CN106232136A - 用于治疗hbv感染的联合疗法 - Google Patents

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Abstract

本文提供了一种联合疗法，其包含式(I)的化合物和聚乙二醇干扰素α‑2a或另一种干扰素类似物。所述联合疗法可用于治疗HBV感染。本文还提供了包含式I的化合物和聚乙二醇干扰素α‑2a或另一种干扰素类似物的组合物。

Description

用于治疗HBV感染的联合疗法
相关申请
本申请要求于2014年2月5日提交的美国临时申请号61/936,242的优先权，其全部内容通过引用并入本文。
背景技术
慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染是一个重大的全球健康问题，影响着超过5％的世界人口(在世界范围内超过3.5亿人及在美国125万人)。
尽管有可用的预防性HBV疫苗，但慢性HBV感染的负担仍然是一个在全球尚未得到满足的重大医疗问题，这是由于次优治疗选择及在发展中国家的大部分持续的新感染率。现有治疗很少提供治愈并且仅限于两类药剂(干扰素和核苷类似物/病毒聚合酶的抑制剂)；耐药性、低治愈率和耐受性问题限制其影响。HBV的低治愈率可至少部分归因于HBV复制的不完全抑制和受感染肝细胞核中共价闭合环状DNA(cccDNA)的存在和持续。然而，HBVDNA的持续抑制减缓肝疾病进展并且帮助预防肝细胞癌。因此，受HBV感染的患者目前的治疗目标是将血清HBV DNA降低至低水平或检测不到的水平，以及最终减少或防止肝硬化和肝细胞癌的发展。
尽管在其它病毒疾病例如HIV和HCV中存在由组合方案改进功效的先例，但现有HBV药物的组合未能示出改进的功效。与单一疗法相比，干扰素α(IFN)和核苷(核苷酸)聚合酶抑制剂的组合及核苷(核苷酸)聚合酶抑制剂的组合均未在HBV治疗中提供改进的功效。
因此，本领域中仍需要用于治疗HBV感染的改进的疗法。
发明内容
本文提供了一种联合疗法，其包含衣壳装配抑制剂和干扰素。所述联合疗法可用于治疗HBV感染。与使用干扰素、恩替卡韦或式I化合物的单一疗法相比，该组合出乎意料地提供额外的HBV病毒复制抑制功效。
因此，在一个方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者中的HBV感染的方法，其包括向所述受试者施用衣壳装配抑制剂和干扰素。在一个实施方案中，所述干扰素选自：干扰素α、干扰素α-2a、重组干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素-α2a、干扰素α-2b、重组干扰素α-2b、干扰素α-2b XL、聚乙二醇干扰素α-2b、糖基化干扰素α-2b、干扰素α-2c、重组干扰素α-2c、干扰素β、干扰素β-1a、聚乙二醇干扰素β-1a、干扰素δ、干扰素λ、聚乙二醇干扰素λ-1、干扰素Ω、干扰素τ、γ干扰素、干扰素alfacon-1、干扰素α-n1、干扰素α-n3、albinterferonα-2b、BLX-883、DA-3021、PEG-Infergen以及BELEROFON。在另一实施方案中，所述干扰素选自：聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、糖基化干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素β-1a和聚乙二醇干扰素λ-1。在一个特定实施方案中，所述干扰素是聚乙二醇干扰素α-2a。
在所述方法的一个实施方案中，所述衣壳装配抑制剂是式I的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在另一方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者中的HBV感染的方法，其包括向所述受试者施用聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物：
或其药学上可接受的盐。
在一个实施方案中，所述聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物为单一制剂或单位剂型。在另一实施方案中，所述方法还包括药学上可接受的载体。在又一实施方案中，分开施用所述聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物。在另一实施方案中，所述方法还包括基本上同时施用聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物。
在另一实施方案中，所述治疗包括在不同时间施用所述聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物。在一个实施方案中，向所述受试者施用聚乙二醇干扰素α-2a，接着施用式I的化合物。在另一实施方案中，向所述受试者施用式I的化合物，接着施用聚乙二醇干扰素α-2a。在又一实施方案中，所述聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物为分开制剂或单位剂型。
在任意上述方法的一个实施方案中，所述受试者是人。
在一个方面，本文提供了一种组合物，其包含聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物：
或其药学上可接受的盐。
附图简述
图1是在HBV感染的uPa-SCID人源化小鼠模型中，病毒载量由基线的下降(Log10；纵坐标)随时间(天数；横坐标)变化的线图。向鼠受试者施用一定量的：仅衣壳抑制剂；仅恩替卡韦(ETV)；仅聚乙二醇干扰素α(IFN)(PEGASYS)；衣壳抑制剂与恩替卡韦的混合物(衣壳抑制剂+ETV)；或衣壳抑制剂与干扰素的混合物(衣壳抑制剂+PEG-IFNα)。向对照受试者仅施用二甲亚砜(DMSO)。N＝6。
图2是在人嵌合肝的HBV基因型C感染的鼠模型中，HBV DNA(Log10拷贝数/mL；纵坐标)随时间(天数；横坐标)变化的线图。向鼠受试者施用一定量的：仅衣壳抑制剂；聚乙二醇干扰素α(PEG-IFNα)(PEGASYS)；或衣壳抑制剂与聚乙二醇干扰素α的混合物(衣壳抑制剂+PEG-IFNα)。
具体实施方式
已发现，施用式I的化合物或其药学上可接受的盐和聚乙二醇干扰素α-2a(PEGASYS)或另一种干扰素类似物的组合出乎意料地在受试者中提供了改进的HBV感染治疗效果。这样的方法—组合或共同施用两种药剂—可用于治疗患有HBV感染而不响应目前可得的疗法或对目前可得疗法有抗性的个体。本文提供的包含式I的化合物和聚乙二醇干扰素α-2a或另一种干扰素类似物的联合疗法还可用于改进功效和/或降低目前可得的HBV疗法对不响应所述疗法的个体的副作用。
下文中描述了本文使用的某些术语。采用标准命名法对本发明的化合物进行了描述。除非另有限定，否则本文所用所有技术术语和科学术语均具有本发明所属领域技术人员所通常理解的相同含义。
联合疗法
本文提供了用于治疗HBV感染的治疗剂组合及所述药剂组合的施用方法。本文所用“药剂组合”及类似术语是指两种药剂的组合：(1)式I的化合物或其药学上可接受的盐；和(2)聚乙二醇干扰素α-2a或其他干扰素类似物。
聚乙二醇干扰素α2a或聚乙二醇干扰素α-2a是聚乙二醇(PEG)与干扰素α2a的缀合物。聚乙二醇干扰素α2a的一个商标名称是PEGASYS。聚乙二醇干扰素α2a组合物和/或制备聚乙二醇干扰素α-2a的方法公开于例如US 5,382,657、US 5,762,923和WO 08/145323中，其全部通过引用并入本文。可以使用这些参考文献中所述的程序制备聚乙二醇干扰素α2a。
式I的化合物可用于在人中治疗和预防HBV。在一个方面，本发明化合物可用于通过与HBV核心蛋白质结合从而使全部功能或一些功能失效来治疗HBV。HBV核心蛋白质在HBV复制和持续中起如下作用：例如破坏、加速、减少延迟和/或抑制正常病毒衣壳装配和/或不成熟或成熟颗粒的分解，从而诱导异常衣壳形态并导致抗病毒效应例如病毒体装配和/或分解和/或病毒体成熟和/或病毒释放和/或cccDNA产生、维持或转录和/或宿主先天性免疫应答的调节的破坏。
衣壳装配在HBV基因组复制中起主要作用。HBV聚合酶结合前基因组HBV RNA(pgRNA)，并且pgRNA衣壳化必须在HBV DNA合成之前发生。此外，已明确cccDNA复制中间体的核积累要求衣壳使HBV DNA穿梭入细胞核，所述cccDNA复制中间体的核积累对在核苷抑制疗法的存在下维持长期HBV复制起作用。因此，本发明的HBV核心抑制剂或衣壳装配破坏剂有可能在单独使用或者与现有HBV药物例如干扰素和核苷(核苷酸)抑制剂组合使用时通过对病毒基因组复制提高的抑制及通过抑制cccDNA来提高HBV功能性治愈率。本发明的核心抑制剂或衣壳装配破坏剂还可改变正常核心蛋白质降解，从而可能导致改变的MHC-1抗原呈递，这可能进而通过免疫刺激活性提高血清转化/清除率，从而更有效地清除受感染的细胞。因此，本发明的化合物可具有这样的潜力：与HBV核心蛋白质结合并通过干扰、加速、减速、破坏或另外修饰与HBV核心蛋白质相关的功能来改变该蛋白质的功能。
可用于本发明的化合物可以使用有机合成领域中公知的技术来合成。该合成所需的原料和中间体可获自商业来源或者根据本领域技术人员已知的方法来合成。
在一个方面，所述联合疗法包含式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中：
R4是H或C1-C6烷基；
其中R5在每次出现时各自独立地选自：CH3、C1-C6烷氧基、卤代、-CN、-NO2、-(L)m-SR9、-(L)m-S(＝O)R9、-(L)m-S(＝O)2R9、-(L)m-NHS(＝O)2R9、-(L)m-C(＝O)R9、-(L)m-OC(＝O)R9、-(L)mCO2R8、-(L)m-OCO2R8、-(L)m-N(R8)2、-(L)m-C(＝O)N(R8)2、-(L)m-OC(＝O)N(R8)2、-(L)m-NHC(＝O)NH(R8)、-(L)m-NHC(＝O)R9、-(L)m-NHC(＝O)OR9、-(L)m-C(OH)(R8)2、-(L)mC(NH2)(R8)2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基以及-C1-C6三卤代烷基；
L在每次出现时独立地为选自如下的二价基团：-(C1-C3亚烷基)-、-(C3-C7环亚烷基)-、-(C1-C3亚烷基)m-O-(C1-C3亚烷基)m-或-(C1-C3亚烷基)m-NH-(C1-C3亚烷基)m-；
R8在每次出现时各自独立地为H、C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基任选地被1-5个选自R2的取代基取代；
R9是C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被0-5个选自R2的取代基取代；
R10是OH、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被1-5个选自R2的取代基取代；
R11是键或C1-C3亚烷基，其中所述C1-C3亚烷基任选地被1-3个选自R2的取代基取代；
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤代、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、-C1-C6杂烷基以及C(O)-C1-C6烷基；
w是0、1或2；
x在每次出现时独立地选自：0、1、2、3和4；
y在每次出现时独立地选自：1、2和3；
z在每次出现时独立地选自：0、1、2和3；
m在每次出现时独立地为0、1或2。
在式I的一个实施方案中，R2在每次出现时独立地选自：卤代、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、-C1-C6杂烷基以及C(O)-C1-C6烷基；
在一个实施方案中，式I的化合物具有式IVa：
或其药学上可接受的盐。
在式I或IVa的实施方案中，
R5在每次出现时各自独立地选自：CH3、C1-C6烷氧基、卤代、-CN、-NO2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6以及三卤代烷基；
R10是OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6氯烷基、-C1-C6二氯烷基、-C1-C6三氯烷基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6二氟烷基、-C1-C6三氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)、或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被1-5个选自R2的取代基取代；
R11是键或C1-C3亚烷基，其中所述C1-C3亚烷基任选地被1-3个选自R2的取代基取代；
R2在每次出现时独立地选自：卤代、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6杂烷基、C(O)-C1-C6烷基以及C(O)-C1-C6烷氧基。
在式I或IVa的另一些实施方案中，R5在每次出现时各自独立地选自：CH3、C1-C6烷氧基、卤代、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基以及三氯甲基；
R10是OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、C1-C6氟烷基、C1-C6二氟烷基、C1-C6三氟烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被1至5个选自R2的取代基所取代；
R11是键或C1-C3亚烷基；
R2在每次出现时独立地选自：卤代、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6杂烷基以及C(O)-C1-C6烷基和C(O)-C1-C6烷氧基。
