KR20240075869A - 디옥사진 및 gba 관련 질환의 치료에서의 이의 용도 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 디옥사진, 이의 합성 및 GBA 활성 및/또는 수준을 증가시킬 뿐만 아니라 GBA 관련 질환, 예를 들어, 파킨슨병의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 디옥사진, 이의 합성 및 GBA 활성 및/또는 수준을 증가시킬 뿐만 아니라 파킨슨병(Parkinson's disease)과 같은 GBA 관련 질환의 치료를 위한 이의 용도에 관한 것이다.
리소좀은 인간 세포에서 중요한 재처리 센터로 기능하여 단백질 및 지방 물질, 예를 들어, 글리코스핑고지질을 기본 구성 요소로 분해한 후 재활용된다. 리소좀 저장 질환(LSD)이라고 하는 일련의 희귀 유전 질환은 다양한 리소좀 효소를 인코딩하는 특정 유전자의 두 사본에 뚜렷한 돌연변이를 수반한 결과이다. 가장 흔한 리소좀 축적 질환인 고셔병(Gaucher disease)은 글루코세레브로시다제(GCase) 효소를 코딩하는 GBA1 유전자의 두 사본에서 돌연변이의 결과이다. GBA1 유전자의 두 사본에서 이러한 동형접합성 돌연변이는 GCase 활성의 최대 95%의 심각한 손실을 유발한다. 이러한 효소 활성의 심각한 손실로 인해, 고셔병 환자에서 특정 글리코스핑고지질의 대사가 현저히 손상되어 GCase 효소의 기질인 글루코실세라마이드(GluCer)의 축적으로 이어진다. 이러한 축적은 심각한 건강 문제와 장기 병리로 이어진다.
이러한 GBA 돌연변이 중 다수는 파킨슨병(PD) 환자에서도 또한 발견된다. GBA 돌연변이 담체에서 발견되는 이형접합성 돌연변이(하나의 돌연변이된 GBA 유전자를 가짐)는 파킨슨병 발달 경향이 있는 것으로 밝혀졌다(Gan-Or et al., Neurology, 2015). GBA의 돌연변이는 이제 파킨슨병의 주요 유전적 위험 요인 중 하나로 간주된다. 파킨슨병 환자의 적어도 8%가 L444P 이형접합체를 포함한 경증 및 중증 GBA 돌연변이 모두 GBA 유전자에 돌연변이를 갖고 있는 것으로 추정되었다. 또한, GBA 활성의 이차 결핍은 파킨슨병과 연관될 수 있다.
최첨단 화합물인 암브록솔 및 LTI-291은 GBA 매개 장애의 치료에 중요한 효과인 GBA 활성을 증가시키는 것으로 나타났다. GBA 매개 장애를 치료하는 의학적 요구를 충족하기 위해서, 더 많고 더 나은 화합물이 필요하다.
본 발명자들은 최첨단 화합물인 암브록솔 및 LTI-291과 비교하여 완전히 다른 구조적 화학형을 갖는 GBA 유도제(inducer)로서 효과적으로 작용하는 일련의 화합물을 개발했다. 이는 본 개시내용의 화합물을 GBA 매개 장애의 치료를 위한 유망한 후보로 만든다.
제1 양태에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
[화학식 Ia]
상기 화학식 Ia에서,
n은 1 또는 2이고;
R1, R2 및 R3은 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 질소 함유 환 또는 질소 함유 쇄이고;
OrgB는 sp3 혼성화된 탄소(hybridised carbon)를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된 유기 염기성 모이어티(organic basic moiety)이고;
OrgB 및 Y는 임의로 치환된다.
제2 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 아주반트(adjuvant), 부형제(excipient), 담체(carrier), 완충제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
제3 양태에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 질환을 치료하는 방법이 제공되며, 여기서 질환은 감소된 GBA 수준 및/또는 활성과 관련된다.
제4 양태에서, GBA와 본원에 정의된 바와 같은 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, GBA 활성 및/또는 수준을 증가시키는 방법이 제공된다.
제5 양태에서, 파킨슨병(PD) 치료용 의약(medicament)의 제조를 위한 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 용도가 제공된다.
상세한 설명
정의
치환체와 관련하여, 용어 "독립적으로"는 하나 이상의 치환체가 가능한 경우 치환체가 서로 동일하거나 상이할 수 있는 상황을 지칭한다.
본원에서 사용된 용어 "약제학적으로 허용되는 염"은 제약 분야에서 전형적으로 사용되는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예는 나트륨 염, 하이드로클로라이드 염, 마그네슘 염, 칼슘 염, 트리플루오로아세트산 염 및 칼륨 염을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 추가의 예시적인 염은 설페이트, 시트레이트, 아세테이트, 옥살레이트, 클로라이드, 브로마이드, 요오디드, 니트레이트, 바이설페이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 이소니코티네이트, 락테이트, 살리실레이트, 산 시트레이트, 타르트레이트, 올케이트, 탄네이트, 판토테네이트, 바이타르트레이트, 아스코르베이트, 석시네이트, 말케이트, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포르메이트, 벤조에이트, 글루타메이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 벤젠설포네이트, p-톨루엔설포네이트 및 파모에이트를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본원에 언급된 효능 "EC1.5"는 "퍼센트 GCase 활성" = GCase 활성의 1.5배 유도에 상응하는 150%인 농도로서 화합물의 용량 반응 효과를 기준으로 하여 결정된다.
용어 "알킬"은 탄소 및 수소 원자로 이루어진 직선 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼을 지칭하며, 직선 또는 분지형, 치환되거나 치환되지 않을 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 알킬 그룹은 1 내지 12개의 탄소 원자, 예를 들어, 1개의 탄소 원자, 2개의 탄소 원자, 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자 등, 최대 12개의 탄소 원자로 이루어질 수 있다. 예시적인 알킬 그룹은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸, 이소부틸, 3급 부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 셉틸, 옥틸, 노닐 및 데실을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 알킬 모이어티는 단일 결합에 의해 분자의 나머지 부분, 예를 들어, 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필(Pr), 1-메틸에틸(이소-프로필), n-부틸, n-펜틸, 1,1-디메틸에틸(t-부틸) 및 3-메틸헥실에 부착될 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 알킬 그룹은 임의로 하나 이상의 임의의 적합한 치환체로 치환된다. 알킬 그룹은 원자가 요건을 만족시키기에 적절하게 1가, 2가, 3가 또는 4가일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "알킬 링커(linker)"는 본원에 개시된 분자의 한 부분을 분자의 또 다른 부분에 연결할 수 있는 알킬, 바람직하게는 C1-C6 알킬을 지칭한다. 알킬 링커의 예는 "메틸렌"이다. 따라서, 알킬 링커는, 예를 들어, 모노사이클릭 환, 바이사이클릭 환 또는 트리사이클릭 환을 본원에 개시된 화학식 Ia의 사이클릭 옥심에 연결할 수 있다.
일반적으로, 본원에 개시된 치환된 그룹의 적합한 치환체는 독립적으로 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬, 하이드록시, 할로, 시아노, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 니트로, 트리메틸실라닐, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -OC(O)N(Ra)2, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)C(O)N(Ra)2, N(Ra)C(NRa)N(Ra)2, -N(Ra)S(O)tRa, -N(Ra)S(O)2Ra, -S(O)ORa, -S(O)2ORa, -S(O)N(Ra)2, -S(O)2N(Ra)2 또는 PO3(Ra)2를 포함하지만, 이에 제한되지 않고, 여기서 각 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
용어 "사이클로알킬"은 탄소와 수소를 함유하는 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 라디칼을 지칭하며, 포화 또는 부분 불포화될 수 있다. 일부 바람직한 구현예에서, 사이클로알킬 그룹은 3 내지 12개의 환 원자를 갖는 그룹(즉, (C3- 12)사이클로알킬 또는 C(3-12)사이클로알킬)을 포함한다. 본원에서 나타날 때마다, (C3- 12)사이클로알킬 또는 C(3-12)사이클로알킬에서 "3 내지 12"와 같은 수치 범위는 주어진 범위 내 각 정수를 지칭하며, 예를 들어, "3 내지 12개의 탄소 원자"는 사이클로알킬 그룹이 3개의 탄소 원자, 4개의 탄소 원자, 5개의 탄소 원자 등, 최대 12개의 탄소 원자로 이루어질 수 있음을 의미한다. 사이클로알킬 그룹의 예시적인 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로펜테닐, 사이클로헥실, 사이클로헥세닐, 사이클로셉틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 노르보르닐 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "알콕시"는 그룹 -O-알킬을 지칭한다. 일부 바람직한 구현예에서, 알콕시 그룹은 산소를 통해 모 구조에 부착된 직선, 분지형, 사이클릭 구성 및 이들의 조합의 1 내지 12개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 사이클로프로필옥시 및 사이클로헥실옥시를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아실"은 Rc-(C=O)-를 지칭하고, 여기서 Rc는 알킬, 헤테로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 아실은 카르보닐 작용기를 통해 모 구조에 부착된다.
용어 "아미노" 또는 "아민"은 -N(Ra)2 라디칼 그룹을 지칭하며, 여기서 각 Ra는 달리 명시되지 않는 한, 독립적으로 수소, 알킬, (할로)알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. -N(Ra)2 그룹이 수소 이외의 2개의 Ra 치환체를 갖는 경우, 그들은 질소 원자와 결합하여 4원, 5원, 6원 또는 7원 환을 형성할 수 있다. 예를 들어, -N(Ra)2는 1-피롤리디닐, 1-피페라지닐 및 4-모르폴리닐을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "아미드" 또는 "아미도"는 화학식 -(C=O)N(Rd)2 또는 -NH(C=O)Rd를 갖는 화학적 모이어티를 지칭하고, 여기서 Rd는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 카르보사이클릴, 카르보사이클릴알킬, 사이클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 아미드의 -N(Rd)2의 Rd는 임의로 이것이 부착된 질소와 함께 4원, 5원, 6원 또는 7원 환을 형성할 수 있다. 명세서에서 달리 구체적으로 명시되지 않는 한, 아미드 그룹은 적합한 치환 그룹으로서 본원에 기재된 바와 같은 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 독립적으로 치환된다.
용어 "할로알킬"은 상기 정의된 바와 같이, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환되는 알킬 라디칼을 지칭한다. 따라서, 용어 "알킬"은 "할로알킬"을 포함한다. 할로알킬의 예는 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "할로", "할라이드" 또는, 대안적으로, "할로겐"은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미하는 것으로 의도된다.
용어 "방향족"은 4n + 2π 전자를 갖는 비국소화된 공액 π 시스템을 갖는 불포화, 사이클릭 및 평면 탄화수소 그룹을 의미하며, 여기서 n은 0, 1, 2, 3 등의 값을 갖는 정수이다. 일부 구현예에서, 방향족 그룹은 "아릴"(Ar로 약칭됨)이며, 이는 카르보사이클릭(예: 페닐, 플루오레닐 및 나프틸)인 공액 파이 전자 시스템을 갖는 적어도 하나의 환을 갖는 6 내지 10개의 환 원자를 갖는 방향족 라디칼(예: (C6-10)방향족 또는 (C6-10)아릴)을 지칭한다.
용어 "아르알킬" 또는 "아릴알킬"은 (아릴)알킬-라디칼을 지칭하며, 여기서 아릴 및 알킬은 본원에 개시된 바와 같다.
용어 "헤테로아릴" 또는 "헤테로방향족"은 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 환 헤테로원자를 포함하고, 모노사이클릭, 바이사이클릭, 트리사이클릭 또는 테트라사이클릭 환 시스템일 수 있는 5원 내지 18원 방향족 라디칼(예: (C5-13)헤테로아릴)을 지칭한다. 헤테로아릴의 예는 아제피닐, 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조푸라닐, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조[b][1,4]디옥세피닐, 벤조[b][1,4]옥사지닐, 1,4-벤조디옥사닐, 벤조나프토푸라닐, 벤족사졸릴, 벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤족사졸릴, 벤조피라닐, 벤조피라노닐, 벤조푸라닐, 벤조푸라노닐, 벤조푸라자닐, 벤조티아졸릴, 벤조티에닐(벤조티오페닐), 벤조티에노[3,2-d]피리미디닐, 벤조트리아졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리디닐, 카르바졸릴, 신놀리닐, 사이클로펜타[d]피리미디닐, 6,7-디하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6-디하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 5,6-디하이드로벤조[h]신놀리닐, 6,7-디하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다지닐, 디벤조푸라닐, 디벤조티오페닐, 푸라닐, 푸라자닐, 푸라노닐, 푸로[3,2-c]피리디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미디닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다지닐, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리디닐, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리닐, 이소인돌리닐, 이소퀴놀릴, 인돌리지닐, 이속사졸릴, 5,8-메타노-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 나프티리디닐, 1,6-나프티리디노닐, 옥사디아졸릴, 2-옥소아제피닐, 옥사졸릴, 옥시라닐, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸리닐, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나지닐, 페노티아지닐, 페녹사지닐, 프탈라지닐, 프테리디닐, 퓨리닐, 피라닐, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미디닐, 피리디닐, 피리도[3,2-d]피리미디닐, 피리도[3,4-d]피리미디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로퀴놀리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸리닐, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티에노[2,3-d]피리미디닐, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다지닐, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아피라닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 트리아지닐, 티에노[2,3-d]피리미디닐, 티에노[3,2-d]피리미디닐, 티에노[2,3-c]피리미닐 및 티오페닐(즉, 티에닐)을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
용어 "호변이성체(tautomer)"는 호변이성체화에 의해 상호전환되는 구조적으로 구별되는 이성체에 관한 것이다. "호변이성체화"는 이성체화의 한 형태이며, 산-염기 화학의 하위 집합으로 간주되는 양성자성 또는 양성자 이동 호변이성체화를 포함한다. "양성자성 호변이성체화" 또는 "양성자 이동 호변이성체화"는 결합 순서의 변화를 동반하는 양성자의 이동을 포함하며, 종종 단일 결합과 인접한 이중 결합의 상호교환을 포함한다.
결합에 수직으로 표시된 기호 ""는 표시된 모이어티가 분자의 나머지 부분에 부착되는 지점을 나타낸다.
용어 "유기 염기성 모이어티"는 용어 "유기 염기"와 "모이어티"의 조합을 지칭한다. 용어 "모이어티"는 분자의 나머지 부분에 공유적으로 연결된 분자의 일부를 지칭한다. "유기 염기"는 염기로서 작용할 수 있는 유기 화합물이다. "유기 염기"는 일반적으로 양성자화될 수 있는 질소 원자를 함유하고, 예를 들어, 아민은 질소 원자에 고립 전자쌍을 갖고, 따라서 양성자 수용체(염기)로서 작용할 수 있다. 아민 및 질소 함유 헤테로사이클릭 화합물은 유기 염기이다. 유기 염기의 예는 피페리딘이다. 따라서, "유기 염기성 모이어티"는 분자의 일부인 유기 염기이고, 여기서 염기성 기능은 모이어티와 함께 존재한다. 유기 염기성 모이어티는 본원에서 "OrgB"로서 지칭된다.
화합물
하나의 구현예에서, 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:
화학식 Ia
상기 화학식 Ia에서,
n은 1 또는 2이고;
R1, R2 및 R3은 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 질소 함유 환 또는 질소 함유 쇄이고;
OrgB는 sp3 혼성화된 탄소를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된 유기 염기성 모이어티이고;
OrgB 및 Y는 임의로 치환된다.
하나의 구현예에서, 화합물은 화학식 Ib이다:
[화학식 Ib]
상기 화학식 Ib에서,
A는 모노사이클릭 환, 바이사이클릭 환 또는 트리사이클릭 환이고, A는 sp3 혼성화된 탄소를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착되고;
L은 C1-6 알킬 링커이거나 L은 부재이고; L이 부재인 경우, A는 사이클릭 옥심에 직접 부착되며;
A 및 Y는 임의로 치환된다.
하나의 구현예에서, A가 화학식 II인 본원에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다:
[화학식 II]
상기 화학식 II에서,
z1 및 z2는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc 및 화학식 IId로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
[화학식 IIa]
[화학식 IIb]
[화학식 IIc]
[화학식 IId]
;
R4는 수소, 알킬, 아미노, 알콕시, 아실, 아미도, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 아르알킬, 하이드록시, 알콕시 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각 R6은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미도 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R7은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미도 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R8은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미도 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고; 및
각 R9는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미도 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 구현예에서, A가 화학식 II이고, Q가 화학식 IIa인 화합물이 제공된다.
하나의 구현예에서, L이 화학식 III인 화합물이 제공된다:
[화학식 III]
상기 화학식 III에서,
v는 0 또는 1이며; v가 0이면, L은 부재이고;
각 R10은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R11은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R10 및 R11이 모두 알킬이면, R10 및 R11은 임의로 연결되어 C3-6 환을 형성한다.
하나의 구현예에서, R5가 화학식 R5a, 화학식 R5b 및 화학식 R5c; 또는 이들의 임의의 호변이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
[화학식 R5a]
[화학식 R5b]
[화학식 R5c]
상기 화학식 R5a, 화학식 R5b 및 화학식 R5c에서,
a는 0, 1, 2 또는 3이고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 C, CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
각각 1, 2 또는 3개의 Subst.는 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아미도, 아실, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
하나의 구현예에서, A가 모노사이클릭 환 및 바이사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이 제공된다. 하나의 구현예에서, A는 모노사이클릭 환 및 바이사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
b) 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하고/하거나;
c) 0, 1, 2 또는 3개의 산소 원자를 포함한다.
하나의 구현예에서, A가 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는 화합물이 제공된다. 하나의 구현예에서, A가 0, 1, 2 또는 3개의 산소 원자를 포함하는 화합물이 제공된다.
하나의 구현예에서, A가 5 내지 10개의 환 원자를 포함하는 사이클인 화합물이 제공된다. 하나의 구현예에서, A는 C5-9 헤테로사이클이다. 하나의 구현예에서, A는 피롤리딘을 포함하는 C5-9 바이사이클릭 헤테로사이클이다.
하나의 구현예에서, A가 화학식 II이고, L이 화학식 III이고, 여기서 L-A가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
하나의 구현예에서, A가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
하나의 구현예에서, OrgB가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 본원에 정의된 바와 같은 화합물이 제공된다:
하나의 구현예에서, Y가 질소 함유 환이고, 여기서 질소 함유 환이 모노사이클릭 환 또는 바이사이클릭 환인 화합물이 제공된다.
하나의 구현예에서, Y가 임의로 치환된 피페리딘인 화합물이 제공되고, 이러한 피페리딘은 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 그룹으로 치환된다.
하나의 구현예에서, Y가 임의로 치환된 피롤리딘인 화합물이 제공된다. 하나의 구현예에서, Y는 임의로 치환된 피페라진이다.
하나의 구현예에서, Y가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이 제공된다:
하나의 구현예에서, R1, R2 및 R3이 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는 화합물이 제공된다. 하나의 구현예에서, R1 및 R2가 모두 수소이고, R3이 C1-6 알킬인 화합물이 제공된다.
하나의 구현예에서, R3이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이 제공된다. 하나의 구현예에서, R3은 메틸, 이소프로필 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
하나의 구현예에서, R4가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 화합물이 제공된다. 하나의 구현예에서, R4는 알킬, 예를 들어, C1-6 알킬이다. 하나의 구현예에서, R4는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, sec-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다. 하나의 구현예에서, R4는 메틸이다.
하나의 구현예에서, R5가 수소 또는 메틸인 화합물이 제공된다.
하나의 구현예에서, R6 및 R7이 모두 수소인 화합물이 제공된다.
하나의 구현예에서, R8 및 R9가 모두 수소인 화합물이 제공된다.
하나의 구현예에서, z1 및 z2가 모두 2인 화합물이 제공된다. 하나의 구현예에서, z1 및 z2는 모두 2이고, 여기서 R6, R7, R8 및 R9는 수소이다. 하나의 구현예에서, z1 및 z2는 2이고, 여기서 R6, R7, R8 및 R9는 수소이고, R5는 메틸이다.
