KR20130090793A - 베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5-아미노-3,6-디하이드로-1ｈ-피라진-2-온 유도체 - Google Patents

베타-세크레타아제(ｂａｃｅ) 저해제로 유용한 5-아미노-3,6-디하이드로-1ｈ-피라진-2-온 유도체 Download PDF

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안드레스 아벨리노 트라반코-수아레즈
게리 존 트레사던
그레고 제임스 맥도날드
라미로 후안 안토니오 베가
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얀센 파마슈티카 엔.브이.
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Abstract

본 발명은 베타-부위 아밀로이드 절단 효소, BACE, BACE1, Asp2 또는 메맙신2로도 알려져 있는 베타-세크레타아제 저해제로서의 신규 5-아미노-3,6-디하이드로-1H-피라진-2-온 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물 및 조성물의 제조방법, 및 알츠하이머병 (AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이소체 치매, 다운증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병 관련 치매 또는 베타-아밀로이드 관련 치매 등과 같은 베타-세크레타아제가 연루되는 질환을 예방 및 치료하기 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

베타-세크레타아제(ＢＡＣＥ) 저해제로 유용한 5-아미노-3,6-디하이드로-1Ｈ-피라진-2-온 유도체{5-AMINO-3,6-DIHYDRO-1H-PYRAZIN-2-ONE DERIVATIVES USEFUL AS INHIBITORS OF BETA-SECRETASE (BACE)}
본 발명은 베타-부위 아밀로이드 절단 효소, BACE, BACE1, Asp2 또는 메맙신2로도 알려져 있는 베타-세크레타아제 저해제로서의 신규 5-아미노-3,6-디하이드로-1H-피라진-2-온 유도체에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물을 포함하는 약제학적 조성물, 상기 화합물 및 조성물의 제조방법, 및 알츠하이머병 (AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이소체 치매, 다운증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병 관련 치매 또는 베타-아밀로이드 관련 치매 등과 같은 베타-세크레타아제가 연루되는 질환을 예방 및 치료하기 위한 상기 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
알츠하이머병 (AD)은 노화와 관련된 신경변성 질환이다. AD 환자는 인지 결핍 및 기억 상실뿐 아니라 불안증과 같은 행동 장애를 앓는다. AD로 고통받는 환자 중 90% 이상은 산발적 형태의 질병을 가지며, 10% 미만의 경우는 가족성 또는 유전성이다. 미국에서 65세의 사람 10명 중 약 1명이 AD를 가지나, 85세에는 매 2명의 사람 중 1명이 AD에 걸린다. 처음 진단으로부터의 평균 여명은 7-10년이며, AD 환자는 매우 고가인 노인 원호 생활 시설에서나 가족 구성원에 의한 광범위한 관리를 필요로 한다. AD는 인구 중에 노인 수의 증가와 함께, 의학적 관심이 증대하고 있다. AD에 대한 현재 이용가능한 치료법은 단지 질환의 징후를 치료하는 것이며, 인지 특성을 향상시키기 위한 아세틸콜린에스테라아제 저해제뿐 아니라 이 병과 관련된 행동 장애를 제어하기 위한 항불안제 및 항정신병제를 포함한다.
AD 환자의 뇌에서의 현저한 병리학적 특징은 tau 단백질의 과인산화에 의해 생성되는 신경원섬유 매듭 (neurofibillary tangle) 및 β-아밀로이드1-42 (Aβ1-42)펩티드의 응집에 의해 형성되는 아밀로이드 플라크이다. Aβ1-42 는 올리고머를 형성한 다음, 원섬유를 형성하고, 궁극적으로는 아밀로이드 플라크를 형성한다. 올리고머 및 원섬유는 특히 신경독성인 것으로 여겨지며, AD와 관련된 대부분의 신경 손상을 유발할 수 있다. Aβ1-42의 형성을 예방하는 제제는 AD의 치료용 질환 조절제(disease-modifying agent)일 가능성을 가진다. Aβ1-42는 770개의 아미노산으로 구성되는 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)로부터 생성된다. Aβ1-42 의 N-말단이 β-세크레타아제 (BACE)에 의해 절단된 다음, γ-세크레타아제가 C-말단을 절단한다. γ-세크레타아제는 또한 Aβ1-42 외에, 주된 절단 산물인 Aβ1-40 뿐 아니라 Aβ1-38 및 Aβ1-43을 유리시킨다. 이들 Aβ는 또한 응집하여 올리고머 및 피브릴을 형성할 수도 있다. 따라서, BACE의 저해제는 Aβ1-42 뿐 아니라 Aβ1-40, Aβ1-38 및 Aβ1-43의 형성을 예방하는 것으로 예상되며, AD의 치료에서의 유력한 치료제일 것이다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 5-아미노-3,6-디하이드로-1H-피라진-2-온 및 그의 입체이성체, 및 이들의 부가염 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 식에서,
R1, R2는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6사이클로알칸디일 환을 형성할 수 있고;
R3, R4는 독립적으로 수소, C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 호모아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
X1, X2, X3, X4는 독립적으로 C(R5) 또는 N이나, 단 N을 나타내는 것은 두개를 넘지 않고; 각 R5는 수소, 할로, C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 시아노, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되며;
L은 결합 또는 -N(R6)CO-이고, 여기서 R6은 수소 또는 C1-3알킬이고;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이며;
여기에서, 호모아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고;
헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 및 옥사디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 실례로는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 상술된 화합물 중 임의의 것을 포함하는 약제학적 조성물이 있다. 본 발명의 실례로는 상술한 화합물 중 임의의 것과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합함으로써 제조되는 약제학적 조성물이 있다. 본 발명의 실례로는 상술한 화합물 중 임의의 것과 약제학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 있다.
본 발명의 예시에는 상술한 화합물 또는 약제학적 조성물 중 임의의 것의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, β-세크레타아제 효소에 의해 매개되는 질환의 치료방법이 있다.
본 발명의 추가의 예시에는 상술한 화합물 또는 약제학적 조성물 중 임의의 것의 치료적 유효량을 β-세크레타아제 효소의 저해를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, β-세크레타아제 효소의 저해방법이 있다.
본 발명의 일례는 상술한 화합물 또는 약제학적 조성물 중 임의의 것의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 뇌졸증과 관련된 치매, 파킨슨병과 관련된 치매, 베타-아밀로이드와 관련된 치매로 구성된 군으로부터 선택되는 질환, 바람직하게는 알츠하이머병의 치료방법이다.
본 발명의 또 다른 예는 치료를 필요로 하는 대상에서 (a) 알츠하이머병, (b) 경증 인지 장애, (c) 노쇠, (d) 치매, (e) 레비소체치매, (f) 다운증후군, (g) 뇌졸증과 관련된 치매, (h) 파킨슨병과 관련된 치매 및 (i) 베타-아밀로이드와 관련된 치매의 치료에 사용하기 위한 상술한 화합물 중 임의의 것이다.
본 발명은 상기 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다. 화학식 (I)의 화합물은 β-세크레타아제 효소 (β-부위 절단 효소, BACE, BACE1, Asp2 또는 메맙신 2로도 공지되어 있음)의 저해제이며, 알츠하이머병, 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 뇌졸증과 관련된 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 파킨슨병과 관련된 치매, 베타-아밀로이드와 관련된 치매, 바람직하게는 알츠하이머병, 경증 인지 장애 또는 치매, 더욱 바람직하게는 알츠하이머병의 치료에 유용하다.
본 발명의 일 구체예에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 및 폴리할로C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6사이클로알칸디일 환을 형성할 수 있고;
R3은 C1-3알킬이며;
R4는 C1-3알킬이고;
X1, X2, X3, X4는 독립적으로 C(R5)이고, 여기서 각 R5는 수소 및 할로로부터 선택되며;
L은 결합 또는 -N(R6)CO-이고, 여기서 R6은 수소이며;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기에서, 호모아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1-3알킬, 및 C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, C1-3알킬, 및 C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜 및 피라질로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
그의 부가염 또는 용매화물이다.
본 발명의 다른 구체예에 있어서,
R1 및 R2는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고;
R3은 메틸이며;
R4는 메틸이고;
X1, X2, X3, X4는 CH이며;
L은 결합 또는 -N(R6)CO-이고, 여기서 R6은 수소이며;
Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이고;
여기에서, 호모아릴은 페닐, 또는 클로로 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이며;
헤테로아릴은 각각 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸, 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜 및 피라질로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
그의 부가염 또는 용매화물이다.
또 다른 구체예에 있어서, R1 및 R2는 수소이고; R3 및 R4는 독립적으로 메틸 또는 에틸이며; X1 및 X3은 CH 또는 CF이고; X2 및 X4는 CH이며; L은 결합 또는 -N(R6)CO-이고, 여기서 R6은 수소이고; Ar은 헤테로아릴이며; 헤테로아릴은 각각 클로로, 시아노, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐 및 피라질로 구성된 군으로부터 선택된다.
또 다른 구체예에 있어서, R1 및 R2는 수소이고; R3 및 R4는 메틸이며; X1, X2, X3, X4는 CH이고; L은 -N(R6)CO-이며, 여기서 R6은 수소이고; Ar은 헤테로아릴이며; 헤테로아릴은 클로로, 시아노, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 또는 메틸로 치환된 피라질이다.
정의
"할로"는 플루오로, 클로로 및 브로모를 의미한다;
"C1-3 알킬"은 1, 2 또는 3개의 탄소 원자를 가지는 선형 또는 분지형 포화 알킬 그룹, 예를 들면 메틸, 에틸, 1-프로필 및 2-프로필을 의미한다;
"C1-3알킬옥시"는 C1-3알킬이 상기 정의된 바와 같은 에테르 래디칼을 의미한다;
"모노- 및 폴리할로C1-3알킬"은 1, 2, 3개 또는 경우에 따라 그 이상의 상기 정의된 할로 원자로 치환된 상기 정의된 바와 같은 C1-3알킬을 의미한다;
"모노- 및 폴리할로C1-3알킬옥시"는 모노- 및 폴리할로C1-3알킬이 상기 정의된 바와 같은 에테르 래디칼을 의미한다;
"C3-6사이클로알킬"은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실을 의미한다;
"C3-6사이클로알칸디일"은 사이클로프로판디일, 사이클로부탄디일, 사이클로펜탄디일 및 사이클로헥산디일과 같은 2가 래디칼을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "대상"은, 치료, 관찰 또는 실험의 대상이거나 또는 대상이 되는 동물, 바람직하게는 인간을 의미한다.
본 원에 사용된 용어 "치료적 유효량"은, 치료되는 질환 또는 장애의 증상을 완화시키는 것을 포함하여, 연구원, 수의사, 의사 또는 다른 임상의에 의해 조직계, 동물, 또는 인간에서 생물학 또는 의학적 반응을 이끌어내는 것으로 생각되는 활성 화합물 또는 약제학적 제제의 양을 의미한다.
본 원에 사용된, 용어 "조성물"은 특정 성분들을 특정 양으로 포함하는 생성물뿐만 아니라, 특정 양의 특정 성분들의 조합으로부터 직접 또는 간접적으로 생성되는 임의의 생성물을 포함하고자 한다.
화학식 (I)와 화합물 및 그의 부가염, 수화물 및 용매화물의 일부는 하나 이상의 키랄 중심을 함유할 수 있으며 입체이성체로 존재할 수 있음이 이해될 것이다.
상기 및 이후, 용어 "화학식 (I)와 화합물"은 그의 부가염, 용매화물 및 입체이성체를 포함하도록 의도된다.
상기 또는 이후에서, 용어 "입체이성체" 또는 "입체화학적 이성체"는 동일한 의미이다.
본 발명은 순수한 입체이성체 또는 2 이상의 입체이성체의 혼합물로서 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 모든 입체이성체를 포함한다.
에난티오머는 서로의 거울상 이미지가 포개지지 않는 입체이성체이다. 에난티오머 쌍의 1:1 혼합물은 라세메이트 또는 라세믹 혼합물이다. 디아스테레오머(또는 디아스테레오이성체)는 에난티오머가 아닌 입체이성체로서, 즉 거울상 이미지가 관련이 없다. 화합물이 이중결합을 가지고 있으면, 치환체는 E 또는 Z 배열일 수 있다. 화합물이 이치환된 사이클로알킬 그룹을 가지고 있으면, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열일 수 있다. 따라서, 본 발명은 에난티오머, 디아스테레오머, 라세메이트, E 이성체, Z 이성체, 시스 이성체, 트랜스 이성체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
절대 배위는 Cahn-Ingold-Prelog 시스템에 따라 지정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S로 명기된다. 절대 배위를 모르는 분할 화합물은 면 편광 회전 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.
특정 입체이성체가 표시될 경우, 이는 상기 형태가 다른 이성체를 실질적으로 함유하지 않으며, 즉, 다른 이성체를 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더욱 바람직하게는 10% 미만, 더 더욱 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 가장 바람직하게는 1% 미만으로 함유함을 의미한다. 따라서, 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 (R)로서 특정된 경우, 이것은 화합물이 실질적으로 (S) 이성체를 포함하지 않음을 의미한다; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 E로서 특정된 경우, 이것은 화합물이 실질적으로 Z 이성체를 포함하지 않음을 의미한다; 화학식 (I)의 화합물이 예를 들어 시스로서 특정된 경우, 이것은 화합물이 실질적으로 트랜스 이성체를 포함하지 않음을 의미한다.
또한, 본 발명의 화합물에 대한 결정질 형태 중 일부는 다형체로 존재할 수 있으며, 그러한 형태는 본 발명에 포함되는 것으로 의도된다. 게다가, 본 발명의 화합물 중 일부는 물과의 용매화물 (즉, 수화물), 또는 일반적인 유기 용매와의 용매화물을 형성할 수 있으며, 이러한 용매화물은 또한 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
의약으로 사용하기 위하여, 본 발명의 화합물의 염은 비독성 "약제학적으로 허용가능한 염"을 말한다. 그러나, 다른 염이 본 발명에 따른 화합물 또는 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 유용할 수 있다. 화합물의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염에는 예를 들어, 화합물의 용액을 염산, 황산, 푸마르산, 말레산, 석신산, 아세트산, 벤조산, 시트르산, 타르타르산, 탄산 또는 인산과 같은 약제학적으로 허용가능한 산의 용액과 혼합함으로써 형성될 수 있는 산 부가염이 포함된다. 또한, 본 발명의 화합물이 산성 부분(moiety)을 지니는 경우, 그들의 적합한 약제학적으로 허용가능한 염에는 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨 또는 칼륨 염; 알칼리 토금속 염, 예컨대 칼슘 또는 마그네슘 염; 및 적합한 유기 리간드와 함께 형성된 염, 이를 테면 4차 암모늄 염이 포함될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 산에는 다음이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 아세트산, 2,2-디클로로아세트산, 아실화된 아미노산, 아디프산, 알긴산, 아스코르브산, L-아스파르트산, 벤젠설폰산, 벤조산, 4-아세트아미도벤조산, (+)-캄포르산, 캄포르설폰산, 카프르산, 카프로산, 카프릴산, 신남산, 시트르산, 사이클람산, 에탄-1,2-디설폰산, 에탄설폰산, 2-하이드록시에탄설폰산, 포름산, 푸마르산, 갈락타르산, 겐티신산, 글루코헵톤산, D-글루콘산, D-글루코론산, L-글루탐산, 베타-옥소-글루타르산, 글리콜산, 히푸루산, 브롬화수소산, 염산, (+)-L-락트산, (±)-DL-락트산, 락토비온산, 말레산, (-)-L-말산, 말론산, (±)-DL-만델산, 메탄설폰산, 나프탈렌-2-설폰산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 1-하이드록시-2-나프토산, 니코틴산, 질산, 올레산, 오로트산, 옥살산, 팔미트산, 파모인산, 인산, L-파이로글루탐산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 세바신산, 스테아르산, 석신산, 황산, 타닌산, (+)-L-타르타르산, 티오시안산, p-톨루엔설폰산, 트리플루오로메틸설폰산, 및 운데실렌산. 약제학적으로 허용가능한 염의 제조에 사용될 수 있는 대표적인 염기에는 다음이 포함되나, 이에 한정되는 것은 아니다: 암모니아, L-아르기닌, 베네타민, 벤자틴, 수산화칼슘, 콜린, 디메틸에탄올아민, 디에탄올아민, 디에틸아민, 2-(디에틸아미노)-에탄올, 에탄올아민, 에틸렌디아민, N-메틸-글루카민, 하이드라바민, 1H-이미다졸, L-라이신, 수산화마그네슘, 4-(2-하이드록시에틸)-모르폴린, 피페라진, 수산화칼륨, 1-(2-하이드록시에틸)-피롤리딘, 2차 아민, 수산화나트륨, 트리에탄올아민, 트로메타민 및 수산화아연.
본 발명의 화합물의 화학명은 CAS(Chemical Abstracts Service) 지침에 따른 명명 규칙에 따라 생성된 것이다.
화학식 (I)의 일부 화합물은 또한 그의 호변이성체로 존재할 수 있다. 이러한 형태는 상기 구조식에 명확히 표시되어 있지 않더라도 본 발명의 범위내에 포함되도록 의도된다.
화합물의 제조
실험 방법 1
화학식 (I)에 따른 최종 화합물은 화학식 (II)의 중간체 화합물을 적절한 암모니아 공급원, 예를 들어, 염화암모늄 또는 수성 암모니아 등과, 반응식 (1)에 따라 반응시켜 제조될 수 있으며, 상기 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 물 또는 메탄올 등중에서, 가열 조건하에, 예를 들면 반응 혼합물을 60 ℃에서, 예컨대 6 시간동안 가열함으로써 수행된다. 반응식 (1)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
반응식 1
Figure pct00002

실험 방법 2
L이 -N(R6)CO-인 화학식 (I-a)에 따른 최종 화합물은 화학식 (III-a)의 중간체 화합물을 화학식 (IV)의 화합물과 반응식 (2)에 따라 반응시켜 제조될 수 있으며, 상기 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어, N,N-디메틸포름아미드 등중에 적합한 염기, 예를 들어, K3PO4 등, 구리 촉매, 예를 들어, CuI 및 디아민, 예를 들어 (1R,2R)-(-)-l,2-디아미노사이클로헥산 등의 존재하에 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 180 ℃에서, 예컨대 140 분동안 마이크로파 조사하에 가열하여 수행된다. 반응식 (2)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, W는 할로이다.
반응식 2
Figure pct00003

실험 방법 3
또한, 화학식 (I-a)에 따른 최종 화합물은 화학식 (III-b)의 중간체 화합물을 화학식 (V)의 화합물과 반응식 (3)에 따라 반응시켜 제조될 수 있으며, 상기 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 등중에, 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 등의 존재하, 축합제, 예를 들어 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 [HATU, CAS 148893-10-1]등의 존재하에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 25 ℃에서, 예컨대 2 시간동안 가열하여 수행된다. 반응식 (3)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
반응식 3
Figure pct00004

