JP5264772B2 - ピロロピリジン−2−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 - Google Patents
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nは、0、1、2または3に等しく;
ピロロピリジン核は、ピロロ[3,2−b]ピリジン基、ピロロ[3,2−c]ピリジン基、ピロロ[2,3−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基であり;
ピロロピリジン核は、ハロゲン原子およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR1R2、ニトロ、NR1R2、C1−C6−チオアルキル、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−C5−アルキレン基(該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲン原子およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)から選択される、同一であってよいまたは異なっていてよい1つまたは複数の置換基Xで、炭素位置4、5、6および/または7において場合によって置換されており;
Yは、ハロゲン原子およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR1R2、ニトロ、NR1R2、C1−C6−チオアルキル、C1−C6−チオフルオロアルキル、チオール、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)−C3−C7−シクロアルキル、−S(O)−C1−C6−アルキレン−C3−C7−シクロアルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C3−C7−シクロアルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキレン−C3−C7−シクロアルキル、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1−C5−アルキレン基(該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)から選択される、1つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロアリールを表し;
R1およびR2は、互いに独立に、水素原子またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1−C5−アルキレン基(該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)を表し;または
R1およびR2は、これらに結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し、この基は、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1−C5−アルキレン基(該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)で場合によって置換されており;
R3およびR4は、互いに独立に、水素原子またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1−C5−アルキレン基(該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)を表し;
R5は、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1−C5−アルキレン基(該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)を表し;
Wは、1、2、3または4位で窒素原子に結合している式:
Aは、O、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から7員の複素環を表し;
Aの炭素原子は、水素原子およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1−C5−アルキレン、オキソまたはチオ基(該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)から選択される1つまたは複数の基で場合によって置換されており;
Aの窒素原子は、該窒素がオキソ基で置換された炭素原子に隣接している場合にR6で場合によって置換されており、またはその他の場合にR7で場合によって置換されており;
R6は、水素原子またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1−C5−アルキレン基(該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)を表し;
R7は、水素原子またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン、C1−C6−アルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−(CO)−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、アリール−C1−C6−アルキレン−C(O)−、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、アリール−S(O)2−またはアリール−C1−C6−アルキレン−S(O)2−またはアリール基を表す。]。
−複素環Aの硫黄原子は、酸化形(S(O)またはS(O)2)であってよく;
−複素環Aの窒素原子は、酸化形(N−酸化物)であってよく;
−ピロロピリジンの4、5、6または7位における窒素原子は、酸化形(N−酸化物)であってよい。
−tおよびzが1から7の値を取り得るCt−Cz:tからz個の炭素原子を含んでよい炭素ベースの鎖、例えばC1−C3は、1から3個の炭素原子を含み得る炭素ベースの鎖であり;
−アルキル:飽和(直鎖または分枝鎖)脂肪族基。言及され得る例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチルなどの基が含まれ;
−アルキレン:飽和(直鎖または分枝鎖)二価アルキル基、例えばC1−3アルキレン基は、1から3個の炭素原子の直鎖または分枝鎖二価炭素ベースの鎖、例えばメチレン、エチレン、1−メチルエチレンまたはプロピレンを表し;
−シクロアルキル:環状の炭素ベースの基。言及され得る例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基が含まれ;
−フルオロアルキル:1個または複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基;
