JP2019521984A - 神経変性疾患の治療に用いるｌｒｒｋ２阻害剤としてのピリミジン−２−イルアミノ−１ｈ−ピラゾール - Google Patents

神経変性疾患の治療に用いるｌｒｒｋ２阻害剤としてのピリミジン−２−イルアミノ−１ｈ−ピラゾール Download PDF

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Abstract

本開示は、概して、ＬＲＲＫ２阻害剤、またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物、ならびにその製造方法及び使用方法を提供する（式（Ｉ））。【選択図】なし

Description

関連出願の相互参照
本出願は、米国特許法第１１９条（ｅ）の定めにより、２０１６年６月１６日に出願された米国仮出願第６２／３５０，８７６号、２０１６年１１月３日に出願された米国仮出願第６２／４１７，１５１号、２０１７年３月２４日に出願された米国仮出願第６２／４７６，５８１号、及び２０１７年５月２４日に出願された米国仮出願第６２／５１０，７１１号の利益を主張する。当該仮出願は、全て参照することにより組み込まれる。
本開示は、概して、新規なヘテロアリール置換ピリミジン類及びそれらの治療薬としの使用、例えば、ＬＲＲＫ２の阻害剤としての使用に関する。
神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、アルツハイマー病、レヴィー小体認知症、及びハンチントン病は、何百万もの人々に影響を及ぼしている。パーキンソン病は、慢性進行性運動系障害であり、脳の実質的な黒質領域におけるドーパミン作動性ニューロンの選択的変性及び細胞死を特徴とする。これにより、患者は自分の動作を指揮及び制御する能力が低下する。この疾患の原因は、一般に散発的で不明であると考えられていたが、過去１５年間に著しい理解の進歩がなされた。
この疾患及び関連する発症機序の遺伝的基盤は、ロイシンリッチリピートキナーゼ２（ＬＲＲＫ２）タンパク質をコードする遺伝子及び遺伝性パーキンソン病とのその関連の探索を先導した（Ｐａｉｓａｎ−Ｒｕｉｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，Ｖｏｌ．４４（４）， ２００４， ６０１−６０７）。ＬＲＲＫ２は、ＲＯＣＯタンパク質ファミリーのメンバーであり、他のファミリーメンバーのすべてと５つの保存ドメインを共有する。ＬＲＲＫ２遺伝子に対する多くのミスセンス変異は、家族性の研究において常染色体優性パーキンソン病と関連している（Ｔｒｉｎｈ ａｎｄ Ｆａｒｒａｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．９， ２０１３， ４４５−４５４、Ｐａｉｓａｎ−Ｒｕｉｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｖｏｌ．３， ２０１３， ８５−１０３）。最も一般的な病因性突然変異であるＧ２０１９Ｓは、ＬＲＲＫ２の高保存キナーゼドメインに生じる（Ｇｉｌｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，Ｖｏｌ ３６５， ２００５， ４１５−４１６参照）。インビトロでの研究は、パーキンソン病関連の変異がＬＲＲＫ２活性の増加及びＧＴＰ加水分解率の低下につながることを示している（Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．３１３（１６），２００７， ３６５８−３６７０）。この証拠は、ＬＲＲＫ２のキナーゼ活性及びＧＴＰアーゼ活性が、発症にとって重要であり、このＬＲＲＫ２キナーゼドメインが全体的なＬＲＲＫ２機能を調節し得ることを示唆している（Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．１１， ２０１０， ７９１−７９７参照）。
この分野における進歩がなされてきたが、様々な神経変性疾患、例えば、パーキンソン病、アルツハイマー病、及び筋萎縮性側索硬化症の治療に有用であるＬＲＲＫ２受容体の改良された阻害剤が必要である。
Ｐａｉｓａｎ−Ｒｕｉｚ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｎ，Ｖｏｌ．４４（４）， ２００４， ６０１−６０７ Ｔｒｉｎｈ ａｎｄ Ｆａｒｒａｒ，Ｎａｔｕｒｅ Ｒｅｖｉｅｗｓ ｉｎ Ｎｅｕｒｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．９， ２０１３， ４４５−４５４ Ｐａｉｓａｎ−Ｒｕｉｚ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｐａｒｋｉｎｓｏｎ’ｓ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｖｏｌ．３， ２０１３， ８５−１０３ Ｇｉｌｋｓ ｅｔ ａｌ．，Ｌａｎｃｅｔ，Ｖｏｌ ３６５， ２００５， ４１５−４１６ Ｇｕｏ ｅｔ ａｌ．，Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ Ｃｅｌｌ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，Ｖｏｌ．３１３（１６），２００７， ３６５８−３６７０ Ｃｏｏｋｓｏｎ，Ｎａｔ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．１１， ２０１０， ７９１−７９７
ＬＲＲＫ２の阻害剤として有用な化合物を本明細書に提供する。本開示はまた、医薬組成物を含めた組成物、該化合物を含むキット、ならびに該化合物の使用（または投与）方法及び製造方法を提供する。本開示はさらに、ＬＲＲＫ２によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、もしくは状態の治療方法に用いる化合物またはそれらの組成物を提供する。さらに、本開示は、ＬＲＲＫ２によって少なくとも部分的に媒介される疾患、障害、もしくは状態の治療用の薬剤の製造における該化合物またはそれらの組成物の使用を提供する。
１つの実施形態では、式Ｉ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、
Ｒ１は、任意に置換されるシクロアルキルであるか、または、Ｒ５が−ＣＲ５ａＲ６Ｒ７でＲ５ａが任意に置換されるトリアゾール−２−イルの場合、Ｒ１は、任意に置換されるシクロアルキルまたは任意にハロで置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルケニル、任意に置換されるＣ１−６アルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、
Ｒ３は、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、または−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、
Ｒ４は、水素またはハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルケニル、任意に置換されるＣ１−６アルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈまたは任意に置換されるＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、任意に置換されるＣ１−６アルキルまたは任意に置換されるＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、水素、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるシクロアルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル基を形成する。
１つの実施形態では、式ＩＩ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、
Ｒ２０は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であり、
Ｒ２１は、任意に置換されるシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ２２は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル，アルキルヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル，アルキルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル，アルキルヘテロアリールシクロアルキル、アミド、アミドアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６であり、ここで、各Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル，アルキルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、及びアルキルヘテロアリールシクロアルキルは、任意に置換されるか、または、
２つのＲ２２は、それらが結合する原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、各シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意に置換され、
Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２７）２、またはヘテロシクリルであり、ここで、各Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びヘテロシクリルは、任意に置換され、
Ｒ２４及びＲ２５は各々独立して、水素もしくは任意に置換されるＣ１−６アルキルであるか、または、
Ｒ２４及びＲ２５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２６は、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルスルホニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ２７は、独立して、Ｈまたは任意に置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ａは、該ピラゾールに縮合したヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である。
いくつかの実施形態では、該化合物は、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、もしくは２Ｂにあるか、またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である。
別の実施形態では、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、もしくは２Ｂに示す化合物、またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、ＬＲＲＫ２によって少なくとも部分的に媒介される疾患もしくは状態の治療方法を提供し、該方法は、表１Ａもしくは表１Ｂに示す化合物、またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
別の実施形態では、表１Ａもしくは表１Ｂに示す化合物、またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、ＬＲＲＫ２によって少なくとも部分的に媒介される疾患もしくは状態の治療方法を提供し、該方法は、表１Ａもしくは表１Ｂに示す化合物、またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。別の実施形態では、ＬＲＲＫ２によって少なくとも部分的に媒介される疾患もしくは状態の治療方法を提供し、該方法は、表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、もしくは２Ｂに示す化合物、またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
本明細書の本説明は、本技術の例示的な実施形態を説明するものである。しかしながら、かかる説明は、本開示の範囲を限定するものではなく、例示的な実施形態の説明として提供されることを理解されたい。
１．定義
本明細書で使用される、以下の単語、句、及び記号は、それらが使用される文脈が他を示す場合を除き、概して以下に示す意味を有することが意図される。
２つの文字または記号間にないダッシュ記号（「−」）は、置換基の結合点を示すために用いられる。例えば、−Ｃ（Ｏ）ＮＨ２は、この炭素原子を介して結合される。化学基の先頭または終わりのダッシュ記号は、便宜上の問題であり、化学基は、それらの通常の意味を失うことなく、１つ以上のダッシュ記号を伴ってまたは伴わずに示され得る。構造中の線を通って引かれた波線または破線は、ある基の特定の結合点を示す。化学的または構造的に要求されない限り、化学基が表記または命名される順序によって、方向性や立体化学が指示されることも暗示されることもない。
接頭語「Ｃｕ−ｖ」は、それに続く基がｕ〜ｖ個の炭素原子を有することを示している。例えば、「Ｃ１−６アルキル」は、このアルキル基が１〜６個の炭素原子を有することを示している。
本明細書における「約」値またはパラメータへの言及は、その値またはパラメータ自体を対象にする実施形態を含む（及び記載する）。ある特定の実施形態では、用語「約」は、示された量±１０％を含む。他の実施形態では、用語「約」は、示された値±５％を含む。ある特定の他の実施形態では、用語「約」は、示された量±１％を含む。また、「約Ｘ」という表現には、「Ｘ」の記載が含まれる。また、単数形「ａ」及び「ｔｈｅ」は、文脈上明らかに他を指示しない限り、複数の言及を含む。従って、例えば、「化合物（ｔｈｅ ｃｏｍｐｏｕｎｄ）」への言及は、かかる化合物の複数を含み、「アッセイ（ｔｈｅ ａｓｓａｙ）」への言及は、１つ以上のアッセイ及び当業者に既知のそれらの等価物への言及を含む。
「アルキル」は、非分岐または分岐飽和炭化水素鎖を指す。本明細書で使用されるアルキルは、１〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−２０アルキル）、１〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−８アルキル）、１〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−６アルキル）、または１〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ１−４アルキル）を有する。アルキル基の例としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、２−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ヘキシル、２−ヘキシル、３−ヘキシル、及び３−メチルペンチルが挙げられる。特定数の炭素を有するアルキル残基が化学名で命名され、または分子式で特定される場合、その炭素数を有するすべての位置異性体が包含され得る。従って、例えば、「ブチル」は、ｎ−ブチル（すなわち、−（ＣＨ２）３ＣＨ３）、ｓｅｃ−ブチル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ２ＣＨ３）、イソブチル（すなわち、−ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）２）、及びｔｅｒｔ−ブチル（すなわち、−Ｃ（ＣＨ３）３）を含み、「プロピル」は、ｎ−プロピル（すなわち、−（ＣＨ２）２ＣＨ３）及びイソプロピル（すなわち、−ＣＨ（ＣＨ３）２）を含む。
ある特定の一般的に使用される代替化学名を使用してもよい。例えば、二価の基、例えば、二価の「アルキル」基、二価の「アリール」基等は、それぞれ、「アルキレン」基または「アルキレニル」基、「アリーレン」基または「アリーレニル」基と呼んでもよい。また、明示的に他を指示しない限り、基の組み合わせが本明細書で１つの部分として、例えば、アリールアルキルまたはアラルキルと呼ばれる場合、最後に言及した基が、当該部分が分子の残りに結合する原子を含んでいる。
「アルケニル」は、少なくとも１つの炭素間二重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルケニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルケニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルケニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルケニル）を有するアルキル基を指す。アルケニル基の例としては、エテニル、プロペニル、ブタジエニル（１，２−ブタジエニル及び１，３−ブタジエニルを含む）が挙げられる。
「アルキニル」は、少なくとも１つの炭素間三重結合を含み、２〜２０個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０アルキニル）、２〜８個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−８アルキニル）、２〜６個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−６アルキニル）、または２〜４個の炭素原子（すなわち、Ｃ２−４アルキニル）を有するアルキル基を指す。用語「アルキニル」はまた、１つの三重結合及び１つの二重結合を有する基も含む。
「アルコキシ」は、基「アルキル−Ｏ−」を指す。アルコキシ基の例としては、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、及び１，２−ジメチルブトキシが挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、基「アルキル−Ｏ−アルキル」を指す。
「アルキルチオ」は、基「アルキル−Ｓ−」を指す。
「アルキルスルフィニル」は、基「アルキル−Ｓ（Ｏ）−」を指す。
「アルキルスルホニル」は、基「アルキル−Ｓ（Ｏ）２−」を指す。
「アルキルスルホニルアルキル」は、−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを指す。
「アシル」は、基−Ｃ（Ｏ）Ｒｙを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい。アシルの例としては、ホルミル、アセチル、シクロヘキシルカルボニル、シクロヘキシルメチルカルボニル、及びベンゾイルが挙げられる。
「アミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す「Ｃ−アミド」基及び基−ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚを指す「Ｎ−アミド」基の両方を指し、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよく、またはＲｙとＲｚが一緒になってシクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい。
「アミドアルキル」は、１つ以上の水素原子がアミド基と交換されている上記で定義されるアルキル基を指す。
「アミノ」は、基−ＮＲｙＲｚを指し、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい。
「アミノアルキル」は、基「−アルキル−ＮＲｙＲｚ」を指し、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい。
「アミジノ」は、−Ｃ（ＮＲｙ）（ＮＲｚ ２）を指し、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい。
「アリール」は、単一の環（例えば、単環式）または縮合系を含めた複数の環（例えば、二環式もしくは三環式）を有する芳香族炭素環式基を指す。本明細書で使用される、アリールは、６〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ６−２０アリール）、６〜１２個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６−１２アリール）、または６〜１０個の炭素環原子（すなわち、Ｃ６−１０アリール）を有する。アリール基の例としては、フェニル、ナフチル、フルオレニル、及びアントリルが挙げられる。アリールは、しかしながら、以下に定義するヘテロアリールを包含することもこれと重複することも決してない。１つ以上のアリール基がヘテロアリールと縮合する場合、得られる環系はヘテロアリールである。１つ以上のアリール基がヘテロシクリルと縮合する場合、得られる環系はヘテロシクリルである。
「アリールアルキル」または「アラルキル」は、基「アリール−アルキル−」を指す。
「カルバモイル」は、基−Ｏ−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＲｚを指す「Ｏ−カルバモイル」基及び基−ＮＲｙＣ（Ｏ）ＯＲｚを指す「Ｎ−カルバモイル」基の両方を指し、Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい。
「カルボキシエステル」または「エステル」は、−ＯＣ（Ｏ）Ｒｘ及び−Ｃ（Ｏ）ＯＲｘの両方を指し、Ｒｘは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい。
「シアノアルキル」は、１つ以上の水素原子がシアノ基と交換されている上記で定義されるアルキル基を指す。
「シクロアルキル」は、単一の環もしくは縮合環、架橋環、及びスピロ環系を含めた複数の環を有する飽和または部分不飽和環状アルキル基を指す。用語「シクロアルキル」には、シクロアルケニル基（すなわち、環状の基が少なくとも１つの二重結合を有する）及び少なくとも１つのｓｐ３炭素原子（すなわち、少なくとも１つの非芳香環）を有する炭素環式縮合環系が含まれる。本明細書で使用されるシクロアルキルは、３〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−２０シクロアルキル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２シクロアルキル）、３〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１０シクロアルキル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−８シクロアルキル）、または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−６シクロアルキル）を有する。単環式基としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロへプチル、及びシクロオクチルが挙げられる。多環式基としては、例えば、ビシクロ［２．２．１］ヘプタニル、ビシクロ［２．２．２］オクタニル、アダマンチル、ノルボルニル、デカリニル、７，７−ジメチルビシクロ［２．２．１］ヘプタニル等が挙げられる。さらに、用語シクロアルキルは、当該分子の残りの部分への結合にかかわらず、アリール環に縮合されていてもよい任意の非芳香環を包含することが意図される。さらに、シクロアルキルはまた、同じ炭素原子上に２つの置換位置がある場合、「スピロシクロアルキル」、例えば、スピロ［２．５］オクタニル、スピロ［４．５］デカニル、またはスピロ［５．５］ウンデカニルも含む。
「シクロアルコキシ」は、「−Ｏ−シクロアルキル」を指す。
「シクロアルキルアルキル」は、基「シクロアルキル−アルキル−」を指す。
「シクロアルキルアルコキシ」は、「−Ｏ−アルキル−シクロアルキル」を指す。
「グアニジノ」は、−ＮＲｙＣ（＝ＮＲｚ）（ＮＲｙＲｚ）を指し、各Ｒｙ及びＲｚは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい。
「ヒドラジノ」は、−ＮＨＮＨ２を指す。
「イミノ」は、基−Ｃ（ＮＲｙ）Ｒｚを指し、Ｒｙ及びＲｚは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい。
「イミド」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲｙＣ（Ｏ）Ｒｚを指し、Ｒｙ及びＲｚは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい。
「ハロゲン」または「ハロ」は、周期表第ＶＩＩＡ族を占める原子、例えば、フルオロ、クロロ、ブロモ、またはヨードを指す。
「ハロアルキル」は、１つ以上の水素原子がハロゲンと交換されている上記で定義される非分岐または分岐アルキル基を指す。例えば、ある残基が複数のハロゲンで置換されている場合、これは、結合したハロゲン部分の数に対応する接頭語を用いて言及され得る。ジハロアルキル及びトリハロアルキルは、２つ（「ジ」）または３つ（「トリ」）のハロ基で置換されたアルキルを指し、これらのハロ基は、必ずしも同じとは限らないが、同じハロゲンであり得る。ハロアルキルの例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、フルオロメチル、トリクロロメチル、２，２，２−トリフルオロエチル、１，２−ジフルオロエチル、３−ブロモ−２−フルオロプロピル、１，２−ジブロモエチル等が挙げられる。
「ハロアルコキシ」は、１つ以上の水素原子がハロゲンと交換されている上記で定義されるアルコキシ基を指す。
「ヒドロキシアルキル」は、１つ以上の水素原子がヒドロキシ基と交換されている上記で定義されるアルキル基を指す。
「ヘテロアルキル」は、１つ以上の炭素原子（及び任意の関連する水素原子）が各々独立して、同一のまたは異なるヘテロ原子基と交換されているアルキル基を指す。ただし、当該分子の残りの部分への結合点は、炭素原子経由である。用語「ヘテロアルキル」には、炭素及びヘテロ原子を有する非分岐または分岐飽和鎖が含まれる。例として、１、２、または３つの炭素原子が独立して同一のまたは異なるヘテロ原子基と交換され得る。ヘテロ原子基としては、−ＮＲｙ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−等が挙げられるがこれらに限定されず、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい。ヘテロアルキル基の例としては、エーテル（例えば、−ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３等）、チオエーテル（例えば、−ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３等）、スルホン（例えば、−ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｓ（Ｏ）２ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ３等）、及びアミン（例えば、−ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３、−ＣＨ（ＣＨ３）ＮＲｙＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３、−ＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ２ＣＨ２ＮＲｙＣＨ３等、ここで、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい）が挙げられる。本明細書で使用されるヘテロアルキルは、１〜１０個の炭素原子、１〜８個の炭素原子、または１〜４個の炭素原子、及び１〜３個のヘテロ原子、１〜２個のヘテロ原子、または１個のヘテロ原子を含む。
「ヘテロアリール」は、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する単一の環、複数の環、または複数の縮合環を有する芳香族基を指す。本明細書で使用されるヘテロアリールは、１〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ１−２０ヘテロアリール）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２ヘテロアリール）、または、３〜８個の炭素環原子（すなわち、Ｃ３−８ヘテロアリール）、ならびに窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を含む。場合によっては、ヘテロアリールは、５〜１０員環系、５〜７員環系、または５〜６員環系を含み、各々が独立して、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロアリール基の例としては、アクリジニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾインドリル、ベンゾフラニル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾナフトフラニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチエニル（ベンゾチオフェニル）、ベンゾトリアゾリル、ベンゾ［４，６］イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、カルバゾリル、シンノリニル、ジベンゾフラニル、ジベンゾチオフェニル、フラニル、イソチアゾリル、イミダゾリル、インダゾリル、インドリル、インダゾリル、イソインドリル、イソキノリル、イソオキサゾリル、ナフチリジニル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、１−オキシドピリジニル、１−オキシドピリミジニル、１−オキシドピラジニル、１−オキシドピリダジニル、フェナジニル、フタラジニル、プテリジニル、プリニル、ピロリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、キナゾリニル、キノキサリニル、キノリニル、キヌクリジニル、イソキノリニル、チアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、及びトリアジニルが挙げられる。縮合ヘテロアリール環の例としては、ベンゾ［ｄ］チアゾリル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾ［ｂ］チオフェニル、インダゾリル、ベンゾ［ｄ］イミダゾリル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジニル、及びイミダゾ［１，５−ａ］ピリジニルが挙げられるがこれらに限定されず、該ヘテロアリールは該縮合系のいずれの環を介しても結合することができる。単一の環または複数の縮合環を有し、少なくとも１つのヘテロ原子を含む任意の芳香環は、当該分子の残りの部分への結合にかかわらず（すなわち、縮合環の任意の１つを介する）ヘテロアリールと見なされる。ヘテロアリールは、上記で定義されるアリールを包含することもこれと重複することもない。
「ヘテロアリールアルキル」は、基「ヘテロアリール−アルキル−」を指す。
「ヘテロシクリル」は、窒素、酸素、及びイオウから独立して選択される１つ以上の環ヘテロ原子を有する飽和または部分不飽和環状アルキル基を指す。用語「ヘテロシクリル」には、ヘテロシクロアルケニル基（すなわち、少なくとも１つの二重結合を有するヘテロシクリル基）、架橋ヘテロシクリル基、縮合ヘテロシクリル基、及びスピロヘテロシクリル基が含まれる。ヘテロシクリルは、単一の環でも複数の環でもよく、複数の環は、縮合でも、架橋でも、スピロでもよく、１つ以上のオキソ（＝Ｏ）またはＮ−オキシド（−Ｏ−）部分を含んでもよい。少なくとも１つのヘテロ原子を含む任意の非芳香環は、結合にかかわらず（すなわち、炭素原子またはヘテロ原子を介して結合することができる）ヘテロシクリルと見なされる。さらに、用語ヘテロシクリルは、少なくとも１つのヘテロ原子を含む任意の非芳香環を包含することが意図され、当該分子の残りの部分への結合にかかわらず、環はアリールまたはヘテロアリール環に縮合してもよい。本明細書で使用されるヘテロシクリルは、２〜２０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−２０ヘテロシクリル）、２〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−１２ヘテロシクリル）、２〜１０個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−１０ヘテロシクリル）、２〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ２−８ヘテロシクリル）、３〜１２個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−１２ヘテロシクリル）、３〜８個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−８ヘテロシクリル）、または３〜６個の環炭素原子（すなわち、Ｃ３−６ヘテロシクリル）を有し、窒素、イオウ、または酸素から独立して選択される１〜５個の環ヘテロ原子、１〜４個の環ヘテロ原子、１〜３個の環ヘテロ原子、１〜２個の環ヘテロ原子、または１個の環ヘテロ原子を有する。ヘテロシクリル基の例としては、アゼチジニル、アゼピニル、ベンゾジオキソリル、ベンゾ［ｂ］［１，４］ジオキセピニル、１，４−ベンゾジオキサニル、ベンゾピラニル、ベンゾジオキシニル、ベンゾピラノニル、ベンゾフラノニル、ジオキソラニル、ジヒドロピラニル、ヒドロピラニル、チエニル［１，３］ジチアニル、デカヒドロイソキノリル、フラノニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、インドリニル、インドリジニル、イソインドリニル、イソチアゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、オクタヒドロインドリル、オクタヒドロイソインドリル、２−オキソピペラジニル、２−オキソピペリジニル、２−オキソピロリジニル、オキサゾリジニル、オキシラニル、オキセタニル、フェノチアジニル、フェノキサジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、４−ピペリドニル、ピロリジニル、ピラゾリジニル、キヌクリジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル、トリチアニル、テトラヒドロキノリニル、チオフェニル（すなわち、チエニル）、テトラヒドロピラニル、チオモルホリニル、チアモルホリニル、１−オキソチオモルホリニル、及び１，１−ジオキソチオモルホリニルが挙げられる。用語「ヘテロシクリル」はまた、同じ炭素原子上に２つの置換位置がある場合、「スピロヘテロシクリル」も含む。スピロヘテロシクリル環の例としては、二環式及び三環式の環系、例えば、２−オキサ−７−アザスピロ［３．５］ノナニル、２−オキサ−６−アザスピロ［３．４］オクタニル、及び６−オキサ−１−アザスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。縮合ヘテロシクリル環の例としては、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、４，５，６，７−テトラヒドロチエノ［２，３−ｃ］ピリジニル、インドリニル、及びイソインドリニルが挙げられるがこれらに限定されず、この場合、該ヘテロシクリルは、該縮合系のいずれの環を介しても結合することができる。
「ヘテロシクリルアルキル」は、基「ヘテロシクリル−アルキル−」を指す。
用語「脱離基」は、化学反応において結合電子を持って安定種として移動する原子または原子団を指す。脱離基の非限定的な例としては、ハロ、メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ノナフルオロブタンスルホニルオキシ、（４−ブロモベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ニトロベンゼン）スルホニルオキシ、（２−ニトロベンゼン）スルホニルオキシ、（４−イソプロピルベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリイソプロピルベンゼン）スルホニルオキシ、（２，４，６−トリメチルベンゼン）スルホニルオキシ、（４−ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン）スルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、（４−メトキシベンゼン）スルホニルオキシ等が挙げられる。
「オキシム」は、基−ＣＲｙ（＝ＮＯＨ）を指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい。
「スルホニル」は、基−Ｓ（Ｏ）２Ｒｙを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい。スルホニルの例は、メチルスルホニル、エチルスルホニル、フェニルスルホニル、及びトルエンスルホニルである。
「スルフィニル」は、基−Ｓ（Ｏ）Ｒｙを指し、Ｒｙは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい。スルフィニルの例は、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、フェニルスルフィニル、及びトルエンスルフィニルである。
「スルホンアミド」は、基−ＳＯ２ＮＲｙＲｚ及び−ＮＲｙＳＯ２Ｒｚを指し、Ｒｙ及びＲｚは、各々独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、ヘテロアルキル、またはヘテロアリールであり、その各々は、本明細書で定義される通りに任意に置換されてもよい。
用語「任意の」または「任意に」は、その後に記載される事象または状況が起こっても起こらなくてもよいこと、ならびに該記載が、当該事象または状況が起こる場合及び起こらない場合を含むことを意味する。また、用語「任意に置換される」は、指定された原子または基上の任意の１つ以上の水素原子が、水素以外の部分によって交換されてもされなくてもよいことを指す。
本明細書で使用される用語「置換される」は、少なくとも１つの水素原子が非水素原子への結合、例えば、これらに限定されないが、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、アシル、アミド、アミノ、アミジノ、アリール、アラルキル、アジド、カルバモイル、カルボキシル、カルボキシルエステル、シアノ、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、グアナジノ（ｇｕａｎａｄｉｎｏ）、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシアルキル、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヒドラジン、ヒドラゾン、イミノ、イミド、ヒドロキシ、オキソ、オキシム、ニトロ、スルホニル、スルフィニル、アルキルスルホニル、アルキルスルフィニル、チオシアネート、スルフィン酸、スルホン酸、スルホンアミド、チオール、チオキソ、Ｎ−オキシド、または−Ｓｉ（Ｒｙ）３であって、各Ｒｙが独立して水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、ヘテロアルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、またはヘテロシクリルであるものと交換される上記の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び／またはヘテロアルキル）のいずれかを意味する。
１つの実施形態では、「置換される」には、１つ以上の水素原子が−ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）Ｒｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＮＲｇＣ（＝Ｏ）ＯＲｈ、−ＮＲｇＳＯ２Ｒｈ、−ＯＣ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＯＲｇ、−ＳＲｇ、−ＳＯＲｇ、−ＳＯ２Ｒｇ、−ＯＳＯ２Ｒｇ、−ＳＯ２ＯＲｇ、＝ＮＳＯ２Ｒｇ、及び−ＳＯ２ＮＲｇＲｈと交換される上記の基（例えば、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルキレン、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、及び／またはヘテロアルキル）のいずれかが含まれる。「置換される」はまた、１つ以上の水素原子が−Ｃ（＝Ｏ）Ｒｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＲｇ、−Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｇＲｈ、−ＣＨ２ＳＯ２Ｒｇ、−ＣＨ２ＳＯ２ＮＲｇＲｈと交換される上記の基のいずれも意味する。上記において、Ｒｇ及びＲｈは、同一でも異なっていてもよく、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及び／またはヘテロアリールアルキルである。「置換される」はさらに、１つ以上の水素原子が、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、イミノ、ニトロ、オキソ、チオキソ、ハロ、アルキル、アルコキシ、アルキルアミノ、チオアルキル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ハロアルキル、ヘテロシクリル、Ｎ−ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール、及び／またはヘテロアリールアルキル基への結合と交換される上記の基のいずれかを意味する。さらに、上記置換基の各々はまた、１つ以上の上記置換基で任意に置換されてもよい。
