HU216830B

HU216830B - N-[2-Hidroxi-3-amino-propoxi]-amidok és -imidátok, valamint dioxazinok, eljárás ezek előállítására, és a vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények

Info

Publication number: HU216830B
Application number: HU9202385A
Authority: HU
Inventors: György Dormán; Nagy Péter Literáti; László Ürögdi; Katalin Bíró; Erzsébet Hegedüs; László Jaszlits; Andrea Jednákovics; Nagy Istvánné Udvardy
Original assignee: BIOREX Kutató és Fejlesztő Rt.,
Priority date: 1992-07-21
Filing date: 1992-07-21
Publication date: 1999-09-28
Also published as: HU9202385D0; HUT66350A

Abstract

A találmány tárgya az (I) általánős képletű vegyületek és savaddícióssóik, ahől R1 jelentése hidrőgénatőm vagy 1–7 szénatőmős alkilcsőpőrt;R2 jelentése 1–7 szénatőmős alkil- vagy 3–8 szénatőmősciklőalkilcsőpőrt; vagy R1 és R2 jelentése a kapcsőlódónitrőgénatőmmal együtt 5–7 tagú, adőtt esetben tővábbi őxigén-,nitrőgén- vagy kénatőmőt tartalmazó telített heterőciklűsős gyűrűtalkőt; R3 jelentése piridil-, tienil- vagy difenil-metil-csőpőrt,adőtt esetben halőgénatőmmal, triflűőr-metil-csőpőrttal, vagy 1–6szénatőmős alkőxicsőpőrttal 1–3-szőrősan helyettesített fenilcsőpőrtmely adőtt esetben benzőlgyűrűvel kőndenzált lehet; A jelentése 1–4szénatőmős alkiléncsőpőrt vagy kémiai kötés, tővábbá a) Z+Y=O; Q=H;X=OH, vagy b) X+Y=O; Z+Q=kémiai kötés, vagy c) Z+Q=kémiai kötés, X=OH,Y=OR4 – ahől R4 jelentése 1–7 szénatőmős alkilcsőpőrt. A találmányszerinti vegyületek bizőnyős érszövődmények terápiájábanalkalmazhatók. ŕ

Description

A találmány tárgyát új N-(2-hidroxi-3-amino-propoxi)amidok, azok inter- és intramolekuláris imidátszármazékai, valamint sóik, és ezen vegyületek előállítása képezi. Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak a fenti vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és azok előállítása. A találmány szerinti vegyületek különböző típusú (például diabetes mellitus) érszövődmények (például miokardiális ischaemia) terápiájában hasznosítható farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek.

A hidroxámsavak és észtereik biológiai aktivitása jól ismert. (L. Bauer, 0. Exner: Angewandte Chem., 86, 426, [1974]; J. B. Summers et al: J. Med. Chem., 31, 1960, [1988]) A találmány tárgyát képező (I) általános képletű molekulákban egy adrenerg ligand jellegű amino-propanol szerkezeti egység kapcsolódik észtercsoportként a különböző hidroxámsavakhoz, amelyek így az alapmolekuláktól eltérő farmakológiai profillal rendelkeznek.

A DE 2 651 083 számú német leírás olyan (Ic) általános képletű vegyületet ismertet, ahol R₃ metilcsoport, A kémiai kötés, és R₄ etilcsoport. E vegyületet csak intermedierként alkalmazzák, és gyógyászati hatást sem tulajdonítanak neki.

Korábbi kutatásaink során úgy találtuk, hogy az O(2-hidroxi-3-aminopropil)-hidroximsav-halogenidek (T/54110 számon közzétett magyar szabadalmi bejelentés, közzétéve 1991. 01. 28.) hatásosak a diabéteszes erek kóros elváltozásainak terápiájában. A jelen találmányban leírt, N-(2-hidroxi-3-amino-propoxi)-amidok és imidátszármazékaik a fenti vegyületekhez hasonlóan értékes farmakológiai hatásokat mutatnak bizonyos, például diabéteszben fellépő patológiás kardiovaszkuláris állapotok kezelésében állatkísérletes teszteken.

A találmány tárgyát tehát (I) általános képletű, új N-(2-hidroxi-3-amino-propoxi)-amidok (I/a) és azok inter- és intramolekuláris imidátszármazékai [(I/b), illetve (I/c)], valamint sói, továbbá azok előállítása képezi. Az (I) általános képletben

Rj jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése 1-7 szénatomos alkil- vagy 3-8 szénatomos cikloalkilcsoport; vagy

Rj és R₂ jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt

5-7 tagú, adott esetben további oxigén-, nitrogénvagy kénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt alkot;

R₃ jelentése piridil-, tienil- vagy difenil-metil-csoport, adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal vagy 1 -6 szénatomos alkoxicsoporttal 1 -3-szorosan helyettesített fenilcsoport, mely adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált lehet;

A jelentése 1-4 szénatomos alkiléncsoport vagy kémiai kötés, továbbá az (I/a) általános képletű vegyületek esetében

a) Z+Y=O; Q=H; X=OH, továbbá az (I/b) általános képletű vegyületek esetében

b) X+Y=O;Z+Q=kémiai kötés, továbbá az (I/c) általános képletű vegyületek esetében

c) Z+Q=kémiai kötés, X=OH, Y=OR₄ - ahol K, jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport.

Az (I/a) általános képletű vegyületek (2-hidroxi-3amino-propoxi)-amidok, az (I/b) általános képletű vegyületek 5-amino-metil-5,6-dihidro-1,4,2-dioxazinok, míg az (I/c) általános képletű vegyületek alkil-[N-(2hidroxi-3-amino-propoxi)]-imidátok.

Mint említettük, az (I/b) és (I/c) általános képletű vegyületek az (I/a) általános képletű vegyületek interés intramolekuláris származékai. Ily módon ezek előállítása szoros összefüggésben van egymással.

A fentiekben említett alkilcsoport egyenes vagy elágazó láncú egyaránt lehet, és célszerűen legfeljebb 7 szénatomot tartalmaz. Előnyösek az 1-5 szénatomos alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, butil- és pentilcsoportok, valamint ezek izomerei.

Az alkoxicsoport célszerűen 1-6 szénatomot tartalmaz, alkilrésze általában megfelel a fenti alkilcsoportoknak.

A cikloalkilcsoport 3-8, célszerűen 5-7 gyűrűtagot tartalmaz, előnyös a ciklopentil-, ciklohexil- és cikloheptilcsoport.

Az (I/a) általános képletű vegyületeket a következőképpen állíthatjuk elő:

A/l eljárás szerint egy (II) általános képletű hidroxámsavat, illetve annak sóját - ahol M jelentése hidrogén-, alkáli-, alkálifoldfém-, vagy kvatemer alkil-ammónium-ion; R₃ és A jelentése azonos az (I) általános képletben megadottakkal 0,1-2,0 ekvivalens szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében alkilezünk egy (III) általános képletű 3-amino-2propanol-származékkal, ahol L kilépőcsoport, amelyet kívánt esetben (L=klóratom) „in situ” állítunk elő epiklórhidrin és a megfelelő (IV) általános képletű aminvegyület addíciójával.

Az L csoport az irodalomból ismert bármely kilépőcsoport lehet. Célszerűen alkalmazható ilyen csoportok például a halogénatomok, például klór-, bróm- vagyjódatom, az alkil-, illetve aril-szulfonil-oxi-csoportok, például a metánszulfonil-oxi- vagy p-toluolszulfonil-oxicsoport, és hasonlók.