−アルコキシ:アルキル基が上記に定義されたとおりである基−O−アルキル;
−シクロアルコキシ:シクロアルキル基が上記に定義されたとおりである基−O−シクロアルキル;
−フルオロアルコキシ:1個または複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシ基;
−チオアルキル:アルキル基が上記に定義されたとおりである基−S−アルキル;
−チオフルオロアルキル:1個または複数の水素原子がフッ素原子で置換されているチオアルキル基;
−アリール:6から10個の間の炭素原子を含む環状芳香族基。言及され得るアリール基の例には、フェニルおよびナフチル基が含まれ;
−ヘテロアリール:O、SまたはNから選択される1から4個のヘテロ原子を含む5から10員を含む芳香族環式基。例えば、以下の基、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、チオフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、シンノリル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニルに言及することができ;
−複素環:O、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和または芳香族の5から7員の環式基;
−ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素;
−「オキソ」は「=O」を意味し;
−「チオ」は、「=S」を意味する。
ピロロピリジン核が、ピロロ[3,2−b]ピリジン基、ピロロ[3,2−c]ピリジン基、ピロロ[2,3−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基(該ピロロピリジン核は、一般式(I)で定義された置換基Xで、炭素位置5において場合によって置換されている。)である化合物からなる。
ピロロピリジン核が、ハロゲン原子、より詳しくはフッ素、およびC1−C6−フルオロアルキル基、より詳しくはトリフルオロメチルから選択される、同一であってよいまたは異なっていてよい1つまたは複数の置換基Xで、炭素位置4、5、6および/または7において場合によって置換されているピロロ[2,3−b]ピリジン基である化合物からなる。
N−(2−メチルベンゾチアゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(4−ピリジル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
1.1 2−アミノ−3−ヨード−5−フルオロピリジン
5g(44.6mmol)の2−アミノ−5−フルオロピリジン、13.9g(44.6mmol)の硫酸銀および400mLのエタノールを、マグネチックスターラーを備えた500mL二口フラスコ中に導入する。次いで、11.31g(44.6mmol)のヨウ素粉末を少しずつ添加する。撹拌を室温で24時間続ける。得られた黄色懸濁液を濾過し、沈殿をエタノールですすぎ、濾液を減圧下で濃縮する。こうして得られた残渣を酢酸エチル(200mL)および飽和炭酸ナトリウム溶液(200mL)の混合物中に溶解する。分離後、有機相を、連続的に水性25%チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた固体を、n−ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。2.67gの期待生成物が得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):7.9(m,2H);5.9(s,2H)。
ステップ1.1に記載されたプロトコルに従って得られた2g(7.98mmol)の2−アミノ−3−ヨード−5−フルオロピリジン、2.1g(23.95mmol)のピルビン酸、2.68g(23.95mmol)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)および50mLの無水ジメチルホルムアミドを、マグネチックスターラーを備えた密閉された100mLチューブに導入し、アルゴンスパージ下に保持する。数分後、0.18g(0.8mmol)の酢酸パラジウムを添加する。反応混合物を撹拌し20分間アルゴンスパージ下に保持し、次いで素早く密閉し、100℃に3時間保持する。冷却した溶液を減圧下で濃縮する。次いで、残渣を酢酸エチル(200mL)に溶解し、有機相を100mLの水で3回洗浄し、次いで、50mLの水性2N水酸化ナトリウム溶液で3回抽出する。塩基性水相を合わせ、0℃に冷却し、次いで塩酸(pH3)の添加によって酸性にする。得られた水相を、次いで、100mLの酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。0.87gの期待生成物が、黄色粉末の形態で得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):13.2(s,1H);12.4(s,1H);8.4(dd,1H);7.95(dd,1H);7.1(d,1H)。
ステップ1.2に記載されたプロトコルに従って得られた0.9g(5mmol)の5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸、および10mLのエタノールを、マグネチックスターラーを備えた100mL丸底フラスコ中に導入する。0.5mLの濃硫酸を反応混合物に添加し、次いでこれを24時間環流する。冷却した溶液を減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタン(200mL)に溶解し、連続的に水性炭酸水素ナトリウム溶液(2×100mL)、水(50mL)、次いで50mLの飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。0.87gの期待生成物を単離する。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):12.6(s,1H);8.4(dd,1H);8.0(dd,1H);7.1(d,1H);4.3(q,2H);1.3(t,3H)。
0.19g(1.8mmol)の4−ピリジルメタノール、次いで0.48g(1.8mmol)のトリフェニルホスフィンを、不活性雰囲気下で保持された10mLの無水テトラヒドロフラン中の、ステップ1.3に記載されたプロトコルに従って得られた0.25g(1.2mmol)のエチル5−フルオロ−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートの溶液に撹拌しながら連続的に添加する。次いで、0.32g(1.8mmol)のジエチルアゾジカルボキシレートを一滴ずつ0℃で添加する。次いで、反応混合物を室温で72時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた油を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーで精製する。0.26gの期待生成物を単離する。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):8.5(m,1H);8.4(d,2H);8.1(dd,1H);7.4(s,1H);6.95(d,2H);5.9(s,2H);4.3(q,2H)、1.2(t,3H)。
