CN1938288A - 可用作天冬氨酰蛋白酶抑制剂的2－氨基噻唑化合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及作为天冬氨酰蛋白酶抑制剂及作为β－分泌酶蛋白酶和HIV蛋白酶抑制剂的2－氨基噻唑化合物，此类化合物可用于治疗其中牵涉β－分泌酶和HIV蛋白酶的疾病，如阿尔茨海默氏病、HIV感染和AIDS。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在治疗其中牵涉β－分泌酶和HIV蛋白酶的疾病中的应用。

Description

可用作天冬氨酰蛋白酶抑制剂的2-氨基噻唑化合物

相关申请的交叉参考

本申请根据美国35U.S.C.§119(e)要求2004年3月30日提交的美国临时申请60/557,769和2004年7月27日提交的美国临时申请60/591,386的优先权。

技术领域

本发明涉及可用作天冬氨酰蛋白酶抑制剂的2-氨基噻唑化合物，其可药用盐，及其作为β分泌酶(secretase)蛋白酶和HIV蛋白酶抑制剂的应用。本发明的化合物可用于治疗阿尔茨海默氏病，用于治疗HIV感染，以及用于治疗AIDS。

背景技术

蛋白酶类或蛋白水解酶类是通常存在于血浆、精液和各种哺乳动物组织中的常见的生物控制剂。一些蛋白酶类，如天冬氨酰蛋白酶类β分泌酶蛋白酶和HIV蛋白酶，促进人类疾病的病理生理学。例如，β分泌酶导致在脑中生成淀粉样蛋白β(Aβ)蛋白，这是阿尔茨海默氏病所特有的。另外，HIV蛋白酶是存在于HIV基因组中的病毒酶，并且是HIV复制所必需的(Kohl等人，Proc.Nat′l Acad.Sci.1988，85：4686)。

本发明的化合物可用作β分泌酶和HIV蛋白酶的抑制剂，因此可用于治疗其中牵涉β分泌酶和HIV蛋白酶的疾病，如阿尔茨海默氏病、HIV感染和AIDS。

阿尔茨海默氏病的特征在于脑中淀粉样蛋白的异常沉积，其为细胞外斑块和细胞内神经纤丝缠结形式。淀粉样蛋白积聚速率是形成速率、聚集速率和从脑外出速率的组合。普遍认为淀粉样蛋白斑块的主要成分是4kD淀粉样蛋白质(βA4，还称为Aβ，β-蛋白和βAP)，其是尺寸大得多的前体蛋白的蛋白水解产物。淀粉样蛋白前体蛋白(APP或者AβPP)具有受体样结构，其含较大胞外域、跨膜区和较短胞质尾区。Aβ结构域包括APP的胞外域和跨膜结构域二者的一部分，因此其释放暗示存在两个不同的蛋白水解事件以生成其NH₂-和COOH-末端。存在至少两种分泌机制从膜释放APP和产生可溶性COOH-截尾形式的APP(APP_s)。从膜释放APP及其片段的蛋白酶类被成为“分泌酶”。大部分APP_s通过假定的α-分泌酶释放，α分泌酶在Aβ蛋白内部裂解以释放α-APP_s并防止完整的Aβ的释放。少量APP_s由β分泌酶(″β-分泌酶″)释放，其在APP的NH₂-末端释放，并产生含有完整的Aβ结构域的COOH-末端片段(CTFs)。

因此，β-分泌酶或β-部位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶(“BACE”)的活性导致APP的异常裂解，产生Aβ，和在脑中β淀粉样蛋白斑块的积聚，这是阿尔茨海默氏病所特有的(参见R.N.Rosenberg，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1367-1368；H.Fukumoto等人，Arch.Neurol.，vol.59，Sep 2002，pp.1381-1389；J.T.Huse等人，J.Biol.Chem.，vol277，No.18，2002年5月3日版，pp.16278-16284；K.C.Chen和W.J.Howe，Biochem.Biophys.Res.Comm，vol.292，pp702-708，2002)。因此，可以抑制β-分泌酶或BACE的治疗剂可用于治疗阿尔茨海默氏病。

本发明的化合物还是HIV蛋白酶的抑制剂，因此可用于治疗HIV感染和AIDS。

HIV是包括免疫系统进行性破坏(获得性免疫缺损综合症；AIDS)和中央和周围神经系统退化的综合性疾病的病原体。逆转录病毒复制的一般特征是通过病毒编码的蛋白酶进行前体多蛋白的广泛翻译后加工以产生病毒装配和发挥作用所需的成熟病毒蛋白。抑制这些过程防止通常性传感病毒的产生。例如，Kohl等人，Proc.Nat′l Acad.Sci.1988，85：4686阐述了HIV编码蛋白酶的遗传灭活导致不成熟的非传染性病毒颗粒的产生。这些结果指出了抑制HIV蛋白酶代表了可用于治疗AIDS以及预防或者治疗HIV感染的可行性方法。

HIV的核苷酸测序表明在一个可读框中存在pol基因[Ratner等人，Nature 1985，313：277]。氨基酸序列同源性提供了pol序列编码逆转录酶、核酸内切酶和HIV蛋白酶的证据[Toh等人，EMBO J.1985，4：1267；Power等人，Science 1986，231：1567；Pearl等人，Nature1987，329：351]。

目前临床中使用几种HIV蛋白酶抑制剂用于治疗AIDS和HIV感染，包括茚地那韦(参见美国专利5,413,999)、奈非那韦(参见美国专利5,484,926)、沙奎那韦(参见美国专利5,196,438)和利托那韦(参见美国专利5,484,801)。这些蛋白酶抑制剂每个都是病毒蛋白酶的拟肽(peptidomimetic)竞争性抑制物，其防止HIV gag-pol多蛋白前体的分裂。

发明概述

本发明涉及可用作β-分泌酶的抑制剂、作为HIV蛋白酶的抑制剂的2-氨基噻唑化合物。本发明还涉及包括这些化合物的药物组合物，和这些化合物和组合物在治疗其中牵涉β-分泌酶和HIV蛋白酶的疾病中的应用。

发明详述

本发明涉及式(I)的化合物：

其中：

R¹选自：

(1)-C_1-6烷基，

(2)-C_2-6烯基，

(3)-C_0-6烷基-C_3-6环烷基，

(4)

和

(5)选自以下的杂芳基：呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，

其中：

(a)所述烷基、烯基或环烷基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、  羟基或氰基，和

(b)所述杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、苯基、羟基或氰基，

和其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d和R^1e选自：

(a)氢，

(b)卤素，

(c)氰基，

(d)羟基，

(e)-C_1-6烷氧基，

(f)-C(＝O)-O-R^7a，

(g)-O-C_0-6烷基-C(＝O)-R^7a，

(h)-N-R^7a-S(O)_p-R^7b，

或R^1b和R^1c连接在一起形成-O-CH₂-O-或-CH＝CH-CH＝CH-；

其中所述芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、羟基或氰基；

R²选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_0-6烷基-Q¹-C_1-6烷基，其中Q¹为O或S，

(4)-C_1-6烷基，和

(5)羟基；

R³选自：

(1)氢，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_0-6烷基-C_3-6环烷基，

(4)-C_0-6烷基-Q²-C_1-6烷基，其中Q²为O、S或-C(＝O)-O-，和(5)

(6)-CH₂-杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，

其中所述烷基或环烷基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：

(a)卤素，

(b)-C_1-6烷基，

(c)-C_2-6烯基，

(d)-C_1-6烷氧基，

(e)-C_6-10芳基，

(f)羟基，或

(g)氰基，

和所述杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：

(a)-C_1-6烷基，

(b)-NR^3fR^3g，其中R^3f和R^3g选自：

(i)氢，

(ii)-C_1-6烷基，

(iii)-C_1-6烷基-C_6-10芳基，其中所述芳基可以是未取代的或为卤素、氰基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代，或

(iv)-C_1-6烷基-NR^7aR^7b，

或N、R^3f和R^3g一起形成5或6元杂环基，其除了与R^3f和R^3g连接的N原子之外还任选含有N、S或O原子，

和R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e选自：

(i)氢，

(ii)卤素，

(iii)氰基，

(iv)羟基，

(v)-C_1-6烷基，

(vi)-O-R^7a，

(vii)-(C＝O)-O-R⁸，

(viii)-NR^7a-S(O)_pOR^7b，

(ix)-NR^7a-S(O)_pR^7b，

(x)-C_0-6烷基-S(O)_mR^7a，

(xi)-C(＝O)-NR^7aR^7b，

(xii)-C(＝O)-R⁸，

(xiii)-NH-C(＝O)-R^7a，

(xiv)-C_0-6烷基-NR^7aR^7b，

(xv)-N₃，

(xvi)-NO₂，

(xvii)C_6-10芳基，其中所述芳基可是未取代的或被一个或多个以下基团取代：

(A)卤素，

(B)氰基，

(C)-C_1-6烷基，

(D)-C_1-6烷氧基，

(E)-C(＝O)-O-R^7a，

(F)-C(＝O)-R^7a，

(G)-NR^7aR^7b，

(H)-NR^7a-S(O)_p-R^7b，

(I)-NR^7a-C(＝O)-R^7b，

(J)-NO₂，

(xvii)选自以下的杂芳基：呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，

其中所述杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：

(A)-C_1-6烷基，或

(B)-C_1-6烷氧基，

或R^3c和R^3d连接在一起形成苯基或-O-CH₂-O-或-CH＝CH-CH＝CH-基团；

或R²和R³连接形成以下碳环(A)：

其中Q³选自：

(1)-CR^7aR^7b-，

(2)-CR^7aR^7bCR^7cR^7d-，

(3)-CR^7a＝CR^7b-，

(4)-CR^7aR^7bCR^7cR^7dCR^7eR^7f-，

(5)-CR^7a＝CR^7bCR^7cR^7b-，和

(6)-CR^7aR^7bCR^7d＝CR^7e-；

R⁴选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，

(4)-C_2-6烯基，

(5)-C_2-6炔基，

(6)苯基，

(7)苄基，和

(8)选自以下的杂芳基：呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，

其中所述烷基、烯基、炔基和苯基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：

(a)卤素，

(b)氰基，

(c)羟基，

(d)苯基，

(e)-C_1-6烷基，

(f)-C_1-6烷氧基，

(g)-C(＝O)-O-R^7a，

(h)-C(＝O)-R^7a，

(i)-NR^7aR^7b，

(j)-NR^7a-S(O)_p-R^7b，

(k)-NR^7a-C(＝O)-R^7b，

(1)-NO₂；

和所述杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：

(a)-C_1-6烷基，

(b)-C(＝O)-O-R^7a，

(c)-C(＝O)-R^7a，

(d)-NR^3fR^3g，其中R^3f和R^3g选自：

(i)氢，

(ii)-C_1-6烷基，

(iii)-C_1-6烷基-C_6-10芳基，其中所述芳基可是未取代的或被卤素、氰基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代，或

