JP5264772B2 - ピロロピリジン−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 - Google Patents

ピロロピリジン−２−カルボキサミドの誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 Download PDF

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Description

本発明は、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）型の受容体に対してインビボおよびインビトロで拮抗活性を示す、Ｎ−ヘテロアリール−１−ヘテロアリールアルキル−１Ｈ−ピロロピリジン−２−カルボキサミドおよびＮ−ヘテロアリール−１−ヘテロアリール−１Ｈ−ピロロピリジン−２−カルボキサミドから誘導された化合物に関する。
本発明の第１の主題は、下記の一般式（Ｉ）に相当する化合物に関する。
本発明のもう１つの主題は、一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法に関わる。
本発明のもう１つの主題は、特に薬剤または医薬組成物における、一般式（Ｉ）の化合物の使用に関わる。
本発明の化合物は、一般式（Ｉ）に相当する
Figure 0005264772
 ［式中、
ｎは、０、１、２または３に等しく；
ピロロピリジン核は、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン基、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン基、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン基またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基であり；
ピロロピリジン核は、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン基（該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）から選択される、同一であってよいまたは異なっていてよい１つまたは複数の置換基Ｘで、炭素位置４、５、６および／または７において場合によって置換されており；
Ｙは、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−チオフルオロアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン基（該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）から選択される、１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロアリールを表し；
Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン基（該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）を表し；または
Ｒ１およびＲ２は、これらに結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し、この基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン基（該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）で場合によって置換されており；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン基（該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）を表し；
Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン基（該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）を表し；
Ｗは、１、２、３または４位で窒素原子に結合している式：
Figure 0005264772
 の縮合二環式基を表し；
Ａは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環を表し；
Ａの炭素原子は、水素原子およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、オキソまたはチオ基（該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており；
Ａの窒素原子は、該窒素がオキソ基で置換された炭素原子に隣接している場合にＲ６で場合によって置換されており、またはその他の場合にＲ７で場合によって置換されており；
Ｒ６は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン基（該アリールまたは該ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）を表し；
Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−（ＣＯ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−またはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−またはアリール基を表す。］。
一般式（Ｉ）の化合物において：
−複素環Ａの硫黄原子は、酸化形（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）であってよく；
−複素環Ａの窒素原子は、酸化形（Ｎ−酸化物）であってよく；
−ピロロピリジンの４、５、６または７位における窒素原子は、酸化形（Ｎ−酸化物）であってよい。
本発明の文脈において、言及され得る基Ｗの例には、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンズ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｃ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｄ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピニルおよびテトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピニル基が含まれ；これらの基は、一般式（Ｉ）で定義されたように置換されていてよい。
本発明の文脈において、以下の意味が当てはまる：
−ｔおよびｚが１から７の値を取り得るＣｔ−Ｃｚ：ｔからｚ個の炭素原子を含んでよい炭素ベースの鎖、例えばＣ１−Ｃ３は、１から３個の炭素原子を含み得る炭素ベースの鎖であり；
−アルキル：飽和（直鎖または分枝鎖）脂肪族基。言及され得る例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチルなどの基が含まれ；
−アルキレン：飽和（直鎖または分枝鎖）二価アルキル基、例えばＣ１−３アルキレン基は、１から３個の炭素原子の直鎖または分枝鎖二価炭素ベースの鎖、例えばメチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレンを表し；
−シクロアルキル：環状の炭素ベースの基。言及され得る例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルなどの基が含まれ；
−フルオロアルキル：１個または複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基；
−アルコキシ：アルキル基が上記に定義されたとおりである基−Ｏ−アルキル；
−シクロアルコキシ：シクロアルキル基が上記に定義されたとおりである基−Ｏ−シクロアルキル；
−フルオロアルコキシ：１個または複数の水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシ基；
−チオアルキル：アルキル基が上記に定義されたとおりである基−Ｓ−アルキル；
−チオフルオロアルキル：１個または複数の水素原子がフッ素原子で置換されているチオアルキル基；
−アリール：６から１０個の間の炭素原子を含む環状芳香族基。言及され得るアリール基の例には、フェニルおよびナフチル基が含まれ；
−ヘテロアリール：Ｏ、ＳまたはＮから選択される１から４個のヘテロ原子を含む５から１０員を含む芳香族環式基。例えば、以下の基、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、チオフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、シンノリル、キナゾリニル、フタラジニル、ナフチリジニルに言及することができ；
−複素環：Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む、飽和、部分不飽和または芳香族の５から７員の環式基；
−ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
−「オキソ」は「＝Ｏ」を意味し；
−「チオ」は、「＝Ｓ」を意味する。
式（Ｉ）の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含み得る。従って、これらは、鏡像異性体またはジアステレオマーの形態で存在し得る。これらの鏡像異性体およびジアステレオマー、さらにラセミ混合物を含めたこれらの混合物は、本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は、塩基または酸付加塩の形態で存在し得る。このような付加塩は、本発明の一部を形成する。
これらの塩は、薬学的に許容される酸を用いて有利に調製されるが、例えば、式（Ｉ）の化合物の精製または単離のために有用である他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
一般式（Ｉ）の化合物は、水和物または溶媒和物の形態、すなわち、１個もしくは複数の水分子とのまたは溶媒との会合もしくは結合の形態であってよい。このような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１のサブグループは、ｎが０に等しい場合、同一であってよいまたは異なっていてよい置換基Ｘが、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４またはＮＲ３ＳＯ２Ｒ５基から選択される化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第２のサブグループは、ｎが０または１に等しい化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第３のサブグループは、ピロロピリジン核が、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン基、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン基、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン基またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基（該ピロロピリジン核は、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６−アルキルまたはＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択される、同一であってよいまたは異なっていてよい１つまたは複数の置換基Ｘで、炭素位置４、５、６および／または７において場合によって置換されている。）である化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第４のサブグループは、