0.19g(1.15mmol)の5−アミノ−2−メチルベンゾチアゾールおよび5mLの無水トルエンを、窒素をスパージしながら、マグネチックスターラーを備えた0℃に冷却した50mL三口フラスコに導入する。次いで、トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液の0.72mL(1.44mmol)を、この溶液にゆっくりと添加する。得られた反応混合物を窒素雰囲気下に保持し、撹拌し、温度を徐々に70℃に到達させる。次いで、5mLの無水トルエン中の、ステップ1.4に記載されたプロトコルに従って得られた0.28g(0.93mmol)のエチル5−フルオロ−1−[(4−ピリジル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートの溶液を5分かけて一滴ずつ添加する。次いで、反応混合物を3時間環流する。室温に戻した後、得られた懸濁液を0℃に冷却し、次いで、20mLの冷水を一滴ずつ添加し、続いて5mLの1N塩酸を添加することによって加水分解する。30分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによって、反応混合物のpHを8に調節する。次いで、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、連続的に飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、油が得られ、この油は静置すると徐々に結晶化する。このように形成された固体を最小量のジクロロメタン中でスラリーにし、濾過し、次いで熱ジイソプロピルエーテル中で撹拌して、濾過および乾燥後にベージュ色の固体の形態で0.127gの期待生成物が得られる。
融点:217−219℃
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.7(s,1H);8.45(m,3H);8.3(d,1H);8.2(dd,1H);7.9(d,1H);7.7(dd,1H);7.5(s,1H);7.0(d,2H);5.9(s,2H);2.8(s,3H)。
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−5−フルオロ−1−[(4−ピリジル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
0.18g(1.15mmol)の5−アミノ−1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾールおよび5mLの無水トルエンを、マグネチックスターラーを備えた、0℃に冷却した50mL三口フラスコ中に窒素スパージ下で導入する。次いで、トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液の0.72mL(1.44mmol)を、この溶液にゆっくりと添加する。得られた反応混合物を窒素雰囲気下に保持し、撹拌し、温度を徐々に70℃に到達させる。5mLの無水トルエン中のステップ1.4に記載されたプロトコルに従って得られた、0.3g(0.96mmol)のエチル5−フルオロ−1−[(4−ピリジル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートの溶液を、次いで、5分かけて一滴ずつ添加する。反応混合物を18時間環流する。室温に戻した後、得られた懸濁液を0℃に冷却し、次いで、20mLの冷水を一滴ずつ添加し、続いて5mLの1N塩酸を添加することによって加水分解する。30分間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加することによって、反応混合物のpHを8に調節する。次いで、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を連続的に飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、水、次いで飽和NaCl溶液で洗浄する。次いで、得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、焼結漏斗を通して濾過した。白色沈殿の緩やかな形成が観察される。この沈殿を回収し、酢酸エチルですすぎ、真空下で乾燥する。0.157gの期待生成物が白色固体の形態で得られる。
融点:263−265℃
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.4(s,1H);8.4(m,3H);8.15(dd,1H);7.9(m,1H);7.45(m,3H);7.0(d,2H);5.9(s,2H);3.7(s,3H);2.5(s,3H)。
N−(1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾール−5−イル)−1−[(4−ピリジル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
3.1 2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−メチルピリジン
31g(142.03mmol)のジ−tert−ブチルジカルボネートおよび35mLのヘキサンを、マグネチックスターラーを備えた100mL三口フラスコ中に導入し、この溶液を還流する。次いで、10mLの酢酸エチル中の10g(88.77mmol)の2−アミノ−3−メチルピリジンの溶液を、2時間かけて一滴ずつ添加する。添加の終了後1時間、還流を継続する。室温に戻した後、20mLのヘキサンを添加し、反応混合物の撹拌後に形成された白色沈殿を濾過によって回収し、ヘキサンですすぎ、減圧下で乾燥する。15.5gの白色結晶が得られる。
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):8.3(dd,1H);7.5(dd,1H);7.4(s,1H);7.1(ddd,1H);2.3(s,3H);1.5(s,9H)。
ステップ3.1に記載されたプロトコルに従って得られた5g(24.01mmol)の2−(t−ブチルオキシカルボニルアミノ)−3−メチルピリジン、および50mLの無水テトラヒドロフランを、窒素雰囲気下に保持された、マグネチックスターラーを備えた250mL三口フラスコ中に導入する。次いで、THF中のn−ブチルリチウムの1.6M溶液の30mL(48.02mmol)を、温度を5℃未満に保ちながら一滴ずつ添加する。0℃で1時間撹拌後、このように得られたリチオ化誘導体を、−3℃の温度に保持された50mLの無水テトラヒドロフラン中の7.08g(48.02mmol)のジエチルオキサレートの溶液に添加する。次いで、反応媒体を室温に戻し、次いで、0℃に冷却した25mLの6N塩酸の溶液に注ぎ、その間、温度を10℃未満に保つ。次いで、得られた混合物を、50℃で2時間、次いで室温で一晩撹拌する。反応媒体を水酸化ナトリウムでpH3に調節し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。以下のステップで更に精製することなく使用される1.8gの生成物が得られる。