실험 방법 4
또한, 화학식 (I-a)에 따른 최종 화합물은 화학식 (III-b)의 중간체 화합물을 화학식 (VI)의 화합물과 반응식 (4)에 따라 반응시켜 제조될 수 있으며, 상기 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 등중, 적합한 염기, 예를 들어, 피리딘 등의 존재하에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 25 ℃에서, 예컨대 2 시간동안 가열하여 수행된다. 반응식 (4)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, Y는 할로이다.
반응식 4
Figure pct00005

실험 방법 5
L이 결합인 화학식 (I-b)에 따른 최종 화합물은 화학식 (III-a)의 중간체 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응식 (5)에 따라 반응시켜 제조될 수 있으며, 상기 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 에탄올 또는 1,2-디메톡시에탄/물/에탄올과 같은 불활성 용매의 혼합물 등중에, 적합한 염기, 예를 들어, 수성 K3PO4 또는 CS2CO3 등, Pd-착체 촉매, 예를 들어, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II) [CAS 72287-26-4] 또는 트랜스-(비스디사이클로헥실아민)팔라듐 디아세테이트 [DAPCy, CAS 628339-96-8] 등의 존재하에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 80 ℃에서, 예컨대 48 시간동안 가열하거나, 또는 예를 들어, 반응 혼합물을 130 ℃에서, 예컨대 10 분동안 마이크로파 조사하에 가열하여 수행된다. 반응식 (5)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, W는 할로이다. R7 및 R8은 수소 또는 알킬일 수 있거나, 또는 함께, 예를 들어 식 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 2가 래디칼을 형성할 수 있다.
반응식 5
Figure pct00006
상기 제조에 있어 다수의 중간체 및 출발물질은 업계에 공지된 상기 또는 유사 화합물의 제조방법에 따라 제조될 수 있는 공지 화합물이고, 일부 중간체는 신규하다. 이같은 다수의 제조방법에 대해서는 이후 상세히 설명될 것이다.
실험 방법 6
화학식 (II)에 따른 중간체는 화학식 (VIII)의 중간체 화합물을 티오아미드를 합성하기 위한 적합한 황 공여제, 예를 들어, 오황화인 또는 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디설파이드 [라벳손 시약, CAS 19172-47-5]와 반응식 (6)에 따라 반응시켜 제조될 수 있으며, 상기 반응은 반응 불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔 등중에, 적합한 염기, 예를 들어, 피리딘 등의 존재하에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 90 ℃에서 예컨대 18 시간동안 가열하여 수행된다. 반응식 (6)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.
반응식 6
Figure pct00007

