ES2216579T3 - Derivados de 4,5-dihidro-isoxazol y su uso farmaceutico. - Google Patents
Derivados de 4,5-dihidro-isoxazol y su uso farmaceutico.Info
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Abstract
Un compuesto de fórmula **(fórmula)** en donde m, n y p son cada uno independientemente 0 ó 1 y q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; * indica un átomo de carbono asimétrico que puede ser R o S; B es un radical bivalente de fórmula -N=CH-CH=CH- (a-1) -CH=N-CH=CH- (a-2) -CH=CH-CH=N- (a-3) -CH=CH-N=N- (a-4) -N=CH-N=CH- (a-5) -N=CH-CH=N- (a-6) -CH=CH-CH=CH- (a-7) B es un radical bivalente de fórmula **(fórmula)** Q es un enlace covalente directo o un radical bivalente de fórmula **(fórmula)**.
Description
Derivados de
4,5-dihidro-isoxazol y su uso
farmacéutico.
La presente invención está dirigida a nuevos
compuestos de isoxazol, métodos para su preparación, composiciones
farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y su uso en terapia,
particularmente en la prevención y/o el tratamiento de estados de
enfermedad asociados con la activación y proliferación de células
del sistema inmunitario.
Los organismos superiores se caracterizan por un
sistema inmunitario que los protege contra patógenos extraños y
enfermedades endógenas tales como tumores y defectos genéticos. El
sistema inmunitario ha desarrollado una serie de caminos para
proteger al hospedador. Las células fundamentales del sistema
inmunitario son los linfocitos. Una clase de linfocitos, los
linfocitos T, afecta y regula la respuesta del sistema inmunitario
mediada por las células. Dichos linfocitos están constituidos por
una población heterogénea de células con varios subconjuntos
funcionales diferenciados denominados células adyuvantes, células
supresoras y células asesinas.
Los linfocitos T se derivan del timo y circulan a
través de los vasos sanguíneos y linfáticos del cuerpo, donde los
mismos pueden detectar e interaccionar con los invasores extraños, a
saber, virus, alérgenos, tumores y autoantígenos. Al interaccionar
específicamente con los patógenos invasores, los linfocitos T se
activan, dando como resultado el desarrollo de células engrosadas -
blastos de células T - que subsiguientemente ponen en funcionamiento
la maquinaria para la síntesis de citoquinas, y la expresión y
proliferación de receptores de citoquinas. Esto inicia una cascada
de acciones de defensa del hospedador que implican a otros
subconjuntos de linfocitos.
Si bien el sistema inmunitario normal está
regulado estrechamente, no son infrecuentes las aberraciones en la
respuesta inmunitaria. Muchos signos y síntomas de enfermedades
infecciosas, inflamatorias y neoplásticas se
des-arrollan como resultado de anormalidades en el
sistema inmunitario, especialmente en la inmunidad mediada por los
linfocitos T. Aun cuando estas células inmunocompetentes no están
involucradas en la etapa inicial, la regulación anormal de
reacciones inmunitarias celulares apropiadas por lo demás normales
puede conducir a enfermedades agudas y crónicas. Estas enfermedades
son a menudo de etiología desconocida e incluyen enfermedades
reumáticas sistémicas, enfermedades endocrinas específicas de
órganos, enfermedad inflamatoria del intestino y de la piel. Los
tratamientos disponibles en relación con dichas enfermedades son
usualmente sintomáticos o paliativos, es decir la mayoría de los
fármacos prescritos en conexión con dichas enfermedades están
dirigidos a aliviar los síntomas y no tienen efecto curativo alguno.
Así pues, se ha sentido desde hace largo tiempo la necesidad de un
medio eficaz de curación o mejora de las patologías mediadas por los
linfocitos T. Un tratamiento de este tipo debería controlar
idealmente la respuesta inadecuada de las células T, en lugar de
aliviar meramente los síntomas.
Los tratamientos actuales de las enfermedades
inmunoinflamatorias y proliferativas incluyen la administración de
fármacos que suprimen la respuesta inmunitaria. Ejemplos de tales
fármacos incluyen metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina,
rapamicina, ciclosporina A, FK-506 y leflunomida. El
uso de estos fármacos es limitado, debido al efecto citotóxico
(síntomas gastrointestinales, nefro- y hepatotoxicidad) sobre el
hospedador y debido también a que los mismos inducen inmunosupresión
global. Por ejemplo, el tratamiento prolongado con estos fármacos
puede conducir a enfermedades infecciosas y enfermedades malignas.
Se emplean también en muchos casos compuestos esteroidades tales
como los corticosteroides (predinisolona, deflazacort). Aunque se ha
demostrado alguna eficacia de los corticosteroides en las
enfermedades inmunoinflamatorias, sus efectos adversos a largo
plazo, en particular osteoporosis, se han mantenido como un
obstáculo sustancial que limita su uso rutinario.
Un enfoque terapéutico más selectivo implica el
uso de anticuerpos o receptores solubles dirigidos a los marcadores
de las células T (v.g. CD4, CD8, B7, receptor de las células T) o a
citoquinas implicadas en la enfermedad (v.g.
IL-1, IL-2, TNF-\alpha) o sus receptores. Estas alternativas están asociadas con costes de producción elevados. Otra terapia propuesta implica la inducción de tolerancia por la administración oral del antígeno que está relacionado con la causa de la enfermedad. Sin embargo, el uso de esta modalidad terapéutica es limitado, debido a la dificultad en identificar y purificar el o los antígenos responsables de la enfermedad autoinmune que aflije al paciente.
IL-1, IL-2, TNF-\alpha) o sus receptores. Estas alternativas están asociadas con costes de producción elevados. Otra terapia propuesta implica la inducción de tolerancia por la administración oral del antígeno que está relacionado con la causa de la enfermedad. Sin embargo, el uso de esta modalidad terapéutica es limitado, debido a la dificultad en identificar y purificar el o los antígenos responsables de la enfermedad autoinmune que aflije al paciente.
Así pues, se necesitan nuevos compuestos con
actividad terapéutica mejorada y efectos secundarios reducidos.
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona ciertos derivados de isoxazol que tienen la fórmula
en donde m, n y p son cada uno independientemente
0 ó 1 y q es 0, 1, 2, 3, 4 ó
5;
-A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}-
es un radical bivalente de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ -N=CH-CH=CH- \+ (a-1)\cr -CH=N-CH=CH- \+ (a-2)\cr -CH=CH-CH=N- \+ (a-3)\cr -CH=CH-N=N- \+ (a-4)\cr -N=CH-N=CH- \+ (a-5)\cr -N=CH-CH=N- \+ (a-6)\cr -CH=CH-CH=CH- \+ (a-7)\cr}
B es un radical bivalente de fórmula
D es Ar^{1} o Het^{1};
Q es un enlace covalente directo o un radical
bivalente de fórmula
en donde X_{1} y X_{2} son cada uno
independientemente S o O, t es 0, 1 ó
2;
X_{3} es independientemente S, O o NR^{26};
X_{4} y X_{5} son cada uno independientemente N o CH;
L es Ar^{1} o Het^{1};
R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo,
hidroxi, C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}-
cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(3-6)}cicloalquilC_{(1-6)}alquilo, C_{(3-6)}cicloalquiloxi, haloC_{(1-6)}alquilo, ciano, guanidina, nitro y NR^{17}R^{18};
cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(3-6)}cicloalquilC_{(1-6)}alquilo, C_{(3-6)}cicloalquiloxi, haloC_{(1-6)}alquilo, ciano, guanidina, nitro y NR^{17}R^{18};
R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, halo,
C_{(1-6)}alquiloxi y
C_{(1-6)}alquilo, donde el resto alquilo puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi [por ejemplo,
1, 2 ó 3];
R^{4} se selecciona de hidrógeno,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo y
C_{(3-6)}cicloalquenilo;
R^{5}, R^{6}, R^{9} y R^{10} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo,
C_{(1-6)}alquilo, [donde el resto alquilo puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi, halo,
C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{17}R^{18},
(SO_{2})R^{16}, (C=O)R^{16}, Ar^{1} y
Het^{1}], C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, halo,
C_{(1-6)}alquiloxi, (=O), NR^{17}R^{18},
(SO_{2})R^{16}, (C=O)R^{16}, Ar^{1} y
Het^{1}], ciano, (C=O)R^{25}, (C=O)OR^{16},
\hbox{(SO _{2} )R ^{16} ,}aminocarboniloxi, aminoC_{(1-6)}alquilo, NR^{17}R^{18}, N_{3}, Ar^{1} y Het^{1};
o
R^{5} y R^{6} o R^{9} y R^{10}, junto con
el átomo de carbono al cual están unidos, forman un radical
Het^{1} o un radical carbocíclico C_{(2-14)}
sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi, halo,
C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{23}R^{24},
(C=O)R^{22}, C_{(6-14)}arilo y
heterociclo C_{(1-14)}], ciano, (=O), (=NH),
(C=O)R^{22}, (SO_{2})R^{22},
NH(C=O)R^{22}, NR^{23}R^{24},
C_{(6-14)}arilo,
C_{(6-14)}ariltio,
C_{(6-14)}ariloxi [donde el resto ariloxi puede
estar sustituido opcionalmente con halo] y heterociclo
C_{(1-14)};
R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}-
alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, hidroxiC_{(1-6)}alquilo y C_{(1-6)}alquiloxi;
alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, hidroxiC_{(1-6)}alquilo y C_{(1-6)}alquiloxi;
R^{11} se selecciona de hidrógeno, hidroxi y
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquiloxi puede
estar sustituido opcionalmente con (C=O)R^{16}];
R^{12} se selecciona de hidrógeno e
hidroxi;
R^{13} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
halo, C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}-
cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, (=O), NR^{17}R^{18}, (SO_{2})R^{16}, (C=O)R^{16}, Ar^{1} y Het^{1}], aminocarboniloxi, aminoC_{(1-6)}alquilo, NR^{17}R^{18}, N_{3}, Ar^{1} y Het^{1};
cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, (=O), NR^{17}R^{18}, (SO_{2})R^{16}, (C=O)R^{16}, Ar^{1} y Het^{1}], aminocarboniloxi, aminoC_{(1-6)}alquilo, NR^{17}R^{18}, N_{3}, Ar^{1} y Het^{1};
R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(1-6)}alquiloxi, ciano, (C=O)R^{16},
Ar^{1} y Het^{1}],
C_{(6-14)}arilC_{(1-6)}alquilo,
(C=O)R^{16}, (C=O)OR^{16}, (C=S)R^{16},
(SO_{2})R^{16}, Ar^{1} y Het^{1};
o
R^{14} y R^{15}, junto con el átomo N al cual
están unidos ambos, forman un heterociclo
C_{(1-14)} sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo y
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de halo,
C_{(1-6)}alquiloxi, (C=O)R^{16}, Ar^{1}
y Het^{1}], C_{(6-14)}ariltio,
C_{(6-14)}ariloxi, ciano, (C=O)R^{16},
(C=O)OR^{16}, (SO_{2})R^{16}, NR^{17}R^{18},
Ar^{1} y Het^{1};
R^{16} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}ciclo-
alquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-6)}alquiloxi-
carbonilo, NR^{17}R^{18}, Ar^{1} y Het^{1}], NR^{17}R^{18}, C_{(6-14)}ariloxi, Ar^{1} o Het^{1};
alquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-6)}alquiloxi-
carbonilo, NR^{17}R^{18}, Ar^{1} y Het^{1}], NR^{17}R^{18}, C_{(6-14)}ariloxi, Ar^{1} o Het^{1};
R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}-
alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, (C=O)R^{19}, Ar^{1} y Het^{1}], (C=O)R^{19}, (SO_{2})R^{19}, Ar^{1} y Het^{1};
alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, (C=O)R^{19}, Ar^{1} y Het^{1}], (C=O)R^{19}, (SO_{2})R^{19}, Ar^{1} y Het^{1};
o
R^{17} y R^{18} junto con el átomo N al cual
están unidos ambos, forman un heterociclo
C_{(1-14)} sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi,
C_{(1-6)}alquiloxi, (C=O)R^{19}, Ar^{1}
y Het^{1}], NR^{20}R^{21}, (C=O)R^{19}, (=NH),
S-Ar^{1}, Ar^{1} y Het^{1};
R^{19} se selecciona de
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
C_{(1-6)}-
alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (C=O)R^{22}, NR^{20}R^{21}, Ar^{1} y Het^{1}], feniloxi, NR^{20}R^{21}, Ar^{1} y Het^{1};
alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (C=O)R^{22}, NR^{20}R^{21}, Ar^{1} y Het^{1}], feniloxi, NR^{20}R^{21}, Ar^{1} y Het^{1};
R^{20} se selecciona de hidrógeno,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
NH(C=O)R^{22} y
C_{(1-6)}alquiloxi;
R^{21} se selecciona de hidrógeno, hidrógeno,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}-
cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(1-6)}alquiloxicarbonilo, Ar^{1} y Het^{1};
cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(1-6)}alquiloxicarbonilo, Ar^{1} y Het^{1};
Ar^{1} es un C_{(6-14)}arilo
(o C_{(6-14)}arilideno cuando D es Ar^{1})
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi, halo,
C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{23}R^{24},
(C=O)R^{22}, C_{(6-14)}arilo y
heterociclo C_{(1-14)}], ciano, (=O), (=NH),
(C=O)R^{22}, (SO_{2})R^{22},
\hbox{NH(C=O)R ^{22} ,}NR^{23}R^{24}, C_{(6-14)}arilo, C_{(6-14)}ariltio, C_{(6-14)}ariloxi [donde el resto ariloxi puede estar sustituido opcionalmente con halo] y heterociclo C_{(1-14)};
Het^{1} es un heterociclo
C_{(1-14)} (o heterociclideno
C_{(1-14)}cuando D es Het^{1}) sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi, halo,
C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{23}R^{24},
(C=O)R^{22}, C_{(6-14)}arilo y
heterociclo C_{(1-14)}], ciano, (=O), (=NH),
(C=O)R^{22}, (SO_{2})NR^{22},
NH(C=O)R^{22}, NR^{23}R^{24},
C_{(6-14)}arilo,
C_{(6-14)}ariltio,
C_{(6-14)}ariloxi [donde el resto ariloxi puede
estar sustituido opcionalmente con halo] y heterociclo
C_{(1-14)};
R^{22} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(1-6)}alquiloxi,
haloC_{(1-6)}alquilo, NR^{23}R^{24} y
R^{23} y R^{24} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo
y
R^{25} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}ciclo-
alquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-6)}alquiloxi-
carbonilo, NR^{17}R^{18}, Ar^{1} y Het^{1}], C_{(6-14)}ariloxi, Ar^{1} y Het^{1};
alquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-6)}alquiloxi-
carbonilo, NR^{17}R^{18}, Ar^{1} y Het^{1}], C_{(6-14)}ariloxi, Ar^{1} y Het^{1};
R^{26} se selecciona de hidrógeno,
C_{(1-6)}alquilo y fenilo;
o un N-óxido, sal de adición, amina
cuaternaria o forma estereoquímicamente isómera del mismo.
