CN114315819A - 作为用于治疗神经退化性病症的lrrk2抑制剂的嘧啶-2-基氨基-1h-吡唑 - Google Patents

作为用于治疗神经退化性病症的lrrk2抑制剂的嘧啶-2-基氨基-1h-吡唑 Download PDF

Info

Publication number
CN114315819A
CN114315819A CN202111282850.1A CN202111282850A CN114315819A CN 114315819 A CN114315819 A CN 114315819A CN 202111282850 A CN202111282850 A CN 202111282850A CN 114315819 A CN114315819 A CN 114315819A
Authority
CN
China
Prior art keywords
optionally substituted
mixture
group
pyrazol
alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202111282850.1A
Other languages
English (en)
Inventor
A·A·埃斯特拉达
J·A·冯
J·P·莱西卡托斯
Z·K·斯威尼
J·德比森特菲达尔戈
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Denali Therapeutics Inc
Original Assignee
Denali Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Denali Therapeutics Inc filed Critical Denali Therapeutics Inc
Publication of CN114315819A publication Critical patent/CN114315819A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B59/00—Introduction of isotopes of elements into organic compounds ; Labelled organic compounds per se
    • C07B59/002—Heterocyclic compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Management, Administration, Business Operations System, And Electronic Commerce (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及作为用于治疗神经退化性病症的LRRK2抑制剂的嘧啶‑2‑基氨基‑1H‑吡唑。本公开总体上涉及LRRK2抑制剂或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，以及制造和使用它们的方法。(式(I))

