JP5490723B2 - Ｎ−アザ二環式カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 - Google Patents

Ｎ−アザ二環式カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 Download PDF

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Description

文書ＷＯ２００６／０２４７７６、ＷＯ２００６／０７２７３６、ＷＯ２００７／０１０１４４およびＷＯ２００７／０１０１３８は、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）型の受容体に対するイン・ビトロおよびイン・ビボアンタゴニストまたはアゴニスト活性を有する、二環式カルボキサミド誘導体を記載する。
国際公開第２００６／０２４７７６号 国際公開第２００６／０７２７３６号 国際公開第２００７／０１０１４４号 国際公開第２００７／０１０１３８号
機能的活性、代謝プロフィールおよび／または安全プロフィールの点で改善されている、ＴＲＰＶ１型の受容体に対する新規リガンドを見出す必要性が依然として存在する。
本発明は、ＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）型の受容体に対するイン・ビトロおよびイン・ビボアンタゴニストまたはアゴニスト活性を有するアザ二環式カルボキサミド誘導体を提供することによってこの要求を満たす。
本発明の第１の主題は以下の一般式（Ｉ）に相当する化合物に関する。
本発明の別の主題は一般式（Ｉ）の化合物を調製するための方法に関する。
本発明の別の主題は、特には医薬または医薬組成物における、一般式（Ｉ）の化合物の使用に関する。
本発明の化合物は一般式（Ｉ）に相当する：
Figure 0005490723
 （式中：
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ１を表し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つが窒素原子を表すとき、他のものが基Ｃ−Ｒ１に相当することは理解され；
Ｗは酸素またはイオウ原子を表し；
ｎは０、１、２または３に等しく；
Ｙは、ハロゲン原子および基Ｃ１―Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６―フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１―Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１―Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓｉ−（Ｃ１―Ｃ６−アルキル）３、−ＳＦ５、アリール−Ｃ１―Ｃ５−アルキレンまたはアリール、ヘテロアリール−Ｃ１―Ｃ５−アルキレンまたはヘテロアリールから選択される１以上の基で場合によっては置換される、アリールまたはヘテロアリールを表し；基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３―アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシおよびＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ６―アルキレン−Ｏ−はおそらくはヒドロキシル、Ｃ１―Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ３Ｒ４基で置換され；アリールおよびヘテロアリール基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、１以上の置換基Ｒ８で場合によっては置換され；
Ａは式：
Figure 0005490723
 の二環式ヘテロアリールを表し、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、炭素原子、窒素原子または基Ｃ−Ｒ２ａを表し；
Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ２ｂを表し；
Ｚ８は炭素原子を表し；
最大で、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７のうちの３つが窒素原子を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つが、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し；
Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３―Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１―Ｃ３−アルキレンチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンチオ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６―アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３―アルキレン−Ｃ３―Ｃ７―シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３−Ｓｉ−、−ＳＦ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオから選択され；ヘテロアリールまたはアリール基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、１以上の置換基Ｒ８で場合によっては置換され；
Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｏ−、ヒドロキシル、チオールもしくはＣ１―Ｃ６−フルオロアルコキシを表し；
Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１―Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１―Ｃ６―アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキルオキシ−Ｃ１―Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６―アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６―フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６―アルキル、シアノ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルもしくはチエニルを表し；基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３―Ｃ７―シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンおよびＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンはおそらくはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６―アルコキシまたはＮＲ３Ｒ４基で置換され；
Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレンもしくはアリールを表すか、またはＲ３およびＲ４は、これらを担持する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンもしくはホモピペラジン基を一緒に形成し；基ＮＲ３Ｒ４は、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル、Ｃ３―Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１―Ｃ６−アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６―アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３―Ｃ７―シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはヘテロアリールオキシで場合によっては置換され；
Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリールを表し；アリール基は、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１―Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロもしくはシアノから選択される１以上の置換基で場合によっては置換され；
またはＲ５およびＲ６は、これらを担持する窒素原子およびＣ（Ｏ）基を含む、４から７員ラクタムを一緒に形成し；
Ｒ７は基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリールを表し；アリール基はハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６―アルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロもしくはシアノから選択される１以上の置換基で場合によっては置換され；
またはＲ５およびＲ７は、これらを担持する窒素原子およびＳ（Ｏ）２基を含む、４から７員スルタムを一緒に形成し；
Ｒ８はハロゲン原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６―フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し；基Ｃ１―Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキルオキシおよびＣ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ３−アルキレンオキシはおそらくは基ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ３Ｒ４で置換される。）
一般式（Ｉ）の化合物において：
イオウ原子（１以上）は酸化形態（Ｓ（Ｏ）またはＳ（Ｏ）２）であってもよく；
窒素原子（１以上）は、場合によっては、酸化形態（Ｎ−オキシド）であってもよい。
式（Ｉ）の化合物は１以上の非対称炭素原子を含むことができる。従って、これらは鏡像異性体またはジアステレオ異性体の形態で存在することができる。これらの鏡像異性体およびジアステレオ異性体並びに、その上、ラセミ混合物を含むこれらの混合物は本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は塩基または酸付加塩の形態で存在することができる。このような酸付加塩は本発明の一部を形成する。
これらの溶媒は医薬的に許容される酸で調製することができるが、例えば式（Ｉ）の化合物の精製または単離に有用である、他の酸の塩も本発明の一部を形成する。
式（Ｉ）の化合物は水和物または溶媒和物の形態で、即ち、１以上の水分子または溶媒との会合または組み合わせの形態で存在することもできる。このような水和物および溶媒和物も本発明の一部を形成する。
本発明の脈絡において、以下の定義が適用される：
ハロゲン原子：フッ素、塩素、臭素またはヨウ素；
Ｃｔ−Ｃｚ：ｔおよびｚが１から７の値を取る、ｔからｚの炭素原子をおそらくは含む炭素系の鎖；例えば、Ｃ１−Ｃ３は１から３個の炭素原子をおそらくは含む炭素系の鎖；
アルキル：直鎖または分岐鎖飽和脂肪族基。挙げることができる例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等が含まれる；
アルキレン：直鎖または分岐鎖飽和二価アルキル基、例えば、基Ｃ１―３−アルキレンは１から３個の炭素原子の直鎖または分岐鎖二価炭素系鎖、より具体的には、メチレン、エチレン、１−メチルエチレンまたはプロピレン；
シクロアルキル；飽和または部分的に不飽和の環状アルキル基。挙げることができる例には、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる；
シクロアルキルオキシ：シクロアルキル基が前に定義される通りである、ラジカル−Ｏ−シクロアルキル；
フルオロアルキル：１以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基；
アルコキシ：アルキル基が前に定義される通りである、ラジカル−Ｏ−アルキル；
フルオロアルコキシ：１以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシ基；
チオアルキルまたはアルキルチオ：アルキル基が前に定義される通りである、ラジカル−Ｓ−アルキル；
アリール：６から１０個の炭素原子を含む単環式または二環式芳香族基。挙げることができるアリール基の例にはフェニルおよびナフチル基が含まれる；
ヘテロアリール：Ｏ、ＳおよびＮから選択される１から５個のヘテロ原子を含む、５から１２員単環式または二環式芳香族基。
挙げることができる単環式へテロアリールの例には、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、フリル、チオフェニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニルおよびトリアジニルが含まれる。
挙げることができる二環式ヘテロアリールの例には、インドリル、イソインドリル、ベンゾフリル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾイミダゾリル、インダゾリル、ベンゾチアゾリル、イソベンゾフリル、イソベンゾチアゾリル、ピロロ［２，３−ｃ］ピリジル、ピロロ［２，３−ｂ］ピリジル、ピロロ［３．２−ｂ］ピリジル、ピロロ［３．２−ｃ］ピリジル、ピロロ［１，２−ａ］ピリジル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ピロロ［１，２−ａ］イミダゾリル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリジル、イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［１，２−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，５−ｃ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，５−ａ］ピラジニル、イミダゾ［１，５−ｂ］ピリダジニル、イミダゾ［４，５−ｂ］ピラジニル、イミダゾ［４．５−ｂ］ピリジル、イミダゾ［４．５−ｃ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］ピラジニル、ピラゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、インドリジニル、ピロロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、ピロロ［１，２−ｃ］ピリミジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピラジニル、ピロロ［１，２−ａ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［４．３−ａ］ピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［２，３−ａ］ピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル、［１．２．３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、トリアゾロ［１，２−ａ］ピリミジニル、トリアゾロ［１，２−ｃ］ピリミジニル、トリアゾロ［１，２−ａ］ピラジニル、トリアゾロ［１，２−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，２−ａ］ピラジニル、［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、［１．２．３］トリアゾロ［１，５−ｂ］ピリダジニル、［１．２．３］トリアゾロ［１，５−ｃ］ピリミジニル、［１．２．３］トリアゾロ［１，２−ａ］ピラジニル、［１．２．３］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリミジニル、イミダゾ［１，２−ｄ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［２．１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，２−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，２−ａ］［１．３．５］トリアジニル、イミダゾ［２．１−ｃ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［５．１−ｃ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ａ］［１．３．５］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［５．１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジニル、イミダゾ［１，５−ｃ］［１．２．３］トリアジニル、ピラゾロ［５．１−ｃ］［１，２，４］トリアジニル、ピラゾロ［１，５−ａ］［１．３．５］トリアジニル、ピラゾロ［１，５−ｂ］［１，２，４］トリアジニル、ピラゾロ［５．１−ｆ］［１，２，４］トリアジニル、ピラゾロ［１，５−ｄ］［１，２，４］トリアジニルおよびピラゾロ［１，５−ｃ］［１．２．３］トリアジニル基が含まれる。
「オキソ」は「＝Ｏ」を意味する；
「チオ」は「＝Ｓ」を意味する。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１下位群は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；
Ｒ１は一般式（Ｉ）において定義される通りである、
化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第２下位群は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ１を表し；
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つは窒素原子を表し、他のものは基Ｃ−Ｒ１に相当することは理解され；
Ｒ１は一般式（Ｉ）において定義される通りである、
化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第３下位群は、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が基Ｃ−Ｒ１を表し；Ｘ４が窒素原子を表し；
Ｒ１は一般式（Ｉ）において定義される通りである、
化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第４下位群は、
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子および基Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、より具体的には、トリフルオロメチル基から選択される、
化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第５下位群はｎが１に等しい化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、第６下位群Ｙは、１個以上のハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子で場合によっては置換される、アリール、より具体的には、フェニルを表す。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第７下位群はＷが酸素原子を表す化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第８下位群は、
Ａが下記式の二環式ヘテロアリール：
Figure 0005490723
 （式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、炭素原子または窒素原子を表し；
Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ２ｂを表し；
Ｚ８は炭素原子を表し；
最大でＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７のうちの２つが窒素原子を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つが、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し；
Ｒ２ｂは一般式（Ｉ）において定義される通りである。）
を表す化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第９下位群は、
Ａが下記式の二環式ヘテロアリール：
Figure 0005490723
 （式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、炭素原子または窒素原子を表し；
Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ２ｂを表し；
Ｚ８は炭素原子を表し；
最大でＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７のうちの２つが窒素原子を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つが、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し；
Ｒ２ｂは水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１―Ｃ６―アルキル、フェニルもしくはチエニルを表し；基Ｃ１−Ｃ６−アルキルはおそらくはヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６―アルコキシ基で置換される。）
を表す化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１０下位群は、
Ａが下記式の二環式ヘテロアリール：
Figure 0005490723
 （式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、炭素原子または窒素原子を表し；
Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ２ｂを表し；
Ｚ８は炭素原子を表し；
最大でＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７のうちの２つは窒素原子を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つは、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し；
Ｒ２ｂは水素原子またはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、フェニルまたはチエニル基を表し；メチル基はおそらくはヒドロキシルまたはメトキシ基で置換される。）
を表す化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１１下位群は、
Ａが基
Figure 0005490723
 を表し、
Ｒ２ｂは一般式（Ｉ）において定義される通りである、
化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１２下位群は、
Ａが基
Figure 0005490723
 を表し、
Ｒ２ｂは水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニルまたはチエニルを表し；基Ｃ１−Ｃ６−アルキルはおそらくはヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６―アルコキシ基で置換される、
化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１３下位群は、
Ａが基
Figure 0005490723
 を表し、
Ｒ２ｂは水素原子またはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−エチル、フェニルまたはチエニル基を表し；メチル基はおそらくはヒドロキシルまたはメトキシ基で置換される、
化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１４下位群は、
Ａが基
Figure 0005490723
 を表し、
Ｒ２ｂは一般式（Ｉ）において定義される通りである、
化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１５下位群は、
Ａが基
Figure 0005490723
 を表し、
Ｒ２ｂは水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニルまたはチエニルを表し；基Ｃ１―Ｃ６−アルキルはおそらくはヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換される、
化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１６下位群は、
Ａが基
Figure 0005490723
 を表し、
Ｒ２ｂは水素原子またはメチル、エチル、ｔｅｒｔ−ブチル、フェニルもしくはチエニル基を表し；メチル基はおそらくはヒドロキシルまたはメトキシ基で置換される、
化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１７下位群は、上述のＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、Ｙ、ＷおよびＡの定義が組み合わされる化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、化合物の第１８下位群は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；または、
Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が基Ｃ−Ｒ１を表し；Ｘ４が窒素原子を表し；
Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子および基Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、より具体的には、トリフルオロメチル基から選択され；
ｎが１に等しく；
Ｙが、１以上のハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子で場合によっては置換される、アリール、より具体的には、フェニルを表し；
Ｗが酸素原子を表し；
Ａが式：
Figure 0005490723
 の二環式ヘテロアリールを表し、式中、
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、炭素原子または窒素原子を表し；
Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ２ｂを表し；
Ｚ８は炭素原子を表し；
最大でＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７のうちの２つは窒素原子を表し；
Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つは、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し；
Ｒ２ｂは水素原子または基Ｃ１−Ｃ６―アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１―Ｃ６−アルキル、フェニルまたはチエニルを表し；基Ｃ１−Ｃ６−アルキルはおそらくはヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で置換される、
化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、以下の化合物を特に挙げることができる：
１・Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２・Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
３・Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
４・Ｎ−（３−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
５・Ｎ−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
６・Ｎ−［２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
７・Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
８・Ｎ−（２−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
９・Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１０・Ｎ−（２−メチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１１・Ｎ−［２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１２・Ｎ−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１３・Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１４・Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１５・Ｎ−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
１６・Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
１７・Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
１８・Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
１９・Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２０・Ｎ−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２１・Ｎ−［２−（エチルオキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２２・Ｎ−［（２−（エチルオキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２３・Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
２４・Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
本発明の主題である一般式（Ｉ）の化合物のうち、サブファミリーのうちの１つは：
Ｒ２ｂが水素原子、ハロゲン原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１―Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１―Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１―Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１―Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１―Ｃ３―アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、シアノ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキルまたは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し；基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６―アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６―アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ−Ｃ１―Ｃ３−アルキレンおよびＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３―アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンは、おそらくは、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ３Ｒ４基で置換され；
Ｒ３およびＲ４は一般式（Ｉ）において定義される通りである、
一般式（Ｉ’）の化合物によって表される。
本発明の主題である一般式（Ｉ’）の化合物のうち、化合物の第１下位群は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；並びにＲ１が水素原子、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子および基Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、より具体的には、トリフルオロメチル基から選択される化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ’）の化合物のうち、化合物の第２下位群は、ｎが１に等しく、およびＹが、１個以上のハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子で場合によっては置換される、アリール、より具体的には、フェニルを表す化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ’）の化合物のうち、化合物の第３下位群は、Ｗが酸素原子を表す化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ’）の化合物のうち、化合物の第４下位群は、Ａが基
Figure 0005490723
 を表し、この基は上記一般式（Ｉ）において定義されるように場合によっては置換される化合物によって構成される。
本発明の主題である一般式（Ｉ’）の化合物のうち、化合物の第５下位群は、
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；並びにＲ１は水素原子、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子および基Ｃ１―Ｃ６−フルオロアルキル、より具体的には、トリフルオロメチル基から選択され；
ｎが１に等しく；
Ｙが、１個以上のハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子で場合によっては置換される、アリール、より具体的には、フェニルを表し；
Ｗが酸素原子を表し；
Ａが基
Figure 0005490723
 を表し、この基は上記一般式（Ｉ）において定義されるように場合によっては置換される、
化合物によって構成される。
以下の文章において、「脱離基」という用語は、不均等結合の破壊により、電子対を失って、分子から容易に開裂させることができる基を意味する。従って、この基は、例えば、置換反応の最中に他の基によって容易に置換することができる。このような脱離基は、例えば、ハロゲンまたは、メタンスルホネート、ベンゼンスルホネート、ｐ−トルエンスルフェート、トリフルオロメタンスルホネート、アセテート等のような、活性化ヒドロキシル基である。脱離基の例およびそれらを調製するための参考文献は、「Ａｄｖａｎｃｅｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ」，Ｊ．Ｍａｒｃｈ，５ｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ，２００１に示される。
以下の文章において、「保護基」という用語は、反応の最中に分子の一部を一時的に不活性化する目的で化学構造に一時的に組み込むことができ、次の合成工程において容易に除去することができる基を意味する。保護基の例およびそれらの特性に関する参考文献は、Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｚ，３ｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ Ｉｎｔｅｒｓｃｉｅｎｃｅ １９９９に示される。
本発明によると、一般式（Ｉ）の化合物は、下記一般スキーム１および２によって示される方法に従って調製することができる：
Figure 0005490723
 スキーム１によると、ＢがＮＨ２基を表し、並びにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ＹおよびＷが上記一般式（Ｉ）において定義される通りである一般式（ＩＩ）の化合物を、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８が上記一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＤが、臭素もしくはヨウ素原子またはトリフルオロメタンスルホネート基のような、上で定義される脱離基である一般式（ＩＩＩ）の化合物と、
例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３（３１），７７２７に記載されるものに類似する方法に従い、または文献に記載されるか、もしくは当業者に公知の方法に従い、触媒量の銅塩の存在下、ジアミンのような銅配位子の触媒量の存在下、全体として炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジオキサンのような溶媒中で；
例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４（２１），６０４３に記載されるものに類似する方法に従い、または文献に記載されるか、もしくは当業者に公知の方法に従い、二酢酸パラジウムのようなパラジウム誘導体の触媒量の存在下、ジホスフィンのようなパラジウム配位子の触媒量の存在下、全体として炭酸セシウムのような塩基の存在下、ジオキサンのような溶媒中、還流温度で、
反応させることによって化合物（Ｉ）を得ることができる。
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｂがヒドロキシル基を表し、並びにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ＹおよびＷが上記一般式（Ｉ）において定義される通りである一般式（ＩＩ）の化合物を、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８が上記一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＤがＮＨ２基を表す一般式（ＩＩＩ）の化合物と、ジエチルシアノホスホネートまたはＮ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミドのようなカップリング剤の存在下、場合によってはトリエチルアミンのような塩基の存在下、ジメチルホルムアミドのような溶媒中で反応させることによって得ることもできる。
一般式（Ｉ）の化合物は、Ｂが塩素原子であり、並びにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ＹおよびＷが上記一般式（Ｉ）において定義される通りである一般式（ＩＩ）の化合物を、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８が上記一般式（Ｉ）において定義される通りであり、およびＤがＮＨ２基を表す一般式（ＩＩＩ）の化合物と、ジクロロエタン、トルエンまたはテトラヒドロフランのような溶媒中で反応させることによっても得ることができる。
Ｂが基Ｃ１―Ｃ６−アルコキシルを表す一般式（ＩＩ）の化合物は、エタノールのような溶媒中で、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムのような塩基の作用により、Ｂがヒドロキシル基を表す一般式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。その後、Ｂがヒドロキシル基を表す一般式（ＩＩ）の化合物は、ジクロロメタンのような溶媒中で、塩化チオニルのような塩素化剤の作用により、Ｂが塩素原子を表す一般式（ＩＩ）の化合物に変換することができる。
