JP5490723B2 - N−アザ二環式カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 - Google Patents
N−アザ二環式カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療上の使用 Download PDFInfo
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Description
X1、X2、X3およびX4は、互いに独立に、窒素原子または基C−R1を表し;
X1、X2、X3およびX4のうちの1つが窒素原子を表すとき、他のものが基C−R1に相当することは理解され;
Wは酸素またはイオウ原子を表し;
nは0、1、2または3に等しく;
Yは、ハロゲン原子および基C1―C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6―フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1―C6−アルコキシ、C3−C7―シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1―C6−アルキレン−O−、C1―C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR3R4、ニトロ、NR3R4、C1−C6−チオアルキル、チオール、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、SO2NR3R4、NR5C(O)R6、NR5SO2R7、C(O)NR3R4、OC(O)NR3R4、−Si−(C1―C6−アルキル)3、−SF5、アリール−C1―C5−アルキレンまたはアリール、ヘテロアリール−C1―C5−アルキレンまたはヘテロアリールから選択される1以上の基で場合によっては置換される、アリールまたはヘテロアリールを表し;基C1−C6−アルキル、C3−C7―シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3―アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシおよびC3−C7−シクロアルキル−C1―C6―アルキレン−O−はおそらくはヒドロキシル、C1―C6−アルコキシまたはNR3R4基で置換され;アリールおよびヘテロアリール基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、1以上の置換基R8で場合によっては置換され;
Aは式:
Z1、Z2、Z3およびZ4は、互いに独立に、炭素原子、窒素原子または基C−R2aを表し;
Z5、Z6およびZ7は、互いに独立に、窒素原子または基C−R2bを表し;
Z8は炭素原子を表し;
最大で、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7のうちの3つが窒素原子を表し;
Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの1つが、式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6−アルキル、C3―C7−シクロアルキル、C3−C7―シクロアルキル−C1―C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリールオキシ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリールオキシ−C1−C6−アルキル、アリール−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C6−アルキル、アリールチオ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリールチオ−C1−C6−アルキル、アリール−C1−C3−アルキレンチオ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール−C1―C3−アルキレンチオ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR3R4、ニトロ、NR3R4、C1−C6−チオアルキル、C3−C7―シクロアルキルチオ、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレンチオ、−S(O)−C1−C6―アルキル、−S(O)−C3−C7−シクロアルキル、−S(O)−C1−C3―アルキレン−C3―C7―シクロアルキル、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7―シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、SO2NR3R4、(C1−C6−アルキル)3−Si−、−SF5、NR5C(O)R6、NR5SO2R7、C(O)NR3R4、OC(O)NR3R4、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリール−C1−C5−アルキレン、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオから選択され;ヘテロアリールまたはアリール基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、1以上の置換基R8で場合によっては置換され;
R2aは、水素原子、ハロゲン原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−O−、ヒドロキシル、チオールもしくはC1―C6−フルオロアルコキシを表し;
R2bは、水素原子、ハロゲン原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1―C6−アルコキシ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1―C6―アルコキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7―シクロアルキルオキシ−C1―C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C3−アルキレン、C1−C6―アルキル−C(O)−O−C1−C3−アルキレン、C1−C6−アルキル−C(O)−O−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−O−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−O−、C1−C6―フルオロアルキル−C(O)−O−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−O−、C(O)NR3R4、C(O)O−C1−C6―アルキル、シアノ、CHO、CO2H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−C3−C7−シクロアルキル、フェニルもしくはチエニルを表し;基C1−C6−アルキル、C3−C7―シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3―C7―シクロアルキルオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキルオキシ−C1−C3−アルキレンおよびC3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C3−アルキレンはおそらくはヒドロキシル、C1−C6―アルコキシまたはNR3R4基で置換され;
R3およびR4は、互いに独立に、水素原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7―シクロアルキル−C1―C3−アルキレン、アリール−C1−C5−アルキレンもしくはアリールを表すか、またはR3およびR4は、これらを担持する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンもしくはホモピペラジン基を一緒に形成し;基NR3R4は、基C1−C6−アルキル、C3−C7―シクロアルキル、C3―C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール−C1―C6−アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリール−S(O)2−、C1−C6―アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2、C3−C7―シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1―C3−アルキレン−S(O)2−、アリール−C(O)−、C1−C6−アルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−C(O)−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−、ヒドロキシル、C1−C6−アルキルオキシ、C3―C7―シクロアルキルオキシ、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−フルオロアルキル、アリールオキシ−C1−C6−アルキレン、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−C1−C6−アルキレンまたはヘテロアリールオキシで場合によっては置換され;
R5およびR6は、互いに独立に、水素原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7―シクロアルキル−C1―C3−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレンもしくはアリールを表し;アリール基は、ハロゲン原子および基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7―シクロアルキルオキシ、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1―C6−フルオロアルコキシ、ニトロもしくはシアノから選択される1以上の置換基で場合によっては置換され;
またはR5およびR6は、これらを担持する窒素原子およびC(O)基を含む、4から7員ラクタムを一緒に形成し;
R7は基C1−C6−アルキル、C3−C7―シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレンもしくはアリールを表し;アリール基はハロゲン原子および基C1−C6―アルキル、C3−C7―シクロアルキル、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7―シクロアルキルオキシ、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロもしくはシアノから選択される1以上の置換基で場合によっては置換され;
またはR5およびR7は、これらを担持する窒素原子およびS(O)2基を含む、4から7員スルタムを一緒に形成し;
R8はハロゲン原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7―シクロアルキルオキシ、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6―フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、NR3R4、−C(O)−C1−C6−アルキルもしくは−C(O)−C3−C7−シクロアルキルを表し;基C1―C6−アルキル、C3−C7―シクロアルキル、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7―シクロアルキルオキシおよびC3−C7―シクロアルキル−C1―C3−アルキレンオキシはおそらくは基OH、C1−C6−アルコキシまたはNR3R4で置換される。)
一般式(I)の化合物において:
イオウ原子(1以上)は酸化形態(S(O)またはS(O)2)であってもよく;
窒素原子(1以上)は、場合によっては、酸化形態(N−オキシド)であってもよい。
ハロゲン原子:フッ素、塩素、臭素またはヨウ素;
Ct−Cz:tおよびzが1から7の値を取る、tからzの炭素原子をおそらくは含む炭素系の鎖;例えば、C1−C3は1から3個の炭素原子をおそらくは含む炭素系の鎖;
アルキル:直鎖または分岐鎖飽和脂肪族基。挙げることができる例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、tert−ブチル、ペンチル等が含まれる;
アルキレン:直鎖または分岐鎖飽和二価アルキル基、例えば、基C1―3−アルキレンは1から3個の炭素原子の直鎖または分岐鎖二価炭素系鎖、より具体的には、メチレン、エチレン、1−メチルエチレンまたはプロピレン;
シクロアルキル;飽和または部分的に不飽和の環状アルキル基。挙げることができる例には、基シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が含まれる;
シクロアルキルオキシ:シクロアルキル基が前に定義される通りである、ラジカル−O−シクロアルキル;
フルオロアルキル:1以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルキル基;
アルコキシ:アルキル基が前に定義される通りである、ラジカル−O−アルキル;
フルオロアルコキシ:1以上の水素原子がフッ素原子で置換されているアルコキシ基;
チオアルキルまたはアルキルチオ:アルキル基が前に定義される通りである、ラジカル−S−アルキル;