(iv)-C_1-6烷基-NR^7aR^7b；

或R³和R⁴连接在一起形成6元碳环(B)：

条件是当R³和R⁴连接在一起形成(B)时，则R¹和R²选自氢或C_1-6烷基，以及X¹、X²、X³、X⁴、X⁵和X⁶选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、氰基、烷基芳基或苯基，

或R³和R⁴连接在一起形成7元碳环(C)：

条件是当R³和R⁴连接在一起形成(C)时，则R¹和R²选自氢、C_1-6烷基或苯基，或R¹和R²可以通过基团-CH₂CH₂CH₂CH₂-连接在一起，并且Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷和Y⁸选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、氰基、烷基芳基或苯基，

或R¹和Y⁵，或R¹和Y⁷通过-CH₂-连接在一起，

或R¹和Y¹，或Y¹和Y³连接在一起形成苯基或环戊基环；

R^7a、R^7b、R^7c、R^7d、R^7e和R^7f选自：

(1)氢，

(2)C_1-6烷基，和

(3)C_6-10芳基，

其中所述烷基或芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、羟基或氰基；

R⁸选自：

(1)氢，

(2)C_1-6烷基，和

(3)C_6-10芳基，其中所述芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、羟基或氰基；

n为0、1、2或3；

m为0或1；

p为1或2；

及其可药用盐，及其单独的对映异构体和非对映体。

在一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物：其中R²和R³未连接形成环基，R¹、R²和R³各自可以是任何上面定义的基团。在优选组中，R³选自：

(1)-C_1-6烷基，

(2)-C_0-6烷基-C_3-6环烷基，

(3)

和

(4)-CH₂-杂芳基。

在更优选的组中，R³为

且n为1。优选地，R³为(S)构型，如下所示：

其中n为1。在更优选的组中，R³为上述的(S)构型，n为1，且R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e选自：

(i)氢，

(ii)卤素，

(iii)氰基，

(iv)羟基，

(v)-C_1-6烷基，

(vi)-O-R^7a，和

(vii)-NO₂。

在优选实施方案中，R¹为

且m为0。优选地，R^1a、R^1b、R^1d和R^1e为氢，且R^1c选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基。

因此优选的化合物组是式(II)的化合物：

其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d、R^1e、R^3a、R^3b、R^3c、R^3c、R^3e、R⁴和n的定义如上所述。

在进一步优选的实施方案中，R²为氢。在其它优选实施方案中，R⁴为氢。

在另一个实施方案中，本发明涉及式(III)的化合物：

其中R¹、R⁴和Q³的定义如上所述。

在优选实施方案中，Q³选自：

(1)-CR^7aR^7b-，

(2)-CR^7aR^7bCR^7cR^7d-，和

(3)-CR^7aR^7bCR^7cR^7dCR^7eR^7f-。优选地，Q³选自-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-。

在进一步优选的实施方案中，R¹为：

且m为0。在更优选的实施方案中，R^1d选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氰基，且R^1a、R^1b、R^1c和R^1e为氢。在其它优选实施方案中，R^1b和R^1d选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氰基，且R^1a、R^1c和R^1e为氢。

在另一实施方案中，本发明涉及式(IV)的化合物：

其中R¹、R²、X¹、X²、X³、X⁴、X⁵和X⁶的定义如上所述。

优选地，R¹和R²为氢，以及X¹、X²、X³、X⁴、X⁵和X⁶选自氢、C_1-6烷基、氰基和苯基。

在另一实施方案中，本发明涉及式(V)的化合物：

其中R¹、R²、Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷和Y⁸的定义如上所述。

优选地，R¹和R²选自氢和苯基，以及Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷和Y⁸选自氢、C^1-6烷基、氰基和苯基。

本发明的另一实施方案包括选自以下实施例中的标题化合物及其可药用盐的化合物。

本文使用的术语“烷基”，其本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的饱和的直链或支链烃基(如C_1-10烷基是指具有1-10个碳原子的烷基)。本发明使用的优选的烷基为含1-6个碳原子的C_1-6烷基。示例性的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基等。

C₀烷基，其作为另一结构部分如C_0-6烷基-C_3-6环烷基的一部分，表示键。因此，如果R³在本文中定义为C₀烷基-C_3-6环烷基，则R³是-C_3-6环烷基。

本文使用的术语“烷氧基”，其本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的-O-烷基，其中烷基如上定义(如C_1-10烷氧基是指含1-10个碳原子的烷氧基)。本发明使用的优选的烷氧基是C_1-6烷氧基。示例性的优选的烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、仲丁氧基和戊氧基。

本文使用的术语“烯基”，其本身或作为另一取代基的一部分，是指具有单个碳-碳双键和指定碳原子数的直链或支链烃基(如C_2-10烯基是指含2-10个碳原子的烯基)。本发明使用的优选的烯基为含2-6个碳原子的C_2-6烯基。示例性的烯基包括乙烯基和丙烯基。

本文使用的术语“环烷基”，其本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的饱和环状烃基(如C_3-6环烷基是指含3-6个碳原子的环烷基)。示例性的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。

本文使用的术语“芳基”，其本身或作为另一取代基的一部分，是指具有指定碳原子数的芳香或者环状基团(如C_6-10芳基是指含6-10个碳原子的芳基)。本发明使用的优选的芳基包括苯基和萘基。

术语“卤代”或“卤素”包括氟代、氯代、溴代和碘代。

本文使用的术语“杂芳基”，其自身或作为另一取代基的一部分，是指具有至少一个环杂原子(O、N或S)的芳香环基。本发明使用的示例性的杂芳基包括呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基。

当本文中定义的杂芳基被取代时，取代基可连接到杂芳基的环碳原子上，或可连接到环杂原子(即氮、氧或者硫)上，所述原子具有可进行取代的化合价。优选地，取代基连接到环碳原子上。

本发明的一些化合物具有至少一个不对称中心。其它的不对称中心的存在根据分子上各种取代基的性质而定。具有不对称中心的化合物产生对映异构体(光学异构体)、非对映体(构象异构体)或者二者，所有可能的混合物形式的对映异构体和非对映体或纯的或部分纯形式的化合物都包括在本发明的范围内。本发明包括所有的这些化合物的异构形式。

非对映体或对映异构体富集化合物的独立合成或它们的色谱分离可如本领域已知的那样通过本文公开方法的适当改进法完成。它们的绝对立体化学可通过结晶产物或结晶中间体的X-射线晶体衍射法进行测定，所述产物或中间体如果必要可使用含有已知绝对构型的不对称中心的试剂进行衍生化。

如果期望，可将化合物的外消旋混合物分离以便分离出单独的对映体。分离可以通过本领域中公知的方法进行，如将化合物的外消旋混合物与对映体纯的化合物偶联以形成非对映体混合物、随后通过标准方法如分步结晶或色谱法分离单独的非对映体。偶联反应通常为使用对映体纯的酸或碱形成盐。然后可通过将添加的手性残基裂解而使非对映体衍生物转化为纯的对映体。化合物的外消旋混合物也可通过采用手性固定相的色谱法直接分离，该方法是本领域所公知的。

或者，可通过使用光学纯的起始原料或具有已知构型的试剂通过本领域公知的方法进行立体选择合成得到化合物的任何对映体。

本发明要求保护的化合物可以根据以下一般程序方法A-D和具体实施例1-6制得。

方法A

方法B

可使用方法A和方法B获得其中R³和R⁴连接在一起形成式(B)的C₆碳环(当q为2)的式(I)的化合物，或获得其中R³和R⁴连接在一起形成式(C)的C₇碳环(当q为3)的式(I)的化合物。方法A中的氨基噻唑环系统可以单一步骤通过在装有硫脲和碘的密封管中加热含α-亚甲基的适当取代的酮的净混合物制备。替代的两步法在方法B中示出，包括使用卤化试剂如N-溴代琥珀酰亚胺或溴在适当的溶剂中从起始的酮形成α-卤代酮。

方法C

方法C形成其中R²和R³都不与R⁴连接形成环基，R¹、R²和R³各自可以是任何上面定义的基团的化合物。方法C和方法D还可用于形成其中R²和R³连接形成碳环的化合物。方法C需要适当取代的羧酸作为起始原料。通过已知方法，羧基被转化为活化羧基官能团，如酰基卤或混合酸酐。在环境温度下在最长达72小时内，活化基团被含醚的重氮甲烷替换，随后形成的α-重氮酮通过暴露在HCl气体的溶液或氢溴酸水溶液中转变为α-卤代酮。可通过在溶剂如甲醇或者乙醇中搅拌卤代酮和至少一当量的硫脲，在有或者没有除酸剂如碳酸氢钠的存在下，可以形成噻唑环系统。噻唑环的进一步官能化可通过与卤化试剂如N-碘代琥珀酰亚胺在乙腈中反应以在5位进行卤化实现。碳-碳键的形成可通过钯介导的卤代噻唑与适当的有机金属试剂的偶联反应进行。

方法D

或者，在方法D中，可以通过已知方法从羧酸开始然后将羧酸转化为相应的Weinreb氨化物引入R⁴基团。酮的形成可通过使上述氨化物与有机金属试剂如有机锂或格氏试剂，在溶剂如THF或者乙醚中，在-70℃到室温下反应而进行。卤化可使用试剂如溴在氯仿中在约50℃实现。噻唑环系统的形成可通过在溶剂如甲醇或者乙醇中搅拌卤代酮和至少一当量的硫脲，在有或者没有除酸剂如碳酸氢钠的存在下进行。

