KR20190018676A - 신경퇴행성 장애의 치료에서 사용하기 위한 lrrk2 저해제로서 피리미딘-2-일아미노-1h-피라졸 - Google Patents
신경퇴행성 장애의 치료에서 사용하기 위한 lrrk2 저해제로서 피리미딘-2-일아미노-1h-피라졸 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20190018676A KR20190018676A KR1020197000749A KR20197000749A KR20190018676A KR 20190018676 A KR20190018676 A KR 20190018676A KR 1020197000749 A KR1020197000749 A KR 1020197000749A KR 20197000749 A KR20197000749 A KR 20197000749A KR 20190018676 A KR20190018676 A KR 20190018676A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- optionally substituted
- alkyl
- disease
- mixture
- cycloalkyl
- Prior art date
Links
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 title claims description 12
- 229940124786 LRRK2 inhibitor Drugs 0.000 title abstract 2
- YZVIWEZBAJAZOB-UHFFFAOYSA-N N-pyrazol-1-ylpyrimidin-2-amine Chemical compound N1=C(N=CC=C1)NN1N=CC=C1 YZVIWEZBAJAZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 237
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 74
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims abstract description 58
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims abstract description 58
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 224
- -1 stereoisomer Substances 0.000 claims description 210
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 171
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 98
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 82
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 74
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 72
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 72
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 68
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 66
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 64
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 60
- 125000005346 substituted cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 55
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 51
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 51
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 44
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 42
- 125000004739 (C1-C6) alkylsulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000006700 (C1-C6) alkylthio group Chemical group 0.000 claims description 24
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 24
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims description 18
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 18
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 17
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 17
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 15
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 15
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 14
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 13
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 12
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims description 12
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 11
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 11
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 10
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 9
- 208000033776 Myeloid Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000005338 substituted cycloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 8
- 206010002556 Ankylosing Spondylitis Diseases 0.000 claims description 7
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 claims description 7
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 7
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 claims description 7
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 7
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 7
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 claims description 7
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 claims description 7
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 7
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 7
- 125000004289 pyrazol-3-yl group Chemical group [H]N1N=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 6
- 206010024229 Leprosy Diseases 0.000 claims description 6
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 125000005213 alkyl heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 5
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 claims description 4
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000006698 induction Effects 0.000 claims description 4
- WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N L-DOPA Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-LURJTMIESA-N 0.000 claims description 3
- WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N L-Dopa Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 WTDRDQBEARUVNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000002733 (C1-C6) fluoroalkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000006317 cyclopropyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000006993 memory improvement Effects 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 2
- 102000009784 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Human genes 0.000 claims 10
- 108010020246 Leucine-Rich Repeat Serine-Threonine Protein Kinase-2 Proteins 0.000 claims 10
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 208000015114 central nervous system disease Diseases 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 208
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 103
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 76
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 67
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 63
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 60
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 58
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 52
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 52
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 50
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Substances C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 41
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 37
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 34
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 31
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 31
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 30
- 125000000171 (C1-C6) haloalkyl group Chemical group 0.000 description 28
- 101000941879 Homo sapiens Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 Proteins 0.000 description 27
- 102100032693 Leucine-rich repeat serine/threonine-protein kinase 2 Human genes 0.000 description 27
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 27
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 26
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 26
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 25
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 25
- 125000004404 heteroalkyl group Chemical group 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 21
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 20
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 19
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 18
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 18
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 17
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 17
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 15
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 15
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 14
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 14
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 14
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 13
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 13
- 125000004415 heterocyclylalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 13
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 12
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000004808 supercritical fluid chromatography Methods 0.000 description 12
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical group CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 11
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 11
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 10
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 10
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 10
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 10
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 10
- 125000004737 (C1-C6) haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 9
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 9
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 9
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 8
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 8
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 8
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical group [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 7
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 7
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 description 7
- 125000000547 substituted alkyl group Chemical group 0.000 description 7
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 7
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 7
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 7
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 7
- 125000006642 (C1-C6) cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000006577 C1-C6 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000002585 base Substances 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 125000005112 cycloalkylalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 6
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 6
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 6
- 239000001301 oxygen Chemical group 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 5
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004688 alkyl sulfonyl alkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 5
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 5
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 5
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 5
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 5
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 5
- 229910052717 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Chemical group 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 1-[1-[2-[[5-amino-2-[[1-[5-(diaminomethylideneamino)-2-[[1-[3-(1h-indol-3-yl)-2-[(5-oxopyrrolidine-2-carbonyl)amino]propanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]pentanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]pyrrolidine-2-carbon Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CCCN=C(N)N)NC(=O)C1CCCN1C(=O)C(CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)C1CCC(=O)N1 UUUHXMGGBIUAPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XMGHHYHMIVYUPF-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-3-oxo-4-(triazol-2-yl)pentanenitrile Chemical compound CC(C(CC#N)=O)(C)N1N=CC=N1 XMGHHYHMIVYUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NNC=1 XORHNJQEWQGXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 4
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004270 Peptidyl-Dipeptidase A Human genes 0.000 description 4
- 108090000882 Peptidyl-Dipeptidase A Proteins 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 239000012491 analyte Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 4
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 4
- 230000008499 blood brain barrier function Effects 0.000 description 4
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 4
- 210000001218 blood-brain barrier Anatomy 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 4
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 4
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 4
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 4
- BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N cyclopentanone Chemical compound O=C1CCCC1 BGTOWKSIORTVQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N diethylaminosulfur trifluoride Chemical compound CCN(CC)S(F)(F)F CSJLBAMHHLJAAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 125000004594 isoindolinyl group Chemical group C1(NCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 4
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 4
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 4
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 4
- 125000004353 pyrazol-1-yl group Chemical group [H]C1=NN(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000004497 pyrazol-5-yl group Chemical group N1N=CC=C1* 0.000 description 4
- YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=CC=NC(N)=N1 YAAWASYJIRZXSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 4
- 238000002877 time resolved fluorescence resonance energy transfer Methods 0.000 description 4
- GJBQSMSANICAFD-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropylpyrazole-3,5-diamine Chemical compound C1(CC1)N1N=C(C=C1N)N GJBQSMSANICAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 1H-1,2,3-Triazole Chemical compound C=1C=NNN=1 QWENRTYMTSOGBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AXINVSXSGNSVLV-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrazol-4-amine Chemical compound NC=1C=NNC=1 AXINVSXSGNSVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BSNNOJQXPMVVLH-UHFFFAOYSA-N 2-(3-phenylmethoxycyclobutyl)pyrazol-3-amine Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1CC(C1)N1N=CC=C1N BSNNOJQXPMVVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KVRJRURFCVFQEZ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-amino-3-methylpyrazol-1-yl)-2-methylcyclopentan-1-one Chemical compound NC=1C(=NN(C=1)C1(C(CCC1)=O)C)C KVRJRURFCVFQEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JVTILYHKZALRDI-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-ethyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-4-amine Chemical compound CCNC1=NC(Cl)=NC=C1C(F)(F)F JVTILYHKZALRDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FJNLCHNQVJVCPY-UHFFFAOYSA-N 2-n-methoxy-2-n-methyl-4-n,6-n-dipropyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CCCNC1=NC(NCCC)=NC(N(C)OC)=N1 FJNLCHNQVJVCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PNEPXIIVGHYESL-UHFFFAOYSA-N 3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-one Chemical compound O=C1OCC2CC12 PNEPXIIVGHYESL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000011240 Frontotemporal dementia Diseases 0.000 description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 3
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010021245 Idiopathic thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 3
- 208000031981 Thrombocytopenic Idiopathic Purpura Diseases 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N [[(2r,3r,4r,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3-hydroxy-4-phosphonooxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [(2s,3r,4s,5s)-5-(3-carbamoylpyridin-1-ium-1-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl phosphate Chemical compound NC(=O)C1=CC=C[N+]([C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](COP([O-])(=O)OP(O)(=O)OC[C@@H]3[C@H]([C@@H](OP(O)(O)=O)[C@@H](O3)N3C4=NC=NC(N)=C4N=C3)O)O2)O)=C1 XJLXINKUBYWONI-DQQFMEOOSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 201000003710 autoimmune thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 3
- KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N cyclobutanol Chemical compound OC1CCC1 KTHXBEHDVMTNOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FIOVMKKOHJJECB-UHFFFAOYSA-N cyclobutyl methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)OC1CCC1 FIOVMKKOHJJECB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MVLOKZOCTRTSIB-UHFFFAOYSA-N cyclopropylhydrazine;dihydrochloride Chemical compound Cl.Cl.NNC1CC1 MVLOKZOCTRTSIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 3
- 239000013024 dilution buffer Substances 0.000 description 3
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 3
- VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N hexachloroethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)C(Cl)(Cl)Cl VHHHONWQHHHLTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000000717 hydrazino group Chemical group [H]N([*])N([H])[H] 0.000 description 3
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- GLYZNWSIEZCYDE-CLZZGJSISA-N methyl (1r,5s)-2-oxo-3-oxabicyclo[3.1.0]hexane-1-carboxylate Chemical compound C1OC(=O)[C@@]2(C(=O)OC)[C@@H]1C2 GLYZNWSIEZCYDE-CLZZGJSISA-N 0.000 description 3
- 125000000250 methylamino group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 description 3
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 3
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N propionitrile Chemical compound CCC#N FVSKHRXBFJPNKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=N1 OYRRZWATULMEPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102200092160 rs34637584 Human genes 0.000 description 3
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003396 thiol group Chemical class [H]S* 0.000 description 3
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- KORXSIMIODKZTD-NKWVEPMBSA-N (1S,2R)-2-(3-cyclopropyl-4-nitropyrazol-1-yl)cyclopropane-1-carboxylic acid Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1[N+](=O)[O-])[C@H]1[C@H](C1)C(=O)O KORXSIMIODKZTD-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 2
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOGLDCBZQIQBEG-UHFFFAOYSA-N 1-(3-iodocyclobutyl)-5-methyl-4-nitropyrazole Chemical compound IC1CC(C1)N1N=CC(=C1C)[N+](=O)[O-] QOGLDCBZQIQBEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OEOFFLZKUIRBCO-UHFFFAOYSA-N 1-(5-amino-1-cyclopropylpyrazol-3-yl)pyrrolidin-2-one Chemical compound NC1=CC(=NN1C1CC1)N1C(CCC1)=O OEOFFLZKUIRBCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 2
- YYGWXYDHTVTQLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-methylpyrazol-1-yl)cyclopentan-1-one Chemical compound BrC=1C(=NN(C=1)C1C(CCC1)=O)C YYGWXYDHTVTQLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CUCLFWPJULFOMB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-nitropyrazol-1-yl)pyrazine Chemical compound [N+](=O)([O-])C=1C=NN(C=1)C1=NC=CN=C1 CUCLFWPJULFOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CJRDRCWNTNGPED-UHFFFAOYSA-N 2-(5-cyclopropyl-4-nitropyrazol-1-yl)pyrazine Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=NN1C1=NC=CN=C1)[N+](=O)[O-] CJRDRCWNTNGPED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JMZDEVLKFUXKET-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-5-[2-(triazol-2-yl)propan-2-yl]pyrazol-3-amine Chemical compound C1(CC1)N1N=C(C=C1N)C(C)(N1N=CC=N1)C JMZDEVLKFUXKET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRRZSOSHDIWVAO-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-4-nitropyrazol-1-yl)oxolan-2-one Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1[N+](=O)[O-])C1C(OCC1)=O HRRZSOSHDIWVAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BXCUUTOKLVBAFM-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1-ethenyl-4-nitropyrazole Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1[N+](=O)[O-])C=C BXCUUTOKLVBAFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RBBKZZUBUCFLOB-SVGQVSJJSA-N 3-oxo-3-[(1R,5S)-2-oxo-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-1-yl]propanenitrile Chemical compound O=C(CC#N)[C@@]12C(OC[C@H]2C1)=O RBBKZZUBUCFLOB-SVGQVSJJSA-N 0.000 description 2
- GPPSQLLIFNWNSB-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxycyclobutan-1-one Chemical compound C1C(=O)CC1OCC1=CC=CC=C1 GPPSQLLIFNWNSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IXQPRETWBGVNPJ-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-5-methyl-1h-pyrazole Chemical compound CC=1NN=CC=1Br IXQPRETWBGVNPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 2
- GLFDFZPTPLXTPE-HPRDVNIFSA-N 5-[2-(triazol-2-yl)propan-2-yl]-2-(trideuteriomethyl)pyrazol-3-amine Chemical compound C(N1N=C(C=C1N)C(C)(C)N1N=CC=N1)([2H])([2H])[2H] GLFDFZPTPLXTPE-HPRDVNIFSA-N 0.000 description 2
- WRYNUOFZIOHDEB-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CNN=C1C1CC1 WRYNUOFZIOHDEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010065040 AIDS dementia complex Diseases 0.000 description 2
- IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N Acetaldehyde Chemical compound CC=O IKHGUXGNUITLKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N Butadiene Chemical compound C=CC=C KAKZBPTYRLMSJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N Diethyl carbonate Chemical compound CCOC(=O)OCC OIFBSDVPJOWBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004332 Evans syndrome Diseases 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical class [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 208000015439 Lysosomal storage disease Diseases 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 2
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000021386 Sjogren Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000034799 Tauopathies Diseases 0.000 description 2
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 2
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- GFBLFDSCAKHHGX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanecarbonitrile Chemical compound N#CC1CCC1 GFBLFDSCAKHHGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N cyclopentene Chemical compound C1CC=CC1 LPIQUOYDBNQMRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 2
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000012055 enteric layer Substances 0.000 description 2
- UBNPOMOYOXEYSV-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-2-(triazol-1-yl)propanoate Chemical compound CC(C(=O)OCC)(C)N1N=NC=C1 UBNPOMOYOXEYSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVRMSXLSEPWFIT-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-oxooxolane-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1CCOC1=O JVRMSXLSEPWFIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ULLFIHABLDWXKW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-methyl-2-oxooxolane-3-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)C1(C)CCOC1=O ULLFIHABLDWXKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000105 evaporative light scattering detection Methods 0.000 description 2
- 239000012065 filter cake Substances 0.000 description 2
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 125000001841 imino group Chemical group [H]N=* 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 2
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HWSASWJCXGHXRG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-methyl-2-(triazol-2-yl)propanoate Chemical compound CC(C(=O)OC)(C)N1N=CC=N1 HWSASWJCXGHXRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 229930027945 nicotinamide-adenine dinucleotide Natural products 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004043 oxo group Chemical group O=* 0.000 description 2
- 201000010279 papillary renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N piperidin-2-one Chemical compound O=C1CCCCN1 XUWHAWMETYGRKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 201000002212 progressive supranuclear palsy Diseases 0.000 description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 2
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 2
- LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-amine Chemical group NC1=NC=CC=N1 LJXQPZWIHJMPQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 2
- 125000004621 quinuclidinyl group Chemical group N12C(CC(CC1)CC2)* 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 241000894007 species Species 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 2
- 125000005420 sulfonamido group Chemical group S(=O)(=O)(N*)* 0.000 description 2
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N (+)-Epichlorohydrin Chemical compound ClC[C@@H]1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- BOLHBGDJKHIICH-CABZTGNLSA-N (1R,2S)-2-[4-[(5-bromo-4-methoxypyrimidin-2-yl)amino]-3-cyclopropylpyrazol-1-yl]cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound BrC=1C(=NC(=NC=1)NC=1C(=NN(C=1)[C@@H]1[C@@H](C1)C#N)C1CC1)OC BOLHBGDJKHIICH-CABZTGNLSA-N 0.000 description 1
- FYHDCMXXILFMGI-KSBSHMNSSA-N (1R,5S)-1-(5-amino-1-cyclopropylpyrazol-3-yl)-3-oxabicyclo[3.1.0]hexan-2-one Chemical compound NC1=CC(=NN1C1CC1)[C@@]12C(OC[C@H]2C1)=O FYHDCMXXILFMGI-KSBSHMNSSA-N 0.000 description 1
- OWOTVBWSJFNJKA-VXNVDRBHSA-N (1S,2R)-2-(4-amino-3-cyclopropylpyrazol-1-yl)cyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound NC=1C(=NN(C=1)[C@H]1[C@H](C1)C#N)C1CC1 OWOTVBWSJFNJKA-VXNVDRBHSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- 125000006653 (C1-C20) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006649 (C2-C20) alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006376 (C3-C10) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006652 (C3-C12) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006654 (C3-C12) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006651 (C3-C20) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006655 (C3-C8) heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004605 1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 1,2,3-triazine Chemical compound C1=CN=NN=C1 JYEUMXHLPRZUAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 description 1
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 1,3,5-tri(propan-2-yl)benzene Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1 VUMCUSHVMYIRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005877 1,4-benzodioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- RGAMGDFAAVRQBS-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-5-methyl-4-nitropyrazole Chemical compound C1(CCC1)N1N=CC(=C1C)[N+](=O)[O-] RGAMGDFAAVRQBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DFPJCQMDHVPHPR-UHFFFAOYSA-N 1-cyclobutyl-5-methylpyrazol-4-amine Chemical compound Cc1c(N)cnn1C1CCC1 DFPJCQMDHVPHPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005987 1-oxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 18-crown-6 Chemical compound C1COCCOCCOCCOCCOCCO1 XEZNGIUYQVAUSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVAMHCZERJUBNX-UHFFFAOYSA-N 1H-triazole-2,3-diamine Chemical compound NN1NC=CN1N CVAMHCZERJUBNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound FC(F)(F)C1=CN=C(Cl)N=C1Cl IDRUEHMBFUJKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGZMSUVYNVTVLM-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-3-methylpyrazol-1-yl)-2-methylcyclopentan-1-one Chemical compound BrC=1C(=NN(C=1)C1(C(CCC1)=O)C)C RGZMSUVYNVTVLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KULWYNGKLRQPRB-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-5-methylpyrazol-1-yl)-2-methylcyclopentan-1-one Chemical compound BrC=1C=NN(C=1C)C1(C(CCC1)=O)C KULWYNGKLRQPRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKLALPBZVDDIDO-UHFFFAOYSA-N 2-(4-bromo-5-methylpyrazol-1-yl)cyclopentan-1-one Chemical compound BrC=1C=NN(C=1C)C1C(CCC1)=O KKLALPBZVDDIDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXNKOLKMUKOBNA-UHFFFAOYSA-N 2-(5-chloro-4-nitropyrazol-1-yl)pyrazine Chemical compound ClC1=C(C=NN1C1=NC=CN=C1)[N+](=O)[O-] XXNKOLKMUKOBNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-dodecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO IEQAICDLOKRSRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- AXDZFGRFZOQVBV-UHFFFAOYSA-N 2-chlorocyclopentan-1-one Chemical compound ClC1CCCC1=O AXDZFGRFZOQVBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ITUHGZKRQRADTL-UHFFFAOYSA-N 2-cyclopropyl-5-(3-methyloxolan-3-yl)pyrazol-3-amine Chemical compound NC1=CC(=NN1C1CC1)C1(COCC1)C ITUHGZKRQRADTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-propylbenzoic acid Chemical class CCCC1=CC=CC(C(O)=O)=C1O AUVALWUPUHHNQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZHAIMJRKJKQNQI-UHFFFAOYSA-N 2-oxa-7-azaspiro[3.4]octane Chemical compound C1OCC11CNCC1 ZHAIMJRKJKQNQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004638 2-oxopiperazinyl group Chemical group O=C1N(CCNC1)* 0.000 description 1
- UVQSQWZYJWNHSU-UHFFFAOYSA-N 2h-triazole-4-carbonitrile Chemical compound N#CC1=CNN=N1 UVQSQWZYJWNHSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDRPOONMKRXMML-UHFFFAOYSA-N 3-(3-cyclopropyl-4-nitropyrazol-1-yl)thietane 1,1-dioxide Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1[N+](=O)[O-])C1CS(C1)(=O)=O FDRPOONMKRXMML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSVBMLWXOAHFLM-UHFFFAOYSA-N 3-(3-methyl-2-oxooxolan-3-yl)-3-oxopropanenitrile Chemical compound CC1(C(OCC1)=O)C(CC#N)=O OSVBMLWXOAHFLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHDYWTZJMMOJAE-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-3-cyclopropylpyrazol-1-yl)-3-methyloxolan-2-one Chemical compound NC=1C(=NN(C=1)C1(C(OCC1)=O)C)C1CC1 GHDYWTZJMMOJAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMXSUMNXKFGBKJ-UHFFFAOYSA-N 3-(4-amino-5-methylpyrazol-1-yl)cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound NC=1C=NN(C=1C)C1CC(C1)C#N NMXSUMNXKFGBKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWOBFYMXVISRJA-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1-cyclopropylpyrazol-3-yl)-3-methyloxolan-2-one Chemical compound NC1=CC(=NN1C1CC1)C1(C(OCC1)=O)C PWOBFYMXVISRJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPSNBYZWCPLOGR-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-4-nitropyrazol-1-yl)-1-ethyl-4,4-difluoropiperidine Chemical compound ClC1=C(C=NN1C1CN(CCC1(F)F)CC)[N+](=O)[O-] RPSNBYZWCPLOGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHLQRAUHORHKIU-UHFFFAOYSA-N 3-(5-chloro-4-nitropyrazol-1-yl)-4,4-difluoropiperidine Chemical compound ClC1=C(C=NN1C1CNCCC1(F)F)[N+](=O)[O-] WHLQRAUHORHKIU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IHGUWIYPPYJRQC-UHFFFAOYSA-N 3-(5-methyl-4-nitropyrazol-1-yl)cyclobutane-1-carbonitrile Chemical compound CC1=C(C=NN1C1CC(C1)C#N)[N+](=O)[O-] IHGUWIYPPYJRQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSPNLQASPNVJRP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(3-phenylmethoxycyclobutylidene)hydrazinyl]propanenitrile Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1CC(C1)=NNCCC#N OSPNLQASPNVJRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZWQVGTVYGEXTE-UHFFFAOYSA-N 3-[3-(2-carboxy-2-methylpropyl)phenyl]-2,2-dimethylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)(C)CC1=CC=CC(CC(C)(C)C(O)=O)=C1 BZWQVGTVYGEXTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NAQOUJJPVBLQSC-UHFFFAOYSA-N 3-[3-cyclopropyl-4-[[4-(methylamino)-5-(trifluoromethyl)pyrimidin-2-yl]amino]pyrazol-1-yl]-3-methyloxolan-2-one Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1NC1=NC=C(C(=N1)NC)C(F)(F)F)C1(C(OCC1)=O)C NAQOUJJPVBLQSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 3-bromooxolan-2-one Chemical compound BrC1CCOC1=O LFJJGHGXHXXDFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUJPEKQWJIBOTH-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopropyl-1-(1,1-dioxothietan-3-yl)pyrazol-4-amine Chemical compound C1(CC1)C1=NN(C=C1N)C1CS(C1)(=O)=O OUJPEKQWJIBOTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VIHRIIARIFUQLC-UHFFFAOYSA-N 3-hydrazinylpropanenitrile Chemical compound NNCCC#N VIHRIIARIFUQLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005917 3-methylpentyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZGSDRBWWICYJBU-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxycyclobutan-1-ol Chemical compound C1C(O)CC1OCC1=CC=CC=C1 ZGSDRBWWICYJBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YNNOFVDQHAHVFG-UHFFFAOYSA-N 3-phenylmethoxycyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(=O)O)CC1OCC1=CC=CC=C1 YNNOFVDQHAHVFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUQQTXXSUSTJQM-UHFFFAOYSA-N 4-cyclopropyl-5-(trifluoromethyl)pyrimidine Chemical compound C1(CC1)C1=NC=NC=C1C(F)(F)F IUQQTXXSUSTJQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKMDRIGYTIBQEQ-UHFFFAOYSA-N 5-(trifluoromethyl)pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound NC1=NC=C(C(F)(F)F)C(N)=N1 KKMDRIGYTIBQEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWCLPNSISWCBJD-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound [O-][N+](=O)C=1C=NNC=1Cl GWCLPNSISWCBJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCYUITWSJPVNJK-UHFFFAOYSA-N 5-cyclopropyl-1-pyrazin-2-ylpyrazol-4-amine Chemical compound C1(CC1)C1=C(C=NN1C1=NC=CN=C1)N CCYUITWSJPVNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAKWNAOPZQHESB-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-nitro-1-(3-phenylmethoxycyclobutyl)pyrazole Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC1CC(C1)N1N=CC(=C1C)[N+](=O)[O-] FAKWNAOPZQHESB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WTZYTQJELOHMMJ-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-4-nitro-1h-pyrazole Chemical compound CC=1NN=CC=1[N+]([O-])=O WTZYTQJELOHMMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical class CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N Amitrole Chemical compound NC1=NC=NN1 KLSJWNVTNUYHDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 229940088872 Apoptosis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZDJMVHHLCQINP-GKOSEXJESA-N C(C)NC1=NC(=NC=C1C(F)(F)F)NC1=CC(=NN1C([2H])([2H])[2H])C(C)(C)N1N=CC=N1 Chemical compound C(C)NC1=NC(=NC=C1C(F)(F)F)NC1=CC(=NN1C([2H])([2H])[2H])C(C)(C)N1N=CC=N1 GZDJMVHHLCQINP-GKOSEXJESA-N 0.000 description 1
- 125000003358 C2-C20 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000882 C2-C6 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003601 C2-C6 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 102000006378 Catechol O-methyltransferase Human genes 0.000 description 1
- 108020002739 Catechol O-methyltransferase Proteins 0.000 description 1
- 102000016289 Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 108010067225 Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 208000011990 Corticobasal Degeneration Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N D-threo-isocitric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-ZAFYKAAXSA-N 0.000 description 1
- 206010048768 Dermatosis Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- QGLBZNZGBLRJGS-UHFFFAOYSA-N Dihydro-3-methyl-2(3H)-furanone Chemical compound CC1CCOC1=O QGLBZNZGBLRJGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123900 Direct thrombin inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013446 GTP Phosphohydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108091006109 GTPases Proteins 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 1
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 1
- 208000035186 Hemolytic Autoimmune Anemia Diseases 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 208000016988 Hemorrhagic Stroke Diseases 0.000 description 1
- 101100021877 Homo sapiens LRRK2 gene Proteins 0.000 description 1
- 240000005979 Hordeum vulgare Species 0.000 description 1
- 235000007340 Hordeum vulgare Nutrition 0.000 description 1
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 102000012011 Isocitrate Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 108010075869 Isocitrate Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N Isocitric acid Natural products OC(=O)[C@@H](O)[C@H](C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-FONMRSAGSA-N 0.000 description 1
- 101150081013 LRRK2 gene Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 208000009829 Lewy Body Disease Diseases 0.000 description 1
- 201000002832 Lewy body dementia Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000009421 Myristica fragrans Nutrition 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N N-ethylpiperidine Chemical compound CCN1CCCCC1 HTLZVHNRZJPSMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127397 Poly(ADP-Ribose) Polymerase Inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038277 Prostaglandin G/H synthase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003243 Prostaglandin G/H synthase 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038280 Prostaglandin G/H synthase 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050003267 Prostaglandin G/H synthase 2 Proteins 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006265 Renal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N SDZ PSC 833 Chemical compound C\C=C\C[C@@H](C)C(=O)[C@@H]1N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC1=O YJDYDFNKCBANTM-QCWCSKBGSA-N 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 201000002661 Spondylitis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 208000032859 Synucleinopathies Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052771 Terbium Inorganic materials 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033781 Thyroid carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N Tolbutamide Chemical compound CCCCNC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 JLRGJRBPOGGCBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 101150046432 Tril gene Proteins 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 229940081735 acetylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 125000000641 acridinyl group Chemical group C1(=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3C=C12)* 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 description 1
- 238000005273 aeration Methods 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical class 0.000 description 1
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004644 alkyl sulfinyl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000964 angiostatic effect Effects 0.000 description 1
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005428 anthryl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C3C(*)=C([H])C([H])=C([H])C3=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002785 anti-thrombosis Effects 0.000 description 1
- 239000003146 anticoagulant agent Substances 0.000 description 1
- 229940127218 antiplatelet drug Drugs 0.000 description 1
- 239000000158 apoptosis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000002820 assay format Methods 0.000 description 1
- 201000000448 autoimmune hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 125000002785 azepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005870 benzindolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005875 benzo[b][1,4]dioxepinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005873 benzo[d]thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002047 benzodioxolyl group Chemical group O1OC(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000005878 benzonaphthofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004619 benzopyranyl group Chemical group O1C(C=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005874 benzothiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 102000012740 beta Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010079452 beta Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N bicyclo[2.2.1]heptanyl Chemical group C1C[C+]2CC[C-]1C2 BVCRERJDOOBZOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 208000034158 bleeding Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N bromobenzene Chemical compound BrC1=CC=CC=C1 QARVLSVVCXYDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- QNRMTGGDHLBXQZ-UHFFFAOYSA-N buta-1,2-diene Chemical compound CC=C=C QNRMTGGDHLBXQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N butylidene Chemical group [CH2+]CC[CH-] ZPFKRQXYKULZKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004657 carbamic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003739 carbamimidoyl group Chemical group C(N)(=N)* 0.000 description 1
- 125000000609 carbazolyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3NC12)* 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 238000010568 chiral column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012069 chiral reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 125000004966 cyanoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N cyclobutanamine Chemical compound NC1CCC1 KZZKOVLJUKWSKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZQQBWVFOFYUBV-UHFFFAOYSA-N cyclobutanesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1CCC1 QZQQBWVFOFYUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006639 cyclohexyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M cyclopropanecarboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1CC1 YMGUBTXCNDTFJI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GPSINNCBFURFNQ-UHFFFAOYSA-N cyclopropylhydrazine Chemical compound NNC1CC1 GPSINNCBFURFNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005507 decahydroisoquinolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004855 decalinyl group Chemical group C1(CCCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 230000005347 demagnetization Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005509 dibenzothiophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 125000005879 dioxolanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N ditert-butyl-[2-[2,4,6-tri(propan-2-yl)phenyl]phenyl]phosphane Chemical compound CC(C)C1=CC(C(C)C)=CC(C(C)C)=C1C1=CC=CC=C1P(C(C)(C)C)C(C)(C)C SACNIGZYDTUHKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003136 dopamine receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 1
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical group 0.000 description 1
- IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)(C)Br IOLQWGVDEFWYNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N ethylene glycol bis(2-aminoethyl)tetraacetic acid Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCOCCOCCN(CC(O)=O)CC(O)=O DEFVIWRASFVYLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 210000003722 extracellular fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000003527 fibrinolytic agent Substances 0.000 description 1
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000003844 furanonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000012812 general test Methods 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 125000005349 heteroarylcycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004366 heterocycloalkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000007857 hydrazones Chemical group 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000006951 hyperphosphorylation Effects 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000005946 imidazo[1,2-a]pyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002636 imidazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000012606 in vitro cell culture Methods 0.000 description 1
- 238000010874 in vitro model Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000009830 intercalation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 208000020658 intracerebral hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 208000037906 ischaemic injury Diseases 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 208000023589 ischemic disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical compound C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004628 isothiazolidinyl group Chemical group S1N(CCC1)* 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000005445 isotope effect Effects 0.000 description 1
- 238000010983 kinetics study Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N lithium butane Chemical compound [Li+].CCC[CH2-] DLEDOFVPSDKWEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001853 liver microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L lucifer yellow dye Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]S(=O)(=O)C1=CC(C(N(C(=O)NN)C2=O)=O)=C3C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC3=C1N DLBFLQKQABVKGT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 239000001115 mace Substances 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 206010027175 memory impairment Diseases 0.000 description 1
- 210000001259 mesencephalon Anatomy 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 1
- PQUSVJVVRXWKDG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromo-2-methylpropanoate Chemical compound COC(=O)C(C)(C)Br PQUSVJVVRXWKDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 125000006216 methylsulfinyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)=O 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000002025 microglial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003228 microsomal effect Effects 0.000 description 1
- 210000001589 microsome Anatomy 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N neopentane Chemical compound CC(C)(C)C CRSOQBOWXPBRES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 208000018360 neuromuscular disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 125000005060 octahydroindolyl group Chemical group N1(CCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 125000005061 octahydroisoindolyl group Chemical group C1(NCC2CCCCC12)* 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M piperidine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCCCC1 DNUTZBZXLPWRJG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000106 platelet aggregation inhibitor Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N pramipexole Chemical compound C1[C@@H](NCCC)CCC2=C1SC(N)=N2 FASDKYOPVNHBLU-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- 229960003089 pramipexole Drugs 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000007112 pro inflammatory response Effects 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N propan-2-yl (ne)-n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)\N=N\C(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-MDZDMXLPSA-N 0.000 description 1
- 125000004368 propenyl group Chemical group C(=CC)* 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 230000000541 pulsatile effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003072 pyrazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N rasagiline Chemical compound C1=CC=C2[C@H](NCC#C)CCC2=C1 RUOKEQAAGRXIBM-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960000245 rasagiline Drugs 0.000 description 1
- 108091006082 receptor inhibitors Proteins 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000002461 renin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940086526 renin-inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 229930195734 saturated hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N selegiline Chemical compound C#CCN(C)[C@H](C)CC1=CC=CC=C1 MEZLKOACVSPNER-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- 229960003946 selegiline Drugs 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 229940001089 sinemet Drugs 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000012058 sterile packaged powder Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 1
- 150000003457 sulfones Chemical class 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N terbium atom Chemical compound [Tb] GZCRRIHWUXGPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGDEUGSXALHGU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-bromo-4-oxopyrrolidine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CC(Br)C(=O)C1 JLGDEUGSXALHGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEVIYFRXQUHUAY-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[3-methyl-1-(1-methyl-2-oxocyclopentyl)pyrazol-4-yl]carbamate Chemical compound CC1=NN(C=C1NC(OC(C)(C)C)=O)C1(C(CCC1)=O)C BEVIYFRXQUHUAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGDIVTLXGKSWJF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-[5-methyl-1-(1-methyl-2-oxocyclopentyl)pyrazol-4-yl]carbamate Chemical compound CC1=C(C=NN1C1(C(CCC1)=O)C)NC(OC(C)(C)C)=O CGDIVTLXGKSWJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJNBAQDPGDFJRG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(1-methylcyclopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1(C)CC1 PJNBAQDPGDFJRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 1
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001984 thiazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005985 thienyl[1,3]dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000464 thioxo group Chemical group S=* 0.000 description 1
- ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N threo-D-isocitric acid Natural products OC(=O)C(O)C(C(O)=O)CC(O)=O ODBLHEXUDAPZAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003868 thrombin inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000013077 thyroid gland carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000003354 tissue distribution assay Methods 0.000 description 1
- 229960005371 tolbutamide Drugs 0.000 description 1
- 125000005147 toluenesulfonyl group Chemical group C=1(C(=CC=CC1)S(=O)(=O)*)C 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005259 triarylamine group Chemical group 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000005951 trifluoromethanesulfonyloxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005455 trithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 229910021642 ultra pure water Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012498 ultrapure water Substances 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229950010938 valspodar Drugs 0.000 description 1
- 108010082372 valspodar Proteins 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N zonisamide Chemical compound C1=CC=C2C(CS(=O)(=O)N)=NOC2=C1 UBQNRHZMVUUOMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002911 zonisamide Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
- C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
- C07B59/002—Heterocyclic compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
- C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D491/20—Spiro-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
- C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
Abstract
본 개시내용은 LRRK2 저해제, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물, 및 이의 제조 및 사용 방법에 관한 것이다.(화학식 (I))
Description
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 특허법(35 U.S.C. δ119(e)) 하에서 2016년 6월 16일자로 출원된 미국 가출원 특허 제62/350,876호, 2016년 11월 3일자로 출원된 제62/417,151호, 2017년 3월 24일자로 출원된 제62/476,581호 및 2017년 5월 24일자로 출원된 제62/510,711호의 유익을 주장하며, 이들 모두는 참고로 포함된다.