Description

作为用于治疗神经退化性病症的LRRK2抑制剂的嘧啶-2-基氨 基-1H-吡唑
本申请是申请日为2017年6月15日、中国申请号为201780036925.3、发明名称为“作为用于治疗神经退化性病症的LRRK2抑制剂的嘧啶-2-基氨基-1H-吡唑”的发明申请的分案申请。
相关申请的交叉参考
本申请根据35 U.S.C.§119(e)要求保护2016年6月16日提交的美国临时申请号62/350,876、2016年11月3提交的62/417,151、2017年3月24日提交的62/476,581和2017年5月24日提交的62/510,711的权益，并且其均以引用的方式并入。
技术领域
本公开总体上涉及新颖杂芳基取代的嘧啶和其作为治疗剂(例如作为LRRK2抑制剂)的用途。
背景技术
诸如帕金森氏病(Parkinson's disease)、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、阿兹海默氏症(Alzheimer's disease)、路易体性痴呆(Lewy body dementia)和亨廷顿氏病(Huntington's disease)的神经退化性疾病影响数百万人。帕金森氏病是一种慢性进行性运动系统病症，其特征在于大脑的黑质区域中的多巴胺激导性神经元选择性变性和细胞死亡。这使得患者引导和控制其运动的能力减弱。尽管通常认为所述疾病的病因是偶发性并未知的，但在最近15年中对其理解已取得重大进展。
所述疾病的遗传学依据和相关致病机制已探索出编码富亮氨酸重复激酶2(LRRK2)蛋白质的基因和其与遗传性帕金森氏病的联系(Paisan-Ruiz等,Neuron,第44(4)卷,2004,601-607)。LRRK2为ROCO蛋白质家族的一员，并与所有其它家族成员共享五个保守结构域。LRRK2基因的许多误义突变已与家族研究中的常染色体显性帕金森氏病有关(Trinh和Farrar,Nature Reviews in Neurology,第9卷,2013,445-454；Paisan-Ruiz等,J.Parkinson's Disease,第3卷,2013,85-103)。最常见的致病突变G2019S出现在LRRK2的高度保守激酶结构域中(参见Gilk等,Lancet,第365卷,2005,415-416)。活体外研究指示，帕金森氏病相关联的突变导致LRRK2活性提高和GTP水解速率降低(Guo等,ExperimentalCell Research,第313(16)卷,2007,3658-3670)。这条证据表明，LRRK2的激酶和GTP酶活性对于发病机制来说是重要的，并且LRRK2激酶结构域可调节整体LRRK2功能(参见Cookson,Nat.Rev.Neurosci.,第11卷,2010,791-797)。
尽管已在本领域中取得进展，但仍需要适用于治疗各种神经退化性疾病(诸如帕金森氏病、阿兹海默氏症和肌肉萎缩性侧索硬化)的LRRK2受体的改良的抑制剂。
说明
本文提供适用作LRRK2的抑制剂的化合物。本公开还提供包括药物组合物的组合物、包括所述化合物的试剂盒和使用(或施用)和制造所述化合物的方法。本公开还提供化合物或其组合物，其用于治疗至少部分由LRRK2介导的疾病、病症或病状的方法中。此外，本公开提供化合物或其组合物的用途，其用于制造用于治疗至少部分由LRRK2介导的疾病、病症或病状的药物。
在一个实施方案中，提供一种式I化合物：
Figure BDA0003331767760000031
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
R1为任选地取代的环烷基，或当R5为-CR5aR6R7时，其中R5a为任选地取代的三唑-2-基，R1为任选地取代的环烷基或任选地被卤基取代的C1-6烷基；
R2为卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；
R3为任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基或-N(R11)(R12)；
R4为氢或卤基；
R5为氢、卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；
R6和R7各自独立地为H或任选地取代的C1-6烷基；
各R10独立地为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的C1-6烷氧基；并且
R11和R12各自独立地为氢、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的环烷基，或R11和R12一起形成任选地取代的杂环基。
在一个实施方案中，提供一种式II化合物：
Figure BDA0003331767760000041
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
R20为卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基或-C(O)R23；
R21为任选地取代的环烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、-S-C1-6烷基或-N(R24)(R25)；
m为0、1、2、3或4；
各R22独立地为卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷磺酰烷基、环烷基、氰基环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基杂芳烷基、杂芳基环烷基、烷杂芳基环烷基、酰胺基、酰胺基烷基或-C(O)R26，其中各C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷磺酰烷基、环烷基、氰基环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基杂芳烷基、杂芳基环烷基和烷杂芳基环烷基任选地被取代；或
两个R22与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基，其中各环烷基和杂环基任选地被取代；
R23为C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R27)2或杂环基，其中各C1-6烷基、C1-6烷氧基和杂环基任选地被取代；
R24和R25各自独立地为氢或任选地取代的C1-6烷基；或
R24和R25与其所连接的原子一起形成任选地取代的杂环基；
R26为C1-6烷基或杂环基，其中C1-6烷基、C1-6卤烷基和杂环基独立地任选地被选自以下的一或多个取代基取代：卤基、氰基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷磺酰基；
各R27独立地为H或任选地取代的C1-6烷基；
并A为稠合到吡唑的杂环基环或杂芳基环。
在一些实施方案中，化合物是在表1A、表1B、表2A或表2B中的化合物，或为其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
在另一实施方案中，提供一种药物组合物，其包含如表1A、表1B、表2A或表2B中示出的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一实施方案中，提供一种用于治疗至少部分由LRRK2介导的疾病或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如表1A或表1B中示出的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一实施方案中，提供一种药物组合物，其包含如表1A或表1B中示出的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
在另一实施方案中，提供一种用于治疗至少部分由LRRK2介导的疾病或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如表1A或表1B中示出的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。在另一实施方案中，提供一种用于治疗至少部分由LRRK2介导的疾病或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的药物组合物，所述药物组合物包含如表1A、表1B、表2A或表2B中示出的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
本发明还包括如下项：
1.一种式I化合物，
Figure BDA0003331767760000061
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
R1为任选地取代的环烷基，或当R5为-CR5aR6R7时，其中R5a为任选地取代的三唑-2-基，R1为任选地取代的环烷基或任选地被卤基取代的C1-6烷基；
R2为卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；
R3为任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基或-N(R11)(R12)；
R4为氢或卤基；
R5为氢、卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；
各R10独立地为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的C1-6烷氧基；以及
R11和R12各自独立地为氢、任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的环烷基。
2.如项1所述的化合物，其具有式Ia：
Figure BDA0003331767760000071
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
R1为任选地取代的环烷基或任选地被卤基取代的C1-6烷基；
R6和R7各自独立地为氢或任选地被卤基取代的C1-6烷基；以及
R8和R9各自独立地为氢、氰基、卤基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烷氧基或任选地取代的杂芳基。
3.如项2所述的化合物，其中R6和R7为甲基。
4.如项2所述的化合物，其中R8和R9中的至少一者为氢。
5.如项4所述的化合物，其中R8和R9两者均为氢。
6.如项1至5中任一项所述的化合物，其中R1为任选地取代的环丙基或任选地取代的环丁基。
7.如项6所述的化合物，其中R1为被一或多个卤基、羟基、氰基或杂芳基独立取代的环烷基。
8.如项7所述的化合物，其中R1为环丙基、环丁基、羟基环丁-3-基、氰基环丁-3-基、三唑-2基-环丁-3-基、三唑-1-基-环丁-3-基或氟环丁-3-基。
9.如项1至5中任一项所述的化合物，其中R1为CD3、乙基或丙-2-基。
10.如前述项中任一项所述的化合物，其中R2为卤基、氰基、任选地被卤基取代的C1-6烷基。
11.如项10所述的化合物，其中R2为溴基。
12.如项10所述的化合物，其中R2为-CF3。
13.如前述项中任一项所述的化合物，其中R3为任选地取代的环烷基、任选地取代的C1-6烷氧基或-N(R11)(R12)。
14.如前述项中任一项所述的化合物，其中R3为环丙基、甲氧基、1,1-二氟乙-2-基氨基、环丙氨基、-NH(CH3)或-NH(CH2CH3)。
15.如前述项中任一项所述的化合物，其中R4为氢。
16.如项1所述的化合物，其中R5为氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)。
17.如项16所述的化合物，其中R5为氰基、-C(O)R10、-C(O)N(R11)(R12)、C1-6烷磺酰基、酰基、任选地被C1-6烷基取代的杂芳基、任选地被一个至三个氧代基或C1-6烷基取代的环烷基、任选地被一个至三个卤基取代的杂环基、C1-6烷基，被氰基、羟基、烷磺酰基、杂环基、羟基、烷氧基或杂芳基取代的C1-6烷基，或被氰基、氨基羰基或烷氧羰基取代的C1-6环烷基。
18.如项16所述的化合物，其中R5为2-(三唑-2-基)丙-2-基、2-嘧啶-2-基丙-2-基、N,N-二甲基酰胺基、2-甲基丙-2-基、甲磺酰基、氰基、2-羟基丙-2-基、甲基羰基、5-甲基吡咯烷-2-酮-5-基、1-(三唑-2-基)乙基、2-甲磺酰基丙-2-基、5-甲基-1,3-噁唑-4-基)吡唑-3-基、3-甲基氧杂环丁-3-基、1-氰基-环丙-2-基、吡咯烷-2-酮-5-基、1,1-二氧代基-1,2-噻唑烷-2-基、7-甲基-5,6-二氢吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基、1-乙氧羰基-环丙-2-基、1-氨基羰基-环丙-2-基、7-甲基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基、2-甲氧基丙-2-基、2-氰丙-2-基、3-甲基氧杂环戊-2-酮-3-基、氧杂双环[3.1.0]己-2-酮-3-基、1-甲基-吡咯烷-2-酮-基、环丙基、1-乙基-4,4-二氟哌啶-3-基、4,4-二氟哌啶-3-基或2-甲基-1-氧代基-环戊-2-基。
19.如前述项中任一项所述的化合物，其中R1为被一或多个羟基、氰基或杂芳基独立取代的环烷基；R2为卤基或C1-6氟烷基；R3为-N(R11)(R12)或C1-6烷氧基；并且R4为H。
20.一种表1A、表1B、表2A或表2B的化合物，或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
21.一种药物组合物，其包含表1A、表1B、表2A或表2B的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
22.一种用于治疗至少部分由LRRK2介导的疾病或病状的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如项21所述的药物组合物。
23.如项22所述的方法，其中所述疾病或病状为神经退化疾病。
24.如项23所述的方法，其中所述神经退化疾病为帕金森氏病或痴呆症。
25.如项22所述的方法，其中所述疾病或病状为中枢神经系统(CNS)病症。
26.如项25所述的方法，其中所述CNS病症为阿兹海默氏症或L-多巴诱发性运动障碍。
27.如项22所述的方法，其中所述疾病或病状为癌症。
28.如项27所述的方法，其中所述癌症为肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌、肺癌、急性骨髓性白血病或多发性骨髓瘤。
29.如项22所述的方法，其中所述疾病或病状为炎症性疾病。
30.如项29所述的方法，其中所述炎症性疾病为麻风病、克罗恩氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肌肉萎缩性侧索硬化、类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。
31.一种用于增强认知记忆的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的如项21所述的药物组合物。
32.如项1所述的化合物，其用于疗法中。
33.如项1所述的化合物，其用于治疗神经退化疾病、癌症或炎症性疾病。
34.如项1所述的化合物，其用于治疗阿兹海默氏症、L-多巴诱发性运动障碍、帕金森氏病、痴呆症、ALS、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、麻风病、克罗恩氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肌肉萎缩性侧索硬化、类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。
35.如项1所述的化合物的用途，其用于制造用于治疗神经退化疾病、癌症或炎症性疾病的药物。
36.如项1所述的化合物的用途，其用于制造治疗以下的药物：阿兹海默氏症、L-多巴诱发性运动障碍、帕金森氏病、痴呆症、肌肉萎缩性侧索硬化、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、麻风病、克罗恩氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肌肉萎缩性侧索硬化、类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。
本文的描述阐述本技术的例示性实施方案。然而，应认识到，所述描述不打算作为对本公开的范围的限制，相反作为例示性实施方案的描述提供。
1.定义
如本说明书中所使用，以下字语、词组和符号一般打算具有如在下文中所描述的含义，但使用其的上下文另有说明的情况除外。
不在两个字母或符号之间的短划线(“-”)用于指示取代基的连接点。举例来说，-C(O)NH2通过碳原子连接。在化学基团的前端或末端的短划线是出于方便起见；可在具有或不具有一或多个短划线的情况下描绘化学基团而不丢失其普通含义。在结构中所绘穿过线条的波浪线或虚线指示基团的特定连接点。除非化学或结构上需要，否则不由化学基团所书写或提出的次序指示或暗示方向性或立体化学。
前缀“Cu-v”指示，以下基团具有u至v个碳原子。举例来说，“C1-6烷基”指示，所述烷基具有1至6个碳原子。
本文中提及“约”某一值或参数包括(并描述)针对所述值或参数本身的实施方案。在某些实施方案中，术语“约”包括指示量±10％。在其它实施方案中，术语“约”包括指示量±5％。在某些其它实施方案中，术语“约”包括指示量±1％。此外，术语“约X”包括“X”的描述。此外，除非上下文另外明确规定，否则单数形式“一(a)”和“所述(the)”包括多个参考物。因此，例如提及“所述化合物”包括多个所述化合物，并且提及“所述测定”包括所属领域技术人员已知的一或多个测定和其等效物的参考。
“烷基”是指未分支或分支饱和烃链。如本文中所使用，烷基具有1至20个碳原子(即，C1-20烷基)、1至8个碳原子(即，C1-8烷基)、1至6个碳原子(即，C1-6烷基)或1至4个碳原子(即，C1-4烷基)。烷基的实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、戊基、2-戊基、异戊基、新戊基、己基、2-己基、3-己基和3-甲基戊基。当具有特定数目个碳的烷基残基由化学名称命名或利用分子式辨识时，可包涵具有所述数目个碳的所有位置异构体；因此，举例来说，“丁基”包括正丁基(即，-(CH2)3CH3)、仲丁基(即，-CH(CH3)CH2CH3)、异丁基(即，-CH2CH(CH3)2)和叔丁基(即，-C(CH3)3)；并且“丙基”包括正丙基(即，-(CH2)2CH3)和异丙基(即，-CH(CH3)2)。
可使用某些常用替代性化学名称。举例来说，诸如二价“烷基”、二价“芳基”等二价基团还可分别称为“亚烷基(alkylene或alkylenyl)”、“亚芳基(arylene或arylenyl)”。此外，除非另外明确指示，否则当本文中将基团的组合称为一个部分(例如芳烷基(arylalkyl/aralkyl))时，最后提及的基团含有原子，所述部分通过所述原子连接到分子的其它部分。
“烯基”是指含有至少一个碳碳双键并具有2至20个碳原子(即，C2-20烯基)、2至8个碳原子(即，C2-8烯基)、2至6个碳原子(即，C2-6烯基)或2至4个碳原子(即，C2-4烯基)的烷基。烯基的实例包括乙烯基、丙烯基、丁二烯基(包括1,2-丁二烯基和1,3-丁二烯基)。
“炔基”是指含有至少一个碳碳三键并具有2至20个碳原子(即，C2-20炔基)、2至8个碳原子(即，C2-8炔基)、2至6个碳原子(即，C2-6炔基)或2至4个碳原子(即，C2-4炔基)的烷基。术语“炔基”还包括具有一个三键和一个双键的那些基团。
“烷氧基”是指基团“烷基-O-”。烷氧基的实例包括：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基。
“烷氧基烷基”是指基团“烷基-O-烷基”。
“烷硫基”是指基团“烷基-S-”。
“烷基亚磺酰基”是指基团“烷基-S(O)-”。
“烷磺酰基”是指基团“烷基-S(O)2-”。
“烷磺酰烷基”是指-烷基-S(O)2-烷基。
“酰基”是指基团-C(O)Ry，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义所述基团中的各者可任选地被取代。酰基的实例包括甲酰基、乙酰基、环己羰基、环己基甲基-羰基和苯甲酰基。
“酰胺基”是指指代基团-C(O)NRyRz的“C-酰胺基”和指代-NRyC(O)Rz的“N-酰胺基”两者，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代，或Ry和Rz结合在一起以形成环烷基或杂环基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代。
“酰胺基烷基”是指如上文所定义的烷基，其中一或多个氢原子被酰胺基置换。
“氨基”是指基团-NRyRz，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代。
“氨基烷基”是指基团“-烷基-NRyRz”，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代。
“甲脒基”是指-C(NRy)(NRz 2)，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代。
“芳基”是指具有单个环(例如单环)或多个环(例如双环或三环)的包括稠合系统的芳族碳环基。如本文中所使用，芳基具有6至20个环碳原子(即，C6-20芳基)、6至12个碳环原子(即，C6-12芳基)或6至10个碳环原子(即，C6-10芳基)。芳基的实例包括苯基、萘基、芴基和蒽基。然而，芳基无论如何不涵盖下文所定义的杂芳基或与其重叠。如果一或多个芳基与杂芳基稠合，那么所得环系统为杂芳基。如果一或多个芳基与杂环基稠合，那么所得环系统为杂环基。
“芳烷基(Arylalkyl/Aralkyl)”是指基团“芳基-烷基-”。
“氨甲酰基”是指指代基团-O-C(O)NRyRz的“O-氨甲酰基”和指代基团-NRyC(O)ORz的“N-氨甲酰基”两者，其中Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代。
“羧基酯”或“酯”是指-OC(O)Rx和-C(O)ORx两者，其中Rx为烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代。
“氰基烷基”是指如上所定义的烷基，其中一或多个氢原子被氰基置换。
“环烷基”是指具有单个环或多个环(包括稠合、桥联和螺环系统)的饱和或部分不饱和环烷基。术语“环烷基”包括环烯基(即，具有至少一个双键的环基)和具有至少一个sp3碳原子碳环稠环系统(即，至少一个非芳环)。如本文中所使用，环烷基具有3至20个环碳原子(即，C3-20环烷基)、3至12个环碳原子(即，C3-12环烷基)、3至10个环碳原子(即，C3-10环烷基)、3至8个环碳原子(即，C3-8环烷基)或3至6个环碳原子(即，C3-6环烷基)。单环基团包括(例如)环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。多环基团包括(例如)双环[2.2.1]庚基、双环[2.2.2]辛基、金刚烷基、降莰基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基和类似基团。另外，术语环烷基打算涵盖任何可稠合到芳环的非芳环，不论与分子其余部分的连接如何。又另外，在同一碳原子上存在两个取代位置时环烷基还包括“螺环烷基”，例如螺[2.5]辛烷基、螺[4.5]十二烷基基或螺[5.5]十一烷基。
“环烷氧基”是指“-O-环烷基”。
“环烷基烷基”是指基团“环烷基-烷基-”。
“环烷基烷氧基”是指“-O-烷基-环烷基”。
“胍基”是指-NRyC(＝NRz)(NRyRz)，其中各Ry和Rz独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代。
“肼基”是指-NHNH2。
“亚氨基”是指基团-C(NRy)Rz，其中Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代。
“酰亚氨基”是指基团-C(O)NRyC(O)Rz，其中Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代。
“卤素”或“卤基”是指占据周期表的VIIA族的原子，诸如氟基、氯基、溴基或碘基。
“卤烷基”是指如上文所定义的未分支链或分支链烷基，其中一或多个氢原子被卤素置换。举例来说，在残基被多于一个卤素取代的情况下，其可通过使用对应于所连接的卤素部分的数目之前缀来指代。二卤烷基和三卤烷基是指被两个(“二”)或三个(“三”)卤基取代的烷基，所述卤基可为(但并非必须)相同卤素。卤烷基的实例包括三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、三氯甲基、2,2,2-三氟乙基、1,2-二氟乙基、3-溴-2-氟丙基、1,2-二溴乙基和类似基团。
“卤代烷氧基”是指如上文所定义的烷氧基，其中一或多个氢原子被卤素置换。
“羟烷基”是指如上文所定义的烷基，其中一或多个氢原子被羟基置换。
“杂烷基”是指其中碳原子(和任何相关联氢原子)中的一或多者各自独立地被相同或不同杂原子基团置换的烷基，其限制条件为对分子其余部分的连接点是通过碳原子。术语“杂烷基”包括具有碳和杂原子的未分支或分支链饱和链。举例来说，1、2或3个碳原子可独立地被相同或不同杂原子基团置换。杂原子基团包括(但不限于)：-NRy-、-O-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-和类似基团，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代。杂烷基的实例包括醚(例如，-CH2OCH3、-CH(CH3)OCH3、-CH2CH2OCH3、-CH2CH2OCH2CH2OCH3等)、硫醚(例如，-CH2SCH3、-CH(CH3)SCH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2SCH2CH2SCH3等)、砜(例如，-CH2S(O)2CH3、-CH(CH3)S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH3、-CH2CH2S(O)2CH2CH2OCH3等)和胺(例如，-CH2NRyCH3、-CH(CH3)NRyCH3、-CH2CH2NRyCH3、-CH2CH2NRyCH2CH2NRyCH3等，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代)。如本文所使用，杂烷基包括1至10个碳原子、1至8个碳原子或1至4个碳原子；以及1至3个杂原子、1至2个杂原子或1个杂原子。
“杂芳基”是指具有单个环、多个环或多个稠环的芳族基，其中一或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。如本文中所使用，杂芳基包括1至20个环碳原子(即，C1-20杂芳基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂芳基)或3至8碳环原子(即，C3-8杂芳基)；和独立地选自氮、氧和硫的1至5个杂原子、1至4个杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。在某些情况下，杂芳基包括5至10元环系统、5至7元环系统或5至6元环系统，所述环系统各自独立地具有独立地选自氮、氧和硫的1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂芳基的实例包括：吖啶基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并噻吩基(benzothienyl/benzothiophenyl)、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、
Figure BDA0003331767760000171
啉基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、异喹啉基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、1-氧化吡啶基、1-氧化嘧啶基、1-氧化吡嗪基、1-氧化哒嗪基、啡嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、喹啉基、奎宁环基、异喹啉基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基和三嗪基。稠合杂芳基环的实例包括(但不限于)苯并[d]噻唑基、喹啉基、异喹啉基、苯并[b]噻吩基、吲唑基、苯并[d]咪唑基、吡唑并[1,5-a]吡啶基和咪唑并[1,5-a]吡啶基，其中所述杂芳基可通过稠合系统的任一环结合。含有至少一个杂原子的具有单个或多个稠环的任何芳环被视为杂芳基，不论与分子其余部分的连接如何(即，通过稠环中的任一者)。杂芳基不涵盖如上文所定义的芳基或与其重叠。
“杂芳烷基”是指基团“杂芳基-烷基-”。
“杂环基”是指饱和或部分不饱和环烷基，其中一或多个环杂原子独立地选自氮、氧和硫。术语“杂环基”包括杂环烯基(即，具有至少一个双键的杂环基)、桥联杂环基、稠合杂环基和螺杂环基。杂环基可为单环或多环(其中多环可为稠环、桥联环或螺环)，并且可包含一或多个氧代基(＝O)部分或N-氧化物(-O-)部分。含有至少一个杂原子的任何非芳环被视为杂环基，不论连接如何(即，可通过碳原子或杂原子结合)。此外，术语杂环基打算涵盖含有至少一个杂原子的任何非芳族环，所述环可与芳基或杂芳基环稠合，不论与分子其余部分的连接如何。如本文中所使用，杂环基具有2至20个环碳原子(即，C2-20杂环基)、2至12个环碳原子(即，C2-12杂环基)、2至10个环碳原子(即，C2-10杂环基)、2至8个环碳原子(即，C2-8杂环基)、3至12个环碳原子(即，C3-12杂环基)、3至8个环碳原子(即，C3-8杂环基)或3至6个环碳原子(即，C3-6杂环基)；具有独立地选自氮、硫或氧的1至5个环杂原子、1至4个环杂原子、1至3个环杂原子、1至2个环杂原子或1个环杂原子。杂环基的实例包括：吖丁啶基、氮杂卓基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并[b][1,4]二氧呯基、1,4-苯并二噁烷基、苯并哌喃基、苯并间二氧杂环己烯基、苯并哌喃酮基、苯并呋喃酮基、二氧戊环基、二氢哌喃基、氢哌喃基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、呋喃酮基、二氢咪唑基、咪唑烷基、吲哚啉基、吲哚嗪基、异吲哚啉基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代基哌嗪基、2-氧代基哌啶基、2-氧代基吡咯烷基、噁唑烷基、环氧乙基、氧杂环丁烷基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、四氢哌喃基、三噻烷基、四氢喹啉基、苯硫基(即，噻吩基)、四氢哌喃基、硫代吗啉基、噻吗啉基、1-氧代基-硫代吗啉基和1,1-二氧代基-硫代吗啉基。当同一碳原子上存在两个取代位置时，术语“杂环基”还包括“螺杂环基”。螺杂环基环的实例包括双环和三环系统，诸如2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬基、2-氧杂-6-氮杂螺[3.4]辛基和6-噁-1-氮杂螺[3.3]庚基。稠合杂环基环的实例包括(但不限于)：1,2,3,4-四氢异喹啉基、4,5,6,7-四氢噻吩并[2,3-c]吡啶基、吲哚啉基和异吲哚啉基，其中所述杂环基可通过稠合系统的任一环结合。
“杂环基烷基”是指基团“杂环基-烷基-”。
术语“脱离基”是指带着其成键电子在化学反应中键合被置换为稳定物种的原子或原子团。脱离基的非限制性实例包括：卤基、甲烷磺酰基氧基、对甲苯磺酰基氧基、三氟甲烷磺酰基氧基、九氟丁烷磺酰基氧基、(4-溴-苯)磺酰基氧基、(4-硝基-苯)磺酰基氧基、(2-硝基-苯)-磺酰基氧基、(4-异丙基-苯)磺酰基氧基、(2,4,6-三-异丙基-苯)-磺酰基氧基、(2,4,6-三甲基-苯)磺酰基氧基、(4-叔丁基-苯)磺酰基氧基、苯磺酰基氧基、(4-甲氧基-苯)磺酰基氧基和类似基团。
“肟”是指基团-CRy(＝NOH)，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代。
“磺酰基”是指基团-S(O)2Ry，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代。磺酰基的实例为甲磺酰基、乙磺酰基、苯磺酰基和甲苯磺酰基。
“亚磺酰基”是指基团-S(O)Ry，其中Ry为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代。亚磺酰基的实例为甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基、苯基亚磺酰基和甲苯亚磺酰基。
“磺酰胺基”是指基团-SO2NRyRz和-NRySO2Rz，其中Ry和Rz各自独立地为氢、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环基、芳基、杂烷基或杂芳基；如本文所定义，所述基团中的各者可任选地被取代。
术语“任选的”或“任选地”意谓，随后所描述的事件或情形可能发生或可能不发生，并且所述描述包括其中所述事件或情形发生的情况和其中所述事件或情形不发生的情况。此外，术语“任选地被取代”是指指定原子或基团上的任何一或多个氢原子可被除氢以外的部分置换或可不被置换。
本文所使用的术语“被取代”意谓以上基团(即，烷基、烯基、炔基、亚烷基、烷氧基、卤烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和/或杂烷基)中的任一者，其中至少一个氢原子被与非氢原子结合的键置换，所述非氢原子例如(但不限于)：烷基、烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、酰基、酰胺基、氨基、甲脒基、芳基、芳烷基、叠氮基、氨甲酰基、羧基、羧基酯、氰基、环烷基、环烷基烷基、胍基、卤基、卤烷基、卤代烷氧基、羟烷基、杂烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基、杂环基烷基、肼、腙、亚氨基、酰亚氨基、羟基、氧代基、肟、硝基、磺酰基、亚磺酰基、烷磺酰基、烷基亚磺酰基、硫氰酸酯、亚磺酸、磺酸、磺酰胺基、硫醇、硫酮基、N-氧化物或-Si(Ry)3，其中各Ry独立地为氢、烷基、烯基、炔基、杂烷基、环烷基、芳基、杂芳基或杂环基。
在一个实施方案中，“被取代”包括以上基团(例如，烷基、烯基、炔基、亚烷基、烷氧基、卤烷基、卤代烷氧基、环烷基、芳基、杂环基、杂芳基和/或杂烷基)中的任一者，其中一或多个氢原子被-NRgRh、-NRgC(＝O)Rh、-NRgC(＝O)NRgRh、-NRgC(＝O)ORh、-NRgSO2Rh、-OC(＝O)NRgRh、-ORg、-SRg、-SORg、-SO2Rg、-OSO2Rg、-SO2ORg、＝NSO2Rg和-SO2NRgRh置换。“被取代”还意谓以上基团中的任一者，其中一或多个氢原子被-C(＝O)Rg、-C(＝O)ORg、-C(＝O)NRgRh、-CH2SO2Rg、-CH2SO2NRgRh置换。在前文中，Rg和Rh为相同或不同的并且独立地为氢、烷基、烯基、炔基、烷氧基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳烷基。“被取代”进一步意谓以上基团中的任一者，其中一或多个氢原子被结合以下基团的键置换：氨基、氰基、羟基、亚氨基、硝基、氧代基、硫酮基、卤基、烷基、烷氧基、烷氨基、硫代烷基、芳基、芳烷基、环烷基、环烷基烷基、卤烷基、杂环基、N-杂环基、杂环基烷基、杂芳基和/或杂芳烷基。另外，上述取代基中的各者还可任选地被以上取代基中的一或多者取代。
通过用无限附接的其它取代基定义取代基(例如，具有取代的烷基的取代的芳基，所述取代的烷基本身被取代的芳基取代，所述取代的芳基进一步被取代的杂烷基取代等)实现的聚合物或类似无限结构不打算包括在本文中。除非另外指出，否则本文所描述的化合物中的连续置换的最大数目为三。举例来说，用两个其它取代的芳基连续取代取代的芳基限于被(被(取代的芳基)取代的芳基)取代的芳基。类似地，以上定义不打算包括不允许的取代模式(例如，被5个氟取代的甲基或具有两个相邻氧环原子的杂芳基)。所述不允许的取代模式为所属领域技术人员所熟知。当用于修饰化学基团时，术语“被取代”可描述本文中所定义的其它化学基团。除非另外规定，否则在基团描述为任选地取代的情况下，所述基团的任何取代基本身未被取代。举例来说，在一些实施方案中，术语“被取代的烷基”是指具有包括羟基、卤基、烷氧基、酰基、氧代基、氨基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基的一或多个取代基的烷基。在其它实施方案中，一或多个取代基可进一步被卤基、烷基、卤烷基、羟基、烷氧基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的各者被取代。在其它实施方案中，取代基可进一步被卤基、烷基、卤烷基、烷氧基、羟基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代，其中的各者未被取代。
本文中所给出的任何化合物或结构还打算表示所述化合物的未被标记的形式以及同位素标记的形式。除了一或多个原子被具有所选原子质量或质量数的原子置换以外，同位素标记的化合物具有本文中所描绘的结构。可并入所公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别诸如2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、36Cl、123I和125I。本公开的各种同位素标记的化合物，例如将诸如3H、13C和14C的放射性同位素并入的化合物。此类同位素标记的化合物可适用于代谢研究、反应动力学研究、侦测或成像技术(诸如正电子发射断层摄影法(PET)或单光子发射计算机断层摄影法(SPECT)，包括药物或底物组织分布测定)或用于患者的放射性治疗。
本公开还包括本文中所述化合物的“氘化类似物”，其中连接到碳原子的1至n个氢被氘置换，其中n为分子中氢的数目。此类化合物呈现增加的代谢抗性，并且因此适用于延长任何化合物施用至哺乳动物(尤其人类)时的半衰期。参见例如Foster,“DeuteriumIsotope Effects in Studies of Drug Metabolism”,Trends Pharmacol.Sci.5(12):524-527(1984)。此类化合物是利用此项技术中熟知的手段来合成，例如通过采用其中一或多个氢已被氘置换的起始物质。
本公开的被氘标记或取代的治疗性化合物可具有改良的DMPK(药物代谢和药物动力学)性质，其与分布、代谢和排泄(ADME)有关。用较重同位素(诸如氘)取代可得到由更大代谢稳定性而产生的某些治疗性优点，例如增加活体内半衰期、降低剂量需求和/或改良治疗指数。18F、3H、11C标记的化合物可适用于PET或SPECT或其它成像研究。本公开的同位素标记的化合物和其前药一般可通过进行流程中或下述的实施例和制备中所公开的程序，通过容易获得的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。应理解，在此氘视为本文所述化合物的取代基。
可由同位素富集因子来定义此类较重同位素(特别是氘)的浓度。在本公开的化合物中，未特别指定为特定同位素的任何原子意谓所述原子的任何稳定同位素。除非另外陈述，否则当位置被特别指定为“H”或“氢”时，所述位置应理解为具有氢在其天然丰度同位素组成中。因此，在本公开的化合物中，特别指定为氘(D)的任何原子意谓表示氘。
在许多情况下，本公开的化合物能够由于氨基和/或羧基或与其类似基团的存在而形成酸盐和/或碱盐。
还提供本文所述化合物的药学上可接受的盐、水合物、溶剂合物、互变异构形式、立体异构体和前药。“药学上可接受”或“生理学上可接受”是指适用于制备适合于兽医或人类医药用途的药物组合物的化合物、盐、组合物、剂型和其它物质。
所给出的化合物的术语“药学上可接受的盐”是指保留所给出的化合物的生物学有效性和特性并在生物学上或其它方面并非不合需要的盐。“药学上可接受的盐”或“生理学上可接受的盐”包括(例如)与无机酸所成的盐和与有机酸所成的盐。此外，如果本文中所描述的化合物以酸加成盐形式获得，那么可通过使酸盐溶液碱化获得游离碱。反之，如果产物为游离碱，那么可根据自碱化合物制备酸加成盐的习知程序，通过将所述游离碱溶解于适合有机溶剂中并用酸处理所述溶液来产生加成盐，特定来说药学上可接受的加成盐。所属领域技术人员将认识到可用于制备无毒性药学上可接受的加成盐的各种合成方法。药学上可接受的酸加成盐可自无机酸和有机酸制备。衍生自无机酸的盐包括盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸和其类似者的盐。衍生自有机酸的盐包括乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、丙二酸、丁二酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸和其类似者的盐。同样，药学上可接受的碱加成盐可由无机碱和有机碱制备。仅举例来说，衍生自无机碱的盐包括钠盐、钾盐、锂盐、铝盐、铵盐、钙盐以及镁盐。衍生自有机碱的盐包括(但不限于)：伯胺、仲胺和叔胺的盐，所述胺例如烷基胺(即，NH2(烷基))、二烷基胺(即，HN(烷基)2)、三烷基胺(即，N(烷基)3)、取代的烷基胺(即，NH2(被取代烷基))、二(取代的烷基)胺(即，HN(被取代烷基)2)、三(取代的烷基)胺(即，N(被取代烷基)3)、烯基胺(即，NH2(烯基))、二烯基胺(即，HN(烯基)2)、三烯基胺(即，N(烯基)3)、取代的烯基胺(即，NH2(取代的烯基))、二(取代的烯基)胺(即，HN(取代的烯基)2)、三(取代的烯基)胺(即，N(取代的烯基)3、单-、二-或三-环烷基胺(即，NH2(环烷基)、HN(环烷基)2、N(环烷基)3)、单-、二-或三-芳基胺(即，NH2(芳基)、HN(芳基)2、N(芳基)3)或混合胺等。仅举例来说，适合胺的特定实例包括异丙胺、三甲基胺、二乙基胺、三(异丙基)胺、三(正丙基)胺、乙醇胺、2-二甲氨基乙醇、哌嗪、哌啶、吗啉、N-乙基哌啶和类似胺。
术语“水合物”是指通过组合本文所描述的化合物和水形成的复合物。
“溶剂合物”是指一或多个溶剂分子与本公开的化合物的缔合物或复合物。形成溶剂合物的溶剂的实例包括(但不限于)：水、异丙醇、乙醇、甲醇、二甲亚砜、乙酸乙酯、乙酸和乙醇胺。
化合物中的一些以互变异构体的形式存在。互变异构体彼此处于平衡状态。举例来说，含酰胺化合物可与亚胺酸互变异构体平衡存在。不论展示何种互变异构体并不论互变异构体之间的平衡性质如何，一般所属领域技术人员将理解，化合物包含酰胺和亚胺酸互变异构体两者。因此，含酰胺化合物应理解为包括其亚胺酸互变异构体。同样，含亚胺酸化合物应理解为包括其酰胺互变异构体。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐包括不对称中心，并因此可产生对映异构体、非对映异构体和其它立体异构形式，其就绝对立体化学来说可定义为氨基酸的(R)-或(S)-或为(D)-或(L)-。本发明意谓包括所有此类可能异构体，以及其外消旋和光学纯形式。光学活性(+)和(-)、(R)-和(S)-或(D)-和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂来制备，或使用习知技术(例如色谱和分步结晶)来拆分。用于个别对映异构体的制备/分离的习知技术包括由适合光学纯前驱体手性合成或使用例如手性高压液相色谱(HPLC)对外消旋体(或盐或衍生物的外消旋体)进行拆分。当本文所描述的化合物含有烯系双键或其它几何不对称中心时并除非另外规定，否则打算化合物包括E几何异构体和Z几何异构体两者。
“立体异构体”是指由相同键所键合的相同原子构成但具有不可互换的不同三维结构的化合物。本发明涵盖各种立体异构体和其混合物并包括“对映异构体”，对映异构体是指其分子互为不可重叠镜像的两种立体异构体。
“非对映异构体”为具有至少两个不对称原子但彼此不为镜像的立体异构体。
“前药”意谓当向哺乳动物受试者施用所述前药时根据本文所描述的结构而活体内释放出活性母药的任何化合物。通过以使修饰可在活体内裂解从而释放母化合物的方式来修饰存在于本文所描述的化合物中的官能团，来制备本文所描述的化合物的前药。可通过以使修饰可在活体内裂解从而释放母化合物的方式来修饰存在于化合物中的官能团，来制备前药。前药包括本文所描述的化合物，其中本文所描述的化合物的羟基、氨基、羧基或硫氢基键合到可在活体内裂解从而分别再生出游离羟基、氨基或硫氢基的任何基团。前药的实例包括(但不限于)本文所描述的化合物的羟基官能团的酯(例如，乙酸酯、甲酸酯、苯甲酸酯衍生物)、酰胺、胍、氨基甲酸酯(例如，N,N-二甲氨基羰基)和类似物。前药的制备、选择和使用论述于T.Higuchi和V.Stella,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”,A.C.S.Symposium Series的第14卷；“Design of Prodrugs”,H.Bundgaard,Elsevier编,1985；和Bioreversible Carriers inDrug Design,Edward B.Roche编,AmericanPharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中，其中的各者特此以全文引用的方式并入。