术语“基本上纯的”是指分离的物质至少是90％纯的，优选95％纯，更优选99％纯，通过本领域已知的分析技术测定。

术语“可药用盐”是指从可药用的无毒的碱或酸(包括无机碱或者有机碱以及无机酸或有机酸)制备的盐。本发明的化合物可以为一、二或三盐形式，根据游离碱形式的化合物中存在的酸官能度的数目而定。游离碱和从无机碱得到的盐包括铝、铵、钙、铜、铁、亚铁、锂、镁、锰、亚锰、钾、钠、锌等的盐。特别优选铵、钙、镁、钾、和钠的盐。固体形式的盐可存在超过一个的晶体结构，还可为水合物形式。从可药用的无毒有机碱得到的盐包括伯胺、仲胺、和叔胺、包括天然存在的取代胺在内的取代胺、环胺、和碱性离子交换树脂，如精氨酸、甜菜碱、咖啡因、胆碱、N，N’-二苄基乙二胺、二乙胺、2-二乙氨基乙醇、2-二甲氨基乙醇、乙醇胺、乙二胺、N-乙基吗啉、N-乙基哌啶、葡糖胺、氨基葡萄糖、组氨酸、哈胺、异丙胺、赖氨酸、甲基葡糖胺、吗啉、哌嗪、哌啶、多胺树脂、普鲁卡因、嘌呤类、可可碱、三乙胺、三甲胺、三丙胺、氨丁三醇等。当本发明的化合物为碱性时，可从包括无机酸和有机酸在内的可药用的无毒酸制备盐。这种酸包括乙酸、三氟乙酸、苯磺酸、苯甲酸、樟脑磺酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡糖酸、谷氨酸、氢溴酸、盐酸、羟乙磺酸、乳酸、马来酸、苹果酸、扁桃酸、甲磺酸、粘酸、硝酸、双羟萘酸、泛酸、磷酸、琥珀酸、硫酸、酒石酸、对甲苯磺酸等。特别优选柠檬酸、氢溴酸、盐酸、三氟乙酸、马来酸、磷酸、硫酸、富马酸和酒石酸。

本发明涉及本文公开的化合物在有需要的患者或者受试者如哺乳动物中作为β-分泌酶活性抑制剂或β-部位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶(“BACE”)活性抑制剂的应用，包括给用有效量的所述化合物。本发明的化合物可用于通过抑制β-分泌酶或BACE并由此预防不溶性Aβ的形成和抑制Aβ的产生而治疗阿尔茨海默氏病。术语“β-分泌酶”、“β-部位淀粉样蛋白前体蛋白裂解酶”和“BACE”在本说明书中可互换使用。除了人之外，可根据本发明的方法治疗各种其它的哺乳动物。

本发明进一步涉及生产用于抑制人和动物中的β-分泌酶活性的药物或组合物的方法，包括将本发明的化合物与可药用的载体或者稀释剂组合。

本发明的化合物在治疗、改善或控制阿尔茨海默氏病或者降低阿尔茨海默氏病的风险中具有实用性。例如，化合物可用于预防阿尔茨海默型痴呆，用于治疗早期、中期或晚期的阿尔茨海默型痴呆。化合物还可用于治疗、改善或控制由淀粉样蛋白前体蛋白(还称为APP)的异常裂解所介导的疾病以及可通过抑制β-分泌酶进行治疗或者预防的其它病况，或者降低所述疾病和病况的风险，这些病况包括轻度认知损伤、Trisomy21(唐氏综合症)、大脑淀粉样蛋白血管病、退行性痴呆、带有Dutch型淀粉样变性病的遗传性脑出血(HCHWA-D)、克-雅病、朊病毒障碍、肌萎缩性侧索硬化、进行性核上性麻痹、头创伤、中风、唐氏综合症、胰腺炎、包含体肌炎、其它外周淀粉样变性病、糖尿病和动脉粥样硬化。

本发明的化合物当作为化合物或其可药用盐或水合物(如果适当的话)，任选作为药物组合物成分，以及任选与其它HIV蛋白酶抑制剂、抗病毒药、抗感染药、免疫调节剂、抗生素或者疫苗组合使用时，还可用于抑制HIV蛋白酶、预防HIV感染、治疗HIV感染和治疗AIDS和/或ARC。

本发明进一步涉及生产用于抑制人和动物中的HIV蛋白酶活性的药物或者组合物的方法，包括将本发明的化合物与可药用的载体或者稀释剂组合。

本发明的化合物在本发明的化合物具有实用性的疾病或病况的治疗中可与一种或多种其它药物组合使用，其中药物组合在一起比使用任一种单独的药物更安全或更有效。另外，本发明的化合物可用于与一种或多种其它可治疗、预防、控制或改善本发明化合物的副作用或毒性或者降低本发明化合物的副作用或毒性的风险的药物组合使用。这些其它药物可通过通常使用的给药途径或给药量给用，与本发明的化合物同时或者顺序地给用。因此，本发明的药物组合物包括那些除了本发明的化合物之外还含有一种或多种其它活性成分的组合物。所述组合可作为单位剂型组合产品的一部分、或作为其中一种或多种其它药物作为治疗方案的一部分以单独剂型给用的药包(kit)或治疗规程进行给用。

作为单位剂量形式或药包形式提供的本发明的化合物与其它药物组合的例子包括与以下药物的组合：抗阿尔茨海默氏病药物如其它β-分泌酶抑制剂或者γ-分泌酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；NSAID，包括布洛芬；维生素E；抗淀粉样蛋白抗体，包括抗淀粉样蛋白人源化单克隆抗体；CB-1受体拮抗剂或者CB-1受体反激动剂；抗生素如强力霉素和利福平；N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，如美金刚；胆碱酯酶抑制剂如加兰他敏、利凡斯的明、多奈哌齐和他克林；生长激素促泌剂如ibutamoren、甲磺酸ibutamoren和capromorelin；组胺H₃拮抗剂；AMPA激动剂；PDE IV抑制剂；GABA_A反激动剂；神经元烟碱激动剂；或者其它可影响受体或酶的药物，所述受体或酶增加本发明化合物的效力、安全性或便利性或减少本发明化合物的不需要的副作用或者毒性。上面所列的适于组合使用的抗阿尔茨海默氏病药仅仅是示例性的，不以任何方式构成限制。

本发明还涉及本发明的化合物与一种或多种可用于治疗AIDS的药物的组合。例如，本发明的化合物可与有效量的AIDS抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药或者疫苗组合而有效给用，无论是否处在暴露之前和/或之后。可用于与本发明的化合物组合使用的适当的抗病毒药包括非核苷类HIV逆转录酶抑制剂、核苷类HIV逆转录酶抑制剂、CCR5受体拮抗剂、HIV整合酶抑制剂和细胞色素P450单加氧酶抑制剂(如茚地那韦或者利托那韦或其可药用盐)。

适于组合使用的具体的抗AIDS药或抗HIV药(包括抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药和其它药物)的例子在以下表1-4中列出：

表1-抗病毒药

药物名称	生产商	适应症
			阿巴卡韦	GlaxoSmithKline(ZIAGENTM)	HIV感染、AIDS、ARC(nRTI)
阿巴卡韦+拉米夫定+齐多夫定	GlaxoSmithKline(TRIZIVIRTM)	HIV感染、AIDS、ARC(nRTI)
			安普那韦	GlaxoSmithKline(AGENERASETM)	HIV感染、AIDS、ARC(PI)
ACH 126443	Achillion Pharm.	HIV感染、AIDS、ARC(nRT1)
			醋孟南	Carrington Labs(Irving，TX)	ARC
阿昔洛韦	GlaxoSmithKline(ZOVIRAXTM)	HIV感染、AIDS、ARC，结合AZT
			AD-439	Tanox Biosystems	HIV感染，AIDS，ARC
AD-519	Tanox Biosystems	HIV感染，AIDS，ARC
			阿德福韦酯	Gilead Sciences	HIV感染，AIDS，ARC(RTI)
AL-721	Ethigen(Los Angeles，CA)	ARC，PGL、HIV阳性，AIDS
			α干扰素	GlaxoSmithKline	卡波西氏肉瘤，HIV结合w/Retrovir
AMD3100	AnorMed	HIV感染，AIDS，ARC
			安莎霉素LM427	Adria Laboratories(Dublin，OHErbamont(Stamford，CT)	ARC
抗体，其中和pH不稳定的α异常干扰素	Advanced BiotherapyConcepts(Rockville，MD)	AIDS，ARC
			AR177	Aronex Pharm	HIV感染，AIDS，ARC
阿扎那韦	Bristol-Myers-Squibb(REYATAZTM)	HIV感染，AIDS，ARC(PI)
			β-氟-ddA	Nat′l Cancer Institute	AIDS-相关疾病

BMS-232623(CGP-73547)	Bristol-Myers Squibb/Novartis	HIV感染，AIDS，ARC(PI)
			BMS-234475(CGP-61755)	Bristol-Myers Squibb/Novartis	HIV感染，AIDS，ARC(PI)
CI-1012	Warner-Lambert	HIV-1感染
			西多福韦	Gilead Sciences(VISTIDETM)	CMV视网膜炎，疱疹，乳头状瘤病毒
Curdlan硫酸酯	AJI Pharma USA	HIV感染
			细胞巨化病毒免疫球蛋白	Med Immune	CMV视网膜炎
地拉韦啶	Pfizer(RESCRIPTORTM)	HIV感染，AIDS，ARC(RTI)
			葡聚糖硫酸酯	Ueno Fine Chem.Ind.Ltd.(Osaka，Japan)	AIDS，ARC，HIV，阳性无症状
去羟肌苷(ddl，2′，3′-双脱氧肌苷)	Bristol-Myers Squibb(VIDEXTM)	HIV感染，AIDS，ARC；结合AZT/d4T
			DPC 681，DPC 684	Bristol Myers Squibb	HIV感染，AIDS，ARC(PI)
DPC 961，DPC 083	Bristol Myers Squibb	HIV感染，AIDS，ARC(nnRTI)
			依发韦仑	DuPont(SUSTIVATM)，Merck(STOCRINTM)	HIV感染，AIDS，ARC(nnRTI)
EL10	Elan Corp.	HIV感染
			恩曲他滨(FTC)	Gilead Sciences(COVIRACILTM)	HIV感染，AIDS，ARC(nRTI)
Emvirine	Gilead Sciences(COACTINONTM)	HIV感染，AIDS，ARC(nNRTI)
			恩夫韦地	Roche(FUZEONTM)	HIV感染，AIDS，ARC(融合抑制剂)
泛昔洛韦	Novartis(FAMVIRTM)	带状疱疹、单纯性疱疹
			更昔洛韦	Roche(CYTOVENETM)	威胁视力的CMV，外周CMV，视网膜炎