기술분야
본 개시내용은 일반적으로 신규한 헤테로아릴-치환된 피리미딘 및 치료제로서, 예를 들어, LRRK2의 저해제로서 이들의 용도에 관한 것이다.
신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 근위축성 측삭경화증(ALS), 알츠하이머병, 루이체 치매, 및 헌팅턴병은 수백만명의 사람에게 영향을 미친다. 파킨슨병은 뇌의 중뇌 기저핵 영역에서의 도파민작동성 뉴런의 선택적 퇴행 및 세포사를 특징으로 하는 만성의, 진행성 운동계 장애이다. 이는 환자가 그들의 움직임을 지시하고 제어하는 능력이 손상되게 만든다. 질환의 원인은 일반적으로 산발적이고 알려지지 않은 것으로 고려되었지만, 지난 15년에 이해의 상당한 진보가 있었다.
질환 및 관련된 병리적 메커니즘에 대한 유전적 기반은 류신-풍부 반복부 키나제 2(LRRK2) 단백질을 암호화하는 유전자 및 유전성 파킨슨병과 그의 관련의 연구를 이끌었다(Paisan-Ruiz et al., Neuron, Vol. 44(4), 2004, 601-607). LRRK2는 ROCO 단백질 패밀리의 구성원이며, 모두 다른 패밀리 구성원을 갖는 5개의 보존된 도메인을 공유한다. LRRK2 유전자에 대한 다수의 미스-센스 돌연변이는 가족성 연구에서 상염색체 우성 파킨슨병과 관련되었다(Trinh and Farrar, Nature Reviews in Neurology, Vol. 9, 2013, 445-454; Paisan-Ruiz et al., J. Parkinson's Disease, Vol. 3, 2013, 85-103). 가장 통상적인 병적 돌연변이인 G2019S는 LRRK2의 고도로 보존된 키나제 도메인에서 생긴다(문헌[Gilks et al., Lancet, Vol 365, 2005, 415-416] 참조). 시험관내 연구는 파킨슨병-관련 돌연변이가 증가된 LRRK2 활성 및 감소된 GTP 가수분해 속도를 야기한다는 것을 나타낸다(Guo et al., Experimental Cell Research, Vol. 313(16), 2007, 3658-3670). 이 증거는 LRRK2의 키나제 및 GTP 분해효소 활성이 발병에 중요하며, LRRK2 키나제 도메인은 전반적인 LRRK2 기능을 조절할 수 있다는 것을 시사한다(문헌[Cookson, Nat. Rev. Neurosci., Vol. 11, 2010, 791-797] 참조).
이 분야에서 진보가 있었지만, 다양한 신경퇴행성 질환, 예컨대 파킨슨병, 알츠하이머병 및 근위축성 측삭경화증의 치료에 유용한 LRRK2 수용체의 개선된 저해제에 대한 필요가 남아있다.
본 명세서에서 LRRK2의 저해제로서 유용한 화합물이 제공된다. 본 개시내용은 또한 약제학적 조성물을 포함하는 조성물, 상기 화합물을 포함하는 키트 및 상기 화합물의 사용(또는 투여) 및 제조 방법을 제공한다. 본 개시내용은 LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 병태를 치료하는 방법에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 조성물을 추가로 제공한다. 게다가, 본 개시내용은 LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환, 장애 또는 병태의 치료를 위한 의약의 제조에서 화합물 또는 이의 조성물의 용도를 제공한다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성체의 혼합물이 제공된다:
식 중:
R1은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬이거나 또는, R5가 -CR5aR6R7일 때, R5a는 선택적으로 치환되는 트라이아졸-2-일이고, R1은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬 또는 선택적으로 할로로 치환되는 C1-6 알킬이며;
R2는 할로, 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알켄일, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킨일, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R10, 또는 -C(O)N(R11)(R12)이고;
R3은 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, 또는 -N(R11)(R12)이며;
R4는 수소 또는 할로이고;
R5는 수소, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알켄일, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킨일, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R10, 또는 -C(O)N(R11)(R12)이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시이며; 그리고
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬이거나, 또는 R11 및 R12는 함께 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴기를 형성한다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물에 제공된다:
식 중:
R20은 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 또는 -C(O)R23이고;
R21은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-6 알콕시, -S-C1-6 알킬, 또는 -N(R24)(R25)이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R22는 독립적으로 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 사이아노알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설폰일알킬, 사이클로알킬, 사이아노사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 알킬헤테로아릴사이클로알킬, 아미도, 아미도알킬, 또는 -C(O)R26이되, 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 사이아노알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설폰일알킬, 사이클로알킬, 사이아노사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬 및 알킬헤테로아릴사이클로알킬은 선택적으로 치환되거나; 또는
2개의 R22는 그들이 부착된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하되, 각각의 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되고;
R23은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R27)2 또는 헤테로사이클릴이되, 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되며;
R24 및 R25는 각각 독립적으로 수소 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이거나; 또는
R24 및 R25는 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R26은 C1-6 알킬 또는 헤테로사이클릴이되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-6 알콕시, 및 C1-6 알킬설폰일로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되며;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고;
그리고 A는 피라졸에 축합된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리이다.
일부 실시형태에서, 화합물은 표 1A, 표 1B, 표 2A 또는 표 2B에 있거나, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이다.
다른 실시형태에서, 표 1A, 표 1B, 표 2A 또는 표 2B에 나타낸 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 실시형태에서, LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에게 표 1A 또는 표 1B에 나타낸 바와 같은 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태에서, 표 1A 또는 표 1B에 나타낸 바와 같은 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
다른 실시형태에서, 적어도 부분적으로, LRRK2에 의해 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되되, 상기 방법은 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에게 표 1A 또는 표 1B에 나타낸 바와 같은 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용 가능한담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다. 다른 실시형태에서, LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법이 제공되며, 상기 방법은 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에게 표 1A, 표 1B, 표 2A 또는 표 2B에 나타낸 바와 같은 화합물, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 유효량의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
본 명세서의 설명은 본 기술의 예시적인 실시형태를 제시한다. 그러나, 이러한 설명은 본 개시내용의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않지만, 대신에 예시적인 실시형태의 설명으로서 제공된다는 것이 인식되어야 한다.
1.
정의
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 다음의 단어, 어구 및 기호는 일반적으로 그들이 사용되는 내용이 다르게 나타나는 정도를 제외하고, 이하에 제시되는 것과 같은 의미를 갖는 것으로 의도된다.
2 글자 또는 기호 사이에 있지 않은 파선("-")은 치환체에 대한 부착 지점을 나타내기 위해 사용된다. 예를 들어, -C(O)NH2는 탄소 원자를 통해 부착된다. 화학기 앞에 또는 말단에서 파선은 편의의 문제이며; 화학기는 그들의 보통의 의미를 상실하는 일 없이 하나 이상의 파선에 의해 또는 파선 없이 도시될 수 있다. 구조에서 선을 통해 도시한 물결선 또는 파선은 기의 특정된 부착 지점을 나타낸다. 화학적으로 또는 구조적으로 필요하지 않다면, 화학기가 기재되거나 또는 명명되는 순서에 의해 방향성 또는 입체 화학이 표시되거나 나타나지 않는다.
접두사 "Cu - v"는 다음의 기가 u 내지 v개의 탄소 원자를 가진다는 것을 나타낸다. 예를 들어, "C1 -6 알킬"은 알킬기가 1 내지 6개의 탄소 원자를 가진다는 것을 나타낸다.
본 명세서의 값 또는 매개변수의 "약"에 대한 언급은 해당 값 또는 매개변수 그 자체에 관한 실시형태를 포함한다(그리고 기재한다). 특정 실시형태에서, 용어 "약"은 표시된 양 ± 10%를 포함한다. 다른 실시형태에서, 용어 "약"은 표시된 양 ± 5%를 포함한다. 특정 다른 실시형태에서, 용어 "약"은 표시된 양 ± 1%를 포함한다. 또한, 용어 "약 X"는 "X"의 설명을 포함한다. 또한 단수 형태는 달리 분명하게 나타나지 않는 한, 복수의 대상을 포함한다. 따라서, 예를 들어, "화합물"에 대한 언급은 복수의 이러한 화합물을 포함하고, "분석"에 대한 언급은 하나 이상의 분석에 대한 언급 및 당업자에게 공지되어 있는 이의 동등물에 대한 언급을 포함한다.
"알킬"은 비분지 또는 분지된 포화 탄화수소 쇄를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 알킬은 1 내지 20개의 탄소 원자(즉, C1-20 알킬), 1 내지 8개의 탄소 원자(즉, C1-8 알킬), 1 내지 6개의 탄소 원자(즉, C1-6 알킬) 또는 1 내지 4개의 탄소 원자(즉, C1-4 알킬)를 가진다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 아이소프로필, n-뷰틸, sec-뷰틸, 아이소-뷰틸, tert-뷰틸, 펜틸, 2-펜틸, 아이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 2-헥실, 3-헥실 및 3-메틸펜틸을 포함한다. 특정된 수의 탄소를 갖는 알킬 잔기가 화학적 명칭에 의해 명명되거나 또는 분자식에 의해 동정될 때, 해당 탄소 수를 갖는 모든 위치 이성질체가 포함될 수 있으며; 따라서, 예를 들어, "뷰틸"은 n-뷰틸(즉, -(CH2)3CH3), sec-뷰틸(즉, -CH(CH3)CH2CH3), 아이소뷰틸(즉, -CH2CH(CH3)2) 및 tert-뷰틸(즉, -C(CH3)3)을 포함하고; 그리고 "프로필"은 n-프로필(즉, -(CH2)2CH3) 및 아이소프로필(즉, -CH(CH3)2)을 포함한다.
특정의 통상적으로 사용되는 대안의 화학적 명칭이 사용될 수 있다. 예를 들어, 2가 기, 예컨대 2가 "알킬"기, 2가 "아릴"기 등은 또한 각각 "알킬렌"기 또는 "알킬렌일"기, "아릴렌"기 또는 "아릴렌일"기로서 지칭될 수 있다. 또한, 달리 명확하게 표시되지 않는 한, 기들의 조합이 본 명세서에서 1개의 모이어티, 예를 들어, 아릴알킬 또는 아르알킬로서 지칭되는 경우, 마지막의 언급된 기는 모이어티가 분자의 나머지에 부착되는 원자를 함유한다.
"알켄일"은 적어도 1개의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알켄일), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알켄일), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알켄일) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알켄일)를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알켄일기의 예는 에텐일, 프로펜일, 뷰타다이엔일(1,2-뷰타다이엔일 및 1,3-뷰타다이엔일을 포함)을 포함한다.
"알킨일"은 적어도 1개의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 20개의 탄소 원자(즉, C2-20 알킨일), 2 내지 8개의 탄소 원자(즉, C2-8 알킨일), 2 내지 6개의 탄소 원자(즉, C2-6 알킨일) 또는 2 내지 4개의 탄소 원자(즉, C2-4 알킨일)를 갖는 알킬기를 지칭한다. 용어 "알킨일"은 또한 1개의 삼중 결합 및 1개의 이중 결합을 갖는 해당 기를 포함한다.
"알콕시"는 "알킬-O-"기를 지칭한다. 알콕시기의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 아이소-프로폭시, n-뷰톡시, tert-뷰톡시, sec-뷰톡시, n-펜톡시, n-헥속시 및 1,2-다이메틸뷰톡시를 포함한다.
"알콕시알킬"은 "알킬-O-알킬"기를 지칭한다.
"알킬티오"는 "알킬-S-"기를 지칭한다.
"알킬설핀일"은 "알킬-S(O)-"기를 지칭한다.
"알킬설폰일"은 "알킬-S(O)2-"기를 지칭한다.
"알킬설폰일알킬"은 -알킬-S(O)2-알킬을 지칭한다.
"아실"은 -C(O)Ry기를 지칭하되, Ry는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 아실의 예는 폼일, 아세틸, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헥실메틸-카보닐 및 벤조일을 포함한다.
"아미도"는 -C(O)NRyRz기를 지칭하는 "C-아미도"기와 -NRyC(O)Rz기를 지칭하는 "N-아미도"기를 둘 다 지칭하되, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있거나, 또는 Ry 및 Rz는 함께 취해져서 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하고; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미도알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 아미도기로 대체된 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
"아미노"는 -NRyRz 기를 지칭하되, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미노알킬"은 "알킬-NRyRz"기를 지칭하되, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아미디노"는 -C(NRy)(NRz 2)를 지칭하되, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"아릴"은 단일 고리(예를 들어, 단환식) 또는 축합된 시스템을 포함하는 다중 고리(예를 들어, 이환식 또는 삼환식)를 갖는 방향족 탄소환식기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 아릴은 6 내지 20개 고리 탄소 원자(즉, C6-20 아릴), 6 내지 12개 탄소 고리 원자(즉, C6-12 아릴), 또는 6 내지 10개 탄소 고리 원자(즉, C6-10 아릴)를 가진다. 아릴기의 예는 페닐, 나프틸, 플루오렌일 및 안트릴을 포함한다. 그러나, 아릴은 이하에 정의하는 헤테로아릴을 임의의 방법으로 포함하거나 또는 이와 중복되지 않는다. 1개 이상의 아릴기가 헤테로아릴에 축합된다면, 얻어진 고리계는 헤테로아릴이다. 1개 이상의 아릴기가 헤테로사이클릴에 축합된다면, 얻어진 고리계는 헤테로사이클릴이다.
"아릴알킬" 또는 "아르알킬"은 "아릴-알킬-"기를 지칭한다.
"카바모일"은 -O-C(O)NRyRz 기를 지칭하는 "O-카바모일"기와 -NRyC(O)ORz기를 지칭하는 "N-카바모일"기를 둘 다 지칭하며, Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"카복실 에스터" 또는 "에스터"는 -OC(O)Rx와 -C(O)ORx를 둘 다 지칭하되, Rx는 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"사이아노알킬"은 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭하되, 1개 이상의 수소 원자는 사이아노기로 대체된다.
"사이클로알킬"은 축합, 브릿지 및 스피로 고리계를 포함하는 단일 고리 또는 다중 고리를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 환식 알킬기를 지칭한다. 용어 "사이클로알킬"은 사이클로알켄일기(즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 환식기) 및 적어도 1개의 sp3 탄소 원자를 갖는 탄소환식 축합 고리계(즉, 적어도 1개의 비방향족 고리)를 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 사이클로알킬은 3 내지 20개 고리의 탄소 원자(즉, C3-20 사이클로알킬), 3 내지 12개 고리의 탄소 원자(즉, C3-12 사이클로알킬), 3 내지 10개 고리의 탄소 원자(즉, C3-10 사이클로알킬), 3 내지 8개 고리의 탄소 원자(즉, C3-8 사이클로알킬), 또는 3 내지 6개 고리의 탄소 원자(즉, C3-6 사이클로알킬)를 가진다. 단환식기는, 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 다환식기는, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일, 바이사이클로[2.2.2]옥탄일, 아다만틸, 노르본일, 데칼린일, 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄일 등을 포함한다. 추가로, 용어 사이클로알킬은 분자의 나머지에 대한 부착과 상관없이, 아릴 고리에 축합될 수 있는 임의의 비방향족 고리를 포함하는 것으로 의도된다. 또한 추가로, 사이클로알킬은 또한 동일한 탄소 원자 상에서 치환을 위한 2개의 위치가 있을 때(예를 들어 스피로[2.5]옥탄일, 스피로[4.5]데칸일, 또는 스피로[5.5]운데칸일) "스피로사이클로알킬"을 포함한다.
"사이클로알콕시"는 "-O-사이클로알킬"을 지칭한다.
"사이클로알킬알킬"은 "사이클로알킬-알킬-"기를 지칭한다.
"사이클로알킬알콕시"는 "-O-알킬-사이클로알킬"을 지칭한다.
"구아니디노"는 -NRyC(=NRz)(NRyRz)를 지칭하되, 각각의 Ry 및 Rz는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"하이드라지노"는 -NHNH2를 지칭한다.
"이미노"는 -C(NRy)Rz기를 지칭하되, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"이미도"는 -C(O)NRyC(O)Rz기를 지칭하되, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 주기율표의 VIIA족을 점유하는 원자, 예컨대 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 지칭한다.
"할로알킬"은 상기 정의한 바와 같은 비분지 또는 분지형 알킬기를 지칭하되, 1개 이상의 수소 원자는 할로겐으로 대체된다. 예를 들어, 잔기가 1개 초과의 할로겐으로 치환되는 경우, 부착된 할로겐 모이어티 수에 대응하는 접두사를 이용함으로써 지칭될 수 있다. 다이할로알킬 및 트라이할로알킬은 2("다이") 또는 3("트라이")개의 할로기로 치환된 알킬을 지칭하며, 반드시는 아니만, 동일한 할로겐일 수 있다. 할로알킬의 예는 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 트라이클로로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1,2-다이플루오로에틸, 3-브로모-2-플루오로프로필, 1,2-다이브로모에틸 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 1개 이상의 수소 원자가 할로겐으로 대체된, 상기 정의한 바와 같은 알콕시기를 지칭한다.
"하이드록시알킬"은 1개 이상의 수소 원자가 하이드록시기로 대체된 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 지칭한다.
"헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자(및 임의의 관련된 수소 원자)가 각각 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자기로 대체되며, 단, 분자 나머지에 대한 부착 지점은 탄소 원자를 통하는 알킬기를 지칭한다. 용어 "헤테로알킬"은 탄소 및 헤테로원자를 갖는 비분자 또는 분지형 포화 쇄를 포함한다. 예로서, 1, 2 또는 3개의 탄소 원자는 독립적으로 동일 또는 상이한 헤테로원자기로 대체될 수 있다. 헤테로방향족기는 -NRy-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않되, Ry는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 헤테로알킬기의 예는 에터(예를 들어, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, 등), 티오에터(예를 들어, -CH2SCH3, -CH(CH3)SCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3, 등), 설폰(예를 들어, -CH2S(O)2CH3, -CH(CH3)S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3, 등), 및 아민(예를 들어, -CH2NRyCH3, -CH(CH3)NRyCH3, -CH2CH2NRyCH3, -CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3 등, 여기서, Ry는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에서 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있음)을 포함한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 헤테로알킬은 1 내지 10개의 탄소 원자, 1 내지 8개의 탄소 원자, 또는 1 내지 4개의 탄소 원자; 및 1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 2개의 헤테로원자 또는 1 헤테로원자를 포함한다.
"헤테로아릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1개 이상의 고리 헤테로원자와 함께 단일 고리, 다중 고리 또는 다중 축합 고리를 갖는 방향족기를 지칭한다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 헤테로아릴은 1 내지 20개 고리의 탄소 원자(즉, C1-20 헤테로아릴), 3 내지 12개 고리의 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로아릴), 또는 3 내지 8개의 탄소 고리 원자(즉, C3-8 헤테로아릴); 및 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5개의 고리 헤테로원자, 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 포함한다. 특정 예에서, 헤테로아릴은 각각 독립적으로 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 고리 헤테로원자, 1 내지 3개의 고리 헤테로원자, 1 내지 2개의 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 갖는 5 내지 10원 고리계, 5 내지 7원 고리계, 또는 5 내지 6원 고리계를 포함한다. 헤테로아릴기의 예는 아크리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤조티아졸릴, 벤즈인돌릴, 벤조퓨란일, 벤조티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조나프토퓨란일, 벤족사졸릴, 벤조티엔일(벤조티오페닐), 벤조트라이아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리딜, 카바졸릴, 신놀린일, 다이벤조퓨란일, 다이벤조티오페닐, 퓨란일, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 아이소퀴놀릴, 아이소옥사졸릴, 나프티리딘일, 옥사다이아졸릴, 옥사졸릴, 1-옥시도피리딘일, 1-옥시도피리미딘일, 1-옥시도피라진일, 1-옥시도피리다진일, 페나진일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피롤릴, 릴피라졸, 피리딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 퀴놀린일, 퀴뉴클리딘일, 아이소퀴놀린일, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴 및 트라이아진일을 포함한다. 축합된-헤테로아릴 고리의 예는 벤조[d]티아졸릴, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 벤조[b]티오페닐, 인다졸릴, 벤조[d]이미다졸릴, 피라졸로[1,5-a]피리딘일 및 이미다조[1,5-a]피리딘일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 헤테로아릴은 축합계 고리 중 하나를 통해 결합될 수 있다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 단일 또는 다중 축합고리를 갖는 임의의 방향족 고리는 분자의 나머지에 대한 부착과 상관없이(즉, 축합 고리 중 임의의 하나를 통해) 헤테로아릴로 고려된다. 헤테로아릴은 상기 정의한 바와 같은 아릴을 포함하거나 또는 중복되지 않는다.
"헤테로아릴알킬"은 "헤테로아릴-알킬-"기를 지칭한다.
"헤테로사이클릴"은 질소, 산소 및 황으로부터 독립적으로 선택된 1개 이상의 고리 헤테로원자를 갖는 포화 또는 부분적으로 불포화된 환식 알킬기를 지칭한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 헤테로사이클로알켄일기(즉, 적어도 1개의 이중 결합을 갖는 헤테로사이클릴기), 브릿지-헤테로사이클릴기, 축합-헤테로사이클릴기 및 스피로-헤테로사이클릴기를 포함한다. 헤테로사이클릴은 단일 고리 또는 다중 고리일 수 있되, 다중 고리는 축합, 브릿지 또는 스피로일 수 있고, 1개 이상의 옥소(=O) 또는 N-옥사이드(-O-) 모이어티를 포함할 수 있다. 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리는 부착과 상관없이(즉, 탄소 원자 또는 헤테로원자를 통해 결합될 수 있음) 헤테로사이클릴로 고려된다. 추가로, 용어 헤테로사이클릴은 적어도 1개의 헤테로원자를 함유하는 임의의 비방향족 고리를 포함하는 것으로 의도되며, 이 고리는 분자의 나머지에 대한 부착과 상관없이 아릴 또는 헤테로아릴에 축합될 수 있다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은, 헤테로사이클릴은 2 내지 20개 고리의 탄소 원자(즉, C2-20 헤테로사이클릴), 2 내지 12개 고리의 탄소 원자(즉, C2-12 헤테로사이클릴), 2 내지 10개 고리의 탄소 원자(즉, C2-10 헤테로사이클릴), 2 내지 8개 고리의 탄소 원자(즉, C2-8 헤테로사이클릴), 3 내지 12개 고리의 탄소 원자(즉, C3-12 헤테로사이클릴), 3 내지 8개 고리의 탄소 원자(즉, C3-8 헤테로사이클릴), 또는 3 내지 6개 고리의 탄소 원자(즉, C3-6 헤테로사이클릴); 질소, 황 또는 산소로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 5 고리 헤테로원자, 1 내지 4 고리 헤테로원자, 1 내지 3 고리 헤테로원자, 1 내지 2 고리 헤테로원자, 또는 1개의 고리 헤테로원자를 가진다. 헤테로사이클릴기의 예는 아제티딘일, 아제핀일, 벤조다이옥솔릴, 벤조[b][1,4]다이옥세핀일, 1,4-벤조다이옥산일, 벤조피란일, 벤조다이옥신일, 벤조피라노닐, 벤조퓨라노닐, 다이옥솔란일, 다이하이드로피란일, 하이드로피란일, 티엔일[1,3]다이티안일, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 퓨라노닐, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 인돌린일, 인돌리진일, 아이소인돌린일, 아이소티아졸리딘일, 아이소옥사졸리딘일, 몰폴린일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 옥시란일, 옥세탄일, 페노티아진일, 펜옥사진일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-피페리돈일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 퀴뉴클리딘일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 테트라하이드로피란일, 트라이티안일, 테트라하이드로퀴놀린일, 티오페닐(즉, 티엔일), 테트라하이드로피란일, 티오몰폴린일, 티아몰폴린일, 1-옥소-티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소-티오몰폴린일을 포함한다. 용어 "헤테로사이클릴"은 EH한 동일한 탄소 원자 상에서 치환을 위해 2개의 위치가 있을 때 "스피로헤테로사이클릴"을 포함한다. 스피로-헤테로사이클릴 고리의 예는 이환식 및 삼환식 고리계, 예컨대 2-옥사-7-아지스피로[3.5]노난일, 2-옥사-6-아자스피로[3.4]옥탄일 및 6-옥사-1-아자스피로[3.3]헵탄일을 포함한다. 축합된-헤테로사이클릴 고리의 예는 1,2,3,4-테트라하이드로아이소퀴놀린일, 4,5,6,7-테트라하이드로티에노[2,3-c]피리딘일, 인돌린일 및 아이소인돌린일을 포함하지만, 이들로 제한되지 않으며, 헤테로사이클릴은 축합계의 고리 중 하나를 통해 결합될 수 있다.
"헤테로사이클릴알킬"은 "헤테로사이클릴-알킬-"기를 지칭한다.
용어 "이탈기"는 결합 전자와 함께 취하는 안정한 종으로서 화학 반응에서 치환되는 원자 또는 원자의 기를 지칭한다. 이탈기의 비제한적 예는 할로, 메탄설폰일옥시, p-톨루엔설폰일옥시, 트라이플루오로메탄설폰일옥시, 노나플루오로부탄설폰일옥시, (4-브로모-벤젠)설폰일옥시, (4-나이트로-벤젠)설폰일옥시, (2-나이트로-벤젠)-설폰일옥시, (4-아이소프로필-벤젠)설폰일옥시, (2,4,6-트라이-아이소프로필-벤젠)-설폰일옥시, (2,4,6-트라이메틸-벤젠)설폰일옥시, (4-tert-뷰틸-벤젠)설폰일옥시, 벤젠설폰일옥시, (4-메톡시-벤젠)설폰일옥시 등을 포함한다.
"옥심"은 -CRy(=NOH)기를 지칭하되, Ry는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"설폰일"은 -S(O)2Ry 기를 지칭하되, Ry는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 설폰일의 예는 메틸설폰일, 에틸설폰일, 페닐설폰일 및 톨루엔설폰일이다.
"설핀일"은 -S(O)Ry 기를 지칭하되, Ry는 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다. 설핀일의 예는 메틸설핀일, 에틸설핀일, 페닐설핀일 및 톨루엔설핀일이다.
"설폰아미도"는 -SO2NRyRz 및 -NRySO2Rz 기를 지칭하되, Ry 및 Rz는 각각 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 헤테로알킬, 또는 헤테로아릴이고; 이들 각각은 본 명세서에 나타낸 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
용어 "선택적" 또는 "선택적으로"는 후속적으로 기재되는 사건 또는 상황이 일어날 수도 있고 또는 일어나지 않을 수도 있다는 것과 설명이 상기 사건 또는 상황이 일어나는 예 및 그것이 일어나지 않는 예를 포함한다는 것을 의미한다. 또한, 용어 "선택적으로 치환된"은 표기된 원자 또는 기 상의 임의의 하나 이상의 수소가 수소 이외의 모이어티에 의해 대체될 수도 있고 또는 대체되지 않을 수도 있다는 것을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치환된"은 임의의 상기 기(예를 들어, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로알킬)을 의미하되, 적어도 1개의 수소 원자는 비수소 원자, 예컨대, 이하로 제한되는 것은 아니지만, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 알킬티오, 아실, 아미도, 아미노, 아미디노, 아릴, 아르알킬, 아지도, 카바모일, 카복실, 카복실 에스터, 사이아노, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 구아나디노, 할로, 할로알킬, 할로알콕시, 하이드록시알킬, 헤테로알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 하이드라진, 하이드라존, 이미노, 이미도, 하이드록시, 옥소, 옥심, 나이트로, 설폰일, 설핀일, 알킬설폰일, 알킬설핀일, 티오사이아네이트, 설핀산, 설폰산, 설폰아미도, 티올, 티옥소, N-옥사이드, 또는 -Si(Ry)3에 대한 결합에 의해 대체되며, 각각의 Ry는 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로사이클릴이다.
일 실시형태에서, "치환된"은 임의의 상기 기(예를 들어, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알킬렌, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로알킬)를 포함하며, 이때 1개 이상의 수소 원자는 -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, 및 -SO2NRgRh로 대체된다. "치환된"은 또한 1개 이상의 수소 원자가 -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh로 대체되는 임의의 상기 기를 의미한다. 앞의 언급에서, Rg 및 Rh는 동일 또는 상이하고, 독립적으로 수소, 알킬, 알켄일, 알킨일, 알콕시, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴 및/또는 헤테로아릴알킬이다. "치환된"은 추가로 1개 이상의 수소 원자가 아미노, 사이아노, 하이드록실, 이미노, 나이트로, 옥소, 티옥소, 할로, 알킬, 알콕시, 알킬아미노, 티오알킬, 아릴, 아르알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 할로알킬, 헤테로사이클릴, N-헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 헤테로아릴, 및/또는 헤테로아릴알킬기에 대한 결합에 의해 대체되는 임의의 상기 기를 의미한다. 추가로, 각각의 앞서 언급한 치환체는 또한 상기 치환체 중 1개 이상으로 선택적으로 치환될 수 있다.
치환체를 무한정의 현수된 추가적인 치환체(예를 들어, 그 자체가 치환된 아릴기로 치환되고, 치환된 헤테로알킬기 등에 의해 추가로 치환되는 치환된 알킬을 갖는 치환된 아릴)로 정함으로써 도달되는 중합체 또는 유사한 정해지지 않은 구조는 본 명세서에 포함되는 것으로 의도되지 않는다. 달리 언급되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 화합물에서 연속 치환의 최대 수는 3이다. 예를 들어, 치환된 아릴기의 2개의 다른 치환된 아릴기로의 연속 치환은 ((치환된 아릴)치환된 아릴) 치환된 아릴로 제한된다. 유사하게, 상기 정의는 허용할 수 없는 치환 패턴(예를 들어, 5개의 플루오린 또는 2개의 인접한 산소 고리 원자를 갖는 헤테로아릴기로 치환되는 메틸)을 포함하는 것으로 의도되지 않는다. 이러한 허용할 수 없는 치환 패턴은 당업자에게 잘 공지되어 있다. 화학기를 변형시키기 위해 사용될 때, 용어 "치환된"은 본 명세서에 정의된 다른 화학기를 기재할 수 있다. 달리 특정되지 않는 한, 기가 선택적으로 치환된 것으로 기재되는 경우, 기의 임의의 치환체는 그 자체가 비치환된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 용어 "치환된 알킬"은 하이드록시, 할로, 알콕시, 아실, 옥소, 아미노, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴 및 헤테로아릴을 포함하는 1개 이상의 치환체를 갖는 알킬기를 지칭한다. 다른 실시형태에서, 1개 이상의 치환체는 추가로 할로, 알킬, 할로알킬, 하이드록시, 알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 치환된다. 다른 실시형태에서, 치환체는 할로, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 하이드록시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 아릴, 또는 헤테로아릴로 추가로 치환될 수 있으며, 이들 각각은 비치환된다.
본 명세서에 주어진 임의의 화합물 또는 구조는 또한 비표지 형태뿐만 아니라 화합물의 동위원소 표지 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 1개 이상의 원자가 선택된 원자량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고, 본 명세서에 도시된 구조를 가진다. 개시된 화합물 내로 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 플루오린, 염소 및 요오드의 동위원소, 예컨대 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 123I 및 125I를 각각 포함한다. 본 개시내용의 다양한 동위원소 표지된 화합물, 예를 들어방사성 동위원소, 예컨대 3H, 13C 및 14C가 혼입된 것. 이러한 동위원소 표지된 화합물은 대사 연구, 반응 역학 연구, 검출 또는 영상화 기법, 예컨대 양전자 방출 단층 촬영술(PET) 또는 단일-광자 방출 컴퓨터 단층촬영(SPECT)(약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함)에서 또는 환자의 방사선 치료에서 유용할 수 있다.
