DE69839221T2 - Pyridone als hemmer der sh2-domäne der src-familie - Google Patents

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Montse Pierrefonds LLINAS-BRUNET
Jean-Marie Saint Laurent FERLAND
Mario Brookfield CARDOZO
Neil Ridgefield MOSS
Usha Brookfield PATEL
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Description

  • Technisches Gebiet der Erfindung
  • Die Erfindung bezieht sich auf Verbindungen, die an die SH2-Domänen von speziellen regulatorischen Proteinen der Src-Familie binden. Speziell besitzen die Verbindungen dieser Erfindung die Fähigkeit, die Wechselwirkung zwischen regulatorischen Proteinen, die ein oder mehrere SH2-Domänen besitzen, und ihren natürlichen Liganden zu unterbrechen. Demgemäß sind die Verbindungen dieser Erfindung zur Behandlung und Vorbeugung von neoplastischen und chronischen inflammatorischen bzw. entzündlichen Erkrankungen verwendbar. In einer Ausführungsform bezieht sich diese Erfindung auf eine neue Klasse von SH2-Inhibitoren der Src-Familie und pharmazeutische Zusammensetzungen, umfassend diese Verbindungen. Diese Erfindung bezieht sich ebenfalls auf Verfahren zur Herstellung dieser Src-Familie-SH2-Inhibitoren. Aufgrund ihrer Fähigkeit, sich auf SH2-Domänen der Src-Familie zu richten, sind die Verbindungen und pharmazeutischen Zusammensetzungen dieser Erfindung speziell gut als Agonisten und Antagonisten von Tyrosin-Kinase-abhängigen regulatorischen Proteinen, enthaltend Src-Familie-SH2-Bindungsdomänen, geeignet.
  • Hintergrund der Erfindung
  • Die Aktivierung von Zellen durch Wachstumsfaktoren, Mitogene und Antigene, resultierend in Proliferation und Differentation, hängt häufig von der induzierbaren Tyrosin-Kinase-Aktivität ab. Diese Tyrosin-Kinase-Aktivität erhöht den Phosphotyrosin-Gehalt vieler Rezeptor-ähnlicher und cytoplasmisch-regulatorischer Proteine. Häufig wird die physikalische Assoziierung derartiger regulatorischer Proteine durch diese Phosphotyrosin-Reste vermittelt. Die Wechselwirkung zwischen einem regulatorischen Protein und einer Tyrosin-Kinase ist häufig ein kritischer Schritt bei der Auslösung und Modulierung zellularer Signaltransduktionspfade.
  • Die Rezeptor-vermittelte Aktivierung von Zellen ist häufig von der induzierbaren Tyrosin-Kinase-Aktivität abhängig. Eine Aktivierung der Tyrosin-Kinase-Signal-Transduktionspfade resultiert in einer vorübergehenden Zunahme der intrazellulären Tyrosin-Phosphorylierung bei selektiven Subsets von regulatorischen Proteinen. Diese Tyrosin-Phosphorylierung von Proteinen liefert multiple Regulationsmittel. Beispielsweise kann eine Tyrosin-Phosphorylierung die enzymatische Aktivität von Proteinen modulieren, wie im Fall von p56lck (manchmal hier bezeichnet als "Lck"), PLCγ und PI-3-Kinase. Zusätzlich zur Enzymregulation durch kovalente Modifikation ist eine Hauptrolle der Tyrosin-Phosphorylierung, eine Bindungsstelle für Src-2-homologe Domänen ("SH2-Domänen") zu schaffen. SH2-Domänen sind homologe Motive von etwa 100 Aminosäuren, die die auf den regulatorischen Proteinen und Wachstumsfaktor-Rezeptoren vorhandenen phosphorylierten Sequenzen erkennen und an sie binden (D. Anderson et al., Science, 250, S. 979–82 (1990)). Ein speziell wichtiges Subset von Proteinen, enthaltend SH2-Domänen, ist die Familie der Src-Proteine ("Src-Familie").
  • Einer der Hauptzwecke der Src-Familien-Phosphoprotein/SH2-Domänen-Wechselwirkung ist es, die Assoziierung von Proteinen in einen Aktivierungskomplex zu initiieren, häufig an die intrazellulare Domäne des Rezeptors selbst. Diese Rolle der SH2-Domäne der Src-Familie vermittelt und organisiert die geordnete physikalische Gruppierung der verschiedenen Proteine im Aktivierungskomplex. Die Aktivität einer Anzahl von immunologisch wichtigen SH2-Domäne-haltigen Proteinen der Src-Familie, einschließlich Src, Fyn, Fgr, Yes, Lyn, Hck und Lck, wird in dieser Art und Weise vermittelt. Das p56lck ist von besonderem Interesse, weil es mit der Signaltransduktionskaskade, benötigt für die T-Zellaktivierung, vermittelt durch den T-Zellrezeptor (TCR) in Zusammenhang gebracht wird (D. B. Straus et al., Cell 70, S. 585–93 (1992)).
  • Eine Unterbrechung der Wechselwirkung zwischen den SH2-Domänen der Src-Familie und ihren Phosphotyrosin-tragenden natürlichen Liganden (hier bezeichnet als "Src-Familie-SH2-Domäne-Inhibierung") stellt einen einzigartigen therapeutischen Ansatz zur Imunmodulierung und zur Behandlung oder Vorbeugung von Krankheiten im Zusammenhang mit von der Regel abweichender zellularer Transduktion, moduliert durch Src-Familie-SH2-Domänen-Bindungswechselwirkung dar, wie bestimmten Autoimmun- und inflammatorischen Erkrankungen, Krebs und Diabetes. Jedoch wurde trotz beträchtlicher Bemühungen, die in diesem Aufgabengebiet gemacht wurden, bislang kein geeigneter Arzneimittel-Kandidat ermittelt.
  • Eine Haupthürde bei dieser Arzneimittelentwicklung war der notwendige Einschluss eines phosphorylierten Tyrosin-Rests (manchmal hier abgekürzt als "pTyr") oder eines phosphorylierten Analogen hiervon, um die wesentliche Rolle des natürlichen Phosphotyrosins in den Phosphotyrosin-enthaltenden Liganden der die SH2-Domäne-enthaltenden regulatorischen Proteine der Src-Familie einzunehmen. Jedoch sind Mittel, enthaltend Phosphotyrosin, andere phosphorylierte α-Aminosäure-Reste oder phosphorylierte Analoge hiervon keine optimalen therapeutischen Mittel, weil die Gegenwart der phosphorylierten Gruppierung ihre Zell-Penetrierbarkeit wesentlich stört. Zusätzlich neigt die Phosphat-Einheit dazu, metabolisch instabil zu sein, und resultiert daher in frühzeitigem Abbau des therapeutischen Mittels. Im Gegensatz hierzu wird das Fehlen eines Phosphat-Rests häufig mit Mitteln mit geringer Bindungsaktivität und fehlender Potenz im Zusammenhang gebracht. Vorherige Anstrengungen bei der Herstellung therapeutischer Mittel, enthaltend Phosphotyrosyl-Mimetika, einschließlich der versuchten Verwendung des Konformations-gehinderten pTyr-Analogons, Nα-Acetyl-pTyr-amids (T. R. Burke, Jr. Et al., J. Med. Chem., 38, S. 1386–96 (1995)), hatten nur geringen Erfolg. Ein anderer Versuch, eine aktive Verbindung, enthaltend ein Phosphotyrosin-Mimetika zu erzeugen, ersetzte pTyr durch (2-Malonyl)Tyr (B. Ye et al., J. Med. Chem., 38, S. 4270–75 (1995)). Die Erzeugung der Verbindungen, enthaltend andere Typen von Phosphat-Mimetika, umfassen die Verwendung von NO2, CH2CONHOH, NH2, CH2COOH, CH2SO3H, CH2PO3H2, CHOHPO3H2, CF2PO3H2 und OPSO2H2 (T. Gilmer et al., J. Biol. Chem., 269(50), S. 31711–19 (1994)) und CH2CH(COOH)2 (Charifson et al., Biochemistry, 36, S. 6283–93 (1997)). Jedoch wurde bis heute keine wirksame Ersetzung oder ein wirksames Mimetikum für den kritischen Phosphotyrosin-Rest in Zusammenhang mit einem SH2-Inhibitor der Src-Familie beschrieben, so dass deutliche zellulare oder in-vivo-Aktivität gezeigt wurde. Die jüngst veröffentlichte PCT-Patentanmeldung WO 97/12903 zeigt das einzige veröffentlichte Beispiel, von dem zellulare Aktivität eines Phosphat-Mimetikums angenommen wird. Speziell bezieht sich die WO 97/12903 auf Peptidmimetika, die CF2PO3H2 und Monoester hiervon einbeziehen (siehe Tabelle 4 auf S. 112).
  • Eine weitere Haupthürde, effektive SH2-Domäne-Inhibitoren der Src-Familie zu erzeugen, war die negative Ladung, die von den natürlichen Liganden der SH2-Domäne-Bindungsproteinen der Src-Familie getragen wird. Beispielsweise wurden Sequenzen, enthaltend pTyr-Glu-Glu-Ile, als optimale Bindungssequenzen für die SH2-Domänen der Src-Familie beschrieben (Z. Songyang et al., Cell, 72, S. 767–78 (1993)). Fünf negativ geladene Gruppen sind mit dieser Sequenz verbunden. Die Gegenwart dieser multiplen negativen Ladungen, obwohl hilfreich für die Bindungsaffinität, ist zur Verwendung in einer bioverfügbaren Arzneimittelsubstanz nicht anzustreben. Wie die meisten der oben bezeichneten Dokumente zeigen, sind die Versuche, sämtliche dieser negativen Ladungen durch neutral oder positiv geladenen Aminosäuren oder Aminosäure-Mimetika zu ersetzen, aufgrund der reduzierten Bindungsaffinität (Gilmer et al., supra.) nur bedingt erfolgreich.
  • Eine begrenzte Anzahl von Berichten diskutiert die Verwendung spezieller SH2-Domäne-Inhibitoren der Src-Familie in Gesamtzellen. Jedoch erfordert der Hauptteil dieser Versuche, die Verwendung künstlicher Mittel (z. B. äußerer Mittel oder spezieller Mikroinjektionstechniken), um zu ermöglichen, dass die SH2-Domäne-Inhitoren der Src-Familie erfolgreich in die Zelle eintreten (Xiao et al., J. Biol. Chem., 269, S. 21244–8 (1994) und Wange et al., J. Biol. Chem. 270, S. 944–8 (1995)). Bis heute wurde, abgesehen von der WO 97/12903 , von keinem beschriebenen SH2-Inhibitor der Src-Familie gezeigt, dass er hohe Aktivitätsniveaus in Gesamtzellen ohne Zell-Permeabilisierer, Signalpeptide, Propharmaka und dergleichen besitzt.
  • Die US-A-5 580 979 offenbart SH2-Domäne-inhibierende Phosphotyrosin-Peptidmimetika, mit Konzentration auf Benzodiazepin-2-on-Derivate, von denen angenommen wird, dass sie für die Behandlung von hyperproliferativen Störungen, wie Leukämie, Krebs, Psoriasis, Arteriosklerose und Restenose, geeignet sind.
  • Demgemäß besteht ein Bedarf nach SH2-Inhibitoren der Src-Familie, die die oben erwähnten Nachteile überwinden.
  • Zusammenfassung der Erfindung
  • Diese Erfindung befriedigt den Bedarf nach potenten SH2-Inhibitoren der Src-Familie durch Bereitstellen einer Verbindung der Formel (I):
    Figure 00030001
    worin:
    Ring a, R, C, A, B, D, E und Q wie nachfolgend definiert sind, sowie die pharmazeutisch akzeptablen Tautomere, Salze und Ester hiervon.
  • Noch weitere Ziele dieser Erfindung sind es, pharmazeutische Zusammensetzungen bereitzustellen, umfassend die Verbindungen der Formel (I) und die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung von Störungen im Zusammhang mit den Bindungswechselwirkungen der SH2-Domänen der Src-Familie.
  • Ein weiteres Ziel dieser Erfindung ist es, geeignete Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel (I) bereitzustellen.
  • Diese und andere Ziele werden für den Fachmann im Stand der Technik, basierend auf der nachfolgenden detaillierten Offenbarung dieser Erfindung ohne Weiteres offensichtlich.
  • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • Damit die hier beschriebene Erfindung noch vollständiger verstanden werden kann, liegt die nachfolgende detaillierte Beschreibung vor. Wie hier verwendet, werden die nachfolgenden Abkürzungen eingesetzt:
    • Bn
    = Benzyl
    BOC oder t-BOC
    = tertiäres Butoxycarbonyl
    Chloranil
    = 2,3,5,6-Tetrachlor-1,4-benzochinon
    DDQ
    = 2,3-Dichlor-5,6-dicyano-1,4-benzochinon
    DMAP
    = 4-Dimethylaminopyridin
    Et
    = Ethyl
    Me
    = Methyl
    Ph
    = Phenyl
    Pr
    = Propyl
    Pyr
    = Pyridin
    TFA
    = Trifluoressigsäure
    THF
    = Tetrahydrofuran
    EDC
    = 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimidhydrochlorid
    DBU
    = 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en
    TBTU
    = O-Benzotriazolyl-N,N,N',N'-tetramethyluroniumtetrafluorborat
    NMM
    = N-Methylmorpholin
    DIEA
    = Diisopropylethylamin
    HOBT
    = 1-Hydroxybenzotriazol
    HOAT
    = 1-Hydroxy-7-azabenzotriazol
    HATU
    = O-(7-Azabenztriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetramethyluroniumhexafluorphosphat
    NPG
    = Stickstoff-Schutzgruppe
    OPG
    = Sauerstoff-Schutzgruppe
  • Wie hier verwendet, werden die nachfolgenden Begriffe jeweils, allein oder in Verbindung mit anderen Begriffen verwendet, wie nachfolgend definiert (außer, wo im Gegensatz hierzu angegeben):
    Der Begriff "Alkyl" bezieht sich auf einen gesättigten aliphatischen Rest, enthaltend 1 bis 10 Kohlenstoffatome. "Alkyl" bezieht sich sowohl auf verzweigte als auch nicht-verzweigte Alkylgruppen. Bevorzugte Alkylgruppen sind Alkylgruppen, enthaltend 1 bis 8 Kohlenstoffatome, und verzweigte Alkylgruppen, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoffatome. Noch bevorzugtere Alkylgruppen sind geradkettige Alkylgruppen, enthaltend 1 bis 6 Kohlenstoffatome, und verzweigte Alkylgruppen, enthaltend 3 bis 6 Kohlenstoffatome.
  • Der Begriff "Cycloalkyl" bezieht sich auf cyclische Analoga einer Alkylgruppe, wie oben definiert. Bevorzugte Cycloalkylgruppen sind gesättigte Cycloalkylgruppen, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoffatome und bevorzugter 3 bis 6 Kohlenstoffatome. "Alkyl" und "Cycloalkyl", wie hier verwendet, umfassen nicht-substituierte Alkyl- und Cycloalkyl-Reste, jene Reste, die teilweise oder vollständig halogeniert sind, und jene Reste, die mit ein bis vier, bevorzugt ein oder zwei Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halo, Amino, Cyano, Nitro, Methoxy, Ethoxy und Hydroxy.
  • Die Begriffe "Alkenyl" und Alkinyl" beziehen sich auf einfach oder mehrfach ungesättigte aliphatische Kohlenwasserstoff-Reste, enthaltend 2 bis 12 Kohlenstoffatome, jeweils enthaltend mindestens eine Doppel- oder Dreifachbindung. "Alkenyl" und "Alkinyl" beziehen sich sowohl auf verzweigte als auch auf nicht-verzweigte Alkenyl- und Alkinylgruppen. Bevorzugte Alkenyl- und Alkinylgruppen sind geradkettige Alkenyl-oder Alkinylgruppen, enthaltend 2 bis 8 Kohlenstoffatome, und verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppen, enthaltend 5 bis 10 Kohlenstoffatome. Bevorzugtere Alkenyl- und Alkinylgruppen sind geradkettige Alkenyl- oder Alkinylgruppen, enthaltend 2 bis 6 Kohlenstoffatome, und verzweigte Alkenyl- oder Alkinylgruppen, enthaltend 5 bis 8 Kohlenstoffatome. Der Begriff "Cycloalkenyl" bezieht sich auf cyclische Analoga einer Alkenylgruppe, wie oben definiert. Bevorzugte Cycloalkenyle umfassen Cycloalkenyl-Ringe, enthaltend 3 bis 8 Kohlenstoffatome und bevorzugter 3 bis 6 Kohlenstoffatome. "Alkenyl", "Alkenyl" und "Cycloalkenyl", wie hier verwendet, umfassen nicht-substituierte Alkenyl- oder Alkinyl-Reste, jene Reste, die teilweise oder vollständig halogeniert sind, und jene Reste, die mit ein bis vier, bevorzugt ein oder zwei Substituenten substituiert sind, ausgewählt aus Halo, Amino, Cyano, Nitro, Methoxy, Ethoxy und Hydroxy.
  • Der Begriff "Aryl" bezieht sich auf Phenyl und Naphthyl, Phenyl und Naphthyl, die teilweise oder vollständig halogeniert sind, und Phenyl und Naphthyl, die substituiert sind mit Halo, Alkyl, Hydroxyl, Nitro, -COOH, -CO(Niederalkoxy), -CO(Niederalkyl), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, -NCOH, -NCO(Niederalkyl), -NSO2-Ph(halo)0-3, Ph, -O-Ph, Naphthyl, -O-Naphthyl, Pyrrolyl, Pyrrolyl, substituiert mit Niederalkyl, Pyridyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl. Bevorzugte Arylgruppen in Position A in Verbindungen der Formel (I) und Position R6 in Verbindungen der Formel (II) umfassen unsubstituiertes Phenyl und Phenyl, substituiert wie oben definiert (bevorzugt in para-Stellung).
  • Der Begriff "Carboxyalkyl" bezieht sich auf einen Alkyl-Rest, enthaltend einen -COOH-Substituenten. Der Begriff "Halo" bezieht sich auf einen Halogen-Rest, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Bevorzugte Halogengruppen sind Fluor, Chlor und Brom.
  • Der Begriff "Heterocyclyl" bzw. „Heterocyclus" bezieht sich auf einen stabilen 5- bis 8-gliedrigen (aber bevorzugt 5- oder 6-gliedrigen) monocyclischen oder 8- bis 11-gliedrigen bicyclischen Heterocyclus-Rest, der entweder gesättigt oder ungesättigt, aromatisch oder nicht-aromatisch ist, und der gegebenenfalls Benzo- oder Pydrido-kondensiert sein kann, wenn er monocyclisch ist. Jeder Heterocyclus besteht aus Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Heteroatomen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Stickstoff, Sauerstoff und Schwefel. Wie hier verwendet, umfasst "Stickstoff" und "Schwefel" jede oxidierte Form von Stickstoff und Schwefel, und die quaternisierte Form jedes basischen Stickstoffs. Der Heterocyclus kann an irgendein Atom des Zyklus gebunden sein, woraus die Bildung einer stabilen Struktur resultiert. Bevorzugte Heterocyclen umfassen beispielsweise Benzimidazolyl, Furazanyl, Imidazolyl, Imidazolinoyl, Imidazolidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinoxolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Thiazolyl, β-Carbolinyl, Tetrazolyl, Thiazolidinyl, Benzofuranoyl, Thiamorpholinylsulfon, Benzoxazolyl, Oxopiperidinyl, Oxopyrrolidinyl, Oxoazepinyl, Azepinyl, Isoxazolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thiadiazoyl, Benzodioxolyl, Tetrahydrothiophenyl und Sulfolanyl. Die bevorzugtesten Heterocyclen dieser Erfindung umfassen Imidazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Furyl, Thienyl, Thiazolyl und die Benzo- und Pyrido-kondensierten Derivate hiervon. Noch bevorzugter ist Pyridyl.
  • "Heterocyclyl" bzw. „Heterocyclus" bezieht sich auf nicht-substituierte Heterocyclus-Reste, jene Reste, die teilweise oder vollständig halogeniert sind, und jene Reste, substituiert mit Alkyl, Hydroxyl, Nitro, -COOH, -CO(Niederalkoxy), -CO(Niederalkyl), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, -NCOH, -NCO(Niederalkyl), -NSO2-Ph(Halo)0-3), Ph, -O-Ph, Naphthyl, -O-Naphthyl, Pyrrolyl, Pyrrolyl, substituiert mit Niederalkyl, Pyridyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl.
  • Der Begriff "hohes Aktivitätsniveau", verwendet mit Bezug auf einen zellularen Test, bezieht sich auf ein IC50-Niveau < 200 μM und bevorzugt < 100 μM.
  • Der Begriff "Nieder", verwendet im Zusammenhang mit anderen Begriffen (z. B. "Alkyl", "Alkoxy" und dergleichen), bezieht sich auf einen Rest, enthaltend 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 5 und noch bevorzugter 1 bis 4 Kohlenstoffatome. Beispielsweise ist eine "Niederalkyl"-Gruppe ein verzweigter oder nicht-verzweigter Alkyl-Rest, enthaltend 1 bis 5 Kohlenstoffatome.
  • Der Begriff "Stickstoff-Schutzgruppe" (NPG) bezieht sich auf einen Substituenten, der in der Lage ist, eine reaktive funktionelle Stickstoffgruppe vor unerwünschten chemischen Reaktionen zu schützen. Derartige Stickstoff-Schutzgruppen umfassen beispielsweise Amino-Schutzgruppen, wie Acylgruppen (einschließlich Formyl, Acetyl, Benzoyl und dergleichen) und Urethanylgruppen (einschließlich aromatische Urethanylgruppen, wie Carbonylbenzyloxy (Cbz) und dergleichen, sowie aliphatische Urethanylgruppen, wie t-Butoxycarbonyl (Boc) oder 9-Fluorenylmethoxycarbonyl (Fmoc) und dergleichen).
  • Der Begriff "Sauerstoff-Schutzgruppe" (OPG) bezieht sich auf einen Substituenten, der in der Lage ist, eine reaktive funktionelle Sauerstoffgruppe vor unerwünschten chemischen Reaktionen zu schützen. Derartige Sauerstoff-Schutzgruppen umfassen beispielsweise Carbonsäure-Schutzgruppen, wie Estergruppen (einschließlich Methyl, Ethyl, tButyl, Benzyl, Trimethylsilylethyl und dergleichen).
  • Der Begriff "Patient" bezieht sich auf einen warmblütigen Säuger und bevorzugt einen Menschen.
