MX2012014382A - Derivados de 5-amino-3, 6-dihidro-1h-pirazin-2-ona utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace). - Google Patents
Derivados de 5-amino-3, 6-dihidro-1h-pirazin-2-ona utiles como inhibidores de beta-secretasa (bace).Info
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Abstract
La presente invención se refiere a derivados novedosos de 5-amino-3, 6-dihidro-1H-pírazin-2-ona como inhibidores de la beta-secretasa, también conocida como la enzima de corte de amiloide en el sitio beta, BACE, BACE1, Asp2, o memapsin2; la invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos y composiciones para la prevención y tratamiento de trastornos en los que está implicada la beta-secretasa, tales como la enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con derrame cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson o demencia asociada con beta-amiloide.
Description
DERIVADOS DE 5-AMINO-3.6-DIHIDRO-1A7-PIRAZIN-2-ONA ÚTILES
COMO INHIBIDORES DE BETA-SECRETASA (BACE)
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a derivados novedosos de 5-am¡no-3,6-dihidro-1H-pirazin-2-ona como inhibidores de la beta-secretasa, también conocida como la enzima de corte de amiloide en el sitio beta, BACE, BACE1 , Asp2, o memapsin2. La invención también está dirigida a composiciones farmacéuticas que comprenden tales compuestos, a procedimientos para preparar tales compuestos y composiciones, y al uso de tales compuestos y composiciones para la prevención y tratamiento de trastornos en los que está implicada la beta-secretasa, tales como la enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con derrame cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson o demencia asociada con beta-amiloide.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
La enfermedad de Alzheimer (AD) es una enfermedad neurodegenerativa asociada con el envejecimiento. Los pacientes de AD sufren de déficit cognitivo y pérdida de la memoria, así como también
problemas de conducta tales como la ansiedad. Más del 90% de los que padecen AD tienen una forma esporádica del trastorno, mientras que menos del 10% de los casos son familiares o hereditarios. En los Estados Unidos aproximadamente una de cada diez personas de 65 años de edad tienen la AD, mientras que a los 85 años una de cada dos personas son afectadas por la AD. La esperanza de vida promedio a partir del diagnóstico inicial es de 7-10 años, y los pacientes de AD requieren cuidados exhaustivos ya sea en un centro de asistencia lo cual es muy costoso, o por miembros de la familia. Con el número cada vez más grande de personas de edad avanzada en la población, la AD es una preocupación médica creciente. Las terapias actualmente disponibles para la AD solamente tratan los síntomas de la enfermedad e incluyen inhibidores de acetilcolinesterasa para mejorar las propiedades cognitivas, y también ansiolíticos y antipsicóticos para controlar los problemas de conducta asociados con este mal.
Los rasgos patológicos distintivos en el cerebro de los pacientes de AD son las marañas neurofibrilares que son generadas por hiperfosforilación de la proteína tau, y las placas amiloides que se forman por agregación del péptido beta-amiloide 1-42 (Abeta 1-42). El Abeta 1-42 forma oligómeros y después fibrillas, y finalmente placas amiloides. Se cree que los oligómeros y fibrillas son especialmente neurotóxicos y pueden causar la mayor parte del daño neurológico asociado con la AD. Los agentes que impiden la formación de Abeta 1-42 tienen el potencial de ser agentes modificadores de enfermedad para el tratamiento de la AD.
El Abeta 1-42 es generado de la proteína precursora de amiloide (APP), comprendida de 770 aminoácidos. El extremo N del Abeta 1-42 es cortado por la beta-secretasa (BACE), y después la gamma-secretasa corta el extremo C-terminal. Además del Abeta 1-42, la gamma-secretasa también libera Abeta 1-40, que es el producto predominante del corte, así como también Abeta 1-38 y Abeta 1-43. Estas formas de Abeta también se pueden agregar para formar oligómeros y fibrillas. De esta manera, sería de esperar que los inhibidores de BACE impidan la formación de Abeta 1-42 y también de Abeta 1-40, Abeta 1-38 y Abeta 1-43, y serían agentes terapéuticos potenciales en el tratamiento de la AD.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a 5-amino-3,6-dihidro-1/- -pirazin-2-onas de la fórmula (I):
y las formas estereoisoméricas de las mismas, en donde:
R1, R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, alquilo de C1-3, mono- y polihalo-alquilo de
Ci-3, y cicloalquilo de C3-6; o
R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de cicloalcanodiilo de C3-6;
R3, R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de Ci-3, cicloalquilo de C3-6, mono- y polihalo-alquilo de C1.3, homoarilo y heteroarilo;
X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R5) o N, con la condición de que no más de dos de ellos representan N; cada R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo de C-i-3, mono- y polihalo-alquilo de Ci-3, ciano, alquiloxi de C1.3, mono- y polihalo-alquiloxi de C1-3;
L es un enlace o -N(R6)CO-, en donde R6 es hidrógeno o alquilo de C1-3;
Ar es homoarilo o heteroarilo;
en donde el homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de Ci-3, alquiloxi de C1.3, mono- y polihalo-alquilo de Ci-3; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y oxadiazolilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, alquiloxi de Ci-3, mono- y polihalo-alquilo de C1-3; y las sales de adición y los solvatos de las mismas.
Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica
que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y cualquiera de los compuestos anteriormente descritos. Una ilustración de la invención es una composición farmacéutica preparada mezclando cualquiera de los compuestos anteriormente descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Una ilustración de la invención es un procedimiento para preparar una composición farmacéutica, que comprende mezclar cualquiera de los compuestos anteriormente descritos y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
Son ejemplos de la invención métodos de tratamiento de un trastorno mediado por la enzima beta-secretasa, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas anteriormente descritas a un sujeto en necesidad dicho tratamiento.
Son ejemplos adicionales de la invención métodos de inhibición de la enzima beta-secretasa, que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas anteriormente descritas a un sujeto en necesidad de dicha inhibición.
Un ejemplo de la invención es un método de tratamiento de un trastorno seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con derrame cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-
amiloide, preferiblemente la enfermedad de Alzheimer, que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos o composiciones farmacéuticas anteriormente descritas a un sujeto en necesidad de dicho tratamiento.
Otro ejemplo de la invención es cualquiera de los compuestos anteriormente descritos para usarse en el tratamiento de: (a) la enfermedad de Alzheimer; (b) el deterioro cognitivo leve; (c) la senilidad; (d) la demencia; (e) la demencia asociada con cuerpos de Lewy; (f) el síndrome de Down; (g) la demencia asociada con derrame cerebral; (h) la demencia asociada con la enfermedad de Parkinson; y (i) la demencia asociada con beta-amiloide, en un sujeto en necesidad de dicho tratamiento.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención está dirigida a los compuestos de fórmula
(I) que se definen arriba y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Los compuestos de fórmula (I) son inhibidores de la enzima beta-secretasa (conocida también como la enzima de corte de amiloide en el sitio beta, BACE, BACE1 , Asp2, o memapsin2), y son útiles en el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia asociada con derrame cerebral, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide, preferiblemente la enfermedad de
Alzheimer, deterioro cognitivo leve o demencia, muy preferiblemente la enfermedad de Alzheimer.
En una modalidad de la presente invención, R y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano y polihalo-alquilo de C1-3; o
R y R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de cicloalcanodiilo de C3-6;
R3 es alquilo de C1.3;
R4 es alquilo de Ci-3;
X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R5) en donde cada R5 se selecciona de hidrógeno y halo;
L es un enlace o -N(R6)CO- en donde R6 es hidrógeno;
Ar es homoarilo o heteroarilo;
en donde el homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3 y alquiloxi de Ci^;
el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo y pirazilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C-i-3 y alquiloxi de C-i^; o
una sal de adición o un solvato de dichos compuestos.
En otra modalidad de la presente invención, R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano y trifluorometilo; o R y R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de ciclopropilo;
R3 es metilo;
R4 es metilo;
X , X2, X3, X4 son CH;
L es un enlace o -N(R6)CO- en donde R6 es hidrógeno;
Ar es homoarilo o heteroarilo;
en donde el homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro y ciano;
el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo y pirazilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, ciano, metilo y metoxi; o
una sal de adición o un solvato de dichos compuestos.
En otra modalidad, R1, R2 son hidrógeno; R3, R4 son independientemente metilo o etilo; X1 y X3 son CH o CF; X2 y X4 son CH; L es un enlace o -N(R6)CO- en donde R6 es hidrógeno; Ar es heteroarilo; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo y pirazilo, cada uno sustituido opcionalmente con cloro, ciano, metilo, metoxi o trifluorometilo.
En otra modalidad, R1, R2 son hidrógeno; R3, R4 son metilo; X1, X2, X3, X4 son CH; L es -N(R6)CO- en donde R6 es hidrógeno; Ar es heteroarilo; el heteroarilo es piridilo sustituido con cloro, ciano, metoxi o trifluorometilo, pirimidinilo, o pirazilo sustituido con metilo.
