JP2018531975A - てんかんの治療方法 - Google Patents

Abstract

ナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者に１，２，４−オキサジアゾール安息香酸を投与することを含む、ナンセンス変異が介在するてんかん疾患を治療、予防、改善又は管理する方法が、本明細書において提供される。特に、ＣＤＫＬ５及び／又はＳＣＮ１Ａ（ドラベ症候群）のナンセンス変異が介在するてんかん疾患を治療、予防、改善又は管理する方法が、本明細書において提供される。【選択図】図１

Description

この出願は、２０１５年１０月３０日出願の米国仮出願第６２／２４８，８９１号の利益を主張し、その全体を参照により本明細書に組み入れられたものとする。
１． 技術分野

ナンセンス変異が介在するてんかん疾患（ｎｏｎｓｅｎｓｅ ｍｕｔａｔｉｏｎ ｍｅｄｉａｔｅｄ ｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｉｓｅａｓｅ）を治療、予防、改善又は管理する方法であって、ナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者、例えばＣＤＫＬ５又はＳＣＮ１Ａ遺伝子にナンセンス変異を有する患者に対し、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸化合物（例えば、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸）を投与することを含むものである該方法が、本明細書において提供される。特に、ナンセンス変異が結果的に未熟終止コドンを発現するものであるＣＤＫＬ５又はＳＣＮ１Ａ遺伝子における遺伝性又は体細胞性のナンセンス変異と関連する、ナンセンス変異が介在するてんかん疾患を治療、予防、改善又は管理する方法であって、ナンセンス変異を有する患者に対し、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸化合物（例えば、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸）を投与することを含むものである該方法が、本明細書において提供される。
２． 背景技術

薬剤耐性てんかんは、患者の生活の質に悪影響を及ぼすような深刻な状態である。薬剤耐性てんかんをもつ患者は、てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ（ｓｕｄｄｅｎ ｕｎｅｘｐｅｃｔｅｄ ｄｅａｔｈ ｉｎ ｅｐｉｌｅｐｓｙ））の危険性がより高い。頻繁な全身性強直性間代性発作、抗てんかん薬（ＡＥＤ（ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ ｄｒｕｇ））の多剤併用療法、及び通常の夜間発作を含む、ＳＵＤＥＰに関連する危険因子は、薬剤耐性てんかんをもつ患者に存在する因子でもある（Ｐａｃｋ ＡＭ．，ＳＵＤＥＰ，Ｗｈａｔ Ａｒｅ ｔｈｅ Ｒｉｓｋ Ｆａｃｔｏｒｓ？ Ｄｏ Ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｏｒ Ａｎｔｉｅｐｉｌｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇｓ Ｃｏｎｔｒｉｂｕｔｅ ｔｏ ａｎ Ｉｎｃｒｅａｓｅｄ Ｒｉｓｋ？，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｃｕｒｒｅｎｔｓ，Ｖｏｌ．１２，Ｎｏ．４（Ｊｕｌｙ／Ａｕｇｕｓｔ）２０１２ ｐｐ．１３１−１３２）。薬剤耐性てんかんをもつ患者におけるＳＵＤＥＰのリスクは、１０年当たり５％を超えることがある（Ｄｅｖｉｎｓｋｙ Ｏ．Ｎ Ｅｎｇｌ Ｊ Ｍｅｄ．２０１１；３６５（１９）：１８０１−１１）。薬剤耐性てんかんをもつ患者の大部分は、ＡＥＤ多剤併用の試みにもかかわらず、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）承認の治療の選択肢が残されていない。ＣＤＫＬ５及びＳＣＮ１Ａ関連のてんかんは、概して薬剤耐性てんかんに関連する稀なてんかんである。

ＣＤＫＬ５は、脳、胸腺及び精巣で主に発現するサイクリン依存性キナーゼ様５（ＣＤＫＬ５（ｃｙｃｌｉｎ−ｄｅｐｅｎｄｅｎｔ ｋｉｎａｓｅ−ｌｉｋｅ ５））タンパク質を産生する遺伝子である。この遺伝子は、２４エキソンよりなり、エキソン２〜１１は触媒ドメインをコードするのに対し、エキソン１２〜１８はカルボキシ末端をコードする。マウスにおいては、ニューロンの成熟にＣＤＫＬ５タンパク質が関与しているということを、発現プロファイルが示唆している（Ｒｕｓｃｏｎｉ ｅｔ ａｌ，． Ｊ Ｂｉｏｌ Ｃｈｅｍ．，２００８；２８３（４４）：３０１０１−１１）。ＣＤＫＬ５は、核でＭＥＣＰ２遺伝子のタンパク質産物をリン酸化し、おそらくレット症候群とＣＤＫＬ５関連てんかんとの間の類似性の原因となる（Ｍａｒｉ Ｆ．，Ａｚｉｍｏｎｔｉ Ｓ．，Ｂｅｒｔａｎｉ Ｉ．，Ｂｏｌｏｇｎｅｓｅ Ｆ．，Ｃｏｌｏｍｂｏ Ｅ．，Ｃａｓｅｌｌｉ Ｒ．，Ｓｃａｌａ Ｅ．，Ｌｏｎｇｏ Ｉ．，Ｇｒｏｓｓｏ Ｓ．，Ｐｅｓｃｕｃｃｉ Ｃ．，Ａｒｉａｎｉ Ｆ．，Ｈａｙｅｋ Ｇ．，Ｂａｌｅｓｔｒｉ Ｐ．，Ｂｅｒｇｏ Ａ．，Ｂａｄａｒａｃｃｏ Ｇ．，Ｚａｐｐｅｌｌａ Ｍ．，Ｂｒｏｃｃｏｌｉ Ｖ．，Ｒｅｎｉｅｒｉ Ａ．，Ｋｉｌｓｔｒｕｐ−Ｎｉｅｌｓｅｎ Ｃ．，Ｌａｎｄｓｂｅｒｇｅｒ Ｎ．，ＣＤＫＬ５ Ｂｅｌｏｎｇｓ ｔｏ ｔｈｅ Ｓａｍｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐａｔｈｗａｙ ｏｆ ＭｅＣＰ２ ａｎｄ ｉｔ ｉｓ Ｒｅｓｐｏｎｓｉｂｌｅ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｅａｒｌｙ−Ｏｎｓｅｔ Ｓｅｉｚｕｒｅ Ｖａｒｉａｎｔ ｏｆ Ｒｅｔｔ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｈｕｍａｎ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｇｅｎｅｔｉｃｓ，２００５，Ｖｏｌ．１４，Ｎｏ．１４，１９３５−１９４６）。ＭＥＣＰ２は、シナプスの機能と維持に関連する遺伝子を統制する。このｌｏｓｓ−ｏｆ−ｆｕｎｃｔｉｏｎ（機能喪失）が、レット症候群の表現型とさせ、レット症候群に対する類似性の原因となる。ＣＤＫＬ５はまた、ＤＮＡメチルトランスフェラーゼ１（ＤＮＭＴ１） とアンフィフィシンとをリン酸化して、Ｒａｃ１と相互作用し、アクチン再構築及び神経形態形成に影響を与える。

ＣＤＫＬ５関連てんかんは、ほとんどが女性で発症するＸ連鎖性遺伝性てんかんのてんかん性脳症である。男性では、女性よりも深刻な影響を受ける（Ｍｅｌａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１；５３（４）：３５４−６０）。この出現数は、４５，０００人出生当たりおよそ１人出生である。ＣＤＫＬ５関連のＸ連鎖性遺伝性てんかんのてんかん性脳症をもつ患者は、生後初期の数ヶ月間に、発達における技能が乏しい（例えば、哺乳力が乏しい、アイコンタクトが乏しい）といった兆候を早期に示す。後に、手の運動技能の機能障害、音声取得の欠乏、重症かつ全般性の発達遅延が現れてくる（Ｆｅｈｒ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒ Ｊ Ｈｕｍ Ｇｅｎｅｔ．２０１３；２１（３）：２６６−７３；Ｍｅｌａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１；５３（４）：３５４−６０）。アイコンタクトと社会的相互作用はしばしば減少する。多くの患者は、自立歩行ができない。ＣＤＫＬ５関連てんかんは、皮質萎縮又は皮質変性とは関連していない。てんかん様の異常が進行性の機能障害の一因となるものであるてんかん性脳症を、ＣＤＫＬ５の欠損が引き起こしている。てんかんはしばしば、生後４ヶ月以内に点頭てんかんを発症する（Ｍｅｉ ｅｔ ａｌ，．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．２０１０ Ａｐｒ；５１（４）：６４７−５４）。発作発症の平均年齢は６週で、９０％以上が生後３ヶ月のうちに発作を経験する。後に、次いで間代期が続く振動性強直期からなる強直性間代性発作が起こり、しばしば２から４分続く（Ｍｅｌａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１；５３（４）：３５４−６０）。３歳以降、多くの小児において発作は寛解するが、その他のものは強直性痙攣及びミオクロニー発作を伴う薬剤耐性てんかんを有し続ける（Ｍｅｉ ｅｔ ａｌ，．Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．２０１０ Ａｐｒ；５１（４）：６４７−５４）。脳波所見はしばしば、発作間の、全般性、局所的、又は多病巣性の発射を伴う、バックグラウンドの遅れを含む。群発・抑圧交代パターンは、幼児で確認され得る（Ｍｅｌａｎｉ ｅｔ ａｌ．，Ｄｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１；５３（４）：３５４−６０）。

ＳＣＮ１Ａ（Ｎａｖ１．１）は、ナトリウムチャネルα１サブユニット遺伝子であり、ほぼ例外なく脳内で発現する。ＳＣＮ１Ａにおける変異は、良性熱性痙攣から重篤なてんかん性脳症及びドラベ症候群にわたる種々のてんかんを引き起こすことが可能である（ｓｅｖｅｒｅ ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｏｆ ｉｎｆａｎｃｙ；Ｍｕｌｌｅｙ ｅｔ ａｌ，． Ｈｕｍ Ｍｕｔａｔ．２００５；２５（６）：５３５−４２；Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１０１；５８８（Ｐｔ １１）：１８４９−５９）。てんかんの根底にある主要な機序は、ガンマアミノ酪酸（ＧＡＢＡ）介在ニューロンの抑制性機能の障害であるものと思われている（Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ｅｔ ａｌ．，Ｊ Ｐｈｙｓｉｏｌ．２０１０１；５８８（Ｐｔ １１）：１８４９−５９；Ｙｕ ＦＨ．，Ｍａｎｔｅｇａｚｚａ Ｍ．，Ｗｅｓｔｅｎｂｒｏｅｋ ＲＥ．，Ｒｏｂｂｉｎｓ ＣＡ．，Ｋａｌｕｍｅ Ｆ．，Ｂｕｒｔｏｎ ＫＡ．，Ｓｐａｉｎ ＷＪ．，ＭｃＫｎｉｇｈｔ ＧＳ．，Ｓｃｈｅｕｅｒ Ｔ．，Ｃａｔｔｅｒａｌｌ ＷＡ．，Ｒｅｄｕｃｅｄ Ｓｏｄｉｕｍ Ｃｕｒｒｅｎｔ ｉｎ ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ Ｉｎｔｅｒｎｅｕｒｏｎｓ ｉｎ ａ Ｍｏｕｓｅ Ｍｏｄｅｌ ｏｆ Ｓｅｖｅｒｅ Ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ Ｉｎｆａｎｃｙ，Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉｅｎｃｅ，２００６，Ｓｅｐｔｅｍｂｅｒ，Ｖｏｌ．９，Ｎｏ．９，１１４２−１１４９）。

ドラベ症候群は、１９７８年にＣｈａｒｌｏｔｔｅ Ｄｒａｖｅｔによって、乳児重症ミオクロニーてんかん（ＳＭＥＩ（Ｓｅｖｅｒｅ Ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｏｆ Ｉｎｆａｎｃｙ））として最初に記述された（Ｄｒａｖｅｔ Ｃ．Ｄｅｖ Ｍｅｄ Ｃｈｉｌｄ Ｎｅｕｒｏｌ．２０１１；５３（Ｓｕｐｐｌ ２）：１−６）。熱性及び無熱性の、全般性及び一側性の、間代性又は強直間代性の発作を引き起こし、また欠神発作、欠神ミオクロニー発作及び複雑部分発作を引き起こすことも可能である。発作は典型的に、その他が正常な乳児では生後１年で発症する。初期の発作はしばしば、熱性のてんかん重積状態である（Ｄｒａｖｅｔ Ｃ．，Ｂｕｒｅａｕ Ｍ．，Ｏｇｕｎｉ Ｈ．，Ｆｕｋｕｙａｍａ Ｙ．，Ｃｏｋａｒ Ｏ．，Ｓｅｖｅｒｅ Ｍｙｏｃｌｏｎｉｃ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｉｎ Ｉｎｆａｎｃｙ：Ｄｒａｖｅｔ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ａｄｖ．Ｎｅｕｒｏｌ．（２００５），９５，７１−１０２）。その後しばしば、ミオクロニー発作、非定型欠神発作及び部分発作を生じる。発作は普通、薬剤耐性であるが、てんかんの重症度は、思春期頃に軽減する傾向がある。生後２年で発育遅延及び知的障害が発症する患者は、患者の９５％を超える（Ｃｈｉｅｆｆｏ Ｄ．，Ｂａｔｔａｇｌｉａ Ｄ．，Ｌｅｔｔｏｒｉ Ｄ．，Ｄｅｌ Ｒｅ Ｍ．，Ｂｒｏｇｎａ Ｃ．，Ｄｒａｖｅｔ Ｃ．，Ｍｅｒｃｕｒｉ Ｅ．，Ｇｕｚｚｅｔｔａ Ｆ．，Ｃｈｉｅｆｆｏ，Ｄ．，Ｃｈｉｅｆｆｏ，Ｄ．，Ｎｅｕｒｏｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ ｗｉｔｈ Ｄｒａｖｅｔ Ｓｙｎｄｒｏｍｅ，Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｒｅｓｅａｒｃｈ，（２０１１），９５，８６−９３）。患者のうちおよそ２５％が、自閉症スペクトラム障害と診断される（Ｇｅｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．２０１１；５２（Ｓｕｐｐｌ ２）：４４−９）。大部分の患者が、小児期後期に小脳機能不全を生じ、失調性歩行障害、構語障害及び企図振戦として現れる（Ｇｅｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．２０１１；５２（Ｓｕｐｐｌ ２）：４４−９）。死亡率は高く、患者のおよそ１５％が青年期で亡くなり、早期成人期までに２０％が亡くなる（Ｇｅｎｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｅｐｉｌｅｐｓｉａ．２０１１；５２（Ｓｕｐｐｌ ２）：４４−９）。最も多い死因は、ＳＵＤＥＰ及びてんかん重積状態である。

ナンセンス変異は、転写の際に、アミノ酸をコードする伝令リボ核酸（ｍＲＮＡ）のトリプレット（例えば、ＣＡＧ）から終止コドン（すなわち、未熟終止コドン）として解釈されるトリプレット（例えば、ＵＡＧ）の変換を結果的に生じる、ＤＮＡの単一の点における変化である。ｍＲＮＡ内に未熟終止コドンが存在することが、切断された非機能性タンパク質の産生及び結果として生じる疾患につながる。ナンセンス変異は、その他の多くのもののうち、ＣＤＫＬ５欠損及びＳＣＮ１Ａ欠損（特に、ドラベ症候群）を含む大部分の遺伝性疾患の個々のケースのおよそ１３％から４０％の根拠となっている（Ｆｒａｍｅ Ｋａｔｈｅｒｙｎ，Ｅｌｉｂｒｉ ＤＯ．Ｔｈｅ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ ＣＤＫＬ５ Ｄｉｓｏｒｄｅｒ Ｄａｔａｂａｓｅ Ｎｅｗｓｌｅｔｔｅｒ １（Ｊｕｌｙ ２０１３））。
３． 発明の概要

ナンセンス変異が介在するてんかん疾患及び／又は未熟終止コドンと関連するてんかん疾患を治療、予防、改善又は管理する方法であって、ナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者に対し、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸（例えば、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸）を投与することを含むものである該方法が、本明細書において提供される。特に、ナンセンス変異又は未熟終止コドン（例えば、結果としてＣＤＫＬ５及び／又はＳＣＮ１Ａ欠損（特に、ドラベ症候群）となる、又は例えばＳＣＮ２Ａ、ＧＡＢＲＧ２、ＤＥＰＤＣ５及び／又はＮＡＰＢ欠損）に関連するてんかん疾患を治療、予防、改善又は管理する方法であって、ナンセンス変異又は未熟終止コドン（例えば、結果としてＣＤＫＬ５及び／又はＳＣＮ１Ａ欠損（特に、ドラベ症候群）となる、又は例えばＳＣＮ２Ａ、ＧＡＢＲＧ２、ＤＥＰＤＣ５及び／又はＮＡＰＢ欠損）に関連するてんかん疾患を有する患者に対し、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸（例えば、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸）を投与することを含むものである該方法が、本明細書において提供される。

４． 図面の簡単な説明
図１は、ＳＣＮ１ＡナンセンスコドンＷ１９２Ｘのリードスルー活性のモニタリングに用いるレポーターコンストラクトを示す図である。レポーターコンストラクトで用いるＳＣＮ１Ａヌクレオチド配列は、（配列番号１）で示し、灰色の影で示したＴＡＧナンセンス変異（Ｗ１９２Ｘ）を伴う。

図２は、ＣＤＫＬ５ナンセンスコドンＲ５９Ｘのリードスルー活性のモニタリングに用いるレポーターコンストラクトを示す図である。レポーターコンストラクトで用いるＣＤＫＬ５ヌクレオチド配列は、（配列番号２）で示し、灰色の影で示したＴＧＡナンセンス変異（Ｒ５９Ｘ）を伴う。

図３は、ＣＤＫＬ５ナンセンスコドン（Ｒ５５０Ｘ）のリードスルー活性のモニタリングに用いるレポーターコンストラクトを示す図である。レポーターコンストラクトで用いるＣＤＫＬ５ヌクレオチド配列は、（配列番号３）で示し、灰色の影で示したＴＧＡナンセンス変異（Ｒ５５０Ｘ）を伴う。

図４は、図１に示すＳＣＮ１Ａレポーターコンストラクトを包含する細胞中のＤＭＳＯと比較した、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸化合物、特に３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸のリードスルー活性の比の増加を示すグラフである。

図５は、図２（Ｒ５９Ｘ）及び図３（Ｒ５５０Ｘ）に示すＣＤＫＬ５レポーターコンストラクトを包含する細胞中のＤＭＳＯと比較した、１，２，４−オキサジアゾール安息香酸化合物、特に３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸のリードスルー活性の比の増加を示すグラフである。

図６は、本明細書の実施例６．２に記載する臨床プロトコルの試験デザインの図である。５． 発明を実施するための形態５．１． 定義

本明細書で用いる場合、用語「未熟翻訳終結」は、当業者が通常理解する意味と同じ意味をもつ。或る実施形態では、用語「未熟翻訳終結」は、概して、アミノ酸に対応するコドンが終止コドンに変化する変異の結果を指す。特定の実施形態では、用語「未熟翻訳終結」は、アミノ酸に対応する転写ｍＲＮＡコドンが未熟終止コドンに変化する、ＤＮＡにおけるナンセンス変異の結果として、機能性タンパク質の産生を中止するものである、翻訳中の事象を指す。

本明細書で用いる場合、用語「未熟終結コドン」と「未熟終止コドン」とは、当業者が通常理解する意味と同じ意味をもつ。或る実施形態では、用語「未熟終結コドン」及び「未熟終止コドン」は、アミノ酸に対応するコドンであるべきである、終止コドンの出現を指す。

本明細書で用いる場合、用語「ナンセンス変異」は、当業者が通常理解する意味と同じ意味をもつ。或る実施形態では、用語「ナンセンス変異」は、アミノ酸に対応する、ｍＲＮＡ内のコドンが終止コドンに変化する、ＤＮＡ内での変異を指す。或る実施形態では、ナンセンス変異は、ＤＮＡ内で出現し、その後未熟終止コドンとしてｍＲＮＡに転写される変異である。

本明細書で用いる場合、用語「ナンセンス抑圧」は、当業者が通常理解する意味と同じ意味をもつ。或る実施形態では、用語「ナンセンス抑圧」は、未熟翻訳終結を阻害又は抑圧することを指し、結果的に機能性タンパク質の産生をもたらす。

本明細書で用いる場合、用語「未熟翻訳終結の変調（ｍｏｄｕｌａｔｉｏｎ）」は、ナンセンス抑圧薬剤の存在下で、未熟終止コドンを読み飛ばす（リードスルー）ことで産生される機能性タンパク質の量の増加を指す。或る実施形態では、ナンセンス変異が介在する疾患を治療、予防、改善又は管理するために、ｍＲＮＡの翻訳が、ナンセンス抑圧薬剤の使用を介して発生することが可能であるように、未熟終止コドンを伴ったｍＲＮＡでコードされたタンパク質の産生を増加させること、すなわち、疾患遺伝子の発現に由来する未熟終止コドンを読み飛ばすことができるようにすることが望ましい。

本明細書で用いる場合、用語「活性薬剤」、「薬物」及び「原薬（ｄｒｕｇ ｓｕｂｓｔａｎｃｅ）」は、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸（一般名「アタルレン（ａｔａｌｕｒｅｎ）」を有する）又は本明細書において提供される薬剤的に許容されるその塩から選択される１，２，４−オキサジアゾール安息香酸化合物を指し、本明細書ではまとめて「化合物１」と称する。

本明細書で用いる場合、用語「用量」は、一度に投与されようとする活性薬剤の量を意味する。

本明細書で用いる場合、用語「単位剤形」は、例えば錠剤、カプレット、カプセル、ロゼンジ、分散体、散剤、顆粒もしくはゲル等の固形剤形、又は、例えば液剤、懸濁剤、エマルジョンもしくはエリキシル剤等の液状剤形、及び、こうした液状剤形を提供するように再調製可能である散剤もしくは顆粒などの固形形態を含むものであって、こうした単位剤形は、患者への経口又は非経口の投与に好適である。

