DE69530081T2 - Gastrin- und cck-antagonisten - Google Patents

Gastrin- und cck-antagonisten

Info

Publication number
DE69530081T2
DE69530081T2 DE69530081T DE69530081T DE69530081T2 DE 69530081 T2 DE69530081 T2 DE 69530081T2 DE 69530081 T DE69530081 T DE 69530081T DE 69530081 T DE69530081 T DE 69530081T DE 69530081 T2 DE69530081 T2 DE 69530081T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
group
benzimidazole
solution
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69530081T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69530081D1 (de
Inventor
Anne Harper
Antony Hull
Barret Kalindjian
Atul Kotecha
Patricia Roberts
Paul Shankley
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
James Black Foundation Ltd
Original Assignee
James Black Foundation Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=27267041&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE69530081(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from GB9410688A external-priority patent/GB9410688D0/en
Priority claimed from PCT/GB1994/001741 external-priority patent/WO1995004720A2/en
Priority claimed from GB9502503A external-priority patent/GB2290539A/en
Application filed by James Black Foundation Ltd filed Critical James Black Foundation Ltd
Publication of DE69530081D1 publication Critical patent/DE69530081D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69530081T2 publication Critical patent/DE69530081T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/22—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton having nitrogen atoms of amino groups bound to the carbon skeleton of the acid part, further acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/48—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring being part of a condensed ring system of the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/08—Indoles; Hydrogenated indoles with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/30—Indoles; Hydrogenated indoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/42—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
    • C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
    • C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
    • C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D307/84—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • C07D453/02—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids containing not further condensed quinuclidine ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft Gastrin- und CCK-Antagonisten. Die Erfindung betrifft auch Verfahren zur Herstellung derartiger Antagonisten und pharmazeutische Zusammensetzungen, die derartige Antagonisten umfassen.
  • Gastrin und CCK's sind strukturell verwandte Neuropeptide, die im Magengewebe und in ZNS vorkommen (s. Mutt V., Gastrointestinal Hormones, Glass G. B. J., Ed., Raven Press, N. Y., S. 169 und Nisson G., ibid, S. 127).
  • Gastrin ist eines von drei Hauptstimulanzien der Magensäuresekretion. Mehrere Formen von Gastrin wurden gefunden, einschließlich Spezies mit 34, 17 und 14 Aminosäuren, mit dem minimal wirksamen Fragment, welches das C-terminale Tetrapeptid (TrpMetAspPhe-NH&sub2;) ist, von dem in der Literatur beschrieben wird, daß es eine volle pharmakologische Wirkung aufweist (siehe Tracey H. J. und Gregory R. A., Nature (London), 1964, 204, 935). Es wurden große Anstrengungen bezüglich der Synthese von Analoga dieses Tetrapeptids (und des N-geschützten Derivats Boc-TrpMetAspPhe-NH&sub2;) in einem Versuch unternommen, die Struktur-Wirkung- Beziehung aufzuklären.
  • Natürliches Cholezystokinin ist ein Peptid mit 33 Aminosäuren (CCK-33), wobei die C-terminalen 5 Aminosäuren davon mit denen von Gastrin identisch sind. Auch für das C-terminale Octapeptid (CCK-8) von CCK-33 wurde festgestellt, daß es natürlich ist.
  • Über die Cholezystokinine wurde berichtet, daß diese in die Regulierung des Appetits von Bedeutung sind. Sie stimulieren die Darmmotilität, Gallenblasenkontraktion, Pankreas-Enzymsekretion und sind dafür bekannt, eine trophische Wirkung auf den Pankreas aufzuweisen. Sie hemmen auch die Magenentleerung und weisen verschiedene Wirkungen in dem ZNS auf.
  • Verbindungen, die an Gastrin- und/oder CCK-Rezeptoren binden, sind wegen ihrer potentiellen pharmazeutischen Verwendung als Antagonisten natürlicher Peptide von Bedeutung.
  • Eine Vielzahl von Gastrinantagonisten wurden für unterschiedliche therapeutische Anwendungen, einschließlich der Prävention von Gastrin-verwandten Störungen, Magengeschwüren, dem Zollinger-Ellison-Syndrom, der Antrum-G-Zellhyperplasie und anderen Bedingungen, bei denen eine verminderte Gastrinaktivität wünschenswert ist, vorgeschlagen. Für das Hormon hat sich auch gezeigt, daß dies eine trophische Wirkung auf Zellen aufweist, und daher kann ein Antagonist erwartet werden, der bei der Behandlung von Krebs, insbesondere im Magen und im Kolon, geeignet ist.
  • Mögliche therapeutische Verwendungen für Cholezystokinin-Antagonisten schließen die Steuerung von Appetitstörungen, wie Anorexia nervosa, und die Behandlung einer Magenentzündung, Gallengangerkrankung und unterschiedlicher psychiatrischer Störungen ein. Andere mögliche Verwendungen bestehen in der Potentüerung der Opiat- (z. B. Morphin-) Analgesie und in der Behandlung von Krebs, insbesondere des Magens. Darüber hinaus wurden Liganden für Cholezystokinin- Rezeptoren im Gehirn (sogenannte CCKB-Rezeptoren) beansprucht, eine anxiolytische Wirkung zu besitzen. Verbindungen, die an den CCK- und Gastrinrezeptoren wirken, wurden in EP-A-0405537, WO-A-9316982 und WO-A- 9400421 beschrieben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt Verbindungen der Formel
  • bereit, wobei L =N- oder =CH- ist, einer von X und Y -NH-CH&sub2;-R² (wobei R² eine Cycloheptyl- oder eine 1-Adamantyl-Gruppe ist) und der andere
  • ist, wobei R¹ ein H-Atom oder eine Methylgruppe ist, T¹ und T² unabhängig ein H- Atom oder Z(CH&sub2;)m- sind, wobei m von 0 bis 3 ist und Z eine Carboxylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, CF&sub3;CONHSO&sub2;-, PhCONHSO&sub2;- oder eine Gruppe, ausgewählt aus
  • ist (mit der Maßgabe, daß T¹ und T² nicht beide ein H-Atom sind, und daß T¹ und T² nicht beide eine Carboxylgruppe sind, wenn L =CH- ist) und n von 0 bis 5 ist.
  • Für derartige Verbindungen wurde festgestellt, daß sie als Gastrin- und/oder CCK- Antagonisten in in vitro-Tests wirken. Am wichtigsten wurde für sie festgestellt, daß sie wirksam sind, wenn sie oral verabreicht werden.
  • Die Verbindungen der Erfindung kommen in enantiomeren und tautomeren Formen vor. Es wird verstanden, daß die Erfindung unterschiedliche Enantiomere und Tautomere in isolierter Form und auch als Gemische umfaßt.
  • Die Verbindungen der Erfindung können durch Umsetzen einer Verbindung der Formel
  • mit einer Verbindung der Formel H&sub2;N-CH&sub2;-R², wobei L und R² wie vorstehend definiert sind, und anschließendem Umsetzen des Produkts mit einer Verbindung der Formel
  • wobei R¹ und n wie vorstehend definiert sind, und T³ und T&sup4; unabhängig ein H-Atom und Z'(CH&sub2;)m- (wobei m von 0 bis 3 ist und Z' eine geschützte Carboxylgruppe, eine geschützte Tetrazolylgruppe, CF&sub3;CONHSO&sub2;- oder PhCONHSO&sub2;- ist) sind, hergestellt werden. Alternativ wird die Verbindung der Formel (III) zuerst mit der Verbindung der Formel (IV) umgesetzt und das Produkt wird anschließend mit der Verbindung der Formel H&sub2;N-CH&sub2;-R umgesetzt. In dem Fall, bei dem Z' eine geschützte Gruppe ist, wird die Schutzgruppe anschließend entfernt.