Definiciones
"Halo" denota flúor, cloro y bromo; "alquilo de C1.3" denota un grupo alquilo saturado recto o ramificado que tiene 1 , 2 o 3 átomos de carbono, por ejemplo metilo, etilo, 1 -propilo y 2-propilo; "alquiloxi de C1.3" denota un radical de éter en donde el alquilo de Ci-3 es como se define arriba; "mono- y polihalo-alquilo de Ci-3" denota alquilo de C1-3 como se define arriba, sustituido con 1 , 2, 3 o, cuando sea posible, más, átomos de halo como se definen arriba; "mono- y polihalo-alquiloxi de Ci-3" denota un radical de éter en donde el mono- y polihalo-alquilo de C-i-3 es como se define arriba; "cicloalquilo de CW denota ciclopropilo, ciclobutilo, cíclopentilo y ciclohexilo; "cicloalcanodiilo de C3-6" denota un radical divalente tal como ciclopropanodiilo, ciclobutanodiilo, ciclopentanodiilo y ciclohexanodiilo.
El término "sujeto", como se usa aquí, se refiere a un animal, preferiblemente un mamífero, muy preferiblemente un humano, que es o ha sido el objeto del tratamiento, observación o experimentación.
El término "cantidad terapéuticamente eficaz", como se usa aquí, significa aquella cantidad de compuesto activo o agente farmacéutico que provoca la respuesta biológica o medicinal en un sistema de tejido, animal o humano que es buscada por un investigador, veterinario, doctor en medicina u otro médico, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno tratado.
Como se usa aquí, el término "composición" abarca un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, y también cualquier producto que resulta, directa o indirectamente, de las combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Se apreciará que algunos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) y sus sales de adición, hidratos y solvatos pueden contener uno o más centros de quiralidad y pueden existir como formas isoméricas estereoquímicas.
Arriba en el texto, y de aquí en adelante, el término "compuesto de fórmula (I)" incluye las sales de adición, los solvatos y los estereoisómeros del mismo.
Los términos "estereoisómeros" o "formas isoméricas estereoquímicas", tanto arriba como más adelante, se usan intercambiablemente.
La invención incluye todos los estereoisómeros del compuesto de fórmula (I), ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los enantiomeros son estereoisómeros que son imágenes especulares no superponibles uno de otro. Una mezcla 1 :1 de un par de enantiomeros es un racemato o mezcla racémica. Los diasterómeros (o diasteroisómeros) son estereoisómeros que no son enantiomeros, es decir, no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene
un enlace doble, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z. Si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar en la configuración cis o trans. Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diasterómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans, y mezclas de los mismos.
La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica como R o S. Los compuestos resueltos cuya configuración absoluta no se conoce pueden ser designados como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que giran el plano de la luz polarizada.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto significa que dicho estereoisómero está sustancialmente libre, es decir, está asociado con menos de 50%, preferiblemente menos de 20%, preferiblemente menos de 10%, muy preferiblemente menos de 5%, en particular menos de 2%, y muy de preferencia menos de 1 % de los otros isómeros. De esta manera, por ejemplo, cuando un compuesto de fórmula (I) se especifica como {R), esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero (S); cuando por ejemplo un compuesto de fórmula (I) se especifica como E, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero Z; cuando por ejemplo un compuesto de fórmula (I) se especifica como cis, esto significa que el compuesto está sustancialmente libre del isómero trans.
Además, algunas de las formas cristalinas del compuesto de la presente invención pueden existir como polimorfos y como tales se consideran incluidos en la presente invención. Además, algunos de los compuestos de la presente invención pueden formar solvatos con agua (es decir, hidratos) o disolventes orgánicos comunes, y también tales solvatos se consideran abarcados dentro del alcance de esta invención.
Para usarse en medicina, las sales de los compuestos de esta invención se refieren a las "sales farmacéuticamente aceptables" inocuas. Sin embargo, otras sales pueden ser útiles en la preparación de los compuestos de acuerdo con esta invención o sus sales farmacéuticamente aceptables. Las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los compuestos incluyen sales de adición de ácido que pueden formarse, por ejemplo, mezclando una solución del compuesto con una solución de un ácido farmacéuticamente aceptable tal como ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido succínico, ácido acético, ácido benzoico, ácido cítrico, ácido tartárico, ácido carbónico o ácido fosfórico. Además, cuando los compuestos de la invención llevan una porción ácida, las sales farmacéuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, por ejemplo sales de sodio o potasio; sales de metal alcalinotérreo, por ejemplo sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgánicos adecuados, por ejemplo sales de amonio cuaternario.
Los ácidos representativos que se pueden usar en la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, los siguientes: ácido acético, ácido 2,2-dicloroacético, aminoácidos acilados, ácido adípico, ácido algínico, ácido ascórbico, ácido L-aspártico, ácido
bencenosulfónico, ácido benzoico, ácido 4-acetamidobenzoico, ácido (+)-alcanfórico, ácido alcanforsulfónico, ácido cáprico, ácido caproico, ácido caprílico, ácido cinámico, ácido cítrico, ácido ciclámico, ácido etano-1 ,2-disulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 2-hidroxi-etanosulfónico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido galactárico, ácido gentísico, ácido glucoheptónico, ácido D-glucónico, ácido D-glucurónico, ácido L-glutámico, ácido beta-oxo-glutárico, ácido glicólico, ácido hipúrico, ácido bromhídrico, ácido clorhídrico, ácido (+)-L-láctico, ácido (±)-DL-láctico, ácido lactobiónico, ácido maleico, ácido (-)-L-málico, ácido malónico, ácido (±)-DL-mandélico, ácido metanosulfónico, ácido naftaleno-2-sulfónico, ácido naftaleno-1 ,5-disulfónico, ácido 1-hidroxi-2-naftoico, ácido nicotínico, ácido nítrico, ácido oleico, ácido orático, ácido oxálico, ácido palmítico, ácido pamoico, ácido fosfórico, ácido L-piroglutámico, ácido salicílico, ácido 4-amino-salicílico, ácido sebácico, ácido esteárico, ácido succínico, ácido sulfúrico, ácido tánico, ácido (+)-L-tartárico, ácido tiociánico, ácido p-toluenosulfónico, ácido trifluorometilsulfónico y ácido undecilénico. Las bases representativas que se pueden usar en la preparación de sales farmacéuticamente aceptables incluyen, sin limitación, las siguientes: amoniaco, L-arginina, benetamina, benzatina, hidróxido de calcio, colina, dimetiletanolamina, dietanolamina, dietilamina, 2-(dietilamino)-etanol, etanolamina, etilendiamina, /V-metil-glucamina, hidrabamina, 1/-/-¡midazol, L-lisina, hidróxido de magnesio, 4-(2-hidroxietil)-morfolina, piperazina, hidróxido de potasio, 1-(2-hidroxietil)-pirrolidina, amina secundaria, hidróxido de sodio, trietanolamina, trometamina e hidróxido de zinc.
Los nombres químicos de los compuestos de la presente invención fueron generados de acuerdo con las reglas de nomenclatura acordadas por el Chemical Abstraéis Service.
Algunos de los compuestos de acuerdo con la fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Aunque tales formas no se indican explícitamente en la fórmula anterior, se consideran incluidas dentro del alcance de la presente invención.
Preparación de los compuestos
Procedimiento experimental 1
Los compuestos finales de acuerdo con la fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermediario de fórmula (II) con una fuente apropiada de amoniaco, tal como por ejemplo cloruro de amonio o amoniaco acuoso, de acuerdo con el esquema de reacción (1), una reacción que se realiza en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo agua o metanol, bajo condiciones térmicas tales como por ejemplo calentando la mezcla de reacción a 60 °C, por ejemplo durante 6 horas. En el esquema de reacción (1), todas las variables se definen como en la fórmula (I)·
ESQUEMA DE REACCIÓN 1
Procedimiento experimental 2
Los compuestos finales de acuerdo con la fórmula (l-a) en donde L es -N(R6)CO- se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermediario de fórmula (lll-a) con un compuesto de fórmula (IV), de acuerdo con el esquema de reacción (2), una reacción que se realiza en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo A/;A/-dimetilformamida, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo, K3P04, un catalizador de cobre tal como por ejemplo Cul, y una diamina tal como por ejemplo (1R,2R)-(-)-1 ,2-diaminociclohexano, bajo condiciones térmicas tales como por ejemplo calentando la mezcla de reacción a 180 °C, por ejemplo durante 140 minutos bajo irradiación de microondas. En el esquema de reacción (2), todas las variables son como se definen para la fórmula (I) y W es halo.
ESQUEMA DE REACCIÓN 2
Procedimiento experimental 3
Adicionalmente, los compuestos finales de acuerdo con la fórmula (l-a) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermediario de fórmula (lll-b) con un compuesto de fórmula (V) de acuerdo con el esquema de reacción (3), una reacción que se realiza en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo diclorometano, en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo trietilamina, en presencia de un agente de condensación tal como por ejemplo hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotríazol-1-il)-A,A/,/\ ',A/-tetrametiluronio [HATU, CAS 148893-10-1], bajo condiciones térmicas tales como por ejemplo calentando la mezcla de reacción a 25 °C, por ejemplo durante 2 horas. En el esquema de reacción (3), todas las variables son como se definen para la fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCION 3
Procedimiento experimental 4
Adicionalmente, los compuestos finales de acuerdo con la fórmula (l-a) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermediario de fórmula (lll-b) con un compuesto de fórmula (VI) de acuerdo con el esquema de reacción (4), una reacción que se realiza en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo diclorometano, en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo piridina, bajo condiciones térmicas tales como por ejemplo calentando la mezcla de reacción a 25 °C, por ejemplo durante 2 horas. En el esquema de reacción (4), todas las variables son como se definen para la fórmula (I) y Y es halo.