本明細書で用いる場合、用語「投与レジメン」及び「投与量」は、所与の期間にわたって、患者の体重当たりで投与する活性薬剤の量を意味する。

本明細書で用いる場合、用語「対象」及び「患者」は、感覚及び随意運動力を有し、かつ、酸素及び有機的な食物の存在を必要とする動物又は任意の生体を指すために区別なく用いる。非限定的な例として、ヒト、霊長類、ウマ、ブタ、ウシ、ウサギ、ラット、マウス、イヌ及びネコの種に属するものが挙げられる。一部の実施形態では、対象は、哺乳類又は温血脊椎動物である。或る実施形態では、対象は、非ヒト動物である。特定の実施形態では、対象は、ヒトであり、さらにヒト患者である。或る実施形態では、対象は、胎児（ｆｅｔｕｓ）、胎芽（ｅｍｂｒｙｏ）、乳幼児、小児、青年又は成人である。一実施形態では、対象は、遺伝子の事前スクリーニングにより、ナンセンス変異を所有することが確認されているものである。別の実施形態では、対象は、遺伝子の事前スクリーニングにより、特定の未熟終止コドン（すなわち、ＵＡＡ、ＵＧＡ又はＵＡＧ）を有することが確認されているものである。別の実施形態では、対象における未熟終止コドンの構成は、遺伝子の事前スクリーニングより決定されているものである（すなわち、ＵＡＡＡ、ＵＡＡＣ、ＵＡＡＵ、ＵＡＡＧ、ＵＧＡＡ、ＵＧＡＣ、ＵＧＡＵ、ＵＧＡＧ、ＵＡＧＡ、ＵＡＧＣ、ＵＡＧＵ又はＵＡＧＧ）。

本明細書で用いる場合、機能性リードスルータンパク質の産生の文脈における用語「有効量」は、対象にとって予防上及び／又は治療上の利点をもつものである、機能性リードスルータンパク質の量を指す。特定の実施形態では、機能性リードスルータンパク質の有効量は、以下の効果のうちの１つ、２つ又はそれ以上を有するものである、タンパク質の量である：（１）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患の発症、発達及び／又は進行を予防する、（２）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患に関連する１又は複数の症状の発症、発達及び／又は進行を予防する、（３）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患の継続期間及び／又は重症度を軽減する、（４）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患に関連する症状の数を軽減する、（５）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患に関連する１又は複数の症状の継続期間を軽減する、（６）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患に関連する１又は複数の症状の重症度を軽減する、及び（７）対象の生活の質を向上させる。

ナンセンス変異が介在するてんかん疾患の症状には、意識喪失、痙攣及び筋硬直を特徴とする痙攣発作、失立発作、全般性の一側性（片側の）間代発作又は全般性の強直性（大発作）発作；短時間の意識喪失を特徴とする欠神発作；通常体の両側での突発性の引きつりを特徴とする全般性のミオクローヌス発作；体の両側で同時に起こる反復性の、律動的な引きつりを特徴とする全般性の間代性発作；筋硬直を特徴とする全般性の強直性発作；しばしば結果として意識を失う、特に両腕及び両脚での筋緊張の突然かつ全般的な喪失を特徴とする全般性の脱力発作；意識のある、痙攣、筋硬直、ひきつけ、頭部旋回を特徴とする単純運動部分発作（ｓｉｍｐｌｅ ｍｏｔｏｒ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｉｚｕｒｅ）；視覚、聴覚、嗅覚、味覚又は触覚のいずれかに影響する意識のある異常な感覚を特徴とする単純感覚部分発作（ｓｉｍｐｌｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｉｚｕｒｅ）；意識のある記憶又は感情の障害を特徴とする単純精神的部分発作（ｓｉｍｐｌｅ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｉｚｕｒｅ）；例えば唇を鳴らすこと、咀嚼、そわそわすること、歩行、及び他の反復性の不随意であるが協調した動作などの意識のある自動運動の機能障害を特徴とする複雑部分発作（焦点性認知障害発作）；その後意識の喪失及び痙攣に発展する意識の保持（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ）を特徴とする二次性全般化を伴う部分発作；てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）；及び夜間発作が含まれる。

本明細書で用いる場合、本明細書に記載する化合物の投与の文脈における用語「有効量」は、対象にとって予防上及び／又は治療上の利点をもつものである、化合物の量を指す。特定の実施形態では、本明細書に記載する化合物の有効量は、以下の効果のうちの１つ、２つ又はそれ以上を有するタンパク質の量である：（１）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患の発症、発達及び／又は進行を予防する、（２）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患に関連する１又は複数の症状の発症、発達及び／又は進行を予防する、（３）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患の継続期間及び／又は重症度を軽減する、（４）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患に関連する症状の数を軽減する、（５）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患に関連する１又は複数の症状の継続期間を軽減する、（６）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患に関連する１又は複数の症状の重症度を軽減する、及び／又は（７）対象の生活の質を向上させる。本明細書に記載する化合物の有効量の例は、後述のセクション５．４において提供される。或る実施形態では、本明細書に記載する化合物の有効量は、後述のセクション６において本明細書で提供される、症状又はナンセンス変異が介在するてんかん疾患を治療、予防、改善又は管理するために用いるときに、上述の効果の１つ、２つ又はそれ以上を有する。

本明細書で用いる場合、機能性リードスルータンパク質の文脈における用語「機能（性）」は、タンパク質の欠失に由来する疾患を治療、予防又は改善するのに十分な量で産生されるタンパク質を指す。また、この用語は、野生型タンパク質の機能的な活性を十分有して細胞又は対象において有益な効果を有するものであるタンパク質（そうでなければ、タンパク質をコードする核酸配列（例えば、遺伝子）において、変異（例えば、ナンセンス変異）の結果として、野生型タンパク質が産生されない又は産生される量が不十分であることになる）を指す。或る実施形態では、機能性リードスルータンパク質は、完全長の野生型タンパク質の機能、すなわち、疾患を治療、予防、改善又は管理することを実質的に果たす。別の特定の実施形態では、機能性リードスルータンパク質は、完全長の野生型タンパク質の機能のうち、１つ、２つ、３つ又はそれ以上を果たす。或る実施形態では、産生される機能性リードスルータンパク質は、機能性非野生型タンパク質である。或る実施形態では、産生される機能性リードスルータンパク質は、機能性野生型タンパク質である。一部の実施形態では、産生される機能性非野生型タンパク質は、完全長である。一部の実施形態では、産生される機能性野生型タンパク質は、完全長である。他の実施形態では、機能性非野生型タンパク質は、完全長ではない。他の実施形態では、産生される機能性野生型タンパク質は、完全長ではない。

本明細書で用いる場合、完全長のリードスルータンパク質の文脈における用語「完全長の野生型タンパク質の機能を実質的に果たす」は、機能性リードスルータンパク質が、完全長の野生型タンパク質の機能のうち、少なくとも１つ、２つ、３つ又はそれ以上を果たすということを意味する。

本明細書で用いる場合、用語「ナンセンス変異が介在するてんかん疾患」は、遺伝子においてナンセンス変異に直接又は間接的に起因するてんかん疾患又は状態又はてんかんの種類を指すものであって、ナンセンス変異は、影響を受けた細胞内において野生型タンパク質の産生を阻害するものである。例えば、ＣＤＫＬ５遺伝子のナンセンス変異は、野生型ＣＤＫＬ５タンパク質の産生を阻害し、結果的にＣＤＫＬ５ナンセンス変異が介在するてんかん疾患が生じる。また例えば、ＳＣＮ１Ａ遺伝子のナンセンス変異は、野生型ＳＣＮ１Ａタンパク質の産生を阻害し、結果的にＳＣＮ１Ａナンセンス変異が介在するてんかん疾患（特にドラベ症候群）が生じる。ナンセンス変異が介在するてんかん疾患の例としては、ドラベ症候群、乳児重症ミオクローヌスてんかん（ＳＭＥＩ）、ＣＤＫＬ５、ＳＣＮ１Ａ、全般性てんかん熱性痙攣プラス（ＧＥＦＳ＋（Ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ ｅｐｉｌｅｐｓｙ ｗｉｔｈ ｆｅｂｒｉｌｅ ｓｅｉｚｕｒｅｓ ｐｌｕｓ））、側頭葉てんかん、難治性小児てんかん、良性家族性新生児／乳児痙攣（ＢＦＮＩＳ）、良性家族性新生児痙攣（ＢＦＮＩＳ）、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、小児欠神てんかん（ＣＡＥ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、原因不明全般性てんかん（ＣＧＥ）、原因不明焦点性てんかん（ＣＦＥ）、ミオクローヌス失立てんかん（ＭＡＥ）、乳児重症特発全般性てんかん（ＳＩＧＥＩ）、点頭てんかん（ＩＳ）及び早発型てんかん性脳症（ＥＯＥＥ）が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で用いる場合、治療を施す文脈における「組み合わせて」は、複数の治療法を使用することを指す。用語「組み合わせて」の使用は、疾患をもつ対象に対して治療を施す順序を制限しない。或る実施形態では、疾患をもつ対象に１つ又は複数の治療法を施すことには、限定することなく、疾患を有する又は疾患に感受性を示す対象に対して、第一の治療を、第二の治療を施すよりも先立って（例えば、１分、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週又は１２週前に）、上記第二の治療と同時に、又は、上記第二の治療に続いて（例えば、１分、５分、１５分、３０分、４５分、１時間、２時間、４時間、６時間、１２時間、２４時間、４８時間、７２時間、９６時間、１週、２週、３週、４週、５週、６週、８週又は１２週後に）、施すことが可能である上記第一の治療を含む。これら治療法は、本明細書に記載する単位剤形が、別の単位剤形と共に作用し、単独で治療を施した場合よりも高い利益を提供することが可能であるように、一連で、ある時間間隔内に対象に施す。

本明細書で用いる場合、用語「管理する」、「管理すること」及び「管理」は、患者が３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸又はその塩を含む本明細書で提供する薬剤組成物の投与から得るものである有益な効果を指し、それは結果としてナンセンス変異が介在する疾患を治療、予防又は改善することにはならない。

本明細書で用いる場合、用語「予防する」、「予防すること」及び「予防」は、かかる疾患をもつ患者に化合物１又はその塩を投与することを含む本明細書で提供する薬剤組成物を投与することで、患者のナンセンス変異が介在する疾患又はその症状の発症、再発、蔓延又は悪化の予防（例えば、回避）（及び、それによりかかる疾患を治療又は少なくとも改善する）を指す。ナンセンス変異に関連する疾患は、遺伝性又は体細胞性の根拠を有するため、患者はナンセンス変異の存在をスクリーニングする必要である。スクリーニングにより患者がナンセンス変異を有することが確認されると、有効量の３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又は本明細書で提供するその塩を含む有効量の薬剤組成物を該患者に投与し、疾患又はその症状の発症、再発、蔓延又は悪化の予防をすることが可能である。

本明細書で用いる場合、用語「治療する」、「治療すること」及び「治療」は、疾患又は該疾患に関連する症状の根治又は改善を指す。或る実施形態では、かかる用語は、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又は本明細書で提供するその塩を含む本明細書で提供する薬剤組成物を、かかる疾患をもつ患者に投与することで、患者の疾患の蔓延又は悪化を最小限にすることを指す。患者が遺伝性又は体細胞性のナンセンス変異に関連する疾患を有することが確認されると、有効量の３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又は本明細書で提供するその塩を含む有効量の薬剤組成物を患者に投与し、該疾患又はその症状の蔓延又は悪化を根治、改善又は最小化することが可能である。

本明細書で用いる場合、用語「約」又は「およそ」は、当業者によって決定されるような特定の値に対する許容誤差を意味し、それは該値がどのように測定又は決定されたかということに一部依存する。或る実施形態では、用語「約」又は「およそ」は、１、２、３又は４の標準偏差の範囲内を意味する。或る実施形態では、用語「約」又は「およそ」は、所与の値又は範囲のうち５０％、２０％、１５％、１０％、９％、８％、７％、６％、５％、４％、３％、２％、１％、０．５％又は０．０５％以内を意味する。

本明細書で用いる場合、タンパク質の文脈における用語「野生型」は、天然に発見されるタンパク質（しばしば、必ずしもそうではないが、その欠失が疾患に関与しないものである優勢タンパク質であるタンパク質）を指し、標準タンパク質又は参照タンパク質として指定される。
５．２． 化合物

本明細書で提供する薬剤組成物及び塩類の調製に使用する化合物は、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸（一般名をアタルレンと称する）であり、一般式（Ｉ）の構造を有する：

。

一般式（Ｉ）の化合物は、米国特許第６，９９２，０９６号、米国特許第７，６７８，９２２号及び米国特許第８，３６７，８４１号に記載の方法に従って調製することが可能であり、このそれぞれの開示を、参照することによって本明細書において全体に組み入れられるものとする。あるいは、一般式（Ｉ）の化合物はまた、本明細書における教示に基づいて、当業者にとって明らかである他の方法に従って調製することも可能である。こうした代替的な方法を全て、本明細書に記載する方法の範囲内に含むことを意図している。本明細書で提供する一般式（Ｉ）の化合物及び塩類を、まとめて「化合物１」と称する。

一実施形態において、本明細書で提供する薬剤組成物、工程及び方法で用いる一般式（Ｉ）の化合物は、遊離酸である。一実施形態では、この遊離酸は固体である。さらに別の実施形態では、この固体の遊離酸は、米国特許第７，８６３，４５６号に記載される結晶形であるものであって、この開示を、参照することによって本明細書において全体に組み入れられるものとする。さらに別の実施形態では、固体の遊離酸は、結晶形Ａである。さらに別の実施形態では、固体の遊離酸は、結晶形Ｂである。これら一般式（Ｉ）の化合物の結晶形はまた、米国特許第７，８６３，４５６号に記載される方法に従って調製可能であるものであって、この開示を、参照することによって本明細書において全体に組み入れられるものとする。あるいは、一般式（Ｉ）の化合物の固体形態はまた、本明細書における教示に基づいて、当業者にとって明らかである他の方法に従って調製することも可能である。

別の実施形態において、一般式（Ｉ）の化合物の遊離酸は、薬剤的に許容される溶媒和化合物である。一実施形態では、この遊離酸は水和物である。別の実施形態では、一般式（Ｉ）の化合物は、薬剤的に許容される無水物形である。

別の実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物、工程及び方法で用いる化合物１は、薬剤的に許容される一般式（Ｉ）の化合物の遊離酸である。別の実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物、工程及び方法で用いる化合物１は、薬剤的に許容される一般式（Ｉ）の化合物の塩である。別の実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物、工程及び方法で用いる化合物１は、薬剤的に許容される一般式（Ｉ）の化合物の遊離酸又は塩である。
５．３． 塩形態

或る実施形態では、本明細書で提供する方法は、Ｌ−アルギニン、Ｌ−ヒスチジン、Ｌ−リジン、Ｎ−メチルグルカミン、マグネシウムメトキシド、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム又はトロメタミンから選択される塩を含む、一般式（Ｉ）の塩形態の使用を含む（２０１５年３月５日出願の、国際公開第ＷＯ２０１５／１３４７１１号として公開されている国際出願ＰＣＴ／ＵＳ２０１５／０１８８８９号、参照することにより本明細書において全体に組み入れられるものとする。）。より詳細には、本明細書で提供する方法は、Ｌ−リジン、ナトリウム及びトロメタミンから選択される、一般式（Ｉ）の塩形態の使用を含む。
５．４． 薬剤組成物

有効量の化合物１を含む薬剤組成物及び単回単位剤形を、本明細書で提供する方法で用いることが可能である。個々の剤形は、経口、経皮、粘膜（限定することなく、舌下、頬側、直腸、鼻又は膣を含む）又は非経口（限定することなく、皮下、筋肉内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、滑液包内、膀胱内又は静脈内を含む）又は眼内への投与に好適であるものとしてよい。好ましい薬剤組成物及び単回単位剤形は、経口投与が好適である。

或る実施形態では、薬剤組成物は、化合物１を約０．１重量％から約９９重量％、約５重量％から約９０重量％、約５重量％から約５０重量％、約１０重量％から約４０重量％、約２０重量％から約３０重量％、約０．１重量％から約５重量％、約０．１重量％から約２．５重量％、約０．１重量％から約１重量％、又は約０．２５重量％から約０．５重量％含む。或る実施形態では、薬剤組成物は、化合物１を約０．１重量％、約０．２５重量％、約０．５重量％、約１重量％、約２重量％、約５重量％、約１０重量％、約１５重量％、約２０重量％、約２５重量％、約３０重量％、約３５重量％、約４０重量％、約５０重量％、約６０重量％、約７０重量％、約８０重量％、又は約９０重量％含む。或る実施形態では、薬剤組成物は、化合物１を約０．２５重量％、約０．５重量％、又は約１重量％含む。

或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、約１ｍｇから約５，０００ｍｇ、約１０ｍｇから約２，０００ｍｇ、約５０ｍｇから約１，０００ｍｇ、約１００ｍｇから約１，０００ｍｇ、又は約１００ｍｇから約５００ｍｇの化合物１を含む。或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、約１２５ｍｇ、約２００ｍｇ、約３２５ｍｇ、約４００ｍｇ、又は約５００ｍｇの化合物１を含む。或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、約１２０ｍｇから約１３０、約１９５ｍｇから約２０５ｍｇ、約３２０ｍｇから約３３０ｍｇ、約３９５ｍｇから約４０５ｍｇ、又は約４９５ｍｇから約５０５ｍｇの化合物１を含む。

或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物における化合物１は、本明細書で提供するような、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸の遊離酸又は３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸の塩である。

本明細書で提供する薬剤組成物は、ある単位剤形又は複数回剤形で提供可能である。本明細書で用いる場合、ある単位剤形は、この分野で公知の包装を用いた、ヒト又は動物対象に投与するのに好適な、物理的に別個であるユニットを指す。各単位用量は、必要な薬剤の担体又は賦形剤を伴って、所望の治療効果を生じるのに十分である所定の量の活性成分を含有する。単位剤形の例には、限定することなく、個別に包装した小包、小袋又は瓶又は点眼容器が挙げられる。単位剤形は、分割で又はその複数で投与してよい。複数回剤形は、単一の容器中に包装した複数の同一単位剤形であり、別個の又は組み合わせた単位剤形として投与されるものである。複数回剤形の例には、顆粒もしくは散剤の小包もしくは小袋や、錠剤もしくはカプセルのバイアルもしくは瓶、又は、非経口で、経口で、もしくは点眼容器による眼内でのいずれかへの投与用の液量オンス、パイントもしくはガロンの液剤ボトルが挙げられる。

本明細書で提供する薬剤組成物は、ある期間にわたる分割用量として投与可能である。明確な投与量及び治療期間は、治療対象の患者の年齢、体重、状態で変更してよく、公知の試験プロトコルを用いて、又はｉｎ ｖｉｖｏもしくはｉｎ ｖｉｔｒｏの試験もしくは診断データからの外挿によって、又は特定の臨床学的因子の観察によって、経験的に決定してよいということが理解される。任意の特定の個人に関して、或る投与レジメンを、個人の要望及び薬剤組成物の投与を管理又は監督する人物の専門的な判断に従って、経時的に調節してよいということがさらに理解される。
５．４．１． 局所製剤

或る実施形態において、本明細書で提供する薬剤組成物は、例えばジメチルスルホキシド、プロピレングリコール等であるが、これらに限定されない、共溶媒中の局所製剤として処方する。
５．４．２． 経口製剤

或る実施形態において、本明細書で提供する薬剤組成物は、経口投与用で処方する。或る実施形態では、本明細書で提供する経口投与用の薬剤組成物は、経口投与用の固形、半固形又は液状の剤形で提供する。本明細書で用いる場合、経口投与はまた、頬側、舌、舌下の投与を含む。好適な経口剤形には、錠剤、舌下もしくは頬側フィルム（すなわち、「迅速溶解（ｆａｓｔ−ｍｅｌｔ）」）、チュアブル錠、発泡錠、分散錠（ｄｉｓｐｅｒｓｉｂｌｅ ｔａｂｌｅｔ）、ミニタブレット、カプセル、丸剤、ストリップ剤、トローチ、ロゼンジ、パステル剤、経口フィルム、オブラート嚢、ペレット、薬用チューインガム、混合散剤もしくは顆粒、発泡もしくは非発泡の散剤もしくは顆粒、経口ミスト、液剤、エマルジョン、懸濁液、ウエハー（ｗａｆｅｒ）、スプリンクル（ｓｐｒｉｎｋｌｅ）、エリキシル剤及びシロップが含まれるが、これらに限定されない。薬剤組成物は、活性成分に加えて、結着剤、賦形剤、希釈剤、崩壊剤、浸潤剤、界面活性剤、潤滑剤、流動促進剤、ｐＨ調整剤、着色料、色素移動阻害剤（ｄｙｅ−ｍｉｇｒａｔｉｏｎ ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ）、甘味料、香味料、乳化剤、懸濁拡散剤、保存料、溶媒、溶媒和剤、非水系液体、有機酸、及び炭酸ガス源を含むがこれらに限定されないものである、薬剤的に許容される１つ又は複数の担体又は賦形剤を含有可能である。