하나의 특별한 구현예에서, 화합물은 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다:
GBA
유도제
본 개시내용의 화합물은 글루코세레브로시다제(GBA) 효소 활성 및/또는 GBA 수준을 유도할 수 있다. 따라서, 본 개시내용의 화합물은 GBA 유도제, 즉 증가된 GBA 효소 수준 및/또는 활성을 유도할 수 있다. 하나의 구현예에서, 제공된 화합물은 GBA 유도제이다.
하나의 구현예에서, 화합물은 GBA 수준 및/또는 활성을 증가시키는 방법에 사용하기 위해 제공된다. 이러한 효과는 실시예 2에 제공된 검정을 사용하여 쉽게 결정될 수 있다.
하나의 구현예에서, 상기 GBA 활성을 적어도 1.5배, 예를 들어, 적어도 2배, 예를 들어, 적어도 2.5배, 예를 들어, 적어도 3배 증가시킬 수 있는 화합물이 제공된다. 하나의 구현예에서, 상기 방법은 GBA 활성을 적어도 1.5배, 예를 들어, 적어도 2배, 예를 들어, 적어도 2.5배, 예를 들어, 적어도 3배 증가시키는 것을 제공한다.
하나의 구현예에서, GBA 활성은 가설적인 야생형 수준의 50% 이상, 예를 들어, 가설적인 야생형 수준의 50-60%, 예를 들어, 60-70%, 예를 들어, 70-80%, 예를 들어, 80-90%, 예를 들어, 90-100%, 예를 들어, 100-110%, 예를 들어, 110-120%, 예를 들어, 120-130%, 예를 들어, 130-140%, 예를 들어, 140-150%로 증가된다.
하나의 구현예에서, 화합물의 EC1.5는 150μM 이하, 예를 들어, 140μM 이하, 예를 들어, 130μM 이하, 예를 들어, 120μM 이하, 예를 들어, 110μM 이하, 예를 들어, 100μM 이하, 예를 들어, 90μM 이하, 예를 들어, 80μM 이하, 예를 들어, 70μM 이하, 60μM 이하이며, 바람직하게는 여기서 EC1.5는 50μM 이하, 예를 들어, 40μM 이하, 예를 들어, 30μM 이하, 예를 들어, 20μM 이하, 예를 들어, 10μM 이하, 예를 들어, 9μM 이하, 예를 들어, 8μM 이하, 예를 들어, 7μM 이하, 예를 들어, 6μM 이하, 예를 들어, 5μM 이하, 예를 들어, 4μM 이하, 예를 들어, 3μM 이하, 예를 들어, 2μM 이하, 예를 들어, 1μM이다.
하나의 구현예에서, 화합물의 Emax%는 80% 이상, 예를 들어, 100% 이상, 예를 들어, 120% 이상, 예를 들어, 140% 이상, 예를 들어, 160% 이상, 예를 들어, 180% 이상, 예를 들어, 200% 이상, 예를 들어, 220% 이상, 예를 들어, 240% 이상, 예를 들어, 260% 이상, 예를 들어, 280% 이상, 예를 들어, 300% 이상이다.
약제학적 조성물
하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 아주반트, 부형제, 담체, 완충제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
요법
본 개시내용의 화합물은 요법용으로 중요하다. 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 질환을 치료하기 위한 방법이 제공되며, 여기서 질환은 감소된 GBA 수준 및/또는 활성과 연관된다.
하나의 구현예에서, 치료되는 질환이 파킨슨병(PD)인 방법이 제공된다. 하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물은 파킨슨병의 치료에 사용하기 위해 제공된다.
하나의 구현예에서, 본원에 정의된 바와 같은 화합물의 용도는 파킨슨병(PD) 치료용 의약의 제조를 위해 제공된다.
항목
1. 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 Ia
상기 화학식 Ia에서,
n은 1 또는 2이고;
R1, R2 및 R3은 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 질소 함유 환 또는 질소 함유 쇄이고;
OrgB는 sp3 혼성화된 탄소를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된 유기 염기성 모이어티이고;
OrgB 및 Y는 임의로 치환된다.
2. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ib인, 화합물:
화학식 Ib
상기 화학식 Ib에서,
A는 모노사이클릭 환, 바이사이클릭 환 또는 트리사이클릭 환이고, A는 sp3 혼성화된 탄소를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착되고;
L은 C1-6 알킬 링커이거나 L은 부재이고; L이 부재인 경우, A는 사이클릭 옥심에 직접 부착되며;
A 및 Y는 임의로 치환된다.
3. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 화학식 II인, 화합물:
화학식 II
상기 화학식 II에서,
z1 및 z2는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc 및 화학식 IId로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
화학식 IIa
화학식 IIb
화학식 IIc
화학식 IId
;
R4는 수소, 알킬, 아미노, 알콕시, 아실, 아미도, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 아르알킬, 하이드록시, 알콕시 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각 R6은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미도 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R7은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미도 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R8은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미도 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미도 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
4. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 화학식 II이고, Q가 화학식 IIa인, 화합물.
5. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, L이 화학식 III인, 화합물:
화학식 III
상기 화학식 III에서,
v는 0 또는 1이며; v가 0이면, L은 부재이고;
각 R10은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R11은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R10 및 R11이 모두 알킬이면, R10 및 R11은 임의로 연결되어 C3-6 환을 형성한다.
6. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R5가 화학식 R5a, 화학식 R5b 및 화학식 R5c; 또는 이들의 임의의 호변이성체로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
화학식 R5a
화학식 R5b
화학식 R5c
상기 화학식 R5a, 화학식 R5b 및 화학식 R5c에서,
a는 0, 1, 2 또는 3이고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 C, CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
각각 1, 2 또는 3개의 Subst.는 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아미도, 아실, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다.
7. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 모노사이클릭 환 및 바이사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
8. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하는, 화합물.
9. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 0, 1, 2 또는 3개의 산소 원자를 포함하는, 화합물.
10. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 5 내지 10개의 환 원자를 포함하는 사이클인, 화합물.
11. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 C5-9 헤테로사이클인, 화합물.
12. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 피롤리딘을 포함하는 C5-9 바이사이클릭 헤테로사이클인, 화합물.
13. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 화학식 II이고, L이 화학식 III이며, 여기서 L-A가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
14. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, A가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
15. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, OrgB가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
16. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, Y가 질소 함유 환이고, 여기서 상기 질소 함유 환이 모노사이클릭 또는 바이사이클릭인, 화합물.
17. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, Y가 임의로 치환된 피페리딘이며, 이러한 피페리딘이 1, 2, 3 또는 4개의 메틸 그룹으로 치환되는, 화합물.
18. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, Y가 임의로 치환된 피롤리딘인, 화합물.
19. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, Y가 임의로 치환된 피페라진인, 화합물.
20. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, Y가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
21. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R1, R2 및 R3이 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되는, 화합물.
22. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R1 및 R2가 모두 수소이고, R3이 C1-6 알킬인, 화합물.
23. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R3이 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
24. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R3이 메틸, 이소프로필 및 사이클로헥실로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
25. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R4가 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
26. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R4가 알킬, 예를 들어, C1-6 알킬인, 화합물.
27. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R4가 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 이소프로필, sec-부틸, 사이클로프로필, 사이클로부틸 및 사이클로펜틸로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물.
28. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R4가 메틸인, 화합물.
29. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R5가 수소 또는 메틸인, 화합물.
30. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R6 및 R7이 모두 수소인, 화합물.
31. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, R8 및 R9가 모두 수소인, 화합물.
32. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, z1 및 z2가 모두 2인, 화합물.
33. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, z1 및 z2가 모두 2이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소인, 화합물.
34. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, z1 및 z2가 2이고, R6, R7, R8 및 R9가 수소이고, R5가 메틸인, 화합물.
35. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
36. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물이 글루코세레브로시다제(GBA) 효소 수준 및/또는 GBA 효소 활성을 증가시키는, 화합물.
37. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물이 GBA 유도제인, 화합물.
38. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, GBA 수준 및/또는 활성을 증가시키는 방법에 사용하기 위한, 화합물.
39. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 GBA 활성이 적어도 1.5배, 예를 들어, 적어도 2배, 예를 들어, 적어도 2.5배, 예를 들어, 적어도 3배 증가되는, 화합물.
40. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 GBA 활성이 가설적인 야생형 수준의 50% 이상, 예를 들어, 가설적인 야생형의 50-60%, 예를 들어, 60-70%, 예를 들어, 70-80%, 예를 들어, 80-90%, 예를 들어, 90-100%, 예를 들어, 100-110%, 예를 들어, 110-120%, 예를 들어, 120-130%, 예를 들어, 130-140%, 예를 들어, 140-150%로 증가되는, 화합물.
41. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물의 EC1.5가 150μM 이하, 예를 들어, 140μM 이하, 예를 들어, 130μM 이하, 예를 들어, 120μM 이하, 예를 들어, 110μM 이하, 예를 들어, 100μM 이하, 예를 들어, 90μM 이하, 예를 들어, 80μM 이하, 예를 들어, 70μM 이하, 예를 들어, 60μM 이하이고, 바람직하게는 EC1.5가 50μM 이하, 예를 들어, 40μM 이하, 예를 들어, 30μM 이하, 예를 들어, 20μM 이하, 예를 들어, 10μM 이하, 예를 들어, 9μM 이하, 예를 들어, 8μM 이하, 예를 들어, 7μM 이하, 예를 들어, 6μM 이하, 예를 들어, 5μM 이하, 예를 들어, 4μM 이하, 예를 들어, 3μM 이하, 예를 들어, 2μM 이하, 예를 들어, 1μM인, 화합물.
42. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 화합물의 Emax%가 80% 이상, 예를 들어, 100% 이상, 예를 들어, 120% 이상, 예를 들어, 140% 이상, 예를 들어, 160% 이상, 예를 들어, 180% 이상, 예를 들어, 200% 이상, 예를 들어, 220% 이상, 예를 들어, 240% 이상, 예를 들어, 260% 이상, 예를 들어, 280% 이상, 예를 들어, 300% 이상인, 화합물.
43. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 정의된 화합물 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 아주반트, 부형제, 담체, 완충제 및/또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
44. 전술한 항목 중 어느 한 항목에 정의된 화합물을 투여하는 단계를 포함하는, 대상체의 질환을 치료하기 위한 방법으로서, 상기 질환이 감소된 GBA 수준 및/또는 활성과 연관되는, 방법.
45. 상기 항목 중 어느 한 항목에 있어서, 상기 질환이 파킨슨병(PD)인, 방법.
46. GBA와 전술한 항목 중 어느 한 항목에 정의된 화합물과 접촉시키는 단계를 포함하는, GBA 활성 및/또는 수준을 증가시키는 방법.
47. 파킨슨병(PD) 치료용 의약의 제조를 위한, 전술한 항목 중 어느 한 항목에 정의된 화합물의 용도.
실시예
실시예
1:
디옥사진의
합성
재료 및 약어
아래 반응식 및 구조에서 키랄 중심을 향한 직선은 물질이 라세미체임을 나타낸다. 다른 언급이 없으면, 구조는 라세미체이다.
분석적 및 예비 기기가 사용된다. 다음 기기 중 하나 이상이 단리된 물질의 조성을 분석하는 과정에서 사용되었다:
LC/MS
기기 사양:
Alltech 2000ES 및 애질런트 VL(G1956B), SL(G1956B) 질량 분석기가 있는 애질런트 1100 시리즈 LC/MSD 시스템.
Alltech 3300 및 애질런트 G6130A, G6120B 질량 분석기가 있는 애질런트 1200 시리즈 LC/MSD 시스템.
Alltech 3300 및 애질런트 G6120B 질량 분석기가 있는 애질런트 테크놀로지스 1260 Infinity LC/MSD 시스템.
G7102A 1290 Infinity II 및 애질런트 G6120B 질량 분석기가 있는 애질런트 테크놀로지스 1260 Infinity II LC/MSD 시스템.
및 애질런트 (G6120B) 질량 분석기가 있는 애질런트 1260 시리즈 LC/MSD 시스템.
및 애질런트 (G6125B) 질량 분석기가 있는 UHPLC 애질런트 1290 시리즈 LC/MSD 시스템.
모든 LC/MS 데이터는 포지티브/네거티브 모드 전환을 사용하여 수득하였다.
H-NMR
브루커 AVANCE III 400
베리언 UNITY INOVA 400
키랄 분석 또는 분리를 위해, 다음과 같은 기기가 사용되었다:
분석적 분리:
컬럼: Chiralpak IA (250*4.6mm, 5mkm)
HPLC 기기:
DAD 검출기(G1315B)가 있는 애질런트 테크놀로지스 HPLC 시스템 1200 시리즈.
예비 분리:
컬럼: Chiralpak IA(250*20mm, 5mkm)
HPLC 기기:
DAD 검출기(G7115B)가 있는 애질런트 테크놀로지스 HPLC 예비 시스템 1260 Infinity II 시리즈.
구성 요소 합성
1-(3급-
부톡시카르보닐
)-5-((3급-
부톡시카르보닐
)(
메틸
)아미노)피페리딘-3-카르복실산의 제조
단계 1. 1-(3급-부틸) 3-
메틸
5-(
메틸아미노
)피페리딘-1,3-
디카르복실레이트의
합성
1-(3급-부틸) 3-메틸 5-옥소피페리딘-1,3-디카르복실레이트(6g, 23.32mmol, 1eq)를 무수 DCE(100ml)에 용해시킨 후, 메탄아민, 메탄올 중 20%wt 용액(7.244g, 46.64mmol, 2eq)을 생성되는 용액에 첨가한 다음, 아세트산(1ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보라누이드(14.828g, 69.96mmol, 3eq)를 교반하면서 분량으로 첨가했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 밤 동안 방치시켰다. 14시간 후, 반응 혼합물을 증류수(150ml)에 붓고, 탄산수소나트륨(11.754g, 6eq)을 교반하면서 분량으로 첨가했다. 첨가가 완료된 후 유기층을 분리하고, 염수(100ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 수집된 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물(5.25g, 41.33%)을 오렌지색 오일로서 수득하고, 이를 임의의 추가 정제 없이 그대로 사용했다.
단계 2. 1-(3급-부틸) 3-
메틸
5-((3급-
부톡시카르보닐
)(
메틸
)아미노)피페리딘-1,3-디카르복실레이트의 합성
이전 실험에서 수득된 출발 조악한 1-(3급-부틸) 3-메틸 5-(메틸아미노)피페리딘-1,3-디카르복실레이트(6.05g, 11.107mmol, 1eq)를 무수 DCM(75ml)에 용해시키고, N,N-디에틸에탄아민(3.096ml, 2.248g, 22.215mmol, 2eq)을 생성되는 용액에 첨가한 다음, 3급-부톡시카르보닐 3급-부틸 카르보네이트(2.667g, 12.218mmol, 1.1eq)를 적가했다. 그런 다음, 가스 발생이 중지될 때까지 반응 혼합물을 실온에서 교반하면서 정치시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 증류수(2 x 75ml)로 세척했다. 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후 여과했다. 수집된 여과액을 감압하에 농축시켜 8g의 조악한 갈색 오일을 수득하고, 이를 플래시 크로마토그래피 정제(Interchim, 220g SiO2; 석유 에테르/0 내지 65% MtBE를 포함하는 MtBE, 유속=100ml/분)에 적용하여 표제 생성물(1.76g, 40.42%)을 오렌지색 오일로서 수득했다.
단계 3. 1-(3급-
부톡시카르보닐
)-5-((3급-
부톡시카르보닐
)(
메틸
)아미노)피페리딘-3-카르복실산의 합성
이전 실험에서 수득된 1-(3급-부틸) 3-메틸 5-((3급-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피페리딘-1,3-디카르복실레이트(1.76g, 4.489mmol, 1eq)를 무수 메탄올(5ml)에 용해시킨 후, 증류수(5ml)에 수산화나트륨(0.539g, 13.467mmol, 3eq)의 용액을 용해시켰다. 그런 다음, 혼합물을 50℃까지 가열하고, 밤새 교반하면서 방치시켰다. LCMS 분석으로 완전한 전환을 확인한 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물(residue)을 증류수(10ml)로 희석시켰다. 생성되는 수용액을 DCM(5ml)으로 세척했다. 수용액을 분리하고, NaHSO4(1.617g, 3eq)를 교반하면서 이에 첨가했다. 유성 침전물이 형성되었고, 이를 클로로포름(3 x 7ml)으로 추출시켰다. 유기층을 결합하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 수집된 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물(1.314g, 77.58%)을 백색 발포체로서 수득했다. 조악한 생성물은 추가 정제 없이 사용했다.
rac
-(
3R,4R
)-1-(3급-
부톡시카르보닐
)-4-(디메틸아미노)
피롤리딘
-3-카르복실산의 제조
rac -(3R,4R)-4-아미노-1-(3급-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산(1g, 4.34mmol, 1eq)을 증류수(10ml)와 메탄올(10ml)의 혼합물에 용해시켰다. 포름알데히드, 35% 용액(1.49g, 17.37mmol, 4eq)을 첨가한 다음, 탄소 상 팔라듐, 10%(0.231g, 0.22mmol, 0.05eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 10atm의 수소 분위기에서 실온에서 12시간 동안 수소화했다. 그 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 촉매를 메탄올(10ml)로 세척했다. 여과액을 수집하고, 결합하고, 감압하에 농축시켜 표제 생성물(1g, 89.14%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. LCMS [M + 1]+ 259.2.
3급-부틸
4-(3-
클로로피리딘
-4-일)-4-
시아노피페리딘
-1-
카르복실레이트의
제조
2-(3-클로로-4-피리딜)아세토니트릴(3.4g, 22.28mmol, 1eq)을 무수 DMF(70ml)에 용해시켰다. 광유 중 수소화나트륨, 60%(2.67g, 66.85mmol, 3eq)를 불활성 분위기하(아르곤 유입구)에 0℃에서 생성되는 용액에 분량으로 천천히 첨가했다. 3급-부틸 N,N -비스(2-클로로에틸)카르바메이트(5.4g, 22.28mmol, 1eq)를 반응 혼합물에 첨가하고, 80℃에서 밤새 교반하면서 방치시켰다. 14시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl(50ml)의 포화 수용액으로 퀀칭시키고, 생성되는 혼합물을 DCM(3 x 30ml)으로 추출시켰다. 유기층을 결합하고, 염수(2 x 50ml)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 수집된 여과액을 감압하에 농축시켜 조악한 생성물(3.1 g)을 수득하고, 이를 예비 HPLC 정제에 적용하여 716mg(10%)의 표제 생성물을 담갈색 고체로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 322.2.
2-
하이드록시
-2-
메틸
-4-
아자스피로[3.5]노난
-4-
이움
클로라이드의 제조
2-(클로로메틸)-2-메틸-옥시란(10g, 93.853mmol, 1eq)을 반응 혼합물의 온도를 5℃ 이하로 유지하면서 메탄올(100ml) 중 피페리딘(7.993g, 9.271ml, 93.8mmol, 1eq)의 용액에 적가했다. 첨가가 완료된 후, 반응 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 다음, 실온으로 가온시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 24시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 감압하에 농축시켜 표제 생성물(19g, 90%)을 황색 고체로서 수득했다. LCMS [M]+ 156.2. 수득된 조악한 생성물은 충분한 순도였으며, 임의의 추가 정제 없이 사용했다.
O-
(4-
메틸펜트
-1-엔-3-일)
하이드록실아민
하이드로클로라이드의
제조
단계 1 2-((4-
메틸펜트
-1-엔-3-일)
옥시
)
이소인돌린
-1,3-
디온의
합성
4-메틸펜트-1-엔-3-올(6.5g, 64.90mmol, 1eq)을 무수 THF(400ml)에 용해시켰다. 그런 다음, 2-하이드록시이소인돌린-1,3-디온(12.17g, 74.63mmol, 1.15eq)을 용액에 첨가한 다음, 트리페닐포스판(2.43g, 77.88mmol, 1.2eq)을 첨가했다. 생성되는 반응 혼합물을 빙욕을 사용하여 냉각시키고, 디이소프로필아조디카르복실라트(DIAD)(15.75g, 77.88mmol, 1.2eq)를 0℃에서 반응 혼합물에 적가했다. 첨가가 완료된 후, 냉각욕을 제거하고, 혼합물을 실온으로 가온시킨 후 밤새 교반하면서 방치시켰다. 14시간 후, 용매를 증발시켜 제거하고, 수득된 생성되는 조악한 유성 잔류물을 플래시 크로마토그래피 정제에 적용하여 8.1g(48%)의 목적하는 생성물을 백색 고체로서 수득했다.
