JP2003518127A - 蛋白チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）阻害薬としてのホスホン酸ビアリール誘導体 - Google Patents

蛋白チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）阻害薬としてのホスホン酸ビアリール誘導体

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JP2003518127A
JP2003518127A JP2001547112A JP2001547112A JP2003518127A JP 2003518127 A JP2003518127 A JP 2003518127A JP 2001547112 A JP2001547112 A JP 2001547112A JP 2001547112 A JP2001547112 A JP 2001547112A JP 2003518127 A JP2003518127 A JP 2003518127A
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ベイリー，クリストフアー
ゴーテイエ，ジヤツク・イブ
ルブラン，イブ
リイ，チユン・シン
ロイ，パトリツク
テリアン，ミツシエル
ワン，チヤオイン
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メルク フロスト カナダ アンド カンパニー
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＰＴＰ−１Ｂ酵素の阻害薬である式（Ｉ）によって表される新規な種類の化合物を包含する。本発明はさらに、糖尿病、肥満および糖尿病関連状態などのＰＴＰ−１Ｂ介在疾患を治療または予防するための医薬組成物および方法をも包含するものである。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬である新規な種類のホスホン酸誘導体に関する
。
【０００２】 （背景技術） 蛋白チロシンホスファターゼは、各種調節プロセスに関与する基質を脱リン酸
化する膜横断または細胞内酵素の大きいファミリーである（Fischer et al., 19
91, Science 253 : 401-406）。蛋白チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−
１Ｂ）は、各種のヒト組織において豊富な量で存在する約５０ｋｄの細胞内蛋白
である。（Charbonneau et al., 1989, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 86 : 5252
-5256 ; Goldstein, 1993, Receptor 3 : 1-15）。
【０００３】 どの蛋白がＰＴＰ−１Ｂの基質であるかの決定については、高い関心が寄せら
れている。特に注目されているある基質はインシュリン受容体である。インシュ
リンがそれの受容体に結合すると、その受容体の自動リン酸化が起こり、それは
特に顕著にはキナーゼ触媒領域におけるチロシン１１４６、１１５０および１１
５１上で起こる（White & Kahn, 1994, J. Biol. Chem. 269 : 1-4）。それによ
って、インシュリン受容体チロシンキナーゼの活性化が起こり、それが各種イン
シュリン受容体基質（ＩＲＳ）蛋白をリン酸化し、その蛋白がインシュリンシグ
ナリング事象をさらに下流へ伝えて、インシュリンの各種生理効果に介在する。
【０００４】 シーリーら（Seely et al., 1996, Diabetes 45 : 1379-1385：「シーリー」
）は、in vitroでのＰＴＰ−１Ｂとインシュリン受容体との関係について研究し
た。シーリーは、ＰＴＰ−１Ｂ触媒領域に点変異を有するＰＴＰ−１Ｂのグルタ
チオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合蛋白を構築した。触媒的には不活
性であるが、この融合蛋白は、精製受容体調製物およびインシュリン受容体を発
現する細胞由来の全細胞溶解物からインシュリン受容体を沈殿させる能力によっ
て示されたように、インシュリン受容体に結合することができた。
【０００５】 アーマドら（Ahmad et al., 1995, J. Biol. Chem. 270 : 20503-20508）は、
浸透圧負荷を用いて、ＰＴＰ−１Ｂ中和抗体をＫＲＣ−７肝癌細胞に導入した。
細胞中にその抗体が存在することで、インシュリン刺激ＤＮＡ合成およびホスフ
ァチジルイノシトール３′キナーゼ活性にそれぞれ４２％および３８％の上昇が
生じた。インシュリン受容体自動リン酸化およびインシュリン受容体基質−１チ
ロシンリン酸化は、抗体負荷細胞においてそれぞれ２．２倍および２．０倍増加
した。抗体負荷細胞はまた、外因性ペプチド基質に対するインシュリン刺激イン
シュリン受容体キナーゼの活性において５７％の上昇を示した。
【０００６】 最近ケネディーら（Kennedy et al., 1999, Science 283 : 1544-1548）は、
蛋白チロシンホスファターゼＰＴＰ−１Ｂが、インシュリンシグナリング経路の
陰性調節剤であることを示し、その酵素の阻害薬が２型糖尿病の治療において有
効である可能性を示唆している。ＰＴＰ−１Ｂを持たないマウスは、糖尿病およ
び肥満の両方に対して抵抗性である。
【０００７】 そこで、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬はインシュリン感受性を高める。その阻害薬は、
処置を必要とする患者での１型および２型糖尿病の管理または治療において、グ
ルコース耐性の向上において、そしてインシュリン感度向上において有用である
。その化合物はまた、癌、神経変性疾患などの治療または予防においても有用で
ある可能性がある。
【０００８】 （発明の開示） 製薬上許容される塩およびプロドラッグを含めて、下記式Ｉによって表される
化合物は、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬であり、糖尿病、肥満、および関連する状態の治
療において有用である。
【０００９】
【化２】 上記化合物において、Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−１０アルキル（Ｒａ）０−７ 、Ｃ２−１０アルケニル（Ｒａ）０−７、アリール（Ｒａ）０−３およびＨｅｔ
（Ｒａ）０−３からなる群から選択され； 各Ｒａは独立に、アリール、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｈ、
Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−１０アルキレンＣＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ） ｙ Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３′Ｒ４′およびＨｅｔからなる群から選
択されるものを表し；ｙは０、１または２であり； ＡｒはアリールまたはＨｅｔを表し；前記アリールまたはＨｅｔは、１〜５個
の置換基Ｒｂによって置換されており；場合により、２個のＲｂ基が一体となっ
てＡｒに縮合した５〜７員環を形成しており；その５〜７員環の縮合部分は飽和
であることができるか、または１〜２個の二重結合を有することができ、環の縮
合部分にＮ、Ｓ、ＯおよびＣ（＝Ｏ）から選択される１〜４個のヘテロ原子を有
していても良く；その環はＲａから独立に選択される１〜３個の基で置換されて
いても良く； アリールは、フェニル環１〜３個を有する６〜１４員の炭素環式芳香環系であ
り；その環は、複数の芳香環が存在する場合は互いに縮合しており； Ｈｅｔは、１個の環もしくは２個の縮合環、１〜４個のヘテロ原子を有する５
〜１０員の芳香環系を表し；前記ヘテロ原子のうちの０〜４個はＮ原子であり、
０〜２個はＯまたはＳ（Ｏ）ｙであり（ｙは０〜２である）、０〜２個がカルボ
ニル基であり； 各Ｒｂは独立に、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ０−６アルキレンＯＣ１−６アル
キル（Ｒａ）０−７、Ｃ０−６アルキレンＯアリール（Ｒａ）０−３、Ｈｅｔ、
Ｃ０−６アルキレンＳ（Ｏ）ｙＣ１−６アルキル（Ｒａ）０−７（ｙは０〜２で
ある）、Ｃ０−６アルキレンＳ（Ｏ）３Ｈ、Ｃ１−１０アルキル（Ｒａ）０−７ 、Ｎ３、Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｈ、Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｃ１−６アル
キル（Ｒａ）０−７、Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｃ２−６アルケニル（Ｒａ）０ −７ 、Ｃ０−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（Ｒａ）０−７、Ｃ（Ｏ）
ＮＲ３′Ｒ４′、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３′Ｒ４′、ＮＲ３′Ｒ４′、ＰＯ（ＯＲ５） ２ およびＣＦ２ＰＯ（ＯＲ５）２からなる群から選択され；Ｒ３′およびＲ４′ は上記で定義の通りであり； 各ｙは０、１または２であり； 各Ｒ５はＨであり； Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−Ｘ−（
ＣＲ３Ｒ４）ｂ−を表し；ａおよびｂはそれぞれゼロまたは１もしくは２の整数
であって、ａおよびｂの合計が０、１、２または３となる数値であり； Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲ３′、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３′、ＮＲ３′Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；ｙは上記
で定義の通りであり； Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１ ０ ハロアルキルであり； Ｒ３′は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ １−６ アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６、ハロ
アルキル、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され； Ｒ４′は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールおよびＨ
ｅｔからなる群から選択され； 各Ｗ１は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＣ１−６アルキル（Ｒａ）０ −７ 、Ｏアリール（Ｒａ）０−３、Ｓ（Ｏ）ｙＣ１−６アルキル（Ｒａ）０−７ （ｙは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒａ）０−７、Ｎ３ 、Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｈ、Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｃ１−６アルキル（
Ｒａ）０−７、Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｃ２−６アルケニル（Ｒａ）０−７、
Ｃ０−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（Ｒａ）０−７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ ′ Ｒ４′、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３′Ｒ４′、ＮＲ３′Ｒ４′、アリールおよびＨｅｔ
からなる群から選択され；Ｒ３′およびＲ４′は上記で定義の通りであり；ある
いは別形態として、芳香環の隣接する原子上の２個のＷ１基が一体となって、１
〜３個のＲｂ基で置換されていても良い縮合フェニル環を形成している。
【００１０】 本発明においては、式Ｉの化合物を用いる糖尿病、肥満および他の関連する疾
患および状態の治療、管理および予防方法が提供される。本発明においては、医
薬組成物および併用療法も開示される。
【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明の１実施系形態において、式Ｉの構造を有する化合物では、 Ｗ１は独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）ＯＣ１−６アルキル（Ｒａ）０−７、 （ｄ）ＳＣ１−６アルキル（Ｒａ）０−７、 （ｅ）Ｃ１−６アルキル（Ｒａ）０−７、 （ｆ）ＣＯ２Ｈ、 （ｇ）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル（Ｒａ）０−７、 （ｈ）ＯＨ、 （ｌ）Ｎ（Ｒ３′）（Ｒ４′）および （ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（Ｒａ）０−７ からなる群から選択される。
【００１２】 別の実施形態において、Ｗ１はＨまたはハロゲンを表す。
【００１３】 別の実施形態において、Ａｒはフェニル、キノリニル、インドリルまたはチエ
ノピリジニルを表す。
【００１４】 上記の式Ｉの構造を有する化合物の１小群では、Ａｒは、Ｒｂから選択される
１〜２個の置換基で置換されたフェニルを表し、Ａｒが結合しているフェニル環
は未置換である。
【００１５】 式Ｉの化合物の好ましい小群において、Ｙ１、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立
に、ＣＨ２または結合であり；Ｙ２は、ＣＨ２、結合、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２ −、−ＣＨ２ＣＨ２ＯＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ ２ ＣＨ２−および−Ｃ（＝Ｏ）Ｏ−から選択される。
【００１６】 式Ｉの化合物の別の小群においてＲｂは、ハロゲン、Ｃ０−６アルキレンＯＣ １−６ アルキル（Ｒａ）０−２、−ＳＣ１−６アルキル（Ｒａ）０−２、−Ｏフ
ェニル、テトラゾール、Ｃ１−１０アルキル（Ｒａ）０−２、Ｃ０−３アルキレ
ンＣＯ２Ｈ、Ｃ０−３アルキレンＣＯ２Ｃ１−６アルキル（Ｒａ）０−２、Ｃ（
Ｏ）ＮＲ３′Ｒ４′、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３′Ｒ４′、ＰＯ（ＯＲ５）２およびＣＦ ２ ＰＯ（ＯＲ５）２からなる群から選択され；Ｒ３′およびＲ４′は独立に、Ｈ
およびＣ１−６アルキルから選択され；Ｒａは、ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキルお
よびフェニルから選択される。
【００１７】 別の化合物群においては、Ｒ１およびＲ２は、アリール（Ｒａ）０−３および
Ｈｅｔ（Ｒａ）０−３から選択される。
【００１８】 多くの好ましい化合物において、Ｒ１およびＲ２は、フェニルおよび１Ｈ−１
，２，３−ベンゾトリアゾリルから選択される。
【００１９】 最後に、式Ｉの具体的な化合物を表１、表２および実施例１〜２７に示してあ
る。実施例１〜２７の化合物の名称は以下の通りである。
【００２０】 実施例１：｛［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−ビフェニル−
４−イル−２−フェニル−プロピル）フェニル］ジフルオロ−メチル｝−ホスホ
ン酸； 実施例２：（｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニル−３
−（２′−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−プロピル］−フェニル｝
−ジフルオロ−メチル）−ホスホン酸； 実施例３：［（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニル−３
−［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−プロピ
ル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸； 実施例４：（４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフ
ルオロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−ビフェ
ニル−３−イル）−ホスホン酸ジエチルエステル； 実施例５：（４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフ
ルオロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−ビフェ
ニル−３−イル）−ホスホン酸； 実施例６：（｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（４′−メチ
ルスルファニル−ビフェニル−４−イル）−２−フェニル−プロピル］−フェニ
ル｝−ジフルオロ−メチル）−ホスホン酸； 実施例７：（４−｛２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル
）−３−［４′（メチルスルファニル）（１，１′−ビフェニル］イル］フェニ
ルプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例８：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル
）−３−（３′フェノキシ（１，１′−ビフェニル］−３−イル）−２−フェニ
ルプロピル）フェニル｝−（ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例９：３−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）
−３−（４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］フェニル｝−２−フェニルプロ
ピル）（１，１′−ビフェニル）］−３−イルホスホン酸； 実施例１０：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−３−［（４−（２−カルボキシ−５−イソプロポキシフェニル）ベンジル
）オキシ］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メ
チルホスホン酸； 実施例１１：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−３−［（４−（４−カルボキシ−３−イソプロポキシフェニル）ベンジル
）オキシ］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メ
チルホスホン酸； 実施例１２：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−３−［（４−（３−t−ブトキシカルボニル−５−イソプロポキシフェニ
ル）ベンジル）オキシ］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジ
フルオロ）メチルホスホン酸； 実施例１３：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−３−［（４−（３−カルボキシ−５−イソプロポキシフェニル）ベンジル
）オキシ］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メ
チルホスホン酸； 実施例１４：（４−｛２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−３−［２′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５′−イソプロポキシ
（１，１′−ビフェニル］−４−イル］−２−フェニルプロピル｝フェニル）（
ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例１５：（４′−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−
イル）−３−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］フェニル｝−２−フェニ
ルプロピル）−５−イソプロポキシ［１，１′−ビフェニル］−２−カルボン酸
； 実施例１６：（４−｛２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
ル）−３−［４′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３′−イソプロポキシ
［１，１′−ビフェニル］−４−イル］−２−フェニルプロピル｝フェニル）（
ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例１７：（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−４−［２′−（１
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル］−
２−フェニル−ブチル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチルホスホン酸； 実施例１８：［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−
（ジフルオロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−
フェニル）−２−メチル−キノリン−８−イル］−ホスホン酸； 実施例１９：［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−
（ジフルオロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−
フェニル）−２−（１−メトキシ−３−メチル−ブチル）−キノリン−８−イル
］−ホスホン酸； 実施例２０：［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−
（ジフルオロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−
フェニル）−２−（１−メトキシメトキシ−３−メチル−ブチル）−キノリン−
８−イル］−ホスホン酸ジエチルエステル； 実施例２１：［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−
（ジフルオロ−ホスホノ−メチル）フェニル］−２−フェニル−プロピル）−フ
ェニル）−２−（１−イドロキシ（ydroxy）−３−メチル−ブチル）−キノリン
−８−イル］−ホスホン酸； 実施例２２：［（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（５
−メトキシカルボニル−チエノ［３，２−ｂ−ピリジン−３−イル）−フェニル
］−２−フェニル−プロピル｝−フェニル）−ジフルオロメチル］−ホスホン酸
； 実施例２３：３−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（
ジフルオロ−ホスホノ−メチル）フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−フェ
ニル）−チエノ［３、２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸・３ナトリウム塩； 実施例２４：［４−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−ビフェニル−３−イ
ル−２−ヒドロキシ１−フェニルエチル）フェニル］ジフルオロメチルホスホン
酸； 実施例２５：４′（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル
）−３−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］フェニル｝−２−フェニルプ
ロピル）（１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸； 実施例２６：４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフ
ルオロホスホノメチル）フェニル］−２−フェニルプロピル｝−４−メトキシビ
フェニル−３−イル−ホスホン酸； 実施例２７：４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフ
ルオロホスホノメチル）フェニル］−２−フェニルプロピル｝−４−（３−メチ
ルブトキシ）ビフェニル−３−イル−ホスホン酸。
【００２１】 本発明においては、式Ｉの化合物を用いた糖尿病および他の疾患の治療、予防
または管理方法が開示される。処置を必要とする哺乳動物患者での糖尿病および
それの合併症の治療、管理または予防方法には、その患者に対して、抗糖尿病上
有効量の式Ｉの化合物を投与する段階がある。処置を必要とする哺乳動物での肥
満の治療、管理または予防方法は、抗肥満上有効量の請求項１に記載の化合物を
投与する段階がある。そのような方法には、糖尿病もしくは肥満を治療、管理も
しくは予防、あるいは低下した脂質プロファイルを改善する上で有効な量で、抗
糖尿病薬化合物、抗肥満薬化合物またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬であ
ることができる第２の化合物を投与する段階もある。
【００２２】 処置を必要とする哺乳動物患者でのアテローム性動脈硬化の治療、管理または
予防方法は、その患者に対して、有効量の式Ｉの化合物および有効量のＨＭＧ−
ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段階を有する。
【００２３】 より一般的には、１型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリン
耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤ
Ｌレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細胞
腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患から選択され
る１以上の疾患または状態の治療、予防または管理方法で式Ｉの化合物を活性化
合物として用いることができる。その方法は、有効量の式Ｉの化合物を投与する
段階を有する。併用療法を用いることもでき、その場合に当該方法は、式Ｉの化
合物ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、抗肥満薬および抗糖尿病薬化
合物からなる群から選択される有効量の１以上の医薬活性化合物を投与する段階
がある。
【００２４】 医薬組成物も、式Ｉの化合物を用いて製造することができる。１型糖尿病、２
型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリ
セリド血症、高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、
血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂
肪症、癌および神経変性性疾患から選択される１以上の疾患または状態の治療、
予防または管理に好適な組成物は、製薬上許容される担体と組み合わせて、有効
量の式Ｉ化合物を含む。
【００２５】 そのような医薬組成物は、第２の抗糖尿病薬または抗肥満薬を含むこともでき
る。それはさらに、コレステロール降下剤を含むこともできる。従って医薬組成
物は、（１）有効量の式Ｉの化合物、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬
、抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択される有効量の１以上の医薬活
性化合物および（３）製薬上許容される担体を含むことができる。
【００２６】 第２の活性化合物または組成物を含み、１型糖尿病、２型糖尿病、低グルコー
ス耐性、インシュリン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレス
テロール血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸
疾患、膵炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変
性性疾患からなる群から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または
管理に好適なそのような医薬組成物は、 （１）有効量の式Ｉの化合物； （２）有効量の以下に挙げる１以上の医薬活性化合物；ならびに （３）製薬上許容される担体 から構成することができ；前記医薬活性化合物は、 （ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン（troglitazone）、ピオグリ