アリール:6から10個の炭素原子を含む単環式または二環式芳香族基。挙げることができるアリール基の例にはフェニルおよびナフチル基が含まれる;
ヘテロアリール:O、SおよびNから選択される1から5個のヘテロ原子を含む、5から12員単環式または二環式芳香族基。
「チオ」は「=S」を意味する。
X1、X2、X3およびX4が、互いに独立に、基C−R1を表し;
R1は一般式(I)において定義される通りである、
化合物によって構成される。
X1、X2、X3およびX4が、互いに独立に、窒素原子または基C−R1を表し;
X1、X2、X3およびX4のうちの1つは窒素原子を表し、他のものは基C−R1に相当することは理解され;
R1は一般式(I)において定義される通りである、
化合物によって構成される。
X1、X2およびX3が基C−R1を表し;X4が窒素原子を表し;
R1は一般式(I)において定義される通りである、
化合物によって構成される。
R1が水素原子、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子および基C1−C6−フルオロアルキル、より具体的には、トリフルオロメチル基から選択される、
化合物によって構成される。
Aが下記式の二環式ヘテロアリール:
Z1、Z2、Z3およびZ4は、互いに独立に、炭素原子または窒素原子を表し;
Z5、Z6およびZ7は、互いに独立に、窒素原子または基C−R2bを表し;
Z8は炭素原子を表し;
最大でZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7のうちの2つが窒素原子を表し;
Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの1つが、式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し;
R2bは一般式(I)において定義される通りである。)
を表す化合物によって構成される。
Aが下記式の二環式ヘテロアリール:
Z1、Z2、Z3およびZ4は、互いに独立に、炭素原子または窒素原子を表し;
Z5、Z6およびZ7は、互いに独立に、窒素原子または基C−R2bを表し;
Z8は炭素原子を表し;
最大でZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7のうちの2つが窒素原子を表し;
Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの1つが、式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し;
R2bは水素原子または基C1−C6−アルキル、C(O)O−C1―C6―アルキル、フェニルもしくはチエニルを表し;基C1−C6−アルキルはおそらくはヒドロキシルまたはC1−C6―アルコキシ基で置換される。)
を表す化合物によって構成される。
Aが下記式の二環式ヘテロアリール:
Z1、Z2、Z3およびZ4は、互いに独立に、炭素原子または窒素原子を表し;
Z5、Z6およびZ7は、互いに独立に、窒素原子または基C−R2bを表し;
Z8は炭素原子を表し;
最大でZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7のうちの2つは窒素原子を表し;
Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの1つは、式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し;
R2bは水素原子またはメチル、エチル、tert−ブチル、C(O)O−エチル、フェニルまたはチエニル基を表し;メチル基はおそらくはヒドロキシルまたはメトキシ基で置換される。)
を表す化合物によって構成される。
Aが基
Aが基
R2bは水素原子または基C1−C6−アルキル、C(O)O−C1−C6−アルキル、フェニルまたはチエニルを表し;基C1−C6−アルキルはおそらくはヒドロキシルまたはC1−C6―アルコキシ基で置換される、
化合物によって構成される。
Aが基
R2bは水素原子またはメチル、エチル、tert−ブチル、C(O)O−エチル、フェニルまたはチエニル基を表し;メチル基はおそらくはヒドロキシルまたはメトキシ基で置換される、
化合物によって構成される。
Aが基
Aが基
R2bは水素原子または基C1−C6−アルキル、フェニルまたはチエニルを表し;基C1―C6−アルキルはおそらくはヒドロキシルまたはC1−C6−アルコキシ基で置換される、
化合物によって構成される。
Aが基
X1、X2、X3およびX4が、互いに独立に、基C−R1を表し;または、
X1、X2およびX3が基C−R1を表し;X4が窒素原子を表し;
R1が水素原子、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子および基C1−C6−フルオロアルキル、より具体的には、トリフルオロメチル基から選択され;
nが1に等しく;
Yが、1以上のハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子で場合によっては置換される、アリール、より具体的には、フェニルを表し;
Wが酸素原子を表し;
Aが式:
Z1、Z2、Z3およびZ4は、互いに独立に、炭素原子または窒素原子を表し;
Z5、Z6およびZ7は、互いに独立に、窒素原子または基C−R2bを表し;
Z8は炭素原子を表し;
最大でZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7のうちの2つは窒素原子を表し;
Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの1つは、式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し;
R2bは水素原子または基C1−C6―アルキル、C(O)O−C1―C6−アルキル、フェニルまたはチエニルを表し;基C1−C6−アルキルはおそらくはヒドロキシルまたはC1−C6−アルコキシ基で置換される、
化合物によって構成される。
1・N−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
2・N−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
3・N−[2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
4・N−(3−メチル−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
5・N−(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
6・N−[2−(チエン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
7・N−(2−tert−ブチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
8・N−(2−メトキシメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
9・N−[2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
10・N−(2−メチル−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
11・N−[2−(チエン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
12・N−(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
13・N−(2−tert−ブチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
14・N−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
15・N−(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
16・N−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
17・N−[2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
18・N−[2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
19・N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
20・N−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
21・N−[2−(エチルオキシカルボニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
22・N−[(2−(エチルオキシカルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
23・N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
24・N−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド。
R2bが水素原子、ハロゲン原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1―C6−フルオロアルキル、C1―C6−アルコキシ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、C3−C7―シクロアルキルオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−アルコキシ−C1―C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキルオキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキル−C1―C3−アルキレンオキシ−C1−C3−アルキレン、C1−C6−アルキル−C(O)−O−C1−C3−アルキレン、C1−C6−アルキル−C(O)−O−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−O−C1―C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−O−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−O−C1―C3―アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−O−、C(O)NR3R4、C(O)O−C1−C6−アルキル、シアノ、CHO、CO2H、−C(O)−C1−C6−アルキルまたは−C(O)−C3−C7−シクロアルキルを表し;基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6―アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6―アルコキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキルオキシ−C1―C3−アルキレンおよびC3−C7−シクロアルキル−C1−C3―アルキレンオキシ−C1−C3−アルキレンは、おそらくは、ヒドロキシル、C1−C6−アルコキシまたはNR3R4基で置換され;
R3およびR4は一般式(I)において定義される通りである、
一般式(I’)の化合物によって表される。
X1、X2、X3およびX4が、互いに独立に、基C−R1を表し;並びにR1は水素原子、ハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子および基C1―C6−フルオロアルキル、より具体的には、トリフルオロメチル基から選択され;
nが1に等しく;
Yが、1個以上のハロゲン原子、より具体的には、フッ素原子で場合によっては置換される、アリール、より具体的には、フェニルを表し;
Wが酸素原子を表し;
Aが基
例えば、J.Am.Chem.Soc.2001,123(31),7727に記載されるものに類似する方法に従い、または文献に記載されるか、もしくは当業者に公知の方法に従い、触媒量の銅塩の存在下、ジアミンのような銅配位子の触媒量の存在下、全体として炭酸カリウムのような塩基の存在下、ジオキサンのような溶媒中で;
例えば、J.Am.Chem.Soc.2002,124(21),6043に記載されるものに類似する方法に従い、または文献に記載されるか、もしくは当業者に公知の方法に従い、二酢酸パラジウムのようなパラジウム誘導体の触媒量の存在下、ジホスフィンのようなパラジウム配位子の触媒量の存在下、全体として炭酸セシウムのような塩基の存在下、ジオキサンのような溶媒中、還流温度で、
反応させることによって化合物(I)を得ることができる。
N−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
1.1 5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸
水50mL中の水酸化ナトリウムペレット1.15g(28.92mmol)から調製した水酸化ナトリウム水溶液を、エタノール241mL中のエチル5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキシレート(WO 2006/024776)7.6g(24.10mmol)の溶液に添加する。この混合物を2時間加熱した後、減圧下で濃縮する。生じる固体を水200mLに溶解する。この溶液をエチルエーテル100mLで2回洗浄し、濃塩酸少量を連続的に添加することによって酸性化した後、酢酸エチル200mLで抽出する。最後に有機相を水100mLで2回、飽和塩化ナトリウム溶液50mLで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させて減圧下で濃縮する。減圧下、50℃で乾燥させた後、期待される生成物6.4gが固体の形態で得られ、それをさらに精製することなしに合成の残りにおいて用いる。