\newpage
Un grupo especial de compuestos son aquellos
compuestos de fórmula (I) en donde Q es un radical bivalente de
fórmula (c1), (c-2), (c-3),
(c-4), (c-5), (c-6),
(c-7), (c-8), (c-9),
(c-10, (c-11), o
(c-12).
Adicionalmente, compuestos adecuados de fórmula
(I) incluyen aquéllos en los cuales
-A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}- es un radical de
fórmula (a-1), (a-2),
(a-3), (a-4), (a-5),
o (a-6).
De acuerdo con un aspecto adicional, la presente
invención proporciona compuestos de fórmula (I) en donde:
m es 0 ó 1;
n es 0;
p es 0 ó 1;
q es 0, 1, 2 ó 3;
-A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}-
es un radical de la fórmula (a-1),
(a-2), (a-3), (a-4),
(a-5), (a-6) o
(a-7), preferiblemente (a-1),
(a-2), (a-3), (a-4), (a-5) o (a-6);
(a-2), (a-3), (a-4), (a-5) o (a-6);
D se selecciona de piridinilideno y fenilideno
[donde el resto fenilideno está sustituido opcionalmente con uno o
más sustituyentes seleccionados independientemente de halo,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(1-6)}alquiloxi,
fenilC_{(1-3)}alquiloxi, halo-
C_{(1-6)}alquilo y (C=O)R^{16}];
C_{(1-6)}alquilo y (C=O)R^{16}];
L se selecciona de fenilo [donde el resto fenilo
está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de halo,
C_{(1-6)}alquilo,
aminoC_{(1-6)}alquilo,
haloC_{(1-6)}-alquilo,
C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{17}R^{18},
(SO_{2})R^{19} y NH(C=O)R^{22}], fenilcarbonilo, naftilo y heterociclo C_{(1-14)} [donde el resto heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C_{(1-6)}alquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(1-6)}alquilo-
xicarbonilo y NR^{23}R^{24}];
(SO_{2})R^{19} y NH(C=O)R^{22}], fenilcarbonilo, naftilo y heterociclo C_{(1-14)} [donde el resto heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C_{(1-6)}alquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(1-6)}alquilo-
xicarbonilo y NR^{23}R^{24}];
R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(1-6)}alquiloxi,
C_{(3-6)}cicloalquiloxi,
haloC_{(1-6)}alquilo, ciano, nitro e hidroxi;
R^{2} se selecciona de hidrógeno y
C_{(1-6)}alquiloxi;
R^{3} es hidrógeno;
R^{4} se selecciona de hidrógeno y
C_{(1-6)}alquilo [donde el resto alquilo puede
estar sustituido opcionalmente con hidroxi];
R^{5} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo y ciano;
R^{6} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo [donde el resto alquilo puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de NR^{17}R^{18} y
heterociclo C_{(1-14)} (donde el resto heterociclo
está sustituido opcionalmente con
C_{(1-6)}alquilo)],
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquiloxi puede
estar sustituido opcionalmente con
C_{(1-6)}alquiloxi], (C=O)R^{16},
aminocarboniloxi, N_{3}, fenilo [donde el resto fenilo puede estar
sustituido opcionalmente con halo] y heterociclo
C_{(1-14)} [donde el resto heterociclo está
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de NR^{23}R^{24} y fenilo];
o
R^{5} y R^{6} pueden formar juntos
1,3-dioxolanilo;
R^{7}, R^{9} y R^{10} son hidrógeno;
R^{8} y R^{13} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno y
C_{(1-6)}alquilo;
R^{11} se selecciona de hidroxi y
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquiloxi puede
estar sustituido opcionalmente con
(C=O)NR^{17}R^{18}];
R^{12} se selecciona de hidrógeno e
hidroxi;
R^{14} se selecciona de hidrógeno y
C_{(1-6)}alquilo;
R^{15} se selecciona de hidrógeno,
C_{(1-6)}alquilo [donde el resto alquilo puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de
C_{(1-6)}alquiloxi,
C_{(3-6)}cicloalquilo y heterociclo
C_{(1-14)}], C_{(1-6)}alquiloxi,
fenilo y heterociclo C_{(1-14)} [donde el resto
heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más
sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(1-6)}alquiloxi,
C_{(1-6)}alquiloxicarbonilo,
(SO_{2})R^{19} y heterociclo C_{(1-14)}];
(SO_{2})R^{19} y heterociclo C_{(1-14)}];
o
R^{14} y R^{15}, junto con el átomo N al cual
están unidos ambos, forman un anillo heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6
miembros sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de fenilo,
fenilC_{(1-6)}alquilo y (C=O)R^{16};
R^{16} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo [donde el resto alquilo puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de halo, NR^{17}R^{18}, fenilo
y Het^{1}], C_{(2-6)}alquenilo,
fenilC_{(2-6)}alquenilo,
C_{(1-6)}al-quiloxi,
fluorenoC_{(1-6)}alquiloxi, feniloxi,
NR^{17}R^{18}, Ar^{1} y Het^{1};
R^{17} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(1-6)}alquiloxiC_{(1-6)}alquilo,
aminocarbonil-
C_{(1-6)}alquilo y (C=O)R^{19};
C_{(1-6)}alquilo y (C=O)R^{19};
R^{18} se selecciona de hidrógeno,
C_{(1-6)}alquilo [donde el resto alquilo puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de
C_{(3-6)}cicloalquilo, (C=O)R^{19},
Ar^{1} y Het^{1}], C_{(2-6)}alquinilo [donde
el resto alquinilo puede estar sustituido opcionalmente con fenilo],
C_{(3-6)}cicloalquilo, (C=O)R^{19},
(SO_{2})R^{19}, Ar^{1} y Het^{1};
o
R^{17} y R^{18}, junto con el átomo N al cual
están unidos ambos, forman un anillo heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6
miembros sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo [donde el resto alquilo puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi,
C_{(1-6)}alquiloxi, (C=O)R^{19}, Ar^{1}
y Het^{1}], C_{(3-6)}cicloalquilo, amino,
(C=O)R^{19}, S-Ar^{1}, Ar^{1} y
Het^{1};
R^{19} se selecciona de
C_{(1-6)}alquilo [donde el resto alquilo puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de halo, fenilo,
C_{(1-6)}alquiloxicarbonilo, NR^{20}R^{21} y
Het^{1}], C_{(2-6)}alquinilo [donde el resto
alquinilo puede estar sustituido opcionalmente con fenilo],
C_{(1-6)}alquiloxi,
fluorenoC_{(1-6)}alquiloxi, feniloxi, amino,
Ar^{1} y Het^{1};
R^{20} se selecciona de hidrógeno y
C_{(1-6)}alquilo;
R^{21} se selecciona de hidrógeno,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(1-6)}alquiloxicarbonilo, fenilo y
Het^{1};
Ar^{1} es un C_{(6-14)}arilo
sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, ciano,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(1-6)}alquiloxi,
fenilC_{(1-6)}alquiloxi, feniloxi, halofeniloxi,
haloC_{(1-6)}alquilo y (C=O)R^{22},
(SO_{2})R^{22}, NH(C=O)R^{22} y
NR^{23}R^{24};
Het^{1} es un heterociclo
C_{(1-14)}sustituido con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
fenilC_{(1-6)}alquilo,
aminoC_{(1-6)}alquilo,
C_{(1-6)}alquilaminoC_{(1-6)}alquilo,
(=O), (=NH), NH(C=O)R^{22}, NR^{23}R^{24} y
fenilo;
R^{22} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(1-6)}alquiloxi,
haloC_{(1-6)}alquilo, NR^{23}R^{24} y
R^{23} y R^{24} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo
y
o un N-óxido, una sal de adición, una
amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isómera de los
mismos.
Tal como se utiliza en esta memoria,
C_{(1-3)}alquilo, como grupo o parte de un grupo,
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como metilo,
etilo, propilo, 1-metiletilo, y análogos;
C_{(1-4)}alquilo, como grupo o parte de un grupo,
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como los
grupos definidos para C_{(1-3)}alquilo, butilo,
isopropilo y análogos; C_{(1-6)}alquilo, como
grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados
saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos
de carbono tales como los grupos definidos para
C_{(1-4)}alquilo y pentilo, hexilo,
2-metilpropilo, 2-metilbutilo y
análogos; C_{(3-6)}cicloalquilo es genérico para
ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo;
C_{(2-3)}alquenilo define radicales
hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 3
átomos de carbono y que contienen un enlace doble, tales como
etenilo o propenilo; C_{(2-4)}alquenilo define
radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen
de 2 a 4 átomos de carbono y que contienen un enlace doble, tales
como los grupos definidos para C_{(2-3)}alquenilo
y butenilo; C_{(2-6)}alquenilo define radicales
hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6
átomos de carbono y que contienen un enlace doble, tales como los
grupos definidos para C_{(2-4)}alquenilo y
pentenilo o hexenilo; C_{(3-6)}cicloalquenilo es
genérico para ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y
ciclohexenilo. Tal como se utiliza en esta memoria, el término
C_{(2-3)}alquinilo define radicales
hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen 2 a 3
átomos y que contienen un enlace triple, tales como etinilo o
propinilo; C_{(2-6)}alquinilo define radicales
hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6
átomos de carbono y que contienen un enlace triple, tales como los
grupos definidos para C_{(2-3)}alquinilo y
butinilo, pentinilo o hexinilo. El término
C_{(1-3)}alquiloxi define radicales
hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada tales como
metoxi, etoxi o propiloxi. C_{(1-6)}alquiloxi
define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o
ramificada tales como los grupos definidos para
C_{(1-3)}alquiloxi y butiloxi, pentiloxi,
hexiloxi, 1-metiletiloxi,
2-metilpropiloxi, 2-metilbutiloxi y
análogos; C_{(3-6)}cicloalquiloxi es genérico para
ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.
Tal como se utiliza anteriormente en esta
memoria, el término (=O) forma un resto carbonilo con el átomo de
carbono al cual está unido el mismo. El término (=NH) forma un resto
imino con el átomo de carbono al cual está unido el mismo.
El término halo es genérico para fluoro, cloro,
bromo y yodo. Tal como se utiliza en lo que antecede y en lo
sucesivo, haloC_{(1-6)}alquilo se define como
C_{(1-6)}alquilo mono- o polisustituido con
halógeno, en particular C_{(1-6)}alquilo
sustituido con uno o más átomos de flúor, por ejemplo
trifluorometilo.
El término C_{(6-14)}arilo,
como grupo o parte de un grupo, define radicales carbocíclicos que
contienen uno o más anillos que pueden ser independientemente
saturados, parcialmente saturados o insaturados. El término abarca
sistemas de anillos condensados y sistemas que están conectados a
través de un grupo de enlace, v.g. -N-, -C-, -O-, -S-, o un enlace.
Ejemplos de tales grupos son fenilo, bifenilo, fluorenilo o naftilo.
C_{(6-14)}arilideno es un radical
C_{(6-14)}arilo bivalente como se ha descrito
arriba.
La expresión radical
C_{(2-14)}carbocíclico, como un grupo o parte de
un grupo, define radicales carbocíclicos que contienen uno o más
anillos (con inclusión de anillos carbocíclicos de 3, 4, 5 ó 6
miembros) que pueden ser independientemente saturados, parcialmente
saturados, insaturados, o incluso aromáticos. El término abarca
sistemas de anillos condensados y sistemas que están conectados a
través de un grupo de enlace, v.g. -N-, -C-, -O-, -S-, o un
enlace.
La expresión heterociclo
C_{(1-14)} define uno o más anillos (con inclusión
de anillos heterocíclicos de 3, 4, 5 ó 6 miembros) que pueden ser
independientemente saturados, parcialmente saturados, insaturados, o
incluso aromáticos, que contienen uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 ó
4) heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos de tales grupos
incluyen indanilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, isotiazolilo,
pirrolilo, triazolilfenilo, piperidinilo, tiazolilo, piperazinilo,
isoxazolilo, pirazolilo, morfolinilo, imidazolilo, oxadiazolilo,
dioxolanilo, pirimidinilo, dihidropirimidinilo, oxazolidinilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzodioxolanilo, benzopiridinilo,
benzopiranilo, furanilo, tionilo, triazospirodecanilo,
isoquinolinilo o tetrazolilo.
C_{(1-14)}heterociclideno es un radical
C_{(1-14)}heterocíclico bivalente como se ha
descrito arriba.
Tal como se utiliza anteriormente en esta
memoria, la expresión "uno o más" cubre la posibilidad de que
la totalidad de los átomos C disponibles, en caso apropiado, estén
sustituidos, preferiblemente 1, 2 ó 3.
Het^{1} tiene por objeto incluir todas las
formas isómeras posibles de los heterociclos mencionados en la
definición de Het^{1}; por ejemplo, pirrolilo incluye también
2H-pirrolilo, y piranilo incluye 2H-piranilo y
4H-piranilo.
El heterociclo C_{(1-14)}
representado por Het^{1} puede estar unido al resto de la molécula
de fórmula (I) por cualquier carbono o heteroátomo del anillo, en
caso apropiado. Así, por ejemplo, cuando el heterociclo es
imidazolilo, el mismo puede ser un 1-imidazolilo,
2-imidazolilo, 4-imidazolilo y
5-imidazolilo; cuando el mismo es tiazolilo, puede
ser 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y
5-tiazolilo; cuando aquél es triazolilo, puede ser
1,2,4-triazol-1-ilo,
1,2,4-triazol-3-ilo,
1,2,4-triazol-5-ilo,
1,3,4-triazol-1-ilo
y
1,3,4-triazol-2-ilo;
cuando aquél es benzotiazolilo, puede ser
2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo,
5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo y
7-benzotiazolilo.
Cuando cualquier variable (v.g. Ar, Het, R^{1},
R^{2}, etc.) existe más de una vez en cualquier constituyente,
cada definición es independiente.
Las líneas que entran en los sistemas de anillos
desde los sustituyentes, indican que el enlace puede estar unido a
cualquiera de los átomos adecuados del anillo.
Se apreciará que algunos de los compuestos de
fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y
formas estereoquímicamente isómeras pueden contener uno o más
centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente
isómeras.
