ES2900368T3 - Pirimidin-2-ilamino-1H-pirazoles como inhibidores de LRRK2 para su uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos - Google Patents

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Zachary K Sweeney
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Abstract

Un compuesto de fórmula Ia: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, en donde: R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo; R2 es halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1- 6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R10, o -C(O)N(R11)(R12); R3 es alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, o -N(R11)(R12); R4 es hidrógeno o halo; R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido; cada R10 es independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; y R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo opcionalmente sustituido; en donde el sustituyente opcional se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, acilo, amido, amino, amidino, arilo, aralquilo, azido, carbamoílo, carboxilo, éster carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, guanadino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidracina, hidrazona, imino, imido, hidroxi, oxo, oxima, nitro, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tiocianato, ácido sulfínico, ácido sulfónico, sulfonamido, tiol, tioxo, N-óxido, o -Si(Ry)3 en donde cada Ry es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo.

Description

DESCRIPCIÓN
Pirimidin-2-ilamino-1H-pirazoles como inhibidores de LRRK2 para su uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
CAMPO
[0001] La presente divulgación se refiere en general a nuevas pirimidinas sustituidas con heteroarilo y su uso como agentes terapéuticos, por ejemplo, como inhibidores de LRRK2.
ANTECEDENTES
[0002] El documento WO2012062783 se refiere a compuestos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, así como a métodos para preparar los compuestos y usar los compuestos para el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor LRRK2, tales como la enfermedad de Parkinson.
[0003] Las enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), enfermedad de Alzheimer, demencia con cuerpos de Lewy y enfermedad de Huntington que afectan a millones de personas. La enfermedad de Parkinson es un trastorno crónico y progresivo del sistema motor que se caracteriza por la degeneración selectiva y la muerte celular de las neuronas dopaminérgicas en la importante región nigra del cerebro. Esto deja a los pacientes con una capacidad reducida para dirigir y controlar sus movimientos. En general, se consideró que la causa de la enfermedad era esporádica y desconocida, pero se han logrado avances significativos en la comprensión en los últimos 15 años.
[0004] La base genética para la enfermedad y los mecanismos patogénicos asociados han llevado a la exploración del gen que codifica proteína de quinasa 2 de repeticiones ricas en leucina (LRRK2) y su asociación con la enfermedad hereditaria de Parkinson (Paisan-Ruiz et al, Neuron, vol. 44(4), 2004, 601-607). LRRK2 es un miembro de la familia de proteínas ROCO y comparte cinco dominios conservados con todos los demás miembros de la familia. Muchas mutaciones sin sentido del gen LRRK2 se han relacionado con la enfermedad de Parkinson autosómica dominante en estudios familiares (Trinh y Farrar, Nature Reviews in Neurology, Vol. 9, 2013, 445-454; Paisan-Ruiz et al, J. Parkinson’s Disease, Vol. 3, 2013, 85-103). La mutación patógena más común, G2019S, se produce en el dominio quinasa altamente conservado de LRRK2 (véase Gilks et al, Lancet, Vol 365, 2005, 415-416). Los estudios in vitro indican que la mutación asociada a la enfermedad de Parkinson conduce a un aumento de la actividad de LRRK2 y una disminución de la velocidad de hidrólisis de GTP (Guo et al, Experimental Cell Research, Vol. 313 (16), 2007, 3658-3670). Esta evidencia sugiere que las actividades de quinasa y GTPasa de LRRK2 son importantes para la patogénesis y el dominio de quinasa de LRRK2 puede regular la función global de LRRK2 (ver Cookson, Nat. Rev. Neurosci, Vol. 11,2010, 791-797).
[0005] Si bien ha habido progresos en este campo, sigue habiendo una necesidad de mejorar los inhibidores del receptor LRRK2 que son útiles para el tratamiento de varias enfermedades neurodegenerativas, como la enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer y la esclerosis lateral amiotrófica.
DESCRIPCIÓN
[0006] Se proporcionan aquí compuestos que son útiles como inhibidores de LRRK2. La divulgación también proporciona composiciones, que incluyen composiciones farmacéuticas, kits que incluyen los compuestos y métodos de uso (o administración) y elaboración de los compuestos. La divulgación proporciona además compuestos o composiciones de los mismos para su uso en un método de tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada, al menos en parte, por LRRK2. Además, la divulgación proporciona usos de los compuestos o composiciones de los mismos en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad, trastorno o afección mediada, al menos en parte, por LRRK2.07
[0007] La invención proporciona un compuesto de fórmula Ia:
Figure imgf000003_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisomero, o una mezcla de estereoisomeros de los mismos, en donde:
R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo;
R2 es halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R10, o -C(O)N(R11)(R12);
R3 es alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido o -N(R11)(R12); R4 es hidrógeno o halo;
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R10 es independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; y
cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido; donde el sustituyente opcional se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, acilo, amido, amino, amidino, arilo, aralquilo, azido, carbamoílo, carboxilo, éster carboxílico, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, guanadino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidrazina, hidrazona, imino, imido, hidroxi, oxo, oxima, nitro, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, ácido tiofinónico, sulfamido, sulfamido tioxo, N-óxido, o -Si(Ry)3 en donde cada Ry es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo.
[0008] También se describe un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000003_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, en donde:
R1 cicloalquilo está opcionalmente sustituido o, cuando R5 es -CR5aR6R7 donde R5a es triazol-2-ilo opcionalmente sustituido, R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo;
R2 es halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R10, o -C(O)N(R11)(R12);
R3 es alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido o -N(R11)(R12); R4 es hidrógeno o halo;
R5 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquenilo Ci-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R10, o -C(O)N(R11)(R12 *);
R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
cada R10 es independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido;
yR 1111 y R 1122 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o
R11 y R12 juntos forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido.
[0009] También se describe un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000004_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, en donde:
R20 es halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, o -C(O)R23;
R21 es cicloalquilo, heteroarilo, alcoxi C1-6, -SAlquilo C1-6 opcionalmente sustituido o -N(R24)(R25);
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R22 es independientemente halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilalquilo C1-6, cicloalquilo, cianocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, heteroarilcicloalquilo, alquilheteroarilcicloalquilo, amido, amidoalquilo, o -C(O)R26, en donde cada alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6 , cianoalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilalquilo C1-6, cicloalquilo, cianocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, heteroarilcicloalquilo y alquilheteroarilcicloalquilo está opcionalmente sustituido; o
dos R22 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo o heterociclilo, en donde cada cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido;
R23 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(R27)2, o heterociclilo, en donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y heterociclilo está opcionalmente sustituido;
R24 y R25 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; o
R24 y R25 junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido;
R26 es alquilo C1-6 o heterociclilo, donde alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, y heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, hidroxi, alcoxi C1-6, y alquilsulfonilo C1-6 ;
cada R27 es independientemente H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
y A es un anillo heterociclilo o heteroarilo condensado con el pirazol.
[0010] En algunas formas de realización, el compuesto de la invención es en la Tabla 1B o 2B, o es una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautómero, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros del mismo.
[0011] En otra forma de realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención que se muestra en la Tabla 1B o 2B, o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautómero, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
[0012] En otra forma de realización, se proporciona un método para tratar una enfermedad o afección mediada, al menos en parte, por LRRK2, el método comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención que se muestra en la Tabla 1B, o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautómero, estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para un sujeto que lo necesite.
[0013] En otra forma de realización, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención que se muestra en la Tabla 1B, o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautómero, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente o excipiente.
[0014] En otra forma de realización, se proporciona un método para tratar una enfermedad o afección mediada, al menos en parte, por LRRK2, el método comprende administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención que se muestra en la Tabla 1B, o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautómero, estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para un sujeto que lo necesite. En otra forma de realización, se proporciona un método para tratar una enfermedad o afección mediada, al menos en parte, por LRRK2, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de la composición farmacéutica que comprende un compuesto de la invención mostrado en la Tabla 1B o 2B, o un sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautómero, estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, y un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable, para un sujeto que lo necesite.
[0015] La descripción en el presente documento establece formas de realización ejemplares de la presente tecnología. Sin embargo, debe reconocerse que dicha descripción no pretende ser una limitación del alcance de la presente divulgación, sino que se proporciona como una descripción de formas de realización ejemplares.
1. Definiciones
[0016] Tal como se usa en la presente memoria descriptiva, las siguientes palabras, frases y símbolos tendrán los significados que se exponen a continuación, excepto en la medida en que el contexto en donde se usan indique lo contrario.
[0017] Se usa un guión (''-'') que no está entre dos letras o símbolos para indicar un punto de unión para un sustituyente. Por ejemplo, -C(O)NH2 está unido a través del átomo de carbono. Un guión al principio o al final de un grupo químico es una cuestión de conveniencia; los grupos químicos se pueden representar con o sin uno o más guiones sin perder su significado ordinario. Una línea ondulada o una línea discontinua trazada a través de una línea en una estructura indica un punto específico de unión de un grupo. A menos que se requiera química o estructuralmente, el orden en donde se escribe o se nombra un grupo químico no indica ni implica ninguna direccionalidad o estereoquímica.
[0018] El prefijo "Cu-v" indica que el siguiente grupo tiene de u a v átomos de carbono. Por ejemplo, “alquilo C W indica que el grupo alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono.
[0019] La referencia a "aproximadamente" un valor o parámetro en el presente documento incluye (y describe) formas de realización que están dirigidas a ese valor o parámetro per se. En determinadas formas de realización, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada del 6 al 10%. En otras formas de realización, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 5%. En ciertas otras formas de realización, el término "aproximadamente" incluye la cantidad indicada ± 1 %. Además, el término "aproximadamente X" incluye la descripción de "X". Además, las formas singulares "un" y "el" incluyen referencias en plural a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Así, por ejemplo, la referencia al "compuesto" incluye una pluralidad de tales compuestos y la referencia al "ensayo" incluye la referencia a uno o más ensayos y equivalentes de los mismos conocidos por los expertos en la técnica.
[0020] "Alquilo" se refiere a una cadena de hidrocarburo saturado no ramificado o ramificado. Como se usa en este documento, el alquilo tiene de 1 a 20 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-20), 1 a 8 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-8), 1 a 6 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-6) o de 1 a 4 átomos de carbono (es decir, alquilo C1-4). Los ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, iso-butilo, terc-butilo, pentilo, 2-pentilo, isopentilo, neopentilo, hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo y 3-metilpentilo. Cuando un residuo alquilo que tiene un número específico de carbonos se nombra por su nombre químico o se identifica mediante una fórmula molecular, pueden incluirse todos los isómeros posicionales que tienen ese número de carbonos; así, por ejemplo, "butilo" incluye n-butilo (es decir,-(CH2)3CH3), sec-butilo (es decir, -CH(CH3)CH2CH3), isobutilo (es decir, -CH2Ch (CH3)2) y terc-butilo (es decir, -C(CH3)3); y "propilo" incluye n-propilo (es decir,-(CH2)2CH3) e isopropilo (es decir, -CH(CH3)2).021
[0021] Ciertos nombres químicos alternativos utilizados comúnmente pueden ser utilizados. Por ejemplo, un grupo divalente tal como un grupo "alquilo" divalente, un grupo "arilo" divalente, etc., también puede denominarse grupo "alquileno" o grupo "alquilenilo", grupo "arileno" o un grupo "arilenilo", respectivamente. Además, a menos que se indique explícitamente lo contrario, cuando las combinaciones de grupos se denominan aquí como un resto, por ejemplo, arilalquilo o aralquilo, el último grupo mencionado contiene el átomo por el que el resto está unido al resto de la molécula.
[0022] "Alquenilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene enlace doble al menos un carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-8), 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-6) o 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquenilo C2-4). Los ejemplos de grupos alquenilo incluyen etenilo, propenilo, butadienilo (incluidos 1,2-butadienilo y 1,3-butadienilo).
[0023] "Alquinilo" se refiere a un grupo alquilo que contiene de triple al menos un enlace carbono-carbono y que tiene de 2 a 20 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-20), de 2 a 8 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-8), 2 a 6 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-6) o 2 a 4 átomos de carbono (es decir, alquinilo C2-4). El término "alquinilo" también incluye aquellos grupos que tienen un triple enlace y un doble enlace.
[0024] "Alcoxi" se refiere al grupo "alquil-O-". Los ejemplos de grupos alcoxi incluyen metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, terc-butoxi, sec-butoxi, n-pentoxi, n-hexoxi y 1,2-dimetilbutoxi.
[0025] "Alcoxialquilo" se refiere al grupo "alquil-O-alquilo".
[0026] "alquiltio" se refiere al grupo "alquil-S-".
[0027] "Alquilsulfinilo" se refiere al grupo "alquil-S(O)-".
[0028] "Alquilsulfonilo" se refiere al grupo "alquil-S(O)2-".
[0029] "Alquilsulfonilalquilo" se refiere a -alquil-S(O)2-alquilo.
[0030] "Acilo" se refiere a un grupo -C(O)Ry, en donde Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. Los ejemplos de acilo incluyen formilo, acetilo, ciclohexilcarbonilo, ciclohexilmetilcarbonilo y benzoílo.
[0031] "Amido" se refiere tanto a un grupo "C-amido", que se refiere al grupo -C(O)NRyRz y un grupo "N-amido", que se refiere al grupo -NRyC(O)Rz, en donde Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define aquí, o Ry y Rz se toman juntos para formar un cicloalquilo o heterociclilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0032] "Amidoalquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un grupo amido.
[0033] "Amino" se refiere al grupo -NRyRz en donde Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0034] "Aminoalquilo" se refiere al grupo "alquilo-NRyRz”, en donde Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0035] "Amidino" se refiere a -C(NRy)(NRz2), en donde Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0036] "Arilo" se refiere a un grupo aromático carbocíclico que tiene un solo anillo (por ejemplo, monocíclico) o múltiples anillos (por ejemplo, bicíclico o tricíclico) que incluye sistemas fusionados. Como se usa en este documento, arilo tiene de 6 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C6-20), 6 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C6-12) o 6 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, arilo C6-10). Los ejemplos de grupos arilo incluyen fenilo, naftilo, fluorenilo y antrilo. El arilo, sin embargo, no abarca ni se superpone de ninguna manera con el heteroarilo definido a continuación. Si uno o más grupos arilo están fusionados con un heteroarilo, el sistema de anillo resultante es heteroarilo. Si uno o más grupos arilo se fusionan con un heterociclilo, el sistema de anillo resultante es heterociclilo.
[0037] "Arilalquilo" o "aralquilo" se refiere al grupo "arilo-alquilo".
[0038] "Carbamoílo" se refiere tanto a un grupo "O-carbamoílo" que se refiere al grupo -OC(O)NRyRz y un grupo "N-carbamoílo", que se refiere al grupo -NRyC(O)ORz, en donde Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0039] "Éster carboxílico" o "áster" se refieren a tanto -OC(O)Rx y -C(O)ORx, en donde Rx es alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0040] "Cianoalquilo" se refiere a se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un grupo ciano.
[0041] "Cicloalquilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado que tiene un solo anillo o múltiples anillos, incluyendo condensados, puenteados y sistemas de anillo espiro. El término "cicloalquilo" incluye grupos cicloalquenilo (es decir, el grupo cíclico que tiene al menos un doble enlace) y sistemas de anillos condensados carbocíclicos que tienen al menos un átomo de carbono sp3 (es decir, al menos un anillo no aromático). Como se usa en este documento, cicloalquilo tiene de 3 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-20), 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-12), 3 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-10), de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-8), o de 3 a 6 átomos de carbono en el anillo (es decir, cicloalquilo C3-6). Los grupos monocíclicos incluyen, por ejemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo y ciclooctilo. Los grupos policíclicos incluyen, por ejemplo, biciclo[2.2.1]heptanilo, biciclo[2.2.2]octanilo, adamantilo, norbornilo, decalinilo, 7,7-dimetil-biciclo[2.2.1]heptanilo y similares. Además, el término cicloalquilo pretende abarcar cualquier anillo no aromático que pueda fusionarse con un anillo arilo, independientemente de la unión al resto de la molécula. Además, cicloalquilo también incluye "espirocicloalquilo" cuando hay dos posiciones de sustitución en el mismo átomo de carbono, por ejemplo, espiro[2.5]octanilo, espiro[4.5]decanilo o espiro[5.5]undecanilo.
[0042] "Cicloalcoxi" se refiere a "-O-cicloalquilo."
[0043] "Cicloalquilalquilo" se refiere al grupo "cicloalquilo-alquilo".
[0044] "Cicloalquilalcoxi" se refiere a "-O-alquilo-cicloalquilo".
[0045] "Guanidino" se refiere a -NRyC(=NRz)(NRyRz), en donde cada Ry y Rz son independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0046] "Hidrazino" se refiere a -NHNH2.
[0047] "Imino" se refiere a un grupo -C(NRy)Rz, en donde Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0048] "Imido" se refiere a un grupo -C(O)NRyC(O)Rz, en donde Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo, o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0049] "Halógeno" o "halo" se refiere a átomos que ocupan el grupo VIIA de la tabla periódica, tales como fluoro, cloro, bromo, o yodo.
[0050] "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo no ramificado o ramificado como se definió anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno. Por ejemplo, cuando un residuo está sustituido con más de un halógeno, se puede hacer referencia a él usando un prefijo correspondiente al número de restos de halógeno unidos. Dihaloalquilo y trihaloalquilo se refieren a alquilo sustituido con dos ("di") o tres ("tri") grupos halo, que pueden ser, pero no necesariamente, el mismo halógeno. Los ejemplos de haloalquilo incluyen trifluorometilo, difluorometilo, fluorometilo, triclorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,2-difluoroetilo, 3-bromo-2-fluoropropilo, 1,2-dibromoetilo y similares.
[0051] "Haloalcoxi" se refiere a un grupo alcoxi como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un halógeno.
[0052] "Hidroxialquilo" se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente, en donde uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un grupo hidroxi.
[0053] "Heteroalquilo" se refiere a un grupo alquilo en donde uno o más de los átomos de carbono (y cualquier átomo de hidrógeno asociado) se reemplaza cada uno independientemente con el mismo o diferente grupo heteroatómico, siempre que el punto de unión al resto de la molécula sea a través de un átomo de carbono. El término "heteroalquilo" incluye cadena saturada ramificada o no ramificada que tiene carbono y heteroátomos. A modo de ejemplo, 1, 2 o 3 átomos de carbono pueden reemplazarse independientemente con el mismo o diferente grupo heteroatómico. Grupos heteroatómicos incluyen, pero no se limitan a -NRy-, -O-, -S-, -S(O)-, -S(O)2-, y similares, en donde Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. Ejemplos de grupos heteroalquilo incluyen éteres (por ejemplo, -CH2OCH3, -CH(CH3)OCH3, -CH2CH2OCH3, -CH2CH2OCH2CH2OCH3, etc.), tioéteres (por ejemplo, -CH2SCH3, -CH(CH3)SCH3, -CH2CH2SCH3, -CH2CH2SCH2CH2SCH3, etc.), sulfonas (por ejemplo, -CH2S(O)2CH3, -CH(CH3) S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH3, -CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3, etc.) y aminas (p. ej., -CH2NRyCH3, -CH(CH3)NRyCH3, -CH2CH2NRyCH3, -CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3, etc., en donde Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define aquí). Como se usa en el presente documento, heteroalquilo incluye de 1 a 10 átomos de carbono, 1 a 8 átomos de carbono, o de 1 a 4 átomos de carbono; y 1 a 3 heteroátomos, 1 a 2 heteroátomos o 1 heteroátomo.
[0054] "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático que tiene un único anillo, múltiples anillos o múltiples anillos condensados, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. Como se usa en este documento, heteroarilo incluye de 1 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C1-20), de 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C3-12) o de 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heteroarilo C3-8); y 1 a 5 heteroátomos de anillo, 1 a 4 heteroátomos de anillo, 1 a 3 heteroátomos de anillo, 1 a 2 heteroátomos de anillo o 1 heteroátomo de anillo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. En ciertos casos, heteroarilo incluye sistemas de anillos de 5-10 miembros, sistemas de anillos de 5-7 miembros o sistemas de anillos de 5-6 miembros, cada uno de los cuales tiene independientemente de 1 a 4 heteroátomos de anillo, 1 a 3 heteroátomos de anillo, 1 a 2 heteroátomos de anillo, o 1 heteroátomo de anillo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen acridinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, bencindolilo, benzofuranilo, benzotiazolilo, benzotiadiazolilo, benzonaftofuranilo, benzoxazolilo, benzotienilo (benzotiofenilo), benzotriazolilo, benzo[4.6]imidazolilo[1.2-a]piridilo dibenzofuranilo, dibenzotiofenilo, furanilo, isotiazolilo, imidazolilo, indazolilo, indolilo, indazolilo, isoindolilo, isoquinolilo, isoxazolilo, naftiridinilo, oxadiazolilo, oxazolilo, 1 -oxidopiridinilo, 1-oxazolilo, 1 -oxidopiridinilo, 1 -oxidoinirimidinazilo purinilo, pirrolilo, pirazolilo, piridinilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, quinolinilo, quinuclidinilo, isoquinolinilo, tiazolilo, tiadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo y triazinilo. Los ejemplos de anillos heteroarilo condensados incluyen, pero no se limitan a benzo[d]tiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, benzo[b]tiofenilo, indazolilo, benzo[d]imidazolilo, pirazolo[1.5-a]piridinilo e imidazo[1.5-a]piridinilo, donde el heteroarilo puede unirse a través de cualquiera de los anillos del sistema condensado. Cualquier anillo aromático, que tenga uno o varios anillos fusionados, que contenga al menos un heteroátomo, se considera un heteroarilo independientemente de la unión al resto de la molécula (es decir, a través de cualquiera de los anillos fusionados). El heteroarilo no abarca ni se superpone con el arilo como se definió anteriormente.
[0055] "Heteroarilalquilo" se refiere al grupo "heteroarilo-alquilo".
[0056] "Heterociclilo" se refiere a un grupo alquilo cíclico saturado o parcialmente insaturado, con uno o más heteroátomos en el anillo seleccionados independientemente de nitrógeno, oxígeno y azufre. El término "heterociclilo" incluye grupos heterocicloalquenilo (es decir, el grupo heterociclilo que tiene al menos un doble enlace), grupos heterociclilo puenteados, grupos heterociclilo condensados y grupos espiroheterociclilo. Un heterociclilo puede ser un solo anillo o múltiples anillos en los que los múltiples anillos pueden estar condensados, formados por puentes o espiro, y pueden comprender uno o más restos oxo (=O) o N-óxido (-O-). Cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo se considera un heterociclilo, independientemente de la unión (es decir, puede estar unido a través de un átomo de carbono o un heteroátomo). Además, el término heterociclilo pretende abarcar cualquier anillo no aromático que contenga al menos un heteroátomo, cuyo anillo puede estar condensado con un anillo arilo o heteroarilo, independientemente de la unión al resto de la molécula. Como se usa en este documento, heterociclilo tiene de 2 a 20 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C2-20), 2 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C2-12), 2 a 10 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C2-10), 2 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C2-8), 3 a 12 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C3-12), 3 a 8 átomos de carbono en el anillo (es decir, heterociclilo C3-8), o 3 a 6 átomos de carbono de anillo (es decir, heterociclilo C3-6); que tiene de 1 a 5 heteroátomos en el anillo, 1 a 4 heteroátomos en el anillo, 1 a 3 heteroátomos en el anillo, 1 a 2 heteroátomos en el anillo o 1 heteroátomo en el anillo seleccionado independientemente entre nitrógeno, azufre u oxígeno. Ejemplos de grupos heterociclilo incluyen azetidinilo, azepinilo, benzodioxolilo, benzo[b][1.4]dioxepinilo, 1,4-benzodioxanilo, benzopiranilo, benzodioxinilo, benzopiranonilo, benzofuranonilo, dioxolanilo, dihidropiranilo, hidropiranilo, tienilo[1,3]ditianilo, decahidroisoquinolilo, furanonilo, imidazolinilo, imidazolidinilo, indolinilo, indolizinilo, isoindolinilo, isotiazolidinilo, isoxazolidinilo, morfolinilo, octahidroindolilo, octahidroisoindolilo, 2-oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, oxopiperazinilo, 2-oxopiperidinilo, oxinarolidinilo, 2-oxopiperidinilo, oxinarolidinilo, 2-oxopi-4-piperidonilo, pirrolidinilo, pirazolidinilo, quinuclidinilo, tiazolidinilo, tetrahidrofurilo, tetrahidropiranilo, tritianilo, tetrahidroquinolinilo, tiofenilo (es decir, tienilo), tetrahidropiranilo, tiomorfolinilo, tiamorfolinilo y 1-oxo-tiomorfolinilo y 1,1-dioxo-tiomorfolinilo. El término "heterociclilo" también incluye "espiroheterociclilo" cuando hay dos posiciones de sustitución en el mismo átomo de carbono. Ejemplos de anillos espiro-heterociclilo incluyen sistemas de anillos bicíclicos y tricíclicos, tales como 2-oxa-7-azaespiro[3.5]nonanilo, 2-oxa-6-azaespiro[3.4]octanilo y 6-oxa-1-azaespiro[3.3]heptanilo. Ejemplos de anillos heterociclilo condensados incluyen, pero no se limitan a 1,2,3,4-tetrahidroisoquinolinilo, 4,5,6,7-tetrahidrotieno[2.3-c]piridinilo, indolinilo e isoindolinilo, donde el heterociclilo se puede unir a través de cualquiera de los anillos del sistema fusionado.
[0057] "Heterociclilalquilo" se refiere al grupo "heterociclilo-alquilo".
[0058] El término "grupo saliente" se refiere a un átomo o un grupo de átomos que se desplaza en una reacción química como especie estable llevando consigo los electrones de enlace. Los ejemplos no limitantes de un grupo saliente incluyen, halo, metanosulfoniloxi, p-toluensulfoniloxi, trifluorometanosulfoniloxi, nonafluorobutanosulfoniloxi, (4-bromo-benceno)sulfoniloxi, (4-nitro-benceno)sulfoniloxi, (2-nitrobencenoxi), (2-nitrobencenoxi), (2-nitrobenceno)sulfoniloxi 4-isopropil-benceno)sulfoniloxi, (2,4,6-tri-isopropilbenceno)-sulfoniloxi, (2,4,6-trimetilbenceno)sulfoniloxi, (4-ferc-butil-benceno)sulfoniloxi, bencenosulfoniloxi, (4-metoxi-benceno)sulfoniloxi y similares.
[0059] "Oxima" se refiere al grupo -CRy(=NOH) en donde Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0060] "Sulfonilo" se refiere al grupo -S(O)2Ry, en donde Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. Ejemplos de sulfonilo son metilsulfonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo y toluensulfonilo.
[0061] "Sulfinilo" se refiere al grupo -S(O)Ry, en donde Ry es hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento. Ejemplos de sulfinilo son metilsulfinilo, etilsulfinilo, fenilsulfinilo y toluensulfinilo.
[0062] "Sulfonamido" se refiere a los grupos -SO2NRyRz y -NRySO2Rz, donde Ry y Rz son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, heterociclilo, arilo, heteroalquilo o heteroarilo; cada uno de los cuales puede estar opcionalmente sustituido, como se define en el presente documento.