無限に追加されるさらなる置換基で置換基を特徴づけること（例えば、置換アリールが置換アルキルを有し、このアルキルがそれ自体置換アリール基で置換され、このアリールが置換ヘテロアルキル基でさらに置換される等）によって到達するポリマーまたは同様の不定構造は、本明細書に含めることを意図しない。特に断りのない限り、本明細書に記載の化合物における連続置換の最大数は３である。例えば、２つの他の置換アリール基での置換アリール基の連続置換は、（（置換アリール）置換アリール）置換アリールに制限される。同様に、上記の定義は、許容されない置換パターン（例えば、５つのフッ素で置換されるメチルや、２つの隣接する酸素環原子を有するヘテロアリール基）を含むことを意図するものではない。かかる許容されない置換パターンは、当業者には周知である。化学基を修飾するために用いる場合、用語「置換される」は、本明細書で定義される他の化学基を記載し得る。特別の定めのない限り、基が任意に置換されるとして記載される場合、該基の任意の置換基はそれ自体未置換である。例えば、いくつかの実施形態では、用語「置換アルキル」は、ヒドロキシ、ハロ、アルコキシ、アシル、オキソ、アミノ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、及びヘテロアリールを含めた１つ以上の置換基を有するアルキル基を指す。他の実施形態では、該１つ以上の置換基はさらに、各々が置換されるハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換されてもよい。他の実施形態では、該置換基はさらに、各々が置換されるハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、またはヘテロアリールで置換されてもよい。
本明細書に示す任意の化合物または構造はまた、該化合物の未標識の形態だけでなく、同位体標識された形態も表すことを意図している。同位体標識された化合物は、１つ以上の原子が選択された原子質量または質量数を有する原子と交換されること以外は、本明細書に示す構造を有する。本開示の化合物に組み込むことができる同位体の例としては、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、塩素、及びヨウ素の同位体、例えば、それぞれ、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１３Ｎ、１５Ｎ、１５Ｏ、１７Ｏ、１８Ｏ、３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、１８Ｆ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、及び１２５Ｉが挙げられる。本開示の同位体標識された各種化合物、例えば、３Ｈ、１３Ｃ、及び１４Ｃ等の放射性同位体が組み込まれるもの。かかる同位体標識された化合物は、代謝研究、反応速度論的研究、検出もしくは画像化技術、例えば、薬物もしくは基質の組織分布アッセイを含めたポジトロン放出断層撮影（ＰＥＴ）または単光子放出コンピューター断層撮影（ＳＰＥＣＴ）、あるいは患者の放射線治療に有用な場合がある。
本開示はまた、本明細書に記載の化合物の「重水素化類似体」も含み、この場合、炭素原子に結合する１〜ｎ個の水素原子が重水素と交換され、ｎは、当該分子の水素数である。かかる化合物は、代謝に対する耐性の向上を示し、ひいては哺乳類、特にヒトに投与した場合、任意の化合物の半減期の延長に有用である。例えば、Ｆｏｓｔｅｒ，“Ｄｅｕｔｅｒｉｕｍ Ｉｓｏｔｏｐｅ Ｅｆｆｅｃｔｓ ｉｎ Ｓｔｕｄｉｅｓ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ，” Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｓｃｉ．５（１２）：５２４−５２７（１９８４）を参照されたい。かかる化合物は、当技術分野で周知の方法、例えば、１つ以上の水素が重水素で交換されている出発物質を使用することによって合成される。
重水素で標識または置換された本開示の治療化合物は、分布、代謝、及び排せつ（ＡＤＭＥ）に関連するＤＭＰＫ（薬物代謝及び薬物動態）特性が改善され得る。重水素等の重同位体での置換は、代謝安定性の向上、例えば、インビボ半減期の延長、必要用量の減少、及び／または治療指数の改善に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。１８Ｆ、３Ｈ、１１Ｃ標識化合物は、ＰＥＴもしくはＳＰＥＣＴまたは他の画像化研究に有用であり得る。同位体標識された本開示の化合物及びそれらのプロドラッグは、容易に入手可能な同位体標識試薬で非同位体標識試薬を置き換えて、スキームまたは実施例に開示する手順及び以下に記載する調製を行うことによって一般に調製することができる。これに関連して、重水素が本明細書に記載の化合物における置換基と見なされることが理解される。
かかる重同位体、特に重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本開示の化合物では、特定の同位体として具体的に指定されていない任意の原子は、その原子の任意の安定同位体を表すことを意味する。特に明記しない限り、ある位置が具体的に「Ｈ」または「水素」と指定された場合、その位置は、その天然存在度の同位体組成で水素を有すると理解される。従って、本開示の化合物では、具体的に重水素（Ｄ）と指定される任意の元素は、重水素を表すことを意味する。
多くの場合、本開示の化合物は、アミノ基及び／またはカルボキシル基またはそれらに類似した基の存在により、酸性塩及び／または塩基性塩を形成することが可能である。
また、本明細書に記載の化合物の医薬的に許容される塩、水和物、溶媒和物、互変異性型、立体異性体、及びプロドラッグも提供する。「医薬的に許容される」または「生理学的に許容される」は、獣医学的またはヒトの医薬用途に適した医薬組成物の調製において有用な化合物、塩、組成物、剤形、及び他の材料に言及する。
所与の化合物の「医薬的に許容される塩」という用語は、所与の化合物の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的にも他の面でも不適切ではない塩を指す。「医薬的に許容される塩」または「生理学的に許容される塩」としては、例えば、無機酸との塩及び有機酸との塩が挙げられる。さらに、本明細書に記載の化合物が酸付加塩として得られる場合、その遊離塩基は、該酸性塩の溶液を塩基性化することによって得ることができる。反対に、生成物が遊離塩基の場合、付加塩、特に医薬的に許容される付加塩は、塩基性化合物から酸付加塩を調製するための従来の手順に従って、該遊離塩基を適切な有機溶媒に溶解し、該溶液を酸で処理することによって製造してもよい。当業者には、無毒性の医薬的に許容される付加塩を調製するために使用され得る様々な合成方法が認識されよう。医薬的に許容される酸付加塩は、無機酸及び有機酸から調製され得る。無機酸由来の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等が挙げられる。有機酸由来の塩としては、酢酸、プロピオン酸、グルコン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、サリチル酸等が挙げられる。同様に、医薬的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製することができる。無機塩基由来の塩としては、ほんの例として、ナトリウム、カリウム、リチウム、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、及びマグネシウム塩が挙げられる。有機塩基由来の塩としては、これらに限定されないが、第一級、第二級、及び第三級アミンの塩、例えば、アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルキル））、ジアルキルアミン（すなわち、ＨＮ（アルキル）２）、トリアルキルアミン（すなわち、Ｎ（アルキル）３）、置換アルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルキル））、ジ（置換アルキル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルキル）２）、トリ（置換アルキル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルキル）３）、アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（アルケニル））、ジアルケニルアミン（すなわち、ＨＮ（アルケニル）２）、トリアルケニルアミン（すなわち、Ｎ（アルケニル）３）、置換アルケニルアミン（すなわち、ＮＨ２（置換アルケニル））、ジ（置換アルケニル）アミン（すなわち、ＨＮ（置換アルケニル）２）、トリ（置換アルケニル）アミン（すなわち、Ｎ（置換アルケニル）３）、モノ、ジ、もしくはトリシクロアルキルアミン（すなわち、ＮＨ２（シクロアルキル）、ＨＮ（シクロアルキル）２、Ｎ（シクロアルキル）３）、モノ、ジ、もしくはトリアリールアミン（すなわち、ＮＨ２（アリール）、ＨＮ（アリール）２、Ｎ（アリール）３）、または混合アミンの塩等が挙げられる。適切なアミンの具体例としては、ほんの例として、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソプロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジン等が挙げられる。
用語「水和物」は、本明細書に記載の化合物と水の混合によって形成される複合体を指す。
「溶媒和物」は、１つ以上の溶媒分子と本開示の化合物の会合または複合体を指す。溶媒和物を形成する溶媒の例としては、水、イソプロパノール、エタノール、メタノール、ジメチルスルホキシド、酢酸エチル、酢酸、及びエタノールアミンが挙げられるがこれらに限定されない。
該化合物のいくつかは互変異性体として存在する。互変異性体は、互いに平衡状態にある。例えば、アミド含有化合物は、イミド酸互変異性体と平衡状態で存在し得る。どちらの互変異性体が示されるかにかかわらず、また、互変異性体間の平衡の性質にかかわらず、当業者には、該化合物がアミド及びイミド酸互変異性体の両方を含むと理解される。従って、該アミド含有化合物は、それらのイミド酸互変異性体を含むと理解される。同様に、該イミド酸含有化合物は、それらのアミド互変異性体を含むと理解される。
本発明の化合物、またはそれらの医薬的に許容される塩は、不斉中心を含み、それ故、絶対立体化学の観点から、（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、またはアミノ酸に関しては（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義され得る、エナンチオマー、ジアステレオマー、及び他の立体異性体を生じ得る。本発明は、すべてのかかる可能な同位体、ならびにそれらのラセミ体及び光学的に純粋な形態を含むことを意味する。光学的に活性な（＋）及び（−）、（Ｒ）−及び（Ｓ）−、または（Ｄ）−及び（Ｌ）−異性体は、キラルシントンもしくはキラル試薬を用いて調製される場合もあれば、従来の技術、例えば、クロマトグラフィー及び分別結晶を用いて分割される場合もある。個々のエナンチオマーの調製／単離のための従来の技術としては、適切な光学的に純粋な前駆体からのキラル合成、あるいは、例えば、キラル高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）を用いたラセミ化合物（または塩もしくは誘導体のラセミ体）の分割が挙げられる。本明細書に記載の化合物がオレフィン性二重結合または他の幾何学的非対称の中心を含む場合、特別の定めのない限り、該化合物はＥ及びＺ両方の幾何異性体を含むことが意図される。
「立体異性体」は、同じ結合で結合された同じ原子で構成される化合物であるが、置き換え可能ではない異なる３次元構造を有するものを指す。本発明は、様々な立体異性体及びそれらの混合物を企図し、分子が互いに重ね合わせることができない鏡像である２つの立体異性体を指す「エナンチオマー」を含む。
「ジアステレオマー」は、少なくとも２つの不斉原子を有するが互いに鏡像ではない立体異性体である。
「プロドラッグ」は、かかるプロドラッグが哺乳類対象に投与された場合に本明細書に記載の構造の活性親薬物をインビボで放出する任意の化合物を意味する。本明細書に記載の化合物のプロドラッグは、修飾がその親化合物を放出するようにインビボで切断されるような方法で、本明細書に記載の化合物に存在する官能基を修飾することによって調製される。プロドラッグは、修飾が通常の操作またはインビボでその親化合物にまで切断されるような方法のいずれかで、該化合物に存在する官能基を修飾することによって調製され得る。プロドラッグは、本明細書に記載の化合物におけるヒドロキシ、アミノ、カルボキシル、またはスルフヒドリル基が、遊離のヒドロキシ、アミノ、またはスルフヒドリル基をそれぞれ再生するようにインビボで切断され得る任意の基に結合された本明細書に記載の化合物を含む。プロドラッグの例としては、本明細書に記載の化合物のヒドロキシ官能基のエステル（例えば、アセテート、ホルメート、及びベンゾエート誘導体）、アミド、グアニジン、カルバメート（例えば、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノカルボニル）等が挙げられるがこれらに限定されない。プロドラッグの調製、選択、及び使用は、Ｔ．Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｖ．Ｓｔｅｌｌａ，“Ｐｒｏ−ｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，”Ｖｏｌ．１４ ｏｆ ｔｈｅ Ａ．Ｃ．Ｓ． Ｓｙｍｐｏｓｉｕｍ Ｓｅｒｉｅｓ、“Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，”ｅｄ．Ｈ．Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ，１９８５、及びＢｉｏｒｅｖｅｒｓｉｂｌｅ Ｃａｒｒｉｅｒｓ ｉｎ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ，ｅｄ．Ｅｄｗａｒｄ Ｂ．Ｒｏｃｈｅ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，１９８７に論じられており、これらの各々は、参照することによりそれらの全体が本明細書に組み込まれる。
本明細書で使用される、「医薬的に許容される担体」または「医薬的に許容される賦形剤」もしくは「賦形剤」には、ありとあらゆる溶媒、分散媒、コーティング、抗細菌及び抗真菌剤、等張剤ならびに吸収遅延剤等が含まれる。医薬的に活性な物質用のかかる媒体及び薬剤の使用は、当技術分野では周知である。任意の従来の媒体または薬剤は、該活性成分と非相溶である場合を除き、治療組成物におけるその使用が企図される。補助的な活性成分もまた該組成物に組み込むことができる。
２．化合物
ＬＲＲＫ２の阻害剤として有用な化合物を本明細書に提供する。
１つの実施形態では、式Ｉ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、
Ｒ１は、任意に置換されるシクロアルキルであるか、または、Ｒ５が−ＣＲ５ａＲ６Ｒ７でＲ５ａが任意に置換されるトリアゾール−２−イルの場合、Ｒ１は、任意に置換されるシクロアルキルまたは任意にハロで置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルケニル、任意に置換されるＣ１−６アルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、
Ｒ３は、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、または−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、
Ｒ４は、水素またはハロであり、
Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルケニル、任意に置換されるＣ１−６アルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、Ｈまたは任意に置換されるＣ１−６アルキルであり、
各Ｒ１０は、独立して、任意に置換されるＣ１−６アルキルまたは任意に置換されるＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、水素、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるシクロアルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル基を形成する。
１つの実施形態では、式Ｉａ：
Figure 2019521984
 で表される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、Ｒ２、Ｒ３、及びＲ４は、本明細書で定義される通りであり、
Ｒ１は、任意に置換されるシクロアルキルまたは任意にハロで置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素または任意にハロで置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、シアノ、ハロ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、または任意に置換されるヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、Ｒ６及びＲ７はメチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９は水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ８及びＲ９の少なくとも一方は水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されるシクロプロピルまたは任意に置換されるシクロブチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、独立して１つ以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはヘテロアリールで置換されるシクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシシクロブタ−３−イル、シアノシクロブタ−３−イル、トリアゾール−２−イルシクロブタ−３−イル、トリアゾール−１−イル−シクロブタ−３−イル、またはフルオロシクロブタ−３−イルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、ＣＤ３、エチル、またはプロパ−２−イルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロ、シアノ、任意にハロで置換されるＣ１−６アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２はブロモである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は−ＣＦ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３は、シクロプロピル、メトキシ、１，１−ジフルオロエチ−２−イルアミノ、シクロプロピルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ３）、または−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ４は水素である。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アシル、任意にＣ１−６アルキルで置換されるヘテロアリール、任意に１〜３個のオキソもしくはＣ１−６アルキルで置換されるシクロアルキル、任意に１〜３個のハロで置換されるヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはヘテロアリールで置換されるＣ１−６アルキル、または、シアノ、アミノカルボニル、もしくはアルコキシカルボニルで置換されるＣ１−６シクロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アシル、任意にＣ１−６アルキルで置換されるヘテロアリール、任意にＣ１−６アルキルで置換されるヘテロシクリル、シアノ、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはヘテロアリールで置換されるＣ１−６アルキル、または、シアノ、アミノカルボニル、もしくはアルコキシカルボニルで置換されるＣ１−６シクロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ５は、２−（トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル、２−ピリミジン−２−イルプロパン−２−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、２−メチルプロパン−２−イル、メチルスルホニル、シアノ、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチルカルボニル、５−メチルピロリジン−２−オン−５−イル、１−（トリアゾール−２−イル）エチル、２−メチルスルホニルプロパン−２−イル、５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピラゾール−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、１−シアノシクロプロパ−２−イル、ピロリジン−２−オン−５−イル、１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル、７−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル、１−エトキシカルボニルシクロプロパ−２−イル、１−アミノカルボニルシクロプロパ−２−イル、７−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル、２−メトキシプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチルオキソラン−２−オン−３−イル、オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−オンイル、シクロプロピル、１−エチル−４，４−ジフルオロピペリジ−３−イル、４，４−ジフルオロピペリジ−３−イル、または２−メチル−１−オキソシクロペンタ−２−イルである。ある特定の実施形態では、Ｒ５は、２−（トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル、２−ピリミジン−２−イルプロパン−２−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、２−メチルプロパン−２−イル、メチルスルホニル、シアノ、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチルカルボニル、５−メチルピロリジン−２−オン−５−イル、１−（トリアゾール−２−イル）エチル、２−メチルスルホニルプロパン−２−イル、５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピラゾール−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、１−シアノ−シクロプロパ−２−イル、ピロリジン−２−オン−５−イル、１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル、７−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル、１−エトキシカルボニルシクロプロパ−２−イル、１−アミノカルボニルシクロプロパ−２−イル、７−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル、２−メトキシプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチルオキソラン−２−オン−３−イル、オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン−３−イル、または１−メチルピロリジン−２−オンイルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、独立して１つ以上のヒドロキシ、シアノ、またはヘテロアリールで置換されるシクロアルキルであり、Ｒ２は、ハロまたはＣ１−６フルオロアルキルであり、Ｒ３は、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ４は水素である。
ある特定の実施形態では、本明細書に提供するある特定の化合物は、意外にも脳透過性である。ある特定の実施形態では、該化合物はさらに、約５以下のＭＤＲ１−ＭＤＣＫ排出比を有する。ある特定の実施形態では、これらの化合物は式ＩａまたはＩｂのものである。
１つの実施形態では、式Ｉｂ：
Figure 2019521984
 で表される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、
Ｒ１は、任意に置換されるシクロアルキルまたは任意にハロで置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルケニル、任意に置換されるＣ１−６アルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、
Ｒ１０は、任意に置換されるＣ１−６アルキルまたは任意に置換されるＣ１−６アルコキシであり、
各Ｒ１１及びＲ１２は、独立して、水素、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるシクロアルキルであるか、またはＲ１１とＲ１２が一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリル基を形成する。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、任意に置換されるシクロプロピルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１はシクロプロピルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は、任意にハロで置換されるメチルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＤ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１は−ＣＦ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は、ハロ、シアノ、または任意にハロで置換されるＣ１−６アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２はブロモである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２は−ＣＦ３である。
ある特定の実施形態では、Ｒ１２は、任意に置換されるＣ１−６アルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ１２はエチルである。
ある特定の実施形態では、は、任意に置換されるシクロプロピルまたは任意にハロで置換されるメチルであり、Ｒ２は、ハロ、シアノ、または任意にハロで置換されるＣ１−６アルキルであり、Ｒ１２は、任意に置換されるＣ１−６アルキルである。
１つの実施形態では、式ＩＩ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、
Ｒ２０は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２３であり、
Ｒ２１は、任意に置換されるシクロアルキル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｓ−Ｃ１−６アルキル、または−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）であり、
ｍは、０、１、２、３、または４であり、
各Ｒ２２は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル，アルキルヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル，アルキルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル，アルキルヘテロアリールシクロアルキル、アミド、アミドアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６であり、ここで、各Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル，アルキルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、及びアルキルヘテロアリールシクロアルキルは、任意に置換されるか、または、
２つのＲ２２は、それらが結合する原子と一緒になって、シクロアルキルもしくはヘテロシクリルを形成し、ここで、各シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意に置換され、
Ｒ２３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ２７）２、またはヘテロシクリルであり、ここで、各Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びヘテロシクリルは、任意に置換され、
Ｒ２４及びＲ２５は各々独立して、Ｈもしくは任意に置換されるＣ１−６アルキルであるか、または、
Ｒ２４及びＲ２５は、それらが結合する原子と一緒になって、任意に置換されるヘテロシクリルを形成し、
Ｒ２６は、Ｃ１−６アルキルまたはヘテロシクリルであり、ここで、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、及びヘテロシクリルは、独立して、ハロ、シアノ、ヒドロキシ、Ｃ１−６アルコキシ、及びＣ１−６アルキルスルホニルから選択される１つ以上の置換基で任意に置換され、
各Ｒ２７は、独立して、Ｈまたは任意に置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ａは、該ピラゾールに縮合したヘテロシクリルまたはヘテロアリール環である。
１つの実施形態では、環Ａはさらなるヘテロ原子を含む。１つの実施形態では、環Ａは、該ピラゾール環と共有される橋頭窒素のみを含む。
１つの実施形態では、式ＩＩＡ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びｍは、本明細書に定義する通りである。
１つの実施形態では、式ＩＩＢ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びｍは、本明細書に定義する通りである。
１つの実施形態では、式ＩＩＡ−ａ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びｍは、本明細書に定義する通りである。
１つの実施形態では、式ＩＩＡ−ｂ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、Ｒ２０、Ｒ２１、Ｒ２２、及びｍは、本明細書に定義する通りである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２０は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２０はＣ１−６ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ２０はＣ１−６ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ２１は、任意に置換されるシクロアルキルまたは−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）である。ある特定の実施形態では、Ｒ２１は、任意に置換されるシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ２４）（Ｒ２５）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ２２は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル，アルキルヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル，アルキルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル，アルキルヘテロアリールシクロアルキル、アミド、アミドアルキル、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ２６であり、ここで、各Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６ヒドロキシアルキル、Ｃ１−６アルコキシアルキル、Ｃ１−６シアノアルキル、Ｃ１−６アミノアルキル、Ｃ１−６アルキルスルホニル、Ｃ１−６アルキルスルホニルアルキル、シクロアルキル、シアノシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アルキルヘテロシクリルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル，アルキルヘテロアリールアルキル、ヘテロアリールシクロアルキル、及びアルキルヘテロアリールシクロアルキルは、任意に置換される。
ある特定の実施形態では、Ｒ２２は、独立して、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはヘテロアリールである。
ある特定の実施形態では、２つのＲ２２は、それらが結合する原子と一緒になって、シクロアルキルまたはヘテロシクリルを形成し、ここで、各シクロアルキル及びヘテロシクリルは、任意に置換される。ある特定の実施形態では、２つのＲ２２は、それらが結合する原子と一緒になってヘテロシクリルを形成する。
１つの実施形態では、式ＩＩＩ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、
ｎは、０または１であり、
Ｒ３０は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３であり、
Ｒ３１は、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、または−Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）であり、
Ｒ３２は、水素、ハロ、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルケニル、任意に置換されるＣ１−６アルキニル、任意に置換されるＣ１−６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるＣ１−６ハロアルコキシ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）であり、
Ｒ３３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、またはヘテロシクリルであり、ここで、各Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びヘテロシクリルは、任意に置換され、
Ｒ３４は、任意に置換されるＣ１−６アルキルまたは任意に置換されるＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ３５及びＲ３６は、各々独立して、水素、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるシクロアルキルであるか、またはＲ３５とＲ３６が一緒になって任意に置換されるヘテロシクリル基を形成する。
１つの実施形態では、式ＩＩＩＡ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、
Ｒ３０は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３であり、
Ｒ３１は、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、または−Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）であり、
Ｒ３２は、水素、ハロ、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルケニル、任意に置換されるＣ１−６アルキニル、任意に置換されるＣ１−６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるＣ１−６ハロアルコキシ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）であり、
Ｒ３３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、またはヘテロシクリルであり、ここで、各Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びヘテロシクリルは、任意に置換され、
Ｒ３４は、任意に置換されるＣ１−６アルキルまたは任意に置換されるＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ３５及びＲ３６は、各々独立して、水素、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるシクロアルキルであるか、またはＲ３５とＲ３６が一緒になって任意に置換されるヘテロシクリル基を形成する。
１つの実施形態では、式ＩＩＩＢ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、
Ｒ３０は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、または−Ｃ（Ｏ）Ｒ３３であり、
Ｒ３１は、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、または−Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）であり、
Ｒ３２は、水素、ハロ、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルケニル、任意に置換されるＣ１−６アルキニル、任意に置換されるＣ１−６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるＣ１−６ハロアルコキシ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）であり、
Ｒ３３は、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、−Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）、またはヘテロシクリルであり、ここで、各Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルコキシ、及びヘテロシクリルは、任意に置換され、
Ｒ３４は、任意に置換されるＣ１−６アルキルまたは任意に置換されるＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ３５及びＲ３６は、各々独立して、水素、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるシクロアルキルであるか、またはＲ３５とＲ３６が一緒になって任意に置換されるヘテロシクリル基を形成する。