または、スキーム２によると、Ｗが酸素原子を表し、Ａが基：
Figure 0005490723
 を表す一般式（Ｉ）の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎおよびＹが上記一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＰＧが水素原子を表す一般式（Ｖ）の化合物を、Ｘが、臭素または塩素原子のような、上で定義される脱離基を表し、およびＲ２ｂが上記一般式（Ｉ）において定義される通りである一般式（ＩＶ）の化合物と、例えば、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６５，３０（７），２４０３およびＯｒｇａｎｏｍｅｔａｌｌｉｃｓ ２００８，２７（８），１９３６に記載されるものに類似する方法に従い、または文献に記載されるか、もしくは当業者に公知の方法に従い、反応させることによって得ることができる。
Figure 0005490723
 ＰＧが水素原子を表す一般式（Ｖ）の化合物は、ＰＧがアセチル基のような保護基を表す一般式（Ｖ）の化合物から、文献に記載されるか、または当業者に公知の脱保護法に従って得ることができる。
ＰＧがアセチル基のような保護基を表す一般式（Ｖ）の化合物は、ＢがＮＨ２基を表し、並びにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎおよびＹが上記一般式（Ｉ）において定義される通りである一般式（ＩＩ）の化合物を、ＰＧがアセチル基のような保護基を表し、およびＤが、臭素原子またはトリフルオロメタンスルホネート基のような、上で定義される脱離基を表す一般式（ＶＩ）の化合物と、例えば、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００１，１２３（３１），７７２７に記載されるものに類似する方法に従い、または文献に記載されるか、もしくは当業者に公知の方法に従い、触媒量の銅塩の存在下、ジアミンのような銅配位子の触媒量の存在下、全体として炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジオキサンのような溶媒中で反応させることによって得ることができる。
一般式（Ｖ）の化合物は、Ｂがヒドロキシル基を表し、並びにＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎおよびＹが上記一般式（Ｉ）において定義される通りである一般式（ＩＩ）の化合物を、ＰＧがアセチル基のような保護基を表し、およびＤがアミノ基を表す一般式（ＶＩ）の化合物と、当業者に公知のあらゆるカップリング法に従って反応させることによっても得ることができる。
この態様の別のものによると、本発明の主題は式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）および（ＩＩＩｆ）の化合物でもある。これらの化合物は式（Ｉ）の化合物を調製するための合成中間体として有用である。
Figure 0005490723
 式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）および（ＩＩＩｆ）の化合物は、例えば、実施例１、８および１４に記載される方法に従って調製することができる。
スキーム１および２において、一般式（ＩＩ）、（ＩＩＩ）、（ＩＶ）および（ＶＩ）の化合物、他の試薬は、それらの調製が記述されないとき、商業的に入手可能であるか、文献に記載されるか、または文献（例えば、ＵＳ６７３７４３５；ＵＳ６６７３７９７；ＷＯ２００６／１０１４５５；Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９８５，２，１８６；Ｊ．Ｇ．Ｌｏｍｂａｒｄｉｎｏ Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９６５，３０（７），２４０３；Ｔ．Ｍ．Ｗｉｌｌｉａｍｓ Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９３，３６（９），１２９１；Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００８，５１（１９），６０４４；ＪＰ２００１−１５１７７１Ａ２；ＷＯ２００６／０２４７７６；ＷＯ２００６／０７２７３６；ＷＯ２００７／０１０１４４；ＷＯ２００７／０１０１３８）に記載される方法と同様に調製される。
Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つがアルキル基で置換される炭素原子に相当する一般式（Ｉ）の化合物は、塩素のようなハロゲン原子で置換される一般式（Ｉ）の対応化合物に対して、例えば、ハロゲン化アルキルマグネシウムまたはハロゲン化アルキル亜鉛の存在下で、例えば、文献（Ａ．Ｆｕｒｓｔｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．２００２，１２４（４６），１３８５６；Ｇ．Ｑｕｅｇｕｉｎｅｒ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９８，６３（９），２８９２）に記載されるか、または当業者に公知の方法に従って行われる、パラジウムまたは鉄のような金属で触媒されるカップリング反応によって得ることができる。
１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つがシアノ、アリールもしくはヘテロアリール基で置換される炭素原子に相当する一般式（Ｉ）の化合物は、例えば臭素原子で置換される、一般式（Ｉ）の対応化合物に対して、シアン化トリメチルシリル、アリールボロン酸もしくはヘテロアリールボロン酸の存在下で行われる、パラジウムのような金属で触媒されるカップリング反応によって、または文献に記載されるか、もしくは当業者に公知のあらゆる他の方法によって得ることができる。
基Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４で置換される一般式（Ｉ）の化合物は、シアノ基で置換される一般式（Ｉ）の対応化合物から、文献に記載されるか、または当業者に公知の方法に従って得ることができる。
基−Ｓ（Ｏ）−アルキルまたは−Ｓ（Ｏ）２−アルキルで置換される一般式（Ｉ）の化合物は、文献に記載されるか、または当業者に公知の方法による、基チオアルキルで置換される一般式（Ｉ）の対応化合物の酸化によって得ることができる。
基ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５ＣＯＲ６もしくはＮＲ５ＳＯ２Ｒ７で置換される一般式（Ｉ）の化合物は、文献に記載されるか、または当業者に公知の方法に従い、例えば、還元とそれに続くアシル化またはスルホニル化により、ニトロ基で置換される一般式（Ｉ）の対応化合物から得ることができる。
Ｗがイオウ原子を表す一般式（Ｉ）の化合物は、例えば、Ｗが酸素原子を表す一般式（Ｉ）の対応化合物をＬａｗｅｓｓｏｎ試薬のような試薬と反応させることによって得ることができる。
Ｒ２ｂがヒドロキシアルキル基に相当する一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２ｂが、例えば、アセトキシアルキルもしくはピバロイルオキシアルキル基に相当する一般式（Ｉ）の化合物から、水酸化ナトリウム水溶液のような塩基との反応、またはメタノールもしくはエタノールのようなアルコール性溶媒中でのリチウムもしくはナトリウムのような塩の、メトキシドのような、アルコキシドとの反応のような、当業者に公知の化学法に従って得ることができる。
Ｒ２ｂがヒドロキシメチル基に相当する一般式（Ｉ）の化合物は、Ｒ２ｂが、例えば、エチルカルボキシレート基に相当する一般式（Ｉ）の化合物から、テトラヒドロフランのような溶媒中で水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤と反応させることによって得ることもできる。
１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つが基ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５ＣＯＲ６またはＮＲ５ＳＯ２Ｒ７で置換される炭素原子に相当し、およびＢが基Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３―Ｃ７―シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ３−アルキレンオキシまたはアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシを表す一般式（ＩＩ）の化合物は、例えば臭素原子で置換される、一般式（ＩＩ）の対応化合物から、文献に記載されるか、または当業者に公知の方法に従う、塩基、ホスフィンおよびパラジウム系触媒の存在下での、それぞれ、アミン、アミドまたはスルホンアミドとのカップリング反応によって得ることができる。
１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つが基ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４で置換される炭素原子に相当し、およびＢが基Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシもしくはアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシを表す一般式（ＩＩ）の化合物は、Ｐｈａｒｍａｚｉｅ １９９０，４５，３４６に記載されるものに類似する方法によって、または文献に記載されるか、もしくは当業者に公知の方法に従って得ることができる。
以下の例は本発明による特定の化合物の調製を説明する。これらの例は限定するものではなく、単に本発明を説明する役割を果たす。説明される化合物の数字は表１におけるものを指す。微量元素分析、ＬＣ−ＭＳ分析（質量分析に連結された液体クロマトグラフィー）およびＩＲまたはＮＭＲスペクトルが得られた化合物の構造を裏付ける。
（化合物１）
Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１．１ ５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸
水５０ｍＬ中の水酸化ナトリウムペレット１．１５ｇ（２８．９２ｍｍｏｌ）から調製した水酸化ナトリウム水溶液を、エタノール２４１ｍＬ中のエチル５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキシレート（ＷＯ ２００６／０２４７７６）７．６ｇ（２４．１０ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。この混合物を２時間加熱した後、減圧下で濃縮する。生じる固体を水２００ｍＬに溶解する。この溶液をエチルエーテル１００ｍＬで２回洗浄し、濃塩酸少量を連続的に添加することによって酸性化した後、酢酸エチル２００ｍＬで抽出する。最後に有機相を水１００ｍＬで２回、飽和塩化ナトリウム溶液５０ｍＬで１回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で濃縮する。減圧下、５０℃で乾燥させた後、期待される生成物６．４ｇが固体の形態で得られ、それをさらに精製することなしに合成の残りにおいて用いる。
１．２ ５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２０℃で撹拌されている、乾燥トルエン８０ｍＬ中の工程１．１において調製された５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）の懸濁液に塩化チオニル５．０８ｍＬ（６９．６２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を撹拌しながら２時間還流した後、減圧下で濃縮する。生じる生成物をジクロロメタン１０ｍＬに溶解し、この溶液を３０％アンモニア水９．１２ｍＬ（６９．６２ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により注ぐ。この反応混合物を２０℃で１４時間撹拌する。この時間の後、濾過によって固体を集め、ジイソプロピルエーテル５０ｍＬ中で摩砕する。濾別して減圧下で乾燥させた後、期待される生成物０．５８ｇが収集される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：８．１１（ブロードピーク，１Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｓ，１Ｈ）；７．０９（ｍ，２Ｈ）；６．８９（ｍ，２Ｈ）；５．９１（ｓ，２Ｈ）。
１．３ ７−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（化合物ＩＩＩａ）
３−ブロモブタン−２−オン３ｍＬ（１９．８６ｍｍｏｌ）を、２０℃で撹拌される、エタノール５０ｍＬ中の２−アミノ−４−ブロモピリジン１．５ｇ（８．６７ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム１．４５ｇ（１７．３４ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。この混合物を還流温度で１２時間撹拌した後、減圧下で濃縮する。得られた混合物を水２０ｍＬに溶解する。炭酸カリウムを連続的に添加することによってこの溶液のｐＨを塩基性化する。濾過によって沈殿を集め、水で洗浄した後、減圧下で乾燥させる。このようにして期待される生成物０．７９ｇが単離され、それをさらに精製することなしに合成の残りにおいて用いる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．７１（ｓ，１Ｈ）；７．０１（ｄ，１Ｈ）；２．３９（ｓ，３Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）。
１．４ Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１）
ヨウ化銅０．０１３４ｇ（０．０７ｍｍｏｌ）、工程１．２において得られた５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．２ｇ（０．７ｍｍｏｌ）、工程１．３において得られた７−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン１３２ｍｇ（０．５６ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１９３ｍｇ（１．４ｍｍｏｌ）およびジオキサン５ｍＬを、不活性雰囲気下、２０℃で、圧力管内で一緒に混合する。この懸濁液を数分間脱気した後、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン０．０１ｍＬ（０．０８ｍｍｏｌ）を添加して管を密閉する。この反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌する。この時間の後、冷却した懸濁液を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出しながら、シリカのパッドを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。得られる生成物をイソプロパノール９０ｍＬおよびイソプロピルエーテル１０ｍＬの混合液中で摩砕する。濾過によって固体を集め、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして期待される生成物２７ｍｇが得られる。
ｍ．ｐ．：２５１−２５３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．８２（ｓ，１Ｈ）；８．４１（ブロードピーク，１Ｈ）；８．１９（ブロードピーク，１Ｈ）；７．６２（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．５８（ｄｘｄ，１Ｈ）；７．５１（ｓ，１Ｈ）；７．４５（ｄ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．１９（ｔｘｄ，１Ｈ）；７．４（ｔｘｄ，１Ｈ）；６．５（ｍ，２Ｈ）；５．８９（ｓ，２Ｈ）；２．５（ｓ，６Ｈ）。
（化合物２）
Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２．１ ６−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン
３−ブロモブタン−２−オン１３．５３ｍＬ（１３０．０６ｍｍｏｌ）を、２０℃で撹拌されている、エタノール１００ｍＬ中の２−アミノ−５−ブロモピリジン５ｇ（２８．９０ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム４．８５ｇ（５７．８０ｍｍｏｌ）の混合物に添加する。この混合物を１２時間還流した後、減圧下で濃縮する。得られた混合物を水１００ｍＬに溶解する。炭酸カリウムを連続的に添加することによってこの溶液のｐＨを塩基性化する。その後、混合物を酢酸エチル３×５０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。油が得られ、それを、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物１．１ｇが単離される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：８．５（ｓ，１Ｈ）；７．４（ｄ，１Ｈ）；７．２５（ｄ，１Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；２．３１（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：２２５（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．５２分）。
２．２ Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２）
ヨウ化銅０．０５４ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、工程１．２において得られる５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．８ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）、工程２．１において得られる６−ブロモ−２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン０．５ｇ（２．２４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．７７ｇ（５．５９ｍｍｏｌ）およびジオキサン２５ｍＬを、不活性雰囲気下、２０℃で、圧力管内で一緒に混合する。この懸濁液を数分間脱気した後、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン０．０４ｍＬ（０．３１ｍｍｏｌ）を添加して管を密閉する。この反応混合物を１１０℃で２０時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬで希釈する。水相を酢酸エチル２×５０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を水（５０ｍＬ）で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。得られる生成物をイソプロピルエーテル３０ｍＬおよび水１０ｍＬの沸騰混合液中で摩砕する。熱いうちに濾過することにより、期待される生成物０．６３ｇが白色固体の形態で収集される。
ｍ．ｐ．：２２０−２４２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１１．０（ｓ，１Ｈ）；９．２（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｍ，１Ｈ）；７．９５（ｍ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；２．５（ｓ，３Ｈ）；２．４５（ｓ，３Ｈ）。
（化合物３）
