KR20110076965A

KR20110076965A - 신규한 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체

Info

Publication number: KR20110076965A
Application number: KR1020117009408A
Authority: KR
Inventors: 다카후미 모토키; 구니토시 다케다; 요이치 기타; 마모루 다카이시; 유이치 스즈키; 다스쿠 이시다
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2008-09-30
Filing date: 2009-09-28
Publication date: 2011-07-06
Also published as: IL211933A0; AR073406A1; WO2010038686A1; EP2332943A4; PE20110307A1; US20110207723A1; TW201016708A; JPWO2010038686A1; CN102171221B; ZA201102172B; AU2009300836A1; AU2009300836B2; EP2332943B1; US8198269B2; JP5666304B2; EP2332943A1; MX2011003189A; IL211933A; CA2738150A1; CN102171221A

Abstract

일반식 (I)

[상기 식 I에서, 환 A는 C₆ _-14 아릴기 등이며, L은 -NR^LCO-(R^L은 수소 원자 등) 등이며, 환 B는 C₆ _-14 아릴기 등이며, X는 C₁ _-3 알킬렌기 등이며, Y는 C₁ _-3 알킬렌기 등이며, Z는 산소 원자 등이며, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 원자 등이며, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 등임]로 표시되는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물은, Aβ 생산 억제 작용 또는 BACE1 저해 작용을 가지고 있으며, Aβ가 원인인 알츠하이머형 치매로 대표되는 신경퇴행성 질환의 치료제로서 유용하다.

Description

신규한 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체{NOVEL FUSED AMINODIHYDROTHIAZINE DERIVATIVE}

본 발명은, 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체 및 그 의약 용도에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 아밀로이드 β(이하, Aβ라고 함) 단백질 생산 억제 작용 또는 베타 사이트 아밀로이드 β 전구체 단백질 절단 효소 1(이하, BACE1 또는 베타-세크레타제라고 함)에 대한 저해 작용을 가지고 있으며, Aβ 단백질에 기인하는 신경퇴행성 질환, 특히 알츠하이머형 치매, 다운 증후군 등의 치료에 유효한 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체 및 그것을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물에 관한 것이다.

알츠하이머 질환은 신경세포의 변성 및 탈락과 함께 노인반의 형성 및 신경원섬유 변화가 특징인 질환이다. 현재, 알츠하이머 치매의 치료는 아세틸콜린에스테라제 저해제로 대표되는 증상 개선제를 이용한 대증 요법으로만 한정되어 있으며, 병의 진행을 저해하는 근본적인 요법은 아직 개발되지 않았다. 알츠하이머 치매의 근본적인 요법을 개발하기 위해서는 병태의 발병 요인을 제어하는 방법의 개발이 요구된다.

아밀로이드 전구체 단백질(이하, APP 라고 함)의 대사 산물인 Aβ-단백질은, 신경세포의 변성 및 탈락과, 및 치매 증상의 발병과 밀접하게 관련되어 있는 것으로 여겨지고 있다(예를 들면, 비특허문헌 3 및 4 참조). Aβ단백질은, 주성분으로서 아미노산 40개로 이루어지는 Aβ40과 C 말단에 아미노산 2개가 부가된 Aβ42로 구성된다. 이들 Aβ40 및 Aβ42는 응집성이 높고(예를 들면, 비특허문헌 5 참조), 노인반의 주요 구성 성분이다(예를 들면, 비특허문헌 5, 6 및 7 참조). 또한 가족성 알츠하이머 질환에서 관찰되는 APP 및 프레세닐린 유전자의 변이가 이들 Aβ40 및 Aβ42를 증가시키는 것으로 알려져 있다(예를 들면, 비특허문헌 8, 9 및 10 참조). 따라서, Aβ40 및 Aβ42의 생산을 저하시키는 화합물은, 알츠하이머형 치매의 진행 저해제 또는 예방제로서 기대되고 있다.

Aβ는 APP가 베타-세크레타제(BACE1)에 의해 절단된 다음 다시 감마-세크레타제에 의해 절단됨으로써 생성된다. 이로 인해, Aβ 생성을 저해하기 위해, 감마-세크레타제와 베타-세크레타제 저해제를 개발하기 위한 노력들이 이루어지고 있다. 이미 공지된 베타-세크레타제 저해제들은 하기 특허문헌 1 내지 15와 비특허문헌 1 및 2 등에 언급되어 있다. 특히, 특허문헌 1, 14 및 15에는 아미노디하이드로티아진 유도체와 BACE1 저해 활성을 가지고 있는 화합물이 기술되어 있다.

국제 공개 제2 007/049532호 팜플렛 일본 특허 제3235551호 명세서 일본 특허 제3227713호 명세서 일본 공개번호 평 9-067355호 공보 국제 공개 제 01/087293호 팜플렛 국제 공개 제 04/014843호 팜플렛 일본 공개번호 2004-149429호 공보 국제 공개 제 02/96897호 팜플렛 국제 공개 제 04/043916호 팜플렛 국제 공개 제2005/058311호 팜플렛 국제 공개 제2005/097767호 팜플렛 국제 공개 제2006/041404호 팜플렛 국제 공개 제2006/041405호 팜플렛 국제 공개 제2008/133273호 팜플렛 국제 공개 제2008/133274호 팜플렛

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본 발명의 과제는, 특허 문헌 1에 기재된 아미노디하이드로티아진 유도체 및 BACE1 저해 활성을 가지는 화합물과는 다른 화합물로서, Aβ생성 저해 효과 또는 BACE1 저해 효과를 가지며, 알츠하이머형 치매로 대표되는 Aβ에 기인하는 신경퇴행성 질환의 치료제로서 유용한, 축합 아미노 디하이드로티아진 화합물 및 그것의 의약 용도를 제공하는 것이다.

본 발명은 하기에 관한 것이다:

[1] 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그것의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

[화학식 1]

상기 식 I에서,

환 A는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_6-14 아릴기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-6원 헤테로아릴기, 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 9-10원 벤조-축합된 복소환기이며,

L은 단일 결합, 산소 원자, 식 -NR^LCO-(R^L은 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임), 식 -NR^LCO-C₁ _-6 알킬기(R^L은 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임), 식 -NR^LSO₂-(R^L은 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임), 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬렌기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알케닐렌기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알키닐렌기이며,

환 B는, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이며,

X는 단일 결합 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-3 알킬렌기이며,

Y는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-3 알킬렌기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-3 알케닐렌기이며,

Z는 산소 원자, 황 원자, 설폭사이드, 설폰 또는 식 -NR^M-(R^M은 수소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기임)이며,

R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 탄소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이며,

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알콕시기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이거나, 또는 R⁴와 R⁶는 함께 식 (II)로 표시되는 환을 형성할 수 있다.

[화학식 2]

(상기 식 II에서, Y, Z, R⁵ 및 R³는 상기와 동일한 의미이며, Q는 산소 원자, 메틸렌기 또는 에틸렌기임)

[치환기군 α: 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 니트로기, C₁ _-6 알킬티오기, C₆ _-14 아릴기, C₆ _-14 아릴옥시카르보닐기, C₆ _-14 아릴카르보닐기, 시아노기, C₃ _-8 시클로알콕시기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₃ _-8 시클로알킬티오기, 설포닐아미노기(상기 설포닐아미노기는 1 내지 2개의 C₁ _-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알케닐기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알키닐기, 1 내지 2개의 C₁ _-6 알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알콕시기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기 및 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기.

치환기군 β: 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기 및 C₁ _-6 알콕시기(상기 알콕시기는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기 및 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기로 치환될 수 있음)].

[2] 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

[화학식 3]

[상기 식 I에서,

환 A는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_6-14 아릴기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-6원 헤테로아릴기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 9-10원 벤조-축합된 복소환기이며,

L은 단일 결합, 산소 원자, 식 -NR^LCO-(R^L은 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임), 식 -NR^LSO₂-(R^L은 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임), 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬렌기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알케닐렌기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알키닐렌기이며,

[화학식 4]

치환기군 β: 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기 및 C₁ _-6 알콕시기]

[3] 식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

[화학식 5]

[상기 식 I에서,

R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알콕시기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이다.

치환기군 β: 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기 및 C₁ _-6 알콕시기].

[4] X가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 메틸렌기인, 상기 [1] 내지 [3] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물;

[5] Z가 산소 원자이며, Y가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-3 알킬렌기인, 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물;

[6] Z가 산소 원자이며, Y가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-3 알케닐렌기인, 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물;

[7] Z가 황 원자 또는 설폰이며, Y가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-3 알킬렌기인, 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물;

[8] L이 식 -NR^LCO-(R^L은 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임)인, 상기 [1] 내지 [4] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물;

[9] 치환기군 α로부터 선택되는 치환기가, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알콕시기, 또는 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기인, 상기 [1] 내지 [8] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물;

[10] 아래에 기재된 화합물들 중에서 선택되는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물:

1) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,

2) N-[3-((8S*,8aR*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,

3) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,

4) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-트리플루오로메톡시페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,

5) N-[3-((8S*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-트리플루오로메톡시페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,

6) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,

7) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,

8) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드,

9) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,

10) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,

11) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-메톡시메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,

12) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-메톡시메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,

13) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-메톡시메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,

14) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-메톡시메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,

15) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-메톡시메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,

16) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,

17) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,

18) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,

19) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드,

20) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르복스아미드,

21) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,

22) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,

23) N-[3-((4aR*,5S*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,

24) N-[3-((4aR*,5S*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,

25) N-[3-((4aR*,5S*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,

26) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,

27) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,

28) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,

　29) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,

30) N-[3-((4aS*, 5R*,8aS*)-2-아미노-5-메톡시-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,

31) N-[3-((2R*,4aR*,8aS*)-2-아미노-4-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,

32) N-[3-((2R*,4aR*,8aS*)-2-아미노-4-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,

33) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6-히드록시메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,

34) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6-히드록시메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,

35) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,

36) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,

37) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드,

38) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-피리딘-2-카르복스아미드,

39) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,

40) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-피리미딘-4-카르복스아미드,

41) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-3,-5-디플루오로피리딘-2-카르복스아미드,

42) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르복스아미드,

43) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,

44) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6-플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,

45) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6-플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,

46) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6-플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드,

47) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6-플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,

48) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6-플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,

49) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,

50) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-브로모피리딘-2-카르복스아미드,

51) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-3,5-디플루오로피리딘-2-카르복스아미드,

52) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-3,5-디클로로피리딘-2-카르복스아미드,

53) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드,

54) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-3,5-디브로모피리딘-2-카르복스아미드,

55) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드,

56) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드,

57) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,

58) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르복스아미드,

59) (±)-(4aR*,6R*,8aS*)-8a-[2-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민,

60) (4aR,6R,8aS)-8a-[2-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-6-플루오로메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민,

61) (±)-(4aR*,8aS*)-8a-[2-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민,

62) (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2-플루오로-5-피리미딘-5-일페닐)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민,

63) (±)-(4aR*,8aS*)-8a-[5-(5-클로로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐]-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민,

64) N-[5-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)티오펜-3-일]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,

65) (±)-(4aR*,8aR*)-8a-[4-(2-플루오로피리딘-3-일)-티오펜-2-일]-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민,

66) (4aR,6R,8aS)-8a-[2-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-6-벤질옥시메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민,

67) (±)-N-[7-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,

68) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-(2-메톡시에톡시)-피라진-2-카르복스아미드,

69) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-2-메틸티아졸-4-카르복스아미드,

70) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-2,5-디메틸푸란-3-카르복스아미드,

71) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복스아미드,

72) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-3-피페리딘-1-일프로피온아미드, 및

73) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-2-메틸옥사졸-4-카르복스아미드.

[11] 상기 [1] 내지 [10] 중 어느 하나에 따른 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효 성분으로서 포함하는 의약 조성물;

[12] 아밀로이드 β 단백질 생산을 저해하기 위한 상기 [11]에 기재된 의약 조성물;

[13] 베타-사이트 아밀로이드 β 전구체 단백질 절단 효소 1(BACE1)을 저해하기 위한 상기 [11]에 기재된 의약 조성물;

[14] 신경퇴행성 질환 치료를 위한 상기 [11] 내지 [13]중 어느 하나에 기재된 의약 조성물;

[15] 신경퇴행성 질환이 알츠하이머형 치매 또는 다운 증후군인 상기 [14]에 기재된 의약 조성물.

본 발명에 의하면, 일반식

[화학식 6]

[상기 식 I에서, 환 A는 C₆ _-14 아릴기 등이며, L은 -NR^LCO-(R^L은 수소 원자 등) 등이며, 환 B는 C₆ _-14 아릴기 등이며, X는 C₁ _-3 알킬렌기 등이며, Y는 C₁ _-3 알킬렌기 등이며, Z는 산소 원자 등이며, R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 원자 등이며, R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자 등임]으로 표시되는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 제공할 수 있다. 본 발명의 화합물은, Aβ 생산 억제 작용 또는 BACE1 저해 작용을 가지며, Aβ에 기인하는 알츠하이머형 치매로 대표되는 신경퇴행성 질환의 치료제로서 유용하다.

이하에, 본원 명세서에서 사용되는 기호, 용어 등의 의미를 설명하고, 본 발명을 상세하게 설명한다.

본원 명세서에서는, 화합물의 구조식이 편의상 특정 이성체를 나타내는 것이 있다. 그러나, 본 발명은 화합물의 구조 상 발생하는 모든 기하 이성체, 부재 탄소에 따른 광학 이성체, 입체 이성체, 호변이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하며, 편의상 표시한 화학식으로 한정되는 것은 아니며, 임의의 한가지의 이성체 또는 혼합물일 수 있다. 즉, 부재 탄소 원자를 가져 광학 활성 화합물 및 라세미 화합물로 존재할 수도 있으나, 본 발명은 이들로 한정되지 않으며, 모두를 포함한다. 또한, 결정 다형이 존재할 수도 있지만, 마찬가지로 한정되지 않으며, 임의의 하나의 단일 결정형이나 단일 결정형들의 혼합물일 수 있으며, 무수물 또는 수화물일 수도 있다. 이러한 형태들 모두 본 발명의 청구범위에 포함된다.

본 명세서에서, "할로겐 원자"는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등을 나타내며, 바람직하게는 불소 원자, 염소 원자이다.

"C1-6 알킬기"는 탄소수 1 내지 6의 알킬기이며, 바람직한 기로는, 예컨대, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, t-부틸기, n-펜틸기, 이소펜틸기, 네오펜틸기, n-헥실기, 1-메틸 프로필기, 1,2-디메틸 프로필기, 1-에틸 프로필기, 1-메틸-2-에틸 프로필기, 1-에틸-2-메틸 프로필기, 1,1,2-트리메틸 프로필기, 1-메틸 부틸기, 2-메틸 부틸기, 1,1-디메틸부틸기, 2,2-디메틸부틸기, 2-에틸부틸기, 1,3-디메틸부틸기, 2-메틸펜틸기, 3-메틸펜틸기 등의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 들 수 있으며, 보다 바람직하게는, 메틸기, 에틸기, n-프로필기를 들 수 있다.

"C₂ _-6 알케닐기"는 탄소수 2 내지 6의 알케닐기를 의미하며, 바람직한 기로서는, 예를 들면, 비닐기, 알릴기, 1-프로페닐기, 이소프로페닐기, 1-부텐-1-일기, 1-부텐-2-일기, 1-부텐 3-일기, 2-부텐-1-일기, 2-부텐-2-일기 등의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알케닐기를 들 수 있다.

"C₂ _-6 알키닐기"는 탄소수 2 내지 6의 알키닐기를 의미하며, 바람직한 기로서는, 예를 들면, 에티닐기, 1-프로피닐기, 2-프로피닐기, 부티닐기, 펜티닐기, 헥시닐기 등의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알키닐기를 들 수 있다.

"C₁ _-6 알콕시기"는 탄소수 1 내지 6의 알킬기에서, 1개의 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기를 의미하며, 예를 들면, 메톡시기, 에톡시기, n-프로폭시기, 이소프로폭시기, n-부톡시기, 이소부톡시기, sec-부톡시기, t-부톡시기, n-펜톡시기, 이소펜톡시기, sec-펜톡시기, t-펜톡시기, n-헥속시기, 이소헥속시기, 1,2-디메틸 프로폭시기, 2-에틸 프로폭시기, 1-메틸-2-에틸 프로폭시기, 1-에틸-2-메틸프로폭시기, 1,1,2-트리메틸 프로폭시기, 1,1-디메틸부톡시기, 2,2-디메틸부톡시기, 2-에틸부톡시기, 1,3-디메틸부톡시기, 2-메틸펜톡시기, 3-메틸펜톡시기, 헥실 옥시기 등을 들 수 있다.

"C₁ _-6 알킬티오기"는 탄소수 1 내지 6의 알킬기에서, 1개의 수소 원자가 황 원자로 치환된 기를 의미하며, 예를 들면, 메틸 티오기, 에틸 티오기, n-프로필 티오기, 이소프로필 티오기, n-부틸 티오기, 이소부틸 티오기, t-부틸 티오기, n-펜틸티오기, 이소펜틸티오기, 네오펜틸 티오기, n-헥실 티오기, 1-메틸 프로필 티오기 등을 들 수 있다.

"C₁ _-6 알킬설포닐기"는 탄소수 1 내지 6의 알킬기에서, 1개의 수소 원자가 설포닐기로 치환된 기를 의미하며, 예를 들면, 메틸설포닐기, 에틸설포닐기, n-프로필설포닐기, 이소프로필 설포닐기, n-부틸설포닐기, 이소부틸설포닐기, t-부틸설포닐기, n-펜틸설포닐기, 이소펜틸설포닐기, 네오펜틸 설포닐기, n-헥실설포닐기, 1-메틸 프로필설포닐기 등을 들 수 있다.

"C₁ _-6 알킬카르보닐기"는 탄소수 1 내지 6의 알킬기에서, 1개의 수소 원자가 카르보닐기로 치환된 기를 의미하며, 바람직하게는, 예를 들면, 아세틸기, 프로피오닐기, 부티릴기 등을 들 수 있다.

"C₆ _-14 아릴기"는 탄소수 6 내지 14의 방향족 탄화수소환기를 의미하며, 예를 들면, 페닐기, 나프틸기, 안트릴기 등이 들 수 있으며, 그 중에서도 페닐기가 바람직하다.

"C₇ _-12 아르알킬기"는 페닐기, 나프틸기 등의 방향환이 C₁ _-6 알킬기로 치환된, 탄소수 7 내지 12의 기를 의미하며, 예를 들면, 벤질기, 페네틸기, 페닐프로필기, 나프틸메틸기 등을 들 수 있으며, 그 중에서도 벤질기가 바람직하다.

"C₆ _-14 아릴옥시카르보닐기"는 탄소수 6 내지 14개의 방향환 페놀에 카르보닐이 결합된 기로, 바람직하게는 페닐옥시카르보닐기, 나프틸옥시카르보닐기, 안트릴옥시카르보닐기 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 페닐옥시카르보닐기이다.

"C₆ _-14 아릴카르보닐기"는 탄소수 6 내지 14의 방향환에 카르보닐기가 결합된 것으로, 바람직하게는 벤조일기, 나프토일기 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 벤조일기이다.

"C₆ _-14 아릴설포닐기"는 탄소수 6 내지 14의 방향환에 설포닐기가 결합된 것으로, 바람직하게는 벤젠 설포닐기, 나프틸 설포닐기 등을 들 수 있으며, 보다 바람직하게는 벤젠 설포닐기이다.

"C₃ _-8시클로알킬기"는 탄소수 3 내지 8의 환형 알킬기를 의미하며, 상기 기의 바람직한 기로서는, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기 등을 들 수 있다.

"C₃ _-8시클로알콕시기"는 탄소수 3 내지 8의 환형 알킬기에서, 1개의 수소 원자가 산소 원자로 치환된 기를 의미하며, 예를 들면, 시클로프로폭시기, 시클로부톡시기, 시클로펜톡시기, 시클로헥속시기, 시클로헵틸옥시기, 시클로옥틸옥시기 등을 들 수 있다.

"C₃ _-8시클로알킬티오기"는 탄소수 3 내지 8의 환형 알킬기에서, 1개의 수소 원자가 황 원자로 치환된 기를 의미하며, 예를 들면, 시클로프로필티오기, 시클로부틸티오기, 시클로펜틸티오기, 시클로헥실티오기, 시클로헵틸티오기, 시클로옥틸티오기 등을 들 수 있다.

"5-10원 복소환기"는 총 5 내지 10원의 이종원자 함유성 사이클릭기를 의미하며, 바람직하게는, 예를 들면, 피페리디닐기, 피롤리디닐기, 아제피닐기, 아조카닐기, 피페라지닐기, 1,4-디아제파닐기, 모르폴리닐기, 티오모르폴리닐기, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리디닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 트리아지닐기, 테트라졸릴기, 이속사졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 푸릴기, 티에닐기, 퀴놀리닐기, 이소퀴놀리닐기, 벤조푸릴기, 벤조피라닐기, 벤즈이미다졸릴기, 벤조트리아졸릴기, 벤즈이소티아졸릴기, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 1,3-디옥사인다닐기, 1,4-디옥사테트라리닐기, 테트라하이드로푸라닐기 및 테트라하이드로피라닐기 등을 들 수 있다.

"5-6원 헤테로아릴기"는 상기 "5-10원 복소환기"에서 총 5 내지 6원의 이종원자-함유성 방향족 사이클릭기를 의미하며, 예를 들면, 피롤릴기, 이미다졸릴기, 피라졸릴기, 피리디닐기, 피리다지닐기, 피리미디닐기, 피라지닐기, 트리아졸릴기, 트리아지닐기, 테트라졸릴기, 이속사졸릴기, 옥사졸릴기, 옥사디아졸릴기, 이소티아졸릴기, 티아졸릴기, 티아디아졸릴기, 푸릴기, 티에닐기 등을 들 수 있다.

"9-10원 벤조-축합된 복소환기"는 상기 "5-10원 복소환기"에서 벤젠환과 축합되는 총 9 내지 10원의 이종원자-함유성 사이클릭기를 의미하며, 바람직하게는, 예를 들면, 인돌리닐기, 이소인돌리닐기, 크로마닐기, 이소크로마닐기, 1,3-디옥사인다닐기, 1,4-디옥사테트라리닐기 등을 들 수 있다.

"3-10원 탄소환기"는 총 3 내지 10원의 탄소환형기를 의미하며, 바람직하게는, 예를 들면, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기, 시클로옥틸기, 스피로[3.4]옥타닐기, 데카닐기, 인다닐기, 1-아세나프테닐기, 시클로펜타시클로옥테닐기, 벤조시클로옥테닐기, 인데닐기, 테트라하이드로나프틸기, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-벤조시클로헵테닐기, 1,4-디하이드로나프탈레닐기 등을 들 수 있다.

"C₁ _-6 알킬렌기"는 상기 정의 "C₁ _-6 알킬기"에서 임의의 수소 원자를 1개 제거함으로써 유래되는 2가 기를 의미하며, 예를 들면, 메틸렌기, 1,2-에틸렌기, 1,1-에틸렌기, 1,3-프로필렌기, 테트라메틸렌기, 펜타메틸렌기, 헥사메틸렌기 등을 들 수 있다.

"C₂ _-6 알케닐렌기"는 상기 정의 "C₂ _-6 알케닐기"에서 임의의 수소 원자 1개를 제거함으로써 유래되는 2가 기를 의미하며, 예를 들면, 1,2-비닐렌기(에테닐렌기), 프로페닐렌기, 부테닐렌기, 펜테닐렌기, 헥세닐렌기 등을 들 수 있다.

"C₂ _-6 알키닐렌기"는 상기 정의 "C₂ _-6 알키닐기"에서 임의의 수소 원자 1개를 제거함으로써 유래되는 2가 기를 의미하며, 예를 들면, 에티닐렌기, 프로피닐렌기, 부티닐렌기, 펜티닐렌기, 헥시닐렌기 등을 들 수 있다.

"C₁ _-3 알킬렌기"는 예를 들면, 메틸렌기, 에틸렌기, 프로필렌기 등을 들 수 있다.

"C₂ _-3 알키닐렌기"는 에티닐렌기 및 프로피닐렌기를 들 수 있다.

"설포닐아미노기(상기 설포닐아미노기는 C₁ _-6 알킬기로 치환될 수 있음)"에서 C₁ _-6 알킬기로 치환될 수 있는 설포닐아미노기로서는, 예를 들면, 메틸설포닐메틸아미노기, 에틸설포닐메틸아미노기, 에틸설포닐에틸아미노기 등을 들 수 있다.

"치환기군 α"는, 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 니트로기, C₁ _-6 알킬티오기, C₆ _-14 아릴기, C₆ _-14 아릴옥시카르보닐기, C₆ _-14 아릴카르보닐기, 시아노기, C₃ _-8 시클로알콕시기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₃ _-8 시클로알킬티오기, 설포닐아미노기(상기 설포닐아미노기는 1 내지 2개의 C₁ _-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알케닐기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알키닐기, 1 내지 2개의 C₁ _-6 알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알콕시기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기 및 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기를 의미한다.

"치환기군 β"는 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기 및 C₁ _-6 알콕시기(상기 알콕시기는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기 및 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기로 치환될 수 있음)를 의미한다.

본 발명의 식 (I)의 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체는 의약적으로 허용되는 염일 수 있다. 의약적으로 허용되는 염으로서는, 구체적으로는, 예를 들면, 무기산염(예, 황산염, 질산염, 과염소산염, 인산염, 탄산염, 중탄산염, 불화 수소산염, 염산염, 취화수소산염, 옥화 수소산염 등), 유기 카르복시산염(예, 아세트산염, 옥살산염, 말레인산염, 주석산염, 푸마르산염, 구연산염 등), 유기 설폰산염(예, 메탄설폰산염, 트리플루오로메탄설폰산염, 에탄설폰산 염, 벤젠설폰산염, 톨루엔설폰산염, 캄포르설폰산염 등), 아미노산염(예, 아스파라긴산염, 글루타민산염 등), 4급 아민염, 알칼리 금속염(예, 나트륨염, 칼륨염 등), 알칼리 토류 금속염(예, 마그네슘염, 칼슘염 등) 등을 들 수 있다.

본 발명의 식 (I)의 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체 또는 의약적으로 허용되는 염은, 이의 용매화물일 수도 있으며, 용매화물의 예로는 수화물 등을 들 수 있다. 화합물 (I)은 특정한 이성체로 한정되지 않으며, 모든 가능한 이성체(예, 케토-에놀 이성체, 이민-에나민 이성체, 부분입체 이성체, 광학 이성체 및 로타머) 및 라세미 화합물을 포함한다. 예를 들면, 화합물 (I)은 R¹이 수소인 하기 호변이성체를 포함한다.

[화학식 7]

본 발명의 식 (I)의 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체로는, 식 (I)에서, X가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 메틸렌기인 화합물이 바람직하다.

또한, 본 발명의 식 (I)의 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체로는, 식 (I)에서, Z가 산소 원자이며, Y가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-3 알킬렌기인 화합물; 또는 Z가 황 원자 또는 설폰이며, Y가 치환기군 α로부터 선택되는 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-3 알킬렌기인 화합물이 바람직하다.

또한, 본 발명의 식 (I)의 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체로는, 식 (I)에서, L이 식 -NR^LCO-(R^L은 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임)인 화합물이 바람직하다.

본 발명에 있어서 바람직한 화합물로서는, 이하의 화합물을 들 수 있다.

41) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-3,5-디플루오로피리딘-2-카르복스아미드,

다음으로, 본 발명의 식 (I)의 화합물 [이하, 화합물 (I)이라고 함, 다른 식으로 표시되는 화합물에 대해도 마찬가지로 표기함] 또는 그 의약적으로 허용되는 염의 제조법에 대해 설명한다.

본 발명의 식 (I)의 화합물 제조에 사용되는 원료 화합물에서, "이탈기"는, 친핵성 치환 반응에 이용되는 모든 이탈기일 수 있다. 이탈기의 바람직한 예로는, 할로겐 원자; 상기 치환기군 α로 치환될 수 있는 C₁ _-6 알킬설포닐옥시기; 상기의 치환기군 α로 치환될 수 있는 아릴설포닐옥시기 등을 들 수 있으며, 구체적으로는 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자, 메탄설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기 등을 들 수 있다.

1. 일반 제조법 1:

[화학식 8]

[상기 식에서, R⁷은 메틸기, 에틸기 등의 C₁ _-6 알킬기 또는 벤질기 등의 C_7-12 아르알킬기 등을 나타내고, LV은 이탈기이며, 예컨대 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 예를 들면, 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등의 설포닐옥시기 등을 나타내며, 환 A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미를 가진다]

일반 제조법 1은 화합물 (1-1)을 원료로 하여 [공정 1-1]에서 [공정 1-6]의 다단계의 공정을 경유하는 본 발명에 따른 화합물 (I)의 합성 중간체인 화합물 (1-7)을 제조하는 방법이다.

화합물 (1-1)은 시판되는 제품을 그대로 사용할 수도 있고, 시판되는 제품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있고, 또한 실시예들 중에서 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.

1-1. 공정 1-1:

본 공정은, 화합물 (1-1)의 트리플루오로메탄설포닐화에 의해 화합물 (1-2)를 수득하는 공정이다.

본 공정에서 반응은, 카르보닐 화합물의 트리플루오로메탄설포닐화 반응에 통상 사용되는 조건(예, J. Org. Chem., 57, 6972-6975 (1992), Tetrahedron Letters., 40, 8133-8136 (1999) 및 Tetrahedron., 61, 4129-4140 (2005)) 등에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다.

구체적으로는, 예를 들면, 화합물 (1-1)에 염기를 작용시킨 후, N-페닐르트리플루오로메탄설폰이미드 또는 트리플루오로메탄설폰산 무수물과 반응시켜 화합물 (1-2)를 수득할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시 에탄, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, 벤젠, 톨루엔 등의 유기용매 중에서 (1-1)에 대하여 1 당량 이상의 염기를 작용시켜 반응을 행할 수 있다. 사용 염기로서는, 예를 들면, 수소화나트륨, LDA(리튬 디이소프로필아미드), 리튬 비스(트리메틸실릴)아미드, 디이소프로필에틸아민,피리딘, 2,6-루티딘 등을 들 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분에서 24시간이며, 바람직하게는 5분 내지 12시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -100℃ 내지 실온이며, 보다 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다.

1-2. 공정 1-2:

본 공정은, 화합물 (1-2)의 전이 금속을 이용한 커플링 반응에 의해 화합물 (1-3)를 수득하는 공정이다.

본 반응은, 전이 금속을 이용한 커플링 반응(예를 들면, 스즈키 커플링 반응, 스틸 커플링 반응 등)에 통상적으로 사용되는 조건으로 반응을 행할 수 있다.

예를 들면, 유기 금속 화합물로서 유기 붕소 시약을 사용하는 반응으로서, Tetrahedron: Asymmetry 16(2005) 2, 529-539, 및 Org. Lett. 6(2004) 2, 277-279 등의 문헌을, 유기 주석 시약을 사용하는 반응으로서 Tetrahedron 61(2005) 16, 4129-4140 등의 문헌을, 유기 금속 화합물로서 유기 아연 시약을 사용하는 반응으로서 Tetrahedron 61(2005) 16, 4129-4140 등의 문헌을 들 수 있다. 본 반응에 사용되는 유기 금속 촉매는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II),[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(tert-부틸포스핀)팔라듐(0), 아세트산 팔라듐(II), [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II) 등을 들 수가 있다. 유기 금속 촉매의 사용량은 원료에 대하여 약 0.001 내지 0.1 당량이다. 유기 금속 화합물은 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 아릴트리 n-부틸 주석 등의 유기 주석 시약, 아릴 붕소산 등의 유기 붕소 시약 등을 들 수가 있다. 유기 금속 화합물의 사용량은 원료에 대하여 1 내지 5 당량이다. 본 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 들 수가 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 빙랭 온도 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는, 예를 들면, 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다. 또한, 본 반응을 염기의 공존하에 행함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 수득할 수 있다. 이러한 염기로서는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산세슘, 인산칼륨, 또는 이들의 수용액, 및 트리에틸아민 등의 염기를 들 수 있다.

1-3. 공정 1-3:

본 공정은, 에스테르 화합물 (1-3)를 환원 반응에 투입하여, 알코올 화합물 (1-4)을 수득하는 공정이다. 당업자에게 공지된 방법에 의해 에스테르 화합물 (1-3)로부터 알코올 화합물 (1-4)을 수득할 수 있다.

반응에 사용되는 환원제로서는, 예를 들면, 수소화 리튬 알루미늄, 수소화 붕소 리튬, 수소화 디이소부틸알루미늄 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 디에틸 에테르, 톨루엔, 디클로로메탄 등을 들 수 있다.

1-4. 공정 1-4:

본 공정은, 화합물 (1-4)의 수산기를 이탈기로 변환시켜, 화합물 (1-5)을 수득하는 공정이다.

이탈기로서는, 예를 들면, 할로겐 원자(염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등), 예를 들면, 메탄설포닐옥시기, p-톨루엔설포닐옥시기, 트리플루오로메탄설포닐옥시기 등의 설포닐옥시기를 들 수가 있다. 수산기를 이들 이탈기로 변환하는 반응에서 통상적으로 사용되는 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 예를 들면, 이탈기가 할로겐 원자인 경우에는, 화합물 (1-4)를, 예를 들면, 염화 티오닐, 브롬화 티오닐, 삼브롬화 인 또 테트라할로게노메탄트리페닐포스핀과 반응시킴으로써 제조할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 빙랭 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 5분 내지 12시간이다.

또한, 이탈기가 설포닐옥시기인 경우에는, 화합물 (1-4)을, 예를 들면, 염화 메탄설포닐, 염화 p-톨루엔설포닐, 무수 트리플루오로메탄설폰산 등과 반응시켜 제조할 수 있다.

반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 크실렌, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 또한, 염기의 첨가에 의해 수율 향상 등의 양호한 결과를 수득할 수도 있다. 사용하는 염기는 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 디이소프로필 에틸아민 등을 들 수 있다.

1-5. 공정 1-5:

본 공정은, 화합물 (1-5)로부터 화합물 (1-6)을 수득하는 공정이다. 당업자에게 공지된 방법에 의해 화합물 (1-5)로부터 티오우레아 화합물 (1-6)을 수득할 수 있다.

구체적으로는, 예를 들면 화합물 (1-5)를 티오우레아과 용매 중에 반응시켜 화합물 (1-6)을 수득할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, 에탄올, 1-프로판올, 2-프로판올, 1-부탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, N,N-디메틸포름아미드 등의 유기용매 중에서, (1-5)에 대하여 1 당량 이상의 티오우레아를 적용시켜 반응을 행할 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분 내지 24시간이며, 바람직하게는 5분 내지 12시간이다. 반응 온도는 통상적으로 0℃ 내지 150℃이며, 보다 바람직하게는 실온 내지 100℃이다.