[0063] Los términos "opcional" u "opcionalmente" significa que el evento o circunstancia descritos posteriormente pueden o no ocurrir y que la descripción incluye casos en los que dicho suceso o circunstancia ocurre y casos en que no lo hace. Además, el término "opcionalmente sustituido" se refiere a uno o más átomos de hidrógeno en el átomo o grupo designado que puede o no ser reemplazado por un resto distinto de hidrógeno.
[0064] El término "sustituido" utilizado en este documento significa cualquiera de los grupos anteriores (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, y/o heteroalquilo) en donde al menos el átomo de hidrógeno se reemplaza por un enlace a un átomo que no es de hidrógeno como, entre otros, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, acilo, amido, amino, amidino, arilo, aralquilo, azido, carbamoilo, carboxilo, carboxilo éster, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, guanadino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidrazina, hidrazona, imino, imido, hidroxi, oxifinilo, alquilo, sulfonulofino, tiocianato, ácido sulfínico, ácido sulfónico, sulfonamido, tiol, tioxo, N-óxido, o -Si(Ry)3 en donde cada Ry es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo.
[0065] En una forma de realización, "sustituido" incluye cualquiera de los grupos anteriores (por ejemplo, alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, alcoxi, haloalquilo, haloalcoxi, cicloalquilo, arilo, heterociclilo, heteroarilo, y/o heteroalquilo) en donde uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con -NRgRh, -NRgC(=O)Rh, -NRgC(=O)NRgRh, -NRgC(=O)ORh, -NRgSO2Rh, -OC(=O)NRgRh, -ORg, -SRg, -SORg, -SO2Rg, -OSO2Rg, -SO2ORg, =NSO2Rg, y -SO2NRgRh. "Sustituido" también significa cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno se reemplazan con -C(=O)Rg, -C(=O)ORg, -C(=O)NRgRh, -CH2SO2Rg, -CH2SO2NRgRh. En lo anterior, Rg y Rh son iguales o diferentes e independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, tioalquilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y/o heteroarilalquilo. "Sustituido" significa además cualquiera de los grupos anteriores en los que uno o más átomos de hidrógeno están reemplazados por un enlace a un amino, ciano, hidroxilo, imino, nitro, oxo, tioxo, halo, alquilo, alcoxi, alquilamino, tioalquilo, arilo, grupo aralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, haloalquilo, heterociclilo, N-heterociclilo, heterociclilalquilo, heteroarilo y/o heteroarilalquilo. Además, cada uno de los sustituyentes anteriores también puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los sustituyentes anteriores.
[0066] Los polímeros o estructuras indefinidas similares obtenidas al definir sustituyentes con sustituyentes adicionales anexados ad infinitum (por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un alquilo sustituido que está sustituido con un grupo arilo sustituido, que está sustituido adicionalmente por un grupo heteroalquilo sustituido, etc.) no están pensados para su inclusión en este documento. A menos que se indique lo contrario, el número máximo de sustituciones en serie en los compuestos descritos en este documento es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos con otros dos grupos arilo sustituidos se limitan a ((arilo sustituido)arilo sustituido)arilo sustituido. De manera similar, las definiciones anteriores no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (por ejemplo, metilo sustituido con 5 flúor o grupos heteroarilo que tienen dos átomos de oxígeno adyacentes en el anillo). Dichos patrones de sustitución no permitidos son bien conocidos por el experto en la materia. Cuando se usa para modificar un grupo químico, el término "sustituido" puede describir otros grupos químicos definidos en el presente documento. A menos que se especifique lo contrario, cuando un grupo se describe como opcionalmente sustituido, cualquier sustituyente del grupo no está sustituido. Por ejemplo, en algunas formas de realización, el término "alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo que tiene uno o más sustituyentes que incluyen hidroxi, halo, alcoxi, acilo, oxo, amino, cicloalquilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo. En otras formas de realización, el uno o más sustituyentes pueden estar además sustituidos con halo, alquilo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sustituido. En otras formas de realización, los sustituyentes pueden estar además sustituidos con halo, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo, cada uno de los cuales está sin sustituir.
[0067] Cualquier compuesto o estructura dada en el presente documento también debe representar formas no etiquetadas como formas así como marcadas isotópicamente de los compuestos. Los compuestos marcados isotópicamente tienen estructuras representadas en el presente documento, excepto que uno o más átomos se reemplazan por un átomo que tiene una masa atómica o número de masa seleccionados. Los ejemplos de isótopos que pueden incorporarse en los compuestos descritos incluyen isótopos de hidrógeno, carbono, nitrógeno, oxígeno, fósforo, flúor, cloro y yodo, tales como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 31P, 32P, 35S, 18F, respectivamente. Varios compuestos marcados isotópicamente de la presente divulgación, por ejemplo, aquellos en los que se incorporan isótopos radiactivos tales como 3H, 13C y 14C. Dichos compuestos marcados isotópicamente pueden ser útiles en estudios metabólicos, estudios cinéticos de reacción, técnicas de detección o de formación de imágenes, como la tomografía por emisión de positrones (PET) o la tomografía computarizada por emisión de fotón único (SPECT) que incluyen ensayos de distribución de tejido de sustrato o fármaco o en el tratamiento radiactivo de pacientes.
[0068] La divulgación incluye también "análogos deuterados" de los compuestos descritos en este documento en donde de 1 a n átomos de hidrógeno unidos a un átomo de carbono es/son reemplazado(s) por deuterio, en donde n es el número de hidrógenos en la molécula. Dichos compuestos del documento exhiben una mayor resistencia al metabolismo y, por tanto, son útiles para aumentar la vida media de cualquier compuesto cuando se administra a un mamífero, particularmente a un ser humano. Véase, por ejemplo, Foster, "Deuterium Isotope Effects in Studies of Drug Metabolism", Trends Pharmacol. Sci. 5 (12): 524 - 527 (1984). Dichos compuestos se sintetizan por medios bien conocidos en la técnica, por ejemplo empleando materiales de partida en los que uno o más hidrógenos han sido reemplazados por deuterio.
[0069] El deuterio etiquetado o compuestos terapéuticos sustituidos de la divulgación pueden tener propiedades de DMPK mejoradas (metabolismo del fármaco y la farmacocinética), relativas a la distribución, metabolismo y excreción (ADME). La sustitución con isótopos más pesados, como el deuterio, puede proporcionar ciertas ventajas terapéuticas que resultan de una mayor estabilidad metabólica, por ejemplo, una vida media aumentada in vivo, requisitos de dosificación reducidos y/o una mejora en el índice terapéutico. Un compuesto marcado con 18F, 3H, 11C puede ser útil para PET o SPECT u otros estudios de imágenes. Los compuestos marcados isotópicamente de esta divulgación y los profármacos de los mismos pueden prepararse generalmente llevando a cabo los procedimientos descritos en los esquemas o en los ejemplos y preparaciones descritos a continuación sustituyendo un reactivo no marcado isotópicamente por un reactivo marcado isotópicamente fácilmente disponible. Se entiende que el deuterio en este contexto se considera un sustituyente en un compuesto descrito en el presente documento.
[0070] La concentración de un isótopo más pesado, específicamente deuterio, puede ser definido por un factor de enriquecimiento isotópico. En los compuestos de esta divulgación, cualquier átomo no designado específicamente como un isótopo particular pretende representar cualquier isótopo estable de ese átomo. A menos que se indique lo contrario, cuando una posición se designa específicamente como "H" o "hidrógeno", se entiende que la posición tiene hidrógeno en su composición isotópica de abundancia natural. Por consiguiente, en los compuestos de esta divulgación se pretende que cualquier átomo designado específicamente como deuterio (D) represente deuterio.
[0071] En muchos casos, los compuestos de esta descripción son capaces de formar sales de ácido y/o de base en virtud de la presencia de grupos amino y/o carboxilo o grupos similares a los mismos.
[0072] También se proporcionan sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, formas tautómeras y estereoisómeros de los compuestos descritos en el presente documento. "Farmacéuticamente aceptable" o "fisiológicamente aceptable" se refiere a compuestos, sales, composiciones, formas de dosificación y otros materiales que son útiles para preparar una composición farmacéutica que es adecuada para uso farmacéutico veterinario o humano.
[0073] El término "sal farmacéuticamente aceptable" de un compuesto dado se refiere a sales que retienen la eficacia biológica y las propiedades del compuesto dado y que no son biológicamente o de otra manera indeseables. "Sales farmacéuticamente aceptables" o "sales fisiológicamente aceptables" incluyen, por ejemplo, sales con ácidos inorgánicos y sales con un ácido orgánico. Además, si los compuestos descritos en el presente documento se obtienen como una sal de adición de ácido, la base libre se puede obtener basificando una solución de la sal de ácido. Por el contrario, si el producto es una base libre, se puede producir una sal de adición, en particular una sal de adición farmacéuticamente aceptable, disolviendo la base libre en un disolvente orgánico adecuado y tratando la solución con un ácido, de acuerdo con los procedimientos convencionales para preparar sales de adición de ácido de compuestos básicos. Los expertos en la técnica reconocerán diversas metodologías sintéticas que pueden usarse para preparar sales de adición farmacéuticamente aceptables no tóxicas. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden preparar a partir de ácidos orgánicos e inorgánicos. Las sales derivadas de ácidos inorgánicos incluyen ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y similares. Las sales derivadas de ácidos orgánicos incluyen ácido acético, ácido propiónico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido oxálico, ácido málico, ácido malónico, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metanosulfónico, ácido etanosulfónico, ácido ptoluenosulfónico, ácido salicílico y similares. Asimismo, se pueden preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables a partir de bases orgánicas e inorgánicas. Las sales derivadas de bases inorgánicas incluyen, sólo a modo de ejemplo, sales de sodio, potasio, litio, aluminio, amonio, calcio y magnesio. Las sales derivadas de bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a sales de aminas primarias, secundarias y terciarias, tales como alquilaminas (es decir, NH2(alquilo)), dialquilaminas (es decir, HN(alquilo)2), trialquilaminas (es decir, N(alquil)3), alquilaminas sustituidas (es decir, NH2(alquilo sustituido)), di(alquilaminas sustituidas) (es decir, HN(alquilo sustituido)2), tri(alquilaminas sustituidas) (es decir, N(alquilo sustituido)3), alquenilaminas (es decir, NH2(alquenilo)), dialquenilaminas (es decir, HN(alquenilo)2), trialquenilaminas (es decir, N(alquenilo)3), alquenilaminas sustituidas (es decir, NH2(alquenil sustituido)), di(alquenilaminas sustituidas) (es decir, HN(alquenil sustituido)2), tri(alquenilaminas sustituidas) (es decir, N(alquenil sustituido)3 , mono-, di- o tricicloalquilaminas (es decir, NH2(cicloalquilo), HN(cicloalquilo)2 , N(cicloalquilo)3), mono-, di- o tri-arilaminas (es decir, NH2(arilo), HN(arilo)2, N(arilo))3) o aminas mixtas, etc. Ejemplos específicos de aminas adecuadas incluyen, solo a modo de ejemplo, isopropilamina, trimetilamina, dietilamina, tri(isopropil)amina, tri(n-propil)amina, etanolamina, 2-dimetilaminoetanol, piperazina, piperidina, morfolina, N-etilpiperidina y similares.
[0074] El término "hidrato" se refiere al complejo formado por la combinación de un compuesto descrito en el presente documento y agua.
[0075] Un "solvato" se refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de disolvente y un compuesto de la divulgación. Los ejemplos de disolventes que forman solvatos incluyen, pero no se limitan a agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido, acetato de etilo, ácido acético y etanolamina.
[0076] Algunos de los compuestos existen como tautómeros. Los tautómeros están en equilibrio entre sí. Por ejemplo, los compuestos que contienen amida pueden existir en equilibrio con tautómeros de ácido imídico. Independientemente del tautómero que se muestre e independientemente de la naturaleza del equilibrio entre los tautómeros, un experto en la técnica entiende que los compuestos comprenden tautómeros tanto de amida como de ácido imídico. Así, se entiende que los compuestos que contienen amidas incluyen sus tautómeros de ácido imídico. Asimismo, se entiende que los compuestos que contienen ácido imídico incluyen sus tautómeros de amida.
[0077] Los compuestos de la invención, o sus sales farmacéuticamente aceptables incluyen un centro asimétrico y por lo tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diastereómeros y otras formas estereoisoméricas que pueden definirse, en términos de estereoquímica absoluta, como (R)- o (S)-o, como (D)- o (L)- para aminoácidos. La presente invención pretende incluir todos estos posibles isómeros, así como sus formas racémicas y ópticamente puras. Los isómeros ópticamente activos (+) y (-), (R)- y (S)-, o (D)- y (L)- pueden prepararse usando sintones quirales o reactivos quirales, o resolverse usando técnicas convencionales, por ejemplo, cromatografía y cristalización fraccionada. Las técnicas convencionales para la preparación/aislamiento de enantiómeros individuales incluyen síntesis quiral a partir de un precursor ópticamente puro adecuado o resolución del racemato (o el racemato de una sal o derivado) usando, por ejemplo, cromatografía líquida quiral de alta presión (HPLC). Cuando los compuestos descritos en el presente documento contienen dobles enlaces olefínicos u otros centros de asimetría geométrica, y a menos que se especifique lo contrario, se pretende que los compuestos incluyan isómeros geométricos tanto E como Z.
[0078] Un "estereoisómero" se refiere a un compuesto formado por los mismos átomos unidos por los mismos enlaces pero que tienen estructuras tridimensionales diferentes, que no son intercambiables. La presente invención contempla varios estereoisómeros y mezclas de los mismos e incluye "enantiómeros", que se refiere a dos estereoisómeros cuyas moléculas son imágenes especulares no superponibles entre sí.
[0079] Los "diastereómeros" son estereoisómeros que tienen al menos dos átomos asimétricos, pero que no son imágenes especulares entre sí.
[0080] "Profármacos" significa cualquier compuesto que libera un fárma
estructura descrita en este documento in vivo cuando tal profármaco se administra a un sujeto mamífero. Los profármacos de un compuesto descrito en el presente documento se preparan modificando grupos funcionales presentes en el compuesto descrito en el presente documento de tal manera que las modificaciones se pueden escindir in vivo para liberar el compuesto original. Los profármacos se pueden preparar modificando los grupos funcionales presentes en los compuestos de tal manera que las modificaciones se escinden, ya sea en la manipulación rutinaria o in vivo, a los compuestos parentales. Los profármacos incluyen compuestos descritos en el presente documento en los que un grupo hidroxi, amino, carboxilo o sulfhidrilo de un compuesto descrito en el presente documento está unido a cualquier grupo que pueda escindirse in vivo para regenerar el grupo hidroxi, amino o sulfhidrilo libre, respectivamente. Los ejemplos de profármacos incluyen, pero no se limitan a ésteres (por ejemplo, derivados de acetato, formiato y benzoato), amidas, guanidinas, carbamatos (por ejemplo, N,N-dimetilaminocarbonilo) de grupos funcionales hidroxi en compuestos descritos en este documento y similares. La preparación, selección y uso de profármacos se discute en T. Higuchi y V. Stella, "Pro-drug as Novel Delivery Systems", vol. 14 de la Serie de Simposios ACS; "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985; y en Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association y Pergamon Press, 1987.
[0081] Como se usa en este documento, "vehículo farmacéuticamente aceptable" o "excipiente farmacéuticamente aceptable" o "excipiente" incluye cualquiera y todos los disolventes, medios de dispersión, recubrimientos, agentes antibacterianos y antifúngicos, agentes isotónicos y retardadores de la absorción y similares. El uso de tales medios y agentes para sustancias farmacéuticamente activas es bien conocido en la técnica. Excepto en la medida en que cualquier medio o agente convencional sea incompatible con el ingrediente activo, se contempla su uso en las composiciones terapéuticas. También se pueden incorporar a las composiciones ingredientes activos complementarios.
2. Compuestos
[0082] Se proporcionan aquí compuestos que son útiles como inhibidores de LRRK2.
[0083] Se describe un compuesto de fórmula I:
Figure imgf000012_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, en donde:
R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido o, cuando R5 es -CR5aR6R7 donde R5a es triazol-2-ilo opcionalmente sustituido, R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo;
R2 es halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, opalquiltio C1-6 sustituido opcionalmente, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R10, o -C(O)N(R11)(R12);
R3 es alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido o -N(R11)(R12); R4 es hidrógeno o halo;
R5 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R10, o -C(O)N(R11)(R12);
R6 y R7 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido;
cada R10 es independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; y
R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o
R11 y R12 juntos forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido.
[0084] La presente invención proporciona un compuesto de fórmula la:
Figure imgf000013_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, en donde:
R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo;
R2 es halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R10, o -C(O)N(R11)(R12);
R3 es alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido o -N(R11)(R12); R4 es hidrógeno o halo;
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R10 es independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; y cada uno de R11 y R12 es independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
en donde el sustituyente opcional se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, acilo, amido, amino, amidino, arilo, aralquilo, azido, carbamoilo, carboxilo, éster carboxílico, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, guanadino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidrazina, hidrazona, imino, imido, hidroxi, oxo, oxima, nitro, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, ácido tiofinónico, sulfamido, sulfamido tioxo, N-óxido, o -Si(Ry)3 en donde cada Ry es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo.
[0085] En ciertas formas de realización, R6 y R7 son metilo.
[0086] En determinadas formas de realización, R8 y R9 son hidrógeno.
[0087] En determinadas formas de realización, al menos uno de R8 y R9 es hidrógeno.
[0088] En ciertas formas de realización, R1 es ciclopropilo está opcionalmente sustituido o ciclobutilo opcionalmente sustituido.
[0089] En ciertas formas de realización, R1 es cicloalquilo sustituido independientemente con uno o más halo, hidroxi, ciano, o heteroarilo.
[0090] En ciertas formas de realización, R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxiciclobut-3-ilo, cianociclobut-3-ilo, triazol-2-il-ciclobut-3-ilo, triazol-1 -il-ciclobut-3-ilo, o fluorociclobut-3-il.
[0091] En ciertas formas de realización, R1 es CD3, etilo o prop-2-ilo.
[0092] En ciertas formas de realización, R2 es halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo.
[0093] En ciertas formas de realización, R2 es bromo.
[0094] En ciertas formas de realización, R2 es -CF3.
[0095] En ciertas formas de realización, R3 cicloalquilo está opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, o -N(R11)(R12).
[0096] En ciertas formas de realización, R3 es ciclopropilo, metoxi, 1,1 -difluoroetil-2-ilamino, ciclopropilamino, -NH(CH3), o -NH(CH2CH3).
[0097] En determinadas formas de realización, R4 es hidrógeno.
[0098] También se describen compuestos de fórmula I en donde R5 es ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R10, o -C(O)N(R11)(R12).
[0099] También se describen compuestos de fórmula I en donde R5 es ciano, -C(O)R10, -C(O)N(R11)(R12), alquilsulfonilo C1-6, acilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, cicloalquilo opcionalmente sustituido con uno a tres oxo o alquilo C1-6, heterociclilo opcionalmente sustituido con uno a tres halo, alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con ciano, hidroxilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi o heteroarilo, o cicloalquilo C1-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o alcoxicarbonilo. En determinadas formas de realización, R5 es ciano, -C(O)R10, -C(O)N(R11)(R12), alquilsulfonilo C1-6, acilo, heteroarilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, heterociclilo opcionalmente sustituido con alquilo C1-6, alquilo C1-6 sustituido con ciano, hidroxilo, alquilsulfonilo, heterociclilo, hidroxi, alcoxi o heteroarilo, o cicloalquilo C1-6 sustituido con ciano, aminocarbonilo o alcoxicarbonilo.
[0100] También se describen compuestos de fórmula I en donde R5 es 2-(triazol-2-il)propan-2-ilo, 2-pirimidin-2-ilpropan-2-ilo, N,N-dimetilamido, 2-metilpropan-2-ilo, metilsulfonilo, ciano, 2-hidroxipropan-2-ilo, metilcarbonilo, 5-metilpirrolidin-2-ona-5-ilo, 1-(triazol-2-il)etilo, 2-metilsulfonilpropan-2-ilo, 5-metil-1,3-oxazol-4-il)pirazol-3-ilo, 3-metiloxetan-3-ilo, 1-ciano-cicloprop-2-ilo, pirrolidin-2-ona-5-ilo, 1,1 -dioxo-1,2-tiazolidin-2-ilo, 7-metil-5,6-dihidropirrolo[1.2-a]imidazol-7-ilo, 1 -etoxicarbonil-cicloprop-2-ilo, 1 -aminocarbonil-cicloprop-2-ilo, 7-metil-5,6-dihidropirrolo[1.2-b][1.2.4]triazol-7-ilo, 2-metoxipropan-2-ilo, 2-cianopropan-2-ilo, 3-metiloxolan-2-ona-3-ilo, oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona-3-ilo, 1 -metil-pirrolidin-2-ona-ilo, ciclopropilo, 1-etil-4,4-difluoropiperid-3-ilo, 4,4-difluoropiperid-3-ilo o 2-metil-1-oxo-ciclopent-2-ilo. En ciertas formas de realización, R5 es 2-(triazol-2-il)propan-2-ilo, 2-pirimidin-2-ilpropan-2-ilo, N,N-dimetilamido, 2-metilpropan-2-ilo, metilsulfonilo, ciano, 2-hidroxipropan-2-ilo, metilcarbonilo, 5-metilpirrolidin-2-ona-5-ilo, 1-(triazol-2-il)etilo, 2-metilsulfonilpropan-2-ilo, 5-metil-1,3-oxazol-4-il)pirazol-3-ilo, 3-metiloxetan-3- ilo, 1-ciano-cicloprop-2-ilo, pirrolidin-2-ona-5-ilo, 1,1 -dioxo-1,2-tiazolidina -2-ilo, 7-metil-5,6-dihidropirrolo[1.2-a]imidazol-7-ilo, 1 -etoxicarbonil-cicloprop-2-ilo, 1 -aminocarbonil-cicloprop-2-ilo, 7-metil-5,6-dihidropirrolo[1.2-b][1.2.4]triazol-7-ilo, 2-metoxipropan-2-ilo, 2-cianopropan-2-ilo, 3-metiloxolan-2-ona-3-ilo, oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona-3-ilo o 1 -metil-pirrolidin-2-ona-ilo.
[0101] En ciertas formas de realización, R1 es cicloalquilo sustituido independientemente con uno o más hidroxi, ciano, o heteroarilo; R2 es halo o C1-6 fluoroalquilo; R3 es -N(R11)(R12) o alcoxi C1-6 ; y R4 es hidrógeno.
[0102] En ciertas formas de realización, ciertos compuestos proporcionados en el presente documento son sorprendentemente penetrantes en el cerebro. En determinadas formas de realización, los compuestos tienen además una relación de salida de MDR1-MDCK menor o igual a aproximadamente cinco. En determinadas formas de realización, estos compuestos son de fórmula Ia. También se describen compuestos de fórmula Ib.
[0103] La presente invención también proporciona un compuesto de fórmula Ib:
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o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, en donde:
R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo;
R2 es halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R10, o -C(O)N(R11)(R12);
R10 es alquilo Ci-6 opcionalmente sustituido o alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido; y
cada R11 y R12 son independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido.
[0104] En ciertas formas de realización, R1 ciclopropilo está opcionalmente sustituido.
[0105] En determinadas formas de realización, R1 es ciclopropilo.
[0106] En determinadas formas de realización, R1 es metilo opcionalmente sustituido con halo.
[0107] En determinadas formas de realización, R1 es -CD3.
[0108] En determinadas formas de realización, R1 es -CF3.
[0109] En ciertas formas de realización, R2 es halo, ciano, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo.
[0110] En ciertas formas de realización, R2 es bromo.
[0111] En ciertas formas de realización, R2 es -CF3.
[0112] En ciertas formas de realización, R12 está sustituido opcionalmente alquilo C1-6.
[0113] En determinadas formas de realización, R12 es etilo.
[0114] En ciertas formas de realización, es ciclopropilo o metilo opcionalmente sustituido con halo sustituido opcionalmente; R2 es halo, ciano, o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo; y R12 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
[0115] También se describe un compuesto de fórmula II:
Figure imgf000015_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, en donde:
R20 es halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, o -C(O)R23;
R21 es cicloalquilo, heteroarilo, alcoxi C1-6, -S-alquil C1-6 opcionalmente sustituido o -N(R24)(R25);
m es 0, 1, 2, 3 o 4;
cada R22 es independientemente halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilalquilo C1-6, cicloalquilo, cianocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, heteroarilcicloalquilo, alquilheteroarilcicloalquilo, amido, amidoalquilo, o -C(O)R26, en donde cada alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilalquilo C1-6, cicloalquilo, cianocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, heteroarilcicloalquilo y alquilheteroarilcicloalquilo está opcionalmente sustituido; o dos R22 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo o heterociclilo, en donde cada cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido;
R23 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(R27)2, o heterociclilo, en donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y heterociclilo está opcionalmente sustituido;
R24 y R25 son cada uno independientemente H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; o
R24 y R25 junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo opcionalmente sustituido; R26 es alquilo Ci-6 o heterociclilo, donde alquilo Ci-6, haloalquilo Ci-6, y heterociclilo está opcionalmente sustituido independientemente con uno o más sustituyentes seleccionados de halo, ciano, hidroxi, alcoxi C1-6, y alquilsulfonilo C1-6;
cada R27 es independientemente H o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido; y
A es un anillo heterociclilo o heteroarilo condensado con el pirazol.
[0116] En una forma de realización, el anillo A contiene heteroátomos adicionales. En una forma de realización, el anillo A contiene solo el nitrógeno de cabeza de puente compartido con el anillo de pirazol.
[0117] También se describe un compuesto de fórmula IIA:
Figure imgf000016_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros del mismo, en donde R20, R21, R22 y m son como se definen aquí.
[0118] También se describe un compuesto de fórmula IIB:
Figure imgf000016_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros del mismo, en donde R20, R21, R22 y m son como se definen en el presente documento.
[0119] También se describe un compuesto de fórmula IIA-a:
Figure imgf000016_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros del mismo, en donde R20, R21, R22 y m son como se definen en el presente documento.
[0120] También se describe un compuesto de fórmula IIA-b:
Figure imgf000017_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros del mismo, en donde R20, R21, R22 y m son como se definen en el presente documento.
[0121] En ciertas formas de realización, R20 es halo, ciano, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En determinadas formas de realización, R20 es haloalquilo C1-6. En determinadas formas de realización, R20 es haloalquilo C1-6.
[0122] En ciertas formas de realización, R21 cicloalquilo está opcionalmente sustituido o -N(R24)(R25). En determinadas formas de realización, R21 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 o -N(R24)(R25).
[0123] En ciertas formas de realización, R22 es independientemente halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6,
[0124] Hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilalquilo C1-6, cicloalquilo, cianocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, heteroarilcicloalquilo, alquilheteroarilcicloalquilo, amido, amidoalquilo, o -C(O)R26, en donde cada alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, hidroxialquilo C1-6, alcoxialquilo C1-6, cianoalquilo C1-6, aminoalquilo C1-6, alquilsulfonilo C1-6, alquilsulfonilalquilo C1-6, cicloalquilo, cianocicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, alquilheterociclilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, alquilheteroarilalquilo, heteroarilcicloalquilo y alquilheteroarilcicloalquilo es opcionalmente sustituido.