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ヨウ化銅２０ｍｇ（０．１ｍｍｏｌ）、工程１．２において得られる５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．３ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、６−ヨードイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イルメタノール０．２３ｇ（０．８４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．２９ｇ（２．１ｍｍｏｌ）およびジオキサン１０ｍＬを、不活性雰囲気下、２０℃で、圧力管内で一緒に混合する。この懸濁液を数分間脱気した後、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン０．０１ｍＬ（０．１２ｍｍｏｌ）を添加して管を密閉する。この反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌する。この時間の後、懸濁液を室温に冷却し、水２０ｍＬおよび酢酸エチル２０ｍＬに注ぎ入れる。水相を酢酸エチル２×１０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られる生成物をジクロロメタン１０ｍＬおよびイソプロピルエーテル３０ｍＬの沸騰混合液中で摩砕した後、熱いうちに濾過する。乾燥後、期待される生成物０．３１ｇがベージュ色の固体の形態で収集される。
ｍ．ｐ．：２４７−２４９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．６（ｓ，１Ｈ）；９．３（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；５．１（ｔ，１Ｈ）；４．６（ｄ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４３３（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝４．１２分）。
（化合物４）
Ｎ−（３−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
４．１ Ｎ−［６−（アセチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
不活性雰囲気下、２０℃で撹拌されている、ＤＭＦ４０ｍＬ中の、工程１．１に記載されるプロトコルに従って調製される、５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸２ｇ（６．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）１．７２ｇ（８．３５ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）１．１３ｇ（８．３５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で３０分間撹拌する。次に、２−アセトアミド−５−アミノピリジン２．１ｇ（１３．９２ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）２０ｍｇを反応混合物に添加する。２０℃で２４時間撹拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮する。得られる残滓を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬおよび酢酸エチル２００ｍＬの混合液に溶解する。静置によって相を分離し、水相を酢酸エチル２００ｍＬで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。固体を集め、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物２．６ｇが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．６（ｓ，１Ｈ）；１０．５（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｓ，２Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；２．１（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４２１（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１０分）。
４．２ Ｎ−［６−アミノピリド−３−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
不活性雰囲気下、０℃で撹拌される、無水メタノール９ｍＬ中の、工程４．１に記述されるプロトコルに従って調製される、Ｎ−［６−（アセチルアミノ）ピリド−３−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．６ｇ（１．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化アセチル２．０３ｍＬ（２８．５４ｍｍｏｌ）を滴下により添加する。この反応混合物を０℃で３０分間撹拌した後、７０℃まで徐々に上げて４８時間撹拌する。反応混合物を乾燥するまで濃縮する。得られる残滓を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液２００ｍＬおよび酢酸エチル２００ｍＬの混合液に溶解する。静置によって相を分離し、水相を酢酸エチル２００ｍＬで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。このようにして期待される生成物０．４６ｇが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：８．２（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｍ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；６．５（ｄ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；５．８（ｓ，２Ｈ）。
４．３ Ｎ−（３−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物４）
工程４．２に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［６−アミノピリド−３−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．０５ｇ（０．１３ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン０．０５６ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル４ｍＬを、磁気棒を備える１０ｍＬねじ蓋式管に導入する。次に、蓋をねじ込み、撹拌しながら２４時間、管を８０℃で加熱する。この時間および室温までの冷却の後、得られる沈殿を濾別し、アセトニトリル２ｍＬおよびイソプロピルエーテル２ｍＬで連続的にすすぐ。得られる固体を減圧下で乾燥させる。このようにして、期待される生成物０．０２４ｇが得られる。
ｍ．ｐ．：２５８−２５９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．６５（ｓ，１Ｈ）；９．０（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）；７．６（ｍ，３Ｈ）；７．５（ｍ，４Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；２．６５（ｓ，３Ｈ）。
（化合物５）
Ｎ−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物５は、工程４．３に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル４ｍＬ中で工程４．２に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［６−アミノピリド−３−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を１−ブロモブタン−２−オン０．０８ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物０．１１２ｇが得られる。
ｍ．ｐ．＝２７８−２７９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：９．６５（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．０５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；２．９（ｑ，２Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４３１（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０９分）。
（化合物６）
Ｎ−［２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物６は、工程４．３に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル４ｍＬ中で工程４．２に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［６−アミノピリド−３−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−１−（チエン−２−イル）エタノン０．１１ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物０．１２６ｇが白色固体の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝３１６−３１８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．８（ｓ，１Ｈ）；９．５（ｓ，１Ｈ）、８．６（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，２Ｈ）；７．７（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，３Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４８５（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１６分）。
（化合物７）
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物７は、工程４．３に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル４ｍＬ中で工程４．２に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［６−アミノピリド−３−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン０．０９６ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物０．１１９ｇが白色固体の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝１９０−１９２℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．９（ｓ，１Ｈ）；９．６（ｓ，１Ｈ）；８．３（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；１．４（ｓ，９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４５９（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１７分）。
（化合物８）
Ｎ−（２−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
８．１ エチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート（化合物ＩＩＩｃ）
２−アミノ−４−ブロモピリジン０．６ｇ（３．４７ｍｍｏｌ）、エチルブロモピルベート１．５５ｇ（７．１５ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル４ｍＬを、磁気棒を備える２０ｍＬねじ蓋式管に入れる。蓋をねじ込み、管を室温で１時間撹拌した後、撹拌しながら３０分間、１５０℃で加熱する。この時間および室温までの冷却の後、得られる沈殿を濾別し、アセトニトリルですすいで乾燥させる。濾液を乾燥するまで濃縮した後、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。溶媒を蒸発させた後に得られる固体を減圧下で乾燥させる。全体として期待される生成物５３０ｍｇが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：８．６５（ｓ，１Ｈ）；８．６（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）。
８．２（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イル）メタノール（化合物ＩＩＩｄ）
不活性雰囲気下、−１９℃で撹拌される、無水ジクロロメタン４ｍＬ中の工程８．１に記述されるプロトコルに従って調製されるエチル７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレート０．２５ｇ（０．９３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、トルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈのモル溶液２．０９ｍＬ（２．０９ｍｍｏｌ）を滴下により添加する。この反応混合物を−１９℃で３時間撹拌した後、メタノール０．１ｍＬ、水０．１ｍＬおよび５Ｎ ＨＣｌ １０ｍＬを連続的に添加することによって−４０℃で加水分解する。次に、水酸化ナトリウム水溶液（２４％）で反応混合物を塩基性化した後、ジクロロメタン１００ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。次いで、この粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で抽出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物１１０ｍｇが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：８．０（ｄ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；６．９（ｍ，１Ｈ）；４．９（ｓ，２Ｈ）。
８．３ ７−ブロモ−２−クロロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（化合物（ＩＩＩｅ）
不活性雰囲気下、室温で撹拌される、無水ジクロロメタン８ｍＬ中の工程８．２に記述されるプロトコルに従って調製される（７−ブロモイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−２−イル）メタノール１１０ｍｇ（０．４８ｍｍｏｌ）の溶液に、塩化チオニル０．０３ｍＬ（０．５３ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で４時間撹拌し、冷水３ｍＬおよび飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５ｍＬを連続的に添加することによって０℃で加水分解した後、ジクロロメタン１０ｍＬで３回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。期待される生成物８０ｍｇが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δｐｐｍ：７．９（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｍ，１Ｈ）；４．７（ｓ，２Ｈ）。
８．４ ７−ブロモ−２−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン（化合物（ＩＩＩｆ）
不活性雰囲気下、室温で撹拌される、無水メタノール３ｍＬ中の工程８．３に記述されるプロトコルに従って調製される７−ブロモ−２−クロロメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン８１ｍｇ（０．３３ｍｍｏｌ）の溶液に、ナトリウムメトキシド３５ｍｇ（０．９９ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を１００℃で４時間撹拌する。この時間の後、室温に冷却した反応媒体を減圧下で濃縮し、クロロホルム１０ｍＬで希釈した後、飽和ＮａＣｌ水溶液１０ｍＬで洗浄する。減圧下で溶媒を蒸発させた後に得られる粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物２７ｍｇが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３）、δｐｐｍ：７．９（ｄ，１Ｈ）；７．７５（ｓ，１Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；６．８５（ｍ，１Ｈ）；４．６（ｓ，２Ｈ）；３．４（ｓ，３Ｈ）。
８．５ Ｎ−（２−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物８）
ヨウ化銅２０ｍｇ（０．０９ｍｍｏｌ）、工程１．２に記述されるプロトコルに従って調製される５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド４０ｍｇ（０．１４ｍｍｏｌ）、工程８．３に記述されるプロトコルに従って調製される７−ブロモ−２−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン２７ｍｇ（０．１１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム５０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン３ｍＬをマイクロ波反応器に特有の１０ｍＬ圧力管に入れる。この懸濁液を数分間脱気した後、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン０．０１ｍＬ（０．０４ｍｍｏｌ）を添加する。次に、管を密封し、マイクロ波反応器内、１５０℃で、２回の１時間サイクルの間加熱する。この時間の後、室温に冷却した懸濁液を水２０ｍＬに注ぎ入れ、次いでジクロロメタン２×３０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。続いて、この粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物４５ｍｇが得られる。
ｍ．ｐ．：２１５−２１６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．７（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．５（ｓ，２Ｈ）；３．３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４４５（［Ｍ−Ｈ］−、Ｒｔ＝４．３分）。
（化合物９）
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
９．１ Ｎ−［２−（エチルオキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は、工程４．３に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル８ｍＬ中で、工程１０．１に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［２−アミノピリド−４−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．２ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）をエチル３−ブロモ−２−オキソプロピオネート０．２１ｇ（１．０６ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製する。このようにして、期待される生成物７０ｍｇが得られる。
