JPWO2021086966A5

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Publication number: JPWO2021086966A5
Application number: JP2022525282A
Authority: JP
Publication date: 2023-11-06

Claims

下記の構造式によって表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｙ^１及びＹ^２がそれぞれ、ＣＲ^ｃまたはＮであり、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ^ｃが、－Ｈ、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルであり、
ｐが、１または２であり、
ｎが、０、または１～８の整数であり、
ｎが、０以外のときには、Ｒ^１が、それぞれの存在において、独立して、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキルまたはＣ_１－Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ^２が、それぞれの存在において、独立して、－Ｈ、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_１０ハロシクロアルキルであるか、あるいは２つのＲ^２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ^３が、－ＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^４が、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであるか、あるいはＲ^３及びＲ^４が、それらの間にある原子と一体となって、５～７員の複素環を形成し、前記複素環が、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｄ－Ｅが、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｏ－ＣＨ_２及びＣＨ_２－Ｏからなる群から選択されており、
Ｒ^５及びＲ^６が、一体となって、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、またはＤ－Ｅを含む環と縮合した部分飽和複素環基を形成し、Ｒ^５及びＲ^６によって形成された環が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択したヘテロ原子を１個、２個または３個、任意に含んでもよく、前記環が、１個、２個または３個のＲ^７置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ^７が独立して、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ^８Ｒ^９、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル及びＣ_３－Ｃ_１０ハロ－シクロアルキルからなる群から選択されており、前記Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシまたはＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ^８及びＲ^９が独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_１－Ｃ_４アルキル－Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシから選択されているか、またはＲ^８及びＲ^９が、それらと結合している窒素原子と一体となって、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、前記環が、Ｎ及びＯから選択した追加のヘテロ原子を１つ含んでもよく、前記ヘテロシクロアルキル基が、１個または２個のＣ_１－Ｃ_４アルキルで任意に置換されていてもよい、
前記化合物またはその薬学的に許容される塩。
下記の構造式によって表される化合物である、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記式中、
Ｄ－Ｅ、Ｒ^５及びＲ^６によって形成された二環が、下記からなる群から選択されており、
式中、Ｄ－Ｅが、ＣＨ_２ＣＨ_２、Ｏ－ＣＨ_２及びＣＨ_２－Ｏからなる群から選択されており、
ｍが、０、１または２であり、
Ｒ^７が独立して、ハロ、ヒドロキシル、ＮＲ^８Ｒ^９、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル及びＣ_３－Ｃ_１０ハロシクロアルキルからなる群から選択されており、前記Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシまたはＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ^８及びＲ^９が独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_１－Ｃ_４アルキル－Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシから選択されているか、またはＲ^８及びＲ^９が、それらと結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピペラジン、モルホリンもしくはピペリジンを形成してもよく、前記ピペラジン、モルホリンまたはピペリジンが、１個または２個のＣ_１－Ｃ_４アルキルで任意に置換されていてもよい、
請求項１もしくは２のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記式中、
Ｙ^１がＣＲ^ｃであり、Ｙ^２がＮであり、
Ｒ^ｃが、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルであり、
Ｄ－Ｅが、ＣＨ_２－Ｏであり、