在式I和IVa的另一些实施方案中，R5(即,(R5)y)是3-F、3-Cl、3-CH3、3-CH2F、3-CHF2、4-F、3-CH3-4-F、3-Cl-4-F、3-Br-4-F、3,4,5-三氟、3,4,5-三氯或3-氯-4,5-二氟。在另一实施方案中，w为1或2。
在式I和IVa的另一些实施方案中，
R11是键或C1-C3亚烷基；
R10是OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6氯烷基、-C1-C6二氯烷基、-C1-C6三氯烷基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6二氟烷基、-C1-C6三氟烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基或苯基，其中所述C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基或苯基任选地被1-5个选自卤代、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基的取代基取代；并且
z为0或1。
在另一实施方案中，式I的化合物具有式IVb：
或其药学上可接受的盐；
其中G1在每次出现时独立地选自：CH3、OCH3、卤代、CF3、CCl3、CH2Cl、CCl2H、CF2H、CH2F和CF3；
G2是H、C1-C4烷基或卤代；
G3是OH、CH2OH或CH2CH2OH；
G4是H、OH、卤代、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6氯烷基、-C1-C6二氯烷基、-C1-C6三氯烷基、-C1-C6氟烷基、-C1-C6二氟烷基、-C1-C6三氟烷基或苯基，其中所述苯基任选地独立地被1-5个选自卤代、-C1-C6烷基和-C1-C6烷氧基的取代基取代；并且
y是1、2或3。
在式IVb的一个实施方案中，G1在每次出现时独立地选自：卤代、CF3、CCl3、CH2Cl、CCl2H、CF2H、CH2F和CF3。
在另一实施方案中，式I的化合物具有式IVc：
或其药学上可接受的盐；
其中X是卤代；
G1是氢或卤代；
G2是H、C1-C4烷基或卤代；并且
G4是H、卤代、C1-C4烷基或OH。
在式IVc的一个实施方案中，G2是C1-C4烷基或卤代，并且其中G2在苯环的第2、3或4位。
在一个特定实施方案中，式I的化合物是在下表中提供的化合物，或其药学上可接受的盐：
式I化合物的例子包括美国专利No.8,629,274中所述的化合物，其通过引用整体并入本文。制备式I的化合物(包括上表的化合物)的方法可见于美国专利No.8,629,274中。
式I的化合物可通过方案1中所述反应顺序制备。
方案1
可以使方案1中的式(IV)的化合物与氯磺酸反应以得到式(V)的磺酰氯。可以使式(V)的化合物与式HNR6R6的仲胺或伯胺在诸如但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚或其混合物的溶剂中，优选地在诸如但不限于三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶的叔碱的存在下反应以得到式(VI)的化合物，所述式(VI)可以经酰胺键与胺偶联，得到式(II)的化合物。该酰胺偶联可以在偶联剂的存在下进行，所述偶联剂例如但不限于DCC(N,N'-二环己基碳二亚胺)、DIC(N,N'-二异丙基碳二亚胺)、EDC(1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺)、HBTU(O-苯并三唑-N,N,N',N'-四甲基-脲-六氟-磷酸酯)、HATU(2-(1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基六氟磷酸脲甲胺)、HCTU((2-(6-氯-1H-苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-六氟磷酸四甲胺)、TBTU(O-(苯并三唑-1-基)-N,N,N',N'-四氟硼酸四甲基脲)或PyBOP(苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基-六氟磷酸磷)；在溶剂中进行，所述溶剂例如但不限于四氢呋喃、二氯甲烷或其混合物；任选地在叔碱的存在下进行，所述叔碱例如但不限于三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。或者，可以使式(V)的磺酰氯与氯化试剂反应以得到式(VII)的酰基氯，所述氯化试剂例如但不限于亚磺酰氯、光气、双光气或三光气。然后，可以在不促进磺酰氯基团与胺反应的条件下，使式(VII)的化合物与胺在诸如但不限于四氢呋喃、二氯甲烷、乙醚或其混合物的溶剂中反应以得到式(VIII)的化合物，然后可以在叔碱的存在下使式(VIII)化合物与胺HNR6R6在诸如但不限于四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷或其混合物的溶剂的存在下反应以得到式(II)化合物，所述叔碱例如但不限于三乙胺、二异丙基乙胺或吡啶。
本文所用表达“Cx-Cy-烷基”表示具有特定碳原子范围的特定烷基(直链或支链)，其中x为1-5，并且y为2-10。例如，表达C1-C4-烷基包括但不限于甲基、乙基、丙基、丁基、异丙基、叔丁基和异丁基。
如本文所用术语“C3-6环烷基”是指含有3-6个碳原子、优选5个碳原子的饱和或不饱和单环或双环烃基。示例性单环烃基包括但不限于环丙基、环丁基和环戊基。
术语“卤素”或“卤代”是指氯代、溴代、氟代及碘代基团。
药剂可含有一个或多个不对称元素，例如立体中心或立体轴，例如不对称碳原子，使得化合物可以以不同的立体异构形式存在。这些化合物可以为例如外消旋体或光学活性形式。就具有两种或更多种不对称元素的化合物而言，这些化合物还可以另外是非对映体的混合物。对于具有不对称中心的化合物而言，应理解，涵盖其全部光学异构体及其混合物。此外，具有碳碳双键的化合物可以Z构型和E构型存在；所述化合物的所有异构体形式均包括在本发明范围内。在这些情况下，可以通过不对称合成、由光学纯前体合成或者通过外消旋体拆分来获得单一对映体(光学活性形式)。外消旋体的拆分还可例如通过常规方法(例如，结晶)在拆分剂的存在下实现或者使用例如手性HPLC柱通过色谱实现。
除非文中另有指明或清楚说明，提及可用于本发明联合疗法的化合物时包括所述化合物的游离碱和所述化合物的全部药学上可接受的盐。
本文所用术语“药学上可接受的盐”是指所公开化合物的衍生物，其中母体化合物通过将现有酸或碱部分转化为其盐形式来修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基(例如胺)的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基(例如羧酸)的碱性或有机盐等。本发明的药学上可接受的盐包括例如由无毒的无机酸或有机酸所形成母体化合物的常规无毒性盐。本发明的药学上可接受的盐可通过常规化学方法由含碱性或酸性部分的母体化合物合成。一般而言，这样的盐可通过使这些化合物的游离酸形式或碱形式与化学计算量的合适的碱或酸在水中或在有机溶剂中或在两者的混合物中反应来制备；一般而言，优选非水性介质，例如醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈。合适的盐的列表见于Remington'sPharmaceutical Sciences,第17版增刊,Mack Publishing Company,Easton,Pa.,1985,第1418页和Journal of Pharmaceutical Science,66,2(1977)中，其均通过引用整体并入本文。
本文提供了包含式I的化合物或其药学上可接受的盐和PEGASYS的联合疗法。该组合的施用包括施用单一制剂或单位剂型的组合、同时但分开施用该组合的单独药剂或以任何合适的途径依次施用该组合的单独药剂。与组合中的其它药剂相比，该组合的单独药剂的剂量可能需要更频繁地施用所述药剂中的一种。因此，为了允许适当给药，包装药品可包含含有药剂组合的一个或更多个剂型和包含药剂组合中的一者而不含该组合的其它药剂的一个或更多个剂型。
本文所用术语“单一制剂”是指配制用于向患者递送有效量的两种治疗剂的单一载体或媒介物。该单一媒介物设计为与任意药学上可接受的载体或赋形剂一起递送有效量的每种药剂。在一些实施方案中，所述媒介物是片剂、胶囊剂、丸剂或贴剂。在其它实施方案中，所述媒介物是溶液或混悬液。
本文所用术语“单位剂量”是指向接受治疗的患者以一种剂型同时施用两种药剂。在一些实施方案中，所述单位剂量为单一制剂。在某些实施方案中，所述单位剂量包括一种或更多种媒介物使得每种媒介物包括有效量的至少一种所述药剂和药学上可接受的载体及赋形剂。在一些实施方案中，所述单位剂量为同时施用于患者的一种或多种片剂、胶囊剂、丸剂或贴剂。
本文所用术语“治疗”是指在受试者中缓解、减轻或缓和疾病的至少一种症状。在本发明的含义内，术语“治疗”还指抑制、延迟疾病的症状的发作(即，在临床上显示出疾病或疾病的症状之前的时期)和/或降低发展疾病症状或使疾病症状恶化的风险。
术语“受试者”旨在包括动物。受试者的实例包括哺乳动物和转基因非人动物，所述哺乳动物例如人、狗、牛、马、猪、绵羊、山羊、猫、小鼠、兔、大鼠。在某些实施方案中，受试者是人，例如患有HBV感染、处于患有HBV感染的风险或有患有HBV感染之潜能的人。
术语“约”或“大约”通常指在给定值或范围的20％之内、更优选10％之内，并且最优选5％之内。或者，尤其是在生物体系中，术语“约”指在给定值的约对数(即，数量级)之内，优选地在给定值的因数2之内。
术语“衣壳装配抑制剂”、“衣壳抑制剂”、“衣壳装配破坏剂”和“核心抑制剂”是指相同的作用模式。不受任何理论解释限制，该作用模式可通过本发明化合物与HBV核心蛋白质结合并通过干扰、加速、减速、破坏或另外改变与HBV核心蛋白质相关的功能从而改变该蛋白质的功能来启动。
术语“联合疗法”是指施用两种或更多种治疗剂以治疗本公开内容中所述的治疗性病症或病状。这样的施用涵盖以基本上同时的方式共同施用这些治疗剂，例如在具有固定比例的活性成分的单一胶囊中，或者每种活性成分在多个容器中或在分开的容器(例如，胶囊)中。此外，这样的施用还涵盖大约同时或在不同时间依次使用每种类型的治疗剂。在每种情况下，治疗方案将在治疗本文所述病症或病状方面提供药物组合的有益效果。
本文所述药剂的组合提供与各单一疗法相比改进的HBV抑制或HBV治愈功效。在某些实施方案中，本文所述药剂的组合显示出协同作用。本文所用术语“协同作用”是指两种药剂作用产生例如减缓癌症或其症状的症状性进展的作用，该作用大于每种药物单独施用时作用的简单加合，所述两种药剂例如式I的化合物或其药学上可接受的盐和Pegasys。例如，可以使用合适的方法例如Sigmoid-Emax方程(Holford,N.H.G.和Scheiner,L.B.,Clin.Pharmacokinet.6:429-453(1981))、Loewe可加性方程(Loewe,S.和Muischnek,H.,Arch.Exp.Pathol Pharmacol.114:313-326(1926))以及中值效应方程(Chou,T.C.和Talalay,P.,Adv.Enzyme Regul.22:27-55(1984))来计算协同作用。上文提及的每个方程均可应用于实验数据以产生相应的图从而有助于评估药物组合的作用。与上文提及的方程相关的相应图分别为浓度-效应曲线、等效线图曲线和复合指数曲线。
在一个实施方案中，本文提供了一种联合疗法，其包含有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐和PEGASYS。药剂组合的“有效量”是足以提供用该组合治疗的病状相对于临床可观察到的基线体征和症状的可观察到的改进的量。
“经口剂型”包括开出处方或旨在经口施用的单位剂型。
治疗方法
在本发明的一个方面，本文提供了一种治疗有需要的受试者中的HBV感染的方法，其包括向所述受试者施用衣壳装配抑制剂和干扰素。
在一个实施方案中，所述干扰素选自：干扰素α、干扰素α-2a、重组干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素-α2a、干扰素α-2b、重组干扰素α-2b、干扰素α-2b XL、聚乙二醇干扰素α-2b、糖基化干扰素α-2b、干扰素α-2c、重组干扰素α-2c、干扰素β、干扰素β-1a、聚乙二醇干扰素β-1a、干扰素δ、干扰素λ、聚乙二醇干扰素λ-1、干扰素Ω、干扰素τ、γ干扰素、干扰素alfacon-1、干扰素α-n1、干扰素α-n3、albinterferonα-2b、BLX-883、DA-3021、PEG-Infergen以及BELEROFON。在一个特定实施方案中，所述干扰素选自聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、糖基化干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素β-1a和聚乙二醇干扰素λ-1。在一个特定实施方案中，所述干扰素是聚乙二醇干扰素α-2a。
在另一实施方案中，所述衣壳装配抑制剂是式(I)的化合物。
本发明包括一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，其包括向所述个体施用本发明的联合疗法(即，式I的化合物与聚乙二醇干扰素α-2a的组合)。
本发明还包括一种在有需要的个体中降低与HBV感染相关的病毒载量的方法，所述方法包括向所述个体施用本发明的联合疗法。
本发明还包括一种在有需要的个体中降低HBV感染的复发率的方法，所述方法包括向所述个体施用本发明的联合疗法。
本发明还包括一种在有需要的个体中降低HBV感染的生理影响的方法，所述方法包括向所述个体施用本发明的联合疗法。
本发明还包括一种在有需要的个体中减轻、减慢或抑制HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用本发明的联合疗法。
本发明还包括一种在有需要的个体中诱导缓解由HBV感染引起的肝损伤的方法，所述方法包括向所述个体施用本发明的联合疗法。
本发明还包括一种在有需要的个体中减轻HBV感染长期抗病毒疗法的生理影响的方法，所述方法包括向所述个体施用本发明的联合疗法。