1-6. 공정 1-6:

본 공정은, 화합물 (1-6)을 산에 의해 폐환하여 화합물 (1-7)을 수득하는 방법이다.

본 반응은, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 디클로로메탄 등의 용매의 존재하 또는 비존재하에, 적당한 산을 1 당량 내지 과량으로 적용하여 행할 수 있다. 또한, 산을 용매로서 사용할 수도 있다. 사용하는 산으로서는, 예를 들면, 황산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 또는 이들 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 1 - 72시간이며, 바람직하게는 1 - 48시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 빙랭 온도 내지 용매의 환류 온도이다.

상기의 반응을 행함으로써, R¹ 및 R² 가 모두 수소 원자인, 화합물 (1-7)을 수득할 수 있다.

R¹ 및 R² 둘다 수소 원자인 화합물 (1-7)은, 또한 C₁ _-6 알킬할라이드, C₁ _-6 알킬카르보닐할라이드, C₆ _-14 아릴카르보닐할라이드, C₁ _-6 알킬설포닐할라이드, C₆ _-14 아릴설포닐할라이드, 3-10원 탄소환 할라이드, 5-10원 복소환 할라이드 등의 대응되는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, R¹ 및 R² 중 적어도 1개가 치환기로 치환된, 화합물 (1-7)로 변환시킬 수 있다.

2. 일반 제조법 2:

[화학식 9]

[상기 식에서, 환 A, R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미임]

일반 제조법 2는, 화합물 (2-1)을 원료하여 [공정 2-1]에서 [공정 2-3]의 다단계의 공정을 경유하는 본 발명에 따른 화합물 (I)의 합성 중간체인 일반식(1-4)의 화합물을 제조하는 방법이다.

화합물 (2-1)은, 시판되는 제품을 그대로 사용할 수도 있고, 시판되는 제품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있고, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.

2-1. 공정 2-1:

본 공정은, 화합물 (2-1)로부터 화합물 (2-2)를 수득하는 공정이다. 본 반응은 카르보닐 화합물로부터 (2-2)를 합성하는 반응에 통상적으로 사용되는 조건(예를 들면, J. Org. Chem., 47, 3597-3607(1982) 등에 기재된 조건)과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다.

2-2. 공정 2-2:

본 공정은, 원료로서 화합물 (2-2)를 사용하고, 상기 제조 방법 (공정 1-2)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (2-3)를 합성하는 공정이다.

2-3. 공정 2-3:

본 공정은, 알데히드 화합물 (2-3)를 환원 반응에 투입하여, 알코올 화합물 (1-4)을 수득하는 공정이다.

당업자에게 공지된 방법에 의해 알데히드 화합물 (2-3)로부터 알코올 화합물 (1-4)을 수득할 수 있다. 반응에 사용되는 환원제로서는, 예를 들면, 수소화 붕소 나트륨, 시안화 수소화 붕소 나트륨, 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다. 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 테트라하이드로푸란, 에테르, 톨루엔, 디클로로메탄 등을 들 수 있다.

3. 일반 제조법 3:

[화학식 10]

[상기 식에서, L₁는 단일 결합 또는 C₁ _-6 알킬기를 의미하며, 환 A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Y, Z 및 환 B는 상기와 동일한 의미임]

일반 제조법 3은, 화합물 (3-1)을 원료로 하여 [공정 3-1]에서 [공정 3-4]의 다단계의 공정을 경유하는 본 발명에 따른 일반식 (I)에서 L이 -NHCO-C₁ _-6 알킬기이고, R¹ 및 R²가 수소 원자인, 화합물을 제조하는 방법이다.

화합물 (3-1)은, 시판되는 제품으로부터 상기 일반 제조법 1, 일반 제조법 2, 일반 제조법 4 또는 이들 3가지를 조합함으로써 제조할 수 있고, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다. 또한, 화합물 (3-4) 및 (3-5)은, 시판되는 제품을 그대로 사용할 수도 있고, 시판되는 제품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있고, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.

3-1. 공정 3-1:

본 공정은, R¹ 및 R²가 모두 수소인, 화합물 (3-1)의 아미노기를 t-부톡시카르보닐화시킴으로써 화합물 (3-2)를 수득하는 공정이다.

아미노 화합물의 t-부톡시카르보닐화에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition", John Wiley & Sons(1991), P.327-330 등의 문헌에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 예를 들면, 테트라하이드로푸란 등의 용매 중에서 트리에틸아민을 염기로서 이용하여 화합물 (3-1)과 디-tert-부틸 디카보네이트를 반응시킴으로써 화합물 (3-2)를 수득할 수 있다.

3-2. 공정 3-2:

본 공정은, 화합물 (3-2)로부터 화합물 (3-3)를 수득하는 공정이다.

화합물 (3-2)의 니트로 화합물을 환원하여 화합물 (3-3)를 합성하는 방법은, 당업자에게 공지된 합성법이며, 예를 들면, 라니-니켈, 팔라듐, 루테늄, 로듐 또는 백금 등의 귀금속 촉매를 사용하는 촉매적 수소화에 의한 환원을 들 수 있다. 이 경우에 바람직한 것으로는, 예를 들면, 염화 암모늄을 사용하는 중 성 조건 하에서의 철에 의한 환원 반응 등을 들 수 있다.

3-3. 공정 3-3:

본 공정은, 화합물 (3-3)과 화합물 (3-4)을 축합제를 사용하여 축합시킴으로써 화합물 (3-6)을 수득하는 공정이다. 또는, 아실화 반응에 의해, 화합물 (3-3)과 화합물 (3-5)을 축합시킴으로써 화합물 (3-6)을 수득하는 공정이다.

축합제를 사용한 화합물 (3-3)과 화합물 (3-4)의 축합 반응은, 이하의 문헌에 기재된 통상적으로 사용되는 조건과 유사한 조건으로 행할 수 있다. 공지의 방법으로서, 예를 들면, Rosowsky, A.; Forsch, R. A.; Moran, R. G.; Freisheim, J. H.; J. Med. Chem., 34 (1), 227-234 (1991), Brzostwska, M.; Brossi, A.; Flippen-Anderson, J. L.; Heterocycles, 32 (10), 1969-1972 (1991), 및 Romero, D. L.; Morge, R. A.; Biles, C.; Berrios-Pena, N.; May, P. D.; Palmer, J. R.; Johnson, P. D.; Smith, H. W.; Busso, M.; Tan, C.-K.; Voorman, R. L.; Reusser, F.; Althaus, I. W.; Downey, K. M.; So, A. G.; Resnick, L.; Tarpley, W. G., Aristoff, P. A.; J. Med. Chem., 37 (7), 999-1014 (1994) 등을 들 수 있다.

화합물 (3-3)는 유리 형태 또는 염일 수 있다.

본 반응의 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 아세트산 에틸, 아세트산 메틸, 디클로로메탄, 클로로포름, N,N-디메틸포름아미드, 톨루엔, 크실렌 등을 들 수 있다. 축합제로서는, CDI(N,N'-카르보닐디이미다졸), Bop(1H-1,2,3-벤조트리아졸-1-일옥시(트리(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), WSC(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염), DCC(N,N-디시클로헥실카르보디이미드), 디에틸포스포릴시아니드, PyBOP(벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트), EDC·HCl(1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 염산염) 등을 들 수 있다. 화합물 (3-4)은 화합물 (3-3)에 대하여 1 당량 내지 과량으로 사용한다. 또 필요에 따라, 1 당량 내지 과량의 유기 염기, 예를 들면, 트리에틸아민 등을 첨가할 수 있다.

반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 - 48시간이며, 바람직하게는 0.5 - 24시간이다. 반응 온도는, 사용하는 원료, 용매 등에 의해 달라 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 빙랭 내지 용매의 환류 온도이다.

3-4. 공정 3-4:

본 공정은, 화합물 (3-6)의 t-부톡시카르보닐기의 탈보호 반응에 의해 화합물 (I-a)을 수득하는 공정이다.

t-부톡시카르보닐기의 탈보호 반응에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Second Edition" John Wiley & Sons(1991), P.327-330 등의 문헌에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 예를 들면, 디클로로메탄 등의 용매 중에서 트리플루오로아세트산과 화합물 (3-6)을 반응시켜, 화합물 (I-a)을 수득할 수 있다.

일반 제조법 3에서 수득되는 화합물 (I-a)을, 또한 C₁ _-6 알킬 할라이드 등의 대응되는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서 R¹ 및 R² 중 적어도 1개가 치환기군 α로부터 1 내지 3개의 선택되는 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 탄화수소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기인, 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 일반 제조법 3에서 수득되는 화합물 (I-a)을, 또한 C₁ _-6 알킬 할라이드 등의 대응되는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서 L이 식 -NR^LCO-(R^L은 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임)인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.

일반 제조법 3에서 사용되는 화합물 (3-4) 또는 (3-5)에 대신, 대응되는 설포닐 화합물 또는 할로겐화 설포닐 화합물을 사용하여, 식 (I)에서 L이 -NR^LSO₂-(R^L은 수소 원자임)인, 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 이 화합물에, 또한 C₁ _-6 알킬 할라이드 등의 대응되는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서 L이 식 -NR^LSO₂-(R^L은 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임)인, 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.

일반 제조법 3의 [공정 3-3]에서, 이하의 다른 방법 (1) 또는 (2)에 기재된 방법으로, 화합물 (3-3)과 화합물 (3-4)로부터 화합물 (3-6)을 제조할 수도 있다.

다른 방법 (1):

화합물 (3-4)을 혼성 산 무수물로 변환하고, 상기 혼성 산 무수물과 화합물 (3-3)를 반응시켜, 화합물 (3-6)을 수득할 수 있다. 혼성 산 무수물은 당업자가 공지의 수단에 의해 합성할 수 있지만, 예를 들면, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에 화합물 (3-4) 및 예를 들면, 클로로포름산에틸 등의 클로로포르메이트를 반응시킴으로 수행된다. 클로로포르메이트 및 염기는, 화합물 (3-4)에 대하여 1 당량 - 2 당량으로 사용한다. 반응 온도는 -30℃ 내지 실온이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.

혼성 산 무수물과 화합물 (3-3)를 축합시키는 공정은, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 혼성 산 무수물과 화합물 (3-3)를 반응시킴으로써 행해진다. 화합물 (3-3)는, 혼성 산 무수물에 대하여 1 당량 내지 과량으로 사용한다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 - 48시간이며, 바람직하게는 0.5 - 12시간이다. 반응 온도는 -20℃ 내지 50℃이며, 바람직하게는 -20℃으로부터 실온이다.

다른 방법(2):

화합물 (3-4)을 활성 에스테르로 변환한 후, 상기 활성 에스테르와 화합물 (3-3)를 반응시켜 화합물 (3-6)을 수득할 수 있다. 활성 에스테르를 수득하는 공정은, 예를 들면, 1,4-디옥산, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 예를 들면, DCC 등의 축합제 존재 하에, 화합물 (3-4) 및 활성 에스테르 합성 시약을 반응시킴으로써 행해진다. 활성 에스테르 합성 시약으로서는, 예를 들면, N-하이드록시숙신이미드 등을 들 수 있다. 활성 에스테르 합성 시약 및 축합제는 화합물 (3-4)에 대하여 1 당량 - 1.5 당량으로 사용한다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 - 48시간이며, 바람직하게는 0.5 - 24시간이다.

반응 온도는 -20℃ 내지 50℃이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.

활성 에스테르와 화합물 (3-3)를 축합시키는 공정은, 예를 들면, 디클로로메탄, 테트라하이드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등의 용매 중에서, 활성 에스테르와 화합물 (3-3)를 반응시킴으로써 행해진다. 화합물 (3-3)는, 활성 에스테르에 대하여 1 당량 내지 과량으로 사용한다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 - 48시간이며, 바람직하게는 0.5 - 24시간이다. 반응 온도는 -20℃ 내지 50℃이며, 바람직하게는 -20℃으로부터 실온이다.

이러한 아실화 반응은, 당업자에게 공지된 방법에 의해 화합물 (3-3)과 (3-5)로부터 화합물 (3-6)을 수득할 수 있다.

반응에 사용되는 염기로서는, 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘, 탄산칼륨, 디이소프로필 에틸아민 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다. 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 에테르, 톨루엔, 디클로로메탄 등을 들 수 있다.

4. 일반 제조법 4:

[화학식 11]

[상기 식에서, 환 A, R¹, R², R³, R⁴, R⁵, R⁶, X, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미임]

일반 제조법 4는, 화합물 (4-1)을 원료로 하여 공정 4-1에 의해, 본 발명에 따른 화합물의 합성 중간체인 일반식(3-1)의 화합물을 제조하는 방법이다.

화합물 (4-1)은, 시판되는 제품으로부터 일반 제조법 1, 일반 제조법 2, 일반 제조법 5 또는 이들을 조합함으로써 제조할 수 있고, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.

4-1. 공정 4-1:

본 공정은, 화합물 (4-1)의 니트로화 반응에 의해 화합물 (3-1)을 수득하는 공정이다. 본 니트로화 반응은, 당업자에게 공지된 방법에 의해 (4-1)로부터 (3-1)을 수득할 수 있다. 반응에 사용되는 니트로화제로서는, 예를 들면, 질산 칼륨/진한 황산, 발연 질산/무수 초산 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 -20℃ 내지 실온이다.

5. 일반 제조법 5:

[화학식 12]

[상기 식에서, Prt는 벤조일기, 아세틸기, 9-플루오렌메틸옥시카르보닐기(Fmoc기) 등의 보호기를 의미하며, 환 A, R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미임]

일반 제조법 5는, 화합물 (5-1)을 원료로 하여 [공정 5-1]에서 [공정 5-7]의 다단계 공정을 경유하는 본 발명에 따른 화합물 (I)의 합성 중간체인 화합물 (1-7)을 제조하는 방법이다.

화합물 (5-1)은, 시판되는 제품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있고, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.

5-1. 공정 5-1:

본 공정은, 화합물 (5-1)의 옥심화에 의해 화합물 (5-2)를 수득하는 공정이다. 본 공정의 반응은, 카르보닐 화합물의 옥심화 반응에 통상적으로 사용되는 조건, 예를 들면, Org. Lett. 9 (2007) 5, 753-756, Tetrahedron: Asymmetry 5 (1994) 6, 1018-1028 및 Tetrahedron 54 (1998) 22, 5869-5882 등에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다.

구체적으로는, 예를 들면, 화합물 (5-1)과 히드록실아민 또는 히드록실아민염(예를 들면, 히드록실아민 염산염이나 히드록실아민 황산염)을 염기 존재 하에 또는 염기 비존재 하에 반응시킴으로써 화합물 (5-2)를 수득할 수 있다.

본 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 에탄올, 메탄올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시 에탄, 디클로로메탄 등의 유기용매, 또는 이들 용매와 물의 혼합액을 들 수 있다. 사용 염기로는, 예를 들면, 아세트산 나트륨, 피리딘, 수산화 나트륨, 수산화 세슘, 수산화 바륨, 2,6-루티딘 등을 들 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분 - 24시간이며, 바람직하게는 5분 - 12시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -20℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도이다.

5-2. 공정 5-2:

본 공정은, 화합물 (5-2)를 니트릴 옥사이드 유도체로 변환한 후, 동일 분자내 올레핀 부위와 1,3-쌍극자 부가 환화 반응에 의해 화합물 (5-3)를 수득하는 공정이다. 본 공정에서의 반응은, 1,3-쌍극자 부가 환화 반응에 통상적으로 사용되는 조건, 예를 들면, Org. Lett. 9 (2007) 5, 753-756, Tetrahedron: Asymmetry 5 (1994) 6, 1018-1028 및 Tetrahedron 54 (1998) 22, 5869-5882 등의 문헌에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 옥심 화합물을 니트릴 옥사이드로 변환시키는 시약으로서는, N-클로로숙신이미드나 나트륨하이포클로라이트 등을 들 수 있다. 본 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 빙랭 온도 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.

또한, 본 반응을 염기의 공존하에 행함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 수득할 수도 있다. 이러한 염기로서는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산 세슘, 인산 칼륨, 또는 이들의 수용액, 및 트리에틸아민, 피리딘 등의 염기를 들 수 있다.

5-3. 공정 5-3:

본 공정은, 아릴리튬 시약(복소환을 포함함), 그리냐르 시약(복소환을 포함함)과 화합물 (5-3)의 부가 반응에 의해 화합물 (5-4)을 수득하는 공정이다.

본 공정에서, 반응은, 예를 들면, J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 5376-5383, Bull. Chem. Soc. Jpn., 66, 2730-2737 (1993) 및 SYNLETT. 2004, No. 8, pp 1409-1413 등에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다.

아릴리튬 시약(복소환을 포함함), 그리냐르 시약(복소환을 포함함)은, 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 할로겐화 아릴 화합물에 대하여, 시판 중인 유기금속 시약, 예를 들면, n-, sec-, 또는 tert-부틸리튬 등의 알킬리튬 시약, 브롬화 이소프로필 마그네슘 등의 그리냐르 시약 또는 금속 마그네슘을 사용하는, 할로겐-금속 교환을 수행함으로써, 대응되는 아릴(복소환을 포함함) 리튬 시약 또는 아릴(복소환을 포함함) 마그네슘 시약을 제조할 수 있다.

본 공정에 사용되는 용매는, 출발 원료, 사용하는 시약에 따라 다르고, 또한 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하며 반응 중에 항상 불활성인 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시 에탄, 벤젠, 톨루엔 등의 유기용매, 또는 그 혼합 용매이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.1 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.1 내지 12시간이다. 반응 온도는 출발 원료, 사용하는 시약 등에 따라 상이하지만, 부생성물의 형성을 최소화하기 위해 온도를 낮게, 예를 들면, -78℃ 등으로 유지하는 것이 바람직하다.

또한, 첨가제로서, 예를 들면, TMEDA(테트라메틸에틸렌디아민), HMPA(헥사메틸포스포르아미드) 또는 붕소 트리플루오라이드-디에틸에테르 컴플렉스(BF3·OEt2) 등의 루이스 산을 첨가함으로써, 수율의 향상이나 반응 시간의 단축 등에 양호한 결과를 달성할 수도 있다.

5-4. 공정 5-4:

본 공정은, 화합물 (5-4)에서 N-O 결합의 환원성 절단 반응을 수행하여, 화합물 (5-5)를 수득하는 공정이다.

N-O 결합의 환원성 절단 반응은, 예를 들면, 아연-아세트산, 수소-백금 산화물 등의 금속 촉매, 수소화 리튬 알루미늄 등을 사용한 조건으로 행할 수 있다. 아연-아세트산 등의 아연을 사용하는 반응은, 예를 들면, J. Org. Chem. 2003, 68, 1207-1215 and Org. Lett. 7 (2005) 25, 5741-5742 등에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 반응에 사용되는 산으로서는, 아세트산, 포름산, 염산 등을 들 수 있다. 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, THF, 물 등을 들 수 있다. 또한, 전술한 산을 용매로서 사용할 수도 있다. 반응 온도는 통상적으로 -20℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 빙랭 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다.

수소-백금 산화물 등의 금속 촉매를 사용하는 반응은, 예를 들면, Tetrahedron: Asymmetry 5 (1994) 6, 1019-1028 and Tetrahedron, Vol. 53, No. 16, pp 5752-5746, 1997 등에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 예를 들면, 메탄올 등의 용매 중에서, 백금 산화물을 촉매로서 사용하여 화합물 (5-4)에 수소 첨가 반응을 수행함으로써 화합물 (5-5)을 수득할 수 있다.

수소화 리튬 알루미늄을 사용하는 반응은, 예를 들면, Bull. Chem. Soc. Jpn., 66, 2730-2737 (1993) 등에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 예를 들면, 에테르 등의 용매 중에서, 화합물 (5-4)을 수소화 리튬 알루미늄을 이용하여 환원시킴으로써, 화합물 (5-5)을 수득할 수 있다.

5-5. 공정 5-5:

본 공정은, 화합물 (5-5)로부터 화합물 (5-6)을 수득하는 공정이며, 당업자에게 공지된 방법에 의해 화합물 (5-5)로부터 티오우레아 유도체(5-6)를 수득할 수 있다.

보호기가 벤조일기인 경우, 본 공정의 반응은, 디클로로메탄, 톨루엔 등의 용매 중에서, 화합물 (5-5)과 벤조일 이소티오시아네이트를 반응시킴으로써, 화합물 (5-6)을 수득할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, J. Org. Chem. 1994, 59, 1912-1917 등에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, THF 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 -20℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 빙랭 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다.

보호기가 9-플루오렌메틸옥시카르보닐기(Fmoc기)인 경우, 본 공정의 반응은, 디클로로메탄, 톨루엔 등의 용매 중에서 화합물 (5-5)과 플루오렌메틸옥시카르보닐이소티오시아네이트를 반응시킴으로써, 화합물 (5-6)을 수득할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, J. Org. Chem. 1998, 63, 196-200 등에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 디클로로메탄, 클로로포름, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 1,4-디옥산, THF 등을 들 수 있다. 반응 온도는 통상적으로 -20℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 빙랭 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분 내지 48시간이며, 바람직하게는 5분 내지 24시간이다.

5-6. 공정 5-6:

본 공정은, 화합물 (5-6)을 폐환하여 화합물 (5-7)을 수득하는 방법이다.

본 반응은, 화합물 (5-6)의 보호기를 선택함으로써, 여러가지 조건에서 폐환하여 화합물 (5-7)을 수득할 수 있다.

예를 들면, 보호기가 Fmoc기, 또는 벤조일기인 경우, 본 반응은, 예를 들면, 진한 염산 등의 산 존재 하 메탄올 등의 용매 중에서 화합물 (5-6)을 가열함으로써 화합물 (5-7)을 수득할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올, 물 등의 용매, 이들 혼합 용매 등을 들 수 있으며, 용매로서 산을 사용할 수도 있다. 이들 용매의 존재 하 또는 비존재 하에 적당한 산을 1 당량 내지 과량 적용하여, 반응을 행할 수 있다. 사용되는 산은 예를 들면, 진한 염산, 취화수소산, 황산, 트리플루오로아세트산, 메탄설폰산, 트리플루오로메탄설폰산 또는 이들 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 - 72시간이며, 바람직하게는 0.5 - 24시간이다. 반응 온도는 통상적으로 빙랭 온도 내지 용매의 환류 온도이다.

보호기가 Fmoc기, 또는 벤조일기인 경우, 다른 방법 1에 의해 피리딘 등의 염기 존재 하에 디클로로메탄 등의 용매 중에서 화합물 (5-6)과 트리플루오로메탄설폰산 무수물을 반응시킴으로써, 화합물 (5-7)을 수득할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, Chem Bio Chem. 2005, 6, 186-191 등에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 디클로로메탄, 1,2-디클로로에탄, THF, 1,2-디메톡시 에탄, 톨루엔 등의 용매, 이들 혼합 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매 중에 1 당량 내지 20 당량의 적정 염기를 사용하여 반응을 행할 수 있다. 사용하는 염기는, 예를 들면, 피리딘, 2,6-루티딘, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 이들 혼합물 등을 들 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 - 24시간이며, 바람직하게는 0.5 - 12시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -78℃ 내지 실온이다. 보호기가 벤조일기인 경우, 다른 방법 2에 의해, 디클로로메탄 등의 용매 중에서 화합물 (5-6)과 트리페닐포스핀, 4 브롬화 탄소(또는 브롬)를 반응시킴으로써, 화합물 (5-7)을 수득할 수 있다. 반응 조건은 당업자에게 공지된 1급 알코올의 브롬화 조건과 유사한 조건이다.

5-7. 공정 5-7:

본 공정은 화합물 (5-7)의 보호기를 탈보호하여 화합물 (1-7)을 수득하는 방법이며, 당업자에게 공지된 탈보호 조건으로 (1-7)을 수득할 수 있다.

예를 들면, 보호기가 Fmoc기인 경우, 아민 화합물의 보호기의 탈보호에 일반적으로 사용되는 조건(예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Potective Groups in Organic Chemistry, Third Edition" John Wiley & Sons, p.506-507, J. Org. Chem. 1998, 63, 196-200 등의 문헌에 기재된 조건)과 유사한 조건으로 (1-7)를 수득할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, 아세토니트릴 등의 용매 중에서 화합물 (5-7)과 과잉의 피롤리딘 등의 아민을 반응시킴으로써, 화합물 (1-7)을 수득할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 디클로로메탄, THF, 아세토니트릴 등의 용매를 들 수 있다. 이들 용매 존재 하에 적정 염기를 1 당량 내지 과량 적용하여 반응을 행할 수 있다. 사용되는 염기로는, 예를 들면, 피페리딘, 모르폴린, 피롤리딘, TBAF, DBU 등을 들 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 - 72시간이며, 바람직하게는 0.5 - 24시간이다. 반응 온도는, 통상적으로 빙랭 온도 내지 용매의 환류 온도이다.

또한, 첨가제로서, 예를 들면, 1-옥탄티올 등의 티올 화합물을 첨가함으로써, 수율 향상이나 반응 시간 단축 등의 양호한 결과를 도출할 수 있다.

보호기가 벤조일기인 경우, 본 반응은, 예를 들면, DBU 등의 염기 존재하에 메탄올 등의 용매 중에서 화합물 (5-7)을 가열함으로써 화합물 (1-7)을 수득할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, Synth. Commun. 32(2), 265-272(2002) 등에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 1-프로판올 등의 용매 등을 들 수 있다. 이들 용매 중에 1 당량 내지 20 당량의 적정 염기를 사용하여 반응을 행할 수 있다. 사용 염기로는, 예를 들면, DBU 등을 들 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 - 24시간이며, 바람직하게는 0.5 - 12시간이다. 반응 온도는 통상적으로 실온 내지 용매의 환류 온도이다.

일반 제조법 5에서 수득되는 화합물 (1-7)은, 또한 C₁ _-6 알킬할라이드 등의 대응되는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I-7)에서 아미노기의 적어도 1개의 수소 원자가 치환기군 α로부터 1 내지 3개의 선택되는 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 탄화수소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기인. 화합물을 수득할 수 있다.

6. 일반 제조법 6:

[화학식 13]

[상기 식에서, 환 A, R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y, Z, L, LV 및 환 B는 상기와 동일한 의미이며, Alk는 C₁ _-6 알킬기를 의미하며, R⁸은 수소 원자 또는 C₁ _-4 알킬기를 의미하며, L₁은 단일 결합 또는 C₁ _-4알킬기를 나타내되, 화합물 (6-6)에서 R⁸과 L₁의 탄소수의 합은 최대 4개임]

일반 제조법 6은, 화합물 (6-1)을 원료로 하여, [공정 6-1]에서 [공정 6-3]의 다단계 공정을 경유하는, 본 발명에 따른 일반식 (I)에서 L이 단일 결합, C_2-6 알케닐렌기, C₂ _-6 알키닐렌기이고, R¹ 및 R²가 수소 원자인, 화합물 (I-b)을 제조하는 방법이다.

화합물 (6-1)은, 시판되는 제품으로부터 상기 일반 제조법 1, 일반 제조법 5, 또는 일반 제조법 1과 일반 제조법 11을 조합함으로써 제조할 수 있고, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다. 또한, 화합물 (6-3), (6-4), (6-5) 및 (6-6)은 시판되는 제품을 그대로 사용할 수도 있고, 시판되는 제품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있고, 또한 실시예들 중에서 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.

6-1. 공정 6-1:

본 공정은, 화합물 (6-1)을 디-t-부톡시카르보닐화함으로써 화합물 (6-2)를 수득하는 공정이다. 본 반응은 아미드 화합물의 t-부톡시카르보닐화에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Potective Groups in Organic Chemistry, Third Edition" John Wiley & Sons, P.642-643에 기재된 조건, J. Org. Chem. 2005, 70, 2445-2454 등에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 예를 들면, THF 등의 용매 중에서 4-디메틸아미노피리딘을 염기로 사용하여 화합물 (6-1)과 디-tert-부틸 디카보네이트를 반응시킴으로써, 화합물 (6-2)를 수득할 수 있다. 본 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산, 1,2-디메톡시에탄, 디클로로메탄, DMF, 아세토니트릴 등의 유기용매, 또는 이들 혼합 용매를 들 수 있다. 사용 염기로는, 예를 들면, 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, DBU, 또는 이들 혼합물 등을 들 수 있다. 이들 염기는, (6-1)에 대하여, 촉매량 내지 과량으로 사용되며, 보다 바람직하게는 0.1 - 5 당량이다. 디-tert-부틸디카보네이트는, (6-1)에 대하여, 2 당량 내지 과량으로 사용되며, 보다 바람직하게는 2-10 당량으로 사용된다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 5분 - 24시간이며, 바람직하게는 5분 - 12시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -20℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 보다 바람직하게는 0℃ 내지 용매의 환류 온도이다.

6-2. 공정 6-2:

본 공정은, 화합물 (6-2)과 화합물 (6-3), (6-4), (6-5) 또는 (6-6)과의 전이 금속을 이용한 커플링 반응에 의해, 화합물 (6-7)을 수득하는 공정이다. 본 반응은, 전이 금속을 사용한 커플링 반응(예를 들면, 스즈키 커플링 반응, 스틸 커플링 반응, 소노가시라 반응, 헥크 반응 등)에서 통상적으로 사용되는 조건으로 반응을 행할 수 있다.

예를 들면, 스즈키 커플링 반응으로서 J. Org. Chem. 2007, 72, 7207-7213, J. Am. Chem. Soc. 2000, 122, 4020-4028, J. Org. Chem. 2007, 72, 5960-5967 등의 문헌을, 스틸 커플링 반응으로서 J. Am. Chem. Soc. 1990, 112, 3093-3100 등의 문헌을, 소노가시라 반응으로서 J. Org. Chem. 2007, 72, 8547-8550, J. Org. Chem. 2008, 73, 234-240 등의 문헌을, 헥크 반응으로서 J. Am. Chem. Soc. 2005, 127, 16900-16911 등의 문헌을 들 수 있다. 본 반응에 사용되는 유기 금속 촉매는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 디클로로비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(tert-부틸 포스핀)팔라듐(0), 아세트산 팔라듐(II), [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II) 등의 금속 촉매, 또는 이들 금속 촉매의 혼합물을 들 수 있다. 유기 금속 촉매의 사용량은 원료에 대하여 약 0.001 내지 0.5 당량이다. 화합물 (6-3), (6-4), (6-5) 또는 (6-6)의 사용량은, 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 화합물 (6-2)에 대하여 1 내지 5 당량이다. 본 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시 에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 들 수가 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 빙랭 온도 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는, 예를 들면, 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.

또한, 본 반응을 염기 또는 염의 공존 하에 행함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 수득할 수도 있다. 이러한 염기 또는 염은 특별히 한정은 되지 않지만, 바람직하게는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화 바륨, 탄산 세슘, 인산 칼륨, 불화 칼륨, 또는 이들의 수용액, 및 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 염화 리튬, 요오드화 구리(I) 등의 염기, 또는 염을 들 수 있다.

6-3. 공정 6-3:

본 공정은, 원료로서 화합물 (6-7)을 사용하고, 상기 제조 방법 (공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (I-b)을 합성하는 공정이다.

일반 제조법 6에서 수득되는 화합물 (I-b)을, 또한 C₁ _-6 알킬 할라이드 등의 대응되는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서 R¹ 및 R² 중 적어도 1개가 치환기군 α로부터 1 내지 3개의 선택되는 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 탄화수소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기인, 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.

7. 일반 제조법 7:

[화학식 14]

[상기 식에서, 환 A, 환 B, R³, R⁴, R⁵, R⁶, Z, Y, L 및 LV는 상기와 동일한 의미임]

일반 제조법 7은, 화합물 (7-1)을 원료로 하여 [공정 7-1]에서 [공정 7-2]의 공정을 경유하는, 본 발명에 따른 일반식 (I)에서 L이 단일 결합이고, R¹ 및 R²가 수소 원자인, 화합물 (I-b)을 제조하는 방법이다.

화합물 (7-1)은, 시판되는 제품으로부터 일반 제조법 1, 일반 제조법 5, 또는 일반 제조법 1과 일반 제조법 11을 조합함으로써 제조할 수 있고, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.

7-1. 공정 7-1:

본 공정은, 화합물 (7-1)의 벤질옥시카르보닐화에 의해 화합물 (7-2)를 수득하는 공정이다.

아미노 화합물의 벤질옥시카르보닐화(Z화)에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Potective Groups in Organic Chemistry, Third Edition" John Wiley & Sons, P.531-537 등의 문헌에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 예를 들면, 1,4-디옥산, 포화 탄산수소 나트륨 수용액의 혼합 용매 중에서, 화합물 (7-1)과 벤질클로로포메이트를 반응시킴으로써, 화합물 (7-2)를 수득할 수 있다.

7-2. 공정 7-2:

본 공정은, 원료로서 화합물 (7-2)를 사용하고, 상기 제조 방법의 (공정 6-2)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (I-b)을 합성하는 공정이다.

일반 제조법 7에서 수득되는 화합물 (I-b)을, 또한 C₁ _-6 알킬 할라이드 등의 대응되는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서 R¹ 및 R² 중 적어도 1개가 치환기군 α로부터 1 내지 3개의 선택되는 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 탄화수소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기인, 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.

8. 일반 제조법 8:

[화학식 15]

[상기 식에서, 환 A, 환 B, R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y, Z, L 및 LV는 상기와 동일한 의미임]

일반 제조법 8은, 화합물 (6-2)를 원료로 하여 [공정 8-1]에서 [공정 8-3]의 다단계 공정을 경유하는 본 발명에 따른 일반식 (I)에서 L이 단일 결합, R¹ 및 R²가 수소 원자인, 화합물 (I-b)을 제조하는 방법이다.

화합물 (6-2)은, 시판되는 제품으로부터 일반 제조법 6에 의해 제조할 수 있고, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다. 또한, 화합물 (8-2)은, 시판되는 제품을 그대로 사용할 수도 있고, 시판되는 제품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.

8-1. 공정 8-1:

본 공정은, 화합물 (6-2)의 전이 금속을 이용한 커플링 반응에 의해 화합물 (8-1)을 수득하는 공정이다.

본 공정에서 반응은 전이 금속을 사용한 커플링 반응에 통상적으로 사용되는 조건, 예를 들면, Org. Lett. 2007, Vol. 9, No. 4, 559-562, Bioorg. Med. Chem, 14(2006) 4944-4957 등에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, DMF 등의 용매 중에서 아세트산 칼륨, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드의 촉매 존재하, 화합물 (6-2) 및 비스(피나콜레이토)디보란을 가열 조건으로 반응시킴으로써, 화합물 (8-1)을 수득할 수 있다. 본 반응에 사용되는 유기 금속 촉매는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II),[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 비스(tert-부틸 포스핀)팔라듐(0), 아세트산 팔라듐(II), [1,3-비스(디페닐포스피노)프로판]니켈(II) 등의 금속 촉매를 들 수 있다. 유기 금속 촉매의 사용량은 원료에 대하여 약 0.001 내지 0.5 당량이다. 본 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시 에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴 등을 들 수가 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 빙랭 온도 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는, 예를 들면, 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 72시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.

