KR101253835B1

KR101253835B1 - 알츠하이머 질환의 치료를 위한 ｂａｃｅ 억제제로서의 아미노디히드로티아진 유도체

Info

Publication number: KR101253835B1
Application number: KR1020107024556A
Authority: KR
Inventors: 제임스 에드먼드 오디아; 더스틴 제임스 머곳; 스콧 마틴 쉬한; 브라이언 모간 왓슨
Original assignee: 일라이 릴리 앤드 캄파니
Priority date: 2008-05-02
Filing date: 2009-04-15
Publication date: 2013-04-15
Also published as: US7648983B2; DK2297120T3; UA102251C2; HRP20150941T1; ECSP10010582A; SV2010003718A; JP2015051980A; NZ588300A; CN102015667A; HUE025520T2; CO6311079A2; EA016955B1; TW200946522A; WO2009134617A1; DOP2010000328A; JP5658139B2; PT2297120E; MX2010011972A; KR20100125475A; TWI431004B

Abstract

본 발명은 하기 화학식 I의 BACE 억제제, 그의 사용 방법, 및 그의 제조를 위한 중간체 및 방법을 제공한다.
<화학식 I>

Description

알츠하이머 질환의 치료를 위한 ＢＡＣＥ 억제제로서의 아미노디히드로티아진 유도체{AMINODIHYDROTHIAZINE DERIVATIVES AS BACE INHIBITORS FOR THE TREATMENT OF ALZHEIMER'S DISEASE}

본 발명은 알츠하이머(Alzheimer) 질환, 및 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)의 신경독성 및 고응집성 펩티드 분절인 아밀로이드 β (Aβ) 펩티드와 연관된 다른 질환 및 장애의 치료 분야에 관한 것이다. 구체적으로, β-세크레타제 또는 β-부위 아밀로이드 전구체 단백질-분해 효소 (BACE)의 강력한 억제제가 제공된다. BACE의 완전한 또는 부분적인 억제는 마우스 모델에서 플라크-관련된 및 플라크-의존성 병태에 대해 유의한 효과를 갖는 것으로 확인되었으며, 이는 Aβ 수준이 조금만 감소해도 플라크 부담 및 시냅스 결핍이 장기간 유의하게 감소할 수 있으며, 따라서 유의한 치료학적 이점을 제공함을 시사한다.

현재 기재된 BACE 억제제는 전형적으로 히드록시에틸 잔기를 함유하는 펩티드유사 전이 상태 유사체이다. 이들 여러 화합물이 BACE의 강력한 억제제이지만, 그들의 높은 분자량 및 낮은 막 투과성은 이들을 불량한 약물 후보로 만든다. 큰 펩티드유사 분자로부터 소분자, 예컨대 다양한 히드록시에틸아민 골격 뿐만 아니라 헤테로시클릭-함유 골격으로의 진보가 있었다. 예를 들면, 문헌 [Durham and Shepherd, Current Opinion in Drug Discovery & Development, 9(6), 776-791 (2006)]을 참조한다. WO 2007/049532에서 BACE 억제제로서 특정한 아미노티아진 화합물이 기재된 적이 있었다.

Aβ 펩티드-매개 장애, 예컨대 알츠하이머 질환의 치료를 제공하기 위해 강력하며 더욱 유효한 BACE 억제제가 요구된다. 본 발명은 BACE의 강력하고 유효한 신규 억제제를 제공한다.

본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 제공한다.

<화학식 I>

상기 식에서,

n은 0, 1, 또는 2이고;

R¹은 피리미디닐, 클로로 또는 플루오로로 임의로 치환된 피라지닐, 또는 클로로, 플루오로, 및 C₁-C₃ 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 임의로 치환된 피리디닐이고;

R²는 각각의 경우에 독립적으로 클로로 및 플루오로로부터 선택되고;

R³은 수소, 또는 히드록시로 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬이고;

R⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 알츠하이머 질환의 치료가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 알츠하이머 질환을 치료하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 유효량의 화학식 I의 화합물을 경도 인지 손상에서 알츠하이머 질환으로의 진행의 예방이 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 경도 인지 손상에서 알츠하이머 질환으로의 진행을 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 유효량의 화학식 I의 화합물을 상기 진행의 예방이 필요한 알츠하이머 질환의 발병 위험이 있는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머 질환의 발병 위험이 있는 환자에서 상기 진행을 예방하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 BACE의 억제가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 BACE를 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 유효량의 화학식 I의 화합물을 아밀로이드 전구체 단백질의 β-세크레타제 매개된 분해의 억제가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 아밀로이드 전구체 단백질의 β-세크레타제 매개된 분해를 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명은 추가로 유효량의 화학식 I의 화합물을 Aβ 펩티드 생성의 억제가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, Aβ 펩티드 생성을 억제하는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물을 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와 함께 포함하는 제약 제제를 제공한다.

게다가, 본 발명은 요법, 특히 알츠하이머 질환의 치료, 또는 경도 인지 손상에서 알츠하이머 질환으로의 진행의 예방에 사용하기 위한 화학식 I의 화합물을 제공한다. 본 발명은 또한 알츠하이머 질환의 치료를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 경도 인지 손상에서 알츠하이머 질환으로의 진행의 예방을 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 또한 BACE의 억제를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다. 본 발명은 추가로 Aβ 펩티드 생성의 억제를 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도를 제공한다.

추가로, 본 발명은 알츠하이머 질환의 치료를 위해 적합화된 제약 제제를 제공한다. 게다가, 본 발명은 경도 인지 손상에서 알츠하이머 질환으로의 진행의 예방을 위해 적합화된 제약 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 BACE의 억제를 위해 적합화된 제약 제제를 제공한다.

게다가, 본 발명은 아밀로이드 전구체 단백질의 β-세크레타제 매개된 분해의 억제를 위해 적합화된 제약 제제를 제공한다. 본 발명은 또한 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 하나 이상의 제약상 허용되는 부형제, 담체, 또는 희석제와 함께 포함하는, 과도한 수준의 Aβ 펩티드로 인해 나타난 상태의 치료를 위해 적합화된 제약 제제를 제공한다.

상기 화학식에 사용된 일반적인 화학 용어는 그들의 통상적인 의미를 갖는다. 예를 들면, 용어 "C₁-C₃ 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 및 이소프로필을 나타낸다. 용어 "C₁-C₄ 알킬"은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, 및 tert-부틸 잔기를 나타낸다.

"히드록시로 임의로 치환된 C₁-C₄ 알킬"은 수소 원자 중 하나가 히드록시 잔기로 교체된 C₁-C₄ 알킬기이다.

용어 "C₁-C₃ 알콕시"는 산소 원자에 결합된 C₁-C₃ 알킬기이며, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 및 이소-프로폭시를 나타낸다.

용어 "질소 보호기"는 계획된 반응 조건에 대해 안정하며, 재생된 아민과 상용성인 시약 및 반응 조건에 의해 선택적으로 제거될 수 있는 잔기를 의미한다. 이러한 기는 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, Third Edition, Chapter 7, John Wiley and Sons Inc., (1999)]을 참조한다.

용어 "Aβ 펩티드 생성의 억제"는 환자의 Aβ 펩티드의 생체내 수준이 과도한 경우 이를 정상으로 또는 필요에 따라 정상-이하 수준으로 감소시키는 것을 의미한다.

용어 "유효량의 화학식 I의 화합물"은 BACE를 억제하여 환자에서 Aβ 펩티드의 생체내 수준을 정상 또는 정상-이하 수준으로 충분히 감소시키기 위해 필요한 화학식 I의 화합물의 투여량을 의미한다.

용어 "치료"는 환자에서 상기 질환의 진행을 늦추거나 정지시키는 것을 포함한다.

경도 인지 손상은 경도 인지 손상을 나타내는 환자가 시간이 흘러 알츠하이머 치매로 진행되는 것과 임상적 표현에 기초하여, 알츠하이머 질환과 연관된 치매의 잠재적인 전구 상으로서 정의되었다. (문헌 [Morris, et al ., Arch . Neurol ., 58, 397-405 (2001)]; [Petersen, et al ., Arch . Neurol ., 56, 303-308 (1999)]). 용어 "경도 인지 손상에서 알츠하이머 질환으로의 진행의 예방"은 환자에서 경도 인지 손상에서 알츠하이머 질환으로의 진행을 늦추거나 정지시키거나 역전시키는 것을 포함한다.

당업자는 화학식 I의 화합물이 도 1에 도시된 바와 같이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있음을 잘 알 것이다. 본원에서 화학식 I의 화합물의 특정한 호변이성질체 중 하나에 대한 임의의 언급이 주어진 경우, 이는 두 호변이성질체 형태 및 이들의 모든 혼합물을 포함하는 것으로 이해한다.

<도 1>

당업자는 화학식 I의 화합물이 하나 이상의 키랄 중심을 함유하는 코어로 이루어짐을 잘 알 것이다.

<도 2>

본 발명이 모든 개별 거울상이성질체 뿐만 아니라, 상기 화합물의 거울상이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체를 고려하지만, 도 2에 예시된 바와 같이 1로 표시된 원자에서 절대 배열을 가진 화합물이 바람직한 화학식 I의 화합물이다.

<도 3>

추가로, 적절히 치환된 경우, 도 3에 도시된 바와 같이 2로 표시된 원자의 절대 배열을 가진 화합물이 바람직한 화학식 I의 화합물이다.

추가로, 당업자는 추가의 키랄 중심이 특정 가변기의 선택에 의해 본 발명의 화합물에서 생성될 수 있음을 잘 알 것이다. 본 발명은 모든 개별 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체, 뿐만 아니라 상기 화합물의 거울상이성질체 및 부분입체이성질체의 혼합물, 예컨대 라세미체를 고려한다.

당업자는 또한 모든 키랄 중심에 대한 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) (R) 또는 (S) 지정이 특정한 화합물의 치환 패턴에 따라 달라질 것임을 잘 알 것이다. 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 키랄 시약으로 시작하거나, 또는 입체선택적 또는 입체특이적 합성 기술에 의해 제조될 수 있다. 대안적으로, 단일 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체는 본 발명의 화합물의 합성 중 임의의 편리한 시점에서 표준 키랄 크로마토그래피 또는 결정화 기술에 의해 혼합물로부터 단리될 수 있다. 본 발명의 화합물의 단일 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 본 발명의 바람직한 실시양태이다.

본 발명의 화합물은 아민이며, 따라서 임의의 수많은 무기산 및 유기산과 반응하여 제약상 허용되는 산 부가염을 형성한다. 제약상 허용되는 염 및 그의 제조를 위한 통상적인 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌 [P. Stahl, et al. Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, (VCHA/Wiley-VCH, 2002)]; [S.M. Berge, et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 66, No. 1, January 1977]을 참조한다. 바람직한 제약상 허용되는 염은 염산에 의해 형성된 것이다.

모든 화학식 I의 화합물이 BACE의 유용한 억제제이지만, 특정 부류의 화합물이 바람직하다. 하기 문단은 이러한 바람직한 부류를 기재한다:

a) R¹은 피리미디닐이다;

b) R¹은 플루오로로 임의로 치환된 피라지닐이다;

c) R¹은 클로로, 플루오로, 또는 메톡시로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환기로 1 또는 2회 임의로 치환된 피리디닐이다;

d) R¹은 플루오로 또는 메톡시로 임의로 치환된 피리디닐이다;

e) R¹은 플루오로로 임의로 치환된 피리디닐이다;

f) R²는 플루오로이다;

g) R²는 클로로이다;

h) n은 0이다;

i) n은 1이다;

j) n은 2이다;

k) R³은 수소이다;

l) R³은 히드록시로 치환된 메틸이다;

m) R³은 메틸이다;

n) R³은 히드록시로 치환된 이소프로필이다;

o) R⁴는 수소이다;

p) R⁴는 메틸이다;

q) 화학식 I의 화합물은 아미노티아진 고리의 질소에 인접한 키랄 중심에서 (S)의 절대 배열을 갖는다;

r) 화학식 I의 화합물은 유리 염기이다;

s) 화학식 I의 화합물은 제약상 허용되는 염이다;

t) 화학식 I의 화합물은 히드로클로라이드 염이다.

u) 화학식 I의 화합물은 디히드로클로라이드 염이다.