단계 2.
O-
(4-
메틸펜트
-1-엔-3-일)
하이드록실아민
하이드로클로라이드의
합성
이전 실험에서 수득된 2-((4-메틸펜트-1-엔-3-일)옥시)이소인돌린-1,3-디온(7,5g, 29.05mmol, 1eq)을 DCM(75ml)과 무수 메탄올(75ml)의 혼합물에 용해시킨 후, 하이드라진 수화물(1.89g, 1.80ml, 37.77mmol, 1.3eq)을 생성되는 용액에 첨가했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 50℃에서 5시간 동안 교반하면서 방치시켰다. 그 시간 후, 반응 혼합물을 여과하고, 침전물을 DCM(2 x 50ml)으로 추가로 세척했다. 여과액을 수집하고, 결합하고 감압하에 농축시켜 조악한 백색 고체 잔류물을 수득하고, 이를 2N 수성 염산(10ml)으로 처리했다. 생성되는 혼합물을 여과하고, 수집된 여과액을 감압하(50℃)에 농축시켜 만족스러운 순도의 백색 고체로서 표제 생성물(2g, 43%)을 수득했다.
1. 할로-사이클릭화
를
사용한 일반 합성
rac
-3-(2,2-디메틸-4-
피페리딜
)-5-(1-
피페리딜메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 705의 합성
일반 반응식
절차 1.1
rac
-
3급-부틸 4-(
알릴옥시카바모일
)-2,2-디메틸-피페리딘-1-
카르복실레이트의
합성
Rac-1-3급-부톡시카르보닐-2,2-디메틸-피페리딘-4-카르복실산(1.0g, 3.88mmol, 1eq)을 무수 DCM(50mL)에 용해시킨 후, 디(이미다졸-1-일)메탄논(0.725g, 4.47mmol, 1.15eq)을 용해시켰다. 생성되는 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반하면서 방치시켰다. 그런 다음, O-알릴하이드록실아민 하이드로클로라이드(0.553g, 5.05mmol, 1.3eq)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 주위 온도에서 밤새 교반하면서 방치시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 물(2 x 25mL)과 염수(25mL)로 세척했다. 유기층을 단리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 여과액을 증발시켜 표제 화합물(1.096g, 76.8%)을 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. LCMS [M - Boc + 1]+ 213.4
절차 1.2
rac
-3급-
부틸 4
-[5-(
브로모메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일]-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
3급-부틸-rac-4-(알릴옥시카바모일)-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(1096mg, 3.33mmol, 1eq)를 무수 아세토니트릴(20mL)에 용해시켰다. 1-브로모-2,5-피롤리딘디온(889mg, 4.99mmol, 1.5eq)을 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하면서 방치시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 증발시켜 잔류물을 수득하고, 이를 DCM(40mL)으로 희석시키고, 티오황산나트륨(2 x 25mL), 물(2 x 25mL) 및 염수(25mL)의 포화 수용액으로 세척했다. 유기층을 단리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물을 적색 오일(1.095g)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. LCMS [M - t-Bu + 1]+ 337.2
절차 1.3
rac
-3급-부틸
2,2-디메틸-4-[5-(1-
피페리딜메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
무수 아세토니트릴(50mL) 중 3급-부틸 4-[5-(브로모메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일]-2,2-디메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 용액(1096mg, 2.43mmol, 1eq)에 넣고 탄산이칼륨(1010mg, 7.31mmol, 3eq)을 첨가한 후, 피페리딘(415mg, 4.87mmol, 2eq)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 환류시키고, 15시간 후, 냉각시킨 다음, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 DCM(70mL)으로 희석시키고, 물(3 x 50mL)과 염수(50mL)로 세척했다. 유기층을 단리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압하에 증발시켜 1.0g의 적갈색 유성 잔류물을 수득했다. 잔류물을 예비 HPLC(65-80% 0-6분 물-메탄올, 흐름: 30ml/분; 로딩 펌프 4ml/분 메탄올; 표적 질량 396; 컬럼: SunFireC18; 100 x 19 mm; 5um)에 적용하여 표제 생성물(411mg, 42.64%)을 황색 오일로서 수득했다. LCMS [M + 1]+ 396.4
절차 1.4
rac
-3-(2,2-디메틸-4-
피페리딜
)-5-(1-
피페리딜메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진의 합성
3급-부틸-rac-2,2-디메틸-4-[5-(1-피페리딜메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(411mg, 1.039mmol, 1eq)를 무수 DCM(6ml)에 용해시킨 후, 2,2,2-트리플루오로아세트산(1184mg, 10.39mmol, 10eq)을 적가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하면서 방치시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 오렌지색 유성 잔류물을 수득했다. 이를 DCM(20mL)으로 희석시키고, 30% 탄산칼륨 수용액(2 x 15mL)으로 세척했다. 유기층을 단리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압하에 농축시켜 조악한 생성물 잔류물(132mg, 오렌지색 오일)을 수득했다. 잔류물을 예비 HPLC(95-95-40% 0-1-5분 아세토니트릴-메탄올, 흐름: 40ml/분; 로딩 펌프 4ml/분 아세토니트릴; 표적 질량 296; 컬럼 Uptisphere 전략 HILIC-HIA 100x21.2mm; 5um)에 적용하여 표제 생성물(67.3mg, 20.8%)을 황색 오일로서 수득했다. LCMS [M + 1]+ 296.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.69 (ddd, J = 11.6, 6.5, 1.8 Hz, 1H), 2.89 - 2.79(m, 2H), 2.60 - 2.42(m, 7H), 1.81 - 1.71(m, 1H), 1.70 - 1.54(m, 5H), 1.51 - 1.41(m, 3H), 1.41 - 1.32(m, 1H), 1.13(s, 6H).
(
rel
-R
)-3-((
rel
-트랜스-
3aS,6aR
)-
헥사하이드로사이클로펜타[
b
]피롤
-3a(1H)-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 589의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rel-(R)-3-((3aS,6aR)-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-3a(1H)-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(공지되지 않은 절대 구성의 단일 거울상 이성체, 113.9mg, 53.04%)를 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rel-트랜스-(3aS,6aR)-1-(3급-부톡시카르보닐)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-3a(1H)-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. 키랄 분리는 반응 단계 1.3(BOC 보호 개체)의 등가물 후에 적용하였다. LCMS [M + 1]+ 294.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.57 - 4.44 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.85 - 3.78 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 11.6, 6.5 Hz, 1H), 2.99 - 2.86 (m, 1H), 2.86 - 2.74 (m, 1H), 2.66 - 2.41 (m, 6H), 2.30 - 2.17 (m, 1H), 2.14 - 2.02 (m, 1H), 1.91 - 1.79 (m, 1H), 1.79 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.52 (m, 8H), 1.52 - 1.40 (m, 2H).
rel
-
(
S
)
-3-
rel
-트랜스-
((
3aS
,
6aR
)-
헥사하이드로사이클로펜타[
b
]피롤
-3a(
1H
)-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 590의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rel -트랜스-(3aS,6aR)-1-(3급-부톡시카르보닐)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-3a(1H)-카르복실산으로부터 rel-(S)-3-((3aS,6aR)-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-3a(1H)-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(118.4mg, 48.67%)을 황색 오일로서 제공했다. 이 물질은 공지되지 않은 절대 구성의 단일 거울상 이성체이다. 키랄 분리는 반응 단계 1.3(BOC 보호 개체)의 등가물 후 적용하였다. LCMS [M + 1]+ 294.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.55 - 4.45 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.83 (dd, J = 7.3, 3.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.6, 6.5 Hz, 1H), 2.97 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.77 (m, 1H), 2.67 - 2.42 (m, 6H), 2.33- 2.21 (m, 1H), 2.13- 2.00 (m, 1H), 1.91 - 1.80 (m, 1H), 1.78 - 1.70 (m, 1H), 1.70 - 1.51 (m, 8H), 1.51 - 1.37 (m, 2H).
rac
-3-
rel
-트랜스-
((
3aS
,
6aR
)-
헥사하이드로사이클로펜타[
b
]피롤
-3a(
1H
)-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 469의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-rel-트랜스-((3aR,6aS)-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-3a(1H)-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(139mg, 39.36%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rel -트랜스(3aS,6aR)-1-(3급-부톡시카르보닐)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-3a(1H)-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. 이 물질은 4개의 화합물의 혼합물이다. 헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-3a(1H) 코어는 트랜스 관계를 가지며, 디옥사진-C5 중심은 R 또는 S-구성일 수 있다. LCMS [M + 1]+ 294.2. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 4.45 - 4.30 (m, 1H), 4.17 - 4.03 (m, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 6.6 Hz, 1H), 3.44 - 2.76 (m, 4H), 2.54 - 2.43 (m, 4H), 2.43- 2.36 (m, 2H), 2.36 - 2.19 (m, 2H), 2.11 - 1.99 (m, 1H), 1.91 - 1.82 (m, 1H), 1.80 - 1.54 (m, 7H), 1.50 - 1.31 (m, 2H).
rac
-
rel
-트랜스
-3-((
3aS
,
6aR
)-
헥사하이드로사이클로펜타[
b
]피롤
-3a(
1H
)-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 584의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac - rel -트랜스-3- rel -트랜스-((3aS,6aR)-헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-3a(1H)-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(265.4mg, 65.28%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rel -트랜스-(3aR,6aS)-1-(3급-부톡시카르보닐)헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-3a(1H)-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. 이 물질은 단일 고정된 트랜스 헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-3a(1H) 코어와 디옥사진-C5 중심(피페리딜메틸 치환)에 R 및 S 구성의 혼합물 또는 디옥사진-C5 중심에 단일 입체이성체 및 2개의 트랜스 헥사하이드로사이클로펜타[b]피롤-3a(1H) 코어의 혼합물이 있는 두 화합물의 혼합물이다. 키랄 분리는 반응 단계 1.3(BOC 보호 개체)의 등가물 후 적용하였다. LCMS [M + 1]+ 294.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.56 - 4.43 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.82 (dd, J = 7.3, 3.3 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.6, 6.5 Hz, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.87 - 2.76(m, 1H), 2.68 - 2.40(m, 6H), 2.32 - 2.20(m, 1H), 2.15 - 2.01(m, 1H), 1.90 - 1.80(m, 1H), 1.80 - 1.69(m, 1H), 1.69 - 1.52(m, 8H), 1.52 - 1.34(m, 2H).
rac
-3-((
2R
, ,
6S
)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 633의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-((2R, ,6S)-2,6-디메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(155mg, 36.86%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 (2R, ,6S)-1-(3급-부톡시카르보닐)-2,6-디메틸피페리딘-4-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 296.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 1H), 2.82 - 2.72 (m, 2H), 2.62 - 2.45 (m, 6H), 2.43- 2.33(m, 1H), 1.87 - 1.77(m, 2H), 1.60(p, J = 5.5, 5.5, 5.5, 5.5 Hz, 4H), 1.52 - 1.40(m, 2H), 1.23(ddd, J = 24.7, 13.5, 6.1 Hz, 2H), 1.13(d, J = 6.3 Hz, 6H).
rac
-6-이소프로필-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(피페리딘-4-일)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 706의 합성
본원에 기재된 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-6-이소프로필-5-(피페리딘-1-일메틸)-3-(피페리딘-4-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(84.2mg, 53.17%)을 실험 절차 1.1에서 O-알릴하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신 O-(1-이소프로필알릴)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. O-(1-이소프로필알릴)하이드록실아민 하이드로클로라이드의 합성은 상기 기재되어 있다. LCMS [M + 1]+ 310.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.46 - 4.35 (m, 1H), 3.44 (t, J = 5.4, 5.4 Hz, 1H), 3.10 - 2.98 (m, 2H), 2.74 - 2.60 (m, 2H), 2.60 - 2.43 (m, 6H), 2.40 - 2.21(m, 1H), 2.02(q, J = 6.6, 6.6, 6.6Hz, 1H), 1.86 - 1.72(m, 2H), 1.66 - 1.52(m, 6H), 1.52 - 1.39(m, 2H), 1.06(d, J = 6.9Hz, 3H), 0.98(d, J = 6.7Hz, 3H).
rac
-
3-(4-
메틸피페리딘
-4-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 568의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산으로부터 rac-3-(4-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(135.8mg, 18.03%)을 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 282.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.05 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.70 (dd, J = 11.4, 6.4 Hz, 1H), 2.93 - 2.72 (m, 4H), 2.55 - 2.42 (m, 4H), 2.41 - 2.31 (m, 2H), 2.07 - 1.83 (m, 4H), 1.54 - 1.46 (m, 3H), 1.45 - 1.26 (m, 4H), 1.15 (s, 3H).
rac
-3-(3-
메틸피페리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 476의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-3-메틸피페리딘-3-카르복실산으로부터 rac-3-(3-메틸피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(194.2mg, 65.82%)을 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 282.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.08 (td, J = 11.1, 11.0, 2.9 Hz, 1H), 3.74 (dt, J = 11.2, 5.6, 5.6 Hz, 1H), 3.28 - 3.17 (m, 1H), 3.01 - 2.86 (m, 1H), 2.69 - 2.57 (m, 1H), 2.57 - 2.44(m, 4H), 2.44 - 2.35(m, 3H), 2.19 - 1.94(m, 3H), 1.57 - 1.51(m, 3H), 1.50 - 1.43(m, 2H), 1.43 - 1.36(m, 2H), 1.36 - 1.26(m, 1H), 1.05(d, J = 2.8 Hz, 3H).
rac
-6-
메틸
-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(
피롤리딘
-3-일)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 616의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-6-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-3-(피롤리딘-3-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(177.7mg, 16%)을 실험 절차 1.1에서 O-알릴하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신 O-(1-메틸알릴)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 268.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.19 - 4.06 (m, 1H), 3.73 - 3.62 (m, 1H), 3.06 (dd, J = 11.5, 8.1 Hz, 1H), 3.02 - 2.92 (m, 2H), 2.92 - 2.81 (m, 2H), 2.61 (dt, J = 14.1, 2.8, 2.8 Hz, 1H), 2.58 - 2.39 (m, 5H), 2.08 - 1.87 (m, 2H), 1.68 - 1.53 (m, 4H), 1.53 - 1.39 (m, 2H), 1.27 (d, J = 6.2 Hz, 3H).
rel
-
(
S
)-3-(4-
메틸피페리딘
-4-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 567의 합성
본원에 기재된 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산으로부터 rel-(S)-3-(4-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(178.4mg, 53.9%)을 황색 오일로서 제공했다. 키랄 분리는 반응 단계 1.3의 등가물 후 적용하였다. LCMS [M + 1]+ 282.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.02 - 4.80 (m, 2H), 4.44 - 4.27 (m, 1H), 4.07 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.3, 6.2 Hz, 1H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 3.01 - 2.88 (m, 2H), 2.64 - 2.40 (m, 5H), 2.40 - 2.30 (m, 2H), 2.10 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.73 - 1.53 (m, 4H), 1.45 - 1.33 (m, 2H), 1.19 (s, 3H).
rac
-6-
메틸
-3-(4-
메틸피페리딘
-4-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드
로-1,4,2-디옥사진, ID 531의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-6-메틸-3-(4-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(261.6mg, 52.24%)을 실험 절차 1.1에서 O-알릴하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신 O-(1-메틸알릴)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공하였다. LCMS [M + 1]+ 296.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.00 (q, J = 6.0, 6.0, 5.9 Hz, 1H), 3.69 (p, J = 6.2, 6.2, 6.2, 6.2 Hz, 1H), 2.96 - 2.80 (m, 4H), 2.69 - 2.53(m, 4H), 2.51 - 2.34(m, 6H), 2.08 - 1.98(m, 2H), 1.50 - 1.34(m, 5H), 1.29(d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.18(s, 3H).
rac
-3-(5-
메틸피롤리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 560의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-5-메틸피롤리딘-3-카르복실산으로부터 rac-3-(5-메틸피롤리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(449.5mg, 58.69%)을 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 268.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.57 - 4.46 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.82 - 3.64 (m, 1H), 3.29 - 3.11 (m, 2H), 3.08 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 1H), 2.67 - 2.57 (m, 2H), 2.57 - 2.42 (m, 4H), 2.30 - 2.10 (m, 1H), 1.70 - 1.59 (m, 4H), 1.58 - 1.51 (m, 1H), 1.51 - 1.41 (m, 2H), 1.29 - 1.17 (m, 3H).
rac
-
rel
-트랜스
(
3aR,7aS
)-3a-
(5-(피페리딘-1-일메틸)
-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진-3-일)옥타하이드로피라노[4,
3-b
]피롤 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트, ID 462의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac - rel -트랜스(3aR,7aS)-3a-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)옥타하이드로피라노[4,3-b]피롤 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트(270mg, 33.84%)를 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rel -트랜스-(3aR,7aS)-1-(3급-부톡시카르보닐)헥사하이드로피라노[4,3-b]피롤-3a(4H)-카르복실산으로부터 무색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 310.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 5.01 - 4.93 (m, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 4.13 - 3.91 (m, 1H), 3.91 - 3.72 (m, 4H), 3.68 - 3.50 (m, 4H), 3.50 - 3.41 (m, 3H), 3.23 - 2.98 (m, 2H), 2.38 (q, J = 8.5, 8.5, 8.3 Hz, 2H), 2.17 - 2.04 (m, 1H), 2.01 - 1.73 (m, 6H), 1.70 - 1.46 (m, 1H).
rac
-5-
(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(2-(피페리딘-3-일)프로판-2-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트, ID 473의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-5-(피페리딘-1-일메틸)-3-(2-(피페리딘-3-일)프로판-2-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트(117.2mg, 49.61%)를 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-2-(1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-2-메틸프로판산으로부터 베이지색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 310.4. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 5.03 - 4.92 (m, 1H), 4.26 - 4.16 (m, 1H), 3.77 (dd, J = 11.9, 7.1 Hz, 1H), 3.71 - 3.62 (m, 1H), 3.60 - 3.53 (m, 1H), 3.50 - 3.31 (m, 4H), 3.17 - 3.04 (m, 2H), 2.93 - 2.75 (m, 2H), 2.05 - 1.92 (m, 4H), 1.88 - 1.72 (m, 4H), 1.72 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.45 (m, 1H), 1.44 - 1.31 (m, 1H), 1.29 - 1.02 (m, 6H).
rac
-3-(3-
메틸피롤리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 465의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac -3-(3-메틸피롤리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(74.1mg, 18.43%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-3-메틸피롤리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 268.4. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 4.46 - 4.31 (m, 1H), 4.06 (d, J = 11.0 Hz, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.33 - 3.20 (m, 1H), 3.12 - 2.83(m, 2H), 2.71 - 2.32(m, 10H), 2.27 - 2.16(m, 1H), 1.54 - 1.45(m, 3H), 1.44 - 1.35(m, 0H), 1.31 - 1.16(m, 3H).
rac
-
(
1R
,
4R
)-1-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄, ID 490의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-(1R,4R)-1-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄(146.5mg, 36.39%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 (1R,4R)-5-(3급-부톡시카르보닐)-2-옥사-5-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-1-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 282.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.51 - 4.39 (m, 1H), 4.18 (dt, J = 11.6, 2.9, 2.9 Hz, 1H), 4.01 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.85 (q, J = 8.8, 8.8, 7.9 Hz, 2H), 3.73 (s, 1H), 3.29 - 3.15 (m, 2H), 2.69 - 2.54(m, 2H), 2.54 - 2.43(m, 2H), 2.43 - 2.33(m, 2H), 2.05(dd, J = 9.9, 4.1 Hz, 1H), 2.00 - 1.93(m, 1H), 1.92 - 1.67(m, 2H), 1.65 - 1.54(m, 3H), 1.41(q, J = 5.7, 5.7, 5.7 Hz, 2H).