또한, 본 반응을 염기의 공존하에 행함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 수득할 수도 있다. 이러한 염기로서는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는 아세트산 칼륨, 아세트산 나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산 세슘, 인산 칼륨, 불화 칼륨, 트리에틸아민, N,N-디이소프로필 에틸아민 등의 염기를 들 수 있다.

8-2. 공정 8-2:

본 공정은, 원료로서 화합물 (8-1)을 사용하고, 상기 제조 방법의 (공정 6-2)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (8-3)를 합성하는 공정이다.

8-3. 공정 8-3:

본 공정은, 원료로서 화합물 (8-3)를 사용하고, 상기 제조 방법의 (공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (I-b)을 합성하는 공정이다.

일반 제조법 8에서 수득되는 화합물 (I-b)을, 또한 C₁ _-6 알킬 할라이드 등의 대응되는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서 R¹ 및 R² 중 적어도 1개가 치환기군 α로부터 1 내지 3개의 선택되는 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 탄화수소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기인, 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.

9. 일반 제조법 9:

[화학식 16]

[상기 식 에서, 환 A, 환 B, R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미임]

일반 제조법 9는, 화합물 (8-1)을 원료로 하여 [공정 9-1]에서 [공정 9-4]의 다단계 공정을 경유하는 본 발명에 따른 일반식 (I)에서 L이-NHCO-, R¹ 및 R²가 수소 원자인, 화합물 (I-a)를 제조하는 방법이다.

화합물 (8-1)은, 시판되는 제품으로부터 일반 제조법 8로부터 제조할 수 있고, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.

9-1. 공정 9-1:

본 공정은, 구리 촉매 하에 화합물 (8-1)과 아지화 나트륨을 반응시켜 화합물 (9-1)을 수득하는 공정이다.

본 공정에서, 반응은, 예를 들면, Org. Lett. 2007, Vol. 9, No. 5, 761-764, Tetrahedron Lett.2007, 48, 3525-3529 등에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 메탄올 등의 용매를 사용하여, 아세트산 구리(II)의 촉매 존재 하에, 화합물 (8-1)과 아지화 나트륨을 실온에서 반응시킴으로써, 화합물 (9-1)을 수득할 수 있다. 본 반응에 사용되는 촉매는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 아세트산 구리(II), 황산 구리(II), 요오드화 구리(I), 염화 구리(I) 등의 금속 촉매를 들 수 있다. 촉매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 원료에 대하여 약 0.1 내지 0.5 당량이다. 본 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 메탄올, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시 에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디클로로메탄 등을 들 수 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 빙랭 온도 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는, 예를 들면, 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 100시간이며, 바람직하게는 1 내지 72시간이다. 또한, 본 반응을 산소 분위기 하에 행함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 수득할 수도 있다.

9-2. 공정 9-2:

본 공정은, 화합물 (9-1)의 아지드의 환원 반응에 의해 화합물 (9-2)를 수득하는 공정이다. 본 공정에서, 반응은, 예를 들면, J. Org. Chem. 2003, 68, 4693-4699 등에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 화합물 (9-1)을 메탄올 등의 용매에 용해하고, 나트륨보로하이드라이드와 반응시킴으로써, 화합물 (9-2)를 수득할 수 있다.

9-3. 공정 9-3:

본 공정은, 원료로서 화합물 (9-2)를 사용하고, 상기 제조 방법의 (공정 3-3)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (9-3)를 합성하는 공정이다.

9-4. 공정 9-4:

본 공정은, 원료로서 화합물 (9-3)를 사용하고, 상기 제조 방법의 (공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (I-a)을 합성하는 공정이다.

일반 제조법 9에서 수득되는 화합물 (I-a)을, 또한 C₁ _-6 알킬 할라이드 등의 대응되는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서 R¹ 및 R² 중 적어도 1개가 치환기군 α로부터 1 내지 3개의 선택되는 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 탄화수소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기인, 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 또한, 일반 제조법 9에서 수득되는 화합물 (I-a)을, 또한 C₁ _-6 알킬 할라이드 등의 대응되는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서 L이 식 -NR^LCO-(R^L은 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임)인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.

일반 제조법 9에 사용되는 화합물 (3-4) 또는 (3-5) 대신, 대응되는 설포닐 화합물 또는 할로겐화 설포닐 화합물을 사용하여, 식 (I)에서 L이 -NR^LSO₂-(R^L은 수소 원자임)인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다. 이 화합물에, 또한 C_1-6 알킬 할라이드 등의 대응되는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서 L이 식 -NR^LSO₂-(R^L은 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임)인 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.

10. 일반 제조법 10:

[화학식 17]

[화학식 18]

[화학식 19]

[상기 식에서,

환 A, 환 B, R³, R⁴, R⁵, R⁶, L 및 LV는 상기와 동일한 의미이고;

환 D는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_6-14 아릴기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-6원 헤테로아릴기를 의미하며,

R⁹는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_6-14 아릴기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기를 의미하며;

R¹⁰ 및 R¹¹은 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기이거나; 또는 R¹⁰ 및 R¹¹은 함께 산소 원자, 황 원자, 설폰 및 식 -N(R^M)-(R^M은 상기와 동일한 의미임)으로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기로 탄소 원자에서 치환될 수 있는 C₃ _-8 시클로알킬기를 형성할 수 있으며;

R¹²은, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_6-14 아릴기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기를 의미하며,

R¹³은, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_7-12 아르알킬기를 의미하며,

Prt2는 2,4-디메톡시벤질기나 벤질옥시카르보닐기 등의 아민기의 보호임]

일반 제조법 10은, 화합물 (10-1)을 원료로 하여 [공정 10-1]에서 [공정 10-6]의 각종 공정을 경유하는, 본 발명에 따른 일반식 (I)에, Z가 식 -NR^M-(R^M은 수소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기임)이며, R¹ 및 R²가 수소 원자인, 화합물 (I-m) - (I-q)를 제조하는 방법이다.

화합물 (10-1)은, 시판되는 제품으로부터 일반 제조법 5, 일반 제조법 6, 일반 제조법 8, 일반 제조법 9 또는 이들을 조합함으로써 제조할 수 있고, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.

10-1. 공정 10-1:

본 공정은, 화합물 (10-1)의 아미노기의 탈보호에 의해 화합물 (10-2)를 수득하는 공정이다.

아미노 화합물의 보호기의 탈보호에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Potective Groups in Organic Chemistry, Third Edition" John Wiley & Sons, P.494-572 등의 문헌에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다.

본 공정에 사용되는 아미노기의 보호기는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, Prt2가 2,4-디메톡시 벤질기인 경우, 본 공정은, 일반적으로 사용되는 조건(Tetrahedron Vol.47, No. 26, pp 4591-4602, 1991 등의 문헌에 기재된 조건)과 유사한 조건으로 반응을 행하여 화합물 (10-2)를 수득할 수 있다. 또한, 본 공정에서, Prt2가 2,4-디메톡시 벤질기인 경우, 2,4-디메톡시 벤질기의 탈보호 시에 1개의 Boc기를 동시에 탈보호할 수 있다. 본 공정에서, Prt2가 2,4-디메톡시 벤질기인 경우, 본 공정에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고, 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 1차 공정의 반응 용매로는 염화 메틸렌, 클로로포름 등을, 2차 공정의 반응 용매로는 메탄올 등을 들 수 있다. 본 공정의 반응 온도는 통상적으로 0℃ 내지 실온이다. 본 공정의 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 내지 24시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다. 또한, 예를 들면, Prt2가 벤질옥시카르보닐기인 경우에는, 알코올 등의 용매 중에서 팔라듐-탄소를 촉매로 사용하여 화합물 (10-1)을 수소 첨가함으로써 탈보호하여 화합물 (10-2)를 수득할 수 있다.

10-2. 공정 10-2:

본 공정은, 원료로서 화합물 (10-2)를 사용하고, 상기 제조 방법의 (공정 3-3) 및 (공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (I-m)을 합성하는 공정이다.

10-3. 공정 10-3:

본 공정은, 원료로서 화합물 (10-2)를 사용하고, 예를 들면, 보란, 수소화 붕소 착화물 등의 환원제에 의한 환원적 아민화 반응을 행한 후, (공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (I-n)을 합성하는 공정이다. 수소화 붕소 착화물을 사용한 환원적 아미노화 반응은, 예를 들면, J. Org. Chem. 1996, 61, 3849 등의 문헌에 기재된 방법을 들 수 있다. 수소화 붕소 착화물로서 예를 들면, 수소화 붕소 나트륨, 시안화 수소화 붕소 나트륨, 트리아세톡시 수소화 붕소 나트륨 등을 사용할 수 있다.

10-4. 공정 10-4:

본 공정은, 원료로서 화합물 (10-2)를 사용하고, 당업자에게 공지된 설포닐 염화물 유도체를 사용하는 아미노기의 설포닐화를 수행한 후, (공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (I-o)을 합성하는 공정이다.

10-5. 공정 10-5:

본 공정은, 원료로서 화합물 (10-2)를 사용하고, 화합물 (15-1) 또는 (15-2)의 커플링 반응을 행한 후, (공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (I-p)을 합성하는 공정이다. 본 공정의 제 1 공정에서는 전이 금속 착물 등을 사용하는 커플링, 또는 방향족 구핵치환(SNAr 반응) 등의 반응을 사용한다.

본 공정의 제1 공정에서의 반응은, 예를 들면, Org. Lett. 2007, Vol. 9, No. 5, 761-764, Org. Lett. 2003, Vol. 5, No. 23, 4397-4400 등에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 구체적으로는, 예를 들면, 디클로로메탄 등의 용매를 사용하여, 분자체 4 A와 아세트산 구리(II)의 촉매 존재 하에, 화합물 (10-2)과 화합물 (15-1)을 실온 - 50℃에서 반응시킬 수 있다.

본 반응에 사용되는 촉매는 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 아세트산 구리(II), 황산 구리(II), 요오드화 구리(I), 염화 구리(I) 등의 금속 촉매를 들 수가 있다. 촉매의 사용량은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 원료에 대하여 약 0.1 내지 0.5 당량이다. 본 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, 1-메틸-2-피롤리돈, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시 에탄, 1,4-디옥산, 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 디클로로메탄 등을 들 수가 있다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 빙랭 온도 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는, 예를 들면, 실온 내지 용매의 환류 온도이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 100시간이며, 바람직하게는 1 내지 72시간이다.

또한, 본 반응을 산소 분위기 하에 행함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 수득할 수도 있다.

본 공정의 제1 공정이 전이 금속 착물 등을 촉매로 하는 커플링인 경우, 화합물 (10-2)와, 할로겐화 아릴 유도체, 할로겐화 헤테로 아릴 유도체, 아릴옥시트리플루오로메탄설포네이트 유도체 또는 헤테로아릴옥시트리플루오로메탄설포네이트 유도체인 화합물 (15-2)를 사용하고, 통상적으로 사용되는 조건과 유사한 조건(예를 들면, Org. Lett. 2002, Vol. 4, No. 4, 581 등의 문헌에 기재된 조건)으로 반응을 행할 수 있다. 본 공정에 사용되는 할로겐화 아릴 유도체, 할로겐화 헤테로 아릴 유도체, 아릴옥시트리플루오로메탄설포네이트 유도체, 또는 헤테로아릴옥시트리플루오로메탄설포네이트 유도체는 시판되는 제품을 그대로 사용할 수도 있고, 시판되는 제품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있다. 본 공정에 사용되는 전이 금속 착물로서는, 예를 들면, 디클로로 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), 트리스(디벤질리덴아세톤)팔라듐(0), 구리-디올 리간드 착물 등을 들 수 있다. 또한, 본 반응은 양호한 결과(반응 온도의 저하, 반응 시간 단축 또는 수율 향상 등)를 수득하기 위하여, 포스포러스 리간드(바람직하게는 트리페닐포스핀, 트리-o-톨릴포스핀, 트리-tert-부틸포스핀, 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센 등)를 첨가할 수도 있다. 본 공정의 반응에서, 전이 금속 착물로서 팔라듐 착물을를 사용하는 경우, 질소 또는 아르곤 분위기 하에서 행하는 것이 바람직하다. 본 공정에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 전이 금속 착물로서 팔라듐 착물을 사용하는 경우에는, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 1,4-디옥산, 톨루엔, 크실렌 등을 사용할 수 있으며, 또한, 구리-디올 착물을 사용하는 경우에는, 2-프로판올 등을 사용할 수 있다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 실온 내지 용매 환류 온도이다. 본 공정의 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 내지 72시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.

본 공정의 제1 공정이 방향족 구핵치환(SNAr 반응)인 경우, 화합물 (10-2)과, 할로겐화 아릴 유도체, 할로겐화 헤테로 아릴 유도체, 아릴옥시트리플루오로메탄설포네이트 유도체 또는 헤테로아릴옥시트리플루오로메탄설포네이트 유도체인 화합물 (15-2)를 사용하고, 염기 공존 하에, 통상적으로 사용되는 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 본 공정에 사용되는 할로겐화 아릴 유도체, 할로겐화 헤테로 아릴 유도체, 아릴옥시트리플루오로메탄설포네이트 유도체, 또는 헤테로아릴옥시트리플루오로메탄설포네이트 유도체는 시판되는 제품을 그대로 사용할 수도 있고, 시판되는 제품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수도 있다. 본 공정에 사용되는 방향족 구핵치환(SNAr 반응)은, 일반적으로 사용되는 조건(예를 들면, Org. Prep. Proced. int. 39(2007) 4, 399-402, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(2005) 9, 2409-2413, Bioorg. Med. Chem. Lett. 15(2005) 3, 719-723 등의 문헌에 기재된 방법)와 유사한 조건으로 행할 수 있다. 본 공정에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, N,N-디메틸포름아미드, N-메틸-2-피롤리돈, 디메틸설폭사이드, 아세토니트릴 등을 사용할 수 있다. 본 공정에 사용되는 염기는 특별히 한정되지 않지만, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수소화나트륨, 불화 테트라부틸암모늄 등을 들 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 불화 테트라부틸암모늄을 사용한다. 본 공정의 반응 온도는, 통상 실온 내지 용매 환류 온도이다. 본 공정의 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 내지 24시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 12시간이다.

10-6. 공정 10-6:

본 공정은, 원료로서 화합물 (10-2)를 사용하고, 아미노 화합물의 N-알킬화 반응을 행한 후, (공정 3-4)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (I-q)를 합성하는 공정이다.

본 반응의 제1 공정은, 아미노 화합물의 N-알킬화 반응에 통상적으로 사용되는 조건(예를 들면, J. Med. Chem. 2002, 45, 3794-3804, J. Med. Chem. 2000, 43, 3809-3812등에 기재된 조건)과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다.

따라서, 수득되는, 일반식 (I)에서 R¹ 및 R²가 수소 원자인, 화합물 (I-m) - (I-q)를, 또한 C₁ _-6 알킬 할라이드 등의 대응되는 할로겐화 화합물 등과 반응시킴으로써, 식 (I)에서 R¹ 및 R² 중 적어도 1개가 치환기군 α로부터 1 내지 3개의 선택되는 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 탄화수소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기인, 본 발명의 화합물을 수득할 수 있다.

11. 일반 제조법 11:

[화학식 20]

[상기 식 에서, 환 A, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁷, Y 및 Z는 상기와 동일한 의미임]

일반 제조법 11은, 화합물 (1-3)를 원료로 하여 [공정 11-1]로부터 [공정 11-2]의 공정을 경유하는 본 발명에 따른 화합물 (I)의 합성 중간체인 화합물 (I-4)를 제조하는 방법이다.

화합물 (1-3)는, 시판되는 제품으로부터 일반 제조법 1에 의해 제조할 수 있고, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.

11-1. 공정 11-1:

본 공정은, 화합물 (1-3)를 알칼리 가수분해에 의해 화합물 (11-1)을 수득하는 공정이다.

예를 들면, J. Med. Chem., 33(9), 2621-2629(1990)에 기재된 반응 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다.

구체적으로는, 예를 들면, 화합물 (1-3)의 용액에, 예를 들면, 수산화 나트륨 등의 염기를 첨가하여, 수 시간 내지 1일간 교반한 후, 예를 들면, 구연산 용액 등의 산으로 처리함으로써, 화합물 (11-1)을 수득할 수 있다.

반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 테트라하이드로푸란, 1,4-디옥산 등을 들 수 있다. 사용 염기는 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 리튬 등이 바람직하다. 염기의 사용량은, 화합물 (1-3)에 대하여 1 내지 과량이며, 바람직하게는 1 내지 20 당량이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 1에서 24시간이며, 바람직하게는 1에서 6시간이다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 실온 내지 용매의 환류 온도이다.

11-2. 공정 11-2:

본 공정은, 화합물 (11-1)을 환원 반응에 투입하여 (1-4)를 수득하는 공정이다.

화합물 (11-1)을 혼합 산 무수물으로 변환한 후, 상기 혼합 산 무수물과 나트륨보로하이드라이드를 반응시켜 화합물 (1-4)을 수득할 수 있다. 혼합 산 무수물은, 당업자에게 공지된 방법으로 합성할 수 있지만, 예를 들면, 트리에틸아민 등의 염기 존재 하에, 화합물 (11-1) 및 예를 들면, 클로로포름산에틸 등의 클로로포름산에스테르류를 반응시킴으로써, 행해진다. 클로로포름산에스테르류 및 염기는, 화합물 (11-1)에 대하여 1 당량 - 2 당량으로 사용된다. 반응 온도는 -30℃ 내지 실온이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다.

혼합 산 무수물과 나트륨보로하이드라이드 등의 환원제를 반응시키는 공정은, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 1,2-디메톡시 에탄 등의 용매 중, 또는 이들 용매와 물의 혼합 용액 중에서 반응시킴으로써 행해진다. 나트륨보로하이드라이드 등의 환원제는 혼합 산 무수물에 대하여 1 당량 내지 과량으로 사용된다.

반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 - 48시간이며, 바람직하게는 0.5 - 24시간이다. 반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -20℃ 내지 실온이다. 반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 바람직하게는, 예를 들면, 테트라하이드로푸란, 에테르 등을 들 수 있다.

12. 일반 제조법 12:

[화학식 21]

[화학식 22]

[화학식 23]

[화학식 24]

[상기 식에서, Prt₃는 1급 수산기의 보호기를 의미하며, R¹⁴은 C₁ _-6 알킬기이거나, 또는 2개의 R¹⁴이 함께 환을 형성할 수도 있으며, R¹⁵은 C₁ _-6 알킬기를 의미하며, Y, R³, R⁴, R⁵, R⁶ 및 LV는 상기와 동일한 의미임]

일반 제조법 12는, 화합물 (12-1), (12-5), (12-7) 및 (12-9)을 원료로 하여 [공정 12-1]에서 [공정 12-8]의 각종 공정을 경유하는 본 발명에 따른 화합물 (I)의 합성 중간체인 화합물 (12-4)을 제조하는 방법이다.

화합물 (12-1), (12-2), (12-5), (12-7), (12-9), (12-10)은, 시판되는 제품을 그대로 사용할 수 있고, 시판되는 제품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.

12-1. 공정 12-1:

본 공정은, 화합물 (12-1)과 화합물 (12-2)의 반응에 의해, 화합물 (12-3)를 수득하는 공정이다.

본 반응은, 알코올 화합물의 O-알킬화 반응에 통상적으로 사용되는 조건(예를 들면, Tetrahedron Lett. 46(2005) 45, 7751-7755 등에 기재된 조건)과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, 화합물 (12-1)의 THF 용액 중에 수소화나트륨 등의 염기를 첨가하여, 알콕사이드를 제조한 후, 화합물 (12-2)과 반응시켜, 화합물 (12-3)를 수득할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, THF, DMF, 디메틸설폭사이드 등의 용매를 들 수 있다. 이들 용매 존재하에서 적정 염기를 1 당량 내지 3 당량 적용시켜 반응을 행할 수 있다. 사용 염기로는 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화 칼륨, t-부톡시칼륨 등을 들 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 - 72시간이며, 바람직하게는 0.5 - 12시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -20℃ 내지 100℃이다.

또한, 본 반응에 테트라부틸암모늄 요오드화물 등의 염을 가함으로써 수율 향상 등의 보다 바람직한 결과를 수득할 수도 있다.

12-2. 공정 12-2:

본 공정은, 알코올 화합물 (12-3)을 산화 반응시켜, 알데히드 화합물 (12-4)을 수득하는 공정이다. 당업자에게 공지된 방법에 의해, 알코올 화합물로부터 알데히드 화합물을 수득할 수 있다.

반응에 사용되는 공지의 산화 방법으로서는, 예를 들면, Swan 산화, Corey-Kim 산화, Moffatt 산화, PCC 산화, PDC 산화, Dess-Martin 산화, SO₃-피리딘 산화, TEMPO 산화 등을 들 수 있다.

반응에 사용되는 용매는, 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 디메틸설폭사이드, 테트라하이드로푸란, 톨루엔, 디클로로메탄, 클로로포름 등을 들 수 있다.

반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 -78℃ 내지 용매의 환류 온도이며, 바람직하게는 -78℃ 내지 실온이다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 내지 48시간이며, 바람직하게는 0.5 내지 24시간이다.

12-3. 공정 12-3:

본 공정은, 원료로서 화합물 (12-5)을 사용하고, 상기 제조 방법의 (공정 12-1)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (12-6)을 합성하는 공정이다.

12-4. 공정 12-4:

본 공정은, 화합물 (12-6)의 수산기 보호기의 탈보호에 의해 화합물 (12-3)를 수득하는 공정이다. 본 공정에 사용되는 수산기의 보호기는 특별히 한정되지 않는다.

본 반응은, 알코올 보호기의 탈보호에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition" John Wiley & Sons, P.17-245 등의 문헌에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다.

12-5. 공정 12-5:

본 공정은, 원료로서 화합물 (12-7)을 사용하고, 상기 제조 방법의 (공정 12-1)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (12-8)을 합성하는 공정이다.

12-6. 공정 12-6:

본 공정은, 화합물 (12-8)의 아세탈 기의 탈보호에 의해 화합물 (12-4)을 수득하는 공정이다.

본 반응은, 알데히드기의 탈보호에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Potective Groups in Organic Chemistry, Third Edition" John Wiley & Sons, P.293-329 등의 문헌에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다.

12-7. 공정 12-7:

본 공정은, 화합물 (12-9)과 화합물 (12-10)의 반응에 의해, 화합물 (12-11)을 수득하는 공정이다.

본 반응은, 알코올 화합물의 O-알킬화 반응에 통상적으로 사용되는 조건(예를 들면, J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 3143-3155 등에 기재된 조건)과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, 화합물 (12-9)의 THF 용액 중에 수소화나트륨 등의 염기를 첨가하여, 알콕사이드를 제조한 후, 화합물 (12-10)과 반응시켜 화합물 (12-11)을 수득할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, THF, DMF, 디메틸설폭사이드 등의 용매를 들 수 있다. 이들 용매 존재하에서 적정 염기를 1 당량 내지 3 당량으로 적용하여 반응을 행할 수 있다. 사용 염기로는, 예를 들면, 수소화나트륨, 수소화 칼륨, t-부톡시칼륨 등을 들 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 - 72시간이며, 바람직하게는 0.5 - 12시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -20℃ 내지 100℃이다.

12-8. 공정 12-8:

본 공정은, 원료로서 화합물 (12-11)을 사용하고, 상기 제조 방법의 (공정 1-3) 또는 (공정 11-1 및 2)에 기재된 방법을 이용함으로써, 화합물 (12-3)를 합성하는 공정이다.

13. 일반 제조법 13:

[화학식 25]

[상기 식에서, R¹⁴은 C₁ _-6 알킬기 또는 2개의 R¹⁴이 함께 1,3-디옥솔란, 1,3-디옥산 등의 환을 형성할 수 있으며, Prt₂는, 2,4-디메톡시 벤질기 등의 보호기를 의미하며, R³, R⁴, R⁵, R⁶, Y 및 LV는 상기와 동일한 의미임]

일반 제조법 13은, 화합물 (13-1)을 원료로 하여 [공정 13-1]에서 [공정 13-3]의 공정을 경유하는 본 발명에 따른 화합물 (I)의 합성 중간체인 화합물 (13-5)을 제조하는 방법이다.

화합물 (13-1), (13-3)는, 시판되는 제품을 그대로 사용할 수 있고, 시판되는 제품으로부터 당업자에게 공지된 방법으로 제조할 수 있고, 또한 실시예들 중 제조예에 기재된 방법을 이용하여 제조할 수도 있다.

13-1. 공정 13-1:

본 공정은, 화합물 (13-1)의 아미노기의 보호에 의해 화합물 (13-2)를 수득하는 공정이다.

본 반응은, 아미노기의 보호에 일반적으로 사용되는 조건, 예를 들면, T. W. Green and P. G. M. Wuts, "Potective Groups in Organic Chemistry, Third Edition" John Wiley & Sons, P.494-572, J. Med. Chem. 2007, 50, 5493-5508 등의 문헌에 기재된 조건과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다.

13-2. 공정 13-2:

본 공정은, 화합물 (13-2)과 화합물 (13-3)의 N-알킬화 반응에 의해, 화합물 (13-4)을 수득하는 공정이다.

본 반응은, 화합물 (13-2)의 N-알킬화 반응에 통상적으로 사용되는 조건(예를 들면, J. Med. Chem. 2007, 50, 5493-5508등에 기재된 조건)과 유사한 조건으로 반응을 행할 수 있다. 본 반응은, 예를 들면, 화합물 (13-2)의 톨루엔 용액 중에 분말 상태의 수산화 나트륨 등의 염기를 가한 후, 화합물 (13-3)과 반응시켜, 화합물 (13-4)을 수득할 수 있다. 반응에 사용되는 용매는 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면, 톨루엔, THF, DMF, 디메틸설폭사이드 등의 용매를 들 수 있다. 이들 용매 중에 적정 염기를 1 당량 내지 5 당량으로 적용하여 반응을 행할 수 있다. 사용 염기로는, 예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수소화나트륨, 수소화 칼륨, t-부톡시칼륨 등을 들 수 있다. 반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상적으로 0.5 - 72시간이며, 바람직하게는 0.5 - 24시간이다. 반응 온도는 통상적으로 -20℃ 내지 100℃이다.

13-3. 공정 13-3:

본 공정은, 화합물 (13-4)의 아세탈기의 탈보호에 의해 화합물 (13-5)를 수득하는 공정이다.

따라서, 수득되는 본 발명의 식 (I)의 화합물은, 필요에 따라 통상적인 방법에 의해, 의약적으로 허용되는 염으로 변환할 수 있다. 그 제조법은, 유기 합성 화학 분야에서 통상적으로 사용되는 방법 등을 적절하게 조합하여 행할 수 있다. 구체적으로는, 본 발명에 따른 화합물의 유리형의 용액을 산 용액으로 중화 적정하는 방법등을 들 수 있다. 또한, 필요에 따라 그 자체로 주지된 용매화물 형성 반응을 실시함으로써 본 발명의 식 (I)의 화합물을 용매화물로 변환시킬 수 있다.

본 발명에 따른 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체 또는 그 의약적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물은, 극히 우수한 Aβ 생산 억제 작용 또는 BACE1 저해 작용을 가지고, Aβ로 인한 알츠하이머형 치매로 대표되는 신경퇴행성 질환의 치료제로서 매우 유용하다.

본 발명에 따른 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체 또는 그 의약적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물은, 통상적인 방법에 의해 제제화가 가능하며, 바람직한 제형으로는, 예를 들면, 정제, 필름 정제 또는 당의정 등의 코팅 정제, 세립제, 과립제, 산제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제, 좌제, 주사제, 연고제, 점안제, 점비제, 점이제, 습포제, 로션제 등을 들 수 있다.

이들 정제, 캡슐제, 과립제, 산제 등의 고형 제제는, 일반적으로 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 100 중량%의 유효 성분인 본 발명에 따른 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체 또는 그 의약적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물을 포함할 수 있다.

제재화에는, 일반적으로 의약품 제제의 원료로서 사용되는 성분을 배합하고, 예를 들면, 통상적으로 사용되는 부형제, 붕괴제, 결합제, 활택제, 착색제, 교정제(corrective)를 첨가하고, 필요에 따라 안정화제, 유화제, 흡수 촉진제, 계면활성제, pH 조절제, 방부제, 항산화제 등을 첨가하여 통상적인 방법에 의해 제제화를 행한다. 이들 성분으로는, 콩기름, 소의 지방 및 합성 글리세라이드 등의 동물 및 식물성 오일; 유동 파라핀, 스쿠알렌, 고형 파라핀 등의 탄화수소; 옥틸도데실 미리스테이트, 이소프로필 미리스테이트 등의 에스테르 오일; 세토스테아릴 알코올, 베헤닐 알코올 등의 고급 알코올; 실리콘 수지; 실리콘 오일; 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르, 소르비탄 지방산 에스테르, 글리세롤 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 경화 캐스터 오일, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 코폴리머 등의 계면활성제; 하이드록시에틸셀룰로오스, 폴리아크릴산, 카르복시비닐 폴리머, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐 피롤리돈, 메틸 셀룰로오스 등의 수용성 폴리머; 에탄올, 이소프로판올 등의 저급 알코올; 글리세롤, 프로필렌글리콜, 디프로필렌 글리콜, 소르비톨 등의 다가 알코올; 글루코스, 자당 등의 당; 무수 규산, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 알루미늄 실리케이트 등의 무기 분말; 및 정제수 등을 들 수 있다. 사용되는 부형제의 예로는, 유당, 옥수수 전분, 사카로스, 글루코스, 만니톨, 소르비톨, 결정 셀룰로오스 및 이산화규소 등이 있으며, 결합제의 예로는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 에테르, 메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스, 아라비아검, 트라간트, 젤라틴, 셀락(shellac), 하이드록시 프로필 메틸셀룰로오스, 하이드록시 프로필 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리프로필렌 글리콜-폴리옥시 에틸렌 블록 코폴리머 및 메글루민 등이 있으며, 붕괴제의 예로는, 전분, 한천, 젤라틴 분말, 결정 셀룰로오스, 탄산칼슘, 중탄산 나트륨, 구연산 칼슘, 덱스트린, 펙틴 및 카복시메틸 셀룰로오스 칼슘 등이 있으며, 활택제의 예로는, 스테아린산 마그네슘, 탈크, 폴리에틸렌 글리콜, 실리카 및 경화 식물성 오일 등이 있으며, 착색제의 예로는 의약품으로의 첨가가 허가된 것을 들 수 있으며, 교정제의 예로는, 코코아 분말, 멘톨, 박하뇌, 엠파슴(empasm), 박하유, 장뇌 및 계피 분말이 있다. 물론, 이들 첨가제 성분으로만 한정되는 것은 아님은 자명하다.

예컨대, 경구 제제는 유효 성분인, 본 발명에 따른 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체 또는 그것의 의약적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물과, 부형제, 또는 필요에 따라, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 교정제 등을 첨가한 후, 통상적인 방법에 의해, 산제, 세립제, 과립제, 정제, 코팅 정제, 캡슐제 등으로 제형화하므로써, 제조한다. 정제 또는 과립제의 경우에는, 당 코팅하거나, 그외 필요에 따라, 적절하게 코팅할 수도 있다.

예컨대, 시럽제나 주사용 제제 등의 경우에는, pH 조절제, 용해제(solubilizer), 등장화제 등과, 필요에 따라, 용해 보조제(solubilizing agent), 안정화제 등을 첨가하여, 통상적인 방법에 의해 조제한다. 주사제는 미리 조제된 용액이거나, 또는 분말 자체 또는 적합한 첨가물을 가한 적으로 사용시에 용해하는 형태일 수 있다. 주사제는, 통상 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 100 중량%의 유효 성분을 포함할 수 있다. 또한, 경구 투여를 위한 현탁제 또는 시럽제 등의 액제는 통상적으로 0.01 내지 100 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 100 중량%로 유효 성분을 포함할 수 있다.

예컨대, 외용제의 경우, 특별히 제법은 한정되지 않으며, 통상적인 방법으로 제조할 수 있다. 사용하는 베이스 물질(base material)로서, 의약품, 의약외품(quasi drug), 화장품 등에 통상적으로 사용되는 다양한 원료를 사용할 수 있으며, 예컨대 동물 및 식물성 오일, 미네랄 오일, 에스테르 오일, 왁스류, 고급 알코올, 지방산, 실리콘 오일, 계면활성제, 인지질, 알코올, 다가 알코올, 수용성 폴리머, 점토 미네랄 및 정제수 등의 원료를 들 수 있으며, 필요에 따라, pH 조절제, 항산화제, 킬레이트제, 방부방미제, 착색료, 향료 등을 첨가할 수 있다. 또한, 필요에 따라, 분화 유도 작용을 가지는 성분, 혈류 촉진제, 살균제, 소염제, 세포 활력제, 비타민, 아미노산, 보습제 및 각질 용해제 등의 성분들을 배합할 수도 있다.

본 발명에 따른 축합 아미노 디하이드로티아진 유도체 또는 그 의약적으로 허용되는 염 또는 이들의 용매화물의 투여량은, 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태, 염의 종류, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 상이하지만, 통상적으로 성인의 경우에는 1일 당 경구 투여로 약 30 ㎍ 내지 10 g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 5 g, 보다 바람직하게는 100 ㎍ 내지 1 g을, 주사 투여로는 약 30 ㎍ 내지 1 g, 바람직하게는 100 ㎍ 내지 500 mg, 보다 바람직하게는 100 ㎍ 내지 300 mg을 각각 1회 또는 수회로 나누어 투여한다.

본 발명의 화합물은 생활성의 저분자 화합물에서 표적 단백질을 포착하기 위한 화학 프로브로 변환시킬 수 있다. 즉, 본 발명의 화합물은, 상기 화합물의 활성 발현에 필몇 방울인 구조 모이어티를 제외한 모이어티에, J. Mass Spectrum. Soc. Jpn. Vol. 51, No. 5, 2003, p492-498 또는 WO 2007/139149 등에 기재된 방법으로, 표지기, 링커 등을 도입함으로써, 친화성 크로마토그래피 프로브, 광친화성 프로브 등로 변환시킬 수 있다.

화학 프로브에 사용되는 표지기, 링커 등은 예컨대, 하기 (1) 내지 (5)로 이루어진 군에 나타낸 그룹들을 들 수 있다.