본 발명의 바람직한 실시양태는 R¹이 피리미디닐, 클로로, 플루오로, 또는 메톡시로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환기로 1 또는 2회 임의로 치환된 피리디닐, 또는 플루오로로 임의로 치환된 피라지닐이고, R²가 클로로 또는 플루오로이고, R³이 수소, 메틸, 히드록시로 치환된 메틸, 또는 히드록시로 치환된 이소-프로필이고, R⁴가 수소 또는 메틸이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 상기 실시양태에서, 아미노티아진 고리의 질소에 인접한 키랄 중심의 절대 배열이 (S)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.

본 발명의 또다른 바람직한 실시양태는 R¹이 피리미디닐, 클로로, 플루오로, 또는 메톡시로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환기로 1 또는 2회 임의로 치환된 피리디닐, 또는 플루오로로 임의로 치환된 피라지닐이고, R²가 클로로 또는 플루오로이고, R³이 수소, 메틸, 히드록시로 치환된 메틸, 또는 히드록시로 치환된 이소-프로필이고, R⁴가 수소이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 상기 실시양태에서, 아미노티아진 고리의 질소에 인접한 키랄 중심의 절대 배열이 (S)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.

본 발명의 더욱 바람직한 실시양태는 R¹이 피리미디닐, 클로로 또는 플루오로로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환기로 1 또는 2회 임의로 치환된 피리디닐, 또는 플루오로로 임의로 치환된 피라지닐이고, R²가 클로로 또는 플루오로이고, R³이 수소, 메틸이고, R⁴가 수소이고, n이 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 상기 실시양태에서, 아미노티아진 고리의 질소에 인접한 키랄 중심의 절대 배열이 (S)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.

본 발명의 추가의 실시양태는 R¹이 피리미디닐, 플루오로 또는 메톡시로 임의로 치환된 피리디닐, 또는 플루오로로 임의로 치환된 피라지닐이고, R²가 플루오로이고, R³이 수소 또는 메틸이고, R⁴가 수소이고, n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 상기 실시양태에서, 아미노티아진 고리의 질소에 인접한 키랄 중심의 절대 배열이 (S)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.

본 발명의 가장 바람직한 실시양태는 R¹이 피리미디닐, 플루오로로 임의로 치환된 피리디닐, 또는 플루오로로 임의로 치환된 피라지닐이고, R²가 플루오로이고, R³이 수소 또는 메틸이고, R⁴가 수소이고, n이 1 또는 2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 상기 실시양태에서, 아미노티아진 고리의 질소에 인접한 키랄 중심의 절대 배열이 (S)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.

본 발명의 특히 바람직한 실시양태는 R¹이 피리미디닐이고, R²가 플루오로이고, R³이 수소이고, R⁴가 수소이고, n은 2인 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염에 관한 것이다. 상기 실시양태에서, 아미노티아진 고리의 질소에 인접한 키랄 중심의 절대 배열이 (S)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염이 바람직하다.

화학식 I의 화합물에 관한 본 발명의 추가의 특히 바람직한 실시양태는

또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

화학식 I의 화합물에 관한 본 발명의 또다른 특히 바람직한 실시양태는

또는 그의 제약상 허용되는 염이다.

화학식 I의 화합물은 BACE의 억제제이다. 따라서, 본 발명은 또한 BACE-억제량의 화학식 I의 화합물을 BACE의 억제가 필요한 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서 BACE를 억제하는 방법을 제공한다. 화학식 I의 화합물의 투여에 의해 치료되는 환자가 인간인 것이 바람직하다.

BACE의 억제제로서, 본 발명의 화합물은 Aβ 펩티드 생성의 저해에, 따라서 Aβ 펩티드의 과다-생성 및/또는 감소된 클리어런스로 인한 과도한 Aβ 펩티드 수준에 의해 나타난 장애의 치료에 유용하다. 본 발명의 추가의 실시양태는 BACE의 억제에 의해 개선 또는 예방될 수 있는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 의약의 제조에서의 화학식 I의 화합물의 용도이다. 따라서, 화학식 I의 화합물은 알츠하이머 질환, 경도 인지 손상, 다운(Down) 증후군, 네덜란드형 아밀로이드증을 동반한 유전성 뇌 출혈, 뇌의 아밀로이드 혈관병증, 다른 퇴행성 치매, 예컨대 혼합형 혈관 및 퇴행성 기원의 치매, 파킨슨 질환과 연관된 치매, 진행성 상핵 마비와 연관된 치매, 피질 기저 변성과 연관된 치매, 및 미만성 루이소체 유형의 알츠하이머 질환의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 믿어진다.

본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 다양한 절차에 의해 제조될 수 있으며, 이 중 일부는 하기 반응식에 기재되어 있다. 당업자는 하기 반응식에서 개별 단계가 화학식 I의 화합물의 제조를 위해 달라질 수 있음을 인식할 것이다. 화학식 I의 화합물의 제조에 필요한 단계의 특정 순서는 합성할 특정 화합물, 출발 화합물, 및 치환된 잔기의 상대적인 불안정성에 따라 좌우된다. 하기 반응식에서 각 단계의 생성물은 통상의 방법, 예컨대 추출, 증발, 침전, 크로마토그래피, 여과, 연화처리, 및 결정화에 의해 회수될 수 있다.

명료함을 위해 하기 반응식에서 특정 입체화학적 중심을 명시하지 않았고, 특정 치환기를 제거하였으며, 이는 어떠한 방식으로도 반응식의 교시내용을 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 게다가, 개별 이성질체, 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체는 키랄 크로마토그래피와 같은 방법에 의해 화학식 I의 화합물의 합성 중 임의의 편리한 시점에서 분리될 수 있다.

추가로, 하기 반응식에 기재된 중간체는 수많은 질소 보호기를 함유한다. 다양한 보호기는 각각의 경우에 특정한 반응 조건 및 수행할 특정한 변형에 따라 동일하거나 상이할 수 있다. 보호 및 탈보호 조건은 당업자에게 널리 공지되어 있으며, 문헌에 기재되어 있다. 예를 들면, 상기 문헌 [Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis]을 참조한다.

하기 반응식에서, 달리 언급하지 않는 한, 모든 치환기는 앞서 정의되어 있다. 잘 아는 바와 같이, 화학식 1a 내지 1e, 2 및 3의 화합물은 당업계에 널리 공지되고 정립된 방법, 예컨대 본원에 기재된 것과 유사한 방법 및 절차에 의해 용이하게 제조될 수 있다. 필요한 출발 물질은 시판되는 것이거나, 또는 당업자에게 널리 공지된 방법에 의해 시판되는 물질로부터 제조될 수 있다.

<반응식 I>

반응식 I은 화학식 1a 내지 1e의 임의의 적절한 화합물 (식 중, R⁵는 질소 보호기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 또는 t-부톡시카르보닐임)을 화학식 2 또는 화학식 3의 적절한 화합물과 반응시키고, 중간체 (4)를 탈보호시킨 후, 화학식 I의 화합물을 수득하는 것을 도시한다.

화학식 1a 내지 1e의 임의의 화합물을 적합한 염기, 예컨대 탄산세슘, 탄산나트륨, 또는 탄산칼륨의 존재하에 적합한 팔라듐 시약, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀, PdCl₂, 또는 팔라듐(II) 아세테이트를 사용하여 스즈끼(Suzuki) 커플링 반응으로 화학식 2의 화합물과 반응시킨다. 이러한 반응은 적합한 용매, 예컨대 1,2-디메톡시에탄, 물, 에탄올, 아세토니트릴, 디메틸포름아미드, 또는 디옥산, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행한다.

대안적으로, 화학식 1a 내지 1e의 임의의 화합물을 적합한 첨가제, 예컨대 염화리튬 또는 불화세슘의 존재하에 적합한 팔라듐 시약, 예컨대 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드, PdCl₂, 또는 팔라듐 테트라키스트리페닐포스핀을 사용하여 스틸(Stille) 커플링 반응으로 화학식 3의 화합물과 반응시킨다. 이러한 반응은 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 또는 DMF, 또는 이들의 혼합물 중에서 수행한다.

임의의 단계에서, 화학식 I의 화합물의 제약상 허용되는 염은 적합한 용매 중에서 표준 조건하에 화학식 I의 적절한 유리 염기를 적절한 제약상 허용되는 산과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 추가로, 이러한 염의 형성은 질소 보호기의 탈보호시에 동시에 일어날 수 있다. 이러한 염의 형성은 당업계에 널리 공지되고 이해되어 있다.

화학식 1a의 화합물은 두 가지 변형법에 의해 제조될 수 있다. 반응식 II 및 III은 화학식 i의 적절한 화합물로 출발하여 화학식 1a의 화합물 (식 중, R⁶은 메틸 또는 에틸이고, R⁵는 적합한 질소 보호기, 예컨대 아세틸, 벤조일, 또는 t-부톡시카르보닐임)을 수득하는 합성 단계를 도시한다.

<반응식 II>

반응식 II에서, 화학식 i의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 Ti(OEt)₄의 존재하에 2-메틸-프로판-2-술핀산 아미드와 반응시켜 화학식 ii의 화합물을 수득한다. 화학식 iii의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 디이소프로필아민에 n-BuLi를 첨가하여 제조한다. 적절한 아세테이트 화합물을 첨가한 후, 과량의 클로로티타늄 트리이소프로폭시드를 첨가한다. 화학식 ii의 화합물을 화학식 iii의 화합물의 용액에 첨가하여 화학식 iv의 화합물을 수득한다. 아민의 탈보호를 당업계에 공지된 방법에 의해 수행한 후, 당업계에 널리 공지된 방법에 의해, 예를 들면 리튬 알루미늄 수소화물 또는 리튬 보로하이드라이드를 사용하여 에스테르를 알코올로 환원시킨다. 상기 알코올 (v)에 벤조일 이소티오시아네이트를 첨가한다. 중간체 화합물을 HCl로 처리하여, 티아젠 형성 및 벤조일기 제거 둘 다를 용이하게 한 다음, 적합한 질소 보호기를 첨가하여 화학식 1a의 화합물을 수득한다.

<반응식 III>

반응식 III에서, 과량의 비닐마그네슘 브로마이드를 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 화학식 i의 화합물에 첨가하여, 화학식 vi의 화합물을 수득한다. 상기 알코올 (vi)을 적합한 용매, 예컨대 헥산 또는 에탄올 중에서 티오닐 클로라이드 또는 PBr₃로 처리한 후, 티오우레아를 첨가하여, 화학식 vii의 화합물을 수득한다. 화학식 vii의 화합물을 승온에서 산으로 처리하여, 라세미체 아미노티아진을 수득하고, 이를 적합한 질소 보호기로 보호하고, 정제 조건, 예컨대 키랄 크로마토그래피 또는 결정화에 적용하여, 화학식 1a의 화합물을 수득한다.

