JP5658139B2 - Bace阻害剤 - Google Patents
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Description
nは、0、1、または2であり、
R1は、ピリミジニル、クロロもしくはフルオロで必要に応じて置換されたピラジニル、またはクロロ、フルオロ、およびC1−C3アルコキシから各々独立して選択される1つもしくは2つの置換基で必要に応じて置換されたピリジニルであり、
R2は、各々の場合においてクロロおよびフルオロから独立して選択され、
R3は、水素またはヒドロキシで必要に応じて置換されたC1−C4アルキルであり、
R4は、水素またはC1−C3アルキルである)
あるいはその薬理学的に許容可能な塩を提供する。
a)R1はピリミジニルであり、
b)R1はフルオロで必要に応じて置換されたピラジニルであり、
c)R1はクロロ、フルオロ、またはメトキシから独立して選択される各々場合において1回または2回必要に応じて置換されたピリジニルであり、
d)R1はフルオロまたはメトキシで必要に応じて置換されたピリジニルであり、
e)R1はフルオロで必要に応じて置換されたピリジニルであり、
f)R2はフルオロであり、
g)R2はクロロであり、
h)nは0であり、
i)nは1であり、
j)nは2であり、
k)R3は水素であり、
l)R3はヒドロキシで置換されたメチルであり、
m)R3はメチルであり、
n)R3はヒドロキシで置換されたイソプロピルであり、
o)R4は水素であり、
p)R4はメチルであり、
q)式Iの化合物は、アミノチアジン環の窒素に隣接するキラル中心に(S)の絶対配置を有し
r)式Iの化合物は遊離塩基であり、
s)式Iの化合物は薬理学的に許容可能な塩であり、
t)式Iの化合物は塩酸塩であり、
u)式Iの化合物は二塩酸塩である。
以下の調製物および実施例は、本発明を更に示す。
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸[1−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−エチリデン]−アミド
(S)−3−((R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−3−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−酪酸メチルエステル
(S)−メチル3−アミノ−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−ブタノエート塩酸塩
(S)−3−アミノ−3−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)ブタン−1−オール
(S)−3−アミノ−3−(3−ブロモ−フェニル)−ブタン−1−オール
(S)−1−ベンゾイル−3−[1−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−チオ尿素
(S)−4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−アミン
(S)−[4−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(S)−1−ベンゾイル−3−[1−(5−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−3−ヒドロキシ−1−メチル−プロピル]−チオ尿素(0.79g,1.8mmol)および含水HCl(5N,25mL,71mmol)の溶液を100℃まで温める。6時間攪拌後、反応物を周囲温度まで冷却し、一晩置く。反応物を減圧下で濃縮して、粗(S)−4−(5−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−アミン塩酸塩を得る。MS(m/z):303,305(M+1)。
(S)−tert−ブチル4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イルカルバメート
2−ブロモ−3−イル−ブト−3−エン−2−オール
2−[3−(3−ブロモ−フェニル)−ブト−2−エニル]−イソチオ尿素塩酸塩
4−(3−ブロモ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イルアミン
N−(4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イル)アセトアミド
(S)−N−[4−(3−ブロモ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−アセトアミド
4−(3−ブロモ−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イルアミン(20g,61mmol)を、HPLCキラル分離[カラム:8×32cm chiralpak AD;溶離液:60:40:0.2(イソプロピルアルコール:ヘプタン:ジメチルエチルアミン);フロー:350mL/分間にてUV260nm]により精製する。第2の溶離異性体を単離して、鏡像異性的に濃縮された標題の化合物(35%の収率)を得る。MS(m/z):327,329(M+1)。
(S)−[4−(2,4−ジフルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
(S)−4−(3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−アミン
(S)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−アミン
(S)−N−(4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イル)アセトアミド
(S)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−アミン(550mg,1.8mmol,1.0当量)入りのテトラヒドロフラン(20mL)の溶液に、ピリジン(720mg,9.0mmol,5当量)および無水酢酸(220mg,2.2mmol,1.2当量)を加える。10分後、反応物を水に注ぎ、水性混合物をジクロロメタンで抽出する。有機層を分離し、1NのHClおよびNaCl飽和水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、標題の化合物(83%の収率)を得る。MS(m/z)345,347(M+1)。
(S)−tert−ブチル4−(4−フルオロ−3−(ピラジン−2−イル)フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イルカルバメート