タゾン（pioglitazone）、エングリタゾン（englitazone）、ＭＣＣ−５５５、
ロシグリタゾン（rosiglitazone）など）およびＷＯ９７／２７８５７、９７／
２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物などのＰ
ＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグアニド
類のようなインシュリン増感剤； （ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤； （ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連する
物質； （ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）； （ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタ
チン（simvastatin）およびプラバスタチン（pravastatin）、フルバスタチン（
fluvastatin）、アトルバスタチン（atorvastatin）、リバスタチン（rivastati
n）および他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コ
レスチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（
ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩、（ｉｖ）フェノフ
ィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレート
およびベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）例えばβ−シトステ
ロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドなどのアシルＣ
ｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ阻害薬、および（ｖｉ）プロブ
コールのようなコレステロール降下剤； （ｆ）ＰＰＡＲα／γ作働薬； （ｇ）食欲抑制剤、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン（dexfenflur
amine）、フェンチラミン（phentiramine）、スルビトラミン（sulbitramine）
、オルリスタット（orlistat）、神経ペプチドＹ５阻害薬（ＮＰ Ｙ５受容体拮
抗薬）、ペプチドホルモンであるレプチン（leptin）、β３アドレナリン受容体
作働薬ならびにＰＰＡＲγ拮抗薬および部分作働薬などの抗肥満化合物； （ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；ならびに （ｉ）インシュリン受容体活性化剤 からなる群から選択される。
【００２７】 以下の略称は、下記に示した意味を有する。
【００２８】 ＡＡ＝アラキドン酸 Ａｃ＝アセチル ＡＩＢＮ＝２，２−アゾビスイソブチロニトリル Ｂｎ＝ベンジル ＢＳＡ＝ウシ血清アルブミン ＣＨＯ＝チャイニーズハムスター卵巣 ＣＭＣ＝１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリンエチル）カルボジイミド
メト−ｐ−トルエンスルホネート ＤＡＳＴ＝ジエチルアミノ硫黄三フッ化物 ＤＢＵ＝ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク−７−エン ＤＭＡＰ＝４−（ジメチルアミノ）ピリジン ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｅｔ３Ｎ＝トリエチルアミン ＨＡＴＵ＝Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−１，１，３，３
−テトラメチルウロニウム・ヘキサフルオロホスフェート ＨＢＳＳ＝ハンクス液 ＨＥＰＥＳ＝Ｎ１−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ４−［２−エタ
ンスルホン酸］ ＨＷＢ＝ヒト全血 ＫＨＭＤＳ＝カリウム・ヘキサメチルジシラザン ＬＤＡ＝リチウム・ジイソプロピルアミド ＬＰＳ＝リポ多糖類 ｍＣＰＢＡ＝メタクロロ過安息香酸 ＭＭＰＰ＝モノペルオキシフタル酸マグネシウム Ｍｓ＝メタンスルホニル＝メシル Ｍｓ０＝メタンスルホネート＝メシレート ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモコハク酸イミド ＮＣＳ＝Ｎ−クロロコハク酸イミド ＮＩＳ＝Ｎ−ヨードコハク酸イミド ＮＳＡＩＤ＝非ステロイド系抗炎症薬 オキソン（登録商標）＝ペルオキシモノ硫酸カリウム ＰＣＣ＝クロロクロム酸ピリジニウム ＰＤＣ＝重クロム酸ピリジニウム ＰＰＡ＝ポリリン酸 ＰＴＰ＝蛋白チロシンホスファターゼ ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＦＡＡ＝無水トリフルオロ酢酸 Ｔｆ０＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフレート ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー Ｔｓ＝ｐ−トルエンスルホニル＝トシル ＴｓＯ＝ｐ−トルエンスルホネート＝トシレート Ｔｚ＝１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾール−５−イル。
【００２９】 アルキル基略称 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ノルマルプロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル（場合によって「ｐｒｉ」と書くことがある） ｎ−Ｂｕ＝ノルマルブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝セカンダリーブチル ｔ−Ｂｕ＝ターシャリーブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル。
【００３０】 用量関係略称 ｂｉｄ＝bis in die＝１日２回 ｑｉｄ＝quater in die＝１日４回 ｔｉｄ＝ter in die＝１日３回。
【００３１】 アルキルとは、指定数の炭素原子を有する、直鎖、分岐および環状の構造なら
びにそれらの組み合わせを意味する。アルキル基の例としては、メチル、エチル
、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓ−およびｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシ
ル、ヘプチル、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラ
デシル、ペンタデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４
−プロピルノニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマ
ンチル、シクロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ［４．４．０］デシ
ルなどがある。
【００３２】 フルオロアルキルとは、１以上の水素がフッ素に置き換わった指定数の炭素原
子のアルキル基を意味する。例としては、−ＣＦ３、−ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、−ＣＨ ２ ＣＦ３、ｃ−Ｐｒ−Ｆ５、ｃ−Ｈｅｘ−Ｆ１１などがある。ハロアルキルは、
１以上の水素原子がいずれかのハロゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆおよび／またはＩ）で
置き換わっているという点に関して同様の意味を有する。
【００３３】 アルケニルとは、指定数の炭素原子を有し、二重結合を有する直鎖、分岐およ
び環状構造ならびにそれらの組合せを意味する。アルケニル基の例としては、ア
リル、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、２−シクロペンテニル、
３−シクロペンテニル、２−メチル−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル
、３−シクロヘキセニルなどがある。アルカジエニルは、アルケニルに対応する
二不飽和体を意味する。
【００３４】 アルキニルとは、指定数の炭素原子を有し、三重結合を有する直鎖、分岐およ
び環状構造ならびにそれらの組合せを意味する。アルキニル基の例としては、プ
ロパルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、シクロプロピルエ
チニルなどがある。
【００３５】 １価基であるアルキル、アルケニル、アルキニル、フルオロアルキル、アルカ
ジエニルなどの名称に接尾語「エン」が付いたアルキレン、アルケニレン、アル
キニレン、フルオロアルキレン、アルカジエニレンなどは、１個ではなく２個の
水素原子が脱離して、その基が２つの結合箇所を有するようになっている以外、
その１価の相当する基と同じ２価の基を示すものである。
【００３６】 アリールとは、１〜３個のフェニル環を有する６〜１４員の炭素環式芳香環系
を意味する。２個以上の芳香環が存在する場合、それらの環は共に縮合して、隣
接する環が共通の辺を共有している。
【００３７】 本明細書で使用されるヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、１個の環または２個の縮
合環、１〜４個のヘテロ原子を有する５〜１０員の芳香環系を表し、そのヘテロ
原子のうちの０〜４個がＮ原子であり、０〜２個がＯもしくはＳ（Ｏ）ｙであり
（ｙは前記で定義した通りである）、０〜２個がカルボニル基である。カルボニ
ル基が存在する場合、それはヘテロ原子として数えない。Ｈｅｔには、フラニル
、ジアジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、オキサジア
ゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、テトラジニル、チア
ゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピロール−２，５−ジ
オニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロロピリジン、フロピリジンおよびチエノ
ピリジンなどがあるが、これらに限定されるものではない。
【００３８】 Ｈｅｔの小群であるベンゾヘテロアリールには、２Ｈ−１−ベンゾピラン−２
−オン、４Ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン、２（３Ｈ）ベンゾフラノン、３（
２Ｈ）ベンゾフラノン、２，３−ジヒドロベンゾフラン、２，３−にヒドロベン
ゾチオフェン、インドール、ベンゾフラン、ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾ
ール、ベンゾオキサゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾトリアゾール、ベンゾチ
アジアゾール、１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、キノンおよび
イソキノリンなどの縮合６員ベンゼン環をも有する１以上のヘテロ原子を持った
芳香環系などがある。
【００３９】 ヘテロアリールの別の小群には、下記のような５員のヘテロアリール類などが
ある。
【００４０】
【化３】
【００４１】 ヘテロ芳香環が１以上のヘテロ原子を有していても良いと指定されている場合
、それはＯ、ＳおよびＮから選択される少なくとも１個のヘテロ原子が存在し、
そのようなヘテロ原子は４個まで存在することができ、それは指定された環の大
きさによって決まることを意味する。
【００４２】 ある部分が置換されていても良いと指定されている場合、別段の断りがない限
り、その同じ部分は未置換のままであっても良い。
【００４３】 最後に、ある部分に関して可能な選択肢が挙げてあり、その部分が化学式にお
いて複数箇所で用いられている場合、各位置でのその部分の選択は、定義で別段
の断りがない限り、他の選択からは独立である。
【００４４】 代謝物−プロドラッグ 治療活性を有し、やはり式Ｉによって表される本発明の化合物の代謝物は、患
者に投与した後に、特許請求の活性化合物または特許請求の活性化合物の塩に変
換される化合物であるプロドラッグ同様、特許請求の発明の範囲に含まれる。本
発明のホスホン酸のプロドラッグの例には、１以上のホスホン酸基のモノエステ
ルもしくはジエステルであって、そのエステル官能基が好ましくは、患者への投
与後に容易に加水分解もしくは代謝される構造を有するものが考えられるが、そ
れに限定されるものではない。プロドラッグの例としては、ホスホン酸のＣ１− ６ アルキルエステルなどがある。より加水分解または代謝を受けやすい構造を有
するプロドラッグが、より好ましい。例を挙げると、下記の構造のものがある。
この式中、Ｒ′＝ＨまたはＣ１−６アルキル基であり；Ｒ″＝Ｃ１−６アルキル
基もしくは−ＯＣ１−６アルキル基であり；Ｑは、式Ｉにおける−ＣＦ２ＰＯ３ Ｈ２または−ＰＯ３Ｈ２基に結合した分子の残基である。アルキル基およびアル
コキシ基は、１〜５個のハロゲン原子、フェニル基またはそれらの混合物から独
立に選択される１以上の置換基で置換されていても良い。フェニル基が存在する
場合、それはハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から
独立に選択される１〜３個の置換基で置換されちても良い。これらの化合物にお
いて、そして本願を通じて定義されているように、アルキル基およびＯアルキル
基のアルキル部分は直鎖または分岐であることができ、場合によってはシクロア
ルキルであることができるか、あるいはその構造にシクロアルキル基を有するこ
とができる。以下に示すものに関連するプロドラッグ構造の例については、スリ
ニバスタらの報告を参照する（D. N. Srinivasta et al., Bioorganic Chemistr
y 12, 118-129 (1984)）。
【００４５】
【化４】
【００４６】 ホスホン酸モノエステルもしくはジエステルであるプロドラッグで使用可能な
他のエステル官能基には、フェニルエステル類およびベンジルエステル類などが
あり、フェニルエステル基は構造−Ｏフェニルを有し、ベンジルエステル基は構
造−ＯＣＨＲ′フェニルを有しており、Ｒ′はＨまたはＣ１−６アルキルであり
、Ｃ１−６アルキルは、上記のように置換されている。いずれの場合も、フェニ
ルは上記のように置換されている。
【００４７】 従って、本発明のプロドラッグは、少なくとも１個のＲ５基がＣ１−６アルキ
ル、フェニル、−ＣＨＲ′フェニルおよび−ＣＨＲ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ″からなる
群から選択され、残りのＲ５基がＨ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、−ＣＨＲ′
フェニルおよび−ＣＨＲ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ″から選択され、各Ｒ′基がＨもしく
はＣ１−６アルキルであり、各Ｒ″基が−Ｃ１−６アルキルもしくは−ＯＣ１− ６ アルキルであり、Ｃ１−６アルキルおよびＯＣ１−６アルキルのアルキル部分
が１〜５個のハロゲン原子、フェニル基またはそれらの混合物から独立に選択さ
れる１以上の置換基で置換されていても良い式Ｉの構造を有する化合物と定義す
ることができる。−ＣＨＲ′フェニルにおけるフェニル基、Ｃ１−６アルキルお
よび−ＯＣ１−６アルキル上に存在していも良い置換基であるフェニル基、なら
びにＲ５がフェニルである場合に得られるフェニルエステル基は、ハロゲン、−
ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個
の基で置換されていても良い。この定義によると、少なくとも１個のホスホン酸
基がモノエステルまたはジエステルであり、存在する場合には残りの各ホスホン
酸基は、遊離酸またはモノエステルもしくはジエステルであることができる。
【００４８】 好ましい化合物において、同一ホスホン酸上で異なるＲ５基を合成することは
困難であることから、ＨではないＲ５基は全て同一であることができる。多くの
場合プロドラッグは、全く純粋な化合物を合成および分離することが困難である
ことから、ホスホン酸基上で異なるレベルのエステル化を有する化合物の混合物
となろう。
【００４９】 光学異性体−ジアステレオマー−幾何異性体 本明細書に記載の化合物の中には、１以上の不斉中心を有するものがあり、そ
の不斉中心は、ジアステレオマーおよびエナンチオマーを生じる場合があり、そ
れらはエナンチオマーもしくはジアステレオマーの混合物の形または個々の光学
異性体の形であることができる。本発明は、ラセミ混合物および分割型、エナン
チオマー的に純粋な形を含めてそのようなジアステレオマーおよびエナンチオマ
ーならびにそれらの製薬上許容される塩を全て含む。本明細書に記載の化合物の
中にはオレフィン系二重結合を有するものもあり、別段の断りがない限り、Ｅお
よびＺの幾何異性体を含むものである。
【００５０】 塩 本発明の医薬組成物は、有効成分としての本発明の化合物またはその化合物の
製薬上許容される塩を含むものであり、製薬上許容される担体および場合により
他の治療成分を含有することができる。「製薬上許容される塩」という用語は、
無機塩基および有機塩基などの製薬上許容される無毒性塩基から製造される塩を
指す。無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム塩、アンモニウム塩、カル
シウム塩、銅塩、第二鉄塩、第一鉄塩、リチウム塩、マグネシウム塩、第二マン
ガン塩、第一マンガン塩、カリウム塩、ナトリウム塩、亜鉛塩などがある。特に
好ましいものとしては、アンモニウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、カリ
ウム塩およびナトリウム塩である。製薬上許容される有機無毒性塩基から誘導さ
れる塩には、１級、２級および３級アミン塩、天然置換アミンを含む置換アミン
の塩、環状アミン塩および塩基性イオン交換樹脂の塩などがあり、例えばアルギ
ニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン
、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノ
ール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチ
ルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプ
ロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジ
ン、ポリアミン樹脂類、プロカイン、プリン類、テオブロミン、トリエチルアミ
ン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等の塩がある。
【００５１】 本発明の化合物が塩基性である場合、それの相当する塩は、無機酸および有機
酸などの製薬上許容される無毒性酸から製造することができる。そのような酸に
は、例えば酢酸、アジピン酸、アスパラギン酸、１，５−ナフタレンジスルホン
酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、カンファースルホン酸、クエン酸、１，２
−エタンジスルホン酸、エタンスルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸
、グルコヘプトン酸、グルコン酸、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、
塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホ
ン酸、粘液酸、２−ナフタレンスルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテ
ン酸、リン酸、ピバリン酸、プロピオン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク
酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデセン
酸などがある。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸
、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸および酒石酸である。
【００５２】 治療方法や以下の具体的な化合物の議論において、式Ｉおよび他の式の化合物
について言及する場合、それは製薬上許容される塩を含むことを意味することは
明らかであろう。
【００５３】 用途 ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬はインシュリン感受性を高めることから、１型および２型
糖尿病の予防もしくは治療、グルコース耐性およびインシュリン耐性がある場合
にはインシュリン感受性の改善、そして肥満の治療もしくは予防において用途を
有し、いずれもそのような処置を必要とする哺乳動物またはそのような処置が有
効と考えられる哺乳動物におけるものである。その化合物はまた、トリグリセリ
ド類および脂質において有用な低減を示す。本発明の種類のホスホン酸に含まれ
る化合物は、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬候補剤として過去に検討されてきた公知のホス
ホン酸類に勝る長所を有する。本発明の化合物は、公知のホスホン酸化合物と比
較して、Ｔ細胞蛋白チロシンホスファターゼ（ＴＣＰＴＰ）と比べたＰＴＰ−１
Ｂに対する選択性が高い。この長所は、ＴＣＰＴＰ活性阻害によって起こり得る
毒性を低減するものである。これらの化合物はまた、無傷細胞でのアッセイにお
いても活性である。
【００５４】 ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬はまた、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロ
ール血症（低ＨＤＬレベルの有用な上昇を含む）、アテローム性動脈硬化、血管
再狭窄、膵炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪肉腫などの脂肪細胞癌、異脂肪症、炎症性腸
疾患、炎症全般およびインシュリン耐性が一つの要素となっている他の障害など
の２型糖尿病に伴う多くの状態の治療、予防または管理においても有用となり得
る。最後にその化合物を用いて、前立腺癌などの癌、神経変性性疾患などを治療
または予防することができる。
【００５５】 医薬組成物 上記のＰＴＰ−１Ｂ介在疾患のいずれの治療においても、前記活性化合物は、
従来の無毒性で製薬上許容される担体を含む単位製剤で、経口投与、局所投与、
非経口投与、吸入噴霧投与または直腸投与することができる。本明細書で使用す
る場合の非経口という用語は、皮下、静脈、筋肉、組織内注射または注入法を含
むものである。マウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動
物の治療以外に、本発明の化合物はヒトの治療において有用である。
【００５６】 前記有効成分を含む医薬組成物は、例えば錠剤、トローチ、ロゼンジ剤、水性
もしくは油性の懸濁液、分散性粉剤もしくは粒剤、乳濁液、硬もしくは軟カプセ
ル、またはシロップもしくはエリキシル剤などの経口使用に好適な製剤とするこ
とができる。経口用組成物は、医薬組成物製造に関して当業界で公知のいずれか
の方法に従って調製することができ、そのような組成物には、甘味剤、香味剤、
着色剤および保存剤からなる群から選択される１以上の薬剤を含有させて、医薬
的に見た目が良く、風味の良い製剤を提供することができる。錠剤は、錠剤製造
に好適な製薬上許容される賦形剤との混合で、上記有効成分を含有する。その賦
形剤としては、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、乳糖、リン酸カルシ
ウムまたはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；例えばコーンスターチもしく
はアルギン酸などの造粒剤および崩壊剤；例えばデンプン、ゼラチンもしくはア
カシアなどの結合剤；ならびに例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸
もしくはタルクなどの潤滑剤などがあり得る。錠剤は未コーティングとすること
ができるか、あるいは公知の方法によってコーティングを施して、消化管におけ
る崩壊および吸収を遅延させ、それによって比較的長期間にわたって持続的作用
を提供させることができる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステ
アリン酸グリセリルなどの遅延材料を用いることができる。その材料は米国特許
第４２５６１０８号、同４１６６４５２号および同４２６５８７４号に記載の方
法によってコーティングして、徐放用の浸透性治療錠剤を形成することもできる
。
【００５７】 経口用製剤は、例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもしくはカオリンな
どの不活性固体希釈剤と前記成分を混合した硬ゼラチンカプセルとして、あるい
はプロピレングリコール、ＰＥＧおよびエタノールなどの水系溶媒もしくは水混
和性溶媒または例えば落花生油、液体パラフィンもしくはオリーブ油などのオイ
ル媒体と上記有効成分とを混合した軟ゼラチンカプセルとしても提供することが
できる。
【００５８】 水系懸濁液は、水系懸濁液の製造に好適な賦形剤との混合で活性材料を含有す
る。そのような賦形剤は、例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、メチ
ルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム、
ポリビニルピロリドン、トラガカントガムおよびアカシアガムなどの懸濁剤であ
り；分散剤もしくは湿展剤は、例えばレシチンなどの天然ホスファチド、または
例えばステアリン酸ポリオキシエチレンなどの脂肪酸とアルキレンオキサイドと
の縮合生成物、または例えばヘプタデカエチレンオキシセタノールなどの長鎖脂
肪族アルコールとエチレンオキサイドとの縮合生成物、またはモノオレイン酸ポ
リオキシエチレンソルビトールなどの脂肪酸とヘキシトールから誘導される部分
エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物、または例えばモノオレイン酸ポ
リエチレンソルビタンなどの、脂肪酸と無水ヘキシトールから誘導される部分エ
ステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物などがあり得る。水系懸濁液は、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸エチルまたはｎ−プロピルなどの１以上の保存剤、１以上
の着色剤、１以上の香味剤、ならびにショ糖、サッカリンもしくはアスパルテー
ムなどの１以上の甘味剤を含有することもできる。
【００５９】 油性懸濁液は、有効成分を、落花生油、オリーブ油、ゴマ油またはヤシ油など
の植物油、あるいは液体パラフィンなどの鉱物油に懸濁させることで製剤するこ
とができる。油性懸濁液には、例えば蜜蝋、固形パラフィンまたはセチルアルコ
ールなどの増粘剤を含有させることができる。上記のものなどの甘味剤および香
味剤を加えて、風味の良い経口製剤を提供することができる。このような組成物
は、アスコルビン酸などの酸化防止剤を加えることで防腐することができる。
【００６０】 水の添加による水系懸濁液の調製に好適な分散性粉剤および顆粒は、分散剤も
しくは湿展剤、懸濁剤および１以上の保存剤との混合で有効成分を提供するもの
である。好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁剤の例としては、既に上述した
ものがある。例えば甘味剤、香味剤および着色剤などの別の賦形剤も存在させる
ことができる。
【００６１】 本発明の医薬組成物は、水中油型乳濁液の剤型とすることもできる。その油相
は、例えばオリーブ油もしくは落花生油などの植物油または例えば液体パラフィ
ンなどの鉱物油あるいはこれらの混合物とすることができる。好適な乳化剤とし
ては、例えば大豆レシチンなどの天然ホスファチド、ならびに例えばモノオレイ
ン酸ソルビタンなどの脂肪酸および無水ヘキシトールから誘導されるエステルも
しくは部分エステル、ならびに例えばモノオレイン酸ポリオキシエチレンソルビ
タンなどの前記部分エステルとエチレンオキサイドとの縮合生成物があり得る。
乳濁液はさらに、甘味剤および香味剤を含有することもできる。
【００６２】 シロップおよびエリキシル剤は、例えばグリセリン、プロピレングリコール、
ソルビトールまたはショ糖などの甘味剤を加えて製剤することができる。そのよ
うな製剤には、粘滑剤、保存剤および香味剤ならびに着色剤を含有させることも
