JP2003528107A - Ｐｔｐ−１ｂ阻害薬としての硫黄置換アリールジフルオロメチルホスホン酸類 - Google Patents

Ｐｔｐ−１ｂ阻害薬としての硫黄置換アリールジフルオロメチルホスホン酸類

Info

Publication number
JP2003528107A
JP2003528107A JP2001568955A JP2001568955A JP2003528107A JP 2003528107 A JP2003528107 A JP 2003528107A JP 2001568955 A JP2001568955 A JP 2001568955A JP 2001568955 A JP2001568955 A JP 2001568955A JP 2003528107 A JP2003528107 A JP 2003528107A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
alkyl
group
alkenyl
substituted
compound
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
JP2001568955A
Other languages
English (en)
Inventor
ベイリー，クリストフアー
満 大久保
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
MSD KK
Original Assignee
Banyu Phamaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Banyu Phamaceutical Co Ltd filed Critical Banyu Phamaceutical Co Ltd
Publication of JP2003528107A publication Critical patent/JP2003528107A/ja
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C07F9/65583—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system each of the hetero rings containing nitrogen as ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3882—Arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/40—Esters thereof
    • C07F9/4003—Esters thereof the acid moiety containing a substituent or a structure which is considered as characteristic
    • C07F9/4056—Esters of arylalkanephosphonic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/5537—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom the heteroring containing the structure -C(=O)-N-C(=O)- (both carbon atoms belong to the heteroring)
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/59—Hydrogenated pyridine rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/60—Quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6503—Five-membered rings
    • C07F9/6506—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65068—Five-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/645—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6509—Six-membered rings
    • C07F9/6512—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C07F9/65128—Six-membered rings having the nitrogen atoms in positions 1 and 3 condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having three nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6518—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6524—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having four or more nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65306—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
    • C07F9/65312—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/653—Five-membered rings
    • C07F9/65306—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
    • C07F9/65318—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6536—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and sulfur atoms with or without oxygen atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6539—Five-membered rings
    • C07F9/65392—Five-membered rings containing two nitrogen atoms
    • C07F9/65395—Five-membered rings containing two nitrogen atoms having the two nitrogen atoms in positions 1 and 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6552—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring
    • C07F9/65522—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a six-membered ring condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＰＴＰ−１Ｂ酵素の阻害薬である式（Ｉ）によって表される新規な種類の化合物を包含する。本発明はさらに、糖尿病などのＰＴＰ−１Ｂ介在疾患を治療または予防するための医薬組成物および方法をも包含するものである。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ＰＴＰ−１Ｂの阻害薬である新規な種類のホスホン酸誘導体に関す
る。
【０００２】 （背景技術） 蛋白チロシンホスファターゼは、各種調節プロセスに関与する基質を脱リン酸
化する膜横断または細胞内酵素の大きいファミリーである（Fischer et al., 19
91, Science 253 : 401-406）。蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−
１Ｂ）は、各種のヒト組織において豊富な量で存在する約５０ｋｄの細胞内蛋白
である。（Charbonneau et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 : 5252
-5256 ; Goldstein, 1993, Receptor 3 : 1-15）。
【０００３】 どの蛋白がＰＴＰ−１Ｂの基質であるかの決定については、高い関心が寄せら
れている。特に注目されているある基質はインシュリン受容体である。インシュ
リンがそれの受容体に結合すると、その受容体の自動リン酸化が起こり、それは
特に顕著にはキナーゼ触媒領域におけるチロシン１１４６、１１５０および１１
５１上で起こる（White & Kahn, 1994, J. Biol. Chem. 269 : 1-4）。それによ
って、インシュリン受容体チロシンキナーゼの活性化が起こり、それが各種イン
シュリン受容体基質（ＩＲＳ）蛋白をリン酸化し、その蛋白がインシュリンシグ
ナリング事象をさらに下流へ伝えて、インシュリンの各種生理効果に介在する。
【０００４】 シーリーら（Seely et al., 1996, Diabetes 45 : 1379-1385：「シーリー」
）は、in vitroでのＰＴＰ−１Ｂとインシュリン受容体との関係について研究し
た。シーリーは、ＰＴＰ−１Ｂ触媒領域に点変異を有するＰＴＰ−１Ｂのグルタ
チオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合蛋白を構築した。触媒的には不活
性であるが、この融合蛋白は、精製受容体調製物およびインシュリン受容体を発
現する細胞由来の全細胞溶解物からインシュリン受容体を沈殿させる能力によっ
て示されたように、インシュリン受容体に結合することができた。
【０００５】 アーマドら（Ahmad et al., 1995, J. Biol. Chem. 270 : 20503-20508）は、
浸透圧負荷を用いて、ＰＴＰ−１Ｂ中和抗体をＫＲＣ−７肝癌細胞に導入した。
細胞中にその抗体が存在することで、インシュリン刺激ＤＮＡ合成およびホスフ
ァチジルイノシトール３′キナーゼ活性にそれぞれ４２％および３８％の上昇が
生じた。インシュリン受容体自動リン酸化およびインシュリン受容体基質−１チ
ロシンリン酸化は、抗体負荷細胞においてそれぞれ２．２倍および２．０倍増加
した。抗体負荷細胞はまた、外因性ペプチド基質に対するインシュリン刺激イン
シュリン受容体キナーゼの活性において５７％の上昇を示した。
【０００６】 最近ケネディーら（Kennedy et al., 1999, Science 283 : 1544-1548）は、
蛋白チロシンホスファターゼＰＴＰ−１Ｂが、インシュリンシグナリング経路の
陰性調節剤であることを示し、その酵素の阻害薬が２型糖尿病の治療において有
効である可能性を示唆している。ＰＴＰ−１Ｂを持たないマウスは、糖尿病およ
び肥満の両方に対して抵抗性である。
【０００７】 そこで、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬はインシュリン感受性を高めることができる。そ
の阻害薬は、処置を必要とする患者での１型および２型糖尿病の管理または治療
において、グルコース耐性の改善において、そしてインシュリン感受性改善にお
いて有用となり得る。その化合物はまた、癌、神経変性疾患などの治療または予
防において有用となり得る。ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬は現在医薬品では使用されてお
らず、医薬用途に好適な新たな化合物を見いだすことが必要とされている。
【０００８】 （発明の開示） 製薬上許容される塩およびプロドラッグを含めて、下記式Ｉによって表される
化合物は、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬であり、糖尿病および関連する医学的状態の治療
において有用となり得るものであり、他のＰＴＰ−１Ｂ介在疾患または状態の治
療においても有用となり得る。
【０００９】
【化３】
【００１０】 式Ｉの化合物において、 各Ｘ１は独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アル
キル、ＣＯ２Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ２−６アルケニル
、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１− ６ アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル、Ｓ
（Ｏ）ｘＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｓ（Ｏ
）２ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２およびＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され
；各置換基における各アルキル基および各アルケニル基は、（ａ）１〜１３個の
ハロゲン原子および／または（ｂ）ＯＣ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アル
キル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−３アルキルか
ら独立に置換される１〜２個の置換基から独立に選択される１以上の基で置換さ
れていても良く； Ｘ１、ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２およびＹ１Ｓ（Ｏ）ｘＲはいずれかの環の
いずれかの位置で置換されており； 各ｘは独立に０、１または２であり； Ｒ５はＨであり； Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から
選択され；前記アルキル置換基は１〜９個のハロゲン原子で置換されていても良
く； 各ハロゲンは独立に、Ｉ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦから選択され； Ｙ１は、結合、Ｃ１−４アルキレン基およびＣ２−４アルケニレン基からなる
群から選択され；前記アルキレン基および前記アルケニレン基は、Ａｒ１及びＨ
ｅｔ１から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、また、（ａ）１〜
８個のハロゲン原子および／並びに（ｂ）ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルから独
立に選択される１〜２個の置換基の１以上で置換されていても良く；ＯＣ１−４ アルキルは１〜９個のハロゲン原子で置換されていても良く； Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルカジエニ
ル、Ｃ２−１０アルキニル、Ａｒ１およびＨｅｔ１からなる群から選択され；前
記アルキル、アルケニル、アルカジエニルおよびアルキニルは、Ａｒ１及びＨｅ
ｔ１から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、また、（ａ）１〜２
１個のハロゲン原子並びに（ｂ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキ
ル、ＣＯ２Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ２−６アルケニル、
ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１− ６ アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）アリール、ＯＣ（Ｏ）アリ
ール、Ｏアリール、ＣＯ２アリール、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｘ Ｃ２−６アルケニル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２およびＮＲ１ Ｒ２から独立に選択される１〜２個の置換基から独立に選択される１以上の基で
置換されていても良く；前記置換基の前記アルキル基および前記アルケニル基は
、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていても良く； Ｈｅｔ１は、１個の環または互いに縮合した２個の環を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ
）ｘおよびそれらの組み合わせから選択される１〜４個のヘテロ原子および０〜
２個のカルボニル基を有する５〜１０員芳香環系であり；前記縮合環のうちの１
個はベンゼン環であることができ；Ｈｅｔ１は、（ａ）ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５ ）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ２ＣＯ２Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２およびＳＯ２Ｒ４から
選択される１個の基および／または（ｂ）Ｒ３から独立に選択される１〜２個の
基から独立に選択される１以上の基で置換されていても良く； Ａｒ１はフェニルまたはナフチルであり、これらは、（ａ）ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（
ＯＲ５）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ２ＣＯ２Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＳＯ２Ｒ４お
よびＡｒ２から選択される１個の基および／または（ｂ）Ｒ３から選択される１
〜２個の基から独立に選択される１以上の基で置換されていても良く； Ａｒ２は、フェニル、ナフチルであるか、または１個の環または互いに縮合し
た２個の環およびＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｘおよびそれらの組み合わせから選択される
１〜４個のヘテロ原子および０〜２個のカルボニル基を有する５〜１０員芳香環
系であり；前記縮合環の一方はベンゼン環であって良く；Ａｒ２は（ａ）ＣＦ２ Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ２ＣＯ２Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２およ
びＳＯ２Ｒ４から選択される１個の基および／または（ｂ）Ｒ３から選択される
１〜２個の基の１以上の基で置換されていても良く； Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、ＣＯ ２ Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ２−１０アルケニル、Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、Ｏ
Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２− １０ アルケニル、Ｃ（Ｏ）アリール、ＯＣ（Ｏ）アリール、Ｏアリール、ＣＯ２ アリール、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）ｘＣ２−１０アルケニル、
Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、アリールおよびＨｅ
ｔからなる群から選択され；各置換基の各アルキル基および各アルケニル基は、
（ａ）１〜２１個のハロゲン原子および／または（ｂ）ＯＨ、ＯＣ１−３アルキ
ル、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＯＣ（Ｏ
）Ｃ１−３アルキルおよびフェニルから独立に選択される１〜２個の置換基から
独立に選択される１以上の基で置換されていても良く；フェニルはＯＣＨ３、Ｏ
ＣＦ３、ＣｌおよびＦから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていて
も良く；前記置換基のＣ１−３アルキル基は（ａ）１〜７個のハロゲン原子およ
び／または（ｂ）１〜２個のフェニルから独立に選択される１以上の基で置換さ
れていても良く；前記フェニル類は１〜３個のハロゲン原子で置換されていても
良く； アリールは、１個の環または２〜３個の縮合環を有する６〜１４員芳香族炭素
環部分であり；前記アリールは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＣ１−３アル
キル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｈおよ
びＣＯ２Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されて
いても良く；前記置換基における前記アルキル基は１〜７個のハロゲン原子で置
換されていても良く； ＨｅｔはＮ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｏおよびそれらの混在したものから選択される１〜
４個のヘテロ原子および０〜２個のカルボニル基を有する５〜１０員芳香環系で
あり；前記Ｈｅｔは１個の環または２個の縮合環を有し、その縮合環のうちの１
個はベンゼン環であることができ；前記ＨｅｔはＣ１−３アルキル、ハロゲン、
ＯＣ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル
、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換
基で置換されていても良く；前記アルキル基は１〜７個のハロゲン原子で置換さ
れていても良く； アルキル、アルケニル、アルカジエニルおよびアルキニルは、指定数の炭素原
子を有し、指定の通りに置換された直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素構造また
はそれの組み合わせであり；前記アルキル、アルケニル、アルカジエニルおよび
アルキニルはそれぞれ、飽和であるか、１個の二重結合を有するか、２個の二重
結合を有するか、１個の３重結合を有し； Ｒ４はフェニルまたはＣ１−４アルキルであり；前記フェニルは（ａ）１〜３
個のハロゲン原子および（ｂ）１〜７個のハロゲン原子で置換されていても良い
１〜２個のＣ１−３アルキル基もしくはＣ１−３アルコキシ基から独立に選択さ
れる１以上の基で置換されていても良く；前記Ｃ１−４アルキルは、（ａ）１〜
９個のハロゲン原子および／または（ｂ）１〜７個のハロゲン原子で置換されて
いても良い１〜２個のＣ１−３アルコキシ基から独立に選択される１以上の基で
置換されていても良い。
【００１１】 式Ｉの化合物を用いる糖尿病、肥満ならびに他の疾患および状態の治療および
管理方法が、本明細書に記載されている。
【００１２】 本明細書では、医薬組成物および併用療法も開示されている。
【００１３】 （発明を実施するための最良の形態） 式Ｉの化合物は、以下にまとめたように多くの実施形態を有する。
【００１４】 式Ｉの化合物の１実施形態において、前記ハロゲン原子置換基は独立に、Ｃｌ
、ＢｒおよびＦから選択される。
【００１５】 別の実施形態において、Ｘ１はＨであり、第２の基Ｘ１はハロゲン原子、ＣＨ ３ 、ＯＣＨ３、ＯＨおよびＣＯ２Ｈからなる群から選択される。
【００１６】 別の実施形態は、１個の基Ｘ１がＨであり；第２の基Ｘ１がＣｌ、ＦまたはＢ
ｒであり；Ｙ１置換基およびＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２が式Ｉの異なる環上に
ある式Ｉの化合物を含む。ある好ましい化合物の小群は、１個の基Ｘ１がＢｒで
あり、ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２が結合している炭素に隣接する炭素上にある
化合物から構成される。別の化合物群は、Ｙ１Ｓ（Ｏ）ｘＲおよびＣＦ２Ｐ（Ｏ
）（ＯＲ５）２がナフタレン環の２，７−位に結合している化合物から構成され
る。
【００１７】 別の好ましい化合物群には、Ｙ１が結合、ＣＨ２または直鎖Ｃ２−４アルキル
である化合物が含まれる。これら化合物の小群は、Ｙ１が結合、ＣＨ２またはＣ ２ Ｈ４である化合物から構成される。
【００１８】 化合物の別の好ましい群は、式Ｉの基Ｙ１がアルキレンまたはアルケニレンで
あり、Ｙ１を構成している各炭素原子が直鎖または１分岐である化合物を含む。
同様に、基Ｒにおける主炭素鎖を構成する全ての炭素原子は直鎖または１分岐で
あり、Ｒはアルキル、アルケニル、アルカジエニルまたはアルキニルであること
ができる。炭素原子は、いずれの炭素原子上にも炭化水素分岐がない場合に直鎖
であると定義され、炭素上に１個の炭化水素分岐がある場合に１分岐であると定
義される。２分岐炭素は完全に分岐しており、２個の炭化水素置換基（すなわち
４級炭素原子）を有する。他の実施形態においては、Ｓの各側にあるＹ１および
Ｒの最初の２個の炭素のみが直鎖または１分岐でなければならない。
【００１９】 式Ｉの構造を有する化合物の好ましい１実施態様では、Ｙ１は直鎖Ｃ１−４ア
ルキレン基および直鎖Ｃ１−４アルケニレン基からなる群から選択され、（ａ）
１〜８個のハロゲン原子および／または（ｂ）ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルか
ら独立に選択される１〜２個の置換基から独立に選択される１以上の基で置換さ
れていても良く；前記ＯＣ１−４アルキルは１〜９個のハロゲン原子で置換され
ていても良く； Ｒは、直鎖Ｃ１−１０アルキル、直鎖Ｃ２−１０アルケニル、直鎖Ｃ２−１０ アルカジエニルおよび直鎖Ｃ２−１０アルキニルからなる群から選択され；Ｒは
Ａｒ１またはＨｅｔ１で置換されており；Ｒは、（ａ）１〜２１個のハロゲン原
子および／または（ｂ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ ２ Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ２−６アルケニル、ＯＣ（Ｏ
）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキ
ル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）アリール、ＯＣ（Ｏ）アリール、Ｏ
アリール、ＣＯ２アリール、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｘＣ２−６ アルケニル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２およびＮＲ１Ｒ２から
独立に選択される１〜２個の置換基から独立に選択される１以上の基で置換され
ていても良く；前記置換基の前記アルキル基および前記アルケニル基は、１〜１
３個のハロゲン原子で置換されていても良い。
【００２０】 式Ｉの構造を有する化合物の別の好ましい実施形態では、ＲはＣ１−４アルキ
ルおよびＣ１−４アルケニルからなる群から選択され、１個のＡｒ１置換基を有
する。Ａｒ１はフェニルまたはナフチルであり、１個の基ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ５ ）２で置換されていても良く、やはり１〜２個のＲ３基で置換されていても良
く、Ｒ３はＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨおよびＣ１−３アルキルからなる群から選択さ
れる。そこでＡｒ１は、ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２のみで置換されていること
ができるか、あるいは１〜２個のＲ３基のみで置換されていることができるか、
あるいはＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２および１個もしくは２個のＲ３基の療法で
置換されていることができる。別の形態として、Ａｒ１は未置換であっても良い
。特に好ましい化合物群では、Ｒ３はＢｒである。
【００２１】 別の実施形態は、 ＲがＣ１−４アルキルまたはＣ１−４アルケニルであり、Ａｒ１で置換されて
おり； Ａｒ１がフェニルまたはナフチルであり、Ａｒ２で置換されており； Ａｒ２が１個の環もしくは互いに縮合した２個の環およびＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｘ およびそれらの組み合わせから選択される１〜４個のヘテロ原子および０〜２個
のカルボニル基を有する５〜１０員芳香環系であり；前記縮合環のうちの１個は
ベンゼン環であっても良く；Ａｒ２は（ａ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＣＯ２Ｈ
および／または（ｂ）１〜２個の基Ｒ３で置換されていても良く； Ｒ３が、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）アリールおよ
びアリールから選択され；前記Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル
はＯＣ１−３アルキル、フェニルおよびＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜２個
の置換基で置換されていても良く； Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｘ、Ｙ１、アリール、ＨｅｔおよびＨ
ｅｔ１が前記で定義の通りである式Ｉの構造を有する化合物を含む。
【００２２】 直前に記載の実施形態において、好ましい置換基Ａｒ２には、キノリン、チア
ゾール、テトラゾール、ピリジン、ピラゾール、オキサジアゾール、イソチアゾ
ールおよびオキサゾールなどがある。
【００２３】 上記の実施形態に関係する化合物群には、 ＲがＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルケニルであり、Ａｒ１で置換されて
おり； Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２で置換されており； Ａｒ２がフェニルであり、未置換であっても良いか、あるいは（ａ）、（ｂ）
または（ａ）および（ｂ）の両方から選択される１以上の置換基で置換されてい
ても良く、その場合に（ａ）１個の置換基がＰ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＣＯ２Ｈお
よびＳＯ２Ｒ４から選択されても良く、（ｂ）１〜２個の置換基がＲ３から選択
されても良く； Ｒ４がフェニルまたはＣ１−４アルキルであり； Ｒ３が、ＯＨ、Ｂｒ、ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、アリール
およびＣ１−１０アルケニルから選択され；各アルキル基および各アルケニル基
がＯＣ１−３アルキルまたはフェニルで置換されていても良く； Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｘ、Ｙ１、アリール、ＨｅｔおよびＨｅｔ１ は前記で定義の通りである化合物を含む。
【００２４】 本発明は式Ｉの化合物のプロドラッグをも含む。そのプロドラッグにおいては
、１以上のＲ５が、哺乳動物患者に対する投与時または投与後に生理条件下でＨ
に変換される部分であり、Ｒ５部分の残りのものはそれぞれＨまたはそれの製薬
上許容される塩である。加水分解または代謝などによるプロドラッグの変換によ
って、Ｒ５がＨである式Ｉの構造を有する化合物またはそれの製薬上許容される
塩が生じる。プロドラッグに関しては、後に詳細に説明する。
【００２５】 式Ｉの構造を有する具体的な化合物およびその化合物の合成図式も以下におい
て示す。
【００２６】 本発明においては、式Ｉの化合物を用いた糖尿病および他の疾患の治療、予防
または管理方法が開示される。処置を必要とする哺乳動物患者での糖尿病および
それの合併症の治療、管理または予防方法には、その患者に対して、抗糖尿病上
有効量の式Ｉの化合物を投与する段階がある。処置を必要とする哺乳動物での肥
満の治療、管理または予防方法は、抗肥満上有効量の請求項１に記載の化合物を
投与する段階がある。そのような方法には、糖尿病もしくは肥満を治療、管理も
しくは予防、あるいは低下した脂質プロファイルを改善する上で有効な量で、抗
糖尿病薬化合物、抗肥満薬化合物またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬であ
ることができる第２の化合物を投与する段階もある。
【００２７】 処置を必要とする哺乳動物患者でのアテローム性動脈硬化の治療、管理または
予防方法は、その患者に対して、有効量の式Ｉの化合物および有効量のＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段階を有する。
【００２８】 より一般的には、１型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリン
耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤ
Ｌレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細胞
腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患から選択され
る１以上の疾患または状態の治療、予防または管理方法で式Ｉの化合物を活性化
合物として用いることができる。その方法は、有効量の式Ｉの化合物を投与する
段階を有する。併用療法を用いることもでき、その場合に当該方法は、式Ｉの化
合物ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、抗肥満薬および抗糖尿病薬化
合物からなる群から選択される有効量の１以上の医薬活性化合物を投与する段階
がある。
【００２９】 医薬組成物も、式Ｉの化合物を用いて製造することができる。１型糖尿病、２
型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリ
セリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、
血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂
肪症、癌および神経変性性疾患から選択される１以上の疾患または状態の治療、
予防または管理に好適な組成物は、製薬上許容される担体と組み合わせて、有効
量の式Ｉ化合物を含む。
【００３０】 そのような医薬組成物は、第２の抗糖尿病薬または抗肥満薬を含むこともでき
る。それはさらに、コレステロール降下剤を含むこともできる。従って医薬組成
物は、（１）有効量の式Ｉの化合物、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬
、抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される有効量の１以上の医薬活
性化合物および（３）製薬上許容される担体を含むことができる。
【００３１】 第２の活性化合物または組成物を含み、１型糖尿病、２型糖尿病、低グルコー
ス耐性、インシュリン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレス
テロール血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸
疾患、膵炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変
性性疾患からなる群から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または
管理に好適なそのような医薬組成物は、 （１）有効量の式Ｉの化合物； （２）有効量の以下に挙げる１以上の医薬活性化合物；ならびに （３）製薬上許容される担体 から構成することができ；前記医薬活性化合物は、 （ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリ
タゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、
ロシグリタゾン（rosiglitazone）など）およびＷＯ９７／２７８５７、９７／
２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などのＰ
ＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド
類のようなインシュリン増感剤； （ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤； （ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連する
物質； （ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）； （ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタ
チン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（
fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、リバスタチン（rivastati
n）および他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コ
レスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（
ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩、（ｉｖ）フェノフ
ィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート
およびベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）例えばβ−シトステ
ロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドなどのアシルＣ
ｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、および（ｖｉ）プロブ
コールのようなコレステロール降下剤； （ｆ）ＰＰＡＲα／γ作働薬； （ｇ）食欲抑制剤、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン（dexfenflur
amine）、フェンチラミン（phentiramine）、スルビトラミン（sulbitramine）
、オルリスタット（orlistat）、神経ペプチドＹ５阻害薬（ＮＰ Ｙ５受容体拮
抗薬）、ペプチドホルモンであるレプチン（leptin）、β３アドレナリン受容体