  • Der Begriff "Phosphat-Mimetikum" bezieht sich auf eine Gruppe, die die Rolle von Phosphat in natürlichen Liganden der SH2-Domänen der Src-Familie (insbesondere Lck) imitiert. Bevorzugt ist das Phosphat-Mimetikum eine saure Funktionalität, die ein oder zwei negative Ladungen (bevorzugt eine negative Ladung) bei physiologischem pH-Wert trägt. Derartige Phosphat-Mimetika umfassen:
    Figure 00060001
    , Phosphonyl, Phosphonylmonoester und Carboxyalkyl oder Cycloalkyl (bevorzugt Carboxy (Niederalkyl oder Niedercycloalkyl), wie Carboxy (Methyl, Ethyl, Propyl, Cyclopropyl, Cyclopentyl oder Cyclohexyl)). Bevorzugte Phoshat-Mimetika umfassen (sind aber nicht beschränkt auf):
    Figure 00060002
    CH(COOH)2, CH2COOH, CHOHCOOH, CH(Alkyl)COOH (bevorzugt CH(Niederalkyl)COOH und noch bevorzugter CHCH3COOH), C(Alkyl)(alkyl)-COOH (bevorzugt C(Niederalkyl)(niederalkyl)COOH und noch bevorzugter C(CH3)2COOH), CH(Aryl)COOH, CycloalkylCOOH (bevorzugt Cyclopropyl- oder CyclopentylCOOH), CH(Cycloalkyl)COOH, CH(Alkenyl)-COOH, CH(Alkinyl)COOH, CH(Niederalkyl)(alkinyl)COOH, CH(Alkoxy)COOH, C(Niederalkyl)(alkoxy)-COOH, CH(Alkylthio)COOH, CH(Niederalkyl)(alkylthio)COOH, CH2SO3H, CH(Alkyl oder Cycloalkyl)SO3H, C(Niederalkyl)(niederalkyl)SO3H, CycloalkylSO3H, CH2PO3H2, CH(Alkyl oder Cycloalkyl)PO3H2, C(Niederalkyl)(niederalhyl)PO3H2, CycloalkylPO3H2, CF2PO3H2, NOHCOCOOH und NHCOCOOH. Insbesondere bevorzute Phoshat-Mimetika sind -C(H oder C1-C4-Alkyl)(C1-C4-alkyl)COOH, CF2PO3H2, NHCOCOOH CH2SO3H, C(H oder C1-C4-Alkyl)(C1-C4-alkyl)SO3H, CH(OH)COOH und
    Figure 00060003
  • Die Begriffe "Propharmakon", "Diester" und "Ester" beziehen sich auf C1-C8, bevorzugt C1-C3 und noch bevorzugter die Methyl- oder Ethyl-Derivate und C3-C8- und bevorzugt die C3-C6-Cycloalkyl- oder -Cycloalkenyl-Derivate, oder die Aryl-Derivate der sauren Funktionalität oder Funktionalitäten dieser Gruppen. In diesem Zusammenhang umfassen saure Funktionalitäten Carbonsäuren, Sulfonsäuren, Phosphonsäuren und dergleichen. Derartige Derivate können bioverfügbare Analoga von Verbindungen der Formel (I) darstellen.
  • Der Begriff "Vorbeugung" oder "Prophylaxe" bezieht sich auf eine messbare Reduktion der Wahrscheinlichkeit eines Patienten, eine Erkrankung oder Störung zu bekommen. Der Begriff "Behandlung" bezieht sich entweder auf die Abschwächung der physischen Symptome einer Erkrankung oder einer Verbesserung der physiologischen Merkmale, verwendet, um das Fortschreiten eines Erkrankungszustands zu messen.
  • Der Begriff "pharmazeutisch akzeptabler Träger" oder "pharmazeutisch akzeptabler Hilfsstoff' bezieht sich auf einen nicht-toxischen Träger oder Hilfsstoff, der einem Patienten zusammen mit einer Verbindung dieser Erfindung verabreicht werden kann, und der die pharmakologische Aktivität dieser Verbindung nicht zerstört.
  • Die Begriffe "pharmazeutisch wirksame Menge" und "therapeutisch wirksame Menge" werden austauschbar verwendet und beziehen sich auf eine Menge, die wirksam ist, die Symptome einer Störung im Zusammenhang mit einer Wechselwirkung zwischen einer SH2-Domäne eines Proteins der Src-Familie und seines Liganden zu heilen oder abzuschwächen. Eine derartige Behandlung resultiert im Allgemeinen in einer Immunsuppression. Unterdrückte Immunität kann ohne Weiteres durch Beobachten des Grads der Inhibierung der IL2-Produktion in Human-T-Zellen (PBLs) durch bekannte Techniken gemessen werden. Alternativ bezieht sich eine "pharmazeutisch" oder "therapeutisch wirksame Menge" auf eine Menge, die wirksam ist bei einer einzelnen oder multiplen Dosisverabreichung an einen Patienten bei der Steuerung des Wachstums eines Neoplasmus, bei der Abschwächung insgesamt oder teilweise, der Symptome der chronischen inflammatorischen Störung, der Verlängerung der Überlebensrate oder Verbesserung der klinischen Disposition oder des physischen Wohlbefindens des Patienten. Der Begriff "prophylaktisch wirksame Menge" bezieht sich auf eine Menge, die wirksam ist, die Wahrscheinlichkeit des anfänglichen Einsetzens oder Fortschreitens einer Störung im Zusammenhang mit einer Wechselwirkung zwischen einer SH2-Domäne der Src-Familie eines Proteins und ihren Liganden zu verhindern oder zu reduzieren.
  • Es sollte verstanden werden, dass jede Verbindung dieser Erfindung, enthaltend ein oder mehrere asymmetrische Kohlenstoffatome, als Racemat oder racemische Mischung, einzelnes Enantiomer, diastereomere Mischung und einzelnes Diastereomer auftreten kann. Sämtliche derartige isomere Formen dieser Verbindungen sind ausdrücklich in der vorliegenden Erfindung enthalten. Jeder stereogene Kohlenstoff kann in der R- oder S-Konfiguration oder einer Kombination von Konfigurationen vorliegen. Im Fall von Verbindungen der Formel (I) ist das S-Isomer bevorzugt.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung sind definiert, dass sie pharmazeutisch akzeptable Derivate hiervon enthalten. Ein "pharmazeutisch akzeptables Derivat" bezieht sich auf irgendein pharmazeutisch akzeptables Salz, Ester oder Salz eines Esters einer Verbindung dieser Erfindung oder irgendeine andere Verbindung, die bei Verabreichung an einen Patienten dazu in der Lage ist (direkt oder indirekt), eine Verbindung dieser Erfindung, einen pharmakologisch aktiven Metabolit oder pharmakologisch aktiven Rest hiervon bereitzustellen.
  • "Pharmazeutisch akzeptable Salze" der Verbindungen dieser Erfindung umfassen jene, abgeleitet von pharmazeutisch akzeptablen anorganischen und organischen Sauren und Basen. Beispiele geeigneter Sauren umfassen Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Phosphorsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Salicylsäure, Bernsteinsäure, Toluol-p-sulfonsäure, Weinsäure, Essigsäure, Citronensäure, Methansulfonsäure, Ameisensäure, Benzoesäure, Malonsäure, Naphthalin-2-sulfonsäure und Benzolsulfonsäuren. Andere Säuren, wie Oxalsäure, die an sich selbst nicht pharmazeutisch akzeptabel sind, können bei der Herstellung von Salzen, die als Zwischenprodukte bei der Gewinnung der Verbindungen dieser Erfindung und ihrer pharmazeutisch akzeptablen Säure-Additionssalze verwendbar sind, eingesetzt werden. Salze, abgeleitet von geeigneten Basen, umfassen Alkalimetall- (z. B. Natrium), Erdalkalimetall- (z. B. Magnesium), Ammonium- und N-(C1-C4-Alkyl)4 +-Salze.
  • Kombinationen von Substituenten und Variablen, die von dieser Erfindung umfasst sind, sind nur jene, die in der Bildung von stabilen Verbindungen resultieren. Es sollte verstanden werden, dass jeder hier beschriebene Rest über irgendeinen Anknüpfungspunkt verbunden sein kann, solange die resultierende Struktur stabil ist. Der Begriff "stabil", wie hier verwendet, bezieht sich auf Verbindungen, die ausreichend Stabilität besitzen, um die Herstellung und Verabreichung an einen Patienten durch herkömmliche, im Stand der Technik bekannte Verfahren zu ermöglichen. Typischerweise sind derartige Verbindungen bei einer Temperatur von 40°C oder weniger stabil, in Abwesenheit von Feuchtigkeit oder anderen chemisch reaktiven Bedingungen, für mindestens 1 Woche.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung umfassen ebenfalls jene Verbindungen mit Quaternisierung jeder basischen stickstoffhaltigen Gruppe, die darin enthalten ist. Der basische Stickstoff kann durch irgendein dem Fachmann im Stand der Technik bekanntes Mittel quaternisiert sein, einschließlich beispielsweise Niederalkylhalogeniden, wie Methyl-, Ethyl-, Propyl- und Butylchloriden, -bromiden und -iodiden; Alkylsulfaten, einschließlich Dimethyl-, Dibutyl- und Diamylsulfaten, langkettigen Halogeniden, einschließlich Decyl-, Lauryl-, Myristyl- und Stearylchloriden, -bromiden und -iodiden; und Aralkylhalogeniden, einschließlich Benzyl- und Phenethylbromiden. Wasser- oder öllösliche oder dispergierbare Produkte können durch derartige Quaternisierung erhalten werden.
  • Zusätzlich umfassen die Verbindungen dieser Erfindung Propharmaka der Verbindungen der Formel (I). Propharmaka umfassen jene Verbindungen, die mit einfachen chemischen Umwandlungen modifiziert werden, um eine Verbindung der Formel (I) zu erzeugen. Einfache chemische Transformationen umfassen Hydrolyse, Oxidation und Reduktion. Speziell wenn ein Propharmakon dieser Erfindung an einen Patienten verabreicht wird, kann das Propharmakon in eine Verbindung der Formel (I) umgewandelt werden, wodurch der gewünschte pharmakologische Effekt verliehen wird.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung werden dargestellt durch die Formel (I):
    Figure 00080001
    worin:
    der Ring a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl;
    A ist Aryl oder Heterocyclyl, worin das Aryl oder Heterocyclyl gegebenenfalls über eine Alkoxy-, Nieder-Alkyl-, Amido- oder Amidoalkyl-Brücke mit dem benachbarten Carbonyl verknüpft ist;
    Q ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, > C=O, > S(O)2 und > C=S;
    B ist H oder Methyl;
    C ist -C(C1-C4-Akyl)(C1-C4-Alkyl)COOH; CF2PO3H2; NHCOCOOH; CH2SO3H oder CHOHCOOH;
    R ist eine Bindung;
    D ist > C=O;
    E ist eine Gruppe der Formel
    Figure 00080002
    , worin
    R1 Alkyl; Cycloalkyl oder Aryl darstellt; worin das Cycloalkyl oder Aryl mit dem benachbarten Stickstoff über eine Nieder-Alkyl-Brücke verknüpft sein kann;
    R2 und R3 sind jeweils unabhängig H oder Methyl, worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind; R4 ist Methyl; und
    Z ist O.
  • Andere bevorzugte Verbindungen der Formel (I) werden durch die Formel (II) dargestellt:
    Figure 00090001
    worin:
    R1 Aryl oder mit dem benachbarten Stickstoff über eine Nieder-Alkyl-Brücke verknüpftes Aryl darstellt;
    R2 und R3 sind jeweils unabhängig H, Halo oder Nieder-Alkyl, worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind;
    R4 ist Nieder-Alkyl;
    R5 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus CHOHCOOH, C(CH3)2COOH, CH2SO3H, CF2PO3H2 und NHCOCOOH; und
    R6 ist Heterocyclyl oder Aryl, wobei das Heterocyclyl oder Aryl gegebenenfalls über eine Amino-, Nieder-Alkyl-, Nieder-Alkyl-Amino-, Amido- oder Amidoalkylbrücke mit dem benachbarten Carbonyl verknüpft ist.
  • In einer bevorzugteren Ausführungsform gelten eine oder mehrere der nachfolgenden Definitionen in Zusammenhang mit Verbindungen der Formel (II):
    R1 ist Benzyl oder mit Nieder-Alkoxy parasubstituiertes Benzyl;
    R2 und R3 sind jeweils H;
    R4 ist Methyl oder Ethyl;
    R5 ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus C(CH3)2COOH, CF2PO3H2, NHCOCOOH und CHOHCOOH; und
    R6 ist Phenyl, Phenyl, parasubstituiert mit einer Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxy, Nieder-Alkyl, das teilweise oder vollständig halogeniert sein kann; Naphthyl oder Benzimidazolyl; worin das Phenyl, substituierte Phenyl, Naphthyl oder Benzimidazolyl gegebenenfalls über eine Nieder-Alkyl-, Amino- oder Amido-niederalkylbrücke mit dem benachbarten Carbonyl verknüpft ist.
  • Bevorzugte spezifische Verbindungen der Formeln (II) bis (III) sind in den Tabellen 1 und 2 gezeigt. In diesen Tabellen ist der Verknüpfungspunkt für die Variablen R1 bis R5 die am weitesten links liegende Position, während für R6 der Verknüpfungspunkt die am weitesten rechts liegende Position ist. Einige wenige der in Tabelle 1 gezeigten Verbindungen sind N-methyliert. N2-CH3 bezieht sich auf eine Methylierung des linken Stickstoffkerns (d. h. der Stickstoff, der direkt verbunden ist mit -CO-R6). N1-CH3 bezieht sich auf die Methylierung am rechten Stickstoffkern (d. h. der Stickstoff, der direkt an den Pyridonyl-Ring gebunden ist). Die Verbindungen sind von der S-Konfiguration, sofern nicht anders angegeben. TABELLE 1
    Figure 00100001
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    Figure 00140001
    Figure 00150001
    Figure 00160001
    Figure 00170001
    Figure 00180001
    Figure 00190001
    Figure 00200001
    Figure 00210001
    Figure 00220001
    Figure 00230001
    Figure 00240001
    Figure 00250001
    Figure 00260001
    Figure 00270001
    Figure 00280001
    Figure 00290001
    Figure 00300001
    Figure 00310001
    Figure 00320001
    Figure 00330001
    Figure 00340001
    Figure 00350001
    Figure 00360001
  • Noch bevorzugtere spezifischere Verbindungen der Formel (II) sind die Verbindungen 2, 44, 45, 46, 94, 97 bis 101, 106 bis 135, 137 bis 161, 169, 172 bis 175, 177 bis 197, 199 bis 202 und 213 bis 240, wie in Tabelle 1 dargestellt. Die bevorzugtesten spezifischen Verbindungen der Formel (II) sind die Verbindungen 2, 44 bis 46, 94, 97 bis 99, 106 bis 114, 117 bis 120, 122 bis 127, 130 bis 133, 150, 158 bis 159, 161, 169, 172 bis 174, 180 bis 181, 184, 216 bis 220, 222, 224, 227 bis 230 und 233 bis 234, wie in Tabelle 1 dargestellt.
  • Zusätzliche Verbindungen der Formel (I) sind durch die Verbindungen der Formel (III) dargestellt, von der spezifische Beispiele in Tabelle 2 aufgeführt sind. Die bevorzugten Definitionen von Substituenten der Verbindungen der Formeln (I) und (II) gelten ebenfalls für Verbindungen der Formel (III). Tabelle 2
    Figure 00370001
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können durch die nachfolgenden allgemeinen Syntheseschemata hergestellt werden. Modifikationen dieser Schemata können gemacht werden, um irgendeine der Verbindungen dieser Erfindung herzustellen. Derartige Modifikationen sind Routine und liegen im Fachwissen des Standes der Technik.
  • Im Allgemeinen wird beim Synthetisieren der Verbindungen dieser Erfindung ein geeignetes heterocyclisches System E mit einem modifizierten Aminosäure-Fragment gekoppelt. Der für E verwendete Heterocyclus kann entweder direkt bezogen werden oder ohne Weiteres aus kommerziell erhältlichen Heterocyclen hergestellt werden. Nachfolgend ist ein geeignetes Syntheseschema zur Herstellung einer breiten Vielzahl von Verbindungen der Formel (I) gezeigt:
    Figure 00380001
  • SYNTHESE DER AMINOSÄURE-FRAGMENTE
  • Nachfolgend sind Syntheseschemata für Aminosäure-Fragmente der Formel (V) beschrieben, die zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) verwendbar sind.
    Figure 00380002
    worin:
    Ring a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl;
    A ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Alkoxy, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Heterocyclyl und Aryl, worin das Cycloalkyl, Heterocyclyl oder Aryl gegebenenfalls mit Q oder N über eine Alkoxy-, -O-, Amino-, Niederalkyl-, Niederalkylamino-, Carbonyl-, Amido-, Amidoalkyl-, Alkoxycarbonyl-, Carbonylalkyloxy-, Cycloalkyl- oder Heterocyclyl-Brückengruppe verbunden ist;
    Q ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, > C=O, > S(O)2 und > C=S;
    B ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Niederalkyl und einer Stickstoff-Schutzgruppe;
    G ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus H, Niederalkyl und einer Sauerstoff-Schutzgruppe;
    R ist eine Bindung oder eine Alkyl-, Aryl-, Heterocyclyl- oder Cycloalkyl-Brückengruppe;
    C stellt eine saure Funktionalität dar, die bei physiologischem pH-Wert ein oder zwei negative Ladungen trägt, gegebenenfalls kovalent verbunden mit einer OPG;
    oder ein Salz oder Ester hiervon.
  • Bevorzugter bildet A–Q der Verbindung der Formel (V) eine Amino-Schutzgruppe (NPG), ,a' ist ein Aryl, bevorzugt Phenyl, und B und G sind beide Wasserstoff, so dass das allgemeine Aminosäure-Fragment die Formel aufweist:
    Figure 00390001
  • Noch bevorzugter ist ein Aminosäure-Fragment der Formel (V), worin R ein verzweigtes Alkyl darstellt; noch bevorzugter ist ein Aminosäure-Fragment der Formel (V), worin R -CH2-(CH3)2 ist, und C eine Carboxylgruppe darstellt. 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-tbutoxycarbonylmethyl)benzolpropansäure
    Figure 00390002
  • 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-trifluormethansulfonyloxy)benzolpropansäurebenzylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-hydroxy)benzolpropansäurebenzylester (Wade, R.; Bergel, F., J. Chem. Soc. (C), S. 592–5 (1967)) (18,9 g, 46,7 mMol) in Methylenchlorid (120 ml) und Triethylamin (8,5 ml), gekühlt auf 0°C, wurde langsam Triflinsäureanhydrid (8,4 ml, 51 mMol) zugegeben. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte für 1 Stunde. Ether wurde zugegeben und die organische Phase mit Wasser, 1 N Natriumhydroxid und Salzlauge gewaschen, getrocknet und filtriert. Abdampfen der Lösungsmittel ergab 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-trifluormethansulfonyloxy)benzolpropansäurebenzylester (24,7 g, 99%).
  • 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-alkyl)benzolpropansäurebenzylester
  • Zu einer Lösung von 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-trifluormethansulfonyloxy)benzolpropansäurebenzylester (24,7 g, 46,5 mMol) in DMF (120 ml) wurde Lithiumchlorid (5,85 g) und Allyltributylzinn (12,7 ml, 41 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde zweimal unter Vakuum entgast und mit Argon bedeckt. Bis(triphenylphosphin)palladium(II)-chlorid (0,65 g) wurde zugegeben und das Entgasen dreimal wiederholt. Die Mischung wurde gerührt, 1,5 Stunden auf 90°C erhitzt und dann auf Raumtemperatur abgekühlt. Ether wurde zugegeben und die organische Phase mit Wasser, wässerigem Kaliumfluorid und Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSO4). Abdampfen des Lösungsmittels, gefolgt von Chromatographie über Silikagel (15% Ethylacetat/Hexan) ergab 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-allyl)benzolpropansäurebenzylester (13,5 g, 68%).
  • 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-carboxymethyl)benzolpropansäurebenzylester
  • Eine Mischung von 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-allyl)benzolpropansäurebenzylester (15,4 g, 35,9 mMol), N-Methylmorpholin-N-oxid (5,81 g) und Osmiumtetroxid (4% in Wasser, 0,3 ml) in Wasser (120 ml) und Dioxan (350 ml) wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit Wasser und Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSO4). Abdampfen des Lösungsmittels ergab das rohe Diol. Eine Mischung des rohen Diols und Natriumperiodat (10 g) in THF (175 ml) und Waser (150 ml) wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das THF wurde abgedampft und der Rest mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und abgedampft, um den rohen 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-formylmethyl)benzolpropansäurebenzylester zu ergeben, der ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-formylmethyl)benzolpropansäurebenzylester in tButanol (350 ml) wurde 2-Methyl-2-buten (100 ml) und eine Lösung von NaClO2 (32,6 g) und NaH2PO4·H2O (49,7 g) in Wasser (200 ml) zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde das tButanol unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde in wässerigem Natriumbicarbonat aufgenommen und mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Abdampfen des Ethylacetats ergab 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-carboxymethyl)benzolpropansäurebenzylester (7,5 g, 16,8 mMol, 47% aus 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-allyl)benzolpropansäurebenzylester).
  • 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-tbutoxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester
  • Zu einer Lösung von 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-carboxymethyl)benzolpropansäurebenzylester (7,5 g, 16,8 mMol) in Methylenchlorid (75 ml), gekühlt auf –78°C, in einer Druckflasche wurden Isobutylen (75 ml) und Schwefelsäure (0,5 ml) zugegeben. Die Druckflasche wurde verschlossen und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde auf –78°C abgekühlt, der Deckel entfernt und die Mischung unter Rühren auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Die Lösung wurde mit Wasser und wässeriger NaHCO3 gewaschen, getrocknet und konzentriert. Chromatographie des Rests über Silikagel (15% Ethylacetat/Hexan) ergab 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-tbutoxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester (4,0 g, 48%).
  • 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-tbutoxycarbonylmethyl)benzolpropansäure
  • Zu einer gerührten Mischung von 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-tbutoxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester (1,1 g, 2,0 mMol) in Methanol (16 ml) und Wasser (4 ml), gekühlt auf 0°C, wurde eine Lösung von Lithiumhydroxidhydrat (0,168 g) in Wasser (1 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten bei 0°C und 1,5 Stunden bei Raumtemperatur wurde die Mischung filtriert und das Methanol unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde mit Wasser verdünnt, auf 0°C abgekühlt und 1N H2SO4 wurde tropfenweise zugegeben, um auf pH 3 einzustellen. Der ausgefällte Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-tbutoxycarbonylmethyl)benzolpropansäure (0,85 g, 100%) zu ergeben. 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-2''-trimethylsilylethyloxy)ethyl]benzolpropansäure
    Figure 00410001
  • 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-[1''-tbutoxycarbonyl-2''-trimethylsilylethyloxy)ethyl]benzolpropansäurebenzylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-tbutoxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester (3,01 g, 5,97 mMol) in THF (50 ml), gekühlt auf –78°C, wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1M in THF, 13,1 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde TMSCH2CH2OCH2Cl (1,27 ml, 7,17 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt, mit gesättigtem Ammoniumchlorid abgeschreckt und auf Raumtemperatur aufgewärmt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rest in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 1/9) ergab 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-2''-trimethylsilylethyloxy)ethyl]benzolpropansäurebenzylester (2,87 g, 4,5 mMol), 75%).
  • 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-2''-trimethylsilylethyloxy)ethyl]benzolpropansäure
  • Eine Mischung von 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-2''-trimethylsilylethyloxy)ethyl]benzolpropansäurebenzylester (1,18 g, 1,86 mMol) und Lithiumhydroxidhydrat (0,098 g, 2,32 mMol) in THF (30 ml) und Wasser (4 ml) wurde für 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde konzentriert, mit 1M HCl (2,5 ml) verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Methylenchlorid/Methanol/Essigsäure 95/5/0,05) ergab 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-2''-trimethylsilylethyloxy)ethyl]benzolpropansäure (0,93 g, 1,69 mMol, 91%). 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
    Figure 00420001
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-tbutoxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester
  • Eine Mischung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[(4'-carboxymethyl)benzol]propansäurebenzylester (J. W. Tilley et al., J. Org. Chem., 55, S. 906–10 (1990)) (6,67 g, 16,2 mMol) und Dimethylformamid-di-tbutylacetal (19,4 ml, 80,9 mMol) in Toluol (120 ml) wurde 2 Stunden unter Stickstoff bei 85°C erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (15% Ethylacetat/Hexan) ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-tbutoxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester (3,77 g, 50%).