<반응식 IV>

반응식 IV는 화학식 ii의 적절한 화합물로부터 출발하여 화학식 1b의 화합물을 수득하는 합성 단계를 도시한다. 과량의 2-메틸알릴마그네슘 클로라이드를 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중의 화학식 ii의 화합물의 용액에 첨가한다. 생성된 중간체를 적합한 용매, 예컨대 디옥산 중의 HCl의 용액으로 처리하여, 화학식 viii의 화합물을 수득한다. 상기 아민 (viii)을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 벤조일 이소티오시아네이트와 반응시켜, 화학식 ix의 화합물을 수득한다. 화학식 ix의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서 과량의 요오드로 처리하여, 화학식 x의 화합물을 수득할 것이다. 최종적으로, 적합한 용매, 예컨대 톨루엔 중에서 트리-n-부틸주석 수소화물 및 AIBN을 첨가하여, 화학식 1b의 화합물을 수득할 것이다.

<반응식 V>

반응식 V는 화학식 iv의 적절한 화합물로부터 출발하여 화학식 1c의 화합물을 수득하는 합성 단계를 도시한다. X는 브로모 또는 클로로이다. R⁵는 적합한 질소 보호기이다. R⁶은 메틸 또는 에틸이다. 화합물 (xi)은 N,O-디메틸히드록실아민을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 과량의 부틸 리튬과 반응시킴으로써 제조된다. 화학식 iv의 화합물을 화합물 (xi)의 용액에 첨가하여 화학식 xii의 화합물을 수득한다. 과량의 적절한 마그네슘 할라이드 (xiii)를 적합한 용매, 예컨대 THF 중의 화학식 xii의 화합물의 용액에 첨가한다. 생성된 케톤 (xiv)을 당업계에 널리 공지되고 이해되어 있는 조건에 의해, 예를 들면 적합한 용매, 예컨대 메탄올 중의 수소화붕소나트륨에 의해 알코올 (xv)로 환원시킨다. 상기 알코올 (xv)에 벤조일 이소티오시아네이트를 첨가한다. 중간체 화합물을 HCl로 처리한 다음, 적합한 질소 보호기를 첨가하여, 화학식 1c의 화합물을 수득한다.

<반응식 VI>

반응식 VI는 화학식 xvi의 적절한 화합물로부터 출발하여 화학식 1d의 화합물 및 화학식 1e의 화합물 (식 중, R⁵는 적합한 질소 보호기임)을 수득하는 합성 단계를 도시한다.

먼저, 화학식 xvii의 화합물은 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 (메틸)트리페닐포스포늄 브로마이드와 n-부틸 리튬을 반응시킴으로써 제조된다. 이 용액에, 화학식 xvi의 화합물을 예를 들면 적하 깔때기 또는 시린지 펌프에 의해 천천히 첨가한다. 화학식 xviii의 화합물은 에틸 글리옥살레이트 및 이테르븀 트리플루오로메탄술포네이트를 적합한 용매, 예컨대 아세토니트릴 중에서 화학식 xvii의 화합물에 첨가함으로써 제조된다.

화학식 xix의 화합물은 세 단계를 통해 제조되는데, 먼저 화학식 xviii의 화합물의 알코올을 예를 들면 적합한 용매, 예컨대 염화메틸렌 중에서 적절한 아민 염기, 예컨대 2,6-루티딘 또는 디이소프로필에틸 아민의 존재하에 트리플루오로메탄술폰산 무수물과 반응시킴으로써 이탈기로 변형시킨다. 과량의 티오우레아를 첨가한 다음, 생성된 중간체를 과량의 황산에 첨가한다. 생성된 화학식 xix의 화합물의 아미노기를 당업계에 널리 공지되고 기재된 방법에 의해 적합한 질소 보호기로 보호시켜, 화학식 xx의 화합물을 수득한다. 화학식 xx의 화합물의 반응은 두 가지 변형법으로 수행하여, 화학식 1d의 화합물 또는 화학식 1e의 화합물을 수득할 수 있다.

화합물 (1d)는 당업계에 널리 공지되고 기재된 방법에 의해, 예를 들면 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 과량의 리튬 보로하이드라이드에 의해 화합물 (xx)의 에스테르를 환원시킴으로써 제조될 수 있다.

화합물 (1e)는 화학식 xx의 화합물을 적합한 용매, 예컨대 THF 중에서 과량의 메틸마그네슘 클로라이드와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

<제조예 및 실시예>

하기 제조예 및 실시예는 본 발명을 추가로 설명한다.

본 발명의 화합물에 대한 명칭은 켐드로우 울트라(ChemDraw? Ultra), 버젼 10.0에 의해 제공된다.

본원에 사용된 약어는 문헌 [Aldrichimica Acta, Vol. 17, No. 1, 1984]에 따라 정의된다. 다른 약어는 다음과 같이 정의된다: "SCX"는 강한 양이온 교환이고, "ca."는 약 또는 대략이고, "EtOAc"는 에틸 아세테이트이고, "MeOH"는 메탄올이고, "DCM"은 디클로로메탄이고, "THF"는 테트라히드로푸란이고, "Et₂O"는 디에틸 에테르이고, "(OEt)"는 에톡시드이고, "equiv"는 당량이고, "FRET"는 형광 공명 에너지 전이이고, "RFU"는 상대 형광 단위이고, "DMEM"은 둘베코 변형 이글 배지 (Dulbecco's Modified Eagle's Medium)이고, "F12"는 햄(Ham) F12 배지이고, "FBS"는 우태아 혈청이다.

질량 분광법 데이타는 달리 명시하지 않는 한 LC/MS를 통해 수득하였다: 엑스브릿지(Xbridge) C18 (2.1 x 50 ㎛ x 3.5 ㎛) 컬럼, 50℃ ± 10℃의 온도, 1 ml/분의 유량. 용리계는 전자분무 이온화 (100-800 amu 주사 범위; 0.2 amu 단계; 80v 프레그멘터(Fragmentor); 1.0 게인(gain); 80 역가)와 커플링되어, 7.0 분 동안 5 -> 100％ ACN w/ 10 mM 중탄산암모늄 (pH 10), 이어서 1.0 분 동안 100％ ACN에서 유지이었다.

특정 화합물은 HPLC, 방법 A를 통해 정제하였다: 엑스테라(Xterra?) RP18 (30 x 300 mm) 컬럼, 주위 온도, 40 ml/분의 유량. 용리계는 1 내지 5 분 동안 0:100 (아세토니트릴:(H₂O 중 0.1％ HCl))의 등용매 구배, 이어서 20 분에 걸쳐 0:100 (아세토니트릴:(H₂O 중 0.1％ HCl)) -> 50:50 (아세토니트릴:(H₂O 중 0.1％ HCl))의 선형 구배이거나, 이로 이루어졌다. 임의의 다른 HPLC 조건은 달리 명시되어 있다.

제조예 1

(R)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [1-(5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-에틸리덴]-아미드

THF (0.3 M, 215 mL) 중 1-(5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-에타논 (19 g, 64.7 mmol, 1 당량) 및 (R)-2-메틸-프로판-2-술핀산 아미드 (10.2 g, 84.1 mmol, 0.76 당량)의 용액에 주위 온도에서 Ti(OEt)₄ (29.5 g, 129 mmol, 2.0 당량)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 70℃로 가열하고, 18 시간 동안 교반하였다. 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물에 부었다. 생성된 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 20 분에 걸쳐 헥산 -> 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)의 선형 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (81％ 수율): MS (m/z): 338, 340 (M+1).

표 1의 하기 화합물은 본질적으로 (R)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [1-(5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-에틸리덴]-아미드의 제조예에서 기재된 것과 같이 제조되었다.

<표 1>

제조예 2

(S)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-3-(5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-부티르산 메틸 에스테르

n-부틸 리튬 (41.9 mL, 105 mmol, 2 당량) (헥산 중 2.5 M)을 THF (262 mL) 중 디이소프로필아민 (10.6 g, 105 mmol, 2 당량)의 -78℃ 용액에 첨가하였다. 15 분 후, 메틸 아세테이트 (7.7 g, 105 mmol, 2 당량)를 적가하고, 반응물을 30 분 동안 교반하였다. 반응물에 THF (50 mL) 중 클로로티타늄 트리이소프로폭시드 (31.6 g, 115 mmol, 2.2 당량)의 용액을 적가하였다. 60 분 동안 -78℃에서 교반한 후, THF (50 mL) 중 2-메틸-프로판-2-술핀산 [1-(3-브로모-페닐)-에틸리덴]-아미드 (12.2 g, 40.4 mmol, 1 당량)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 염화암모늄 포화 용액 (100 mL)에 의해 켄칭시키고, 주위 온도로 가온시키고, 물 (100 mL)로 희석하였다. 생성된 현탁액을 규조토 패드를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여과물을 수집하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 20 분에 걸쳐 헥산:에틸 아세테이트 (5:1) -> 헥산:에틸 아세테이트 (10:7)의 선형 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (72％ 수율): MS (m/z): 412, 414 (M+1).

표 2의 하기 화합물은 본질적으로 (S)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-3-(5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-부티르산 메틸 에스테르의 제조예에서 기재된 것과 같이 제조되었다.

<표 2>

제조예 3

(S)-메틸 3-아미노-3-(2,4-디플루오로페닐)-부타노에이트 히드로클로라이드

(S)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-3-페닐-부티르산 메틸 에스테르 (15.5 g; 37.6 mmol; 1 당량) 및 메탄올 (100 mL)의 용액에 염화수소 (디옥산 중 4M) (100 mL, 400 mmol, 11 당량)를 한번에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다 (>95％ 수율): MS (m/z): 306, 308 (M+1).

표 3의 하기 화합물은 본질적으로 (S)-메틸 3-아미노-3-(2,4-디플루오로페닐)-부타노에이트 히드로클로라이드의 제조예에서 기재된 것과 같이 제조되었다.

<표 3>

제조예 4

(S)-3-아미노-3-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)부탄-1-올

THF (180 mL) 중 (S)-에틸-3-아미노-3-(2,4-디플루오로페닐)-부타노에이트 히드로클로라이드 (40.2 g, 90.5 mmol, 1 당량)의 0℃ 용액에 내부 반응 온도를 15℃ 미만으로 유지하면서 리튬 알루미늄 수소화물 (THF 중 1M) (118 mL, 118 mmol)을 45 분에 걸쳐 첨가하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 1.5 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 물 (4.5 mL), 2 M 수산화나트륨 (4.5 mL), 및 물 (13.6 mL)을 적가하여 켄칭시켰다. 생성된 고체를 여과에 의해 제거하고, 에틸 아세테이트로 세정하였다. 여과물을 MgSO₄ 상에서 건조시키고, 여과하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다 (71％ 수율, 73％ 순도, LCMS에 의해 측정): MS (m/z): 280, 282

제조예 5

(S)-3-아미노-3-(3-브로모-페닐)-부탄-1-올

THF (200 mL) 중 (S)-메틸 3-아미노-3-(4-플루오로페닐)-부타노에이트 히드로클로라이드 (14 g, 38.6 mmol, 1 당량)의 0℃ 용액에 리튬 보로하이드라이드 (1.67 g, 77.1 mmol, 2 당량)를 주의해서 첨가하였다. 5 분 후, 반응 혼합물을 50℃로 가열하고, 교반하였다. 완료 후, 반응물을 얼음조에서 냉각시키고, 물을 적가하여 켄칭시켰다. 반응물을 1 N HCl (100 mL)에 의해 산성화시켰다. 1 시간 동안 교반한 후, 용액을 5N NaOH에 의해 염기성으로 만들고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (94％ 수율): MS (m/z): 244.0 및 246.0 (M+1).

표 4의 하기 화합물은 본질적으로 (S)-3-아미노-3-(3-브로모-페닐)-부탄-1-올의 제조예에 따라 제조되었다.