如本文中所使用，“药学上可接受的载体”或“药学上可接受的赋形剂”或“赋形剂”包括任何和所有溶剂、分散介质、包衣、抗细菌和抗真菌剂、等渗和吸收延迟剂和类似物。此类介质和药剂用于医药活性物质的用途为此项技术中所熟知的。除非任何习知介质或药剂与活性成分不兼容，否则考虑将其用于治疗组合物中。补充活性成分还可并入组合物中。
2.化合物
本文提供适用作LRRK2的抑制剂的化合物。
在一个实施方案中，提供一种式I化合物：
Figure BDA0003331767760000261
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
R1为任选地取代的环烷基，或当R5为-CR5aR6R7时，其中R5a为任选地取代的三唑-2-基，R1为任选地取代的环烷基或任选地被卤基取代的C1-6烷基；
R2为卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；
R3为任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基或-N(R11)(R12)；
R4为氢或卤基；
R5为氢、卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；
R6和R7各自独立地为H或任选地取代的C1-6烷基；
各R10独立地为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的C1-6烷氧基；并且
R11和R12各自独立地为氢、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的环烷基，或R11和R12一起形成任选地取代的杂环基。
在一个实施方案中，提供一种表示为式Ia的式I化合物：
Figure BDA0003331767760000271
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中R2、R3和R4如本文所定义，并且
R1为任选地取代的环烷基或任选地被卤基取代的C1-6烷基；
R6和R7各自独立地为氢或任选地被卤基取代的C1-6烷基；并且
R8和R9各自独立地为氢、氰基、卤基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烷氧基或任选地取代的杂芳基。
在某些实施方案中，R6和R7为甲基。
在某些实施方案中，R8和R9为氢。
在某些实施方案中，R8和R9中的至少一者为氢。
在某些实施方案中，R1为任选地取代的环丙基或任选地取代的环丁基。
在某些实施方案中，R1为被一或多个卤基、羟基、氰基或杂芳基独立取代的环烷基。
在某些实施方案中，R1为环丙基、环丁基、羟基环丁-3-基、氰基环丁-3-基、三唑-2基-环丁-3-基、三唑-1-基-环丁-3-基或氟环丁-3-基。
在某些实施方案中，R1为CD3、乙基或丙-2-基。
在某些实施方案中，R2为卤基、氰基、任选地被卤基取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，R2为溴基。
在某些实施方案中，R2为-CF3。
在某些实施方案中，R3为任选地取代的环烷基、任选地取代的C1-6烷氧基或-N(R11)(R12)。
在某些实施方案中，R3为环丙基、甲氧基、1,1-二氟乙-2-基氨基、环丙氨基、-NH(CH3)或-NH(CH2CH3)。
在某些实施方案中，R4为氢。
在某些实施方案中，R5为氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)。
在某些实施方案中，R5为氰基、-C(O)R10、-C(O)N(R11)(R12)、C1-6烷磺酰基、酰基、任选地被C1-6烷基取代的杂芳基、任选地被一至三个氧代基或C1-6烷基取代的环烷基、任选地被一至三个卤基取代的杂环基、C1-6烷基，被氰基、羟基烷磺酰基、杂环基、羟基、烷氧基或杂芳基取代的C1-6烷基或被氰基、氨基羰基，或烷氧羰基取代的C1-6环烷基。在某些实施方案中，R5为氰基、-C(O)R10、-C(O)N(R11)(R12)、C1-6烷磺酰基、酰基、任选地被C1-6烷基取代的杂芳基、任选地被C1-6烷基取代的杂环基，被氰基、羟基、烷磺酰基、杂环基、羟基、烷氧基或杂芳基取代的C1-6烷基，或被氰基、氨基羰基或烷氧羰基取代的C1-6环烷基。
在某些实施方案中，R5为2-(三唑-2-基)丙-2-基、2-嘧啶-2-基丙-2-基、N,N-二甲基氨基、2-甲基丙-2-基、甲磺酰基、氰基、2-羟基丙-2-基、甲基羰基、5-甲基吡咯烷-2-酮-5-基、1-(三唑-2-基)乙基、2-甲磺酰基丙-2-基、5-甲基-1,3-噁唑-4-基)吡唑-3-基、3-甲基氧杂环丁-3-基、1-氰基-环丙-2-基、吡咯烷-2-酮-5-基、1,1-二氧代基-1,2-噻唑烷-2-基、7-甲基-5,6-二氢吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基、1-乙氧羰基-环丙-2-基、1-氨基羰基-环丙-2-基、7-甲基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基、2-甲氧基丙-2-基、2-氰丙-2-基、3-甲基氧杂环戊-2-酮-3-基、氧杂双环[3.1.0]己-2-酮-3-基、1-甲基-吡咯烷-2-酮-基、环丙基、1-乙基-4,4-二氟哌啶-3-基、4,4-二氟哌啶-3-基或2-甲基-1-氧代基-环戊-2-基。在某些实施方案中，R5为2-(三唑-2-基)丙-2-基、2-嘧啶-2-基丙-2-基、N,N-二甲基氨基、2-甲基丙-2-基、甲磺酰基、氰基、2-羟基丙-2-基、甲基羰基、5-甲基吡咯烷-2-酮-5-基、1-(三唑-2-基)乙基、2-甲磺酰基丙-2-基、5-甲基-1,3-噁唑-4-基)吡唑-3-基、3-甲基氧杂环丁-3-基、1-氰基-环丙-2-基、吡咯烷-2-酮-5-基、1,1-二氧代基-1,2-噻唑烷-2-基、7-甲基-5,6-二氢吡咯并[1,2-a]咪唑-7-基、1-乙氧羰基-环丙-2-基、1-氨基羰基-环丙-2-基、7-甲基-5,6-二氢吡咯并[1,2-b][1,2,4]三唑-7-基、2-甲氧基丙-2-基、2-氰丙-2-基、3-甲基氧杂环戊-2-酮-3-基、氧杂双环[3.1.0]己-2-酮-3-基或1-甲基-吡咯烷-2-酮-基。
在某些实施方案中，R1为被一或多个羟基、氰基或杂芳基独立取代的环烷基；R2为卤基或C1-6氟烷基；R3为-N(R11)(R12)或C1-6烷氧基；并且R4为氢。
在某些实施方案中，本文所提供的某些化合物出人意料地为大脑渗透剂。在某些实施方案中，所述化合物进一步具有小于或等于约五的MDR1-MDCK流出比。在某些实施方案中，所述化合物具有式Ia或式Ib。
在一个实施方案中，提供一种表示为式Ib的式I化合物：
Figure BDA0003331767760000301
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
R1为任选地取代的环烷基或任选地被卤基取代的C1-6烷基；
R2为卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；
R10为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的C1-6烷氧基；并且
各R11和R12独立地为氢、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的环烷基，或R11和R12一起形成任选地取代的杂环基。
在某些实施方案中，R1为任选地取代的环丙基。
在某些实施方案中，R1为环丙基。
在某些实施方案中，R1为任选地被卤基取代的甲基。
在某些实施方案中，R1为-CD3。
在某些实施方案中，R1为-CF3。
在某些实施方案中，R2为卤基、氰基或任选地被卤基取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，R2为溴基。
在某些实施方案中，R2为-CF3。
在某些实施方案中，R12为任选地取代的C1-6烷基。
在某些实施方案中，R12为乙基。
在某些实施方案中，R1为任选地取代的环丙基或任选地被卤基取代的甲基；R2为卤基、氰基或任选地被卤基取代的C1-6烷基；并且R12为任选地取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，提供一种式II化合物：
Figure BDA0003331767760000321
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
R20为卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基或-C(O)R23；
R21为任选地取代的环烷基、杂芳基、C1-6烷氧基、-S-C1-6烷基或-N(R24)(R25)；
m为0、1、2、3或4；
各R22独立地为卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷磺酰烷基、环烷基、氰基环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基杂芳烷基、杂芳基环烷基、烷杂芳基环烷基、酰胺基、酰胺基烷基或-C(O)R26，其中各C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷磺酰烷基、环烷基、氰基环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基杂芳烷基、杂芳基环烷基和烷杂芳基环烷基任选地被取代；或
两个R22与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基，其中各环烷基和杂环基任选地被取代；
R23为C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R27)2或杂环基，其中各C1-6烷基、C1-6烷氧基和杂环基任选地被取代；
R24和R25各自独立地为H或任选地取代的C1-6烷基；或
R24和R25与其所连接的原子一起形成任选地取代的杂环基；
R26为C1-6烷基或杂环基，其中C1-6烷基、C1-6卤烷基和杂环基独立地任选地被选自以下的一或多个取代基取代：卤基、氰基、羟基、C1-6烷氧基和C1-6烷磺酰基；
各R27独立地为H或任选地取代的C1-6烷基；并且
A为稠合到吡唑的杂环基环或杂芳基环。
在一个实施方案中，环A含有额外杂原子。在一个实施方案中，环A仅含有与吡唑环共享的桥头氮。
在一个实施方案中，提供一种式IIA化合物：
Figure BDA0003331767760000331
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中R20、R21、R22和m是如本文所定义。
在一个实施方案中，提供一种式IIB化合物：
Figure BDA0003331767760000332
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中R20、R21、R22和m是如本文所定义。
在一个实施方案中，提供一种式IIA-a化合物：
Figure BDA0003331767760000341
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中R20、R21、R22和m是如本文所定义。
在一个实施方案中，提供一种式IIA-b化合物：
Figure BDA0003331767760000342
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中R20、R21、R22和m是如本文所定义。
在某些实施方案中，R20为卤基、氰基、C1-6烷基或C1-6卤烷基。在某些实施方案中，R20为C1-6卤烷基。在某些实施方案中，R20为C1-6卤烷基。
在某些实施方案中，R21为任选地取代的环烷基或-N(R24)(R25)。在某些实施方案中，R21为任选地取代的环烷基、C1-6烷氧基或-N(R24)(R25)。
在某些实施方案中，R22独立地为卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷磺酰烷基、环烷基、氰基环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基杂芳烷基、杂芳基环烷基、烷杂芳基环烷基、酰胺基、酰胺基烷基或-C(O)R26，其中各C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6羟烷基、C1-6烷氧基烷基、C1-6氰基烷基、C1-6氨基烷基、C1-6烷磺酰基、C1-6烷磺酰烷基、环烷基、氰基环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、烷基杂环基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、烷基杂芳烷基、杂芳基环烷基和烷杂芳基环烷基任选地被取代。
在某些实施方案中，R22独立地为卤基、氰基、C1-6烷基或杂芳基。
在某些实施方案中，两个R22与其所连接的原子一起形成环烷基或杂环基，其中各环烷基和杂环基任选地被取代。在某些实施方案中，两个R22与其所连接的原子一起形成杂环基。
在一个实施方案中，提供一种式III化合物：
Figure BDA0003331767760000351
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
n为0或1；
R30为卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基或-C(O)R33；
R31为任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基或-N(R35)(R36)；
R32为氢、卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的C1-6卤烷基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的C1-6卤代烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R34或-C(O)N(R35)(R36)；
R33为C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R35)(R36)或杂环基，其中各C1-6烷基、C1-6烷氧基和杂环基任选地被取代；
R34为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的C1-6烷氧基；并且
R35和R36各自独立地为氢、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的环烷基，或R35和R36一起形成任选地取代的杂环基。
在一个实施方案中，提供一种式IIIA化合物：
Figure BDA0003331767760000361
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
R30为卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基或-C(O)R33；
R31为任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基或-N(R35)(R36)；
R32为氢、卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的C1-6卤烷基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的C1-6卤代烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R34或-C(O)N(R35)(R36)；
R33为C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R35)(R36)或杂环基，其中各C1-6烷基、C1-6烷氧基和杂环基任选地被取代；
R34为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的C1-6烷氧基；
R35和R36各自独立地为氢、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的环烷基，或R35和R36一起形成任选地取代的杂环基。
在一个实施方案中，提供一种式IIIB化合物：
Figure BDA0003331767760000371
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
R30为卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、环烷基、环烷氧基、环烷基烷基、环烷基烷氧基或-C(O)R33；
R31为任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基或-N(R35)(R36)；
R32为氢、卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的C1-6卤烷基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的C1-6卤代烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R34或-C(O)N(R35)(R36)；
R33为C1-6烷基、C1-6烷氧基、-N(R35)(R36)或杂环基，其中各C1-6烷基、C1-6烷氧基和杂环基任选地被取代；
R34为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的C1-6烷氧基；并且
R35和R36各自独立地为氢、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的环烷基，或R35和R36一起形成任选地取代的杂环基。
在某些实施方案中，R30为卤基、氰基、C1-6烷基或C1-6卤烷基。在某些实施方案中，R30为C1-6卤烷基。在某些实施方案中，R30为C1-6卤烷基。
在某些实施方案中，R31为任选地取代的环烷基、C1-6烷氧基或-N(R35)(R36)。在某些实施方案中，R31为任选地取代的环烷基或-N(R35)(R36)。在某些实施方案中，R31为环烷基或-N(R35)(R36)。在某些实施方案中，R31为-N(R35)(R36)。
在某些实施方案中，R32为氢、卤基、氰基、C1-6烷基、C1-6烯基、C1-6炔基、C1-6卤烷基、C1-6烷氧基、C1-6卤代烷氧基、环烷基、杂环基、杂芳基、C1-6烷硫基、C1-6烷磺酰基、-C(O)R34或-C(O)N(R35)(R36)。在某些实施方案中，R32为氢、卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6卤烷基、任选地取代的C1-6烷氧基或任选地取代的C1-6卤代烷氧基。在某些实施方案中，R32为氢。在某些实施方案中，R32为卤基。在某些实施方案中，R32为甲基。
在一个实施方案中，提供一种式IVA化合物：
Figure BDA0003331767760000391
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
W为O、C(R46)(R47)或N(R46)；
R40为卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R48或-C(O)N(R49)(R50)；
R41为任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基或-N(R49)(R50)；
R42为任选地取代的环烷基或任选地被卤基取代的C1-6烷基；
R43为氢或卤基；
R44为H或任选地被卤基取代的C1-3烷基；
各R45独立地为卤基、氧代基或任选地取代的C1-3烷基；
n为1、2、3或4；
R46和R47独立地为H、卤基、任选地取代的C1-3烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环基；
R48为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的C1-6烷氧基；并且
R49和R50各自独立地为氢、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的环烷基，或R49和R50一起形成任选地取代的杂环基。
在一个实施方案中，提供一种式IVA-a化合物：
Figure BDA0003331767760000401
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中W、R43、R44、R45和n如本文所定义，并且
R40为卤基或C1-6卤烷基；
R41为-N(R49)(R50)；
R42为任选地取代的环丙基；
R49为氢；并且
R50为任选地取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，所述化合物不为3-(4-((4-环丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-2-酮、3-(4-((4-环丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮、3-(4-((4-环丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)吡咯烷-2-酮或3-(4-((4-环丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-甲基吡咯烷-2-酮或其立体异构体。
在一个实施方案中，提供一种式IVA-b化合物：
Figure BDA0003331767760000411
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中W、R43、R44、R45和n如本文所定义，并且
R40为卤基或C1-6卤烷基；
R41为-N(R49)(R50)；
R42为任选地取代的环丙基；
R49为氢；并且
R50为任选地取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，提供一种式IVB化合物：
Figure BDA0003331767760000412
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
R40为卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R48或-C(O)N(R49)(R50)；
R41为任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基或-N(R49)(R50)；
R42为任选地取代的环烷基或任选地被卤基取代的C1-6烷基；
R43为氢或卤基；
各R44独立地为H或任选地被卤基取代的C1-3烷基；
各R45独立地为卤基、氧代基或任选地取代的C1-3烷基；
n为1、2、3或4；
R46为H、卤基、任选地取代的C1-3烷基、任选地取代的环烷基或任选地取代的杂环基；
R48为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的C1-6烷氧基；并且
R49和R50各自独立地为氢、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的环烷基，或R49和R50一起形成任选地取代的杂环基。
在一个实施方案中，提供一种式IVB-a化合物：
Figure BDA0003331767760000421
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中R43、R44、R45、R46和n如本文所定义，并且：
R40为卤基或C1-6卤烷基；
R41为-N(R49)(R50)；
R42为任选地取代的环丙基；
R49为氢；并且
R50为任选地取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，所述化合物不为5-(4-(4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶-2-酮、5-(4-(4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶-2-酮、5-(3-甲基-4-(4-(甲氨基)-5-(三氟甲基5-(5-甲基-4-(4-甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-2-酮甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-2-酮、N4-乙基-N2-[5-甲基-1-((S)-1-氧杂环丁-3-基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺、N4-乙基-N2-[3-甲基-1-((S)-1-氧杂环丁-3-基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺、N4-乙基-N2-[5-甲基-1-((S)-1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺或N4-乙基-N2-[3-甲基-1-((S)-1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺或其立体异构体。
在一个实施方案中，所述化合物不为5-(4-((4-环丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-乙基哌啶-2-酮、5-(4-((4-环丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-乙基哌啶-2-酮、5-(4-((4-环丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶-2-酮、5-(4-((4-环丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-乙基哌啶-2-酮、N-(5-氯-1-(4,4-二氟-1-(氧杂环丁-3-基)哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-4-环丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺，或5-(4-((4-环丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-乙基哌啶-2-酮、5-(4-((4-环丙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶-2-酮或其立体异构体。
在一个实施方案中，提供一种式IVB-b化合物：
Figure BDA0003331767760000441
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中R43、R44、R45、R46和n如本文所定义，并且：
R40为卤基或C1-6卤烷基；
R41为-N(R49)(R50)；
R42为任选地取代的环丙基；
R49为氢；并且
R50为任选地取代的C1-6烷基。
在一个实施方案中，提供一种式V化合物：
Figure BDA0003331767760000442
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
R60为卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R64或-C(O)N(R65)(R66)；
R61为任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基或-N(R65)(R66)；
R62为氢或卤基；
R63氢、卤基、氰基、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C1-6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的杂环基、任选地取代的杂芳基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R64或-C(O)N(R65)(R66)；
各R64独立地为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的C1-6烷氧基；以及
R65和R66各自独立地为氢、任选地取代的C1-6烷基、任选地取代的环烷基，或R65和R66一起形成任选地取代的杂环基。
在一个实施方案中，所述化合物不为N2-(3-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺、N2-(5-环丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺、1-(3-环丙基-4-(4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇、1-(3-环丙基-4-(4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇、2-(3-环丙基-4-(4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基氨基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈或2-[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基氨基)-3-环丙基-吡唑-1-基]-2-甲基-丙腈，或其立体异构体。
在一个实施方案中，提供一种如表1A中示出的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物。
表1A
Figure BDA0003331767760000461
Figure BDA0003331767760000471
Figure BDA0003331767760000481
Figure BDA0003331767760000491
Figure BDA0003331767760000501
Figure BDA0003331767760000511
Figure BDA0003331767760000521
Figure BDA0003331767760000531
Figure BDA0003331767760000541
Figure BDA0003331767760000551
Figure BDA0003331767760000561
Figure BDA0003331767760000571
Figure BDA0003331767760000581
Figure BDA0003331767760000591
Figure BDA0003331767760000601
在一些实施方案中，所述化合物为表1B中的化合物或为其药学上可接受的盐、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物。
表1B
Figure BDA0003331767760000611
Figure BDA0003331767760000621
Figure BDA0003331767760000631
Figure BDA0003331767760000641
Figure BDA0003331767760000651
Figure BDA0003331767760000661
Figure BDA0003331767760000671
Figure BDA0003331767760000681
在一个实施方案中，化合物可选自表1A中的那些化合物。本公开内还包括其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体混合物。在某些实施方案中，提供供本文所描述的方法使用的表1A的化合物。
在一个实施方案中，化合物可选自表1B中的那些化合物。本公开内还包括其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体混合物。在某些实施方案中，提供供本文所描述的方法使用的表1B的化合物。
所涵盖的特定立体异构体包括在下列表2A和表2B中的化合物。
表2A
Figure BDA0003331767760000691
Figure BDA0003331767760000701
Figure BDA0003331767760000711
Figure BDA0003331767760000721
Figure BDA0003331767760000731
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物。
表2B
Figure BDA0003331767760000732
Figure BDA0003331767760000741
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物。
在一个实施方案中，化合物可选自表2A中的那些化合物。本公开内还包括其药学上可接受的盐、前药、立体异构体或立体异构体混合物。在一个实施方案中，化合物可选自表2B中的那些化合物。本公开内还包括其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、立体异构体或立体异构体混合物。在某些实施方案中，提供供本文所描述的方法使用的表2A的化合物。在某些实施方案中，提供供本文所描述的方法使用的表2B的化合物。
3.治疗方法和用途
“治疗(treatment/treating)”为一种用于获得有利或所需结果(包括临床结果)的途径。有利或所需临床结果可包括以下各者中的一或多者：a)抑制疾病或病状(例如，减少由疾病或病状产生的一或多种症状和/或减轻疾病或病状的程度)；b)减缓或停滞与疾病或病状相关的一或多种临床症状的发展(例如，使疾病或病状稳定，预防或延迟疾病或病状的恶化或进展和/或预防或延迟疾病或病状的扩散(例如，转移))；和/或c)减轻疾病，即使临床症状消退(例如，改善疾病状态，部分或总体缓解所述疾病或病状，增强另一药物疗法的作用，延迟疾病的进展，提高生活质量和/或延长存活期)。
“预防(prevention/preventing)”意谓引起所述疾病或病状的临床症状不发展的任何疾病或病状的治疗。在一些实施方案中，化合物可向处于所述疾病或病状的风险或具有所述疾病或病状的家族史的受试者(包括人类)施用。
“受试者”是指已成为或将成为治疗、观察或实验的对象的动物，诸如哺乳动物(包括人类)。本文中所描述的方法可适用于人类疗法和/或兽医学应用。在一些实施方案中，受试者为哺乳动物。在一个实施方案中，受试者为人类。
本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘化类似物的术语“治疗有效量”或“有效量”意谓当向受试者施用时足以实现治疗以提供治疗效益(诸如改善症状或减缓疾病进展)的量。举例来说，治疗有效量可为足以减轻如本文所描述的疾病或病状的症状的量。治疗有效量可视待治疗的受试者和疾病或病状、受试者的体重和年龄、疾病或病状的严重程度和施用方式而变化，其可容易地由一般技术者判定。
本文中所描述的方法可应用于活体内或离体细胞群。“活体内”意谓在活的受试者内，如在动物或人类内。在此情况下，可在受试者中在治疗学上使用本文中所描述的方法。“离体”意谓在活的受试者外部。离体细胞群的实例包括活体外细胞培养物和生物样本，包括自受试者获得的流体或组织样本。此类样本可利用此项技术中熟知的方法获得。例示性生物流体样本包括血液、脑脊髓液、尿液和唾液。在此情况下，本文中所描述的化合物和组合物可用于多种目的，包括治疗性和实验性目的。举例来说，可离体使用本文中所描述的化合物和组合物以测定就本公开化合物针对既定适应症、细胞类型、受试者和其它参数的最优选施用时程和/或剂量。自此类用途搜集的信息可用于实验目的或临床中以设定活体内治疗方案。本文中所描述的化合物和组合物可能适合的其它离体用途描述于下文中或将对所属领域技术人员变得显而易见。所选化合物可进一步被表征以检查在人类或非人类受试者中的安全性或耐受剂量。此类特性可使用所属领域技术人员通常已知的方法检查。
LRRK2已与自轻度认知障碍至以下病症的转变相关联：阿兹海默氏症；L-多巴诱发性运动障碍(Hurley等,Eur.J,Neurosci.,第26卷,2007,171-177)；与神经母细胞增生和迁移相关联的CNS病症，并且LRRK2的调节可用于缺血性损伤后改良神经效果和神经元损伤(诸如缺血性中风、创伤性脑损伤或脊髓损伤)后刺激CNS官能复原(Milosevic等,Neurodegen.,第4卷,2009,25；参见Zhang等,J.Neurosci.Res.第88卷,2010,3275-3281)；帕金森氏病、阿兹海默氏症、多发性硬化症和HIV诱发性痴呆症(参见Milosevic等,Mol.Neurodegen.,第4卷,2009,25)；肾癌、乳腺癌、前列腺癌(例如实体肿瘤)、血癌和肺癌，以及急性髓性白血病(AML)；淋巴瘤和白血病(参见Ray等,J.Immunolo.,第230卷,2011,109)；多发性骨髓瘤(Chapman等,Nature,第471卷,2011,467-472)；乳头状肾癌和甲状腺癌；多发性骨髓瘤(Chapman等,Nature,第471卷,2011,467-472)；免疫系统疾病，包括类风湿性关节炎、全身性红斑性狼疮症、自体免疫溶血性贫血、纯红细胞形成不全、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、伊凡氏症候群(Evans syndrome)、血管炎、大疱性皮肤病、1型糖尿病、休格连氏症候群(Sjogren's syndrome)、德维克氏病(Delvic's disease)和炎症性肌病(Nakamura等,DNARes.第13(4)卷,2006,169-183；参见Engel等,Pharmacol.Rev.第63卷,2011,127-156；Homam等,J.Clin.Neuromuscular Disease,第12卷,2010,91-102)；强直性脊椎炎和麻风病感染(DAnoy等,PLoS Genetics,第6(12)卷2010,e1001195,1-5；参见Zhang等,N.Eng.J.Med.第361卷,2009,2609-2618)；α突触核蛋白病、滔蛋白病变(参见Li等,2010Neurodegen.Dis.第7卷,2010,265-271)；高歇病(Gaucher disease)(参见Westbroek等,Trends.Mol.Med.第17卷,2011,485-493)；特征在于Tau的过磷酸化的tau蛋白病，诸如嗜银颗粒病、皮克氏病(Pick's disease)、皮质基底核退化症、进行性核上麻痹以及与染色体17相关联的遗传性额颞叶型痴呆和帕金森氏症(参见Goedert,M和Jakes,R,Biochemicaet Biophysica Acta,第1739卷,2005,240-250)；特征在于多巴胺含量下降的疾病，诸如与药物成瘾相关联的停药症状/复发(参见Rothman等,og.Brain Res.,第172卷,2008,385)；小神经胶质促炎性反应(参见Moehle等,J.Neuroscience第32卷,2012,1602-1611)；克罗恩氏病(Crohn's disease)发病机制(参见Barrett等,Nature Genetics,第40卷,2008,955-962)；和肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)。
表明，LRRK2活性提高可能是ALS的特征。已在C型尼曼-皮克病(Niemann-PickType C；NPC)患者的纤维母细胞中观察到显著提高的LRRK2 mRNA含量，从而指示不正常LRRK2功能可能在溶酶体病症中起作用。
在另一方面中，本公开涉及一种治疗至少部分由LRRK2介导的疾病或病状的方法。特定来说，本公开提供用于预防或治疗与哺乳动物体内LRRK2相关联的病症的方法，所述方法包括以下步骤：向所述哺乳动物施用治疗有效量的表1A或表1B的化合物或本公开的治疗性制剂。在一些实施方案中，至少部分由LRRK2介导的疾病或病状为神经退化疾病，例如，中枢神经系统(CNS)病症(诸如帕金森氏病(PD)、阿兹海默氏病(AD)、痴呆症(包括路易体性痴呆和血管性痴呆))、肌肉萎缩性侧索硬化(ALS)、年龄相关记忆功能障碍、轻度认知障碍(例如，包括自轻度认知障碍转变至阿兹海默氏症)、嗜银颗粒病、溶酶体病(例如，C型尼曼-皮克病、高歇病)、皮质基底核退化症、进行性核上麻痹、与染色体17相关联的遗传性额颞叶型痴呆和帕金森氏症(FTDP-17)、与药物成瘾相关联的停药症状/复发、L-多巴诱发性运动障碍、亨廷顿氏病(HD)和HIV关联性痴呆症(HAD)。在其它实施方案中，病症为包括(但不限于)大脑、心脏、肾脏和肝脏的器官的缺血性疾病。
在一些其它实施方案中，至少部分由LRRK2介导的疾病或病状为癌症。在某些特定实施方案中，癌症为甲状腺癌、肾癌(包括乳头状肾癌)、乳腺癌、肺癌、血癌和前列腺癌(例如实体肿瘤)、白血病(包括急性骨髓性白血病(AML))或淋巴瘤。在一些实施方案中，癌症为肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌、肺癌、急性骨髓性白血病或多发性骨髓瘤。
在其它实施方案中，本公开的化合物用于治疗炎症性病症的方法。在一些实施方案中，病症为炎症性肠疾病，诸如克罗恩氏病或溃疡性结肠炎(两者一般一起称为炎症性肠病)。在其它实施方案中，炎症性疾病为麻风病、肌肉萎缩性侧索硬化、类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。在一些实施方案中，炎症性疾病为麻风病、克罗恩氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肌肉萎缩性侧索硬化、类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。
在其它实施方案中，本公开的化合物用于治疗以下的方法：多发性硬化症、全身性红斑狼疮症、自体免疫溶血性贫血、纯红细胞形成不全、特发性血小板减少性紫癜(ITP)、伊凡氏症候群、血管炎、大疱性皮肤病、1型糖尿病、休格连氏症候群、德维克氏病和炎症性肌病。
其它实施方案包括用于增强受试者的认知记忆的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用有效量的包含表1A、表1B、表2A、或表2B的化合物的组合物。
其它实施方案包括本公开的化合物在疗法中的用途。一些实施方案包括其治疗神经退化疾病、癌症或炎症性疾病的用途。
在其它实施方案中，提供本公开的化合物以用于治疗阿兹海默氏症、L-多巴诱发性运动障碍、帕金森氏病、痴呆症、ALS、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、麻风病、克罗恩氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肌肉萎缩性侧索硬化、类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。
在其它实施方案中，提供本公开的化合物的用途，其用于制造用于治疗神经退化疾病、癌症或炎症性疾病的药物。
在其它实施方案中，提供本公开的化合物的用途，其用于制造治疗以下的药物：阿兹海默氏症、L-多巴诱发性运动障碍、帕金森氏病、痴呆症、肌肉萎缩性侧索硬化、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、麻风病、克罗恩氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肌肉萎缩性侧索硬化、类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。
本文所使用的术语“创伤”是指由暴力、事故、骨折等引起的身体的任何实体损伤。术语“缺血”是指特征在于通常归因于导致组织中低氧的动脉血液供应阻塞或不充分血流的低氧状态的心血管病症。术语“中风”是指由脑中的血凝块或出血引起，最通常由凝块阻断血管的脑中血流中断所引起的心血管病症，并且在本公开的某些实施方案中，术语中风是指缺血性中风或出血性中风。术语“心肌梗塞”是指特征在于血液供应阻塞所产生的局部坏死的心血管病症。
在某些实施方案中，本公开涉及用于抑制细胞死亡的化合物，其中所述化合物展示于表1A、表1B、表2A或表2B中。在某些实施方案中，本公开的化合物为细胞死亡的抑制剂。在任何情况下，本公开的化合物优选地在小于约50微摩尔的浓度下、更优选地小于约10微摩尔的浓度下并最优选在小于1微摩尔的浓度下发挥其抑制细胞死亡的功效。
4.试剂盒
本文中还提供包括本公开的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘化类似物和合适封装的试剂盒。在一个实施方案中，试剂盒进一步包括使用说明书。在一个方面中，试剂盒包括本公开的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、互变异构体、立体异构体、立体异构体的混合物、前药或氘化类似物，和使用所述化合物治疗适应症(包括本文所述的疾病或病状)的标签和/或说明书。