ＬＣ−ＭＳ：４７５（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０９分）。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．７５（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｍ，２Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）。
９．２ Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物９）
化合物９は、工程８．２に記述されるものに類似する方法に従い、ジクロロメタン４ｍＬ中で工程９．１に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［２−（エチルオキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．４６５ｇ（０．９８ｍｍｏｌ）をトルエン中のＤＩＢＡＬ−Ｈのモル溶液２．２１ｍＬ（２．２１ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。期待される生成物８０ｍｇが得られる。
ｍ．ｐ．＝２４４−２４５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．６（ｓ，１Ｈ）；８．４８（ｄ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；５．１（ｔ，１Ｈ）；４．６（ｄ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４３３（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０６分）。
（化合物１０）
Ｎ−（２−メチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１０．１ Ｎ−［２−アミノピリド−４−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ヨウ化銅０．２ｇ（１．０５ｍｍｏｌ）、工程１．２に記述されるプロトコルに従って調製される５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．６ｇ（２．１０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−ブロモピリジン０．４ｇ（２．３１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム１．１６ｇ（８．４０ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン１５ｍＬをマイクロ波反応器に特有の１０ｍＬ圧力管に入れる。この懸濁液を数分間脱気した後、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン０．１４ｍＬ（１．１５ｍｍｏｌ）を添加する。次に、管を密封し、マイクロ波反応器内、１７０℃で、２回の１時間サイクルの間加熱する。この時間の後、室温に冷却した懸濁液を水５０ｍＬに注ぎ入れ、次いでジクロロメタン２×７５ｍＬで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。続いて、この粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物０．４２５ｇがベージュ色の固体の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：２１７−２１８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．４（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；５．９（ｍ，４Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：３７９（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０３分）。
１０．２ Ｎ−（２−メチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１０）
工程１０．１に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［２−アミノピリド−４−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−１−フェニルプロパン−１−オン０．１１ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル４ｍＬをマイクロ波反応器に特有の１０ｍＬ圧力管に入れる。次に、この管を密封し、マイクロ波反応器内、１５０℃で、２回の１時間サイクルの間加熱する。この時間の後、反応混合物を減圧下で濃縮する。次いで、この粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物０．０３ｇがベージュ色の固体の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：３０５−３０７℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．７（ｓ，１Ｈ）；８．３５（ｄ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，２Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｍ，３Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；２．７（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４９３（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１７分）。
（化合物１１）
Ｎ−［２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物１１は、工程１０．２に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル４ｍＬ中で工程１０．１に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［２−アミノピリド−４−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を２−ブロモ−１−（チエン−２−イル）エタノン０．１１ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物０．０２６ｇがベージュ色の固体の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：２５９−２６０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．７（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｄ，１Ｈ）；８．２（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｍ，３Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．１５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４８５（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１３分）。
（化合物１２）
Ｎ−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物１２は、工程１０．２に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル４ｍＬ中で工程１０．１に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［２−アミノピリド−４−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を１−ブロモブタン−２−オン０．０８ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物６６ｍｇが得られる。
ｍ．ｐ．：１５８−１５９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．２（ｓ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．４（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｓ，１Ｈ）；７．５５（ｍ，４Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｄ，１Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；２．８（ｑ，２Ｈ）；１．２５（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４３１（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０８分）。
（化合物１３）
Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物１３は、工程１０．２に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル４ｍＬ中で工程１０．１に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［２−アミノピリド−４−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）を１−ブロモ−３，３−ジメチルブタン−２−オン０．０９６ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物０．１１６ｇが得られる。
ｍ．ｐ．：３２７−３２８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１１．２（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｄ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｍ，４Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；１．４（ｓ、９Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４５９（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１４分）。
（化合物１４）
Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１４．１ メチル２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−カルボキシレート（化合物ＩＩＩｂ））
エタノール２５０ｍｌ中のメチル２−アミノピリジン−４−カルボキシレート５ｇ（３２．８６ｍｍｏｌ）および炭酸水素ナトリウム５．５２ｇ（６５．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に３−ブロモ−２−ブタノン１２．４ｇ（８２．１５ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を還流温度で２時間撹拌する。次に、３−ブロモ−２−ブタノン１２．４ｇ（８２．１５ｍｍｏｌ）を反応混合物にさらに添加し、撹拌しながら還流を１５時間継続する。室温に冷却した後、溶媒を留去する。残滓を水５０ｍＬで希釈した後、飽和ＮａＨＣＯ３を添加することによってｐＨ８−９に塩基性化する。形成される沈殿を濾別し、水で数回すすいだ後、乾燥させる。期待される生成物４ｇがベージュ色の固体の形態で得られる。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：８．３（ｄ，１Ｈ）；８．０５（ｓ，１Ｈ）；７．３（ｄｄ，１Ｈ）；３．９（ｓ，３Ｈ）；２．５（ｓ，３Ｈ）；２．３５（ｓ，３Ｈ）。
１４．２ ２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−カルボン酸
メタノール５０ｍＬ中の、工程１４．１に記述されるプロトコルに従って得られる、メチル２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−７−カルボキシレート１．８５ｇ（９．０６ｍｍｏｌ）の溶液に、水１．５ｍＬ中の水酸化カリウム０．７７ｇ（１３．５９ｍｍｏｌ）の溶液を添加する。この反応混合物を５０℃で１８時間維持する。室温に冷却した後、この溶液を０℃に冷却し、６Ｎ ＨＣｌを滴下により添加することによって反応媒体のｐＨをｐＨ５に調整する。形成される沈殿を濾別し、水、次いでエーテルですすぎ、期待される酸を定量的に得る。
ＬＣ−ＭＳ：１９１（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．４４分）。
１４．３ ｔｅｒｔ−ブチルＮ−［２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］カルバメート
ｔｅｒｔ−ブタノール２９ｍＬ中の、工程１４．２に記述されるプロトコルに従って得られる、２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−カルボン酸１．７ｇ（８．９４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド３．１９ｇ（１１．６２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン３．１１ｍＬ（２２．３４ｍｍｏｌ）を添加する。９０℃で４時間および４０℃で１２時間加熱した後、反応媒体を乾燥するまで濃縮し、次いで水２０ｍｌで希釈する。得られる沈殿を濾別し、水で数回すすいだ後、乾燥させる。ジクロロメタン中のメタノールの１から５％までの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、期待される生成物１．１５ｇが黄色固体の形態で得られる。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：７．８（ｄ，１Ｈ）；７．５−７．２（ｍ，２Ｈ）；２．４（２ｓ，６Ｈ）；１．６（ｓ，９Ｈ）。
１４．４ ２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イルアミン塩酸塩
ジオキサン１５ｍｌ中の、工程１４．３に記述されるプロトコルに従って得られる、ｔｅｒｔ−ブチル２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）カルバメート１．１５ｇ（４．４０ｍｍｏｌ）の溶液に、ジオキサン中のＨＣｌの４Ｎ溶液１５．４ｍｌ（６１．６１ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を５５℃で４時間維持する。室温に冷却した後、反応混合物を、撹拌しながら、ジエチルエーテルで希釈する。形成される沈殿を濾別し、エーテルですすいだ後、減圧下で乾燥させる。期待される２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イルアミン塩酸塩０．９ｇが得られる。
ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）δｐｐｍ：１３．２（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）；２．２５（ｓ，３Ｈ）。
１４．５ Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１４）
不活性雰囲気下、２０℃で撹拌される、ＤＭＦ７０ｍＬ中の５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）１ｇ（２．９６ｍｍｏｌ）の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）０．７４ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）および１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（ＨＯＢＴ）０．４８ｇ（３．５６ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を室温で３０分間撹拌する。その後、工程１４．４に記述されるプロトコルに従って得られる２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イルアミン０．７ｇ（４．４５ｍｍｏｌ）およびジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）１００ｍｇを反応混合物に添加する。５０℃で１２時間撹拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮する。得られる残滓を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬの混合液に溶解する。静置によって相を分離し、水相を酢酸エチル２００ｍＬで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによる連続精製の後、生成物が単離される。このようにして、期待される生成物５０ｍｇが得られる。
ｍ．ｐ．＝２８０−２８１℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．７５（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．１５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４８１（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１８分）。
（化合物１５）
Ｎ−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
１５．１ ５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
２０℃で撹拌される、乾燥トルエン４０ｍＬ中の５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸（ＷＯ２００８／０９３０２４）１．５ｇ（４．４３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル３．２ｍＬ（４４．３４ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を還流温度で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮する。生じる生成物をジクロロメタン２０ｍＬに溶解し、この溶液を３０％アンモニア水５．８１ｍＬ（４４．３４ｍｍｏｌ）の溶液に滴下により注ぎ入れる。この反応混合物を２０℃で１４時間撹拌する。この時間の後、濾過によって固体を集め、ジイソプロピルエーテル５０ｍＬ中で摩砕する。濾別して減圧下で乾燥した後、期待される生成物１．５ｇが収集される。
ｍ．ｐ．：２０３−２０４℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：８．７８（ｄ，１Ｈ）；８．６５（ｄ，１Ｈ）；８．２９（ブロードピーク，１Ｈ）；７．６２（ブロードピーク，１Ｈ）；７．４（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９２（ｍ，２Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：３３８（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２０分）。
１５．２ Ｎ−［２−アミノピリド−４−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ−［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