<표 4>

제조예 6

(S)-1-벤조일-3-[1-(5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-3-히드록시-1-메틸-프로필]-티오우레아

THF (50 mL) 중 (S)-3-아미노-3-(5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-부탄-1-올 (9.5 g, 34 mmol, 1 당량)의 용액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 (8.7 g, 34 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 2 시간 후, 벤조일 이소티오시아네이트 (5.5 g, 34 mmol, 1 당량)를 적가하였다. 반응물을 18 시간 동안 교반하고, 물로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 1N HCl 및 포화 수성 NaCl로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (> 95％ 수율, 90％ 순도, LCMS에 의해 측정): MS (m/z): 443, 445 (M+1).

표 5의 하기 화합물은 본질적으로 (S)-1-벤조일-3-[1-(5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-3-히드록시-1-메틸-프로필]-티오우레아의 제조예에서 기재된 것과 같이 제조되었다.

<표 5>

제조예 7

(S)-4-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민

1,4-디옥산 (20 mL) 중 (S)-1-벤조일-3-[1-(5-브로모-2,4-디플루오로-페닐)-3-히드록시-1-메틸-프로필]-티오우레아 (41 g, 68 mmol)의 용액에 HCl 수용액 (5 N, 407 mL, 2.0 mol, 30 당량)을 첨가하였다. 생성된 현탁액을 100℃로 가온시켰다. 20 시간 동안 교반한 후, 반응물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 혼합물을 HCl 수용액 (5 N, 407 mL, 2.0 mol)으로 처리하고, 100℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 현탁액을 10℃로 냉각시키고, pH를 NaOH의 50％ 수용액에 의해 pH 10으로 조정하였다. 생성된 수용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산:아세톤 (4:1) -> 헥산:아세톤 (3:1)의 단계 구배로 용리시키는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (57％ 수율, 85％ 순도, LCMS에 의해 측정): MS (m/z): 321, 323 (M+1).

표 6의 하기 화합물은 본질적으로 (S)-4-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민의 제조예에 따라 제조되었다.

<표 6>

제조예 8

(S)-[4-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

(S)-1-벤조일-3-[1-(5-브로모-2-플루오로-페닐)-3-히드록시-1-메틸-프로필]-티오우레아 (0.79 g, 1.8 mmol) 및 수성 HCl (5 N, 25 mL, 71 mmol)의 용액을 100℃로 가온시켰다. 6 시간 동안 교반한 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 밤새 정치시켰다. 반응물을 감압하에 농축시켜, 조 (S)-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민 히드로클로라이드를 수득하였다 [MS (m/z): 303, 305 (M+1)].

THF (30 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (15 mL) 중 (S)-4-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민 히드로클로라이드의 용액에 디-t-부틸디카르보네이트 (0.77 g, 3.5 mmol)를 첨가하였다. 4 시간 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산 -> 헥산:에틸 아세테이트 (3:1)의 선형 구배로 용리시키는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (69％ 수율): MS (m/z): 403, 405 (M+1).

제조예 9

(S)-tert-부틸 4-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트

1,4-디옥산 (190 mL) 중 (S)-4-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민 (14.3 g, 39 mmol 1 당량)의 용액에 중탄산나트륨 포화 수용액 (190 mL) 및 물 (30 mL)을 주위 온도에서 첨가하였다. 현탁액을 5 분 동안 교반한 후, 디-tert-부틸디카르보네이트 (17 g, 78 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 1 시간 후, 반응물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (78％ 수율): MS (m/z): 421, 423 (M+1).

표 7의 하기 화합물은 본질적으로 (S)-tert-부틸 4-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트의 제조예에서 기재된 것과 같이 제조되었다.

<표 7>

제조예 10

2-브로모-3-일-부트-3-엔-2-올

10℃의 MTBE (375 mL) 중 3-브로모아세토페논 (50 g, 250 mmol; 1 당량)의 용액에 비닐마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.7 M, 250 mmol; 360 mL, 1 당량)를 적가하였다. 반응물을 16 시간 동안 환류하에 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, 염화암모늄의 포화 수용액으로 켄칭시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (9:1) -> 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)의 단계 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (40 g, 42％ 수율).

제조예 11

2-[3-(3-브로모-페닐)-부트-2-에닐]-이소티오우레아 히드로클로라이드

2-브로모-3-일-부트-3-엔-2-올 (11 g, 29 mmol, 1 당량) 및 헥산 (20 mL)의 0℃ 용액에 티오닐 클로라이드 (6.9 g, 58 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시키고, 이 때 가스가 강력하게 방출되었다. 가스 방출이 멈출 때가지 반응물을 주위 온도에서 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 아세토니트릴 (100 mL)에 용해시켰다. 티오우레아 (2.2 g, 29 mmol, 1 당량)를 첨가하고, 반응물을 50℃로 가열하였다. 2 시간 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시켰다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 아세토니트릴로 세척하여, 표제 화합물을 수득하였다 (90％ 수율): MS (m/z): 285.0, 287.0(M+1).

제조예 12

4-(3-브로모-페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일아민

12 M HCl (53 mL, 640 mmol, 12 당량) 중 2-[3-(3-브로모-페닐)-부트-2-에닐]-이소티오우레아 히드로클로라이드 (17 g, 52 mmol)의 현탁액을 100℃로 가열하였다. 24 시간 후, 용액을 주위 온도로 냉각시켰다. 용액의 pH를 수성 2N NaOH에 의해 pH 10으로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 합하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (70％ 수율): MS (m/z): 285.0, 287.0 (M+1).

제조예 13

N-(4-(3-브로모페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일)아세트아미드

디클로로메탄 (70 mL) 중 4-(3-브로모-페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일아민 (10 g, 35 mmol, 1 당량) 및 트리에틸아민 (4.3 g, 42 mmol, 1.2 당량)의 0℃ 용액에 아세틸 클로라이드 (2.8 g, 35 mmol, 1 당량)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 1 시간 후, 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고, 물로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (87％ 수율): MS (m/z): 327, 329 (M+1).

제조예 14

(S)-N-[4-(3-브로모-페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일]-아세트아미드

4-(3-브로모-페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일아민 (20 g, 61 mmol)을 HPLC 키랄 분리 [컬럼: 8 x 32 cm 키랄팩 AD; 용리액: 60:40:0.2 (이소프로필 알코올:헵탄:디메틸에틸아민); 유량: 350 ml/분, UV 260 nm에서]에 의해 정제하였다. 제2 용리 이성질체를 단리하여, 거울상이성질체적으로 강화된 표제 화합물을 수득하였다 (35％ 수율): MS (m/z): 327, 329 (M+1)

제조예 15

(S)-[4-(2,4-디플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

1,2-디메톡시에탄:물:에탄올 (15:7:5, 300 mL) 중 (S)-4-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민 (12.6 g, 29.9 mmol, 1 당량)의 100℃ 용액에 피리미딘-5-보론산 (25 g, 203 mmol, 6.8 당량)에 이어, 탄산세슘 (58 g, 180 mmol, 6 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (4.2 g, 6.0 mol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 40 분 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산:에틸 아세테이트 (7:3) -> 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)의 단계 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (67％ 수율): MS (m/z): 421 (M+1).

표 8의 하기 화합물은 본질적으로 (S)-[4-(2,4-디플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조예에서 기재된 것과 같이 제조되었다.

<표 8>

제조예 16

(S)-4-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민

메탄올 (40 mL) 중 (S)-N-(4-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일)아세트아미드 (450 mg, 1.3 mmol)의 용액에 메탄올:물 (2:1, 15 mL) 중 K₂CO₃ (210 mg, 1.5 mmol)의 용액을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시켰다. 에틸 아세테이트 층을 물 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 SCX 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (65％ 수율): MS (m/z): 302 (M+1).

제조예 17

(S)-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민

(S)-tert-부틸 4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트 (1.1 g, 2.7 mmol) 및 메탄올 (10 mL)의 용액에 트리플루오로아세트산 (10 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가온시켰다. 15 시간 후, 용매를 감압하에 제거하였다. 물을 생성된 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 포화 중탄산나트륨에 의해 염기성으로 만들었다. 염기성 수성 상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 용매를 감압하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다 (62％ 수율): MS (m/z): 303, 305 (M+1).

제조예 18

(S)-N-(4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일)아세트아미드

테트라히드로푸란 (20 mL) 중 (S)-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민 (550 mg, 1.8 mmol, 1.0 당량)의 용액에 피리딘 (720 mg, 9.0 mmol, 5 당량) 및 아세트산 무수물 (220 mg, 2.2 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 10 분 후, 반응물을 물에 붓고, 수성 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 분리하고, 1N HCl 및 포화 수성 NaCl로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (83％ 수율): MS (m/z) 345, 347 (M+1).

제조예 19

(S)-tert-부틸 4-(4-플루오로-3-(피라진-2-일)페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트

디옥산 (3 mL) 중 (S)-[4-(3-브로모-4-플루오로-페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (100 mg, 250 ㎛ol, 1 당량), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (14 mg, 12.40 ㎛ol, 0.05 당량) 및 2-트리부틸스탄닐피라진 (96 mg, 250 ㎛ol, 1 당량)의 용액을 실험실 등급 극초단파로 130℃의 온도로 조사하고, 20 분 동안 유지하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 20 분 경사로 헥산 -> 헥산:에틸 아세테이트 (1:4)의 선형 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (14％ 수율, 90％ 순도, LCMS에 의해 측정): MS (m/z): 403 (M+1).

제조예 20

(S)-N-(4-(4-플루오로-3-(3-플루오로피라진-2-일)페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일)아세트아미드

톨루엔 (15 mL) 중 (S)-N-(4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일)아세트아미드 (500 mg, 1.5 mmol, 1 당량), 2-플루오로-3-(트리부틸스탄닐)피라진 (1.7 g, 4.3 mmol, 3.0 당량)의 용액에 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (51 mg, 72 ㎛ol, 0.05 당량) 및 염화리튬 (92 mg, 2.2 mmol, 1.5 당량)을 첨가하였다. 반응물을 실험실 등급 극초단파로 130℃의 온도로 조사하고, 3 시간 동안 유지하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 20 분 경사로 헥산 -> 헥산:에틸 아세테이트 (1:1)의 선형 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (31％ 수율): MS (m/z): 363 (M+1).

표 9의 하기 화합물은 본질적으로 (S)-N-(4-(4-플루오로-3-(3-플루오로피라진-2-일)페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일)아세트아미드의 제조예에 따라 제조되었다.

<표 9>

제조예 21

(R)-N-((S)-2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸펜트-4-엔-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드

디클로로메탄 (100 mL) 중 (R,Z)-N-(1-(3-브로모-4-플루오로페닐)에틸리덴)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (10 g, 31 mmol, 1.0 당량)의 0℃ 용액에 2-메틸알릴마그네슘 클로라이드 (THF 중 0.5 M, 250 mL, 125.92 mmol, 4 당량)를 천천히 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 -> 10％ 디클로로메탄:에틸 아세테이트의 선형 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (35％ 수율): MS (m/z): 376, 378 (M+1).

제조예 22

(S)-2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸펜트-4-엔-2-아민

1,4-디옥산 (6 mL) 중 (R)-N-((S)-2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸펜트-4-엔-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (1.8 g, 5.1 mmol, 1 당량)의 용액에 염화수소 (1,4-디옥산 중 4.0 M, 15 mL)를 첨가하였다. 반응물을 5 분 동안 교반하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물에 포화 수성 중탄산나트륨을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (97％ 수율).