A/2 eljárás szerint egy (V) általános képletű O-(2-hidroxi-3-aminopropil)-hidroxilamin-származékot, ahol R, és R₂ jelentése megegyezik az (I) általános képletben megadottakkal, acilezünk egy (VI) általános képletű savszármazékkal - ahol R₃ a fenti és T hidroxilcsoport vagy aktiválócsoport önmagukban (például a peptidkémiából) ismert módon, például savhalogenidekkel (T jelentése halogénatom), illetve aktivált észterekkel (T jelentései a peptidkémiában használatos észtercsoportok) bázis jelenlétében, vagy karbonsavakkal aktiválóágensek (diciklohexil-karbodiimid stb.) alkalmazásával; illetve „in situ” előállított savhalogenid útján, vagy vegyes anhidrid útján, vagy az A/3 eljárás szerint egy (I/b) általános képletű 5-amino-metil-5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-származékot vizes szervetlen sav, például ásványi savak: HC1, H₂SO₄ stb., vagy szerves sav (például p-toluolszulfonsav, ecetsav stb.) hozzáadásával elhidrolizálunk.

Az (I/b) általános képletű vegyületeket az alábbi módokon állítjuk elő: a

HU 216 830 Β

B/l eljárás szerint egy (IX) általános képletű hidroximsav-halogenidet - ahol Híg jelentése klór-, brómatom - egy (III) általános képletű 3-amino-2-propanol-származékkal, amely az 1-helyzetben L-kilépőcsoportot tartalmaz, 1-10 ekvivalens erős bázis jelenlétében ciklizálunk; vagy a B/2 eljárás szerint egy (VII) általános képletű O-(2-hidroxi-3-aminopropil)-hidroximsav-halogenidet - ahol Híg jelentése klór-, brómatom - bázis jelenlétében ciklizálunk.

Az (Ic) általános képletű vegyületeket a C eljárás szerint állítjuk elő oly módon, hogy egy (VII) általános képletű 0-(2-hidroxi-3-amino-propil)-hidroximsav-halogenidet - ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik a B/2 eljárásnál megadottakkal -1-10 ekvivalens alkálifém-alkoholát megfelelő alkoholos oldatával forralunk.

A találmány tárgyát képező (I/a, b, c) általános képletű molekulákat előnyösen az alábbi utakon állítjuk elő.

1. (I/a) általános képletű vegyületek:

Az A/l eljárásban egy (II) általános képletű hidroxámsavat, illetve annak sóját - ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik az előbbiekben megadottakkal alkilezünk az irodalomban jól ismert módon (P. A. S. Smith: The Chemistry of Open-Chain Organic Nitrogén Compounds. Benjámin, New York (1966), Vol. 2., 68. oldal; S. R. Sandler, W. Caro: Organic Functional Group Preparations, Academic Press, New York [1972], Vol. 3, 406. oldal) egy (III) általános képletű 3-amino-2-propanol-származékkal, ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik az előbbiekben megadottakkal.

A reakció az -NH- csoport jelentős mértékű a-effektusa következtében regioszelektíven (I) általános képletű monoalkilezett vegyületekhez vezet. (D. Barton,

W. D. Ollis: Comprehensive Organic Chemistry, Pergamon Press, 1979. Vol. 2, 1036-1045.; J. D. Aubort, R. F. Hudson, J. Chem. Soc. Chem. Comm., 937, [1970]).

Az alkilezés előnyösen szerves vagy szervetlen bázisok jelenlétében játszódik le, melyek köre kiterjed, de nem korlátozódik az alábbi bázisokra: alkálifém-karbonátok, -hidrogén-karbonátok, -hidroxidok, illetve -alkoholátok (beleértve in situ előállítva a megfelelő alkálifémből és alkoholból), alkálifoldfém-oxidok, kvaterner ammónium-hidroxidok, szerves aminok (például tercier aminok, előnyösen trietil-amin, dietil-izopropil-amin; piridin, dimetil-amino-piridin, 2,6-lutidin, 2,4,6-kollidin, piperidin, N-metil-morfolin, imidazol, vagy biciklikus amidinek, előnyösen például 1,8-diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én [DBU]). Az alkalmazott bázisok protonakceptorként, illetve savmegkötőként szolgálnak. Mennyiségük, amennyiben szabad hidroxámsavból indulunk ki, minimálisan 1,1, megfelelő hidroxamátsó esetén minimálisan 0,1 (előnyösen 0,6-0,9) ekvivalens.

Az alkilezést végrehajthatjuk vizes közegben, víztartalmú vagy vízmentes, poláros szerves oldószerben (például vizes vagy vízmentes alkoholokban, például metanolban, etanolban, izopropanolban; előnyösen etanol-víz=10:l arányú elegyében, továbbá vizes vagy vízmentes acetonitrilben, dioxánban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsavtriamidban, acetonban, tetrahidrofuránban, 1,2-dimetoxi-etánban stb.) vagy vízzel nem elegyedő szerves oldószerekben (például klórozott szénhidrogének, előnyösen diklór-metán, kloroform, szén-tetraklorid; aromás szénhidrogének, előnyösen benzol, toluol, xilol), utóbbi esetben vízmentes közegben vagy vizes, heterogén fázisban is. Heterogén fázisban előnyösen alkalmazhatunk tetraalkil-ammóniumsókat, koronaétereket, vagy egyéb fázistranszfer katalizátort is.

A reakciót az oldószertől és az alkalmazott bázistól függően -20-150 °C között, előnyösen az oldószer, illetve az oldószerelegy forrpontján végezzük.

Az adagolásnál kétféleképpen járhatunk el: a hidroxámsavat feloldjuk a megfelelő szerves oldószerben, vagy a hidroxamátsót víztartalmú, szerves oldószerben, és ehhez adagoljuk

a) a (III) általános képletű 3-amino-2-propanolszármazék vizes vagy szerves oldószeres oldatát, és ezt követően a bázist vagy annak vizes oldatát, illetve szuszpenzióját 25 °C-on vagy az oldószer forrpontján;

b) az a)-ban leírtakkal fordított sorrendben végezzük az adagolást.

Az A/l eljárás módosított változatában a (III) általános képletű 3-amino-2-propanol-származékokat L=klóratom esetén „in situ” állítjuk elő ekvivalens epiklórhidrin és egy (IV) általános képletű amin - ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik az előbbiekben megadottakkal - reakciójában, amit közvetlenül az alkilezésnél használt megfelelő szerves oldószerben hajtunk végre. Az epiklórhidrin-amin addíció teljessé válása után a keletkezett l-klór-3-amino-2-propanol oldatát a megfelelő hidroxamát bázikus oldatához adagoljuk. Ez a módosítás különösen akkor előnyös, ha a (III) általános képletű amino-propanol-származékban Rj vagy R₂ közül az egyik hidrogénatom, mivel az ilyen l-klór-3-amino-2-propanol-származékok sósavkilépés közben azetidinolgyűrűt alkotnak állás, illetve magasabb hőmérséklet alkalmazása (például bepárlás) esetén. (V. R. Gaertner, Tét. Lett., 39,4691, [1966])

Az A/2 eljárás során a találmány tárgyát képező (I/a) általános képletű vegyületeket (VI) általános képletű savszármazékok és az irodalomból ismert (V) aminooxi-propanol-aminok (DE 2651083, német szabadalom) kondenzációjával, valamely, például a peptidkémiából ismert kapcsolási módszerrel (M. Bodánszky: The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, New York [1984]) állítjuk elő, például az alábbi körülmények között:

Ha T valamely aktiválócsoport, akkor jelentése például halogénatom, valamely észterképző csoport, azid, acil-oxi-csoport (vegyes anhidrid esetén), az eredeti savnak megfelelő acil-oxi-csoport (szimmetrikus anhidrid), és hasonlók. Ha T jelentése hidroxilcsoport, a reakciót célszerűen valamely önmagában ismert kondenzálószerjelenlétében végezzük.