[0125] En ciertas formas de realización, R22 es independientemente halo, ciano, alquilo C1-6, o heteroarilo.
[0126] En ciertas formas de realización, dos R22 junto con el átomo al que están unidos forman un cicloalquilo o heterociclilo, en donde cada cicloalquilo y heterociclilo está opcionalmente sustituido. En determinadas formas de realización, dos R22 junto con el átomo al que están unidos forman un heterociclilo.
[0127] También se describe un compuesto de fórmula III:
Figure imgf000017_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, en donde:
n es 0 o 1;
R30 es halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, o -C(O)R33;
R31 es alcoxi Ci-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido o -N(R35)(R36); R32 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, haloalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R34 o -C(O)N(R35)(R36);
R33 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(R35)(R36), o heterociclilo, en donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6, y heterociclilo está opcionalmente sustituido;
R34 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; y
R35 y R36 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o
R35 y R36 juntos forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido.
[0128] También se describe un compuesto de fórmula IIIA:
Figure imgf000018_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, en donde:
R30 es halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, o -C(O)R33;
R31 está sustituido opcionalmente alcoxi C1-6, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, o -N(R35)(R36); R32 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, haloalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R34 o -C(O)N(R35)(R36);
R33 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(R35)(R36), o heterociclilo, en donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6, heterociclilo y está opcionalmente sustituido;
R34 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido;
R35 y R36 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcional y sustituido,
o R35 y R36 juntos forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido.
[0129] También se describe un compuesto de fórmula IIIB:
Figure imgf000019_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, en donde:
R30 es halo, ciano, alquilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo, cicloalcoxi, cicloalquilalquilo, cicloalquilalcoxi, o -C(O)R33;
R31 está sustituido opcionalmente alcoxi C1-6, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, o -N(R35)(R36); R32 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, haloalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R34 o -C(O)N(R35)(R36);
R33 es alquilo C1-6, alcoxi C1-6, -N(R35)(R36), o heterociclilo, en donde cada alquilo C1-6, alcoxi C1-6 y heterociclilo está opcionalmente sustituido;
R34 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; y
R35 y R36 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o
R35 y R36 juntos forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido.
[0130] En ciertas formas de realización, R30 es halo, ciano, alquilo C1-6 o haloalquilo C1-6. En determinadas formas de realización, R30 es haloalquilo C1-6. En determinadas formas de realización, R30 es haloalquilo C1-6.
[0131] En ciertas formas de realización, R31 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 o -N(R35)(R36). En determinadas formas de realización, R31 es cicloalquilo opcionalmente sustituido o -N(R35)(R36). En determinadas formas de realización, R31 es cicloalquilo o -N(R35)(R36). En determinadas formas de realización, R31 es -N(R35)(R36).
[0132] En ciertas formas de realización, R32 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6, alquenilo C1-6, alquinilo C1-6, haloalquilo C1-6, alcoxi C1-6, haloalcoxi C1-6, cicloalquilo, heterociclilo, heteroarilo, alquiltio C1-6, alquilsulfonilo C1-6, -C(O)R34, o -C(O)N(R35)(R36). En determinadas formas de realización, R32 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, haloalquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido o haloalcoxi C1-6 opcionalmente sustituido. En determinadas formas de realización, R32 es hidrógeno. En determinadas formas de realización, R32 es halo. En determinadas formas de realización, R32 es metilo.
[0133] También se describe un compuesto de fórmula IVA:
Figure imgf000019_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, en donde:
W es O, C (R46)(R47) o N (R46);
R40 es halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R48, o -C(O)N(R49)(R50);
R41 es alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido o -N(R49)(R50); R42 es cicloalquilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo;
R43 es hidrógeno o halo;
R44 es H o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halo;
cada R45 es independientemente halo, oxo o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido;
n es 1, 2, 3 o 4;
R46 y R47 son independientemente H, halo, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R48 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; y
R49 y R50 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o
R49 y R50 juntos forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido.
[0134] También se describe un compuesto de fórmula IVA-a:
Figure imgf000020_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros del mismo, en donde W, R43, R44, R45, y n son como se definen en el presente documento y:
R40 es halo o haloalquilo C1-6 ;
R41 es -N(R49)(R50);
R42 es ciclopropilo opcionalmente sustituido;
R49 es hidrógeno; y
R50 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
[0135] En una forma de realización, el compuesto no es 3-(4-((4-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirrolidin-2-ona, 3-(4-((4-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)-3-metilpirrolidin-2-ona, 3-(4-((4-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)pirrolidin-2-ona, o 3-(4-((4-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)-3-metilpirrolidin-2-ona, o un estereoisómero de los mismos.
[0136] También se describe un compuesto de fórmula IVA-b:
Figure imgf000021_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros del mismo, en donde W, R43, R44, R45, y n son como se definen en el presente documento, y:
R40 es halo o haloalquilo C1-6;
R41 es -N(R49)(R50);
R42 es ciclopropilo opcionalmente sustituido;
R49 es hidrógeno; y
R50 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
[0137] También se describe un compuesto de fórmula IVB:
Figure imgf000021_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, en donde:
R40 es halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R48, o -C(O)N(R49)(R50);
R41 es alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido o -N(R49)(R50); R42 es cicloalquilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo;
R43 es hidrógeno o halo;
cada R44 es independientemente H o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido con halo;
cada R45 es independientemente halo, oxo o alquilo C1-3 opcionalmente sustituido;
n es 1, 2, 3 o 4;
R46 es H, halo, alquilo C1-3 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o heterociclilo opcionalmente sustituido;
R48 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; y
R49 y R50 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o
R49 y R50 juntos forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido.
[0138] También se describe un compuesto de fórmula IVB-a:
Figure imgf000022_0001
0 una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, en donde R43, R44, R45, R46, y n son como se definen en el presente documento, y:
R40 es halo o haloalquilo C1-6 ;
R41 es -N(R49)(R50);
R42 es ciclopropilo opcionalmente sustituido;
R49 es hidrógeno; y
R50 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
[0139] En una forma de realización, el compuesto no es 5-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1 -metilpiperidin-2-ona, 5-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1-metilpiperidin-2-ona, 5-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluoro5-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1 H-pirazol-1 -il)piperidin-2-onametil)pirimidin-2-ilamino)-1 H-pirazol-1 -il)piperidin-2-ona, N4-etil-N2-[5-metil-1 -((S)-1 -oxetan-3-il-piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamina, N4-etil-N2-[3-metil-1 -((S)-1 -oxetan-3-il-piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamina, N4-etil-N2-[5-metil-1 -((S)-1 -metilpiperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamina, o N4-etil-N2-[3-metil-1-((S)-1-metil-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamina, o un estereoisómero del mismo.
[0140] En una forma de realización, el compuesto no es 5-(4-((4-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1 -etilpiperidin-2-ona, 5-(4-((4-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1 -etilpiperidin-2-ona, 5-(4-((4-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-3-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1-metilpiperidin-2-ona, 5-(4-((4-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1 -etilpiperidin-2-ona, N-(5-cloro-1-(4,4-difluoro-1-(oxetan-3-il)piperidin-3-il)-1 H-pirazol-4-il)-4-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-amina, o 5-(4-((4-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1 -etilpiperidin-2-ona, 5-(4-((4-ciclopropil-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-5-metil-1 H-pirazol-1 -il)-1 -metilpiperidin-2-ona, o un estereoisómero de los mismos.
[0141] También se describe un compuesto de fórmula IVB-b:
Figure imgf000022_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros del mismo, en donde R43, R44, R45, R46, y n son como se definen aquí, y:
R40 es halo o haloalquilo C1-6 ;
R41 es -N(R49)(R50);
R42 es ciclopropilo opcionalmente sustituido;
R49 es hidrógeno; y
R50 es alquilo C1-6 opcionalmente sustituido.
[0142] También se describe un compuesto de fórmula V:
Figure imgf000023_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, en donde:
R60 es halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R64, o -C(O)N(R65)(R66);
R61 es alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido o -N(R65)(R66); R62 es hidrógeno o halo;
R63 es hidrógeno, halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R64, o -C(O)N(R65)(R66);
cada R64 es independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; y
R65 y R66 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, o
r65 y R66 juntos forman un grupo heterociclilo opcionalmente sustituido.
[0143] En una forma de realización, el compuesto no es N2-(3-ciclopropil-1 -metil-1 H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, N2-(5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina, 1 -(3-ciclopropil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1 H-pirazol-1 -il)-2-metilpropan-2-ol, 1 -(3-ciclopropil-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1 H-pirazol-1-y1)-2-metilpropan-2-ol,
2-(3-ciclopropil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1 H-pirazol-1-il)-2-metilpropanonitrilo, o 2-[4-(5-cloro-4-metoxi-pirimidin-2-ilamino)-3-ciclopropil-pirazol-1-il]-2-metil-propionitrilo, o un estereoisómero del mismo.
[0144] También se describe un compuesto como se muestra en la Tabla 1A o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos.
Figure imgf000024_0001
Ċ
(Continuación)
Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0002
(Continuación)
Figure imgf000026_0002
Figure imgf000026_0001
(Continuación)
Figure imgf000027_0001
(Continuación)
Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0002
(Continuación)
Figure imgf000029_0002
Figure imgf000029_0001
(Continuación)
Figure imgf000030_0002
Figure imgf000030_0001
(Continuación)
Figure imgf000031_0001
(Continuación)
Figure imgf000032_0001
(Continuación)
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[0145] En algunas formas de realización, el compuesto es cualquiera de los compuestos 34, 57, 68, 69, 75, 77, 78, 79, 81, 86, 88, 126, 127, 129, 137, 138, 146, 147 o 157 en la Tabla 1B o es una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros de los mismos. También se describe cualquiera de los compuestos 70, 71, 82, 83, 128, 130-136, 139-145, 148-156 o 158-193 como se muestra en la Tabla 1B o una sal farmacéuticamente aceptable, tautómero, estereoisómero o una mezcla de sus estereoisómeros:
Tab la IB
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[0146] Se describe un compuesto seleccionado de los compuestos de la Tabla 1A. También se incluyen en la descripción las sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros o una mezcla de estereoisómeros de los mismos. También se describen compuestos de la Tabla 1A para su uso en los métodos descritos en este documento.
[0147] En una forma de realización, la invención proporciona un compuesto que puede ser seleccionado a partir de compuestos 34, 57, 68, 69, 75, 77, 78, 79, 81,86, 88, 126, 127, 129, 137, 138, 146, 147 o 157 en la Tabla 1B. También se incluyen en la descripción las sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros o una mezcla de estereoisómeros de los mismos. En determinadas formas de realización, se proporcionan los compuestos 34, 57, 68, 69, 75, 77, 78, 79, 81, 86, 88, 126, 127, 129, 137, 138, 146, 147 o 157 de la Tabla 1B para su uso en los métodos descritos en este documento. Se describe un compuesto seleccionado de los compuestos 70, 71, 82, 83, 128, 130­ 136, 139-145, 148-156 o 158-193 en la Tabla 1B. También se incluyen en la descripción las sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros o una mezcla de estereoisómeros de los mismos. También se describen los compuestos 70, 71,82, 83, 128, 130-136, 139-145, 148-156 o 158-193 de la Tabla 1B para su uso en los métodos descritos en el presente documento.
[0148] Estereoisómeros específicos contemplados incluyen los siguientes en la Tabla 2A y la Tabla 2B.
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o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros de los mismos.
Tabla 2B
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o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero o una mezcla de estereoisómeros de los mismos.
[0149] Se describe un compuesto seleccionado de los compuestos de la Tabla 2A. También se incluyen en la descripción las sales farmacéuticamente aceptables, estereoisómeros o una mezcla de estereoisómeros de los mismos. También se describe un compuesto seleccionado de los compuestos de la Tabla 2B. También se incluyen en la descripción las sales farmacéuticamente aceptables, análogos deuterados, estereoisómeros o una mezcla de estereoisómeros de los mismos. También se describen compuestos de la Tabla 2A para su uso en los métodos descritos en el presente documento. También se describen compuestos de la Tabla 2B para su uso en los métodos descritos en el presente documento.
3. Métodos de tratamiento y usos
[0150] "Tratamiento" o "tratar" es un enfoque para obtener resultados beneficiosos o deseados que incluyen resultados clínicos. Los resultados clínicos beneficiosos o deseados pueden incluir uno o más de los siguientes: a) inhibir la enfermedad o afección (por ejemplo, disminuir uno o más síntomas resultantes de la enfermedad o afección y/o disminuir la extensión de la enfermedad o afección); b) ralentizar o detener el desarrollo de uno o más síntomas clínicos asociados con la enfermedad o afección (por ejemplo, estabilizar la enfermedad o afección, prevenir o retrasar el empeoramiento o progresión de la enfermedad o afección y/o prevenir o retrasar la propagación (por ejemplo, metástasis) de la enfermedad o afección); y/o c) aliviar la enfermedad, es decir, provocar la regresión de los síntomas clínicos (p. ej., mejorar el estado de la enfermedad, proporcionar una remisión parcial o total de la enfermedad o afección, mejorar el efecto de otro medicamento, retrasar la progresión de la enfermedad, el aumento de la calidad de vida y/o la prolongación de la supervivencia.
[0151] "Prevención" o "prevenir" significa cualquier tratamiento de una enfermedad o condición que causa que no se desarrollen los síntomas clínicos de la enfermedad o condición. Los compuestos pueden, en algunas formas de realización, ser administrados a un sujeto (incluyendo un ser humano) que está en riesgo o tiene una historia familiar de la enfermedad o condición.
[0152] "Sujeto" se refiere a un animal, tal como un mamífero (incluyendo un ser humano), que ha sido o será objeto de tratamiento, observación o experimento. Los métodos aquí descritos pueden ser útiles en terapias humanas y/o aplicaciones veterinarias. En algunas formas de realización, el sujeto es un mamífero. En una forma de realización, el sujeto es un ser humano.
[0153] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo significa una cantidad suficiente para efectuar el tratamiento cuando se administra a un sujeto, para proporcionar un beneficio terapéutico como la mejora de los síntomas o la ralentización de la progresión de la enfermedad. Por ejemplo, una cantidad terapéuticamente eficaz puede ser una cantidad suficiente para disminuir un síntoma de una enfermedad o afección como se describe en el presente documento. La cantidad terapéuticamente eficaz puede variar según el sujeto y la enfermedad o afección que se esté tratando, el peso y la edad del sujeto, la gravedad de la enfermedad o afección y la forma de administración, que puede ser determinada fácilmente por un experto en la técnica.
[0154] Los métodos descritos en este documento pueden aplicarse a poblaciones de células in vivo o ex vivo. "In vivo” significa dentro de un individuo vivo, como dentro de un animal o humano. En este contexto, los métodos descritos en este documento pueden usarse terapéuticamente en un individuo. "Ex vivo" significa fuera de un individuo vivo. Los ejemplos de poblaciones de células ex vivo incluyen cultivos de células in vitro y muestras biológicas que incluyen muestras de fluidos o tejidos obtenidas de individuos. Tales muestras pueden obtenerse mediante métodos bien conocidos en la técnica. Las muestras de fluido biológico ejemplares incluyen sangre, fluido cerebroespinal, orina y saliva. En este contexto, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden usarse para una variedad de propósitos, incluidos propósitos terapéuticos y experimentales. Por ejemplo, los compuestos y composiciones descritos en el presente documento pueden usarse ex vivo para determinar el programa y/o dosificación óptimos de administración de un compuesto de la presente divulgación para una indicación, tipo de célula, individuo y otros parámetros dados. La información obtenida de dicho uso se puede utilizar con fines experimentales o en la clínica para establecer protocolos para el tratamiento in vivo. Otros usos ex vivo para los que los compuestos y composiciones descritos en este documento pueden ser adecuados se describen a continuación o resultarán evidentes para los expertos en la técnica. Los compuestos seleccionados pueden caracterizarse adicionalmente para examinar la dosis de seguridad o tolerancia en sujetos humanos o no humanos. Tales propiedades pueden examinarse usando métodos comúnmente conocidos por los expertos en la técnica.
[0155] LRRK2 se ha asociado con la transición del deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer; Discinesia inducida por L-Dopa (Hurley y col., Eur. J, Neurosci., Vol. 26, 2007, 171-177); los trastornos del SNC asociados con la proliferación y migración de células neuroprogenitoras y la regulación de LRRK2 pueden tener utilidad para mejorar los resultados neurológicos después de una lesión isquémica y estimular la restauración de la función del SNC después de una lesión neuronal como accidente cerebrovascular isquémico, lesión cerebral traumática o lesión de la médula espinal (Milosevic et al. al., Neurodegen., Vol. 4, 2009, 25; Véase Zhang y col., J. Neurosci. Res. Vol. 88, 2010, 3275­ 3281); enfermedad de Parkinson, enfermedad de Alzheimer, esclerosis múltiple y demencia inducida por VIH (véase Milosevic y col., Mol. Neurodegen., Vol. 4, 2009, 25); cáncer de riñón, mama, próstata (por ejemplo, tumor sólido), sangre y cáncer de pulmón y leucemia mielógena aguda (LMA); linfomas y leucemias (véase Ray y col., J. Immunolo., Vol. 230, 2011, 109); mieoloma múltiple (Chapman et al., Nature, Vol. 471, 2011, 467-472); carcinomas papilares renales y tiroideos; mieloma múltiple (Chapman et al., Nature, Vol. 471, 2011, 467-472); enfermedades del sistema inmunológico, incluyendo artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoinmune, aplasia pura de glóbulos rojos, pupura trombocitopénica idiopática (PTI), síndrome de Evans, vasculitis, trastornos cutáneos ampollosos, diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Sjogren, Enfermedad de Delvic y miopatías inflamatorias (Nakamura y col., DNA Res. Vol. 13 (4), 2006, 169-183; Véase Engel y col., Pharmacol. Rev. Vol. 63, 2011, 127-156; Homam y col., J. Clin. Neuromuscular Disease, Vol. 12, 2010, 91 -102); espondilitis anquilosante e infección por lepra (DAnoy et al., PLoS Genetics, Vol. 6 (12), 2010, e1001195, 1 -5; ver Zhang et al., N. Eng. J. Med. Vol. 361, 2009, 2609-2618); alfa-sinucleinopatías, taupatías (véase Li et al., 2010 Neurodegen. Dis. Vol. 7, 2010, 265-271); Enfermedad de Gaucher (véase Westbroek y col., Trends. Mol. Med. Vol. 17, 2011, 485-493); enfermedades de tauopatía caracterizadas por hiperfosforilación de Tau como enfermedad del grano argirofílico, enfermedad de Pick, degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva y demencia frontotemporal hereditaria y parkinsonismo ligados al cromosoma 17 (Ver Goedert, M y Jakes, R, Biochemica et Biophysica Acta, Vol. 1739, 2005, 240-250); enfermedades caracterizadas por niveles disminuidos de dopamina tales como síntomas de abstinencia/recaída asociados con la adicción a las drogas (ver Rothman et al., og. Brain Res., Vol. 172, 2008, 385); respuestas proinflamatorias microgliales (véase Moehle y col., J. Neuroscience Vol. 32, 2012, 1602-1611); Patogénesis de la enfermedad de Crohn (véase Barrett y col., Nature Genetics, Vol. 40, 2008, 955-962); y esclerosis lateral amiotrófica (ELA).
[0156] Se sugiere que el aumento de la actividad de LRRK2 puede ser característico de la ELA. Se han observado niveles significativamente elevados de ARNm de LRRK2 en fibroblastos de pacientes con enfermedad de Niemann-Pick Tipo C (NPC), lo que indica que la función anormal de LRRK2 puede desempeñar un papel en los trastornos lisosomales.
[0157] En otro aspecto, la presente descripción se refiere a un método de tratamiento de una enfermedad o afección mediada, al menos en parte, por LRRK2. En particular, la divulgación proporciona métodos para prevenir o tratar un trastorno asociado con LRRK2 en un mamífero, que comprende la etapa de administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Tabla 1A o la Tabla 1B o una preparación terapéutica de la presente divulgación. En algunas formas de realización, la enfermedad o afección mediada, al menos en parte, por LRRK2 es una enfermedad neurodegenerativa, por ejemplo, un trastorno del sistema nervioso central (SNC), como la enfermedad de Parkinson (EP), la enfermedad de Alzheimer (EA), demencia (incluida la demencia con cuerpos de Lewy y la demencia cascular), esclerosis lateral amiotrófica (ELA), disfunción de la memoria relacionada con la edad, deterioro cognitivo leve (p. ej., incluida la transición de un deterioro cognitivo leve a la enfermedad de Alzheimer), enfermedad de grano argirofílico, trastornos lisosomales (por ejemplo, enfermedad de Niemann-Pick Tipo C, enfermedad de Gaucher) degeneración corticobasal, parálisis supranuclear progresiva, demencia frontotemporal hereditaria y parkinsonismo ligado al cromosoma 17 (FTDP 17), síntomas de abstinencia/recaída asociados con adicción a las drogas, discinesia inducida por L-Dopa, enfermedad de Huntington (HD) y demencia asociada al VIH (HAD). En otras formas de realización, el trastorno es una enfermedad isquémica de órganos que incluyen, pero no se limitan a cerebro, corazón, riñón e hígado.
[0158] En algunas otras formas de realización, la enfermedad o afección mediada, al menos en parte, por LRRK2 es cáncer. En determinadas formas de realización específicas, el cáncer es de tiroides, renal (incluido el renal papilar), de mama, de pulmón, de sangre y de próstata (por ejemplo, tumor sólido), leucemias (incluida la leucemia mielógena aguda (LMA)) o linfomas. En algunas formas de realización, el cáncer es cáncer de riñón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de sangre, cáncer papilar, cáncer de pulmón, leucemia mielógena aguda o mieloma múltiple.
[0159] En otras formas de realización, los compuestos revelados en la actualidad se utilizan en métodos para el tratamiento de trastornos inflamatorios. En algunas formas de realización, el trastorno es una enfermedad inflamatoria de los intestinos, como la enfermedad de Crohn o la colitis ulcerosa (ambas generalmente conocidas juntas como enfermedad inflamatoria intestinal). En otras formas de realización, la enfermedad inflamatoria es lepra, esclerosis lateral amiotrófica, artritis reumatoide o espondilitis anquilosante. En algunas formas de realización, la enfermedad inflamatoria es lepra, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria del intestino, colitis ulcerosa, esclerosis lateral amiotrófica, artritis reumatoide o espondilitis anquilosante.
[0160] En otras formas de realización, los compuestos revelados en la actualidad se utilizan en métodos para el tratamiento de la esclerosis múltiple, lupus eritematoso sistémico, anemia hemolítica autoinmune, aplasia pura de células rojas, púrpura trombocitopénica idiopática (ITP), síndrome de Evans, vasculitis, trastornos de la piel ampollosa, diabetes mellitus tipo 1, síndrome de Sjogren, enfermedad de Devic y miopatías inflamatorias.
[0161] Otras formas de realización incluyen métodos para mejorar la memoria cognitiva de un sujeto, comprendiendo el método administrar una cantidad eficaz de una composición que comprende el compuesto de la Tabla 1A, Tabla 1B, Tabla 2A o la Tabla 2B a un sujeto en necesidad del mismo.
[0162] Otras formas de realización incluyen el uso de los compuestos descritos actualmente en la terapia. Algunas formas de realización incluyen su uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, cáncer o una enfermedad inflamatoria.
[0163] En otras formas de realización, se proporcionan los compuestos descritos en la actualidad para uso en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, disquinesia inducida por L-Dopa, enfermedad de Parkinson, demencia, ALS, cáncer de riñón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de sangre, cáncer papilar, cáncer de pulmón, leucemia mielógena aguda, mieloma múltiple, lepra, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, esclerosis lateral amiotrófica, artritis reumatoide o espondilitis anquilosante.
[0164] En otras formas de realización, se proporciona el uso de los compuestos revelados en la actualidad para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad neurodegenerativa, cáncer, o una enfermedad inflamatoria.
[0165] En otras formas de realización, se proporciona el uso de los compuestos revelados en la actualidad para la fabricación de un medicamento para tratar la enfermedad de Alzheimer, disquinesia inducida por L-Dopa, enfermedad de Parkinson, demencia, esclerosis lateral amiotrófica, cáncer de riñón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de sangre, cáncer papilar, cáncer de pulmón, leucemia mielógena aguda, mieloma múltiple, lepra, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, esclerosis lateral amiotrófica, artritis reumatoide o espondilitis anquilosante.
[0166] El término "trauma" como se usa en este documento se refiere a cualquier daño físico al cuerpo causado por violencia, accidente, fractura, etc. El término "isquemia" se refiere a un trastorno cardiovascular caracterizado por un estado bajo de oxígeno generalmente debido a la obstrucción del suministro de sangre arterial o un flujo sanguíneo inadecuado que conduce a hipoxia en el tejido. El término "accidente cerebrovascular" se refiere a trastornos cardiovasculares causados por un coágulo de sangre o hemorragia en el cerebro, más comúnmente causado por una interrupción en el flujo de sangre en el cerebro debido a un coágulo que bloquea un vaso sanguíneo, y en ciertas formas de realización de la descripción el término ictus se refiere a ictus isquémico o ictus hemorrágico. El término "infarto de miocardio" se refiere a un trastorno cardiovascular caracterizado por necrosis localizada resultante de la obstrucción del suministro de sangre.
[0167] En ciertas formas de realización, la presente descripción se refiere a compuestos para inhibir la muerte celular, en donde los compuestos se muestran en la Tabla 1A, Tabla 1B, Tabla 2A o Tabla 2B. En determinadas formas de realización, los compuestos de la presente divulgación son inhibidores de la muerte celular. En cualquier caso, los compuestos de la presente divulgación ejercen preferiblemente su efecto sobre la inhibición de la muerte celular a una concentración inferior a aproximadamente 50 micromolar, más preferiblemente a una concentración inferior a aproximadamente 10 micromolar y lo más preferiblemente a una concentración inferior a 1 micromolar.
4. Kits
[0168] En la presente memoria también se proporcionan kits que incluyen un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo, y un envase adecuado. En una forma de realización, un kit incluye además instrucciones de uso. En un aspecto, un kit incluye un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado del mismo, y una etiqueta y/o instrucciones de uso de los compuestos en el tratamiento de las indicaciones, incluidas las enfermedades o afecciones, descritas en el presente documento.
[0169] En el presente documento se proporcionan también artículos de fabricación que incluyen un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o deuterado análogo del mismo en un recipiente adecuado. El recipiente puede ser un vial, un frasco, una ampolla, una jeringa precargada y una bolsa intravenosa.