作働薬ならびにＰＰＡＲγ拮抗薬および部分作働薬などの抗肥満化合物； （ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；ならびに （ｉ）インシュリン受容体活性化剤 からなる群から選択される。
【００３２】 前述の併用医薬組成物で本発明の化合物とともに使用される第２の医薬活性化
合物は、以下のようにまとめることができる。
【００３３】 （ａ）インシュリン増感剤、ＰＰＡＲγの作働薬、部分作働薬および拮抗薬、
ＰＰＡＲ−α作働薬、ＰＰＡＲ−δ作働薬およびビグアニド類； （ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤； （ｃ）スルホニル尿素類； （ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬； （ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤
、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩、（ｉｖ）ＰＰ
ＡＲα作働薬、（ｖ）コレステロール吸収阻害薬および（ｖｉ）プロブコールか
らなる群から選択されるコレステロール降下剤； （ｆ）ＰＰＡＲα／γ作働薬； （ｇ）食欲抑制剤、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン（dexfenflur
amine）、フェンチラミン（phentiramine）、スルビトラミン（sulbitramine）
、オルリスタット（orlistat）、神経ペプチドＹ５阻害薬（ＮＰ Ｙ５受容体拮
抗薬）、レプチン（leptin）、β３アドレナリン受容体作働薬ならびにＰＰＡＲ
γ拮抗薬および部分作働薬などの抗肥満化合物； （ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；ならびに （ｉ）インシュリン受容体活性化剤。
【００３４】 以下の略称は、下記に示した意味を有する。 ＡＡ＝アラキドン酸 Ａｃ＝アセチル ＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ＝ベンジル ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン ＣＨＯ＝チャイニーズハムスター卵巣 ＣＭＣ＝１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリンエチル）カルボジイミド
メト−ｐ−トルエンスルホネート ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄三フッ化物 ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３
−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート ＨＢＳＳ＝ハンクス液 ＨＥＰＥＳ＝Ｎ１−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ４−［２−エタ
ンスルホン酸］ ＨＷＢ＝ヒト全血 ＫＨＭＤＳ＝カリウム・ヘキサメチルジシラザン ＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミド ＬＰＳ＝リポ多糖類 ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸 ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル Ｍｓ０＝メタンスルホネート＝メシレート ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド ＮＣＳ＝Ｎ−クロロコハク酸イミド ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードコハク酸イミド ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬 オキソン（登録商標）＝ペルオキシモノ硫酸カリウム ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム ＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウム ＰＰＡ＝ポリリン酸 ＰＴＰ＝蛋白チロシンホスファターゼ ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸 Ｔｆ０＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル ＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレート Ｔｚ＝１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾール−５−イル。
【００３５】 アルキル基略称 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル。
【００３６】 用量関係略称 ｂｉｄ＝bis in die＝１日２回 ｑｉｄ＝quater in die＝１日４回 ｔｉｄ＝ter in die＝１日３回。
【００３７】 アルキルとは、指定数の炭素原子を有する、直鎖、分岐および環状の構造なら
びにそれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラ
デシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４
−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、シクロ
プロピルメチル、メチルシクロプロピ（methylcyclopropy）、アダマンチル、シ
クロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシルなどがあ
る。
【００３８】 フルオロアルキルとは、１以上の水素がフッ素に置き換わった指定数の炭素原
子のアルキル基を意味する。例としては、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ ２ ＣＦ３、ｃ−Ｐｒ−Ｆ５、ｃ−Ｈｅｘ−Ｆ１１などがある。ハロアルキルは、
１以上の水素原子がいずれかのハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩ）で
置き換わっているという点に関して同様の意味を有する。
【００３９】 アルケニルとは、指定数の炭素原子を有し、二重結合を有する直鎖、分岐およ
び環状構造ならびにそれらの組合せを意味する。アルケニル基の例としては、ア
リル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、２−シクロペンテニル、
３−シクロペンテニル、２−メチル−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル
、３−シクロヘキセニルなどがある。アルカジエニルは、アルケニルに対応する
二不飽和体を意味する。
【００４０】 アルキニルとは、指定数の炭素原子を有し、三重結合を有する直鎖、分岐およ
び環状構造ならびにそれらの組合せを意味する。アルキニル基の例としては、プ
ロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、シクロプロピルエ
チニルなどがある。
【００４１】 １価基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アルカ
ジエニルなどの名称に接尾語「エン」が付いたアルキレン、アルケニレン、アル
キニレン、フルオロアルキレン、アルカジエニレンなどは、１個ではなく２個の
水素原子が不在であることで、その基が存在していても良い置換基への結合以外
に２つの結合箇所を有するようになっている以外、その１価の相当する基と同じ
２価の基を示すものである。
【００４２】 アリールには、１〜３個のフェニル環を有する６〜１４員の炭素環式芳香環系
がある。２個以上の芳香環が存在する場合、それらの環は共に縮合して、隣接す
る環が共通の辺を共有している。例としては、ベンゼン、ナフタレン、アントラ
センおよびフェナントレンがある。好ましいアリール基はベンゼンおよびナフタ
レンである。それらの上の置換については本明細書で定義している。
【００４３】 本明細書で使用されるヘテロアリールは、１個の環または２個の縮合環、Ｎ、
Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｘおよびそれらの混在したもの（ｘは０、１または２である）から
選択される１〜４個のヘテロ原子および０〜２個のカルボニル基を有する５〜１
０員芳香環系を表す。カルボニル基が存在する場合、それはヘテロ原子として数
えない。ヘテロアリールには、フラニル、ジアジニル、イミダゾリル、イソオキ
サゾリル、イソチアゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピ
リジル、ピロリル、テトラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリ
アゾリル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジオニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロ
ロピリジン、フロピリジンおよびチエノピリジンなどがあるが、これらに限定さ
れるものではない。ヘテロアリールにはさらに、下記で定義のベンゾヘテロアリ
ールなどもある。好ましいヘテロアリール置換基には、キノリン、チアゾール、
テトラゾール、ピリジン、イミダゾール、イソオキサゾール、イソチアゾール、
オキサゾール、ピラゾール、チオフェン、オキサジアゾール、ベンゾチオフェン
、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアジアゾールおよびイソキ
ノリンなどがある。
【００４４】 ベンゾヘテロアリールはヘテロアリールの小群であり、２Ｈ−１−ベンゾピラ
ン−２−オン、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２（３Ｈ）ベンゾフラノン
、３（２Ｈ）ベンゾフラノン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−にヒド
ロベンゾチオフェン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイ
ミダゾール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベ
ンゾチアジアゾール、１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、キノン
およびイソキノリンなどの縮合６員ベンゼン環をも有する１以上のヘテロ原子を
持った芳香環系などがある。
【００４５】 ヘテロアリールの別の小群には、下記のような５員のヘテロアリール類などが
ある。
【００４６】
【化４】
【００４７】 ヘテロ芳香環が１以上のヘテロ原子を有していても良いと指定されている場合
、それはＯ、Ｓ、ＳＯ、ＳＯ２およびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ
原子が存在し、そのようなヘテロ原子は４個まで存在することができ、それは指
定された環の大きさによって決まることを意味する。ＳＯまたはＳ（Ｏ）２がヘ
テロ芳香環にある場合、そのＳのみが実際の環構造の一部であり、Ｏ原子はその
Ｓに結合しているが、実際の環構造に対しては環外である。
【００４８】 ある部分が１以上の置換基で置換されていても良いと指定されている場合、別
段の断りがない限り、その同じ部分も置換基を持たないことができる（未置換の
まま）。
【００４９】 最後に、ある置換基に関して可能な選択肢が挙げてあり、その置換基が化学式
において複数箇所で用いられている場合、各位置でのその置換基の選択は、定義
で具体的に別段の断りがない限り、他の選択からは独立である。
【００５０】 代謝物−プロドラッグ 治療活性を有し、やはり式Ｉによって表される本発明の化合物の代謝物は、患
者に投与した後に、特許請求の活性化合物または特許請求の活性化合物の塩に変
換される化合物であるプロドラッグ同様、特許請求の発明の範囲に含まれる。本
発明のホスホン酸のプロドラッグの例には、１以上のホスホン酸基のモノエステ
ルもしくはジエステルであって、そのエステル官能基が好ましくは、患者への投
与後に容易に加水分解もしくは代謝される構造を有するものが考えられるが、そ
れに限定されるものではない。プロドラッグの例としては、ホスホン酸のＣ１− ６ アルキルエステルなどがある。より加水分解または代謝を受けやすい構造を有
するプロドラッグが、より好ましい。例を挙げると、下記の構造のものがある。
この式中、Ｒ′＝ＨまたはＣ１−６アルキル基であり；Ｒ″＝Ｃ１−６アルキル
基もしくは−ＯＣ１−６アルキル基であり；Ｑは、式Ｉにおける−ＣＦ２ＰＯ３ Ｈ２または−ＰＯ３Ｈ２基に結合した分子の残基である。アルキル基およびアル
コキシ基は、１〜５個のハロゲン原子、フェニル基またはそれらの混合物から独
立に選択される１以上の置換基で置換されていても良い。フェニル基が存在する
場合、それはハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から
独立に選択される１〜３個の置換基で置換されちても良い。これらの化合物にお
いて、そして本願を通じて定義されているように、アルキル基およびＯアルキル
基のアルキル部分は直鎖または分岐であることができ、場合によってはシクロア
ルキルであることができるか、あるいはその構造にシクロアルキル基を有するこ
とができる。以下に示すものに関連するプロドラッグ構造の例については、スリ
ニバスタらの報告を参照する（D. N. Srinivasta et al., Bioorganic Chemistr
y 12, 118-129 (1984)）。
【００５１】
【化５】
【００５２】 ホスホン酸モノエステルもしくはジエステルであるプロドラッグで使用可能な
他のエステル官能基には、フェニルエステル類およびベンジルエステル類などが
あり、フェニルエステル基は構造−Ｏフェニルを有し、ベンジルエステル基は構
造−ＯＣＨＲ′フェニルを有しており、Ｒ′はＨまたはＣ１−６アルキルであり
、Ｃ１−６アルキルは、上記のように置換されている。いずれの場合も、フェニ
ルは上記のように置換されている。
【００５３】 従って、本発明のプロドラッグは、少なくとも１個のＲ５基がＣ１−６アルキ
ル、フェニル、−ＣＨＲ′フェニルおよび−ＣＨＲ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ″からなる
群から選択され、残りのＲ５基がＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、−ＣＨＲ′
フェニルおよび−ＣＨＲ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ″から選択され、各Ｒ′基がＨもしく
はＣ１−６アルキルであり、各Ｒ″基が−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＯＣ１− ６ アルキルであり、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルのアルキル部分
が１〜５個のハロゲン原子、フェニル基またはそれらの混合物から独立に選択さ
れる１以上の置換基で置換されていても良い式Ｉの構造を有する化合物と定義す
ることができる。−ＣＨＲ′フェニルにおけるフェニル基、Ｃ１−６アルキルお
よび−ＯＣ１−６アルキル上に存在していも良い置換基であるフェニル基、なら
びにＲ５がフェニルである場合に得られるフェニルエステル基は、ハロゲン、−
ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個
の基で置換されていても良い。この定義によると、少なくとも１個のホスホン酸
基がモノエステルまたはジエステルであり、存在する場合には残りの各ホスホン
酸基は、遊離酸またはモノエステルもしくはジエステルであることができる。
【００５４】 好ましい化合物において、同一ホスホン酸上で異なるＲ５基を合成することは
困難であることから、ＨではないＲ５基は全て同一であることができる。多くの
場合プロドラッグは、全く純粋な化合物を合成および分離することが困難である
ことから、ホスホン酸基上で異なるレベルのエステル化を有する化合物の混合物
となろう。
【００５５】 光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体 本明細書に記載の化合物の中には、１以上の不斉中心を有するものがあること
から、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを生じる場合があり、それらは光
学異性体として分割することができる。本発明は、ラセミ混合物および分割型、
エナンチオマー的に純粋な形を含めてそのようなジアステレオマーおよびエナン
チオマーならびにそれらの製薬上許容される塩を全て含む。本明細書に記載の化
合物の中にはオレフィン系二重結合を有するものもあり、別段の断りがない限り
、ＥおよびＺの幾何異性体を含むものである。
【００５６】 塩 本発明の医薬組成物は、本発明の化合物またはその化合物の製薬上許容される
塩を有効成分として含むものであり、製薬上許容される担体および場合により他
の治療成分を含有することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、無
機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造される塩を指
す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カルシ
ウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マンガ
ン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に好
ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリウ
ム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導され
る塩には、１級、２級および３級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミンの
塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギニ
ン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、
ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノー
ル、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチル
ピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロ
ピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン
、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミン
、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。
【００５７】 本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は、無機酸および有機
酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸に
は、例えば酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、１，５−ナフタレンジスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、１，２
−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸
、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、
塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホ
ン酸、粘液酸、２−ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテ
ン酸、リン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク
酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデセン
酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸
、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００５８】 治療方法や以下の具体的な化合物の議論において、式Ｉおよび他の式の化合物
について言及する場合、それは製薬上許容される塩を含むことを意味することは
明らかであろう。
【００５９】 用途 ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬はインシュリン感受性を高めるものであり、インシュリン
耐性がある場合にグルコース耐性およびインシュリン感受性を向上させて糖尿病
の予防または治療において、そして肥満の治療または予防において有用であるこ
とができ、それはいずれも、そのような処置を必要とするかそのような処置が有
効であると考えられる哺乳動物におけるものである。その化合物はより一般的に
は、２型糖尿病（非インシュリン依存型糖尿病またはＮＩＤＤＭ）の治療におい
て有用である。その化合物はまた、トリグリセリド類および脂質類における有効
な低下をも生じ得る。
【００６０】 本明細書で具体的に例示された化合物は、良好なin vitro効力を示し、ＩＣ５ ０ 値はアッセイのセクションに記載の酵素アッセイで１μＭ未満である。式Ｉの
構造を有する関係する化合物類も、同様のin vitro効力を示すものと予想される
。
【００６１】 この種類のホスホン酸類における化合物は、ある種の予想外の利点を有し得る
。その化合物の一部は、Ｔ細胞蛋白チロシンホスファターゼ（ＴＣＰＴＰ）と比
べてＰＴＰ−１Ｂ阻害において選択的である場合があることから、ＴＣＰＴＰ活
性阻害のために生じる可能性のある毒性が回避される。このＰＴＰ−１Ｂ阻害薬
は、他のＰＴＰ−１Ｂ介在疾患の治療においても有用である可能性がある。
【００６２】 ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬はまた、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロ
ール血症（低ＨＤＬレベルの有用な上昇を含む）、アテローム性動脈硬化、血管
再狭窄、膵炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、異脂肪症、炎症性腸
疾患、炎症全般およびインシュリン耐性が一つの要素となっている他の障害など
の２型糖尿病に伴う多くの状態の治療、予防または管理においても有用となり得
る。最後にその化合物を用いて、前立腺癌などの癌、神経変性性疾患などを治療
または予防することができる。
【００６３】 医薬組成物 上記のＰＴＰ−１Ｂ介在疾患のいずれの治療においても、前記活性化合物は、
従来の無毒性で製薬上許容される担体を含む単位製剤で、経口投与、局所投与、
非経口投与、吸入噴霧投与または直腸投与することができる。本明細書で使用す
る場合の非経口という用語は、皮下、静脈、筋肉、組織内注射または注入法を含
むものである。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動
物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療において有用である。
【００６４】 前記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水性
もしくは油性の懸濁液、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセ
ル、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とするこ
とができる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれか
の方法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、
着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬
的に見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造
に好適な製薬上許容される賦形剤との混合で、上記有効成分を含有する。その賦
形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシ
ウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチもしく
はアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもしくはア
カシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすること
ができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管におけ
る崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用
を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステ
アリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。その材料は米国特許
第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方
法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成することもできる
。
【００６５】 経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンな
どの不活性固体希釈剤と前記成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるい
はプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水系溶媒もしくは水混
和性溶媒または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイ
ル媒体と上記有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することが
できる。
【００６６】 水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有す
る。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であ
り；分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または
例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドと
の縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂
肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポ
リオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分
エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポ
リエチレンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エ
ステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上
の着色剤、１以上の香味剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテー
ムなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。
【００６７】 油性懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など
の植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤するこ
とができる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ
ールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のものなどの甘味剤および香
味剤を加えて、風味の良い経口製剤を提供することができる。このような組成物
は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００６８】 水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉剤および顆粒は、分散剤も
しくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するもの
である。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、既に上述した
ものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させる
ことができる。
【００６９】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相
は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィ
ンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤とし
ては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイ
ン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルも
しくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
タンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。
乳濁液はさらに、甘味剤および香味剤を含有することもできる。
【００７０】 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ
うな製剤には、粘滑剤、保存剤および香味剤ならびに着色剤を含有させることも
できる。その医薬組成物は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とする
ことができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁
剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。その無菌注射製剤は、
例えば１，３−ブタンジオール溶液などの非経口的に許容される希釈剤もしくは
溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。媒体および溶媒の
例としては、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。エタ
ノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類などの共溶媒を
用いることもできる。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌
の固定油を用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリド等のいかな
る固定油商品も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレイン酸などの
脂肪酸が用いられる。
【００７１】 前記化合物は、坐剤の形態で投与することもできる。その組成物は、常温で固
体であるが直腸温度で融解することから上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦
形剤とその薬剤とを混和することで調製することができる。そのような材料には
、カカオバターおよびポリエチレングリコール類などがある。
【００７２】 局所投与用には、前記化合物を含むクリーム、軟膏、ジェル、液剤または懸濁
液などを用いる（その投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含
まれる）。局所投与製剤は、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存剤、皮膚緩和剤
などを含有することができる。
【００７３】 この医薬組成物はさらに、第２の抗糖尿病性または抗肥満性の有効な化合物を
含むこともできる。
【００７４】 用量範囲 上記の状態の治療には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、あ
るいは別表現として患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ／日程度の投与レベルが有
用である。例えば、本明細書に記載の疾患および状態は、当該化合物を約０．０
１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは別表現として、患者当たり約０．５ｍｇ〜約
３．５ｇ／日にて投与することで、効果的に治療することができる。
【００７５】 前記有効成分は、通常は担体と組み合わせて、治療を行う特定の患者および特
定の投与形態に好適な製剤を得るようにする。例えばヒトの経口投与用製剤には
、適切かつ妥当な量の担体材料（組成物総量の約５〜約９５％の範囲で変動し得
る）と配合して活性薬剤０．５ｍｇ〜５ｇを含有させることができる。代表的な
製剤は、有効成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、
１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、
８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含有する。
【００７６】 特定患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性
別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療対象の特定疾患
の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【００７７】 他薬剤との併用 さらに別の態様において本発明は、上記で定義のＰＴＰ−１Ｂ介在疾患を治療
するための医薬組成物であって、有効量の前記活性化合物ならびに抗糖尿病化合
物（例：インシュリン、スルホニル尿素類、ＰＰＡＲ−αおよび／または−γリ
ガンド類（ＰＰＡＲ−αおよび−γ活性の両方を有するリガンドなど））、抗肥
満化合物、患者における脂質プロファイルを改善する化合物などの１以上の他の
医薬活性化合物を含む組成物を包含するものである。
【００７８】 そこで、本明細書に記載の治療もしくは予防方法はさらに、患者に対して、糖
尿病の治療、管理もしくは予防に有効な量での第２の抗糖尿病化合物を単独でま
たは本発明のＰＴＰ−１Ｂ阻害薬との併用で投与する段階を有することができる
。
【００７９】 同様に、本明細書に記載の治療もしくは予防方法はさらに、患者に対して、肥
満の治療、管理もしくは予防に有効な量での抗肥満化合物を単独でまたは本発明
のＰＴＰ−１Ｂ阻害薬との併用で投与する段階を有することができる。
【００８０】 同様に、前記糖尿病の治療方法は、脂質プロファイルを改善する上で有効な量
で、コレステロール生合成阻害薬、特にはロバスタチン、シンバスタチン、プラ
バスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびリバスタチンなどのＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段階を有することができる。ＰＴＰ−
１Ｂ阻害薬との併用においてそれは、２型糖尿病に関連する場合が多いアテロー
ム性動脈硬化および他の状態の治療または予防において有用である可能性がある
。
【００８１】 式Ｉの化合物を併用することができ、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬との併用で投与する
ことができる他の医薬活性化合物の例には、抗糖尿病薬化合物（下記のａ、ｂ、
ｃ、ｄ、ｆおよびｉ）、抗肥満薬化合物（下記のｇ）および／または脂質プロフ
ァイル管理用の化合物もしくは組成物（下記のｅおよびｈ）として使用される下
記の化合物もしくは組成物または化合物もしくは組成物の群などがあるが、これ
らに限定されるものではない。
【００８２】 （ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリ
タゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）およびＷＯ９７／２７８５７、
９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物な
どのＰＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグ
アニド類のようなインシュリン増感剤； （ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤； （ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連する
物質； （ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）； （ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタ
チンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン
および他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレス
チポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉ
ｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩、（ｉｖ）フェノフィブ