개시내용은 또한 탄소 원자에 부착된 1 내지 n개의 수소가 중수소로 대체되고, 이때 n은 분자 내 수소의 수인 본 명세서에 기재된 화합물의 "중수소화된 유사체"를 포함한다. 이러한 화합물은 대사에 대해 증가된 내성을 나타내고, 따라서 포유류, 특히 인간에게 투여될 때 임의의 화합물의 반감기를 증가시키는 데 유용하다. 예를 들어, 문헌[Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism," Trends Pharmacol. Sci. 5(12):524-527 (1984)] 참조. 이러한 화합물은 당업계에 잘 공지된 수단에 의해, 예를 들어 1개 이상의 수소가 중수소로 대체된 출발 물질을 사용함으로써, 합성된다.
개시내용의 중수소 표지된 또는 치환된 치료적 화합물은 분포, 대사 및 배출(ADME)에 관해 개선된 DMPK(약물 대사 및 약동학) 특성을 가질 수 있다. 더 무거운 동위원소, 예컨대 중수소는 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투약량 필요 및/또는 치료 지수의 개선으로부터 초래되는 특정 치료적 이점을 얻을 수 있다. 18F, 3H, 11C 표지된 화합물은 PET 또는 SPECT 또는 다른 영상화 연구에 유용할 수 있다. 본 개시내용의 동위원소 표지된 화합물 및 이의 프로드러그는 일반적으로 용이하게 이용 가능한 동위원소 표지 시약을 비-동위원소 표지 시약으로 치환함으로써 이하에 기재되는 반응식에서 또는 실시예 및 제조에서 개시된 절차를 수행함으로써 제조될 수 있다. 이와 관련하여 중수소는 본 명세서에 기재된 화합물 내 치환체로서 간주된다는 것이 이해된다.
이러한 더 무거운 동위원소, 구체적으로는 중수소의 농도는 동위원소 농축인자에 의해 정해질 수 있다. 본 개시내용의 화합물에서, 특정 동위원소로서 구체적으로 표기되지 않는 임의의 원자는 해당 원자의 임의의 안정한 동위원소를 나타내는 것을 의미한다. 달리 언급되지 않는 한, 위치가 "H" 또는 "수소"로서 구체적으로 표기될 때, 위치는 그의 천연 존재비 동위원소 조성에서 수소를 갖는 것으로 이해된다. 따라서, 본 개시내용의 화합물에서, 중수소(D)로서 구체적으로 표기되는 임의의 원자는 중수소를 나타내는 것을 의미한다.
다수의 경우에, 본 개시내용의 화합물은 아미노 및/또는 카복실기 또는 이와 유사한 기의 존재에 의해 산 및/또는 염기 염을 형성할 수 있다.
또한 본 명세서에 기재된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염, 수화물, 용매화물, 호변이성질체 형태, 입체이성질체 및 프로드러그가 제공된다. "약제학적으로 허용 가능한" 또는 "생리적으로 허용 가능한"은 수의학적 또는 인간 약제학적 용도에 적합한 약제학적 조성물을 제조하는 데 유용한 화합물, 염, 조성물, 투약 형태 및 다른 물질을 지칭한다.
용어 주어진 화합물의 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 주어진 화합물의 생물학적 유효성 및 특성을 보유하고 생물학적으로 또는 달리 바람직하지 않은 것이 아닌 염을 지칭한다. "약제학적으로 허용 가능한 염" 또는 "생리적으로 허용 가능한 염"은, 예를 들어, 무기산과의 염 및 유기산과의 염을 포함한다. 추가로, 본 명세서에 기재된 화합물이 산 부가 염으로서 얻어진다면, 유리 염기는 산 염의 용액을 염기화함으로써 얻을 수 있다. 대조적으로, 생성물이 유리 염기라면, 부가염, 특히 약제학적으로 허용 가능한 부가염은 염기 화합물로부터 산 부가 염을 제조하기 위한 통상적인 절차에 따라 적합한 유기 용매 중에서 유리 염기를 용해시킴으로써 그리고 산으로 용액을 처리함으로써 생성될 수 있다. 당업자는 비독성의 약제학적으로 허용 가능한 부가염을 제조하기 위해 사용될 수 있는 다양한 합성 방법을 인식할 것이다. 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염은 무기 및 유기산으로부터 제조될 수 있다. 무기산으로부터 유래된 염은 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산등을 포함한다. 유기산으로부터 유래된 염은 아세트산, 프로피온산, 글루콘산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말산, 말론산, 숙신산, 말레산, 퓨마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔-설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 마찬가지로, 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가 염은 무기 및 유기 염기로부터 제조될 수 있다. 무기염기로부터 유래된 염은 단지 예로서, 나트륨, 칼륨, 리튬, 알루미늄, 암모늄, 칼슘 및 마그네슘 염을 포함한다. 유기 염기로부터 유래된 염은 1차, 2차 및 3차 아민의 염, 예컨대 알킬 아민(즉, NH2(알킬)), 다이알킬 아민(즉, HN(알킬)2), 트라이알킬 아민(즉, N(알킬)3), 치환된 알킬 아민(즉, NH2(치환된 알킬)), 다이(치환된 알킬) 아민(즉, HN(치환된 알킬)2), 트라이(치환된 알킬) 아민(즉, N(치환된 알킬)3), 알켄일 아민(즉, NH2(알켄일)), 다이알켄일 아민(즉, HN(알켄일)2), 트라이알켄일 아민(즉, N(알켄일)3), 치환된 알켄일 아민(즉, NH2(치환된 알켄일)), 다이(치환된 알켄일) 아민(즉, HN(치환된 알켄일)2), 트라이(치환된 알켄일) 아민(즉, N(치환된 알켄일)3, 모노-, 다이- 또는 트라이-사이클로알킬 아민(즉, NH2(사이클로알킬), HN(사이클로알킬)2, N(사이클로알킬)3), 모노-, 다이- 또는 트라이- 아릴아민(즉, NH2(아릴), HN(아릴)2, N(아릴)3) 또는 혼합된 아민 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 적합한 아민의 구체적 예는, 단지 예로서, 아이소프로필아민, 트라이메틸 아민, 다이에틸 아민, 트라이(아이소-프로필) 아민, 트라이(n-프로필) 아민, 에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 피페라진, 피페리딘, 몰폴린, N-에틸피페리딘 등을 포함한다.
용어 "수화물"은 본 명세서에 기재된 화합물과 물을 합함으로써 형성되는 복합체를 지칭한다.
"용매화물"은 1종 이상의 용매 분자 및 본 개시내용의 화합물의 회합 똔느 복합체를 지칭한다. 용매화물을 형성하는 용매의 예는, 물, 아이소프로판올, 에탄올, 메탄올, 다이메틸설폭사이드, 에틸아세테이트, 아세트산 및 에탄올아민을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
일부 화합물은 호변이성질체로서 존재한다. 호변이성질체는 서로 평형상태이다. 예를 들어, 아마이드 함유 화합물은 이미드산 호변이성질체와 평형상태로 존재할 수 있다. 호변이성질체가 나타나는 것과 상관없이 그리고 호변이성질체 중의 평형상태의 특성과 상관없이, 화합물은 아마이드와 이미드산 호변이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 당업자에 의해 이해된다. 따라서, 아마이드 함유 화합물은 그들의 이미드산 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다. 마찬가지로, 이미드산 함유 화합물은 그들의 아마이드 호변이성질체를 포함하는 것으로 이해된다.
본 발명의 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용 가능한 염은 비대칭 중심을 포함하며, 따라서 아미노산에 대해 (R)- 또는 (S)-로서 또는, (D)- 또는 (L)-로서 절대 입체화학에 관해 정해질 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태가 생기게 할 수 있다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체뿐만 아니라 그들의 라세미 및 선택적으로 순수한 형태를 포함하는 것을 의미한다. 선택적으로 활성인 (+) 및 (-), (R)- 및 (S)-, 또는 (D)- 및 (L)- 이성질체는 카이랄 신톤 또는 카이랄 시약을 이용하여 제조될 수 있거나, 또는 통상적인 기법, 예를 들어, 크로마토그래피 및 분별 결정을 이용하여 분해될 수 있다. 개개 거울상이성질체의 제조/단리를 위한 통상적인 기법은 적합한 선택적으로 순수한 전구체로부터의 카이랄 합성 또는, 예를 들어 카이랄 고압 액체 크로마토그래피(HPLC)를 이용하는 라세미체(또는 염 또는 유도체의 라세미체)의 분해를 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 그리고 달리 구체화되지 않는다면, 화합물은 E와 Z 기하학적 이성질체를 둘 다 포함하는 것으로 의도된다.
"입체이성질체"는 동일한 결합에 의해 결합되는 동일한 원자로 구성되지만 상이한 3차원 구조를 갖는 화합물을 지칭하는데, 이는 상호 호환 가능하지 않다. 본 발명은 다양한 입체이성질체 및 이의 혼합물을 상정하며, 분자가 서로 포개질 수 없는 거울상인 2개의 입체이성질체를 지칭하는 "거울상 이성질체"를 포함한다.
"부분입체이성질체"는 적어도 2개의 비대칭 원자를 갖지만, 서로 거울상이 아닌 입체이성질체이다.
"프로드러그"는 이러한 프로드러그가 포유류 대상체에게 투여될 때 본 명세서에 기재된 구조에 따른 활성 약물을 방출하는 임의의 화합물을 의미한다. 본 명세서에 기재된 화합물의 프로드러그는 모 화합물을 방출하기 위해 변형이 생체내에서 절단될 수 있는 방법으로 본 명세서에 기재된 화합물 중에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조된다. 프로드러그는 모 화합물에 대해 일상적인 조작으로 또는 생체내에서 변형이 절단되는 방법으로 화합물 중에 존재하는 작용기를 변형시킴으로써 제조될 수 있다. 프로드러그는 본 명세서에 기재된 화합물을 포함하되, 본 명세서에 기재된 화합물 중의 하이드록시, 아미노, 카복실, 또는 설프하이드릴기는 유리 하이드록시, 아미노 또는 설프하이드릴기를 각각 재생시키기 위해 생체내에서 절단될 수 있는 임의의 기에 결합된다. 프로드러그의 예는 본 명세서에 기재된 화합물 중의 하이드록시 작용기의 에스터(예를 들어, 아세테이트, 포메이트 및 벤조에이트 유도체), 아마이드, 구아니딘, 카바메이트(예를 들어, N,N-다이메틸아미노카보닐) 등을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다. 프로드러그의 제조, 선택 및 사용은 문헌[T. Higuchi and V. Stella, "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," Vol. 14 of the A.C.S. Symposium Series; "Design of Prodrugs," ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에서 논의되며, 이들 각각은 본 명세서에 그들의 전문이 참고로 포함된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은, "약제학적으로 허용 가능한 담체" 또는 "약제학적으로 허용 가능한 부형제" 또는 "부형제"는 임의의 그리고 모든 용매, 분산 매질, 코팅, 항박테리아 및 항진균제, 등장제 및 흡수 지연제 등을 포함한다. 약제학적으로 활성인 물질에 대한 이러한 매질 및 제제의 사용은 당업계에 잘 공지되어 있다. 임의의 통상적인 매질 또는 제제가 활성 성분에 적합하지 않은 경우를 제외하고, 치료 조성물에서 그의 용도가 상정된다. 보충적인 활성 성분은 또한 조성물 내로 혼입될 수 있다.
2. 화합물
본 명세서에서 LRRK2의 저해제로서 유용한 화합물이 제공된다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중:
R1은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬이거나 또는, R5가 -CR5aR6R7일 때, R5a는 선택적으로 치환되는 트라이아졸-2-일이고, R1은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬 또는 선택적으로 할로로 치환되는 C1-6 알킬이며;
R2는 할로, 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알켄일, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킨일, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R10, 또는 -C(O)N(R11)(R12)이고;
R3은 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, 또는 -N(R11)(R12)이며;
R4는 수소 또는 할로이고;
R5는 수소, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알켄일, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킨일, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R10, 또는 -C(O)N(R11)(R12)이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고;
각각의 R10은 독립적으로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시이며; 그리고
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬이거나, 또는 R11 및 R12는 함께 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴기를 형성한다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 Ia로 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중, R2, R3 및 R4는 본 명세서에 정의된 바와 같고:
R1은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 또는 선택적으로 할로로 치환되는 C1-6 알킬이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소이거나 또는 선택적으로 할로로 치환되는 C1-6 알킬이고; 그리고
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 사이아노, 할로, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴이다.
특정 실시형태에서, R6 및 R7은 메틸이다.
특정 실시형태에서, R8 및 R9는 수소이다.
특정 실시형태에서, R8 및 R9 중 적어도 하나는 수소이다.
특정 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환되는 사이클로프로필 또는 선택적으로 치환되는 사이클로뷰틸이다.
특정 실시형태에서, R1은 하나 이상의 할로, 하이드록시, 사이아노, 또는 헤테로아릴로 독립적으로 치환되는 사이클로알킬이다.
특정 실시형태에서, R1은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 하이드록시사이클로부트-3-일, 사이아노사이클로부트-3-일, 트라이아졸-2-일-사이클로부트-3-일, 트라이아졸-1-일-사이클로부트-3-일, 또는 플루오로사이클로부트-3-일이다.
특정 실시형태에서, R1은 CD3, 에틸, 또는 프로프-2-일이다.
특정 실시형태에서, R2는 할로, 사이아노, 선택적으로 할로로 치환되는 C1-6 알킬이다.
특정 실시형태에서, R2는 브로모이다.
특정 실시형태에서, R2는 -CF3이다.
특정 실시형태에서, R3은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 또는 -N(R11)(R12)이다.
특정 실시형태에서, R3은 사이클로프로필, 메톡시, 1,1-다이플루오로에티-2-일아미노, 사이클로프로필아미노, -NH(CH3) 또는 -NH(CH2CH3)이다.
특정 실시형태에서, R4는 수소이다.
특정 실시형태에서, R5는 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R10, 또는 -C(O)N(R11)(R12)이다.
특정 실시형태에서, R5는 사이아노, -C(O)R10, -C(O)N(R11)(R12), C1-6 알킬설폰일, 아실, C1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 1 내지 3개의 옥소 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 1 내지 3개의 할로, C1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 사이아노, 하이드록실, 알킬설폰일, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시 또는 헤테로아릴로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 사이아노, 아미노카보닐 또는 알콕시카보닐로 치환되는 C1-6 사이클로알킬이다. 특정 실시형태에서, R5는 사이아노, -C(O)R10, -C(O)N(R11)(R12), C1-6 알킬설폰일, 아실, C1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, C1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 사이아노, 하이드록실, 알킬설폰일, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시 또는 헤테로아릴로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 사이아노, 아미노카보닐, 또는 알콕시카보닐로 치환되는 C1-6 사이클로알킬이다.
특정 실시형태에서, R5는 2-(트라이아졸-2-일)프로판-2-일, 2-피리미딘-2-일프로판-2-일, N,N-다이메틸아미도, 2-메틸프로판-2-일, 메틸설폰일, 사이아노, 2-하이드록시프로판-2-일, 메틸카보닐, 5-메틸피롤리딘-2-온-5-일, 1-(트라이아졸-2-일)에틸, 2-메틸설폰일프로판-2-일, 5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)피라졸-3-일, 3-메틸옥세탄-3-일, 1-사이아노-사이클로프로프-2-일, 피롤리딘-2-온-5-일, 1,1-다이옥소-1,2-티아졸리딘-2-일, 7-메틸-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일, 1-에톡시카보닐-사이클로프로프-2-일, 1-아미노카보닐-사이클로프로프-2-일, 7-메틸-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-일, 2-메톡시프로판-2-일, 2-사이아노프로판-2-일, 3-메틸옥솔란-2-온-3-일, 옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온-3-일, 1-메틸-피롤리딘-2-온-일, 사이클로프로필, 1-에틸-4,4-다이플루오로피페리드-3-일, 4,4-다이플루오로피페리드-3-일, 또는 2-메틸-1-옥소-사이클로펜트-2-일이다. 특정 실시형태에서, R5는 2-(트라이아졸-2-일)프로판-2-일, 2-피리미딘-2-일프로판-2-일, N,N-다이메틸아미도, 2-메틸프로판-2-일, 메틸설폰일, 사이아노, 2-하이드록시프로판-2-일, 메틸카보닐, 5-메틸피롤리딘-2-온-5-일, 1-(트라이아졸-2-일)에틸, 2-메틸설폰일프로판-2-일, 5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)피라졸-3-일, 3-메틸옥세탄-3-일, 1-사이아노-사이클로프로프-2-일, 피롤리딘-2-온-5-일, 1,1-다이옥소-1,2-티아졸리딘-2-일, 7-메틸-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일, 1-에톡시카보닐-사이클로프로프-2-일, 1-아미노카보닐-사이클로프로프-2-일, 7-메틸-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-일, 2-메톡시프로판-2-일, 2-사이아노프로판-2-일, 3-메틸옥솔란-2-온-3-일, 옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온-3-일, 또는 1-메틸-피롤리딘-2-온-일이다.
특정 실시형태에서, R1은 하나 이상의 하이드록시, 사이아노, 또는 헤테로아릴로 독립적으로 치환되는 사이클로알킬이고; R2는 할로 또는 C1-6 플루오로알킬이며; R3은 -N(R11)(R12) 또는 C1-6 알콕시이고; 그리고 R4는 수소이다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에서 제공되는 특정 화합물은 놀랍게도 뇌 침투제이다. 특정 실시형태에서, 상기 화합물은 추가로 약 5 이하의 MDR1-MDCK 유출비를 가진다. 특정 실시형태에서, 이들 화합물은 화학식 Ia 또는 Ib를 가진다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 Ib로 나타내는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중:
R1은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬 또는 선택적으로 할로로 치환되는 C1-6 알킬이고;
R2는 할로, 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알켄일, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킨일, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R10, 또는 -C(O)N(R11)(R12)이며;
R10은 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시이고; 그리고
각각의 R11 및 R12는 독립적으로 수소, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬이거나, 또는 R11 및 R12는 함께 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴기를 형성한다.
특정 실시형태에서, R1은 선택적으로 치환되는 사이클로프로필이다.
특정 실시형태에서, R1은 사이클로프로필이다.
특정 실시형태에서, R1은 선택적으로 할로로 치환되는 메틸이다.
특정 실시형태에서, R1은 -CD3이다.
특정 실시형태에서, R1은 -CF3이다.
특정 실시형태에서, R2는 할로, 사이아노, 또는 선택적으로 할로로 치환되는 C1-6 알킬이다.
특정 실시형태에서, R2는 브로모이다.
특정 실시형태에서, R2는 -CF3이다.
특정 실시형태에서, R12는 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이다.
특정 실시형태에서, R12는 에틸이다.
특정 실시형태에서, 선택적으로 치환되는 사이클로프로필 또는 선택적으로 할로로 치환되는 메틸이며; R2는 할로, 사이아노, 또는 선택적으로 할로로 치환되는 C1-6 알킬이고; 그리고 R12는 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중:
R20은 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 또는 -C(O)R23이고;
R21은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 헤테로아릴, C1-6 알콕시, -S-C1-6 알킬, 또는 -N(R24)(R25)이며;
m은 0, 1, 2, 3 또는 4이고;
각각의 R22는 독립적으로 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 사이아노알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설폰일알킬, 사이클로알킬, 사이아노사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 알킬헤테로아릴사이클로알킬, 아미도, 아미도알킬, 또는 -C(O)R26이되, 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 사이아노알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설폰일알킬, 사이클로알킬, 사이아노사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬 및 알킬헤테로아릴사이클로알킬은 선택적으로 치환되거나; 또는
2개의 R22는 그들이 부착된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하되, 각각의 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되고;
R23은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R27)2 또는 헤테로사이클릴이되, 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되며;
R24 및 R25는 각각 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이거나; 또는
R24 및 R25는 그들이 부착된 원자와 함께 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴을 형성하고;
R26은 C1-6 알킬 또는 헤테로사이클릴이되, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, 및 헤테로사이클릴은 독립적으로 할로, 사이아노, 하이드록시, C1-6 알콕시 및 C1-6 알킬설폰일로부터 선택되는 1개 이상의 치환체로 선택적으로 치환되고;
각각의 R27은 독립적으로 H 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이며; 그리고
A는 피라졸에 축합된 헤테로사이클릴 또는 헤테로아릴 고리이다.
일 실시형태에서, 고리 A는 추가적인 헤테로원자를 함유한다. 일 실시형태에서, 고리 A는 피라졸 고리와 공유된 브릿지헤드 질소만을 함유한다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 IIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중, R20, R21, R22 및 m은 본 명세서에서 정의하는 바와 같다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 IIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중, R20, R21, R22 및 m은 본 명세서에 정의하는 바와 같다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 IIA-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중, R20, R21, R22 및 m은 본 명세서에 정의하는 바와 같다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 IIA-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중, R20, R21, R22 및 m은 본 명세서에 정의하는 바와 같다.
특정 실시형태에서, R20은 할로, 사이아노, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이다. 특정 실시형태에서, R20은 C1-6 할로알킬이다. 특정 실시형태에서, R20은 C1-6 할로알킬이다.
특정 실시형태에서, R21은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬 또는 -N(R24)(R25)이다. 특정 실시형태에서, R21은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R24)(R25)이다.
특정 실시형태에서, R22는 독립적으로 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 사이아노알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설폰일알킬, 사이클로알킬, 사이아노사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬, 알킬헤테로아릴사이클로알킬, 아미도, 아미도알킬, 또는 -C(O)R26이되, 각각의 C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 하이드록시알킬, C1-6 알콕시알킬, C1-6 사이아노알킬, C1-6 아미노알킬, C1-6 알킬설폰일, C1-6 알킬설폰일알킬, 사이클로알킬, 사이아노사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로사이클릴알킬, 알킬헤테로사이클릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 알킬헤테로아릴알킬, 헤테로아릴사이클로알킬 및 알킬헤테로아릴사이클로알킬은 선택적으로 치환된다.
특정 실시형태에서, R22는 독립적으로 할로, 사이아노, C1-6 알킬, 또는 헤테로아릴이다.
특정 실시형태에서, 2개의 R22는 그들이 부착된 원자와 함께 사이클로알킬 또는 헤테로사이클릴을 형성하되, 각각의 사이클로알킬 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환된다. 특정 실시형태에서, 2개의 R22는 그들이 부착된 원자와 함께 헤테로사이클릴을 형성한다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 III의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중,
n은 0 또는 1이고;
R30은 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 또는 -C(O)R33이며;
R31은 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일 또는 -N(R35)(R36)이고;
R32는 수소, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알켄일, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킨일, 선택적으로 치환되는 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R34, 또는 -C(O)N(R35)(R36)이며;
R33은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R35)(R36) 또는 헤테로사이클릴이되, 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되고;
R34는 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시이며; 그리고
R35 및 R36은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬이거나, 또는 R35 및 R36은 함께 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴기를 형성한다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 IIIA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중:
R30은 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 또는 -C(O)R33이고;
R31은 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일 또는 -N(R35)(R36)이며;
R32는 수소, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알켄일, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킨일, 선택적으로 치환되는 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R34, 또는 -C(O)N(R35)(R36)이고;
R33은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R35)(R36) 또는 헤테로사이클릴이되, 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되며;
R34는 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시이고;
R35 및 R36은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬이거나, 또는 R35 및 R36은 함께 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴기를 형성한다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 IIIB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중:
R30은 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 사이클로알킬, 사이클로알콕시, 사이클로알킬알킬, 사이클로알킬알콕시, 또는 -C(O)R33이고;
R31은 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, 또는 -N(R35)(R36)이며;
R32는 수소, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알켄일, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킨일, 선택적으로 치환되는 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 할로알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R34, 또는 -C(O)N(R35)(R36)이고;
R33은 C1-6 알킬, C1-6 알콕시, -N(R35)(R36) 또는 헤테로사이클릴이되, 각각의 C1-6 알킬, C1-6 알콕시 및 헤테로사이클릴은 선택적으로 치환되며;
R34는 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시이고; 그리고
R35 및 R36은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬이거나, 또는 R35 및 R36은 함께 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴기를 형성한다.
특정 실시형태에서, R30은 할로, 사이아노, C1-6 알킬, 또는 C1-6 할로알킬이다. 특정 실시형태에서, R30은 C1-6 할로알킬이다. 특정 실시형태에서, R30은 C1-6 할로알킬이다.
특정 실시형태에서, R31은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, C1-6 알콕시 또는 -N(R35)(R36)이다. 특정 실시형태에서, R31은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬 또는 -N(R35)(R36)이다. 특정 실시형태에서, R31은 사이클로알킬 또는 -N(R35)(R36). 특정 실시형태에서, R31은 -N(R35)(R36)이다.
특정 실시형태에서, R32는 수소, 할로, 사이아노, C1-6 알킬, C1-6 알켄일, C1-6 알킨일, C1-6 할로알킬, C1-6 알콕시, C1-6 할로알콕시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, C1-6 알킬티오, C1-6 알킬설폰일, -C(O)R34, 또는 -C(O)N(R35)(R36)이다. 특정 실시형태에서, R32는 수소, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 할로알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 할로알콕시이다. 특정 실시형태에서, R32는 수소이다. 특정 실시형태에서, R32는 할로이다. 특정 실시형태에서, R32는 메틸이다.
일 실시형태에서, 화학식 IVA의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중:
W는 O, C(R46)(R47) 또는 N(R46)이고;
R40은 할로, 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알켄일, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킨일, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R48, 또는 -C(O)N(R49)(R50)이며;
R41은 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, 또는 -N(R49)(R50)이고;
R42는 선택적으로 치환되는 사이클로알킬 또는 선택적으로 할로로 치환되는 C1-6 알킬이며;
R43은 수소 또는 할로이고;
R44는 H, 또는 선택적으로 할로로 치환되는 C1-3 알킬이며;
각각의 R45는 독립적으로 할로, 옥소, 또는 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이며;
R46 및 R47은 독립적으로 H, 할로, 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이고;
R48는 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시이며; 그리고
R49 및 R50은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬이거나, 또는 R49 및 R50은 함께 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴기를 형성한다.
일 실시형태에서, 화학식 IVA-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중, W, R43, R44, R45 및 n은 본 명세서에 정의한 바와 같고, 그리고:
R40은 할로 또는 C1-6 할로알킬이며;
R41은 -N(R49)(R50)이고;
R42는 선택적으로 치환되는 사이클로프로필이며;
R49는 수소이고; 그리고
R50은 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 3-(4-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-2-온, 3-(4-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸피롤리딘-2-온, 3-(4-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)피롤리딘-2-온, 또는 3-(4-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-메틸피롤리딘-2-온, 또는 이들의 입체이성질체가 아니다.
일 실시형태에서, 화학식 IVA-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중, W, R43, R44, R45 및 n은 본 명세서에 정의한 바와 같고, 그리고:
R40은 할로 또는 C1-6 할로알킬이며;
R41은 -N(R49)(R50)이고;
R42는 선택적으로 치환되는 사이클로프로필이며;
R49는 수소이고; 그리고
R50은 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 IVB의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중,
R40은 할로, 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알켄일, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킨일, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R48, 또는 -C(O)N(R49)(R50)이며;
R41은 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, 또는 -N(R49)(R50)이고;
R42는 선택적으로 치환되는 사이클로알킬 또는 선택적으로 할로로 치환되는C1-6 알킬이며;
R43은 수소 또는 할로이고;
각각의 R44는 독립적으로 H, 또는 선택적으로 할로로 치환되는 C1-3 알킬이며;
각각의 R45는 독립적으로 할로, 옥소 또는 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬이고;
n은 1, 2, 3 또는 4이며;
R46은 H, 할로, 선택적으로 치환되는 C1-3 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 또는 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴이고;
R48은 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시이고; 그리고
R49 및 R50은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬이거나, 또는 R49 및 R50은 함께 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴기를 형성한다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 IVB-a의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중, R43, R44, R45, R46 및 n은 본 명세서에 정의한 바와 같고, 그리고:
R40은 할로 또는 C1-6 할로알킬이며;
R41은 -N(R49)(R50)이고;
R42는 선택적으로 치환되는 사이클로프로필이며;
R49는 수소이고; 그리고
R50은 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 5-(4-(4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸피페리딘-2-온, 5-(4-(4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸피페리딘-2-온, 5-(3-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로5-(5-메틸-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-2-온메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)피페리딘-2-온, N4-에틸-N2-[5-메틸-1-((S)-1-옥세탄-3-일-피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민, N4-에틸-N2-[3-메틸-1-((S)-1-옥세탄-3-일-피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민, N4-에틸-N2-[5-메틸-1-((S)-1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민, 또는 N4-에틸-N2-[3-메틸-1-((S)-1-메틸-피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일]-5-트라이플루오로메틸-피리미딘-2,4-다이아민, 또는 이들의 입체이성질체가 아니다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 5-(4-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-에틸피페리딘-2-온, 5-(4-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-에틸피페리딘-2-온, 5-(4-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸피페리딘-2-온, 5-(4-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-에틸피페리딘-2-온, N-(5-클로로-1-(4,4-다이플루오로-1-(옥세탄-3-일)피페리딘-3-일)-1H-피라졸-4-일)-4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-아민, 또는 5-(4-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-에틸피페리딘-2-온, 5-(4-((4-사이클로프로필-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-5-메틸-1H-피라졸-1-일)-1-메틸피페리딘-2-온, 또는 이들의 입체이성질체가 아니다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 IVB-b의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중, R43, R44, R45, R46 및 n은 본 명세서에 정의한 바와 같고, 그리고:
R40은 할로 또는 C1-6 할로알킬이며;
R41은 -N(R49)(R50)이고;
R42는 선택적으로 치환되는 사이클로프로필이며;
R49는 수소이고; 그리고
R50은 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이다.
일 실시형태에서, 하기 화학식 V의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다:
식 중:
R60은 할로, 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알켄일, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킨일, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R64, 또는 -C(O)N(R65)(R66)이고;
R61은 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, 또는 -N(R65)(R66)이며;
R62는 수소 또는 할로이고;
R63은 수소, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알켄일, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킨일, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R64, 또는 -C(O)N(R65)(R66)이며;
각각의 R64는 독립적으로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시이고; 그리고
R65 및 R66은 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬이거나, 또는 R65 및 R66은 함께 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴기를 형성한다.
일 실시형태에서, 상기 화합물은 N2-(3-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, N2-(5-사이클로프로필-1-메틸-1H-피라졸-4-일)-N4-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민, 1-(3-사이클로프로필-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올, 1-(3-사이클로프로필-4-(4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판-2-올, 2-(3-사이클로프로필-4-(4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일아미노)-1H-피라졸-1-일)-2-메틸프로판나이트릴, 또는 2-[4-(5-클로로-4-메톡시-피리미딘-2-일아미노)-3-사이클로프로필-피라졸-1-일]-2-메틸-프로피오나이트릴, 또는 이들의 입체이성질체가 아니다.
일 실시형태에서, 표 1A에 나타내는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 제공된다.
일부 실시형태에서, 화합물은 표 1B의 화합물이거나 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이다:
일 실시형태에서, 화합물은 표 1A의 해당 화합물로부터 선택될 수 있다. 또한 본 개시내용에 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 포함된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기 위한 표 1A의 화합물이 제공된다.
일 실시형태에서, 화합물은 표 1B의 해당 화합물로부터 선택될 수 있다. 또한 본 개시내용에 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 포함된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기 위한 표 1B의 화합물이 제공된다.
상정된 구체적 입체이성질체 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물은 다음의 표 2A 및 표 2B에 포함된다.
또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체 또는 입체이성질체의 혼합물.
일 실시형태에서, 화합물은 표 2A의 해당 화합물로부터 선택될 수 있다. 또한 본 개시내용에 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 포함된다. 일 실시형태에서, 화합물은 표 2B의 해당 화합물로부터 선택될 수 있다. 또한 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물이 포함된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기 위한 표 2A의 화합물이 제공된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 방법에서 사용하기 위한 표 2B의 화합물이 제공된다.
3. 치료 방법 및 용도
"치료" 또는 "치료하는"은 임상 결과를 포함하는 유리한 또는 목적으로 하는 결과를 얻기 위한 접근이다. 유리한 또는 목적으로 하는 임상 결과는 다음 중 한 가지 이상을 포함할 수 있다: a) 질환 또는 병태를 저해하는 것(예를 들어, 질환 또는 병태로부터 초래되는 한 가지 이상의 증상을 감소시키는 것 그리고/또는 질환 또는 병태의 정도를 감소시키는 것); b) 질환 또는 병태와 관련된 한 가지 이상의 임상 증상의 발생을 늦추거나 또는 저지시키는 것(예를 들어, 질환 또는 병태를 안정화시키는 것, 질환 또는 병태의 악화 또는 진행을 예방하거나 또는 지연시키는 것, 그리고/또는 질환 또는 병태의 확산(예를 들어, 전이)을 예방하거나 또는 지연시키는 것); 및/또는 c) 질환을 완화시키는 것, 즉, 임상 증상의 퇴보를 야기하는 것(예를 들어, 질환 상태를 개선시키는 것, 질환 또는 병태의 부분적 또는 전체적 관해를 제공하는 것, 다른 의약의 효과를 향상시키는 것, 질환의 진행을 지연시키는 것, 삶의 질을 증가시키는 것 및/또는 생존을 연장시키는 것.
"예방" 또는 "예방하는"은 질환 또는 병태의 임상 증상이 진행되지 않도록 야기하는 질환 또는 병태의 임의의 치료를 의미한다. 화합물은, 일부 실시형태에서, 질환 또는 병태의 위험에 있거나 또는 가족력을 갖는 대상체(인간을 포함)에게 투여될 수 있다.