제조예 23

(S)-N-(2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸펜트-4-엔-2-일카르바모티오일)벤즈아미드

THF (5 mL) 중 (S)-2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸펜트-4-엔-2-아민 (1.3 g, 4.6 mmol, 1.0 당량)의 용액에 벤조일 이소티오시아네이트 (0.63 mL, 4.6 mmol, 1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 20％ 디클로로메탄:헥산 -> 50％ 디클로로메탄:헥산의 선형 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (84％ 수율): MS (m/z): 457, 459 (M+23).

제조예 24

N-((4S)-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-6-(요오도메틸)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일)벤즈아미드

디클로로메탄 (40 mL) 중 (S)-N-(2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-메틸펜트-4-엔-2-일카르바모티오일)벤즈아미드 (1.3 g, 3.0 mmol, 1.0 당량)의 0℃ 용액에 요오드 (1.5 g, 5.9 mmol, 2.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1 시간 동안 교반하고, 실온으로 점차 가온시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 나트륨 티오술페이트로 켄칭시켰다. 수성층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (82％ 수율): MS (m/z): 561, 563 (M+1).

제조예 25

(S)-N-(4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일)벤즈아미드

톨루엔 (1.5 mL) 중 N-((4S)-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-6-(요오도메틸)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일)벤즈아미드 (0.13 g, 0.23 mmol, 1.0 당량)의 용액에 2-2'-아조-비스-이소부티로니트릴 (0.006 g, 0.03 mmol, 0.15 당량) 및 트리-n-부틸주석 수소화물을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 5％ 에틸 아세테이트:헥산 -> 20％ 에틸 아세테이트:헥산의 선형 구배로 용리시키는 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (25％ 수율): MS (m/z): 435, 437 (M+1).

제조예 26

(S)-N-(4-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-4,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일)벤즈아미드

1,2-디메톡시에탄 (1.5 mL), 에탄올 (0.7 mL) 및 물 (1.0 mL) 중 (S)-N-(4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4,6,6-트리메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일)벤즈아미드 (0.067 g, 0.15 mmol, 1.0 당량)의 97℃ 용액에 피리미딘-5-보론산 (0.095 g, 0.77 mmol, 5.0 당량), 탄산세슘 (0.301 g, 0.92 mmol, 6.1 당량) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐 (II) 클로라이드 (0.022 g, 0.03 mmol, 0.2 당량)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 97℃에서 20 분 동안 교반하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 -> 15％ 에틸 아세테이트:디클로로메탄의 선형 구배로 용리시키는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (46％ 수율): MS (m/z): 435 (M+1).

제조예 27

(S)-3-(3-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-(R)-(2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-부티르아미드

THF (200 mL) 중 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (12 g, 130 mmol, 5.0 당량)의 -78℃ 용액에 n-부틸 리튬 (100 mL, 250 mmol, 10 당량) (헥산 중 2.5 M)을 캐뉼라를 통해 첨가하였다. 반응물을 15 분 동안 교반하고, THF (50 mL) 중 (S)-3-((R)-2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-3-페닐-부티르산 메틸 에스테르 (9.5 g, 25 mmol, 1.0 당량)의 용액을 적가하였다. 반응물을 -60℃로 가온시키고, 이 온도에서 1 시간 동안 유지하였다. 반응물을 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물, 포화 수성 NaCl로 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (60％ 수율): MS (m/z): 405, 407 (M+1).

표 10의 하기 화합물은 본질적으로 (S)-3-(3-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-(R)-(2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-부티르아미드의 제조예에서 기재된 것과 같이 제조되었다.

<표 10>

제조예 28

(R)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(S)-1-(3-브로모-페닐)-1-메틸-3-옥소-부틸]-아미드

THF (53 mL) 중 (S)-3-(3-브로모-페닐)-N-메톡시-N-메틸-3-(R)-(2-메틸-프로판-2-술피닐아미노)-부티르아미드 (1.5 g, 3.7 mmol; 1.0 당량)의 -78℃ 용액에 메틸마그네슘 브로마이드 (6.2 mL, 18.5 mmol, 5.0 당량)를 첨가하고, 반응물을 주위 온도로 가온시켰다. 1 시간 후, 반응물을 -78℃로 냉각시키고, 포화 수성 염화암모늄으로 켄칭시켰다. 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (>95％ 수율): MS (m/z) 360, 362 (M+1)

표 11의 하기 화합물은 본질적으로 (R)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(S)-1-(3-브로모-페닐)-1-메틸-3-옥소-부틸]-아미드의 제조예에서 기재된 것과 같이 제조되었다.

<표 11>

제조예 29

(R)-N-((2S)-2-(3-브로모페닐)-4-히드록시펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드

메탄올 (20 mL) 중 (R)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(S)-1-(3-브로모-페닐)-1-메틸-3-옥소-부틸]-아미드 (1.34 g, 3.5 mmol, 1.0 당량)의 용액에 나트륨 테트라히드로보레이트 (1.4 g, 35 mmol, 10.0 당량)를 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 주의해서 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 용매를 감압하에 제거하여, 부분입체이성질체의 혼합물을 수득하였다. 부분입체이성질체를 에틸 아세테이트:헥산 (50:50) -> 에틸 아세테이트:헥산 (100:0)의 구배로 용리시키는 실리카겔 (120 g) 상 크로마토그래피에 의해 분리하였다. 제2 용리 이성질체를 단리하고, 용매를 감압하에 제거하여, 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 수득하였다 (45％ 수율): MS (m/z): 362, 364 (M+1).

표 12의 하기 화합물은 본질적으로 (R)-N-((2S)-2-(3-브로모페닐)-4-히드록시펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드의 제조예에서 기재된 것과 같이 제조되었다.

<표 12>

제조예 30

(S)-4-아미노-4-(3-브로모-페닐)-펜탄-2-올

염화수소 (5 mL; 13 당량; 20 mmol) (디옥산 중 4 M) 및 단일 부분입체이성질체로서 (R)-2-메틸-프로판-2-술핀산 [(S)-1-(3-브로모-페닐)-3-히드록시-1-메틸-부틸]-아미드 (570 mg, 1.6 mmol, 1.0 당량)의 용액을 5 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨에 의해 염기성으로 만들었다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다: MS (m/z): 358, 360 (M+1).

표 13의 하기 화합물은 본질적으로 (S)-4-아미노-4-(3-브로모-페닐)-펜탄-2-올의 제조예에서 기재된 것과 같이 제조되었다.

<표 13>

제조예 31

Tert-부틸 (4S,6R)-4-(3-브로모페닐)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트

THF (10 mL) 중 단일 부분입체이성질체로서 (S)-4-아미노-4-(3-브로모-페닐)-펜탄-2-올 (410 mg, 794 ㎛ol)의 용액에 비스(트리메틸실릴)트리플루오로아세트아미드 (204 mg, 0.79 mmol)를 첨가하였다. 1 시간 후, 벤조일 이소티오시아네이트 (259 mg, 1.7 mmol)를 적가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 생성된 잔류물에 5 N 염화수소 (25 mL, 125 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃로 가열하였다. 48 시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 THF (20 mL)와 포화 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (347 mg, 1.6 mmol)를 첨가하고, 반응물을 48 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 20 분에 걸쳐 헥산 -> 헥산:에틸 아세테이트 (5:2)의 선형 구배로 용리시키는 실리카겔에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (52％ 수율, 70％ 순도, LCMS에 의해 측정): MS (m/z): 399, 401 (M+1).

제조예 32

Tert-부틸-(4S,6R)-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트

디옥산 (5 mL) 중 부분입체이성질체의 1:5 혼합물로서 (R)-N-((2S)-2-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4-히드록시펜탄-2-일)-2-메틸프로판-2-술핀아미드 (2 g, 1.0 당량)의 용액을 0℃에서 디옥산 중 4N 염화수소 용액 (20 mL, 80 mmol)에 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 5 분 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨에 의해 염기성으로 만들었다. 수성상을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다.

생성된 잔류물을 THF (50 mL)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 벤조일 이소티오시아네이트 (1.7 g, 10.5 mmol)를 적가하였다. 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 (5 mL)에 용해시키고, 벽이 두꺼운 유리 반응 용기로 옮겼다. 상기 용액에 5 N 염화수소 (75 mL, 375 mmol)를 첨가하였다. 반응 용기의 뚜껑을 닫고, 100℃로 가열하였다. 24 시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 THF (20 mL)와 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (1.7 g, 7.9 mmol)를 첨가하고, 반응물을 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 25 분에 걸쳐 에틸 아세테이트:헥산 (0:100) -> 에틸 아세테이트:헥산 (50:50)의 구배로 용리시키는 실리카겔 (340 g)을 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 제2 용리 부분입체이성질체를 수집하고, 용매를 감압하에 제거하여, 제조예 32: 표제 화합물, tert-부틸-(4S,6R)-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트: MS (m/z): 417, 419 (M+1); 및 제조예 32a: N-((4S,6R)-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일)벤즈아미드: MS (m/z) 421, 423 (M+1)의 혼합물 595 mg을 수득하였다.

제조예 33

(4S)-4-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민

THF (50 mL) 중 부분입체이성질체의 혼합물로서 (4S)-4-아미노-4-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)펜탄-2-올 (1.3 g, 4.4 mmol)의 0℃ 용액에 벤조일 이소티오시아네이트 (1.4 g, 1.2 mmol)를 적가하고, 반응물을 1 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 디옥산 (5 mL)에 용해시키고, 벽이 두꺼운 유리 반응 용기로 옮겼다. 혼합물에 5 N 염화수소 (75 mL, 375 mmol)를 첨가하고, 반응물을 100℃로 가열하였다. 36 시간 후, 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 물에 용해시켰다. 물 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상을 5N NaOH에 의해 염기성으로 만들고, 3:1 클로로포름:IPA로 추출하였다. 클로로포름:IPA 상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다.

에틸 아세테이트 추출물을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을, 메탄올로 세척한 후에 MeOH (50 mL) 중 2N NH₃로 용리시키는 MeOH-평형화된 SCX 컬럼에 통과시켰다. MeOH 중 2N NH₃ 세척물을 수집하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 클로로포름:IPA 추출로부터의 표제 화합물과 합하여, 표제 화합물을 (6R 및 6S) (4S)-4-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민의 혼합물로서 수득하였다. (64％ 수율, 80％ 순도, LCMS에 의해 측정): MS (m/z): 335, 337 (M+1).

제조예 34

tert-부틸 (4S,6R)-4-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트

THF (20 mL) 및 포화 수성 중탄산나트륨 (10 mL) 중 (6R 및 6S) (4S)-4-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민의 혼합물에 디-tert-부틸 디카르보네이트 (900 mg, 4.1 mmol)를 첨가하였다. 2 시간 후, 반응물을 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 생성물을 5 분에 걸쳐 헥산 -> 헥산:에틸 아세테이트 (4:1)의 선형 구배로 용리시키는 실리카겔에 의해 정제하였다. 제2 용리 부분입체이성질체를 수집하고, 용매를 감압하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다 (43％ 수율): MS (m/z): 435, 437 (M+1).

제조예 35

[(4S,6R)-4,6-디메틸-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르

1,2-디메톡시에탄:물:에탄올 [(3:1.5:1), 12 mL] 중 tert-부틸 (4S,6R)-4-(3-브로모페닐)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트의 100℃ 용액에 피리미딘-5-보론산 (128 mg, 5.9 mmol, 2.5 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (29 mg, 41 ㎛ol, 0.1 당량) 및 탄산세슘 (1.24 g, 1.24 mmol, 3 당량)을 한번에 첨가하였다. 20 분 후, 반응물을 주위 온도로 냉각시키고, 물로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 20 분에 걸쳐 헥산 -> 헥산:에틸 아세테이트 (5:2)의 선형 구배로 용리시키는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (39％ 수율): MS (m/z): 399 (M+1).