실험 방법 7
L이 결합인 화학식 (VIII)에 따른 중간체는 화학식 (IX-a)의 중간체 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응식 (7)에 따라 반응시켜 제조될 수 있으며, 상기 반응은 불활성 용매의 적합한 혼합물, 예를 들어, 1,4-디옥산/물중에, 적합한 염기, 예를 들어, 수성 Na2C03, Pd-착체 촉매, 예를 들어, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) [CAS 14221-01-3]의 존재하에 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 80 ℃에서 예컨대 20 시간동안 가열하거나, 또는 예를 들어, 반응 혼합물을 150 ℃에서, 예컨대 15 분동안 마이크로파 조사하에 가열하여 수행된다. 반응식 (7)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, W는 할로이다. R7 및 R8은 수소 또는 알킬일 수 있거나, 또는 함께, 예를 들어 식 -CH2CH2-, -CH2CH2CH2-, 또는 -C(CH3)2C(CH3)2-의 2가 래디칼을 형성할 수 있다.
반응식 7
Figure pct00008
실험 방법 8
화학식 (III-a), (III-b) 및 (III-c)의 중간체 화합물은 일반적으로 하기 반응식 (8) 및 (9)에 나타내어진 반응 단계에 따라 제조될 수 있다.
반응식 8
Figure pct00009
A: 메톡시이민의 아미딘으로의 전환
B: 티오아미드의 아미딘으로의 전환
C: 아미드의 메톡시이민으로의 전환
D: 아미드의 티오아미드로의 전환 (황화)
E: 니트로의 아미노로의 환원
상기 반응식 (8)에서 화학식 (III-a), (III-b) 및 (III-c)의 중간체 화합물은 상응하는 화학식 (XI-a), (XI-b) 및 (XI-c)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 티오아미드의 아미딘으로의 전환 방법 (반응 단계 B)에 따라, 또는 다른 한편으로, 화학식 (III-a) 및 (III-c)의 중간체 화합물의 경우에는, 상응하는 화학식 (X-a) 및 (X-c)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 메톡시이민의 아미딘으로의 전환 방법 (반응 단계 A)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 상응하는 화학식 (XI-a), (XI-b) 및 (XI-c) 또는 (X-a) 및 (X-c)의 중간체 화합물을 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 물 또는 메탄올 등중에, 가열 조건하에서 암모니아 공급원, 예를 들어, 염화암모늄 또는 수성 암모니아로 처리하여, 예를 들면, 반응 혼합물을 70 ℃ 내지 85 ℃에서, 예컨대 6 시간 내지 18 시간동안 가열함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
또한, 상기 반응식 (8)에서 R6이 H인 화학식 (III-b)의 중간체 화합물은 상응하는 화학식 (III-c)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 니트로의 아미노로의 환원 방법 (반응 단계 E)에 따라 제조될 수 있다. 상기 환원은 업계에 공지된 촉매적 수소화 방법에 따라 편리하게 수행될 수 있다. 예를 들어, 상기 환원은 반응물을 수소 분위기하 및 적절한 촉매, 예를 들어, 활성탄상 팔라듐, 활성탄상 백금, 라니-니켈 등의 촉매의 존재하에 교반함으로써 수행될 수 있다. 적합한 용매는, 예를 들어, 물, 알칸올, 예를 들면 메탄올, 에탄올 등, 에스테르, 예를 들면 에틸 아세테이트 등이다. 상기 환원 반응의 속도를 향상시키기 위하여, 반응 혼합물의 온도 및/또는 압력을 올리는 것이 유리할 수 있다. 반응물 및 반응 생성물에서 특정 작용기의 원치 않는 추가 수소화는 반응 혼합물에 촉매독, 예를 들어, 티오펜 등을 첨가함으로써 방지할 수 있다.
상기 반응식 (8)에서 화학식 (X-a) 및 (X-c)의 중간체 화합물은 상응하는 화학식 (IX-a) 및 (IX-c)의 중간체 화합물로부터 업계에 공지된 아미드의 메톡시이민으로의 전환 방법 (반응 단계 C)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 상응하는 화학식 (IX-a) 및 (IX-c)의 중간체 화합물을 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄중에, 적당히 높은 온도, 예컨대 25 ℃에서 예를 들어 60 시간동안 메틸화제, 예를 들어, 트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트로 처리하여 편리하게 수행될 수 있다.
상기 반응식 (8)에서 화학식 (XI-a), (XI-b) 및 (XI-c)의 티오아미드 유도체는 화학식 (IX-a), (IX-b) 및 (IX-c)의 아미드 유도체로부터 업계에 공지된 황화 방법 (반응 단계 D)에 따라 제조될 수 있다. 상기 전환은 상기 아미드를 적합한 염기, 예를 들어, 피리딘의 존재하에 반응 불활성 용매, 예를 들어, 테트라하이드로푸란 또는 톨루엔중에서, 가열 조건하에 황화제, 예를 들어, 오황화인 또는 2,4-비스-(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄 2,4-디설파이드 [라벳손 시약, CAS 19172-47-5]로 처리하여, 예를 들어, 반응 혼합물을 90 ℃에서, 예컨대 18 시간동안 가열함으로써 편리하게 수행될 수 있다.
반응식 9
Figure pct00010
F: N-탈보호
G: 폐환
H: N-아실화
상기 반응식 (9)에서 화학식 (IX-b)에 따른 중간체는 Z가 아민 보호기, 예를 들어, p-메톡시벤질 그룹인 화학식 (IX-d)의 중간체 화합물을 업계에 공지된 아민의 N-탈보호방법 (반응 단계 F)에 따라 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 N-탈보호는 상응하는 화학식 (IX-d)의 중간체 화합물을 불활성 용매의 혼합물, 예를 들어, 아세토니트릴/물중에 적당히 높은 온도, 예를 들어, 25 ℃에서, 예컨대 4 시간동안 아민 작용기의 적합한 탈보호제, 예를 들어, 암모늄 세륨 (IV) 니트레이트로 처리하여 편리하게 수행될 수 있다.
상기 반응식 (9)에서 화학식 (IX-a), (IX-c) 및 (IX-d)에 따른 중간체는 화학식 (XII-a), (XII-c) 및 (XII-d)의 중간체 화합물을 업계에 공지된 폐환 방법 (반응 단계 G)에 따라 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 폐환은 상응하는 화학식 (XII-a), (XII-c) 및 (XII-d)의 중간체 화합물을 화학식 (XIII)의 중간체 화합물로 처리하여 편리하게 수행될 수 있으며, 상기 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 에탄올 등중에, 가열 조건하에서, 예를 들어, 반응 혼합물을 70 ℃에서 예컨대 3 시간동안 가열하여 수행된다. 반응식 (9)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, 할로는 클로로 또는 브로모이며, Alk는 C1-3알킬이다.
반응식 (9)에서 화학식 (XII-a), (XII-c) 및 (XII-d)에 따른 중간체는 화학식 (XlV-a), (XIV-c) 및 (XlV-d)의 중간체 화합물을 업계에 공지된 N-아실화 방법 (반응 단계 H)에 따라 반응시켜 제조될 수 있다. 상기 N-아실화는 상응하는 화학식 (XlV-a), (XIV-c) 및 (XlV-d)의 중간체 화합물을 화학식 (XV)의 중간체 화합물로 처리하여 편리하게 수행될 수 있으며, 상기 반응은 적합한 반응-불활성 용매, 예를 들어, 디클로로메탄 등중에, 적합한 염기, 예를 들어, 트리에틸아민 등의 존재하에서 저온, 예를 들어, 0 ℃에서, 예컨대 1 시간동안 수행된다. 반응식 (9)에서, 모든 변수는 화학식 (I)에 정의된 바와 같고, 할로는 클로로 또는 브로모이며, Alk는 C1-3알킬이다.
Z가 적합한 N-보호기, 예를 들어 p-메톡시벤질 그룹 등을 나타내는 화학식 (XlV-a), (XIV-c) 및 (XlV-d)의 중간체 화합물은 일반적으로 업계에 공지된 스트렉커(Strecker) 타입의 방법에 따라 제조될 수 있다.
약제학적 조성물
본 발명은 또한 알츠하이머병 (AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 루이소체 치매, 다운증후군, 뇌졸중 관련 치매, 파킨슨병 관련 치매 및 베타-아밀로이드 관련 치매 등과 같은 베타-세크레타아제 저해가 유익한 질환의 예방 또는 치료용 조성물을 제공한다. 이 조성물은 치료적 유효량의 화학식 (I)의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제를 포함한다.
활성 성분은 단독으로 투여될 수 있으나, 약제학적 조성물로서 존재하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께, 활성 성분으로서, 본 발명에 따른 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분과 상용성을 나타내고 수용자에게 유해하지 않다는 점에서 "허용가능"하여야 한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 제약 업계에 잘 알려져 있는 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 활성 성분으로서 치료적 유효량의 염기 또는 부가염 형태의 특정 화합물이, 투여에 필요한 제제의 형태에 따라 각종 다양한 형태를 취할 수 있는 약제학적으로 허용가능한 담체와 친밀히 혼합된다. 이들 약제학적 조성물은 바람직하게는 전신 투여, 특히 경구 투여, 경피 투여, 비경구 투여, 또는 국소 투여(예를 들면 흡입, 비강내 스프레이, 점안제 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통해)에 적절한 단위 제형인 것이 바람직하다. 예를 들면, 조성물을 경구 제형으로 제조함에 있어서, 예를 들면, 현탁제, 시럽, 엘릭시르 및 용액 등의 경구 액체 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알콜 등; 또는 분제, 환약, 캡슐 및 정제의 경우에는 전분, 당, 카올린, 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등의 고체 담체와 같은 통상의 약제학적 매질 중 임의의 것을 사용할 수 있다. 투여의 용이성으로 인해, 정제 및 캡슐이 가장 유리한 경구 복용 단위형을 나타내는데, 이 경우에는 고체 약제학적 담체가 명백히 사용된다. 비경구 조성물의 경우에, 담체는 예를 들면 용해성을 돕기 위해 다른 성분, 보통은 적어도 대부분을 멸균수로 포함할 것이다. 예를 들면, 담체가 식염수, 글루코스 용액, 또는 식염수와 글루코스 용액의 혼합물을 포함하도록 주사 용액이 제조될 수 있다. 주사용 현탁제도 제조될 수 있으며, 이 경우에는 적당한 액체 담체, 현탁화제 등이 사용될 수 있다. 경피 투여에 적합한 조성물에 있어서, 담체는 임의로 소정 특성을 지니는 적절한 첨가제와 소량의 비율로 혼합된 침투촉진제 및/또는 적당한 습윤제를 포함하고, 이때 첨가제는 피부에 심각한 유해 효과를 끼치지 않는 것이다. 상기 첨가제는 피부에의 투여를 용이하게 하고/하거나 원하는 조성물을 제조하는데 도움이 될 수 있다. 이들 조성물은 다양한 방법, 예를 들면 경피 패치, 스팟 온제(spot-on) 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 용량의 균일성을 위해 상술한 약제학적 조성물을 단위 복용 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 원에서 사용되는 단위 복용 형태는 단위 용량으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위이며, 각각의 단위는 필요한 약제학적 담체와 함께 원하는 치료 효과를 산출하도록 계산된 소정량의 활성 성분을 함유한다. 이러한 단위 복용 형태의 예로는 정제 (분할정 또는 코팅정을 포함), 캡슐, 환약, 분말 패킷, 웨이퍼, 주사 용액 또는 주사용 현탁제, 티스푼형 (teaspoonful), 테이블스푼형 (tablespoonful) 등, 및 이들의 분리된 다중회분 (segregated multiples)이 있다.
정확한 투여 용량 및 빈도는 당업계에 주지된 바와 같이, 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 연령, 체중, 성별, 질병의 범위 및 특정 환자의 전신적인 신체 상태 및 개개인이 취할 수 있는 기타 약제에 따라 달라진다. 또한, 상기 일일 유효량이 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 가감될 수 있음이 명백하다.
투여 방식에 따라, 약제학적 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함할 것이며, 이때 모든 비율은 조성물의 총 중량에 대한 것이다.
본 발명의 화합물은 경구, 경피 또는 비경구 투여와 같은 전신 투여; 또는 흡입, 비강내 스프레이, 점안제 또는 크림, 겔, 샴푸 등을 통한 국소 투여용으로 사용될 수 있다. 화합물은 바람직하게는 경구 투여된다. 정확한 투여 용량 및 빈도는 당업계에 주지된 바와 같이, 사용되는 화학식 (I)의 특정 화합물, 치료될 특정 증상, 치료될 증상의 중증도, 연령, 체중, 성별, 질병의 범위 및 특정 환자의 전신적인 신체 상태 및 개개인이 취할 수 있는 기타 약제에 따라 달라진다. 또한, 상기 일일 유효량이 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 가감될 수 있음이 명백하다.
단일 복용형을 산출하기 위해 담체 물질과 배합될 수 있는 화학식 (I)의 화합물의 양은 치료하고자 하는 질환, 포유동물종 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반 지침으로서, 본 발명의 화합물에 적합한 단위 용량은, 예를 들어 바람직하게는 활성 화합물을 0.1 mg 내지 약 1000 mg으로 함유할 수 있다. 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 500 mg 범위이다. 더욱 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 300 mg이다. 더욱 더 바람직한 단위 용량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 이 단위 용량은 하루에 수 회, 예를 들면 1일 2, 3, 4, 5 또는 6 회, 바람직하게는 1일 1 또는 2회 투여될 수 있으며, 70 kg 성인의 총 투약량은 0.001 내지 약 15 mg/대상 체중 kg/투여이다. 바람직한 투약량은 0.01 내지 약 1.5 mg/대상 체중 kg/투여이고, 이러한 치료법은 수 주 또는 수 개월, 및 일부의 경우는 수 년에 걸칠 수 있다. 그러나, 임의의 특정 환자에 특정적인 용량 수준은, 당업자들에게 명백한 바와 같이, 사용되는 특정 화합물의 활성; 치료 대상의 연령, 체중, 전체적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시기 및 경로; 배출률; 이전에 투여된 다른 약물; 및 치료를 받고 있는 특정 질환의 중증도에 따라 변화될 것임이 이해될 것이다.
전형적인 투약량은 1 mg 내지 약 100 mg 1정(tablet), 또는 1일 1 mg 내지 약 300 mg 1회 섭취, 1일 수 회 섭취, 또는 1회-방출 캅셀 또는 정제 1일 1회 섭취일 수 있으며, 비례해서 더 많은 함량의 활성 성분을 함유할 수 있다. 상이한 pH 값에서 용해되는 캅셀 물질, 삼투압으로 서서히 방출되는 캅셀, 또는 기타 임의의 공지된 조절 방출 수단으로 서방성 효과를 얻을 수 있다.
당업자들에게 명백한 바와 같이, 일부의 경우에는 투약량이 상기 범위를 벗어나는 것이 필요할 수 있다. 또한, 임상의나 치료 담당의는 개별 환자 반응에 답해 치료를 언제 어떻게 개시, 중단, 조정 또는 종료할 것인지를 알 것이다.
상기 제공된 조성물, 방법 및 키트에 대해 당업자들이라면 각 경우 사용하기에 바람직한 화합물이 상기 바람직한 것으로 언급된 화합물이라는 것을 이해할 것이다. 조성물, 방법 및 키트에 대한 추가의 바람직한 화합물이 다음의 실시예로 제한없이 설명된다.
실험 부분
이후, 용어 'm.p.'는 융점을 의미하고, 'THF'는 테트라하이드로푸란을 의미하며, 'DMF'는 디메틸포름아미드를 의미하고, 'DCM'은 디클로로메탄을 의미하며, 'AcOEt'는 에틸아세테이트를 의미하고, "AcOH"는 아세트산을 의미하며, "MeOH"는 메탄올을 의미하고, "rac"는 라세미체를 의미한다.
A. 중간체의 제조
실시예 A1
중간체 1의 제조: rac-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)프로피오니트릴
Figure pct00011
트리메틸실릴시아나이드 (25. +-2 mL, 201 mmol)를 NH3/MeOH (500 mL) 중의 3-브로모-아세토페논 (25 g, 125.6 mmol) 및 NH4C1 (13.4 g, 251.2 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 4 일동안 교반하였다. 이어, 용매를 진공중에 증발시키고, 잔사를 AcOEt에 취하였다. 고체를 여과하고, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 1 (26 g, 92% 수율)을 얻고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 A2