Procedimiento experimental 5
Los compuestos finales de acuerdo con la fórmula (l-b) en donde L es un enlace se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermediario de fórmula (lll-a) con un compuesto de fórmula (VII) de acuerdo con el esquema de reacción (5), una reacción que se realiza en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo etanol, o mezclas de disolventes inertes tales como por ejemplo 1 ,2-dimetoxietano/agua/etanol, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo, K3P04 o CS2CO3 acuosos, un catalizador de complejo de Pd tal como por ejemplo [1 ,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno]dicloropaladio (II) [CAS 72287-26-4] o diacetato de trans-(bisdiciclohexilamina)paladio [DAPCy, CAS 628339-96-8], bajo condiciones térmicas tales como por ejemplo calentando la mezcla de reacción a 80 °C, por ejemplo durante 48 horas, o por ejemplo calentando la mezcla de reacción a 130 °C, por ejemplo durante 10 minutos bajo irradiación de microondas. En el esquema de reacción (5), todas las variables son como se definen para la fórmula (I) y W es halo. R7 y R8 pueden ser hidrógeno o alquilo, o se pueden tomar juntos para formar, por ejemplo, un radical
divalente de la fórmula -CH2CH2-, -CH2CH2CH 2-, o -C(CH3)2C(CH3)2-.
ESQUEMA DE REACCIÓN 5
Varios intermediarios y materiales iniciales de las preparaciones anteriores son compuestos conocidos que se pueden preparar de acuerdo con los métodos conocidos de preparación de dichos compuestos o compuestos similares, y algunos intermediarios son nuevos. Varios de estos métodos de preparación se describirán más abajo en mayor detalle.
Procedimiento experimental 6
Los intermediarios de acuerdo con la fórmula (II) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermediario de fórmula (VIII) con un reactivo donador de azufre adecuado para la síntesis de tioamidas, tales como por ejemplo pentasulfuro de fósforo o 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano [reactivo de Lawesson, CAS 19172-47-5], de acuerdo con el esquema de reacción (6), una reacción que se realiza en un disolvente inerte para la reacción, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o tolueno, en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo piridina, bajo condiciones térmicas tales como por ejemplo calentando la mezcla de reacción a 90 °C, por ejemplo durante 18 horas. En el esquema de reacción (6), todas las variables son como se definen para la fórmula (I).
ESQUEMA DE REACCION 6
Procedimiento experimental 7
Los intermediarios de acuerdo con la fórmula (VIII) en donde L es un enlace se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermediario de fórmula (IX-a) con un compuesto de fórmula (VII) de acuerdo con el esquema de reacción (7), una reacción que se realiza en una mezcla adecuada de disolventes inertes, tal como por ejemplo 1,4-dioxano/agua, en presencia de una base adecuada tal como por ejemplo Na2C03 acuoso, un catalizador de complejo de Pd tal como por ejemplo tetrakis-(trifenilfosfina)paladio (0) [CAS 14221-01-3], bajo condiciones térmicas tales como por ejemplo calentando la mezcla de reacción a 80 °C, por ejemplo durante 20 horas, o por ejemplo calentando la mezcla de reacción a 150 °C, por ejemplo durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. En el esquema de reacción (7), todas las variables son como se definen para la fórmula (I) y W es halo. R7 y R8 pueden ser hidrógeno o alquilo, o se pueden tomar juntos para formar, por ejemplo, un radical divalente de la fórmula - CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, O -C(CH3)2C(CH3)2_.
Procedimiento experimental 8
Los compuestos intermediarios de las fórmulas (Illa), (lll-b) y (III- c) se pueden preparar generalmente siguiendo los pasos de reacción mostrados en los esquemas de reacción (8) y (9) siguientes.
ESQUEMA DE REACCIÓN 8
A: conversión de metoxiimina a amidina B: conversión de tioamida a amidina C: conversión de amida a metoxiimina D: conversión de amida a tioamida (tionación) E: reducción de nitro a amino
Los compuestos intermediarios de las fórmulas (lll-a), (lll-b) y (lll-c) del esquema de reacción anterior (8) se pueden preparar de los compuestos intermediarios correspondientes de las fórmulas (Xl-a), (Xl-b) y (Xl-c), siguiendo procedimientos conocidos de conversión de tioamida a amidina (paso de reacción B) o, alternativamente, para los compuestos intermediarios de las fórmulas (lll-a) y (lll-c), a partir de los compuestos intermediarios correspondientes de las fórmulas (X-a) y (X-c), siguiendo procedimientos conocidos de conversión de metoxiimina a amidina (paso de reacción A). Dichas conversiones se pueden realizar convenientemente por tratamiento de los compuestos intermediarios correspondientes de las fórmulas (Xl-a), (Xl-b) y (Xl-c), o (X-a) y (X-c), con una fuente de amoniaco tal como por ejemplo cloruro de amonio o amoniaco acuoso, en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo agua, metanol, etcétera, bajo condiciones térmicas tales como por ejemplo calentando la mezcla de reacción de 70 °C a 85 °C, por ejemplo, de 6 horas a 18 horas.
Adicionalmente, los compuestos intermediarios de fórmula (lll-b) del esquema de reacción anterior (8), en donde R6 = H, se pueden preparar de los compuestos intermediarios correspondientes de la fórmula (lll-c) siguiendo procedimientos conocidos de reducción de nitro a amino (paso de reacción E). Dicha reducción se puede realizar convenientemente siguiendo procedimientos conocidos de hidrogenación catalítica. Por ejemplo, dicha reducción se puede efectuar agitando los reactivos bajo una atmósfera de hidrógeno y en presencia de un catalizador apropiado tal como por ejemplo
paladio sobre carbón, platino sobre carbón, níquel de Raney y catalizadores similares. Los disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles como por ejemplo metanol, etanol y similares, ésteres como por ejemplo acetato de etilo y similares. Para aumentar la velocidad de dicha reacción de reducción, puede ser conveniente elevar la temperatura y/o la presión de la mezcla de reacción. La hidrogenación adicional no deseada de algunos grupos funcionales de los reactivos y productos de reacción puede ser prevenida agregando a la mezcla de reacción un veneno de catalizador, tal como por ejemplo tiofeno y similares.
Los compuestos intermediarios de las fórmulas (X-a) y (X-c) del esquema de reacción (8) anterior se pueden preparar de los compuestos intermediarios correspondientes de las fórmulas (IX-a) y (IX-c) siguiendo procedimientos conocidos de conversión de amida a metoxiimina (paso de reacción C). Dicha conversión se puede efectuar convenientemente por tratamiento de los compuestos intermediarios correspondientes de las fórmulas (IX-a) y (IX-c) con un agente de metilación tal como por ejemplo tetrafluoroborato de trimetiloxonio, en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo diclorometano, a una temperatura moderadamente alta, tal como por ejemplo 25 °C, por ejemplo durante 60 horas.
Los derivados de tioamida de las fórmulas (Xl-a), (X!-b) y (Xl-c) del esquema de reacción anterior (8) se pueden preparar de los derivados de amida de las fórmulas (IX-a), (IX-b) y (IX-c) siguiendo procedimientos conocidos de tionación (paso de reacción D). Dicha conversión se puede efectuar convenientemente por tratamiento de dichas amidas con un agente de tionación tal como por ejemplo pentasulfuro de fósforo o 2,4-disulfuro de 2,4-bis-(4-metoxifenil)-1 ,3-ditia-2,4-difosfetano [reactivo de Lawesson, CAS 19172-47-5], en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo piridina, en un disolvente inerte para la reacción, tal como por ejemplo tetrahidrofurano o tolueno, bajo condiciones térmicas tales como por ejemplo calentando la mezcla de reacción a 90 °C, por ejemplo durante 18 horas.
ESQUEMA DE REACCIÓN 9
F: N-desprotección
G: Ciclización
H: N-acilación
Los intermediarios de acuerdo con la fórmula (IX-b) en el esquema de reacción anterior (9) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermediario de fórmula (IX-d), en donde Z es un grupo protector de aminas, tal como por ejemplo el grupo p-metoxibencilo, siguiendo procedimientos conocidos de /V-desprotección de aminas (paso de reacción F). Dicha A/-desprotección se puede efectuar convenientemente por tratamiento de los compuestos intermediarios correspondientes de fórmula (IX-d) con un agente adecuado de desprotección de la función amina, tal como por ejemplo nitrato de amonio y cerio (IV), en una mezcla de disolventes inertes tales como por ejemplo acetonitrilo/agua, a una temperatura moderadamente alta, tal como por ejemplo 25 °C, por ejemplo durante 4 horas.
Los intermediarios de acuerdo con las fórmulas (IX-a), (IX-c) y (IX-d) del esquema de reacción anterior (9) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermediario de fórmula (Xll-a), (Xll-c) y (Xll-d) siguiendo procedimientos conocidos de ciclización (paso de reacción G). Dicha ciclización se puede efectuar convenientemente por tratamiento de los compuestos intermediarios correspondientes de las fórmulas (Xll-a), (Xll-c) y (Xll-d) con un compuesto intermediario de fórmula (XIII), una reacción que se realiza en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por
ejemplo etanol, bajo condiciones térmicas tales como por ejemplo calentando la mezcla de reacción a 70 °C, por ejemplo durante 3 horas. En el esquema de reacción (9), todas las variables son como se definen para la fórmula (I); halo es cloro o bromo y Alk es alquilo de C-i-3.