표 14의 하기 화합물은 본질적으로 [(4S,6R)-4,6-디메틸-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조예에서 기재된 것과 같이 제조되었다.

<표 14>

제조예 36

1-브로모-3-(프로프-1-엔-2-일)벤젠

메틸트리페닐포스포늄 브로마이드 (35.7 g, 97.9 mmol, 1.3 당량)를 테트라히드로푸란 (100 mL)에 현탁시키고, 0℃로 냉각시켰다. N-부틸리튬 (헥산 중 2.5M, 27.0 g, 97.7 mmol, 39.2 mL, 1.3 당량)을 적하 깔때기를 통해 상기 혼합물에 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 1 시간 동안 0℃에서 교반하였다. 테트라히드로푸란 (50 mL) 중 3-브로모아세토페논 (15.0 g, 75.3 mmol, 10.0 mL, 1.0 당량)의 용액을 적하 깔때기를 통해 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온으로 가온시키고, 3 시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 포화 염화암모늄 수용액으로 켄칭시켰다. 충들을 분리 깔때기에서 분배시키고, 수성상을 헥산으로 추출하였다. 합한 유기상을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 밤새 실온에서 정치시켰다. 유기상을 침전물로부터 경사분리하고, 감압하에 농축시켰다. 생성된 고체를 헥산으로 희석하고, 여과하였다. 침전물을 헥산으로 세척하였다. 여과물을 농축시키고, 생성된 혼합물을 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피 (헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (83％ 수율).

표 15의 하기 화합물은 본질적으로 1-브로모-3-(프로프-1-엔-2-일)벤젠의 제조예에 따라 제조되었다.

<표 15>

제조예 37

에틸 4-(3-브로모페닐)-2-히드록시펜트-4-에노에이트

아세토니트릴 (124 mL, 0.5 M) 중 2-브로모-1-플루오로-4-(프로프-1-엔-2-일)벤젠 (12.3 g, 62.2 mmol, 1.0 당량)의 용액에 에틸 글리옥살레이트 (38.1 g, 37 mL, 187 mmol, 3 당량) 및 이테르븀 트리플루오로메탄술포네이트 수화물 (7.72 g, 12.4 mmol, 0.2 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 감압하에 농축시키고, 디에틸 에테르로 희석하였다. 생성된 용액을 물로 2회 세척하였다. 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 2개의 배치에서 0-100％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 이용하는 실리카겔 (330 g) 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피를 통해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (87％ 수율).

표 16의 하기 화합물은 본질적으로 에틸 4-(3-브로모페닐)-2-히드록시펜트-4-에노에이트의 제조예에 따라 제조되었다.

<표 16>

제조예 38

에틸 2-아미노-4-(3-브로모페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-6-카르복실레이트

아세토니트릴 (68 mL) 중 에틸 4-(3-브로모페닐)-2-히드록시펜트-4-에노에이트 (5.1 g, 17 mmol)의 용액에 2,6-루티딘 (2.19 g, 20.4 mmol, 1.2 당량)을 첨가하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, 트리플루오로메탄술폰산 무수물 (3.30 mL, 19.6 mmol, 1.15 당량)을 대략 5 분에 걸쳐 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 20 분 동안 교반하였다. 티오우레아 (2.59 g, 34.0 mmol, 2 당량)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시켰다. 45 분 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 이어서, 생성된 점성의 오렌지색 오일을 실온에서 큰 피펫을 통해 교반중인 황산 (17.8 M, 8 mL)에 첨가하였다. 20 분 후, 혼합물을 H₂O (50 mL) 중 K₂CO₃ (약 50 g)의 강력 교반 중인 0℃ 용액에 적가하였다. 추가의 물을 첨가하여, 켄칭 동안 고체가 형성될 때 교반가능하게 하였다. 황갈색/오렌지색 고체를 여과에 의해 수집하였다. 고체를 1 시간 동안 공기 스트림에 의해 여과지 상에서 건조시켜, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였고, 이를 추가 정제없이 사용하였다: MS (m/z): 357, 359 (M+1).

표 17의 하기 화합물은 본질적으로 에틸 2-아미노-4-(3-브로모페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-6-카르복실레이트의 제조예에서 기재된 것과 같이 제조되었다.

<표 17>

제조예 39

에틸 4-(3-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-6-카르복실레이트

1,4-디옥산 (35 mL), 물 (18 mL), 및 포화 수성 중탄산나트륨 (18 mL) 중 에틸 2-아미노-4-(3-브로모페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-6-카르복실레이트 (6.1 g, 17 mmol)의 현탁액에 디-t-부틸디카르보네이트 (7.42 g, 34.0 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 혼합물을 약 60 시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 희석하고, CH₂Cl₂로 3회 추출하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 갈색 오일을 수득하였다. 상기 오일을 0 -> 100％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 용리시키는 실리카겔 (150 g) 상 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물로서 수득하였다 (64％ 수율): MS (m/z): 457, 459 (M+1)

표 18의 하기 화합물은 본질적으로 에틸 4-(3-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-6-카르복실레이트의 제조예에 따라 제조되었다.

<표 18>

제조예 40

(4S,6S)-에틸 4-(3-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-6-카르복실레이트

에틸 4-(3-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-6-카르복실레이트 (3.5 g, 7.7 mmol)를 두 단계로 키랄 HPLC (컬럼: 키랄셀(Chiralcel) OJ 8 x 32 cm; 용리액: 1:3 (3A 알코올:헵탄); 유량: 400 ml/분, UV 240 nm에서)에 의해 정제하여, 3 개 중 피크 1 및 2를 함유하는 분획 1을 수득한 다음, 피크 1 및 2를 추가의 키랄 크로마토그래피 (컬럼: 키랄셀 OD 8 x 32 cm; 용리액 1:9 (이소프로필 알코올:헵탄); 유량: 400 ml/분, UV 240 nm에서)에 의해 더 정제하였다. 제2 용리 이성질체를 단리하고, 상기 분획을 감압하에 농축시킨 후, 표제 화합물을 수득하였다 (14％ 수율).

제조예 41

(+/-) Tert-부틸 (4S,6S)-4-(3-브로모페닐)-6-(히드록시메틸)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트

테트라히드로푸란 (87 mL) 및 에탄올 (25 mL) 중 에틸 4-(3-브로모페닐)-2-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-6-카르복실레이트 (2.0 g, 4.4 mmol)의 0℃ 용액에 리튬 보로하이드라이드 (289 mg, 13.1 mmol, 3 당량)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 포화 NH₄Cl로 켄칭시켰다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 혼합물을 여과하고 농축시켜, 밝은 황색 오일을 수득였다. 상기 오일을 0 -> 100％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배를 사용하는 실리카겔 (120 g) 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (29％ 수율): MS (m/z): 415, 417 (M+1).

제조예 42

Tert-부틸 (4S,6S)-4-(3-브로모페닐)-6-(히드록시메틸)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트

(+/-) Tert-부틸 (4S,6S)-4-(3-브로모페닐)-6-(히드록시메틸)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트 (870 mg, 2.1 mmol)를 HPLC 키랄 분리 (컬럼: 키랄팩 AD 8 x 36 cm x 20 ㎛; 용리액: 100％ 3A 에틸 알코올; 유량: 400 ml/분, UV 250 nm에서)에 의해 정제하였다. 제2 용리 이성질체를 단리하여, 거울상이성질체적으로 강화된 표제 화합물을 수득하였다 (38.5％ 수율): MS (m/z): 415, 417 (M+1).

제조예 43

(+/-) Tert-부틸 (4S,6S)-6-(히드록시메틸)-4-메틸-4-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트

1,2-디메톡시에탄 (4.5 mL), 에탄올 (1.5 mL), 및 물 (2.3 mL) 중 (+/-) tert-부틸 (4S,6S)-4-(3-브로모페닐)-6-(히드록시메틸)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트 (150 mg, 0.36 mmol)의 110℃ 용액에 피리미딘-5-보론산 (112 mg, 0.90 mmol, 2.5 당량), 탄산세슘 (353 mg, 1.08 mmol, 3 당량), 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (25 mg, 0.036 mmol, 0.1 당량)를 첨가하였다. 반응물을 110℃에서 교반하였다. 20 분 후, 반응 혼합물을 EtOAc 및 H₂O로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성상을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기층을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (5％ MeOH/DCM)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (29％ 수율): MS (m/z): 415 (M+1)

표 19의 하기 화합물은 본질적으로 (+/-) tert-부틸 (4S,6S)-6-(히드록시메틸)-4-메틸-4-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트의 제조예에 따라 제조되었다.

<표 19>

제조예 44

(+/-) Tert-부틸 (4S,6S)-4-(3-브로모페닐)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트

테트라히드로푸란 (5.5 mL) 중 에틸 2-아미노-4-(3-브로모페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-6-카르복실레이트 (250 mg, 0.55 mmol)의 0℃ 용액에 메틸마그네슘 클로라이드 (0.58 mL, 1.75 mmol, 3.2 당량)를 첨가하였다. 15 분 후, 추가의 메틸마그네슘 클로라이드 (0.38 mL, 1.2 mmol, 2 당량)를 첨가하였다. 30 분 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NH₄Cl로 켄칭시키고, 에틸 아세테이트로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 포화 수성 NaCl로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 조 잔류물을 0 -> 100％ 에틸 아세테이트/헥산의 구배로 용리시키는 실리카겔 상 컬럼 크로마토그래피 (80 g)에 의해 정제하여, 표제 화합물을 수득하였다 (26％ 수율): MS (m/z): 443, 445 (M+1).

표 20의 하기 화합물은 본질적으로 (+/-) tert-부틸 (4S,6S)-4-(3-브로모페닐)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트의 제조예에 따라 제조되었다.

<표 20>

제조예 45

(+/-) Tert-부틸 (4S,6S)-4-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트

1,2-디메톡시에탄 (22 mL) 및 물 (7 mL) 중 tert-부틸 (4S,6S)-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트 (1.11 g, 2.41 mmol, 1.0 당량)의 100℃ 용액에 피리미딘-5-보론산 (1.2 g, 9.6 mmol, 4 당량), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 (508 mg, 0.723 mmol, 0.3 당량), 및 탄산세슘 (2.36 g, 7.2 mmol, 3 당량)을 첨가하였다. 25 분 후, 혼합물을 실온으로 냉각시켰다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, EtOAc와 물 사이에서 분배시켰다. 수성상을 EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 조 생성물을 수득하였다. 조 잔류물을 EtOAc로 용리시키는 실리카겔 (80 g) 상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 제조예 45: 표제 화합물 (460 mg, 41％ 수율): MS (m/z): 461 (M+1); 및 제조예 45a: (+/-) 2-((4S,6S)-2-아미노-4-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-6-일)프로판-2-올 (145 mg): MS (m/z): 361 (M+1)을 수득하였다.

표 21의 하기 화합물은 본질적으로 (+/-) tert-부틸 (4S,6S)-4-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트의 제조예에 따라 제조되었다.

<표 21>

제조예 46

Tert-부틸 (4S,6S)-4-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트

(+/-) Tert-부틸 (4S,6S)-4-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트 (455 mg, 0.99 mmol)를 HPLC 키랄 분리 (컬럼: 키랄팩 AD-H 2.1 x 25 cm x 5 ㎛; 용리액: 20％ EtOH/CO₂; 유량: 70 ml/분, UV 225 nm에서)에 의해 정제하였다. 제2 용리 이성질체를 단리하여, 거울상이성질체적으로 강화된 표제 화합물을 수득하였다 (29％): MS (m/z): 461 (M+1).