(S)−N−(4−(4−フルオロ−3−(3−フルオロピラジン−2−イル)フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イル)アセトアミド
(S)−N−(4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イル)アセトアミド(500mg,1.5mmol,1当量)、2−フルオロ−3−(トリブチルスタンニル)ピラジン(1.7g,4.3mmol,3.0当量)入りのトルエン(15mL)の溶液に、ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(51mg,72μmol,0.05当量)および塩化リチウム(92mg,2.2mmol,1.5当量)を加える。反応物に、130℃の温度まで、研究室級の電子レンジ内で放射線照射を受けさせ、3時間保持する。溶媒を減圧下で除去し、残留物をシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、ヘキサンからヘキサン:酢酸エチル(1:1)勾配(ramp)までのリニアグラジェントで20分間溶離して、標題の化合物(31%の収率)を得る。MS(m/z):363(M+1)。
(R)−N−((S)−2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−メチルペンタ−4−エン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(S)−2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−メチルペンタ−4−エン−2−アミン
(S)−N−(2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−メチルペンタ−4−エン−2−イルカルバモチオイル)ベンズアミド
N−((4S)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−6−(ヨードメチル)−4,6−ジメチル5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イル)ベンズアミド
(S)−N−(4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イル)ベンズアミド
(S)−N−(4−(4−フルオロ−3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4,6,6−トリメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イル)ベンズアミド
(S)−3−(3−ブロモ−フェニル)−N−メトキシ−N−メチル−3−(R)−(2−メチル−プロパン−2−スルフィニルアミノ)−ブチルアミド
(R)−2−メチル−プロパン−2−スルフィン酸 [(S)−1−(3−ブロモ−フェニル)−1−メチル−3−オキソ−ブチル]−アミド
(R)−N−((2S)−2−(3−ブロモフェニル)−4−ヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド
(S)−4−アミノ−4−(3−ブロモ−フェニル)−ペンタン−2−オール
Tert−ブチル(4S,6R)−4−(3−ブロモフェニル)−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イルカルバメート
Tert−ブチル−(4S,6R)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イルカルバメート
ジアステレオマーの1:5の混合物としての(R)−N−((2S)−2−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4−ヒドロキシペンタン−2−イル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(2g,1.0当量)入りのジオキサンの溶液(5mL)に、4Nの塩化水素入りのジオキサン(20mL,80mmol)の溶液を0℃において液滴にて加える。反応物を室温まで温め、5分間攪拌する。溶媒を減圧下で除去し、残留物を炭酸水素ナトリウム飽和水溶液で塩基性にする。水層をジクロロメタンで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムを介して乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮する。
調製物32:標題の化合物,tert−ブチル−(4S,6R)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イルカルバメート:MS(m/z):417,419(M+1);および
調製物32a:N−((4S,6R)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イル)ベンズアミド:MS(m/z)421,423(M+1)。
(4S)−4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−アミン
tert−ブチル(4S,6R)−4−(5−ブロモ−2,4−ジフルオロフェニル)−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イルカルバメート
[(4S,6R)−4,6−ジメチル−4−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル
1−ブロモ−3−(プロパ−1−エン−2−イル)ベンゼン
エチル4−(3−ブロモフェニル)−2−ヒドロキシペント−4−エノエート
エチル2−アミノ−4−(3−ブロモフェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−6−カルボキシレート
エチル4−(3−ブロモフェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−6−カルボキシレート
(4S,6S)−エチル4−(3−ブロモフェニル)−2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−6−カルボキシレート
(+/−)Tert−ブチル(4S,6S)−4−(3−ブロモフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イルカルバメート
Tert−ブチル(4S,6S)−4−(3−ブロモフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イルカルバメート