  • Geeignete Amid-Herstellungsverfahren sind detailliert in "The Peptides, Vol. 1", Gross und Meinenhofer, Eds., Academic Press, N. Y., 1979, beschrieben. Diese schließen das Carbodiimidverfahren (unter Verwendung von beispielsweise 1,3- Dicyclohexylcarbodiimid [DCC] oder 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid [EDCI] und gegebenenfalls einem Additiv, wie 1-Hydroxybenzotriazol [HOBT], zur Verhinderung der Racemisierung), das Azidverfahren, das Verfahren unter Verwendung von gemischten Anhydriden, das Verfahren unter Verwendung von symmetrischen Anhydriden, das Säurechloridverfahren, das Säurebromidverfahren, die Verwendung von Bis(2-oxo-3-oxazolidinyl)phosphinsäurechlorid [BOP- Cl], die Verwendung von PyBOP oder PyBrOP, die Verwendung des Isopropenylsuccinimidocarbonatverfahrens und das Aktivesterverfahren (unter Verwendung von beispielsweise N-Hydroxy-succinimidestern, 4-Nitrophenylestern oder 2,4,5-Trichlorphenolestern) ein.
  • Die Kupplungsreaktionen werden im allgemeinen unter Inertgasatmosphäre, wie einer Stickstoff oder Argonatmosphäre, durchgeführt. Geeignete Lösungsmittel für die Reaktanten schließen Methylenchlorid, Tetrahydrofuran [THF], Dimethoxyethan [DME] und Dimethylformamid [DMF] ein.
  • Die Verbindungen der Erfindung, wobei Z eine Gruppe der Formel
  • ist, können aus geeigneten Vorläufern, wie dem entsprechenden Anilin oder Alkohol, die anschließend unter Anwendung von Standardverfahren funktionalisiert werden, hergestellt werden.
  • Pharmazeutisch akzeptable Salze der sauren oder basischen Verbindungen der Erfindung können selbstverständlich durch herkömmliche Verfahren, wie Umsetzen der freien Base oder Säure mit mindestens einer stöchiometrischen Menge der gewünschten salzbildenden Säure oder Base, hergestellt werden.
  • Während die Verbindungen der Erfindung oral verabreicht werden können, umfaßt die vorliegende Erfindung auch die Verabreichung durch andere Wege, einschließlich der parenteralen, intravenösen, intramuskulären, intraperitonealen, subkutanen, rektalen und topischen (einschließlich der transdermalen) Verabreichung.
  • Für die orale Verabreichung werden die Verbindungen der Erfindung im allgemeinen in Form von Tabletten oder Kapseln oder als eine wässrige Lösung oder Suspension bereitgestellt.
  • Tabletten für eine orale Verwendung können den wirksamen Inhaltsstoff als Gemisch mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, wie inerten Verdünnungsmitteln, Disintegrationsmitteln, Bindemitteln, Schmiermitteln, Süßstoffen, Geschmacksstoffen, Färbemitteln und Konservierungsstoffen, einschließen. Geeignete inerte Verdünnungsmittel schließen Natrium- und Calciumcarbonat, Natrium- und Calciumphosphat und Lactose ein, während Maisstärke und Alginsäure geeignete Disintegrationsmittel bzw. Auflösungsmittel sind. Bindemittel können Stärke und Gelatine einschließen, während Schmiermittel, wenn vorhanden, im allgemeinen Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk sind. Wenn gewünscht, können die Tabletten mit einem Material, wie Glycerylmonostearat oder Glyceryldistearat, überzogen werden, um die Absorption in den Magentrakt zu verzögern.
  • Kapseln für eine orale Verwendung schließen Hartgelatinekapseln ein, wobei der wirksame Inhaltsstoff mit einem festen Verdünnungsmittel gemischt ist, und Weichgelatinekapseln, wobei der wirksame Inhaltsstoff mit Wasser oder einem Öl, wie Erdnußöl, flüssiges Paraffin oder Olivenöl, gemischt ist.
  • Für eine topische Verabreichung kann eine große Vielzahl von Salben- oder Cremezubereitungen verwendet werden oder der Arzneistoff kann in einem geeigneten Träger unter Verwendung eines transdermalen Arzneistoffzufuhrsystems, wie einem Hautpflaster, zugeführt werden.
  • Für eine intramuskuläre, intraperitoneale, subkutane und intravenöse Verwendung werden die Verbindungen der Erfindung im allgemeinen in sterilen wässrigen Lösungen oder Suspensionen, gepuffert auf einen geeigneten pH-Wert und eine geeignete Isotonizität, bereitgestellt. Geeignete wässrige Träger bzw. Vehikel schließen Ringers Lösung und eine isotonische Natriumchloridlösung ein. Wässrige Suspensionen gemäß der Erfindung können Suspensionsmittel, wie Cellulosederivate, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und Tragacanthgummi, Benetzungsmittel, wie Lecithin, einschließen. Geeignete Konservierungsstoffe für wässrige Suspensionen schließen Ethyl- und n-Propyl-p-Hydroxybenzoat ein.
  • Wirksame Dosierungen der Verbindungen der vorliegenden Erfindung können durch herkömmliche Verfahren ermittelt werden. Das für jeden besonderen Patienten erforderliche spezifische Dosierungsniveau wird von einer Vielzahl von Faktoren, einschließlich dem Verabreichungsweg, der Schwere der Bedingung, die behandelt wird, und dem Gewicht des Patienten, abhängen. Im allgemeinen wird die tägliche Dosierung (abhängig davon, ob als Einzeldosis oder als aufgeteilte Dosis verabreicht) in einem Bereich von 0,01 bis 5000 mg pro Tag und üblicherweise von 1 bis 1000 mg pro Tag liegen. Ausgedrückt als Dosierung pro Einheit Körpergewicht wird eine typische Dosierung zwischen 0,1 ug/kg und 50 mg/kg und üblicherweise zwischen 1 ug/kg und 50 mg/kg liegen. Für eine orale Verabreichung wird eine typische Dosierung zwischen 0,1 mg/kg und 20 mg/kg liegen.
  • Die Erfindung wird nun durch die nachfolgenden Beispiele näher erläutert.
    • Beispiel 1 5-(1S-(3,5-Dicarboxyphenylaminocarbonyl)-2-(2-fluorphenyl)ethylaminocarbonyl)-6-(cycloheptanmethylaminocarbonyl)-benzimidazol a. Benzimidazol-5,6-dicarbonsäureanhydrid
  • Benzimidazol-5,6-dicarbonsäure (8,2 g), hergestellt aus 5,6-Dimethylbenzimidazol, wie in J. Org. Chem. 1987, 52, 2934, beschrieben, wurde bei 250ºC unter Vacuum (0,01 mm Hg) für 1 Stunde erhitzt. Der Feststoff wurde mit heißem Aceton extrahiert und die Acetonextrakte wurden verdampft, um die Titelverbindung (6,1 g) zu ergeben.
    • b. 5-(1S(3,5-Dibenzyloxycarbonylphenylaminocarbonyl)-2-(2-fluorphenyl)ethylaminocarbonyl)benzimidazol-6-carbonsäure
  • Eine Lösung, enthaltend das in Schritt a hergestellte Anhydrid (3,22 g, 17,1 mmol) und 1S-(3,5-Dibenzyloxycarbonylphenylaminocarbonyl)-2-(2-fluorphenyl)ethylamin (9,00 g, 17,1 mmol), hergestellt wie nachfolgend beschrieben, in Acetonitril (170 ml) wurde unter Rückfluß für 1 Stunden erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und es wurde gestattet, bei 5ºC für 2 h zu stehen. Die resultierenden weißen Kristalle wurden filtriert und getrocknet, um die Titelverbindung (10,87 g) zu ergeben.
    • c. 5-(1S-(3,5-Dibenzyloxycarbonylphenylaminocarbonyl)-2-(2-fluorphenyl)- ethylaminocarbonyl)-6-(cycloheptanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Eine Lösung der in Schritt b hergestellten Säure (5,5 g, 7,89 mmol) und Cycloheptanmethylamin (1,5 g, 11,86 mmol) in trockenem Dimethylformamid (50 ml) wurde auf 0ºC gekühlt, 1-Hydroxybenzotriazol (1,07 g, 7,89 mmol) wurde zugegeben und die Lösung wurde für 10 Minuten bei dieser Temperatur gerührt. 1-(3- Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid [EDCl] (1,51 g, 7,89 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von 4-Dimethylaminopyridin (katalytische Menge), und das Rühren wurde für 1 Stunde bei 0ºC und anschließend über Nacht bei Raumtemperatur fortgeführt. Das Lösungsmittel wurde unter vermindertem Druck auf ungefähr die Hälfte des ursprünglichen Volumens verdampft und der Rückstand wurde in Wasser (500 ml) gegossen. Das resultierende Präzipitat wurde filtriert und getrocknet und anschließend durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 5% Methanol und 95% Dichlormethan) gereinigt, um die Titelverbindung (4,95 g, 76%) zu ergeben.