Savhalogenid, illetve aktivált észterek esetén szerves vagy szervetlen bázis jelenlétében hajtjuk végre az acilezést, előnyösen vízmentes, illetve protonmentes oldószerekben, az oldószertől és az alkalmazott bázistól függően -20-150 °C között. Csökkent reaktivitású savszármazékok (például R₃ = aromás csoport) esetén az

HU 216 830 Β acilezés lejátszódik vizes közegben alkálifém-hidroxid jelenlétében is. A savkloridokat a megfelelő karbonsavból kívánt esetben „in situ” állítjuk elő.

A fentiekben vázolt acilezéseket elvégezhetjük fázistranszfer körülmények között heterogén fázisban is (lásd az A/l eljárásnál leírtakat).

Karbonsavak esetén a peptidkémiában alkalmazott kondenzálószereket (például diciklohexil-karbodiimid, karbonil-diimidazol) használunk, vagy vegyes anhidrid képzésével növeljük meg a karbonsav acilezőképességét.

Az alkalmazott körülmények (hőfok, bázis, mólarány) azonosak a savhalogenideknél, illetve észtereknél leírtakkal.

Az A/3 eljárás szerint a későbbiekben ismertetett módon előállított (I/b) általános képletű dioxazinszármazékok hidrolízisével jutunk a kívánt (I/a) általános képletű vegyületekhez. A hidrolízist vizes ásványi vagy szerves savval (előnyösen vizes sósav, kénsav, illetve p-toluolszulfonsav vagy ecetsav) 5 -100 °C között (előnyösen 25-40 °C) végezzük; kívánt esetben vízzel elegyedő oldószerekkel hígítva, illetve vízzel nem elegyedő oldószerekkel heterogén fázisban hajthatjuk végre (oldószereket lásd az A eljárásnál).

Eljárhatunk úgy is, hogy először vízmentes oldószerben, előnyösen dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban Lewis-savakat (előnyösen BF₃, A1C1₃, ZnBr₂, ZnCl₂, TiCl₄, illetve oldószertartalmú komplexei) alkalmazunk, majd a képződő komplexet vízzel megbontjuk.

2. (I/b) általános képletű vegyületek:

Az (I/b) általános képletű 5-amino-metil-5,6-dihidro-l,4,2-dioxazin-származékok előállítására több lehetőség is kínálkozik hidroxámsavból, illetve hidroxámsav-származékokból kiindulva. Az eljárások elsősorban abban különböznek, hogy a két O-C kémiai kötést egyidejűleg vagy külön, egymást követő reakciólépésekben alakítjuk ki. Első esetben valamely 1,2-bifunkcionalizált 3-amino-propán-származékot reagáltatunk közvetlenül hidroxámsavval vagy megfelelő származékával (3+2 ciklizáció) (J. E. Johnson et al., J. Org. Chem., 36,284-294. [1971]).

A B/l eljárás szerint egy (IX) általános képletű hidroximoil-halogenidet és egy (III) általános képletű 3-amino-2-propanol-származékot ciklizálunk szervetlen vagy szerves bázis (alkálifém-, illetve kvatemer alkil-ammónium-hidroxid, alkálifém-alkoholát, tercier aminok, előnyösen trietilamin, dietil-izopropil-amin, piridin, piperidin, N-metilmorfolin, biciklikus amidinek, előnyösen például 1,8diazabiciklo[5.4.0]undec-7-én [DBU]) jelenlétében.

Ez az eljárás különösen előnyös, hiszen itt a kiindulási anyagokban különböző típusú funkciós csoportok vannak jelen, biztosítva a ciklizáció regioszelektívitását.

A másik változatban az N-O-C kémiai kötést és az intramolekuláris alkilezéshez (észterezéshez) szükséges funkciós csoportokat előzetesen alakítjuk ki. Ebben a változatban

A B/2 eljárás szerint egy (VII) általános képletű O-(2-hidroxi-3-aminopropilj-hidroximsav-halogenidet ciklizálunk valamely, a B/l eljárásnál felsorolt bázis jelenlétében.

A B/l-B/2 eljárásokat vízmentes poláros oldószerben (például alkoholokban, előnyösen metanolban, etanolban, izopropanolban; továbbá acetonitrilben, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, hexametil-foszforsav-triamidban, acetonban); vízmentes éter típusú oldószerekben (előnyösen dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban); halogéntartalmú oldószerekben (előnyösen kloroformban, diklór-metánban) hajthatjuk végre.

3. (I/c) általános képletű vegyületek:

Az (I/c) általános képletű alkil-[N-(2-hidroxi-3aminopropoxi)]-imidátok előállításánál a C/ eljárás szerint egy (VII) általános képletű 0-(2-hidroxi-3-aminopropil)-hidroximoil-halogenidet az irodalomban ismert módon 1-10 ekvivalens alkálifém-alkoholát megfelelő, alkoholos oldatával forralunk [J. E. Johnson és munkatársai, J. Org. Chem., 41, 252-258. (1976)].

A találmány szerinti vegyületek sói savaddíciós sók, előnyösen a gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sók. Sóképzésre alkalmas savak, például a szervetlen savak, például sósav, hidrogén-bromid, kénsav stb., a szerves savak, például alkánkarbonsavak, például hangyasav vagy ecetsav, íümársav, borostyánkősav stb., a savas csoportokat tartalmazó aminosavak, például aszparaginsav, glutaminsav stb., és hasonlók.

A találmány szerinti vegyületek antiischaemiás és antianginás hatással rendelkeznek.

Állatkísérletekben a különböző módon (kémiai, mechanikai) létrehozott akut koronária vazokonstrikció miokardiális hipoxiát okoz, ami krónikus esetben ischaemiához vezet. Az ischaemiás szívbetegségben a koszorúerek spazmusa, organikus szűkülete, vagy mindkettő miatt felbomlik a szívizom oxigénellátása és -igénye közötti egyensúly, és ez végül a szívelégtelenség kifejlődését okozhatja. A miokardium krónikus ischaemiás állapota váltja ki a keringési megbetegedésben szenvedő egyének viszonylag nagy populációját érintő anginás állapotot (angina pectoris).

A miokardiális ischaemiára jellemző patológiás EKG-elváltozásokat (ST-szakasz eleváció) patkányokon demonstráltuk, és ennek gátlásából tudtunk következtetni a vizsgált molekulák antiischaemiás/antianginás effektusára (K. Sakai et al.: J. Pharmacol. Methods 5: 325, [1981]; L. Szekeres et al.: J. Pharmacol. Exp. Ther. 196: 15 [1976]).

A vizsgálatokat 200-250 g tömegű, hím Wistar patkányokon végeztük. Az állatokat 1,0 g uretánnal intraperitoneálisan (ip.) elaltattuk, majd ezt követően Standard Π-es elvezetéssel EKG-felvételeket készítettünk (Medicor ER-14 típusú készülék), amit megismételtünk a koronáriaartériák vazospazmusát kiváltó vazopresszin (Sandoz) intravénás (iv.) beadása után (a farokvénába injiciálva 3-6 NE/kg-os adagban). Ezt a kísérleti eljárást megismételtük a vizsgálati anyagok (az 1.; 2.; 4.; 11. {„A” és „B”} példában előállított vegyületek) 1,0 mg/kg iv. adagjának jelenlétében is egy másik állatcsoporton (a farokvénába injiciálva). A kísérletekben a vazopresszin indukálta ST-szegment eleváció anyaghatásra történő

HU 216 830 Β gátlását (a miokardiális ischaemiára jellemző patológiás EKG-elváltozás normalizálása) tekintettük antiischaemiás effektusnak.