ヨウ化銅０．０５６ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、工程１５．１に記述されるプロトコルに従って調製される５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド０．２ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−ブロモピリジン０．１１ｇ（０．６５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３３ｇ（２．３７ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン５ｍＬをマイクロ波反応器に特有の１０ｍＬ圧力管に入れる。この懸濁液を数分間脱気した後、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン０．０４ｍＬ（０．３３ｍｍｏｌ）を添加する。次に、管を密封し、マイクロ波反応器内、１７０℃で４５分間加熱する。この時間の後、室温に冷却した懸濁液を水３０ｍＬに注ぎ入れ、次いでジクロロメタン２×４０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。その後、粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物０．２２ｇが白色固体の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：１９７−１９８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．６（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．７５（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；６．８（ｍ，１Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；５．８５（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４３０（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０８分）。
１５．３ Ｎ−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１５）
工程１５．２に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［２−アミノピリド−４−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド０．１２５ｇ（０．２９ｍｍｏｌ）、１−ブロモブタン−２−オン０．０８８ｇ（０．５８ｍｍｏｌ）およびアセトニトリル４ｍＬをマイクロ波反応器に特有の１０ｍＬ圧力管に入れる。次に、管を密封し、マイクロ波反応器内、１５０℃で、１時間サイクル２回の間加熱する。この時間の後、反応混合物を減圧下で濃縮する。次いで、粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物０．０７６ｇが黄色固体の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：２６４−２６５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．８（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｄ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；２．７（ｑ，２Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝４．７５分）。
（化合物１６）
Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
化合物１６は、工程１５．３に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル５ｍＬ中で工程１５．２に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［２−アミノピリド−４−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド０．１２ｇ（０．２８ｍｍｏｌ）を３−ブロモブタン−２−オン０．０８４ｇ（０．５６ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。期待される生成物４５ｍｇが得られる。
ｍ．ｐ．＝２８７−２８８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．８（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２８（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４８２（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１３分）。
（化合物１７）
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
１７．１ ５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２０℃で撹拌された、乾燥トルエン１５０ｍＬ中の５−トリフルオロメチル−１−（３−フルオロベンジル）−１Ｈ−インドール−２−カルボン酸（ＷＯ２００６／０７２７３６）８ｇ（２３．７２ｍｍｏｌ）の懸濁液に、塩化チオニル１７．３ｍＬ（２３７．２ｍｍｏｌ）を添加する。この反応混合物を還流温度で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮する。生じる生成物をジクロロメタン２５ｍＬに溶解し、この溶液を３０％アンモニア水溶液９．３２ｍＬに滴下により注ぎ入れる。この反応混合物を２０℃で１４時間撹拌する。この時間の後、濾過によって固体を集め、ペンタン５０ｍＬ中で摩砕する。濾別して減圧下で乾燥させた後、期待される生成物５．８７ｇが収集される。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：８．２８（ブロードピーク，１Ｈ）；８．１３（ｓ，１Ｈ）；７．７７（ｄ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．４１（ｓ，１Ｈ）；７．３２（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；６（ｓ，２Ｈ）。
１７．２ Ｎ−［２−アミノピリド−４−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ヨウ化銅０．０５６ｇ（０．３０ｍｍｏｌ）、工程１７．１に記述されるプロトコルに従って調製される５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．２ｇ（０．５９ｍｍｏｌ）、２−アミノ−４−ブロモピリジン０．１２ｇ（０．７１ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３３ｇ（２．３８ｍｍｏｌ）および無水ジオキサン４ｍＬをマイクロ波反応器に特有の１０ｍＬ圧力管に入れる。この懸濁液を数分間脱気した後、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン０．０４ｍＬ（０．３ｍｍｏｌ）を添加する。次に、管を密封し、マイクロ波反応器内、１７０℃で４５分間加熱する。この時間の後、室温に冷却した懸濁液を水３０ｍＬに注ぎ入れ、次いでジクロロメタン２×４０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。その後、この粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物０．１８６ｇが得られる。
ｍ．ｐ．；２２５−２２６℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．６（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｍ，２Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，２Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；６．８（ｄ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；５．８５（ｓ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４２９（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝４．５５分）。
１７．３ Ｎ−［２−（エチルオキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
この化合物は、工程１５．３に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル４ｍＬ中で工程１７．２に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［２−アミノピリド−４−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．２３ｇ（０．５４ｍｍｏｌ）をエチル３−ブロモ−２−オキソプロピオネート０．２１ｇ（１．０７ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製する。期待される生成物１９２ｍｇが得られる。
ｍ．ｐ．＝２８２−２８３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．９（ｓ，１Ｈ）；８．５５（ｄ，１Ｈ）；８．４５（ｓ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；７．８５（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｄ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：５２５（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝４．８３分）。
１７．４ Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物１７）
−５℃に冷却した、無水ＴＨＦ １ｍＬで希釈したＬｉＡｌＨ４のモル溶液０．４７ｍＬ（０．４７ｍｍｏｌ）に、無水ＴＨＦ ４ｍＬ中の工程１７．３に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［２−（エチルオキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド１９０ｍｇ（０．３６ｍｍｏｌ）の懸濁液をシリンジによって滴下により添加する。室温で３時間撹拌した後、この反応媒体を水および濃水酸化ナトリウムの混合液（ｖ／ｖ）に徐々に注ぎ入れ、次いでジクロロメタン３×１００ｍＬで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。得られる粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物３０ｍｇが得られる。
ｍ．ｐ．＝２５４−２５５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．８（ｓ，１Ｈ）；８．４９（ｄ，１Ｈ）；８．２５（ｓ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｄ，１Ｈ）；７．７（ｓ，２Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．３（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｄ，２Ｈ）；５．９５（ｓ，２Ｈ）；５．１（ｍ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４８３（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２９分）。
（化合物１８）
Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１８）
１８．１ Ｎ−［２−（エチルオキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド
この化合物は、工程１５．３に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル５ｍＬ中で工程１５．２に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［２−アミノピリド−４−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド０．１９７ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）をエチル３−ブロモ−２−オキソプロピオネート０．１７９ｇ（０．９２ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製する。期待される生成物１３０ｍｇが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．９（ｓ，１Ｈ）；８．９（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｍ，２Ｈ）；８．１（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）。
１８．２ Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド（化合物１８）
化合物１８は、工程１７．４に記述されるものに類似する方法に従い、テトラヒドロフラン４ｍＬ中で工程１８．１に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［２−（エチルオキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド０．１３ｇ（０．２５ｍｍｏｌ）をＬｉＡｌＨ４のモル溶液０．３２ｍＬと反応させることによって調製した。期待される生成物２２ｍｇが得られる。
ｍ．ｐ．＝２３８−２４０℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．８（ｓ，１Ｈ）；８．８５（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；８．４５（ｄ，１Ｈ）；８．０（ｓ，１Ｈ）；７．７（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．０（ｓ，２Ｈ）；５．１５（ｔ，１Ｈ）；４．５５（ｄ，２Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４８４（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１３分）。
（化合物１９）
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物１９は、工程１０．２に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル４ｍＬ中で工程１０．１に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［２−アミノピリド−４−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．１２ｇ（０．３２ｍｍｏｌ）を１−クロロプロパン−２−オン０．０５９ｇ（０．６３ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物５０ｍｇが得られる。
ｍ．ｐ．：２６７−２６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．６（ｓ，１Ｈ）；８．４（ｄ，１Ｈ）；７．９５（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，３Ｈ）；７．４５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，２Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４１７（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２分）。
（化合物２０）
Ｎ−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
ヨウ化銅８０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、工程１．２に記述されるプロトコルに従って得られる５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．４ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）、６−ブロモ−２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン（ＷＯ２００６／１２８６９３）０．３２ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３８ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）およびジオキサン１０ｍＬを、不活性雰囲気下、２０℃で、圧力管内で一緒に混合する。この懸濁液を数分間脱気し、トランス−１，２−シクロヘキサンジアミン０．０５３ｇ（０．４６ｍｍｏｌ）を添加して管を密閉する。この反応混合物を１１０℃で１５時間撹拌する。この時間の後、室温に冷却した懸濁液を水５０ｍＬおよび酢酸エチル５０ｍＬに注ぎ入れる。水相を酢酸エチル２×３０ｍＬで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。生じる生成物をジクロロメタン５ｍＬおよびイソプロピルエーテル２０ｍＬの沸騰混合液中で摩砕した後、熱いうちに濾過する。得られた固体を、ｎ−ヘプタンおよび酢酸エチルの混合液で溶出する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。乾燥後、期待される生成物０．２３ｇが白色固体の形態で収集される。
ｍ．ｐ．：２６７−２６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．８（ｓ，１Ｈ）；９．４（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９５（ｍ，２Ｈ）；６．５５（ｓ，１Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；２．４（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４１８（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２６分）。
（化合物２１）
Ｎ−［２−（エチルオキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
２１．１ エチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート
無水エタノール２００ｍＬ中の３−アミノ−５−ブロモピリダジン２．０ｇ（１１．４９ｍｍｏｌ）の溶液にエチル３−ブロモ−２−オキソプロピオネート２．７３ｇ（１．７７ｍｍｏｌ）を徐々に添加する。この反応混合物を１８時間還流する。この時間の後、反応混合物を室温に冷却し、形成される沈殿を濾別してエタノール最少量ですすいだ後、減圧下でオーブン乾燥する。期待される生成物１．３３ｇが得られる。
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：８．９（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；７．５５（ｄ，１Ｈ）；４．３（ｑ，２Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：２７０（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝０．８８分）。