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):8.8(dd,1H);8.15(dd,1H);7.2(m,2H);4.5(q,2H);1.5(t,3H)。
0.51g(4.73mmol)の4−ピリジルメタノール、次いで1.24g(4.73mmol)のトリフェニルホスフィンを、不活性雰囲気下に保持された、40mLの無水テトラヒドロフラン中の、ステップ3.2に記載されたプロトコルに従って得られた0.6g(3.15mmol)のエチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートの溶液に撹拌しながら連続的に添加する。次いで、0.82g(4.73mmol)のジエチルアゾジカルボキシレートを0℃で一滴ずつ添加する。反応混合物を室温で24時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。水および酢酸エチル(20mL、体積/体積)の混合物を添加し、反応混合物のpHを、酢酸を添加することによって5−6に調節する。次いで、分離した有機相を10mLの水で2回、10mLの飽和塩化ナトリウムで1回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下で濃縮後、得られた油をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。0.66gの期待生成物を単離する。
1H NMR(CDCl3)、δ(ppm):8.5(m,3H);8.1(dd,1H);7.35(s,1H);7.2(m,1H);7.0(d,2H);6.0(s,2H);4.3(q,2H);1.3(t,3H)。
0.189g(1.17mmol)の5−アミノ−1,2−ジメチル−1H−ベンズイミダゾールおよび10.6mLのトルエンを、マグネチックスターラーを備えた50mLのKellerフラスコ中にアルゴンスパージ下で導入する。次いで、トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液の0.85mL(1.71mmol)を室温で一滴ずつ添加する。反応混合物を50℃に30分間保持し、次いで、ステップ3.3に記載されたプロトコルに従って得られた0.3g(1.07mmol)のエチル1−[(4−ピリジル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートを添加する。次いで、反応混合物を5時間環流する。室温に戻した後、混合物を標準の水酸化ナトリウム中に注ぎ、10mLの酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を、10mLの水および10mLの飽和水性塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。次いで、単離された固体をイソプロパノールから再結晶化する。0.2gの期待生成物が得られる。
融点:236−246℃
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):8.4(m,3H);8.2(dd,1H);7.85(d,1H);7.4(m,3H)7.2(dd,1H);7.0(d,2H);5.9(s,2H);3.7(s,3H);2.5(s,3H)。
N−(2−メチルベンゾチアゾール−5−イル)−1−[(4−ピリジル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
0.224g(1.37mmol)の5−アミノ−2−メチルベンゾチアゾールおよび12.44mLのトルエンを、マグネチックスターラーを備えた50mLのKellerフラスコ中にアルゴンスパージ下で導入する。次いで、トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液の1mL(1.99mmol)を室温で一滴ずつ添加する。反応混合物を50℃で30分間保持し、次いで、12.44mLの無水トルエン中の、ステップ3.3に記載されたプロトコルに従って得られた0.35g(1.24mmol)のエチル1−[(4−ピリジル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートの溶液を5分かけて一滴ずつ添加する。次いで、反応混合物を14時間環流する。室温に冷却した後、トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液の1mL(1.99mmol)を、反応媒体に添加し、反応混合物を再び7時間還流する。室温に戻した後、混合物を標準の水酸化ナトリウム中に注ぎ、10mLの酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を、10mLの水および10mLの飽和水性塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。次いで、単離された固体をイソプロパノールから再結晶化する。0.276gの期待生成物が得られる。
融点:211−236℃
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):8.5(m,3H);8.1(m,3H);7.8(d,1H);7.7(dd,1H);7.25(3,3H);7.1(s,1H);6.1(s,2H);2.8(s,3H)。
N−(2−メチルベンゾチアゾール−5−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(4−ピリジル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
5.1 2−アミノ−3−ヨード−5−トリフルオロメチルピリジン
2g(12.34mmol)の2−アミノ−5−トリフルオロメチルピリジン、3.85g(12.34mmol)の硫酸銀および80mLのエタノールを、マグネチックスターラーを備えた500mL二口フラスコ中に導入する。次いで、3.13g(12.34mmol)のヨウ素粉末を、室温で撹拌されている反応混合物に少しずつ添加する。次いで、反応混合物を室温で48時間撹拌する。得られた黄色懸濁液を濾過し、沈殿をエタノールですすぎ、濾液を減圧下で蒸発する。残渣を100mLのジクロロメタン中に溶解する。この溶液を連続的に20mLの水性5%水酸化ナトリウム溶液、20mLの水および20mLの飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた固体を、n−ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。1.71gの生成物が桃色粉末の形態で得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):8.3(s,1H);8.1(s,1H);6.8(s,2H)。