La expresión "formas estereoquímicamente
isómeras" tal como se utiliza anteriormente en esta memoria,
define la totalidad de las formas estereoisómeras posibles que
pueden poseer los compuestos de fórmula (I), y sus N-óxidos,
sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente
funcionales. A no ser que se mencione o indique otra cosa, la
designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las
formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas
mezclas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura
molecular básica así como cada una de las formas isómeras
individuales de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales, solvatos o
aminas cuaternarias sustancialmente exentas, es decir asociadas con
menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, en particular menos de 2%
y de modo muy preferiblemente menos de 1% de los otros isómeros. En
particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración
R o S; los sustituyentes en radicales bivalentes cíclicos
(parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans.
Los compuestos que comprenden enlaces dobles pueden tener una
estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Obviamente, las formas
estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) deben
considerarse abarcadas dentro del alcance de esta invención. Los
compuestos de fórmula (I) como se define arriba de interés
particular incluyen aquéllos en los cuales el átomo de carbono
asimétrico indicado con un * tiene una configuración S.
Para algunos de los compuestos de fórmula (I),
sus N-óxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias y los
compuestos intermedios utilizados en la preparación de los mismos,
la configuración estereoquímica absoluta no se determinó
experimentalmente. En estos casos, la forma estereoisómera que se
aisló en primer lugar se designa como "A", y la segunda como
"B", sin referencia adicional a la configuración estereoqímica
real. Sin embargo, dichas formas estereoisómeras "A" y "B"
pueden caracterizarse inequívocamente, por ejemplo por su rotación
óptica en el caso de que "A" y "B" tengan una relación
enantiomérica. Una persona experta en la técnica puede determinar la
configuración absoluta de tales compuestos utilizando métodos
conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos
X. En el caso en que "A" y "B" son mezclas
estereoisómeras, las mismas pueden separarse ulteriormente, en cuyo
caso las primeras fracciones respectivas aisladas se designan
"A1" y "B1", y las segundas como "A2" y "B2",
sin referencia ulterior a la configuración estereoquímica real.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos
de fórmula (I) son aquéllas en donde el ion de carga opuesta es
farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases
que no son aceptables farmacéuticamente pueden encontrar aplicación
también, por ejemplo, en la preparación o purificación de un
compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean
farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito
de la presente invención.
Debe entenderse que las sales de adición de
ácidos y bases farmacéuticamente aceptables que se mencionan
anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de
adición de ácido y de base terapéuticamente activas y no tóxicas que
pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de
ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener
convenientemente por tratamiento de la forma de base con un ácido
apropiado de este tipo. Acidos apropiados comprenden, por ejemplo,
ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido
clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido
fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por
ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico,
pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es
decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico,
cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico,
p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico,
p-amino-salicílico, pamoico y ácidos
análogos.
Inversamente, dichas formas de sal se pueden
convertir por tratamiento con una base apropiada en la forma de base
libre.
Los compuestos de fórmula (I) que contienen un
protón ácido se pueden convertir también en sus formas de sal de
metal o amina no tóxicas por tratamiento con bases apropiadas
orgánicas e inorgánicas. Formas de sales de bases apropiadas
comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal
alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio,
magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. las
sales de benzatina,
N-metil-D-glucamina, sales de
hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo,
arginina, lisina y análogos.
La expresión sal de adición, tal como se utiliza
anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que
pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como sus sales.
Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y
análogos.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden
existir también en su forma tautómera. Dichas formas, aunque no se
indica explícitamente en la fórmula anterior, tienen por objeto
quedar incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por
ejemplo, cuando un anillo aromático heterocíclico está sustituido
con hidroxi, la forma ceto puede ser el tautómero más abundante.
Realizaciones preferidas de la presente invención
incluyen compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de
las restricciones siguientes:
- (i)
- B es un grupo de fórmula (b-2);
- (ii)
- -A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}- es un radical de fórmula (a-1);
- (iii)
- los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;
- (iv)
- m y n son 0 y p es 0 ó 1;
- (v)
- D es Ar^{1} [en donde Ar^{1} es preferiblemente fenilideno (en donde el resto fenilideno puede estar sustituido opcionalmente con halo)] o Het^{1} [en donde Het^{1} es preferiblemente piridinilideno];
- (vi)
- L es Ar^{1} [en donde Ar^{1} es muy preferiblemente fenilo {en donde el resto fenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, C_{(1-3)}alquiloxi, C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes halo, preferiblemente sustituido con 3 sustituyentes F), NR^{23}R^{24} (en donde R^{23} y R^{24} se seleccionan preferiblemente con independencia de hidrógeno y C_{(1-3)}alquilo), (C=O)R^{22} (en donde R^{22} es preferiblemente NR^{23}R^{24} (en donde R^{23} y R^{24} se seleccionan con preferencia independientemente de hidrógeno y C_{(1-3)}alquilo)), (SO_{2})R^{22} (en donde R^{22} es preferiblemente C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halo)) y NH(C=O)R^{22} (en donde R^{22} es preferiblemente
- o naftalenilo] o Het^{1} [en donde Het^{1} se selecciona preferiblemente de piridinilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolanilo, quinolinilo y 1,3,4H-isoquinolinilo (en donde el resto 1,3,4H-isoquinolinilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más, preferiblemente 1 ó 2 C_{(1-3)}alquil-oxi)];
- (vii)
- Q es preferiblemente un radical bivalente de fórmula (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7), (c-8), (c-9) o (c-10), y muy preferiblemente, Q es un radical bivalente de fórmula (c-1), (c-3), (c-4), (c-5), (c-7) o (c-10).
Cuando
1. Q es (c-2), X_{1} es
preferiblemente S o O;
2. Q es (c-3), R^{5} se
selecciona preferiblemente de hidrógeno, hidroxi y ciano;
R^{6} se selecciona preferiblemente de
hidrógeno, hidroxi, (C=O)OR^{16}, NR^{17}R^{18},
N_{3}, C_{(1-3)}alquilo [en donde el resto
alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (=O),
NR^{17}R^{18}, C_{(1-3)}alquiloxi, Ar^{1}
(en donde Ar^{1} es preferiblemente fenilo) o Het^{1} (en donde
Het^{1} es preferiblemente piridinilo)],
C_{(1-3)}alquiloxi (en donde el resto alquiloxi
puede estar sustituido opcionalmente con (=O), NR^{17}R^{18},
C_{(1-3)}alquiloxi o Ar^{1} (en donde Ar^{1}
es preferiblemente fenilo)], Ar^{1}[en donde Ar^{1} es
preferiblemente fenilo] y Het^{1} [en donde Het^{1} es
preferiblemente piridinilo o tiazolilo (en donde el tiazolilo puede
estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes
seleccionados independientemente de amino y fenilo)];
R^{16} es preferiblemente
C_{(1-3)}alquilo;
R^{17} es preferiblemente hidrógeno;
R^{18} se selecciona preferiblemente de
hidrógeno, C_{(3-6)}cicloalquilo,
(C=O)R^{19}, C_{(1-3)}alquilo [en donde
el resto alquilo está sustituido opcionalmente con
(C=O)R^{19} o Het^{1} {en donde Het^{1} es
preferiblemente bencimidazolilo (en donde el bencimidazolilo está
sustituido preferiblemente con C_{(1-3)}alquilo),
piperidino (en donde el piperidino está sustituido preferiblemente
con C_{(1-3)}alquilo), piridinilo, morfolinilo o
1,3-dioxolanilo}], Ar^{1} [en donde Ar^{1} es
preferiblemente fenilo {en donde el resto fenilo está sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3
sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, hidroxi,
C_{(1-3)}alquiloxi, (C=O)R^{22},
NH(C=O)R^{22},
(SO_{2})R^{22}, C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo), y Het^{1} (en donde Het^{1} es preferiblemente piperidinilo)] y Het^{1} [en donde Het^{1} se selecciona preferiblemente de piridinilo, benzotriazolilo, bencimidazolilo (en donde el bencimidazolilo está sustituido preferiblemente con C_{(1-3)}alquilo), piperidinilo (en donde el resto piperidinilo está sustituido preferiblemente con C_{(1-3)}alquilo, C_{(1-3)}alquilfenilo) o isoxazolilo (en donde isoxazolilo está sustituido preferiblemente con C_{(1-3)}alquilo)];
(SO_{2})R^{22}, C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo), y Het^{1} (en donde Het^{1} es preferiblemente piperidinilo)] y Het^{1} [en donde Het^{1} se selecciona preferiblemente de piridinilo, benzotriazolilo, bencimidazolilo (en donde el bencimidazolilo está sustituido preferiblemente con C_{(1-3)}alquilo), piperidinilo (en donde el resto piperidinilo está sustituido preferiblemente con C_{(1-3)}alquilo, C_{(1-3)}alquilfenilo) o isoxazolilo (en donde isoxazolilo está sustituido preferiblemente con C_{(1-3)}alquilo)];
o
R^{17} y R^{18}, junto con el átomo N al cual
están unidos, forman preferiblemente un heterociclo
C_{(1-14)} opcionalmente sustituido,
preferiblemente 2H-piridina [en donde la 2H-piridina
está sustituida preferiblemente con (=NH)], morfolinilo,
1,3,4H-isoquinolinilo, piperidino [en donde el piperidino
está sustituido preferiblemente con
C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo puede
estar sustituido opcionalmente con
N-metil-piperazinilo) o piperidino];
R^{19} se selecciona preferiblemente de
C_{(1-3)}alquilo [en donde el resto alquilo puede
estar sustituido opcionalmente con NR^{20}R^{21}, Ar^{1} (en
donde Ar^{1} es preferiblemente fenilo)], NR^{20}R^{21} y
Ar^{1} [en donde Ar^{1} es preferiblemente fenilo (en donde el
resto fenilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo)];
R^{20} se selecciona preferiblemente de
hidrógeno y C_{(1-3)}alquilo;
R^{21} se selecciona preferiblemente de
hidrógeno y Het^{1} [en donde Het^{1} es preferiblemente
piperidinilo (en donde el resto piperidinilo está sustituido
preferiblemente con C_{(1-3)}alquilo)];
R^{22} se selecciona preferiblemente de
C_{(1-3)}alquilo y NR^{23}R^{24};
R^{23} es preferiblemente hidrógeno;
R^{24} es preferiblemente hidrógeno;
3. Q es (c-4), R^{7} es
preferiblemente hidrógeno;
4. Q es (c-5), R^{8} es
preferiblemente hidrógeno;
5. Q es (c-6), R^{9} y R^{10}
son preferiblemente hidrógeno;
6. Q es (c-7), R^{11} se
selecciona preferiblemente de hidroxi y
C_{(1-3)}alquiloxi [en donde el resto alquiloxi
puede estar sustituido opcionalmente con (C=O)R^{16}];
R^{16} es preferiblemente
NR^{17}R^{18};
R^{17} es preferiblemente
C_{(1-3)}alquilo;
R^{18} es preferiblemente
C_{(3-6)}cicloalquilo;
7. Q es (c-8), t es
preferiblemente 1;
R^{12} se selecciona preferiblemente de
hidrógeno e hidroxi;
8. Q es (c-10), X_{2} es
preferiblemente S o O, y muy preferiblemente X_{2} es O;
R^{13} se selecciona preferiblemente de
hidrógeno, C_{(1-3)}alquilo y
C_{(1-3)}alquiloxi;
R^{14} es preferiblemente hidrógeno;
R^{15} se selecciona preferiblemente de
hidrógeno, C_{(1-3)}alquilo [en donde el resto
alquilo puede estar sustituido opcionalmente con Het^{1} (en donde
Het^{1} es preferiblemente morfolinilo)] y Het^{1} [en donde
Het^{1} es preferiblemente piperidinilo (en donde el resto
tiazolilo está sustituido opcionalmente con (C=O)R^{22}) o
tiazolilo {en donde el resto tiazolilo está sustituido opcionalmente
con C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo
está sustituido opcionalmente con NR^{23}R^{24})}];
R^{22} es preferiblemente
C_{(1-3)}alquiloxi;
R^{23} es preferiblemente
C_{(1-3)}alquilo;
R^{24} es preferiblemente
C_{(1-3)}alquilo;
o un N-óxido, una sal de adición, una
amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isómera de los
mismos.
Compuestos particularmente preferidos son
aquellos compuestos de fórmula (I) en donde
B es un grupo de fórmula
(b-2);
-A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}-
es un radical de fórmula (a-1);
los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son hidrógeno;
preferiblemente m y n son 0 y p es 0 ó 1;
\newpage
D es Ar^{1} [en donde Ar^{1} es
preferiblemente fenilideno (en donde el resto fenilideno puede estar
sustituido opcionalmente con halo)];
L es Ar^{1} [en donde Ar^{1} es
preferiblemente fenilo {en donde el resto fenilo puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes,
preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados
independientemente de halo, C_{(1-3)}alquiloxi,
C_{(1-3)}alquilo, (SO_{2})R^{22} (en
donde R^{22} es preferiblemente C_{(1-3)}alquilo
(en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con
uno o más halo), y muy preferiblemente R^{22} es trifluorometilo),
NH(C=O)R^{22} (en donde R^{22} es
preferiblemente
y
Het^{1} [en donde Het^{1} es preferiblemente
piridinilo o quinolinilo];
Q es muy preferiblemente un radical bivalente de
fórmula (c-1), (c-3),
(c-4), (c-5), (c-7)
o (c-10).
Cuando
1. Q es (c-3), R^{5} se
selecciona muy preferiblemente de hidrógeno, hidroxi y ciano;
R^{6} se selecciona preferiblemente de
hidrógeno, hidroxi, C_{(1-3)}alquilo,
C_{(1-3)}alquiloxi y NR^{17}R^{18};
R^{17} es preferiblemente hidrógeno;
R^{18} es preferiblemente hidrógeno;
2. Q es (c-4), R^{7} es
preferiblemente hidrógeno;
3. Q es (c-5), R^{8} es
preferiblemente hidrógeno;
4. Q es (c-7), R^{11} se
selecciona preferiblemente de hidroxi y
C_{(1-3)}alquiloxi [en donde el resto alquiloxi
está sustituido preferiblemente con (C=O)R^{16}];
R^{16} es preferiblemente
NR^{17}R^{18};
R^{17} es preferiblemente
C_{(1-3)}alquilo;
R^{18} es preferiblemente
C_{(3-6)}cicloalquilo;
5. Q es (c-10), X_{2} es
preferiblemente O;
R^{13} se selecciona preferiblemente de
hidrógeno y C_{(1-3)}alquilo;
R^{14} es preferiblemente hidrógeno;
R^{15} se selecciona preferiblemente de
hidrógeno y C_{(1-3)}alquilo;
o un N-óxido, una sal de adición, una
amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isómera de los
mismos.