Los intermediarios de acuerdo con las fórmulas (Xll-a), (Xll-c) y
(Xll-d) del esquema de reacción (9) anterior se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermediario de las fórmulas (XlV-a), (XIV-c) y (XIV-d) siguiendo procedimientos conocidos de N-acilación (paso de reacción H). Dicha /V-acilación se puede efectuar convenientemente por tratamiento de los compuestos intermediarios correspondientes de las fórmulas (XlV-a), (XIV-c) y (XlV-d) con un compuesto intermediario de fórmula (XV), una reacción que se realiza en un disolvente adecuado inerte para la reacción, tal como por ejemplo diclorometano, en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo trietilamina, a temperatura baja, tal como por ejemplo 0 °C, por ejemplo durante 1 hora. En el esquema de reacción (9), todas las variables son como se define para la fórmula (I); halo es cloro o bromo y Alk es alquilo de C1-3.
Los compuestos intermediarios de las fórmulas (XlV-a), (XIV-c) y (XlV-d), en donde Z es un grupo W-protector adecuado, tal como por ejemplo el grupo p-metoxibencilo, generalmente se pueden preparar siguiendo procedimientos de tipo Strecker conocidos.
Composiciones farmacéuticas
La presente invención también provee composiciones farmacéuticas para prevenir o tratar enfermedades en las que resulta benéfica la inhibición de beta-secretasa, tales como la enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con derrame cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide. Dichas composiciones comprenden una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con la fórmula (I) y un vehículo o diluente farmacéuticamente aceptable.
Aunque es posible administrar el ingrediente activo solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. Por consiguiente, la presente invención provee, además, una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un vehículo o diluente farmacéuticamente aceptable. El vehículo o diluente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, e inocuo para el receptor del mismo.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar por medio de cualquier método conocido en el área farmacéutica. Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular como ingrediente activo, en forma de base o en forma de sal de adición, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Preferiblemente, estas composiciones farmacéuticas son convenientes en formas de dosis unitarias adecuadas para administración sistémica, tal como administración oral, percutánea o parenteral; o administración tópica, tal como vía inhalación, espray nasal, gotas oftálmicas o vía una crema, gel, champú o similar. Por ejemplo, para preparar las composiciones en formas de dosis orales, se puede usar cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes, etcétera, en el caso de preparaciones orales líquidas como suspensiones, jarabes, elíxires y soluciones; o vehículos sólidos como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegradores, etcétera, en el caso de polvos, pildoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan la forma de dosis unitaria oral más ventajosa, en cuyo caso obviamente se usan los vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo usualmente comprenderá agua estéril, por lo menos en su mayor parte, aunque se pueden incluir otros ingredientes, por ejemplo para ayudar a la solubilidad. Por ejemplo, se pueden preparar soluciones inyectables en las cuales el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y glucosa. También se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden usar vehículos líquidos apropiados, agentes de suspensión, etcétera. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente incrementador de penetración o un agente de
mojado adecuado, combinado opcionalmente con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones menores; dichos aditivos no ocasionan ningún efecto nocivo significativo sobre la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración en la piel o pueden ser de ayuda para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias maneras, por ejemplo como un parche transdérmico, un aplicador de mancha, o como un ungüento.
Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas anteriormente mencionadas en formas de dosis unitarias para facilitar la administración y uniformidad de dosificación. La forma de dosis unitaria, como se usa en la presente especificación y reivindicaciones, se refiere a unidades físicamente separadas adecuadas como dosis unitarias, cada unidad conteniendo una cantidad predeterminada del ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado, en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosis unitarias son las tabletas (que incluyen tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharadas, cucharaditas, etcétera, y múltiplos segregados de los mismos.
Las dosis exactas y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, de la afección particular tratada, la severidad de la afección tratada, la edad, peso, sexo, magnitud del trastorno y condición física general del paciente particular, así como también de otros medicamentos que pueda estar tomando el individuo, como es muy conocido para los expertos en la materia. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o aumentar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado, o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de la presente invención.
Dependiendo del modo de administración, la composición farmacéutica comprenderá de 0.05% a 99% en peso, preferiblemente de 0.1 % a 70% en peso, muy preferiblemente de 0.1% a 50% en peso del ingrediente activo, y de 1% a 99.95% en peso, preferiblemente de 30% a 99.9% en peso, muy preferiblemente de 50% a 99.9% en peso de un vehículo farmacéuticamente aceptable; todos los porcentajes basados en el peso total de la composición.
Los presentes compuestos se pueden usar para administración sistémica, tal como administración oral, percutánea o parenteral; o administración tópica, tal como vía inhalación, espray nasal, gotas oftálmicas o vía una crema, gel, champú o similar. Preferiblemente, los compuestos se administran por vía oral. Las dosis exactas y la frecuencia de administración dependen del compuesto particular de fórmula (I) utilizado, de la afección particular tratada, la severidad de la afección tratada, la edad, peso, sexo, magnitud del trastorno y condición física general del paciente particular, así como también de otros medicamentos que pueda estar tomando el individuo, como es muy conocido para los expertos en la materia. Además, es evidente que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o aumentar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado, o dependiendo de la evaluación del médico que prescribe los compuestos de !a presente invención.
La cantidad de compuesto de fórmula (I) que se puede combinar con un material de vehículo para producir una sola forma de dosis variará dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mamífero y el modo de administración particular. Sin embargo, como guía general, las dosis unitarias adecuadas de los compuestos de la presente invención, por ejemplo, pueden contener preferiblemente entre 0.1 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida es entre 1 mg y 500 mg. Una dosis unitaria muy preferida es de entre 1 mg y aproximadamente 300 mg. Una dosis unitaria aún más preferida es de entre 1 mg y aproximadamente 300 mg. La dosis unitaria muy preferida es entre 1 mg y aproximadamente 100 mg. Tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo 2, 3, 4, 5 o 6 veces al día; preferiblemente 1 o 2 veces al día, de tal manera que la dosis total para un adulto de 70 kg está en la escala de 0.001 mg a aproximadamente 15 mg por kg de peso del sujeto por administración. Una dosis preferida es de 0.01 mg a aproximadamente 1.5 mg por kg de peso del sujeto por administración, y dicha terapia se puede extender durante varias semanas o meses y, en algunos casos, años. Sin embargo, se entenderá que la escala de dosis específica para cualquier paciente particular dependerá de una variedad de factores que incluyen la actividad del compuesto específico utilizado; la edad, peso corporal, salud general, sexo y dieta del individuo tratado; el tiempo y vía de administración; la velocidad de excreción; otros fármacos que se han administrado previamente; y la severidad de la enfermedad particular sometida a terapia, como es bien entendido por los expertos en el área.
Una dosis típica puede ser una tableta de 1 mg a aproximadamente 100 mg, o 1 mg a aproximadamente 300 mg, tomada una vez al día, o una cápsula o tableta de liberación con el tiempo tomada una vez al día que tiene un contenido proporcionalmente más alto de ingrediente activo. El efecto de liberación con el tiempo se puede obtener por medio de materiales de cápsula que se disuelven a diferentes valores de pH, por medio de cápsulas que se liberan lentamente por presión osmótica, o por cualquier otro medio conocido de liberación controlada.
En algunos casos puede ser necesario usar dosis fuera de estas escalas como será evidente para los expertos en la materia. Además, es de notar que el médico sabrá cómo y cuando iniciar, interrumpir, ajustar o terminar la terapia en conjunto con la respuesta del paciente individual.
El experto en la materia entenderá que los compuestos preferidos para usarse en las composiciones, métodos y kits provistos arriba, serán los compuestos que se indicaron arriba como preferidos. Los compuestos provistos en los ejemplos no limitativos que se dan más abajo son los compuestos más preferidos para las composiciones, métodos y kits.
Parte experimental
En adelante, el término "p.f." significa punto de fusión; "THF" significa tetrahidrofurano; "DMF" significa dimetilformamida; "DCM" significa diclorometano; "AcOEt" significa acetato de etilo; "AcOH" significa ácido acético; "MeOH" significa metanol; "rae" significa racémico.
A. Preparación de los intermediarios
EJEMPLO A1
Preparación del intermediario 1 : rac-2-amino-2-(3-bromo-fenil)- propionitrilo
A una solución agitada de 3-bromo-acetofenona (25 g, 125.6 mmol) y NH4CI (13.4 g, 251.2 mmol) en ??^?ß?? (500 ml), se le agregó cianuro de trimetilsililo (25. +-2 ml, 201 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 4 días. Después, el disolvente se evaporó al vacío y el residuo se tomó en AcOEt. El sólido se filtró y el disolvente se evaporó al vacío para producir el intermediario 1 (26 g, 92% de rendimiento), que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
EJEMPLO A2
Preparación del intermediario 2: ácido rac-2-amino-2-(3-bromo-fenil¾- propiónico
El intermediario 1 (26 g, 115.5 mmol) se disolvió en HCI 6N (139 mi) y la mezcla se puso a reflujo durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó al vacío para producir el intermediario 2 (24 g, 85% de rendimiento), que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
EJEMPLO A3
Preparación del intermediario 3: éster metílico del ácido rac-2-amino-2- (3-bromo-fenil)-propiónico
A una solución agitada del intermediario 2 (10 g, 41 mmol) en MeOH (125 mi) a 0 °C, se le agregó gota a gota cloruro de tionilo (8.97 mi, 122.9 mmol). Después, la mezcla se puso a reflujo durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se dividió entre Na2CÜ3 (solución acuosa saturada) y DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S0 ), se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; AcOEt en DCM 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el intermediario 3 como un aceite incoloro (4.1 g, 39% de rendimiento).