A mérési adatok statisztikai értékelését az egymintás Student-féle t-próbával végeztük. Megadtuk az átlagértékeket, valamint az átlag hibáját és az átlagtól való eltérést (S. Ε. M.; S. D. M.). A változás szignifikáns, ha p<0,05.

A vizsgálati anyagok antiischaemiás/antianginás hatékonyságának vizsgálatát megelőzően, tájékoztató akut toxicitási és magatartási vizsgálatokat végeztünk éber egereken 100 mg/kg-os ip. és 200 mg/kg-os orális (po.) adagokban az úgynevezett Irwin-teszten (S. Irwin et al.: Psychopharmacol. 13: 224, [1968]).

Vizsgálataink eredményét a mellékelt táblázatokban foglaltuk össze. Az Irwin-teszten kapott eredményekből megállapítható, hogy egy molekula kivételével (5. példa) az N-(2-hidroxi-3-amino-propoxi)-amidok és imidátok toxicitási és magatartásbeli változásokat nem okoztak. A vazopresszinnel kiváltott ischaemíában különösen a 11/„A” és 11/„B” példák mutattak kiemelkedő és biológiai szempontból is jelentős antiischaemiás effektust 1,0 mg/kg-os iv. adagban. Ez alacsonyabb, mint az irodalomban ismeretes és humán terápiában alkalmazott, nem dihidro-piridin-struktúrájú Ca²⁺-antagonisták (például BepridilR) szokásos antianginás dózisa, így a leírt új vegyületek potenciálisan alkalmasak lehetnek terápiás felhasználásra.

A vizsgált vegyületek antiischaemiás hatása

Vegyület (peldaszám)	n	ST-szakasz emelkedés gátlása [%]
1.	5	25
2.	5	33
4.	5	4
11/A	5	55
11/B	6	58

n=állatszám X±S. Ε. M.

A vizsgált vegyületek tájékoztató toxicitási és viselkedési hatásának vizsgálata Irwin-teszten (egereken: 100 mg/kg ip. és 200 mg/kg po.)

Vegyület (pclda)	Dózis (mg/kg)	Magatartásbeli változás	Toxicitás (pusztulás/állat- szám)
1.	100 ip.	nincs	0/5
	200 op.	nincs	0/5
2.	100 ip.	nincs	0/5
	200 op.	nincs	0/5
4.	100 ip.	nincs	0/5
	200 op.	nincs	0/5
5.	100 ip.	dyspnoe,	5/5
	200 op.	légzésbénulás	2/5
11/A	100 ip.	nincs	0/5
	200 op.	nincs	0/5
11/B	100 ip.	nincs	0/5
200 op.	nincs	0/5

A találmányt az alábbi példákban részletesen is ismertetjük, anélkül, hogy a bejelentés oltalmi körét kizárólag az ott megadottakra korlátoznánk.

Példák

1. példa

N-[2-Hidroxi-3-(piperidin-l-il)-propoxi]-benzamid

1,5 g (26,73 mmol) kálium-hidroxidot feloldunk 50 ml etanol és 5 ml víz elegyében. Ehhez adunk 5 g (28,57 mmol) N-hidroxi-benzamid-káliumsót, és 5,052 g (28,46 mmol) l-klór-3-(piperidin-l-il)-2-propanolt intenzív keverés mellett. A keletkező szuszpenziót tíz órán keresztül forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban lepároljuk, a maradékot 20 ml diklór-metán és 10 ml víz keverékében 30 percig keverjük, majd a fázisokat elválasztjuk. A szerves fázist 5 ml vízzel és 5 ml telített sóoldattal kirázzuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük és bepároljuk.

Az olajos bepárlási maradékot aceton-hexán 2:3 arányú elegyéből kristályosítjuk 0 °C-on 12 óra alatt. Termelés: 3,0 g (37,8%) fehér por.

Op.: 103-105 °C

VRK: Rf.: 0,42

Réteg: Kieselgel 60;

Eluens: PhMe - MeOH - EtOAc - cc. NH₄OH

7:6:6:1

Analízis: (C₁₅H₂₂N₂O₃, számított/mért [%]):

C 64,72/64,25 H 7,97/7,91 N 10,05/9,95

Spektroszkópiai adatok:

IR: (jellemző sávok [cm '] /KBr): 3389, 3194,

2932, 1663, 1590,1310, 1132, 1045, 717.

'H-NMR: (250 MHz, oldószer: CDC1₃; referens:

TMS: 0,0 [ppm]) 7,88 d, 2H (fenil 2-6); 7,35-7,52 m, 3H (fenil 3-4-5); 7,0 b, 2H (NH, OH); 4,1 d, 2H (NOCH₂); 3,90 m, 1H (CHOH); 2,54 m, 2H (CH₂N);

2,4 m, 4H (piperidin 2xNCH₂); 1,52 m, 4H és 1,4 m, 2H (piperidin 3xCH₂).

^I3C-NMR: (63 MHz, oldószer: CDC1₃, referens:

CDC1₃, 77,0 [ppm]) 160,0 (C = O); 132,0, 131,7, 128,5,

127,1 (fenil 1 -4-{2,6}-{3,5}); 78,5 (NOCH₂); 66,0 (CHOH); 60,5 (CH₂N); 54,7 (piperidin 2xNCH₂); 25,7 és 24,0 (piperidin 3xCH₂).

2. példa

N-[2-Hidroxi-3-(piperidin-1 -il)-propoxi]-3-piridinkarboxamid

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási komponensekként 3,7 g (21 mmol) N-hidroxi-3-piridin-karboxamid-káliumsót és 3,74 g (21 mmol) l-klór-3-(piperidin-l-il)-2-propanolt használunk; továbbá a terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. (Töltet: 120 g, Kieselgel 60, 230-400 mesh, eluens: kloroform :metanol=2:1; majd 1:1)

Az így nyert halványsárga olajat aceton-hexán elegyből (1:1,2) kristályosítjuk -10 °C-on 3-4 nap alatt. Termelés: 1,97 g (35,3%) fehér por.

Op.: 109-111 °C

VRK: Rf.: 0,16

HU 216 830 Β

Réteg: Kieselgel 60;

Eluens: PhMe - MeOH - EtOAc - cc. NH₄OH

7:6:9:1

Spektroszkópiai adatok:

IR: (jellemző sávok [cm¹] /KBr): 3169, 2951, 1593, 1553, 1342, 1142, 1111,960, 729.

H-NMR: (250 MHz, oldószer: CDC1₃; referens: TMS: 0,0 [ppm]) 8,98 s, 1H; 8,54 d, 1H; 8,08 d, 1H; 7,25 m, 1H (piridin 2-Ó-4-5); 7,72 b, 2H (NH, OH); 4,23 m, 1H, (CHOH); 3,99 q, 2H (NOCH₂); 2,58-2,84 m, 6H (3xNCH₂); 1,61 m, 4H; 1,47 m, 2H (piperidin 3xCH₂).

^I3C-NMR: (63 MHz, oldószer: CDC1₃, referens: CDClj, 77,0 [ppm]) 162,9 (C=O); 150,8, 148,1, 134,9, 129,8, 123,1 (piridin 2-Ó-4-3-5); 77,4 (NOCH₂); 65,6 (CHOH); 60,2 (CH₂N); 54,7 (piperidin 2xNCH₂); 26,0 és 24,1 (piperidin 3xCH₂).

3. példa

N-[2-Hidroxi-3-(piperidin-l-il)-propoxi)-3-(trifluormetil)-benzamid

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási komponensekként 2 g (6,8 mmol) N-hidroxi-3-(trifluor-metil)-benzamid-káliumsót és 1,2 g (6,8 mmol) 1-klór-3-(píperidin-1-il)-2propanolt használunk.