本发明还包括一种在有需要的个体中根除HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用本发明的联合疗法。
本发明还包括一种在有需要的个体中预防性地治疗HBV感染的方法，其中所述个体遭受潜在的HBV感染，所述方法包括向所述个体施用本发明的联合疗法。
在一个实施方案中，所述个体用其他治疗性类别的HBV药物难以治愈或者不响应其他治疗性类别的HBV药物(例如，HBV聚合酶抑制剂、干扰素、病毒进入抑制剂、病毒成熟抑制剂、文献描述的衣壳装配调节剂、特殊或未知机制的抗病毒化合物等，或其组合)。在另一实施方案中，本发明方法将患有HBV感染的个体中的病毒载量降低至与其他治疗性类别的HBV药物降低个体病毒载量的程度相比更大的程度。
在一个实施方案中，本发明方法降低患有HBV感染的个体中的病毒载量，从而允许使用较低剂量的联合疗法或联合疗法的不同方案。
在一个实施方案中，与其他类别的HBV药物相比，本发明的方法导致较低的病毒突变和/或病毒抗性发生率，从而允许进行长期治疗并且使对改变治疗方案的需要最小化。
在一个实施方案中，本发明的方法将血清转化率提高超过现有治疗方案。
在一个实施方案中，本发明的方法在有需要的个体中增加和/或正常化和/或恢复正常健康状态、诱导完全恢复正常健康状态、恢复寿命和/或解决病毒感染。
在一个实施方案中，本发明的方法从感染有HBV的个体中清除HBV，从而避免对长期和/或终生治疗的需要，或者缩短治疗持续时间，和/或允许减少其他抗病毒药剂的给药。
因此，在一个实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式I的化合物或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式的IVa化合物或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式IVb的化合物或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的式IVc的化合物或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物960或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物890或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物893或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物946或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物925或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1080或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1084或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1085或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1088或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1100或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1161或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物916或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1057或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1060或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1081或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1130或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1135或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1073或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1077或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
在另一实施方案中，本文提供了一种在有需要的个体中治疗HBV感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的化合物1076或其药学上可接受的盐和PEGASYS。
剂量
用于治疗疾病的药剂的组合针对每个个体的最佳剂量可根据经验使用已知方法来确定，并且其将取决于多种因素，包括但不限于：疾病进展程度、个体的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；施用时间和途径；以及个体所食用的其它药物。最佳剂量可使用本领域公知的常规测试和程序来确定。
可与载体物质组合以产生单一剂型的药剂组合的量将根据被治疗的个体及具体施用模式而不同。在一些实施方案中，含如本文所述药剂组合的单位剂型将包含单独施用所述药剂时通常施用的量的组合中的每种药剂。
在本文提供的组合的一个实施方案中，每种药剂以在所述药剂中的一者或两者单独施用时无效而组合时有效的剂量施用。例如，在一个实施方案中，聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物以聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物中的一者或两者单独施用时无效而组合时有效的剂量施用。
给药频率可根据所使用化合物和待治疗或预防的具体病症而不同。一般而言，优选使用足以提供有效疗法的最小剂量。通常可使用适于待治疗或预防之病症的测定监测患者的治疗有效性，这将与本领域普通技术人员的那些相似。
在本文所提供组合的一个实施方案中，施用一种或更多种药剂一段持续时间，该段持续时间比单独施用任一种药剂的持续时间短。例如，现有治疗指南推荐进行12个月的干扰素治疗。在本文所提供组合的一个实施方案(例如，式I化合物和干扰素)中，干扰素治疗的持续时间为12个月或更短，例如11个月或更短，例如10个月或更短，例如9个月或更短，例如8个月或更短，例如7个月或更短，例如6个月或更短，例如5个月或更短，例如4个月或更短，例如3个月或更短，例如2个月或更短，例如1个月或更短。在另一实施方案中，聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物的治疗施用12个月或更短，例如11个月或更短，例如10个月或更短，例如9个月或更短，例如8个月或更短，例如7个月或更短，例如6个月或更短，例如5个月或更短，例如4个月或更短，例如3个月或更短，例如2个月或更短，例如1个月或更短。
该剂型可通过对于药物配制化学领域技术人员而言显而易见的各种常规混合、粉碎和制造技术来制备。
包含药剂组合或药剂组合的单独药剂的口服剂型可以为包在胶囊内的小片剂的形式，例如明胶胶囊。对此，可以使用如药物制剂中所用的明胶胶囊，例如可得自Pfizer的称为CAPSUGEL的硬明胶胶囊。
本文可用的许多口服剂型包含颗粒形式的药剂组合或药剂组合的单独药剂。这样的颗粒可压制成片剂，以包衣剂型的核心要素存在，例如掩味剂型、压制包衣剂型或肠包衣剂型；或者可以包含在胶囊中、渗透泵剂型或其它剂型。
本发明的药物化合物在本文所公开的组合、剂型、药物组合物和药物制剂中以100:1至1:100的比例范围存在。例如式I的化合物:聚乙二醇干扰素α-2a(或其它干扰素类似物)之比可以在1:100至1:1的范围内，例如1:100、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:5、1:2或1:1的式I:聚乙二醇干扰素α-2a。在另一实施例中，聚乙二醇干扰素α-2a:式I化合物之比可以在1:100至1:1的范围内，例如1:100、1:90、1:80、1:70、1:60、1:50、1:40、1:30、1:20、1:10、1:5、1:2或1:1的聚乙二醇干扰素α-2a:式I化合物。
产生功效而无毒的药物化合物的最佳比例、单独剂量和组合剂量以及浓度基于可用于靶部位的活性成分的动力学，并且使用本领域技术人员已知的方法来确定。
可以在临床研究中对本文所提供的药物组合物或组合进行测试。合适的临床研究可以是例如患有增殖性疾病的患者的开放性剂量递增研究。这样的研究特别证明本发明组合的活性成分功效的提高。对增殖性疾病的有益效果可直接通过本领域技术人员已知的这些研究结果确定。特别地，这样的研究可适于使用本发明的活性成分和组合比较单一疗法的效果。
与施用本发明组合中所用的药物活性成分中的仅一种的单一疗法相比，施用本发明的联合疗法不仅可产生有益效果，例如改进的治疗效果，例如关于缓和症状、延迟症状的进展或抑制症状，还可产生进一步出乎意料的有益效果，例如较少的副作用、改进的生活质量或降低的发病率。
另一益处可能是可以使用较低剂量的本发明组合的活性成分，例如，所述剂量不仅常常需要较小，而且还可以不那么频繁地施用，这可降低副作用的发生率或严重程度。这与待治疗患者的期望和要求一致。
本发明的一个目的是提供对靶向或预防HBV感染可在治疗上共同有效的量的药物组合物。在该组合物中，式I的化合物和聚乙二醇干扰素α-2a(或另一种干扰素类似物)可一起施用，一种在另一种之后或者在一个组合单位剂型中分开施用或者在两种分开的单位剂型中施用。所述单位剂型还可以是固定组合。
用于分开施用两种化合物或用于在固定组合中施用的药物组合物(即，包含根据本发明的两种化合物的单一草本组合物)可以本身已知的方式制备，并且是适于肠内(例如经口或直肠)和肠胃外施用于哺乳动物(温血动物)包括人的那些，所述药物组合物包含治疗有效量的单独的至少一种药物活性组合伴侣(例如，如上所述)或者与一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂组合，尤其适用于肠内施用或肠胃外使用。
配制
本文提供的药物组合可通过药物配制领域技术人员显而易见的多种方法来配制。上述多种释放特性可以多种不同方式实现。合适的制剂包括例如片剂、胶囊剂、压制包衣制剂以及其他易于施用的制剂。
合适的药物制剂可包含例如约0.1％至约99.9％、优选约1％至约60％的活性成分。用于肠内或肠胃外施用的联合疗法的药物制剂为例如呈单位剂型的那些，所述单位剂型例如糖包衣片剂、片剂、胶囊剂或栓剂或安瓿。若未另外指明，则所述药物制剂以本身已知的方式制备，例如通过常规混合、成粒、糖包衣、溶解或冻干过程。将理解，包含在单独剂量的每种剂型中的组合伴侣的单位含量无需本身构成有效量，因为必要的有效量可通过施用多个剂量单位来达到。
特别地，治疗有效量的本发明组合的每种组合伴侣可同时施用或者以任何顺序依次施用，并且所述组分可以分开施用或者作为固定组合施用。例如，根据本发明治疗疾病的方法可包括以结合治疗有效量、优选地以提高的治疗有效量例如对应于本文所述量的每日剂量或间隔剂量同时或以任何顺序依次(i)施用游离形式或药学上可接受的盐形式的第一药剂和(ii)施用游离形式或药学上可接受的盐形式的第二药剂。本发明的组合的单独组合伴侣可以在治疗过程期间于不同时间分开施用或者以分开的或单一组合形式同时施用。此外，术语施用还涵盖使用在体内本身转化为组合伴侣的组合伴侣的前药。因此，本发明应理解为包括同时或交替治疗的所有这样的方案，并且术语“施用”相应地解释。
本发明组合中所用的每种组合伴侣的有效剂量可根据所用具体化合物或药物组合物、施用模式、所治疗病症、所治疗病症的严重程度而不同，因此，本发明组合的剂量方案根据多种因素来选择，包括施用途径和患者的肾功能和肝功能。普通临床医生或医师可容易地确定和开出有效量的缓和、对抗或阻止病症进展所需的单一活性成分。
本文所述用于治疗的化合物的优选合适剂量为约1mg至约600mg，优选总计约3、5、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、90、95、100、120、140、160、180、200、220、240、260、280、300、320、340、360、380、400、420、440、460、480、500、520、540、560、580至约600mg。
因此，在一个实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含干扰素和式I的化合物。在另一实施方案中，本文提供了一种组合物，其包含聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物。在一个实施方案中，式I的化合物是化合物960、化合物890、化合物893、化合物946、化合物925、化合物1080、化合物1084、化合物1085、化合物1088、化合物1100、化合物1161、化合物916、化合物1057、化合物1060、化合物1081、化合物1130、化合物1135、化合物1073、化合物1077或化合物1076。在又一实施方案中，该组合物还包含药学上可接受的载体。
实验
图1是在HBV感染的uPa-SCID人源化小鼠模型中，病毒载量由基线的下降(Log10；纵坐标)随时间(天数；横坐标)变化的线图。向鼠受试者施用一定量的：仅衣壳抑制剂；仅恩替卡韦(ETV)；仅干扰素α(IFN)(PEGASYS)；衣壳抑制剂与恩替卡韦的混合物(衣壳抑制剂+ETV)；或衣壳抑制剂与干扰素的混合物(衣壳抑制剂+IFN)；向对照受试者仅施用二甲亚砜(DMSO)。N＝6。出乎意料地，PEGASYS与衣壳抑制剂的组合示出与用PEGASYS、衣壳抑制剂、ETV或ETV与PEGASYS的组合相比提高的功效。
图2是在人嵌合肝的HBV基因型C感染的鼠模型中，HBV DNA(Log10拷贝数/ml；纵坐标)随时间(天数；横坐标)变化的线图。向鼠受试者施用一定量的：仅衣壳抑制剂；聚乙二醇干扰素α(PEG-IFN)(PEGASYS)；或衣壳抑制剂与聚乙二醇干扰素α的混合物(衣壳抑制剂+PEG-IFN)。