リン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよ
びベンザフィブレート（benzafibrate））などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）例え
ばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミド
などの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、お
よび（ｖｉ）プロブコールのようなコレステロール降下剤； （ｆ）ＰＰＡＲα／γ作働薬； （ｇ）食欲抑制剤、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラ
ミン、スルビトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害薬（ＮＰ Ｙ５
受容体拮抗薬）、ペプチドホルモンであるレプチン、β３アドレナリン受容体作
働薬ならびにＰＰＡＲγ拮抗薬および部分作働薬などの抗肥満化合物； （ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；ならびに （ｉ）同時係属出願の同一出願人による米国特許出願第０９／０９５２４４号
および同０９／２８０６０２号に開示のものなどのインシュリン受容体活性化剤
。
【００８３】 本明細書に記載の活性化合物に加えて第２の医薬品を用いる場合、その２種類
の医薬品は、単一組成物中で共に投与するか、ほぼ同時点で別個に投与するか、
あるいは別個の投与予定で投与することができる。重要な点は、それらの投与予
定が、これら投与予定に時間的重複がある治療計画を有することから、同時に行
われているという点である。
【００８４】 生理活性を示すアッセイ 本願化合物の活性を、ＰＴＰ−１Ｂ−阻害活性に関する下記のアッセイを用い
て示す。
【００８５】 ホスファターゼアッセイプロトコール 材料： ＥＤＴＡ−エチレンジアミン四酢酸（Sigma） ＤＭＨ−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）−ヒド
ラジン（R. SinghおよびG. M. WhitesidesによってJ. Org. Chem. 56, pp.2332-
2337 (1991)で発表された合成で、ＤＴＴ−ジチオトレイトールビストリス−２
，２−ビス（ヒドロキシメチル）２，２′，２″−ニトリロトリエタノール−（
Sigma）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００オクチルフェノールポリ（エチレングリコー
ルエーテル）１０（Pierce）で置換可能。
【００８６】 抗体：抗グルタチオンＳ−トランスフェラーゼウサギ（ＨおよびＬ）画分（Mo
lecular Probes）。
【００８７】 酵素：アフィニティクロマトグラフィーによって精製したＧＳＴ酵素（グルタ
チオンＳ−トランスフェラーゼ）またはＦＬＡＧペプチドに融合したアミノ酸１
〜３２０を含むヒト組換えＰＴＰ−１Ｂ（Huyer et al, 1997, J. Biol. Chem.,
272, 843-852）。野生型は活性部位システイン（２１５）を有するが、突然変
異体は活性部位セリン（２１５）を有する。
【００８８】 トリチウム化ペプチド：Ｂｚ−ＮＥＪＪ−ＣＯＮＨ２、分子量８０８、経験式
Ｃ３２Ｈ３２Ｔ２Ｏ１２Ｐ２Ｆ４。
【００８９】 原液 （１０倍）アッセイ緩衝液： ５００ｍＭビストリス（Bistris; Sigma）、ｐＨ６．２、ＭＷ＝２０９．２ ２０ｍＭ ＥＤＴＡ（GIBCO/BRL） ４℃で保存。
【００９０】 毎日新鮮な液を調製 アッセイ緩衝液（１倍）： ５０ｍＭビストリス（室温） ２ｍＭ ＥＤＴＡ ５ｍＭ ＤＭＨ（ＭＷ＝２０８）。
【００９１】 酵素希釈液 緩衝液（氷上で保存）： ５０ｍＭビストリス ２ｍＭ ＥＤＴＡ ５ｍＭ ＤＭＨ ２０％グリセリン（Sigma） ０．０１ｍｇ／ｍＬ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（Pierce）。
【００９２】 抗体希釈液 緩衝液（氷上で保存）： ５０ｍＭビストリス ２ｍＭ ＥＤＴＡ。
【００９３】 ＩＣ５０結合アッセイプロトコール 放射性リガンドの特異的ホスファターゼへの結合を阻害する可能性のある化合
物（リガンド）を、以下のような９６ウェルプレート法でスクリーニングする。
【００９４】 各ウェルに、次の時間的順序に従って、２５℃で以下の溶液を加える。
【００９５】 １．アッセイ緩衝液１１０μＬ。 ２．２５℃のアッセイ緩衝液（１倍）中の５０ｎＭトリチウム化ＢｚＮ−ＥＪ
Ｊ−ＣＯＮＨ２溶液１０μＬ。 ３．２５℃で二連での、連続希釈で１０種類の濃度の（最終ＤＭＳＯ、約５体
積％）被験化合物のＤＭＳＯ溶液１０μＬ。 ４．酵素希釈緩衝液中の３．７５μｇ／ｍＬ精製ヒト組換えＧＳＴ−ＰＴＰ−
１Ｂ溶液１０μＬ。 ５．プレートを２分間振盪する。 ６．２５℃での抗体希釈緩衝液で希釈した０．３μｇ／ｍＬ抗グルタチオンＳ
ｍトランスフェラーゼ（抗ＧＳＴ）ウサギＩｇＧ（Molecular Probes）溶液１０
μＬ。 ７．プレートを２分間振盪する。 ８．２５℃の蛋白Ａ−ＰＶＴＳＰＡビーズ（Amersham）５０μＬ。 ９．プレートを５分間振盪する。マイクロベータ（Microbeta）９６ウェルプ
レートカウンターで、結合信号を定量する。 １０．非特異的信号を、抗ＧＳＴ抗体の非存在下での酵素−リガンド結合と定
義する。 １１．１００％結合活性を、抗ＧＳＴ抗体存在下であるが、被験リガンドの非
存在下での酵素−リガンド結合であって、非特異的結合を引いたものと定義する
。 １２．それに従って、阻害パーセントを計算する。 １３．４−パラメータ／複数部位式（″Robust Statistics″, New York, Wil
ey, P. J. Huber (1981)に記載）を用い、非線形回帰適合から、ＩＣ５０値の近
似値を求め、ｎＭ単位で報告する。 １４．１０μＭで９０％より高い阻害を示す被験リガンド（化合物）が活性物
質であると定義する。
【００９６】 酵素アッセイＰＴＰ−１Ｂ アッセイ緩衝液： ５０ｍＭビストリス（ｐＨ＝６．３） ２ｍＭ ＥＤＴＡ ５ｍＭ Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）ヒド
ラジン（ＤＭＨ）。
【００９７】 基質： −２０℃で保存した１０ｍＭフルオレセイン・ジホスフェート（ＦＤＰ）。
【００９８】 酵素希釈緩衝液： ５０ｍＭビストリス（ｐＨ＝６．３） ２ｍＭ ＥＤＴＡ ５ｍＭ ＤＭＨ ２０体積％グリセリン ０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００。
【００９９】 アッセイを９６ウェルプレートで室温にて行った。１７０μＬの反応混合物に
、５０ｍＭビストリス（ｐＨ＝６．３）、２ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ Ｎ，Ｎ′
−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）ヒドラジン（ＤＭＨ）およ
び１０μＭフルオレセイン・ジホスフェート（ＦＤＰ）を含有させた。ＤＭＳＯ
に溶かした１０種類の濃度（連続希釈）の被験化合物（阻害薬）または対照用の
ＤＭＳＯ単独の液１０μＬを各ウェルに入れ、プレートを２分間混合した。希Ｐ
ＴＰ−１Ｂ（５０ｍＭビス／トリス（ｐＨ＝６．３）、２ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍ
Ｍ ＤＭＨ、２０％グリセリンおよび０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００中５
０ｎＭ）２０μＬを加えることで反応を開始した。４４０ｎｍの励起（スリット
幅２０ｎｍ）および５３０ｎｍでの放射（スリット幅２５ｎｍ）でのサイトフル
オール（Cytofluor）ＩＩプレート読取装置（PerSeptive Biosystems Inc.）を
用いて、連続１５〜３０分間にわたって蛍光生成物フルオレセイン・モノホスフ
ェート（ＦＭＰ）の出現をモニタリングすることで、ホスファターゼ活性を追跡
した。いずれのアッセイも少なくとも二連で行った。ＦＭＰ形成の初期速度を阻
害薬濃度に対してプロットし、データを４−パラメータ式に適合させ、適合の屈
曲点をＩＣ５０とする。
【０１００】 ラットにおける薬物動態 ラットにおける経口薬物動態 手順： 指針（Guidelines of the Canadian Council on Animal Care）に従って、動
物を飼育し、飼料を摂取させ、世話をする。
【０１０１】 雄スプレーグ・ドーリーラット（３２５〜３７５ｇ）を終夜絶食させてから、
各経口血中レベル試験を行う。
【０１０２】 ラットを１回に１匹ずつ固定装置に入れ、箱をしっかりと固定する。尾先端か
ら小切片を切り取ることで（１ｍｍ以下）、ゼロ血液検体を得る。次に尾を、強
くしかしゆっくりとした動きで先端からつけ根までさすることで、血液を絞り出
す。ヘパリンを塗ったバキュテーナ管に血液約１ｍＬを採血する。
【０１０３】 化合物は、必要に応じて、標準的な投与容量１０ｍＬ／ｋｇで調製し、１６ゲ
ージの約７．６ｃｍ（３インチ）強制経口投与用針を胃まで通すことで経口投与
する。
【０１０４】 再度尾を切る必要がない点を除き、ゼロ採血の場合と同じ方法で、それ以後の
採血を行う。尾を１枚のガーゼで清拭し、上記の方法に従って絞り出し／さすり
を行って、適切にラベルを施した管に採血する。
【０１０５】 採血直後に、血液を遠心し、分離し、明瞭にマークを施した薬品瓶に入れ、分
析時まで冷凍庫保管する。
【０１０６】 経口投与後のラット血中レベル測定についての代表的な時点は、０、１５分、
３０分、１時間、２時間、４時間および６時間である。
【０１０７】 ４時間の時点での採血後、ラットには飼料を自由に摂取させる。試験中のいか
なる時点でも飲料水は与える。
【０１０８】 媒体 経口ラット血中レベル測定では、以下の媒体を用いることができる。 ＰＥＧ２００／３００／４００：２ｍＬ／ｋｇに制限 メトセル０．５％〜１．０％：１０ｍＬ／ｋｇ Ｔｗｅｅｎ８０：１０ｍＬ／ｋｇ 経口血中レベル用の化合物は懸濁液の形とすることができる。溶解度を高める
ため、液を約５分間超音波処理器で処理することができる。
【０１０９】 分析においては、小分けサンプルを等量のアセトニトリルで希釈し、遠心して
、蛋白沈殿物を除去する。上清を、ＵＶ検出器を取り付けたＣ−１８ＨＰＬＣカ
ラムに直接注入する。既知量の薬剤を入れた透明血液検体に関して定量を行う。
静脈投与と経口投与で曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することで、生物学的利用能
（Ｆ）を評価する。
【０１１０】
【数１】
【０１１１】 クリアランス速度を、以下の関係式から計算する。
【０１１２】
【数２】 ＣＬの単位はｍＬ／ｈ・ｋｇ（ミリリットル／時・キログラム）である。
【０１１３】 ラットにおける静脈投与薬物動態 手順： 指針（Guidelines of the Canadian Council on Animal Care）に従って、動
物を飼育し、飼料を摂取させ、世話をする。
【０１１４】 雄スプレーグ・ドーリーラット（３２５〜３７５ｇ）を、吊り上げ床、ケージ
上面、飲料水瓶および飼料のあるプラスチック製靴箱型ケージに入れる。
【０１１５】 化合物は必要に応じて、標準的投与容量１ｍＬ／ｋｇで調製する。
【０１１６】 ラットについてはゼロ採血用に採血し、ＣＯ２鎮静下で投与を行う。ラットを
１回に１匹ずつ、準備しておいたＣＯ２室に入れ、ラットが立直り反射を失った
ら直ちにＣＯ２室から出す。次に、ラットを拘束台に載せ、口輪の上にＣＯ２導
入管を取り付けた円錐頭を置き、ラットをその台にゴムで拘束する。鉗子と鋏を
用いて頸静脈を露出させ、ゼロ検体を採血し、次に所定用量の化合物を頸静脈に
注射する。注射部位を指で軽く押さえ、円錐頭を外す。時間を記録し、これをゼ
ロ時点とする。
【０１１７】 尾の先端から小切片を切り取ることで（１〜２ｍｍ）、５分間の放血で採血を
行う。次に尾を、強くしかしゆっくりとした動きで先端からつけ根までさするこ
とで、尾から血液を絞り出す。ヘパリンを塗った採血管に血液約１ｍＬを採血す
る。再度尾を切る必要がない点を除き、同じ方法で、それ以後の採血を行う。尾
を１枚のガーゼで清拭し、上記の方法に従って、適切にラベルを施した管に採血
する。
【０１１８】 静脈投与後のラット血中レベル測定についての代表的な時点は、 ０、５分、１５分、３０分、１時間、２時間および６時間、あるいは ０、５分、３０分、１時間、２時間、４時間および６時間である。
【０１１９】 媒体 静脈投与ラット血中レベル測定では、以下の媒体を用いることができる。 ブドウ糖：１ｍＬ／ｋｇ ２−ヒドロキシプロピル−ｂ−シクロデキストリン：１ｍＬ／ｋｇ ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）：動物当たり０．１ｍＬの投与容量に制限 ＰＥＧ２００：４０％無菌水との混合で６０％以下−１ｍＬ／ｋｇ ブドウ糖を用いる場合、溶液が濁っている場合は、重炭酸ナトリウムまたは炭
酸ナトリウムを加えることができる。
【０１２０】 分析においては、小分けサンプルを等量のアセトニトリルで希釈し、遠心して
、蛋白沈殿物を除去する。上清を、ＵＶ検出器を取り付けたＣ−１８ＨＰＬＣカ
ラムに直接注入する。既知量の薬剤を入れた透明血液検体に関して定量を行う。
静脈投与と経口投与で曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することで、生物学的利用能
（Ｆ）を評価する。
【０１２１】
【数３】
【０１２２】 クリアランス速度を、以下の関係式から計算する。
【０１２３】
【数４】 ＣＬの単位はｍＬ／ｈ・ｋｇ（ミリリットル／時・キログラム）である。
【０１２４】 ＰＴＰ １Ｂ無傷細胞アッセイ 本アッセイは、１９９９年３月８日出願の同時係属出願であって同一出願人に
よる米国暫定特許出願第６０／１２３２４３号（この特許出願は、引用によって
本明細書に組み込まれる）の主題であり、最近クロムリッシュらの報告（Cromli
sh, Wanda A., Paul Payette and Brian P. Kennedy (1999) Biochem Pharmocol
58 : 1539-1546）で発表されている。
【０１２５】 組換えバキュロウィルス転移ベクターおよび昆虫細胞の構築 すなわち、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウィルス発現系（Gibco BRL, Missi
ssauga, Ontario, Canada）ＰＴＰ １ＢｃＤＮＡ（エリクソン博士（Dr. R. L.
Erikson, Harvard University, USA）から入手）を、ｃＤＮＡの５′末端にＦ
ＬＡＧ配列を有するように操作したｐＦＡＳＴＢＡＣドナープラスミドにクロー
ニングする（ＰＴＰ １Ｂ−ＦＬ）。組換えプラスミドを、適切なＤＨ１０ＢＡ
Ｃ大腸菌細胞にトランスフォームする。転位および抗生物質選択後、組換えｂａ
ｃｍｉｄＤＮＡを選択した大腸菌コロニーから単離し、それを用いて、ｓｆ９昆
虫細胞（Invitrogen, San Diego, CA, U.S.A.）のトランスフェクションを行う
。サマーズおよびスミスのプロトコール（Summers and Smith, A manual for Me
thods for Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures (Bulletin No
. 1555). Texas A & M University, Texas Agricultural Experiment Station,
College Station, TX, 1987)）に従い、ｓｆ９細胞を、１０％熱失活ウシ胎仔血
清（Gibco-BRL）を含むグレーセス（Graces）補充培地（Gibco-BRL, Mississaug
a, Ontario, Canada）中、２８℃で遠心分離器フラスコにて培養する。
【０１２６】 無傷細胞アッセイ ＰＴＰ１Ｂ−ＦＬを発現する感染ｓｆ９細胞および模擬感染細胞を、５分間に
わたり４６０ｒｐｍ（４８ｇ）でゆるやかに遠心することで（Beckman GS-6R）
２９ｈｐｉ（感染後時間数）で回収する。細胞をアッセイ緩衝液（１５ｍＭ Ｈ
ｅｐｅｓで緩衝させたハンクス液（ｐＨ７．４）、シグマ社（Sigma, St. Louis
, MO, U.S.A.から入手）で１回洗浄し、３００ｒｐｍ（２１ｇ）で再度１０分間
遠心する。次に、細胞をアッセイ緩衝液中に緩やかに再懸濁させ、血球計を用い
、トリパンブルー除外によって、細胞密度および生存率を調べる。各添加後に細
胞を緩やかに混合するようプログラムされたトムテック・クアドラ（Tomtec Qua
dra）９６ピペッティングロボットを用いて、アッセイを行う。アッセイ緩衝液
２００μＬ中で２×１０５個のＰＴＰ発現細胞または模擬感染細胞を、９６ウェ
ルのポリプロピレン製プレートの各ウェルに分配し、３７℃で１５分間にわたり
、被験化合物またはＤＭＳＯ媒体（３μＬ）とともに前インキュベートする。前
インキュベートした細胞を、最終濃度１０ｍＭのｐＮＰＰ（ｐ−ニトロフェニル
ホスフェート、Sigma-Aldrich Canada Ltd., Oakville, Ontarioから入手）で１
５分間処理し、４℃で遠心し、基質加水分解の量をＯＤ４０５で分光測光的に測
定する。
【０１２７】 経口グルコース耐性試験 経口グルコース耐性試験を、非麻酔ズッカー（Zucker）肥満ｆａ／ｆａラット
または肥満ｏｂ／ｏｂマウス（１２週齢以上）で行う。動物は、１６〜１８時間
絶食させてから実験に用いる。被験化合物または媒体を腹腔内投与または経口投
与し、６０分後に用量２ｇ／ｋｇでグルコース溶液を経口投与する。グルコース
投与前後の各種時間点で採取した尾放血サンプルから、メディセンス（Medisens
e）血糖計を用いて、血糖レベルを測定する。血糖レベルの時間曲線を得て、１
２０分間における曲線下面積（ＡＵＣ）を計算する（グルコース投与時点を時間
ゼロとする）。ゼロパーセント阻害としての媒体−対照群でのＡＵＣを用いて、
阻害パーセントを求める。
【０１２８】 別の試験で、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、バイオサーブ（Bioserv, Frenchtow
n, NJ）から入手の高脂肪（３５％）および高炭水化物（３６％）飼料を３〜４
週間摂取させ、その間にマウスは基底線体重の５０〜１００％の体重増を示した
。上記と同様にして、経口グルコース耐性試験を行う。
【０１２９】 実施例 以下、非限定的実施例によって本発明をさらに説明する。本発明による新規化
合物を表１にまとめてある。これら化合物を合成するのに使用される方法につい
ては、「方法および合成」という表題の箇所にまとめてある。具体的な中間体お
よびそれの製造方法は、「中間体合成」の部分にある。最後に、その化合物の実
際の合成を実施例１に示してある。この各種合成実施例において、 （ｉ）操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の
温度で行った。
【０１３０】 （ｉｉ）溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、減圧下（６００〜４０００パスカ
ル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて、ロータリーエバポレータを用いて行った。
【０１３１】 （ｉｉｉ）反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、
反応時間は例示のみを目的として示してある。
【０１３２】 （ｉｖ）融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示している。示した融点は、こ