ステップ5.1に記載されたプロトコルに従って得られた2g(6.94mmol)の2−アミノ−3−ヨード−5−トリフルオロメチルピリジン、1.89g(20.83mmol)のピルビン酸、2.41g(20.83mmol)の1,4−ジアザビシクロ[2.2.2]オクタン(DABCO)および20mLの無水ジメチルホルムアミドを、アルゴンスパージ下に保持された、マグネチックスターラーを備えた密閉した25mLチューブ中に導入する。数分後、0.78g(3.47mmol)の酢酸パラジウムを添加する。反応混合物アルゴンスパージ下で20分間撹拌し、次いで素早く密閉し110℃に3時間保持する。冷却した溶液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解する。沈殿による相の分離後、有機相を50mLの水性2N水酸化ナトリウム溶液で2回抽出する。塩基性水相を合わせて、0℃に冷却し、次いで塩酸(pH3)を添加することによって酸性にする。水相を酢酸エチル(4×50mL)で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。0.97gの期待生成物が黄色粉末の形態で得られ、これを以下のステップにおいて更に精製することなく使用する。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):12.8(s,1H);8.7(d,1H);8.5(d,1H);7.2(s,1H)。
ステップ5.2に記載されたプロトコルに従って得られた0.9g(3.91mmol)の5−トリフルオロメチル−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸、および10mLのエタノールを、マグネチックスターラーを備えた25mL丸底フラスコ中に導入する。0.5mLの濃硫酸を、この溶液に添加する。次いで、反応混合物を20時間環流する。冷却した溶液を減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタン(50mL)に溶解し、有機相を連続的に20mLの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で3回、20mLの水、次いで20mLの飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄する。得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。0.85gの期待生成物を黄色粉末の形態で単離する。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):13.1(s,1H);8.8(s,1H);8.6(s,1H);7.3(s,1H);4.4(q,2H);1.35(t,3H)。
0.63g(5.81mmol)の4−ピリジルメタノール、次いで1.52g(5.81mmol)のトリフェニルホスフィンを、不活性雰囲気下に保持された、20mLの無水テトラヒドロフラン中のステップ5.3に記載されたプロトコルに従って得られた1g(3.87mmol)の生成物の溶液に撹拌しながら連続的に添加する。次いで、1.01g(5.81mmol)のジエチルアゾジカルボキシレートを一滴ずつ添加する。次いで、反応混合物を室温で20時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた油を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。1.23gの期待生成物を白色固体の形態で単離する。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):8.8(d,1H);8.7(d,1H);8.45(d,2H);7.55(s,1H);6.95(d,2H);5.9(s,2H);4.3(q,2H);1.2(t,3H)。
0.21g(1.31mmol)の5−アミノ−2−メチルベンゾチアゾールおよび5mLの無水トルエンを、マグネチックスターラーを備えた、0℃に冷却した、100mL三口フラスコ中に窒素スパージ下で導入する。次いで、トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液の0.82mL(1.63mmol)を、この溶液にゆっくりと添加する。得られた反応混合物を窒素雰囲気下に保持し、撹拌し、この間に温度をゆっくりと70℃に到達させる。この温度で、15mLの無水トルエン中のステップ5.4に記載されたプロトコルに従って得られた0.4g(1.09mmol)のエチル5−トリフルオロメチル−1−[(4−ピリジル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートの溶液を5分かけて一滴ずつ添加する。次いで、反応混合物を5時間環流する。次いで、20mLの冷水および10mLの1N塩酸を0℃に冷却した溶液に添加する。30分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによって、反応混合物のpHを8に調節する。次いで、この混合物を50mLの酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を、連続的に20mLの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、20mLの水、次いで20mLの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過および有機濾液の減圧下での濃縮後、得られた黄色固体をシリカゲルのカラムでの連続的クロマトグラフィーによって精製する。0.14gの期待生成物を白色固体の形態で単離する。
融点:208−210℃
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.8(s,1H);8.8(d,2H);8.45(d,2H);8.3(s,1H);7.95(d,1H);7.7(d,1H);7.65(s,1H);7.0(d,2H);6.0(s,2H);2.8(s,3H)。
N−(2−メチルベンゾチアゾール−5−イル)−1−(4−ピリジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
6.1 エチル1−(4−ピリジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