小鼠研究方案
年龄：在第0天12至16周
体重：在第-1天15.6g或更多
血液h-Alb水平：在第-7天7.0mg/mL或更多(就PXB小鼠而言)在第-7天低于7.0mg/mL(就非PXB级别小鼠而言)肝细胞的供体：
给药
1.各组的组合物
2.0.5％w/v Methocel E50分散液的制备
1)将1g Tween 80称入烧杯(容器1)中，并向容器1中添加40mL预热至70℃±5℃的净化水，并且将该容器保持在该温度。
2)将容器1中的Tween 80于70℃±5℃溶解3分钟以得到澄清溶液。
3)称量0.5g的Methocel E50并经1分钟的时间加入容器1中的Tween 80溶液，同时混合以产生涡旋。将容器1中的内容物在70℃±5℃混合5分钟以形成Methocel E50的连续分散液。
4)向容器1中添加50mL环境温度的净化水。在避免过多起泡的同时混合内容物以得到澄清的Methocel E50分散液。此后，将Methocel E50分散液边搅拌边冷却至20℃±3℃。可采用冷水浴来加快冷却速率。
5)将容器1中的内容物转移至有刻度的量筒并用水调节至100mL。密封量筒并通过将量筒反复倒置来将内容物混合1分钟。
6)将0.5％w/v Methocel E50分散液于4℃下储存多至1周。
3.给药制剂的制备
1)将CMP药物称重并转移至研钵中。
2)逐滴添加1mL的0.5％Methocel E50分散液，然后将衣壳抑制剂粉末用研杵混合以制备衣壳抑制剂糊剂。
3)再逐滴添加4mL的0.5％Methocel E50分散液同时用研杵混合以制备可倾倒衣壳抑制剂浆料。将该浆料转移至去皮重玻璃瓶中。
4)用3.0mL体积的0.5％Methocel E50分散液冲洗研钵和研杵，并且将冲洗剂添加到衣壳抑制剂浆料中。
5)用0.5％Methocel E50分散液将最终重量调节至在去皮重玻璃瓶中为9.33g。
6)使用均质器(MH-1000,As One Corporation,Osaka,Japan),将白色衣壳抑制剂混悬液以8000rpm混合2分钟。
7)将给药制剂在室温下储存24小时并在给药期间搅拌以确保混悬液的均匀性。
4.剂量施用
在给药当天进行第一次施用之前基于所取小鼠的个体体重计算所有剂量。剂量体积因数将为10mL/kg。从第0天至第27天，使用一次性塑料探头(Fuchigami Kikai Co.,Kyoto,Japan)和一次性1.0mL塑料注射器(Terumo Corporation,Tokyo,Japan)使所有受试者小鼠经填喂法接受口服给药的给药制剂，每天两次(大约8pm和8am，记录给药时间)持续28天。
5.剩余给药制剂的储存条件
每天制备给药制剂。给药之后，将剩余给药制剂的约100μL样本储存在<25摄氏度直至完成该研究的所有数据分析，使得能够进行所给药衣壳抑制剂的定量，如果必要的话。任何额外未使用的给药制剂均根据PhoenixBio的化学废物处理条例进行处理。
5.实验室研究
使用乳胶凝集免疫浊度测定法(I.X Reagent“Eiken”Alb II,Eiken ChemicalCo.,Ltd.,Tokyo,Japan)通过PhoenixBio测量血液h-Alb的浓度。将使用Drichem 7000(Fujifilm,Tokyo,Japan)来测定血清ALT/AST的活性。
6.不良事件
如果在生命期期间观察到非预期异常例如体重减轻初始体重的超过20％、濒死状态或死亡，则PhoenixBio将报告这样的事件的细节。
附录
附录1：研究计划

Claims (18)

1.一种治疗有需要的受试者中的HBV感染的方法，其包括向所述受试者施用衣壳装配抑制剂和干扰素。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述干扰素选自：干扰素α、干扰素α-2a、重组干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素-α2a、干扰素α-2b、重组干扰素α-2b、干扰素α-2b XL、聚乙二醇干扰素α-2b、糖基化干扰素α-2b、干扰素α-2c、重组干扰素α-2c、干扰素β、干扰素β-1a、聚乙二醇干扰素β-1a、干扰素δ、干扰素λ、聚乙二醇干扰素λ-1、干扰素Ω、干扰素τ、γ干扰素、干扰素alfacon-1、干扰素α-n1、干扰素α-n3、albinterferonα-2b、BLX-883、DA-3021、PEG-Infergen以及BELEROFON。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述干扰素选自：聚乙二醇干扰素α-2a、聚乙二醇干扰素α-2b、糖基化干扰素α-2b、聚乙二醇干扰素β-1a和聚乙二醇干扰素λ-1。
4.根据权利要求3所述的方法，其中所述干扰素是聚乙二醇干扰素α-2a。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述衣壳装配抑制剂是式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R4是H或C1-C6烷基；
其中R5在每次出现时各自独立地选自：CH3、C1-C6烷氧基、卤代、-CN、-NO2、-(L)m-SR9、-(L)m-S(＝O)R9、-(L)m-S(＝O)2R9、-(L)m-NHS(＝O)2R9、-(L)m-C(＝O)R9、-(L)m-OC(＝O)R9、-(L)mCO2R8、-(L)m-OCO2R8、-(L)m-N(R8)2、-(L)m-C(＝O)N(R8)2、-(L)m-OC(＝O)N(R8)2、-(L)m-NHC(＝O)NH(R8)、-(L)m-NHC(＝O)R9、-(L)m-NHC(＝O)OR9、-(L)m-C(OH)(R8)2、-(L)mC(NH2)(R8)2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基以及-C1-C6三卤代烷基；
L在每次出现时独立地为选自以下的二价基团：-(C1-C3亚烷基)-、-(C3-C7环亚烷基)-、-(C1-C3亚烷基)m-O-(C1-C3亚烷基)m-或-(C1-C3亚烷基)m-NH-(C1-C3亚烷基)m-；
R8在每次出现时各自独立地为H、C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基以及杂芳基任选地被1-5个选自R2的取代基取代；
R9是C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被0-5个选自R2的取代基取代；
R10是OH、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被1-5个选自R2的取代基取代；
R11是键或C1-C3亚烷基，其中所述C1-C3亚烷基任选地被1-3个选自R2的取代基取代；
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤代、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、-C1-C6杂烷基以及C(O)-C1-C6烷基；
w为0、1或2；
x在每次出现时独立地选自：0、1、2、3和4；
y在每次出现时独立地选自：1、2和3；
z在每次出现时独立地选自：0、1、2和3；
m在每次出现时独立地为0、1或2。
6.一种治疗有需要的受试者中的HBV感染的方法，其包括向所述受试者施用聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R4是H或C1-C6烷基；
其中R5在每次出现时各自独立地选自：CH3、C1-C6烷氧基、卤代、-CN、-NO2、-(L)m-SR9、-(L)m-S(＝O)R9、-(L)m-S(＝O)2R9、-(L)m-NHS(＝O)2R9、-(L)m-C(＝O)R9、-(L)m-OC(＝O)R9、-(L)mCO2R8、-(L)m-OCO2R8、-(L)m-N(R8)2、-(L)m-C(＝O)N(R8)2、-(L)m-OC(＝O)N(R8)2、-(L)m-NHC(＝O)NH(R8)、-(L)m-NHC(＝O)R9、-(L)m-NHC(＝O)OR9、-(L)m-C(OH)(R8)2、-(L)mC(NH2)(R8)2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基以及-C1-C6三卤代烷基；
L在每次出现时独立地为选自如下的二价基团：-(C1-C3亚烷基)-、-(C3-C7环亚烷基)-、-(C1-C3亚烷基)m-O-(C1-C3亚烷基)m-或-(C1-C3亚烷基)m-NH-(C1-C3亚烷基)m-；
R8在每次出现时各自独立地为H、C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-5个选自R2的取代基取代；
R9是C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被0-5个选自R2的取代基取代；
R10是OH、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被1-5个选自R2的取代基取代；
R11是键或C1-C3亚烷基，其中所述C1-C3亚烷基任选地被1-3个选自R2的取代基取代；
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤代、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、-C1-C6杂烷基以及C(O)-C1-C6烷基；
W为0、1或2；
x在每次出现时独立地选自：0、1、2、3和4；
y在每次出现时独立地选自：1、2和3；
z在每次出现时独立地选自：0、1、2和3；
m在每次出现时独立地为0、1或2。
7.根据权利要求6所述的方法，其中所述聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物为单一制剂或单位剂型。
8.根据权利要求7所述的方法，其还包括药学上可接受的载体。
9.根据权利要求6或7中任一项所述的方法，其中分开施用所述聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物。
10.根据权利要求6-9中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
11.根据权利要求6所述的方法，其中所述治疗包括基本同时施用所述聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物。
12.根据权利要求6所述的方法，其中所述治疗包括在不同时间施用所述聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物。
13.根据权利要求12所述的方法，其中向所述受试者施用所述聚乙二醇干扰素α-2a，接着施用式I的化合物。
14.根据权利要求12所述的方法，其中向所述受试者施用所述式I的化合物，接着施用所述聚乙二醇干扰素α-2a。
15.根据权利要求12所述的方法，其中所述聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物为分开制剂或单位剂型。
16.根据权利要求6-15中任一项所述的方法，其中所述聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物以所述聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物中一者或两者单独施用时无效而组合时有效的剂量施用。
17.一种组合物，其包含聚乙二醇干扰素α-2a和式I的化合物：
或其药学上可接受的盐；
其中
R4是H或C1-C6烷基；
其中R5在每次出现时各自独立地选自：CH3、C1-C6烷氧基、卤代、-CN、-NO2、-(L)m-SR9、-(L)m-S(＝O)R9、-(L)m-S(＝O)2R9、-(L)m-NHS(＝O)2R9、-(L)m-C(＝O)R9、-(L)m-OC(＝O)R9、-(L)mCO2R8、-(L)m-OCO2R8、-(L)m-N(R8)2、-(L)m-C(＝O)N(R8)2、-(L)m-OC(＝O)N(R8)2、-(L)m-NHC(＝O)NH(R8)、-(L)m-NHC(＝O)R9、-(L)m-NHC(＝O)OR9、-(L)m-C(OH)(R8)2、-(L)mC(NH2)(R8)2、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基以及-C1-C6三卤代烷基；
L在每次出现时独立地为选自以下的二价基团：-(C1-C3亚烷基)-、-(C3-C7环亚烷基)-、-(C1-C3亚烷基)m-O-(C1-C3亚烷基)m-或-(C1-C3亚烷基)m-NH-(C1-C3亚烷基)m-；
R8在每次出现时各自独立地为H、C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基任选地被1-5个选自R2的取代基取代；
R9是C1-C6烷基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被0-5个选自R2的取代基取代；
R10是OH、C1-C6烷基、C1-C6烷基-OH、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、C1-C6杂烷基、C3-C10环烷基、C3-C10杂环烷基、芳基、杂芳基、-C1-C4烷基-(C3-C10环烷基)、-C1-C4烷基-(C3-C10杂环烷基)、-C1-C4烷基-(芳基)或-C1-C4烷基-(杂芳基)，并且其中所述烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基环任选地被1-5个选自R2的取代基取代；
R11是键或C1-C3亚烷基，其中所述C1-C3亚烷基任选地被1-3个选自R2的取代基取代；
R2在每次出现时独立地选自：OH、卤代、-CN、-NO2、-C1-C6烷基、-C1-C6烷氧基、-C1-C6卤代烷基、-C1-C6二卤代烷基、-C1-C6三卤代烷基、-C1-C6杂烷基以及C(O)-C1-C6烷基；
w为0、1或2；