できる。その医薬組成物は、無菌の注射用水性もしくは油性懸濁液の形態とする
ことができる。この懸濁液は、上述した好適な分散剤もしくは湿展剤および懸濁
剤を用いて、公知の技術に従って製剤することができる。その無菌注射製剤は、
例えば１，３−ブタンジオール溶液などの非経口的に許容される希釈剤もしくは
溶媒中での無菌注射溶液もしくは懸濁液とすることもできる。媒体および溶媒の
例としては、水、リンゲル液および等張性塩化ナトリウム溶液などがある。エタ
ノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコール類などの共溶媒を
用いることもできる。さらに従来のように、溶媒もしくは懸濁媒体として、無菌
の固定油を用いる。それに関しては、合成モノもしくはジグリセリド等のいかな
る固定油商品も使用可能である。さらに、注射剤の製剤には、オレイン酸などの
脂肪酸が用いられる。
【００６３】 前記化合物は、坐剤の形態で投与することもできる。その組成物は、常温で固
体であるが直腸温度で融解することから上記薬剤を放出する好適な非刺激性の賦
形剤とその薬剤とを混和することで調製することができる。そのような材料には
、カカオバターおよびポリエチレングリコール類などがある。
【００６４】 局所投与用には、前記化合物を含むクリーム、軟膏、ジェル、液剤または懸濁
液などを用いる（その投与法に関して、局所投与には含嗽液およびうがい剤が含
まれる）。局所投与製剤は、共溶媒、乳化剤、透過増強剤、保存剤、皮膚緩和剤
などを含有することができる。
【００６５】 この医薬組成物はさらに、第２の抗糖尿病性または抗肥満性の有効な化合物を
含むこともできる。
【００６６】 用量範囲 上記の状態の治療には、約０．０１ｍｇ／ｋｇ〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、あ
るいは別表現として患者当たり約０．５ｍｇ〜約７ｇ／日程度の投与レベルが有
用である。例えば、本明細書に記載の疾患および状態は、当該化合物を約０．０
１〜５０ｍｇ／ｋｇ／日、あるいは別表現として、患者当たり約０．５ｍｇ〜約
３．５ｇ／日にて投与することで、効果的に治療することができる。
【００６７】 前記有効成分は、通常は担体と組み合わせて、治療を行う特定の患者および特
定の投与形態に好適な製剤を得るようにする。例えばヒトの経口投与用製剤には
、適切かつ妥当な量の担体材料（組成物総量の約５〜約９５％の範囲で変動し得
る）と配合して活性薬剤０．５ｍｇ〜５ｇを含有させることができる。代表的な
製剤は、有効成分を約１ｍｇ〜約５００ｍｇ、代表的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、
１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、
８００ｍｇまたは１０００ｍｇ含有する。
【００６８】 特定患者についての具体的な用量レベルは、年齢、体重、全身の健康状態、性
別、食事、投与時刻、投与経路、排泄速度、併用薬剤および治療対象の特定疾患
の重度などの各種要素によって決まることは明らかであろう。
【００６９】 他薬剤との併用 さらに別の態様において本発明は、上記で定義のＰＴＰ−１Ｂ介在疾患を治療
するための医薬組成物であって、有効量の前記活性化合物ならびに抗糖尿病化合
物（例：インシュリン、スルホニル尿素類、ＰＰＡＲ−αおよび／または−γリ
ガンド類（ＰＰＡＲ−αおよび−γ活性の両方を有するリガンドなど））、抗肥
満化合物、患者における脂質プロファイルを改善する化合物などの１以上の他の
医薬活性化合物を含む組成物を包含するものである。
【００７０】 そこで、本明細書に記載の治療もしくは予防方法はさらに、患者に対して、糖
尿病の治療、管理もしくは予防に有効な量での第２の抗糖尿病化合物を単独でま
たは本発明のＰＴＰ−１Ｂ阻害薬との併用で投与する段階を有することができる
。
【００７１】 同様に、本明細書に記載の治療もしくは予防方法はさらに、患者に対して、肥
満の治療、管理もしくは予防に有効な量での抗肥満化合物を単独でまたは本発明
のＰＴＰ−１Ｂ阻害薬との併用で投与する段階を有することができる。
【００７２】 同様に、前記糖尿病の治療方法は、脂質プロファイルを改善する上で有効な量
で、コレステロール生合成阻害薬、特にはロバスタチン、シンバスタチン、プラ
バスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチンおよびリバスタチンなどのＨＭ
Ｇ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段階を有することができる。ＰＴＰ−
１Ｂ阻害薬との併用においてそれは、２型糖尿病に関連する場合が多いアテロー
ム性動脈硬化および他の状態の治療または予防において有用である可能性がある
。
【００７３】 式Ｉの化合物を併用することができ、ＰＴＰ−１Ｂ阻害薬との併用で投与する
ことができる他の医薬活性化合物の例には、抗糖尿病薬化合物（下記のａ、ｂ、
ｃ、ｄ、ｆおよびｉ）、抗肥満薬化合物（下記のｇ）および／または脂質プロフ
ァイル管理用の化合物もしくは組成物（下記のｅおよびｈ）として使用される下
記の化合物もしくは組成物または化合物もしくは組成物の群などがあるが、これ
らに限定されるものではない。
【００７４】 （ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリ
タゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）およびＷＯ９７／２７８５７、
９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物な
どのＰＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビグ
アニド類のようなインシュリン増感剤； （ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤； （ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連する
物質； （ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）； （ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバスタ
チンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチン
および他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレス
チポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉ
ｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩、（ｉｖ）フェノフィブ
リン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートおよ
びベンザフィブレート（benzafibrate））などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）例え
ばβ−シトステロールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミド
などの（アシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、お
よび（ｖｉ）プロブコールのようなコレステロール降下剤； （ｆ）ＰＰＡＲα／γ作働薬； （ｇ）食欲抑制剤、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチラ
ミン、スルビトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害薬（ＮＰ Ｙ５
受容体拮抗薬）、ペプチドホルモンであるレプチン、β３アドレナリン受容体作
働薬ならびにＰＰＡＲγ拮抗薬および部分作働薬などの抗肥満化合物； （ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；ならびに （ｉ）同時係属出願の同一出願人による米国特許出願第０９／０９５２４４号
および同０９／２８０６０２号に開示のものなどのインシュリン受容体活性化剤
。
【００７５】 本明細書に記載の活性化合物に加えて第２の医薬品を用いる場合、その２種類
の医薬品は、単一組成物中で共に投与するか、ほぼ同時点で別個に投与するか、
あるいは別個の投与予定で投与することができる。重要な点は、それらの投与予
定が、これら投与予定に時間的重複がある治療計画を有することから、同時に行
われているという点である。
【００７６】 合成方法 本発明の化合物は、下記の方法に従って製造することができる。
【００７７】 方法Ａ ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファイトを、ＬｉＮ（ＴＭＳ）２などの塩基によっ
て脱プロトン化し、トルアルデヒドと反応させてアルコール２を得ることができ
る。そのアルコールを、ＭｎＯ２でまたはスウェルンの条件下で酸化して、ホス
ホノケトン３を得ることができる。３をＮＢＳで臭素化し、次にＤＡＳＴでフッ
素化して臭化物５を得て、それを各種１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール
のアルキル化に用いて、化合物７を得ることができる。同じ条件下での適切に置
換されたビフェニルベンジルブロマイド８で７をアルキル化することで化合物９
を得て、それを酸条件下で加水分解することで生成物１０を得る。
【００７８】
【化５】
【００７９】 方法Ｂ ブロモ置換ベンジルハライドを用いて化合物７をアルキル化して化合物１１を
得ることができ、次にそれについて、置換フェニルボロン酸とのパラジウム触媒
カップリング反応を行って、化合物９を得ることができる。
【００８０】
【化６】
【００８１】 方法Ｃ 化合物７を置換ビフェニルアルデヒド１２でアルキル化して、化合物１３を得
ることができ、化合物１３の酸加水分解によって生成物１４を得る。
【００８２】
【化７】
【００８３】 方法Ｄ ２−ブロモフェニル酢酸メチル１５でベンゾトリアゾールをアルキル化するこ
とによって、エステル１６を得る。エステル１６を加水分解し、次に相当する酸
をベンジルアルコールでアルキル化することで、ベンジルエステル１７を得る。
ベンジルエステル１７をホスホノベンジルブロマイド５でアルキル化することで
化合物１８を得る。パラジウム存在下でのベンジルエステル１８の水素化によっ
て相当する酸１９を得て、それをブロモメチルビフェニル８でアルキル化して、
エステル２０を得ることができる。エステル２０の酸加水分解によって、生成物
２１を得る。
【００８４】
【化８】
【００８５】 ハロメチルビフェニル８の合成には、多くの方法が利用可能である。それらの
方法の一部について以下で説明する。
【００８６】 方法Ｅ パラジウム触媒存在下でのジエチルホスフィンとジヨードベンゼンとの反応に
よって、ヨードホスホネート２３を得る。パラジウム存在下にヨウ化物２３をヒ
ドロキシメチルボロン酸２４とカップリングさせることで相当するヒドロキシメ
チルビフェニル２５を得て、それをＰＯＣｌ３／ＤＭＦを用いて相当するハライ
ドに変換することができる。
【００８７】
【化９】
【００８８】 方法Ｆ ４−メチルフェニルボロン酸の置換３−ヨード安息香酸ｔｅｒｔ−ブチル２８
とのパラジウム触媒カップリングによって相当するビフェニル生成物を得る。そ
れをＮＢＳによって臭素化して、ブロモメチルビフェニル誘導体２９を得ること
ができる。
【００８９】
【化１０】
【００９０】 方法Ｇ ジヒドロキシ安息香酸メチルをアルキルハライドでモノアルキル化することで
、モノアルコキシヒドロキシ安息香酸エステル３１の混合物を得る。得られたヒ
ドロキシ安息香酸エステル３１を相当するトリフレート３２に変換することがで
き、それについて４−メチルフェニルボロン酸とのパラジウム触媒カップリング
反応を行って、ビフェニル誘導体３３を得ることができる。得られたメチルエス
テルの交換を行って、相当するｔ−ブチルエステル３４とすることができる。３
４の臭素化によって、ブロモメチルビフェニル誘導体３５を得る。
【００９１】
【化１１】
【００９２】 方法Ｈ パラジウム触媒存在下での２−メチル−６，８−ジブロモキノリンとジエチル
ホスファイトとの反応によって、それぞれ相当する６−および８−ホスホン酸エ
ステル３７および３８の混合物が得られる。８−ホスホン酸エステル３８をパラ
ジウム触媒存在下に４−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸とカップリングさせ
ることで、相当するビアリール誘導体３９を得る。ベンジルアルコール３９を、
ＰＯＢｒ３／ＤＭＦを用いて相当するベンジルブロマイドに変換することができ
る。化合物３８を、ＳｅＯ２を用いてアルデヒド４１に酸化することができる。
アルデヒド４１を各種グリニャール試薬と反応させることができ、得られたアル
コールを、メチルエーテル４２またはメチルメチルエーテル４５として保護する
ことができる。化合物３８から化合物４０への変換について記載のものと同様の
手順を用いて、化合物４２および４５を、それぞれビアリールベンジルブロマイ
ド４４および４６に変換することができる。
【００９３】
【化１２】
【００９４】 方法Ｉ チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチルの臭素化によって、相
当する３−ブロモ誘導体４８を得る。化合物４８と４−ヒドロキシメチルフェニ
ルボロン酸のパラジウム触媒カップリングによって、ビアリールベンジルアルコ
ール４９を得て、それをＰＯＢｒ３／ＤＭＦを用いて相当するブロマイド５０に
変換することができる。
【００９５】
【化１３】
【００９６】 方法Ｊ ２−メチル−６，８−ジブロモキノンのパラジウム触媒カップリングによって
、主として６−（ヒドロキシメチルフェニル）キノリン誘導体５２が得られる。
得られたベンジルアルコールはＴＨＰエーテル５３として保護することができ、
それを各種アルキルハライドで順次アルキル化して、モノおよびジアルキル化生
成物５４および５５をそれぞれ得ることができる。ジエチルホスファイトと５５
のパラジウム触媒カップリングによって５６を得た。ＴＨＰエーテルをＨＣｌ／
ＥｔＯＨで脱保護し、アルコールをＰＯＢｒ３で臭素化して、臭素化物５７を得
る。
【００９７】
【化１４】
【００９８】 方法Ｋ ４−メチルベンゼンボロン酸と４−ブロモアニソールのスズキ反応から、４′
−メトキシ−４−メチルビフェニル５８を製造する。得られたメチルエーテルを
ＢＢｒ３などのルイス酸で開裂させる。プルナナンド（Purnanand）の条件に従
って（Tet. Lett., 1989, 30, 1687）、ヒドロキシ中間体をホスフェート中間体
６０に変換する。ＬＤＡなどの塩基による塩基促進転移によって、ヒドロキシホ
スホン酸エステル６１を得る。ＤＭＦなどの溶媒中、ＮａＯＨなどの塩基存在下
にハロゲン化アルキルでアルキル化することで、アルコキシホスホン酸エステル
中間体６２を得る。ＮＢＳで臭素化することで、後のアルキル化反応用のブロモ
メチル中間体６３を得る。
【００９９】
【化１５】
【０１００】 方法Ｌ チオシラン６４からin situで発生させたチオレートと適切な求電子剤との反
応によって、化合物６６を得ることができる。得られる中間体６５を次に、ＴＭ
ＳｉＢｒなどの試薬で処理することで、遊離のホスホン酸に変換する。
【０１０１】
【化１６】
【０１０２】 方法Ｍ、ＮおよびＯは、ホスホン酸類およびホスホン酸塩からプロドラッグを
製造する方法について記載したものである。方法Ｍ、ＮおよびＯにおいて、Ｑは
−ＣＦ２ＰＯ３Ｈ２基に結合した分子の残基である。
【０１０３】 方法Ｍ ホスホン酸二ナトリウム６７を、クロロアルキルエステル（Synth. Com. 25(1 8) 2739 (1995) ）または炭酸エステル（Antiviral Chemistry & Chemotherapy 8 , 557 (1997) ）でアルキル化して、モノ保護およびジ保護ホスホン酸エステル（
６８および６９）を得ることができ、それらはシリカゲルでのフラッシュクロマ
トグラフィーによって分離することができる。
【０１０４】
【化１７】
【０１０５】 方法Ｎ ホスホン酸７０を、ＣＨ３ＣＮ中、Ｃｓ２ＣＯ３およびクロロアルキルエステ
ルもしくは炭酸エステルで処理して、モノ保護およびジ保護ホスホン酸エステル
の混合物を得ることができ、それをシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィ
ーによって分離することができる。
【０１０６】
【化１８】
【０１０７】 方法Ｏ ホスホン酸７０をトリフルオロ酢酸銀で処理して二銀塩７１を得ることができ
、それをヨードアルキルエステル（Eur. J. Phar. Sci. 4, 49 (1996)）または
炭酸エステルで処理して、モノ保護およびジ保護ホスホン酸エステルの混合物を
得ることができ、それはフラッシュクロマトグラフィーによって分離される。
【０１０８】
【化１９】
【０１０９】
【表１】
【０１１０】
【表２】
【０１１１】 生理活性を示すアッセイ 本願化合物の活性を、ＰＴＰ−１Ｂ−阻害活性に関する下記のアッセイを用い
て示す。
【０１１２】 ホスファターゼアッセイプロトコール 材料： ＥＤＴＡ−エチレンジアミン四酢酸（Sigma） ＤＭＨ−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）−ヒド
ラジン（R. SinghおよびG. M. WhitesidesによってJ. Org. Chem. 56, pp.2332-
2337 (1991)で発表された合成で、ＤＴＴ−ジチオトレイトールビストリス−２
，２−ビス（ヒドロキシメチル）２，２′，２″−ニトリロトリエタノール−（
Sigma）Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００オクチルフェノールポリ（エチレングリコー
ルエーテル）１０（Pierce）で置換可能 抗体：抗グルタチオンＳ−トランスフェラーゼウサギ（ＨおよびＬ）画分（Mo
lecular Probes） 酵素：アフィニティクロマトグラフィーによって精製したＧＳＴ酵素（グルタ
チオンＳ−トランスフェラーゼ）またはＦＬＡＧペプチドに融合したアミノ酸１
〜３２０を含むヒト組換えＰＴＰ−１Ｂ（Huyer et al, 1997, J. Biol. Chem.,
272, 843-852）。野生型は活性部位システイン（２１５）を有するが、突然変
異体は活性部位セリン（２１５）を有する。
【０１１３】 トリチウム化ペプチド：Ｂｚ−ＮＥＪＪ−ＣＯＮＨ２、分子量８０８、経験式
Ｃ３２Ｈ３２Ｔ２Ｏ１２Ｐ２Ｆ４。
【０１１４】 原液 （１０倍）アッセイ緩衝液： ５００ｍＭビストリス（Bistris; Sigma）、ｐＨ６．２、ＭＷ＝２０９．２ ２０ｍＭ ＥＤＴＡ（GIBCO/BRL） ４℃で保存。
【０１１５】 毎日新鮮な液を調製 アッセイ緩衝液（１倍）： ５０ｍＭビストリス（室温） ２ｍＭ ＥＤＴＡ ５ｍＭ ＤＭＨ（ＭＷ＝２０８）。
【０１１６】 酵素希釈液 緩衝液（氷上で保存）： ５０ｍＭビストリス ２ｍＭ ＥＤＴＡ ５ｍＭ ＤＭＨ ２０％グリセリン（Sigma） ０．０１ｍｇ／ｍＬ Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００（Pierce）。
【０１１７】 抗体希釈液 緩衝液（氷上で保存）： ５０ｍＭビストリス ２ｍＭ ＥＤＴＡ。
【０１１８】 ＩＣ５０結合アッセイプロトコール 放射性リガンドの特異的ホスファターゼへの結合を阻害する可能性のある化合
物（リガンド）を、以下のような９６ウェルプレート法でスクリーニングする。
【０１１９】 各ウェルに、次の時間的順序に従って、２５℃で以下の溶液を加える。
【０１２０】 １．アッセイ緩衝液１１０μＬ。 ２．２５℃のアッセイ緩衝液（１倍）中の５０ｎＭトリチウム化ＢｚＮ−ＥＪ
Ｊ−ＣＯＮＨ２溶液１０μＬ。 ３．２５℃で二連での、連続希釈で１０種類の濃度の（最終ＤＭＳＯ、約５体
積％）被験化合物のＤＭＳＯ溶液１０μＬ。 ４．酵素希釈緩衝液中の３．７５μｇ／ｍＬ精製ヒト組換えＧＳＴ−ＰＴＰ−
１Ｂ溶液１０μＬ。 ５．プレートを２分間振盪する。 ６．２５℃での抗体希釈緩衝液で希釈した０．３μｇ／ｍＬ抗グルタチオンＳ
ｍトランスフェラーゼ（抗ＧＳＴ）ウサギＩｇＧ（Molecular Probes）溶液１０
μＬ。 ７．プレートを２分間振盪する。 ８．２５℃の蛋白Ａ−ＰＶＴＳＰＡビーズ（Amersham）５０μＬ。 ９．プレートを５分間振盪する。マイクロベータ（Microbeta）９６ウェルプ
レートカウンターで、結合信号を定量する。 １０．非特異的信号を、抗ＧＳＴ抗体の非存在下での酵素−リガンド結合と定
義する。 １１．１００％結合活性を、抗ＧＳＴ抗体存在下であるが、被験リガンドの非
存在下での酵素−リガンド結合であって、非特異的結合を引いたものと定義する
。 １２．それに従って、阻害パーセントを計算する。 １３．４−パラメータ／複数部位式（″Robust Statistics″, New York, Wil
ey, P. J. Huber (1981)に記載）を用い、非線形回帰適合から、ＩＣ５０値の近
似値を求め、ｎＭ単位で報告する。 １４．１０μＭで９０％より高い阻害を示す被験リガンド（化合物）が活性物
質であると定義する。
【０１２１】 酵素アッセイＰＴＰ−１Ｂ アッセイ緩衝液： ５０ｍＭビストリス（ｐＨ＝６．３） ２ｍＭ ＥＤＴＡ ５ｍＭ Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）ヒド
ラジン（ＤＭＨ）。
【０１２２】 基質： −２０℃で保存した１０ｍＭフルオレセイン・ジホスフェート（ＦＤＰ）。
【０１２３】 酵素希釈緩衝液： ５０ｍＭビストリス（ｐＨ＝６．３） ２ｍＭ ＥＤＴＡ ５ｍＭ ＤＭＨ ２０体積％グリセリン ０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００。
【０１２４】 アッセイを９６ウェルプレートで室温にて行った。１７０μＬの反応混合物に
、５０ｍＭビストリス（ｐＨ＝６．３）、２ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍＭ Ｎ，Ｎ′
−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）ヒドラジン（ＤＭＨ）およ
び１０μＭフルオレセイン・ジホスフェート（ＦＤＰ）を含有させた。ＤＭＳＯ
に溶かした１０種類の濃度（連続希釈）の被験化合物（阻害薬）または対照用の
ＤＭＳＯ単独の液１０μＬを各ウェルに入れ、プレートを２分間混合した。希Ｐ
ＴＰ−１Ｂ（５０ｍＭビス／トリス（ｐＨ＝６．３）、２ｍＭ ＥＤＴＡ、５ｍ
Ｍ ＤＭＨ、２０％グリセリンおよび０．０１％Ｔｒｉｔｏｎ Ｘ−１００中５
０ｎＭ）２０μＬを加えることで反応を開始した。４４０ｎｍの励起（スリット
幅２０ｎｍ）および５３０ｎｍでの放射（スリット幅２５ｎｍ）でのサイトフル
オール（Cytofluor）ＩＩプレート読取装置（PerSeptive Biosystems Inc.）を
用いて、連続１５〜３０分間にわたって蛍光生成物フルオレセイン・モノホスフ
ェート（ＦＭＰ）の出現をモニタリングすることで、ホスファターゼ活性を追跡
した。いずれのアッセイも少なくとも二連で行った。ＦＭＰ形成の初期速度を阻
害薬濃度に対してプロットし、データを４−パラメータ式に適合させ、適合の屈
曲点をＩＣ５０とする。
【０１２５】 ラットにおける薬物動態 ラットにおける経口薬物動態 手順： 指針（Guidelines of the Canadian Council on Animal Care）に従って、動
物を飼育し、飼料を摂取させ、世話をする。
【０１２６】 雄スプレーグ・ドーリーラット（３２５〜３７５ｇ）を終夜絶食させてから、
各経口血中レベル試験を行う。
【０１２７】 ラットを１回に１匹ずつ固定装置に入れ、箱をしっかりと固定する。尾先端か
ら小切片を切り取ることで（１ｍｍ以下）、ゼロ血液検体を得る。次に尾を、強
くしかしゆっくりとした動きで先端からつけ根までさすることで、血液を絞り出
す。ヘパリンを塗ったバキュテーナ管に血液約１ｍＬを採血する。
【０１２８】 化合物は、必要に応じて、標準的な投与容量１０ｍＬ／ｋｇで調製し、１６ゲ
ージの約７．６ｃｍ（３インチ）強制経口投与用針を胃まで通すことで経口投与
する。
【０１２９】 再度尾を切る必要がない点を除き、ゼロ採血の場合と同じ方法で、それ以後の
採血を行う。尾を１枚のガーゼで清拭し、上記の方法に従って絞り出し／さすり
を行って、適切にラベルを施した管に採血する。
【０１３０】 採血直後に、血液を遠心し、分離し、明瞭にマークを施した薬品瓶に入れ、分
析時まで冷凍庫保管する。
【０１３１】 経口投与後のラット血中レベル測定についての代表的な時点は、０、１５分、
３０分、１時間、２時間、４時間および６時間である。
【０１３２】 ４時間の時点での採血後、ラットには飼料を自由に摂取させる。試験中のいか
なる時点でも飲料水は与える。
【０１３３】 媒体 経口ラット血中レベル測定では、以下の媒体を用いることができる。
【０１３４】 ＰＥＧ２００／３００／４００：２ｍＬ／ｋｇに制限 メトセル０．５％〜１．０％：１０ｍＬ／ｋｇ Ｔｗｅｅｎ８０：１０ｍＬ／ｋｇ 経口血中レベル用の化合物は懸濁液の形とすることができる。溶解度を高める
ため、液を約５分間超音波処理器で処理することができる。
【０１３５】 分析においては、小分けサンプルを等量のアセトニトリルで希釈し、遠心して
、蛋白沈殿物を除去する。上清を、ＵＶ検出器を取り付けたＣ−１８ＨＰＬＣカ
ラムに直接注入する。既知量の薬剤を入れた透明血液検体に関して定量を行う。
静脈投与と経口投与で曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することで、生物学的利用能
（Ｆ）を評価する。
【０１３６】
【数１】 クリアランス速度を、以下の関係式から計算する。
【０１３７】
【数２】 ＣＬの単位はｍＬ／ｈ・ｋｇ（ミリリットル／時・キログラム）である。
【０１３８】 ラットにおける静脈投与薬物動態 手順： 指針（Guidelines of the Canadian Council on Animal Care）に従って、動
物を飼育し、飼料を摂取させ、世話をする。
【０１３９】 雄スプレーグ・ドーリーラット（３２５〜３７５ｇ）を、吊り上げ床、ケージ
上面、飲料水瓶および飼料のあるプラスチック製靴箱型ケージに入れる。
【０１４０】 化合物は必要に応じて、標準的投与容量１ｍＬ／ｋｇで調製する。
【０１４１】 ラットについてはゼロ採血用に採血し、ＣＯ２鎮静下で投与を行う。ラットを
１回に１匹ずつ、準備しておいたＣＯ２室に入れ、ラットが立直り反射を失った
ら直ちにＣＯ２室から出す。次に、ラットを拘束台に載せ、口輪の上にＣＯ２導
入管を取り付けた円錐頭を置き、ラットをその台にゴムで拘束する。鉗子と鋏を
用いて頸静脈を露出させ、ゼロ検体を採血し、次に所定用量の化合物を頸静脈に
注射する。注射部位を指で軽く押さえ、円錐頭を外す。時間を記録し、これをゼ
ロ時点とする。
【０１４２】 尾の先端から小切片を切り取ることで（１〜２ｍｍ）、５分間の放血で採血を
行う。次に尾を、強くしかしゆっくりとした動きで先端からつけ根までさするこ
とで、尾から血液を絞り出す。ヘパリンを塗った採血管に血液約１ｍＬを採血す
る。再度尾を切る必要がない点を除き、同じ方法で、それ以後の採血を行う。尾
を１枚のガーゼで清拭し、上記の方法に従って、適切にラベルを施した管に採血
する。
【０１４３】 静脈投与後のラット血中レベル測定についての代表的な時点は、 ０、５分、１５分、３０分、１時間、２時間および６時間、あるいは ０、５分、３０分、１時間、２時間、４時間および６時間である。
【０１４４】 媒体 静脈投与ラット血中レベル測定では、以下の媒体を用いることができる。
【０１４５】 ブドウ糖：１ｍＬ／ｋｇ ２−ヒドロキシプロピル−ｂ−シクロデキストリン：１ｍＬ／ｋｇ ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）：動物当たり０．１ｍＬの投与容量に制限 ＰＥＧ２００：４０％無菌水との混合で６０％以下−１ｍＬ／ｋｇ ブドウ糖を用いる場合、溶液が濁っている場合は、重炭酸ナトリウムまたは炭
酸ナトリウムを加えることができる。
【０１４６】 分析においては、小分けサンプルを等量のアセトニトリルで希釈し、遠心して
、蛋白沈殿物を除去する。上清を、ＵＶ検出器を取り付けたＣ−１８ＨＰＬＣカ
ラムに直接注入する。既知量の薬剤を入れた透明血液検体に関して定量を行う。
静脈投与と経口投与で曲線下面積（ＡＵＣ）を比較することで、生物学的利用能
（Ｆ）を評価する。
【０１４７】
【数３】 クリアランス速度を、以下の関係式から計算する。
【０１４８】
【数４】 ＣＬの単位はｍＬ／ｈ・ｋｇ（ミリリットル／時・キログラム）である。
【０１４９】 ＰＴＰ １Ｂ無傷細胞アッセイ 本アッセイは、１９９９年３月８日出願の同時係属出願であって同一出願人に
よる米国暫定特許出願第６０／１２３２４３号（この特許出願は、引用によって
本明細書に組み込まれる）の主題であり、最近クロムリッシュらの報告（Cromli
sh, Wanda A., Paul Payette and Brian P. Kennedy (1999) Biochem Pharmocol
58 : 1539-1546）で発表されている。
【０１５０】 組換えバキュロウィルス転移ベクターおよび昆虫細胞の構築 すなわち、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウィルス発現系（Gibco BRL, Missi
ssauga, Ontario, Canada）ＰＴＰ １ＢｃＤＮＡ（エリクソン博士（Dr. R. L.