ピロロピリジン核が、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン基、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン基、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン基またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基（該ピロロピリジン核は、一般式（Ｉ）で定義された置換基Ｘで、炭素位置５において場合によって置換されている。）である化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第５のサブグループは、
ピロロピリジン核が、ハロゲン原子、より詳しくはフッ素、およびＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基、より詳しくはトリフルオロメチルから選択される、同一であってよいまたは異なっていてよい１つまたは複数の置換基Ｘで、炭素位置４、５、６および／または７において場合によって置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基である化合物からなる。
第５のサブグループの化合物の中で、化合物の第６のサブグループは、ピロロピリジン核が、ハロゲン原子、より詳しくはフッ素、およびＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基、より詳しくは、トリフルオロメチルから選択される置換基Ｘで、炭素位置５において場合によって置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基である化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第７のサブグループは、Ｙが、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、チオフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニルおよびナフチリジニル基から選択される基を表し；この基は、一般式（Ｉ）で定義されたように場合によって置換されている化合物からなる。
第７のサブグループの化合物の中で、化合物の第８のサブグループは、Ｙがピリジルを表す化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第９のサブグループは、Ｗが、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンズ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｃ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｄ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピニルおよびテトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピニル基から選択され；これらの基は、一般式（Ｉ）で定義されたように場合によって置換されていてよい化合物からなる。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物の中で、化合物の第１０のサブグループは、Ｗが、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアゾリル基を表し、Ｗの炭素原子が、１つまたは複数のＣ１−Ｃ６−アルキル基、より詳しくはメチルで場合によって置換されており；Ｗの窒素原子が、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基、より詳しくはメチルで場合によって置換されている化合物からなる。
ｎ、Ｘ、ＹおよびＷが、すべて、上記の一般式（Ｉ）の化合物のサブグループにおいて定義されたとおりである化合物は、第１１のサブグループを形成する。
本明細書の以下において、用語「脱離基」は、電子対の喪失を伴う異方性結合（ｈｅｔｅｒｏｌｙｔｉｃ ｂｏｎｄ）の切断によって分子から容易に開裂され得る基を意味する。従って、この基は、例えば置換反応中に、別の基で容易に置き換えられ得る。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたはメタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルホネート、トリフレート、アセテートなどの活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例およびこれらの調製のための参考は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」、Ｊ．Ｍａｒｃｈ、５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ、Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ、２００１に記載されている。
本発明に従って、一般式（Ｉ）の化合物は、以下のスキーム１に図解されたプロセスに従って調製され得る。
スキーム１に従って、一般式（ＩＶ）の化合物は、一般式（ＩＩ）の化合物（ここで、Ｘは、上記の一般式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｂは、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはヒドロキシル基を表す。）を、一般式（ＩＩＩ）の化合物（ここで、ｙおよびｎは、上記の一般式（Ｉ）で定義されたとおりであり、Ｒ’は、脱離基またはヒドロキシル基を表す。）と反応させることによって得ることができる。
一般式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが、１、２または３に等しく、Ｒ’が、臭素またはヨウ素原子などの脱離基を表す化合物と定義される場合、反応は、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドまたはアセトンなどの極性溶媒中で、水素化ナトリウムまたは炭酸カリウムなどの塩基の存在下で実施することができる（ｎ＝１：Ｋｏｌａｓａ Ｔ．、Ｂｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７、５（３）５０７、ｎ＝２：Ａｂｒａｍｏｖｉｔｃｈ Ｒ．、Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍｍｕｎ．、１９９５、２５（１）、１）。
一般式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが、０に等しく、Ｒ’が、臭素、塩素またはヨウ素原子などの脱離基を表す化合物と定義される場合、反応は、Ｓ．Ｌ．Ｂｕｃｈｗａｌｄら（Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．、２００１、１２３、７７２７および２００２、１２４、１１６８４）によって記載された方法の適用および適合によって、塩基性媒体中の好ましくは不活性雰囲気下で、例えば、三リン酸カリウムの存在下で、ヨウ化銅などの銅塩の存在下で、場合によってＮ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンなどの添加剤の存在下で、すべてトルエンなどの有機溶媒中において実施することができる。
一般式（ＩＩＩ）の化合物が、ｎが、１、２または３に等しく、Ｒ’が、ヒドロキシル基を表す化合物と定義される場合、一般式（ＩＶ）の化合物は、ジクロロメタンまたはテトラヒドロフランなどの溶媒の溶液中で、トリフェニルホスフィンなどのホスフィンおよびジエチルアゾジカルボキシレートなどの試薬の存在下で、一般式（ＩＩ）の化合物を一般式（ＩＩＩ）の化合物と反応させることによって得ることができる（Ｏ．Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９８１、１−２８）。
Figure 0005264772
本発明の文脈において、ＢがＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を表す一般式（ＩＶ）の化合物は、例えば、２０℃および反応媒体の沸点の間の温度で、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中で、水酸化ナトリウムなどの塩基の存在下で、当業者に知られた方法によって、Ｂがヒドロキシル基を表す一般式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。
本発明の文脈において、Ｂがヒドロキシル基を表す一般式（ＩＶ）の化合物は、例えば、メタノールまたはエタノールなどの溶媒中で、硫酸などの酸の存在下で、当業者に知られた方法によって、ＢがＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を表す一般式（ＩＶ）の化合物に変換することができる。
ＢがＣ１−Ｃ６−アルコキシ基を表す一般式（ＩＶ）の化合物の場合、一般式（Ｉ）の化合物は、トルエンなどの溶媒の還流点で、上記で得られた一般式（ＩＶ）の化合物を、Ｗが上記の一般式（Ｉ）で定義されたとおりである一般式（Ｖ）の化合物のアミドと反応させることによって得ることができる。一般式（Ｖ）の化合物のアルミニウムアミドは、最初にトリメチルアルミニウムを一般式（Ｖ）のアミンと反応させることによって調製される。
本発明の文脈において、Ｂがヒドロキシル基を表す一般式（ＩＶ）の化合物は、ジアルキルカルボジイミド、［（ベンゾトリアゾール−１−イル）オキシ］［トリス（ピロリジノ）］ホスホニウムヘキサフルオロホスフェートもしくはジエチルシアノホスホネートなどのカップリング剤の存在下で、例えば、トリエチルアミンなどの塩基の存在下で、ジメチルホルムアミドなどの不活性溶媒中で、またはペプチド化学のカップリング方法（Ｍ．Ｂｏｄａｎｓｚｋｙら、ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅ ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｓｐｒｉｎｇｅｒ−Ｖｅｒｌａｇ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、ＮＹ、１９８４、９−５８）によって、一般式（Ｖ）の化合物と反応して一般式（Ｉ）の化合物をもたらし得る。
Ｂがヒドロキシル基を表す一般式（ＩＶ）の化合物の場合、カルボン酸官能基は、好ましくは、アセトニトリル、ジクロロメタン、ジクロロエタンまたはトルエンなどの溶媒中の不活性雰囲気下で（例えば窒素下またはアルゴン下で）、２０℃および反応媒体の沸点の間の温度で、文献（例えばＷＯ２００６／０５９１６３）に記載されたように、塩化チオニルの作用によって酸塩化物などの酸ハロゲン化物に前もって変換することができる。次いで、一般式（Ｉ）の化合物は、トリエチルアミンまたは炭酸ナトリウムなどの塩基の存在下で、Ｂが塩素原子を表す一般式（ＩＶ）の化合物を一般式（Ｖ）の化合物と反応させることによって得られる。