x在每次出现时独立地选自：0、1、2、3和4；
y在每次出现时独立地选自：1、2和3；
z在每次出现时独立地选自：0、1、2和3；
m在每次出现时独立地为0、1或2。
18.一种治疗有需要的受试者中的HBV感染的方法，其包括向所述受试者施用有效量的根据权利要求17所述的组合物。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2021013204A1 (zh) * 2019-07-22 2021-01-28 厦门特宝生物工程股份有限公司 一种基于干扰素的疾病治疗方法
CN112912368A (zh) * 2018-07-19 2021-06-04 圣拉斐尔医院有限公司 乙型肝炎病毒的抑制剂
CN115677545A (zh) * 2022-10-28 2023-02-03 潍坊医学院 一种抗hbv磺胺苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ743463A (en) 2012-08-28 2019-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
DK2961732T3 (en) 2013-02-28 2017-07-10 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLARYLAMIDS AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
WO2014161888A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Janssen R&D Ireland N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
LT2997019T (lt) 2013-05-17 2018-11-26 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoiltiofenamido dariniai ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
LT3024819T (lt) 2013-07-25 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolamido dariniai, turintys glioksamido pakaitų, ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
JP6452119B2 (ja) 2013-10-23 2019-01-16 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
EP3102225B1 (en) 2014-02-05 2020-03-25 Novira Therapeutics Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
CN110483484A (zh) 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
TW201718496A (zh) 2015-09-29 2017-06-01 諾維拉治療公司 B型肝炎抗病毒劑之晶型
AU2016349685A1 (en) 2015-11-03 2018-03-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Combination therapy of an HBV capsid assembly inhibitor and an interferon
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor
CN109689059A (zh) * 2016-08-24 2019-04-26 豪夫迈·罗氏有限公司 Hbv衣壳组装抑制剂和核苷或核苷酸类似物的组合疗法
JOP20190024A1 (ar) 2016-08-26 2019-02-19 Gilead Sciences Inc مركبات بيروليزين بها استبدال واستخداماتها
CN111788204B (zh) 2018-02-26 2023-05-05 吉利德科学公司 作为hbv复制抑制剂的取代吡咯嗪化合物
CN111867582A (zh) 2018-03-14 2020-10-30 爱尔兰詹森科学公司 衣壳组装调节剂给药方案
EP3597653A1 (en) 2018-07-19 2020-01-22 Irbm S.P.A. Cyclic inhibitors of hepatitis b virus
EP3608326A1 (en) 2018-08-10 2020-02-12 Irbm S.P.A. Tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
MA55020A (fr) 2019-02-22 2021-12-29 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Dérivés d'amide utiles dans le traitement d'une infection par le virus de l'hépatite b ou de maladies induites par le virus de l'hépatite b
JP2022532526A (ja) 2019-05-06 2022-07-15 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー Ｈｂｖ感染又はｈｂｖ誘導性疾患の処置において有用なアミド誘導体
UY38705A (es) 2019-05-23 2020-12-31 Irbm S P A Inhibidores tricíclicos sustituidos con oxalamido del virus de hepatitis b
EP3825318A1 (en) 2019-11-25 2021-05-26 Promidis S.r.l. Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus
EP3741762A1 (en) 2019-05-23 2020-11-25 Irbm S.P.A. Oxalamido-substituted tricyclic inhibitors of hepatitis b virus

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013096744A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents

Family Cites Families (217)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3843662A (en) 1971-12-09 1974-10-22 Pfizer 2-halo-5-(substituted piperidino sulfonyl)benzoic acids
AU1508183A (en) 1982-06-04 1983-12-08 Beecham Group Plc Benzamide and anilide derivatives of 8-azabicyclo-(3.2.1)- -octane
EP0135545A1 (en) 1983-02-19 1985-04-03 Beecham Group Plc Azabicycloalkyl benzamide and anilide derivatives
JPS62142164A (ja) 1985-12-13 1987-06-25 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd ４，５−ジクロロイミダゾ−ル系化合物及びそれらを含有する有害生物防除剤
IN164880B (zh) 1986-01-30 1989-06-24 Ishihara Sangyo Kaisha
US5272167A (en) 1986-12-10 1993-12-21 Schering Corporation Pharmaceutically active compounds
CA1339133C (en) 1987-03-13 1997-07-29 Rikuo Nasu Imidazole compounds and biocidal composition comprising the same for controlling harmful organisms
US5571821A (en) 1993-05-20 1996-11-05 Texas Biotechnology Corporation Sulfonamides and derivatives thereof that modulate the activity of endothelin
GB8904174D0 (en) 1989-02-23 1989-04-05 British Bio Technology Compounds
US4962101A (en) 1989-08-21 1990-10-09 Merck & Co., Inc. 2-(Heterocyclylalkyl)phenyl carbapenem antibacterial agents
GB9023082D0 (en) 1990-10-24 1990-12-05 Schering Agrochemicals Ltd Fungicides
GB9109557D0 (en) 1991-05-02 1991-06-26 Wellcome Found Chemical compounds
US5308826A (en) 1993-04-22 1994-05-03 Zeneca Limited Herbicidal 4-substituted pyridyl-3-carbinols
GB9405347D0 (en) 1994-03-18 1994-05-04 Agrevo Uk Ltd Fungicides
WO1995032949A1 (en) 1994-05-27 1995-12-07 James Black Foundation Limited Gastrin and cck antagonists
US5795907A (en) 1994-05-27 1998-08-18 James Black Foundation Limited Gastin and CCK receptor ligands
US5763618A (en) 1995-05-12 1998-06-09 Konica Corporation Manufacturing method of sulfides
US5723411A (en) 1995-10-31 1998-03-03 E. I. Du Pont De Nemours And Company Herbicidal pyridazinones
DE19540995A1 (de) 1995-11-03 1997-05-07 Hoechst Ag Substituierte Sulfonimidamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament
GB9612884D0 (en) 1996-06-20 1996-08-21 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
WO1997049695A1 (en) 1996-06-25 1997-12-31 Smithkline Beecham P.L.C. Sulfonamide derivatives as 5ht7 receptor antagonists
AU5127098A (en) * 1996-11-29 1998-06-22 Smithkline Beecham Plc Use of a combination of penciclovir and alpha-interferon in the manufacture of a medicament for the treatment of hepatitis
US5939423A (en) 1997-04-16 1999-08-17 Sciclone Pharmaceuticals, Inc. Treatment of hepatitis B infection with thymosin alpha 1 and famciclovir
US5919970A (en) 1997-04-24 1999-07-06 Allergan Sales, Inc. Substituted diaryl or diheteroaryl methanes, ethers and amines having retinoid agonist, antagonist or inverse agonist type biological activity
US5994396A (en) 1997-08-18 1999-11-30 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Furansulfonic acid derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
AU759255B2 (en) 1998-01-29 2003-04-10 Amgen, Inc. PPAR-gamma modulators
AU754716B2 (en) 1998-03-26 2002-11-21 Japan Tobacco Inc. Amide derivatives and nociceptin antagonists