Erikson, Harvard University, USA）から入手）を、ｃＤＮＡの５′末端にＦ
ＬＡＧ配列を有するように操作したｐＦＡＳＴＢＡＣドナープラスミドにクロー
ニングする（ＰＴＰ １Ｂ−ＦＬ）。組換えプラスミドを、適切なＤＨ１０ＢＡ
Ｃ大腸菌細胞にトランスフォームする。転位および抗生物質選択後、組換えｂａ
ｃｍｉｄＤＮＡを選択した大腸菌コロニーから単離し、それを用いて、ｓｆ９昆
虫細胞（Invitrogen, San Diego, CA, U.S.A.）のトランスフェクションを行う
。サマーズおよびスミスのプロトコール（Summers and Smith, A manual for Me
thods for Baculovirus Vectors and Insect Culture Procedures (Bulletin No
. 1555). Texas A & M University, Texas Agricultural Experiment Station,
College Station, TX, 1987)）に従い、ｓｆ９細胞を、１０％熱失活ウシ胎仔血
清（Gibco-BRL）を含むグレーセス（Graces）補充培地（Gibco-BRL, Mississaug
a, Ontario, Canada）中、２８℃で遠心分離器フラスコにて培養する。
【０１５１】 無傷細胞アッセイ ＰＴＰ１Ｂ−ＦＬを発現する感染ｓｆ９細胞および模擬感染細胞を、５分間に
わたり４６０ｒｐｍ（４８ｇ）でゆるやかに遠心することで（Beckman GS-6R）
２９ｈｐｉ（感染後時間数）で回収する。細胞をアッセイ緩衝液（１５ｍＭ Ｈ
ｅｐｅｓで緩衝させたハンクス液（ｐＨ７．４）、シグマ社（Sigma, St. Louis
, MO, U.S.A.から入手）で１回洗浄し、３００ｒｐｍ（２１ｇ）で再度１０分間
遠心する。次に、細胞をアッセイ緩衝液中に緩やかに再懸濁させ、血球計を用い
、トリパンブルー除外によって、細胞密度および生存率を調べる。各添加後に細
胞を緩やかに混合するようプログラムされたトムテック・クアドラ（Tomtec Qua
dra）９６ピペッティングロボットを用いて、アッセイを行う。アッセイ緩衝液
２００μＬ中で２×１０５個のＰＴＰ発現細胞または模擬感染細胞を、９６ウェ
ルのポリプロピレン製プレートの各ウェルに分配し、３７℃で１５分間にわたり
、被験化合物またはＤＭＳＯ媒体（３μＬ）とともに前インキュベートする。前
インキュベートした細胞を、最終濃度１０ｍＭのｐＮＰＰ（ｐ−ニトロフェニル
ホスフェート、Sigma-Aldrich Canada Ltd., Oakville, Ontarioから入手）で１
５分間処理し、４℃で遠心し、基質加水分解の量をＯＤ４０５で分光測光的に測
定する。
【０１５２】 経口グルコース耐性試験 経口グルコース耐性試験を、非麻酔ズッカー（Zucker）肥満ｆａ／ｆａラット
または肥満ｏｂ／ｏｂマウス（１２週齢以上）で行う。動物は、１６〜１８時間
絶食させてから実験に用いる。被験化合物または媒体を腹腔内投与または経口投
与し、６０分後に用量２ｇ／ｋｇでグルコース溶液を経口投与する。グルコース
投与前後の各種時間点で採取した尾放血サンプルから、メディセンス（Medisens
e）血糖計を用いて、血糖レベルを測定する。血糖レベルの時間曲線を得て、１
２０分間における曲線下面積（ＡＵＣ）を計算する（グルコース投与時点を時間
ゼロとする）。ゼロパーセント阻害としての媒体−対照群でのＡＵＣを用いて、
阻害パーセントを求める。
【０１５３】 別の試験で、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、バイオサーブ（Bioserv, Frenchtow
n, NJ）から入手の高脂肪（３５％）および高炭水化物（３６％）飼料を３〜４
週間摂取させ、その間にマウスは基底線体重の５０〜１００％の体重増を示した
。上記と同様にして、経口グルコース耐性試験を行う。
【０１５４】 実施例 以下、実施例によって本発明をさらに説明するが、本発明はこれら実施例によ
って限定されるものではない。以下の実施例において、別段の断りがない限り、
下記の（ｉ）〜（ｖｉｉｉ）の通りとする。
【０１５５】 （ｉ）操作はいずれも室温もしくは環境温度、すなわち１８〜２５℃の範囲の
温度で行った。
【０１５６】 （ｉｉ）溶媒留去は、６０℃以下の浴温で、減圧下（６００〜４０００パスカ
ル；４．５〜３０ｍｍＨｇ）にて、ロータリーエバポレータを用いて行った。
【０１５７】 （ｉｉｉ）反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、
反応時間は例示のみを目的として示してある。
【０１５８】 （ｉｖ）融点は未補正であり、「ｄ」は分解を示している。示した融点は、こ
こに記載の方法に従って製造された材料について得られた融点である。一部の製
造においては、多形によって、異なる融点を有する材料が単離される場合がある
。
【０１５９】 （ｖ）全ての最終生成物の構造および純度は、ＴＬＣ、質量スペクトル分析、
核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトル測定または微量分析データのうちの１以上の方
法によって確認したものである。
【０１６０】 （ｖｉ）収率は、例示のみを目的として示したものである。
【０１６１】 （ｖｉｉ）ＮＭＲデータがある場合、そのデータは、指定の溶媒を用いて３０
０ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定した、内部標準としてのテトラメチルシラン
（ＴＭＳ）に対するｐｐｍで与えられる主要な特徴的プロトンについてのデルタ
（δ）値の形で示してある。信号の形状に関して使用される略称は、ｓ（一重線
）、ｄ（二重線）、ｔ（三重線）、ｍ（多重線）、ｂｒ（広い）などである。さ
らに、「Ａｒ」は芳香環の信号を表す。
【０１６２】 （ｖｉｉｉ）化学記号はその通常の意味を有する。以下の略称も用いた；ｖ（
容量）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、
ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、
ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
【０１６３】 実施例１ ｛［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−ビフェニル−４−イル− ２−フェニル−プロピル）フェニル］ジフルオロ−メチル｝−ホスホン酸 段階１：１−ベンジル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール ベンゾトリアゾール（１．２ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶
液に室温で、１Ｍ ｔ−ＢｕＯＫのＴＨＦ溶液（１１ｍＬ、１１ｍｍｏｌ）を加
えた。３０分間撹拌後、臭化ベンジル（２．０ｇ、１１．６ｍｍｏｌ）を加えた
。混合物さらに１時間撹拌し、Ｈ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯ
Ａｃ抽出液をＨ２Ｏで洗浄し（３回）、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留
物を、少量のＥｔ２Ｏを含むヘキサンと振り混ぜて、標題化合物１．２ｇ（５７
％）を白色粉末として得た。
【０１６４】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ５．９６（ｓ、２Ｈ）、７．４２〜７．２
５（６Ｈ）、７．４８（ｍ、１Ｈ）、７．７２（ｄ、１Ｈ）、８．００（ｄ、１
Ｈ）。
【０１６５】 段階２：［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニルエチル） フェニル］ジフルオロメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル １−ベンジル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（８２０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）のＴＨ
Ｆ（５０ｍＬ）溶液に−７８℃で、２．５Ｎ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（１
．５ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は直ちに深青色に変色した。−７８
℃で５分間撹拌後、（４−ブロモメチルフェニル）ジフルオロメチルホスホン酸
ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１．４ｇ、３．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ
）溶液を加えた。深青色が消失した。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ
で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。．ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し
、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏと振り混ぜて、標題化
合物１．７７g（８４％）を白色固体として得た。
【０１６６】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１．２８（ｓ、９Ｈ）、１．３０（ｓ、９
Ｈ）、３．８６（ｄｄ、１Ｈ）、４．２１（ｄｄ、１Ｈ）、６．４４（ｄｄ、１
Ｈ）、７．４２〜７．２５（ｍ、９Ｈ）、７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．７４（ｄ
、１Ｈ）、７．９２（ｄ、１Ｈ）。
【０１６７】 段階３：｛［４−（２−ベンゾトリアゾール−１′−イル−３−ビフェニル− ４−イル−２−フェニル−プロピル）−フェニル−１−ジフルオロ−メチル｝− ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 段階２から得られた生成物（５４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．２ｍ
Ｌ）溶液に−７８℃で、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘキサン溶液（０．０５ｍＬ
、０．１２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は直ちに深青色に変色した。−７８℃で５
分間撹拌後、４−フェニルベンジルクロライド（０．１２ｍｍｏｌ、２４．２ｍ
ｇ）のＴＨＦ（０．３ｍＬ）溶液を加えた。深青色が消失した。混合物を−７８
℃で０．２５時間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯ
Ａｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物につ
いてシリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で溶離）、標題化合物４０ｍｇ（５７％）を得た。
【０１６８】 段階４：｛［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−ビフェニル−４ −イル−２−フェニル−プロピル）−フェニル］−ジフルオロ−メチル｝−ホス ホン酸 段階３から得た生成物（４０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１ｍＬ
）溶液に、Ｈ２Ｏ（０．１５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した
。溶媒を留去して、標題化合物３３ｍｇ（１００％）を得た。
【０１６９】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ４．０５（ｍ、２Ｈ）、４．１６（ｍ、２
Ｈ）、６．７５（ｍ、５Ｈ）、７．１３（ｍ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、１２Ｈ）
、７．５６（ｄ、２Ｈ）、８．０１（ｍ、１Ｈ）。
【０１７０】 実施例２ （｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニル−３−（２′− スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−プロピル］−フェニル｝−ジフルオ ロ−メチル）−ホスホン酸 段階１：（｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（２′−ｔｅｒ ｔ−ブチルスルファモイル−ビフェニル−４−イル）−２−フェニル−プロピル ］−フェニル｝−ジフルオロ−メチル）−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエス テル ［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニルエチル）フェニル
］ジフルオロメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ、０
．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に−７８℃で、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ
のヘキサン溶液（０．０８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は直ちに深
青色に変色した。−７８℃で５分間撹拌後、４′−ブロモメチル−ビフェニル−
２−スルホン酸ｔｅｒｔ−ブチルアミド（Naylor et al. Bioorganic and Medic
inal Chemistry Letters 1994, 4, 69-74.）（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の
ＴＨＦ溶液を加えた。臭化物を全量加えた後、アニオンの色は消失した。追加の
ＢｕＬｉ ０．２２ｍｍｏｌを加えた。両方の試薬添加が完了したのちに反応を
終了した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡ
ｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物につい
て、シリカゲルでのクロマトグラフィーを行って（３０％アセトン／トルエンで
溶離）、標題化合物８０ｍｇ（４７％）を得た。
【０１７１】 段階２：（｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニル−３− （２′−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−プロピル｝−フェニル−ジ フルオロ−メチル）−ホスホン酸 段階１からの生成物（８０ｍｇ、０．０９４ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１ｍＬ）を
加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。ＴＦＡの減圧下に除去し、残留物を
ＣＨＣｌ３と２回共留去して、標題化合物５０ｍｇ（８２％）を得た。
【０１７２】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ４．００（ｑ、２Ｈ）、４．１９（ｑ、２
Ｈ）、５．６２（ｂｓ、１Ｈ）、６．７８（ｍ、５Ｈ）、７．１４（ｍ、４Ｈ）
、７．３３（ｍ、８Ｈ）、７．５２（ｔ、１Ｈ）、７．６０（ｔ、１Ｈ）、７．
９８（ｄ、１Ｈ）、８．０６（ｄ、１Ｈ）。
【０１７３】 実施例３ ［（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニル−３−［２′− （１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−プロピル｝−フェ ニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸 段階１：［（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニル−３− ［２′−（１−トリフェニルメチル−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフ ェニル−４−イル］−プロピル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホ ン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニルエチル）フェニル
］ジフルオロメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１０８ｍｇ、０
．２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に−７８℃で、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ
のヘキサン溶液（０．０８ｍＬ、０．２２ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は直ちに深
青色に変色した。−７８℃で５分間撹拌後、２′−（３−トリフェニルメチル−
１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−メチルブロマイド（１２３
ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ；米国特許第５４１２１０２号）のＴＨＦ（０．５ｍＬ
）溶液を加えた。混合物を室温で０．２５時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加
え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱
水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物についてシリカゲルでのクロマトグラフ
ィーを行って（３０％アセトン／トルエンで溶離）、標題化合物１３０ｍｇ（７
２％）を得た。
【０１７４】 段階２：［（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニル−３− ［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イル］−プロピ ル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸 段階１からの生成物（１３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）にＴＦＡ（１．５ｍＬ
）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。ＴＦＡ留去によって、なおテト
ラゾール保護された相当するホスホン酸である固体を得た。６ＮＨＣｌ（１ｍＬ
）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液でその化合物を２０時間処理することで、トリアゾー
ルの脱保護を行った。溶媒留去によって固体を得て、それを振り混ぜて、濾過後
に標題化合物１３ｍｇのみを得た。
【０１７５】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ４．００（ｍ、４Ｈ）、６．５５（ｄ、２
Ｈ）、６．６５（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｄ、１Ｈ）、６．８３（ｄ、２Ｈ）、
７．０９（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、７Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．５
５（ｍ、ｌＨ）、７．６５（ｍ、２Ｈ）、８．０８（ｄ、１Ｈ）。
【０１７６】 実施例４ （４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオロ−ホ スホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−ビフェニル−３− イル）−ホスホン酸ジエチルエステル 段階１：３−ヨードフェニルホスホン酸ジエチル １，３−ジヨードベンゼンを用い、ハイラッドらの報告（T. Hirad et al., S
ynthesis 1981, p.56）に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１７７】 段階２：（４−ヒドロキシメチル−ビフェニル−３−イル）−ホスホン酸ジエ チルエステル 段階１の生成物（６８０ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）−Ｈ２Ｏ
（３ｍＬ）−ｎ−プロパノール（３ｍＬ）中混合物に、４−ヒドロキシメチルフ
ェニルボロン酸（６０７ｍｇ、４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン
）ジパラジウム（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（２０
９ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＥｔＮＨ（１７５ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）を加
えた。９０℃で１８時間後、反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。
有機相を分液し、ＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。フラッ
シュクロマトグラフィー後に標題化合物を得た（４４６ｍｇ、６９％）。
【０１７８】 段階３（４′−クロロメチル−ビフェニル−３−イル）−ホスホン酸ジエチル エステル 段階２からの生成物（４１９ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１ｍＬ）
溶液に、ＰＯＣｌ３のＤＭＦ溶液（０．３９ｍＬ、３．６ｍＭ）を０℃で加えた
。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で
分配した。有機相を分液し、ＮａＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去し
た。フラッシュクロマトグラフィー後に、標題化合物を得た。（３３８ｍｇ、７
７％）。
【０１７９】 段階４：［４′−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−｛４−［（ジ− ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリル）−ジフルオロ−メチル］−フェニル｝−２− フェニル−プロピル）−ビフェニル−３−イル］−ホスホン酸ジエチルエステル ［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニルエチル）フェニル
］ジフルオロメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（２７０ｍｇ、０
．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液に−７８℃で、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉ
のヘキサン溶液（０．２２ｍＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は直ちに深
青色に変色した。−７８℃で５分間撹拌後、段階３の生成物（１８５ｍｇ、０．
５５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）溶液を加えた。混合物を−７８℃で０．
２５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅｔ
ＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。
フラッシュクロマトグラフィー後に標題化合物を得た（３００ｍｇ、７１％）。
【０１８０】 段階５：４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオ ロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−ビフェニル −３−イル）−ホスホン酸ジエチルエステル 段階４の生成物（８０ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（１ｍＬ）溶液
に、Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒留
去によって、標題化合物を得た（１００％）。
【０１８１】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ４．００（ｍ、８Ｈ）、６．７６（ｍ、５
Ｈ）、７．１３（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、９Ｈ）、７．５８（ｍ、１Ｈ）、
７．７１（ｑ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、７．９４（ｄ、１Ｈ）、８．０
２（ｄ、１Ｈ）。
【０１８２】 実施例５ （４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオロ−ホ スホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−ビフェニル−３− イル）−ホスホン酸 段階４（実施例４）の生成物（８４ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２
ｍＬ）溶液にＴＭＳＢｒ（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃
で２時間加熱した。ＴＭＳＢｒを減圧下に除去した。残留物をＣＨＣｌ３と２回
共留去した。ＥｔＯＨ（１ｍＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌した。
ＥｔＯＨ留去によって、標題化合物４０ｍｇを得た。
【０１８３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．９０（ｔ、２Ｈ）、４．０５（ｑ、２
Ｈ）、６．６８（ｍ、５Ｈ）、７．０８（ｄ、２Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、
７．３５（７Ｈ）、７．４９（ｍ、１Ｈ）、７．６０（ｑ、１Ｈ）、７．７０（
ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｄ、１Ｈ）、８．０９（ｄ、１Ｈ）。
【０１８４】 実施例６ （｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（４′−メチルスルファ ニル−ビフェニル−４−イル）−２−フェニル−プロピル］−フェニル｝−ジフ ルオロ−メチル）−ホスホン酸 段階１：（｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（４−ブロモフ ェニル）−２−フェニル−プロピル］−フェニル｝−ジフルオロ−メチル）−ホ スホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニルエチル）フェニル
］ジフルオロメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（１ｍｍｏｌ、５
４１mg）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、２．５Ｍ ｎ−ＢｕＬｉのヘ
キサン溶液（１．１ｍＬ、０．４４ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は直ちに深青色に
変色した。−７８℃で５分間撹拌後、４−ブロモベンジルクロライド（２７４ｍ
ｇ、１．１ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。混合物を−７８℃で０．２５時間撹拌し
、ＮＨ４Ｃｌ水溶液で反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液を
ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。フラッシュクロ
マトグラフィー後に標題化合物を得た（６３３ｍｇ、９１％）。
【０１８５】 段階２：（｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（４′−メチル スルファニル−ビフェニル−４−イル）−２−フェニル−プロピル］−フェニル ）−ジフルオロ−メチル）−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル 段階１の生成物（１０４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）溶液
に、４−メチルスルファニルフェニルボロン酸（５０．４ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ
）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（７ｍｇ、０．００７５ｍ
ｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（１５．７ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）および
Ｋ２ＣＯ３（４１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をＮ２でパージし、
８０℃で４時間加熱した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出
した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した
。残留物についてクロマトグラフィーを行って、標題化合物４１ｍｇを得た。
【０１８６】 段階３：（｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（４′−メチル スルファニル−ビフェニル−４−イル）−２−フェニル−プロピル］−フェニル ｝−ジフルオロ−メチル）−ホスホン酸 段階２の生成物（４１ｍｇ）のＨＯＡｃ（１ｍＬ）溶液に、Ｈ２Ｏ（０．１ｍ