結着剤や造粒機（ｇｒａｎｕｌａｔｏｒ）により、錠剤に結合力が与えられ、圧縮後も錠剤をそのままの状態であることを確実にする。好適な結着剤又は造粒機は、例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、アルファ化デンプン（例えば、ＳＴＡＲＣＨ １５００）などのデンプン；ゼラチン；例えばショ糖、グルコース、ブドウ糖（ｄｅｘｔｒｏｓｅ）、糖蜜及び乳糖などの糖類；例えばアカシア、アルギン酸、アルギン酸塩、アイルランドゴケエキス、パンワーガム（ｐａｎｗａｒ ｇｕｍ）、ガッティガム（ｇｈａｔｔｉ ｇｕｍ）、イサゴールハスク（ｉｓａｂｇｏｌ ｈｕｓｋ）の粘液、カルボキシメチルセルロース、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）、ビーガム（Ｖｅｅｇｕｍ）、カラマツのアラボガラクタン（ａｒａｂｏｇａｌａｃｔａｎ）、トラガント末及びグアーガムなどの天然ゴム及び合成ゴム；例えばエチルセルロース、酢酸セルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース（ＨＥＣ）、ヒドロキシプロピルセルロース（ＨＰＣ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）などのセルロース；例えばＡＶＩＣＥＬ（登録商標）−ＰＨ−１０１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）−ＰＨ−１０３、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）ＲＣ−５８１、ＡＶＩＣＥＬ（登録商標）−ＰＨ−１０５（ＦＭＣコーポレーション、ペンシルベニア州マルクス・フック）などの微結晶性セルロース；及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。好適な賦形剤には、タルク、炭酸カルシウム、微結晶性セルロース、セルロース末、デキストレート（ｄｅｘｔｒａｔｅ）、カオリン、マンニトール、ケイ酸、ソルビトール、デンプン、アルファ化デンプン及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。

好適な希釈剤には、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、乳糖、ソルビトール、ショ糖、イノシトール、セルロース、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン及び粉糖を含むが、これらに限定されない。例えばマンニトール、乳糖、ソルビトール、ショ糖及びイノシトールである或る希釈剤は、十分な量で存在する場合、一部の圧縮錠剤に、咀嚼により口内で崩壊させるような特性を与えることが可能である。こうした圧縮錠剤は、チュアブル錠として使用することが可能である。

好適な崩壊剤には、寒天；ベントナイト；例えばメチルセルロース及びカルボキシメチルセルロースなどのセルロース；木産物；海綿；カチオン交換樹脂；アルギン酸；例えばグアーガム及びビーガム（ＶＥＥＧＵＭ（登録商標））ＨＶなどのゴム；柑橘果肉；例えばクロスカルメロースなどの架橋セルロース；例えばクロスポビドンなどの架橋ポリマー；架橋デンプン；炭酸カルシウム；例えばデンプングリコール酸ナトリウムなどの微結晶性セルロース；ポラクリリンカリウム（ｐｏｌａｃｒｉｌｉｎ ｐｏｔａｓｓｉｕｍ）；例えばコーンスターチ、ジャガイモデンプン、タピオカデンプン及びアルファ化デンプンなどのデンプン；クレイ；アライン（ａｌｉｇｎ）；及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書で提供する薬剤組成物は、崩壊剤を約０．５から約１５重量％又は約１から約５重量％含有し得る。

好適な潤滑剤には、ステアリン酸カルシウム；ステアリン酸マグネシウム；鉱油；軽油；グリセリン；ソルビトール；マンニトール；例えばグリセロールベヘネート及びポリエチレングリコール（ＰＥＧ）などのグリコール類；ステアリン酸；ラウリル硫酸ナトリウム；タルク；ピーナッツ油、綿実油、ヒマワリ油、ゴマ油、オリーブ油、コーン油及びダイズ油を含む硬化植物油；ステアリン酸亜鉛；オレイン酸エチル；エチルラウリエート（ｅｔｈｙｌ ｌａｕｒｅａｔｅ）；寒天；デンプン；セキショウシ；例えばＡＥＲＯＳＩＬ（登録商標）２００（Ｗ．Ｒ．グレース社（Ｗ．Ｒ． Ｇｒａｃｅ Ｃｏ．）、メリーランド州ボルチモア）及びＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（キャボット社（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．）、マサチューセッツ州ボストン）などのシリカ又はシリカゲル；及びこれらの混合物を含むが、これらに限定されない。本明細書で提供する薬剤組成物は、潤滑剤を約０．１から約５重量％含有し得る。

好適な流動促進剤には、コロイド状二酸化ケイ素、ＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ（登録商標）（キャボット社（Ｃａｂｏｔ Ｃｏ．）、マサチューセッツ州ボストン）及びアスベスト不使用のタルクを含むが、これらに限定されない。好適な着色料には、承認され、保証された、水溶性ＦＤ＆Ｃの色素、及びアルミナ水和物（ａｌｕｍｉｎａ ｈｙｄｒａｔｅ）に懸濁する水不溶性のＦＤ＆Ｃの色素、及び染色レーキ及びこれらの混合物のいずれかを含むが、これらに限定されない。染色レーキは、水溶性色素の重金属水和酸化物との吸着による結合であり、結果的に不溶性形態の色素をもたらす。好適な香味料には、例えば果物などの植物から抽出した天然香味、ならびに、例えばハッカ及びサリチル酸メチルなど良好な味覚を生じる化合物の合成混合物を含むが、これらに限定されない。好適な甘味料には、ショ糖、乳糖、マンニトール、シロップ、グリセリン、ならびに例えばサッカリン及びアスパルテームなどの人工甘味料を含むが、これらに限定されない。好適な乳化剤には、ゼラチン、アカシア、トラガント、ベントナイト、ならびに例えばポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート（ＴＷＥＥＮ（登録商標）２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０（ＴＷＥＥＮ（登録商標）８０）及びトリエタノールアミンオレアートなどの界面活性剤を含むが、これらに限定されない。好適な懸濁拡散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ペクチン、トラガント、ビーガム、アカシア、カルボメチルセルロースナトリウム（ｓｏｄｉｕｍ ｃａｒｂｏｍｅｔｈｙｌｃｅｌｌｕｌｏｓｅ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含むが、これらに限定されない。好適な保存料には、グリセリン、メチルパラベン及びプロピルパラベン、ベンゾインアド（ｂｅｎｚｏｉｃ ａｄｄ）、安息香酸ナトリウム及びアルコールを含むが、これらに限定されない。好適な浸潤剤には、モノステアリン酸プロピレングリコール、ソルビタンモノオレエート、モノラウリン酸ジエチレングリコール（ｄｉｅｔｈｙｌｅｎｅ ｇｌｙｃｏｌ ｍｏｎｏｌａｕｒａｔｅ）及びポリオキシエチレンラウリルエーテルを含むが、これらに限定されない。好適な溶媒には、グリセリン、ソルビトール、エタノール及びシロップを含むが、これらに限定されない。エマルジョンに利用する好適な非水系液体には、鉱油及び綿実油を含むが、これらに限定されない。好適な有機酸には、クエン酸、フマル酸、アスコルビン酸及び酒石酸を含むが、これらに限定されない。好適な炭酸ガス源には、重炭酸ナトリウム及び炭酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。

同じ製剤内であっても、多くの担体及び賦形剤が複数の機能を果たし得るということを理解されたい。

経口投与用の錠剤として本明細書で提供する薬剤組成物は、圧縮錠剤、湿製錠剤、チュアブルロゼンジ、迅速溶解錠剤、発泡錠剤、ミニタブレット、ビーズ、被覆ビーズ、多層錠剤もしくは腸溶錠剤、糖衣錠剤又はフィルムコート錠剤として提供可能である。腸溶錠剤は、胃酸の働きに耐性があるが、腸で溶解又は分解する物質で被覆した圧縮錠剤であるため、胃の酸性環境から有効成分が保護される。腸溶錠剤には、脂肪酸、脂肪、サリチル酸フェニル、ワックス、シェラック、アンモニア化シェラック及び酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。糖衣錠剤は、砂糖の被覆により覆われた圧縮錠であり、不快な味や臭いを包むことと、錠剤を酸化から保護することとに役立ち得る。フィルムコート錠剤は、水溶性物質の薄層又は膜で被覆した圧縮錠剤である。フィルム被覆には、ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリエチレングリコール４０００及び酢酸フタル酸セルロースを含むが、これらに限定されない。フィルム被覆は、砂糖の被覆と同じ概略的な特徴をもたらす。多層圧縮錠剤は、層状錠剤及び加圧コーティング錠剤又は有核錠剤を含む、複数回の圧縮周期で製造した圧縮錠剤である。

錠剤剤形は、本明細書に記載する１つ又は複数の担体又は賦形剤を単独で又は組み合わせて、粉末状、結晶又は顆粒の形態の活性成分から調製することが可能であり、結着剤、崩壊剤、放出制御ポリマー、潤滑剤、希釈剤及び／又は着色剤を含む。香味料及び甘味料は、チュアブル錠剤及びロゼンジの剤形で特に有用である。

本明細書で提供する経口投与用の薬剤組成物は、ゼラチン、メチルセルロース、デンプン又はアルギン酸カルシウムより製造できる、軟カプセル剤又は硬カプセル剤として提供可能である。硬ゼラチンカプセル剤は、一方が他方を包み込む２つの部分よりなることで、活性成分を完全に包含した有核錠（ＤＦＣ（ｄｒｙ−ｆｉｌｌｅｄ ｃａｐｓｕｌｅ））としても知られる。軟カプセル剤（ＳＥＣ（ｓｏｆｔ ｅｌａｓｔｉｃ ｃａｐｓｕｌｅ））は、例えばゼラチン殻などの軟らかい球状の殻であり、グリセリン、ソルビトール又は同様のポリオールを添加することで可塑化されている。軟ゼラチン殻は、微生物の増殖を防ぐ防腐剤を含有してもよい。好適な防腐剤は、本明細書に記載するものであり、メチルパラベン及びプロピルパラベンならびにソルビン酸を含む。本明細書で提供する液状、半固形及び固形の剤形は、カプセル内にカプセル化することができる。好適な液状及び半固形の剤形は、炭酸プロピレン、植物油又はトリグリセリド中での液剤及び懸濁剤を含む。該カプセルはまた、活性成分の分解を制限又は分解に耐えるために、当業者により公知であるように被覆してもよい。

本明細書で提供する経口投与用の薬剤組成物は、液状及び半固形の剤形で提供可能であり、エマルジョン、液剤、懸濁剤、エリキシル剤及びシロップが含まれる。エマルジョンは、一方の液体がもう一方の液体の全体にわたって細球状で分散するものである二相系であって、水中油型又は油中水型とすることが可能である。エマルジョンは、薬剤的に許容される非水系液体又は溶媒、溶媒和剤又は乳化剤、及び防腐剤を含むことができる。懸濁剤は、薬剤的に許容される懸濁化剤及び防腐剤を含むことができる。水性のアルコール液剤は、例えば低アルキルアルデヒドのジ（低アルキル）アセタールなどであり、例えばアセトアルデヒドジエチルアセタールである、薬剤的に許容されるアセタールと、１つ又は複数の水酸基を有する、例えばプロピレングリコール及びエタノールなどの水混和性溶媒とを含み得る。エリキシル剤は、透明で、甘味付けした水性アルコール液剤である。シロップは、例えばショ糖などの糖類の濃縮水溶液であり、防腐剤を含有していてもよい。液状剤形に関しては、例えば、ポリエチレングリコールによる液剤は、投与の際に簡便に計測されるように、薬剤的に許容される例えば水などの十分な量の液体担体で希釈してよい。

他の有用な液状及び半固形の剤形には、本明細書で提供する活性成分、及び１，２−ジメトキシメタン、ジグリム、トリグリム、テトラグリム、ポリエチレングリコール−３５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−５５０−ジメチルエーテル、ポリエチレングリコール−７５０−ジメチルエーテル（ここで３５０、５５０及び７５０は、ポリエチレングリコールのおよその平均分子量を指す）を含むジアルキル化されたモノ−又はポリ−アルキレングリコールを含有するもの含むが、これらに限定されない。これら剤形は、例えばブチルヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、没食子酸プロピル、ビタミンＥ、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ヒドロキノン、ヒドロキシクマリン、エタノールアミン、レシチン、セファリン、アスコルビン酸、リンゴ酸、ソルビトール、リン酸、亜硫酸水素塩、メタ重亜硫酸ナトリウム、チオジプロピオン酸及びそのエステル類ならびにジチオカルバメートなどの１つ又は複数の抗酸化剤をさらに含むことが可能である。

本明細書で提供する経口投与用の薬剤組成物はまた、リポソーム、ミセル、ミクロスフェア又はナノシステム（ｎａｎｏｓｙｓｔｅｍ）の形態で提供することも可能である。

本明細書で提供する経口投与用の薬剤組成物は、液状剤形に再調製することとなる、非発泡錠又は発泡である錠剤又は顆粒及び散剤のいずれかとして提供することが可能である。非発泡の顆粒又は散剤中に用いる薬剤的に許容される担体及び賦形剤は、希釈剤、甘味料及び浸潤剤を含んでもよい。発泡の顆粒又は散剤中に用いる薬剤的に許容される担体及び賦形剤は、有機酸及び炭酸ガス源を含んでもよい。

或る実施形態では、薬剤組成物は、固形の経口剤形で処方する。或る実施形態では、薬剤組成物は、液状の経口剤形で処方する。或る実施形態では、単位剤形は、水、牛乳、炭酸飲料、ジュース、果汁、フルーツポンチ、アップルソース、ヨーグルト、プディング、アイスクリーム、離乳食、粉ミルク又はダイズもしくは穀物ベースの産物を含むが、これらに限定されない、薬剤的に許容される液体又は半固形溶媒和剤中に混合した懸濁剤として提供する。

或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又は薬剤的に許容されるその塩、及び１つ又は複数の薬剤的に許容される追加的な賦形剤を含む薬剤組成物を、本明細書で提供する。一実施形態では、薬剤組成物は散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は微粉化散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物はナノ粒子として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は顆粒として処方する。別の実施形態では、１つ又は複数の賦形剤は、ポリデキストロース、マンニトール、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、クロスポビドン、人工香味料及びステアリン酸マグネシウムよりなる群から選択する。或る実施形態では、人工香味料は人工バニラ風味である。

また、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸又は薬剤的に許容されるその塩を約２５重量％と、コロイド状二酸化ケイ素を約１重量％と、１つ又は複数の薬剤的に許容される追加的な賦形剤とを含む薬剤組成物を、本明細書で提供する。或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸又は薬剤的に許容されるその塩と、ポリデキストロース、ポロクサマー（例えば、ポロクサマー４０７）、ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３３５０）、マンニトール、ヒドロキシエチルセルロース、人工バニラ風味、クロスポビドン、コロイド状二酸化ケイ素及びステアリン酸マグネシウム（例えば、野菜由来の）から選択される１つ又は複数の賦形剤とを含む。或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸又は薬剤的に許容されるその塩と、懸濁化剤、味を隠すことも可能である結着剤、界面活性剤、崩壊剤から選択される１つ又は複数の賦形剤とを含み、他の賦形剤を存在させることが可能である。一実施形態では、薬剤組成物は散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は微粉化散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物はナノ粒子として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は顆粒として処方する。別の実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸又は薬剤的に許容されるその塩が、例えば約２５重量％の量で存在する。別の実施形態では、１つ又は複数の賦形剤は、ポリデキストロース、マンニトール、ポロクサマー、ポリエチレングリコール、ヒドロキシエチルセルロース、クロスポビドン、人工バニラ風味及びステアリン酸マグネシウムからなる群から選択される。別の実施形態では、１つ又は複数の賦形剤（及び製剤重量全体のうちのそれらの割合）は、例えば約２６重量％のリテッセ（Ｌｉｔｅｓｓｅ（登録商標））ウルトラ［精製ポリデキストロース］である懸濁化剤、例えば約２６重量％のマンニトールである結着剤、例えば約１０．０重量％のポリエチレングリコール３３５０及び約４重量％のルトロール（Ｌｕｔｒｏｌ（登録商標））マイクロＦ１２７［ポロクサマー４０７粉末］である界面活性剤、例えば約５重量％のクロスポビドンである崩壊剤、及びそれぞれ約２重量％未満の例えばＣＡＢ−Ｏ−ＳＩＬ、ヒドロキシエチルセルロース、約１重量％のステアリン酸マグネシウム［非ウシ由来（ｎｏｎ−ｂｏｖｉｎｅ）］及び約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素である他の賦形剤よりなる群から選択される。

約２５重量％の３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸又は薬剤的に許容されるその塩、約２６重量％のポリデキストロース、約２６重量％のマンニトール、約３重量％のポロクサマー、約１０重量％のポリエチレングリコール、約２重量％のヒドロキシエチルセルロース、約５重量％のクロスポビドン、約１重量％の人工バニラ風味、約１重量％のコロイド状二酸化ケイ素及び約１重量％のステアリン酸マグネシウムを含む薬剤組成物を、本明細書でさらに提供する。一実施形態では、薬剤組成物は散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は微粉化散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物はナノ粒子として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は顆粒として処方する。

約１２０ｍｇから約１００５ｍｇの範囲の３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸又は薬剤的に許容されるその塩、約１３３ｍｇから約１０３０ｍｇの範囲のポリデキストロース、約１３７ｍｇから約９０１ｍｇの範囲のマンニトール、約１９ｍｇから約１４７ｍｇの範囲のポロクサマー、約５２ｍｇから約４０２ｍｇの範囲のポリエチレングリコール、約７ｍｇから約５９ｍｇの範囲のヒドロキシエチルセルロース、約２６ｍｇから約２０１ｍｇの範囲のクロスポビドン、約３ｍｇから約２９ｍｇの範囲の人工バニラ風味、約５ｍｇから約３９ｍｇの範囲のコロイド状二酸化ケイ素及び約５ｍｇから約３９ｍｇの範囲のステアリン酸マグネシウムを含む薬剤組成物を、本明細書でさらに提供する。一実施形態では、薬剤組成物は散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物はある散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は微粉化散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物はナノ粒子として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は顆粒として処方する。

約１３０ｍｇの３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸又は薬剤的に許容されるその塩、約１３３ｍｇのポリデキストロース、約１３７ｍｇのマンニトール、約１９ｍｇのポロクサマー、約５２ｍｇのポリエチレングリコール、約７ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、約２６ｍｇのクロスポビドン、約３ｍｇの人工バニラ風味、約５ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素及び約５ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む薬剤組成物を、本明細書でさらに提供する。一実施形態では、薬剤組成物は散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は微粉化散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物はナノ粒子として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は顆粒として処方する。

約２０５ｍｇの３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸又は薬剤的に許容されるその塩、約２１０ｍｇのポリデキストロース、約２１６ｍｇのマンニトール、約３０ｍｇのポロクサマー、約８２ｍｇのポリエチレングリコール、約１２ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、約４１ｍｇのクロスポビドン、約６ｍｇの人工バニラ風味、約８ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素及び約８ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む薬剤組成物を、本明細書でさらに提供する。一実施形態では、薬剤組成物は散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は微粉化散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物はナノ粒子として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は顆粒として処方する。

約３３０ｍｇの３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸又は薬剤的に許容されるその塩、約３３８ｍｇのポリデキストロース、約３４８ｍｇのマンニトール、約４８ｍｇのポロクサマー、約１３２ｍｇのポリエチレングリコール、約１９ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、約６６ｍｇのクロスポビドン、約９ｍｇの人工バニラ風味、約１３ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素及び約１３ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む薬剤組成物を、本明細書でさらに提供する。一実施形態では、薬剤組成物は散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は微粉化散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物はナノ粒子として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は顆粒として処方する。

約４０５ｍｇの３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸又は薬剤的に許容されるその塩、約４１５ｍｇのポリデキストロース、約４２７ｍｇのマンニトール、約５９ｍｇのポロクサマー、約１６２ｍｇのポリエチレングリコール、約２４ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、約８１ｍｇのクロスポビドン、約１２ｍｇの人工バニラ風味、約１６ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素及び約１６ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む薬剤組成物を、本明細書でさらに提供する。一実施形態では、薬剤組成物は散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は微粉化散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物はナノ粒子として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は顆粒として処方する。

約５０５ｍｇの３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸又は薬剤的に許容されるその塩、約５１８ｍｇのポリデキストロース、約４５３ｍｇのマンニトール、約７４ｍｇのポロクサマー、約２０２ｍｇのポリエチレングリコール、約３０ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、約１０１ｍｇのクロスポビドン、約１５ｍｇの人工バニラ風味、約２０ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素及び約２０ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む薬剤組成物を、本明細書でさらに提供する。一実施形態では、薬剤組成物は散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は微粉化散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物はナノ粒子として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は顆粒として処方する。

約１００５ｍｇの３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］−安息香酸又は薬剤的に許容されるその塩、約１０３０ｍｇのポリデキストロース、約９０１ｍｇのマンニトール、約１４７ｍｇのポロクサマー、約４０２ｍｇのポリエチレングリコール、約５９ｍｇのヒドロキシエチルセルロース、約２０１ｍｇのクロスポビドン、約２９ｍｇの人工バニラ風味、約３９ｍｇのコロイド状二酸化ケイ素及び約３９ｍｇのステアリン酸マグネシウムを含む薬剤組成物を、本明細書でさらに提供する。一実施形態では、薬剤組成物は散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は微粉化散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物はナノ粒子として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は顆粒として処方する。

或る実施形態では、単位剤形は、約３５ｍｇから約５，６００ｍｇの化合物１、約３５ｍｇから約２８００ｍｇの化合物１、約３５ｍｇから約１，４００ｍｇの化合物１、約１２５ｍｇから約１，０００ｍｇの化合物１、約２５０ｍｇから約１，０００ｍｇの化合物１、約３２５ｍｇから約１，０００ｍｇの化合物１、又は約５００ｍｇから約１，０００ｍｇの化合物１を含む。

或る実施形態では、単位剤形は、約３５ｍｇ、約５０ｍｇ、約７０ｍｇ、約１００ｍｇ、約１２５ｍｇ、約１４０ｍｇ、約１７５ｍｇ、約２００ｍｇ、約２５０ｍｇ、約２８０ｍｇ、約３２５ｍｇ、約３５０ｍｇ、約４００ｍｇ、約４５０ｍｇ、約５００ｍｇ、約５６０ｍｇ、約７００ｍｇ、約７５０ｍｇ、約１，０００ｍｇ、約１，４００ｍｇ、約２８００ｍｇ、又は約５６００ｍｇの化合物１を含む。