    • d. 5-(1S-(3,5-Dicarboxyphenylaminocarbonyl)-2-(2-fluorphenyl)ethylaminocarbonyl)-6-(cycloheptanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Das Produkt aus Schritt c (4,7 g, 5,7 mmol) wurde in einem Gemisch aus THF/- Methanol (1 : 1, 200 ml) gelöst und 10% Palladium auf Kohle (500 mg) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt und anschließend durch Celite filtriert und verdampft, um die Titelverbindung (3,5 g, 96%) zu ergeben. ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): δ = 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, br s), 8,9 (1H, d), 8,74 (2H, s), 8,7 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,5-7,1 (5H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,3-3,1 (3H, m), 1,6-1,1 (13H, m).
  • Die Verbindung wurde weiter charakterisiert und als das Di-N-methyl-D-glucaminsalz getestet. Gefunden: C: 55,39, H: 6,85, N: 9,17%. C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub8;FN&sub7;O&sub1;&sub7;. Berechnet: C: 55,75, H: 6,63, N: 9,48%.
    • Herstellung von 1S-(3,5-Dibenzyloxycarbonylphenylaminocarbonyl)-2-phenylethylamin e. 3,5-Dibenzyloxycarbonylnitrobenzol
  • 5-Nitroisophthalsäure (21,1 g, 0,1 mol), Thionylchlorid (80 ml) und DMF (10 Tropfen) wurden gerührt und für etwa 1 Stunde erwärmt, bis eine klare Lösung erhalten wurde. Überschüssiges Thionylchlorid wurde durch Abdampfen entfernt und das zurückbleibende Säurechlorid wurde mit Dichlormethan (2 · 100 ml) co-verdampft, um die letzten Spuren zu entfernen.
  • Benzylalkohol (21,6 g, 0,2 mol) und Triethylamin (30,03 g, 0,3 mol) wurden in Dichlormethan (200 ml) gelöst und bei 0ºC unter einer Atmosphäre von trockenem Stickstoff gerührt und eine Lösung des Säurechlorids in Dichlormethan (50 ml) wurde tropfenweise über 20 Minuten zugegeben. Die Lösung wurde gerührt und für 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt und die Lösung wurde gekühlt. Die organische Schicht wurde mit Wasser (2 · 100 ml), gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung (100 ml) gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und verdampft, um die Titelverbindung (39,1 g, 100%) zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 9,0 (3H, d), 7,5 (10H, m), 5,5 (4H, s).
    • f. 3,5-Dibenzyloxycarbonylanilin
  • 3,5-Dibenzyloxycarbonylnitrobenzol (3,91 g, 10 mol) wurde in Ethylacetat (50 ml) gelöst und Zinn(II)chloriddihydrat (11,27 g, 50 mmol) wurde zugegeben und das Gemisch wurde gerührt und bei 70ºC unter einer Stickstoffatmosphäre für 1 Stunde erwärmt. Das Gemisch wurde sorgfältig auf eine 5%ige Natriumhydrogencarbonatlösung (200 ml) gegossen und ein weiteres Aliquot Ethylacetat (100 ml) wurde zugegeben. Nach Schütteln wurde die organische Schicht abgetrennt und die wässrige Schicht wurde mit mehr Ethylacetat (50 ml) extrahiert. Die vereinten organischen Schichten wurden mit (gesättigter) Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet, filtriert und verdampft, um einen schwachgelben Feststoff (3,25 g, 90%) zu ergeben. ¹H-NMR (CDCl&sub3;): δ = 8,1 (1H, d), 7,5 (12H, m), 5,4 (4H, s), 3,8 (2H, br s).
    • g. N-tert-Butyloxycarbonyl-1S-(3,5-dibenzyloxycarbonylphenylaminocarbonyl)- 2-(2-fluorphenyl)ethylamin
  • BOC-L-2-Fluorphenylalanin (2,61 g, 9,2 mmol) wurde in trockenem Dichlormethan (30 ml) gelöst und trockenes Diisopropylethylamin (3,2 ml, 18,4 mmol) wurde zugegeben, gefolgt von PyBROP (4,3 g, 9,2 mmol). Das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 5 Minuten gerührt und anschließend wurde 3,5- Dibenzyloxycarbonylanilin (2,17 g, 6,0 mmol) zugegeben. Die Lösung wurde bei Raumtemperatur über Nacht gerührt und die Lösung wurde nacheinander mit 5%igem wässrigem Kaliumhydrogensulfat, Wasser, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen und abschließend getrocknet, filtriert und verdampft. Das Rohprodukt wurde aus Ethanol umkristallisiert, um die Titelverbindung (2,94 g, 78%) zu ergeben. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 10,4 (1H, s), 8,5 (2H, s), 8,2 (1H, s), 7,3 (15H, m), 5,4 (4H, s), 4,3 (1H, m), 2,9 (2H, m), 1,3 (9H, s).
    • h. 1S-(3,5-Dibenzyloxycarbonylphenylaminocarbonyl)-2-(2-fluorphenyl)ethylamin
  • N-tert-Butyloxycarbonyl-1S-(3,5-dibenzyloxycarbonylphenylaminocarbonyl)-2-(2- fluorphenyl)ethylamin (8,0 g, 12,7 mmol) wurde in Trifluoressigsäure (40 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 30 Minuten gerührt. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt und der Rückstand wurde in trockenem Dichlormethan (50 ml) aufgenommen und mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung (3 · 30 ml), Wasser (30 ml) und einer (gesättigten) Kochsalzlösung (30 ml) gewaschen. Die Lösung wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet, filtriert und verdampft, um die Titelverbindung (6,5 g, 98%) zu ergeben. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 8,5 (2H, s), 8,2 (1H, s), 7,3 (14H, m), 5,4 (4H, s), 3,6 (1H, m), 2,9 (1H, m), 2,8 (1H, m)
    • Beispiel 2 (±)-5-(1-(3,5-Dicarboxyphenylaminocarbonyl)-2-(2,3,4-trifluorphenyl)-ethylaminocarbonyl)-6-(1-cycloheptanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Das Material wurde im wesentlichen wie in Beispiel 1 hergestellt, außer daß (±)-BOC-2,3,4-Trifluorphenylalanin in Schritt g anstelle von BOC-L-2-Fluorphenylalanin verwendet wurde. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 10,2 (1H, s), 8,90 (1H, d), 8,70 (3H, m), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,3 (2H, m), 7,2 (2H, s), 4,9 (1H, m), 3,6 (1H, dd), 3,1 (3H, m), 1,6-1,1 (13H, m).
  • Die Verbindung wurde weiter charakterisiert und als Di-N-methyl-D-glucaminsalz getestet. Gefunden: C: 55,49, H: 6,33, N: 9,21%. C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub0;F&sub3;N&sub7;O&sub1;&sub7;. Berechnet: C: 53,88, H: 6,22, N: 9,16%.
    • Beispiel 3 5-(1S-(3,5-Dicarboxyphenylaminocarbonyl)-2-(3-fluorphenyl)ethyl-aminocarbonyl)-6-(1-cycloheptanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Das Material wurde im wesentlichen wie in Beispiel 1 hergestellt, außer daß BOC-L- 3-Fluorphenylalanin im Schritt g anstelle von BOC-L-2-Fluorphenylalanin verwendet wurde. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, s), 8,7 (2H, d), 8,7 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, t), 7,8 (1H, br s), 7,4 (1H, m), 7,2 (2H, m), 7,1 (2H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,1 (2H, m), 3,0 (1H, dd), 1,7-1,1 (13H, m).
  • Die Verbindung wurde weiter charakterisiert und getestet als Di-N-methyl-D- glucaminsalz. Gefunden: C: 53,16, H: 6,91, N: 9,18%. C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub8;F&sub3;N&sub7;O&sub1;&sub7;·2,7 H&sub2;O.
  • Berechnet: C: 53,27, H: 6,83, N: 9,06%.
    • Beispiel 4 5-(1S-(3,5-Dicarboxyphenylaminocarbonyl)-2-(2-fluorphenyl)ethyl-aminocarbonyl)-6-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 1 hergestellt, außer daß 1-Admantanmethylamin in Schritt c anstelle von Cycloheptanmethylamin verwendet wurde. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, d), 7,4-7,2 (4H, m), 7,1 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,3 (6H, m).
  • Die Verbindung wurde weiter charakterisiert und getestet als Di-N-methyl-D- glucaminsalz. Gefunden: C: 55,19, H: 6,77, N: 8,66%. C&sub5;&sub1;H&sub7;OFN&sub7;O&sub1;&sub7;. Berechnet: C: 55,10, H: 6,75, N: 8,82%.
    • Beispiel 5 5-(1S-(3,5-Dicarboxyphenylaminocarbonyl)-2-(3-fluorphenyl)ethyl-aminocarbonyl)-6-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 4 hergestellt, außer daß BOC-L-3-Fluorphenylalanin in Schritt g anstelle von BOC-L-2-Fluorphenylalanin verwendet wurde. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, m), 7,2 (4H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, s).
  • Die Verbindung wurde weiter charakterisiert und getestet als Di-N-methyl-D- glucaminsalz. Gefunden: C: 55,11, H: 6,84, N: 8,90%. C&sub5;&sub1;H&sub7;&sub0;FN&sub7;O&sub1;&sub7;·2H&sub2;O. Berechnet: C: 55,27, H: 6,73, N: 8,85%.