5. Composiciones farmacéuticas y modos de administración
[0170] Los compuestos proporcionados en el presente documento se administran normalmente en forma de composiciones farmacéuticas. Por tanto, en la presente memoria también se proporcionan composiciones farmacéuticas que contienen uno o más de los compuestos descritos en la presente o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos y uno o más vehículos farmacéuticamente aceptables seleccionados entre vehículos, adyuvantes y excipientes. Los vehículos farmacéuticamente aceptables adecuados pueden incluir, por ejemplo, diluyentes y cargas sólidos inertes, diluyentes, incluida una solución acuosa estéril y varios disolventes orgánicos, potenciadores de la permeación, solubilizantes y adyuvantes. Tales composiciones se preparan de una manera bien conocida en la técnica farmacéutica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, Mace Publishing Co., Filadelfia, Pensilvania, 17a Ed. (1985); and Modern Pharmaceutics, Marcel Dekker, Inc. 3a Ed. (G.S. Banker y C.T. Rhodes, Eds.).
[0171] Las composiciones farmacéuticas se pueden administrar en dosis únicas o múltiples. La composición farmacéutica puede administrarse mediante varios métodos que incluyen, por ejemplo, las vías rectal, bucal, intranasal y transdérmica. En determinadas formas de realización, la composición farmacéutica se puede administrar mediante inyección intraarterial, intravenosa, intraperitoneal, parenteral, intramuscular, subcutánea, oral, tópica o como inhalante.
[0172] Un modo de administración es parenteral, por ejemplo, mediante inyección. Las formas en las que las composiciones farmacéuticas descritas en este documento pueden incorporarse para la administración por inyección incluyen, por ejemplo, suspensiones acuosas o oleosas, o emulsiones, con aceite de sésamo, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón o aceite de cacahuete, así como elixires, manitol, dextrosa o una solución acuosa estéril y vehículos farmacéuticos similares.
[0173] La administración oral puede ser otra vía de administración de los compuestos descritos en el presente documento. La administración puede ser a través de, por ejemplo, cápsulas o comprimidos con recubrimiento entérico. Al preparar las composiciones farmacéuticas que incluyen al menos un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogo deuterado de los mismos, el ingrediente activo normalmente se diluye con un excipiente y/o se incluye dentro de un portador que puede estar en forma de cápsula, sobre, papel u otro recipiente. Cuando el excipiente sirve como diluyente, puede estar en forma de material sólido, semisólido o líquido, que actúa como vehículo, portador o medio para el ingrediente activo. Así, las composiciones pueden estar en forma de comprimidos, píldoras, polvos, pastillas, sobres, sellos, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes, aerosoles (como un medio sólido o líquido), pomadas que contienen, por ejemplo, hasta un 10% en peso del compuesto activo, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones inyectables estériles y polvos envasados estériles.
[0174] Algunos ejemplos de excipientes adecuados incluyen lactosa, dextrosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones, goma arábiga, fosfato de calcio, alginatos, tragacanto, gelatina, silicato de calcio, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, celulosa, agua estéril, jarabe y metil celulosa. Las formulaciones pueden incluir adicionalmente agentes lubricantes tales como talco, estearato de magnesio y aceite mineral; agentes humectantes; agentes emulsionantes y suspensores; agentes conservantes tales como metil y propilhidroxibenzoatos; agentes edulcorantes; y agentes aromatizantes.
[0175] Las composiciones que incluyen al menos un compuesto descrito en este documento o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros, o deuterado análogo del mismo se pueden formular para proporcionar liberación rápida, sostenida o liberación del compuesto activo retrasa el ingrediente después de la administración al sujeto mediante el empleo de procedimientos conocidos en la técnica. Los sistemas de administración de fármacos de liberación controlada para administración oral incluyen sistemas de bomba osmótica y sistemas de disolución que contienen depósitos recubiertos de polímero o formulaciones de matriz de fármaco-polímero. Pueden usarse parches transdérmicos para proporcionar una infusión continua o discontinua de los compuestos descritos en este documento en cantidades controladas. Los parches transdérmicos se pueden construir para la administración continua, pulsátil o bajo demanda de agentes farmacéuticos.
[0176] Para preparar composiciones sólidas tales como comprimidos, el ingrediente activo principal se puede mezclar con un excipiente farmacéutico para formar una composición de preformulación sólida que contiene una mezcla homogénea de un compuesto descrito en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautómero, estereoisómero, mezcla de estereoisómeros o análogos deuterados de los mismos. Cuando se hace referencia a estas composiciones de preformulación como homogéneas, el ingrediente activo se puede dispersar uniformemente por toda la composición de modo que la composición se puede subdividir fácilmente en formas de dosificación unitaria igualmente eficaces, tales como comprimidos, píldoras y cápsulas.
[0177] Los comprimidos o píldoras de los compuestos descritos en este documento pueden recubrirse o componerse de proporcionar una forma de dosificación que proporcione la ventaja de la acción prolongada, o para proteger de las condiciones ácidas del estómago lo contrario. Por ejemplo, la tableta o píldora puede incluir un componente de dosificación interior y un componente de dosificación exterior, estando este último en forma de sobre sobre el primero. Los dos componentes pueden estar separados por una capa entérica que sirve para resistir la desintegración en el estómago y permite que el componente interno pase intacto al duodeno o se retrase su liberación. Se puede usar una variedad de materiales para tales capas o revestimientos entéricos, incluyendo tales materiales varios ácidos poliméricos y mezclas de ácidos poliméricos con materiales tales como goma laca, alcohol cetílico y acetato de celulosa.
[0178] Las composiciones para inhalación o insuflación pueden incluir soluciones y suspensiones en disolventes acuosos u orgánicos farmacéuticamente aceptables, o mezclas de las mismas, y polvos. Las composiciones líquidas o sólidas pueden contener excipientes farmacéuticamente aceptables adecuados como se describe en este documento. En algunas formas de realización, las composiciones se administran por vía respiratoria oral o nasal para un efecto local o sistémico. En otras formas de realización, las composiciones en disolventes farmacéuticamente aceptables se pueden nebulizar mediante el uso de gases inertes. Las soluciones nebulizadas se pueden inhalar directamente desde el dispositivo nebulizador o el dispositivo nebulizador se puede conectar a una tienda de mascarilla o un respirador de presión positiva intermitente. Las composiciones en solución, suspensión o polvo se pueden administrar, preferiblemente por vía oral o nasal, desde dispositivos que administran la formulación de una manera apropiada.
6. Dosificación
[0179] El nivel de dosis específico de un compuesto de la presente solicitud para cualquier sujeto particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico empleado, la edad, el peso corporal, la salud general, el sexo, la dieta, tiempo de administración, vía de administración y velocidad de excreción, combinación de fármacos y la gravedad de la enfermedad particular en el sujeto sometido a terapia. Por ejemplo, una dosis puede expresarse como un número de miligramos de un compuesto descrito en este documento por kilogramo de peso corporal del sujeto (mg/kg). Pueden ser apropiadas dosis de entre aproximadamente 0,1 y 150 mg/kg. En algunas formas de realización, pueden ser apropiados aproximadamente 0,1 y 100 mg/kg. En otras formas de realización, puede ser apropiada una dosis de entre 0,5 y 60 mg/kg. En algunas formas de realización, una dosis de aproximadamente 0,0001 a aproximadamente 100 mg por kg de peso corporal por día, de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 50 mg de compuesto por kg de peso corporal, o de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg de compuesto por kg de el peso corporal puede ser apropiado. La normalización de acuerdo con el peso corporal del sujeto es particularmente útil cuando se ajustan las dosis entre sujetos de tamaños muy dispares, como ocurre cuando se usa el fármaco tanto en niños como en humanos adultos o cuando se convierte una dosis eficaz en un sujeto no humano como un perro a una dosis adecuada para un sujeto humano.
[0180] La dosis diaria también se puede describir como una cantidad total de un compuesto descrito en el presente documento administrado por dosis o por día. La dosis diaria de un compuesto de la Tabla 1A, Tabla 1B, Tabla 2A o Tabla 2B puede estar entre aproximadamente 1 mg y 4.000 mg, entre aproximadamente 2.000 y 4.000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 2.000 mg/día, entre aproximadamente 1 y 1.000. mg/día, entre alrededor de 10 a 500 mg/día, entre alrededor de 20 a 500 mg/día, entre alrededor de 50 a 300 mg/día, entre alrededor de 75 a 200 mg/día, o entre alrededor de 15 a 150 mg/día.
[0181] Cuando se administra por vía oral, la dosis diaria total para un sujeto humano puede ser de entre 1 mg y 1.000 mg, entre aproximadamente 1,000-2,000 mg/día, entre aproximadamente 10-500 mg/día, entre aproximadamente 50­ 300 mg/día, entre aproximadamente 75-200 mg/día, o entre aproximadamente 100-150 mg/día.
[0182] Los compuestos de la presente solicitud o de las composiciones de los mismos se pueden administrar una vez, dos veces, tres, cuatro, o más veces al día, usando cualquier modo adecuado descrito anteriormente.
[0183] En una forma de realización particular, el método comprende administrar al sujeto una dosis diaria inicial de aproximadamente 1 a 800 mg de un compuesto descrito en el presente documento y el aumento de la dosis por incrementos hasta que se alcanza la eficacia clínica. Se pueden usar incrementos de aproximadamente 5, 10, 25, 50 o 100 mg para aumentar la dosis. La dosis puede aumentarse diariamente, cada dos días, dos veces por semana o una vez por semana.
7. Terapia de combinación
[0184] En otro aspecto de la divulgación, los compuestos se pueden administrar en combinación con otros agentes, que incluyen (pero no se limitan a) compuestos que son inhibidores de la apoptosis; inhibidores de la polimerasa PARP poli(ADP-ribosa); inhibidores de Src; agentes para el tratamiento de trastornos cardiovasculares; hipertensión, hipercolesterolemia y diabetes tipo II; agentes antiinflamatorios, agentes antitrombóticos; agentes fibrinolíticos; agentes antiplaquetarios, agentes reductores de lípidos, inhibidores directos de la trombina; inhibidores del receptor de glicoproteína IIb/IIIa; bloqueadores de los canales de calcio; agentes bloqueadores de los receptores betaadrenérgicos; inhibidores de ciclooxigenasa (por ejemplo, COX-1 y COX-2); inhibidor del sistema de angiotensina (por ejemplo, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)); inhibidores de renina; y/o agentes que se unen a moléculas de adhesión celular e inhiben la capacidad de los glóbulos blancos para unirse a tales moléculas (por ejemplo, polipéptidos, anticuerpos policlonales y monoclonales).
[0185] En otras formas de realización, los compuestos de la presente divulgación se pueden administrar en combinación con un agente adicional que tenga actividad para el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa. Por ejemplo, en algunas formas de realización, los compuestos se administran en combinación con uno o más agentes terapéuticos adicionales útiles para el tratamiento de la enfermedad de Parkinson. En algunas formas de realización, el agente terapéutico adicional es L-dopa (por ejemplo, Sinemet®), un agonista dopaminérgico (por ejemplo, Ropinerol o Pramipexol), un inhibidor de la catecol-O-metiltransferasa (COMT) (por ejemplo, entacapona), un inhibidor de oxidasa de L-monoamino (MAO) (por ejemplo, selegilina o rasagilina) o un agente que aumenta la liberación de dopamina (por ejemplo, zonisamida).
[0186] La presente descripción también proporciona combinaciones de dos o más compuestos que inhiben la necrosis celular (por ejemplo, un compuesto como se describe en el presente documento y un agente adicional para inhibir la necrosis). La presente divulgación también proporciona combinaciones de uno o más compuestos que inhiben la necrosis celular combinados con uno o más agentes o compuestos adicionales (por ejemplo, otros compuestos terapéuticos para tratar una enfermedad, afección o infección).
8. Síntesis de los compuestos
[0187] Los compuestos se pueden preparar usando los métodos descritos en este documento y modificaciones rutinarias de los mismos, que serán evidentes dada la descripción del presente documento y los métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden usar métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas de este documento. La síntesis de los compuestos típicos descritos en el presente documento se puede realizar como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos pueden adquirirse comercialmente, por ejemplo, de Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos.
[0188] Los compuestos de la descripción pueden prepararse usando métodos descritos en este documento y modificaciones rutinarias de los mismos que serán evidentes dada la descripción en el presente documento y métodos bien conocidos en la técnica. Se pueden usar métodos sintéticos convencionales y bien conocidos además de las enseñanzas en este documento. La síntesis de los compuestos descritos en el presente documento se puede realizar como se describe en los siguientes ejemplos. Si están disponibles, los reactivos pueden adquirirse comercialmente, por ejemplo, de Sigma Aldrich u otros proveedores de productos químicos.
[0189] Los compuestos de la presente divulgación se pueden preparar a partir de materiales de partida fácilmente disponibles usando, por ejemplo, los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que cuando se dan las condiciones de proceso típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, disolventes, presiones, etc.), también se pueden usar otras condiciones de proceso a menos que se indique lo contrario. Las condiciones óptimas de reacción pueden variar con los reactivos o solventes particulares usados, pero tales condiciones pueden ser determinadas por un experto en la técnica mediante procedimientos de optimización rutinarios.
[0190] Adicionalmente, como será evidente para los expertos en la técnica, grupos protectores convencionales pueden ser necesarios para evitar que ciertos grupos funcionales experimenten reacciones no deseadas. Los grupos protectores adecuados para varios grupos funcionales así como las condiciones adecuadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en Wuts, P.G.M., Greene, T.W. y Greene, T.W. (2006). Greene’s protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J., Wiley-Interscience y las referencias allí citadas.
[0191] Además, los compuestos de la presente divulgación pueden contener uno o más centros quirales. Por consiguiente, si se desea, tales compuestos se pueden preparar o aislar como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros o diastereómeros individuales o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están incluidos dentro del alcance de esta divulgación, a menos que se indique lo contrario. Se pueden preparar estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) usando, por ejemplo, materiales de partida ópticamente activos o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Alternativamente, las mezclas racémicas de tales compuestos se pueden separar usando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quirales y similares.
[0192] Los materiales de partida para las siguientes reacciones son compuestos conocidos en general o pueden prepararse por procedimientos conocidos o modificaciones obvias de los mismos. Por ejemplo, muchos de los materiales de partida están disponibles en proveedores comerciales tales como Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, EE. UU.), Bachem (Torrance, California, EE. UU.), EmkaChemce o Sigma (St. Louis, Missouri, EE. UU.). Otros pueden prepararse mediante procedimientos o modificaciones obvias de los mismos, descritos en textos de referencia estándar como Fieser y Fieser's Reagents for Organic Synthesis, volúmenes 1-15 (John Wiley, and Sons, 1991), Rodd's Chemistry of Carbon Compuestos, volúmenes 1-5 y suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989) reacciones orgánicas, volúmenes 1-40 (John Wiley, and Sons, 1991), March’s Advanced Organic Chemistry, (John Wiley, and Sons, quinta edición, 2001) y Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989).
[0193] Los términos "disolvente", "disolvente orgánico inerte" o "disolvente inerte" se refieren a un disolvente inerte en las condiciones de la reacción que se describen en conjunción con el mismo (incluyendo, por ejemplo, benceno, tolueno, acetonitrilo, tetrahidrofurano (“THF”), dimetilformamida (“DMF”), cloroformo, cloruro de metileno (o diclorometano), éter dietílico, metanol, piridina y similares). A menos que se especifique lo contrario, los disolventes usados en las reacciones de la presente divulgación son disolventes orgánicos inertes y las reacciones se llevan a cabo bajo un gas inerte, preferiblemente nitrógeno.
[0194] El término "c.s." significa añadir una cantidad suficiente para conseguir una función indicada, por ejemplo, para llevar una solución al volumen deseado (es decir, 100%).
[0195] También se apreciará que en cada uno de los esquemas anteriores, la adición de cualquier sustituyente puede resultar en la producción de un número de productos isómeros (incluyendo, pero no limitado a enantiómeros o uno o más diastereómeros) cualquiera o todos de los cuales pueden aislarse y purificarse utilizando técnicas convencionales. Cuando se desean compuestos enantioméricamente puros o enriquecidos, se pueden emplear cromatografía quiral y/o materiales de partida enantioméricamente puros o enriquecidos como se usa convencionalmente en la técnica o como se describe en los Ejemplos.
Síntesis general
[0196] El siguiente Esquema de reacción general I ilustra un método general para preparar los compuestos descritos en el presente documento.
Esquema 1
Figure imgf000058_0001
[0197] Con referencia al Esquema de reacción general I, los compuestos de fórmula (X) se preparan mediante el acoplamiento de una pirimidina sustituida de fórmula (Y) con una amina de fórmula (Z), en donde R2, R3, el anillo B y m se definen como en cualquiera de las fórmulas proporcionadas en este documento o por los compuestos específicos ejemplificados en la Tabla 1a , Tabla 1B, Tabla 2A o Tabla 2B, y X es un grupo saliente. En determinadas formas de realización, X es halo. Los compuestos apropiados de fórmula (Y) o (Z) se pueden preparar de acuerdo con los métodos más específicos descritos en los Ejemplos que siguen o mediante métodos conocidos por un experto en la técnica. El acoplamiento de compuestos de fórmula (Y) y (Z) en presencia de un ácido proporciona un compuesto de fórmula (X). En algunas formas de realización, el ácido es ácido toluenosulfónico o ácido trifluoroacético. En algunas formas de realización, el acoplamiento de compuestos de fórmula (Y) y (Z) en presencia de una base proporciona un compuesto de fórmula (X). En algunas formas de realización, la base es trietilamina.
[0198] En una forma de realización, se proporciona un método de preparación de un compuesto de fórmula (X) que comprende acoplar un compuesto de fórmula (Y) con un compuesto de fórmula (Z) en condiciones para proporcionar el compuesto de fórmula (X), en donde R1, R2, R3, anillo B y m se definen como en cualquiera de las fórmulas proporcionadas en este documento o por los compuestos específicos ejemplificados en la Tabla 1A, Tabla 1B, Tabla 2A o Tabla 2B, y X es un grupo saliente. En determinadas formas de realización, X es halo.
[0199] Cuando no están comercialmente disponibles, las aminas de fórmula (Z) se pueden preparar a partir de materiales de partida disponibles comercialmente. Por ejemplo, en determinadas formas de realización, se pueden preparar aminas de fórmula (Z) a partir de la reducción del correspondiente compuesto nitro sustituido. Las aminas de fórmula (Z) típicamente se funcionalizan antes del acoplamiento con la pirimidina sustituida de fórmula (Y). Cuando se desea un cierto estereoisómero (por ejemplo, un estereoisómero cis o trans de fórmula III, IIIA o IIIB), se puede preparar un solo estereoisómero de la amina correspondiente antes del acoplamiento con la pirimidina sustituida de fórmula (Y). Cada uno de los estereoisómeros cis y trans se puede preparar invirtiendo selectivamente la estereoquímica antes de la instalación del resto ciano en el anillo de ciclobutilo. En ciertas formas de realización, las aminas de fórmula (Z) se preparan mediante reacciones de cicloadición 1,3-dipolar usando materiales de partida apropiadamente funcionalizados. Se puede realizar una funcionalización adicional o interconversión de grupos funcionales antes o después de la reacción de cicloadición.
[0200] En ciertas formas de realización, los compuestos de fórmula Ia se pueden preparar según el Esquema II.
Esquema II
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[0201] Con referencia al Esquema de reacción general II, los compuestos de fórmula (2-3) pueden prepararse acoplando triazol apropiadamente sustituido (2-1) con éster apropiadamente sustituido (2-2). La conversión del éster del compuesto (2-3) en el compuesto a-cianocetona (2-4) se puede lograr en condiciones de reacción de sustitución usando una base fuerte (p. ej., butillitio) y acetonitrilo. Poner en contacto el compuesto (2-4) con una hidracina (2-5) apropiadamente sustituida o una sal de la misma, proporciona una amina de fórmula (2-6). El acoplamiento de la amina de fórmula (2-6) con la pirimidina apropiadamente sustituida de fórmula (Y) se puede lograr de acuerdo con el Esquema I, proporcionando así los compuestos de fórmula Ia.
EJEMPLOS
[0202] Los siguientes ejemplos se incluyen para demostrar formas de realización específicas de la divulgación. Los expertos en la técnica deben apreciar que las técnicas descritas en los ejemplos que siguen representan técnicas que funcionan bien en la práctica de la divulgación y, por tanto, se puede considerar que constituyen modos específicos para su práctica. Sin embargo, los expertos en la técnica deberían, a la luz de la presente divulgación, apreciar que se pueden realizar muchos cambios en las formas de realización específicas que se describen y todavía obtener un resultado similar o similar sin apartarse del alcance de la divulgación.
Métodos experimentales generales:
[0203] Todas las reacciones no acuosas se llevaron a cabo en artículos de vidrio secados al horno o secados a la llama en atmósfera de nitrógeno. Todos los productos químicos se compraron a proveedores comerciales y se usaron tal cual, a menos que se especifique lo contrario. Las reacciones se agitaron magnéticamente y se controlaron mediante cromatografía en capa fina (TLC) con placas de gel de sílice prerrevestidas de 250 pm, visualizadas con UV o en una cámara de yodo. La cromatografía en columna flash se realizó usando gel de sílice (100-200 mesh). Los cambios químicos se informan en relación con el cloroformo (57,26), metanol (53,31) o DMSO (52,50) para 1H RMN. El análisis de HPLC se realizó en un sistema de HPLC Shimadzu 20AB con un detector de matriz de fotodiodos y una columna Luna-C18 (2) 2,0 X 50mm, 5um a un caudal de 1,2 mL/min con un gradiente de solvente Fase móvil A (MPA, H2O 0,037% (v/v) TFA): fase móvil B (MPB, ACN 0,018% (v/v) TFA) (0,01 min, 10% MPB; 4 min, 80% MPB; 4,9 min, 80% MPB; 4,92 min, MPB al 10%; 5,5 min, MPB al 10%). La CLEM se detectó a 220 y 254 nm o se utilizó la detección por dispersión de luz evaporativa (ELSD) así como la ionización por electropulverización positiva (MS). La HPLC semipreparativa se realizó en condiciones ácidas o neutras. Ácido: Luna C18 100 X 30 mm, 5 pm; MPA: HCl/H2O = 0,04%, o ácido fórmico/H2O = 0,2% (v/v); MPB: ACN. Neutro: Waters Xbridge 150 X 25, 5 pm: MPA: NH4HCO3 10 mM en H2O; MPB: ACN. Gradiente para ambas condiciones: 10% de MPB a 80% de MPB en 12 min a una velocidad de flujo de 20 mL/min, luego 100% MPB durante 2 min, 10% MPB durante 2 min, detector UV. El análisis SFC se realizó en el sistema SFC analítico de Thar con un detector UV/Vis y una serie de columnas quirales que incluyen AD-3, ASH, OJ-3, OD-3, AY-3 e IC-3, 4,6 X 100 mm, columna de 3um en un caudal de 4 ml/min con un gradiente de disolvente Fase móvil A (MPA, CO2): Fase móvil B (MPB, MeOH 0,05% (v/v) IPAm) (0,01 min, 10% MPB; 3 min, 40% MPB; 3,5 min, 40% Mp B; 3,56-5 min, 10% MPB). SFC preparativa se realizó en Thar 80 sistema de SFC preparativa con un UV/Vis detector y la serie de columnas preparativas quirales incluyendo AD-H, AS-H, OJ-H, OD-H, AY-H y IC-H, 30 X 250 mm, columna de 5um a un caudal de 65 mL/min con un gradiente de disolvente Fase móvil A (MPA, CO2): Fase móvil B (MPB, MeOH 0,1% (v/v) NH3H2O) (0,01 min, MPB al 10%; 5 min, MPB al 40%; 6 min, MPB al 40%; 6,1-10 min, MPB al 10%).
[0204] Los compuestos se nombraron mediante el uso de ya sea ChemBioDraw Ultra 13,0 o chemaxon.
Preparación del compuesto
[0205] Cuando no se describe la preparación de materiales de partida, estos están disponibles comercialmente, son conocidos en la bibliografía o pueden obtenerse fácilmente por los expertos en la técnica usando procedimientos estándar. Cuando se indique que los compuestos se prepararon de manera análoga a los ejemplos anteriores o intermedios, el experto en la materia apreciará que el tiempo de reacción, el número de equivalentes de reactivos y la temperatura pueden modificarse para cada reacción específica y que puede ser necesario o deseable emplear diferentes técnicas de tratamiento o purificación. Cuando las reacciones se llevan a cabo mediante irradiación de microondas, el microondas utilizado es un Biotage Initiator. La potencia real suministrada varía durante el curso de la reacción para mantener una temperatura constante.
EJEMPLO DE REFERENCIA 1
Síntesis de N4-etil-N2-[1-(3-isocianociclobutil)-5-metil-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)pirim idina-2,4-diamina (26)
[0206] 3-(benciloxi)ciclobutanol: A una solución en agitación de 3-benciloxiciclobutanona (125 g, 709,38 mmol) en MeOH (1,5 L) se añadió NaBH4 (26,84 g, 709,38 mmol) en porciones a -20°C bajo N2 durante un período de 4 h. Después de la adición, la mezcla se dejó calentar a 25°C y se agitó durante 30 min. La mezcla se añadió con agua (50 ml) y se agitó durante 30 min. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. (Se combinaron dos lotes de la misma escala para el procesamiento). El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 6:1) para producir (1 S,3S)-3-(benciloxi)ciclobutanol como un aceite incoloro.
[0207] 1-(3-(benciloxi)ciclobutil)-4-nitro-1H-pirazol: A una mezcla de (1S,3S)-3-(benciloxi)ciclobutanol (250 g, 1,40 mol) y 4-nitro-1H-pirazol (158,3 g, 1,40 mol) en THF (5 L) se añadió PPh3 (477,37 g, 1,82 moles) y DIa D (368,02 g, 1,82 mol, 353,87 ml) gota a gota a 0°C en atmósfera de N2. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se trituró con PE:EtOAc = 2:1 (2 L) y se filtró. La torta del filtro se lavó con PE:EtOAc = 2:1 (2 X 1 L) y el filtrado combinado se concentró para proporcionar un producto bruto. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 6:1) para producir 1-((1 R,3R)-3-(benciloxi)ciclobutil)-4-nitro-1 H-pirazol como un sólido blanco. CLEM: TR 0,851 min, m/z = 274,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,15 (s, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 7,29-7,41 (m, 5 H), 4,92-4,99 (m, 1 H), 4,49 (s, 2 H), 4,41-4,47 (m, 1H), 2,63-2,84 (m, 4H).
[0208] 1-(3-(benciloxi)ciclobutil)-5-cloro-4-nitro-1H-pirazol: A una solución de 1-((1 R,3R)-3-(benciloxi)ciclobutil)-4-nitro -1 H-pirazol (80 g, 292,73 mmol) en THF (1,6 L) se añadió LiHMDS (1 M, 567,90 ml) gota a gota a -75°C bajo N2 durante un período de 1 h. Después de la adición, la mezcla se agitó durante 1 h, luego se añadió gota a gota la solución de 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano (83,16 g, 351,28 mmol) en THF (200 ml) a -78°C. La mezcla se agitó a -78°C y se agitó durante 1 h. La mezcla se vertió en NH4Cl acuoso (1,5 L). La fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 500 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (1 L), se secó con anhidro NazSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para proporcionar 1 -((1 R,3R)-3-(benciloxi)ciclobutil)-5-cloro-4-nitro-1 H-pirazol como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 58,21 (s, 1 H), 7,29-7,41 (m, 5 H), 5,16-5,24 (m, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 4,42-4,47 (m, 1H), 2,81-2,89 (m, 2H), 2,61-2,70 (m, 2H).