US6251893B1 (en) 1998-06-15 2001-06-26 Nps Allelix Corp. Bicyclic piperidine and piperazine compounds having 5-HT6 receptor affinity
IL144026A0 (en) 1999-01-15 2002-04-21 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Phenylphenanthridine derivatives and pharmaceutical compostions containing the same
WO2001005390A2 (en) 1999-07-16 2001-01-25 Warner-Lambert Company Method for treating chronic pain using mek inhibitors
ES2302697T3 (es) 1999-08-10 2008-08-01 The Chancellor, Masters And Scholars Of The University Of Oxford Compuestos n-alquilicos de cadena larga y derivados oxa de los mismos y uso como composiciones antivirales.
BR0014076A (pt) 1999-09-17 2002-10-15 Millennium Pharm Inc Benzamidas e inibidores correlatos do fator xa
AR025884A1 (es) 1999-10-01 2002-12-18 Takeda Pharmaceutical Compuestos de amina ciclica, su produccion y su uso
WO2001045712A1 (de) * 1999-12-22 2001-06-28 Bayer Aktiengesellschaft Arzneimittelkombinationen gegen virale erkrankungen
HUP0203897A3 (en) 1999-12-28 2005-06-28 Pfizer Prod Inc Non-peptidyl inhibitors of vla-4 dependent cell binding useful in treating inflammatory, autoimmune, and respiratory diseases
AU2882801A (en) 2000-01-28 2001-08-07 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. Azepine derivatives
US6511980B2 (en) 2000-05-05 2003-01-28 Ortho Mcneil Pharmaceutical, Inc. Substituted diamine derivatives useful as motilin antagonists
EP1193268A1 (en) 2000-09-27 2002-04-03 Applied Research Systems ARS Holding N.V. Pharmaceutically active sulfonamide derivatives bearing both lipophilic and ionisable moieties as inhibitors of protein Junkinases
WO2002051410A2 (en) 2000-12-22 2002-07-04 Akzo Nobel N.V. Phenylthiazole and thiazoline derivatives and their use as antiparasitics
ES2254324T3 (es) 2000-12-27 2006-06-16 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Compuestos de carbapenemo, medicamento y antibacteriano que los comprende y sus usos.
WO2002064618A2 (en) 2001-02-09 2002-08-22 Massachusetts Institute Of Technology Methods of identifying agents that mediate polypeptide aggregation
US6650463B2 (en) 2001-03-13 2003-11-18 Seiko Epson Corporation Electrophoretic display device
KR100713137B1 (ko) 2001-06-28 2007-05-02 동화약품공업주식회사 신규의 2,4-디플루오로벤즈아미드 유도체
WO2003007955A2 (en) 2001-07-20 2003-01-30 Cancer Research Technology Limited Biphenyl apurinic/apyrimidinic site endonuclease inhibitors to treat cancer
DE10136043A1 (de) 2001-07-25 2003-02-13 Degussa Verfahren zur Herstellung von modifiziertem Ruß
US6956035B2 (en) 2001-08-31 2005-10-18 Inotek Pharmaceuticals Corporation Isoquinoline derivatives and methods of use thereof
ATE297925T1 (de) 2001-11-20 2005-07-15 Lilly Co Eli 3-substituierte oxindol beta 3 agonisten
SE0201635D0 (sv) 2002-05-30 2002-05-30 Astrazeneca Ab Novel compounds
CA2487891A1 (en) 2002-06-05 2003-12-18 Institute Of Medicinal Molecular Design, Inc. Inhibitors against the activation of ap-1 and nfat
JP4881559B2 (ja) 2002-06-27 2012-02-22 ノボ・ノルデイスク・エー／エス 治療薬としてのアリールカルボニル誘導体
RU2340605C2 (ru) 2002-06-27 2008-12-10 Ново Нордиск А/С Арилкарбонильные производные в качестве терапевтических средств
AU2003254177A1 (en) 2002-07-31 2004-02-16 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
WO2004010943A2 (en) 2002-07-31 2004-02-05 Smithkline Beecham Corporation Substituted benzanilides as modulators of the ccr5 receptor
US7186735B2 (en) 2002-08-07 2007-03-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylated arylcycloalkylamines and their use as pharmaceuticals
US7338956B2 (en) 2002-08-07 2008-03-04 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acylamino-substituted heteroaromatic compounds and their use as pharmaceuticals
EP1541172A1 (en) 2002-08-09 2005-06-15 Ajinomoto Co., Inc. Remedy for intestinal diseases and visceral pain
US20040110802A1 (en) 2002-08-23 2004-06-10 Atli Thorarensen Antibacterial benzoic acid derivatives
CN1694704A (zh) 2002-09-06 2005-11-09 詹森药业有限公司 （1h－苯并咪唑－2－基）－（哌嗪基）－甲酮衍生物及其相关化合物作为组胺h4受体拮抗剂用于治疗炎性和过敏性疾病
SE0202838D0 (sv) 2002-09-24 2002-09-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AU2003303483A1 (en) 2002-12-23 2004-07-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
US7320989B2 (en) 2003-02-28 2008-01-22 Encysive Pharmaceuticals, Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-II receptor antagonists
EP1605752B1 (en) 2003-03-27 2011-09-14 Cytokinetics, Inc. Sulfonamides for the treatment of congestive heart failure, their compositions and uses.
MXPA05011539A (es) 2003-04-30 2006-01-23 Inst For Pharm Discovery Inc Acidos carboxilicos sustituidos con heterociclo como inhibidores de la proteina tirosina-fosfatasa-1b.
US7592352B2 (en) 2003-05-06 2009-09-22 Smithkline Beecham Corporation Substituted thieno and furo-pyridines
DE602004015110D1 (de) 2003-05-13 2008-08-28 Schering Corp Verbrückte n-arylsulfonylpiperidine als gamma-sekretaseinhibitoren
US7915293B2 (en) 2003-05-30 2011-03-29 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Ubiquitin ligase inhibitors
US20110275630A1 (en) 2003-06-02 2011-11-10 Abbott Laboratories Isoindolinone kinase inhibitors
AR045047A1 (es) 2003-07-11 2005-10-12 Arena Pharm Inc Derivados arilo y heteroarilo trisustituidos como moduladores del metabolismo y de la profilaxis y tratamiento de desordenes relacionados con los mismos
GB0319151D0 (en) 2003-08-14 2003-09-17 Glaxo Group Ltd Novel compounds
US8084457B2 (en) 2003-09-15 2011-12-27 Lead Discovery Center Gmbh Pharmaceutically active 4,6-disubstituted aminopyrimidine derivatives as modulators of protein kinases
GB0325956D0 (en) 2003-11-06 2003-12-10 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US7135462B2 (en) 2003-11-20 2006-11-14 Bristol-Myers Squibb Company Hepatitis C virus inhibitors
US7498050B2 (en) 2003-12-15 2009-03-03 Kraft Foods Global Brands Llc Edible spread composition and packaged product
DE102004009238A1 (de) 2004-02-26 2005-09-08 Merck Patent Gmbh Arylamid-Derivate
US8404747B2 (en) 2004-03-05 2013-03-26 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating interaction between polypeptides
JP2007536344A (ja) 2004-05-04 2007-12-13 ノボ　ノルディスク　アクティーゼルスカブ 新規のインドール誘導体
EP1758571A1 (en) 2004-05-29 2007-03-07 7TM Pharma A/S Crth2 receptor ligands for therapeutic use
MX2007000015A (es) 2004-06-22 2007-03-07 Schering Corp Ligandos de receptor de canabinoide.