(+/−)Tert−ブチル(4S,6S)−4−(3−ブロモフェニル)−6−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イルカルバメート(870mg,2.1mmol)を、HPLCキラル分離:(カラム:Chiralpak AD8×36cm×20μm;溶離液:100% 3A エチルアルコール;フロー:UV250nmで400mL/分)により精製する。第2の溶離異性体を分離して、鏡像異性的に濃縮された標題の化合物(38.5%収率)を得る:MS(m/z):415,417(M+1)。
(+/−)Tert−ブチル(4S,6S)−6−(ヒドロキシメチル)−4−メチル−4−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イルカルバメート
(+/−)Tert−ブチル(4S,6S)−4−(3−ブロモフェニル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イルカルバメート
(+/−)Tert−ブチル(4S,6S)−4−(4−フルオロ−3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イルカルバメート
調製物45:標題の化合物(460mg,41%収率):MS(m/z):461(M+1);および
調製物45a:(+/−)2−((4S,6S)−2−アミノ−4−(4−フルオロ−3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−6−イル)プロパン−2−オール、(145mg):MS(m/z):361(M+1)。
Tert−ブチル(4S,6S)−4−(4−フルオロ−3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イルカルバミメート
(S)−4−(3−(2−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−アミン二塩酸塩
(S)−4−[3−(5−クロロ−2−フルオロ−ピリジン−3−イル)−フェニル]−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イルアミン二塩酸塩
(S)−4−(2,4−ジフルオロ−5−ピリミジン−5−イル−フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イルアミン
(S)−4−メチル−4−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イルアミン二塩酸塩
100℃にて、(S)−N−[4−メチル−4−(3−ピリミジン−5−イル−フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−[1,3]チアジン−2−イル]−アセトアミド(2.7g,8.3mmol,1.0当量)の溶液を、5Nの塩化水素(50mL,250mmol,30当量)中で2時間攪拌する。反応物を冷却し、揮発性物質を減圧下で除去する。得られた残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。水層を飽和炭酸水素ナトリウムで中和し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物を得る。その残留物をシリカゲルプラグで濾過し、酢酸エチルで洗浄する。シリカゲルプラグをさらに、酢酸エチルおよび10%のイソプロピルアミンを含む酢酸エチルで洗浄する。酢酸エチル洗浄液中の10%のイソプロピルアミンを回収し、減圧下で溶媒を除去する。得られた遊離アミンを、14mLの1N HClを含む100mLの水溶液に溶解する。得られた溶液を凍結乾燥して、標題の化合物(81%収率)を得る:MS(m/z):285(M+1)。
(4S,6R)−4−(4−フルオロ−3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−アミン二塩酸塩
周囲温度にて、ジクロロメタン(10mL)中のtert−ブチル(4S,6R)−4−(4−フルオロ−3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イルカルバミン酸塩とN−((4S,6R)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イル)ベンズアミドの1:1混合物(360mg)を、1分間HClガスで泡立てる。反応物をセプタムで密閉し、18時間攪拌する。溶媒を減圧下で除去する。得られた残留物を水に溶解し、酢酸エチルで抽出する。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮して、残留物としてN−((4S,6R)−4−(3−ブロモ−4−フルオロフェニル)−4,6−ジメチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イル)ベンズアミドを得る。得られた残留物に5N HCl(5mL)を加え、反応物を2時間100℃まで加熱する。溶媒を減圧下で除去して、粗標題の化合物を得る。
(+/−)2−((4S,6S)−2−アミノ−4−(4−フルオロ−3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−6−イル)プロパン−2−オール
塩化水素ガスを、ジクロロメタン(5mL)中の(+/−)tert−ブチル(4S,6S)−6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−4−メチル−(3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−2−イルカルバメート(33mg,0.075mmol)の溶液に通して泡立て、得られた混合物を密閉し、室温にて16時間攪拌する。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOH中の7N NH3で溶離する、MeOHにより平衡化したSCXカラムを通過させることにより精製する。得られた遊離塩基をMeOHに溶解し、Et2O中の1N HCl(約5当量)を加える。混合物を濃縮し、Et2Oとともに2回共蒸発させて、標題の化合物(87%収率)を得る:MS(m/z):343(M+1)。
2−((4S,6S)−2−アミノ−4−(4−フルオロ−3−(ピリミジン−5−イル)フェニル)−4−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−1,3−チアジン−6−イル)プロパン−2−オール
インビトロでの酵素および細胞アッセイのために、試験化合物をDMSO中で調製して、10mMのストック溶液を作製する。そのストック溶液をDMSO中で連続希釈して、96ウェル丸底プレート中で最終化合物濃度が10mM〜1pMの範囲である10点の希釈曲線を得て、その後、インビトロでの酵素および全細胞アッセイを実施する。
BACE FRETアッセイ