20℃で撹拌されている、乾燥トルエン80mL中の工程1.1において調製された5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸2g(6.96mmol)の懸濁液に塩化チオニル5.08mL(69.62mmol)を添加する。この反応混合物を撹拌しながら2時間還流した後、減圧下で濃縮する。生じる生成物をジクロロメタン10mLに溶解し、この溶液を30%アンモニア水9.12mL(69.62mmol)の溶液に滴下により注ぐ。この反応混合物を20℃で14時間撹拌する。この時間の後、濾過によって固体を集め、ジイソプロピルエーテル50mL中で摩砕する。濾別して減圧下で乾燥させた後、期待される生成物0.58gが収集される。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:8.11(ブロードピーク,1H);7.5(m,3H);7.32(m,1H);7.25(s,1H);7.09(m,2H);6.89(m,2H);5.91(s,2H)。
3−ブロモブタン−2−オン3mL(19.86mmol)を、20℃で撹拌される、エタノール50mL中の2−アミノ−4−ブロモピリジン1.5g(8.67mmol)および炭酸水素ナトリウム1.45g(17.34mmol)の混合物に添加する。この混合物を還流温度で12時間撹拌した後、減圧下で濃縮する。得られた混合物を水20mLに溶解する。炭酸カリウムを連続的に添加することによってこの溶液のpHを塩基性化する。濾過によって沈殿を集め、水で洗浄した後、減圧下で乾燥させる。このようにして期待される生成物0.79gが単離され、それをさらに精製することなしに合成の残りにおいて用いる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:8.15(d,1H);7.71(s,1H);7.01(d,1H);2.39(s,3H);2.31(s,3H)。
ヨウ化銅0.0134g(0.07mmol)、工程1.2において得られた5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.2g(0.7mmol)、工程1.3において得られた7−ブロモ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン132mg(0.56mmol)、炭酸カリウム193mg(1.4mmol)およびジオキサン5mLを、不活性雰囲気下、20℃で、圧力管内で一緒に混合する。この懸濁液を数分間脱気した後、トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.01mL(0.08mmol)を添加して管を密閉する。この反応混合物を110℃で20時間撹拌する。この時間の後、冷却した懸濁液を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出しながら、シリカのパッドを通して濾過する。濾液を減圧下で濃縮する。得られる生成物をイソプロパノール90mLおよびイソプロピルエーテル10mLの混合液中で摩砕する。濾過によって固体を集め、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出するシリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして期待される生成物27mgが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.82(s,1H);8.41(ブロードピーク,1H);8.19(ブロードピーク,1H);7.62(dxd,1H);7.58(dxd,1H);7.51(s,1H);7.45(d,1H);7.32(m,1H);7.19(txd,1H);7.4(txd,1H);6.5(m,2H);5.89(s,2H);2.5(s,6H)。
N−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
2.1 6−ブロモ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン
3−ブロモブタン−2−オン13.53mL(130.06mmol)を、20℃で撹拌されている、エタノール100mL中の2−アミノ−5−ブロモピリジン5g(28.90mmol)および炭酸水素ナトリウム4.85g(57.80mmol)の混合物に添加する。この混合物を12時間還流した後、減圧下で濃縮する。得られた混合物を水100mLに溶解する。炭酸カリウムを連続的に添加することによってこの溶液のpHを塩基性化する。その後、混合物を酢酸エチル3×50mLで抽出する。合わせた有機相を水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。油が得られ、それを、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物1.1gが単離される。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:8.5(s,1H);7.4(d,1H);7.25(d,1H);2.4(s,3H);2.31(s,3H)。
ヨウ化銅0.054g(0.28mmol)、工程1.2において得られる5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.8g(2.79mmol)、工程2.1において得られる6−ブロモ−2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン0.5g(2.24mmol)、炭酸カリウム0.77g(5.59mmol)およびジオキサン25mLを、不活性雰囲気下、20℃で、圧力管内で一緒に混合する。この懸濁液を数分間脱気した後、トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.04mL(0.31mmol)を添加して管を密閉する。この反応混合物を110℃で20時間撹拌する。この時間の後、反応混合物を水50mLおよび酢酸エチル50mLで希釈する。水相を酢酸エチル2×50mLで抽出する。合わせた有機相を水(50mL)で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。得られる生成物をイソプロピルエーテル30mLおよび水10mLの沸騰混合液中で摩砕する。熱いうちに濾過することにより、期待される生成物0.63gが白色固体の形態で収集される。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:11.0(s,1H);9.2(s,1H);8.1(m,1H);7.95(m,1H);7.6(m,2H);7.55(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.15(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.5(s,3H);2.45(s,3H)。
N−[2−(ヒドロキシメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
ヨウ化銅20mg(0.1mmol)、工程1.2において得られる5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.3g(1.05mmol)、6−ヨードイミダゾ[1,2−a]ピリド−2−イルメタノール0.23g(0.84mmol)、炭酸カリウム0.29g(2.1mmol)およびジオキサン10mLを、不活性雰囲気下、20℃で、圧力管内で一緒に混合する。この懸濁液を数分間脱気した後、トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.01mL(0.12mmol)を添加して管を密閉する。この反応混合物を110℃で15時間撹拌する。この時間の後、懸濁液を室温に冷却し、水20mLおよび酢酸エチル20mLに注ぎ入れる。水相を酢酸エチル2×10mLで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。得られる生成物をジクロロメタン10mLおよびイソプロピルエーテル30mLの沸騰混合液中で摩砕した後、熱いうちに濾過する。乾燥後、期待される生成物0.31gがベージュ色の固体の形態で収集される。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.6(s,1H);9.3(s,1H);7.9(s,1H);7.6(m,2H);7.5(m,2H);7.35(m,2H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);5.1(t,1H);4.6(d,2H)。
N−(3−メチル−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
4.1 N−[6−(アセチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
不活性雰囲気下、20℃で撹拌されている、DMF40mL中の、工程1.1に記載されるプロトコルに従って調製される、5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸2g(6.96mmol)の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)1.72g(8.35mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)1.13g(8.35mmol)を添加する。この反応混合物を室温で30分間撹拌する。次に、2−アセトアミド−5−アミノピリジン2.1g(13.92mmol)およびジメチルアミノピリジン(DMAP)20mgを反応混合物に添加する。20℃で24時間撹拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮する。得られる残滓を飽和NaHCO3水溶液200mLおよび酢酸エチル200mLの混合液に溶解する。静置によって相を分離し、水相を酢酸エチル200mLで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。固体を集め、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物2.6gが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.6(s,1H);10.5(s,1H);8.7(s,1H);8.1(s,2H);7.6(m,2H);7.45(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.1(s,3H)。
不活性雰囲気下、0℃で撹拌される、無水メタノール9mL中の、工程4.1に記述されるプロトコルに従って調製される、N−[6−(アセチルアミノ)ピリド−3−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.6g(1.43mmol)の懸濁液に、塩化アセチル2.03mL(28.54mmol)を滴下により添加する。この反応混合物を0℃で30分間撹拌した後、70℃まで徐々に上げて48時間撹拌する。反応混合物を乾燥するまで濃縮する。得られる残滓を飽和NaHCO3水溶液200mLおよび酢酸エチル200mLの混合液に溶解する。静置によって相を分離し、水相を酢酸エチル200mLで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。このようにして期待される生成物0.46gが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:8.2(s,1H);7.7(m,1H);7.6(m,2H);7.35(m,2H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);6.5(d,1H);5.9(s,2H);5.8(s,2H)。
工程4.2に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[6−アミノピリド−3−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.05g(0.13mmol)、2−ブロモ−1−フェニルプロパン−1−オン0.056g(0.26mmol)およびアセトニトリル4mLを、磁気棒を備える10mLねじ蓋式管に導入する。次に、蓋をねじ込み、撹拌しながら24時間、管を80℃で加熱する。この時間および室温までの冷却の後、得られる沈殿を濾別し、アセトニトリル2mLおよびイソプロピルエーテル2mLで連続的にすすぐ。得られる固体を減圧下で乾燥させる。このようにして、期待される生成物0.024gが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.65(s,1H);9.0(s,1H);7.85(d,2H);7.6(m,3H);7.5(m,4H);7.35(m,2H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.65(s,3H)。
N−(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