"대상체"는 치료, 관찰 또는 실험된 적이 있거나 또는 이의 대상인 동물, 예컨대 포유류(인간을 포함)를 지칭한다. 본 명세서에 기재된 방법은 인간 요법 및/또는 수의학적 적용분야에서 유용할 수 있다. 일부 실시형태에서, 대상체는 포유류이다. 일 실시형태에서, 대상체는 인간이다.
본 명세서에 기재된 용어 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 프로드러그, 또는 중수소화된 유사체의 "치료적 유효량" 또는 "유효량"은 증상의 개선 또는 질환 진행의 늦춤과 같은 치료적 이점을 제공하기 위해 대상체에게 투여될 때 치료를 달성하기에 충분한 양을 의미한다. 예를 들어, 치료적 유효량은 본 명세서에 기재된 바와 같은 질환 또는 병태의 증상을 감소시키는 데 충분한 양일 수 있다. 치료적 유효량은 대상체, 치료 중인 질환 및 병태, 대상체의 체중 및 연령, 질환 또는 병태의 중증도, 및 투여 방식에 따라 다를 수 있으며, 이는 당업자에 의해 용이하게 결정될 수 있다.
본 명세서에 기재되는 방법은 생체내 또는 생체외 세포 집단에 적용될 수 있다. "생체내"는 동물 또는 인간 내에서와 같은, 살아있는 개체 내를 의미한다. 이와 관련하여, 본 명세서에 기재된 방법은 개체에서 치료적으로 사용될 수 있다. "생체외"는 살아있는 개체 외부를 의미한다. 생체외 세포 집단의 예는 개체로부터 얻은 유체 또는 조직 샘플을 포함하는 시험관내 세포 배양물 및 생물학적 샘플을 포함한다. 이러한 샘플은 당업계에 잘 공지된 방법에 의해 얻을 수 있다. 예시적인 생물학적 유체 샘플은 혈액, 뇌척수액, 소변 및 타액을 포함한다. 이와 관련하여, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 치료적 및 실험적 목적을 포함하는 다양한 목적을 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물은 주어진 적응증, 세포 유형, 개체 및 다른 매개변수에 대해 본 개시내용의 화합물 투여의 최적의 스케줄 및/또는 투약을 결정하기 위해 생체외에서 사용될 수 있다. 이러한 사용으로부터 얻은 정보는 실험적 목적을 위해 또는 생체내 치료를 위한 프로토콜을 설정하기 위해 임상에서 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 조성물이 적합할 수 있는 다른 생체외 용도는 이하에 기재되거나 또는 당업자에게 분명하게 될 것이다. 선택되는 화합물은 인간 또는 비인간 대상체에서 안전성 또는 내약성 투약량을 시험하기 위해 추가로 특성규명될 수 있다. 이러한 특성은 당업자에게 통상적으로 공지된 방법을 이용하여 시험될 수 있다.
LRRK2는 경증의 인지 장애로부터 알츠하이머병으로의 이행; L-도파 유도 이상운동증(Hurley et al., Eur. J, Neurosci., Vol. 26, 2007, 171-177); 신경전구체 세포 증식 및 이동과 관련된 CNS 장애와 관련되었고, LRRK2의 조절은 허혈성 손상 후 신경 결과의 개선, 및 신경 손상, 예컨대 허혈성 뇌졸중, 외상성 뇌 손상 또는 척수 손상 후 CNS 기능의 회복의 자극(문헌[Milosevic et al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, 25]; 문헌[Zhang et al., J. Neurosci. Res. Vol. 88, 2010, 3275-3281] 참조); 파킨슨병, 알츠하이머병, 다발성 경화증, 및 HIV-유도 치매(문헌[Milosevic et al., Mol. Neurodegen., Vol. 4, 2009, 25] 참조); 신장, 유방, 전립선 (예를 들어, 고형 종양), 혈액 및 폐암, 및 급성 골수성 백혈병(AML); 림프종 및 백혈병(문헌[Ray et al., J. Immunolo., Vol. 230, 2011, 109] 참조); 다발성 골수종(Chapman et al., Nature, Vol. 471, 2011, 467-472); 유두상 신장 및 갑상선 암종; 다발성 골수종(Chapman et al., Nature, Vol. 471, 2011, 467-472); 면역계 질환(류마티스 관절염, 전신성 전신 홍반 루푸스 자가면역 용혈성 빈혈, 진성 적혈구계 무형성증, 특발성 저혈소판 자색반병(ITP), 에반스 증후군, 혈관염, 수포성 피부 장애, 1형 진성 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 델빅(Delvic) 질환 및 염증성 근병증을 포함)(Nakamura et al., DNA Res. Vol. 13(4), 2006, 169-183; 문헌[Engel et al., Pharmacol. Rev. Vol. 63, 2011, 127-156; Homam et al., J. Clin. Neuromuscular Disease, Vol. 12, 2010, 91-102]); 강직성 척추염 및 나병 감염(DAnoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6(12), 2010, e1001195, 1-5; 문헌[Zhang et al., N. Eng. J. Med. Vol. 361, 2009, 2609-2618] 참조); 알파-시누클레인병증, 타우병증(문헌[Li et al., 2010 Neurodegen. Dis. Vol. 7, 2010, 265-271] 참조); 고쉐병(문헌[Westbroek et al., Trends. Mol. Med. Vol. 17, 2011, 485-493] 참조); 타우의 과인산화를 특징으로 하는 타우병증 질환, 예컨대 호은성 입자 질환, 피크병, 피질기저부 퇴행, 진행성 핵상 마비, 및 유전성 전두측두 치매 및 염색체 17과 관련된 파킨슨병(문헌[Goedert, M and Jakes, R, Biochemica et Biophysica Acta, Vol. 1739, 2005, 240-250] 참조); 약물 중독과 관련된 금단 증상/재발과 같은 감소된 도파민 수준을 특징으로 하는 질환(문헌[Rothman et al., og. Brain Res., Vol. 172, 2008, 385] 참조); 미세교세포 전염증반응(문헌[Moehle et al., J. Neuroscience Vol. 32, 2012, 1602-1611] 참조); 크론병 발병(문헌[Barrett et al., Nature Genetics, Vol. 40, 2008, 955-962] 참조); 및 근위축성 측삭경화증(ALS)에서 효용을 가질 수 있다.
증가된 LRRK2 활성은 ALS의 특징일 수 있다는 것이 시사된다. 니만피크병 C형(NPC) 질환 환자의 섬유아세포에서 상당히 상승된 수준의 LRRK2 mRNA가 관찰되었는데, 이는 비정상 LRRK2 기능이 라이소좀 장애에서 어떤 역할을 할 수 있다는 것을 나타낸다.
다른 양상에서, 본 개시내용은 LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태를 치료하는 방법에 관한 것이다. 특히, 본 개시내용은 상기 포유류에게 표 1A 또는 표 1B의 치료적 유효량의 화합물 또는 본 개시내용의 치료적 제제를 투여하는 단계를 포함하는, 포유류에서 LRRK2와 관련된 장애를 예방하거나 또는 치료하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태는 신경퇴행성 질환, 예를 들어, 중추신경계(CNS) 장애, 예컨대 파킨슨병(PD), 알츠하이머병(AD), 치매(루이체 치매 및 혈관성 치매를 포함), 근위축성 측삭경화증(ALS), 연령 관련 기억 장애, 경증의 인지 손상(예를 들어, 경증의 인지 손상으로부터 알츠하이머병으로의 이행을 포함), 호은성 입자 질환, 라이소좀 장애(예를 들어, 니만-피크 C형 질환, 고쉐병) 피질기저부 퇴행, 진행성 핵상 마비, 유전성 전두측두 치매 및 염색체 17과 관련된 파킨슨병(FTDP-17), 약물 중독과 관련된 금단 증상/재발, L-도파 유도 이상운동증, 헌팅턴병(HD) 및 HIV-연관 치매(HAD)이다. 다른 실시형태에서, 장애는 뇌, 심장, 신장 및 간을 포함하지만, 이들로 제한되지 않는 기관의 허혈성 질환이다.
일부 다른 실시형태에서, LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태는 암이다. 특정 구체적 실시형태에서, 암은 갑상선, 신장(유두상 신세포암을 포함), 유방, 폐, 혈액 및 전립선암(예를 들어, 고형 종양), 백혈병(급성 골수성 백혈병(AML)을 포함) 또는 림프종이다. 일부 실시형태에서, 암은 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두상 암, 폐암, 급성 골수성 백혈병 또는 다발성 골수종이다.
다른 실시형태에서, 현재 개시된 화합물은 염증성 장애의 치료를 위한 방법에서 사용된다. 일부 실시형태에서, 장애는 염증성 장 질환, 예컨대 크론병 또는 궤양성 대장염(둘 다 일반적으로 염증성 장질환으로서 함께 알려져 있음)이다. 다른 실시형태에서, 염증성 질환은 나병, 근위축성 측삭경화증, 류마티스 관절염 또는 강직성 척추염이다. 일부 실시형태에서, 염증성 질환은 나병, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 근위축성 측삭경화증, 류마티스 관절염 또는 강직성 척추염이다.
다른 실시형태에서, 현재 개시된 화합물은 다발성 경화증, 전신성 전신 홍반 루푸스, 자가면역 용혈성 빈혈, 진성 적혈구계 무형성증, 특발성 혈소판 감소성 자반증(ITP), 에반스 증후군, 혈관염, 수포성 피부 장애, 1형 진성 당뇨병, 쇼그렌 증후군, 데빅병 및 염증성 근병증의 치료를 위한 방법에서 사용된다.
다른 실시형태는 대상체의 인지 기억을 향상시키는 방법을 포함하며, 상기 방법은 인지 기억 향상이 필요한 대상체에게 표 1A, 표 1B, 표 2A 또는 표 2B의 화합물을 포함하는 유효량의 조성물을 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시형태는 요법에서 현재 개시된 화합물의 사용을 포함한다. 일부 실시형태는 신경퇴행성 질환, 암, 또는 염증성 질환의 치료에서 그들의 용도를 포함한다.
다른 실시형태에서, 알츠하이머병, L-도파 유도 이상운동증, 파킨슨병, 치매, ALS, 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두상 암, 폐암, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 나병, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 근위축성 측삭경화증, 류마티스 관절염 또는 강직성 척추염의 치료에서 사용하기 위한 현재 개시된 화합물이 제공된다.
다른 실시형태에서, 신경퇴행성 질환, 암, 또는 염증성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 현재 개시된 화합물의 용도가 제공된다.
다른 실시형태에서, 알츠하이머병, L-도파 유도 이상운동증, 파킨슨병, 치매, 근위축성 측삭경화증, 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두상 암, 폐암, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 나병, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 근위축성 측삭경화증, 류마티스 관절염 또는 강직성 척추염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 현재 개시된 화합물의 용도가 제공된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같은 "외상"은 폭행, 사고, 골절 등에 의해 야기된 신체에 대한 임의의 물리적 손상을 지칭한다. 용어 "허혈"은 보통 동맥혈 공급의 폐색 또는 조직에서 저산소증을 야기하는 부적절한 혈류에 기인하는 저산소 상태를 특징으로 하는 심혈관 장애를 지칭한다. 용어 "뇌졸중"은 뇌에서 혈병 또는 출혈에 의해 야기되고, 가장 통상적으로는 혈병이 혈관을 차단하는 것과 같이 뇌에서 혈액 유동의 중단에 의해 야기되는 심혈관 장애를 지칭하며, 본 개시내용의 특정 실시형태에서, 용어 뇌졸중은 허혈성 뇌졸중 또는 출혈성 뇌졸중을 지칭한다. 용어 "심근경색증"은 혈액 수술의 폐색으로부터 초래되는 국소화된 괴사를 특징으로 하는 심혈관 장애를 지칭한다.
특정 실시형태에서, 본 개시내용은 세포사를 저해하기 위한 화합물에 관한 것이되, 화합물을 표 1A, 표 1B, 표 2A 또는 표 2B에 나타낸다. 특정 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 세포사의 저해제이다. 임의의 사건에서, 본 개시내용의 화합물은 바람직하게는 약 50마이크로몰 미만의 농도에서, 더 바람직하게는 약 10 마이크로몰 미만의 농도에서, 가장 바람직하게는 1 마이크로몰 미만의 농도에서 세포사를 저해하는 데 그들의 효과를 발휘한다.
4. 키트
본 명세서에서 또한 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 프로드러그, 또는 중수소화된 유사체 및 적합한 패키징을 포함하는 키트가 제공된다. 일 실시형태에서, 키트는 추가로 사용을 위한 설명서를 포함한다. 일 양상에서, 키트는 본 개시내용의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 프로드러그, 또는 중수소화된 유사체, 및 본 명세서에 기재된 적응증(질환 또는 병태)의 치료에서 화합물의 사용을 위한 라벨 및/또는 설명서를 포함한다.
본 명세서에서 또한 적합한 용기에 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 프로드러그, 또는 중수소화된 유사체를 포함하는 제조 물품이 제공된다. 상기 용기는 바이알, 단지, 앰플, 사전 장입된 주사기 및 정맥주사 백(bag)일 수 있다.
5. 약제학적 조성물 및 투여 방식
본 명세서에 제공되는 화합물은 보통 약제학적 조성물의 형태로 투여된다. 따라서, 본 명세서에서 또한 1종 이상의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 프로드러그, 또는 중수소화된 유사체 및 담체, 애주번트 및 부형제로부터 선택되는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 비히클을 함유하는 약제학적 조성물이 제공된다. 적합한 약제학적으로 허용 가능한 비히클은, 예를 들어, 비활성 고체 희석제 및 충전제, 희석제(멸균 수용액 및 다양한 유기 용매를 포함), 침투 향상제, 가용화제 및 애주번트를 포함할 수 있다. 이러한 조성물은 약제학적 분야에 잘 공지된 방식으로 제조된다. 예를 들어, 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Philadelphia, Pa. 17th Ed. (1985); 및 Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3rd Ed. (G.S. Banker & C.T. Rhodes, Eds.)] 참조.
약제학적 조성물은 단일 또는 다회 용량으로 투여될 수 있다. 약제학적 조성물은, 예를 들어, 직장, 협측, 비강내 및 경피 경로를 포함하는 다양한 방법에 의해 투여될 수 있다. 특정 실시형태에서, 약제학적 조성물은 동맥내, 정맥내, 복강내, 비경구, 근육내, 피하, 경구, 국소 또는 흡입으로서 투여될 수 있다.
투여를 위한 한 가지 방식은 비경구, 예를 들어, 주사에 의한다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물이 주사에 의한 투여를 위해 혼입될 수 있는 형태는, 예를 들어, 참깨유, 옥수수유, 면실유 또는 땅콩유뿐만 아니라 엘릭시르, 만니톨, 덱스트로스, 또는 멸균 수용액 및 유사한 약제학적 비히클을 갖는 수성 또는 유성 현탁액, 또는 에멀션을 포함한다.
경구 투여는 본 명세서에 기재된 화합물의 투여를 위한 다른 경로일 수 있다. 투여는, 예를 들어, 캡슐 또는 장용 코팅된 정제를 통할 수 있다. 적어도 1종의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 프로드러그, 또는 중수소화된 유사체를 포함하는 약제학적 조성물을 제조함에 있어서, 활성 성분은 보통 부형제에 의해 희석되고/되거나 캡슐, 사쉐, 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체 내에 동봉된다. 부형제가 희석제로서 작용할 때, 이는 활성 성분에 대한 비히클, 담체 또는 배지로서 작용하는 고체, 반고체 또는 액체 물질의 형태일 수 있다. 따라서, 조성물은 정제, 알약, 분말, 로젠지, 사쉐, 카세, 엘릭시르, 현탁액, 에멀션, 용액, 시럽, 에어로졸(고체로서 또는 액체 매질 중에), 예를 들어, 10중량%까지의 활성 화합물을 함유하는 연고, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용수 및 멸균 패키징 분말의 형태일 수 있다.
적합한 부형제의 일부 예는 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 인산칼슘, 알긴산염, 트래거캔스, 젤라틴, 규산칼슘, 미결정 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 멸균수, 시럽 및 메틸 셀룰로스를 포함한다. 제형은 추가적으로 윤활제, 예컨대 탈크, 스테아르산마그네슘, 및 광유; 습윤제; 유화제 및 현탁제; 보존제, 예컨대 메틸 및 프로필하이드록시-벤조에이트; 감미제; 및 향미제를 포함할 수 있다.
적어도 1종의 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 프로드러그, 또는 중수소화된 유사체를 포함하는 조성물은 당업계에 공지된 절차를 사용함으로써 대상체에 대한 투여 후에 활성 성분의 빠르고, 지속적이거나 또는 지연된 방출을 제공하도록 제형화될 수 있다. 경구 투여를 위한 제어 방출 약물 전달 시스템은 삼투 펌프 시스템 및 중합체-코팅 저장소 또는 약물-중합체 기질 제형을 함유하는 용해 시스템을 포함한다. 경피 패치는 제어된 양으로 본 명세서에 기재된 화합물의 지속적 또는 불연속 주입을 제공하기 위해 사용될 수 있다. 경피 패치는 약제학적 제제의 지속적, 박동성 또는 요구 시의 전달을 위해 구성될 수 있다.
정제와 같은 고체 조성물을 제조하기 위해, 원칙적 활성 성분은 약제학적 부형제와 혼합되어 본 명세서에 기재된 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 호변이성질체, 입체이성질체, 입체이성질체의 혼합물, 프로드러그, 또는 중수소화된 유사체의 균질한 혼합물을 함유하는 고체 사전 제형 조성물을 형성할 수 있다. 이들 사전제형 조성물이 균질한 것으로 언급될 때, 조성물이 동일하게 효과적인 단위 투약 형태, 예컨대 정제, 알약 및 캡슐로 용이하게 다시 분할될 수 있도록 활성 성분은 조성물 전체적으로 균일하게 분산될 수 있다.
본 명세서에 기재된 화합물의 정제 또는 알약은 연장된 작용의 이점을 얻는 투약 형태를 제공하기 위해 또는 위의 산 조건으로부터 보호하기 위해 코팅되거나 또는 달리 조제될 수 있다. 예를 들어, 정제 또는 알약은 내부 투약 및 외부 투약 성분을 포함할 수 있으며, 후자는 전자 위로 외피의 형태이다. 두 성분은 위에서의 붕괴에 저항하는 작용을 하고, 내부 성분이 무손상인 채로 십이지장 내로 통과하도록 또는 방출이 지연되도록 허용하는 장용층에 의해 분리될 수 있다. 이러한 장용층 또는 코팅에 대해 다양한 물질이 사용될 수 있으며, 이러한 물질은 셸락, 세틸 알코올, 및 셀룰로스 아세테이트로서 이러한 물질과 함께 다수의 중합체 산 및 중합체 산의 혼합물을 포함한다.
흡입 또는 통기를 위한 조성물은 약제학적으로 허용 가능한, 수성 또는 유기 용매, 또는 이들의 혼합물 중의 용액 및 현탁액, 및 분말을 포함할 수 있다. 액체 또는 고체 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 적합한 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 함유할 수 있다. 일부 실시형태에서, 조성물은 국소 또는 전신 효과를 위한 경구 또는 비강 호흡 경로에 의해 투여된다. 다른 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 용매 중의 조성물은 비활성 기체의 사용에 의해 분무될 수 있다. 분무된 용액은 네뷸라이징 장치로부터 직접적으로 흡입될 수 있거나 또는 네뷸라이징 장치는 페이스마스크 텐트, 또는 간헐적 양압 호흡기에 부착될 수 있다. 용액, 현탁액 또는 분말 조성물은 적절한 방식으로 제형을 전달하는 장치로부터 바람직하게는 경구로 또는 비강내로 투여될 수 있다.
6.
투약
임의의 특정 대상체에 대한 본 출원의 화합물의 구체적 용량 수준은 사용되는 특정 화합물의 활성, 연령, 체중, 일반적 건강상태, 성별, 식이요법, 투여 시간, 투여 경로 및 배설속도, 약물 조합물 및 요법을 받는 대상체에서 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 인자에 의존할 것이다. 예를 들어, 투약량은 본 명세서에 기재된 화합물의 밀리그램/대상체 체중의 ㎏(㎎/㎏)의 수로서 표현될 수 있다. 약 0.1 내지 150㎎/㎏의 투약량이 적절할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약 0.1 내지 100㎎/㎏이 적절할 수 있다. 다른 실시형태에서, 0.5 내지 60㎎/㎏의 투약량이 적절할 수 있다. 일부 실시형태에서, 약 0.0001 내지 약 100 ㎎/체중의 ㎏/일, 약 0.001 내지 약 50㎎의 화합물/체중의 ㎏, 또는 약 0.01 내지 약 10㎎의 화합물/체중의 ㎏의 투약량이 적절할 수 있다. 대상체의 체중에 따라 정규화하는 것은 크게 이질적인 크기의 대상체 간에 투약량을 조절할 때 특히 유용하며, 예컨대 어린이와 성인 인간 둘 다에서 약물을 이용할 때, 또는 비인간 대상체, 예컨대 개에서 효과적인 투약량을 인간 대상체에게 적합한 투약량으로 전환할 때 일어난다.
1일 투약량은 또한 투여된 본 명세서에 기재된 화합물의 총량/용량 또는 투여된 본 명세서에 기재된 화합물의 총량/일로서 기재될 수 있다. 표 1A, 표 1B, 표 2A 또는 표 2B의 화합물의 1일 투약량은 약 1㎎ 내지 4,000㎎, 약 2,000 내지 4,000㎎/일, 약 1 내지 2,000㎎/일, 약 1 내지 1,000㎎/일, 약 10 내지 500㎎/일, 약 20 내지 500㎎/일, 약 50 내지 300㎎/일, 약 75 내지 200㎎/일, 또는 약 15 내지 150㎎/일일 수 있다.
경구로 투여될 때, 인간 대상체에 대한 총 1일 투약량은 1㎎ 내지 1,000㎎, 약 1,000 내지 2,000㎎/일, 약 10 내지 500㎎/일, 약 50 내지 300㎎/일, 약 75 내지 200㎎/일, 또는 약 100 내지 150㎎/일일 수 있다.
본 출원의 화합물 또는 이의 조성물은 상기 기재한 임의의 적합한 방식을 이용하여 1일 1회, 2회, 3회, 4회 이상으로 투여될 수 있다.
특정 실시형태에서, 상기 방법은 대상체에게 약 1 내지 800㎎의 본 명세서에 기재된 화합물의 초기 1일 용량을 투여하는 단계 및 임상 효능이 달성될 때까지 용량을 증분만큼 증가시키는 단계를 포함한다. 용량을 증가시키기 위해 약 5, 10, 25, 50 또는 100㎎의 증분이 사용될 수 있다. 투약량은 매일, 격일로, 1주 2회 또는 1주 1회로 증가될 수 있다.
7. 병용 요법
본 개시내용의 다른 양상에서, 화합물은 세포자멸사 저해제; PARP 폴리(ADP-리보스) 중합효소 저해제; Src 저해제; 심혈관 장애; 고혈압, 고콜레스테롤혈증 및 II형 당뇨병의 치료를 위한 제제; 항염증제, 항-혈전제; 섬유소 용해제; 항-혈소판제제, 지질 환원제, 직접적 트롬빈 저해제; 당단백질 IIb/IIIa 수용체 저해제; 칼슘 통로 차단제; 베타-아드레날린 수용체 차단제; 사이클로옥시게나제(예를 들어, COX-1 및 COX-2) 저해제; 앤지오텐신계 저해제(예를 들어, 앤지오텐신-전환 효소(ACE) 저해제); 레닌 저해제; 및/또는 세포 접착 분자에 결합하고 이러한 분자(예를 들어, 폴리펩타이드, 다클론성 및 단클론성 항체)에 부착하는 백혈구의 능력을 저해하는 제제인 화합물을 포함하는(그러나 이들로 제한되지 않는) 다른 제제와 병용하여 투여될 수 있다.
다른 실시형태에서, 본 개시내용의 화합물은 신경퇴행성 질환의 치료를 위해 활성을 갖는 추가적인 제제와 병용하여 투여될 수 있다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, 화합물은 파킨슨병의 치료에 유용한 1종 이상의 추가적인 치료제와 병용하여 투여된다. 일부 실시형태에서, 추가적인 치료제는 L-도파(예를 들어, 시네메트(Sinemet)(등록상표), 도파민 작용제(예를 들어, 로피네롤 또는 프라미펙솔), 카테콜-O-메틸트랜스퍼라제(COMT) 저해제(예를 들어, 엔타카폰), L-모노아민 옥시다제(MAO) 저해제(예를 들어, 셀레길린 또는 라사길린) 또는 도파민 방출을 증가시키는 제제(예를 들어, 조니사마이드)이다.
본 개시내용은 또한 세포 괴사를 저해하는 2 이상의 화합물(예를 들어, 본 명세서에 개시된 화합물 및 괴사를 저해하기 위한 추가적인 제제)의 조합을 제공한다. 본 개시내용은 또한 1종 이상의 추가적인 제제 또는 화합물(예를 들어, 질환, 병태 또는 감염을 치료하기 위한 다른 치료적 화합물)과 조합된 세포 괴사를 저해하는 1종 이상의 화합물의 조합물을 제공한다.
8. 화합물의 합성
화합물은 본 명세서에 개시된 방법 및 본 명세서의 개시내용 및 당업계에 잘 공지된 방법을 고려할 때 분명할 이의 일상적인 변형을 이용하여 제조될 수 있다. 통상적인 그리고 잘 공지된 합성 방법은 본 명세서의 교시에 추가로 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 전형적인 화합물의 합성은 다음의 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용 가능하다면, 시약은, 예를 들어, 시그마 알드리치(Sigma Aldrich) 또는 다른 화학적 공급업자로부터 상업적으로 구입할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은 본 명세서에 개시된 방법 및 본 명세서의 개시내용 및 당업자에게 잘 알려진 방법을 고려하여 분명할 이의 일상적인 변형을 이용하여 제조될 수 있다. 그리고 잘 공지된 합성 방법은 본 명세서의 교시에 추가로 사용될 수 있다. 본 명세서에 기재된 전형적인 화합물의 합성은 다음의 실시예에 기재된 바와 같이 달성될 수 있다. 이용 가능하다면, 시약은, 예를 들어, 시그마 알드리치 또는 다른 화학적 공급업자로부터 상업적으로 구입할 수 있다.
본 개시내용의 화합물은, 예를 들어, 다음의 일반적 방법 및 절차를 이용하여 용이하게 이용 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 전형적 또는 바람직한 공정 조건(즉, 반응 온도, 시간, 반응물의 몰비, 용매, 압력 등)이 주어지는 경우, 달리 언급되지 않는 한, 다른 공정 조건이 또한 사용될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정 반응물 또는 용매에 따라 다를 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해 당업자에 의해 결정될 수 있다.
추가적으로, 당업자에게 분명할 바와 같이, 특정 작용기가 원치않는 반응을 겪는 것을 방지하기 위해 통상적인 보호기가 필요할 수 있다. 다양한 작용기를 위한 적합한 보호기뿐만 아니라 특정 작용기를 보호 및 탈보호하기 위한 적합한 조건은 당업계에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 수많은 보호기가 문헌[Wuts, P. G. M., Greene, T. W., & Greene, T. W. (2006). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience], 및 이들에 인용된 참고문헌에 기재되어 있다.
더 나아가, 본 개시내용의 화합물은 하나 이상의 카이랄 중심을 함유할 수 있다. 따라서, 원한다면, 이러한 화합물은 순수한 입체이성질체로서, 즉, 개개 거울상 이성질체 또는 부분입체이성질체로서, 또는 입체이성질체-풍부 혼합물로서 제조되거나 또는 단리될 수 있다. 모든 이러한 입체이성질체(및 풍부한 혼합물)은 달리 표시되지 않는 한, 본 개시내용의 범주 내에 포함된다. 순수한 입체이성질체(또는 풍부한 혼합물)은, 예를 들어, 당업계에 잘 공지된 광학적으로 활성인 출발 물질 또는 입체선택적 시약을 이용하여 제조될 수 있다. 대안적으로, 이러한 화합물의 라세미 혼합물은, 예를 들어, 카이랄 칼럼 크로마토그래피, 카이랄 분해제 등을 이용하여 분리될 수 있다.
다음의 반응을 위한 출발 물질은 일반적으로 공지된 화합물이거나 또는 공지된 절차 또는 이의 분명한 변형에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 상업적 공급업자, 예컨대 알드리치 케미컬 코포레이션(Aldrich Chemical Co.)(미국 위스콘신주 밀워키에 소재), 바헴(Bachem)(미국 캘리포니아주 토란스에 소재), 엠카-켐스(Emka-Chemce) 또는 시그마(Sigma)(미국 미주리주 세인트루이스에 소재)로부터 다수의 출발 물질을 입수 가능하다. 다른 것은 표준 참고 문헌, 예컨대 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5, 및 부록(Elsevier Science Publishers, 1989) organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, 5th Edition, 2001), 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]에 기재된 절차 또는 이의 분명한 변형에 의해 제조될 수 있다.
용어 "용매", "비활성 유기 용매" 또는 "비활성 용매"는 함께 기재되는 반응 조건 하에서 비활성인 용매(예를 들어, 벤젠, 톨루엔, 아세토나이트릴, 테트라하이드로퓨란("THF"), 다이메틸폼아마이드("DMF"), 클로로폼, 염화메틸렌(또는 다이클로로메탄), 다이에틸 에터, 메탄올, 피리딘 등을 포함)를 지칭한다. 반대로 구체화되지 않는 한, 본 개시내용의 반응에서 사용되는 용매는 비활성 유기 용매이고, 반응은 비활성 기체, 바람직하게는 질소 하에 수행된다.
용어 "q.s."는 언급된 기능을 달성하기에, 예를 들어 용액을 목적으로 하는 용적(즉, 100%)으로 초래하기에 충분한 양을 첨가하는 것을 의미한다.
또한 각각의 상기 반응식에서, 임의의 치환체의 첨가는 다수의 이성질체 생성물(거울상 이성질체 또는 하나 이상의 부분 입체 이성질체를 포함하지만, 이들로 제한되지 않음)의 생성을 초래할 수 있으며, 이 중 임의 또는 모두는 통상적인 기법을 이용하여 단리되고 정제될 수 있다는 것이 인식될 것이다. 거울상 이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 화합물이 요망될 때, 카이랄 크로마토그래피 및/또는 거울상 이성질체적으로 순수한 또는 풍부한 출발 물질은 당업계에서 통상적으로 사용되는 또는 실시예에 기재되는 바와 같이 사용될 수 있다.
일반적 합성
다음의 일반적 반응식 I은 본 명세서에 개시된 화합물의 일반적 제조 방법을 도시한다.
일반적 반응 반응식 I에 관해, 화학식 (X)의 화합물은 화학식 (Y)의 치환된 피리미딘을 화학식 (Z)의 아민과 결합시킴으로써 제조되며, R2, R3, 고리 B 및 m은 본 명세서에 제공된 임의의 화학식에서와 같이 또는 표 1A, 표 1B, 표 2A 또는 표 2B에 예시된 특정 화합물로 나타내고, 그리고 X는 이탈기이다. 특정 실시형태에서, X는 할로이다. 화학식 (Y) 또는 (Z)의 적절한 화합물은 다음의 실시예에 기재된 더 구체적인 방법에 따라 또는 당업자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 산의 존재 하에서 화학식 (Y) 및 (Z)의 화합물의 결합은 화학식 (X)의 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 산은 톨루엔 설폰산 또는 트라이플루오로아세트산이다. 일부 실시형태에서, 염기의 존재 하에서 화학식 (Y) 및 (Z)의 화합물의 결합은 화학식 (X)의 화합물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 염기는 트라이에틸아민이다.
일 실시형태에서, 화학식 (X)의 화합물을 제공하는 조건 하에서 화학식 (Y)의 화합물을 화학식 (Z)의 화합물과 결합시키는 단계를 포함하는 화학식 (X)의 화합물의 제조 방법이 제공되며, R1, R2, R3, 고리 B 및 m은 본 명세서에 제공된 임의의 화학식에서와 같이 또는 표 1A, 표 1B, 표 2A 또는 표 2B에 예시된 특정 화합물에 의해 나타내고, X는 이탈기이다. 특정 실시형태에서, X는 할로이다.
상업적으로 입수 가능하지 않을 때, 화학식 (Z)의 아민은 상업적으로 입수 가능한 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 화학식 (Z)의 아민은 대응하는 나이트로 치환된 화합물을 환원시키는 것으로부터 제조될 수 있다. 화학식 (Z)의 아민은 전형적으로 화학식 (Y)의 치환된 피리미딘과 결합시키기 전에 작용기화된다. 특정 입체이성질체가 요망되는 경우(예를 들어, 화학식 III, IIIA, 또는 IIIB의 시스- 또는 트랜스- 입체이성질체), 대응하는 아민의 단일 입체이성질체는 화학식 (Y)의 치환된 피리미딘과 결합되기 전에 제조될 수 있다. 각각의 시스- 및 트랜스-입체이성질체는 사이클로뷰틸 고리 상의 사이아노 모이어티의 설치 전에 입체화학을 선택적으로 반전시킴으로써 제조될 수 있다. 특정 실시형태에서, 화학식 (Z)의 아민은 적절하게 작용기화된 출발 물질을 이용하여 1,3-쌍극자 고리화 첨가 반응을 통해 제조된다. 추가적인 작용기화 또는 작용기 내부전환은 고리화 첨가 반응 전에 또는 후에 수행될 수 있다.