rac
-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(피페리딘-3-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 554의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac -2-(1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)아세트산으로부터 황색 오일로서 (312.8mg, 45.78%)을 제공했다. LCMS [M + 1]+ 282.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 - 4.28 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.75 - 3.65 (m, 1H), 3.57 - 3.27 (m, 3H), 3.15 - 3.07 (m, 1H), 3.07 - 3.00 (m, 2H), 2.58 - 2.51 (m, 1H), 2.51 - 2.40 (m, 4H), 2.40 - 2.28 (m, 3H), 2.12 - 1.99 (m, 2H), 1.95 - 1.77 (m, 2H), 1.73- 1.62 (m, 1H), 1.53- 1.46 (m, 3H), 1.44 - 1.32 (m, 2H), 1.24 - 1.01 (m, 1H).
rac
-3-(3-(2-
메톡시에틸
)
피롤리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 685의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac -3-(3-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(92mg, 29.43%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 312.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.80 - 3.67 (m, 1H), 3.46 - 3.40 (m, 2H), 3.33 - 3.32 (m, 4H), 2.99 (t, J = 7.2, 7.2Hz, 2H), 2.72 - 2.65(m, 1H), 2.62 - 2.47(m, 6H), 2.35 - 2.24(m, 1H), 1.97 - 1.88(m, 2H), 1.75 - 1.66(m, 1H), 1.65 - 1.57(m, 4H), 1.53 - 1.43(m, 2H).
rac
-
rel
-트랜스
-3-((
1R
,
5R
)-3-
아자바이사이클로[3.1.0]헥산
-1-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 482의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-rel-트랜스-3-((1R,5R)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(31.5mg, 6.34%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rel -트랜스-(1R,5R)-3-(3급-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 266.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.52 - 4.38 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.74 - 3.66 (m, 1H), 3.66 - 3.31 (m, 1H), 3.21 - 2.63 (m, 4H), 2.61 - 2.38 (m, 6H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.67 - 1.52 (m, 4H), 1.50 - 1.34 (m, 2H), 1.29 - 1.12 (m, 1H), 0.87 - 0.61 (m, 1H).
rac
-3-(4-
메틸피페리딘
-4-일)-5-((5-(
트리플루오로메틸
)-1,4-
디아제판
-1-일)메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 500의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(4-메틸피페리딘-4-일)-5-((5-(트리플루오로메틸)-1,4-디아제판-1-일)메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(23.4mg, 11.69%)을 실험 절차 1.3에서 피페리딘 대신 5-(트리플루오로메틸)-1,4-디아제판을 사용하여 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부톡시카르보닐)-4-메틸피페리딘-4-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 365.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 - 4.28 (m, 1H), 4.09 - 4.01 (m, 1H), 3.81 - 3.72 (m, 1H), 3.42 - 3.33 (m, 1H), 3.09 - 3.02 (m, 1H), 2.93 - 2.80 (m, 6H), 2.73 - 2.67 (m, 2H), 2.61 - 2.53 (m, 1H), 2.22 - 1.99 (m, 7H), 1.89 - 1.82 (m, 1H), 1.43 - 1.34 (m, 2H), 1.17 (s, 3H).
rac
-
rel
-트랜스-
3-((
3R
,
4R
)-4-
메틸피롤리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 551의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-rel-트랜스-3-((3R,4R)-4-메틸피롤리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(164.5mg, 21.45%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rel -트랜스-(3R,4R)-1-(3급-부톡시카르보닐)-4-메틸피롤리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 268.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 - 4.33 (m, 1H), 4.12 - 4.03 (m, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 1H), 3.23- 3.14 (m, 1H), 3.14 - 2.81 (m, 2H), 2.58 - 2.48 (m, 2H), 2.48 - 2.29 (m, 7H), 2.29 - 2.19 (m, 1H), 1.58 - 1.49 (m, 4H), 1.45 - 1.34 (m, 2H), 1.13 - 1.02 (m, 3H).
rac
-5-
(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(3-(
테트라하이드로
-2H-피란-4-일)
피롤리딘
-3-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 583의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-5-(피페리딘-1-일메틸)-3-(3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(151.5mg, 36.24%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-3-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)피롤리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 338.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 - 4.31 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 4.01 - 3.93 (m, 2H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.41 - 3.25 (m, 3H), 3.03 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.83 (m, 1H), 2.61 (t, J = 12.0, 12.0Hz, 1H), 2.57 - 2.48 (m, 2H), 2.47 - 2.34 (m, 5H), 2.29 - 2.20 (m, 1H), 1.83 - 1.71 (m, 1H), 1.68 - 1.58 (m, 1H), 1.58 - 1.43 (m, 8H), 1.43 - 1.30 (m, 2H).
rac
-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(2-(피페리딘-4-일)프로판-2-일)-5,6-
디하이
드로-1,4,2-디옥사진 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트, ID 477의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-5-(피페리딘-1-일메틸)-3-(2-(피페리딘-4-일)프로판-2-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트(497.3mg, 51.17%)를 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 2-(1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)-2-메틸프로판산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 310.2. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 4.89 - 4.80 (m, 1H), 4.07 (dd, J = 11.9, 2.8 Hz, 1H), 3.65 (dd, J = 11.9, 6.9 Hz, 1H), 3.53 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.47 - 3.41(m, 1H), 3.37 - 3.30(m, 4H), 3.03 - 2.91(m, 2H), 2.87 - 2.76(m, 2H), 1.89 - 1.64(m, 8H), 1.40(q, J = 12.7, 12.6, 12.6 Hz, 3H), 1.11 - 0.95(m, 6H).
rac
-3-(2-
메틸모르폴린
-2-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 480의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(2-메틸모르폴린-2-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(145.7mg, 25.28%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-4-(3급-부톡시카르보닐)-2-메틸모르폴린-2-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 284.4. 1HNMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.62 - 4.50 (m, 1H), 4.23- 4.08 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 3.74 - 3.56 (m, 2H), 3.28 - 3.22(m, 1H), 2.76(d, J = 5.4Hz, 2H), 2.68 - 2.43(m, 7H), 1.67 - 1.54(m, 4H), 1.52 - 1.41(m, 2H), 1.27(s, 3H).
rac
-3-(2-
메틸피롤리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 559의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(2-메틸피롤리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(46.6mg, 19.99%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-3-카르복실산으로부터 담갈색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 268.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 - 4.30 (m, 1H), 4.13 - 3.98 (m, 1H), 3.82 - 3.60 (m, 1H), 3.20 - 3.02 (m, 2H), 2.86 - 2.66 (m, 2H), 2.59 - 2.46(m, 2H), 2.46 - 2.32(m, 4H), 2.06 - 1.95(m, 2H), 1.94 - 1.86(m, 3H), 1.62 - 1.54(m, 2H), 1.45 - 1.33(m, 2H), 1.26 - 1.07(m, 3H).
rac
-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(
피롤리딘
-3-일)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
, ID 508의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-5-(피페리딘-1-일메틸)-3-(피롤리딘-3-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(523.7mg, 31.25%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 254.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.07 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.66 (m, 1H), 3.58 - 3.36 (m, 2H), 3.19 - 2.98 (m, 3H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.57 - 2.29 (m, 6H), 2.07 - 1.88 (m, 2H), 1.55 - 1.47 (m, 3H), 1.44 - 1.31 (m, 2H).
rac
-
rel
-트랜스-
(
3aR
,
6aR
)-3a-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-
c
]피롤, ID 494의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-rel-트랜스-(3aR,6aR)-3a-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)헥사하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤(19.8mg, 7.7%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rel -트랜스-(3aR,6aR)-5-(3급-부톡시카르보닐)테트라하이드로-1H-푸로[3,4-c]피롤-3a(3H)-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 296.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.45 - 4.37 (m, 1H), 4.11 (dt, J = 11.6, 3.3, 3.3 Hz, 1H), 3.94 (dd, J = 9.2, 3.4 Hz, 1H), 3.88 - 3.83 (m, 1H), 3.81 - 3.73 (m, 2H), 3.67 (dd, J = 9.0, 2.6 Hz, 1H), 3.31 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, 1H), 2.87 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 2.73 (dd, J = 11.6, 4.5 Hz, 1H), 2.53 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 2H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 1.61 - 1.50 (m, 5H), 1.47 - 1.39 (m, 2H).
rac
-
rel
-트랜스-
(
3aR
,
7aR
)-3a-
(5-(피페리딘-1-일메틸)
-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진-3-일)옥타하이드로피라노[3,4-
c
]피롤, ID 461의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-rel-트랜스-(3aR,7aR)-3a-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)옥타하이드로피라노[3,4-c]피롤(123.8mg, 41.18%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rel -트랜스-(3aR,7aR)-2-(3급-부톡시카르보닐)헥사하이드로피라노[3,4-c]피롤-3a(4H)-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 310.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 - 4.31 (m, 1H), 4.08 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 3.97 - 3.83 (m, 1H), 3.80 - 3.53 (m, 4H), 3.33 - 3.04 (m, 2H), 3.01 - 2.77(m, 2H), 2.75 - 2.53(m, 2H), 2.52 - 2.22(m, 8H), 2.07 - 1.82(m, 1H), 1.63 - 1.51(m, 3H), 1.45 - 1.32(m, 2H).
rac
-5-
(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(1-(피페리딘-4-일)사이클로
프로필
)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 521의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-5-(피페리딘-1-일메틸)-3-(1-(피페리딘-4-일)사이클로프로필)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(23.6mg, 14.9%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)사이클로프로판-1-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 308.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.36 - 4.26 (m, 1H), 4.03 (dd, J = 11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 3.06 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 2.58 - 2.44 (m, 6H), 2.39 - 2.33 (m, 2H), 2.24 - 2.02(m, 2H), 1.70 - 1.59(m, 2H), 1.53 - 1.44(m, 4H), 1.43 - 1.37(m, 2H), 1.27(qd, J = 12.4, 12.4, 3.9 Hz, 2H), 0.92 - 0.78(m, 2H), 0.65 - 0.49(m, 2H).
rac
-3-
(3-
메톡시피롤리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
, ID 606의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(3-메톡시피롤리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(116.5mg, 9.99%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-3-메톡시피롤리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 284.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 - 4.35 (m, 1H), 4.11 (dt, J = 11.6, 2.7, 2.7 Hz, 1H), 3.83 (ddd, J = 11.5, 5.9, 3.7 Hz, 1H), 3.21 (s, 3H), 3.15 - 3.00 (m, 3H), 3.00 - 2.89(m, 1H), 2.60 - 2.52(m, 2H), 2.52 - 2.43(m, 2H), 2.43 - 2.34(m, 2H), 2.19 - 2.11(m, 2H), 2.01 - 1.91(m, 1H), 1.62 - 1.45(m, 4H), 1.45 - 1.30(m, 2H).
rac
-3-(5-
메톡시피페리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 680의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(5-메톡시피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(411.8mg, 20.77%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-5-메톡시피페리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 298.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.51 (qd, J = 6.1, 6.1, 6.1, 2.9 Hz, 1H), 4.09 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.38 - 3.36 (m, 3H), 3.31 - 3.29 (m, 1H), 3.21 (dd, J = 12.4, 3.8 Hz, 1H), 3.15 - 3.05 (m, 1H), 2.91 - 2.78 (m, 1H), 2.60 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.59 - 2.44 (m, 6H), 2.30 - 2.14 (m, 1H), 1.75 - 1.65 (m, 1H), 1.65 - 1.58 (m, 4H), 1.53- 1.39 (m, 2H).
rac
-3-(2-
아자바이사이클로[2.1.1]헥산
-5-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 548의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(28.3mg, 9.26%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-2-(3급-부톡시카르보닐)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-5-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 266.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.34 - 4.28 (m, 1H), 4.09 - 4.02 (m, 1H), 3.79 - 3.73 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 2.91 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.85 - 2.78 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 13.3, 6.3 Hz, 1H), 2.51 - 2.14 (m, 11H), 1.49 - 1.32 (m, 3H), 1.19 (t, J = 7.7, 7.7 Hz, 1H).
rac
-
rel
-트랜스
-3-((
1R
,
5R
)-5-
메틸
-3-
아자바이사이클로[3.1.0]헥산
-1-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 481의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-rel-트랜스-3-((1R,5R)-5-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(22.9mg, 4.85%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rel -트랜스-(1R,5R)-3-(3급-부톡시카르보닐)-5-메틸-3-아자바이사이클로[3.1.0]헥산-1-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 280.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.55 - 4.42 (m, 1H), 4.13 - 4.03 (m, 1H), 3.78 - 3.66 (m, 1H), 3.19 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.98 - 2.87 (m, 2H), 2.69 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 2.64 - 2.35 (m, 7H), 1.64 - 1.56 (m, 4H), 1.51 - 1.43 (m, 2H), 1.28 - 1.18 (m, 3H), 1.12 - 1.01 (m, 1H), 0.97 - 0.81 (m, 1H).
rac
-
rel
-트랜스-3-
((
1R
,
5R
)-3-
아자바이사이클로[3.2.0]헵탄
-1-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트, ID 485의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac - rel -트랜스-3-((1R,5R)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-1-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진 디-2,2,2-트리플루오로아세테이트(32.3mg, 14.62%)를 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rel -트랜스-(1R,5R)-3-(3급-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-1-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 280.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 - 4.39 (m, 1H), 4.18 - 4.06 (m, 1H), 3.84 - 3.72 (m, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 3H), 2.91 - 2.85(m, 2H), 2.66 - 2.48(m, 5H), 2.48 - 2.34(m, 3H), 2.24 - 2.13(m, 1H), 2.10 - 1.61(m, 5H), 1.50 - 1.40(m, 3H).
rac
-3-(3-
메톡시피페리딘
-4-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 690의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(3-메톡시피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(42mg, 2.47%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-3-메톡시피페리딘-4-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 298.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.56 - 4.40 (m, 1H), 4.16 - 4.01 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.63 - 3.51 (m, 1H), 3.36 (s, 3H), 3.29 - 3.19 (m, 1H), 3.08 - 2.93 (m, 1H), 2.72 - 2.40 (m, 9H), 1.92 - 1.75 (m, 1H), 1.71 - 1.54 (m, 5H), 1.53 - 1.42 (m, 2H).
rac
-3-(2-
아자바이사이클로[2.1.1]헥산
-4-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 527의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(113.7mg, 17.5%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-2-(3급-부톡시카르보닐)-2-아자바이사이클로[2.1.1]헥산-4-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 266.2. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 4.41 - 4.34 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.80 - 3.72 (m, 2H), 3.12 (s, 2H), 3.09 - 2.82 (m, 4H), 2.52(d, J = 5.9Hz, 2H), 2.50 - 2.44(m, 2H), 2.41 - 2.32(m, 2H), 2.07 - 1.99(m, 2H), 1.61 - 1.55(m, 3H), 1.40(q, J = 5.5, 5.5, 5.4 Hz, 2H).
rac
-4-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)
사이클로헥산
-1-아민, ID 611의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)사이클로헥산-1-아민(165.5mg, 23.69%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 4-((3급-부톡시카르보닐)아미노)사이클로헥산-1-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 282.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.52 - 4.40 (m, 1H), 4.12 - 4.01 (m, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 2.70 - 2.59 (m, 1H), 2.59 - 2.34(m, 6H), 2.20 - 2.01(m, 1H), 2.01 - 1.78(m, 4H), 1.68 - 1.56(m, 5H), 1.56 - 1.40(m, 4H), 1.33 - 1.03(m, 2H).
rac
-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(2-(
피롤리딘
-3-일)프로판-2-일)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 491의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-5-(피페리딘-1-일메틸)-3-(2-(피롤리딘-3-일)프로판-2-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(71.6mg, 23.48%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-2-(1-(3급-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-일)-2-메틸프로판산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 296.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 - 4.28 (m, 1H), 4.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.2, 6.3 Hz, 1H), 3.42 - 3.01 (m, 1H), 2.99 - 2.85 (m, 3H), 2.84 - 2.69 (m, 2H), 2.61 - 2.46 (m, 4H), 2.45 - 2.24 (m, 4H), 1.83 - 1.72 (m, 1H), 1.55 - 1.49 (m, 3H), 1.48 - 1.38 (m, 2H), 1.18 - 1.01 (m, 6H).
rac
-1-(6-이소프로필-3-(
피롤리딘
-3-일)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-5-일)-
N,N
-디메틸메탄아민, ID 713의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-1-(6-이소프로필-3-(피롤리딘-3-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-5-일)-N,N-디메틸메탄아민(36.8mg, 98.48%)을 실험 절차 1.1에서 O-알릴하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신 O-(1-이소프로필알릴)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하고 실험 절차 1.3에서 피페리딘 대신 N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드를 사용하여 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 256.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.46 - 4.34 (m, 1H), 3.51 - 3.40 (m, 1H), 3.10 - 2.91 (m, 3H), 2.91 - 2.78 (m, 2H), 2.65 - 2.55 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.11 - 1.78 (m, 3H), 1.07 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
rac
-
rel-시스-
3-
((
3R
,
4R
)-3,4-
디메틸피롤리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 489의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-rel-시스-3-((3R,4R)-3,4-디메틸피롤리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(99mg, 25.31%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rel-시스-(3R,4R)-1-(3급-부톡시카르보닐)-3,4-디메틸피롤리딘-3-카르복실산으로부터 무색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 282.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 - 4.30 (m, 1H), 4.12 - 4.02 (m, 1H), 3.75 - 3.64 (m, 1H), 3.41 - 3.32 (m, 1H), 3.24 - 3.15 (m, 1H), 2.69 - 2.63(m, 1H), 2.63 - 2.53(m, 2H), 2.53 - 2.43(m, 5H), 2.43 - 2.33(m, 3H), 1.55 - 1.49(m, 3H), 1.47 - 1.35(m, 2H), 1.08(s, 3H), 1.00 - 0.86(m, 3H).
rac
-3-(4,4-
디메틸피롤리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 688의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(4,4-디메틸피롤리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(251.5mg, 22.65%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-4,4-디메틸피롤리딘-3-카르복실산으로부터 오렌지색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 282.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.56 - 4.43 (m, 1H), 4.17 - 4.05 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 3.24 - 3.07 (m, 2H), 2.81 - 2.66(m, 2H), 2.66 - 2.43(m, 7H), 1.67 - 1.54(m, 4H), 1.54 - 1.40(m, 2H), 1.18(d, J = 4.9 Hz, 3H), 1.06(d, J = 4.6 Hz, 3H).
rac
-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(피페리딘-4-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 479의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-5-(피페리딘-1-일메틸)-3-(피페리딘-4-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(390mg, 35.25%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 2-(1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-일)아세트산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 282.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.44 - 4.33 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 11.4, 2.3 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 3.07 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 2.59 (t, J = 12.2, 12.2 Hz, 2H), 2.55 - 2.45 (m, 4H), 2.45 - 2.36 (m, 2H), 2.11 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 1.88 - 1.76 (m, 3H), 1.76 - 1.63 (m, 3H), 1.57 - 1.51 (m, 2H), 1.49 - 1.38 (m, 2H), 1.26 - 1.11 (m, 2H).
rac
-3-(3-
메틸아제티딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 549의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(3-메틸아제티딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(22.5mg, 8.52%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-3-메틸아제티딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 254.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.45 - 4.32 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.6, 2.8 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 7.3 Hz, 2H), 3.74 (dd, J = 11.6, 6.3 Hz, 1H), 3.29 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 2.52(d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.50 - 2.42(m, 2H), 2.42 - 2.32(m, 2H), 2.02 - 1.76(m, 4H), 1.53 - 1.48(m, 4H), 1.45 - 1.35(m, 2H).