スキーム１において、式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）および（Ｖ）の化合物および他の試薬は、これらの調製方法が記載されていない場合、市販されておりまたは文献に記載されているまたは文献に記載された多数の方法と同じようにして調製される（例えば、Ｍｅｒｃｋ ＷＯ２００６／０８９３０９；Ｐ．Ｒｏｙら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００５、１６、２７５１−２７５７；Ｎ．Ｌａｈａｎｃｅら、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００５、１５、２５７１−２５７７；Ｃ．Ｂａｒｂｅｒｉｓら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ２００５、４６（５１）、８８７７−８８８０；Ｔ．Ｌｏｍｂｅｒｇｅｔ Ｓｙｎｌｅｔｔ ２００５、１３、２０８０−２０８２；１９０９；Ｍ．Ｎａｚａｒｅら、Ａｎｇｅｗ Ｃｈｅｍ ｌｎｔ Ｅｄ２００４、４３（３４）、４５２６−４５２８；Ｐ．Ｍ．Ｆｒｅｓｎｅｄａら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ ２０００、４１（２４）、４７７７−４７８０；Ｍ．Ｈ．Ｆｉｓｈｅｒら、Ｊ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ １９６９、６、７７５；Ｂ．Ｆｒｙｄｍａｎら、Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ １９６５、８７、３５３０；Ｌ．Ｎ．Ｙａｋｈｏｎｔｏｖ Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ １９６９、１９０９；Ｂ．Ｆｒｙｄｍａｎ Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９６８、３３（１０）、３７６２；Ｇ．Ｐ．Ｆａｇａｎら、Ｊ Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ １９８８ ３１（５）、９４４；ＯＳＩ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ ＷＯ２００４／１０４００１；ＷＯ０３／０４９７０２；ＵＳ０１４９３６７；ＷＯ０３／０６８７４９）。
Ｘがアルキル基を表す一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｉ）の化合物は、文献（例えば、Ａ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒら、Ｊ Ａｍ Ｃｈｅｍ Ｓｏｃ ２００２、１２４（４６）、１３８５６；Ｇ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒら、Ｊ Ｏｒｇ Ｃｈｅｍ １９９８、６３（９）、２８９２）に記載されたまたは当業者に知られた方法に従って、例えば、アルキルマグネシウムハロゲン化物またはアルキル亜鉛ハロゲン化物の存在下で、Ｘがハロゲン原子、例えば塩素を表す一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｉ）の対応する化合物に対して実施される、パラジウムまたは鉄などの金属によって触媒されたカップリング反応によって得ることができる。
Ｘがシアノ基またはアリールを表す一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｉ）の化合物は、トリメチルシリルシアニドもしくはアリールボロン酸の存在下で、Ｘが例えば臭素原子を表す一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）もしくは（Ｉ）の対応する化合物に対して実施される、パラジウムなどの金属で触媒された、カップリング反応によって、または文献に記載されたもしくは当業者に知られた任意の他の方法によって得ることができる。
Ｘが基ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４またはＮＲ３ＳＯ２Ｒ５を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の化合物は、文献に記載されたまたは当業者に知られた方法に従って、塩基、ホスフィンおよびパラジウムベースの触媒の存在下で、それぞれ、アミン、アミドまたはスルホンアミドとのカップリング反応によって、Ｘが例えば臭素原子を表す一般式（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）の対応する化合物から得ることができる。
Ｘが基Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２を表す一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｉ）の化合物は、文献に記載されたまたは当業者に知られた方法に従って、Ｘがシアノ基を表す一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｉ）の対応する化合物から得ることができる。
Ｘが基−Ｓ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルを表す一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｉ）の化合物は、文献に記載されたまたは当業者に知られた方法に従って、ＸがＣ１−Ｃ６−チオアルキル基を表す一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｉ）の対応する化合物の酸化によって得ることができる。
Ｘが基ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４またはＮＲ３ＳＯ２Ｒ５を表す一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｉ）の化合物は、例えば、還元および次いでのアシル化またはスルホニル化によって、文献に記載されたまたは当業者に知られた方法に従って、Ｘがニトロ基を表す一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）または（Ｉ）の対応する化合物から得ることができる。
Ｘが基ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２を表す一般式（ＩＩ）、（ＩＶ）および（Ｉ）の化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９９０，４５，３４６に記載されたものに類似した方法によって、または文献に記載されたもしくは当業者に知られた方法に従って得ることができる。
Ｒ７が水素原子を表す一般式（Ｉ）の化合物は、パラジウムベースの触媒の存在下の水素化によって、または文献に記載されたもしくは当業者に知られた任意の方法によって、例えばＲ７がフェニルメチル基を表す一般式（Ｉ）の化合物から得ることができる。
以下の実施例は、本発明による特定の化合物の調製を記載している。これらの実施例は、限定するものではなく単に本発明を例示するためのものである。例示された化合物の番号は、表１に記載された番号を指す。微量元素分析、ＬＣ−ＭＳ分析（質量分析と連結された液体クロマトグラフィー）、ＩＲスペクトルおよび／またはＮＭＲスペクトルによって、得られた化合物の構造が確認される。
（化合物１）
Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
１．１ ２−アミノ−３−ヨード−５−フルオロピリジン
５ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−フルオロピリジン、１３．９ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）の硫酸銀および４００ｍＬのエタノールを、マグネチックスターラーを備えた５００ｍＬ二口フラスコ中に導入する。次いで、１１．３１ｇ（４４．６ｍｍｏｌ）のヨウ素粉末を少しずつ添加する。撹拌を室温で２４時間続ける。得られた黄色懸濁液を濾過し、沈殿をエタノールですすぎ、濾液を減圧下で濃縮する。こうして得られた残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）および飽和炭酸ナトリウム溶液（２００ｍＬ）の混合物中に溶解する。分離後、有機相を、連続的に水性２５％チオ硫酸ナトリウム溶液および飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた固体を、ｎ−ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。２．６７ｇの期待生成物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：７．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）。
１．２ ５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
ステップ１．１に記載されたプロトコルに従って得られた２ｇ（７．９８ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−ヨード−５−フルオロピリジン、２．１ｇ（２３．９５ｍｍｏｌ）のピルビン酸、２．６８ｇ（２３．９５ｍｍｏｌ）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および５０ｍＬの無水ジメチルホルムアミドを、マグネチックスターラーを備えた密閉された１００ｍＬチューブに導入し、アルゴンスパージ下に保持する。数分後、０．１８ｇ（０．８ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウムを添加する。反応混合物を撹拌し２０分間アルゴンスパージ下に保持し、次いで素早く密閉し、１００℃に３時間保持する。冷却した溶液を減圧下で濃縮する。次いで、残渣を酢酸エチル（２００ｍＬ）に溶解し、有機相を１００ｍＬの水で３回洗浄し、次いで、５０ｍＬの水性２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で３回抽出する。塩基性水相を合わせ、０℃に冷却し、次いで塩酸（ｐＨ３）の添加によって酸性にする。得られた水相を、次いで、１００ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。０．８７ｇの期待生成物が、黄色粉末の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１３．２（ｓ，１Ｈ）；１２．４（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｄｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄｄ，１Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）。
１．３ エチル５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ステップ１．２に記載されたプロトコルに従って得られた０．９ｇ（５ｍｍｏｌ）の５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸、および１０ｍＬのエタノールを、マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬ丸底フラスコ中に導入する。０．５ｍＬの濃硫酸を反応混合物に添加し、次いでこれを２４時間環流する。冷却した溶液を減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタン（２００ｍＬ）に溶解し、連続的に水性炭酸水素ナトリウム溶液（２×１００ｍＬ）、水（５０ｍＬ）、次いで５０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。０．８７ｇの期待生成物を単離する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１２．６（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｄｄ，１Ｈ）；８．０（ｄｄ，１Ｈ）；７．１（ｄ，１Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）。