試験化合物の連続希釈を上記のように調製する。化合物をさらにKH2PO4緩衝液中で20倍に希釈する。各希釈液の10μLを、反応混合物(25μLの50mM KH2PO4、pH4.6、1mM TRITON(登録商標)X−100、1mg/mL ウシ血清アルブミン、および15μMのFRET基質)(Yangら,J.Neurochemistry,91(6)1249−59(2004)を参照のこと)を含む対応する低タンパク質結合ブラックプレートの列A〜Hで各ウェルに加える。内容物を10分間プレートシェーカーでウェル中で混合する。KH2PO4緩衝液中の15μLの200pMのヒトBACE(1〜460):Fc(Vasserら,Science,286,735−741(1999))を、基質および試験化合物を含むそのプレートに加えて、反応を開始する。プレートシェーカーで簡単に混合した後、0時の混合物のRFUを355nmの励起波長および460nmの発光波長で記録する。反応プレートをアルミニウム箔で覆い、室温で16〜24時間、暗所の加湿オーブン中に維持する。インキュベーションの終わりにRFUを、同じ励起および発光の設定で記録する。インキュベーションの0時と終了時でのRFUの差は、化合物処理下でのBACEの活性を表す。RFUの差を阻害濃度に対してプロットし、曲線を4−パラメーターロジスティック式にフィットさせて、EC50およびIC50値を得る(Sinhaら,Nature,402,537−540(2000)を参照のこと)。
ヒト(受託番号:AF190725)を、室温PCRによって全脳cDNAからクローニングする。アミノ酸配列#1〜460に対応するヌクレオチド配列を、ヒトIgG1(Fc)ポリペプチド(Vassarら,1999)をコードするcDNAに挿入する。huBACE:Fcと名付けたBACE(1〜460)およびヒトFcのこの融合タンパク質をpJB02ベクター中に構築する。ヒトBACE(1〜460):Fc(huBACE:Fc)を、HEK293細胞において一過性に発現する。各構築物の250μgのcDNAをFugene6と混合し、1リットルのHEK293細胞に加える。トランスフェクションの4日後、馴化培地を精製のために収集する。
huBACE:FcをプロテインAクロマトグラフィーにより精製する。酵素を少ないアリコートで−80℃にて保存する。
HEK293Swe 全細胞アッセイ
β−セクレターゼ活性の阻害を測定するための慣例の全細胞アッセイは、一般にSwedish変異(HEK293/APP751swと記される)と呼ばれ、Abetaを過剰産生することが示されている(Citronら,Nature,360,672−674(1992))、天然の二重変異Lys651Met652からAsn651Leu652を含むヒトAPP751 cDNAを安定に発現するヒト胎児腎臓細胞株HEK293p(ATCC受託番号CRL−1573)を利用する。インビトロでのAβ減少アッセイは文献に記載されている(Doveyら,Journal of Neurochemistry,76,173−181(2001);Seubertら,Nature,361,260(1993);およびJohnson−Woodら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94,1550−1555(1997)を参照のこと)。
確認全細胞アッセイもまた、PDAPPトランスジェニック胎仔マウスから生成した初代ニューロン培地中で実施する。初代皮質ニューロンを、16日の胎仔のPDAPP胚から調製し、96ウェルプレート(DMEM/F12(1:1)および10% FBS中に15×104細胞/ウェル)で培養する。インビトロで4〜6日後、培地を、B27補足物を含む無血清DMEM/F12(1:1)と取替え、ニューロンを、所望の濃度で阻害剤(DMSO中で希釈する)の存在/非存在下において24時間37℃でインキュベートする。インキュベーションの終わりに、馴化培地を、例えばAbetaペプチドの解析によって、β−セクレターゼ活性の証明のために解析する。全Abetaペプチド(Abeta 1〜X)を、捕捉抗体としてモノクローナル266および報告している抗体としてビオチン化3D6を用いてサンドイッチELISAによって測定する。あるいは、Abeta 1〜40およびAbeta 1〜42ペプチドを、Abeta 1〜40についての捕捉抗体としてモノクローナル2G3、およびAbeta 1〜42についての捕捉抗体としてモノクローナル21F12を用いてサンドイッチELISAによって測定する。Abeta 1〜40およびAbeta 1〜42 ELISAの両方は、報告している抗体としてビオチン化3D6を使用する。化合物処理後に馴化培地に放出されるAbetaの濃度は、このような条件下でBACEの活性に対応する。10点の阻害曲線をプロットし、4−パラメーターロジスティック式にフィットさせて、Abetaにより低下した効果についてEC50およびIC50値を得る。以下の例示した化合物を上記のように本質的に試験すると、Abetaにより低下した効果について以下の活性を示した。
マウス、モルモット、イヌおよびサルを含む、いくつかの動物モデルを、化合物処理後のインビボでのβ−セクレターゼ活性の阻害をスクリーニングするために使用できる。本発明に使用する動物は、野生型、トランスジェニック、または遺伝子ノックアウト動物であってもよい。例えば、Gamesら,Nature 373,523−527(1995)に記載されるように調製されるPDAPPマウスモデル、および他の非トランスジェニックまたは遺伝子ノックアウト動物は、阻害化合物の存在下においてAbetaのインビボでの阻害およびsAPPbeta産生を解析するのに有用である。一般に、2〜12ヶ月齢のPDAPPマウス、遺伝子ノックアウトマウス、または非トランスジェニック動物に、コーンオイル、シクロデキストラン、リン酸緩衝液、PHARMASOLVE(登録商標)などのビヒクル、または他の適切なビヒクルで処方される化合物を投与する。化合物の投与の1〜24時間後、動物を屠殺し、脳ならびに脳脊髄液および血漿を、Abeta、C99およびsAPPフラグメントの解析のために除去する(Doveyら,Journal of Neurochemistry,76,173−181(2001);およびJohnson−Woodら,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,94,1550−1555(1997)を参照のこと)。
Claims (4)
- 請求項1〜2のいずれかに記載の化合物あるいはその薬理学的に許容される塩を、薬理学的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と併せて含む医薬製剤。
- アルツハイマー病の治療剤を製造するための請求項1〜2のいずれかに記載の化合物又はその薬理学的に許容される塩の使用。
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