２１．２ Ｎ−［２−（エチルオキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド（化合物２１）
化合物２１は、実施例２０に記載されるものに類似する方法に従い、ヨウ化銅８０ｍｇ（０．４２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．３８ｇ（２．７９ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン５３ｍｇ（０．４６ｍｍｏｌ）の存在下、ジオキサン１０ｍＬ中で、工程１．２に記述されるプロトコルに従って調製される５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．４ｇ（１．４０ｍｍｏｌ）を、工程２１．１に記述されるプロトコルに従って調製されるエチル６−ブロモイミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−２−カルボキシレート０．４１ｇ（１．５４ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物２０ｍｇが得られる。
ｍ．ｐ．：２６７−２６８℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１１．６（ｓ，１Ｈ）；８．７（ｓ，１Ｈ）；８．２（ｄ，１Ｈ）；７．９（ｄ，１Ｈ）；７．６５（ｍ，３Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２５（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．３５（ｑ，２Ｈ）；１．３（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４７６（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．２６分）。
（化合物２２）
Ｎ−［２−（エチルオキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物２２は、工程４．３に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル４ｍＬ中で工程４．２に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［６−アミノピリド−３−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．１ｇ（０．２６ｍｍｏｌ）をエチル３−ブロモ−２−オキソプロピオネート０．１０５ｇ（０．５３ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。期待される生成物０．０５ｇが白色固体の形態で得られる。
ｍ．ｐ．＝２４２−２４５℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ Ｄ６）、δ（ｐｐｍ）：１０．８（ｓ，１Ｈ）；１０．５５（ｓ，１Ｈ）；８．８（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｍ，２Ｈ）；７．６５（ｍ，２Ｈ）；７．５５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；４．４（ｑ，２Ｈ）；１．３５（ｔ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４７５（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１５分）。
（化合物２３）
Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
アセトニトリル６ｍＬ中の、工程４．２に記述されるプロトコルに従って調製されるＮ−［６−アミノピリド−３−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．０８５ｇ（０．２２ｍｍｏｌ）および１−クロロプロパン−２−オン０．０４３ｇ（０．４５ｍｍｏｌ）をマイクロ波反応器に特有の１０ｍＬ圧力管に入れる。次に、この管を密封し、マイクロ波反応器内、１５０℃で、２回の１時間サイクルの間加熱する。この時間の後、反応混合物を乾燥するまで濃縮する。続いて、この粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物０．０５８ｇが白色固体の形態で得られる。
ｍ．ｐ．：２００−２０３℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．５（ｓ，１Ｈ）；９．２（ｓ，１Ｈ）；７．８（ｓ，１Ｈ）；７．６（ｍ，２Ｈ）；７．４５（ｍ，２Ｈ）；７．３５（ｍ，２Ｈ）；７．２（ｍ，１Ｈ）；７．１（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）；２．３（ｓ，３Ｈ）。
ＬＣ−ＭＳ：４１７（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．０５分）。
（化合物２４）
Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド
化合物２４は、実施例２０に記述されるものに類似する方法に従い、ヨウ化銅９９ｍｇ（０．５２ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム０．４８ｇ（３．４９ｍｍｏｌ）およびトランス−１，２−シクロヘキサンジアミン６６ｍｇ（０．５８ｍｍｏｌ）の存在下、ジオキサン１５ｍＬ中で、工程１．２に記述されるプロトコルに従って調製される５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド０．５ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）を６−ブロモ［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリジン０．３５ｇ（１．７５ｍｍｏｌ）と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物３９３ｍｇが得られる。
ｍ．ｐ．：２２７−２２９℃
１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−Ｄ６）、δｐｐｍ：１０．８（ｓ，１Ｈ）；９．５５（ｓ，１Ｈ）；８．５（ｓ，１Ｈ）；７．９（ｓ，２Ｈ）；７．６０（ｍ，２Ｈ）；７．５（ｓ，１Ｈ）；７．３５（ｍ，１Ｈ）；７．２０（ｍ，１Ｈ）；７．０５（ｍ，１Ｈ）；６．９（ｍ，２Ｈ）；５．９（ｓ，２Ｈ）
ＬＣ−ＭＳ：４０４（［Ｍ＋Ｈ］＋、Ｒｔ＝１．１６分）。
下記表１は本発明による一般式（Ｉ）の化合物の幾つかの化学構造および物理特性を示す。
この表において：
ｎが１に等しく、およびＷ＝Ｏである一般式（Ｉ）の化合物が定義され；
「ｍ．ｐ．（℃）」欄は摂氏度（℃）での生成物の融点を示し；
化合物は遊離塩基の形態である。
Figure 0005490723
Figure 0005490723
本発明による化合物を、治療上活性の物質としてのそれらの価値を示すイン・ビトロおよびイン・ビボ薬理試験に処した。これらの化合物はＴＲＰＶ１（またはＶＲ１）受容体に対するアンタゴニストまたはアゴニスト活性を有する。
ラットＤＲＧに対してカプサイシンで誘導された電流の阻害の試験
ラット後根神経節（ＤＲＧ）細胞の一次培養：
ＤＲＧニューロンはＴＲＰＶ１受容体を生来発現する。
１日齢ラットを用いて新生児ラットＤＲＧの一次培養物を調製する。簡潔に述べると、切開の後、神経節をトリプシン処理し、機械的摩砕によって細胞を分離する。それらの細胞を、１０％仔ウシ血清、２５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭグルタミン、１００μｇ／ｍｌゲンタマイシンおよびＮＧＦ ５０ｎｇ／ｍｌを含むＥａｇｌｅ基本培養培地に再懸濁させた後、ラミニンをコートしたガラススライドに被着させ（スライドあたり０．２５×１０６細胞）、次にこのスライドをＣｏｍｉｎｇ １２−ウェル皿に置く。細胞を、５％ＣＯ２および９５％空気を含む加湿雰囲気中、３７℃でインキュベートする。培養の４８時間後にシトシンβ−Ｄ−アラビノシド（１μＭ）を添加し、非ニューロン細胞の成長を防止する。培養の７−１０日後に、スライドをパッチ・クランプ研究用の実験チャンバーに移す。
電気生理学：
細胞調製品を収容する測定チャンバー（容積８００μｌ）を、Ｈｏｆｆｍａｎ光学系（Ｈｏｆｆｍａｎ ｏｐｔｉｃｓ）（Ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ Ｃｏｎｔｒａｓｔ、ニューヨーク）を備える倒立顕微鏡（Ｏｌｙｍｐｕｓ ＩＭＴ２）のプラットホームに置き、４００×の倍率で観察する。これらのチャンバーには、８つの導入口を受容し、ポリエチレン管（開口５００μｍ）からなるこの唯一の排出口が研究中の細胞から３ｍｍ未満に配置される溶液分配器を用いて、連続的に重力流入する（２．５ｍｌ／分）。パッチ・クランプ技術の「全細胞」配置を用いた。ホウケイ酸ガラスピペット（抵抗５−１０メガオーム）を３Ｄ圧電マイクロマニピュレータ（Ｂｕｒｌｅｉｇｈ、ＰＣ１０００）によって細胞まで運ぶ。全電流（膜電位は−６０ｍＶに設定）を、Ｐｃｌａｍｐ８ソフトウェア（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）が実行されているＰＣに接続されたＡｘｏｐａｔｃｈ １Ｄ増幅器（Ａｘｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ、Ｆｏｓｔｅｒ Ｃｉｔｙ、カリフォルニア州）で記録する。それらの電流プロットを紙に記録すると同時にデジタル化し（サンプリング周波数１５から２５Ｈｚ）、ＰＣのハードドライブに取得する。
３００ｎＭカプサイシン溶液の適用は、ＤＲＧ細胞（電圧は−７０ｍＶに設定）で、カチオン性電流の流入を誘発する。受容体の脱感作を最小限に止めるため、カプサイシンの２回の適用の間に１分の最小間隔を観察する。制御期間（カプサイシン応答のみの安定化）の後、試験化合物を所定の濃度（１０ｎＭまたは１ｎＭの濃度）で４から５分の時間、単独で適用し、その間に幾つかのカプサイシン＋化合物試験を行う（最大阻害を得る）。それらの結果を対照カプサイシン応答の阻害のパーセンテージとして表す。
ＶＲ１アンタゴニスト化合物の場合、カプサイシン応答（１μＭ）の阻害のパーセンテージは、０．１から１００ｎＭの濃度で試験した本発明の最も活性の化合物で２０％から１００％である。従って、それらはＴＲＰＶ１型の受容体の有効なアンタゴニストである。表２は、本発明の化合物で得られる阻害のパーセンテージの幾つかの例を示す。
Figure 0005490723
従って、本発明の化合物は、薬剤の調製、特には、ＴＲＰＶ１型の受容体が関与する病状を予防または治療するための薬剤の調製に用いることができる。
本発明の化合物は、ＴＲＰＶ１型の受容体が関与する病状の予防または治療に有用であり得る。
従って、本発明の主題の１つは、少なくとも１種類の式（Ｉ）の化合物、または該化合物の医薬的に許容される塩または、水和物もしくは溶媒和物を含む薬剤である。
これらの薬剤には、特には、疼痛および炎症、慢性疼痛、神経障害性疼痛（外傷関連、糖尿病、代謝性、感染関連もしくは毒性疼痛、または抗癌もしくは医原性治療によって誘発される疼痛）、（骨）関節炎疼痛、リウマチ疼痛、線維筋痛、背痛、癌関連疼痛、顔面神経痛、頭痛、片頭痛、歯痛、火傷、日焼け、動物咬傷もしくは昆虫咬傷、ヘルペス後神経痛、筋肉痛、神経圧迫（ｔｒａｐｐｅｄ ｎｅｒｖｅｓ）（中枢および／もしくは末梢）、脊柱および／もしくは脳外傷、（脊柱および／もしくは脳の）虚血、神経変性、（脊柱および／もしくは脳の）出血性卒中並びに卒中後疼痛の予防および／または治療におけるそれらの治療的使途が見出される。
本発明の化合物は、糖尿病のような代謝性障害の予防および／または治療に用いることもできる。
本発明の化合物は、膀胱の活動過敏、膀胱反射亢進、膀胱不安定性、失禁、切迫した尿意、尿失禁、膀胱炎、腎疝痛、骨盤過敏および骨盤痛のような泌尿器障害の予防および／または治療に用いることができる。
本発明の化合物は、婦人科の障害、例えば外陰部痛および卵管炎または月経困難症に関連する疼痛の予防および／または治療に有用であり得る。
これらの生成物は、胃・食道逆流障害、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、機能性消化不良、大腸炎、ＩＢＳ、クローン病、膵臓炎、食道炎および胆石疝痛のような消化管障害の予防および／または治療に用いることもできる。
同様に、本発明の生成物は、喘息、咳嗽、慢性閉塞性肺疾患（ＣＯＰＤ）、気管支収縮および呼吸器系の炎症性障害のような呼吸器障害の予防および／または治療において有用であり得る。
これらの生成物は、乾癬、掻痒、皮膚、眼または粘膜の炎症、疱疹および帯状疱疹（ｈｅｒｐｅｓ ａｎｄ ｚｏｎａ）の予防および／または治療に用いることもできる。
本発明の化合物はうつの治療に用いることもできる。
本発明の化合物は多発性硬化症のような中枢神経系疾患の治療に用いることもできる。
本発明の化合物は癌の治療に用いることもできる。
この態様の別のものによると、本発明は、少なくとも１種類の本発明による化合物を活性主成分として含む医薬組成物に関する。これらの医薬組成物は、少なくとも１種類の本発明による化合物または該化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物の有効用量を含み、および少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤をも含む。
該賦形剤は、医薬形態および望ましい投与様式に従い、当業者に公知の通常の賦形剤から選択される。
本発明の医薬組成物は経口、舌下、皮下、筋肉内、静脈内、局所（ｔｏｐｉｃａｌ）、局所（ｌｏｃａｌ）、気管内、鼻内、経皮または直腸経路によって投与することができる。これらの組成物は、単位投与形態で、標準医薬賦形剤との混合物として投与することができる。それらは、上述の障害または疾患を予防または治療するために、動物およびヒトに投与することが意図される。
投与の適切な単位形態には、錠剤、ソフトまたはハードゲルカプセル、粉末、顆粒および経口溶液または懸濁液のような経口形態、舌下、頬、気管内、眼内および鼻内投与形態、吸入による投与のための形態、局所、経皮、皮下、筋肉内または静脈内投与形態、直腸投与形態およびインプラントが含まれる。局所投与には、本発明による化合物をクリーム、ゲル、ポマードまたはローションにおいて用いることができる。
例として、錠剤形態での本発明による化合物の投与の単位形態は以下の成分を含むことができる：
本発明による化合物 ５０．０ｍｇ
マンニトール ２２３．７５ｍｇ
クロスカルメロースナトリウム ６．０ｍｇ
コーンスターチ １５．０ｍｇ
ヒドロキシプロピルメチルセルロース ２．２５ｍｇ
ステアリン酸マグネシウム ３．０ｍｇ
該単位形態は、本草薬形態（ｇａｌｅｎｉｃａｌ ｆｏｒｍ）に従い、体重ｋｇあたり活性主成分０．００１から３０ｍｇの１日投与を可能とするように投与される。
より多量またはより少量の投薬量が適切である特別な場合が存在し得る：このような投薬量が本発明の範囲を逸脱することはない。通常の実務によると、各々の患者に適切である投薬量は、医師により、投与の様式、該患者の体重および応答に従って決定される。
この態様の別のものによると、本発明は、上に示される病状の治療方法であって、本発明による化合物またはそれらの医薬的に許容される塩または水和物もしくは溶媒和物の有効用量を患者に投与することを含む方法にも関する。

Claims (19)

  1. 塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、下記一般式（Ｉ）に相当する化合物。
    Figure 0005490723
     （式中：
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４は、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ１を表し；
    Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つが窒素原子を表すとき、他のものが基Ｃ−Ｒ１に相当することは理解され；
    Ｗは酸素またはイオウ原子を表し；
    ｎは０、１、２または３に等しく；
    Ｙは、ハロゲン原子および基Ｃ１―Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６―フルオロアルキル、ヒドロキシル、Ｃ１―Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ６−アルキレン−Ｏ−、Ｃ１―Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、チオール、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｓ（Ｏ）２−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、−Ｓｉ−（Ｃ１―Ｃ６−アルキル）３、−ＳＦ５、アリール−Ｃ１―Ｃ５−アルキレンまたはアリール、ヘテロアリール−Ｃ１―Ｃ５−アルキレンまたはヘテロアリールから選択される１以上の基で場合によっては置換される、アリールまたはヘテロアリールを表し；基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３―アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシおよびＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ６―アルキレン−Ｏ−はヒドロキシル、Ｃ１―Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ３Ｒ４基で場合によっては置換され；アリールおよびヘテロアリール基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、１以上の置換基Ｒ８で場合によっては置換され；
    Ａは式：
    Figure 0005490723
     の二環式ヘテロアリールを表し、式中、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、炭素原子、窒素原子または基Ｃ−Ｒ２ａを表し；
    Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ２ｂを表し；
    Ｚ８は炭素原子を表し；
    最大で、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７のうちの３つが窒素原子を表し；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つが、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し；
    Ｒ１は、水素原子、ハロゲン原子、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３―Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリールチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、アリール−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、ヘテロアリール−Ｃ１―Ｃ３−アルキレンチオ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、シアノ、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ニトロ、ＮＲ３Ｒ４、Ｃ１−Ｃ６−チオアルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキルチオ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンチオ、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６―アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ３―アルキレン−Ｃ３―Ｃ７―シクロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、ＳＯ２ＮＲ３Ｒ４、（Ｃ１−Ｃ６−アルキル）３−Ｓｉ−、−ＳＦ５、ＮＲ５Ｃ（Ｏ）Ｒ６、ＮＲ５ＳＯ２Ｒ７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、ＯＣ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、ヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレン、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオから選択され；ヘテロアリールまたはアリール基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、１以上の置換基Ｒ８で場合によっては置換され；