rac
-3-(2-
메틸피롤리딘
-2-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 566의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(2-메틸피롤리딘-2-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(570.5mg, 92.25%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 268.2. 1H NMR (400MHz, dmso) δ 4.49 - 4.40 (m, 1H), 4.01 (dt, J = 11.6, 2.3, 2.3 Hz, 1H), 3.74 - 3.64 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 2H), 2.48 - 2.31(m, 7H), 2.17 - 2.06(m, 1H), 1.79 - 1.68(m, 2H), 1.56 - 1.42(m, 5H), 1.40 - 1.32(m, 2H), 1.28(d, J = 2.9 Hz, 3H).
rac
-3-(4-
메톡시
-2-
메틸피롤리딘
-2-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 565의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(4-메톡시-2-메틸피롤리딘-2-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(118.8mg, 31.76%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-4-메톡시-2-메틸피롤리딘-2-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 298.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.43 - 4.30 (m, 1H), 4.11 - 4.00 (m, 1H), 3.95 - 3.85 (m, 1H), 3.76 - 3.65 (m, 1H), 3.28 - 3.18 (m, 3H), 3.18 - 3.03 (m, 1H), 3.03- 2.94 (m, 1H), 2.62 - 2.47 (m, 3H), 2.47 - 2.40 (m, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 4H), 1.79 - 1.58 (m, 1H), 1.54 - 1.46 (m, 3H), 1.45 - 1.25 (m, 5H).
rac
-3-(3-
아자바이사이클로[5.1.0]옥탄
-7-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 519의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(3-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-7-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(14.4mg, 10.19%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-3-(3급-부톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[5.1.0]옥탄-7-카르복실산으로부터 갈색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 294.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38 - 4.12 (m, 3H), 4.08 - 4.00 (m, 1H), 3.73 - 3.57 (m, 1H), 3.27 - 2.93 (m, 3H), 2.88 - 2.75 (m, 1H), 2.75 - 2.62(m, 1H), 2.55 - 2.38(m, 4H), 2.38 - 2.23(m, 3H), 1.57 - 1.43(m, 6H), 1.42 - 1.34(m, 2H), 1.30 - 1.20(m, 1H), 0.85 - 0.58(m, 1H).
rac
-3-(3-(
메톡시메틸
)
피롤리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 594의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(3-(메톡시메틸)피롤리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(121.8mg, 78.11%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-3-(메톡시메틸)피롤리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 298.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.09 (dt, J = 11.6, 3.0, 3.0 Hz, 1H), 3.74 (ddd, J = 11.6, 6.4, 3.0 Hz, 1H), 3.62 - 3.53 (m, 1H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 3.34 (s, 3H), 3.19 - 3.06 (m, 2H), 3.00 (dd, J = 12.0, 2.1 Hz, 1H), 2.58 (d, J = 5.8 Hz, 3H), 2.53 - 2.43 (m, 3H), 2.29 - 2.18 (m, 1H), 1.96 - 1.84 (m, 1H), 1.65 - 1.54 (m, 4H), 1.54 - 1.41 (m, 2H).
rac
-3-(4-
메틸아제판
-4-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 542의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 3-(4-메틸아제판-4-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(134.9mg, 95.33%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-4-메틸아제판-4-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 296.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.57 - 4.48 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 2.71 - 2.40(m, 7H), 2.37 - 2.29(m, 1H), 2.27 - 2.17(m, 1H), 1.93 - 1.82(m, 2H), 1.76 - 1.68(m, 1H), 1.64 - 1.56(m, 5H), 1.51 - 1.42(m, 2H), 1.21(s, 3H).
rac
-3-(4-(2-
메톡시에틸
)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 726의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 3-(4-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(166.6mg, 54.46%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부톡시카르보닐)-4-(2-메톡시에틸)피페리딘-4-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 326.4. 1H NMR (클로로포름-d, 400MHz): δ (ppm) 4.42 - 4.31 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.74 (dd, J=11.4, 6.5 Hz, 1H), 3.40 (t, J=6.9, 6.9 Hz, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.94 - 2.66 (m, 4H), 2.55 - 2.44 (m, 4H), 2.43- 2.34 (m, 2H), 2.08 - 1.99 (m, 2H), 1.99 - 1.92 (m, 1H), 1.77 (t, J=6.8, 6.8 Hz, 2H), 1.62 - 1.47 (m, 4H), 1.48 - 1.23 (m, 4H).
rac
-N
-
메틸
-5-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)피페리딘-3-아민, ID 756의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 N-메틸-5-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)피페리딘-3-아민(32.9mg, 6.81%)을 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 출발하는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-5-((3급-부톡시카르보닐)(메틸)아미노)피페리딘-3-카르복실산으로부터 황색 고체로서 수득했다. 출발 구성 요소의 합성은 상기 기재되어 있다. LCMS [M + 1]+ 297.2. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.10 (d, J=13.2 Hz, 1H), 3.76 - 3.69 (m, 1H), 3.22 - 3.15 (m, 1H), 3.13 - 3.05 (m, 1H), 2.59 - 2.40(m, 9H), 2.38(s, 3H), 2.29 - 2.22(m, 1H), 2.22 - 2.12(m, 1H), 1.66 - 1.55(m, 4H), 1.54 - 1.45(m, 2H), 1.34 - 1.24(m, 1H).
rac
-3-(1-
메틸사이클로헥실
)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 478의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 3-(1-메틸사이클로헥실)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(388.2mg, 37.28%)을 1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-메틸사이클로헥산-1-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 281.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.38 - 4.29 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 11.4, 2.9 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.4, 6.5 Hz, 1H), 2.57 - 2.43 (m, 4H), 2.43- 2.32 (m, 2H), 1.94 - 1.83 (m, 2H), 1.59 - 1.49 (m, 4H), 1.49 - 1.44 (m, 4H), 1.44 - 1.37 (m, 3H), 1.32 - 1.25 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 2H), 1.11 (s, 3H).
rac
-
(
3aR
,
6aR
)-3a-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)헥사하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤 2,2-디옥사이드, ID 486의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-(3aR,6aR)-3a-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)헥사하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤 2,2-디옥사이드(25.3mg, 43.99%)를 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 (3aR,6aR)-5-(3급-부톡시카르보닐)테트라하이드로-1H-티에노[3,4-c]피롤-3a(3H)-카르복실산 2,2-디옥사이드로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 344.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5.54 - 4.81 (m, 1H), 4.54 - 4.38 (m, 1H), 4.22 - 4.10 (m, 1H), 3.90 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.67 (m, 1H), 3.59 - 3.39 (m, 2H), 3.39 - 3.24(m, 2H), 3.13- 3.00(m, 2H), 3.00 - 2.85(m, 2H), 2.69 - 2.49(m, 3H), 2.49 - 2.41(m, 3H), 2.12 - 1.69(m, 2H), 1.64 - 1.58(m, 2H), 1.50 - 1.39(m, 3H).
할로사이클릭화
+ 추가 환원성
아민화
rac
-3-
(1-
메틸피페리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 648의 합성
일반 반응식
절차 1.5
rac
-3-(1-
메틸피페리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진의 합성
시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산(200mg, 0.7480mmol, 1eq)으로부터 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 비임계 변동과 유사한 방식으로 수득된 rac-3-(3-피페리딜)-5-(1-피페리딜메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진을 무수 메탄올(2mL)에 용해시킨 후, 아세트산(224.6mg, 3.7401mmol, 5eq)을 첨가한 다음, 파라포름(235.84mg, 2.6181mmol, 3.5eq)과 나트륨 시아노보라누이드(164.52mg, 2.6181mmol, 3.5eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하면서 방치시켰다. 24시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 DCM(5mL)으로 희석시키고, 30% 탄산칼륨 수용액(2 x 3mL)으로 세척했다. 유기층을 단리시키고, 감압하에 농축시켜 조악한 유성 잔류물을 수득하고, 이를 예비 HPLC(40-80% 0-5분 물-메탄올; 흐름: 30ml/분(로딩 펌프 4ml/분 메탄올); 표적 질량 317; 컬럼 SunFireC18 100x19mm 5um)로 정제하여 표제 생성물(139.1mg, 62.78%)을 황색 오일로서 수득했다. LCMS [M + 1]+ 282.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.54 - 4.44 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.6, 6.5 Hz, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 1H), 2.87 - 2.75 (m, 1H), 2.60 - 2.40(m, 7H), 2.29(s, 3H), 2.11 - 2.00(m, 1H), 2.00 - 1.85(m, 2H), 1.83 - 1.72(m, 1H), 1.66 - 1.54(m, 5H), 1.52 - 1.42(m, 2H), 1.42 - 1.26(m, 1H).
rac
-6-이소프로필-3-(1-
메틸피롤리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 707의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 6-이소프로필-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(20mg, 16.8%)을 실험 절차 1.1에서 O-알릴하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신 O-(1-이소프로필알릴)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하여 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac -1-(3급-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 310.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.48 - 4.37 (m, 1H), 3.53 - 3.42 (m, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 1H), 2.94 - 2.83 (m, 1H), 2.79 - 2.71 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 13.9, 4.2Hz, 1H), 2.61 - 2.42 (m, 7H), 2.36 (s, 3H), 2.14 - 1.96 (m, 3H), 1.67 - 1.57 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.06 (d, J = 6.9 Hz, 3H), 0.98 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
rac
-3-(1,3-디메틸피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 529의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 3-(1,3-디메틸피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(94.2mg, 25.07%)을 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부톡시카르보닐)-3-메틸피페리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 296.4. 1H NMR (400 MHz, cdcl3) δ 4.48 - 4.32 (m, 1H), 4.08 (td, J = 11.6, 11.5, 2.9 Hz, 1H), 3.77 - 3.61 (m, 1H), 2.74 - 2.58 (m, 1H), 2.58 - 2.47 (m, 4H), 2.47 - 2.26 (m, 5H), 2.26 - 2.21 (m, 3H), 2.21 - 1.98 (m, 2H), 1.91 - 1.66 (m, 2H), 1.66 - 1.57 (m, 1H), 1.57 - 1.54 (m, 2H), 1.45 - 1.35 (m, 2H), 1.34 - 1.24 (m, 1H), 1.19 (s, 3H).
rac
-3-(1-
메틸피롤리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 546의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(134.5mg, 16.82%)을 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산으로부터 담갈색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 268.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.40 - 4.35 (m, 1H), 4.06 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.77 - 3.68 (m, 1H), 3.04 - 2.91 (m, 1H), 2.78 (td, J = 9.0, 9.0, 4.2Hz, 1H), 2.64 - 2.42(m, 8H), 2.41 - 2.36(m, 2H), 2.33(s, 3H), 2.06 - 1.96(m, 2H), 1.96 - 1.82(m, 3H), 1.44 - 1.38(m, 2H).
rac
-3-(3-
메톡시
-1-
메틸피페리딘
-4-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 720의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(3-메톡시-1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(71.9mg, 16.31%)을 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-3-메톡시피페리딘-4-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 312.2. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.60 - 4.40 (m, 1H), 4.11 (d, 1H), 3.80 - 3.60 (m, 2H), 3.37 (s, 3H), 3.32 - 3.28 (m, 1H), 3.28 - 3.15 (m, 1H), 2.93 - 2.84 (m, 1H), 2.71 - 2.36 (m, 7H), 2.29 (s, 3H), 2.16 - 1.95 (m, 3H), 1.69 - 1.59 (m, 4H), 1.56 - 1.33 (m, 2H).
rac
-3-(1-
메틸피페리딘
-4-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 770의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(1-메틸피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(73mg, 52.72%)을 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부톡시카르보닐)-피페리딘-4-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 282.2. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.07 (dd, J=12.1, 3.1 Hz, 1H), 3.75 - 3.63 (m, 1H), 2.94 - 2.82 (m, 2H), 2.62 - 2.41 (m, 6H), 2.25 (s, 3H), 2.20 - 2.12 (m, 1H), 2.03 (t, J=11.9, 11.9 Hz, 2H), 1.91 - 1.79 (m, 2H), 1.80 - 1.66 (m, 2H), 1.64 - 1.54 (m, 4H), 1.49 - 1.36 (m, 2H).
rac
-3-(4-
메톡시
-1-
메틸피페리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 700의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(4-메톡시-1-메틸피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(31.3mg, 7.47%)을 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-4-메톡시피리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 312.2. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.57 - 4.45 (m, 1H), 4.15 - 4.07 (m, 1H), 3.80 - 3.73 (m, 1H), 3.37 - 3.33 (m, 5H), 2.96 - 2.85 (m, 1H), 2.86 - 2.30(m, 9H), 2.32 - 2.28(m, 3H), 2.24 - 2.15(m, 1H), 2.13 - 2.05(m, 1H), 1.68 - 1.56(m, 4H), 1.53 - 1.43(m, 2H).
rac
-3-(2-(1-
메틸피페리딘
-3-일)프로판-2-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 595의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(2-(1-메틸피페리딘-3-일)프로판-2-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(112.3mg, 53.72%)을 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-2-(1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-3-일)-2-메틸프로판산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 324.2. 1H NMR (클로로포름-d, 400MHz): δ (ppm) 4.37 - 4.27 (m, 1H), 4.05 (dd, J=11.5, 2.8 Hz, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 1H), 2.83- 2.70 (m, 2H), 2.59 - 2.40 (m, 4H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.90 - 1.60 (m, 5H), 1.58 - 1.41 (m, 5H), 1.41 - 1.33 (m, 2H), 1.19 - 0.82 (m, 7H).
rac
-3-(3-(2-
메톡시에틸
)-1-
메틸피롤리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 701의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(3-(2-메톡시에틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(22.6mg, 27.03%)을 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-3-(2-메톡시에틸)피롤리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 326.2. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.55 - 4.42 (m, 1H), 4.14 - 4.04 (m, 1H), 3.80 - 3.70 (m, 1H), 3.41 - 3.35 (m, 3H), 3.29 (s, 3H), 3.04 (d, J=10.1 Hz, 1H), 2.64 - 2.54 (m, 5H), 2.53- 2.47 (m, 2H), 2.46 - 2.37 (m, 2H), 2.33 (s, 3H), 2.07 - 1.85 (m, 2H), 1.80 - 1.69 (m, 1H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.51 - 1.41 (m, 2H).
rac
-3-(4-
메톡시
-1-
메틸피롤리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 821의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 3-(4-메톡시-1-메틸피롤리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(15.4mg, 3.75%)을 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부톡시카르보닐)-4-메톡시피롤리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 298.0. 1H NMR (메탄올-d 4, 600 MHz): δ (ppm) 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.18 - 3.97 (m, 2H), 3.78 - 3.67 (m, 1H), 3.36 - 3.25 (m, 5H), 3.06 - 2.97 (m, 1H), 2.91 - 2.87(m, 1H), 2.85 - 2.80(m, 1H), 2.66 - 2.51(m, 4H), 2.49 - 2.44(m, 2H), 2.30(s, 3H), 1.65 - 1.52(m, 4H), 1.51 - 1.37(m, 2H).
rac
-3-(1-
이소프로필피롤리딘
-3-일)-6-
메틸
-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디
하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 621의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(1-이소프로필피롤리딘-3-일)-6-메틸-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(168.1mg, 19.71%)을 실험 절차 1.1에서 O-알릴하이드록실아민 하이드로클로라이드 대신 O-(1-메틸알릴)하이드록실아민 하이드로클로라이드를 사용하고 실험 절차 1.5에서 파라포름 대신 아세톤을 사용하여 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)피롤리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 310.2. 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 4.15 - 4.05 (m, 1H), 3.73 - 3.59 (m, 1H), 3.09 - 2.90 (m, 2H), 2.90 - 2.79 (m, 1H), 2.67 - 2.60 (m, 1H), 2.60 - 2.45(m, 7H), 2.44 - 2.36(m, 1H), 2.14 - 1.91(m, 2H), 1.65 - 1.50(m, 4H), 1.50 - 1.36(m, 2H), 1.26(d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.10(d, J = 3.5 Hz, 6H).
rac
-3-
(1-
이소프로필피페리딘
-4-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 719의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac -3-(1-이소프로필피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(439.9mg, 61.57%)을 실험 절차 1.5에서 파라포름 대신 아세톤을 사용하여 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 310.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.6, 3.1 Hz, 1H), 3.71 (dd, J = 11.6, 6.4 Hz, 1H), 2.98 - 2.88 (m, 2H), 2.78 - 2.67 (m, 1H), 2.64 - 2.44 (m, 6H), 2.27 - 2.11 (m, 3H), 1.94 - 1.79 (m, 2H), 1.79 - 1.67 (m, 2H), 1.67 - 1.59 (m, 4H), 1.53- 1.36 (m, 2H), 1.08 (d, J = 6.6 Hz, 6H).
rac
-3-(1-이소프로필-3-
메톡시피페리딘
-4-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 714의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(1-이소프로필-3-메톡시피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(37.2mg, 7.74%)을 실험 절차 1.5에서 파라포름 대신 아세톤을 사용하여 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-3-메톡시피리딘-4-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 340.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.56 - 4.45 (m, 1H), 4.15 - 4.04 (m, 1H), 3.78 - 3.67 (m, 2H), 3.36 (s, 3H), 3.26 - 3.14 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.68 (m, 1H), 2.66 - 2.38 (m, 7H), 2.32 - 2.20 (m, 1H), 2.20 - 2.10 (m, 1H), 2.05 - 1.89 (m, 1H), 1.72 - 1.55 (m, 5H), 1.55 - 1.40 (m, 2H), 1.09 (d, J = 6.7 Hz, 3H), 1.05 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
rac
-3-(1-
이소프로필피페리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 709의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(1-이소프로필피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(102.4mg, 42.03%)을 실험 절차 1.5에서 파라포름 대신 아세톤을 사용하여 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 310.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.54 - 4.43 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.7, 3.0 Hz, 1H), 3.72 (dd, J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.81 - 2.70 (m, 1H), 2.64 - 2.37(m, 7H), 2.28 - 2.07(m, 2H), 1.97 - 1.85(m, 1H), 1.82 - 1.71(m, 1H), 1.67 - 1.52(m, 5H), 1.52 - 1.42(m, 2H), 1.42 - 1.27(m, 1H), 1.15 - 0.97(m, 6H).
rac
-3-(1-이소프로필-3-
메틸피페리딘
-3-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 539의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-3-(1-이소프로필-3-메틸피페리딘-3-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(286mg, 28.82%)을 실험 절차 1.5에서 파라포름 대신 아세톤을 사용하여 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)-3-메틸피페리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 324.2. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.42 - 4.29 (m, 1H), 4.14 - 3.96 (m, 1H), 3.75 - 3.61 (m, 1H), 2.78 - 2.58 (m, 2H), 2.56 - 2.44 (m, 4H), 2.43 - 2.30 (m, 4H), 2.15 - 2.02 (m, 1H), 1.93- 1.80 (m, 1H), 1.81 - 1.55 (m, 2H), 1.55 - 1.49 (m, 4H), 1.43- 1.33 (m, 2H), 1.29 - 1.18 (m, 1H), 1.13 (s, 3H), 1.03- 0.80 (m, 6H).
rac
-
N,N
-디메틸-4-
(5-(피페리딘-1-일메틸)
-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민, ID 640의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 N,N-디메틸-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-아민(124.9mg, 16.73%)을 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 4-((3급-부톡시카르보닐)아미노)바이사이클로[2.2.2]옥탄-1-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 336.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.42 (tdd, J = 6.7, 6.7, 4.7, 2.9 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.63 (dd, J = 11.6, 6.5 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 13.7, 4.8 Hz, 2H), 2.55 - 2.48 (m, 2H), 2.48 - 2.41 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 1.82 - 1.73 (m, 6H), 1.67 - 1.56 (m, 10H), 1.50 - 1.41 (m, 2H).
rac
-
rel
-
시스
-
(
1S
,
4S
)-
N,N
-디메틸-4-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진-3-일)사이클로헥산-1-아민, ID 569의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac - rel - 시스 -(1S,4S)-N,N-디메틸-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)사이클로헥산-1-아민(417.1mg, 55.43%)을 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac - rel - 시스 -(1S,4S)-4-{[(3급-부톡시)카르보닐]아미노}사이클로헥산-1-카르복실산으로부터 갈색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 310.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.56 - 4.44 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 11.8, 3.0 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 1H), 2.64 - 2.47 (m, 7H), 2.39 (s, 6H), 2.16 - 2.05 (m, 2H), 1.79 - 1.66 (m, 4H), 1.66 - 1.52 (m, 7H), 1.52 - 1.44 (m, 2H).