KR101155288B1 (ko) 2004-07-30 2012-07-02 엑셀리시스, 인코포레이티드 의약제로서의 피롤 유도체
MX2007002434A (es) 2004-08-31 2007-05-04 Astrazeneca Ab Derivados de quinazolinona y su uso como inhibidores de b-raf.
DE102004042441A1 (de) 2004-08-31 2006-04-06 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Mit Aminosäuren substituierte Hexahydro-pyrazino(1,2-a)pyrimidin-4,7-dionderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
EP1807399A2 (en) 2004-10-19 2007-07-18 Novartis Vaccines and Diagnostics, Inc. Indole and benzimidazole derivatives
US7919487B2 (en) 2004-11-10 2011-04-05 Synta Pharmaceuticals Corporation Heteroaryl compounds
US20060122236A1 (en) 2004-12-06 2006-06-08 Wood Michael R Substituted biaryl-carboxylate derivatives
TW200635899A (en) 2004-12-22 2006-10-16 Astrazeneca Ab Chemical compounds
BRPI0519181A2 (pt) 2004-12-22 2008-12-30 Astrazeneca Ab composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, processo para preparar o mesmo, composiÇço farmacÊutica, uso de um composto ou um sal farmaceuticamente aceitÁvel do mesmo, e, mÉtodos para produzir um efeito inibitàrio de b-raf em um animal de sangue quente, para produzir um efeito anti-cÂncer em um animal de sangue quente e para tratar uma doenÇa em um animal de sangue quente
FI117653B (fi) 2005-02-21 2006-12-29 Eigenor Oy Menetelmä ja laitteisto liikkuvien kohteiden havaitsemiseksi tutkalla
GB0510141D0 (en) 2005-05-18 2005-06-22 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds B3
US20070032493A1 (en) 2005-05-26 2007-02-08 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating B cell regulated autoimmune disorders
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
US7790726B2 (en) 2005-08-16 2010-09-07 Chemocentryx, Inc. Monocyclic and bicyclic compounds and methods of use
AU2006290442B2 (en) 2005-09-16 2010-07-29 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis C
EP1976829A2 (en) 2005-12-12 2008-10-08 Genelabs Technologies, Inc. N-(6-membered aromatic ring)-amido anti-viral compounds
US20070161578A1 (en) 2005-12-21 2007-07-12 Hwa Joyce J Treatment of nonalcoholic fatty liver disease using cholesterol lowering agents and/or H3 receptor antagonist/inverse agonist
US20090018118A1 (en) 2005-12-29 2009-01-15 Uros Urleb Heterocyclic compounds
CN101437824B (zh) 2006-05-04 2013-03-13 肝炎与病毒研究所 用于慢性肝炎病毒治疗的乙型肝炎病毒抗原分泌的抑制剂
US20080021063A1 (en) 2006-07-18 2008-01-24 Kazantsev Aleksey G Compositions and methods for modulating sirtuin activity
US8153803B2 (en) 2006-07-18 2012-04-10 The General Hospital Corporation Compositions and methods for modulating sirtuin activity
FR2903985B1 (fr) 2006-07-24 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2904316B1 (fr) 2006-07-31 2008-09-05 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-indole-2-carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
WO2008022171A1 (en) 2006-08-17 2008-02-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Methods of using aryl sulfonyl compounds effective as soluble epoxide hydrolase inhibitors
CA2671426C (en) 2006-12-13 2015-05-26 Temple University - Of The Commonwealth System Of Higher Education Sulfide, sulfoxide and sulfone chalcone analogues useful in the treatment of cancer and other proliferative disorders
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
US20100022517A1 (en) 2006-12-18 2010-01-28 Richards Lori A Ophthalmic formulation of rho kinase inhibitor compound
FR2910473B1 (fr) 2006-12-26 2009-02-13 Sanofi Aventis Sa Derives de n-(amino-heteroaryl)-1h-pyrrolopyridine-2- carboxamides, leur preparation et leur application en therapeutique.
JP2008179621A (ja) 2006-12-28 2008-08-07 Taisho Pharmaceutical Co Ltd 含窒素飽和複素環化合物
JP2008184403A (ja) 2007-01-29 2008-08-14 Japan Health Science Foundation 新規ｃ型肝炎ウイルス阻害剤
AU2008225766B2 (en) 2007-03-15 2012-06-07 Novartis Ag Organic compounds and their uses
US8097728B2 (en) 2007-04-30 2012-01-17 Philadelphia Health & Education Corporation Iminosugar compounds with antiflavirus activity
CN101720322A (zh) 2007-05-04 2010-06-02 Irm责任有限公司 作为c-kit和pdgfr激酶抑制剂的化合物和组合物
WO2008154819A1 (fr) 2007-06-18 2008-12-24 Zhang, Zhongneng Thiazolyl-dihydropyrimidines à substitution carbéthoxy
WO2009018219A2 (en) 2007-07-28 2009-02-05 University Of Chicago Methods and compositions for modulating rad51 and homologous recombination
KR20100039429A (ko) 2007-08-02 2010-04-15 에프. 호프만-라 로슈 아게 Ｃｎｓ 질환의 치료를 위한 벤즈아미드 유도체의 용도
CN101429166B (zh) 2007-11-07 2013-08-21 上海特化医药科技有限公司 喹唑啉酮衍生物及其制备方法和用途
CA2709784A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
FR2926554B1 (fr) 2008-01-22 2010-03-12 Sanofi Aventis Derives de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926555B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives bicycliques de carboxamides azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926556B1 (fr) 2008-01-22 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique
FR2926553B1 (fr) 2008-01-23 2010-02-19 Sanofi Aventis Derives d'indole-2-carboxamides et d'azaindole-2- carboxamides substitues par un groupe silanyle, leur preparation et leur application en therapeutique
CU20080028A6 (es) 2008-02-29 2011-02-24 Ct Ingenieria Genetica Biotech Compuestos químicos obtenidos in silico para la preparación de composiciones farmacéuticas para atenuar o inhibir la infección por virus dengue y otros flavivirus
WO2009146013A1 (en) 2008-03-31 2009-12-03 Georgetown University Myosin light chain phosphatase inhibitors
ES2527589T3 (es) 2008-04-24 2015-01-27 Msd K.K. Inhibidor de la enzima de elongación de ácidos grasos de cadena larga que comprende un derivado de arilsulfonilo como principio activo
US20090325959A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
EP2317849A4 (en) 2008-06-26 2011-11-02 Inspire Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR THE TREATMENT OF LUNG DISEASES WITH RHO KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
US20100008968A1 (en) 2008-06-26 2010-01-14 Lampe John W Method for treating cardiovascular diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8410147B2 (en) 2008-06-26 2013-04-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating diseases associated with alterations in cellular integrity using Rho kinase inhibitor compounds
US20090325960A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fulcher Emilee H Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds
US8207195B2 (en) 2008-06-26 2012-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating neurological and neuropathic diseases using rho kinase inhibitor compounds
WO2010018113A2 (en) 2008-08-15 2010-02-18 F. Hoffmann-La Roche Ag Bi-aryl aminotetralines
WO2010027996A1 (en) 2008-09-02 2010-03-11 Institute For Hepatitis And Virus Research Novel imino sugar derivatives demonstrate potent antiviral activity and reduced toxicity
US8143269B2 (en) 2008-10-03 2012-03-27 Calcimedica, Inc. Inhibitors of store operated calcium release
WO2010043592A1 (en) 2008-10-15 2010-04-22 Revotar Biopharmaceuticals Ag Lipase inhibitors for use for the treatment of obesity
US8697685B2 (en) 2008-11-20 2014-04-15 Glaxosmithkline Llc Chemical compounds
WO2010065782A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
WO2010078430A1 (en) 2008-12-30 2010-07-08 Arqule, Inc. Substituted 1h-pyrazolo[3,4-d]pyrimidine-6-amine compounds
WO2010088000A2 (en) 2009-02-02 2010-08-05 Angion Biomedica Corp. Antifibrotic compounds and uses thereof
WO2010123139A1 (ja) 2009-04-24 2010-10-28 持田製薬株式会社 スルファモイル基を有するアリールカルボキサミド誘導体
EP2432762B8 (en) 2009-05-19 2015-04-08 Bayer Intellectual Property GmbH Insecticidal arylpyrrolines
EP2448410A4 (en) 2009-06-30 2013-12-18 Siga Technologies Inc TREATMENT AND PREVENTION OF INFECTIONS WITH THE DENGUE VIRUS
US8822700B2 (en) 2009-09-11 2014-09-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
US8703938B2 (en) 2009-09-11 2014-04-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis C virus inhibitors
WO2011035143A2 (en) 2009-09-17 2011-03-24 The Regents Of The University Of Michigan Methods and compositions for inhibiting rho-mediated diseases and conditions
WO2011058766A1 (en) 2009-11-16 2011-05-19 Raqualia Pharma Inc. Aryl carboxamide derivatives as ttx-s blockers
CN102093320B (zh) 2009-12-09 2013-08-28 扬子江药业集团上海海尼药业有限公司 一种可溶性环氧化物水解酶抑制剂
EP2523936A1 (en) 2010-01-15 2012-11-21 Boehringer Ingelheim International GmbH Compounds which modulate the cb2 receptor
WO2011088561A1 (en) 2010-01-20 2011-07-28 University Of Manitoba Anti-viral compounds and compositions
US20130045203A1 (en) 2010-03-02 2013-02-21 Emory University Uses of Noscapine and Derivatives in Subjects Diagnosed with FAP
JP2013522192A (ja) 2010-03-11 2013-06-13 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニー Ｃ型肝炎の処置のための化合物
CN102206172B (zh) 2010-03-30 2015-02-25 中国医学科学院医药生物技术研究所 一组取代双芳基化合物及其制备方法和抗病毒应用
WO2011123609A1 (en) 2010-03-31 2011-10-06 Glaxo Group Limited Imidazolyl-imidazoles as kinase inhibitors