    • Beispiel 6 5-(1S-(3,5-Dicarboxyphenylaminocarbonyl)-2-(4-fluorphenyl)ethylaminocarbonyl)-6-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 4 hergestellt, außer daß BOC-L-4-Fluorphenylalanin in Schritt g anstelle von BOC-L-2-Fluorphenylalanin verwendet wurde. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, s), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,4 (2H, m), 7,2 (3H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,7 (6H, q), 1,5 (6H, s).
  • Die Verbindung wurde weiter charakterisiert und getestet als Di-N-methyl-D- glucaminsalz. Gefunden: C: 55,32, H: 6,61, N: 8,74%. C&sub5;&sub1;H&sub7;&sub0;FN&sub7;O&sub1;&sub7;·2H&sub2;O. Berechnet: C: 55,27, H: 6,73, N: 8,85%.
    • Beispiel 7 (±)-5-(1-(3,5-Dicarboxyphenylaminocarbonyl)-2-pentafluorphenylethylaminocarbonyl)-6-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 4 hergestellt, außer daß (±)-BOC-Pentafluorphenylalanin in Schritt g anstelle von BOC-L-2-Fluorphenylalanin verwendet wurde. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 13,0 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d) 8,6 (2H, d), 8,5 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, d), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, s), 4,8 (1H, m) 3,5 (1H, dd), 3,2 (1H dd), 3,0 (2H, d), 1,9 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
  • Die Verbindung wurde weiter charakterisiert und getestet als Di-N-methyl-D- glucaminsalz. Gefunden: C: 50,83, H: 6,04, N: 8,17%. C&sub5;&sub1;H&sub6;&sub6;F&sub5;N&sub7;O&sub1;&sub7;·3,3H&sub2;O. Berechnet: C: 50,87, H: 6,08, N: 8,14%.
    • Beispiel 8 (±)-5-(1-(3,5-Dicarboxyphenylaminocarbonyl)-2-(2,4-difluorphenyl)ethylaminocarbonyl)-6-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 4 hergestellt, außer daß (±)-BOC-2,4-Difluorphenylalanin in Schritt g anstelle von BOC-L-2-Fluorphenylalanin verwendet wurde. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 13,2 (3H, br s), 10,2 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,7 (2H, d), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, t), 7,5 (1H, m), 7,3 (2H, m), 7,2 (1H, s), 7,1 (1H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,0 (3H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, q), 1,5 (6H, s).
  • Diese Verbindung wurde weiter charakterisiert und getestet als Di-N-methyl-D- glucaminsalz. Gefunden: C: 52,83, H: 6,76, N: 8,26%. C&sub5;&sub1;H&sub6;&sub9;F&sub2;N&sub7;O&sub1;&sub7; 4 H&sub2;O. Berechnet: C: 52,67, H: 6,68, N: 8,43%.
    • Beispiel 9 5-(1S-(3,5-Dicarboxyphenylaminocarbonyl)-2-phenylethyl-(N-methylamino)-carbonyl)-6-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 4 hergestellt, außer daß BOC-N-Methyl-L-phenylalanin in Schritt g anstelle von BOC-L-2-Fluorphenylalanin verwendet wurde, wobei das ¹H-NMR-Spektrum (d&sup6;-DMSO) konsistent mit der gewünschten Struktur als ein Gemisch von Tautomeren war.
  • Die Verbindung wurde weiter charakterisiert und getestet als Di-N-methyl-D- glucaminsalz. Gefunden: C: 55,69, H: 7,04, N: 8,65%. C&sub5;&sub2;H&sub7;&sub3;N&sub7;O&sub1;&sub7;·2H&sub2;O. Berechnet: C: 56,56, H: 7,03, N: 8,88%.
    • Beispiel 10 5-(1S-(3,5-Ditetrazolylphenylaminocarbonyl)-2-phenylethylaminocarbonyl)-6-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol a. Bis-Pivaloyloxymethylderivat von 1S-(3,5-Ditetrazolylphenylaminocarbonyl)- 2-phenylethylamin.
  • 5-Nitroisophthalsäure wurde über das Bis-Primäramid in 5-Nitro-3-cyanobenzonitril überführt. Eine Behandlung mit Natriumazid in heißem DMF ergab das Bis-Tetrazol, das mit POM-Chlorid derivatisiert wurde. Eine katalytische Hydrierung der Nitrogruppe ergab das Anilin, das mit BOC-L-Phenylalanin unter Verwendung von PyBROP gekuppelt wurde und anschließend mit Trifluoressigsäure behandelt wurde, um die Titelverbindung zu ergeben.
    • b. Bis-Pivaloyloxymethylderivat von 5-(1S-(3,5-Ditetrazolylphenylaminocarbonyl)-2-phenylethylaminocarbonyl)-6-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 1, Schritte b und c, hergestellt, wobei aber das Produkt dieses Beispiels aus Schritt a als Substrat in Schritt b anstelle von 1S-(3,5-Dibenzyloxycarbonylphenylaminocarbonyl)-2-(2- fluorphenyl)ethylamin verwendet wurde und 1-Adamantanmethylamin anstelle von Cycloheptanmethylamin in Schritt c verwendet wurde.
    • c. 5-(1S-(3,5-Ditetrazolylphenylaminocarbonyl)-2-phenylethylaminocarbonyl)-6- (1-adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Das Bis-POM-Derivat (890 mg), hergestellt in Schritt b, wurde in gesättigter methanolischer Ammoniaklösung (20 ml) gelöst und bei Raumtemperatur für 5 Stunden gerührt. Das flüchtige Material wurde durch Verdampfen entfernt, um die Titelverbindung (740 mg) als dessen Bis-Ammoniumsalz zu ergeben. Gefunden: C: 57,36, H: 6,06, N: 27,17%. C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub3;N&sub1;&sub5;O&sub3;·1,5H&sub2;O. Berechnet: C: 57,50, H: 5,99, N: 27,18%. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, s), 8,6 (2H, d), 8,4 (2H, m), 7,9 (1H, s), 7,4-7,2 (7H, m), 4,8 (1H, m), 3,5-3,0 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
    • Beispiel 11 5-(1S-(3,5-Ditetrazolylphenylaminocarbonyl)-2-(2-fluorphenyl)ethylaminocarbonyl)-6-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 10 hergestellt, außer daß BOC-L-2-Fluorphenylalanin in Schritt a anstelle von BOC-L-Phenylalanin verwendet wurde. Die Verbindung wurde isoliert und als dessen Bis-Ammoniumsalz getestet. Gefunden: C: 54,97, H: 5,92, N: 26,06%. C&sub3;&sub7;H&sub4;&sub2;FN&sub1;&sub5;O&sub3;·2,5H&sub2;O. Berechnet: C: 54,94, H: 5,85, N: 25,97%. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 10,1 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,4 (5H, m), 7,9 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,4 (1H, t), 7,3 (3H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
    • Beispiel 12 5-(1S-(3,5-Ditetrazolylphenylaminocarbonyl)-2-(3-fluorphenyl)ethylaminocarbonyl)-6-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 10 hergestellt, außer daß BOG-L-3-Fluorphenylalanin in Schritt a anstelle von BOC-L-Phenylalanin verwendet wurde. Das freie Ditetrazol wurde nach Behandlung des Bis-Ammoniumsalzes mit Salzsäure erhalten. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 10,4 (1H, s), 9,5 (1H, s), 9,2 (1H, md), 8,8 (3H, m), 8,5 (1H, s), 8,0 (1H, s), 7,5 (1H, dd), 7,4 (2H, m), 7,2 (2H, m), 7,1 (1H, m), 4,9 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,1 (1H, t), 2,9 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,4 (6H, s).
  • Die Verbindung wurde weiter charakterisiert und getestet als Di-N-methyl-D- Glucaminsalz. Gefunden: C: 50,34, H: 6,40, N: 17,59%. C&sub5;&sub1;H&sub7;&sub0;FN&sub1;&sub5;O&sub1;&sub3;·5,0H&sub2;O. Berechnet: C: 50,61, H: 6,66, N: 17,36%.
    • Beispiel 13 5-(1S-(3,5-Ditetrazolylphenylaminocarbonyl)-2-phenylethylaminocarbonyl)-6-(cycloheptanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 10 hergestellt, außer daß Cycloheptanmethylamin in Schritt c anstelle von 1-Adamantanmethylamin verwendet wurde. Das freie Ditetrazol wurde nach Behandlung des Bis-Ammoniumsalzes mit Salzsäure erhalten. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 10,4 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,8 (2H, s), 8,7 (1H, t), 8,5 (1H, s), 8,4 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,4 (4H, m), 7,3 (2H, m), 7,1 (1H, m), 4,9 (1H, m), 3,5 (1H, dd), 3,0 (2H, t), 2,9 (1H, dd), 1,6-1,0 (13H, m).
  • Die Verbindung wurde weiter charakterisiert und getestet als Di-N-methyl-D- Glucaminsalz. Gefunden: C: 50,75, H: 6,85, N: 18,42%. C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub9;N&sub1;&sub5;O&sub1;&sub3;·4,0H&sub2;O. Berechnet: C: 50,74, H: 6,83, N: 18,49%.
    • Beispiel 14 5-(1S-(3,5-Ditetrazolylphenylaminocarbonyl)-2-(2-fluorphenyl)ethylaminocarbonyl)-6-(cycloheptanmethylaminocarbonyl)benzimidazol)