중간체 2의 제조: rac-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)프로피온산
Figure pct00012
중간체 1 (26 g, 115.5 mmol)을 6N HCl (139 mL)에 용해시키고, 혼합물을 18 시간동안 환류시켰다. 실온으로 냉각 후, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 2 (24 g, 85% 수율)를 얻고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 A3
중간체 3의 제조: rac-2-아미노-2-(3-브로모-페닐)프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00013
티오닐 클로라이드 (8.97 mL, 122.9 mmol)를 0 ℃에서 MeOH (125 mL) 중의 중간체 2 (10 g, 41 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 이어, 혼합물을 18 시간동안 환류시켰다. 용매를 진공중에 증발시키고, 잔사를 Na2C03 (포화 수용액) 및 DCM으로 분배하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; AcOEt/DCM 0/100 - 30/70). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 3(4.1 g, 39% 수율)을 무색 오일로 수득하였다.
실시예 A4
중간체 4의 제조: 2-(3-브로모-페닐)-2-(2-클로로-아세틸아미노)프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00014
클로로아세틸 클로라이드 (0.34 mL, 4.26 mmol)를 질소하에 0 ℃에서 DCM (35 mL) 중의 중간체 3 (1 g, 3.87 mmol) 및 Et3N (0.74 mL, 5.81 mmol)의 교반 용액에 적가하였다. 혼합물을 0 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 4 (1.3 g, 89% 수율)를 얻고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 A5
중간체 5의 제조: rac-3-(3-브로모-페닐)-1,3-디메틸피페라진-2,5-디온
Figure pct00015
EtOH 중 메틸아민 33% (5.36 mL, 43.04 mmol)를 실온에서 밀봉 튜브중 EtOH (53 mL) 중의 중간체 4 (2.4 g, 7.17 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어, 혼합물을 70 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 5 (1.95 g, 88% 수율)를 얻고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 A6
중간체 6의 제조: rac-1,3-디메틸-3-(3-피리미딘-5-일-페닐)-피페라진-2,5-디온
Figure pct00016
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.023 g, 0.020 mmol)을 실온에서 1,4-디옥산 (18 mL) 및 Na2C03 (포화 수용액) (4 mL) 주의 중간체 5 (0.3 g, 1.01 mmol) 및 피리미딘-5-보론산 (0.25 g, 2.02 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 150 ℃에서 15 분동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 암모니아 7M 용액/DCM 0/100 - 3/97). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 6 (0.26 g, 87% 수율)을 회백색 고체로 수득하였다.
실시예 A7
중간체 7의 제조: rac-1,3-디메틸-3-(3-피리미딘-5-일-페닐)-5-티옥소피페라진-2-온
Figure pct00017
라벳손 시약 (0.27 g, 0.66 mmol)을 실온에서 톨루엔 (9 mL) 중의 중간체 6 (0.26 g, 0.60 mmol) 및 피리딘 (0.053 mL, 0.66 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시키고, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 암모니아 7M 용액/DCM 0/100 - 6/94). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 7 (0.17 g, 91%) 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 A8
중간체 8의 제조: rac-3-(3-브로모-페닐)-5-메톡시-1,3-디메틸-3,6-디하이드로-1H-피라진-2-온
Figure pct00018
트리메틸옥소늄 테트라플루오로보레이트 (0.87 g, 5.89 mmol)를 DCM (10 mL) 중의 중간체 5 (0.5 g, 1.68 mmol)의 교반 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 60 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 0 ℃로 냉각하고, 빙냉각 HCO3 (포화 수용액)로 희석한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 8 (0.51 g, 71% 수율)을 얻고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 A9
중간체 9의 제조: rac-5-아미노-3-(3-브로모-페닐)-1,3-디메틸-3,6-디하이드로-1H-피라진-2-온
Figure pct00019
방법 A
염화암모늄 (0.47 g, 8.77 mmol)을 질소하에 실온에서 밀봉 튜브중 MeOH (15 mL) 중의 중간체 8 (0.45 g, 1.46 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 85 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 Na2C03 (포화 수용액)로 희석한 후, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 ISOLUTE® SCX2 카트리지를 사용하여 이온 교환 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (일차로 MeOH에 이어, 메탄올중 암모니아 7M 용액으로 용출). 메탄올중 암모니아 7M 용액으로 용출된 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 9 (0.16 g, 24% 수율)를 갈색빛의 오일로 수득하였다
방법 B
32% 암모니아 수용액 (15 mL)을 중간체 10(0.48 g, 1.53 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 50 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 9 (0.45 g, 정량적, 수율)를 얻고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 A10
중간체 10의 제조: rac-3-(3-브로모-페닐)-1,3-디메틸-5-티옥소피페라진-2-온
Figure pct00020
라벳손 시약 (1.63 g, 4.04 mmol)을 실온에서 톨루엔 (33 mL) 중의 중간체 5 (1.04 g, 3.36 mmol) 및 피리딘 (0.30 mL, 3.70 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시키고, 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH/DCM 0/100 - 4/96). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 10 (0.5 g, 47% 수율)을 무색 오일로 수득하였다.
실시예 A11
중간체 11의 제조: rac-2-아미노-2-(3-니트로페닐)프로피오니트릴
Figure pct00021
중간체 11을 실시예 A1에 기술된 방법과 동일한 방식으로 합성하였다. 1-(3-니트로페닐)-에타논 (10 g, 60.55 mmol)으로부터 출발하여 중간체 11을 황색 고체 (10.2 g, 88% 수율)로 수득하였다.
실시예 A12
중간체 12의 제조: rac-2-아미노-2-(3-니트로페닐)프로피온산
Figure pct00022
중간체 11 (10.2 g, 53.07 mmol)을 실온에서 6N HCl 용액 (79 mL)에 첨가하였다. 혼합물을 환류하에 24 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 물 (300 mL) 및 AcOEt (300 mL)를 첨가하였다. 수성층을 분리하고, 진공중에서 부분적으로 증발시킨 후, 25% NaOH 수용액을 첨가하여 중화하였다. 혼합물을 빙수조에서 냉각하고, 침전을 여과한 후, 냉수에 이어 Et20로 세척한 다음, 진공중에 건조시켜 중간체 12 (7 g, 63% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
실시예 A13
중간체 13의 제조: rac-2-아미노-2-(3-니트로페닐)프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00023
중간체 13을 실시예 A3에 기술된 방법과 동일한 방식으로 합성하였다. 중간체 12 (6 g, 28.55 mmol)로부터 출발하여 중간체 13을 무색 오일 (4 g, 63% 수율)로 수득하였다.
실시예 A14
중간체 14의 제조: 2-(2-클로로아세틸아미노)-2-(3-니트로페닐)프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00024
중간체 14를 실시예 A4에 기술된 방법과 동일한 방식으로 합성하였다. 중간체 13 (1.65 g, 7.36 mmol)으로부터 출발하여 중간체 14 (2.2 g, 99% 수율)를 수득하였다.
실시예 A15
중간체 15의 제조: rac-1,3-디메틸-3-(3-니트로페닐)-피페라진-2,5-디온
Figure pct00025
중간체 15를 실시예 A5에 기술된 방법과 동일한 방식으로 합성하였다. 중간체 14 (2.2 g, 7.32 mmol)로부터 출발하여 중간체 15 (1.92 g, 정량적, 수율)를 수득하였다.
실시예 A16
중간체 16의 제조: rac-1,3-디메틸-3-(3-니트로페닐)-5-티옥소피페라진-2-온
Figure pct00026
중간체 16을 실시예 A10에 기술된 방법과 동일한 방식으로 합성하였다. 중간체 15 (1.92 g, 7 mmol)로부터 출발하여 중간체 16을 무색 오일 (0.315 g, 16% 수율)로 수득하였다.
실시예 A17
중간체 17의 제조: rac-5-아미노-1,3-디메틸-3-(3-니트로페닐)-3,6-디하이드로-1H-피라진-2-온
Figure pct00027
32% 암모니아 수용액 (3 mL)을 메탄올중 암모니아 7M 용액 (3 mL) 중의 중간체 16 (0.315 g, 1.13 mmol)의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 67 ℃에서 4 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH/DCM 1/99 - 7/93). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 또 다시 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 암모니아 7M 용액/DCM 7/93 - 10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 17 (0.11 g, 37% 수율)을 수득하였다.
실시예 A18
중간체 18의 제조: rac-5-아미노-3-(3-아미노-페닐)-1,3-디메틸-3,6-디하이드로-1H-피라진-2-온
Figure pct00028
EtOH (20 mL) 및 AcOEt (10 mL) 중의 중간체 17 (0.46 g, 1.75 mmol)의 용액을 H-큐브 반응기에서 수소화하였다 (1 mL/min, 30 mm Pd/C 5% 카트리지, 풀 H2 모드, 실온, 1 사이클). 이어, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 18 (0.41 g, 정량적, 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 A19
중간체 19의 제조: 1-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)에타논
Figure pct00029
1-브로모-2,4-디플루오로-벤젠 (120 g, 621.79 mmol) 중의 AlCl3 (200 g, 1515.1 mmol)의 혼합물을 60 ℃에서 10 분동안 교반하였다. 이어, 아세틸 클로라이드 (73 g, 929.9 mmol)를 4 시간에 걸쳐 적가하고, 혼합물을 95 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 혼합물을 -10 ℃로 냉각하고, 얼음 (300 g)을 1 시간에 걸쳐 첨가하였다. 이어, AcOEt를 첨가하고 (500 mL), 유기층을 분리하여 물로 세척하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 진공중에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; AcOEt/헵탄 1/50). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 19 (60 g, 41% 수율)를 수득하였다.
실시예 A20
중간체 20의 제조: rac-2-아미노-2-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)프로피오니트릴
Figure pct00030
중간체 20을 실시예 A1에 기술된 방법과 동일한 방식으로 합성하였다. 중간체 19 (60 g, 255.31 mmol)로부터 출발하여 중간체 20 (31 g, 47% 수율)을 수득하였다.
실시예 A21
중간체 21의 제조: rac-2-아미노-2-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)프로피온산
Figure pct00031
AcOH (300 mL) 중의 중간체 20 (28 g, 107.65 mmol) 및 6N HCl (300 mL)의 혼합물을 환류하에 72 시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. AcOEt (400 mL) 및 물 (300 mL)을 첨가하였다. 수성층을 분리하여 AcOEt (200 mL)로 세척하였다. 수성층을 분리하고, pH 7로 조정하였다. 이어, AcOEt (250 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 21 (22 g, 72% 수율)을 수득하였다.
실시예 A22
중간체 22의 제조: rac-2-아미노-2-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00032
MeOH 중 4N HCl (400 mL) 중의 중간체 21 (22 g, 78.55 mmol)의 혼합물을 환류하에 72 시간동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 용매를 진공중에 증발시켰다. AcOEt (400 mL) 및 물 (300 mL)을 첨가하였다. 수성층을 분리하여 AcOEt (200 mL)로 세척하였다. 수성층을 분리하고, pH 7로 조정하였다. 이어, AcOEt (250 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 22 (20 g, 87% 수율)를 수득하였다.
실시예 A23
중간체 23의 제조: rac-2-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-2-(2-클로로아세틸아미노)프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00033
중간체 23을 실시예 A4에 기술된 방법과 동일한 방식으로 합성하였다. 중간체 22 (4 g, 13.60 mmol)로부터 출발하여 중간체 23 (5 g, 99% 수율)을 수득하였다.
실시예 A24
중간체 24의 제조: rac-2-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-2-(2-에틸아미노아세틸아미노)프로피온산 메틸 에스테르
Figure pct00034
THF 중 에틸아민 2M (4.05 mL, 8.1 mmol)을 실온에서 밀봉 튜브중 EtOH (12 mL) 중의 중간체 23 (1 g, 2.7 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 이어, 혼합물을 70 ℃에서 3 시간동안 교반하였다. 용매를 진공중에 증발시켜 중간체 24 (0.55 g, 54% 수율)를 얻고, 다음 단계에 추가 정제없이 사용하였다.
실시예 A25
중간체 25의 제조: rac-3-(5-브로모-2,4-디플루오로페닐)-1-에틸-3-메틸피페라진-2,5-디온
Figure pct00035