[0209] 1-(3-(benc¡loxi)c¡clobut¡l)-5-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol: A una mezcla de 1-((1R,3R)-3-(benciloxi)ciclobutil)-5-cloro-4-nitro-1H-pirazol (65 g, 211,22 mmol), 2,4,6-trimetil-1,3,5,2,4,6-trioxatriborinano (212,12 g, 844,90 mmol, 235,69 ml) y Na2CO3 (44,78 g, 422,45 mmol) en 1,4-dioxano (1,5 l ) y H2O (150 ml) se añadió Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (27,6 g, 33,80 mmol) a 25°C bajo N2. Después, la mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante 40 horas. La mezcla se enfrió a 25°C y se concentró a presión reducida hasta sequedad. El residuo se disolvió en PE:EtOAc = 2:1 (2 L), luego se añadió Na2SO4 anhidro (100 g), celite (100 g) y se agitó durante 30 min. La mezcla se filtró a través de un lecho de celite. La torta del filtro se lavó con PE:EtOAc = 2:1 (2 X L) y el filtrado se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para producir 1 -((1R,3R)-3-(benciloxi)ciclobutil)-5-metil-4-nitro-1H-pirazol como un sólido blanco. Cl EM: TR 0,844 min, m/z = 288,2 [M+H]+.
[0210] 3-(5-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol-1-¡l)c¡clobutanol: A una solución de 1-((1 R,3R)-3-(benciloxi)ciclobutil)-5-metil-4 se añadió nitro-1H-pirazol (59,5 g, 207,09 mmol) en DCM (1,2 L) de BCl3 (1 M, 621,27 ml) gota a gota a 0°C bajo N2 durante un período de 2 h. A continuación, la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla se vertió en agua helada (600 ml). La fase acuosa se extrajo con DCM (2 X 600 ml). La fase orgánica combinada se lavó con NaHCO3 acuoso (500 ml), salmuera (500 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. (Se combinaron cuatro lotes de la misma escala para el procesamiento) El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 1:1) para producir (1 R,3R)-3-(5-metil-4-nitro-1 H -pirazol-1 -il)ciclobutanol como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 58,10 (ancho d, J = 4,63 Hz, 1H), 4,98-5,03 (m, 1H), 4,70-4,82 (m, 1H), 2,85-2,97 (m, 2H), 2,59-2,66 (m, 3H), 2,47-2,58 (m, 2H), 2,38 (ancho s, 1H).
[0211] 1-(3-yodoc¡clobut¡l)-5-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol: A una mezcla de (1R,3R)-3-(5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)ciclobutanol (70 g, 354,99 mmol), PPh3 (139,66 g, 532,49 mmol) e imidazol (36,25 g, 532,49 mmol) en t Hf (1,2 L) se añadió a la solución de I 2 (135,15 g, 532,49 mmol) en THF (200 mL) gota a gota a 0°C bajo N2. Después de eso, la mezcla se agitó a 25°C durante 16 h. La mezcla se vertió en agua helada (500 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (2 X 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (500 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1) para producir 1-((1 R,3R)-3-yodociclobutil)-5-metil-4-nitro-1 H-pirazol como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 58,14 (s, 1 H), 4,61-4,83 (m, 1 H), 4,12-4,34 (m, 1 H), 3,09-3,36 (m, 4 H), 2,61 (s, 3H).
[0212] 3-(5-met¡l-4-n¡tro-p¡razol-1-¡l)c¡clobutanocarbon¡tr¡lo: a una solución de 1-(3-yodociclobutil)-5-metil-4-nitropirazol (2 g, 6,51 mmol) en DMF (30 ml) se añadió KCN (2,5 g, 39,06 mmol) a 0°C. Luego, la mezcla se agitó a 70°C durante 2 días. La mezcla se diluyó con agua (60 ml), se extrajo con EtOAc (4 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (2 x 50 ml), salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 1:0 a 1:1) para dar 3-(5-metil-4-nitropirazol-1 -il)ciclobutanocarbonitrilo como un sólido amarillo. CLEM: TR 1,066 min, m/z = 207,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh) 5 ppm 8,16 (s, 1 H), 5,11 (quin, J = 7,81 Hz, 1 H), 3,32 - 3,47 (m, 1 H), 3,08 - 3,21 (m, 2 H), 2,85 - 2,95 (m, 2 H), 2,67 (s, 3 H), 1,59 (s, 1 H).
[0213] 3-(4-am¡no-5-met¡l-p¡razol-1-¡l)c¡clobutanocarbon¡tr¡lo: A una mezcla de 3-(5-metil-4-nitro-pirazol-1-il)ciclobutanocarbonitrilo (200 mg, 969,93 pmol), NH4Cl (259 mg, 4,85 mmol) en la mezcla de EtOH (4,8 ml) y H2O (1,2 ml) se añadió Fe (270 mg, 4,85 mmol) a 15°C. La mezcla se agitó a 80°C durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (10 ml), se extrajo con EtOAc (10 x 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron para dar 3-ciclobutanocarbonitrilo (4-amino-5-metil-pirazol-1-ilo). CLEM: TR 0,101 min, m/z = 177,2 [M+H]+.
[0214] 2-cloro-N-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-4-am¡na: A una solución de 2,4-dicloro-5-(trifluorometil)pirimidina (70 g, 322,61 mmol) en THF (1,4 L) se añadió gota a gota una solución de etanamina (32 g, 709,74 mmol, 46,37 ml) en THF (100 ml) a 0°C bajo N2 durante un período de 1 h. Después de la adición, la mezcla se agitó a 25°C durante 1 h. La mezcla se filtró y se concentró a presión reducida para producir un residuo. El residuo se trituró con DCM (200 ml) y se filtró. El filtrado se recristalizó con n-heptano (600 ml) y MTBE (400 ml). La fase precipitada fue jarabe. Se descartó el líquido. El residuo de jarabe se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 20:1) para producir 2-cloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,22-8,27 (m, 1H), 5,40 (ancho s, 1H), 3,56-3,65 (m, 2H), 1,29 (t, J = 7,22 Hz, 3H). HPLC: TA: 2,68 min.
[0215] N4-et¡l-N2-[1-(3-¡soc¡anoc¡clobut¡l)-5-met¡l-p¡razol-4-¡l]-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na: una mezcla de 1-(3-isocianociclobutil)-5-metil-pirazol-4-amina (170 mg, 964,70 pmol), 2-cloro-N-etil-5(trifluorometil)pirimidin-4-amina (217 mg, 964,70 pmol), p-TsOH.hhO (55 mg, 289,41 pmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a 90°C durante 2 h. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se diluyó con agua (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua (30 ml), salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron. El producto bruto se purificó mediante prep-TLC (DCM:MeOH = 15:1) para dar N4-etil-N2-[1-(3-isocianociclobutil)-5-metil-pirazol-4-il]-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina. 1H RMN (400 MHz, CDCls) 5 ppm 8,10 (s, 1 H), 7,65 - 7,93 (m, 1 H), 6,15 - 6,60 (m, 1 H), 4,91 - 5,15 (m, 2 H), 3,44 - 3,55 (m, 2 H), 3,23 - 3,35 (m, 1 H), 3,07 - 3,21 (m, 2 H), 2,75 - 2,89 (m, 2 H), 2,20 (s, 3 H), 1,61 (ancho s, 1 H), 1,25 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). HPLC: TA: 1,73 min. EM: m/z = 366,2 [M+H]+.
EJEMPLO 2
Síntesis de [9]N4-etil-N2-[1-(2H3))metil-3-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-ilo)propan-2-il]-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)pirim idin-2,4-diam ina (34)
[0216] Etil 2-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propanoato: A una mezcla de 2H-triazol (20 g, 289,56 mmol) en DMF (200 ml) se le añadió t-BuOK (48,74 g, 434,34 mmol) a 0°C. Después de la adición, se añadió gota a gota 2-bromo-2-metilpropanoato de etilo (78,63 g, 434,34 mmol) a 0°C, luego la mezcla se agitó a 25°C durante 3 h. La mezcla se vertió en agua helada (70 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 X 200 ml), se secó con anhidro NazSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 3:1) para dar etilo 2-metil-2-(1 H-1,2,3-triazol-1 -il)propanoato y 2-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-1 -il)propanoato. CLEM: TR 0,565 min, m/z = 184,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 ppm 7,64 (s, 2 H), 4,12-4,18 (m, 2 H), 1,95 (s, 6 H), 1,18 (t, J = 7,28 Hz, 3 H). Isómero no deseado, etilo 2-metil-2-(1H-1,2,3-triazol-1-il)propanoato. 1H r Mn (400 MHz, CDCta): 5 ppm 7,70 (d, J = 6,40 Hz, 2 H), 4,14-4,19 (m, 2 H), 1,94 (s, 6 H), 1,20 (t, J = 7,28 Hz, 3 H).
[0217] 4-Metil-3-oxo-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pentanonitrilo: A una mezcla de MeCN (96,88 mg, 2,36 mmol) en THF (10 ml) se añadió n-BuLi (2,5 M, 0,94 ml) gota a gota a -78°C bajo N2. Después de 0,5 h, se añadió gota a gota etilo 2-metil-2-(2H-1,2,3-triazol-1 -il)propanoato (200 mg, 2,36 mmol) durante 1 h a -78°C, luego la reacción se agitó a -78°C durante 2 h. La mezcla se vertió en agua helada (20 ml) y se agitó durante 5 min. La mezcla se ajustó a pH = 5-6 con HCl (1 M). La fase acuosa se extrajo con acetato de etilo EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 1:1) para dar 4-metil-3-oxo-4-(2H-1,2,3-triazol-2-il)pentanenitrilo. CLEM: TR 0,945 min, m/z = 179,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7,76 (s, 1 H), 3,11 (s, 2 H), 1,90 (s, 6 H).
[0218] 1-(2H3)Metil-3-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propan-2-il]-1H-pirazol-5-amina: a una solución de 2 (250 mg, 1,4 mmol), trideuteriometilhidrazina (512,4 mg, 4,2 mmol de 2HCl, 3 equiv.) en EtOH (20 ml) se añadió gota a gota TEA (992 mg, 9,8 mmol, 1,36 ml, 7 equiv.) a 0°C. Después de la adición, la mezcla se agitó a 95°C durante 4 h. La mezcla de reacción se concentró para obtener un residuo, que se diluyó con H2O (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 5 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 1 -(2H3)metil-3-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propan-2-il]-1H-pirazol-5-amina. Cl Em : TR 0,236 min, m/z = 210,2 [M+H]+. 1H r Mn (400 MHz, CDCta): 5 ppm 7,61 (s, 1 H), 5,25 (s, 1 H), 3,39 (ancho s, 1 H), 2,05 (s, 3 H).
[0219] N4-Etil-N2-[1-(2H3)metil-3-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propan-2-il]-1H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina: A una solución de 1 -(2H3)metil-3-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propan-2-il]-1 H-pirazol-5 amina (100 mg, 477,85 pmol) y 2-cloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (107,8 mg, 477,85 pmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió p-TsOH (24,69 mg, 143,36 pmol). La mezcla se agitó a 90°C durante 3 h. La reacción de la mezcla fue concentrada a baja presión. El residuo se diluyó con H2O (5 ml) y se ajustó a pH = 8-9 con NaHCO3g ac. y se extrajo con EtOAc (3 X 8 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre NazSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1) y trituración con nheptano para dar N4-etil-N2-[1 -(2H3)metil-3-[2-(2H-1,2,3-triazol-2-il)propan-2-il]-1 H-pirazol-5-il]-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina. 1H RMN (400 m Hz , CDCta): 5 ppm 8,10 (s, 1 H), 7,62 (s, 2 H), 6,73 (ancho s, 1 H), 6,03 (s, 1 H), 5,15 (s ancho s, 1 H), 3,35 - 3,44 (m, 2 H), 2,11 (s, 6 H), 1,18 - 1,21 (t, J = 7,28 Hz, 3 H). HPLC: TA 2,24 min, m/z: 399,2 [M+H]+.
EJEMPLO 3
Síntesis de N2-[2-ciclopropil-5-[1-metil-1-(triazol-2-il)etil]pirazol-3-il]-N4-etil-5-(trifluorometil)pirim idina-2,4-diamina (78).
[0220] 4-metil-3-oxo-4-(triazol-2-il)pentanonitrilo: A una mezcla de 2H-triazol (20 g, 289,56 mmol) en DMF (200 ml) se añadió f-BuOK (48,74 g, 434,34 mmol) en una porción a 0°C bajo N2. Después de la adición, se añadió gota a gota 2-bromo-2-metilpropanoato de metilo (78,63 g, 434,34 mmol, 56,16 ml). La mezcla se agitó a 25°C durante 3 h. El residuo se vertió en agua helada (700 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 3:1) para dar 2-metil-2-(triazol-2-il)propanoato de metilo como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 ppm 7,649 (s, 2H), 3,701 (s, 3 H), 1,963 (s, 6 H).
[0221] 4-metil-3-oxo-4-(triazol-2-il)pentanenitrilo: A una solución de CH3CN (485,21 mg, 11,82 mmol) en THF (20 ml) se añadió gota a gota n-BuLi (2,5 M, 4,73 mL) a -78°C durante 10 min. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 50 min, y después se añadió metil 2-metil-2-(triazol-2-il)propanoato (1 g, 5,91 mmol) gota a gota a -78°C. La mezcla resultante se agitó a -78°C durante 2 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo-agua (50 ml), se ajustó a pH = 5-6 con HCl (1 N) y se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 1:1) para dar 4-metil-3-oxo-4-(triazol-2-il)pentanonitrilo como un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 ppm 7 ,761 (s, 2H), 3,106 (s, 2 H), 1,904 (s, 6 H).
[0222] 2-ciclopropil-5-[1-metil-1-(triazol-2-il)etil]pirazol-3-amina: A una mezcla de 4-metil-3-oxo-4-(triazol-2-il)pentanenitrilo (400 mg, 2,24 mmol) y diclorhidrato de ciclopropilhidrazina (974,6 mg, 6,72 mmol) en EtOH (10 ml) se añadió HCl (12 M, 560 ml) a 25°C bajo N2. La mezcla se agitó a 90°C durante 12 h. La mezcla se concentró. El residuo se vertió en una solución acuosa. NaHCO3 (10 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (PE:EtOAc = 1/1) para dar 2-ciclopropil-5-[1 -metil-1 -(triazol-2-il)etil]pirazol-3-amina como un aceite amarillo. 1H RMN: (400 MHz, CDCla): 5 ppm 7,756-7,722 (d, J = 13,6 Hz, 1 H), 7,616 (s, 1 H), 2,041 (s, 6 H), 1,139~1,100 (m, 2 H), 1,022-1,004 (m, 2 H).
[0223] N2-[2-ciclopropil-5-[1-metil-1-(triazol-2-il)etil]pirazol-3-il]-N4-etil-5-(trifluorometil)pirim idina-2,4-diamina: A una mezcla de 2-ciclopropil-5-[1 -metil-1 -(triazol-2-il)etil]pirazol-3-amina (77 mg, 331.5 pmol), 2-cloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (74,79 mg, 331,5 pmol) y p-TsOH.H2O (31,53 mg, 165,75 pmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se agitó a 90°C durante 3 h bajo N2. La mezcla de reacción se inactivó mediante una solución sat. de NaHCO3 (10 ml) y se extrajo con EtOAc (2 X 10 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre NazSO4, se filtraron y se concentraron bajo presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (SiO2, PE:EtOAc = 1:1) y purificación adicional por prep-HPLC (FA) para dar N2-[2-ciclopropil-5-[1 -metil-1 -(triazol -2-il)etil]pirazol-3- il]-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,13 (s, 1H), 7,62 (s, 2H), 7,30 (ancho s, 1H), 6,13 (s, 1H), 5,18 (ancho s, 1H), 3,38-3,47 (m, 2H), 3,24 (tt, J = 3,59, 6,95 Hz, 1H), 2,10 (s, 6H), 1,24 (t, J = 7,22 Hz, 3H), 1,09-1,21 (m, 4H). HPLC: TA 2,61 min. EM: m/z : 422,3 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 4
Síntesis de (3S)- y (3R)-3-[1-ciclopropil-5-[[4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirim idin-2-il]amino]pirazol-3-il]-3-metil-tetrahidrofuran-2-ona (143 y 144)
[0224] Tere-butilo N-(1-metilciclopropil)carbamato: A una mezcla de sodio (5,34 g, 232,32 mmol) en carbonato de dietilo (50 ml) se añadió una solución de tetrahidrofuran-2-ona (20 g, 232,32 mmol) en carbonato de dietilo (25 ml) a 100°C durante un período de 3 h. La mezcla se enfrió a 20°C y se inactivó con solución helada sat. NH4Cl, luego se ajustó a pH = 5 mediante la adición de IN HCl. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 x 20 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 0:1) para dar 2-oxotetrahidrofuran-3-carboxilato de etilo como un aceite de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 4,49 (td, J = 8,47, 5,52 Hz, 1 H), 4,34 (dt, J = 8,69, 7,45 Hz, 1 H), 4,24 - 4,30 (m, 2 H), 3,55 (dd, J = 9,35, 7,59 Hz, 1 H), 2,69 (dq, J = 13,07, 7,57 Hz, 1 H), 2,51 (dddd, J = 13,08, 9,32, 7,59, 5,52 Hz, 1 H), 1,32 (t, J = 7,09 Hz, 3 H).
[0225] Etilo 3-metil-2-oxo-tetrahidrofuran-3-carboxilato: A una solución de etilo 2-oxotetrahidrofuran-3-carboxilato (6,9 g, 43,63 mmol) en THF (150 ml) se añadió NaH (1,92 g, 47,99 mmol, 60% de pureza) a 0°C durante 30 min. Después de la adición, la mezcla se agitó a 20°C durante 30 min, y luego se añadió gota a gota Mel (9,29 g, 65,45 mmol, 4,07 mL) a 0°C durante 30 min. La mezcla resultante se agitó a 20°C durante 10,5 h. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa sat. de NH4Cl a 0°C y se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (30 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 20:1 a 1:1) para dar 3-metil-2-oxo-tetrahidrofuran-3-carboxilato de etilo como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 4,32 - 4,44 (m, 2 H) 4,24 (q, J = 7,20 Hz, 2 H), 2,76 (ddd, J = 13,01, 7,06, 4,19 Hz, 1 H), 2,20 (dt, J = 13,23, 8,38 Hz, 1 H), 1,54 (s, 3 H), 1,30 (t, J = 7,17 Hz, 3 H).
[0226] 3-(3-metil-2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-3-oxopropanonitrilo: A una solución de CH3CN (1,2 g, 30,03 mmol, 1,58 ml) en THF (50 ml) se añadió gota a gota n-BuLi (12,01 ml, 2,5 M) a -78°C durante 30 min bajo N2. Después de la adición, la mezcla se agitó a esta temperatura durante 30 min. La mezcla de suspensión se añadió gota a gota a una solución de 3-metil-2-oxo-tetrahidrofuran-3-carboxilato de etilo (4,7 g, 27,30 mmol) en THF (50 ml) a -78°C durante 30 min. La mezcla resultante se calentó a -40°C y se agitó a -40°C durante 1,5 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución sat. de NH4Cl a 0°C, y luego se ajustó a pH = 4-5 con 1N HCl y se extrajo con EtOAc (3 X 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secaron sobre NazSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida para dar 3-(3-metil-2-oxo-tetrahidrofuran-3-il)-3-oxopropanonitrilo como un sólido amarillo, que se usó en el siguiente paso sin purificación adicional. 1H RMN (400 MHz, CDCls): 5 ppm 4,29 - 4,46 (m, 2 H), 3,79 - 4,12 (m, 2 H), 3,03 (ddd, J = 13,40, 7,55, 6,17 Hz, 1 H), 2,10 (dt, J = 13,73, 7,14 Hz, 1 H), 1,60 (s, 3 H).
[0227] 3-(5-amino-1-ciclopropil-pirazol-3-il)-3-metil-tetrahidrofuran-2-ona: Una mezcla de 3-(3-metil-2-oxo tetrahidrofuran-3-il)-3-oxo-propanonitrilo (200 mg, 1,2 mmol) y sal de diclorhidrato de ciclopropilhidrazina (174 mg, 1,2 mmol) en /'-PrOH (5 ml) se agitó a 50°C durante 16 h bajo N2. La solución de reacción se ajustó a pH = 7 con solución sat. de NaHCO3, se extrajo con EtOAc (3 X 5 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre NazSO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto en bruto se purificó mediante prep-TLC (DCM:MeOH = 10:1) para dar 3-(5-amino-1-ciclopropil-pirazol-3-il)-3-metiltetrahidrofuran-2-ona como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 5,47 (s, 1 h ), 4,24 - 4,41 (m, 2 H), 3,76 - 3,94 (ancho, 2 H), 3,04 - 3,14 (m, 1 H), 2,89 - 3,02 (m, 1 H), 2,12 - 2,28 (m, 1 H), 1,53 (s, 3 H), 0,95 - 1,04 (m, 4 H).
[0228] (3S) y (3R) N2-[5-ciclopropil-1-[3-(triazol-2-il)ciclobutil]pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorometil)pirim idina-2, 4-diamina: A una solución de 3-(5-amino-1 -ciclopropil-pirazol-3-il)-3-metil-tetrahidrofuran-2-ona (90 mg, 406,76 pmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió 2-cloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (91,77 mg, 406,76 pmol) y p-TsOH (14,01 mg, 81,35 pmol). La mezcla se agitó a 90°C durante 10 h. La solución de reacción se ajustó a pH = 7 con sat.NaHCO3, se extrajo con EtOAc (3 X 5 ml). Las capas orgánicas se combinaron, se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre anhidro NazSO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1) para dar mezclas de enantiómeros, que se separaron mediante SFC.
[0229] Primer isómero eluyente: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 8,09 (s, 1 H), 7,16 (ancho s, 1 H), 6,55 (s, 1 H), 5,17 (ancho s, 1 H), 4,20 - 4,32 (m, 2 H), 3,48 - 3,57 (m, 2 H), 3,12 - 3,20 (m, 1 H), 2,93 (ddd, J = 12,58, 6,49, 4,02 Hz, 1 H), 2,19 (dt, J = 12,58, 8,52 Hz, 1 H), 1,53 (s, 3 H), 1,24 (t, J = 7,22 Hz, 3 H), 1,02 - 1,13 (m, 4 H). HPLC: TA: 2,33 min. EM: m/z : 411,2 [M+H]+.
[0230] Segundo isómero liberador: 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 8,17 (d, J = 0,75 Hz, 1 H), 7,28 (ancho s, 1 H), 6,62 (s, 1 H), 5,26 (ancho s, 1 H), 4,28 - 4,42 (m, 2 H), 3,55 - 3,66 (m, 2 H), 3,17 - 3,28 (m, 1 H), 3,01 (ddd, J = 12,61,6,46, 4,02 Hz, 1 H), 2,26 (dt, J = 12,55, 8,47 Hz, 1 H), 1,53 - 1,64 (m, 3 H), 1,32 (t, J = 7,22 Hz, 3 H), 1,10 - 1,21 (m, 5 H). HPLC: TA: 2,33 min. EM: m/z: 411,2 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 5
Síntesis de 1-(1-ciclopropil-5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirim idin-2-il)amino)-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona (153)
[0231] 1-ciclopropil-1H-pirazol-3,5-diamina: Una mezcla de propanodinitrilo (6,15 g, 93,09 mmol) y ciclopropilhidrazina (9 g, 62,06 mmol, sal 2HCl) en /-PrOH (10 ml) se calentó a 105°C durante 5 h. La solución de reacción se enfrió a 0°C, se ajustó a pH = 7 con una solución sat. de NaHCO3, se concentró a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:MeOH = 30:1 a 10:1) para dar 1-ciclopropilpirazol-3,5-diamina como un jarabe marrón. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 ppm 4,88 (s, 1 H), 3,80 (ancho s, 2 H), 2,98 (tt, J = 6,89, 3,47 Hz, 1 H), 2,84 (ancho s, 2 H), 1,05 (dq, J = 7,86, 3,70 Hz, 2 H), 0,93 - 1,00 (m, 2 H).
[0232] N-(5-amino-1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)-4-clorobutanamida: A una solución de 1 -ciclopropilpirazol-3,5-diamina (2,25 g, 16,28 mmol) y TEA (3,29 g, 32,56 mmol) en DCM (200 ml) se añadió gota a gota cloruro de 4-clorobutanoílo (2,07 g, 14,65 mmol) a 0°C durante 30 min. La mezcla se agitó a 0°C durante 30 min y se agitó a 15°C durante 1 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (50 ml) y se extrajo con DCM: /-PrOH (v:v = 3:1,3 X 30 ml). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 0:1) para dar N-(5-amino-1-ciclopropil-pirazol-3-il)-4-clorobutanamida como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCta): 5 ppm 7,97 (ancho s, 1 H), 5,94 (s, 1 H), 3,90 (ancho s, 2 H), 3,63 (t, J = 6,21 Hz, 2 H), 3,08 (tt, J = 6,82, 3,59 Hz, 1 H), 2,49 (t, J = 7,09 Hz, 2 H), 2,16 (quin, J = 6,62 Hz, 2 H), 0,93 - 1,13 (m, 4 H).
[0233] 1-(5-amino-1-ciclopropil-1H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona: A una solución de N-(5-amino-1-ciclopropilpirazol-3-il)-4-clorobutanamida (1,3 g, 5,36 mmol) en THF (390 ml), se añadió NaH (536 mg, 13,40 mmol, pureza del 60%) a 0°C durante 10 min. Después de la adición, la mezcla se agitó a 0°C durante 20 min y luego se agitó a 15°C durante 1.5 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de NH4Cl (100 mL) a 0°C, y luego se extrae con DCM: i-PrOH (v:v = 3:1, 3 X 100 mL). Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 0:1) para dar 1-(5-amino-1-ciclopropil-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona como sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 ppm 6,10 (s, 1 H), 3,89 (t, J = 7,06 Hz, 4 H), 3,10 (tt, J = 6,86, 3,61 Hz, 1 H), 2,52 (t, J = 8.05 Hz, 2 H), 2,11 (quin, J = 7,61 Hz, 2 H), 1,06 - 1,12 (m, 2 H), 1,00 - 1,06 (m, 2 H).