EJEMPLO A4
Preparación del intermediario 4: éster metílico del ácido 2-(3-bromo fenil)-2-(2-cloro-acetilamino)-propiónico
A una solución agitada del intermediario 3 (1 g, 3.87 mmol) y Et3N (0.74 mi, 5.81 mmol) en DCM (35 mi), a 0 °C y bajo nitrógeno, se le agregó gota a gota cloruro de cloroacetilo (0.34 mi, 4.26 mmol). La mezcla se agitó a 0 °C durante 1 hora. Después, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío para producir el intermediario 4 (1.3 g, 89% de rendimiento), que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
EJEMPLO A5
Preparación del intermediario 5: rac-3-(3-bromo-fenil)-1,3-dimetil- piperazin-2,5-diona
A una solución agitada del intermediario 4 (2.4 g, 7.17 mmol) en
EtOH (53 mi) en un tubo sellado a temperatura ambiente, se le agregó metilamina al 33% en EtOH (5.36 mi, 43.04 mmol). Después, la mezcla se agitó a 70 °C durante 3 horas. El disolvente se evaporó al vacío para producir el intermediario 5 (1.95 g, 88% de rendimiento), que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
EJEMPLO A6
Preparación del intermediario 6: rac-1,3-dimetil-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)- piperazin-2,5-diona
A una suspensión agitada del intermediario 5 (0.3 g, 1.01 mmol) y ácido pirimidin-5-borónico (0.25 g, 2.02 mmol) en 1 ,4-dioxano (18 mi) y Na2CO3 (solución acuosa saturada) (4 mi), a temperatura ambiente, se le agregó tetrakis(trifen¡lfosf¡na)paladio (0) (0.023 g, 0.020 mmol). La mezcla se agitó a 150 °C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; solución 7 M de amoniaco en metanol / DCM, 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recolectaron y se concentraron al vacío para producir el intermediario 6 como un sólido blanquecino (0.26 g, 87% de rendimiento).
EJEMPLO A7
Preparación del intermediario 7: rac-1.3-dimetil-3-(3-pirimidin-5-il-fenil)-5- tioxo-piperazin-2-ona
A una solución agitada del intermediario 6 (0.26 g, 0.60 mmol) y piridina (0.053 mi, 0.66 mmol) en tolueno (9 mi), a temperatura ambiente, se le agregó reactivo de Lawesson (0.27 g, 0.66 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; solución de amoniaco 7 M en metanol / DCM, 0/100 a 6/94). Las fracciones
deseadas se recolectaron y se concentraron al vacío para producir el intermediario 7 como un sólido blanco (0.17 g, 91% de rendimiento).
EJEMPLO A8
Preparación del intermediario 8: rac-3-(3-bromo-fenil)-5-metoxi-1,3- dimetil-3.6-dihidro-1H-pirazin-2-ona
A una solución agitada del intermediario 5 (0.5 g, 1.68 mmol) en DCM (10 mi) se le agregó tetrafluoroborato de trimetiloxonio (0.87 g, 5.89 mmol) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas. Después, la mezcla se enfrió a 0 °C, se diluyó con NaHC03 enfriado con hielo (solución acuosa saturada) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S0 ) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío para producir el intermediario 8 (0.51 g, 71% de rendimiento), que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
EJEMPLO A9
Preparación del intermediario 9: rac-5-amino-3-(3-bromo-fenil)-1 ,3- dimetil-3,6-dihidro-1H-pirazin-2-ona
Método A
A una solución agitada del intermediario 8 (0.45 g, 1.46 mmol) en MeOH (15 mi) en un tubo sellado, bajo nitrógeno y a temperatura ambiente, se le agregó cloruro de amonio (0.47 g, 8.77 mmol). La mezcla se agitó a 85 °C durante 18 horas. El disolvente se eliminó al vacío y el residuo se diluyó con Na2ÜO3 (solución acuosa saturada) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía de intercambio iónico usando un cartucho ISOLUTE® SCX2 (eluyendo primero con MeOH y después con una solución de amoniaco 7 M en metanol). Las fracciones deseadas eluidas con la solución de amoniaco 7 M en metanol se recolectaron y se concentraron al vacío para producir el intermediario 9 como un aceite parduzco (0.16 g, 24% de rendimiento).
Método B
Al intermediario 10 (0.48 g, 1.53 mmol) se le agregó una solución acuosa de amoniaco al 32% (15 mi) y la mezcla se agitó en un tubo sellado a 50 °C durante 18 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío para producir el intermediario 9 (0.45 g, rendimiento cuantitativo), que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
EJEMPLO A10
Preparación del intermediario 10: rac-3-(3-bromo-fenil)-1 ,3-dimetil-5-
A una solución agitada del intermediario 5 (1.04 g, 3.36 mmol) y piridina (0.30 mi, 3.70 mmol) en tolueno (33 mi), a temperatura ambiente, se le agregó reactivo de Lawesson (1.63 g, 4.04 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 18 horas. El disolvente se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; MeOH en DCM, 0/100 a 4/96). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el intermediario 10 como un aceite incoloro (0.5 g, 47% de rendimiento).
EJEMPLO A11
Preparación del intermediario 11 : rac-2-amino-2-(3-nitro-feniD- propionitrilo
El intermediario 11 se sintetizó siguiendo la misma aproximación descrita en el ejemplo A1. Empezando de 1-(3-nitro-fenil)-etanona (10 g, 60.55 mmol), el intermediario 11 se obtuvo como un sólido amarillo (10.2 g, 88% de rendimiento).
EJEMPLO A12
Preparación del intermediario 12: ácido rac-2-amino-2-(3-nitro-fenil)- propiónico
A una solución de HCI 6 N (79 mi) a temperatura ambiente se le agregó el intermediario 11 (10.2 g, 53.07 mmol). La mezcla se agitó a reflujo durante 24 horas. Después de enfriar se le agregó agua (300 mi) y AcOEt (300 mi). La capa acuosa se separó, se evaporó parcialmente al vacío y se neutralizó agregando una solución acuosa de NaOH al 25%. La mezcla se enfrió en un baño de agua con hielo y el precipitado se filtró, se lavó con agua fría y luego con E.2O y se secó al vacío para producir el intermediario 12 como un sólido blanco (7 g, 63% de rendimiento).
EJEMPLO A13
Preparación del intermediario 13: éster metílico del ácido rac-2-amino-2- (3-nitro-fenil)-propiónico
El intermediario 13 se sintetizó siguiendo la misma aproximación descrita en el ejemplo A3. Empezando del intermediario 12 (6 g, 28.55 mmol), el intermediario 13 se obtuvo como un aceite incoloro (4 g, 63% de rendimiento).
EJEMPLO A14
Preparación del intermediario 14: éster metílico del ácido 2-(2-cloro- acetilamino)-2-(3-nitro-fenil)-propiónico
El intermediario 14 se sintetizó siguiendo la misma aproximación descrita en el ejemplo A4. Empezando del intermediario 13 (1.65 g, 7.36
mmol) se obtuvo el intermediario 14 (2.2 g, 99% de rendimiento).
EJEMPLO A15
Preparación del intermediario 15: rac-1 ,3-dimetil-3-(3-nitro-fenil)- piperazin-2,5-diona
El intermediario 15 se sintetizó siguiendo la misma aproximación descrita en el ejemplo A5. Empezando del intermediario 14 (2.2 g, 7.32 mmol) se obtuvo el intermediario 15 (1.92 g, rendimiento cuantitativo).
EJEMPLO A16
Preparación del intermediario 16: rac-1.3-dimet¡l-3-(3-nitro-fenil)-5-tioxo- piperazin-2-ona
El intermediario 16 se sintetizó siguiendo la misma aproximación descrita en el ejemplo A10. Empezando del intermediario 15 (1.92 g, 7 mmol), el intermediario 16 se obtuvo como un aceite incoloro (0.315 g, 16% de rendimiento).
EJEMPLO A17
Preparación del intermediario 17: rac-5-amino-1,3-dimetil-3-(3-nitro-fenil)- 3,6-dihidro-1H-pirazin-2-ona
A una mezcla del intermediario 16 (0.315 g, 1.13 mmol) en una solución de amoniaco 7 M en metanol (3 mi), se le agregó una solución acuosa de amoniaco al 32% (3 mi), y la mezcla se agitó en un tubo sellado a 67 °C durante 4 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; MeOH en DCM, 1/99 a 7/93). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó nuevamente por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; solución de amoniaco 7 M en metanol / DCM, 7/93 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el intermediario 17 (0.11 g, 37% de rendimiento).