GS 840	Gilead	HIV感染，AIDS，ARC(RTI)
			HBY097	Hoechst Marion Roussel	HIV感染，AIDS，ARC(nnRTI)
金丝桃素	VIMRx Pharm.	HIV感染，AIDS，ARC
			重组人干扰素 β	Triton Biosciences(Almeda，CA)	AIDS，卡波西氏肉瘤ARC
干扰素α-n3	Interferon Sciences	ARC，AIDS
			茚地那韦	Merck(CRIXIVANTM)	HIV感染，AIDS，ARC，无症状HIV阳性，还结合AZT/ddI/ddC
ISIS 2922	ISIS Pharmaceuticals	CMV视网膜炎
			JE2147/AG1776	Agouron	HIV感染，AIDS，ARC(蛋白酶抑制剂)
KNI-272	Nat′l Cancer Institute	HIV-相关疾病
			拉米夫定，3TC	GlaxoSmitKline(EPIVIRTM)	HIV感染，AIDS，ARC(RTI)；还具有AZT
拉米夫定+齐多夫定	GlaxoSmithKline(COMBIVIRTM)	HIV感染，AIDS，ARC(nRTI)
			洛布卡韦	Bristol-Myers Squibb	CMV感染
洛匹那韦(ABT-378)	Abbott	HIV感染，AIDS，ARC(PI)
			洛匹那韦+利托那韦	Abbott(KALETRATM)	HIV感染，AIDS，ARC(PI)
莫齐那韦(DMP-450)	AVID(Camden，NJ)	HIV感染，AIDS，ARC(PI)
			奈非那韦	Pfizer(VIRACEPTTM)	HIV感染，AIDS，ARC(PI)
奈维拉平	Boehringer Ingelheim(VIRAMUNETM)	HIV感染，AIDS，ARC(nnRTI)
			Novapren	Novaferon Labs.Inc.(Akron，OH)	HIV抑制剂

肽T八肽序列	Peninsula Labs(Belmont，CA)	AIDS
			PRO140	Progenics	HIV感染，AIDS，ARC(CCR5共受体抑制剂)
PRO542	Progenics	HIV感染，AIDS，ARC(附着抑制剂)
			普罗布考	Vyrex	HIV感染，AIDS
RBC-CD4	Sheffield Med.Tech(HoustonTX)	HIV感染，AIDS，ARC
			利巴韦林	Viratek/ICN(VIRAZOLETM)(Costa Mesa，CA)	无症状HIV阳性，LAS，ARC
利托那韦	Abbott	HIV感染，AIDS，ARC(PI)
			沙奎那韦	Roche(INVIRASETM)	HIV感染，AIDS，ARC(PI)
司他夫定(d4T，二脱氢脱氧-胸苷)	Bristol-Myers Squibb(ZIRKITM)	HIV感染，AIDS，ARC(nRTI)
			T-1249	Trimeris	HIV感染，AIDS，ARC(融合抑制剂)
TAK-779	Takeda	HIV感染，AIDS，ARC(可注射CCR5受体拮抗剂)
			泰诺福韦	Gilead Sciences(VIREADTM)	HIV感染，AIDS，ARC(nRTI)
替拉那韦	Boehringer Ingelheim	HIV感染，AIDS，ARC(PI)
			TMC120 & TMC125	Tibotec	HIV感染，AIDS，ARC(nnRTI)
TMC126	Tibotec	HIV感染，AIDS，ARC(PI)
			膦酰基甲酸三钠	Astra Pharmaceuticals	CMV视网膜炎，HIV感染，其它CMV感染
伐昔洛韦	GlaxoSmithKline	生殖HSV & CMV感染

VX-478	Vertex	HIV感染，AIDS，ARC
			扎乙西他滨(ddC，2′，3′-二脱氧胞苷  )	Roche(HIVIDTM)	HIV感染，AIDS，ARC
齐多夫定；AZT	GlaxoSmithKline(RETROVIRTM)	HIV感染，AIDS，ARC，卡波西氏肉瘤，结合其它疗法

表2-免疫调节剂

药物名称	生产商	适应症
			AS-101	Wyeth	AIDS
溴匹立明	Pfizer	晚期AIDS
			CL246,738	American CyanamidLederle Labs	AIDS，卡波西氏肉瘤
依那西普	Immunex Corp.(ENBRELTM)	类风湿性关节炎
			FP-21399	Fuki ImmunoPharm	阻断HIV与CD4+细胞的融合
γ干扰素	Genentech	ARC，结合w/TNF(肿瘤坏死因子)
			粒细胞巨噬细胞集落刺激因子	Genetics Institute/Sandoz	AIDS
粒细胞巨噬细胞集落刺激因子	Hoechst-Rousscl/Immunex	AIDS
			粒细胞巨噬细胞集落刺激因子	Schering-Plough	AIDS，结合w/AZT
HIV核心颗粒免疫刺激剂	Rorer	血清反应阳性HIV
			IL-2白细胞介素-2	Cetus	AIDS，结合w/AZT
IL-2白细胞介素-2	Roche/Immunex	AIDS，ARC，HIV，结合w/AZT
			IL-2白细胞介素-2(aldeslukin)	Chiron	AIDS，CD4细胞计数增加

英夫利昔单抗	Centocor(REMICADETM)	类风湿性关节炎，克罗恩氏病
			静脉内(人)用免疫球蛋白	Cutter Biological(Berkeley，CA)	儿童AIDS，结合w/AZT
IMREG-1	Imreg(New Orleans，LA)	AIDS，卡波西氏肉瘤，ARC，PGL
			IMREG-2	Imreg(New Orleans，LA)	AIDS，卡波西氏肉瘤，ARC，PGL
Imuthiol二乙基二硫代氨基甲酸酯	Merieux Institute	AIDS，ARC
			α-2干扰素	Schering Plough	卡波西氏肉瘤w/AZT，AIDS
蛋氨酸-脑啡肽	TNI Pharmaceutical(Chicago，IL)	AIDS，ARC
			MTP-PE胞壁酰基-三肽	Ciba-Geigy Corp.	卡波西氏肉瘤
粒细胞集落刺激因子	Amgen	AIDS，结合w/AZT
			Remune	Immune Response Corp.	免疫疗法
rCD4重组的可溶性人CD4	Genentech	AIDS，ARC
			重组的可溶性人CD4	Biogen	AIDS，ARC
干扰素α-2a	Roche	卡波西氏肉瘤，AIDS，ARC，结合w/AZT
			胸腺喷丁	Immunobiology ResearchInstitute(Annandale，NJ)	HIV感染
肿瘤坏死因子；TNF	Genentech	ARC，结合w/γ干扰素

表3-抗感染药

药物名称	生产商	适应症
			克林霉素与伯氨喹	Pfizer	PCP
氟康唑	Pfizer	隐球菌脑膜炎，念珠菌病
			制霉菌素(香锭剂)	Bristol Myers Squibb Corp.	口念珠菌病的预防

依氟鸟氨酸	Aventis(ORNIDYLTM)	PCP
			羟乙基磺酸喷他脒	众多	PCP
甲氧苄氨嘧啶	众多	抗菌
			吡曲克辛	Burroughs Wellcome	PCP治疗
螺旋霉素	Rhone-Poulenc	隐孢子腹泻
			伊曲康唑-R51211	Janssen Pharmaceuticals	组织胞浆菌病；隐球菌脑膜炎
三甲曲沙	Warner-Lambert	PCP

表4-其它

药物名称	生产商	适应症
			柔红霉素	众多	卡波西氏肉瘤
重组人红细胞生成素	Ortho Pharm.Corp.	严重贫血，结合AZT疗法
			重组人生长激素	Serono	AIDS-相关消瘦，恶病质
醋酸甲地孕酮	Bristol-Myers Squibb	厌食症的治疗，伴w/AIDS
			睾酮	众多	AIDS-相关消瘦
全肠营养素	Norwich EatonPharmaceuticals	腹泻和与AIDS有关的吸收障碍

AIDS＝获得性免疫缺损综合症

ARC＝AIDS相关综合征

PI＝蛋白酶抑制剂

RTI＝逆转录酶抑制剂

nRTI＝核苷类逆转录酶抑制剂

nnRTI＝非核苷类逆转录酶抑制剂

PGL＝持续性广泛性淋巴结病

PCP＝卡氏肺囊虫病

CMV＝细胞巨化病毒

可理解，本发明的化合物与AIDS抗病毒药、免疫调节剂、抗感染药或疫苗组合的范围不限于上表1-4中所列的，而是原则上包括使用可用于治疗AIDS的任何药物组合物的任何组合。

一个适当的组合为本发明的化合物与核苷类HIV逆转录酶抑制剂如AZT、3TC、ddC或者ddI的组合。另一个适当的组合为本发明的化合物与非核苷类HIV逆转录酶抑制剂如依发韦仑以及任选的核苷类HIV逆转录酶抑制剂如AZT、3TC、ddC或者ddI的组合。

另一个适当的组合为前述段落中任一项组合，并另外包括其它的HIV蛋白酶抑制剂如茚地那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、安普那韦或者阿巴卡韦。该组合的一方面是其中其它HIV蛋白酶抑制剂为茚地那韦硫酸盐的组合。在该组合的另一方面是其中其它蛋白酶抑制剂选自奈非那韦和利托那韦的组合。在该组合的另一方面是其中其它HIV蛋白酶抑制剂是沙奎那韦(通常以600或者1200毫克tid的剂量给用)的组合。

其它适当的组合包括本发明的化合物与以下的组合：(1)任选与AZT和/或3TC和/或ddI和/或ddC组合的，以及任选与茚地那韦组合的依发韦仑；(2)任选与茚地那韦组合的任一种AZT和/或ddI和/或ddC和/或3TC；(3)d4T和3TC和/或AZT；(4)AZT和3TC；和(5)AZT和d4T。

本发明的另一方面是本发明的化合物与细胞色素P450单加氧酶抑制剂以有效改善化合物的药物动力学的量共同给用。本发明的化合物可至少部分地通过细胞色素P450(CYP3A4)代谢掉。本发明的化合物与细胞色素P450抑制剂的共同给药可以改善受试者(如人)中化合物的药代动力学特性；即，共同给药可以增加Cmax(化合物的最大血浆浓度)，AUC(化合物的血浆浓度-时间曲线下面积)和/或化合物的半衰期。适当的P450抑制剂包括但不限于茚地那韦和利托那韦。应理解，茚地那韦和利托那韦在该环境下的主要作用是作为药代动力学调节剂而并非是蛋白酶抑制剂；即，有效改善化合物的药物动力学的量的茚地那韦或者利托那韦可以为抗病毒作用提供次要的、乃至微不足道的贡献。