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester
  • Eine gekühlte (–78°C) Lösung 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propansäurebenzylester (3,77 g, 8,06 mMol) in THF (20 ml) wurde über 25 Minuten in eine gerührte Lösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,8 M in THF, 21,2 ml, 16,9 mMol) bei –78°C kanüliert. Nach 30 Minuten bei –78°C wurde Iodmethan (0,75 ml, 12 mMol) zugegeben. Nach 1 Stunde 45 Minuten bei –78°C wurde die Mischung in kalte 10%ige Citronensäure (300 ml) gegossen. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit wässerigem Na2S2O3, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rest wurde zweimal denselben Alkylierungsbedingungen unterzogen, um die zweite Methylgruppe einzuführen. Chromatographie über Silikagel ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester (3,36 g, 6,78 mMol, 84%).
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
  • Eine Mischung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxyoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester (3,92 g, 7,91 mMol), 10% Pd/C (1,25 g) und Cyclohexen (8,01 ml, 79 mMol) in Ethanol (125 ml) wurde 15 Minuten auf 70 bis 75°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt und filtriert. Abdampfen der Lösungsmittel ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure (3,20 g, 99%). 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-benzyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
    Figure 00430001
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-benzyloxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-carboxymethyl)benzolpropansäurebenzylester (7,6 g, 18,4 mMol) in Acetonitril (150 ml), gekühlt auf 0°C, unter Stickstoff, wurden DBU (3,03 ml, 20,3 mMol) und Benzylbromid (2,41 ml, 20,3 mMol) zugegeben. Das Kältebad wurde entfernt und die Mischung 5 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wässeriges Ammoniumchlorid wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und abgedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (10% bis 20% Ethylacetat/hexan) ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-benzyloxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester (9,7 g, 100%).
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-benzyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester
  • Eine kalte (–78°C) Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(benzyloxycarbonylmethyl)benzol]propansäurebenzylester (7,20 g, 14,3 mMol) in THF (48 ml) wurde langsam in eine gerührte Lösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,8 M in THF, 37,5 ml, 30,0 mMol) bei –78°C kanüliert. Nach 30 Minuten bei –78°C wurde Iodmethan (1,3 ml, 21 mMol) zugegeben. Nach 1 Stunde 45 Minuten bei –78°C wurde die Mischung in kalte 10%ige Citronensäure (300 ml) gegossen. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase mit 10%igem Na2S2O3, gesättigtem NaHCO3, Wasser und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und konzentriert. Der Rest wurde denselben Reaktionsbedingungen unterzogen, um die zweite Methylgruppe einzuführen. Chromatographie über Silikagel (10% bis 15% Ethylacetat/Hexan) ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-benzyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester (6,10 g, 11,5 mMol, 80%).
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-benzyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-benzyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester (5,39 g, 10,2 mMol) in Methanol (125 ml) und THF (230 ml) bei 0°C wurde eine kalte Lösung von Lithiumhydroxid (0,86 g, 20,4 mMol) in Wasser (125 ml) zugegeben. Nach 2,5 Stunden bei 0°C wurde die Mischung mit Wasser (250 ml) verdünnt und dreimal mit Ether gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit 10%iger Citronensäure angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und konzentriert, um 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-benzyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure (4,13 g, 9,36 mMol, 92%) zu ergeben. 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
    Figure 00440001
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-trimethylsilylethyloxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester
  • Zu einer gerührten Suspension von 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid (2,02 g, 7,89 mMol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-carboxymethyl)benzolpropansäurebenzylester (2,17 g, 5,26 mMol), 2-Trimethylsilylethanol (1,13 ml, 7,89 mMol) und Triethylamin (2,27 ml, 16,3 mMol) in Methylenchlorid (12 ml) zugegeben. Nach 10 Stunden wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben und die organische Phase mit Wasser und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (5% Ethylacetat/Hexan) ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-trimethylsilylethyloxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester (2,72 g, 100%).
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-trimethylsilylethyloxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester (4,29 g, 8,8 mMol) in THF (40 ml), gekühlt auf –78°C, wurde eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 19,2 ml, 19 mMol) zugegeben. Nach 45 Minuten wurde Iodmethan (1,04 ml, 18 mMol) zugegeben und das Rühren für weitere 1,5 Stunden fortgesetzt. Essigsäure (5 ml) wurde zugegeben, und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Ether (500 ml) wurde zugegeben und die organische Phase mit 10%iger Citronensäure, 10%igem NaHCO3, 1 M NaOH und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Der Rest wurde denselben Reaktionsbedingungen unterzogen, aber unter Verwendung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid als Base, um die zweite Methylgruppe einzuführen. 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-trimethylsiliylethyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester wurde als gelbes Öl (2,0 g, 69%) erhalten.
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
  • Eine Mischung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester (0,823 g, 1,52 mMol) und 10% Pd/C (0,082 g) in Ethanol (10 ml) wurde bei 1 Atmosphäre für 1 Stunde hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel abgedampft, um 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure als farbloses Öl (0,65 g, 96%) zu ergeben. 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-(R,S)-trimethylsilylethyloxycarbonyl)ethyl]benzolpropansäure
    Figure 00450001
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-(R,S)-trimethylsilylethyloxycarbonyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-trimethylsilylethyloxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester (4,29 g, 8,8 mMol) in THF (40 ml), gekühlt auf –78°C, wurde eine Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 19,2 ml, 19,2 mMol) zugegeben. Nach 45 Minuten wurde Iodmethan (1,04 ml, 18 mMol) zugegeben und für weitere 1,5 Stunden gerührt. Essigsäure (5 ml) wurde zugegeben, die Mischung auf Raumtemperatur aufgewärmt, und Ether (500 ml) wurde zugegeben. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure, 10%igem NaHCO3, 1 M NaOH und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-(R,S)-trimethylsilylethyloxycarbonyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester (4,35 g, 98%) zu ergeben.
  • Die Umwandlung zu 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-(R,S)-trimethylsilylethyloxycarbonyl)ethyl]benzolpropansäure wurde in derselben Art und Weise wie oben beschrieben für das Entschützen von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester durchgeführt. 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäure
    Figure 00460001
  • 1-(4-Methylphenyl)cyclopentancarbonsäure-tbutylester
  • Zu einer Suspension von 1-(4-Methylphenyl)cyclopentancarbonsäure (3,00 g, 14,7 mMol) in Dichlormethan (50 ml) bei 0°C wurden Oxalylchlorid (1,54 ml, 17,4 mMol) und DMF (2 Topfen) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und 2 Stunden bei Raumtemperatur. Die Lösung wurde konzentriert, mit THF (40 ml) verdünnt und auf 0°C abgekühlt. Kalium-tbutoxid (1,80 g, 16,2 mMol) in THF (20 ml) wurde langsam zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Kalium-tbutoxid (0,660 g, 5,88 mMol) wurde zugegeben. Nach 20 Minuten wurde die Lösung zur Trockene konzentriert und in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 10%iger Citronensäure, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Flash-Chromatographie (10% Ethylacetat/Hexan) ergab 1-(4-Methylphenyl)cyclopentancarbonsäure-tbutylester (3,27 g, 87%).
  • 1-(4-Brommethylphenyl)cyclopentancarbonsäure-tbutylester
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Methylphenyl)cyclopentancarbonsäure-tbutylester (2,00 g, 7,68 mMol) in CCl4 (80 ml) wurden N-Bromsuccinimid (1,37 g, 7,68 mMol) und Benzoylperoxid (0,050 g) zugegeben. Diese Mischung wurde durch Erhitzen auf Rückfluss gebracht und für 2 Stunden unter einer Sonnelampe (250 W) bei Rückfluss gehalten. Zusätzliches N-Bromsuccinimid (0,34 g, 1,9 mMol) wurde zugegeben und nach 20 Minuten wurde die Lösung auf 40 ml konzentriert. Der weisse Niederschlag wurde durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde konzentriert, um 1-(4-Brommethylphenyl)cyclopentancarbonsäure-tbutylester (2,9 g, 100%) als gelbes Öl zu ergeben, das ohne weitere Reinigung verwendet wurde.
  • 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl)benzolpropansäureethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Brommethylphenyl)cyclopentancarbonsäure-tbutylester (1,00 g, 2,95 mMol) und N-(Diphenylmethylen)glycinethylester (0,788 g, 2,95 mMol) in THF (12 ml) bei 0°C wurde über 10 Minuten Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 3,54 ml, 3,54 mMol) zugegeben. Nach 40 Minuten wurde die Mischung filtriert und konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat gelöst, mit 10%iger Citronensäure, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSO4). Verdampfen des Lösungsmittels ergab 2-(R,S)-Diphenylmethylenamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäureethylester, der durch Rühren in Methanol (6 ml), Wasser (3 ml) und Essigsäure (3 ml) für 2 Stunden hydrolysiert wurde. Die Mischung wurde mit Natriumcarbonat basisch gemacht und Benzylchlorformiat (0,422 ml, 2,95 mMol) wurde zugegeben. Nach 1 Stunde wurden Wasser und Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit 10%iger Citronensäure, gesättigtem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Flash-Chromatographie (20% Ethylacetat/Hexan) ergab 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäureethylester (0,475 g, 0,958 mMol, 32% aus 1-(4-Brommethylphenyl)cyclopentancarbonsäure-tbutylester).
  • 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäure
  • Eine Mischung von 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäureethylester (0,475 g, 0,96 mMol) und wässerigem LiOH (1 M, 1,44 ml) in THF (3 ml) wurde 2 Stunden gerührt. Wässerige HCl (1 M, 2 ml) wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäure (0,430 g, 96%) zu ergeben. 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
    Figure 00470001
  • tButyl-4-methylphenylacetat
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methylphenylessigsäure (20,6 g, 137 mMol) in Methylenchlorid (100 ml) in einer Druckflasche, die in einem Trockeneis-Acetonbad gekühlt wurde, wurde Isobuten (190 ml), gefolgt von konzentrierter Schwefelsäure (2,5 ml) zugegeben. Nach 36 Stunden wurde die Mischung abgekühlt (Trockeneis/Acetonbad), und Isobuten wurde in einem langsam Strom von Stickstoff entfernt. Der Rest wurde mit 10%igem NaHCO3 behandelt und mit Methylenchlorid (3 × 100 ml) extrahiert. Der vereinigte Methylenchlorid-Extrakt wurde mit 10%igem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen und getrocknet (Na2SO4). Abdampfen des Lösungsmittels ergab tButyl-4-methylphenylacetat als farbloses Öl (25 g, 90%).
  • tButyl-2-(4-methylphenyl)-2,2-dimethylacetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Kalium-tButoxid (1 M in THF, 100 ml) unter Argon in THF (150 ml), gekühlt auf 0°C, wurde tButyl-4-methylphenylacetat (19,3 g, 93,5 mMol) in THF (50 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Iodmethan (7 ml) in THF (10 ml) über 15 Minuten zugegeben und die Mischung 45 Minuten gerührt. Zusätzliches Kalium-tbutoxid (1 M in THF, 120 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Iodmethan (8 ml) in THF (25 ml) nach 1 Stunde. Man ließ die Mischung über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Der Rest wurde in 1 N Schwefelsäure (250 ml) aufgenommen und mit Ether (3 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Salzlauge gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, um tButyl-2-(4-methylphenyl)-2,2-dimethylacetat als hellgelbes Öl (19,4 g, 83 mMol, 89%) zu ergeben.
  • tButyl-2-(4-brommethylphenyl)-2,2-dimethylacetat
  • Zu einer Lösung von tButyl-2-(4-methylphenyl)-2,2-dimethylacetat (19,4 g, 83 mMol) in Kohlenstofftetrachlorid (350 ml) wurde N-Bromsuccinimid (16,2 g, 92 mMol) und Benzoylperoxid (0,5 g) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und der Niederschlag durch Filtration entfernt. Das Filtrat wurde mit 10%igem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, um tButyl-2-(4-brommethylphenyl)-2,2-dimethylacetat als hellgelbes Öl (26,4 g, 100%) zu ergeben.
  • 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäureethylester
  • Zu einer gerührten Lösung von tButyl-2-(4-brommethylphenyl)-2,2-dimethylacetat (6,3 g, 20 mMol) in THF (60 ml), gekühlt auf Eis, wurde N-(Diphenylmethylen)glycinethylester (5,6 g, 21 mMol) zugegeben. Nach 10 Minuten wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (2M in THF, 11 ml) auf einmal zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt. Der ausgefällte Feststoff wurde entfernt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rest wurde in Essigsäure (20 ml), Wasser (20 ml) und Methanol (40 ml) aufgenommen und bei Raumtemperatur 3 Stunden gerührt. Das Methanol wurde abgedampft und die wässerige Phase mit 1/1 Hexan/Ether (2 × 50 ml) gewaschen. Die vereinigte organische Phase wurde mit Waser (2 × 25 ml) extrahiert und die vereinigte wässerige Phase auf Eis gekühlt. Der pH-Wert wurde mit Natriumcarbonat auf etwa pH 7 eingestellt. Dioxan (60 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Benzylchlorformiat (3,6 ml, 25 mMol). Die Mischung wurde 1 Stunde auf Eis gerührt, mit Wasser (100 ml) verdünnt, mit 1 N Schwefelsäure auf pH 3 angesäuert und mit Ethylacetat (3 × 100 ml) extrahiert. Der vereinigte Ethylacetat-Extrakt wurde mit Salzlauge gewaschen, getrocknet (Na2SO4) und eingedampft, um rohes 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäureethylester als hellgelbes Öl (9,4 g) zu ergeben. Diese Reaktion wurde mit 20 g (63,6 mMol) von tButyl 2-(4'-brommethylphenyl)-2,2-dimethylacetat wiederholt, um zusätzliches 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäureethylester (30 g) zu ergeben. Die zwei Ansätze wurden vereinigt und durch Chromatographie über Silikagel (Hexan/Ethylacetat 9/1) gereinigt, um 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäureethylester als farbloses Öl (23,7 g, 50,6 mMol, 54% aus tButyl-2-(4-brommethyl)phenyl-2,2-dimethylacetat) zu ergeben.
  • 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure wurde durch Lithiumhydroxidhydrolyse von 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäureethylester durch ein Verfahren ähnlich zum oben bei der Synthese von 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäure beschriebenen, erhalten. 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzolpropansäure
    Figure 00490001
  • 1-(4-Iodphenyl)cyclopropan-1-carbonsäure
  • Eine Mischung von 1-Phenylcyclopropancarbonsäure (16,5 g, 101 mMol), Natriumiodat (5,04 g) und konzentrierter Schwefelsäure (1 ml) in Essigsäure (70 ml) wurde gerührt und 2 Tage auf 70°C erhitzt. Zusätzliches Natriumiodat (1,88 g) und Schwefelsäure (1 ml) wurden zugegeben und das Rühren 1 Tag fortgesetzt. Die Essigsäure wurde abgedampft und der Rest zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit wässerigem Natriumthiosulfat gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der feste Rest wurde aus Methanol/Wasser umkristallisiert, um 1-(4-Iodphenyl)cyclopropan-1-carbonsäure (7,98 g, 27 mMol, 27%) zu ergeben.
  • tButyl-1-(4-iodphenyl)cyclopropan-1-carboxylat
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Iodphenyl)cyclopropan-1-carbonsäure (7,98 g, 27 mMol) in Methylenchlorid (200 ml), enthaltend DMF (0,25 ml), wurde tropfenweise Oxalylchlorid (3,2 ml) über 30 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde gerührt und das Lösungsmittel unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde in THF (100 ml) aufgenommen und Kalium-tbutoxid (1 M in THF, 35 ml) wurde zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit Hexan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft. Der feste Rest wurde aus Methanol umkristallisiert, um tButyl-1-(4-iodphenyl)cyclopropan-1-carboxylat (5,74 g, 16,6 mMol, 62%) zu ergeben.
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzolpropansäurebenzylester
  • Eine Suspension von Zink (0,874 g) in THF mit Dibromethan (0,02 ml) wurde 40 Minuten unter Argon bei 40°C mit Ultraschall behandelt. N-Boc-iod-L-alaninbenzylester (4,20 g, 10,4 mMol) und Dimethylacetamid (5 ml) wurden zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei 55°C erhitzt. tButyl-1-(4-iodphenyl)cyclopropan-1-carboxylat (3,26 g, 9,48 mMol) in Dimethylacetamid (10 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium(0) (0,33 g) und Tri-o-tolylphosphin (0,398 g). Das Erhitzen unter Argon wurde 16 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Methylenchlorid/Hexan 1/3 zu Methylenchlorid/Ethylacetat 95/5) ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzolpropansäurebenzylester (3,15 g, 6,36 mMol, 67%).
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzolpropansäure
  • Eine Mischung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzolpropansäurebenzylester (3,92 g, 7,92 mMol) und Lithiumhydroxidhydrat (0,60 g) in THF (10 ml) und Wasser (5 ml) wurde 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Kaliumbisulfat (2 N) angesäuert und zwischen Ethylacetat und Wasser aufgeteilt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Methylenchlorid/Hexan zu Methylenchlorid/Ethylacetat) ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzolpropansäure (2,13 g, 5,25 mMol, 66%) als Öl, das beim Stehen auskristallisierte. 2-(R,S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
    Figure 00500001
  • (1'-Ethoxycarbonyl-1'-methyl)ethylbenzol
  • Zu einer Lösung von Ethylphenylacetat (32,8 g, 200 mMol) in THF (1000 ml) unter Argon wurde Natriumbistrimethylsilylamid (2 M in THF, 100 ml) zugegeben. Nach 45 Minuten wurde Methyliodid (13 ml) über 15 Minuten zugegeben und die Mischung 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Natriumbistrimethylsilylamid (2 M in THF, 100 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Methyliodid (14 ml) nach 30 Minuten.
  • Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit Hexan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und abgedampft, um (1'-Ethoxycarbonyl-1'-methyl)ethylbenzol (28,0 g, 146 mMol, 73%) zu ergeben.
  • 4-Iod-(1'-carboxy-1'-methyl)ethylbenzol
  • Eine Mischung von (1'-Ethoxycarbonyl-1'-methyl)ethylbenzol (28,0 g, 146 mMol), Iod (24,7 g), Natriumiodat (7,1 g) und konzentrierte Schwefelsäure (4 ml) in Essigsäure (200 ml) wurde gerührt und 90 Stunden auf 55°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rest zwischen Wasser und Hexan aufgeteilt. Die organische Phase wurde mit wässerigem Natriumthiosulfat gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde in Ethanol (200 ml) und Wasser (100 ml) aufgenommen, und Kaliumhydroxid (20 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 5 Stunden unter Rückfluss erhitzt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Die Mischung wurde mit Hexan gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit konzentrierter Salzsäure angesäuert und mit Hexan extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, um 4-Iod-(1'-carboxy-1'-methyl)ethylbenzol als Feststoff (19,6 g, 67 mMol, 46%) zu ergeben.
  • 4-Iod-(1'-tbutoxycarbonyl-1'-methyl)ethylbenzol
  • Zu einer Lösung von 4-Iod-(1'-carboxy-1'-methyl)ethylbenzol (18,7 g, 64,3 mMol) in Methylenchlorid (150 ml) wurde Dimethylformamid (0,5 ml), gefolgt von Oxalylchlorid (10 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 1 Stunde wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rest in THF (100 ml) aufgenommen und auf Eis gekühlt. Kalium-tbutoxid (1 M in THF, 75 ml) wurde über 20 Minuten zugegeben. Die Mischung wurde mit Hexan verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Der Rest wurde mit Methanol/Wasser verrieben, um 4-Iod-(1'-tbutoxycarbonyl-1'-methyl)ethylbenzol als Feststoff (18,1 g, 52,1 mMol, 81%) zu ergeben.
  • 2-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester
  • Eine Mischung von (2-tButoxycarbonylamino)acrylat (8,00 g, 27,9 mMol), 4-Iod-(1'-tbutoxycarbonyl-1'-methyl)ethylbenzol (7,03 g, 20,3 mMol), Natriumbicarbonat (4,03 g), Tetrabutylammoniumchloridhydrat (6,47 g) und Palladiumacetat (0,41 g) in Dimethylformamid (100 ml) wurde entgast und dreimal mit Argon bedeckt. Die Mischung wurde unter Argon 5 Stunden auf 80°C erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Ethylacetat/Hexan verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 98/2 zu 9/1) ergab 2-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester, als Öl, das sich beim Verreiben mit Hexan verfestigte (7,24 g, 14,6 mMol, 72%).
  • 2-(R,S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
  • Eine Mischung von 2-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäurebenzylester (7,39 g, 14,9 mMol), und 10% Pd/C (0,202 g) in Ethanol (75 ml) wurde bei 45 psi in einer Parr-Vorrichtung 26 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft. Der Rest kristallisierte aus Hexan und ergab 2-(R,S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl])benzolpropansäure (4,67 g, 11,5 mMol, 77%). 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-hydroxy-1''-methoxycarbonyl)methyl])benzolpropansäure
    Figure 00520001
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-hydroxy-1''-methoxycarbonyl)methyl])benzolpropansäurebenzylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-methoxycarbonylmethyl)benzolpropansäurebenzylester (1,28 g, 3,0 mMol) in trockenem THF (15 ml), gekühlt auf –78°C unter Argon, wurde eine gekühlte (–78°C) Lösung von Kaliumbis(trimethylsilyl)amid (0,81 M in THF, 9,3 ml, 7,5 mMol) zugegeben. Nach 45 Minuten wurde N-Phenylsulfonylphenyloxaziridin (1,18 g, 4,5 mMol) in THF (15 ml), gekühlt auf –78°C, zugegeben und die Mischung bei –78°C 40 Minuten gerührt. Die Reaktion wurde mit gesättigtem NH4Cl (10 ml) abgeschreckt und die Mischung mit Ether und Ethylacetat extrahiert. Der vereinigte Extrakt wurde mit gesättigtem NH4Cl, 5% NaHCO3, 0,5 N HCl und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und abgedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Hexan/Ethylacetat 4/1) ergab 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-hydroxy-1''-methoxycarbonyl)methyl])benzolpropansäurebenzylester (1,02 g, 77%).
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-hydroxy-1''-methoxycarbonyl)methyl])benzolpropansäure
  • Eine Mischung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-hydroxy-1''-methoxycarbonyl)methyl]benzolpropansäurebenzylester (0,330 g, 0,744 mMol) und 5% Pd/C (0,050 g) in Ethanol (10 ml) wurde bei 1 Atmosphäre für 30 Minuten hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft, um 2-(S)-tButoxycarbonylamino-[4'-(1''-hydroxy-1''-methyoxycarbonyl)methyl]benzolpropansäure zu ergeben. 2-(R,S)-(N-Methyl-N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure
    Figure 00520002
  • Zu einer Lösung von 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure (0,53 g, 1,2 mMol) in THF (20 ml), gekühlt auf 0°C, wurde Iodmethan (0,60 ml, 9,6 mMol), gefolgt von Natriumhydrid (60% in Öl, 0,145 g, 3,6 mMol) zugegeben. Man hell die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte 25 Stunden. Ethylacetat und Wasser wurden zugegeben, und die Lösungsmittel wur den abgedampft. Der Rest wurde zwischen Wasser und Ether aufgeteilt und die organische Phase mit gesättigtem NaHCO3 extrahiert. Die vereinigte wässerige Phase wurde mit 6 N HCl auf pH 2 angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und abgedampft, um 2-(R,S)-(N-Methyl-N-benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure als Öl zu ergeben (0,50 g, 91%). 2-(S)-Fluorenylmethoxycarbonylamino-3-[4'-(4'',5''-di-tbutoxycarbonyltriazolyl)]benzolpropansäure
    Figure 00530001
  • 2-(S)-Fluorenylmethoxycarbonylamino-3-(4'-aminobenzol)propansäure
  • 2-(S)-Fluorenylmethoxycarbonylamino-3-(4'-nitrobenzol)propansäure (6,00 g, 13,9 mMol) wurde in Essigsäure (300 ml) erhitzt, um sich zu lösen, und 10% Pd/C (0,18 g) wurde zugegeben. Die Mischung wurde bei 35 psi in einer Parr-Vorrichtung 4 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft. Verreiben des Rests mit Ethylacetat ergab 2-(S)-Fluorenylmethoxycarbonylamino-3-(4'-aminobenzol)propansäure (3,99 g, 9,93 mMol, 71%).