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 13 hergestellt, außer daß BOC-L-2-Fluorphenylalanin in Schritt a anstelle von BOC-L-Phenylalanin verwendet wurde. Das freie Ditetrazol wurde nach Behandlung des Bis-Ammoniumsalzes mit Salzsäure erhalten. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 10,4 (1H, s), 8,9 (1H, d), 8,8 (2H, s), 8,7 (1H, t), 8,5 (1H, s), 8,4 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,4 (1H, m), 7,3 (1H, m), 7,2 (2H, m), 7,1 (1H, m), 4,9 (1H, m), 3,6 (1H, dd), 3,1 (2H, m), 2,9 (1H, dd), 1,6-1,0 (13H, m).
  • Die Verbindung wurde weiter charakterisiert und getestet als Di-N-methyl-D- Glucaminsalz. Gefunden: C: 50,10, H: 6,74, N: 18,27%. C&sub4;&sub8;H&sub6;&sub8;FN&sub1;&sub5;O&sub1;&sub3;·4,0H&sub2;O. Berechnet: C: 49,91, H: 6,72, N: 18,19%.
    • Beispiel 15 5-(1S-(3-Trifluoracetylaminosulfonylphenylaminocarbonyl)-2-phenylethylaminocarbonyl)-6-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol a. 1S-(3-Trifluoracetylaminosulfonylphenylaminocarbonyl)-2-phenylethylamin
  • Diese Verbindung wurde in mehreren Schritten ausgehend von Nitrobenzol-3- sulfonylchlorid hergestellt. Diese Verbindung wurde unter Verwendung von Ammoniak in Benzol in das Sulfonamid überführt. Trifluoressigsäureanhydrid wurde verwendet, um die Trifluoracetylgruppe an das Sulfonamid einzuführen. Eine katalytische Hydrierung reduzierte die Nitrogruppe in eine Aminfunktion und dieses Material wurde an BOC-L-Phenylalanin, unter Verwendung des PyBROP- Verfahrens, gekuppelt. Die Entfernung der BOC-Gruppe wurde mit Trifluoressigsäure erreicht.
    • b. 5-(1-Adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol-6-carbonsäure
  • Eine Lösung von 1-Adamantanmethylamin (3,8 g, 22 mmol) in THF (50 ml) wurde zu einer gerührten Lösung von Benzimidazol-5,6-dicarbonsäureanhydrid (3,8 g, 20 mmol) und Triethylamin (6,1 ml, 44 mmol) in THF (250 ml) gegeben und das Gemisch wurde bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde teilweise verdampft, um ungefähr 2/3 des ursprünglichen Volumens zurückzulassen, was auf 2M Salzsäure (400 ml) gegossen wurde. Nach Stehen bei 5ºC über Nacht wurde das resultierende weiße Präzipitat filtriert und getrocknet, um die Titelverbindung (7,55 g) zu ergeben.
    • c. 5-(1S-(3-Trifluoracetylaminosulfonylphenylaminocarbonyl)-2-phenylethylaminocarbonyl)-6-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Die in Schritt b dieses Beispiels beschriebene Säure und das Amin aus Schritt a wurden unter Verwendung des in Beispiel 1, Schritt c, beschriebenen Verfahrens gekuppelt. Das Rohpäzipitat wurde durch Sieden in einem 1 : 1 Gemisch von Dichlormethan und Aceton, gefolgt von einer Heißfiltration, gereinigt. ¹H-NMR (d&sup6;- DMSO): δ = 10,1 (1H, s), 9,0-7,1 (15H, m), 4,8 (1H, m), 3,6-2,7 (4H, m), 1,9 (3H, s), 1,6 (6H, m), 1,5 (6H, s). Gefunden: C: 55,01, H: 5,27, N: 10,33%. C&sub3;&sub7;H&sub3;&sub7;F&sub3;N&sub6;O&sub6;S·3,0H&sub2;O. Berechnet: C: 55,13, H: 5,39, N: 10,43%.
    • Beispiel 16 5-(1S-(3-Benzoylaminosulfonylphenylaminocarbonyl)-2-phenylethylaminocarbonyl)-6-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 15 hergestellt, außer daß Benzoylchlorid in Schritt a anstelle von Trifluoressigsäureanhydrid verwendet wurde.
  • ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 13,5 (2H, br s), 10,2 (1H, s), 8,8 (1H, d), 8,6 (1H, t), 8,7-7,0 (17H, m), 4,8 (1H, m), 3,5-3,0 (4H, m), 1,9-1,4 (15H, m).
  • Die Verbindung wurde weiter charakterisiert und getestet als N-Methyl-D- Glucaminsalz. Gefunden: C: 57,49, H: 6,61, N: 9,72%. C&sub4;&sub9;H&sub5;&sub9;N&sub7;O&sub1;&sub1;S·3,7H&sub2;O. Berechnet: C: 57,62, H: 6,56, N: 9,60%.
    • Beispiel 17 5-(1S-(3,5-Ditetrazolylphenylaminocarbonyl)-2-phenylethylaminocarbonyl)-6-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)indol a. 3-Methyl-4-nitrophthalsäure
  • Die Verbindung wurde, wie in Organic Synthesis Collected Volume 1, 408, beschrieben, aus 4-Methylphthalsäureanhydrid und rauchender Salpetersäure hergestellt.
    • b. Dimethyl-3-methyl-4-nitrophthalat
  • Die in Schritt a hergestellte Verbindung (4,4 g, 20 mmol) wurde in Methanol (100 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (2 ml) suspendiert und die resultierende Suspension wurde unter Rückfluß für 48 Stunden erhitzt. Nach dem Kühlen wurde Dichlormethan (100 ml) zugegeben und die organische Schicht wurde mit einer gesättigten Natriumhydrogencarbonatlösung gewaschen. Die wässrige Lösung wurde mit Dichlormethan (100 ml) rückextrahiert und die vereinten organischen Schichten wurden mit einer (gesättigten) Kochsalzlösung gewaschen und getrocknet. Die Lösung wurde filtriert und verdampft, um einen weißen Feststoff zu ergeben, der durch Umkristallisieren aus heißem Methanol gereinigt wurde. Die Titelverbindung wurde als weiße Nadeln (3,14 g, 62%) isoliert.
    • c. Dimethyl-3-(2-N,N-Dimethylaminoethylen)-4-nitrophthalat
  • Der in Schritt c vorstehend hergestellte Dimethylester (3,14 g, 12,4 mmol) wurde in DMF (10 ml) gelöst und Dimethylformamiddimethylacetal (4,43 g, 37,2 mmol) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde bei 150ºC für 6 Stunden erwärmt und anschließend wurde ihm gestattet abzukühlen. Die Lösung wurde mit Ethylacetat (500 ml) verdünnt und die Lösung wurde mit einer (gesättigten) Kochsalzlösung (6 · 100 ml) gewaschen, getrocknet, filtriert und verdampft, um die Titelverbindung als tiefroten Feststoff (3,70 g, 97%) zu erhalten.
    • d. 5,6-Dimethoxycarbonylindol
  • Das Produkt von Schritt c (1,50 g) wurde in Toluol (200 ml) gelöst und 10% Palladium auf Kohle (150 mg) wurde zugegeben. Die Umsetzung wurde unter einer Wasserstoffatmosphäre bei Raumtemperatur für 1 Stunde gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen entfernt, um die Titelverbindung (1,14 g) zu ergeben.
    • e. Indol-5,6-dicarbonsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von dem in Schritt d hergestellten Dimethylester (1,14 g, 4,9 mmol) in einem 5 : 1-Gemisch von Ethanol : Wasser (12 ml) wurde festes Natriumhydroxid (0,49 g, 12,4 mmol) gegeben. Die Lösung wurde bei sanftem Rückfluß für 3 Stunden gerührt. Die Lösung wurde unter Kühlen mit Salzsäure auf pH 2 angesäuert und anschließend verdampft. Der Rückstand wurde mit Ethanol und anschließend Toluol azeotrop abdestilliert und unter Vakuum getrocknet. Der Rückstand wurde anschließend mit heißem Aceton (5 · 20 ml) extrahiert und die vereinten Extrakte wurden verdampft, um die Titelverbindung (870 mg) zu ergeben.
    • f. Indol-5,6-dicarbonsäureanhydrid
  • Das Produkt aus Schritt e (870 mg) wurde mit einer Heizpistole unter Vakuum für 10 Minuten stark erhitzt. Dies ergab die Titelverbindung (800 mg).
    • g. 5-(1S-(3,5-Ditetrazolylphenylaminocarbonyl)-2-phenylethylaminocarbonyl)-6- (1-adamantanmethylaminocarbonyl)indol
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 10 hergestellt, außer daß lndol-5,6-dicarbonsäureanhydrid in Schritt b anstelle von Benzimidazol-5,6- dicarbonsäureanhydrid verwendet wurde. Ein Gemisch der Regioisomere wurde erhalten, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 75% Dichlormethan, 25% Ethylacetat) sofort vor der End-Entschützung getrennt wurde. Das weniger polare Regioisomer wurde in die Verbindung dieses Beispiels überführt. ¹H-NMR (d&sup6;- DMSO): δ = 11,5 (1H, s), 10,4 (1H, s), 8,8 (3H, m), 8,5 (2H, m), 7,7 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,4-7,0 (6H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,3 (6H, s).
  • Die Verbindung wurde weiter charakterisiert und getestet als N-Methyl-D- Glucaminsalz. Gefunden: C: 53,94, H: 6,91, N: 16,73%. C&sub5;&sub2;H&sub7;&sub2;N&sub1;&sub4;O&sub1;&sub3;·3H&sub2;O. Berechnet: C: 54,06, H: 6,80, N: 16,97%.
    • Beispiel 18 6-(1S-(3,5-Ditetrazolylphenylaminocarbonyl)-2-phenylethylaminocarbonyl)-5-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)indol