本发明的组合物还可与HIV整合酶抑制剂如WO 99/62520、WO99/62513或者WO 99/62897中所述的化合物组合。本发明的组合物还可与CCR5受体拮抗剂如WO 00/59502或WO 00/59503中所述的化合物组合。

在上述组合中，本发明的化合物与其它活性剂可以一同或分开给用。另外，一种药物的给用可以在其它药物给用之前、同时或之后进行。组合也许对HIV的蔓延和感染程度具有意想不到的或协同作用。

本发明的化合物所给用的受试者或患者通常是希望抑制β-分泌酶或HIV蛋白酶活性的人(男性或女性)，但是还可包括其它哺乳动物，如狗、猫、小鼠、大鼠、牛、马、绵羊、兔、猴、猩猩或其它猿或者灵长类动物，对于它们希望进行天冬氨酰蛋白酶抑制(特别是抑制β-分泌酶活性和/或抑制HIV蛋白酶活性)或治疗上述病症。

本文使用的术语“组合物”意在包括含预定量或比例的指定成分的产品，以及由指定量的指定成分的组合直接或间接地得到的任何产品。这种术语在涉及药物组合物时意在包括含一种或多种活性成分和任选的包括惰性成分的载体的产品；以及由任何两种或多种成分的组合、复合或集合，或由一种或多种成分的离解，或由一种或多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接地得到的任何产品。通常，药物组合物可通过使活性成分均一地和紧密地与液体载体或固体载体细粉或者两者结合，然后如有必要使产品成形为所需制剂而制备。活性的主题化合物被以足以对疾病过程或病况产生预期效果的量被引入到药物组合物中。因此，本发明的药物组合物包括任何通过将本发明的化合物与可药用载体混合制备的组合物。

计划用于口服给用的组合物可根据药物组合物生产领域公知的任何方法制备并且该组合物可含有一种或多种选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的试剂，以提供药学上美观和适口的制剂。片剂含有与适于生产片剂的可药用无毒赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可为例如惰性的稀释剂，如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或者磷酸钠；造粒剂和崩解剂，如玉米淀粉或者海藻酸；粘合剂，如淀粉、明胶或者阿拉伯胶；和润滑剂，如硬脂酸镁、硬脂酸或者滑石。片剂可无包衣，或可通过已知技术进行包衣，从而延迟在胃肠道内的崩解和吸收，并从而提供在较长时段内的持续作用。

用于口服应用的组合物也可作为硬明胶胶囊形式存在，其中活性成分与惰性固体稀释剂如碳酸钙、磷酸钙或者高岭土混合，或者作为软明胶胶囊形式存在，其中活性成分与水或油介质如花生油、液状石蜡或者橄榄油混合。

其它的药物组合物包括水悬浮液，其含有与适于生产水悬浮液的赋形剂混合的活性物质。另外，油悬浮液可通过将活性成分悬浮在植物油如花生油、橄榄油、芝麻油或者椰子油中，或悬浮在矿物油如液状石蜡中制备。油悬浮液还可含有各种赋形剂。本发明的药物组合物还可为水包油乳剂，其还可含有赋形剂如甜味剂和调味剂。

药物组合物可为无菌的可注射水悬浮液或油悬浮液形式，其可根据本领域已知方法配制，或可以用于药物直肠给药的栓剂形式被给用。

本发明的化合物还可借助本领域技术人员已知的吸入装置吸入、或通过透皮贴片被给用。

“可药用的”是指必需与制剂中的其它组分是相容的并且对其接受者无害的载体、稀释剂或者赋形剂。

术语“给用”或“给药”化合物可理解为是对需要治疗的个体提供本发明的化合物，该化合物的形式是可以治疗有用形式和治疗有用量引入到个体体内的形式，包括但不限于：口服剂型，如片剂、胶囊、糖浆剂、悬浮液等等；可注射剂型，如IV、IM或者IP等等；透皮剂型，包括霜剂、胶冻剂、粉末剂或贴片；口颊剂型；吸入粉末、喷雾剂、悬浮液等等；和直肠栓剂。

术语“有效量”或“治疗有效量”是指由研究员、兽医、医师或者其它临床人员所寻求的将引起组织、系统、动物或人的生物应答或医学应答的本发明的化合物的量。本文使用的术语“治疗”是指上述提及的病况，特别是表现疾病或者病症的症状的患者中的上述病况的治疗。

本文使用的术语“治疗”是指本发明的化合物的任何给用并包括(1)抑制正在经历或表现患病的病害或者征候的动物中的疾病(即抑制病害和/或征候的进一步发展)，或(2)改善正在经历或表现患病的病害或者征候的动物中的疾病(即逆转病害和/或征候的进一步发展)。术语“控制”包括预防、治疗、根除、改善被控病况或减少被控病况的严重性。

含有本发明化合物的药物组合物可方便地以单位剂型存在，并且可通过药学领域中公知的任何方法制备。术语“单位剂型”是指这样的单一剂量，其中所有的活性和非活性成分组合在适当的体系中，使得患者或者对患者给药的人可以打开其中含有整个剂量的单个容器或包装，不需要混合得自两个或多个容器或包装的任何组分。单位剂量的典型实例为口服用片剂或者胶囊、注射用单剂量小瓶、或直肠给药用栓剂。上述单位剂型的列举不以任何方式构成限制，仅代表单位剂型的典型实例。

含有本发明化合物的组合物可方便地以药包形式存在，通过该形式，可能作为活性或非活性成分、载体、稀释剂等的两种或多种组分连同关于由患者或者对患者给药的人准备实际剂型的指导说明一起提供。这种药包可提供其中所含的所有的必要物质和成分，或者它们可含有关于必须由患者或者对患者给药的人独立获得的物质或组分的使用或准备的指导说明。

当治疗、改善、控制阿尔茨海默氏病、AIDS或者其它本发明化合物适用疾病或者降低阿尔茨海默氏病、AIDS或者其它本发明化合物适用疾病的风险时，当本发明的化合物以以下剂量给用时可获得通常令人满意的结果：日剂量每千克动物体重约0.1毫克到约100毫克，优选单一日剂量或者以每天2-6次分剂量给予，或处于持续释放形式下。总的日剂量为每千克体重约1.0毫克到约2000毫克，优选约0.1毫克到约20毫克。在70千克的成人中，总的日剂量通常为约7毫克到约1,400毫克。可调节给药方案以提供最佳的治疗应答。化合物可每天给药1-4次，优选每天1或2次。

本发明化合物或其可药用盐的具体给药剂量包括1毫克、5毫克、10毫克、30毫克、80毫克、100毫克、150毫克、300毫克和500毫克。本发明的药物组合物能以包括以下剂量的制剂被提供：约0.5毫克到1000毫克活性成分；更优选包括约0.5毫克到500毫克活性成分；或者0.5毫克到250毫克活性成分；或者1毫克到100毫克活性成分。用于治疗的特定药物组合物可包括约1毫克、5毫克、10毫克、30毫克、80毫克、100毫克、150毫克、300毫克和500毫克的活性成分。

然而，可以理解的是，对于任一特定患者的特定剂量水平和给药频率可以是不同的并且根据包括以下的各种因素而定：使用的具体化合物的活性，该化合物的代谢性稳定性和作用时间长短，年龄，体重，一般健康状况，性别，膳食，给药方式和时间，排泄速率，药物组合、具体病况的严重程度，以及经历治疗的主体。

本发明的化合物作为β-分泌酶活性抑制剂的实用性可通过本领域已知的方法阐明。根据以下确定β-分泌酶的酶抑制作用。

ECL试验：使用生物素酰化BACE底物进行均一终点电化学发光(ECL)试验。底物的Km大于100μm，由于底物的溶解度极限而不能检测到。典型的反应物含有约0.1nM酶，0.25μM的底物，缓冲液(50mM NaOAc，pH4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mMEDTA和1mM去铁胺)，总反应体积为100μl。反应进行30分钟，然后通过添加25μL的1M Tris-HCl(pH8.0)而终止。得到的酶产物通过添加特异性识别产物C末端残基的ruthenylated抗体进行检测。涂有抗生物素蛋白链菌素的磁珠被添加到溶液中，样品经历M-384(Igen Inc.，Gaithersburg，MD)分析。在这些条件下，低于10％的底物被BACE1加工。在这些研究中使用的酶是在杆状病毒表达系统中产生的可溶性(跨膜结构域和细胞质延伸部分被排除)人蛋白质。为了测量化合物的抑制效力，抑制剂在DMSO(从100μm开始使用三倍系列稀释制备12个浓度的抑制剂)中的溶液被引入到反应混合物(最终DMSO的浓度为10％)。所有实验在室温下使用上述标准的反应条件进行。为了测定化合物的IC₅₀，使用四参数方程用于曲线拟合。在再现离解常数中的误差通常低于两倍。

HPLC试验：使用底物(香豆素-CO-REVNFEVEFR)进行均一终点HPLC试验，所述底物通过BACE1裂解，释放与香豆素连接的氨基末端碎片。底物的Km大于100μM并且由于底物的溶解度极限不能检测到。典型的反应物含有约2nM酶，1.0μM底物，和缓冲液(50mM NaOAc，pH4.5，0.1mg/ml BSA，0.2％CHAPS，15mMEDTA和1mM去铁胺)，总反应体积为100μl。反应进行30分钟，然后通过添加25μL的1M Tris-HCl(pH8.0)而终止。得到的反应混合物被加载到HPLC上，使用5分钟线性梯度从底物上分离出产物。在这些条件下，低于10％的底物被BACE 1加工。在这些研究中使用的酶是在杆状病毒表达系统中产生的可溶性(跨膜结构域和细胞质延伸部分被排除)人蛋白质。为了测量化合物的抑制效力，抑制剂在DMSO(制备12个浓度的抑制剂并根据ECL所示效力决定浓度范围)中的溶液被引入到反应混合物(最终DMSO的浓度为10％)。所有实验在室温下使用上述标准的反应条件进行。为了测定化合物的IC₅₀，使用四参数方程用于曲线拟合。在再现离解常数中的误差通常低于两倍。

特别地，以下实施例中的化合物在上述试验中具有的抑制β-分泌酶活性的IC₅₀通常为约1nM到100μM。这种结果表明化合物在作为β分泌酶活性抑制剂应用中的固有活性。