Compuestos muy preferidos incluyen:
N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxa-zolcarboxamida;
(B)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
(E)-4,5-dihidro-N-[4-[(hidroxiimino)fenilmetil]fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
4,5-dihidro-N-[4-(hidroxifenilmetil)fenil]-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida;
[5S(B)]-4,5-dihidro-N-[4-(hidroxifenilmetil)fenil]-3-
(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
4,5-dihidro-N-[4-(fenilmetil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
[5S(A)]-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-
piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
N-[4-(cianofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
4,5-dihidro-N-[4-(4-metoxibenzoil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
4,5-dihidro-N-[(4-(metoxifenilmetil)fenil]-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida;
4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-N-[4-[[(2-piridinilmetil)-amino]carbonil]fenil]-5-isoxazolcarboxamida;
(\pm)-acetato de
[ciano-[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]-fenil]fenilmetilo];
(\pm)-(E)-4,5-dihidro-N-[4-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)fenil]
-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
(\pm)-N-[4-(3,4-dimetoxibenzoil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-pi-ridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
(\pm)-N-[4-(2,4-difluorobenzoil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-pi-ridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
(\pm)-N-[4-(4,5-dihidro-1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)-fenil-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
(\pm)-N-[4-[(2,4-difluorofenil)hidroximetil]fenil]-4,5-di-hidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
(B)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-N-[4-(2-piridinilcar-bonil)fenil]-5-isoxazolcarboxamida;
(B2)-4,5-dihidro-N-[4-(hidroxi-2-piridinilmetil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
o un N-óxido, una sal de adición, la amina
cuaternaria o una forma estereoquímicamente isómera de los
mismos.
La presente invención incluye adicionalmente los
procesos siguientes para la preparación de un compuesto de fórmula
(I) o sus estereoisómeros, un N-óxido, una sal, una amina
cuaternaria o un solvato del mismo.
En esta preparación y en las siguientes, los
productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en
caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con
metodologías conocidas generalmente en la técnica, por ejemplo
extracción, cristalización, destilación, trituración y
cromatografía.
En la descripción que sigue, los símbolos
R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7},
R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14},
R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20},
R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, B, D, Q, L, m, n,
p y t tienen el significado adscrito a los mismos en la fórmula (I)
a no ser que se indique otra cosa.
A fin de simplificar la representación
estructural de los compuestos de fórmula (I), el grupo
en donde
-A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}-, R^{1} y q son
como se define arriba, se representará en lo sucesivo por el símbolo
Z.
Los compuestos de fórmula (I) en donde B tiene la
fórmula (b-2), representados por la fórmula
(I-a) siguiente, se pueden preparar generalmente por
reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) en donde W^{1}
es C_{(1-3)}alquiloxi, hidroxi o un átomo de
halógeno, con un reactivo apropiado de fórmula (III).
Dicha reacción puede llevarse a cabo en un
disolvente inerte en la reacción, tal como cloroformo, dicloroetano,
dimetilformamida, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, y
opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo
N,N-dimetil-piridinamina o trietilamina.
Temperaturas de reacción convenientes están comprendidas entre 0ºC y
100ºC.
Los compuestos de fórmula (III) se pueden obtener
comercialmente, o pueden producirse por métodos bien conocidos en la
técnica. Típicamente, los compuestos de fórmula (III) se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula
HQ-(C_{(1-3)}alquil)_{p}-L
con un compuesto de fórmula
NO_{2}-(C_{(1-3)}alquil)_{n}-DW^{2}
en donde W^{2} es un grupo lábil adecuado, por ejemplo un átomo de
halógeno. El grupo nitro se puede convertir en una amina por
hidrogenación. Dicha reacción puede realizarse en un disolvente
inerte en la reacción, tal como etanol y en presencia de un
catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono.
Los compuestos intermedios de fórmula (II) en
donde W^{1} es C_{(1-3)}alquiloxi, compuestos
que se representan por la fórmula (II-a) siguiente,
se pueden preparar por ciclación. Dicha ciclación puede realizarse
por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (IV) con un
compuesto de fórmula
en un disolvente inerte en la reacción tal como
dicloro-etano en presencia de una base tal como
trietilamina.
Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se
pueden preparar por conversión de un aldehído de fórmula (V) en una
oxima de fórmula (VI), utilizando métodos conocidos en la técnica,
tales como la utilización de hidrocloruro de hidroxilamina en
presencia de NaHCO_{3} o piridina en un disolvente, por ejemplo
etanol. La oxima se hace reaccionar subsiguientemente con
Cl_{2(g)}. Dicha reacción puede realizarse en un
disolvente, por ejemplo cloroformo o una mezcla de ellos.
Temperaturas de reacción convenientes están comprendidas entre 0ºC y
la temperatura ambiente.
El compuesto intermedio de (II-a)
se puede convertir convenientemente en compuestos intermedios de
fórmula (II) en donde W^{1} es OH, representados por la fórmula
(II-b), utilizando una base adecuada, por ejemplo
NaOH, en un disolvente, por ejemplo metanol. El compuesto intermedio
de fórmula (II-b) puede convertirse
subsiguientemente en compuestos intermedios de fórmula (II) en donde
W^{1} es halo, representados por la fórmula
(II-c). Un procedimiento conveniente es convertir el
grupo ácido carboxílico en el átomo de cloruro de ácido
correspondiente utilizando un reactivo adecuado tal como cloruro de
tionilo.
Los compuestos de fórmula (I) en donde B es un
radical bivalente (b-1), (b-2) o
(b-3) se pueden preparar por una adición
1,3-dipolar. Dicha reacción de adición puede
efectuarse por reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un
compuesto intermedio de fórmula
en donde B es (b-1),
(b-2) o
(b-3).
La reacción puede efectuarse en un disolvente
inerte en la reacción, por ejemplo dicloroetano o dimetilformamida
en presencia de una base tal como trietilamina o piridina.
Temperaturas de reacción convenientes están comprendidas entre 0ºC y
40ºC.
Cuando B es (b-1), el compuesto
intermedio de fórmula (VII) se puede preparar por reacción de un
compuesto de fórmula
con un compuesto intermedio de
fórmula
Los compuestos de fórmula (VIII) y (IX) se pueden
obtener comercialmente o pueden producirse utilizando métodos
conocidos en la técnica. Típicamente, los compuestos de fórmula (IX)
se pueden preparar por conversión del grupo ciano de un compuesto
intermedio de fórmula
en un grupo carboxilo utilizando, por ejemplo una
combinación de ácido sulfúrico y ácido acético en agua, que puede
hacerse reaccionar ulteriormente a su vez para dar un haluro de
ácido utilizando cloruro de
tionilo.
Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar
como en J. Am. Chem. Soc. (1981), 103(3),
634-640.
Los compuestos intermedios de fórmula (VII) en
donde B es (b-2), se pueden preparar por reacción de
la amina de fórmula (III), supra, con un compuesto de
fórmula
utilizando métodos conocidos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (VII), en donde B es
(b-3) se pueden preparar por una reacción de
sustitución en dos pasos como se conoce en la técnica. Típicamente,
un compuesto de fórmula
en donde W^{3} es un grupo lábil adecuado tal
como un átomo de halógeno, se puede hacer reaccionar con un
compuesto de fórmula (XI). Disolventes adecuados son
tetrahidrofurano, benceno o dimetilacetamida, o una mezcla de los
mismos. La reacción puede efectuarse en presencia de catalizadores
adecuados tales como por ejemplo Zn/Cu y complejos de Pd.
Temperaturas de reacción convenientes están comprendidas entre 0ºC y
40ºC.
Los compuestos de fórmula (I) en donde B es un
radical bivalente de fórmula (b-4),
(b-5) o (b-6), se pueden preparar
convenientemente por ciclación de un compuesto de fórmula
donde E
representa
en ácido paratolueno-sulfónico y
DMSO, a temperatura elevada o donde E
representa
en POCl_{3} a temperatura
elevada.
Los compuestos de fórmula (XII) en donde E es
(e-1) se pueden preparar por reacción de un
compuesto intermedio de fórmula
con un compuesto de fórmula
(II-c), supra. La reacción puede efectuarse
en un disolvente inerte en la reacción, tal como diclorometano, y en
presencia de una base adecuada, por ejemplo diisopropiletilamina.
Temperaturas de reacción convenientes están comprendidas entre 5ºC y
la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden
preparar a partir de un compuesto de fórmula (X), supra, por
conversión del grupo ciano en un grupo amidoxima utilizando
hidrocloruro de hidroxilamina y empleando métodos conocidos en la
técnica.
Los compuestos de fórmula (XII) en donde E es
(e-3) se pueden preparar por reacción de
(II-c), supra, con un compuesto de
fórmula
Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden
preparar por reacción de un compuesto de fórmula con N_{2}H_{4}
en un disolvente inerte en una reacción tal como diclorometano, en
presencia de una base adecuada, por ejemplo
N,N-dimetil-piridinamina o
diisopropiletanoamina.
Los compuestos de fórmula (XII) en donde E es
(e-2) se pueden preparar por reacción de un
compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto intermedio de fórmula
(IX). La reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la
reacción, tal como diclorometano, y en presencia de una base
adecuada, por ejemplo diisopropiletilamina. Temperaturas de reacción
convenientes están comprendidas entre 0ºC y la temperatura
ambiente.
Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden
preparar a partir un derivado nitrilo de fórmula (XV) convirtiendo
el grupo ciano en un grupo amidoxima y utilizando hidrocloruro de
hidroxilamina o un derivado funcional del mismo con utilización de
métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar
por reacción de una amidoxima de fórmula (VI) con
1-cloro-2,5-pirrolidinadiona
y un compuesto de fórmula
en un disolvente inerte en la reacción tal como
cloroformo y en presencia de una base adecuada, por ejemplo
piridina, trietilamina o una mezcla de las
mismas.
Los compuestos de fórmula (I) en donde Q es un
radical bivalente de fórmula (c-1), se pueden
preparar generalmente por reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (XVII) en donde W^{4} es un grupo lábil adecuado, por
ejemplo un átomo de halógeno, con un compuesto de fórmula (XVIII).
Dicha reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la
reacción, por ejemplo dicloroetano, preferentemente en presencia de
un catalizador tal como un complejo
trifurilfosfina-paladio(0). La reacción se
efectúa a una temperatura elevada, comprendida entre 80ºC y
100ºC.
Los compuestos intermedios de fórmula (XVII) se
pueden obtener comercialmente o pueden prepararse por métodos
conocidos en la técnica.
Los compuestos intermedios de fórmula (XVIII) se
pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XIX), en
donde W^{5} es un grupo lábil adecuado, por ejemplo un átomo de
halógeno, con Sn_{2}(CH_{3})_{6}. La reacción
puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción tal como
dioxano y en presencia de un catalizador adecuado tal como un
complejo de Pd. La reacción se efectúa a una temperatura elevada,
comprendida entre 80ºC y 100ºC.
Los compuestos de fórmula (XIX) se pueden
preparar por reacción de compuestos de fórmula
(II-c) supra, con compuestos de fórmula
Estos compuestos pueden obtenerse comercialmente
o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica.
Los compuestos de fórmula (I) en donde Q tiene la
fórmula (c-5), (c-8) o
(c-9) se pueden preparar convenientemente por
reacción de un compuesto intermedio de fórmula
en donde W^{6} es, por ejemplo hidroxi o un
átomo de halógeno, con un derivado funcional apropiado de amida
primaria o secundaria; por ejemplo por reacción con aminas, tales
como
en un disolvente inerte en la reacción, por
ejemplo diclorometano, dimetilformamida o una mezcla de los mismos y
en presencia de una base adecuada tal como
diisopropil-etilamina o trietilamina. Temperaturas
de reacción convenientes están comprendidas entre 0ºC y
50ºC.
Los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar
por reacción de un compuesto de fórmula (II-c)
supra, con un compuesto de fórmula
en un disolvente inerte de la reacción, tal como
cloroformo, dicloroetano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o una
mezcla de los mismos, y opcionalmente en presencia de una base
adecuada, por ejemplo
N,N-dimetil-piridinamina o trietilamina.
Temperaturas de reacción convenientes están comprendidas entre 0ºC y
100ºC.
El ácido resultante se puede convertir
subsiguientemente en un compuesto de fórmula (XX) utilizando
técnicas estándar.
En caso necesario o deseado, pueden realizarse
uno cualquiera o más de los pasos adicionales siguientes en
cualquier orden:
- (i)
- eliminar cualquier grupo o grupos protectores remanentes;
- (ii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (iii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (iv)
- convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (v)
- convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (vi)
- en el caso en que el compuesto de fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros (R) y (S), resolver la mezcla para obtener el enantiómero deseado.
Los compuestos de fórmula (I), sus
N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas
estereoquímicas isómeras, se pueden convertir en otros compuestos
de acuerdo con la invención utilizando procedimientos conocidos en
la técnica, por ejemplo:
- A.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3) y R^{5} es OH y R^{6} es H, por reducción del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-1). La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio en un disolvente adecuado, por ejemplo agua, un alcohol, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos.
- B.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es OH y R^{6} es como se define en la fórmula (I), por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-1), con un compuesto de fórmula X-R^{6}, en donde X es halo y R^{6} es como se define en la fórmula (I). Dicha reacción se efectúa típicamente en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano, y en presencia de Mg. Cuando X es Br, la reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de butil-litio.
- C.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es C_{(1-6)}alqui- loxi y R^{6} es como se define en la fórmula (I), por tratamiento del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es OH y R^{6} es como se define en la fórmula (I), utilizando un agente de alquilación adecuado de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.
- D.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es NR^{17}R^{18} donde R^{17} y R^{18} son como se define en la fórmula (I), por reacción de un compuesto de fórmula
- donde W^{7} es un grupo lábil tal como halo, OSO_{2}CH_{3} o OSO_{2}CF_{3}, con una amina apropiada, por ejemplo NHR^{17}R^{18}, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo dimetilformamida y en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina. Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es OH y R^{6} es como se define en la fórmula (I), por métodos conocidos en la bibliografía química o bien conocidos por una persona experta.
- E.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es NH_{2}, por reacción de un compuesto de fórmula (XXI) con una sal de un compuesto de fórmula
- seguido por una desprotección con ácido utilizando ácido trifluoroacético. La reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción tal como tetrahidrofurano o diclorometano.
- F.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es NHR^{18} donde R^{18} es (C=O)R^{19} o (SO_{2})R^{19}, por reacción del compuesto amínico correspondiente descrito anteriormente en E.) con un compuesto de fórmula W^{8}-R^{18}, donde W^{8} es un grupo lábil adecuado, tal como halo y R^{18} es (C=O)R^{19} o (SO_{2})R^{19}.