[0234] 1-(1-c¡cloprop¡l-5-((4-(et¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1H-p¡razol-3-¡l)p¡rrol¡d¡n-2-ona: A una solución de 1-(5-amino-1-ciclopropil-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona (180 mg, 872,77 pmol) y 2-cloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (197 mg, 872,77 pmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió p-TsOH.hbO (45 mg, 261,83 pmol). La mezcla se agitó a 90°C durante 12 h. La mezcla de reacción se diluyó con H2O (30 ml) y se ajustó a pH = 8­ 9 con NaHCO3g ac. (10 mL) a 0°C y se extrajo con EtOAc (3 X 30 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó por prep-HPLC (FA) para dar 1 -(1 -ciclopropil-5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1 H-pirazol-3-il)pirrolidin-2-ona. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 8,16 (s, 1 H), 7,35 (ancho s, 1 H), 7,22 (s, 1 H), 5,27 (ancho s, 1 H), 3,93 (t, J = 7.06 Hz, 2 H), 3,62 - 3,73 (m, 2 H), 3,19 - 3,27 (m, 1 H), 2,56 (t, J = 8,16 Hz, 2 H), 2.09 - 2,20 (m, 2 H), 1,34 (t, J = 7,28 Hz, 3 H), 1,15 - 1,20 (m, 2 H), 1,09 - 1,15 (m, 2 H). HPLC: TA 2,11 min. EM: m/z : 396,2 [m H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 6
Síntes¡s de N2-[3-c¡cloprop¡l-1-(1,1-d¡oxot¡etan-3-¡l)p¡razol-4-¡l]-N4-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na (110)
[0235] 3-(3-c¡cloprop¡l-4-n¡tro-p¡razol-1-¡l)t¡etano 1,1-d¡óx¡do: A una mezcla de 3-ciclopropil-4-nitro-1 H-pirazol (500 mg, 3,26 mmol) en Dm F (15 ml) se añadió NaH (156 mg, 3,91 mmol, 60% de pureza) a 0°C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 20°C durante 30 min, luego se trató con 3-bromotietano 1,1-dioxano (1,01 g, 3,26 mmol) y se agitó a 20°C durante 15,5 h. La mezcla se vertió en agua helada (30 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 1:0 a 3:1), para dar 3-(3-ciclopropil-4-nitropirazol-1-il)tietano 1, 1 -dióxido como un aceite amarillo.
[0236] 3-c¡cloprop¡l-1-(1,1-d¡oxot¡etan-3-¡l)p¡razol-4-am¡na: A una solución de 3-(3-ciclopropil-4-nitropirazol-1-il)tietano 1, 1 -dióxido (160 mg, 621,91 pmol) en EtOH (8 ml) y H2O (2 ml) se añadió Fe (174 mg, 3,11 mmol) y NH4Cl (166 mg, 3,11 mmol, 108,71 pL) a 20°C. La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 2 h, luego se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con una mezcla de disolventes de DCM y MeOH (10 ml, 10:1), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 3-ciclopropil-1-(1,1-dioxotietan-3-il)pirazol-4-amina en forma de aceite marrón.
[0237] N2-[3-c¡cloprop¡l-1-(1,1-d¡oxot¡etan-3-¡l)p¡razol-4-¡l]-N4-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na: A una solución de 3-ciclopropil-1-(1,1-dioxothietan-3-il)pirazol-4-amina (100 mg, 439,99 pmol) y 2-cloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (99 mg, 439,99 pmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió de p-TsOH (15 mg, 88 pmol). La solución de reacción se agitó a 80°C durante 1 hora. La mezcla se ajustó a pH = 7 con solución sat. de NaHCO3, se extrajo con EtOAc (3 X 5 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El producto bruto se purificó mediante HPLC preparativa (neutra) para dar N2-[3-ciclopropil-1 -(1,1 -dioxotietan-3-il)pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina. 1H RMN (400 MHz, CDCL): 58,16 (s, 1 H), 8,12 (ancho s, 1 H), 6,62 - 7,03 (m, 1 H), 5,15 (ancho s, 1 H), 5,07 (ancho, 1 H), 4,66 (ancho, 2 H), 4,58 (ancho, 2 H), 3,58 (ancho d, J = 5,90 Hz, 2 H), 1,67 - 1,78 (m, 1 H), 1,32 (ancho t, J = 6,78 Hz, 3 H), 0,91 - 0,98 (m, 2 H), 0,81 - 0,90 (m, 2 H). HPLC: TA: 1,92 min. EM: m/z = 417,2 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 7
Síntes¡s de (1R,5S)-1-[1-c¡cloprop¡l-5-[[4-(et¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no]p¡razol-3-¡l]-3-oxab¡c¡clo[3.1.0]hexan-2-ona (162)
[0238] Met¡lo (1R,5S)-2-oxo-3-oxab¡c¡clo[3.1.0]hexan-1-carbox¡lato: Na (8,27 g, 359,52 mmol) se añadió a MeOH (500 mL) y la mezcla se agitó a 20°C durante 3 h hasta que el Na se disolvió. Se añadió dimetil propanodioato (50 g, 378,44 mmol) a 0°C, después de 30 min, se añadió (2S)-2-(clorometil)oxirano (31,51 g, 340,6 mmol) a 20°C bajo N2. La mezcla se agitó a 90°C durante 12 h. La mezcla se concentró a presión reducida a 45°C. El residuo se vertió en agua helada (100 ml) y se agitó durante 5 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 300 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera, se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 100:1 a 5:1) para dar metilo (1R,5S)-2-oxo-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-1-carboxilato como un aceite. 1H RMN (400 MHz, CDCL): 5 ppm 4,35 (dd, J = 9,37, 4,74 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 9,48 Hz, 1 H), 3,79 (s, 3 H), 3,33 - 3,40 (m, 1 H), 2,74 (dt, J = 7,94, 5,18 Hz, 1 H), 2,07 (dd, J = 7,94, 4,85 Hz, 1 H), 1,39 (t, J = 5,07 Hz, 1 H).
[0239] 3-oxo-3-[(1 R,5S)-2-oxo-3-oxab¡c¡clo[3.1.0]hexan-1-¡l]propanon¡tr¡lo: A una mezcla de MeCN (1,45 g, 35,22 mmol) en THF (20 ml) se añadió n-BuLi (2,5 M, 14,09 ml) a -78°C bajo N2. Después de 1 h, la mezcla se añadió a la solución de metilo (1R,5S)-2-oxo-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-1-carboxilato (5 g, 32,02 mmol) en THF (30 ml) a - 78°C, luego la mezcla se agitó a -78°C durante 2 h. La mezcla se vertió en una solución acuosa de NH4Cl (30 ml) y se agitó durante 5 min y se ajustó el pH = 3 con HCl diluido (1 N). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 30 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE: MTBe = 50:1 a 0:1) para dar 3-oxo-3-[(1R,5S)-2-oxo-3-oxabiciclo[3.1.0]hexano-1-il]propanonitrilo como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCI3): 5 ppm 4,25 - 4,47 (m, 3 H), 4,03 - 4,15 (m, 1 H), 3,02 (dt, J = 7,99, 5,26 Hz, 1 H), 2,19 (dd, J = 8,16, 4,41 Hz, 1 H), 1,58 - 1,65 (m, 1 H).
[0240] (1R,5S)-1-(5-am¡no-1-c¡cloprop¡l-p¡razol-3-¡l)-3-oxab¡c¡clo[3.1.0]hexan-2-ona: A una mezcla de 3-oxo-3-[(1R,5S)-2-oxo-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-1-il]propanonitrilo (800 mg, 4,84 mmol) en i-PrOH (20 ml) se añadió sal de diclorhidrato de ciclopropilhidrazina (632,28 mg, 4,36 mmol) en una porción a 25°C bajo N2. La mezcla se agitó a 50°C durante 12 h. La mezcla se vertió en sol. ac. de NaHCO3 (50 ml) y se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo con DCM/MeOH (3: 1,3 X 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó con anhidro NazSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep-TLC (SiO2, DCM:MeOH = 20:1) para dar (1R,5S)-1-(5-amino-1-ciclopropil-pirazol-3-il)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona como aceite marrón. CLEM: TR 0,370 min, m/z = 220,2 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 5 ppm 5,76 (s, 1 H), 4,38 (dd, J = 9,15, 4,74 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 9,26 Hz, 1 H), 3,83 (ancho s, 2 H), 3,06 (tt, J = 6,89, 3,58 Hz, 1 H), 2,61 (dt, J = 7,72, 4,63 Hz, 1 H), 1,81 (dd, J = 7,72, 4,41 Hz, 1 H), 1,24 (t, J = 4,74 Hz, 1 H), 0,94 - 1,11 (m, 4 H).
[0241] (1R,5S)-1-[1-c¡cloprop¡l-5-[[4-(et¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no]p¡razol-3-¡l]-3-oxab¡c¡clo[3.1.0]hexan-2-ona: A una mezcla de (1R,5S)-1-(5-amino-1-ciclopropil-pirazol-3-il)-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona (150 mg, 684,18 pmol) y 2-cloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (154,35 mg, 684,18 pmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió p-TsOH.H2O (26,03 mg, 136,84 pmol) en una porción a 20°C bajo N2. La mezcla se agitó a 90°C durante 12 h. La mezcla se vertió en una solución acuosa. NaHCO3 (30 ml) y se agitó durante 10 min. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (30 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (condición neutra) para dar (1 R,5S)-1 -[1 -ciclopropil-5-[[4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]pirazol-3-il]-3-oxabiciclo[3.1.0]hexan-2-ona. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 ppm 8 ,10 (s, 1 H), 7,13 (ancho s, 1 H), 6 ,87 (s, 1 H), 5,16 (ancho s, 1 H), 4,35 (dd, J = 9,22, 4,71 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 9,29 Hz, 1 H), 3,49 - 3,64 (m, 2 H), 3.07 - 3,19 (m, 1 H), 2,57 - 2,68 (m, 1 H), 1,81 (dd, J = 7,72, 4,45 Hz, 1 H), 1,22 - 1,30 (m, 4 H), 0,98 - 1,12 (m, 3 H), 1,09 (ancho s, 1 H). HPLC: tiempo de reacción: 2,17 min. e M: m/z: 409 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 8
Síntes¡s de (1R,3R)-3-(5-((4-(et¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1H-p¡razol-1-¡l)c¡clobutanocarbon¡tr¡lo (181)
[0242] 3-[2-(3-benc¡lox¡c¡clobut¡l¡den)h¡draz¡no]propanon¡tr¡lo: Se agitó una mezcla de 3-benciloxiciclobutanona (10 g, 56,75 mmol) y 3-hidrazinopropanonitrilo (4,83 g, 56,75 mmol) en EtOH (150 ml) a 20°C durante 16 h. La mezcla se concentró a presión reducida para producir 3-[2-(3-benciloxiciclobutiliden)hidrazino]propanonitrilo (13,81 g, bruto) como un aceite amarillo. CLEM: T r 0,686 min, m/z = 244,2 [M+H]+.
[0243] 2-(3-benc¡lox¡c¡clobut¡l)p¡razol-3-am¡na: A una mezcla de 3-[2-(3-benciloxiciclobutiliden)hidrazino]propanonitrilo (13,81 g, 56,76 mmol) en f-BuOH (130 ml) se añadió t-BuONa (5,45 g, 56,76 mmol) bajo N2. La mezcla se agitó a 110°C durante 3 h. La mezcla se vertió en agua helada (100 ml) y se extrajo con EtOAc (2 x 100 ml). La fase orgánica se ajustó a pH = 3 con HCLN y se lavó con agua (3 X 100 ml). La fase acuosa se ajustó a pH = 8 por 6 N NaOH, se extrajo con EtOAc (3 X 100 ml), se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró para proporcionar 2-(3-benciloxiciclobutil)pirazol-3-amina como un aceite amarillo. CLEM: TR 0,625 min, m/z = 244,2 [M+H]+.
[0244] 3-(5-am¡nop¡razol-1-¡l)c¡clobutanol: A una solución de 2-(3-benciloxiciclobutil)pirazol-3-amina (5 g, 20,55 mmol) en DCM (200 ml) se añadió BCl3 (1 M, 8,02 ml) a 0°C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a 20°C durante 2 h. La mezcla se vertió en NaHCO3 saturado (200 ml) y la fase acuosa se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con DCM:MeOH (v:v = 10:1, 100 ml), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para producir 3-(5-aminopirazol-1-il)ciclobutanol como un aceite amarillo. CLEM: TR 0,096 min, m/z = 154,1 [M+H]+.
[0245] (1S,3S)-3-(5-((4-(et¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1H-p¡razol-1-¡l)c¡clobutanol y (1R,3R)-3-(5-((4-(et¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1H-p¡razol-1-¡l)c¡clobutanol: A una mezcla de 3-(5-aminopirazol-1-il)ciclobutanol (2,2 g, 14,36 mmol) en NMP (22 ml) se añadió 2-cloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (2,59 g, 11,49 mmol) y p-TsOH. H2O (819,59 mg, 4,31 mmol) en una porción a 20°C bajo N2. Después, la mezcla se calentó a 100°C y se agitó durante 16 h. La mezcla se enfrió a 20°C, se vertió en agua (150 ml) y se ajustó a pH = 7-8 mediante NaHCO3 acuosa. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (50 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:MeOH = 30:1) para producir una mezcla de (1 S,3S)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)ciclobutanol y (1 R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)ciclobutanol en forma de goma amarilla.
[0246] (1S,3S)-3-(5-((4-(et¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1H-p¡razol-1-¡l)c¡clobut¡l metanosulfonato (1R,3R)-3-(5-((4-(et¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-1H-p¡razol-1-¡l)c¡clobut¡l metanosulfonato: A una mezcla de (1S,3S)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciclobutanol y (1R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciclobutano (2 g, 5,84 mmol) en DCM (40 ml) se añadió TEA (709,14 mg, 7,01 mmol) y MsCI (802,77 mg, 7,01 mmol) a 0°C bajo N2. A continuación, la mezcla se agitó a 0°C durante 1 h más. La mezcla se añadió con agua (10 ml) y se agitó durante 3 min. La fase orgánica se separó, se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre anhidro NazSO4, se filtró y se concentró a presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (DCM:MeOH = 30:1) para producir una mezcla de (1S,3S)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)ciclobutil metanosulfonato y (1 R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)ciclobutil metanosulfonato como un aceite amarillo.
[0247] (1R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciclobutanocarbonitrilo: A una mezcla de (1S,3S)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1 -il)ciclobutil metanosulfonato y (1 R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)ciclobutil metanosulfonato (200 mg, 475,73 gmol) en DMSO (4 ml) se añadió 18-corona-6 (12 mg, 47,57 gmol) y NaCN (140 mg, 2,85 mmol) a 20°C bajo N2. Después, la mezcla se calentó a 120°C y se agitó durante 8 h. La mezcla se enfrió a 20°C y se vertió en agua (50 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre anhidro NazSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida para dar un residuo. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (FA) para dar el producto, que se purificó adicionalmente mediante prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1) para producir (1R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)ciclobutanocarbonitrilo y un subproducto 2-(6,7-dihidro-5,7-metanopirazolo[1.5-a]pirimidin-4(5H)-il)-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina.
[0248] (1R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciclobutanocarbonitrilo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 58,08 (s, 1H), 7,57 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 7,08 (ancho s, 1H), 6,19 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 5,16 (ancho s, 1 H), 5,06 (quin, J = 7,87 Hz, 1 H), 3,36-3,48 (m, 2 H), 3,24-3,36 (m, 1 H), 3,06-3,18 (m, 2 H), 2,73 -2,84 (m, 2 H), 1,20 (t, J = 7,22 Hz, 3 H). CLEM: TR: 0,652 min. EM: m/z : 352,1 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 9
Síntesis de N2-(1-((1R,3R)-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)ciclobutil)-1H-pirazol-5-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2.4- diamina (182) y N2-(1-((1R,3R)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)-1H-pirazol-5-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirim idina-2,4-diamina (183)
[0249] N2-(1-((1R,3R)-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)ciclobutil)-1H-pirazol-5-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina y N2-(1-((1R,3R)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)-1H-pirazol-5-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2.4- diamina: A una mezcla de (1S,3S)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1H-pirazol-1-il)ciclobutil metanosulfonato y (1 R,3R)-3-(5-((4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il)amino)-1 H-pirazol-1 -il)ciclobutil metanosulfonato (300 mg, 713,59 gmol) en d Mf (5 ml) se añadió K2CO3 (148 mg, 1,07 mmol) y 2H-triazol (74 mg, 1,07 mmol) en una porción a 20°C bajo N2. Después, la mezcla se calentó a 120°C y se agitó durante 8 h. La mezcla se enfrió a 20°C y se vertió en agua (50 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (20 ml), se secó sobre anhidro NazSO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se separó por HPLC prep (condición FA) para producir N2-(1 -((1 R,3R)-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)ciclobutil)-1 H-pirazol-5-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina y N2-(1 -((1 R,3R)-3-(1 H-1,2,3-triazol-1 -ilo)ciclobutil)-1 H-pirazol-5-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina.
[0250] N2-(1-((1R,3R)-3-(2H-1,2,3-triazol-2-il)ciclobutil)-1H-pirazol-5-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (182). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,11 (s, 1 H), 7,64 (s, 2 H), 7,61 (d, J = 1,88 Hz, 1 H), 6,83 (ancho s, 1 H), 6,29 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 5,50 (tt, J = 4,49, 8,69 Hz, 1 H), 5,17-5,27 (m, 1 H), 5,13 (ancho s, 1 H), 3,39-3,51 (m, 2 H), 3,25- 3,36 (m, 2 H), 3,01-3,14 (m, 2 H), 1,21 (t, J = 7,22 Hz, 3 H). CLEM: TR: 0,706 min. EM: m/z : 394,3 [M+H]+.
[0251] N2-(1-((1R,3R)-3-(1H-1,2,3-triazol-1-il)ciclobutil)-1H-pirazol-5-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (183). 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,10 (s, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,61 (d, J = 1,63 Hz, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 6,70 (ancho s, 1H), 6,28 (d, J = 1,76 Hz, 1H), 5,36-5,45 (m, 1H), 5,18-5,27 (m, 1H), 5,14 (ancho s, 1H), 3,37-3,53 (m, 2H), 3,31 (ddd, J = 5,77, 8,31,13,65 Hz, 2 H), 3,11-3,23 (m, 2 H), 1,22 (t, J = 7,22 Hz, 3 H). CLEM: TR: 0,660 min. EM: m/z : 394,2 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 10
Síntesis de N2-(5-ciclopropil-1-pirazin-2-il-pirazol-4-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (105)
[0252] 2-(4-nitropirazol-1-il)pirazina: A una solución de 4-nitro-1H-pirazol (1 g, 8,84 mmol) en DMF (20 ml) se le añadió NaH (424 mg, 10,61 mmol, 60% de pureza) a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó a 0°C durante 1 h. Luego se añadió 2-cloropirazina (1,01 g, 8,84 mmol, 790,99 gl) a 0°C y la mezcla se calentó a 80°C y se agitó durante 12 h. La mezcla se enfrió a 20°C, se inactivó mediante una solución acuosa sat. de NH4Cl (60 mL). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 20 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 0:1) para dar 2-(4-nitropirazol-1-il)pirazina como un sólido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6): 5 ppm 9,54 (s, 1 H), 9,31 (d, J = 1,13 Hz, 1 H), 8,81 (d, J = 2,51 Hz, 1 H), 8,70 - 8,74 (m, 1 H), 8,71 (s, 1 H), 8,69 (dd, J = 2,45, 1,32 Hz, 1 H).
[0253] 2-(5-cloro-4-nitro-p¡razol-1-¡l)p¡raz¡na: A una solución de 2-(4-nitropirazol-1-il)pirazina (0,78 g, 4,08 mmol) en THF (15 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 4,49 mmol, 4,49 ml) a -78°C bajo N2. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, luego se añadió una solución de 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano (1,06 g, 4,49 mmol, 508,45 ml) en THF (10 mL). a -78°C bajo N2 y la mezcla se agitó durante 3,5 h. La mezcla se inactivó mediante solución acuosa sat. NH4Cl (30 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 1:1) para dar 2-(5-cloro-4-nitropirazol-1-il)pirazina como un sólido blanco. CLEM: TR 1,066 min. EM m/z = 226,0 [M+H]+.
[0254] 2-(5-cicloprop¡l-4-n¡tro-p¡razol-1-¡l)piraz¡na: A una mezcla de 2-(5-cloro-4-nitro-pirazol-1-il)pirazina (200 mg, 886.56 pmol) y ácido ciclopropilborónico (380 mg, 4,43 mmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió KF (154 mg, 2,66 mmol) y Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (145 mg, 177,31 pmol) a 20°C bajo N2. La mezcla se calentó a 110°C y se agitó durante 12 h. La mezcla se enfrió a 20°C y se filtró. Se añadió agua (15 ml) al residuo. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 8 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (8 ml), se secó sobre anhidro NazSO4, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 0:1) para dar 2-(5-ciclopropil-4-nitropirazol-1-il)pirazina. 1H RMN (400 MHz, CDCL): 5 ppm 9,08 (s, 1 H), 8,71 (d, J = 2,38 Hz, 1 H), 8.56 - 8,61 (m, 1 H), 8,29 (s, 1 H), 2,36 (tt, J = 8,52, 5,79 Hz, 1 H), 1,07 - 1,17 (m, 2 H), -0,17 (tt, J = 8,96, 5,91 Hz, 2 H).
[0255] 5-c¡cloprop¡l-1-p¡raz¡n-2-¡l-p¡razol-4-am¡na: A una solución de 2-(5-ciclopropil-4-nitropirazol-1-il)pirazina (240 mg, 1,04 mmol) en EtOH (16 ml) y H2O (4 ml) se añadió NH4Cl (277 mg, 5,19 mmol) y Fe (290 mg, 5,19 mmol) a 20°C. La mezcla se calentó a 80°C y se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió a 20°C, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se lavó con DCM:MeOH (10 ml, v:v = 10:1), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 5-ciclopropil-1-pirazin-2-il-pirazol-4-amina como un aceite marrón. CLEM: TR 0,711 min. e M m/z = 202,1 [M+H]+.
[0256] N2-(5-c¡cloprop¡l-1-p¡raz¡n-2-¡l-p¡razol-4-¡l)-N4-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na: A una mezcla de 5-ciclopropil-1-pirazin-2-il-pirazol-4-amina (100 mg, 496,95 pmol) y 2-cloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (112 mg, 496,95 pmol) en 1,4-dioxano (5 ml) se añadió p-TsOH.H2O (34 mg, 198,78 pmol) a 20°C. La mezcla se calentó a 90°C y se agitó durante 2 h. La mezcla se enfrió a 20°C, se añadió agua (10 ml) y se ajustó a pH = 7-8 mediante sat. NaHCO3. La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 8 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (2 X 5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 10:1 a 0:1) para dar N2-(5-ciclopropil-1 -pirazin-2-ilpirazol-4-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina. 1H RMN (400 MHz, MeOD): 5 ppm 9,08 (s, 1 H), 8,55 (s, 2 H), 8,04 (ancho s, 2 H), 3,53 (q, J = 6,82 Hz, 2 H), 2,16 - 2,34 (m, 1 H), 1,20 (ancho t, J = 7.03 Hz, 3 H), 0,91 (ancho d, J = 6,90 Hz, 2 H), 0,55 (ancho d, J = 4,77 Hz, 2 H). HPLC: TA: 2,06 min. EM: m/z : 391,2 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 11
Síntes¡s de (3S)-3-[3-c¡cloprop¡l-4-[[4-(met¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no]p¡razol-1-¡l]-3-met¡ltetrah¡drofuran-2-ona y (3R)-3-[3-c¡cloprop¡l-4-[[4-(met¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no]p¡razol-1-¡l]-3-met¡l-tetrah¡drofuran-2-ona (113 y 122)
[0257] 3-(3-c¡cloprop¡l-4-n¡tro-p¡razol-1-¡l)tetrah¡drofuran-2-ona: A una solución de 3-ciclopropil-4-nitro-1 H-pirazol (1 g, 6,53 mmol) en DMF (10 ml) se añadió NaH (313 mg, 7,84 mmol, 60% de pureza) a 0°C bajo N2. La mezcla se agitó a 20°C durante 30 min, luego se trató con 3-bromotetrahidrofuran-2-ona (1,19 g, 7,18 mmol, 670 ml) y se agitó durante 15,5 h. La mezcla se vertió en agua helada (20 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 10 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 x 10 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 1:0 a 1:1) para dar 3-(3-ciclopropil-4-nitropirazol-1-il)tetrahidrofuran-2-ona como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,31 (s, 1 H), 4,96 (t, J = 9,16 Hz, 1 H), 4,65 (td, J = 8,88, 3,45 Hz, 1 H), 4,39 - 4,51 (m, 1 H), 2,95 (dq, J = 13,25, 8,92 Hz, 1 H), 2,77 - 2,87 (m, 1 H), 2,56 - 2,65 (m, 1 H), 1,01 - 1,09 (m, 2 H), 0,93 - 1,01 (m, 2 H). CLEM: TR 0,746 min, m/z = 252,1 [M+H]+.
[0258] 3-(3-c¡cloprop¡l-4-n¡tro-p¡razol-1-¡l)-3-met¡l-tetrah¡drofuran-2-ona: A una solución de 3-(3-ciclopropil-4-nitropirazol-1 -il) se añadió tetrahidrofurano-2-ona (780 mg, 3,29 mmol) en THF (15 ml) LDA (4,93 mmol, 2 M, 2,47 ml) a -78°C bajo N2. La mezcla se agitó a -78°C durante 30 min, luego se trató con Mel (700 mg, 4,93 mmol, 307 ml) a -78°C y se calentó a 0°C y se agitó durante 1,5 h. La mezcla se vertió en una solución sat. de NH4Cl (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 1:0 a 1:1) para dar 3-(3-ciclopropil-4-nitropirazol-1-il)-3-metil-tetrahidrofuran-2-ona como aceite incoloro. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,40 (s, 1 H), 7,27 (s, 1 H), 4,55 (td, J = 8,53, 5,77 Hz, 1 H), 4,38 - 4,48 (m, 1 H), 3,12 - 3,22 (m, 1 H), 2,56 - 2,65 (m, 1 H), 2,49 (ddd, J = 13,49, 7,59, 5,90 Hz, 1 H), 1,84 (s, 3 H), 1,00 - 1,09 (m, 2 H), 0,90 - 1,00 (m, 3 H). CLEM: TR 0,746 min, m/z = 252,1 [M+H]+.
[0259] 3-(4-am¡no-3-c¡cloprop¡l-p¡razol-1-il)-3-met¡l-tetrah¡drofuran-2-ona: A una solución de 3-(3-ciclopropil-4-nitropirazol-1-il)-3-metil-tetrahidrofurano-2-ona (555 mg, 2,21 mmol) en MeOH (15 ml) se añadió Pd-C (10%, 220 mg) bajo N2. La suspensión se desgasificó a presión reducida y se purgó con H2 durante tres veces. La mezcla se agitó bajo H2 (15 psi) a 20°C durante 2 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 3-(4-amino-3-ciclopropil-pirazol-1-il)-3-metil-tetrahidrofuran-2-ona como un aceite amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCl3): 5 7,18 (s, 1 H), 4,43 - 4,51 (m, 1 H), 4,30 - 4,39 (m, 1 H), 3,25 (ddd, J = 13,05, 7,53, 5,02 Hz, 1 H), 2,91 (ancho s, 2 H), 2,36 (dt, J = 13,43, 7,47 Hz, 1 H), 1,72 (s, 3 H), 1,62 - 1,70 (m, 1 H), 0,82 - 0,90 (m, 2 H), 0,79 (ddd, J = 7,81, 4,99, 2,38 Hz, 2 H).