１．４ エチル５−フルオロ−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
０．１９ｇ（１．８ｍｍｏｌ）の４−ピリジルメタノール、次いで０．４８ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、不活性雰囲気下で保持された１０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の、ステップ１．３に記載されたプロトコルに従って得られた０．２５ｇ（１．２ｍｍｏｌ）のエチル５−フルオロ−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの溶液に撹拌しながら連続的に添加する。次いで、０．３２ｇ（１．８ｍｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレートを一滴ずつ０℃で添加する。次いで、反応混合物を室温で７２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた油を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーで精製する。０．２６ｇの期待生成物を単離する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．５（ｍ，１Ｈ）；８．４（ｄ，２Ｈ）；８．１（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）、１．２（ｔ，３Ｈ）。
１．５ Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１）
０．１９ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾールおよび５ｍＬの無水トルエンを、窒素をスパージしながら、マグネチックスターラーを備えた０℃に冷却した５０ｍＬ三口フラスコに導入する。次いで、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液の０．７２ｍＬ（１．４４ｍｍｏｌ）を、この溶液にゆっくりと添加する。得られた反応混合物を窒素雰囲気下に保持し、撹拌し、温度を徐々に７０℃に到達させる。次いで、５ｍＬの無水トルエン中の、ステップ１．４に記載されたプロトコルに従って得られた０．２８ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）のエチル５−フルオロ−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの溶液を５分かけて一滴ずつ添加する。次いで、反応混合物を３時間環流する。室温に戻した後、得られた懸濁液を０℃に冷却し、次いで、２０ｍＬの冷水を一滴ずつ添加し、続いて５ｍＬの１Ｎ塩酸を添加することによって加水分解する。３０分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによって、反応混合物のｐＨを８に調節する。次いで、得られた混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機相を、連続的に飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、水、次いで飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥した後、濾過し、濾液を減圧下で濃縮し、油が得られ、この油は静置すると徐々に結晶化する。このように形成された固体を最小量のジクロロメタン中でスラリーにし、濾過し、次いで熱ジイソプロピルエーテル中で撹拌して、濾過および乾燥後にベージュ色の固体の形態で０．１２７ｇの期待生成物が得られる。
融点：２１７−２１９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．７（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｍ，３Ｈ）；８．３（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｄｄ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｄｄ，１Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；２．８（ｓ，３Ｈ）。
（化合物２）
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−５−フルオロ−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
０．１８ｇ（１．１５ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび５ｍＬの無水トルエンを、マグネチックスターラーを備えた、０℃に冷却した５０ｍＬ三口フラスコ中に窒素スパージ下で導入する。次いで、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液の０．７２ｍＬ（１．４４ｍｍｏｌ）を、この溶液にゆっくりと添加する。得られた反応混合物を窒素雰囲気下に保持し、撹拌し、温度を徐々に７０℃に到達させる。５ｍＬの無水トルエン中のステップ１．４に記載されたプロトコルに従って得られた、０．３ｇ（０．９６ｍｍｏｌ）のエチル５−フルオロ−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの溶液を、次いで、５分かけて一滴ずつ添加する。反応混合物を１８時間環流する。室温に戻した後、得られた懸濁液を０℃に冷却し、次いで、２０ｍＬの冷水を一滴ずつ添加し、続いて５ｍＬの１Ｎ塩酸を添加することによって加水分解する。３０分間撹拌後、飽和炭酸ナトリウム溶液を添加することによって、反応混合物のｐＨを８に調節する。次いで、得られた混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を連続的に飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、水、次いで飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄する。次いで、得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、焼結漏斗を通して濾過した。白色沈殿の緩やかな形成が観察される。この沈殿を回収し、酢酸エチルですすぎ、真空下で乾燥する。０．１５７ｇの期待生成物が白色固体の形態で得られる。
融点：２６３−２６５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．４（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｍ，３Ｈ）；８．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．９（ｍ，１Ｈ）；７．４５（ｍ，３Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；２．５（ｓ，３Ｈ）。
（化合物３）
Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
３．１ ２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルピリジン
３１ｇ（１４２．０３ｍｍｏｌ）のジ−ｔｅｒｔ−ブチルジカルボネートおよび３５ｍＬのヘキサンを、マグネチックスターラーを備えた１００ｍＬ三口フラスコ中に導入し、この溶液を還流する。次いで、１０ｍＬの酢酸エチル中の１０ｇ（８８．７７ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−メチルピリジンの溶液を、２時間かけて一滴ずつ添加する。添加の終了後１時間、還流を継続する。室温に戻した後、２０ｍＬのヘキサンを添加し、反応混合物の撹拌後に形成された白色沈殿を濾過によって回収し、ヘキサンですすぎ、減圧下で乾燥する。１５．５ｇの白色結晶が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．３（ｄｄ，１Ｈ）；７．５（ｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．１（ｄｄｄ，１Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；１．５（ｓ，９Ｈ）。
３．２ エチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ステップ３．１に記載されたプロトコルに従って得られた５ｇ（２４．０１ｍｍｏｌ）の２−（ｔ−ブチルオキシカルボニルアミノ）−３−メチルピリジン、および５０ｍＬの無水テトラヒドロフランを、窒素雰囲気下に保持された、マグネチックスターラーを備えた２５０ｍＬ三口フラスコ中に導入する。次いで、ＴＨＦ中のｎ−ブチルリチウムの１．６Ｍ溶液の３０ｍＬ（４８．０２ｍｍｏｌ）を、温度を５℃未満に保ちながら一滴ずつ添加する。０℃で１時間撹拌後、このように得られたリチオ化誘導体を、−３℃の温度に保持された５０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の７．０８ｇ（４８．０２ｍｍｏｌ）のジエチルオキサレートの溶液に添加する。次いで、反応媒体を室温に戻し、次いで、０℃に冷却した２５ｍＬの６Ｎ塩酸の溶液に注ぎ、その間、温度を１０℃未満に保つ。次いで、得られた混合物を、５０℃で２時間、次いで室温で一晩撹拌する。反応媒体を水酸化ナトリウムでｐＨ３に調節し、ジエチルエーテルで抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。以下のステップで更に精製することなく使用される１．８ｇの生成物が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．８（ｄｄ，１Ｈ）；８．１５（ｄｄ，１Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；４．５（ｑ，２Ｈ）；１．５（ｔ，３Ｈ）。
３．３ エチル１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
０．５１ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）の４−ピリジルメタノール、次いで１．２４ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、不活性雰囲気下に保持された、４０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中の、ステップ３．２に記載されたプロトコルに従って得られた０．６ｇ（３．１５ｍｍｏｌ）のエチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの溶液に撹拌しながら連続的に添加する。次いで、０．８２ｇ（４．７３ｍｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレートを０℃で一滴ずつ添加する。反応混合物を室温で２４時間撹拌し、次いで、減圧下で濃縮する。水および酢酸エチル（２０ｍＬ、体積／体積）の混合物を添加し、反応混合物のｐＨを、酢酸を添加することによって５−６に調節する。次いで、分離した有機相を１０ｍＬの水で２回、１０ｍＬの飽和塩化ナトリウムで１回洗浄し、次いで硫酸マグネシウム上で乾燥する。減圧下で濃縮後、得られた油をシリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。０．６６ｇの期待生成物を単離する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δ（ｐｐｍ）：８．５（ｍ，３Ｈ）；８．１（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｓ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）。