化合物5は、工程4.3に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル4mL中で工程4.2に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[6−アミノピリド−3−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.1g(0.26mmol)を1−ブロモブタン−2−オン0.08g(0.53mmol)と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物0.112gが得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):9.65(s,1H);8.25(s,1H);8.05(d,1H);7.95(d,1H);7.65(m,2H);7.55(s,1H);7.35(m,1H);7.25(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.9(q,2H);1.3(t,3H)。
N−[2−(チエン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
化合物6は、工程4.3に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル4mL中で工程4.2に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[6−アミノピリド−3−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.1g(0.26mmol)を2−ブロモ−1−(チエン−2−イル)エタノン0.11g(0.53mmol)と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物0.126gが白色固体の形態で得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.8(s,1H);9.5(s,1H)、8.6(s,1H);7.8(s,2H);7.7(d,1H);7.6(m,3H);7.55(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,2H);7.1(m,1H);6.95(m,2H);5.9(s,2H)。
N−(2−tert−ブチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
化合物7は、工程4.3に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル4mL中で工程4.2に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[6−アミノピリド−3−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.1g(0.26mmol)を1−ブロモ−3,3−ジメチルブタン−2−オン0.096g(0.53mmol)と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物0.119gが白色固体の形態で得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.9(s,1H);9.6(s,1H);8.3(s,1H);8.0(m,2H);7.65(m,2H);7.55(s,1H);7.35(m,1H);7.25(m,1H);7.1(m,1H);6.95(m,2H);5.9(s,2H);1.4(s,9H)。
N−(2−メトキシメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
8.1 エチル7−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート(化合物IIIc)
2−アミノ−4−ブロモピリジン0.6g(3.47mmol)、エチルブロモピルベート1.55g(7.15mmol)およびアセトニトリル4mLを、磁気棒を備える20mLねじ蓋式管に入れる。蓋をねじ込み、管を室温で1時間撹拌した後、撹拌しながら30分間、150℃で加熱する。この時間および室温までの冷却の後、得られる沈殿を濾別し、アセトニトリルですすいで乾燥させる。濾液を乾燥するまで濃縮した後、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。溶媒を蒸発させた後に得られる固体を減圧下で乾燥させる。全体として期待される生成物530mgが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:8.65(s,1H);8.6(d,1H);8.05(s,1H);7.3(m,1H);4.3(q,2H);1.3(t,3H)。
不活性雰囲気下、−19℃で撹拌される、無水ジクロロメタン4mL中の工程8.1に記述されるプロトコルに従って調製されるエチル7−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリジン−2−カルボキシレート0.25g(0.93mmol)の懸濁液に、トルエン中のDIBAL−Hのモル溶液2.09mL(2.09mmol)を滴下により添加する。この反応混合物を−19℃で3時間撹拌した後、メタノール0.1mL、水0.1mLおよび5N HCl 10mLを連続的に添加することによって−40℃で加水分解する。次に、水酸化ナトリウム水溶液(24%)で反応混合物を塩基性化した後、ジクロロメタン100mLで3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。次いで、この粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で抽出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物110mgが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:8.0(d,1H);7.8(s,1H);7.6(s,1H);6.9(m,1H);4.9(s,2H)。
不活性雰囲気下、室温で撹拌される、無水ジクロロメタン8mL中の工程8.2に記述されるプロトコルに従って調製される(7−ブロモイミダゾ[1,2−a]ピリド−2−イル)メタノール110mg(0.48mmol)の溶液に、塩化チオニル0.03mL(0.53mmol)を添加する。この反応混合物を室温で4時間撹拌し、冷水3mLおよび飽和NaHCO3水溶液5mLを連続的に添加することによって0℃で加水分解した後、ジクロロメタン10mLで3回抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。期待される生成物80mgが得られる。
1H NMR(CDCl3)、δppm:7.9(d,1H);7.7(s,1H);7.6(s,1H);6.85(m,1H);4.7(s,2H)。
不活性雰囲気下、室温で撹拌される、無水メタノール3mL中の工程8.3に記述されるプロトコルに従って調製される7−ブロモ−2−クロロメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン81mg(0.33mmol)の溶液に、ナトリウムメトキシド35mg(0.99mmol)を添加する。この反応混合物を100℃で4時間撹拌する。この時間の後、室温に冷却した反応媒体を減圧下で濃縮し、クロロホルム10mLで希釈した後、飽和NaCl水溶液10mLで洗浄する。減圧下で溶媒を蒸発させた後に得られる粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物27mgが得られる。
1H NMR(CDCl3)、δppm:7.9(d,1H);7.75(s,1H);7.5(s,1H);6.85(m,1H);4.6(s,2H);3.4(s,3H)。
ヨウ化銅20mg(0.09mmol)、工程1.2に記述されるプロトコルに従って調製される5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド40mg(0.14mmol)、工程8.3に記述されるプロトコルに従って調製される7−ブロモ−2−メトキシメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン27mg(0.11mmol)、炭酸カリウム50mg(0.36mmol)および無水ジオキサン3mLをマイクロ波反応器に特有の10mL圧力管に入れる。この懸濁液を数分間脱気した後、トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.01mL(0.04mmol)を添加する。次に、管を密封し、マイクロ波反応器内、150℃で、2回の1時間サイクルの間加熱する。この時間の後、室温に冷却した懸濁液を水20mLに注ぎ入れ、次いでジクロロメタン2×30mLで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。続いて、この粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物45mgが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.7(s,1H);8.5(d,1H);8.0(s,1H);7.8(s,1H);7.6(m,2H);7.5(s,1H);7.3(m,1H);7.2(m,2H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);4.5(s,2H);3.3(s,3H)。
N−[2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
9.1 N−[2−(エチルオキシカルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
この化合物は、工程4.3に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル8mL中で、工程10.1に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[2−アミノピリド−4−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.2g(0.53mmol)をエチル3−ブロモ−2−オキソプロピオネート0.21g(1.06mmol)と反応させることによって調製する。このようにして、期待される生成物70mgが得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.75(s,1H);8.5(m,2H);7.9(s,1H);7.65(m,2H);7.5(s,1H);7.35(m,2H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);4.3(q,2H);1.3(t,3H)。
化合物9は、工程8.2に記述されるものに類似する方法に従い、ジクロロメタン4mL中で工程9.1に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[2−(エチルオキシカルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.465g(0.98mmol)をトルエン中のDIBAL−Hのモル溶液2.21mL(2.21mmol)と反応させることによって調製した。期待される生成物80mgが得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.6(s,1H);8.48(d,1H);8.0(s,1H);7.7(s,1H);7.6(m,2H);7.5(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,2H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);5.1(t,1H);4.6(d,2H)。
N−(2−メチル−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
10.1 N−[2−アミノピリド−4−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
ヨウ化銅0.2g(1.05mmol)、工程1.2に記述されるプロトコルに従って調製される5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.6g(2.10mmol)、2−アミノ−4−ブロモピリジン0.4g(2.31mmol)、炭酸カリウム1.16g(8.40mmol)および無水ジオキサン15mLをマイクロ波反応器に特有の10mL圧力管に入れる。この懸濁液を数分間脱気した後、トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.14mL(1.15mmol)を添加する。次に、管を密封し、マイクロ波反応器内、170℃で、2回の1時間サイクルの間加熱する。この時間の後、室温に冷却した懸濁液を水50mLに注ぎ入れ、次いでジクロロメタン2×75mLで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。続いて、この粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物0.425gがベージュ色の固体の形態で得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.4(s,1H);7.8(d,1H);7.6(m,2H);7.45(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.1(m,2H);6.9(m,2H);6.8(d,1H);5.9(m,4H)。