EJEMPLO A18
Preparación del intermediario 18: rac-5-amino-3-(3-amino-fenil)-1 ,3- dimetil-3,6-d¡hidro-1 H-pirazin-2-ona
Una solución del intermediario 17 (0.46 g, 1.75 mmol) en EtOH (20 mi) y AcOEt (10 mi) se hidrogenó en un reactor H-Cube (1 ml/min, cartucho 30 mm Pd/C 5%, modo H2 completo, temperatura ambiente, 1 ciclo). Después, el disolvente se evaporó al vacío para producir el intermediario 18 como un sólido blanco (0.41 g, rendimiento cuantitativo).
EJEMPLO A19
Preparación del intermediario 19: 1-(5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-etanona
Una mezcla de AICI3 (200 g, 1515.1 mmol) en 1-bromo-2,4- difluoro-benceno (120 g, 621.79 mmol) se agitó a 60 °C durante 10 minutos. Después se le agregó gota a gota cloruro de acetilo (73 g, 929.9 mmol) durante 4 horas y la mezcla se agitó a 95 °C durante 6 horas. La mezcla se enfrió a -10 °C y se le agregó hielo (300 g) durante 1 hora. Después se le agregó AcOEt (500 mi) y la capa orgánica separada se lavó con agua, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; AcOEt en heptano, 1/50). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el intermediario 19 (60 g, 41% de rendimiento).
EJEMPLO A20
Preparación del intermediario 20: rac-2-amino-2-(5-bromo-2,4-difluoro- feniP-propionitrilo
El intermediario 20 se sintetizó siguiendo la misma aproximación descrita en el ejemplo A1. Empezando del intermediario 19 (60 g, 255.31 mmol) se obtuvo el intermediario 20 (31 g, 47% de rendimiento).
EJEMPLO A21
Preparación del intermediario 21: ácido rac-2-amino-2-(5-bromo-2,4- difluoro-feniP-propiónico
Una mezcla del intermediario 20 (28 g, 107.65 mmol) y HCI 6N (300 mi) en AcOH (300 ml) se calentó a reflujo durante 72 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó al vacío. Se le agregó AcOEt (400 ml) y agua (300 ml). La capa acuosa separada se lavó con AcOEt (200 ml). La capa acuosa se separó y se ajustó a pH = 7. Después se le agregó AcOEt (250 ml). La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío para producir el intermediario 21 (22 g, 72% de rendimiento).
EJEMPLO A22
Preparación del intermediario 22: éster metílico del ácido rac-2-amino-2- (5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-propiónico
Una mezcla del intermediario 21 (22 g, 78.55 mmol) en HCI 4N en MeOH (400 mi) se calentó a reflujo durante 72 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó al vacío. Se le agregó AcOEt (400 mi) y agua (300 mi). La capa acuosa separada se lavó con AcOEt (200 mi). La capa acuosa se separó y se ajustó a pH = 7. Después se le agregó AcOEt (250 mi). La capa orgánica se separó, se secó (Na2SO4) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío para producir el intermediario 22 (20 g, 87% de rendimiento).
EJEMPLO A23
Preparación del intermediario 23: éster metílico del ácido rac-2-(5-bromo- 2,4-difluoro-fenil)-2-(2-cloro-acetilamino)-propiónico
El intermediario 23 se sintetizó siguiendo la misma aproximación descrita en el ejemplo A4. Empezando del intermediario 22 (4 g, 13.60 mmol) se obtuvo el intermediario 23 (5 g, 99% de rendimiento).
EJEMPLO A24
Preparación del intermediario 24: éster metílico del ácido rac-2-(5-bromo- 2,4-difluoro-fenil)-2-(2-etilamino-acetilamino)-propiónico
A una solución agitada del intermediario 23 (1 g, 2.7 mmol) en EtOH (12 mi) en un tubo sellado a temperatura ambiente, se le agregó etilamina 2 M en THF (4.05 mi, 8.1 mmol). Después, la mezcla se agitó a 70 °C durante 3 horas. El disolvente se evaporó al vacío para producir el intermediario 24 (0.55 g, 54% de rendimiento), que se usó en el siguiente paso sin más purificación.
EJEMPLO A25
Preparación del intermediario 25: rac-3-(5-bromo-2,4-difluoro-fenil)-1-etil- 3-metil-piperazin-2,5-diona
A una solución agitada del intermediario 24 (0.55 g, 1.45 mmol) en EtOH (25 mi) en un tubo sellado, a temperatura ambiente, se le agregó AcOH (0.5 mi). La mezcla se agitó a 95 °C durante 16 horas. Después, la mezcla se diluyó con a2CÜ3 (solución acuosa saturada) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; solución de amoniaco 7 M en metanol / DCM, 0/100 a 2/98). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el intermediario 25 (0.33 g, 66% de rendimiento).
EJEMPLO A26
Preparación del intermediario 26: rac-3-r2,4-difluoro-5-(5-metoxi-piridin-3- il)-fenin-1-etil-3-metil-piperazin-2,5-diona
A una suspensión agitada del intermediario 25 (0.33 g, 0.95 mmol) y ácido 3-metoxi-5-piridinborónico (0.19 g, 1.24 mmol) en 1 ,4-dioxano (12 mi) y Na2C03 (solución acuosa saturada) (4 mi), a temperatura ambiente, se le agregó tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0) (0.022 g, 0.019 mmol). La mezcla se agitó a 150 °C durante 15 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluyó con NaHC03 (solución acuosa saturada) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; MeOH en DCM, 0/100 a 11/89). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el intermediario 26 como un aceite incoloro (0.26 g, 73% de rendimiento).
EJEMPLO A27
Preparación del intermediario 27: rac-3-r2,4-difluoro-5-(5-metoxi-piridin-3- iD-fenilM -etil-3-metil-5-tioxo-piperazin-2-ona
A una solución agitada del intermediario 26 (0.26 g, 0.47 mmol) y piridina (0.046 mi, 0.57 mmol) en tolueno (9 mi), a temperatura ambiente, se le agregó reactivo de Lawesson (0.23 g, 0.57 mmol). La mezcla se agitó a 90 °C durante 18 horas. Después se le agregó más reactivo de Lawesson (0.23 g, 0.57 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 8 horas. Después se le agregó más reactivo de Lawesson (0.30 g, 0.75 mmol) y la mezcla resultante se calentó a 85 °C durante 16 horas. La mezcla se diluyó con Na2C03 (solución acuosa saturada) y se extrajo con AcOEt. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; MeOH en DCM, 0/100 a 6/94). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el intermediario 27 (0.14 g, 76% de rendimiento).
B. Preparación de los compuestos finales
EJEMPLO B1
Preparación del compuesto 1 : rac-5-amino-1,3-dimetil-3-(3-pirimidin-5-il-
Al intermediario 7 (0.17 g, 0.54 mmol) se le agregó una solución acuosa de amoniaco al 32% (2 mi) y la mezcla se agitó en un tubo sellado a 65 °C durante 2 horas, y luego a 70 °C durante 6 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; solución de amoniaco 7 M en metanol / DCM, 0/100 a 6/94). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el compuesto 1 como un sólido blanco (0.09 g, 56% de rendimiento).
EJEMPLO B2
Preparación del compuesto 2: rac-5-amino-3-r3-(5-metoxi-piridin-3-iU-
A una mezcla del intermediario 9 (0.16 g, 0.35 mmol), diacetato de trans-bisdiciclohexilamina)paladio [DAPCy, CAS 628339-96-8] (0.021 g, 0.035 mmol), fosfato de potasio (0.22 g, 1.05 mmol) y éster de pinacol del ácido 3-metoxi-5-piridin-borónico (0.12 g, 0.53 mmol), se le agregó EtOH (3 mi). La mezcla se agitó a 80 °C durante 48 horas. Después de enfriar la mezcla, se diluyó con agua y Na2CO3 (solución acuosa saturada) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S0 ) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; solución de amoniaco 7 M en metanol /DCM, 0/100 a 7/93). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío y el producto crudo se purificó nuevamente por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; solución de amoniaco 7 M en metanol / DCM, 0/100 a 7/93). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el compuesto 2 (0.013 g, 11 % de rendimiento).
EJEMPLO B3
Preparación del compuesto 3: r3-(6-amino-2,4-dimetil-3-oxo-2,3,4,e- tetrahidro-pirazin-2-¡l)-fenin-amida del ácido rac-5-cloro-piridin-2- carboxílico
Método A
A una suspensión agitada del intermediario 9 (0.052 g, 0.176 mmol), yoduro de cobre (I) (0.002 g, 0.009 mmol), 5-cloro-2- piridincarboxamida (0.028 g, 0.176 mmol) y fosfato tribásico de potasio (0.075 g, 0.351 mmol) en DMF (1 mi), en un tubo sellado, bajo nitrógeno y a temperatura ambiente, se le agregó trans-1 ,2-diaminociclohexano (0.002 g, 0.018 mmol). La mezcla se agitó a 180 °C durante 140 minutos bajo irradiación de microondas. La mezcla se diluyó con NH4CI (solución acuosa saturada) y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO4) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; solución de amoniaco 7 M en metanol / DCM, 0/100 a 1/99). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el compuesto 3 (0.004 g, 6% de rendimiento).