Ｌ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒留去によって、標題化合
物を得た（１００％）。
【０１８７】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ３．９８（ｄｄ、２Ｈ）、４．１０（ｄｄ
、２Ｈ）、６．７２（ｄ、２Ｈ）、６．７５（ｍ、３Ｈ）、７．１４（ｄ、２Ｈ
）、７．３５（ｍ、１１Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、８．００（ｄ、１Ｈ）。
【０１８８】 実施例７ （４−｛２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−［ ４′（メチルスルファニル）（１，１′−ビフェニル］イル］フェニルプロピル ｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル） −３−（３−ブロモフェニル）−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオ ロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル） ｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−フ
ェニルエチル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）（０．１００ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に−７
８℃で、ｎ−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液（０．１３８ｍＬ）および３−ブ
ロモベンジルブロマイド（０．０４６ｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．
１００ｍＬ）溶液を加えた。１０分後、ＮＨ４ＯＡｃ水溶液を反応混合物に加え
た。得られた混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減
圧下に溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー精製後に、標題化合物を得
て、取得物０．１０ｇを得た。
【０１８９】 段階２：（４−｛２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル） −３−［４′−（メチルスルファニル）［１，１′−ビフェニル］−３−イル］ −２−フェニルプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅ ｒｔ−ブチル） 段階１の化合物（０．０５０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のトルエン（１．５ｍ
Ｌ）溶液に、４−メチルチオフェニルボロン酸（０．０２４ｇ、０．１４２ｍｍ
ｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．０２０ｇ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（０．０１０g）を
加えた。得られた混合物を窒素下に８０℃で加熱した。３時間後、反応混合物を
酢酸エチルと水の間で分配した。有機相を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過
し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー精製によって標題化合物を得
た（０．０１５ｇ）。
【０１９０】 段階３：（４−｛２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル） −３−［４′（メチルスルファニル）（１，１′−ビフェニル］イル］フェニル プロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階２の化合物をＨＯＡｃ−Ｈ２Ｏ（９／１）に溶かした。１８時間後、溶媒
留去して標題化合物を得た。
【０１９１】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ２．５０（３Ｈ、ｓ）、
４．０５（４Ｈ、ｍ）、６．５〜７．５（２０Ｈ、ｍ）。
【０１９２】 実施例８ ｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（ ３′フェノキシ（１，１′−ビフェニル］−３−イル）−２−フェニルプロピル ）フェニル｝−（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１：｛４−｛２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル） −３−（３′−フェノキシ［１，１′−ビフェニル］−３−イル）−２−フェニ ルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル ） 実施例７段階１の化合物（０．０５０ｇ、０．０７２ｍｍｏｌ）のトルエン（
１．５ｍＬ）溶液に、Ｐｄ（Ｐｈ３）４（０．０１０g）、Ｋ２ＣＯ３（０．０
２０ｇ）および３−（ジヒドロキシボリル）−３′−フェノキシ−１，１′−ビ
フェニル（０．０３１ｇ、０．１４４ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を窒
素下に８０℃で加熱し、３時間後、反応混合物を酢酸エチルと水の間で分配した
。有機相を分液し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒留去した。フラッシュ
クロマトグラフィーによる精製後に、標題化合物を得た。
【０１９３】 段階２：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル） −３−（３′フェノキシ（１，１′−ビフェニル］−３−イル）−２−フェニル プロピル）フェニル｝−（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階１の化合物を、過剰のＴＦＡのＣＨ２Ｃｌ２溶液で処理した。減圧下での
溶媒留去後、標題化合物を得た。
【０１９４】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ４．００（４Ｈ、ｍ）、
６．５０〜８．００（２６Ｈ、ｍ）。
【０１９５】 実施例９ ３−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−（４ −［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］フェニル｝−２−フェニルプロピル）（１ ，１′−ビフェニル）］−３−イルホスホン酸 段階１：３−ヨードフェニルホスホン酸ジエチル １，３−ジヨードベンゼンを用い、ハイラらの報告（T. Hira et al., Synthe
sis 1981, p.56）に記載の方法に従って標題化合物を製造した。
【０１９６】 段階２：３−（ジエトキシホスホリル）−３′−メチル−１，１′−ビフェニ ル 段階１の化合物（０．２００ｇ、０．５８８ｍｍｏｌ）のトルエン（５ｍＬ）
−Ｈ２Ｏ（１．５ｍＬ）−ｎ−プロパノール（５ｍＬ）中混合物に、３−メチル
フェニルボロン酸（０．１５８ｇ、１．１７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデ
ンアセトン）ジパラジウム（０．０３０ｇ）、トリフェニルホスフィン（０．１
２３ｇ）およびＥｔ２ＮＨ（０．０８３ｍＬ）を加えた。８０℃で１８時間後、
反応混合物をＥｔＯＡｃとＨ２Ｏの間で分配した。有機相を分液し、ＮａＳＯ４ で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー後に
標題化合物を得た（０．１２２ｇ）。
【０１９７】 段階３：３−（ブロモメチル）−３′−（ジエトキシホスホリル）−１，１′ −ビフェニル 段階２の化合物（０．１２２ｇ、０．４００ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（５ｍＬ）
溶液に、ＮＢＳ（０．０５０ｇ、０．４８０ｍｌｅ）および触媒量の過酸化ベン
ゾイルを加えた。反応混合物を光照射下に２時間還流させた。反応液を冷却して
室温とし、濾過し、溶媒留去した。フラッシュクロマトグラフィー精製後に、標
題化合物を得た（０．１５０ｇ）。
【０１９８】 段階４：３′−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル） −３−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル ］フェニル｝−２−フェニルプロピル）［１，１′−ビフェニル］−３−イルホ スホン酸ジエチル ｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−フ
ェニルエチル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）（０．２１１ｇ、０．３９０ｍＬ）の溶液（２．０ｍＬ）に、ｎ−ＢｕＬｉ
（０．２９２ｍＬ、０．４６７ｍｍｏｌ）および段階３の臭化物（０．１５０ｇ
、０．３９１ｍｍｏｌ）を加えた。１０分後、ＮＨ４Ｏａｃ水溶液を反応混合物
に加えた。ＥｔＯＡｃで抽出後、有機相をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒
留去した。フラッシュクロマトグラフィー後に、標題化合物を得た（０．０３０
ｇ）。
【０１９９】 段階５：３′−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル） −３−（４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］フェニル｝−２−フェニルプロ ピル）（１，１′−ビフェニル）］−３−イルホスホン酸 段階４の化合物（０．０３０ｇ、０．０３５ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（１．０
ｍＬ）溶液に、ＴＭＳＢｒ０．１ｍＬを加えた。２時間還流後、反応混合物を溶
媒留去し、ＥｔＯＡｃと共留去した。減圧下に乾燥後、標題化合物を得た。
【０２００】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ３．５０（４Ｈ、ｍ）、
６．６０〜８．１０（２１Ｈ）。
【０２０１】 実施例１０ ｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−［ （４−（２−カルボキシ−５−イソプロポキシフェニル）ベンジル）オキシ］− ３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン 酸 段階１：２−ヒドロキシ−４−イソプロポキシ安息香酸メチル ２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（５．４ｇ）および２−ヨードプロパン
（１０．２ｇ）のベンゼン（２００ｍＬ）溶液にＡｇ２ＣＯ３を加え、混合物を
１００℃油浴で１時間加熱した。追加の２，４−ジヒドロキシ安息香酸メチル（
５ｇ）および２−ヨードプロパン（５ｇ）を加え、混合物を１００℃でさらに２
時間加熱した。冷却後、混合物を濾過し、濃縮した。残留物について、３０：１
トルエン／ＥｔＯＡｃで溶離を行うフラッシュクロマトグラフィーによる精製を
行って、異性体の４−ヒドロキシ２−イソプロポキシ安息香酸メチル１．２ｇと
ともに標題化合物３ｇを得た。
【０２０２】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１．３３（６Ｈ、ｄ）、３
．９０（３Ｈ、ｓ）、４．７２（１Ｈ、ｍ）、６．４１（１Ｈ、ｓ）、６．４６
（１Ｈ、ｄ）、７．７２（１Ｈ、ｄ）、１０．９１（ｌＨ、ｓ）。
【０２０３】 ４−ヒドロキシ２−イソプロポキシ安息香酸メチル １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１．３１（６Ｈ、ｄ）、３
．６０（１Ｈ、ｍ）、３．９０（３Ｈ、ｓ）、６．４５（１Ｈ、ｄ）、７．５６
（１Ｈ、ｄ）、９．０８（１Ｈ、ｓ）、１１．４（ｌＨ、ｓ）。
【０２０４】 段階２：４−イソプロポキシ−２−［（トリフルオロメチル）スルホニル］オ キシ安息香酸メチル −７８℃に冷却した２−ヒドロキシ４−イソプロポキシ安息香酸メチル（２．
５７ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）溶液に、Ｅｔ３Ｎ（２．５ｍＬ）を加え、
次に無水トリフルオロメタンスルホニルを滴下した。混合物を−３０℃から室温
で２０分間撹拌し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液５０ｍＬで反応停止した。混合物を
１００ｍＬof４：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで抽出し、抽出液をＭｇＳＯ４で脱水
し、濃縮して、粗標題化合物３ｇを黄色油状物として得て、それ以上精製せずに
次の段階で用いた。
【０２０５】 段階３：４−イソプロポキシ−２−（４−メチルフェニル）安息香酸 段階２からの粗トリフレート（３ｇ）、４−メチルベンゼンボロン酸（１．６
ｇ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３ｇ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（０．２７ｇ）のＤＭ
Ｅ（５０ｍＬ）中混合物を、９０℃油浴で２．５時間加熱した。冷却後、混合物
をシリカゲル層で濾過し、濃縮した。残留物を３：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ１０
０ｍＬに溶かし、再度シリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮し、濃縮した。粗生
成物をＴＨＦ（５０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）の混合
液に溶かし、１０Ｎ ＫＯＨ水溶液１０ｍＬで処理した。混合物を６０℃で１８
時間加熱した。冷却後、混合物を濃ＨＣｌで酸性とし、ブライン３０ｍＬで希釈
し、次にＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで抽出した。．抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、
濃縮した。残留物を２：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ中で振り混ぜて、標題化合物１
．３ｇをベージュ固体として得た。
【０２０６】 段階４：４−イソプロポキシ−２−（４−メチルフェニル）安息香酸ｔ−ブチ ル 段階３からの生成物（１．３ｇ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−ｔ−ブ
チルアセタール（４ｍＬ）のトルエン（１０ｍＬ）中混合物を１００℃で６時間
加熱した。濃縮後、残留物を１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ３０ｍＬに懸濁させ
、シリカゲル層で濾過した。濾液を濃縮して、粗標題化合物１．３ｇをオイルと
して得た。
【０２０７】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１．２５（９Ｈ、ｓ）、１
．３３（６Ｈ、ｄ）。
【０２０８】 段階５：４−イソプロポキシ−２−（４−ブロモメチルフェニル）安息香酸ｔ −ブチル A混合物of４−イソプロポキシ−２−（４−メチルフェニル）安息香酸ｔ−ブ
チル（１．３ｇ）、ＮＢＳ（０．８６ｇ）および過酸化ベンゾイル（０．０５ｇ
）のＣＣｌ４（３０ｍＬ）中混合物を３０分間加熱還流した。混合物を冷却して
室温とし、１０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃ２０ｍＬで希釈し、シリカゲル層で濾
過した。濾液を濃縮し、残留物について、２０：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃで溶離
するフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物１．５ｇを白色固
体として得た。
【０２０９】 １Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１．２１（９Ｈ、ｓ）、１
．３３（６Ｈ、ｄ）、４．７２（２Ｈ、ｓ）、４．７８（１Ｈ、ｍ）、６．８２
（１Ｈ、ｄ）、６．９８（１Ｈ、ｄｄ）、７．３０（２Ｈ、ｄ）、７．５１（２
Ｈ、ｄ）、７．７６（１Ｈ、ｄ）。
【０２１０】 段階６：メチル２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）− ２−フェニル酢酸メチル ？−ブロモフェニル酢酸メチル（６．９ｇ）およびベンゾトリアゾール（１１
ｇ）のトルエン（５０ｍＬ）中混合物を２２時間加熱還流し、冷却し、ＣＨＣｌ ３ ４００ｍＬで希釈した。混合物を１０％ＮａＯＨ水溶液１００ｍＬで洗浄し、
有機層をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濃縮した。１：１ヘキサン／ＥｔＯＡｃからの
振り混ぜ後に、標題化合物５．７ｇを白色固体として得た。
【０２１１】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ３．３４（３Ｈ、ｓ）、７
．１５（１Ｈ、ｓ）、７．３５〜７．５０（５Ｈ、ｍ）、７、５５（３Ｈ、ｍ）
、８．０２（ｌＨ、ｄ）。
【０２１２】 段階７：２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−フ ェニル酢酸ベンジル ２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−フェニル酢
酸メチル（５ｇ）、ＬｉＯＨ（１Ｎ、２５ｍＬ）、ＴＨＦ（５０ｍＬ）および水
（２０ｍＬ）の混合物を３時間撹拌した。ＡｃＯＨ（１０ｍＬ）を加え、反応混
合物をＥｔＯＡｃ１５０ｍＬで３回抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、
濃縮して、標題の酸中間体４．５ｇを白色固体として得た。
【０２１３】 上記で得られた酸（３．８ｇ）、ＤＭＡＰ（０．５ｇ）、ベンジルアルコール
（１．６２ｇ）および１−シクロヘキシル−３−（２−モルホリノエチル）カル
ボジイミドメト−ｐ−トルエンスルホネート（８．５ｇ）のＣＨ２Ｃｌ２（２０
０ｍＬ）中混合物を１６時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）
を加え、混合物を２：１ＥｔＯＡｃ／ヘキサン（４００ｍＬ）で抽出した。抽出
液をＮａ２ＳＯ４で脱脂し、濾過し、濃縮した。残留物について、１５：１トル
エン／ＥｔＯＡｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行
って、標題化合物４．３ｇを油状物として得た。
【０２１４】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ５．３２（２Ｈ、ｓ）、７
．２２（１Ｈ、ｓ）、７．３０〜７．６０（１３Ｈ、ｍ）、８．０１（ｌＨ、ｄ
）。
【０２１５】 段階８：２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−４ −Ｆ（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］フェニル− ２−フェニルプロパン酸ベンジル ２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−フェニル酢
酸ベンジル（１．０５ｇ）、［［４−（ブロモメチル）フェニル］（ジフルオロ
）メチル］ホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）（１．３ｇ）、１８−クラウン−
６（０．４ｇ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）溶液を冷却して−４０℃とし、それにＫＯ
ｔＢｕ溶液（１Ｍ、４ｍＬ）を５分間かけて滴下した。−３０℃で１時間撹拌後
、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液７５ｍＬで反応停止した。混合物を３：２ヘキサン／Ｅ
ｔＯＡｃ２００ｍＬで２回で抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し
、濃縮した。残留物について、Ｅｔ３Ｎを含む１５：１トルエン／ＥｔＯＡｃを
溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物０．５ｇ
を油状物として得た。
【０２１６】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１．４３（１８Ｈ、ｓ）、
４．３８（２Ｈ、ｄ）、４．４７（２Ｈ、ｄ）、５．１２（２Ｈ、ｓ）、６．６
６（１Ｈ、ｓ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、７．０８（２Ｈ、ｄ）、７．１５〜７
．５５（１３Ｈ、ｍ）、８．０２（ｌＨ、ｄ）。
【０２１７】 段階９：２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−４ −［（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］フェニル− ２−フェニルプロパン酸 段階７からの生成物（０．５ｇ）およびＰｄ（０．０５ｇ、活性炭上１０％）
のＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）中混合物を、約０．２１ＭＰａ（３０ｐｓｉ）の水
素下に２４時間振盪した。混合物をセライト濾過し、濾液を濃縮して、粗標題化
合物を油状物として得て、それ以上精製せずに次の段階で用いた。
【０２１８】 段階１０：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル ）−３−［（４−（２−ｔ−ブトキシカルボキシ−５−イソプロポキシフェニル ）ベンジル）オキシ］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフ ルオロ）メチルホスホン酸ジ−ｔ−ブチルエステル 段階８からの生成物（０．１２ｇ）、４−イソプロポキシ−２−（４−ブロモ
メチルフェニル）安息香酸t−ブチル（段階５から、０．１ｇ）、Ｃｓ２ＣＯ３
（０．１ｇ）およびＢｕ４ＮＩ（０．００５ｇ）のＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）中混合
物を４時間撹拌した。反応混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液５ｍＬ、水２０ｍＬで
処理し、ＥｔＯＡｃ３０ｍＬで抽出した。抽出液をＮａ２ＳＯ４で脱水し、濾過
し、濃縮した。残留物について、２％Ｅｔ３Ｎを含む３：１ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃを溶離液とするフラッシュクロマトグラフィー精製を行って、標題化合物０．
１３ｇを油状物として得た。
【０２１９】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１．１５（９Ｈ、ｓ）、１
．３２（６Ｈ、ｄ）、１．４０（１８Ｈ、ｓ）、４．４０（１Ｈ、ｄ）、４．４
８（１Ｈ、ｄ）、４．７５（１Ｈ、ｍ）、５．２８（２Ｈ、ｓ）、６．７２（１
Ｈ、ｄ）、６．７７（１Ｈ、ｓ）、６．９０〜７．４０（１６Ｈ、ｍ）、７．７
５（１Ｈ、ｄ）、８．０３（ｌＨ、ｄ）。
【０２２０】 段階１１：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル ）−３−［（４−（２−カルボキシ−５−イソプロポキシフェニル）ベンジル） オキシ］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチ ルホスホン酸 段階９からの生成物（０．０７ｇ）、ＴＦＡ（１ｍＬ）およびＣＨ２Ｃｌ２（
３ｍＬ）の混合物を室温で１６時間維持し、濃縮して標題化合物０．０６ｇを得
た。
【０２２１】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１．３３（６Ｈ、ｄ）、４
．３７（１Ｈ、ｄ）、４．４３（１Ｈ、ｄ）、４．７６（１Ｈ、ｍ）、５．２５
（２Ｈ、ｓ）、６．６８（１Ｈ、ｄ）、６．７８（１Ｈ、ｓ）、６．８８〜７．
００（３Ｈ、ｍ）、７．１１（２Ｈ、ｄ）、７．１８〜７．５０（１１Ｈ、ｍ）
、７．７７（１Ｈ、ｄ）、８．００（ｌＨ、ｄ）。
【０２２２】 実施例１１ ｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−［ （４−（４−カルボキシ−３−イソプロポキシフェニル）ベンジル）オキシ］− ３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン 酸 段階１：２−イソプロポキシ−４−（４−ブロモメチルフェニル）安息香酸ｔ −ブチル 実施例１０段階１における副生成物として得られた４−ヒドロキシ２−イソプ
ロポキシ安息香酸メチルを原料として、４−イソプロポキシ−２−（４−ブロモ
メチルフェニル）安息香酸ｔ−ブチルについての手順（実施例段階２〜段階５）
により、標題化合物をベージュ固体として製造した。
【０２２３】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１．３０（６Ｈ、ｄ）、１
．６３（９Ｈ、ｓ）、３．０３（１Ｈ、ｍ）、４．７３（２Ｈ、ｓ）、６．７０
（１Ｈ、ｄ）、７．２８（２Ｈ、ｄ）、７．５６（２Ｈ、ｄ）、７．６９（１Ｈ
、ｄ）、１１．６７（１Ｈ、ｓ）。
【０２２４】 段階２：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル） −３−［（４−（４−カルボキシ−３−イソプロポキシフェニル）ベンジル）オ キシ］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチル ホスホン酸 ２−イソプロポキシ−４−（４−ブロモメチルフェニル）安息香酸ｔ−ブチル
および２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−４−［
（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］フェニル−２−
フェニルプロパン酸（実施例１０段階９から）を原料とし、実施例１０段階１０
〜段階１１に記載のものと同じ手順で、標題化合物を製造した。
【０２２５】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１．２８（６Ｈ、ｄ）、２
．９５（１Ｈ、ｍ）、４．３９（１Ｈ、ｄ）、４．４５（１Ｈ、ｍ）、５．２７
（１Ｈ、ｄ）、５．３５（１Ｈ、ｄ）、６．６７（２Ｈ、ｄ）、６．９７（２Ｈ
、ｄ）、７．１２（４Ｈ、ｓ）、７．２０〜７．４５（１０Ｈ、ｍ）、７．７５
（１Ｈ、ｄ）、８．００（ｌＨ、ｄ）。
【０２２６】 実施例１２ ｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−［ （４−（３−t−ブトキシカルボニル−５−イソプロポキシフェニル）ベンジル
）オキシ］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メ チルホスホン酸 段階１：３−イソプロポキシ−５−（４−ブロモメチルフェニル）安息香酸ｔ −ブチル ３，５−ジヒドロキシ安息香酸メチルを原料とし、４−イソプロポキシ−２−
（４−ブロモメチルフェニル）安息香酸ｔ−ブチルについて記載のものと同じ手
順（実施例１０段階１〜段階５）で、標題化合物をベージュ固体として得た。
【０２２７】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１．３５（６Ｈ、ｄ）、１
．６０（９Ｈ、ｓ）、４．７２（２Ｈ、ｓ）、４．８０（１Ｈ、ｍ）、７．４０
（１Ｈ、ｄ）、７．４５（２Ｈ、ｓ）、７．５６（２Ｈ、ｄ）、７．６８（２Ｈ
、ｄ）、７．７８（１Ｈ、ｓ）。
【０２２８】 段階２：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル） −３−［（４−（３−t−ブトキシカルボニル−５−イソプロポキシフェニル）
ベンジル）オキシ］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフル オロ）メチルホスホン酸 ｔ−ブチル３−イソプロポキシ−５−（４−ブロモメチルフェニル）安息香酸
および２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−４−［
（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］フェニル−２−
フェニルプロパン酸（実施例１０段階９）を原料とし、最後の加水分解段階でＴ
ＦＡに代えてＡｃＯＨを用いた以外、実施例１０段階１０〜段階１１に記載の手
順と同様にして標題化合物を製造した。
【０２２９】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１．３５（６Ｈ、ｄ）、１
．６０（９Ｈ、ｓ）、４．４２（２Ｈ、ｓ）、４．８０（１Ｈ、ｍ）、５．２５
（１Ｈ、ｄ）、５．３２（１Ｈ、ｄ）、６．６８（１Ｈ、ｄ）、６．９２（２Ｈ
、ｄ）、７．１０〜７．５２（１２Ｈ、ｍ）、７．５４（１Ｈ、ｓ）、７．５０
（２Ｈ、ｄ）、７．７３（１Ｈ、ｓ）、７．９９（ｌＨ、ｄ）。
【０２３０】 実施例１３ ｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−［ （４−（３−カルボキシ−５−イソプロポキシフェニル）ベンジル）オキシ］− ３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン 酸 ３−イソプロポキシ−５−（４−ブロモメチルフェニル）安息香酸ｔ−ブチル
および２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−４−［
（ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシホスホリル）（ジフルオロ）メチル］フェニル−２−
フェニルプロパン酸（実施例１０段階９）を原料とし、実施例１０段階１０〜段
階１１に記載のものと同じ手順で、標題化合物を製造した。
【０２３１】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、アセトン−ｄ６）δ１．３７（６Ｈ、ｄ）、４