AcOH (0.5 mL)를 실온에서 밀봉 튜브중 EtOH (25 mL) 중의 중간체 24 (0.55 g, 1.45 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 95 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 이어, 혼합물을 Na2C03 (포화 수용액)로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 암모니아 7M 용액/DCM 0/100 - 2/98). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 25 (0.33 g, 66% 수율)를 수득하였다
실시예 A26
중간체 26의 제조: rac-3-[2,4-디플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-1-에틸-3-메틸피페라진-2,5-디온
Figure pct00036
테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) (0.022 g, 0.019 mmol)을 실온에서 1,4-디옥산 (12 mL) 및 Na2C03 (포화 수용액) (4 mL) 중의 중간체 25 (0.33 g, 0.95 mmol) 및 3-메톡시-5-피리딘보론산 (0.19 g, 1.24 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 150 ℃에서 15 분동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 혼합물을 NaHC03 (포화 수용액)로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH/DCM 0/100 -11/89). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 26 (0.26 g, 73% 수율)을 무색 오일로 수득하였다.
실시예 A27
중간체 27의 제조: rac-3-[2,4-디플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-1-에틸-3-메틸-5-티옥소피페라진-2-온
Figure pct00037
라벳손 시약 (0.23 g, 0.57 mmol)을 실온에서 톨루엔 (9 mL) 중의 중간체 26 (0.26 g, 0.47 mmol) 및 피리딘 (0.046 mL, 0.57 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 이어, 추가의 라벳손 시약 (0.23 g, 0.57 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85 ℃에서 8 시간동안 가열하였다. 이어, 추가량의 라벳손 시약 (0.30 g, 0.75 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 85 ℃에서 16 시간동안 가열하였다. 혼합물을 Na2C03 (포화 수용액)로 희석하고, AcOEt로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH/DCM 0/100 - 6/94). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 중간체 27 (0.14 g, 76% 수율)을 수득하였다.
B. 최종 화합물의 제조
실시예 B1
화합물 1의 제조: rac-5-아미노-1,3-디메틸-3-(3-피리미딘-5-일-페닐)-3,6-디하이드로-1H-피라진-2-온
Figure pct00038
32% 암모니아 수용액 (2 mL)을 중간체 7 (0.17 g, 0.54 mmol)에 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 65 ℃에서 2 시간 및 이어, 70 ℃에서 6 시간동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 암모니아 7M 용액/DCM 0/100 - 6/94). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 화합물 1 (0.09 g, 56% 수율)을 백색 고체로 수득하였다.
실시예 B2
화합물 2의 제조: rac-5-아미노-3-[3-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-1,3-디메틸-3,6-디하이드로-1H-피라진-2-온
Figure pct00039
EtOH (3 mL)를 중간체 9 (0.16 g, 0.35 mmol), 트랜스-비스(디사이클로헥실아민)팔라듐 디아세테이트 [DAPCy, CAS 628339-96-8] (0.021 g, 0.035 mmol), 인산칼륨 (0.22 g, 1.05 mmol) 및 3-메톡시-5-피리딘보론산 피나콜 에스테르 (0.12 g, 0.53 mmol)의 혼합물에 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 48 시간동안 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, Na2C03 (포화 수용액) 및 DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 암모니아 7M 용액/DCM 0/100 - 7/93). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축한 후, 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 또 다시 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 암모니아 7M 용액/DCM 0/100 - 7/93). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 화합물 2 (0.013 g, 11% 수율)를 수득하였다.
실시예 B3
화합물 3의 제조: rac-5-클로로피리딘-2-카복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피라진-2-일)페닐]아미드
Figure pct00040
방법 A
트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산 (0.002 g, 0.018 mmol)을 질소하에 실온에서 밀봉 튜브중 DMF (1 mL) 중의 중간체 9 (0.052 g, 0.176 mmol), 요오드화구리(I) (0.002 g, 0.009 mmol), 5-클로로-2-피리딘카복사미드 (0.028 g, 0.176 mmol) 및 삼염기성 인산칼륨 (0.075 g, 0.351 mmol)의 교반 현탁액에 첨가하였다. 혼합물을 180 ℃에서 140 분동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 혼합물을 NH4Cl (포화 수용액)로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (MgSO4), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올중 암모니아 7M 용액/DCM 0/100 -1/99). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 화합물 3 (0.004 g, 6% 수율)을 수득하였다.
방법 B
5-클로로-2-피리딘카복실산 (0.234 g, 1.485 mmol)을 실온에서 DCM (13 mL) 중의 중간체 18 (0.3 g, 1.292 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이어, N,N-디메틸아닐린 (0.21 mL, 1.679 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 분동안 교반한 후, HATU (0.54 g, 1.421 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2SO4), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; 메탄올/DCM 0/100 -10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 화합물 3 (0.294 g, 61% 수율)을 수득하였다.
실시예 B4
화합물 4: (S*)-5-클로로피리딘-2-카복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피라진-2-일)페닐]아미드 및 화합물 5 (R*)-5-클로로피리딘-2-카복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-3-옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피라진-2-일)페닐]아미드의 제조
Figure pct00041
화합물 3 (294 mg)의 샘플을 Chiralcel® OD-H (5 ㎛ 250 x 20 mm) 상에서 이동상으로 0.3% 이소프로필아민, 60% C02, EtOH/iPrOH 50/50 v/v의 40% 혼합물을 사용하여 분취용 SFC에 의해 상응하는 에난티오머로 분리하여 화합물 4 (0.11 g) 및 화합물 5 (0.15 g)를 수득하였다. 마지막 유도체를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 또 다시 정제하여 (실리카겔; 0.5% NH4OH, 95% DCM, 5% EtOH) 순수한 화합물 5 (0.09 g)를 수득하였다.
실시예 B5
화합물 6의 제조: rac-5-메틸피라진-2-카복실산 [3-(6-아미노-2,4-디메틸-3 -옥소-2,3,4,5-테트라하이드로피라진-2-일)페닐]아미드
Figure pct00042
5-메틸피라진-2-카복실산 (0.014 g, 0.104 mmol)을 실온에서 DCM (1.5 mL) 중의 중간체 18 (0.021 g, 0.09 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 이어, 피리딘 (0.01 mL, 0.118 mmol)을 첨가하고, 실온에서 5 분동안 교반한 후, HATU (0.038 g, 0.099 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 16 시간동안 교반하였다. 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켰다. 조 생성물을 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 정제하였다 (실리카겔; MeOH/DCM 0/100 -10/90). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하였다. 잔사를 플래쉬 칼럼 크로마토그래피로 또 다시 정제하였다 (실리카겔; 고체 주입; 메탄올중 암모니아 7M 용액/DCM 0/100 - 2/98). 목적 분획을 수집하고, 진공중에 농축하여 화합물 6 (0.009 g, 28% 수율)을 수득하였다.
실시예 B6
화합물 9의 제조: rac-5-아미노-3-[2,4-디플루오로-5-(5-메톡시피리딘-3-일)페닐]-1-에틸-3-메틸-3,6-디하이드로-1H-피라진-2-온
Figure pct00043
32% 암모니아 수용액 (8 mL)을 메탄올중 암모니아 7M 용액 (4 mL) 중의 중간체 27 (0.14 g, 0.36 mmol)의 용액에 첨가하고, 혼합물을 밀봉 튜브에서 3 시간동안 65 ℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 혼합물을 물로 희석하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시킨 후 (Na2S04), 여과한 다음, 용매를 진공중에 증발시켜 화합물 9 (0.12 g, 90% 수율)를 백색 고체로 수득하였다.
표 1
Figure pct00044
분석 파트
LCMS
본 발명의 화합물의 (LC)MS-특정을 위해 다음의 방법들이 이용되었다.
일반적인 방법 A :
샘플 오가나이저, 탈기장치가 있는 바이너리 펌프, 4 칼럼 오븐, 다이오드-어레이 검출기 (DAD) 및 하기 각 방법에서 명시되어 있는 칼럼을 포함하는 Acquity UPLC (Waters) 시스템을 사용하여 UPLC(초성능 액체 크로마토그래피) 측정을 수행하였다. MS 검출기는 ESCI 이중 이온화 공급원 (대기압 화학 이온화와 결합된 전기스프레이)이 설치되어 있다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 공급원 온도는 140 ℃로 유지하였다. 데이타 수집은 MassLynx-Openlynx 소프트웨어로 행하였다.
방법 1:
일반적인 방법 A 외에: 역상 UPLC를 BEH-C18 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 50 mm; Waters사 제품) 상에서 50 ℃에서 1.0 ㎖/분의 유속으로 MS 검출기에 분배없이 수행하였다. 사용된 구배 조건은 다음과 같다: 95% A (0.5 g/1 암모늄 아세테이트 용액 + 5% 아세토니트릴), 5% B (아세토니트릴) - 40% A, 60% B로 3.8 분 - 5% A, 95% B로 4.6 분, 5.0 분까지 유지. 주입 용적은 2 ㎕이었다. 채널간 0.98 초 지연을 이용하여 0.1 초에 100 내지 1000회 스캔하여 저분해능 질량 스펙트럼 (single quadrupole, SQD 검출기)을 얻었다. 모세 바늘 전압은 3 kV이었다. 콘 전압은 포지티브 이온화 모드의 경우 25 V, 네가티브 이온화 모드의 경우 30 V이었다.
일반적인 방법 B :
탈기장치를 구비한 바이너리 펌프, 오토샘플러, 다이오드 어레이 검출기(DAD) 및 각 방법에 명시되어 있는 칼럼 (칼럼은 40 ℃의 온도로 유지된다)을 포함하는 UPLC (초성능 액체 크로마토그래피) Acquity UPLC(Waters) 시스템을 사용하여 LC 측정을 수행하였다. 칼럼으로부터의 유동을 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기에는 전기스프레이 이온화 공급원이 설치되어 있다. Quattro (Waters사 제품의 트리플 쿼드러플 질량 스펙트럼)에서 모세 바늘 전압은 3 kV이고 공급원 온도는 130 ℃로 유지하였다. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이타 수집은 MassLynx-Openlynx 소프트웨어 (Waters)로 행하였다.
방법 2:
일반적인 방법 B 외에: 역상 UPLC를 Waterss Acquity BEH (가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드) 페닐-헥실 칼럼 (1.7 ㎛, 2.1 x 100 mm) 상에서 0.343 ml/분의 유속으로 수행하였다. 2종의 이동상 (이동상 A: 95% 7 mM 암모늄 아세테이트/5% 아세토니트릴; 이동상 B: 100% 아세토니트릴)을 사용하여 84.2% A 및 15.8% B (0.49 분 유지) - 10.5% A 및 89.5% B로 2.18 분 유지, 1.94 분 유지 후, 0.73 분내에 초기 조건으로, 0.73 분 유지의 구배 조건을 수행하였다. 2 ml의 주입 용적이 이용되었다. 콘 전압은 포지티브 및 네가티브 이온화 모드에 대해 20V이었다. 스캔간 0.1 초 지연을 이용하여 0.2 초에 100 내지 1000회 스캔하여 질량 스펙트럼을 얻었다.
융점
수치는 피크값 또는 융점 범위이고, 이러한 분석 방법에서 보통 일어나는 실험 불확실성으로 얻어진다.
Mettler FP 81HT/FP90 장치 (표 2에서 FP90으로 표시)
다수의 화합물에 있어, 융점은 오픈 모세관에서 Mettler FP81HT/FP90 장치로 측정하였다. 융점은 1, 3, 5 또는 10 ℃/분의 온도 구배로 측정하였다. 최대 온도는 300 ℃이었다. 수치는 피크값이다. 융점은 디지털 디스플레이에서 읽었다.
표 2: 분석 데이터 - Rt는 체류 시간(분)을 의미하고, [M+H]+는 화합물의 양자화 질량을 의미하며, 방법은 (LC)MS를 위해 사용된 방법을 가리킨다.
Figure pct00045
(n.d.는 결정되지 않았음을 의미한다)
SFCMS
일반적인 방법
SFC 측정은, 이산화탄소(CO2) 및 모디파이어(modifier) 전달용 FCM-1200 듀얼 펌프 유체 제어 모듈, CTC Analytics 자동 액체 샘플러, 실온에서 80 ℃ 까지 칼럼을 가열하기 위한 TCM-20000 열 제어 모듈을 구비한 Berger Instruments사 (Newark, DE, USA) 제품인 분석 SFC 시스템을 사용하여 수행하였다. 고압 유동 셀 (최대 400 bar)이 장착된 Agilent 1100 UV 광다이오드 어레이 검출기가 사용되었다. 칼럼으로부터의 유동을 MS 분광계로 분배하였다. MS 검출기에는 대기압 이온화 공급원이 설치되었다. Waters ZQ 질량 분광계의 이온화 파라미터는 다음과 같다: 코로나: 9μa, 공급원 온도: 140 ℃, 콘: 30 V, 프로브 온도 450 ℃, 추출기 3 V, 탈용매화 가스 400 L/hr, 콘 가스 70 L/hr. 네뷸라이저 가스로서 질소를 사용하였다. 데이타 수집은 Waters-Micromass MassLynx-Openlynx 데이타 시스템으로 행하였다.
방법 1:
일반적인 방법 외에: SFC에서의 키랄 분리를 Chiralcel® OD DAICEL 칼럼 (10 ㎛, 4.6 x 250 mm) 상에서 35 ℃에서 3.0 ml/분의 유속으로 수행하였다. 이동상으로 C02, 40% 에탄올/이소프로판올 (1/1) (0.3% iPrNH2 함유)을 7 분 유지하여 사용하였다.
표 3: 분석 SFC 데이터 - Rt는 체류 시간(분)을 의미하고, [M+H]+는 화합물의 양자화 질량을 의미하며, 방법은 에난티오머적으로 순수한 화합물의 (SFC)MS 분석에 이용된 방법을 가리킨다.
Figure pct00046