특정 실시형태에서, 화학식 Ia의 화합물은 반응식 II에 따라 제조될 수 있다.
일반적 반응 반응식 II에 관해, 적절하게 치환된 트라이아졸(2-1)을 적절하게 치환된 에스터(2-2)와 결합시킴으로서 화학식(2-3)의 화합물을 제조할 수 있다. 강염기(예를 들어, 뷰틸리튬) 및 아세토나이트릴을 이용하는 치환 반응 조건 하에서 화합물(2-3)의 에스터의 α-사이아노케톤 화합물(2-4)로의 전환을 달성할 수 있다. 화합물(2-4)를 적절하게 치환된 하이드라진(2-5) 또는 이의 염과 접촉시켜 화학식(2-6)의 아민을 제공한다. 화학식(2-6)의 아민을 화학식 (Y)의 적절하게 치환된 피리미딘과 결합시키는 것은 반응식 I에 따라 달성되어, 따라서 화학식 Ia의 화합물을 제공할 수 있다.
실시예
본 개시내용의 구체적 실시형태를 입증하기 위해 다음의 실시예를 포함한다. 다음의 실시예에 개시된 기법은 본 개시내용의 실행에서 잘 작용하는 기법을 나타내며, 따라서 그의 실행을 위한 구체적 방식을 구성하도록 고려될 수 있다는 것이 당업자에 의해 인식되어야 한다. 그러나, 본 개시내용에 비추어 당업자는 개시된 구체적 실시형태에서 다수의 변화가 이루어질 수 있고 본 개시내용의 정신과 범주로부터 벗어나는 일 없이 여전히 동일하거나 또는 유사한 결과를 얻을 수 있다는 것을 인식하여야 한다.
일반적 실험 방법:
모든 비수성 반응을 질소 분위기 하에 오븐 건조 또는 불꽃 건조된 유리 제품에서 수행하였다. 모든 화학물질을 상업적 공급업자로부터 구입하였고, 달리 특정되지 않는 한, 있는 그대로 사용하였다. 반응물을 자기 교반시키고, 250㎛ 사전 코팅 실리카겔 플레이트를 이용하는 박층 크로마토그래피(TLC)에 의해 모니터링하고, UV를 이용하여 또는 요오드 챔버에서 시각화하였다. 실리카겔(100 내지 200 메쉬)을 이용하여 플래시 칼럼 크로마토그래피를 수행하였다. 1H NMR에 대한 클로로폼(δ7.26), 메탄올(δ3.31), 또는 DMSO(δ2.50)에 대해 화학적 이동을 보고하였다. 구배 용매 이동상 A MPA, H2O+0.037%(v/v) TFA): 이동상 B(MPB, ACN+0.018%(v/v) TFA)(0.01분, 10% MPB; 4분, 80% MPB; 4,9분, 80% MPB; 4.92분, 10% MPB; 5.5분, 10% MPB)를 이용하여 1.2㎖/분의 유속에서 광 다이오드 어레이 검출기 및 루나(Luna)-C18(2) 2.0Х50㎜, 5㎛ 칼럼을 이용하는 시마즈(Shimadzu) 20AB HPLC 시스템 상에서 HPLC 분석을 수행하였다. 220 및 254㎚ 하에서 LCMS를 검출하거나 또는 증발 광 산란(ELSD) 검출뿐만 아니라 양성 전기분무 이온화(MS)를 사용하였다. 산성 또는 중성 조건에 의해 반-분취 HPLC를 수행하였다. 산성: 루나(Luna) C18 100×30㎜, 5㎛; MPA: HCl/H2O=0.04%, 또는 폼산/H2O=0.2% (v/v); MPB: ACN. 중성: 워터스 엑스브릿지(Waters Xbridge) 150*25,5㎛; MPA: H2O 중의 10mM NH4HCO3; MPB: ACN. 조건 둘 다에 대한 구배: 20㎖/분의 유속에서 12분 내에 10%의 MPB 내지 80%의 MPB, 이어서, 2분에 걸쳐 100% MPB, 2분에 걸쳐 10% MPB, UV 검출기. 구배 용매 이동상 A(MPA, CO2): 이동상 B(MPB, MeOH+0.05%(v/v) IPAm)(0.01분, 10% MPB; 3분, 40% MPB; 3.5분, 40% MPB; 3.56-5분, 10% MPB)을 이용하여 4㎖/분의 유속에서 AD-3, AS-H, OJ-3, OD-3, AY-3 및 IC-3, 4.6×100㎜, 3㎛ 칼럼을 포함하는 일련의 카이랄 칼럼 및 UV/Vis 검출기를 갖는 타르(Thar) 분석 SFC 시스템 상에서 SFC 분석을 수행하였다. 구배 용매 이동상 A(MPA, CO2): 이동상 B(MPB, MeOH+0.1%(v/v) NH3H2O)(0.01분, 10% MPB; 5분, 40% MPB; 6분, 40% MPB; 6.1-10분, 10% MPB)를 이용하여 65㎖/분의 유속에서 AD-H, AS-H, OJ-H, OD-H, AY-H 및 IC-H, 30×250㎜, 5㎛ 칼럼을 포함하는 일련의 카이랄 분취 칼럼 및 UV/Vis 검출기를 갖는 타르 80 분취 SFC 시스템 상에서 SFC 분취를 수행하였다.
켐바이오드로우 울트라 13.0(ChemBioDraw Ultra 13.0) 또는 켐악손(chemaxon) 중 하나를 이용함으로써 화합물을 명명하였다.
화합물 제조
출발 물질을 설명하지 않는 경우에, 이는 상업적으로 입수 가능하며, 문헌에 공지되어 있거나 또는 당업자가 표준 절차를 이용하여 용이하게 얻는다. 당업자는 화합물이 더 앞의 실시예 또는 중간체와 유사하게 제조된 것으로 언급된 경우에, 반응 시간, 시약의 당량 수 및 온도는 각각의 특정 반응에 대해 변형될 수 있고, 상이한 워크업 또는 정제 기법을 사용하는 것이 필수적이거나 또는 바람직할 수 있다는 것을 인식할 것이다. 반응이 마이크로파 조사를 이용하여 수행되는 경우에, 사용한 마이크로파는 바이오티지 이니시에이터(Biotage Initiator)이다. 공급된 실제 전력은 일정한 온도를 유지하기 위해 반응 과정 동안 다르다.
실시예 1
N4-에틸-N2-[1-(3-아이소사이아노사이클로뷰틸)-5-메틸-피라졸-4-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(26)의 합성
3-(벤질옥시)사이클로뷰탄올: MeOH(1.5ℓ) 중의 3-벤질옥시사이클로부탄온(125g, 709.38m㏖)의 교반 용액에 -20℃에서 N2 하에 4시간의 기간에 걸쳐 NaBH4(26.84g, 709.38m㏖)를 소량 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 25℃로 가온시키고, 30분 동안 교반시켰다. 혼합물에 물(50㎖)을 첨가하고 나서, 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. (워크업을 위해 동일한 규모의 2개 배취를 합하였다.) 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 6:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 (1S,3S)-3-(벤질옥시)사이클로뷰탄올을 얻었다.
1-(3-(벤질옥시)사이클로뷰틸)-4-나이트로-1H-피라졸: THF(5ℓ) 중의 (1S,3S)-3-(벤질옥시)사이클로뷰탄올(250g, 1.40㏖) 및 4-나이트로-1H-피라졸(158.3g, 1.40㏖)의 혼합물에 PPh3(477.37g, 1.82㏖) 및 DIAD(368.02g, 1.82㏖, 353.87㎖)를 0℃에서 N2 하에 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 PE:EtOAc=2:1(2ℓ)와 함께 분쇄하고 나서, 여과시켰다. 필터 케이크를 PE:EtOAc= 2:1(2×1ℓ)로 세척하고 나서, 합한 여과액을 농축시켜 조질의 생성물을 얻었다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 6:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 1-((1R,3R)-3-(벤질옥시)사이클로뷰틸)-4-나이트로-1H-피라졸을 얻었다. LCMS: RT 0.851분, m/z = 274.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 4.92-4.99 (m, 1H), 4.49 (s, 2H), 4.41-4.47 (m, 1H), 2.63-2.84 (m, 4H).
1-(3-(벤질옥시)사이클로뷰틸)-5- 클로로 -4-나이트로-1H-피라졸: THF(1.6ℓ) 중의 1-((1R,3R)-3-(벤질옥시)사이클로뷰틸)-4-나이트로-1H-피라졸(80g, 292.73m㏖) 용액에 -75℃에서 N2 하에 1시간의 기간에 걸쳐 LiHMDS(1M, 567.90㎖)를 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 1시간 동안 교반시키고, 이어서, THF(200㎖) 중의 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄(83.16g, 351.28m㏖) 용액을 -78℃에서 적가하였다. 혼합물을 -78℃에서 교반시키고, 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 NH4Cl(1.5ℓ)에 부었다. 유기상을 분리시키고 나서, EtOAc(2×500㎖)를 이용하여 수성상을 추출하였다. 합한 유기상을 염수(1ℓ)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 1-((1R,3R)-3-(벤질옥시)사이클로뷰틸)-5-클로로-4-나이트로-1H-피라졸을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (s, 1H), 7.29-7.41 (m, 5H), 5.16-5.24 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.42-4.47 (m, 1H), 2.81-2.89 (m, 2H), 2.61-2.70 (m, 2H).
1-(3-(벤질옥시)사이클로뷰틸)-5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸: 1,4-다이옥산(1.5ℓ) 및 H2O(150㎖) 중의 1-((1R,3R)-3-(벤질옥시)사이클로뷰틸)-5-클로로-4-나이트로-1H-피라졸(65g, 211.22m㏖), 2,4,6-트라이메틸-1,3,5,2,4,6-트라이옥사트라이보리난(212.12g, 844.90m㏖, 235.69㎖) 및 Na2CO3(44.78g, 422.45m㏖)의 혼합물에 25℃에서 N2 하에 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(27.6g, 33.80m㏖)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 가열하고 나서, 40시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 25℃로 냉각시키고 나서, 감압 하에 농축건조시켰다. 잔사를 PE: EtOAc = 2:1(2ℓ) 중에 용해시키고, 이어서, 무수 Na2SO4(100 g), 셀라이트(100 g)를 첨가하고 나서, 30분 동안 교반시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과시켰다. 필터 케이크를 PE: EtOAc = 2:1(2×1ℓ)로 세척하고 나서, 여과액을 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 1-((1R,3R)-3-(벤질옥시)사이클로뷰틸)-5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸을 얻었다. LCMS: RT 0.844분, m/z = 288.2 [M+H]+.
3-(5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸-1- 일 )사이클로뷰탄올: DCM(1.2ℓ) 중의 1-((1R,3R)-3-(벤질옥시)사이클로뷰틸)-5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸(59.5g, 207.09m㏖) 용액에 0℃에서 N2 하에 2시간의 기간에 걸쳐 BCl3(1M, 621.27㎖)을 적가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음물(600㎖)에 부었다. DCM(2×600㎖)을 이용하여 수성상을 추출하였다. 합한 유기상을 수성 NaHCO3(500㎖), 염수(500㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. (워크업을 위해 동일한 규모의 4개 배취를 합하였다) 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 (1R,3R)-3-(5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄올을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (br d, J=4.63 Hz, 1H), 4.98-5.03 (m, 1H), 4.70-4.82 (m, 1H), 2.85-2.97 (m, 2H), 2.59-2.66 (m, 3H), 2.47-2.58 (m, 2H), 2.38 (br s, 1H).
1-(3-요오도 사이클로뷰틸 )-5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸: THF(1.2ℓ) 중의 (1R,3R)-3-(5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄올(70g, 354.99m㏖), PPh3(139.66g, 532.49m㏖) 및 이미다졸(36.25g, 532.49m㏖)의 혼합물에 THF(200㎖) 중의 I2(135.15g, 532.49m㏖) 용액을 0℃에서 N2 하에 첨가하였다. 그 후에, 혼합물을 25℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음물(500㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(2×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(500㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 10:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 1-((1R,3R)-3-요오도사이클로뷰틸)-5-메틸-4-나이트로-1H-피라졸을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.14 (s, 1H), 4.61-4.83 (m, 1H), 4.12-4.34 (m, 1H), 3.09-3.36 (m, 4H), 2.61 (s, 3H).
3-(5-메틸-4-나이트로-피라졸-1- 일 )사이클로부탄카보나 이트릴 : DMF(30㎖) 중의 1-(3-요오도사이클로뷰틸)-5-메틸-4-나이트로-피라졸(2g, 6.51m㏖) 용액에 0℃에서 KCN(2.5g, 39.06m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 70℃에서 2일 동안 교반시켰다. 혼합물을 물(60㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(4 x 20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(2 x 50㎖), 염수(50㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 1:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 3-(5-메틸-4-나이트로-피라졸-1-일)사이클로부탄카보나이트릴을 제공하였다. LCMS: RT 1.066분, m/z = 207.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.16 (s, 1 H), 5.11 (오중선, J=7.81 Hz, 1 H), 3.32 - 3.47 (m, 1 H), 3.08 - 3.21 (m, 2 H), 2.85 - 2.95 (m, 2 H), 2.67 (s, 3 H), 1.59 (s, 1 H).
3-(4-아미노-5-메틸-피라졸-1- 일 )사이클로부탄카보나 이트릴 : EtOH(4.8㎖)와 H2O(1.2㎖)의 혼합물 중에서 3-(5-메틸-4-나이트로-피라졸-1-일)사이클로부탄카보나이트릴(200㎎, 969.93μ㏖), NH4Cl(259㎎, 4.85m㏖)의 혼합물에 15℃에서 Fe(270㎎, 4.85m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물(10㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(10 x 5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 농축시켜 3-(4-아미노-5-메틸-피라졸-1-일)사이클로부탄카보나이트릴을 제공하였다. LCMS: RT 0.101분, m/z = 177.2 [M+H]+.
2- 클로로 -N-에틸-5-(트라이플루오로메 틸 )피리미딘-4-아민: THF(1.4ℓ) 중의 2,4-다이클로로-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘(70g, 322.61m㏖) 용액에 THF(100㎖) 중의 에탄아민(32g, 709.74m㏖, 46.37㎖) 용액을 0℃에서 N2 하에 1시간의 기간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 25℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고 나서, 감압 하에 농축시켜 잔사를 얻었다. 잔사를 DCM(200㎖)과 함께 분쇄시키고 나서, 여과시켰다. 여과액을 n-헵탄(600㎖) 및 MTBE(400㎖)를 이용하여 재결정화시켰다. 침전된 상은 시럽이었다. 액체를 버렸다. 시럽 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 20:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-클로로-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민을 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.22-8.27 (m, 1H), 5.40 (br s, 1H), 3.56-3.65 (m, 2H), 1.29 (t, J=7.22 Hz, 3H). HPLC: RT: 2.68분.
N4-에틸-N2-[1-(3-아이소사이아노사이클로뷰틸)-5-메틸-피라졸-4-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민: 1,4-다이옥산(10㎖) 중의 1-(3-아이소사이아노사이클로뷰틸)-5-메틸-피라졸-4-아민(170㎎, 964.70μ㏖), 2-클로로-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(217㎎, 964.70μ㏖), p-TsOH.H2O(55㎎, 289.41μ㏖)의 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 물(20㎖)로 희석시키고, EtOAc(3 x 10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 물(30㎖), 염수(30㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-TLC(DCM:MeOH = 15 :1)에 의해 정제하여 N4-에틸-N2-[1-(3-아이소사이아노사이클로뷰틸)-5-메틸-피라졸-4-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 8.10 (s, 1 H), 7.65 - 7.93 (m, 1 H), 6.15 - 6.60 (m, 1 H), 4.91- 5.15 (m, 2 H), 3.44 - 3.55 (m, 2 H), 3.23 - 3.35 (m, 1 H), 3.07 - 3.21 (m, 2 H), 2.75 - 2.89 (m, 2 H), 2.20 (s, 3 H), 1.61 (br s, 1 H), 1.25 (t, J=7.1 Hz, 3 H). HPLC: RT: 1.73분. MS: m/z = 366.2 [M+H]+.
실시예
2
[
9]N4
-에틸-N2-[1-
(
2
H
3
))메틸
-3-[2-(2H-1,2,3-
트라이아졸
-2-일)프로판-2-일]-1H-피라졸-5-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(34)의 합성
에틸 2-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이 아졸 -2- 일 )프로파노에이트: DMF(200㎖) 중의 2H-트라이아졸(20g, 289.56m㏖) 혼합물에 0℃에서 t-BuOK(48.74g, 434.34m㏖)를 첨가하였다. 첨가 후에, 에틸 2-브로모-2-메틸-프로파노에이트(78.63g, 434.34m㏖)를 0℃에서 적가하였고, 이어서, 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음물(70㎖)에 붓고 나서, 5분 동안 교반시켰다. 수성상을 EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2×200㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 3:1)에 의해 정제하여 에틸 2-메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로파노에이트 및 이성질체 에틸 2-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로파노에이트를 제공하였다. LCMS: RT 0.565분, m/z = 184.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.64 (s, 2 H), 4.12 - 4.18 (m, 2 H), 1.95 (s, 6 H), 1.18 (t, J=7.28 Hz, 3 H). 원치않는 이성질체, 에틸 2-메틸-2-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로파노에이트. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm7.70 (d, J=6.40 Hz,2 H), 4.14 - 4.19 (m, 2 H), 1.94 (s, 6 H), 1.20 (t, J=7.28 Hz, 3 H).
4-메틸-3-옥소-4-(2H-1,2,3-트라이 아졸 -2- 일 )펜탄나이트릴: THF(10㎖) 중의 MeCN (96.88㎎, 2.36m㏖)의 혼합물에 -78℃에서 N2 하에 n-BuLi(2.5M, 0.94㎖)를 적가하였다. 0.5시간 후에, 에틸 2-메틸-2-(2H-1,2,3-트라이아졸-1-일)프로파노에이트(200㎎, 2.36m㏖)를 1시간에 걸쳐 -78℃에서 적가하였고, 이어서, 반응물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음물(20㎖)에 부었고, 5분 동안 교반시켰다. 혼합물을 HCl(1M)에 의해 pH = 5 내지 6으로 조절하였다. 수성상을 에틸 아세테이트 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 4-메틸-3-옥소-4-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)펜탄나이트릴을 제공하였다. LCMS: RT 0.945분, m/z = 179.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.76 (s, 1 H), 3.11 (s, 2 H), 1.90 (s, 6 H).
1-( 2 H 3 )메틸-3-[2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)프로판-2-일]-1H-피라졸-5-아민: EtOH(20㎖) 중의 2(250㎎, 1.4m㏖), 트라이듀테리오메틸하이드라진(512.4㎎, 4.2m㏖ 2HCl, 3 당량)의 용액에 0℃에서 TEA(992㎎, 9.8m㏖, 1.36㎖, 7 당량)를 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 95℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 농축시켜 잔기를 얻었고, 이를 H2O(5㎖)로 희석시키고 나서, EtOAc(3×5㎖)로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 1-(2H3)메틸-3-[2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)프로판-2-일]-1H-피라졸-5-아민을 제공하였다. LCMS: RT 0.236분, m/z = 210.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.61 (s, 1 H), 5.25 (s, 1 H), 3.39 (br s, 1 H), 2.05 (s, 3 H).
N4-에틸-N2-[1-( 2 H 3 ) 메틸 -3-[2-(2H-1,2,3- 트라이아졸 -2-일)프로판-2-일]-1H-피라졸-5-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민: 1,4-다이옥산(10㎖) 중의 1-(2H3)메틸-3-[2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)프로판-2-일]-1H-피라졸-5-아민(100㎎, 477.85μ㏖) 및 2-클로로-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(107.8㎎, 477.85μ㏖)의 용액에 p-TsOH(24.69㎎, 143.36μ㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 H2O(5㎖)로 희석시키고 나서, 수성 NaHCO3을 이용하여 pH = 8 내지 9로 조절하고 EtOAc(3×8㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제하고 나서, n-헵탄과 함께 분쇄하여 N4-에틸-N2-[1-(2H3)메틸-3-[2-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)프로판-2-일]-1H-피라졸-5-일]-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 8.10 (s, 1 H), 7.62 (s, 2 H), 6.73 (br s, 1 H), 6.03 (s, 1 H), 5.15 (br s, 1 H), 3.35 - 3.44 (m, 2 H), 2.11 (s, 6 H), 1.18 - 1.21 (t, J=7.28 Hz, 3 H). HPLC: RT 2.24분, m/z: 399.2 [M+H]+.
실시예
3
N2-[2-사이클로프로필-5-[1-메틸-1-(트라이아졸-2-일)에틸]피라졸-3-일]-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(78)의 합성
4-메틸-3-옥소-4-(트라이아졸-2-일)펜탄나이트릴: DMF(200㎖) 중의 2H-트라이아졸(20g, 289.56m㏖) 혼합물에 0℃에서 N2 하에 t-BuOK(48.74g, 434.34m㏖)를 한 번에 첨가하였다. 첨가 후에, 메틸 2-브로모-2-메틸-프로파노에이트(78.63g, 434.34m㏖, 56.16㎖)를 적가하였다. 혼합물을 25℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 잔사를 얼음물(700㎖)에 붓고 나서, 5분 동안 교반시켰다. 수성상을 EtOAc(3 ×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2×100㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc =10:1 내지 3:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 메틸 2-메틸-2-(트라이아졸-2-일)프로파노에이트를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.649 (s, 2H), 3.701 (s, 3 H), 1.963 (s, 6 H).
4-메틸-3-옥소-4-(트라이아졸-2- 일 )펜탄나이트릴: THF(20㎖) 중의 CH3CN (485.21㎎, 11.82m㏖) 용액에 -78℃에서 10분에 걸쳐 n-BuLi(2.5M, 4.73㎖)를 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 이 온도에서 50분 동안 교반시키고, 이어서, 메틸 2-메틸-2-(트라이아졸-2-일)프로파노에이트(1g, 5.91m㏖)를 -78℃에서 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 얼음물(50㎖)에 붓고 나서, HCl(1N)을 이용하여 pH=5-6으로 조절하고, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 4-메틸-3-옥소-4-(트라이아졸-2-일)펜탄나이트릴을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.761 (s, 2H), 3.106 (s, 2 H), 1.904 (s, 6 H).
2-사이클로 프로필 -5-[1-메틸-1-(트라이아졸-2- 일 )에틸]피라졸-3-아민: EtOH (10㎖) 중의 4-메틸-3-옥소-4-(트라이아졸-2-일)펜탄나이트릴(400㎎, 2.24m㏖) 및 사이클로프로필하이드라진 다이하이드로클로라이드(974.6㎎, 6.72m㏖) 혼합물에 25℃에서 N2 하에 HCl(12M, 560㎕)을 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 수성 NaHCO3(10㎖)에 붓고 나서, 5분 동안 교반시켰다. 수성상을 EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(PE: EtOAc = 1/1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 2-사이클로프로필-5-[1-메틸-1-(트라이아졸-2-일)에틸]피라졸-3-아민을 제공하였다. 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ ppm 7.756-7.722 (d, J = 13.6 Hz, 1 H), 7.616 (s, 1 H), 2.041 (s, 6 H), 1.139~1.100 (m, 2 H), 1.022-1.004 (m, 2 H).
N2-[2-사이클로프로필-5-[1-메틸-1-(트라이아졸-2-일)에틸]피라졸-3-일]-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민: 1,4-다이옥산(10㎖) 중의 2-사이클로프로필-5-[1-메틸-1-(트라이아졸-2-일)에틸]피라졸-3-아민(77㎎, 331.5μ㏖), 2-클로로-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(74.79㎎, 331.5μ㏖) 및 p-TsOH.H2O(31.53㎎, 165.75μ㏖) 혼합물을 90℃에서 3시간 동안 N2 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3(10㎖)로 퀀칭시키고 나서, EtOAc(2×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제하고 나서, 분취-HPLC(FA)에 의해 추가로 정제하여 N2-[2-사이클로프로필-5-[1-메틸-1-(트라이아졸-2-일)에틸]피라졸-3-일]-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.13 (s, 1H), 7.62 (s, 2H), 7.30 (br s, 1H), 6.13 (s, 1H), 5.18 (br s, 1H), 3.38-3.47 (m, 2H), 3.24 (tt, J = 3.59, 6.95 Hz, 1H), 2.10 (s, 6H), 1.24 (t, J = 7.22 Hz, 3H), 1.09-1.21 (m, 4H). HPLC: RT 2.61분. MS: m/z: 422.3 [M+H]+.
실시예
4
(3S)- 및 (3R)-3-[1-사이클로프로필-5-[[4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-3-일]-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온(143 및 144)의 합성
Tert -뷰틸 N-(1-메 틸사이클로프로필)카바메이트 : 다이에틸 탄산염(50㎖) 중의 나트륨(5.34g, 232.32m㏖) 혼합물에 다이에틸 탄산염(25㎖) 중의 테트라하이드로퓨란-2-온(20g, 232.32m㏖) 용액을 100℃에서 3시간의 기간에 걸쳐 첨가하였다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 나서, 얼음 포화 NH4Cl에 의해 퀀칭시키고, 이어서, 1N HCl을 첨가함으로써 pH=5로 조절하였다. 수성상을 EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2×20㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 10:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 밝은 황색 오일로서 에틸 2-옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.49 (td, J = 8.47, 5.52 Hz, 1 H), 4.34 (dt, J = 8.69, 7.45 Hz, 1 H), 4.24 - 4.30 (m, 2 H), 3.55 (dd, J = 9.35, 7.59 Hz, 1 H), 2.69 (dq, J = 13.07, 7.57 Hz, 1 H), 2.51 (dddd, J = 13.08, 9.32, 7.59, 5.52 Hz, 1 H), 1.32 (t, J = 7.09 Hz, 3 H).
에틸 3-메틸-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트: THF(150㎖) 중의 에틸 2-옥소테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트(6.9g, 43.63m㏖) 용액에 0℃에서 30분에 걸쳐 NaH(1.92g, 47.99m㏖, 60% 순도)를 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서 MeI(9.29g, 65.45m㏖, 4.07㎖)를 0℃에서 30분에 걸쳐 적가하였다. 얻어진 혼합물을 20℃에서 10.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 포화 NH4Cl 용액 내로 붓고 나서 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(30㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 20:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 에틸 3-메틸-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 4.32 - 4.44 (m, 2 H) 4.24 (q, J = 7.20 Hz, 2 H), 2.76 (ddd, J = 13.01, 7.06, 4.19 Hz, 1 H), 2.20 (dt, J = 13.23, 8.38 Hz, 1 H), 1.54 (s, 3 H), 1.30 (t, J = 7.17 Hz, 3 H).
3-(3-메틸-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3- 일 )-3-옥소-프로판 나이트릴 : THF(50㎖) 중의 CH3CN(1.2g, 30.03m㏖, 1.58㎖) 용액에 -78℃에서 N2 하에 30분에 걸쳐 n-BuLi(12.01㎖, 2.5 M)를 적가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 이 온도에서 30분 동안 교반시켰다. 현탁액 혼합물을 THF(50㎖) 중의 에틸 3-메틸-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-카복실레이트(4.7g, 27.30m㏖) 용액에 -78℃에서 30분 동안 적가하였다. 얻어진 혼합물을 -40℃로 가온시키고 나서, -40℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 NH4Cl의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 이어서, 1N HCl을 이용하여 pH = 4 내지 5로 조절하고 나서, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 황색 고체로서 3-(3-메틸-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)-3-옥소-프로판나이트릴을 제공하였고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 4.29 - 4.46 (m, 2 H), 3.79 - 4.12 (m, 2 H), 3.03 (ddd, J=13.40, 7.55, 6.17 Hz, 1 H), 2.10 (dt, J=13.73, 7.14 Hz, 1 H), 1.60 (s, 3 H).
3-(5-아미노-1-사이클로 프로필 -피라졸-3- 일 )-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온: i-PrOH(5㎖) 중의 3-(3-메틸-2-옥소-테트라하이드로퓨란-3-일)-3-옥소-프로판나이트릴(200㎎, 1.2m㏖) 및 사이클로프로필하이드라진 이염산염(174㎎, 1.2m㏖)의 혼합물을 50℃에서 16시간 동안 N2 하에 교반시켰다. 반응 용액을 포화 NaHCO3을 이용하여 pH = 7로 조절하고 나서, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-TLC(DCM:MeOH = 10:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 3-(5-아미노-1-사이클로프로필-피라졸-3-일)-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 5.47 (s, 1 H), 4.24 - 4.41 (m, 2 H), 3.76 - 3.94 (br, 2 H), 3.04 - 3.14 (m, 1 H), 2.89 - 3.02 (m, 1 H), 2.12 - 2.28 (m, 1 H), 1.53 (s, 3 H), 0.95 - 1.04 (m, 4 H).
(3S) 및 (3R) N2-[5-사이클로프로필-1-[3-(트라이아졸-2-일)사이클로뷰틸]피라졸-4-일]-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민: 1,4-다이옥산(5㎖) 중의 3-(5-아미노-1-사이클로프로필-피라졸-3-일)-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온(90㎎, 406.76μ㏖) 용액에 2-클로로-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(91.77㎎, 406.76μ㏖) 및 p-TsOH(14.01㎎, 81.35μ㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 10시간 동안 교반시켰다. 포화 NaHCO3을 이용하여 반응 용액을 pH =7로 조절하고 나서, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하고 나서, 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-TLC(PE: EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 거울상 이성질체의 혼합물을 제공하였고, 이를 SFC에 의해 분리시켰다.
제1 용리 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 8.09 (s, 1 H), 7.16 (br s, 1 H), 6.55 (s, 1 H), 5.17 (br s, 1 H), 4.20 - 4.32 (m, 2 H), 3.48 - 3.57 (m, 2 H), 3.12 - 3.20 (m, 1 H), 2.93 (ddd, J = 12.58, 6.49, 4.02 Hz, 1 H), 2.19 (dt, J = 12.58, 8.52 Hz, 1 H), 1.53 (s, 3 H), 1.24 (t, J = 7.22 Hz, 3 H), 1.02 - 1.13 (m, 4 H). HPLC: RT: 2.33분. MS: m/z: 411.2 [M+H]+.
제2 용리 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 8.17 (d, J = 0.75 Hz, 1 H), 7.28 (br s, 1 H), 6.62 (s, 1 H), 5.26 (br s, 1 H), 4.28 - 4.42 (m, 2 H), 3.55 - 3.66 (m, 2 H), 3.17 - 3.28 (m, 1 H), 3.01 (ddd, J = 12.61, 6.46, 4.02 Hz, 1 H), 2.26 (dt, J = 12.55, 8.47 Hz, 1 H), 1.53 - 1.64 (m, 3 H), 1.32 (t, J = 7.22 Hz, 3 H), 1.10 - 1.21 (m, 5 H). HPLC: RT: 2.33분. MS: m/z: 411.2 [M+H]+.
실시예
5
1-(1-사이클로프로필-5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-온(153)의 합성
1-사이클로 프로필 -1H-피라졸-3,5-다이아민: i-PrOH(10㎖) 중의 프로판다이나이트릴(6.15g, 93.09m㏖) 및 사이클로프로필하이드라진(9g, 62.06m㏖, 2HCl 염)의 혼합물을 105℃에서 5시간 동안 가열하였다. 반응 용액을 0℃로 냉각시키고 나서, 포화 NaHCO3을 이용하여 pH = 7로 조절하고, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 30:1 내지 10:1)에 의해 정제하여 갈색 시럽으로서 1-사이클로프로필피라졸-3,5-다이아민을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 4.88 (s, 1 H), 3.80 (br s, 2 H), 2.98 (tt, J = 6.89, 3.47 Hz, 1 H), 2.84 (br s, 2 H), 1.05 (dq, J = 7.86, 3.70 Hz, 2 H), 0.93 - 1.00 (m, 2 H).
N-(5-아미노-1-사이클로 프로필 -1H-피라졸-3- 일 )-4- 클로로부탄아마이드 : DCM(200㎖) 중의 1-사이클로프로필피라졸-3,5-다이아민(2.25g, 16.28m㏖) 및 TEA(3.29g, 32.56m㏖) 용액에 0℃에서 30분 동안 4-클로로부타노일 클로라이드(2.07g, 14.65m㏖)를 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반시키고 나서, 15℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O(50㎖)로 희석시키고 나서, DCM:i-PrOH(V:V = 3:1, 3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 N-(5-아미노-1-사이클로프로필-피라졸-3-일)-4-클로로-부탄아마이드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 7.97 (br s, 1 H), 5.94 (s, 1 H), 3.90 (br s, 2 H), 3.63 (t, J = 6.21 Hz, 2 H), 3.08 (tt, J=6.82, 3.59 Hz, 1 H), 2.49 (t, J = 7.09 Hz, 2 H), 2.16 (오중선, J = 6.62 Hz, 2 H), 0.93 - 1.13 (m, 4 H).
1-(5-아미노-1- 사이클로프로필 -1H- 피라졸 -3-일) 피롤리딘 -2-온: THF(390㎖) 중의 N-(5-아미노-1-사이클로프로필-피라졸-3-일)-4-클로로-부탄아마이드(1.3g, 5.36m㏖) 용액에 0℃에서 10분에 걸쳐 NaH(536㎎, 13.40m㏖, 60% 순도)를 첨가하였다. 첨가 후에, 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반시키고, 이어서, 15℃에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 NH4Cl(100㎖)의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 이어서, DCM:i-PrOH(V:V = 3:1, 3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 회백색 고체로서 1-(5-아미노-1-사이클로프로필-피라졸-3-일)피롤리딘-2-온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 6.10 (s, 1 H), 3.89 (t, J = 7.06 Hz, 4 H), 3.10 (tt, J = 6.86, 3.61 Hz, 1 H), 2.52 (t, J = 8.05 Hz, 2 H), 2.11 (오중선, J = 7.61 Hz, 2 H), 1.06 - 1.12 (m, 2 H), 1.00 - 1.06 (m, 2 H).