(1) 광친화성 표지기(예, 벤조일기, 벤조페논기, 아지도기, 카르보닐아지도기, 디아지리딘기, 에논기, 디아조기 및 니트로기) 및 화학 친화기(예, 알파-탄소 원자에서 할로겐 원자로 치환된 케톤기, 카바모일기, 에스테르기, 알킬티오기, α,β-불포화 케톤 및 에스테르와 같은 Michael 어셉터, 및 옥시란기) 등의 단백질 표지기,

(2) -S-S-, -O-Si-O-, 단당류 (예, 글루코스기 및 갈락토스기) 및 이당류(예, 락토스) 등의 절단가능한 링커와, 효소 반응으로 절단가능한 올리고펩타이드 링커,

(3) 바이오틴 및 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피오닐 등의 피싱 테그기(fishing tag group),

(4) ¹²⁵I, ³²P, ³H 및 ¹⁴C 등의 방사성 표지기; 플루오레세인, 로다민, 단실, 움벨리페론, 7-니트로푸라자닐 및 3-(4,4-디플루오로-5,7-디메틸-4H-3a,4a-디아자-4-보라-s-인다센-3-일)프로피오닐 등의 형광 표지기; 루시페린 및 루미놀 등의 화학발광기; 및 란타노이드 금속 이온 및 라듐 이온 등의 중금속 이온과 같은 검출가능한 마커, 또는

(5) 유리 비드, 유리 베드(bed), 마이크로타이터 플레이트, 아가로스 비드, 아가로스 베드, 폴리스티렌 비드, 폴리스티렌 베드, 나일론 비드 및 나일론 베드 등의, 고상 담체와 결합시키는 기 등.

상기의 (1) 내지 (5)로 이루어진 군으로부터 선택되는 표지기 등을 상기 문헌에 기재된 방법 등에 준하여 본 발명의 화합물에 도입하여 제조되는 프로브는, 새로운 약물 타겟 탐색 등에 유용한 표지 단백질의 동정을 위한 화학 프로브로서 사용할 수 있다.

이하, 본 발명을 실시예, 제조예 및 시험예를 들어 보다 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 이들로 한정되는 것은 아니다. 또한, 실시예에서 사용되는 약어는 당업자에게 주지된 관용적인 약어이며, 몇가지 약어를 이하에 나타낸다.

THF: 테트라하이드로푸란

DMF: N,N-디메틸포름아미드

TFA: 트리플루오로아세트산

EDC·HCl: 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필) 카르보디이미드 염산염

pTLC: 분취용 박층 크로마토그래피

LC-MS: 액체 크로마토그래피-질량스펙트로메트리

PyBOP: 벤조트리아졸-1-일옥시트리스(피롤리디노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트

Pd2DBA3: 트리스(디벤질리덴아세톤)디파라듐

Pd(t-Bu3P)2: 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐

프로톤 핵자기 공명 스펙트럼에서 화학적 시프트는, 테트라메틸실란에 대한 δ 단위(ppm)로 기록하고, 커플링 상수는 헤르츠(Hz)로 기록한다. 패턴은, s; 싱글렛, d; 더블렛, t; 트리플렛, br; 넓음(broad)으로 나타낸다.

키랄 화합물의 분취를 위해 사용한 분취용 컬럼(2 cm x 5 cm), CHIRALPAK^TMAD-H, CHIRALPAK^TM IA, CHIRALPAK^TM IB 및 CHIRALCEL^TM OJ-H는 모두 다이셀 화학공업 주식회사 제품을 사용하였다.

이하의 실시예 및 제조예에서 "실온"은 통상 약 10℃ 내지 약 35℃를 나타낸다. %는 특별히 명시된 경우를 제외하고는 중량%이다.

제조예 1

(-)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

[화학식 26]

(1) 3- 부테닐옥시아세트알데히드 옥심의 합성

3-부테닐옥시아세트알데히드(17.8 g; J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1999, 3143-3155)의 에탄올(200 ml) 용액에 황산 히드록실 아민(20.5 g), 아세트산 나트륨(12.8 g) 및 물(20 ml)을 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 물을 가하였다. 잉여의 에탄올을 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(6.20 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.36 (m, 2H), 3.53 (dt, J = 6.6, 8.4 Hz, 2H), 4.10 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 5.10 (m, 2H), 5.82 (m, 1H), 6.91 (t, J = 3.6 Hz, 0.5H), 7.50 (t, J = 5.6 Hz, 0.5H).

(2) 3,3a,4,5- 테트라하이드로 -7H- 피라노[3,4-c]이속사졸의 합성

3-부테닐옥시아세트알데히드 옥심(5.30 g)의 디클로로메탄(530 ml) 용액에, 빙랭 하에 5% 하이포아염소산 나트륨 수용액(122 ml)을 적하하였다. 동일 온도에서 2시간 교반한 후, 티오 황산 나트륨을 가하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 조합하여 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(4.15 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.79 (ddd, J = 4.4, 12.4, 24.4 Hz, 1H), 2.17 (dd, J = 6.4, 13.2 Hz, 1H), 3.40 (ddd, J = 6.4, 11.2, 22.0 Hz, 1H), 3.50 (dt, J = 2.0, 12.4 Hz, 1H), 3.80 (dd, J = 8.0, 11.6 Hz, 1H), 4.06 (dd, 4.4, 12.8 Hz, 1H), 4.12 (dd, J = 1.2, 13.6 Hz, 1H), 4.63 (dd, J = 8.4, 10.4 Hz, 1H), 4.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H)

(3) (±)-(3 aR *,7 aS *)-7a-(2- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로피라노 [3,4-c] 이속사졸의 합성

2-브로모 플루오로벤젠(1.85 g)을 톨루엔(30 ml)에 용해하고, 테트라하이드로푸란(10 ml)을 가하였다. -78℃에서 n-부틸 리튬(2.73 M; 3.68 ml)을 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반하여, 2-플루오로페닐 리튬을 제조하였다. 3,3a,4,5-테트라하이드로-7H-피라노[3,4-c]이속사졸(630 mg)의 톨루엔(70 ml) 용액에, -78℃에서 3불화 붕소 에테르 착물(1.26 ml)을 가하였다. 동일 온도에서 10분간 교반한 후, 상기에서 제조한 2-플루오로페닐 리튬을 반응 혼합액에 캐뉼러를 통해 가하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 염화 암모늄 수용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 돌린 후, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(1.26 g)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z 224 [M⁺+H].

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.83 (m, 2H), 3.09 (m, 1H), 3.64 (m, 1H), 3.68 (ddt, J = 1.2, 3.2, 11.6 Hz, 1H), 3.73 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (d, J = 12.8 Hz, 1H) 4.04 (m, 1H), 4.10 (dd, J = 1.6, 12.4 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 7.04 (ddd, J = 1.2, 8.0, 12.4 Hz, 1H), 7.16 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.93 (dt, J = 1.6, 8.4 Hz, 1H).

(4) (±)-[(3S*,4R*)-3-아미노-3-(2- 플루오로페닐)테트라하이드로피란 -4-일]메탄올의 합성

(±)-(3aR*,7aS*)-7a-(2-플루오로페닐) 헥사하이드로피라노[3,4-c]이속사졸(3.95 g)의 아세트산(78.4 ml) 용액에 아연(11.6 g)를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사에 빙랭한 0.5N 수산화 나트륨 수용액을 가하였다. 수층을 아세트산 에틸 및 아세트산 에틸-테트라하이드로푸란 혼합 용액으로 추출하였다. 유기층을 조합하여, 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(3.45 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.61 (m, 1H), 2.28 (m, 2H), 3.35 (dd, J = 2.8, 11.6 Hz, 2H), 3.55 (dd, J = 1.6, 11.6 Hz, 1H), 3.63 (m, 1H), 4.16 (m, 2H), 7.06 (ddd, J = 1.2, 8.0, 12.8 Hz, 1H), 7.20 (dt, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.31 (m, 1H), 7.64 (dt, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H)

(5) (±)-9H- 플루오렌 -9-일메틸({[(3S*,4R*)-3-(2- 플루오로페닐 )-4-( 하이드록시메틸 ) 테트라하이드로 -2H-피란-3-일]아미노} 카르보노티오일 ) 카르바민산의 합성

(±)-[(3S*,4R*)-3-아미노-3-(2-플루오로페닐)테트라하이드로피란-4-일]메탄올(683 mg)의 디클로로메탄(20 ml) 용액에 플루오레닐메틸옥시카르보닐이소티오시아네이트(938 mg)를 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 실온 이하에서 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(1.57 g)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z 529 [M⁺+Na].

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.67 (m, 1H), 1.93 (m, 2H), 3.65 (m, 4H), 4.13 (m, 2H), 4.27 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.55 (m, 2H), 7.02 (dd, J = 4.4, 12.8 Hz, 1H), 7.16 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.28 (m, 1H), 7.35 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.58 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.59 (m, 1H), 7.79 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 10.67 (s, 1H).

(6) (±)-(4R*,4 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2- 일아민의 합성

(±)-9H-플루오렌-9-일메틸({[(3S*,4R*)-3-(2-플루오로페닐)-4-(하이드록시메틸)테트라하이드로-2H-피란-3-일]아미노}카르보노티오일)카르바민산(8.00 g)의 메탄올(200 ml) 용액에, 진한 염산(3.00 ml)을 첨가하여, 3시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사에 아세토니트릴(200 ml)을 첨가하고, 피페리딘(40 ml)을 수조 하에 적하하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제해 조생성물을 얻었다. 얻어진 조생성물을, 또한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(3.96 g)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z 267 [M⁺+H].

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.43 (d, J = 17.0 Hz, 1H), 2.12 (m, 1H), 2.61 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 2.91 (m, 1H), 2.96 (dd, J = 4.5, 15.5 Hz, 1H), 3.68 (t, J = 15.5 Hz, 1H), 3.76 (d, J = 14.0 Hz, 1H), 4.09 (m, 2H), 4.58 (brs, 2H), 7.03 (dd, J = 10.0, 16.0 Hz, 1H), 7.12 (t, J = 10.0 Hz, 1H), 7.25 (m, 1H), 7.36 (dt, J = 2.5, 10.0 Hz, 1H).

(7) (±)-[(4R*,4 aS *)-8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

제조예 1-(6)에서 수득한, (±)-(4R*,4aS*)-8a-(2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민(3.96 g)을, 진한 황산(20 ml)에 용해하고, 얼음조에서 발연 질산(비중 1.53; 731 ㎕)을 적하하였다. 동일 온도에서 2시간 교반한 후, 반응 혼합물을 조심스럽게 얼음에 부었다. 수층을 탄산수소 나트륨 수용액 및 수산화 나트륨 수용액으로 중화하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 증류 제거하여, 잔사를 얻었다. 잔사에 테트라하이드로푸란(200 ml)을 가한 후, 트리에틸아민(10.3 ml) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(4.85 g)를 차례로 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(5.30 g)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z 412 [M⁺+H].

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.53 (s, 9H), 1.55 (m, 1H), 2.21 (m, 1H), 2.62 (dd, J = 3.2, 12.8 Hz, 1H), 2.85 (dd, J = 2.8, 13.2 Hz, 1H), 3.00 (m, 1H), 3.67 (dt, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 3.74 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.97 (dd, J = 2.4, 11.6 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 7.25 (m, 1H), 8.22 (m, 2H).

(8) (±)-[(4R*,4 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

제조예 1-(7)에서 수득한, (±)-[(4R*,4aS*)-8a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]카르바민산 tert-부틸 에스테르(5.30 g)의 에탄올(132 ml) 용액에 포화 염화 암모늄 수용액(13.2 ml)을 가하였다. 이 반응액에 철 가루(5.76 g)를 첨가하여, 30분간 가열 환류하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 불용물을 셀라이트로 여과하였다. 여과액을 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(4.56 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.53 (s, 9H), 1.53 (m, 1H), 2.23 (m, 1H), 2.54 (dd, J = 2.4, 12.4 Hz, 1H), 2.98 (dd, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 3.03 (m, 1H), 3.66 (m, 2H), 4.07 (dd, J = 1.6, 12.4 Hz, 1H), 4.12 (m, 1H), 6.57 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 8.8, 12.4 Hz, 1H).

(9) (-)-[(4R*,4 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,8,8a- 헥사 하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

제조예 1-(8)에서 수득한, (±)-[(4R*,4aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하 이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]카르바민산 tert-부틸 에스테르(100 mg)를 CHIRALPAK^TM AD-H(이동상; 헥산: 에탄올 = 8.5: 1.5, 유속: 20 ml/분)으로 정제하고, 체류 시간 20.9-27.8 분의 분획을 모아, 표기 화합물을 얻었다. 동일한 조작을 반복 실시하여, 원료(1.00 g)로부터 표기 화합물(405 mg; >99%ee)을 수득하였다.

제조예 2

5- 플루오로메톡시피라진 -2-카르복시산의 합성

[화학식 27]

(1) 메틸 -5- 플루오로메톡시피라진 -2-카르복실레이트 의 합성

메틸-5-하이드록시피라진-2-카르복실레이트(130 mg)의 N,N-디메틸포름아미드(2.0 mL) 용액에, 톨루엔-4-설폰산 플루오로메틸 에스테르(Journal of Labelled Compounds & Radiopharmaceuticals, 46(6), 555-566; 2003)(344 mg) 및 탄산 세슘(824 mg)을 가하였다. 반응액을 70℃에서 5시간 30분간 교반한 후, 실온으로 냉각하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(18.0 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 4.03 (s, 3H), 6.14 (d, J = 51.2 Hz, 2H), 8.42 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 8.94 (d, J = 1.2 Hz, 1H).

(2) 5- 플루오로메톡시피라진 -2-카르복시산의 합성

제조예 15-(1)에서 수득한 메틸-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복실레이트(18.0 mg)의 테트라하이드로푸란(1.0 mL) 용액에 포타슘 트리메틸실라놀에이트(18.6 mg)를 가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에 물 및 아세트산 에틸을 첨가하여 분리하였다. 수층에 1 M 염산을 첨가하여 산성으로 조정한 후, 아세트산 에틸에 의해 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축함으로써, 표기 화합물의 조생성물(10.2 mg)을 수득하였다. 이 화합물은 또한 정제하지 않고 다음 반응에 사용하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 6.16 (d, J = 50.8 Hz, 2H), 8.34 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J = 1.4 Hz, 1H).

제조예 3

5- 시아노피리딘 -2-카르복시산의 합성

[화학식 28]

(1) 5- 시아노피리딘 -2-카르복시산 메틸의 합성

메틸-5-브로모피리딘-2-카르복실레이트(2.8 g)와 시안화 구리(3.6 g)의 NMP(30 ml) 혼합액을 170℃에서 1.5시간 가열 교반하였다. 반응액에 실온에서, 물을 첨가하여, 불용물을 여과로 제거하였다. 여과액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 포화 식염수로 세정한 후, 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 얻어진 조생성물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(920 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 4.06 (s, 3H), 8.16 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 2.0 Hz, 1H).

(2) 5- 시아노피리딘 -2-카르복시산의 합성

제조예 3-(1)의 화합물 (920 mg)과 5 N 수산화 나트륨 수용액(2.26 ml)의 에탄올(30 ml) 용액을 실온에서 10분간 교반하였다. 반응액에 실온에서, 5N 염산(5.2 ml)을 첨가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 추출액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하여 표기 화합물(800 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, DMSOd₆) δ (ppm): 8.18 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.51 (dd, J = 2.0, 8.0 Hz, 1H), 9.12-9.18 (m, 1H).

제조예 4

5- 디플루오로메톡시피라진 -2-카르복시산의 합성

[화학식 29]

(1) 메틸 -5- 디플루오로메톡시피라진 -2- 카르복실레이트의 합성

메틸-5-하이드록시피라진-2-카르복실레이트(3.3 g)의 DMF(42.8 ml) 용액에 탄산칼륨(8.82 g) 및 클로로디플루오로 아세트산 나트륨(6.53 g)을 가하였다. 반응액을 100℃에서 30분간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 물을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 탄산수소 나트륨 수용액 및 포화 식염수로 세정하고 후, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(928 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 4.04 (s, 3H), 7.49 (t, J = 71.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 8.92 (d, J = 0.8 Hz, 1H).

(2) 5- 디플루오로메톡시피라진 -2-카르복시산의 합성

제조예 4-(1)에서 수득한 화합물(250 mg)의 THF(4.60 ml) 용액에 물(1.54 ml) 및 5N 수산화 나트륨 수용액(492 ml)을 가하였다. 반응액을 실온에서 5분간 교반한 후, 2N 염산 수용액을 첨가하여 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거 후, 용매를 감압하 농축하고, 표기 화합물(200 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 7.51 (t, J = 71.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.04 (d, J = 1.2 Hz, 1H).

제조예 5

(-)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 트리플루오로메톡시페닐 )-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

[화학식 30]

제조예 5에서는 제조예 1-(2)에서 수득한 화합물을 출발 원료로 사용한다.

제조예 5-(1) 및 (2)는 제조예 1-(3) 및 (4)에 준하여 합성하였다.

(3) 1- 벤조일 -3-[(3S*,4R*)-4- 하이드록시메틸 -3-(2- 트리플루오로메톡시페 닐) 테트라하이드로피란 -3-일] 티오우레아의 합성

전 공정에서 얻어진 화합물(1.26 g)의 디클로로메탄(32.3 ml) 용액에, 실온에서, 벤조일이소티오시아네이트(642 ㎕)를 첨가하여 2시간 30분간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(1.67 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.29-1.34 (m, 1H), 1.65-1.80 (m, 2H), 3.57-3.91 (m, 4H), 4.14-4.27 (m, 2H), 7.20-7.30 (m, 3H), 7.32-7.38 (m, 1H), 7.50-7.57 (m, 2H), 7.61-7.67 (m, 1H), 7.86-7.92 (m, 1H), 8.92 (brs, 1H).

(4) N-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(2- 트리플루오로메톡시페닐 )-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 벤즈아미드의 합성

전 공정에서 얻은 화합물(1.67 g)의 메탄올(25 ml) 용액에, 진한 염산(635 ㎕)을 첨가하여, 90℃에서 2시간 10분 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 회복시킨 후, 감압하 농축하였다. 잔사에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과하고, 여과액을 감압하 농축하여, 표기 화합물(1.65 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.53-1.68 (m, 1H), 2.22-2.35 (m, 1H), 2.62-2.71 (m, 1H), 2.91-2.99 (m, 1H), 3.19-3.29 (m, 1H), 3.62-3.78 (m, 2H), 4.07-4.21 (m, 2H), 7.28-7.36 (m, 2H), 7.38-7.47 (m, 3H), 7.48-7.57 (m, 2H), 8.21-8.27 (m, 2H).

(5) (4 aR *,8aS*)-8a-(2- 트리플루오로메톡시페닐 )-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이 드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2- 일아민의 합성

전 공정에서 얻은 화합물(1.65 g)의 메탄올(100 ml) 용액에, DBU(1.28 ml)를 첨가하여, 80℃에서 8시간 10분 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 회복시키고, 감압하 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(870 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.40-1.50 (m, 1H), 2.02-2.16 (m, 1H), 2.61-2.70 (m, 1H), 2.87-3.01 (m, 2H), 3.60-3.75 (m, 2H), 4.03-4.15 (m, 2H), 4.51 (brs, 2H), 7.21-7.34 (m, 3H), 7.48-7.52 (m, 1H).

제조예 5-(6), (7) 및 (8)는 제조예 1-(7) 및 (8)에 준하여 합성하였다.

(9) (-)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 트리플루오로메톡시페닐 )-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

전 공정에서 얻은 화합물(12 mg)을 CHIRALPAK™ AD-H(이동상; 헥산: 에탄올 = 8: 2, 유속 10 ml/분)으로 정제하고, 체류 시간 15 내지 20 분의 분획을 모아, 표기 화합물을 얻었다. 이 조작을 반복하여, 라세미체 240 mg으로부터 표기 화합물(112 mg; >99%ee)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.53 (s, 9H), 1.54-1.60 (m, 1H), 2.13-2.27 (m, 1H), 2.51-2.60 (m, 1H), 2.90-2.96 (m, 1H), 3.03-3.12 (m, 1H), 3.58-3.67 (m, 2H), 3.80 (brs, 2H), 4.05-4.17 (m, 2H), 6.60 (dd, J = 8.8, 2.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.06-7.11 (m, 1H).

제조예 6

(-)-[(4 aR*, 6S*,8aS*)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥 사하이 드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테 르의 합성

[화학식 31]

(1) 4-(2,2- 디에톡시에톡시 )-1- 펜텐의 합성

4-펜텐-2-올(1.8 ml)의 디메틸포름아미드(40 ml) 용액에, 0℃에서 60%수소화나트륨(916 mg)을 첨가하여, 30분간 교반하였다. 실온으로 승온시켜, 반응액에 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈(2.99 ml)을 첨가하여 5시간 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(1.95 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.15 (d, J = 5.6 Hz, 3H), 1.22 (t, J = 6.8 Hz, 6H), 2.13-2.23 (m, 1H), 2.28-2.38 (m, 1H), 3.43-3.64 (m, 5H), 3.66-3.76 (m, 2H), 4.59 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 5.01-5.10 (m, 2H), 5.76-5.88 (m, 1H).

(2) (1- 메틸 -3- 부테닐옥시 )아세트알데히드 옥심의 합성

전 공정에서 얻은 화합물(5.81 g)을 실온에서 포름산(30 ml)과 물(10 ml)의 혼합 용액에 용해시켜, 6시간 교반하였다. 반응액에, 황산 히드록실아민(4.42 g) 및 아세트산 나트륨(4.41 g)을 첨가하여, 실온에서 14시간 교반하였다. 반응액에 염화 나트륨 포화 수용액을 첨가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 브린으로 세정하고 후, 감압하 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(2.95 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.17 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 2.15-2.25 (m, 1H), 2.28-2.39 (m, 1H), 3.47-3.60 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 1H), 4.30-4.44 (m, 1H), 5.04-5.14 (m, 2H), 5.74-5.88 (m, 1H), 7.45-7.52 (m, 2H).

제조예 6-(3), (4), (5)는 제조예 1-(2), (3), (4)에 준하여 합성하였다.

제조예 6-(6), (7), (8)는 제조예 5-(3), (4), (5)에 준하여 합성하였다.

제조예 6-(9), (10), (11)는 제조예 1-(7), (8)에 준하여 합성하였다.

(12) (-)-[(4 aR *,6S*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert-부틸 에스테르의 합성

전 공정에서 얻은 화합물(27 mg)을 CHIRALPAK™ AD-H(이동상; 헥산:에탄올 = 7:3, 유속 10 ml/분)로 정제하고, 체류 시간 16 내지 19 분의 분획을 모아, 표기 화합물을 얻었다. 이 조작을 반복하여, 라세미체 540 mg으로부터 표기 화합물(228 mg; >99%ee)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.28 (d, J = 6.0 Hz, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.55-1.61 (m, 1H), 1.80-1.93 (m, 1H), 2.47-2.55 (m, 1H), 2.93-3.01 (m, 1H), 3.02-3.11 (m, 1H), 3.59-3.82 (m, 4H), 4.11-4.18 (m, 1H), 6.54-6.62 (m, 2H), 6.81-6.89 (m, 1H).

제조예 7

(-)-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

[화학식 32]

(1) (R)-1- 메톡시 -4- 펜텐 -2-올의 합성

요오드화 구리(630 mg)를 테트라하이드로푸란(200 ml)에 현탁하고, -78℃에서, 1.38 M 비닐 마그네슘 클로라이드 테트라하이드로푸란 용액(32.3 ml)을 첨가하여, 10분간 교반하였다. 동일 온도에서, 반응액에 (R)-(-) 글리시딜 메틸 에테르(2 ml)를 첨가하여, -78℃에서 2시간 25분, 0℃에서 25분간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 암모늄 수용액을 가하였다. 헥산-아세트산 에틸(1:1)의 혼합 용액, 아세트산 에틸, 디에틸 에테르의 순서로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하여, 표기 화합물(2.60 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.21-2.30 (m, 3H), 3.29 (dd, J = 9.6, 7.7 Hz, 1H), 3.39 (s, 3H), 3.43 (dd, J = 9.6, 3.1 Hz, 1H), 3.81-3.90 (m, 1H), 5.09-5.18 (m, 2H), 5.78-5.91 (m, 1H).

제조예 7-(2), (3)는 제조예 6-(1), (2)에 준하여 합성하였다.

제조예 7-(4), (5), (6)는 제조예 1-(2), (3), (4)에 준하여 합성하였다.

제조예 7-(7), (8), (9)는 제조예 5-(3), (4), (5)에 준하여 합성하였다.

제조예 7-(10), (11), (12)는 제조예 1-(7), (8)에 준하여 합성하였다.

(12) (-)-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.48-1.57 (m, 1H), 1.53 (s, 9H), 1.82-1.96 (m, 1H), 2.49-2.56 (m, 1H), 2.96-3.03 (m, 1H), 3.04-3.13 (m, 1H), 3.37-3.43 (m, 1H), 3.41 (s, 3H), 3.50-3.58 (m, 1H), 3.65 (brs, 2H), 3.70-3.77 (m, 1H), 3.82-3.91 (m, 1H) 4.13-4.20 (m, 1H), 6.54-6.61 (m, 2H), 6.82-6.89 (m, 1H).

제조예 8

[(4 aS ,5S,8 aS )-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5- 플루오로 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테 르의 합성

[화학식 33]

(1) (R)-1-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 )-3- 부텐 -2-올의 합성

질소 분위기 하, 트리메틸설포늄 요오드화물(32.4 g)의 테트라하이드로푸란(400 mL)의 현탁액에, -20℃에서, n-부틸 리튬(58.2 mL, 2.64 M 헥산 용액)을 적하하였다. 반응액을 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에, 동일 온도에서 tert-부틸 디메틸실릴(R)-(-)-글리시딜 에테르(10 g)를 적하하였다. 반응액을 서서히 실온까지 승온하면서, 3시간 교반하였다. 반응액에, 염화 암모늄 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 2회 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(9.6 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.08 (s, 6H), 0.91 (s, 9H), 2.56 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 7.6, 10.0 Hz, 1H), 3.66 (dd, J = 4.0, 10.0 Hz, 1H), 4.14-4.20 (m, 1H), 5.19 (ddd, J = 1.6, 1.6, 10.8 Hz, 1H), 5.35 (ddd, J = 1.6, 1.6, 17.6 Hz, 1H), 5.81 (ddd, J = 6.0, 10.4, 17.6 Hz, 1H).

(2) tert -부틸-(R)-2- 메톡시메톡시 -3- 부테닐옥시 ) 디메틸실란의 합성

제조예 8-(1)에서 수득한 화합물(9.6 g), N,N-디이소프로필 에틸아민(41.4 mL)의 디클로로메탄(200 mL) 용액에, 빙랭 하에, 클로로메틸 메틸 에테르(9.03 mL)를 적하하였다. 반응액을 실온으로 승온시키고, 14시간 교반하였다. 반응액에, 염화 나트륨 포화 수용액을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(11.3 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 0.07 (s, 6H), 0.89 (s, 9H), 3.39 (s, 3H), 3.60-3.70 (m, 2H), 4.09-4.14 (m, 1H), 4.64-4.72 (m, 2H), 5.27 (ddd, J = 1.2, 2.0, 10.8 Hz, 1H), 5.30 (ddd, J = 1.2, 2.0, 17.2 Hz, 1H), 5.74 (ddd, J = 6.8, 10.4, 17.6 Hz, 1H).

(3) (R)-2- 메톡시메톡시 -3- 부텐 -1-올의 합성

제조예 8-(2)에서 수득한 화합물(11.3 g)의 테트라하이드로푸란(220 mL) 용액에, 테트라 부틸 암모늄 플루오로화물(55 mL, 1 M 테트라하이드로푸란 용액)을 첨가하여, 실온에서 2시간 교반하였다. 반응액에, 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 수층에 아세트산 에틸을 첨가하여, 재차 유기층을 분배하였다. 모은 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(4.15 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.37-2.41 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.58-3.64 (m, 2H), 4.11-4.15 (m, 1H), 4.65-4.4.75 (m, 2H), 5.27-5.34 (m, 2H), 5.75 (ddd, J = 6.4, 10.0, 17.2 Hz, 1H).

(4) (R)-2- 메톡시메톡시 -3- 부테닐옥시 )아세트산 에틸 에스테르의 합성

제조예 8-(3)에서 수득한 화합물(4.15 g)의 1-메틸-2-피롤리디논(60 mL) 용액에, 빙랭 하에, 수소화나트륨(2.5 g)을 가하였다. 반응액을 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에, 브로모 아세트산 에틸(10.4 mL)을 적하하였다. 반응액을 실온으로 승온시켜, 동일 온도에서 5시간 교반하였다. 반응액에, 포화 염화 암모늄 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 이어서, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(4.77 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 1.24-1.31 (m, 3H), 3.39 (s, 3H), 3.59-3.69 (m, 2H), 4.10-4.22 (m, 4H), 4.23-4.32 (m, 1H), 4.64-4.74 (m, 2H), 5.28 (ddd, J = 1.2, 1.2, 9.6 Hz, 1H), 5.35 (ddd, J = 1.6, 1.6, 16.8 Hz, 1H), 5.78 (ddd, J = 6.8, 10.4, 17.2 Hz, 1H).

(5) 2-((R)-2- 메톡시메톡시 -3- 부테닐옥시 )에탄올의 합성

질소 분위기 하, 제조예 8-(4)에서 수득한 화합물(4.77 g)의 테트라하이드로푸란(100 mL) 용액에, 수소화 리튬 알루미늄(826 mg)을 가하였다. 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에 메탄올을 적하하고, 이어서 물을 적하하였다. 반응 혼합물 중의 불용물을 셀라이트 상에서 여과하여 분리하고, 아세트산 에틸로 세정하였다. 여과액에 염화 나트륨 포화 수용액을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(2.13 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.38 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.40 (s, 3H), 3.56-3.67 (m, 4H), 3.72-3.76 (m, 2H), 4.26 (q, J = 6.0 Hz, 1H), 4.63-4.74 (m, 2H), 5.26-5.36 (m, 2H), 5.76 (ddd, J = 6.8, 10.4, 15.6 Hz, 1H).

(6) ((R)-2- 메톡시메톡시 -3- 부테닐옥시)아세트알데히드 옥심의 합성

질소 분위기 하, 옥살릴클로라이드(633 ㎕)의 디클로로메탄(25 mL) 용액에, -78℃에서, 디메틸설폭사이드(605 ㎕)의 디클로로메탄(1 mL) 용액을 적하하였다. 반응액을 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 반응액에, 동일 온도에서, 제조예 8-(5)에서 수득한 화합물(1 g)의 디클로로메탄(4 mL) 용액을 적하하였다. 동일 온도에서, 반응액을 45분간 교반하였다. 반응액에 트리에틸아민(3.81 mL)을 첨가하여, 실온으로 승온시켰다. 반응액을 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액에, 포화 염화 암모늄 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고, 잔사에 에탄올(20 mL)과 물(5 mL)을 가하였다. 반응액에, 아세트산 나트륨(1.12 g)과 히드록실 아민 황산 염(1.12 g)을 첨가하여, 실온에서 13시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸과 염화 나트륨 포화 수용액을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(900 mg)을 수득하였다.

-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 3.39 (s, 1.5H), 3.40 (s, 1.5H), 3.54-3.58 (m, 2H), 4.14-4.16 (m, 1H), 4.22-4.29 (m, 1H), 4.40-4.41 (m, 1H), 4.62-4.74 (m, 2H), 5.26-5.37 (m, 2H), 5.71-5.81 (m, 1H), 6.93 (t, J = 4.0 Hz, 0.5H), 7.51 (t, J = 5.6 Hz, 0.5H).

(7) - (9) [(3S,4R, 5R)-3-아미노-3-(2- 플루오로페닐 )-5- 메톡시메톡시테트라하이드로피란 -4-일]메탄올의 합성

제조예 1에 준하여, 제조예 8-(6)에서 수득한 화합물(900 mg)로부터 표기 화합물(1 g)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z286[M⁺+H].

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (ppm): 2.15-2.19 (m, 1H), 3.30-3.42 (m, 6H), 3.75 (dd, J = 3.2, 12.0 Hz, 1H), 4.13-4.20 (m, 2H), 4.30 (dd, J = 5.6, 10.8 Hz, 1H), 4.69-4.82 (m, 2H), 7.07 (ddd, J = 1.6, 8.4, 12.8 Hz, 1H), 7.20-7.24 (m, 1H), 7.29-7.35 (m, 1H), 7.60-7.65 (m, 1H).

(10) 1- 벤조일 -3-[(3S,4R,5R)-3-(2- 플루오로페닐 )-4- 하이드록시메틸 -5-메톡시메톡시테트라하이드로피란-3-일] 티오우레아의 합성

제조예 8-(9)에서 수득한 화합물(1 g)의 디클로로메탄(25 mL) 용액에, 벤조일이소시아네이트(667 mg)를 첨가하여, 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(1.45 g)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z471[M⁺+Na].

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ (pm): 2.30-2.50 (brm, 1H), 3.0-3.2 (brm, 1H), 3.38-3.48 (m, 1H), 3.45 (s, 3H), 3.60-4.05 (m, 3H), 4.20-4.34 (m, 2H), 4.77 (s, 2H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.15-7.20 (m, 1H), 7.28-7.35 (m, 1H), 7.49-7.54 (m, 3H), 7.60-7.65 (m, 1H), 7.86-7.90 (m, 2H), 8.92 (s, 1H), 11.7 (s, 1H).

(11) N-[(4 aS ,5R,8 aR )-8a-(2- 플루오로페닐 )-5- 하이드록시 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 벤즈아미드의 합성

제조예 8-(10)에서 수득한 화합물(1.45 g)의 메탄올(20 mL) 용액에, 진한 염산(2 mL)을 첨가하여, 1시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 회복시키고, 감압 농축하였다. 잔사에 아세트산 에틸과 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(895 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z387[M⁺+H].

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.82(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 2.97-3.02(m, 1H), 3.26-3.34(m, 2H), 3.72(d, J=12.0Hz, 1H), 3.87(dd, J=4.8, 6.8Hz, 1H), 4.09-4.16(m, 2H), 7.08-7.14(m, 1H), 7.17-7.21(m, 1H), 7.32-7.39(m, 2H), 7.42-7.46(m, 2H), 7.49-7.54(m, 1H), 8.15-8.18(m, 2H).

(12) N-[(4 aS ,5S,8 aS )-5- 플루오로 -8a-(2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 벤즈아미드의 합성

제조예 8-(11)에서 수득한 화합물(895 mg)의 디클로로메탄(25 mL) 용액에, 빙랭 하에, [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오로화물(892 ㎕)을 적하하였다. 반응액을 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액에, 탄산수소 나트륨 수용액과 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(255 mg)을 수득하였다. 회수한 원료(335 mg)를 재차, 상기와 동일한 반응을 행하여, 표기 화합물(120 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z389[M⁺+H].

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 2.88(dd, J=3.2, 13.2Hz, 1H), 3.12-3.25(m, 2H), 3.56-3.62(m, 1H), 3.74-3.78(m, 1H), 4.18(d, J=12.0Hz, 1H), 4.32(dd, J=5.2, 10.8Hz, 1H), 4.96-5.16(m, 1H), 7.10-7.16(m, 1H), 7.19-7.23(m, 1H), 7.34-7.47(m, 4H), 7.50-7.55(m, 1H), 8.14-8.24(m, 2H).