特定の実施形態では、単位剤形は、約１２５ｍｇ、約２５０ｍｇ、又は約１，０００ｍｇの化合物１を含む。

さらに特定の実施形態では、単位剤形は、１２５ｍｇ、２５０ｍｇ、又は１，０００ｍｇの化合物１を含む。

或る実施形態では、薬剤組成物は散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物は微粉化散剤として処方する。一実施形態では、薬剤組成物はナノ粒子として処方する。別の実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は顆粒として処方する。或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は小包又は小袋に包装する。或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は熱封止したアルミラミネートの小包又は小袋に包装する。或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は小児安全小包又は小袋に包装する。或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、ポリエチレンテレフタレート、ポリエテリエン（ｐｏｌｙｅｔｈｅｌｙｅｎｅ）、アルミニウム箔、接着剤及び封着フィルムの層を含む、小包又は小袋に包装する。或る実施形態では、薬剤組成物は、高密度ポリエチレン（ＨＤＰＥ）瓶を含むが、これに限定されない瓶で提供し得る。

或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は再調製用の顆粒として処方する。或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、経口用懸濁剤に再調製用の顆粒として処方する。

或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、水、牛乳、炭酸飲料、ジュース、果汁、フルーツポンチ、アップルソース、ヨーグルト、プディング、アイスクリーム、離乳食、粉ミルク又はダイズもしくは穀物ベースの産物を含むが、これらに限定されない、薬剤的に許容される液体又は半固形の溶媒和剤との懸濁剤となるように混合することで、投与前に再調製する。

或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、水との懸濁剤となるように混合することで、投与前に再調製する。一実施形態では、化合物１の１２５ｍｇ単位剤形の再調製は、化合物１を含有する瓶に少なくとも約５ｍＬの水を直接加えて、懸濁剤の全量中で少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬの調製濃度を達成することでなされる。別の実施形態では、化合物１の２５０ｍｇ単位剤形の再調製は、化合物１を含有する瓶に少なくとも約１０ｍＬの水を直接加えて、懸濁剤の全量中で少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬの調製濃度を達成することでなされる。別の実施形態では、化合物１の５００ｍｇ単位剤形の再調製は、化合物１を含有する瓶に少なくとも約２０ｍＬの水を直接加えて、懸濁剤の全量中で少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬの調製濃度を達成することでなされる。別の実施形態では、化合物１の１０００ｍｇ単位剤形の再調製は、化合物１を含有する瓶に少なくとも約４０ｍＬの水を直接加えて、懸濁剤の全量中で少なくとも約２５ｍｇ／ｍＬの調製濃度を達成することでなされる。

他の実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物を含有する単位剤形は、用量調製の時点でのみ開封する。各単位剤形の全内容物を、液体又は半固形の溶媒和剤との懸濁剤となるように混合させるものであって、該液体は少なくとも３０ｍＬ（１オンス）であり、又は、該半固形は少なくとも３匙分である。調製された用量は、投与前に十分に混合されたい。液体又は半固形の溶媒和剤の量は、患者の好みに応じて増量することが可能である。

或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、遊離酸又は薬剤的に許容される塩として化合物１を含むものであって、該薬剤的に許容される塩は、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、Ｌ−リジン塩、Ｌ−アルギニン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩又はＬ−ヒスチジン塩である。
５．４．３． 非経口製剤及び投与

本明細書で提供する化合物１を含む薬剤組成物は、局所又は全身投与用の注射、点滴、又は植え込みにより非経口的に投与可能である。本明細書で用いる場合、非経口投与には、限定することなく、静脈内、動脈内、腹腔内、くも膜下腔内、脳室内、尿道内、胸骨内、頭蓋内、筋肉内、滑液包内、膀胱内及び皮下への投与を含む。

本明細書で提供する非経口投与用の薬剤組成物は、非経口投与に好適である任意の剤形で処方可能であり、それは、限定することなく、液剤、懸濁剤、エマルジョン、ミセル、リポソーム、ミクロスフェア、ナノシステム、及び注射前の液体への溶解又は懸濁に好適な固形形態を含む。こうした剤形は、薬学分野の当業者に公知の従来の方法に従って調製可能である（上記Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ Ｓｃｉｅｎｃｅ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅ ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｙを参照のこと）。

非経口投与を意図した薬剤組成物は、水性溶剤、水混和性溶剤、非水性溶剤、微生物の増殖を防ぐ抗菌剤又は防腐剤、安定剤、溶解性促進剤、等張剤、緩衝剤、抗酸化剤、局所麻酔剤、懸濁拡散剤、浸潤剤又は乳化剤、錯化剤、金属イオン封鎖剤又はキレート化剤、凍結保護物質、抗凍結剤、粘稠化剤、ｐＨ調整剤、及び不活性ガスを含むが、これらに限定されない、薬剤的に許容される１つ又は複数の担体及び賦形剤を含むことが可能である。

好適な水性溶剤には、水、食塩水、生理食塩水又はリン酸緩衝食塩水（ＰＢＳ）、塩化ナトリウム液、リンゲル液、等張ブドウ糖液、滅菌水液、ブドウ糖・乳酸リンゲル液を含むが、これらに限定されない。好適な非水性溶剤には、植物由来の固定油、ヒマシ油、コーン油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、ハッカ油、ヒマワリ油、ゴマ油、ダイズ油、硬化植物油、硬化ダイズ油、ならびに、ココナッツ油及びパームシード油の中鎖トリグリセリドを含むが、これらに限定されない。好適な水混和性溶剤には、エタノール、１，３−ブタンジオール、液体ポリエチレングリコール（例えば、ポリエチレングリコール３００及びポリエチレングリコール４００）、プロピレングリコール、グリセリン、Ｎ−メチル−２−ピロリドン、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド及びジメチルスルホキシドを含むが、これらに限定されない。

好適な抗菌剤又は防腐剤には、フェノール、クレゾール、水銀剤、ベンジルアルコール、クロロブタノール、ｐ−オキシ安息香酸メチル及びｐ−オキシ安息香酸プロピル、チメロサール、塩化ベンザルコニウム（例えば、塩化ベンゼトニウム）、メチルパラベン及びプロピルパラベン、ならびにソルビン酸を含むが、これらに限定されない。好適な等張剤には、塩化ナトリウム、グリセリン、及びブドウ糖を含むが、これらに限定されない。好適な緩衝剤には、リン酸塩及びクエン酸塩を含むが、これらに限定されない。好適な抗酸化剤には、亜硫酸水素塩及びメタ重亜硫酸ナトリウムを含むが、これらに限定されない。好適な局所麻酔剤には、塩酸プロカインを含むが、これらに限定されない。好適な懸濁拡散剤には、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース及びポリビニルピロリドンを含むが、これらに限定されない。好適な乳化剤は、本明細書に記載のものであり、ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、ポリオキシエチレンソルビタンモノオレアート８０及びトリエタノールアミンオレアートを含む。好適な金属イオン封鎖剤又はキレート化剤には、ＥＤＴＡを含むが、これに限定されない。好適なｐＨ調整剤には、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸及び乳酸を含むが、これに限定されない。好適な錯化剤には、α−シクロデキストリン、β−シクロデキストリン、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、スルホブチルエーテル−β−シクロデキストリン及びスルホブチルエーテル７−β−シクロデキストリン（ＣＡＰＴＩＳＯＬ（登録商標））、ＣｙＤｅｘ社、カンザス州レネックサ）を含む、シクロデキストリンを含むが、これに限定されない。

本明細書で提供する薬剤組成物を複数回用量の投与用に処方する場合、複数回剤形の非経口製剤は、静菌又は静真菌濃度で抗菌剤を含有する必要がある。非経口製剤は全て、この分野で公知であり実施されているように、滅菌する必要がある。

一実施形態では、非経口投与用の薬剤組成物は、すぐに使用できる滅菌液剤として提供する。別の実施形態では、薬剤組成物は、使用前に溶剤で再調製するものである凍結乾燥散剤及び皮下注射用錠剤を含む、滅菌して乾燥した可溶性物質として提供する。さらに別の実施形態では、薬剤組成物は、すぐに使用できる滅菌懸濁剤として提供する。さらに別の実施形態では、薬剤組成物は、使用前に溶剤で再調製するものである、滅菌して乾燥した不溶性物質として提供する。また別の実施形態では、薬剤組成物は、すぐに使用できる滅菌エマルジョンとして提供する。

本明細書で提供する非経口投与用の薬剤組成物は、遅延型、持効性、パルス型、放出制御型、標的型及び徐放性の放出形態を含む、即時放出剤形又は放出制御剤形として処方可能である。

本明細書で提供する非経口投与用の薬剤組成物は、植え込みデポーとして投与する、懸濁剤、固形、半固形又は揺変性液剤として処方可能である。一実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、外側高分子膜で覆われた固状内側基剤中に分散させるものであって、該外側高分子膜は、体内で不溶であるが薬剤組成物中の活性成分を浸透圧的に又はイオン的に拡散させることができる。

好適な内側基剤には、ポリメチルメタクリレート、ポリブチルメタクリレート、可塑化又は非可塑化ポリ塩化ビニル、可塑化ナイロン、可塑化ポリエチレンテレフタレート、天然ゴム、ポリイソプレン、ポリイソブチレン、ポリブタジエン、ポリエチレン、エチレン−酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、シリコーン−炭酸塩共重合体（ｓｉｌｉｃｏｎｅ ｃａｒｂｏｎａｔｅ ｃｏｐｏｌｙｍｅｒ）、例えばアクリル酸及びメタクリル酸のエステルのハイドロゲル、コラーゲン、架橋ポリビニルアルコール、及び一部加水分解された架橋ポリ酢酸ビニルなどの親水性ポリマーを含むが、これに限定されない。

好適な外側高分子膜には、ポリエチレン、ポリプロピレン、エチレン／プロピレン共重合体、エチレン／アクリル酸エチル共重合体、エチレン／酢酸ビニル共重合体、シリコーンゴム、ポリジメチルシロキサン、ネオプレンゴム、塩素化ポリエチレン、ポリ塩化ビニル、酢酸ビニルをもつ塩化ビニル共重合体、塩化ビニリデン、エチレン及びプロピレン、イオノマーポリエチレンテレフタレート、ブチルゴム、エピクロロヒドリンゴム、エチレン／ビニルアルコール共重合体、エチレン／酢酸ビニル／ビニルアルコール三量体、及びエチレン／ビニルオキシエタノール（ｖｉｎｙｌｏｘｙｅｔｈａｎｏｌ）共重合体を含むが、これに限定されない。
５．４．４． 粒径

或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、高い溶解性を有する、微粉化形態の化合物１を含む。或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、高い溶解性及び／又は溶出速度を有する、ナノ粒子形態の化合物１を含む。

或る実施形態、本明細書で提供する薬剤組成物は、微粉化形態の化合物１を含むものであって、化合物１の粒子のうち＞９０％が、高い溶解性を有する約１から１０ミクロンの間の直径（Ｄ_９０値）を有する。或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、高い溶解性を有する約１０ミクロン、約９ミクロン、約８ミクロン、約７ミクロン、約６ミクロン、約５ミクロン、約４ミクロン、約３ミクロン、約２ミクロン又は約１ミクロンのＤ_９０値を有する、微粉化形態の化合物１を含む。或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、高い溶解性及び／又は溶出速度を有する、約１から５ミクロンの間のＤ_９０値を有する、微粉化形態の化合物１を含む。或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、高い溶解性及び／又は溶出速度を有する、約５ミクロン、約４ミクロン、約３ミクロン、約２ミクロン又は約１ミクロンのＤ_９０値を有する、微粉化形態の化合物１を含む。或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、高い溶解性を有する、ナノ粒子形態の化合物１を含む。特定の実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、ナノ粒子形態の化合物１を含むものであって、化合物１の粒子のうち＞９０％が、約０．１ミクロン、約０．０９ミクロン、約０．０８ミクロン、約０．０７ミクロン、約０．０６ミクロン、約０．０５ミクロン、約０．０４ミクロン、約０．０３ミクロン、約０．０２ミクロン又は約０．０１ミクロンのＤ_９０値を有する。

約２μｍから約１２μｍである体積加重平均直径（ｖｏｌｕｍｅ ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｍｅａｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ）Ｄ［４，３］を有する微粉化形態の化合物１を、本明細書で提供する。約１μｍから約３μｍである表面加重平均直径（ｓｕｒｆａｃｅ ｗｅｉｇｈｔｅｄ ｍｅａｎ ｄｉａｍｅｔｅｒ）Ｄ［３，２］を有する微粉化形態の化合物１もまた、本明細書で提供する。約５μｍから約２６μｍの範囲のＤ_９０粒径、約１μｍから約６μｍの範囲のＤ_５０粒径、又は約０．１μｍから約１．５μｍの範囲のＤ_１０粒径を有する化合物１の形態を、本明細書でさらに提供する。
５．４．５． キット

本明細書で提供する薬剤組成物は、当業者にとって周知の包装材料を用いて製造した物品として提供可能である。薬剤包装材料の例としては、ブリスターパック、瓶、小包、小袋、チューブ、吸入器、ポンプ、バッグ、バイアル、容器、シリンジ、点滴器、ならびに選択した剤形と意図する投与及び治療の形式とに好適である任意の包装材料が挙げられるが、これらに限定されない。

医師が使用する場合に、対象に対して適正量の活性成分の投与を簡単化することが可能であるキットを、本明細書で提供する。或る実施形態では、本明細書で提供するこのキットは、本明細書で提供する、容器及びある剤形の製剤とその使用上の指示を含む。或る実施形態では、キットに含まれる該指示により、化合物１投与のための投与量及び／又は投与レジメンに関する案内を提供する。

或る実施形態では、キットは、本明細書で提供するある剤形の製剤を含む容器、本明細書に記載する１つ又は複数の他の治療薬を含む容器を含む。或る実施形態では、該製剤は、経口懸濁剤用の白色からオフホワイトの散剤として提供する。或る実施形態では、該製剤は、基剤及び／又は懸濁化剤、界面活性剤及び／又は賦形剤を含む。或る実施形態では、該製剤は、経口懸濁剤用の顆粒として提供する。或る実施形態では、経口懸濁剤用の製剤は、有効原薬を１２５、２５０又は１０００ｍｇ含有する用量力価で、アルミホイル箔の小児安全小袋（小包）に包装する。或る実施形態では、キットは、経口懸濁剤用の１回分又は複数回分の投与力価の製剤（１２５、２５０又は１０００ｍｇ、又は一致するプラセボ）を含んだ小包又は小袋を備える。

本明細書で提供するキットは、活性成分の投与に用いるデバイスをさらに含むことが可能である。かかるデバイスの例としては、シリンジ、無針注射器、点滴バッグ、パッチ、点滴器、及び吸入器が挙げられるが、これらに限定されない。

本明細書で提供するキットは、活性成分の投与に用いることが可能である薬剤的に許容される溶剤をさらに含むことが可能である。例えば、活性成分が、非経口投与の際に再調製の必要がある固形形態で提供されていれば、キットは、活性成分が溶解して非経口投与に好適である無粒子の無菌溶液を形成することが可能であるか、又は、活性成分を経口投与用の懸濁剤として再調製することが可能であるのに好適な溶剤の密封容器を含むことが可能である。薬剤的に許容される溶剤の例としては、これらに限定されるものではないがＵＳＰの注射用蒸留水、塩化ナトリウム注射液、リンゲル注射液、ブドウ糖注射液、ブドウ糖・塩化ナトリウム注射液及び乳酸リンゲル注射液を含む、水性溶剤；これらに限定されるものではないがエタノール、ポリエチレングリコール及びポリプロピレングリコールを含む、水混和性溶剤；ならびにこれらに限定されるものではないがコーン油、綿実油、ピーナッツ油、ゴマ油、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピル及び安息香酸ベンジルを含む非水性溶剤が挙げられるが、これらに限定されない。
５．５． 使用方法

ナンセンス変異が介在するてんかん疾患を治療、予防、改善又は管理する方法であって、ナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者に１，２，４−オキサジアゾール安息香酸を投与することを含むものである該方法を、本明細書で提供する。特に、ナンセンス変異が介在するてんかん疾患を治療、予防、改善又は管理する方法であって、ナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者に有効量の１，２，４−オキサジアゾール安息香酸を投与することを含むものである該方法を、本明細書で提供する。また、ナンセンス変異又は未熟終止コドンに関連するてんかん疾患を治療、予防、改善又は管理する方法であって、ナンセンス変異又は未熟終止コドンに関連するてんかん疾患を有する患者に有効量の１，２，４−オキサジアゾール安息香酸を投与することを含むものである該方法を、本明細書で提供する。

未熟翻訳終結の変調によってナンセンス変異が介在するてんかん疾患を治療、予防、改善又は管理する方法であって、未熟翻訳終結の変調によって改善が可能であるナンセンス変異が介在するてんかん疾患の一種を有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法もまた、本明細書で提供する。

或る実施形態では、有効量の１，２，４−オキサジアゾール安息香酸の対象への投与により、ナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者において以下に示す効果のうち１つ、２つ又はそれ以上の効果を奏する：（１）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患の発症、発達及び／又は進行を予防する；（２）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患に関連する１又は複数の症状の発症、発達及び／又は進行を予防する；（３）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患の継続期間及び／又は重症度を軽減する；（４）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患に関連する症状の数を軽減する；（５）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患に関連する１又は複数の症状の継続期間を軽減する；（６）ナンセンス変異が介在するてんかん疾患に関連する１又は複数の症状の重症度を軽減する；及び（７）前記対象の生活の質が向上する。

或る実施形態では、有効量の１，２，４−オキサジアゾール安息香酸を対象へ投与することにより、後述のセクション６において本明細書に記載するようなナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者において以下に示す効果のうち１つ、２つ又はそれ以上の効果を奏する：（１）例えば痙攣発作、失立発作、運動発作、強直間代発作、片側痙攣発作、転倒発作、強直発作、局所運動発作及びミオクローヌス発作である、発作の頻度をベースラインより軽減する；（２）例えばミオクローヌス発作及び凝視（欠神又は複雑部分）発作である小型発作タイプの頻度を軽減する；（３）認知、運動、行動機能及び／又は生活の質が向上する；（４）けいれん発作が１０分より長く続くと定義される、てんかん重積状態の発症数を軽減する；（５）救済薬物治療の使用回数を軽減する；（６）救急治療室への来院／入院の回数を軽減する。

本明細書に記載の方法に従って治療しようとするナンセンス変異が介在するてんかん疾患には、乳児重症ミオクローヌスてんかん（ＳＭＥＩ）としても知られるドラベ症候群、ＣＤＫＬ５、熱性痙攣（ＦＳ）、全般性てんかん熱性痙攣プラス（ＧＥＦＳ＋）、家族性側頭葉てんかん、難治性小児てんかん、良性家族性新生児乳児痙攣（ＢＦＮＩＳ）、良性家族性新生児痙攣（ＢＦＮＩＳ）、若年性ミオクローヌスてんかん（ＪＭＥ）、小児欠神てんかん（ＣＡＥ）、常染色体優性夜間前頭葉てんかん（ＡＤＮＦＬＥ）、原因不明全般性てんかん（ＣＧＥ）、原因不明焦点性てんかん（ＣＦＥ）、家族性焦点性てんかん、多彩な焦点を示す家族性焦点性てんかん（ＦＦＥＶＦ）、家族性内側側頭葉てんかん（ＦＭＴＬＥ）、常染色体優性外側側頭葉てんかん（ＡＤＬＴＥ）、ミオクローヌス失立てんかん（ＭＡＥ）、乳児重症特発全般性てんかん（ＳＩＧＥＩ）、点頭てんかん（ＩＳ）及び早発型てんかん性脳症（ＥＯＥＥ）を含むが、これらに限定されない。或る実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療しようとする患者は、薬剤耐性てんかんを有する。

ナンセンス変異が介在するてんかん疾患の症状には、意識喪失、痙攣及び筋硬直を特徴とする痙攣発作、失立発作、全般性の一側性（片側の）間代発作又は全般性の強直性（大発作）発作；短時間の意識喪失を特徴とする欠神発作；通常体の両側での突発性の引きつりを特徴とする全般性のミオクローヌス発作；体の両側で同時に起こる反復性の、律動的な引きつりを特徴とする全般性の間代性発作；筋肉の硬直を特徴とする全般性の強直性発作；しばしば結果として意識を失う、特に両腕及び両脚での筋緊張の突然かつ全般的な喪失を特徴とする全般性の脱力発作；意識のある、痙攣、筋硬直、ひきつけ、頭部旋回を特徴とする単純運動部分発作（ｓｉｍｐｌｅ ｍｏｔｏｒ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｉｚｕｒｅ）；視覚、聴覚、嗅覚、味覚又は触覚のいずれかに影響する意識のある異常な感覚を特徴とする単純感覚部分発作（ｓｉｍｐｌｅ ｓｅｎｓｏｒｙ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｉｚｕｒｅ）；意識のある記憶又は感情の障害を特徴とする単純精神的部分発作（ｓｉｍｐｌｅ ｐｓｙｃｈｏｌｏｇｉｃａｌ ｐａｒｔｉａｌ ｓｅｉｚｕｒｅ）；例えば唇を鳴らすこと、咀嚼、そわそわすること、歩行、及び他の反復性の不随意であるが協調した動作などの意識のある自動運動の機能障害を特徴とする複雑部分発作（焦点性認知障害発作）；その後意識の喪失及び痙攣に発展する意識の保持（ｐｒｅｓｅｒｖａｔｉｏｎ）を特徴とする二次性全般化を伴う部分発作；てんかんにおける予期せぬ突然死（ＳＵＤＥＰ）；及び夜間発作が含まれる。

一部の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患は、ＳＣＮ１Ａ、ＣＤＫＬ５、ＳＣＮ２Ａ、ＧＡＢＲＧ２、ＤＥＰＤＣ５及びＮＡＰＢを含むがこれに限定されない、１つ又は複数の遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるナンセンス変異に由来する。