３．４ Ｎ−（１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾール−５−イル）−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物３）
０．１８９ｇ（１．１７ｍｍｏｌ）の５−アミノ−１，２−ジメチル−１Ｈ−ベンズイミダゾールおよび１０．６ｍＬのトルエンを、マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬのＫｅｌｌｅｒフラスコ中にアルゴンスパージ下で導入する。次いで、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液の０．８５ｍＬ（１．７１ｍｍｏｌ）を室温で一滴ずつ添加する。反応混合物を５０℃に３０分間保持し、次いで、ステップ３．３に記載されたプロトコルに従って得られた０．３ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）のエチル１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを添加する。次いで、反応混合物を５時間環流する。室温に戻した後、混合物を標準の水酸化ナトリウム中に注ぎ、１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、１０ｍＬの水および１０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合物で溶離する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。次いで、単離された固体をイソプロパノールから再結晶化する。０．２ｇの期待生成物が得られる。
融点：２３６−２４６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．４（ｍ，３Ｈ）；８．２（ｄｄ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．４（ｍ，３Ｈ）７．２（ｄｄ，１Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；３．７（ｓ，３Ｈ）；２．５（ｓ，３Ｈ）。
（化合物４）
Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
０．２２４ｇ（１．３７ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾールおよび１２．４４ｍＬのトルエンを、マグネチックスターラーを備えた５０ｍＬのＫｅｌｌｅｒフラスコ中にアルゴンスパージ下で導入する。次いで、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液の１ｍＬ（１．９９ｍｍｏｌ）を室温で一滴ずつ添加する。反応混合物を５０℃で３０分間保持し、次いで、１２．４４ｍＬの無水トルエン中の、ステップ３．３に記載されたプロトコルに従って得られた０．３５ｇ（１．２４ｍｍｏｌ）のエチル１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの溶液を５分かけて一滴ずつ添加する。次いで、反応混合物を１４時間環流する。室温に冷却した後、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液の１ｍＬ（１．９９ｍｍｏｌ）を、反応媒体に添加し、反応混合物を再び７時間還流する。室温に戻した後、混合物を標準の水酸化ナトリウム中に注ぎ、１０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、１０ｍＬの水および１０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウム溶液で連続的に洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。得られた固体を、ジクロロメタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。次いで、単離された固体をイソプロパノールから再結晶化する。０．２７６ｇの期待生成物が得られる。
融点：２１１−２３６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．５（ｍ，３Ｈ）；８．１（ｍ，３Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｄｄ，１Ｈ）；７．２５（３，３Ｈ）；７．１（ｓ，１Ｈ）；６．１（ｓ，２Ｈ）；２．８（ｓ，３Ｈ）。
（化合物５）
Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
５．１ ２−アミノ−３−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン
２ｇ（１２．３４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−５−トリフルオロメチルピリジン、３．８５ｇ（１２．３４ｍｍｏｌ）の硫酸銀および８０ｍＬのエタノールを、マグネチックスターラーを備えた５００ｍＬ二口フラスコ中に導入する。次いで、３．１３ｇ（１２．３４ｍｍｏｌ）のヨウ素粉末を、室温で撹拌されている反応混合物に少しずつ添加する。次いで、反応混合物を室温で４８時間撹拌する。得られた黄色懸濁液を濾過し、沈殿をエタノールですすぎ、濾液を減圧下で蒸発する。残渣を１００ｍＬのジクロロメタン中に溶解する。この溶液を連続的に２０ｍＬの水性５％水酸化ナトリウム溶液、２０ｍＬの水および２０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄し、次いで硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮する。得られた固体を、ｎ−ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。１．７１ｇの生成物が桃色粉末の形態で得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．３（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；６．８（ｓ，２Ｈ）。
５．２ ５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸
ステップ５．１に記載されたプロトコルに従って得られた２ｇ（６．９４ｍｍｏｌ）の２−アミノ−３−ヨード−５−トリフルオロメチルピリジン、１．８９ｇ（２０．８３ｍｍｏｌ）のピルビン酸、２．４１ｇ（２０．８３ｍｍｏｌ）の１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン（ＤＡＢＣＯ）および２０ｍＬの無水ジメチルホルムアミドを、アルゴンスパージ下に保持された、マグネチックスターラーを備えた密閉した２５ｍＬチューブ中に導入する。数分後、０．７８ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）の酢酸パラジウムを添加する。反応混合物アルゴンスパージ下で２０分間撹拌し、次いで素早く密閉し１１０℃に３時間保持する。冷却した溶液を減圧下で濃縮する。残渣を酢酸エチルおよび水に溶解する。沈殿による相の分離後、有機相を５０ｍＬの水性２Ｎ水酸化ナトリウム溶液で２回抽出する。塩基性水相を合わせて、０℃に冷却し、次いで塩酸（ｐＨ３）を添加することによって酸性にする。水相を酢酸エチル（４×５０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。０．９７ｇの期待生成物が黄色粉末の形態で得られ、これを以下のステップにおいて更に精製することなく使用する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１２．８（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ）；７．２（ｓ，１Ｈ）。
５．３ エチル５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ステップ５．２に記載されたプロトコルに従って得られた０．９ｇ（３．９１ｍｍｏｌ）の５−トリフルオロメチル−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸、および１０ｍＬのエタノールを、マグネチックスターラーを備えた２５ｍＬ丸底フラスコ中に導入する。０．５ｍＬの濃硫酸を、この溶液に添加する。次いで、反応混合物を２０時間環流する。冷却した溶液を減圧下で濃縮する。残渣をジクロロメタン（５０ｍＬ）に溶解し、有機相を連続的に２０ｍＬの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液で３回、２０ｍＬの水、次いで２０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄する。得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、次いで減圧下で濃縮する。０．８５ｇの期待生成物を黄色粉末の形態で単離する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１３．１（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｓ，１Ｈ）；４．４（ｑ，２Ｈ）；１．３５（ｔ，３Ｈ）。
５．４ エチル５−トリフルオロメチル−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
０．６３ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）の４−ピリジルメタノール、次いで１．５２ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）のトリフェニルホスフィンを、不活性雰囲気下に保持された、２０ｍＬの無水テトラヒドロフラン中のステップ５．３に記載されたプロトコルに従って得られた１ｇ（３．８７ｍｍｏｌ）の生成物の溶液に撹拌しながら連続的に添加する。次いで、１．０１ｇ（５．８１ｍｍｏｌ）のジエチルアゾジカルボキシレートを一滴ずつ添加する。次いで、反応混合物を室温で２０時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮する。得られた油を、ヘプタンおよび酢酸エチルの混合物で溶離する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。１．２３ｇの期待生成物を白色固体の形態で単離する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．８（ｄ，１Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，２Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）。
５．５ Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物５）