本文还提供制造制品，其包括处于适合容器中的本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘化类似物。容器可为小瓶、广口瓶、安瓿、预装载注射器和静脉内袋。
5.药物组合物和施用模式
本文中所提供的化合物通常以药物组合物形式施用。因此，本文还提供药物组合物，其含有本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘化类似物中的一或多者和一或多种选自载体、佐剂和赋形剂的药学上可接受的媒剂。适合的药学上可接受的媒剂可包括(例如)惰性固体稀释剂和填充剂、稀释剂(包括无菌水溶液和各种有机溶剂)、渗透增强剂、增溶剂和佐剂。此类组合物以医药技术中熟知的方式制备。参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences,Mace Publishing Co.,Philadelphia,Pa.第17版(1985)；和Modern Pharmaceutics,Marcel Dekker,Inc.第3版(G.S.Banker和C.T.Rhodes编)。
药物组合物可以单一剂量或多剂量形式施用。药物组合物可利用各种方法施用，所述方法包括例如经直肠、经颊、鼻内和经皮途径。在某些实施方案中，药物组合物可通过动脉内注射、静脉内、腹膜内、非经肠、肌肉内、皮下、经口、局部或以吸入剂形式施用。
一种施用模式为非经肠，例如通过注射。本文中所描述的药物组合物可并入用于通过注射施用的形式包括(例如)水性或油性悬浮液或乳液，其具有芝麻油、玉米油、棉籽油或花生油以及酏剂、甘露糖醇、右旋糖或无菌水溶液和类似医药媒剂。
经口施用可为用于施用本文中所描述的化合物的另一途径。举例来说，可通过胶囊或包覆肠溶包衣片剂施用。在制造包括至少一种本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘化类似物的药物组合物中，活性成分通常由赋形剂稀释和/或密封于可呈胶囊、药囊、纸张或其它容器形式的此类载体内。当赋形剂用作稀释剂时，其可以呈固体、半固体或液体材料形式，其充当活性成分的媒剂、载体或介质。因此，组合物可呈以下形式：片剂、丸剂、散剂、口含锭、药囊、扁囊剂、酏剂、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或于液体介质中)、含有(例如)高达10重量％的活性化合物的软膏、软质和硬质明胶胶囊、无菌可注射溶液和无菌封装散剂。
适合赋形剂的一些实例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、海藻酸盐、黄蓍、明胶、硅酸钙、微晶纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素、无菌水、糖浆和甲基纤维素。配制剂可另外包括：润滑剂，诸如滑石、硬脂酸镁和矿物油；湿润剂；乳化剂和悬浮剂；防腐剂，诸如羟基苯甲酸甲酯和羟基苯甲酸丙酯；甜味剂；以及调味剂。
可通过采用此项技术中已知的程序来配制包括至少一种本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘化类似物的组合物以便在向受试者施用之后提供活性成分的快速、持续或延迟释放。用于经口施用的受控释放药物递送系统包括渗透泵系统和含有聚合物涂布的储集囊或药物-聚合物基质配制剂的溶解系统。经皮贴片可用于提供本文中所描述的化合物以控制量连续或非连续输注。经皮贴片可被构造以用于连续、脉冲式或按需求递送药剂。
对于制备固体组合物(诸如片剂)，可将主活性成分与医药赋形剂混合以形成固体预配制组合物，所述固体预配制组合物含有本文中所描述的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、互变异构体、立体异构体、立体异构体混合物、前药或氘化类似物的匀相混合物。当提及所述预配制组合物为均匀组合物时，活性成分可均匀分散在整个组合物中，以使得组合物可容易地再分成同等有效的单位剂型，诸如片剂、丸剂和胶囊。
本文中所描述的化合物的片剂或丸剂可被包覆或以其它方式混配以得到提供长作用时间的优势的剂型或保护免受胃的酸性条件。举例来说，片剂或丸剂可包括内部剂量和外部剂量组分，后者呈前者上的包膜形式。两个组分可由肠溶衣层隔开，所述肠衣层用以阻止在胃中崩解并允许内部组分完整进入十二指肠或延迟释放。各种材料可用于所述肠溶衣层或包衣，所述材料包括多种聚合酸和聚合酸与诸如虫胶、鲸蜡醇和乙酸纤维素的材料的混合物。
用于吸入或吹入的组合物可包括含溶液和悬浮液的药学上可接受的水性溶剂或有机溶剂或其混合物以及散剂。液体或固体组合物可含有如本文中所描述的适合的药学上可接受的赋形剂。在一些实施方案中，针对局部或全身性作用，通过经口或经鼻呼吸道途径施用组合物。在其它实施方案中，药学上可接受的溶剂中的组合物可通过使用惰性气体进行雾化。雾化溶液可直接自雾化装置吸入或雾化装置可连接到面罩托或间歇性正压呼吸机。可以适合的方式自递送配制剂的装置施用(优选经口或经鼻)溶液、悬浮液或粉末组合物。
6.剂量
本申请的化合物用于任何特定受试者的具体剂量水平将视多种因素而定，所述因素包括所采用特定化合物的活性、经受治疗的受试者的年龄、体重、总体健康状况、性别、膳食、施用时间、施用途径和排泄速率、药物组合和特定疾病的严重程度。举例来说，剂量可表示为每千克受试者体重的本文中所描述的化合物的毫克数(mg/kg)。在约0.1mg/kg与150mg/kg之间的剂量可为恰当的。在一些实施方案中，在约0.1mg/kg与100mg/kg之间的剂量可为恰当的。在其它实施方案中，在0.5mg/kg与60mg/kg之间的剂量可为恰当的。在一些实施方案中，介于每天每千克体重约0.0001mg至约100mg、介于每千克体重约0.001mg至约50mg化合物或介于每千克体重约0.01mg至约10mg化合物的剂量可为恰当的。当在大小广泛不同的受试者之间调整剂量时，诸如当在孩子和成人中使用药物时或当将诸如狗的非人类受试者中的有效剂量转换成适用于人类受试者的剂量时所发生，根据受试者的体重标准化为特别适用的。
日剂量还可描述为每剂量或每天施用的本文中所描述的化合物的总量。表1A、表1B、表2A或表2B的化合物的日剂量可在约1mg与4,000mg之间、在每天约2,000mg至4,000mg之间、在每天约1mg至2,000mg之间、在每天约1mg至1,000mg之间、在每天约10mg至500mg之间、在每天约20mg至500mg之间、在每天约50mg至300mg之间、在每天约75mg至200mg之间或在每天约15mg至150mg之间。
当经口施用时，人类受试者的总日剂量可在1mg与1,000mg之间，在每天约1,000mg至2,000mg之间，在每天约10mg至500mg之间，在每天约50mg至300mg之间，在每天约75mg至200mg之间或在每天约100mg至150mg之间。
本申请的化合物或其组合物可使用上文所描述的任何适合的模式每天施用一次、两次、三次、四次或更多次。
在一特定实施方案中，所述方法包括向受试者施用约1mg至800mg本文中所描述的化合物的初始日剂量，并且递增地增加剂量直至实现临床功效为止。可使用约5mg、10mg、25mg、50mg或100mg的增量来增加剂量。剂量可每天、每隔一天、每周两次或每周一次地增加。
7.组合疗法
在本公开的另一方面中，化合物可与其它药剂组合施用，所述药剂包括(但不限于)：为细胞凋亡抑制剂的化合物、PARP聚(ADP-核糖)聚合酶抑制剂、Src抑制剂、用于治疗心血管疾病、高血压、高胆固醇血症和II型糖尿病的药剂、抗炎症剂药剂、抗栓塞剂、纤维蛋白溶解剂、抗血小板药剂、降脂剂、直接凝血酶抑制剂、糖蛋白IIb/IIIa受体抑制剂、钙离子通道阻断剂、β肾上腺素激导性受体阻断剂、环加氧酶(例如，COX-1和COX-2)抑制剂、血管紧张素系统抑制剂(例如，血管收缩素转化酶(ACE)抑制剂)、肾素抑制剂，和/或与细胞粘着分子结合并抑制白血细胞与此类分子连接的能力的药剂(例如，多肽抗体、多克隆抗体和单克隆抗体)。
在其它实施方案中，本公开的化合物可与具有治疗神经退化疾病的活性的额外药剂组合施用。举例来说，在一些实施方案中，化合物可与适用于治疗帕金森氏病的一或多种额外治疗剂组合施用。在一些实施方案中，额外治疗剂为L-多巴(例如，
Figure BDA0003331767760000851
)、多巴胺激导性促效剂(例如，罗宾奈索(Ropinerol)或普拉克索(Pramipexole))、儿茶酚-O-甲基转移酶(COMT)抑制剂(例如恩他卡朋(Entacapone))、L-单胺氧化酵素(MAO)抑制剂(例如，司来吉兰(selegiline)或雷沙吉兰(rasagiline))或增加多巴胺释放的药剂(例如，唑尼沙胺(Zonisamide))。
本公开还提供抑制细胞坏死的两种或更多种化合物的组合(例如，如本文中所公开的化合物和抑制坏死的额外药剂)。本公开还提供一或多种额外药剂或化合物(例如，用于治疗疾病、病状或感染的其它治疗性化合物)的抑制细胞坏死的一或多种化合物的组合。
8.化合物的合成
化合物可使用本文中所公开的方法和其常规修改(鉴于本文中的公开内容和此项技术中熟知的方法其将为显而易见的)来制备。除本文中的教示内容之外，还可使用习知并熟知的合成方法。本文中所描述的典型化合物的合成可如以下实施例中所描述来实现。如果可获得，那么试剂可商购(例如)自Sigma Aldrich或其它化学品供货商。
本公开的化合物可使用本文中所公开的方法和其常规修改(鉴于本文中的公开内容和此项技术中熟知的方法其将为显而易见的)来制备。除本文中的教示内容之外，还可使用习知并熟知的合成方法。本文中所描述的化合物的合成可如以下实施例中所描述来实现。如果可获得，那么试剂可商购(例如)自Sigma Aldrich或其它化学品供货商。
本公开的化合物可由可容易获得的起始物质使用(例如)以下通用方法和程序来制备。应了解，当给定典型或优选工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比率、溶剂、压力等)时，除非另外说明，否则还可使用其它工艺条件。最优选反应条件可随所使用的特定反应物或溶剂而变化，但此类条件可由所属领域技术人员利用常规优化程序来测定。
此外，如所属领域技术人员将显而易见，习知保护基对于防止某些官能团经历非所需反应来说可能是必需的。用于各种官能团的适合保护基以及用于保护特定官能团并去保护特定官能团的适合条件在此项技术中为熟知的。举例来说，许多保护基描述于Wuts,P.G.M.、Greene,T.W.和Greene,T.W.(2006).Greene's protective groups in organicsynthesis.Hoboken,N.J.,Wiley-Interscience，和其中所引用的参考文献中。
此外，本公开的化合物可含有一或多个手性中心。因此，如果需要，那么此类化合物可制备或分离为纯立体异构体，即为个别对映异构体或非对映异构体，或为立体异构体富集混合物。除非另外指示，否则所有此类立体异构体(和富集混合物)均包括于本公开的范围内。纯立体异构体(或富集混合物)可使用(例如)此项技术中熟知的光学活性起始物质或立体选择性试剂来制备。可替代地，此类化合物的外消旋混合物可使用(例如)手性管柱色谱、手性拆分剂和其类似者来分离。
以下反应的起始物质为一般已知的化合物或可利用已知程序或其明显修改来制备。举例来说，许多起始物质可购自商业供货商，诸如Aldrich Chemical Co.(Milwaukee,Wisconsin,USA)、Bachem(Torrance,California,USA)、Emka-Chemce或Sigma(St.Louis,Missouri,USA)。其它起始物质可利用描述于标准参考文本中的程序或其明显修改来制备，所述标准参考文本例如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis，第1-15卷(John Wiley,and Sons,1991)、Rodd's Chemistry of Carbon Compounds，第1-5卷和增刊(Elsevier Science Publishers,1989)organic Reactions，第1-40卷(John Wiley,andSons,1991)、March's Advanced Organic Chemistry,(John Wiley,and Sons,第5版,2001)和Larock's Comprehensive Organic Transformations(VCH Publishers Inc.,1989)。
术语“溶剂”、“惰性有机溶剂”或“惰性溶剂”是指在与其一起描述的反应条件下为惰性的溶剂(包括例如苯、甲苯、乙腈、四氢呋喃(“THF”)、二甲基甲酰胺(“DMF”)、氯仿、二氯甲烷(methylene chloride/dichloromethane)、乙醚、甲醇、吡啶和其类似物)。除非相反地说明，否则本公开反应中所使用的溶剂为惰性有机溶剂，并且反应是在惰性气体、优选地氮气下进行。
术语“足量(q.s.)”意谓添加足以实现规定功能的量(例如)以使得溶液达到所需体积(即100％)。
还应了解，在以上流程中的各者中，添加任何取代基可导致产生多种异构产物(包括(但不限于)对映异构体或一或多种非对映异构体)，其中的任一者或全部可使用习知技术分离和纯化。当需要对映异构纯或富集化合物时，手性色谱和/或对映异构纯或富集起始物质可如习知地用于此项技术或如实施例中所描述地采用。
通用合成
以下通用反应流程I说明制造本文所公开的化合物的通用方法。
流程I
Figure BDA0003331767760000871
参考通用反应流程I，通过将式(Y)的取代的嘧啶与式(Z)的胺偶合来制备式(X)化合物，其中R2、R3、环B和m如本文提供的任何式中所定义，或由表1A、表1B、表2A或表2B中所例示的特定化合物所定义，并且X为脱离基。在某些实施方案中，X为卤基。可根据以下实施例中描述的更具体方法或利用所属领域技术人员已知的方法来制备合适的式(Y)或式(Z)化合物。在酸的存在下将式(Y)化合物与式(Z)化合物偶合，得到式(X)化合物。在一些实施方案中，酸为甲苯磺酸或三氟乙酸。在一些实施方案中，在碱的存在下将式(Y)化合物与式(Z)化合物偶合，得到式(X)化合物。在一些实施方案中，碱为三乙胺。
在一个实施方案中，提供一种制备式(X)化合物的方法，所述方法包括在一定条件下将式(Y)化合物与式(Z)化合物偶合以得到式(X)化合物，其中R1、R2、R3、环B和m如本文提供的任何式中所定义，或由表1A、表1B、表2A、或表2B中所例示的特定化合物所定义，并且X为脱离基。在某些实施方案中，X为卤基。
当不可商购时，式(Z)的胺可由可商购起始物质制备。举例来说，在某些实施方案中，式(Z)的胺可由还原对应硝基取代的化合物来制备。式(Z)的胺在与式(Y)的取代的嘧啶偶合之前被典型地官能化。当需要某种立体异构体(例如，式III、式IIIA或式IIIB的顺式异构体或反式异构体)时，可在与式(Y)的取代的嘧啶偶合之前制备对应胺的单一立体异构体。可在安装氰基部分在环丁基环上之前，通过选择性地反相立体化学来制备顺式立体异构体和反式立体异构体中的各者。在某些实施方案中，可通过1,3-偶极环加合反应，使用被恰当官能化的起始物质来制备式(Z)的胺。可在环加合反应之前或之后执行进一步官能化或官能团相互转化。
在某些实施方案中，可根据制备流程II制备式Ia化合物。
流程II
Figure BDA0003331767760000891
参考通用反应流程II，通过将被恰当取代的三唑(2-1)与被恰当取代的酯(2-2)偶合来制备式(2-3)化合物。可在取代反应条件下使用强碱(例如，丁基锂)和乙腈来实现化合物(2-3)的酯至α-氰基酮化合物(2-4)的转换。将化合物(2-4)与被恰当取代的肼(2-5)或其盐接触，得到式(2-6)的胺。可根据流程I来实现式(2-6)的胺与式(Y)的被恰当取代的嘧啶的偶合，由此得到式Ia化合物。
实施例
包括以下实施例以展现本公开的具体实施方案。所属领域技术人员应了解，以下实施例中所公开的技术表示在实践本公开中良好运行的技术，并且因此可视为构成其实践的特定模式。然而，根据本公开，所属领域技术人员应了解，在不背离本公开的精神和范围的情况下可对所公开的特定实施方案作出许多改变并仍获得相同或相似结果。
通用实验方法：
在氮气氛围下在烘干或火焰干燥的玻璃器皿中进行所有非水性反应。除非另外规定，否者所有化学制品均购自商业供货商并按其原状使用。反应物用磁力搅拌并利用具有250μm预涂硅胶培养盘的薄层色谱(TLC)用UV或在碘腔室中显影来监测。使用硅胶(100目至200目)进行急骤管柱色谱。报告相对于氯仿(δ7.26)、甲醇(δ3.31)或DMSO(δ2.50)的1H NMR化学位移。在具备光电二极管数组侦测器和Luna-C18(2)2.0×50mm,5um管柱的Shimadzu20AB HPLC系统上在以下条件下执行HPLC测定：1.2mL/min的流动速率，梯度溶液移动相A(MPA，H2O+0.037％(v/v)TFA)，移动相B(MPB，ACN+0.018％(v/v)TFA)(0.01min，10％MPB；4min，80％MPB；4.9min，80％MPB；4.92min，10％MPB；5.5min，10％MPB)。在220nm和254nm下或使用蒸发光散射(ELSD)侦测以及阳性电喷雾电离(MS)来侦测LCMS。在酸性或中性条件下执行半制备型HPLC。酸性：Luna C18 100×30mm，5μm；MPA：HCl/H2O＝0.04％，或甲酸/H2O＝0.2％(v/v)；MPB：ACN。中性：Waters Xbridge 150×25，5μm；MPA：10mM含NH4HCO3的H2O；MPB：ACN。两种条件的梯度：在12min内10％MPB至80％MPB，流速为20mL/min；接着100％MPB历时2min，10％MPB历时2min，UV侦测器。在具备UV/Vis侦测器和一系列手性管柱(包括AD-3、AS-H、OJ-3、OD-3、AY-3和IC-3,4.6×100mm,3um管柱)的Thar分析型SFC系统上在以下条件下执行SFC测定：4mL/min的流动速率，梯度溶液移动相A(MPA，CO2)，移动相B(MPB，MeOH+0.05％(v/v)IPAm)(0.01min，10％MPB；3min，40％MPB；3.5min，40％MPB；3.56-5min，10％MPB)。在具有UV/Vis侦测器和一系列手性制备型管柱(包括AD-H、AS-H、OJ-H、OD-H、AY-H和IC-H,30×250mm,5um管柱)的Thar 80制备型SFC系统上在以下条件下执行SFC制备：65mL/min的流动速率，梯度溶液移动相A(MPA，CO2)，移动相B(MPB，MeOH+0.1％(v/v)NH3H2O)(0.01min，10％MPB；5min，40％MPB；6min，40％MPB；6.1-10min，10％MPB)。
通过使用ChemBioDraw Ultra 13.0或chemaxon来命名化合物。
化合物制备
当不描述起始物质的制备时，所述起始物质为可商购的、文献中已知的或可易于由所属领域技术人员使用标准程序获得。当陈述化合物与更早实例或中间物类似地制备时，技术人员应了解，反应时间、试剂当量数目和温度可针对各特定反应调节并采用不同处理或纯化技术可能是必需或需要的。当使用微波照射进行反应时，所使用的微波为BiotageInitiator。所供应的实际功率在反应过程期间变化以便维持恒定温度。
实施例1
合成N4-乙基-N2-[1-(3-异氰基环丁基)-5-甲基-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(26)
3-(苯甲氧基)环丁醇：在-20℃、在N2下，经4h的时段，向3-苯甲氧基环丁酮(125g，709.38mmol)于MeOH(1.5L)中的搅拌溶液中逐份添加NaBH4(26.84g，709.38mmol)。添加后，使混合物升温到25℃并搅拌30min。向混合物添加水(50mL)并搅拌混合物30min。在减压下浓缩混合物，以得到残余物。(合并相同比例的两份批料，以供处理。)利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝6:1)纯化残余物，以得到呈无色油状的(1S,3S)-3-(苯甲氧基)环丁醇。
1-(3-(苯甲氧基)环丁基)-4-硝基-1H-吡唑：在0℃、在N2下，向(1S,3S)-3-(苯甲氧基)环丁醇(250g，1.40mol)和4-硝基-1H-吡唑(158.3g，1.40mol)于THF(5L)中的混合物逐滴添加PPh3(477.37g，1.82mol)和DIAD(368.02g，1.82mol，353.87mL)。添加后，在25℃下搅拌混合物16h。在减压下浓缩混合物，以得到残余物。用PE:EtOAc＝2:1(2L)湿磨残余物并过滤。用PE:EtOAc＝2:1(2×1L)洗涤滤饼并浓缩合并的滤液，以得到粗产物。通过硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝6:1)纯化粗产物，以得到呈白色固体状的1-((1R,3R)-3-(苯甲氧基)环丁基)-4-硝基-1H-吡唑。LCMS：RT 0.851min，m/z＝274.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.15(s,1H),8.12(s,1H),7.29-7.41(m,5H),4.92-4.99(m,1H),4.49(s,2H),4.41-4.47(m,1H),2.63-2.84(m,4H)。
1-(3-(苯甲氧基)环丁基)-5-氯-4-硝基-1H-吡唑：在-75℃、在N2下，经1h的时段，向1-((1R,3R)-3-(苯甲氧基)环丁基)-4-硝基-1H-吡唑(80g，292.73mmol)于THF(1.6L)中的溶液逐滴添加LiHMDS(1M，567.90mL)。在添加后，搅拌混合物1h，随后在-78℃下逐滴添加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(83.16g，351.28mmol)于THF(200mL)中的溶液。在-78℃下搅拌混合物，并搅拌1h。将混合物倾入NH4Cl水溶液(1.5L)中。分离有机相并用EtOAc(2×500mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(1L)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝10:1)纯化残余物，以得到呈白色固体状的1-((1R,3R)-3-(苯甲氧基)环丁基)-5-氯-4-硝基-1H-吡唑。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(s,1H),7.29-7.41(m,5H),5.16-5.24(m,1H),4.50(s,2H),4.42-4.47(m,1H),2.81-2.89(m,2H),2.61-2.70(m,2H)。
1-(3-(苯甲氧基)环丁基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑：在25℃、在N2下，向1-((1R,3R)-3-(苯甲氧基)环丁基)-5-氯-4-硝基-1H-吡唑(65g，211.22mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三硼杂环己烷(212.12g，844.90mmol，235.69mL)以及Na2CO3(44.78g，422.45mmol)于1,4-二噁烷(1.5L)和H2O(150mL)中的混合物添加Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(27.6g，33.80mmol)。随后，将混合物加热到100℃并搅拌40h。将混合物冷却到25℃，并在减压下浓缩至干燥。将残余物溶解于PE:EtOAc＝2:1(2L)中，随后添加无水Na2SO4(100g)、硅藻土(100g)并搅拌30min。通过硅藻土垫过滤混合物。用PE:EtOAc＝2:1(2×1L)洗涤滤饼并在减压下浓缩滤液，以得到残余物。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝10:1)纯化残余物，以得到呈白色固体状的1-((1R,3R)-3-(苯甲氧基)环丁基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑。LCMS：RT0.844min，m/z＝288.2[M+H]+。
3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环丁醇：在0℃下、在N2下，经2h的时段，向1-((1R,3R)-3-(苯甲氧基)环丁基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(59.5g，207.09mmol)于DCM(1.2L)中的溶液逐滴添加BCl3(1M，621.27mL)。随后，在0℃下搅拌混合物1小时。将混合物倾入冰水(600mL)中。用DCM(2×600mL)萃取水相。合并的有机相用NaHCO3水溶液(500mL)、盐水(500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。(合并相同比例的四个批料，以供处理)利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝1:1)纯化残余物，以得到呈白色固体状的(1R,3R)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环丁醇。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.10(br d,J＝4.63Hz,1H),4.98-5.03(m,1H),4.70-4.82(m,1H),2.85-2.97(m,2H),2.59-2.66(m,3H),2.47-2.58(m,2H),2.38(br s,1H)。
1-(3-碘环丁基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑：在0℃下、在N2下，向(1R,3R)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)环丁醇(70g，354.99mmol)、PPh3(139.66g，532.49mmol)和咪唑(36.25g，532.49mmol)于THF(1.2L)中的混合物逐滴添加I2(135.15g，532.49mmol)于THF(200mL)中的溶液。此后，在25℃下搅拌混合物16h。将混合物倾入冰水(500mL)中。用EtOAc(2×300mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(500mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝10:1)纯化残余物，以得到呈白色固体状的1-((1R,3R)-3-碘环丁基)-5-甲基-4-硝基-1H-吡唑。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.14(s,1H),4.61-4.83(m,1H),4.12-4.34(m,1H),3.09-3.36(m,4H),2.61(s,3H)。
3-(5-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)环丁腈：在0℃下，向1-(3-碘环丁基)-5-甲基-4-硝基-吡唑(2g，6.51mmol)于DMF(30mL)中的溶液添加KCN(2.5g，39.06mmol)。随后，在70℃下搅拌混合物2天。混合物用水(60mL)稀释，用EtOAc(4×20mL)萃取。合并的有机层用水(2×50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝1:0至1:1)纯化粗产物，以得到呈黄色固体状的3-(5-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)环丁腈。LCMS：RT 1.066min，m/z＝207.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.16(s,1H),5.11(quin,J＝7.81Hz,1H),3.32-3.47(m,1H),3.08-3.21(m,2H),2.85-2.95(m,2H),2.67(s,3H),1.59(s,1H)。
3-(4-氨基-5-甲基-吡唑-1-基)环丁腈：在15℃下，向3-(5-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)环丁腈(200mg，969.93μmol)、NH4Cl(259mg，4.85mmol)于EtOH(4.8mL)与H2O(1.2mL)的混合物中的混合物中添加Fe(270mg，4.85mmol)。在80℃下搅拌混合物2h。过滤混合物并在减压下浓缩滤液。残余物用水(10mL)稀释，用EtOAc(10×5mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到3-(4-氨基-5-甲基-吡唑-1-基)环丁腈。LCMS：RT 0.101min，m/z＝177.2[M+H]+。
2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺：在0℃下、在N2下，经1h的时段，向2,4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(70g，322.61mmol)于THF(1.4L)中的溶液逐滴添加乙胺(32g，709.74mmol，46.37mL)于THF(100mL)中的溶液。添加后，在25℃下搅拌混合物1h。过滤混合物并在减压下浓缩混合物，以得到残余物。残余物用DCM(200mL)湿磨并过滤。用正庚烷(600mL)和MTBE(400mL)再结晶滤液。沉淀相为糖浆状。丢弃液体。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝20:1)纯化糖浆状残余物，以得到呈白色固体状的2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22-8.27(m,1H),5.40(br s,1H),3.56-3.65(m,2H),1.29(t,J＝7.22Hz,3H)。HPLC：RT:2.68min。
N4-乙基-N2-[1-(3-异氰基环丁基)-5-甲基-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺：在90℃下，搅拌1-(3-异氰基环丁基)-5-甲基-吡唑-4-胺(170mg，964.70μmol)、2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(217mg，964.70μmol)、p-TsOH.H2O(55mg，289.41μmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物2h。在减压下浓缩混合物。残余物用水(20mL)稀释并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机层用水(30mL)、盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用制备型TLC(DCM:MeOH＝15:1)纯化粗产物，以得到N4-乙基-N2-[1-(3-异氰基环丁基)-5-甲基-吡唑-4-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.10(s,1H),7.65-7.93(m,1H),6.15-6.60(m,1H),4.91-5.15(m,2H),3.44-3.55(m,2H),3.23-3.35(m,1H),3.07-3.21(m,2H),2.75-2.89(m,2H),2.20(s,3H),1.61(br s,1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H)。HPLC：RT:1.73min。MS：m/z＝366.2[M+H]+。
实施例2
合成[9]N4-乙基-N2-[1-(2H3))甲基-3-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-基]-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(34)
2-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙酸乙酯：在0℃下，向2H-三唑(20g，289.56mmol)于DMF(200mL)中的混合物添加t-BuOK(48.74g，434.34mmol)。在添加后，在0℃下逐滴添加2-溴-2-甲基-丙酸乙酯(78.63g,434.34mmol)，随后在25℃下搅拌混合物3h。将混合物倾入冰水(70mL)中并搅拌5min。用EtOAc(3×300mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(2×200mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝3:1)纯化残余物，以得到2-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸乙酯和异构体2-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸乙酯。LCMS：RT 0.565min，m/z＝184.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.64(s,2H),4.12-4.18(m,2H),1.95(s,6H),1.18(t,J＝7.28Hz,3H)。非所需异构体：2-甲基-2-(1H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.70(d,J＝6.40Hz,2H),4.14-4.19(m,2H),1.94(s,6H),1.20(t,J＝7.28Hz,3H)。
4-甲基-3-氧代基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)戊腈：在-78℃下、在N2下，向MeCN(96.88mg，2.36mmol)于THF(10mL)中的混合物添加正BuLi(2.5M，0.94mL)。在0.5h后，在-78℃下历时1h逐滴添加2-甲基-2-(2H-1,2,3-三唑-1-基)丙酸乙酯(200mg，2.36mmol)，随后在-78℃下搅拌反应物2h。将混合物倾入冰水(20mL)中并搅拌5min。利用HCl(1M)将混合物调节到pH＝5～6。用乙酸乙酯EtOAc(3×10mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化残余物，以得到4-甲基-3-氧代基-4-(2H-1,2,3-三唑-2-基)戊腈。LCMS：RT 0.945min，m/z＝179.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.76(s,1H),3.11(s,2H),1.90(s,6H)。
1-(2H3)甲基-3-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-基]-1H-吡唑-5-胺：在0℃下，向2(250mg,1.4mmol)、三氘代甲基肼(512.4mg，4.2mmol 2HCl，3当量)于EtOH(20mL)中的溶液逐滴添加TEA(992mg，9.8mmol，1.36mL，7当量)。在添加后，在95℃下搅拌混合物4h。浓缩反应混合物以得到残余物，所述残余物用H2O(5mL)稀释并用EtOAc(3×5mL)萃取，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到1-(2H3)甲基-3-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-基]-1H-吡唑-5-胺。LCMS：RT 0.236min，m/z＝210.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.61(s,1H),5.25(s,1H),3.39(br s,1H),2.05(s,3H)。
N4-乙基-N2-[1-(2H3)甲基-3-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-基]-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺：向1-(2H3)甲基-3-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-基]-1H-吡唑-5-胺(100mg，477.85μmol)和2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(107.8mg，477.85μmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液添加p-TsOH(24.69mg，143.36μmol)。在90℃下搅拌混合物3h。在减压下浓缩反应混合物。残余物用H2O(5mL)稀释并用NaHCO3水溶液调节到pH＝8-9，并用EtOAc(3×8mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型TLC(PE:EtOAc＝1:1)纯化残余物并用正庚烷湿磨，以得到N4-乙基-N2-[1-(2H3)甲基-3-[2-(2H-1,2,3-三唑-2-基)丙-2-基]-1H-吡唑-5-基]-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.10(s,1H),7.62(s,2H),6.73(br s,1H),6.03(s,1H),5.15(br s,1H),3.35-3.44(m,2H),2.11(s,6H),1.18-1.21(t,J＝7.28Hz,3H)。HPLC：RT 2.24min，m/z:399.2[M+H]+。
实施例3
合成N2-[2-环丙基-5-[1-甲基-1-(三唑-2-基)乙基]吡唑-3-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(78)
4-甲基-3-氧代基-4-(三唑-2-基)戊腈：在0℃下、在N2下，向2H-三唑(20g，289.56mmol)于DMF(200mL)中的混合物一次性添加t-BuOK(48.74g，434.34mmol)。在添加后，逐滴添加2-溴-2-甲基-丙酸甲酯(78.63g，434.34mmol，56.16mL)。在25℃下搅拌混合物3h。将残余物倾入冰水(700mL)中并搅拌5min。用EtOAc(3×300mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(2×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至3:1)纯化残余物，以得到呈黄色油状的2-甲基-2-(三唑-2-基)丙酸甲酯。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.649(s,2H),3.701(s,3H),1.963(s,6H)。
4-甲基-3-氧代基-4-(三唑-2-基)戊腈：在-78℃下，历时10min，向CH3CN(485.21mg，11.82mmol)于THF(20mL)溶液中逐滴添加正BuLi(2.5M，4.73mL)。在添加后，在此温度下搅拌混合物50min，并随后在-78℃下逐滴添加2-甲基-2-(三唑-2-基)丙酸甲酯(1g，5.91mmol)。所得混合物在-78℃下搅拌2h。将反应混合物倾入冰水(50mL)中，用HCl(1N)调节到pH＝5-6，并用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化残余物，以得到呈黄色固体状的4-甲基-3-氧代基-4-(三唑-2-基)戊腈。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm7.761(s,2H),3.106(s,2H),1.904(s,6H)。
2-环丙基-5-[1-甲基-1-(三唑-2-基)乙基]吡唑-3-胺：在25℃下、在N2下，向4-甲基-3-氧代基-4-(三唑-2-基)戊腈(400mg，2.24mmol)和环丙基肼二盐酸盐(974.6mg，6.72mmol)于EtOH(10mL)中的混合物添加HCl(12M，560μL)。在90℃下搅拌混合物12h。浓缩混合物。将残余物倾入NaHCO3水溶液(10mL)中并搅拌5min。用EtOAc(3×5mL)萃取水相。合并的有机相用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型TLC(PE:EtOAc＝1/1)纯化残余物，以得到呈黄色油状的2-环丙基-5-[1-甲基-1-(三唑-2-基)乙基]吡唑-3-胺。1HNMR:(400MHz,CDCl3):δppm 7.756-7.722(d,J＝13.6Hz,1H),7.616(s,1H),2.041(s,6H),1.139～1.100(m,2H),1.022-1.004(m,2H)。
N2-[2-环丙基-5-[1-甲基-1-(三唑-2-基)乙基]吡唑-3-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺：在90℃下、在N2下，搅拌2-环丙基-5-[1-甲基-1-(三唑-2-基)乙基]吡唑-3-胺(77mg，331.5μmol)、2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(74.79mg，331.5μmol)和p-TsOH.H2O(31.53mg，165.75μmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物搅拌3h。反应混合物用饱和NaHCO3(10mL)淬灭，并用EtOAc(2×10mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物利用制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝1:1)纯化并利用制备型HPLC(FA)进一步纯化，以得到N2-[2-环丙基-5-[1-甲基-1-(三唑-2-基)乙基]吡唑-3-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.13(s,1H),7.62(s,2H),7.30(br s,1H),6.13(s,1H),5.18(br s,1H),3.38-3.47(m,2H),3.24(tt,J＝3.59,6.95Hz,1H),2.10(s,6H),1.24(t,J＝7.22Hz,3H),1.09-1.21(m,4H)。HPLC：RT2.61min。MS：m/z:422.3[M+H]+。
实施例4
合成(3S)-和(3R)-3-[1环丙基-5-[[4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-3-基]-3-甲基-四氢呋喃-2-酮(143和144)
N-(1-甲基环丙基)氨基甲酸叔丁酯：在100℃下，经3h的时段，向钠(5.34g，232.32mmol)于碳酸二乙酯(50mL)中的混合物添加四氢呋喃-2-酮(20g，232.32mmol)于碳酸二乙酯(25mL)中的溶液。将混合物冷却到20℃并用冰冷饱和NH4Cl淬灭，随后通过添加1NHCl调节到pH＝5。用EtOAc(3×30mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(2×20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至0:1)纯化残余物，以得到呈淡黄色油状的2-氧代基四氢呋喃-3-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm4.49(td,J＝8.47,5.52Hz,1H),4.34(dt,J＝8.69,7.45Hz,1H),4.24-4.30(m,2H),3.55(dd,J＝9.35,7.59Hz,1H),2.69(dq,J＝13.07,7.57Hz,1H),2.51(dddd,J＝13.08,9.32,7.59,5.52Hz,1H),1.32(t,J＝7.09Hz,3H)。
3-甲基-2-氧代基-四氢呋喃-3-甲酸乙酯：在0℃下，历时30min，向2-氧代基四氢呋喃-3-甲酸乙酯(6.9g，43.63mmol)于THF(150mL)中的溶液添加NaH(1.92g，47.99mmol，60％纯度)。添加后，在20℃下搅拌混合物30min，并随后在0℃下历时30min逐滴添加MeI(9.29g，65.45mmol，4.07mL)。在20℃下搅拌所得混合物10.5h。在0℃下将反应混合物倾入饱和NH4Cl水溶液中，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝20:1至1:1)纯化残余物，以得到呈黄色油状的3-甲基-2-氧代基-四氢呋喃-3-甲酸乙酯。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.32-4.44(m,2H)4.24(q,J＝7.20Hz,2H),2.76(ddd,J＝13.01,7.06,4.19Hz,1H),2.20(dt,J＝13.23,8.38Hz,1H),1.54(s,3H),1.30(t,J＝7.17Hz,3H)。