(13) (4 aS ,5S,8 aS )-5- 플루오로 -8a-(2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2- 일아민의 합성

제조예 8-(12)에서 수득한 화합물(370 mg)의 메탄올(13 mL) 용액에, 1,8-지아자비시클로[5,4,0]-7-운데센(312 ㎕)을 첨가하여, 8시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 회복시키고, 감압하 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(262 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z285[M⁺+H].

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 2.81(dd, J=3.6, 12.4Hz, 1H), 2.95-3.02(m, 1H), 3.11-3.15(m, 1H), 3.49-3.56(m, 1H), 3.69-3.84(m, 1H), 4.08-4.12(m, 1H), 4.25(dd, J=5.6, 10.8Hz, 1H), 4.50-4.65(brm, 2H), 4.80-4.98(m, 1H), 7.05(ddd, J=1.2, 8.0, 12.8Hz, 1H), 7.12-7.17(m, 1H), 7.27-7.34(m, 2H).

(14) - (15) [(4 aS ,5S,8 aS )-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5- 플루오로 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

제조예 1에 준하여, 제조예 8-(13)에서 수득한 화합물(262 mg)로부터, 표기 화합물(195 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z400[M⁺+H].

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.52(s, 9 H), 2.82-2.87(m, 1H), 3.02-3.10(m, 2H), 3.53(dd, J=4.0, 10.4Hz, 1H), 3.64(brs, 2H), 3.65-3.68(m, 1H), 4.09(dd, J=1.6, 11.6Hz, 1H), 4.26(dd, J=6.0, 10.8Hz, 1H), 4.86-5.05(m, 1H), 6.49(dd, J=2.4, 6.8Hz, 1H), 6.56-6.60(m, 1H), 6.88(dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H).

제조예 9

(-)-[(4 aR *,5R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5- 메틸옥타하이드로 7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르 및 (-)-[(4 aR*, 5S*,8aS*)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5- 메틸옥타하이드로 7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

[화학식 34]

(1) 4-(2,2- 디메톡시에톡시 )-3- 메틸 -1- 부텐의 합성

2-메틸-3-부텐-1-올(2 g)의 DMF(30 mL) 용액에, 빙랭 하에, 수소화나트륨(60 wt%, 928 mg)을 첨가하여, 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 반응액에, 동일 온도에서, 브로모아세트알데히드 디메틸 아세탈(5.45 mL)을 적하하였다. 반응액을 서서히 실온으로 승온하면서, 16시간 교반하였다. 반응액에, 아세트산 에틸과 염화 나트륨 수용액을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 동일 스케일로 동일한 조작을 행하였다. 모은 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(4.92 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.02(d, J=6.8Hz, 3H), 2.45-2.52(m, 1H), 3.32(dd, J=7.2, 9.2Hz, 1H), 3.36-3.40(m, 2H), 3.40(s, 6 H), 3.49(d, J=4.8Hz, 1H), 4.51(t, J=4.8Hz, 1H), 4.99-5.09(m, 2H), 5.77(ddd, J=17.2, 10.8, 6.4Hz, 1H).

(2) (2- 메틸 -3- 부테닐옥시 )아세트알데히드 옥심의 합성

제조예 9-(1)에서 수득한 화합물(4.92 g)의 포름산/수(20 mL/5 mL) 용액을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응액에, 에탄올(30 mL)·물(10 mL)·아세트산 나트륨(4.63 g)·하이드록시시아민 황산 염(4.63 g)을 첨가하여, 실온에서 8시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 재차, 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 이어서, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(1.57 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 1.02(d, J=7.2Hz, 1.5 H), 1, 04(d, J=6.4Hz, 1.5 H), 2.44-2.51(m, 1H), 3.28-3.41(m, 2H), 4.09(d, J=6.4Hz, 1H), 4.33(d, J=3.6Hz, 1H), 5.01-5.11(m, 2H), 5.72-5.82(m, 1H), 6.90(t, J=3.6Hz, 0.5 H), 7.45(brs, 1H), 7.49(t, J=6.4Hz, 0.5 Hz).

(3) - (7) (±)-N-[(4 aR *,5S*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 벤즈아미드 및 (±)-N-[(4 aR*, 5R*,8aS*)-8a-(2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 벤즈아미드의 합성

제조예 8에 준하여, 제조예 9-(2)에서 수득한 화합물(1.57 g)로부터, 표기 화합물의 혼합물(2.15 g)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z385[M⁺+H].

(8) - (9) (±)-N-[(4 aR *,5S*,8 aS *)-8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-5- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 벤즈아미드 및 (±)-N-[(4 aR*, 5R*,8aS*)-8a-(2- 플루오로 -5-니트로페 닐 )-5- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 벤즈아미드의 합성

제조예 8에 준하여, 제조예 9-(7)에서 수득한 화합물(2.15 g)로부터, 표기 화합물(±)-N-[(4aR*,5S*,8aS*)-8a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]벤즈아미드(440 mg)와 표기 화합물(±)-N-[(4aR*,5R*,8aS*)-8a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]벤즈아미드(1.37 g)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z426[M⁺+H].

(10) (±)-[(4 aR *,5S*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert-부틸 에스테르의 합성

제조예 8에 준하여, 제조예 9-(9)에서 수득한(±)-N-[(4aR*,5S*,8aS*)-8a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]벤즈아미드(440 mg)로부터 표기 화합물(225 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z396[M⁺+H].

(11) (±)-[(4 aR *,5R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

제조예 8에 준하여, 제조예 9-(9)에서 수득한(±)-N-[(4aR*,5R*,8aS*)-8a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-5-메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]벤즈아미드(1.37 g)로부터 표기 화합물(953 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z396[M⁺+H].

(12) (-)-[(4 aR *,5S*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert-부틸 에스테르의 합성

제조예 9-(10)에서 수득한 화합물을, CHIRALPAK™ AD-H(이동상; 에탄올, 유속: 10 ml/분)으로 정제하고, 체류 시간 12.5-14.7 분의 분획을 모아서 표기 화합물을 얻었다. 동일한 조작을 반복하여, 원료(225 mg)로부터 표기 화합물(100 mg; >99%ee)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.45(s, 9 H), 2.01-2.07(m, 1H), 2.78-2.83(m, 2H), 3.23-3.30(m, 1H), 3.39-3.44(m, 1H), 3.63-3.71(m, 2H), 4.12(d, J=12.8Hz, 1H), 6.56-6.60(m, 1H), 6.86(dd, J=8.8, 11.6Hz, 1H), 7.05-7.07(m, 1H).

ESI-MS; m/z396[M⁺+H].

(13) (-)-[(4 aR *,5R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert-부틸 에스테르의 합성

제조예 9-(11)에서 수득한 화합물을, CHIRALCEL^TMOJ-H(이동상; 헥산: 에탄올 1: 1, 유속: 10 ml/분)으로 정제하고, 체류 시간 21.8-41.7 분의 분획을 모아, 표기 화합물을 얻었다. 동일한 조작을 반복하여, 원료(500 mg)로부터 표기 화합물(230 mg;>99%ee)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 0.92(d, J=6.4Hz, 3H), 1.52(s, 9 H), 2.20-2.34(m, 1H), 2.56-2.60(m, 1H), 2.75-2.87(m, 2H), 3.28(t, J=11.6Hz, 1H), 3.65(brs, 2H), 3.67(d, J=12.0Hz, 1H), 3.96(dd, J=4.8, 11.2Hz, 1H), 4.11(dd, J=1.6, 12.0Hz, 1H), 6.54-6.60(m, 2H), 6.82-6.88(m, 1H).

ESI-MS; m/z396[M⁺+H].

제조예 10

(-)-[(4 aS *,5R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5- 메톡시 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

[화학식 35]

(1) 1-[2-( tert - 부틸디메틸실라닐옥시 ) 에톡시 ]-3- 부텐 -2-올의 합성

질소 분위기 하, 옥살릴 클로라이드(8.38 mL)의 디클로로메탄(470 mL) 용액을 -78℃로 냉각하였다. 반응액에, 디메틸설폭사이드(8.01 mL)의 디클로로메탄(10 mL) 용액을 동일 온도에서 적하하였다. 반응액을 동일 온도에서 10분간 교반하였다. 동일 온도에서, 반응액에, 2-[2-(tert-부틸디메틸실라닐옥시)에톡시]에탄올(25.9 g)의 디클로로메탄(20 mL) 용액을 적하하였다. 반응액을 동일 온도에서 30분간 교반하였다. 동일 온도에서, 반응액에 트리에틸아민(52.1 mL)을 가하였다. 반응액을 서서히 실온에 되돌리면서, 1시간 교반하였다. 반응액에, 염화 암모늄 물을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 실리카 패드를 통해 여과하고, 여과액을 농축하였다. 잔사에 테트라하이드로푸란(500 mL)을 가하였다. 질소 분위기 하, 반응액을 -78℃로 냉각하였다. 반응액에, 비닐 마그네슘 염화물(148 mL, 1.38 M 테트라하이드로푸란 용액)을 동일 온도에서 적하하였다. 반응액을 교반하면서, 6시간에 걸쳐 실온으로 승온하였다. 반응액에 염화 암모늄 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(10.03 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 0.08(s, 6 H), 0.91(s, 9 H), 2.82(d, J=3.2Hz, 1H), 3.38(dd, J=8.0, 10.0Hz, 1H), 3.57-3.63(m, 3H), 3.78(t, J=5.2Hz, 2H), 4.29-4.36(m, 1H), 5.19(ddd, J=1.6, 1.6, 10.8Hz, 1H), 5.36(ddd, J=1.6, 1.6, 15.6Hz, 1H), 5.83(ddd, J=5.2, 10.4, 15.6Hz, 1H).

(2) tert -부틸-[2-(2- 메톡시 -3- 부테닐옥시 ) 에톡시 ]디메틸 실란의 합성

제조예 10-(1)에서 수득한 화합물(2 g)의 DMF(20 mL) 용액에, 빙랭 하, 수소화나트륨(357 mg, 60 wt%)을 첨가하여, 동일 온도에서 1시간 교반하였다. 반응액에, 동일 온도에서, 요오드화 메틸(1.01 mL)을 가하였다. 반응액을 동일 온도에서, 1시간 교반하였다. 반응액에, 염화 암모늄 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(1.30 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃)δ(ppm): 0.06(s, 6 H), 0.89(s, 9 H), 3.34(s, 3H), 3.49-3.76(m, 4H), 3.76-3.81(m, 3H), 5.25-5.33(m, 2H), 5.72(ddd, J=7.2, 10.4, 15.2Hz, 1H).

(3) 2-(2- 메톡시 -3- 부테닐옥시 ) 에탄올의 합성

제조예 10-(2)에서 수득한 화합물(1.3 g)의 테트라하이드로푸란(25 mL) 용액에, 빙랭 하, 테트라부틸 암모늄 플루오로화물(7.47 mL, 1 M 테트라하이드로푸란 용액)을 적하하였다. 동일 온도에서 반응액을 10분간 교반하였다. 반응액을 실온으로 회복시키고, 다시 5시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 수층에 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 조합하여, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(500 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.41(s, 1H), 3.35(s, 3H), 3.54-3.57(m, 2H), 3.61-3.64(m, 2H), 3.72-3.75(m, 2H), 3.79-3.84(m, 1H), 5.28-5.35(m, 2H), 5.71(ddd, J=7.6, 10.4, 15.6Hz, 1H).

(4) (2- 메톡시 -3- 부테닐옥시 )아세트알데히드 옥심의 합성

제조예 8에 준하여, 제조예 10-(3)에서 수득한 화합물(500 mg)로부터, 표기 화합물(280 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.34(s, 1.5 H), 3.35(s, 1.5 H), 3.50-3.54(m, 2H), 3.78-3.84(m, 1H), 4.10-4.16(m, 1H), 4.40(d, J=4.0Hz, 1H), 5.28-5.36(m, 2H), 5.66-5.76(m, 1H), 6.94(t, J=3.2Hz, 0.5 H), 7.51(t, J=5.2Hz, 0.5 H).

(5) - (12) (±)-[(4 aS *, 5R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5- 메톡시 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

제조예 9에 준하여, 제조예 10-(4)에서 수득한 화합물(280 mg)로부터, 표기 화합물(74 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z412[M⁺+H].

(13) (-)-[(4 aS *,5R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-5- 메톡시 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert-부틸 에스테르의 합성

제조예 10-(12)에서 수득한, 화합물을, CHIRALCEL^TM OJ-H(이동상; 헥산: 에탄올 = 1:1, 유속:10 ml/분)으로 정제하고, 체류 시간 18.6-22.0 분의 분획을 모아, 표기 화합물을 얻었다. 동일한 조작을 반복하여, 원료(70 mg)로부터 표기 화합물(25 mg; >99%ee)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.52(s, 9 H), 2.77(dd, J=7.6, 12.8Hz, 1H), 2.84-2.89(m, 1H), 3.10(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 3.32(dd, J=10.4, 10.4Hz, 1H), 3.48(s, 3H), 3.61-3.75(m, 2H), 4.08(dd, J=1.2, 12.0Hz, 1H), 4.29(dd, J=4.8, 10.8Hz, 1H), 6.53(dd, J=3.2, 6.4Hz, 1H), 6.55-6.59(m, 1H), 6.86(dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H).

ESI-MS; m/z412[M⁺+H].

제조예 11

(±)-[(2R*,4 aR,8aS )-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

[화학식 36]

(1) - (10) (±)-[(2R*,4 aR ,8 aS )-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-4- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert-부틸 에스테르의 합성

제조예 9에 준하여, 트랜스-3-펜텐-1-올(4.71 g)로부터, 표기 화합물(384 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.18(d, J=7.2Hz, 3H), 1.53(s, 9 H), 1.85-1.96(m, 1H), 2.80(ddd, J=4.0, 4.0, 12.0Hz, 1H), 3.22(qd, J=7.2, 3.2Hz, 1H), 3.61-3.70(m, 3H), 4.05-4.17(m, 2H), 6.54-6.58(m, 2H), 6.83-6.88(m, 1H).

ESI-MS; m/z396[M⁺+H].

제조예 12

5- 디플루오로메틸피라진 -2-카르복시산의 합성

[화학식 37]

(1) t-부틸-5- 메틸피라진 -2- 카르복실레이트 합성

2-메틸피라진-5-카르복시산(1 g)과 tert-부틸 2,2,2-트리클로로아세트이미데이트(4.75 g)의 테트라하이드로푸란(20 mL) 현탁액에, 빙랭 하에, 붕소 트리플루오로화물-디에틸 에테르 컴플렉스(91.7 ㎕)를 적하하였다. 반응액을 실온까지 승온시키고, 2시간 교반하였다. 반응액에 포화 염화 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 불용물을 여과하여 분리하였다. 여과액을 농축하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(1.4 g)을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 1.65(s, 9 H), 2.65(s, 3H), 8.57(d, J=1.2Hz, 1H), 9.10(d, J=1.6Hz, 1H).

(2) t-부틸-5-(E)-2-디메틸아미노비닐)피라진-2- 카르복실레이트의 합성

t-부틸-5-메틸피라진-2-카르복실레이트(1.35 g), N,N-디메틸포름아미드(25 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(25 mL)의 혼합물을 130℃에서 5시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각하고, 아세트산 에틸로 희석하였다. 혼합물을 포화 염화 나트륨 수용액으로 3회 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 불용물을 여과하여 분리하였다. 여과액을 농축하고, 잔사를 컬럼 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(648 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 1.63(s, 9 H), 3.00(s, 6 H), 5.16(d, J=12.8Hz, 1H), 7.72(d, J=12.8Hz, 1H), 8.16(d, J=1.2Hz, 1H), 8.81(d, J=1.6Hz, 1H).

(3) t-부틸-5- 포르밀피라진 -2- 카르복실레이트의 합성

t-부틸-5-(E)-2-디메틸아미노-비닐)피라진-2-카르복실레이트(645 mg)의 50% 테트라하이드로푸란-물(26 mL) 용액에, 과옥소산 나트륨(1.67 g)을 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액에 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과하여 분리하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(249 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 1.68(s, 9 H), 9.25(d, J=1.2Hz, 1H), 9.36(d, J=1.6Hz, 1H), 10.2(s, 1H).

(4) t-부틸-5- 디플루오로메틸피라진 -2- 카르복실레이트의 합성

질소 분위기 하에, t-부틸-5-포르밀피라진-2-카르복실레이트(249 mg)의 디클로로메탄(12 mL) 용액에, 빙랭 하에, [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오로화물(662 ㎕)을 적하하였다. 반응액을 서서히 실온에 되돌리면서 2시간 교반하였다. 반응액에, 포화 탄산수소 나트륨 수용액과 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 포화 염화 나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 불용물을 여과하여 분리하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(175 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 1.67(s, 9 H), 6.75(t, J=54.4Hz, 1H), 9.02(d, J=0.8Hz, 1H), 9.25(d, J=0.8Hz, 1H).

(5) 5- 디플루오로메틸피라진 -2-카르복시산의 합성

t-부틸-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복실레이트(175 mg)의 디클로로메탄(1 mL) 용액에, 트리플루오로아세트산(1 mL)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 에테르와 5N 수산화나트륨을 가하였다. 수층을 분배하고, 5N 염산으로 산성화하였다. 수층에 아세트산 에틸을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 불용물을 여과하여 분리하였다. 여과액을 농축하고, 표기 화합물(100 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR(CDCl₃) δ(ppm): 6.80(t, J=54.4Hz, 1H), 9.02(s, 1H), 9.47(s, 1H).

제조예 13

[(4 aR ,6R,8 aS )-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 하이드록시메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

[화학식 38]

(1) (R)-1- 벤질옥시 -4- 펜텐 -2-올의 합성

(R)-벤질 글리시딜 에테르(10.0 g)의 THF(100 ml) 용액에 에테르(100 ml) 및 요오드화 구리(I)(580 mg)를 가하였다. -78℃로 냉각하고, 비닐 마그네슘 클로라이드(1.38 M, 53.0 ml)를 적하하였다. 서서히 실온으로 승온하면서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하고, 또한 염화 암모늄 수용액을 가하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 염화 암모늄 수용액으로 세정하였다. 불용물을 셀라이트로 여과 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표기 화합물(12.5 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.59(d, J=2.0Hz, 1H), 2.25-2.29(m, 2H), 3.38(dd, J=7.2, 9.2Hz, 1H), 3.52(dd, J=3.2, 9.2Hz, 1H), 3.86-3.91(m, 1H), 4.56(s, 2H), 5.08-5.15(m, 2H), 5.78-5.88(m, 1H), 7.28-7.38(m, 5 H).

(2) [(R)-2-(2,2- 디에톡시에톡시 )-4- 펜테닐옥시메틸 ]벤젠의 합성

(R)-1-벤질옥시-4-펜텐-2-올(3.13 g)을 DMF(32 ml)에 용해하고, 얼음조에서 수소화나트륨(60%, 0.91 g)를 가하였다. 동일 온도에서 30분간 교반한 후, 브로모아세트알데히드 디에틸아세탈(3.03 ml)를 가하였다. 실온으로 승온시키고, 2시간 교반한 후, 50℃로 승온하여 1시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 반응액에 물을 가하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물을 얻었다. 회수한 원료를 포함하는 혼합물을 동일한 조건으로 반응시켰다. 마찬가지의 방법으로 정제하고, 표기 화합물을 얻었다(총 수율: 5.00 g).

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.20(t, J=7.2Hz, 3H), 1.21(t, J=7.2Hz, 3H), 2.31-2.34(m, 2H), 3.50(dd, J=1.2, 5.2Hz, 2H), 3.53-3.71(m, 7 H), 4.54(s, 2H), 4.60(t, J=5.2Hz, 1H), 5.02-5.11(m, 2H), 5.78-5.88(m, 1H), 7.25-7.35(m, 5 H).

(3) (R)-1- 벤질옥시메틸 -3- 부테닐옥시 )아세트알데히드 옥심의 합성

[(R)-2-(2,2-디에톡시에톡시)-4-펜테닐옥시메틸]벤젠(20.0 g)을 포름산(160 ml) 및 물(40 ml)에 용해하고, 실온에서 30분간 교반하였다. 이어서, 물(161 ml) 및 에탄올(400 ml)을 가한 후, 황산 히드록실 아민(6.38 g)과 아세트산 나트륨(8.82 g)을 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 물을 첨가하여, 불용물을 용해시킨 후, 잉여의 에탄올을 감압하 증류 제거하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(13.7 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.30-2.35(m, 2H), 3.47-3.62(m, 3H), 4.17-4.27(m, 1H), 4.46-4.47(m, 1H), 4.55(d, J=4.4Hz, 2H), 5.04-5.11(m, 2H), 5.74-5.85(m, 1H), 6.94(t, J=3.6Hz, 0.35 H), 7.28-7.37(m, 5 H), 7.50(t, J=6.0Hz, 0.65 Hz).

(4) (3 aR ,5R)-5- 벤질옥시메틸 -3,3a,4,5- 테트라하이드로 -7H- 피라노[3,4-c]이속사졸의 합성

(R)-1-벤질옥시메틸-3-부테닐옥시)아세트알데히드 옥심(13.7 g)을 디클로로메탄(164 ml)에 용해하였다. 얼음조에서 5% 하이포아염소산 나트륨 수용액(164 ml)을 적하하고, 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 반응액을 물로 희석하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(12.2 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.52-1.61(m, 1H), 2.19(ddd, J=0.8, 6.8, 14.4Hz, 1H), 3.43-3.50(m, 2H), 3.56(dd, J=6.4, 10.0Hz, 1H), 3.69-3.75(m, 1H), 3.79(dd, J=8.0, 12.0Hz, 1H), 4.21(dd, J=1.6Hz, 13.6Hz, 1H), 4.54-4.64(m, 3H), 4.77(d, J=13.2Hz, 1H), 7.30-7.38(m, 5 H).

(5) (3 aR ,5R,7 aS )-5- 벤질옥시메틸 -7a-(2- 플루오로페닐 ) 헥사하이드로피라노 [ 3,4-c]이속사졸의 합성

2-브로모플루오로벤젠(3.11 g)에 톨루엔(100 ml) 및 THF(10 ml)를 가하였다. 반응액을 -78℃로 냉각하고, n-부틸 리튬(2.63 M, 6.15 ml)을 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, (3aR,5R)-5-벤질옥시메틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-7H-피라노[3,4-c]이속사졸(2.00 g)의 톨루엔(20 ml) 및 THF(2 ml)의 혼합 용액과 3불화 붕소 디에틸 에테르 착물(2.03 ml)을 동시에 적하하였다. 동일 온도에서 2시간 교반한 후, 염화 암모늄 수용액을 반응액에 첨가하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(2.29 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.51-1.60(m, 1H), 1.81-1.88(m, 1H), 3.10-3.18(m, 1H), 3.49(dd, J=4.0, 10.4Hz, 1H), 3.54-3.58(m, 2H), 3.70(d, J=7.6Hz, 1H), 3.88(d, J=12.4Hz, 2H), 4.19(dd, J=2.0, 12.4Hz, 1H), 4.57(d, J=12.0, 1H), 4.63(d, J=12.0, 1H), 6.30(s, 1H), 7.03(ddd, J=1.2, 8.0, 12.4Hz, 1H), 7.16(dt, J=1.2, 8.0Hz, 1H), 7.23-7.37(m, 6 H), 7.93(dt, J=1.6, 8.0Hz, 1H).

(6) [(2R,4R,5S)-5-아미노-2- 벤질옥시메틸 -5-(2- 플루오로페닐 ) 테트라하이드로피란 -4-일]메탄올의 합성

(3aR,5R,7aS)-5-벤질옥시메틸-7a-(2-플루오로페닐)헥사하이드로피라노[3,4-c]이속사졸(2.29 g)의 아세트산(50 ml) 용액에 아연 가루(4.36 g)를 첨가하여, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하여, 5N 수산화 나트륨 수용액으로 중화하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(2.08 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.61-1.67(m, 1H), 1.98-2.08(m, 1H), 2.30-2.35(m, 1H), 3.33(dd, J=2.8, 11.2Hz, 1H), 3.44(d, J=11.2Hz, 1H), 3.53-3.57(m, 2H), 3.62(dd, J=6.8, 10.4Hz, 1H), 3.86-3.90(m, 1H), 4.27(dd, J=2.4, 11.2Hz, 1H), 4.59(d, J=12.0Hz, 1H), 4.66(d, J=12.0Hz, 1H), 7.06(ddd, J=1.6, 8.0Hz, 13.2Hz, 1H), 7.20(dt, J=1.2, 7.6Hz, 1H), 7.26-7.39(m, 6 H), 7.63(dt, J=1.6, 7.6Hz, 1H).

(7) (4aR,6R,8aS)-6- 벤질옥시메틸 -8a-(2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,8,8a- 헥 사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2- 일아민의 합성

[(2R,4R,5S)-5-아미노-2-벤질옥시메틸-5-(2-플루오로페닐)테트라하이드로피란-4-일]메탄올(2.08 g)의 디클로로메탄(30 ml)에 벤조일이소티오시아네이트(893 ㎕)를 적하하였다. 반응액을 실온에서 3시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 중간체의 메탄올(40 ml) 용액에, 진한 염산을 몇 방울 첨가하여 5시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온으로 회복시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올(40 ml)에 용해하고, DBU(2 ml)를 첨가하여 5시간 가열 환류하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(1.61 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.51(ddd, J=2.4, 3.6, 13.2Hz, 1H), 1.74-1.84(m, 1H), 2.55-2.60(m, 1H), 2.92-2.98(m, 2H), 3.47(dd, J=4.4, 9.6Hz, 1H), 3.62(dd, J=6.4, 10.0Hz, 1H), 3.83(d, J=10.8Hz, 1H), 3.87-3.93(m, 1H), 4.17(dd, J=2.4, 11.2Hz, 1H), 4.51(brs, 2H), 4.56(d, J=12.0Hz, 1H), 4.63(d, J=12.0Hz, 1H), 7.02(ddd, J=1.6, 8.0, 12.8Hz, 1H), 7.12(dt, J=1.6, 7.6Hz, 1H), 7.22-7.37(m, 7 H).

(8) (4 aR ,6R,8 aS )-2-아미노-8a-(2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 6-일]메탄올의 합성

(4aR,6R,8aS)-6-벤질옥시메틸-8a-(2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민(1.26 g)에 진한 염산(25.2 ml)을 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 반응액을 실온에 냉각한 후, 반응 혼합물을 얼음에 부었다. 5N 수산화 나트륨으로 중화하고, 수층을 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사의 고체를 헵탄 및 에테르 혼합 용매로 세정하여, 표기 화합물(890 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.40(ddd, J=2.0, 6.0, 12.8Hz, 1H), 1.81-1.90(m, 1H), 2.59(dd, J=4.4, 14.0Hz, 1H), 2.95-2.99(m, 2H), 3.61-3.69(m, 2H), 3.69-3.81(m, 1H), 3.83(d, J=11.2Hz, 1H), 4.17(dd, J=2.0, 13.2Hz, 1H), 7.03(ddd, J=1.2, 8.4, 13.2Hz, 1H), 7.13(dt, J=1.6, 7.6Hz, 1H), 7.24-7.29(m, 1H), 7.35(dt, J=1.6, 8.0Hz, 1H).

(9) [(4 aR ,6R,8 aS )-2-아미노-8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 6-일]메탄올의 합성

(4aR,6R,8aS)-2-아미노-8a-(2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌 6-일]메탄올(700 mg)의 TFA(5 ml) 용액에 얼음조에서, 진한 황산(2.5 ml)을 적하하였다. 이어서, 동일 온도에서 발연 질산(비중 1.52, 103 ㎕)을 적하하고, 1시간 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음에 붓고, 5N 수산화 나트륨 수용액을 첨가하여 알칼리성으로 조절한 다음, 실온에서 2시간 교반하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 표기 화합물(1.0 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.46(ddd, J=2.4, 4.0, 13.2Hz, 1H), 1.84-1.94(m, 1H), 2.66(dd, J=2.4, 12.4Hz, 1H), 2.93(dd, J=4.4, 12.4Hz, 1H), 2.96-3.02(m, 1H), 3.63-3.71(m, 2H), 3.76-3.82(m, 1H), 3.86(d, J=11.2Hz, 1H), 4.11(dd, J=2.8, 10.4Hz, 1H), 7.21(dd, J=8.8, 10.8Hz, 1H), 8.19(ddd, J=3.2, 4.0, 8.8Hz, 1H), 8.30(dd, J=3.2, 6.8Hz, 1H).

(10) [(4 aR ,6R,8 aS )-8a-(2- 플루오로 -5- 니트로페닐 )-6- 하이드록시메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

[(4aR,6R,8aS)-2-아미노-8a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌 6-일]메탄올(1.0 g)의 THF(100 ml) 용액에 트리에틸아민(1 ml)을 가하였다. 이어서, 디-tert-부틸디카보네이트(1.28 g)를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(1.05 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.47-1.54(m, 1H), 1.86-1.97(m, 1H), 2.59(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.86(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.04-3.08(m, 1H), 3.67(d, J=6.0Hz, 2H), 3.76-3.82(m, 1H), 3.83(d, J=11.6Hz, 1H), 4.09(dd, J=2.4, 11.2Hz, 1H), 7.22-7.25(m, 1H), 8.20-8.24(m, 2H).

(11) [(4 aR ,6R,8 aS )-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 하이드록시메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

[(4aR,6R,8aS)-8a-(2-플루오로-5-니트로페닐)-6-하이드록시메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]카르바민산 tert-부틸 에스테르(120 mg)의 에탄올(20 ml) 용액에 철 가루(121 mg) 및 포화 염화 암모늄 수용액(1 ml)을 가하였다. 반응액을 40분간 가열 환류한 후, 실온으로 냉각하였다. 불용물을 셀라이트로 여과하고, 여과액을 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(67 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.47-1.54(m, 1H), 1.53(s, 9 H), 1.86-1.96(m, 1H), 2.53(dd, 2.8, 12.8Hz, 1H), 2.99(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 3.07-3.11(m, 1H), 3.65-3.81(m, 4H), 4.18(dd, J=1.2, 12.0Hz, 1H), 6.56-6.60(m, 2H), 6.84-6.89(m, 1H).

제조예 14

(+)-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 트리플루오로메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

[화학식 39]

(1) (±)-(3 aR *,5R*)-5- 트리플루오로메틸 -3,3a,4,5- 테트라하이드로 -7H- 피라노[3,4-c]이속사졸의 합성

제조예 6의 방법에 준하여, 1,1,1-트리플루오로-4-펜텐-2-올(10.0 g)로부터 표기 화합물(6.6 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.80(dd, J=11.6, 24.4Hz, 1H), 2.40(ddd, J=2.0, 6.4, 12.8Hz, 1H), 3.52(ddd, J=6.4, 10.8, 22.0Hz, 1H), 3.85-3.96(m, 2H), 4.30(dd, J=1.2, 13.6Hz, 1H), 4.69(dd, J=8.4, 10.4Hz, 1H), 4.88(d, J=13.2Hz, 1H).

(2) (±)-[(4 aR*, 6R*,8aS*)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 트리플루오로메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바 민산 tert -부틸 에스테르의 합성

제조예 6의 방법에 준하여, (±)-(3aR*,5R*)-5-트리플루오로메틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-7H-피라노[3,4-c]이속사졸(2.00 g)로부터 표기 화합물(1.54 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.74-1.79(m, 1H), 2.50-2.20(m, 1H), 2.57(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.99-3.07(m, 2H), 3.66(s, 2H), 3.85(d, J=11.6Hz, 1H), 4.03-4.06(m, 1H), 4.17(d, J=12.0Hz, 1H), 6.53-6.60(m, 2H), 6.86(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H).

(3) (+)-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 트리플루오로메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

(±)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]카르바민산 tert-부틸 에스테르(25 mg)를 CHIRALPAK™ AD-H(이동상; 헥산:에탄올 = 81:19, 유속:10 ml/분)으로 정제하였다. 체류 시간 17.7분 - 22.6 분의 분획을 모아, 표기 화합물을 얻었다. 동일한 조작을 반복함으로써, 라세미체(1.45 g)로부터, 표기 화합물(580 mg;>99%ee)을 수득하였다.

제조예 15

[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 플루오로메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

[화학식 40]

(1) [(4 aR ,6R,8 aS )-8a-(5-니트로-2- 플루오로페닐 )-6- 플루오로메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

제조예 13에서 수득한 [(4aR,6R,8aS)-8a-(5-니트로-2-플루오로페닐)-6-하이드록시메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]카르바민산 tert-부틸 에스테르(575 mg)의 디클로로메탄(55 ml) 용액에, -78℃에서, [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오로화물(285 ㎕)을 적하하였다. 서서히 실온까지 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응액에 소듐 바이카보네이트를 첨가하고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 표기 화합물(240 mg)을 수득하였다.

ESI-MSm/z444[M⁺+H]

(2) [(4aR,6R,8aS)-8a-(5-아미노-2- 플루오로페닐 )-6- 플루오로메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert-부틸 에스테르의 합성

제조예 13에 준하여, [(4aR,6R,8aS)-8a-(5-니트로-2-플루오로페닐)-6-플루오로메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]카르바민산 tert-부틸 에스테르(39 mg)로부터 표기 화합물(26 mg)을 수득하였다.

ESI-MSm/z414[M⁺+H]

제조예 16

(±)-N,N-디( tert - 부틸옥시카르보닐 )-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-(5- 브로모 -2-플루오로페닐)-6- 트리플루오로메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1-아자나프탈렌-2-일] 아민의 합성

[화학식 41]

(1) (±)-(3 aR *,5R*,7 aS *)-7a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-5-트리플루오로메틸헥사하이드로피라노[ 3,4-c]이속사졸의 합성

제조예 1-(3) 방법에 준하여, 제조예 14에서 수득되는 (±)-(3aR*,5R*)-5-트리플루오로메틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-7H-피라노[3,4-c]이속사졸(300 mg)과 1, 3-디브로모-4-플루오로벤젠(855 mg)으로부터, 표기 화합물(484 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.74-1.83(m, 1H), 2.04-2.10(m, 1H), 3.12-3.18(m, 1H), 3.64(dd, J=5.2, 8.0Hz, 1H), 3.79(d, J=7.6Hz, 1H), 3.94-4.05(m, 2H), 4.15(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 6.22(s, 1H), 6.96(dd, J=8.4, 11.6Hz, 1H), 7.43(ddd, J=2.8, 4.4, 8.4Hz, 1H), 8.09(dd, J=2.4, 6.8Hz, 1H).