一部の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患は、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における１又は複数のナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における１又は複数のナンセンス変異は、Ｗ１９２Ｘ、Ｒ２２２Ｘ、Ｒ５６８Ｘ、Ｒ７０１Ｘ、Ｒ８５４Ｘ、Ｋ１０１７Ｘ、Ｗ１２６１Ｘ、Ｒ１２１３Ｘ、Ｗ１４０８Ｘ、Ｗ９５２Ｘ、Ｗ１２８４Ｘ、Ｓ２１９ｆｓＸ２７５、Ｋ１１００ｆｓＸ１１０７、Ｌ１６７０ｆｓＸ１１０７及び／又はＳ１８４６ｆｓＸ１８５６である。或る実施形態では、ＳＣＮ１Ａの一方又は両方の対立遺伝子におけるナンセンス変異に由来し、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患は、乳児重症ミオクローヌスてんかん（ＳＭＥＩ）としても知られるドラベ症候群である。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＷ１９２Ｘナンセンス変異に由来するドラベ症候群を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ２２２Ｘナンセンス変異に由来するドラベ症候群を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ５６８Ｘナンセンス変異に由来するドラベ症候群を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ７０１Ｘナンセンス変異に由来するドラベ症候群を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ８５４Ｘナンセンス変異に由来するドラベ症候群を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＬ１０１７Ｘナンセンス変異に由来するドラベ症候群を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＷ１２６１Ｘナンセンス変異に由来するドラベ症候群を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ１２１３Ｘナンセンス変異に由来するドラベ症候群を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＷ１４０８Ｘナンセンス変異に由来するドラベ症候群を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＷ９５２Ｘナンセンス変異に由来するドラベ症候群を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＷ１２８４Ｘナンセンス変異に由来するドラベ症候群を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＳ２１９ｆｓＸ２７５ナンセンス変異に由来するドラベ症候群を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＫ１１００ｆｓＸ１１０７ナンセンス変異に由来するドラベ症候群を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＬ１６７０ｆｓＸ１１０７ナンセンス変異に由来するドラベ症候群を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＳ１８４６ｆｓＸ１８５６ナンセンス変異に由来するドラベ症候群を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。

一部の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患は、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における１又は複数のナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における１又は複数のナンセンス変異は、Ｒ５９Ｘ、Ｒ５５０Ｘ、Ｑ８３４Ｘ、Ｒ７９Ｘ、Ｑ１１８Ｘ、Ｒ１３４Ｘ、Ｌ１４２Ｘ、Ｑ３４７Ｘ、Ｒ５５９Ｘ及び／又はＲ９７０Ｘである。或る実施形態では、ＣＤＫＬ５の一方又は両方の対立遺伝子におけるナンセンス変異に由来し、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患は、ＣＤＫＬ５である。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ５９Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５が、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患である。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ５５０Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５が、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患である。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ８３４Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５が、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患である。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ７９Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５が、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患である。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ１１８Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５が、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患である。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ１３４Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５が、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患である。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＬ１４２Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５が、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患である。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ３４７Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５が、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患である。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ５５９Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５が、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患である。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ９７０Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５が、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患である。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ５９Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ５５０Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ８３４Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ７９Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ１１８Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ１３４Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＬ１４２Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ３４７Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ５５９Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ９７０Ｘナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。

一部の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患は、ＳＣＮ２Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における１又は複数のナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＳＣＮ２Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における１又は複数のナンセンス変異は、Ｒ１０２Ｘである。或る実施形態では、ＳＣＮ２Ａの一方又は両方の対立遺伝子におけるナンセンス変異に由来し、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患は、難治性小児てんかんである。一部の実施形態では、ＳＣＮ２Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ１０２Ｘナンセンス変異に由来する難治性小児てんかんを有する患者を、本発明の方法に従って治療する。

一部の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患は、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における１又は複数のナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における１又は複数のナンセンス変異は、Ｒ１３６Ｘ、Ｗ４２９Ｘ、Ｑ４０Ｘ、Ｑ３９０Ｘ、Ｑ１Ｘ、Ｑ３５１Ｘ、Ｗ３９０Ｘ及び／又はＹ４４４Ｍｆｓ５１Ｘである。或る実施形態では、ＧＡＢＲＧ２の一方又は両方の対立遺伝子におけるナンセンス変異に由来し、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患は、全般性てんかん熱性痙攣プラス（ＧＥＦＳ＋）、ドラベ症候群又は熱性痙攣（ＦＳ）である。一部の実施形態では、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ１３６Ｘナンセンス変異に由来するナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＷ４２９Ｘナンセンス変異に由来するナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ４０Ｘナンセンス変異に由来するナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ３９０Ｘナンセンス変異に由来するナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ１Ｘナンセンス変異に由来するナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ３５１Ｘナンセンス変異に由来するナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＷ３９０Ｘナンセンス変異に由来するナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＹ４４４Ｍｆｓ５１Ｘナンセンス変異に由来するナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。

一部の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患は、ＤＥＰＤＣ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における１又は複数のナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＤＥＰＤＣ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における１又は複数のナンセンス変異は、Ｒ５５５Ｘ及び／又はＹ３０６Ｘである。或る実施形態では、ＤＥＰＤＣ５の一方又は両方の対立遺伝子におけるナンセンス変異に由来し、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患は、家族性焦点性てんかん、多彩な焦点を示す家族性焦点性てんかん（ＦＦＥＶＦ）、家族性内側側頭葉てんかん（ＦＭＴＬＥ）又は常染色体優性外側側頭葉てんかん（ＡＤＬＴＥ）である。一部の実施形態では、ＤＥＰＤＣ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ５５５Ｘナンセンス変異に由来するナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。一部の実施形態では、ＤＥＰＤＣ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＹ３０６Ｘナンセンス変異に由来するナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。

一部の実施形態では、本明細書に記載の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患は、ＮＡＰＢ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における１又は複数のナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＮＡＰＢ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における１又は複数のナンセンス変異は、Ｓ１６０Ｘである。或る実施形態では、ＮＡＰＢの一方又は両方の対立遺伝子におけるナンセンス変異に由来し、本発明の方法に従って治療するナンセンス変異が介在するてんかん疾患は、早発型てんかん性脳症（ＥＯＥＥ）である。一部の実施形態では、ＮＡＰＢ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＳ１６０Ｘナンセンス変異に由来するナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者を、本発明の方法に従って治療する。

未熟翻訳終結の変調によってナンセンス変異が介在するてんかん疾患の症状を治療、予防、改善又は管理する方法であって、未熟翻訳終結の変調によって改善が可能であるナンセンス変異が介在するてんかん疾患の症状を有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法を、本明細書でさらに提供する。

ＣＤＫＬ５関連てんかんを治療、予防、改善又は管理する方法であって、ＣＤＫＬ５関連てんかんを有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法を、本明細書でさらに提供する。ＣＤＫＬ５関連てんかんの症状を治療、予防、改善又は管理する方法であって、ＣＤＫＬ５関連てんかんの症状を有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法を、本明細書でさらに提供する。或る実施形態では、ＣＤＫＬ５関連てんかんは、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における或る変異に由来する。或る実施形態では、ＣＤＫＬ５関連てんかんは、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ５９Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＣＤＫＬ５関連てんかんは、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ５５０Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＣＤＫＬ５関連てんかんは、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ８３４Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＣＤＫＬ５関連てんかんは、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ７９Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＣＤＫＬ５関連てんかんは、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ１１８Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＣＤＫＬ５関連てんかんは、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ１３４Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＣＤＫＬ５関連てんかんは、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＬ１４２Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＣＤＫＬ５関連てんかんは、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ３４７Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＣＤＫＬ５関連てんかんは、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ５５９Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＣＤＫＬ５関連てんかんは、ＣＤＫＬ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ９７０Ｘナンセンス変異に由来する。

ＳＣＮ１Ａ関連てんかんを治療、予防、改善又は管理する方法であって、ＳＣＮ１Ａ関連てんかんを有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法を、本明細書でさらに提供する。ＳＣＮ１Ａ関連てんかんの症状を治療、予防、改善又は管理する方法であって、ＳＣＮ１Ａ関連てんかんの症状を有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法を、本明細書でさらに提供する。或る実施形態では、ＳＣＮ１Ａ関連てんかんは、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における或る変異に由来する。

例えばドラベ症候群などのＳＣＮ１Ａ関連てんかんを治療、予防、改善又は管理する方法を、本明細書でさらに提供する。ドラベ症候群を治療、予防、改善又は管理する方法であって、ドラベ症候群を有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法もまた、本明細書で提供する。ドラベ症候群の症状を治療、予防、改善又は管理する方法であって、ドラベ症候群の症状を有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法を、本明細書でさらに提供する。或る実施形態では、ドラベ症候群は、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における或る変異に由来する。或る実施形態では、ドラベ症候群は、ＳＣＮ１Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＷ１９２Ｘナンセンス変異に由来する。

ＳＣＮ２Ａ関連てんかんを治療、予防、改善又は管理する方法であって、ＳＣＮ２Ａ関連てんかんを有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法を、本明細書でさらに提供する。ＳＣＮ２Ａ関連てんかんの症状を治療、予防、改善又は管理する方法であって、ＳＣＮ２Ａ関連てんかんの症状を有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法を、本明細書でさらに提供する。或る実施形態では、ＳＣＮ２Ａ関連てんかんは、ＳＣＮ２Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における或る変異に由来する。或る実施形態では、ＳＣＮ２Ａ関連てんかんは、ＳＣＮ２Ａ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ１０２Ｘナンセンス変異に由来する。

ＧＡＢＲＧ２関連てんかんを治療、予防、改善又は管理する方法であって、ＧＡＢＲＧ２関連てんかんを有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法を、本明細書でさらに提供する。ＧＡＢＲＧ２関連てんかんの症状を治療、予防、改善又は管理する方法であって、ＧＡＢＲＧ２関連てんかんの症状を有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法を、本明細書でさらに提供する。或る実施形態では、ＧＡＢＲＧ２関連てんかんは、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における或る変異に由来する。或る実施形態では、ＧＡＢＲＧ２関連てんかんは、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ１３６Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＧＡＢＲＧ２関連てんかんは、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＷ４２９Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＧＡＢＲＧ２関連てんかんは、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ４０Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＧＡＢＲＧ２関連てんかんは、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ３９０Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＧＡＢＲＧ２関連てんかんは、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ１Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＧＡＢＲＧ２関連てんかんは、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＱ３５１Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＧＡＢＲＧ２関連てんかんは、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＷ３９０Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＧＡＢＲＧ２関連てんかんは、ＧＡＢＲＧ２遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＹ４４４Ｍｆｓ５１Ｘナンセンス変異に由来する。

ＤＥＰＤＣ５関連てんかんを治療、予防、改善又は管理する方法であって、ＤＥＰＤＣ５関連てんかんを有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法を、本明細書でさらに提供する。ＤＥＰＤＣ５関連てんかんの症状を治療、予防、改善又は管理する方法であって、ＤＥＰＤＣ５関連てんかんの症状を有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法を、本明細書でさらに提供する。或る実施形態では、ＤＥＰＤＣ５関連てんかんは、ＤＥＰＤＣ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における或る変異に由来する。或る実施形態では、ＤＥＰＤＣ５関連てんかんは、ＤＥＰＤＣ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＲ５５５Ｘナンセンス変異に由来する。或る実施形態では、ＤＥＰＤＣ５関連てんかんは、ＤＥＰＤＣ５遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＹ３０６Ｘナンセンス変異に由来する。

ＮＡＰＢ関連てんかんを治療、予防、改善又は管理する方法であって、ＮＡＰＢ関連てんかんを有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法を、本明細書でさらに提供する。ＮＡＰＢ関連てんかんの症状を治療、予防、改善又は管理する方法であって、ＮＡＰＢ関連てんかんの症状を有する患者に、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩及び本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む有効量の薬剤組成物を投与することを含むものである該方法を、本明細書でさらに提供する。或る実施形態では、ＮＡＰＢ関連てんかんは、ＮＡＰＢ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子における或る変異に由来する。或る実施形態では、ＮＡＰＢ関連てんかんは、ＮＡＰＢ遺伝子の一方又は両方の対立遺伝子におけるＳ１６０Ｘナンセンス変異に由来する。

ナンセンス変異の存在に関して、ナンセンス変異が介在するてんかん疾患又は１又は複数のナンセンス変異が介在するてんかん疾患の症状を有する対象をスクリーニングする方法であって、ナンセンス変異が特定された場合に、有効量の３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又は本明細書で提供するその塩を含む有効量の薬剤組成物を患者に投与し、該疾患又はその症状の発症、再発、蔓延又は悪化の予防をすることが可能である該方法もまた、本明細書で提供する。ナンセンス変異の存在に関して、対象をスクリーニングする方法には、患者から得たサンプルの全エクソーム解析が含まれる。或る実施形態では、スクリーニングにより、対象がナンセンス変異を有することが確認されている。或る実施形態では、スクリーニングにより、患者がどの未熟終止コドンを有するか（すなわち、ＵＡＡ、ＵＧＡ又はＵＡＧ）が確認されている。

或る実施形態では、本明細書で提供する方法に従って治療する患者については、後述のセクション６において記載するものである。

或る実施形態では、本明細書で提供する方法に従って治療する患者は、年齢が２歳である。或る実施形態では、本明細書で提供する方法に従って治療する患者は、年齢が２歳より上である。或る実施形態では、本明細書で提供する方法に従って治療する患者は、年齢が１２歳未満である。或る実施形態では、本明細書で提供する方法に従って治療する患者は、年齢が１２歳である。或る実施形態では、本明細書で提供する方法に従って治療する患者は、年齢が２歳から１２歳である。

或る実施形態では、本明細書で提供する方法に従って治療する患者は、１つ又は複数の対立遺伝子において、ＳＣＮ１Ａ欠損（特に、ドラベ症候群）であるナンセンス変異をもつと診断されている。或る実施形態では、本明細書で提供する方法に従って治療する患者は、１つ又は複数の対立遺伝子において、ＣＤＫＬ５欠損であるナンセンス変異をもつと診断されている。或る実施形態では、本明細書で提供する方法に従って治療する患者は、１つ又は複数の対立遺伝子において、ＳＣＮ２Ａ欠損であるナンセンス変異をもつと診断されている。或る実施形態では、本明細書で提供する方法に従って治療する患者は、１つ又は複数の対立遺伝子において、ＧＡＢＲＧ２欠損であるナンセンス変異をもつと診断されている。或る実施形態では、本明細書で提供する方法に従って治療する患者は、１つ又は複数の対立遺伝子において、ＤＥＰＤＣ５欠損であるナンセンス変異をもつと診断されている。或る実施形態では、本明細書で提供する方法に従って治療する患者は、１つ又は複数の対立遺伝子において、ＮＡＰＢ欠損であるナンセンス変異をもつと診断されている。

或る実施形態では、本明細書で提供する方法に従って治療する患者は、薬剤耐性てんかんを有する。或る実施形態では、本明細書で提供する方法に従って治療する患者は、複数の抗てんかん薬での治療に反応しない。或る実施形態では、本明細書で提供する方法に従って治療する患者は、以下に示す抗てんかん薬のうちの１つ又は複数による治療に反応しない：バルプロ酸、ジバルプロックスナトリウム、フェニトイン、プリミドン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、ジアゼパム、クロナゼパム、エトスクシミド、エスリカルバゼピン（Ｅｓｌｉｃａｒｂａｚｅｐｉｎｅ）、フェルバメート、ペランパネル、チアガビン、トピラメート、レベチラセタム及び／又はラモトリジン。

或る実施形態では、本明細書で提供する方法は、以下の式に従って２４時間に３つの用量で、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物を投与することを含む：１Ｘ、１Ｘ、２Ｘ、ここでＸは、活性薬剤の特定の用量（例えば、２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇ）である。或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物が、約１ｍｇ／ｋｇから約３ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２ｍｇ／ｋｇ）、約３ｍｇ／ｋｇから約７ｍｇ／ｋｇ（例えば、約５ｍｇ／ｋｇ）、約６ｍｇ／ｋｇから約１０ｍｇ／ｋｇ（例えば、約８ｍｇ／ｋｇ）、約７ｍｇ／ｋｇから約１３ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ）、約１３ｍｇ／ｋｇから約１７ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１５ｍｇ／ｋｇ）又は約１８ｍｇ／ｋｇから約２２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２０ｍｇ／ｋｇ）の用量の３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤として、複数の２４時間の周期にわたって、２４時間ごとに３回を持続的に投与されるものであり、複数の２４時間の周期には、数日、数週間、数ヶ月又は数年を含むが、これに限定されない。別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、数週間、数ヶ月間又は数年間、約５ｍｇ／ｋｇから約９ｍｇ／ｋｇ（例えば、約７ｍｇ／ｋｇ）と、約５ｍｇ／ｋｇから約９ｍｇ／ｋｇ（例えば、約７ｍｇ／ｋｇ）と、約１２ｍｇ／ｋｇから約１６ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１４ｍｇ／ｋｇ）とである用量の活性薬剤で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、数日間、数週間、数ヶ月間又は数年間、約８ｍｇ／ｋｇから約１２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ）と、約８ｍｇ／ｋｇから約１２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約１０ｍｇ／ｋｇ）と、約１８ｍｇ／ｋｇから約２２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２０ｍｇ／ｋｇ）とである用量の活性薬剤で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、数日間、数週間、数ヶ月間又は数年間、約１８ｍｇ／ｋｇから約２２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２０ｍｇ／ｋｇ）と、約１８ｍｇ／ｋｇから約２２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約２０ｍｇ／ｋｇ）と、約３８ｍｇ／ｋｇから約４２ｍｇ／ｋｇ（例えば、約４０ｍｇ／ｋｇ）とである用量の活性薬剤で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。活性薬剤を投与するものである２４時間の各周期においては、およそ６−、６及び１２−時間の間隔（例えば、朝食後午前７：００頃、昼食後午後１：００頃、夕食後午後７：００頃）で３回投与するのが好ましい。

別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、数日間、数週間、数ヶ月間又は数年間、２ｍｇ／ｋｇと、２ｍｇ／ｋｇと、４ｍｇ／ｋｇとである用量の活性薬剤で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。活性薬剤を投与するものである２４時間の各周期においては、およそ６−、６及び１２−時間の間隔（例えば、朝食後午前７：００頃、昼食後午後１：００頃、夕食後午後７：００頃）で３回投与するのが好ましい。別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、数日間、数週間、数ヶ月間又は数年間、朝２ｍｇ／ｋｇと、昼２ｍｇ／ｋｇと、夕４ｍｇ／ｋｇとである用量で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。さらに別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、１２週間、朝２ｍｇ／ｋｇと、昼２ｍｇ／ｋｇと、夕４ｍｇ／ｋｇとである用量で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。

別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、数日間、数週間、数ヶ月間又は数年間、５ｍｇ／ｋｇと、５ｍｇ／ｋｇと、１０ｍｇ／ｋｇとである用量の活性薬剤で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。活性薬剤を投与するものである２４時間の各周期においては、およそ６−、６及び１２−時間の間隔（例えば、朝食後午前７：００頃、昼食後午後１：００頃、夕食後午後７：００頃）で３回投与するのが好ましい。別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、数日間、数週間、数ヶ月間又は数年間、朝５ｍｇ／ｋｇと、昼５ｍｇ／ｋｇと、夕１０ｍｇ／ｋｇとである用量で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。さらに別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、１２週間、朝５ｍｇ／ｋｇと、昼５ｍｇ／ｋｇと、夕１０ｍｇ／ｋｇとである用量で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。

別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、数日間、数週間、数ヶ月間又は数年間、８ｍｇ／ｋｇと、８ｍｇ／ｋｇと、１６ｍｇ／ｋｇとである用量の活性薬剤で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。活性薬剤を投与するものである２４時間の各周期においては、およそ６−、６及び１２−時間の間隔（例えば、朝食後午前７：００頃、昼食後午後１：００頃、夕食後午後７：００頃）で３回投与するのが好ましい。別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、数日間、数週間、数ヶ月間又は数年間、朝８ｍｇ／ｋｇと、昼８ｍｇ／ｋｇと、夕１６ｍｇ／ｋｇとである用量で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。さらに別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、１２週間、朝８ｍｇ／ｋｇと、昼８ｍｇ／ｋｇと、夕１６ｍｇ／ｋｇとである用量で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。

別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、数日間、数週間、数ヶ月間又は数年間、１０ｍｇ／ｋｇと、１０ｍｇ／ｋｇと、２０ｍｇ／ｋｇとである用量の活性薬剤で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。活性薬剤を投与するものである２４時間の各周期においては、およそ６−、６及び１２−時間の間隔（例えば、朝食後午前７：００頃、昼食後午後１：００頃、夕食後午後７：００頃）で３回投与するのが好ましい。別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、数日間、数週間、数ヶ月間又は数年間、朝１０ｍｇ／ｋｇと、昼１０ｍｇ／ｋｇと、夕２０ｍｇ／ｋｇとである用量で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。さらに別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、１２週間、朝１０ｍｇ／ｋｇと、昼１０ｍｇ／ｋｇと、夕２０ｍｇ／ｋｇとである用量で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。

別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、数日間、数週間、数ヶ月間又は数年間、１５ｍｇ／ｋｇと、１５ｍｇ／ｋｇと、３０ｍｇ／ｋｇとである用量の活性薬剤で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。活性薬剤を投与するものである２４時間の各周期においては、およそ６−、６及び１２−時間の間隔（例えば、朝食後午前７：００頃、昼食後午後１：００頃、夕食後午後７：００頃）で３回投与するのが好ましい。別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、数日間、数週間、数ヶ月間又は数年間、朝１５ｍｇ／ｋｇと、昼１５ｍｇ／ｋｇと、夕３０ｍｇ／ｋｇとである用量で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。さらに別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、１２週間、朝１５ｍｇ／ｋｇと、昼１５ｍｇ／ｋｇと、夕３０ｍｇ／ｋｇとである用量で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。

別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、数日間、数週間、数ヶ月間又は数年間、２０ｍｇ／ｋｇと、２０ｍｇ／ｋｇと、４０ｍｇ／ｋｇとである用量の活性薬剤で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。活性薬剤を投与するものである２４時間の各周期においては、およそ６−、６及び１２−時間の間隔（例えば、朝食後午前７：００頃、昼食後午後１：００頃、夕食後午後７：００頃）で３回投与するのが好ましい。別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、数日間、数週間、数ヶ月間又は数年間、朝２０ｍｇ／ｋｇと、昼２０ｍｇ／ｋｇと、夕４０ｍｇ／ｋｇとである用量で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。さらに別の或る実施形態では、３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸又はその塩ならびに本明細書で提供する１つ又は複数の薬剤的に許容される担体及び賦形剤を含む薬剤組成物は、１２週間、朝２０ｍｇ／ｋｇと、昼２０ｍｇ／ｋｇと、夕４０ｍｇ／ｋｇとである用量で、２４時間ごとに３回を持続的に投与する。