Método B
A una suspensión del intermediario 18 (0.3 g, 1.292 mmol) en DCM (13 mi) a temperatura ambiente, se le agregó ácido 5-cloro-2-piridincarboxílico (0.234 g, 1.485 mmol). Después se le agregó N,N-dimetilanilina (0.21 mi, 1.679 mmol) y, después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se le agregó HATU (0.54 g, 1.421 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; metanol en DCM, 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el compuesto 3 (0.294 g, 61% de rendimiento).
EJEMPLO B4
Preparación del compuesto 4: r3-(6-amino-2,4-dimetil-3-oxo-2, 3,4,5- tetrahidro-pirazin-2-iO-fenin-amida del ácido (S*)-5-cloro-piridin-2- carboxílico, y el compuesto 5: r3-(6-amino-2,4-dimetil-3-oxo-2, 3,4,5- tetrah¡dro-pirazin-2-il)-fenin-am¡da del ácido (R*)-5-cloro-piridin-2- carboxílico
Una muestra del compuesto 3 (294 mg) se separó en los enantiómeros correspondientes por medio de SFC preparativa sobre Chiralcel® OD-H (5 pm, 250 x 20 mm), fase móvil (0.3% de isopropil-amina, 60% C02, 40% mezcla de EtOH/iPrOH 50/50 v/v), produciendo el compuesto 4 (0.1 1 g) y el compuesto 5 (0.15 g). Este último derivado se purificó nuevamente por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% EtOH) para producir el compuesto 5 (0.09 g).
EJEMPLO B5
Preparación del compuesto 6: r3-(6-amino-2,4-dimetil-3-oxo-2, 3,4,5- tetrahidropirazin-2-il)-fenil1-amida del ácido rac-5-metil-p¡razin-2- carboxílico
A una suspensión del intermediario 18 (0.021 g, 0.09 mmol) en DCM (1.5 mi) a temperatura ambiente, se le agregó ácido 5-metilpirazin-2- carboxílico (0.014 g, 0.104 mmol). Después se le agregó piridina (0.01 mi, 0.118 mmol) y, después de agitar a temperatura ambiente durante 5 minutos, se le agregó HATU (0.038 g, 0.099 mmol). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 16 horas. La mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío. El producto crudo se purificó por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; MeOH en DCM, 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío. El residuo se purificó nuevamente por cromatografía en columna de vaporización instantánea (gel de sílice; inyección de sólido; solución de amoniaco 7 M en metanol / DCM, 0/100 a 2/98). Las fracciones deseadas se recogieron y se concentraron al vacío para producir el compuesto 6 (0.009 g, 28% de rendimiento).
EJEMPLO B6
Preparación del compuesto 9: rac-5-amino-3-r2,4-difluoro-5-(5-metoxi- piridin-3-il)-fen¡n-1-etil-3-metil-3,6-dihidro-1H-pirazin-2-ona
A una solución del intermediario 27 (0.14 g, 0.36 mmol) en solución de amoniaco 7 M en metanol (4 mi) se le agregó una solución acuosa de amoniaco al 32% (8 mi), y la mezcla se agitó en un tubo sellado a 65 °C durante 3 horas. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con agua y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se secó (Na2S04) y se filtró, y el disolvente se evaporó al vacío para producir el compuesto 9 como un sólido blanco (0.12 g, 90% de rendimiento).
CUADRO 1
C. Parte analítica
LCMS
Para la caracterización de MS(LC) de los compuestos de la presente invención se usaron los siguientes métodos.
Procedimiento general A:
La medición de UPLC (Cromatografía de Líquidos de Ultra Rendimiento) se hizo usando un sistema Acquity UPLC (Waters) que comprende un organizador muestreador, una bomba binaria con desgasificador, un horno de cuatro columnas, un detector de arreglo de diodo (DAD), y una columna como se especifica en los métodos respectivos. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización doble de ESCI (electroaspersión combinada con ionización química a presión atmosférica). Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La temperatura de la fuente se mantuvo a 140 °C. La adquisición de datos se hizo con software MassLynx-Openlynx.
Método 1
Además del procedimiento general A: Se realizó una UPLC de fase inversa en una columna BEH-C18 (1.7 pm, 2.1 x 50 mm) de Waters, con una velocidad de flujo de 1.0 ml/min, a 50 °C sin desviación al detector de MS. Las condiciones de gradiente usadas son: 95% de A (0.5 g/l de solución de acetato de amonio + 5% de acetonitrilo), 5% de B (acetonitrilo), a 40% de A, 60% de B en 3.8 minutos, a 5% de A, 95% de B en 4.6 minutos; mantener hasta 5.0 minutos. Volumen de inyección 2 µ?. Se adquirieron espectros de masa de baja resolución (un solo cuadrupolo, detector SQD) escaneando de 100 a 1000 en 0.1 segundos, usando un retraso entre canales de 0.08 segundos. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV. El voltaje de cono fue de 25 V para modo de ionización positiva y 30 V para modo de ionización negativa.
Procedimiento general B
La medición de LC se hizo usando un sistema de UPLC (Cromatografía de Líquidos de Ultra Rendimiento) Acquity (Waters) que comprende una bomba binaria con desgasificador, un automuestreador, un detector de arreglo de diodo (DAD), y una columna como se especifica más abajo en los métodos respectivos; la columna se mantuvo a una temperatura de 40 °C. El flujo de la columna se llevó a un detector de MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización de electroaspersión. El voltaje de la aguja capilar fue de 3 kV y la temperatura de la fuente se mantuvo a 130 °C en el Quattro (espectrómetro de masa de triple cuadrupolo de Waters). Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se hizo con software MassLynx-Openlynx (Waters).
Método 2
Además del procedimiento general B: Se realizó una UPLC de fase inversa en una columna Waters Acquity BEH (etilsiloxano puenteado /sílice híbrida) Fenil-Hexil (1.7 µ??, 2.1 x 100 mm) con una velocidad de flujo de 0.343 ml/min. Se usaron dos fases móviles (fase móvil A: 95 % de acetato de amonio 7 mM /5 % de acetonitrilo; fase móvil B: 100 % de acetonitrilo) para correr una condición de gradiente de 84.2% de A y 15.8% de B (retención de 0.49 minutos), a 10.5% de A y 89.5% de B en 2.18 minutos, retención de 1.94 min, y de vuelta a las condiciones iniciales en 0.73 min, retención de 0.73 minutos. Se usó un volumen de inyección de 2 mi. El voltaje de cono fue de 20V para modo de ionización positiva y negativa. Los espectros de masa se adquirieron escaneando de 100 a 1000 en 0.2 segundos usando un retraso entre escaneos de 0.1 segundos.
Puntos de fusión
Los valores son valores pico o escalas de fusión y se obtuvieron con la certidumbre experimental asociada comúnmente con este método analítico.
Aparato FP81HT/FP90 de Mettler (indicado como FP90 en el cuadro 2)
Se determinaron los puntos de fusión de varios compuestos en tubos capilares abiertos en un aparato FP81 HT/FP90 de Mettler. Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 1 , 3, 5 o 10 °C/min. La temperatura máxima fue de 300 °C. El punto de fusión se leyó en el visualizador digital.
CUADRO 2
Datos analíticos -Tr significa tiempo de retención (en minutos), G?+??* significa la masa protonada del compuesto, el método se refiere al método usado para MS(LC)
n.d. significa no determinado
SFCMS
Procedimiento general
La medición de SFC se hizo usando un sistema Analytical SFC de Berger Instruments (Newark, DE, EE. UU.) que comprende un módulo de
control de fluido de bomba doble FCM-1200 para suministrar dióxido de carbono (CO2) y modificador, un muestreador automático de líquidos CTC Analytics, un módulo de control térmico TCM-20000 para el calentamiento de la columna de temperatura ambiente a 80°C. Se usó un detector de arreglo de fotodiodo Agilent 1100 UV equipado con una celda de flujo de alta presión que resiste hasta 400 bar. El flujo de la columna se desvió a un espectrómetro de MS. El detector de MS se configuró con una fuente de ionización de presión atmosférica. Los parámetros de ionización para el espectrómetro de masa Waters ZQ son: corona: 9 pa, temp. de la fuente: 140 °C, cono: 30 V, temp. de la sonda 450 °C, extractor 3 V, gas de desolvatación 400 l/h, gas de cono 70 l/h. Se usó nitrógeno como gas nebulizador. La adquisición de datos se hizo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
Método I
Además del procedimiento general: La separación quiral en SFC se hizo en una columna Chiralcel® OD DAICEL (10 µ?t?, 4.6 x 250 mm) a 35 °C con una velocidad de flujo de 3.0 ml/min. La fase móvil fue CO2, etanol al 40% /isopropanol (1/1) (que contenía 0.3% de ¡PrNHa) mantenida 7 min.
CUADRO 3
Datos analíticos de SFC-Tr significa tiempo de retención (en minutos). G?+? significa la masa protonada del compuesto, el método se refiere al método usado para MS(SFC) de compuestos enantioméricamente puros
Rotaciones ópticas
Las rotaciones ópticas se midieron en un polarímetro Perkin-Elmer 341 con una lámpara de sodio y se reportaron de la siguiente manera: [a]?G0 (c g/100 mi, disolvente).