  • 2-(S)-Fluorenylmethoxycarbonylamino-3-(4'-azidobenzol)propansäure
  • Zu einer Suspension von 2-(S)-Fluorenylmethoxycarbonylamino-3-(4'-aminobenzol)propansäure (4,02 g, 10,0 mMol) in einer Mischung aus Wasser (200 ml) und konzentrierter HCl (3 ml), gekühlt auf 5°C, wurde eine Lösung von Natriumnitrit (0,71 g) in Wasser (5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden bei 5 bis 10°C gerührt. Natriumazid (0,71 g) in Wasser (5 ml) wurde zugegeben, und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen. Nach 90 Minuten wurde der Niederschlag durch Filtration gesammelt und luftgetrocknet, um 2-(S)-Fluorenylmethoxycarbonylamino-3-(4'-azidobenzol)propansäure (4,02 g, 9,4 mMol, 94%) zu ergeben.
  • 2-(S)-Fluorenylmethoxycarbonylamino-3-[4'-(4'',5''-di-tbutoxycarbonyltriazolyl)]benzolpropansäure
  • Eine Mischung von 2-(S)-Fluorenylmethoxycarbonylamino-3-(4'-azidobenzol)propansäure (3,25 g, 7,59 mMol) und Di-tbutylacetylendicarboxylat (1,75 g, 7,74 mMol) in Dioxan (15 ml) wurde 24 Stunden auf 80 bis 90°C erhitzt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rest über Silikagel fraktioniert (Chloroform/Hexan/Ethanol/Essigsäure 1/1/0,01/0,01 bis Chloroform/Ethanol/Essigsäure 1/0,01/0,01 Gradient), um 2- (S)-Fluorenylmethoxycarbonylamino-3-[4'-(4'',5''-di-tbutoxycarbonyltriazolyl)]benzolpropansäure (2,56 g, 3,91 mMol, 51%) zu ergeben. 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-ethyloxysulfonyl-1''-methyl)ethyl)benzol]propansäure
    Figure 00540001
  • 4-Methylphenylmethansulfonsäurenatriumsalz
  • Zu einer Lösung von Natriumsulfit (14,3 g, 113 mMol) in Wasser (60 ml) wurde 4-Methylbenzylchlorid (15,0 ml, 113 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde 12 Stunden unter Rückfluss gerührt und auf Raumtemperatur abgekühlt. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen, um 4-Methylphenylmethansulfonsäurenatriumsalz (12,5 g, 60 mMol, 53%) zu ergeben.
  • Ethyl-4-methylphenylmethansulfonat
  • Zu 4-Methylphenylmethansulfonsäurenatriumsalz (9,22 g, 44,3 mMol), gekühlt auf Eis, in einer Flasche, ausgestattet mit einem Kopfrührer, wurden Phosphorpentachlorid (9,22 g, 44,3 mMol) und Phosphoroxychlorid (1,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, und man ließ auf Raumtemperatur aufwärmen. Das Phosphoroxychlorid wurde unter Vakuum entfernt und der Rest auf –10°C abgekühlt. Ethanol (13 ml) wurde zugegeben, gefolgt von Pyridin (18 ml), das über 2 Stunden langsam zugegeben wurde. Die Mischung wurde über Nacht in den Gefrierschrank gestellt, und dann ließ man auf Raumtemperatur aufwärmen. Methylenchlorid wurde zugegeben und die Mischung mit 1 N HCl und Salzlauge gewaschen und getrocknet (K2CO3). Abdampfen des Lösungsmittels, gefolgt von Chromatographie des Rests über Silikagel (15% Ethylacetat/Hexan) ergab Ethyl-4-methylphenylmethansulfonat (3,13 g, 14,6 mMol, 33%).
  • Ethyl-1-methyl-1-(4-methylphenyl)ethansulfonat
  • Zu einer Lösung von Butyllithium (2,5 M in Hexan, 2,94 ml) in THF (3,5 ml), gekühlt auf –60°C, wurde Ethyl-4-methylphenylmethansulfonat (1,05 g, 4,91 mMol) in THF (5 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Iodmethan (0,61 ml, 9,8 mMol) zugegeben und die Mischung bei –50 bis –30°C 1 Stunde gerührt. Die Mischung wurde erneut auf –60°C abgekühlt und weiteres Butyllithium (2,94 ml) und Iodmethan (0,61 ml) wurden zugegeben. Die Reaktion wurde mit wässerigem Ammoniumchlorid abgeschreckt und mit Ether extrahiert. Die orga nische Phase wurde getrocknet (K2CO3), filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (15% Ethylacetat/Hexan) ergab Ethyl-1-methyl-1-(4-methylphenyl)ethansulfonat (0,917 g, 3,79 mMol, 77%).
  • Ethyl-1-methyl-1-(4-brommethylphenyl)ethansulfonat
  • Zu einer Lösung von Ethyl-1-methyl-1-(4-methylphenyl)ethansulfonat (0,458 g, 1,89 mMol) in Tetrachlorkohlenstoff (8 ml) wurde N-Bromsuccinimid (0,370 g, 2,08 mMol) und Benzoylchlorid (0,009 g) zugegeben. Die Mischung wurde 1,5 Stunden auf Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wurde mit wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, getrocknet, filtriert und abgedampft, um rohes Ethyl-1-methyl-1-(4-brommethylphenyl)ethansulfonat (0,64 g, 100%) zu ergeben, das in der nächsten Umsetzung direkt verwendet wurde.
  • 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-ethyloxysulfonyl-1''-methyl)ethyl)benzol]propansäure
  • Zu einer Lösung von Ethyl-1-methyl-1-(4-brommethylphenyl)ethansulfonat (0,64 g, 1,89 mMol) und N-Diphenylmethylenglycin-tbutylester (0,586 g, 1,98 mMol) in THF (6,5 ml), gekühlt auf Eis, wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (2 M in THF, 1,04 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde das Lösungsmittel abgedampft, der Rest in Essigsäure (2 ml), Wasser (2 ml) und Methanol (4 ml) aufgenommen und 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Methanol wurde abgedampft, Wasser zugegeben und die Mischung mit Hexan/Ether/1/1 (2 × 20 ml) gewaschen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen. Die vereinigte wässerige Phase wurde auf Eis gekühlt und mit Natriumbicarbonat auf pH 7 eingestellt. Dioxan wurde zugegeben, gefolgt von Benzylchlorformiat (0,38 ml, 2,65 mMol), und die Mischung wurde gerührt, um über Nacht auf Raumtemperatur zu kommen. Wasser wurde zugegeben und die Mischung mit 1 N H2SO4 auf pH 3 angesäuert. Die Mischung wurde mit Ethylacetat extrahiert und die organische Phase getrocknet, filtriert und abgedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (10 bis 20% Ethylacetat/Hexan) ergab rohes 2-(R,S)-benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-ethyloxysulfonyl-1''-methyl)ethyl)benzol]propansäure-tbutylester (0,645 g, 68%).
  • Zu einer Lösung des rohen Esters in Methylenchlorid (9 ml), gekühlt auf Eis, wurde Trifluoressigsäure (1,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 4 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Reaktion wurde mit kaltem wässerigem Natriumbicarbonat abgeschreckt und mit Methylenchlorid extrahiert. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Chromatographie des Rests über Silikagel (Methylenchlorid bis 10% Methanol/Methylenchlorid) ergab 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-ethyloxysulfonyl-1''-methyl)ethyl)benzol]propansäure (0,396 g, 0,88 mMol, 69%). SYNTHESE VON AMINOPYRIDON-FRAGMENTEN 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
    Figure 00550001
  • 1-(4-Methoxybenzyl)-4-methyl-3-nitro-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Suspension von 4-Methyl-3-nitro-2-pyridon (2,0 g, 13 mMol) in DMF (60 ml) wurde NaH (60% Suspension in Öl, 0,52 g) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde 4-Methoxybenzylchlorid (1,8 ml) zuge geben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft.
  • Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat/Hexan) ergab 1-(4-Methoxybenzyl)-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (2,0 g, 7,3 mMol, 56%).
  • 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 1-(4-Methoxybenzyl)-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (1,5 g, 5,5 mMol) und 10% Pd/C (0,15 g) in Ethanol (150 ml) wurde bei 40 psi in einer Parr-Vorrichtung 5,5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft, um 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (1,3 g, 5,2 mMol, 96%) zu ergeben.
  • Die nachfolgenden Aminopyridon-Fragmente wurden in analoger Art und Weise hergestellt:
    Für Verbindung 53, 3-Amino-4-methyl-1-(4-trifluormethoxybenzyl)-2-pyridon;
    Für Verbindungen 54, 96, 100 und 101, 3-Amino-1-(4-isopropylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 55, 3-Amino-1-(4-chlorbenzyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 56, 3-Amino-1-(4-methylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 149, 3-Amino-1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 150, 3-Amino-1-(4-ethylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 153, 3-Amino-1-(4-methoxy-2,3,5,6-tetrafluorbenzyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindungen 154 und 155, 3-Amino-1-(3,4-methylendioxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 156, 3-Amino-1-(2-phenoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindungen 160 und 232, 3-Amino-1-(4-methoxy-3-tbutoxycarbonyloxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 51, 3-Amino-1-(4-isopropyloxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindungen 135, 139, 140 und 141, 3-Amino-1-(4-ethoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindungen 145 und 146, 3-Amino-1-(5-methylhexyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindungen 143 und 144, 3-Amino-1-(methoxyethoxyethyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindungen 188, 189 und 190, 3-Amino-1-(methoxyethoxymethyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindungen 236 und 237, 3-Amino-1-(4-methoxybutyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindungen 69, 70, 191, 192 und 193, 3-Amino-1-pentyl-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindungen 81, 82, 83, 178 und 184, 3-Amino-1-(α-methylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindungen 137, 142, 204, 205, 206, 207, 208 und 209, 3-Amino-1-hexyl-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 138, 3-Amino-1-heptyl-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 179, 3-Amino-1-(4-methylbutyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 183, 3-Amino-1-(4-methylpentyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindungen 199 und 200, 3-Amino-1-(4-phenylethyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 182, 3-Amino-1-(4-phenylpropyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindungen 213, 214 und 215, 3-Amino-1-(1-phenylcyclopropylmethyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 91, 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4,6-dimethyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 12, 3-Amino-1-(cyclohexylbut-2-enyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindungen 67, 68, 194, 195 und 196, 3-Amino-1-(cyclohexylmethyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindungen 18, 197 und 198, 3-Amino-1-benzyl-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 19, 3-Amino-1-(2-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 20, 3-Amino-1-(3-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 21, 3-Amino-1-phenethyl-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindung 23, 3-Amino-1-(2-pyridyl)-4-methyl-2-pyridon;
    Für Verbindungen 93 und 219, 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4,6-dimethyl-2-pyridon.
  • 3-Amino-1-(3-furanylmethyl)-4-methyl-2-pyridon und 3-Amino-1-(3-tetrahydrofuranylmethyl)-4-methyl-2-pyridon (für Verbindungen 201, 202, 203, 210, 211 und 212)
  • Eine Mischung von 1-(3-Furanylmethyl)-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (0,362 g) und 10% Pd/C (0,082 g) in Ethanol (15 ml) wurde bei 40 psi in einer Parr-Vorrichtung 5 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, um eine Mischung von 3-Amino-1-(3-furanylmethyl)-4-methyl-2-pyridon und 3-Amino-1-(3-tetrahydrofuranylmethyl)-4-methyl-2-pyridon (Verhältnis etwa 1:3, 0,294 g) zu ergeben. 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-ethyl-2-pyridon (für Verbindung 92)
    Figure 00570001
  • 1-(4-Methoxybenzyl)-4-hydroxyethyl-3-nitro-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Mischung von 1-(4-Methoxybenzyl)-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (1,38 g, 5,0 mMol) und Paraformaldehyd (0,152 g) in Dimethylsulfoxid (8 ml) wurde Natriummethoxid (0,018 g) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit Ethylacetat extrahiert, und die vereinigte organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Der restliche Feststoff wurde mit Chloroform/Ethylacetat (10 ml, 1/1) verrieben und 1-(4-Methoxybenzyl)-4-hydroxyethyl-3-nitro-2-pyridon wurde durch Filtration (0,496 g) gesammelt. Fraktionierung des Überstands über Silikagel (Chloroform/Ethylacetat bis Ethylacetat/Methanol 99/1) ergab zusätzliches Produkt (0,404 g) (Gesamtausbeute 2,96 mMol, 59%).
  • 1-(4-Methoxybenzyl)-4-vinyl-3-nitro-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 1-(4-Methoxybenzyl)-4-hydroxyethyl-3-nitro-2-pyridon (0,35 g, 1,2 mMol) in Pyridin (4 ml) wurde Benzolsulfonylchlorid (0,2 ml) zugegeben. Nach 4 Tagen wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und mit verdünnter Salzsäure gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit wässerigem KOH auf pH 13 basisch gemacht und nach 30 Minuten mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, um 1-(4-Methoxybenzyl)-4-vinyl-3-nitro-2-pyridon (0,29 g, 1,0 mMol, 83%) zu ergeben.
  • 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-ethyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 1-(4-Methoxybenzyl)-4-vinyl-3-nitro-2-pyridon (0,21 g, 0,73 mMol) in Ethanol (30 m]) mit 10% Pd/C (0,26 g) wurde in einer Parr-Vorrichtung 4 Stunden bei 40 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft, um 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-ethyl-2-pyridon (0,17 g, 0,56 mMol, 76%) zu ergeben.
  • 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-(2'-tetrahydropyranyloxy)ethyl-2-pyridon (für Verbindung 223)
  • 1-(4-Methoxyybenzyl)-4-(2'-tetrahydropyranyloxy)ethyl-3-nitro-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Methoxybenzyl)-4-hydroxyethyl-3-nitro-2-pyridon (0,26 g, 0,85 mMol) in Methylenchlorid (7 ml) wurden Dihydropyran (0,4 ml) und p-Toluolsulfonsäure (0,002 g) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 1/1) ergab 1-(4-Methoxybenzyl)-4-(2'-tetrahydropyranyloxy)ethyl-3-nitro-2-pyridon (0,32 g, 96%).
  • 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-(2'-tetrahydropyranyloxy)ethyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 1-(4-Methoxybenzyl)-4-(2'-tetrahydropyranyloxy)ethyl-3-nitro-2-pyridon (0,32 g, 0,82 mMol) und 10% Pd/C (0,035 g) in Ethanol (50 ml) wurde in einer Parr-Vorrichtung 5 Stunden bei 40 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft, um 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-(2'-tetrahydropyranyloxy)ethyl-2-pyridon (0,27 g, 92%) zu ergeben.
  • 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-2-pyridon (für Verbindung 220)
  • 5-Brom-4-methyl-3-nitro-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methyl-3-nitro-2-pyridon (0,45 g, 2,9 mMol) in Eisessig (3 ml) wurde Natriumacetat (0,24 g), gefolgt von Brom (0,15 ml) tropfenweise zugegeben. Nach 5,5 Stunden wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und konzentriert, um 5-Brom-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (0,62 g, 2,6 mMol, 90%) zu ergeben.
  • 1-(4-Methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-3-nitro-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Lösung von 5-Brom-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (0,60 g, 2,5 mMol) in DMF (15 ml) wurde Natriumhydrid (60% Suspension in Öl, 0,103 g) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde 4-Methoxybenzylchlorid (0,35 ml) zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben und die organische Phase mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 1/1) ergab 1-(4-Methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (0,60 g, 1,7 mMol, 68%).
  • 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (0,23 g, 0,65 mMol) in Eisessig (3 ml) wurde eine Lösung von Zinnchloriddihydrat (1,0 g) in konzentrierter HCl (2 ml) zugegeben. Nach 3,5 Stunden wurde die Reaktionsmischung mit Wasser verdünnt, mit NaHCO3 neutralisiert und mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft, um 1-(4-Methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-3-amino-2-pyridon (0,13 g, 0,40 mMol, 61%) zu ergeben.
  • 3-Amino-1-(hexyl)-5-brom-4-methyl-2-pyridon (für Verbindung 238) wurde in analoger Art und Weise synthetisiert. 3-Amino-5-ethyl-4-methyl-2-pyridon (für Verbindung 222)
    Figure 00590001
  • 5-Trimethylsilylethinyl-4-methyl-3-nitro-2-pyridon
  • Eine Mischung von 5-Brom-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (1,0 g, 2,8 mMol), Trimethylsilylacetylen (1,2 ml, 8,5 mMol), Bis(triphenylphosphin)Pd(II)-chlorid (0,100 g) und Kupferiodid (0,025 g) in DMF (4 ml) und Triethylamin (2 ml) wurde bei 90°C in einer verschlossenen Röhre 7 Stunden erhitzt. Ethylacetat wurde zugegeben und die Mischung mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (40% Ethylacetat/Hexan) ergab 5-Trimethylsilylethinyl-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (1,0 g, 2,7 mMol, 96%).
  • 5-Ethinyl-4-methyl-3-nitro-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Lösung von 5-Trimethylsilylethinyl-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (1,0 g, 2,7 mMol) in THF (10 ml) wurde Tetrabutylammoniumfluorid (1 M in THF, 2 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (40% Ethylacetat/Hexan) ergab 5-Ethinyl-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (0,18 g, 22%).
  • 3-Amino-5-ethyl-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 5-Ethinyl-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (0,18 g, 0,6 mMol) und 10% Pd/C (0,02 g) in Ethanol/Ethylacetat (50 ml, 1/1) wurde in einer Parr-Vorrichtung über Nacht bei 35 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und die Lösungsmittel wurden abgedampft, um 3-Amino-5-ethyl-4-methyl-2-pyridon zu ergeben.
  • 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-5-iod-4-methyl-2-pyridon (für Verbindung 229)
  • 5-Iod-4-methyl-3-nitro-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 4-Methyl-3-nitro-2-pyridon (2,00 g, 13 mMol) in Essigsäure (12 ml) und konzentrierter Schwefelsäure (1,6 ml) wurden Iod (1,32 g) und Natriumiodat (0,55 g) zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden auf 75°C erhitzt und dann bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Wasser (100 ml) wurde zugegeben und das ausgefällte 5-Iod-4-methyl-3-nitro-2-pyridon durch Filtration gesammelt (2,97 g, 82%).
  • 1-(4-Methoxybenzyl)-5-iod-4-methyl-3-nitro-2-pyridon
  • Eine Mischung von 5-Iod-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (2,90 g, 10,4 mMol) und Natriumhydrid (60% in Öl, 0,44 g, 11 mMol) wurde bei Raumtemperatur 2,5 Stunden gerührt. 4-Methoxybenzylchlorid (1,50 ml) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Wasser wurde zugegeben und die Mi schung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet und abgedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (35% Ethylacetat/Petrolether), gefolgt von Kristallisation aus Wasser ergab 1-(4-Methoxybenzyl)-5-iod-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (3,11 g, 75%).
  • 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-5-iod-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-(4-Methoxybenzyl)-5-iod-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (1,00 g, 2,5 mMol) in Essigsäure (12 ml), gekühlt auf Eis, wurde eine Lösung aus Zinnchloriddihydrat (2,85 g, 12,6 mMol) in konzentrierter HCl (8 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung filtriert und das Filtrat mit festem Natriumcarbonat neutralisiert (Wasser wurde, wenn notwendig, zugegeben). Die Mischung wurde mit Methylenchlorid extrahiert und die organische Phase gewaschen, getrocknet und eingedampft, um 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-5-iod-4-methyl-2-pyridon (0,265 g, 29%) als ein Öl zu ergeben.
  • 3-Amino-1-hexyl-5-phenyl-4-methyl-2-pyridon (für Verbindung 231)
  • 1-Hexyl-5-iod-4-methyl-3-nitro-2-pyridon
  • Eine Mischung von 5-Iod-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (8,0 g, 28,6 mMol) und Natriumhydrid (1,03 g, 43 mMol) in DMF (150 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. n-Hexylbromid (8,03 ml, 57,2 mMol) wurde zugegeben und die Mischung 24 Stunden gerührt. Wasser wurde zugegeben und die Mischung mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie eines Teils des Rests über Silikagel (20% Petrolether/Methylenchlorid) ergab 1-Hexyl-5-iod-4-methyl-3-nitro-2-pyridon.
  • 1-Hexyl-4-methyl-3-nitro-5-phenyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von Bis(triphenylphosphin)Pd(II)-chlorid (0,014 g), Lithiumchlorid (0,067 g), 1-Hexyl-5-iod-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (0,15 g, 0,41 mMol) und Phenyltributylzinn (0,11 ml, 0,62 mMol) in THF (15 ml) wurde unter Rückfluss 2 Tage erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit Ethylacetat verdünnt, mit wässerigem Kaliumfluorid und Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Petrolether/Methylenchlorid 1/1 bis Methylenchlorid-Gradient) ergab l-Hexyl-4-methyl-3-nitro-5-phenyl-2-pyridon (0,093 g, 72%).
  • 3-Amino-1-hexyl-4-methyl-5-phenyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 1-Hexyl-4-methyl-3-nitro-5-phenyl-2-pyridon (0,093 g, 0,30 mMol) und 10% Pd/C in Ethylacetat (100 ml) wurde in einer Parr-Vorrichtung 4 Stunden bei 45 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft, um 3-Amino-1-hexyl-4-methyl-5-phenyl-2-pyridon (0,083 g, 97%) zu ergeben.
  • 3-Amino-1-hexyl-4-methyl-5-methoxycarbonyl-2-pyridon (für Verbindungen 240 und 121)
  • 1-Hexyl-4-methyl-3-nitro-5-methoxycarbonyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 1-Hexyl-5-iod-4-methyl-3-nitro-2-pyridon (0,500 g, 1,37 mMol), Tris(dibenzylidenaceton)dipalladium (0,003 g), Diphenylphosphinoferrocen (0,154 g) und Kaliumacetat (0,565 g) in DMSO (10 ml) und Methanol (10 ml) wurde gerührt und unter Kohlenmonoxid 4 Stunden auf 60°C erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit wässerigem Natriumbicarbonat gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (30% Ethylacetat/Petrolether) ergab 1-Hexyl-4-methyl-3-nitro-5-methoxycarbonyl-2-pyridon (0,305 g, 75%).