1-(1-사이클로프로필-5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-온: 1,4-다이옥산(10㎖) 중의 1-(5-아미노-1-사이클로프로필-피라졸-3-일)피롤리딘-2-온(180㎎, 872.77μ㏖) 및 2-클로로-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(197㎎, 872.77μ㏖) 용액에 p-TsOH.H2O(45㎎, 261.83μ㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 H2O(30㎖)로 희석시키고 나서, 0℃에서 수성 NaHCO3(10㎖)을 이용하여 pH = 8 내지 9로 조절하고 EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(10㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제하여 1-(1-사이클로프로필-5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-3-일)피롤리딘-2-온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δppm 8.16 (s, 1 H), 7.35 (br s, 1 H), 7.22 (s, 1 H), 5.27 (br s, 1 H), 3.93 (t, J = 7.06 Hz, 2 H), 3.62 - 3.73 (m, 2 H), 3.19 - 3.27 (m, 1 H), 2.56 (t, J = 8.16 Hz, 2 H), 2.09 - 2.20 (m, 2 H), 1.34 (t, J = 7.28 Hz, 3 H), 1.15 - 1.20 (m, 2 H), 1.09 - 1.15 (m, 2 H). HPLC: RT 2.11분. MS: m/z: 396.2 [M+H]+.
실시예 6
N2-[3-사이클로프로필-1-(1,1-다이옥소티에탄-3-일)피라졸-4-일]-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(110)의 합성
3-(3-사이클로 프로필 -4-나이트로-피라졸-1- 일 )티에탄 1,1-다이옥사이드: DMF(15㎖) 중의 3-사이클로프로필-4-나이트로-1H-피라졸(500㎎, 3.26m㏖) 혼합물에 0℃에서 N2 하에 NaH(156㎎, 3.91m㏖, 60% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 3-브로모티에탄 1,1-다이옥산(1.01g, 3.26m㏖)으로 처리하고 나서 20℃에서 15.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음물(30㎖)에 붓고 나서, EtOAc(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(3×15㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 1:0 내지 3:1)에 의해 정제하여, 황색 오일로서 3-(3-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)티에탄 1,1-다이옥사이드를 제공하였다.
3- 사이클로프로필 -1-(1,1- 다이옥소티에탄 -3-일) 피라졸 -4- 아민: EtOH(8㎖) 및 H2O(2㎖) 중의 3-(3-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)티에탄 1,1-다이옥사이드(160㎎, 621.91μ㏖) 용액에 20℃에서 Fe(174㎎, 3.11m㏖) 및 NH4Cl(166㎎, 3.11m㏖, 108.71㎕)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열하고, 이어서, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM 및 MeOH(10㎖, 10:1)의 용매 혼합물로 세척하고, 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일로서 3-사이클로프로필-1-(1,1-다이옥소티에탄-3-일)피라졸-4-아민을 제공하였다.
N2-[3-사이클로프로필-1-(1,1-다이옥소티에탄-3-일)피라졸-4-일]-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민: 1,4-다이옥산(5㎖) 중의 3-사이클로프로필-1-(1,1-다이옥소티에탄-3-일)피라졸-4-아민(100㎎, 439.99μ㏖) 및 2-클로로-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(99㎎, 439.99μ㏖) 용액에 p-TsOH(15㎎, 88μ㏖)를 첨가하였다. 반응 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3를 이용하여 pH = 7로 조절하고, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(5㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 조질의 생성물을 분취-HPLC(중성)에 의해 정제하여 N2-[3-사이클로프로필-1-(1,1-다이옥소티에탄-3-일)피라졸-4-일]-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.16 (s, 1 H), 8.12 (br s, 1 H), 6.62 - 7.03 (m, 1 H), 5.15 (br s, 1 H), 5.07 (br s, 1 H), 4.66 (br s, 2 H), 4.58 (br s, 2 H), 3.58 (br d, J = 5.90 Hz, 2 H), 1.67 - 1.78 (m, 1 H), 1.32 (br t, J = 6.78 Hz, 3 H), 0.91- 0.98 (m, 2 H), 0.81- 0.90 (m, 2 H). HPLC: RT: 1.92분. MS: m/z = 417.2 [M+H]+.
실시예 7
(1R,5S)-1-[1-사이클로프로필-5-[[4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-3-일]-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온(162)의 합성
메틸 ( 1R,5S )-2-옥소-3-옥사 바이사이클로[3.1.0]헥산 -1-카복실레이트: Na (8.27g, 359.52m㏖)를 MeOH(500㎖)에 첨가하고 나서, Na가 용해될 때까지 혼합물을 20℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 다이메틸 프로판다이오에이트(50g, 378.44m㏖)를 0℃에서 첨가하고, 30분 후에, (2S)-2-(클로로메틸)옥시란(31.51g, 340.6m㏖)을 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 45℃에서 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 얼음물(100㎖)에 붓고 나서, 5분 동안 교반시켰다. 수성상을 EtOAc(3×300㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 100:1 내지 5:1)에 의해 정제하여 오일로서 메틸(1R,5S)-2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실레이트를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.35 (dd, J = 9.37, 4.74 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 9.48 Hz, 1 H), 3.79 (s, 3 H), 3.33 - 3.40 (m, 1 H), 2.74 (dt, J = 7.94, 5.18 Hz, 1 H), 2.07 (dd, J = 7.94, 4.85 Hz, 1 H), 1.39 (t, J = 5.07 Hz, 1 H).
3-옥소-3-[( 1R,5S )-2-옥소-3-옥사 바이사이클로[3.1.0]헥산- 1- 일 ]프로판 나이트릴 : THF(20㎖) 중의 MeCN(1.45g, 35.22m㏖) 혼합물에 n-BuLi(2.5M, 14.09㎖)를 -78℃에서 N2 하에 첨가하였다. 1시간 후에, 혼합물을 -78℃에서 THF(30㎖) 중의 메틸 (1R,5S)-2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카복실레이트(5g, 32.02m㏖) 용액에 첨가하고, 이어서, 혼합물을 -78℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 NH4Cl(30㎖)에 붓고, 5분 동안 교반시키고 나서, 묽은 HCl(1N)을 이용하여 pH=3으로 조절하였다. 수성상을 EtOAc(3×30㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하였고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: MTBE = 50:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 3-옥소-3-[(1R, 5S)-2-옥소-3-옥사바이사이클로 [3.1.0] 헥산-1-일] 프로판나이트릴을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 4.25 - 4.47 (m, 3 H), 4.03 - 4.15 (m, 1 H), 3.02 (dt, J = 7.99, 5.26 Hz, 1 H), 2.19 (dd, J = 8.16, 4.41 Hz, 1 H), 1.58 - 1.65 (m, 1 H).
(1R, 5S)-1-(5-아미노-1-사이클로프로필-피라졸-3-일)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온: i-PrOH(20㎖) 중의 3-옥소-3-[(1R,5S)-2-옥소-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일]프로판나이트릴(800㎎, 4.84m㏖)의 혼합물에 25℃에서 N2 하에 사이클로프로필하이드라진 이염산염(632.28㎎, 4.36m㏖)을 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 NaHCO3(50㎖)에 붓고 나서 10분 동안 교반시켰다. 수성상을 DCM/MeOH(3:1, 3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, DCM:MeOH = 20:1)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 (1R,5S)-1-(5-아미노-1-사이클로프로필-피라졸-3-일)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온을 제공하였다. LCMS: RT 0.370분, m/z = 220.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3):δ ppm 5.76 (s, 1 H), 4.38 (dd, J = 9.15, 4.74 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 9.26 Hz, 1 H), 3.83 (br s, 2 H), 3.06 (tt, J = 6.89, 3.58 Hz, 1 H), 2.61 (dt, J = 7.72, 4.63 Hz, 1 H),1.81 (dd, J = 7.72, 4.41 Hz, 1 H), 1.24 (t, J = 4.74 Hz, 1 H), 0.94 - 1.11 (m, 4 H).
(1R,5S)-1-[1-사이클로프로필-5-[[4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-3-일]-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온: 1,4-다이옥산(5㎖) 중의 (1R,5S)-1-(5-아미노-1-사이클로프로필-피라졸-3-일)-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온(150㎎, 684.18μ㏖) 및 2-클로로-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(154.35㎎, 684.18μ㏖)의 혼합물에 20℃에서 N2 하에 p-TsOH.H2O(26.03㎎, 136.84μ㏖)를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 90℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 NaHCO3(30㎖)에 붓고 나서, 10분 동안 교반시켰다. 수성상을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(30㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(중성 조건)에 의해 정제하여 (1R,5S)-1-[1-사이클로프로필-5-[[4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-3-일]-3-옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.10 (s, 1 H), 7.13 (br s, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 5.16 (br s, 1 H), 4.35 (dd, J = 9.22, 4.71 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 9.29 Hz, 1 H), 3.49 - 3.64 (m, 2 H), 3.07 - 3.19 (m, 1 H), 2.57 - 2.68 (m, 1 H), 1.81 (dd, J = 7.72, 4.45 Hz, 1 H), 1.22 - 1.30 (m, 4 H), 0.98 - 1.12 (m, 3 H), 1.09 (br s, 1 H). HPLC: 체류 시간: 2.17분. MS: m/z: 409 [M+H]+.
실시예 8
(1R,3R)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보나이트릴(181)의 합성
3-[2-(3-벤질옥시 사이클로뷰틸리덴 )하이드라지노]프로판 나이트릴 : EtOH(150㎖) 중의 3-벤질옥시사이클로부탄온(10g, 56.75m㏖) 및 3-하이드라지노프로판나이트릴(4.83g, 56.75m㏖)의 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 오일로서 3-[2-(3-벤질옥시사이클로뷰틸리덴)하이드라지노]프로판나이트릴(13.81g, 조질)을 얻었다. LCMS: RT 0.686분, m/z = 244.2 [M+H]+.
2-(3-벤질옥시 사이클로뷰틸 )피라졸-3-아민: t-BuOH (130㎖) 중의 3-[2-(3-벤질옥시사이클로뷰틸리덴)하이드라지노]프로판나이트릴(13.81g, 56.76m㏖) 혼합물에 N2 하에서 t-BuONa(5.45g, 56.76m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음물(100㎖)에 붓고 나서, EtOAc(2×100㎖)로 추출하였다. 유기상을 2N HCl에 의해 pH=3으로 조절하고, 물(3×100㎖)로 세척하였다. 수성상을 6 N NaOH에 의해 pH = 8로 조절하고 나서, EtOAc(3×100㎖)로 추출하고, 염수(100㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켜 황색 오일로서 2-(3-벤질옥시사이클로뷰틸)피라졸-3-아민을 얻었다. LCMS: RT 0.625분, m/z = 244.2 [M+H]+.
3-(5-아미노피라졸-1- 일 )사이클로뷰탄올: DCM(200㎖) 중의 2-(3-벤질옥시사이클로뷰틸)피라졸-3-아민(5g, 20.55m㏖) 용액에 0℃에서 N2 하에 BCl3(1M, 8.02㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 NaHCO3(200㎖)에 붓고 나서, 수성상을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM:MeOH(v:v = 10:1, 100㎖)로 세척하고 나서, 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 황색 오일로서 3-(5-아미노피라졸-1-일)사이클로뷰탄올을 얻었다. LCMS: RT 0.096분, m/z = 154.1 [M+H]+.
(1S,3S)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄올 및 (1R,3R)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄올: NMP(22㎖) 중의 3-(5-아미노피라졸-1-일)사이클로뷰탄올(2.2g, 14.36m㏖) 혼합물에 20℃에서 N2 하에 2-클로로-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(2.59g, 11.49m㏖) 및 p-TsOH.H2O(819.59㎎, 4.31m㏖)를 한 번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 100℃로 가열하고 나서, 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 나서, 물(150㎖)에 붓고, 수성 NaHCO3에 의해 pH = 7 내지 8로 조절하였다. 수성상을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(50㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 30:1)에 의해 정제하여 황색 검으로서 (1S,3S)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄올 및 (1R,3R)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄올의 혼합물을 얻었다.
(1S,3S)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰틸 메 탄설포네이트( 1R,3R)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰틸 메 탄설포네이트 : DCM(40㎖) 중의 (1S,3S)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰탄올 및 (1r,3r)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로부타노(2g, 5.84m㏖) 혼합물에 0℃에서 N2 하에 TEA(709.14㎎, 7.01m㏖) 및 MsCl(802.77㎎, 7.01m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 0℃에서 다른 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물에 물(10㎖)을 첨가하고 나서, 3분 동안 교반시켰다. 유기상을 분리시키고 나서, 염수(10㎖)로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(DCM:MeOH = 30:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 (1S,3S)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰틸 메탄설포네이트 및 (1R,3R)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰틸 메탄설포네이트의 혼합물을 얻었다.
(1R,3R)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보나이트릴: DMSO(4㎖) 중의 (1S,3S)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰틸 메탄설포네이트 및 (1R,3R)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰틸 메탄설포네이트(200㎎, 475.73μ㏖)의 혼합물에 20℃에서 N2 하에 18-크라운-6(12㎎, 47.57μ㏖) 및 NaCN(140㎎, 2.85m㏖)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃로 가열하고 나서, 8시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 물(50㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 잔사를 제공하였다. 잔사를 분취-HPLC(FA)에 의해 정제하여 생성물을 제공하였고, 이를 분취-TLC(PE:EtOAc = 1:1)에 의해 추가로 정제하여 (1R,3R)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보나이트릴 및 부산물 2-(6,7-다이하이드로-5,7-메타노피라졸로[1,5-a]피리미딘-4(5H)-일)-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민을 얻었다.
(1R,3R)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로부탄카보나이트릴. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.08 (s, 1H), 7.57 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 7.08 (br s, 1H), 6.19 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 5.16 (br s, 1H), 5.06 (오중선, J = 7.87 Hz, 1H), 3.36-3.48 (m, 2H), 3.24-3.36 (m, 1H), 3.06-3.18 (m, 2H), 2.73-2.84 (m, 2H), 1.20 (t, J = 7.22 Hz, 3H). LCMS: RT: 0.652분. MS: m/z: 352.1 [M+H]+.
실시예
9
N2-(1-((1r,3r)-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)사이클로뷰틸)-1H-피라졸-5-일)-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(182) 및 N2-(1-((1r,3r)-3-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)사이클로뷰틸)-1H-피라졸-5-일)-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(183)의 합성
N2-(1-((1R,3R)-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)사이클로뷰틸)-1H-피라졸-5-일)-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민 및 N2-(1-((1R,3R)-3-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)사이클로뷰틸)-1H-피라졸-5-일)-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민: DMF(5㎖) 중의 (1S,3S)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰틸 메탄설포네이트 및 (1R,3R)-3-(5-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-1H-피라졸-1-일)사이클로뷰틸 메탄설포네이트(300㎎, 713.59μ㏖)의 혼합물에 20℃에서 N2 하에 K2CO3(148㎎, 1.07m㏖) 및 2H-트라이아졸(74㎎, 1.07m㏖)을 한 번에 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 120℃로 가열하고 나서, 8시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 물(50㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(20㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(FA 조건)에 의해 분리시켜 N2-(1-((1R,3R)-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)사이클로뷰틸)-1H-피라졸-5-일)-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민 및 N2-(1-((1R,3R)-3-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)사이클로뷰틸)-1H-피라졸-5-일)-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민을 얻었다.
N2-(1-((1R,3R)-3-(2H-1,2,3-트라이아졸-2-일)사이클로뷰틸)-1H-피라졸-5-일)-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민( 182). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.11 (s, 1H), 7.64 (s, 2H), 7.61 (d, J = 1.88 Hz, 1H), 6.83 (br s, 1H), 6.29 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 5.50 (tt, J = 4.49, 8.69 Hz, 1H), 5.17-5.27 (m, 1H), 5.13 (br s, 1H), 3.39-3.51 (m, 2H), 3.25-3.36 (m, 2H), 3.01-3.14 (m, 2H), 1.21 (t, J = 7.22 Hz, 3H). LCMS: RT: 0.706분. MS: m/z: 394.3 [M+H]+.
N2-(1-((1R,3R)-3-(1H-1,2,3-트라이아졸-1-일)사이클로뷰틸)-1H-피라졸-5-일)-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민( 183). 1H NMR (400MHz, CDCl3): δ 8.10 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.61 (d, J = 1.63 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.70 (br s, 1H), 6.28 (d, J = 1.76 Hz, 1H), 5.36-5.45 (m, 1H), 5.18-5.27 (m, 1H), 5.14 (br s, 1H), 3.37-3.53 (m, 2H), 3.31 (ddd, J = 5.77, 8.31, 13.65 Hz, 2H), 3.11-3.23 (m, 2H), 1.22 (t, J = 7.22 Hz, 3H). LCMS: RT: 0.660분. MS: m/z: 394.2 [M+H]+.
실시예
10
N2-(5-사이클로프로필-1-피라진-2-일-피라졸-4-일)-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(105)의 합성
2-(4-나이트로피라졸-1- 일 )피라진: DMF(20㎖) 중의 4-나이트로-1H-피라졸(1g, 8.84m㏖) 용액에 0℃에서 N2 하에 NaH(424㎎, 10.61m㏖, 60% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 2-클로로피라진 (1.01g, 8.84m㏖, 790.99㎕)을 0℃에서 첨가하고 나서, 혼합물을 80℃로 가열하고, 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 차가운 수성 포화 NH4Cl 용액(60㎖)에 의해 퀀칭시켰다. 수성상을 EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(3×15㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 밝은 황색 고체로서 2-(4-나이트로피라졸-1-일)피라진을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm 9.54 (s, 1 H), 9.31 (d, J = 1.13 Hz, 1 H), 8.81 (d, J = 2.51 Hz, 1 H), 8.70 - 8.74 (m, 1 H), 8.71 (s, 1 H), 8.69 (dd, J = 2.45, 1.32 Hz, 1 H).
2-(5- 클로로 -4-나이트로-피라졸-1- 일 )피라진: THF(15㎖) 중의 2-(4-나이트로피라졸-1-일)피라진(0.78g, 4.08m㏖) 용액에 -78℃에서 N2 하에 LiHMDS(1M, 4.49m㏖, 4.49㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, THF(10㎖) 중의 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄(1.06g, 4.49m㏖, 508.45㎕) 용액을 -78℃에서 N2 하에 첨가하고, 혼합물을 3.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 차가운 수성 포화 NH4Cl(30㎖)에 의해 퀀칭시켰다. 수성상을 EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 2-(5-클로로-4-나이트로-피라졸-1-일)피라진을 제공하였다. LCMS: RT 1.066분. MS m/z = 226.0 [M+H]+.
2-(5-사이클로 프로필 -4-나이트로-피라졸-1- 일 )피라진: 1,4-다이옥산(10㎖) 중의 2-(5-클로로-4-나이트로-피라졸-1-일)피라진(200㎎, 886.56μ㏖) 및 사이클로프로필보론산(380㎎, 4.43m㏖)의 혼합물에 20℃에서 N2 하에 KF(154㎎, 2.66m㏖) 및 Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(145㎎, 177.31μ㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 110℃로 가열하고 나서, 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고 나서, 여과시켰다. 잔사에 물(15㎖)을 첨가하였다. 수성상을 EtOAc(3×8㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(8㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 2-(5-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)피라진을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 9.08 (s, 1 H), 8.71 (d, J = 2.38 Hz, 1 H), 8.56 - 8.61 (m, 1 H), 8.29 (s, 1 H), 2.36 (tt, J = 8.52, 5.79 Hz, 1 H), 1.07 - 1.17 (m, 2 H), -0.17 (tt, J = 8.96, 5.91 Hz, 2 H).
5-사이클로 프로필 -1-피라진-2- 일 -피라졸-4-아민: EtOH(16㎖) 및 H2O(4㎖) 중의 2-(5-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)피라진(240㎎, 1.04m㏖) 용액에 NH4Cl(277㎎, 5.19m㏖) 및 Fe(290㎎, 5.19m㏖)를 20℃에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃로 가열하고 나서, 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 DCM:MeOH(10㎖, v:v = 10:1)로 세척하고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 갈색 오일로서 5-사이클로프로필-1-피라진-2-일-피라졸-4-아민을 제공하였다. LCMS: RT 0.711분. MS m/z = 202.1 [M+H]+.
N2-(5-사이클로프로필-1-피라진-2-일-피라졸-4-일)-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민: 1,4-다이옥산(5㎖) 중의 5-사이클로프로필-1-피라진-2-일-피라졸-4-아민(100㎎, 496.95μ㏖) 및 2-클로로-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(112㎎, 496.95μ㏖)의 혼합물에 20℃에서 p-TsOH.H2O(34㎎, 198.78μ㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 90℃로 가열하고 나서, 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 20℃로 냉각시키고, 물(10㎖)을 첨가하고 포화 NaHCO3에 의해 pH = 7 내지 8로 조절하였다. 수성상을 EtOAc(3×8㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(2×5㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 10:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 N2-(5-사이클로프로필-1-피라진-2-일-피라졸-4-일)-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δppm 9.08 (s, 1 H), 8.55 (s, 2 H), 8.04 (br s, 2 H), 3.53 (q, J = 6.82 Hz, 2 H), 2.16 - 2.34 (m, 1 H), 1.20 (br t, J = 7.03 Hz, 3 H), 0.91 (br d, J = 6.90 Hz, 2 H), 0.55 (br d, J = 4.77 Hz, 2 H). HPLC: RT: 2.06분. MS: m/z: 391.2 [M+H]+.
실시예
11
(3S)-3-[3-사이클로프로필-4-[[4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온 및 (3R)-3-[3-사이클로프로필-4-[[4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온(113 및 122)의 합성
3-(3-사이클로 프로필 -4-나이트로-피라졸-1- 일 )테트라하이드로퓨란-2-온: DMF(10㎖) 중의 3-사이클로프로필-4-나이트로-1H-피라졸(1g, 6.53m㏖) 용액에 0℃에서 N2 하에 NaH(313㎎, 7.84m㏖, 60% 순도)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, 3-브로모테트라하이드로퓨란-2-온(1.19g, 7.18m㏖, 670㎕)로 처리하고, 15.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음물(20㎖)에 붓고 나서, EtOAc(3×10㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(3×10㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc =1:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 3-(3-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)테트라하이드로퓨란-2-온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.31 (s, 1 H), 4.96 (t, J = 9.16 Hz, 1 H), 4.65 (td, J = 8.88, 3.45 Hz, 1 H), 4.39 - 4.51 (m, 1 H), 2.95 (dq, J = 13.25, 8.92 Hz, 1 H), 2.77 - 2.87 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 1.01- 1.09 (m, 2 H), 0.93 - 1.01 (m, 2 H). LCMS: RT 0.746분, m/z = 252.1 [M+H]+.
3-(3-사이클로 프로필 -4-나이트로-피라졸-1- 일 )-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온: THF(15㎖) 중의 3-(3-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)테트라하이드로퓨란-2-온(780㎎, 3.29m㏖) 용액에 -78℃에서 N2 하에 LDA(4.93m㏖, 2M, 2.47㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반시키고, 이어서, -78℃에서 MeI(700㎎, 4.93m㏖, 307㎕)로 처리하고, 0℃로 가온시키고 나서, 1.5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 NH4Cl(15㎖)에 붓고 나서, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 1:0 내지 1:1)에 의해 정제하여 무색 오일로서 3-(3-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.40 (s, 1 H), 7.27 (s, 1 H), 4.55 (td, J = 8.53, 5.77 Hz, 1 H), 4.38 - 4.48 (m, 1 H), 3.12 - 3.22 (m, 1 H), 2.56 - 2.65 (m, 1 H), 2.49 (ddd, J = 13.49, 7.59, 5.90 Hz, 1 H), 1.84 (s, 3 H), 1.00 - 1.09 (m, 2 H), 0.90 - 1.00 (m, 3 H). LCMS: RT 0.746분, m/z = 252.1 [M+H]+.
3-(4-아미노-3-사이클로 프로필 -피라졸-1- 일 )-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온: MeOH(15㎖) 중의 3-(3-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온(555㎎, 2.21m㏖) 용액에 N2 하에 Pd-C(10%, 220㎎)을 첨가하였다. 현탁액을 감압 하에 탈기시키고 나서, 3회 동안 H2로 퍼지시켰다. 혼합물을 H2(15 psi)하에 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과 후, 여과액은 황색 오일로서 3-(4-아미노-3-사이클로프로필-피라졸-1-일)-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ7.18 (s, 1 H), 4.43 - 4.51 (m, 1 H), 4.30 - 4.39 (m, 1 H), 3.25 (ddd, J = 13.05, 7.53, 5.02 Hz, 1 H), 2.91 (br s, 2 H), 2.36 (dt, J = 13.43, 7.47 Hz, 1 H), 1.72 (s, 3 H), 1.62 - 1.70 (m, 1 H), 0.82 - 0.90 (m, 2 H), 0.79 (ddd, J = 7.81, 4.99, 2.38 Hz, 2 H).
(3S)-3-[3-사이클로프로필-4-[[4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온 및 (3R)-3-[3-사이클로프로필-4-[[4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온: 1,4-다이옥산(10㎖) 중의 2-클로로-N-메틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(143㎎, 677.95μ㏖) 및 3-(4-아미노-3-사이클로프로필-피라졸-1-일)-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온(150㎎, 677.95μ㏖)의 혼합물에 20℃에서 N2 하에 p-TsOH.H2O(40㎎, 203.39μ㏖)를 첨가하고 나서 90℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음물(10㎖)에 붓고 나서, EtOAc(3×8㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(8㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 3-[3-사이클로프로필-4-[[4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온을 제공하였다. 거울상 이성질체를 SFC에 의해 분리시켜 (3S)-3-[3-사이클로프로필-4-[[4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온 및 (3R)-3-[3-사이클로프로필-4-[[4-(메틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]피라졸-1-일]-3-메틸-테트라하이드로퓨란-2-온을 제공하였다.
제1 용리 이성질체 - 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.28 (br s, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 7.08 (br s, 1 H), 5.25 (br s, 1 H), 4.47 (br d, J = 7.53 Hz, 1 H), 4.38 (td, J = 8.38, 4.83 Hz, 1 H), 3.31 (br s, 1 H), 3.11 (br s, 3 H), 2.43 (dt, J = 13.52, 7.48 Hz, 1 H), 1.78 (s, 3 H), 1.67 - 1.75 (m, 1 H), 0.77 - 0.95 (m, 4 H). HPLC: RT: 2.00분. MS: m/z = 397.2 [M+H]+.
제2 용리 이성질체 - 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.28 (br s, 1 H), 8.13 (br s, 1 H), 7.08 (br s, 1 H), 5.25 (br s, 1 H), 4.47 (br d, J = 7.40 Hz, 1 H), 4.33 - 4.42 (m, 1 H), 3.32 (br s, 1 H), 3.11 (br s, 3 H), 2.37 - 2.49 (m, 1 H), 1.78 (s, 3 H), 1.67 - 1.76 (m, 1 H), 0.79 - 0.94 (m, 4 H). HPLC: RT: 2.00분. MS: m/z = 397.2 [M+H]+.
실시예 12
2-[4-[[4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-피라졸-1-일]-2-메틸-사이클로펜탄온(194)의 합성
2-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)사이클로펜탄온 및 2-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1-일)사이클로펜탄온: DMF(60㎖) 중의 4-브로모-3-메틸-1H-피라졸(10g, 62.11m㏖) 용액에 0℃에서 NaH(3.23g, 80.75m㏖, 60% 순도)를 첨가하고 나서, 15℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 2-클로로사이클로펜탄온(8.84g, 74.53m㏖, 7.43㎖)을 혼합물에 첨가하고 나서, 15℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 NH4Cl(300㎖)의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 이어서, EtOAc(3 Х 100㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(200㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:MTBE = 2:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 황색 검으로서 2-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)사이클로펜탄온 및 2-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1-일)사이클로펜탄온의 혼합물을 제공하였다. LCMS: RT 2.119분, m/z = 243.1 [M+H]+.
2-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1- 일 )-2-메틸-사이클로펜탄온 및 2-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1- 일 )-2-메틸-사이클로펜탄온: THF(30㎖) 중의 2-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)사이클로펜탄온 및 2-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1-일)사이클로펜탄온 (6.5g, 26.74m㏖)의 혼합물에 LiHMDS(1M, 34.76㎖)를 첨가하고 나서, -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, -78℃에서 MeI(4.93g, 34.76m㏖, 2.16㎖)를 첨가하고, 15℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 포화 수성 NH4Cl(200㎖)의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 이어서, EtOAc(3 Х 70㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(100㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 4:1 내지 2:1)에 의해 정제하여 황색 검으로서 2-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)-2-메틸-사이클로펜탄온) 및 2-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1-일)-2-메틸-사이클로펜탄온의 혼합물을 제공하였다. LCMS: RT 0.747분, m/z = 257.1 [M+H]+.
tert -뷰틸 N-[3-메틸-1-(1-메틸-2-옥소-사이클로펜틸)피라졸-4-일]]카배메이트 및 tert-뷰틸 N-[5-메틸-1-(1-메틸-2-옥소-사이클로펜틸)피라졸-4- 일 ]카바메이트: THF(2㎖) 중에서 2-(4-브로모-3-메틸-피라졸-1-일)-2-메틸-사이클로펜탄온 및 2-(4-브로모-5-메틸-피라졸-1-일)-2-메틸-사이클로펜탄온(160㎎, 622.26μ㏖), NH2Boc(437㎎, 3.73m㏖), t-BuONa(120㎎, 1.24m㏖) 및 [2-(2-아미노에틸)페닐]-클로로-팔라듐; 다이터트-뷰틸-[2-(2,4,6-트라이아이소프로필페닐)페닐]포스판(107㎎, 155.57μ㏖)의 혼합물을 탈기시키고 나서, N2를 이용하여 3회 퍼지하고, 이어서, 혼합물을 90℃에서 2시간 동안 N2 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(중성)에 의해 정제하여 황색 검으로서 tert-뷰틸 N-[3-메틸-1-(1-메틸-2-옥소-사이클로펜틸)피라졸-4-일]카바메이트 및 tert-뷰틸 N-[5-메틸-1-(1-메틸-2-옥소-사이클로펜틸)피라졸-4-일]카바메이트를 제공하였다. LCMS: RT 1.203분, m/z = 294.3 [M+H]+.
2-(4-아미노-3-메틸-피라졸-1- 일 )-2-메틸-사이클로펜탄온: HCl/EtOAc(3㎖) 중의 tert-뷰틸 N-[3-메틸-1-(1-메틸-2-옥소-사이클로펜틸)피라졸-4-일]카바메이트 (80㎎, 272.7μ㏖) 용액을 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시켜 황색 고체로서 2-(4-아미노-3-메틸-피라졸-1-일)-2-메틸-사이클로펜탄온을 제공하였다. LCMS: RT 1.032분, m/z = 194.2 [M+H]+.
2-[4-[[4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-피라졸-1-일]-2-메틸-사이클로펜탄온: 2-(4-아미노-3-메틸-피라졸-1-일)-2-메틸-사이클로펜탄온(55㎎, 284.61μ㏖), 2-클로로-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(64㎎, 284.61μ㏖) 및 TEA(86㎎, 853.84μ㏖, 118.84 ㎕)를 n-BuOH(1㎖) 중에서 마이크로파 관 내로 취하였다. 밀봉관을 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 하에 가열하였다. 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-HPLC(중성) 및 분취-TLC(PE:EtOAc = 1:1)에 의해 정제하여 2-[4-[[4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일]아미노]-3-메틸-피라졸-1-일]-2-메틸-사이클로펜탄온을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δppm 8.12 (br s, 2 H), 6.66 (br s, 1 H), 5.15 (br s, 1 H), 3.58 (br s, 2 H), 2.90 - 3.07 (m, 1 H), 2.38 - 2.58 (m, 2 H), 2.24 (s, 3 H), 2.04 - 2.19 (m, 2 H), 1.88 - 2.00 (m, 1 H), 1.58 (s, 3 H), 1.31 (br t, J = 7.09 Hz, 3 H). HPLC: 체류 시간: 2.557분. MS: (M+H+) m/z: 383.2.
실시예 13
(S)-3-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-(플루오로메틸)다이하이드로퓨란-2(3H)-온 및 (R)-3-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-(플루오로메틸)다이하이드로퓨란-2(3H)-온(216 및 217)의 합성
3-(하이드록시메틸)-3-(3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸-1-일)다이하이드로퓨란-2(3H)-온: THF(25㎖) 중의 3-(3-메틸-4-나이트로-피라졸-1-일)테트라하이드로퓨란-2-온(2g, 9.47m㏖)의 혼합물에 -78℃에서 N2 하에 LiHMDS(1M, 12.31㎖)를 첨가하고, 이어서, 혼합물을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반시켰다. 이어서, THF(1㎖) 중의 파라폼알데하이드(1.02g, 11.37m㏖) 용액을 반응 혼합물에 첨가하고, 이어서, 혼합물을 10℃에서 2.5시간 동안 교반시켰다. 0℃에서 수성 포화 NH4Cl(150㎖)의 첨가에 의해 반응을 퀀칭시키고, 이어서, EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(50㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 2:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 3-(하이드록시메틸)-3-(3-메틸-4-나이트로-피라졸-1-일)테트라하이드로퓨란-2-온을 제공하였다. LCMS: RT 0.497분, m/z = 242.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ 8.54 (s, 1H), 4.59 - 4.48 (m, 2H), 4.20 - 4.07 (m, 2H), 3.07 - 2.98 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 2H), 2.55 (s, 3H).