．４０（２Ｈ、ｓ）、４．７８（１Ｈ、ｍ）、５．２５（１Ｈ、ｄ）、５．３２
（１Ｈ、ｄ）、６．６７（１Ｈ、ｄ）、６．９７（２Ｈ、ｄ）、７．１０〜７．
４５（１２Ｈ、ｍ）、７．５３（３Ｈ、ｍ）、７．７０（１Ｈ、ｓ）、７．９９
（ｌＨ、ｄ）。
【０２３２】 実施例１４ （４−｛２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−［ ２′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５′−イソプロポキシ（１，１′− ビフェニル］−４−イル］−２−フェニルプロピル｝フェニル）（ジフルオロ） メチルホスホン酸 段階１：４′−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル） −３−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル（ジフルオロ）メチルl
フェニル｝−２−フェニルプロピル）−５−イソプロポキシ［１，１′−ビフェ ニル］−２−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−フ
ェニルエチル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）（０．１００ｇ、０．１８４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ｎ
−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液（０．１３８ｍＬ）を加え、次に実施例１０
段階５の臭化物（０．０９０ｇ、０．２２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）
溶液を加えた。１０分後、ＮＨ４ＯＡｃ水溶液を反応混合物に加えた。得られた
混合物を酢酸エチルで抽出し、Ｎａ２ＳＯ４で脱水し、濾過し、減圧下に溶媒留
去した。フラッシュクロマトグラフィー精製後に、標題化合物を得た。
【０２３３】 段階２：（４−｛２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル） −３−［２′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５′−イソプロポキシ（１ ，１′−ビフェニル］−４−イル］−２−フェニルプロピル｝フェニル）（ジフ ルオロ）メチルホスホン酸 段階１の化合物（０．０５ｇ）をＨＯＡｃ−Ｈ２Ｏの４／１混合液に溶かした
。１８時間後、溶媒を減圧下に留去して、標題化合物を得た。
【０２３４】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．２０（９Ｈ、ｓ）、
１．３０（６Ｈ、ｄ）、４．１０（４Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｍ）、６．６
５〜８．００（２０Ｈ、ｍ）。
【０２３５】 実施例１５ （４′−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３− ｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］フェニル｝−２−フェニルプロピル） −５−イソプロポキシ［１，１′−ビフェニル］−２−カルボン酸 実施例１４段階２の化合物を、４／１ＴＦＡ−Ｈ２Ｏ混合液に溶かした。１８
時間後、溶媒を留去して標題化合物を得た。
【０２３６】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．３０（６Ｈ、ｄ）、
４．００（４Ｈ、ｍ）、４．７０（１Ｈ、ｍ）、６．０５８．００（２０Ｈ、ｍ
）。
【０２３７】 実施例１６ （４−｛２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−［ ４′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３′−イソプロポキシ［１，１′− ビフェニル］−４−イル］−２−フェニルプロピル｝フェニル）（ジフルオロ） メチルホスホン酸 段階１：４′（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）− ３−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ フェニル｝−２−フェニルプロピル）−３−イソプロポキシ［１，１′−ビフェ ニル］−４−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブチル ｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−フ
ェニルエチル］フェニル｝（ジフルオロ）メチルホスホン酸ジ（ｔｅｒｔ−ブチ
ル）（０．０６０ｇ、０．１１０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液に、ｎ
−ＢｕＬｉの１．６Ｍヘキサン溶液（０．０８６ｍＬ）および実施例１１段階１
の臭化物（０．０４５ｇ、０．１１１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１．０ｍＬ）溶液を
加えた。実施例１４段階１に記載のものと同じ手順を用いて、標題化合物を得た
。
【０２３８】 段階２：（４−｛２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル） −３−［４′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３′−イソプロポキシ［１ ，１′−ビフェニル］−４−イル］−２−フェニルプロピル｝フェニル）（ジフ ルオロ）メチルホスホン酸 実施例１４段階２に記載のものと同じ手順を用いて、標題化合物を得た。
【０２３９】 １Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．２０（６Ｈ、ｍ）、
１．６０（９Ｈ、ｓ）、２．９０（４Ｈ、ｍ）、６．６０〜８．００（２０Ｈ、
ｍ）。
【０２４０】 実施例１７ （４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−４−［２′−（１Ｈ−テトラゾ ール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル］−２−フェニル −ブチル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチルホスホン酸 段階１：（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−４−（トリイソプロピ ルシリルチオ）−２−フェニル−ブチル−フェニ］−ジフルオロ−メチル−ホス ホン酸ジエチルエステル １−ベンジル−１Ｈ−ベンゾトリアゾール（５ｍｍｏｌ、１．０５ｇ）のＴＨ
Ｆ（２５ｍＬ）溶液を−７８℃とし、それに青色が消えなくなるまで２．１５Ｍ
ｎ−ＢｕＬｉ溶液を加え（約０．２ｍＬ）、次に追加の１当量（５ｍｍｏｌ、
２．３２ｍＬ）を加えた。混合物を０．２５時間反応させ、１−ブロモ−２−（
トリイソプロピルシリルチオ）−エタン（５．５ｍｍｏｌ、１．６３ｇ）のＴＨ
Ｆ（２ｍＬ）溶液を滴下した。混合物を２時間反応させた。ｎ−ＢｕＬｉ（５ｍ
ｍｏｌ、２．３２ｍＬ）を滴下し、混合物を０．２５時間反応させた。その後、
（４−ブロモメチル−フェニル）−ジフルオロ−メチル−ホスホン酸ジエチルエ
ステル（５ｍｍｏｌ、１．７９ｇ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液を加えた。１時間後
、混合物を酢酸エチルで希釈し、１Ｎ ＨＣｌを加えた。混合物を昇温させて室
温とした。有機層を分液し、水層をさらに酢酸エチルで抽出した。合わせた酢酸
エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶媒を減圧下に除去
した。残留物について、酢酸エチルおよびヘキサン（１：２）を用いるＳｉＯ２ でのクロマトグラフィーを行って、少量の未反応（４−ブロモメチル−フェニル
）−ジフルオロ−メチル−ホスホン酸ジエチルエステルを不純物として含む中間
体のチオシラン（２．１４ｇ）を得た。
【０２４１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）、（δ、ｐｐｍ）：０．８〜１．１（２１
Ｈ、ｍ）、１．２〜１．４（６Ｈ、ｍ）、２．５〜２．９（４Ｈ、ｍ）、３．９
〜４．２（６Ｈ、ｍ）、６．６〜６．７（２Ｈ、ｄ）、７．３〜７．４（１Ｈ、
ｄ）、７．１〜７．４（９Ｈ、ｍ）、８．０〜８．１（１Ｈ、ｄ）。
【０２４２】 臭化物の不純物が、７．６ｐｐｍおよび４．７ｐｐｍで１重線として認められ
る。
【０２４３】 段階２：４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−４−［２′−（１−トリ フェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチ ルスルファニル］−２−フェニル−ブチル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチル −ホスホン酸ジエチルエステルおよび４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル −４−［２′−（３−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）− ビフェニル−４−イルメチルスルファニル］−２−フェニル−ブチル｝−フェニ ル）−ジフルオロ−メチル−ホスホン酸ジエチルエステル 段階１からのジエステル（０．４ｍｍｏｌ；０．２ＭＴＨＦ溶液２ｍＬ）、２
′−（３−トリフェニルメチル−１Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル
−４−メチルブロマイド（０．５ｍｍｏｌ、０．１８６ｇ；米国特許第５４１２
１０２号）および炭酸セシウム（０．４２ｍｍｏｌ、０．１３７ｇ）の０℃懸濁
液に、混合物に窒素気流を吹き込みながら、ＴＢＡＦ（０．４２ｍｍｏｌ、１Ｍ
ＴＨＦ溶液０．４２０ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物を酢酸エチルで希釈
し、１Ｎ ＨＣｌを加えた。有機層を分液し、水層を酢酸エチルでさらに抽出し
た。合わせた酢酸エチル層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで脱水し、溶
媒を減圧下に除去した。酢酸エチルおよびヘキサン（１：１）を用いるＳｉＯ２ でのクロマトグラフィーで残留物を精製することで、ジエチルエステル（０．１
９１ｇ）を得た。
【０２４４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）、（δ、ｐｐｍ）：１．１５〜１．３（６
Ｈ、ｍ）、２．０〜２．９（４Ｈ、ｍ；Ｈ２Ｏ下に隠れた共鳴、ＨＯＤおよびア
セトン−ｄ６）、３．５５（２Ｈ、ｓ）、３．９〜４．２（６Ｈ、ｍ）、６．５
５〜６．６５（２Ｈ、ｄ）、７．０〜６．８（１２Ｈ、ｍ）、７．４５〜７．１
（２０Ｈ、ｍ）、７．６５〜７．４５（２Ｈ、ｍ）、７．８〜７．９（１Ｈ、ｄ
）、８．０〜８．１（１Ｈ、ｄ）。
【０２４５】 段階３：（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−４−［２′−（１Ｈ− テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル］−２− フェニル−ブチル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチルホスホン酸 段階２からのジエステルの０℃溶液にＴＭＳＢｒ（２ｍｍｏｌ、０．３０６ｇ
）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。残留物をＣＨＣｌ３に溶かし、溶
液を溶媒留去して乾固させた。その工程を３回繰り返した。それをＣＨＣｌ３（
５ｍＬ）に溶かし、エタノール（５ｍＬ）を加えた。得られた溶液を室温で３時
間撹拌し、溶媒留去して乾固させた。それをエタノールに溶かし、再度溶媒留去
して乾固させた。最後に、残留物を高真空で乾燥させて、標題化合物およびトリ
フェニルカルビノールを得た。
【０２４６】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）、（？、ｐｐｍ）：２．０〜３．１（４Ｈ
、ｍ）、３．６５（２Ｈ、ｓ）、４．０〜４．２（２Ｈ、ＡＢ）、６．５６．６
（２Ｈ、ｍ）、６．９〜７．１（５Ｈ、ｍ）、７．２〜７．８（３１Ｈ、ｍ）、
８．１〜８．２（１Ｈ、ｄ）、；生成物は、残留量のエタノールを含有。
【０２４７】 実施例１８ ［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオロ −ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−フェニル）− ２−メチル−キノリン−８−イル］−ホスホン酸 段階１：６−ブロモ−２−メチル−８−キノリルホスホン酸ジエチルおよび８ −ブロモ−２−メチル−６−キノリルホスホン酸ジエチル ６，８−ジブロモ−２−メチルキノリン（３．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ、ソンら
の報告（Song et al. J. Heterocyclic Chem. 1993, 39, 17.）に従って製造）
、ジエチルホスファイト（１．６５ｇ、１２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．２
１ｇ、１２ｍｍｏｌ）のトルエン（３ｍＬ）溶液を脱気し、それにＰｄ（ＯＡｃ
）２（２２４．５ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を脱気し、Ｐｈ３Ｐ（１
．０４９ｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃で７時間加熱し、冷却し
、ＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈し、セライトで濾過した。濾液を減圧下に濃
縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、６−ブ
ロモ−２−メチル−８−キノリルホスホン酸ジエチル４７５ｍｇ（１３％）およ
び８−ブロモ−２−メチル−６−キノリルホスホン酸ジエチル１５０ｍｇ（４％
）を得た。
【０２４８】 段階２：６−［４−（ヒドロキシメチル）フェニル］−２−メチル−８−キノ リルホスホン酸ジエチル ６−ブロモ−２−メチル−８−キノリルホスホン酸ジエチル（４２９ｍｇ、１
．２ｍｍｏｌ、段階１から得たもの）および４−ヒドロキシメチルフェニルボロ
ン酸（３６４ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液を脱気し、それ
にＰｄ２（ｄｂａ）３（５４．９ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を
脱気し、Ｐｈ３Ｐ（１２５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｅｔ２ＮＨ（１０５ｍｇ
、１．４４ｍｍｏｌ）、ｎ−プロパノール（０．９ｍＬ）およびＨ２Ｏ（０．９
ｍＬ）を加えた。混合物を６時間加熱還流した。ＮａＨＣＯ３水溶液を加え、得
られた混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し
、脱水し（無水ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロ
マトグラフィーによって精製して、標題化合物３６９ｍｇ（７９％）を得た。
【０２４９】 段階３：６−［４−（ブロモメチル）フェニル］−２−メチル−８−キノリル ホスホン酸ジエチル ＰＯＢｒ３（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）のＣＨ２Ｃｌ２（４ｍＬ）およ
びＤＭＦ（２ｍＬ）溶液に、段階２の生成物（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）
を加えた。混合物を室温で０．５時間撹拌した。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥｔＯ
Ａｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳ
Ｏ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによっ
て精製して、標題化合物１５９ｍｇ（９１％）を得た。
【０２５０】 段階４：｛６−［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（４−［（ ジ−ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリル）−ジフルオロ−メチル］−フェニル｝− ２−フェニル−プロピル）−フェニル］−２−メチル−キノリン−８−イル｝− ホスホン酸ジエチルエステル ［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニルエチル）フェニル
］ジフルオロメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（実施例１段階２
）（７７ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に−７８℃で、ｎ−
ＢｕＬｉの２．５Ｍヘキサン溶液（０．０６７ｍＬ、０．１６ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を−７８℃で１０分間撹拌した。段階３からの生成物（６４ｍｇ、０
．１４ｍｍｏｌ）の溶液を加えた。得られた赤色溶液を−７８℃で０．５時間撹
拌し、昇温させて−４０℃とし、１時間経過させた。Ｈ２Ｏを加え、混合物をＥ
ｔＯＡｃで抽出した。合わせた有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（無水Ｍ
ｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーに
よって精製して、標題化合物１１９ｍｇ（９３％）を得た。
【０２５１】 段階５：［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジ フルオロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−フェ ニル）−２−メチル−キノリン−８−イル］−ホスホン酸 段階４からの生成物（１０６ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ３（２ｍＬ
）溶液に、ＴＭＳＢｒ（１５３ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を７０℃で
３時間加熱した。混合物を減圧下に濃縮し、残留物をＣＨＣｌ３とともに２回共
留去した。ＥｔＯＨ（２ｍＬ）を加え、混合物を室温で０．５時間撹拌し、減圧
下に濃縮した。生成物をＣＨＣｌ３と振り混ぜて、標題化合物８０ｍｇを得た。
【０２５２】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．８７（ｓ、３Ｈ）、３．９０（ｄｄ、
２Ｈ）、４．０９（ｄｄ、２Ｈ）、６．７３（ｍ、５Ｈ）７．０９（ｄ、２Ｈ）
、７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．３５（ｍ、５Ｈ）、７．５３（ｄ、２Ｈ）、７．
８７（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．４１（ｄ、１Ｈ）、８．５７（
ｓ、１Ｈ）、８．８３（ｄ、１Ｈ）。
【０２５３】 実施例１９ ［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオロ −ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−フェニル）− ２−（１−メトキシ−３−メチル−ブチル）−キノリン−８−イル］−ホスホン 酸 段階１：６−ブロモ−２−メチル−８−キノリルホスホン酸ジエチルおよび
８−ブロモ−２−メチル−６−キノリルホスホン酸ジエチル （Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄのジエチルホスファイト（５．４ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）
、Ｅｔ３Ｎ（３．９ｇ、３９．４ｍｍｏｌ）懸濁液を脱気し、それに６，８−ジ
ブロモ−２−メチルキノリン（１０．８ｇ、３５．８ｍｍｏｌ、ソンらの報告（
Song et al. J. Heterocyclic Chem. 1993, 39, 17.）に従って製造）のトルエ
ン（１０ｍＬ）溶液を加えた。混合物を９０℃で７時間加熱した。混合物をエー
テル（２００ｍＬ）で希釈し、高撹拌した。エーテル抽出液を傾斜法で取り、残
留物をエーテル（２００ｍＬ）で２回抽出した。合わせたエーテル抽出液をＮａ
ＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留
物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して、標題化合物の１：１
混合物５．９７ｇ（４６％）を得た。
【０２５４】 段階２：６−ブロモ−２−ホルミル−８−キノリルホスホン酸ジエチルおよび ８−ブロモ２−ホルミル−６−キノリルホスホン酸ジエチル 段階１の生成物（５．７５ｇ、１６ｍｍｏｌ）のジオキサン（８０ｍＬ）およ
びＨ２Ｏ（１６ｍＬ）懸濁液に、ＳｅＯ２（５．３４ｇ、４８ｍｍｏｌ）を加え
た。混合物を９０℃で１時間加熱した。混合物を冷却し、エーテル（４００ｍＬ
）およびＮａＨＣＯ３水溶液（２００ｍＬ）の高撹拌混合物に加えた。０．２５
時間撹拌後、混合物を濾過し、２相を分液した。水溶液をエーテル（２００ｍＬ
）で２回抽出した。合わせたエーテル抽出液をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、脱
水し（無水ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマト
グラフィーによって精製して、６−ブロモ−２−ホルミル−８−キノリルホスホ
ン酸ジエチル１．４５ｇ（４６％）および８−ブロモ−２−ホルミル−６−キノ
リルホスホン酸ジエチル１．２８ｇ（２１％）を得た。
【０２５５】 段階３：６−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８−キノ リルホスホン酸ジエチル ６−ブロモ−２−ホルミル−８−キノリルホスホン酸ジエチル（２９３ｍｇ、
０．７８ｍｍｏｌ）のトルエン（６ｍＬ）溶液に−１０℃で、イソブチルマグネ
シウムブロマイドの２Ｍ ＴＨＦ溶液（１．５９ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ）を加
えた。混合物を−１０℃〜−５℃で２時間撹拌した。ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、
混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（無水
ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィー
によって精製して、標題化合物１７９ｍｇ（５３％）を得た。
【０２５６】 段階４：６−ブロモ−２−（１−メトキシ−３−メチルブチル）−８−キノリ ルホスホン酸ジエチル 段階３の生成物（３９９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（４ｍＬ）溶液に
０℃で、ＮａＨ（７３．６ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ、オイル中６０％）を加えた
。得られた緑色懸濁液に、ＭｅＩ（２５９ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を加えた。
混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡ
ｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳＯ４）、減
圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによって精製して
、標題化合物２８０ｍｇ（６８％）を得た。
【０２５７】 段階５：［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジ フルオロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−フェ ニル）−２−（１−メトキシ−３−メチル−ブチル）−キノリン−８−イル］− ホスホン酸 実施例１８段階２〜段階５の手順に従い、段階３から得られた生成物を原料と
して、標題化合物をベージュ固体として得た。
【０２５８】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９１（ｄ、３Ｈ）、０．９４（ｄ、３
Ｈ）、１．６５（ｍ、１Ｈ）、１．８５（ｍ、２Ｈ）、３．３５（ｓ、３Ｈ）、
３．８５（ｍ、４Ｈ）、４．２０（ｍ、２Ｈ）、４．３３（ｍ、２Ｈ）、４．６
８（ｍ、２Ｈ）、５．０５（ｍ、１Ｈ）、６．５５（ｍ、２Ｈ）、６．６５（ｍ
、３Ｈ）、７．００（ｍ、２Ｈ）、７．２５、（ｍ、７Ｈ）、７．４５（ｍ、２
Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、８．００（ｍ、２Ｈ）、８．４０（ｍ、１Ｈ）、
８．５５（ｍ、１Ｈ）。
【０２５９】 実施例２０ ［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオロ −ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−フェニル）− ２−（１−メトキシメトキシ−３−メチル−ブチル）−キノリン−８−イル］− ホスホン酸ジエチルエステル 段階１：６−ブロモ−２−［１−（メトキシメトキシ）−３−メチルブチル］ −８−キノリルホスホン酸ジエチル ６−ブロモ−２−（１−ヒドロキシ−３−メチルブチル）−８−キノリルホス
ホン酸ジエチル（２１９ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）（実施例１９段階３）のＴＨ
Ｆ（２ｍＬ）溶液に０℃で、ＮａＨ（４０ｍｇ、１．０２ｍｍｏｌ、オイル中６
０％）を加えた。得られた緑色懸濁液に、クロロメチルメチルエーテル（８２ｍ
ｇ、１．０２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌し、ＮＨ４Ｃ
ｌ水溶液を加え、混合物をＥｔＯＡｃで抽出した。有機抽出液をブラインで洗浄
し、脱水し（無水ＭｇＳＯ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのク
ロマトグラフィーによって精製して、標題化合物１７０ｍｇ（７０％）を得た。
【０２６０】 段階２：［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジ −ｔｅｒｔ−ブトキシ−ホスホリル）−ジフルオロ−メチル］−フェニル］−２ −フェニル−プロピル｝−フェニル）−２−（１−メトキシメトキシ−３−メチ ル−ブチル）−キノリン−８−イル］−ホスホン酸ジエチルエステル 段階１から得られた６−ブロモ−２−［１−（メトキシメトキシ）−３−メチ
ルブチル］−８−キノリルホスホン酸ジエチルを原料とし、実施例１８段階２〜
段階４に記載のものと同じ手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２６１】 段階３：［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジ フルオロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−フェ ニル）−２−（１−メトキシメトキシ−３−メチル−ブチル）−キノリン−８− イル］−ホスホン酸ジエチルエステル 段階２の生成物（２５ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ）のＨＯＡｃ（０．５ｍＬ）
溶液にＨ２Ｏ（０．１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で７２時間撹拌した。減圧
下に溶媒を除去することで、標題化合物を得た。
【０２６２】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ０．９５（ｄ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、３
Ｈ）、１．５８（ｍ、１Ｈ）、１．７２（ｍ、２Ｈ）、３．３１（ｓ、３Ｈ）、
３．９３（ｄｄ、２Ｈ）、４．０８（ｔ、３Ｈ）、４．７０（ｍ、１Ｈ）、６．
７３（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、７．２１、（ｄ、２Ｈ）、７．３０
（ｍ、５Ｈ）、７．５２（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、
１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４０（ｄ、１Ｈ）、８．５３（ｓ、１Ｈ）
、８．７７（ｄ、１Ｈ）。
【０２６３】 実施例２１ ［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオロ −ホスホノ−メチル）フェニル］−２−フェニル−プロピル）−フェニル）−２ −（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−キノリン−８−イル］−ホスホン 酸 実施例２０段階２から得られた生成物を原料とし、実施例１８段階５に記載の
ものと同じ手順を用いて標題化合物を製造した。
【０２６４】 １Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）δ０．９１（ｄ、３Ｈ）、０．９９（ｄ、３
Ｈ）、１．６５（ｍ、２Ｈ）、１．８８（ｍ、１Ｈ）、３．９３（ｄｄ、２Ｈ）
、４．０８（ｄｄ、２Ｈ）、５．１０（ｍ、１Ｈ）、６．７２（ｍ、４Ｈ）、７
．０８（ｄ、２Ｈ）、７．２１、（ｄ、２Ｈ）、７．３４（ｍ、５Ｈ）、７．５
５（ｄ、２Ｈ）、８．０２（ｄ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ
、１Ｈ）、８．４６（ｄ、１Ｈ）、８．６４（ｓ、１Ｈ）、８．９２（ｄ、１Ｈ
）。