- G.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es NHR^{18} donde R^{18} es (C=O)CH_{2}R^{19} y R^{19} es NR^{20}R^{21}, por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde R^{18} es un grupo (C=O)CH_{2}-halo con HNR^{20}R^{21} en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilformamida o una mezcla de los mismos.
- H.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es NHR^{18} donde R^{18} es (C=O)R^{19} y R^{19} es NHR^{21}, por reacción de un compuesto correspondiente en donde R^{5} es NH_{2} con un compuesto de fórmula R^{21}N=C=O en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo o una mezcla de los mismos.
- I.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-10) y X_{2} es O, por reacción de un compuesto de fórmula
- con NHR^{17}R^{18}, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilformamida o una mezcla de los mismos, preferiblemente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo diisopropiletilamina o trietilamina.
Los compuestos de fórmula (XXIII) se pueden
preparar a partir de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un
radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es ciano y
R^{6} es como se define en la fórmula (I), por métodos conocidos
en la bibliografía química o bien conocidos por una persona
experta.
- J.)
- La preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-6), donde R^{9} y R^{10} son H, por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es OH y R^{6} es metilo, con cloruro de metilsulfonilo en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo diclorometano.
- K.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es hidroxi y R^{6} es C_{(1-6)}alquinilo, por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-1) con un reactivo adecuado, tal como Na^{+-}C\equivC_{(1-5)}alquilo, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano.
- L.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} y R^{6} forman juntos 1,3-dioxalanilo, por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-1) con 1,2-etanodiol en presencia de
- y un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo tolueno.
- M.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es O(C=O)NH_{2}, por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es hidroxi y R^{6} es como se define en la fórmula (I) con isocianato de clorosulfonilo, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo diclorometano.
- N.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-10) en donde X_{2} es S y R^{14} y R^{15} son H, por reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es ciano, con H_{2}S en presencia de una base adecuada, tal como piridina, trietilamina o una mezcla de las mismas.
- O.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es C_{(1-6)}alqui- loxi y R^{6} es como se define en la fórmula (I), por reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es un átomo de halógeno u otro sustituyente R^{5} que actúa como un grupo lábil y R^{6} es como se define en la fórmula (I), con el hidroxiC_{(1-6)}alquilo correspondiente.
- P.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es N_{3} y R^{6} es como se define en la fórmula (I), por reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3) donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es O(C=O)C_{(1-6)}alquilo con (CH_{3})_{3}SiN_{3} en un disolvente inerte en la reacción tal como diclorometano en presencia de SnCl_{4}. El último compuesto de fórmula (I) en donde R^{5} es O(C=O)C_{(1-6)}alquilo se puede preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde R^{5}es hidroxi, utilizando anhídrido acético, en presencia de una base adecuada, por ejemplo piridina.
- Q.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es OC_{(1-6)}al- quilOC_{(1-6)}alquilo y R^{6} es como se define en la fórmula (I), por reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es OSi(CH_{3})_{3}, con W^{9}C_{(1-6)}alquilOC_{(1-6)}alquilo, en donde W^{9} es un grupo lábil adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte en la reacción tal como cloroformo en presencia de P_{2}O_{5}. El último compuesto de fórmula (I) en donde R^{5} es OSi(CH_{3})_{3} se puede preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-1), utilizando (CH_{3})_{3}SiR^{6}.
- R.)
- Los compuestos de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), en donde R^{6} es Het^{1} y R^{5} es como se define en la fórmula (I), por ciclación del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es CN y R^{6} es azidilo. Dicha ciclación se efectúa en un disolvente inerte en la reacción tal como tetrahidrofurano, metanol o una mezcla de los mismos y en presencia de un agente reductor adecuado tal como NaBH_{4}.
- S.)
- Los compuestos de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c3), en donde R^{5} es CN y R^{6} es C_{1-6}alquilo- xicarboniloxi, por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c3), donde R^{5} es CN y R^{6} es OH, utilizando un compuesto de fórmula:
- en donde W^{10} es un grupo lábil tal como halo, OSO_{2}CH_{3}, o OSO_{2}CF_{3} en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo diclorometano.
- T.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es como se define en la fórmula (I) y R^{6} es hidroxiC_{(1-6)}alquilo, por reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es como se define en la fórmula (I) y R^{6} es C_{(1-6)}alquil-OC_{(1-6)}alquilo, donde el resto alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes como se definen en la fórmula (I), con un agente de hidrólisis tal como HCl en un disolvente inerte en la reacción tal como 1,4-dioxano.
- U.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es como se define en la fórmula (I) y R^{6} es hidroxiC_{(1-6)}alquilo, por reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es como se define en la fórmula (I) y R^{6} es hidrógeno, con (CH_{2}O)_{n} utilizando Triton B en presencia de una base adecuada, por ejemplo piridina.
- V.)
- Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-10), en donde X_{2} es O y R^{14} y R^{15} son como se definen en la fórmula (I), donde R^{13} es Het^{1}, por reacción del compuesto correspondiente de fórmula
- en donde W^{11} es un grupo lábil, por ejemplo halo, con una amina apropiada tal como NHR^{17}R^{18}.
Será apreciado por los expertos en la técnica que
en los procesos arriba descritos los grupos funcionales de
compuestos intermedios pueden precisar estar bloqueados por grupos
protectores.
Grupos funcionales que es deseable proteger
incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Grupos protectores
adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo (v.g.
terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o
trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Grupos protectores
adecuados para amino incluyen terc-butiloxicarbonilo o
benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para ácido
carboxílico incluyen C_{(1-6)}alquil- o
bencil-ésteres.
La protección y desprotección de grupos
funcionales pueden tener lugar antes o después de un paso de
reacción.
El uso de grupos protectores se describe
previamente en "Protective Groups in Organic Chemistry"
recopilado por J W F MacOmie, Plenum Press (1973), y "Protective
Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T W Greene & P G M
Wutz, Wiley interscience (1991).
Adicionalmente, los átomos N en los compuestos de
fórmula (I) pueden metilarse por métodos conocidos en la técnica
utilizando CH_{3}-I en un disolvente adecuado tal
como por ejemplo 2-propanona, tetrahidrofurano o
dimetilformamida.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir
también unos en otros siguiendo procedimientos de transformación de
grupos funcionales conocidos en la técnica, algunos ejemplos de los
cuales se mencionan anteriormente en esta memoria.
Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir
también en las formas de N-óxido correspondientes, siguiendo
procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno
trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de
oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por
reacción del material de partida de fórmula (I) con
3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina
o con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos
inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo peróxido de
hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalino térreo,
v.g. peróxido de sodio y peróxido de potasio; peróxidos orgánicos
apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como por ejemplo
ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido
con halógeno, v.g. ácido
3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos
peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de
alquilo, v.g. hidroperóxido de t-butilo. Disolventes
adecuados son, por ejemplo agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y
análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g.
2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g.
diclorometano, y mezclas de tales disolventes.
Formas isómeras estereoquímicamente puras de los
compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por la aplicación de
procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereoisómeros se
pueden separar por métodos físicos tales como cristalización
selectiva y técnicas cromatográficas, v.g. distribución en
contracorriente, cromatografía líquida y análogos.
Algunos de los compuestos de fórmula (I) y
algunos de los compuestos intermedios en la presente invención
pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Formas
estereoquímicamente isómeras puras de tales compuestos y dichos
compuestos intermedios se pueden obtener por la aplicación de
procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo los
diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como
cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g.
distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos
análogos. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas
racémicas por conversión primeramente de dichas mezclas racémicas
con agentes de resolución adecuados tales como por ejemplo ácidos
quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros;
seguido por separación física de dichas mezclas de sales o
compuestos diastereoisómeros mediante, por ejemplo cristalización
selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. cromatografía líquida y
métodos análogos; y finalmente conversión de dichas sales o
compuestos diastereoisómeros separados en los enantiómeros
correspondientes. Formas estereoquímicamente isómeras puras se
pueden obtener también a partir de las formas estereoquímicamente
isómeras puras de los compuestos intermedios y materiales de partida
apropiados, con tal que las reacciones que intervienen ocurran
estereoespecíficamente.
Una manera alternativa de separar las formas
enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) y compuestos
intermedios implica cromatografía líquida, en particular
cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.
Algunos de los compuestos intermedios y
materiales de partida que se utilizan en los procedimientos de
reacción mencionados anteriormente en esta memoria son compuestos
conocidos y pueden estar disponibles comercialmente o se pueden
preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.
Los compuestos de la presente invención son
útiles debido a que poseen propiedades farmacológicas. Los mismos
pueden utilizarse por consiguiente como medicamentos.
El efecto inhibidor del crecimiento de los
presentes compuestos ha sido demostrado por ensayos de proliferación
in vitro sobre glóbulos blancos estimulados por
fitohemaglomerina humana, presentándose los resultados de dichos
ensayos para inhibición del crecimiento más adelante en esta memoria
en la parte experimental. La inhibición del crecimiento se demostró
también in vitro sobre queratinocitos humanos.
De acuerdo con ello, la presente invención
proporciona los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos,
sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente
isómeras farmacéuticamente aceptables para uso en terapia. De un
modo más particular, en el tratamiento o la prevención de
enfermedades mediadas por las células T. En lo sucesivo puede
hacerse referencia a los compuestos de fórmula (I) y sus
N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas
estereoquímicamente isómeras farmacéuticamente aceptables como
compuestos de acuerdo con la invención.
Trastornos para los cuales los compuestos de
acuerdo con la invención son particularmente útiles son enfermedades
reumáticas tales como artritis reumatoide, artritis juvenil y
osteoartritis; enfermedades inflamatorias sistémicas tales como
lupus eritematoso sistémico; psoriasis y artritis psoriásica;
leucemia de las células T; rechazo de trasplantes y síndrome de
rechazo inverso.
Otros usos terapéuticos (particularmente usos
terapéuticos humanos) para los compuestos de fórmula (I) y sus sales
y solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen el tratamiento de
las condiciones reseñadas en la Tabla 1.
Esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinantes | Síndrome de Sézary y otros trastornos proliferativos |
de las células T | |
Enfermedad de Crohn | Síndrome de Hashimoto |
Colitis ulcerosa | Enfermedad de Graves |
Dermatitis atópica | Oftalmopatía de Graves |
Dermatitis de contacto | Panhipopituitarismo de Simmonds |
Escleroderma | Cirrosis biliar primaria |
Eritema nudoso | Polimiocistis |
Micosis fungoide | Miocarditis |
Sarcoidosis de Boeck | Gota |
Mieloma múltiple | Síndrome de Reiters |
Algunos linfomas de células B | Uveítis |
Anemia aplástica | Enfermedad de Bechet |
Púrpura trombocitopénica idiopática | Síndrome de Sjörgen |
Pénfigo vulgar | Diversos síndromes clínicos con vasculitis |
Penfigoide | Coaglomeración intravascular diseminada |
Diabetes dependiente de insulina | Arterioesclerosis |
Enfermedad de Addison | Choque |
Tiroiditis subcutánea | Caquexia |
Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos
de acuerdo con la invención, se proporciona un método para el
tratamiento de un animal, por ejemplo un mamífero con inclusión de
humanos, que padece enfermedades mediadas por las células T, en
particular trastornos mediados por blastos de células T tales como
enfermedades reumáticas como artritis reumatoide, artritis juvenil y
osteoartritis; enfermedades inflamatorias sistémicas tales como
lupus eritematoso sistémico; psoriasis y artritis psoriásica;
leucemia de las células T, rechazo de trasplantes y síndrome de
rechazo inverso, que comprende administrar una cantidad eficaz de un
compuesto de acuerdo con la presente invención.
Dicho método comprende la administración
sistémica o tópica de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo
con la invención, a animales de sangre caliente, con inclusión de
humanos.
En otro aspecto adicional, la presente invención
proporciona el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en
la fabricación de un medicamento para tratar cualquiera de las
enfermedades o indicaciones mediadas por las células T mencionadas
anteriormente.
La cantidad de un compuesto de acuerdo con la
presente invención, al que se hace referencia también en esta
memoria como el ingrediente activo, que se requiere para conseguir
un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto
particular, la vía de administración, la edad y el estado del
receptor, y el trastorno o enfermedad particular de que se trate.
Una dosis diaria adecuada sería desde 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso
corporal, en particular desde 0,05 mg/kg a 10 mg/kg de peso
corporal. Un método de tratamiento puede incluir también administrar
el ingrediente activo con un régimen comprendido entre una y cuatro
tomas al día.
Si bien es posible que el ingrediente activo se
administre solo, es preferible presentarlo como una composición
farmacéutica. De acuerdo con ello, la presente invención proporciona
adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un
compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un
vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El vehículo o
diluyente tiene que ser "aceptable" en el sentido de ser
compatible con los otros ingredientes de la composición, y no
deletéreo para los receptores de la misma.
Las composiciones farmacéuticas de esta invención
se pueden preparar por cualesquiera métodos bien conocidos en la
técnica de la farmacia, por ejemplo utilizando métodos tales como
los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical
Sciences (edición 18ª, Mack Publishing Company, 1990, véase
especialmente la Parte 8: Pharmaceutical preparations and their
Manufacture). Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto
particular, en forma de base o forma de sal de adición, como el
ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo
farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una gran diversidad de
formas dependiendo de la forma de preparación deseada para
administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran
deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente,
para administración sistémica tal como administración oral,
percutánea, o parenteral; o administración tópica tal como por vía
de inhalación, una pulverización nasal, gotas oftálmicas o por vía
de una crema, gel, champú o análoga. Por ejemplo en la preparación
de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear
cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como por
ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de
preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes,
elixires y soluciones: o vehículos sólidos tales como almidones,
azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes
y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas.
Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas
representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en
cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos.
Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente
agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros
ingredientes, por ejemplo para favorecer la solubilidad. Se pueden
preparar, por ejemplo, soluciones inyectables en donde el vehículo
comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de
solución salina y solución de glucosa. También pueden prepararse
suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos
líquidos, agentes de suspensión y análogos apropiados. En las
composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo
comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un
agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos
apropiados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos
que no causen un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos
aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser
útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones
se pueden administrar de diversas maneras, v.g., como un parche
transdérmico, como una aplicación local por toque o como un
ungüento. Como composiciones apropiadas para administración tópica
se pueden citar todas las composiciones empleadas usualmente para
administración tópica de fármacos, v.g. cremas, jaleas, vendajes,
champúes, tinturas, pastas, ungüentos, pomadas, polvos y análogos.