こに記載の方法に従って製造された材料について得られた融点である。一部の製
造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある
。
【０１３３】 （ｖ）全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうちの１以上の方
法によって確認したものである。
【０１３４】 （ｖｉ）収率は、例示のみを目的として示したものである。
【０１３５】 （ｖｉｉ）ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３０
０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ
（δ）値の形で示してある。信号の形状に関して使用される略称は、ｓ（一重線
）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さ
らに、「Ａｒ」は芳香環の信号を表す。
【０１３６】 （ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（
容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、
ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、
ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１３７】
【化６】
【０１３８】 合成方法 本発明の化合物は以下の方法に従って製造することができる。
【０１３９】 方法Ａ 商業的入手先からの、あるいは容易に入手可能な原料から製造される適切に置
換されたアニリン１をジアゾ化し、サンドマイヤー条件下で相当するシアノ中間
体２に変換する。次に、化合物２を−７８℃〜室温でＤＩＢＡＬ−Ｈで還元して
、ヒドロキシメチルベンズアルデヒド３を得る。３の水酸基を、ＰＯＢｒ３およ
びＤＭＦなどの臭素化混合物で処理することで臭素基に変換して臭化物４を得る
。４のアルデヒドを、亜リン酸ジアルキルおよびＬｉＮ（ＴＭＳ）２などの塩基
から誘導されるアニオンと反応させて、ヒドロキシ中間体５を得る。ＭｎＯ２を
用いた酸化またはスウェルン条件下での酸化によって、ケトホスホネート６を得
る。次にＤＡＳＴで処理することで臭化物７を得る。次に、臭化物７をチオ酢酸
カリウムと反応させて、チオ酢酸エステル８を得る。それを次に塩基で加水分解
して、チオール９を得る。
【０１４０】
【化７】 Ｒａはエステル基の一部である置換基であり、独立に選択することができる。
【０１４１】 方法Ｂ ナフタレン−２−７−ジオール１０は、容易に相当するビス−トリフレート１
１に変換することができる。１１のパラジウム触媒カルボキシル化によってジエ
ステル１２を得る。ジエステル１２をＤＩＢＡＬ−Ｈで還元して、相当するジオ
ール１３を得る。ジオールをＴＢＤＭＳＣｌでモノ保護し、次に残ったアルコー
ルをＭｎＯ２で酸化することで、アルデヒド１５を得る。１５のシリルエーテル
をＴＢＡＦで脱保護することでアルコール１６を得て、それをＭｓＣｌでメシル
化して化合物１７を得ることができる。メシレート１７を塩基性条件下でチオー
ル９（方法Ａに従って製造）と反応させることで、ホスホン酸エステル１８を得
る。１８のアルデヒドをジエチル亜リン酸リチウムと反応させてヒドロキシホス
ホン酸エステル１９を得て、それを相当するケトホスホン酸エステル２０に酸化
することができる。ケトホスホン酸エステル２０をＤＡＳＴと反応させて、ホス
ホン酸ビス−ジフルオロ−メチル２１を得る。そのホスホン酸エステルをＴＭＳ
Ｂｒで脱保護することで、ビスホスホン酸２２を得る。
【０１４２】
【化８】
【０１４３】 合成実施例で使用される中間体の合成 ジフルオロ−（４−メルカプトメチル−フェニル）−メチル−ホスホン酸ジエ チルエステル （４−ブロモメチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸ジエチルエステル
（２０ｍｍｏｌ、７．１４ｇ）の冷（０℃）脱気ＤＭＦ溶液（１００ｍＬ）に、
チオ酢酸カリウム（２２ｍｍｏｌ、２．５ｇ）を加えた。混合物を０℃で１時間
、２５℃で１時間撹拌した。それを再度０℃に冷却し、ヒドラジン・１水和物（
２５ｍｍｏｌ、１．２５ｇ）を加えた。混合物を２５℃で１時間撹拌した。それ
を氷、希ＨＣｌおよびジエチルエーテルに投入した。有機層を分液し、水層をさ
らにジエチルエーテルで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、硫酸マ
グネシウムで脱水した。溶媒を除去して残留物（６．１ｇ）を得た。それを、酢
酸エチルおよびヘキサン（１：１）で溶離する短いシリカゲル層に通して、標題
化合物（５．６ｇ）を得た。
【０１４４】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ７．４５〜７．５５（４Ｈ、ｍ）、４．０
５〜４．２５（４Ｈ、ｍ）、３．７５〜３．８５（２Ｈ、ｄ）、２．２５〜２．
３５（１Ｈ、ｔ）、１．２〜１．３（６Ｈ、ｍ）。
【０１４５】 実施例 実施例１ ｛７−［４−（ジフルオロ−ホスホノ−メチル）−ベンジルスルファニル−メ チル］−ナフタレン−２−イル｝−ジフルオロメチル−ホスホン酸 段階１：トリフルオロメタンスルホン酸７−（トリフルオロ−メタンスルホニ ルオキシ）−ナフタレン−２−イルエステル ナフタレン−２−７−ジオール（５．４ｇ、３３．８ｍｍｏｌ）、２，６−ル
チジン（８．０ｇ）およびＤＭＡＰ（８２４ｍｇ）のＴＨＦ（６０ｍＬ）および
ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）中混合物を冷却し（−７８℃）、それに無水トリフル
オロメタンスルホン酸（２０ｇ）を加えた。混合物を−７８℃で１．５時間撹拌
し、昇温させて０℃とした。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、混合物をＣＨ２Ｃｌ２ で抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ４ ）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精
製し、生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの再結晶によって単離して、標題化合物
６ｇ（４２％）を得た。
【０１４６】 段階２：ナフタレン−２−７−ジカルボン酸ジメチルエステル 段階１の生成物（６．０７ｇ、１４．３ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（３９
０ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）およびＰｈ２Ｐ（ＣＨ２）３ＰＰｈ２（７２０ｍｇ
、１．７４ｍｍｏｌ）の混合物を脱気し、ＣＯ充填を３回繰り返した。ＭｅＯＨ
（１７．７ｍＬ、４３６ｍｏｌ）、ＮＥｔ３（７．３ｍＬ、５２．３ｍｍｏｌ）
およびＤＭＳＯ（５８ｍＬ）を加えた。混合物を７０℃で５時間加熱した。ＮＨ ４ Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブ
ラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーによって精製し、生成物をＥｔＯＡｃ／ヘキサンでの
再結晶によって単離して、標題化合物１．８２ｇ（５２％）を得た。
【０１４７】 段階３：（７−ヒドロキシメチル−ナフタレン−２−イル）−メタノール 段階２の生成物（１．８２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）溶液
を冷却し（−７８℃）、それに水素化アルミニウムジイソブチル（３７ｍＬ、１
Ｍヘキサン溶液）を加えた。混合物を−７８℃で１．７５時間撹拌した。Ｈ２Ｓ
Ｏ４（２Ｎ）を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブ
ラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲ
ルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物９５０ｍｇ（６８％）
を得た。
【０１４８】 段階４：（７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シロキシ）メチル−ナフタレ ン−２−イル）−メタノール 段階３の生成物（９８６ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２６ｍＬ）溶液
を冷却し（０℃）、それにＬｉＨＭＤＳ（５．２４ｍＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液
）、ＴＢＤＭＳｉＣｌ（７９０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６４
０ｍｇ、５．２４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＮＨ４ Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラ
インで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲル
でのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物８６８ｍｇ（５５％）を
得た。
【０１４９】 段階５：（７−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シロキシ）メチル−ナフタレ ン−２−カルボアルデヒド 段階４の生成物（８６８ｍｇ、２．８８ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶
液に、ＭｎＯ２（１．５ｇ、１７．２５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２
．５時間撹拌し、セライト濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をシリカ
ゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物７２７ｍｇ（８４％
）を得た。
【０１５０】 段階６：７−ヒドロキシメチル−ナフタレン−２−カルボアルデヒド 段階５の生成物（７２７ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に
、ＴＢＡＦ溶液（２．９ｍＬ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。混合物を室温
で０．７５時間撹拌した。混合物を減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでの
クロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４３０ｍｇ（９５％）を得た
。
【０１５１】 段階７：メタンスルホン酸７−ホルミル−ナフタレン−２−イルメチルエステ ル 段階６の生成物（４３０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）
溶液を冷却し（０℃）、それにＭｓＣｌ（３１８ｍｇ、２．７ｍｍｏｌ）および
Ｅｔ３Ｎ（５５９ｍｇ、５．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を０℃で２時間撹拌
した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機
抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。粗生成
物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１５２】 段階８：ジフルオロ−［４−（７−ホルミル−ナフタレン−２−イルメチルス ルファニル−メチル）−フェニル］−メチル−ホスホン酸ジエチルエステル 脱気した段階７からの生成物（２．３１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）溶液
を冷却し（０℃）、それにＣｓＣＯ３（６．９３ｍｍｏｌ）およびジフルオロ−
（４−メルカプトメチル−フェニル）−メチル−ホスホン酸ジエチルエステル（
７８７ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、混
合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し
（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィ
ーによって精製して、標題化合物９４６ｍｇ（８６％）を得た。
【０１５３】 段階９：｛７−｛４−［（ジエトキシ−ホスホリル）−ジフルオロ−メチル］ −ベンジルスルファニル−メチル｝−ナフタレン−２−イル｝−ヒドロキシ−メ チル−ホスホン酸ジエチルエステル 脱気した亜リン酸ジエチル（３２７ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０
ｍＬ）溶液を冷却し（−７８℃）、それにＬｉＨＭＤＳ（２．４ｍｍｏｌ、１．
０Ｍ ＴＨＦ溶液）を加えた。混合物を−７８℃で０．２５時間撹拌した。段階
８からの生成物（９４６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（７ｍＬ）溶液を加
えた。混合物を−７８℃で０．５時間撹拌し、次に昇温させて室温とし、０．５
時間経過させた。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合
わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮し
た。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物
９７９ｍｇ（８０％）を得た。
【０１５４】 段階１０：｛７−｛４−［（ジエトキシ−ホスホリル）−ジフルオロ−メチル ］−ベンジルスルファニル−メチル｝−ナフタレン−２−カルボニル−ホスホン 酸ジエチルエステル 段階９の生成物（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）のアセトン（１５ｍＬ）溶
液に、ＭｎＯ２（４２２ｍｇ、４．８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２．
５時間撹拌し、セライト濾過した。濾液を減圧下に濃縮した。残留物をＥｔＯＡ
ｃに再度溶かした。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。
合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮
した。粗生成物をそれ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０１５５】 段階１１：｛７−｛４−［（ジエトキシ−ホスホリル）−ジフルオロ−メチル ］−ベンジルスルファニル−メチル｝−ナフタレン−２−イル｝−ジフルオロ− メチル−ホスホン酸ジエチルエステル 段階１０の生成物のＣＨＣｌ３（１０ｍＬ）溶液を冷却し（−２０℃）、それ
にＤＡＳＴ（０．３７６ｍＬ、３．０ｍｍｏｌ）を滴下した。混合物を非常にゆ
っくり昇温させて室温とし、室温で２０時間撹拌した。次に、混合物を徐々に氷
−ＮＨ４ＯＨ水溶液の混合物に加え、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた有機抽
出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物を
シリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物４５ｍｇ（２
２％）を得た。
【０１５６】 段階１２：｛７−［４−（ジフルオロ−ホスホノ−メチル）−ベンジルスルフ ァニル−メチル］−ナフタレン−２−イル｝−ジフルオロメチル−ホスホン酸 段階１１の生成物（４５ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ）溶
液に、ＴＭＳＢｒ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。
溶液を減圧下に濃縮した。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で０．５時
間撹拌した。ＥｔＯＨ溶液を減圧下に濃縮することで、標題化合物を得た（２７
ｍｇ、７４％）。
【０１５７】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ３．６９（ｓ、２Ｈ）、３．８５（ｓ、２
Ｈ）、７．３７（ｄ、２Ｈ）、７．５０（ｄ、２Ｈ）、７．６１（ｑ、２Ｈ）、
７．７４（ｓ、１Ｈ）、７．９１（ｄ、１Ｈ）、７．９６（ｄ、１Ｈ）、８．０
９ｓ（１Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 31/4406 Ａ６１Ｋ 31/4406 31/455 31/455 31/64 31/64 31/663 31/663 38/28 45/00 45/00 Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 1/18 1/18 3/04 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/10 9/10 １０１ １０１ 25/00 25/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ １２１ １２１ １２３ １２３ Ａ６１Ｋ 37/26 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＯ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ ，ＤＫ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ， ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ， ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，Ｒ Ｏ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ， ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 大久保 満 東京都中央区日本橋本町２丁目２番３号 Ｆターム(参考） 4C084 AA02 AA19 BA44 DB01 DB34 MA02 NA14 ZA01 ZA36 ZA45 ZA66 ZA70 ZB26 ZC20 ZC33 ZC35 4C086 AA01 AA02 AA03 BA17 BC17 BC19 BC38 DA21 DA34 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA01 ZA36 ZA45 ZA66 ZA70 ZB26 ZC20 ZC33 ZC35 4C206 AA01 AA02 AA03 FA08 JA32 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA01 ZA36 ZA45 ZA66 ZA70 ZB26 ZC20 ZC33 ZC35 4H050 AA01 AA03 AB27