【０２６５】 実施例２２ ［（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（５−メトキシカ ルボニル−チエノ［３，２−ｂ−ピリジン−３−イル）−フェニル］−２−フェ ニル−プロピル｝−フェニル）−ジフルオロメチル］−ホスホン酸 段階１：３−ブロモ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル ３−ブロモ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸（Gronowitz, S
.; Westerlund, C. ; Hornfeldt, A.-B. ; Acta Chem Scand. 29, 233, 1975）
をエステル化して、相当するメチルエステルとした。得られたチエノ［３，２−
ｂ］ピリジン−５−カルボン酸メチル９．７ｇ、５０．２ｍｍｏｌ）のＣＨＣｌ ３ 溶液に０℃で、臭素（１６ｇ、１００．４ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（１５０ｍＬ
）溶液を滴下した。混合物を室温まで昇温させ、７２時間撹拌した。ＥｔＯＡｃ
（７５０ｍＬ）を加えた。混合物をＮａＨＳＯ３で洗浄し、脱水し（無水ＭｇＳ
Ｏ４）、減圧下に濃縮した。残留物をシリカゲルでのクロマトグラフィーによっ
て精製して、標題化合物２．８４ｇ（２１％）および原料５．５ｇを得た。
【０２６６】 段階２：［（４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（５−メ トキシカルボニル−チエノ［３，２−ｂ−ピリジン−３−イル）−フェニル］− ２−フェニル−プロピル）−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸ジ −ｔｅｒｔ−ブチルエステル 段階１で得られた３−ブロモ−チエノ［３，２−ｂ］ピリジン−５−カルボン
酸メチルを原料とし、実施例１８段階２〜段階４に記載のものと同じ手順を用い
て、標題化合物を製造した。
【０２６７】 段階３：［（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（５−メ トキシカルボニル−チエノ［３，２−ｂ−ピリジン−３−イル）−フェニル］− ２−フェニル−プロピル｝−フェニル）−ジフルオロメチル］−ホスホン酸 段階２から得られた生成物を原料とし、実施例１８段階５に記載のものと同じ
手順を用いて、標題化合物を製造した。
【０２６８】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ３．９２（ｓ、３Ｈ）、３．９４（ｍ、２
Ｈ）、４．０７（ｑ、２Ｈ）、６．７１（ｍ、４Ｈ）、７．１０（ｄ、２Ｈ）、
７．２１（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、５Ｈ）、７．９０（ｄ、２Ｈ）、８．０
５（ｄ、１Ｈ）、８．１０（ｄ、１Ｈ）、８．３０（ｓ、１Ｈ）、８．４８（ｓ
、１Ｈ）、８．７１（ｄ、１Ｈ）。
【０２６９】 実施例２３ ３−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオロ− ホスホノ−メチル）フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−フェニル）−チエ ノ［３、２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸・３ナトリウム塩 実施例２２段階３の生成物（４４ｍｇ、０．０６２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１
ｍＬ）およびＴＨＦ（０．２ｍＬ）の溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ溶液（０．１８６
ｍｍｏｌ、０．１８６ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。溶媒
を減圧下に除去し、残留物をＨ２Ｏに溶かし、凍結乾燥して標題化合物を得た。
【０２７０】 実施例２４ ［４−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−ビフェニル−３−イル−２−ヒド ロキシ１−フェニルエチル）フェニル］ジフルオロメチルホスホン酸 段階１：［４−（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−ビフェニル−３− イル−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル］ジフルオロメチルホス ホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル ４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニルエチル）フェニル］
ジフルオロメチルホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５００ｍｇ）のＴ
ＨＦ溶液に−７８℃で、ｎ−ブチルリチウム溶液（０．６３ｍＬ、１．６Ｍ／ヘ
キサン）を加えた。得られた混合物を−７８℃で５分間撹拌し、ビフェニル−３
−カルボキシアルデヒド（２０１ｍｇ）のＴＨＦ溶液を加えた。混合物を−７８
℃で１５分間撹拌し、水を加え、混合物を昇温させて室温とし、酢酸エチルで抽
出し、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で脱水し、濾過し、溶媒を減圧下に留去し
た。残留物について、２０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンを用いるシリカゲルクロマト
グラフィー精製を行った。それによって、先に溶出する純粋な化合物を得た。
【０２７１】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．４１（１８Ｈ、ｓ）、３．６９（１
Ｈ、ｄ）、４．５０（１Ｈ、ｄ）、５．２０（１Ｈ、ｓ、ｂｒ）、６．２４（１
Ｈ、ｓ）、６．６７〜７．５６（２１Ｈ、ｍ）、８．０５（１Ｈ、ｄ）。
【０２７２】 遅く溶出した化合物を、８％アセトン／トルエンを用いるシリカゲルクロマト
グラフィーによって再度精製した。
【０２７３】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ１．３０（１８Ｈ、ｄ）、４．１１（２
Ｈ、ｍ）、５．１９（ｌＨ、ｄ）、６．３４（１Ｈ、ｄ）、６．３９（１Ｈ、ｄ
）、６．９２（１Ｈ、ｓ）、７．０４（１Ｈ、ｔ）、７．１３〜７．５６（１８
Ｈ、ｍ）、７．９７（１Ｈ、ｄ）。
【０２７４】 段階２：３−［４−（１−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−ビフェニル− ３−イル−２−ヒドロキシ−１−フェニルエチル）フェニル］ジフルオロメチル ホスホン酸 前の段階からの先に溶出した化合物（１０８ｍｇ）の酢酸（５ｍＬ）および水
（１ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物について
、４０％アセトニトリル／水を用いる逆相シリカゲル（ボンダパック（bondapak
）Ｃ１８、１２５Å、１５〜２０ミクロン）でのクロマトグラフィーを行った。
【０２７５】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ３．６８（１Ｈ、ｄ）、４．５０（１Ｈ
、ｄ）、６．２７（１Ｈ、ｓ）、６．７５〜７．４８（２０Ｈ、ｍ）、８．００
（１Ｈ、ｄ）。
【０２７６】 同様に、前の段階からの遅く溶出した化合物（６０ｍｇ）の酢酸（５ｍＬ）お
よび水（１ｍＬ）溶液を室温で終夜撹拌した。溶媒を減圧下に留去し、残留物に
ついて、４０％アセトニトリル／水を用いる逆相シリカゲル（ボンダパックＣ１ ８ 、１２５Å、１５〜２０ミクロン）でのクロマトグラフィーを行った。
【０２７７】 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＣＯＣＤ３）δ４．０２（２Ｈ、ｍ）、６．２２（１Ｈ
、ｄ）、６．４０（１Ｈ、ｓ）、６．７１（１Ｈ、ｄ）、６．９７〜７．５３（
１８Ｈ、ｍ）、７．９１（ｌＨ、ｄ）。
【０２７８】 実施例２５ ４′（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−３−｛４ −［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］フェニル｝−２−フェニルプロピル）（１ ，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸 段階１：４′−メチル［１，１′ビフェニル］−３−カルボン酸ｔｅｒｔ−ブ チル ４−メチルフェニルボロン酸（０．６５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、３−ヨード安
息香酸t−ブチル（０．８７ｇ、２．８６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．５９ｇ
、４．３ｍｍｏｌ）および（Ｐｈ３Ｐ）４Ｐｄ（０．１７ｇ、０．１４ｍｍｏｌ
）のＤＭＥ（１５ｍＬ）中混合物を脱気し、Ｎ２を流してから、２時間還流させ
た。標準的な水／ＥｔＯＡｃ後処理後、残留物を１：１０ＥｔＯＡｃ／ヘキサン
で磨砕した。過剰のボロン酸を濾去し、濾液を濃縮して油状物を得た。それにつ
いて、フラッシュクロマトグラフィー精製を行って（ヘキサン）、油状物（０．
６ｇ）を得た。その取得物（純度約６０％）をそのまま次の段階に用いた。
【０２７９】 段階２：４′−（ブロモメチル）［１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸 ｔｅｒｔ−ブチル 段階１からの生成物（０．４９ｇ、約１．１ｍｍｏｌ）のＣＣｌ４（８ｍＬ）
溶液に、ＮＢＳ（０．２０ｇ、１．１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル（２５
ｍｇ）を加えた。混合物を１５０Ｗスポット灯で照射して３０分間還流させた。
溶媒を留去し、残留物をフラッシュクロマトグラフィー（１：１００ＥｔＯＡｃ
：ヘキサン、１：５０ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）によって精製して無色油状物（２
７５ｍｇ）を得た。それはゆっくり結晶化した。
【０２８０】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１．６０（ｓ、９Ｈ）、４．７１（ｓ、２
Ｈ）、７．５４〜７．６２（ｍ、２Ｈ）、７．６７〜７．７２（ｍ、１Ｈ）、７
．７４〜７．８２（ｍ、２Ｈ）、７．８６〜７．９３（ｍ、１Ｈ）、７．９３〜
８．００（ｍ、１Ｈ）、８．２１〜８．２５（ｍ、１Ｈ）。
【０２８１】 段階３：４′−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル） −３−｛４−［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル ］フェニル｝−２−フェニルプロピル）［１，１′−ビフェニル］−３−カルボ ン酸ｔｅｒｔ−ブチル 実施例１段階２からの生成物（１２１ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２
．５ｍＬ）溶液を脱気したものをＮ２下に冷却して−７８℃とし、ＢｕＬｉ溶液
（０．２５ｍＬ、０．２５ｍｍｏｌ、１．０Ｍ／ヘキサン）をゆっくり加えた。
反応混合物に、段階２からの生成物（７８ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（
１ｍＬ）溶液を二重先端針を用いて加えた。さらに−７８℃で５分後、飽和ＮＨ ４ Ｃｌ溶液を加えることで反応停止した。生成物をＥｔＯＡｃで抽出し、有機層
をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄した。脱水（ＭｇＳＯ４）、濾過および溶媒除去
後、生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１％Ｅｔ３Ｎを含む１：３ＥｔＯ
Ａｃ：ヘキサン）によって精製して、無色油状物（３７ｍｇ）を得た。
【０２８２】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１．４２（ｓ、１８Ｈ）、１．５９（ｓ、
９Ｈ）、３．９５〜４．２２（ｍ、４Ｈ）、６．７２〜６．８５（ｍ、４Ｈ）、
７．１２〜７．１６（ｍ、２Ｈ）、７．２４〜７．４３（ｍ、９Ｈ）、７．４７
〜７．５５（ｍ、２Ｈ）、７．７７〜７．８１（ｍ、１Ｈ）、７．８８〜７．９
３（ｍ、１Ｈ）、８．０３〜８．０７（ｍ、１Ｈ）、８．１１〜８．１４（ｍ、
１Ｈ）。
【０２８３】 段階４：４′［（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル） −３−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］フェニル｝−２−フェニルプロ ピル）（１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸 段階３からの取得物（３７ｍｇ）を、室温で２時間にわたりＴＦＡ（１ｍＬ）
で処理した。溶媒を除去し、残留物をＥｔ２Ｏで磨砕して、ガム状半固体（１２
ｍｇ）を得た。
【０２８４】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ３．９５〜４．１８（ｍ、４Ｈ）、６．７
４〜６．８４（ｍ、４Ｈ）、７．１１〜７．１７（ｍ、２Ｈ）、７．２６〜７．
４５（ｍ、９Ｈ）、７．４５〜７．５８（ｍ、２Ｈ）、７．８０〜７．８５（ｍ
、１Ｈ）、７．９５〜８．０３（ｍ、２Ｈ）、８．２０（ｓ、１Ｈ）。
【０２８５】 実施例２６ ４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオロホスホ ノメチル）フェニル］−２−フェニルプロピル｝−４−メトキシビフェニル−３ −イル−ホスホン酸 段階１：４′−メトキシ−４−メチルビフェニル ４−メチルベンゼンボロン酸（１０ｇ、７３．５ｍｍｏｌ）、４−ブロモアニ
ソール（２５ｇ、１３４ｍｍｏｌ）および２Ｍ Ｎａ２ＣＯ３水溶液（７５ｍＬ
、１５０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３５０ｍＬ）中混合物にＮ２を１５分間通した。
［１，１′ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン］ジクロロパラジウム（Ｉ
Ｉ）の塩化メチレンとの錯体（１：１）（２００ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）を加
え、混合物を８５℃で４時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏで
希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し（２回）
、脱水し（無水ＭｇＳＯ４）、濃縮した。残留物を少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かし
、６００ｍＬ焼結ガラス漏斗中でシリカゲルの短い層（約６．４ｃｍ（約２．５
インチ））に通して濾過し、シリカをヘキサン：ＥｔＯＡｃ（４：１）で洗浄し
た。濾液を溶媒留去した。残留物をヘキサンと振り混ぜて、白色フレークを得た
。母液を濃縮し、再度ヘキサンと振り混ぜた。４サイクル後、標題化合物の合計
収量は１０．５ｇ（使用したボロン酸基準で７２％）であった。
【０２８６】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ３．３０（ｓ、３Ｈ）、６．９８（ｄ、２
Ｈ）、７．２２（ｄ、２Ｈ）、７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．５５（ｄ、２Ｈ）。
【０２８７】 段階２：４′−メチル−４−ヒドロキシビフェニル ４′−メトキシ−４−メチルビフェニル（１０．５ｇ、５３ｍｍｏｌ）のＣＨ ２ Ｃｌ２（３００ｍＬ）溶液に０℃でのＢＢｒ３の１Ｍ ＣＨ２Ｃｌ２溶液（６
５ｍＬ、６５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をゆっくり昇温させて室温とし、終夜
撹拌した。再度０℃まで冷却した後、混合物をＨ２Ｏで反応停止した。ＣＨ２Ｃ
ｌ２層を分液し、Ｈ２Ｏで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮して、標題化合
物を白色固体として得た（９．５ｇ、収率９７％）。
【０２８８】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ２．３２（ｓ、３Ｈ）、６．８８（ｄ、２
Ｈ）、７．２０（ｄ、２Ｈ）、７．４５（ｍ、４Ｈ）、８．３８（ｂｒｓ、１Ｈ
）。
【０２８９】 段階３：４′−メチル−ビフェニルジメチルホスフェート ４′−メチル−４−ヒドロキシビフェニル（４．３ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）お
よびジシクロヘキシルアミン（５．２ｍＬ、２６．１ｍｍｏｌ）のアセトン（３
０ｍＬ）中混合物を１時間還流させた。溶媒を減圧下に留去した。残留物をＣＣ
ｌ４（１２０ｍＬ）に溶かし、ジメチルホスファイト（２．４ｍＬ、２６．２ｍ
ｍｏｌ）と混合した。混合物を４時間還流し、冷却して室温とし、濾過した。濾
液を濃縮し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ（２：３）を溶離液とするシリカゲルでのク
ロマトグラフィーを行って、標題化合物６．５ｇ（９５％）を白色固体として得
た。
【０２９０】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ２．３６（ｓ、３Ｈ）、３．８４（ｓ、３
Ｈ）、３．８６（ｓ、３Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、７．３０（ｄ、２Ｈ）、
７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．６５（ｄ、２Ｈ）。
【０２９１】 段階４：４−ヒドロキシ−４′−メチルビフェニル−３−イル−ホスホン酸ジ メチルエステル ＬＤＡ［ジイソプロピルアミン（３．５ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ）および２．
２Ｍ ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１２ｍＬ、２６．４ｍｍｏｌ）から
製造］のＴＨＦ（１２０ｍＬ）溶液に−７８℃で、４′−メチル−ビフェニルジ
メチルホスフェート（６．１ｇ、２０．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）溶液
を加えた。混合物を−７８℃で１時間撹拌し、次に室温で１時間撹拌した。２Ｍ
ＨＯＡｃ水溶液（１０ｍＬ）で反応停止後、溶媒を減圧下に除去した。残留物
をＨ２Ｏで希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ抽出液をＨ２Ｏ（２回）
で洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。溶離液をヘキサン：ＥｔＯＡｃ（
３：２）とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、４′−メチル−４
−ヒドロキシビフェニル１．３ｇを得た。さらに溶離することで、標題化合物４
．０ｇ（６５．５％）を白色固体として得た。
【０２９２】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ２．３４（ｓ、３Ｈ）、３．７７（ｓ、３
Ｈ）、３．８０（ｓ、３Ｈ）、７．０２（ｍ、１Ｈ）、７．２５（ｄ、２Ｈ）、
７．４８（ｄ、２Ｈ）、７．６０（ｄ、１Ｈ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、１０．
３５（ｂｒｓ、１Ｈ）。
【０２９３】 段階５：４−メトキシ−４′−メチルビフェニル−３−イル−ホスホン酸ジメ チルエステル ４−ヒドロキシ−４′−メチルビフェニル−３−イル−ホスホン酸ジメチルエ
ステル（５００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）、ヨウ化メチル（３４２ｍｇ、２．４ｍ
ｍｏｌ）および１０Ｍ ＮａＯＨ水溶液（１９０μＬ、１．９ｍｍｏｌ）のＤＭ
Ｆ（１０ｍＬ）中混合物を室温で終夜撹拌した。Ｈ２Ｏで希釈後、混合物をＥｔ
ＯＡｃで抽出した。ＥｔＯＡｃ／５％ＭｅＯＨを溶離液とするシリカゲルでのク
ロマトグラフィーによって、標題化合物３３０ｍｇ（６３％）を白色固体として
得た。
【０２９４】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ２．３５（ｓ、３Ｈ）、３．７２（ｓ、３
Ｈ）、３．７４（ｓ、３Ｈ）、３．９３（ｓ、３Ｈ）、７．２０（ｍ、１Ｈ）、
７．２６（ｄ、２Ｈ）、７．４９（ｄ、２Ｈ）、７．８２（ｍ、１Ｈ）、７．９
９（ｄ、１Ｈ）。
【０２９５】 段階６：４′−ブロモメチル−４−メトキシビフェニル−３−イル−ホスホン 酸ジメチルエステル ４−メトキシ−４′−メチルビフェニル−３−イル−ホスホン酸ジメチルエス
テル（３００ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、Ｎ−ブロモコハク酸イミド（１９０ｍｇ
、１．１ｍｍｏｌ）および過酸化ベンゾイル結晶数個のＣＣｌ４（１５ｍＬ）中
混合物を還流させ、太陽灯で１時間照射を行った。追加のＮ−ブロモコハク酸イ
ミド（３０ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を加え、混合物を３０分間還流した。冷却
して室温とした後、混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈し、Ｈ２Ｏ（３回）で洗浄し、
脱水し（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。固体残留物をＥｔ２Ｏと振り混ぜて、標題化
合物２８０ｍｇ（６７％）を白色固体として得た。
【０２９６】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７４（ｓ、３
Ｈ）、３．９４（ｓ、３Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、１Ｈ）、
７．５４（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．０
２（ｍ、１Ｈ）。
【０２９７】 段階７：４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオ ロホスホノメチル）フェニル］−２−フェニルプロピル｝−４−メトキシビフェ ニル−３−イル−ホスホン酸ジメチルエステル ［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニルエチル）フェニル
］ジフルオロメチル−ホスホン酸ジ−ｔｅｒｔ−ブチルエステル（５４１ｍｇ、
１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）溶液に−７８℃で、２．５Ｍ ｎ−Ｂｕ
Ｌｉのヘキサン溶液（４４０μＬ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。溶液は直ちに深
青色に変色した。−７８℃で１５分間撹拌後、４′−ブロモメチル−４−メトキ
シビフェニル−３−イル−ホスホン酸ジメチルエステル（２８０ｍｇ、０．７２
ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２．０ｍＬ）溶液を加えた。深青色は消失した。混合物を
−７８℃で１５分間撹拌し、Ｈ２Ｏで反応停止し、ＥｔＯＡｃで抽出した。Ｅｔ
ＯＡｃ抽出液をブラインで洗浄し、脱水し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。ＥｔＯ
Ａｃ／０．５％Ｅｔ３Ｎと次にＥｔＯＡｃ／４％ＭｅＯＨおよび０．５％Ｅｔ３ Ｎを溶離液とするシリカゲルでのクロマトグラフィーによって、標題化合物３３
０ｍｇ（３９％）を白色泡状物として得た。
【０２９８】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ１．４２（ｓ、１８Ｈ）、３．７０（ｓ、
３Ｈ）、３．７３（ｓ、３Ｈ）、３．９２（ｓ、３Ｈ）、４．２０〜３．９５（
ｍ、４Ｈ）、６．７０（ｄ、２Ｈ）、６．８０（ｍ、３Ｈ）、７．４０〜７．１
０（ｍ、１２Ｈ）、７．７７（ｍ、１Ｈ）、７．９４（ｍ、１Ｈ）、８．０４（
ｄ、１Ｈ）。
【０２９９】 段階８：４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオ ロホスホノメチル）フェニル］−２−フェニルプロピル｝−４−メトキシビフェ ニル−３−イル−ホスホン酸 ４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオロホスホ
ノメチル）フェニル］−２−フェニルプロピル｝−４−メトキシビフェニル−３
−イル−ホスホン酸ジメチルエステル（３３０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）および
ブロモトリメチルシラン（１ｍＬ）のＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）溶液を室温で終夜
撹拌した。揮発分を減圧下に除去した。残留物を約９０％のＥｔＯＨ水溶液と共
留去して（３回）、標題化合物を明褐色泡状物として得た。
【０３００】 １Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ３．９１（ｓ、３Ｈ）、４．２０〜３．
９４（ｍ、４Ｈ）、６．５６（ｄ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、２Ｈ）、６．７６（
ｄ、２Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．４５〜７．２０（ｍ、９Ｈ）、７．６
９（ｍ、１Ｈ）、７．８８（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）。
【０３０１】 実施例２７ ４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオロホスホ ノメチル）フェニル］−２−フェニルプロピル｝−４−（３−メチルブトキシ） ビフェニル−３−イル−ホスホン酸 段階１：４′−ブロモメチル−４−（３−メチルブトキシ）ビフェニル−３− イル−ホスホン酸ジメチルエステル ４−ヒドロキシ−４′−メチルビフェニル−３−イル−ホスホン酸ジメチルエ
ステルおよび４−ブロモ−２−メチル−ブテンから、実施例３２段階５〜６に記
載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。中間体における二重結合を水素
化してから、メチル基の臭素化を行った。
【０３０２】 １Ｈ ＮＭＲ（アセトン−ｄ６）δ０．９８（ｄ、６Ｈ）、１．７３（ｍ、２
Ｈ）、１．９８（ｍ、１Ｈ）、３．７２（ｓ、３Ｈ）、３．７５（ｓ、３Ｈ）、
４．１９（ｔ、２Ｈ）、４．７０（ｓ、２Ｈ）、７．２３（ｍ、１Ｈ）、７．５
４（ｄ、２Ｈ）、７．６２（ｄ、２Ｈ）、７．８５（ｍ、１Ｈ）、８．０３（ｍ
、１Ｈ）。
【０３０３】 段階２：４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフルオ ロホスホノメチル）フェニル］−２−フェニルプロピル｝−４−（３−メチルブ トキシ）ビフェニル−３−イル−ホスホン酸 実施例３２段階７〜８に記載の方法と同様にして、標題化合物を製造した。
【０３０４】 １Ｈ ＮＭＲ（メタノール−ｄ４）δ０．９８（ｄ、６Ｈ）、１．７４（ｍ、
２Ｈ）、１．９５（ｍ、１Ｈ）、３．９０〜４．２０（ｍ、４Ｈ）、４．１４（
ｔ、２Ｈ）、６．６６（ｄ、２Ｈ）、６．７１（ｄ、１Ｈ）、６．７４（ｄ、２
Ｈ）、７．１０（ｍ、３Ｈ）、７．２０〜７．４５（ｍ、９Ｈ）、７．６７（ｍ
、１Ｈ）、７．９０（ｍ、１Ｈ）、８．０１（ｄ、１Ｈ）。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/10 9/10 １０１ １０１ 25/28 25/28 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｆ 9/60 Ｃ０７Ｆ 9/60 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ベイリー，クリストフアー カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ゴーテイエ，ジヤツク・イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ルブラン，イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 リイ，チユン・シン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ロイ，パトリツク カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 テリアン，ミツシエル カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ワン，チヤオイン カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 NA14 ZA151 ZA361 ZA451 ZA661 ZA681 ZA701 ZB261 ZC022 ZC331 ZC332 ZC352 4C086 AA01 AA03 DA38 MA01 MA02 MA04 MA07 MA09 NA14 ZA15 ZA36 ZA45 ZA66 ZA68 ZA70 ZB26 ZC02 ZC33 ZC35 4H050 AA01 AA03 AB27

Claims (33)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 下記式Ｉによって表される化合物または該化合物の製薬上許
    容される塩もしくはプロドラッグ。 【化１】 ［式中、 Ｒ１およびＲ２は、Ｃ１−１０アルキル（Ｒａ）０−７、Ｃ２−１０アルケニ
    ル（Ｒａ）０−７、アリール（Ｒａ）０−３およびＨｅｔ（Ｒａ）０−３からな
    る群から選択され； 各Ｒａは独立に、アリール、ＯＨ、ハロゲン、Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｈ、
    Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｃ１−６アルキル、ＯＣ１−１０アルキル、Ｃ１−６ アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＣ１−１０アルキレンＣＯ２Ｈ、Ｓ（Ｏ） ｙ Ｃ１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３′Ｒ４′およびＨｅｔからなる群から選