或る実施形態では、本明細書で提供する薬剤組成物は、後述のセクション６において本明細書で提供する治療レジメンに従って、患者に投与する。

化合物１の治療効果は、釣鐘状の用量反応曲線となるものであり、特定の範囲内で或る定常状態の血漿中濃度を達成して維持することにより、結果的に最大活性となる。このため、化合物１の治療上有効な血漿中濃度を達成するために、それぞれの患者で、特定の投与量（すなわち、１Ｘ、１Ｘ、２Ｘであって、ここでＸは例えば２ｍｇ／ｋｇ、５ｍｇ／ｋｇ、８ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、１５ｍｇ／ｋｇ又は２０ｍｇ／ｋｇなどの特定の用量）を必要とし得ると考えられる。

或る実施形態では、本明細書で提供する方法は、少なくとも約２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、８、１２又は２４時間以上の間、患者体内で約０．１μｇ／ｍＬ、約０．５μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬ、約５μｇ／ｍＬ、約１０μｇ／ｍＬ、約２０μｇ／ｍＬ、約２５μｇ／ｍＬ、約４０μｇ／ｍＬ、約５０μｇ／ｍＬ、約１００μｇ／ｍＬ、約１５０μｇ／ｍＬ、約２００μｇ／ｍＬ、約２５０μｇ／ｍＬ又は約５００μｇ／ｍＬを超える、化合物１の血漿中濃度を維持することを含む。血漿中の化合物１の濃度は、例えば高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって測定可能である。

別の実施形態では、本明細書で提供する方法は、少なくとも約２、２．５、３、３．５、４、４．５、５、６、８、１２又は２４時間以上の間、患者体内で約０．１μｇ／ｍＬから約５００μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬから約４０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬから約２０μｇ／ｍＬ、約２μｇ／ｍＬから約１０μｇ／ｍＬ又は約１０μｇ／ｍＬから約２０μｇ／ｍＬを超える、化合物１の血漿中濃度を維持することを含む。

一部の実施形態では、化合物１は、少なくとも１つの追加の治療薬と組み合わせて投与する。一部の実施形態では、該追加の治療薬は、化合物１の投与前、化合物１の投与後、化合物１の投与と同時に、又はそれらを組み合わせて投与する。一部の実施形態では、該追加の治療薬は、ラロニダーゼ（より詳細には、α−Ｌ−イズロニダーゼ）及び／又は１つもしくは複数の抗ヒスタミン剤である。

或る実施形態では、化合物１を、１又は複数の治療法と組み合わせて用いて、ナンセンス変異が介在するてんかん疾患を治療する。或る実施形態では、化合物１又は本明細書で提供する薬剤組成物と組み合わせて、ナンセンス変異が介在するてんかん疾患を治療、予防、改善又は管理するために用いる１又は複数の治療法は、抗痙攣薬である。或る実施形態では、化合物１又は本明細書で提供する薬剤組成物と組み合わせて、ナンセンス変異が介在するてんかん疾患を治療、予防、改善又は管理するために用いる１又は複数の治療法は、バルプロ酸、ジバルプロックスナトリウム、フェニトイン、プリミドン、フェノバルビタール、カルバマゼピン、ジアゼパム、クロナゼパム、エトスクシミド、エスリカルバゼピン、フェルバメート、ペランパネル、チアガビン、トピラメート、レベチラセタム及び／又はラモトリジンである。

必要な患者に投与する薬剤組成物又は活性薬剤の量は、当該患者の実際の体重又は当該患者母集団（例えば、成人及び小児を含む、男性又は女性）の平均体重に基づいて算出する、又は算出することが可能である、ということが理解されるであろう。
６． 実施例
６．１． アタルレンが、ＳＣＮ１Ａ及びＣＤＫＬ５のｍＲＮＡ配列において、未熟終止コドンの濃度依存性リードスルーを促す。

ＳＣＮ１Ａ及びＣＤＫＬ５のｍＲＮＡ配列に存在する未熟終止コドンにおける、化合物がもつリードスルー活性を評価するために、ルシフェラーゼレポーターコンストラクトを生成した。図１は、ＳＣＮ１Ａナンセンス変異Ｗ１９２Ｘ（ＵＡＧ未熟終止）のリードスルー活性のモニタリングに用いるレポーターコンストラクトの図である。図２は、ＣＤＫＬ５ナンセンス変異Ｒ５９Ｘ（ＵＧＡ未熟終止）のリードスルー活性のモニタリングに用いるレポーターコンストラクトの図である。図３は、ＣＤＫＬ５ナンセンス変異Ｒ５５０Ｘ（ＵＧＡ未熟終止）のリードスルー活性のモニタリングに用いるレポーターコンストラクトの図である。各コンストラクトにおいて、ルシフェラーゼレポーターは、アミノ末端には３ＸＨＡエピトープ標識を、Ｃ末端にはＦＬＡＧエピトープ標識を伴う。ＴＰＩ遺伝子からのイントロンを、ルシフェラーゼ遺伝子に挿入した。疾患関連ナンセンス変異を包含するＳＣＮ１Ａ（図１を参照）及びＣＤＫＬ５（図２及び３を参照）の配列を、未熟終止コドンでのリードスルーにより結果的に機能性ルシフェラーゼタンパク質の産生をもたらすように、レポーター配列にインフレームで導入した。

ＳＣＮ１Ａ−Ｔｒｐ１９２ｘコンストラクト（図１）、ＣＤＫＬ５−Ｒ５９Ｘコンストラクト（図２）又はＣＤＫＬ５−Ｒ５５０Ｘコンストラクト（図３）のいずれかを、２９３Ｈ細胞に形質移入した。該細胞は、溶媒（ＤＭＳＯ）又は３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸（アタルレン）（漸減濃度、３ｕＭで開始）で、２４時間処理した。各コンストラクトで、未熟終止コドンにおけるリードスルーを促すアタルレンの能力を測定し、相体発光量（ｒｅｌａｔｉｖｅ ｌｉｇｈｔ ｕｎｉｔ）（ｙ軸）としてまとめた。その結果を図４（ＳＣＮ１Ａ）及び図５（ＣＤＫＬ５）に示している。ＳＣＮ１Ａ及びＣＤＫＬ５のｍＲＮＡの配列に挿入した未熟終止コドンの濃度依存性リードスルーを、アタルレンが促すことを結果が示している。
６．２． ナンセンス変異ＣＤＫＬ５又はドラベ症候群をもつ患者における薬剤耐性てんかんに関する、アタルレンの安全性及び忍容性についての第ＩＩ相ランダム化二重盲検プラセボ対照クロスオーバー試験のプロトコル

この実施例には、ヒト研究試験のための臨床研究プロトコルを記載する。この試験は、プロトコル、米国（ＵＳ）政府研究基準、ならびに優良臨床試験基準（ＧＣＰ（Ｇｏｏｄ Ｃｌｉｎｉｃａｌ Ｐｒａｃｔｉｃｅ））の適用可能な国際標準、及び機関の研究方針及び手順に従って進める。臨床プロトコルの概要については、以下の表１を参照されたい。略語の列記については、以下の表２を参照されたい。
表１：臨床プロトコルの概要

表2：略語リスト

６．２．１． アタルレン

この試験に用いるアタルレン（３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸）は、アルミホイル箔の小児安全小包又は小袋に包装した懸濁剤用の白色からオフホワイトの散剤／顆粒の形態である。各小包又は小袋は、剤形重量全体の２５％である、１２５、２５０又は１０００ｍｇの原薬を含有する。
６．２．１．１． プラセボ

プラセボ対照臨床試験用のプラセボは、懸濁剤用の白色からオフホワイトの散剤／顆粒として提供する。プラセボ散剤／顆粒は、１２５、２５０又は１０００ｍｇの原薬を含有する活性薬物の充填重量と一致する小包又は小袋で与えられる。プラセボは、活性薬物と同様であるが、いずれも約５０％の散剤／顆粒を含むものであるさらなる賦形剤（微結晶性セルロース）及び増量したマンニトールでアタルレンを置き換えた点が異なる。
６．２．２． 試験デザイン

クロスオーバー試験デザインは通常、統計学的に効率がよいため、必要な対象数は、より少ない。さらに、クロスオーバーする患者はそれぞれ、彼ら自身の対照として機能するため、共変量の交絡における影響は軽減される。１２週の治療期間により、患者の発作の挙動及びＱＯＬにおける変化を評価するのに十分な時間が与えられる一方で、患者の適切なモニタリングをも可能にする。この患者母集団に対する治療の選択肢は最小限であるため、このクロスオーバー試験における脱落率は低いことが予想される。

この試験は、第ＩＩ相の介入試験であり、以下を含む：スクリーニング（第−４週から第０週／１日目）、治療期間１（第０週／１日目から第１２週）、休薬期間（第１２週から第１６週）、治療期間２へのクロスオーバー（第１６週から第２８週）及び経過観察（第２８週から第３２週）。

試験デザインを図６に示している。事象のスケジュールは、表３に提供している。
６．２．２．１． 薬物投与計画

患者に、各治療期間の間、アタルレン又はプラセボを１２週間投与する。治療期間１の後、４週間の休薬期間が続く。アタルレンＰＫ及び薬力学試験データに基づいて、４週間の休薬期間は、アタルレンのあらゆる薬効が除去されるのに適切な長さの期間であるとみなされる。休薬期間に次いで、治療期間２の間、患者をクロスオーバーしてこれまでと反対の治療を受ける。
・治療期間１の間アタルレンを投与した患者は、治療期間２の間プラセボを投与する
・治療期間１の間プラセボを投与した患者は、治療期間２の間アタルレンを投与する

試験薬物は１日に３回（ＴＩＤ）投与する。投与すべき用量は：朝１０ｍｇ／ｋｇ、昼１０ｍｇ／ｋｇ及び夕２０ｍｇ／ｋｇである。

投与は、ベースライン時の患者の体重に基づく。体重は、診療所来院ごとに評価する。患者の体重が、ベースラインから≧１０％で変化していれば、実際の用量を再計算してもよい。

試験薬物の初回投与を、診療所で投与し、投与日時を記録する。各治療期間の終わりに、診療所来院前夜に（すなわち、第６回来院／第１２週の前夜［治療期間１の終わり］及び第１８回来院／第２８週の前夜［治療期間２の終わり］）、試験薬物の最終投与を行う。
６．２．２．２． 試験上のリスク及び利点
６．２．２．２．１． 試験薬物のリスク

全ての患者は、試験全体を通して、有害事象に関して厳重にモニタリングされる。

アタルレンは、ＣＹＰ２Ｃ９及びＣＹＰ２Ｃ８に対する弱い阻害剤である。アタルレンと、ＣＹＰ２Ｃ８及びＣＹＰ２Ｃ９の基質との間における臨床薬物相互作用試験は行われていない。アタルレンは、主にＣＹＰ２Ｃ８又はＣＹＰ２Ｃ９により代謝される薬物の血漿中濃度を増加させる可能性を有し、それにはＣＹＰ２Ｃ８又はＣＹＰ２Ｃ９の基質である狭い治療指数（ｎａｒｒｏｗ ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｉｎｄｅｘ）の薬物が含まれる。これら酵素系により代謝される他の併用ＡＥＤ及び他の薬物濃度の影響はわかっていないが、それらの濃度の増加は潜在毒性につながり得る。したがって、ＡＥＤ血漿中濃度は、ベースライン時と、各治療期間の初回のアタルレン投与後の４週目（すなわち、第４回来院／第４週及び第１４回来院／第２０週）とに測定する。ＡＥＤは、毒性の兆候及び症状ならびに／又は薬物濃度の変化に基づいて、必要に応じて調節してよい。
６．２．３． 試験の目的

この試験の主要目的は以下のとおりである：
・ ナンセンス変異に由来する例えばドラベ症候群などのＣＤＫＬ５関連てんかん又はＳＣＮ１Ａ関連てんかんをもつ患者における、アタルレンの安全性プロファイルの明らかにすること

この試験の副次的目的は以下のとおりである：
・ ナンセンス変異に由来する例えばドラベ症候群などのＣＤＫＬ５関連てんかん又はＳＣＮ１Ａ関連てんかんをもつ患者における、アタルレン治療後の、痙攣発作及び／又は失立発作の頻度のベースラインからの変化を評価すること
・ ナンセンス変異に由来する例えばドラベ症候群などのＣＤＫＬ５関連てんかん又はＳＣＮ１Ａ関連てんかんをもつ患者における、アタルレン治療後の、小型発作の種類（欠神、ミオクローヌス、複雑部分／焦点性認知障害）における変化を確認すること

この試験の探索的目的は以下のとおりである：
・ナンセンス変異に由来する例えばドラベ症候群などのＣＤＫＬ５関連てんかん又はＳＣＮ１Ａ関連てんかんをもつ患者における、アタルレン治療後の、認知、運動、行動機能及び生活の質（ＱＯＬ）のベースラインからの変化を評価すること
６．２．４． 評価項目
６．２．４．１． 主要評価項目

この試験の主要試験評価項目は以下を含む：
・あらゆる有害事象又は重篤有害事象（ＳＡＥ）の種類、頻度、重症度、タイミング及び試験薬物との関係性を特徴とするアタルレンの全体的な安全性プロファイル；有害事象又はＳＡＥに起因する、身体的検査、検査結果及び薬物中断における変化
６．２．４．２． 主要評価項目の副次的評価項目

この試験の副次的評価項目は以下のとおりである：
・ ベースラインからの発作頻度の変化 計測対象の運動発作は、強直間代発作、片側痙攣発作、転倒発作、強直発作及び局所運動発作である。
・ ミオクローヌス発作における効果（すなわち、永続的か非永続的か）もまた評価する。
・ データは、ベースラインとベースライン後４週ごとの来院時との間に収集し、以下における変化を特定する：
ｏ １０分より長く続く痙攣として定義されている、てんかん重積状態の発症数
ｏ 救済薬物治療の使用回数
ｏ 救急治療室への来院／入院の回数
６．２．４．３． 探索的評価項目

探索的評価項目は以下を含む：
・ 小型発作タイプにおける変化
ｏ ミオクローヌス発作の回数
ｏ 凝視（欠神又は複雑部分）発作の回数

さらに、てんかんの重症度、認知及び運動尺度、ＱＯＬならびに安全性及び忍容性を、以下の手段を用いて評価する。
１． Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ：Ｔｈｉｒｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（Ｓａｂａｚ ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｅｈａｖ．２００３，４（６）：６８０−９１）を用いた、人格及び行動の臨床的測定及び適応測定の評価。
２． Ｐｒｅｓｃｈｏｏｌ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｓｃａｌｅ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＰＳＬ−４）（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ ２００２）で測定する言語能力。
３． Ｖｉｎｅｌａｎｄ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＶＡＢＳ−ＩＩ）（Ｓｐａｒｒｏｗ ｅｔ ａｌ ２００５）で測定する行動機能の適応レベル。
４． 小児期てんかんにおける生活の質（ＱＯＬＣＥ（Ｑｕａｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｉｆｅ ｉｎ Ｃｈｉｌｄｈｏｏｄ Ｅｐｉｌｅｐｓｙ））（Ｓａｂａｚ ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｅｈａｖ．２００３，４（６）：６８０−９１）で評価する生活の質。
６．２．４．４． 選択（ｉｎｃｌｕｓｉｏｎ）の脱落

この試験に選ばれる患者は、以下の基準に適合していなくてはならない：
１． 第０週で（インフォームドコンセントの時点／賛意書に署名の時点）、年齢≧２、≦１２歳の男性又は女性。
２． 診療記録、遺伝子検査及び次の臨床兆候により明示されるような、ＳＣＮ１Ａ欠損（特に、ドラベ症候群）又はＣＤＫＬ５欠損に関する１つの対立遺伝子でのナンセンス変異についての診断文書の提示：
ａ． 治療量での２以上のＡＥＤによる適切な試験にもかかわらず、発作の制御の不良
３． 最低でもスクリーニング来院の前の４週間、安定用量での１つから３つのベースラインＡＥＤ
ａ． 迷走神経刺激療法（ＶＮＳ）、ケトン食療法及び修正アトキンス食療法は、この制限に計数しないが、登録前の３ヶ月間は変更してはならない。
４． ＶＮＳは、最低でもスクリーニング来院の前の３ヶ月の間、安定な設定値でなければならない。
５． ケトン食療法及び修正アトキンス食療法であれば、最低でもスクリーニング来院の前の３ヶ月の間、安定比とするものでなければならない。
６． 患者又は患者の法定代理人より得られる書面同意は、あらゆる試験手順を行う前に得られていなければならない。
７． ランダム化前の、４週間の日誌スクリーニングの間、継続時間が３秒より長い痙攣発作又は失立発作が最低６回。
６．２．４．５． 除外基準

以下の除外基準のいずれかに適合している場合、この試験に患者を含むことができない：
１． 患者の年齢が２歳未満又は１２歳より上である。
２． ＳＣＮ１Ａ欠損（特に、ドラベ症候群）又はＣＤＫＬ５欠損以外の遺伝子欠損に関連したてんかんである。
３． 患者が有するＳＣＮ１Ａ（ドラベ）又はＣＤＫＬ５遺伝子変異が、ナンセンス変異ではない。
４． 登録（ベースライン来院）前、過去１２ヶ月以内にフェルバトールが開始されている。
５． 患者が、現在臨床試験に関与している、又は、登録（ベースライン来院）前、過去３０日に臨床試験に関与している。
６． 研究実施者の見解において、患者の安全性に不利に影響するおそれがあるような事前又は進行中の病状（例えば、付随する疾患、精神状態）、病歴、身体的所見又は臨床所見の異常により、試験薬物の投与又は経過観察の過程が完了されない可能性がある、又は、試験結果の評価を害するおそれがある。
６．２．４．６． 患者の募集及びスクリーニング

試験のために、主任研究実施者（ＰＩ）又はサブ研究実施者の臨床診療より、ナンセンス変異ＳＣＮ１Ａ（ドラベ症候群）患者８人及びナンセンス変異ＣＤＫＬ５患者８人を募集する。定期的な来院の間で、試験の基準を満たす患者／両親／法定後見人に、試験への参加を希望するか否かを質問する。２歳から１２歳の間の任意の民族の男性及び女性の患者を、選択に関して評価する。定期的な来院の間で、研究実施者が、見込みのある患者／両親／法定後見人それぞれに試験の特徴を伝え、可能性のあるリスク及び試験に関連する手順を説明する。患者／両親／法定後見人は、同意であれば、いずれの試験手順を開始する前に、インフォームドコンセントの書類が手渡され、一読し署名する。患者の情報を利用するのは、ＰＩ、サブ研究実施者及びこの試験に列記された他の人員のみである。試験患者／両親／法定後見人がインフォームドコンセントに署名したら、スクリーニング手順を開始することができる。
６．２．４．７． ランダム化

患者が必要なスクリーニング評価を完了し、研究実施者によって適格であることを確認した後、患者は試験に対してランダム化されることが可能である。

１６人の患者（ＣＤＫＬ５ナンセンス変異をもつ８人、ＳＣＮ１Ａナンセンス変異をもつ８人）を登録する。各欠損グループ内で、患者を、１対１の割合で、治療期間１の間の可能性のある２つの治療割付のうちの一方にランダム化する。
・ プラセボ
・ アタルレン（１０、１０、２０ｍｇ／ｋｇ／日）
６．２．４．８． 盲検

外観、味、臭い、包装、ラベル、投与日程が活性薬物と一致するようなプラセボの使用により、治療の正体を隠す。中間のＤＭＣレビューの時点及び試験の終了時点でＤＭＣによって要求された場合、試験の終了前に、患者の非常事態の場合にのみ、非盲検を行う。非常事態の非盲検以外は、アタルレン臨床開発プログラム全体に関するこうしたデータを明らかにすることの示唆が研究実施者によって決定されるまで、個々の患者、両親／介護人及び医療機関人員に対して、ランダム化された治療割りつけを通知しない。
６．２．５． 患者の早期の治療中止
６．２．５．１． 患者を治療中止するとき及び患者の治療中止方法

患者もしくは患者の法廷後見人又は研究実施者が、継続することが患者の利益にならないことを感じた場合はいつでも、患者の試験薬物を中断することができる。以下に、可能性のある試験薬物中断理由を列記する：
１． 両親／後見人による同意の撤回
２． 患者が試験手順に協力的でない
３． プロトコル違反により試験薬物の中断が必要となる
４． 深刻な認知もしくは行動毒性、肝機能及び腎機能障害又は造血障害などの重要な毒性を含む、深刻な有害事象
５． 他の既知の誘発因子を原因としない、発作の悪化
６． 容認できない毒性につながる併用ＡＥＤレジメンとの相互作用 可能であれば、薬物治療の調節を回避し、研究実施者の裁量で、対象を試験から外すことが求められ得る。

患者が試験薬物を中断しなければならない場合、試験薬物からの中断方法は、反応の種類及び／又は中止理由に基づいて決定する。例えば、患者が急速進行性の発疹を経験しているのであれば、試験薬物を唐突に中止することとなるが、患者が過度の疲労を経験しているのであれば、試験薬物を徐々に中止することができる。中止方法の話し合いは、患者及び／又は患者の両親／法定後見人及び医師の間で行う。
６．２．５．２． 中止患者に関するデータ収集及び経過観察

試験を中止した全ての患者に、試験薬物の最終投与後の４週目に、最後の来院が１回ある。患者／両親／法定後見人が患者／両親／法定後見人に対する４回の電話連絡で連絡をとることができない場合は、公認の書面を患者／両親／法定後見人に送付する。
６．２．６． 試験薬物
６．２．６．１． アタルレン