  • Diese Verbindung wurde im wesentlichen wie in Beispiel 17 hergestellt, außer daß das polarere Regioisomer, das isoliert wurde, wenn die Regioisomere getrennt wurden, in die Titelverbindung überführt wurde. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 11,5 (1H, s), 10,4 (1H, s), 8,8 (3H, m), 8,5 (2H, m), 7,9 (1H, s), 7,5 (1H, t), 7,4-7,0 (6H, m), 6, 6 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,6-2,9 (4H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, q), 1,3 (6H, s).
  • Die Verbindung wurde weiter charakterisiert und getestet als N-Methyl-D- Glucaminsalz. Gefunden: C: 54,21, H: 6,62, N: 16,81%. C&sub5;&sub2;H&sub7;&sub2;N&sub1;&sub4;O&sub1;&sub3;·3H&sub2;O. Berechnet: C: 54,06, H: 6,80, N: 16,97%.
    • Beispiel 19 5-(1R-(3,5-Dicarboxyphenylaminocarbonyl)-2-(2-fluorphenyl)ethylaminocarbonyl)-6-(1-adamantanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Das Material wurde im wesentlichen wie in Beispiel 1 hergestellt, außer daß BOC-D- 2-Fluorphenylalanin in Schritt g anstelle von BOC-L-2-Fluorphenylalanin verwendet wurde. ¹H-NMR (d&sub6;-DMSO): δ = 13,0 (3H, br s), 10,2 (1H, br s), 8,9 (1H, d), 8,74 (2H, s), 8,7 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, s), 7,5-7,1 (5H, m), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,3-3,1 (3H, m), 1,6-1,1 (13H, m).
    • Beispiel 20 (Vergleichsbeispiel) 5-(1S-(3,5-Dicarboxyphenylaminocarbonyl)-2- phenylethylaminocarbonyl)-6-(1-adamantylmethylaminocarbonyl)indol
  • Eine Lösung von Indol-5,6-dicarbonsäureanhydrid (1,87 g, 10 mmol) und 15-(3,5- Dibenzyloxycarbonylphenylaminocarbonyl)-2-phenylethylamin (4,96 g, 9,8 mmol) in trockenem Acetonitril (100 ml) wurde unter Rückfluß für 30 Minuten erhitzt. Das Gemisch wurde gekühlt und stand über Nacht bei Raumtemperatur. Das resultierende weiße Präzipitat wurde filtriert und getrocknet, um 5-(1S-(3,5- Dibenzyloxycarbonylphenyiaminocarbonyl)-2-phenylethylaminocarbonyl)-6-(1-adamantylmethylaminocarbonyl)indol (3,25 g) zu ergeben. Diese Verbindung wurde hydriert, nach dem in Beispiel 1 verwendeten Verfahren, Schritt d, um die Titelverbindung zu ergeben. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 11,5 (1H, s), 10,2 (1H, s), 8,7 (1H, d), 8,6 (2H, s), 8,4 (1H, t), 8,2 (1H, s), 7,7 (1H, s), 7,5 (1H, s), 7,2 (6H, m), 6,5 (1H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,0 (3H, m), 1,8 (3H, s), 1,5 (6H, m), 1,4 (6H, s)
  • Die Verbindung wurde weiter charakterisiert und getestet als Di-N-methyl-D- Glucaminsalz. Gefunden: C: 58,05, H: 6,99, N: 7,88%. C&sub5;&sub2;H&sub7;&sub2;N&sub6;O&sub1;&sub7; H&sub2;O. Berechnet: C: 58,31, H: 6,96, N: 7,85%
    • Beispiel 21 5-(1S-(3,5-Dipivaloyloxycarbonytmethyloxycarbonylphenylaminocarbonyl)-2-(2-fluorphenyl)ethylaminocarbonyl)-6-(cycloheptanmethylaminocarbonyl)benzimidazol
  • Das Produkt aus Beispiel 1 wurde unter Verwendung von 2 Äquivalenten Natriumhydrogencarbonat in dessen Dinatriumsalz überführt. Das Salz (687 mg, 1 mmol) wurde in trockenem DMF (10 ml) suspendiert und Chlormethylpivalat (288 ul, 2 mmol) wurde zugegeben. Das Gemisch wurde bei 100ºC für 1 Stunde erwärmt und der Großteil löste sich. Nach Kühlen wurde die Lösung zu 2M Salzsäure (50 ml) gegeben und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Schicht wurde mit (gesättigter) Kochsalzlösung (2 · 25 ml) gewaschen, getrocknet (Magnesiumsulfat), filtriert und verdampft, um ein Öl zu ergeben, das durch Säulenchromatographie (Kieselgel, 95% Dichlormethan, 5% Methanol) gereinigt wurde, um die Titelverbindung (157 mg) als weißen Feststoff zu ergeben. ¹H-NMR (d&sup6;-DMSO): δ = 13,0 (1H, br s), 10,2 (1H, br s), 8,9 (3H, m), 8,6 (1H, t), 8,4 (1H, s), 8,2 (1H, s), 7,8 (1H, m), 7,4-7,2 (5H, m), 6,0 (4H, s), 4,8 (1H, m), 3,5 (1H, m), 3,3-3,1 (3H, m), 1,6- 1,1 (13H, m).
  • Die Verbindungen der Beispiele wurden unter Verwendung des folgenden in vivo- Tests getestet:
    • 1. Ghosh- und Schild-anästhesierte Rattenpräparation (intravenöse Arzneistoffverabreichung)
  • Ratten wurden über Nacht mit einem freien Zugang zu Wasser fasten gelassen. Sie wurden mit 1,8 ml/kg Urethan 20% w.v. i.p. anästhesiert. Ein Mittenschnitt wurde im Bauch bzw. Abdomen durchgeführt und der Schließmuskel des Magenausgangs ("pyloric sphincter) und die Herzschließmuskel ("cardiac sphincters") wurden unter Verwendung eines kleinen Kunststoffröhrchens mit einer Kanüle versehen. Die Jugularvenen wurden mit einer Kanüle versehen und eine Tracheotomie wurde auch durchgeführt. Die Ratten wurden auf eine temperaturregulierte Matte (37-39ºC) gegeben, um die Körpertemperatur aufrechtzuerhalten, und die Mägen wurden bei 1 ml/min mit einer Glucose-enthaltenden Electrolytlösung durchspült bzw. perfundiert. Der pH-Wert der Spüllösung, die den Magen verließ, wurde kontinuierlich gemessen. Den Ratten wurde gestattet, sich für ungefähr 15-20 min zu stabilisieren, was zu einer befriedigenden Grundlinie des pH-Wertes führte. Eine Pentagastrinfusion (submaximale Säuresekretionsdosis 0,1 ug/kg/min) wurde über eine Jugularvene verabreicht. Die Pentagastrin-induzierte Säuresekretion dauerte ungefähr 5 Minuten zu Beginn und stabilisierte sich üblicherweise innerhalb von 30 min. Eine Bolusdosis der Testverbindung wurde über die kontralaterale Jugularvene verabreicht und die pH-Antwort wurde für 60 min überwacht. Die Antworten wurden als Peak-Prozentsatz bezüglich der durch die Pentagastrininfusion hervorgerufenen Änderung des pH-Werts über der Basislinie gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1
    • 2. Beagle-Hunde mit chronischer Magenfistel, bei Bewußtsein (intragastriale Arzneistoffverabreichung)
  • Hunde mit einer chronisch andauernden Magenfistel wurden über Nacht mit einem freien Zugang zu Wasser fasten gelassen. Sie wurden auf einen Tisch gegeben und leicht zurückgehalten. Die Magenfistel wurde geöffnet, von Nahrungsgeweberesten befreit und mit bis zu 30 ml lauwarmem Wasser gespült. Anschließend wurde der Mageninhalt alle 15 min durch Schwerkraft gesammelt und die gesamt titrierbare Azidität gegen 0,01 M NaOH bestimmt. Nach einer Ruheperiode von 30 min wurden 50 ml Wasser oder eine Lösung der Testverbindung über die Magenfistel in den Magen eingeführt und die Fistel wurde für 45 min verschlossen. Nach 45 min wurde die Fistel geöffnet, die gesamten Mageninhalte gesammelt und, wie vorstehend beschrieben, titriert. Eine einzelne submaximale subkutane Injektion von Pentagastrin (4-8 ug/kg) wurde in das Genick verabreicht und die nachfolgende Magensekretionen wurden über die nachfolgenden 75 min in 15 min-Intervallen gesammelt. Die über den Testzeitraum von 75 min sekretierte Säure wurde gesammelt und mit der typischen Antwort von jedem einzelnen Hund gegenüber einer Pentagastrinanforderung in Abwesenheit eines Arzneistoffs, beurteilt wie aus dem Mittel der letzten 6 Kontrollstudien, verglichen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 2, ausgedrückt als prozentuale Hemmung, gezeigt. Tabelle 2
  • * (Vergleichsbeispiel)
  • i. a. = nicht wirksam, wie getestet
    • 3. Beagle-Munde mit chronischer Magenfistel, bei Bewußtsein (intravenöse Arzneistoffverabreichung)
  • Die Tiere wurden wie vorstehend beschrieben vorbereitet und eine intravenöse Kanüle mit einem Zweiwegehahn wurde in die Vorderbeinvene angeordnet, anfänglich für eine kontinuierliche Infusion einer Salzlösung und nachfolgend von Pentagastrin, um einen Hintergrund, submaximale Säuresekretionsantwort, hervorzurufen. Eine Stunde nach dem Beginn der Pentagastrin-Infusion wurde eine Bolusdosis der Testverbindung verabreicht und die Antwort wurde für mindestens eine weitere Stunde überwacht. Die Antworten wurden als Peak-Prozentsatz- Abnahme der Säuresekretion hinsichtlich der Vordosis-15 min-Probe gemessen. Die Ergebnisse sind in Tabelle 3 gezeigt. Tabelle 3