  • 3-Amino-1-hexyl-4-methyl-5-methoxycarbonyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 1-Hexyl-4-methyl-3-nitro-5-methoxycarbonyl-2-pyridon (0,145 g, 0,49 mMol) und einer katalytischen Menge von 10% Pd/C in Ethylacetat (100 ml) wurde in einer Parr-Vorrichtung 5 Stunden bei 45 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft, um 3-Amino-1-hexyl-4-methyl-5-methoxycarbonyl-2-pyridon (0,133 g, 100%) zu ergeben.
  • cis- und trans-3-Amino-1-(4-methoxycyclohexylmethyl)-4-methyl-2-pyridon (für Verbindungen 147, 148, 235 und 239)
  • 4-Methoxycyclohexylmethylbromid
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Methoxycyclohexylmethanol (Mischung von Cis und Trans) (1,8 g, 12 mMol) in Acetonitril (90 ml) und Pyridin (1,29 g), gekühlt auf Eis, wurde Dibromtriphenylphosphoran (6,3 g, 15 mMol) zugegeben. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte 2 Tage. Die Mischung wurde durch ein kurzes Kissen aus Silikagel gewaschen und konzentriert. Der Rest wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 2 N HCl und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rest wurde mit Hexan behandelt und der Feststoff durch Filtration entfernt. Konzentration des Filtrats ergab 4-Methoxycyclohexylmethylbromid als Öl (1,6 g, 61%, Mischung aus cis- und trans-Isomere).
  • cis- und trans-3-(Nitro-1-(4-methoxycyclohexylmethyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung aus 4-Methyl-3-nitro-2-pyridon (0,93 g, 6,0 mMol) und Natriumhydrdid (60% in Öl, 0,25 g, 6,3 mMol) in DMF (20 ml) wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 4-Methoxycyclohexylmethylbromid (1,5 g, 7,2 mMol) in DMF (5 ml) wurde zugegeben. Nach 60 Stunden wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 1/1 bis 3/1) ergab cis-3-Nitro-1-(4-methoxycyclohexylmethyl)-4-methyl-2-pyridon, das aus Ethylacetat/Hexan (0,16 g, 10%) kristallisierte, und trans-3-Nitro-1-(4-methoxycyclohexylmethyl)-4-methyl-2-pyridon, das aus Ethylacetat/Hexan (0,18 g, 11%) kristallisierte.
  • cis-3-Amino-1-(4-methoxycyclohexylmethyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung aus cis-3-Nitro-1-(4-methoxycyclohexylmethyl)-4-methyl-2-pyridon (0,16 g, 0,57 mMol) und 10% Pd/C (0,06 g) in Ethanol wurde in einer Parr-Vorrichtung 22 Stunden bei 50 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft, um cis-3-Amino-1-(4-methoxycyclohexylmethyl)-4-methyl-2-pyridon (0,13 g, 0,52 mMol, 91%) zu ergeben.
  • trans-3-Amino-1-(4-methoxycyclohexylmethyl)-4-methyl-2-pyridon wurde in analoger Art und Weise erhalten. 4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon (für Verbindung 242)
    Figure 00620001
  • 4-Cyano-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon
  • Eine Mischung von 4-Cyano-5-methyl-3-pyridazinon (P. Schmidt und J. Druey, Helvetica Chemica Acta, 37, 1467 (1954)) (0,93 g, 6,9 mMol) und NaH (50% in Öl, 0,344 g, 8,6 mMol) in DMF (15 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. 4-Methoxybenzylchlorid (1,34 g, 8,6 mMol) wurde zugegeben und die Mischung 16 Stunden gerührt. Die Mischung wurde mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Verreiben des Rests mit Ethylacetat ergab 4-Cyano-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon (0,83 g, 3,2 mMol, 46%).
  • 4-Carboxy-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon
  • Zu einer gerührten Suspension von 4-Cyano-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon (0,51 g, 2,0 mMol) in Wasser wurde 5 N wässeriges KOH (2,61 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 24 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert und mit 10%iger HCl angesäuert. Das feste 4-Carboxy-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon wurde durch Filtration gesammelt (0,54 g, 2,0 mMol, 100%).
  • 4-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-Carboxy-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon (0,50 g, 1,8 mMol) in Benzol (20 ml) wurden Diphenylphosphorylazid (0,63 g, 2,3 mMol) und Triethylamin (0,76 ml, 5,5 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt, für 30 Minuten auf Rückfluss erhitzt und abgekühlt. Benzylalkohol (0,24 g, 2,2 mMol) wurde zugegeben und die Mischung 17 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit wässeriger Citronensäure, Wasser, wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (15 bis 25% Ethylacetat/Hexan) ergab 4-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon (0,39 g, 1,0 mMol, 56%).
  • 4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon
  • Eine Mischung von 4-Benzyloxycarbonylamino-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon (0,39 g, 1,0 mMol) und 10% Pd/C (0,10 g) in Ethanol (40 ml) und Ethylacetat (5 ml) wurde in einer Parr-Vorrichtung bei 45 psi 1,3 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, um 4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon (0,23 g, 1,0 mMol, 91%) zu ergeben.
  • SYNTHESE VON N-TERMINALEN FRAGMENTEN
  • 2,2-Dimethyl-(4'-biphenyl)essigsäure (für Verbindung 159)
  • 4-Biphenylessigsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Biphenylessigsäure (10 g, 47 mMol) in Methanol (150 ml) wurde konzentrierte HCl (3 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 16 Stunden unter Rückfluss erhitzt, auf Raumtemperatur abgekühlt und das Lösungsmittel abgedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Petrolether, gefolgt von Ethylacetat/Petrolether 1/4) ergab 4-Biphenylessigsäuremethylester (10,4 g, 98%).
  • 2,2-Dimethyl-(4-biphenyl)essigsäuremethylester
  • Zu einer Lösung von 4-Biphenylessigsäuremethylester (10 g, 44 mMol) in THF (200 ml) wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 48 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt und Iodmethan (2,9 ml) wurde zugegeben. Nach 15 Minuten wurde zusätzliches Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 48 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Iodmethan (2,9 ml) zugegeben und die Mischung für 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Salzlauge wurde zugegeben und die Mischung mit zwei Portionen Ether extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft, um 2,2-Dimethyl-(4-biphenyl)essigsäuremethylester (10,9 g, 43 mMol, 98%) zu ergeben.
  • 2,2-Dimethyl-(4-biphenyl)essigsäure
  • Eine Mischung von 2,2-Dimethyl-(4-biphenyl)essigsäuremethylester (4,18 g, 16,5 mMol) und Natriumhydroxid (3,29 g) in Ethanol (57 ml) und Wasser (25 ml) wurde 18 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und mit 6 N HCl auf pH 2 angesäuert. Der Niederschlag wurde durch Filtration gesammelt und aus Ether umkristallisiert, um 2,2-Dimethyl-(4-biphenyl)essigsäure (1,37 g, 5,7 mMol, 35%) zu ergeben. 2-(S)-Methyl-2-naphthylessigsäure (für Verbindung 46)
    Figure 00630001
  • 4-(S)-4-Isopropyl-3-(2-naphthylacetyl)-2-oxazolidinon
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Naphthylessigsäure (0,960 g, 5,15 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) wurde Oxalylsäure (0,58 ml, 6,7 mMol) und DMF (1 Tropfen) zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft, um 2-Naphthylacetylchlorid zu ergeben. Eine Lösung des 2-Naphthylacetylchlorid in THF (3 ml), gekühlt auf –78°C, wurde langsam in eine gerührte Lösung des Lithiumsalzes von 4-(S)-(+)-4-Isopropyl-2-oxazolidinon (hergestellt durch Behandlung einer Lösung von 4-(S)-(+)-4-Isopropyl-2-oxazolidinon (0,60 g, 5,2 mMol) in THF (4 ml) mit einer Lösung von Butyllithium (1,6 M in Hexan) für 15 Minuten bei –78°C) kanüliert. Nach 2 Stunden wurden 10%ige Citronensäure und Ethylacetat zugegeben. Die organische Phase wurde mit NaHCO3 und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Flash-Säulenchro matographie des Rests (15% Ethylacetat/Hexan) ergab 4-(S)-4-Isopropyl-3-(2-naphthylacetyl)-2-oxazolidinon als hellgelbes Öl (0,91 g, 60%).
  • 4-(S)-4-Isopropyl-3-(2-(S)-methyl-2-naphthylacetyl)-2-oxazolid in an
  • 4-(S)-4-Isopropyl-3-(2-naphthylacetyl)-2-oxazolidinon (0,9 g, 3,0 mMol) in THF (5 ml) wurde langsam zu einer kalten (–78°C) Lösung von Lithiumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 3,34 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde Iodmethan (0,19 ml, 3,04 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde 30 Minuten bei –78°C gerührt und 2 Stunden bei 0°C. Essigsäure wurde zugegeben, gefolgt von Ethylacetat und Wasser. Die organische Phase wurde mit wässerigem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Flash-Säulenchromatographie des Rests (10% Ethylacetat/Hexan) ergab 4-(S)-4-Isopropyl-3-(2-(S)-methyl-2-naphthylacetyl)-2-oxazolidinon (0,25 g, 30%).
  • 2-(S)-Methyl-2-naphthylessigsäure
  • Zu einer gerührten Lösung von 4-(S)-4-Isopropyl-3-(2-(S)-methyl-2-naphthylacetyl)-2-oxazolidinon (0,25 g, 0,8 mMol) in THF (6 ml) und Wasser (2 ml), bei 0°C, wurde LiOH·H2O (0,067 g, 1,6 mMol) zugegeben. Nach 4 Stunden wurden Na2SO4 (0,64 g, 4,5 mMol) und Wasser zugegeben. Das THF wurde abgedampft und die wässerige Phase mit Methylenchlorid gewaschen. Die wässerige Phase wurde mit 1 N HCl angesäuert und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um 2-(S)-Methyl-2-naphthylessigsäure als hellgelben Feststoff (0,15 g, 95%) zu ergeben.
  • 2-(S)-Methyl-1-naphthylessigsäure (für Verbindung 45) wurde in analoger Art und Weise unter Verwendung der 1-Naphthylessigsäure als Ausgangsmaterial hergestellt.
  • 2-(S)-Methyl-1-naphthylessigsäure (für Verbindung 44) wurde in analoger Art und Weise unter Verwendung der 1-Naphthylessigsäure und (4R)-(–)-Isopropyl-2-oxazolidinon als Ausgangsmaterialien hergestellt. 2,2-Dimethyl-2-naphthylessigsäure (für Verbindung 107)
    Figure 00640001
  • 2-Naphthylessigsäurebenzylester
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Naphthylessigsäure (1 g, 5,4 mMol) in Acetonitril (10 ml) wurden DBU (0,97 ml, 6,4 mMol) und Benzylbromid (0,77 ml, 6,4 mMol) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Mischung konzentriert und der Rest wurde in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 10%iger Citronensäure, 10%igem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um 2-Naphthylessigsäurebenzylester als weißen Feststoff (1,5 g, 100%) zu ergeben.
  • 2,2-Dimethyl-(2-naphthyl)essigsäurebenzylester
  • 2-Naphthylessigsäurebenzylester (0,750 g, 2,72 mMol) in THF (4 ml) wurde langsam zu einer kalten (0°C) Lösung von Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 4,1 ml) und Iodmethan (0,25 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten bei Raumtemperatur wurden weiteres Natriumbis(trimethylsilyl)amid (4,1 ml) und Iodmethan (0,25 ml) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde Ethylacetat zugegeben und die Mischung mit 10%iger Citronensäure, 10%igem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Flash-Säulenchromatographie des Rests (10% Ethylacetat/Hexan) ergab 2,2-Dimethyl-(2-naphthyl)essigsäurebenzylester als farbloses Öl (0,46 g, 1,5 mMol, 55%).
  • 2,2-Dimethyl-(2-naphthyl)essigsäure
  • Eine Mischung aus 2,2-Dimethyl-(2-naphthyl)essigsäurebenzylester (0,46 g, 1,5 mMol) und 10% Pd/C (0,040 g) in Ethanol (5 ml) wurde 16 Stunden bei 1 Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft, um 2,2-Dimethyl-(2-naphthyl)essigsäure (0,33 g, 1,5 mMol, 100%) zu ergeben.
  • (4-Dimethylaminophenyl)-2,2-dimethylessigsäure (für Verbindung 230)
  • Ethyl-4-nitrophenyl-2,2-dimethylacetat
  • Zu einer gerührten Lösung von Ethyl-4-nitrophenylacetat (7,50 g, 35,9 mMol) in THF (200 ml) wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 39 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Iodmethan (2,35 ml) zugegeben. Nach 30 Minuten wurde zusätzliches Natriumbis(trimethylsilyl)amid (39 ml) zugegeben, gefolgt von Iodmethan (2,35 ml). Nach 17 Stunden wurde die Mischung mit Salzlauge verdünnt und mit Ether extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (8% Ethylacetat/Petrolether) ergab Ethyl-(4-nitrophenyl)-2,2-dimethylacetat (3,31 g, 39%) als farbloses Öl.
  • Ethyl-(4-aminophenyl)-2,2-dimethylacetat
  • Eine Mischung von Ethyl-(4-nitrophenyl)-2,2-dimethylacetat (3,30 g, 13,9 mMol) und 10% Pd/C in Methanol (40 ml) wurde in einer Parr-Vorrichtung 2 Stunden bei 50 psi hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft, um Ethyl-(4-aminophenyl)-2,2-dimethylacetat (2,63 g, 91%) als farbloses Öl zu ergeben.
  • Ethyl-(4-dimethylaminophenyl)-2,2-dimethylacetat
  • Zu einer Lösung von Ethyl-(4-aminophenyl)-2,2-dimethylacetat (1,00 g, 4,82 mMol) in THF (30 ml) wurde Natriumbis(trimethylsilyl)amid (1 M in THF, 5 ml) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde Iodmethan (0,33 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung mit Wasser verdünnt und mit Ethylacetat extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (5% Ethylacetat/Petrolether) ergab Ethyl-(4-dimethylaminophenyl)-2,2-dimethylacetat (1,05 g, 92%).
  • (4-Dimethylaminophenyl)-2,2-dimethylessigsäure
  • Eine Mischung von Ethyl-(4-dimethylaminophenyl)-2,2-dimethylacetat (1,00 g, 4,25 mMol) und Natriumhydroxid (0,85 g) in Ethanol (20 ml) und Wasser (9 ml) wurde unter Rückfluss für 18 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde abgekühlt, mit 10% HCl angesäuert und mit Ethylacetat gewaschen. Die wässerige Phase wurde eingedampft. Der Rest wurde in wässerigem gesättigtem Natriumbicarbonat gelöst und mit Ethylacetat extra hiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und abgedampft, um (4-Dimethylaminophenyl)-2,2-dimethylessigsäure als blassroten Feststoff zu ergeben (0,81 g, 92%). REPRASENTATIVE SYNTHESE VON ENDVERBINDUNGEN 3-[2'-(S)-(2''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-carboxymethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 59)
    Figure 00660001
  • 3-[2'-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-(4'-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propansäure (0,412 g, 1,00 mMol) und EDC (0,211 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde bei 0°C 15 Minuten gerührt. 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,244 g, 1,00 mMol) wurde zugegeben und die Mischung über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Chromatographie der Mischung über Silikagel (Methylenchlorid/Ethylacetat 3/2) ergab 3-[2'-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,441 g, 0,69 mMol, 69%).
  • 3-[2'-(S)-Amino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 3-[2'-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,441 g, 0,69 mMol), 10% Pd/C (0,146 g) und Cyclohexen (1,4 ml) in Ethanol (13 ml) wurde für 30 Minuten auf 60 bis 65°C erhitzt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und die Lösungsmittel wurden abgedampft, um 3-[2'-(S)-Amino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,323 g, 0,65 mMol, 95%) zu ergeben.
  • 3-[2'-(S)-(2'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • 3-[2'-(S)-Amino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon wurde unter Verwendung von EDC, wie oben beschrieben, mit 2-Naphthylessigsäure gekoppelt um 3-[2'-(S)-(2'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon zu ergeben.
  • 3-[2'-(S)-(2'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-carboxymethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Lösung von 3-[2'-(S)-(2'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,036 g) in Trifluoressigsäure (1 ml) wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde gerührt. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rest durch HPLC gereinigt, um 3-[2'-(S)-(2''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-tcarboxymethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,0078 g) zu ergeben.
  • Die Verbindungen 57, 58, 60, 61, 62, 63, 64, 67, 68, 69, 70, 71, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 162, 163, 164, 165, 166, 167 und 168 wurden in analoger Art und Weise synthetisiert. 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthyl)acetylamino-3'-(4''-carboxymethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-trifluormethoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 53)
    Figure 00670001
  • 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-(4''-methoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-trifluormethoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Diese Verbindung wurde durch EDC-Kopplung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-methoxycarbonylmethyl)benzol]propansäure mit 3-Amino-4-methyl-1-(4-trifluormethoxybenzyl)-2-pyridon (42%) erhalten.
  • 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthyl)acetylamino-3'-(4''-methoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-trifluormethoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Diese Verbindung wurde aus 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-(4''-methoxycarbonylmethyl)benzo]propanoylamino-1-(4-trifluormethoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon durch Standardentfernung der tButoxycarbonyl-Schutzgruppe, gefolgt von EDC-Kopplung mit 1-Naphthylessigsäure (52% für die beiden Schritte), erhalten.
  • 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthyl)acetylamino-3'-(4''-carboxymethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-trifluormethoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthyl)acetylamino-3'-(4''-methoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-trifluormethoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,024 g, 0,035 mMol) in Methanol (0,5 ml) wurde wässerige NaOH (1 M, 0,05 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt, mit einem leichten Überschuss 1 N HCl angesäuert und bis auf ein kleines Volumen eingedampft. Der Niederschlag wurde filtriert, mit Wasser gewaschen und erneut in Ethylacetat gelöst. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Der Rest wurde mit Ether, Methanol, Ethylacetat und Methylenchlorid verrieben. Der Rest wurde aus warmer Ethylacetat umkristallisiert, um 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-carboxymethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-trifluormethoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,017 g, 45%) zu ergeben.
  • Die Verbindungen 54, 55 und 56 wurden in analoger Art und Weise erhalten. 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-carboxymethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy)benzyl-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 88)
    Figure 00680001
  • 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-tbutoxycarbonylmethylbenzol)propansäure (0,388 g, 1,02 mMol) in Methylenchlorid (3 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde EDC (0,211 g) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde 1-(4-Methoxybenzyl)-4-methyl-3-amino-2-pyridon (0,250 g, 1,02 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt und über Nacht bei Raumtemperatur. Dimethylaminopyridin (0,002 g) wurde zugegeben und das Rühren 2 Stunden fortgesetzt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Chroma tographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 1/1) ergab 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy)benzyl-4-methyl-2-pyridon (0,45 g, 0,74 mMol, 73%)
  • 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-carboxymethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy)benzyl-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Lösung von 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,45 g, 0,74 mMol) in Methylenchlorid (10 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rest wurde in Ether/Hexan 1/1 aufgenommen und zur Trockene eingedampft, um das Trifluoracetatsalz von 3-[2'-(S)-Amino-3'-(4''-carboxymethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,33 g) zu ergeben. Zu diesem Salz (0,10 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Diisopropylethylamin zugegeben, um den pH-Wert auf pH 7 einzustellen. Die Mischung wurde auf 0°C abgekühlt und 1-Naphthylacetylchlorid (0,050 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C gerührt, man ließ auf Raumtemperatur aufwärmen, und es wurde für 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rest durch Chromatographie über Silikagel gereinigt, gefolgt von präparativer Schichtchromatographie, um 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-carboxymethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,03 g, 0,05 mMol, 7%) zu ergeben.
  • Die Verbindungen 89 und 243 wurden in analoger Art und Weise hergestellt. 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-carboxymethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy)benzyl-4-ethyl-2-pyridon (Verbindung 92)
    Figure 00690001
  • 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-ethyl-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-(4'-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propansäure (0,29 g, 0,77 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) bei 0°C unter Stickstoff wurde EDC (0,163 g) zugegeben. Nach 20 Minuten wurde 1-(4-Methoxybenzyl)-4-ethyl-3-amino-2-pyridon (0,20 g, 0,78 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei 0°C und 3 Tage bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (Na2SO4), filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 3/1) ergab 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-ethyl-2-pyridon (0,165 g, 0,26 mMol, 34%).
  • 3-[2'-(S)-Amino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-ethyl-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-ethyl-2-pyridon (0,15 g, 0,24 mMol) in Methylenchlorid (4 ml) bei –5°C wurde Trifluoressigsäure (0,5 ml) zugegeben. Nach 4,5 Stunden wurde NaHCO3 bei 0°C zugegeben und die Mischung mit zwei Portionen Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (5% Methanol in Methylenchlorid) ergab 3-[2'-(S)-Amino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-ethyl-2-pyridon (0,065 g, 0,12 mMol, 50%).
  • 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-ethyl-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Lösung von 1-Naphthylessigsäure (0,023 g, 0,12 mMol) in Methylenchlorid (3 ml), bei 0°C, unter Stickstoff, wurde EDC (0,026 g) zugegeben. Nach 20 Minuten wurde 3-[2'-(S)-Amino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-ethyl-2-pyridon (0,065 g, 0,12 mMol) in Methylenchlorid zugegeben. Die Mischung wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, und man ließ über Nacht auf Raumtemperatur aufwärmen. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (5% Methanol in Methylenchlorid) ergab 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-ethyl-2-pyridon (0,088 g, 0,12 mMol, 100%).
  • 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-carboxymethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy)benzyl-4-ethyl-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-tbutoxycarbonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-ethyl-2-pyridon (0,086 g, 0,12 mMol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde Trifluoressigsäure (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde unter Stickstoff 8 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliche Trifluoressigsäure (0,5 ml) wurde zugegeben, und nach 3 Stunden wurden die Lösungsmittel abgedampft. Methylenchlorid/Ether wurde zum Rest zugegeben, und das feste 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-carboxymethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-ethyl-2-pyridon (0,038 g, 0,06 mMol, 50%) wurde durch Filtration gesammelt.
  • Die Verbindungen 91, 93, 51 und 244 wurden in analoger Art und Weise hergestellt. 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 149)
    Figure 00710001
  • 3-[2'-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethylbenzol]propansäure (0,250 g, 0,57 mMol) in Methylenchlorid (25 ml), bei 0°C, wurde unter Stickstoff EDC (0,125 g) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt. 3-Amino-1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,13 g, 0,50 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde zugegeben und die Mischung gerührt, um für 1 Stunde auf Raumtemperatur zu kommen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat/Petrolether 45/65) ergab 3-[2'-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy-3-methyl)benzyl-4-methyl-2-pyridon (0,252 g, 0,37 mMol, 65%).
  • 3-[2'-(R,S)-Amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 3-[2'-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,252 g, 0,37 mMol) und 10% Pd/C in Ethanol (40 ml) wurde bei 50 psi in einer Parr-Vorrichtung für 8 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft, um 3-[2'-(R,S)-Amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,090 g, 0,16 mMol, 44%) zu ergeben, das im nächsten Schritt direkt verwendet wurde.
  • 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung aus 2-Naphthylessigsäure (0,153 g, 0,82 mMol) und EDC (0,16 g) in Methylenchlorid (15 ml), bei 0°C, wurde 15 Minuten unter Stickstoff gerührt. 3-[2'-(R,S)-Amino-3-[4''-(1'''- tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,090 g, 0,16 mMol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde zugegeben und die Mischung 18 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat) ergab 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1 -(4-methoxy-3-methylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,067 g, 0,09 mMol, 56%).