(2) (±)-[(2R*,4R*,5S*)-5-아미노-5-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-2- 트리플루오로메틸테트라하이드로피란 -4-일]메탄올의 합성

제조예 1-(4)에 준하여, (±)-(3aR*,5R*,7aS*)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-5-트리플루오로메틸헥사하이드로피라노[3,4-c]이속사졸(484 mg)로부터 표기 화합물(390 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.86-1.92(m, 1H), 2.19-2.30(m, 1H), 2.37-2.42(m, 1H), 3.41(dd, J=3.2, 11.6Hz, 1H), 3.51(d, J=12.4Hz, 1H), 3.43(dd, J=3.2, 12.0Hz, 1H), 4.00-4.05(m, 1H), 4.23(dd, J=2.0, 11.2Hz, 1H), 6.97(dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H), 7.45(ddd, J=2.4, 4.4, 8.8Hz, 1H), 7.84(dd, J=2.4, 6.8Hz, 1H).

(3) (±)-N,N-디( tert - 부틸옥시카르보닐 )-[(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-(5- 브로모 -2-플 루오로페 닐)-6- 트리플루오로메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3-티 아 -1-아 자나프탈 렌-2-일] 아민의 합성

(±)-[(2R*,4R*,5S*)-5-아미노-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)-2-트리플루오로메틸테트라하이드로피란-4-일]메탄올(390 mg)의 디클로로메탄(10 ml) 용액에 벤조일이소티오시아네이트(156 ㎕)를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 중간체를 메탄올(50 ml)에 용해하고, 진한 염산(1.0 ml)을 첨가하여 5시간 가열 환류하였다. 반응이 완결되면 실온으로 회복시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사에 메탄올(50 ml) 및 DBU(500 ㎕)를 첨가하여, 4시간 가열 환류하였다. 반응이 완결되면 실온으로 회복시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 중간체를 THF(10 ml)에 용해하고, 디-tert-부틸 디카보네이트(458 mg) 및 DMAP(385 mg)를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(138 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.55(s, 18 H), 1.71-1.75(m, 1H), 2.29(ddd, J=3.2, 12.0, 24.8Hz, 1H), 2.73(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 3.04-3.13(m, 2H), 4.00-4.13(m, 3H), 6.94(dd, J=8.8, 12.4Hz, 1H), 7.41(ddd, J=2.4, 4.4, 8.8Hz, 1H), 7.82(dd, J=2.8, 7.2Hz, 1H).

제조예 17

N,N-디( tert - 부틸옥시카르보닐 )-[(4aR,6R,8aS)-8a-(5- 브로모 -2- 플루오로페 닐)-6- 플루오로메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈 렌-2-일] 아민의 합성

[화학식 42]

(1) (3 aR ,5R,7 aS )-5- 벤질옥시메틸 -7a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 ) 헥사하이 드로피라노[ 3,4-c]이속사졸의 합성

1,3-디브로모-4-플루오로벤젠(4.31 g)의 톨루엔(100 ml) 용액에 THF(10 ml)를 가하였다. -78℃로 냉각하고 n-부틸 리튬(2.63 M, 6.15 ml)을 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 제조예 13-(4)에서 수득되는 (3aR,5R)-5-벤질옥시메틸-3,3a,4,5-테트라하이드로-7H-피라노[3,4-c]이속사졸(2.00 g)의 톨루엔-THF(10:1) 용액(20 ml)과 3불화 붕소 디에틸 에테르 착물(2.03 ml)을 동시에 적하하였다. 동일 온도에서 2시간 교반한 후, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(2.74 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.47-1.57(m, 1H), 1.85(ddd, J=1.6, 6.8, 14.0Hz, 1H), 3.07-3.12(m, 1H), 3.47-3.59(m, 3H), 3.72(d, J=7.6Hz, 1H), 3.82-3.88(m, 2H), 4.11(dd, J=2.0, 13.2Hz, 1H), 4.56(d, J=12.0Hz, 1H), 4.63(d, J=12.0Hz, 1H), 6.26(s, 1H), 6.92(dd, J=8.4, 10.0Hz, 1H), 7.30-7.41(m, 6 H), 8.09(dd, J=2.4, 6.8Hz, 1H).

(2) [(2R,4R, 5S)-5-아미노-2- 벤질옥시메틸 -5-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )테트라하이드로피란-4-일]메탄올의 합성

(3aR,5R,7aS)-5-벤질옥시메틸-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)헥사하이드로피라노[3,4-c]이속사졸(2.74 g)의 아세트산(40 ml) 용액에 아연 가루(4.24 g)를 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후 불용물을 셀라이트 여과로 제거하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사에 물을 첨가하여 5N 수산화 나트륨 수용액으로 중화하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(2.22 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.63-1.67(m, 1H), 1.95-2.05(m, 1H), 2.31-2.34(m, 1H), 3.35(dd, J=3.2, 11.6Hz, 1H), 3.48(d, J=11.2Hz, 1H), 3.53-3.64(m, 3H), 3.83-3.87(m, 1H), 4.21(dd, J=2.0, 11.2Hz, 1H), 4.57-4.67(m, 2H), 6.95(dd, J=9.2, 12.0Hz, 1H), 7.24-7.37(m, 5 H), 7.41(ddd, J=2.8, 4.4, 9.2Hz, 1H), 7.80(dd, J=2.4, 6.8Hz, 1H).

(3) (4aR,6R,8aS)-6- 벤질옥시메틸 -8a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2- 일아민의 합성

[(2R,4R,5S)-5-아미노-2-벤질옥시메틸-5-(5-브로모-2-플루오로페닐)테트라하이드로피란-4-일]메탄올(2.22 g)을 디클로로메탄(30 ml)에 용해하고, 벤조일이소티오시아네이트(776 ㎕)를 가하였다. 실온에서 5시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 중간체를 얻었다. 얻어진 중간체를 메탄올(50 ml)에 용해하고, 진한 염산(2 ml)을 가하였다. 6시간 가열 환류한 후, 실온으로 냉각하고 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사에 메탄올(30 ml) 및 DBU(2 ml)를 첨가하여, 3시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(2.30 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.50-1.54(m, 1H), 1.74-1.77(m, 1H), 2.58-2.60(m, 1H), 2.90-2.99(m, 2H), 3.46(dd, J=4.4, 10.0Hz, 1H), 3.62(dd, J=6.4, 10.0Hz, 1H), 3.80(d, J=10.8Hz, 1H), 3.85-3.90(m, 1H), 4.08-4.11(m, 1H), 4.54-4.64(m, 2H), 6.91(dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H), 7.27-7.38(m, 6 H), 7.45(dd, J=2.4, 6.8Hz, 1H).

(4) [(4 aR ,6R,8 aS )-8a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-6- 하이드록시메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert-부틸 에스테르의 합성

(4aR,6R,8aS)-6-벤질옥시메틸-8a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민(2.20 g)에 진한 염산(20 ml)을 첨가하여, 2시간 가열 환류하였다. 실온으로 회복시키고, 반응 혼합물에 물을 가하였다. 5N 수산화 나트륨으로 중화하고, 생성되는 고체를 글래스 필터로 회수하였다. 고체를 감압 건조한 후, THF(138 ml)에 용해하였다. 트리에틸아민(5.0 ml) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(2.06 g)를 첨가하여, 실온에서 6시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(1.24 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.56-1.59(m, 1H), 1.85-1.94(m, 1H), 2.55(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.93(dd, J=4.0, 13.2Hz, 1H), 3.00-3.10(m, 1H), 3.65-3.66(m, 2H), 3.77-3.80(m, 2H), 4.09-4.13(m, 1H), 6.97(dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H), 7.38-7.45(m, 2H).

(5) [(4 aR ,6R,8 aS )-8a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-6- 플루오로메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert-부틸 에스테르의 합성

[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-하이드록시메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]카르바민산 tert-부틸 에스테르(200 mg)의 디클로로메탄(5.0 ml) 용액에, -78℃에서, [비스(2-메톡시에틸)아미노]설퍼 트리플루오라이드(155 ㎕)를 적하하였다. 서서히 실온까지 승온시키면서 하룻밤 교반하였다. 반응 혼합물에 소듐 바이카보네이트를 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(145 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.53(s, 9 H), 1.57-1.60(m, 1H), 1.87-1.96(m, 1H), 2.56(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 2.94(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 3.04-3.07(m, 1H), 3.79(d, J=11.6Hz, 1H), 3.92-3.97(m, 1H), 4.10-4.13(m, 1H), 4.34-4.54(m, 2H), 6.97(dd, J=8.4, 11.6Hz, 1H), 7.37-7.44(m, 2H).

(6) N,N-디( tert - 부틸옥시카르보닐 )-[(4 aR ,6R,8 aS )-8a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-6- 플루오로메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈 렌-2-일] 아민의 합성

[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-플루오로메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]카르바민산 tert-부틸 에스테르(135 mg)의 THF(30 ml) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(185 mg) 및 DMAP(69.1 mg)를 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(121 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.55-1.56(m, 19 H), 1.95-2.05(m, 1H), 2.69(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 3.05-3.12(m, 2H), 3.92-4.00(m, 1H), 4.01(d, J=10.8Hz, 1H), 4.09(dd, J=2.4, 11.6Hz, 1H), 4.30-4.58(m, 2H), 6.93(dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H), 7.39(ddd, J=2.4, 4.4, 8.8Hz, 1H), 7.80(dd, J=2.8, 7.6Hz, 1H).

제조예 18

(±)-N- 벤조일 -N-( tert - 부틸옥시카르보닐 )-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(5- 브로모 -2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일]아민의 합성

[화학식 43]

(1) (±)-(3 aR *,7 aS *)-7a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )- 헥사하이드로피라 노[ 3,4-c]이속사졸의 합성

1,3-디브로모-4-플루오로벤젠(837 mg)을 톨루엔-THF(10:1) 혼합물(15 ml)에 용해시켰다. -78℃로 냉각하고, n-부틸 리튬(2.64 M, 1.19 ml)를 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 제조예 1-(2)에서 수득한 (±)-3,3a,4,5-테트라하이드로-7H-피라노[3,4-c]이속사졸(200 mg)의 톨루엔-THF(10:1) 용액(5.0 ml)과 3불화 붕소 디에틸 에테르 착물(394 ㎕)을 동시에 적하하였다. 동일 온도에서 3시간 교반한 후, 염화 암모늄 수용액으로 반응을 정지시켰다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(365 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.76-1.91(m, 2H), 3.03-3.08(m, 1H), 3.61-3.77(m, 4H), 4.00-4.06(m, 2H), 6.28(s, 1H), 6.93(dd, J=8.8, 11.6Hz, 1H), 7.37-7.41(m, 1H), 8.09(dd, J=2.4, 6.8Hz, 1H).

(2) (±)-N-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 벤즈아미드의 합성

(±)-(3aR*,7aS*)-7a-(5-브로모-2-플루오로페닐)헥사하이드로피라노[3,4-c]이속사졸(350 mg)의 아세트산(6.73 ml) 용액에 아연 가루(759 mg)를 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 불용물을 셀라이트 여과로 제거하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사를 얼음조에서 5N 수산화 나트륨으로 중화하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체(300 mg)을 수득하였다. 얻어진 중간체의 디클로로메탄(10 ml) 용액에 벤조일이소티오시아네이트(133 ㎕)를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 얻어진 잔사에 메탄올(10 ml) 및 진한 염산(몇 방울) 첨가하여 2시간 가열 환류하였다. 실온으로 회복시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔사에 소듐 바이카보네이트를 첨가하여 중화하고, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(211 mg)을 수득하였다.

ESI-MSm/z449[M⁺+H]

(3) (±)-N- 벤조일 -N-( tert - 부틸옥시카르보닐 )-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일]아민의 합성

(±)-N-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]벤즈아미드(211 mg)의 THF(10 ml) 용액에 DMAP(86.1 mg) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(123 mg)를 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(229 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.34(s, 9 H), 1.37-1.49(m, 1H), 2.18-2.27(m, 1H), 2.70(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 2.93-2.98(m, 1H), 3.08(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.62-3.67(m, 1H), 3.66(d, J=10.8Hz, 1H), 4.06-4.08(m, 2H), 6.94(dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H), 7.38-7.47(m, 3H), 7.52-7.56(m, 1H), 7.75-7.78(m, 2H), 7.93(dd, J=2.4, 6.8Hz, 1H).

제조예 19

(+)-N,N-디( tert - 부틸옥시카르보닐 )-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(4- 아미노티오펜 -2-일)-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 아민의 합성

[화학식 44]

(1) (±)-(3 aR *,7 aS *)-7a-(4- 브로모티오펜 -2-일)- 헥사하이드로피라 노[ 3,4-c]이속사졸의 합성

2,4-디브로모티오펜(2.00 g)의 톨루엔-THF(10:1) 용액(22 ml)에, -78℃에서 n-부틸 리튬(2.63 M, 2.99 ml)를 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 제조예 1-(2)에서 수득한 (±)-3,3a,4,5-테트라하이드로-7H-피라노[3,4-c]이속사졸(500 mg)의 톨루엔-THF(10:1) 용액(10 ml)과 3불화 붕소 디에틸 에테르 착물(990 ㎕)을 동시에 적하하였다. 동일 온도에서 2시간 교반한 후, 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(700 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.74-1.92(m, 2H), 2.82-2.87(m, 1H), 3.58-4.03(m, 6 H), 6.96(d, J=1.6 H, 1H), 7.16(d, J=1.6Hz, 1H).

(2) (±)-(4 aR *,8 aS *)-8a-(4- 브로모티오펜 -2-일)-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2- 일아민의 합성

(±)-(3aR*,7aS*)-7a-(4-브로모티오펜-2-일)-헥사하이드로피라노[3,4-c]이속사졸(700 mg)의 아세트산(20 ml) 용액에 아연 가루(1.58 g)를 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후 불용물을 셀라이트 여과로 제거하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사에 얼음 및 5N 수산화 나트륨을 첨가하여 중화하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 중간체를 디클로로메탄(20 ml)에 용해하고, 벤조일이소티오시아네이트(324 ㎕)를 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 중간체를 메탄올(20 ml)에 용해하고, 진한 염산(몇 방울)을 가하였다. 6시간 가열 환류한 후, 실온으로 냉각하고 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올(20 ml)에 용해하고, DBU(1.00 ml)를 첨가하여 8시간 가열 환류하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(770 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.45-1.48(m, 1H), 2.14(ddd, J=4.8, 12.4, 26.0Hz, 1H), 2.24-2.30(m, 1H), 2.62(dd, J=3.2, 12.4Hz, 1H), 3.26(dd, J=3.6, 12.4Hz, 1H), 3.54(d, J=11.6Hz, 1H), 3.57-3.64(m, 1H), 3.91(d, J=11.2Hz, 1H), 4.08-4.12(m, 1H), 6.76(d, J=1.2Hz, 1H), 7.12(d, J=1.2Hz, 1H).

(3) (±)-N,N-디( tert - 부틸옥시카르보닐 )-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(4- 브로모티오펜 -2-일)-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일]아민 의 합성

(±)-(4aR*,8aS*)-8a-(4-브로모티오펜-2-일)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민(770 mg)의 THF(10 ml) 용액에, DMAP(847 mg) 및 디-tert-부틸 디카보네이트(1.51 g)를 가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(1.07 g)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.50-1.51(m, 1H), 1.53(s, 18 H), 2.24(ddd, J=4.4, 12.4, 25.2Hz, 1H), 2.33-2.38(m, 1H), 2.68(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 3.33(dd, J=3.6, 13.2Hz, 1H), 3.56-3.63(m, 2H), 4.04(dd, J=4.4, 11.6Hz, 1H), 4.11(d, J=11.6Hz, 1H), 6.54(d, J=1.6Hz, 1H), 7.16(d, J=1.6Hz, 1H).

(4) (±)-N,N-디( tert - 부틸옥시카르보닐 )-[(4 aR *,8 aR *)-8a-[4-(4,4,5,5-테트라 메틸 -[1,3,2] 디옥사보로란 -2-일)-티오펜-2-일]-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 아민의 합성

(±)-N,N-디(tert-부틸옥시카르보닐)-[(4aR*,8aS*)-8a-(4-브로모티오펜-2-일)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]아민(900 mg)의 DMF(46.9 ml) 용액에 비스(피나콜레이토)디보론(2.15 g), 아세트산 칼륨(663 mg) 및 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센파라지움디클로로메탄 착물(138 mg)을 가하였다. 질소 치환하고, 80℃에서 6시간 교반하였다. 실온으로 회복시키고, 아세트산 에틸로 희석하였다. 유기층을 물로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(790 mg)을 수득하였다.

ESI-MSm/z581[M⁺+H]

(5) (±)-N,N-디( tert - 부틸옥시카르보닐 )-[(4 aR *,8 aR *)-8a-(4- 아지드티오펜 -2-일)-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일]아민 의 합성

(±)-N,N-디(tert-부틸옥시카르보닐)-[(4aR*,8aR*)-8a-[4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보로란-2-일)-티오펜-2-일]-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]아민(790 mg)의 메탄올(88 ml)에 아지화 나트륨(177 mg) 및 아세트산 구리(II)(99.2 mg)를 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 잉여의 메탄올을 감압하 증류 제거하였다. 잔사에 염화 암모늄 수용액을 첨가하여, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(503 mg)을 수득하였다.

ESI-MSm/z518[M⁺+H]

(6) (±)-N,N-디( tert - 부틸옥시카르보닐 )-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(4-아미노 티오펜-2-일)-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일]아 민의 합성

(±)-N,N-디(tert-부틸옥시카르보닐)-[(4aR*,8aR*)-8a-(4-아지드티오펜-2-일)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]아민(503 mg)의 메탄올(76.2 ml) 용액에 아연 가루(133 mg) 및 포름산 암모늄(320 mg)을 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 다음, 실온 이하에서 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하여, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(325 mg)을 수득하였다.

ESI-MSm/z518[M⁺+Na]

(7) (+)-N,N-디( tert - 부틸옥시카르보닐 )-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(4- 아미노티오펜 -2-일)-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일]아민 의 합성

(±)-N,N-디(tert-부틸옥시카르보닐)-[(4aR*,8aS*)-8a-(4-아미노 티오펜-2-일)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]아민(32.5 mg)를 CHIRALCEL^TM OJ-H(이동상; 헥산: 에탄올 = 8: 2, 유속: 10 ml/분)으로 정제하고, 체류 시간 14.9-23.5 분의 분획을 모아, 표기 화합물을 얻었다. 동일한 조작을 반복하여, 원료(325 mg)로부터 표기 화합물(112 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.46-1.48(m, 1H), 1.53(s, 18 H), 2.16-2.33(m, 2H), 2.64(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 3.39(dd, J=3.6, 12.8Hz, 1H), 3.55-3.62(m, 1H), 3.65(d, J=11.2Hz, 1H), 4.03(dd, J=4.8, 11.6Hz, 1H), 4.13(d, J=2.8Hz, 1H), 6.07(d, J=2.0Hz, 1H), 6.67(d, J=2.0Hz, 1H).

제조예 20

N,N-디(tert-부틸옥시카르보닐)-[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-벤질옥시메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]아민의 합성

[화학식 45]

제조예 17-(3)의 방법으로 수득되는 (4aR,6R,8aS)-6-벤질옥시메틸-8a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민(80.0 mg)의 THF(5.0 ml) 용액에 디-tert-부틸 디카보네이트(113 mg) 및 DMAP(63.0 mg)를 가하였다. 실온에서 하룻밤 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(95.0 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.54-1.56(m, 19 H), 1.88-1.98(m, 1H), 2.65-2.67(m, 1H), 2.99-3.10(m, 2H), 3.44(dd, J=4.4, 9.6Hz, 1H), 3.62(dd, J=10.0, 16.8Hz, 1H), 3.85-3.90(m, 1H), 3.99-4.10(m, 2H), 4.52-4.64(m, 2H), 6.92(dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H), 7.28-7.39(m, 6 H), 7.79(dd, J=2.4, 7.2Hz, 1H).

제조예 21

(±)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(6-아미노-2,2- 디플루오로벤조[1,3]디옥솔 -4-일)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

[화학식 46]

(1) (±)-(3 aR *,7 aS *)-7a-(2,2- 디플루오로벤조[1,3]디옥솔 -4-일) 헥사하이드로피라노 [ 3,4-c]이속사졸의 합성

4-브로모-2,2-디플루오로-1,3-벤조디옥솔(1.96 g)의 톨루엔(20 ml)에 THF(2.0 ml)를 가하였다. -78℃로 냉각하고, 제조예 1-(2)에서 수득한 (±)-3,3a,4,5-테트라하이드로-7H-피라노[3,4-c]이속사졸(500 mg)의 톨루엔-THF(10: 1) 용액(10 ml) 및 3불화 붕소 디에틸 에테르 착물(990 ㎕)을 동시에 적하하였다. 동일 온도에서 2시간 교반한 후, 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(873 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.75-1.92(m, 2H), 3.04-3.09(m, 1H), 3.63-3.85(m, 4H), 3.99(d, J=12.8Hz, 1H), 4.03-4.06(m, 1H), 6.30(s, 1H), 7.01(dd, J=1.2, 8.4Hz, 1H), 7.10(t, J=8.4Hz, 1H), 7.60(dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H).

(2) (±)-[(3S*,4R*)-3-아미노-3-(2,2- 디플루오로벤조[1,3]디옥솔 -4-일)-테트라하이드로피란-4-일]메탄올의 합성

(±)-(3aR*,7aS*)-7a-(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-4-일)-헥사하이드로피라노[3,4-c]이속사졸(875 mg)의 아세트산(30 ml) 용액에 아연 가루(2.01 g)를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 불용물을 셀라이트 여과로 제거하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사에 물을 첨가하여, 5N 수산화 나트륨 수용액으로 중화하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(661 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.62-1.66(m, 1H), 2.14-2.20(m, 1H), 2.22-2.31(m, 1H), 3.38(dd, J=2.4, 11.2Hz, 2H), 3.56-3.68(m, 2H), 4.04(d, J=11.6Hz, 1H), 4.17(dd, J=4.4, 11.2Hz, 1H), 7.05(dd, J=1.2, 8.0, 1H), 7.14(t, J=8.0Hz, 1H), 7.32(dd, J=1.2, 8.0Hz, 1H).

(3) (±)-(4 aR *,8 aS *)-8a-(2,2- 디플루오로벤조[1,3]디옥솔 -4-일)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2- 일아민의 합성

(±)-[(3S*,4R*)-3-아미노-3-(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-4-일)테트라하이드로피란-4-일]메탄올(661 mg)의 디클로로메탄(9.53 ml) 용액에 벤조일이소티오시아네이트(372 ㎕)를 가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 중간체를 메탄올(20 ml)에 용해하고, 진한 염산(5 방울) 첨가하여 5시간 가열 환류하였다. 실온에 냉각하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 메탄올(20 ml)에 용해하고, DBU(700 ㎕)를 첨가하여 5시간 가열 환류하였다. 실온으로 냉각하고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(350 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.43-1.48(m, 1H), 2.08-2.19(m, 1H), 2.64(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.74-2.80(m, 1H), 2.98(dd, J=4.4, 12.4Hz, 1H), 3.69(ddd, J=2.4, 11.6, 12.8Hz, 1H), 3.79(d, 11.2Hz, 1H), 3.93(d, J=10.8Hz, 1H), 4.10(dd, J=5.2, 11.2Hz, 1H) 6.99(dd, J=2.0, 7.2Hz, 1H), 7.03-7.09(m, 2H).

(4) (±)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(2,2- 디플루오로 -6- 니트로벤조[1,3]디옥솔 -4-일)-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

얼음조에서, (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-4-일)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민(50.0 mg)의 TFA(1.0 ml) 용액에 발연 질산(7.60 ㎕)을 가하였다. 이어서, 진한 황산(0.5 ml)을 적하하였다. 동일 온도에서 1시간 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음에 부어 반응을 정지시켰다. 혼합물에 5N 수산화를 첨가하여 중화하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거함으로써 중간체를 얻었다. 얻어진 중간체를 THF(10 ml)에 용해하고, 디-tert-부틸 디카보네이트(66.8 mg) 및 트리에틸아민(64.5 ㎕)을 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 또한, 디-tert-부틸 디카보네이트(130 mg)와 트리에틸아민(1.00 ml)를 첨가하여 실온에서 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(62.0 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.51(s, 9 H), 1.55-1.59(m, 1H), 2.15-2.25(m, 1H), 2.63-2.66(m, 1H), 2.87-2.89(m, 2H), 3.65-3.71(m, 1H), 3.76-3.84(m, 2H), 4.10-4.15(m, 1H), 7.93(d, J=2.0Hz, 1H), 8.05(d, J=2.0Hz, 1H).

ESI-MSm/z496[M⁺+Na]

(5) (±)-[(4 aR *,8 aS *)-8a-(6-아미노-2,2- 디플루오로벤조[1,3]디옥솔 -4-일)-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

(±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(2,2-디플루오로-6-니트로벤조[1,3]디옥솔-4-일)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]카르바민산 tert-부틸 에스테르(60.0 mg)의 에탄올(20 ml) 용액에 철 가루(7.09 mg) 및 포화 염화 암모늄 수용액(1.0 ml)을 첨가하여, 30분간 가열 환류하였다. 실온으로 회복시키고, 불용물을 셀라이트 여과로 제거하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(50.0 mg)을 수득하였다.

ESI-MSm/z444[M⁺+H]

제조예 22

5-(2- 메톡시에톡시 )피라진-2-카르복시산의 합성

[화학식 47]

(1) 5-(2- 메톡시에톡시 )-피라진-2-카르복시산-2- 메톡시에틸 에스테르의 합성

2-메톡시에탄올(50.2 ㎕)의 DMF 용액(1 ml)에, 얼음조에서, 60% 수소화나트륨(27.8 mg)을 첨가하여, 10분간 교반하였다. 동일 온도에서 반응액에 5-클로로피라진-2-카르복시산메틸 에스테르(100 mg)의 DMF 용액(1 ml)을 첨가하여, 1시간 50분간 교반하였다. 반응액에, 아세트산(50.0 ㎕) 및 물을 첨가하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(19.7 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.24(s, 3H), 3.45(s, 3H), 3.73-3.81(m, 4H), 4.53-4.61(m, 4H), 8.34-8.38(m, 1H), 8.86-8.90(m, 1H).

(2) 5-(2- 메톡시에톡시 )피라진-2-카르복시산의 합성

전 공정에서 얻어진 화합물(19.7 mg)의 테트라하이드로푸란 용액(1 ml)에 포타슘 트리메틸실라놀레이트(14.8 mg)를 첨가하여, 실온에서 1시간 교반하였다. 반응액을 감압하 농축하고, 잔사에 물, 아세트산 에틸을 첨가하여, 수층을 분배하였다. 수층에 5 M 염산을 첨가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축하고, 표기 화합물(13.2 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 3.45(s, 3H), 3.77-3.82(m, 2H), 4.60-4.64(m, 2H), 8.24(d, J=1.4Hz, 1H), 8.96(d, J=1.4Hz, 1H).

실시예 1

N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1-아자나프탈렌-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성

[화학식 48]

빙랭 하에, 5-시아노피리딘-2-카르복시산(50 mg)의 디클로로메탄(2 ml) 현탁액에 옥살릴클로라이드(140 ㎕)를 가하였다. 또한, 동일 온도에서 테트라하이드로푸란(4 ml)을 첨가하여 고체를 완전히 용해시켰다. 발포의 종료를 확인한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사에 테트라하이드로푸란(5 ml)을 첨가하여, 산 클로라이드 용액을 수득하였다. (-)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-아미노-2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]카르바민산 tert-부틸 에스테르(14.5 mg)의 테트라하이드로푸란(5 ml) 용액에, 상기에서 제조한 산 클로라이드 용액(788 ㎕)을 빙랭 하에 가하였다. 동일 온도에서 피리딘(500 ㎕)을 가한 후, 실온까지 승온하여 2시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 탄산수소 나트륨 수용액을 가하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거함으로써 아미드 화합물을 수득하였다. 얻어진 아미드 화합물을 디클로로메탄(4 ml)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(1 ml)을 가하였다. 실온에서 3시간 교반한 후, 물을 가하였다. 수층에 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 중화하고, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(8.0 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.45(ddd, J=2.0, 4.0, 13.6Hz, 1H), 2.14(m, 1H), 2.65(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.94(ddd, J=4.0, 7.2, 11.6Hz, 1H), 3.02(dd, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 3.69(m, 1H), 3.77(d, J=10.8Hz, 1H), 4.06(dd, J=2.0, 10.8Hz, 1H), 4.10(m, 1H), 7.09(dd, J=8.8, 11.6Hz, 1H), 7.39(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 8.01(ddd, J=2.8, 4.4, 9.2Hz, 1H), 8.20(dd, J=1.6, 8.0Hz, 1H), 8.42(dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 8.89(dd, J=0.8, 2.0Hz, 1H), 9.82(s, 1H).

실시예 2

N-[3-((8S*,8 aR *)-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로메톡시피라진 -2- 카르복스아미드의 합성

[화학식 49]

제조예 1에서 수득한 화합물(30.0 mg)의 디클로로메탄(857 ㎕) 용액에 제조예 2에서 수득한 화합물(19.0 mg), N,N-디이소프로필 에틸아민(41.1 ㎕) 및 PyBOP(102 mg)를 가하였다. 반응액을 실온에서 16시간 30분간 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 아미드 화합물을 수득하였다. 얻어진 아미드 화합물을 디클로로메탄(643 ㎕)에 용해하고, 트리플루오로아세트산(214 ㎕)을 가하였다. 반응액을 실온에서 1시간 정치한 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사에 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 감압하 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(15.4 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.41-1.48(m, 1H), 2.08-2.20(m, 1H), 2.64(dd, J=12.2, 3.5Hz, 1H), 2.89-2.98(m, 1H), 3.02(dd, J=12.2, 5.0Hz, 1H), 3.64-3.74(m, 1H), 3.74-3.80(m, 1H), 4.03-4.13(m, 2H), 6.08-6.10(m, 1H), 6.21-6.23(m, 1H), 7.08(dd, J=12.0, 8.8Hz, 1H), 7.33(dd, J=6.8, 2.8Hz, 1H), 7.99-8.04(m, 1H), 8.29(d, J=1.2Hz, 1H), 9.08(d, J=1.2Hz, 1H), 9.47(brs, 1H).

실시예 3

N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1-아자나프탈렌-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피라진 -2- 카르복스아 미드의 합성

[화학식 50]

실시예 2의 방법에 준하여, 제조예 1에서 얻은 화합물(18.0 mg)과 5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복시산(24.9 mg)으로부터 표기 화합물(14.0 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.46-1.49(m, 1H), 2.08-2.16(m, 2H), 2.65-2.68(m, 1H), 2.98-3.04(m, 2H), 3.66-3.72(m, 1H), 3.81-3.84(m, 1H), 4.04-4.07(m, 1H), 7.06-7.12(m, 1H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.51(t, J=71.6Hz, 1H), 8.02-8.04(m, 1H), 8.34(s, 1H), 9.06(s, 1H), 9.50(s, 1H)

실시예 4-5

이하, 제조예 5-(9)의 화합물과 대응되는 카르복시산을 사용하여, 실시예 2에 준하여, 이하의 표 1에 나타낸 바와 같이 실시예 4-5의 화합물을 합성하였다.

실시예 4	화학 구조	화합물명: N-[3-((4aR,8aS)-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 트리플루오 로메톡시페닐]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z478[M⁺+H]
실시예 5	화학 구조	화합물명: N-[3-((8S,8aS)-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4-트리플루오로메톡시페닐]-5- 클로로피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI -MSm/z487[M⁺+H]

실시예 6-10

이하, 제조예 6-(12)의 화합물과 대응되는 카르복시산을 사용하여, 실시예 2에 준하여, 하기 표 2에 나타낸 바와 같이 실시예 6-10의 화합물을 합성하였다.

실시예 6	화학 구조	화합물명: N-[3-((4aR,6S,8aS*)-2-아미노-6- 메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이 드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자 나프탈렌-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z435[M⁺+H]
실시예 7	화학 구조	화합물명: N-[3-((4aR,6S,8aS*)-2-아미노-6- 메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드 ESI-MSm/z426[M⁺+H]
실시예 8	화학 구조	화합물명: N-[3-((4aR,6S,8aS*)-2-아미노-6- 메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 트리플루오로메틸피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z469[M⁺+H]
실시예 9	화학 구조	화합물명: N-[3-((4aR,6S,8aS*)-2-아미노-6- 메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이 드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피라진 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z468[M⁺+H]
실시예 10	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6S,8 aS *)-2-아미노-6- 메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1-아 자나프탈 렌-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5-플 루오로메톡시피라진 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z450[M⁺+H]

실시예 11-15

이하, 제조예 7-(12)의 화합물과 대응되는 카르복시산을 사용하여, 실시예 2에 준하여, 하기 표 3에 나타낸 바와 같이 실시예 11-15의 화합물을 합성하였다.

실시예 11	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS *)-2-아미노-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6-테 트 라하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5-시 아노피리 딘-2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.45-1.53(m, 1H), 1.80-1.93(m, 1H), 2.58-2.67(m, 1H), 2.94-3.07(m, 2H), 3.43(s, 3H), 3.43-3.57(m, 2H), 3.81-3.92(m, 2H), 4.14-4.21(m, 1H), 7.02-7.11(m, 1H), 7.35-7.41(m, 1H), 7.97-8.06(m, 1H), 8.16-8.23(m, 1H), 8.37-8.44(m, 1H), 8.86-8.91(m, 1H), 9.80(brs, 1H). ESI-MSm/z456[M⁺+H]
실시예 12	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS *)-2-아미노-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6-테 트 라하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메틸피라진 -2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.45-1.54(m, 1H), 1.79-1.92(m, 1H), 2.58-2.67(m, 1H), 2.94-3.07(m, 2H), 3.42(s, 3H), 3.43-3.48(m, 1H), 3.50-3.57(m, 1H), 3.82-3.92(m, 2H), 4.13-4.20(m, 1H), 6.79(t, J=54.6Hz, 1H), 7.02-7.10(m, 1H), 7.35-7.41(m, 1H), 7.96-8.04(m, 1H), 8.88-8.93(m, 1H), 9.47-9.52(m, 1H), 9.60(brs, 1H). ESI-MSm/z482[M⁺+H]
실시예 13	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS *)-2-아미노-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6-테 트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2-카르복스아미드 ESI-MSm/z465[M⁺+H]
실시예 14	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS *)-2-아미노-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6-테 트 라하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로메톡시피라진 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z480[M⁺+H]
실시예 15	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS *)-2-아미노-6-메톡시메틸-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피라진 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z498[M⁺+H]

실시예 16-30

대응되는 카르복시산과 제조예들 중에서 대응되는 아닐린 중간체를 사용하여, 실시예 2에 준하여, 하기 표 4에 나타낸 바와 같이 실시예 16 - 30의 화합물을 합성하였다.