선광도(OR)
선광도는 나트륨 램프를 사용하는 Perkin Elmer 341 편광계에서 측정하였으며, 다음과 같이 보고되었다: [α]λ t℃(c g/100 ml, 용매).
표 4: 분석 데이터 - 에난티오머적으로 순수한 화합물에 대한 선광도 값
Figure pct00047

D. 약물학적 실시예
본 발명으로 제공되는 화합물은 베타-부위 APP-절단 효소 1 (BACE1)의 저해제이다. 아스파라긴산 프로테아제인 BACE1 저해는 알츠하이머 병 (AD)의 치료와 관련이 있을 것으로 판단된다. 베타-아밀로이드 전구체 단백질 (APP)로부터 베타-아밀로이드 펩티드 (Abeta)의 생산 및 축적은 AD의 발병 및 진행에 중요한 역할을 담당할 것으로 여겨진다. Abeta는 아밀로이드 전구체 단백질 (APP)로부터 Abeta 도메인의 N- 및 C-말단에서 각각 베타-세크레타아제 및 감마-세크레타아제에 의해 연속 절단됨으로써 생산된다.
화학식 (I)의 화합물은 효소 활성의 저해능으로 인해 BACE1에서 실질적으로 그의 효과를 발휘할 것으로 기대된다. 후술하는 바와 같이 생화학적 형광 공명 에너지 전이 (FRET) 기반 검정 및 SK BE2 세포에서 세포 αLisa 검정을 이용하여 저해제를 시험하고, 결과를 표 5 및 6에 나타내었다.
생화학적 FRET 기반 검정
이 검정은 형광 공명 에너지 전이 검정 (FRET)에 기반한 검정이다. 이 검정에 사용되는 기질은 아밀로이드 전구체 단백질 (APP) 베타-세크레타아제 절단 부위의 'Swedish' Lys-Met/Asn-Leu 돌연변이를 가지는 APP 유래 13 아미노산 펩티드이다. 상기 기질은 또한 다음과 같은 두개의 형광단을 가진다: (7-메톡시쿠마린-4-일) 아세트산 (Mca)은 여기 파장이 320 nm이고 발광 파장이 405 nm인 형광 공여체이고, 2,4-디니트로페닐 (Dnp)은 독점적 소광제 수용체이다. 이들 두 그룹 간의 거리는 광 여기시 공여 형광 에너지가 공명 에너지 전이를 통해 수용체에 의해 상당히 소광되도록 선택된다. BACE1에 의해 절단 시, 형광단 Mca는 소거 그룹 Dnp으로부터 분리되고, 공여체의 완전 형광 수율을 회복한다. 형광 증가는 단백질가수분해와 선형적인 관계에 있다.
요약하면, 384-웰 포맷에서 최종 농도 1 μg/mL의 재조합 BACE1 단백질을 실온에서 인큐베이션 완충제 (40 mM 시트레이트 완충제 pH 5.0, 0.04% PEG, 4% DMSO) 중에 10 ㎛ 기질과 120 분동안 화합물의 부재 또는 존재하에서 인큐베이션한다. 이어, 단백질가수분해량을 T=0 및 T=120에서 형광 측정 (320 nm에서 여기 및 405 nm에서 발광)으로 직접 측정한다. 결과를 T120와 TO 사이의 차이로서 RFU (상대 형광 단위)로 나타내었다.
최소 제곱합의 방법으로 화합물 농도에 대해 대조군최소%(%Controlmin)를 플롯팅하여 최고의 적합 곡선을 조정하였다. 이로부터 IC50 값 (활성을 50% 저해하는 저해 농도)을 구할 수 있다.
LC = 대조군 저치의 중간
= 저 대조군: 효소 부재하의 반응
HC = 대조군 고치의 중간
= 고 대조군: 효소 존재하의 반응
효과% = 100-[(샘플-LC)/(HC-LC)×100]
대조군% = (샘플/HC)×100
대조군최소% = (샘플-LC)/(HC-LC)×100
하기 예시된 화합물들에 대해서 실질적으로 상술된 바와 같이 시험하고 하기 활성을 얻었다:
표 5
Figure pct00048