工程10.1に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[2−アミノピリド−4−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.1g(0.26mmol)、2−ブロモ−1−フェニルプロパン−1−オン0.11g(0.53mmol)およびアセトニトリル4mLをマイクロ波反応器に特有の10mL圧力管に入れる。次に、この管を密封し、マイクロ波反応器内、150℃で、2回の1時間サイクルの間加熱する。この時間の後、反応混合物を減圧下で濃縮する。次いで、この粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物0.03gがベージュ色の固体の形態で得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.7(s,1H);8.35(d,1H);8.1(s,1H);7.85(d,2H);7.6(m,2H);7.5(m,3H);7.35(m,3H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.7(s,3H)。
N−[2−(チエン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
化合物11は、工程10.2に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル4mL中で工程10.1に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[2−アミノピリド−4−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.1g(0.26mmol)を2−ブロモ−1−(チエン−2−イル)エタノン0.11g(0.53mmol)と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物0.026gがベージュ色の固体の形態で得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.7(s,1H);8.5(d,1H);8.2(s,1H);8.0(s,1H);7.6(m,2H);7.5(m,3H);7.3(m,2H);7.2(m,1H);7.15(m,1H);7.05(m,1H);6.95(m,2H);5.9(s,2H)。
N−(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド
化合物12は、工程10.2に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル4mL中で工程10.1に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[2−アミノピリド−4−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.1g(0.26mmol)を1−ブロモブタン−2−オン0.08g(0.53mmol)と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物66mgが得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):11.2(s,1H);8.65(d,1H);8.4(s,1H);7.9(s,1H);7.55(m,4H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.05(m,1H);6.9(d,1H);6.8(d,1H);5.9(s,2H);2.8(q,2H);1.25(t,3H)。
N−(2−tert−ブチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド
化合物13は、工程10.2に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル4mL中で工程10.1に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[2−アミノピリド−4−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.1g(0.26mmol)を1−ブロモ−3,3−ジメチルブタン−2−オン0.096g(0.53mmol)と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物0.116gが得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):11.2(s,1H);8.7(d,1H);8.45(s,1H);8.0(s,1H);7.7(m,4H);7.35(m,1H);7.25(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);1.4(s、9H)。
N−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
14.1 メチル2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−カルボキシレート(化合物IIIb))
エタノール250ml中のメチル2−アミノピリジン−4−カルボキシレート5g(32.86mmol)および炭酸水素ナトリウム5.52g(65.72mmol)の懸濁液に3−ブロモ−2−ブタノン12.4g(82.15mmol)を添加する。この反応混合物を還流温度で2時間撹拌する。次に、3−ブロモ−2−ブタノン12.4g(82.15mmol)を反応混合物にさらに添加し、撹拌しながら還流を15時間継続する。室温に冷却した後、溶媒を留去する。残滓を水50mLで希釈した後、飽和NaHCO3を添加することによってpH8−9に塩基性化する。形成される沈殿を濾別し、水で数回すすいだ後、乾燥させる。期待される生成物4gがベージュ色の固体の形態で得られる。
メタノール50mL中の、工程14.1に記述されるプロトコルに従って得られる、メチル2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリジン−7−カルボキシレート1.85g(9.06mmol)の溶液に、水1.5mL中の水酸化カリウム0.77g(13.59mmol)の溶液を添加する。この反応混合物を50℃で18時間維持する。室温に冷却した後、この溶液を0℃に冷却し、6N HClを滴下により添加することによって反応媒体のpHをpH5に調整する。形成される沈殿を濾別し、水、次いでエーテルですすぎ、期待される酸を定量的に得る。
tert−ブタノール29mL中の、工程14.2に記述されるプロトコルに従って得られる、2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−カルボン酸1.7g(8.94mmol)の懸濁液に、ジフェニルホスホリルアジド3.19g(11.62mmol)およびトリエチルアミン3.11mL(22.34mmol)を添加する。90℃で4時間および40℃で12時間加熱した後、反応媒体を乾燥するまで濃縮し、次いで水20mlで希釈する。得られる沈殿を濾別し、水で数回すすいだ後、乾燥させる。ジクロロメタン中のメタノールの1から5%までの勾配で溶出する、シリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィーによる精製で、期待される生成物1.15gが黄色固体の形態で得られる。
ジオキサン15ml中の、工程14.3に記述されるプロトコルに従って得られる、tert−ブチル2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)カルバメート1.15g(4.40mmol)の溶液に、ジオキサン中のHClの4N溶液15.4ml(61.61mmol)を添加する。この反応混合物を55℃で4時間維持する。室温に冷却した後、反応混合物を、撹拌しながら、ジエチルエーテルで希釈する。形成される沈殿を濾別し、エーテルですすいだ後、減圧下で乾燥させる。期待される2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イルアミン塩酸塩0.9gが得られる。
不活性雰囲気下、20℃で撹拌される、DMF70mL中の5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボン酸(WO2006/072736)1g(2.96mmol)の溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)0.74g(3.56mmol)および1−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物(HOBT)0.48g(3.56mmol)を添加する。この反応混合物を室温で30分間撹拌する。その後、工程14.4に記述されるプロトコルに従って得られる2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イルアミン0.7g(4.45mmol)およびジメチルアミノピリジン(DMAP)100mgを反応混合物に添加する。50℃で12時間撹拌した後、反応混合物を乾燥するまで濃縮する。得られる残滓を水50mLおよび酢酸エチル50mLの混合液に溶解する。静置によって相を分離し、水相を酢酸エチル200mLで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによる連続精製の後、生成物が単離される。このようにして、期待される生成物50mgが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.75(s,1H);8.25(s,1H);8.15(d,1H);7.95(s,1H);7.8(d,1H);7.6(m,2H);7.3(m,2H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.95(s,2H);2.4(s,3H);2.3(s,3H)。
N−(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
15.1 5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
20℃で撹拌される、乾燥トルエン40mL中の5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボン酸(WO2008/093024)1.5g(4.43mmol)の懸濁液に、塩化チオニル3.2mL(44.34mmol)を添加する。この反応混合物を還流温度で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮する。生じる生成物をジクロロメタン20mLに溶解し、この溶液を30%アンモニア水5.81mL(44.34mmol)の溶液に滴下により注ぎ入れる。この反応混合物を20℃で14時間撹拌する。この時間の後、濾過によって固体を集め、ジイソプロピルエーテル50mL中で摩砕する。濾別して減圧下で乾燥した後、期待される生成物1.5gが収集される。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:8.78(d,1H);8.65(d,1H);8.29(ブロードピーク,1H);7.62(ブロードピーク,1H);7.4(s,1H);7.32(m,1H);7.05(m,1H);6.92(m,2H);6.0(s,2H)。
ヨウ化銅0.056g(0.30mmol)、工程15.1に記述されるプロトコルに従って調製される5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド0.2g(0.59mmol)、2−アミノ−4−ブロモピリジン0.11g(0.65mmol)、炭酸カリウム0.33g(2.37mmol)および無水ジオキサン5mLをマイクロ波反応器に特有の10mL圧力管に入れる。この懸濁液を数分間脱気した後、トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.04mL(0.33mmol)を添加する。次に、管を密封し、マイクロ波反応器内、170℃で45分間加熱する。この時間の後、室温に冷却した懸濁液を水30mLに注ぎ入れ、次いでジクロロメタン2×40mLで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。その後、粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物0.22gが白色固体の形態で得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.6(s,1H);8.85(s,1H);8.75(s,1H);7.85(d,1H);7.65(s,1H);7.35(m,1H);7.1(m,2H);6.9(m,2H);6.8(m,1H);5.95(s,2H);5.85(s,2H)。
工程15.2に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[2−アミノピリド−4−イル]−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド0.125g(0.29mmol)、1−ブロモブタン−2−オン0.088g(0.58mmol)およびアセトニトリル4mLをマイクロ波反応器に特有の10mL圧力管に入れる。次に、管を密封し、マイクロ波反応器内、150℃で、1時間サイクル2回の間加熱する。この時間の後、反応混合物を減圧下で濃縮する。次いで、粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物0.076gが黄色固体の形態で得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.8(s,1H);8.85(s,1H);8.8(s,1H);8.45(d,1H);7.95(s,1H);7.65(m,2H);7.35(m,1H);7.2(d,1H);7.1(m,1H);6.95(m,2H);6.0(s,2H);2.7(q,2H);1.3(t,3H)。