실시예 16	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aS ,5S,8 aS )-2-아미노-5- 플루오로 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5-시아노피리딘-2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.87(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 2.99-3.07(m, 1H), 3.17(dd, J=2.8, 12.8Hz, 1H), 3.53(ddd, J=4.8, 10.4, 10.4Hz, 1H), 3.74(dd, J=2.4, 11.2Hz, 1H), 4.08(dd, J=2.0, 11.2Hz, 1H), 4.26(dd, J=5.6, 10.4Hz, 1H), 4.18-5.01(m, 1H), 7.11(dd, J=8.8, 11.6Hz, 1H), 7.42(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 7.97(ddd, J=2.8, 4.0, 8.4Hz, 1H), 8.20(dd, J=2.4, 8.0Hz, 1H), 8.41(dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 8.88(dd, J=0.8, 2.0Hz, 1H), 9.81(s, 1H). ESI-MSm/z430[M⁺+H]
실시예 17	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aS ,5S,8 aS )-2-아미노-5- 플루오로 -4,4a,5,6-테 트라 하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5-디플루오로메틸피라진-2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 2.87(dd, J=4.0, 12.8Hz, 1H), 2.99-3.07(m, 1H), 3.17(dd, J=3.2, 12.8Hz, 1H), 3.50-3.57(m, 1H) 3.74(dd, J=2.4, 10.8Hz, 1H), 4.08(dd, J=2.0, 10.8Hz, 1H), 4.27(dd, J=5.6, 10.4Hz, 1H), 4.80-5.00(m, 1H), 6.80(t, J=54.4Hz, 1H), 7.13(dd, J=8.8, 11.6Hz, 1H), 7.43(dd, J=2.4, 6.4Hz, 1H), 7.95-7.99(m, 1H), 8.93(s, 1H), 9.52(s, 1H), 9.62(s, 1H). ESI-MSm/z456[M⁺+H]
실시예 18	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aS ,5S,8 aS )-2-아미노-5-플 루오 로-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4-플 루오로페 닐]-5- 클로로피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z439[M⁺+H]
실시예 19	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aS ,5S,8 aS )-2-아미노-5-플 루오 로-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티 아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 트리플루오로메틸피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z473[M⁺+H]
실시예 20	화학 구조	화합물명: N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피리딘 -2-카 르복스아미 드 ESI-MSm/z471[M⁺+H]
실시예 21	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aS ,5S,8 aS )-2-아미노-5-플 루오 로-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로메톡시피라진 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z454[M⁺+H]
실시예 22	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aS ,5S,8 aS )-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피라진 -2- 카르복스아 미드 ESI-MSm/z472[M++H]
실시예 23	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,5S,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아 자나프탈렌-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z435[M⁺+H]
실시예 24	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,5S,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1-아 자나프탈 렌-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드 ESI-MSm/z426[M⁺+H]
실시예 25	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,5S,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸 -4,4a,5,6-테 트라 하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피라진 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z468[M⁺+H]
실시예 26	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,5R,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z435[M⁺+H]
실시예 27	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,5R,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸 -4,4a,5,6-테 트라 하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z426[M⁺+H]
실시예 28	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,5R,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피라진 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z468[M⁺+H]
실시예 29	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,5R,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸 -4,4a,5,6-테 트라 하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메틸피라진 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z452[M⁺+H]
실시예 30	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aS , 5R,8 aS *)-2-아미노-5-메톡시-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1-아 자나프탈 렌-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z442[M⁺+H]

실시예 31

N-[3-(2R*,4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4- 메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미 드 의 합성

[화학식 51]

(1) (±)-(2R*,4 aR *,8 aS *)-8a-{5-[5- 시아노피리딘 -2-카르보닐)-아미노]-2-플 루오로페 닐}-4- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프 탈렌-2-일)- 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

제조예 11-(10)에서 수득한 화합물(100 mg), 제조예 3-(2)에서 수득한 화합물(56 mg) 및 N,N-디이소프로필 에틸아민(143 ㎕)의 디클로로메탄(5 mL) 용액에, PyBOP(357 mg)를 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 직접 실리카겔에 주입하고, 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(100 mg)을 수득하였다.

ESI-MS;m/z526[M⁺+H].

(2) (+)-(2R*,4 aR *,8 aS *)-8a-{5-[5- 시아노피리딘 -2-카르보닐)-아미노]-2-플루오로페닐}-4- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈 렌-2-일)- 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

실시예 31-(1)에서 수득한 화합물을, CHIRALPAK™ IB(이동상; 헥산: 에탄올 7: 3, 유속: 10 ml/분)으로 정제하고, 체류 시간 23.4-26.7 분의 분획을 모아, 표기 화합물을 얻었다. 동일한 조작을 반복하여, 원료(100 mg)로부터 표기 화합물(20 mg; >99%ee)을 수득하였다.

ESI-MS;m/z526[M⁺+H].

(3) N-[3-(2R*,4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4- 메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복 스아미드의 합성

실시예 31-(2)에서 수득한 화합물(20 mg)의 클로로포름(2 mL) 용액에 TFA(1 mL)를 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액로 중화하였다. 혼합물에 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하 농축하고, 표기 화합물(14 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z426[M⁺+H].

실시예 32

N-[3-(2R*,4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4- 메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메틸피라진 -2-카르복스아미드의 합성

[화학식 52]

(1) (±)-(2R*,4 aR *,8 aS *)-8a-{5-[5- 디플루오로메틸피라진 -2-카르보닐)-아미노]-2- 플루오로 - 페닐 }-4- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자 나프탈렌-2-일)- 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

제조예 11-(10)에서 수득한 화합물(100 mg)과 제조예 12-(5)에서 수득한 화합물(56 mg)로부터, 실시예 31-(1)에 준하여, 표기 화합물(132 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z552[M⁺+H].

(2) (+)-(2R*,4 aR *,8 aS *)-8a-{5-[5- 디플루오로메틸피라진 -2-카르보닐)-아미노]-2- 플루오로 - 페닐 }-4- 메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자 나프탈렌-2-일)- 카르바민산 tert -부틸 에스테르의 합성

실시예 32-(1)에서 수득한 화합물을, CHIRALPAK™ IA(이동상; 에탄올, 유속: 10 ml/분)으로 정제하고, 체류 시간 10.8-13.5 분의 분획을 모아, 표기 화합물을 얻었다. 동일한 조작을 반복하여, 원료(130 mg)로부터 표기 화합물(52 mg;>99%ee)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z552[M⁺+H].

(3) N-[3-(2R*,4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4- 메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메틸피라진 -2-카 르복스아미드 의 합성

실시예 32-(2)에서 수득한 화합물(52 mg)의 클로로포름 용액(3 mL)에 TFA(1 mL)를 첨가하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 반응액을 포화 탄산수소 나트륨 수용액로 중화하였다. 혼합물에 클로로포름을 첨가하여, 유기층을 분배하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 감압하 농축하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 표기 화합물(42 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z452[M⁺+H].

실시예 33-34

대응되는 카르복시산과 제조예들 중에서 대응되는 아닐린 중간체를 사용하여, 실시예 2에 준하여, 하기 표 5에 나타낸 실시예 33에서 34의 화합물을 합성하였다.

실시예 33	화학 구조	화합물명: N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6- 하이드록시메틸 -4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z451[M⁺+H]
실시예 34	화학 구조	화합물명: N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6- 하이드록시메틸 -4,4a,5,6- 테트 라하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z442[M⁺+H]

실시예 35-43

대응되는 카르복시산과 제조예들 중에서 대응되는 아닐린 중간체를 사용하여, 실시예 2에 준하여, 하기 표 6에 나타낸 바와 같이 실시예 35에서 43의 화합물을 합성하였다.

실시예 35	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS *)-2-아미노-6-트 리플루오로메 틸-4,4a,5,6- 테트라하이드 로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.69-1.73(m, 1H), 2.12(ddd, J=2.4, 12.4, 24.8Hz, 1H), 2.67(dd, J=2.4, 12.4Hz, 1H), 2.99-3.07(m, 2H), 3.95(d, J=11.2Hz, 1H), 4.05-4.09(m, 1H), 4.18(d, J=2.0, 11.2Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.8, 11.6Hz, 1H), 7.40(dd, J=2.8, 6.4Hz, 1H), 8.00-8.05(m, 1H), 8.21(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 8.42(d, J=8.0Hz, 1H), 8.90(s, 1H), 9.81(s, 1H).
실시예 36	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS *)-2-아미노-6- 트리플루오로메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1-아 자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피라진 -2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.69-1.73(m, 1H), 2.13(ddd, J=2.4, 12.0, 24.8Hz, 1H), 2.67(dd, J=2.4, 12.0Hz, 1H), 2.98-3.07(m, 2H), 3.98(d, J=10.8Hz, 1H), 4.04-4.11(m, 1H), 4.17(dd, J=2.0, 12.8Hz, 1H), 7.02(dd, J=8.4, 11.6Hz, 1H), 7.38(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 7.51(t, J=71.2Hz, 1H), 7.91-7.95(m, 1H), 8.27(d, J=1.2Hz, 1H), 9.01(d, J-1.2Hz, 1H), 9.37(s, 1H)
실시예 37	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS *)-2-아미노-6-트 리플루오로메 틸-4,4a,5,6- 테트라하이드 로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z473[M⁺+H]
실시예 38	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS *)-2-아미노-6-트 리플루오로메 틸-4,4a,5,6- 테트라하이드 로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-피리딘-2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z455[M⁺+H]
실시예 39	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS *)-2-아미노-6-트 리플루오로메 틸-4,4a,5,6- 테트라하이드 로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페 닐]-5-플루오로 메톡시피라진 -2-카르복스아미드 ESI-MSm/z504[M⁺+H]
실시예 40	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS *)-2-아미노-6- 트리플루오로메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-피리미딘-4- 카르복스아미드 ESI-MSm/z456[M⁺M⁺+H]
실시예 41	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS *)-2-아미노-6- 트리플루오로메틸 -4,4a,5,6-테 트라 하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-3,5- 디플루오로피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z491[M⁺+H]
실시예 42	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS *)-2-아미노-6-트 리플루오로메 틸-4,4a,5,6- 테트라하이드 로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피리딘 -2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.68-1.73(m, 1H), 2.13(ddd, J=2.8, 12.4, 25.2Hz, 1H), 2.66(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.98-3.03(m, 1H), 3.06(dd, J=4.4, 12.4Hz, 1H), 3.97(d, J=10.8Hz, 1H), 4.04-4.13(m, 1H), 4.18(dd, J=2.0, 10.8Hz, 1H), 6.65(t, J=71.6Hz, 1H), 7.03(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.38(dd, J=2.8, 7.2Hz, 1H), 7.65(dd, J=2.8, 8.8Hz, 1H), 7.97-8.00(m, 1H), 8.28(d, J=8.8Hz, 1H), 8.43(d, J=2.4Hz, 1H), 9.75(s, 1H).
실시예 43	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS *)-2-아미노-6-트 리플루 오로메틸-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메틸피라진 -2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.69-1.74(m, 1H), 2.12(ddd, J=2.4, 12.0, 24.8Hz, 1H), 2.68(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.99-3.08(m, 2H), 3.95(d, J=11.2Hz, 1H), 4.05-4.11(m, 1H), 3.18(dd, J=2.0, 10.8Hz, 1H), 6.80(t, J=54.4Hz, 1H), 7.09(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.41(dd, J=2.8, 7.2Hz, 1H), 7.97-8.01(m, 1H), 8.91(d, J=0.8Hz, 1H), 9.51(t, J=0.8Hz, 1H), 9.60(s, 1H).

실시예 44-48

대응되는 카르복시산과 제조예들 중에서 대응되는 아닐린 중간체를 사용하여, 실시예 2에 준하여, 하기 표 7에 나타낸 바와 같이 실시예 44에서 48의 화합물을 합성하였다.

실시예 44	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS )-2-아미노-6-플루오로메틸-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z444[M⁺+H]
실시예 45	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS )-2-아미노-6-플루오로메틸-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z453[M⁺+H]
실시예 46	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS )-2-아미노-6-플루오로메틸-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 트리플루오로메틸피리딘 -2-카르복스아미드 ESI-MSm/z487[M⁺+H]
실시예 47	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS )-2-아미노-6-플루오로메틸-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로메톡시피라진 -2-카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.49-1.54(m, 1H), 1.83-1.92(m, 1H), 2.63(dd, J=2.4, 12.4Hz, 1H), 3.00-3.07(m, 2H), 3.90(d, J=11.2Hz, 1H), 3.93-4.00(m, 1H), 4.16(dd, J=1.6, 11.2Hz, 1H), 4.35-4.58(m, 2H), 6.09(dd, J=2.0, 3.6Hz, 1H), 6.21(dd, J=2.0, 4.0Hz, 1H), 7.06(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.35(dd, J=2.4, 6.4Hz, 1H), 7.97-8.01(m, 1H), 8.27(d, J=0.8Hz, 1H), 9.06(t, J=0.8Hz, 1H), 9.45(s, 1H).
실시예 48	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,6R,8 aS )-2-아미노-6-플루오로메틸-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메틸피라진 -2-카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.49-1.54(m, 1H), 1.83-1.92(m, 1H), 2.65(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 3.00-3.07(m, 2H), 3.89(d, J=10.8Hz, 1H), 3.93-4.00(m, 1H), 4.17(dd, J=2.0, 10.8Hz, 1H), 3.45-4.59(m, 2H), 6.76(t, J=54.8Hz, 1H), 7.08(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.40(dd, J=2.8, 6.4Hz, 1H), 7.97-8.01(m, 1H), 8.91(d, J=1.2Hz, 1H), 9.51(d, J=1.2Hz, 1H), 9.60(s, 1H).

실시예 49-58

대응되는 카르복시산과 제조예들 중에서 대응되는 아닐린 중간체를 사용하여, 실시예 2에 준하여, 하기 표 8에 나타낸 바와 같이 실시예 49에서 58의 화합물을 합성하였다.

실시예 49	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,8 aS )-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 클로로피리딘 -2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.45(dd, J=2.0, 13.6Hz, 1H), 2.10-2.20(m, 1H), 2.63(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.92-2.96(m, 1H), 3.02(dd, J=4.4, 12.8Hz, 1H), 3.66-3.72(m, 1H), 3.80(d, J=10.8Hz, 1H), 4.04-4.15(m, 2H), 7.05(dd, J=8.8, 11.6Hz, 1H), 7.37(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 7.87(dd, J=2.0, 8.4Hz, 1H), 7.97-8.01(m, 1H), 8.21(d, J=8.4Hz, 1H), 8.53(d, J=2.0Hz, 1H), 9.77(s, 1H).
실시예 50	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,8 aS )-2-아미노-4,4a,5,6-테 트라 하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 브로모피리딘 -2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.45(d, J=12.8Hz, 1H), 2.10-2.19(m, 1H), 2.65(dd, J=2.4, 12.4Hz, 1H), 2.93-2.97(m, 1H), 3.03(dd, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 3.69(t, J=12.0Hz, 1H), 3.79(d, J=10.8Hz, 1H), 4.05-4.14(m, 2H), 7.07(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.36-7.39(m, 1H), 7.98-8.05(m, 2H).8.16(d, J=8.0, 1H), 8.66(s, 1H), 9.79(s, 1H).
실시예 51	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,8 aS )-2-아미노-4,4a,5,6-테 트라 하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-3,5- 디플루오로피리딘 -2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.45(dt, J=2.0, 13.6Hz, 1H).2.05-2.19(m, 1H).2.64(dd, J=3.2, 12.4Hz, 1H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.02(dd, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 3.65-3.72(m, 1H), 3.78(d, J=10.8Hz, 1H), 4.03-4.15(m, 2H), 7.06(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.24-7.27(m, 1H), 7.36-7.41(m, 1H), 8.05-8.09(m, 1H), 8.33(d, J=2.0Hz, 1H), 9.56(s, 1H).
실시예 52	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,8 aS )-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-3,5- 디클로로피리딘 -2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.43-1.47(m, 1H), 2.08-2.19(m, 1H), 2.64(dd, J=3.2, 12.4Hz, 1H), 2.92-2.97(m, 1H), 3.01(dd, J=4.4, 12.4Hz, 1H), 3.65-3.71(m, 1H), 3.76(d, J=11.2Hz, 1H), 4.03-4.11(m, 2H), 7.07(dd, J=9.2, 12.0Hz, 1H), 7.19(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 7.90(d, J=2.0Hz, 1H), 8.11-8.15(m, 1H), 8.46(d, J=2.0Hz, 1H), 9.68(s, 1H).
실시예 53	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,8 aS )-2-아미노-4,4a,5,6-테 트라 하이드로-7-옥사-3- 티아 -1-아 자나프탈 렌-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 플루오로피리딘 -2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.43-1.47(m, 1H), 2.09-2.20(m, 1H), 2.63(dd, J=2.8, 12.0Hz, 1H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.02(dd, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 3.65-3.72(m, 1H), 3.79(d, J=10.8Hz, 1H), 4.04-4.12(m, 2H), 7.06(dd, J=8.8, 11.6Hz, 1H), 7.35(dd, J=2.4, 6.4Hz, 1H), 7.59(dt, J=2.4, 8.4Hz, 1H), 7.99-8.03(m, 1H), 8.31(dd, J=4.4, 8.4Hz, 1H), 8.44(d, J=2.8Hz, 1H), 9.76(s, 1H).
실시예 54	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,8 aS )-2-아미노-4,4a,5,6-테 트라 하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-3,5- 디브로모피리딘 -2- 카르복스아미드 ESI-MSm/z545[M⁺+H]
실시예 55	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,8 aS )-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 트리플루오로메틸피리딘 -2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): .1.43-1.47(m, 1H), 2.10-2.19(m, 1H), 2.65(dd, J=3.2, 12.4Hz, 1H), 2.92-2.97(m, 1H), 3.03(dd, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 3.66-3.72(m, 1H), 3.79(d, J=11.2Hz, 1H), 4.05-4.12(m, 2H), 7.08(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.39(dd, J=2.8, 6.4Hz, 1H), 8.00-8.04(m, 1H), 8.16(dd, J=1.6, 8.4Hz, 1H), 8.42(d, J=8.0Hz, 1H), 8.88(t, J=0.8Hz, 1H), 9.89(s, 1H).
실시예 56	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,8 aS )-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메틸피리딘 -2-카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.43-1.47(m, 1H), 2.09-2.21(m, 1H).2.64(dd, J=2.8, 12.0Hz, 1H), 2.92-2.98(m, 1H), 3.02(dd, J=8.0, 12.4Hz, 1H), 3.66-3.72(m, 1H), 3.81(d, J=10.8Hz, 1H), 4.05-4.15(m, 2H), 6.81(t, J=55.6Hz, 1H), 7.05(dd, J=9.2, 12.0Hz, 1H), 8.40(dd, J=2.8, 6.8Hz, 1H), 7.98-8.06(m, 2H), 8.36(d, J=8.4Hz, 1H), 8.73(s, 1H), 9.90(s, 1H).
실시예 57	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,8 aS )-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메틸피라진 -2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.44-1.48(m, 1H), 2.10-2.19(m, 1H), 2.65(dd, J=2.8, 12.0Hz, 1H), 2.93-3.04(m, 2H), 3.66-3.72(m, 1H), 3.80(d, J=11.2Hz, 1H), 4.04-4.15(m, 2H), 6.79(t, J=54.4 Hz.1 H).7.08(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.40(dd, J=2.8, 6.4Hz, 1H), 7.97-8.01(m, 1H), 8.90(d, J=0.8Hz, 1H), 9.50(s, 1H), 9.60(s, 1H).
실시예 58	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,8 aS )-2-아미노-4,4a,5,6-테 트라 하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 디플루오로메톡시피리딘 -2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.43-1.47(m, 1H), 2.05-2.20(m, 1H), 2.63(dd, J=2.8, 12.0Hz, 1H), 2.91-2.97(m, 1H), 3.03(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 3.65-3.72(m, 1H), 8.79(d, J=11.2Hz, 1H), 4.04-4.13(m, 2H), 6.65(t, J=72.0Hz, 1H), 7.07(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H).7.36(dd, J=3.2, 7.2Hz, 1H), 7.66(dd, J=3.2, 8.8Hz, 1H), 8.00-8.04(m, 1H), 8.31(d, J=9.2Hz, 1H), 8.46(d, J=2.4Hz, 1H), 9.80(s, 1H).

실시예 59

(±)-(4 aR *,6R*,8 aS *)-8a-[2- 플루오로 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-6-트 리플루오로메 틸-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일아민의 합성

[화학식 53]

(±)-N,N-디(tert-부틸옥시카르보닐)-[(4aR*,6R*,8aS*)-8a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]아민(138 mg)의 DMF(9.9 ml) 용액에, 2-플루오로피리딘-3-붕소산(63.9 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(26.2 mg) 및 1N 탄산나트륨 수용액(453 ㎕)을 첨가하여, 질소 분위기 하 85℃에서 7시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 아세트산 에틸로 희석하고, 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사에 디클로로메탄(4.0 ml) 및 TFA(1.0 ml)를 첨가하여 실온에서 4시간 교반하였다. 반응이 완결하면 디클로로메탄으로 희석하고, 물을 첨가하여 소듐 바이카보네이트로 중화하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 NH 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 백색 고체를 디에틸 에테르로 세정하고 표기 화합물(14.0 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.68-1.72(m, 1H), 2.12(ddd, J=2.8, 12.0, 24.8Hz, 1H), 2.68(dd, J=2.4, 12.4Hz, 1H), 2.99-3.08(m, 2H), 3.96(d, J=11.6Hz, 1H), 4.06-4.11(m, 1H), 4.20(dd, J=2.0, 11.2Hz, 1H), 7.15(dd, J=8.8, 12.4Hz, 1H), 7.25-7.30(m, 1H), 7.50-7.54(m, 2H), 7.83(ddd, J=1.6, 7.2, 9.2Hz, 1H), 8.19-8.21(m, 1H).

실시예 60

(4aR,6R,8aS)-8a-[2- 플루오로 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-6- 플루오로메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2- 일아민의 합성

[화학식 54]

N,N-디(tert-부틸옥시카르보닐)-[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-플루오로메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]아민(95 mg)의 DMF(6.79 ml) 용액에, 2-플루오로피리딘-3-붕소산(51.1 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(19.1 mg) 및 1N 탄산나트륨 수용액(363 ㎕)을 가하였다. 질소 치환하고, 85℃에서 2시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 중간체를 디클로로메탄(4.0 ml)에 용해하고, TFA(1.0 ml)를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 소듐 바이카보네이트로 중화하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(59.0 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.48-1.53(m, 1H), 1.82-1.92(m, 1H), 2.63-2.66(m, 1H), 2.98-3.07(m, 2H), 3.89(d, J=10.8Hz, 1H), 3.93-4.01(m, 1H), 4.17-4.20(m, 1H), 4.35-4.58(m, 2H), 7.14(dd, J=8.0, 12.0Hz, 1H), 7.25-7.22(m, 1H), 7.48-7.55(m, 2H), 7.78-7.83(m, 1H), 8.16-8.18(m, 1H).

실시예 61

(±)-(4 aR *,8aS*)-8a-[2- 플루오로 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2- 일아민의 합성

[화학식 55]

(±)-N-벤조일-N-(tert-부틸옥시카르보닐)-[(4aR*,8aS*)-8a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]아민(50 mg)의 DMF(5.0 ml) 용액에, 2-플루오로피리딘-3-붕소산(25.6 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(10.5 mg) 및 1N 탄산나트륨 수용액(182 ㎕)을 가하였다. 질소 치환하고, 90℃에서 6시간 교반하였다. 실온으로 냉각하고, 물로 희석하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(12.7 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.43-1.47(m, 1H), 2.08-2.20(m, 1H), 2.66(dd, J=2.8, 12.0Hz, 1H), 2.90-2.96(m, 1H), 3.01(dd, J=4.0, 12.4Hz, 1H), 3.69(dt, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 3.79(d, J=11.2Hz, 1H), 4.07-4.13(m, 2H), 4.60(brs, 2H), 7.14(dd, J=8.4, 12.0Hz, 1H), 7.25-7.28(m, 1H), 7.48-7.55(m, 2H), 7.81-7.86(m, 1H), 8.18-8.20(m, 1H).

실시예 62-63

대응되는 붕소산을 사용하여, 실시예 61에 준하여, 하기 표 9에 나타낸 바와 같이 실시예 62 - 63의 화합물을 합성하였다.

실시예 62	화학 구조	화합물명: (±)-(4aR,8aS)-8a-(2-플루 오로 -5-피리미딘-5- 일페닐 )-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2- 일아민 ESI-MSm/z345[M⁺+H]
실시예 63	화학 구조	화합물명: (±)-(4 aR ,8 aS )-8a-[5-(5-클로로피리딘-3-일)-2- 플루오로페닐 ]-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2- 일아민 ESI-MSm/z378[M⁺+H]

실시예 64

N-[5-(4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)티오펜-3-일]-5- 시아노피리딘 -2- 카르복스아미드의 합성

[화학식 56]

(+)-N,N-디(tert-부틸옥시카르보닐)-[(4aR*,8aS*)-8a-(4-아미노 티오펜-2-일)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]아민(50 mg)의 디클로로메탄(5.0 ml) 용액에, 얼음조에서 5-시아노피리딘-2-카르복시산(19.0 mg), 디이소프로필 에틸아민(50.7 ㎕) 및 PyBOP(83.5 mg)를 차례로 가하였다. 실온으로 회복시켜 하룻밤 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 중간체를 디클로로메탄(4.0 ml)에 용해하고, TFA(1.0 ml)를 가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 물을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 혼합물을 소듐 바이카보네이트로 중화하고, 수층을 아세트산 에틸로 중화하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(33.9 mg)을 수득하였다.

ESI-MSm/z400[M⁺+H]

실시예 65

(±)-(4 aR *,8aR*)-8a-[4-(2- 플루오로피리딘 -3-일)-티오펜-2-일]-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2- 일아민의 합성

[화학식 57]

제조예 19-(3)에서 수득되는 (±)-N,N-디(tert-부틸옥시카르보닐)-[(4aR*,8aS*)-8a-(4-브로모티오펜-2-일)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]아민(51.0 mg)의 DMF(2.0 ml) 용액에, 2-플루오로피리딘-3-붕소산(26.9 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(11.0 mg) 및 1N 탄산나트륨 수용액(191 ㎕)을 차례로 가하였다. 질소 치환한 후, 혼합물을 80℃에서 5시간 교반하였다. 실온으로 회복시키고, 물로 희석하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제함으로써 중간체를 얻었다. 얻어진 중간체를 디클로로메탄(5.0 ml)에 용해하고, TFA(2.0 ml)를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 혼합물에 물을 첨가하여, 소듐 바이카보네이트로 중화하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 NH-실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(22.0 mg)을 수득하였다.

ESI-MSm/z350[M⁺+H]

실시예 66

(4 aR ,6R,8 aS )-8a-[2- 플루오로 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-6- 벤질옥시메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2- 일아민의 합성

[화학식 58]

N,N-디(tert-부틸옥시카르보닐)-[(4aR,6R,8aS)-8a-(5-브로모-2-플루오로페닐)-6-벤질옥시메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]아민(95 mg)의 DMF(6.79 ml) 용액에, 2-플루오로피리딘-3-붕소산(44.0 mg), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(18.0 mg) 및 1N 탄산나트륨 수용액(312 ㎕)을 가하였다. 질소 치환하고, 85℃에서 7시간 교반하였다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하고, 유기층을 물로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켜, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하였다. 얻어진 중간체를 디클로로메탄(4.0 ml)에 용해하고, TFA(1.0 ml)를 첨가하여 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물을 첨가하여, 소듐 바이카보네이트로 중화하였다. 수층을 클로로포름으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표기 화합물(23.0 mg)을 수득하였다.

ESI-MSm/z482[M⁺+H]

실시예 67

(±)-N-[7-(4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1-아 자나프탈 렌-8a-일)-2,2- 디플루오로벤조[1,3]디옥솔 -5-일]-5- 시아노피리딘 -2-카르복스아미드의 합성

[화학식 59]

얼음조에서, (±)-[(4aR*,8aS*)-8a-(6-아미노-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-4-일)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일]카르바민산 tert-부틸 에스테르(10 mg)의 디클로로메탄(2.0 ml) 용액에, 5-시아노피리딘-2-카르복시산(4.0 mg), 디이소프로필 에틸아민(11.5 ㎕) 및 PyBOP(17.6 mg)를 가하였다. 실온으로 승온시키고, 4시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 NH-pTLC로 정제함으로써 중간체를 얻었다. 얻어진 중간체를 디클로로메탄(3.0 ml)에 용해하고, TFA(1.0 ml)를 가하였다. 실온에서 4시간 교반한 후, 물로 희석하고, 소듐 바이카보네이트로 중화하였다. 수층을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압하 증류 제거하고, 잔사를 NH-pTLC로 정제하여 표기 화합물을 얻었다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.51-1.53(m, 1H), 2.15(ddd, J=5.2, 13.2, 26.0Hz, 1H), 2.71(dd, J=2.8, 12.4Hz, 1H), 2.86-2.90(m, 1H), 3.07(dd, J=4.4, 12.4Hz, 1H), 3.68-3.73(m, 1H), 3.85-3.91(m, 2H), 4.11-4.15(m, 1H), 7.03(d, J=2.0Hz, 1H), 8.07(d, J=2.0Hz, 1H), 8.21(dd, J=2.0, 8.0Hz, 1H), 8.41(dd, J=0.8, 8.0Hz, 1H), 8.92(dd, J=0.8, 2.0Hz, 1H), 9.94(brs, 1H).

실시예 68-73

대응되는 카르복시산과 제조예들 중에서 대응되는 아닐린 중간체를 사용하여, 실시예 2에 준하여, 하기 표 10에 나타낸 실시예 68 - 73의 화합물을 합성하였다.

실시예 68	화학 구조	화합물명: N-[3-((4aR,8aS)-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5-(2- 메톡시에톡시 )-피라진-2-카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.40-1.50(m, 1H), 2.01-2.21(m, 1H), 2.59-2.68(m, 1H), 2.88-2.98(m, 1H), 2.98-3.06(m, 1H), 3.46(s, 3H), 3.63-3.73(m, 1H), 3.73-3.84(m, 3H), 4.01-4.12(m, 2H), 4.55-4.65(m, 2H), 7.02-7.11(m, 1H), 7.29-7.35(m, 1H), 7.98-8.06(m, 1H), 8.19-8.24(m, 1H), 8.96-9.01(m, 1H), 9.46(brs, 1H). ESI-MSm/z462[M⁺+H]
실시예 69	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,8 aS )-2-아미노-4,4a,5,6-테 트라 하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-2- 메틸티아졸 -4- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.39-1.50(m, 1H), 2.06-2.21(m, 1H), 2.59-2.67(m, 1H), 2.76(s, 3H), 2.89-2.97(m, 1H), 2.98-3.07(m, 1H), 3.62-3.73(m, 1H), 3.73-3.81(m, 1H), 4.01-4.13(m, 2H), 7.02-7.10(m, 1H), 7.28-7.34(m, 1H), 7.93-7.99(m, 1H), 8.04(s, 1H), 9.17(brs, 1H). ESI-MSm/z407[M⁺+H]
실시예 70	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,5R,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸 -4,4a,5,6-테 트라 하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-2,5- 디메틸푸란 -3- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.94(d, J=6.8Hz, 3H), 2.21-2.27(m, 1H), 2.28(s, 3H), 2.58(s, 3H), 2.61-2.68(m, 1H), 2.93-2.96(m, 2H), 3.25-3.36(m, 1H), 3.85-3.92(m, 1H), 3.95-4.07(m, 2H), 6.21(brs, 1H), 7.03-7.11(m, 2H), 7.58-7.63(m, 1H). ESI-MSm/z418[M⁺+H]
실시예 71	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,5R,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-4- 메틸 -[1,2,3] 티아디아졸 -5- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.91(d, J=6.4Hz, 3H), 2.07-2.20(m, 1H), 2.44-2.52(m, 1H), 2.78-2.86(m, 1H), 2.86-2.93(m, 1H), 2.96(s, 3H), 3.22-3.31(m, 1H), 3.66-3.74(m, 1H), 3.84-3.91(m, 1H), 4.02-4.08(m, 1H), 7.05-7.12(m, 1H), 7.14-7.19(m, 1H), 7.91(brs, 1H). ESI-MSm/z422[M⁺+H]
실시예 72	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,5R,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸 -4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-3-피페리딘-1- 일프로피온아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.92(d, J=6.8Hz, 3H), 1.56-1.86(m, 6 H), 2.10-2.23(m, 1H), 2.42-2.73(m, 9 H), 2.84-2.96(m, 2H), 3.24-3.36(m, 1H), 3.83-4.01(m, 2H), 4.06-4.13(m, 1H), 6.96-7.12(m, 2H), 7.90-8.01(m, 1H), 11.5(brs, 1H). ESI-MSm/z435[M⁺+H]
실시예 73	화학 구조	화합물명: N-[3-((4 aR ,5R,8 aS *)-2-아미노-5- 메틸 -4,4a,5,6-테 트라 하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-2- 메틸옥사졸 -4- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 0.91(d, J=6.8Hz, 3H), 2.11-2.27(m, 1H), 2.42-2.50(m, 1H), 2.50-2.57(m, 3H), 2.80-2.94(m, 2H), 3.23-3.34(m, 1H), 3.72-3.81(m, 1H), 3.89-3.97(m, 1H), 4.05-4.12(m, 1H), 6.99-7.08(m, 1H), 7.25-7.32(m, 1H), 7.89-7.96(m, 1H), 8.14-8.19(m, 1H), 8.65(brs, 1H). ESI-MSm/z405[M⁺+H]

실시예 74

(4aR,6R,8aS)-8a-[2- 플루오로 -5-(2H-피라졸-3-일) 페닐 ]-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 아민의 합성

[화학식 60]

(1) 디- tert -부틸[(4 aR ,6R,8 aS )-8a-(5- 브로모 -2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시 메틸-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로피라노[3,4-d][1,3]디아진 -2-일] 이미도디카보 네이트의 합성

제조예 7-(4)에서 수득되는 화합물로부터 제조예 16(1)-(3)에 준하여, 표기 화합물을 합성하였다.

ESI-MS; m/z611[M⁺+Na].

(2) 디- tert -부틸[(4 aR ,6R,8 aS )-8a-(5-아세틸-2- 플루오로페닐 )-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로피라노[3,4-d][1,3]디아진 -2-일] 이미도디카보네이트의 합성

실시예 74-(1)에서 수득한 화합물(2.73 g)을 1,4-디옥산(40 mL)에 용해하였다. 이 용액에-1-에톡시비닐트리-n-부틸틴(2.42 mL), 불화 세슘(1.55 g), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(118 mg)을 차례로 가한 후, 질소 분위기 하에서 100℃에서 교반하였다. 1.5시간 후, 반응액을 빙냉하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 아세트산 에틸로 세정하였다. 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사에 아세트산 에틸, 1 N KHSO₄를 첨가하여 분배하였다. 유기층을 1 N KHSO₄, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하여, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 디-tert-부틸{(4aR,6R,8aS)-8a-[5-(1-에톡시비닐)-2-플루오로페닐]-6-메톡시메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로피라노[3,4-d][1,3]디아진-2-일}이미도디카보네이트(1.91 g)를 수득하였다. 얻어진 1.91 g 중 1.5 g를 THF(10 mL)에 용해한 후, 2 N 염산(3.5 mL)을 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 1시간 후, 반응액에 아세트산 에틸을 첨가하여, 포화 탄산수소 나트륨 수용액, 포화 식염수로 차례로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(1.2 g)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z575[M⁺+Na].