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の製薬上許
    容される塩もしくはプロドラッグ。 【化１】 ［式中、 各Ｘ１は独立に、Ｈ、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アル
    キル、ＣＯ２Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ２−６アルケニル
    、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１− ６ アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル、Ｓ
    （Ｏ）ｘＣ２−６アルケニル、Ｃ１−６アルキル、Ｃ２−６アルケニル、Ｓ（Ｏ
    ）２ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２およびＮＲ１Ｒ２からなる群から選択され
    ；各置換基における各アルキル基および各アルケニル基は、（ａ）１〜１３個の
    ハロゲン原子並びに（ｂ）ＯＣ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、Ｏ
    Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−３アルキルから独立に
    選択される１〜２個の置換基から独立に選択される１以上の基で置換されていて
    も良く； Ｘ１、ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２およびＹ１Ｓ（Ｏ）ｘＲはいずれかの環の
    いずれかの位置で置換されており； 各ｘは独立に０、１または２であり； Ｒ５はＨであり； Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立に、ＨおよびＣ１−４アルキルからなる群から
    選択され；前記アルキル置換基は１〜９個のハロゲン原子で置換されていても良
    く； 各ハロゲンは独立に、Ｉ、Ｃｌ、ＢｒおよびＦから選択され； Ｙ１は、結合、Ｃ１−４アルキレン基およびＣ２−４アルケニレン基からなる
    群から選択され；前記アルキレン基および前記アルケニレン基は、（ａ）１〜８
    個のハロゲン原子並びに（ｂ）ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルから独立に選択さ
    れる１〜２個の置換基から選択される１以上の基で置換されていても良く；ＯＣ １−４ アルキルは１〜９個のハロゲン原子で置換されていても良く； Ｒは、Ｃ１−１０アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ２−１０アルカジエニ
    ル、Ｃ２−１０アルキニル、Ａｒ１およびＨｅｔ１からなる群から選択され；前
    記アルキル、アルケニル、アルカジエニルおよびアルキニルは、Ａｒ１およびＨ
    ｅｔ１から選択される１個の置換基で置換されていてもよく、また、（ａ）１〜
    ２１個のハロゲン原子並びに（ｂ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アル
    キル、ＣＯ２Ｃ２−６アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ２−６アルケニル
    、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１ −６ アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）アリール、ＯＣ（Ｏ）ア
    リール、Ｏアリール、ＣＯ２アリール、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ） ｘ Ｃ２−６アルケニル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２およびＮＲ １ Ｒ２から独立に選択される１〜２個の置換基から独立に選択される１以上の基
    で置換されていても良く；前記置換基の前記アルキル基および前記アルケニル基
    は、１〜１３個のハロゲン原子で置換されていても良く； Ｈｅｔ１は、１個の環または互いに縮合した２個の環を有し、Ｏ、Ｎ、Ｓ（Ｏ
    ）ｘおよびそれらの組み合わせから選択される１〜４個のヘテロ原子および０〜
    ２個のカルボニル基を有する５〜１０員芳香環系であり；前記縮合環のうちの１
    方はベンゼン環であることができ；前記Ｈｅｔ１は、（ａ）ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（Ｏ
    Ｒ５）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ２ＣＯ２Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２およびＳＯ２Ｒ４ から選択される１個の基並びに（ｂ）Ｒ３から独立に選択される１〜２個の基か
    ら独立に選択される１以上の基で置換されていても良く； Ａｒ１はフェニルまたはナフチルであり、これらは、（ａ）ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（
    ＯＲ５）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ２ＣＯ２Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＳＯ２Ｒ４お
    よびＡｒ２から選択される１個の基並びに（ｂ）Ｒ３から選択される１〜２個の
    基から独立に選択される１以上の基で置換されていても良く； Ａｒ２は、フェニル、ナフチルであるか、または１個の環または互いに縮合し
    た２個の環およびＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｘおよびそれらの組み合わせから選択される
    １〜４個のヘテロ原子および０〜２個のカルボニル基を有する５〜１０員芳香環
    系であり；前記縮合環の一方はベンゼン環であって良く；Ａｒ２は（ａ）ＣＦ２ Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＣＯ２Ｈ、ＣＦ２ＣＯ２Ｈ、Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２およ
    びＳＯ２Ｒ４から選択される１個の基並びに（ｂ）Ｒ３から選択される１〜２個
    の基から独立に選択される１以上の基で置換されていても良く； Ｒ３は、ハロゲン、ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−１０アルキル、ＣＯ ２ Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ１−１０アルキル、ＯＣ２−１０アルケニル、Ｃ １−１０ アルキル、Ｃ２−１０アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、Ｏ
    Ｃ（Ｏ）Ｃ２−１０アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ２− １０ アルケニル、Ｃ（Ｏ）アリール、ＯＣ（Ｏ）アリール、Ｏアリール、ＣＯ２ アリール、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−１０アルキル、Ｓ（Ｏ）ｘＣ２−１０アルケニル、
    Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２、ＮＲ１Ｒ２、アリールおよびＨｅ
    ｔからなる群から選択され；各置換基の各アルキル基および各アルケニル基は、
    （ａ）１〜２１個のハロゲン原子並びに（ｂ）ＯＨ、ＯＣ１−３アルキル、ＣＯ ２ Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１− ３ アルキルおよびフェニルから独立に選択される１〜２個の置換基から独立に選
    択される１以上の基で置換されていても良く；前記フェニルはＯＣＨ３、ＯＣＦ ３ 、ＣｌおよびＦから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されていても良
    く；前記置換基のＣ１−３アルキル基は（ａ）１〜７個のハロゲン原子および（
    ｂ）１〜２個のフェニルから独立に選択される１以上の基で置換されていても良
    く；前記フェニル類は１〜３個のハロゲン原子で置換されていても良く； アリールは、１個の環または２〜３個の縮合環を有する６〜１４員芳香族炭素
    環部分であり；前記アリールは、Ｃ１−３アルキル、ハロゲン、ＯＣ１−３アル
    キル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＣＯ２Ｈおよ
    びＣＯ２Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換基で置換されて
    いても良く；前記置換基における前記アルキル基は１〜７個のハロゲン原子で置
    換されていても良く； ＨｅｔはＮ、Ｓ（Ｏ）ｘ、Ｏおよびそれらの混在したものから選択される１〜
    ４個のヘテロ原子および０〜２個のカルボニル基を有する５〜１０員芳香環系で
    あり；前記Ｈｅｔは１個の環または２個の縮合環を有し、その縮合環のうちの１
    個はベンゼン環であることができ；前記ＨｅｔはＣ１−３アルキル、ハロゲン、
    ＯＣ１−３アルキル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１−３アルキル
    、ＣＯ２ＨおよびＣＯ２Ｃ１−３アルキルから独立に選択される１〜３個の置換
    基で置換されていても良く；前記アルキル基は１〜７個のハロゲン原子で置換さ
    れていても良く； アルキル、アルケニル、アルカジエニルおよびアルキニルは、指定数の炭素原
    子を有し、指定の通りに置換された直鎖、分岐鎖または環状の炭化水素構造また
    はそれの組み合わせであり；前記アルキル、アルケニル、アルカジエニルおよび
    アルキニルはそれぞれ、飽和であるか、１個の二重結合を有するか、２個の二重
    結合を有するか、１個の３重結合を有し； Ｒ４はフェニルまたはＣ１−４アルキルであり；前記フェニルは（ａ）１〜３
    個のハロゲン原子および（ｂ）１〜７個のハロゲン原子で置換されていても良い
    １〜２個のＣ１−３アルキル基もしくはＣ１−３アルコキシ基から独立に選択さ
    れる１以上の基で置換されていても良く；前記Ｃ１−４アルキルは、（ａ）１〜
    ９個のハロゲン原子および（ｂ）１〜７個のハロゲン原子で置換されていても良
    い１〜２個のＣ１−３アルコキシ基から独立に選択される１以上の基で置換され
    ていても良い。］
  2. 【請求項２】 前記ハロゲン原子置換基が独立に、Ｃｌ、ＢｒおよびＦから
    選択される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 １個の基Ｘ１がＨであり、第２の基Ｘ１がハロゲン原子、Ｃ
    Ｈ３、ＯＣＨ３、ＯＨおよびＣＯ２Ｈからなる群から選択される請求項１に記載
    の化合物。
  4. 【請求項４】 １個の基Ｘ１がＨであり；第２の基Ｘ１がＣｌ、ＦおよびＢ
    ｒからなる群から選択され；前記Ｙ１置換基および前記基ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ ５ ）２が式Ｉの異なる環上にある請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 １個の基Ｘ１がＢｒであり、ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２が
    結合している炭素に隣接する炭素上にある請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｙ１Ｓ（Ｏ）ｘＲおよびＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２が前記
    ナフタレン環の２，７−位に結合している請求項５に記載の化合物。
  7. 【請求項７】 Ｙ１が結合、ＣＨ２または直鎖Ｃ２−４アルキルである請求
    項１に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｓから始まるＹ１の最初の２個の炭素が直鎖またはモノ分岐
    であることができ； Ｓから始まるＲの最初の２個の炭素が直鎖またはモノ分岐であることができる
    請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｙ１が直鎖Ｃ１−４アルキレン基および直鎖Ｃ１−４アルケ
    ニレン基からなる群から選択され、（ａ）１〜８個のハロゲン原子並びに（ｂ）
    ＯＨおよびＯＣ１−４アルキルから独立に選択される１〜２個の置換基から独立
    に選択される１以上の基で置換されていても良く；前記ＯＣ１−４アルキルが１
    〜９個のハロゲン原子で置換されていても良く； Ｒが、直鎖Ｃ１−１０アルキル、直鎖Ｃ２−１０アルケニル、直鎖Ｃ２−１０ アルカジエニルおよび直鎖Ｃ２−１０アルキニルからなる群から選択され；Ｒが
    Ａｒ１またはＨｅｔ１で置換されており；Ｒが、（ａ）１〜２１個のハロゲン原
    子並びに（ｂ）ＯＨ、ＣＮ、ＣＯ２Ｈ、ＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＣＯ２Ｃ２− ６ アルケニル、ＯＣ１−６アルキル、ＯＣ２−６アルケニル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ１− ６ アルキル、ＯＣ（Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル、Ｃ（
    Ｏ）Ｃ２−６アルケニル、Ｃ（Ｏ）アリール、ＯＣ（Ｏ）アリール、Ｏアリール
    、ＣＯ２アリール、Ｓ（Ｏ）ｘＣ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｘＣ２−６アルケニ
    ル、Ｓ（Ｏ）２ＮＲ１Ｒ２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ１Ｒ２およびＮＲ１Ｒ２から独立に選
    択される１〜２個の置換基から独立に選択される１以上の基で置換されていても
    良く；前記置換基の前記アルキル基および前記アルケニル基が、１〜１３個のハ
    ロゲン原子で置換されていても良い請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 ＲがＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルケニルからなる
    群から選択され、１個のＡｒ１置換基を有し；Ａｒ１がフェニルまたはナフチル
    であり、ＣＦ２Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２で置換されていても良く、１〜２個のＲ３ 基で置換されていても良く；Ｒ３がＢｒ、Ｃｌ、Ｆ、ＯＨおよびＣ１−３アルキ
    ルからなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 Ｒ３がＢｒである請求項１０に記載の化合物。
  12. 【請求項１２】 ＲがＣ１−４アルキルおよびＣ２−４アルケニルからなる
    群から選択され、Ａｒ１で置換されており； Ａｒ１がフェニルまたはナフチルであり、Ａｒ２で置換されており； Ａｒ２が１個の環もしくは互いに縮合した２個の環およびＯ、Ｎ、Ｓ（Ｏ）ｘ およびそれらの組み合わせから選択される１〜４個のヘテロ原子および０〜２個
    のカルボニル基を有する５〜１０員芳香環系であり；前記縮合環のうちの１個は
    ベンゼン環であっても良く；Ａｒ２は（ａ）Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）２またはＣＯ２Ｈ
    および（ｂ）１〜２個の基Ｒ３で置換されていても良く； Ｒ３が、Ｃ１−１０アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ（Ｏ）アリールおよ
    びアリールから選択され；前記Ｃ１−１０アルキルおよびＯＣ１−１０アルキル
    はＯＣ１−３アルキル、フェニルおよびＣＯ２Ｈから独立に選択される１〜２個
    の置換基で置換されていても良く； Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５、ｘ、Ｙ１、アリール、ＨｅｔおよびＨ
    ｅｔ１が請求項１で定義の通りである請求項１に記載の化合物。
  13. 【請求項１３】 Ａｒ２がキノリンである請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 ＲがＣ１−４アルキルおよびＣ１−４アルケニルからなる
    群から選択され、Ａｒ１で置換されており； Ａｒ１がフェニルであり、Ａｒ２で置換されており； Ａｒ２がフェニルであり、（ａ）Ｐ（Ｏ）（ＯＲ５）２、ＣＯ２ＨおよびＳＯ ２ Ｒ４から選択される１個の置換基および（ｂ）１〜２個のＲ３で置換されてい
    ても良く； Ｒ４がフェニルまたはＣ１−４アルキルであり； Ｒ３が、ＯＨ、Ｂｒ、ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−１０アルキル、アリール
    およびＣ１−１０アルケニルから選択され；各アルキル基および各アルケニル基
    がＯＣ１−３アルキルまたはフェニルで置換されていても良く； Ｘ１、Ｘ２、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５、ｘ、Ｙ１、アリール、ＨｅｔおよびＨｅｔ１ が請求項１で定義の通りである請求項１に記載の化合物。
  15. 【請求項１５】 各基−ＯＲ５が、−ＯＨならびに哺乳動物患者に対して投
    与した際もしくは投与後に生理条件下で−ＯＨに変換されることでホスホン酸基
    もしくはそれの塩を生じる基から選択され；少なくとも１個の基−ＯＲ５が−Ｏ
    Ｈ基とは異なり；Ｒ５以外の全ての置換基が請求項１で定義の通りである請求項
    １に記載の式Ｉの構造を有する化合物。
  16. 【請求項１６】 １個の基Ｒ５が、Ｃ１−６アルキル、フェニル、−ＣＨＲ
    ′フェニルおよび−ＣＨＲ′ＯＣ（=Ｏ）Ｒ″から選択され；残りの基Ｒ５が独
    立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、−ＣＨＲ′フェニルおよび−ＣＨＲ′
    ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ″から選択され；各Ｒ′がＨまたはＣ１−６アルキルであり；各
    Ｒ″が−Ｃ１−６アルキルまたは−ＯＣ１−６アルキルであり；各場合のＣ１− ６ アルキルおよび−ＯＣ１−６アルキルが、１〜５個のハロゲン原子、フェニル
    基またはそれらの混在したものから独立に選択される１以上の置換基で置換され
    ていても良く；各場合における各フェニルが、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、
    −ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換され
    ていても良い請求項１５に記載の化合物。
  17. 【請求項１７】 以下に示され、名称を挙げられた実施例１の構造を有する
    請求項１に記載の化合物。 ｛７−［４−（ジフルオロ−ホスホノ−メチル）−ベンジルスルファニル−メ
    チル］−ナフタレン−２−イル｝−ジフルオロメチル−ホスホン酸： 【化２】
  18. 【請求項１８】 製薬上許容される担体との組合せで、請求項１〜１７のい
    ずれかに記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
  19. 【請求項１９】 第２の抗糖尿病または抗肥満効果のある化合物をさらに含
    む請求項１８に記載の医薬組成物。
  20. 【請求項２０】 処置を必要とする哺乳動物患者での糖尿病およびそれの合
    併症の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して、抗糖尿病上有効量
    の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  21. 【請求項２１】 処置を必要とする哺乳動物患者での肥満の治療、管理また
    は予防方法であって、該患者に対して、抗肥満上有効量の請求項１に記載の化合
    物を投与する段階を有する方法。
  22. 【請求項２２】 （ａ）インシュリン増感剤、ＰＰＡＲγの作働薬、部分作働薬および拮抗薬、
    ＰＰＡＲ−α作働薬、ＰＰＡＲ−δ作働薬およびビグアニド類； （ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤； （ｃ）スルホニル尿素類； （ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬； （ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤
    、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩、（ｉｖ）ＰＰ
    ＡＲα作働薬、（ｖ）コレステロール吸収阻害薬および（ｖｉ）プロブコールか
    らなる群から選択されるコレステロール降下剤； （ｆ）ＰＰＡＲα／γ作働薬； （ｇ）食欲抑制剤、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラ
    ミン、スルビトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害薬（ＮＰ Ｙ５
    受容体拮抗薬）、レプチン、β３アドレナリン受容体作働薬ならびにＰＰＡＲγ
    拮抗薬および部分作働薬からなる群から選択される抗肥満化合物； （ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；ならびに （ｉ）インシュリン受容体活性化剤 からなる群から選択される有効量の第２の化合物を、前記患者に対して投与す
    る段階をさらに有する請求項２０に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 （ａ）インシュリン増感剤、ＰＰＡＲγの作働薬、部分作働薬および拮抗薬、
    ＰＰＡＲ−α作働薬、ＰＰＡＲ−δ作働薬およびビグアニド類； （ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤； （ｃ）スルホニル尿素類； （ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬； （ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤
    、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩、（ｉｖ）ＰＰ
    ＡＲα作働薬、（ｖ）コレステロール吸収阻害薬および（ｖｉ）プロブコールか
    らなる群から選択されるコレステロール降下剤； （ｆ）ＰＰＡＲα／γ作働薬； （ｇ）食欲抑制剤、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラ
    ミン、スルビトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害薬（ＮＰ Ｙ５
    受容体拮抗薬）、レプチン、β３アドレナリン受容体作働薬ならびにＰＰＡＲγ
    拮抗薬および部分作働薬からなる群から選択される抗肥満化合物； （ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；ならびに （ｉ）インシュリン受容体活性化剤 からなる群から選択される第２の化合物を、前記患者に対して投与する段階を
    さらに有する請求項２１に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬をさらに含む請求項１
    ８に記載の医薬組成物。
  25. 【請求項２５】 前記患者に対して、有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
    阻害薬を投与する段階をさらに有する請求項２０に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 処置を必要とする哺乳動物患者におけるアテローム性動脈
    硬化症の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して有効量の請求項１
    に記載の化合物および有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段
    階を有する方法。
  27. 【請求項２７】 １型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリ
    ン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細
    胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患からなる群
    から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または管理方法であって、
    有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  28. 【請求項２８】 １型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリ
    ン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細
    胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患からなる群
    から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または管理方法であって、
    有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダク
    ターゼ阻害薬、抗肥満薬および抗糖尿病薬化合物からなる群から選択される有効
    量の１以上の医薬活性化合物を投与する段階を有する方法。
  29. 【請求項２９】 １型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリ
    ン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細
    胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患からなる群
    から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または管理のための医薬組
    成物であって、有効量の請求項１に記載の化合物および製薬上許容される担体を
    含む組成物。
  30. 【請求項３０】 １型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリ
    ン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細
    胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患からなる群
    から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または管理のための医薬組
    成物であって、（１）有効量の請求項１に記載の化合物、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡ
    レダクターゼ阻害薬、抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される有効
    量の１以上の医薬活性化合物ならびに（３）製薬上許容される担体を含む組成物
    。
  31. 【請求項３１】 １型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリ
    ン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細
    胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患からなる群
    から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または管理のための医薬組
    成物であって、 （１）有効量の請求項１に記載の化合物； （２） （ａ）インシュリン増感剤、ＰＰＡＲγの作働薬、部分作働薬および拮抗薬
    、ＰＰＡＲ−α作働薬、ＰＰＡＲ−δ作働薬およびビグアニド類； （ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤； （ｃ）スルホニル尿素類； （ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬； （ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、（ｉｉ）金属イオン封鎖
    剤、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩、（ｉｖ）Ｐ
    ＰＡＲα作働薬、（ｖ）コレステロール吸収阻害薬および（ｖｉ）プロブコール
    からなる群から選択されるコレステロール降下剤； （ｆ）ＰＰＡＲα／γ作働薬； （ｇ）食欲抑制剤、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチ
    ラミン、スルビトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害薬（ＮＰ Ｙ
    ５受容体拮抗薬）、レプチン、β３アドレナリン受容体作働薬ならびにＰＰＡＲ
    γ拮抗薬および部分作働薬からなる群から選択される抗肥満化合物； （ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；ならびに （ｉ）インシュリン受容体活性化剤 からなる群から選択される有効量の１以上の医薬活性化合物； ならびに （３）製薬上許容される担体 を含む組成物。
  32. 【請求項３２】 哺乳動物患者における糖尿病およびそれの合併症の治療、
    管理または予防用の医薬品製造における、請求項１〜１７のいずれかに記載の式
    Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグの使用。
  33. 【請求項３３】 肥満の治療、管理または予防で使用される請求項１〜１７
    のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは
    プロドラッグ。
JP2001568955A 2000-03-22 2001-03-21 Ｐｔｐ−１ｂ阻害薬としての硫黄置換アリールジフルオロメチルホスホン酸類 Withdrawn JP2003528107A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US19136900P 2000-03-22 2000-03-22
US60/191,369 2000-03-22
PCT/CA2001/000374 WO2001070754A1 (en) 2000-03-22 2001-03-21 Sulfur substituted aryldifluoromethylphosphonic acids as ptp-1b inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2003528107A true JP2003528107A (ja) 2003-09-24