Claims (10)

1. Verbindung der Formel:
wobei L =N- oder =CH- ist, einer von X und Y -NH-CH&sub2;-R² ist (wobei R² eine Cycloheptyl- oder eine 1-Adamantylgruppe ist) und der andere
ist, wobei R¹ ein H-Atom oder eine Methylgruppe ist, T¹ und T² unabhängig ein H-Atom oder Z(CH&sub2;)m- sind, wobei m von 0 bis 3 beträgt und Z eine Carboxylgruppe, eine Tetrazolylgruppe, CF&sub3;CONHSO&sub2;-, PhCONHSO&sub2;- oder eine Gruppe, ausgewählt aus
ist (mit der Maßgabe, daß T¹ und T² nicht beide ein H-Atom sind, und daß T¹ und T² nicht beide eine Carboxylgruppe sind, wenn L =CH- ist) und n von 0 bis 5 beträgt, oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
2. Verbindung nach Anspruch 1, wobei L =N- ist.
3. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei n > 0.
4. Verbindung nach Anspruch 2, wobei n = 0 und T¹ und T² von einer Carboxylgruppe verschieden sind.
5. Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei m = 0.
6. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem vorhergehenden Anspruch, wobei das Verfahren die Schritte
a) des Umsetzens einer Verbindung der Formel:
mit einer Verbindung der Formel H&sub2;N-CH&sub2;-R², wobei L und R² wie in Anspruch 1 definiert sind,
b) des Umsetzens des Produkts mit einer Verbindung der Formel:
wobei R¹ und n wie in Anspruch 1 definiert sind und T³ und T&sup4; unabhängig ein H-Atom oder Z'(CH&sub2;)m- sind (wobei m von 0 bis 3 beträgt und Z' eine geschützte Carboxylgruppe, eine geschützte Tetrazolylgruppe, CF&sub3;CONHSO&sub2;-, PhCONHSO&sub2;- oder eine geeignete Vorläufergruppe, wie HO- oder H&sub2;N-, ist), und
c) des Entschützens und/oder des Funktionalisierens von T³ und/oder wenn erforderlich, umfaßt.
7. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5, wobei das Verfahren die Schritte
a) des Umsetzens einer Verbindung der Formel:
mit einer Verbindung der Formel:
wobei R¹, L und n wie in Anspruch 1 definiert sind und T³ und T&sup4; wie in Anspruch 3 definiert sind,
b) des Umsetzens des Produkts mit einer Verbindung der Formel H&sub2;N- CH&sub2;-R², wobei R² wie in Anspruch 1 definiert ist, und
c) des Entschützens und/oder des Funktionalisierens von T³ und/oder T&sup4;, wenn erforderlich, umfaßt.
8. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 in einem Gemisch mit einem pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger oder Träger.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, angepaßt für eine orale Verabreichung.
10. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung nach Anspruch 8 oder Anspruch 9, umfassend das Mischen einer Verbindung nach einem der Ansprüche 1 bis 5 mit einem pharmazeutisch annehmbaren Arzneimittelträger oder Träger.
DE69530081T 1994-05-27 1995-05-25 Gastrin- und cck-antagonisten Expired - Fee Related DE69530081T2 (de)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9410688A GB9410688D0 (en) 1993-08-10 1994-05-27 Gastrin and CCK receptor ligands
PCT/GB1994/001741 WO1995004720A2 (en) 1993-08-10 1994-08-09 Gastrin and cck receptor ligands
GB9502503A GB2290539A (en) 1994-05-27 1995-02-09 Indole and benzimidazole gastrin and CCK antagonists
PCT/GB1995/001194 WO1995032949A1 (en) 1994-05-27 1995-05-25 Gastrin and cck antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69530081D1 DE69530081D1 (de) 2003-04-30
DE69530081T2 true DE69530081T2 (de) 2003-12-24