CUADRO 4
Datos analíticos -Valores de rotación óptica de compuestos
enantioméricamente puros
D. Ejemplos farmacológicos
Los compuestos provistos en la presente invención son inhibidores de la enzima 1 de corte de APP en el sitio beta (BACE1). Se cree que la inhibición de BACE1 , una proteasa aspártica, es relevante para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (AD). Se cree que la producción y acumulación de péptidos beta-amiloides (Abeta) a partir de la proteína precursora de beta-amiloide (APP) tiene una función clave en el inicio y avance de AD. La Abeta es producida a partir de la proteína precursora de amiloide (APP) por medio del corte secuencial de los extremos N y C del dominio Abeta por beta-secretasa y gamma-secretasa, respectivamente.
Se espera que los compuestos de fórmula (I) tengan su efecto sustancialmente sobre BACE1 en virtud de su capacidad de inhibir la actividad enzimática. Los inhibidores se probaron usando una prueba bioquímica basada en Transferencia de Energía Fluorescente por Resonancia (FRET) y una prueba celular aLisa en células SKNBE2 como se describe abajo. Los resultados se muestran en los cuadros 5 y 6.
Prueba bioquímica basada en FRET:
Esta prueba es una prueba de Transferencia de Energía Fluorescente por Resonancia (FRET). El substrato para esta prueba es un péptido de 13 aminoácidos derivado de APP que contiene la mutación "Sueca" Lys-Met/Asn-Leu del sitio de corte de beta-secretasa de la proteína precursora de amiloide (APP). Este sustrato también contiene dos fluoróforos: el ácido (7-metoxicumarin-4-il)acético (Mea) es un donador fluorescente con longitud de onda de excitación a 320 nm y emisión a 405 nm, y 2,4-dinitrofenilo (Dnp) es un aceptor apagador patentado. La distancia entre los dos grupos ha sido seleccionada de modo que tras la excitación con luz, la energía fluorescente del donador es apagada significativamente por el aceptor por medio de transferencia de energía por resonancia. Tras el corte realizado por BACE1 , el fluoróforo Mea se separa del grupo de apagado Dnp, restaurando la producción completa de fluorescencia del donador. El aumento de fluorescencia está relacionado linealmente con la velocidad de la proteólisis.
Brevemente, en un formato de 384 pocilios, la proteína BACE1 recombinante, a una concentración final de 1 pg/ml, se incuba durante 120 minutos a temperatura ambiente con 10 pm de substrato en amortiguador de incubación (amortiguador de citrato 40 mM, pH 5.0, 0.04% PEG, 4% DMSO) en ausencia o presencia del compuesto. Después, la cantidad de proteólisis se mide directamente por medición de la fluorescencia a T=0 y T=120 (excitación a 320 nm y emisión a 405 nm). Los resultados se expresan en RFU (unidades de fluorescencia relativa), como la diferencia entre T120 y T0.
Una curva de mejor ajuste se ajustó mediante un método de mínimo de la suma de cuadrados de la gráfica de % Controlm¡n contra la concentración del compuesto. De esta se obtuvo un valor de CI50 (concentración inhibitoria que causa 50% de inhibición de la actividad).
LC = Mediana de los valores de control bajos
= Control bajo: Reacción sin enzima
HC = Mediana de los valores de control altos
= Control alto: Reacción con enzima
% Efecto = 100 - [(muestra -LC) / (HC-LC) * 100]
% Control = (muestra /HC) * 100
% Control^ = (muestra -LC) / (HC-LC) * 100
Los siguientes compuestos ejemplares se probaron esencialmente como se describe arriba y mostraron la actividad indicada:
CUADRO 5
Prueba celular aLisa en células SKNBE2:
En dos pruebas aLisa se cuantificaron las cantidades producidas y secretadas al medio de Abeta total y Abeta 1-42 por células de neuroblastoma humano SKNBE2. La prueba se basa en el neuroblastoma humano SKNBE2 que expresa la proteína precursora de amiloide de tipo silvestre (hAPP695). Los compuestos se diluyeron y se agregaron a estas células, se incubaron 18 horas y después se hicieron las mediciones de Abeta 1-42 y Abeta total. La cantidad de Abeta total y Abeta 1-42 se midió por medio de aLisa de sándwich. La aLisa es una prueba de sándwich donde se utiliza el anticuerpo biotinilado AbN/25 adherido a perlas recubiertas con estreptavidina y anticuerpo Ab4G8 o perlas aceptoras conjugadas con cAb42/26, para la detección de Abeta total y Abeta 1-42, respectivamente. En presencia de Abeta total o Abeta 1-42 las perlas se aproximan estrechamente. La excitación de las perlas donadoras provoca la liberación de moléculas de oxígeno de singulete que activan una cascada de transferencia de energía en las perlas aceptoras, dando como resultado la emisión de luz. La emisión de luz se mide después de 1 hora de incubación (excitación a 650 nm y emisión a 615 nm).
Una curva de mejor ajuste se ajustó mediante un método de mínimo de la suma de cuadrados de la gráfica de % Controlm¡n contra la concentración del compuesto. De esta se obtuvo un valor de Cl50 (concentración inhibitoria que causa 50% de inhibición de la actividad).
LC = Mediana de los valores de control bajos
= Control bajo: Células preincubadas sin compuesto, sin Ab biotinilado en la aLisa
HC = Mediana de los valores de control altos
= Control alto: Células preincubadas sin compuesto % Efecto = 100 - [(muestra -LC) / (HC-LC) * 100]
% Control = (muestra /HC) * 100
% Contrc-Ln = (muestra -LC) / (HC-LC) * 100
Los siguientes compuestos ejemplares se probaron esencialmente como se describe arriba y mostraron la actividad indicada:
CUADRO 6
Claims (9)
1.- Un compuesto de la fórmula (I): o una forma estereoisomérica del mismo, en donde: R1, R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano, alquilo de Ci-3, mono- y polihalo-alquilo de Ci-3, y cicloalquilo de C3-6; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de cicloalcanodiilo de C3-6; R3, R4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo de C-i-3, cicloalquilo de C3-6, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, homoarilo y heteroarilo; X1, X2, X3, X4 son independientemente C(R5) o N, con la condición de que no más de dos de ellos representan N; cada R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo, alquilo de C1.3, mono- y polihalo-alquilo de C1-3, ciano, alquiloxi de Ci-3, mono- y polihalo-alquiloxi de Ci-3; L es un enlace o -N(R6)CO-, en donde R6 es hidrógeno o alquilo de C-i-3; Ar es homoarilo o heteroarilo; en donde el homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1.3, alquiloxi de Ci-3, mono- y polihalo-alquilo de Ci.3; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo, pirazilo, piridazilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, tiadiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo y oxadiazolilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3, alquiloxi de C-|.3) mono- y polihalo-alquilo de C-i-3; o una sal de adición o un solvato del mismo.
2. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano y polihalo-alquilo de Ci-3; o R y R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de cicloalcanodiilo de C3-6; R3 es alquilo de Ci-3; R4 es alquilo de Ci-3; X1 , X2, X3, X4 son independientemente C(R5) en donde cada R5 se selecciona de hidrógeno y halo; L es un enlace o -N(R6)CO- en donde R6 es hidrógeno; Ar es homoarilo o heteroarilo; en donde el homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de C1-3 y alquiloxi de Ci-3; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo y pirazilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en halo, ciano, alquilo de Ci-3 y alquiloxi de C1.3; o una sal de adición o un solvato del mismo.
3. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, flúor, ciano y trifluorometilo; o R1 y R2, tomados junto con el átomo de carbono al que están unidos, pueden formar un anillo de ciclopropilo; R3 es metilo; R4 es metilo; X1, X2, X3, X4 son CH; L es un enlace o -N(R6)CO- en donde R6 es hidrógeno; Ar es homoarilo o heteroarilo; en donde el homoarilo es fenilo o fenilo sustituido con uno o dos sustituyentes seleccionados de cloro y ciano; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidilo y pirazilo, cada uno sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en cloro, flúor, ciano, metilo y metoxi; o una sal de adición o un solvato del mismo.
4. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1, R2 son hidrógeno; R3, R4 son independientemente metilo o etilo; X1 y X3 son CH o CF; X2 y X4 son CH; L es un enlace o -N(R6)CO- en donde R6 es hidrógeno; Ar es heteroarilo; el heteroarilo se selecciona del grupo que consiste en piridilo, pirimidinilo y pirazilo, cada uno sustituido opcionalmente con cloro, ciano, metilo, metoxi o trifluorometilo.
5. - El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque: R1, R2 son hidrógeno; R3, R4 son metilo; X1, X2, X3, X4 son CH; L es -N(R6)CO- en donde R6 es hidrógeno; Ar es heteroarilo; el heteroarilo es piridilo sustituido con cloro, ciano, metoxi o trifluorometilo, pirimidinilo, o pirazilo sustituido con metilo.
6. - Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. - Un procedimiento para preparar una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 6, caracterizado porque un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5.
8. - Un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para usarse en el tratamiento, prevención o profilaxis de la enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con derrame cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson o demencia asociada con beta-amiloide.
9.- El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como el que se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, o una composición farmacéutica como la que se reclama en la reivindicación 6, en la preparación de un medicamento para tratar un trastorno seleccionado del grupo que consiste en la enfermedad de Alzheimer (AD), deterioro cognitivo leve, senilidad, demencia, demencia con cuerpos de Lewy, síndrome de Down, demencia asociada con derrame cerebral, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson y demencia asociada con beta-amiloide en un sujeto en necesidad de! mismo.
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