ステップ3.2に記載されたプロトコルに従って得られた0.2g(1.05mmol)のエチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート、0.244g(1.16mmol)の4−ヨードピリジン、0.01g(0.05mmol)のヨウ化銅、0.47g(2.21mmol)のリン酸三カリウム、0.029g(0.21mmol)のラセミトランス−N,N’−ジメチルシクロヘキサン−1,2−ジアミンおよび2mLのトルエンを、アルゴンスパージ下に保持された、マグネチックスターラーを備えた密封された25mLチューブ中に導入する。反応混合物をアルゴンスパージ下で20分間撹拌し、次いで、素早く密閉し、130℃で5日間保持した。冷却した懸濁液を10mLの酢酸エチルおよび20mLの水に希釈する。次いで、水相を30mLの酢酸エチルで2回抽出する。合わせた有機相を、連続的に10mLの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、10mLの水および10mLの飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。0.26gの期待生成物を褐色粉末の形態で単離する。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):8.75(d,2H);8.4(m,1H);8.25(m,1H);7.5(m,3H);7.3(m,1H);4.2(q,2H);1.2(t,3H)。
0.147g(0.9mmol)の5−アミノ−2−メチルベンゾチアゾールおよび5mLのトルエンを、マグネチックスターラーを備えた25mLのKellerフラスコ中にアルゴンスパージ下で導入する。次いで、トルエン中のトリメチルアルミニウムの2M溶液の0.56mL(1.12mmol)を0℃で一滴ずつ添加する。反応混合物を70℃に20分間保持し、ステップ6.1に記載されたプロトコルに従って得られた0.2g(0.75mmol)のエチル1−(4−ピリジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートを添加する。次いで、反応混合物を8時間環流し、次いで、週末にわたって室温に放置する。次いで、10mLの冷水および5mLの1N塩酸を、0℃に冷却したこの溶液に添加する。30分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによって、反応混合物のpHを8に調節する。次いで、この混合物を20mLの酢酸エチルで3回抽出する。合わせた有機相を、連続的に20mLの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、20mLの水、次いで20mLの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥、濾過および減圧下での有機濾液の濃縮後、得られた橙色固体を、シリカゲルのカラムでの連続的クロマトグラフィーによって精製する。次いで、単離された固体を、沸騰イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。0.217gの期待生成物を橙色固体の形態で単離する。
融点:236−238℃
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.9(s,1H);8.7(d,2H);8.4(m,1H);8.3(m,2H);7.95(d,1H);7.7(dd,1H);7.55(s,1H);7.5(m,2H);7.3(m,1H);2.8(s,3H)。
N−(2−メチルベンゾチアゾール−5−イル)−1−(3−ピリジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
7.1 エチル1−(3−ピリジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
本化合物を、ステップ3.2に記載されたプロトコルに従って得られたエチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートおよび3−ヨードピリジンで出発して、実施例6.1に記載された実験プロトコルに従って調製した。黄色固体が得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):8.65(m,2H);8.4(m,1H);8.25(dd,1H);7.9(m,1H);7.55(m,1H);7.5(s,1H);7.3(m,1H);4.2(q,2H);1.2(t,3H)。
本化合物を、ステップ7.1に記載されたプロトコルに従って得られたエチル1−(3−ピリジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートおよび5−アミノ−2−メチルベンゾチアゾールで出発して、実施例6.2に記載された実験プロトコルに従って調製した。黄色固体が得られる。
融点:246−248℃
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):11.2(s,1H);8.7(d,1H);8.6(d,1H);8.4(m,1H);8.3(m,2H);7.9(m,2H);7.7(m,1H);7.55(m,2H);7.3(dd,1H);2.8(s,3H)。
N−(2−メチルベンゾチアゾール−5−イル)−1−(2−ピリジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
8.1 エチル1−(2−ピリジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレート
本化合物を、ステップ3.2に記載されたプロトコルに従って得られたエチル1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートおよび2−ヨードピリジンで出発して、実施例6.1に記載された実験プロトコルに従って調製した。ベージュ色の固体が得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):8.55(m,1H);8.4(dd,1H);8.2(dd,1H);8.1(td,1H);7.8(d,1H);7.5(ddd,1H);7.4(s,1H);7.3(dd,1H);4.15(q,2H);1.05(s,3H)。
本化合物を、ステップ8.1に記載されたプロトコルに従って得られたエチル1−(2−ピリジル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキシレートおよび5−アミノ−2−メチルベンゾチアゾールで出発して、実施例6.2に記載された実験プロトコルに従って調製した。白色固体が得られる。
融点:112−114℃
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.8(s,1H);8.4(m,2H);8.25(m,2H);8.05(m,1H)7.95(m,2H);7.65(dd,1H);7.35(m,3H);2.8(s,3H)。
本表において:
「m.p.」の列は、摂氏温度(℃)での生成物の融点を記載している。
治療活性を有する物質としてのこれらの価値を実証した。
−ラット後根神経節(DRG)細胞の初代培養:
DRGのニューロンは、TRPV1受容体を天然に発現する。