3-(3-甲基-2-氧代基-四氢呋喃-3-基)-3-氧代基-丙腈：在-78℃下、在N2下，历时30min，向CH3CN(1.2g，30.03mmol，1.58mL)于THF(50mL)中的溶液逐滴添加正BuLi(12.01mL，2.5M)。在添加之后，在此温度下搅拌混合物30min。在-78℃下，历时30min，向3-甲基-2-氧代基-四氢呋喃-3-甲酸乙酯(4.7g，27.30mmol)于THF(50mL)中的溶液逐滴添加悬浮液混合物。将所得混合物升温到-40℃并在-40℃下搅拌1.5h。通过在0℃下添加饱和NH4Cl来淬灭反应混合物，并随后用1N HCl调节到pH＝4-5，并用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈黄色固体状的3-(3-甲基-2-氧代基-四氢呋喃-3-基)-3-氧代基-丙腈，其无需进一步纯化即用于下一步骤。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.29-4.46(m,2H),3.79-4.12(m,2H),3.03(ddd,J＝13.40,7.55,6.17Hz,1H),2.10(dt,J＝13.73,7.14Hz,1H),1.60(s,3H)。
3-(5-氨基-1-环丙基-吡唑-3-基)-3-甲基-四氢呋喃-2-酮：在50℃下、在N2下，搅拌3-(3-甲基-2-氧代基-四氢呋喃-3-基)-3-氧代基-丙腈(200mg，1.2mmol)和环丙基肼二盐酸盐(174mg，1.2mmol)于异PrOH(5mL)中的混合物16h。用饱和NaHCO3将反应溶液调节到pH＝7，用EtOAc(3×5mL)萃取。合并有机层，用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型TLC(DCM:MeOH＝10:1)纯化粗产物，以得到呈黄色油状的3-(5-氨基-1-环丙基-吡唑-3-基)-3-甲基-四氢呋喃-2-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.47(s,1H),4.24-4.41(m,2H),3.76-3.94(br,2H),3.04-3.14(m,1H),2.89-3.02(m,1H),2.12-2.28(m,1H),1.53(s,3H),0.95-1.04(m,4H)。
(3S)和(3R)N2-[5-环丙基-1-[3-(三唑-2-基)环丁基]吡唑-4-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺：向3-(5-氨基-1-环丙基-吡唑-3-基)-3-甲基-四氢呋喃-2-酮(90mg，406.76μmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液添加2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(91.77mg，406.76μmol)和p-TsOH(14.01mg，81.35μmol)。在90℃下搅拌混合物10h。用饱和NaHCO3将反应溶液调节到pH＝7，用EtOAc(3×5mL)萃取。合并有机层，用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型TLC(PE:EtOAc＝1:1)纯化粗产物，以得到由SFC分离的对映异构体的混合物。
第一洗脱异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.09(s,1H),7.16(br s,1H),6.55(s,1H),5.17(br s,1H),4.20-4.32(m,2H),3.48-3.57(m,2H),3.12-3.20(m,1H),2.93(ddd,J＝12.58,6.49,4.02Hz,1H),2.19(dt,J＝12.58,8.52Hz,1H),1.53(s,3H),1.24(t,J＝7.22Hz,3H),1.02-1.13(m,4H)。HPLC：RT:2.33min。MS：m/z:411.2[M+H]+。
第二洗脱异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.17(d,J＝0.75Hz,1H),7.28(brs,1H),6.62(s,1H),5.26(br s,1H),4.28-4.42(m,2H),3.55-3.66(m,2H),3.17-3.28(m,1H),3.01(ddd,J＝12.61,6.46,4.02Hz,1H),2.26(dt,J＝12.55,8.47Hz,1H),1.53-1.64(m,3H),1.32(t,J＝7.22Hz,3H),1.10-1.21(m,5H)。HPLC：RT:2.33min。MS：m/z:411.2[M+H]+。
实施例5
合成1-(1-环丙基-5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(153)
1-环丙基-1H-吡唑-3,5-二胺：在105℃下加热丙二腈(6.15g，93.09mmol)和环丙基肼(9g，62.06mmol，2HCl盐)于异PrOH(10mL)中的混合物5h。将反应溶液冷却到0℃，用饱和NaHCO3调节到pH＝7，在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(DCM:MeOH＝30:1至10:1)纯化粗产物，以得到呈褐色糖浆状的1-环丙基吡唑-3,5-二胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.88(s,1H),3.80(br s,2H),2.98(tt,J＝6.89,3.47Hz,1H),2.84(br s,2H),1.05(dq,J＝7.86,3.70Hz,2H),0.93-1.00(m,2H)。
N-(5-氨基-1-环丙基-1H-吡唑-3-基)-4-氯丁酰胺：在0℃下，历时30min，向1-环丙基吡唑-3,5-二胺(2.25g，16.28mmol)和TEA(3.29g，32.56mmol)于DCM(200mL)中的溶液逐滴添加添加4-氯丁酰氯(2.07g，14.65mmol)。在0℃下搅拌混合物30min，并在15℃下搅拌1h。反应混合物用H2O(50mL)稀释并用DCM:异PrOH(V:V＝3:1，3×30mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至0:1)纯化残余物，以得到呈黄色油状的N-(5-氨基-1-环丙基-吡唑-3-基)-4-氯-丁酰胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 7.97(br s,1H),5.94(s,1H),3.90(br s,2H),3.63(t,J＝6.21Hz,2H),3.08(tt,J＝6.82,3.59Hz,1H),2.49(t,J＝7.09Hz,2H),2.16(quin,J＝6.62Hz,2H),0.93-1.13(m,4H)。
1-(5-氨基-1-环丙基-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮：在0℃下，历时10min，向N-(5-氨基-1-环丙基-吡唑-3-基)-4-氯-丁酰胺(1.3g，5.36mmol)于THF(390mL)中的溶液添加NaH(536mg，13.40mmol，60％纯度)。在添加后，在0℃下搅拌混合物20min，并随后在15℃下搅拌1.5h。反应混合物通过在0℃下添加NH4Cl水溶液(100mL)淬灭，并随后用DCM:异PrOH(V:V＝3:1，3×100mL)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至0:1)纯化残余物，以得到呈灰白色固体的1-(5-氨基-1-环丙基-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm6.10(s,1H),3.89(t,J＝7.06Hz,4H),3.10(tt,J＝6.86,3.61Hz,1H),2.52(t,J＝8.05Hz,2H),2.11(quin,J＝7.61Hz,2H),1.06-1.12(m,2H),1.00-1.06(m,2H)。
1-(1-环丙基-5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮：向1-(5-氨基-1-环丙基-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮(180mg，872.77μmol)和2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(197mg，872.77μmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液添加p-TsOH.H2O(45mg，261.83μmol)。在90℃下搅拌混合物12h。反应混合物用H2O(30mL)稀释，并在0℃下用NaHCO3水溶液(10mL)调节到pH＝8-9，并用EtOAc(3×30mL)萃取。合并的有机层用盐水(10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型HPLC(FA)纯化残余物，以得到1-(1-环丙基-5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-3-基)吡咯烷-2-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.16(s,1H),7.35(br s,1H),7.22(s,1H),5.27(br s,1H),3.93(t,J＝7.06Hz,2H),3.62-3.73(m,2H),3.19-3.27(m,1H),2.56(t,J＝8.16Hz,2H),2.09-2.20(m,2H),1.34(t,J＝7.28Hz,3H),1.15-1.20(m,2H),1.09-1.15(m,2H)。HPLC：RT 2.11min。MS：m/z:396.2[M+H]+。
实施例6
合成N2-[3-环丙基-1-(1,1-二氧杂硫杂环丁-3-基)吡唑-4-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(110)
3-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物：在0℃下、在N2下，向3-环丙基-4-硝基-1H-吡唑(500mg，3.26mmol)于DMF(15mL)中的混合物添加NaH(156mg，3.91mmol，60％纯度)。在20℃下搅拌混合物30min，随后用3-溴硫杂环丁烷1,1-二噁烷(1.01g，3.26mmol)处理，并在20℃下搅拌15.5h。将混合物倾入冰水(30mL)中并用EtOAc(3×15mL)萃取。合并的有机相用盐水(3×15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝1:0至3:1)纯化残余物，以得到呈黄色油状的3-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物。
3-环丙基-1-(1,1-二氧杂硫杂环丁-3-基)吡唑-4-胺：在20℃下，向3-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)硫杂环丁烷1,1-二氧化物(160mg，621.91μmol)于EtOH(8mL)和H2O(2mL)中的溶液添加Fe(174mg，3.11mmol)和NH4Cl(166mg，3.11mmol，108.71μL)。在70℃下加热反应混合物2h，随后在减压下浓缩。用DCM和MeOH的混合溶剂(10mL，10:1)洗涤残余物，过滤并在减压下浓缩滤液，以得到呈褐色油状的3-环丙基-1-(1,1-二氧杂硫杂环丁-3-基)吡唑-4-胺。
N2-[3-环丙基-1-(1,1-二氧杂硫杂环丁-3-基)吡唑-4-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺：向3-环丙基-1-(1,1-二氧杂硫杂环丁-3-基)吡唑-4-胺(100mg，439.99μmol)和2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(99mg，439.99μmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液添加p-TsOH(15mg，88μmol)。在80℃下搅拌反应溶液1h。混合物用饱和NaHCO3调节到pH＝7，用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机层用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型HPLC(中性)纯化粗产物，以得到N2-[3-环丙基-1-(1,1-二氧杂硫杂环丁-3-基)吡唑-4-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.16(s,1H),8.12(br s,1H),6.62-7.03(m,1H),5.15(br s,1H),5.07(br s,1H),4.66(br s,2H),4.58(br s,2H),3.58(br d,J＝5.90Hz,2H),1.67-1.78(m,1H),1.32(brt,J＝6.78Hz,3H),0.91-0.98(m,2H),0.81-0.90(m,2H)。HPLC：RT:1.92min。MS:m/z＝417.2[M+H]+。
实施例7
合成(1R,5S)-1-[1-环丙基-5-[[4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-3-基]-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮(162)
(1R,5S)-2-氧代基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯：将Na(8.27g，359.52mmol)添加到MeOH(500mL)中，并在20℃下搅拌混合物3h，直至Na溶解。在0℃下添加丙二酸二甲酯(50g，378.44mmol)，30min之后，在20℃下、在N2下添加(2S)-2-(氯甲基)环氧乙烷(31.51g，340.6mmol)。在90℃下搅拌混合物12h。在45℃下在减压下浓缩混合物。将残余物倾入冰水(100mL)中并搅拌5min。用EtOAc(3×300mL)萃取水相。合并的有机相用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝100:1至5:1)纯化残余物，以得到呈油状的(1R,5S)-2-氧代基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯。1HNMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.35(dd,J＝9.37,4.74Hz,1H),4.18(d,J＝9.48Hz,1H),3.79(s,3H),3.33-3.40(m,1H),2.74(dt,J＝7.94,5.18Hz,1H),2.07(dd,J＝7.94,4.85Hz,1H),1.39(t,J＝5.07Hz,1H)。
3-氧代基-3-[(1R,5S)-2-氧代基-3-氧杂双环[3.1.0]己-1-基]丙腈：在-78℃下、在N2下，向MeCN(1.45g，35.22mmol)于THF(20mL)中的混合物添加正BuLi(2.5M，14.09mL)。在1h之后，在-78℃下将混合物添加到(1R,5S)-2-氧代基-3-氧杂双环[3.1.0]己烷-1-甲酸甲酯(5g，32.02mmol)于THF(30mL)中的溶液，随后在-78℃下搅拌混合物2h。将混合物倾入NH4Cl水溶液(30mL)中并搅拌5min，并用经稀释HCl(1N)调节pH＝3。用EtOAc(3×30mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:MTBE＝50:1至0:1)纯化残余物，以得到呈白色固体状的3-氧代基-3-[(1R,5S)-2-氧代基-3-氧杂双环[3.1.0]己-1-基]丙腈。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 4.25-4.47(m,3H),4.03-4.15(m,1H),3.02(dt,J＝7.99,5.26Hz,1H),2.19(dd,J＝8.16,4.41Hz,1H),1.58-1.65(m,1H)。
(1R,5S)-1-(5-氨基-1-环丙基-吡唑-3-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮：在25℃下、在N2下，向3-氧代基-3-[(1R,5S)-2-氧代基-3-氧杂双环[3.1.0]己-1-基]丙腈(800mg，4.84mmol)于异PrOH(20mL)中的混合物一次性添加环丙基肼二盐酸盐(632.28mg，4.36mmol)。在50℃下搅拌反应混合物12h。将混合物倾入NaHCO3水溶液(50mL)中并搅拌10min。用DCM/MeOH(3:1，3×20mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型TLC(SiO2，DCM:MeOH＝20:1)纯化残余物，以得到呈褐色油状的(1R,5S)-1-(5-氨基-1-环丙基-吡唑-3-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮。LCMS：RT 0.370min,m/z＝220.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 5.76(s,1H),4.38(dd,J＝9.15,4.74Hz,1H),4.20(d,J＝9.26Hz,1H),3.83(br s,2H),3.06(tt,J＝6.89,3.58Hz,1H),2.61(dt,J＝7.72,4.63Hz,1H),1.81(dd,J＝7.72,4.41Hz,1H),1.24(t,J＝4.74Hz,1H),0.94-1.11(m,4H)。
(1R,5S)-1-[1-环丙基-5-[[4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-3-基]-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮：在20℃下、在N2下，向(1R,5S)-1-(5-氨基-1-环丙基-吡唑-3-基)-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮(150mg，684.18μmol)和2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(154.35mg，684.18μmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液一次性添加p-TsOH.H2O(26.03mg,136.84μmol)。在90℃下搅拌混合物12h。将混合物倾入NaHCO3水溶液(30mL)中并搅拌10min。用EtOAc(3×20mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型HPLC(中性条件)纯化残余物，以得到(1R,5S)-1-[1-环丙基-5-[[4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-3-基]-3-氧杂双环[3.1.0]己-2-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm8.10(s,1H),7.13(br s,1H),6.87(s,1H),5.16(brs,1H),4.35(dd,J＝9.22,4.71Hz,1H),4.18(d,J＝9.29Hz,1H),3.49-3.64(m,2H),3.07-3.19(m,1H),2.57-2.68(m,1H),1.81(dd,J＝7.72,4.45Hz,1H),1.22-1.30(m,4H),0.98-1.12(m,3H),1.09(br s,1H)。HPLC：反应时间：2.17min。MS：m/z:409[M+H]+。
实施例8
合成(1R,3R)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁腈(181)
3-[2-(3-苯甲氧基环丁亚基)肼基]丙腈：在20℃下，将3-苯甲氧基环丁酮(10g，56.75mmol)和3-肼基丙腈(4.83g，56.75mmol)于EtOH(150mL)中的混合物搅拌16h。在减压下浓缩混合物，以得到呈黄色油状的3-[2-(3-苯甲氧基环丁亚基)肼基]丙腈(13.81g，粗产物)。LCMS：RT 0.686min，m/z＝244.2[M+H]+。
2-(3-苯甲氧基环丁基)吡唑-3-胺：在N2下，向3-[2-(3-苯甲氧基环丁亚基)肼基]丙腈(13.81g，56.76mmol)于t-BuOH(130mL)中的混合物添加t-BuONa(5.45g，56.76mmol)。在110℃下搅拌混合物3h。将混合物倾入冰水(100mL)中并用EtOAc(2×100mL)萃取。有机相利用2N HCl来调节到pH＝3并用水(3×100mL)洗涤。水相利用6N NaOH来调节到pH＝8，用EtOAc(3×100mL)萃取，用盐水(100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，以得到呈黄色油状的2-(3-苯甲氧基环丁基)吡唑-3-胺。LCMS：RT 0.625min，m/z＝244.2[M+H]+。
3-(5-氨基吡唑-1-基)环丁醇：在0℃下、在N2下，向2-(3-苯甲氧基环丁基)吡唑-3-胺(5g，20.55mmol)于DCM(200mL)中的溶液添加BCl3(1M，8.02mL)。在20℃下搅拌混合物2h。将混合物倾入饱和NaHCO3(200mL)中并在减压下浓缩水相。残余物用DCM:MeOH(v:v＝10:1，100mL)洗涤，过滤并在减压下浓缩滤液，以得到呈黄色油状的3-(5-氨基吡唑-1-基)环丁醇。LCMS：RT 0.096min，m/z＝154.1[M+H]+。
(1S,3S)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇和(1R,3R)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇：在20℃下、在N2下，向3-(5-氨基吡唑-1-基)环丁醇(2.2g，14.36mmol)于NMP(22mL)中的混合物一次性添加2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(2.59g，11.49mmol)和p-TsOH.H2O(819.59mg，4.31mmol)。随后将混合物加热到100℃并搅拌16h。混合物冷却到20℃，倾入水(150mL)中并利用NaHCO3水溶液调节到pH＝7-8。用EtOAc(3×50mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。利用硅胶管柱色谱(DCM:MeOH＝30:1)纯化残余物，以得到呈黄色胶状的(1S,3S)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇和(1R,3R)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇。
甲磺酸(1S,3S)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁酯、甲磺酸(1R,3R)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁酯：在0℃、在N2下，向(1S,3S)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇和(1r,3r)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁醇(2g，5.84mmol)于DCM(40mL)中的混合物添加TEA(709.14mg，7.01mmol)和MsCl(802.77mg，7.01mmol)。随后在0℃下搅拌混合物1h。向混合物添加水(10mL)并搅拌3min。有机相经分离，用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩至干燥，以得到残余物。利用硅胶管柱色谱(DCM:MeOH＝30:1)纯化残余物，以得到呈黄色油状的甲磺酸(1S,3S)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁酯与甲磺酸(1R,3R)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁酯的混合物。
(1R,3R)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁腈：在20℃下、在N2下，向甲磺酸(1S,3S)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁酯和甲磺酸(1R,3R)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁酯(200mg，475.73μmol)于DMSO(4mL)中的混合物添加18-冠-6(12mg，47.57μmol)和NaCN(140mg，2.85mmol)。随后将混合物加热到120℃并搅拌8h。将混合物冷却到20℃并倾入水(50mL)中。用EtOAc(3×20mL)萃取水相。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩以得到残余物。利用制备型HPLC(FA)纯化残余物以得到产物，所述产物利用制备型TLC(PE:EtOAc＝1:1)进一步纯化，以得到(1R,3R)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁腈和副产物2-(6,7-二氢-5,7-甲桥吡唑并[1,5-a]嘧啶-4(5H)-基)-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺。
(1R,3R)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁腈。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.08(s,1H),7.57(d,J＝1.76Hz,1H),7.08(br s,1H),6.19(d,J＝1.76Hz,1H),5.16(br s,1H),5.06(quin,J＝7.87Hz,1H),3.36-3.48(m,2H),3.24-3.36(m,1H),3.06-3.18(m,2H),2.73-2.84(m,2H),1.20(t,J＝7.22Hz,3H)。LCMS：RT:0.652min。MS：m/z:352.1[M+H]+。
实施例9
合成N2-(1-((1r,3r)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)环丁基)-1H-吡唑-5-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(182)和N2-(1-((1r,3r)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环丁基)-1H-吡唑-5-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(183)
N2-(1-((1R,3R)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)环丁基)-1H-吡唑-5-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺和N2-(1-((1R,3R)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环丁基)-1H-吡唑-5-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺：在20℃下、在N2下，向甲磺酸(1S,3S)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁酯和甲磺酸(1R,3R)-3-(5-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)环丁酯(300mg，713.59μmol)于DMF(5mL)中的混合物一次性添加K2CO3(148mg，1.07mmol)和2H-三唑(74mg，1.07mmol)。随后将混合物加热到120℃并搅拌8h。将混合物冷却到20℃并倾入水(50mL)中。用EtOAc(3×20mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型HPLC(FA条件)将残余物分离，以得到N2-(1-((1R,3R)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)环丁基)-1H-吡唑-5-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺和N2-(1-((1R,3R)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环丁基)-1H-吡唑-5-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺。
N2-(1-((1R,3R)-3-(2H-1,2,3-三唑-2-基)环丁基)-1H-吡唑-5-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(182)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.11(s,1H),7.64(s,2H),7.61(d,J＝1.88Hz,1H),6.83(br s,1H),6.29(d,J＝1.76Hz,1H),5.50(tt,J＝4.49,8.69Hz,1H),5.17-5.27(m,1H),5.13(br s,1H),3.39-3.51(m,2H),3.25-3.36(m,2H),3.01-3.14(m,2H),1.21(t,J＝7.22Hz,3H)。LCMS：RT:0.706min。MS：m/z:394.3[M+H]+。
N2-(1-((1R,3R)-3-(1H-1,2,3-三唑-1-基)环丁基)-1H-吡唑-5-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(183)。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.10(s,1H),7.74(s,1H),7.61(d,J＝1.63Hz,1H),7.60(s,1H),6.70(br s,1H),6.28(d,J＝1.76Hz,1H),5.36-5.45(m,1H),5.18-5.27(m,1H),5.14(br s,1H),3.37-3.53(m,2H),3.31(ddd,J＝5.77,8.31,13.65Hz,2H),3.11-3.23(m,2H),1.22(t,J＝7.22Hz,3H)。LCMS：RT:0.660min。MS：m/z:394.2[M+H]+。
实施例10
合成N2-(5-环丙基-1-吡嗪-2-基-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(105)
2-(4-硝基吡唑-1-基)吡嗪：在0℃下、在N2下，向4-硝基-1H-吡唑(1g，8.84mmol)于DMF(20mL)中的溶液添加NaH(424mg，10.61mmol，60％纯度)。在0℃下搅拌混合物1h。随后，在0℃下添加2-氯吡嗪(1.01g，8.84mmol，790.99μL)，并将混合物加热到80℃并搅拌12h。将混合物冷却到20℃，通过冰冷饱和NH4Cl水溶液(60mL)淬灭。用EtOAc(3×20mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(3×15mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至0:1)纯化残余物，以得到呈淡黄色固体状的2-(4-硝基吡唑-1-基)吡嗪。1H NMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 9.54(s,1H),9.31(d,J＝1.13Hz,1H),8.81(d,J＝2.51Hz,1H),8.70-8.74(m,1H),8.71(s,1H),8.69(dd,J＝2.45,1.32Hz,1H)。
2-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)吡嗪：在-78℃下、在N2下，向2-(4-硝基吡唑-1-基)吡嗪(0.78g，4.08mmol)于THF(15mL)中的溶液添加LiHMDS(1M，4.49mmol，4.49mL)。在-78℃下搅拌混合物30min，随后在-78℃下、在N2下添加1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(1.06g，4.49mmol，508.45μL)于THF(10mL)中的溶液，并将混合物搅拌3.5h。利用冰冷饱和NH4Cl水溶液(30mL)淬灭混合物。用EtOAc(3×10mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至1:1)纯化残余物，以得到呈白色固体状的2-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)吡嗪。LCMS：RT 1.066min。MS m/z＝226.0[M+H]+。
2-(5-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)吡嗪：在20℃下、在N2下，向2-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)吡嗪(200mg，886.56μmol)和环丙基硼酸(380mg，4.43mmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物添加KF(154mg，2.66mmol)和Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(145mg，177.31μmol)。将混合物加热到110℃并搅拌12h。将混合物冷却到20℃并过滤。向残余物添加水(15mL)。用EtOAc(3×8mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(8mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至0:1)纯化残余物，以得到2-(5-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)吡嗪。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 9.08(s,1H),8.71(d,J＝2.38Hz,1H),8.56-8.61(m,1H),8.29(s,1H),2.36(tt,J＝8.52,5.79Hz,1H),1.07-1.17(m,2H),-0.17(tt,J＝8.96,5.91Hz,2H)。
5-环丙基-1-吡嗪-2-基-吡唑-4-胺：在20℃下，向2-(5-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)吡嗪(240mg，1.04mmol)于EtOH(16mL)和H2O(4mL)中的溶液添加NH4Cl(277mg，5.19mmol)和Fe(290mg，5.19mmol)。将混合物加热到80℃并搅拌2h。将混合物冷却到20℃，过滤并在减压下浓缩。将残余物用DCM:MeOH(10mL，v:v＝10:1)洗涤，过滤并在减压下浓缩，以得到呈褐色油状的5-环丙基-1-吡嗪-2-基-吡唑-4-胺。LCMS：RT 0.711min。MS：m/z＝202.1[M+H]+。
N2-(5-环丙基-1-吡嗪-2-基-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺：在20℃下，向5-环丙基-1-吡嗪-2-基-吡唑-4-胺(100mg，496.95μmol)和2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(112mg，496.95μmol)于1,4-二噁烷(5mL)中的混合物添加p-TsOH.H2O(34mg，198.78μmol)。将混合物加热到90℃并搅拌2h。将混合物冷却到20℃，添加水(10mL)并利用饱和NaHCO3调节到pH＝7-8。用EtOAc(3×8mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(2×5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝10:1至0:1)纯化残余物，以得到N2-(5-环丙基-1-吡嗪-2-基-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺。1H NMR(400MHz,MeOD):δppm 9.08(s,1H),8.55(s,2H),8.04(br s,2H),3.53(q,J＝6.82Hz,2H),2.16-2.34(m,1H),1.20(br t,J＝7.03Hz,3H),0.91(br d,J＝6.90Hz,2H),0.55(br d,J＝4.77Hz,2H)。HPLC：RT:2.06min。MS：m/z:391.2[M+H]+。
实施例11
合成(3S)-3-[3-环丙基-4-[[4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]-3-甲基-四氢呋喃-2-酮和(3R)-3-[3-环丙基-4-[[4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]-3-甲基-四氢呋喃-2-酮(113和122)
3-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)四氢呋喃-2-酮：在0℃下、在N2下，向3-环丙基-4-硝基-1H-吡唑(1g，6.53mmol)于DMF(10mL)中的溶液添加NaH(313mg，7.84mmol，60％纯度)。混合物在20℃下搅拌30min，随后用3-溴四氢呋喃-2-酮(1.19g，7.18mmol，670μL)处理并搅拌15.5h。将混合物倾入冰水(20mL)中并用EtOAc(3×10mL)萃取。合并的有机相用盐水(3×10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝1:0至1:1)纯化残余物，以得到呈黄色油状的3-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)四氢呋喃-2-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.31(s,1H),4.96(t,J＝9.16Hz,1H),4.65(td,J＝8.88,3.45Hz,1H),4.39-4.51(m,1H),2.95(dq,J＝13.25,8.92Hz,1H),2.77-2.87(m,1H),2.56-2.65(m,1H),1.01-1.09(m,2H),0.93-1.01(m,2H)。LCMS：RT 0.746min，m/z＝252.1[M+H]+。
3-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)-3-甲基-四氢呋喃-2-酮：在-78℃下、在N2下，向3-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)四氢呋喃-2-酮(780mg，3.29mmol)于THF(15mL)中的溶液添加LDA(4.93mmol，2M，2.47mL)。混合物在-78℃下搅拌30min，随后在-78℃下用MeI(700mg，4.93mmol，307μL)处理并升温到0℃并搅拌1.5h。将混合物倾入饱和NH4Cl(15mL)中，并用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝1:0至1:1)纯化残余物，以得到呈无色油状的3-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)-3-甲基-四氢呋喃-2-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.40(s,1H),7.27(s,1H),4.55(td,J＝8.53,5.77Hz,1H),4.38-4.48(m,1H),3.12-3.22(m,1H),2.56-2.65(m,1H),2.49(ddd,J＝13.49,7.59,5.90Hz,1H),1.84(s,3H),1.00-1.09(m,2H),0.90-1.00(m,3H)。LCMS：RT 0.746min，m/z＝252.1[M+H]+。
3-(4-氨基-3-环丙基-吡唑-1-基)-3-甲基-四氢呋喃-2-酮：在N2下，向3-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)-3-甲基-四氢呋喃-2-酮(555mg，2.21mmol)于MeOH(15mL)中的溶液添加Pd-C(10％，220mg)。将悬浮液在减压下脱气并用H2净化三次。在20℃下、在H2(15psi)下将混合物搅拌2h。过滤混合物并在减压下浓缩滤液，以得到呈黄色油状的3-(4-氨基-3-环丙基-吡唑-1-基)-3-甲基-四氢呋喃-2-酮。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ7.18(s,1H),4.43-4.51(m,1H),4.30-4.39(m,1H),3.25(ddd,J＝13.05,7.53,5.02Hz,1H),2.91(br s,2H),2.36(dt,J＝13.43,7.47Hz,1H),1.72(s,3H),1.62-1.70(m,1H),0.82-0.90(m,2H),0.79(ddd,J＝7.81,4.99,2.38Hz,2H)。
(3S)-3-[3-环丙基-4-[[4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]-3-甲基-四氢呋喃-2-酮和(3R)-3-[3-环丙基-4-[[4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]-3-甲基-四氢呋喃-2-酮：在20℃下、在N2下，向2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(143mg，677.95μmol)和3-(4-氨基-3-环丙基-吡唑-1-基)-3-甲基-四氢呋喃-2-酮(150mg，677.95μmol)于1,4-二噁烷(10mL)中的混合物添加p-TsOH.H2O(40mg，203.39μmol)，并在90℃下搅拌4h。将混合物倾入冰水(10mL)中并用EtOAc(3×8mL)萃取。合并的有机相用盐水(8mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型TLC(SiO2，PE:EtOAc＝1:1)纯化残余物，以得到3-[3-环丙基-4-[[4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]-3-甲基-四氢呋喃-2-酮。利用SFC分离对映异构体，以得到(3S)-3-[3-环丙基-4-[[4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]-3-甲基-四氢呋喃-2-酮和(3R)-3-[3-环丙基-4-[[4-(甲氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]吡唑-1-基]-3-甲基-四氢呋喃-2-酮。
第一洗脱异构体-1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(br s,1H),8.13(br s,1H),7.08(br s,1H),5.25(br s,1H),4.47(br d,J＝7.53Hz,1H),4.38(td,J＝8.38,4.83Hz,1H),3.31(br s,1H),3.11(br s,3H),2.43(dt,J＝13.52,7.48Hz,1H),1.78(s,3H),1.67-1.75(m,1H),0.77-0.95(m,4H)。HPLC：RT:2.00min。MS：m/z＝397.2[M+H]+。
第二洗脱异构体-1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.28(br s,1H),8.13(br s,1H),7.08(br s,1H),5.25(br s,1H),4.47(br d,J＝7.40Hz,1H),4.33-4.42(m,1H),3.32(br s,1H),3.11(br s,3H),2.37-2.49(m,1H),1.78(s,3H),1.67-1.76(m,1H),0.79-0.94(m,4H)。HPLC：RT:2.00min。MS：m/z＝397.2[M+H]+。
实施例12
合成2-[4-[[4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-吡唑-1-基]-2-甲基-环戊酮(194)