アタルレンは、経口懸濁剤用の白色からオフホワイトの散剤として提供する。原薬及び薬物産物は、医薬品適正製造基準（ｃＧＭＰ（ｃｕｒｒｅｎｔ Ｇｏｏｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ））の条件下で製造する。剤形は、製造工程で役立つ基剤及び懸濁化剤、界面活性剤ならびに様々な賦形剤を含む。経口懸濁剤用の散剤／顆粒は、アルミホイル箔の小児安全小袋（小包）に包装し、１２５、２５０又は１０００ｍｇの有効原薬を含有する用量力価で供給する。賦形剤は全て、薬剤的に又は食品グレードで試験し、概して安全であると認められている。
６．２．６．２． プラセボ

白色からオフホワイトの散剤／顆粒のプラセボ剤形は、経口懸濁剤用で提供する。プラセボ剤形は、ｃＧＭＰ条件下で製造した。乾燥散剤／顆粒及び薬物の懸濁剤は、外観、臭い及び味が活性剤形と一致する。プラセボ剤形は、活性薬物において用いるものと同様の賦形剤を含有する。プラセボは、１２５、２５０又は１０００ｍｇの用量力価の活性薬物の小袋それぞれと一致する、同様のアルミホイル箔の小児安全小袋（小包）に包装する。
６．２．６．３． 薬物キット

薬物キットが提供され、そのそれぞれが、用量力価（１２５、２５０又は１０００ｍｇ、又は一致するプラセボ）のうちの１つの小包又は小袋を６５包含有する。
６．２．６．４． 治療レジメン

患者に、各治療期間の間、盲検化されたアタルレン又はプラセボを１２週間投与する。各患者は、彼らのキログラムでの体重に基づいた用量で開始する。試験薬物は、１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ及び２０ｍｇ／ｋｇ（それぞれ朝、昼及び夕）をＴＩＤで投与する。該用量は、１２５、２５０及び１０００ｍｇの箔小包又は箔小袋から投与する。

用量は、ベースライン時の患者の体重に基づく。体重は、診療所来院ごとに評価する。患者の体重が、ベースラインから≧１０％で変化していれば、実際の用量を再計算してもよい。

試験薬物の初回投与を、診療所で投与し、投与日時を記録する。各治療期間の終わりに、診療所来院前夜に（すなわち、第６回来院／第１２週の前夜［治療期間１の終わり］及び第１８回来院／第２８週の前夜［治療期間２の終わり］）、試験薬物の最終投与を行う。

各投与は、食前又は食後のおよそ３０分以内に行われるべきである。投与の間隔は、朝と昼の投与の間をおよそ６時間（±１時間）とし、昼と夜の投与の間をおよそ６時間（±１時間）とし、夜の投与と翌朝の投与との間をおよそ１２時間（±１時間）とする。
６．２．６．５． 投与の遅延に関する指示

試験薬物（盲検化されたアタルレン又はプラセボ）投与における投与遅延は、以下のガイドラインを忠実に遵守されたい：
・ 試験薬物の投与が≦１時間で遅延した場合、予定した用量を投与し、続く用量スケジュールに何も変更のないものとされたい。
・ 試験薬物の投与の遅延が１時間を超えるが≦４時間であった場合、予定した用量を投与すべきであるが、その日の全てのその後の用量は、概ね対応する量で後にずらすべきである。
・ 試験薬物の投与が４時間遅延した場合、その用量は投与すべきではない。試験薬物の投与は継続できるが、投与し損じた用量は投与すべきではなく、予定した続く試験薬物の投与のタイミングは変更するべきではない。
６．２．６．６． 試験薬物の調製及び保存

試験薬物の小袋は、室温で、再調製の時まで小児の届かないところで保存するべきであり、用量調製の時点でのみ開封するべきである。各包の全内容物を少なくとも３０ｍＬ（１オンス）の液体（水、牛乳、フルーツポンチ）又は３匙の半固形食（ヨーグルト又はアップルソース）と混合されたい。小袋の全内容物を少なくとも３０ｍＬ（１オンス）の液体（例えば、水、牛乳）又は３匙の半固形食（ヨーグルト、プディング又はアップルソース）と混合されたい。投与前に調製した薬剤を十分に混合する。患者の好みに応じて液体又は半固形食を増量してよい。

調製後の各薬剤は調製後速やかに投与するのが最良である。調製後の薬剤は、冷蔵（２から８°Ｃ）では調製後２４時間以内、室温（１５から３０°Ｃ）では３時間以内に投与しない場合、廃棄すること。診療所スタッフは、用量ごとに各キットから取り出すべき小袋の特定の数について各患者又は両親／介護人に指示し、薬物調製に関して詳細な口頭の指示を提供する。さらに、詳細な書面による薬物の混合及び投与の指示を、薬品を調剤するときに、患者又は両親／介護人に提供する。
６．２．６．７． 治療グループへの患者の割付方法

この介入試験には、患者が現存のバックグラウンドのＡＥＤレジメンを越えて活性薬物療法を受けることのない、プラセボ試験を包含する。アタルレン及びプラセボの治療数の割付は、盲検化でのランダム化スケジュールに従って完成する。

ランダム化は、偏りを軽減するために許容されている手段であり、治療効果の記録において最高水準のエビデンスを可能にする。置換ブロックランダム化法を使用する。かかる方法により、所定の層別因子に関してのみならず各治療群における患者数に関して、治療群を均衡させることができる。この方法は、熟練の開発業務受託機関（ＣＲＯ（ｃｌｉｎｉｃａｌ ｒｅｓｅａｒｃｈ ｏｒｇａｎｉｚａｔｉｏｎ））によって確立及び実行されて、音声自動応答システム／ウェブ自動応答システム（ＩＶＲＳ／ＩＷＲＳ）のシステムを介して、ランダム化の完全性及び安全性が最大化され、研究医療機関による適切な利用及び便宜を確実にする。該方法は、既知のブロックサイズに基づく治療の割付に関して、医療機関人員による推測を妨げるのに十分であるべきである。不均衡なランダム化による検出力の低下を回避するために、アタルレン：プラセボの１：１でのランダム化を計画している。

試験薬物の盲検化の失敗（ｃｏｍｐｒｏｍｉｓｅ）の可能性を最小化するため、かつ、家族内で活性薬物とプラセボとを混合するという不注意な投与過誤又は意図的な試みの機会を軽減するために、そうしたことが発生する場合には、ランダム化システムは、続いて登録した家族のメンバー（例えば、きょうだい）を、最初に登録している家族のメンバーと同じ治療グループに割り当てる。このアプローチには過去に先例がある［Ｂａｌｌａｒｄ ２００６］。

この試験において患者をランダム化し、試験薬物を開始する準備ができたら、ＰＩ又は権限のある被指名者が、適切な量の盲検化された試験薬剤を調剤し、患者及び／又は患者の両親／法定後見人に配布する。予約を取る前に、正確な投与量の投与及びスケジュールについての徹底的な指示を説明し、完全に理解される。
６．２．６．８． 患者のコンプライアンスの監視

試験チームは、試験薬物レジメンに対する患者のコンプライアンスを、臨床評価、及び経過観察のメール又は電話連絡により評価及び追跡する。患者は、試験治療の初回投与後の最初の２週間の来院から、試験薬物レジメンにおけるその後最大１０ヶ月間、毎月臨床評価に関して確認される。試験薬物レジメンに対して有意にノンコンプライアンス（＜８０％、又は＞１２０％）である患者はいずれも、ＰＩにより試験から除外する。
６．２．６．９． 事前治療及び併用治療

試験全体を通して、試験薬物を投与する治療期間中を含み、患者は、ベースライン来院前の少なくとも４週間、１つから３つの薬物よりなる患者の現在のＡＥＤレジメンを安定用量で継続する。併用ＡＥＤ濃度を、ベースライン来院時と試験中とに収集し、相互作用の可能性を評価する。患者がＶＮＳを有する場合、この設定値は、ベースライン来院前の最低４週間は、安定比とするものでなければならない。また、患者がケトン食療法を行っている場合、ベースライン来院前の少なくとも３ヶ月間、安定比であったものでなければならない。試験中、併用ＡＥＤの全てを許可するが、フェルバトールは、登録前（ベースライン）に≧１２ヶ月である間、安定用量での投与であったのであれば許容される。可能であれば、薬物治療の調節は避け、研究実施者の裁量で、対象を試験から外すことが求められ得る。
６．２．６．１０． 保存

試験薬物を含有する小袋は、試験人員のみが利用可能である施錠された部屋に、制御室温（およそ１５から３０°Ｃ）で保存する。代表サンプルの利用可能な安定性データによれば、室温保存の場合には、４８ヶ月間の薬物の使用が支持されている。臨床試験サンプル又は代表サンプルの安定性は、必要に応じて監視し、臨床試験を支持してよい。
６．２．６．１１． 試験薬物の調剤

アタルレンの用量は、ｍｇ／ｋｇで、患者の体重に基づいて、利用可能な小袋の用量力価（１２５ｍｇ、２５０ｍｇ及び／又は１０００ｍｇ）のうち最大３つまでの用量が許容されるように調節される。小袋の全内容物を調製用溶剤で調製し、投与する。試験薬品は、患者の体重に基づいて計算し、ＰＩ又は権限のある被指名者が提供する。各試験患者に配布する試験薬物の小袋の量は、調剤時の試験記録に記載する。標準試験薬物の照合が行われ、割り当てた薬物及び残った薬物を記録する。この照合は、試験チームが薬物照合フォームに記録し、署名し、日付を記入する。
６．２．６．１２． 過剰投与の注意

過剰投与（このプロトコルの予定した１日の合計投与量の４倍を超えるアタルレン用量の投与［すなわち、＞１６０ｍｇ／ｋｇ／日］）を経験した患者はいずれも、あらゆる症候性の副作用の観察が行われるべきであり、バイタルサインならびに生化学的及び血液学的なパラメータを厳重に追跡すべきである（プロトコルに従って、又は必要であればさらに頻繁に）。有害作用を鎮める適切な補助的治療を開始するべきである。ヒトとしての薬物経験を十分に得ていない状態では、特に、胃洗浄の使用又は嘔吐の誘導は、推奨されない又は禁忌である。
６．２．７． 事象のスケジュール

記録すべきデータの種類及びタイミングを、表３にまとめた。
表３：事象のスケジュール

略語：AED＝抗てんかん薬；BUN＝血中尿素窒素；CBC＝全血球数；CMP＝包括的代謝パネル；EOS＝試験終了；HCG＝ヒト絨毛性ゴナドトロピン；LFT＝肝機能検査；PK＝薬物動態
a. スクリーニングは第-4週から第0週まで（すなわち、28日間）行われる 来院の±7日の枠は、スクリーニング期間に適用しない
b. 示していない奇数回の来院は、電話及び／又はメールでの評価で行われる
c. 治療期間2の間、患者をクロスオーバーし、治療期間1の間に投与していたのと反対である盲検化された試験薬物の投与を開始する（すなわち、患者が前に盲検化されたアタルレンを投与していれば、ここでプラセボを投与し、患者が前にプラセボを投与していれば、ここでアタルレンを投与する）
d. 試験が完了した全ての患者に対して、また早期に試験を中断したあらゆる患者に対して、EOS来院を完了する
e. EOS来院後又は試験薬物の最終投与後の4週目に、経過観察来院を行う
f. 第2回来院をベースライン来院とする 第2回来院は第1回来院の後、28日経過後すぐ、42日目までに行わなければならない 全ての試験及び検査の評価は、試験薬物投与の初回投与の前に完了していなければならない
g. 第2回来院（ベースライン）及び第10回来院（第16週）での試験薬物の初回投与は、診療所で与えるべきである
h. 第8回来院／第12週（治療期間1）及び第18回来院／第28週（EOS来院）前の試験薬物の最終投与は、自宅で前夜に行うべきである 診療所来院前に投与すべき朝の投与はない
i. 血清HCGサンプルは、出産可能な女性の患者のみから採取する
j. 試験薬物の朝の投与の直前に取得すべきサンプル（トラフ濃度のみ）
６．２．７．１． スクリーニング、治療及び経過観察の期間

試験に関するスクリーニングの評価は、臨床試験施設において行う。試験の関係者は、予定した医療機関の来院の朝に毎回診療所に報告し、全ての試験関連手順が完了して研究実施者が解放するまで診療所に残り、患者は薬物の保存、再調製及び投与に関して指示される。

有害事象は、インフォームドコンセントの時点から経過観察期間の終了まで評価する。
患者は、最終投与後の４週目に、経過観察評価のために診療所を再訪しなければならない。
６．２．７．１．１． 第１回来院（スクリーニング、ベースラインの第２回来院の４週前）

スクリーニング来院（第１回来院）は、定期的な来院中の、ベースラインの第２回来院の４週前に行われる。スクリーニング手順は、以下のとおりに進める：
・ 書面によるインフォームドコンセント／賛意を得る
・ 患者が事前の適格基準を満たすかどうか判断する
ｏ 人口統計学的情報を収集する
ｏ 現在の及び関連の病歴を収集する
ｏ 使用している併用薬剤を特定する
ｏ 安定使用のＡＥＤ薬剤を特定及び確認する

患者が事前の適格基準を満たす場合、以下の評価を行う：
・ バイタルサイン（収縮期血圧及び拡張期血圧、橈骨動脈拍動速度ならびに体温）：座位で行う
・ 身体的検査
・ 身長及び体重
・ 臨床検査での評価用の採血
ｏ 血中尿素窒素（ＢＵＮ）、全血球数（ＣＢＣ）、包括的代謝パネル（ＣＭＰ）、肝機能検査（ＬＦＴ）
ｏ 血清ＨＣＧ、該当する場合（サンプルは、出産可能な女性の患者のみから採取する）
ｏ 血清ウイルス検査
・ 検尿
・ 患者又は患者の両親／法定後見人に、次の４週間で、以下の情報を含む発作日誌を取るように指示する：
ｏ 発作の種類、期間、強度
ｏ チアノーゼの有無
ｏ 救済薬物治療の使用
６．２．７．１．２． 第２回来院（ベースライン、第０週）

４週間のスクリーニング期間後、スクリーニング来院で提供された日誌カードを検討し、全ての選択基準／除外基準を確認する。適格な患者は、以下のようにベースライン来院（第２回来院／第０週）を完了する：
・ 身体的検査
・ 身長及び体重
・ バイタルサイン（収縮期血圧及び拡張期血圧、橈骨動脈拍動速度ならびに体温）：患者が座位で３から５分経過したら行う
・ 発作日誌を回収し、内容を検討する
・ 最後の来院以降に発生したあらゆる有害事象と、この来院中に発生したあらゆる有害事象とを記録する
・ 併用薬剤のあらゆる変更を記録する
・ 以下のＱＯＬ評価を完了する：
ｏ 小児用行動評価システム（Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ）
ｏ 就学前言語尺度
ｏ Ｖｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度
ｏ ＱＯＬＣＥ
・ 臨床検査での評価用の採血
ｏ ＣＢＣ、ＣＭＰ、ＬＦＴ、ＢＵＮ、クレアチニン、血清ＨＣＧ
ｏ ＡＥＤ濃度評価用血漿ＰＫ
・ 検尿
・ 新しい発作日誌を用意し、完成に関する指示を概説する
・ 盲検化された試験薬物を調剤し、投与指示を概説する
ｏ ＴＩＤでの投与１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ（朝、昼、夕）
ｏ 試験薬物の初回投与は、この来院で必要な他の評価および手順が全て完了した後で、診療所で投与すべきである
６．２．７．１．３． 第３回来院（第２週）

第３回来院のため、患者は医療機関を再訪する。第３回来院の手順は以下のとおり進める：
・ 身長及び体重
・ バイタルサイン（収縮期血圧及び拡張期血圧、橈骨動脈拍動速度ならびに体温）：患者が座位で３から５分経過したら行う
・ 発作日誌を回収し、内容を検討する
・ 最後の来院以降に発生したあらゆる有害事象と、この来院中に発生したあらゆる有害事象とを記録する
・ 併用薬剤のあらゆる変更を記録する
・ 新しい発作日誌を用意し、完成に関する指示を概説する
・ 盲検化された試験薬物を調剤し、投与指示を概説する
ＴＩＤでの投与１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ（朝、昼、夕）
６．２．７．１．４． 第４回来院（第４週）

第４回来院のため、患者は医療機関を再訪する。第４回来院の手順は以下のとおり進める：
・ 身長及び体重
・ バイタルサイン（収縮期血圧及び拡張期血圧、橈骨動脈拍動速度ならびに体温）：患者が座位で３から５分経過したら行う
・ 発作日誌を回収し、内容を検討する
・ 最後の来院以降に発生したあらゆる有害事象と、この来院中に発生したあらゆる有害事象とを記録する
・ 併用薬剤のあらゆる変更を記録する
・ ＡＥＤ濃度評価用血漿ＰＫを採血
・ 新しい発作日誌を用意し、完成に関する指示を概説する
・ 盲検化された試験薬物を調剤し、投与指示を概説する
ＴＩＤでの投与１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ（朝、昼、夕）
６．２．７．１．５． 第６回来院（第８週）

第６回来院のため、患者は医療機関を再訪する。第６回来院の手順は以下のとおり進める：
・ 身長及び体重
・ バイタルサイン（収縮期血圧及び拡張期血圧、橈骨動脈拍動速度ならびに体温）：患者が座位で３から５分経過したら行う
・ 発作日誌を回収し、内容を検討する
・ 最後の来院以降に発生したあらゆる有害事象と、この来院中に発生したあらゆる有害事象とを記録する
・ 併用薬剤のあらゆる変更を記録する
・ 新しい発作日誌を用意し、完成に関する指示を概説する
・ 盲検化された試験薬物を調剤し、投与指示を概説する
・ ＴＩＤでの投与１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ（朝、昼、夕）
・ 次回の診療所来院（第８回来院）の前に、来院前夜に患者が試験薬物の最終投与を行うべきであることを、患者／両親／法定後見人に思い出させる
６．２．７．１．６． 第８回来院（第１２週［４週間の休薬期間開始］）

第８回来院のため、患者は医療機関を再訪する。第８回来院は以下のように進める：
・ 身体的検査
・ 身長及び体重
・ バイタルサイン（収縮期血圧及び拡張期血圧、橈骨動脈拍動速度ならびに体温）：患者が座位で３から５分経過したら行う
・ 発作日誌を回収し、内容を検討する
・ 最後の来院以降に発生したあらゆる有害事象と、この来院中に発生したあらゆる有害事象とを記録する
・ 併用薬剤のあらゆる変更を記録する
・ 以下のＱＯＬ評価を完了する：
小児用行動評価システム（Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ）
就学前言語尺度
Ｖｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度
ＱＯＬＣＥ
・ 新しい発作日誌を用意し、完成に関する指示を概説する
・ この来院での試験薬物の調剤はなし
６．２．７．１．７． 治療期間２、第１０回来院（第１６週［クロスオーバー来院］）

第１０回来院のため、患者は医療機関を再訪する。患者はクロスオーバーし、治療期間１の間に投与していたのとは反対の盲検化された試験薬物の投与を開始する（すなわち、患者が前に盲検化されたアタルレンを投与していれば、ここでプラセボを投与し、患者が前にプラセボを投与していれば、ここでアタルレンが投与する）。第１０回来院は以下のように進める：
・ 身体的検査
・ 身長及び体重
・ バイタルサイン（収縮期血圧及び拡張期血圧、橈骨動脈拍動速度ならびに体温）：患者が座位で３から５分経過したら行う
・ 発作日誌を回収し、内容を検討する
・ 最後の来院以降に発生したあらゆる有害事象と、この来院中に発生したあらゆる有害事象とを記録する
・ 併用薬剤のあらゆる変更を記録する
・ 臨床検査での評価用の採血
ＣＢＣ、ＣＭＰ、ＬＦＴ、ＢＵＮ、クレアチニン、血清ＨＣＧ
・ 検尿
・ 新しい発作日誌を用意し、完成に関する指示を概説する
・ 盲検化された試験薬物を調剤し、投与指示を概説する
ＴＩＤでの投与１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ（朝、昼、夕）
試験薬物の初回投与は、この来院で必要な他の評価および手順が全て完了した後で、診療所で投与すべきである
６．２．７．１．８． 第１２回来院（第１８週）

第１２回来院のため、患者は医療機関を再訪する。第１２回来院は以下のように進める：
・ 身長及び体重
・ バイタルサイン（収縮期血圧及び拡張期血圧、橈骨動脈拍動速度ならびに体温）：患者が座位で３から５分経過したら行う
・ 発作日誌を回収し、内容を検討する
・ 最後の来院以降に発生したあらゆる有害事象と、この来院中に発生したあらゆる有害事象とを記録する
・ 併用薬剤のあらゆる変更を記録する
・ 新しい発作日誌を用意し、完成に関する指示を概説する
・ 盲検化された試験薬物を調剤し、投与指示を概説する
ＴＩＤでの投与１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ（朝、昼、夕）
６．２．７．１．９． 第１４回来院（第２０週）

第１４回来院のため、患者は医療機関を再訪する。第１４回来院は以下のように進める：
・ 身長及び体重
・ バイタルサイン（収縮期血圧及び拡張期血圧、橈骨動脈拍動速度ならびに体温）：患者が座位で３から５分経過したら行う
・ 発作日誌を回収し、内容を検討する
・ 最後の来院以降に発生したあらゆる有害事象と、この来院中に発生したあらゆる有害事象とを記録する
・ ＡＥＤ濃度評価用血漿ＰＫを採血
・ 併用薬剤のあらゆる変更を記録する
・ 新しい発作日誌を用意し、完成に関する指示を概説する
・ 盲検化された試験薬物を調剤し、投与指示を概説する
ＴＩＤでの投与１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ（朝、昼、夕）
６．２．７．１．１０． 第１６回来院（第２４週）

第１６回来院のため、患者は医療機関を再訪する。第１６回来院が以下のように進める：
・ 身長及び体重
・ バイタルサイン（収縮期血圧及び拡張期血圧、橈骨動脈拍動速度ならびに体温）：患者が座位で３から５分経過したら行う
・ 発作日誌を回収し、内容を検討する
・ 最後の来院以降に発生したあらゆる有害事象と、この来院中に発生したあらゆる有害事象とを記録する
・ 併用薬剤のあらゆる変更を記録する
・ 新しい発作日誌を用意し、完成に関する指示を概説する
・ 盲検化された試験薬物を調剤し、投与指示を概説する
ＴＩＤでの投与１０ｍｇ／ｋｇ、１０ｍｇ／ｋｇ、２０ｍｇ／ｋｇ（朝、昼、夕）
・ 次回の診療所来院（第１８回来院）の前に、来院前夜に患者が試験薬物の最終投与を行うべきであることを、患者／両親／法定後見人に思い出させる
６．２．７．１．１１． 第１８回来院（第２８週、試験来院の終了［又は早期終了の来院］）