新生児ラットDRGの初代培養物を、1日齢ラットを用いて調製する。解剖後すぐに、神経節をトリプシン処理し、細胞を機械的な粉砕によって解離する。細胞を、10%ウシ胎仔血清、25mM KCl、2mMグルタミン、100μg/mlゲンタマイシンおよび50ng/mlのNGFを含有するEagle基礎培地中に再懸濁し、次いで、ラミニンを被覆したスライドガラス上に付着させ(1スライドあたり0.25×106個の細胞)、次いで、これらのスライドガラスをCorning12ウェルプレートに置く。細胞を、5%CO2および95%空気を含有する加湿雰囲気において37℃で温置する。シトシンβ−D−アラビノシド(1μM)を、培養後48時間で添加して非ニューロン細胞の増殖を防ぐ。スライドを、培養の7−10日後に、パッチクランプ試験用の実験チャンバー中に移す。
細胞試料を収容している測定チャンバー(体積800μl)を、Hoffman光学系(Modulation Contrast、New York)を備えた倒立顕微鏡(Olympus IMT2)のプラットフォームに置き、400×の倍率で観測する。チャンバーは、8個の入口を受け入れ、ポリエチレンチューブ(開口500μm)からなるその唯一の出口が試験中の細胞から3mm未満に置かれる溶液ディストリビューターを用いて連続的に重力によって注入(2.5ml/分)される。パッチクランプ技術の「全細胞」構成を使用した。ホウケイ酸ガラスピペット(抵抗5−10Mオーム)を、3D圧電マイクロマニピュレーター(Burleigh、PC1000)を用いて細胞に運ぶ。全体の電流(膜電位は−60mVに設定)を、Pclamp8ソフトウェア(Axon Instrument)を実行しているPCに接続したAxopatch 1D増幅器(Axon Instruments、Foster city、California)により記録する。電流プロットを紙に記録し、同時にデジタル化(サンプリング周波数15から25Hz)し、これをPCのハードドライブ上で取得する。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
ナトリウムクロスカラメロース 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
Claims (15)
- 一般式(I)に相当する化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記一般式(I)に相当する化合物
nは、0、1、2または3に等しく;
ピロロピリジン核は、ピロロ[3,2−b]ピリジン基、ピロロ[3,2−c]ピリジン基、ピロロ[2,3−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基であり;
ピロロピリジン核は、ハロゲン原子およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR1R2、ニトロ、NR1R2、C1−C6−チオアルキル、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−C1−C5−アルキレン基(前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン原子およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)から選択される、同一であってよいまたは異なっていてよい1つまたは複数の置換基Xで、炭素位置4、5、6および/または7において場合によって置換されており;
Yは、ハロゲン原子およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR1R2、ニトロ、NR1R2、C1−C6−チオアルキル、C1−C6−チオフルオロアルキル、チオール、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)−C3−C7−シクロアルキル、−S(O)−C1−C6−アルキレン−C3−C7−シクロアルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C3−C7−シクロアルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキレン−C3−C7−シクロアルキル、SO2NR1R2、NR3COR4、NR3SO2R5、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1−C5−アルキレン基(前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)から選択される、1つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロアリールを表し;
R1およびR2は、互いに独立に、水素原子またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1−C5−アルキレン基(前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)を表し;または
R1およびR2は、これらに結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し、この基は、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1−C5−アルキレン基(前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)で場合によって置換されており;
R3およびR4は、互いに独立に、水素原子またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1−C5−アルキレン基(前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)を表し;
R5は、C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1−C5−アルキレン基(前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)を表し;
Wは、1、2、3または4位で窒素原子に結合している式:
Aは、O、SおよびNから選択される1から3個のヘテロ原子を含む5から7員の複素環を表し;
Aの炭素原子は、水素原子およびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−C1−C5−アルキレン、オキソまたはチオ基(前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)から選択される1つまたは複数の基で場合によって置換されており;
Aの窒素原子は、窒素がオキソ基で置換された炭素原子に隣接している場合にR6で場合によって置換されており、またはその他の場合にR7で場合によって置換されており;