ある特定の実施形態では、Ｒ３０は、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、またはＣ１−６ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３０は、Ｃ１−６ハロアルキルである。ある特定の実施形態では、Ｒ３０は、Ｃ１−６ハロアルキルである。
ある特定の実施形態では、Ｒ３１は、任意に置換されるシクロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３１は、任意に置換されるシクロアルキルまたは−Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３１は、シクロアルキルまたは−Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３１は−Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）である。
ある特定の実施形態では、Ｒ３２は、水素、ハロ、シアノ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６アルケニル、Ｃ１−６アルキニル、Ｃ１−６ハロアルキル、Ｃ１−６アルコキシ、Ｃ１−６ハロアルコキシ、シクロアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、Ｃ１−６アルキルチオ、Ｃ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ３４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ３５）（Ｒ３６）である。ある特定の実施形態では、Ｒ３２は、水素、ハロ、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６ハロアルキル、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、または任意に置換されるＣ１−６ハロアルコキシである。ある特定の実施形態では、Ｒ３２は水素である。ある特定の実施形態では、Ｒ３２はハロである。ある特定の実施形態では、Ｒ３２はメチルである。
１つの実施形態では、式ＩＶＡ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、
Ｗは、Ｏ、Ｃ（Ｒ４６）（Ｒ４７）、またはＮ（Ｒ４６）であり、
Ｒ４０は、ハロ、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルケニル、任意に置換されるＣ１−６アルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４８、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４９）（Ｒ５０）であり、
Ｒ４１は、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、または−Ｎ（Ｒ４９）（Ｒ５０）であり、
Ｒ４２は、任意に置換されるシクロアルキルまたは任意にハロで置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４３は、水素またはハロであり、
Ｒ４４は、Ｈまたは任意にハロで置換されるＣ１−３アルキルであり、
各Ｒ４５は、独立して、ハロ、オキソ、または任意に置換されるＣ１−３アルキルであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
Ｒ４６及びＲ４７は、独立して、Ｈ、ハロ、任意に置換されるＣ１−３アルキル、任意に置換されるシクロアルキル、または任意に置換されるヘテロシクリルであり、
Ｒ４８は、任意に置換されるＣ１−６アルキルまたは任意に置換されるＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ４９及びＲ５０は、各々独立して、水素、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるシクロアルキルであるか、またはＲ４９とＲ５０が一緒になって任意に置換されるヘテロシクリル基を形成する。
１つの実施形態では、式ＩＶＡ−ａ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、Ｗ、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、及びｎは本明細書に定義する通りであり、
Ｒ４０は、ハロまたはＣ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４１は−Ｎ（Ｒ４９）（Ｒ５０）であり、
Ｒ４２は、任意に置換されるシクロプロピルであり、
Ｒ４９は水素であり、
Ｒ５０は、任意に置換されるＣ１−６アルキルである。
１つの実施形態では、該化合物は、３−（４−（（４−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン、３−（４−（（４−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルピロリジン−２−オン、３−（４−（（４−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピロリジン−２−オン、もしくは３−（４−（（４−シクロプロピル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−メチルピロリジン−２−オンでもなければ、その立体異性体でもない。
１つの実施形態では、式ＩＶＡ−ｂ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、Ｗ、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、及びｎは本明細書に定義する通りであり、
Ｒ４０は、ハロまたはＣ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４１は−Ｎ（Ｒ４９）（Ｒ５０）であり、
Ｒ４２は、任意に置換されるシクロプロピルであり、
Ｒ４９は水素であり、
Ｒ５０は、任意に置換されるＣ１−６アルキルである。
１つの実施形態では、式ＩＶＢ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、
Ｒ４０は、ハロ、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルケニル、任意に置換されるＣ１−６アルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ４８、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ４９）（Ｒ５０）であり、
Ｒ４１は、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、または−Ｎ（Ｒ４９）（Ｒ５０）であり、
Ｒ４２は、任意に置換されるシクロアルキルまたは任意にハロで置換されるＣ１−６アルキルであり、
Ｒ４３は、水素またはハロであり、
各Ｒ４４は、独立して、Ｈまたは任意にハロで置換されるＣ１−３アルキルであり、
各Ｒ４５は、独立して、ハロ、オキソ、または任意に置換されるＣ１−３アルキルであり、
ｎは、１、２、３、または４であり、
Ｒ４６は、Ｈ、ハロ、任意に置換されるＣ１−３アルキル、任意に置換されるシクロアルキル、または任意に置換されるヘテロシクリルであり、
Ｒ４８は、任意に置換されるＣ１−６アルキルまたは任意に置換されるＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ４９及びＲ５０は、各々独立して、水素、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるシクロアルキルであるか、またはＲ４９とＲ５０が一緒になって任意に置換されるヘテロシクリル基を形成する。
１つの実施形態では、式ＩＶＢ−ａ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、及びｎは本明細書に定義する通りであり、
Ｒ４０は、ハロまたはＣ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４１は−Ｎ（Ｒ４９）（Ｒ５０）であり、
Ｒ４２は、任意に置換されるシクロプロピルであり、
Ｒ４９は水素であり、
Ｒ５０は、任意に置換されるＣ１−６アルキルである。
１つの実施形態では、該化合物は、５−（４−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、５−（４−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、５−（３−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロ−５−（５−メチル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−２−オンメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピペリジン−２−オン、Ｎ４−エチル−Ｎ２−［５−メチル−１−（（Ｓ）−１−オキセタン−３−イルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−エチル−Ｎ２−［３−メチル−１−（（Ｓ）−１−オキセタン−３−イル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ４−エチル−Ｎ２−［５−メチル−１−（（Ｓ）−１−メチルピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２，４−ジアミン、もしくはＮ４−エチル−Ｎ２−［３−メチル−１−（（Ｓ）−１−メチル−ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル］−５−トリフルオロメチルピリミジン−２，４−ジアミンでもなければ、その立体異性体でもない。
１つの実施形態では、該化合物は、５−（４−（（４−シクロプロピル−５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−エチルピペリジン−２−オン、５−（４−（（４−シクロプロピル−５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−エチルピペリジン−２−オン、５−（４−（（４−シクロプロピル−５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルピペリジン−２−オン、５−（４−（（４−シクロプロピル−５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−エチルピペリジン−２−オン、Ｎ−（５−クロロ−１−（４，４−ジフルオロ−１−（オキセタン−３−イル）ピペリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−４−シクロプロピル−５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−アミン、もしくは５−（４−（（４−シクロプロピル−５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−エチルピペリジン−２−オン、５−（４−（（４−シクロプロピル−５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−５−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−１−メチルピペリジン−２−オンでもなければ、その立体異性体でもない。
１つの実施形態では、式ＩＶＢ−ｂ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、Ｒ４３、Ｒ４４、Ｒ４５、Ｒ４６、及びｎは本明細書に定義する通りであり、
Ｒ４０は、ハロまたはＣ１−６ハロアルキルであり、
Ｒ４１は−Ｎ（Ｒ４９）（Ｒ５０）であり、
Ｒ４２は、任意に置換されるシクロプロピルであり、
Ｒ４９は水素であり、
Ｒ５０は、任意に置換されるＣ１−６アルキルである。
１つの実施形態では、式Ｖ：
Figure 2019521984
 の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供し、式中、
Ｒ６０は、ハロ、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルケニル、任意に置換されるＣ１−６アルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６５）（Ｒ６６）であり、
Ｒ６１は、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、または−Ｎ（Ｒ６５）（Ｒ６６）であり、
Ｒ６２は、水素またはハロであり、
Ｒ６３は、水素、ハロ、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルケニル、任意に置換されるＣ１−６アルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ６４、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ６５）（Ｒ６６）であり、
各Ｒ６４は、独立して、任意に置換されるＣ１−６アルキルまたは任意に置換されるＣ１−６アルコキシであり、
Ｒ６５及びＲ６６は、各々独立して、水素、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるシクロアルキル、またはＲ６５とＲ６６が一緒になって任意に置換されるヘテロシクリル基を形成する。
１つの実施形態では、該化合物は、Ｎ２−（３−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、Ｎ２−（５−シクロプロピル−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−メチル−５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン、１−（３−シクロプロピル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、１−（３−シクロプロピル−４−（４−（エチルアミノ）−５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパン−２−オール、２−（３−シクロプロピル−４−（４−（メチルアミノ）−５−（トリフロオロメチル）ピリミジン−２−イルアミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−２−メチルプロパンニトリル、もしくは２−［４−（５−クロロ−４−メトキシピリミジン−２−イルアミノ）−３−シクロプロピルピラゾール−１−イル］−２−メチルプロピオニトリルでもなければ、その立体異性体でもない。
１つの実施形態では、表１Ａに示す化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物を提供する。
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
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Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
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Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
いくつかの実施形態では、該化合物は、表１Ｂにあるか、またはその医薬的に許容される塩、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物である。
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
１つの実施形態では、化合物は表１Ａの化合物から選択され得る。本開示に同様に含まれるのは、それらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、または立体異性体の混合物である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に用いる表１Ａの化合物を提供する。
１つの実施形態では、化合物は表１Ｂの化合物から選択され得る。本開示に同様に含まれるのは、それらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、または立体異性体の混合物である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に用いる表１Ｂの化合物を提供する。
企図される特定の立体異性体としては、表２Ａ及び表２Ｂの以下のものが挙げられる。
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
 またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、または立体異性体の混合物。
Figure 2019521984
Figure 2019521984
 またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、または立体異性体の混合物。
１つの実施形態では、化合物は表２Ａの化合物から選択され得る。本開示に同様に含まれるのは、それらの医薬的に許容される塩、プロドラッグ、立体異性体、または立体異性体の混合物である。１つの実施形態では、化合物は表２Ｂの化合物から選択され得る。本開示に同様に含まれるのは、それらの医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、または立体異性体の混合物である。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に用いる表２Ａの化合物を提供する。ある特定の実施形態では、本明細書に記載の方法に用いる表２Ｂの化合物を提供する。
３．治療方法及び使用
「治療」または「治療すること」は、臨床結果を含めた有益なまたは望ましい結果を得るための手法である。有益なまたは望ましい臨床結果には、以下の１つ以上が含まれ得る：ａ）疾患または状態を阻害すること（例えば、該疾患もしくは状態に起因する１つ以上の症状の減少、及び／または該疾患もしくは状態の程度の減少）、ｂ）該疾患もしくは状態に関連する１つ以上の臨床症状の発展を遅延または停止すること（例えば、該疾患もしくは状態の安定化、該疾患もしくは状態の悪化または進行の予防もしくは遅延、及び／または該疾患もしくは状態の広がり（例えば、転移）を予防もしくは遅延させること）、及び／またはｃ）該疾患を緩和すること、すなわち、臨床症状の退行を引き起こすこと（例えば、病状を改善すること、該疾患もしくは状態の部分的または全体的な緩和をもたらすこと、別の薬剤の効果を高めること、該疾患の進行を遅延させること、生活の質を上げること、及び／または生存期間を延長させること。
「予防」または「予防すること」は、当該疾患または状態の臨床症状を発症させない疾患または状態の任意の治療を意味する。化合物は、いくつかの実施形態では、該疾患もしくは状態を起こす危険性または該疾患もしくは状態の家族歴を有する対象（ヒトを含む）に対して投与され得る。
「対象」は、哺乳類（ヒトを含む）等の動物を指し、これは、治療、観察、もしくは実験の目的であるもの、またはそれになるものである。本明細書に記載の方法は、ヒトの治療及び／または獣医学用途に有用であり得る。いくつかの実施形態では、該対象は哺乳類である。１つの実施形態では、該対象はヒトである。
本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体の「治療有効量」または「有効量」という用語は、対象に投与された場合に、症状の改善または疾患の進行の遅延等の治療的有用性をもたらすための治療を達成するのに十分な量を意味する。例えば、治療有効量は、本明細書に記載の疾患または状態の症状を減少させるのに十分な量であり得る。該治療有効量は、対象、及び治療される疾患または状態、対象の体重及び年齢、疾患または状態の重症度、ならびに投与方法によって異なる場合があり、当業者によって容易に決定され得る。
本明細書に記載の方法は、細胞集団に対してインビボまたはエキソビボで適用され得る。「インビボ」は、動物内またはヒト内のような生体内を意味する。これに関連して、本明細書に記載の方法は、治療的に個体に用いられ得る。「エキソビボ」は、生体外を意味する。エキソビボ細胞集団の例としては、インビトロ細胞培養及び個体から採取される液体または組織試料を含めた生体試料が挙げられる。かかる試料は、当技術分野で周知の方法によって採取され得る。例示的な生体液体試料としては、血液、脳脊髄液、尿、及び唾液が挙げられる。これに関連して、本明細書に記載の化合物及び組成物は、治療目的及び実験目的を含めた様々な目的に使用され得る。例えば、本明細書に記載の化合物及び組成物をエキソビボで用い、所与の症状、細胞型、個体、及び他のパラメータに関する本開示の化合物の投与の最適スケジュール及び／または投与量を決定してもよい。かかる使用から収集される情報を実験目的または臨床で用い、インビボ処理のプロトコルを設定してもよい。本明細書に記載の化合物及び組成物が適する場合がある他のエキソビボでの使用は、以下に記載されるか、または、当業者には明らかになるであろう。選択された化合物をさらに特徴づけ、ヒトもしくは非ヒト対象における安全性または耐容用量を調べてもよい。かかる特性は、当業者に一般に知られる方法を用いて調べられ得る。
ＬＲＲＫ２は、軽度認知障害からアルツハイマー病への移行、Ｌ−ドーパ誘発ジスキネジア（Ｈｕｒｌｅｙ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ．Ｊ，Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．，Ｖｏｌ．２６， ２００７， １７１−１７７）、神経前駆細胞の増殖及び遊走に関連するＣＮＳ障害と関連しており、ＬＲＲＫ２の調節は、虚血傷害後の神経学的転帰の改善、ならびにニューロン損傷、例えば、虚血性脳卒中、外傷性脳損傷、または脊髄損傷後のＣＮＳ機能の回復の刺激（Ｍｉｌｏｓｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎ．，Ｖｏｌ．４， ２００９， ２５、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｒｅｓ．Ｖｏｌ． ８８， ２０１０， ３２７５−３２８１参照）、パーキンソン病、アルツハイマー病、多発性硬化症、及びＨＩＶ誘発認知症（Ｍｉｌｏｓｅｖｉｃ ｅｔ ａｌ．，Ｍｏｌ．Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎ．，Ｖｏｌ．４， ２００９， ２５参照）、腎臓癌、乳癌、前立腺癌（例えば、固形がん）、血液癌、及び肺癌、ならびに急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、リンパ腫及び白血病（Ｒａｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌｏ．，Ｖｏｌ．２３０， ２０１１， １０９参照）、多発性骨髄腫（Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４７１， ２０１１， ４６７−４７２）、乳頭状腎癌及び甲状腺乳頭癌、多発性骨髄腫（Ｃｈａｐｍａｎ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ，Ｖｏｌ．４７１， ２０１１， ４６７−４７２）、以下を含めた免疫系の疾患、すなわち、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球癆、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚疾患、１型糖尿病、シェーグレン症候群、Ｄｅｌｖｉｃ病、及び炎症性ミオパチー（Ｎａｋａｍｕｒａ ｅｔ ａｌ．，ＤＮＡ Ｒｅｓ．Ｖｏｌ．１３（４）， ２００６， １６９−１８３、Ｅｎｇｅｌ ｅｔ ａｌ．，Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． Ｒｅｖ． Ｖｏｌ． ６３， ２０１１， １２７−１５６、Ｈｏｍａｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｎｅｕｒｏｍｕｓｃｕｌａｒ Ｄｉｓｅａｓｅ，Ｖｏｌ．１２， ２０１０， ９１−１０２参照）、強直性脊椎炎及びハンセン病感染（ＤＡｎｏｙ ｅｔ ａｌ．，ＰＬｏＳ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．６（１２）， ２０１０， ｅ１００１１９５， １−５、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，Ｎ．Ｅｎｇ．Ｊ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．３６１， ２００９， ２６０９−２６１８参照）、アルファ−シヌクレイン病、タウオパチー（Ｌｉ ｅｔ ａｌ．，２０１０ Ｎｅｕｒｏｄｅｇｅｎ．Ｄｉｓ．Ｖｏｌ．７， ２０１０， ２６５−２７１参照）、ゴーシェ病（Ｗｅｓｔｂｒｏｅｋ ｅｔ ａｌ．，Ｔｒｅｎｄｓ．Ｍｏｌ．Ｍｅｄ．Ｖｏｌ．１７， ２０１１， ４８５−４９３参照）、タウの過剰リン酸化を特徴とするタウオパチー疾患、例えば、嗜銀顆粒病、ピック病、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、及び第１７染色体に連鎖する遺伝性前頭側頭型認知症パーキンソニズム（Ｇｏｅｄｅｒｔ，Ｍ ａｎｄ Ｊａｋｅｓ，Ｒ， Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａ ｅｔ Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，Ｖｏｌ．１７３９， ２００５， ２４０−２５０参照）、ドーパミンレベルの低下を特徴とする疾患、例えば、薬物依存に関連する離脱症状／再発（Ｒｏｔｈｍａｎ ｅｔ ａｌ．，ｏｇ．Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，Ｖｏｌ．１７２， ２００８， ３８５参照）、ミクログリアの炎症応答（Ｍｏｅｈｌｅ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ Ｖｏｌ．３２， ２０１２， １６０２−１６１１参照）、クローン病の原因（Ｂａｒｒｅｔｔ ｅｔ ａｌ．，Ｎａｔｕｒｅ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，Ｖｏｌ．４０， ２００８， ９５５−９６２参照）、ならびに筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）に有用性があり得る。
ＬＲＲＫ２活性の増加はＡＬＳの特徴であり得ることが示唆される。ＬＲＲＫ２のｍＲＮＡレベルの有意な上昇が、ニーマン・ピック病Ｃ型（ＮＰＣ）疾患患者の線維芽細胞で観察されており、異常なＬＲＲＫ２の機能がリソソーム障害において役割を果たし得ることを示している。
別の態様では、本開示は、ＬＲＲＫ２によって少なくとも部分的に媒介される疾患もしくは状態の治療方法に関する。特に、本開示は、哺乳類におけるＬＲＲＫ２と関連する障害の予防または治療方法を提供し、これは、該哺乳類に対して、表１Ａもしくは表１Ｂに示す化合物、または本開示の治療用製剤の治療有効量を投与するステップを含む。いくつかの実施形態では、ＬＲＲＫ２によって少なくとも部分的に媒介される疾患もしくは状態は、神経変性疾患、例えば、中枢神経系（ＣＮＳ）障害、例えば、パーキンソン病（ＰＤ）、アルツハイマー病（ＡＤ）、認知症（レヴィー小体認知症及び血管性認知症を含む）、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、加齢関連記憶機能障害、軽度認知障害（例えば、軽度認知障害からアルツハイマー病への移行を含む）、嗜銀顆粒病、リソソーム障害（例えば、ニーマン・ピック病Ｃ型、ゴーシェ病）、大脳皮質基底核変性症、進行性核上性麻痺、第１７染色体に連鎖する遺伝性前頭側頭型認知症パーキンソニズム（ＦＴＤＰ−１７）、薬物依存に関連する離脱症状／再発、Ｌ−ドーパ誘発ジスキネジア、ハンチントン病（ＨＤ）、ならびにＨＩＶ関連認知症（ＨＡＤ）である。他の実施形態では、該障害は、これらに限定されないが、脳、心臓、腎臓、及び肝臓を含めた器官の虚血性疾患である。
いくつかの他の実施形態では、ＬＲＲＫ２によって少なくとも部分的に媒介される疾患もしくは状態は、がんである。ある特定の具体的な実施形態では、該がんは甲状腺癌、腎癌（乳頭状腎細胞癌を含む）、乳癌、肺癌、血液癌、及び前立腺癌（例えば、固形腫瘍）、白血病（急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）を含む）、またはリンパ腫である。いくつかの実施形態では、該がんは腎臓癌、乳癌、前立腺癌、血液癌、乳頭癌、肺癌、急性骨髄性白血病、または多発性骨髄腫である。
他の実施形態では、本開示の化合物は、炎症性障害の治療方法に使用される。いくつかの実施形態では、該障害は、腸の炎症性疾患、例えば、クローン病または潰瘍性結腸炎である（両方とも一般に炎症性腸疾患としてともに知られている）。他の実施形態では、該炎症性疾患は、ハンセン病、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である。いくつかの実施形態では、該炎症性疾患は、ハンセン病、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である。
他の実施形態では、本開示の化合物は、多発性硬化症、全身性エリテマトーデス、自己免疫性溶血性貧血、赤芽球癆、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、エバンス症候群、血管炎、水疱性皮膚疾患、１型糖尿病、シェーグレン症候群、デビック病、及び炎症性ミオパチーの治療方法に使用される。
他の実施形態は、対象の認知記憶を高める方法を含み、該方法は、表１Ａ、表１Ｂ、表２Ａ、または表２Ｂの化合物を含む組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む。
他の実施形態は、本開示の化合物の治療における使用を含む。いくつかの実施形態は、神経変性疾患、がん、または炎症性疾患の治療におけるそれらの使用を含む。
他の実施形態では、アルツハイマー病、Ｌ−ドーパ誘発ジスキネジア、パーキンソン病、認知症、ＡＬＳ、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、血液癌、乳頭癌、肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、ハンセン病、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、または強直性脊椎炎の治療用の本開示の化合物を提供する。
他の実施形態では、神経変性疾患、がん、または炎症性疾患の治療用の薬剤の製造用の本開示の化合物の使用を提供する。
他の実施形態では、アルツハイマー病、Ｌ−ドーパ誘発ジスキネジア、パーキンソン病、認知症、筋萎縮性側索硬化症、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、血液癌、乳頭癌、肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、ハンセン病、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、または強直性脊椎炎の治療用の薬剤の製造用のための本開示の化合物の使用を提供する。
本明細書で使用される用語「外傷」は、暴力、事故、骨折等によって引き起こされる身体への任意の物理的損傷を指す。用語「虚血」は通常、組織の低酸素症につながる動脈血供給の障害または不十分な血流に起因する低酸素状態を特徴とする心血管障害を指す。用語「脳卒中」は、脳の血栓または出血によって引き起こされる心血管障害を指し、最も一般的には血栓が血管を塞ぐことによるような脳の血流の中断によって引き起こされ、本開示のある特定の実施形態では、脳卒中という用語は、虚血性脳卒中または出血性脳卒中を指す。用語「心筋梗塞」は、血液供給の障害に起因する局所壊死を特徴とする心血管障害を指す。
ある特定の実施形態では、本開示は、細胞死を阻害するための化合物に関し、該化合物は、表１Ａ、表１Ｂ、表２Ａ、または表２Ｂに示される。ある特定の実施形態では、本開示の化合物は、細胞死の阻害剤である。いずれにしても、本開示の化合物は、好ましくは、濃度約５０マイクロモーラー未満、より好ましくは濃度約１０マイクロモーラー未満、最も好ましくは濃度１マイクロモーラー未満で細胞死を阻害する効果を発揮する。
４．キット
本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体、及び適切な包装材料を含むキットもまた本明細書に提供する。１つの実施形態では、キットはさらに、使用説明書を含む。１つの態様では、キットは、本開示の化合物、またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体、ならびにラベル及び／または本明細書に記載の疾患もしくは状態を含めた症状の治療における該化合物の使用説明書を含む。
本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体を適切な容器に含む製品もまた本明細書に提供する。該容器は、バイアル、ジャー、アンプル、予め組み込まれているシリンジ、及び点滴用バッグでよい。
５．医薬組成物及び投与方法
本明細書に提供する化合物は、通常、医薬組成物の形態で投与される。従って、１つ以上の本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体ならびに担体、アジュバント、及び賦形剤から選択される１つ以上の医薬的に許容される媒体を含む医薬組成物もまた本明細書に提供する。適切な医薬的に許容される媒体としては、例えば、不活性固体希釈剤及び充填剤、滅菌水溶液及び各種有機溶剤を含めた希釈剤、透過促進剤、可溶化剤、ならびにアジュバントが挙げられ得る。かかる組成物は、医薬分野で周知の方法で調製される。例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ，Ｐａ．１７ｔｈ Ｅｄ．（１９８５）、及びＭｏｄｅｒｎ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃｓ，Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．３ｒｄ Ｅｄ．（Ｇ．Ｓ． Ｂａｎｋｅｒ ＆ Ｃ．Ｔ．Ｒｈｏｄｅｓ，Ｅｄｓ．）を参照されたい。
該医薬組成物は、単回投与または複数回投与のいずれかで投与され得る。該医薬組成物は、例えば、直腸、口腔、鼻腔内、及び経皮経路を含めた様々な方法で投与され得る。ある特定の実施形態では、該医薬組成物は、動脈内注射によって、静脈内に、腹腔内に、非経口的に、筋肉内に、皮下に、経口で、局所に、または吸入剤として投与され得る。
１つの投与方法は非経口であり、例えば、注射による。本明細書に記載の医薬組成物が注射による投与のために組み込まれ得る形態としては、例えば、水性もしくは油性懸濁液、またはエマルションで、ゴマ油、コーン油、綿実油、もしくは落花生油、ならびにエリキシル剤、マンニトール、デキストロース、または滅菌水溶液、及び同様の医薬媒体を含むものが挙げられる。
経口投与は、本明細書に記載の化合物の別の投与経路であり得る。投与は、例えば、カプセルまたは腸溶性錠剤経由でよい。少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体を含む医薬組成物の製造において、活性成分は通常、賦形剤で希釈され、及び／または例えばカプセル、サシェ、紙、または他の容器の形態であり得る担体に包まれる。該賦形剤が希釈剤の役割を果たす場合、これは固体、半固体、または液体材料の形態であることができ、該活性成分の媒体、担体、または媒介物の機能を果たす。従って、該組成物は、錠剤、丸剤、散剤、ロゼンジ剤、サシェ剤、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、乳剤、液剤、シロップ剤、エアロゾル剤（個体として、または液体媒体中）、例えば、１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟質または硬質ゼラチンカプセル剤、滅菌注射剤、及び滅菌包装散剤の形態であることができる。
適切な賦形剤のいくつかの例としては、ラクトース、デキストロース、スクロース、ソルビトール、マンニトール、デンプン、アカシアゴム、リン酸カルシウム、アルギネート、トラガカント、ゼラチン、ケイ酸カルシウム、微結晶性セルロース、ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、及びメチルセルロースが挙げられる。該製剤は、さらに、滑沢剤、例えば、タルク、ステアリン酸マグネシウム、及び鉱油、湿潤剤、乳化剤及び懸濁剤、保存剤、例えば、ヒドロキシ安息香酸メチル及びヒドロキシ安息香酸プロピル、甘味剤、ならびに香味剤を含むことができる。
少なくとも１つの本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体を含む組成物は、当技術分野で既知の手順を用いて当該対象に投与した後、該活性成分を即時放出、持続放出、または遅延放出させるように処方され得る。経口投与用の放出制御薬物送達システムとしては、浸透圧ポンプシステム及び溶解システムが挙げられ、ポリマーコートリザーバーや、薬物−ポリマーマトリックス製剤が含まれる。経皮貼布を用いて本明細書に記載の化合物を制御された量で持続注入または不連続注入してもよい。経皮貼布は、薬剤の連続的、脈動的、またはオン・デマンド送達用に構築され得る。
錠剤等の固体組成物の調製のため、主な活性成分を医薬賦形剤と混合し、本明細書に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、互変異性体、立体異性体、立体異性体の混合物、プロドラッグ、もしくは重水素化類似体の均質混合物を含む固体予備処方組成物を形成してもよい。これらの予備処方組成物を均質と呼ぶ場合、該活性成分は、該組成物が錠剤、丸剤、及びカプセル剤等の有効性が等しい単位剤形に容易に分割され得るように、該組成物全体にわたって均等に分散され得る。
本明細書に記載の化合物の錠剤または丸剤は、被覆されるか、さもなければ配合され、持続性作用の利点をもたらす剤形を与える場合もあれば、胃の酸性条件から保護される場合もある。例えば、該錠剤または丸剤は、内側投与成分及び外側投与成分を含むことができ、後者が前者の外皮の形態である。これら２成分は、腸溶層によって分離することができ、胃内での崩壊に耐える働きをし、該内側成分を十二指腸内に無傷で通過させるか、または放出を遅らせる。様々な材料をかかる腸溶層またはコーティングに用いることができ、かかる材料としては、いくつかのポリマー酸及びポリマー酸の混合物とともに、シェラック、セチルアルコール、ならびに酢酸セルロース等の材料が挙げられる。
吸入または吹送用の組成物としては、医薬的に許容される水性もしくは有機溶媒、またはそれらの混合物の溶液あるいは懸濁液、及び粉体を挙げることができる。該液体または固体組成物は、本明細書に記載の適切な医薬的に許容される賦形剤を含み得る。いくつかの実施形態では、該組成物は、局所的または全身的効果のため、経口または経鼻呼吸経路によって投与される。他の実施形態では、医薬的に許容される溶媒中の組成物は、不活性ガスを用いて霧状にされ得る。霧状にされた溶液は、噴霧装置から直接吸入される場合もあれば、該噴霧装置をフェースマスクテントや間欠的陽圧呼吸器に取り付ける場合もある。溶液、懸濁液、または粉体組成物は、該製剤を適切な方法で送達する装置から、好ましくは経口的または経鼻的に投与され得る。
６．投薬
任意の特定の対象に対する本出願の化合物の具体的な用量レベルは、使用する具体的な化合物の活性、治療を受ける対象における年齢、体重、全身状態、性別、食事、投与時間、投与経路、ならびに排せつ率、混合薬、及び特定の疾患の重症度を含めた様々な要因に依存する。例えば、投薬量は、対象の体重１キログラム当たりの本明細書に記載の化合物のミリグラム数（ｍｇ／ｋｇ）で表される場合がある。約０．１〜１５０ｍｇ／ｋｇの投薬量が適切であり得る。いくつかの実施形態では、約０．１及び１００ｍｇ／ｋｇが適切であり得る。他の実施形態では、０．５〜６０ｍｇ／ｋｇの投薬量が適切であり得る。いくつかの実施形態では、体重１ｋｇ当たり１日に約０．０００１〜約１００ｍｇ、体重１ｋｇ当たり約０．００１〜約５０ｍｇの化合物、または体重１ｋｇ当たり約０．０１〜約１０ｍｇの化合物の投薬量が適切であり得る。対象の体重に応じて標準化することは、広く異なるサイズの対象間の投薬量の調節の際に特に有用であり、例えば、ヒト小児及び成人の両方に該薬物を使用する場合、またはイヌ等の非ヒト対象における有効投薬量をヒト対象に適切な投薬量に変換する場合に生じる。
１日当たりの投薬量は、１用量当たりまたは１日当たりに投与される本明細書に記載の化合物の総量として示される場合もある。表１Ａ、表１Ｂ、表２Ａ、または表２Ｂの化合物の１日当たりの投薬量は、約１ｍｇ〜４，０００ｍｇ、約２，０００〜４，０００ｍｇ／日、約１〜２，０００ｍｇ／日、約１〜１，０００ｍｇ／日、約１０〜５００ｍｇ／日、約２０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日、約７５〜２００ｍｇ／日、または約１５〜１５０ｍｇ／日であり得る。