2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)环戊酮和2-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)环戊酮：在0℃下，向4-溴-3-甲基-1H-吡唑(10g，62.11mmol)于DMF(60mL)中的溶液添加NaH(3.23g，80.75mmol，60％纯度)，并在15℃下搅拌1h。随后，将2-氯环戊酮(8.84g，74.53mmol，7.43mL)添加到混合物并在15℃下搅拌15h。反应混合物通过在0℃下添加NH4Cl水溶液(300mL)来淬灭，并随后用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:MTBE＝2:1至1:1)纯化残余物，以得到呈黄色胶状的2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)环戊酮和2-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)环戊酮的混合物。LCMS：RT 2.119min，m/z＝243.1[M+H]+。
2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-环戊酮和2-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-环戊酮：向2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)环戊酮和2-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)环戊酮(6.5g，26.74mmol)于THF(30mL)中的混合物添加LiHMDS(1M，34.76mL)，并在-78℃下搅拌1h。随后，在-78℃下添加MeI(4.93g，34.76mmol，2.16mL)并在15℃下搅拌15h。反应混合物通过在0℃下添加饱和NH4Cl水溶液(200mL)淬灭，并随后用EtOAc(3×70mL)萃取。合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝4:1至2:1)纯化残余物，以得到呈黄色胶状的2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-环戊酮)和2-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-环戊酮的混合物。LCMS：RT 0.747min，m/z＝257.1[M+H]+。
N-[3-甲基-1-(1-甲基-2-氧代基-环戊基)吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯和N-[5-甲基-1-(1-甲基-2-氧代基-环戊基)吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯：将2-(4-溴-3-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-环戊酮和2-(4-溴-5-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-环戊酮(160mg，622.26μmol)、NH2Boc(437mg，3.73mmol)、t-BuONa(120mg，1.24mmol)以及[2-(2-氨基乙基)苯基]-氯-钯；二第三-丁基-[2-(2,4,6-三异丙基苯基)苯基]膦(107mg，155.57μmol)于THF(2mL)中的混合物脱气并用N2净化3次，并随后在90℃下、在N2下将混合物搅拌2h。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。利用制备型HPLC(中性)纯化残余物，以得到呈黄色胶状的N-[3-甲基-1-(1-甲基-2-氧代基-环戊基)吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯和N-[5-甲基-1-(1-甲基-2-氧代基-环戊基)吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯。LCMS：RT 1.203min，m/z＝294.3[M+H]+。
2-(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-环戊酮：在0℃下，将N-[3-甲基-1-(1-甲基-2-氧代基-环戊基)吡唑-4-基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，272.7μmol)于HCl/EtOAc(3mL)中的溶液搅拌1h。在减压下浓缩反应混合物，以得到呈黄色固体状的2-(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-环戊酮。LCMS：RT 1.032min，m/z＝194.2[M+H]+。
2-[4-[[4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-吡唑-1-基]-2-甲基-环戊酮：将2-(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-2-甲基-环戊酮(55mg，284.61μmol)、2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(64mg，284.61μmol)和TEA(86mg，853.84μmol，118.84μL)送入含正BuOH(1mL)的微波管中。在微波下、在110℃下将密封管加热1h。在减压下浓缩混合物。利用制备型HPLC(中性)和制备型TLC(PE:EtOAc＝1:1)纯化残余物，以得到2-[4-[[4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基]氨基]-3-甲基-吡唑-1-基]-2-甲基-环戊酮。1H NMR(400MHz,氯仿-d)：δppm 8.12(br s,2H),6.66(br s,1H),5.15(br s,1H),3.58(br s,2H),2.90-3.07(m,1H),2.38-2.58(m,2H),2.24(s,3H),2.04-2.19(m,2H),1.88-2.00(m,1H),1.58(s,3H),1.31(br t,J＝7.09Hz,3H)。HPLC：反应时间：2.557min。MS：(M+H+)m/z:383.2。
实施例13
合成(S)-3-(4-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮和(R)-3-(4-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮(216和217)
3-(羟甲基)-3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)二氢呋喃-2(3H)-酮：在-78℃下、在N2下，向3-(3-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)四氢呋喃-2-酮(2g，9.47mmol)于THF(25mL)中的混合物添加LiHMDS(1M，12.31mL)，并随后在-78℃下将混合物搅拌0.5h。随后将多聚甲醛(1.02g，11.37mmol)于THF(1mL)中的溶液添加到反应混合物，并随后在10℃下将混合物搅拌2.5h。反应物通过在0℃下添加饱和NH4Cl水溶液(150mL)来淬灭，并随后用EtOAc(3×50mL)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝2:1至1:1)纯化残余物，以得到呈白色固体状的3-(羟甲基)-3-(3-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)四氢呋喃-2-酮。LCMS：RT 0.497min，m/z＝242.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.54(s,1H),4.59-4.48(m,2H),4.20-4.07(m,2H),3.07-2.98(m,1H),2.95-2.86(m,2H),2.55(s,3H)。
3-(氟甲基)-3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)二氢呋喃-2(3H)-酮：在0℃下，向3-(羟甲基)-3-(3-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)四氢呋喃-2-酮(1.1g，4.56mmol)于DCM(30mL)中的溶液添加DAST(5.88g，36.48mmol，4.82mL)，随后在20℃下将混合物搅拌15h。混合物通过在0℃下添加饱和NaHCO3水溶液(200mL)来淬灭，并用EtOAc(3×70mL)萃取。合并的有机层用盐水(70mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化残余物，以得到呈白色固体状的3-(氟甲基)-3-(3-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)四氢呋喃-2-酮。LCMS：RT 0.576min，m/z＝244.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.56(s,1H),4.96-4.74(m,2H),4.59-4.49(m,2H),3.30-3.20(m,1H),2.95-2.86(m,1H),2.55(s,3H)。
3-(4-氨基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮：在70℃下，将3-(氟甲基)-3-(3-甲基-4-硝基-吡唑-1-基)四氢呋喃-2-酮(0.7g，2.88mmol)、Fe(804mg，14.39mmol)和NH4Cl(770mg，14.39mmol)于EtOH(8mL)和H2O(2mL)的混合物搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，残余物经DCM:MeOH(50mL，比率＝10:1)稀释、过滤并在减压下浓缩，以得到呈褐色固体状的3-(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-3-(氟甲基)四氢呋喃-2-酮。LCMS：RT 0.087min，m/z＝214.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ7.30(s,1H),4.89-4.66(m,2H),4.52-4.40(m,2H),3.31(br dd,J＝6.2,13.2Hz,1H),2.87-2.80(m,1H),2.21-2.15(m,3H)。
(R)-3-(4-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮和(S)-3-(4-((4-(乙氨基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基)氨基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-3-(氟甲基)二氢呋喃-2(3H)-酮：在90℃下、在N2下，将3-(4-氨基-3-甲基-吡唑-1-基)-3-(氟甲基)四氢呋喃-2-酮(0.2g，938.05μmol)、2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(190mg，844.24μmol)和p-TsOH.H2O(71mg，375.22μmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物搅拌6h。反应混合物通过在0℃下添加饱和NaHCO3水溶液(60mL)来淬灭，并随后用EtOAc(3×20mL)萃取。合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝3:1至1:1)纯化残余物，以得到呈褐色油状、由SFC分离的所需化合物。
SFC，第一洗脱异构体：1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.30(br s,1H),8.12(s,1H),7.01-6.61(m,1H),5.32-5.06(m,1H),4.91-4.68(m,2H),4.54-4.37(m,2H),3.64-3.53(m,2H),3.32(br s,1H),2.92-2.79(m,1H),2.26(s,3H),1.33(br t,J＝7.0Hz,3H)。HPLC：反应时间：2.02min。MS：(M+H+)m/z＝403.3。
SFC，第二洗脱异构体：1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.30(br s,1H),8.12(s,1H),7.01-6.61(m,1H),5.32-5.06(m,1H),4.91-4.68(m,2H),4.54-4.37(m,2H),3.64-3.53(m,2H),3.32(br s,1H),2.92-2.79(m,1H),2.26(s,3H),1.33(br t,J＝7.0Hz,3H)。HPLC：反应时间：1.99min。MS：(M+H+)m/z＝403.3。
实施例14
合成N2-[5-氯-1-[(3S)-1-乙基-4,4-二氟-3-哌啶基]吡唑-4-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺和N2-[5-氯-1-[(3R)-1-乙基-4,4-二氟-3-哌啶基]吡唑-4-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(204和205)
3-(4-硝基吡唑-1-基)-4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯：在20℃下、在N2下，向3-溴-4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(20g，71.91mmol)和4-硝基-1H-吡唑(8.94g，79.10mmol)于DMF(100mL)中的溶液添加K2CO3(19.88g，143.81mmol)。在20℃下搅拌混合物16h。将混合物倾入冰水(300mL)中并用EtOAc(3×100mL)萃取。合并的有机相用盐水(3×100mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝1:0至3:1)纯化残余物，以得到呈黄色油状的3-(4-硝基吡唑-1-基)-4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS：RT1.306min，m/z＝255.2[M-56]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22-8.27(m,1H),8.12(s,1H),4.97(dd,J＝10.85,6.34Hz,1H),4.75(br s,1H),4.43(br s,1H),3.64(br t,J＝11.86Hz,1H),3.30(br d,J＝5.77Hz,1H),1.41-1.58(m,9H),1.41-1.58(m,2H)。
4,4-二氟-3-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯：在-78℃下、在N2下，向3-(4-硝基吡唑-1-基)-4-氧代基-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，3.22mmol)于DCM(10mL)中的溶液添加DAST(2.6g，16.11mmol，2.13mL)。在20℃下搅拌混合物16h。将混合物倾入冰冷饱和NaHCO3(15mL)中，并用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝1:0至3:1)纯化残余物，以得到呈白色固体状的4,4-二氟-3-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS：RT 1.335min，m/z＝277.1[M-56]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.30(s,1H),8.13(s,1H),4.52(ddq,J＝14.23,9.60,4.65,4.65,4.65Hz,1H),4.39(br s,1H),4.10(br s,1H),3.66(br t,J＝11.36Hz,1H),3.30(br t,J＝11.42Hz,1H),2.26-2.42(m,1H),1.95-2.18(m,1H),1.37-1.57(m,9H)。
3-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)-4,4-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯：在-78℃下、在N2下，向4,4-二氟-3-(4-硝基吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸叔丁酯(740mg，2.23mmol)于THF(10mL)中的溶液逐滴添加LiHMDS(1M，3.34mmol，3.34mL)。在-78℃下搅拌反应物1h。随后逐滴添加含1,1,1,2,2,2-六氯乙烷(1.05g，4.45mmol，504.49μL)的THF(5mL)，并在-78℃下将混合物搅拌1h。将混合物倾入饱和NH4Cl(15mL)中，并用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机相用盐水(5mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝1:0至3:1)纯化残余物，以得到呈黄色油状的3-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)-4,4-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯。LCMS：RT 1.352min，m/z＝311.2[M-56]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(s,1H),4.59-4.72(m,1H),4.00-4.16(m,2H),3.81-3.90(m,1H),3.55(br d,J＝9.03Hz,1H),2.38-2.54(m,1H),1.96-2.15(m,1H),1.39-1.56(m,9H)。
3-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)-4,4-二氟-哌啶：在20℃下，将3-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)-4,4-二氟-哌啶-1-甲酸叔丁酯(1.8g，4.91mmol)于HCl/EtOAc(40mL)中的混合物搅拌2h。在减压下浓缩反应混合物，并用饱和NaHCO3水溶液将混合物调节到pH＝7-8。随后水相用EtOAc(3×15mL)萃取，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈淡黄色固体状的3-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)-4,4-二氟-哌啶。1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.17-8.32(m,1H),4.57-4.81(m,1H),3.59(br dd,J＝13.68,4.89Hz,1H),3.36(br dd,J＝13.93,4.02Hz,1H),3.14-3.27(m,1H),2.98-3.11(m,1H),2.37(br s,1H),2.14-2.34(m,1H)。
3-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)-1-乙基-4,4-二氟-哌啶：向3-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)-4,4-二氟-哌啶(0.5g)和乙醛(2.07g，18.75mmol，2.63mL)于MeOH(10mL)中的混合物添加NaBH3CN(589mg，9.38mmol)并搅拌15min。随后，在20℃下将CH3COOH(1.13g，18.75mmol，1.07mL)添加到溶液，并在20℃下将混合物搅拌1h。用饱和NaHCO3水溶液将混合物调节到pH＝7-8，并用EtOAc(3×15mL)萃取水相。合并有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE：EtOAc＝100：1至0：1)纯化残余物，以得到呈黄色油状的3-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)-1-乙基-4,4-二氟-哌啶。LCMS：RT 0.939min，m/z＝295.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,氯仿-d)δ:8.19-8.33(m,1H),4.78-4.95(m,1H),3.10-3.22(m,2H),2.97-3.06(m,1H),2.57-2.67(m,2H),2.39-2.51(m,1H),2.22-2.36(m,1H),2.12-2.21(m,1H),1.13(t,J＝7.22Hz,3H)。
5-氯-1-(1-乙基-4,4-二氟-3-哌啶基)吡唑-4-胺：在20℃下，向3-(5-氯-4-硝基-吡唑-1-基)-1-乙基-4,4-二氟-哌啶(0.15g，509.02μmol)于EtOH(4mL)和H2O(1mL)中的混合物添加Fe(142mg，2.55mmol)和NH4Cl(136mg，2.55mmol，88.98μL)。随后在80℃下搅拌混合物1h。过滤反应混合物并在减压下浓缩滤液。粗产物用DCM：MeOH(V：V＝10：1)(30mL)洗涤，过滤并在减压下浓缩滤液，以得到呈红色固体状的5-氯-1-(1-乙基-4,4-二氟-3-哌啶基)吡唑-4-胺。LCMS：RT 1.150min，m/z＝265.1[M+H]+。
N2-[5-氯-1-[(3S)-1-乙基-4,4-二氟-3-哌啶基]吡唑-4-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺和N2-[5-氯-1-[(3R)-1-乙基-4,4-二氟-3-哌啶基]吡唑-4-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺：在20℃下，向5-氯-1-(1-乙基-4,4-二氟-3-哌啶基)吡唑-4-胺(0.13g，491.12μmol)和2-氯-N-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(110mg，491.12μmol)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物添加p-TsOH.H2O(25mg，147.33μmol)，并在90℃下将混合物搅拌5h。用饱和NaHCO3水溶液将混合物调节到pH＝7-8，并用EtOAc(3×5mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(8mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用制备型TLC(SiO2，EtOAc)纯化残余物以得到呈白色糖浆状的所需化合物，所述化合物通过SFC进一步分离，以得到呈白色糖浆状的N2-[5-氯-1-[(3S)-1-乙基-4,4-二氟-3-哌啶基]吡唑-4-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺和N2-[5-氯-1-[(3R)-1-乙基-4,4-二氟-3-哌啶基]吡唑-4-基]-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺。
SFC，第一洗脱异构体：1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.23(br s,1H),8.13(s,1H),6.72(br s,1H),5.14(br s,1H),4.64-4.79(m,1H),3.48-3.64(m,2H),3.14(br d,J＝8.41Hz,2H),2.99(br d,J＝10.67Hz,1H),2.60(q,J＝7.15Hz,2H),2.35-2.50(m,1H),2.04-2.34(m,2H),1.27(t,J＝7.22Hz,3H),1.13(t,J＝7.15Hz,3H)。HPLC：RT:1.116min。MS:m/z＝454.4[M+H]+。SFC：反应时间：1.621min。
SFC，第二洗脱异构体：1H NMR(400MHz,氯仿-d):δ8.23(br s,1H),8.14(s,1H),6.71(br s,1H),5.13(br s,1H),4.60-4.81(m,1H),3.49-3.61(m,2H),3.15(br d,J＝8.28Hz,2H),2.99(br d,J＝11.80Hz,1H),2.60(q,J＝7.15Hz,2H),2.43(br t,J＝12.05Hz,1H),2.06-2.33(m,2H),1.27(t,J＝7.22Hz,3H),1.13(t,J＝7.15Hz,3H)。HPLC：反应时间：1.108min。MS：m/z＝454.4[M+H]+。SFC：反应时间：1.785min。
实施例15
合成(1S,2R)-2-[4-[(5-溴基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)氨基]-3-环丙基-吡唑-1-基]环丙烷甲腈和(1R,2S)-2-[4-[(5-溴基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)氨基]-3-环丙基-吡唑-1-基]环丙烷甲腈(213和214)
3-环丙基-4-硝基-1-乙烯基-吡唑：在20℃下、在N2下，向3-环丙基-4-硝基-1H-吡唑(7g，45.71mmol)和苯甲基三乙基氯化铵(1.04g，4.57mmol)于1,2-二氯乙烷(50mL)中的混合物添加NaOH(9.14g，228.55mmol)和水(9mL)。在80℃下搅拌混合物8h。过滤反应混合物并浓缩滤液。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝100:1至1:1)纯化粗产物，以得到呈黄色固体状的3-环丙基-4-硝基-1-乙烯基-吡唑。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.23(s,1H),6.87(dd,J＝15.55,8.71Hz,1H),5.70,(d,J＝15.66Hz,1H),5.06(d,J＝8.60Hz,1H),2.53-2.68(m,1H),0.97-1.11(m,4H)。
(1S,2R)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲酸乙酯和(1S,2S)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲酸乙酯：在20℃下、在N2下，历时3h，向3-环丙基-4-硝基-1-乙烯基-吡唑(4.7g，26.23mmol)和3-[3-(2-羧基-2-甲基-丙基)苯基]-2,2-二甲基-丙酸；红景天铑(200mg，262.31μmol)于DCM(100mL)中的混合物逐滴添加含2-重氮乙酸乙酯(17.96g，157.39mmol)的DCM(30mL)。在20℃下搅拌混合物12h。浓缩混合物。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝100:1至1:1)纯化残余物，以得到呈褐色油状的(1S*,2R*)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲酸乙酯和(1S*,2S*)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲酸乙酯。
(1S*,2R*)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲酸酯：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.15(s,1H),4.12-4.37(m,1H),3.97-4.07(m,2H),3.90(td,J＝7.50,5.71Hz,1H),2.43-2.71(m,1H),2.13-2.37(m,1H),1.88-2.07(m,1H),1.59(td,J＝8.06,6.46Hz,1H),1.23-1.36(m,1H),1.17(t,J＝7.15Hz,3H),0.84-1.06(m,4H)。
(1S*,2S*)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲酸酯：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.18(s,1H),4.08-4.32(m,3H),3.98(ddd,J＝7.97,4.89,3.07Hz,1H),2.50-2.65(m,1H),2.30(ddd,J＝9.54,6.27,3.01Hz,1H),1.79(dt,J＝9.91,5.21Hz,1H),1.65(dt,J＝8.03,5.96Hz,1H),1.24-1.36(m,4H),0.92-1.10(m,4H)。
(1S,2R)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲酸：在20℃下、在N2下，向(1S,2R)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲酸乙酯(2.2g，8.29mmol)于1,4-二噁烷(20mL)中的混合物添加HCl(2M，20mL)。在60℃下搅拌混合物12h。浓缩混合物，以得到呈褐色固体状的(1S,2R)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲酸。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.84(s,1H),4.01-4.10(m,1H),2.39-2.46(m,1H),2.02-2.10(m,1H),1.98(q,J＝6.03Hz,1H),1.46-1.55(m,1H),0.93-1.07(m,2H),0.76-0.89(m,2H)。
(1S,2R)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲酰胺：在20℃下、在N2下，向(1S,2R)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲酸(2g，8.43mmol)、NH4Cl(2.71g，50.59mmol)和DIPEA(6.54g，50.59mmol)于DMF(20mL)中的混合物添加HATU(6.41g，16.86mmol)。在20℃下搅拌混合物4h。将混合物倾入冰水(100mL)中。用EtOAc(3×50mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(3×50mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩，以得到呈褐色固体状的(1S,2R)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲酰胺。1H NMR(400MHz,DMSO):δ8.67(s,1H),7.65(br s,1H),6.87(br s,1H),3.81-3.98(m,1H),2.38-2.47(m,1H),2.04(q,J＝7.57Hz,1H),1.93(q,J＝5.73Hz,1H),1.37(td,J＝8.05,5.95Hz,1H),1.21-1.29(m,1H),0.94-1.01(m,2H),0.78-0.84(m,1H)。
(1S,2R)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲腈：在20℃下、在N2下，向(1S,2R)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲酰胺(1.7g，7.2mmol)于EtOAc(80mL)中的混合物添加T3P(18.32g，28.79mmol，17.12mL,50％纯度)。在75℃下搅拌混合物12h。将混合物倾入NaHCO3水溶液(200mL)中。用EtOAc(3×50mL)萃取水相。合并的有机相用盐水(150mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝100:1至1:1)纯化残余物，以得到呈白色固体状的(1S,2R)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲腈。LCMS:RT 1.20min,m/z＝219.2[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.26(s,1H),3.90-4.09(m,1H),2.62(tt,J＝8.05,5.29Hz,1H),2.10-2.20(m,1H),2.01(dt,J＝9.43,6.64Hz,1H),1.75(dt,J＝9.26,7.39Hz,1H),1.00-1.11(m,4H)。
(1S,2R)-2-(4-氨基-3-环丙基-吡唑-1-基)环丙烷甲腈：在20℃下、在N2下，向(1S,2R)-2-(3-环丙基-4-硝基-吡唑-1-基)环丙烷甲腈(0.8g，3.67mmol)和Fe(1.02g，18.33mmol)于EtOH(20mL)和水(5mL)中的混合物添加NH4Cl(981mg，18.33mmol)。在75℃下搅拌混合物1h。过滤混合物并浓缩滤液。残余物用DCM:MeOH(10:1，3×10mL)洗涤，过滤并在减压下浓缩滤液，以得到呈褐色油状的(1S,2R)-2-(4-氨基-3-环丙基-吡唑-1-基)环丙烷甲腈(0.75g，粗产物)。LCMS：RT0.81min，m/z＝189.3[M+H]+。1H NMR(400MHz,CDCl3):δ6.97-7.15(m,1H),3.74-3.91(m,1H),2.03(q,J＝6.25Hz,1H),1.80(dt,J＝9.43,6.42Hz,1H),1.64-1.74(m,1H),1.54-1.63(m,1H),0.78-0.93(m,4H)。
(1S,2R)-2-[4-[(5-溴基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)氨基]-3-环丙基-吡唑-1-基]环丙烷甲腈和(1R,2S)-2-[4-[(5-溴基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)氨基]-3-环丙基-吡唑-1-基]环丙烷甲腈：在20℃、在N2下，向(1S,2R)-2-(4-氨基-3-环丙基-吡唑-1-基)环丙烷甲腈(0.1g，531.27μmol)和5-溴-2-氯-4-甲氧基-嘧啶(119mg，531.27μmol)于1,4-二噁烷(2mL)中的混合物添加p-TsOH.H2O(30mg，159.38μmol)。在85℃下搅拌混合物4h。将混合物倾入NaHCO3水溶液(5mL)中并用EtOAc(3×5mL)萃取。合并的有机相用盐水(10mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物利用硅胶管柱色谱(PE:EtOAc＝100:1至1:1)纯化并利用SFC进行分离，以得到(1S,2R)-2-[4-[(5-溴基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)氨基]-3-环丙基-吡唑-1-基]环丙烷甲腈和(1R,2S)-2-[4-[(5-溴基-4-甲氧基-嘧啶-2-基)氨基]-3-环丙基-吡唑-1-基]环丙烷甲腈。
SFC，第一洗脱异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.23(s,1H),8.01(s,1H),6.76(brs,1H),4.05(s,3H),3.85-3.97(m,1H),2.11(q,J＝6.27Hz,1H),1.88(dt,J＝9.29,6.46Hz,1H),1.60-1.78(m,2H),0.84-0.97(m,4H)。LCMS：反应时间：1.475min。MS：M+H]+m/z:375.2。
SFC，第一洗脱异构体：1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.22(s,1H),8.01(s,1H),6.77(brs,1H),4.05(s,3H),3.86-3.96(m,1H),2.11(q,J＝6.27Hz,1H),1.88(dt,J＝9.29,6.53Hz,1H),1.61-1.77(m,2H),0.85-0.97(m,4H)。LCMS：反应时间：1.465min。MS：[M+H]+m/z:375.2。
根据上文实施例和/或本文所描述的通用程序，使用适当的起始物质来制备或可制备表1A、表1B、表2A和表2B中的其它化合物。
实施例16
化合物的生物化学测定
材料：
·LRRK2 G2019S酶
·底物(LRRK肽)
·ATP
·TR-FRET稀释液缓冲液
·pLRRK肽抗体
·384孔测定培养盘
·DMSO
酶反应条件
·50mM Tris pH 7.5、10mM MgCl2、1mM EGTA、0.01％Brij-35、2mM DTT
·5nM LRRK2
·134μM ATP
·60分钟反应时间
·23℃反应温度
·10μL总反应体积
侦测反应条件
·1×TR-FRET稀释液缓冲液
·10mM EDTA
·2nM抗体
·23℃反应温度
·10μL总反应体积
通过首先用DMSO稀释至1mM来制备化合物。将35μL的参考化合物溶液、35μL的测试化合物溶液和35μL HPE相继添加到源培养盘(384孔测定培养盘，Labcyte)。将培养盘在2500rpm下离心1分钟并用箔片密封。使用POD进行3.162倍连续稀释，并将100nL的参考化合物溶液、测试化合物溶液、HPE和ZPE转移至测定培养盘。将测定培养盘在2500rpm下离心1分钟，并用箔片密封。
为进行酶反应，将5μL的含LRRK肽底物和激酶混合物的测定缓冲液添加到测定培养盘的所有孔。离心培养盘，以将混合物浓缩在孔的底部。在23℃下孵育测定培养盘20分钟。孵育之后，将5μL的含2×ATP的测定缓冲液添加到各孔，并离心培养盘以将混合物浓缩在孔的底部。在23℃下孵育培养盘60分钟。
为进行反应的侦测，将完全混合在TR-FRET稀释缓冲液中的EDTA添加到抗体试剂。将10μL的侦测试剂添加到测定培养盘的各孔的所有孔，并离心培养盘以将混合物浓缩在孔的底部。随后，在23℃下孵育培养盘60分钟。使用340nm激发滤波器、520nm荧光发射滤波器和490或495nm铽发射滤波器，在TR-FRET模式下的Perkin Elmer Envision 2104仪器上读取培养盘。
本文中所公开的若干化合物根据上文方法来测试，并发现呈现如表3中所指示的LRRK2 G2019S IC50。在下表中，如下提供活性：+++＝IC50小于30nM；++＝IC50在30nM与60nM之间；+＝IC50大于60nM。
表3
Figure BDA0003331767760001281
Figure BDA0003331767760001291
Figure BDA0003331767760001301
实施例17
代谢稳定性
使用96孔培养盘测定格式，在人类肝脏微粒体(来自Corning或XenoTech，LLC)中评估化合物的代谢稳定性。在存在或不存在NADPH辅因子的情况下，在微粒体基质(0.5mg/mL总蛋白质)中、在37℃下、在1μM最终浓度下孵育化合物。由NADP、MgCl2、异柠檬酸和异柠檬酸去氢酶组成的NADPH再生系统用于测定。在通过添加含有甲苯磺丁脲和拉贝洛尔(labetalol)内标(100ng/mL)的乙腈来终止之前，进行酶反应0min、5min、10min、20min、30min或60min。在震荡10min之后，对培养盘进行离心(4000rpm、在4℃下)20min并将清液层与HPLC级水以1:3混合。利用LC-MS/MS使用各分析物和内标(IS)的恰当MRM转换来分析样本。分析物/IS峰面积比率用于判定在每个时间点处剩余的化合物百分比。由测试物品衰减的一级消除常数(k，min-1)和孵育体积来计算内在清除率(Clint；表示为mL·min-1·mg-1)。使用人特定的比例因子(每克肝脏48.8毫克微粒体蛋白质，每千克体重25.7克肝脏)来将所述值按比例调整为内在器官清除率(Clint)。随后，使用肝脏排除的充分搅拌模型来将器官Clint转换成肝脏清除率(CLhep，mL·min-1·kg-1)，其中Qh为人类肝脏血流率(20.7mL·min-1·kg-1)。
Figure BDA0003331767760001311
CLhep为基于以上活体外测定的预计人类肝脏清除率。值越低指示由肝脏移除的化合物越少。出人意料地，相比于效能未显著改变的具有连接到氨基嘧啶核心的C4-吡唑的化合物，具有连接到氨基嘧啶核心的C5-吡唑的化合物产生更低清除率(即，改良的稳定性)。
表4
Figure BDA0003331767760001312
Figure BDA0003331767760001321
Figure BDA0003331767760001331
实施例18
MDR1-MDCK渗透性
血脑屏障(BBB)将循环血与中枢神经系统(CNS)的细胞外流体分离。使用MDR1-MDCK细胞株作为化合物穿过BBB的有效渗透性的体外模型来测定被动膜渗透性(Papp)和MDR1(P-糖蛋白)底物流出潜能。使用12孔或96孔培养盘在存在或不存在MDR1抑制剂(GF120918或伐司扑达(Valspodar))的情况下，在预涂MDR1-MDCK细胞中进行双向测定。使用1μM的测试物品浓度，在输送缓冲液(HBSS，pH 7.4)中、在37℃下进行两次重复测定，持续90或120min(分钟)。使用荧光黄确定单层完整性，并且被动渗透性和MDR1输送的合适阳性对照包括于各实验中。孵育之后，来自供体室和接收室的样本被移除，并用含有合适内标(IS)的乙腈淬灭。通过在3220g下离心10min来沉淀蛋白质，并在利用LC-MS/MS使用分析物和IS的合适MRM转换进行测定之前，用超纯水(必要时)稀释清液层。根据以下方程式计算Papp(以cm/sec[公分/秒]表示的表观渗透性)值：
Figure BDA0003331767760001341
或
Figure BDA0003331767760001342
其中VR为接收室(顶部或底外侧)中的溶液体积，面积为(插入膜的)表面积，时间为以秒表示的孵育时间，CR为接收室中的峰面积比率(分析物/IS)，CA为供体室中的初始与最终浓度的平均值，并且Co为供体腔室中的初始峰面积比率。在顶部至底外侧(A→B)和底外侧至顶部(B→A)两个方向测定Papp。
使用以下方程式导出单层流出比(ER)：
Figure BDA0003331767760001343
具有小于或等于五的MDR1-MDCK流出比的化合物可能展现跨过血脑屏障的能力。
相比于具有1,2,4-三唑部分的分子，具有1,2,3-三唑取代基的化合物出人意料地为大脑渗透剂。
表5
Figure BDA0003331767760001351
Figure BDA0003331767760001361
除非另外定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语均具有与本发明所属领域的一般所属领域技术人员通常所理解相同的含义。
本文中所说明性地描述的本发明可在不存在本文中未特定公开的任何一或多个要素、一或多个限制的情况下合适地实践。因此，举例来说，术语“包含(comprising)”、“包括(including)”、“含有(containing)”等应解读为广泛性并非限制性地。另外，本文中所使用的术语和表达已被用作为描述并非限制的术语，并在使用所述术语和表达时不存在排除所示和所描述的特征或其部分的任何等效物的意图，但将认识到，各种修改可能在所要求保护的本发明的范围内。
因此，应理解，尽管已由优选实施方案和任选地存在的特征特定地公开本发明，但本文中所公开的实施于本文中的本发明的修改、改良和变化可由所属领域技术人员采用，并认为此类修改、改良和变化在本发明的范围内。本文中提供的材料、方法和实施例代表优选实施方案，为例示性并不打算作为对本发明的范围的限制。
已在本文中广泛并一般地描述本发明。属于一般公开内容的更狭义类型和亚类分组中的各者还形成本发明的一部分。此包括本发明的一般描述，其限制条件或负面限制自所述类中移除任何主题，不管所删除的材料是否在本文中特定叙述。
另外，在本发明的特征或方面以马库西组(Markush group)的方式进行描述的情况下，所属领域技术人员将认识到本发明还因此以所述马库西组的任何个别成员或子组成员形式进行描述。
本文中提及的所有公开案、专利申请、专利案和其它参考文献都以全文引用的方式明确并入，其程度如同各文献以引用的方式个别地并入一般。如果有冲突，以本说明书(包括定义)为准。
应理解，尽管已结合以上实施方案描述本公开，但前述描述和实施例打算说明本公开的范围，而并非限制本公开的范围。本公开范围内的其它方面、优点和修改将为熟习本公开相关技术者显而易见。