本发明的化合物作为HIV蛋白酶的抑制剂的实用性通过本领域已知的方法表明。如下测定HIV蛋白酶的抑制作用：

HIV蛋白酶试验：在初速度和稳态条件下进行所有的酶-催化反应。具体地，根据时间和酶浓度建立MA/CA切割位点肽VSQN-(-萘基丙氨酸)-PIV的酶催化水解条件以得到线性初速度数据。试验中使用的酶浓度如下；野生型，5pM；A-44和A-44r，200pM；V-18、K-60和K-60r，10pM；V-18r，20pM(r＝活性部位回复体)。各个竞争性抑制物的结合常数首先通过使用12个抑制剂浓度确定IC₅₀值然后使用方程Ki＝IC₅₀×KM/(KM+[S])解析出估测的Ki值。然后在单独试验中使用一系列等于估测Ki值的0.5、1、2和3倍的抑制剂浓度重新确定Ki值。每个抑制剂浓度使用浓度范围为50到600μm的六个底物浓度。最终的Ki值来源于KM/Vmax相对于得自双倒数图的抑制剂浓度的重绘图。具有野生型酶和所选的其它物质(如K-60和沙奎那韦对)的每个抑制剂的Ki值进行多次测定，从而得到4.2％的平均S.D.(n＝14)。其它的试验条件如先前所述(Schock，H.等人，(1996)J.Biol.Chem.271，31957-31963)，不同之处在于产物使用荧光检测(激发波长270纳米，发射波长330纳米)。

特别地，以下实施例的化合物在上述试验中具有的HIV蛋白酶的抑制活性IC₅₀通常为约1纳米到100微米。这种结果表明化合物在作为HIV蛋白酶活性抑制剂应用中的固有活性。

制备本发明的化合物的若干方法在本文的图解和实施例中阐明。根据本领域已知过程或本文所述过程制备起始原料。提供以下实施例以更完全地理解本发明。这些例子仅是说明性的，不以任何方式对本发明构成限制。

实施例1说明根据方法A的合成。实施例2说明根据方法B的合成。实施例3-5和7说明根据方法C的合成。实施例6说明根据方法D的合成。

正文中自始至终使用以下缩写：

Me：甲基

Et：乙基

Ar：芳基

Ph：苯基

Ac：乙酰基

DMF：N，N′-二甲基甲酰胺

THF：四氢呋喃

DMSO：二甲亚砜

EDTA：乙二胺四乙酸

Boc：叔丁氧羰基

BOP：苯并三唑-1-基氧基-三(二甲氨基)_六氟磷酸盐

BSA：牛血清白蛋白

CHAPS：3-[(3-胆胺基丙基)二甲基铵基]-2-羟基-1-丙磺酸盐

TEA：三乙胺

TFA：三氟乙酸

NIS：N-碘代琥珀酰亚胺

NaHMDS：双(三甲基甲硅烷基)氨基钠

DIPEA：二异丙基乙胺

DCM：二氯甲烷

Nu：亲核试剂

AIBN：2，2′-偶氮二异丁腈

MNNG：1-甲基-3-硝基-1-亚硝基胍

rt：室温

HPLC：高效液相色谱

LCMS：液相色谱质谱

实施例1

(+/-)5，6，7，8-四氢-4H-4，7-甲撑环庚烷并[d][1，3]-噻唑-2-胺

将含有124mg(1.0mmol)的二环[3.2.1]辛-2-酮、253mg(1.0mmol)碘和152mg(2.0mmol)硫脲的混合物在密封管中在110℃加热17小时。将黑色反应混合物冷却并溶于2毫升甲醇中，经过反相色谱法，得到所需氨基噻唑的三氟乙酸盐，为白色固体。1H NMR(CD₃OD)δ8.65(bs，2H)，3.15(t，1H)，2.79(dd，1H)，2.64(bt，1H)，2.22(d，1H)，2.1-1.7(m，5H)，1.45(dq，1H)。LCMS(M+H)＝181.24。

实施例2

(+/-)6-苯基-4，5，6，7-四氢-1，3-苯并噻唑-2-胺

步骤A：向6.0g(34.4mrnol)的4-苯基环己酮在75mL的CCl₄中的溶液中加入5.51g(39.9mmol)的N-溴代琥珀酰亚胺和83mg(0.34mmol)的AIBN。混合物回流搅拌20分钟，然后冷却并过滤。将滤液浓缩并经历柱色谱法(9∶1己烷/EtOAc)，得到2-溴-4-苯基环己酮。

步骤B：含有得自步骤A的6.0g(23.7mmol)的溴代酮的溶液用1.8g(23.7mmol)硫脲处理，得到的混合物在室温搅拌48小时。混合物经浓缩并加乙醚研磨，得到所需化合物的HBr盐形式。1HNMR(DMSO-d6)δ9.21(bs，2H)，7.42-7.21(m，5H)，3.05(m，1H)，2.79(m，1H)，2.6-2.4(m，4H)，2.0-1.8(m，2H)。LCMS(M+H)＝231.23。

实施例3：

4-[1-(3-氟苯基)环戊基]-1，3-噻唑-2-胺

步骤A：向-70℃的含有1.04g(5.00mmol)的1-(3-氟苯基)-1-环戊烷羧酸在25mL乙醚中的溶液中加入530mg(5.24mmol)的N-甲基吗啉和716mg(5.24mmol)的氯甲酸异丁酯。反应混合物搅拌1小时，然后通过细玻璃料漏斗过滤，滤液冷却到0℃，将过量的CH₂N₂(从50毫升乙醚/15毫升40％KOH和4.4gMNNG制备的40毫升的重氮甲烷)通过移液管滴加到含有混合酸酐的烧瓶中。得到的混合物搅拌直到LCMS显示完全转化为重氮酮(14小时)，然后蒸发过量的CH₂N₂。得到的黄色油溶于乙醚中，并冷却到0℃，用48％HBr(1.5mL)处理。在10秒内发生泡腾，LCMS检测出在1小时后完全转化为新的峰。反应混合物用50毫升的乙醚稀释，用饱和碳酸氢盐(2×10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。蒸发溶剂，得到溴代酮，其无需进一步纯化即可使用。

步骤B：含有1.3g(4.56mmol)的得自步骤3-A的溴代酮和383mg(4.56mmol)的NaHCO₃以及347mg(4.56mmol)硫脲在25mLEtOH中的混合物回流搅拌1小时，反应混合物冷却，浓缩并经反相色谱法，得到所需化合物的三氟乙酸盐，为白色固体。1H NMR(CD₃OD)δ7.38(q，1H)，7.17(d，1H)，7.09(d，1H)，7.01(t，1H)，6.76(s，1H)，2.4-2.2(m，4H)。LCMS(M+H)＝263.16。

实施例4

N′-{5-[2-(氨基-1，3-噻唑-4-基)-2-(4-甲氧基苯基)乙基]吡啶-2-基}，N-N-二甲基乙烷-1，2-二胺

步骤A：将NaHMDS(8.0mL，8.0mmol)加入到-70℃的4-甲氧基苯基乙酸乙酯(1.55g，8.0mmol)和2-氯-5-氯甲基吡啶(1.29g，8.0mmol)在25mL的THF中的溶液中。反应混合物在16小时内搅拌达到室温，然后蒸发溶剂，残余物在20mL的EtOAc和20mL饱和氯化铵之间分配。水相用EtOAc洗涤(2×25毫升)，合并的有机提取液用盐水(20mL洗涤)并通过硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到单烷基化目标化合物，为无色油状物。

步骤B：向含有851mg(2.66mmol)的得自步骤4-A的酯在20mL二氧杂环己烷中的溶液中加入8mL(8mmol)的1M LiOH。反应搅拌16小时，蒸发溶剂，残余物用3N HCl处理，使得pH＝6。水性混合物用EtOAc提取(3×20mL)，合并的有机洗液经硫酸镁干燥并浓缩，得到所需羧酸。

步骤C：向-70℃的含有760mg(2.61mmol)的得自步骤4-B的羧酸在15mL乙醚中的溶液中加入0.30mL(2.74mmol)的N-甲基吗啉和374mg(2.74mmol)的氯甲酸异丁酯。反应混合物搅拌15分钟，然后用5mL水淬灭。分离各相，乙醚层经干燥和蒸发。在室温将过量的CH₂N₂(从50mL乙醚/15mL40％的KOH和4.4克MNNG制备的40mL的重氮甲烷)通过移液管滴加到含有混合酸酐的烧瓶中，得到的混合物搅拌直到LCMS显示完全转化为重氮酮(30分钟到24小时)。蒸发过量的CH₂N₂，得到的黄色油重新溶于乙醚中，并冷却到0℃，用48％HBr(1.5mL)处理。在10秒内发生泡腾，LCMS检测出在1小时后完全转化为新的峰。反应混合物用50毫升的乙醚稀释，用饱和碳酸氢盐(2×10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。蒸发溶剂，得到溴代酮，为白色固体，其无需进一步纯化即可使用。

步骤D：将含有790mg(2.14mmol)的得自步骤4-C的溴代酮在10mLMeOH中的溶液用180mg(2.14mmol)的NaHCO₃和163mg(2.14mmol)的硫脲处理，并在50℃加热1小时，然后混合物浓缩，用水和EtOAc提取。有机相干燥，浓缩并进行色谱分离(EtOAc)，得到所需的2-氨基噻唑，为灰白色固体。1H NMR(CDCl₃)δ8.05(d，J＝2.2Hz，1H)，7.24(dd，J＝2.4，8.2Hz，1H)，7.14(m，2H)，6.80(d，J＝8.6Hz，1H)，6.06(s，1H)，4.80(s，2H)，4.00(t，J＝7.5Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.45(dd，J＝7.0，13.7Hz，1H)，3.08(dd，J＝8.6，13.7Hz，1H)。LCMS(M+H)＝346.03。

步骤E：含有56mg(0.16mmol)的得自步骤4-D的氯吡啶和301mg(3.40mmol)的N，N-二甲基乙二胺的净混合物在密封管中在140℃加热17小时，反应物冷却并溶于2mL甲醇中，进行反相色谱法。蒸发溶剂，残余物溶于甲醇中，用HCl气体处理。蒸发溶剂。得到所需氨基噻唑的三盐酸盐，为黄褐色固体。1H NMR(CD₃OD)δ8.90(d，J＝8.9Hz，1H)，7.61(s，1H)，7.12(d，J＝8.7Hz，2H)，7.01(d，J＝9.2Hz，1H)，6.89(d，J＝8.9Hz，2H)，6.71(s，1H)，4.15(t，J＝7.5Hz，1H)，3.77(m，2H)，3.75(s，3H)，3.41(m，3H)，3.28(s，3H)，3.05(m，1H)，2.97(s，3H)。LCMS(M+H)＝398.12。