La aplicación de dichas composiciones puede hacerse por aerosol,
v.g. con un propelente tal como nitrógeno, dióxido de carbono, un
freón, o sin un propelente tal como una pulverización por bomba,
gotas, lociones, o un semisólido tal como una composición espesada
que puede aplicarse por medio de una torunda. En particular, se
utilizarán convenientemente composiciones semisólidas tales como
pomadas, cremas, jaleas, ungüentos y análogas.
Es especialmente ventajoso formular las
composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en esta
memoria en forma unitaria de dosificación para facilidad de
administración y uniformidad de dosificación. La expresión forma
unitaria de dosificación, tal como se utiliza en la memoria
descriptiva y las reivindicaciones adjuntas hace referencia a
unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias,
conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente
activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en
asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales
formas unitarias de dosificación son tabletas (con inclusión de
tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de
polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas
de té, cucharadas de mesa y análogas, y múltiplos segregados de las
mismas.
Con objeto de mejorar la solubilidad y/o la
estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones
farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o
\gamma-ciclodextrinas o sus derivados. Asimismo,
co-disolventes tales como alcoholes pueden aumentar
la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I)
en composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones
acuosas, las sales de adición de los presentes compuestos son
obviamente más adecuadas debido a su solubilidad incrementada en
agua.
Ciclodextrinas apropiadas son \alpha-, \beta-
o \gamma-ciclo-dextrinas o éteres
y éteres mixtos de las mismas, en los cuales uno o más de los grupos
hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están
sustituidos con C_{(1-6)}alquilo, particularmente
metilo, etilo o isopropilo, v.g. \beta-CD metilada
aleatoriamente; hidroxiC_{(1-6)}alquilo,
particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo;
carboxiC_{(1-6)}alquilo, particularmente
carboximetilo o carboxietilo;
C_{(1-6)}alquilcarbonilo, particularmente acetilo;
C_{(1-6)}alquiloxicarbonilC_{(1-6)}alquilo
o carboxiC_{(1-6)}alquiloxi-
C_{(1-6)}alquilo, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; C_{(1-6)}alquilcarboniloxi-C_{(1-6)}alquilo, particularmente 2-acetiloxipropilo. Especialmente dignas de mención como complejantes y/o solubilizadores son \beta-CD, \beta-CD metilada aleatoriamente, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD).
C_{(1-6)}alquilo, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; C_{(1-6)}alquilcarboniloxi-C_{(1-6)}alquilo, particularmente 2-acetiloxipropilo. Especialmente dignas de mención como complejantes y/o solubilizadores son \beta-CD, \beta-CD metilada aleatoriamente, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD).
La expresión éter mixto denota derivados de
ciclodextrina en donde al menos dos grupos hidroxi de la
ciclodextrina están eterificados con grupos diferentes tales como
por ejemplo hidroxipropilo e hidroxietilo.
La sustitución molar (M.S.) media se utiliza como
medida del número medio de moles de unidades alcoxi por mol de
anhidroglucosa. El valor M.S. se puede determinar por diversas
técnicas analíticas, preferiblemente como se mide por espectrometría
de masas, variando el M.S. desde 0,125 a 10.
El grado de sustitución (D.S.) medio hace
referencia al número medio de hidroxilos sustituidos por unidad de
anhidroglucosa. El valor D.S. se puede determinar por diversas
técnicas analíticas, preferiblemente como se mide por espectrometría
de masas, variando el D.S. desde 0,125 a 3.
En lo sucesivo, el término "TA" significa
temperatura ambiente, "THF" significa tetrahidrofurano,
"EtOAc" significa acetato de etilo, "DMF" significa
N,N-dimetilformamida, "DIPE" significa diisopropiléter,
"Et_{2}O" significa dietiléter, "NH_{4}OAc" significa
acetato de amonio y "HOAc" significa ácido acético.
Ejemplo
A.1.
a.) Una solución de N,N-dietiletanamina
(0,544 mol) en etanol (600 ml) se añadió gota a gota a una
suspensión agitada de cloruro de
N-hidroxi-3-piridinacarboximidoílo
(0,259 mol) y 2-propenoato de metilo (1,295 mol) en
etanol (1500 ml) durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción
se agitó durante 1 hora a TA. La mezcla de reacción se evaporó. El
residuo se mezcló con dietil-éter y se filtró. La capa orgánica se
separó, se lavó tres veces con agua, se separó de nuevo, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se dejó en reposo durante una noche. La
cristalización parcial se produjo al dejar en reposo durante una
noche. Los cristales se filtraron y se secaron, y el filtrado se
evaporó, obteniéndose
\hbox{52,6 g}(98%) de (\pm)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxilato de metilo (compuesto intermedio 1).
b.) Una solución de compuesto intermedio (1)
(0,027 mol) en una mezcla de NaOH 1N (0,030 mol) y metanol (30 ml)
se agitó a TA durante 30 minutos. A continuación, se añadió HCl 1N
(30 ml) y esta mezcla se evaporó. El residuo se cristalizó en
H_{2}O (25 ml). Los cristales se separaron por filtración, se
lavaron con agua fría, y se secaron (fracción 1). Se produjo la
cristalización parcial del filtrado. Los cristales se filtraron y
secaron, obteniéndose 3,8 g (72%) de (\pm)-ácido
4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxílico
(compuesto intermedio 2).
c.) Una mezcla de compuesto intermedio (2) (0,031
mol) en cloruro de tionilo (100 ml) se calentó a reflujo hasta que
se cesó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se evaporó
(eliminación de SOCl_{2}). Se añadió tolueno al residuo, y esta
mezcla se evaporó nuevamente, obteniéndose 7,6 g (residuo bruto
100%) de (\pm)-monohidrocloruro de cloruro de
4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarbonilo
(compuesto intermedio 3).
Ejemplo
A.2.
a.) A una mezcla agitada y moderadamente caliente
(40ºC) de
1,2-dicloro-4-nitrobenceno
(0,250 mol), en 450 ml de solución de NaOH al 50%, 0,002 mol de
cloruro de N,N,N-trietilbencenometanaminio y 225 ml de
tetrahidrofurano se añade gota a gota una solución de 0,272 mol de
4-clorobencenoacetonitrilo en 70 ml de
tetrahidrofurano. Una vez completada la adición, se continúa la
agitación durante 5 horas a \pm60ºC. La mezcla de reacción se
enfría y se diluye con agua. Se acidifica el todo con una solución
de ácido clorhídrico, y el producto se extrae con Et_{2}O. El
extracto se lava con agua, se seca, se filtra y se evapora,
obteniéndose 80 g de
2-cloro-\alpha-(4-clorofenil)-4-nitrobencenoacetonitrilo
como una solución aceitosa. (compuesto intermedio 4)
b.) Una mezcla de 80 g de compuesto intermedio
(4), 80 g de hierro en polvo, 1000 ml de solución de NH_{4}Cl
(0,78 N) y 270 ml de metilbenceno se agita y se calienta a reflujo
durante una noche. La mezcla de reacción se filtra sobre dicalita.
La fase de metilbenceno se separa del filtrado, se seca, se filtra y
se evapora. El residuo aceitoso se cristaliza en DIPE, obteniéndose
36 gramos de
4-amino-2-cloro-\alpha-(4-clorofenil)bencenoacetonitrilo.
(compuesto intermedio 5).
Ejemplo
A.3.
Una mezcla de 0,277 mol de
1,4-bencenodiamina, 0,017 mol de
2-hidroxi-benzoato de metilo y 10
gramos de carbonato de potasio se agita durante 1 hora a 190ºC. Se
añaden luego 0,049 mol de
1-cloro-4-(trifluorometil-sulfonil)benceno
y se continúa la agitación a 190ºC durante 3 horas. Se enfría la
mezcla de reacción y se agita en 2000 ml
de agua. El producto precipitado se separa por filtración, se lava con agua, se seca y se cristaliza en una mezcla de
etanol y agua, obteniéndose 2,3 gramos de N-[4-(trifluorometilsulfonil)fenil]-1,4-bencenodiamina (compuesto intermedio 6).
de agua. El producto precipitado se separa por filtración, se lava con agua, se seca y se cristaliza en una mezcla de
etanol y agua, obteniéndose 2,3 gramos de N-[4-(trifluorometilsulfonil)fenil]-1,4-bencenodiamina (compuesto intermedio 6).
Ejemplo
A.4.
a.) Una mezcla de 0,020 mol de
p-nitro-\alpha-fenil-hidratroponitrilo
y 28 ml de solución de ácido sulfúrico concentrado (90%) se calienta
en un baño de agua durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se
vierte sobre hielo machacado, se neutraliza con una solución de
hidróxido de sodio y el producto se extrae con cloroformo. La capa
orgánica se lava con agua, se seca y se evapora a vacío, y el
residuo se cristaliza en éter, obteniéndose 2,4 gramos de
p-nitro-\alpha-fenilhidratropamida
(compuesto intermedio 7).
b.) Una mezcla de 0,048 mol de compuesto
intermedio (7), 120 ml de etanol absoluto y 3 gramos de catalizador
de paladio sobre carbono al 10% se hidrogena a la presión normal y a
temperatura comprendida entre 30º y 60ºC. Después que se ha
absorbido la cantidad calculada de hidrógeno, se interrumpe la
hidrogenación. Se separa por filtración el catalizador y el filtrado
se evapora a vacío. El residuo sólido se lava con éter y se
cristaliza en etanol absoluto, obteniéndose 5,5 gramos de
p-amino-\alpha-fenilhidratropamida
(compuesto intermedio 8).
c.) Una mezcla de compuesto intermedio (8)
(0,0166 mol) en CH_{2}Cl_{2} (105 ml) se enfrió en un baño de
agua y hielo. Se añadió cloruro de 2-butenoílo
(0,0208 mol). Se añadió gota a gota N,N-dietiletanamina
(0,0208 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA,
se trató luego con agua y se extrajo. Se evaporó el disolvente del
extracto. El residuo (2,1 g) se lavó con etanol, y se purificó luego
por cromatografía en una columna abierta corta sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,3 g
(27%) de
(\pm)-\alpha-metil-4-[(1-oxo-2-propenil)amino]-\alpha-fenilbenceno-acetamida
(compuesto intermedio 9).
Ejemplo
A.5.
a.) Se añadió hidroxilamina (0,0449 mol) a una
mezcla de
4-(2-fenil-1,3-dioxin-2-il)benzonitrilo
(0,022 mol) en etanol (88 ml). A continuación, se añadió gota a gota
N,N-dietiletanamina (0,0449 mol) y la mezcla de reacción
resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Se
evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua y esta mezcla se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 6,38 g de
N'-hidroxi-4-(2-fenil-1,3-dioxolan-2-il)bencenocarboimidamida
(compuesto intermedio 10).
b.) Se añadió
N,N-bis(1-metiletil)etanamina
(0,04484 mol) a una solución de compuesto intermedio (10) (0,022
mol) en CH_{2}Cl_{2} (69 ml) y THF (69 ml). Esta mezcla se
enfrió con un baño de agua y hielo. Se añadió poco a poco una
suspensión de (\pm)-monohidrocloruro de cloruro de
4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarbonilo
(0,0269 mol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y THF (10 ml), y la mezcla
de reacción resultante se agitó durante 1 hora a TA. La mezcla de
reacción bruta se filtró y el sólido se lavó con dietil-éter para
dar 3,5 g de producto. El filtrado se concentró a vacío y el residuo
se lavó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica
separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se lavó con dietil-éter, y se secó luego para
dar 4,13 g de producto que se combinó con la fracción previa,
obteniéndose \pm7,63 g (74%) de
(\pm)-[amino[4-(2-fenil-1,3-idioxolan-2-il)-fenil]metileno]amino-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxa-zolcarboxilato
(compuesto intermedio 11).
Ejemplo
A.6.
a.) Una solución de hidrazina (0,023 mol) y
N,N-dimetil-4-piridinamina
(cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se enfrió en un
baño de hielo y agua. Se añadió gota a gota la mitad de una solución
de cloruro de 4-benzoilbenzoílo (0,023 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (60 ml). Se añadieron simultáneamente y gota a gota
la otra mitad de esta solución, y una solución de
N,N-bis(1-metiletil)etanamina
(0,023 mol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La mezcla de reacción
resultante se agitó durante 5 horas a TA. La mezcla de reacción
bruta se filtró y el filtrado se lavó con agua y se extrajo. Se secó
la capa orgánica separada (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó
el disolvente, obteniéndose 1,9 g (34%) de hidrazida del ácido
4-benzoilbenzoico (compuesto intermedio 12).
b.) Una mezcla de
(\pm)-monohidrocloruro de cloruro de
4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarbonilo
(0,0095 mol; 2,74 g; 86%) y compuesto intermedio (12) (0,0079 mol)
en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y DMF (6 ml) se enfrió con un baño de
hielo y agua, en atmósfera de N_{2}. Se añadió gota a gota
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,0159 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una
noche a TA. Esta mezcla se trató con agua y se separó por
filtración. El residuo sólido se lavó con una solución acuosa al 10%
de K_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc/CH_{3}OH. La capa
orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó
el disolvente para dar 0,62 g de residuo. Se extrajo el filtrado. El
extracto se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente para dar un residuo que se lavó con una solución 3N de
HCl. Esta mezcla se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se alcalinizó
con K_{2}CO_{3}, y se extrajo luego con EtOAc/CH_{3}OH. Se
separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente, para dar 1 g de residuo. Se reunieron ambas
fracciones de producto, se trataron con Et_{2}O, y se filtraron,
obteniéndose 1,4 g (42%) de hidrazida del ácido
N2-(4-benzoilbenzoil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxílico
(compuesto intermedio 13).
Ejemplo
A.7.
a.) Se añadió poco a poco
1-cloro-2,5-pirrolidinadiona
(0,061 mol; 98%) a una mezcla de
3-piridinacarboxal-dehído-oxima
(0,041 mol) y piridina (0,32 ml) en CH_{2}Cl_{3} (300 ml) y esta
mezcla se agitó durante 3 horas a 40ºC. La mezcla se enfrió a TA. Se
añadió 2-propenonitrilo (0,041 mol). Se añadió gota
a gota N,N-dietiletanamina (0,061 mol) mientras se mantenía
la temperatura por debajo de 35ºC. La mezcla de reacción resultante
se agitó durante una noche a TA. La mezcla bruta se lavó con agua, y
se extrajo luego. Se separó la capa orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
se purificó por medio de dos columnas de cromatografía abiertas
sobre gel de sílice ((I) eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 96/4 y
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4; (II) hexano/EtOAc 4/1 y
CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 96/4). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5,3 g
(74%) de
(\pm)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarbonitrilo
(compuesto intermedio 14).
b.) se añadió hidroxilamina (0,05 mol) a una
mezcla de compuesto intermedio (14) (0,025 mol) en etanol (100 ml).