WO2011140324A1 (en) 2010-05-07 2011-11-10 Glaxosmithkline Llc Indoles
EP2580190A4 (en) 2010-06-11 2014-04-16 Goeran Wadell NEW ANTIVIRAL COMPOUNDS
US20130142827A1 (en) 2010-06-25 2013-06-06 Philadelphia Health & Education Corporation D/B/A Induction of immune response
BR112013001125A2 (pt) 2010-07-19 2016-05-17 Inspire Pharmaceuticals Inc compostos inibidores de rho cinase bifuncionais, composição e uso
JP2013536178A (ja) 2010-07-26 2013-09-19 ニューロセラピューティクス ファーマ， インコーポレイテッド アリールスルホンアミド誘導体、組成物、および使用方法
CN103249305A (zh) 2010-07-27 2013-08-14 印斯拜尔药品股份有限公司 使用前药形式的激酶抑制剂化合物治疗眼科疾病的方法
WO2012016133A2 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Ros1 kinase inhibitors for the treatment of glioblastoma and other p53-deficient cancers
WO2012033956A1 (en) 2010-09-08 2012-03-15 Mithridion, Inc. Cognition enhancing compounds and compositions, methods of making, and methods of treating
US8921381B2 (en) 2010-10-04 2014-12-30 Baruch S. Blumberg Institute Inhibitors of secretion of hepatitis B virus antigens
GB201017345D0 (en) 2010-10-14 2010-11-24 Proximagen Ltd Receptor antagonists
ES2585396T3 (es) 2010-12-02 2016-10-05 VIIV Healthcare UK (No.5) Limited Alquilamidas como inhibidores de la unión del VIH
WO2012080050A1 (en) 2010-12-14 2012-06-21 F. Hoffmann-La Roche Ag Solid forms of a phenoxybenzenesulfonyl compound
GB201103419D0 (zh) 2011-02-28 2011-04-13 Univ Aberdeen
ME03782B (me) 2011-04-08 2021-04-20 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivati pirimidina za tretman virusnih infekcija
US8889716B2 (en) 2011-05-10 2014-11-18 Chdi Foundation, Inc. Transglutaminase TG2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CN103889953B (zh) 2011-07-01 2016-06-08 巴鲁﹒S﹒布隆伯格研究所 作为防乙型肝炎病毒感染的抗病毒剂的氨磺酰苯甲酰胺衍生物
AU2013207205B2 (en) 2012-01-06 2017-02-02 Janssen Sciences Ireland Uc 4,4-disubstituted-1,4-dihydropyrimidines and the use thereof as medicaments for the treatment of Hepatitis B
EP2819671A4 (en) 2012-02-29 2016-05-11 Baruch S Blumberg Inst INHIBITORS OF HEPATITIS B VIRUS WITH COVALENT CLOSED CIRCULAR DNA PREPARATION AND ITS USE METHOD
RU2012112128A (ru) * 2012-03-29 2013-10-10 Холин Максим Николаевич ИНГИБИТОРЫ СИГНАЛЬНОГО ПУТИ PI3K/AKT/IKK/NF-kB, ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ВИРУСНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ
US20130267517A1 (en) 2012-03-31 2013-10-10 Hoffmann-La Roche Inc. Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
EP2831060B1 (en) 2012-03-31 2016-05-04 F.Hoffmann-La Roche Ag Novel 4-methyl-dihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2013174962A1 (en) 2012-05-25 2013-11-28 Janssen R&D Ireland Uracyl spirooxetane nucleosides
EP2854832A4 (en) 2012-06-01 2016-06-08 Univ Drexel MODULATION OF HEPATITIS B-VIRUS CCCDNS TRANSCRIPTION
JO3300B1 (ar) 2012-06-06 2018-09-16 Novartis Ag مركبات وتركيبات لتعديل نشاط egfr
AR092348A1 (es) 2012-07-11 2015-04-15 Hoffmann La Roche DERIVADOS DE ARIL-SULTAMO COMO MODULADORES DE RORc
NZ743463A (en) 2012-08-28 2019-09-27 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoyl-arylamides and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
AU2013307328B2 (en) 2012-08-28 2017-10-19 Janssen Sciences Ireland Uc Fused bicyclic sulfamoyl derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
SG11201500377UA (en) 2012-09-10 2015-02-27 Hoffmann La Roche 6-amino acid heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of hepatitis b virus infection
WO2014106019A2 (en) * 2012-12-27 2014-07-03 Philadelphia Health & Education Corporation, D/B/A Drexel Novel antiviral agents against hbv infection
DK2961732T3 (en) 2013-02-28 2017-07-10 Janssen Sciences Ireland Uc SULFAMOYLARYLAMIDS AND USE THEREOF AS MEDICINES TO TREAT HEPATITIS B
BR112015020545A2 (pt) 2013-02-28 2017-07-18 Eisai R&D Man Co Ltd derivado de tetraidroimidazo[1,5-d][1,4]oxazepina
US8993771B2 (en) 2013-03-12 2015-03-31 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis B antiviral agents
WO2014151958A1 (en) 2013-03-14 2014-09-25 VenatoRx Pharmaceuticals, Inc. Beta-lactamase inhibitors
WO2014161888A1 (en) 2013-04-03 2014-10-09 Janssen R&D Ireland N-phenyl-carboxamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis b
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
LT2997019T (lt) 2013-05-17 2018-11-26 Janssen Sciences Ireland Uc Sulfamoiltiofenamido dariniai ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
AU2014267198A1 (en) 2013-05-17 2015-11-05 F. Hoffmann-La Roche Ag 6-bridged heteroaryldihydropyrimidines for the treatment and prophylaxis of Hepatitis B virus infection
ES2654161T3 (es) 2013-05-28 2018-02-12 Astrazeneca Ab Compuestos químicos
CA2913509A1 (en) 2013-05-28 2014-12-04 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Heterocyclic compounds as pest control agents
WO2014198880A1 (en) 2013-06-14 2014-12-18 Ferrer Internacional, S.A. 2-(2-aminophenoxy)-3-chloronaphthalene-1,4-dione compounds having orexin 2 receptor agonist activity
LT3024819T (lt) 2013-07-25 2018-06-11 Janssen Sciences Ireland Uc Pirolamido dariniai, turintys glioksamido pakaitų, ir jų panaudojimas kaip vaistų hepatito b gydymui
WO2015055764A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Syngenta Participations Ag 3-methanimidamid-pyridine derivatives as fungicides
WO2015057945A1 (en) 2013-10-18 2015-04-23 Indiana University Research And Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
JP6452119B2 (ja) 2013-10-23 2019-01-16 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・アンリミテッド・カンパニー カルボキサミド誘導体およびｂ型肝炎の処置のための医薬品としてのその使用
CN106255684B (zh) 2013-11-14 2019-08-23 诺维拉治疗公司 氮杂环庚烷衍生物和治疗乙型肝炎感染的方法
JO3466B1 (ar) 2013-12-20 2020-07-05 Takeda Pharmaceuticals Co مواد ضابطة لتترا هيدرو بيريدوبيرازينات من gpr6
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9181288B2 (en) 2014-01-16 2015-11-10 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR102331422B1 (ko) 2014-01-31 2021-11-25 카그니션 테라퓨틱스, 인코퍼레이티드 아이소인돌린 조성물 및 신경퇴행성 질환을 치료하는 방법
EP3102225B1 (en) 2014-02-05 2020-03-25 Novira Therapeutics Inc. Combination therapy for treatment of hbv infections
CN110483484A (zh) * 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
RS58384B1 (sr) 2014-03-07 2019-04-30 Hoffmann La Roche Novi 6-fuzionisani heteroarildihidropirimidini za lečenje i profilaksu infekcije virusom hepatitisa b
MX363600B (es) 2014-03-13 2019-03-28 Univ Indiana Res & Tech Corp Moduladores alostericos de proteina nucleo de hepatitis b.
US9400280B2 (en) 2014-03-27 2016-07-26 Novira Therapeutics, Inc. Piperidine derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9771358B2 (en) 2014-03-28 2017-09-26 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Dihydropyrimidine compounds and their application in pharmaceuticals
US20170266197A1 (en) * 2014-05-09 2017-09-21 Indiana University Research And Technology Corporation Methods and compositions for treating hepatitis b virus infections
EP3150600B1 (en) 2014-05-30 2018-06-27 Qilu Pharmaceutical Co., Ltd. Dihydropyrimido loop derivative as hbv inhibitor
EP3227262B1 (en) 2014-12-02 2020-05-13 Novira Therapeutics Inc. Sulfide alkyl and pyridyl reverse sulfonamide compounds for hbv treatment
CA2972434A1 (en) 2014-12-30 2016-07-07 Novira Therapeutics, Inc. Derivatives and methods of treating hepatitis b infections
MA41338B1 (fr) 2015-01-16 2019-07-31 Hoffmann La Roche Composés de pyrazine pour le traitement de maladies infectieuses
WO2016149581A1 (en) 2015-03-19 2016-09-22 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis b infections
WO2016161268A1 (en) 2015-04-01 2016-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis b antviral agents
EP3283472B1 (en) 2015-04-17 2021-04-14 Indiana University Research & Technology Corporation Hepatitis b viral assembly effectors
US10738035B2 (en) 2015-05-13 2020-08-11 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Hepatitis B antiviral agents
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
TW201718496A (zh) 2015-09-29 2017-06-01 諾維拉治療公司 B型肝炎抗病毒劑之晶型
AU2017248828A1 (en) 2016-04-15 2018-11-01 Janssen Sciences Ireland Uc Combinations and methods comprising a capsid assembly inhibitor

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2013096744A1 (en) * 2011-12-21 2013-06-27 Novira Therapeutics, Inc. Hepatitis b antiviral agents

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN112912368A (zh) * 2018-07-19 2021-06-04 圣拉斐尔医院有限公司 乙型肝炎病毒的抑制剂
WO2021013204A1 (zh) * 2019-07-22 2021-01-28 厦门特宝生物工程股份有限公司 一种基于干扰素的疾病治疗方法
CN115677545A (zh) * 2022-10-28 2023-02-03 潍坊医学院 一种抗hbv磺胺苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用
CN115677545B (zh) * 2022-10-28 2024-03-15 潍坊医学院 一种抗hbv磺胺苯甲酰胺类衍生物及其制备方法和应用

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Publication number Publication date
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WO2015120178A1 (en) 2015-08-13

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