R6は、水素原子またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−C1−C5−アルキレン基(前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C6−アルキレン−O−、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される1つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。)を表し;
R7は、水素原子またはC1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリール−C1−C6−アルキレン、C1−C6−アルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−(CO)−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−、アリール−C(O)−、アリール−C1−C6−アルキレン−C(O)−、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、アリール−S(O)2−またはアリール−C1−C6−アルキレン−S(O)2−またはアリール基を表し;
複素環Aの硫黄原子は、酸化形であってよく;
複素環Aの窒素原子は、酸化形であってよく;
ピロロピリジンの4、5、6または7位における窒素原子は、酸化形であってよい。]。 - nが、0または1に等しいことを特徴とする、請求項1に記載の式(I)の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式(I)の化合物。
- ピロロピリジン核が、ピロロ[3,2−b]ピリジン基、ピロロ[3,2−c]ピリジン基、ピロロ[2,3−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基(前記ピロロピリジン核は、ハロゲン原子およびC1−C6−アルキルおよびC1−C6−フルオロアルキル基から選択される、同一であってよいまたは異なっていてよい1つまたは複数の置換基Xで、炭素位置4、5、6および/または7において場合によって置換されている。)であることを特徴とする、請求項1または2に記載の式(I)の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式(I)の化合物。
- ピロロピリジン核が、ピロロ[3,2−b]ピリジン基、ピロロ[3,2−c]ピリジン基、ピロロ[2,3−c]ピリジン基またはピロロ[2,3−b]ピリジン基(前記ピロロピリジン核は、請求項1に記載の一般式(I)において定義された置換基Xで、炭素位置5において場合によって置換されている。)であることを特徴とする、請求項1または2に記載の式(I)の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式(I)の化合物。
- ピロロピリジン核が、ハロゲン原子およびC1−C6−フルオロアルキル基から選択される、同一であってよいまたは異なっていてよい1つまたは複数の置換基Xで、炭素位置4、5、6および/または7において場合によって置換されているピロロ[2,3−b]ピリジン基であることを特徴とする、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式(I)の化合物。
- ピロロピリジン核が、ハロゲン原子およびC1−C6−フルオロアルキル基から選択される置換基Xで、炭素位置5において場合によって置換されているピロロ[2,3−b]ピリジン基であることを特徴とする、請求項5に記載の式(I)の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式(I)の化合物。
- Yが、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、チオフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニルおよびナフチリジニル基から選択される基を表し;この基は、請求項1に記載の一般式(I)において定義されたように場合によって置換されていることを特徴とする、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式(I)の化合物。
- Yが、ピリジルを表すことを特徴とする、請求項7に記載の式(I)の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式(I)の化合物。
- Wが、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンズ[b]アゼピニル、テトラヒドロベンズ[c]アゼピニル、テトラヒドロベンズ[d]アゼピニル、テトラヒドロベンゾ[b][1,4]ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ[e][1,4]ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ[b][1,4]オキサゼピニルおよびテトラヒドロベンゾ[b][1,4]チアゼピニル基から選択され;これらの基は、請求項1に記載の一般式(I)で定義されたように場合によって置換されていてよいことを特徴とする、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式(I)の化合物。
- Wが、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアゾリル基を表し、Wの炭素原子は、1つまたは複数のC1−C6−アルキル基で場合によって置換されており;Wの窒素原子は、C1−C6−アルキル基で場合によって置換されていることを特徴とする、請求項9に記載の式(I)の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式(I)の化合物。
- 一般式(IV)の化合物
次いで、塩基の存在下で、得られた一般式(IV)の化合物[式中、n、XおよびYは、請求項1に記載の一般式(I)において定義されたとおりであり、Bは、塩素原子を表す。]が、一般式(V)
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または式(I)の化合物の薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
- 請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物およびさらに少なくとも1種の薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- 痛み、炎症、代謝障害、泌尿器障害、婦人科の障害、胃腸障害、呼吸器障害、乾癬、掻痒、(皮膚、眼または粘膜の)炎症、ヘルペス、帯状ヘルペス、多発性硬化症およびうつ病の予防または治療用の薬剤の調製のための、請求項1から10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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