rac
-
N,N
-디메틸-2-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)에탄-1-아민, ID 779의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac - N,N-디메틸-2-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)에탄-1-아민(76.3mg, 7.04%)을 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 3-((3급-부톡시카르보닐)아미노)프로판산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 256.2. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.60 - 4.46 (m, 1H), 4.12 (dd, J=11.2, 3.3 Hz, 1H), 3.81 - 3.67 (m, 1H), 2.76 - 2.46 (m, 8H), 2.40 (t, J=7.4, 7.4 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H), 1.70 - 1.55 (m, 4H), 1.53 - 1.43 (m, 2H).
rac
-2-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)
-N-
(피리딘-3-일메틸)에탄-1-아민, ID 797의 합성
본원에 기재된 바와 같은 할로-사이클릭화를 사용한 일반적인 합성을 사용하여 rac-2-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-N-(피리딘-3-일메틸)에탄-1-아민(70.9mg, 50.61%)을 실험 절차 1.5에서 파라포름 대신 니코틴알데히드를 사용하여 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 3-((3급-부톡시카르보닐)아미노)프로판산으로부터 황색 오일로서 제공했다. LCMS [M + 1]+ 319.2. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 8.54 (s, 1H), 8.45 (d, J=4.9 Hz, 1H), 7.87 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=7.8, 4.9 Hz, 1H), 4.56 - 4.46 (m, 1H), 4.11 (dd, J=11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 3.74 (dd, J=11.6, 6.6 Hz, 1H), 2.83 (t, J=6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.56 (d, J=6.5 Hz, 2H), 2.54 - 2.43 (m, 5H), 2.43 (t, J=7.0 Hz, 2H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 2H).
rac
-N-
((5-
메톡시피리딘
-3-일)
메틸
)-2-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)에탄-1-아민, ID 806의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 rac -N-((5-메톡시피리딘-3-일)메틸)-2-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)에탄-1-아민(29.8mg, 29.12%)을 실험 절차 1.5에서 파라포름 대신 5-메톡시니코틴알데히드를 사용하여 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 3-((3급-부톡시카르보닐)아미노)프로판산으로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 349.2. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 8.13 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.47 (s, 1H), 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.11 (d, J=14.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.74 (dd, J=11.6, 6.5 Hz, 1H), 2.83 (t, J=6.9, 6.9 Hz, 2H), 2.61 - 2.33 (m, 8H), 1.68 - 1.51 (m, 4H), 1.54 - 1.37 (m, 2H).
rac
-
N,N
-디메틸-1-(1-
메틸
-3-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진-3-일)피롤리딘-3-일)메탄아민, ID 826의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 rac-N,N-디메틸-1-(1-메틸-3-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)피롤리딘-3-일)메탄아민(85.3mg, 35.26%)을 1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부톡시카르보닐)-3-(((3급-부톡시카르보닐)아미노)메틸)피롤리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 325.2. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ (ppm) 4.43- 4.29 (m, 1H), 3.99 (dd, J=11.3, 3.3 Hz, 1H), 3.68 - 3.56 (m, 1H), 2.70 - 2.57 (m, 2H), 2.47 - 2.24 (m, 10H), 2.22 - 2.09 (m, 10H), 1.69 - 1.59 (m, 1H), 1.56 - 1.43 (m, 4H), 1.41 - 1.30 (m, 2H).
할로사이클릭화
+ 추가 N-
아실화
rac
-
(
2S
)-2-아미노-1-(3-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디
옥사진-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온, ID 718의 합성
일반 반응식
절차 1.6
rac
-3급-부틸
((
2S
)-1-옥소-1-(3-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진-3-일)피페리딘-1-일)프로판-2-일)카바메이트의 합성
(2S)-2-(3급-부톡시카르보닐아미노)프로판산(155.69mg, 0.823mmol, 1.1eq) 및 [디메틸아미노-(3-옥시도트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-이움-1-일)메틸렌]-디메틸- 암모늄 헥사플루오로포스페이트(312.86mg, 0.823mmol, 1.1eq)를 무수 DMF(1mL)에서 함께 혼합한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(212.69mg, 1.646mmol, 2.2eq)을 혼합했다. 생성되는 투명한 용액을 주위 온도에서 20분 동안 교반한 다음, 1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산으로부터 중요한 변형이 없는 유사한 방식으로 수득된 rac -3-(3-피페리딜)-5-(1-피페리딜메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(200mg, 0.748mmol, 1eq)을 단일 부분으로 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하면서 방치시켰다. 14시간 후, 반응 혼합물 용액을 임의의 후처리 없이 예비 HPLC(50-100% 0-5분 물-메탄올, 흐름: 30ml/분(로딩 펌프 4ml/분 메탄올); 표적 질량 439; 컬럼: SunFireC18 100x19mm 5um)에 적용하여 표제 생성물(197.3mg, 57.14%)을 황색 오일로서 수득했다. LCMS [M + 1]+ 439.2
절차 1.7
rac
-
(
2S
)-2-아미노-1-(3-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온의 합성
rac-3급-부틸 N-[(1S)-1-메틸-2-옥소-2-[3-[5-(1-피페리딜메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일]-1-피페리딜]에틸]카르바메이트(197.3mg, 0.4499mmol, 1eq)를 무수 DCM(1mL)에 용해시킨 다음, 2,2,2-트리플루오로아세트산(512.95mg, 4.499mmol, 10eq)을 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하면서 방치시켰다. 14시간 후, 반응 혼합물을 40℃에서 감압하에 부드럽게 증발시켜 황색 착색된 유성 잔류물을 수득하고, 이를 DCM(3ml)으로 희석시키고, 30% 탄산칼륨 수용액(2 x 3mL)으로 세척했다. 유기층을 단리시키고, 감압하에 농축시켜 200mg의 조악한 오일을 초래하고, 이를 예비 HPLC(40-80% 0-5분 물-메탄올, 흐름: 30ml/분(로딩 펌프 4ml/분 메탄올); 표적 질량 339; 컬럼: SunFireC18 100x19mm 5um)로 정제하여 표제 생성물(80.1mg, 49.98%)을 황색 오일로서 수득했다. LCMS [M + 1]+ 339.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.57 - 4.36 (m, 2H), 4.20 - 3.94 (m, 2H), 3.93 - 3.76 (m, 2H), 3.77 - 3.63 (m, 1H), 3.26 - 3.06 (m, 1H), 3.06 - 2.59(m, 1H), 2.59 - 2.21(m, 7H), 2.12 - 1.97(m, 1H), 1.97 - 1.67(m, 2H), 1.67 - 1.53(m, 5H), 1.53- 1.38(m, 3H), 1.25 - 1.19(m, 3H).
rac
-2-아미노-1-(3-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)피롤리딘-1-일)프로판-1-온, ID 691의 합성
rac-2-아미노-1-(3-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)피롤리딘-1-일)프로판-1-온(94.7mg, 34.42%)은 실험 절차 1.6에서 (2S)-2-(3급-부톡시카르보닐아미노)프로판산 대신 rac-2-(3급-부톡시카르보닐아미노)프로판산을 사용하여 1.1 내지 1.4, 1.6, 1.7에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부틸) 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 325.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.59 - 4.47 (m, 1H), 4.17 - 4.06 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 2H), 3.70 - 3.47 (m, 4H), 3.17 - 3.02 (m, 1H), 2.58 (d, J = 5.7Hz, 2H), 2.56 - 2.43(m, 4H), 2.26 - 2.18(m, 1H), 2.18 - 2.07(m, 1H), 1.67 - 1.55(m, 4H), 1.55 - 1.44(m, 2H), 1.29 - 1.16(m, 3H).
rac
-2-아미노-1
-
(4-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온, ID 748의 합성
rac-2-아미노-1-(4-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)피페리딘-1-일)프로판-1-온(69.5mg, 45.1%)은 실험 절차 1.6에서 (2S)-2-(3급-부톡시카르보닐아미노)프로판산 대신 2-(3급-부톡시카르보닐아미노)프로판산을 사용하여 1.1 내지 1.4, 1.6, 1.7에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 339.4. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.57 - 4.41 (m, 2H), 4.20 - 4.05 (m, 1H), 3.99 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.93 - 3.85 (m, 1H), 3.73 (dd, J=11.6, 6.6 Hz, 1H), 3.23 - 3.11(m, 1H), 2.87 - 2.70(m, 1H), 2.72 - 2.29(m, 7H), 1.99 - 1.84(m, 2H), 1.72 - 1.50(m, 6H), 1.50 - 1.36(m, 2H), 1.25 - 1.14(m, 3H).
rac
-2-아미노-1-(3-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)피롤리딘-1-일)에탄-1-온, ID 699의 합성
rac-2-아미노-1-(3-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)피롤리딘-1-일)에탄-1-온(64.5mg, 25.01%)은 실험 절차 1.6에서 (2S)-2-(3급-부톡시카르보닐아미노)프로판산 대신 2-(3급-부톡시카르보닐아미노)아세트산을 사용하여 1.1 내지 1.4, 1.6, 1.7에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부틸) 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 311.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.60 - 4.45 (m, 1H), 4.17 - 4.02 (m, 1H), 3.79 - 3.71 (m, 1H), 3.71 - 3.52 (m, 3H), 3.52 - 3.41 (m, 1H), 3.38 (s, 2H), 3.19 - 2.94 (m, 1H), 2.58 (d, J = 5.8 Hz, 2H), 2.56 - 2.43 (m, 4H), 2.28 - 2.01 (m, 2H), 1.69 - 1.52 (m, 4H), 1.54 - 1.41 (m, 2H).
rac
-2-아미노-1-(3-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사
진-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온, ID 725의 합성
rac-2-아미노-1-(3-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(232mg, 86.38%)은 실험 절차 1.6에서 (2S)-2-(3급-부톡시카르보닐아미노)프로판산 대신 2-(3급-부톡시카르보닐아미노)아세트산을 사용하여 1.1 내지 1.4, 1.6, 1.7에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 325.4. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.57 - 4.37 (m, 2H), 4.16 - 3.87 (m, 2H), 3.73 - 3.62 (m, 3H), 3.19 - 2.88 (m, 2H), 2.57 - 2.43 (m, 7H), 2.38 - 2.21 (m, 1H), 2.07 - 1.64 (m, 3H), 1.63 - 1.43 (m, 8H).
rac
-2-아미노-1-(4-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사
진-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온, ID 787의 합성
rac-2-아미노-1-(4-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)피페리딘-1-일)에탄-1-온(28.8mg, 18.93%)은 실험 절차 1.6에서 (2S)-2-(3급-부톡시카르보닐아미노)프로판산 대신 2-(3급-부톡시카르보닐아미노)아세트산을 사용하여 1.1 내지 1.4, 1.6, 1.7에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 325.4. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.56 - 4.43 (m, 2H), 4.12 (d, J=2.7 Hz, 1H), 3.89 - 3.80 (m, 1H), 3.72 (dd, J=12.2, 5.8 Hz, 1H), 3.55 - 3.40 (m, 2H), 3.09 (t, J=11.0, 11.0 Hz, 1H), 2.85 - 2.74 (m, 1H), 2.75 - 2.32 (m, 7H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.77 - 1.50 (m, 6H), 1.52 - 1.39 (m, 2H).
할로사이클릭화
+ 추가 N-알킬화
rac
-2-(3-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드, ID 711의 합성
일반 절차
절차 1.8
rac
-2-(3-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드의 합성
1.1 내지 1.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산으로부터 중요한 변형이 없는 유사한 방식으로 수득된 rac-3-(3-피페리딜)-5-(1-피페리딜메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(200mg, 0.7480mmol, 1eq)을 무수 DMF(0.6ml)에 용해시킨 후, 2-클로로아세트아미드(76.943mg, 0.8228mmol, 1.1eq)를 생성되는 용액에 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(116.01mg, 0.8976mmol, 1.2eq)을 첨가했다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 가열했다. 24시간 후, 반응 혼합물을 임의의 후처리 없이 예비 HPLC(20-60% 0-6분 물-메탄올, 흐름: 30ml/분(로딩 펌프 4ml/분 메탄올); 표적 질량 325; 컬럼 SunFireC18 100x19mm 5um)에 적용하여 표제 생성물(94.5mg, 36.99%)을 황색 오일로서 수득했다. LCMS [M + 1]+ 325.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.53 - 4.42 (m, 1H), 4.15 - 4.03 (m, 1H), 3.72 (ddd, J = 11.7, 6.5, 3.3 Hz, 1H), 3.05 - 2.94 (m, 2H), 2.94 - 2.85 (m, 1H), 2.85 - 2.75(m, 1H), 2.65 - 2.43(m, 7H), 2.39 - 2.24(m, 1H), 2.24 - 2.10(m, 1H), 1.93 - 1.81(m, 1H), 1.81 - 1.71(m, 1H), 1.70 - 1.54(m, 5H), 1.54 - 1.40(m, 3H).
rac
-
N
,
N
-
디메틸-2-(3-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드, ID 710의 합성
rac - N,N-디메틸-2-(3-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드(77.2mg, 27.82%)는 실험 절차 1.8에서 2-클로로아세트아미드 대신 2-클로로-N,N-디메틸-아세트아미드를 사용하여 1.1 내지 1.4, 1.8에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 353.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.52 - 4.41 (m, 1H), 4.09 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.71 (ddd, J = 11.8, 6.6, 2.2 Hz, 1H), 3.27 - 3.18 (m, 2H), 3.11 (s, 3H), 3.05 - 2.98 (m, 1H), 2.94 (s, 3H), 2.90 - 2.81 (m, 1H), 2.64 - 2.42 (m, 7H), 2.22 - 2.02 (m, 2H), 1.95 - 1.85 (m, 1H), 1.81 - 1.70 (m, 1H), 1.68 - 1.56 (m, 5H), 1.53 - 1.43 (m, 2H), 1.43 - 1.29 (m, 1H).
rac
-N-
메틸
-2-(3-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드, ID 721의 합성
rac-N-메틸-2-(3-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)피페리딘-1-일)아세트아미드(171.8mg, 64.47%)는 실험 절차 1.8에서 2-클로로아세트아미드 대신 2-클로로-N-메틸아세트아미드를 사용하여 1.1 내지 1.4, 1.8에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 339.2. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.54 - 4.45 (m, 1H), 4.10 (dd, J=11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.79 - 3.65 (m, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 2H), 2.79 (s, 4H), 2.76 - 2.68 (m, 1H), 2.63 - 2.43(m, 7H), 2.40 - 2.30(m, 1H), 2.22(t, J=9.9, 9.9 Hz, 1H), 1.91 - 1.80(m, 1H), 1.78 - 1.70(m, 1H), 1.69 - 1.57(m, 5H), 1.56 - 1.41(m, 3H).
할로사이클릭화
+ 추가
TBDMS
탈보호
rac
-
rel
-
(
3R
,
5R
)-1-
메틸
-5-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진-3-일)피페리딘-3-올, ID 724의 합성
일반 반응식
절차 1.9
rac
-
rel
-
(
3R
,
5R
)-1-
메틸
-5-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)피페리딘-3-올의 합성
1.1 내지 1.5에 기재된 합성에 따라 문헌 기재된 rac -rel-(3R,5R)-1-(3급-부톡시카르보닐)-5-((2,3,3-트리메틸부탄-2-일)옥시)피페리딘-3-카르복실산으로부터 중요한 변형이 없는 유사한 방식으로 수득된 3급-부틸-디메틸-[[rac-rel-(3R,5R)-1-메틸-5-[5-(1-피페리딜메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일]-3-피페리딜]옥시]실란(600mg, 1.11mmol, 1eq)을 THF(4ml)에 용해시킨 후, THF 중 테트라부틸암모늄 플루오라이드, 1M 용액(5ml, 5mmol, 4eq)을 생성되는 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 15시간 동안 교반했다. 그런 다음, 증발에 의해 용매를 제거하여 조악한 rac - rel -(3R,5R)-1-메틸-5-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)피페리딘-3-올을 수득하고, 이를 예비 HPLC 정제(15-60% 0-5분 0.1% NH3-메탄올, 흐름: 30ml/분(로딩 펌프 4ml/분 메탄올) 표적 질량 284 컬럼: YMC Triart C18 100x20mm, 5um)에 제공하여 표제 생성물(30.5mg, 8.72%)을 황색 오일로서 수득했다. LCMS [M + 1]+ 298.2. 1H NMR
rac
-
rel
-
(
1R
,
5S
)
-
N
,
N
-
디메틸-5-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진-3-일)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-1-카복스아미드, ID 765의 합성
일반 반응식
절차 1.10
rac
-
rel
-
시스
(
1R,5S
)-3-(3급-
부톡시카르보닐
)-5-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-1-카르복실산의 합성
1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 rel-시스(1R,5S)-3-(3급-부톡시카르보닐)-5-(메톡시카르보닐)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-1-카르복실산으로부터 중요한 변형이 없는 유사한 방식으로 수득된 rac - rel - 시스 -3-(3급-부틸) 1-메틸 (1R,5S)-5-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-1,3-디카르복실레이트(2.9g, 6.297mmol, 1eq)를 메탄올(30ml)에 용해시킨 후, 물(30ml) 중 수산화나트륨(755.61mg, 18.89mmol, 3eq)의 용액을 생성되는 용액에 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 3일 동안 가열했다. 출발 물질의 완전 전환을 LCMS로 검출시킨 후, 혼합물을 감압하에 농축시키고, 수득된 잔류물을 물(30ml)로 희석시켰다. 1N 황산수소나트륨 수용액(2267.9mg, 18.89mmol, 3eq)을 반응 혼합물 수용액에 첨가하여 p를 7로 조정했다. 형성된 침전물을 여과 수집하여 표제 생성물(1.38g, 49.16%)을 백색 고체로서 수득했다. LCMS [M + 1]+ 424.4.
절차 1.11
rac
-
rel
-
3급-부틸
(1R,5S)-1-(디메틸카바모일)-5-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-3-카르복실레이트의 합성
rac - rel -(1R,5S)-3-3급-부톡시카르보닐-1-[5-(1-피페리딜메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일]-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-5-카르복실산(300mg, 0.6730mmol, 1eq), [디메틸아미노-(3-옥시도트리아졸로[4,5-b]피리딘-3-이움-1-일)메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트(281.47mg, 0.7403mmol, 1.1eq)를 무수 DMF(1ml)에서 함께 혼합한 후, N,N -디이소프로필에틸아민(191.34mg, 1.4805mmol, 2.2eq)을 생성되는 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 20분 동안 교반했다. 그 시간 후, N-메틸메탄아민 하이드로클로라이드(60.361mg, 0.7403mmol, 1.1eq)를 반응 혼합물에 첨가하고, 이를 실온에서 추가 14시간 동안 교반했다. 그런 다음, 반응 혼합물 용액을 임의의 후처리 없이 예비 HPLC 정제(50-90% 0-5분 물-메탄올, 흐름: 30ml/분(로딩 펌프 4ml/분 메탄올) 표적 질량 451; 컬럼: SunFireC18 100x19mm 5um)에 적용하여 표제 생성물(177.4mg, 55.58%)을 황색 오일로서 수득했다. LCMS [M + 1]+ 451.4.