3-(플루오로메틸)-3-(3-메틸-4-나이트로-1H-피라졸-1-일)다이하이드로퓨란-2(3H)-온: DCM(30㎖) 중의 3-(하이드록시메틸)-3-(3-메틸-4-나이트로-피라졸-1-일)테트라하이드로퓨란-2-온(1.1g, 4.56m㏖) 용액에 0℃에서 DAST(5.88g, 36.48m㏖, 4.82㎖)를 첨가하고, 이어서 혼합물을 20℃에서 15시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 0℃에서 수성 포화 NaHCO3(200㎖)의 첨가에 의해 퀀칭시키고 나서, EtOAc(3×70㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(70㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 3:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 3-(플루오로메틸)-3-(3-메틸-4-나이트로-피라졸-1-일)테트라하이드로퓨란-2-온을 제공하였다. LCMS: RT 0.576분, m/z = 244.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ 8.56 (s, 1H), 4.96 - 4.74 (m, 2H), 4.59 - 4.49 (m, 2H), 3.30 - 3.20 (m, 1H), 2.95 - 2.86 (m, 1H), 2.55 (s, 3H).
3-(4-아미노-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-(플루오로메틸)다이하이드로퓨란-2(3H)-온: EtOH(8㎖) 및 H2O(2㎖) 중에서 3-(플루오로메틸)-3-(3-메틸-4-나이트로-피라졸-1-일)테트라하이드로퓨란-2-온(0.7g, 2.88m㏖), Fe(804㎎, 14.39m㏖) 및 NH4Cl(770㎎, 14.39m㏖)의 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고 나서, 잔기를 DCM:MeOH(50㎖, 비=10:1)로 희석시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체로서 3-(4-아미노-3-메틸-피라졸-1-일)-3-(플루오로메틸)테트라하이드로퓨란-2-온을 제공하였다. LCMS: RT 0.087분, m/z = 214.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ 7.30 (s, 1H), 4.89 - 4.66 (m, 2H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 3.31 (br dd, J = 6.2, 13.2 Hz, 1H), 2.87 - 2.80 (m, 1H), 2.21- 2.15 (m, 3H).
(R)-3-(4-((4-( 에틸아미노 )-5-( 트라이플루오로메틸 )피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-(플루오로메틸)다이하이드로퓨란-2(3H)-온 및 (S)-3-(4-((4-(에틸아미노)-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2-일)아미노)-3-메틸-1H-피라졸-1-일)-3-(플루오로메틸)다이하이드로퓨란-2(3H)-온: 1,4-다이옥산(3㎖) 중의 3-(4-아미노-3-메틸-피라졸-1-일)-3-(플루오로메틸)테트라하이드로퓨란-2-온(0.2g, 938.05μ㏖), 2-클로로-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(190㎎, 844.24μ㏖) 및 p-TsOH.H2O (71㎎, 375.22μ㏖)의 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 N2 하에 교반시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 수성 포화 NaHCO3(60㎖)의 첨가에 의해 퀀칭시키고, 이어서, EtOAc(3×20㎖)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수(20㎖)로 세척하고 나서, Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 3:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 목적으로 하는 화합물을 제공하고, 이를 SFC에 의해 분리시켰다.
SFC , 제1 용리 이성질체: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ 8.30 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.01- 6.61 (m, 1H), 5.32 - 5.06 (m, 1H), 4.91- 4.68 (m, 2H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.32 (br s, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (br t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC: 체류 시간: 2.02분. MS: (M+H+) m/z = 403.3.
SFC , 제2 용리 이성질체: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ 8.30 (br s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.01- 6.61 (m, 1H), 5.32 - 5.06 (m, 1H), 4.91- 4.68 (m, 2H), 4.54 - 4.37 (m, 2H), 3.64 - 3.53 (m, 2H), 3.32 (br s, 1H), 2.92 - 2.79 (m, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.33 (br t, J = 7.0 Hz, 3H). HPLC: 체류 시간: 1.99분. MS: (M+H+) m/z = 403.3.
실시예 14
N2-[5-클로로-1-[(3S)-1-에틸-4,4-다이플루오로-3-피페리딜]피라졸-4-일]-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민 및 N2-[5-클로로-1-[(3R)-1-에틸-4,4-다이플루오로-3-피페리딜]피라졸-4-일]-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민(204 및 205)의 합성
tert -뷰틸 3-(4-나이트로피라졸-1-일)-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트: DMF(100㎖) 중의 tert-뷰틸 3-브로모-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(20g, 71.91m㏖) 및 4-나이트로-1H-피라졸(8.94g, 79.10m㏖) 용액에 20℃에서 N2 하에 K2CO3(19.88g, 143.81m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음물(300㎖)에 붓고 나서, EtOAc(3×100㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(3×100㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 1:0 내지 3:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 tert-뷰틸 3-(4-나이트로피라졸-1-일)-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LCMS: RT 1.306분, m/z = 255.2 [M-56]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.22 - 8.27 (m, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 4.97 (dd, J = 10.85, 6.34 Hz, 1 H), 4.75 (br s, 1 H), 4.43 (br s, 1 H), 3.64 (br t, J = 11.86 Hz, 1 H), 3.30 (br d, J = 5.77 Hz, 1 H), 1.41- 1.58 (m, 9 H), 1.41- 1.58 (m, 2 H).
tert -뷰틸 4,4-다이플루오로-3-(4-나이트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트: DCM(10㎖) 중의 tert-뷰틸 3-(4-나이트로피라졸-1-일)-4-옥소-피페리딘-1-카복실레이트(1g, 3.22m㏖) 용액에 -78℃에서 N2 하에 DAST (2.6g, 16.11m㏖, 2.13㎖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 16시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 빙랭 포화 NaHCO3(15㎖)에 붓고 나서, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 1:0 내지 3:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 tert-뷰틸 4,4-다이플루오로-3-(4-나이트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LCMS: RT 1.335분, m/z = 277.1 [M-56]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.30 (s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 4.52 (ddq, J = 14.23, 9.60, 4.65, 4.65, 4.65 Hz, 1 H), 4.39 (br s, 1 H), 4.10 (br s, 1 H), 3.66 (br t, J = 11.36 Hz, 1 H), 3.30 (br t, J = 11.42 Hz, 1 H), 2.26 - 2.42 (m, 1 H), 1.95 - 2.18 (m, 1 H), 1.37 - 1.57 (m, 9 H).
tert -뷰틸 3-(5-클로로-4-나이트로-피라졸-1-일)-4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카복실레이트: THF(10㎖) 중의 tert-뷰틸 4,4-다이플루오로-3-(4-나이트로피라졸-1-일)피페리딘-1-카복실레이트(740㎎, 2.23m㏖) 용액에 LiHMDS(1M, 3.34 m㏖, 3.34㎖)를 -78℃에서 N2 하에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, THF(5㎖) 중의 1,1,1,2,2,2-헥사클로로에탄(1.05g, 4.45m㏖, 504.49㎕)를 적가하고 나서, 혼합물을 -78℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 NH4Cl(15㎖)에 붓고 나서, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(5㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 1:0 내지 3:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 tert-뷰틸 3-(5-클로로-4-나이트로-피라졸-1-일)-4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카복실레이트를 제공하였다. LCMS: RT 1.352분, m/z = 311.2 [M-56]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.22 (s, 1 H), 4.59 - 4.72 (m, 1 H), 4.00 - 4.16 (m, 2 H), 3.81- 3.90 (m, 1 H), 3.55 (br d, J = 9.03 Hz, 1 H), 2.38 - 2.54 (m, 1 H), 1.96 - 2.15 (m, 1 H), 1.39 - 1.56 (m, 9 H).
3-(5- 클로로 -4-나이트로-피라졸-1- 일 )-4,4-다이플루오로-피페리딘: HCl/EtOAc(40㎖) 중의 tert-뷰틸 3-(5-클로로-4-나이트로-피라졸-1-일)-4,4-다이플루오로-피페리딘-1-카복실레이트(1.8g, 4.91m㏖) 혼합물을 20℃에서 2시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 혼합물을 포화 수성 NaHCO3를 이용하여 pH = 7 내지 8로 조절하였다. 이어서, 수성상을 EtOAc(3×15㎖)로 추출하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 밝은 황색 고체로서 3-(5-클로로-4-나이트로-피라졸-1-일)-4,4-다이플루오로-피페리딘을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ 8.17 - 8.32 (m, 1 H), 4.57 - 4.81 (m, 1 H), 3.59 (br dd, J = 13.68, 4.89 Hz, 1 H), 3.36 (br dd, J = 13.93, 4.02 Hz, 1 H), 3.14 - 3.27 (m, 1 H), 2.98 - 3.11 (m, 1 H), 2.37 (br s, 1 H), 2.14 - 2.34 (m, 1 H).
3-(5-클로로-4-나이트로-피라졸-1-일)-1-에틸-4,4-다이플루오로-피페리딘: MeOH (10㎖) 중의 3-(5-클로로-4-나이트로-피라졸-1-일)-4,4-다이플루오로-피페리딘(0.5 g) 및 아세트알데하이드(2.07g, 18.75m㏖, 2.63㎖) 혼합물에 NaBH3CN(589㎎, 9.38m㏖)을 첨가하고 나서, 15분 동안 교반시켰다. 이어서, CH3COOH(1.13g, 18.75m㏖, 1.07㎖)를 20℃에서 용액에 첨가하고 나서, 혼합물을 20℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 포화 수성 NaHCO3를 이용하여 혼합물을 pH = 7 내지 8로 조절하고 나서, 수성상을 EtOAc(3×15㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 100:1 내지 0:1)에 의해 정제하여 황색 오일로서 3-(5-클로로-4-나이트로-피라졸-1-일)-1-에틸-4,4-다이플루오로-피페리딘을 제공하였다. LCMS: RT 0.939분, m/z = 295.1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d) δ: 8.19 - 8.33 (m, 1 H), 4.78 - 4.95 (m, 1 H), 3.10 - 3.22 (m, 2 H), 2.97 - 3.06 (m, 1 H), 2.57 - 2.67 (m, 2 H), 2.39 - 2.51 (m, 1 H), 2.22 - 2.36 (m, 1 H), 2.12 - 2.21 (m, 1 H), 1.13 (t, J = 7.22 Hz, 3 H).
5-클로로-1-(1-에틸-4,4-다이플루오로-3-피페리딜)피라졸-4-아민: EtOH(4㎖) 및 H2O(1㎖) 중의 3-(5-클로로-4-나이트로-피라졸-1-일)-1-에틸-4,4-다이플루오로-피페리딘(0.15g, 509.02μ㏖)의 혼합물에 20℃에서 Fe(142㎎, 2.55m㏖) 및 NH4Cl(136㎎, 2.55m㏖, 88.98㎕)을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과시키고 나서, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 조질을 DCM:MeOH(V:V = 10:1)(30㎖)로 세척하고 나서, 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 적색 고체로서 5-클로로-1-(1-에틸-4,4-다이플루오로-3-피페리딜)피라졸-4-아민을 제공하였다. LCMS: RT 1.150분, m/z = 265.1 [M+H]+.
N2-[5-클로로-1-[(3S)-1-에틸-4,4-다이플루오로-3-피페리딜]피라졸-4-일]-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민 및 N2-[5-클로로-1-[(3R)-1-에틸-4,4-다이플루오로-3-피페리딜]피라졸-4-일]-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민: 1,4-다이옥산(3㎖) 중의 5-클로로-1-(1-에틸-4,4-다이플루오로-3-피페리딜)피라졸-4-아민(0.13g, 491.12μ㏖) 및 2-클로로-N-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-4-아민(110㎎, 491.12μ㏖) 혼합물에 20℃에서 p-TsOH.H2O(25㎎, 147.33μ㏖)를 첨가하고 나서, 혼합물을 90℃에서 5시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 포화 수성 NaHCO3를 이용하여 pH = 7 내지 8로 조절하고 나서, 수성상을 EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(8㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 분취-TLC(SiO2, EtOAc)에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물을 백색 시럽으로서 제공하였고, 이를 SFC에 의해 추가로 분리시켜 백색 시럽으로서 N2-[5-클로로-1-[(3S)-1-에틸-4,4-다이플루오로-3-피페리딜]피라졸-4-일]-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민 및 N2-[5-클로로-1-[(3R)-1-에틸-4,4-다이플루오로-3-피페리딜]피라졸-4-일]-N4-에틸-5-(트라이플루오로메틸)피리미딘-2,4-다이아민을 제공하였다.
SFC , 제1 용리 이성질체: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ 8.23 (br s, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 6.72 (br s, 1 H), 5.14 (br s, 1 H), 4.64 - 4.79 (m, 1 H), 3.48 - 3.64 (m, 2 H), 3.14 (br d, J = 8.41 Hz, 2 H), 2.99 (br d, J = 10.67 Hz, 1 H), 2.60 (q, J = 7.15 Hz, 2 H), 2.35 - 2.50 (m, 1 H), 2.04 - 2.34 (m, 2 H), 1.27 (t, J = 7.22 Hz, 3 H), 1.13 (t, J = 7.15 Hz, 3 H). HPLC: RT: 1.116분. MS: m/z = 454.4 [M+H]+. SFC: 체류 시간: 1.621분.
SFC , 제2 용리 이성질체: 1H NMR (400 MHz, 클로로폼-d): δ 8.23 (br s, 1 H), 8.14 (s, 1 H), 6.71 (br s, 1 H), 5.13 (br s, 1 H), 4.60 - 4.81 (m, 1 H), 3.49 - 3.61 (m, 2 H), 3.15 (br d, J = 8.28 Hz, 2 H), 2.99 (br d, J = 11.80 Hz, 1 H), 2.60 (q, J = 7.15 Hz, 2 H), 2.43 (br t, J = 12.05 Hz, 1 H), 2.06 - 2.33 (m, 2 H), 1.27 (t, J = 7.22 Hz, 3 H), 1.13 (t, J = 7.15 Hz, 3 H). HPLC: 체류 시간: 1.108분. MS: m/z = 454.4 [M+H]+. SFC: 체류 시간: 1.785분.
실시예
15
(1S,2R)-2-[4-[(5-브로모-4-메톡시-피리미딘-2-일)아미노]-3-사이클로프로필-피라졸-1-일]사이클로프로판카보나이트릴 및 (1R,2S)-2-[4-[(5-브로모-4-메톡시-피리미딘-2-일)아미노]-3-사이클로프로필-피라졸-1-일]사이클로프로판카보나이트릴(213 및 214)의 합성
3- 사이클로프로필 -4-나이트로-1-비닐- 피라졸 : 1,2-다이클로로에탄(50㎖) 중의 3-사이클로프로필-4-나이트로-1H-피라졸(7g, 45.71m㏖) 및 벤질 트라이에틸 암모늄 클로라이드(1.04g, 4.57m㏖)의 혼합물에 20℃에서 N2 하에서 NaOH(9.14g, 228.55m㏖) 및 물(9㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 8시간 동안 교반시켰다. 반응 혼합물을 여과 후, 여과액을 농축시켰다. 조질의 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc= 100:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 황색 고체로서 3-사이클로프로필-4-나이트로-1-비닐-피라졸을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ ppm 8.23 (s, 1 H), 6.87 (dd, J = 15.55, 8.71 Hz, 1 H), 5.70, (d, J = 15.66 Hz, 1 H), 5.06 (d, J = 8.60 Hz, 1 H), 2.53 - 2.68 (m, 1 H), 0.97 - 1.11 (m, 4 H).
에틸 ( 1S,2R )-2-(3- 사이클로프로필 -4-나이트로- 피라졸 -1-일) 사이클로프로판 카복실레이트 및 에틸 ( 1S,2S )-2-(3- 사이클로프로필 -4-나이트로-피라졸-1-일) 사이 클로프로판카복실레이트: DCM(100㎖) 중의 3-사이클로프로필-4-나이트로-1-비닐-피라졸(4.7g, 26.23m㏖) 및 3-[3-(2-카복시-2-메틸-프로필)페닐]-2,2-다이메틸-프로판산;로다이오로듐(200㎎, 262.31μ㏖)의 혼합물에 20℃에서 N2 하에 3시간 동안 DCM(30㎖) 중의 에틸 2-다이아조아세테이트(17.96g, 157.39m㏖)를 적가하였다. 혼합물을 20℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc= 100:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 갈색 오일로서 에틸 (1S*,2R*)-2-(3-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)사이클로프로판카복실레이트 및 에틸 (1S*,2S*)-2-(3-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)사이클로프로판카복실레이트를 제공하였다.
(1S*,2R*)-2-(3- 사이클로프로필 -4-나이트로- 피라졸 -1-일) 사이클로프로판카복실레이트 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.15 (s, 1 H), 4.12 - 4.37 (m, 1 H), 3.97 - 4.07 (m, 2 H), 3.90 (td, J = 7.50, 5.71 Hz, 1 H), 2.43 - 2.71 (m, 1 H), 2.13 - 2.37 (m, 1 H), 1.88 - 2.07 (m, 1 H), 1.59 (td, J = 8.06, 6.46 Hz, 1 H), 1.23 - 1.36 (m, 1 H), 1.17 (t, J = 7.15 Hz, 3 H), 0.84 - 1.06 (m, 4 H).
(1S*,2S*)-2-(3- 사이클로프로필 -4-나이트로- 피라졸 -1-일) 사이클로프로판카복실레이트 : 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.18 (s, 1 H), 4.08 - 4.32 (m, 3 H), 3.98 (ddd, J = 7.97, 4.89, 3.07 Hz, 1 H), 2.50 - 2.65 (m, 1 H), 2.30 (ddd, J = 9.54, 6.27, 3.01 Hz, 1 H), 1.79 (dt, J = 9.91, 5.21 Hz, 1 H), 1.65 (dt, J = 8.03, 5.96 Hz, 1 H), 1.24 - 1.36 (m, 4 H), 0.92 - 1.10 (m, 4 H).
( 1S,2R )-2-(3- 사이클로프로필 -4-나이트로- 피라졸 -1-일) 사이클로프로판카복 실산: 1,4-다이옥산(20㎖) 중의 에틸(1S,2R)-2-(3-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)사이클로프로판카복실레이트(2.2g, 8.29m㏖)의 혼합물에 20℃에서 N2 하에 HCl(2M, 20㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 60℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 농축시켜 갈색 고체로서 (1S,2R)-2-(3-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)사이클로프로판카복실산을 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ8.84 (s, 1 H), 4.01- 4.10 (m, 1 H), 2.39 - 2.46 (m, 1 H), 2.02 - 2.10 (m, 1 H), 1.98 (q, J = 6.03 Hz, 1 H), 1.46 - 1.55 (m, 1 H), 0.93 - 1.07 (m, 2 H), 0.76 - 0.89 (m, 2 H).
( 1S,2R )-2-(3- 사이클로프로필 -4-나이트로- 피라졸 -1-일) 사이클로프로판카복 스아마이드: DMF(20㎖) 중의 (1S,2R)-2-(3-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)사이클로프로판카복실산(2g, 8.43m㏖), NH4Cl(2.71g, 50.59m㏖) 및 DIPEA (6.54g, 50.59m㏖)의 혼합물에 20℃에서 N2 하에 HATU(6.41g, 16.86m㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 20℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 얼음물(100㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(3×50㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켜 갈색 고체로서 (1S,2R)-2-(3-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)사이클로프로판카복스아마이드를 제공하였다. 1H NMR (400 MHz, DMSO): δ8.67 (s, 1 H), 7.65 (br s, 1 H), 6.87 (br s, 1 H), 3.81- 3.98 (m, 1 H), 2.38 - 2.47 (m, 1 H), 2.04 (q, J = 7.57 Hz, 1 H), 1.93 (q, J = 5.73 Hz, 1 H), 1.37 (td, J = 8.05,5.95 Hz, 1 H), 1.21- 1.29 (m, 1 H), 0.94 - 1.01 (m, 2 H), 0.78 - 0.84 (m, 1 H).
(1S, 2R)-2-(3- 사이클로프로필 -4-나이트로- 피라졸 -1-일) 사이클로프로판카 보나이트릴: EtOAc(80㎖) 중의 (1S, 2R)-2-(3-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일) 사이클로프로판카복스아마이드(1.7g, 7.2m㏖)의 혼합물에 T3P(18.32g, 28.79m㏖, 17.12㎖, 50% 순도) 20℃에서 N2 하에 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 12시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 NaHCO3(200㎖)에 부었다. 수성상을 EtOAc(3×50㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(150㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고 나서, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE: EtOAc = 100:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 백색 고체로서 (1S,2R)-2-(3-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)사이클로프로판카보나이트릴을 제공하였다. LCMS: RT 1.20분, m/z = 219.2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.26 (s, 1 H), 3.90 - 4.09 (m, 1 H), 2.62 (tt, J=8.05,5.29 Hz, 1 H), 2.10 - 2.20 (m, 1 H), 2.01 (dt, J = 9.43, 6.64 Hz, 1 H), 1.75 (dt, J = 9.26, 7.39 Hz, 1 H), 1.00 - 1.11 (m, 4 H).
(1S, 2R)-2-(4-아미노-3- 사이클로프로필 - 피라졸 -1-일) 사이클로프로판카보나 이트릴: EtOH(20㎖) 및 물(5㎖) 중의 (1S,2R)-2-(3-사이클로프로필-4-나이트로-피라졸-1-일)사이클로프로판카보나이트릴(0.8g, 3.67m㏖) 및 Fe(1.02g, 18.33m㏖)의 혼합물에 N2 하에 20℃에서 NH4Cl(981㎎, 18.33m㏖)을 첨가하였다. 혼합물을 75℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고 나서, 여과액을 농축시켰다. 잔사를 DCM:MeOH(10:1, 3×10㎖)로 세척하고 나서, 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켜 갈색 오일로서 (1S, 2R)-2-(4-아미노-3-사이클로프로필-피라졸-1-일) 사이클로프로판카보나이트릴(0.75g, 조질)을 제공하였다. LCMS: RT 0.81분, m/z = 189.3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ6.97 - 7.15 (m, 1 H), 3.74 - 3.91 (m, 1 H), 2.03 (q, J = 6.25 Hz, 1 H), 1.80 (dt, J = 9.43, 6.42 Hz, 1 H), 1.64 - 1.74 (m, 1 H), 1.54 - 1.63 (m, 1 H), 0.78 - 0.93 (m, 4 H).
( 1S,2R )-2-[4-[(5- 브로모 -4- 메톡시 -피리미딘-2-일)아미노]-3- 사이클로프로 필-피라졸-1-일]사이클로프로판카보나이트릴 및 (1R,2S)-2-[4-[(5-브로모-4-메톡시-피리미딘-2-일)아미노]-3-사이클로프로필-피라졸-1-일]사이클로프로판카보나이트릴: 1,4-다이옥산(2㎖) 중의 (1S,2R)-2-(4-아미노-3-사이클로프로필-피라졸-1-일)사이클로프로판카보나이트릴(0.1g, 531.27μ㏖) 및 5-브로모-2-클로로-4-메톡시-피리미딘(119㎎, 531.27μ㏖)의 혼합물에 20℃에서 N2 하에서 p-TsOH.H2O (30㎎, 159.38μ㏖)를 첨가하였다. 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 수성 NaHCO3(5㎖)에 붓고 나서, EtOAc(3×5㎖)로 추출하였다. 합한 유기상을 염수(10㎖)로 세척하고 나서, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔사를 실리카겔 칼럼 크로마토그래피(PE:EtOAc = 100:1 내지 1:1)에 의해 정제하여 SFC에 의해 (1S,2R)-2-[4-[(5-브로모-4-메톡시-피리미딘-2-일)아미노]-3-사이클로프로필-피라졸-1-일]사이클로프로판카보나이트릴 및 (1R,2S)-2-[4-[(5-브로모-4-메톡시-피리미딘-2-일)아미노]-3-사이클로프로필-피라졸-1-일]사이클로프로판카보나이트릴을 제공하였다.
SFC , 제1 용리 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.23 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 6.76 (br s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.85 - 3.97 (m, 1 H), 2.11 (q, J = 6.27 Hz, 1 H), 1.88 (dt, J = 9.29, 6.46 Hz, 1 H), 1.60 - 1.78 (m, 2 H), 0.84 - 0.97 (m, 4 H). LCMS: 체류 시간: 1.475분. MS: [M+H]+ m/z: 375.2.
SFC , 제1 용리 이성질체: 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ8.22 (s, 1 H), 8.01 (s, 1 H), 6.77 (br s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.86 - 3.96 (m, 1 H), 2.11 (q, J = 6.27 Hz, 1 H), 1.88 (dt, J = 9.29, 6.53 Hz, 1 H), 1.61- 1.77 (m, 2 H), 0.85 - 0.97 (m, 4 H). LCMS: 체류 시간: 1.465분. MS: [M+H]+ m/z: 375.2.
표 1A, 표 1B, 표 2A 및 표 2B의 다른 화합물을 적절한 출발 물질을 이용하여 상기 실시예 및/또는 본 명세서에 기재된 일반적 절차에 따라 제조하였거나 또는 제조할 수 있다.
실시예
16
화합물의 생화학적 분석
물질:
효소 반응 조건
검출 반응 조건
DMSO를 이용하여 1mM까지 초기에 희석시킴으로써 화합물을 제조하였다. 35㎕의 기준 화합물 용액, 35㎕의 시험 화합물 용액 및 35㎕의 HPE를 공급원 플레이트(384-웰 분석 플레이트, 랩사이트(Labcyte))에 연속적으로 첨가하였다. 플레이트를 2500 rpm에서 1분 동안 원심분리시키고, 호일에 밀봉하였다. POD를 사용하여 3.162배 연속 희석을 수행하였고, 100nL의 기준 화합물 용액, 시험 화합물 용액, HPE 및 ZPE를 분석 플레이트에 옮겼다. 분석 플레이트를 2500rpm에서 1분 동안 원심분리시키고, 호일로 밀봉시켰다.
효소 반응을 수행하기 위해, 분석 완충제 중의 5㎕의 LRRKtide 기질과 키나제 혼합물을 분석 플레이트의 모든 웰에 첨가하였다. 플레이트를 원심분리시켜 웰의 바닥에서 혼합물을 농축시켰다. 분석 플레이트를 23℃에서 20분 동안 인큐베이션시켰다. 인큐베이션 후에, 분석 완충제 중의 5㎕의 2×ATP를 각각의 웰에 첨가하고 나서, 플레이트를 원심분리시켜 웰의 바닥에서 혼합물을 농축시켰다. 플레이트를 23℃에서 60분 동안 인큐베이션시켰다.
반응의 검출을 수행하기 위해, TR-FRET 희석 완충제 중에서 완전히 혼합한 EDTA를 항체 시약에 첨가하였다. 10㎕의 검출 시약을 분석 플레이트의 각각의 웰의 모든 웰에 첨가하였고, 플레이트를 원심분리하여 웰 바닥에서 혼합물을 농축시켰다. 이어서, 플레이트를 23℃에서 60분 동안 인큐베이션시켰다. 340㎚ 여기 필터, 520㎚ 형광 방출 필터, 및 490 또는 495㎚ 터븀 방출 필터를 이용하여 TR-FRET 방식으로 퍼킨 엘머 엔비전(Perkin Elmer Envision) 2104 기기 상에서 플레이트를 판독하였다.
본 명세서에 개시된 몇몇 화합물을 상기 방법에 따라 시험하였고, 표 3에 나타낸 바와 같이 LRRK2 G2019S IC50을 나타내는 것을 발견하였다. 이하의 표에서, 활성을 다음과 같이 제공한다: +++ = 30 nM 미만의 IC50; ++ = 30 nM 내지 60 nM의 IC50; + = 60 nM 초과의 IC50.
실시예
17
대사 안정성
96-웰 플레이트 분석 형식을 이용하여 인간 간 마이크로솜(코닝(Corning) 또는 제노테크, 엘엘씨(XenoTech, LLC))에서 화합물의 대사 안정성을 평가하였다. NADPH 보조인자의 존재 또는 부재 하에서 마이크로솜 기질(0.5㎎/㎖ 총 단백질) 중의 1mM 최종 농도로 37℃에서 화합물을 인큐베이션시켰다. NADP, MgCl2 , 아이소시트르산 및 아이소시트레이트 탈수소효소를 포함하는 NADPH 재생 시스템은 분석에서 사용하였다. 톨부타마이드 및 라베타롤 내부 표준(100ng/㎖)을 함유하는 아세토나이트릴의 첨가에 의한 종결 전에 0, 5, 10, 20, 30 또는 60분 동안 효소적 반응을 수행하였다. 10분 동안 진탕시킨 후에, 플레이트를 20분 동안 원심분리시키고(4℃에서 4000rpm) 상청액을 HPLC 등급수와 1:3으로 혼합하였다. 각각의 분석물 및 내부 표준(IS)에 대한 적절한 MRM 전이를 이용하여 LC-MS/MS에 의해 샘플을 분석하였다. 분석물/IS 피크 면적비를 사용하여 각각의 시점에 남아있는 화합물의 백분율을 결정하였다. 시험 물품 붕괴 및 인큐베이션 용적의 1차 제거 상수(k, 분-1)로부터 고유한 청소율(Clint; ㎖분-1 ㎎-1로서 표현)을 계산하였다. 인간 특이적 환산계수(48.8㎎ 마이크로솜 단백질/간의 g; 25.7g 간/체중의 ㎏)를 이용하여 이 값을 고유 기관 청소율(Clint)에 대해 조정하였다. 후속적으로 간 제거의 잘 교반된 모델을 이용하여 기관 Clint를 간 청소율(CLhep, ㎖분-1㎏-1)로 전환시켰고, 여기서 Qh는 인간 간 혈류(20.7㎖분-1㎏-1)이다.
CLhep는 상기 시험관내 분석에 기반한 간에서의 예상된 인간 청소율이다. 더 낮은 값은 간에 의해 더 적은 화합물이 제거된다는 것을 나타낸다. 놀랍게도, 아미노피리미딘 코어에 대해 C5-피라졸 부착을 갖는 화합물은 효능의 상당한 변화 없이 아미노피리미딘 코어에 대해 C4-피라졸 부착을 갖는 화합물에 비해 더 낮은 청소율(즉, 개선된 안정성)을 초래하였다.
실시예
18
MDR1
-
MDCK
투과성
혈액 뇌 장벽(blood brain barrier: BBB)은 중추신경계(CNS)의 세포외 유체로부터 혈액 순환을 분리시킨다. BBB를 통한 화합물의 효과적인 투과성의 시험관내 모델에서와 같이 MDR1-MDCK 세포주를 이용하여 수동적 막 투과성(passive membrane permeability: Papp) 및 MDR1(P-당단백질) 기질 유출물 퍼텐셜을 결정하였다. MDR1 저해제(GF120918 또는 Valspodar)의 부재 또는 존재 하에서 12 또는 96-웰 플레이트를 이용하여 사전 플레이팅한 MDR1-MDCK 세포에서 양방향 분석을 수행하였다. 수송 완충제(HBSS, pH 7.4) 중에서 37℃에서 90 또는 120min(분) 동안 1μM의 시험 항목 농도를 이용하여 분석을 2회 중복하여 실행하였다. 루시퍼 옐로(Lucifer yellow)를 이용하여 단일층 완전성을 확인하였고, 수동 투과성 및 MDR1 수송에 대한 적절한 양성 대조군을 각각의 실험에 포함시켰다. 인큐베이션 후에, 공여자 및 수용자 구획으로부터의 샘플을 제거하고 나서, 적절한 내부 표준(IS)을 함유하는 아세토나이트릴로 퀀칭시켰다. 단백질을 10분 동안 3220g에서 원심분리에 의해 침전시키고 나서, 분석물 및 IS에 대한 적절한 MRM 이행을 이용하여 LC-MS/MS에 의한 분석 전에 상청액을 초순수(필요하다면) 중에서 희석시켰다. 다음의 식에 따라 (㎝/sec[센티미터/초]로 표현한 겉보기 투과성) 값을 계산하였다:
여기서 VR은 수용 챔버(꼭대기 또는 하측면) 내 용액 용적이고, 면적은 삽입 막에 대한 표면적이며, 시간은 초로 표현한 인큐베이션 시간이고, CR은 수용 챔버 내 피크 면적 비(분석물/IS)이며, CA는 공여 챔버 내 초기 및 최종 농도의 평균이고, Co는 공여 챔버 내 초기 피크 면적비이다. Papp는 정점에서 하측면(A→B) 및 하측면에서 정점(B→A) 방향 둘 다로 결정하였다.
다음의 식을 이용하여 단일층 유출비(ER)를 유도하였다:
5 이하의 MDR1-MDCK 유출비를 갖는 화합물은 혈액-뇌-장벽을 가로지르는 능력을 입증할 가능성이 있다.
1,2,3-트라이아졸 치환체를 갖는 화합물은 놀랍게도 1,2,4-트라이아졸 모이어티를 갖는 분자에 비해 뇌 침투성이었다.
달리 정의되지 않는 한, 본 명세서에서 사용되는 모든 기술적 및 과학적 용어는 본 발명이 속하는 기술분야의 당업자에 의해 통상적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다.
본 명세서에 예시적으로 기재된 발명은 본 명세서에 구체적으로 개시되지 않는 임의의 요소 또는 요소들, 제한 또는 제한들 없이 적합하게 실행될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 용어 "포함하는(comprising)", "포함하는(including)", "함유하는" 등은 확장적으로 그리고 제한 없이 읽을 것이다. 추가적으로 본 명세서에서 사용되는 용어 및 표현은 설명의 용어로서 그리고 제한 없이 사용되었고, 나타내고 기재한 특징 또는 이의 일부의 임의의 동등물을 제외하는 이러한 용어 및 표현의 사용에서의 의도는 없지만, 다양한 변형이 청구된 본 발명의 범주 내에서 가능하다는 것이 인식된다.