    択されるものを表し；ｙは０、１または２であり； ＡｒはアリールまたはＨｅｔを表し；前記アリールまたはＨｅｔは、１〜５個
    の置換基Ｒｂによって置換されており；場合により、２個のＲｂ基が一体となっ
    てＡｒに縮合した５〜７員環を形成しており；その５〜７員環の縮合部分は飽和
    であることができるか、または１〜２個の二重結合を有してもよく、環の縮合部
    分にＮ、Ｓ、ＯおよびＣ（＝Ｏ）から選択される１〜４個のヘテロ原子を有して
    いても良く；その環はＲａから独立に選択される１〜３個の基で置換されていて
    も良く； アリールは、フェニル環１〜３個を有する６〜１４員の炭素環式芳香環系であ
    り；その環は、複数の芳香環が存在する場合は互いに縮合しており； Ｈｅｔは、１個の環もしくは２個の縮合環、１〜４個のヘテロ原子を有する５
    〜１０員の芳香環系を表し；前記ヘテロ原子のうちの０〜４個はＮ原子であり、
    ０〜２個はＯまたはＳ（Ｏ）ｙであり（ｙは０〜２である）、０〜２個がカルボ
    ニル基であり； 各ｙは０、１または２であり； 各Ｒｂは独立に、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、Ｃ０−６アルキレンＯＣ１−６アル
    キル（Ｒａ）０−７、Ｃ０−６アルキレンＯアリール（Ｒａ）０−３、Ｈｅｔ、
    Ｃ０−６アルキレンＳ（Ｏ）ｙＣ１−６アルキル（Ｒａ）０−７（ｙは０〜２で
    ある）、Ｃ０−６アルキレンＳ（Ｏ）３Ｈ、Ｃ１−１０アルキル（Ｒａ）０−７ 、Ｎ３、Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｈ、Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｃ１−６アル
    キル（Ｒａ）０−７、Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｃ２−６アルケニル（Ｒａ）０ −７ 、Ｃ０−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（Ｒａ）０−７、Ｃ（Ｏ）
    ＮＲ３′Ｒ４′、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３′Ｒ４′、ＮＲ３′Ｒ４′、ＰＯ（ＯＲ５） ２ およびＣＦ２ＰＯ（ＯＲ５）２からなる群から選択され；Ｒ３′およびＲ４′ は上記で定義の通りであり； 各Ｒ５はＨであり； Ｙ１、Ｙ２、Ｚ１およびＺ２はそれぞれ独立に、−（ＣＲ３Ｒ４）ａ−Ｘ−（
    ＣＲ３Ｒ４）ｂ−を表し；ａおよびｂはそれぞれゼロまたは１もしくは２の整数
    であって、ａおよびｂの合計が０、１、２または３となる数値であり； Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）ｙ、ＮＲ３′、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ
    、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３′、ＮＲ３′Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し；ｙは上記
    で定義の通りであり； Ｒ３およびＲ４は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ１−１０アルキルまたはＣ１−１ ０ ハロアルキルであり； Ｒ３′は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ １−６ アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６、ハロ
    アルキル、アリールおよびＨｅｔからなる群から選択され； Ｒ４′は、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、Ｃ１−６ハロアルキル、アリールおよびＨ
    ｅｔからなる群から選択され； 各Ｗ１は独立に、Ｈ、ＯＨ、ＣＮ、ハロゲン、ＯＣ１−６アルキル（Ｒａ）０ −７ 、Ｏアリール（Ｒａ）０−３、Ｓ（Ｏ）ｙＣ１−６アルキル（Ｒａ）０−７ （ｙは０〜２である）、Ｓ（Ｏ）３Ｈ、Ｃ１−６アルキル（Ｒａ）０−７、Ｎ３ 、Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｈ、Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｃ１−６アルキル（
    Ｒａ）０−７、Ｃ０−６アルキレンＣＯ２Ｃ２−６アルケニル（Ｒａ）０−７、
    Ｃ０−６アルキレンＣ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（Ｒａ）０−７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３ ′ Ｒ４′、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３′Ｒ４′、ＮＲ３′Ｒ４′、アリールおよびＨｅｔ
    からなる群から選択され；Ｒ３′およびＲ４′は上記で定義の通りであり；ある
    いは別形態として、芳香環の隣接する原子上の２個のＷ１基が一体となって、１
    〜３個のＲｂ基で置換されていても良い縮合フェニル環を形成している。］
  2. 【請求項２】 Ｗ１が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）ＯＣ１−６アルキル（Ｒａ）０−７、 （ｄ）ＳＣ１−６アルキル（Ｒａ）０−７、 （ｅ）Ｃ１−６アルキル（Ｒａ）０−７、 （ｆ）ＣＯ２Ｈ、 （ｇ）ＣＯ２−Ｃ１−６アルキル（Ｒａ）０−７、 （ｈ）ＯＨ、 （ｌ）Ｎ（Ｒ３′）（Ｒ４′）および （ｍ）Ｃ（Ｏ）Ｃ１−６アルキル（Ｒａ）０−７ からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 各Ｗ１が独立にＨまたはハロゲンを表す請求項２に記載の化
    合物。
  4. 【請求項４】 Ａｒがフェニル、キノリニル、インドリルまたはチエノピリ
    ジニルを表す請求項１に記載の化合物。
  5. 【請求項５】 Ａｒが、Ｒｂから選択される１〜２個の置換基で置換された
    フェニルを表し、Ａｒが結合しているフェニル環が未置換である請求項４に記載
    の化合物。
  6. 【請求項６】 Ｙ１、Ｚ１およびＺ２がそれぞれ独立に、ＣＨ２または結合
    であり；Ｙ２が、ＣＨ２、結合、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ２−、−ＣＨ２ＣＨ２Ｏ
    ＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２−、−Ｃ（＝Ｏ）ＯＣＨ２ＣＨ２−および−Ｃ
    （＝Ｏ）Ｏ−から選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  7. 【請求項７】 Ｒｂが、ハロゲン、Ｃ０−６アルキレンＯＣ１−６アルキル
    （Ｒａ）０−２、−ＳＣ１−６アルキル（Ｒａ）０−２、−Ｏフェニル、テトラ
    ゾール、Ｃ１−１０アルキル（Ｒａ）０−２、Ｃ０−３アルキレンＣＯ２Ｈ、Ｃ ０−３ アルキレンＣＯ２Ｃ１−６アルキル（Ｒａ）０−２、Ｃ（Ｏ）ＮＲ３′Ｒ ４′ 、Ｓ（Ｏ）ｙＮＲ３′Ｒ４′、ＰＯ（ＯＲ５）２およびＣＦ２ＰＯ（ＯＲ５ ）２からなる群から選択され；Ｒ３′およびＲ４′が独立に、ＨおよびＣ１−６ アルキルから選択され；Ｒａが、ＯＨ、−ＯＣ１−３アルキルおよびフェニルか
    ら選択される請求項１に記載の式Ｉの化合物。
  8. 【請求項８】 Ｒ１およびＲ２が、アリール（Ｒａ）０−３およびＨｅｔ（
    Ｒａ）０−３から選択される請求項１に記載の化合物。
  9. 【請求項９】 Ｒ１およびＲ２が、フェニルおよび１Ｈ−１，２，３−ベン
    ゾトリアゾリルから選択される請求項１に記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 表１または表２のいずれかの構造によって表される式Ｉの
    化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。
  11. 【請求項１１】 実施例１〜２７に記載の式Ｉの化合物または該化合物の製
    薬上許容される塩もしくはプロドラッグ。 実施例１：｛［４−（２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−ビフェニル−
    ４−イル−２−フェニル−プロピル）フェニル］ジフルオロ−メチル｝−ホスホ
    ン酸； 実施例２：（｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニル−３
    −（２′−スルファモイル−ビフェニル−４−イル）−プロピル］−フェニル｝
    −ジフルオロ−メチル）−ホスホン酸； 実施例３：［（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−フェニル−３
    −［２′−（１Ｈ−テトラゾール−５−イル）ビフェニル−４−イル］−プロピ
    ル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチル］−ホスホン酸； 実施例４：（４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフ
    ルオロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−ビフェ
    ニル−３−イル）−ホスホン酸ジエチルエステル； 実施例５：（４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフ
    ルオロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−ビフェ
    ニル−３−イル）−ホスホン酸； 実施例６：（｛４−［２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−（４′−メチ
    ルスルファニル−ビフェニル−４−イル）−２−フェニル−プロピル］−フェニ
    ル｝−ジフルオロ−メチル）−ホスホン酸； 実施例７：（４−｛２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル
    ）−３−［４′（メチルスルファニル）（１，１′−ビフェニル］イル］フェニ
    ルプロピル｝フェニル）（ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例８：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル
    ）−３−（３′フェノキシ（１，１′−ビフェニル］−３−イル）−２−フェニ
    ルプロピル）フェニル｝−（ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例９：３−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）
    −３−（４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］フェニル｝−２−フェニルプロ
    ピル）（１，１′−ビフェニル）］−３−イルホスホン酸； 実施例１０：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
    ル）−３−［（４−（２−カルボキシ−５−イソプロポキシフェニル）ベンジル
    ）オキシ］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メ
    チルホスホン酸； 実施例１１：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
    ル）−３−［（４−（４−カルボキシ−３−イソプロポキシフェニル）ベンジル
    ）オキシ］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メ
    チルホスホン酸； 実施例１２：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
    ル）−３−［（４−（３−t−ブトキシカルボニル−５−イソプロポキシフェニ
    ル）ベンジル）オキシ］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジ
    フルオロ）メチルホスホン酸； 実施例１３：｛４−［２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
    ル）−３−［（４−（３−カルボキシ−５−イソプロポキシフェニル）ベンジル
    ）オキシ］−３−オキソ−２−フェニルプロピル］フェニル｝（ジフルオロ）メ
    チルホスホン酸； 実施例１４：（４−｛２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
    ル）−３−［２′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−５′−イソプロポキシ
    （１，１′−ビフェニル］−４−イル］−２−フェニルプロピル｝フェニル）（
    ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例１５：（４′−（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−
    イル）−３−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］フェニル｝−２−フェニ
    ルプロピル）−５−イソプロポキシ［１，１′−ビフェニル］−２−カルボン酸
    ； 実施例１６：（４−｛２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イ
    ル）−３−［４′−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）−３′−イソプロポキシ
    ［１，１′−ビフェニル］−４−イル］−２−フェニルプロピル｝フェニル）（
    ジフルオロ）メチルホスホン酸； 実施例１７：（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−４−［２′−（１
    Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ビフェニル−４−イルメチルスルファニル］−
    ２−フェニル−ブチル｝−フェニル）−ジフルオロ−メチルホスホン酸； 実施例１８：［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−
    （ジフルオロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−
    フェニル）−２−メチル−キノリン−８−イル］−ホスホン酸； 実施例１９：［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−
    （ジフルオロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−
    フェニル）−２−（１−メトキシ−３−メチル−ブチル）−キノリン−８−イル
    ］−ホスホン酸； 実施例２０：［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−
    （ジフルオロ−ホスホノ−メチル）−フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−
    フェニル）−２−（１−メトキシメトキシ−３−メチル−ブチル）−キノリン−
    ８−イル］−ホスホン酸ジエチルエステル； 実施例２１：［６−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−
    （ジフルオロ−ホスホノ−メチル）フェニル］−２−フェニル−プロピル）−フ
    ェニル）−２−（１−ヒドロキシ−３−メチル−ブチル）−キノリン−８−イル
    ］−ホスホン酸； 実施例２２：［（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（５
    −メトキシカルボニル−チエノ［３，２−ｂ−ピリジン−３−イル）−フェニル
    ］−２−フェニル−プロピル｝−フェニル）−ジフルオロメチル］−ホスホン酸
    ； 実施例２３：３−（４−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（
    ジフルオロ−ホスホノ−メチル）フェニル］−２−フェニル−プロピル｝−フェ
    ニル）−チエノ［３、２−ｂ］ピリジン−５−カルボン酸・３ナトリウム塩； 実施例２４：［４−ベンゾトリアゾール−１−イル−２−ビフェニル−３−イ
    ル−２−ヒドロキシ１−フェニルエチル）フェニル］ジフルオロメチルホスホン
    酸； 実施例２５：４′（２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル
    ）−３−｛４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］フェニル｝−２−フェニルプ
    ロピル）（１，１′−ビフェニル］−３−カルボン酸； 実施例２６：４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフ
    ルオロホスホノメチル）フェニル］−２−フェニルプロピル｝−４−メトキシビ
    フェニル−３−イル−ホスホン酸； 実施例２７：４′−｛２−ベンゾトリアゾール−１−イル−３−［４−（ジフ
    ルオロホスホノメチル）フェニル］−２−フェニルプロピル｝−４−（３−メチ
    ルブトキシ）ビフェニル−３−イル−ホスホン酸。
  12. 【請求項１２】 各−ＯＲ５基が−ＯＨならびに哺乳動物患者に投与した際
    もしくは投与後に生理的条件下で−ＯＨに変換されることでホスホン酸基もしく
    はそれの塩を生成する基から選択され；少なくとも１個の−ＯＲ５基が−ＯＨ基
    ではなく；Ｒ５以外のいずれの置換基も請求項１ないし１１のいずれかで定義の
    通りである請求項１ないし１１のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物
    の製薬上許容される塩。
  13. 【請求項１３】 １個のＲ５基が、Ｃ１−６アルキル、フェニル、−ＣＨＲ
    ′フェニルおよび−ＣＨＲ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ″から選択され；残りのＲ５基が独
    立に、Ｈ、Ｃ１−６アルキル、フェニル、−ＣＨＲ′フェニルおよび−ＣＨＲ′
    ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ″から選択され；各Ｒ′がＨまたはＣ１−６アルキルであり；各
    Ｒ″がＣ１−６アルキルまたは−ＯＣ１−６アルキルであり；各場合におけるＣ １−６ アルキルおよび−ＯＣ１−６アルキルが、１〜５個のハロゲン原子、フェ
    ニル基またはそれらの混合物から独立に選択される１以上の置換基で置換されて
    いても良く；各フェニルが各場合において、ハロゲン、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−
    ＯＣＨ３および−ＯＣＦ３から独立に選択される１〜３個の置換基で置換されて
    いても良い請求項１２に記載の化合物。
  14. 【請求項１４】 Ｈではない置換基Ｒ５が全て同一である請求項１２に記載
    の化合物。
  15. 【請求項１５】 製薬上許容される担体との組合せで、請求項１ないし１２
    のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくは
    プロドラッグからなる医薬組成物。
  16. 【請求項１６】 第２の抗糖尿病または抗肥満効果のある化合物をさらに含
    む請求項１２に記載の医薬組成物。
  17. 【請求項１７】 処置を必要とする哺乳動物患者での糖尿病およびそれの合
    併症の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して、抗糖尿病上有効量
    の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  18. 【請求項１８】 処置を必要とする哺乳動物患者での肥満の治療、管理また
    は予防方法であって、該患者に対して、抗肥満上有効量の請求項１に記載の化合
    物を投与する段階を有する方法。
  19. 【請求項１９】 前記患者に対して、糖尿病または肥満の治療、管理または
    予防上有効な量での第２の抗糖尿病薬化合物または抗肥満薬化合物を投与する段
    階をさらに有する請求項１７に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記患者に対して、糖尿病または肥満の治療、管理または
    予防上有効な量での第２の抗肥満薬化合物または抗糖尿病薬化合物を投与する段
    階をさらに有する請求項１８に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬をさらに含む請求項１
    ５に記載の医薬組成物。
  22. 【請求項２２】 前記患者に対して、有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
    阻害薬を投与する段階をさらに有する請求項１７に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 処置を必要とする哺乳動物患者におけるアテローム性動脈
    硬化症の治療、管理または予防方法であって、該患者に対して有効量の請求項１
    に記載の化合物および有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬を投与する段
    階を有する方法。
  24. 【請求項２４】 １型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリ
    ン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細
    胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患からなる群
    から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または管理方法であって、
    有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階を有する方法。
  25. 【請求項２５】 １型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリ
    ン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細
    胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患からなる群
    から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または管理方法であって、
    有効量の請求項１に記載の化合物を投与する段階ならびにＨＭＧ−ＣｏＡレダク
    ターゼ阻害薬、抗肥満薬および抗糖尿病薬化合物からなる群から選択される有効
    量の１以上の医薬活性化合物を投与する段階を有する方法。
  26. 【請求項２６】 １型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリ
    ン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細
    胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患からなる群
    から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または管理のための医薬組
    成物であって、有効量の請求項１ないし１２のいずれかに記載の式Ｉの化合物ま
    たは該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグならびに製薬上許容さ
    れる担体を含む組成物。
  27. 【請求項２７】 １型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリ
    ン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細
    胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患からなる群
    から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または管理のための医薬組
    成物であって、（１）有効量の請求項１ないし１２のいずれかに記載の式Ｉの化
    合物または該化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ、（２）ＨＭＧ
    −ＣｏＡレダクターゼ阻害薬、抗肥満薬および抗糖尿病薬からなる群から選択さ
    れる有効量の１以上の医薬活性化合物ならびに（３）製薬上許容される担体を含
    む組成物。
  28. 【請求項２８】 １型糖尿病、２型糖尿病、低グルコース耐性、インシュリ
    ン耐性、肥満、高脂血症、高トリグリセリド血症、高コレステロール血症、低Ｈ
    ＤＬレベル、アテローム性動脈硬化、血管再狭窄、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細
    胞腫瘍、脂肪細胞癌、脂肪肉腫、異脂肪症、癌および神経変性性疾患からなる群
    から選択される１以上の疾患または状態の治療、予防または管理のための医薬組
    成物であって、 （１）有効量の請求項１ないし１２のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該
    化合物の製薬上許容される塩もしくはプロドラッグ； （２） （ａ）（ｉ）グリタゾン類（例：トログリタゾン、ピオグリタゾン、エング
    リタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）およびＷＯ９７／２７８５７
    、９７／２８１１５、９７／２８１３７および９７／２７８４７に開示の化合物
    などのＰＰＡＲγ作働薬；（ｉｉ）メトホルミンおよびフェンホルミンなどのビ
    グアニド類のようなインシュリン増感剤； （ｂ）インシュリンまたはインシュリン様作用剤； （ｃ）トルブタミドおよびグリピジドなどのスルホニル尿素類または関連す
    る物質； （ｄ）α−グルコシダーゼ阻害薬（アカルボースなど）； （ｅ）（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ阻害薬（ロバスタチン、シンバス
    タチンおよびプラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチン、リバスタチ
    ンおよび他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イオン封鎖剤（コレスチラミン、コレ
    スチポールおよび架橋デキストランのジアルキルアミノアルキル誘導体）、（ｉ
    ｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸またはそれの塩、（ｉｖ）フェノフィ
    ブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブレート、フェノフィブレートお
    よびベザフィブレート）などのＰＰＡＲα作働薬、（ｖ）例えばβ−シトステロ
    ールなどのコレステロール吸収阻害薬および例えばメリナミドなどの（アシルＣ
    ｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼ）阻害薬、および（ｖｉ）プロ
    ブコールのようなコレステロール降下剤； （ｆ）ＰＰＡＲα／γ作働薬； （ｇ）食欲抑制剤、フェンフルラミン、デクスフェンフルラミン、フェンチ
    ラミン、スルビトラミン、オルリスタット、神経ペプチドＹ５阻害薬（ＮＰ Ｙ
    ５受容体拮抗薬）、ペプチドホルモンであるレプチン、β３アドレナリン受容体
    作働薬ならびにＰＰＡＲγ拮抗薬および部分作働薬などの抗肥満化合物； （ｈ）回腸胆汁酸輸送体阻害薬；ならびに （ｉ）インシュリン受容体活性化剤 からなる群から選択される有効量の１以上の医薬活性化合物；ならびに （３）製薬上許容される担体 を含む組成物。
  29. 【請求項２９】 請求項１ないし１２のいずれかに記載の式Ｉの化合物の製
    薬上許容される塩。
  30. 【請求項３０】 処置を必要とする哺乳動物患者での糖尿病およびそれの合
    併症の管理または予防あるいは肥満の管理または予防で使用される請求項１ない
    し１２のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩。
  31. 【請求項３１】 処置を必要とする哺乳動物患者での糖尿病およびそれの合
    併症の管理または予防あるいは肥満の管理または予防で使用される医薬品製造に
    おける、請求項１ないし１２のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の
    製薬上許容される塩の使用。
  32. 【請求項３２】 蛋白チロシンホスファターゼ１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害薬
    医薬組成物であって、許容されるＰＴＰ−１Ｂ阻害量の請求項１ないし１２のい
    ずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容される塩を製薬上許容
    される担体とともに含む組成物。
  33. 【請求項３３】 蛋白チロシンホスファターゼ１Ｂ阻害薬としての、請求項
    １ないし１２のいずれかに記載の式Ｉの化合物または該化合物の製薬上許容され
    る塩の使用。
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