Se añadió gota a gota N,N-dietiletanamina (0,050 mol). La
mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo
durante 3 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con
agua y esta mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 4,7 g (91%) de
(\pm)-4,5-dihidro-N'-hidroxi-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcar-boximidamida
(compuesto intermedio 15).
c.) Una solución de compuesto intermedio (15)
(0,024 mol) y
N,N-bis(1-metiletil)etanamina
(0,024 mol) en THF (40 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se enfrió en
un baño de hielo y agua. Una solución de cloruro de
4-benzoilbenzoílo se agitó durante 90 minutos a TA.
Se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua y se extrajo
con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH y EtOAc. La capa orgánica separada
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose: 9,3 g (93%) de
(\pm)-[[amino[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxa-zolil]metileno]amino]-4-benzoilbenzoato
(compuesto intermedio 16).
Ejemplo
A.8.
a). Una mezcla de
4-yodobencenamina (0,0405 mol) y
N,N-bis(1-metiletil)etanamina
(0,081 mol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) se agitó a 0ºC. Se añadió
poco a poco compuesto intermedio (3) (0,0405 mol) y la mezcla de
reacción resultante se agitó durante 3 horas a TA. Se añadió agua.
Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se agitó en
EtOAc, se filtró, se lavó con EtOAc y se secó, obteniéndose 14,8 g
(93%) de
(\pm)-4,5-dihidro-N-(4-yodofenil)-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto intermedio 17).
b.) Reacción en atmósfera de N_{2}. Una mezcla
de compuesto intermedio (17) (0,003 mol),
hexametil-diestannano (0,006 mol), LiCl (0,009 mol)
y Pd(trifenilfosfina)_{4} (0,000009 mol) en
1,4-dioxano (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 2 horas, se filtró luego sobre Celita y el filtrado se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
en una columna corta sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a
presión reducida. El residuo se agitó en DIPE, se filtró, se lavó
con DIPE y se secó, obteniéndose 1,1 g de
(\pm)-4,5-dihidro-N-[4-(trimetilestannano)-fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazol-carboxamida
(compuesto intermedio 18).
Ejemplo
A.9.
Una solución de ácido
4-aminobenzoico (0,020 mol) y
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,020 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió
monohidrocloruro de cloruro de
(\pm)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarbonilo
(0,020 mol). La suspensión parda resultante se agitó durante una
noche. El precipitado se separó por filtración, se lavó con
CH_{2}Cl_{2}, y se secó luego. El filtrado se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a presión
reducida. El residuo se agitó en metanol, se filtró, y se secó
luego, obteniéndose 2,3 g de
(\pm)-ácido-4[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]-benzoico
(compuesto intermedio 19).
Ejemplo
A.10.
a.) Se añadió
1,1'-carbonilbis[1H]-imidazol
(0,022 mol) a ácido bencenoacético,
\alpha-hidroxi-4-nitro-\alpha-fenilo
(0,020 mol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml). La mezcla se agitó durante
1 hora a la temperatura ambiente. Se dejó borbotear NH_{3} (exceso
de gas) a través de la solución durante 2 horas. Se evaporó el
disolvente a presión reducida. Se añadió CH_{2}Cl_{2} y la
mezcla se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones
deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,1 g de
(\pm)-\alpha-hidroxi-4-nitro-\alpha-fenilbenceno-acetamida
(compuesto intermedio 20) (38%, pureza 90% por HPLC, utilizado en el
paso de reacción siguiente, sin purificación ulterior).
b.) Se añadieron compuesto intermedio (20)
(0,0069 mol) y tiofeno/2-propanol (0,155 ml) a Pd/C
(1,96 g) en metanol (50 ml) en atmósfera de N_{2}. La mezcla se
hidrogenó a 50 psi (3,52 kg/cm^{2}) durante 2 horas. Después de
filtración a través de Dicalita, se evaporó el disolvente a presión
reducida. Rendimiento: 1,53 g de
(\pm)-4-amino-\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbencenoacetamida
(compuesto intermedio 21).
Ejemplo
A.11.
a.) Reacción en atmósfera de N_{2}. Una
solución de
fenil-(4-nitrofenil)-acetonitrilo
(0,0209 mol) en DMF (6 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de
NaH, 60%, (0,023 mol) en E (6 ml). La mezcla se agitó durante 30 min
a la temperatura ambiente. Se añadió gota a gota
1-cloro-2-metoxietano
(0,0315 mol). A continuación, se añadió
18-corona-6 (cantidad catalítica) y
la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a 60ºC.
Se añadió más
1-cloro-2-metoxietano
(5,86 ml). Se añadió NaI (cantidad catalítica) y la mezcla de
reacción se agitó durante 3 días a 60ºC. La mezcla de reacción bruta
se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente.
El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta
sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc 96/4, 90/10 y 80/20). Se
recogieron las fracciones más puras y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 3,11 g de
(\pm)-\alpha-(2-metoxietil)-4-nitro-\alpha-
fenilbencenoacetonitrilo (compuesto intermedio 22).
b.) Una solución de compuesto intermedio (22)
(0,0105 mol) y tiofeno, 0,01% en 2-propanol, (0,03
ml) en metanol (150 ml) se hidrogenó en un aparato Parr a la
temperatura ambiente con Pd/C (0,9 g) como catalizador. Después de
la absorción de H_{2} (3 equivalentes), se separó el catalizador
por filtración y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 2,74 g de
(\pm)-4-amino-\alpha-(2-metoxietil)-\alpha-fenilbenceno-acetonitrilo
(compuesto intermedio 23).
Ejemplo
B.1.
a.) Una mezcla de compuesto intermedio (1) (0,040
mol) y (4-aminofenil)fenilmetanona (0,041
mol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) se agitó a TA. Se añadió gota a
gota trietilamina (0,089 mol) y la mezcla de reacción resultante se
agitó durante 1 hora a TA. Se añadió agua y la mezcla se agitó
durante 20 minutos. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión
reducida. El residuo se agitó en 50-80 ml de
CH_{2}Cl_{2}, y se purificó luego por cromatografía en columna
corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente
a presión reducida. El residuo (aceite) se hirvió en EtOAc, se
filtró, se lavó con EtOAc, y se secó a continuación, obteniéndose
8,6 g (58%) de
(\pm)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 1).
b.) Se purificó el compuesto (1) (0,046 mol) y se
separó en sus enantiómeros ópticos por cromatografía en una columna
Diacel Chiralcel OJ (eluyente: metanol puro). Se recogieron dos
grupos de fracciones puras y se evaporó su disolvente a presión
reducida, obteniéndose enantiómero (R) y enantiómero (S). El
enantiómero (R) se agitó en DIPE. El precipitado se separó por
filtración, se lavó con DIPE, y se secó, obteniéndose 7,3 g de
(R)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 2). El enantiómero (S) se agitó en DIPE. El precipitado
se separó por filtración, se lavó con DIPE, y se secó, obteniéndose:
5,3 g de
(S)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 3).
c.) Se disolvieron compuesto (3) (0,0001 mol) y
ácido
biciclo[2.2.1]heptano-1-metanosulfónico
(0,0001 mol) en 2-propanona (2 ml) y
4-metil-2-pentanona
(2 ml), por calentamiento. La mezcla se enfrió lentamente a la
temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se
secó (vacío, 50ºC). Rendimiento: 0,048 g de
(S)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcar-boxamida
(1:1) monohidratada (compuesto 491).
Ejemplo
B.2.
A una suspensión agitada y enfriada de (\pm)
monohidrocloruro de cloruro de
4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarbonilo
(0,016 mol) en THF seco (100 ml), se añadió trietilamina (0,040
mol). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió
4-[(hidroxiimino)fenilmetil]-bencenamina
(0,018 mol) en una sola porción. Se continuó la agitación durante
2,5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y esta mezcla se
extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
agitó en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 5/95. El precipitado se separó
por filtración, se lavó con CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 5/95 y se
secó. El producto (1,6 g) se agitó en acetato de etilo hirviente (25
ml) y se cristalizó en acetato de etilo (150 ml). El volumen se
redujo a 75 ml. El precipitado se separó por filtración, se lavó con
acetato de etilo y DIPE, y se secó luego, obteniéndose 0,8 g de
(\pm)-(E)-4,5-dihidro-N-[4-[(hidroxiimino)-fenilmetil]fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 301).
Ejemplo
B.3.
Se añadió el compuesto intermedio (1) (0,012 mol)
a una solución de 4-(fenilmetil)bencenamina (0,012 mol),
CH_{2}Cl_{2} (seco) (0,024 mol) y
N,N-dimetil-4-piridinamina
(cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), agitada a 0ºC.
La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se añadió
agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Las fracciones deseadas se
recogieron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
se agitó en EtOAc, se filtró, se lavó con EtOAc, y se secó luego,
obteniéndose 2,9 g de
(\pm)-4,5-dihidro-N-[4-(fenilmetil)-fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 44).
Ejemplo
B.4.
a.) Se añadió el compuesto intermedio (1) (0,010
mol) a 0ºC a una solución de
\alpha-(4-aminofenil)-bencenoacetonitrilo
(0,01 mol),
N,N-bis(1-metiletil)etanamina
(0,02 mol) y
N,N-dimetil-4-piridinamina
(cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se dejó que la
mezcla se calentara a TA y se agitó luego a TA durante 3 horas. Se
añadió agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se
solidificó en EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se
lavó con EtOAc y se secó a vacío a 50ºC durante 4 horas,
obteniéndose 2,2 g (58%) de
(\pm)-N-[4-(cianofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 55).
b.) Una mezcla del compuesto (55) (0,003 mol) y
trietilamina (0,003 mol) en piridina (100 ml) se agitó a 80ºC. Se
dejó borbotear H_{2}S a través de la solución durante 48 horas. A
continuación, la mezcla de reacción se agitó durante un día a 80ºC.
Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió
en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con agua, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a
presión reducida. El residuo se agitó en DIPE, se filtró, se lavó
con DIPE, y se secó luego, obteniéndose 0,4 g (39%) de
(\pm)-N-[4-(2-amino-1-metil-2-tioxoetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 313).
\newpage
Ejemplo
B.5.
Se añadió poco a poco el compuesto intermedio (1)
(0,044 mol) a una solución de
(4-aminofenil)-(4-hidroxifenil)metanona
(0,044 mol),
N,N-bis(1-metil-etil)etanamina
(0,088 mol) y
N,N-dimetil-4-piridinamina
(cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml), agitada a 0ºC.
La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se añadió
agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo
(aceite) se solidificó en DIPE, se filtró, se lavó con DIPE y se
secó luego, obteniéndose 10,1 g (60%) de
(\pm)-4,5-dihidro-N-[4-(4-metoxibenzoil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 15).
Ejemplo
B.6.
Se añadió
3-piridinacarboxaldehído-oxima
(0,013 mol) a una suspensión de
1-cloro-2,5-pirrolidinadiona
(0,0148 mol) en CHCl_{3} (80 ml) y piridina (0,16 ml), agitada a
TA. La mezcla se agitó durante 3 horas a 40ºC, se enfrió luego a 0ºC
y se añadió
4-benzoil-N-(2-propenil)benzamida
(0,011 mol). Se añadió luego gota a gota trietilamina (2,25 ml) y la
mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a TA. La
mezcla de reacción se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en
CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó,
obteniéndose 2,0 g (37%) de
(\pm)-4-benzoil-N-[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]metil]benzamida
(compuesto 343).
Ejemplo
B.7.
Se añadió
3-piridinacarboxaldehído-oxima
(0,0044 mol) a una suspensión de
1-cloro-2,5-pirrolidinadiona
(0,0048 mol) en CHCl_{3} (27 ml) y piridina (0,05 ml), agitada a
TA. La mezcla se agitó durante 3 horas a 40ºC, y se enfrió luego a
0ºC. A 0ºC, se añadió el compuesto intermedio (9) (0,0044 mol). Se
añadió gota a gota trietilamina (0,0052 mol) y la mezcla de reacción
resultante se agitó durante 18 horas a TA. La mezcla de reacción se
lavó con agua, se secó luego (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,7 g) se lavó con
EtOAc, y se secó luego, obteniéndose 0,2 g (11%) de
(\pm)-N-[4-[1-(aminocarbonil)-1-feniletil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piri-dinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 323).
Ejemplo
B.8.
Una mezcla del compuesto intermedio (11) (0,017
mol) y ácido 4-metilbencenosulfónico (0,017 mol) en
DMSO (53 ml) se agitó durante 1 hora a 140ºC. La mezcla de reacción
bruta se enfrió y se vertió sobre hielo machacado. Se filtró el
precipitado y se lavó con agua, después de lo cual se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con salmuera y se
extrajo. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2 y 96/4). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se
cristalizó en DIPE y se recristalizó en DIPE/CH_{2}Cl_{2}, se
filtró y se secó, obteniéndose 3,7 g (56%) de
(\pm)-[4-[5-(4,5-dihidro-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil]fenilmetanona
(compuesto 446).
Ejemplo
B.9.
Se añadió poco a poco el compuesto intermedio
(13) (0,003 mol) a POCl_{3} (27 ml), enfriado con un baño de agua
y hielo. Se dejo calentar la mezcla de reacción a TA. A
continuación, se agitó la misma durante 24 horas a 80ºC. Se evaporó
el disolvente. El residuo se lavó con una solución acuosa al 10% de
Na_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc la capa orgánica separada se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna abierta sobre gel
de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanona
90/10, CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4), y se purificó luego
nuevamente por HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
97,5/2,5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el
disolvente. El residuo se lavó con metanol, se filtró y se secó,
obteniéndose 0,3 g (25%) de
(\pm)-[4-[5-[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]-1,3,4-oxadi-azol-2-il]fenil]-fenilmetanona
(compuesto 447).
Ejemplo
B.10.
Una solución de reacción del compuesto intermedio
(16) (0,022 mol) y ácido 4-metilbencenosulfónico
(0,022 mol) en DMSO (70 ml) se agitó durante 1 hora a 140ºC. La
mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo machacado. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, y se
disolvió luego en CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se
secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó primeramente por cromatografía en columna
abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
100/0 y 96/4), y luego por HPLC (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,8 g (31%) de
(\pm)-[4-[3-[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxa-olil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]fenil]metanona
(compuesto 445).
Ejemplo
B.11.