A terméket aceton-éter 1:1 arányú elegyéből kristályosítjuk 0 °C-on 12 óra alatt.

Termelés: 1,1 g (37%) fehér por.

Op.: 129-131 °C VRK: Rf.: 0,29

Réteg: Kieselgel 60;

Eluens: PhMe - MeOH - EtOAc - cc. NH₄OH

7:6:6:1

Spektroszkópiai adatok:

IR: (jellemző sávok [cm·] /KBr): 3435,3042,2943,

1610,1580,1456,1315,1269,1128,1096,951,816,694.

H-NMR: (250 MHz, oldószer: CDC1₃; referens: TMS: 0,0 [ppm]) 8,1 s, 1H; 7,96 d, 1H; 7,67 d, 1H; 7,49 m, 1H (fenil 2-4-Ó-5); 7,0-7,25 b, 2H (NH, OH); 4,09-4,13 m, 2H (NOCH₂); 3,95 m, 1H (CHOH); 2,62 m, 2H (CH₂N); 2,48 m, 4H (piperidin 2xNCH₂); 1,58 m, 4H és 1,45 m, 2H (piperidin 3xCH₂).

³C-NMR: (63 MHz, oldószer: CDC1₃, referens: CDC1₃, 77,0 [ppm]) 163,6 (C=O); 133,7, 131,0, 130,3, 129,0, 127,7, 124,1 (fenil 1-3-5-6-2 v. 4); 123,7 (CF₃); 78,0 (NOCH₂); 66,3 (CHOH); 60,6 (CH₂N); 54,8 (piperidin 2xNCH₂); 25,5 és 23,8 (piperidin 3 xCH₂)

4. példa

N-[2-Hidroxi-3-(piperidin-l-il)-propoxi]-2-(3,4dimetoxi-fenil)-acetamid

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási komponensekként 0,60 g (2,4 mmol) N-hidroxi-2-(3,4-dimetoxi-fenil)-acetamidkáliumsót és 0,427 g (2,40 mmol) l-klór-3-(piperidinl-il)-2-propanolt használunk.

Az olajos bepárlási maradékot (0,45 g) 2 ml aceton-hexán 2:3 arányú elegyéből kristályosítjuk 0 °Con 12 óra alatt.

Termelés: 250 mg (29,4%) fehér por.

Op.: 103-105,5 °C

VRK: Rf.: 0,44

Réteg: Kieselgel 60;

Eluens: PhMe - MeOH - EtOAc - cc. NH₄OH

7:6:6:1

Spektroszkópiai adatok:

IR: (jellemző sávok [cm ] /KBr): 3358,2941,1657, 1516, 1159, 1032,795.

H-NMR: (250 MHz, oldószer: CDC1₃; referens: TMS: 0,0 [ppm]) 6,78-6,87 d+s, 3H (fenil 2-5-6);

6,3 b, 2H (NH, OH); 3,94 d, 2H, (NOCH₂); 3,85 s, 3H (2xOCH₃); 3,42 s, 2H (CH₂CO); 2,48 m, 2H (CH₂N); 2,32 m, 4H (piperidin 2xCH₂); 1,55 m, 4H és 1,43 m, 2H (piperidin 3xCH₂).

³C-NMR: (63 MHz, oldószer: CDC1₃, referens: CDC1₃, 77,0 [ppm]) 169,0 (C=O); 148,9, 148,1, 126,5,

121,2, 112,2,111,3, (fenil 3-4-6-1-2-5); 78,9 (NOCH₂);

65.5 (CHOH); 60,3 (CH₂N); 55,7 (piperidin 2xCH₂N);

54.6 (2xOCH₃); 39,9 (CH₂CO); 25,8 és 23,9 (piperidin 3xCH₂).

5. példa

N- [2-Hidroxi-3-(piperidin-1 -il)-propoxi]-3,3-difenilpropionamid

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási komponensekként 4,4 g (15,8 mmol) N-hidroxi-3,3-difenil-propionamid-káliumsót és 2,8 g (15,8 mmol) l-klór-3-(piperidin-l-il)-2-propánok használunk.

Az olajos bepárlási maradékot aceton-hexán 2:3 arányú elegyéből kristályosítjuk -70 °C-on.

Az azonnal kiváló nyersterméket szárítás után 5,5szeres izopropanolból átkristályosítjuk.

Termelés: 1,66 g (27,6%) fehér por.

Op.: 125-127,5 °C

VRK: Rf.: 0,56

Réteg: Kieselgel 60

Eluens: PhMe - MeOH - EtOAc - cc. NH₄OH

7:6:9:1

Spektroszkópiai adatok:

IR: (jellemző sávok [cm·] /KBr): 3175,2932,1659, 1497, 1082, 750, 690.

H-NMR: (250 MHz, oldószer: CDC1₃; referens: TMS: 0,0 [ppm]) 7,18-7,31 m, 10H (2xfenil); 4,6 t, 1H (difenil-CH); 3,72 d, 2H (NOCH₂); 3,52 m, 1H (CHOH); 2,8 d, 2H (CHCH₂CO); 2,48 m, 2H (CH₂N); 2,26 m, 4H (piperidin 2xNCH₂); 1,58 és 1,45 (piperidin 3xCH₂).

³C-NMR: (63 MHz, oldószer: CDC1₃, referens: CDC1₃, 77,0 [ppm]) 169,0 (C=O); 143,2, 127,8, 127,6,

126.6 (2xfenil l-{2,6}-{3,5}-4); 78,7 (NOCH₂); 65,6 (CHOH); 60,24 (NCH₂); 54,7 (piperidin 2xNCH₂); 47,0 (CH₂CO); 40,0 (CHCH₂); 26,0 és 24,1 (piperidin 3xCH₂).

6. példa

N-[2-Hidroxi-3-(ciklohexil-amino)-propoxi]benzamid

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási komponensekként 2,5 g

HU 216 830 Β (14 mmol) N-hidroxi-benzamid-káliumsót és 2,72 g (14 mmol) l-klór-3-(ciklohexil-amino)-2-propanolt használunk.

A nyers kristályos terméket 25-szörös izopropanolból átkristályosítjuk.

Termelés: 0,54 g (14%) fehér por.

Op.: 166-170 °C.

VRK: Rf.: 0,34

Réteg: Kieselgel 60

Eluens: PhMe - MeOH - EtOAc - cc. NH₄OH

7:6:6:1

Spektroszkópiai adatok:

IR: (jellemző sávok [cm-'] /KBr): 3422, 2935, 1620, 1588, 1547, 1335, 1124, 1098, 708.

'H-NMR: (250 MHz, oldószer: d₆-DMSO); referens: DMSO: 2,5 [ppm]) 7,78 d, 2H (fenil 2-6);

7,4-7,52 m, 3H (fenil 3-4-5); 4,45 b, 3H (2xNH, OH); 3,90-4,0 m, 3H (CHOH, NOCH₂); 2,35-2,8 m, 3H (CH₂N, NCH); 1,0-1,95 m, 1OH (5xCH₂).

7. példa

N-[2-Hidroxi-3-(dietil-amino)-propoxi]-benzamid

Az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási komponensekként 2,2 g (12 mmol) Nhidroxi-benzamid-káliumsót és 2,0 g (12 mmol) 1-klór3-(dietil-amino)-2-propanolt használunk; továbbá a terméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk (Töltet: 120 g, Kieselgel 60, 230-400 mesh; eluens: aceton). Termelés: 0,73 g (23%) halványsárga olaj.