ｍが、０、１または２であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ^１が、Ｈ、ハロまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記式中、
Ｙ^１がＣＲ^ｃであり、Ｙ^２がＮであり、
Ｒ^ｃが、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルであり、
Ｄ－Ｅが、Ｏ－ＣＨ_２であり、
ｍが、０、１または２であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ^１が、Ｈ、ハロまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、
請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記Ｄ－Ｅ、Ｒ^５及びＲ^６によって形成された二環が、下記からなる群から選択されている、請求項１、２、３もしくは４のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
下記の構造式によって表される化合物、またはその薬学的に許容される塩である、請求項１、２、３、４または６のいずれか１項に記載の化合物
。
下記の構造式（Ｉａ）によって表される化合物、
またはその薬学的に許容される塩であって、式中、
Ｙ^１及びＹ^２がそれぞれ、ＣＲ^ｃまたはＮであり、Ｙ^１またはＹ^２の少なくとも１つが、Ｎであり、
Ｒ^ｃが、－Ｈ、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルであり、
ｐが、１または２であり、
ｎが、０、または１～８の整数であり、
ｎが、０以外のときには、Ｒ^１が、それぞれの存在において、独立して、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキルまたはＣ_１－Ｃ_４アルコキシであり、
Ｒ^２が、それぞれの存在において、独立して、－Ｈ、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_１０ハロシクロアルキルであるか、あるいは２つのＲ^２が、それらと結合している炭素原子と一体となって、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキルを形成し、
Ｒ^３が、－ＨまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、
Ｒ^４が、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキルまたはＣ_３－Ｃ_６シクロアルキルであるか、あるいはＲ^３及びＲ^４が、それらの間にある原子と一体となって、５～７員の複素環を形成し、前記複素環が、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシからなる群から独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｇ^１がＯであり、Ｇ^２がＣＨ_２であるか、またはＧ^１がＣＨ_２であり、Ｇ^２がＯであり、
Ｒ^５及びＲ^６が、一体となって、アリール、５員もしくは６員のヘテロアリール、またはＧ^１及びＧ^２を含む環と縮合した部分飽和複素環基を形成し、Ｒ^５及びＲ^６によって形成された環が、窒素、酸素及び硫黄から独立して選択したヘテロ原子を１個、２個または３個、任意に含んでもよく、前記環が、１個、２個または３個のＲ^７置換基で任意に置換されていてもよく、Ｒ^７が独立して、ハロ、ヒドロキシル、オキソ、ＮＲ^８Ｒ^９、シアノ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル及びＣ_３－Ｃ_１０ハロ－シクロアルキルからなる群から選択されており、前記Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシまたはＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ^８及びＲ^９が独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_１－Ｃ_４アルキル－Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシから選択されているか、またはＲ^８及びＲ^９が、それらと結合している窒素原子と一体となって、Ｃ_３－Ｃ_６ヘテロシクロアルキル環を形成してもよく、前記環が、Ｎ及びＯから選択した追加のヘテロ原子を１つ含んでもよく、前記ヘテロシクロアルキル基が、１個または２個のＣ_１－Ｃ_４アルキルで任意に置換されていてもよい、
前記化合物、またはその薬学的に許容される塩。
下記の式（ＩＩａ）によって表される化合物である、請求項８に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記式中、
Ｇ^１及びＧ^２、Ｒ^５及びＲ^６によって形成された二環が、下記からなる群から選択されており、
ｍが、０、１または２であり、
Ｒ^７が独立して、ハロ、ヒドロキシル、ＮＲ^８Ｒ^９、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシ、Ｃ_３－Ｃ_１０シクロアルキル及びＣ_３－Ｃ_１０ハロシクロアルキルからなる群から選択されており、前記Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシまたはＣ_３－Ｃ_１０シクロアルキルが、ハロ、ヒドロキシル、Ｃ_１－Ｃ_４ハロアルキル及びＣ_１－Ｃ_４アルコキシから独立して選択した１個、２個または３個の置換基で任意に置換されており、
Ｒ^８及びＲ^９が独立して、Ｈ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキル、Ｃ_３－Ｃ_６シクロアルキル及びＣ_１－Ｃ_４アルキル－Ｃ_１－Ｃ_４アルコキシから選択されているか、またはＲ^８及びＲ^９が、それらと結合している窒素原子と一体となって、アゼチジン、ピペラジン、モルホリンもしくはピペリジンを形成してもよく、前記ピペラジン、モルホリンまたはピペリジンが、１個または２個のＣ_１－Ｃ_４アルキルで任意に置換されていてもよい、