<실시예>

실시예 1

(S)-4-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민 디히드로클로라이드 염

THF (4 mL) 중 (S)-4-(3-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민 (160 mg, 0.531 mmol)의 용액에 0℃에서 디옥산 중 HCl의 포화 용액 (2 mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 고체를 무수 에테르로 반복 세척하고, 감압하에 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (87％ 수율): MS (m/z): 302 (M+1).

실시예 2

(S)-4-[3-(5-클로로-2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일아민 디히드로클로라이드

트리플루오로아세트산 (50 mL) 및 메탄올 (50 mL) 중 (S)-N-{4-[3-(5-클로로-2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일}-아세트아미드 (430 mg, 1.1 mmol)의 용액을 60℃에서 8 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 잔류물을 물에 용해시키고, 포화 중탄산염으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트로 용리시키는 실리카겔 플래쉬 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 생성된 아민을 디클로로메탄에 용해시키고, HCl 가스를 상기 용액을 통해 30 초 동안 버블링하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다 (52％): MS (m/z): 336 (M+1).

표 22의 하기 화합물은 본질적으로 (S)-4-[3-(5-클로로-2-플루오로-피리딘-3-일)-페닐]-4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일아민 디히드로클로라이드의 제조예에서 기재된 것과 같이 제조되었다.

<표 22>

실시예 5

(S)-4-(2,4-디플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일아민

디클로로메탄 (15 mL) 중 (S)-[4-(2,4-디플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (263 mg, 625 ㎛ol)의 용액에 주위 온도에서 HCl 가스를 1 분 동안 버블링하였다. 반응물을 격막으로 밀봉하고, 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 표제 화합물을 수득하였다 (>95％ 수율): MS (m/z): 321 (M+1).

표 23의 하기 화합물은 본질적으로 (S)-4-(2,4-디플루오로-5-피리미딘-5-일-페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일아민의 제조예에 따라 제조되었다.

<표 23>

실시예 18

(S)-4-메틸-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일아민 디히드로클로라이드

(S)-N-[4-메틸-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일]-아세트아미드 (2.7 g, 8.3 mmol, 1.0 당량)의 용액을 100℃에서 2 시간 동안 5N 염화수소 (50 mL, 250 mmol, 30 당량) 중에서 교반하였다. 반응물을 냉각시키고, 휘발성 물질을 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수성상을 포화 수성 중탄산나트륨으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 실리카겔 플러그를 통해 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척하였다. 실리카겔 플러그를 에틸 아세테이트 및 10％ 이소프로필 아민을 함유하는 에틸 아세테이트로 더 세척하였다. 에틸 아세테이트 중 10％ 이소프로필 아민 세척물을 수집하고, 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 유리 아민을 14 mL의 1 N HCl을 함유하는 물 100 mL의 용액에 용해시켰다. 생성된 용액을 동결 건조시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (81％ 수율): MS (m/z): 285 (M+1).

표 24의 하기 화합물은 본질적으로 (S)-4-메틸-4-(3-피리미딘-5-일-페닐)-5,6-디히드로-4H-[1,3]티아진-2-일아민 디히드로클로라이드의 제조예에서 기재된 것과 같이 제조되었다.

<표 24>

실시예 22

(4S,6R)-4-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민 디히드로클로라이드

디클로로메탄 (10 mL) 중 tert-부틸 (4S,6R)-4-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트 및 N-((4S,6R)-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일)벤즈아미드의 1:1 혼합물 (360 mg)에 주위 온도에서 HCl 가스를 1 분 동안 버블링하였다. 반응물을 격막으로 밀봉하고, 18 시간 동안 교반하였다. 용매를 감압하에 제거하였다. 생성된 잔류물을 물에 용해시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜, N-((4S,6R)-4-(3-브로모-4-플루오로페닐)-4,6-디메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일)벤즈아미드를 잔류물로서 수득하였다. 생성된 잔류물에 5 N HCl (5 mL)을 첨가하고, 반응물을 100℃로 2 시간 동안 가열하였다. 용매를 감압하에 제거하여, 조 표제 화합물을 수득하였다.

초기 에틸 아세테이트 세척물로부터의 수성 상을 포화 중탄산나트륨으로 중화시키고, CHCl₃:이소프로필 알코올 (3:1)로 추출하였다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켰다. 이 물질을 조 생성물과 합하고, 주위 온도 및 40 ml/분의 유량으로 엑스테라? RP18 (30 x 300 mm) 컬럼 상에서 정제용 HPLC에 의해 정제하였다. 용리계는 1 내지 5 분 동안 0:100 (아세토니트릴:(H₂O 중 0.1％ HCl))의 등용매 구배, 이어서 20 분에 걸쳐 10:90 (아세토니트릴:(H₂O 중 0.1％ HCl)) -> 30:70 (아세토니트릴:(H₂O 중 0.1％ HCl))의 선형 구배로 이루어졌다. 분획들을 합하고, 감압하에 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (50％ 수율): MS (m/z): 317 (M+1).

실시예 23

(+/-) 2-((4S,6S)-2-아미노-4-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-6-일)프로판-2-올

염화수소 가스를 디클로로메탄 (5 mL) 중 (+/-) tert-부틸 (4S,6S)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-4-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트 (33 mg, 0.075 mmol)의 용액을 통해 버블링하고, 생성된 혼합물을 밀봉하고, 16 시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하에 농축시키고, MeOH 중 7N NH₃로 용리시키는 MeOH-평형화된 SCX 컬럼에 통과시켜 정제하였다. 생성된 유리 염기를 MeOH에 용해시키고, Et₂O 중 1N HCl (대략 5 당량)을 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, Et₂O와 함께 2회 공-증발시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (87％ 수율): MS (m/z): 343 (M+1).

실시예 24

2-((4S,6S)-2-아미노-4-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-6-일)프로판-2-올

트리플루오로아세트산 (2 mL) 중 tert-부틸 (4S,6S)-6-(2-히드록시프로판-2-일)-4-메틸-4-(3-(피리미딘-5-일)페닐)-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-일카르바메이트 (221 mg, 0.50 mmol)의 용액을 실온에서 80 분 동안 교반하였다. 혼합물을 MeOH-평형화된 SCX 컬럼에 바로 첨가하였다. 상기 컬럼을 MeOH (100 mL)로 세척하고, 생성물을 MeOH 중 7N NH₃ (100 mL)로 용리시켰다. 용액을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 CH₂Cl₂로 희석하고, HCl (g)을 5 분 동안 버블링하였다. 반응 혼합물을 농축시켜, 표제 화합물을 수득하였다 (67.5％ 수율): MS (m/z): 343 (M+1).

표 25의 하기 화합물은 본질적으로 2-((4S,6S)-2-아미노-4-(4-플루오로-3-(피리미딘-5-일)페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-6-일)프로판-2-올의 제조예에서 기재된 것과 같이 제조되었다.

<표 25>

시험관내 검정 절차:

시험관내 효소 및 세포 검정을 위해, 시험 화합물을 DMSO 중에서 제조하여 10 mM 원액을 만들었다. 시험관내 효소 및 전세포 검정을 수행하기 전에, 상기 원액을 DMSO 중에서 계열 희석하여, 96-웰 둥근-바닥 플레이트에서 10 mM 내지 1 pM 범위의 최종 화합물 농도로 10-점 희석 곡선을 수득하였다.

시험관내 프로테아제 억제 검정:

BACE FRET 검정

시험 화합물의 계열 희석액을 상기 기재된 바와 같이 제조하였다. 화합물을 KH₂PO₄ 완충액 중에서 20배 더 희석하였다. 10 ㎕의 각 희석액을 반응 혼합물 (25 ㎕의 50 mM KH₂PO₄, pH 4.6, 1 mM 트리톤(TRITON?) X-100, 1 mg/mL 소 혈청 알부민, 및 15 μM의 FRET 기질)을 함유하는 상응하는 저 단백질 결합 블랙 플레이트의 A열 내지 H열의 각 웰에 첨가하였다 (문헌 [Yang, et. al., J. Neurochemistry, 91(6) 1249-59 (2004)] 참조). 내용물을 플레이트 진탕기에서 10 분 동안 잘 혼합하였다. KH₂PO₄ 완충액 중 15 ㎕의 200 pM 인간 BACE(1-460):Fc (문헌 [Vasser, et al., Science, 286, 735-741 (1999)] 참조)를 기질 및 시험 화합물을 함유하는 플레이트에 첨가하여 반응을 개시하였다. 플레이트 진탕기에서 간단히 혼합한 후, 0 시간에서 혼합물의 RFU를 여기 파장 355 nm 및 방출 파장 460 nm에서 기록하였다. 반응 플레이트를 알루미늄 호일로 덮고, 어둡고 습한 오븐에서 실온에서 16 내지 24 시간 동안 유지하였다. 인큐베이션 말기의 RFU를 동일한 여기 및 방출 설정에서 기록하였다. 0 시간과 인큐베이션 말기에서의 RFU의 차이는 화합물 처리하의 BACE의 활성을 대표하였다. RFU 차이를 억제제 농도에 대해 플롯팅하고, 곡선을 4-변수 로지스틱 방정식에 대입하여, EC₅₀ 및 IC₅₀ 값을 구하였다. (문헌 [Sinha, et al., Nature , 402, 537-540 (2000)] 참조).

본원에 예시된 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험되었고, BACE에 대해 1 μM 미만의 IC₅₀ 값을 나타내었다. 하기 예시된 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험되었고, BACE에 대해 하기 활성을 나타내었다.

<표 26>

이들 데이타는, 표 26의 화합물이 시험관내에서 정제된 재조합 BACE 효소 활성을 억제함을 증명한다.

인간 BACE의 발현.

인간 (기탁 번호: AF190725)을 실온-PCR에 의해 전체 뇌 cDNA로부터 클로닝하였다. 아미노산 서열 1 내지 460에 상응하는 뉴클레오티드 서열을 인간 IgG₁ (Fc) 폴리펩티드를 코딩하는 cDNA에 삽입하였다 (바사르(Vassar) 등의 1999년도 문헌). huBACE:Fc로 명명되는, BACE(1-460) 및 인간 Fc의 상기 융합 단백질을 pJB02 벡터에 구축하였다. 인간 BACE(1-460):Fc (huBACE:Fc)를 HEK293 세포에서 일시적으로 발현시켰다. 각 구축물의 cDNA 250 ㎍을 푸진(Fugene) 6과 혼합하고, 1 리터의 HEK293 세포에 첨가하였다. 트랜스펙션 4 일 후, 정제를 위해 조건화 배지를 수거하였다.

huBACE:Fc의 정제.

huBACE:Fc를 단백질 A 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 효소를 적은 분취량으로 -80℃에서 보관하였다.

β-세크레타제 활성의 억제를 측정하기 위한 전세포 검정

HEK293Swe 전세포 검정

β-세크레타제 활성의 억제를 측정하기 위한 통상적인 전세포 검정에서는, 흔히 스웨덴(Swedish) 돌연변이로 불리며 Aβ를 과발현하는 것으로 확인된, Lys651Met652에서 Asn651Leu652로의 천연 발생 이중 돌연변이를 함유하는 인간 APP751 cDNA를 안정하게 발현하는 인간 배아 신장 세포주 HEK293p (ATCC 기탁 번호 CRL-1573, HEK293/APP751sw로 지칭)를 사용하였다 (문헌 [Citron, et al., Nature , 360, 672-674 (1992)]). 시험관내 Aβ 감소 검정은 문헌에 기재되어 있었다 (문헌 [Dovey, et al., Journal of Neurochemistry, 76, 173-181 (2001)]; [Seubert, et al., Nature , 361, 260 (1993)]; 및 [Johnson-Wood, et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA, 94, 1550-1555 (1997)] 참조).