SKNBE2 세포에서 세포 αLisa 검정
두 αLisa 검정에서 인간 신경모세포종 SK BE2의 배지에 생산되고 분비된 Abeta total 및 Abeta 1-42의 수준을 정량하였다. 이 검정은 야생형 아밀로이드 전구체 단백질 (hAPP695)을 발현하는 인간 신경모세포종 SKBE2를 기반으로 한다. 화합물을 희석하여 이 세포에 첨가한 후, 18 시간동안 인큐베이션하고, Abeta 1-42 및 Abeta total을 측정하였다. Abeta total 및 Abeta 1-42는 샌드위치 αLisa로 측정하였다. αLisa는 스트렙타비딘 코팅 비드에 부착된 비오티닐화 항체 AbN/25 및 각각 Abeta total 및 Abeta 1-42를 검출하기 위한 항체 Ab4G8 또는 cAb42/26 접합 수용체 비드를 사용하는 샌드위치 검정이다. Abeta total 또는 Abeta 1-42의 존재하에, 비드는 근접한다. 공여 비드의 여기는 수용체 비드에서 에너지 전이 케스케이드를 촉발하여 광 방출을 일어나게 하는 단일 산소 분자의 방출을 유도한다. 광 방출은 1 시간 인큐베이션 후에 측정한다 (650 nm에서 여기 및 615 nm에서 방출).
최소 제곱합의 방법으로 화합물 농도에 대해 대조군최소%(%Controlmin)를 플롯팅하여 최고의 적합 곡선을 조정하였다. 이로부터 IC50 값 (활성을 50% 저해하는 저해 농도)을 구할 수 있다.
LC = 대조군 저치의 중간
= 저 대조군: αLisa에서 비오티닐화 Ab없이 화합물 부재하에 예비인큐베이션된 세포
HC = 대조군 고치의 중간
= 고 대조군: 화합물 부재하에 예비인큐베이션된 세포
효과% = 100-[(샘플-LC)/(HC-LC)×100]
대조군% = (샘플/HC)×100
대조군최소% = (샘플-LC)/(HC-LC)×100
하기 예시된 화합물들에 대해서 실질적으로 상술된 바와 같이 시험하고 하기 활성을 얻었다:
표 6
Figure pct00049