절차 1.12
rac
-
rel
-
(
1R
,
5S
)-
N,N
-
디메틸-5-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진-3-일)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-1-카복스아미드의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 rac-rel-(1R,5S)-N,N-디메틸-5-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-3-아자바이사이클로[3.2.0]헵탄-1-카복스아미드(34.6mg, 25.08%)를 1.4에 기재된 합성에 따라 베이지색 고체로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 351.4. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.60 - 4.55 (m, 1H), 4.18 - 4.08 (m, 1H), 3.76-3.64 (m, 1H), 3.36 (s, 2H), 3.18 - 3.14 (m, 1H), 2.90 - 2.89 (m, 6H), 2.84-2.83 (m, 2H), 2.64 - 2.54 (m, 4H), 2.51 - 2.46 (m, 2H), 2.27 - 2.15 (m, 1H), 2.09 - 2.03 (m, 1H), 1.89-.79 (m, 1H), 1.62-1.61 (m, 4H), 1,50-1,48 (m, 2H).
rac
-
(4-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)피페리딘-4-일)메탄올, ID 722의 합성
일반 반응식
절차 1.13
3급-부틸 4-(
하이드록시메틸
)-4-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
1.1 내지 1.3에 기재된 합성에 따라 시판되는 4-((벤질옥시)메틸)-1-(3급-부톡시카르보닐)피페리딘-4-카르복실산으로부터 중요한 변형이 없는 유사한 방식으로 수득된 rac-3급-부틸 4-(벤질옥시메틸)-4-[5-(1-피페리딜메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(1.52g, 7.5262mmol, 1eq)를 무수 메탄올(50ml)에 용해시킨 후, 탄소상 팔라듐, 10%(80.094mg, 0.0753mmol, 0.01eq)를 생성되는 용액에 첨가했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 진공화하고, 3회 수소 풀러슁하고, 수소를 갖는 벌룬을 부착시킨 후, 반응 혼합물을 격렬하게 교반하면서 55℃에서 14시간 동안 가열했다. 이 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 여과했다. 촉매를 메탄올(50ml)로 세척하고, 수집된 여과액을 감압하에 농축시켜 표제 생성물(1.73g, 35.85%)을 황색 오일로서 수득했다. 수득된 생성물은 임의의 추가 정제 없이 추가 실험에 사용했다. LCMS [M + 1]+ 398.4.
절차 1.14
rac
-
(4-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)피페리딘-4-일)메탄올의 합성
rac -(4-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)피페리딘-4-일)메탄올(33.8mg, 45.19%)은 1.4에 기재된 합성에 따라 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 298.2. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.81 - 4.71 (m, 1H), 4.21 - 4.12 (m, 1H), 3.88 (dd, J=11.7, 5.0 Hz, 1H), 3.65 - 3.50 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 3H), 3.14 (d, J=12.9 Hz, 1H), 3.05 - 2.93 (m, 1H), 2.93- 2.68 (m, 5H), 2.25 (t, J=17.4, 17.4 Hz, 2H), 1.82 - 1.62 (m, 6H), 1.60 - 1.50 (m, 2H).
할로사이클릭화
+ 환원성
아민화
rac
-5-((4,4-
디플루오로피페리딘
-1-일)
메틸
)-3-(4-
메틸피페리딘
-4-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 673의 합성
일반 반응식
절차 1.15
3급-부틸
4-[5-(
브로모메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일]-4-
메틸
피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
3급-부틸 4-[5-(브로모메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일]-4-메틸 피페리딘-1-카르복실레이트(32g 96%)는 1.1 내지 1.2에 기재된 합성에 따라 시판되는 3급-부틸 4-(알릴옥시카바모일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트로부터 진한 황색 오일로서 제조했다.
절차 1.16
rac
-
3급-
부틸
4
-[5-(
아세톡시메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
DMF(80ml) 중의 rac -3급-부틸 4-[5-(브로모메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(19g, 50.36mmol, 1eq)의 용액에 칼륨 아세테이트(9.88g, 100)를 첨가했다. 생성되는 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 교반했다. 그 시간 후, 반응 혼합물을 물(250mL)로 희석시키고, 메틸-3급-부틸 에테르(2 x 100mL)로 추출시켰다. 결합된 유기 층을 염수(150ml)로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜 조악한 rac-3급-부틸 4-[5-(아세 톡시메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(16g, 순도 90%, 수율 80%), LCMS [M-부텐+H]+ 301을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 그대로 사용했다.
절차 1.17
rac
-3급-
부틸 4
-[5-(
하이드록시메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
수산화나트륨(4.84g, 121.2mmol) 및 rac-3급-부틸 4-[5-(아세톡시메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(16g, 40.4mmol)를 20℃에서 메탄올(100ml)에 현탁시켰다. 생성되는 혼합물을 밤새 실온에서 교반했다. 생성되는 용액을 감압하에 농축시키고, 물을 첨가하고 EtOAc(2x 100ml)로 추출시켰다. 유기층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 진공하에 농축시켜 담황색 오일을 수득했다. 이 조악한 물질을 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피(Companion combiflash, 120g SiO2, 석유 에테르/0 내지 100% MtBE를 갖는 MtBE, 유속 = 85mL/분, Rv = 11 CV)로 정제하여 rac -3급-부틸 4-[5-(하이드록시메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(9.5g, 순도 100%, 수율 75%)를 담황색 오일로서 수득했다. LCMS [M-부텐 + H]+ 259.2.
절차 1.18
rac
-
3급-부틸 4-(5-포르밀-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)-4-
메틸
-피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
10℃에서 CH2Cl2 중 rac-3급-부틸 4-[5-(하이드록시메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(6.73g, 21.40mmol, 1eq.)의 용액에 (1,1,1-트리아세톡시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3(1H)-온(9.98g, 23.54mmol, 1.1eq.)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하면서 방치시켰다. 반응 혼합물에 NaHCO3의 포화 용액(200ml)을 첨가하고, 2시간 동안 교반했다. 수용액과 유기 용액을 여과했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고 여과하고, 감압하에 증발시켜 rac-3급-부틸 4-(5-포르밀-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트 N83-1(6.5g, 77.7% 수율, 80% 순도)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
절차 1.19
rac
-3급-부틸 4-[5-[(4,4-
디플루오로
-1-
피페리딜
)
메틸
]-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진-3-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
rac-3급-부틸 4-(5-포르밀-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(500mg, 1.60mmol, 1eq.)를 rt에서 MeOH(20ml)에 용해시킨 다음, 4,4-디플루오로피페리딘(639mg, 5.28mmol, 3.3eq), 아세트산(357uL, 3.9eq.) 및 NaCNBH3(310mg, 4.94mmol, 3.09eq.)을 첨가하고, 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 건조시키고 잔류물을 MtBE 및 6N NaOH에 첨가하고 MtBE로 추출시켰다. 결합된 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조악한 3급-부틸 4-[5-[(4,4-디플루오로-1-피페리딜)메틸]-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트(800mg, 순도), LCMS [M + H]+ 418.0을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다.
rac
-5-((4,4-
디플루오로피페리딘
-1-일)
메틸
)-3-(4-
메틸피페리딘
-4-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 673의 합성
rac-5-((4,4-디플루오로피페리딘-1-일)메틸)-3-(4-메틸피페리딘-4-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(175.9mg, 40%)은 1.4에 기재된 합성에 따라 rac-3급-부틸 4-[5-[(4,4-디플루오로-1-피페리딜)메틸]-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일]-4-메틸-피페리딘-1-카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 318.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.52 (qd, J = 6.0, 6.0, 6.0, 2.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 11.7, 2.9 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 11.7, 6.0 Hz, 1H), 3.24 (dt, J = 13.3, 4.2, 4.2 Hz, 2H), 3.19 - 3.08 (m, 2H), 2.72 - 2.61 (m, 6H), 2.24 (s, 1H), 2.21 (s, 1H), 1.97 (tt, J = 12.8, 12.8, 5.6, 5.6 Hz, 4H), 1.64 (ddd, J = 15.4, 11.8, 4.3 Hz, 2H), 1.27 (s, 3H).
2.
미쓰노부
반응(
Mitsunobu
reaction)을 사용한 일반 합성
rac
-3-(4-((5-
플루오로피리딘
-3-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-
일
메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 528의 합성
일반 반응식
절차 2.1
rac
-1-(3급-부틸) 4-에틸 4-((5-
플루오로피리딘
-3-일)
메틸
)피페리딘-1,4-디카르복실레이트의 합성
환저 3구 플라스크에서 THF(40mL) 중 리튬 비스(트리메틸실릴)아자나이드, 1M(18ml, 17.88mmol, 2.3eq)의 용액에 불활성 분위기하(아르곤 유입구)에 -78℃에서 THF(10mL) 중의 1-(3급-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트(2g, 7.77mmol, 1eq)의 용액을 첨가했다. 혼합물을 -78℃에서 30분 동안 교반한 후, 3-(브로모메틸)-5-플루오로-피리딘 하이드로브로마이드(2.316g, 8.55mmol, 1.1eq)를 30분 동안 시스템에 직접 분량으로 첨가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 추가 30분 동안 교반한 후, 실온으로 가온시키고, 주위 온도에서 밤새 교반했다. 14시간 후, 반응 혼합물을 NH4Cl의 포화 수용액(100mL)으로 퀀칭시키고, 에틸 아세테이트(3 x 30mL)로 추출시켰다. 유기층을 단리시키고, 결합하고 물(100mL)과 염수(100mL)로 세척한 다음, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압하에 농축시켜 3.65g의 조악한 오렌지색 오일을 수득했다. 수득된 조악한 물질을 FC(Companion combiflash; 80g SiO2, 클로로포름/0 내지 35% 아세토니트릴을 포함하는 아세토니트릴, 유속 = 60mL/분, Rv = 13 CV)로 정제하여 표제 생성물(530mg, 16.75%)을 순도 90%의 담황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. LCMS [M-부텐 + H]+ 311.2
절차 2.2
rac
-1-(3급-
부톡시카르보닐
)-4-((5-
플루오로피리딘
-3-일)
메틸
)피페리딘-4-카르복실산의 합성
rac-1-(3급-부틸) 4-에틸 4-((5-플루오로피리딘-3-일)메틸)피페리딘-1,4-디카르복실레이트(530mg, 1.302mmol, 1eq)를 증류수(3ml)와 메탄올(5mL)의 혼합물에 용해시킨 후, 수산화나트륨(104.14mg, 2.604mmol, 2eq)을 생성되는 용액에 첨가했다. 그런 다음, 반응 혼합물을 75℃까지 가열하고 교반하면서 방치시켰다. 48시간 후, 반응 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고, 감압하에 농축시켜 황색 반고체 잔류물을 수득하고, 이를 증류수(7mL)로 희석시키고, DCM(2 x 5mL)으로 추출시켰다. 수성 층을 단리시키고, 황산수소나트륨(312mg, 2.604mmol, 2eq)을 교반하면서 용액에 첨가했다. 생성되는 혼합물을 실온에서 추가 30분 동안 교반한 다음, 형성된 침전물을 여과하여 수집하고, 65℃에서 건조시켜 표제 생성물(300mg, 68.11%)을 백색 고체로서 수득하고, 이를 추가 정제없이 사용했다. LCMS [M - 1]- 337.2.
절차 2.3
rac
-3급-
부틸
4
-((5-
플루오로피리딘
-3-일)
메틸
)-4-((2-
하이드록시
-3-(피페리딘-1-일)프로폭시)카바모일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
rac-1-3급-부톡시카르보닐-4-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]피페리딘-4-카르복실산(300mg, 0.575mmol, 1eq)을 무수 DMF(5mL)에 용해시킨 후, [디메틸아미노(트리 아졸로[4,5-b]피리딘-3-일옥시)메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트(371mg, 0.975mmol, 1.1eq)를 생성되는 용액에 첨가한 다음, N,N-디이소프로필에틸아민(0.772ml, 572.92mg, 4.43mmol, 5eq) 및 1-아미노옥시-3-(1-피페리딜)프로판-2-올 디하이드로클로라이드(285mg, 1.15mmol, 1.3eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하면서 방치시켰다. 14시간 후, 반응 혼합물 용액을 임의의 후처리 없이 예비 HPLC(45-80% 0-5분 물-메탄올, 흐름: 30ml/분(로딩 펌프 4ml/분 메탄올), 표적 질량 495; 컬럼: SunFire C18 100x19mm, 5um)에 적용하여 표제 생성물(254.2mg, 52.17%)을 순도 90%의 황색 오일로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 추가 실험에 사용했다. LCMS [M + 1]+ 495.4
절차 2.4
rac
-
3급-부틸
4-((5-
플루오로피리딘
-3-일)
메틸
)-4-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)피페리딘-1-카르복실레이트의 합성
rac-3급-부틸 4-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-4-[[2-하이드록시-3-(1-피페리 딜)프로폭시]카르바모일]피페리딘-1-카르복실레이트(254.2mg, 0.463mmol, 1eq)를 무수 THF(5ml)에 용해시킨 후, 트리페닐포스판(242.65mg, 0.925mmol, 2eq)을 생성되는 용액에 첨가한 다음, 디이소프로필아조디카르복실레이트(DIAD)(187.07mg, 0.925mmol, 2eq)를 첨가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하면서 방치시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 황색 착색된 유성 잔류물(705mg)을 수득했다. 수득된 조악한 물질을 예비 HPLC(50-85% 0-6분 물-메탄올, 흐름: 30ml/분(로딩 펌프 4ml/분 메탄올) 표적 질량 477; 컬럼: SunFireC18 100x19mm 5um)로 정제하여 표제 생성물을 황색 오일(129mg, 53.84%)로서 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. LCMS [M + 1]+ 477.2
절차 2.5
rac
-3-(4-((5-
플루오로피리딘
-3-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-
일
메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진 ID 528의 합성
rac-3급-부틸 4-[(5-플루오로-3-피리딜)메틸]-4-[5-(1-피페리딜메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일]피페리딘-1-카르복실레이트(129mg, 0.249mmol, 1eq)를 무수 DCM(2mL)에 용해시킨 후, 2,2,2-트리플루오로아세트산(308.6mg, 2.49mmol, 10eq)을 적가했다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 밤새 교반하면서 방치시켰다. 12시간 후, 반응 혼합물을 감압하에 농축시켜 황색 착색된 유성 잔류물을 수득하고, 이를 DCM(10mL)으로 희석시키고 30% 탄산칼륨 수용액(2 x 10mL)으로 세척했다. 유기층을 단리시키고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 여과했다. 여과액을 감압하에 농축시켜 조악한 생성물 잔류물(120mg, 담황색 오일)을 수득했다. 수득된 잔류물을 예비 HPLC(95-95-75% 0-1-6분 물-아세토니트릴, 흐름: 30ml/분(로딩 펌프 4ml/분 아세토니트릴) 표적 질량 377; 컬럼 Uptisphere 전략 HILIC-HIA 100x21.2mm 5um)에 적용하여 표제 생성물(94.1mg, 95.35%)을 수득했다. LCMS [M + 1]+ 377.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.34 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.23 - 7.17 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.04 (dd, J = 11.5, 2.7 Hz, 1H), 3.69 (dd, J = 11.7, 6.4 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 2.96 (t, J = 11.9, 11.9 Hz, 2H), 2.82 (s, 2H), 2.46 (d, J = 5.9 Hz, 2H), 2.44 - 2.33(m, 4H), 2.22 - 2.11(m, 2H), 1.79 - 1.62(m, 2H), 1.59 - 1.48(m, 4H), 1.47 - 1.35(m, 2H).
rac
-3-(4-((2-
메틸피리딘
-3-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 561의 합성
rac-3-(4-((2-메틸피리딘-3-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(153.1mg, 76.34%)은 실험 절차 2.1에서 3-(브로모메틸)-5-플루오로-피리딘 하이드로브로마이드 대신 3-(클로로메틸)-2-메틸-피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 2.1 내지 2.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 373.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.30 (d, J = 4.4 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.27 - 7.13 (m, 1H), 4.43 - 4.32 (m, 1H), 4.12 (dd, J = 11.7, 3.1 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 11.5, 7.5Hz, 1H), 3.00 - 2.80(m, 4H), 2.80 - 2.61(m, 2H), 2.59 - 2.47(m, 4H), 2.46 - 2.26(m, 5H), 2.23 - 1.99(m, 2H), 1.65 - 1.48(m, 6H), 1.48 - 1.38(m, 2H).
rac
-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(3-(피리딘-3-
일메틸
)
피롤리딘
-3-일)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 643의 합성
rac-5-(피페리딘-1-일메틸)-3-(3-(피리딘-3-일메틸)피롤리딘-3-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(17.8mg, 26.95%)은 실험 절차 2.1에서 3-(브로모메틸)-5-플루오로-피리딘 하이드로브로마이드 대신 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 2.1 내지 2.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부틸) 3-메틸 피롤리딘-1,3-디카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 345.4. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.77 (t, J = 6.3, 6.3 Hz, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 4.77 - 4.67 (m, 1H), 4.15 - 4.08 (m, 1H), 3.78 - 3.61 (m, 2H), 3.56 - 3.46 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 1H), 3.33- 3.30 (m, 2H), 3.28 - 3.19 (m, 2H), 3.17 - 3.09 (m, 1H), 3.00 - 2.89 (m, 2H), 2.87 - 2.81 (m, 3H), 2.58 - 2.47 (m, 1H), 2.18 - 2.05 (m, 1H), 1.82 - 1.69 (m, 4H), 1.66 - 1.52 (m, 2H).
rac
-
5-(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(4-(피리딘-3-
일메틸
)피페리딘-4-일)-5,6-
디
하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 550의 합성
rac-5-(피페리딘-1-일메틸)-3-(4-(피리딘-3-일메틸)피페리딘-4-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(100mg, 83.07%)은 실험 절차 2.1에서 3-(브로모메틸)-5-플루오로-피리딘 하이드로브로마이드 대신 3-(클로로메틸)피리딘 하이드로클로라이드를 사용하여 2.1 내지 2.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 359.4. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 4.2 Hz, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.43 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 4.37 - 4.28 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 2.5 Hz, 1H), 3.68 (dd, J = 11.5, 6.5 Hz, 1H), 3.23 (d, J = 12.4 Hz, 2H), 3.08 - 2.97 (m, 2H), 2.87 - 2.78 (m, 2H), 2.45 (d, J = 6.0 Hz, 2H), 2.44 - 2.30 (m, 5H), 2.21 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 1.83 (t, J = 13.7, 13.7 Hz, 2H), 1.61 - 1.45 (m, 5H), 1.43 - 1.35 (m, 2H).
rac
-3-(4-((1-
메틸
-1H-
피라졸
-5-일)
메틸
)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 547의 합성
rac-3-(4-((1-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸)피페리딘-4-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(36.9mg, 90.21%)은 실험 절차 2.1에서 3-(브로모메틸)-5-플루오로-피리딘 하이드로브로마이드 대신 5-(클로로메틸)-1-메틸-1H-피라졸 하이드로클로라이드를 사용하여 2.1 내지 2.5에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-(3급-부틸) 4-에틸 피페리딘-1,4-디카르복실레이트로부터 황색 고체로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 362.2.1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.38 - 7.31 (m, 1H), 6.06 - 6.00 (m, 1H), 4.29 - 4.21 (m, 1H), 4.07 - 3.98 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.62 (dd, J = 10.9, 7.3Hz, 1H), 2.90 - 2.82 (m, 2H), 2.81 - 2.73 (m, 4H), 2.47 - 2.35 (m, 4H), 2.35 - 2.25 (m, 3H), 2.11 - 2.02 (m, 2H), 1.49 - 1.46 (m, 3H), 1.42 - 1.31 (m, 5H).
rac
-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(
퀴누클리딘
-4-일)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디
옥사진, ID 642의 합성
rac-5-(피페리딘-1-일메틸)-3-(퀴누클리딘-4-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(149mg, 34.76%)은 2.3 내지 2.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 퀴누클리딘-4-카르복실산으로부터 베이지색 고체로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 294.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.86 - 4.84 (m, 2H), 4.50 - 4.40 (m, 1H), 4.05 (dd, J = 11.6, 3.0 Hz, 1H), 3.72 - 3.61 (m, 1H), 2.95 - 2.87 (m, 5H), 2.64 - 2.55 (m, 2H), 2.55 - 2.40 (m, 4H), 1.77 - 1.69 (m, 5H), 1.66 - 1.54 (m, 4H), 1.51 - 1.40 (m, 2H).