Family

ID=27267041

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69530081T Expired - Fee Related DE69530081T2 (de) 1994-05-27 1995-05-25 Gastrin- und cck-antagonisten

Country Status (7)

Country Link
US (1) US5912260A (de)
EP (1) EP0763026B1 (de)
JP (1) JPH10504525A (de)
AT (1) ATE235470T1 (de)
AU (1) AU2534295A (de)
DE (1) DE69530081T2 (de)
WO (1) WO1995032949A1 (de)

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT810223E (pt) * 1996-05-28 2001-12-28 Pfizer Oxindoles substituidos por adamantilo como agentes farmaceuticos
SE9904505D0 (sv) 1999-12-09 1999-12-09 Astra Pharma Prod Novel compounds
TWI258462B (en) 1999-12-17 2006-07-21 Astrazeneca Ab Adamantane derivative compounds, process for preparing the same and pharmaceutical composition comprising the same
EP2335700A1 (de) * 2001-07-25 2011-06-22 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Hepatitis C Virus Polymerase Inhibitoren mit heterobicylischer Struktur
US7223785B2 (en) * 2003-01-22 2007-05-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
US7098231B2 (en) * 2003-01-22 2006-08-29 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
TWI368507B (en) * 2004-02-20 2012-07-21 Boehringer Ingelheim Int Viral polymerase inhibitors
US8138342B2 (en) * 2004-10-12 2012-03-20 High Point Pharmacueticals, LLC 11β-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active spiro compounds
US8076365B2 (en) * 2005-08-12 2011-12-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Viral polymerase inhibitors
CA2627306A1 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma, Inc. Pharmaceutical use of substituted amides
WO2007051811A2 (en) * 2005-11-01 2007-05-10 Transtech Pharma Pharmaceutical use of substituted amides
EP2007722A1 (de) * 2006-03-21 2008-12-31 High Point Pharmaceuticals, LLC Adamantanderivate zur behandlung des metabolischen syndroms
CA2648074A1 (en) 2006-04-07 2007-10-18 High Point Pharmaceuticals, Llc 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
WO2007144394A2 (en) * 2006-06-16 2007-12-21 High Point Pharmaceuticals, Llc. Pharmaceutical use of substituted piperidine carboxamides
WO2008006702A1 (en) * 2006-07-13 2008-01-17 High Point Pharmaceuticals, Llc. 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 active compounds
EP1878721A1 (de) * 2006-07-13 2008-01-16 Novo Nordisk A/S 4-Piperidylbenzamide als Inhibitoren der 11-beta-hydroxysteroiddehydrogenase Typ 1
US20110003852A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
AU2008219326B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-13 Vtv Therapeutics Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US8334305B2 (en) * 2007-02-23 2012-12-18 High Point Pharmaceuticals, Llc N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-β-hydroxysteroid dehydrogenase
US20110003856A1 (en) * 2007-02-23 2011-01-06 Soren Ebdrup N-adamantyl benzamides as inhibitors of 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase
US8153798B2 (en) * 2007-03-09 2012-04-10 High Point Pharmaceuticals, Llc Indole- and benzimidazole amides as hydroxysteroid dehydrogenase inhibitors
WO2008119017A1 (en) * 2007-03-28 2008-10-02 High Point Pharmaceuticals, Llc 11beta-hsd1 active compounds
WO2008127924A1 (en) * 2007-04-11 2008-10-23 High Point Pharmaceuticals, Llc. Novel compounds
WO2008134221A1 (en) * 2007-04-24 2008-11-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Pharmaceutical use of substituted amides
US8927549B2 (en) * 2008-11-21 2015-01-06 High Point Pharmaceuticals, Llc Adamantyl benzamide derivatives
EA037918B1 (ru) 2011-12-21 2021-06-07 Новира Терапьютикс, Инк. Противовирусные агенты против гепатита в
UA123256C2 (uk) 2012-08-28 2021-03-10 ЯНССЕН САЙЄНСІЗ АЙРЛЕНД ЮСі Сульфамоїлариламіди та їх застосування як лікарських препаратів для лікування гепатиту b
HUE034820T2 (en) 2013-02-28 2018-02-28 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoyl arylamides and their use as medicaments for the treatment of hepatitis B
ES2640063T3 (es) 2013-04-03 2017-10-31 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de n-fenil-carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
AU2014267235B2 (en) 2013-05-17 2017-10-05 Janssen Sciences Ireland Uc Sulphamoylthiophenamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
JP6348978B2 (ja) 2013-07-25 2018-06-27 ヤンセン・サイエンシズ・アイルランド・ユーシー グリオキサミド置換ピロールアミド誘導体およびｂ型肝炎を処置するための医薬品としてのその使用
ES2655518T3 (es) 2013-10-23 2018-02-20 Janssen Sciences Ireland Uc Derivados de carboxamida y su uso como medicamentos para el tratamiento de la hepatitis B
US10392349B2 (en) 2014-01-16 2019-08-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US9169212B2 (en) 2014-01-16 2015-10-27 Novira Therapeutics, Inc. Azepane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
KR20160128305A (ko) 2014-02-05 2016-11-07 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 Hbv 감염의 치료를 위한 병용 요법
CN110483484A (zh) 2014-02-06 2019-11-22 爱尔兰詹森科学公司 氨磺酰基吡咯酰胺衍生物及其作为药物用于治疗乙型肝炎的用途
US9884831B2 (en) 2015-03-19 2018-02-06 Novira Therapeutics, Inc. Azocane and azonane derivatives and methods of treating hepatitis B infections
US10875876B2 (en) 2015-07-02 2020-12-29 Janssen Sciences Ireland Uc Cyclized sulfamoylarylamide derivatives and the use thereof as medicaments for the treatment of hepatitis B
EP3356328A1 (de) 2015-09-29 2018-08-08 Novira Therapeutics, Inc. Kristalline formen eines hepatitis-b-viruzids
KR20180129943A (ko) 2016-04-15 2018-12-05 노비라 테라퓨틱스, 인코포레이티드 캡시드 조립 억제제를 포함하는 배합물 및 방법
CA3090125A1 (en) 2018-03-14 2019-09-19 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Capsid assembly modulator dosing regimen
CN113454077A (zh) 2019-02-22 2021-09-28 爱尔兰詹森科学公司 用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
BR112021021454A2 (pt) 2019-05-06 2021-12-21 Janssen Sciences Ireland Unlimited Co Derivados de amida úteis no tratamento da infecção por hbv ou doenças induzidas por hbv

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ234264A (en) * 1989-06-29 1993-05-26 Warner Lambert Co N-substituted cycloalkyl and polycycloalkyl alpha-substituted trp-phe- and phenethylamine derivatives, and pharmaceutical compositions
DE69310152D1 (en) * 1992-02-20 1997-05-28 Black James Foundation Bicyclo[2.2.2.]oktan derivate als cholestocystokinin harnstoffe
DE69313649D1 (en) * 1992-06-19 1997-10-09 Black James Foundation Bicyclooctan und bicycloheptan derivate
US5387600A (en) * 1992-07-30 1995-02-07 Fuji Photo Film Co., Ltd. Treating arteriosclerosis using benzimidazole compositions
CA2167154A1 (en) * 1993-08-10 1995-02-16 Sarkis Barret Kalindjian Gastrin and cck receptor ligands

Also Published As

Publication number Publication date
EP0763026B1 (de) 2003-03-26
EP0763026A1 (de) 1997-03-19
US5912260A (en) 1999-06-15
WO1995032949A1 (en) 1995-12-07
DE69530081D1 (de) 2003-04-30
ATE235470T1 (de) 2003-04-15
JPH10504525A (ja) 1998-05-06
AU2534295A (en) 1995-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE69530081T2 (de) Gastrin- und cck-antagonisten
DE69426205T2 (de) Gastrin-und cck-rezeptorligande
DE69839221T2 (de) Pyridone als hemmer der sh2-domäne der src-familie
US5939437A (en) CCK and gastrin receptor ligands
DE60013859T2 (de) Indolderivate und deren verwendung zur behandlung von u.a. osteoporosis
DE69411317T2 (de) Indoloylguanidinderivate als Inhibitoren des Natrium-Protonen Austauschs
DE69132497T2 (de) Benzimidazolderivate, verfahren zu deren herstellung und deren anwendung
DE69212346T2 (de) Diazotierte heterocyclische Derivate aus Stickstoff, substituiert durch eine Biphenylgruppe, ihre Herstellung, und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen
DE69726593T2 (de) Benzoheterocyclische distamycinderivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als antitumor- und antivirale mittel
DE69809782T2 (de) Npy antagonisten
DE69715870T2 (de) Substituierte bisindolylmaleimide zur inhibierung der zellproliferation
DE69204040T2 (de) 3-Phenylureido-1,4-Benzodiazepinone und ihre Verwendung als Cholecystokinin- oder Gastrinantagonisten.
DE4221583A1 (de) Substituierte biphenylpyridone
JP2002529455A (ja) ガストリンおよびコレシストキニン受容体リガンド類
DE3634066A1 (de) Neue 5-alkylbenzimidazole, verfahren zu ihrer herstellung sowie arzneimittel
DD220308A5 (de) Verfahren zur herstellung von n(piperidinylalkyl)-carboxamiden
DE69113379T2 (de) 3-Aryl-4(3H)chinazolinone als CCK Antagonisten und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen.
HU184797B (en) Process for preparing quinazoline derivatives
DE3444046A1 (de) N-acylierte diamidderivate saurer aminosaeuren, deren salze, verfahren zur herstellung derselben und anti-ulcus-mittel mit einem gehalt derselben
EP1529041A1 (de) NEUE PRODRUGS VON 1-METHYL-2(4-AMIDINOPHENYLAMINOMETHYL)-BENZIMIDAZOL-5-YL-CARBONS URE-( i N /i -2-PYRIDIL- i N /i -2-HYDROXY CARBONYLETHYL)-AMID, IHRE HERSTELLUNG UND IHRE VERWENDUNG ALS ARZNEIMITTEL
DE2461802C2 (de) Pyrazincarboxamidderivate
DE60203818T2 (de) Benzotriazepine als gastrin und cholecystokinin rezeptor liganden
DE69837045T2 (de) Dreiringige verbindungen, verfahren zu ihrer herstellung und zwischenprodukte dieses verfahrens, ihre anwendung als arzneimittel und sie enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen
DE68918257T2 (de) 4,5,6,7-Tetrahydrobenzimidazol-Derivate und ihre Herstellung.
DE2424670A1 (de) Triazolo-isoindol-derivate und verfahren zu deren herstellung

Legal Events

Date Code Title Description
8339 Ceased/non-payment of the annual fee