  • 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Lösung von 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,067 g, 0,09 mMol) in Methylenchlorid (4 ml) und Trifluoressigsäure (4 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rest wurde mit Ether verrieben. Umkristallisation des Feststoffs aus Ethylacetat/Ether ergab 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxy-3-methylbenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,031 g, 0,047 mMol, 52%).
  • Die Verbindungen 135, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 143, 144, 145, 147, 148, 150, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 169, 170, 171, 172, 173, 174, 175, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 186, 187, 188, 189, 190, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 199, 200, 204, 205, 206, 207, 208, 209, 213, 214, 215, 216, 217, 222, 223, 230, 232, 235, 236, 237 und 239 wurden in analoger Art und Weise hergestellt.
  • 3-[2'-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-methyl-1'''-tbutoxycarbonyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(3-furanylmethyl)-4-methyl-2-pyridon und 3-[2'-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-methyl-1'''-tbutoxycarbonyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(3-tetrahydrofuranylmethyl)-4-methyl-2-pyridon (für Verbindungen 201, 202, 203, 210, 211 und 212
  • 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1'''-methyl-1'''-tbutoxycarbonyl)ethyl]benzolpropansäure (0,953 g, 2,2 mMol) und die Mischung von 3-Amino-1-(3-furanylmethyl)-4-methyl-2-pyridon und 3-Amino-1-(3-tetrahydrofuranylmethyl)-4-methyl-2-pyridon (0,294 g, 1,44 mMol) wurden unter Verwendung von EDC (0,47 g), wie oben beschrieben, gekoppelt. Chromatographie der Reaktionsmischung über Silikagel (Hexan/Ethylacetat 2/3) ergab 3-[2'-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-methyl-1'''-tbutoxycarbonyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(3-furanylmethyl)-4-methyl-2-pyridon (0,200 g, 0,31 mMol, 14%) und 3-[2'-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-methyl-1'''-tbutoxycarbonyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(3-tetrahydrofuranylmethyl)-4-methyl-2-pyridon (0,542 g, 0,86 mMol, 39%).
  • 3-[2'-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-methyl-1'''-tbutoxycarbonyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(3-furanylmethyl)-4-methyl-2-pyridon wurde zu den Verbindungen 201, 202 und 203 durch analoge Verfahren zu den oben beschriebenen umgewandelt.
  • 3-[2'-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-methyl-1'''-tbutoxycarbonyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(3-tetrahydrofuranylmethyl)-4-methyl-2-pyridon wurde zu den Verbindungen 210, 211 und 212 durch analoge Verfahren zu den oben beschriebenen umgewandelt. 3-[2'-(R,S)-(N-Methyl-N-(2''''-naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 152)
    Figure 00730001
  • 3-[2'-(R,S)-(N-Methyl-N-benzyloxycarbonylamino)-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 2-(R,S)-(N-Methyl-N-benzyloxycarbonylamino)-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure (0,50 g, 1,1 mMol) und EDC (0,25 g) in Methylenchlorid (30 ml), bei 0°C, wurde unter Stickstoff für 20 Minuten bei 0°C gerührt. 1-(4-Methoxybenzyl)-4-methyl-3-amino-2-pyridon (0,15 g) in Methylenchlorid (3 ml) wurde zugegeben, und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte über Nacht. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Chromatographie des Rests über Silikagel (45% Ethylacetat/Petrolether) ergab 3-[2'-(R,S)-(N-Methyl-N-benzyloxycarbonylamino)-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-t-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon als Öl (0,36 g, 0,52 mMol, 85%).
  • 3-[2'-(R,S)-(N-Methyl-N-(2''''-naphthylacetyl)amino)-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)-ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 3-[2'-(R,S)-(N-Methyl-N-benzyloxycarbonylamino)-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,36 g, 0,52 mMol) und 10% Pd/C (0,1 g) in Ethanol (12 ml) und Cyclohexen wurde für 30 Minuten auf 70°C erhitzt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt, und das Lösungsmittel wurde abgedampft, um 3-[2'-(R,S)-(N-Methylamino)-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon zu ergeben, das im nächsten Schritt direkt verwendet wurde.
  • Eine Mischung von 2-Naphthylessigsäure (0,25 g, 1,3 mMol) und EDC (0,29 g) in Methylenchlorid (10 ml) wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt. 3-[2'-(R,S)-(N-Methylamino)-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon in Methylenchlorid (3 ml) wurde zugegeben, und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte 18 Stunden. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Chromatographie des Rests über Silikagel (70% Ethylacetat/Peterolether) ergab 3-[2'-(R,S)-(N-Methyl-N-(2''''-naphthylacetyl)amino)-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,263 g, 0,37 mMol, 70%).
  • 3-[2'-(R,S)-(N-Methyl-N-(2''''-naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Diese Verbindung wurde in 66%iger Ausbeute durch Entschützung von 3-[2'-(R,S)-(N-Methyl-N-(2''''-naphthylacetyl)amino)-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1 -(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon mit Trifluoressigsäure/Methylenchlorid 1/1 erhalten. 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-iod-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 229)
    Figure 00740001
  • 3-[2'-(R,S)-N-Benzyloxycarbonylamino)-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-iod-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 2-(R,S)-N-Benzyloxycarbony]amino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure (0,47 g, 1,1 mMol) und EDC (0,24 g) in Methylenchlorid (5 ml) wurde unter Stickstoff für 15 Minuten bei 0°C gerührt. 5-Iod-1-(4'-methoxybenzyl)-4-methyl-3-amino-2-pyridon (0,26 g, 0,70 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zugegeben, und man ließ die Mischung auf Raumtemperatur erwärmen. Nach 36 Stunden wurde das Lösungsmittel abgedampft und Chromatographie des Rests über Silikagel (40% Ethylacetat/Petrolether) ergab 3-[2'-(R,S)-N-Benzyloxycarbony]amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-iod-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon als Öl (0,24 g, 43%).
  • 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-iod-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 3-[2'-(R,S)-N-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1-'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-iod-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,125 g, 0,16 mMol) in Methylenchlorid (1,6 ml) wurde Diisopropylethylamin (0,055 ml) und Trimethylsilyliodid (0,023 ml, 0,16 mMol) zugegeben. Nach 1 Stunde wurde zusätzliches Trimethylsilyliodid (0,012 ml) zugegeben. Nach 1,5 Stunden wurde Methanol (0,068 ml) zugegeben, und das Lösungsmittel wurde abgedampft. Zusätzliches Methanol (1 ml) wurde zugegeben und das Abdampen wiederholt, um 3-[2'-(R,S)-Amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-iod-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon zu ergeben, das im nächsten Schritt direkt verwendet wurde.
  • Zu einer Lösung von 2-Naphthylessigsäure (0,29 g, 1,6 mMol) in Methylenchlorid (7 ml) wurde EDC (0,36 g, 1,9 mMol) bei 0°C zugegeben. Nach 15 Minuten wurde 3-[2'-(R,S)-Amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-iod-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon in Methylenchlorid (1 ml) zugegeben. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte 20 Stunden. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und Chromatographie des Rests über Silikagel (35% Ethylacetat/Petrolether) ergab 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-iod-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,041 g, 31%).
  • 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-iod-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Diese Verbindung wurde in 83%iger Ausbeute durch Entschützung von 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino)-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-iod-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon mit Trifluoressigsäure/Methylenchlorid (1/1) erhalten.
  • Die Verbindung 231 wurde in analoger Art und Weise hergestellt. 3-[2'-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino)-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(5-methylhexyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 146)
    Figure 00750001
  • Eine Lösung von 3-[2'-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(5-methylhexyl)-4-methyl-2-pyridon (erhalten als ein Zwischenprodukt in der Synthese von Verbindung 145 oben) (0,054 g, 0,08 mMol) in Trifluoressigsäure (2,5 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde konzentriert, in Ether aufgenommen und eingedampft. Der Rest kristallisierte aus Methylenchlorid/Ether, um 3-[2'-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(5-methylhexyl)-4-methyl-2-pyridon (0,034 g, 0,06 mMol, 68%) zu ergeben. 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-acrylamido-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 221)
    Figure 00760001
  • 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-acrylamido-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,080 g, 0,10 mMol), Acrylamid (0,022 g) und Bis(triphenylphosphin)Pd(II)-chlorid (0,010 g) in NMP (2 ml) und Triethylamin (1 ml) wurde unter Stickstsoff 4,5 Stunden auf 100°C erhitzt. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt und mit Wasser gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (5% Methanol/Methylenchlorid) ergab rohes 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-acrylamido-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon, das in der nächsten Umsetzung direkt verwendet wurde.
  • 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-acrylamido-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Lösung von 3-[2'-(R,S)-(2-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-acrylamido-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon in Methylenchlorid (3 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) wurde 3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (5% Methylenchlorid/Methanol), gefolgt von Umkehrphasen-HPLC ergab 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-acrylamido-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,003 g, 0,004 mMol, 4%). 3-[2'-(S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 220)
    Figure 00770001
  • 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure (3,20 g, 7,88 mMol) in Methylenchlorid (20 ml) und DMF (5 ml) bei 0°C wurden HOAT (1,07 g) und 1-(4-Methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-3-amino-2-pyridon (2,80 g, 8,67 mMol) zugegeben. EDC (1,66 g) und TMP (1,04 ml) wurden zugegeben, und die Mischung wurde gerührt, um über Nacht auf Raumtemperatur zu kommen. Das Methylenchlorid wurde abgedampft und DMF (25 ml) wurde zugegeben. Zusätzliches EDC (0,80 g), HOAT (0,50 g) und TMP (0,5 ml) wurden zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Mischung mit Ethylacetat verdünnt und mit 1 N HCl, wässerigem Natriumbicarbonat und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 1/3) ergab 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylaminn-3'-[4''-(1''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (2,48 g, 3,49 mMol, 44%).
  • 3-[2'-(S)-Amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,836 g, 1,18 mMol) in Methylenchlorid (8 ml) bei 0°C wurde eine gekühlte Lösung von Trifluoressigsäure (2,2 ml) in Methylenchlorid (9 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden bei 0°C wurde wässeriges NaHCO3 zugegeben und die Mischung mit Methylenchlorid extrahiert. Die organische Phase wurde getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (1 bis 2% Methanol in Methylenchlorid) ergab 3-[2'-(S)-Amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,434 g, 0,708 mMol, 60%).
  • 3-[2'-(S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 2-Naphthylessigsäure (0,145 g, 0,778 mMol) und EDC (0,149 g) in Methylenchlorid (4 ml), gekühlt auf 0°C, wurde 20 Minuten gerührt. 3-[2'-(S)-Amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,434 g, 0,708 mMol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde zugegeben und die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen gelassen. Nach 40 Minuten wurde das Lösungsmittel abgedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Methylenchlorid bis 2% Methanol in Methylenchlorid), gefolgt von zusätzlicher Chromatographie unter Verwendung von 30%igem Ethylacetat/Hexan ergab 3-[2'-(S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (69%).
  • 3-[2'-(S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 3-[2'-(S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,729 g, 0,935 mMol) in Methylenchlorid (36 ml) wurde Trifluoressigsäure (10 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt, bis DC vollständige Umwandlung des Ausgangsmaterials anzeigte. Die Lösungsmittel wurden abgedampft. Der Rest wurde in Methylenchlorid aufgenommen und eingedampft, und dieses Verfahren wurde dreimal wiederholt. Verreiben des Rests mit Ether ergab 3-[2'-(S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,577 g, 0,797 mMol, 85%).
  • Die Verbindungen 233 und 234 wurden in analoger Art und Weise unter Verwendung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure als Ausgangsmaterial synthetisiert. 3-[2'(S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy)cyclopropyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 218)
    Figure 00790001
  • 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl(cyclopropyl]benzol]propansäure (0,30 g, 0,74 mMol) in Methylenchlorid (3 ml) wurde bei 0°C unter Stickstoff EDC (0,15 g) zugegeben. Die Mischung wurde 20 Minuten bei 0°C gerührt. 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,22 g, 0,90 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) wurde zugegeben und die Mischung gerührt, um über Nacht auf Raumtemperatur zu kommen. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser und 1 N KHSO4, gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft, um 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,41 g, 0,65 mMol, 88%) zu ergeben, das ohne zusätzliche Reinigung verwendet wurde.
  • 3-[2'-(S)-Amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,41 g, 0,65 mMol) in Methylenchlorid (1 ml), gekühlt auf 0°C, wurde eine eisgekühlte Lösung von Trifluoressigsäure (2 ml) in Methylenchlorid (7 ml) zugegeben. Nach 3 Stunden bei 0°C wurde die Umsetzung mit wässerigem Kaliumcarbonat abgeschreckt. Die organische Phase wurde getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat, gefolgt von 10% Ethanol in Chloroform) ergab 3-[2'-(S)-Amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,067 g, 0,13 mMol, 19%).
  • 3-[2'-(S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-Naphthylessigsäure (0,031 g) in Methylenchlorid (1 ml), gekühlt auf 0°C, wurden EDC (0,032 g) und 3-[2'-(S)-Amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,067 g, 0,13 mMol) in Methylenchlorid zugegeben. Nach 3 Stunden bei 0°C wurde die Mischung direkt über Silikagel (Methylenchlorid bis 2% Methanol in Methylenchlorid) chromatographiert, um 3-[2'-(S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,080 g, 0,11 mMol, 84%) zu ergeben.
  • 3-[2'-(S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy)cyclopropyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2'-(S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl)cyclopropyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,080 g, 0,11 mMol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde eine Lösung von Trifluoressigsäure (1 ml) in Methylenchlorid (3 ml) zugegeben. Nach 90 Minuten wurden die Lösungsmittel abgedampft. Der Rest wurde in Methylenchlorid/Ether aufgenommen und die Lösungsmittel wurden abgedampft. Die Co-Verdampfung mit Methylenchlorid/Ether wurde zweimal wiederholt. Der Rest wurde in Methylenchlorid aufgenommen und filtriert. Die Zugabe von Ether führte zur Ausfällung von 3-[2'-(S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy)cyclopropyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon als Feststoff (0,05 g, 0,08 mMol, 73%). 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-carboxy-2'''-hydroxy)ethyl]benzol]propanovlamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 136)
    Figure 00800001
  • 3-[2'-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tbutoxycarbonyl-2'''-trimethylsilylethyloxy)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-(R,S)-tbutoxycarbonyl-2''-trimethylsilylethyloxy)ethyl]benzol]propansäure (0,91 g, 1,7 mMol) in Methylenchlorid (15 ml), gekühlt auf 0°C, wurde EDC (0,39 g, 2,0 mMol) zugegeben. Nach 15 Minuten wurde 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,40 g, 1,6 mMol) in Methylenchlorid (8 ml) zugegeben. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte 20 Stunden. Die Mischung wurde mit Methylenchlorid verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 1/1) ergab 3-[2'-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tbutoxycarbonyl-2'''-trimethylsilylethyloxy)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,81 g, 1,1 mMol, 65%).
  • 3-[2'-(S)-Amino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tbutoxycarboxy-2'''-trimethylsilylethyloxy)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 3-[2'-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-(R,S)tbutoxycarbonyl-2'''-trimethylsilylethyloxy))ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,25 g, 0,33 mMol) und 10% Pd/C in Ethylacetat (20 ml) mit Essigsäure (5 Tropfen) wurde über Nacht in einer Parr-Vorrichtung hydriert. Die Mischung wurde filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Methylenchlorid/Methanol 99/1 bis 95/5) ergab 3-[2'-(S)-Amino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tbutoxycarbonyl-2'''-trimethylsilylethyloxy)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,10 g, 0,15 mMol, 45%).
  • 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-(R,S)tbutoxycarbonyl-2'''-trimethylsilylethyloxy)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Diese Verbindung wurde durch EDC-Kopplung von 3-[2'-(S)-Amino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tbutoxycarbonyl-2'''-trimethylsilylethyloxy)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon mit 1-Naphthylessigsäure erhalten.
  • 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1''-(R,S)-carboxy-2'''-hydroxy)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Lösung von 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tbutoxycarbonyl-2'''-trimethylsilylethyloxy)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,064 g, 0,10 Mol) in Trifluoressigsäure (5 ml) wurde 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und denselben Reaktionsbedingungen erneut unterzogen. Konzentrierung und Co-Verdampfung des Rests mit Ether mehrere Male ergab 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-carboxy-2'''-hydroxy)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon, das aus Ethylacetat/Ether kristallisierte (0,003 g, 0,005 mMol, 5%).
  • 3-[2-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-(R,S)-carboxy-2''-hydroxy)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 50)
  • Eine Lösung von 3-[2'-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-(R,S)-tbutoxycarbonyl-2'''-trimethylsilylethyloxy)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,14 g, 0,19 mMol) in Trifluoressigsäure (10 ml) wurde für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde konzentriert und der Rest mit Ether mehrfach co-verdampft. Verreiben mit Ether ergab 3-[2'-(S)-Benzyloxycarbonylamino-3'-[4''- (1'''-(R,S)-carboxy-2'''-hydroxy)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,03 g, 0,05 mMol, 26%). 4-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon (Verbindung 242)
    Figure 00820001
  • 4-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon
  • Zu einer gerührten Lösung von 2-(R,S)-(2-Naphtylacetyl)amino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure (0,31 g, 0,66 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde Dimethylformamid (3 Tropfen), gefolgt von Oxalylchlorid (2 M in Methylenchlorid, 0,33 ml, 0,66 mMol) bei Raumtemperatur zugegeben. Die Mischung wurde 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Triethylamin (0,13 ml), 4-Amino-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon (0,12 g, 0,47 mMol) und DMAP (0,005 g) wurden zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und für 6 Stunden unter Rückfluss erhitzt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rest über Silikagel fraktioniert (Ethylacetat/Hexan 1/1), um 4-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon (0,08 g), 0,11 mMol, 17%) zu ergeben.
  • 4-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon
  • Eine Lösung von 4-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-tbutoxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon (0,06 g, 0,09 mMol) in Trifluoressigsäure (2,5 ml) wurde 1,3 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rest zusammen mit Ether dreimal verdampft. Verreiben mit Ethylacetat ergab 4-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-2-(4-methoxybenzyl)-5-methyl-3-pyridazinon (0,03 g, 0,04 mMol, 44%).
  • Verbindung 238 wurde in analoger Art und Weise synthetisiert. 3-[2-(S)-[[2'(S)-Methyl-2'-[4''-(2'''-methylpropyl)]phenyl]acetylamino]-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 127)
    Figure 00830001
  • Hydrochloridsalz von 3-[2-(S)-Amino-3-[4'-(1''-benzyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-benzyloxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (1 g, 1,5 mMol) wurde in HCl (4 N) in Dioxan (11,3 ml) gelöst. Nach 30 Minuten wurde die Mischung zur Trockene eingedampft, um das Hydrochloridsalz von 3-[2'-(S)-Amino-3'-[4''-(1'''-benzyloxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon als farblosen Feststoff zu ergeben.
  • 3-[2'-(S)-[[2''(S)-Methyl-2''-[4'''-(2''''-methylpropyl)]phenyl]acetylamino]-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 2-(S)-Methyl-[4-(2-methylpropyl)phenylessigsäure (0,031 g, 0,15 mMol), TBTU (0,058 g, 0,18 mMol) und NMM (0,058 ml, 0,53 mMol) in Acetonitril (3 ml) wurde das Hydrochloridsalz von 3-[2'-(S)-Amino-3'-[4''-(1'''-benzyloxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methy]-2-pyridon (0,091 g, 0,15 mMol) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde Ethylacetat (30 ml) zugegeben. Die Lösung wurde mit 10%iger Citronensäure und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. 3-[2'-(S)-[[2''(S)-Methyl-2''-[4''-(2''''-methylpropyl)]phenyl]acetylamino]-3'-[4''-(1'''-benzyloxycarbonyl-1 '''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon wurde als klares Öl (0,103 g, 0,135 mMol) erhalten.
  • Eine Mischung von 3-[2'-(S)-[[2''(S)-Methyl-2''-[4'''-(2''''-methylpropyl)]phenyl]acetylamino]-3'-[4''-(1'''-benzyloxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,103 g, 0,135 mMol) und 10% Pd/C (0,010 g) in Ethanol (4 ml) wurde 20 Stunden bei einer Atmosphäre unter Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft, um 3-[2'-(S)-[[2''-(S)-Methyl-2''-[4''-(2''''-methylpropyl)]phenyl]acetylamino]-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,019 g, 0,03 mMol, 20%) nach Reinigung durch präparative HPLC zu ergeben.
  • Die Verbindungen 112, 113, 114, 117, 119, 126 und 133 wurden in analoger Art und Weise hergestellt.
  • Die Verbindungen 108 und 124 wurden in analoger Art und Weise unter Verwendung von 2-(R,S)-Benzyloxycarbonylamino-3-[4'-(1''-tbutoxycarbonyl)cyclopentyl]benzolpropansäure als Ausgangsmaterial hergestellt. 3-[2'-(S)-[(4''''-Trifluormethylphenyl)dimethylacetyl]amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 227)
    Figure 00840001
  • 3-[2'-(S)-(4''''-Trifluormethylphenyl)dimethylacetylamino-3'-[4''-(1'''-benzyloxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Lösung von 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-benzyloxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,22 g, 0,3 mMol) in Trifluoressigsäure (5 ml), gekühlt auf Eis, wurde 15 Minuten stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde abgedampft und der Rest in Methylenchlorid (1 ml) aufgenommen. Diisopropylethylamin (0,2 ml) wurde zugegeben und die Hälfte dieser Reaktionsmischung wurde zu einer Lösung von 4-Trifluormethylphenyldimethylessigsäure (0,3 mMol) und EDC (0,33 mMol) in Methylenchlorid (0,5 ml) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Chromatographie der Reaktionsmischung über Silikagel (2 bis 5% Isopropanol/Methylenchlorid) ergab 3-[2'-(S)-(4''''-Trifluormethylphenyl)dimethylacetylamino-3'-[4''-(1'''-benzyloxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,10 g).
  • 3-[2'-(S)-(4''''-Trifluormethylphenyl)dimethylacetylamino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 3-[2'-(S)-(4''''-Trifluormethylphenyl)dimethylacetylamino-3'-[4''-(1'''-benzyloxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,021 g) in 30% HBr/Essigsäure (2 ml) wurde 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Lösungsmittel wurden abgedampft und der Rest mit Ether verrieben. Der Rest wurde durch präparative HPLC gereinigt, um 3-[2'-(S)-(4''''-Trifluormethylphenyl)dimethylacetylamino-3'-[4''-(1'''carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-5-brom-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,013 g, 0,017 mMol) zu ergeben.
  • Die Verbindung 228 wurde in analoger Art und Weise hergestellt. 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxyl-1'''-methyl]ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 2)
    Figure 00850001
  • 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1''-methyl)ethyl]benzolpropansäure (0,685 g, 1,52 mMol) in Methylenchlorid (5 ml), gekühlt auf 0°C, wurden EDC (0,408 g, 2,13 mMol) und 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,371 g, 1,52 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde auf Raumtemperatur erwärmt und über Nacht gerührt. Ethylacetat wurde zugegeben und die organische Phase mit 10%iger Citronensäure, NaHCO3 und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 3/2) ergab 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon als eierschalenfarbenen Feststofff (0,533 g, 52%).