Family

ID=22705210

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001568954A Withdrawn JP2003528106A (ja) 2000-03-22 2001-03-21 Ｐｔｐ−１ｂ阻害薬としての硫黄置換アリールジフルオロメチルホスホン酸類
JP2001568955A Withdrawn JP2003528107A (ja) 2000-03-22 2001-03-21 Ｐｔｐ−１ｂ阻害薬としての硫黄置換アリールジフルオロメチルホスホン酸類

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2001568954A Withdrawn JP2003528106A (ja) 2000-03-22 2001-03-21 Ｐｔｐ−１ｂ阻害薬としての硫黄置換アリールジフルオロメチルホスホン酸類

Country Status (6)

Country Link
US (2) US6465444B2 (ja)
EP (2) EP1268494A1 (ja)
JP (2) JP2003528106A (ja)
AU (2) AU2001243987A1 (ja)
CA (2) CA2402414A1 (ja)
WO (2) WO2001070753A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010516715A (ja) * 2007-01-26 2010-05-20 メルク フロスト カナダ リミテツド タンパク質チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）阻害剤としての縮合芳香族ジフルオロメタンホスホネート
JP2010538040A (ja) * 2007-09-05 2010-12-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、その製法及びその医薬組成物としての使用

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7067539B2 (en) 2001-02-08 2006-06-27 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
US7507767B2 (en) 2001-02-08 2009-03-24 Schering Corporation Cannabinoid receptor ligands
EP1379240A4 (en) * 2001-03-29 2009-04-08 Smithkline Beecham Corp CONNECTIONS AND METHODS
US7163932B2 (en) 2001-06-20 2007-01-16 Merck Frosst Canada & Co. Aryldifluoromethylphosphonic acids for treatment of diabetes
US20040191926A1 (en) * 2001-09-26 2004-09-30 Zhong-Yin Zhang Ptp1b inhibitors and ligands
US20050065118A1 (en) * 2001-10-16 2005-03-24 Jing Wang Organosulfur inhibitors of tyrosine phosphatases
TW200302088A (en) 2001-11-14 2003-08-01 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
US6784205B2 (en) * 2002-03-01 2004-08-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate the activity of PTP-1B and TC-PTP
CN1662496A (zh) 2002-06-19 2005-08-31 先灵公司 大麻素受体激动剂
WO2004071448A2 (en) * 2003-02-12 2004-08-26 Transtech Pharma Inc. Substituted azole derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatases
AU2004210711B2 (en) * 2003-02-12 2010-07-08 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
TW200505902A (en) 2003-03-20 2005-02-16 Schering Corp Cannabinoid receptor ligands
ZA200508298B (en) 2003-04-11 2007-01-31 Ptc Therapeutics Inc 1,2,4-oxadiazole benzoic acid compounds
KR20060006953A (ko) 2003-04-30 2006-01-20 디 인스티튜트스 포 파마슈티컬 디스커버리, 엘엘씨 치환된 카르복실산
JP2007186515A (ja) * 2003-05-02 2007-07-26 Takara Bio Inc 治療剤
JPWO2004106542A1 (ja) * 2003-05-29 2006-07-20 三共株式会社 インスリン抵抗性改善剤及びそのスクリーニング方法
CA2526712A1 (en) * 2003-05-29 2004-12-09 Merck & Co., Inc. Triazole derivatives as inhibitors of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase-1
WO2005035551A2 (en) 2003-10-08 2005-04-21 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
CN1922151A (zh) * 2004-02-12 2007-02-28 特兰斯泰克制药公司 取代的吡咯衍生物、组合物和使用方法
US7736911B2 (en) * 2004-04-15 2010-06-15 Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University Activity-based probes for protein tyrosine phosphatases
WO2005110963A1 (en) * 2004-05-19 2005-11-24 Cellzome Ag (biphenyl-3-yl)-carboxylic acids and derivatives thereof and their use in therapy
WO2006009876A2 (en) * 2004-06-17 2006-01-26 Cengent Therapeutics, Inc. Trisubstituted nitrogen modulators of tyrosine phosphatases
EP1786421A2 (en) * 2004-07-09 2007-05-23 Cengent Therapeutics, Inc. Oxygen/nitrogen heterocycle inhibitors of tyrosine phosphatases
JP2006028104A (ja) * 2004-07-16 2006-02-02 Kyowa Hakko Kogyo Co Ltd ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
EP1841749A1 (en) 2004-09-02 2007-10-10 Metabasis Therapeutics, Inc. Derivatives of thiazole and thiadiazole inhibitors of tyrosine phosphatases
US7504389B2 (en) * 2004-11-15 2009-03-17 Ceptyr, Inc. Protein tyrosine phosphatase inhibitors and methods of use thereof
US20080070867A1 (en) * 2005-01-19 2008-03-20 Metabasis Therapeutics, Inc. 2-Imidazolone and 2-Imidazolidinone Heterocyclic Inhibitors of Tyrosine Phosphatases
GB2429975A (en) * 2005-09-08 2007-03-14 Univ Edinburgh 1,5-substituted-1H-tetrazole 11beta-hydroxysteroid dehydrogenase type 1 inhibitors
NZ569329A (en) 2006-01-30 2011-09-30 Transtech Pharma Inc Substituted imidazole derivatives and their use as PTPase inhibitors
MX2008012515A (es) * 2006-03-30 2008-11-19 Ptc Therapeutics Inc Metodos para la produccion de proteina funcional a partir de adn que tiene una mutacion sin sentido y el tratamiento de trastornos asociados con la misma.
DE102007012284A1 (de) 2007-03-16 2008-09-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035334A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102007035333A1 (de) 2007-07-27 2009-01-29 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue substituierte Arylsulfonylglycine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2009029632A1 (en) 2007-08-27 2009-03-05 Helicon Therapeutics, Inc. Therapeutic isoxazole compounds
US8124768B2 (en) * 2008-01-23 2012-02-28 Bristol-Myers Squibb Company 4-pyridinone compounds and their use for cancer
WO2012030165A2 (ko) 2010-08-31 2012-03-08 서울대학교산학협력단 P P A R δ 활성물질의 태자재프로그래밍용도
CN102531972A (zh) * 2010-12-31 2012-07-04 北京万全阳光医药科技有限公司 抗肿瘤药物Belinostat的中间体的制备方法
CN103304525B (zh) * 2012-03-08 2015-08-05 深圳海王药业有限公司 一种制备达非那新中间体5-(卤代乙基)-2,3-二氢苯并呋喃的方法
KR20140145624A (ko) * 2012-04-16 2014-12-23 카네크 파마 인코포레이티드 Ptp-1b 억제제에 대한 전구체로서의 융합된 방향족 포스포네이트 유도체
JP6066621B2 (ja) * 2012-08-14 2017-01-25 公益財団法人野口研究所 アグリコン転位抑制効果を持つ無臭チオール誘導体
AU2014244926A1 (en) 2013-03-28 2015-11-12 Ube Industries, Ltd. Substituted biaryl compound
TWI695717B (zh) 2014-03-06 2020-06-11 美商 Ptc 治療公司 １,２,４-二唑苯甲酸之鹽及醫藥組合物
JP2018531975A (ja) 2015-10-30 2018-11-01 ピーティーシー セラピューティクス，インコーポレーテッド てんかんの治療方法
WO2024123585A1 (en) * 2022-12-05 2024-06-13 Merck Sharp & Dohme Llc Substituted quinazoline derivatives and methods of use thereof

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2381397A (en) 1996-04-19 1997-11-12 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
JP2001506588A (ja) 1996-11-04 2001-05-22 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー ホスファターゼ結合アッセイ用リガンド
JP2001508647A (ja) 1996-11-04 2001-07-03 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー ヒドロラーゼ結合アッセイ
ATE388139T1 (de) 1997-12-18 2008-03-15 Boehringer Ingelheim Pharma Pyridone als hemmer der sh2-domäne der src- familie
JP2002506873A (ja) 1998-03-18 2002-03-05 アリアド・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 複素環式シグナル伝達阻害剤、それを含む組成物
US6174874B1 (en) * 1998-09-21 2001-01-16 Merck Frosst Canada & Co. Phosphonic acids derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphate 1B (PTP-1B)
AU4738600A (en) 1999-05-14 2000-12-05 Merck Frosst Canada & Co. Phosphonic and carboxylic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b (ptp-1b)
EP1242432A1 (en) 1999-12-22 2002-09-25 Merck Frosst Canada Inc. Phosphonic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b)
EP1242431A1 (en) 1999-12-22 2002-09-25 Merck Frosst Canada & Co. Aromatic phosphonates as protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b) inhibitors
WO2001046203A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Merck Frosst Canada & Co. Phosphonic acid biaryl derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b)
AU2336001A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Merck Frosst Canada & Co. Phosphonic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010516715A (ja) * 2007-01-26 2010-05-20 メルク フロスト カナダ リミテツド タンパク質チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）阻害剤としての縮合芳香族ジフルオロメタンホスホネート
JP2010538040A (ja) * 2007-09-05 2010-12-09 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング アリールスルホニルアミノメチルホスホン酸誘導体、その製法及びその医薬組成物としての使用

Also Published As

Publication number Publication date
CA2401984A1 (en) 2001-09-27
US6498151B2 (en) 2002-12-24
CA2402414A1 (en) 2001-09-27
EP1268494A1 (en) 2003-01-02
AU2001243987A1 (en) 2001-10-03
WO2001070753A1 (en) 2001-09-27
AU4398801A (en) 2001-10-03
JP2003528106A (ja) 2003-09-24
US20020002149A1 (en) 2002-01-03
US6465444B2 (en) 2002-10-15
EP1268495A1 (en) 2003-01-02
WO2001070754A1 (en) 2001-09-27
US20020091104A1 (en) 2002-07-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2003528107A (ja) Ｐｔｐ−１ｂ阻害薬としての硫黄置換アリールジフルオロメチルホスホン酸類
US6448429B1 (en) Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP-1B) inhibitors containing two ortho-substituted aromatic phosphonates
JP2003518130A (ja) 蛋白チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）阻害薬としてのホスホン酸誘導体
AU761596B2 (en) Phosphonic acids derivatives as inhibitors of PTP-1B
WO2002096897A1 (en) PHOSPHINYLMETHYL AND PHOSPHORYLMETHYL SUCCINIC AND GLUTARIC ACID ANALOGS AS β-SECRETASE INHIBITORS
TWI807697B (zh) 呋喃稠環取代的戊二醯亞胺類化合物
US6777433B2 (en) Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP-1B) inhibitors containing two ortho-substituted aromatic phosphonates
CA3101626A1 (en) Cannabinoids and uses thereof
JP2003518127A (ja) 蛋白チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）阻害薬としてのホスホン酸ビアリール誘導体
US6583126B2 (en) Phosphonic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B (PTP-1B)
US6255298B1 (en) Macrophage scavenger receptor antagonists for use in the treatment of cardiovascular diseases
US7163932B2 (en) Aryldifluoromethylphosphonic acids for treatment of diabetes
JP4162927B2 (ja) カルバ環状ホスファチジン酸誘導体
JP2005527518A (ja) 新規なカルコン（ｃｈａｌｃｏｎｅ）誘導体とその使用
EA040490B1 (ru) Соединения 2,6-диаминопиридина

Legal Events

Date Code Title Description
A300 Application deemed to be withdrawn because no request for examination was validly filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300

Effective date: 20080603