VRK: Rf.: 0,39

Réteg: Kieselgel 60

Eluens: PhMe - MeOH - EtOAc - cc. NH₄OH

7:6:6:1

Spektroszkópiai adatok:

'H-NMR: (250 MHz, oldószer: CDC1₃; referens: TMS: 0,0 [ppm] 7,75 d, 2H (fenil 2-6); 7,34-7,47 m, 3H (fenil 3-4-5); 6,8 b, 2H (NH, OH); 3,84-4,15 m, 3H (CHOH, NOCH₂); 2,49-2,62 m, 6H (3xCH₂N); 1,0 t, 6H (2xCH₃).

'³C-NMR: (63 MHz, oldószer: CDC1₃, referens: CDC1₃, 77,0 [ppm]) 165,7 (C=O); 131,8, 131,5, 128,3, 126,9 (fenil 1-4-2,6-3,5); 78,4 (NOCH₂); 66,3 (CHOH); 54,9 (CH₂N); 46,9 (2xNCH₂); 11,3 (2xCH₃).

8. példa

N-[2-Hidroxi-3-(terc-butil-amino)-propoxi]-benzamid

1,3 ml (1,41 g, 15,2 mmol) epiklórhidrint csepegtetünk körülbelül 10 perc alatt 1,6 ml (1,11 g, 15,2 mmol) terc-butil-amin 8 ml etanolos oldatához kevertetés és hűtés közben úgy, hogy a belső hőmérséklet 20 °C alatt maradjon. Ezután a reakcióelegyet 3 napig állni hagyjuk. Ekkor 0,8 g (14,3 mmol) kálium-hidroxidot feloldunk 20 ml etanol és 3 ml víz elegyében. Ehhez adunk 2,66 g (15,2 mmol) N-hidroxi-benzamid-káliumsót és az előbbiekben elkészített l-klór-3-(terc-butil-amino)2-propanol fenti etanolos oldatát. Továbbiakban az 1. példában leírtakkal azonos módon járunk el.

Termelés: 0,58 g (14,1%) fehér por.

Op.: 89-91 °C

VRK: Rf.: 0,21

Réteg: Kieselgel 60

Eluens: PhMe - MeOH - EtOAc - cc.NH₄OH

7:6:6:1

Spektroszkópiai adatok:

IR: (jellemző sávok [cm '] /KBr): 3410,2950,1650, 1575, 1380, 1352, 1072, 822, 704.

'H-NMR: (250 MHz, oldószer: CDC1₃; referens: TMS: 0,0 [ppm]) 9,00-11,5 b, 2H, (2xNH v. OH), 7,90 s, 2H (fenil 2-6); 7,26 s, 3H (fenil 3-4-5); 4,48-4,63 m, 2H (NOCH₂); 3,77-3,84 m, 1H (CHOH); 2,60-2,74 m, 2H (CH₂N); 1,12 s, 3H (3xCH₃).

^I3C-NMR: (63 MHz, oldószer: CDC1₃, referens: CDC1₃, 77,0 [ppm]) 162,3 (C=O); 137,2, 128,2, 127,6,

126,6 (fenil 1-4-2,6-3, 5); 73,5 (NOCH₂); 67,0 (CHOH);

54,5 (C-[CH₃]₃); 45,3 (CH₂N); 25,5 (3xCH₃).

9. példa

N - [2-Hidroxi-3 -(terc-butil-amino)-propoxi] -3(trifluor-metil)-benzamid

Mindenben a 8. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási komponensekként 1,3 ml (1,41 g, 15,2 mmol) epiklórhidrint, 1,6 ml (1,11 g,

15.2 mmol) terc-butil-amint és 3,42 g (15,2 mmol) Nhidroxi-3-(trifluor-metil)-benzamid-káliumsót használunk.

Termelés: 0,85 g (17,3%) fehér por.

Op.: 156-158 °C

VRK: Rf.: 0,24

Réteg: Kieselgel 60

Eluens: PhMe - MeOH - EtOAc - cc. NH₄OH

7:6:6:1

Spektroszkópiai adatok:

IR: (jellemző sávok [cm¹] /KBr): 2976,2858,1612,

1556,1379,1352,1313,1273,1165,1130,1072,694.

'H-NMR: (250 MHz, oldószer: CDC1₃; referens: TMS: 0,0 [ppm]) 9,00-11,7 b, 3H, (2xNH, OH), 8,15 s+m, 2H (fenil 2-4); 7,37-7,55 m, 2H, (fenil 5-6); 4,43-4,60 m, 2H (NOCH₂); 3,76-3,83 m, 1H (CHOH); 2,62 b, 2H (CH₂N); 1,13 s, 3H (3xCH₃).

¹³C-NMR: (63 MHz, oldószer: CDC1₃, referens: CDC1₃, 77,0 [ppm]) 160,8 (C=O); 137,9, 130,0, 129,7, 128,0, 124,9, 123,5 (fenil l-3-5-6-2[4]-4[2]); 124,4 (CF₃); 73,5 (NOCH₂); 66,9 (CHOH); 54,8 (C-[CH₃]₃);

45.3 (CH₂N); 25,4 (3xCH₃).

10. példa

N-[2-Hidroxi-3-(piperidin-1 -il)-propoxi]-3-piridinkarboxamid

0,57 g 3-(3-piridil)-5-(piperidin-l-il-metil)-5,6-dihidro-1,4,2-dioxazint 7,5 ml 1:1 arányú vizes sósavban oldunk, és 5 napon át állni hagyjuk. A hidrolízis teljessé válása után az elegyet telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal pH=9-re lúgosítjuk, majd vákuumban szárazra pároljuk.

A maradékot 3x10 ml diklór-metánnal extraháljuk, majd ismét bepároljuk. Az így nyert halványsárga olajat a 2. példában leírtak szerint kristályosítjuk.

Termelés: 0,38 g (62,8%) fehér por.

A kapott termék minősége és jellemzői megegyeznek a

2. példában leírtakkal.

HU 216 830 Β

11. példa

3-(3-Piridil)-5-(piperidin-1 -il-metil)-5,6-dihidro-1,4,2dioxazin (A tennék) és metil-N-[2-hidroxi-3-(piperidin-l-il)-propoxi]-3-piridin-karboximidát (B tennék)

11,36 g (0,0382 mól) N-[2-hidroxi-3-(piperidin-lil)-propoxi]-3 -piridin-karboximidoil-kloridot feloldunk 60 ml abs. metanolban, majd körülbelül 5 perc alatt 25 ml (0,1 mól) 25%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 3 órán át visszafolyatás közben forraljuk, majd bepároljuk. A maradékot 210 ml diklór-metánban keveijük fél órán át, majd a kivált nátrium-kloridot kiszűijük. A diklór-metános fázist 50 ml vízzel és 50 ml telített sóoldattal mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk.

A nyerstermékelegyet (9,8 g) oszlopkromatográfiával választjuk szét. Töltet: 150 g Kieselgel 60 (230-400 mesh), eluens: etil-acetát-aceton=5:1 A termék: 6,68 g (67,3%) halványsárga olaj.

VRK: Rf.: 0,55

Réteg: Kieselgel 60

Eluens: metanol-aceton-etil-acetát 1:1:1 Spektroszkópiai adatok:

IR: (jellemző sávok [cm '] /KBr): 2951,1701,1610, 1590, 1470, 1354, 1100, 885, 700, 575.

'H-NMR: (250 MHz, oldószer: CDC1₃; referens: TMS: 0,0 [ppm]) 9,05 s, 1H; 8,67 d, 1H; 8,10 d, 1H; 7,32 m, 1H (piridin 2-6-4-5); 4,60 m, 1H, (CHO); 4,35 dd, 1H, J²lransz=2,8 Hz, (NOCH_aH_b); 3,92 d, 1H, J²cisz=6,7 Hz, 1^=11,5 Hz (NOCH_aH_b) 2,4-2,65 m, 6H (3xNCH₂); 1,60 m, 4H; 1,42 m, 2H (piperidin 3x CH₂).