N−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
化合物16は、工程15.3に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル5mL中で工程15.2に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[2−アミノピリド−4−イル]−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド0.12g(0.28mmol)を3−ブロモブタン−2−オン0.084g(0.56mmol)と反応させることによって調製した。期待される生成物45mgが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.8(s,1H);8.85(s,1H);8.8(s,1H);8.2(d,1H);8.0(s,1H);7.65(m,1H);7.35(m,1H);7.28(m,1H);7.1(m,1H);6.95(m,2H);6.0(s,2H);2.4(s,3H);2.3(s,3H)。
N−[2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
17.1 5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
20℃で撹拌された、乾燥トルエン150mL中の5−トリフルオロメチル−1−(3−フルオロベンジル)−1H−インドール−2−カルボン酸(WO2006/072736)8g(23.72mmol)の懸濁液に、塩化チオニル17.3mL(237.2mmol)を添加する。この反応混合物を還流温度で2時間撹拌した後、減圧下で濃縮する。生じる生成物をジクロロメタン25mLに溶解し、この溶液を30%アンモニア水溶液9.32mLに滴下により注ぎ入れる。この反応混合物を20℃で14時間撹拌する。この時間の後、濾過によって固体を集め、ペンタン50mL中で摩砕する。濾別して減圧下で乾燥させた後、期待される生成物5.87gが収集される。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:8.28(ブロードピーク,1H);8.13(s,1H);7.77(d,1H);7.6(m,2H);7.41(s,1H);7.32(m,1H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);6(s,2H)。
ヨウ化銅0.056g(0.30mmol)、工程17.1に記述されるプロトコルに従って調製される5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.2g(0.59mmol)、2−アミノ−4−ブロモピリジン0.12g(0.71mmol)、炭酸カリウム0.33g(2.38mmol)および無水ジオキサン4mLをマイクロ波反応器に特有の10mL圧力管に入れる。この懸濁液を数分間脱気した後、トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.04mL(0.3mmol)を添加する。次に、管を密封し、マイクロ波反応器内、170℃で45分間加熱する。この時間の後、室温に冷却した懸濁液を水30mLに注ぎ入れ、次いでジクロロメタン2×40mLで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。その後、この粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物0.186gが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.6(s,1H);8.25(s,1H);7.8(m,2H);7.6(m,2H);7.35(m,1H);7.1(m,2H);6.9(m,2H);6.8(d,1H);5.9(s,2H);5.85(s,2H)。
この化合物は、工程15.3に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル4mL中で工程17.2に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[2−アミノピリド−4−イル]−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.23g(0.54mmol)をエチル3−ブロモ−2−オキソプロピオネート0.21g(1.07mmol)と反応させることによって調製する。期待される生成物192mgが得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.9(s,1H);8.55(d,1H);8.45(s,1H);8.25(s,1H);8.1(s,1H);7.85(d,1H);7.65(s,1H);7.6(d,1H);7.35(m,2H);7.1(m,1H);6.95(d,2H);6.0(s,2H);4.3(q,2H);1.3(t,3H)。
−5℃に冷却した、無水THF 1mLで希釈したLiAlH4のモル溶液0.47mL(0.47mmol)に、無水THF 4mL中の工程17.3に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[2−(エチルオキシカルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド190mg(0.36mmol)の懸濁液をシリンジによって滴下により添加する。室温で3時間撹拌した後、この反応媒体を水および濃水酸化ナトリウムの混合液(v/v)に徐々に注ぎ入れ、次いでジクロロメタン3×100mLで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させた後、減圧下で濃縮する。得られる粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物30mgが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.8(s,1H);8.49(d,1H);8.25(s,1H);8.0(s,1H);7.8(d,1H);7.7(s,2H);7.6(m,2H);7.3(m,1H);7.2(m,1H);7.05(m,1H);6.95(d,2H);5.95(s,2H);5.1(m,1H);4.55(d,2H)。
N−[2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド(化合物18)
18.1 N−[2−(エチルオキシカルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド
この化合物は、工程15.3に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル5mL中で工程15.2に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[2−アミノピリド−4−イル]−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド0.197g(0.46mmol)をエチル3−ブロモ−2−オキソプロピオネート0.179g(0.92mmol)と反応させることによって調製する。期待される生成物130mgが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.9(s,1H);8.9(s,1H);8.8(s,1H);8.5(m,2H);8.1(s,1H);7.7(s,1H);7.35(m,2H);7.1(m,1H);6.95(m,2H);6.0(s,2H);4.3(q,2H);1.3(t,3H)。
化合物18は、工程17.4に記述されるものに類似する方法に従い、テトラヒドロフラン4mL中で工程18.1に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[2−(エチルオキシカルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド0.13g(0.25mmol)をLiAlH4のモル溶液0.32mLと反応させることによって調製した。期待される生成物22mgが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.8(s,1H);8.85(s,1H);8.8(s,1H);8.45(d,1H);8.0(s,1H);7.7(s,1H);7.65(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.05(m,1H);6.95(m,2H);6.0(s,2H);5.15(t,1H);4.55(d,2H)。
N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
化合物19は、工程10.2に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル4mL中で工程10.1に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[2−アミノピリド−4−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.12g(0.32mmol)を1−クロロプロパン−2−オン0.059g(0.63mmol)と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物50mgが得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.6(s,1H);8.4(d,1H);7.95(s,1H);7.6(m,3H);7.45(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,2H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.3(s,3H)。
N−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
ヨウ化銅80mg(0.42mmol)、工程1.2に記述されるプロトコルに従って得られる5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.4g(1.40mmol)、6−ブロモ−2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン(WO2006/128693)0.32g(1.54mmol)、炭酸カリウム0.38g(2.79mmol)およびジオキサン10mLを、不活性雰囲気下、20℃で、圧力管内で一緒に混合する。この懸濁液を数分間脱気し、トランス−1,2−シクロヘキサンジアミン0.053g(0.46mmol)を添加して管を密閉する。この反応混合物を110℃で15時間撹拌する。この時間の後、室温に冷却した懸濁液を水50mLおよび酢酸エチル50mLに注ぎ入れる。水相を酢酸エチル2×30mLで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、減圧下で濃縮する。生じる生成物をジクロロメタン5mLおよびイソプロピルエーテル20mLの沸騰混合液中で摩砕した後、熱いうちに濾過する。得られた固体を、n−ヘプタンおよび酢酸エチルの混合液で溶出する、シリカのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。乾燥後、期待される生成物0.23gが白色固体の形態で収集される。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.8(s,1H);9.4(s,1H);8.7(s,1H);7.65(m,2H);7.5(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.05(m,1H);6.95(m,2H);6.55(s,1H);5.9(s,2H);2.4(s,3H)。
N−[2−(エチルオキシカルボニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
21.1 エチル6−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボキシレート
無水エタノール200mL中の3−アミノ−5−ブロモピリダジン2.0g(11.49mmol)の溶液にエチル3−ブロモ−2−オキソプロピオネート2.73g(1.77mmol)を徐々に添加する。この反応混合物を18時間還流する。この時間の後、反応混合物を室温に冷却し、形成される沈殿を濾別してエタノール最少量ですすいだ後、減圧下でオーブン乾燥する。期待される生成物1.33gが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:8.9(s,1H);8.2(d,1H);7.55(d,1H);4.3(q,2H);1.3(t,3H)。