０．２１ｇ（１．３１ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾールおよび５ｍＬの無水トルエンを、マグネチックスターラーを備えた、０℃に冷却した、１００ｍＬ三口フラスコ中に窒素スパージ下で導入する。次いで、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液の０．８２ｍＬ（１．６３ｍｍｏｌ）を、この溶液にゆっくりと添加する。得られた反応混合物を窒素雰囲気下に保持し、撹拌し、この間に温度をゆっくりと７０℃に到達させる。この温度で、１５ｍＬの無水トルエン中のステップ５．４に記載されたプロトコルに従って得られた０．４ｇ（１．０９ｍｍｏｌ）のエチル５−トリフルオロメチル−１−［（４−ピリジル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートの溶液を５分かけて一滴ずつ添加する。次いで、反応混合物を５時間環流する。次いで、２０ｍＬの冷水および１０ｍＬの１Ｎ塩酸を０℃に冷却した溶液に添加する。３０分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによって、反応混合物のｐＨを８に調節する。次いで、この混合物を５０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、連続的に２０ｍＬの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、２０ｍＬの水、次いで２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上で乾燥、濾過および有機濾液の減圧下での濃縮後、得られた黄色固体をシリカゲルのカラムでの連続的クロマトグラフィーによって精製する。０．１４ｇの期待生成物を白色固体の形態で単離する。
融点：２０８−２１０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．８（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｄ，２Ｈ）；８．４５（ｄ，２Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．０（ｄ，２Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；２．８（ｓ，３Ｈ）。
（化合物６）
Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
６．１ エチル１−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
ステップ３．２に記載されたプロトコルに従って得られた０．２ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）のエチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート、０．２４４ｇ（１．１６ｍｍｏｌ）の４−ヨードピリジン、０．０１ｇ（０．０５ｍｍｏｌ）のヨウ化銅、０．４７ｇ（２．２１ｍｍｏｌ）のリン酸三カリウム、０．０２９ｇ（０．２１ｍｍｏｌ）のラセミトランス−Ｎ，Ｎ’−ジメチルシクロヘキサン−１，２−ジアミンおよび２ｍＬのトルエンを、アルゴンスパージ下に保持された、マグネチックスターラーを備えた密封された２５ｍＬチューブ中に導入する。反応混合物をアルゴンスパージ下で２０分間撹拌し、次いで、素早く密閉し、１３０℃で５日間保持した。冷却した懸濁液を１０ｍＬの酢酸エチルおよび２０ｍＬの水に希釈する。次いで、水相を３０ｍＬの酢酸エチルで２回抽出する。合わせた有機相を、連続的に１０ｍＬの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、１０ｍＬの水および１０ｍＬの飽和水性塩化ナトリウム溶液で洗浄する。次いで、得られた有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮する。０．２６ｇの期待生成物を褐色粉末の形態で単離する。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．７５（ｄ，２Ｈ）；８．４（ｍ，１Ｈ）；８．２５（ｍ，１Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；４．２（ｑ，２Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）。
６．２ Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−１−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
０．１４７ｇ（０．９ｍｍｏｌ）の５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾールおよび５ｍＬのトルエンを、マグネチックスターラーを備えた２５ｍＬのＫｅｌｌｅｒフラスコ中にアルゴンスパージ下で導入する。次いで、トルエン中のトリメチルアルミニウムの２Ｍ溶液の０．５６ｍＬ（１．１２ｍｍｏｌ）を０℃で一滴ずつ添加する。反応混合物を７０℃に２０分間保持し、ステップ６．１に記載されたプロトコルに従って得られた０．２ｇ（０．７５ｍｍｏｌ）のエチル１−（４−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを添加する。次いで、反応混合物を８時間環流し、次いで、週末にわたって室温に放置する。次いで、１０ｍＬの冷水および５ｍＬの１Ｎ塩酸を、０℃に冷却したこの溶液に添加する。３０分間撹拌後、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加することによって、反応混合物のｐＨを８に調節する。次いで、この混合物を２０ｍＬの酢酸エチルで３回抽出する。合わせた有機相を、連続的に２０ｍＬの飽和水性炭酸水素ナトリウム溶液、２０ｍＬの水、次いで２０ｍＬの飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄する。硫酸ナトリウム上での乾燥、濾過および減圧下での有機濾液の濃縮後、得られた橙色固体を、シリカゲルのカラムでの連続的クロマトグラフィーによって精製する。次いで、単離された固体を、沸騰イソプロピルエーテルで洗浄し、次いで減圧下で乾燥する。０．２１７ｇの期待生成物を橙色固体の形態で単離する。
融点：２３６−２３８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．９（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｄ，２Ｈ）；８．４（ｍ，１Ｈ）；８．３（ｍ，２Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｄｄ，１Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；２．８（ｓ，３Ｈ）。
（化合物７）
Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
７．１ エチル１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
本化合物を、ステップ３．２に記載されたプロトコルに従って得られたエチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび３−ヨードピリジンで出発して、実施例６．１に記載された実験プロトコルに従って調製した。黄色固体が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．６５（ｍ，２Ｈ）；８．４（ｍ，１Ｈ）；８．２５（ｄｄ，１Ｈ）；７．９（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，１Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；４．２（ｑ，２Ｈ）；１．２（ｔ，３Ｈ）。
７．２ Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物７）
本化合物を、ステップ７．１に記載されたプロトコルに従って得られたエチル１−（３−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾールで出発して、実施例６．２に記載された実験プロトコルに従って調製した。黄色固体が得られる。
融点：２４６−２４８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．２（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｍ，１Ｈ）；８．３（ｍ，２Ｈ）；７．９（ｍ，２Ｈ）；７．７（ｍ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｄｄ，１Ｈ）；２．８（ｓ，３Ｈ）。
（化合物８）
Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
８．１ エチル１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート
本化合物を、ステップ３．２に記載されたプロトコルに従って得られたエチル１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび２−ヨードピリジンで出発して、実施例６．１に記載された実験プロトコルに従って調製した。ベージュ色の固体が得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：８．５５（ｍ，１Ｈ）；８．４（ｄｄ，１Ｈ）；８．２（ｄｄ，１Ｈ）；８．１（ｔｄ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．５（ｄｄｄ，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｄｄ，１Ｈ）；４．１５（ｑ，２Ｈ）；１．０５（ｓ，３Ｈ）。
８．２ Ｎ−（２−メチルベンゾチアゾール−５−イル）−１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物８）
本化合物を、ステップ８．１に記載されたプロトコルに従って得られたエチル１−（２−ピリジル）−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートおよび５−アミノ−２−メチルベンゾチアゾールで出発して、実施例６．２に記載された実験プロトコルに従って調製した。白色固体が得られる。
融点：１１２−１１４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．８（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｍ，２Ｈ）；８．２５（ｍ，２Ｈ）；８．０５（ｍ，１Ｈ）７．９５（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｄｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；２．８（ｓ，３Ｈ）。
下記の表１は、ピロロピリジン核が場合によって置換されたピロロ［２，３−ｂ］ピリジンである、本発明による一般式（Ｉ）のいくつかの化合物の化学構造および物理的性質を示している。
本表において：
「ｍ．ｐ．」の列は、摂氏温度（℃）での生成物の融点を記載している。
Figure 0005264772
本発明の化合物をインビトロおよびインビボでの薬理試験にかけ、この薬理試験は、
治療活性を有する物質としてのこれらの価値を実証した。
ラットＤＲＧへのカプサイシンにより誘発された電流の阻害の試験
−ラット後根神経節（ＤＲＧ）細胞の初代培養：