請求項８もしくは９に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記式中、
Ｙ^１がＣＲ^ｃであり、Ｙ^２がＮであり、
Ｒ^ｃが、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルであり、
Ｇ^１がＯであり、Ｇ^２がＣＨ_２であり、
ｍが、０、１または２であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ^１が、Ｈ、ハロまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、
請求項８～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記式中、
Ｙ^１がＣＲ^ｃであり、Ｙ^２がＮであり、
Ｒ^ｃが、ハロ、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルまたはＣ_１－Ｃ_４ハロアルキルであり、
Ｇ^１がＣＨ_２であり、Ｇ^２がＯであり、
ｍが、０、１または２であり、
ｎが、０または１であり、
Ｒ^１が、Ｈ、ハロまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルである、
請求項８～１０のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記式中、Ｇ^１、Ｇ^２、Ｒ^５及びＲ^６によって形成された二環が、下記からなる群から選択されている、請求項８～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
下記の式によって表される化合物である、請求項８～１１のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩
。
前記式中、Ｒ^１が、ハロまたはＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^ｃが、Ｈまたはハロであり、Ｒ^４が、Ｃ_１－Ｃ_４アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記式中、Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^ｃがＦであり、Ｒ^４がＣ_１－Ｃ_４アルキルである、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記式中、Ｒ^１がＣ_１－Ｃ_４アルキルであり、Ｒ^ｃがＨであり、Ｒ^４がＣ_１－Ｃ_４アルキルである、請求項１～１５のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記式中、Ｒ^７が、
である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
前記式中、Ｒ^７が、
である、先行請求項のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩。
請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物、またはその薬学的に許容される塩と、薬学的に許容される担体または希釈剤とを含む、医薬組成物。
神経変性疾患、タウオパチー、糖尿病、がん及びストレスから選択した疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物を有効量、または請求項２０に記載の医薬組成物を有効量含む、前記医薬組成物。
前記疾患または状態を、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、Ｂｌｕｉｔ病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＰ）、拳闘家認知症、石灰化を伴うびまん性神経原線維変化病、ダウン症候群、てんかん、家族性英国型認知症、家族性デンマーク型認知症、１７番染色体に連鎖する前頭側頭型認知症パーキンソニズム（ＦＴＤＰ－１７）、ゲルストマン・ストロイスラー・シャインカー病、グアドループ型パーキンソニズム、ハラーフォルデン・シュパッツ病（脳の鉄沈着を伴う神経変性疾患１型）、虚血性脳卒中、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、多系統萎縮症、筋緊張性ジストロフィー、ニーマンピック病（Ｃ型）、淡蒼球橋黒質変性症、グアム型パーキンソニズム認知症複合、ピック病（ＰｉＤ）、脳炎後のパーキンソン病（ＰＥＰ）、プリオン病（クロイツフェルト・ヤコブ病（ＧＪＤ）、変異型クロイツフェルト・ヤコブ病（ｖＣＪＤ）、致死性家族性不眠症、クールーを含む）、進行性皮質下グリオーシス、進行性核上麻痺（ＰＳＰ）、スティール・リチャードソン・オルスゼフスキー症候群、亜急性硬化性全脳炎、神経原線維型老年認知症、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択する、請求項２１に記載の医薬組成物。
前記疾患または状態を、急性虚血性脳卒中（ＡＩＳ）、アルツハイマー病、認知症、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、認知機能障害を伴う筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳｃｉ）、嗜銀顆粒性認知症、てんかん、虚血性脳卒中、軽度認知機能障害（ＭＣＩ）、ハンチントン病及びパーキンソン病から選択する、請求項２１及び２２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
前記疾患または状態が、アルツハイマー病である、請求項２１～２３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
Ｏ－ＧｌｃＮＡｃａｓｅを阻害するための医薬組成物であって、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物を有効量、または請求項２０に記載の医薬組成物を有効量含む、前記医薬組成物。
脳におけるタウの過剰リン酸化を特徴とする疾患または状態を治療するための医薬組成物であって、請求項１～１９のいずれか１項に記載の化合物を有効量、または請求項２０に記載の医薬組成物を有効量含む、前記医薬組成物。