化合物21は、実施例20に記載されるものに類似する方法に従い、ヨウ化銅80mg(0.42mmol)、炭酸カリウム0.38g(2.79mmol)およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミン53mg(0.46mmol)の存在下、ジオキサン10mL中で、工程1.2に記述されるプロトコルに従って調製される5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.4g(1.40mmol)を、工程21.1に記述されるプロトコルに従って調製されるエチル6−ブロモイミダゾ[1,2−b]ピリダジン−2−カルボキシレート0.41g(1.54mmol)と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物20mgが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:11.6(s,1H);8.7(s,1H);8.2(d,1H);7.9(d,1H);7.65(m,3H);7.35(m,1H);7.25(m,1H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);4.35(q,2H);1.3(t,3H)。
N−[2−(エチルオキシカルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
化合物22は、工程4.3に記述されるものに類似する方法に従い、アセトニトリル4mL中で工程4.2に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[6−アミノピリド−3−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.1g(0.26mmol)をエチル3−ブロモ−2−オキソプロピオネート0.105g(0.53mmol)と反応させることによって調製した。期待される生成物0.05gが白色固体の形態で得られる。
1H NMR(DMSO D6)、δ(ppm):10.8(s,1H);10.55(s,1H);8.8(s,1H);7.8(m,2H);7.65(m,2H);7.55(s,1H);7.35(m,1H);7.2(m,1H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);4.4(q,2H);1.35(t,3H)。
N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
アセトニトリル6mL中の、工程4.2に記述されるプロトコルに従って調製されるN−[6−アミノピリド−3−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.085g(0.22mmol)および1−クロロプロパン−2−オン0.043g(0.45mmol)をマイクロ波反応器に特有の10mL圧力管に入れる。次に、この管を密封し、マイクロ波反応器内、150℃で、2回の1時間サイクルの間加熱する。この時間の後、反応混合物を乾燥するまで濃縮する。続いて、この粗製反応生成物を、ジクロロメタンおよびメタノールの混合液で溶出する、シリカゲルのカラムでのクロマトグラフィーによって精製する。このようにして、期待される生成物0.058gが白色固体の形態で得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.5(s,1H);9.2(s,1H);7.8(s,1H);7.6(m,2H);7.45(m,2H);7.35(m,2H);7.2(m,1H);7.1(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H);2.3(s,3H)。
N−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド
化合物24は、実施例20に記述されるものに類似する方法に従い、ヨウ化銅99mg(0.52mmol)、炭酸カリウム0.48g(3.49mmol)およびトランス−1,2−シクロヘキサンジアミン66mg(0.58mmol)の存在下、ジオキサン15mL中で、工程1.2に記述されるプロトコルに従って調製される5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド0.5g(1.75mmol)を6−ブロモ[1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリジン0.35g(1.75mmol)と反応させることによって調製した。このようにして、期待される生成物393mgが得られる。
1H NMR(DMSO−D6)、δppm:10.8(s,1H);9.55(s,1H);8.5(s,1H);7.9(s,2H);7.60(m,2H);7.5(s,1H);7.35(m,1H);7.20(m,1H);7.05(m,1H);6.9(m,2H);5.9(s,2H)
LC−MS:404([M+H]+、Rt=1.16分)。
nが1に等しく、およびW=Oである一般式(I)の化合物が定義され;
「m.p.(℃)」欄は摂氏度(℃)での生成物の融点を示し;
化合物は遊離塩基の形態である。
ラット後根神経節(DRG)細胞の一次培養:
DRGニューロンはTRPV1受容体を生来発現する。
細胞調製品を収容する測定チャンバー(容積800μl)を、Hoffman光学系(Hoffman optics)(Modulation Contrast、ニューヨーク)を備える倒立顕微鏡(Olympus IMT2)のプラットホームに置き、400×の倍率で観察する。これらのチャンバーには、8つの導入口を受容し、ポリエチレン管(開口500μm)からなるこの唯一の排出口が研究中の細胞から3mm未満に配置される溶液分配器を用いて、連続的に重力流入する(2.5ml/分)。パッチ・クランプ技術の「全細胞」配置を用いた。ホウケイ酸ガラスピペット(抵抗5−10メガオーム)を3D圧電マイクロマニピュレータ(Burleigh、PC1000)によって細胞まで運ぶ。全電流(膜電位は−60mVに設定)を、Pclamp8ソフトウェア(Axon Instrument)が実行されているPCに接続されたAxopatch 1D増幅器(Axon Instruments、Foster City、カリフォルニア州)で記録する。それらの電流プロットを紙に記録すると同時にデジタル化し(サンプリング周波数15から25Hz)、PCのハードドライブに取得する。
本発明による化合物 50.0mg
マンニトール 223.75mg
クロスカルメロースナトリウム 6.0mg
コーンスターチ 15.0mg
ヒドロキシプロピルメチルセルロース 2.25mg
ステアリン酸マグネシウム 3.0mg
Claims (19)
- 塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、下記一般式(I)に相当する化合物。
X1、X2、X3およびX4は、互いに独立に、窒素原子または基C−R1を表し;
X1、X2、X3およびX4のうちの1つが窒素原子を表すとき、他のものが基C−R1に相当することは理解され;
Wは酸素またはイオウ原子を表し;
nは0、1、2または3に等しく;
Yは、ハロゲン原子および基C1―C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6―フルオロアルキル、ヒドロキシル、C1―C6−アルコキシ、C3−C7―シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1―C6−アルキレン−O−、C1―C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR3R4、ニトロ、NR3R4、C1−C6−チオアルキル、チオール、−S(O)−C1−C6−アルキル、−S(O)2−C1−C6−アルキル、SO2NR3R4、NR5C(O)R6、NR5SO2R7、C(O)NR3R4、OC(O)NR3R4、−Si−(C1―C6−アルキル)3、−SF5、アリール−C1―C5−アルキレンまたはアリール、ヘテロアリール−C1―C5−アルキレンまたはヘテロアリールから選択される1以上の基で場合によっては置換される、アリールまたはヘテロアリールを表し;基C1−C6−アルキル、C3−C7―シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3―アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシおよびC3−C7−シクロアルキル−C1―C6―アルキレン−O−はヒドロキシル、C1―C6−アルコキシまたはNR3R4基で場合によっては置換され;アリールおよびヘテロアリール基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、1以上の置換基R8で場合によっては置換され;
Aは式:
Z1、Z2、Z3およびZ4は、互いに独立に、炭素原子、窒素原子または基C−R2aを表し;
Z5、Z6およびZ7は、互いに独立に、窒素原子または基C−R2bを表し;
Z8は炭素原子を表し;
最大で、Z1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7のうちの3つが窒素原子を表し;
Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの1つが、式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し;
R1は、水素原子、ハロゲン原子、C1−C6−アルキル、C3―C7−シクロアルキル、C3−C7―シクロアルキル−C1―C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、アリールオキシ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリールオキシ−C1−C6−アルキル、アリール−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C6−アルキル、アリールチオ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリールチオ−C1−C6−アルキル、アリール−C1−C3−アルキレンチオ−C1−C6−アルキル、ヘテロアリール−C1―C3−アルキレンチオ−C1−C6−アルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、シアノ、C(O)NR3R4、ニトロ、NR3R4、C1−C6−チオアルキル、C3−C7―シクロアルキルチオ、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレンチオ、−S(O)−C1−C6―アルキル、−S(O)−C3−C7−シクロアルキル、−S(O)−C1−C3―アルキレン−C3―C7―シクロアルキル、C1−C6−アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2−、C3−C7―シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−S(O)2−、SO2NR3R4、(C1−C6−アルキル)3−Si−、−SF5、NR5C(O)R6、NR5SO2R7、C(O)NR3R4、OC(O)NR3R4、アリール、ヘテロアリール、アリール−C1−C5−アルキレン、ヘテロアリール−C1−C5−アルキレン、アリールオキシ、アリールチオ、ヘテロアリールオキシまたはヘテロアリールチオから選択され;ヘテロアリールまたはアリール基は、互いに同一であっても異なっていてもよい、1以上の置換基R8で場合によっては置換され;
R2aは、水素原子、ハロゲン原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−O−、ヒドロキシル、チオールもしくはC1―C6−フルオロアルコキシを表し;
R2bは、水素原子、ハロゲン原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1―C6−アルコキシ、ヒドロキシル、チオール、オキソ、チオ、C3−C7−シクロアルキルオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1―C6―アルコキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7―シクロアルキルオキシ−C1―C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C3−アルキレン、C1−C6―アルキル−C(O)−O−C1−C3−アルキレン、C1−C6−アルキル−C(O)−O−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−O−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−O−、C1−C6―フルオロアルキル−C(O)−O−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−O−、C(O)NR3R4、C(O)O−C1−C6―アルキル、シアノ、CHO、CO2H、−C(O)−C1−C6−アルキル、−C(O)−C3−C7−シクロアルキル、フェニルもしくはチエニルを表し;基C1−C6−アルキル、C3−C7―シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3―C7―シクロアルキルオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−アルコキシ−C1−C3−アルキレン、C3−C7−シクロアルキルオキシ−C1−C3−アルキレンおよびC3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ−C1−C3−アルキレンはヒドロキシル、C1−C6―アルコキシまたはNR3R4基で場合によっては置換され;