第１８回来院のため、患者は医療機関を再訪する。この来院は、試験終了（ＥＯＳ）来院とみなし、全ての患者について終了すべきである。患者は、診療所来院前夜に試験薬物の最終投与を行うべきである。

さらに、早期に試験を中断するいずれの患者についてもこの来院で終了とすべきである。

第１８回来院は以下のように進める：
・ 身体的検査
・ 身長及び体重
・ バイタルサイン（収縮期血圧及び拡張期血圧、橈骨動脈拍動速度ならびに体温）：患者が座位で３から５分経過したら行う
・ 発作日誌を回収し、内容を検討する
・ 最後の来院以降に発生したあらゆる有害事象と、この来院中に発生したあらゆる有害事象とを記録する
・ 併用薬剤のあらゆる変更を記録する
・ 以下のＱＯＬ評価を完了する：
小児用行動評価システム（Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ）
就学前言語尺度
Ｖｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度
ＱＯＬＣＥ
・ 臨床検査での評価用の採血
ＣＢＣ、ＣＭＰ、ＬＦＴ、ＢＵＮ、クレアチニン、血清ＨＣＧ
・ 検尿
・ この来院での試験薬物の調剤はなし
６．２．７．１．１２． 第２０回来院（第３２週［経過観察来院］）

第２０回来院のため、患者は医療機関を再訪する。この来院は、試験薬物の最終投与及びＥＯＳ来院の後の４週目に行うべきである。第２０回来院は以下のように進める：
・ 身体的検査
・ 身長及び体重
・ バイタルサイン（収縮期血圧及び拡張期血圧、橈骨動脈拍動速度ならびに体温）：患者が座位で３から５分経過したら行う
・ 最後の来院以降に発生したあらゆる有害事象と、この来院中に発生したあらゆる有害事象とを記録する
・ 併用薬剤のあらゆる変更を記録する
・ 以下のＱＯＬ評価を完了する：
小児用行動評価システム（Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ）
就学前言語尺度
Ｖｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度
ＱＯＬＣＥ
・ 臨床検査での評価用の採血
ＣＢＣ、ＣＭＰ、ＬＦＴ、ＢＵＮ、クレアチニン、血清ＨＣＧ
・ 検尿
６．２．７．１．１３． 電話／メール 第５回、第７回、第９回、第１１回、第１３回、第１５回、第１７回及び第１９回来院

患者は、彼らの試験薬物投与量についてコンプライアンスと彼らがそれをどの程度許容しているかの確認を訊ねられる。有害事象を評価し、患者が抱え得るあらゆる懸念に対処する。

第７回来院及び第１７回来院の連絡の際に、患者／両親／法定後見人に、次回診療所来院前夜に試験薬物の最終投与を行うべきであり、また来院の朝（すなわち、第８回来院又は第１８回来院）に投与すべき試験薬物はない旨を思い出させるべきである。
６．２．７．１．１４． 血清ウイルス検査

Ｂ型肝炎表面抗原、Ｃ型肝炎抗体、ヒト免疫不全ウイルス（ＨＩＶ）を含むスクリーニングの試験を行った。この試験の手引きは、採取、処理及び発送の情報を参照する。
６．２．７．１．１５． 身体的検査

スクリーニング、第２回来院（ベースライン）、第８回来院、第１０回来院、第１８週（ＥＯＳ又は早期終了）及び経過観察の際、身体的検査（全体的な外観、頭、目、耳、鼻、口、咽喉、心臓、甲状腺、胸部及び肺、腹部、四肢、筋神経系、皮膚及びリンパ節）が行われる。

身体的検査はまた、臨床的に必要であれば、試験の間にいつでも行ってよい。
６．２．７．１．１６． バイタルサイン

バイタルサイン（収縮期血圧及び拡張期血圧、橈骨動脈拍動速度ならびに体温）を、診療所来院ごとにモニタリングする。
６．２．７．１．１７． 身長及び体重

身長（ｃｍで）を診療所来院ごとに測定する。体重（ｋｇで）を診療所来院ごとに測定する。
６．２．７．１．１８． 有害事象

予定した診療所来院ごとに、スクリーニングのはじめに、有害事象を評価及び記録する。予定した日に患者が診療所に来院しない場合、権限がある医療機関人員が電話で患者を呼び出し、有害事象を評価する必要がある。また、対象／介護人は、有害事象の懸念について来院間の合間にいつでも報告することが推奨される。

臨床的に必要であれば、異常結果の重大性又は原因を証明するため又は有害事象の過程をモニタリングするために必要なさらなる試験又は他の評価が得られる。患者は、試験薬物の投与の最終投与の後少なくとも２８日間、又は、薬物関連有害事象及び／又は進行中のＳＡＥが解決又は安定するまで（より遅い方のどちらでも）、有害事象を追跡される。
６．２．７．１．１９． 併用薬剤

予定した診療所来院ごとに、併用薬剤情報を収集及び記録する。試験過程の間に使用するあらゆる併用薬物（処方による又はＯＴＣ（オーバーザカウンター））と使用理由とを記録する。タイミング、種類及び量に関する情報を、ＣＲＦに記録する。
６．２．８． 統計
６．２．８．１． サンプル規模の決定

この試験は、ナンセンス変異に由来するＣＤＫＬ５又はＳＣＮ１Ａ（ドラベ症候群）てんかん疾患をもつ患者におけるアタルレンの安全性プロファイルを明らかにすることを主要目的とするため、統計的検査に関して力をもたない。この試験には、１６人の患者（ＣＤＫＬ５ナンセンス変異をもつ８人、ＳＣＮ１Ａナンセンス変異［ドラベ症候群］をもつ８人）を含む。
６．２．８．２． ランダム化

１６人の患者（ＣＤＫＬ５ナンセンス変異をもつ８人、ＳＣＮ１Ａナンセンス変異［ドラベ症候群］をもつ８人）を登録する。各欠損グループ内で、患者を、１対１の割合で、治療期間１の間の可能性のある２つの治療割付のうちの一方にランダム化する。
・ プラセボ
・ アタルレン（１０、１０、２０ｍｇ／ｋｇ／日）

治療期間１及び４週間の休薬期間の終了後、患者をクロスオーバーし、治療期間１の間に投与していたのとは反対の盲検化された試験薬物の投与を開始する（すなわち、患者が前に盲検化されたアタルレンを投与していれば、ここでプラセボを投与し、患者が前にプラセボを投与していれば、ここでアタルレンを投与する）。
６．２．８．３． 分析の集団数

Ｉｎｔｅｎｔ−ｔｏ−Ｔｒｅａｔ解析（ＩＴＴ）集団−ランダム化された患者は全て、ＩＴＴ集団に包含される。
６．２．８．４． 有効性評価項目の定義
６．２．８．４．１． 発作

発作の挙動は、以下のものに関してＩＬＡＥ基準に基づいて評価する：
・ 運動発作は、強直間代発作、片側痙攣発作、転倒発作、強直発作、局所運動発作を含む
・ 凝視発作は、欠神発作又は複雑部分発作である
・ ミオクローヌス発作は、永続的又は非永続的な発作である
・ てんかん重積状態の発症：痙攣状態が１０分より長く続く

ベースラインにおける発作／ＥＲへの来院／入院の総数を、４週間のスクリーニング期間（第−４週から第０週（第１日））における発作／ＥＲへの来院／入院の総数として定義する。
６．２．８．４．２． 人格及び行動の臨床的測定及び適応測定

Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ（第３版）を用いて、人格及び行動の臨床的測定及び適応測定の評価を行う。これは、ＰＩ又は臨床試験看護師／臨床試験コーディネーターが行う、行動及び感情の強さ及び弱さを測定するスクリーニングシステムである。
６．２．８．４．２．１． 言語能力

Ｐｒｅｓｃｈｏｏｌ Ｌａｎｇｕａｇｅ Ｓｃａｌｅ，Ｆｏｕｒｔｈ Ｅｄｉｔｉｏｎ （ＰＳＬ−４）（Ｚｉｍｍｅｒｍａｎ ｅｔ ａｌ ２００２）によって言語能力を測定する。この評価は、幼児における基本的なコミュニケーション能力及び言語能力を評価するために用いられ、ＰＩ又は臨床研究看護師／コーディネーターが行う。
６．２．８．４．２．２． 行動機能の適応レベル

Ｖｉｎｅｌａｎｄ Ａｄａｐｔｉｖｅ Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ｓｃａｌｅｓ，Ｓｅｃｏｎｄ Ｅｄｉｔｉｏｎ（ＶＡＢＳ−ＩＩ）（Ｓｐａｒｒｏｗ ｅｔ ａｌ ２００５）によって行動機能の適応レベルを測定する。この評価は、環境的な需要に関して機能し満たすために必要となる、実用的な日常の能力に適応する小児の能力を評価するために用いる。この評価は、ＰＩ又は臨床試験看護師／臨床試験コーディネーターが行う。
６．２．８．４．２．３． 生活の質

ＱＯＬＣＥ（Ｓａｂａｚ ｅｔ ａｌ．Ｅｐｉｌｅｐｓｙ Ｂｅｈａｖ．２００３，４（６）：６８０−９１）によって生活の質を評価する。この質問票は、てんかんとともに生活する小児のＱＯＬを評価するために用い、両親に配布して完成させる。
６．２．８．５． 統計的分析

存在する場合、事象数が少なくとも５であれば、正規近似を用いて、割合に関して信頼区間（ＣＩ）を計算する。そうでなければ、厳密法を用いたＣＩを提供する。安全性の要約に関しては、別に特定されていなければ、ＣＩは存在しない。要約統計量は、各疾患群内で分析する。分析は全て、統計的分析システム（ＳＡＳ（登録商標））（Ｖｅｒｓｉｏｎ ９．０又はそれ以上）を用いて行う。
６．２．８．５．１． 試験の管理

プロトコルからの逸脱は全て列記して要約する。
６．２．８．５．２． 試験集団

患者の性質、人口統計、ベースライン特性及び病歴に関する度数分布又は要約統計量を集計する。
６．２．８．５．２．１． 患者の内訳

スクリーニングされる患者数、ランダム化される患者数、少なくとも１回分用量の試験薬物を投与されたランダム化された患者数及び中途で試験薬物を中断した患者数を含む、患者の内訳を集計にする。
６．２．８．５．２．２． 人口統計及びベースライン特性

患者の人口統計及びベースライン特性を、連続変数に関する手段及び標準偏差ならびに分類変数に関する度数分布により、記述的に要約する。要約は、ランダム化した患者全員に基づいて行う（すなわち、ＩＴＴ集団）。
６．２．８．５．２．３． 病歴及び事前薬物治療

病歴及び事前薬物治療の情報を要約する。
６．２．８．６． 曝露の程度

アタルレン治療の曝露の程度は、最終投与日から初回投与日を引いて１日足した日数として定義する。この頻度は、継続する範囲（日数）で表す：≦２８（≦４週）、２９から５６（４から８週）、５７から８４（８から１２週）及び＞８４（＞１２週）。各群の患者数と平均期間もまた表示する。
６．２．８．６．１． 試験治療の中断

ＩＴＴ集団を用いて、試験薬物の中断と共に、中途での試験薬物の終了の理由を要約する。試験薬物を中断した患者の割合は、点推定及び９５％ＣＩを用いて要約する。
６．２．８．６．２． 治療コンプライアンス

試験薬物のコンプライアンスは、報告された未使用試験薬物の分析によって評価する。この情報を用いて、欠損グループ及び治療群で、コンプライアンスを記述して要約する。コンプライアンスは、試験中に投与すべき量に対する、実際に投与した薬物の百分率によって評価する。
６．２．８．７． 安全性分析

全ての安全性の提示は、ＩＴＴ集団に基づき、関心の分析期間に含まれるデータのみに基づく。全ての有害事象の列記もまた、予定された分析時点での利用可能なデータの全てに基づく。ＳＡＥ及びＡＥの要約を、以下の期間の間に表す：
・ 第８回来院（第１２週）の終了まで
・ 第１８回来院（第２８週、ＥＯＳ来院）の終了まで
・ 第１３週の開始及び第２８週の終了の間

関心の分析期間終了後に、ＡＥ及びＳＡＥの発生を要約するさらなる度数分布表もまた提供する。ＡＥ及びＳＡＥは全て、治療グループで要約する。印づけられた検査所見の異常もまた、記述的に要約する。ＡＥ又は印づけられた検査所見の異常に関しては、統計的検査は何も行わない。
６．２．８．７．１． 有害事象

以下に関して、要約情報（治療する患者の数及び百分率）を集計する：
・ 臨床及び検査での有害事象を含むＴＥＡＥ
・ 治療関連有害事象
・ 重症度によるＴＥＡＥ
・ 重症度による治療関連有害事象
・ 重篤有害事象
・ 中断につながる有害事象

要約は、治療グループで表し、器官別大分類（Ｓｙｓｔｅｍ Ｏｒｇａｎ Ｃｌａｓｓ）及び基本語（Ｐｒｅｆｅｒｒｅｄ Ｔｅｒｍ）で分類する。表示する有害事象の頻度は、有害事象を経験した患者数を全患者数で除算することにで表現した粗率である。
６．２．８．７．２． 有害事象の検査パラメータ

臨床検査試験におけるベースラインからの変化（ランダム化前の最後の測定）及び所定の異常性基準を用いて印づけた検査所見の異常（臨床的有害事象）を、記述的に要約する。患者ごとの分析においては、複数回の同じ異常性を有する患者は、観察したもののうち重篤度が最も高いものに基づいて１回のみ計数する。
６．２．８．７．３． 他のパラメータ
身長、体重、バイタルサイン及び身体的検査データを記述的に要約する。第１２週と第２８週までの併用薬物治療を要約する。
６．２．８．８． 有効性分析

有効性評価項目を全て、各欠損グループ（ドラベ又はＣＤＫＬ５）範囲内で、治療グループで要約する。

第１日以降の全ての４週間の期間中（第０週から第４週、第４週から第８週等、第４×Ｘ週（Ｘ＝１、２、・・・、６）で規定されるもの）での、以下の測定値の全数に関する要約統計量を、ベースラインからの変化と共に、次のものに関して集計する：
・ 運動発作
・ 凝視発作
・ ミオクローヌス発作
・ 救済薬物治療の使用
・ ＥＲへの来院／入院

各治療期間（治療期間１［ベースラインから第１２週］及び治療期間２［第１０回来院からＥＯＳ来院］）における運動発作の総数における変化を評価するために、共変量としてのベースラインにおける運動発作の総数、体重及び年齢、ならびに因子としての治療グループとともに、ＡＮＣＯＶＡモデルを用い得る。不均衡度が高い状況では、混合効果モデルを検討する。必要に応じて運動発作の総数のベースラインからの変化に関して、反復測定データを分析するための統計的方法を探索してもよい。

各測定時点における要約統計量を、ベースラインからの変化と共に、以下に関して集計する：
・ 小児用行動評価システム（Ｂｅｈａｖｉｏｒ Ａｓｓｅｓｓｍｅｎｔ Ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ Ｃｈｉｌｄｒｅｎ）
・ 就学前言語尺度
・ Ｖｉｎｅｌａｎｄ適応行動尺度
・ ＱＯＬＣＥ
６．２．９． 安全性及び有害事象
６．２．９．１． 定義
６．２．９．１．１． 患者又は他者に及ぶ危険に関与する予期せぬ問題

以下の基準の全てに適合するあらゆる出来事、経験又は結果：
・ 性質、重症度又は頻度において予期されないもの（すなわち、例えば施設内審査委員会（ＩＲＢ（Ｉｎｓｔｉｔｕｔｉｏｎａｌ Ｒｅｖｉｅｗ Ｂｏａｒｄ））承認プロトコル又は同意書、ＩＢ等の試験関連書類に記載していないもの）
・ 研究の関係者に関連するもの又は関連するおそれのあるもの（すなわち、関連するおそれのあるとは、出来事、経験又は結果が、研究に関与する手順が引き起こし得たという合理的な可能性が存在するという意味である）
・ 研究が、患者又は他者に大きな危害（身体的、心理的、経済的又は社会的な害を含む）の危険性をもたらすということの示唆
６．２．９．１．２． 有害事象

有害事象は、試験過程における重症度が増す又は悪化する、あらゆる症状、兆候、疾患又は経験である。併発の疾患又は怪我は、有害事象としてみなすべきである。診断手順の異常な結果は、その異常性が以下のものであれば、有害事象であるものとして考える：
・ 結果として試験が中止となる
・ 深刻な有害事象と関連する
・ 臨床的な兆候又は症状と関連する
・ さらなる治療又はさらなる診断試験につながる
・ 研究実施者によって臨床的意義のものであると考えられる

このプロトコルに関して、異常事象として報告すべき好ましくない医療上の出来事には以下が含まれる：
・ 試験薬物が原因であると疑われる又は試験薬物が原因であると疑われない全ての有害事象
・ 試験薬物の過剰投与（このプロトコルで意図した１日の合計用量の最大量の４倍を超える試験薬物用量の投与［＞１６０ｍｇ／ｋｇ／日］）
・ 薬物治療の誤用、乱用、中止、感受性又は毒性による全ての反応
・ 薬物治療の誤り、又はプロトコルに記載していること以外での試験薬物の使用による全ての反応
・ 先存の疾患の悪化を含む、明らかに無関連の疾患
・ 怪我又は事故。病状が怪我又は事故（眩暈に続く転倒）を引き起こすことがわかっている場合は、病状（眩暈）及び事故（転倒）は、２つの独立した有害事象として報告されるべきであることに留意されたい。事故の結果（転倒に続く股関節部骨折）は、原文書に記録するべきである。
・ 臨床的介入又はさらなる検査（反復［検証的な］試験の順序を越えての）が必要な生理的試験又は身体的検査の所見における異常性
・ 先存の症状（例えば、アレルギー性鼻炎）は、第１回来院の際に適切なＣＲＦに記載しなければならないが、有害事象報告期間中に症状の悪化又は発症頻度の増加がなければ、有害事象として報告されるべきではない。例えば手術などの、診断上及び治療上の非侵襲的又は侵襲的な処置は、有害事象として報告されるべきではない。しかしながら、処置を施した病状については、それが有害事象の定義に当てはまる場合は、報告されるべきである。例えば、有害事象報告期間中に始まった急性虫垂炎は、有害事象として報告されるべきであり、結果としての虫垂切除について原文書に記録すべきである。試験に入る前に外科手術が計画されており、ベースライン状態より悪化したことを理由に手術を実行しなくなった場合、このことは有害事象として報告すべきではない。以下のＳＡＥの段落に記載するように、試験期間中の有害事象の結果として生じた入院患者の入院はいずれもＳＡＥとして報告すべきであることに留意されたい。

各有害事象は、研究実施者が、医療上及び科学的な判断を用いて重篤であるか又は重篤でないかを分類するものである。
６．２．９．１．３． 重篤有害事象

有害事象は、重篤であるか又は重篤でないかで分類する。重篤有害事象は、以下であるようなあらゆるＡＥである：
・致命的
・命にかかわる
・入院が必要である又は延長される
・持続する又は有意な障害又は無能力をもたらす
・先天性異常又は出生時欠損
・重要な医学的事象

重要な医学的事象は、直ぐの命にかかわるものでなくてもよいが、重大な臨床的意義が明らかであるものである。それらは、患者を危険にさらし得、上記に示した他の重篤な結果のうちのひとつを防ぐための介入を必要とし得る。例えば、試験薬物又は他の薬物の過剰投与又は乱用、患者の入院に至らなかった発作や、救急治療部での気管支痙攣の集中治療が典型的に重篤であるとされる。

試験薬物の過剰投与は、このプロトコルで意図している１日の合計用量の４倍を超える試験薬物用量の投与（＞１６０ｍｇ／ｋｇ／日）であるとものとする。重篤であることの基準のいずれにも当てはまらない有害事象は全て、非重篤有害事象をみなされるべきである。最終投与の日の４週以内に起こったあらゆるＳＡＥは、研究実施者に報告すべきものであることに留意されたい。

説明のために、本発明の特定の実施形態を本明細書に記載したが、本明細書に記載した発明は、本明細書で開示した特定の実施形態によってその範囲を限定されるものではないということがわかるであろう。これら実施形態は、この発明のいくつかの態様を説明するものとして意図している。均等な実施形態はいずれも、この発明の範囲内にあるものであることを意図している。実際に、当業者にとっては、本明細書で示したもの及び記載したものに加えて、本発明の様々な変形例が、前述の記載から明らかとなることとなり、そうした変形例もまた、この発明の範囲内にあるものであることを意図している。

Claims (3)

1. ナンセンス変異が介在するてんかん疾患を有する患者に対して、有効量の３−［５−（２−フルオロ−フェニル）−［１，２，４］オキサジアゾール−３−イル］安息香酸（３−［５−（２−ｆｌｕｏｒｏ−ｐｈｅｎｙｌ）−［１，２，４］ｏｘａｄｉａｚｏｌ−３−ｙｌ］ｂｅｎｚｏｉｃ ａｃｉｄ）又は薬剤的に許容されるその塩を投与することを含む、前記ナンセンス変異に関連するナンセンス変異が介在するてんかん疾患を治療、予防、改善又は管理する方法。
2. 前記ナンセンス変異が介在するてんかん疾患は、ＣＤＫＬ５又はＳＣＮ１Ａ（ドラベ症候群）のナンセンス変異に関連する、請求項１に記載の方法。
3. 前記塩は、マグネシウム塩、カリウム塩、ナトリウム塩、トロメタミン塩、Ｌ−リジン塩、Ｌ−アルギニン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩及びＬ−ヒスチジン塩よりなる群から選択される、請求項１又は２のいずれかに記載の方法。

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