ＤＲＧのニューロンは、ＴＲＰＶ１受容体を天然に発現する。
新生児ラットＤＲＧの初代培養物を、１日齢ラットを用いて調製する。解剖後すぐに、神経節をトリプシン処理し、細胞を機械的な粉砕によって解離する。細胞を、１０％ウシ胎仔血清、２５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグルタミン、１００μｇ／ｍｌゲンタマイシンおよび５０ｎｇ／ｍｌのＮＧＦを含有するＥａｇｌｅ基礎培地中に再懸濁し、次いで、ラミニンを被覆したスライドガラス上に付着させ（１スライドあたり０．２５×１０６個の細胞）、次いで、これらのスライドガラスをＣｏｒｎｉｎｇ１２ウェルプレートに置く。細胞を、５％ＣＯ２および９５％空気を含有する加湿雰囲気において３７℃で温置する。シトシンβ−Ｄ−アラビノシド（１μＭ）を、培養後４８時間で添加して非ニューロン細胞の増殖を防ぐ。スライドを、培養の７−１０日後に、パッチクランプ試験用の実験チャンバー中に移す。
−電気生理学的解析：
細胞試料を収容している測定チャンバー（体積８００μｌ）を、Ｈｏｆｆｍａｎ光学系（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒａｓｔ、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ）を備えた倒立顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＩＭＴ２）のプラットフォームに置き、４００×の倍率で観測する。チャンバーは、８個の入口を受け入れ、ポリエチレンチューブ（開口５００μｍ）からなるその唯一の出口が試験中の細胞から３ｍｍ未満に置かれる溶液ディストリビューターを用いて連続的に重力によって注入（２．５ｍｌ／分）される。パッチクランプ技術の「全細胞」構成を使用した。ホウケイ酸ガラスピペット（抵抗５−１０Ｍオーム）を、３Ｄ圧電マイクロマニピュレーター（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ、ＰＣ１０００）を用いて細胞に運ぶ。全体の電流（膜電位は−６０ｍＶに設定）を、Ｐｃｌａｍｐ８ソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）を実行しているＰＣに接続したＡｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ ｃｉｔｙ、Ｃａｌｉｆｏｒｎｉａ）により記録する。電流プロットを紙に記録し、同時にデジタル化（サンプリング周波数１５から２５Ｈｚ）し、これをＰＣのハードドライブ上で取得する。
１μＭカプサイシン溶液の適用は、ＤＲＧ細胞（電圧は−７０ｍＶに設定）に侵入陽イオン電流を誘発する。受容体の脱感作を最小化するために、カプサイシンの２つの適用の間の１分の最低間隔を守る。制御期間（カプサイシン応答単独の安定化）の後、試験化合物を、４から５分の時間、所与の濃度（１０ｎＭまたは１ｎＭの濃度）で単独で適用し、この間、いくつかのカプサイシン＋化合物の試験を実施する（最大阻害を得るために）。結果は対照カプサイシン応答の阻害の百分率として表される。
カプサイシン応答（１μＭ）の阻害の百分率は、０．１から１０ｎＭの濃度で試験された本発明の大部分の活性化合物について２０％および１００％の間である（表２の実施例を参照されたい）。
Figure 0005264772
従って、本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１型の受容体の有効なインビトロ拮抗剤である。
従って、本発明の化合物は、薬剤の調製、特にＴＲＰＶ１受容体が関与する疾患の予防または治療用の薬剤の調製のために使用され得る。
従って、その態様のもう１つによれば、本発明の主題は、式（Ｉ）の化合物、または薬学的に許容される塩、または前記化合物の水和物もしくは溶媒和物を含む薬剤である。
これらの薬剤は、特に、痛みおよび炎症、慢性の痛み、神経障害性の痛み（外傷に関連した痛み、糖尿病性の痛み、代謝性の痛み、感染症に関連した痛みもしくは毒性の痛み、または抗癌剤もしくは医原性治療により誘発された痛み）、（骨）関節炎の痛み、リウマチ痛、線維筋痛、背痛、癌に関連した痛み、顔面神経痛、頭痛、片頭痛、歯痛、火傷、日焼け、動物咬傷または昆虫刺傷、ヘルペス後神経痛、筋肉痛、神経捕捉（中枢および／もしくは末梢）、脊柱および／もしくは脳損傷、虚血（脊柱および／もしくは脳の）、神経変性、出血性脳卒中（脊柱および／もしくは脳の）ならびに脳卒中後の痛みの予防および／または治療において、これらの治療用途を見いだしている。
本発明の化合物は、糖尿病などの代謝性障害の予防および／または治療にも使用され得る。
本発明の化合物は、膀胱の機能亢進、膀胱反射亢進、膀胱不安定、失禁、頻尿、尿失禁、膀胱炎、腎疝痛、骨盤過敏症および骨盤痛などの泌尿器障害の予防および／または治療用の薬剤の調製に使用され得る。
本発明の化合物は、婦人科の障害、例えば外陰部痛および卵管炎または月経困難に伴う痛みの予防および／または治療用の薬剤の調製に使用され得る。
これらの生成物は、胃・食道逆流障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、大腸炎、ＩＢＳ、クローン病、膵炎、食道炎および胆石疝痛などの胃腸障害の予防および／または治療用の薬剤の調製にも使用され得る。
同様に、本発明の生成物は、喘息、咳、ＣＯＰＤ、気管支収縮および炎症性障害などの呼吸器障害の予防および／または治療用にも使用され得る。これらの生成物は、乾癬、掻痒、（皮膚、眼または粘膜の）炎症、ヘルペスおよび帯状ヘルペスの予防および／または治療用にも使用され得る。
本発明の化合物は、うつ病の治療にも使用され得る。
本発明の化合物は、多発性硬化症などの中枢神経系疾患の治療にも使用され得る。
その態様のもう１つによれば、本発明は、活性成分として本発明による化合物を含む医薬組成物に関する。
これらの医薬組成物は、少なくとも１種の本発明による化合物または前記化合物の薬学的に許容される塩、水和物または溶媒和物の有効量、さらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含有する。
前記賦形剤は、薬剤形態および投与の所望の方式に従って、当業者に知られた通常の賦形剤から選択される。
経口、舌下、皮下、筋内、静脈内、局所、局部、気管内、鼻内、経皮または直腸投与用の本発明の医薬組成物において、上記の式（Ｉ）の活性成分、またはこの可能な塩、溶媒和物または水和物は、上記に記載された障害または疾患の予防または治療のために、標準の薬剤賦形剤との混合物としての単位投与形態でヒトおよび動物に投与され得る。
適切な投与の単位形態には、錠剤、軟質または硬質ゲルのカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液などの経口形態、舌下、口腔、気管内、眼内および鼻内投与形態、吸入による投与用の形態、局所、経皮、皮下、筋内または静脈内投与形態、直腸投与形態およびインプラントが含まれる。局所適用については、本発明による化合物は、クリーム、ゲル、ポマードまたはローションで使用され得る。
一例として、錠剤形態における本発明による化合物の投与の単位形態は、次の成分を含み得る。
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
ナトリウムクロスカラメロース ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
前記単位形態は、ガレヌス形態による、体重１ｋｇあたり０．００１から３０ｍｇの活性成分の連日投与を可能にするよう投与される。
より高い用量またはより低い用量が適切である特定の場合が存在することもあり、このような用量は、本発明の範囲から逸脱しない。通常の慣行に従って、各患者にとって適切な用量は、投与の方式、前記患者の体重および感受性に従って医師によって決定される。
本発明は、その態様のもう１つによれば、上記に示された疾患の治療方法にも関し、この方法は、本発明による化合物、またはこの薬学的に許容される塩、または水和物もしくは溶媒和物の有効量の患者への投与を含む。

Claims (15)

  1. 一般式（Ｉ）に相当する化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記一般式（Ｉ）に相当する化合物
    Figure 0005264772
     ［式中、
    ｎは、０、１、２または３に等しく；
    ピロロピリジン核は、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン基、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン基、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン基またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基であり；
    ピロロピリジン核は、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールおよびヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン基（前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）から選択される、同一であってよいまたは異なっていてよい１つまたは複数の置換基Ｘで、炭素位置４、５、６および／または７において場合によって置換されており；
    Ｙは、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ニトロ、ＮＲ１Ｒ２、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ１−Ｃ６−チオフルオロアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、ＳＯ２ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ３ＣＯＲ４、ＮＲ３ＳＯ２Ｒ５、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン基（前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）から選択される、１つまたは複数の基で場合によって置換されたヘテロアリールを表し；
    Ｒ１およびＲ２は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン基（前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）を表し；または
    Ｒ１およびＲ２は、これらに結合している窒素原子と一緒になってアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンまたはホモピペラジン基を形成し、この基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン基（前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）で場合によって置換されており；
    Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン基（前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）を表し；
    Ｒ５は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン基（前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）を表し；
    Ｗは、１、２、３または４位で窒素原子に結合している式：
    Figure 0005264772
     の縮合二環式基を表し；