(3) {(4 aR ,6R,8 aS )-8a-[2- 플루오로 -5-(2H- 피라졸 -3-일) 페닐 ]-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일} 카르바민산 t-부틸 에스테르의 합성

실시예 74-(2)에서 수득한 화합물(207 mg)을 N,N-디메틸포름아미드 디메틸아세탈(2.3 mL)에 용해한 후, 질소 분위기 하 110℃에서 교반하였다. 약 14시간 후, 반응액을 방냉한 후, 반응액을 감압하 농축하였다. 잔사에 에탄올(3 mL)을 가한 후, 하이드라진 수화물(78 ㎕)을 첨가하여 실온에서 교반하였다. 약 3일간 후, 반응액을 감압하 농축하였다. 잔사에 아세트산 에틸, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 분배하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피에 투입하여, 표기 화합물(38 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z477[M⁺+1].

(4) (4aR,6R,8aS)-8a-[2- 플루오로 -5-(2H- 피라졸 -3-일) 페닐 ]-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 아민의 합성

실시예 74-(3)에서 수득한 화합물(38 mg)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해한 후, 트리플루오로아세트산(0.4 mL)를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응액을 감압하 농축하였다. 잔사에 클로로포름, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 제공하여, 표기 화합물(18 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z377[M⁺+1].

실시예 75

(4 aR ,6R,8 aS )-8a-[2- 플루오로 -5-(2H- 피라졸 -3-일) 페닐 ]-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 아민의 합성

[화학식 61]

N,N-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈 대신, N,N-디메틸아세트아미드 디메틸아세탈을 사용하여, 실시예 74에 준하여 표기 화합물을 합성하였다.

ESI-MS; m/z391[M⁺+1].

실시예 76

(4aR,6R,8aS)-8a-[2- 플루오로 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-6- 메톡시 메틸-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 아민의 합성

[화학식 62]

(1) 디- tert -부틸[(4 aR ,6R,8 aS )-8a-[2- 플루오로 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로피라노[3,4-d][1,3]디아진 -2-일] 이미도디카보네이트의 합성

실시예 74-(1)에서 수득한 화합물(1.33 g)을 THF(28 mL)에 용해하였다. 이 용액에, 2-플루오로피리딘-3-붕소산(955 mg), 불화 칼륨(558 mg), Pd2DBA3(200 mg), Pd(t-Bu3P)2(220 mg)를 첨가하여, 질소 분위기 하에서 실온에서 밤새 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸로 희석하고, NH 실리카겔 여과하였다. 또한, 아세트산 에틸:헵탄(4 : 1)의 혼합액으로 세정하였다. 여과액을 감압하 농축하여, 잔사를 수득하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피를 실시하여, 표기 화합물(547 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z628[M⁺+Na].

(2) (4aR,6R,8aS)-8a-[2- 플루오로 -5-(2- 플루오로피리딘 -3-일) 페닐 ]-6- 메톡 시메틸-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 아민 의 합성

실시예 76-(1)에서 수득한 화합물(67 mg)을 디클로로메탄(2 mL)에 용해한 후, TFA(0.5 mL)를 가하였다. 2시간 후, 반응액을 감압하 농축하고, 잔사에 클로로포름, 1 N 수산화 나트륨 수용액, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여, 분배하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(30 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z406[M⁺+1].

실시예 77

(4 aR ,6R,8 aS )-8a-[2- 플루오로 -5-(3- 플루오로피리딘 -4-일) 페닐 ]-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 아민의 합성

[화학식 63]

실시예 76에 준하여 표기 화합물을 합성하였다.

ESI-MS; m/z406[M⁺+1].

실시예 78

(4 aR ,6R,8 aS )-8a-[2- 플루오로 -5-(2- 메톡시피리딘 -3-일) 페닐 ]-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 아민의 합성

[화학식 64]

(1) {(4 aR ,6R,8 aS )-8a-[2- 플루오로 -5-(2- 메톡시피리딘 -3-일) 페닐 ]-6- 메톡 시메틸-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일} 카르바 민산 t-부틸 에스테르의 합성

실시예 76-(1)에서 합성된 화합물 (164 mg)에, 메탄올(1 mL), 28% 나트륨메톡사이드-메탄올 용액(1 mL)을 첨가하여, 50℃에서 교반하였다. 3시간 30 분후, 반응액을 방냉하였다. 반응액에 아세트산 에틸, 포화 염화 암모늄 수용액을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(114 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z540[M⁺+Na].

(2) {(4 aR ,6R,8 aS )-8a-[2- 플루오로 -5-(2- 메톡시피리딘 -3-일) 페닐 ]-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일} 아민의 합 성

실시예 78-(1)에서 수득한 화합물(114 mg)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해한 후, TFA(1 mL)를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응액을 감압하 농축하였다. 잔사에 클로로포름, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피에 제공하여, 표기 화합물(61 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z418[M⁺+1].

실시예 79

(4 aR ,6R,8 aS )-8a-[2- 플루오로 -5- 피리다진 -3- 일페닐 ]-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 아민의 합성

[화학식 65]

(1) 디- tert -부틸[(4 aR ,6R,8 aS )-8a-(2- 플루오로 -5- 피리다진 3- 일페닐 )-6-메톡시메틸-4,4a,5,6,8,8a- 헥사하이드로피라노[3,4-d][1,3]디아진 -2-일] 이미도 디카보네이트의 합성

실시예 76-(1)에서 합성된 화합물 (229 mg)을 1,4-디옥산(4 mL)에 용해하였다. 이 용액에 3-(트리부틸스타닐)피리다진(215 mg), 불화 세슘(130 mg), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(10 mg)을 차례로 가한 후, 질소 분위기 하 100℃에서 교반하였다. 2시간 후, 반응을 방냉하였다. 반응 혼합물을 셀라이트 여과하고, 아세트산 에틸로 세정하였다. 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(116 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z611[M⁺+Na].

(2) (4 aR ,6R,8 aS )-8a-[2- 플루오로 -5- 피리다진 -3- 일페닐 ]-6- 메톡시메틸 -4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -2-일] 아민의 합성

실시예 79-(1)에서 수득한 화합물(116 mg)을 디클로로메탄(3 mL)에 용해한 후, TFA(1 mL)를 첨가하여, 실온에서 교반하였다. 3시간 후, 반응액을 감압하 농축하였다. 잔사에 클로로포름, 포화 탄산수소 나트륨 수용액을 첨가하여 분배하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 건조제를 여과 제거하고, 여과액을 감압하 농축하였다. 잔사를 컬럼 크로마토그래피로 정제하여, 표기 화합물(48 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z389[M⁺+1].

실시예 80

대응되는 카르복시산을 사용하여, 실시예 2에 준하여, 하기 표 11에 나타내는 화합물을 합성하였다.

실시예 80

화합물명: N-[3-((4 aR *,6R*,8 aS *)-2-아미노-6-트 리플루오로메 틸-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4-플 루오로페 닐]-5- 디플루오로메틸피리딘 -2-카 르복스아미 드
ESI-MSm/z505[M⁺+H]

실시예 81

N-[3-((4 aR *,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아 자나프탈렌-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 에톡시피라진 -2-카르복스아미드 의 합성

[화학식 66]

(1) 5- 에톡시피라진 -2-카르복시산의 합성

메틸-5-클로로피라진-2-카르복실레이트(150 mg)의 에탄올(4 mL) 용액에, 5N 수산화 나트륨 수용액(2 mL)을 첨가하여, 실온에서 5시간 교반하였다. 반응액에 아세트산 에틸과 물을 첨가하여, 수층을 분배하였다. 수조를 진한 염산으로 산성화 하였다. 혼합물에 브린과 아세트산 에틸을 첨가하여 유기층을 분배하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조시켰다. 유기층을 농축하고, 표기 화합물(135 mg)을 수득하였다.

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.46(t, J=7.2Hz, 3H), 4.51(q, J=7.2Hz, 2H), 8.17(s, 1H), 8·96(s, 1H).

(2) N-[3-((4 aR *,8 aS *)-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1-아 자나프탈 렌-8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 에톡시피라진 -2- 카르복스아미드의 합성

제조예 1-(9)에서 수득한 화합물(30 mg)과 실시예 81-(1)에서 수득한 화합물(16.9 mg)로부터, 실시예 (2)에 준하여, 표기 화합물(30 mg)을 수득하였다.

ESI-MS; m/z432[M⁺+H]

¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃) δ(ppm): 1.40-1.46(m, 1H), 1.45(t, J=7.2Hz, 3H), 2.07-2.18(m, 1H), 2.64(dd, J=2.8, 8.0Hz, 1H), 2.94(ddd, J=4.0, 7.6, 11.6Hz, 1H), 3.02(dd, J=4.0, 12.0Hz, 1H), 3.65-3.71(m, 1H), 3.78(d, J=10.8Hz, 1H), 4.04-4.11(m, 2H), 4.49(q, J=7.2Hz, 2H), 7.06(dd, J=8.8, 12.0Hz, 1H), 7.32(dd, J=2.8, 7.2Hz, 1H), 7.99-8.03(m, 1H), 8.11(s, 1H), 8.98(s, 1H), 9.47(s, 1H).

실시예 82-87

대응되는 카르복시산을 사용하여, 실시예 3에 준하여, 하기 표 12에 나타낸 실시예 82-87의 화합물을 합성하였다.

실시예 82	화학 구조	화합물명: N-[3-((8S,8 aR )-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3-티아-1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 메톡시피라진 -2- 카르복스아미 드 ¹H-NMR (400MHz, CDCl₃): δ (ppm):1.44-1.47 (m,1H), 2.08-2.18 (m, 1H), 2.64 (dd, J = 2.4, 12.0 Hz, 1H), 2.89-2.98 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.79 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 4.02-4.12 (m, 5H), 7.07 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 2.8, 6.8 Hz, 1H), 8.02 (ddd, J = 2.8, 4.0, 8.8 Hz, 1H), 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 9.48 (bs, 1H) ESI-MSm/z418[M⁺+H]
실시예 83	화학 구조	화합물명: N-[3-((8S,8 aR )-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5-메톡시피리딘-2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.42-1.47 (m, 1H), 2.08-2.20 (m, 1H), 2.63 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 1H), 2.91-2.97 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.78 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 4.05-4.11 (m, 2H), 7.06 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H) 7.33 (dd, J = 2.8, 8.8 Hz, 2H), 8.04 (ddd, J = 2.8, 4.0, 8.8 Hz, 1H), 8.23 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J = 2.8 Hz, 1H) 9.80 (bs, 1H) ESI-MSm/z417[M⁺+H]
실시예 84	화학 구조	화합물명: N-[3-((8S,8 aR )-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5-플루오로메톡시피리딘-2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.44-1.48 (m, 1H), 2.09-2.19 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 3.2, 12.4 Hz, 1H), 2.95-2.99 (m, 1H), 3.04 (dd, J = 4.0, 12.0 Hz, 1H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.80 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.04-4.13 (m, 2H), 5.81 (d, J = 50.0 Hz, 2H), 7.08 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H) 7.35 (dd, J = 2.8, 6.8 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 0.8, 2.8, 8.4 Hz, 1H), 8.05 (ddd, J = 2.8, 4.4, 8.8 Hz, 1H), 8.28 (dd, J = 0.4, 8.4 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 9.82 (bs, 1H) ESI-MSm/z435[M⁺+H]
실시예 85	화학 구조	화합물명: N-[3-((8S,8 aR )-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-3-클로로-5- 트리플루오로메틸피리딘 -2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.45-1.48 (m, 1H), 2.07-2.18 (m, 1H), 2.66 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.65-3.72 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.03-4.12 (m, 2H), 7.07-7.12 (m, 1H), 7.21 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 8.13-8.18 (m, 2H), 8.79 (dd, J = 0.8, 4.0 Hz, 1H), 9.75 (bs, 1H) ESI-MSm/z489[M⁺+H]
실시예 86	화학 구조	화합물명: N-[3-((8S,8 aR )-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5-메틸피리딘-2- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.44-1.47 (m, 1H), 2.12-2.15 (m, 1H), 2.65 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 2.93-2.97 (m, 1H), 3.03 (dd, J = 4.0, 12.4 Hz, 1H), 3.66-3.72 (m, 1H), 3.78 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.05-4.12 (m, 2H), 7.08 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H) 7.36 (dd, J = 2.8, 6.8 Hz, 1H), 8.01-8.05 (m, 1H) 8.44 (s, 1H), 9.36 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 9.61 (bs, 1H) ESI-MSm/z402[M⁺+H]
실시예 87	화학 구조	화합물명: N-[3-((8S,8 aR )-2-아미노-4,4a,5,6- 테트라하이드로 -7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-2-메틸옥사졸-4- 카르복스아미드 ¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 1.45-1.48 (m, 1H), 2.11-2.14 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.63-2.67 (m, 1H), 2.95-3.05 (m, 2H), 3.65-3.71 (m, 1H), 3.81 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.03-4.06 (m, 1H), 4.08-4.12 (m, 1H), 7.03-7.09 (m, 1H), 7.30-7.32 (m, 1H), 7.93-7.97 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.71 (bs, 1H) ESI-MSm/z391[M⁺+H]

실시예 88

대응되는 카르복시산과 제조예들 중에서 대응되는 아닐린 중간체를 사용하여, 실시예 2에 준하여, 하기 표 13에 나타낸 실시예 88의 화합물을 합성하였다.

실시예 88

화학 구조

화합물명: N-[3-((8S,8 aS )-2-아미노-5- 플루오로 -4,4a,5,6-테 트라 하이드로-7-옥사-3- 티아 -1- 아자나프탈렌 -8a-일)-4- 플루오로페닐 ]-5- 메톡시피라진 -2- 카르복스아미 드
¹H-NMR (400 MHz, CDCl₃): 2.87-2.91 (m, 1H), 3.01-3.06 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 2.8, 12.4 Hz, 1H), 3.53 (dt, J = 4.8, 10.4 Hz, 1H), 3.75 (dd, J = 2.0, 10.8 Hz, 1H), 4.07-4.10 (m, 4H), 4.26 (dd, J = 1.6, 10.8 Hz, 1H), 4.84-4.98 (m, 1H), 7.10 (dd, J = 8.8, 12.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 2.4, 6.8 Hz, 1H), 7.97-8.01 (m, 1H), 8.15 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.01 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 9.48 (bs, 1H)
ESI-MSm/z436[M⁺+H]

시험예 1

래트 태아 뇌 유래의 신경세포 배양에 있어서의 Aβ 펩타이드의 정량

(1) 래트 초대 신경세포 배양

태생 18일령의 Wistar계 래트(Charles River Japan, Yokohama, Japan)의 대뇌피질로부터 초대 신경세포 배양물을 준비하였다. 구체적으로는, 에테르 마취 하에, 임신 중인 래트로부터 무균적으로 태아를 적출하였다. 태아의 뇌를 적출하여, 빙냉한 L-15 배지(Invitrogen Corp. Cat ＃ 11415-064, Carlsbad, CA USA 또는 SIGMA L1518)에 담구었다. 상기 적출한 뇌로부터, 입체 현미경 하에서 대뇌피질을 채취하였다. 채취한 대뇌피질 단편을, 0.25% 트립신(Invitrogen Corp. Cat ＃ 15050-065, Carlsbad, CA USA) 및 0.01% DNase(Sigma D5025, St. Louis, MO, USA)가 포함된 효소 용액내에서, 37℃에서 30분간 효소 처리하여, 세포를 분산시켰다. 이때, 효소 반응은 불활성화된 말 혈청을 가함으로써 정지시켰다. 효소 처리한 용액을 1500rpm으로 5분간 원심분리하여, 상청액을 제거하였다. 수득된 세포 덩어리에 배지 5-10 ml을 가하였다. 배지로는, Neurobasal 배지(Invitrogen Corp. Cat ＃ 21103-049, Carlsbad, CA USA)에, 2% B27 첨가제(Invitrogen Corp. Cat ＃ 17504-044, Carlsbad, CA USA), 25 μM 2-머캅토에탄올(2-ME, WAKO Cat ＃ 139-06861, Osaka, Japan), 0.5mM L-글루타민(Invitrogen Corp. Cat ＃ 25030-081, Carlsbad, CA USA) 및 항생제-항진균제(Invitrogen Corp. Cat ＃ 15240-062, Carlsbad, CA USA)를 첨가한 것(Neurobasal/B27/2-ME)을 사용하였다. 단, 분석 시에는, 2-ME만 첨가하지 않은 배지(Neurobasal/B27)를 사용하였다. 배지를 첨가한 세포 덩어리를 부드러운 피펫팅 조작에 의해 세포를 재분산시켰다. 이 세포 분산물을, 40 ㎛ 나일론 메쉬(셀 스트레너, Cat ＃. 35-2340, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)로 여과하고, 남아있는 세포 덩어리를 제거함으로써, 신경세포 현탁액을 수득하였다. 이 신경세포 현탁액을 배지로 희석하고, 미리 폴리-L 또는 D-라이신으로 코팅한 96웰 폴리스티렌 재질의 배양판(하기 나타낸 방법을 이용하여 폴리-L-라이신으로 코팅한, Falcon Cat ＃ 35-3075, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA, 또는 BIOCOAT^TM cell environments Poly-D-lysine cell ware 96-well plate, Cat ＃. 35-6461, Becton Dickinson Labware, Franklin Lakes, NJ, USA)에 초기 세포 밀도 5×10⁵세포/㎠로 100 ㎕/웰로 접종하였다. 폴리-L-라이신 코팅은 다음과 같이 행하였다. 0.15M 붕산염 완충액(pH 8.5)을 사용하여 100 ㎍/ml의 폴리-L-라이신(SIGMA P2636, St. Louis, MO, USA) 용액을 무균적으로 제조하였다. 이 용액을 100 ㎍/웰로 96웰 폴리스티렌 배양판에 넣어, 실온에서 1시간 이상, 또는 4℃에서 하룻밤 이상 인큐베이션하였다. 그 후, 코팅된 96웰 폴리스티렌 배양판을, 멸균수를 사용하여 4회 이상 세정한 후, 건조시키거나, 또는 예컨대 무균 PBS 또는 배지로 헹군 후, 세포 접종에 사용하였다. 접종한 세포는, 5% CO₂-95% 공기 하에, 37℃ 인큐베이터에서 하루 배양하였다. 그 후, 배지 전량을 새로운 Neurobasal/B27/2-ME 배지로 교환하고, 다시 3일간 계속 배양하였다.

(2) 화합물 첨가

배양 4일째에 약물 첨가를 하기와 같이 행하였다. 배지 전량을 제거하고, 2-ME를 포함하지 않고, 2% B-27을 함유하는 Neurobasal 배지(Neurobasal/B27)를 180 ㎕/well로 첨가하였다. 시험 화합물의 디메틸설폭사이드(이하 DMSO로 약칭함) 용액을 Neurobasal/B27로, 최종 농도의 10배가 되도록 희석하였다. 이 희석액을 20 ㎕/웰로 넣고, 충분히 혼합하였다. 최종 DMSO 농도는 1% 이하로 하였다. 대조군에는 DMSO만 첨가하였다.

(3) 샘플링

화합물 첨가 후 3일간 세포를 배양하고, 배지 전량을 회수하였다. 회수한 배지를 ELISA 샘플로 사용하였다. ELISA Aβx-42 측정시에는 샘플을 희석하지 않았지만, ELISA Aβx-40 측정시에는 ELISA 키트에 제공된 희석제로 5배 희석하여 각 ELISA에 사용하였다.

(4) 세포 생존성 평가

세포 생존성은 이하의 방법으로 MTT 분석에 의해 평가하였다. 배지를 회수한 후, 미리 데운 배지를 웰에 100 ㎕/well로 첨가하였다. 또한 D-PBS(-)(DULBECCO'S PHOSPHATE BUFFERED SALINE, SIGMA D8537, St. Louis, MO, USA)에 용해된 8 mg/ml의 MTT(SIGMA M2128, St. Louis, MO, USA) 용액을 8 ㎕/웰로 첨가하였다. 이 96웰 폴리스티렌 배양판을, 5% CO₂-95% 공기 하에, 37℃ 인큐베이터에서 20분간 인큐베이션하였다. 여기에, MTT 세포용혈 완충액 100 ㎕/웰을 첨가하고, 5% CO₂-95% 공기 하에, 37℃ 인큐베이터에서 MTT 포르마잔 결정을 완충액에 잘 용해시켰다. 그 후, 각 웰을 550 nm에서 흡광도를 측정하였다. MTT 세포용혈 완충액은 다음과 같이 준비하였다. N,N-디메틸포름아미드(WAKO 045-02916, Osaka, Japan)와 증류수를 250 mL씩 혼합한 용액에, 100 g SDS(도데실황산나트륨(라우릴황산나트륨), WAKO 191-07145, Osaka, Japan)을 용해하였다. 또한, 이 용액에 진한 염산과 아세트산을 각각 350 ㎕씩 첨가하여, 용액의 최종 pH를 4.7 정도로 조절하였다.

측정시, 세포를 접종하지 않은 웰의 배지와 MTT 용액만을 첨가한 것을 백그라운드(bkg)로서 설정하였다. 각 측정값을 하기 수식에 따라 bkg을 제하여, 대조군(약물 무처리군, CTRL)에 대한 비율(CTRL의 %)을 산출하여, 세포 생존 활성을 비교 및 평가하였다.

CTRL의 % = ((A550_샘플 - A550_bkg/(A550_CTRL - bkg))×100

(A550_샘플: 샘플 웰의 550nm 흡광도, A550_bkg: 백그라운드 웰의 550nm 흡광도, A550_CTRL: 대조군 웰의 550nm 흡광도)

(5) Aβ ELISA

Aβ ELISA는 Wako Pure Chemical Industries, Ltd 사의 인간/래트 β아밀로이드(42) ELISA 키트 와코(＃290-62601), 및 사람/래트 β 아밀로이드(40) ELISA 키트 와코(＃294-62501)를 사용하였다. Aβ ELISA는 제조사가 권장하는 프로토콜(첨부 문서에 기재된 방법)에 따라 실시하였다. 단 Aβ 검량선(calibration curve)은 베타-아밀로이드 펩타이드 1-42, 래트 및 베타-아밀로이드펩타이드 1-40, 래트(Calbiochem. ＃ 171596[Aβ₄₂], 171593[Aβ₄₀])를 사용하여 제작하였다. 결과는, 배지내 Aβ 농도 감소에 대한 IC50 값 (μM)으로서, 표 14에 나타낸다.

시험 화합물	Aβ42 생산 저하 작용 IC50(μM)	시험 화합물	Aβ42 생산 저하 작용 IC50(μM)
1	0.0017	33	0.0011
2	0.002	34	0.002
3	0.001	35	0.0021
4	0.011	36	0.0005
5	0.058	37	0.002
6	0.0012	38	0.003
7	0.0007	39	0.001
8	0.0016	40	0.002
9	0.0006	41	0.002
10	0.001	42	0.0009
11	0.0007	43	0.0017
12	0.0011	44	0.0007
13	0.001	45	0.002
14	0.0008	46	0.001
15	0.0004	47	0.004
16	0.0011	48	0.002
17	0.004	49	0.002
18	0.007	50	0.002
19	0.002	51	0.006
20	0.009	52	0.002
21	0.01	53	0.0056
22	0.004	54	0.002
23	0.012	55	0.0014
24	0.009	56	0.003
25	0.014	57	0.002
26	0.003	58	0.004
27	0.008	59	0.087
28	0.0014	60	0.032
29	0.003	61	0.319
30	0.006	64	0.014
31	0.0019	65	0.37
32	0.003	66	0.263

표 14의 결과로부터 명백해지는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 Aβ42 생산 저하 작용이 확인되었다.

본 발명에 따른 일반식 (I)의 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물은 Aβ42 생산 저하 작용을 가지므로, 본 발명에 의하면, 특히 알츠하이머형 치매, 다운 증후군 등의 Aβ가 원인인 신경퇴행성 질환의 치료제 또는 예방제를 제공할 수 있다.

Claims

식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그것의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
[화학식 1]

상기 식 I에서,
환 A는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_6-14 아릴기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-6원 헤테로아릴기, 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 9-10원 벤조-축합된 복소환기이며,
L은 단일 결합, 산소 원자, 식 -NR^LCO-(R^L은 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬기임), 식 -NR^LCO-C_1-6 알킬기(R^L은 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬기임), 식 -NR^LSO₂-(R^L은 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬기임), 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬렌기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_2-6 알케닐렌기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알키닐렌기이며,
환 B는, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_6-14 아릴기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이며,
X는 단일 결합 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-3 알킬렌기이며,
Y는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-3 알킬렌기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-3 알케닐렌기이며,
Z는 산소 원자, 황 원자, 설폭사이드, 설폰 또는 식 -NR^M-(R^M은 수소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_3-8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_6-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_6-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_6-14 아릴기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기임)이며,
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_6-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_6-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_3-8 탄소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이며,
R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이거나, 또는 R⁴와 R⁶는 함께 식 (II)로 표시되는 환을 형성할 수 있다.
[화학식 2]

(상기 식 II에서, Y, Z, R⁵ 및 R³는 상기와 동일한 의미이며, Q는 산소 원자, 메틸렌기 또는 에틸렌기임)
[치환기군 α: 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 니트로기, C_1-6 알킬티오기, C_6-14 아릴기, C_6-14 아릴옥시카르보닐기, C_6-14 아릴카르보닐기, 시아노기, C_3-8 시클로알콕시기, C_3-8 시클로알킬기, C_3-8 시클로알킬티오기, 설포닐아미노기(상기 설포닐아미노기는 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 C_2-6 알케닐기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 C_2-6 알키닐기, 1 내지 2개의 C_1-6 알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알콕시기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_1-6 알킬기 및 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기.
치환기군 β: 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기 및 C_1-6 알콕시기(상기 알콕시기는 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기 및 니트로기로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기로 치환될 수 있는 페닐기로 치환될 수 있음)].
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
[화학식 3]

상기 식 I에서,
환 A는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_6-14 아릴기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-6원 헤테로아릴기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 9-10원 벤조-축합된 복소환기이며,
L은 단일 결합, 산소 원자, 식 -NR^LCO-(R^L은 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임), 식 -NR^LSO₂-(R^L은 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임), 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬렌기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알케닐렌기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알키닐렌기이며,
환 B는, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이며,
X는 단일 결합 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-3 알킬렌기이며,
Y는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-3 알킬렌기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-3 알케닐렌기이며,
Z는 산소 원자, 황 원자, 설폭사이드, 설폰 또는 식 -NR^M-(R^M은 수소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기임)이며,
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 탄소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이며,
R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알콕시기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이거나, 또는 R⁴와 R⁶는 함께 식 (II)로 표시되는 환을 형성할 수 있다.
[화학식 4]

(상기 식 II에서, Y, Z, R⁵ 및 R³는 상기와 동일한 의미이며, Q는 산소 원자, 메틸렌기 또는 에틸렌기임)
[치환기군 α: 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 니트로기, C₁ _-6 알킬티오기, C₆ _-14 아릴기, C₆ _-14 아릴옥시카르보닐기, C₆ _-14 아릴카르보닐기, 시아노기, C₃ _-8 시클로알콕시기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₃ _-8 시클로알킬티오기, 설포닐아미노기(상기 설포닐아미노기는 1 내지 2개의 C₁ _-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알케닐기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알키닐기, 1 내지 2개의 C₁ _-6 알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알콕시기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기 및 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기.
치환기군 β: 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기 및 C₁ _-6 알콕시기]
식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
[화학식 5]

상기 식 I에서,
환 A는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C_6-14 아릴기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-6원 헤테로아릴기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 9-10원 벤조-축합된 복소환기이며,
L은 단일 결합, 산소 원자, 식 -NR^LCO-(R^L은 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임), 식 -NR^LSO₂-(R^L은 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임), 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬렌기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알케닐렌기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알키닐렌기이며,
환 B는, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이며,
X는 단일 결합 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-3 알킬렌기이며,
Y는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-3 알킬렌기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-3 알케닐렌기이며,
Z는 산소 원자, 황 원자, 설폭사이드, 설폰 또는 식 -NR^M-(R^M은 수소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 시클로알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기임)이며,
R¹ 및 R²는 각각 독립적으로 수소 원자, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴카르보닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₆ _-14 아릴설포닐기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₃ _-8 탄소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이며,
R³, R⁴, R⁵ 및 R⁶는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알콕시기, 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 3-10원 탄소환기 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기이다.
[치환기군 α: 수소 원자, 할로겐 원자, 하이드록시기, 니트로기, C₁ _-6 알킬티오기, C₆ _-14 아릴기, C₆ _-14 아릴옥시카르보닐기, C₆ _-14 아릴카르보닐기, 시아노기, C₃ _-8 시클로알콕시기, C₃ _-8 시클로알킬기, C₃ _-8 시클로알킬티오기, 설포닐아미노기(상기 설포닐아미노기는 1 내지 2개의 C₁ _-6 알킬기로 치환될 수 있음), 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알케닐기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-6 알키닐기, 1 내지 2개의 C₁ _-6 알킬기로 치환될 수 있는 카르바모일기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알콕시기, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기 및 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 5-10원 복소환기.
치환기군 β: 할로겐 원자, 시아노기, 하이드록시기 및 C₁ _-6 알콕시기].
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서,
X가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 2개의 치환기를 가질 수 있는 메틸렌기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
Z가 산소 원자이고,
Y가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-3 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
Z가 산소 원자이고,
Y가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₂ _-3 알케닐렌기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
Z가 황 원자 또는 설폰이고,
Y가 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-3 알킬렌기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
L이 식 -NR^LCO-(R^L은 수소 원자 또는 치환기군 α로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기임)인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
치환기군 α로부터 선택되는 치환기가, 수소 원자, 할로겐 원자, 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알콕시기, 또는 치환기군 β로부터 선택되는 1 내지 3개의 치환기를 가질 수 있는 C₁ _-6 알킬기인 것을 특징으로 하는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물.
아래에 기재된 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물:
1) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
2) N-[3-((8S*,8aR*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
3) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
4) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-트리플루오로메톡시페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
5) N-[3-((8S*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-트리플루오로메톡시페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
6) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
7) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
8) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드,
9) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
10) N-[3-((4aR*,6S*,8aS*)-2-아미노-6-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
11) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-메톡시메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
12) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-메톡시메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
13) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-메톡시메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
14) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-메톡시메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
15) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-메톡시메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
16) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
17) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
18) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
19) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드,
20) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르복스아미드,
21) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
22) N-[3-((4aS,5S,8aS)-2-아미노-5-플루오로-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
23) N-[3-((4aR*,5S*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
24) N-[3-((4aR*,5S*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
25) N-[3-((4aR*,5S*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
26) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
27) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
28) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
　29) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
30) N-[3-((4aS*, 5R*,8aS*)-2-아미노-5-메톡시-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
31) N-[3-((2R*,4aR*,8aS*)-2-아미노-4-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
32) N-[3-((2R*,4aR*,8aS*)-2-아미노-4-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
33) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6-히드록시메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
34) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6-히드록시메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
35) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
36) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
37) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드,
38) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-피리딘-2-카르복스아미드,
39) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
40) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-피리미딘-4-카르복스아미드,
41) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-3,-5-디플루오로피리딘-2-카르복스아미드,
42) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르복스아미드,
43) N-[3-((4aR*,6R*,8aS*)-2-아미노-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
44) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6-플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
45) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6-플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
46) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6-플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드,
47) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6-플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로메톡시피라진-2-카르복스아미드,
48) N-[3-((4aR,6R,8aS)-2-아미노-6-플루오로메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
49) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-클로로피리딘-2-카르복스아미드,
50) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-브로모피리딘-2-카르복스아미드,
51) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-3,5-디플루오로피리딘-2-카르복스아미드,
52) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-3,5-디클로로피리딘-2-카르복스아미드,
53) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-플루오로피리딘-2-카르복스아미드,
54) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-3,5-디브로모피리딘-2-카르복스아미드,
55) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드,
56) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피리딘-2-카르복스아미드,
57) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메틸피라진-2-카르복스아미드,
58) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-디플루오로메톡시피리딘-2-카르복스아미드,
59) (±)-(4aR*,6R*,8aS*)-8a-[2-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-6-트리플루오로메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민,
60) (4aR,6R,8aS)-8a-[2-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-6-플루오로메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민,
61) (±)-(4aR*,8aS*)-8a-[2-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민,
62) (±)-(4aR*,8aS*)-8a-(2-플루오로-5-피리미딘-5-일페닐)-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민,
63) (±)-(4aR*,8aS*)-8a-[5-(5-클로로피리딘-3-일)-2-플루오로페닐]-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민,
64) N-[5-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)티오펜-3-일]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
65) (±)-(4aR*,8aR*)-8a-[4-(2-플루오로피리딘-3-일)-티오펜-2-일]-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민,
66) (4aR,6R,8aS)-8a-[2-플루오로-5-(2-플루오로피리딘-3-일)페닐]-6-벤질옥시메틸-4,4a,5,6,8,8a-헥사하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-2-일아민,
67) (±)-N-[7-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-2,2-디플루오로벤조[1,3]디옥솔-5-일]-5-시아노피리딘-2-카르복스아미드,
68) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-5-(2-메톡시에톡시)-피라진-2-카르복스아미드,
69) N-[3-((4aR*,8aS*)-2-아미노-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-2-메틸티아졸-4-카르복스아미드,
70) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-2,5-디메틸푸란-3-카르복스아미드,
71) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복스아미드,
72) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-3-피페리딘-1-일프로피온아미드, 및
73) N-[3-((4aR*,5R*,8aS*)-2-아미노-5-메틸-4,4a,5,6-테트라하이드로-7-옥사-3-티아-1-아자나프탈렌-8a-일)-4-플루오로페닐]-2-메틸옥사졸-4-카르복스아미드.
제1항 내지 제10 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 그의 의약적으로 허용되는 염 또는 용매화물을 유효 성분으로 포함하는 의약 조성물.
제11항에 있어서,
아밀로이드 β단백질 생산을 억제하기 위한 것인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
제11항에 있어서,
베타 사이트 아밀로이드 β 전구체 단백질 절단 효소 1(BACE1)을 저해하기 위한 것인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
신경퇴행성 질환 치료용인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
제14항에 있어서,
상기 신경퇴행성 질환이 알츠하이머형 치매 또는 다운 증후군인 것을 특징으로 하는 의약 조성물.