  • 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,106 g, 0,15 mMol) wurde in 4 N HCl/Dioxan (4,6 ml) gelöst. Nach 45 Minuten wurde die Mischung konzentriert und das Aminhydrochloridsalz zu einer Lösung von 1-Naphthylessigsäure (0,029 g, 0,15 mMol), TBTU (0,060 g, 0,18 mMol) und NMM (0,060 ml, 0,54 mMol) in Acetonitril (4 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde Ethylacetat zugegeben und die organische Phase mit 10%iger Citronensäure, wässerigem NaHCO3 und Salzlauge gewaschen. Die organische Phase wurde getrocknet und konzentriert, um 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1 '''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon als gelbes Öl zu ergeben (0,124 g, 100%).
  • 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-trimethylsilylethyloxycarbonyl-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,124 g, 0,15 mMol) wurde mit einer Lösung von Tetrabutylammoniumfluorid in THF (1 M, 0,24 ml) behandelt. Nach Rühren für 1 Stunde bei Raumtemperatur wurde die Lösung konzentriert und in Ethylacetat aufgenommen. Die organische Phase wurde mit 10%iger Citronensäure und Salzlauge gewaschen. Die Mischung wurde konzentriert und der Rest durch präparative HPLC gereinigt, um 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-carboxy-1'''-methyl)ethyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon als farblosen amorphen Feststoff (0,030 g, 0,04 mMol, 27%) zu ergeben.
  • Die Verbindungen 44, 94, 97, 98, 100 und 101 wurden in analoger Art und Weise hergestellt.
  • Die Verbindung 3 wurde in analoger Art und Weise unter Verwendung von 2-(S)-(tButoxycarbonylamino)-3-[4'-(1''-methyl-1''-trimethylsilylethyloxycarbonylmethyl)]benzolpropansäure hergestellt.
  • Die Verbindungen 18, 19, 20, 21 und 41 wurden in analoger Art und Weise unter Verwendung von 2-(S)-(tButoxycarbonylamino)-3-[4'-(trimethylsilylethyloxycarbonylmethyl)benzol]propansäure hergestellt. 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-hydroxy-1'''-carboxy)methyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 8)
    Figure 00860001
  • 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-hydroxy-1'''-methoxycarbonyl)methyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-(1''-hydroxy-1''-methoxycarbonyl)methyl]benzolpropansäure (0,74 mMol) in Methylenchlorid (10 ml), gekühlt auf Eis, wurde EDC (0,157 g, 0,82 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten gerührt. 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,182 g, 0,794 mMol) in Methylenchlorid (5 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei 0°C 1 Stunde und bei Raumtemperatur 20 Stunden gerührt. Zusätzliches EDC (0,157 g, 0,82 mMol) wurde zugegeben und die Mischung 3 Stunden gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde in Ethyl acetat aufgenommen und mit Wasser, kalter 0,75 N HCl und Wasser gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 7/3) ergab 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-hydroxy-1'''-methoxycarbonyl)methyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,130 g, 30%).
  • 3-[2'-(S)-)1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-hydroxy-1'''-methoxycarbonyl)methyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Lösung von 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-(1'''-hydroxy-1'''-methoxycarbonyl)methyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,130 g, 0,224 mMol) in kalter Trifluoressigsäure/CH2Cl2 (3/2, 10 ml) wurde für 30 Minuten gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden im Vakuum entfernt, um das rohe Trifluoracetatsalz zurückzulassen.
  • Zu einer Lösung von 1-Naphthylessigsäure (0,050 g, 0,269 mMol) in CH2Cl2/CH3CN (1/1, 20 ml) wurden TBTU (0,086 g, 0,27 mMol) und N-Methylmorpholin (0,094 ml, 0,67 mMol) zugegeben und die Mischung 15 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Das rohe Trifluoracetatsalz von oben wurde zugegeben und die Mischung 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt. Der Rest wurde in Ethylacetat aufgenommen, mit 5%igem NaHCO3, 1 N HCl und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und abgedampft. Flash-Chromatographie des Rests (Ethylacetat/Hexan 9/1) ergab 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-hydroxy-1'''-methoxycarbonyl)methyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,050 g, 34%).
  • 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-hydroxy-1'''-carboxy)methyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Lösung von 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-[4''-(1'''-hydroxy-1'''-methoxycarbonyl)methyl]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,049 g, 0,077 mMol) in THF (10 ml) wurde LiOH (1 N in Wasser, 0,23 ml, 0,23 mMol) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Mischung mit 2 N HCl auf pH 4 angesäuert und das THF unter reduziertem Druck entfernt. Der Niederschlag wurde gesammelt, erneut in THF (10 ml) gelöst und die Lösung filtriert. Konzentrierung und Zugabe von Wasser ergab 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(1'''-hydroxy-1'''-carboxy)methyl]benzol]propanoylamino-1 -(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,039 g, 80%) als farblosen Feststoff. 3-[2'-(S)-(1''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-sulfonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 42)
    Figure 00880001
  • 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-chlormethyl)benzolpropansäure
  • 2-(S)-Amino-3-[4'-chlormethyl)benzolpropansäure (J. Med. Chem., 36, S. 1681–1688 (1993)) (1,00 g, 4,0 mMol) wurde in Dioxan (10 ml) suspendiert, und Na2CO3 (0,425 g, 4,00 mMol) und Wasser (20 ml) wurden zugegeben. Di-tbutyldicarbonat (0,96 g, 4,4 mMol) in Dioxan (10 ml) wurde zugegeben und die Mischung bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt. 1 N HCl (20 ml) wurde zugegeben und das Produkt mit Ether (150 ml) extrahiert. Der Extrakt wurde mit 1 N HCl (25 ml) und Salzlauge (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und abgedampft, um 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-chlormethyl)benzolpropansäure als klaren Gummi (0,985 g, 78%) zu ergeben.
  • 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-chlormethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer gerührten Mischung von 2-(S)-tButoxycarbonylamino-3-[4'-chlormethyl)benzolpropansäure (0,420 g, 1,34 mMol) und 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,327 g, 1,34 mMol) in DMF (10 ml) wurden DIEA (0,47 ml, 2,68 mMol), HOAt (0,182 g, 1,34 mMol) und HATU (0,509 g, 1,34 mMol) zugegeben. Nach 3 Stunden wurde die Mischung mit Ether verdünnt und die organische Phase mit 2,5 N NaOH, 1 N HCl und Salzlauge (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und eingedampft. Flash-Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 3/1) ergab 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-chlormethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon als einen hellbraunen Schaum (0,256 g, 35%).
  • 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-chlormethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Lösung von 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-chlormethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,234 g, 0,433 mMol) in 4 N HCl/Dioxan (10 ml) wurde 90 Minuten gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt und der Rest zusammen mit Hexan verdampft, um 3-[2'-(S)-Amino-3'-[4''-chlormethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon-Hydrochloridsalz als gelbes Pulver zu ergeben. Das Hydrochloridsalz wurde in DMF (10 ml) gelöst und 1-Naphthylessigsäure (0,081 g, 0,433 mMol), TBTU (0,139 g, 0,433 mMol) und NMM (0,285 ml, 2,6 mMol) wurden zugegeben. Nach 90 Minuten wurde Ethylacetat (100 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde mit 2,5 N NaOH, 1 N HCl und Salzlauge (25 ml) gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert. Verreiben des Rests mit Ether ergab 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-chlormethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,160 g, 60%) als hellgelben Feststoff.
  • 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-sulfonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-chlormethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,154 g, 0,25 mMol) in DMF (4 ml) wurde Natriumsulfat (0,200 g, 1,6 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur gerührt und Wasser (5 × 0,5 ml) wurde zugegeben, bis die Trübung blieb. Die Mischung wurde auf 70°C erhitzt und mehr Wasser (1 ml) wurde zugegeben. Nach 15 Minuten wurde zusätzliches Wasser (1,5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde gerührt und 1 Stunde auf 70°C erhitzt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde 1 N HCl (2 ml) zugegeben, gefolgt von genug DMF (2 ml), um das ausgefällte Material erneut zu lösen. Die Reaktionsmischung wurde präparativer HPLC unterzogen, um 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-sulfonylmethyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon als farblosen amorphen Feststoff zu ergeben. SYNTHESE VON OXAMINSÄUREN 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-oxalylamino)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 52)
    Figure 00900001
  • 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-nitro)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 3-Amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (5,03 g, 20,6 mMol), DIEA (3,76 ml, 21,6 mMol) und N-Boc-p-nitrophenylalanin (6,71 g, 21,6 mMol) in Acetonitril (100 ml), gekühlt auf Eis, wurde TBTU (7,94 g, 24,7 mMol) zugegeben. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches DIEA (3,76 ml, 21,6 mMol) wurde zugegeben und die Aufschlämmung für weitere 6 Stunden gerührt. 1 N HCl (50 ml) wurde zugegeben und das Acetonitril unter reduziertem Druck entfernt. Ethylacetat (300 ml) wurde zugegeben und die organische Suspension abgetrennt und mit 1 N HCl, 2,5 N NaOH und Salzlauge gewaschen. Ethylacetat (50 ml) und THF (100 ml) wurde zur Suspension zugegeben, um sämtliche Feststoffe zu lösen und die organische Phase wurde mit Salzlauge gewaschen und getrocknet (MgSO4/Silikagel/Kohle). Verdampfen des Lösungsmittels ergab 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-nitro)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon als braunen Feststoff (9,73 g, 88%).
  • 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-amino)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-nitro)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (4,79 g, 8,93 mMol) und 20% Pd(OH)2/Kohle (0,50 g) in THF (100 ml) wurde 2 Tage bei 1 Atmosphäre hydriert. Der Katalysator wurde durch Filtration entfernt und das Lösungsmittel abgedampft, um 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-aminobenzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (4,89 g, 100%) zu ergeben.
  • 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-methyloxalylamino)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer Mischung von 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-amino)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (8,93 mMol) und DIEA (1,56 ml, 8,93 mMol) in CH2Cl2 (100 ml), gekühlt auf Eis, wurde Methyloxalylchlorid (0,82 ml, 8,93 mMol) in CH2Cl2 (50 ml) über 30 Minuten zugegeben. Man ließ die Mischung auf Raumtemperatur aufwärmen und rührte 3 Stunden. Die Reaktionsmischung wurde mit 1 N HCl und Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4), filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Ethylacetat/Hexan 3/1) ergab 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-methyloxalylamino)benzol]propanoy]amino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon als orangen Feststoff (3,916 g, 75%).
  • 3-[2'-(S)-Amino-3'-(4''-oxalylamino)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon-Hydrochloridsalz
  • 3-[2'-(S)-(tButoxycarbonyl)amino-3'-(4''-methyloxalylamino)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (3,680 g, 6,21 mMol) wurde mit 4 N HCl/Dioxan (40 ml) 1 Stunde gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt, um das Aminhydrochlorid als orangen Feststoff (3,52 g, > 100%) zu ergeben.
  • 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-oxalylamino)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Das rohe Hydrochloridsalz von oben (0,100 g, 0,189 mMol) wurde in DMF (3 ml) gelöst. 1-Naphthylessigsäure 0,035 g, 0,189 mMol), DIEA (0,1 ml, 0,567 mMol) und TBTU (0,073 g, 0,227 mMol) wurden zugegeben und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. 1 N NaOH (1 ml) wurde zugegeben und die Mischung 1 Stunde gerührt. 1 N HCl wurde zugegeben und der Niederschlag gesammelt und mit Wasser gewaschen. Das rohe Material wurde in DMF (3 ml) gelöst, und 1 N HCl (20 ml) tropfenweise zugegeben. Die Aufschlämmung wurde gerührt und für 1 Stunde mit Ultraschall behandelt. Der Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und getrocknet, um 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacety])amino-3'-(4''-oxalylamino)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,082 g, 67%) zu ergeben.
  • Die Verbindungen 4, 5, 6, 7, 9, 10, 11, 13, 14, 15, 16, 17, 22, 25, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 43, 47, 48, 49, 102, 103, 104 und 105 wurden aus dem 3-[2'-(S)-Amino-3'-(4''-oxalylamino)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon-Hydrochloridsalz von oben durch Umsetzung mit einer geeigneten Carbonsäure, einem geeigneten Isocyanat oder einem geeigneten Carbamoylchlorid und darauffolgender Hydrolyse des Methylesters, ebenso wie oben beschrieben, erhalten. 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetynamino-3'-[4''-(N-oxalyl, N-hydroxy)amino]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 1)
    Figure 00920001
  • 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-(4''-nitro)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • 3-[2'-(S)-tButoxycarbonylamino-3'-[4''-nitro)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (1,00 g, 1,86 mMol) wurde in 4 N HCl/Dioxan (15 ml) suspendiert und die Mischung 1 Stunde bei Raumtemperatur gerührt. Die flüchtigen Bestandteile wurden unter reduziertem Druck entfernt, um das Aminhydrochloridsalz zu ergeben, das in trockenem DMF (10 ml) gelöst wurde. N-Methylmorpholin (0,7 ml, 7 mMol) und 1-Naphthylessigsäure (0,349 g, 1,87 mMol) wurden zugegeben, gefolgt von TBTU (0,61 g, 1,9 mMol). Die Mischung wurde 2 Tage bei Raumtemperatur gerührt. 1 N HCl (40 ml) wurde zugegeben und nach 1 Stunde der Niederschlag durch Filtration gesammelt und mit Wasser und Ether gewaschen. Trocknen im Vakuum ergab 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-nitro)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon als braun-gefärbten Feststoff (0,810 g, 72%).
  • 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(N-methyloxalyl, N-hydroxy)amino]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • Aluminiumfolie (1 cm2) wurde 5 Minuten in 3%igem wässerigem HgCl2 (50 ml) gerührt. Das resultierende Amalgam wurde mit MeOH und THF gewaschen und sofort verwendet. Zu einer Lösung von 3-[2'-(S)-(1-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-nitro)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,100 g, 0,165 mMol) in THF/Wasser 10/1 (10 ml), gekühlt in einem Eis-Salzbad, wurde das Aluminiumamalgam, hergestellt wie oben (0,200 g), zugegeben. Nach 2 Stunden wurde die Mischung durch Celite unter Verwendung von THF zum Waschen filtriert. Das Filtrat wurde in Eis gekühlt und festes NaHCO3 (0,100 g, 1,19 mMol) zugegeben, gefolgt von Methyloxalylchlorid (0,060 g, 0,5 mMol). Nach Rühren für 1 Stunde bei –5°C wurde Wasser (20 ml) zugegeben und die Mischung dreimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigte organische Phase wurde mit Salzlauge gewaschen, getrocknet (MgSO4) und konzentriert, um 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(N-methyloxalyl, N-hydroxy)amino]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,070 g, 71%) zu ergeben.
  • 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-N-oxalyl, N-hydroxy)amino]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon
  • 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(N-methyloxalyl, N-hydroxy)amino]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,065 g, 0,11 mMol) wurde in THF/Wasser 2/1 (10 ml) gelöst und 5%ige wässerige NaOH (0,5 ml) wurde zugegeben. Nach Rühren bei Raumtemperatur für 75 Minuten wurde die Lösung mit 2 N HCl angesäuert und die flüchtigen Bestandteile im Vakuum entfernt. Der Rest wurde in DMF-Wasser (5 ml + 1 ml) gelöst und durch präparative HPLC gereinigt, um 3-[2'-(S)-(1'''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(N-oxalyl,N-hydroxy)amino]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon als weißen amorphen Feststoff (0,035 g, 48%) zu ergeben.
  • Die Verbindungen 24, 26, 95 und 96 wurden in analoger Art und Weise synthetisiert. 3-[2'-(S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(4''',5'''-dicarboxytriazolyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-2-pyridon (Verbindung 241)
    Figure 00930001
  • 3-[2'-(S)-Fluorenylmethoxycarbonylamino-3'-[4''-(4''',5'''-di-tbutoxycarbonyltriazolyl)benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-2-pyridon
  • Zu 2-(S)-Fluorenylmethoxycarbonylamino-3-[4'-(4'',5''-di-tbutoxycarbonyltriazolyl)]benzolpropansäure (0,578 g, 0,884 mMol) in Methylenchlorid (2 ml) bei 0°C wurde EDC (0,186 g) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und 1-(4-Methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-3-amino-2-pyridon (0,411 g, 1,28 mMol) wurde zugegeben. Die Mischung wurde 2,5 Stunden gerührt und auf Raumtemperatur erwärmt. Die Mischung wurde direkt über Silikagel fraktioniert (Ethylacetat/Hexan 1/3 bis Ethylacetat/Hexan 1/1), um 3-[2'-(S)-Fluorenylmethoxycarbonylamino-3'-[4''-(4''',5'''-di-tbutoxycarbonyltriazolyl)]benzol]propanoylamino-1 -(4-methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-2-pyridon (0,568 g, 0,592 mMol, 67%) zu ergeben.
  • 3-[2'-(S)-Amino-3'-[4''-(4''',5'''-di-tbutoxycarbonyltriazolyl)]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-2-pyridon
  • Eine Mischung von 3-[2'-(S)-Fluorenylmethoxycarbonylamino-3'-[4''-(4''',5'''-di-tbutoxycarbonyltriazolyl)]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-2-pyridon (0,272 g, 0,284 mMol) und Ethanolamin (1 ml) in Tetrahydrofuran (1 ml) wurde für 5 Minuten auf 40°C erhitzt. Die Mischung wurde mit Ethylacetat verdünnt, mit Wasser gewaschen, getrocknet, filtriert und eingedampft. Chromatographie des Rests über Silikagel (Methylenchlorid/Methanol 99,5/0,5 bis 97/3-Gradient) ergab 3-[2'-(S)-Amino-3'-[4''-(4''',5'''-di-tbutoxycarbonyltriazolyl)]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-2-pyridon (0,152 g, 0,206 mMol, 73%).
  • 3-[2'-(S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(4''',5'''-dicarboxytriazolyl)]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-2-pyridon
  • Zu einer Lösung von 2-Naphthylessigsäure (0,035 g, 0,19 mMol) in Methylenchlorid (1 ml), gekühlt auf 0°C, wurde EDC (0,037 g) zugegeben. Die Mischung wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt und 3-[2'-(S)-Amino-3'-[4''-(4''',5'''-di-tbutoxycarbonyltriazolyl)]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-2-pyridon (0,076 g, 0,10 mMol) in Methylenchlorid (1 ml) wurde zugegeben. Nach 1 Stunde wurde die Mischung direkt über Silikagel fraktioniert, um 3-[2'-(R,S)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(4''',5'''-di-tbutoxycarbonyltriazolyl)]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-4-methyl-2-pyridon (0,081 g) zu ergeben. Dieses Produkt wurde in Methylenchlorid (1 ml) und Trifluoressigsäure (1 ml) gelöst. Nach 2 Stunden wurden die Lösungsmittel abgedampft und der Rest mit Ether verrieben, um 3-[2'-(5)-(2''''-Naphthylacetyl)amino-3'-[4''-(4''',5'''-dicarboxytriazolyl)]benzol]propanoylamino-1-(4-methoxybenzyl)-5-brom-4-methyl-2-pyridon (0,046 g, 0,058 mMol, 31%) zu ergeben.
  • Wie vom Chemiker mit üblichen Fachwissen geschätzt werden kann, sind die oben beschriebenen Syntheseschemata nur zu veranschaulichenden Zwecken und können unter Verwendung herkömmlicher Synthese-Methodologie modifiziert werden, um irgendeine Verbindung der Formel (I), (II) oder (III) herzustellen. Abhängig davon, wie genau die Syntheseschemata modifiziert werden, können die spezifischen Reaktionsbedingungen ebenfalls Modifikationen erfordern. Derartige Modifikationen können beispielsweise die Verwendung von höherer oder niedrigerer Temperatur oder Druckbedingungen umfassen, als die hier angegebenen, oder das Anhängen eines weiteren Syntheseschritts, wie Umwandlungen funktioneller Gruppen. Da jedoch der Fortschritt der Reaktionen ohne weiteres durch Techniken, wie Hochleistungsflüssigchromatographie, Gaschromatographie, Massenspektrometrie, Dünnschichtchromatographie, Kernmagnetresonanzspektroskopie und dergleichen, überwacht werden kann, sind derartige Modifikationen dem Fachmann im Stand der Technik gut bekannt.
  • BIOLOGISCHE VERFAHREN UND MATERIALIEN
  • Die allgemeinen Verfahren zur Bestimmung von Rezeptor-Ligand-Kinetik und Gleichgewichtsbindungskonstanten unter Verwendung von Oberflächen-Plasmon-Resonanz, wie für die lck-SH2-Domäne eingesetzt, wurden beschrieben in: M. M. Morelock, R. H. Ingraham, R. Betageri, S. Jakes, J. Med. Chem., 38, S. 1309–1318 (1995).
  • Allgemeine Biosensorverfahren
  • Der Puffer der mobilen Phase, 10 mM HEPES, pH 7,4, 150 mM NaCl und 0,05% P-20, wurde bei einer Flussgeschwindigkeit von 5 μl/min in sämtlichen Versuchen aufrechterhalten. Sämtliche Puffer und Proteinlösungen wurden durch einen 0,2 μm-Filter filtriert und unmittelbar vor Verwendung entgast.
  • Oberflächenvorbereitung
  • Streptavidin wurde auf 0,25 mg/ml in 20 mM NaOAc-Puffer, pH 4,5, verdünnt und durch freie Amin-Kopplung auf etwa 3000 RU für alle 4 Flusszellen eines einzelnen Sensor-Chips immobilisiert. Für direkte Bindungs-Kd-Bestimmungen wurden 15 μl von 20 nM-Biotin-ε-Aminohexanonsäure-EPQpYEEIpIA auf eine 2500 RU-Streptavidin-Oberfläche injiziert. Diese Menge an Peptid lieferte eine Oberfläche, die ein Maximum von 500 RU der p56lck-GST-SH2-Domäne bindet.
  • Oberflächen-Kd-Bestimmungen
  • p56lck-GST-SH2 wurde über diese Oberfläche von 100 bis 0,31 nM mit entweder einer Einzelinjektion oder zurück zur Rückinjektion (k-Injektion) titriert, um Gleichgewicht zu erreichen. Die Oberfläche wurde durch 4 μl von 20 mM HCl, gefolgt von 4 μl von 150 mM-Tris-Base regeneriert. Die in der Analyse verwendeten Werte waren die Gleichgewichts-Plateauwerte, von denen der Proben-Brechungsindex subtrahiert wurde. Für die für die lineare Funktion analysierten Werte wurden die Gleichgewichts-Plateauwerte ohne den Proben-Brechungsindex subtrahiert verwendet.
  • Freie Lösungs-Kd-Bestimmungen
  • In einer Mikrotiterplatte mit 96 Vertiefungen wurden 20 nM SH2-Domänen suspendiert in Durchlaufpuffer, enthaltend 0,2 mg/ml BSA und 1 mM DTT, in 100 μl pro Vertiefung verteilt. Die höchste Konzentration der getesteten Verbindung wurde zur letzten Vertiefung zugegeben und mit 2-fachen Verdünnungen für endgültige 10 zu laufende Konzentrationen titriert. 25 μl der Mischung wurden über eine Streptavidin-Biotin-ε-Aminohexanonsäure-EGQpYEEIPIA-Oberfläche injiziert und mit 4 μl von 20 mM HCl regeneriert. 25 μl von 150 mM-Tris-Base wurde nach jeder 11. Probe injiziert. Typischerweise wurden in einem über Nacht programmierten Lauf 8 Tests laufen gelassen.