rac
-3-(1-
아자바이사이클로[2.2.1]헵탄
-4-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 641의 합성
rac-3-(1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(79.6mg, 62.86%)은 2.3 내지 2.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 1-아자바이사이클로[2.2.1]헵탄-4-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 280.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.68 - 4.60 (m, 1H), 4.18 (dd, J = 11.8, 2.9 Hz, 1H), 3.81 (dd, J = 11.7, 6.3 Hz, 1H), 3.58 - 3.43 (m, 2H), 3.31 - 3.25(m, 4H), 2.76(d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.74 - 2.59(m, 4H), 2.34 - 2.21(m, 2H), 2.07 - 1.89(m, 2H), 1.73- 1.61(m, 4H), 1.60 - 1.45(m, 2H).
rac
-3-(1-
아자바이사이클로[3.2.1]옥탄
-5-일)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 553의 합성
rac-3-(1-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-일)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(1185mg, 28.04%)은 2.3 내지 2.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-1-아자바이사이클로[3.2.1]옥탄-5-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 294.2 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4.39 - 4.23 (m, 1H), 4.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.75 - 3.59 (m, 1H), 3.07 - 2.97 (m, J = 11.6, 5.7 Hz, 1H), 2.91 - 2.57(m, 6H), 2.55 - 2.42(m, 4H), 2.36(s, 2H), 2.05 - 1.92(m, J = 11.7 Hz, 1H), 1.87 - 1.64(m, 4H), 1.53 - 1.47(m, 3H), 1.46 - 1.31(m, 3H).
rac
-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(
퀴누클리딘
-3-일)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
, ID 644의 합성
rac-5-(피페리딘-1-일메틸)-3-(퀴누클리딘-3-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(151.4mg, 20.82%)은 2.3 내지 2.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-퀴누클리딘-3-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 294.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 4.55 - 4.46 (m, 1H), 4.17 - 4.08 (m, 1H), 3.74 (dd, J = 11.5, 6.4 Hz, 1H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 3.01 - 2.72 (m, 5H), 2.66 - 2.56 (m, 3H), 2.56 - 2.43 (m, 5H), 2.09 - 2.04 (m, 1H), 1.91 - 1.78 (m, 1H), 1.73 - 1.69 (m, 1H), 1.64 - 1.58 (m, 4H), 1.51 - 1.42 (m, 3H).
rac
-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(5,6,7,8-
테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘
-7-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 655의 합성
rac-5-(피페리딘-1-일메틸)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-7-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(54mg, 7.76%)은 2.3 내지 2.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,5-a]피리딘-7-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 305.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7.52 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.60 - 4.46 (m, 1H), 4.33 - 4.21 (m, 1H), 4.20 - 4.07 (m, 1H), 4.05 - 3.92 (m, 1H), 3.79 - 3.66 (m, 1H), 3.12 - 3.02 (m, 1H) 2.88 - 2.81(m, 1H), 2.81 - 2.73(m, 1H), 2.64 - 2.56(m, 2H), 2.55 - 2.46(m, 3H), 2.31 - 2.21(m, 1H), 2.09 - 1.98(m, 1H), 1.68 - 1.54(m, 4H), 1.53 - 1.40(m, 2H), 1.28 - 1.23(m, 1H).
rac
-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-3-(5,6,7,8-
테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘
-7-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진, ID 660의 합성
rac-5-(피페리딘-1-일메틸)-3-(5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-7-일)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(76mg, 16.1%)은 2.3 내지 2.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 rac-5,6,7,8-테트라하이드로이미다조[1,2-a]피리딘-7-카르복실산으로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 305.2. 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 6.94 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 4.57 - 4.47 (m, 1H), 4.19 - 4.08 (m, 2H), 4.02 - 3.92 (m, 1H), 3.73 (dd, J = 11.7, 6.5 Hz, 1H), 3.11 - 2.98 (m, 1H), 2.98 - 2.83 (m, 2H), 2.61 - 2.55 (m, 2H), 2.52 - 2.45 (m, 3H), 2.33 - 2.23 (m, 1H), 2.13 - 2.02 (m, 1H), 1.60 (p, J = 5.7, 5.7, 5.6, 5.6 Hz, 4H), 1.52 - 1.40 (m, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 1H).
rac
-
N
,
N
-디메틸-3-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
-3-일)프로판-1-아민, ID 768의 합성
rac-N,N-디메틸-3-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)프로판-1-아민(127mg, 44.85%)은 2.3 내지 2.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 4-(디메틸아미노)부탄산으로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 270.4. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.56 - 4.47 (m, 1H), 4.11 (dd, J=11.6, 2.7 Hz, 1H), 3.73 (dd, J=11.6, 6.5 Hz, 1H), 2.58 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.57 - 2.41 (m, 4H), 2.41 - 2.34 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.25 - 2.15 (m, 2H), 1.85 - 1.72 (m, 2H), 1.67 - 1.56 (m, 4H), 1.54 - 1.41 (m, 2H).
rac
-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진, ID 816의 합성
rac-3-(2-(피페리딘-1-일)에틸)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(62.8mg, 32.09%)은 2.3 내지 2.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 3-(피페리딘-1-일)프로판산으로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 296.4. 1H NMR (클로로포름-d, 400 MHz): δ (ppm) 4.51 - 4.35 (m, 1H), 4.12 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.78 - 3.70 (m, 1H), 2.78 - 2.68 (m, 1H), 2.64 - 2.14 (m, 11H), 1.82 - 1.34 (m, 12H), 1.32 - 0.92 (m, 1H).
rac
-3-(2-(4-
메틸피페라진
-1-일)에틸)-5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이
드로-1,4,2-디옥사진, ID 823의 합성
rac-3-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진(72.9mg, 35.96%)은 2.3 내지 2.4에 기재된 합성에 따라 시판되는 3-(4-메틸피페라진-1-일)프로판산으로부터 황색 오일로서 제조했다. LCMS [M + 1]+ 311.4. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.54 - 4.46 (m, 1H), 4.11 (dd, J=11.6, 2.9 Hz, 1H), 3.74 (dd, J=11.6, 6.5 Hz, 1H), 2.63 (t, J=7.4, 7.4 Hz, 3H), 2.58 (d, J=5.8 Hz, 2H), 2.58 - 2.43 (m, 10H), 2.41 (t, J=7.4, 7.4 Hz, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.68 - 1.59 (m, 4H), 1.53 - 1.42 (m, 2H).
rac
-
rel
-
시스
-
(
3R
,
4R
)
-
N
,
N
-디메틸-4-(5-(피페리딘-1-
일메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-디옥사진-3-일)피롤리딘-3-아민, ID 766의 합성
중요한 변형이 없는 일반적으로 유사한 방식으로 rac - rel - 시스 -(3R,4R)-N,N-디메틸-4-(5-(피페리딘-1-일메틸)-5,6-디하이드로-1,4,2-디옥사진-3-일)피롤리딘-3-아민(18mg, 46.12%)은 2.3 내지 2.4에 기재된 합성에 따라 출발 rac - rel - 시스-1-(3급-부톡시카르보닐)-4-((R)-디메틸아미노)피롤리딘-3-(R)카르복실산으로부터 황색 오일로서 제조했다. 출발 구성 요소의 합성은 상기 기재되어 있다. LCMS [M + 1]+ 297.4. 1H NMR (메탄올-d 4, 400 MHz): δ (ppm) 4.61 - 4.50 (m, 1H), 4.16 - 4.06 (m, 1H), 3.77 (dd, J=11.7, 6.2 Hz, 1H), 3.31 - 2.85 (m, 4H), 2.87 - 2.68 (m, 2H), 2.65 - 2.58 (m, 2H), 2.55 - 2.37 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 1.69 - 1.59 (m, 4H), 1.54 - 1.45 (m, 2H).
3.
클로로아미독심으로부터
염기 유도
사이클릭화를
사용한 일반적 합성
rac
-3-(1-
메틸사이클로부틸
)-5-(1-
피페리딜메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
ID 423의 합성
일반 반응식
절차 3.1
N'-
하이드록시
-1-
메틸
-
사이클로부탄카르복사미딘의
합성
1-메틸사이클로부탄카르보니트릴(5.0g, 52.55mmol, 1eq), 하이드록실아민 하이드로클로라이드(7.30g, 105.11mmol, 2eq) 및 N,N-디에틸에탄아민(10.64g, 105.11mmol, 2eq)을 75ml의 IPA에 용해시켰다. 혼합물을 60℃에서 36시간 동안 교반한 후, 이소프로판올을 진공하에 제거했다. 그런 다음, 조악한 생성물(21g)을 플래시 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 1.32g의 순수한 표제 화합물 LCMS [M +H]+ 129.2)를 수득했다.
절차 3.2
rac
-N
'-[2-
하이드록시
-3-(1-
피페리딜
)
프로폭시
]-1-
메틸
-사이클로
부탄카복사미딘의
합성
수산화나트륨(0.406g(10.14mmol, 1eq), 4-아조니아스피로[3.5]노난-2-올 클로라이드(1.80g(10.14mmol, 1eq) 및 N'-하이드록시-1-메틸-사이클로부탄카복사미딘 1.30g(10.14mmol, 1eq)을 50ml의 IPA에서 혼합하고, 60℃에서 36시간 동안 교반했다. 용액을 여과하고, 이소프로판올을 진공하에 제거하여 조악한 표제 생성물(2.70g)을 수득하고, 이를 추가 정제 없이 사용했다. LCMS [M + 1]+ 270.2.
절차 3.3
rac
-(1Z)-N-[2-
하이드록시
-3-(1-
피페리딜
)
프로폭시
]-1-
메틸
-
사이클로부탄
카르복시미도일 클로라이드의 합성
MeCN(50ml) 중의 N'-[2-하이드록시-3-(1-피페리딜)프로폭시]-1-메틸-사이클로부탄카르복사미딘(1.70g, 5.68mmol, 1eq), tBuONO(1.76g, 17.04mmol, 3eq) 및 CuCl2(2.29g, 17.04mmol, 3eq)의 혼합물을 2일 동안 빛을 차단하고 rt에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고, 남은 잔류물을 2.0M 탄산나트륨 수용액(50ml)에 현탁시키고, AcOEt(2 x 30ml)로 추출시켰다. 결합된 유기 분획을 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 증발시켜 1.3g의 표적 화합물을 황색 점성 오일로서 수득하고, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 사용했다. LCMS: [M + 1]+ 289.2)
절차 3.4
rac
-3-(1-
메틸사이클로부틸
)-5-(1-
피페리딜메틸
)-5,6-
디하이드로
-1,4,2-
디옥사진
ID 423의 합성
상기로부터 (1Z)-N-[2-하이드록시-3-(1-피페리딜)프로폭시]-1-메틸-사이클로부탄카르복시미도일 클로라이드(800mg, 2.77mmol, 1eq)를 무수 3급-BuOH(30ml)에 용해시킨 후, 칼륨 2-메틸프로판-2-올레이트(932mg, 8.31mmol, 3eq)를 용해시켰다. 그런 다음, 반응 혼합물을 80℃까지 가열하고, 밤새 교반했다. 24시간 후, 반응 괴상을 농축시켜 건조시키고, 물(30ml)로 희석시키고 에틸 아세테이트(3x20ml)로 추출시켰다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 조악한 생성물(0.5g)을 담황색 오일로서 수득했다. 조악한 생성물을 HPLC로 정제하여 67mg의 순수한 표제 화합물을 수득했다. LCMS [M + 1]+ 253.4. 1H NMR (500 MHz, cdcl3) δ 4.47 - 4.34 (m, 1H), 4.20 - 4.06 (m, 1H), 3.81 - 3.70 (m, 1H), 2.61 - 2.49 (m, 4H), 2.48 - 2.37(m, 4H), 2.05 - 1.93(m, 1H), 1.91 - 1.74(m, 3H), 1.63 - 1.55(m, 4H), 1.50 - 1.42(m, 2H), 1.38(s, 3H).
실시예
2:
GCase
검정을 사용한
디옥사진의
효능 및 효험의 결정
재료
L444P GBA 돌연변이를 보유하는 인간 섬유아세포 세포주 GM10915는 코리엘 바이오리포지토리즈(Coriell Biorepositories)로부터 입수했다.
모든 화학 물질(빙초산, 글리신, 4-메틸움벨리페릴 b-D-글루코피라노사이드(4-MUG), 나트륨 아세테이트 삼수화물, 수산화나트륨, 크리스탈 바이올렛, SDS, 수산화암모늄)은 시그마-알드리치(Sigma-Aldrich)(Denmark)로부터 입수했다.
GCase 활성에 대해 테스트된 화합물은 H20 또는 DMSO에 용해시켰다.
방법
GM10915 세포주를 표준 세포 배양 조건하(37℃ 및 5% CO2)에 비필수 아미노산(NEAA), 1% Pen-Strep 및 12% FCS가 보충된 완전 DMEM 배지에서 배양했다. 세포는 글루코실세라미다제(GCase) 활성 측정을 위한 하나의 검은색 96웰 플레이트와 세포 밀도를 보정하기 위한 크리스탈 바이올렛 염색을 위한 하나의 투명한 96웰 플레이트에서 100μL 완전 배지에 104 세포/웰의 밀도로 시딩했다. 크리스탈 바이올렛 염색은 다중웰 플레이트에 부착하는 세포의 상대적 밀도에 대한 정량적 정보를 수득하기 위해 수행된다.
GCase 활성의 검정
이 검정은 문헌(Sawkar et al (2002)]으로부터 채택되었으며, 아래에 간략하게 기재되어 있다. 세포를 시딩한 다음 날, 배지를 테스트할 화합물을 함유하는 새로운 배지로 교체했다. 화합물을 8점 희석된 용량 범위에서 이중으로 테스트하여 용량 반응을 수득했다. 세포를 5일 동안 화합물에 노출시켰다. 2 내지 3일마다 새로운 화합물을 첨가했다. PBS를 포함시켜 GCase 활성의 기본 수준을 정의했다.
웰당 200μL PBS로 세포를 세 번 세척하고, 50μL의 2.5mM 4-MUG 완충제(0.2M 아세테이트 완충제 pH 4.0에 용해된 4-MUG)를 첨가하고, 세포를 37℃, 5% CO2에서 23시간 동안 배양했다. 150μL의 0.2M 글리신 완충제(pH 10.8)를 첨가하여 반응을 중단했다. 형광은 365/445nm의 여기/발광 설정에서 Varioskan® 플래시 판독기(Thermo Scientific)로 측정했다.
크리스탈
바이올렛 염색
GCase 활성을 테스트하기 위한 설정과 동일한 병렬 설정에서 세포를 화합물로 처리했다. 화합물 처리 종료시, 세포를 웰당 200μL PBS로 한 번 세척하고, 50μL의 0.1% w/v 크리스탈 바이올렛(H20 중)을 첨가했다. 10분 배양 후, 크리스탈 바이올렛 용액을 제거하고, 세포를 200μL의 PBS로 세 번 세척하고, 100μL의 1% SDS를 첨가하여 얼룩을 용해시켰다. 플레이트는 오비탈 진탕기에서 10 내지 30분 동안 진탕시켰다. 흡광도(A)는 Varioskan® 플래시 판독기(Thermo Scientific)를 사용하여 570nM에서 측정했다.
계산
GCase 측정에서 파생된 형광 신호(F)는 크리스탈 바이올렛 염색에서 파생된 흡광도 신호(A)로 정규화한다. 화합물 처리로 인한 퍼센트 GCase 활성은 처리되지 않은 세포로부터 수득된 기본 활성에 대해 계산된다.
효능, EC1.5는 "퍼센트 GCase 활성" = GCase 활성의 1.5배 유도에 상응하는 150%인 농도로서 화합물의 용량 반응 효과를 기준으로 하여 결정된다. 화합물의 최대 효과(Emax)는 용량 반응 효과로부터 테스트된 용량 범위에서 달성된 최대 "퍼센트 GCase 활성"으로서 결정된다.
결과
GBA 효능과 Emax는 본 실시예에서 상기 기재된 바와 같이 결정되었으며, 결과는 아래 표 1에 제시되어 있다.
결론
이 실시예는 본 개시내용의 디옥사진이 암브록솔 및 LTI-291과 같은 최신 GBA 유도제와 비교할 때 매우 강력하고 효과적이라는 것을 입증한다. 이러한 효과는 본 개시내용의 디옥사진을 GBA 매개 장애의 치료를 위한 유망한 후보로 만든다.
Claims (15)
- 화학식 Ia의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
화학식 Ia
상기 화학식 Ia에서,
n은 1 또는 2이고;
R1, R2 및 R3은 수소, 알킬 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Y는 질소 함유 환 또는 질소 함유 쇄이고;
OrgB는 sp3 혼성화된 탄소(hybridised carbon)를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착된 유기 염기성 모이어티(organic basic moiety)이고;
OrgB 및 Y는 임의로 치환된다. - 제1항에 있어서, 상기 화합물이 화학식 Ib인, 화합물:
화학식 Ib
상기 화학식 Ib에서,
A는 모노사이클릭 환, 바이사이클릭 환 또는 트리사이클릭 환이고, A는 sp3 혼성화된 탄소를 통해 화합물의 나머지 부분에 부착되고;
L은 C1-6 알킬 링커(linker)이거나 L은 부재이고; L이 부재인 경우, A는 사이클릭 옥심에 직접 부착되며;
A 및 Y는 임의로 치환될 수 있다. - 제2항에 있어서, A가 모노사이클릭 환 및 바이사이클릭 환으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
b) 1, 2 또는 3개의 질소 원자를 포함하고/하거나,
c) 0, 1, 2 또는 3개의 산소 원자를 포함하는, 화합물. - 제2항 또는 제3항에 있어서, A가 화학식 II인, 화합물:
화학식 II
상기 화학식 II에서,
z1 및 z2는 0, 1, 2 및 3으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
Q는 화학식 IIa, 화학식 IIb, 화학식 IIc 및 화학식 IId로 이루어진 그룹으로부터 선택되고:
화학식 IIa
화학식 IIb
화학식 IIc
화학식 IId
;
R4는 수소, 알킬, 아미노, 알콕시, 아실, 아미도, 아르알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
R5는 수소, 알킬, 아르알킬, 하이드록시, 알콕시 및 아미노로 이루어진 그룹으로부터 선택되고;
각 R6은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미도 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R7은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미도 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R8은 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미도 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R9는 수소, 알킬, 알콕시, 하이드록시, 아미노, 아미도 및 할로겐으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. - 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 II이고, Q가 화학식 IIa인, 화합물.
- 제2항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, L이 화학식 III인, 화합물:
화학식 III
상기 화학식 III에서,
v는 0 또는 1이며; v가 0이면, L은 부재이고;
각 R10은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고;
각 R11은 수소 및 알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되며;
R10 및 R11이 모두 알킬이면, R10 및 R11은 임의로 연결되어 C3-6 환을 형성한다. - 제3항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 화학식 R5a, 화학식 R5b 및 화학식 R5c; 또는 이들의 임의의 호변이성체(tautomer)로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
화학식 R5a
화학식 R5b
화학식 R5c
상기 화학식 R5a, 화학식 R5b 및 화학식 R5c에서,
a는 0, 1, 2 또는 3이고;
X1, X2, X3, X4 및 X5는 C, CH 및 N으로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택되고:
각각 1, 2 또는 3개의 Subst.는 수소, 알킬, 할로겐, 하이드록시, 알콕시, 아미노, 아미도, 아실, 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬로 이루어진 그룹으로부터 독립적으로 선택된다. - 제2항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, A가 화학식 II이고, L이 화학식 III이며, 여기서 L-A가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
- 제2항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, A가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
- 제1항에 있어서, OrgB가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
- 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 질소 함유 환이고, 여기서 상기 질소 함유 환이 모노사이클릭 또는 바이사이클릭인, 화합물.
- 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, Y가 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
- 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 다음으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 화합물:
- 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 화합물이 GBA 유도제(inducer)이고, 글루코세레브로시다제(GBA) 효소 수준 및/또는 GBA 효소 활성을 증가시키는, 화합물.
- 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 대상체의 파킨슨병(Parkinson's disease; PD)의 치료에 사용하기 위한, 화합물.
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