Claims (10)

1.一种式I化合物，
Figure FDA0003331767750000011
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
R1为任选地取代的环烷基；
R2为卤基、氰基、任选地取代的C2-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C2-6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；
R3为任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基或-N(R11)(R12)；
R4为氢或卤基；
R5为具有氧代基的杂环基；
各R10独立地为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的C1-6烷氧基；以及
R11和R12各自独立地为氢、任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的环烷基。
2.一种化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，所述化合物选自：
Figure FDA0003331767750000021
Figure FDA0003331767750000031
Figure FDA0003331767750000041
3.一种化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，所述化合物选自：
Figure FDA0003331767750000051
Figure FDA0003331767750000061
4.一种药物组合物，其包含根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：阿兹海默氏症、L-多巴诱发性运动障碍、帕金森氏病、痴呆症、肌肉萎缩性侧索硬化、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、麻风病、克罗恩氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肌肉萎缩性侧索硬化、类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。
6.一种式I化合物，
Figure FDA0003331767750000071
或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，其中：
R1为任选地取代的环烷基；
R2为卤基、氰基、任选地取代的C2-6烷基、任选地取代的C1-6烯基、任选地取代的C2-6炔基、任选地取代的环烷基、任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基、-C(O)R10或-C(O)N(R11)(R12)；
R3为任选地取代的C1-6烷氧基、任选地取代的环烷基、任选地取代的环烷氧基、任选地取代的C1-6烷硫基、任选地取代的C1-6烷磺酰基或-N(R11)(R12)；
R4为氢或卤基；
R5为被氰基、氨基羰基或烷氧基羰基取代的任选地取代的C3-6环烷基；
各R10独立地为任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的C1-6烷氧基；以及
R11和R12各自独立地为氢、任选地取代的C1-6烷基或任选地取代的环烷基。
7.一种化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，所述化合物选自：
Figure FDA0003331767750000081
8.一种药物组合物，其包含根据权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，以及药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。
9.根据权利要求6或7所述的化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物在制备用于治疗如下疾病的药物中的用途：阿兹海默氏症、L-多巴诱发性运动障碍、帕金森氏病、痴呆症、肌肉萎缩性侧索硬化、肾癌、乳腺癌、前列腺癌、血癌、乳头状癌、肺癌、急性骨髓性白血病、多发性骨髓瘤、麻风病、克罗恩氏病、炎症性肠病、溃疡性结肠炎、肌肉萎缩性侧索硬化、类风湿性关节炎或强直性脊椎炎。
10.一种化合物或其药学上可接受的盐、氘化类似物、前药、互变异构体、立体异构体或立体异构体混合物，所述化合物选自：
Figure FDA0003331767750000091
Figure FDA0003331767750000101
Figure FDA0003331767750000111
Figure FDA0003331767750000121
Figure FDA0003331767750000131
Figure FDA0003331767750000141
Figure FDA0003331767750000151
Figure FDA0003331767750000161
Figure FDA0003331767750000171
Figure FDA0003331767750000181
Figure FDA0003331767750000191
Figure FDA0003331767750000201
Figure FDA0003331767750000211
Figure FDA0003331767750000221
Figure FDA0003331767750000231
Figure FDA0003331767750000241
Figure FDA0003331767750000251
Figure FDA0003331767750000261
Figure FDA0003331767750000271
Figure FDA0003331767750000281
Figure FDA0003331767750000291
Figure FDA0003331767750000301
Figure FDA0003331767750000311
Figure FDA0003331767750000321
Figure FDA0003331767750000331
Figure FDA0003331767750000341
Figure FDA0003331767750000351
Figure FDA0003331767750000361
Figure FDA0003331767750000371
Figure FDA0003331767750000381
Figure FDA0003331767750000391
Figure FDA0003331767750000401
Figure FDA0003331767750000411
Figure FDA0003331767750000421
Figure FDA0003331767750000431
Figure FDA0003331767750000441
Figure FDA0003331767750000451
Figure FDA0003331767750000461
Figure FDA0003331767750000471
Figure FDA0003331767750000481
Figure FDA0003331767750000491
Figure FDA0003331767750000501
Figure FDA0003331767750000511
Figure FDA0003331767750000521
Figure FDA0003331767750000531
Figure FDA0003331767750000541
Figure FDA0003331767750000551
Figure FDA0003331767750000561
Figure FDA0003331767750000571
Figure FDA0003331767750000581
Figure FDA0003331767750000591
Figure FDA0003331767750000601
Figure FDA0003331767750000611
Figure FDA0003331767750000621
Figure FDA0003331767750000631
Figure FDA0003331767750000641
Figure FDA0003331767750000651
CN202111282850.1A 2016-06-16 2017-06-15 作为用于治疗神经退化性病症的lrrk2抑制剂的嘧啶-2-基氨基-1h-吡唑 Pending CN114315819A (zh)