経口投与される場合、ヒト対象に対する一日当たりの総投薬量は、１ｍｇ〜１，０００ｍｇ、約１，０００〜２，０００ｍｇ／日、約１０〜５００ｍｇ／日、約５０〜３００ｍｇ／日、約７５〜２００ｍｇ／日、または約１００〜１５０ｍｇ／日であり得る。
本出願の化合物またはその組成物は、上記の任意の適切な方法を用いて１日に１回、２回、３回、４回、またはそれ以上投与され得る。
特定の実施形態では、該方法は、本明細書に記載の化合物の約１〜８００ｍｇの初期１日用量を対象に投与し、臨床効果が達成されるまで用量を一定量ずつ増加させることを含む。増分約５、１０、２５、５０、または１００ｍｇを用いて該用量を増加させることができる。投薬量は、毎日、１日おき、週２回、または週１回増加さることができる。
７．併用療法
本開示の別の態様では、該化合物は、アポトーシス阻害剤である化合物、ＰＡＲＰポリ（ＡＤＰ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤、Ｓｒｃ阻害剤、心血管障害、高血圧、高コレステロール血症、及びＩＩ型糖尿病の治療用の薬剤、抗炎症剤、抗血栓剤、線維素溶解薬、抗血小板薬、脂質低下剤、直接トロンビン阻害剤、糖タンパク質ＩＩｂ／ＩＩＩａ受容体阻害剤、カルシウムチャンネル遮断薬、ベータアドレナリン受容体遮断薬、シクロオキシゲナーゼ（例えば、ＣＯＸ−１及びＣＯＸ−２）阻害剤、アンジオテンシン系阻害薬（例えば、アンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）阻害剤）、レニン阻害剤、及び／または細胞接着分子に結合し、白血球がかかる分子に結合する能力を阻害する薬剤（例えば、ポリペプチド、ポリクローナル及びモノクローナル抗体）を含めた（しかし、これらに限定されない）他の薬剤と組み合わせて投与することができる。
他の実施形態では、本開示の化合物は、神経変性疾患の治療に対する活性を有するさらなる薬剤と組み合わせて投与することができる。例えば、いくつかの実施形態では、該化合物は、パーキンソン病の治療に有用な１つ以上のさらなる治療薬と組み合わせて投与される。いくつかの実施形態では、該さらなる治療薬は、Ｌ−ドーパ（例えば、Ｓｉｎｅｍｅｔ（登録商標））、ドーパミン作動薬（例えば、ロピネロール（Ｒｏｐｉｎｅｒｏｌ）またはプラミペキソール）、カテコール−Ｏ−メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤（例えば、エンタカポン）、Ｌ−モノアミンオキシダーゼ（ＭＡＯ）阻害剤（例えば、セレギリンもしくはラサギリン）、またはドーパミン放出を高める薬剤（例えば、ゾニサミド）である。
本開示はまた、細胞壊死を阻害する２つ以上の化合物の組み合わせも提供する（例えば、本明細書に開示の化合物及び壊死を阻害するさらなる薬剤）。本開示はまた、１つ以上のさらなる薬剤または化合物（例えば、疾患、状態、または感染症を治療するための他の治療化合物）と併用される細胞壊死を阻害する１つ以上の化合物との組み合わせも提供する。
８．化合物の合成
該化合物は、本明細書に開示する方法、ならびに本明細書の開示及び当技術分野で周知の方法を前提として明らかになるであろうその通常の修正を用いて調製され得る。従来の周知の合成方法を、本明細書の開示に加えて用いてもよい。本明細書に記載の典型的な化合物の合成は、以下の実施例に記載の通りに達成され得る。可能な場合は、試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質製造業者から商業的に入手してもよい。
本開示の化合物は、本明細書に開示する方法、ならびに本明細書の開示及び当技術分野で周知の方法を前提として明らかになるであろうその通常の修正を用いて調製され得る。従来の周知の合成方法を、本明細書の開示に加えて用いてもよい。本明細書に記載の化合物の合成は、以下の実施例に記載の通りに達成され得る。可能な場合は、試薬は、例えば、Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈまたは他の化学物質製造業者から商業的に入手してもよい。
本開示の化合物は、容易に入手可能な出発物質から、例えば、以下の一般的方法及び手順を用いて調製することができる。通常のまたは好ましい工程条件（すなわち、反応温度、時間、反応物質のモル比、溶媒、圧力等）が与えられている場合、特に明記しない限り、他の工程条件も用いることができることが理解されよう。最適な反応条件は、特定の反応物質または使用される溶媒によって変化し得るが、かかる条件は、通常の最適化手法によって当業者により決定することができる。
さらに、当業者には明らかなように、ある特定の官能基が望ましくない反応を起こすことを防ぐため、従来の保護基が必要な場合がある。各種官能基用に適切な保護基、ならびに特定の官能基の保護及び脱保護に適した条件は、当技術分野では周知である。例えば、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．，Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．，＆ Ｇｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．（２００６）．Ｇｒｅｅｎｅ’ｓ ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ ｏｒｇａｎｉｃ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ． Ｈｏｂｏｋｅｎ，Ｎ．Ｊ．，Ｗｉｌｅｙ−Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、及びそれに引用されている参考文献に多くの保護基が記載されている。
さらに、本開示の化合物は、１つ以上のキラル中心を含み得る。従って、必要に応じて、かかる化合物は、純粋な立体異性体、すなわち、個々のエナンチオマーもしくはジアステレオマー、または立体異性体が濃縮された混合物として調製または単離することができる。すべてのかかる立体異性体（及び濃縮された混合物）は、別段の指示がない限り、本開示の範囲内に含まれる。純粋な立体異性体（または濃縮された混合物）は、例えば、光学的に活性な出発物質または当技術分野で周知の立体選択的試薬を用いて調製され得る。別の方法として、かかる化合物のラセミ混合物を、例えば、キラルカラムクロマトグラフィー、キラル分割剤等を用いて分離することができる。
以下の反応のための出発物質は、一般に知られている化合物であるか、または既知の手順もしくはその明らかな修正によって調製することができる。例えば、該出発物質の多くは、Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｃｏ．（Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，Ｗｉｓｃｏｎｓｉｎ，ＵＳＡ）、Ｂａｃｈｅｍ（Ｔｏｒｒａｎｃｅ，Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ，ＵＳＡ）、Ｅｍｋａ−Ｃｈｅｍｃｅ、またはＳｉｇｍａ（Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，Ｍｉｓｓｏｕｒｉ，ＵＳＡ）等の商業的供給元から入手可能である。他は、Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−１５（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｒｏｄｄ’ｓ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｃａｒｂｏｎ Ｃｏｍｐｏｕｎｄｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−５，ａｎｄ Ｓｕｐｐｌｅｍｅｎｔａｌｓ（Ｅｌｓｅｖｉｅｒ Ｓｃｉｅｎｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ， １９８９） ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ，Ｖｏｌｕｍｅｓ １−４０（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，１９９１），Ｍａｒｃｈ’ｓ Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ，ａｎｄ Ｓｏｎｓ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，２００１）、及びＬａｒｏｃｋ’ｓ Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ（ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ Ｉｎｃ．，１９８９）等の標準的な参照テキストに記載されている手順またはその明らかな修正によって調製され得る。
用語「溶媒」、「不活性有機溶媒」、または「不活性溶媒」は、それに関連して記載される反応の条件下で不活性な溶媒を指す（例えば、ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン（「ＴＨＦ」）、ジメチルホルムアミド（「ＤＭＦ」）、クロロホルム、塩化メチレン（またはジクロロメタン）、ジエチルエーテル、メタノール、ピリジン等を含む）。それとは反対の定めのない限り、本開示の反応に使用される溶媒は不活性有機溶媒であり、反応は不活性ガス、好ましくは窒素下で行われる。
用語「ｑ．ｓ．」は、記載された機能を達成するために、例えば、溶液を所望の体積（すなわち、１００％）にするために十分な量を加えることを意味する。
上記の構想の各々において、任意の置換基の付加は、複数の異性体生成物（エナンチオマーまたは１つ以上のジアステレオマーを含むがこれらに限定されない）の生成をもたらしうるとともに、それらのいずれかまたはすべては、従来の技術を用いて単離及び精製され得る。鏡像異性的に純粋なまたは濃縮された化合物が望ましい場合、キラルクロマトグラフィー及び／または鏡像異性的に純粋なまたは濃縮された出発物質を、当技術分野で従来用いられているように、または実施例で記載される通りに用いてもよい。
一般的合成
以下の一般的反応スキームＩは、本明細書に開示する化合物の一般的な製造方法を示す。
スキームＩ
Figure 2019521984
一般的反応スキームＩを参照すると、式（Ｘ）の化合物は、式（Ｙ）の置換ピリミジンと式（Ｚ）のアミンのカップリングによって調製される。式中、Ｒ２、Ｒ３、環Ｂ、及びｍは、本明細書に提供する式のいずれかのように、または表１Ａ、表１Ｂ、表２Ａ、もしくは表２Ｂに例示される具体的な化合物によって定義され、Ｘは脱離基である。ある特定の実施形態では、Ｘはハロである。適切な式（Ｙ）または（Ｚ）の化合物は、以下の実施例に記載のより具体的な方法に従って、または当業者に知られる方法によって調製することができる。酸の存在下での式（Ｙ）と（Ｚ）の化合物のカップリングで、式（Ｘ）の化合物が得られる。いくつかの実施形態では、該酸は、トルエンスルホン酸またはトリフルオロ酢酸である。いくつかの実施形態では、塩基の存在下での式（Ｙ）と（Ｚ）の化合物のカップリングで、式（Ｘ）の化合物が得られる。いくつかの実施形態では、該塩基はトリエチルアミンである。
１つの実施形態では、式（Ｘ）の化合物を与える条件下で式（Ｙ）の化合物を式（Ｚ）の化合物とカップリングすることを含む式（Ｘ）の化合物の調製方法を提供し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、環Ｂ、及びｍは、本明細書に提供する式のいずれかのように、または表１Ａ、表１Ｂ、表２Ａ、もしくは表２Ｂに例示される具体的な化合物によって定義され、Ｘは脱離基である。ある特定の実施形態では、Ｘはハロである。
市販されていない場合、式（Ｚ）のアミンは、市販の出発物質から調製することができる。例えば、ある特定の実施形態では、式（Ｚ）のアミンは、対応するニトロ置換化合物の還元によって調製することができる。式（Ｚ）のアミンは、通常、式（Ｙ）の置換ピリミジンとのカップリングに先立って官能化される。ある特定の立体異性体（例えば、式ＩＩＩ、ＩＩＩＡ、もしくはＩＩＩＢのシスまたはトランス立体異性体）が望ましい場合、対応するアミンの単一の立体異性体を式（Ｙ）の置換ピリミジンとのカップリングに先立って調製してもよい。シス及びトランス立体異性体の各々は、シクロブチル環のシアノ部分の導入に先立って、その立体化学を選択的に反転することによって調製することができる。ある特定の実施形態では、式（Ｚ）のアミンは、適切に官能化された出発物質を用いた１，３−双極性環状付加反応により調製される。さらなる官能化または官能基の相互変換を、該環状付加反応の前または後に行ってもよい。
ある特定の実施形態では、式Ｉａの化合物は、スキームＩＩに従って調製することができる。
スキームＩＩ
Figure 2019521984
一般的反応スキームＩＩを参照すると、式（２−３）の化合物は、適切に置換されたトリアゾール（２−１）と適切に置換されたエステル（２−２）のカップリングによって調製することができる。化合物（２−３）のエステルのα−シアノケトン化合物（２−４）への変換は、強塩基（例えば、ブチルリチウム）及びアセトニトリルを用いた置換反応条件下で達成することができる。化合物（２−４）を適切に置換されたヒドラジン（２−５）またはその塩と接触させ、式（２−６）のアミンを得る。式（２−６）のアミンと適切に置換された式（Ｙ）のピリミジンとのカップリングは、スキームＩに従って達成することができ、このようにして式Ｉａの化合物が得られる。
以下実施例を挙げて本開示の特定の実施形態を説明する。当業者には、以下の実施例に開示する技術が、本開示を実施する上で十分に機能するための技術を表し、それ故、その実施のための特定の方法を構成すると見なすことができることを理解されるべきである。しかしながら、当業者には、本開示の趣旨及び範囲から逸脱することなく、本開示に照らして、開示される特定の実施形態において多くの変更をなすことができ、なお同様のまたは類似の結果を得ることができることが理解されるだろう。
一般的な実験方法
非水性反応はすべて、炉乾燥または火炎乾燥ガラス製品内で、窒素雰囲気下にて行った。特別の定めのない限り、化学薬品はすべて、市販業者から入手し、そのまま使用した。反応は、磁気的に攪拌し、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により、ＵＶを用いてまたはヨウ素チャンバー内のいずれかで可視化される２５０μｍのプレコートシリカゲルプレートを用いて監視した。フラッシュカラムクロマトグラフィーは、シリカゲル（１００〜２００メッシュ）を用いて行った。１Ｈ ＮＭＲの化学シフトは、クロロホルム（δ７．２６）、メタノール（δ３．３１）、またはＤＭＳＯ（δ２．５０）に対して報告されている。ＨＰＬＣ分析は、Ｓｈｉｍａｄｚｕ ２０ＡＢ ＨＰＬＣシステム、フォトダイオードアレイ検出器及びＬｕｎａ−Ｃ１８（２）２．０×５０ｍｍ、５ｕｍカラムにて、流量１．２ｍＬ／分で勾配溶媒の移動相Ａ（ＭＰＡ、Ｈ２Ｏ＋０．０３７％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ）：移動相Ｂ（ＭＰＢ、ＡＣＮ＋０．０１８％（ｖ／ｖ）ＴＦＡ）（０．０１分、１０％ＭＰＢ、４分、８０％ＭＰＢ、４，９分、８０％ＭＰＢ、４．９２分、１０％ＭＰＢ、５．５分、１０％ＭＰＢ）で行った。ＬＣＭＳは、２２０及び２５４ｎｍで検出したか、または、蒸発光散乱（ＥＬＳＤ）検出及びポジティブエレクトロスプレーイオン化（ＭＳ）を用いた。セミ分取ＨＰＬＣは、酸性または中性条件のいずれかで行った。酸性：Ｌｕｎａ Ｃ１８ １００×３０ ｍｍ、５μｍ、ＭＰＡ：ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ＝０．０４％、またはギ酸／Ｈ２Ｏ＝０．２％（ｖ／ｖ）、ＭＰＢ：ＡＣＮ。中性：Ｗａｔｅｒｓ Ｘｂｒｉｄｇｅ １５０×２５、５μｍ、ＭＰＡ：１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３ Ｈ２Ｏ溶液、ＭＰＢ：ＡＣＮ。両条件に対する勾配：１０％ＭＰＢ〜８０％ＭＰＢ、１２分間、流量２０ｍＬ／分、その後１００％ＭＰＢ、２分間、１０％ＭＰＢ、２分間、ＵＶ検出器。ＳＦＣ分析は、Ｔｈａｒ分析ＳＦＣシステム、ＵＶ／可視検出器ならびにＡＤ−３、ＡＳ−Ｈ、ＯＪ−３、ＯＤ−３、ＡＹ−３、及びＩＣ−３を含む一連のキラルカラム、４．６×１００ｍｍ、３ｕｍカラムにて、流量４ｍＬ／分で勾配溶媒の移動相Ａ（ＭＰＡ、ＣＯ２）：移動相Ｂ（ＭＰＢ、ＭｅＯＨ＋０．０５％（ｖ／ｖ）ＩＰＡｍ）（０．０１分、１０％ＭＰＢ、３分、４０％ＭＰＢ、３．５分、４０％ＭＢＰ、３．５６〜５分、１０％ＭＰＢ）で行った。ＳＦＣ分取は、Ｔｈａｒ８０分取ＳＦＣシステム、ＵＶ／可視検出器ならびにＡＤ−Ｈ、ＡＳ−Ｈ、ＯＪ−Ｈ、ＯＤ−Ｈ、ＡＹ−Ｈ、及びＩＣ−Ｈを含む一連のキラル分取カラム、３０×２５０ｍｍ、５ｕｍカラムにて、流量６５ｍＬ／分で勾配溶媒移動相Ａ（ＭＰＡ、ＣＯ２）：移動相Ｂ（ＭＰＢ、ＭｅＯＨ＋０．１％（ｖ／ｖ）ＮＨ３Ｈ２Ｏ）（０．０１分、１０％ＭＰＢ、５分、４０％ＭＰＢ，６分、４０％ＭＰＢ、６．１〜１０分、１０％ＭＰＢ）で行った。
化合物は、ＣｈｅｍＢｉｏＤｒａｗ Ｕｌｔｒａ １３．０またはケムアクソンのいずれかを用いて命名した。
化合物の調製
出発物質の調製が記載されていない場合、それらは市販されているか、文献で既知であるか、または当業者によって標準的な手順を用いて容易に得ることができる。化合物が先の実施例または中間体と同様にして調製されたと述べられている場合、当業者には、反応時間、試薬の当量数、及び温度を、各特定の反応用に修正することができ、異なる後処理または精製技術を用いることが必要または望ましい場合があることが理解されよう。反応がマイクロ波照射を用いて行われる場合、使用されるマイクロ波は、Ｂｉｏｔａｇｅ Ｉｎｉｔｉａｔｏｒである。供給される実際の電力は、一定温度を維持するために反応の過程で変化する。
実施例１
Ｎ４−エチル−Ｎ２−［１−（３−イソシアノシクロブチル）−５−メチルピラゾール−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２６）の合成
３−（ベンジルオキシ）シクロブタノール：３−ベンジルオキシシクロブタノン（１２５ｇ、７０９．３８ｍｍｏｌ）の攪拌ＭｅＯＨ（１．５Ｌ）溶液に、ＮａＢＨ４（２６．８４ｇ、７０９．３８ｍｍｏｌ）を、−２０℃にてＮ２下、４時間かけて少しずつ加えた。添加後、その混合物を２５℃まで加温し、３０分間攪拌した。この混合物に水（５０ｍＬ）を加え、３０分間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。（同じ規模の２回分を合わせて後処理した。）この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製し、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタノールを無色油として得た。
１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブタノール（２５０ｇ、１．４０ｍｏｌ）及び４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１５８．３ｇ、１．４０ｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）混合物に、ＰＰｈ３（４７７．３７ｇ、１．８２ｍｏｌ）及びＤＩＡＤ（３６８．０２ｇ、１．８２ｍｏｌ、３５３．８７ｍＬ）を０℃にてＮ２下で滴下した。添加後、その混合物を２５℃で１６時間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１（２Ｌ）とともに粉砕し、濾過した。この濾過ケーキをＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１で洗浄し（２×１Ｌ）、合わせた濾液を濃縮して粗生成物を得た。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝６：１）で精製し、１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．８５１分， ｍ／ｚ ＝ ２７４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１５ （ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ４．９２−４．９９ （ｍ， １Ｈ）， ４．４９ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４１−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．６３−２．８４ （ｍ， ４Ｈ）．
１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール：１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（８０ｇ、２９２．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．６Ｌ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、５６７．９０ｍＬ）を−７５℃にてＮ２下で１時間かけて滴下した。添加後、その混合物を１時間攪拌し、その後、１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン（８３．１６ｇ、３５１．２８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を−７８℃で滴下した。この混合物を−７８℃で攪拌し、１時間攪拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（１．５Ｌ）に注入した。その有機相を分離し、水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×５００ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．２１ （ｓ， １Ｈ）， ７．２９−７．４１ （ｍ， ５Ｈ）， ５．１６−５．２４ （ｍ， １Ｈ）， ４．５０ （ｓ， ２Ｈ）， ４．４２−４．４７ （ｍ， １Ｈ）， ２．８１−２．８９ （ｍ， ２Ｈ）， ２．６１−２．７０ （ｍ， ２Ｈ）．
１−（３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール：１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−５−クロロ−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（６５ｇ、２１１．２２ｍｍｏｌ）、２，４，６−トリメチル−１，３，５，２，４，６−トリオキサトリボリナン（２１２．１２ｇ、８４４．９０ｍｍｏｌ、２３５．６９ｍＬ）、及びＮａ２ＣＯ３（４４．７８ｇ、４２２．４５ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１．５Ｌ）及びＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）混合物に、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（２７．６ｇ、３３．８０ｍｍｏｌ）を２５℃にてＮ２下で加えた。その混合物をその後１００℃に加熱し、４０時間攪拌した。この混合物を２５℃まで冷却し、減圧下濃縮乾固した。この残渣をＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１（２Ｌ）に溶解し、その後無水Ｎａ２ＳＯ４（１００ｇ）、セライト（１００ｇ）を加え、３０分間攪拌した。この混合物をセライトパッドで濾過した。その濾過ケーキをＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１で洗浄し（２×１Ｌ）、その濾液を減圧下濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．８４４分， ｍ／ｚ ＝ ２８８．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール：１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（ベンジルオキシ）シクロブチル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５９．５ｇ、２０７．０９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１．２Ｌ）溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、６２１．２７ｍＬ）を０℃にてＮ２下、２時間かけて滴下した。その混合物をその後０℃で１時間攪拌した。この混合物を氷水（６００ｍＬ）に注入した。その水相をＤＣＭで抽出した（２×６００ｍＬ）。合わせた有機相をＮａＨＣＯ３水溶液（５００ｍＬ）、ブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。（同じ規模の４回分を合わせて後処理した。）その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノールを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４．９８−５．０３ （ｍ， １Ｈ）， ４．７０−４．８２ （ｍ， １Ｈ）， ２．８５−２．９７ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５９−２．６６ （ｍ， ３Ｈ）， ２．４７−２．５８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）．
１−（３−ヨードシクロブチル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール：（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール（７０ｇ、３５４．９９ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（１３９．６６ｇ、５３２．４９ｍｍｏｌ）、及びイミダゾール（３６．２５ｇ、５３２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２Ｌ）混合物に、Ｉ２（１３５．１５ｇ、５３２．４９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液を０℃にてＮ２下で滴下した。その後、その混合物を２５℃で１６時間攪拌した。この混合物を氷水（５００ｍＬ）に注入した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（２×３００ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１）で精製し、１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−ヨードシクロブチル）−５−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾールを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ８．１４ （ｓ， １Ｈ）， ４．６１−４．８３ （ｍ， １Ｈ）， ４．１２−４．３４ （ｍ， １Ｈ）， ３．０９−３．３６ （ｍ， ４Ｈ）， ２．６１ （ｓ， ３Ｈ）．
３−（５−メチル−４−ニトロピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボニトリル：１−（３−ヨードシクロブチル）−５−メチル−４−ニトロピラゾール（２ｇ、６．５１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＫＣＮ（２．５ｇ、３９．０６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。その後その混合物を７０℃で２日間攪拌した。この混合物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（４×２０ｍＬ）。合わせた有機層を水（２×５０ｍＬ）、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１：１）で精製し、３−（５−メチル−４−ニトロピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボニトリルを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ １．０６６分， ｍ／ｚ ＝ ２０７．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ５．１１ （五重項， Ｊ＝７．８１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３２ − ３．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０８ − ３．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．８５ − ２．９５ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．６７ （ｓ， ３ Ｈ）， １．５９ （ｓ， １ Ｈ）．
３−（４−アミノ−５−メチルピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボニトリル：３−（５−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボニトリル（２００ｍｇ、９６９．９３μｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２５９ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４．８ｍＬ）とＨ２Ｏ（１．２ｍＬ）の混合物中の混合物に、Ｆｅ（２７０ｍｇ、４．８５ｍｍｏｌ）を１５℃で加えた。その混合物を８０℃で２時間攪拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下濃縮した。その残渣を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（１０×５ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、３−（４−アミノ−５−メチルピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボニトリルを得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．１０１分， ｍ／ｚ ＝ １７７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−クロロ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン：２，４−ジクロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン（７０ｇ、３２２．６１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．４Ｌ）溶液に、エタナミン（３２ｇ、７０９．７４ｍｍｏｌ、４６．３７ｍＬ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を０℃にてＮ２下、１時間かけて滴下した。添加後、その混合物を２５℃で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、減圧下濃縮して残渣を得た。この残渣をＤＣＭ（２００ｍＬ）とともに粉砕し、濾過した。その濾液をｎ−ヘプタン（６００ｍＬ）及びＭＴＢＥ（４００ｍＬ）で再結晶させた。沈殿相はシロップであった。その液体を捨てた。このシロップ残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１）で精製し、２−クロロ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２２−８．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．４０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．５６−３．６５ （ｍ， ２Ｈ）， １．２９ （ｔ， Ｊ＝７．２２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＨＰＬＣ： ＲＴ： ２．６８分．
Ｎ４−エチル−Ｎ２−［１−（３−イソシアノシクロブチル）−５−メチルピラゾール−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン：１−（３−イソシアノシクロブチル）−５−メチル−ピラゾール−４−アミン（１７０ｍｇ、９６４．７０μｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（２１７ｍｇ、９６４．７０μｍｏｌ）、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（５５ｍｇ、２８９．４１μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）混合物を９０℃で２時間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮した。その残渣を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機層を水（３０ｍＬ）、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１５：１）で精製し、Ｎ４−エチル−Ｎ２−［１−（３−イソシアノシクロブチル）−５−メチルピラゾール−４−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３） δ ｐｐｍ ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５ − ７．９３ （ｍ， １ Ｈ）， ６．１５ − ６．６０ （ｍ， １ Ｈ）， ４．９１ − ５．１５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４４ − ３．５５ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．２３ − ３．３５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０７ − ３．２１ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．７５ − ２．８９ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２０ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， １．２５ （ｔ， Ｊ＝７．１ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ＨＰＬＣ： ＲＴ： １．７３分． ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３６６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例２
［９］Ｎ４−エチル−Ｎ２−［１−（２Ｈ３））メチル−３−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（３４）の合成
エチル２−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパノエート：２Ｈ−トリアゾール（２０ｇ、２８９．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（４８．７４ｇ、４３４．３４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。添加後、エチル２−ブロモ−２−メチル−プロパノエート（７８．６３ｇ、４３４．３４ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、その後その混合物を２５℃で３時間攪拌した。この混合物を氷水（７０ｍＬ）に注入し、５分間攪拌した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１）で精製し、エチル２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノエート及び異性体のエチル２−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノエートを得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．５６５分， ｍ／ｚ ＝ １８４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．６４ （ｓ， ２ Ｈ）， ４．１２ − ４．１８ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９５ （ｓ， ６ Ｈ）， １．１８ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ）．望ましくない異性体、すなわち、エチル２−メチル−２−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノエート。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ７．７０ （ｄ， Ｊ＝６．４０ Ｈｚ，２ Ｈ）， ４．１４ − ４．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．９４ （ｓ， ６ Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
４−メチル−３−オキソ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ペンタンニトリル：ＭｅＣＮ（９６．８８ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、０．９４ｍＬ）を−７８℃にてＮ２下で滴下した。０．５時間後、エチル２−メチル−２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）プロパノエート（２００ｍｇ、２．３６ｍｍｏｌ）を−７８℃で１時間かけて滴下し、その後その反応物を−７８℃で２時間攪拌した。その混合物を氷水（２０ｍＬ）に注入し、５分間攪拌した。この混合物をＨＣｌ（１Ｍ）でｐＨ＝５〜６に調整した。その水相を酢酸エチルＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）で精製し、４−メチル−３−オキソ−４−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）ペンタンニトリルを得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．９４５分， ｍ／ｚ ＝ １７９．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．７６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．１１ （ｓ， ２ Ｈ）， １．９０ （ｓ， ６ Ｈ）．
１−（２Ｈ３）メチル−３−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン：２（２５０ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）、トリ重水素メチルヒドラジン（５１２．４ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ ２ＨＣｌ、３当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）溶液に、ＴＥＡ（９９２ｍｇ、９．８ｍｍｏｌ、１．３６ｍＬ、７当量）を０℃で滴下した。添加後、その混合物を９５℃で４時間攪拌した。この反応混合物を濃縮して残渣を得、これをＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×５ｍＬ）、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、１−（２Ｈ３）メチル−３−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミンを得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．２３６分， ｍ／ｚ ＝ ２１０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．６１ （ｓ， １ Ｈ）， ５．２５ （ｓ， １ Ｈ）， ３．３９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．０５ （ｓ， ３ Ｈ）．
Ｎ４−エチル−Ｎ２−［１−（２Ｈ３）メチル−３−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン：１−（２Ｈ３）メチル−３−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−アミン（１００ｍｇ、４７７．８５μｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１０７．８ｍｇ、４７７．８５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（２４．６９ｍｇ、１４３．３６μｍｏｌ）を加えた。その混合物を９０℃で３時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮した。その残渣をＨ２Ｏ（５ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝８〜９に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×８ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、ｎ−ヘプタンとともに粉砕して、Ｎ４−エチル−Ｎ２−［１−（２Ｈ３）メチル−３−［２−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル］−１Ｈ−ピラゾール−５−イル］−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６２ （ｓ， ２ Ｈ）， ６．７３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．０３ （ｓ， １ Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．３５ − ３．４４ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．１１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．１８ − １．２１ （ｔ， Ｊ＝７．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ＨＰＬＣ： ＲＴ ２．２４分， ｍ／ｚ： ３９９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例３
Ｎ２−［２−シクロプロピル−５−［１−メチル−１−（トリアゾール−２−イル）エチル］ピラゾール−３−イル］−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（７８）の合成
４−メチル−３−オキソ−４−（トリアゾール−２−イル）ペンタンニトリル：２Ｈ−トリアゾール（２０ｇ、２８９．５６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２００ｍＬ）混合物に、ｔ−ＢｕＯＫ（４８．７４ｇ、４３４．３４ｍｍｏｌ）を０℃にてＮ２下、一度に加えた。添加後、メチル２−ブロモ−２−メチルプロパノエート（７８．６３ｇ、４３４．３４ｍｍｏｌ、５６．１６ｍＬ）を滴下した。その混合物を２５℃で３時間攪拌した。その残渣を氷水（７００ｍＬ）に注入し、５分間攪拌した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜３：１）で精製し、メチル２−メチル−２−（トリアゾール−２−イル)プロパノエートを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．６４９ （ｓ， ２Ｈ）， ３．７０１ （ｓ， ３ Ｈ）， １．９６３ （ｓ， ６ Ｈ）．
４−メチル−３−オキソ−４−（トリアゾール−２−イル）ペンタンニトリル：ＣＨ３ＣＮ（４８５．２１ｍｇ、１１．８２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、４．７３ｍＬ）を−７８℃で１０分間かけて滴下した。添加後、その混合物をこの温度で５０分間攪拌し、その後、メチル２−メチル−２−（トリアゾール−２−イル)プロパノエート（１ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）を−７８℃で滴下した。得られた混合物を−７８℃で２時間攪拌した。この反応混合物を氷水（５０ｍＬ）に注入し、ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ５〜６に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）で精製して、４−メチル−３−オキソ−４−（トリアゾール−２−イル）ペンタンニトリルを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．７６１ （ｓ， ２Ｈ）， ３．１０６ （ｓ， ２ Ｈ）， １．９０４ （ｓ， ６ Ｈ）．
２−シクロプロピル−５−［１−メチル−１−（トリアゾール−２−イル）エチル］ピラゾール−３−アミン：４−メチル−３−オキソ−４−（トリアゾール−２−イル）ペンタンニトリル（４００ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルヒドラジン二塩酸塩（９７４．６ｍｇ、６．７２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）混合物に、ＨＣｌ（１２Ｍ、５６０μＬ）を２５℃にてＮ２下で加えた。その混合物を９０℃で１２時間攪拌した。この混合物を濃縮した。その残渣をＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）に注入し、５分間攪拌した。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡＣ＝１／１）で精製して、２−シクロプロピル−５−［１−メチル−１−（トリアゾール−２−イル）エチル］ピラゾール−３−アミンを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ： （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．７５６−７．７２２ （ｄ， Ｊ ＝ １３．６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．６１６ （ｓ， １ Ｈ）， ２．０４１ （ｓ， ６ Ｈ）， １．１３９〜１．１００ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０２２−１．００４ （ｍ， ２ Ｈ）．
Ｎ２−［２−シクロプロピル−５−［１−メチル−１−（トリアゾール−２−イル）エチル］ピラゾール−３−イル］−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン：２−シクロプロピル−５−［１−メチル−１−（トリアゾール−２−イル）エチル］ピラゾール−３−アミン（７７ｍｇ、３３１．５μｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（７４．７９ｍｇ、３３１．５μｍｏｌ）、及びｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（３１．５３ｍｇ、１６５．７５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）混合物を９０℃にて３時間、Ｎ２下で攪拌した。この反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、さらに分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して、Ｎ２−［２−シクロプロピル−５−［１−メチル−１−（トリアゾール−２−イル）エチル］ピラゾール−３−イル］−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１３ （ｓ， １Ｈ）， ７．６２ （ｓ， ２Ｈ）， ７．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１３ （ｓ， １Ｈ）， ５．１８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３８−３．４７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４ （ｔｔ， Ｊ ＝ ３．５９， ６．９５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．１０ （ｓ， ６Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２２ Ｈｚ， ３Ｈ）， １．０９−１．２１ （ｍ， ４Ｈ）． ＨＰＬＣ： ＲＴ ２．６１分． ＭＳ： ｍ／ｚ： ４２２．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例４
（３Ｓ）−及び（３Ｒ）−３−［１−シクロプロピル−５−［［４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−３−イル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン（１４３及び１４４）の合成
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−（１−メチルシクロプロピル）カルバメート：ナトリウム（５．３４ｇ、２３２．３２ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（５０ｍＬ）混合物に、テトラヒドロフラン−２−オン（２０ｇ、２３２．３２ｍｍｏｌ）の炭酸ジエチル（２５ｍＬ）溶液を１００℃で３時間かけて加えた。その混合物を２０℃まで冷却し、氷飽和ＮＨ４Ｃｌによりクエンチし、その後１ＮのＨＣｌを加えてｐＨ＝５に調整した。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）で精製し、エチル２−オキソテラヒドロフラン−３−カルボキシレートを淡黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．４９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．４７， ５．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．６９， ７．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２４ − ４．３０ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３５， ７．５９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６９ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．０７， ７．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５１ （ｄｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０８， ９．３２， ７．５９， ５．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
エチル３−メチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−カルボキシレート：エチル２−オキソテラヒドロフラン−３−カルボキシレート（６．９ｇ、４３．６３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（１．９２ｇ、４７．９９ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で３０分間かけて加えた。添加後、その混合物を２０℃で３０分間攪拌し、その後ＭｅＩ（９．２９ｇ、６５．４５ｍｍｏｌ、４．０７ｍＬ）を０℃で３０分間かけて滴下した。得られた混合物を２０℃で１０．５時間攪拌した。この反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液に０℃で注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２０：１〜１：１）で精製し、エチル３−メチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキシレートを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．３２ − ４．４４ （ｍ， ２ Ｈ） ４．２４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．２０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．７６ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０１， ７．０６， ４．１９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２０ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．２３， ８．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１７ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
３−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル：ＣＨ３ＣＮ（１．２ｇ、３０．０３ｍｍｏｌ、１．５８ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１２．０１ｍＬ、２．５Ｍ）を−７８℃で３０分間かけ、Ｎ２下で滴下した。添加後、その混合物をこの温度で３０分間攪拌した。その懸濁混合物を、エチル３−メチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−カルボキシレート（４．７ｇ、２７．３０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液に、−７８℃で３０分間滴下した。得られた混合物を−４０℃に加温し、−４０℃で１．５時間攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌを０℃で加えてクエンチし、その後１ＮのＨＣｌでｐＨ＝４〜５に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、３−（３−メチル−２−オキソ−テトラヒドロフラン−３−イル）−３−オキソ−プロパンニトリルを黄色固体として得、これをさらに精製することなく次のステップに用いた。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．２９ − ４．４６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７９ − ４．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１３．４０， ７．５５， ６．１７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１０ （ｄｔ， Ｊ＝１３．７３， ７．１４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．６０ （ｓ， ３ Ｈ）．
３−（５−アミノ−１−シクロプロピルピラゾール−３−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−オン：３−（３−メチル−２−オキソテトラヒドロフラン−３−イル）−３−オキソプロパンニトリル（２００ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルヒドラジン二塩酸塩（１７４ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（５ｍＬ）混合物を５０℃で１６時間、Ｎ２下で攪拌した。この反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。これらの有機層を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１）で精製し、３−（５−アミノ−１−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オンを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ５．４７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．２４ − ４．４１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．７６ − ３．９４ （ｂｒ， ２ Ｈ）， ３．０４ − ３．１４ （ｍ， １ Ｈ）， ２．８９ − ３．０２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１２ − ２．２８ （ｍ， １ Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３ Ｈ）， ０．９５ − １．０４ （ｍ， ４ Ｈ）．
（３Ｓ）及び（３Ｒ）Ｎ２−［５−シクロプロピル−１−［３−（トリアゾール−２−イル）シクロブチル］ピラゾール−４−イル］−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン：３−（５−アミノ−１−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−オン（９０ｍｇ、４０６．７６μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、２−クロロ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（９１．７７ｍｇ、４０６．７６μｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ（１４．０１ｍｇ、８１．３５μｍｏｌ）を加えた。その混合物を９０℃で１０時間攪拌した。この反応溶液を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。これらの有機層を合わせ、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、エナンチオマーの混合物を得、これらをＳＦＣで分離した。
最初に溶出する異性体：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ８．０９ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．５５ （ｓ， １ Ｈ）， ５．１７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．２０ − ４．３２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．４８ − ３．５７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１２ − ３．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９３ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．５８， ６．４９， ４．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１９ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５８， ８．５２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５３ （ｓ， ３ Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．０２ − １．１３ （ｍ， ４ Ｈ）． ＨＰＬＣ： ＲＴ： ２．３３分． ＭＳ： ｍ／ｚ： ４１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
二番目に溶出する異性体：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ８．１７ （ｄ， Ｊ ＝ ０．７５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ７．２８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．６２ （ｓ， １ Ｈ）， ５．２６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．２８ − ４．４２ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．５５ − ３．６６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１７ − ３．２８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １２．６１， ６．４６， ４．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １２．５５， ８．４７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５３ − １．６４ （ｍ， ３ Ｈ）， １．３２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１０ − １．２１ （ｍ， ５ Ｈ）． ＨＰＬＣ： ＲＴ： ２．３３分． ＭＳ： ｍ／ｚ： ４１１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例５
１−（１−シクロプロピル−５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン（１５３）の合成
１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３，５−ジアミン：プロパンジニトリル（６．１５ｇ、９３．０９ｍｍｏｌ）及びシクロプロピルヒドラジン（９ｇ、６２．０６ｍｍｏｌ、２ＨＣｌ塩）のｉ−ＰｒＯＨ（１０ｍＬ）混合物を１０５℃で５時間加熱した。この反応溶液を０℃まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整し、減圧下濃縮した。この粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１〜１０：１）で精製し、１−シクロプロピルピラゾール−３，５−ジアミンを褐色シロップとして得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．８８ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．９８ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．８９， ３．４７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．８４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， １．０５ （ｄｑ， Ｊ ＝ ７．８６， ３．７０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９３ − １．００ （ｍ， ２ Ｈ）．
Ｎ−（５−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−４−クロロブタナミド：１−シクロプロピルピラゾール−３，５−ジアミン（２．２５ｇ、１６．２８ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（３．２９ｇ、３２．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、４−クロロブタノイルクロリド（２．０７ｇ、１４．６５ｍｍｏｌ）を０℃で３０分間滴下した。その混合物を０℃で３０分間攪拌し、１５℃で１時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨで抽出した（Ｖ：Ｖ＝３：１、３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）で精製し、Ｎ−（５−アミノ−１−シクロプロピルピラゾール−３−イル）−４−クロロ−ブタナミドを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ７．９７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．９４ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９０ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．６３ （ｔ， Ｊ ＝ ６．２１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．０８ （ｔｔ， Ｊ＝６．８２， ３．５９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１６ （五重項， Ｊ ＝ ６．６２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．９３ − １．１３ （ｍ， ４ Ｈ）．
１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン：Ｎ−（５−アミノ−１−シクロプロピルピラゾール−３−イル）−４−クロロブタナミド（１．３ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３９０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（５３６ｍｇ、１３．４０ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で１０分間かけて加えた。添加後、その混合物を０℃で２０分間攪拌し、その後１５℃で１．５時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１００ｍＬ）を０℃で加えてクエンチし、その後ＤＣＭ：ｉ−ＰｒＯＨで抽出した（Ｖ：Ｖ＝３：１、３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）で精製し、１−（５−アミノ−１−シクロプロピルピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−オンをオフホワイト固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ６．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ３．８９ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０６ Ｈｚ， ４ Ｈ）， ３．１０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．８６， ３．６１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５２ （ｔ， Ｊ ＝ ８．０５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１１ （五重項， Ｊ ＝ ７．６１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．０６ − １．１２ （ｍ， ２ Ｈ）， １．００ − １．０６ （ｍ， ２ Ｈ）．
１−（１−シクロヘキシル−５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン：１−（５−アミノ−１−シクロプロピルピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−オン（１８０ｍｇ、８７２．７７μｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１９７ｍｇ、８７２．７７μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（４５ｍｇ、２６１．８３μｍｏｌ）を加えた。その混合物を９０℃で１２時間攪拌した。この反応混合物をＨ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈し、ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）でｐＨ＝８〜９に０℃で調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製し、１−（１−シクロヘキシル−５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）ピロリジン−２−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ７．３５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ５．２７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．９３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．０６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ３．６２ − ３．７３ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１９ − ３．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５６ （ｔ， Ｊ ＝ ８．１６ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．０９ − ２．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．３４ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１５ − １．２０ （ｍ， ２ Ｈ）， １．０９ − １．１５ （ｍ， ２ Ｈ）． ＨＰＬＣ： ＲＴ ２．１１分． ＭＳ： ｍ／ｚ： ３９６．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例６
Ｎ２−［３−シクロプロピル−１−（１，１−ジオキソチエタン−３−イル）ピラゾール−４−イル］−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１１０）の合成
３−（３−シクロプロピル−４−ニトロピラゾール−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド：３−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（５００ｍｇ、３．２６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）混合物に、ＮａＨ（１５６ｍｇ、３．９１ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃にてＮ２下で加えた。その混合物を２０℃で３０分間攪拌し、その後３−ブロモチエタン１，１−ジオキサン（１．０１ｇ、３．２６ｍｍｏｌ）と反応させ、２０℃で１５．５時間攪拌した。この混合物を氷水（３０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３×１５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜３：１）で精製し、３−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）チエタン１，１−ジオキシドを黄色油として得た。
３−シクロプロピル−１−（１，１−ジオキソチエタン−３−イル）ピラゾール−４−アミン：３−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）チエタン１，１−ジオキシド（１６０ｍｇ、６２１．９１μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）溶液に、Ｆｅ（１７４ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１６６ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１０８．７１μＬ）を２０℃で加えた。この反応混合物を７０℃で２時間加熱し、その後減圧下濃縮した。この残渣をＤＣＭとＭｅＯＨの混合溶媒（１０ｍＬ、１０：１）で洗浄し、濾過し、その濾液を減圧下濃縮して、３−シクロプロピル−１−（１，１−ジオキソチエタン−３−イル）ピラゾール−４−アミンを褐色油として得た。
Ｎ２−［３−シクロプロピル−１−（１，１−ジオキソチエタン−３−イル）ピラゾール−４−イル］−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン：３−シクロプロピル−１−（１，１−ジオキソチエタン−３−イル）ピラゾール−４−アミン（１００ｍｇ、４３９．９９μｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（９９ｍｇ、４３９．９９μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）溶液に、ｐ−ＴｓＯＨ（１５ｍｇ、８８μｍｏｌ）を加えた。この反応溶液を８０℃で１時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この粗生成物を分取ＨＰＬＣ（中性）で精製し、Ｎ２−［３−シクロプロピル−１−（１，１−ジオキソチエタン−３−イル）ピラゾール−４−イル］−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１６ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．６２ − ７．０３ （ｍ， １ Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．０７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．６６ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ４．５８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．５８ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， １．６７ − １．７８ （ｍ， １ Ｈ）， １．３２ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ６．７８ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９１ − ０．９８ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８１ − ０．９０ （ｍ， ２ Ｈ）． ＨＰＬＣ： ＲＴ： １．９２分． ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４１７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例７
（１Ｒ，５Ｓ）−１−［１−シクロプロピル−５−［［４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−３−イル］−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１６２）の合成
メチル（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシレート：Ｎａ（８．２７ｇ、３５９．５２ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（５００ｍＬ）に加え、その混合物をＮａが溶解するまで２０℃３時間攪拌した。ジメチルプロパンジオエート（５０ｇ、３７８．４４ｍｍｏｌ）を０℃で加え、３０分後、（２Ｓ）−２−（クロロメチル）オキシラン（３１．５１ｇ、３４０．６ｍｍｏｌ）を２０℃にてＮ２下で加えた。この混合物を９０℃で１２時間攪拌した。この混合物を４５℃にて減圧下濃縮した。その残渣を氷水（１００ｍＬ）に注入し、５分間攪拌した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３００ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜５：１）で精製し、メチル（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシレートを油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．３７， ４．７４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．４８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．７９ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．３３ − ３．４０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．７４ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９４， ５．１８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．０７ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．９４， ４．８５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．３９ （ｔ， Ｊ ＝ ５．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）．
３−オキソ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル］プロパンニトリル：ＭｅＣＮ（１．４５ｇ，３５．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）混合物に、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍ、１４．０９ｍＬ）を、−７８℃にてＮ２下で加えた。１時間後、その混合物を、メチル（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−カルボキシレート（５ｇ、３２．０２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に−７８℃で加え、その後その混合物を−７８℃で２時間攪拌した。この混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）に注入し、５分間攪拌し、希ＨＣｌ（１Ｎ）でｐＨ＝３に調整した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×３０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝５０：１〜０：１）で精製し、３−オキソ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル］プロパンニトリルを白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ４．２５ − ４．４７ （ｍ， ３ Ｈ）， ４．０３ − ４．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．０２ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．９９， ５．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ８．１６， ４．４１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．５８ − １．６５ （ｍ， １ Ｈ）．
（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−１−シクロプロピルピラゾール−３−イル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン：３−オキソ−３−［（１Ｒ，５Ｓ）−２−オキソ−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−１−イル］プロパンニトリル（８００ｍｇ、４．８４ｍｍｏｌ）のｉ−ＰｒＯＨ（２０ｍＬ）混合物に、シクロプロピルヒドラジン二塩酸塩（６３２．２８ｍｇ、４．３６ｍｍｏｌ）を２５℃にてＮ２下で一度に加えた。この混合物を５０℃で１２時間攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５０ｍＬ）に注入し、１０分間攪拌した。この水相をＤＣＭ／ＭｅＯＨで抽出した（３：１、３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝２０：１）で精製し、（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを褐色油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．３７０分， ｍ／ｚ ＝ ２２０．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）：δ ｐｐｍ ５．７６ （ｓ， １ Ｈ）， ４．３８ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．１５， ４．７４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．２０ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．８３ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．０６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ６．８９， ３．５８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ７．７２， ４．６３ Ｈｚ， １ Ｈ），１．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７２， ４．４１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２４ （ｔ， Ｊ ＝ ４．７４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ０．９４ − １．１１ （ｍ， ４ Ｈ）．
（１Ｒ，５Ｓ）−１−［１−シクロプロピル−５−［［４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−３−イル］−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン：（１Ｒ，５Ｓ）−１−（５−アミノ−１−シクロプロピル−ピラゾール−３−イル）−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン（１５０ｍｇ、６８４．１８μｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１５４．３５ｍｇ、６８４．１８μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（２６．０３ｍｇ、１３６．８４μｍｏｌ）を２０℃にてＮ２下で一度に加えた。この混合物を９０℃で１２時間攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（３０ｍＬ）に注入し、１０分間攪拌した。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣を分取ＨＰＬＣ（中性条件）で精製し、（１Ｒ，５Ｓ）−１−［１−シクロプロピル−５−［［４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−３−イル］−３−オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ８．１０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．１３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｓ， １ Ｈ）， ５．１６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．３５ （ｄｄ， Ｊ ＝ ９．２２， ４．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．１８ （ｄ， Ｊ ＝ ９．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．４９ − ３．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．０７ − ３．１９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５７ − ２．６８ （ｍ， １ Ｈ）， １．８１ （ｄｄ， Ｊ ＝ ７．７２， ４．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２２ − １．３０ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．９８ − １．１２ （ｍ， ３ Ｈ）， １．０９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）． ＨＰＬＣ：反応時間： ２．１７分． ＭＳ： ｍ／ｚ： ４０９ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例８
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボニトリル（１８１）の合成
３−［２−（３−ベンジルオキシシクロブチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル：３−ベンジルオキシシクロブタノン（１０ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ）及び３−ヒドラジノプロパンニトリル（４．８３ｇ、５６．７５ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１５０ｍＬ）混合物を２０℃で１６時間攪拌した。この混合物を減圧下濃縮し、３−［２−（３−ベンジルオキシシクロブチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（１３．８１ｇ、粗）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．６８６分， ｍ／ｚ ＝ ２４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（３−ベンジルオキシシクロブチル）ピラゾール−３−アミン：３−［２−（３−ベンジルオキシシクロブチリデン）ヒドラジノ］プロパンニトリル（１３．８１ｇ、５６．７６ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（１３０ｍＬ）混合物に、ｔ−ＢｕＯＮａ（５．４５ｇ、５６．７６ｍｍｏｌ）をＮ２下で加えた。この混合物を１１０℃で３時間攪拌した。この混合物を氷水（１００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（２×１００ｍＬ）。その有機相を２ＮのＨＣｌでｐＨ＝３に調整し、水洗した（３×１００ｍＬ）。この水相を６ＮのＮａＯＨでｐＨ＝８に調整し、ＥｔＯＡｃで抽出し（３×１００ｍＬ）、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮して、２−（３−ベンジルオキシシクロブチル）ピラゾール−３−アミンを黄色油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．６２５分， ｍ／ｚ ＝ ２４４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（５−アミノピラゾール−１−イル）シクロブタノール：２−（３−ベンジルオキシシクロブチル）ピラゾール−３−アミン（５ｇ、２０．５５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２００ｍＬ）溶液に、ＢＣｌ３（１Ｍ、８．０２ｍＬ）を０℃にてＮ２下で加えた。その混合物を２０℃で２時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３（２００ｍＬ）に注入し、その水相を減圧下濃縮した。その残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（ｖ：ｖ＝１０：１、１００ｍＬ）で洗浄し、濾過し、その濾液を減圧下濃縮して、３−（５−アミノピラゾール−１−イル）シクロブタノールを黄色油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．０９６分， ｍ／ｚ ＝ １５４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール及び（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール：３−（５−アミノピラゾール−１−イル）シクロブタノール（２．２ｇ、１４．３６ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（２２ｍＬ）混合物に、２−クロロ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（２．５９ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）及びｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（８１９．５９ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ）を２０℃にてＮ２下で一度に加えた。この混合物をその後１００℃に加熱し、１６時間攪拌した。この混合物を２０℃まで冷却し、水（１５０ｍＬ）に注入し、ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７〜８に調整した。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１）で精製し、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール及び（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノールの混合物を黄色粘性物質として得た。
（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチルメタンスルホネート、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチルメタンスルホネート：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノール及び（１ｒ，３ｒ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタノールの混合物（２ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（４０ｍＬ）混合物に、ＴＥＡ（７０９．１４ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）及びＭｓＣｌ（８０２．７７ｍｇ、７．０１ｍｍｏｌ）を０℃にてＮ２下で加えた。この混合物をその後０℃でさらに１時間攪拌した。この混合物に水（１０ｍＬ）を加え、３分間攪拌した。その有機相を分離し、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝３０：１で精製し、（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチルメタンスルホネート及び（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチルメタンスルホネートの混合物を黄色油として得た。
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボニトリル：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチルメタンスルホネート及び（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチルメタンスルホネートの混合物（２００ｍｇ、４７５．７３μｍｏｌ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）溶液に、１８−クラウン−６（１２ｍｇ、４７．５７μｍｏｌ）及びＮａＣＮ（１４０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）を２０℃にてＮ２下で加えた。この混合物をその後１２０℃に加熱し、８時間攪拌した。この混合物を２０℃に冷却し、水（５０ｍＬ）に注入した。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して残渣を得た。この残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ）で精製して生成物を得、これをさらに分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製して、（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボニトリル及び副生物の２−（６，７−ジヒドロ−５，７−メタノピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−４（５Ｈ）−イル）−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミンを得た。
（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブタンカルボニトリル。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．０８ （ｓ， １Ｈ）， ７．５７ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．１９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ５．０６ （五重項， Ｊ ＝ ７．８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３．３６−３．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２４−３．３６ （ｍ， １Ｈ）， ３．０６−３．１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２．７３−２．８４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２０ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ： ＲＴ： ０．６５２分． ＭＳ： ｍ／ｚ： ３５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例９
Ｎ２−（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１８２）及びＮ２−（１−（（１ｒ，３ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１８３）の合成
Ｎ２−（１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン及びＮ２−（１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン：（１Ｓ，３Ｓ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチルメタンスルホネート及び（１Ｒ，３Ｒ）−３−（５−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）シクロブチルメタンスルホネートの混合物（３００ｍｇ、７１３．５９μｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）及び２Ｈ−トリアゾール（７４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を２０℃にてＮ２下で一度に加えた。この混合物をその後１２０℃に加熱し、８時間攪拌した。この混合物を２０℃まで冷却し、水（５０ｍＬ）に注入した。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（ＦＡ条件）で分離し、Ｎ２−（１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン及びＮ２−（１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。
Ｎ２−（１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（２Ｈ−１，２，３−トリアゾール−２−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１８２）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１１ （ｓ， １Ｈ）， ７．６４ （ｓ， ２Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６．８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．２９ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．５０ （ｔｔ， Ｊ ＝ ４．４９， ８．６９ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．１７−５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３９−３．５１ （ｍ， ２Ｈ）， ３．２５−３．３６ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０１−３．１４ （ｍ， ２Ｈ）， １．２１ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ： ＲＴ： ０．７０６分． ＭＳ： ｍ／ｚ： ３９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ２−（１−（（１Ｒ，３Ｒ）−３−（１Ｈ−１，２，３−トリアゾール−１−イル）シクロブチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１８３）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１０ （ｓ， １Ｈ）， ７．７４ （ｓ， １Ｈ）， ７．６１ （ｄ， Ｊ ＝ １．６３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７．６０ （ｓ， １Ｈ）， ６．７０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ６．２８ （ｄ， Ｊ ＝ １．７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ５．３６−５．４５ （ｍ， １Ｈ）， ５．１８−５．２７ （ｍ， １Ｈ）， ５．１４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３．３７−３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ５．７７， ８．３１， １３．６５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３．１１−３．２３ （ｍ， ２Ｈ）， １．２２ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２２ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＬＣＭＳ： ＲＴ： ０．６６０分． ＭＳ： ｍ／ｚ： ３９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１０
Ｎ２−（５−シクロプロピル−１−ピラジン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（１０５）の合成
２−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピラジン：４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（４２４ｍｇ、１０．６１ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃にてＮ２下で加えた。その混合物を０℃で１時間攪拌した。その後、２−クロロピラジン（１．０１ｇ、８．８４ｍｍｏｌ、７９０．９９μＬ）を０℃で加え、その混合物を８０℃に加熱し、１２時間攪拌した。この混合物を２０℃まで冷却し、冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６０ｍＬ）でクエンチした。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３×１５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）で精製し、２−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピラジンを淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ−ｄ６）： δ ｐｐｍ ９．５４ （ｓ， １ Ｈ）， ９．３１ （ｄ， Ｊ ＝ １．１３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．８１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．５１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．７０ − ８．７４ （ｍ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｓ， １ Ｈ）， ８．６９ （ｄｄ， Ｊ ＝ ２．４５， １．３２ Ｈｚ， １ Ｈ）．
２−（５−クロロ−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）ピラジン：２−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピラジン（０．７８ｇ、４．０８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、４．４９ｍｍｏｌ、４．４９ｍＬ）を−７８℃にてＮ２下で加えた。その混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン（１．０６ｇ、４．４９ｍｍｏｌ、５０８．４５μＬ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液を−７８℃にてＮ２下で加え、この混合物を３．５時間攪拌した。この混合物を冷飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜１：１）で精製し、２−（５−クロロ−４−ニトロピラゾール−１−イル）ピラジンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ １．０６６分． ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２２６．０ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（５−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）ピラジン：２−（５−クロロ−４−ニトロピラゾール−１−イル）ピラジン（２００ｍｇ、８８６．５６μｍｏｌ）及びシクロプロピルボロン酸（３８０ｍｇ、４．４３ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）混合物に、ＫＦ（１５４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２（１４５ｍｇ、１７７．３１μｍｏｌ）を２０℃にてＮ２下で加えた。この混合物を１１０℃に加熱し、１２時間攪拌した。この混合物を２０℃まで冷却し、濾過した。その残渣に水（１５ｍＬ）を加えた。この水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×８ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）で精製し、２−（５−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）ピラジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ９．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．７１ （ｄ， Ｊ ＝ ２．３８ Ｈｚ， １ Ｈ）， ８．５６ − ８．６１ （ｍ， １ Ｈ）， ８．２９ （ｓ， １ Ｈ）， ２．３６ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．５２， ５．７９ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．０７ − １．１７ （ｍ， ２ Ｈ）， −０．１７ （ｔｔ， Ｊ ＝ ８．９６， ５．９１ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
５−シクロプロピル−１−ピラジン−２−イルピラゾール−４−アミン：２−（５−シクロプロピル−４−ニトロピラゾール−１−イル）ピラジン（２４０ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（４ｍＬ）溶液に、ＮＨ４Ｃｌ（２７７ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）及びＦｅ（２９０ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）を２０℃で加えた。その混合物を８０℃に加熱し、２時間攪拌した。この混合物を２０℃まで冷却し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１０ｍＬ、ｖ：ｖ＝１０：１）で洗浄し、濾過し、減圧下濃縮して、５−シクロプロピル−１−ピラジン−２−イル−ピラゾール−４−アミンを褐色油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．７１１分． ＭＳ ｍ／ｚ ＝ ２０２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ２−（５−シクロプロピル−１−ピラジン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン：５−シクロプロピル−１−ピラジン−２−イルピラゾール−４−アミン（１００ｍｇ、４９６．９５μｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１１２ｍｇ、４９６．９５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（５ｍＬ）混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（３４ｍｇ、１９８．７８μｍｏｌ）を２０℃で加えた。この混合物を９０℃に加熱し、２時間攪拌した。この混合物を２０℃まで冷却し、水（１０ｍＬ）を加え、飽和ＮａＨＣＯ３でｐＨ＝７〜８に調整した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×８ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１０：１〜０：１）で精製し、Ｎ２−（５−シクロプロピル−１−ピラジン−２−イル−ピラゾール−４−イル）−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＭｅＯＤ）： δ ｐｐｍ ９．０８ （ｓ， １ Ｈ）， ８．５５ （ｓ， ２ Ｈ）， ８．０４ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ３．５３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．８２ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．１６ − ２．３４ （ｍ， １ Ｈ）， １．２０ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．０３ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．９１ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ６．９０ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ０．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ４．７７ Ｈｚ， ２ Ｈ）． ＨＰＬＣ： ＲＴ： ２．０６分． ＭＳ： ｍ／ｚ： ３９１．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１１
（３Ｓ）−３−［３−シクロプロピル−４−［［４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−３−メチルテトラヒドロフラン−２−オン及び（３Ｒ）−３−［３−シクロプロピル−４−［［４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン（１１３及び１２２）の合成
３−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロフラン−２−オン：３−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（１ｇ、６．５３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３１３ｍｇ、７．８４ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃にてＮ２下で加えた。その混合物を２０℃で３０分間攪拌し、その後３−ブロモテトラヒドロフラン−２−オン（１．１９ｇ、７．１８ｍｍｏｌ、６７０μＬ）と反応させ、１５．５時間攪拌した。この混合物を氷水（２０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３×１０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１：１）で精製し、３−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロフラン−２−オンを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３１ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９６ （ｔ， Ｊ ＝ ９．１６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．６５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．８８， ３．４５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３９ − ４．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９５ （ｄｑ， Ｊ ＝ １３．２５， ８．９２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．７７ − ２．８７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５６ − ２．６５ （ｍ， １ Ｈ）， １．０１ − １．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９３ − １．０１ （ｍ， ２ Ｈ）． ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．７４６分， ｍ／ｚ ＝ ２５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（３−シクロプロピル−４−ニトロピラゾール−１−イル）−３−メチルテトラヒドロフラン−２−オン：３−（３−シクロプロピル−４−ニトロピラゾール−１−イル）テトラヒドロフラン−２−オン（７８０ｍｇ、３．２９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１５ｍＬ）溶液に、ＬＤＡ（４．９３ｍｍｏｌ、２Ｍ、２．４７ｍＬ）を−７８℃にてＮ２下で加えた。その混合物を−７８℃で３０分間攪拌し、その後ＭｅＩ（７００ｍｇ、４．９３ｍｍｏｌ、３０７μＬ）と−７８℃で反応させ、０℃に加温し、１．５時間攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜１：１）で精製し、３−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オンを無色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．４０ （ｓ， １ Ｈ）， ７．２７ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５５ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．５３， ５．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３８ − ４．４８ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１２ − ３．２２ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５６ − ２．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．４９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．４９， ７．５９， ５．９０ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８４ （ｓ， ３ Ｈ）， １．００ − １．０９ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．９０ − １．００ （ｍ， ３ Ｈ）． ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．７４６分， ｍ／ｚ ＝ ２５２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
３−（４−アミノ−３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン：３−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン（５５５ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ−Ｃ（１０％、２２０ｍｇ）をＮ２下で加えた。この懸濁液を減圧下で脱気し、Ｈ２で３回パージした。この混合物をＨ２（１５ｐｓｉ）下、２０℃で２時間攪拌した。この混合物を濾過し、その濾液を減圧下濃縮して、３−（４−アミノ−３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オンを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ７．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．４３ − ４．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ４．３０ − ４．３９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．２５ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ １３．０５， ７．５３， ５．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．９１ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．３６ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．４３， ７．４７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７２ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６２ − １．７０ （ｍ， １ Ｈ）， ０．８２ − ０．９０ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．７９ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．８１， ４．９９， ２．３８ Ｈｚ， ２ Ｈ）．
（３Ｓ）−３−［３−シクロプロピル−４−［［４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン及び（３Ｒ）−３−［３−シクロプロピル−４−［［４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン：２−クロロ−Ｎ−メチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１４３ｍｇ、６７７．９５μｍｏｌ）及び３−（４−アミノ−３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オン（１５０ｍｇ、６７７．９５μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（４０ｍｇ、２０３．３９μｍｏｌ）を２０℃にてＮ２下で加え、９０℃で４時間攪拌した。この混合物を氷水（１０ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×８ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、３−［３−シクロプロピル−４−［［４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−３−メチル−テトラヒドロフラン−２−オンを得た。これらエナンチオマーをＳＦＣで分離し、（３Ｓ）−３−［３−シクロプロピル−４−［［４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−３−メチルテトラヒドロフラン−２−オン及び（３Ｒ）−３−［３−シクロプロピル−４−［［４−（メチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］ピラゾール−１−イル］−３−メチルテトラヒドロフラン−２−オンを得た。
最初に溶出する異性体−１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３８ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．３８， ４．８３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ２．４３ （ｄｔ， Ｊ ＝ １３．５２， ７．４８ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６７ − １．７５ （ｍ， １ Ｈ）， ０．７７ − ０．９５ （ｍ， ４ Ｈ）． ＨＰＬＣ： ＲＴ： ２．００分． ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
二番目に溶出する異性体−１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ７．０８ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．２５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．４７ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ７．４０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３３ − ４．４２ （ｍ， １ Ｈ）， ３．３２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．１１ （ｂｒ ｓ， ３ Ｈ）， ２．３７ − ２．４９ （ｍ， １ Ｈ）， １．７８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．６７ − １．７６ （ｍ， １ Ｈ）， ０．７９ − ０．９４ （ｍ， ４ Ｈ）． ＨＰＬＣ： ＲＴ： ２．００分． ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ３９７．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
実施例１２
２−［４−［［４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−メチル−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−シクロペンタノン（１９４）の合成
２−（４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノン及び２−（４−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノン：４−ブロモ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール（１０ｇ、６２．１１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）溶液に、ＮａＨ（３．２３ｇ、８０．７５ｍｍｏｌ、純度６０％）を０℃で加え、１５℃で１時間攪拌した。その後、２−クロロシクロペンタノン（８．８４ｇ、７４．５３ｍｍｏｌ、７．４３ｍＬ）をその混合物に加え、１５℃で１５時間攪拌した。この反応混合物を、ＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）を０℃で加えてクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＭＴＢＥ＝２：１〜１：１）で精製し、２−（４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノン及び２−（４−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノンの混合物を黄色粘性物質として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ２．１１９分， ｍ／ｚ ＝ ２４３．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−シクロペンタノン及び２−（４−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−シクロペンタノン：２−（４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）シクロペンタノン及び２−（４−ブロモ−５−メチルピラゾール−１−イル）シクロペンタノンの混合物（６．５ｇ、２６．７４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、３４．７６ｍＬ）を加え、−７８℃で１時間攪拌した。ＭｅＩ（４．９３ｇ、３４．７６ｍｍｏｌ、２．１６ｍＬ）をその後−７８℃で加え、１５℃で１５時間攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２００ｍＬ）を０℃で加えてクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（３×７０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝４：１〜２：１）で精製し、２−（４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−シクロペンタノン及び２−（４−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−シクロペンタノンの混合物を黄色粘性物質として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．７４７分， ｍ／ｚ ＝ ２５７．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−メチル−１−（１−メチル−２−オキソ−シクロペンチル）ピラゾール−４−イル］カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−メチル−１−（１−メチル−２−オキソ−シクロペンチル）ピラゾール−４−イル］カルバメート：２−（４−ブロモ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−シクロペンタノン及び２−（４−ブロモ−５−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−シクロペンタノンの混合物（１６０ｍｇ、６２２．２６μｍｏｌ）、ＮＨ２Ｂｏｃ（４３７ｍｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（１２０ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）、及び［２−（２−アミノエチル）フェニル］クロロ−パラジウム；ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−［２−（２，４，６−トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスフェート（１０７ｍｇ、１５５．５７μｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を脱気し、Ｎ２で３回パージし、その後その混合物を９０℃にて２時間、Ｎ２下で攪拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（中性）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−メチル−１−（１−メチル−２−オキソ−シクロペンチル）ピラゾール−４−イル］カルバメート及びｔｅｒｔ−ブチルＮ−［５−メチル−１−（１−メチル−２−オキソ−シクロペンチル）ピラゾール−４−イル］カルバメートを黄色粘性物質として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ １．２０３分， ｍ／ｚ ＝ ２９４．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−（４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−シクロペンタノン：ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［３−メチル−１−（１−メチル−２−オキソ−シクロペンチル）ピラゾール−４−イル］カルバメート（８０ｍｇ、２７２．７μｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（３ｍＬ）溶液を０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮して、２−（４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−シクロペンタノンを黄色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ １．０３２分， ｍ／ｚ ＝ １９４．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
２−［４−［［４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−メチル−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−シクロペンタノン：２−（４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−２−メチル−シクロペンタノン（５５ｍｇ、２８４．６１μｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（６４ｍｇ、２８４．６１μｍｏｌ）、及びＴＥＡ（８６ｍｇ、８５３．８４μｍｏｌ、１１８．８４μＬ）をマイクロ波管中、ｎ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）に取った。密閉した管を１１０℃で１時間、マイクロ波で加熱した。この混合物を減圧下濃縮した。その残渣を分取ＨＰＬＣ（中性）及び分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：１）で精製し、２−［４−［［４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル］アミノ］−３−メチル−ピラゾール−１−イル］−２−メチル−シクロペンタノンを得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）： δ ｐｐｍ ８．１２ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ６．６６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．１５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．５８ （ｂｒ ｓ， ２ Ｈ）， ２．９０ − ３．０７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３８ − ２．５８ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．２４ （ｓ， ３ Ｈ）， ２．０４ − ２．１９ （ｍ， ２ Ｈ）， １．８８ − ２．００ （ｍ， １ Ｈ）， １．５８ （ｓ， ３ Ｈ）， １．３１ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．０９ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ＨＰＬＣ：保持時間： ２．５５７分． ＭＳ： （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ： ３８３．２．
実施例１３
（Ｓ）−３−（４−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（フルオロメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン及び（Ｒ）−３−（４−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（フルオロメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン（２１６及び２１７）の合成
３−（ヒドロキシメチル）−３−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン：３−（３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロフラン−２−オン（２ｇ、９．４７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）混合物に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、１２．３１ｍＬ）を−７８℃にてＮ２下で加え、その後この混合物を−７８℃で０．５時間攪拌した。パラホルムアルデヒド（１．０２ｇ、１１．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１ｍＬ）溶液をその後この反応混合物に加え、その後その混合物を１０℃で２．５時間攪拌した。この反応を、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（１５０ｍＬ）を０℃で加えてクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：１〜１：１）で精製し、３−（ヒドロキシメチル）−３−（３−メチル−４−ニトロピラゾール−１−イル）テトラヒドロフラン−２−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．４９７分， ｍ／ｚ ＝ ２４２．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）： δ ８．５４ （ｓ， １Ｈ）， ４．５９ − ４．４８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．２０ − ４．０７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．０７ − ２．９８ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）．
３−（フルオロメチル）−３−（３−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン：３−（ヒドロキシメチル）−３−（３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロフラン−２−オン（１．１ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（５．８８ｇ、３６．４８ｍｍｏｌ、４．８２ｍＬ）を０℃で加え、その後この混合物を２０℃で１５時間攪拌した。この混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）を０℃で加えてクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×７０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）で精製し、３−（フルオロメチル）−３−（３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロフラン−２−オンを白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．５７６分， ｍ／ｚ ＝ ２４４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）： δ ８．５６ （ｓ， １Ｈ）， ４．９６ − ４．７４ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５９ − ４．４９ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３０ − ３．２０ （ｍ， １Ｈ）， ２．９５ − ２．８６ （ｍ， １Ｈ）， ２．５５ （ｓ， ３Ｈ）．
３−（４−アミノ−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（フルオロメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン：３−（フルオロメチル）−３−（３−メチル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）テトラヒドロフラン−２−オン（０．７ｇ、２．８８ｍｍｏｌ）、Ｆｅ（８０４ｍｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）、及びＮＨ４Ｃｌ（７７０ｍｇ、１４．３９ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（８ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）混合物を７０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、その残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（５０ｍＬ、比＝１０：１）で希釈し、濾過し、減圧下濃縮して、３−（４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−３−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−オンを褐色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．０８７分， ｍ／ｚ ＝ ２１４．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）： δ ７．３０ （ｓ， １Ｈ）， ４．８９ − ４．６６ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５２ − ４．４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３１ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ ６．２， １３．２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２．８７ − ２．８０ （ｍ， １Ｈ）， ２．２１ − ２．１５ （ｍ， ３Ｈ）．
（Ｒ）−３−（４−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（フルオロメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン及び（Ｓ）−３−（４−（（４−（エチルアミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２−イル）アミノ）−３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）−３−（フルオロメチル）ジヒドロフラン−２（３Ｈ）−オン：３−（４−アミノ−３−メチル−ピラゾール−１−イル）−３−（フルオロメチル）テトラヒドロフラン−２−オン（０．２ｇ、９３８．０５μｍｏｌ）、２−クロロ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１９０ｍｇ、８４４．２４μｍｏｌ）、及びｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（７１ｍｇ、３７５．２２μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）混合物を９０℃で６時間、Ｎ２下で攪拌した。この反応混合物を、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（６０ｍＬ）を加えて０℃でクエンチし、その後ＥｔＯＡｃで抽出した（３×２０ｍＬ）。合わせた有機層をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝３：１〜１：１）で精製し、所望の化合物を褐色油として得、これをＳＦＣで分離した。
ＳＦＣ、最初に溶出する異性体：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）： δ ８．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ − ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ − ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ − ４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ − ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ） ＨＰＬＣ：保持時間： ２．０２分． ＭＳ： （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ＝ ４０３．３．
ＳＦＣ、二番目に溶出する異性体：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）： δ ８．３０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １Ｈ）， ７．０１ − ６．６１ （ｍ， １Ｈ）， ５．３２ − ５．０６ （ｍ， １Ｈ）， ４．９１ − ４．６８ （ｍ， ２Ｈ）， ４．５４ − ４．３７ （ｍ， ２Ｈ）， ３．６４ − ３．５３ （ｍ， ２Ｈ）， ３．３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２．９２ − ２．７９ （ｍ， １Ｈ）， ２．２６ （ｓ， ３Ｈ）， １．３３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ ７．０ Ｈｚ， ３Ｈ）． ＨＰＬＣ：保持時間： １．９９分． ＭＳ： （Ｍ＋Ｈ＋） ｍ／ｚ ＝ ４０３．３．
実施例１４
Ｎ２−［５−クロロ−１−［（３Ｓ）−１−エチル−４，４−ジフルオロ−３−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン及びＮ２−［５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−エチル−４，４−ジフルオロ−３−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン（２０４及び２０５）の合成
ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロピラゾール−１−イル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル３−ブロモ−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（２０ｇ、７１．９１ｍｍｏｌ）及び４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（８．９４ｇ、７９．１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１９．８８ｇ、１４３．８１ｍｍｏｌ）を２０℃にてＮ２下で加えた。その混合物を２０℃で１６時間攪拌した。この混合物を氷水（３００ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３×１００ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜３：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロピラゾール−１−イル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ １．３０６分， ｍ／ｚ ＝ ２５５．２ ［Ｍ−５６］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２２ − ８．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ８．１２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．９７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １０．８５， ６．３４ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．７５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．４３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．６４ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．８６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３０ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ５．７７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４１ − １．５８ （ｍ， ９ Ｈ）， １．４１ − １．５８ （ｍ， ２ Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−３−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル３−（４−ニトロピラゾール−１−イル）−４−オキソ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１ｇ、３．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）溶液に、ＤＡＳＴ（２．６ｇ、１６．１１ｍｍｏｌ、２．１３ｍＬ）を−７８℃にてＮ２下で加えた。この混合物を２０℃で１６時間攪拌した。この混合物を氷冷飽和ＮａＨＣＯ３（１５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜３：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−３−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレートを白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ １．３３５分， ｍ／ｚ ＝ ２７７．１ ［Ｍ−５６］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．３０ （ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５２ （ｄｄｑ， Ｊ ＝ １４．２３， ９．６０， ４．６５， ４．６５， ４．６５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ４．３９ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．１０ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．６６ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．３６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３０ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １１．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．２６ − ２．４２ （ｍ， １ Ｈ）， １．９５ − ２．１８ （ｍ， １ Ｈ）， １．３７ − １．５７ （ｍ， ９ Ｈ）．
ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロピペリジン−１−カルボキシレート：ｔｅｒｔ−ブチル４，４−ジフルオロ−３−（４−ニトロピラゾール−１−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート（７４０ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に、ＬｉＨＭＤＳ（１Ｍ、３．３４ｍｍｏｌ、３．３４ｍＬ）を−７８℃にてＮ２下で滴下した。この反応物を−７８℃で１時間攪拌した。その後、１，１，１，２，２，２−ヘキサクロロエタン（１．０５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ、５０４．４９μＬ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を滴下し、その混合物を−７８℃で１時間攪拌した。この混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ（１５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１：０〜３：１）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレートを黄色油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ １．３５２分， ｍ／ｚ ＝ ３１１．２ ［Ｍ−５６］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ４．５９ − ４．７２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．００ − ４．１６ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．８１ − ３．９０ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ９．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．３８ − ２．５４ （ｍ， １ Ｈ）， １．９６ − ２．１５ （ｍ， １ Ｈ）， １．３９ − １．５６ （ｍ， ９ Ｈ）．
３−（５−クロロ−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロ−ピペリジン：ｔｅｒｔ−ブチル３−（５−クロロ−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロ−ピペリジン−１−カルボキシレート（１．８ｇ、４．９１ｍｍｏｌ）のＨＣｌ／ＥｔＯＡｃ（４０ｍＬ）混合物を２０℃で２時間攪拌した。この反応混合物を減圧下濃縮し、この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７〜８に調整した。その後、その水相をＥｔＯＡｃで抽出し（３×１５ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、３−（５−クロロ−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロ−ピペリジンを淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）： δ ８．１７ − ８．３２ （ｍ， １ Ｈ）， ４．５７ − ４．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．５９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １３．６８， ４．８９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．３６ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ ＝ １３．９３， ４．０２ Ｈｚ， １ Ｈ）， ３．１４ − ３．２７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．９８ − ３．１１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ２．１４ − ２．３４ （ｍ， １ Ｈ）．
３−（５−クロロ−４−ニトロピラゾール−１−イル）−１−エチル−４，４−ジフルオロピペリジン：３−（５−クロロ−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−４，４−ジフルオロ−ピペリジン（０．５ｇ）及びアセトアルデヒド（２．０７ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、２．６３ｍＬ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）混合物に、ＮａＢＨ３ＣＮ（５８９ｍｇ、９．３８ｍｍｏｌ）を加え、１５分間攪拌した。その後、ＣＨ３ＣＯＯＨ（１．１３ｇ、１８．７５ｍｍｏｌ、１．０７ｍＬ）をこの溶液に２０℃で加え、その混合物を２０℃で１時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７〜８に調整し、その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×１５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜０：１）で精製し、３−（５−クロロ−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−１−エチル−４，４−ジフルオロ−ピペリジンを黄色油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．９３９分， ｍ／ｚ ＝ ２９５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ） δ： ８．１９ − ８．３３ （ｍ， １ Ｈ）， ４．７８ − ４．９５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．１０ − ３．２２ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．９７ − ３．０６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．５７ − ２．６７ （ｍ， ２ Ｈ）， ２．３９ − ２．５１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．２２ − ２．３６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１２ − ２．２１ （ｍ， １ Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ）．
５−クロロ−１−（１−エチル−４，４−ジフルオロ−３−ピペリジル）ピラゾール−４−アミン：３−（５−クロロ−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）−１−エチル−４，４−ジフルオロ−ピペリジン（０．１５ｇ、５０９．０２μｍｏｌ）のＥｔＯＨ（４ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１ｍＬ）混合物に、Ｆｅ（１４２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）及びＮＨ４Ｃｌ（１３６ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ、８８．９８μＬ）を２０℃で加えた。その後、この混合物を８０℃で１時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を減圧下濃縮した。その粗物質をＤＣＭ：ＭｅＯＨ（Ｖ：Ｖ＝１０：１）（３０ｍＬ）で洗浄し、濾過し、その濾液を減圧下濃縮して、５−クロロ−１−（１−エチル−４，４−ジフルオロ−３−ピペリジル）ピラゾール−４−アミンを赤色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ １．１５０分， ｍ／ｚ ＝ ２６５．１ ［Ｍ＋Ｈ］＋．
Ｎ２−［５−クロロ−１−［（３Ｓ）−１−エチル−４，４−ジフルオロ−３−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン及びＮ２−［５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−エチル−４，４−ジフルオロ−３−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミン：５−クロロ−１−（１−エチル−４，４−ジフルオロ−３−ピペリジル）ピラゾール−４−アミン（０．１３ｇ、４９１．１２μｍｏｌ）及び２−クロロ−Ｎ−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−４−アミン（１１０ｍｇ、４９１．１２μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（３ｍＬ）混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（２５ｍｇ、１４７．３３μｍｏｌ）を２０℃で加え、その混合物を９０℃で５時間攪拌した。この混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液でｐＨ＝７〜８に調整し、その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（８ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣を分取ＴＬＣ（ＳｉＯ２、ＥｔＯＡｃ）で精製して所望の化合物を白色シロップとして得、これをさらにＳＦＣで分離し、Ｎ２−［５−クロロ−１−［（３Ｓ）−１−エチル−４，４−ジフルオロ−３−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを白色シロップとして、及びＮ２−［５−クロロ−１−［（３Ｒ）−１−エチル−４，４−ジフルオロ−３−ピペリジル］ピラゾール−４−イル］−Ｎ４−エチル−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン−２，４−ジアミンを得た。
ＳＦＣ、最初に溶出する異性体：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）： δ ８．２３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．１３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７２ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．１４ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．６４ − ４．７９ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４８ − ３．６４ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１４ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．４１ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １０．６７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．３５ − ２．５０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０４ − ２．３４ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ＨＰＬＣ： ＲＴ： １．１１６分 ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＳＦＣ：保持時間： １．６２１分．
ＳＦＣ、二番目に溶出する異性体：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム−ｄ）： δ ８．２３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ８．１４ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７１ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ５．１３ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．６０ − ４．８１ （ｍ， １ Ｈ）， ３．４９ − ３．６１ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．１５ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ ８．２８ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．９９ （ｂｒ ｄ， Ｊ ＝ １１．８０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．６０ （ｑ， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， ２ Ｈ）， ２．４３ （ｂｒ ｔ， Ｊ ＝ １２．０５ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．０６ − ２．３３ （ｍ， ２ Ｈ）， １．２７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．２２ Ｈｚ， ３ Ｈ）， １．１３ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， ３ Ｈ）． ＨＰＬＣ：保持時間： １．１０８分． ＭＳ： ｍ／ｚ ＝ ４５４．４ ［Ｍ＋Ｈ］＋． ＳＦＣ：保持時間： １．７８５分．
実施例１５
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−［（５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）アミノ）］−３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル］シクロプロパンカルボニトリル及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−［４−［（５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）アミノ）］−３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル］シクロプロパンカルボニトリル（２１３及び２１４）の合成
３−シクロプロピル−４−ニトロ−１−ビニル−ピラゾール：３−シクロプロピル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール（７ｇ、４５．７１ｍｍｏｌ）及びベンジルトリエチルアンモニウムクロリド（１．０４ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（５０ｍＬ）混合物に、ＮａＯＨ（９．１４ｇ、２２８．５５ｍｍｏｌ）及び水（９ｍＬ）を２０℃にてＮ２下で加えた。この混合物を８０℃で８時間攪拌した。この反応混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）で精製し、３−シクロプロピル−４−ニトロ−１−ビニルピラゾールを黄色油として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ｐｐｍ ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｄｄ， Ｊ ＝ １５．５５， ８．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．７０， （ｄ， Ｊ ＝ １５．６６ Ｈｚ， １ Ｈ）， ５．０６ （ｄ， Ｊ ＝ ８．６０ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５３ − ２．６８ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９７ − １．１１ （ｍ， ４ Ｈ）．
エチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシレート及びエチル（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシレート：３−シクロプロピル−４−ニトロ−１−ビニル−ピラゾール（４．７ｇ、２６．２３ｍｍｏｌ）及び３−［３−（２−カルボキシ−２−メチルプロピル）フェニル］−２，２−ジメチル−プロパン酸；ロジオロジウム（２００ｍｇ、２６２．３１μｍｏｌ）のＤＣＭ（１００ｍＬ）混合物に、エチル２−ジアゾアセテート（１７．９６ｇ、１５７．３９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）溶液を２０℃にてＮ２下で３時間滴下した。この混合物を２０℃で１２時間攪拌した。この混合物を濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）で精製し、エチル（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシレート及びエチル（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシレートを褐色油として得た。
（１Ｓ＊，２Ｒ＊）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１５ （ｓ， １ Ｈ）， ４．１２ − ４．３７ （ｍ， １ Ｈ）， ３．９７ − ４．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ３．９０ （ｔｄ， Ｊ ＝ ７．５０， ５．７１ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．４３ − ２．７１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１３ − ２．３７ （ｍ， １ Ｈ）， １．８８ − ２．０７ （ｍ， １ Ｈ）， １．５９ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０６， ６．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２３ − １．３６ （ｍ， １ Ｈ）， １．１７ （ｔ， Ｊ ＝ ７．１５ Ｈｚ， ３ Ｈ）， ０．８４ − １．０６ （ｍ， ４ Ｈ）．
（１Ｓ＊，２Ｓ＊）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシレート：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．１８ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０８ − ４．３２ （ｍ， ３ Ｈ）， ３．９８ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ７．９７， ４．８９， ３．０７ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．５０ − ２．６５ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３０ （ｄｄｄ， Ｊ ＝ ９．５４， ６．２７， ３．０１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７９ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．９１， ５．２１ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．６５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ８．０３， ５．９６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２４ − １．３６ （ｍ， ４ Ｈ）， ０．９２ − １．１０ （ｍ， ４ Ｈ）．
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸：エチル（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキシレート（２．２ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２０ｍＬ）混合物に、ＨＣｌ（２Ｍ、２０ｍＬ）を２０℃にてＮ２下で加えた。この混合物を６０℃で１２時間攪拌した。この混合物を濃縮し、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸を褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．８４ （ｓ， １ Ｈ）， ４．０１ − ４．１０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３９ − ２．４６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０２ − ２．１０ （ｍ， １ Ｈ）， １．９８ （ｑ， Ｊ ＝ ６．０３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．４６ − １．５５ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９３ − １．０７ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．７６ − ０．８９ （ｍ， ２ Ｈ）．
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボン酸（２ｇ、８．４３ｍｍｏｌ）、ＮＨ４Ｃｌ（２．７１ｇ、５０．５９ｍｍｏｌ）、及びＤＩＰＥＡ（６．５４ｇ、５０．５９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）混合物に、ＨＡＴＵ（６．４１ｇ、１６．８６ｍｍｏｌ）を２０℃にてＮ２下で加えた。この混合物を２０℃で４時間攪拌した。この混合物を氷水（１００ｍＬ）に注入した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブラインで洗浄し（３×５０ｍＬ）、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキサミドを褐色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ）： δ ８．６７ （ｓ， １ Ｈ）， ７．６５ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ６．８７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ３．８１ − ３．９８ （ｍ， １ Ｈ）， ２．３８ − ２．４７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０４ （ｑ， Ｊ ＝ ７．５７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．９３ （ｑ， Ｊ ＝ ５．７３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．３７ （ｔｄ， Ｊ ＝ ８．０５， ５．９５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．２１ − １．２９ （ｍ， １ Ｈ）， ０．９４ − １．０１ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．７８ − ０．８４ （ｍ， １ Ｈ）．
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボキサミド（１．７ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＥｔＯＡｃ（８０ｍＬ）混合物に、Ｔ３Ｐ（１８．３２ｇ、２８．７９ｍｍｏｌ、１７．１２ｍＬ、純度５０％）を２０℃にてＮ２下で加えた。この混合物を７５℃で１２時間攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）に注入した。その水相をＥｔＯＡｃで抽出した（３×５０ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）で精製し、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロ−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリルを白色固体として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ １．２０分， ｍ／ｚ ＝ ２１９．２ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２６ （ｓ， １ Ｈ）， ３．９０ − ４．０９ （ｍ， １ Ｈ）， ２．６２ （ｔｔ， Ｊ＝８．０５， ５．２９ Ｈｚ， １ Ｈ）， ２．１０ − ２．２０ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０１ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４３， ６．６４ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．７５ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２６， ７．３９ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．００ − １．１１ （ｍ， ４ Ｈ）．
（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アミノ−３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（３−シクロプロピル−４−ニトロピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．８ｇ、３．６７ｍｍｏｌ）及びＦｅ（１．０２ｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）混合物に、ＮＨ４Ｃｌ（９８１ｍｇ、１８．３３ｍｍｏｌ）を２０℃にてＮ２下で加えた。この混合物を７５℃で１時間攪拌した。この混合物を濾過し、その濾液を濃縮した。その残渣をＤＣＭ：ＭｅＯＨで洗浄し（１０：１、３×１０ｍＬ）、濾過し、その濾液を減圧下濃縮して、（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アミノ−３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．７５ｇ、粗）を褐色油として得た。ＬＣＭＳ： ＲＴ ０．８１分， ｍ／ｚ ＝ １８９．３ ［Ｍ＋Ｈ］＋． １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ６．９７ − ７．１５ （ｍ， １ Ｈ）， ３．７４ − ３．９１ （ｍ， １ Ｈ）， ２．０３ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２５ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８０ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．４３， ６．４２ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．６４ − １．７４ （ｍ， １ Ｈ）， １．５４ − １．６３ （ｍ， １ Ｈ）， ０．７８ − ０．９３ （ｍ， ４ Ｈ）．
（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−［（５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）アミノ）］−３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル］シクロプロパンカルボニトリル及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−［４−［（５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）アミノ）］−３−シクロプロピルピラゾール−１−イル］シクロプロパンカルボニトリル：（１Ｓ，２Ｒ）−２−（４−アミノ−３−シクロプロピルピラゾール−１−イル）シクロプロパンカルボニトリル（０．１ｇ、５３１．２７μｍｏｌ）及び５−ブロモ−２−クロロ−４−メトキシ−ピリミジン（１１９ｍｇ、５３１．２７μｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（２ｍＬ）混合物に、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ２Ｏ（３０ｍｇ、１５９．３８μｍｏｌ）を２０℃にてＮ２下で加えた。この混合物を８５℃で４時間攪拌した。この混合物をＮａＨＣＯ３水溶液（５ｍＬ）に注入し、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×５ｍＬ）。合わせた有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝１００：１〜１：１）で精製し、ＳＦＣで分離して、（１Ｓ，２Ｒ）−２−［４−［（５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）アミノ）］−３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル］シクロプロパンカルボニトリル及び（１Ｒ，２Ｓ）−２−［４−［（５−ブロモ−４−メトキシ−ピリミジン−２−イル）アミノ）］−３−シクロプロピル−ピラゾール−１−イル］シクロプロパンカルボニトリルを得た。
ＳＦＣ、最初に溶出する異性体：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２３ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７６ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８５ − ３．９７ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２９， ６．４６ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．６０ − １．７８ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８４ − ０．９７ （ｍ， ４ Ｈ）． ＬＣＭＳ：反応時間： １．４７５分． ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： ３７５．２．
ＳＦＣ、最初に溶出する異性体：１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＣＤＣｌ３）： δ ８．２２ （ｓ， １ Ｈ）， ８．０１ （ｓ， １ Ｈ）， ６．７７ （ｂｒ ｓ， １ Ｈ）， ４．０５ （ｓ， ３ Ｈ）， ３．８６ − ３．９６ （ｍ， １ Ｈ）， ２．１１ （ｑ， Ｊ ＝ ６．２７ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．８８ （ｄｔ， Ｊ ＝ ９．２９， ６．５３ Ｈｚ， １ Ｈ）， １．６１ − １．７７ （ｍ， ２ Ｈ）， ０．８５ − ０．９７ （ｍ， ４ Ｈ）． ＬＣＭＳ：反応時間： １．４６５分． ＭＳ： ［Ｍ＋Ｈ］＋ ｍ／ｚ： ３７５．２．
表１Ａ、１Ｂ、２Ａ、及び２Ｂのその他の化合物は、適切な出発物質を用いて、上記実施例及び／または本明細書に記載の一般的手順に従って調製したか、することができる。
実施例１６
化合物の生化学的アッセイ
材料：
ＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９Ｓ酵素
基質（ＬＲＲＫｔｉｄｅ）
ＡＴＰ
ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈用緩衝液
ｐＬＲＲＫｔｉｄｅ抗体
３８４ウェルのアッセイプレート
ＤＭＳＯ
酵素反応条件
５０ｍＭのＴｒｉｓ ｐＨ７．５、１０ｍＭのＭｇＣｌ２、１ｍＭのＥＧＴＡ、０．０１％のＢｒｉｊ−３５、２ｍＭのＤＴＴ
５ｎＭのＬＲＲＫ２
１３４μＭのＡＴＰ
６０分間の反応時間
２３℃の反応温度
１０μＬの総反応体積
検出反応条件
１×ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈用緩衝液
１０ｍＭのＥＤＴＡ
２ｎＭの抗体
２３℃の反応温度
１０μＬの総反応体積
化合物は、最初にＤＭＳＯで１ｍＭに希釈して調製した。３５μＬの参照化合物溶液、３５μＬの試験化合物溶液、及び３５μＬのＨＰＥを連続してソースプレート（３８４ウェルアッセイプレート、Ｌａｂｃｙｔｅ）に加えた。これらのプレートを２５００ｒｐｍで１分間遠心分離にかけ、ホイルで密閉した。ＰＯＤを用いて３．１６２倍の連続希釈を行い、１００ｎＬの参照化合物溶液、試験化合物溶液、ＨＰＥ、及びＺＰＥをアッセイプレートに移した。このアッセイプレートを２５００ｒｐｍで１分間遠心分離にかけ、ホイルで密閉した。
酵素反応を行うため、アッセイ用緩衝液中のＬＲＲＫｔｉｄｅ基質及びキナーゼ混合物の５μＬをこのアッセイプレートのすべてのウェルに加えた。このプレートを遠心分離にかけ、この混合物をウェルの底に濃縮した。このアッセイプレートを２３℃で２０分間インキュベートした。インキュベート後、アッセイ用緩衝液中の２×ＡＴＰの５μＬを各ウェルに加え、プレートを遠心分離にかけ、この混合物をウェルの底に濃縮した。このプレートを２３℃で６０分間インキュベートした。
反応の検出を行うため、ＴＲ−ＦＲＥＴ希釈用緩衝液に完全に混合したＥＤＴＡを抗体試薬に加えた。１０μＬの検出試薬をこのアッセイプレートの各ウェルのすべてのウェルに加え、このプレートを遠心分離にかけ、この混合物をウェルの底に濃縮した。このプレートをその後２３℃で６０分間インキュベートした。プレートをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ Ｅｎｖｉｓｉｏｎ ２１０４機器にて、ＴＲ−ＦＲＥＴモードで、３４０ｎｍ励起フィルター、５２０ｎｍ蛍光発光フィルター、及び４９０または４９５ｎｍテルビウム発光フィルターを用いて読み取った。
本明細書に開示するいくつかの化合物を上記方法に従って調べたところ、表３に示すＬＲＲＫ２ Ｇ２０１９ＳのＩＣ５０を示すことが分かった。以下の表中、活性は以下の通りに示す。以下の表において、活性は以下の通りに示す：＋＋＋＝ＩＣ５０が３０ｎＭ未満、＋＋＝ＩＣ５０が３０ｎＭ〜６０ｎＭ、＋＝ＩＣ５０が６０ｎＭを超える。
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
実施例１７
代謝安定性
化合物の代謝安定性は、９６ウェルプレートのアッセイフォーマットを用い、ヒト肝臓ミクロソーム（ＣｏｒｎｉｎｇまたはＸｅｎｏＴｅｃｈ，ＬＬＣより）で評価した。化合物を、ＮＡＤＰＨ補因子の存在下または非存在下、ミクロソームマトリックス（０．５ｍｇ／ｍＬの総タンパク質）中、最終濃度１μＭにて、３７℃でインキュベートした。ＮＡＤＰ、ＭｇＣｌ２、イソクエン酸、及びイソクエン酸デヒドロゲナーゼからなるＮＡＤＰＨ再生系をこのアッセイに用いた。酵素反応は、０、５、１０、２０、３０、または６０分間行い、その後、トルブタミド及びラベタロールの内部標準（１００ｎｇ／ｍＬ）を含むアセトニトリルの添加によって停止した。１０分間振盪した後、プレートを２０分間遠心分離に供し（４０００ｒｐｍ、４℃）、上清をＨＰＬＣグレードの水と１：３で混合した。試料を適切なＭＲＭトランジションを用いて各アナライト及び内部標準（ＩＳ）についてＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。アナライト／ＩＳのピーク面積比を用いて、各時点で残留する化合物の割合を測定した。固有クリアランス（Ｃｌｉｎｔ、ｍＬ・分−１・ｍｇ−１として表される）は、被験物質分解の一次排せつ定数（ｋ、分−１）及びインキュベーションの体積から計算した。これらの値は、ヒトに特異的な倍率を用いて固有器官クリアランス（Ｃｌｉｎｔ）に調整した（肝臓１ｇ当たり４８．８ｍｇのミクロソームタンパク質、体重１ｋｇ当たり２５．７ｇの肝臓）。器官のＣｌｉｎｔは、次に、十分に攪拌された肝排せつモデルを用いて、肝クリアランス（ＣＬｈｅｐ、ｍＬ・ｍｉｎ−１・ｋｇ−１）に変換した。ここで、Ｑｈは、ヒトの肝血流量（２０．７ｍＬ・ｍｉｎ−１・ｋｇ−１）である。
Figure 2019521984
ＣＬｈｅｐは、上記インビトロアッセイに基づく肝臓での予想ヒトクリアランスである。値が低いほど肝臓によって除去される化合物が少ないことを示す。意外にも、アミノピリミジン核にＣ５−ピラゾール結合を有する化合物は、アミノピリミジン核にＣ４−ピラゾール結合を有する化合物と比較して、クリアランスが低く（すなわち、安定性が改良され）、有効性に有意な変化はなかった。
Figure 2019521984
Figure 2019521984
Figure 2019521984
実施例１８
ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ透過性
血液脳関門（ＢＢＢ）は、循環血液を中枢神経系（ＣＮＳ）の細胞外液から分離している。受動的膜透過性（Ｐａｐｐ）及びＭＤＲ１（Ｐ糖タンパク質）基質排出能は、ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞株を、化合物の効果的なＢＢＢ透過性のインビトロモデルとして用いて測定した。二方向のアッセイは、１２または９６ウェルのプレートを用いて予め播種したＭＤＲ１−ＭＤＣＫ細胞にて、ＭＤＲ１阻害剤（ＧＦ１２０９１８またはバルスポダール）の有無で行った。アッセイは、輸送用緩衝液（ＨＢＳＳ、ｐＨ７．４）にて、９０または１２０ｍｉｎ（分）間、３７℃、被験物質濃度１μＭを用いて、二連で行った。単分子層の完全性は、ルシファーイエローを用いて確認し、受動的透過性及びＭＤＲ１輸送の適切な陽性対照を各実験に含めた。インキュベーション後、供給側及び受取側の区画から試料を取り出し、適切な内部標準（ＩＳ）を含むアセトニトリルでクエンチした。タンパク質を３２２０ｇで１０分間遠心分離することにより沈殿させ、上清を超純水で希釈し（必要であれば）、その後アナライト及びＩＳに適切なＭＲＭトランジションを用いてＬＣ−ＭＳ／ＭＳで分析した。Ｐａｐｐ（ｃｍ／ｓｅｃ［センチメーター／秒］で表される見かけの透過性）値は、以下の式に従って計算した：
Figure 2019521984
 ここで、ＶＲは、受取室（頭頂または基底膜側）の溶液の体積であり、面積は、挿入膜の表面積であり、時間は、秒で表されるインキュベーション時間であり、ＣＲは、受取室のピーク面積比（アナライト／ＩＳ）であり、ＣＡは、供給室の最初と最後の濃度の平均であり、Ｃｏは、供給室の最初のピーク面積比である。Ｐａｐｐは、頭頂から基底膜
（Ａ→Ｂ）及び基底膜から頭頂（Ｂ→Ａ）の両方向で測定した。
単分子膜の排出比（ＥＲ）は、以下の式を用いて誘導される：
Figure 2019521984
ＭＤＲ１−ＭＤＣＫ排出比が５以下の化合物は、血液脳関門を通過する能力を示す可能性が高い。
１，２，３−トリアゾール置換基を有する化合物は、意外にも、１，２，４−トリアゾール部分を有する分子と比較して脳透過性であった。
Figure 2019521984
Figure 2019521984
別段の定義のない限り、本明細書で使用されるすべての技術用語及び科学用語は、本発明が属する当業者によって一般に理解されるものと同じ意味を有する。
本明細書に例示的に記載する本発明は、本明細書に具体的に開示しない任意の要素または複数の要素、制限または複数の制限の非存在下でもやはり実施され得る。従って、例えば、用語「含む（ｃｏｍｐｒｉｓｉｎｇ）」、「含む（ｉｎｃｌｕｄｉｎｇ）」、「含む（ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ）」等は、広くかつ無制限に読まれるものとする。さらに、本明細書で使用される用語及び表現は、限定ではなく説明の用語として使用されており、かかる用語及び表現の使用には、示されかつ説明された特徴またはその一部のいかなる等価物も除外する意図はなく、請求項に係る本発明の範囲内において様々な変更が可能であることが認識される。
従って、本発明は、好ましい実施形態及び最適な特徴によって具体的に開示されているが、本明細書に開示する具体化された本発明の変更、改良、及び変形は、当業者によって用いられてもよく、かかる変更、改良、及び変形は、本発明の範囲内に含まれると見なされることを理解されたい。本明細書に提供する材料、方法、及び例は、好ましい実施形態の代表例であり、例示的であり、本発明の範囲を限定するものではない。
本発明は、本明細書において広くかつ一般的に記載されている。属の開示に含まれるより下位の種及び亜族の分類の各々もまた、本発明の一部を形成する。これは、切除された材料が本明細書に具体的に列挙されているかどうかにかかわらず、条件付きで本発明の属の記載を含むか、または、その属から任意の対象物を除く陰性の限定を含む。
さらに、本発明の特徴または態様がマルクーシュ基に関して記載される場合、当業者には、本発明がそれによって該マルクーシュ基の任意の個別の成員または成員の下位群に関しても記載されることが認識されよう。
本明細書に言及するすべての刊行物、特許出願、特許、及び他の参考文献は、各々が個々に参照することより組み込まれたものと同じように、全体が参照することにより明白に組み込まれる。矛盾する場合、定義を含め本明細書が統制する。
本開示は、上記の実施形態と併せて記載されているが、前述の説明及び実施例は、例示を目的とし、本開示の範囲を限定するものではないことが理解される。本開示の範囲内に含まれる他の態様、利点、及び変更は、本開示が関連する当業者には明らかであろう。

Claims (36)

  1. 式Ｉ：
    Figure 2019521984
     の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物であって、式中、
    Ｒ１は、任意に置換されるシクロアルキルであるか、または、Ｒ５が−ＣＲ５ａＲ６Ｒ７でＲ５ａが任意に置換されるトリアゾール−２−イルの場合、Ｒ１は、任意に置換されるシクロアルキルまたは任意にハロで置換されるＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ２は、ハロ、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルケニル、任意に置換されるＣ１−６アルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、
    Ｒ３は、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるシクロアルコキシ、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、または−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、
    Ｒ４は、水素またはハロであり、
    Ｒ５は、水素、ハロ、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルケニル、任意に置換されるＣ１−６アルキニル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるＣ１−６アルキルチオ、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）であり、
    各Ｒ１０は、独立して、任意に置換されるＣ１−６アルキルまたは任意に置換されるＣ１−６アルコキシであり、
    Ｒ１１及びＲ１２は、各々独立して、水素、任意に置換されるＣ１−６アルキル、または任意に置換されるシクロアルキルである、前記化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
  2. 式Ｉａ：
    Figure 2019521984
     の請求書１に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物であって、式中、
    Ｒ１は、任意に置換されるシクロアルキルまたは任意にハロで置換されるＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ６及びＲ７は、各々独立して、水素または任意にハロで置換されるＣ１−６アルキルであり、
    Ｒ８及びＲ９は、各々独立して、水素、シアノ、ハロ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、または任意に置換されるヘテロアリールである、前記化合物またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
  3. Ｒ６及びＲ７がメチルである、請求項２に記載の化合物。
  4. Ｒ８及びＲ９の少なくとも１つが水素である、請求項２に記載の化合物。
  5. Ｒ８及びＲ９の両方が水素である、請求項４に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、任意に置換されるシクロプロピルまたは任意に置換されるシクロブチルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、独立して１つ以上のハロ、ヒドロキシ、シアノ、またはヘテロアリールで置換されるシクロアルキルである、請求項６に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、シクロプロピル、シクロブチル、ヒドロキシシクロブタ−３−イル、シアノシクロブタ−３−イル、トリアゾール−２−イル−シクロブタ−３−イル、トリアゾール−１−イルシクロブタ−３−イル、またはフルオロシクロブタ−３−イルである、請求項７に記載の化合物。
  9. Ｒ１が、ＣＤ３、エチル、またはプロパ−２−イルである、請求項１〜５のいずれか一項に記載の化合物。
  10. Ｒ２が、ハロ、シアノ、任意にハロで置換されるＣ１−６アルキルである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  11. Ｒ２がブロモである、請求項１０に記載の化合物。
  12. Ｒ２が−ＣＦ３である、請求項１０に記載の化合物。
  13. Ｒ３が、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるＣ１−６アルコキシ、または−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  14. Ｒ３が、シクロプロピル、メトキシ、１，１−ジフルオロエチ−２−イルアミノ、シクロプロピルアミノ、−ＮＨ（ＣＨ３）、または−ＮＨ（ＣＨ２ＣＨ３）である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  15. Ｒ４が水素である、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  16. Ｒ５が、シアノ、任意に置換されるＣ１−６アルキル、任意に置換されるシクロアルキル、任意に置換されるヘテロシクリル、任意に置換されるヘテロアリール、任意に置換されるＣ１−６アルキルスルホニル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）である、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｒ５が、シアノ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）、Ｃ１−６アルキルスルホニル、アシル、任意にＣ１−６アルキルで置換されるヘテロアリール、任意に１〜３個のオキソもしくはＣ１−６アルキルで置換されるシクロアルキル、任意に１〜３個のハロで置換されるヘテロシクリル、Ｃ１−６アルキル、シアノ、ヒドロキシル、アルキルスルホニル、ヘテロシクリル、ヒドロキシ、アルコキシ、もしくはヘテロアリールで置換されるＣ１−６アルキル、または、シアノ、アミノカルボニル、もしくはアルコキシカルボニルで置換されるＣ１−６シクロアルキルである、請求項１６に記載の化合物。
  18. Ｒ５が、２−（トリアゾール−２−イル）プロパン−２−イル、２−ピリミジン−２−イルプロパン−２−イル、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミド、２−メチルプロパン−２−イル、メチルスルホニル、シアノ、２−ヒドロキシプロパン−２−イル、メチルカルボニル、５−メチルピロリジン−２−オン−５−イル、１−（トリアゾール−２−イル）エチル、２−メチルスルホニルプロパン−２−イル、５−メチル−１，３−オキサゾール−４−イル）ピラゾール−３−イル、３−メチルオキセタン−３−イル、１−シアノシクロプロパ−２−イル、ピロリジン−２−オン−５−イル、１，１−ジオキソ−１，２−チアゾリジン−２−イル、７−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ａ］イミダゾール−７−イル、１−エトキシカルボニルシクロプロパ−２−イル、１−アミノカルボニルシクロプロパ−２−イル、７−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアゾール−７−イル、２−メトキシプロパン−２−イル、２−シアノプロパン−２−イル、３−メチルオキソラン−２−オン−３−イル、オキサビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２−オン−３−イル、１−メチルピロリジン−２−オンイル、シクロプロピル、１−エチル−４，４−ジフルオロピペリジ−３−イル、４，４−ジフルオロピペリジ−３−イル、または２−メチル−１−オキソシクロペンタ−２−イルである、請求項１６に記載の化合物。
  19. Ｒ１が、独立して１つ以上のヒドロキシ、シアノ、またはヘテロアリールで置換されるシクロアルキルであり、Ｒ２が、ハロまたはＣ１−６フルオロアルキルであり、Ｒ３が、−Ｎ（Ｒ１１）（Ｒ１２）またはＣ１−６アルコキシであり、Ｒ４がＨである、先行請求項のいずれかに記載の化合物。
  20. 表１Ａ、表１Ｂ、表２Ａ、もしくは表２Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物。
  21. 表１Ａ、表１Ｂ、表２Ａ、もしくは表２Ｂの化合物、またはその医薬的に許容される塩、重水素化類似体、プロドラッグ、互変異性体、立体異性体、もしくは立体異性体の混合物、及び医薬的に許容される担体、希釈剤、または賦形剤を含む医薬組成物。
  22. ＬＲＲＫ２によって少なくとも部分的に媒介される疾患もしくは状態の治療方法であって、請求項２１に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
  23. 前記疾患もしくは状態が神経変性疾患である、請求項２２に記載の方法。
  24. 前記神経変性疾患が、パーキンソン病または認知症である、請求項２３に記載の方法。
  25. 前記疾患もしくは状態が中枢神経系（ＣＮＳ）障害である、請求項２２に記載の方法。
  26. 前記ＣＮＳ障害が、アルツハイマー病またはＬ−ドーパ誘発ジスキネジアである、請求項２５に記載の方法。
  27. 前記疾患もしくは状態が、がんである、請求項２２に記載の方法。
  28. 前記がんが、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、血液癌、乳頭癌、肺癌、急性骨髄性白血病、または多発性骨髄腫である、請求項２７に記載の方法。
  29. 前記疾患もしくは状態が炎症性疾患である、請求項２２に記載の方法。
  30. 前記炎症性疾患が、ハンセン病、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、または強直性脊椎炎である、請求項２９に記載の方法。
  31. 認知記憶を高める方法であって、請求項２１に記載の医薬組成物の有効量を、それを必要とする対象に投与することを含む、前記方法。
  32. 治療に用いるための請求項１に記載の化合物。
  33. 神経変性疾患、がん、または炎症性疾患の治療に用いるための請求項１に記載の化合物。
  34. アルツハイマー病、Ｌ−ドーパ誘発ジスキネジア、パーキンソン病、認知症、ＡＬＳ、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、血液癌、乳頭癌、肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、ハンセン病、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、または強直性脊椎炎の治療に用いるための請求項１に記載の化合物。
  35. 神経変性疾患、がん、または炎症性疾患の治療用の薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
  36. アルツハイマー病、Ｌ−ドーパ誘発ジスキネジア、パーキンソン病、認知症、筋萎縮性側索硬化症、腎臓癌、乳癌、前立腺癌、血液癌、乳頭癌、肺癌、急性骨髄性白血病、多発性骨髄腫、ハンセン病、クローン病、炎症性腸疾患、潰瘍性結腸炎、筋萎縮性側索硬化症、関節リウマチ、または強直性脊椎炎の治療用の薬剤の製造のための請求項１に記載の化合物の使用。
JP2018565694A 2016-06-16 2017-06-15 神経変性疾患の治療に用いるｌｒｒｋ２阻害剤としてのピリミジン－２－イルアミノ－１ｈ－ピラゾール Active JP7004459B2 (ja)

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