[0260] (3S)-3-[3-c¡cloprop¡l-4-[[4-(met¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no]p¡razol-1-¡l]-3-met¡ltetrah¡drofurano-2-ona y (3R)-3-[3-c¡cloprop¡l-4-[[4-(met¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no]p¡razol-1- ¡l]-3-met¡l-tetrah¡drofurano-2-ona: una mezcla de 2-cloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (143 mg, 677,95 pmol) y 3-(4-amino-3-ciclopropil-pirazol-1-il)-3-metil-tetrahidrofurano-2-ona (150 mg, 677,95 pmol) en 1,4-dioxano (10 ml) se añadió p-TsOH.H2O (40 mg, 203,39 pmol) a 20°C bajo N2 y se agitó a 90°C durante 4 h. La mezcla se vertió en agua helada (10 ml) y se extrajo con EtOAc (3 x 8 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (8 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida. El residuo se purificó por prep-TLC (SiO2, PE:EtOAc = 1:1) para dar 3-[3-ciclopropil-4-[[4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]pirazol-1-il]-3-metil-tetrahidrofuran-2-ona. Los enantiómeros se separaron mediante SFC para proporcionar (3S)-3-[3-ciclopropil-4-[[4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]pirazol-1 -il]-3 - metiltetrahidrofuran-2-ona y (3R)-3-[3-ciclopropil-4-[[4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]pirazol-1-il]-3-metil-tetrahidrofuran-2-ona.
[0261] Pr¡mer ¡sómero l¡berador - 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,28 (ancho s, 1 H), 8,13 (ancho s, 1 H), 7,08 (ancho s, 1H), 5,25 (ancho s, 1 H), 4,47 (ancho d, J = 7,53 Hz, 1 H), 4,38 (td, J = 8,38, 4,83 Hz, 1 H), 3,31 (ancho s, 1 H), 3,11 (ancho s, 3 H), 2,43 (dt, J = 13,52, 7,48 Hz, 1 H), 1,78 (s, 3 H), 1,67 - 1,75 (m, 1 H), 0,77 - 0,95 (m, 4 H). HPLC: TA: 2,00 min. EM: m/z = 397,2 [M+H]+.
[0262] Segundo ¡sómero l¡berador - 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 8,28 (ancho s, 1 H), 8,13 (ancho s, 1 H), 7,08 (ancho s, 1 H), 5,25 (ancho s, 1 H), 4,47 (ancho d, J = 7,40 Hz, 1 H), 4,33 - 4,42 (m, 1 H), 3,32 (ancho s, 1 H), 3,11 (ancho s, 3 H), 2,37 - 2,49 (m, 1 H), 1,78 (s, 3 H), 1,67 - 1,76 (m, 1 H), 0,79 - 0,94 (m, 4 H). HPLC: TA: 2,00 min. EM: m/z = 397,2 [M+H]+.
EJEMPLO DE REFERENCIA 12
Síntes¡s de 2-[4-[[4-(et¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no]-3-met¡l-p¡razol-1-¡l]-2-met¡lc¡clopentanona (194)
[0263] 2-(4-bromo-3-met¡l-p¡razol-1-¡l)c¡clopentanona y 2-(4-bromo-5-met¡l-p¡razol-1-¡l)c¡clopentanona: A una solución de 4-bromo-3-metil-1H-pirazol (10 g, 62,11 mmol) en DMF (60 ml) se añadió NaH (3,23 g, 80,75 mmol, 60% de pureza) a 0°C y se agitó a 15°C durante 1 h. Luego se añadió 2-clorociclopentanona (8,84 g, 74,53 mmol, 7,43 ml) a la mezcla y se agitó a 15°C durante 15 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de NH4Cl (300 ml) a 0°C y, a continuación, se extrajo con EtOAc (3 X 100 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (200 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE: MTBE = 2:1 a 1:1) para dar la mezcla de 2- (4-bromo-3-metil-pirazol-1-il)ciclopentanona y 2-(4-bromo-5-metil-pirazol-1-il)ciclopentanona como una goma amarilla. CLEM: TR 2,119 min, m/z = 243,1 [M+H]+.
[0264] 2-(4-bromo-3-met¡l-p¡razol-1-¡l)-2-met¡l-c¡clopentanona y 2-(4-bromo-5-met¡l-p¡razol-1-¡l)-2-met¡lc¡clopentanona : A una mezcla de 2-(4-bromo-3-metil-pirazol-1-il)ciclopentanona y 2-(4-bromo-5-metilpirazol-1-il)ciclopentanona (6,5 g, 26,74 mmol) en Th F (30 mL) se añadió Líh Md S (1 M, 34,76 mL) y se agitó a -78°C durante 1 h. A continuación, se añadió Mel (4,93 g, 34,76 mmol, 2,16 ml) a -78°C y se agitó a 15°C durante 15 h. La mezcla de reacción se inactivó mediante la adición de una solución acuosa saturada. NH4Cl (200 ml) a 0°C y, a continuación, se extrajo con EtOAc (3 X 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 4:1 a 2:1) para dar la mezcla de 2-(4-bromo-3-metil-pirazol-1-il)-2-metilciclopentanona) y 2-(4-bromo-5-metil-pirazol-1-il)-2-metil-ciclopentanona como una goma amarilla. CLEM: TR 0,747 min, m/z = 257,1 [M+H]+.
[0265] ferc-but¡l N-[(1-met¡l-2-oxo-c¡clopent¡l)p¡razol-4-¡l-1-3-met¡l]carbamato y terc-but¡l N-[5-met¡l-1-(1-met¡l-2-oxo-c¡clopent¡l)p¡razol-4-¡l]carbamato: Una mezcla de 2-(4-bromo-3-metil-pirazol-1 -il)-2-metil-ciclopentanona y 2-(4-bromo-5-metil-pirazol-1-il)-2-metilciclopentanona (160 mg, 622,26 pmol), n H 2 Boc (437 mg, 3,73 mmol), t-BuONa (120 mg, 1,24 mmol) y [2-(2-aminoetil)fenil]-cloro-paladio; di-terc-butil-[2-(2,4,6-triisopropil)fenil]fosfano (107 mg, 155,57 pmol) en THF (2 ml) se desgasificó y purgó con N23 veces, y luego la mezcla se agitó a 90°C durante 2 h bajo N2. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante HPLC preparativa (neutro) para dar terc-butil N-[3-metil-1-(1-metil-2-oxo-ciclopentil)pirazol-4-il]carbamato y N-[5-metil-1-(1-metil-2-oxo-ciclopentil)pirazol-4-il]carbamato como una goma amarilla. CLEM: TR 1,203 min, m/z = 294,3 [M+H]+.
[0266] 2-(4-am¡no-3-met¡l-p¡razol-1-¡l)-2-met¡l-c¡clopentanona: Una solución de terc-butil N-[3-metil-1-(1-metil-2-oxo ciclopentil)pirazol-4-il]carbamato (80 mg, 272,7 pmol) en HCl/EtOAc (3 ml) se agitó a 0°C durante 1 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida para dar 2-(4-amino-3-metil-pirazol-1-il)-2-metil-ciclopentanona como un sólido amarillo. CLEM: TR 1,032 min, m/z = 194,2 [M+H]+.
[0267] 2-[4-[[4-(et¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l]am¡no]-3-met¡l-p¡razol-1-¡l]-2-met¡l-c¡clopentanona: 2-(4-amino-3-metil-pirazol-1-il)-2-metil-ciclopentanona (55 mg, 284,61 pmol), 2-cloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (64 mg, 284,61 pmol) y TEA (86 mg, 853,84 pmol, 118,84 pL) se recogieron en un tubo de microondas en n-BuOH (1 ml). El tubo sellado se calentó a 110°C durante 1 hora en microondas. La mezcla se concentró a presión reducida. El residuo se purificó mediante prep-HPLC (neutra) y prep-TLC (PE:EtOAc = 1:1) para dar 2-[4-[[4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-il]amino]-3-metil-pirazol-1-il]-2-metilciclopentanona. 1H RMN (400 MHz, Cl OROf0 r Mo <I): 5 ppm 8,12 (ancho s, 2 H), 6,66 (ancho s, 1 H), 5,15 (ancho s, 1 H), 3,58 (ancho s, 2 H), 2,90 -3,07 (m, 1 H), 2,38 - 2,58 (m, 2 H), 2,24 (s, 3 H), 2,04 - 2,19 (m, 2 H), 1,88 - 2,00 (m, 1 H), 1,58 (s, 3 H), 1,31 (ancho t, J = 7,09 Hz, 3 H). HpLC: Tiempo de retención: 2,557 min. Em : (M+H+) m/z: 383,2.
EJEMPLO DE REFERENCIA 13
Síntes¡s de (S)-3-(4-((4-(et¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-(fluoromet¡l) d¡h¡drofuran-2 (3H)-ona y (R)-3-(4-((4-(et¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-(fluoromet¡l)d¡h¡drofuran-2(3H)-ona (216 y 217)
[0268] 3-(h¡drox¡met¡l)-3-(3-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol-1-¡l)d¡h¡drofuran-2(3H)-ona: A una mezcla de 3-(3-metil-4-nitro-pirazol-1-il)tetrahidrofuran-2-ona (2 g, 9,47 mmol) en THF (25 ml) se añadió LiHMDS (1 M, 12,31 mL) a -78°C bajo N2, y luego la mezcla se agitó a -78°C durante 0,5 h. A continuación, se añadió una solución de paraformaldehído (1,02 g, 11,37 mmol) en THF (1 ml) a la mezcla de reacción y luego la mezcla se agitó a 10°C durante 2,5 h. La reacción se interrumpió mediante la adición de una solución acuosa NH4Cl (150 mL) a 0°C, y luego se extrajo con EtOAc (3 x 50 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 2:1 a 1:1) para dar 3-(hidroximetil)-3-(3-metil-4-nitropirazol-1-il)tetrahidrofuran-2-ona como un sólido blanco. CLEM: TR 0,497 min, m/z = 242,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 58,54 (s, 1H), 4,59 - 4,48 (m, 2H), 4,20 - 4,07 (m, 2H), 3,07 - 2,98 (m, 1H), 2,95 - 2,86 (m, 2 H), 2,55 (s, 3 H).
[0269] 3-(fluoromet¡l)-3-(3-met¡l-4-n¡tro-1H-p¡razol-1-¡l)d¡h¡drofuran-2(3H)-ona: A una solución de 3-(hidroximetil)-3-(3-metil-4-nitro-pirazol-1-il)tetrahidrofuran-2-ona (1,1 g, 4,56 mmol) en DCM (30 ml) se añadió DAST (5,88 g, 36,48 mmol, 4,82 ml) a 0°C, luego la mezcla se agitó a 20°C durante 15 h. La mezcla se inactivó mediante la adición de una solución acuosa de NaHCO3 (200 ml) a 0°C, y se extrajo con EtOAc (3 X 70 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (70 ml), se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 3:1 a 1:1) para dar 3-(fluorometil)-3-(3-metil-4-nitropirazol-1-il)tetrahidrofuran-2-ona. como un sólido blanco. CLEM: TR 0,576 min, m/z = 244,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CLOROFORMO-d): 58,56 (s, 1H), 4,96 - 4,74 (m, 2H), 4,59 - 4,49 (m, 2H), 3,30 - 3,20 (m, 1H), 2,95 - 2,86 (m, 1 H), 2,55 (s, 3 H).
[0270] 3-(4-am¡no-3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-(fluoromet¡l)d¡h¡drofuran-2(3H)-ona: Una mezcla de 3-(fluorometil)-3-(3 -metil-4-nitropirazol-1-il)tetrahidrofuran-2-ona (0,7 g, 2,88 mmol), Fe (804 mg, 14,39 mmol) y NH4Cl (770 mg, 14,39 mmol) en EtOH (8 ml) y H2O (2 mL) se agitó a 70°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida, el residuo se diluyó con DCM:MeOH (50 ml, relación = 10:1), se filtró y se concentró a presión reducida para dar 3-(4-amino-3-metil-pirazol-1-il)-3-(fluorometil)tetrahidrofuran-2-ona como un sólido marrón. CLEM: TR 0,087 min, m/z = 214,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 5 7,30 (s, 1H), 4,89 - 4,66 (m, 2H), 4,52 - 4,40 (m, 2H), 3,31 (dd ancho, J = 6,2, 13,2 Hz, 1H), 2,87 - 2,80 (m, 1H), 2,21 - 2,15 (m, 3H).
[0271] (R)-3-(4-((4-(et¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-(fluoromet¡l)d¡h¡drofuran-2(3H)-ona y (S)-3-(4-((4-(et¡lam¡no)-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no)-3-met¡l-1H-p¡razol-1-¡l)-3-(fluoromet¡l)d¡h¡drofuran-2(3H)-ona: Una mezcla de 3-(4-amino-3-metil-pirazol-1-il)-3-(fluorometil)tetrahidrofurano-2-ona (0,2 g, 938,05 pmol), 2-cloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (190 mg, 844,24 pmol) y p-TsOH.H2O (71 mg, 375,22 pmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se agitó a 90°C durante 6 h en atmósfera de N2. La mezcla de reacción se inactivó por adición de solución ac. de NaHCO3 (60 ml) a 0°C y, a continuación, se extrajo con EtOAc (3 X 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 ml), se secó sobre Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 3:1 a 1:1) para dar el compuesto deseado como un aceite marrón, que se separó por SFC.
[0272] SFC, Pr¡mer ¡sómero l¡berador: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 58,30 (ancho s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,01 -6,61 (m, 1H), 5,32-5,06 (m, 1H), 4,91 - 4,68 (m, 2H), 4,54 - 4,37 (m, 2H), 3,64 - 3,53 (m, 2H), 3,32 (ancho s, 1H), 2,92 - 2,79 (m, 1 H), 2,26 (s, 3h ), 1,33 (t ancho, J = 7,0 Hz, 3H). Hp LC: tiempo de retención: 2,02 min. EM: (M+H+) m/z = 403,3.
[0273] SFC, Segundo isómero liberador: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 58,30 (ancho s, 1H), 8,12 (s, 1H), 7,01 - 6,61 (m, 1H), 5,32-5,06 (m, 1H), 4,91 - 4,68 (m, 2H), 4,54 - 4,37 (m, 2H), 3,64 - 3,53 (m, 2H), 3,32 (ancho s, 1H), 2,92 - 2,79 (m, 1H), 2,26 (s, 3H), 1,33 (ancho t, J = 7,0 Hz, 3H). HPl C: tiempo de retención: 1,99 min. EM: (M+H+) m/z = 403,3.
EJEMPLO DE REFERENCIA 14
Síntesis de N2-[5-cloro-1-[(3S)-1-etil-4,4-difluoro-3-piperidil]pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina y N2-[5-cloro-1-[(3R)-1-etil-4,4-difluoro-3-piperidil]pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina (204 y 205)
[0274] terc-butilo 3-(4-nitropirazol-1-il)-4-oxo-piperidina-1-carboxilato: A una solución de terc-butil 3-bromo-4-oxopiperidina-1-carboxilato (20 g, 71,91 mmol) y 4-nitro-1H-pirazol (8,94 g, 79,10 mmol) en DMF (100 ml) se añadió K2CO3 (19,88 g, 143,81 mmol) a 20°C bajo N2. La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La mezcla se vertió en hieloagua (300 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 100 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 X 100 ml), se secó sobre anhidro Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 1:0 a 3:1) para dar el ter-butil 3-(4-nitropirazol-1-il)-4-oxo-piperidina-1 carboxilato de metilo como una aceite de color amarillo. CLEM: TR 1,306 min, m/z = 255,2 [M-56]+. 1H Rm N (400 MHz, CDCla): 58,22-8,27 (m, 1 H), 8,12 (s, 1 H), 4,97 (dd, J = 10,85, 6,34 Hz, 1 H), 4,75 (ancho s, 1H), 4,43 (ancho s, 1H), 3,64 (ancho t, J = 11,86 Hz, 1 H), 3,30 (ancho d, J = 5,77 Hz, 1H), 1,41 - 1,58 (m, 9 H), 1,41 - 1,58 (m, 2 H).
[0275] ferc-butil 4,4-difluoro-3-(4-nitropirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato: A una solución de terc-butilo 3-(4-nitropirazol-1-il)-4-oxo-piperidina-1-carboxilato (1 g, 3,22 mmol) en DCM (10 ml) se añadió DAST (2,6 g, 16,11 mmol, 2,13 ml) a -78°C bajo N2. La mezcla se agitó a 20°C durante 16 h. La mezcla se vertió en solución helada fría sat. NaHCO3 (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 1:0 a 3:1) para dar ter-butil 4,4-difluoro-3-(4-nitropirazol-1-il)piperidina-1-carboxilato de metilo como un sólido blanco. CLEM: TR 1,335 min, m/z = 277,1 [M-56]+. 1H r Mn (400 m Hz , CDCl3): 5 8,30 (s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 4,52 (ddq, J = 14,23, 9,60, 4,65, 4,65, 4,65 Hz, 1 H), 4,39 (ancho s, 1 H), 4,10 (ancho s, 1 H), 3,66 (ancho t, J = 11,36 Hz, 1 H), 3,30 (ancho t, J = 11,42 Hz, 1 H), 2,26 - 2,42 (m, 1 H), 1,95 - 2,18 (m, 1 H), 1,37 - 1,57 (m, 9 H).
[0276] ferc-butil 3-(5-cloro-4-nitro-pirazol-1-il)-4,4-difluoro-piperidina-1-carboxilato: A una solución de terc-butil 4.4- difluoro-3-(4-nitropirazol-1 -il)piperidina-1 -carboxilato (740 mg, 2,23 mmol) en THF (10 ml) se añadió gota a gota LiHMDS (1 M, 3,34 mmol, 3,34 ml) a -78°C bajo N2. La reacción se agitó a -78°C durante 1 h. Entonces 1,1,1,2,2,2-hexacloroetano (1,05 g, 4,45 mmol, 504,49 qL) en THF (5 ml) se añadió gota a gota y la mezcla se agitó a -78°C durante 1 h. La mezcla se vertió en una solución sat. de NH4Cl (15 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (5 ml), se secó sobre anhidro Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 1:0 a 3:1) para dar tercbutil 3-(5-cloro-4-nitro-pirazol-1-il)-4,4-difluoro-piperidina-1-carboxilato como un aceite amarillo. CLEM: TR 1,352 min, m/z = 311,2 [M- 56]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,22 (s, 1 H), 4,59 - 4,72 (m, 1 H), 4,00 - 4,16 (m, 2 H), 3,81 - 3,90 (m, 1 H), 3,55 (ancho d, J = 9,03 Hz, 1 H), 2,38 - 2,54 (m, 1 H), 1,96 - 2,15 (m, 1 H), 1,39 - 1,56 (m, 9 H).
[0277] 3-(5-cloro-4-nitro-pirazol-1-il)-4,4-difluoro-piperidina : La mezcla de terc-butil 3-(5-cloro-4-nitro-pirazol-1-il)-4.4- difluoro-piperidina-1-carboxilato (1,8 g, 4,91 mmol) en HCl/EtOAc (40 ml) se agitó a 20°C durante 2 h. La mezcla de reacción se concentró a presión reducida y la mezcla se ajustó a pH = 7-8 con solución sat. ac. de NaHCO3 continuación, la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 15 ml), se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar 3-(5-cloro-4-nitro-pirazol-1 -il)-4,4-d ifluoro-piperidina en forma de un sólido de color amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-dJ: 5 8,17-8,32 (m, 1 H), 4,57 - 4,81 (m, 1 H), 3,59 (dd ancho, J = 13,68, 4,89 Hz, 1 H), 3,36 (dd ancho, J = 13,93, 4,02 Hz, 1 H), 3,14 - 3,27 (m, 1 H), 2,98 - 3,11 (m, 1 H), 2,37 (ancho s, 1 H), 2,14 - 2,34 (m, 1 H).
[0278] 3-(5-cloro-4-nitro-pirazol-1-il)-1-etil-4,4-difluoro-piperidina: A una mezcla de 3-(5-cloro-4-nitro-pirazol-1-il)-4.4- difluoro-piperidina (0,5 g) y acetaldehído (2,07 g, 18,75 mmol, 2,63 ml) en MeOH (10 ml) se añadió NaBH3CN (589 mg, 9,38 mmol) y se agitó durante 15 min. Entonces CH3COOH (1,13 g, 18,75 mmol, 1,07 ml) se añadió a la solución a 20°C y la mezcla se agitó a 20°C durante 1 h. La mezcla se ajustó a pH = 7-8 con solución sat. ac. de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 15 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó sobre anhidro Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 100:1 a 0:1) para dar 3-(5-cloro-4-nitro-pirazol-1-il)-1-etil-4,4-difluoro-piperidina en forma de un aceite amarillo. CLEM: TR 0,939 min, m/z = 295,1 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, Cloroformo-dJ 5: 8,19­ 8,33 (m, 1 H), 4,78 - 4,95 (m, 1 H), 3,10 - 3,22 (m, 2 H), 2,97 - 3,06 (m, 1 H), 2,57 - 2,67 (m, 2 H), 2,39 - 2,51 (m, 1 H), 2,22 - 2,36 (m, 1 H), 2,12 - 2,21 (m, 1 H), 1,13 (t, J = 7,22 Hz, 3 H).
[0279] 5-cloro-1-(1-etil-4,4-difluoro-3-piperidil)pirazol-4-amina: A una mezcla de 3-(5-cloro-4-nitro-pirazol-1-il)-1-etil-4,4-difluoro-piperidina (0,15 g, 509,02 qmol) en EtOH (4 ml) y H2O (1 ml) se añadió Fe (142 mg, 2,55 mmol) y NH4Cl (136 mg, 2,55 mmol, 88,98 qL) a 20°C. Después, la mezcla se agitó a 80°C durante 1 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida. El producto en bruto se lavó con DCM:MeOH (v:v = 10:1) (30 ml), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar 5-cloro-1-(1-etil-4,4-difluoro-3-piperidil)pirazol-4-amina en forma de un sólido rojo. CLEM: TR 1,150 min, m/z = 265,1 [M+H]+.
[0280] N2-[5-cloro-1-[(3S)-1-et¡l-4,4-d¡fluoro-3-p¡per¡d¡l]p¡razol-4-¡l]-N4-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡n-2,4-diamina y N2-[5-cloro-1-[(3R)-1-et¡l-4,4-d¡fluoro-3-p¡per¡d¡l]p¡razol-4-¡l]-N4-et¡l-5-(tr¡fluoromet¡l)p¡r¡m¡d¡na-2,4-d¡am¡na: A una mezcla de 5-cloro-1-(1-etil-4,4-difluoro-3-piperidil)pirazol-4-amina (0,13 g, 491,12 gmol) y 2-cloro-N-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amina (110 mg, 491,12 gmol) en 1,4-dioxano (3 ml) se añadió p-TsOH.H2O (25 mg, 147,33 gmol) a 20°C y la mezcla se agitó a 90°C durante 5 h. La mezcla se ajustó a pH = 7-8 con solución sat. ac. de NaHCO3 y la fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (8 ml), se secó sobre anhidro Na2SO4, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por HPLC prep-TLC (SiO2, EtOAc) para dar el compuesto deseado como un jarabe de color blanco, que se separó adicionalmente mediante SFC para dar N2-[5-cloro-1-[(3S)-1-etil-4,4-difluoro-3-piperidil]pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamina en forma de un jarabe blanco y N2-[5-cloro-1-[(3R)-1-etil-4,4-difluoro-3-piperidil]pirazol-4-il]-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidina-2,4-diamina.
[0281] SFC, Pr¡mer ¡sómero l¡berador: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 5 8,23 (ancho s, 1 H), 8,13 (s, 1 H), 6,72 (ancho s, 1 H), 5,14 (ancho s, 1 H), 4,64 - 4,79 (m, 1 H), 3,48 - 3,64 (m, 2 H), 3,14 (ancho d, J = 8,41 Hz, 2 h ), 2,99 (ancho d, J = 10,67 Hz, 1 H), 2,60 (q, J = 7,15 Hz, 2 H), 2,35 - 2,50 (m, 1 H), 2,04 - 2,34 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,22 Hz, 3 H), 1,13 (t, J = 7,15 Hz, 3 H). Hp LC: TA: 1,116 min Em : m/z = 454,4 [M+H]+. SFC: tiempo de retención: 1,621 min.
[0282] SFC, Segundo ¡sómero l¡berador: 1H RMN (400 MHz, cloroformo-d): 58,23 (ancho s, 1 H), 8,14 (s, 1 H), 6,71 (ancho s, 1 H), 5,13 (ancho s, 1 H), 4,60 - 4,81 (m, 1 H), 3,49 - 3,61 (m, 2 H), 3,15 (ancho d, J = 8,28 Hz, 2 H), 2,99 (ancho d, J = 11,80 Hz, 1 H), 2,60 (q, J = 7,15 Hz, 2 H), 2,43 (ancho t, J = 12,05 Hz, 1 H), 2,06 - 2,33 (m, 2 H), 1,27 (t, J = 7,22 Hz, 3 H), 1,13 (t, J = 7,15 Hz, 3 H). HPLC: tiempo de retención: 1,108 min. EM: m/z = 454,4 [M+H]+. s Fc : tiempo de retención: 1,785 min.
EJEMPLO DE REFERENCIA 15
Síntes¡s de (1S,2R)-2-[4-[(5-bromo-4-metox¡-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no]-3-c¡cloprop¡l-p¡razol-1-¡l]c¡clopropanocarbon¡tr¡lo y (1R,2S)-2-[4-[(5-bromo-4-metox¡-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no]-3-c¡cloprop¡l-p¡razol-1-¡l]c¡clopropanocarbon¡tr¡lo (213 y 214)
[0283] 3-c¡cloprop¡l-4-n¡tro-1-v¡n¡l-p¡razol: A una mezcla de 3-ciclopropil-4-nitro-1 H-pirazol (7 g, 45,71 mmol) y cloruro de amonio de bencil trietilo (1,04 g, 4,57 mmol) en 1,2-dicloroetano (50 ml) se añadió NaOH (9,14 g, 228,55 mmol) y agua (9 ml) a 20°C bajo N2. La mezcla se agitó a 80°C durante 8 h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró. El producto en bruto se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 100:1 a 1:1) para dar 3-ciclopropil-4-nitro-1 -vinil-pirazol en forma de un sólido amarillo. 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 ppm 8,23 (s, 1 H), 6,87 (dd, J = 15,55, 8,71 Hz, 1 H), 5,70, (d, J = 15,66 Hz, 1 H), 5,06 (d, J = 8,60 Hz, 1 H), 2,53 - 2,68 (m, 1 H), 0,97 - 1,11 (m, 4 H).