'3C-NMR: (63 MHz, oldószer: CDC1₃, referens; CDC1₃, 77,0 [ppm]) 152,3 [C(O)=N]; 151,2, 147,1, 133,0, 126,6, 123,0 (piridin 2-6-4-3-5); 72,4 (CHO); 66,9 (NOCH₂); 59,4 (CH₂N); 55,7 (piperidin 2xNCH₂); 26,0 és 24,0 (piperidin 3xCH₂).

B termék: 2,95 g (29,7%) halványsárga olaj.

VRK: Rf.: 0,23

Réteg: Kieselgel 60

Eluens: metanol-aceton-etil-acetát 1:1:1 Spektroszkópiai adatok:

'H-NMR: (250 MHz, oldószer: CDC1₃; referens: TMS: 0,0 [ppm]) 9,04+8,93 2 x s, 1H; 8,60 d, 1H; 8,16+7,962 x d, 1H; 7,33 m, 1H (piridin 2-Ó-4-5); 4,09 m, 2H (NOCH₂); 4,02 m, 1H, (CHOH); 3,83 s, (OCH₃); 2,34-2,60 m, 6H (3xNCH₂); 1,60 m, 4H; 1,43 m, 2H (piperidin 3xCH₂).

¹³C-NMR: (63 MHz, oldószer: CDC1₃, referens: CDClj, 77,0 [ppm]) 156,7+152,4 [C(OCH₃)]_; 150,6, 149,7+148,0, 136,7+134,0, 126,4+125,4, 122,8 (piridin 2-Ő-4-3-5); 77,0 (NOCH₂); 65,3 (CHOH); 61,2 (CH₂N); 54,7 (OCH₃); 54,6 (piperidin 2xNCH₂);

26,4 és 24,1 (piperidin 3xCH₂).

12. példa

3-(3-Piridil)-5-(piperidin-1 -il-metil)-5,6-dihidro-1,4,2dioxazin

0,5 g (2 mmol) N-hidroxi-3-piridin-karboximidoilkloridot és 0,71 g (4 mmol) 1 -klór-3-(piperidin-l-il)-2propanolt feloldunk 10 ml abs. tetrahidrofuránban, majd 0 °C-ra hűtjük. A hőmérsékletet 0 °C-on tartva ml (4 mmol) 25%-os metanolos nátrium-metilát-oldatot csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 0 °C-on, majd 4 órán át szobahőfokon keverjük, majd bepároljuk. A maradékot 15 ml etil-acetátban oldjuk fel, majd kétszer 5 ml vízzel és 5 ml telített sóoldattal rázzuk ki. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szüljük, végül bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk.

Töltet: 150 g Kieselgel 60 (230-400 mesh), eluens: etil-acetát-aceton=5:1.

Termelés: 228 mg (45%) halványsárga olaj.

A kapott termék minősége és jellemzői mindenben megegyeznek all. példában leírtakkal.

13. példa

3-(3-Piridil)-5-dietil-amino-metil-5,6-dihidro-1,2,4dioxazin-hidroklorid

Mindenben all. példa szerint járunk el, a nyersterméket etil-acetát-aceton 5:1 elegyével, szilikagélen oszlopkromatográfiával tisztítjuk, majd a kapott olajos terméket izopropanolos közegben, sósavas izopropanollal hidroklorid sóvá alakítjuk.

Termelés: 29,1%.

Op.: 167-170 °C (iPrOH)

Spektroszkópiai adatok:

IR (jellemző sávok [cm '] /KBr): 2970, 2934, 1607, 1362, 1069, 1015,889,812,708.

'H-NMR (250 MHz, oldószer: CDC1₃ referens: TMS 0,0 [ppm]): 9,0 s, 8,62 d, 8,08 d, 7,32 m, 4H (piridin: 2-Ő-4-5); 4,52 m, 1H, (CHO); 4,28 dd, 1H (OCH_2cq); 3,94 dd, 1H (OCH_2ax); 2,5-2,8 m, 6H (3xNCH₂); 1,03, 6H (2xCH₃).

^I3C-NMR (63 MHz, oldószer:CDC1₃ referens: CDClj 77,0 [ppm]): 152,3 (C=N-O); 151,1, 147,0, 133,0, 126,6, 123,0 (piridin: 2-6-4-3-5); 73,0 (CHO); 66,7 (OCH₂); 53,6 (NCH₂); 48,3 (2xNCH₂); 12,1 (2x CHj).

Analízis (számított/mért [%] C: 54,6/54,1 H: 7,0/7,0 N: 14,7/14,4.

14. példa

3-Fenil-5-[(piperidin-1 -il)-metil]-5,6-dihidro-1,4,2dioxazin

Mindenben all. példa szerint járunk el, a terméket etil-acetátos extrakcióval izoláljuk.

Nyerstermék: 544 mg halványsárga olaj.

Kromatográfiás tisztítás után 210 mg VRK alapján tiszta terméket nyerünk.

Termelés: 21%.

Spektroszkópiai adatok:

'H-NMR (250 MHz, oldószer: CDC1₃ referens: TMS 0,0 [ppm]): 7,8.d, 2H, 7,35-7,45 m, 3H (fenil: 2-6 és 3-5-4); 4,52-4,62 m, 1H (OCH); 4,23 dd, 1H (OCH_2cq); 4,39 dd, 1H (OCH_2ax); 2,68 d, 2H (CH₂N); 2,35-2,5 m, 4H (piperidin: 2xNCH₂); 1,4-1,7 m, 6H (piperidin: 3xCH₂) ^l3C-NMR (63 MHz, oldószer: CDClj referens: CDClj 77,0 [ppm]): 153,9 (C=N-O); 130,5,130,3,128,1,

125,6 (fenil: 1-4-2,6-3,5); 72,1 (OCH); 66,6 (OCH₂); 59,5 (CH₂N); 55,3 (piperidin: 2xCH₂N); 26,0 és 24,0 (piperidin 3xCH₂).

HU 216 830 Β

Analízis (számított/mért [%]):C: 69,2/68,9 H: 7,7/7,75 N: 10,8/10.

15. példa

N-[2-Hidroxi-3-(piperidin-l-il)-propoxi]-l-naf)alinkarboxamid

Mindenben az 1. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy kiindulási anyagként N-hidroxi-1naftalin-karboxamid-káliumsót használunk.

Termelés: 14%.

Op.: 104-107 °C (aceton-hexán).

Spektroszkópiai adatok:

IR (jellemző sávok [cm¹] /KBr,): 3375, 2934, 2200-3200 b, 1641, 1439, 1325, 1113,779.

'H-NMR (250 MHz, oldószer: CDC1₃ referens: TMS 0,0 [ppm]): 8,3 d, 7,92 d, 7,83 dd, 7,35-7,6 m, 7H (naftalin); 6,2 b, 2H (NH, OH); 3,86-4,16 m, 3H (CHOH, NOCH₂); 2,25-2,57 m, 6H (3xNCH₂); 1,32-1,6 m, 6H (piperidin 3xCH₂).

^I3C-NMR (63 MHz, oldószer:CDC1₃ referens: CDC1₃ 77,0 [ppm]): 167,2 (C=O); 133,6, 130,7, 130,4 (naftalin>C = ); 131,5, 128,2, 127,2, 126,5, 125,7,

125,2, 124,5 (naftalin -CH=); 79,0 (NOCH₂); 66,1 (CHOH); 60,5 (CH₂N); 54,6 (piperidin 2xNCH₂); 25,8 és 24,0 (piperidin 3xCH₂).