实施例5

4-[(1S)-2-(4-碘代苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基]-1，3-噻唑-2-胺

步骤A：(S)-4-苄基-2-_唑烷酮(8.00g，45.1mmol)和对甲氧基苯基乙酸(15.0g，90.3mmol)溶于90mL的甲苯中，用18.2g(180.5mmol)TEA处理，滴加在50mL甲苯中的新戊酰氯(10.9g，90.2mmol)，得到的溶液加热回流17小时，反应混合物冷却，有机相用1NHCl(2×50mL)、水、饱和NaHCO₃(2×50mL)和盐水洗涤。硫酸镁干燥后，溶液浓缩并进行色谱分离(20％到30％EtOAc/己烷)，得到所需化合物。1H NMR(CDCl₃)δ7.4-7.2(m，5H)，7.17(d，J＝7.8Hz，2H)，6.84(d，J＝7.8Hz，2H)，4.64(m，1H)，4.3-4.1(m，2H)，3.81(s，3H)，3.22(dd，J＝3.1，13.3Hz，1H)，2.65(dd，J＝9.5，13.6Hz，1H)。LCMS(M+H)＝326.14。

步骤B：NaHMDS(40.5mL，40.5mmol)被加入到-70℃的得自步骤5-A的_恶唑烷酮(10.99g，33.77mmol)和4-碘代苄基溴(20.0g，67.5mmol)在100mL的THF的溶液中，反应混合物在该温度搅拌5小时，然后用90mL的饱和NH₄Cl溶液淬灭。混合物用EtOAc提取三次，合并的有机物用20mL盐水洗涤，蒸发并色谱分离(10％到30％EtOAc/己烷)，得到所需化合物，为单一的非对映体。1H NMR(CDCl₃)δ7.60(d，J＝7.8Hz，2H)，7.33(d，J＝7.8Hz，2H)，7.25(m，4H)，6.99(m，3H)，6.84(d，J＝7.8Hz，2H)，5.32(dd，J＝6.2，9.3Hz，1H)，4.58(m，1H)，4.11(m，2H)，3.76(s，3H)，3.42(dd，J＝9.4，13.6Hz，1H)，3.08(dd，J＝3.1，13.3Hz，1H)2.96(dd，J＝6.2，13.5Hz，1H)，2.60(dd，J＝9.0，13.6Hz，1H)。LCMS(M+H)＝542.20。

步骤C：得自步骤5-B的_恶唑烷酮(514mg，0.949mmol)在3∶1的THF/水(8mL)中冷却到0℃，用45mg溶于1.5mL水中的LiOH一水合物处理，然后用0.38mL的过氧化氢处理。混合物搅拌45分钟，然后用20mL的饱和Na₂SO₃淬灭。反应混合物用二氯甲烷提取(3×25mL)，合并的有机提取物弃去。水相用4mL的1N HCl酸化，用DCM洗涤5次，然后用硫酸镁干燥。蒸发溶剂，得到所需羧酸。1HNMR(CDCl₃)δ7.58(d，J＝7.8Hz，2H)，7.33(d，J＝7.8Hz，2H)，7.25(d，J＝7.6Hz，4H)，6.84(d，J＝7.8Hz，2H)，3.76(s，3H)，3.75(m，1H)，3.24(dd，J＝8.2，13.9Hz，1H)，2.91(dd，J＝7.3，13.9Hz，1H)。

步骤D：向0℃的含253mg(0.66mmol)的得自步骤5-C的羧酸在3mL THF中的溶液中加入70mg(0.69mmol)的N-甲基吗啉和95mg(0.69mmol)的氯甲酸异丁酯。搅拌15分钟，然后滤除固体NMM盐，蒸发滤液。在室温下过量的CH₂N₂(从11mL乙醚/3.5mL40％的KOH和976mg的MNNG制备)通过移液管滴加到含有混合酸酐的烧瓶中，得到的混合物搅拌直到LCMS显示完全转化为重氮酮(16小时)。蒸发过量的CH₂N₂，得到的黄色油再溶解乙醚中，冷却到0℃，用48％HBr(107mg)处理。在10秒内发生泡腾，LCMS检测到在1小时后完全转化为新的峰。反应混合物用10mL乙醚稀释，用饱和碳酸氢盐(2×3mL)、水(3mL)和盐水(3mL)洗涤。蒸发溶剂，得到溴代酮，为油状物，其无需进一步纯化即可使用。

步骤E：将含有307mg(0.669mmol)的得自步骤5-D的溴代酮在3mL MeOH中的溶液用56mg(0.669mmol)的NaHCO₃和51mg(0.669mmol)的硫脲处理，并在50℃加热15分钟，然后混合物浓缩，用水和EtOAc提取。有机相干燥，浓缩并进行色谱分离(反相LC)，得到所需的2-氨基噻唑的TFA盐，为灰白色固体。1H NMR(CD₃OD)δ7.48(d，J＝7.8Hz，2H)，7.11(d，J＝7.8Hz，2H)，6.88(d，J＝7.6Hz，4H)，6.15(s，1H)，3.99(t，J＝8.5Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.74(m，1H)，3.03(dd，J＝7.3，13.9Hz，1H)。LCMS(M+H)＝437.1。

实施例6

4-[1-(4-氯苯基)环戊基]-5-苯基-1，3-噻唑-2-胺

步骤A：向0℃的含486mg(2.0mmol)的1-(4-氯苯基)-1-环戊烷羰基氯和196mg(2.0mmol)的N，O-二甲基羟胺盐酸盐在20mL的DCM中的溶液中加入1.4mL(10.0mmol)的TEA，反应混合物在室温搅拌16小时，用水(2×5mL)、1N HCl(2×5mL)和盐水洗涤，经干燥的有机提取液进行色谱分离(1∶己烷/EtOAc)，得到所需氨基化物。

步骤B：向0℃的358mg(1.38mmol)的得自步骤6-A的Weinreb氨基化物在10mL THF中的溶液中加入1.4mL(2.8mmol)的苄基溴化镁。反应在17小时内搅拌达到室温，然后用20mL乙醚稀释，用5mL饱和氯化铵淬灭，有机相分离并用盐水洗涤，柱色谱法(4∶1的己烷/EtOAc)，得到所需的酮，其用于下一步。LCMS(M+H)＝299.10。

步骤C：含有320mg(1.0mmol)的得自步骤6-B的酮在10mL氯仿中的溶液用171mg(1.0mmol)的溴处理，在50℃加热30分钟，反应混合物冷却并用饱和碳酸氢盐溶液(2×5mL)、水、盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并蒸发，得到所需的α-溴代酮，其无需进一步纯化即可使用。

步骤D：含有377mg(1.0mmol)的得自步骤6-C的溴代酮、84mg(1.0mmol)的NaHCO₃以及76mg(1.0mmol)硫脲在10mL甲醇中的混合物在50℃加热16小时，反应混合物冷却，浓缩到四分之一体积，并经反相LC色谱分离，得到所需抑制剂，为单TFA盐。1H NMR(CDCl₃)δ9.02(bs，2H)，7.42-7.17(m，9H)，2.22(m，1H)，2.01(m，1H)，1.65(m，1H)，1.45(m，1H)。LCMS(M+H)＝355.01。

实施例7

5-(2-呋喃基)-4-[2-(2-甲氧基-5-硝基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)乙基-1，3-噻唑-2-胺

步骤A：NaHMDS(30.0mL，30.0mmol)被添加到-70℃的4-甲氧基苯基乙酸乙酯(5.83g，30.0mmol)和2-甲氧基-5-硝基苄基溴(7.38g，30.0mmol)在200mL THF中的溶液中，反应混合物在16小时内搅拌达到室温，然后蒸发溶剂，残余物在150mL EtOAc和20mL饱和氯化铵之间分配。水相用EtOAc洗涤(2×25mL)，合并的有机提取液用盐水洗涤(20mL)，经硫酸镁干燥。有机相干燥，浓缩并色谱分离(0-50％EtOAc/己烷)，得到单烷基化的目标化合物。

步骤B：向含有6.67g(18.6mmol)的得自步骤1的酯在100mL甲醇和100mL的THF中的溶液中加入37mL(37mmol)的1MLiOH。反应搅拌16小时，蒸发溶剂，残余物用3N HCl处理，使得pH＝6。水性混合物用EtOAc提取(3×100mL)，合并的有机洗液经硫酸镁干燥并蒸发，得到所需羧酸。

步骤C：向-70℃的含有2.5g(7.54mmol)的得自步骤B的羧酸在100mL乙醚中的溶液中加入0.87mL(7.92mmol)的N-甲基吗啉和1.08g(7.92mmol)的氯甲酸异丁酯，反应混合物搅拌15分钟，然后通过细玻璃料漏斗过滤。在室温将过量的CH₂N₂(从75mL乙醚/23mL40％的KOH和6.64克MNNG制备的75mL的重氮甲烷)通过移液管滴加到含有混合酸酐的烧瓶中，得到的混合物搅拌直到LCMS显示完全转化为重氮酮(30分钟到24小时)。蒸发过量的CH₂N₂，得到的黄色油再溶解在乙醚中，冷却到0℃，用48％HBr(2.0mL)处理。在10秒内发生泡腾，LCMS检测在1小时后完全转化为新的峰。反应混合物用50毫升的乙醚稀释，用饱和碳酸氢盐(2×10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。蒸发溶剂，得到溴代酮，为白色固体，其无需进一步纯化即可使用。

步骤D：将含有3.1g(7.54mmol)的得自步骤C的溴代酮在10mLMeOH中的溶液用634mg(7.54mmol)的NaHCO₃和574mg(7.54mmol)的硫脲处理，并在50℃加热1小时，然后混合物浓缩，用水和CH₂Cl₂提取。有机相干燥，浓缩并进行色谱分离(EtOAc)，得到所需的氨基噻唑，为灰白色固体。LCMS(M+H)＝386.0.

步骤E：向0℃的含710mg(1.84mmol)的得自步骤D的氨基噻唑在3mL CHCl₃中的溶液中加入608mg(2.39mmol)的碘。溶液回温到室温并搅拌16小时。溶液用10mL CH₂Cl₂稀释，用饱和NaHCO₃洗涤。有机层浓缩并色谱分离(20-100％ EtOAc/己烷)，得到5-碘代氨基噻唑。LCMS(M+H)＝511.9.