    Ａは、Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から３個のヘテロ原子を含む５から７員の複素環を表し；
    Ａの炭素原子は、水素原子およびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、オキソまたはチオ基（前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）から選択される１つまたは複数の基で場合によって置換されており；
    Ａの窒素原子は、窒素がオキソ基で置換された炭素原子に隣接している場合にＲ６で場合によって置換されており、またはその他の場合にＲ７で場合によって置換されており；
    Ｒ６は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリールもしくはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン基（前記アリールまたは前記ヘテロアリールは、ハロゲンおよびＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロまたはシアノ基から選択される１つまたは複数の置換基で場合によって置換されている。）を表し；
    Ｒ７は、水素原子またはＣ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−（ＣＯ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｓ（Ｏ）２−またはアリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−またはアリール基を表し；
    複素環Ａの硫黄原子は、酸化形であってよく；
    複素環Ａの窒素原子は、酸化形であってよく；
    ピロロピリジンの４、５、６または７位における窒素原子は、酸化形であってよい。］。
  2. ｎが、０または１に等しいことを特徴とする、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式（Ｉ）の化合物。
  3. ピロロピリジン核が、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン基、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン基、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン基またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基（前記ピロロピリジン核は、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６−アルキルおよびＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択される、同一であってよいまたは異なっていてよい１つまたは複数の置換基Ｘで、炭素位置４、５、６および／または７において場合によって置換されている。）であることを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式（Ｉ）の化合物。
  4. ピロロピリジン核が、ピロロ［３，２−ｂ］ピリジン基、ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン基、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン基またはピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基（前記ピロロピリジン核は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義された置換基Ｘで、炭素位置５において場合によって置換されている。）であることを特徴とする、請求項１または２に記載の式（Ｉ）の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式（Ｉ）の化合物。
  5. ピロロピリジン核が、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択される、同一であってよいまたは異なっていてよい１つまたは複数の置換基Ｘで、炭素位置４、５、６および／または７において場合によって置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基であることを特徴とする、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式（Ｉ）の化合物。
  6. ピロロピリジン核が、ハロゲン原子およびＣ１−Ｃ６−フルオロアルキル基から選択される置換基Ｘで、炭素位置５において場合によって置換されているピロロ［２，３−ｂ］ピリジン基であることを特徴とする、請求項５に記載の式（Ｉ）の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｙが、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、フリル、チオフェニル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、イソキノリル、キノキサリニル、シンノリニル、キナゾリニル、フタラジニルおよびナフチリジニル基から選択される基を表し；この基は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義されたように場合によって置換されていることを特徴とする、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式（Ｉ）の化合物。
  8. Ｙが、ピリジルを表すことを特徴とする、請求項７に記載の式（Ｉ）の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式（Ｉ）の化合物。
  9. Ｗが、インドリニル、イソインドリニル、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ジヒドロベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ジヒドロベンゾオキサゾリニル、イソベンゾフリル、ジヒドロイソベンゾフリル、ベンズイミダゾリル、ジヒドロベンズイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾチアゾリル、ジヒドロイソベンゾチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、キノリル、ジヒドロキノリル、テトラヒドロキノリル、イソキノリル、ジヒドロイソキノリル、テトラヒドロイソキノリル、ベンゾオキサジニル、ジヒドロベンゾオキサジニル、ベンゾチアジニル、ジヒドロベンゾチアジニル、シンノリニル、キナゾリニル、ジヒドロキナゾリニル、テトラヒドロキナゾリニル、キノキサリニル、ジヒドロキノキサリニル、テトラヒドロキノキサリニル、フタラジニル、ジヒドロフタラジニル、テトラヒドロフタラジニル、テトラヒドロベンズ［ｂ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｃ］アゼピニル、テトラヒドロベンズ［ｄ］アゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピニル、テトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］オキサゼピニルおよびテトラヒドロベンゾ［ｂ］［１，４］チアゼピニル基から選択され；これらの基は、請求項１に記載の一般式（Ｉ）で定義されたように場合によって置換されていてよいことを特徴とする、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式（Ｉ）の化合物。
  10. Ｗが、ベンズイミダゾリルまたはベンゾチアゾリル基を表し、Ｗの炭素原子は、１つまたは複数のＣ１−Ｃ６−アルキル基で場合によって置換されており；Ｗの窒素原子は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル基で場合によって置換されていることを特徴とする、請求項９に記載の式（Ｉ）の化合物、または塩基若しくは酸付加塩の形態のまたは水和物若しくは溶媒和物の形態の前記式（Ｉ）の化合物。
  11. 一般式（ＩＶ）の化合物
    Figure 0005264772
     ［式中、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｂは、Ｃ１−Ｃ４−アルコキシ基を表す。］が、一般式（Ｖ）の化合物
    Figure 0005264772
     ［式中、Ｗは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義されたとおりである。］のアミドと溶媒の還流点において反応させられ、一般式（Ｖ）の化合物のアミドが、一般式（Ｖ）の化合物にトリメチルアルミニウムを事前に作用させることにより調製されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  12. 一般式（ＩＶ）の化合物
    Figure 0005264772
     ［式中、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｂは、ヒドロキシル基を表す。］が、溶媒の還流点における塩化チオニルの作用によって酸塩化物に変換され、
    次いで、塩基の存在下で、得られた一般式（ＩＶ）の化合物［式中、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｂは、塩素原子を表す。］が、一般式（Ｖ）
    Figure 0005264772
     ［式中、Ｗは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義されたとおりである。］の化合物と反応させられ、またはカップリング反応が、溶媒中においてカップリング剤および塩基の存在下で一般式（ＩＶ）の化合物［式中、ｎ、ＸおよびＹは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義されたとおりであり、Ｂは、ヒドロキシル基を表す。］と一般式（Ｖ）の化合物［式中、Ｗは、請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義されたとおりである。］の間で実施されることを特徴とする、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法。
  13. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または式（Ｉ）の化合物の薬学的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
  14. 請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の薬学的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物およびさらに少なくとも１種の薬学的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  15. 痛み、炎症、代謝障害、泌尿器障害、婦人科の障害、胃腸障害、呼吸器障害、乾癬、掻痒、（皮膚、眼または粘膜の）炎症、ヘルペス、帯状ヘルペス、多発性硬化症およびうつ病の予防または治療用の薬剤の調製のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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