Analízis (számított/mért [%], limit: ±0,4%):C: 69,4/69,7 H: 7,4/7,4N: 8,5/8,52.

16. példa

N-[2-Hidroxi-3-(piperidin-1 -il)-propoxi]-2-tiofénkarboxamid

1,74 g (10 mmol) l-amino-oxi-2-hidroxi-3-(l-piperidinil)-propánt (2,651,083 számú NSZK-beli közrebocsátási irat) feloldunk 20 ml kloroformban és lehűtjük 0 °C-ra. 1,47 g (10 mmol) 2-tenoil-klorid 10 ml kloroformban készített oldatát adjuk hozzá cseppenként 10 perc alatt. A reakcióelegyet 1 órán át szobahőfokon kevertetjük, majd szárazra pároljuk, és a terméket éterrel izoláljuk.

Termelés: 77%.

Op.: 112-116 °C.

Spektroszkópiai adatok:

IR (jellemző sávok [cm '] /KBr): 3204, 2970, 2359, 1574, 1309, 1107, 957, 727.

>H-NMR (250 MHz, oldószer: CDC1₃ referens: TMS 0,0 [ppm]): 7,62 s, 7,42 d, 7,04 dd, (tiofén

2- 5-4); 7,25 b, 2H (OH,NH); 4,0-4,22 m, 2H (NOCH₂); 3,85-4,0 m, IH (CHOH); 2,42-2,75 m, 6H (CH₂N); 1,40-1,70 m, 6H (piperidin 3xCH₂).

¹³C-NMR (63 MHz, oldószer: CDC1₃ referens: CDC1₃ 77,0 [ppm]): 161,4 (C=O); 136,0, 129,7, 128,9,

127,4 (tiofén 3-2-5-4); 78,3 (NOCH₂); 65,8 (CHOH);

60,6 (CH₂N); 54,6 (piperidin 2xCH₂N); 25,3 és 23,7 (piperidin 3xCH₂).

17. példa

3- (3-Piridil)-5-terc-butil-amino-5,6-dihidro-1,4,2dioxazin

1,92 g (6,7 mmol) N-[2-hidroxi-3-(terc-butil-amino)-propoxi]-3-piridin-karboximidoil-kloridot feloldunk ml IN nátrium-hidroxid és 57 ml dioxán elegyében, majd 8 órán át refluxoltatjuk (100 °C). Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot 100 ml diklór-metánban feloldjuk, és 3x50 ml vízzel rázzuk ki. A diklórmetános fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. Az enyhén drappos, szilárd anyagot 30 ml éterrel eldörzsölve kristályosítjuk, majd szüljük.

Termelés: 290 mg (17%).

Op.: 80-82,5 °C.

Spektroszkópiai adatok:

IR (jellemző sávok [cm '] /KBr): 3309, 2963, 1607,

1366, 1130, 1117, 978, 925,710.

'H-NMR (250 MHz, oldószer: CDC1₃ referens:TMS 0,0 [ppm]): 9,05 s, 8,64 d, 8,12 d, 7,33 m 4H (piridin 2-Ó-4-5); 4,54 m, IH (CHO); 4,3 dd, IH (OCH_2cq); 3,99 dd, IH (OCH_2ax); 2,8-3,05 m, 2H (NCH₂); l,13bs,9H (3xCH₃).

'³C-NMR (63 MHz, oldószer: CDC1₃ referens:

CDC1₃ 77,0 [ppm]): 152,3 (C=N-O); 151,2,147,0,133,0, 126,6, 123,0 (piridin: 2-Ó-4-3-5); 74,6 (CHO); 66,4 (NOCH₂); 50,4 (C[CH₃]₃); 43,1 (CH₂N); 28,9 (3xCH₃).

Claims

1. (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik, ahol

R, jelentése hidrogénatom vagy 1-7 szénatomos alkilcsoport;

R, és R₂ jelentése a kapcsolódó nitrogénatommal együtt 5-7 tagú, adott esetben további oxigén-, nitrogénvagy kénatomot tartalmazó telített heterociklusos gyűrűt alkot;

R₃ jelentése piridil-, tienil- vagy difenil-metil-csoport, adott esetben halogénatommal, trifluor-metil-csoporttal, 1-6 szénatomos alkoxicsoporttal 1-3-szorosan helyettesített fenilcsoport, mely adott esetben benzolgyűrűvel kondenzált lehet;

a) Z+Y=O; Q=H; X=OH, továbbá az (Eb) általános képletű vegyületek esetében

b) X+Y=O; Z+Q=kémiai kötés, továbbá az (I/c) általános képletű vegyületek esetében

c) Z+Q=kémiai kötés, X=OH, Y=OR₄ - ahol R₄ jelentése 1-7 szénatomos alkilcsoport. (Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)

2. Az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek, ahol

Rj hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport,

R₂ 1-5 szénatomos alkil- vagy 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport, és

R, és R₂ együttes jelentése R₃, A, Q, X, Y és Z az 1. igénypontban megadott.

(Módosítási elsőbbsége: 1994. 07. 01.)

3. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek és savaddíciós sóik előállítására, ahol

HU 216 830 Β

R], R₂, R₃, A, X, Y, Z és Q az 1. igénypontban megadott, azzal jellemezve, hogy

a) az (I/a) általános képletű vegyületek előállítására

A/l egy (II) általános képletű hidroxámsavat, illetve annak sóját - ahol

M jelentése hidrogén-, alkáli-, alkáliíbldfém- vagy kvatemer alkil-ammónium-ion,

R₃ és A jelentése azonos az (I) általános képletben megadottakkal 0,1-2,0 ekvivalens szervetlen vagy szerves bázis jelenlétében alkilezünk egy (III) általános képletű 3-amino2-propanol-származékkal, ahol

L kilépőcsoport, amelyet kívánt esetben (L=klóratom) „in situ” állítunk elő, epiklórhidrin és a megfelelő aminvegyület addíciójával; vagy

A/2 egy (V) általános képletű O-(2-hidroxi-3-amino-propil)-hidroxil-amin-származékot, ahol R_t és R₂ jelentése megegyezik az (I) általános képletben megadottakkal, acilezünk egy (VI) általános képletű savszármazékkal - ahol R₃ a fenti és

T hidroxilcsoport vagy aktiválócsoport, vagy

A/3 egy (I/b) általános képletű 5-amino-metil-5,6-dihidro-1,4,2-dioxazin-származékot vizes szervetlen sav vagy szerves sav hozzáadásával elhidrolizálunk, vagy

b) az (I/b) általános képletű vegyületek előállítására

B/l egy (IX) általános képletű hidroximsav-halogenidet - ahol

Híg jelentése klór-, brómatom egy (III) általános képletű 3-amino-2-propanol-származékkal, amely az 1-helyzetben L kilépőcsoportot tartalmaz, 1-10 ekvivalens erős bázis jelenlétében ciklizálunk; vagy

B/2 egy (VII) általános képletű O-(2-hidroxi-3-amino-propil)-hidroximsav-halogenidet - ahol Híg jelentése klór-, brómatom - bázis jelenlétében ciklizálunk; vagy

c) az (I/c) általános képletű vegyületek előállítására egy (VII) általános képletű 0-(2-hidroxi-3-aminopropilj-hidroximsav-halogenidet - ahol a szubsztituensek jelentése megegyezik a B/2 eljárásnál megadottakkal - 1-10 ekvivalens alkálifém-alkoholát megfelelő alkoholos oldatával forralunk;

és kívánt esetben egy keletkezett szabad vegyületet savaddíciós sójává alakítunk.

(Elsőbbsége: 1992.07.21.)

4. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyszerészetileg elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza, ahol R_b R₂, R₃, A, X, Y, Z és Q az 1. igénypontban megadott.