步骤F：向含有59.8mg(0.12mmol)的得自步骤E的5-碘代氨基噻唑在2mL DMF中的溶液中加入41.8mg(0.12mmol)的三丁基(2-呋喃基)锡，溶液脱气，加入4.1mg(0.01mmol)双(三苯基膦)氯化钯(II)。溶液在90℃加热16小时，溶液冷却并色谱分离(RPLC)，得到所需的氨基噻唑。1H NMR(CD₃OD)δ8.01(m，1H)，7.89(d，J＝2.74Hz，1H)，7.45(s，1H)，7.34(d，J＝8.70Hz，2H)，7.00(m，1H)，6.95(m，2H)，6.45(m，1H)，6.31(d，J＝3.4Hz，1H)，3.86(s，3H)，3.81(s，3H)，3.47(m，1H)，3.35(m，1H)。LCMS(M+H)＝451.97。

使用上述方法A-D，以与上述实施例中类似的方式制备以下实施例中的化合物。

尽管在上述表格中所述的一些化合物以其酸形式表示，本发明意在包括上述化合物的盐和游离碱的形式。

尽管本发明已经参考其某些具体实施方案进行描述和说明，本领域技术人员应该理解可对方法和规程进行各种调整、改变、修饰、替换、删除或添加而不脱离本发明的精神和范围。因此，本发明通过权利要求进行定义，所述权利要求以在合理情况下尽可能宽的范围进行解释。

Claims (23)

1.式(I)的化合物：

其中：

R¹选自：

(1)-C_1-6烷基，

(2)-C_2-6烯基，

(3)-C_0-6烷基-C_3-6环烷基，

(4)

和

(5)选自以下的杂芳基：呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，

其中：

(a)所述烷基、烯基或环烷基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、  羟基或氰基，和

(b)所述杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、苯基、羟基或氰基，

和其中R^1a、R^1b、R^1c、R^1d和R^1e选自：

(a)氢，

(b)卤素，

(c)氰基，

(d)羟基，

(e)-C_1-6烷氧基，

(f)-C(＝O)-O-R^7a，

(g)-O-C_0-6烷基-C(＝O)-R^7a，

(h)-N-R^7a-S(O)_p-R^7b，

或R^1b和R^1c连接在一起形成-O-CH₂-O-或-CH＝CH-CH＝CH-；

其中所述芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、羟基或氰基；

R²选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_0-6烷基-Q¹-C_1-6烷基，其中Q¹为O或S，

(4)-C_1-6烷基，和

(5)羟基；

R³选自：

(1)氢，

(2)-C_1-6烷基，

(3)-C_0-6烷基-C_3-6环烷基，

(4)-C_0-6烷基-Q²-C_1-6烷基，其中Q²为O、S或-C(＝O)-O-，和

(5)

(6)-CH₂-杂芳基，其中所述杂芳基选自呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，

其中所述烷基或环烷基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：

(a)卤素，

(b)-C_1-6烷基，

(c)-C_2-6烯基，

(d)-C_1-6烷氧基，

(e)-C_6-10芳基，

(f)羟基，或

(g)氰基，

和所述杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：

(a)-C_1-6烷基，

(b)-NR^3fR^3g，其中R^3f和R^3g选自：

(i)氢，

(ii)-C_1-6烷基，

(iii)-C_1-6烷基-C_6-10芳基，其中所述芳基可以是未取代的或为卤素、氰基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代，或

(iv)-C_1-6烷基-NR^7aR^7b，

或N、R^3f和R^3g一起形成5或6元杂环基，其除了与R^3f和R^3g连接的N原子之外还任选含有N、S或O原子，

和R^3a、R^3b、R^3c、R^3d和R^3e选自：

(i)氢，

(ii)卤素，

(iii)氰基，

(iv)羟基，

(v)-C_1-6烷基，

(vi)-O-R^7a，

(vii)-(C＝O)-O-R⁸，

(viii)-NR^7a-S(O)_pOR^7b，

(ix)-NR^7a-S(O)_pR^7b，

(x)-C_0-6烷基-S(O)_mR^7a，

(xi)-C(＝O)-NR^7aR^7b，

(xii)-C(＝O)-R⁸，

(xiii)-NH-C(＝O)-R^7a，

(xiv)-C_0-6烷基-NR^7aR^7b，

(xv)-N₃，

(xvi)-NO₂，

(xvii)C_6-10芳基，其中所述芳基可是未取代的或被一个或多个以下基团取代：

(A)卤素，

(B)氰基，

(C)-C_1-6烷基，

(D)-C_1-6烷氧基，

(E)-C(＝O)-O-R^7a，

(F)-C(＝O)-R^7a，

(G)-NR^7aR^7b，

(H)-NR^7a-S(O)_p-R^7b，

(I)-NR^7a-C(＝O)-R^7b，

(J)-NO₂，

(xvii)选自以下的杂芳基：呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，

其中所述杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：

(A)-C_1-6烷基，或

(B)-C_1-6烷氧基，

或R^3c和R^3d连接在一起形成苯基或-O-CH₂-O-或-CH＝CH-CH＝CH-基团；

或R²和R³连接形成以下碳环(A)：

其中Q³选自：

(1)-CR^7aR^7b-，

(2)-CR^7aR^7bCR^7cR^7d-，

(3)-CR^7a＝CR^7b-，

(4)-CRa^7aR^7bCR^7cR^7dCR^7eR^7f-，

(5)-CR^7a＝CR^7bCR^7cR^7d-，和

(6)-CR^7aR^7bCR^7d＝CR^7e-；

R⁴选自：

(1)氢，

(2)卤素，

(3)-C_1-6烷基，

(4)-C_2-6烯基，

(5)-C_2-6炔基，

(6)苯基，

(7)苄基，和

(8)选自以下的杂芳基：呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基，

其中所述烷基、烯基、炔基和苯基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：

(a)卤素，

(b)氰基，

(c)羟基，

(d)苯基，

(e)-C_1-6烷基，

(f)-C_1-6烷氧基，

(g)-C(＝O)-O-R^7a，

(h)-C(＝O)-R^7a，

(i)-NR^7aR^7b，

(j)-NR^7a-S(O)_p-R^7b，

(k)-NR^7a-C(＝O)-R^7b，

(l)-NO₂；

和所述杂芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：

(a)-C_1-6烷基，

(b)-C(＝O)-O-R^7a，

(c)-C(＝O)-R^7a，

(d)-NR^3fR^3g，其中R^3f和R^3g选自：

(i)氢，

(ii)-C_1-6烷基，

(iii)-C_1-6烷基-C_6-10芳基，其中所述芳基可是未取代的或被卤素、氰基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基取代，或

(iv)-C_1-6烷基-NR^7aR^7b；

或R³和R⁴连接在一起形成6元碳环(B)：

条件是当R³和R⁴连接在一起形成(B)时，则R¹和R²选自氢或C_1-6烷基，以及X¹、X²、X³、X⁴、X⁵和X⁶选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、氰基、烷基芳基或苯基，

或R³和R⁴连接在一起形成7元碳环(C)：

条件是当R³和R⁴连接在一起形成(C)时，则R¹和R²选自氢、C_1-6烷基或苯基，或R¹和R²可以通过基团-CH₂CH₂CH₂CH₂-连接在一起，并且Y¹、Y²、Y³、Y⁴、Y⁵、Y⁶、Y⁷和Y⁸选自氢、C_1-6烷基、C_3-6环烷基、氰基、烷基芳基或苯基，

或R¹和Y⁵，或R¹和Y⁷通过-CH₂-连接在一起，

或R¹和Y¹，或Y¹和Y³连接在一起形成苯基或环戊基环；

R^7a、R^7b、R^7c、R^7d、R^7e和R^7f选自：

(1)氢，

(2)C_1-6烷基，和

(3)C_6-10芳基，

其中所述烷基或芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、羟基或氰基；

R⁸选自：

(1)氢，

(2)C_1-6烷基，和

(3)C_6-10芳基，其中所述芳基是未取代的或被一个或多个以下基团取代：卤素、-C_1-6烷基、-C_1-6烷氧基、羟基或氰基；

n为0、1、2或3；

m为0或1；

p为1或2；

及其可药用盐，及其单独的对映异构体和非对映体。

2.权利要求1的化合物，其中R³选自：

(1)-C_1-6烷基，

(2)-C_0-6烷基-C_3-6环烷基，

(3)

和

(4)-CH₂-杂芳基。其中所述杂芳基选自：呋喃基、吡喃基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并吡喃基、噻吩基、苯并噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基、喹啉基和异喹啉基。

3.权利要求2的化合物，其中R³为

且n为1。

4.权利要求2的化合物，其中R¹为

且m为0。

5.权利要求4的化合物，其中R^1a、R^1b、R^1d和R^1e为氢，R^1c选自卤素、C_1-6烷基和C_1-6烷氧基。

6.权利要求2的化合物，其中R²为氢。

7.权利要求2的化合物，其中R⁴为氢。

8.权利要求1的化合物，其为式(III)的化合物：

9.权利要求8的化合物，其中R¹为：

且m为0。

10.权利要求9的化合物，其中Q³选自：

(1)-CR^7aR^7b-，

(2)-CR^7aR^7bCR^7cR^7d-，和

(3)-CR^7aR^7bCR^7cR^7dCR^7eR^7f-。

11.权利要求10的化合物，其中R^1d选自卤素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基和氰基，R^1a、R^7b、R^1c和R^1e为氢。

12.权利要求9的化合物，其中R^1b和R^1d选自卤素、C^1-6烷基、C_1-6烷氧基和氰基，R^1a、R^1c和R^1e为氢。

13.权利要求8的化合物，其中Q³选自-CH₂CH₂-和-CH₂CH₂CH₂-。

14.权利要求1的化合物，其为式(IV)的化合物：

15.权利要求14的化合物，其中R¹和R²为氢。

16.权利要求1的化合物，其为式(V)的化合物：

17.权利要求1的化合物，其选自：

和其可药用盐。

18.权利要求1的化合物，其选自：

实施例                   结构

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和其可药用盐。

19.药物组合物，包括治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐以及可药用载体。

20.治疗有需要的患者中的阿尔茨海默氏病的方法，包括对患者给用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

21.抑制有需要的受试者中的HIV蛋白酶的方法，包括对受试者给用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

22.治疗有需要的受试者中的HIV感染的方法，包括对受试者给用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。

23.治疗有需要的受试者中的AIDS的方法，包括对受试者给用治疗有效量的权利要求1的化合物或其可药用盐。