Applications Claiming Priority (10)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662350876P 2016-06-16 2016-06-16
US62/350,876 2016-06-16
US201662417151P 2016-11-03 2016-11-03
US62/417,151 2016-11-03
US201762476581P 2017-03-24 2017-03-24
US62/476,581 2017-03-24
US201762510711P 2017-05-24 2017-05-24
US62/510,711 2017-05-24
PCT/US2017/037782 WO2017218843A1 (en) 2016-06-16 2017-06-15 Pyrimidin-2-ylamino-1h-pyrazols as lrrk2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
CN201780036925.3A CN109311857B (zh) 2016-06-16 2017-06-15 作为用于治疗神经退化性病症的lrrk2抑制剂的嘧啶-2-基氨基-1h-吡唑

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780036925.3A Division CN109311857B (zh) 2016-06-16 2017-06-15 作为用于治疗神经退化性病症的lrrk2抑制剂的嘧啶-2-基氨基-1h-吡唑

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114315819A true CN114315819A (zh) 2022-04-12

Family

ID=59216078

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202111282850.1A Pending CN114315819A (zh) 2016-06-16 2017-06-15 作为用于治疗神经退化性病症的lrrk2抑制剂的嘧啶-2-基氨基-1h-吡唑
CN201780036925.3A Active CN109311857B (zh) 2016-06-16 2017-06-15 作为用于治疗神经退化性病症的lrrk2抑制剂的嘧啶-2-基氨基-1h-吡唑

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201780036925.3A Active CN109311857B (zh) 2016-06-16 2017-06-15 作为用于治疗神经退化性病症的lrrk2抑制剂的嘧啶-2-基氨基-1h-吡唑

Country Status (36)

Country Link
US (6) US20170362206A1 (zh)
EP (2) EP3998261A1 (zh)
JP (1) JP7004459B2 (zh)
KR (2) KR102553188B1 (zh)
CN (2) CN114315819A (zh)
AU (2) AU2017286653B2 (zh)
BR (1) BR112018075569A2 (zh)
CA (1) CA3025672A1 (zh)
CL (1) CL2018003597A1 (zh)
CO (1) CO2018013585A2 (zh)
CR (2) CR20180592A (zh)
CU (1) CU24605B1 (zh)
CY (1) CY1124789T1 (zh)
DO (2) DOP2018000285A (zh)
EC (1) ECSP18092481A (zh)
ES (1) ES2900368T3 (zh)
HR (1) HRP20211923T1 (zh)
HU (1) HUE056678T2 (zh)
IL (3) IL263484B2 (zh)
JO (1) JOP20180113B1 (zh)
LT (1) LT3472153T (zh)
MD (1) MD3472153T2 (zh)
MX (3) MX2018015630A (zh)
PE (2) PE20240221A1 (zh)
PH (1) PH12018502427A1 (zh)
PL (1) PL3472153T3 (zh)
PT (1) PT3472153T (zh)
RS (1) RS62868B1 (zh)
SA (2) SA518400660B1 (zh)
SG (2) SG11201810579YA (zh)
SI (1) SI3472153T1 (zh)
TN (1) TN2018000422A1 (zh)
TW (1) TWI786049B (zh)
UA (1) UA126231C2 (zh)
WO (1) WO2017218843A1 (zh)
ZA (1) ZA201900229B (zh)

Families Citing this family (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017156493A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2017087905A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
CR20180592A (es) 2016-06-16 2019-03-05 Denali Therapeutics Inc Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoles como inhibidores de lrrk2 para el uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
PE20210157A1 (es) 2017-11-21 2021-01-26 Denali Therapeutics Inc Polimorfos y formas solidas de un compuesto de pirimidinilamino-pirazol y metodos de produccion
JP7284172B2 (ja) * 2017-12-20 2023-05-30 デナリ セラピューティクス インコーポレイテッド ピリミジニル－４－アミノピラゾール化合物の調製方法
KR20190131981A (ko) * 2018-05-18 2019-11-27 재단법인 대구경북첨단의료산업진흥재단 외상성 뇌손상 또는 뇌졸중의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
AR118641A1 (es) * 2019-04-11 2021-10-20 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y métodos
AU2020282348A1 (en) * 2019-05-31 2021-12-02 Denali Therapeutics Inc. Modified release formulation of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of treatment
EP3769768A1 (en) 2019-07-23 2021-01-27 Consejo Superior de Investigaciones Cientificas (CSIC) Compounds useful for the treatment of parkinson s disease
JP2023501949A (ja) * 2019-10-29 2023-01-20 バイオジェン・エムエイ・インコーポレイテッド スピロ環ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤
BR112022018477A2 (pt) 2020-03-23 2022-11-01 Whan In Pharmaceutical Co Ltd Composto derivado de pirimidina, composição compreendendo o mesmo, e seus usos na prevenção ou tratamento de doenças neurodegenerativas e câncer
KR102342803B1 (ko) 2020-03-23 2021-12-24 환인제약 주식회사 신규한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 및 암의 예방 또는 치료용 조성물
CN114426542B (zh) * 2020-10-29 2023-06-30 苏州亚宝药物研发有限公司 取代的二芳基胺化合物及其药物组合物、制备方法和用途
CN117769422A (zh) * 2021-04-30 2024-03-26 戴纳立制药公司 治疗与监测帕金森病的方法
BR112023012947A2 (pt) 2021-10-27 2024-04-30 H Lundbeck As Inibidores de lrrk2
US11958865B1 (en) 2022-09-15 2024-04-16 H. Lundbeck A/S Leucine-rich repeat kinase 2 (LRRK2) inhibitors
WO2024097394A1 (en) 2022-11-03 2024-05-10 Denali Therapeutics Inc. Solid and co-crystal forms of a pyrimidine triazole compound
CN115894456A (zh) * 2022-11-13 2023-04-04 药康众拓(江苏)医药科技有限公司 一种氘代吡唑氨基嘧啶类化合物、药物组合物和用途
CN115819405A (zh) * 2022-12-20 2023-03-21 沪渝人工智能研究院 嘧啶氨基吡唑衍生物及其作为富亮氨酸重复激酶2抑制剂的应用

Family Cites Families (65)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1058549A4 (en) 1998-12-23 2003-11-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS
AU2002339230A1 (en) 2002-03-08 2003-09-22 Decode Genetics Ehf. A susceptibility gene for late-onset idiopathic parkinson's disease
US7202257B2 (en) 2003-12-24 2007-04-10 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-inflammatory medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US7371759B2 (en) * 2003-09-25 2008-05-13 Bristol-Myers Squibb Company HMG-CoA reductase inhibitors and method
AR049418A1 (es) 2004-02-27 2006-08-02 Bayer Pharmaceuticals Corp Derivados de heteroarilaminopirazol y composiciones farmaceuticas para el tratamiento de la diabetes.
ATE519759T1 (de) 2004-12-30 2011-08-15 Exelixis Inc Pyrimidinderivate als kinasemodulatoren und anwendungsverfahren
EP1746096A1 (en) 2005-07-15 2007-01-24 4Sc Ag 2-Arylbenzothiazole analogues and uses thereof in the treatment of cancer
JP2009532375A (ja) 2006-03-30 2009-09-10 タケダ サン ディエゴ インコーポレイテッド キナーゼ阻害剤
BRPI0713738A2 (pt) 2006-06-20 2014-06-24 Novartis Ag Biomarcadores para a progressão de doença alzheimer
US7947698B2 (en) 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EA200901379A1 (ru) 2007-04-19 2010-04-30 Новартис Аг Производные никотиновой кислоты как модуляторы метаботропных глутаматных рецепторов 5 подтипа
MX2009011810A (es) 2007-05-02 2010-01-14 Vertex Pharma Tiazoles y pirazoles utiles como inhibidores de cinasa.
CA2687966A1 (en) 2007-05-24 2008-12-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Thiazoles and pyrazoles useful as kinase inhibitors
AU2008296479A1 (en) 2007-08-28 2009-03-12 Dana Farber Cancer Institute Amino substituted pyrimidine, pyrollopyridine and pyrazolopyrimidine derivatives useful as kinase inhibitors and in treating proliferative disorders and diseases associated with angiogenesis
WO2009127642A2 (en) 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
AR075713A1 (es) 2009-03-03 2011-04-20 Du Pont Pirazoles fungicidas
WO2010111406A2 (en) 2009-03-24 2010-09-30 Myriad Pharmaceuticals, Inc. Compounds and therapeutic uses thereof
TW201111385A (en) 2009-08-27 2011-04-01 Biocryst Pharm Inc Heterocyclic compounds as janus kinase inhibitors
CN102811619B (zh) 2009-11-13 2015-04-22 金纳斯克公司 激酶抑制剂
GB201008134D0 (en) 2010-05-14 2010-06-30 Medical Res Council Technology Compounds
CA2797947C (en) 2010-06-04 2019-07-09 Charles Baker-Glenn Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
US8637529B2 (en) 2010-06-11 2014-01-28 AbbYie Inc. Pyrazolo[3,4-d]pyrimidine compounds
WO2012058193A1 (en) 2010-10-29 2012-05-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Leucine-rich repeat kinase enzyme activity
ES2653967T3 (es) * 2010-11-10 2018-02-09 Genentech, Inc. Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de LRRK2
JP2014504362A (ja) 2010-11-30 2014-02-20 ジェネンテック， インコーポレイテッド Ｌｒｒｋ２のためのアッセイ及びバイオマーカー
EP2720719A4 (en) 2011-06-15 2015-12-09 Glaxosmithkline Ip No 2 Ltd METHOD FOR SELECTION OF THERAPEUTIC INDICATIONS
CA2843195A1 (en) 2011-07-28 2013-01-31 Cellzome Limited Heterocyclyl pyrimidine analogues as jak inhibitors
MD20140023A2 (ro) 2011-09-22 2014-06-30 Pfizer Inc. Derivaţi de pirolpirimidină şi purină
EP2785709B1 (en) 2011-11-29 2017-05-10 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
US8791130B2 (en) 2011-11-29 2014-07-29 Genentech, Inc. Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
CA2852609C (en) 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
AR089182A1 (es) 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
CN104093426B (zh) 2011-11-30 2019-06-28 健泰科生物技术公司 用于lrrk2的正电子发射体层摄影(pet)成像的氟-18和碳-11标记的放射性配体
WO2013126283A1 (en) 2012-02-20 2013-08-29 E. I. Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
JP6068515B2 (ja) 2012-03-01 2017-01-25 アレイ バイオファーマ、インコーポレイテッド セリン／トレオニンキナーゼ阻害剤
EP2844652B1 (en) * 2012-05-03 2019-03-13 Genentech, Inc. Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
BR112014027117B1 (pt) * 2012-05-03 2022-09-06 Genentech, Inc Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de lrrk2, seus usos, e composição
WO2017156493A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
JP2016509602A (ja) 2013-01-25 2016-03-31 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ Ｃ型肝炎の処置のためのスクアリン酸誘導体
EP3010908A1 (en) 2013-02-20 2016-04-27 E. I. du Pont de Nemours and Company Fungicidal pyrazoles
CN105026397B (zh) 2013-03-05 2017-06-30 默克专利股份公司 作为抗癌剂的9‑(芳基或杂芳基)‑2‑(吡唑基、吡咯烷基或环戊基)氨基嘌呤衍生物
WO2014150981A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Elan Pharmaceuticals, Llc Inhibitors of lrrk2 kinase activity
EP3738964A1 (en) 2013-03-15 2020-11-18 Dana Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone compounds and methods of treating disorders
TW201533043A (zh) 2013-04-18 2015-09-01 Lundbeck & Co As H 作爲ｌｒｒｋ２抑制劑的芳基吡咯并吡啶衍生化合物
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
WO2014181137A1 (en) 2013-05-10 2014-11-13 Karus Therapeutics Ltd Novel histone deacetylase inhibitors
CR20160348A (es) 2014-01-29 2017-04-28 Glaxosmithline Intellectual Property Dev Ltd Compuestos
EP3110818B1 (en) 2014-02-28 2019-10-23 The Regents of The University of Michigan 9h-pyrimido[4,5-b]indoles and related analogs as bet bromodomain inhibitors
WO2015148867A1 (en) 2014-03-28 2015-10-01 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
US10266549B2 (en) 2014-08-25 2019-04-23 Salk Institute For Biological Studies ULK1 inhibitors and methods using same
CN105461694B (zh) 2014-09-27 2019-05-24 广东东阳光药业有限公司 取代的杂芳基化合物及其组合物和用途
HUE054371T2 (hu) 2014-12-05 2021-09-28 Array Biopharma Inc 4,6-szubsztituált pirazolo[l,5-A]pirazinok mint janus kináz inhibitorok
CA2978066A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 E I Du Pont De Nemours And Company Fungicidal pyrazoles
JP2018135268A (ja) 2015-06-05 2018-08-30 大日本住友製薬株式会社 新規ヘテロアリールアミノ−３−ピラゾール誘導体およびその薬理学上許容される塩
AU2016276963C1 (en) 2015-06-12 2021-08-05 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
MX2018003215A (es) 2015-09-14 2018-06-08 Pfizer Derivados de imidazo[4,5-c]quinolina e imidazo[4,5-c][1,5]naftirid ina novedosos como inhibidores de lrrk2.
EP3377629B1 (en) 2015-11-18 2023-07-05 Rosalind Franklin University of Medicine and Science Antisense compounds targeting leucine-rich repeat kinase 2 (lrrk2) for the treatment of parkinsons disease
WO2017087905A1 (en) 2015-11-20 2017-05-26 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
TW201720828A (zh) 2015-11-23 2017-06-16 赫孚孟拉羅股份公司 治療性化合物及組合物以及其使用方法
WO2017100703A1 (en) 2015-12-10 2017-06-15 Colin Combs Ems analogues of lyn/src-tyrosine kinase inhibitors
US10023579B2 (en) 2015-12-16 2018-07-17 Southern Research Institute Pyrrolopyrimidine compounds, use as inhibitors of the kinase LRRK2, and methods for preparation thereof
CN109071504B (zh) * 2016-02-05 2022-03-08 戴纳立制药公司 受体相互作用蛋白激酶1的抑制剂
CR20180592A (es) 2016-06-16 2019-03-05 Denali Therapeutics Inc Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoles como inhibidores de lrrk2 para el uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
US20200157081A1 (en) 2017-05-24 2020-05-21 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods

Also Published As

Publication number Publication date
IL263484A (en) 2019-01-31
RS62868B1 (sr) 2022-02-28
CL2018003597A1 (es) 2019-02-15
IL263484B1 (en) 2023-10-01
JOP20180113A1 (ar) 2019-01-30
DOP2023000077A (es) 2023-05-31
AU2022202372B2 (en) 2024-04-04
CN109311857B (zh) 2021-11-12
UA126231C2 (uk) 2022-09-07
US20210002260A1 (en) 2021-01-07
SG11201810579YA (en) 2018-12-28
ES2900368T3 (es) 2022-03-16
CR20180592A (es) 2019-03-05
KR20230107407A (ko) 2023-07-14
LT3472153T (lt) 2021-12-27
BR112018075569A2 (pt) 2019-03-19
MD3472153T2 (ro) 2022-03-31
US20170362206A1 (en) 2017-12-21
PL3472153T3 (pl) 2022-02-07
TW201835069A (zh) 2018-10-01
US20180208582A1 (en) 2018-07-26
JP7004459B2 (ja) 2022-02-10
EP3998261A1 (en) 2022-05-18
US20230227436A1 (en) 2023-07-20
TWI786049B (zh) 2022-12-11
MX2021010304A (es) 2021-10-13
MX2022005610A (es) 2022-06-23
PE20240221A1 (es) 2024-02-16
PE20190395A1 (es) 2019-03-13
US20180051009A1 (en) 2018-02-22
EP3472153A1 (en) 2019-04-24
AU2017286653A1 (en) 2018-12-20
DOP2018000285A (es) 2019-01-15
US11111235B2 (en) 2021-09-07
US9932325B2 (en) 2018-04-03
ZA201900229B (en) 2022-10-26
CR20220182A (es) 2022-06-15
SA521430638B1 (ar) 2023-07-12
KR20190018676A (ko) 2019-02-25
EP3472153B1 (en) 2021-09-22
CA3025672A1 (en) 2017-12-21
JP2019521984A (ja) 2019-08-08
IL299412A (en) 2023-02-01
US20220135546A1 (en) 2022-05-05
CN109311857A (zh) 2019-02-05
SI3472153T1 (sl) 2022-01-31
KR102553188B1 (ko) 2023-07-11
US10590114B2 (en) 2020-03-17
CU24605B1 (es) 2022-06-06
SA518400660B1 (ar) 2023-06-04
TN2018000422A1 (en) 2020-06-15
HRP20211923T1 (hr) 2022-03-04
CU20180152A7 (es) 2019-09-04
MX2018015630A (es) 2019-04-11
PT3472153T (pt) 2021-12-31
ECSP18092481A (es) 2018-12-31
IL299415A (en) 2023-02-01
AU2017286653B2 (en) 2021-11-04
PH12018502427A1 (en) 2019-09-30
JOP20180113B1 (ar) 2022-03-14
AU2022202372A1 (en) 2022-04-28
CO2018013585A2 (es) 2019-01-18
US11591316B2 (en) 2023-02-28
SG10201912632YA (en) 2020-02-27
US11834439B2 (en) 2023-12-05
CY1124789T1 (el) 2022-11-25
IL263484B2 (en) 2024-02-01
HUE056678T2 (hu) 2022-02-28
WO2017218843A1 (en) 2017-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN109311857B (zh) 作为用于治疗神经退化性病症的lrrk2抑制剂的嘧啶-2-基氨基-1h-吡唑
US20240140919A1 (en) Modulators of eukaryotic initiation factor 2
US20220411433A1 (en) Modulators of eukaryotic initiation factor 2B, compositions and methods
US11806346B2 (en) HTT modulators for treating Huntington's disease
NZ788756A (en) Pyrimidin-2-ylamino-1H-pyrazols as LRRK2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
NZ788753A (en) Pyrimidin-2-ylamino-1H-pyrazols as LRRK2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
OA19864A (en) Compounds, compositions, and methods.
EA043797B1 (ru) Пиримидин-2-иламино-1н-пиразолы в качестве ингибиторов lrrk2 для применения при лечении нейродегенеративных заболеваний

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination