JP2023501949A - スピロ環ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤 - Google Patents

スピロ環ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤 Download PDF

Info

Publication number
JP2023501949A
JP2023501949A JP2022525282A JP2022525282A JP2023501949A JP 2023501949 A JP2023501949 A JP 2023501949A JP 2022525282 A JP2022525282 A JP 2022525282A JP 2022525282 A JP2022525282 A JP 2022525282A JP 2023501949 A JP2023501949 A JP 2023501949A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
methyl
alkyl
spiro
furo
acetamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2022525282A
Other languages
English (en)
Other versions
JPWO2021086966A5 (ja
Inventor
ジェナング，ネイサン
ガッキアン，ケビン・エム
ジャーン，レイ
シン，ジリ
ベッセルズ，ジェフリー
ジアナタッシオ，ライアン
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Biogen MA Inc
Original Assignee
Biogen MA Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Biogen MA Inc filed Critical Biogen MA Inc
Publication of JP2023501949A publication Critical patent/JP2023501949A/ja
Publication of JPWO2021086966A5 publication Critical patent/JPWO2021086966A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/10—Spiro-condensed systems
    • C07D491/107—Spiro-condensed systems with only one oxygen atom as ring hetero atom in the oxygen-containing ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/20—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)

Abstract

本明細書に記載されているのは、下記の式（Ｉ）もしくは式（Ｉａ）によって表される化合物、TIFF2023501949000140.tif33130またはその薬学的に許容される塩、その化合物または塩を含む医薬組成物、ならびにその化合物または塩を調製及び使用する方法である。可変部Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｙ１、Ｙ２、Ｄ、Ｅ、Ｇ１、Ｇ２、ｎ及びｐは、本明細書に定義されているとおりである。【選択図】なし

Description

関連出願
本願は、米国特許法第１１９条（ｅ）のもと、２０１９年１０月２９日に出願した米国仮出願第６２／９２７，２６８号の出願日に基づく利益を主張するものであり、この仮出願の内容全体は、参照により、本明細書に援用される。
広範な細胞タンパク質は、核タンパク質及び細胞質タンパク質の両方とも、単糖２－アセトアミド－２－デオキシ－β－Ｄ－グルコピラノシド（β－Ｎ－アセチルグルコサミン）の付加によって翻訳後修飾され、この単糖は、Ｏ－グリコシド結合によって結合される。この単糖は概して、Ｏ結合型Ｎ－アセチルグルコサミンまたはＯ－ＧｌｃＮＡｃという。翻訳後にβ－Ｎ－アセチルグルコサミン（ＧｌｃＮＡｃ）を多くの核細胞質タンパク質の所定のセリン残基及びトレオニン残基に連結させるのを担う酵素は、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃトランスフェラーゼ（ＯＧＴａｓｅ）である。Ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－Ｄ－グルコピラノシダーゼ、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅまたはＯＧＡとして知られる第２の酵素は、この翻訳後修飾を除去して、タンパク質を遊離させ、それにより、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ修飾は、タンパク質の寿命期間中に数回行われる動的サイクルとなっている。
Ｏ－ＧｌｃＮＡｃ修飾タンパク質は、例えば、転写、プロテアソーム分解及び細胞内シグナル伝達を含む広範な生細胞機能を調節する。Ｏ－ＧｌｃＮＡｃは、ニューロン内でタンパク質及び栄養分を分布させるのに欠かせない微小管の重要な細胞ネットワークの安定化を担っている細胞骨格タンパク質「タウ」を含む多くの構造タンパク質でも見られる。重要なことに、タウは、タウオパチー、アルツハイマー病、パーキンソン病、認知症及びがんを含むいくつかの疾患の病因に明確に関連付けられている。
アルツハイマー病、ならびに進行性核上麻痺（ＰＳＰ）及び筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）を含む相当数の関連するタウオパチーは、部分的には、神経原線維変化（ＮＦＴ）の出現を特徴とすることは、十分に確立されている。これらのＮＦＴは、対らせん状線維（ＰＨＦ）の蓄積であり、異常形態のタウで構成されている。ＡＤ患者では、タウは、過剰リン酸化されることによって、その正常な機能が阻害され、ＰＨＦが形成され、最終的にＰＨＦが蓄積して、ＮＦＴが形成される。
ヒトの脳には、６つのタウアイソフォームが存在する。ＡＤ患者では、６つのすべてのタウアイソフォームがＮＦＴに存在し、いずれも、顕著に過剰リン酸化されている。健常な脳組織のタウは、リン酸基を２個または３個しか有さないのに対して、ＡＤ患者の脳で見られるタウは、平均でリン酸基を８個有する。
リン酸化レベルが上昇すると、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃレベルが低下し、逆に、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃレベルの上昇は、リン酸化レベルの低下と相関することが最近明らかになった。脳におけるグルコース利用率が低下すると、タウが過剰リン酸化されることが示されている。グルコースの輸送及び代謝が徐々に低下すると、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃが減少し、タウ（及びその他のタンパク質）が過剰リン酸化される。したがって、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害（タウからＯ－ＧｌｃＮａｃが除去されないようにすることによって、タウの過剰リン酸化を防ぐ）により、健常な個体、及びアルツハイマー病または関連する神経変性疾患の罹患患者の脳内で、加齢に関連してグルコース代謝が低下するのが相殺されるはずである。
しかしながら、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅを含む哺乳動物グリコシダーゼの機能をブロックする阻害剤の開発に際しての大きな課題は、機能的に関連した酵素が、高等真核生物の組織に数多く存在することである。したがって、そのような機能的に関連した酵素が付随的に阻害されることにより、複雑な表現型が現れるので、細胞及び生物における１つの特定の酵素の生理学的な役割の研究において、非選択的阻害剤を用いるのは厄介である。β－Ｎ－アセチルグルコサミニダーゼの場合には、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの機能をブロックする働きをする既存の化合物は、非特異的であり、リソソームβ－ヘキソサミニダーゼを阻害するように強力に作用する。
上記の技術的課題に鑑みるとともに、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの調節により、ＡＤ、タウオパチー及びその他の神経疾患が治療される可能性を考慮すると、強力かつ選択的なＯ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ阻害剤の開発に対するニーズが依然として存在する。
本明細書に記載されているのは、様々な疾患、障害及び病状を治療するのに有用である化合物であり、その疾患、障害及び病状としては、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅによって修飾されるタンパク質と関連するものが挙げられるが、これらに限らない。
本発明の化合物の第１の実施形態は、下記の構造式によって表される化合物、
Figure 2023501949000002
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、ＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２の少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｒｃは、－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
ｐは、１または２であり、
ｎは、０、または１～８の整数であり、
ｎが、０以外のときには、Ｒ１は、それぞれの存在において独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ２は、それぞれの存在において独立して、－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ１０ハロシクロアルキルであるか、あるいは、２つのＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいはＲ３及びＲ４は、それらの間にある原子と一体となって、５～７員の複素環を形成し、前記複素環は、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｄ－Ｅは、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ－ＣＨ２及びＣＨ２－Ｏからなる群から選択されており、
Ｒ５及びＲ６は、一体となって、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、またはＤ－Ｅを含む環と縮合した部分飽和複素環基を形成し、Ｒ５及びＲ６によって形成された環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択したヘテロ原子を１個、２個または３個、任意に含んでもよく、前記環は、１個、２個または３個のＲ７置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ７は独立して、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ８Ｒ９、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びＣ３－Ｃ１０ハロ－シクロアルキルからなる群から選択されており、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルキル－Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択されているか、またはＲ８及びＲ９は、それらと結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、前記環は、Ｎ及びＯから選択した追加のヘテロ原子を１つ含んでもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は、１個または２個のＣ１－Ｃ４アルキルで任意に置換されていてもよい。
本発明の化合物の別の実施形態は、下記の構造式によって表される化合物、
Figure 2023501949000003
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、ＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２の少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｒｃは、－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
ｐは、１または２であり、
ｎは、０、または１～８の整数であり、
ｎが、０以外のときには、Ｒ１は、それぞれの存在において、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ２は、それぞれの存在において、独立して、－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ１０ハロシクロアルキルであるか、あるいは２つのＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいはＲ３及びＲ４は、それらの間にある原子と一体となって、５～７員の複素環を形成し、前記複素環は、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｇ１はＯであり、Ｇ２はＣＨ２であるか、またはＧ１はＣＨ２であり、Ｇ２はＯであり、
Ｒ５及びＲ６は、一体となって、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、またはＧ１及びＧ２を含む環と縮合した部分飽和複素環基を形成し、Ｒ５及びＲ６によって形成された環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択したヘテロ原子を１個、２個または３個、任意に含んでもよく、前記環は、１個、２個または３個のＲ７置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ７は独立して、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ８Ｒ９、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びＣ３－Ｃ１０ハロ－シクロアルキルからなる群から選択されており、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルキル－Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択されているか、またはＲ８及びＲ９は、それらと結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、前記環は、Ｎ及びＯから選択した追加のヘテロ原子を１つ含んでもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は、１個または２個のＣ１－Ｃ４アルキルで任意に置換されていてもよい。
提供するのは、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩を少なくとも１つと、薬学的に許容される賦形剤を少なくとも１つ含む医薬組成物である。
提供するのは、神経変性疾患、タウオパチー、糖尿病、がん及びストレスから選択した疾患または状態である対象を治療する方法であって、その対象に、本明細書に記載されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効量、または本明細書に記載されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩を少なくとも１つと、薬学的に許容される賦形剤を少なくとも１つ含む医薬組成物を有効量投与することを含む方法でもある。
提供するのは、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害が必要な対象において、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅを阻害する方法であって、その対象に、本明細書に記載されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効量、または本明細書に記載されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩を少なくとも１つと、薬学的に許容される賦形剤を少なくとも１つ含む医薬組成物を有効量投与することを含む方法でもある。
提供するのは、脳におけるタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または状態を治療する方法であって、その対象に、本明細書に記載されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩を有効量、または本明細書に記載されている化合物もしくはその薬学的に許容される塩を少なくとも１つと、薬学的に許容される賦形剤を少なくとも１つ含む医薬組成物を有効量投与することを含む方法でもある。一実施形態では、脳におけるタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または状態は、アルツハイマー病である。
本明細書に記載されているのは、様々な疾患、障害及び病状を治療するのに有用である化合物であり、その疾患、障害及び病状としては、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅによって修飾されるタンパク質と関連するものが挙げられるが、これらに限らない。
第１の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式（Ｉ）によって表される化合物、
Figure 2023501949000004
 またはその薬学的に許容される塩であり、式中、
Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、ＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２の少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｒｃは、－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
ｐは、１または２であり、
ｎは、０、または１～８の整数であり、
ｎが、０以外のときには、Ｒ１は、それぞれの存在において、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ２は、それぞれの存在において、独立して、－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ１０ハロシクロアルキルであるか、あるいは２つのＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいはＲ３及びＲ４は、それらの間にある原子と一体となって、５～７員の複素環を形成し、前記複素環は、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｄ－Ｅは、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ－ＣＨ２及びＣＨ２－Ｏからなる群から選択されており、
Ｒ５及びＲ６は、一体となって、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、またはＤ－Ｅを含む環と縮合した部分飽和複素環基を形成し、Ｒ５及びＲ６によって形成された環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択したヘテロ原子を１個、２個または３個、任意に含んでもよく、前記環は、１個、２個または３個のＲ７置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ７は独立して、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ８Ｒ９、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びＣ３－Ｃ１０ハロ－シクロアルキルからなる群から選択されており、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルキル－Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択されているか、またはＲ８及びＲ９は、それらと結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、前記環は、Ｎ及びＯから選択した追加のヘテロ原子を１つ含んでもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は、１個または２個のＣ１－Ｃ４アルキルで任意に置換されていてもよい。
第２の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式（ＩＩ）によって表される化合物、
Figure 2023501949000005
 またはその薬学的に許容される塩である。
第３の実施形態では、第１もしくは第２の実施形態による本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩では、
Ｄ－Ｅ、Ｒ５及びＲ６によって形成された二環は、下記からなる群から選択されており、
Figure 2023501949000006
 Ｄ－Ｅは、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ－ＣＨ２及びＣＨ２－Ｏからなる群から選択されており、
ｍは、０、１または２であり、
Ｒ７は独立して、ハロ、ヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びＣ３－Ｃ１０ハロシクロアルキルからなる群から選択されており、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルキル－Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択されているか、またはＲ８及びＲ９は、それらと結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピペラジン、モルホリンもしくはピペリジンを形成してもよく、前記ピペラジン、モルホリンまたはピペリジンは、１個または２個のＣ１－Ｃ４アルキルで任意に置換されていてもよい。
第４の実施形態では、第１、第２もしくは第３の実施形態による本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩では、
Ｙ１はＣＲｃであり、Ｙ２はＮであり、
Ｒｃは、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｄ－Ｅは、ＣＨ２－Ｏであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。
第５の実施形態では、第１、第２もしくは第３の実施形態による本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩では、
Ｙ１はＣＲｃであり、Ｙ２はＮであり、
Ｒｃは、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｄ－Ｅは、Ｏ－ＣＨ２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。
第６の実施形態では、第１、第２、第３もしくは第４の実施形態による本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩では、Ｄ－Ｅ、Ｒ５及びＲ６によって形成された二環は、下記からなる群から選択されている。
Figure 2023501949000007
第７の実施形態では、第１、第２、第３もしくは第４の実施形態による本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩では、Ｄ－Ｅ、Ｒ５及びＲ６によって形成された二環は、下記からなる群から選択されている。
Figure 2023501949000008
第８の実施形態では、第１、第２、第３、第４または第６の実施形態による化合物は、下記の構造式によって表される化合物であって、
Figure 2023501949000009
 Ｒｃが、ハロであり、
Ｒ１が、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｄ－Ｅ、Ｒ５及びＲ６によって形成された二環が、下記からなる群から選択されている化合物、
Figure 2023501949000010
 またはその薬学的に許容される塩である。
第９の実施形態では、第１、第２、第３、第４または第６の実施形態による化合物は、下記の構造式によって表される化合物であって、
Figure 2023501949000011
 Ｒｃが、ハロであり、
Ｒ１が、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｄ－Ｅ、Ｒ５及びＲ６によって形成された二環が、下記からなる群から選択されている化合物、
Figure 2023501949000012
 またはその薬学的に許容される塩である。
第１０の実施形態では、第１、第２、第３、第４，第７または第９の実施形態による化合物は、下記の構造式によって表される化合物であって、
Figure 2023501949000013
 Ｒｃが、ハロであり、
Ｒ１が、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
第１１の実施形態では、本発明の化合物は、下記の構造式（Ｉａ）によって表され、
Figure 2023501949000014
 Ｙ１及びＹ２はそれぞれ、ＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２の少なくとも１つは、Ｎであり、
Ｒｃは、－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
ｐは、１または２であり、
ｎは、０、または１～８の整数であり、
ｎは、０以外のときには、Ｒ１が、それぞれの存在において、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシであり、
Ｒ２は、それぞれの存在において、独立して、－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ１０ハロシクロアルキルであるか、あるいは２つのＲ２は、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ３は、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいはＲ３及びＲ４は、それらの間にある原子と一体となって、５～７員の複素環を形成し、前記複素環は、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｇ１はＯであり、Ｇ２はＣＨ２であるか、またはＧ１はＣＨ２であり、Ｇ２はＯであり、
Ｒ５及びＲ６は、一体となって、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、またはＧ１及びＧ２を含む環と縮合した部分飽和複素環基を形成し、Ｒ５及びＲ６によって形成された環は、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択したヘテロ原子を１個、２個または３個、任意に含んでもよく、前記環は、１個、２個または３個のＲ７置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ７は独立して、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ８Ｒ９、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びＣ３－Ｃ１０ハロ－シクロアルキルからなる群から選択されており、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルキル－Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択されているか、またはＲ８及びＲ９は、それらと結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、前記環は、Ｎ及びＯから選択した追加のヘテロ原子を１つ含んでもよく、前記ヘテロシクロアルキル基は、１個または２個のＣ１－Ｃ４アルキルで任意に置換されていてもよい。
第１２の実施形態では、第１０の実施形態の化合物は、下記の構造式（ＩＩａ）によって表される化合物、
Figure 2023501949000015
 またはその薬学的に許容される塩である。
第１３の実施形態では、第１１もしくは第１２の実施形態によるに本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩では、
Ｇ１及びＧ２、Ｒ５及びＲ６によって形成された二環は、下記からなる群から選択されており、
Figure 2023501949000016
 ｍは、０、１または２であり、
Ｒ７は独立して、ハロ、ヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びＣ３－Ｃ１０ハロシクロアルキルからなる群から選択されており、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはＣ３－Ｃ１０シクロアルキルは、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ８及びＲ９は独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルキル－Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択されているか、またはＲ８及びＲ９は、それらと結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピペラジン、モルホリンもしくはピペリジンを形成してもよく、前記ピペラジン、モルホリンまたはピペリジンは、１個または２個のＣ１－Ｃ４アルキルで任意に置換されていてもよい。
第１４の実施形態では、第１１、第１２もしくは第１３の実施形態による本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩では、
Ｙ１はＣＲｃであり、Ｙ２はＮであり、
Ｒｃは、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｇ１はＯであり、Ｇ２はＣＨ２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。
第１５の実施形態では、第１１、第１２もしくは第１３の実施形態による本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩では、
Ｙ１はＣＲｃであり、Ｙ２はＮであり、
Ｒｃは、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｇ１はＣＨ２であり、Ｇ２はＣＨ２であり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。
第１６の実施形態では、第１１、第１２もしくは第１３の実施形態による本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩では、
Ｙ１はＣＲｃであり、Ｙ２はＮであり、
Ｒｃは、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
Ｇ１はＣＨ２であり、Ｇ２はＯであり、
ｍは、０、１または２であり、
ｎは、０または１であり、
Ｒ１は、Ｈ、ハロまたはＣ１－Ｃ４アルキルである。
第１７の実施形態では、第１１、第１２，第１３もしくは第１４の実施形態による本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩では、Ｇ１及びＧ２、Ｒ５及びＲ６によって形成された二環は、下記からなる群から選択されている。
Figure 2023501949000017
第１８の実施形態では、第１１、第１２、第１３もしくは第１４の実施形態による本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩では、Ｇ１及びＧ２、Ｒ５及びＲ６によって形成された二環は、下記からなる群から選択されている。
Figure 2023501949000018
第１９の実施形態では、第１１、第１２、第１３もしくは第１４の実施形態による本発明の化合物では、その化合物は、下記の構造式によって表される化合物であって、
Figure 2023501949000019
 Ｒｃが、ハロであり、
Ｒ１が、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ５及びＲ６によって形成された二環が、下記からなる群から選択されている化合物、
Figure 2023501949000020
 またはその薬学的に許容される塩である。
第２０の実施形態では、第１１、第１２、第１３または第１４の実施形態による本発明の化合物では、その化合物は、下記の構造式によって表される化合物であって、
Figure 2023501949000021
 Ｒｃが、ハロであり、
Ｒ１が、ＣＨ３もしくはＣＨ２ＣＨ３であり、
Ｇ１、Ｇ２、Ｒ５及びＲ６によって形成された二環が、下記からなる群から選択されている化合物、
Figure 2023501949000022
 またはその薬学的に許容される塩である。
第２１の実施形態では、第１１、第１２、第１３または第１４の実施形態の化合物は、下記の式（ＩＩＩａ）の化合物であって、
Figure 2023501949000023
 Ｒｃが、ハロであり、
Ｒ１が、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３である化合物、
またはその薬学的に許容される塩である。
第２２の実施形態では、先行実施形態のいずれかによる本発明の化合物またはその薬学的に許容される塩では、Ｒ１は、ＣＨ３またはＣＨ２ＣＨ３であり、Ｒｃは、ＦまたはＣｌであり、Ｒ３は、－Ｈであり、Ｒ４は、ＣＨ３、ＣＨ２ＣＨ３またはシクロプロピルであり、残りの可変部は、第１、第２、第３もしくは第４の実施形態、または第７の実施形態で定義されているとおりである。
別の実施形態では、Ｒ７は、下記からなる群から選択されている。
Figure 2023501949000024
一実施形態では、本発明の化合物（上記実施形態のいずれか１つによる化合物など）は、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（７－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（５－クロロ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（５－クロロ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（６－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（６－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－４－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｂ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，５’Ｓ）－５－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｂ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５，５’－ジメチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－シクロプロピル－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－シクロプロピル－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（ジメチルアミノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－（メチルアミノ）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（イソプロピルアミノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（シクロプロピルアミノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（アゼチジン－１－イル）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（アゼチジン－１－イル）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－モルホリノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－モルホリノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－エトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（２－メトキシエトキシ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’，６－ジメチル－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（５’Ｓ）－２－メトキシ－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピラジン－６，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（６’－メチル－３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（５Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（５’Ｓ）－５’－メチル－５Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（５’Ｓ）－５’－メチル－５Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（１Ｓ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（１Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（１Ｓ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（１Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（３Ｓ，５’Ｓ）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（３Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（３Ｓ，５’Ｓ）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（３Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（３Ｓ，５’Ｓ）－６－メトキシ－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（３Ｒ，５’Ｓ）－６－メトキシ－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（３Ｓ，５’Ｓ）－６－メトキシ－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（３Ｒ，５’Ｓ）－６－メトキシ－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（５’Ｓ）－４－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（５’Ｓ）－４－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（５’Ｓ）－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（（５’Ｓ）－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（４－メトキシ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（４－メトキシ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
（Ｓ）－Ｎ－（５－（（４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
ｒａｃ－Ｎ－（５－（（４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（４－フルオロ－５－（（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
Ｎ－（５－（（５Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド及び
Ｎ－（５－（（５Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド、
またはこれらの薬学的に許容される塩から選択されている。
別の実施形態では、本発明の化合物は、本明細書の実施例に記載されている化合物から選択されている。それらの薬学的に許容される塩及び中性形態も含まれる。
本明細書で使用する場合、「アルキル」という用語は、完全に飽和された分岐鎖または直鎖の炭化水素部分を指す。別段の定めのない限り、アルキルは、１～１２個の炭素原子、好ましくは１～８個の炭素原子、より好ましくは１～６個の炭素原子、最も好ましくは１～４個の炭素原子を含む。アルキルの代表的な例としては、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル及びｎ－ヘキシルが挙げられるが、これらに限らない。
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」という用語は、－ＯＲという基であって、Ｒが、上でその用語が定義されているようなアルキルまたはシクロアルキルである基を指す。アルコキシ基の非限定的な例としては、－ＯＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ２ＣＨ２ＣＨ３、－ＯＣＨ（ＣＨ３）２、－ＯＣＨ（ＣＨ２）２、－Ｏ－シクロプロピル、－Ｏ－シクロブチル、－Ｏ－シクロペンチル及び－Ｏ－シクロヘキシルが挙げられる。
本明細書で使用する場合、「アリールまたはＣ６－１０アリール」という用語は、単環系（例えばフェニル）または縮合環系（例えばナフタレン）を有する６～１０員の芳香族炭素環式部分を指す。典型的なアリール基は、フェニル基である。単環式芳香族環系の例としては、フェニルなどが挙げられるが、これに限らない。二環式芳香族環系の例としては、ナフチルなどが挙げられるが、これに限らない。本明細書で使用する場合、二環式アリールまたは二環式芳香族環系には、単環式アリールが別の単環式アリールに縮合されている二環系、及び単環式アリールが単環式脂環式環に縮合されている二環系が含まれる。
基内の炭素原子の数は、本明細書では、「Ｃｘ－ｘｘ」という接頭辞によって定められており、そのｘ及びｘｘは、整数である。例えば、「Ｃ１－４アルキル」は、１～４個の炭素原子を有するアルキル基である。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」または「ハロ」という用語は、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードであってよい。
本明細書で使用する場合、「ハロアルキル」という用語は、本明細書に定義されているようなアルキルのうち、本明細書に定義されているようなハロ基１つ以上によって置換されているアルキルを指す。
本明細書で使用する場合、「Ｃ３－６シクロアルキル」という用語は、完全に飽和されている炭素環式環（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル）などを指す。
本明細書で使用する場合、「３～６員の複素環」または「Ｃ３－６複素環」という用語は、完全に飽和されている単環式環であって、硫黄、酸素及び／または窒素から独立して選択したヘテロ原子を１～２個含む３～６個の環原子を有する単環式環を指す。典型的な「Ｃ３－６複素環」基としては、オキセタニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、１，４－ジオキサニル、モルホリニル、１，４－ジチアニル、ピペラジニル、ピペリジニル、１，３－ジオキソラニル、ピロリニル、ピロリジニル、テトラヒドロピラニル、オキサチオラニル、ジチオラニル、１，３－ジオキサニル、１，３－ジチアニル、オキサチアニル、チオモルホリニル、チオモルホリニル１，１ジオキシド、テトラヒドロ－チオピラン１，１－ジオキシド、１，４－ジアゼパニルが挙げられる。
「部分飽和複素環基」または「完全飽和もしくは部分飽和の４～７員の複素環」という用語は、部分的または完全に飽和されている非芳香族環を指し、単環、二環（縮合複素環式環を含む）またはスピロ環として存在してよい。別段に定められていない限り、複素環式環は概して、硫黄、酸素及び／または窒素から独立して選択したヘテロ原子を１～３個（好ましくは、ヘテロ原子を１個、２個または３個）含む４～７員の環である。部分飽和複素環式環には、複素環式環が、アリール環またはヘテロアリール環に縮合されている基（例えば、２，３－ジヒドロベンゾフラニル、インドリニルまたは２，３－ジヒドロインドリル、２，３－ジヒドロベンゾチオフェニル、２，３－ジヒドロベンゾチアゾリル、１，２，３，４－テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８－テトラヒドロピリド［３，４－ｂ］ピラジニル）も含まれる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロシクリル」、「ヘテロシクリル基」、「複素環式」及び「複素環式環」という用語は、３～１２個の環員を有する飽和、不飽和の非芳香族、単環式または二環式の環系（例えば、縮合環系、スピロ環系または架橋環系）を指す目的で同義的に用いられており、あるいは、特定の３～６個の環員もしくは５～７員の複素環では、そのうちの少なくとも１つは、ヘテロ原子であり、そのうちの最大で４個（例えば、１個、２個、３個または４個）が、ヘテロ原子であってもよく、そのヘテロ原子は独立して、Ｏ、Ｓ及びＮから選択されており、そのＣは、酸化されていることができ（例えばＣ（＝Ｏ））、そのＮは、酸化されているか（例えばＮ（Ｏ））または四級化されている（例えばＮ＋）ことができ、そのＳは任意に、スルホキシド及びスルホンに酸化されていることができる。単環式複素環式環系の例としては、アジリジニル、アゼチジニル、オキセタニル、チエタニル、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、チオラニル、イミダゾリジニル、ピラゾリジニル、イソオキサゾリジニル、イソチアゾリジニル、ピペリジニル、テトラヒドロピラニル、チアニル、ピペラジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ジオキサニル、ジチアニル、アゼパニル、オキセパニル、チエパニル、ジヒドロフラニル、イミダゾリニル、ジヒドロピラニル、ヒダントイニル、ピロリジノニル、テトラヒドロチオピラニル、テトラヒドロピリジニル及びチオピラニルなどが挙げられる。二環式複素環式環系の例としては、ベンゾ［１，３］ジオキソリル、テトラヒドロインドリル及び２－アザスピロ［３．３］ヘプタニルなどが挙げられる。本明細書で使用する場合、二環式ヘテロシクリルまたは二環式複素環式環系には、単環式ヘテロシクリルが別の単環式ヘテロシクリルに縮合されている二環系、単環式ヘテロシクリルが脂環式環に縮合されている二環系、及び単環式ヘテロシクリルがフェニル環に縮合されている二環系が含まれる。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」、「５～６員のヘテロアリール」、「ヘテロアリール基」、「ヘテロ芳香族」及び「ヘテロ芳香族環」という用語は、５～６員の芳香族環系内に、ヘテロ原子（例えば、酸素、硫黄、窒素またはこれらを組み合わせたもの）を少なくとも１つ含む５～６員の芳香族単環式環系（例えば、ピロリル、ピリジル、ピラゾリル、チエニル、フラニル、オキサゾリル、イミダゾリル、テトラゾリル、トリアジニル、ピリミジル、ピラジニル、チアゾリルなど）、９～１０員の芳香族環系内に、ヘテロ原子を少なくとも１つ含む９～１０員の芳香族単環式環系（例えば、２，３－ジヒドロベンゾフラン、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｂ］ピリジン、２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｂ］ピリジン、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジン、２，３－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン、３，３ａ－ジヒドロフロ［３，２－ｃ］ピリジン－６（２Ｈ）－オン、２，３－ジヒドロフロ［２，３－ｃ］ピリジン－５（７ａＨ）－オンなど）を指す目的で同義的に用いられている。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」という用語は、炭素原子が３～１２個、炭素原子が３～６個または炭素原子が５～７個の完全飽和の単環式または二環式脂環式基（例えば、縮合脂環式基、スピロ脂環式基または架橋脂環式基）を指す。
本明細書で使用する場合、「ハロシクロアルキル」という用語は、本明細書で定義されているようなシクロアルキルが、本明細書で定義されているようなハロ基１つ以上によって置換されているものを指す。
本明細書で使用する場合、二環系について言及している「縮合」という用語は、カルボシクリル環またはヘテロシクリル環を有する二環系であって、その環の隣接する２つの原子が、Ｃ、Ｎ、ＯまたはＳから選択した、１つ以上（好ましくは１～３個）の原子によって連結（架橋）されている二環系である。縮合環系は、環員を４～１０個有してもよい。
本明細書で使用する場合、二環系について言及している「スピロ」という用語は、それぞれがカルボシクリルまたはヘテロシクリルから独立して選択されている２つの環を有する二環系であって、その２つの環構造が、共通の環原子を１つ有する二環系である。スピロ環系は、環員を５～７個有する。例示的なスピロ環カルボシクリル基としては、スピロ［２．２］ペンタニル及びスピロ［３．３］ヘプタニルが挙げられる。
本明細書に開示されている化合物の薬学的に許容される塩も、本発明に含まれる。本発明で提供する化合物が、安定な非毒性の酸性塩または塩基性塩を形成するのに十分に塩基性または酸性である場合には、その化合物を薬学的に許容される塩として調製及び投与するのが適切なことがある。薬学的に許容される塩の例は、生理学的に許容される陰イオンを形成する酸と形成された有機酸付加塩、例えば、トシル酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、クエン酸塩、マロン酸塩、酒石酸塩、コハク酸塩、安息香酸塩、アスコルビン酸塩、α－ケトグルタル酸塩またはα－グリセロリン酸塩である。塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、重炭酸塩及び炭酸塩という塩を含め、無機塩も形成し得る。
薬学的に許容される塩は、当該技術分野において周知な標準的な手順を用いて、例えば、アミンのように、十分に塩基性である化合物と、生理学的に許容される陰イオンを与える適切な酸とを反応させることによって得てよい。カルボン酸のアルカリ金属（例えば、ナトリウム、カリウムもしくはリチウム）塩、またはアルカリ土類金属（例えばカルシウム）塩も作製できる。
薬学的に許容される塩基付加塩は、無機塩基及び有機塩基から調製できる。適切な塩基としては、アルカリ金属の水酸化物、アルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩、重炭酸塩などが挙げられるが、これらに限らない。
開示されている化合物またはその薬学的に許容される塩のいくつかは、その分子内に不斉中心を１つ以上含む。本開示によれば、立体化学が定められていない構造はいずれも、純粋な形態または実質的に純粋な形態であるすべての各種立体異性体（例えば、ジアステレオマー及びエナンチオマー）、ならびにそれらの混合物（ラセミ混合物、またはエナンチオマー的に富化された混合物など）が含まれると理解するものとする。このような光学活性体の調製方法（例えば、再結晶化法によるラセミ体の分割、光学活性出発物質からのキラル合成による合成、またはキラル固定相を用いたクロマトグラフ分離）は、当該技術分野において周知である。開示されている化合物は、互変異性体で存在してよく、混合物及び分離した個々の互変異性体が企図されている。加えて、いくつかの化合物は、多形を示し得る。
開示されている方法で使用する化合物の特定の立体異性体（例えば、エナンチオマー、ジアステレオマーなど）が、名称または構造によって示されているときには、その化合物の立体化学的純度は、少なくとも６０％、７０％、８０％、９０％、９５％、９７％、９９％、９９．５％または９９．９％である。「立体化学的純度」とは、すべての立体異性体の総重量に対する所望の立体異性体の重量パーセントを意味する。
開示されている化合物の立体化学が、構造によって命名または描写されており、その命名または描写されている構造に、２つ以上の立体異性体が含まれる場合（例えば、一対のジアステレオマーにおける場合）には、その含まれる立体異性体のうちの１つまたはその含まれる立体異性体のいずれの混合物も含まれると理解するものとする。さらに、その命名または描写されている立体異性体の立体化学的純度は、少なくとも６０重量％、７０重量％、８０重量％、９０重量％、９９重量％または９９．９重量％であると理解するものとする。この場合の立体化学的純度は、その名称または構造によって含まれる立体異性体の混合物中の総重量を、すべての立体異性体の混合物中の総重量で除することによって求める。
一実施形態では、水素によって占められるいずれの位置も、重水素の天然存在比を超えて、重水素が濃縮されていることも意図されている。例えば、１つ以上の水素原子は、重水素の天然存在比よりも、少なくとも３３４０倍多い存在比（０．０１５％（すなわち、少なくとも５０．１％の重水素取り込み率））、少なくとも３５００倍（所定の各重水素原子における重水素取り込み率５２．５％）、少なくとも４０００倍（重水素取り込み率６０％）、少なくとも４５００倍（重水素取り込み率６７．５％）、少なくとも５０００倍（重水素率７５％）、少なくとも５５００倍（重水素取り込み率８２．５％）、少なくとも６０００倍（重水素取り込み率９０％）、少なくとも６３３３．３倍（重水素取り込み率９５％）、少なくとも６４６６．７倍（重水素取り込み率９７％）、少なくとも６６００倍（重水素取り込み率９９％）または少なくとも６６３３．３倍（重水素取り込み率９９．５％）の重水素で置き換えられている。一実施形態では、水素は、すべての位置において、その天然存在比で存在する。本明細書に記載されているような化合物またはその薬学的に許容される塩は、互変異性体で存在してよく、混合物及び分離した個々の互変異性体が企図されている。
本発明の一態様は、細胞において、グリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼシグナル伝達経路を阻害する方法であって、式（Ｉ）～（ＩＩＩＡ）のうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を有効量、その細胞と接触させることを含む方法を含む。そのグリコシダーゼは、好ましくはグリコシドハイドロラーゼ、より好ましくはグリコシドハイドロラーゼファミリー８４、さらに好ましくはＯ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－Ｄ－グルコピラノシダーゼ（Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ、すなわちＯＧＡ）、最も好ましくは哺乳動物Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅである。一実施形態では、その細胞は、ｉｎ ｖｉｔｒｏまたはｉｎ ｖｉｖｏで接触させる。一実施形態では、その細胞を接触させることには、その化合物を対象に投与することが含まれる。
本発明の一態様は、グリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼシグナル伝達経路の阻害を必要とする対象において、グリコシダーゼ及び／またはグリコシダーゼシグナル伝達経路を阻害する方法であって、その対象に、式（Ｉ）～（ＩＩＩＡ）のうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することによって、その対象において、グリコシダーゼを活性化することを含む方法を含む。そのグリコシダーゼは、好ましくはグリコシドハイドロラーゼ、より好ましくはグリコシドハイドロラーゼファミリー８４、さらに好ましくはＯ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－Ｄ－グルコピラノシダーゼ（Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ、すなわちＯＧＡ）、最も好ましくは哺乳動物Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅである。
本発明の一態様は、真核細胞（例えば哺乳動物細胞）の生存を促すか、またはその細胞の寿命を延ばす方法であって、その対象に、式（Ｉ）～（ＩＩＩＡ）のうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することによって、その真核細胞の生存を促すか、またはその細胞の寿命を延ばすことを含む方法を含む。
本発明の一態様は、対象において、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅ活性によって発生し、媒介され及び／または伝播される疾患または状態を治療する方法をであって、その対象に、式（Ｉ）～（ＩＩＩＡ）のうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。好ましくは、その疾患または状態は、神経障害、糖尿病、がんまたはストレスである。より好ましくは、その疾患または状態は、神経障害である。一実施形態では、その神経障害は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、拳闘家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーフォルデン・シュパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患１型）、虚血性脳卒中、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマンピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性症、グアム型パーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後のパーキンソン病（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールーを含む）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択した１つ以上のタウオパチーである。別の実施形態では、その神経障害は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択した１つ以上のタウオパチーである。さらに別の実施形態では、その神経障害は、アルツハイマー病である。
本発明の一態様は、対象において、タウの過剰リン酸化（例えば、脳内のタウの過剰リン酸化）を特徴とする疾患または状態を治療する方法であって、その対象に、式（Ｉ）～（ＩＩＩＡ）のうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を治療有効量投与することを含む方法を含む。一実施形態では、その疾患または状態は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、拳闘家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーフォルデン・シュパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患１型）、虚血性脳卒中、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマンピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性症、グアム型パーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後のパーキンソン病（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールーを含む）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択する。別の実施形態では、その疾患または状態は、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、虚血性脳卒中、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択する。さらに別の実施形態では、その疾患または状態は、アルツハイマー病である。
本明細書で使用する場合、「対象」及び「患者」という用語は、同義的に使用してよく、治療の必要な哺乳動物、例えば、コンパニオンアニマル（例えば、イヌ、ネコなど）、家畜（例えば、ウシ、ブタ、ウマ、ヒツジ、ヤギなど）及び実験動物（例えば、ラット、マウス、モルモットなど）を意味する。典型的には、その対象は、治療の必要なヒトである。
本明細書で使用する場合、「治療すること」または「治療」という用語は、所望の薬理学的及び／または生理学的な効果を得ることを指す。その効果は、治療的効果であることができ、その効果には、疾患、障害または症候群の程度を低減する成果、その障害と関連する臨床症状または指標を改善または好転させる成果、及びその疾患、障害もしくは症候群の進行を阻害するか、またはその可能性を低下させる成果のうちの１つ以上を部分的または実質的にあげることが含まれる。
「有効量」という用語は、式（Ｉ）～（ＩＩＩＡ）のうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩の量のうち、対象に投与すると、臨床結果を含め、有益な結果または所望の結果が得られる量、すなわち、式（Ｉ）～（ＩＩＩＡ）のうちのいずれか１つの化合物、またはその薬学的に許容される塩によって治療可能な疾患または状態の進行を逆転させるか、緩和するか、阻害するか、低減するかまたは遅らせる量、式（Ｉ）～（ＩＩＩＡ）のうちのいずれか１つの化合物、もしくはその薬学的に許容される塩によって治療可能な疾患もしくは状態、またはその症状の１つ以上の再発の可能性を、臨床症状によって判断した場合に、例えば対照と比べて低下させる量、例えば、体重１ｋｇ当たり０．１ｍｇ～１０００ｍｇを意味する。「有効量」という表現には、正常な生理学的な機能を向上させるのに有効である量、例えば、１日当たり０．０１ｍｇ／ｋｇ～１日当たり５００ｍｇ／ｋｇも含まれる。
本発明の別の実施形態は、本明細書に記載されている化合物またはその薬学的に許容される塩を少なくとも１つと、薬学的に許容される担体を少なくとも１つ含む医薬組成物である。
本明細書に記載されている１つ以上の疾患または状態を治療するための医薬の製造に、式（Ｉ）～（ＩＩＩＡ）のうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を使用することも含まれる。任意に、薬学的に許容される担体とともに、式（Ｉ）～（ＩＩＩＡ）のうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、本明細書に記載されている１つ以上の疾患または状態を治療するための医薬の製造における医薬組成物も含まれる。式（Ｉ）～（ＩＩＩＡ）のうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩であって、本明細書に記載されている１つ以上の疾患または状態である対象の治療に使用する化合物またはその薬学的に許容される塩も含まれる。さらに、任意に、薬学的に許容される担体とともに、式（Ｉ）～（ＩＩＩＡ）のうちのいずれか１つの化合物またはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物であって、本明細書に記載されている１つ以上の疾患または状態の治療に使用する医薬組成物が含まれる。
「薬学的に許容される担体」という用語は、その担体とともに調合される化合物の薬理学的活性に悪影響を及ぼさないとともに、ヒトに使用する際に安全でもある非毒性の担体、希釈剤、アジュバント、ビヒクルまたは賦形剤を指す。本開示の組成物で用いてよい薬学的に許容される担体としては、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩のような緩衝物質、グリシン、ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、飽和植物脂肪酸の部分グリセリド混合物、水、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩のような塩または電解質、コロイダルシリカ、三ケイ酸マグネシウム、ポリビニルピロリドン、セルロースベースの物質（例えば、微結晶性セルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ラクトース一水和物、ラウリル硫酸ナトリウム及びクロスカルメロースナトリウム）、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ポリアクリル酸塩、ワックス、ポリエチレン－ポリオキシプロピレン－ブロックポリマー、ポリエチレングリコール、ならびに羊毛脂が挙げられるが、これらに限らない。
香味剤、甘味剤、ならびに保存剤（メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベン及びブチルパラベンなど）のような他の賦形剤も含めることができる。好適な賦形剤のより完全なリストは、Ｈａｎｄｂｏｏｋ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｅｘｃｉｐｉｅｎｔｓ（５ｔｈ Ｅｄ．，ａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｐｒｅｓｓ （２００５））に見ることができる。当業者であれば、様々な種類の投与経路に適する製剤の調製方法をわかるであろう。好適な製剤を選択及び調製するための従来の手順及び成分は、例えば、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ（２００３，２０ｔｈ ｅｄｉｔｉｏｎ）及び１９９９年に出版されたＴｈｅ Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｐｅｉａ：Ｔｈｅ Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ（ＵＳＰ ２４ ＮＦ１９）に記載されている。
式（Ｉ）～（ＩＩＩＡ）のうちのいずれか１つの化合物もしくはその薬学的に許容される塩、または本発明の教示の組成物は、例えば、経口投与、非経口投与、舌下投与、局所投与、直腸投与、経鼻投与、口腔内投与、膣投与、経皮投与、パッチ投与、ポンプ投与、または移植リザーバーによって投与してよく、それに従って、医薬組成物を調合することになる。非経口投与としては、静脈内投与方法、腹腔内投与方法、皮下投与方法、筋肉内投与方法、経上皮投与方法、経鼻投与方法、肺内投与方法、髄腔内投与方法、直腸投与方法及び局所投与方法が挙げられる。非経口投与は、所定の期間にわたる持続注入によるものであることができる。
本開示に含まれるその他の投与形態は、ＷＯ２０１３／０７５０８３、ＷＯ２０１３／０７５０８４、ＷＯ２０１３／０７８３２０、ＷＯ２０１３／１２０１０４、ＷＯ２０１４／１２４４１８、ＷＯ２０１４／１５１１４２及びＷＯ２０１５／０２３９１５に記載されているようなものであり、それらの内容は、参照により本明細書に援用される。
本明細書に記載されているような化合物またはその薬学的に許容される塩の有用な投与量は、そのｉｎ ｖｉｔｒｏ活性と、動物モデルにおけるｉｎ ｖｉｖｏ活性を比較することによって求めることができる。マウス及びその他の動物における有効投与量をヒトに対して変換する方法は、当該技術分野において知られており、例えば、米国特許第４，９３８，９４９号を参照するものとし、この特許は、参照により、その全体が本明細書に援用される。
一般的な方法
２０～４０ｕＭ（粒径）、２５０～４００メッシュまたは４００～６３２メッシュのシリカゲルを使用して、Ｔｅｌｅｄｙｎｅ ＩＳＣＯのＣｏｍｂｉｆｌａｓｈ ＲＦ、またはＥＬＳＤを備えた、ＧｒａｃｅのＲｅｖｅｌｅｒｉｓ Ｘ２のいずれかの精製システムを用いて、シリカゲルクロマトグラフィーを行った。
分析用ＨＰＬＣ
酸性ＨＰＬＣ：２．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ水溶液（溶媒Ａ）及び２．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）を溶離液とするＵｌｔｉｍａｔｅ Ｃ１８カラム（３．０×５０ｍｍ、３ｕｍ）を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕの２０Ａという装置で、下記の方法によって行った。
方法Ａ：溶出グラジエント：６分で０％→６０％（溶媒Ｂ）、６０％で２分保持、流速：１．２ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ、２１５ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
方法Ｂ：溶出グラジエント：６分で１０％→８０％（溶媒Ｂ）、６０％で２分保持、流速：１．２ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ、２１５ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
方法Ｃ：溶出グラジエント：６分で３０％→９０％（溶媒Ｂ）、６０％で２分保持、流速：１．２ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ、２１５ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
塩基性ＨＰＬＣ：２ｍＬ／４ＬのＮＨ３Ｈ２Ｏ水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を溶離液とするＸｂｒｉｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ－１８カラム（５ｕｍ、２．１×５０ｍｍ）を用いて、Ｓｈｉｍａｄｚｕの２０Ａという装置で、下記の方法によって行った。
方法Ｄ：溶出グラジエント：４．０分で０％→６０％（溶媒Ｂ）、６０％で２分保持、流速：１．２ｍｌ／分を使用した。
方法Ｅ：溶出グラジエント：４．０分で１０％→８０％（溶媒Ｂ）、６０％で２分保持、流速：１．２ｍｌ／分を使用した。
方法Ｆ：溶出グラジエント：４．０分で３０％→９０％（溶媒Ｂ）、６０％で２分保持、流速：１．２ｍｌ／分を使用した。
分析用ＬＣＭＳ
酸性ＬＣＭＳ：１．５ｍＬ／４ＬのＴＦＡ水溶液（溶媒Ａ）及び０．７５ｍＬ／４ＬのＴＦＡアセトニトリル溶液（溶媒Ｂ）を溶離液とするＣ１８カラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、３．０ｍｍまたは２．１ｍｍ×５０ｍｍ、Ｃ１８、１．７ｕｍ）を備えた、Ｓｈｉｍａｄｚｕの２０１０シリーズ、Ｓｈｉｍａｄｚｕの０２０シリーズまたはＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）という装置で、下記の方法を用いて行った。
１．５分の方法：
一般的な方法：溶出グラジエント：０．７分で５％→９５％（溶媒Ｂ）、９５％で０．４分保持、流速：１．５ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
２分の方法：
方法Ａ：溶出グラジエント：０．９分で０％→６０％（溶媒Ｂ）、６０％で０．６分保持、流速：１．２ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
方法Ｂ：溶出グラジエント：０．９分で１０％→８０％（溶媒Ｂ）、６０％で０．６分保持、流速：１．２ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
方法Ｃ：溶出グラジエント：０．９分で３０％→９０％（溶媒Ｂ）、６０％で０．６分保持、流速：１．２ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
３．５分の方法：
初期条件：溶媒Ａ－９５％：溶媒Ｂ－５％、初期条件で０．０～０．１分保持、溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％まで０．１～３．２５分でリニアグラジエント、溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％で３．２５～３．５分保持、ダイオードアレイ／ＭＳ検出
４分の方法：
方法Ａ：溶出グラジエント：３分で０％→６０％（溶媒Ｂ）、６０％で０．５分保持、流速：０．８ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
方法Ｂ：溶出グラジエント：３分で１０％→８０％（溶媒Ｂ）、６０％で０．５分保持、流速：０．８ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
方法Ｃ：溶出グラジエント：３分で３０％→９０％（溶媒Ｂ）、６０％で０．５分保持、流速：０．８ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
７分の方法：
方法Ａ：溶出グラジエント：６分で０％→６０％（溶媒Ｂ）、６０％で０．５分保持、流速：０．８ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
方法Ｂ：溶出グラジエント：６分で１０％→８０％（溶媒Ｂ）、６０％で０．５分保持、流速：０．８ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
方法Ｃ：溶出グラジエント：６分で３０％→９００％（溶媒Ｂ）、６０％で０．５分保持、流速：０．８ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
塩基性ＬＣＭＳ：
２ｍＬ／４ＬのＮＨ３・Ｈ２Ｏ水溶液（溶媒Ａ）及びアセトニトリル（溶媒Ｂ）を溶離液とするＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ５ｕｍカラム（２．１ｍｍ×３０ｍｍ、内径３．０ｍｍ）または２．１ｍｍ×５０ｍｍのＣ１８ １．７ｕｍカラムを備えたＳｈｉｍａｄｚｕの２０２０シリーズまたはＷａｔｅｒｓのＡｃｑｕｉｔｙ ＵＰＬＣ ＢＥＨ（ＭＳイオン化：ＥＳＩ）という装置で、下記の方法を用いて行った。
３分の方法：
方法Ａ：溶出グラジエント：２分で０％→６０％（溶媒Ｂ）、６０％で０．４８分保持、流速：１ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
方法Ｂ：溶出グラジエント：２分で１０％→８０％（溶媒Ｂ）、６０％で０．４８分保持、流速：１ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
方法Ｃ：溶出グラジエント：２分で３０％→９０％（溶媒Ｂ）、６０％で０．４８分保持、流速：１ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
３．５分の方法：
初期条件：溶媒Ａ－９５％：溶媒Ｂ－５％、初期条件で０．０～０．１分保持、溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％まで０．１～３．２５分でリニアグラジエント、溶媒Ａ－５％：溶媒Ｂ－９５％で３．２５～３．５分保持、ダイオードアレイ／ＭＳ検出
７分の方法：
方法Ａ：溶出グラジエント：６分で０％→６０％（溶媒Ｂ）、６０％で０．５分保持、流速：０．８ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
方法Ｂ：溶出グラジエント：６分で１０％→８０％（溶媒Ｂ）、６０％で０．５分保持、流速：０．８ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
方法Ｃ：溶出グラジエント：６分で３０％→９０％（溶媒Ｂ）、６０％で０．５分保持、流速：０．８ｍｌ／分、波長：２２０ｎｍ及び２５４ｎｍのＵＶを使用した。
ＳＦＣによる分析分離
装置：ＷａｔｅｒｓのＵＰＣ２という分析用ＳＦＣ（ＳＦＣ－Ｈ）、カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ（１５０×４．６ｍｍ、内径３ｕｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．０５％ＤＥＡ）、グラジエント：Ｂ４０％、流速：２．５ｍＬ／分、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：３５℃、波長：２２０ｎｍ
分取ＨＰＬＣによる精製
一般的な方法：分取ＨＰＬＣにおいて、Ｇｉｌｓｏｎ ＵＶ／ＶＩＳ－１５６で、２２０／２５４ｎｍでのＵＶ検出と、Ｇｉｌｓｏｎ ２８１での自動回収を行った。
酸性条件：塩酸及びギ酸という２つの酸勾配系を使用
方法Ａ：塩酸：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×５ｕｍ）、使用したグラジエント：０→１００％のアセトニトリル／水及び対応する酸（０．０５％ＨＣｌ）
方法Ｂ：ギ酸：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｓｙｎｅｒｇｉ Ｃ１８（１５０×３０ｍｍ×４ｕｍ）、使用したグラジエント：０→１００％のアセトニトリル／水及び対応する酸（０．２２５％ギ酸）、グラジエントの形状は、個々の分離に合わせて最適化した。
中性条件：Ｘｔｉｍａｔｅ Ｃ１８（１５０×２５ｍｍ×５ｕｍ）、使用したグラジエント：０→１００％（水（１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－ＡＣＮ）、グラジエントの形状は、個々の分離に合わせて最適化した。
塩基性条件：ＷａｔｅｒｓのＸｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８（１５０×３０、１０ｕｍ）、使用したグラジエント：０→１００％の水（０．０４％ＮＨ３Ｈ２Ｏ＋１０ｍＭのＮＨ４ＨＣＯ３）－アセトニトリル、グラジエントの形状は、個々の分離に合わせて最適化した。
分取ＨＰＬＣ－ＭＳによる精製
使用したカラム：
酸：ＷａｔｅｒｓのＳｕｎＦｉｒｅ Ｐｒｅｐ，Ｃ１８（５ｕｍ、ＯＢＤ１９×１００ｍｍ）
塩基：ＷａｔｅｒｓのＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８（５ｕｍ、ＯＢＤ１９×１００ｍｍ）
グラジエントプロファイル：１２分実行、初期条件：Ａ－９５％：Ｂ－５％、初期条件で０．０～０．５分保持、リニアグラジエント：０．５～７．５分でＡ－５％→様々な割合のＢ（Ｂ－％）（典型的な範囲は、Ｂ－４０％～Ｂ－７５％である）、リニアグラジエント：７．５～８．０分でＢ－％→Ｂ－９５％、Ａ－５％：Ｂ－９５％で８．０～１０．０分保持、最後にＤＡＤ／ＭＳ検出、リニアグラジエント：１０．０～１０．５分で初期条件にして、初期条件で１．５分保持
移動相：酸：Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸水溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸アセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）、塩基：Ａ：０．１％アンモニア水溶液（ｖ／ｖ）、移動相Ｂ：０．１％アンモニアアセトニトリル溶液（ｖ／ｖ）
分取ＳＦＣによる精製
装置：ＭＧ ＩＩＩという分取ＳＦＣ装置（ＳＦＣ－１）、カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＪ（２５０×３０ｍｍ、内径５ｕｍ）、移動相：ＡはＣＯ２、Ｂはエタノール（０．１％ＮＨ３Ｈ２Ｏ）、グラジエント：Ｂ５０％、流速：４０ｍＬ／分、背圧：１００ｂａｒ、カラム温度：３８℃、波長：２２０ｎｍ、サイクルタイム：約８分
１Ｈ－ＮＭＲ
ＮＭＲスペクトルをＢｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ＨＤ ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ５００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ Ａｖａｎｃｅ ＩＩＩ ４００ＭＨｚ、Ｖａｒｉａｎ ＵＮＩＴＹｐｌｕｓ ４００、Ｖａｒｉａｎ－４００ ＶＮＭＲＳまたはＶａｒｉａｎ－４００ＭＲで記録した。化学シフトは、パーツパーミリオン（ｐｐｍ）の単位で表されている。カップリング定数（Ｊ）の単位は、ヘルツ（Ｈｚ）である。分裂パターンは、明白な多重性を説明しており、ｓ（一重線）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｄｄ（二重の二重線）、ｄｔ（二重の三重線）、ｄｑ（二重の四重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（幅広線）として割り当てられている。
下記の一般的な反応スキーム１、２、３及び４には、本発明の化合物の調製に関する有用な詳細が示されている。必須の中間体は、場合により、市販されているか、または文献の手順に従って調製することができる。例示的な反応スキームは、列挙されている化合物、または例示目的で用いられているいずれの特定の置換基によっても限定されず、反応スキームに示されているような置換基表記（すなわちＲ基）は、請求項で用いられている置換基と必ずしも相関するわけではなく、多くの場合、上記式（Ｉ）の定義において、複数の置換基が認められる場合でも、明瞭化のために、１つの置換基が化合物に結合しているように示されている。
一般的手順１
実施例１：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000025
化合物１．１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：エーテル（５．０ｍＬ）中のマグネシウム粉末（３７２ｍｇ、１５．３ｍｍｏｌ）及びヨウ素分子（２６ｍｇ、１００ｕｕｍｏｌ）の混合物に、１－（ブロモメチル）－２－フルオロ－ベンゼン（１．１５ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）を、還流しながらゆっくり加えた。その混合物を３０分還流攪拌した。冷却し、その金属を静置し、グリニャール試薬の透明な上部溶液を取り、エーテル（３０．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（１．００ｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に－７８℃で滴下した。続いて、その反応物を室温で１時間攪拌した。続いて、飽和ＮＨ４Ｃｌを加え、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。次に、その有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５５２ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ, クロロホルム－ｄ） δ ７.２７－７.３０ （ｍ， １Ｈ）， ７.２２－７.２６ （ｍ， １Ｈ）， ７.０４－７.１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３.９６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３.５５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３５ （ｄｄ， Ｊ＝１.１３， １１.６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.９５ （ｓ， ２Ｈ）， ２.２３ （ｄｄ， Ｊ＝８.６６， １３.１８ Ｈｚ， １Ｈ）， １.６２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝３.０１， １３.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， １.４７ （ｓ， ９Ｈ）， １.３５ （ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３１０.
化合物１．２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：ＴＨＦ（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（２－フルオロベンジル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）及びカリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（３６３ｍｇ、３．２３ｍｍｏｌ）の混合物を６５℃で一晩加熱した。冷却し、水を加え、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。続いて、その有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１７８ｍｇ、収率４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７.１０－７.２０ （ｍ， ２Ｈ）， ６.８６ （ｔ， Ｊ＝７.４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８.０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９３－４.１３ （ｍ， １Ｈ）， ３.７９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１.２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.５１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１７.０７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.１１－３.３４ （ｍ， ２Ｈ）， ２.１８－２.２８ （ｍ， １Ｈ）， ２.０６－２.１５ （ｍ， １Ｈ）， １.４６－１.５３ （ｍ， ９Ｈ）， １.４４ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ－ｔＢｕ］ ２３４.
化合物１．３：（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］：ＤＣＭ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（１３０ｍｇ、４４９．２ｕｕｍｏｌ）の溶液に、ＴＦＡ（３４４ｕＬ、４．４９ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を室温で一晩攪拌した。すべての溶媒を除去して、標題化合物（１８５ｍｇ、収率９９％、２ＴＦＡ）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ １９０.
実施例１：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000026
ＥｔＯＡｃ（３．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］（１８５ｍｇ、４４３ｕｍｏｌ、２ＴＦＡ）の溶液に、ヒューニッヒ塩基（５７ｍｇ、４４３．３ｕｕｍｏｌ）を加えた。５分攪拌した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２８２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を加えてから、Ｎ－（４－フルオロ－５－ホルミル－チアゾール－２－イル）アセトアミド（１６７ｍｇ、８８７ｕｕｍｏｌ）を加えた。その反応物を６０℃で２時間加熱した。冷却し、その反応混合物をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、その有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→８０％の２％ＮＨ４ＯＨ含有ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１））によって精製して、標題化合物（５６ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.２１ （ｄ， Ｊ＝７.５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.１０－７.１７ （ｍ， １Ｈ）， ６.８７－６.９３ （ｍ， １Ｈ）， ６.７８ （ｄ， Ｊ＝８.０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.６２－４.７３ （ｍ， １Ｈ）， ４.４５－４.５５ （ｍ， １Ｈ）， ３.９４ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝６.５３， １５.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.７９ （ｄｄ， Ｊ＝１.８８， １１.９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.４２－３.５１ （ｍ， １Ｈ）， ３.３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２.７６ （ｄｄ， Ｊ＝１０.０４， １４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２４－２.３３ （ｍ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.５８ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６２.
実施例２:Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000027
アセトニトリル（１．０ｍＬ）中の（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］（化合物１．３、３０ｍｇ、１３２．９ｕｍｏｌ）及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］アセトアミド（５１ｍｇ、２６６ｕｕｍｏｌ）の混合物に、ヒューニッヒ塩基（８６ｍｇ、６６４．６ｕｍｏｌ）を加えた。その反応物を室温で２時間攪拌した。すべての溶媒を除去し、その粗物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→８０％の２％ＮＨ４ＯＨ含有ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１））によって精製して、標題化合物（１８ｍｇ、収率３９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.２７ （ｓ， １Ｈ）， ７.１１ （ｄ， Ｊ＝７.５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.０５ （ｔ， Ｊ＝７.６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.７８ （ｄｔ， Ｊ＝０.７５， ７.４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.６７ （ｄ， Ｊ＝７.７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.１３ （ｄ， Ｊ＝１４.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６４ （ｄ， Ｊ＝１４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.２５ （ｄ， Ｊ＝１１.０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.１６ （ｓ， ２Ｈ）， ２.６７－２.８３ （ｍ， １Ｈ）， ２.４７ （ｄ， Ｊ＝１０.５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３１ （ｄｄ， Ｊ＝７.９１， １３.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２.００ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.１３， ８.４７， １３.７４ Ｈｚ， １Ｈ）， １.２６ （ｄ， Ｊ＝６.０２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４４.
実施例３：Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000028
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.２７ （ｓ， １Ｈ）， ７.１３ （ｄ， Ｊ＝７.３２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.０６ （ｔ， Ｊ＝７.７１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.７９ （ｄｔ， Ｊ＝０.７６， ７.４０ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.６７ （ｄ， Ｊ＝７.９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８２－３.９２ （ｍ， ２Ｈ）， ３.１８－３.２８ （ｍ， ２Ｈ）， ３.０１ （ｄ， Ｊ＝１０.５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.８９－２.９６ （ｍ， １Ｈ）， ２.７３－２.７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２.２９ （ｄｄｄ， Ｊ＝５.４９， ７.４０， １３.３５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１８－２.２２ （ｍ， ３Ｈ）， ２.０５－２.１３ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３３０.
実施例４：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（７－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000029
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を７－メトキシ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ６.７７ （ｓ， ３Ｈ）， ３.７３－３.８５ （ｍ， ５Ｈ）， ３.１７－３.２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３.０３ （ｄ， Ｊ＝１０.５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.８７－２.９８ （ｍ， １Ｈ）， ２.７４－２.８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２.２５－２.３６ （ｍ， １Ｈ）， ２.１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２.０３－２.１４ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３７８.
実施例５：Ｎ－（５－（（５－クロロ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000030
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を５－クロロ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.２７ （ｓ， １Ｈ）， ７.１１－７.１６ （ｍ， １Ｈ）， ７.０４ （ｄｄ， Ｊ＝２.２９， ８.３９ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.６５ （ｄ， Ｊ＝８.５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.７９－３.９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３.１９－３.２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３.０１ （ｄ， Ｊ＝１０.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.９２ （ｔｄ， Ｊ＝７.４４， ９.２３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.７３－２.８０ （ｍ， ２Ｈ）， ２.２５－２.３３ （ｍ， １Ｈ）， ２.２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２.０９ （ｄｄｄ， Ｊ＝７.０２， ８.０５， １３.７７ Ｈｚ， １Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４.
実施例６：Ｎ－（５－（（５－クロロ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000031
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を５－クロロ－３Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.１４ （ｄ， Ｊ＝１.００ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.０５ （ｄｄ， Ｊ＝１.６３， ８.４１ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.６５ （ｄ， Ｊ＝８.５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.７７ （ｓ， ２Ｈ）， ３.１７－３.２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３.０２ （ｄ， Ｊ＝１０.５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.８８－２.９７ （ｍ， １Ｈ）， ２.７２－２.８１ （ｍ， ２Ｈ）， ２.２５－２.３５ （ｍ， １Ｈ）， ２.１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２.０５－２.１４ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３８２.
実施例７：Ｎ－（５－（（６－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000032
化合物７．１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート：削り状マグネシウム（７．１ｇ、２９７．７ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（６００ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下で懸濁させた。その懸濁物にヨウ素（０．１ｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を３０分攪拌してから、ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２，４－ジクロロ－５－（クロロメチル）ピリジン（４５ｇ、２２９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物を３時間攪拌し、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（４２．５ｇ、２２９ｍｍｏｌ）を分割して加えた。続いて、その反応混合物を一晩攪拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液（６００ｍＬ）をその反応混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた抽出物を乾燥し、真空中で蒸発させた。その粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（８．３ｇ、収率１０％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４７.
化合物７．２：ｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：乾燥ジオキサン（１００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（（４，６－ジクロロピリジン－３－イル）メチル）－３－ヒドロキシピロリジン－１－カルボキシレート（８ｇ、２３．０ｍｍｏｌ）の溶液に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．２ｇ、４６．３ｍｍｏｌ）を一度に加えた。その混合物を９０℃で一晩加熱した。その反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。その粗物をシリカゲルクロマトグラフィーにかけて、標題化合物（４．２ｇ、収率５９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３１１.
化合物７．３：６－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］：化合物１．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２１１.
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を６－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.０１ （ｓ， １Ｈ）， ６.８３ （ｓ， １Ｈ）， ３.７８ （ｓ， ２Ｈ）， ３.３２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３.２９－３.３０ （ｍ， １Ｈ）， ３.０８ （ｄ， Ｊ＝１０.７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.９５ （ｔｄ， Ｊ＝７.４０， ９.０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.７３－２.８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２.３０－２.４０ （ｍ， １Ｈ）， ２.１２－２.２１ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３８３.
実施例８：Ｎ－（５－（（６－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000033
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を６－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.０１ （ｓ， １Ｈ）， ７.２７ （ｓ， １Ｈ）， ６.８３ （ｓ， １Ｈ）， ３.８２－３.９５ （ｍ， ２Ｈ）， ３.３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１.２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.２６ （ｓ， １Ｈ）， ３.２５－３.３０ （ｍ， １Ｈ）， ３.０７ （ｄ， Ｊ＝１１.０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.９４ （ｔｄ， Ｊ＝７.４０， ９.０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.７２－２.８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２.３４ （ｄｄｄ， Ｊ＝５.７７， ７.３４， １３.７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２.１１－２.１９ （ｍ， １Ｈ）.； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６５.
実施例９：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000034
化合物９．１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－ブロモピリジン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：エーテル（２０．０ｍＬ）中の３－ブロモ－４－メチル－ピリジン（８６４ｍｇ、５．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ＬＤＡ（ＴＨＦ中に２Ｍ、２．５１ｍＬ）を－２０℃で滴下した。その反応物を－２０℃で２時間攪拌した。続いて、エーテル（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（５００ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その混合物を－２０℃で３時間攪拌してから、室温で一晩攪拌した。続いて、その反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。続いて、合わせた有機層をＮａＨＣＯ３水溶液、ブラインで洗浄してから、乾燥し、濃縮した。その粗物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→１００％のＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２８１ｍｇ、収率３０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８.７３ （ｓ， １Ｈ）， ８.４５ （ｄ， Ｊ＝４.７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.３８ （ｄ， Ｊ＝５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８８－４.０８ （ｍ， １Ｈ）， ３.５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３.３４－３.４３ （ｍ， １Ｈ）， ３.０８－３.１８ （ｍ， ２Ｈ）， ２.２８ （ｄｄ， Ｊ＝８.６６， １３.１８ Ｈｚ， １Ｈ）， １.６２－１.７０ （ｍ， １Ｈ）， １.４５－１.５１ （ｍ， ９Ｈ）， １.３０－１.３９ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３７１.
化合物９．２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：ジオキサン（６．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（３－ブロモピリジン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、７２７ｕｕｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１２．４ｍｇ、１４．５ｕｕｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１０５ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ）の混合物を封管において、８５℃で窒素下において１時間加熱した。冷却し、固体をろ取し、そのろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→６０％の２％ＮＨ４ＯＨ含有ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１））によって精製して、標題化合物（１７７ｍｇ、収率８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ８.１３－８.２１ （ｍ， ２Ｈ）， ７.１６ （ｄ， Ｊ＝４.７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.０４－４.２３ （ｍ， １Ｈ）， ３.８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２.５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３４－３.６３ （ｍ， １Ｈ）， ３.１６－３.３２ （ｍ， ２Ｈ）， ２.２６ （ｄｄ， Ｊ＝８.５３， １３.５５ Ｈｚ， １Ｈ）， １.９８－２.１７ （ｍ， １Ｈ）， １.３９－１.５５ （ｍ， １２Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２９１.
化合物９．３：（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］：化合物１．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ １９１
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.０１ （ｄ， Ｊ＝４.７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.９８ （ｓ， １Ｈ）， ７.２７ （ｄｄ， Ｊ＝０.８８， ４.８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９８ （ｄｄ， Ｊ＝１.００， １４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６５ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３２－３.３４ （ｍ， １Ｈ）， ３.２９ （ｓ， ２Ｈ）， ２.６９－２.８２ （ｍ， １Ｈ）， ２.５４ （ｄ， Ｊ＝１０.５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３５ （ｄｄ， Ｊ＝７.９１， １３.９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２.０３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.３８， ８.２８， １３.９３ Ｈｚ， １Ｈ）， １.２７ （ｄ， Ｊ＝６.０２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３.
実施例１０：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000035
化合物１０．１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（５－ブロモ－２－クロロピリジン－４－イル）メチル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：ＴＨＦ（５０．０ｍＬ）中のＮ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２．９４ｇ、２９．０６ｍｍｏｌ、４．０８ｍＬ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、１１．６２ｍＬ）を－２０℃で滴下した。そのＬＤＡ溶液を－２０℃で１時間攪拌した。この攪拌液に、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の５－ブロモ－２－クロロ－４－メチル－ピリジン（５．０ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その混合物を－２０℃で２時間攪拌した。続いて、ＴＨＦ（１５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（４．８３ｇ、２４．２２ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物を－２０℃で３０分攪拌し、室温まで一晩ゆっくり昇温した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液をその混合物に加え、ＥｔＯＡｃで抽出し、有機層を乾燥し、濃縮した。その粗固体をＤＣＭ／ヘプタン（１：１０）で希釈した。続いて、その固体をヘプタンで洗浄して、標題化合物３．７３ｇを灰白色固体として得た。その母液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物をさらに４５０ｍｇ得た（全収率４２．５％）。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.５０ （ｓ， １Ｈ）， ７.５７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３.９５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３.４８ （ｄ， Ｊ＝１１.４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.２７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１.４４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.０３－３.１４ （ｍ， ２Ｈ）， ２.２３－２.３２ （ｍ， １Ｈ）， １.６２－１.７２ （ｍ， １Ｈ）， １.４６ （ｓ， ９Ｈ）， １.３３ （ｄ， Ｊ＝６.４１ Ｈｚ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ－ｔＢｕ］ ３４９/３５１.
化合物１０．２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：ジオキサン（８０ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０５ｇ、１０．９４ｍｍｏｌ）、ＤＰＥＯ（５４０．６ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（３４７．４ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）及び新鮮な活性化したモレキュラーシーブ（３．７ｇ）の混合物に、窒素を１０分吹き込んだ。その混合物を８０℃まで１０分加熱した。冷却した。続いて、その混合物を、ジオキサン（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－［（５－ブロモ－２－クロロ－４－ピリジル）メチル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（３．７０ｇ、９．１２ｍｍｏｌ）の窒素パージ溶液に加えた。続いて、その反応物を８０℃で１時間加熱した。固体をろ取し、そのろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物を得た（２．１５ｇ、収率７２％）。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.８１ （ｓ， １Ｈ）， ７.３１ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.０３－４.１６ （ｍ， １Ｈ）， ３.７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.５４ （ｄ， Ｊ＝１２.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３２－３.４２ （ｍ， ２Ｈ）， ２.３６ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２.１１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， １.４８ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）， １.４０ （ｄ， Ｊ＝６.５３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３２５.
化合物１０．３：（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］：化合物１．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２２５.
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミル－チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.７６ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.２６ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９７ （ｄｄ， Ｊ＝０.８８， １４.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６４ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３２－３.３４ （ｍ， １Ｈ）， ３.２８ （ｓ， ２Ｈ）， ２.６９－２.８３ （ｍ， １Ｈ）， ２.５３ （ｄ， Ｊ＝１０.７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３５ （ｄｄ， Ｊ＝８.０３， １４.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１８ （ｓ， ３Ｈ）， １.９７－２.０７ （ｍ， １Ｈ）， １.２６ （ｄ， Ｊ＝６.０２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３９７.
実施例１１：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000036
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.７６ （ｓ， １Ｈ）， ７.２３－７.２８ （ｍ， ２Ｈ）， ４.１３ （ｄｄ， Ｊ＝１.００， １４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６４ （ｄ， Ｊ＝１４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.２５－３.２９ （ｍ， ３Ｈ）， ２.６９－２.８２ （ｍ， １Ｈ）， ２.４９ （ｄ， Ｊ＝１０.７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３５ （ｄｄ， Ｊ＝７.７８， １４.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１９ （ｓ， ３Ｈ）， １.９９－２.０８ （ｍ， １Ｈ）， １.２６ （ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９.
実施例１２：Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000037
化合物１２．１：ｔｅｒｔ－ブチル３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：乾燥ＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル６－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物７．２、３．２ｇ、１０．３ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．５ｇ）を加えた。その混合物を水素（バルーン）で埋め戻し、水素（バルーン）下において、室温で一晩攪拌した。続いて、その反応混合物をろ過した。そのろ液を濃縮した。その粗物をフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（２．３ｇ、収率８１％）を黄色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２７７.
化合物１２．２：３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］：化合物１．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ １７７.
実施例２の方法と同様の方法で、標題化合物を３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.２３ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８.１９ （ｄ， Ｊ＝５.７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.８１ （ｄ， Ｊ＝５.７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.７９ （ｄ， Ｊ＝１.００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.３３－３.４０ （ｍ， ２Ｈ）， ３.０７ （ｄ， Ｊ＝１０.７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.９６ （ｔｄ， Ｊ＝７.４０， ９.０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.７４－２.８６ （ｍ， ２Ｈ）， ２.３３ （ｄｄｄ， Ｊ＝５.７７， ７.４０， １３.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１１－２.２２ （ｍ， ４Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４９.
実施例１３：Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000038
実施例２の方法と同様の方法で、標題化合物を３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.２３ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ８.１９ （ｄ， Ｊ＝５.７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.２７ （ｓ， １Ｈ）， ６.８０ （ｄ， Ｊ＝５.７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８３－３.９４ （ｍ， ２Ｈ）， ３.３４ （ｄ， Ｊ＝７.７８ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.０５ （ｄ， Ｊ＝１１.０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.９５ （ｔｄ， Ｊ＝７.３７， ９.１０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.７３－２.８４ （ｍ， ２Ｈ）， ２.２９－２.３９ （ｍ， １Ｈ）， ２.２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２.１０－２.１８ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３３１.
実施例１４：Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000039
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ １１.８７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７.９０－８.１５ （ｍ， １Ｈ）， ７.４３ （ｄｄ， Ｊ＝１.５１， ７.２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.２５ （ｓ， １Ｈ）， ６.７８ （ｄｄ， Ｊ＝５.１４， ７.１５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８３－４.０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３.１７－３.３８ （ｍ， ２Ｈ）， ２.９３－３.１３ （ｍ， ３Ｈ）， ２.７７－２.９１ （ｍ， １Ｈ）， ２.４１ （ｄｄｄ， Ｊ＝３.１４， ７.１５， １３.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３２ （ｓ， ３Ｈ）， １.９８－２.１４ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３３１.
実施例１５：Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000040
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）－アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.９７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.６９ （ｄ， Ｊ＝７.０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.９８ （ｄｄ， Ｊ＝５.２７， ７.２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.６３ （ｄ， Ｊ＝２.２６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.７５－４.００ （ｍ， ２Ｈ）， ３.４２－３.７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２.３４－２.６４ （ｍ， ２Ｈ）， ２.２２ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４９.
実施例１６：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000041
実施例９における方法と同様の方法で、標題化合物を５－ブロモ－２－メトキシ－４－メチルピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミル－チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.４８ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.６５ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９６ （ｄｄ， Ｊ＝０.８８， １４.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３.６４ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.２７ （ｄ， Ｊ＝１０.７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.１９ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.６８－２.８０ （ｍ， １Ｈ）， ２.５０ （ｄ， Ｊ＝１０.５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３２ （ｄｄ， Ｊ＝７.９１， １３.９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１８ （ｓ， ３Ｈ）， １.９９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.２５， ８.２８， １３.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， １.２５ （ｄ， Ｊ＝６.０２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３９３.
実施例１７：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000042
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミル－チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.４７ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.２６ （ｓ， １Ｈ）， ６.６４ （ｄ， Ｊ＝１.００ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.１３ （ｄ， Ｊ＝１４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８０ （ｓ， ３Ｈ）， ３.６４ （ｄ， Ｊ＝１４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.２５ （ｄ， Ｊ＝１１.２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.１９ （ｄ， Ｊ＝１.００ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.６７－２.８１ （ｍ， １Ｈ）， ２.４７ （ｄ， Ｊ＝１０.７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３２ （ｄｄ， Ｊ＝７.９１， １３.９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２.００ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.２５， ８.４７， １３.８７ Ｈｚ， １Ｈ）， １.２６ （ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３７５.
実施例１８：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－４－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000043
化合物１８．１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（（４－クロロ－２－メトキシピリジン－３－イル）メチル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：化合物１０．１における方法と同様の方法で、標題化合物を４－クロロ－２－メトキシ－３－メチルピリジン及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレートから調製した。収率３９％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ－ｔＢｕ］ ３０１.
化合物１８．２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－４－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：ＤＭＳＯ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［（４－クロロ－２－メトキシ－３－ピリジル）メチル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、３３６ｕｕｍｏｌ）の溶液を０℃まで冷却してから、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１１３ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）を加えた後、室温で一晩攪拌した。その反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。続いて、その有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５３ｍｇ、収率２４％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３２１.
化合物１８．３：（２Ｒ，５’Ｓ）－４－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］：化合物１．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－４－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。収率９７％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２２１.
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－４－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.８４ （ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.５６－６.６７ （ｍ， １Ｈ）， ５.５３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４.５６－４.７１ （ｍ， １Ｈ）， ４.３９－４.５４ （ｍ， ２Ｈ）， ４.１２－４.２３ （ｍ， １Ｈ）， ４.０１－４.０９ （ｍ， １Ｈ）， ３.９３－４.００ （ｍ， ３Ｈ）， ３.３６－３.５２ （ｍ， ２Ｈ）， ２.１８－２.２６ （ｍ， ３Ｈ）， １.５０－１.７０ （ｍ， １Ｈ）， １.４３ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １.３２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝２.５１， ７.７８ Ｈｚ， １Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３９３.
実施例１９：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｂ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000044
実施例９における方法と同様の方法で、標題化合物を３－ブロモ－２－メチルピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→８０％の２％ＮＨ４ＯＨ含有ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１））後に、２つのジアステレオマーを単離した。四級炭素のキラル中心をランダムに割り当てた。Ｐ１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.９３ （ｄｄ， Ｊ＝１.８８， ４.６４ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.０８－７.１７ （ｍ， ２Ｈ）， ３.９８ （ｄｄ， Ｊ＝０.７５， １４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６５ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３３ （ｓ， １Ｈ）， ３.３０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ２.７１－２.８７ （ｍ， １Ｈ）， ２.５７ （ｄ， Ｊ＝１０.７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３９ （ｄｄ， Ｊ＝８.０３， １４.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１８ （ｓ， ３Ｈ）， １.９７－２.０９ （ｍ， １Ｈ）， １.２７ （ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３. Ｐ２： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.９３ （ｄｄ， Ｊ＝１.３８， ４.８９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.０５－７.１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３.９９ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.７３ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３５－３.４４ （ｍ， １Ｈ）， ３.２３－３.３０ （ｍ， ２Ｈ）， ２.８３－３.１１ （ｍ， ２Ｈ）， ２.４１ （ｄｄ， Ｊ＝６.１５， １３.４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１９ （ｓ， ３Ｈ）， １.７６ （ｄｄ， Ｊ＝９.９１， １３.４３ Ｈｚ， １Ｈ）， １.２３ （ｄ， Ｊ＝６.０２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３.
実施例２０：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｓ，５’Ｓ）－５－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｂ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000045
実施例１０における方法と同様の方法で、標題化合物を３－ブロモ－６－メトキシ－２－メチルピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.０７ （ｄ， Ｊ＝８.７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.５３ （ｄ， Ｊ＝８.５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７.２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.０８－４.２６ （ｍ， １Ｈ）， ３.７９－３.９９ （ｍ， ４Ｈ）， ３.３９－３.５５ （ｍ， １Ｈ）， ３.２５ （ｓ， ２Ｈ）， ２.７９ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２.５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９.２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２.０５－２.１６ （ｍ， １Ｈ）， １.３６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５.７７ Ｈｚ， ３Ｈ）.ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３９３.
実施例２１：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000046
実施例１０における方法と同様の方法で、標題化合物を５－ブロモ－４－メチル－２－（トリフルオロメチル）ピリジン、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.１０ （ｓ， １Ｈ）， ７.６５ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９８ （ｄｄ， Ｊ＝０.８８， １４.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６５ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３６ （ｓ， ２Ｈ）， ２.７１－２.８５ （ｍ， １Ｈ）， ２.５６ （ｄ， Ｊ＝１０.７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３８ （ｄｄ， Ｊ＝８.０３， １４.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２.０５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.２５， ８.２８， １４.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， １.２７ （ｄ， Ｊ＝６.０２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４３１.
実施例２２：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000047
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－（トリフルオロメチル）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.０９ （ｓ， １Ｈ）， ７.６５ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.２７ （ｓ， １Ｈ）， ４.１４ （ｄｄ， Ｊ＝１.００， １４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６５ （ｄ， Ｊ＝１４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３５ （ｓ， ２Ｈ）， ３.３３ （ｓ， １Ｈ）， ２.７２－２.８４ （ｍ， １Ｈ）， ２.５２ （ｄ， Ｊ＝１１.０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３８ （ｄｄ， Ｊ＝７.７８， １４.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２.０６ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.３８， ８.３４， １４.１２ Ｈｚ， １Ｈ）， １.２７ （ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４１３.
実施例２３：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５，５’－ジメチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000048
化合物２３．１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５，５’－ジメチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：ＤＭＥ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２、１００ｍｇ、３０７．８８ｕｍｏｌ）、２，４，６－トリメチル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリボリナン（３８６ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２Ｍ、水溶液、３０８ｕｕＬ）及びＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２ＤＣＭ（３０．７９ｕｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、電子レンジにおいて、１２０℃で２０分加熱した。その反応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。その有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４５ｍｇ、４８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.８６ （ｓ， １Ｈ）， ７.１７ （ｓ， １Ｈ）， ４.０２－４.１１ （ｍ， １Ｈ）， ３.７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.５２ （ｄ， Ｊ＝１２.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３１－３.３７ （ｍ， １Ｈ）， ３.２１－３.２８ （ｍ， １Ｈ）， ２.４４ （ｓ， ３Ｈ）， ２.３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７.５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.０８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２.５５ Ｈｚ， １Ｈ）， １.４８ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）， １.４１ （ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３０５.
化合物２３．２：（２Ｒ，５’Ｓ）－５，５’－ジメチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］：化合物１．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５，５’－ジメチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２０５.
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５，５’－ジメチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.１７ （ｓ， １Ｈ）， ７.７２ （ｓ， １Ｈ）， ４.７２ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５１ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８９－４.０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３.７１ （ｓ， ２Ｈ）， ３.５８ （ｄ， Ｊ＝１２.５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.８６ （ｄｄ， Ｊ＝９.５４， １４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.６７ （ｓ， ３Ｈ）， ２.４１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.８８， ６.１５， １４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.５９ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３７７.
実施例２４：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－シクロプロピル－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000049
化合物２４．１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－シクロプロピル－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：ジオキサン（５．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２、２００ｍｇ、６１５．７６ｕｕｍｏｌ）、カリウムシクロプロピル－（トリフルオロ）－ボラヌイド（１８２ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３水溶液（２Ｍ、６１６ｕｕＬ）及び４－ジｔｅｒｔ－ブチルホスファニル－Ｎ，Ｎ－ジメチル－アニリン；ジクロロパラジウム（４４ｍｇ、６１．５８ｕｕｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、１１０℃で一晩加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し（３回）、続いて、ブラインで洗浄した。次に、その有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（１２８ｍｇ、収率４７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３３１.
化合物２４．２：（２Ｒ，５’Ｓ）－５－シクロプロピル－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］：化合物１．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－シクロプロピル－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２３１.
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５－シクロプロピル－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.０８ （ｓ， １Ｈ）， ７.４９ （ｓ， １Ｈ）， ４.７２ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５２ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８９－４.０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３.６７ （ｓ， ２Ｈ）， ３.５８ （ｄ， Ｊ＝１２.５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.８６ （ｄｄ， Ｊ＝９.７９， １４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.４０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.８８， ６.０９， １４.８７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２７ （ｔｔ， Ｊ＝４.９６， ８.３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.５９ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １.３０－１.３９ （ｍ， ２Ｈ）， １.０６－１.１３ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４０３.
実施例２５：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－シクロプロピル－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000050
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５－シクロプロピル－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.０８ （ｓ， １Ｈ）， ７.６４ （ｓ， １Ｈ）， ７.４８ （ｓ， １Ｈ）， ４.８４ （ｓ， １Ｈ）， ４.６０ （ｄ， Ｊ＝１４.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９９ （ｔｄ， Ｊ＝６.５６， ９.４７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９０ （ｄｄ， Ｊ＝１.７６， １２.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６６ （ｓ， ２Ｈ）， ３.５９ （ｄ， Ｊ＝１２.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.８４ （ｄｄ， Ｊ＝９.５４， １４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.４０ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４.０２， １４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１９－２.３１ （ｍ， ４Ｈ）， １.５７ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １.２９－１.３７ （ｍ， ２Ｈ）， １.０４－１.１３ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３８５.
実施例２６：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000051
化合物２６．１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：トルエン（８．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２、２００ｍｇ、６１５．７６ｕｕｍｏｌ）、［１，３－ビス［２，６－ｂｉｓ（１－メチルエチル）フェニル］－２－イミダゾリジニリデン］（ジフルオロメチル）銀（４２８ｍｇ、８００．４９ｕｕｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（２８ｍｇ、３０．７９ｕｕｍｏｌ）、ＤＰＥＰｈｏｓ（３３ｍｇ、６１．５８ｕｍｏｌ）の混合物を窒素でパージしてから、密閉バイアルにおいて、８０℃で一晩加熱した。固体をろ取し、そのろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（８２ｍｇ、収率３５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.０８ （ｓ， １Ｈ）， ７.５９ （ｓ， １Ｈ）， ６.４６－６.８１ （ｍ， １Ｈ）， ４.０５－４.１６ （ｍ， １Ｈ）， ３.７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２.５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.５６ （ｄ， Ｊ＝１２.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３９－３.４７ （ｍ， １Ｈ）， ３.３８ （ｓ， ２Ｈ）， ２.３８ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２.１３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， １.４８ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）， １.４２ （ｄ， Ｊ＝６.５３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４１.
化合物２６．２：（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］：化合物１．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２４１.
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.０３ （ｓ， １Ｈ）， ７.５４ （ｓ， １Ｈ）， ６.４４－６.８０ （ｍ， １Ｈ）， ３.９８ （ｄｄ， Ｊ＝０.８８， １４.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６６ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３３－３.３６ （ｍ， ３Ｈ）， ２.７２－２.８３ （ｍ， １Ｈ）， ２.５６ （ｄ， Ｊ＝１０.７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３７ （ｄｄ， Ｊ＝７.９１， １３.９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１８ （ｓ， ３Ｈ）， ２.０４ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.５１， ８.２８， １４.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， １.２７ （ｄ， Ｊ＝６.０２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４１３.
実施例２７：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000052
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（ジフルオロメチル）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.０３ （ｓ， １Ｈ）， ７.５４ （ｓ， １Ｈ）， ７.２７ （ｓ， １Ｈ）， ６.４４－６.７８ （ｍ， １Ｈ）， ４.１４ （ｄｄ， Ｊ＝０.７５， １４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６５ （ｄ， Ｊ＝１４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３３ （ｓ， ２Ｈ）， ３.２８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１.００ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.７３－２.８４ （ｍ， １Ｈ）， ２.５２ （ｄ， Ｊ＝１０.７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３７ （ｄｄ， Ｊ＝７.９１， １３.９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１９ （ｓ， ３Ｈ）， ２.０１－２.１０ （ｍ， １Ｈ）， １.２７ （ｄ， Ｊ＝６.０２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３９５.
実施例２８：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（ジメチルアミノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000053
化合物２８．１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（ジメチルアミノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：トルエン（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２、７０ｍｇ、２１５．５２ｕｕｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（４１ｍｇ、４３１．０４ｕｍｏｌ）、［１－（２－ジフェニルホスファニル－１－ナフチル）－２－ナフチル］－ジフェニル－ホスファン（１３ｍｇ、２１．５５ｕｕｍｏｌ）及びＰｄ２（ｄｂａ）３（１０ｍｇ、１０．７８ｕｕｍｏｌ）の混合物を窒素でパージし、ジメチルアミン（ＴＨＦ中に２Ｍ、５３９ｕｕＬ）を加え、その反応物を密閉バイアルにおいて、１１０℃で一晩加熱した。固体をろ取し、そのろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→８０％の２％ＮＨ４ＯＨ含有ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１））によって精製して、標題化合物（５１ｍｇ、収率７１％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.４９ （ｓ， １Ｈ）， ６.７８ （ｓ， １Ｈ）， ４.０８ （ｔｄ， Ｊ＝７.００， ９.６０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.５１ （ｄ， Ｊ＝１２.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.１８－３.２９ （ｍ， ２Ｈ）， ３.０５ （ｓ， ６Ｈ）， ２.２８－２.４３ （ｍ， １Ｈ）， ２.０２－２.１０ （ｍ， １Ｈ）， １.４８ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）， １.４０ （ｄ， Ｊ＝６.５３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３３４.
化合物２８．２：（２Ｒ，５’Ｓ）－Ｎ，Ｎ，５’－トリメチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－５－アミン：化合物１．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（ジメチルアミノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２３４.
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－Ｎ，Ｎ，５’－トリメチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－５－アミン及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.３８ （ｓ， １Ｈ）， ７.２１ （ｓ， １Ｈ）， ４.６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.４９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２.０５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.５０－３.６４ （ｍ， ３Ｈ）， ３.１９－３.２７ （ｍ， ６Ｈ）， ２.７３－２.９０ （ｍ， １Ｈ）， ２.３２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９.７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.５８ （ｄ， Ｊ＝６.５３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４０６.
実施例２９：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－（メチルアミノ）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000054
実施例２８における方法と同様の方法で、標題化合物をメチルアミン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２）及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.３２ （ｓ， １Ｈ）， ６.９６ （ｓ， １Ｈ）， ４.７０ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５１ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８７－４.０１ （ｍ， ２Ｈ）， ３.４９－３.５８ （ｍ， ３Ｈ）， ２.９８ （ｓ， ３Ｈ）， ２.８２ （ｄｄ， Ｊ＝９.６６， １４.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４.２７， １４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.５８ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３９２.
実施例３０：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（イソプロピルアミノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000055
実施例２８における方法と同様の方法で、標題化合物をイソプロピルアミン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２）及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.２９ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.９４ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.７１ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５２ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８８－４.００ （ｍ， ２Ｈ）， ３.８１ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝６.３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.５０－３.５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２.７６－２.８８ （ｍ， １Ｈ）， ２.２８－２.３６ （ｍ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.５８ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １.２９ （ｄｄ， Ｊ＝１.１３， ６.４０ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４２０.
実施例３１：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（シクロプロピルアミノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000056
化合物３１．１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（シクロプロピルアミノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：実施例２８における方法と同様の方法で、標題化合物をシクロプロパンアミン及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.４４ （ｓ， １Ｈ）， ６.７１ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９７－４.１７ （ｍ， １Ｈ）， ３.６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.４９ （ｄ， Ｊ＝１２.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.１１－３.２７ （ｍ， ２Ｈ）， ２.４５ （ｔｔ， Ｊ＝３.４２， ６.７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２４－２.３７ （ｍ， １Ｈ）， １.９７－２.１１ （ｍ， １Ｈ）， １.４８ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）， １.４０ （ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０.６９－０.７８ （ｍ， ２Ｈ）， ０.４２－０.５０ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４６.
化合物３１．２：（２Ｒ，５’Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－５－アミン：ＤＣＭ（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（シクロプロピルアミノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（４５ｍｇ、１３０．２７ｕｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、３２６ｕＬ）を加えた。その混合物を室温で一晩攪拌した。すべての溶媒を除去し、その粗物をエーテルでトリチュレーションしてから乾燥して、標題化合物（３６ｍｇ、収率９８％、ＨＣｌ塩）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２４６.
アセトニトリル（１．００ｍＬ）中の（２Ｒ，５’Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－５－アミン（３５ｍｇ、１２４．２１ｕｕｍｏｌ、ＨＣｌ塩）及びＮ－［５－（クロロメチル）－４－フルオロ－チアゾール－２－イル］アセトアミド（３９ｍｇ、１８６．３１ｕｕｍｏｌ）の混合物に、トリエチルアミン（４９７ｕｕｍｏｌ、６９ｕＬ）を加えた。その反応物を室温で一晩攪拌した。すべての溶媒を除去し、その粗物をＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（３．３ｍｇ、収率６％）を白色粉末として得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.３８ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.９８ （ｓ， １Ｈ）， ４.７１ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５２ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８６－４.０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３.４９－３.６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２.７７－２.８６ （ｍ， １Ｈ）， ２.６１ （ｔｔ， Ｊ＝３.４５， ６.８４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.８８， ６.０２， １４.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.５８ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， ０.９４－１.０３ （ｍ， ２Ｈ）， ０.６３－０.７１ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４１８.
実施例３２：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000057
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を２－メトキシ－Ｎ－メチルエタン－１－アミン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２）及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.４７ （ｄ， Ｊ＝０.６１ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.２７ （ｓ， １Ｈ）， ６.５９ （ｄ， Ｊ＝０.９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.１３ （ｄ， Ｊ＝１４.３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.５８－３.６８ （ｍ， ３Ｈ）， ３.５１－３.５６ （ｍ， ２Ｈ）， ３.３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３.２４ （ｄ， Ｊ＝１０.５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.１５ （ｄ， Ｊ＝０.７６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.９９ （ｓ， ３Ｈ）， ２.７０－２.８０ （ｍ， １Ｈ）， ２.４７ （ｄ， Ｊ＝１０.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３１ （ｄｄ， Ｊ＝７.８６， １３.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１７－２.２２ （ｍ， ３Ｈ）， １.９９ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.１４， ８.３９， １３.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， １.２６ （ｄ， Ｊ＝６.１０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４３２.
実施例３３：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２－メトキシエチル）（メチル）アミノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000058
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－Ｎ，５’－ジメチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－５－アミン及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.４８ （ｄ， Ｊ＝０.７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.６０ （ｄ， Ｊ＝０.９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９６ （ｄ， Ｊ＝１４.６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.５９－３.６９ （ｍ， ３Ｈ）， ３.５１－３.５７ （ｍ， ２Ｈ）， ３.３２ （ｓ， ３Ｈ）， ３.２２－３.２８ （ｍ， １Ｈ）， ３.１５ （ｄ， Ｊ＝０.６１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.００ （ｓ， ３Ｈ）， ２.６９－２.８１ （ｍ， １Ｈ）， ２.５０ （ｄ， Ｊ＝１０.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２８－２.３５ （ｍ， １Ｈ）， ２.１６－２.２０ （ｍ， ３Ｈ）， １.９８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.２２， ８.３９， １３.８９ Ｈｚ， １Ｈ）， １.２５ （ｄ， Ｊ＝６.１０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４５０.
実施例３４：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（アゼチジン－１－イル）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000059
実施例２８における方法と同様の方法で、標題化合物をアゼチジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２）及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.３７ （ｓ， １Ｈ）， ６.７５ （ｓ， １Ｈ）， ４.６１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.３９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１６.０６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.２３ （ｔ， Ｊ＝７.６５ Ｈｚ， ４Ｈ）， ３.８０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１.８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３.３５－３.４５ （ｍ， １Ｈ）， ２.７５ （ｄｄ， Ｊ＝９.６６， １４.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.５３ （ｑｕｉｎ， Ｊ＝７.７２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.２３－２.３１ （ｍ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.５３ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４１８.
実施例３５：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（アゼチジン－１－イル）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：

Figure 2023501949000060
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（アゼチジン－１－イル）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４００.
実施例３６：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－モルホリノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000061
実施例２８における方法と同様の方法で、標題化合物をモルホリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２）及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.４９ （ｓ， １Ｈ）， ７.３７ （ｓ， １Ｈ）， ４.７１ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５３ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９１－４.０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３.８１－３.８８ （ｍ， ４Ｈ）， ３.５３－３.６３ （ｍ， ７Ｈ）， ２.８４ （ｄｄ， Ｊ＝９.７９， １４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３０－２.３９ （ｍ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.５９ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４４８.
実施例３７：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－モルホリノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000062
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－モルホリノ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４３０.
実施例３８：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：

Figure 2023501949000063
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２）及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.６４ （ｓ， １Ｈ）， ７.４７ （ｓ， １Ｈ）， ７.３６ （ｓ， １Ｈ）， ４.８３ （ｓ， １Ｈ）， ４.６０ （ｄ， Ｊ＝１４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９３－４.０６ （ｍ， １Ｈ）， ３.８０－３.９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３.６９－３.７９ （ｍ， ２Ｈ）， ３.５４－３.６２ （ｍ， ３Ｈ）， ２.７３－２.８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２.２９－２.４０ （ｍ， １Ｈ）， ２.２２ （ｓ， ３Ｈ）， １.５６ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １.２５ （ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４５８.
実施例３９：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000064
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２Ｒ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.４８ （ｓ， １Ｈ）， ７.３３ （ｓ， １Ｈ）， ４.７０ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５１ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８５－３.９８ （ｍ， ４Ｈ）， ３.６９－３.８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３.５１－３.５９ （ｍ， ３Ｈ）， ２.７１－２.８７ （ｍ， ３Ｈ）， ２.３３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.６３， ５.８３， １４.６２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.５８ （ｄ， Ｊ＝６.５３ Ｈｚ， ３Ｈ）， １.２５ （ｄ， Ｊ＝６.０２ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４７６.
実施例４０：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000065
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２）及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.６４ （ｓ， １Ｈ）， ７.４６ （ｓ， １Ｈ）， ７.３１ （ｓ， １Ｈ）， ４.８２ （ｓ， １Ｈ）， ４.６０ （ｄ， Ｊ＝１４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.１９ （ｄｔ， Ｊ＝３.３９， ６.７１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.９４－４.０５ （ｍ， １Ｈ）， ３.８４ （ｄｄ， Ｊ＝１.７６， １２.５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６４ （ｄｄ， Ｊ＝３.２６， １２.８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.５４－３.６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３.３２－３.３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２.８２ （ｄｄ， Ｊ＝９.６６， １４.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３０－２.３９ （ｍ， １Ｈ）， ２.２２ （ｓ， ３Ｈ）， １.５６ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １.２５ （ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４５８.
実施例４１：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000066
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２Ｒ，６Ｒ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.４６ （ｓ， １Ｈ）， ７.３１ （ｓ， １Ｈ）， ４.７１ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５２ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.１９ （ｄｑｕｉｎ， Ｊ＝３.２６， ６.５９ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.８７－４.０２ （ｍ， ２Ｈ）， ３.６４ （ｄｄ， Ｊ＝３.５１， １２.８０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.５１－３.６０ （ｍ， ３Ｈ）， ３.３２－３.３７ （ｍ， ２Ｈ）， ２.７８－２.８７ （ｍ， １Ｈ）， ２.３３ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.６３， ５.９６， １４.７４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.５８ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １.２５ （ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４７６.
実施例４２：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000067
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２）及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.６４ （ｓ， １Ｈ）， ７.４６ （ｓ， １Ｈ）， ７.２９ （ｓ， １Ｈ）， ４.８２ （ｓ， １Ｈ）， ４.５９ （ｄ， Ｊ＝１４.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.１３－４.２４ （ｍ， ２Ｈ）， ３.９８ （ｔｄ， Ｊ＝６.４０， ９.５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８２ （ｄｄ， Ｊ＝１.８８， １２.４２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６３ （ｄｄ， Ｊ＝３.３９， １２.６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.５２－３.５９ （ｍ， ３Ｈ）， ３.３４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７.０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.８２ （ｄｄ， Ｊ＝９.６６， １４.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２９－２.４０ （ｍ， １Ｈ）， ２.２２ （ｓ， ３Ｈ）， １.５６ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １.２５ （ｄ， Ｊ＝６.５３ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４５８.
実施例４３：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000068
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（（２Ｓ，６Ｓ）－２，６－ジメチルモルホリノ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.４７ （ｓ， １Ｈ）， ７.２６ （ｓ， １Ｈ）， ４.７０ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５１ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.１８ （ｄｑｕｉｎ， Ｊ＝３.３９， ６.５６ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.８５－３.９９ （ｍ， ２Ｈ）， ３.６２ （ｄｄ， Ｊ＝３.３９， １２.６７ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.５０－３.５８ （ｍ， ３Ｈ）， ３.３３ （ｓ， １Ｈ）， ３.２８ （ｓ， １Ｈ）， ２.８２ （ｄｄ， Ｊ＝９.６６， １４.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２９－２.３８ （ｍ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.５８ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １.２５ （ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， ６Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４７６.
実施例４４：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000069
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を１－メチルピペラジン、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２）及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.５６ （ｓ， １Ｈ）， ７.２６ （ｓ， １Ｈ）， ６.７８ （ｄ， Ｊ＝０.７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.１２ （ｄｄ， Ｊ＝０.６１， １４.３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６３ （ｄ， Ｊ＝１４.３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３３－３.４１ （ｍ， ４Ｈ）， ３.２４ （ｄ， Ｊ＝１０.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.１７ （ｓ， ２Ｈ）， ２.６８－２.７９ （ｍ， １Ｈ）， ２.５８ （ｔ， Ｊ＝４.９６ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２.４６ （ｄ， Ｊ＝１０.８３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２８－２.３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２.１７－２.２１ （ｍ， ３Ｈ）， １.９９ （ｄｄｄ， Ｊ＝０.９９， ８.３９， １３.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， １.２６ （ｄ， Ｊ＝６.１０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４４３.
実施例４５：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000070
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－（４－メチルピペラジン－１－イル）－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.５６ （ｄ， Ｊ＝０.７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.７９ （ｄ， Ｊ＝０.７６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９６ （ｄ， Ｊ＝１４.５０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６３ （ｄ， Ｊ＝１４.６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３３－３.４３ （ｍ， ４Ｈ）， ３.２６ （ｄ， Ｊ＝１０.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.１８ （ｓ， ２Ｈ）， ２.６９－２.８０ （ｍ， １Ｈ）， ２.５８ （ｔ， Ｊ＝５.０４ Ｈｚ， ４Ｈ）， ２.４９ （ｄ， Ｊ＝１０.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２８－２.３８ （ｍ， ４Ｈ）， ２.１４－２.２１ （ｍ， ３Ｈ）， １.９８ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.２２， ８.３９， １３.８９ Ｈｚ， １Ｈ）， １.２５ （ｄ， Ｊ＝６.１０ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４６１.
実施例４６：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－エトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000071
化合物４６．１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－エトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２、１００ｍｇ、３０８ｕｕｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（５．３ｍｇ、６．１６ｕｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（６０ｍｇ、６１５．７６ｕｕｍｏｌ）の混合物を窒素で５分パージした。続いて、エタノール（７１ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）を加え、その混合物を封管において、８５℃で窒素下において１時間加熱した。固体をろ取し、そのろ液を濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（５４ｍｇ、収率５２％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.５１ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ６.６７ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.２１ （ｑ， Ｊ＝７.０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４.０２－４.１３ （ｍ， １Ｈ）， ３.７０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.５１ （ｄ， Ｊ＝１２.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.１６－３.２８ （ｍ， ２Ｈ）， ２.３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７.２８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.０６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３.５５ Ｈｚ， １Ｈ）， １.４８ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）， １.３９－１.４２ （ｍ， ３Ｈ）， １.３３ （ｔ， Ｊ＝７.０３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３３５.
化合物４６．２：（２Ｒ，５’Ｓ）－５－エトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］：化合物１．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－エトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２３５.
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５－エトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.６０ （ｓ， １Ｈ）， ６.８３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４.６９ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５１ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.２５ （ｑ， Ｊ＝７.０３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.９５ （ｔｄ， Ｊ＝６.３７， ９.８５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８５ （ｄ， Ｊ＝１２.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３９－３.５３ （ｍ， ３Ｈ）， ２.７８ （ｄｄ， Ｊ＝９.７９， １４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２６－２.３５ （ｍ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.５８ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）， １.３６ （ｔ， Ｊ＝７.０３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４０７.
実施例４７：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５－（２－メトキシエトキシ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000072
実施例４６における方法と同様の方法で、標題化合物を２－メトキシエタン－１－オール、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２）及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.５８ （ｓ， １Ｈ）， ６.７７ （ｓ， １Ｈ）， ４.６８ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５１ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.３３ （ｄｄ， Ｊ＝４.１４， ５.４０ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.８９－４.０１ （ｍ， １Ｈ）， ３.８３ （ｄｄ， Ｊ＝１.７６， １２.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６７－３.７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３.４８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.４１ （ｓ， ２Ｈ）， ３.３９ （ｓ， ３Ｈ）， ２.７７ （ｄｄ， Ｊ＝９.９１， １４.４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４.１４， １４.６８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.５８ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ４３７.
実施例４８：Ｎ－（５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’，６－ジメチル－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000073
化合物４８．１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－ヒドロキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：ジオキサン（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物１０．２、１００ｍｇ、３０８ｕｕｍｏｌ）、シクロプロパノール（８９ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（５．３ｍｇ、６．１６ｕｕｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５９ｍｇ、６１５．７６ｕｕｍｏｌ）及びＮａＩ（４６ｍｇ、３０８ｕｕｍｏｌ）の混合物を封管において、６５℃で窒素下において一晩加熱した。固体をろ取し、そのろ液を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（２２ｍｇ、収率２３％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３０７.
化合物４８．２：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５’，６－ジメチル－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：アセトン（１．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－ヒドロキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（２０ｍｇ、６５．２８ｕｕｍｏｌ）、ヨウ化メチル（１．１４ｇ、８．０３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２７ｍｇ、１９５．８４ｕｕｍｏｌ）の混合物を室温で４８時間攪拌した。すべての溶媒を除去し、その粗物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→８０％の２％ＮＨ４ＯＨ含有ＥｔＯＡｃ－ＥｔＯＨ（３：１））によって精製して、標題化合物（１８ｍｇ、収率９０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.２４ （ｓ， １Ｈ）， ６.５５ （ｓ， １Ｈ）， ４.０７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝６.７８， １１.５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.４９－３.５６ （ｍ， ４Ｈ）， ３.１５－３.２９ （ｍ， ２Ｈ）， ２.３５ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２.０３ （ｓ， １Ｈ）， １.４７ （ｂｒ ｓ， ９Ｈ）， １.３７ （ｄ， Ｊ＝６.５３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３２１.
化合物４８．３：（２Ｒ，５’Ｓ）－５’，６－ジメチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－５（６Ｈ）－オン：化合物３１．２における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５’，６－ジメチル－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２２１.
Figure 2023501949000074
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５’，６－ジメチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－５（６Ｈ）－オン及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.２１ （ｓ， １Ｈ）， ６.４８ （ｓ， １Ｈ）， ４.６８ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.４９ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３.８２ （ｄｄ， Ｊ＝２.０１， １２.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.４５－３.５２ （ｍ， ４Ｈ）， ３.３７ （ｓ， ２Ｈ）， ２.７２－２.８３ （ｍ， １Ｈ）， ２.１９－２.３１ （ｍ， ４Ｈ）， １.５６ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３９３.
実施例４９：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－５－オキソ－５，６－ジヒドロ－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000075
化合物４９．１：（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－５（６Ｈ）－オン：アセトニトリル（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｒ，５’Ｓ）－５－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（実施例１６から得られた中間体、１００ｍｇ、３１２．１３ｕｕｍｏｌ）及びＮａＩ（２３４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）の混合物に、ＴＭＳＣｌ（１７０ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ）を滴下した。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。水（１００ｕｕＬ）を加え、その混合物を６５℃で３時間攪拌した。その粗物を濃縮し、ＨＰＬＣによって精製して、標題化合物（７６ｍｇ、収率７６％、ＴＦＡ塩）を得、次の工程では、さらなる精製を行わずに、その化合物を使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２０７.
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を（２Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－５（６Ｈ）－オン及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.００ （ｓ， １Ｈ）， ６.５２ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.６８ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.４７－４.５４ （ｍ， １Ｈ）， ３.８８－４.００ （ｍ， １Ｈ）， ３.８１－３.８７ （ｍ， １Ｈ）， ３.４６－３.５３ （ｍ， １Ｈ）， ３.４０ （ｓ， ２Ｈ）， ２.７７ （ｄｄ， Ｊ＝９.７９， １４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２５－２.３２ （ｍ， １Ｈ）， ２.２２ （ｓ， ３Ｈ）， １.５６ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９.
実施例５０：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（５’Ｓ）－２－メトキシ－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピラジン－６，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000076
化合物５０．１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（（３－ブロモ－６－メトキシピラジン－２－イル）メチル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のＮ－イソプロピルプロパン－２－アミン（５０２ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、６９８ｕＬ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、１．９９ｍＬ）を０℃で滴下した。そのＬＤＡ溶液を０℃で３０分攪拌した。別のフラスコで、ＴＨＦ（６．０ｍＬ）中の２－ブロモ－５－メトキシ－３－メチル－ピラジン（１．０ｇ、４．９７ｍｍｏｌ）の溶液を－７８℃まで冷却した。この溶液に、上記のＬＤＡ溶液を滴下した。その混合物を－７８℃で１時間攪拌した。続いて、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－メチル－４－オキソ－ピロリジン－１－カルボキシレート（６６０．１８ｍｇ、３．３１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下した。その混合物を３０分、－７８℃で攪拌し、室温まで一晩、ゆっくり昇温させた。その反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄し（３回）、続いてブラインで洗浄した。次に、その有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（４８６ｍｇ、収率３３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.９０ （ｓ， １Ｈ）， ３.８１－４.０５ （ｍ， ５Ｈ）， ３.７６ （ｄ， Ｊ＝１２.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.４１－３.６０ （ｍ， １Ｈ）， ３.０５－３.２６ （ｍ， １Ｈ）， ２.３０－２.４８ （ｍ， １Ｈ）， １.７８－１.８７ （ｍ， １Ｈ）， １.４５ （ｓ， ９Ｈ）， １.３５ （ｄ， Ｊ＝６.５３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ－Ｂｏｃ］ ３０２/３０４.
化合物５０．２：ｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－２－メトキシ－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピラジン－６，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：ジオキサン（８．０ｍＬ）中のナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１５４ｍｇ、１．６０ｍｍｏｌ）、［２－（２－アミノフェニル）フェニル］－メチルスルホニルオキシ－パラジウム；ジｔｅｒｔ－ブチル－［３，６－ジメトキシ－２－（２，４，６－トリイソプロピルフェニル）フェニル］ホスファン（１８．３ｍｇ、２１．３８ｕｍｏｌ）及びｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－［（３－ブロモ－６－メトキシ－ピラジン－２－イル）メチル］－４－ヒドロキシ－２－メチル－ピロリジン－１－カルボキシレート（４３０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）の混合物を８０℃で３０分加熱した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄した。次に、その有機層を分離し、乾燥し、濃縮した。その粗物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン中の０→８０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（６２ｍｇ、収率１８％）を無色油として得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ－ｔＢｕ］ ２６６.
化合物５０．３：（５’Ｓ）－２－メトキシ－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピラジン－６，３’－ピロリジン］：化合物１．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－２－メトキシ－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピラジン－６，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２２２.
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（５’Ｓ）－２－メトキシ－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピラジン－６，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.５８ （ｔ， Ｊ＝１.２２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.７０ （ｄ， Ｊ＝１４.６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５３ （ｄ， Ｊ＝１４.６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９３－４.０３ （ｍ， ２Ｈ）， ３.８９－３.９２ （ｍ， ３Ｈ）， ３.５３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２.３６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.４９ （ｓ， ２Ｈ）， ２.８１ （ｄｄ， Ｊ＝９.９９， １４.５７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝３.８１， １４.３４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２２ （ｓ， ３Ｈ）， １.６０ （ｄ， Ｊ＝６.７１ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３９４.
実施例５１：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（５’Ｓ）－２－ヒドロキシ－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピラジン－６，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド
Figure 2023501949000077
化合物５１．１：（５’Ｓ）－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピラジン－６，３’－ピロリジン］－２－オール：ＤＣＭ（２．０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－２－メトキシ－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピラジン－６，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（化合物５０．２、５０ｍｇ、１５６ｕｍｏｌ）の溶液に、ＨＣｌ（ジオキサン中に４Ｍ、２３３ｕＬ）を加えた。その混合物を室温で一晩攪拌した。すべての溶媒を除去し、その粗物をエーテルでトリチュレーションしてから乾燥し、標題化合物（４０ｍｇ、収率１０５％、塩酸塩）を得、次の工程では、さらなる精製を行わずに、その化合物を使用した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２０８.
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（５’Ｓ）－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｂ］ピラジン－６，３’－ピロリジン］－２－オール及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.５１ （ｓ， １Ｈ）， ４.６４－４.７３ （ｍ， １Ｈ）， ４.４８ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９１ （ｓ， ３Ｈ）， ３.５８－３.７８ （ｍ， ２Ｈ）， ２.７７－３.０３ （ｍ， １Ｈ）， ２.２２ （ｓ， ３Ｈ）， ２.０６－２.１９ （ｍ， １Ｈ）， １.５３－１.６１ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３８０.
実施例５２：Ｎ－（５－（（１－オキサ－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000078
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を１－オキサ－７－アザスピロ［４．５］デカン及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.２１ （ｓ， １Ｈ）， ３.５５－３.９１ （ｍ， ４Ｈ）， ２.１２－２.６７ （ｍ， ４Ｈ）， ２.１９ （ｓ， ３Ｈ）， １.４２－２.０１ （ｍ， ８Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２９６.
実施例５３：Ｎ－（５－（（２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000079
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を２，３－ジヒドロスピロ［インデン－１，３’－ピペリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.０１－７.３０ （ｍ， ５Ｈ）， ３.５２－３.７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２.７３－２.９５ （ｍ， ３Ｈ）， ２.５０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０.５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝５.５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１３－２.２５ （ｍ， １Ｈ）， ２.１９ （ｓ， ３Ｈ）， １.９７－２.１１ （ｍ， １Ｈ）， １.４３－１.９４ （ｍ， ５Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４２.
実施例５４：Ｎ－（５－（（２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000080
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を２Ｈ－スピロ［ベンゾフラン－３，３’－ピペリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.０１－７.１８ （ｍ， ２Ｈ）， ６.７７－６.８８ （ｍ， １Ｈ）， ６.６９ （ｄｄ， Ｊ＝１.００， ８.０３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.４８－４.６１ （ｍ， １Ｈ）， ４.１８－４.３１ （ｍ， １Ｈ）， ３.５０－３.６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２.８１－２.９３ （ｍ， １Ｈ）， ２.６５ （ｄ， Ｊ＝１１.０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１１－２.３１ （ｍ， ２Ｈ）， ２.１８ （ｓ， ３Ｈ）， １.５１－１.８２ （ｍ， ４Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６２.
実施例５５：Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000081
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピペリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.１３－７.３９ （ｍ， ５Ｈ）， ４.９５－５.１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３.６７－３.８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２.７７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２.６６ （ｄ， Ｊ＝１１.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３１－２.４７ （ｍ， ２Ｈ）， ２.１９ （ｓ， ３Ｈ）， １.９７ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， １.６４－１.８０ （ｍ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４４.
実施例５６：Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000082
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピペリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.１９－７.３９ （ｍ， ４Ｈ）， ５.００－５.０９ （ｍ， ２Ｈ）， ３.６９ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.７５－２.８９ （ｍ， １Ｈ）， ２.６９ （ｄ， Ｊ＝１１.５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.３６－２.５１ （ｍ， ２Ｈ）， ２.１９ （ｓ， ３Ｈ）， １.９２－２.０３ （ｍ， １Ｈ）， １.６５－１.８１ （ｍ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６２.
実施例５７：Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000083
実施例２の方法と同様の方法で、標題化合物を３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.１６－７.３９ （ｍ， ５Ｈ）， ４.９８－５.０４ （ｍ， ２Ｈ）， ３.９０ （ｄｄ， Ｊ＝０.８８， １.６３ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.７８－３.０４ （ｍ， ４Ｈ）， ２.１０－２.３３ （ｍ， ２Ｈ）， ２.２２ （ｓ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３３０.
実施例５８：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000084
化合物５８．１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の（２－ブロモフェニル）メタノール（４．０ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、１８ｍｌ、４５．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、得られた混合物を－７８℃で１時間攪拌した。その混合物に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（４．２５ｇ、２１．４０ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その混合物を－７８℃で３０分攪拌してから、室温まで一晩昇温させた。続いて、その反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液によってクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄してから、乾燥し、濃縮した。その粗物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（２．０ｇ、収率３０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３０８.
化合物５８．２：ｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：ＥｔＯＡｃ（５５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（２－（ヒドロキシメチル）フェニル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（２．０ｇ、６．５０ｍｍｏｌ）及びＴＥＡ（２．３ｍｌ、１６．２９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＭｓＣｌ（０．５６ｍｌ、７．１７ｍｍｏｌ）を０℃で滴下し、得られた懸濁液を室温で一晩攪拌した。水を加え、その反応物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。続いて、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄してから、乾燥し、濃縮した。その粗物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン中の１０→２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、標題化合物（１．３０ｇ、収率６９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， クロロホルム－ｄ） δ ７.２８－７.３５ （ｍ， ２Ｈ）， ７.２０－７.２６ （ｍ， １Ｈ）， ７.１３－７.２０ （ｍ， １Ｈ）， ５.０７－５.１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４.０３－４.３８ （ｍ， １Ｈ）， ３.７４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１２.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６０ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２.３９ （ｄｄ， Ｊ＝８.６６， １３.４３ Ｈｚ， １Ｈ）， １.９９ （ｔｄ， Ｊ＝１.７３， １３.３６ Ｈｚ， １Ｈ）， １.４２－１.５２ （ｍ， １２Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２９０.
化合物５８．３：（５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピロリジン］：化合物１．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ １９０.
Figure 2023501949000085
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を（５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピロリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミル－チアゾール－２－イル）から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.２４－７.３２ （ｍ， ２Ｈ）， ７.１５－７.２４ （ｍ， ２Ｈ）， ４.９３－５.０５ （ｍ， ２Ｈ）， ３.９６－４.０５ （ｍ， １Ｈ）， ３.６７ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.２２ （ｄ， Ｊ＝１０.２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.７８－２.９２ （ｍ， １Ｈ）， ２.５５ （ｄ， Ｊ＝１０.５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.４３ （ｄｄ， Ｊ＝７.９１， １３.９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１８ （ｓ， ３Ｈ）， １.９６－２.０４ （ｍ， １Ｈ）， １.２９ （ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６２.
実施例５９：Ｎ－（５－（（（５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000086
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を（５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピロリジン］及びＮ－［５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル］から調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.２３－７.３１ （ｍ， ３Ｈ）， ７.１６－７.２３ （ｍ， ２Ｈ）， ４.９０－５.０５ （ｍ， ２Ｈ）， ４.１６ （ｄｄ， Ｊ＝０.８８， １４.１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６４ （ｄ， Ｊ＝１４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.１９ （ｄ， Ｊ＝１０.２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.７４－２.９１ （ｍ， １Ｈ）， ２.５０ （ｄ， Ｊ＝１０.５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.４２ （ｄｄ， Ｊ＝７.７８， １３.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２.０１ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.２５， ８.７２， １３.８７ Ｈｚ， １Ｈ）， １.２９ （ｄ， Ｊ＝６.０２ Ｈｚ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４４.
実施例６０：Ｎ－（５－（（６’－メチル－３Ｈ－スピロ［イソベンゾフラン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000087
実施例５９における方法と同様の方法で、標題化合物を（２－ブロモフェニル）メタノール、ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル－５－オキソピペリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.５２－７.６５ （ｍ， １Ｈ）， ７.１４－７.３０ （ｍ， ４Ｈ）， ４.９２－５.１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３.９２－４.０３ （ｍ， １Ｈ）， ３.７２ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.８１ （ｄ， Ｊ＝１１.０４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.６５－２.７５ （ｍ， １Ｈ）， ２.７１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ２.４２ （ｄ， Ｊ＝１１.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１７ （ｓ， ３Ｈ）， １.８６－２.０１ （ｍ， ２Ｈ）， １.５３－１.７５ （ｍ， ２Ｈ）， １.１５－１.３４ （ｍ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３５８.
実施例６１：Ｎ－（５－（（５Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000088
実施例５８における方法と同様の方法で、標題化合物を（２－ブロモピリジン－３－イル）メタノール、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.３４－８.４６ （ｍ， １Ｈ）， ７.７５ （ｑｄ， Ｊ＝１.１３， ７.６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.３２ （ｄｄ， Ｊ＝５.０２， ７.７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.０８ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ３.６３－３.７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２.８９－３.０５ （ｍ， １Ｈ）， ２.７８ （ｄ， Ｊ＝１１.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.４７ （ｄ， Ｊ＝１１.５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２１－２.３５ （ｍ， １Ｈ）， ２.１７ （ｓ， ３Ｈ）， ２.０４－２.１０ （ｍ， １Ｈ）， １.６５－１.８８ （ｍ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３.
実施例６２：Ｎ－（５－（（（５’Ｓ）－５’－メチル－５Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000089
実施例５９における方法と同様の方法で、標題化合物を（２－ブロモピリジン－３－イル）メタノール、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.４４ （ｄｄ， Ｊ＝１.２５， ５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.７１ （ｄｄ， Ｊ＝１.２５， ７.７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.３０ （ｄｄ， Ｊ＝５.０２， ７.５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.２５ （ｓ， １Ｈ）， ５.０１ （ｑ， Ｊ＝１３.２２ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４.１８ （ｄｄ， Ｊ＝０.７５， １４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６４ （ｄ， Ｊ＝１４.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.１８ （ｄ， Ｊ＝１０.２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.８２－２.９３ （ｍ， １Ｈ）， ２.６０ （ｄ， Ｊ＝１０.５４ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.５２ （ｄｄ， Ｊ＝７.７８， １３.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１９ （ｓ， ３Ｈ）， １.９４－２.００ （ｍ， １Ｈ）， １.３０ （ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４５.
実施例６３：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（５’Ｓ）－５’－メチル－５Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－７，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000090
実施例５８における方法と同様の方法で、標題化合物を（２－ブロモピリジン－３－イル）メタノール、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.４３ （ｄｄ， Ｊ＝１.５１， ５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.７２ （ｄｄ， Ｊ＝１.３８， ７.６５ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.３０ （ｄｄ， Ｊ＝５.０２， ７.７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.９７－５.０９ （ｍ， ２Ｈ）， ４.０２ （ｄ， Ｊ＝１４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６８ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.２１ （ｄ， Ｊ＝１０.２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.８３－２.９５ （ｍ， １Ｈ）， ２.６６ （ｄ， Ｊ＝１０.２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.５２ （ｄｄ， Ｊ＝８.０３， １３.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１８ （ｓ， ３Ｈ）， １.９５ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.２５， ８.７８， １３.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， １.２９ （ｄ， Ｊ＝６.０２ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３.
実施例６４：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（１Ｓ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及びＮ－（４－フルオロ－５－（（（１Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000091
化合物６４．１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の（４－ブロモピリジン－３－イル）メタノール（２．８０ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、１３．１ｍｌ、３２．７６ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下し、得られた混合物を－７８℃で２時間攪拌した。その混合物に、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（２．９６ｇ、１４．８９ｍｍｏｌ）の溶液を滴下し、その混合物を－７８℃で３０分攪拌してから、室温で一晩攪拌した。その反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。合わせた有機層を水、ブラインで洗浄してから、乾燥し、濃縮した。その粗物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．６３ｇ、収率３５．５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３０９.
化合物６４．２：ｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：ＴＨＦ（２４ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－４－（３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（１．６３ｇ、５．３０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、４．２３ｍｌ、１０．６０ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。続いて、その反応物を－７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｐ－トルエンスルホニルクロリド（１．１１ｇ、５．８２ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた混合物を室温で一晩攪拌した。続いて、その混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注いだ。その生成物をＥｔＯＡｃで抽出した（２回）。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。その粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（６００ｍｇ、収率３９％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２９１.
化合物６４．３：（５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］：化合物３１．２における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（２’Ｓ）－２’－メチルスピロ［３Ｈ－フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，４’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ １９１.
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＨＰＬＣ後に、２つのジアステレオマーを得た（四級炭素のキラル中心をランダムに割り当てた）:Ｐ１:１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.７５ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７.９１ （ｄ， Ｊ＝５.５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.２１－５.３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４.７５ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５４ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９６－４.１５ （ｍ， １Ｈ）， ３.８９ （ｄｄ， Ｊ＝１.６３， １１.９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６４ （ｄ， Ｊ＝１１.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.９９ （ｄｄ， Ｊ＝９.６６， １４.４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２６－２.４０ （ｍ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.６１ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３；Ｐ２: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.７０ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７.７４ （ｄ， Ｊ＝５.２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.２１－５.３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４.７６ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.６０ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９６－４.１６ （ｍ， ２Ｈ）， ３.７３ （ｄｄ， Ｊ＝１.７６， １３.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.６４－２.７２ （ｍ， １Ｈ）， ２.２３－２.３２ （ｍ， １Ｈ）， ２.２２ （ｓ， ３Ｈ）， １.５８ （ｄ， Ｊ＝６.５３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３.
実施例６５：Ｎ－（５－（（（１Ｓ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及びＮ－（５－（（（１Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000092
実施例６４における方法と同様の方法で、標題化合物を（５’Ｓ）－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。２つの異性体をＨＰＬＣによって分離した。四級炭素のキラル中心をランダムに割り当てた。Ｐ１: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.７７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝９.０４ Ｈｚ， ２Ｈ）， ７.９０－８.００ （ｍ， １Ｈ）， ７.６１－７.７１ （ｍ， １Ｈ）， ５.１７－５.４０ （ｍ， ２Ｈ）， ４.９１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４.５４－４.７５ （ｍ， １Ｈ）， ３.９７－４.１８ （ｍ， １Ｈ）， ３.７６－３.８８ （ｍ， １Ｈ）， ３.６８ （ｄ， Ｊ＝１２.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.９８ （ｄｄ， Ｊ＝９.６６， １４.４３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２８－２.４４ （ｍ， １Ｈ）， ２.２２ （ｓ， ３Ｈ）， １.５４－１.６４ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４５；Ｐ２: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.６４－８.７８ （ｍ， ２Ｈ）， ７.８２ （ｄ， Ｊ＝５.５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.６８ （ｓ， １Ｈ）， ５.２２－５.３７ （ｍ， ２Ｈ）， ４.９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４.６９ （ｄ， Ｊ＝１４.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.１１ （ｔｄ， Ｊ＝５.９６， １２.１７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９８ （ｄ， Ｊ＝１３.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.８０ （ｄｄ， Ｊ＝１.７６， １３.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.７０ （ｄｄｄ， Ｊ＝１.６３， ５.７１， １３.９９ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２９ （ｄｄ， Ｊ＝１１.９２， １３.９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２２ （ｓ， ３Ｈ）， １.５６ （ｄ， Ｊ＝６.５３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４５.
実施例６６：Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000093
実施例６４における方法と同様の方法で、標題化合物を３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.７９ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ７.９７ （ｄ， Ｊ＝５.５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.６５ （ｓ， １Ｈ）， ５.３１ （ｓ， ２Ｈ）， ４.７１－４.８２ （ｍ， ２Ｈ）， ３.７０－３.８９ （ｍ， ４Ｈ）， ２.５１－２.７３ （ｍ， ２Ｈ）， ２.２０－２.２７ （ｍ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３３１.
実施例６７：Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000094
実施例６４における方法と同様の方法で、標題化合物を３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.７５－８.９１ （ｍ， ２Ｈ）， ８.０７ （ｄ， Ｊ＝５.７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.３２ （ｓ， ２Ｈ）， ４.５９－４.７４ （ｍ， ２Ｈ）， ３.７１－３.９２ （ｍ， ４Ｈ）， ２.５２－２.７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４９.
実施例６８：Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000095
実施例６４における方法と同様の方法で、標題化合物を（４－ブロモピリジン－３－イル）メタノール、ｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.４２－８.４９ （ｍ， ２Ｈ）， ７.５８ （ｄ， Ｊ＝５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.２１ （ｓ， １Ｈ）， ５.０５－５.１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３.７７ （ｓ， ２Ｈ）， ２.５２－２.７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２.１９ （ｓ， ３Ｈ）， １.５６－２.００ （ｍ， ４Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４５.
実施例６９：Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000096
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］（化合物６４．３で記載したのと同様にして調製した）及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.３６－８.５４ （ｍ， ２Ｈ）， ７.５５ （ｄ， Ｊ＝４.７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.０２－５.１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３.６７ （ｄｄ， Ｊ＝０.７５， ３.０１ Ｈｚ， ２Ｈ）， ２.５０－２.７７ （ｍ， ４Ｈ）， ２.１７（ｓ， ３Ｈ）， １.８６－１.９５ （ｍ， １Ｈ）， １.６５－１.８４ （ｍ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３.
実施例７０：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000097
ｒａｃ－Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例６９、７４ｍｇ）をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ－Ｈカラム（３０×２５０ｍｍ、５μｍ）、移動相：ＣＯ２中の４０％ＭｅＯＨ（０．１％Ｅｔ２ＮＨを含む）、流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ：４０ｐｓｉ、カラム温度：４０℃を使用）によって精製して、溶出順で、下記の物質を得た。
ピーク１（絶対立体配置を任意に割り当てた）：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド（２５ｍｇ）．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.３９－８.５２ （ｍ， ２Ｈ）， ７.５５ （ｄ， Ｊ＝５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.０５－５.２０ （ｍ， ２Ｈ）， ３.５４－３.７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２.４６－２.７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２.１７ （ｓ， ３Ｈ）， １.８７－１.９８ （ｍ， １Ｈ）， １.６８－１.８２ （ｍ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３.
ピーク２（絶対立体配置を任意に割り当てた）：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド（２５ｍｇ）．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.３７－８.５３ （ｍ， ２Ｈ）， ７.５５ （ｄ， Ｊ＝５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.０１－５.１９ （ｍ， ２Ｈ）， ３.５４－３.７６ （ｍ， ２Ｈ）， ２.５０－２.７０ （ｍ， ４Ｈ）， ２.１７ （ｓ， ３Ｈ）， １.８５－１.９９ （ｍ， １Ｈ）， １.６９－１.８２ （ｍ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３.
実施例７１：Ｎ－（５－（（（３Ｓ，５’Ｓ）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及びＮ－（５－（（（３Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000098
実施例６４における方法と同様の方法で、標題化合物を（３－ブロモピリジン－４－イル）メタノール、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。２つのジアステレオマーをＨＰＬＣによって分離した。四級炭素のキラル中心をランダムに割り当てた。Ｐ１： １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.８２ （ｓ， １Ｈ）， ８.６９ （ｄ， Ｊ＝５.５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.７１ （ｄ， Ｊ＝５.５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.６４ （ｓ， １Ｈ）， ５.１６－５.３５ （ｍ， ２Ｈ）， ４.８８－４.９２ （ｍ， １Ｈ）， ４.５４－４.６８ （ｍ， １Ｈ）， ３.９９－４.１５ （ｍ， １Ｈ）， ３.７４－３.８５ （ｍ， １Ｈ）， ３.６０－３.７３ （ｍ， １Ｈ）， ２.９９ （ｄｄ， Ｊ＝９.６６， １４.１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２９－２.４２ （ｍ， １Ｈ）， ２.２０－２.２５ （ｍ， ３Ｈ）， １.５９ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４５. Ｐ２: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.７３ （ｓ， １Ｈ）， ８.６４ （ｄ， Ｊ＝５.２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.６８ （ｓ， １Ｈ）， ７.６４ （ｄ， Ｊ＝５.５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.１８－５.３４ （ｍ， ２Ｈ）， ４.７９－４.８３ （ｍ， １Ｈ）， ４.６９ （ｄ， Ｊ＝１４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.１２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３.９２－４.０１ （ｍ， １Ｈ）， ３.７８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.６６－２.７６ （ｍ， １Ｈ）， ２.３１ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１２.６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２２ （ｓ， ３Ｈ）， １.５５ （ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４５.
実施例７２：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（３Ｓ，５’Ｓ）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及びＮ－（４－フルオロ－５－（（（３Ｒ，５’Ｓ）－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000099
実施例６４における方法と同様の方法で、標題化合物を（３－ブロモピリジン－４－イル）メタノール、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。２つの異性体をＨＰＬＣによって分離した。四級炭素のキラル中心をランダムに割り当てた。Ｐ１: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.８７ （ｓ， １Ｈ）， ８.７２ （ｄ， Ｊ＝５.５２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.７６ （ｄ， Ｊ＝５.２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.２０－５.３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４.７５ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５４ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.００－４.１５ （ｍ， １Ｈ）， ３.８９ （ｄｄ， Ｊ＝１.８８， １１.９２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.６５ （ｄ， Ｊ＝１２.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.０１ （ｄｄ， Ｊ＝９.７９， １４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２９－２.４０ （ｍ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ３Ｈ）， １.６１ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３. Ｐ２: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.８１ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ８.６９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４.２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.７３ （ｄ， Ｊ＝５.２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.１８－５.３８ （ｍ， ２Ｈ）， ４.７６ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５７－４.６５ （ｍ， １Ｈ）， ４.００－４.１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３.７４ （ｄｄ， Ｊ＝１.７６， １３.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.７２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４.２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２８－２.４０ （ｍ， １Ｈ）， ２.２２ （ｓ， ３Ｈ）， １.５８ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３.
実施例７３：Ｎ－（５－（（１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000100
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピペリジン］（化合物６４．３で記載したのと同様の方法で調製した）及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.６４ （ｓ， １Ｈ）， ８.４４ （ｄ， Ｊ＝５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.３７ （ｑｄ， Ｊ＝０.９９， ５.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.００－５.１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３.６０－３.７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２.５１－２.６９ （ｍ， ４Ｈ）， ２.１６ （ｓ， ３Ｈ）， １.８６－１.９７ （ｍ， １Ｈ）， １.６６－１.８３ （ｍ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３.
実施例７４：Ｎ－（５－（（１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000101
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピペリジン］（化合物６４．３で記載したのと同様の方法で調製した）及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.６５ （ｓ， １Ｈ）， ８.３４－８.５０ （ｍ， １Ｈ）， ７.３２－７.４１ （ｍ， １Ｈ）， ７.１２－７.２４ （ｍ， １Ｈ）， ４.９８－５.１８ （ｍ， ２Ｈ）， ３.６９－３.８５ （ｍ， ２Ｈ）， ２.４８－２.７５ （ｍ， ４Ｈ）， ２.１７（ｓ， ３Ｈ）， １.８６－２.００ （ｍ， １Ｈ）， １.６４－１.８２ （ｍ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４５.
実施例７５：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（３Ｓ，５’Ｓ）－６－メトキシ－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及びＮ－（４－フルオロ－５－（（（３Ｒ，５’Ｓ）－６－メトキシ－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000102
実施例６４における方法と同様の方法で、標題化合物を（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－４－イル）メタノール、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。２つのジアステレオマーをＨＰＬＣによって分離した。四級炭素のキラル中心をランダムに割り当てた。
Ｐ１:１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.１９ （ｓ， １Ｈ）， ６.７６ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.００－５.１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４.７１ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５２ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９７－４.０９ （ｍ， １Ｈ）， ３.９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３.７６ （ｄｄ， Ｊ＝１.８８， １１.６７ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.５４ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.９２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１０.１６， １３.９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２１ （ｓ， ４Ｈ）， １.５８ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３９３.
Ｐ２:１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.１４ （ｓ， １Ｈ）， ６.７６ （ｓ， １Ｈ）， ５.０２－５.１４ （ｍ， ２Ｈ）， ４.６８－４.８１ （ｍ， １Ｈ）， ４.５３－４.６５ （ｍ， １Ｈ）， ３.９８－４.１５ （ｍ， １Ｈ）， ３.８１－３.９６ （ｍ， ４Ｈ）， ３.６７ （ｄｄ， Ｊ＝１.７６， １３.３０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.６２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４.７７， １３.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１４－２.２８ （ｍ， ４Ｈ）， １.５５ （ｄ， Ｊ＝６.５３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３９３.
実施例７６：Ｎ－（５－（（（３Ｓ，５’Ｓ）－６－メトキシ－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド及びＮ－（５－（（（３Ｒ，５’Ｓ）－６－メトキシ－５’－メチル－１Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－３，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000103
実施例６４における方法と同様の方法で、標題化合物を（５－ブロモ－２－メトキシピリジン－４－イル）メタノール、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。２つのジアステレオマーをＨＰＬＣによって分離した。四級炭素のキラル中心をランダムに割り当てた。
Ｐ１: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.１８ （ｓ， １Ｈ）， ７.６４ （ｓ， １Ｈ）， ６.７５ （ｓ， １Ｈ）， ４.９９－５.１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４.８２ （ｓ， １Ｈ）， ４.６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.０３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３.６３－３.７２ （ｍ， １Ｈ）， ３.５１－３.６１ （ｍ， １Ｈ）， ２.８１－２.９８ （ｍ， １Ｈ）， ２.２２ （ｓ， ４Ｈ）， １.５５ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３７５.
Ｐ２: １Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.１５ （ｓ， １Ｈ）， ７.６８ （ｓ， １Ｈ）， ６.７７ （ｓ， １Ｈ）， ５.０１－５.１６ （ｍ， ２Ｈ）， ４.９２ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ４.６８ （ｄ， Ｊ＝１４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.１０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝８.５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９３ （ｓ， ３Ｈ）， ３.７８－３.８９ （ｍ， １Ｈ）， ３.７１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１３.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.６２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４.５２， １３.５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１７－２.３２ （ｍ， ４Ｈ）， １.５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６.２７ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３７５.
実施例７７：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（５’Ｓ）－４－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000104
化合物７７．１：ｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－４－クロロ－５’－メチル－３－オキソ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：ＴＨＦ（１５ｍＬ）中の２，２，６，６－テトラメチル－ピペリジン（１．３９ｇ、９．８４ｍｍｏｌ）の－７８℃の溶液に、ｎ－ブチルリチウム（ヘキサン中に２．５Ｍ、３．８ｍＬ）を加えた。１時間攪拌後、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の２－クロロニコチン酸（５００ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。その混合物を－７８℃で１時間攪拌した。ＴＨＦ（５ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１．９０ｇ、９．５２ｍｏｌ）の溶液を上記混合物に加えた。その反応混合物を－７８℃で１時間攪拌した。その反応物を水（１０ｍｌ）でクエンチしてから、室温まで昇温させ、ＥｔＯＡｃ（３０ｍｌ）で希釈した。水層を分離し、有機層を１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で抽出した（２×１０ｍＬ）。合わせた水層を濃塩酸で、ｐＨ＝１まで酸性化した。１時間攪拌後、沈殿物をろ過し、水で洗浄し、ＥｔＯＡｃに溶解させた。その溶液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、真空下濃縮して、標題化合物を白色固体として得た（０．６９ｇ、収率６４％）。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３３９.
化合物７７．２：ｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－４－クロロ－３－ヒドロキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：２０ｍｌの乾燥ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－４－クロロ－５’－メチル－３－オキソ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（０．６９ｇ、２．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウム水素化物（トルエン中に１．０Ｍ、４．１ｍｌ、４．１ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。その溶液を－７８℃で１時間攪拌した後、その混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。その粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．６９ｇ、収率１００％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４１.
化合物７７．３：ｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－３－アセトキシ－４－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：３０ｍｌの乾燥ＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－４－クロロ－３－ヒドロキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（０．６９ｇ、２．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．６１ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．４９ｇ、４．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．４２ｇ、４．０ｍｍｏｌ）を滴下し、室温で３時間攪拌した。その混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。その粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．６５ｇ、収率８５％）を得た。
化合物７７．４：ｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－４－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：その後、３０ｍｌのＤＣＭ中のｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－３－アセトキシ－４－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（０．６５ｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルシラン（１．９ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）、三フッ化ホウ素エーテレート（１．５ｍｌ、１２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。その反応混合物を一晩、加熱還流した。冷却し、ＤＣＭで希釈した。有機層を２ＭのＮａＯＨ水溶液で洗浄した。その混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（０．４１ｇ、１．８７ｍｍｏｌ）を加えた。その混合物を１時間、室温で攪拌した。水層をＤＣＭで抽出した（２回）。合わせた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。その粗物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．４５ｇ、収率８２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３２５.
化合物７７．５：ｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－４－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：メタノール（２０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－４－クロロ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（０．４５ｇ、１．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド（０．３８ｇ、７．０ｍｍｏｌ）を加えた。その反応物を一晩還流させた。室温まで冷却後、溶媒を真空下で除去した。その残渣をＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）で希釈し、水、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した。その溶液を濃縮して、標題化合物（０．３０ｇ、収率６７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３２１.
化合物７７．６：（５’Ｓ）－４－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］：化合物６４．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－４－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２２１.
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（５’Ｓ）－４－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.１７ （ｄ， Ｊ＝５.２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.０６ （ｄ， Ｊ＝５.２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.０２－５.１３ （ｍ， ２Ｈ）， ４.７２ （ｄ， Ｊ＝１４.５６ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５１ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９８ （ｓ， ４Ｈ）， ３.７６ （ｄｄ， Ｊ＝１.７６， １１.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.５２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.８９ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝１０.０４， １４.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１７－２.２６ （ｍ， ４Ｈ）， １.５６－１.６２ （ｍ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３９３.
実施例７８：Ｎ－（５－（（（５’Ｓ）－４－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000105
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（５’Ｓ）－４－メトキシ－５’－メチル－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.１７ （ｄ， Ｊ＝５.２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.６３ （ｓ， １Ｈ）， ７.０４ （ｄ， Ｊ＝５.２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.０１－５.１２ （ｍ， ２Ｈ）， ４.７９－４.８５ （ｍ， １Ｈ）， ４.５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９５－４.０９ （ｍ， ４Ｈ）， ３.６８ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１.２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.５４ （ｄ， Ｊ＝１１.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.８８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝９.９１， １４.１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１８－２.２７ （ｍ， ４Ｈ）， １.５１－１.５９ （ｍ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３７５.
実施例７９：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（（５’Ｓ）－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000106
化合物７９．１：ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２－ブロモピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート：ＴＨＦ（５０ｍｌ）中の２，３－ジブロモピリジン（５．０ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（ＴＨＦ中に２．０Ｍ、１１．６ｍｌ、２３．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下し、その混合物を室温で１時間攪拌した。その混合物に、ＴＨＦ（１５ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－２－メチル－４－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（４．２５ｇ、２１．０ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。続いて、その混合物を室温で一晩攪拌した。その反応物をＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した（３回）。続いて、合わせた有機層を水、ブラインで洗浄してから、乾燥し、濃縮した。その粗物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（３．１ｇ、収率４１％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３５７.（ＲｏｃｈｅのＵＳ２００８０１６１３３２、１８ページを参照されたい。）
化合物７９．２：ｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－５’－メチル－７－オキソ－７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：加圧反応装置に、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－４－（２－ブロモピリジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－２－メチルピロリジン－１－カルボキシレート（４．６５ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（７．３ｍｌ、５２．０ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（ＩＩ）（０．２９ｇ、１．３ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（０．３４ｇ、１．３ｍｍｏｌ）及び乾燥ＭｅＯＨ（５０ｍｌ）を入れた。その反応装置を密封し、ＣＯガス（１００ｐｓｉ）を加えた。その混合物を１００℃で一晩攪拌した。室温まで冷却し、その混合物を濃縮し、ＤＣＭで希釈し、水、ブラインで洗浄してから、乾燥し、濃縮した。その粗物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．９０ｇ、収率４８％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３０５.
化合物７９．３：ｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－７－ヒドロキシ－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン５，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－５’－メチル－７－オキソ－７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（１．５ｇ、５．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジイソブチルアルミニウム水素化物（トルエン中に１．０Ｍ、１０．０ｍｌ、１０．０ｍｍｏｌ）を－７８℃で滴下した。－７８℃で１時間攪拌後、その混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液に注いだ。その混合物をＤＣＭで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、濃縮した。その粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．０ｇ、収率６５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３０７.
化合物７９．４：ｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－７－アセトキシ－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：乾燥ＤＣＭ（５０ｍｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－７－ヒドロキシ－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート（１．００ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、Ｅｔ３Ｎ（０．９１ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（０．７４ｇ、６．０ｍｍｏｌ）の溶液に、Ａｃ２Ｏ（０．６３ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で滴下した。その溶液を室温で３時間攪拌してから、ＮＨ４Ｃｌの飽和溶液に注ぎ、ＤＣＭで２回抽出した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮した。その粗物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（０．８０ｇ、収率７６％）を得た。
化合物７９．５：ｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレート：化合物７７．４における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－７－アセトキシ－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。収率３８％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２９１.
化合物７９．６：（５’Ｓ）－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，３’－ピロリジン］：化合物１．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル（５’Ｓ）－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，３’－ピロリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。収率１０４％。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ １９１.
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（５’Ｓ）－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。収率５５％。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.５５ （ｄｄ， Ｊ＝１.２５， ５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.９２ （ｄｄ， Ｊ＝１.５１， ７.７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.４４ （ｄｄ， Ｊ＝５.０２， ７.７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.０９ （ｓ， ２Ｈ）， ４.７３ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.５２ （ｄ， Ｊ＝１４.８１ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.９４－４.０８ （ｍ， １Ｈ）， ３.８３ （ｄｄ， Ｊ＝１.７６， １１.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.５５ （ｄ， Ｊ＝１１.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.９３ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝９.９１， １４.１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２７ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝５.４０， １３.９３ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.１９－２.２３ （ｍ， ３Ｈ）， １.６０ （ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６３.
実施例８０：Ｎ－（５－（（（５’Ｓ）－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000107
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を（５’Ｓ）－５’－メチル－７Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｂ］ピリジン－５，３’－ピロリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.５５ （ｄｄ， Ｊ＝１.２５， ５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.９２ （ｄｄ， Ｊ＝１.２５， ７.７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.６４ （ｓ， １Ｈ）， ７.４４ （ｄｄ， Ｊ＝５.０２， ７.７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.０８ （ｓ， ２Ｈ）， ４.８０－４.８５ （ｍ， １Ｈ）， ４.６０ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１４.３１ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.０３ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ３.７５ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１.２９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.５８ （ｄ， Ｊ＝１２.０５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.９２ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝９.９１， １４.１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２８ （ｂｒ ｄｄ， Ｊ＝４.３９， １４.１８ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２２ （ｓ， ３Ｈ）， １.５８ （ｄ， Ｊ＝６.５３ Ｈｚ， ３Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４５.
実施例８１：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（４－メトキシ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000108
化合物８１．１：ｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート：乾燥ＴＨＦ（２．０Ｌ）中の（４－ブロモ－２－クロロピリジン－３－イル）メタノール（１４５ｇ、６５０ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、５４０ｍＬ、１．３５ｍｏｌ）を－７８℃で加えた。－７８℃で０．５時間攪拌後、ＴＨＦ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－オキソピペリジン－１－カルボキシレート（１２９．５ｇ、６５０ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液を室温で６時間攪拌した。その混合物をＮＨ４Ｃｌの飽和溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。その粗物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（９０ｇ、収率４０％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４３.
化合物８１．２：ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート：乾燥ＴＨＦ（１．０Ｌ）中のｔｅｒｔ－ブチル３－（２－クロロ－３－（ヒドロキシメチル）ピリジン－４－イル）－３－ヒドロキシピペリジン－１－カルボキシレート（３４．３ｇ、１００ｍｍｏｌ）の攪拌溶液に、アルゴン雰囲気下で、ｎ－ＢｕＬｉ（ヘキサン中に２．５Ｍ、８０ｍＬ、２００ｍｍｏｌ）を－７８℃で加えた。－７８℃で０．５時間攪拌した。続いて、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中のｐ－トルエンスルホニルクロリド（１９．１ｇ、１００ｍｍｏｌ）の溶液を加え、得られた溶液を室温で６時間攪拌した。その混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液（３００ｍＬ）に注ぎ、Ｅｔ２Ｏで２回抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、濃縮した。その粗物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１３．６ｇ、収率４２％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３２５.
化合物８１．３：ｔｅｒｔ－ブチル４－メトキシ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート：アルゴン雰囲気下で、水素化ナトリウム（３．００ｇ、７５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１．０Ｌ）に０℃で加え、室温で１時間攪拌した。続いて、ｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（８．１２ｇ、２５ｍｍｏｌ）及びＣｕＩ（５．１４ｇ、２７ｍｍｏｌ）を加え、その反応混合物を２４時間還流させた。冷却し、その混合物を水（３００ｍＬ）に注ぎ、減圧下で、半分の体積まで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（５００ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水の後にブラインで洗浄した。その粗物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（６ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３２１.
化合物８１．４：４－メトキシ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］：化合物１．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル４－メトキシ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－カルボキシレートから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２２１.
実施例６４における方法と同様の方法で、標題化合物を４－メトキシ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.２１ （ｓ， １Ｈ）， ８.０８ （ｄ， Ｊ＝５.１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.１２ （ｄ， Ｊ＝５.１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.８５－４.９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３.８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３.５３－３.６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２.５１－２.５６ （ｍ， １Ｈ）， ２.４７ （ｂｒ ｓ， ３Ｈ）， ２.１２ （ｓ， ３Ｈ）， １.６８－１.８１ （ｍ， ２Ｈ）， １.５９－１.６７ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３９３.
実施例８２：Ｎ－（５－（（４－メトキシ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000109
実施例６４における方法と同様の方法で、標題化合物を４－メトキシ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （５００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １１.９３ （ｓ， １Ｈ）， ８.０８ （ｄ， Ｊ＝５.１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.２３ （ｓ， １Ｈ）， ７.１４ （ｄ， Ｊ＝５.１９ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.８４－４.９８ （ｍ， ２Ｈ）， ３.８８ （ｓ， ３Ｈ）， ３.５９－３.７４ （ｍ， ２Ｈ）， ２.５２ （ｓ， １Ｈ）， ２.４０－２.４８ （ｍ， ３Ｈ）， ２.０８－２.１３ （ｍ， ３Ｈ）， １.６８－１.８１ （ｍ， ２Ｈ）， １.５８－１.６８ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３７５.
実施例８３：Ｎ－（５－（（４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000110
化合物８３．１：４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］：化合物６４．３における方法と同様の方法で、標題化合物をｔｅｒｔ－ブチル４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（化合物８１．２）から調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２２５.
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ８.２４－８.３９ （ｍ， １Ｈ）， ７.５４ （ｄ， Ｊ＝５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ５.０３－５.１４ （ｍ， ２Ｈ）， ３.５８－３.７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２.５８－２.６５ （ｍ， ４Ｈ）， ２.１７ （ｓ， ３Ｈ）， １.６７－１.９７ （ｍ， ４Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３９７.
実施例８４：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド及び（Ｓ）－Ｎ－（５－（（４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000111
ｒａｃ－Ｎ－（５－（（４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド（実施例８３、７７ｍｇ）をＳＦＣ（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣカラム（３０×２５０ｍｍ）カラム、移動相：ＣＯ２中の４０％ＩＰＡ（０．１％Ｅｔ２ＮＨ含有）、流速：１００ｍＬ／分、ＡＢＰＲ：１２０ｂａｒ、ＭＢＰＲ：６０ｐｓｉ、カラム温度：４０℃を使用）によって精製して、溶出順で、下記の物質を得た。
ピーク１（絶対立体配置を任意に割り当てた）：（Ｒ）－Ｎ－（５－（（４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド（２１ｍｇ、２７％）．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.２２ （ｓ， １Ｈ）， ８.３５ （ｄ， Ｊ＝５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.５８ （ｄ， Ｊ＝５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.８９－５.１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３.５２－３.７５ （ｍ， ２Ｈ）， ２.３５－２.７３ （ｍ， ４Ｈ）， ２.１２ （ｓ， ３Ｈ）， １.５４－１.８６ （ｍ， ４Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３９７.
ピーク２（絶対立体配置を任意に割り当てた）：（Ｓ）－Ｎ－（５－（（４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド（２１ｍｇ、２７％）．１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.２２ （ｓ， １Ｈ）， ８.３５ （ｄ， Ｊ＝５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.５７ （ｄ， Ｊ＝５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.８７－５.１５ （ｍ， ２Ｈ）， ３.４９－３.７７ （ｍ， ２Ｈ）， ２.３５－２.７２ （ｍ， ４Ｈ）， ２.１２ （ｓ， ３Ｈ）， １.４９－１.８９ （ｍ， ４Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３９７.
実施例８５：Ｎ－（５－（（４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000112
実施例２における方法と同様の方法で、標題化合物を４－クロロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］（化合物８３．１）及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ １１.９３ （ｓ， １Ｈ）， ８.３５ （ｄ， Ｊ＝５.０２ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.６０ （ｄ， Ｊ＝４.７７ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.２３ （ｓ， １Ｈ）， ４.９０－５.１０ （ｍ， ２Ｈ）， ３.５７－３.７９ （ｍ， ２Ｈ）， ２.５４－２.６３ （ｍ， ２Ｈ）， ２.４０－２.４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２.４５ （ｓ， １Ｈ）， ２.１０ （ｓ， ３Ｈ）， １.５０－１.８４ （ｍ， ４Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９.
実施例８６：Ｎ－（４－フルオロ－５－（（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000113
化合物８６．１：３，５－ジヒドロ－４Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－４－オン：Ｅｔ２Ｏ（２００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－メトキシ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（化合物８１．３、１６．０ｇ、５０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（５０ｍＬ）中のＨＣｌの飽和溶液を加えた。その溶液を２４時間攪拌した後、固体をろ過し、粗生成物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１ｇ、収率７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２０７.
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を３，５－ジヒドロ－４Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－４－オン及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， ＤＭＳＯ－ｄ６） δ １２.２１ （ｓ， １Ｈ）， １１.６４ （ｂｒ ｓ， １Ｈ）， ７.３３ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝６.７８ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.２９－７.３９ （ｍ， １Ｈ）， ６.３６ （ｄ， Ｊ＝６.５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.６９－４.８０ （ｍ， ２Ｈ）， ３.５３－３.６５ （ｍ， ２Ｈ）， ２.５２－２.６２ （ｍ， ２Ｈ）， ２.３４－２.４８ （ｍ， ２Ｈ）， ２.１２ （ｓ， ３Ｈ）， １.６５－１.８１ （ｍ， ２Ｈ）， １.５５－１.６５ （ｍ， ２Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３７９.
実施例８７：Ｎ－（５－（（４－オキソ－４，５－ジヒドロ－３Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000114
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を３，５－ジヒドロ－４Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｃ］ピリジン－１，３’－ピペリジン］－４－オン及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ７.４４ （ｄ， Ｊ＝６.５３ Ｈｚ， １Ｈ）， ７.２６－７.３８ （ｍ， １Ｈ）， ６.５７ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝４.２７ Ｈｚ， １Ｈ）， ４.９０－５.００ （ｍ， ２Ｈ）， ３.６１－４.２１ （ｍ， ２Ｈ）， ２.５５－２.９７ （ｍ， ４Ｈ）， ２.２０ （ｓ， ３Ｈ）， ２.０１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１９.３２ Ｈｚ， １Ｈ）， １.８２ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１５.０６ Ｈｚ， ３Ｈ）， １.３１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝７.５３ Ｈｚ， ３Ｈ）. ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６１.
実施例８８：Ｎ－（５－（（５Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000115
化合物８８．１：ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－オキソ－１－オキサ－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート：トルエン（５００ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル４－オキソ－１－オキサ－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート（１１ｇ、４３．１ｍｍｏｌ）及びＤＭＦＤＭＡ（９．７ｇ、８１．４ｍｍｏｌ）の混合物を室温で一晩攪拌した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、Ｅｔ２Ｏでトリチュレーションし、ろ過し、乾燥して、標題化合物（１０ｇ、７４％）を白色固体として得た。
化合物８８．２：ｔｅｒｔ－ブチル５Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７，３’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート：ペンタノール（１００ｍＬ）に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（５．４ｇ、４８．１ｍｍｏｌ）を分割して、攪拌しながら加えた。この溶液に、ホルムイミドアミド（５ｇ、４８．０ｍｍｏｌ、酢酸塩）を分割して加えた。その反応混合物を室温で１時間攪拌した。続いて、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｅ）－３－（（ジメチルアミノ）メチレン）－４－オキソ－１－オキサ－７－アザスピロ［４．５］デカン－７－カルボキシレート（５ｇ、１６．１ｍｍｏｌ）を加えた。続いて、その混合物を１１０℃で一晩加熱した。冷却し、その反応混合物を氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（３×１００ｍＬ）。合わせた有機層を水の後にブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して、小量のペンタノールとともに、標題化合物（３．５ｇ、収率７５％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ２９２.
化合物８８．３：５Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７，３’－ピペリジン］：ＴＨＦ（５０ｍＬ）中のｔｅｒｔ－ブチル５Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７，３’－ピペリジン］－１’－カルボキシレート（３．５ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン（１０ｍＬ）中のＨＣｌの１０％溶液を加え、得られた混合物を一晩室温で攪拌した。その反応混合物を氷水中の５％ＮＨ３に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した（５×７０ｍＬ）。有機層を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、減圧下で濃縮した。その粗物をカラムクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物（１．７７ｇ、収率７７％）を得た。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ １９２.
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を５Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７，３’－ピペリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９.１４ （ｔ， Ｊ＝０.８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８.８１ （ｓ， １Ｈ）， ５.２４ （ｄ， Ｊ＝０.７５ Ｈｚ， ２Ｈ）， ４.５０ （ｓ， ２Ｈ）， ３.５９ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１１.８０ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.４９－３.５５ （ｍ， １Ｈ）， ３.３７－３.４４ （ｍ， １Ｈ）， ３.２４ （ｂｒ ｔ， Ｊ＝１１.５５ Ｈｚ， １Ｈ）， ２.２４－２.３５ （ｍ， １Ｈ）， ２.２０－２.２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２.０１－２.１２ （ｍ， ２Ｈ）， １.８９－１.９７ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３６４.
実施例８９：Ｎ－（５－（（５Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７，３’－ピペリジン］－１’－イル）メチル）チアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000116
実施例３１における方法と同様の方法で、標題化合物を５Ｈ－スピロ［フロ［３，４－ｄ］ピリミジン－７，３’－ピペリジン］及びＮ－（５－（クロロメチル）チアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。１Ｈ ＮＭＲ （４００ ＭＨｚ， メタノール－ｄ４） δ ９.１３ （ｔ， Ｊ＝０.８８ Ｈｚ， １Ｈ）， ８.７９ （ｓ， １Ｈ）， ７.５８ （ｓ， １Ｈ）， ５.２３ （ｓ， ２Ｈ）， ４.６１ （ｂｒ ｓ， ２Ｈ）， ３.６１ （ｂｒ ｄ， Ｊ＝１０.７９ Ｈｚ， １Ｈ）， ３.３３－３.４８ （ｍ， ２Ｈ）， ３.１５－３.２７ （ｍ， １Ｈ）， ２.２４－２.３６ （ｍ， １Ｈ）， ２.１９－２.２３ （ｍ， ３Ｈ）， ２.００－２.１４ （ｍ， ２Ｈ）， １.８９－１.９９ （ｍ， １Ｈ）； ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４６.
実施例９０：Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000117
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を３Ｈ－スピロ［フロ［２，３－ｃ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］塩化水素及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４９.
実施例９１：Ｎ－（５－（（３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｂ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］－１’－イル）メチル）－４－フルオロチアゾール－２－イル）アセトアミド：
Figure 2023501949000118
実施例１における方法と同様の方法で、標題化合物を３Ｈ－スピロ［フロ［３，２－ｂ］ピリジン－２，３’－ピロリジン］塩化水素及びＮ－（４－フルオロ－５－ホルミルチアゾール－２－イル）アセトアミドから調製した。ＬＣＭＳ （ＥＳＩ）: ［Ｍ＋Ｈ］ ３４９.
生物学的データ
ＯＧＡ酵素の阻害に関する生化学アッセイ
ＯＧＡ酵素の阻害に関する生化学アッセイ
組み換え完全長ヒトＯＧＡ酵素をＯｒｉｇｅｎｅから購入した。基質である４－ＭＵＧｌｃＮＡｃをＳｉｇｍａから購入した。他の試薬はいずれも、ＳｉｇｍａまたはＦｉｓｈｅｒから購入した。アッセイ緩衝液は、ｐＨ６．４のマッキルベイン緩衝液系（０．１Ｍのクエン酸と混合した０．２ＭのＮａ２ＨＰＯ４）及び０．０１％ＢＳＡからなるものである。反応物は、１ｎＭのＯＧＡ、１００μＭの４－ＭＵＧｌｃＮＡｃ（Ｋｍ）及び最終体積１０μｌの化合物からなるものである。反応物を９０分、室温でインキュベートし、３Ｍ、ｐＨ１０のグリシン４０μｌでクエンチし、Ｐｅｒｋｉｎ ＥｌｍｅｒのＥｎｖｉｓｉｏｎというプレートリーダー（Ｅｘ：３５５ｎｍ／Ｅｍ：４６０ｎｍ）で読み取った。化合物は、２０μＭから開始して、４倍希釈を行う１０点用量の応答によって試験した。データは、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍを用いて、可変勾配による４パラメーターフィットを使用してフィッティングした。
細胞でのＯＧＡ－タウＭＳＤアッセイの説明
Ｌｉｐｏｆｅｃｔａｍｉｎｅを用いて、ＨＥＫ－２９３Ｔ細胞に、ＯＧＴ及びタウ－Ｖ５プラスミドをトランスフェクションし、一晩成長させた。翌日、その細胞を回収し、９６ウェルプレートに、１ウェル当たり１×１０５細胞で再播種した。細胞を４時間、３７℃でインキュベートしてから、化合物を１ｕＭで加え、１０段階で３倍段階希釈系列を作製した。細胞プレートを化合物とともに一晩、３７℃でインキュベートした。翌日、静かに吸引することによって、培地をウェルから除去し、プロテアーゼ及びホスファターゼカクテルと混合した１×細胞溶解緩衝液１２０ｕｌを各ウェルに加えた。凍結融解を－８０℃で行った後、混合してから、タウをキャプチャーするためのＶ５－タグ抗体をコートしたＭＳＤプレートに、５０ｕｌを移した。ＭＳＤプレートを一晩、４℃で、プレートシェーカー上でインキュベートした。翌日、プレートを洗浄し、タウ－Ｓ４００－ＧｌｃＮＡｃ抗体とともに、２時間インキュベートしてから、ウサギスルホタグ抗体で発光させた。最後の読み出しをＭＳＤ６００リーダーで行った。Ｇｒａｐｈ ＰａｄまたはＧｅｎｅｄａｔａを用いて、そのデータを解析し、そのデータを正規化し、化合物の対数濃度に対して、活性率（％）をプロットした。４パラメーターフィットにより、ＩＣ５０値を得た。
ラット肝臓ミクロソームの安定性アッセイの説明
１ｍＭのニコチンアミドアデニンジヌクレオチドリン酸（ＮＡＤＰＨ）の存在下または非存在下で、０．１Ｍのリン酸ナトリウム緩衝液（ｐＨ７．４）及び３．３ｍＭの塩化マグネシウム中のラット肝臓ミクロソーム（０．５ｍｇ／ｍＬ）とともに、化合物（最終濃度１ｕＭ）を３７℃でインキュベートした。ＮＡＤＰＨの添加（またはＮＡＤＰＨの非存在下での反応では、化合物の添加）から０分後、５分後、１０分後、１５分後、２５分後及び４０分後に、アリコート（４０ｕＬ）を１６０ｕＬのアセトニトリル：メタノール（１：１（ｖ／ｖ））中の４０ｎｇ／ｍｌの８－シクロペンチル－１，３－ジプロピルキサンチン（ＣＰＤＰＸ、内部標準）を含む９６－ウェルプレートの個々のウェルに移した。試料の入ったプレートを遠心分離し（１０分、３２２０×ｇ）、各ウェルから取った上清５０ｕＬを、２０：８０：０．１アセトニトリル／水／ギ酸３００ｕＬの入った清浄な分析試料９６ウェルプレートのウェルに移し、混合してから、試料の分析のために、ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムに直接注入した。
安定性アッセイ用のＨＰＬＣ及び質量分析計の条件
ＬＣ／ＭＳ／ＭＳシステムは、Ｔｒｉｐｌｅ Ｑｕａｄ５５００という質量分析計（ＡＢＳｃｉｅｘ，Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ，ＣＡ）に取り付けた超ハイスループットなＲａｐｉｄＦｉｒｅ（登録商標）３００システム（Ａｇｉｌｅｎｔ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ，Ｓａｎｔａ Ｃｌａｒａ，ＣＡ）からなるものであった。ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（登録商標）Ｃ４というカートリッジで、水中の０．１％ギ酸を移動相Ａとして使用して、試料の充填及び洗浄を行い、アセトニトリル：メタノール（１：１（ｖ／ｖ））中の０．１％ギ酸を移動相Ｂとして使用して、試料の溶離を行った。
ＲａｐｉｄＦｉｒｅ（登録商標）作動条件：
Figure 2023501949000119
質量分析計作動条件：
Figure 2023501949000120
Figure 2023501949000121
データ分析
ミクロソーム安定性については、下記の式を用いて、ＣＬｉｎｔ，ａｐｐ（見かけ固有クリアランス）を計算した。
Figure 2023501949000122
 式中、「ａ」は、ラットにおける、体重１キログラム当たりの肝臓４５グラムを表す。
肝細胞安定性については、下記の式を用いて、ＣＬｉｎｔ，ａｐｐ（見かけ固有クリアランス）を計算した。
ミクロソームについては、下記の式を用いて、ラットにおいて、５５ｍｌ／分／ｋｇをＱｈ（肝血流量）として使用して、ＣＬｈｅｐ（肝クリアランス）を計算した。
Figure 2023501949000123
ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ排出比アッセイの説明
９６ウェルのＣｏｒｎｉｎｇ製インサートプレート内の微多孔性ポリエステル膜上で、ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ細胞単層をコンフルエントになるまで成長させた。透過性アッセイ緩衝液は、ｐＨ７．４で１０ｍＭのＨＥＰＥＳを含むハンクス平衡塩溶液であった。ロペラミド（１μＭ）をＰ－ｇｐ基質の陽性対照として使用した。プロプラノロールを高透過性対照薬として、ベスタチン（１μＭ）を低透過性対照薬として使用した。
透過性の双方向評価のために、試験化合物またはＰ－ｇｐ基質の陽性対照／透過性対照薬をそれぞれの頂膜側及び基底膜側チャンバーに加えた。レシーバー緩衝液（１％ウシ血清アルブミンを添加したトランスポート緩衝液）をそれぞれのレシーバーチャンバーに加えた。ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ細胞を試験化合物と３７℃で、５％ＣＯ２で２時間インキュベートした。試料をドナーチャンバーから、０分及び１２０分の両方の時点において回収し、レシーバーチャンバーから、１２０分時点に回収した。ＬＣ－ＭＳ／ＭＳ分析を用いて、試験化合物及び対照化合物の濃度を判定した。各判定は、ｔｒｉｐｌｉｃａｔｅで行った。見かけ透過性（Ｐａｐｐ）、排出比及びマスバランス（回収率）を下記のように計算した。
Figure 2023501949000124
 式中、
ｄＣｒ／ｄｔは、時間経過に対する、レシーバーコンパートメントでの累積濃度（単位：μＭｓ－１）である。
Ｖｒは、レシーバーコンパートメントの容積（単位：ｃｍ３）である。
Ｖｄは、ドナーコンパートメントの容積（単位：ｃｍ３）である。
Ａは、インサートの面積である（９６ウェルのインサートでは、０．１４３ｃｍ２である）。
ＣＥは、投与溶液の推定実験濃度（時間＝０）である。
Ｃｒ ｆｉｎａｌは、インキュベート期間終了時のレシーバーの濃度である。
Ｃｄ ｆｉｎａｌは、インキュベート期間終了時のドナーの濃度である。
下記の表１には、本発明の化合物のいくつかについて、活性データが示されている。いくつかの場合には、ＯＧＡ阻害、ＭＤＲ１－ＭＤＣＫ排出比及びラット肝臓ミクロソーム安定性のアッセイを繰り返し、２回目以降のアッセイにおける最終データが違った場合には必ず、データが以下に示されているとともに、アスタリスク（＊）とともに示されている。「－」という符号は、該当するデータがないことを示している。
Figure 2023501949000125
Figure 2023501949000126
Figure 2023501949000127
本発明の多くの実施形態について説明してきたが、基本的な実施例を変更して、本開示の化合物及び方法を用いる他の実施形態を提供し得ることは明らかである。したがって、本開示の範囲は、例として示されている具体的な実施形態によってではなく、添付の請求項によって定義されることになるのは明らかであろう。
本願の全体にわたって引用されている参照文献（参照文献、発行済みの特許、公開済みの特許出願及び同時係属中の特許出願を含む）のいずれの内容も、参照により、その全体が本明細書に明示的に援用される。別段に定義されていない限り、本明細書で使用されている技術用語及び科学用語はいずれも、当業者に一般的に知られている意味とする。

Claims (26)

  1. 下記の構造式によって表される化合物、
    Figure 2023501949000128
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｙ１及びＹ２がそれぞれ、ＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２の少なくとも１つが、Ｎであり、
    Ｒｃが、－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    ｐが、１または２であり、
    ｎが、０、または１～８の整数であり、
    ｎが、０以外のときには、Ｒ１が、それぞれの存在において、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシであり、
    Ｒ２が、それぞれの存在において、独立して、－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ１０ハロシクロアルキルであるか、あるいは２つのＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
    Ｒ３が、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいはＲ３及びＲ４が、それらの間にある原子と一体となって、５～７員の複素環を形成し、前記複素環が、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｄ－Ｅが、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ－ＣＨ２及びＣＨ２－Ｏからなる群から選択されており、
    Ｒ５及びＲ６が、一体となって、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、またはＤ－Ｅを含む環と縮合した部分飽和複素環基を形成し、Ｒ５及びＲ６によって形成された環が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択したヘテロ原子を１個、２個または３個、任意に含んでもよく、前記環が、１個、２個または３個のＲ７置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ７が独立して、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ８Ｒ９、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びＣ３－Ｃ１０ハロ－シクロアルキルからなる群から選択されており、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはＣ３－Ｃ１０シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルキル－Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択されているか、またはＲ８及びＲ９が、それらと結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、前記環が、Ｎ及びＯから選択した追加のヘテロ原子を１つ含んでもよく、前記ヘテロシクロアルキル基が、１個または２個のＣ１－Ｃ４アルキルで任意に置換されていてもよい、
    前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
  2. 下記の構造式によって表される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023501949000129
  3. 前記式中、
    Ｄ－Ｅ、Ｒ５及びＲ６によって形成された二環が、下記からなる群から選択されており、
    Figure 2023501949000130
     式中、Ｄ－Ｅが、ＣＨ２ＣＨ２、Ｏ－ＣＨ２及びＣＨ２－Ｏからなる群から選択されており、
    ｍが、０、１または２であり、
    Ｒ７が独立して、ハロ、ヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びＣ３－Ｃ１０ハロシクロアルキルからなる群から選択されており、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはＣ３－Ｃ１０シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルキル－Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択されているか、またはＲ８及びＲ９が、それらと結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピペラジン、モルホリンもしくはピペリジンを形成してもよく、前記ピペラジン、モルホリンまたはピペリジンが、１個または２個のＣ１－Ｃ４アルキルで任意に置換されていてもよい、
    請求項１もしくは２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  4. 前記式中、
    Ｙ１がＣＲｃであり、Ｙ２がＮであり、
    Ｒｃが、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｄ－Ｅが、ＣＨ２－Ｏであり、
    ｍが、０、１または２であり、
    ｎが、０または１であり、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロまたはＣ１－Ｃ４アルキルである、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  5. 前記式中、
    Ｙ１がＣＲｃであり、Ｙ２がＮであり、
    Ｒｃが、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｄ－Ｅが、Ｏ－ＣＨ２であり、
    ｍが、０、１または２であり、
    ｎが、０または１であり、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロまたはＣ１－Ｃ４アルキルである、
    請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  6. 前記Ｄ－Ｅ、Ｒ５及びＲ６によって形成された二環が、下記からなる群から選択されている、請求項１、２、３もしくは４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023501949000131
  7. 下記の構造式によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１、２、３、４または６のいずれか１項に記載の化合物
    Figure 2023501949000132
     。
  8. 下記の構造式（Ｉａ）によって表される化合物、
    Figure 2023501949000133
     またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
    Ｙ１及びＹ２がそれぞれ、ＣＲｃまたはＮであり、Ｙ１またはＹ２の少なくとも１つが、Ｎであり、
    Ｒｃが、－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    ｐが、１または２であり、
    ｎが、０、または１～８の整数であり、
    ｎが、０以外のときには、Ｒ１が、それぞれの存在において、独立して、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルまたはＣ１－Ｃ４アルコキシであり、
    Ｒ２が、それぞれの存在において、独立して、－Ｈ、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルまたはＣ３－Ｃ１０ハロシクロアルキルであるか、あるいは２つのＲ２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキルを形成し、
    Ｒ３が、－ＨまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、
    Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキルまたはＣ３－Ｃ６シクロアルキルであるか、あるいはＲ３及びＲ４が、それらの間にある原子と一体となって、５～７員の複素環を形成し、前記複素環が、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシからなる群から独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｇ１がＯであり、Ｇ２がＣＨ２であるか、またはＧ１がＣＨ２であり、Ｇ２がＯであり、
    Ｒ５及びＲ６が、一体となって、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、またはＧ１及びＧ２を含む環と縮合した部分飽和複素環基を形成し、Ｒ５及びＲ６によって形成された環が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択したヘテロ原子を１個、２個または３個、任意に含んでもよく、前記環が、１個、２個または３個のＲ７置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ７が独立して、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ８Ｒ９、シアノ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びＣ３－Ｃ１０ハロ－シクロアルキルからなる群から選択されており、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはＣ３－Ｃ１０シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルキル－Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択されているか、またはＲ８及びＲ９が、それらと結合している窒素原子と一体となって、Ｃ３－Ｃ６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、前記環が、Ｎ及びＯから選択した追加のヘテロ原子を１つ含んでもよく、前記ヘテロシクロアルキル基が、１個または２個のＣ１－Ｃ４アルキルで任意に置換されていてもよい、
    前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  9. 下記の式（ＩＩａ）によって表される化合物である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023501949000134
  10. 前記式中、
    Ｇ１及びＧ２、Ｒ５及びＲ６によって形成された二環が、下記からなる群から選択されており、
    Figure 2023501949000135
     ｍが、０、１または２であり、
    Ｒ７が独立して、ハロ、ヒドロキシル、ＮＲ８Ｒ９、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシ、Ｃ３－Ｃ１０シクロアルキル及びＣ３－Ｃ１０ハロシクロアルキルからなる群から選択されており、前記Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ１－Ｃ４アルコキシまたはＣ３－Ｃ１０シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ１－Ｃ４ハロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルコキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
    Ｒ８及びＲ９が独立して、Ｈ、Ｃ１－Ｃ４アルキル、Ｃ３－Ｃ６シクロアルキル及びＣ１－Ｃ４アルキル－Ｃ１－Ｃ４アルコキシから選択されているか、またはＲ８及びＲ９が、それらと結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピペラジン、モルホリンもしくはピペリジンを形成してもよく、前記ピペラジン、モルホリンまたはピペリジンが、１個または２個のＣ１－Ｃ４アルキルで任意に置換されていてもよい、
    請求項８もしくは９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  11. 前記式中、
    Ｙ１がＣＲｃであり、Ｙ２がＮであり、
    Ｒｃが、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｇ１がＯであり、Ｇ２がＣＨ２であり、
    ｍが、０、１または２であり、
    ｎが、０または１であり、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロまたはＣ１－Ｃ４アルキルである、
    請求項８～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  12. 前記式中、
    Ｙ１がＣＲｃであり、Ｙ２がＮであり、
    Ｒｃが、ハロ、Ｃ１－Ｃ４アルキルまたはＣ１－Ｃ４ハロアルキルであり、
    Ｇ１がＣＨ２であり、Ｇ２がＯであり、
    ｍが、０、１または２であり、
    ｎが、０または１であり、
    Ｒ１が、Ｈ、ハロまたはＣ１－Ｃ４アルキルである、
    請求項８～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  13. 前記式中、Ｇ１、Ｇ２、Ｒ５及びＲ６によって形成された二環が、下記からなる群から選択されている、請求項８～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
    Figure 2023501949000136
  14. 下記の式によって表される化合物である、請求項８～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
    Figure 2023501949000137
     。
  15. 前記式中、Ｒ１が、ハロまたはＣ１－Ｃ４アルキルであり、Ｒｃが、Ｈまたはハロであり、Ｒ４が、Ｃ１－Ｃ４アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  16. 前記式中、Ｒ１がＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＲｃがＦであり、Ｒ４がＣ１－Ｃ４アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  17. 前記式中、Ｒ１がＣ１－Ｃ４アルキルであり、ＲｃがＨであり、Ｒ４がＣ１－Ｃ４アルキルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  18. 前記式中、Ｒ７が、
    Figure 2023501949000138
     である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  19. 前記式中、Ｒ７が、
    Figure 2023501949000139
     である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
  20. 請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
  21. 神経変性疾患、タウオパチー、糖尿病、がん及びストレスから選択した疾患または状態である対象を治療する方法であって、前記対象に、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物を有効量、または請求項２０に記載の医薬組成物を有効量投与することを含む、前記方法。
  22. 前記疾患または状態を、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、拳闘家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーフォルデン・シュパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患１型）、虚血性脳卒中、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマンピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性症、グアム型パーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後のパーキンソン病（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールーを含む）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択する、請求項２１に記載の方法。
  23. 前記疾患または状態を、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、虚血性脳卒中、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択する、請求項２１及び２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 前記疾患または状態が、アルツハイマー病である、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の方法。
  25. Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅの阻害が必要な対象において、Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅを阻害する方法であって、前記対象に、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物を有効量、または請求項２０に記載の医薬組成物を有効量投与することを含む、前記方法。
  26. 脳におけるタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または状態を治療する方法であって、対象に、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物を有効量、または請求項２０に記載の医薬組成物を有効量投与することを含む、前記方法。
JP2022525282A 2019-10-29 2020-10-28 スピロ環ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤 Pending JP2023501949A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962927268P 2019-10-29 2019-10-29
US62/927,268 2019-10-29
PCT/US2020/057740 WO2021086966A1 (en) 2019-10-29 2020-10-28 Spirocyclic o-glycoprotein-2-acetamido-2-deoxy-3-d-glucopyranosidase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2023501949A true JP2023501949A (ja) 2023-01-20
JPWO2021086966A5 JPWO2021086966A5 (ja) 2023-11-06

Family

ID=73554493

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2022525282A Pending JP2023501949A (ja) 2019-10-29 2020-10-28 スピロ環ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤

Country Status (8)

Country Link
US (1) US20230060003A1 (ja)
EP (1) EP4051682A1 (ja)
JP (1) JP2023501949A (ja)
CN (1) CN114929709B (ja)
AR (1) AR120324A1 (ja)
TW (1) TW202130643A (ja)
UY (1) UY38934A (ja)
WO (1) WO2021086966A1 (ja)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114437096A (zh) * 2020-11-06 2022-05-06 上海医药集团股份有限公司 一种螺杂环类化合物、其制备方法及应用

Family Cites Families (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4938949A (en) 1988-09-12 1990-07-03 University Of New York Treatment of damaged bone marrow and dosage units therefor
PL2125827T3 (pl) 2006-12-29 2011-04-29 Hoffmann La Roche Pochodne azaspiro
JP2012528858A (ja) * 2009-06-01 2012-11-15 プレジデント アンド フェロウズ オブ ハーバード カレッジ Ｏ−ＧｌｃＮＡｃ転移酵素阻害剤およびその使用
BR112014004219B1 (pt) * 2011-08-25 2021-11-30 Merck Patent Gmbh Pirano[3,2-d][1,3]tiazol, seu processo de fabricação, medicamento, e composição farmacêutica
US9206128B2 (en) 2011-11-18 2015-12-08 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9051269B2 (en) 2011-11-18 2015-06-09 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
WO2013078320A1 (en) 2011-11-21 2013-05-30 Constellation Pharmaceuticals Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
NZ628762A (en) 2012-02-10 2016-07-29 Constellation Pharmaceuticals Inc Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
KR102219441B1 (ko) 2013-02-11 2021-02-23 콘스텔레이션 파마슈티칼스, 인크. 메틸 변형 효소 조절제, 이의 조성물 및 용도
DK2970272T3 (en) * 2013-03-14 2019-04-23 Merck Patent Gmbh glycosidase
EP2970305B1 (en) 2013-03-15 2017-02-22 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
US9969716B2 (en) 2013-08-15 2018-05-15 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Indole derivatives as modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof
ES2900812T3 (es) * 2014-06-24 2022-03-18 Gilead Sciences Inc Inhibidores de fosfatidilinositol 3-quinasa
EP3204379B1 (en) * 2014-10-10 2019-03-06 Genentech, Inc. Pyrrolidine amide compounds as histone demethylase inhibitors
PE20240221A1 (es) * 2016-06-16 2024-02-16 Denali Therapeutics Inc Pirimidin-2-ilamino-1h-pirazoles como inhibidores de lrrk2 para el uso en el tratamiento de trastornos neurodegenerativos
CN110267961A (zh) * 2017-02-06 2019-09-20 詹森药业有限公司 Oga抑制剂化合物

Also Published As

Publication number Publication date
AR120324A1 (es) 2022-02-09
CN114929709A (zh) 2022-08-19
UY38934A (es) 2021-05-31
US20230060003A1 (en) 2023-02-23
WO2021086966A1 (en) 2021-05-06
CN114929709B (zh) 2024-08-30
TW202130643A (zh) 2021-08-16
EP4051682A1 (en) 2022-09-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8946210B2 (en) Fused aminodihydrothiazine derivatives
US7439251B2 (en) Methods and compositions for treatment of central and peripheral nervous system disorders and novel compounds useful therefor
US9139594B2 (en) Fused aminodihydropyrimidone derivatives
US8198269B2 (en) Fused aminodihydrothiazine derivative
CN112218863B (zh) O-糖蛋白-2-乙酰氨基-2-脱氧-3-d-吡喃糖苷酶抑制剂
CA3012560A1 (en) Glycosidase inhibitors
MX2014004254A (es) Derivados de carbamato / urea que contienen anillos de piperidina y piperazina como inhibidores del receptor h3.
JP2023501949A (ja) スピロ環ｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤
CN113166137B (zh) O-糖蛋白-2-乙酰氨基-2-脱氧-3-d-吡喃葡萄糖苷酶抑制剂
CN111094293A (zh) 作为pde7抑制剂的取代的苯并噁唑和苯并呋喃化合物
CN114555592B (zh) 作为m4激动剂的2-氮杂螺[3.4]辛烷衍生物
ES2968733T3 (es) Derivados morfolinilo, piperazinilo, oxazepanilo y diazepanilo útiles como inhibidores de o-glicoproteína-2-acetamido-2-desoxi-3-d-glucopiranosidasa
US20240018140A1 (en) Modified imidazopyridines as glucosylceramide synthase inhibitors
CN109956945B (zh) 八氢吡咯并[3,4-c]吡咯衍生物及其用途
US20240109873A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
KR20240075869A (ko) 디옥사진 및 gba 관련 질환의 치료에서의 이의 용도
JP2024537939A (ja) ジオキサジン及びｇｂａ関連疾患の治療におけるその使用
WO2023177563A2 (en) Fused pyrazole amide analogs as glucosylceramide synthase inhibitors
CA3241298A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
WO2023172475A2 (en) Non-aromatic cyclic-pyrimidine analogs as glucosylceramide synthase inhibitors
JP2022524077A (ja) アゼチジニルｏ－糖タンパク質－２－アセトアミド－２－デオキシ－３－ｄ－グルコピラノシダーゼ阻害剤
KR20180037983A (ko) 테트라히드로옥세피노피리딘 화합물
EP2792678A1 (en) Tricyclic derivatives and their pharmaceutical use and compositions

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20231026

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20231026

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20240912

A977 Report on retrieval

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007

Effective date: 20240919