Claims (9)

  1. 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 입체이성체, 또는 이들의 부가염 또는 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pct00050

    상기 식에서,
    R1, R2는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노, C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 및 C3-6사이클로알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6사이클로알칸디일 환을 형성할 수 있고;
    R3, R4는 독립적으로 수소, C1-3알킬, C3-6사이클로알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 호모아릴 및 헤테로아릴로 구성된 군으로부터 선택되며;
    X1, X2, X3, X4는 독립적으로 C(R5) 또는 N이나, 단 N을 나타내는 것은 두개를 넘지 않고; 각 R5는 수소, 할로, C1-3알킬, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬, 시아노, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되며;
    L은 결합 또는 -N(R6)CO-이고, 여기서 R6은 수소 또는 C1-3알킬이고;
    Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이며;
    여기에서, 호모아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 치환된 페닐이고;
    헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노- 및 폴리할로-C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되는 1, 2 또는 3개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜, 피라질, 피리다질, 푸라닐, 티에닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 및 옥사디아졸릴로 구성된 군으로부터 선택된다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    R1, R2는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노 및 폴리할로-C1-3알킬로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1, R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, C3-6사이클로알칸디일 환을 형성할 수 있고;
    R3은 C1-3알킬이며;
    R4는 C1-3알킬이고;
    X1, X2, X3, X4는 독립적으로 C(R5)이고, 여기서 각 R5는 수소 및 할로로부터 선택되며;
    L은 결합 또는 -N(R6)CO-이고, 여기서 R6은 수소이며;
    Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기에서, 호모아릴은 페닐, 또는 할로, 시아노, C1-3알킬 및 C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고; 헤테로아릴은 각각 할로, 시아노, C1-3알킬, 및 C1-3알킬옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜 및 피라질로 구성된 군으로부터 선택되는
    화합물; 또는 그의 부가염 또는 용매화물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 독립적으로 수소, 플루오로, 시아노 및 트리플루오로메틸로 구성된 군으로부터 선택되거나; 또는
    R1 및 R2는 이들이 결합된 탄소원자와 함께, 사이클로프로필 환을 형성할 수 있고;
    R3은 메틸이며;
    R4는 메틸이고;
    X1, X2, X3, X4는 CH이며;
    L은 결합 또는 -N(R6)CO-이며, 여기서 R6은 수소이고;
    Ar은 호모아릴 또는 헤테로아릴이며; 여기에서, 호모아릴은 페닐, 또는 클로로 및 시아노로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 치환된 페닐이고; 헤테로아릴은 각각 클로로, 플루오로, 시아노, 메틸 및 메톡시로 구성된 군으로부터 선택되는 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 피리딜, 피리미딜 및 피라질로 구성된 군으로부터 선택되는
    화합물; 또는 그의 부가염 또는 용매화물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소이고;
    R3 및 R4는 독립적으로 메틸 또는 에틸이며;
    X1 및 X3은 CH 또는 CF이고;
    X2 및 X4는 CH이며;
    L은 결합 또는 -N(R6)CO-이고, 여기서 R6은 수소이며;
    Ar은 헤테로아릴이고; 여기에서 헤테로아릴은 각각 클로로, 시아노, 메틸, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된 피리딜, 피리미디닐 및 피라질로 구성된 군으로부터 선택되는
    화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1 및 R2는 수소이고;
    R3 및 R4는 메틸이며;
    X1, X2, X3, X4는 CH이고;
    L은 -N(R6)CO-이고, 여기서 R6은 수소이며;
    Ar은 헤테로아릴이고;
    여기에서 헤테로아릴은 헤테로아릴은 클로로, 시아노, 메톡시 또는 트리플루오로메틸로 치환된 피리딜, 피리미디닐, 또는 메틸로 치환된 피라질인
    화합물.
  6. 약제학적으로 허용가능한 담체 및 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 정의된 화합물의 치료적 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 약제학적으로 허용가능한 담체를 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 정의된 화합물의 치료적 유효량과 충분히 혼합하는 것을 포함하는 제 6 항에 정의된 약제학적 조성물의 제조방법.
  8. 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 있어서, 알츠하이머병 (AD), 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 뇌졸증과 관련된 치매, 파킨슨병과 관련된 치매 또는 베타-아밀로이드와 관련된 치매를 치료, 방지 또는 예방하는데 사용하기 위한 화합물.
  9. 치료적 유효량의 제 1 항 내지 5 항중 어느 한항에 정의된 화합물 또는 제 6 항에 정의된 약제학적 조성물을 치료를 필요로 하는 대상에 투여하는 것을 포함하는, 알츠하이머병, 경증 인지 장애, 노쇠, 치매, 레비소체치매, 다운증후군, 뇌졸증과 관련된 치매, 파킨슨병과 관련된 치매 및 베타-아밀로이드와 관련된 치매로부터 선택되는 질환의 치료방법.
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