    Ｒ２ａは、水素原子、ハロゲン原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｏ−、ヒドロキシル、チオールもしくはＣ１―Ｃ６−フルオロアルコキシを表し；
    Ｒ２ｂは、水素原子、ハロゲン原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１―Ｃ６−アルコキシ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１―Ｃ６―アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキルオキシ−Ｃ１―Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６―アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ１−Ｃ６―フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−Ｏ−、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３Ｒ４、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６―アルキル、シアノ、ＣＨＯ、ＣＯ２Ｈ、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、フェニルもしくはチエニルを表し；基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３―Ｃ７―シクロアルキルオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンおよびＣ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンはヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６―アルコキシまたはＮＲ３Ｒ４基で場合によっては置換され；
    Ｒ３およびＲ４は、互いに独立に、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ５−アルキレンもしくはアリールを表すか、またはＲ３およびＲ４は、それらを担持する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンもしくはホモピペラジン基を一緒に形成し；基ＮＲ３Ｒ４は、基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル、Ｃ３―Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１―Ｃ６−アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリール−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６―アルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｓ（Ｏ）２、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｓ（Ｏ）２−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ３−アルキレン−Ｓ（Ｏ）２−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−アルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン−Ｃ（Ｏ）−、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、ヒドロキシル、Ｃ１−Ｃ６−アルキルオキシ、Ｃ３―Ｃ７―シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、アリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレン、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンまたはヘテロアリールオキシで場合によっては置換され；
    Ｒ５およびＲ６は、互いに独立に、水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリールを表し；アリール基は、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１―Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロもしくはシアノから選択される１以上の置換基で場合によっては置換され；
    またはＲ５およびＲ６は、それらを担持する窒素原子およびＣ（Ｏ）基を含む、４から７員ラクタムを一緒に形成し；
    Ｒ７は基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、アリール−Ｃ１−Ｃ６−アルキレンもしくはアリールを表し；アリール基はハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６―アルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルコキシ、ニトロもしくはシアノから選択される１以上の置換基で場合によっては置換され；
    またはＲ５およびＲ７は、それらを担持する窒素原子およびＳ（Ｏ）２基を含む、４から７員スルタムを一緒に形成し；
    Ｒ８はハロゲン原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキルオキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレンオキシ、Ｃ１−Ｃ６―フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、ＮＲ３Ｒ４、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ６−アルキルもしくは−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ７−シクロアルキルを表し；基Ｃ１―Ｃ６−アルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１−Ｃ３−アルキレン、Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキル、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシ、Ｃ３−Ｃ７―シクロアルキルオキシおよびＣ３−Ｃ７―シクロアルキル−Ｃ１―Ｃ３−アルキレンオキシは基ＯＨ、Ｃ１−Ｃ６−アルコキシまたはＮＲ３Ｒ４で場合によっては置換され；
    一般式（Ｉ）の化合物のイオウ原子（１以上）は場合によっては酸化形態にあり；
    一般式（Ｉ）の化合物の窒素原子（１以上）は場合によっては酸化形態にある。）
  2. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；
    Ｒ１は請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りである；
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  3. Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が基Ｃ−Ｒ１を表し；Ｘ４が窒素原子を表し；
    Ｒ１は請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りである；
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物。
  4. Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子および基Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルから選択される；
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  5. ｎが１に等しい；
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  6. Ｙが、１個以上のハロゲン原子で場合によっては置換される、アリールを表す；
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から５のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  7. Ｗが酸素原子を表す；
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から６のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  8. Ａが下記式の二環式ヘテロアリール：
    Figure 0005490723
     （式中、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、炭素原子または窒素原子を表し；
    Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ２ｂを表し；
    Ｚ８は炭素原子を表し；
    最大でＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７のうちの２つが窒素原子を表し；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つが、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し；
    Ｒ２ｂは水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１―Ｃ６―アルキル、フェニルもしくはチエニルを表し；基Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６―アルコキシ基で場合によっては置換される。）
    を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から７のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  9. Ａが基
    Figure 0005490723
     を表し、
    Ｒ２ｂは水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニルまたはチエニルを表し；基Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６―アルコキシ基で場合によっては置換される；
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  10. Ａが基
    Figure 0005490723
     を表し、
    Ｒ２ｂは水素原子または基Ｃ１−Ｃ６−アルキル、フェニルまたはチエニルを表し；基Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６―アルコキシ基で場合によっては置換される；
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から９のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  11. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３およびＸ４が、互いに独立に、基Ｃ−Ｒ１を表し；または、
    Ｘ１、Ｘ２およびＸ３が基Ｃ−Ｒ１を表し；Ｘ４が窒素原子を表し；
    Ｒ１が水素原子、ハロゲン原子または基Ｃ１−Ｃ６−フルオロアルキルから選択され；
    ｎが１に等しく；
    Ｙが、１以上のハロゲン原子で場合によっては置換される、アリールを表し；
    Ｗが酸素原子を表し；
    Ａが式：
    Figure 0005490723
     の二環式ヘテロアリールを表し、式中、
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４は、互いに独立に、炭素原子または窒素原子を表し；
    Ｚ５、Ｚ６およびＺ７は、互いに独立に、窒素原子または基Ｃ−Ｒ２ｂを表し；
    Ｚ８は炭素原子を表し；
    最大でＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６およびＺ７のうちの２つは窒素原子を表し；
    Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３およびＺ４のうちの１つは、式（Ｉ）のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し；
    Ｒ２ｂは水素原子または基Ｃ１−Ｃ６―アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｏ−Ｃ１―Ｃ６−アルキル、フェニルまたはチエニルを表し；基Ｃ１−Ｃ６−アルキルはヒドロキシルまたはＣ１−Ｃ６−アルコキシ基で場合によっては置換される；
    ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項１から８のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物。
  12. 以下から選択される請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物：
    Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（３−メチル−２−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メトキシメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メチル−３−フェニルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（チエン−２−イル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−ｔｅｒｔ−ブチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−エチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２，３−ジメチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（ヒドロキシメチル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル］−５−トリフルオロメチル−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−ピロロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−７−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［２−（エチルオキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ｂ］ピリダジン−６−イル］−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−［（２−（エチルオキシカルボニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）−メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（２−メチルイミダゾ［１，２−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド；
    Ｎ−（［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピリド−６−イル）−５−フルオロ−１−［（３−フルオロフェニル）メチル］−１Ｈ−インドール−２−カルボキサミド。
  13. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（ＩＩ）の化合物
    Figure 0005490723
     （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎ、ＹおよびＷは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りである。）
    を、一般式（ＩＩＩ）の化合物
    Figure 0005490723
     （式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、Ｚ６、Ｚ７およびＺ８は請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りである。）
    と、
    ＢがＮＨ２基を表し、およびＤが脱離基を表すとき、
    触媒量の銅塩、触媒量の銅配位子、および塩基の存在下、溶媒中で、またはパラジウム誘導体の触媒量、パラジウム配位子の触媒量および塩基の存在下、溶媒中で、還流温度で、
    Ｂがヒドロキシル基を表し、およびＤがＮＨ２基を表すとき、カップリング剤の存在下、溶媒中で、
    Ｂが塩素原子であり、およびＤがＮＨ２基を表すとき、溶媒中で、
    反応させることを特徴とする方法。
  14. Ｗが酸素原子を表し、およびＡが基：
    Figure 0005490723
     を表す、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の調製方法であって、一般式（Ｖ）の化合物
    Figure 0005490723
     （式中、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、ｎおよびＹは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りであり、並びにＰＧは水素原子を表す。）
    を、一般式（ＩＶ）の化合物
    Figure 0005490723
     （式中、Ｘは脱離基を表し、およびＲ２ｂは請求項１に記載の一般式（Ｉ）において定義される通りである。）
    と反応させることを特徴とする方法。
  15. 式（ＩＩＩａ）、（ＩＩＩｂ）、（ＩＩＩｃ）、（ＩＩＩｄ）、（ＩＩＩｅ）または（ＩＩＩｆ）の化合物：
    Figure 0005490723
  16. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または医薬的に許容される酸とのこの化合物の付加塩または、式（Ｉ）の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
  17. 請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物および、その上、少なくとも１種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
  18. ＴＲＰＶ１型の受容体が関与する病状を予防または治療するための薬剤の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
  19. 疼痛、炎症、代謝性障害、泌尿器障害、婦人科の障害、消化管障害、呼吸器障害、乾癬、掻痒、皮膚、眼または粘膜の炎症、疱疹、帯状疱疹、多発性硬化症、うつおよび癌を予防または治療するための薬剤の調製のための、請求項１から１２のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。
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