  • Zusammenfassung der primären T-Zellen-Tests:
  • Inhibitoren der lck-SH2-Domäne wurden auf ihre Fähigkeit getestet, Interleukin-2-(IL-2)-Produktion durch aktivierte primäre Human-T-Lymphozyten zu blockieren. Periphere mononukleare Blutzellen wurden aus Vollblut durch Zentrifugieren in Ficoll-Pague-Aufteilungsmedium isoliert. CD4-positive Zellen wurden unter Verwendung der negativen Selektion gereinigt. Die isolierten Zellen wurden bei 2 × 105 Zellen/Vertiefung in RPMI 1640-Medium, ergänzt mit 1,25 mg/ml Rinderserum Albumin, 240 nM Eisennitrat, 150 nM Transferrin, 18 μM Linoleinsäure, 80 nM Natriumselenit, nicht-essentieller Aminosäure-Lösung, 1 mM Natriumpyruvat, 100 μ/ml Penicillinnatrium, 100 μ/ml Streptomycinsulfat und 2 mM L-Glutamin, in Platten mit flachem Boden und 96 Vertiefungen platziert. Die Verbindungen bei den geeigneten Verdünnungen wurden zugegeben, und die Zellen 60 Minuten bei 37°C inkubiert. Die CD4-positiven T-Zellen wurden dann durch Zugabe von anti-CD3 (60 ng/ml), anti-CD28 (500 ng/ml) und Ziegen-anti-Maus-IgG-beschichteten Kugeln aktiviert und über Nacht bei 37°C inkubiert. Die Zellen wurden pelletiert und die Überstände durch ELISA auf IL-2 getestet.
  • DISKUSSION UND DEMONSTRATION DER AKTIVITÄT
  • Die Regulation von intrazellularen metabolischen Pfaden durch kovalente Modifikation von Protein-Zwischenprodukten und Enzymen durch Serin- und Threonin-Phosphorylierung ist ein Prozess, der seit den 1930er Jahren bekannt ist. Es wird nunmehr verstanden, dass die Protein-Phosphorylierung das Hauptmittel ist, durch das Zellen den intrazellularen Metabolismus in Reaktion auf extrazellulare Stimuli regulieren. Dies kann Umgebungsstimuli, wie Wärme, Licht und Stress, umfassen, Zell-zu-Zell-Signalisierung, wie Neurotransmitter und Hormone, genauso wie pharmakologische Mittel. In den frühen 1980igern wurde eine zusätzliche Form der Protein-Phosphorylierung entdeckt, in der die Phosphorylierung auf Tyrosin-Reste gerichtet war. Weil die ersten Enzyme, bei denen erkannt wurde, dass sie diese Phosphorylierung durchführen, das virale Onkogen v-src und der Insulinrezeptor, ein mitogener Hormonrezeptor, waren, war die Folgerung, dass die Phosphorylierung der Proteine am Tyrosin mit Zellwuchs und Transformation im Zusammenhang zu stehen schienen. Dies wurde bestätigt, als die bekannten Mitglieder der Familie der Tyrosin-Kinasen und -Phosphatasen seit ihrer Entdeckung in großem Maße zunahmen. Von der Tyrosin-Phosphorylierung ist nunmehr bekannt, dass sie nahezu jeden Aspekt von Zellwachstum und Proliferation von Hormon- und Antigen-induzierter Gentranskription zu Zell-Zykluskontrolle steuert.
  • Als die Tyrosin-Phosphorylierung als Hauptsignalisierungsmechanismus erkannt wurde, wendete sich die Forschung in Richtung des Verständnisses der Mechanismen der Zellreaktionen auf die Tyrosin-Phosphorylierung. Die anfängliche Forschung konzentrierte sich auf Tyrosin-Kinase-Substrate, mit der Annahme, dass, wenn Rezeptor-Tyrosin-Kinasen durch Hormonbindung aktiviert werden, zweite Messenger-Proteine phosphoryliert werden sollten, und die Reaktion amplifizieren. Während bei einer kleinen Anzahl von Proteinen beobachtet wurde, dass sie vorübergehend in Reaktion auf Hormonaktivierung Tyrosin-phosphoryliert wurden, war der Umfang der mitogenen Reaktionen schwierig zu erklären, in dem die Signalamplifikationsmodelle für Serin- und Threonin-Phosphorylierung wirksam sein sollten. Mit der Entdeckung der SH2-Domänen wurden die Mechanismen der Tyrosin-Phosphorylierung klarer. Eher als die Amplifizierung des Signals durch Phosphorylierung einer großen Anzahl von zweiten Messenger-Proteinen, ist das Ziel der aktivierten Rezeptor-Tyrosin-Kinase, Proteine in einer SH2-Domäne, abhängig in der Art und Weise in einem Aktivierungskomplex um den Rezeptor an sich zu versammeln. Dies umfasst häufig "Umschalt-Kinasen", die durch die Tyrosin-Phosphorylierung aktiviert werden, aber an sich Serin/Threonin-Kinasen sind, wodurch das Signal von Tyrosin-Kinasen zu Serin/Threonin-Kinasen umgewandelt wird. Ohne die SH2-Domäne auf den Proteinen in dem Aktivierungskomplex war die aktivierte Rezeptor-Tyrosin-Kinase vollständig ineffektiv und nicht in der Lage, die Zelle zu aktivieren.
  • Mit der gegebenen Abhängigkeit von den SH2-Domänen für die Tyrosin-Kinase-Signalisierung und der beobachteten Spezifizität der verschiedenen SH2-Domänen in einer breiten Vielzahl von Signalisierungspfaden sind sie ausgezeichnete Kandidaten als therapeutische Ziele. Verbindungen, die die spezifischen SH2-Domänen von Signal-Proteinen antagonisieren, sind wahrscheinlich gegen eine große Anzahl von Erkrankungen im Zusammenhang mit der zellularen Proliferation (einschließlich Onkologie und Autoimmunität) wirksam.
  • Da die SH2-Domäne-enthaltenden Proteine intrazellulär sind, müsste jedes therapeutische Mittel dazu in der Lage sein, biologische Membranen zu durchqueren. Daher ist das zu überwindende Haupthindernis für ein wirksames therapeutisches Mittel die Fähigkeit der Verbindungen, in Zellkultur wirksam zu sein. Ein Ziel der synthetischen Versuche, die oben detailliert dargestellt sind, war es, Verbindungen zu erhalten, die Zellpermeabilität und Aktivität in Zellkultur besitzen. Diese Charakteristika können durch Beobachtung der Inhibierung der IL-2-Produktion in Human-Blut-CD4-positiven T-Lymphozyten nach der T-Zell-Rezeptor- und CD28-Querverbindung quantifiziert werden. Die Daten, die in Tabelle 3 dargestellt sind, veranschaulichen die Wirksamkeit der Verbindungen dieser Erfindung beim Blockieren der IL-2-Produktion: TABELLE 3
    Verbindung IC50* (uM) Verbindung IC50* (uM) Verbindung IC50* (uM)
    135 35 179 106
    2 96 137 75 180 82
    94 156 138 64 182 64
    46 58 139 56 183 71
    97 113 140 82 184 53
    106 82 141 49 186 41
    107 48 142 94 187 52
    108 69 145 56 192 169
    109 78 242 60 194 84
    111 64 149 54 195 63
    112 60 150 60 196 29
    117 108 151 67 200 87
    118 61 154 45 205 136
    119 52 155 76 208 279
    123 35 156 46 209 92
    124 42 158 75 213 166
    125 29 159 25 214 117
    126 39 231 57 215 36
    127 52 169 116 216 193
    128 207 172 96 217 70
    129 107 173 93 218 90
    130 181 174 67 219 70
    132 141 175 108 220 31
    133 112 178 65 222 69
    • * Mittlerer IC50-Wert
  • Wie durch die Daten in Tabelle 3 gezeigt, blockieren die Verbindungen dieser Erfindung effektiv die IL-2-Produktion. Durch Inhibieren der IL-2-Produktion werden diese Verbindungen immunsuppressive Mittel sein. Noch spezieller zielen die Verbindungen der Formeln (I) bis (V) auf die SH2-Domäne von insbesondere regulatorischen Proteinen und insbesondere Tyrosin-Kinasen mit einer oder mehreren SH2-Domänen ab. Die Verbindungen dieser Erfindung inhibieren die physikalische Assoziierung der SH2-Domäne dieser regulatorischen Proteine und ihre nativen Liganden. Weil diese physikalische Wechselwirkung für normale Signaltransduktion benötigt wird, sind die Verbindungen dieser Erfindung dazu in der Lage, als immunsuppressive Mittel die Si gnaltransduktionspfade zu modulieren. Ohne dass man eine Theorie gebunden zu sein wünscht, wird angenommen, dass das Ergebnis derartiger unterdrückter Immunität die Reduktion der nachfolgenden Prozesse umfasst: Immunglobulin-Synthese, T-Zell-Aktivierung, Zell-Proliferation von peripheren Blutlymphozyten, zellulare Immunreaktion und Proliferation von T- und B-Lymphozyten ohne schwerwiegende Toxizität oder unerwünschte Nebenwirkungen. Somit ist die Unterbrechung der Wechselwirkung zwischen der SH2-Domäne von regulatorischen Proteinen und ihren nativen Liganden ein attraktives Mittel zur Verhinderung und Behandlung sowie Vorbeugung einer Vielzahl von Erkrankungen im Zusammenhang mit SH2-Bindungswechselwirkungen, wie neoplatischen Erkrankungen und chronischen inflammatorischen Erkrankungen. Repräsentative neoplastische Erkrankungen umfassen (sind aber nicht beschränkt auf): Leukämie (einschließlich, aber nicht beschränkt auf akute lymphozyte Erkrankung, akute lymphoblastische Erkrankung, chronische lymphozytische Erkrankung, akute myeloblastische und chronische myelozytische Erkrankung), Karzinome (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Adenokarzinome und diejenigen von Darm, Ovarien, Gebärmutterhals, Speiseröhre, Magen, Dünndarm, Pankreas und Lunge), Sarkome (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Österoma, Osteosarkoma, Lepoma, Liposarkoma, Hämangioma, Hämangiosarkoma und Kaposis Sarkoma), maligne Melanome (einschließlich, aber nicht beschränkt auf amelanotische und melanotische); gemischte Typen von Neoplasien (wie beispielsweise, aber nicht beschränkt auf Karzinosarkoma, Lymphoid-Gewebe-Typ, follikulares Retikulum, Zellsarkoma und Hodgkins Erkrankung); Neuroblastoma, zerebrale Malaria, Kapillar-Leck-Syndrom, hämatologische bösartige Tumore und dergleichen. Repräsentative chronische inflammatorische Erkrankungen umfassen (sind aber nicht beschränkt auf): rheumatoide Arthritis, Multiple Sklerose, Guillain-Barre-Syndrom, Crohnsche Erkrankung, Colitis ulcerosa, Psoriasis, Graft-versus-Host-Erkrankung, Lupus erythematodes und Insulinabhängige Diabetes mellitus. Andere Störungen im Zusammenhang mit den SH2-Domänen-Bindungswechselwirkungen sind dem Fachmann im Stand der Technik offensichtlich.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können in jeder herkömmlichen Dosierungsform in jeder herkömmlichen Art und Weise verabreicht werden. Derartige Behandlungsverfahren, einschließlich ihrer Dosierungsniveaus und anderer Anforderungen, können vom Fachmann im Stand der Technik aus verfügbaren Verfahren und Techniken ausgewählt werden. Beispielsweise kann eine Verbindung dieser Erfindung mit einem pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff zur Verabreichung an einen Patienten mit Bedarf für eine derartige Behandlung in einer pharmazeutisch akzeptablen Art und Weise und in einer Menge, die wirksam ist, um die Immunstörung zu behandeln (einschließlich die Schwere der Symptome zu verringern), kombiniert werden.
  • Die Verbindungen dieser Erfindung können allein oder in Kombination mit herkömmlichen Therapeutika, wie herkömmlichen Immunsuppressiva, verabreicht werden. Vorteilhafterweise verwenden derartige Kombinationstherapien geringere Dosierungen der herkömmlichen Therapeutika und vermeiden somit mögliche Toxizität und nachteilige Nebenwirkung, die auftreten, wenn diese Mittel als Monotherapie verwendet werden. Die Verbindungen dieser Erfindung können physikalisch mit den herkömmlichen Therapeutika in einer einzelnen pharmazeutischen Zusammensetzung kombiniert werden. Vorteilhafterweise können die Verbindungen zusammen in einer einzelnen Dosierungsform verabreicht werden. Bevorzugt enthalten die derartige Kombinationen von Verbindungen umfassenden pharmazeutischen Zusammensetzungen mindestens etwa 15%, aber bevorzugter mindestens etwa 20%, einer Verbindung der Formel (I) (Gew./Gew.). Alternativ können die Verbindungen separat (entweder nacheinander oder parallel) verabreicht werden. Getrennte Dosierung ermöglicht größere Flexibilitat der Dosierungsverordnung.
  • Gemäß dieser Erfindung können die Verbindungen der Formeln (I) bis (V) und die pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend diese Verbindungen, an einen Patienten in irgendeiner herkömmlichen Art und Weise und in irgendeiner pharmazeutisch akzeptablen Dosierungsform verabreicht werden, einschließlich aber nicht beschränkt auf intravenös, intramuskulär, subkutan, intrasynovial, durch Infusion, sublingual, transdermal, oral, topisch oder durch Inhalation. Die bevorzugten Verabreichungswege sind oral und intravenös.
  • Die Dosierungsformen der Verbindungen dieser Erfindung umfassen pharmazeutisch akzeptable Träger und Hilfsstoffe, die dem Fachmann im Stand der Technik bekannt sind. Diese Träger und Hilfsstoffe umfassen beispielsweise Ionen-Austauscher, Aluminiumoxid, Aluminiumstearat, Lecithin, Serumproteine, Puffersubstanzen, Wasser, Salze oder Elektrolyte und Substanzen auf Cellulose-Basis. Bevorzugte Dosierungsformen umfassen Tabletten, Kapseln, Kapletten, Flüssigkeiten, Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lutschtabletten, Sirupe, rekonstituierbare Pulver, Granulate, Zäpfchen und transdermale Pflaster. Verfahren zur Herstellung derartiger Dosierungsformen sind bekannt (siehe beispielsweise H. C. Ansel und N. G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drugs Delivery Systems, 5. Ausgabe, Lea und Febiger (1990)). Dosierungsniveaus und Anforderungen sind im Stand der Technik gut bekannt und können vom Fachmann im Stand der Technik aus erhältlichen Verfahren oder Techniken, die für einen speziellen Patienten geeignet sind, ausgewählt werden. Typische Dosierungsniveaus reichen von etwa 10 bis 1000 mg/Dosis für einen 70 kg-Patienten. Obwohl eine Dosis pro Tag ausreichend sein kann, können bis zu 5 Dosen pro Tag gegeben werden. Für orale Dosen können bis zu 2000 mg/Tag erforderlich sein. Wie es der Fachmann im Stand der Technik schätzen wird, können niedrigere oder höhere Dosen, abhängig von speziellen Faktoren, erforderlich sein. Beispielsweise hängen spezifische Dosierungs- und Behandlungsverordnungen von Faktoren ab, wie dem allgemeinen Gesundheitsprofil des Patienten, der Schwere und dem Verlauf der Störung oder Disposition des Patienten hierfür und der Beurteilung des behandelnden Arztes.
  • Die vorangehenden Beispiele zeigen die Herstellung und Verwendung der Verbindungen dieser Erfindung. Diese Beispiele sind aus Zwecken der Veranschaulichung spezifischer und bevorzugter Ausführungsformen dieser Erfindung enthalten und sollen den Umfang der Erfindung in keiner Art und Weise beschränken.
  • Während wir eine Anzahl von Ausführungsformen dieser Erfindung beschrieben haben, ist es offensichtlich, dass unsere grundlegenden Konstruktionen geändert werden können, um andere Ausführungsformen bereitzustellen, welche die Produkte und Verfahren dieser Erfindung verwenden. Daher wird geschätzt werden, dass der Umfang dieser Erfindung eher durch die beigefügten Ansprüche definiert werden soll, als durch die spezifischen Ausführungsformen, die hier anhand von Beispielen dargestellt wurden.
  • Sämtliche hier oben angegebene Information, einschließlich sämtlicher wissenschaftlicher Publikationen, werden durch Bezugnahme in ihrer Gesamtheit hier einbezogen.

Claims (6)

  1. Verbindung der Formel (I):
    Figure 01000001
    worin: der Ring a ausgewählt ist aus der Gruppe, bestehend aus Cycloalkyl, Aryl oder Heterocyclyl; A ist Aryl oder Heterocyclyl, worin das Aryl oder Heterocyclyl gegebenenfalls über eine Alkoxy-, Nieder-Alkyl-, Amido- oder Amidoalkyl-Brücke mit dem benachbarten Carbonyl verknüpft ist; Q ist ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus einer Bindung, > C=O, > S(O)2 und > C=S; B ist H oder Methyl; C ist -C(C1-C4-Alkyl)(C1-C4-Alkyl)COOH; CF2PO3H2; NHCOCOOH; CH2SO3H oder CHOHCOOH; R ist eine Bindung; D ist > C=O; E ist eine Gruppe der Formel
    Figure 01000002
    , worin R1 Alkyl; Cycloalkyl oder Aryl darstellt; worin das Cycloalkyl oder Aryl mit dem benachbarten Stickstoff über eine Nieder-Alkyl-Brücke verknüpft sein kann; R2 und R3 sind jeweils unabhängig H oder Methyl, worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind; R4 ist Methyl; und Z ist O, wobei sich der zuvor erwähnte Begriff „Cycloalkyl" auf eine gesättigte Cycloalkylgruppe bezieht, enthaltend drei bis acht Kohlenstoffatome, die teilweise oder vollständig halogeniert sein kann oder substituiert sein kann mit ein bis vier Substituenten, ausgewählt aus Halo, Amino, Cyano, Nitro, Methoxy, Ethoxy oder Hydroxy, wobei sich der zuvor erwähnte Begriff „Aryl" auf Phenyl oder Naphthyl bezieht, die teilweise oder vollständig halogeniert sein können oder substituiert sein können mit Halo, Alkyl, Hydroxyl, Nitro, -COOH, -CO(Nieder-Alkoxy), -CO(Nieder-Alkyl), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, -NCOH, -NCO(Nieder-Alkyl), -NSO2-Ph(Halo)0-3, Ph, -O-Ph, Naphthyl, -O-Naphthyl, Pyrrolyl oder Pyrrolyl, substituiert mit Nieder-Alkyl, Pyridyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, wobei sich der Begriff „Heterocyclyl" bezieht auf Benzimidazolyl, Furazanyl, Imidazolyl, Imidazolinoyl, Imidazolidinyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indolyl, Oxazolyl, Pyridyl, Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Pyrazolyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl, Pyridazinyl, Chinoxolyl, Piperidinyl, Morpholinyl, Thiamorpholinyl, Furyl, Thienyl, Triazolyl, Thiazolyl, β-Carbolinyl, Tetrazolyl, Thiazolidinyl, Benzofuranoyl, Thiomorpholinylsulfon, Benzoxazolyl, Oxopiperidinyl, Oxopyrrolidinyl, Oxoazepinyl, Azepinyl, Isoxazolyl, Tetrahydropyranyl, Tetrahydrofuranyl, Thiadiazolyl, Benzodioxolyl, Tetrahydrothiophenyl oder Sulfolanyl, welche unsubstituiert, teilweise oder vollständig halogeniert oder substituiert sein können mit Alkyl, Hydroxyl, Nitro, -COOH, -CO(Nieder-Alkoxy), -CO(Nieder-Alkyl), Amino, Alkylamino, Dialkylamino, Alkoxy, -NCOH, -NCO(Nieder-Alkyl), -NSO2-Ph(Halo)0-3, Ph, -O-Ph, Naphthyl, -O-Naphthyl, Pyrrolyl oder Pyrrolyl, substituiert mit Nieder-Alkyl, Pyridyl, Pyridinyl, Pyrazinyl, Pyrimidinyl und Pyridazinyl, wobei sich der Begriff „Alkoxy" auf einen Alkylrest, enthaltend ein endständiges Oxy, bezieht, wobei sich der Begriff „Alkyl" auf einen gesättigten, verzweigten oder unverzweigten aliphatischen Rest, enthaltend ein bis zehn Kohlenstoffatome, bezieht, der teilweise oder vollständig halogeniert oder mit ein bis vier Substituenten, ausgewählt aus Halo, Amino, Cyano, Nitro, Methoxy, Ethoxy und Hydroxy, substituiert sein kann, der Begriff „Nieder" bezieht sich auf einen Rest, enthaltend ein bis sechs Kohlenstoffatome, und der Begriff „Halo" bezeichnet einen Halogenrest, ausgewählt aus Fluor, Chlor, Brom oder Iod.
  2. Verbindung der Formel (II):
    Figure 01010001
    worin: R1 Aryl oder mit dem benachbarten Stickstoff über eine Nieder-Alkyl-Brücke verknüpftes Aryl darstellt; R2 und R3 sind jeweils unabhängig H oder Nieder-Alkyl, worin R2 und R3 gleich oder verschieden sind; R4 ist Nieder-Alkyl; R5 ist C(CH3)2COOH; CF2PO3H2; NHCOCOOH; CH2SO3H oder CHOHCOOH; und R6 ist Heterocyclyl oder Aryl, wobei das Heterocyclyl oder Aryl gegebenenfalls über eine Amino-, Nieder-Alkyl-, Nieder-Alkyl-Amino-, Amido- oder Amidoalkylbrücke mit dem benachbarten Carbonyl verknüpft ist; wobei die Begriffe „Aryl", „Heterocyclyl", „Alkyl" und „Nieder" wie in Anspruch 1 definiert sind.
  3. Verbindung nach Anspruch 2, worin: R1 Benzyl oder mit Nieder-Alkoxy parasubstituiertes Benzyl darstellt; R2 und R3 sind jeweils H; R4 ist Methyl oder Ethyl; R5 ist C(CH3)2COOH; CF2PO3H2; NHCOCOOH; oder CHOHCOOH; und R6 ist Phenyl, Phenyl, parasubstituiert mit einer Gruppe, bestehend aus Halo, Hydroxy, Nieder-Alkyl, das teilweise oder vollständig halogeniert sein kann; Naphthyl oder Benzimidazolyl; worin das Phenyl, substituierte Phenyl, Naphthyl oder Benzimidazolyl gegebenenfalls über eine Nieder-Alkyl-, Amino- oder Amido-nieder-alkylbrücke mit dem benachbarten Carbonyl verknüpft ist; wobei die Begriffe „Alkoxy", „Alkyl", „Nieder" und „Halo" wie in Anspruch 1 definiert sind.
  4. Verbindung der Formel (II) nach Anspruch 2, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus:
    Figure 01020001
    Figure 01030001
    Figure 01040001
    Figure 01050001
    Figure 01060001
    Figure 01070001
    Figure 01080001
    Figure 01090001
    Figure 01100001
    Figure 01110001
    Figure 01120001
    Figure 01130001
    Figure 01140001
  5. Pharmazeutische Zusammensetzung, umfassend eine Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 und einen pharmazeutisch akzeptablen Träger oder Hilfsstoff.
  6. Verwendung einer Verbindung nach irgendeinem der Ansprüche 1 bis 4 zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung oder Vorbeugung einer Störung, ausgewählt aus neoplastischen Erkrankungen, chronischen entzündlichen Erkrankungen, rheumatoider Arthritis, multipler Sklerose, Guillan-Barre-Syndrom, Crohnscher Krankheit, Colitis ulzerosa, Psoriasis, Graft-versus-Host-Erkrankung, Lupus erythematodes und insulinabhängiger Diabetes mellitus.
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