세포 (3.5 x 10⁴ 세포/웰의 HEK293/APP751sw, 10％ FBS 함유 배양 배지 DMEM 200 ㎕를 함유함)를 목적하는 농도의 억제제 (DMSO로 희석됨)의 존재/부재하에 37℃에서 4 내지 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 말기에, 예를 들면 Aβ 펩티드를 분석함으로써 β-세크레타제 활성의 증명을 위해 조건화 배지를 분석하였다. 전체 Aβ 펩티드 (Aβ 1-x)를 포획 항체로서 모노클로날 266 및 리포팅 항체로서 바이오티닐화 3D6을 사용하는 샌드위치 ELISA에 의해 측정하였다. 대안적으로, Aβ 1-40 및 Aβ 1-42 펩티드를 Aβ 1-40의 경우 포획 항체로서 모노클로날 2G3 및 Aβ 1-42에 대해 포획 항체로서 모노클로날 21F12를 사용하는 샌드위치 ELISA에 의해 측정하였다. Aβ 1-40 및 Aβ 1-42 ELISA 둘 다 리포팅 항체로서 바이오티닐화 3D6을 사용하였다. 화합물 처리 후 조건화 배지 중에 방출된 Aβ의 농도는 이러한 조건하에서의 BACE의 활성에 상응하였다. 10-점 억제 곡선을 플롯팅하고, 4-변수 로지스틱 방정식에 대입하여 Aβ-강하 효과에 대한 EC₅₀ 및 IC₅₀ 값을 구하였다. 하기 예시된 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험되었고, Aβ-강하 효과에 대해 하기 활성을 나타내었다.

<표 27>

이들 데이타는, 표 27의 화합물이 시험관내 세포에서 천연 내인성 인간 BACE를 억제함을 증명한다.

PDAPP 1차 뉴론 검정

확진 전세포 검정을 또한 PDAPP 트랜스제닉 배아 마우스로부터 생성된 1차 뉴론 배양물에서 수행하였다. 1차 피질 뉴론을 PDAPP 배아의 16일차 배아로부터 제조하고, 96 웰 플레이트 (DMEM/F12 (1:1) + 10％ FBS 중 15 x 10⁴ 세포/웰)에서 배양하였다. 시험관내에서 4 내지 6일 후, 배양 배지를 B27 보충물을 함유하는 혈청 무함유 DMEM/F12 (1:1)로 교체하고, 뉴론을 목적하는 농도의 억제제 (DMSO로 희석됨)의 존재/부재하에 37℃에서 24 시간 동안 인큐베이션하였다. 인큐베이션 말기에, 예를 들면 Aβ 펩티드를 분석함으로써 β-세크레타제 활성의 증명을 위해 조건화 배지를 분석하였다. 전체 Aβ 펩티드 (Aβ 1-x)를 포획 항체로서 모노클로날 266 및 리포팅 항체로서 바이오티닐화 3D6을 사용하는 샌드위치 ELISA에 의해 측정하였다. 대안적으로, Aβ 1-40 및 Aβ 1-42 펩티드를 Aβ 1-40의 경우 포획 항체로서 모노클로날 2G3 및 Aβ 1-42에 대해 포획 항체로서 모노클로날 21F12를 사용하는 샌드위치 ELISA에 의해 측정하였다. Aβ 1-40 및 Aβ 1-42 ELISA 둘 다 리포팅 항체로서 바이오티닐화 3D6을 사용하였다. 화합물 처리 후 조건화 배지 중에 방출된 Aβ의 농도는 이러한 조건하에서의 BACE의 활성에 상응하였다. 10-점 억제 곡선을 플롯팅하고, 4-변수 로지스틱 방정식에 대입하여 Aβ-강하 효과에 대한 EC₅₀ 및 IC₅₀ 값을 구하였다. 하기 예시된 화합물은 본질적으로 상기 기재된 바와 같이 시험되었고, Aβ-강하 효과에 대해 하기 활성을 나타내었다.

<표 28>

이들 데이타는, 표 28의 화합물이 시험관내 세포에서 천연 내인성 뮤린 BACE를 억제함을 증명한다.

β-세크레타제의 생체내 억제

마우스, 기니 피그, 개 및 원숭이를 비롯한 몇몇 동물 모델을 이용하여, 화합물 처리 후 생체내에서 β-세크레타제 활성의 억제에 대해 스크리닝할 수 있다. 본 발명에 사용된 동물은 야생형, 트랜스제닉, 또는 유전자 녹아웃 동물일 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Games et al., Nature 373, 523-527 (1995)]에 기재된 바와 같이 제조된 PDAPP 마우스 모델, 및 다른 비-트랜스제닉 또는 유전자 녹아웃 동물은 억제성 화합물의 존재하에 생체내에서 Aβ 및 sAPPβ 생성의 억제를 분석하는데 유용하였다. 일반적으로, 2 내지 12월령의 PDAPP 마우스, 유전자 녹아웃 마우스 또는 비-트랜스제닉 동물에게 비히클, 예컨대 옥수수 오일, 시클로덱스트란, 포스페이트 완충액, 파마솔브(PHARMASOLVE?), 또는 다른 적합한 비히클 중에서 제제화된 화합물을 투여하였다. 화합물 투여 1 내지 24 시간 후, 동물을 희생시키고, 뇌 뿐만 아니라 뇌척수 유체 및 혈장을 Aβ, C99 및 sAPP 단편의 분석을 위해 제거하였다. (문헌 [Dovey, et al., Journal of Neurochemistry, 76, 173-181 (2001)] 및 [Johnson-Wood, et al., Proc . Natl . Acad . Sci . USA , 94, 1550-1555 (1997)] 참조).

표준 효능 연구를 위해, 동물에게 다양한 농도의 화합물을 투여하였고, 동일한 시간에 투여한 비히클-처리 대조군과 비교하였다. 일부 시간 경과 연구를 위해, 0 시간에서 시작하여 뇌 조직, 혈장 또는 뇌척수 유체를 선택된 동물로부터 수득하여, 기준선을 수립하였다. 화합물을 다른 군에게 투여하고, 투여 후 다양한 시점에서 이들을 희생시켰다. 뇌 조직, 혈장 또는 뇌척수 유체를 선택된 동물로부터 수득하여, Aβ 펩티드, sAPPβ 및 다른 APP 단편을 비롯한 APP 절단 생성물의 존재에 대해 예를 들면 특이적 샌드위치 ELISA 검정에 의해 분석하였다. 시험 기간의 말기에, 동물을 희생시키고, 뇌 조직, 혈장 또는 뇌척수 유체를 Aβ 펩티드, C99 및 sAPPβ의 존재에 대해 분석하였다. APP 트랜스제닉 동물의 뇌 조직은 또한 화합물 처리 후 β-아밀로이드 플라크의 양에 대해 분석되었다.

억제성 화합물을 투여한 동물 (PDAPP 또는 다른 APP 트랜스제닉 또는 비-트랜스제닉 마우스)은 비히클-처리 대조군 또는 0 시간 대조군에 비해, 뇌 조직, 혈장 또는 뇌척수 유체에서 Aβ 또는 sAPPβ의 감소, 및 뇌 조직에서 β 아밀로이드 플라크의 감소를 입증할 수 있었다. 예를 들면, 실시예 19의 화합물 100 mg/kg을 어린 수컷 PDAPP 마우스에게 피하 투여한 지 3 시간 후, Aβ 1-x 펩티드, C99 및 sAPPβ 수준이 비히클-처리 마우스에 비해 뇌 피질에서 각각 대략 30％, 50％ 및 20％ 감소하였다. 유사하게, 실시예 5의 화합물 30 mg/kg을 어린 수컷 PDAPP 마우스에게 피하 투여한 지 3 시간 후, Aβ 1-x 펩티드, C99 및 sAPPβ 수준이 비히클-처리 마우스에 비해 각각 대략 50％, 45％ 및 30％ 감소하였다. 뇌 Aβ, C99 및 sAPPβ에서의 변화와 일관되게, 실시예 5의 화합물 10 mg/kg을 경구 투여한 지 3 시간 후, 혈장 및 CSF Aβ 1-x 수준이 각각 대략 50％ 및 60％만큼 감소하였다.

WO 2007/049532에 예시된 화합물 및 그의 거울상이성질체는 본질적으로 상기 검정에 기재된 바와 같이 시험되었고, 하기 활성을 나타내었다.

<표 29¹⁷>

본 발명의 화합물은 바람직하게는 다양한 경로로 투여되는 제약 조성물로서 제제화된다. 가장 바람직하게는, 이러한 화합물은 경구 투여를 위한 것이다. 이러한 제약 조성물 및 그의 제조 방법은 당업계에 널리 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (A. Gennaro, et. al., eds., 19^th ed., Mack Publishing Co., 1995)]을 참조한다.

화학식 I의 화합물은 일반적으로 광범위한 투여량 범위에 걸쳐 유효하다. 예를 들면, 1일 투여량은 일반적으로 약 0.01 내지 약 30 mg/kg 체중의 범위내에 있다. 일부 예에서, 상기 언급한 범위의 하한보다 낮은 투여량 수준이 더욱 적절할 수 있는 반면에, 다른 경우에는 어떠한 유해한 부작용을 유발하지 않고도 훨씬 더 많은 투여량이 이용될 수 있으며, 따라서 상기 투여량 범위는 어떠한 방식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 실제 투여되는 화합물의 양은 치료할 상태, 선택된 투여 경로, 실제 투여되는 화합물 또는 화합물들, 개별 환자의 연령, 체중 및 반응, 및 환자의 증상의 중증도를 비롯한 관련 상황에 비추어 전문의에 의해 결정될 것임을 이해할 것이다.

Claims

하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
<화학식 I>

상기 식에서,
n은 0, 1, 또는 2이고;
R¹은 피리미디닐, 클로로 또는 플루오로로 치환되거나 비치환된 피라지닐, 또는 클로로, 플루오로 및 C₁-C₃ 알콕시로부터 각각 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 피리디닐이고;
R²는 각각의 경우에 독립적으로 클로로 또는 플루오로로부터 선택되고;
R³은 수소이거나, 또는 히드록시로 치환되거나 비치환된 C₁-C₄ 알킬이고;
R⁴는 수소 또는 C₁-C₃ 알킬이다.
제1항에 있어서, R¹이 피리미디닐, 클로로, 플루오로 또는 메톡시로부터 각각의 경우에 독립적으로 선택된 치환기로 1 또는 2회 치환되거나 비치환된 피리디닐, 또는 플루오로로 치환되거나 비치환된 피라지닐이고, R²가 클로로 또는 플루오로이고, R³이 수소, 메틸, 히드록시로 치환된 메틸, 또는 히드록시로 치환된 이소-프로필이고, R⁴가 수소이고, n이 0, 1 또는 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 피리미디닐, 플루오로로 치환되거나 비치환된 피리디닐, 또는 플루오로로 치환되거나 비치환된 피라지닐이고, R²가 플루오로이고, R³이 수소 또는 메틸이고, R⁴가 수소이고, n이 1 또는 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, R¹이 피리미디닐이고, R²가 플루오로이고, R³이 수소이고, R⁴가 수소이고, n이 2인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항 또는 제2항에 있어서, 아미노티아진의 질소에 인접한 키랄 중심의 배열이 (S)인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
4-(2,4-디플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민:

인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제6항에 있어서, (S)-4-(2,4-디플루오로-5-(피리미딘-5-일)페닐)-4-메틸-5,6-디히드로-4H-1,3-티아진-2-아민:

인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
제1항, 제2항, 제6항 및 제7항 중 어느 한 항의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염을 포함하는, 알츠하이머(Alzheimer) 질환의 치료를 위한 제약 조성물.
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