[0284] Et¡l (1S,2R)-2-(3-c¡cloprop¡l-4-n¡tro-p¡razol-1-¡l)c¡clopropanocarbox¡lato y et¡lo (1S, 2S)-2-(3-c¡cloprop¡l-4-n¡tro-p¡razol-1-¡l)c¡clopropanocarbox¡lato: A una mezcla de 3-ciclopropil-4-nitro-1 -vinil-pirazol (4,7 g, 26,23 mmol) y ácido 3-[3-(2-carboxi-2-metil-propil)fenil]-2,2-dimetil-propanoico; rodiorodio (200 mg, 262,31 gmol) en Dc M (100 ml) se añadió gota a gota acetato de 2-diazoacetato (17,96 g, 157,39 mmol) en DCM (30 ml) a 20°C bajo N2 durante 3 h. La mezcla se agitó a 20°C durante 12 h. La mezcla se concentró. El residuo se purificó por cromatografía en columna de sílice gel (PE:EtOAc = 100:1 a 1:1) para dar etilo (1S*,2R*)-2-(3-ciclopropil-4-nitro-pirazol-1 il)ciclopropanocarboxilato y etilo (1S*,2S*)-2-(3-ciclopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciclopropanocarboxilato como un aceite marrón.
[0285] (1S*,2R*)-2-(3-c¡cloprop¡l-4-n¡tro-p¡razol-1-¡l)c¡clopropanocarbox¡lato: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 8,15 (s, 1 H), 4,12 - 4,37 (m, 1 H), 3,97 - 4,07 (m, 2 H), 3,90 (td, J = 7,50, 5,71 Hz, 1 H), 2,43 - 2,71 (m, 1 H), 2,13 - 2,37 (m, 1 H), 1,88 - 2,07 (m, 1 H), 1,59 (td, J = 8,06, 6,46 Hz, 1 H), 1,23 - 1,36 (m, 1 H), 1,17 (t, J = 7,15 Hz, 3 H), 0,84 - 1,06 (m, 4 H).
[0286] (1S*,2S*)-2-(3-c¡cloprop¡l-4-n¡tro-p¡razol-l-¡l)c¡clopropanocarbox¡lato: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 5 8,18 (s, 1 H), 4,08 - 4,32 (m, 3 H), 3,98 (ddd, J = 7,97, 4,89, 3,07 Hz, 1 H), 2,50 - 2,65 (m, 1 H), 2,30 (ddd, J = 9,54, 6,27, 3,01 Hz, 1 H), 1,79 (dt, J = 9,91,5,21 Hz, 1 H), 1,65 (dt, J = 8,03, 5,96 Hz, 1 H), 1,24 - 1,36 (m, 4 H), 0,92 - 1,10 (m, 4 H).
[0287] Ác¡do (1S,2R)-2-(3-c¡cloprop¡l-4-n¡tro-p¡razol-1-¡l)c¡clopropanocarboxíl¡co: A una mezcla de etilo (1S,2R)-2-(3 -ciclopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciclopropanocarboxilato (2,2 g, 8,29 mmol) en 1,4-dioxano (20 ml) se añadió HCl (2 M, 20 ml) a 20°C bajo N2. La mezcla se agitó a 60°C durante 12 h. La mezcla se concentró para dar ácido (1 S,2R)-2-(3-ciclopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciclopropanocarboxílico como un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 58,84 (s, 1 H), 4,01 - 4,10 (m, 1 H), 2,39 - 2,46 (m, 1 H), 2,02 - 2,10 (m, 1 H), 1,98 (q, J = 6,03 Hz, 1 H), 1,46 - 1,55 (m, 1 H), 0,93 - 1,07 (m, 2 H), 0,76 - 0,89 (m, 2 H).
[0288] (1S,2R)-2-(3-c¡cloprop¡l-4-n¡tro-pirazol-1-¡l)c¡clopropanocarboxam¡da: A una mezcla de ácido (1S,2R)-2-(3-ciclopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciclopropanocarboxílico (2 g, 8,43 mmol), NH4Cl (2,71 g, 50,59 mmol) y DIPEA (6,54 g, 50,59 mmol) en DMF (20 ml) se añadió HATU (6,41 g, 16,86 mmol) a 20°C bajo N2. La mezcla se agitó a 20°C durante 4 h. La mezcla se vertió en hielo-agua (100 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (3 X 50 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró a presión reducida para dar (1S,2R)-2-(3-ciclopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciclopropanocarboxamidas un sólido marrón. 1H RMN (400 MHz, DMSO): 58,67 (s, 1 H), 7,65 (ancho s, 1 H), 6,87 (ancho s, 1 H), 3,81 - 3,98 (m, 1 H), 2,38 - 2,47 (m, 1 H), 2.04 (q, J = 7,57 Hz, 1 H), 1,93 (q, J = 5,73 Hz, 1 H), 1,37 (td, J = 8,05, 5,95 Hz, 1 H), 1,21 - 1,29 (m, 1 H), 0,94 - 1,01 (m, 2 H), 0,78 - 0,84 (m, 1 H).
[0289] (1S,2R)-2-(3-c¡cloprop¡l-4-n¡tro-p¡razol-1-¡l)c¡clopropanocarbon¡tr¡lo: A una mezcla de (1S,2R)-2-(3-ciclopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciclopropanocarboxamida (1,7 g, 7,2 mmol) en EtOAc (80 ml) se añadió T3P (18,32 g, 28,79 mmol, 17,12 ml, 50% de pureza) a 20°C bajo N2. La mezcla se agitó a 75°C durante 12 h. La mezcla se vertió en NaHCO3 ac. (200 ml). La fase acuosa se extrajo con EtOAc (3 X 50 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (150 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 100:1 a 1:1) para dar ciclopropanocarbonitrilo (1 S,2R)-2-(3-ciclopropil-4-nitro-pirazol-1-il) como un sólido blanco. CLEM: TR 1,20 min, m/z = 219,2 [m H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 58,26 (s, 1 H), 3,90 - 4,09 (m, 1 H), 2,62 (tt, J = 8,05, 5,29 Hz, 1 H), 2,10 a 2,20 (m, 1 H), 2,01 (dt, J = 9,43, 6,64 Hz, 1 H), 1,75 (dt, J = 9,26, 7,39 Hz, 1 H), 1,00 - 1,11 (m, 4 H).
[0290] (1S,2R)-2-(4-am¡no-3-c¡cloprop¡l-p¡razol-1-¡l)c¡clopropanocarbon¡tr¡lo: A una mezcla de (1S,2R)-2-(3-ciclopropil-4-nitro-pirazol-1-il)ciclopropanocarbonitrilo (0,8 g, 3,67 mmol) y Fe (1,02 g, 18,33 mmol) en EtOH (20 ml) y agua (5 ml) se añadió NH4Cl (981 mg, 18,33 mmol) a 20°C bajo N2. La mezcla se agitó a 75°C durante 1 h. La mezcla se filtró y el filtrado se concentró. El residuo se lavó con DCM:MeOH (10:1,3 X 10 ml), se filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar (1S,2R)-2-(4-amino-3-ciclopropilpirazol-1-il)ciclopropanocarbonitrilo (0,75 g, bruto) como un aceite marrón. CLEM: TR 0,81 min, m/z = 189,3 [M+H]+. 1H RMN (400 MHz, CDCla): 56,97-7,15 (m, 1 H), 3,74 -3,91 (m, 1 H), 2,03 (q, J = 6,25 Hz, 1 H), 1,80 (dt, J = 9,43, 6,42 Hz, 1 H), 1,64 - 1,74 (m, 1 H), 1,54 - 1,63 (m, 1 H), 0,78 - 0,93 (m, 4 H).
[0291] (1S,2R)-2-[4-[(5-bromo-4-metox¡-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no]-3-c¡cloprop¡l-p¡razol-1-¡l]c¡clopropanocarbon¡tr¡lo y (1R,2S)-2-[4-[(5-bromo-4-metox¡-p¡r¡m¡d¡n-2-¡l)am¡no]-3-c¡cloprop¡l-p¡razol-1-¡l]c¡clopropanocarbon¡tr¡lo: A una mezcla de (1S,2R)-2-(4-amino-3-ciclopropil-pirazol-1-il)ciclopropanocarbonitrilo (0,1 g, 531,27 pmol) y 5-bromo-2-cloro-4-metoxi-pirimidina (119 mg, 531,27 pmol) en 1,4-dioxano (2 ml) se añadió pTsOH.H2O (30 mg, 159,38 pmol) a 20°C bajo N2. La mezcla se agitó a 85°C durante 4 h. La mezcla se vertió en NaHCO3 ac. (5 ml) y se extrajo con EtOAc (3 X 5 ml). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera (10 ml), se secó con Na2SO4 anhidro, se filtró y se concentró bajo presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice (PE:EtOAc = 100:1 a 1:1) y se separó mediante SFC para dar (1S,2R)-2-[4-[(5-bromo-4-metoxipirimidin-2-il)amino]-3-ciclopropilpirazol-1 -il]ciclopropanocarbonitrilo y (1 R,2S)-2-[4-[(5-bromo-4-metoxi-pirimidin-2-il)amino]-3-ciclopropil-pirazol-1 -il]ciclopropanocarbonitrilos.
[0292] SFC, Pr¡mer ¡sómero l¡berador: 1H RMN (400 MHz, CDCL): 58,23 (s, 1 H), 8,01 (s
Figure imgf000073_0001
1 H), 6,76 (ancho s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3,85 - 3,97 (m, 1 H), 2,11 (q, J = 6,27 Hz, 1 H), 1,88 (dt, J = 9,29, 6,46 Hz,
Figure imgf000073_0002
H), 1,60 - 1,78 (m, 2 H), 0,84 - 0,97 (m, 4 H). Tiempo de reacción:: CLEM 1,475 min. EM: [M+h ]+ m/z: 375,2.
[0293] SFC, Pr¡mer ¡sómero l¡berador: 1H RMN (400 MHz, CDCh): 58,22 (s, 1 H), 8,01 (s
Figure imgf000073_0003
1 H), 6,77 (ancho s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3,86 - 3,96 (m, 1 H), 2,11 (q, J = 6,27 Hz, 1 H), 1,88 (dt, J = 9,29, 6,53 Hz,
Figure imgf000073_0004
H), 1,61 - 1,77 (m, 2 H), 0,85 - 0,97 (m, 4 H). Tiempo de reacción:: CLEM 1,465 min. EM: [M+h ]+ m/z: 375,2.
[0294] Los otros compuestos de la Tabla 1A, 1B, 2A y 2B son o pueden ser preparados de acuerdo con los ejemplos anteriores y/o procedimientos generales descritos en el presente documento usando los materiales de partida apropiados.
Ejemplo 16
Ensayo b¡oquím¡co de los compuestos
[0295]
Materiales:
• Enzima LRRK2 G2019S
• Sustrato (LRRKtida)
• ATP
• Tampón de dilución de TR-FRET
• Anticuerpo pLRRKtida
• Placa de ensayo de 384 pocilios
• DMSO
Condiciones de reacción enzimáticas
• 50 mM Tris pH 7,5, 10 mM MgCb, 1 mM EGTA, 0,01% de Brij-35, 2 mM DTT
• 5 nM LRRK2
• 134 pm ATP
• 60 minutos de tiempo de reacción
• 23°C temperatura de reacción
• 10 pL de volumen de reacción total
Condiciones de reacción de detección
• 1 X TR-FRET tampón de dilución
• 10 mM EDTA
• 2 nM anticuerpo
• 23°C temperatura de reacción
• 10 pL volumen total de reacción
[0296] Los compuestos se prepararon diluyendo inicialmente a 1 mM con DMSO. 35 pL de solución de compuesto de referencia, 35 pL de solución de compuesto de ensayo, y 35 pL de HPE se añadieron sucesivamente a la placa de fuente (placa de 384 pocillos de ensayo, Labcyte). Las placas se centrifugaron a 2500 rpm durante 1 minuto y se sellaron en papel de aluminio. POD se utilizó para realizar una dilución en serie de 3,162 veces y 100 nL de solución de compuesto de referencia, la solución de compuesto de ensayo, HPE y ZPE se transfirieron a placas de ensayo. La placa de ensayo se centrifugó a 2500 rpm durante 1 minuto, y se sellaron con papel de aluminio.
[0297] Para llevar a cabo la reacción enzimática, 5 pL de sustrato LRRKtida y la mezcla de quinasa en tampón de ensayo se añadió a todos los pocillos de la placa de ensayo. La placa se centrifugó para concentrar la mezcla en el fondo de los pocillos. La placa de ensayo se incubó a 23°C durante 20 minutos. Después de la incubación, 5 pL de 2 X ATP en el tampón de ensayo se añadió a cada pocillo, y las placas se centrifugaron para concentrar la mezcla en el fondo de los pocillos. La placa se incubó a 23°C durante 60 minutos.
[0298] Para realizar la detección de la reacción, EDTA mezclado completamente en tampón de dilución TR-FRET fue añadido al reactivo de anticuerpo. 10 pL de reactivo de detección se añadió a todos los pocillos de cada pocillo de la placa de ensayo y la placa se centrifugó para concentrar la mezcla en el fondo de los pocillos. La placa se incubó a 23°C durante 60 minutos. Las placas se leyeron en instrumento Perkin Elmer Envision 2104 en el modo de TR-FRET usando un filtro de excitación de 340 nm, filtro de emisión de fluorescencia de 520 nm, y filtro de emisión del terbio de 490 o 495 nm.
[0299] Varios de los compuestos descritos en el presente documento se ensayaron de acuerdo con los métodos anteriores y se encontró que exhiben una CI50 de LRRK2 G2019S como se indica en la Tabla 3. En la tabla siguiente, se proporciona la actividad como sigue: En la siguiente tabla, se proporciona la actividad como sigue: ++ = CI50 de menos de 30 nM; + = CI50 entre 30 nM y 60 nM; = CI50 mayor que 60 nM.
T a b la 3
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000075_0002
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000077_0001
(Continuación)
Figure imgf000078_0001
Ejemplo 17
Estabilidad metabólica
[0300] La estabilidad metabólica de los compuestos se evaluó en microsomas de hígado humano (de Corning o Xenotech, LLC) usando un formato de ensayo de placa de 96 pocillos. Los compuestos se incubaron a 37°C en concentración final de 1 pM en la matriz microsomal (0,5 mg/ml de proteína total) en presencia o ausencia de cofactor NADPH. Un sistema de NADPH regenerador, compuesto de NADP, MgCl2, ácido isocítrico, y isocitrato deshidrogenasa, se utilizó en el ensayo. Las reacciones enzimáticas se llevaron a cabo durante 0, 5, 10, 20, 30, o 60 min antes de la terminación de la adición de acetonitrilo que contiene estándares internos de tolbutamida y labetalol (100 ng/ml). Después de agitar durante 10 min, las placas se sometieron a centrifugación (4.000 rpm a 4°C) durante 20 min y los sobrenadantes se mezclaron 1:3 con agua de grado HPLC. Las muestras se analizaron por CL-EM/EM utilizando transiciones de MRM apropiadas para cada analito y el patrón interno (IS). Relaciones analito/IS de área de pico se utilizaron para determinar el compuesto porcentual restante en cada punto de tiempo. El aclaramiento intrínseco (Clint; expresada como mL-min-1-mg-1) se calculó a partir de la constante de eliminación de primer orden (k, min-1) del decaimiento del artículo de prueba y el volumen de la incubación. Estos valores fueron escalados al aclaramiento de órganos intrínseca (Clint) utilizando factores de escala humana específicos (proteína microsomal 48,8 mg por g de hígado; 25,7 g de hígado por kg de peso corporal). CU orgánico se convertió posteriormente en el aclaramiento hepático (CLhep, mL-min-1-kg-1) utilizando el modelo bien agitado de eliminación hepática, donde Qh es el flujo sanguíneo hepático humano (20,7 mL-min-1-kg-1).
Figure imgf000079_0001
CLhep es el aclaramiento humano proyectado en el hígado basado en el ensayo in vitro anterior. Un valor más bajo es indicativo de que se ha eliminado menos compuesto por el hígado. Sorprendentemente, los compuestos que tienen un accesorio de C5-pirazol al núcleo de aminopirimidina resultaron en un espacio libre inferior (es decir, una estabilidad mejorada) en comparación con compuestos que tienen un accesorio de C4-pirazol para el núcleo de aminopirimidina, sin un cambio significativo en la potencia.
Tabla 4
Figure imgf000079_0002
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000080_0001
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000081_0002
Ejemplo 18
Permeabilidad de MDRl-MDCK
[0301] La barrera hematoencefálica (BBB) separa la sangre circulante desde el fluido extracelular del sistema nervioso central (SNC). La permeabilidad de la membrana pasiva (Papp) y potencial de eflujo de sustrato de MDR1 (glucoproteína P) se determinaron utilizando la línea celular de MDR1-MDCK como modelo in vitrode la permeabilidad efectiva de un compuesto a través de la BBB. Un ensayo bidireccional se llevó a cabo en células MDR1-MDCK pre­ sembradas usando una placa de 12 o 96 pocillos en ausencia o presencia del inhibidor MDR1 (GF120918 o valspodar). Los ensayos se realizaron por duplicado en tampón de transporte (HBSS, pH 7,4) durante 90 o 120 min (minutos) a 37°C, utilizando una concentración de artículo de prueba de 1 pM. La integridad de monocapa se confirmó usando amarillo Lucifer, y controles positivos apropiados para permeabilidad pasiva y transporte MDR1 se incluyeron en cada experimento. Después de la incubación, las muestras de los compartimentos donante y receptora se retiraron y se inactivaron con acetonitrilo que contiene un patrón interno apropiado (IS). La proteína se precipitó por centrifugación durante 10 min a 3220 g, y los sobrenadantes se diluyeron en agua ultra-pura (si es necesario) antes del análisis por CL-EM/EM utilizando transiciones de MRM apropiadas para
Pap (cm /seg) =
Figure imgf000081_0001
donde Vr es el volumen de la solución en la cámara receptora (lado apical o basolateral), Área es el área de superficie para la membrana de inserción), el tiempo es el tiempo de incubación expresado en segundos, Cr es la relación de área de pico (analito/IS) en la cámara receptora, Ca es el promedio de las concentraciones iniciales y finales en la cámara donante y Co es la relación de área de pico inicial en la cámara donante. Pap se determinó tanto en las direcciones apical a basolateral (A->B) y basolateral a apical (B->A).
[0302] Las proporciones de eflujo de monocapa (ER) se obtuvieron utilizando la siguiente ecuación:
Figure imgf000082_0001
[0303] Los compuestos con una relación de un flujo de salida MDR1-MDCK de menos de o igual a cinco son propensos a demostrar la capacidad de atravesar la barrera hematoencefálica.
[0304] Los compuestos que tienen el sustituyente de 1,2,3-triazol penetraban el cerebro de manera sorprendentemente eficaz en comparación con moléculas que tienen un resto 1,2,4-triazol.
Tabla 5
Figure imgf000082_0002
(C o n tin u a c ió n )
Figure imgf000083_0001
[0305] A menos que se defina lo contrario, todos los términos técnicos y científicos utilizados aquí tienen el mismo significado que se entiende comúnmente por un experto ordinario en la técnica a la que pertenece esta invención.
[0306] Las invenciones ilustrativamente descritas en este documento pueden practicarse adecuadamente en ausencia de cualquier elemento o elementos, limitación o limitaciones, que no se describen específicamente en este documento. Así, por ejemplo, los términos "que comprende", "incluye", "que contiene", etc. se leerán expansivamente y sin limitación. Además, los términos y expresiones empleados en el presente documento se han utilizado como términos de descripción y no de limitación, y no hay intención en el uso de tales términos y expresiones de excluir ningún equivalente de las características mostradas y descritas o porciones de las mismas, pero se reconoce que son posibles diversas modificaciones dentro del alcance de la invención reivindicada.
[0307] Por lo tanto, se debe entender que aunque la presente invención se ha descrito específicamente mediante formas de realización preferidas y características opcionales, la modificación, mejora y variación de las invenciones descritas en este documento pueden ser empleadas por los expertos en la técnica, y que tales modificaciones, mejoras y variaciones se consideran dentro del alcance de esta invención. Los materiales, métodos, y ejemplos proporcionados aquí son representativos de formas de realización preferidas, son ejemplares, y no pretenden limitar el alcance de la invención.
[0308] La invención se ha descrito ampliamente y genéricamente en la presente memoria. Cada una de las especies más estrechas y agrupaciones subgenéricas que se encajan dentro de la descripción genérica también forman parte de la invención. Esto incluye la descripción genérica de la invención con una condición o limitación negativa eliminando cualquier materia del género, independientemente de si o no el material extirpado se recita específicamente en este documento.
[0309] Además, cuando se describen características o aspectos de la invención en términos de grupos de Markush, los expertos en la técnica reconocerán que la invención también se describe de este modo en términos de cualquier miembro individual o subgrupo de miembros del grupo de Markush.
[0310] En caso de conflicto, prevalecerá la presente memoria descriptiva, incluyendo definiciones.
[0311] Ha de entenderse que aunque la descripción se ha descrito en conjunción con las formas de realización anteriores, la descripción anterior y los ejemplos están destinados a ilustrar y no limitar el alcance de la descripción. Otros aspectos, ventajas y modificaciones dentro del alcance de la descripción serán evidentes para los expertos en la técnica a la que pertenece la divulgación.

Claims (20)

REIVINDICACIONES
1. Un c o m p u e s to de fó rm u la la:
Figure imgf000085_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, en donde:
R1 es cicloalquilo opcionalmente sustituido o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo;
R2 es halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquenilo C1-6 opcionalmente sustituido, alquinilo C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, -C(O)R10, o -C(O)N(R11)(R12);
R3 es alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, cicloalcoxi opcionalmente sustituido, alquiltio C1-6 opcionalmente sustituido, alquilsulfonilo C1-6 opcionalmente sustituido, o -N(R11)(R12); R4 es hidrógeno o halo;
R6 y R7 son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo; R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno, ciano, halo, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, o heteroarilo opcionalmente sustituido;
cada R10 es independientemente alquilo C1-6 opcionalmente sustituido o alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido; y
R11 y R12 son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido, o cicloalquilo opcionalmente sustituido;
en donde el sustituyente opcional se selecciona de alquilo, alquenilo, alquinilo, alcoxi, alquiltio, acilo, amido, amino, amidino, arilo, aralquilo, azido, carbamoílo, carboxilo, éster carboxilo, ciano, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, guanadino, halo, haloalquilo, haloalcoxi, hidroxialquilo, heteroalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, heterociclilo, heterociclilalquilo, hidracina, hidrazona, imino, imido, hidroxi, oxo, oxima, nitro, sulfonilo, sulfinilo, alquilsulfonilo, alquilsulfinilo, tiocianato, ácido sulfínico, ácido sulfónico, sulfonamido, tiol, tioxo, N-óxido, o -Si(Ry)3 en donde cada Ry es independientemente hidrógeno, alquilo, alquenilo, alquinilo, heteroalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterociclilo.
2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde R6 y R7 son metilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, en donde al menos uno de R8 y R9 es hidrógeno, por ejemplo en donde tanto R8 como R9 son hidrógeno.
4. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde o bien (A) R1 es ciclopropilo opcionalmente sustituido o ciclobutilo opcionalmente sustituido; o (B) en donde R1 es cicloalquilo sustituido independientemente con uno o más halo, hidroxi, ciano, o heteroarilo; o (C) en donde R1 es ciclopropilo, ciclobutilo, hidroxiciclobut-3-ilo, cianociclobut-3-ilo, triazol-2-il-ciclobut-3-ilo, triazol-1 -il-ciclobut-3-ilo, o fluorociclobut-3-il; o (D) en donde R1 es CD3, etilo o prop-2-ilo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en donde R2 es halo, ciano, alquilo C1-6 opcionalmente sustituido con halo, por ejemplo en donde R2 es bromo o -CF3.
6. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en donde R3 es cicloalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi C1-6 opcionalmente sustituido, o -N(R11)(R12), por ejemplo en donde R3 es ciclopropilo, metoxi, 1,1 -difluoroetil-2-ilamino, ciclopropilamino, -NH(CH3), o -n H(c H2CH3).
7. El compuesto de cualquier reivindicación precedente, en donde R4 es hidrógeno.
8. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde R1 es cicloalquilo sustituido independientemente con uno o más hidroxi, ciano, o heteroarilo; R2 es halo o C1-6 fluoroalquilo; R3 es -N(R11)(R12) o alcoxi C1-6 ; y R4 es H.
9. El compuesto de la reivindicación 1, donde el compuesto se selecciona de:
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautomero, estereoisomero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos.
10. El compuesto de la reivindicación 9, que tiene la estructura:
Figure imgf000088_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, o tautómero del mismo.
11. El compuesto de la reivindicación 9, que tiene la estructura:
Figure imgf000089_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, o tautómero del mismo.
12. El compuesto de la reivindicación 9, que tiene la estructura:
Figure imgf000089_0002
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, o tautómero del mismo.
13. El compuesto de la reivindicación 9, que tiene la estructura:
Figure imgf000089_0003
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, o tautómero del mismo.
14. El compuesto de la reivindicación 9, que tiene la estructura:
Figure imgf000090_0001
o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, o tautómero del mismo.
15. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 14, o una sal farmacéuticamente aceptable, análogo deuterado, tautómero, estereoisómero, o una mezcla de estereoisómeros de los mismos, y un vehículo farmacéuticamente aceptable, diluyente, o excipiente.
16. La composición farmacéutica de la reivindicación 15 para uso en un método para tratar una enfermedad o afección mediada, al menos en parte, por LRRK2, comprendiendo el método la administración de una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 15 a un sujeto en necesidad de la misma en donde la enfermedad o afección es una enfermedad neurodegenerativa; enfermedad de Parkinson o demencia; un sistema nervioso central (SNC); enfermedad de Alzheimer o discinesia inducida por L-Dopa; un cáncer; cáncer de riñón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de sangre, cáncer papilar, cáncer de pulmón, leucemia mielógena aguda, o el mieloma múltiple; una enfermedad inflamatoria; lepra, enfermedad Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, esclerosis lateral amiotrófica, la artritis reumatoide, o espondilitis anquilosante.
17. La composición farmacéutica de la reivindicación 15 para su uso en un método para mejorar la memoria cognitiva, comprendiendo el método la administración de una cantidad eficaz de la composición farmacéutica de la reivindicación 15 a un sujeto en necesidad de la misma.
18. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en la terapia.
19. Un compuesto de la reivindicación 1 para uso en el tratamiento de una enfermedad neurodegenerativa, cáncer, o una enfermedad inflamatoria; o enfermedad de Alzheimer, discinesia inducida por L-Dopa, la enfermedad de Parkinson, demencia, cáncer de riñón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de sangre, cáncer papilar, cáncer de pulmón, leucemia mieloide aguda, mieloma múltiple, lepra, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, esclerosis lateral amiotrófica, artritis reumatoide, o espondilitis anquilosante.
20. El uso de un compuesto de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para tratar una enfermedad neurodegenerativa, cáncer, o una enfermedad inflamatoria; o enfermedad de Alzheimer, discinesia inducida por L-Dopa, la enfermedad de Parkinson, la demencia, esclerosis lateral amiotrófica, cáncer de riñón, cáncer de mama, cáncer de próstata, cáncer de sangre, cáncer papilar, cáncer de pulmón de Parkinson, leucemia mielógena aguda, mieloma múltiple, lepra, enfermedad de Crohn, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis ulcerosa, artritis reumatoide, o espondilitis anquilosante.
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