R3およびR4は、互いに独立に、水素原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7―シクロアルキル−C1―C3−アルキレン、アリール−C1−C5−アルキレンもしくはアリールを表すか、またはR3およびR4は、それらを担持する窒素原子と共に、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、アゼピン、モルホリン、チオモルホリン、ピペラジンもしくはホモピペラジン基を一緒に形成し;基NR3R4は、基C1−C6−アルキル、C3−C7―シクロアルキル、C3―C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール−C1―C6−アルキレン、アリール、ヘテロアリール、アリール−S(O)2−、C1−C6―アルキル−S(O)2−、C1−C6−フルオロアルキル−S(O)2、C3−C7―シクロアルキル−S(O)2−、C3−C7−シクロアルキル−C1―C3−アルキレン−S(O)2−、アリール−C(O)−、C1−C6−アルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C(O)−、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン−C(O)−、C1−C6−フルオロアルキル−C(O)−、ヒドロキシル、C1−C6−アルキルオキシ、C3―C7―シクロアルキルオキシ、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−フルオロアルキル、アリールオキシ−C1−C6−アルキレン、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ−C1−C6−アルキレンまたはヘテロアリールオキシで場合によっては置換され;
R5およびR6は、互いに独立に、水素原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7―シクロアルキル−C1―C3−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレンもしくはアリールを表し;アリール基は、ハロゲン原子および基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7―シクロアルキルオキシ、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1―C6−フルオロアルコキシ、ニトロもしくはシアノから選択される1以上の置換基で場合によっては置換され;
またはR5およびR6は、それらを担持する窒素原子およびC(O)基を含む、4から7員ラクタムを一緒に形成し;
R7は基C1−C6−アルキル、C3−C7―シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、アリール−C1−C6−アルキレンもしくはアリールを表し;アリール基はハロゲン原子および基C1−C6―アルキル、C3−C7―シクロアルキル、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7―シクロアルキルオキシ、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6−フルオロアルコキシ、ニトロもしくはシアノから選択される1以上の置換基で場合によっては置換され;
またはR5およびR7は、それらを担持する窒素原子およびS(O)2基を含む、4から7員スルタムを一緒に形成し;
R8はハロゲン原子または基C1−C6−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C7−シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7―シクロアルキルオキシ、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレンオキシ、C1−C6―フルオロアルコキシ、ニトロ、シアノ、NR3R4、−C(O)−C1−C6−アルキルもしくは−C(O)−C3−C7−シクロアルキルを表し;基C1―C6−アルキル、C3−C7―シクロアルキル、C3−C7―シクロアルキル−C1−C3−アルキレン、C1−C6−フルオロアルキル、C1−C6−アルコキシ、C3−C7―シクロアルキルオキシおよびC3−C7―シクロアルキル−C1―C3−アルキレンオキシは基OH、C1−C6−アルコキシまたはNR3R4で場合によっては置換され;
一般式(I)の化合物のイオウ原子(1以上)は場合によっては酸化形態にあり;
一般式(I)の化合物の窒素原子(1以上)は場合によっては酸化形態にある。) - X1、X2、X3およびX4が、互いに独立に、基C−R1を表し;
R1は請求項1に記載の一般式(I)において定義される通りである;
ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - X1、X2およびX3が基C−R1を表し;X4が窒素原子を表し;
R1は請求項1に記載の一般式(I)において定義される通りである;
ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1に記載の式(I)の化合物。 - R1が水素原子、ハロゲン原子および基C1−C6−フルオロアルキルから選択される;
ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1から3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - nが1に等しい;
ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1から4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - Yが、1個以上のハロゲン原子で場合によっては置換される、アリールを表す;
ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1から5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - Wが酸素原子を表す;
ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1から6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - Aが下記式の二環式ヘテロアリール:
Z1、Z2、Z3およびZ4は、互いに独立に、炭素原子または窒素原子を表し;
Z5、Z6およびZ7は、互いに独立に、窒素原子または基C−R2bを表し;
Z8は炭素原子を表し;
最大でZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7のうちの2つが窒素原子を表し;
Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの1つが、式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し;
R2bは水素原子または基C1−C6−アルキル、C(O)O−C1―C6―アルキル、フェニルもしくはチエニルを表し;基C1−C6−アルキルはヒドロキシルまたはC1−C6―アルコキシ基で場合によっては置換される。)
を表すことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1から7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - X1、X2、X3およびX4が、互いに独立に、基C−R1を表し;または、
X1、X2およびX3が基C−R1を表し;X4が窒素原子を表し;
R1が水素原子、ハロゲン原子または基C1−C6−フルオロアルキルから選択され;
nが1に等しく;
Yが、1以上のハロゲン原子で場合によっては置換される、アリールを表し;
Wが酸素原子を表し;
Aが式:
Z1、Z2、Z3およびZ4は、互いに独立に、炭素原子または窒素原子を表し;
Z5、Z6およびZ7は、互いに独立に、窒素原子または基C−R2bを表し;
Z8は炭素原子を表し;
最大でZ1、Z2、Z3、Z4、Z5、Z6およびZ7のうちの2つは窒素原子を表し;
Z1、Z2、Z3およびZ4のうちの1つは、式(I)のアミドまたはチオアミドの窒素原子に結合する、炭素原子に相当し;
R2bは水素原子または基C1−C6―アルキル、C(O)O−C1―C6−アルキル、フェニルまたはチエニルを表し;基C1−C6−アルキルはヒドロキシルまたはC1−C6−アルコキシ基で場合によっては置換される;
ことを特徴とする、塩基または酸付加塩の形態および、その上、水和物または溶媒和物の形態にある、請求項1から8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物。 - 以下から選択される請求項1に記載の式(I)の化合物:
N−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−[2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(3−メチル−2−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−[2−(チエン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(2−tert−ブチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(2−メトキシメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−[2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(2−メチル−3−フェニルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−[2−(チエン−2−イル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(2−tert−ブチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(2−エチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2,3−ジメチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−[2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−[2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル]−5−トリフルオロメチル−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン−2−カルボキサミド;
N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−7−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(2−メチルピラゾロ[1,5−a]ピリミジン−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−[2−(エチルオキシカルボニル)イミダゾ[1,2−b]ピリダジン−6−イル]−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−[(2−(エチルオキシカルボニル)イミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)−メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−(2−メチルイミダゾ[1,2−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド;
N−([1,2,4]トリアゾロ[1,5−a]ピリド−6−イル)−5−フルオロ−1−[(3−フルオロフェニル)メチル]−1H−インドール−2−カルボキサミド。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の調製方法であって、一般式(II)の化合物
を、一般式(III)の化合物
と、
BがNH2基を表し、およびDが脱離基を表すとき、
触媒量の銅塩、触媒量の銅配位子、および塩基の存在下、溶媒中で、またはパラジウム誘導体の触媒量、パラジウム配位子の触媒量および塩基の存在下、溶媒中で、還流温度で、
Bがヒドロキシル基を表し、およびDがNH2基を表すとき、カップリング剤の存在下、溶媒中で、
Bが塩素原子であり、およびDがNH2基を表すとき、溶媒中で、
反応させることを特徴とする方法。 - 請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物または医薬的に許容される酸とのこの化合物の付加塩または、式(I)の化合物の水和物もしくは溶媒和物を含むことを特徴とする薬剤。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物またはこの化合物の医薬的に許容される塩、水和物もしくは溶媒和物および、その上、少なくとも1種類の医薬的に許容される賦形剤を含むことを特徴とする医薬組成物。
- TRPV1型の受容体が関与する病状を予防または治療するための薬剤の調製のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
- 疼痛、炎症、代謝性障害、泌尿器障害、婦人科の障害、消化管障害、呼吸器障害、乾癬、掻痒、皮膚、眼または粘膜の炎症、疱疹、帯状疱疹、多発性硬化症、うつおよび癌を予防または治療するための薬剤の調製のための、請求項1から12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物の使用。
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