따라서, 본 발명은 바람직한 실시형태 및 선택적 특징에 의해 구체적으로 개시되지만, 개시된 본 명세서에서 구현되는 발명의 변형, 개선 및 변화는 당업자에 의존할 수 있고, 이러한 변형, 개선 및 변화는 본 발명의 범주 내인 것으로 고려된다는 것을 이해하여야 한다. 본 명세서에 제공된 물질, 방법 및 실시예는 바람직한 실시형태를 나타내며, 예시적이고, 본 발명의 범주에 대한 제한으로서 의도되지 않는다.
본 발명은 본 명세서에서 광범위하게 그리고 일반적으로 기재되었다. 일반적 개시내용에 속하는 각각의 더 좁은 종 및 아속의 그룹화는 또한 본 발명의 부분을 형성한다. 이는 삭제된 물질이 본 명세서에서 구체적으로 열거되는지의 여부와는 상관없이 속으로부터 임의의 대상 물질을 제거하는 단서 또는 부정적 제한과 함께 본 발명의 일반적 설명을 포함한다.
추가로, 본 발명의 특징 또는 양상이 마쿠쉬 그룹에 대해 기재되는 경우, 당업자는 본 발명이 또한 그에 의해 마쿠쉬 그룹의 임의의 개개 구성원 또는 구성원의 하위 그룹에 대해 기재된다는 것을 인식할 것이다.
본 명세서에 언급되는 모든 간행물, 특허 출원, 특허 및 다른 참고문헌은 각각이 개개로 참고로 포함되는 것과 같은 정도로 그들의 전문이 참고로 명백하게 포함된다. 상충되는 경우에, 정의를 포함하는 본 명세서로 제어할 것이다.
본 개시내용은 상기 실시형태와 함께 기재되었지만, 앞서 언급한 설명 및 실시예는 예시하는 것으로 의도되며 본 개시내용의 범주를 제한하지 않는 것으로 의도된다는 것을 이해하여야 한다. 본 개시내용의 범주 내의 다른 양상, 이점 및 변형은 본 개시내용의 속하는 기술분야의 당업자에게 분명할 것이다.
Claims (36)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물:
식 중:
R1은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬이거나 또는, R5가 -CR5aR6R7일 때, R5a는 선택적으로 치환되는 트라이아졸-2-일이고, R1은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬 또는 선택적으로 할로로 치환되는 C1-6 알킬이며;
R2는 할로, 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알켄일, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킨일, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R10, 또는 -C(O)N(R11)(R12)이고;
R3은 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알콕시, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, 또는 -N(R11)(R12)이며;
R4는 수소 또는 할로이고;
R5는 수소, 할로, 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알켄일, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킨일, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬티오, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R10, 또는 -C(O)N(R11)(R12)이며;
각각의 R10은 독립적으로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬 또는 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시이며; 그리고
R11 및 R12는 각각 독립적으로 수소, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬이다. - 제1항에 있어서, 하기 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물:
식 중:
R1은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬 또는 할로로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이며;
R6 및 R7은 각각 독립적으로 수소이거나, 또는 할로로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬이고; 그리고
R8 및 R9는 각각 독립적으로 수소, 사이아노, 할로, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시, 또는 선택적으로 치환되는 헤테로아릴인, 화합물. - 제2항에 있어서, R6 및 R7은 메틸인, 화합물.
- 제2항에 있어서, R8 및 R9 중 적어도 하나는 수소인, 화합물.
- 제4항에 있어서, R8과 R9는 둘 다 수소인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 선택적으로 치환되는 사이클로프로필 또는 선택적으로 치환되는 사이클로뷰틸인, 화합물.
- 제6항에 있어서, R1은 하나 이상의 할로, 하이드록시, 사이아노 또는 헤테로아릴로 독립적으로 치환되는 사이클로알킬인, 화합물.
- 제7항에 있어서, R1은 사이클로프로필, 사이클로뷰틸, 하이드록시사이클로부트-3-일, 사이아노사이클로부트-3-일, 트라이아졸-2-일-사이클로부트-3-일, 트라이아졸-1-일-사이클로부트-3-일, 또는 플루오로사이클로부트-3-일인, 화합물.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 CD3, 에틸, 또는 프로프-2-일인, 화합물.
- 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 할로, 사이아노, 할로로 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬인, 화합물.
- 제10항에 있어서, R2는 브로모인, 화합물.
- 제10항에 있어서, R2는 -CF3인, 화합물.
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 C1-6 알콕시 또는 -N(R11)(R12)인, 화합물.
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, R3은 사이클로프로필, 메톡시, 1,1-다이플루오로에티-2-일아미노, 사이클로프로필아미노, -NH(CH3) 또는 -NH(CH2CH3)인, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R4는 수소인, 화합물.
- 제1항에 있어서, R5는 사이아노, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬, 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 선택적으로 치환되는 C1-6 알킬설폰일, -C(O)R10, 또는 -C(O)N(R11)(R12)인, 화합물.
- 제16항에 있어서, R5는 사이아노, -C(O)R10, -C(O)N(R11)(R12), C1-6 알킬설폰일, 아실, C1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로아릴, 1 내지 3개의 옥소 또는 C1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 사이클로알킬, 1 내지 3개의 할로, C1-6 알킬로 선택적으로 치환되는 헤테로사이클릴, 사이아노, 하이드록실, 알킬설폰일, 헤테로사이클릴, 하이드록시, 알콕시 또는 헤테로아릴로 치환되는 C1-6 알킬, 또는 사이아노, 아미노카보닐 또는 알콕시카보닐로 치환되는 C1-6 사이클로알킬인, 화합물.
- 제16항에 있어서, R5는 2-(트라이아졸-2-일)프로판-2-일, 2-피리미딘-2-일프로판-2-일, N,N-다이메틸아미도, 2-메틸프로판-2-일, 메틸설폰일, 사이아노, 2-하이드록시프로판-2-일, 메틸카보닐, 5-메틸피롤리딘-2-온-5-일, 1-(트라이아졸-2-일)에틸, 2-메틸설폰일프로판-2-일, 5-메틸-1,3-옥사졸-4-일)피라졸-3-일, 3-메틸옥세탄-3-일, 1-사이아노-사이클로프로프-2-일, 피롤리딘-2-온-5-일, 1,1-다이옥소-1,2-티아졸리딘-2-일, 7-메틸-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-a]이미다졸-7-일, 1-에톡시카보닐-사이클로프로프-2-일, 1-아미노카보닐-사이클로프로프-2-일, 7-메틸-5,6-다이하이드로피롤로[1,2-b][1,2,4]트라이아졸-7-일, 2-메톡시프로판-2-일, 2-사이아노프로판-2-일, 3-메틸옥솔란-2-온-3-일, 옥사바이사이클로[3.1.0]헥산-2-온-3-일, 1-메틸-피롤리딘-2-온-일, 사이클로프로필, 1-에틸-4,4-다이플루오로피페리드-3-일, 4,4-다이플루오로피페리드-3-일, 또는 2-메틸-1-옥소-사이클로펜트-2-일인, 화합물.
- 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 하나 이상의 하이드록시, 사이아노, 또는 헤테로아릴로 독립적으로 치환되는 사이클로알킬이고; R2는 할로 또는 C1-6 플루오로알킬이며; R3은 -N(R11)(R12) 또는 C1-6 알콕시이고; 그리고 R4는 H인, 화합물.
- 표 1A, 표 1B, 표 2A 또는 표 2B의 화합물 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물.
- 표 1A, 표 1B, 표 2A 또는 표 2B, 또는 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염, 중수소화된 유사체, 프로드러그, 호변이성질체, 입체이성질체, 또는 입체이성질체의 혼합물, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제, 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
- LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법으로서, 이러한 질환 또는 병태의 치료가 필요한 대상체에게 유효량의 제21항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 신경퇴행성 질환인, LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법.
- 제23항에 있어서, 상기 신경퇴행성 질환은 파킨슨병 또는 치매인, LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 중추신경계(central nervous system: CNS) 장애인, LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법.
- 제25항에 있어서, 상기 CNS 장애는 알츠하이머병 또는 L-도파 유도 이상운동증인, LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 암인, LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법.
- 제27항에 있어서, 상기 암은 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두상 암, 폐암, 급성 골수성 백혈병 또는 다발성 골수종인, LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법.
- 제22항에 있어서, 상기 질환 또는 병태는 염증성 질환인, LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법.
- 제29항에 있어서, 상기 염증성 질환은 나병, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 근위축성 측삭경화증, 류마티스 관절염 또는 강직성 척추염인, LRRK2에 의해 적어도 부분적으로 매개되는 질환 또는 병태의 치료 방법.
- 인지 기억을 향상시키는 방법으로서, 인지 기억 향상이 필요한 대상체에게 유효량의 제21항의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 인지 기억을 향상시키는 방법.
- 요법에서 사용하기 위한 제1항의 화합물.
- 신경퇴행성 질환, 암, 또는 염증성 질환의 치료에서 사용하기 위한 제1항의 화합물.
- 알츠하이머병, L-도파 유도 이상운동증, 파킨슨병, 치매, ALS, 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두상 암, 폐암, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 나병, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 근위축성 측삭경화증, 류마티스 관절염 또는 강직성 척추염의 치료에서 사용하기 위한 제1항의 화합물.
- 신경퇴행성 질환, 암, 또는 염증성 질환을 치료하기 위한 의약의 제조에서의 제1항의 화합물의 용도.
- 알츠하이머병, L-도파 유도 이상운동증, 파킨슨병, 치매, 근위축성 측삭경화증, 신장암, 유방암, 전립선암, 혈액암, 유두상 암, 폐암, 급성 골수성 백혈병, 다발성 골수종, 나병, 크론병, 염증성 장질환, 궤양성 대장염, 근위축성 측삭경화증, 류마티스 관절염 또는 강직성 척추염을 치료하기 위한 의약의 제조를 위한 제1항의 화합물의 용도.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020237022665A KR20230107407A (ko) | 2016-06-16 | 2017-06-15 | 신경퇴행성 장애의 치료에서 사용하기 위한 lrrk2 저해제로서피리미딘-2-일아미노-1h-피라졸 |
Applications Claiming Priority (9)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201662350876P | 2016-06-16 | 2016-06-16 | |
US62/350,876 | 2016-06-16 | ||
US201662417151P | 2016-11-03 | 2016-11-03 | |
US62/417,151 | 2016-11-03 | ||
US201762476581P | 2017-03-24 | 2017-03-24 | |
US62/476,581 | 2017-03-24 | ||
US201762510711P | 2017-05-24 | 2017-05-24 | |
US62/510,711 | 2017-05-24 | ||
PCT/US2017/037782 WO2017218843A1 (en) | 2016-06-16 | 2017-06-15 | Pyrimidin-2-ylamino-1h-pyrazols as lrrk2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders |
Related Child Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237022665A Division KR20230107407A (ko) | 2016-06-16 | 2017-06-15 | 신경퇴행성 장애의 치료에서 사용하기 위한 lrrk2 저해제로서피리미딘-2-일아미노-1h-피라졸 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
KR20190018676A true KR20190018676A (ko) | 2019-02-25 |
KR102553188B1 KR102553188B1 (ko) | 2023-07-11 |
Family
ID=59216078
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020197000749A KR102553188B1 (ko) | 2016-06-16 | 2017-06-15 | 신경퇴행성 장애의 치료에서 사용하기 위한 lrrk2 저해제로서 피리미딘-2-일아미노-1h-피라졸 |
KR1020237022665A KR20230107407A (ko) | 2016-06-16 | 2017-06-15 | 신경퇴행성 장애의 치료에서 사용하기 위한 lrrk2 저해제로서피리미딘-2-일아미노-1h-피라졸 |
Family Applications After (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
KR1020237022665A KR20230107407A (ko) | 2016-06-16 | 2017-06-15 | 신경퇴행성 장애의 치료에서 사용하기 위한 lrrk2 저해제로서피리미딘-2-일아미노-1h-피라졸 |
Country Status (36)
Country | Link |
---|---|
US (6) | US20170362206A1 (ko) |
EP (2) | EP3998261A1 (ko) |
JP (1) | JP7004459B2 (ko) |
KR (2) | KR102553188B1 (ko) |
CN (2) | CN114315819A (ko) |
AU (3) | AU2017286653B2 (ko) |
BR (1) | BR112018075569A2 (ko) |
CA (1) | CA3025672A1 (ko) |
CL (1) | CL2018003597A1 (ko) |
CO (1) | CO2018013585A2 (ko) |
CR (2) | CR20220182A (ko) |
CU (1) | CU24605B1 (ko) |
CY (1) | CY1124789T1 (ko) |
DO (2) | DOP2018000285A (ko) |
EC (1) | ECSP18092481A (ko) |
ES (1) | ES2900368T3 (ko) |
HR (1) | HRP20211923T1 (ko) |
HU (1) | HUE056678T2 (ko) |
IL (3) | IL299415A (ko) |
JO (1) | JOP20180113B1 (ko) |
LT (1) | LT3472153T (ko) |
MD (1) | MD3472153T2 (ko) |
MX (3) | MX2018015630A (ko) |
PE (2) | PE20190395A1 (ko) |
PH (1) | PH12018502427A1 (ko) |
PL (1) | PL3472153T3 (ko) |
PT (1) | PT3472153T (ko) |
RS (1) | RS62868B1 (ko) |
SA (2) | SA518400660B1 (ko) |
SG (2) | SG11201810579YA (ko) |
SI (1) | SI3472153T1 (ko) |
TN (1) | TN2018000422A1 (ko) |
TW (1) | TWI786049B (ko) |
UA (1) | UA126231C2 (ko) |
WO (1) | WO2017218843A1 (ko) |
ZA (1) | ZA201900229B (ko) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021194144A1 (ko) | 2020-03-23 | 2021-09-30 | 환인제약 주식회사 | 신규한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 및 암의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20210118735A (ko) | 2020-03-23 | 2021-10-01 | 환인제약 주식회사 | 신규한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 및 암의 예방 또는 치료용 조성물 |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2017087905A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Denali Therapeutics Inc. | Compound, compositions, and methods |
US11028080B2 (en) | 2016-03-11 | 2021-06-08 | Denali Therapeutics Inc. | Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors |
PT3472153T (pt) | 2016-06-16 | 2021-12-31 | Denali Therapeutics Inc | Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazóis como inibidores de lrrk2 para uso no tratamento de distúrbios neurodegenerativos |
MX2020005332A (es) | 2017-11-21 | 2021-01-08 | Denali Therapeutics Inc | Polimorfos y formas solidas de un compuesto de pirimidinilamino-pirazol y metodos de produccion. |
CA3086182A1 (en) | 2017-12-20 | 2019-06-27 | Denali Therapeutics Inc. | Process for the preparation of pyrimidinyl-4-aminopyrazole compounds |
KR20190131981A (ko) * | 2018-05-18 | 2019-11-27 | 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 | 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
AR118641A1 (es) * | 2019-04-11 | 2021-10-20 | Denali Therapeutics Inc | Compuestos, composiciones y métodos |
MA56063A (fr) * | 2019-05-31 | 2022-04-06 | Denali Therapeutics Inc | Formulation à libération modifiée d'un composé pyrimidinylamino-pyrazole, et méthodes de traitement |
EP3769768A1 (en) | 2019-07-23 | 2021-01-27 | Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC) | Compounds useful for the treatment of parkinson s disease |
CN114929709A (zh) * | 2019-10-29 | 2022-08-19 | 比奥根Ma公司 | 螺环o-糖蛋白-2-乙酰胺基-2-脱氧-3-d-吡喃葡萄糖苷酶抑制剂 |
CA3197034A1 (en) * | 2020-10-29 | 2022-05-05 | Suzhou Yabao Pharmaceutical R&D Co., Ltd. | Substituted diarylamine compound, pharmaceutical composition thereof, preparation method therefor, and use thereof |
EP4329763A1 (en) * | 2021-04-30 | 2024-03-06 | Denali Therapeutics Inc. | Methods for treating and monitoring parkinson's disease |
US11780851B2 (en) | 2021-10-27 | 2023-10-10 | H. Lundbeck A/S | LRRK2 inhibitors |
US11958865B1 (en) | 2022-09-15 | 2024-04-16 | H. Lundbeck A/S | Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) inhibitors |
WO2024097394A1 (en) | 2022-11-03 | 2024-05-10 | Denali Therapeutics Inc. | Solid and co-crystal forms of a pyrimidine triazole compound |
CN115894456A (zh) * | 2022-11-13 | 2023-04-04 | 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 | 一种氘代吡唑氨基嘧啶类化合物、药物组合物和用途 |
WO2024112746A1 (en) | 2022-11-22 | 2024-05-30 | Denali Therapeutics Inc. | Processes and intermediates for the preparation of a pyrimidine aminopyrazole compound |
CN115819405A (zh) * | 2022-12-20 | 2023-03-21 | 沪渝人工智能研究院 | 嘧啶氨基吡唑衍生物及其作为富亮氨酸重复激酶2抑制剂的应用 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20130093657A (ko) * | 2010-11-10 | 2013-08-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Lrrk2 조절제로서 피라졸 아미노피리미딘 유도체 |
WO2013164321A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators |
Family Cites Families (63)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU3127900A (en) | 1998-12-23 | 2000-07-31 | Du Pont Pharmaceuticals Company | Thrombin or factor xa inhibitors |
AU2002339230A1 (en) | 2002-03-08 | 2003-09-22 | Decode Genetics Ehf. | A susceptibility gene for late-onset idiopathic parkinson's disease |
US7144911B2 (en) | 2002-12-31 | 2006-12-05 | Deciphera Pharmaceuticals Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7202257B2 (en) | 2003-12-24 | 2007-04-10 | Deciphera Pharmaceuticals, Llc | Anti-inflammatory medicaments |
US7371759B2 (en) * | 2003-09-25 | 2008-05-13 | Bristol-Myers Squibb Company | HMG-CoA reductase inhibitors and method |
AR049418A1 (es) | 2004-02-27 | 2006-08-02 | Bayer Pharmaceuticals Corp | Derivados de heteroarilaminopirazol y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes. |
ATE519759T1 (de) | 2004-12-30 | 2011-08-15 | Exelixis Inc | Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren |
EP1746096A1 (en) | 2005-07-15 | 2007-01-24 | 4Sc Ag | 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer |
US20090247554A1 (en) | 2006-03-30 | 2009-10-01 | Takeda San Diego, Inc. | Kinase inhibitors |
BRPI0713738A2 (pt) | 2006-06-20 | 2014-06-24 | Novartis Ag | Biomarcadores para a progressão de doença alzheimer |
WO2008118822A1 (en) | 2007-03-23 | 2008-10-02 | Rigel Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for inhibition of the jak pathway |
CA2682676A1 (en) | 2007-04-19 | 2008-10-30 | Novartis Ag | Nicotinic acid derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptor-5 |
CN101679378A (zh) | 2007-05-02 | 2010-03-24 | 沃泰克斯药物股份有限公司 | 用作激酶抑制剂的噻唑和吡唑 |
JP2010528021A (ja) | 2007-05-24 | 2010-08-19 | バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド | キナーゼのインヒビターとして有用なチアゾールおよびピラゾール |
AU2008296479A1 (en) | 2007-08-28 | 2009-03-12 | Dana Farber Cancer Institute | Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis |
WO2009127642A2 (en) | 2008-04-15 | 2009-10-22 | Cellzome Limited | Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases |
AR075713A1 (es) | 2009-03-03 | 2011-04-20 | Du Pont | Pirazoles fungicidas |
WO2010111406A2 (en) | 2009-03-24 | 2010-09-30 | Myriad Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and therapeutic uses thereof |
TW201111385A (en) | 2009-08-27 | 2011-04-01 | Biocryst Pharm Inc | Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors |
SG10201407453TA (en) | 2009-11-13 | 2014-12-30 | Genosco | Kinase inhibitors |
GB201008134D0 (en) | 2010-05-14 | 2010-06-30 | Medical Res Council Technology | Compounds |
DK2576541T3 (en) | 2010-06-04 | 2016-05-30 | Hoffmann La Roche | Aminopyrimidine AS LRRK2 MODULATORS |
US8637529B2 (en) | 2010-06-11 | 2014-01-28 | AbbYie Inc. | Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds |
EP2632260A4 (en) | 2010-10-29 | 2015-06-17 | Merck Sharp & Dohme | ACTIVITY OF THE REPELLENT ENZYME KINASE RICH IN LEUCINE |
CN103348243A (zh) | 2010-11-30 | 2013-10-09 | 基因泰克公司 | Lrrk2的分析方法和生物标记物 |
EP2720719A4 (en) | 2011-06-15 | 2015-12-09 | Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd | METHOD FOR SELECTION OF THERAPEUTIC INDICATIONS |
WO2013014162A1 (en) | 2011-07-28 | 2013-01-31 | Cellzome Limited | Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors |
AU2012311184A1 (en) | 2011-09-22 | 2014-03-06 | Pfizer Inc. | Pyrrolopyrimidine and purine derivatives |
EP3121173A1 (en) | 2011-11-29 | 2017-01-25 | F. Hoffmann-La Roche AG | Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators |
AR089182A1 (es) | 2011-11-29 | 2014-08-06 | Hoffmann La Roche | Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2 |
EP2807152B1 (en) | 2011-11-29 | 2017-07-19 | Genentech, Inc. | Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators |
BR112014009717B1 (pt) | 2011-11-29 | 2022-06-14 | Genentech, Inc | Derivados de 2-(fenil ou pirid-3-il)aminopirimidina, seus usos, e composição farmacêutica |
JP6148248B2 (ja) | 2011-11-30 | 2017-06-14 | ジェネンテック, インコーポレイテッド | Lrrk2のポジトロン放出断層撮影(pet)イメージングのためのフッ素−18及び炭素−11標識放射性リガンド |
WO2013126283A1 (en) | 2012-02-20 | 2013-08-29 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal pyrazoles |
RS61500B1 (sr) | 2012-03-01 | 2021-03-31 | Array Biopharma Inc | Inhibitori serinske/treoninske kinaze |
EP2844658B1 (en) * | 2012-05-03 | 2019-03-20 | Genentech, Inc. | Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators for use in the treatment of parkinson's disease |
JP2016509602A (ja) | 2013-01-25 | 2016-03-31 | ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーBristol−Myers Squibb Company | C型肝炎の処置のためのスクアリン酸誘導体 |
EP3010908A1 (en) | 2013-02-20 | 2016-04-27 | E. I. du Pont de Nemours and Company | Fungicidal pyrazoles |
CA2903901A1 (en) | 2013-03-05 | 2014-09-12 | Merck Patent Gmbh | 9-(aryl or heteroaryl)-2-(pyrazolyl, pyrrolidinyl or cyclopentyl)aminopurine derivatives as anticancer agents |
EP3670515B1 (en) | 2013-03-15 | 2024-03-06 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pyrimido-diazepinone compounds and methods of treating disorders |
WO2014150981A1 (en) | 2013-03-15 | 2014-09-25 | Elan Pharmaceuticals, Llc | Inhibitors of lrrk2 kinase activity |
TW201533043A (zh) * | 2013-04-18 | 2015-09-01 | Lundbeck & Co As H | 作爲lrrk2抑制劑的芳基吡咯并吡啶衍生化合物 |
WO2014181287A1 (en) | 2013-05-09 | 2014-11-13 | Piramal Enterprises Limited | Heterocyclyl compounds and uses thereof |
ES2688815T3 (es) | 2013-05-10 | 2018-11-07 | Karus Therapeutics Limited | Inhibidores de histona desacetilasa novedosos |
CR20160348A (es) | 2014-01-29 | 2017-04-28 | Glaxosmithline Intellectual Property Dev Ltd | Compuestos |
CA2940554A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | The Regents Of The University Of Michigan | 9h-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as bet bromodomain inhibitors |
EP3327006B1 (en) | 2014-03-28 | 2020-05-20 | Calitor Sciences, LLC | Substituted heteroaryl compounds and methods of use |
EP4070795A1 (en) | 2014-08-25 | 2022-10-12 | Salk Institute for Biological Studies | Novel ulk1 inhibitors and methods using same |
CN105461694B (zh) | 2014-09-27 | 2019-05-24 | 广东东阳光药业有限公司 | 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途 |
HUE054371T2 (hu) | 2014-12-05 | 2021-09-28 | Array Biopharma Inc | 4,6-szubsztituált pirazolo[l,5-A]pirazinok mint janus kináz inhibitorok |
WO2016149311A1 (en) | 2015-03-19 | 2016-09-22 | E I Du Pont De Nemours And Company | Fungicidal pyrazoles |
JP2018135268A (ja) | 2015-06-05 | 2018-08-30 | 大日本住友製薬株式会社 | 新規ヘテロアリールアミノ−3−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩 |
CA2986441A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
WO2017046675A1 (en) | 2015-09-14 | 2017-03-23 | Pfizer Inc. | Novel imidazo [4,5-c] quinoline and imidazo [4,5-c][1,5] naphthyridine derivatives as lrrk2 inhibitors |
WO2017087282A1 (en) | 2015-11-18 | 2017-05-26 | Rosalind Franklin University Of Medicine And Science | Antisense compounds targeting leucine-rich repeat kinase 2 (lrrk2) for the treatment of parkinsons disease |
WO2017087905A1 (en) | 2015-11-20 | 2017-05-26 | Denali Therapeutics Inc. | Compound, compositions, and methods |
TW201720828A (zh) | 2015-11-23 | 2017-06-16 | 赫孚孟拉羅股份公司 | 治療性化合物及組合物以及其使用方法 |
WO2017100703A1 (en) | 2015-12-10 | 2017-06-15 | Colin Combs | Ems analogues of lyn/src-tyrosine kinase inhibitors |
CN108934162A (zh) | 2015-12-16 | 2018-12-04 | 南方研究所 | 吡咯并嘧啶化合物、作为激酶lrrk2抑制剂的用途及其制备方法 |
WO2017136727A2 (en) * | 2016-02-05 | 2017-08-10 | Denali Therapeutics Inc. | Compounds, compositions and methods |
US11028080B2 (en) | 2016-03-11 | 2021-06-08 | Denali Therapeutics Inc. | Substituted pyrimidines as LRKK2 inhibitors |
PT3472153T (pt) | 2016-06-16 | 2021-12-31 | Denali Therapeutics Inc | Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazóis como inibidores de lrrk2 para uso no tratamento de distúrbios neurodegenerativos |
US20200157081A1 (en) | 2017-05-24 | 2020-05-21 | Denali Therapeutics Inc. | Compounds, compositions and methods |
-
2017
- 2017-06-15 PT PT177333069T patent/PT3472153T/pt unknown
- 2017-06-15 EP EP21198102.2A patent/EP3998261A1/en active Pending
- 2017-06-15 WO PCT/US2017/037782 patent/WO2017218843A1/en active Application Filing
- 2017-06-15 LT LTEPPCT/US2017/037782T patent/LT3472153T/lt unknown
- 2017-06-15 AU AU2017286653A patent/AU2017286653B2/en active Active
- 2017-06-15 PE PE2018003221A patent/PE20190395A1/es unknown
- 2017-06-15 JP JP2018565694A patent/JP7004459B2/ja active Active
- 2017-06-15 KR KR1020197000749A patent/KR102553188B1/ko active IP Right Grant
- 2017-06-15 JO JOP/2018/0113A patent/JOP20180113B1/ar active
- 2017-06-15 MX MX2018015630A patent/MX2018015630A/es unknown
- 2017-06-15 MD MDE20190504T patent/MD3472153T2/ro unknown
- 2017-06-15 SI SI201731005T patent/SI3472153T1/sl unknown
- 2017-06-15 IL IL299415A patent/IL299415A/en unknown
- 2017-06-15 IL IL263484A patent/IL263484B2/en unknown
- 2017-06-15 ES ES17733306T patent/ES2900368T3/es active Active
- 2017-06-15 CU CU2018000152A patent/CU24605B1/es unknown
- 2017-06-15 PE PE2023001478A patent/PE20240221A1/es unknown
- 2017-06-15 CA CA3025672A patent/CA3025672A1/en active Pending
- 2017-06-15 TN TNP/2018/000422A patent/TN2018000422A1/en unknown
- 2017-06-15 SG SG11201810579YA patent/SG11201810579YA/en unknown
- 2017-06-15 HU HUE17733306A patent/HUE056678T2/hu unknown
- 2017-06-15 IL IL299412A patent/IL299412A/en unknown
- 2017-06-15 UA UAA201812165A patent/UA126231C2/uk unknown
- 2017-06-15 SG SG10201912632YA patent/SG10201912632YA/en unknown
- 2017-06-15 CR CR20220182A patent/CR20220182A/es unknown
- 2017-06-15 RS RS20211513A patent/RS62868B1/sr unknown
- 2017-06-15 CR CR20180592A patent/CR20180592A/es unknown
- 2017-06-15 CN CN202111282850.1A patent/CN114315819A/zh active Pending
- 2017-06-15 KR KR1020237022665A patent/KR20230107407A/ko active IP Right Grant
- 2017-06-15 HR HRP20211923TT patent/HRP20211923T1/hr unknown
- 2017-06-15 US US15/624,566 patent/US20170362206A1/en not_active Abandoned
- 2017-06-15 BR BR112018075569-9A patent/BR112018075569A2/pt active IP Right Grant
- 2017-06-15 EP EP17733306.9A patent/EP3472153B1/en active Active
- 2017-06-15 PL PL17733306T patent/PL3472153T3/pl unknown
- 2017-06-15 CN CN201780036925.3A patent/CN109311857B/zh active Active
- 2017-06-16 TW TW106120263A patent/TWI786049B/zh active
- 2017-10-25 US US15/793,882 patent/US9932325B2/en active Active
-
2018
- 2018-03-21 US US15/927,920 patent/US10590114B2/en active Active
- 2018-11-19 PH PH12018502427A patent/PH12018502427A1/en unknown
- 2018-12-13 MX MX2021010304A patent/MX2021010304A/es unknown
- 2018-12-13 MX MX2022005610A patent/MX2022005610A/es unknown
- 2018-12-13 SA SA518400660A patent/SA518400660B1/ar unknown
- 2018-12-13 SA SA521430638A patent/SA521430638B1/ar unknown
- 2018-12-13 DO DO2018000285A patent/DOP2018000285A/es unknown
- 2018-12-14 CL CL2018003597A patent/CL2018003597A1/es unknown
- 2018-12-14 EC ECSENADI201892481A patent/ECSP18092481A/es unknown
- 2018-12-14 CO CONC2018/0013585A patent/CO2018013585A2/es unknown
-
2019
- 2019-01-14 ZA ZA2019/00229A patent/ZA201900229B/en unknown
-
2020
- 2020-03-13 US US16/818,745 patent/US11111235B2/en active Active
-
2021
- 2021-08-13 US US17/401,833 patent/US11591316B2/en active Active
- 2021-12-14 CY CY20211101098T patent/CY1124789T1/el unknown
-
2022
- 2022-04-08 AU AU2022202372A patent/AU2022202372B2/en active Active
-
2023
- 2023-01-19 US US18/099,082 patent/US11834439B2/en active Active
- 2023-04-17 DO DO2023000077A patent/DOP2023000077A/es unknown
-
2024
- 2024-07-03 AU AU2024204621A patent/AU2024204621A1/en active Pending
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20130093657A (ko) * | 2010-11-10 | 2013-08-22 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | Lrrk2 조절제로서 피라졸 아미노피리미딘 유도체 |
WO2013164321A1 (en) * | 2012-05-03 | 2013-11-07 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Journal of Medicinal Chemistry, vol. 57. no. 3, pp. 921-936 (2014) * |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2021194144A1 (ko) | 2020-03-23 | 2021-09-30 | 환인제약 주식회사 | 신규한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 및 암의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR20210118735A (ko) | 2020-03-23 | 2021-10-01 | 환인제약 주식회사 | 신규한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 및 암의 예방 또는 치료용 조성물 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102553188B1 (ko) | 신경퇴행성 장애의 치료에서 사용하기 위한 lrrk2 저해제로서 피리미딘-2-일아미노-1h-피라졸 | |
US11851440B2 (en) | Modulators of eukaryotic initiation factor 2B, compositions and methods | |
AU2016240033B2 (en) | 1-cyano-pyrrolidine compounds as USP30 inhibitors | |
JP6316834B2 (ja) | Trkaキナーゼ阻害剤としてのn−ピロリジニル、n’−ピラゾリル尿素、チオ尿素、グアニジン、およびシアノグアニジン化合物 | |
CN110612298A (zh) | 用作irak4抑制剂的噻吩并吡啶及苯并噻吩化合物 | |
US20170355698A1 (en) | Heteroaryl substituted pyrrolotriazine amine compounds as pi3k inhibitors | |
US10183937B2 (en) | 1,3-thiazol-2-yl substituted benzamides | |
NZ788756A (en) | Pyrimidin-2-ylamino-1H-pyrazols as LRRK2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders | |
OA19864A (en) | Compounds, compositions, and methods. | |
NZ788753A (en) | Pyrimidin-2-ylamino-1H-pyrazols as LRRK2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders | |
EA043797B1 (ru) | Пиримидин-2-иламино-1н-пиразолы в качестве ингибиторов lrrk2 для применения при лечении нейродегенеративных заболеваний |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A201 | Request for examination | ||
AMND | Amendment | ||
E902 | Notification of reason for refusal | ||
AMND | Amendment | ||
E601 | Decision to refuse application | ||
AMND | Amendment | ||
X701 | Decision to grant (after re-examination) | ||
A107 | Divisional application of patent | ||
GRNT | Written decision to grant |