A una solución de
Pd_{2}(ddb)_{3}.CHCl_{3} en
1,2-dicloroetano, en atmósfera de nitrógeno, se
añade tri-2-furilfosfina en una sola
porción a TA. A continuación, se añade gota a gota una solución del
cloruro de ácido en 1,2-dicloroetano seguida por un
compuesto intermedio de Sn (compuesto intermedio 18). La mezcla de
reacción se calienta hasta 80ºC y se agita durante una noche. La
mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se filtró a través de Celita
y se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo se
purificó por HPLC en fase inversa sobre Kromasil C18 (22 g, 100
\ring{A}, 5 \mum) (columna: D.I. 1 pulgada (2,54 cm); eluyente:
((0,5% NH_{4}OAc en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/
CH_{3}CN. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 0,1 g de
(\pm)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-N-[4-[3-(trifluorometil)-benzoil]fenil]-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 8).
Ejemplo
B.12.
Se añadió
1,1'-carbonilbis-1H-imidazol
(0,010 mol) a una mezcla en agitación del compuesto intermedio (19)
(0,01 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se añadió THF hasta que se
obtuvo una solución clara. Se agitó la mezcla y se calentó a reflujo
hasta que hubo cesado el desprendimiento de CO_{2}. Se añadió gota
a gota bencenometanamina (0,010 mol). La mezcla se agitó a TA
durante una noche. El precipitado se separó por filtración, se lavó
con H_{2}O y se secó a vacío a 60ºC durante 16 horas, obteniéndose
1,7 g de
(\pm)-4,5-dihidro-N-[4-[[(fenilmetil)-amino]carbonil]fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 257).
Ejemplo
B.13.
a.) Se añadió NaBH_{4} (0,001 mol) a una
suspensión del compuesto (1) (0,003 mol) en metanol (50 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió NaBH_{4}
(0,026 g) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA.
Se separó el precipitado por filtración, se lavó con CH_{3}OH y
DIPE, y se secó luego, obteniéndose 0,7 g (70%) de
(\pm)-4,5-dihidro-N-[4-(hidroxifenilmetil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 50).
b.) Se dejó borbotear HCl (exceso de gas) a
través de una solución del compuesto (50) (0,008 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml) durante 2 minutos. Se añadió SOCl_{2}
(0,016 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó
a reflujo durante 1 hora (desprendimiento de HCl gaseoso). La mezcla
de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió tolueno y se
destiló azeotrópicamente en el evaporador rotativo (2x). El residuo
sólido bruto se recogió en metanol (50 ml) y esta mezcla se calentó
a 80ºC (desprendimiento de HCl gaseoso) y se agitó durante 30
minutos. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se
recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una solución acuosa al 10%
de NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se agitó en
dietil-éter. El precipitado se separó por filtración, se evaporó el
filtrado a presión reducida, y se purificó por cromatografía en
columna corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las fracciones
deseadas y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo
aceitoso se agitó en dietil-éter. El precipitado se separó por
filtración, se lavó con dietil-éter y se secó, obteniéndose 0,1 g
(22%) de
(\pm)-4.5-dihidro-N-[(4-(metoxifenilmetil)-fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 58).
Ejemplo
B.14.
Se agitó una mezcla de Mg (0,035 mol) en THF (20
ml). Se añadió CH_{3}I (1 gota). Se calentó la mezcla. Se añadió
gota a gota una solución de 2-bromopropano (0,035
mol) en THF (20 mol). Una vez completada la adición, la mezcla se
agitó y se calentó a reflujo hasta que se hubo consumido la
totalidad del Mg, y se enfrió luego a 0ºC. Se añadió gota a gota una
solución del compuesto (1) (0,010 mol) en THF (20 ml). Una vez
completada la adición, la mezcla se agitó a TA, se neutralizó con
una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporaron sus disolventes. El residuo se
agitó en DIPE, se separó por filtración, se lavó con DIPE/EtOAc y se
secó a vacío a 50ºC durante 16 horas, obteniéndose 0,3 g de
N-[4-[hidroxi-(1-metiletil)fenilmetil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 66).
Ejemplo
B.15.
Se añadió gota a gota fenil-litio
(0,0334 mol; 16,7 ml, 2,0 M en THF/Et_{2}O) a una solución
mantenida a 0ºC del compuesto (1) (0,011 mol) en THF (100 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a TA, y se enfrió luego
a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de
NH_{4}Cl y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la
capa orgánica separada (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente a presión reducida. Esta fracción
(aceite bruto) se agitó en CH_{3}CN, se separó por filtración, se
lavó con CH_{3}CN y DIPE, y se secó luego, obteniéndose 0,3 g (5%)
de
N-[4-[hidroxi-(difenil)metil]-fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 54).
Ejemplo
B.16.
a.) Se suspendió el compuesto (58) (0,026 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se dejó borbotear Hcl (exceso) a través
de la suspensión durante 30 minutos. Se añadió cloruro de tionilo
(0,042 mol) al gel resultante y la mezcla de reacción se agitó y se
mantuvo a reflujo durante 4 horas (desprendimiento de HCl gaseoso).
La mezcla de reacción se enfrió a TA. El precipitado resultante se
separó por filtración, se lavó con DIPE, y se secó, obteniéndose
10,5 g (94%) de (\pm)-monohidrocloruro de
N-[4-(clorofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 492).
b.) Una mezcla de
(\pm)-monohidrocloruro de
N-[4-(clorofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,00035 mol), etanamina (0,2 g) y trietilamina (0,5 ml) en TMF (2
ml) se agitó durante una noche a TA. El compuesto deseado se aisló y
se purificó por HPLC en una columna Prochrom D.A.C. con Hyperprep
"BDS" HS C18 (100 g, 8 \mum, 100 \ring{A}; gradiente de
eluyente: ((0,5% en NH_{4}OAc en H_{2}O)/CH_{3}CN
90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN. Se recogieron las fracciones deseadas
y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,1 g de
(\pm)-N-[4[(etilamina)fenil-metil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 89).
Ejemplo
B.17.
a.) Se añadió poco a poco imidodicarbonato de
bis(1,1-dimetiletilo) (0,058 mol) a una
mezcla de NaH al 40% (0,113 mol) en THF (500 ml), agitada a TA (se
produjo formación de espuma). La mezcla se agitó durante 1 hora a
TA. Se añadió el compuesto (58) (0,053 mol) y la mezcla de reacción
resultante se agitó enérgicamente durante 4 horas a TA
(desprendimiento de H_{2} gaseoso). Se añadió una solución acuosa
saturada de NH_{4}Cl y esta mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo
(aceite bruto) se purificó por cromatografía en columna corta sobre
gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a presión
reducida, obteniéndose 20,9 g (69%) y 8,0 g (26%) de
(\pm)-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil][[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazol-il]carbonil]amino]fenil]fenilmetil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (compuesto 125).
b.) se añadió gota a gota ácido trifluoroacético
(50 ml) a una solución del compuesto (125) (0,037 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (500 ml), agitada a TA. La mezcla de reacción se
agitó durante una noche a TA. Se evaporó el disolvente a presión
reducida. Se añadió tolueno y se destiló azeotrópicamente en el
evaporador rotativo (2 x). El residuo (aceite bruto) se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}. la solución orgánica se lavó con NaOH 1N (2x), se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión
reducida. El residuo se cristalizó en EtOAc, se filtró, se lavó con
EtOAc, y se secó luego, obteniéndose 7,4 g (54%) de
(\pm)-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 126).
c.) Se separó
(5S)-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazol-carboxamida
(0,0067 mol) por cromatografía líquida quiral de alta resolución
sobre Chiralpak AD (250 g, 35 bares, caudal: 30 ml/min, longitud de
onda: 220 nm, 0,300 g por inyección disuelta en 40 ml de eluyente;
eluyente: CH_{3}CN/C_{2}H_{5}OH 80/20). Se recogieron dos
grupos de fracciones deseadas y se evaporó su disolvente. El residuo
(A) se agitó en EtOAc, se separó por filtración, se lavó con algo de
DIPE y se secó, obteniéndose 0,9 g de
[5S-(A)]-N-[4-(aminofenilmetil)-fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 205).
El residuo (B) se agitó en EtOAc, se separó por
filtración, se lavó con DIPE y se secó, obteniéndose 1,2 g de
[5S-(B)]-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 206).
Ejemplo
B.18.
a.) Se añadió una solución de cloruro de
cloroacetilo (0,0089 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml, secado sobre
MgSO_{4}) a una solución enfriada de
(\pm)-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,0081 mol) y
N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina
(0,0093 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 1 hora a 0ºC. Se añadió agua. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente
a
presión reducida. El residuo (aceite bruto) se purificó por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (elu-
yente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se agitó en EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó, obteniéndose 2,47 g (68%) de (\pm)-N-[4-[[(cloroacetil)-amino]fenilmetil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 127).
presión reducida. El residuo (aceite bruto) se purificó por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (elu-
yente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se agitó en EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó, obteniéndose 2,47 g (68%) de (\pm)-N-[4-[[(cloroacetil)-amino]fenilmetil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 127).
Una mezcla del compuesto (127)
(\pm)-N-[4-[[(cloro-acetil)amino]fenilmetil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida
(0,00022 mol), 1-metil-piperazina
(0,100 g, \pm0,00022 mol) y trietilamina (0,5 ml) en DMF (2 ml) se
agitó durante un fin de semana a 50ºC. A continuación, se aisló el
compuesto deseado y se purificó por cromatografía líquida de alta
resolución en una columna Prochrom D.A.C. con Hyperprep "BDS"
HS C18 (100 g, 8 \mum, 100 \ring{A}; gradiente de eluyente:
((0,5% NH_{4}OAc en H_{2}O)/CH_{3}CN
90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 minutos) 75/25/0, (10,31 minutos)
0/50/50, (16,32 minutos) 0/0/100, (16,33
minutos-final) 75/25/0). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,080 g
de
(\pm)-4,5-dihidro-N-[4-[[[(4-metil-1-piperazinil)-acetil]amino]fenilmetil]fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxa-zolcarboxamida
(compuesto 140).
Ejemplo
B.19.
a.) Se añadió el compuesto intermedio (3) (0,007
mol) a una solución de
[(4-aminofenil)-fenil]acetato
de metilo (0,007 mol),
N,N-bis(1-metiletil)etanamina
(0,014 mol) y
N,N-dimetil-4-piridinamina
(cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), agitada a 0ºC.
La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se añadió
agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y
se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se
cristalizó en EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se
lavó con EtOAc, y se secó luego, obteniéndose 1,0 g (35%) de
(\pm)-4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]-\alpha-fenilbencenoacetato
de metilo (compuesto 56).
b.) Una mezcla del compuesto (56) (0,001 mol) en
metanol (100 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió NaOH 1N (0,0288 mol) y
la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La mezcla de
reacción se enfrió de nuevo a 0ºC. Se añadió HCl 1N (30 ml) y se
extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. se secó la capa orgánica
separada (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se cristalizó en etanol. El precipitado
se separó por filtración, se lavó con etanol, y se secó,
obteniéndose 0,2 g (5,2%) de (\pm)-ácido
4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]-\alpha-fenilbencenoacético
(compuesto 406).
c.) Se borboteó HCl (gaseoso) (exceso) a través
de una suspensión de (\pm)-ácido
4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]-\alpha-fenilbencenoacético
(0,005 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) durante 10 minutos. Se
eliminó el disolvente a presión reducida. El sólido blanco se
co-evaporó dos veces con tolueno. Se añadió cloruro
de tionilo (50 ml). La mezcla de reacción se calentó y se mantuvo a
reflujo durante 1 hora. Se evaporó el disolvente. La mezcla de
reacción se co-evaporó tres veces con tolueno,
obteniéndose
N-[4-[(clorocarbonil)fenilmetil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 493).
d.) Una mezcla de N-[4-[(clorocarbonil)
fenilmetil]
fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,00047 mol) y 2-propanamina (0,200 g) en piridina (1 ml) se agitó durante una noche a 60ºC. A continuación, se aisló el compuesto deseado y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre Kromasil C18 (22 g, 100 \ring{A}, 5 \mum) (columna: D.I. una pulgada (2,54 cm; eluyente: ((0,5% NH_{4}OAc en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,1 g de (\pm)-4,5-dihidro-N-[4-[2-(dimetilamino)-2-oxo-1-feniletil]fenil]-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 316).
(0,00047 mol) y 2-propanamina (0,200 g) en piridina (1 ml) se agitó durante una noche a 60ºC. A continuación, se aisló el compuesto deseado y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre Kromasil C18 (22 g, 100 \ring{A}, 5 \mum) (columna: D.I. una pulgada (2,54 cm; eluyente: ((0,5% NH_{4}OAc en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,1 g de (\pm)-4,5-dihidro-N-[4-[2-(dimetilamino)-2-oxo-1-feniletil]fenil]-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 316).
Ejemplo
B.20.
a.) Se añadió gota a gota CH_{3}MgCl, 22%
(p/p)/THF (0,003 mol) a una solución enfriada (0ºC) de
(\pm)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,003 mol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante
30 minutos a 0ºC. Se añadió más CH_{3}MgCl, 22% (p/p)/THF (0,003
mol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Se añadió más
CH_{3}MgCl, 22% (p/p)/THF (0,003 mol) y la mezcla de reacción se
agitó durante 30 minutos a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla a TA
durante 30 minutos, y se enfrió luego nuevamente a 0ºC. Se añadió
agua. Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica
separada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente
a presión reducida. El aceite bruto se cristalizó en EtOAc. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó,
obteniéndose 0,5 g (50%) de
(\pm)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-feniletil)-fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 51).
b.) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,010
mol) a una solución del compuesto (51) (0,005 mol) y trietilamina
(0,013 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml, secado sobre MgSO_{4}),
agitada a 0ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1
hora a 10ºC. Se añadió agua. Se separó la capa orgánica, se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a presión
reducida. El residuo se cristalizó en EtOAc. El precipitado se
separó por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó luego,
obteniéndose 0,5 g (27%) de
(\pm)-4,5-dihidro-N-[4-(1-fenil-etenil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 378).
Ejemplo
B.21.
Se añadió poco a poco acetiluro de sodio (0,024
mol; 7,2 g de suspensión (18% en peso de xileno/aceite mineral
ligero)) a una solución del compuesto (3) (0,008 mol) en THF (50
ml), agitada a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30
minutos a 0ºC, y luego durante una noche a TA. Se añadió más
acetiluro de sodio (5 ml) a 0ºC, y la mezcla de reacción se dejó
calentar a TA, después de lo cual se agitó durante 2 horas a 40ºC.
Se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (200 ml) y esta
mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml). La capa
orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se
añadió EtOAc y se destiló azeotrópicamente en el evaporador
rotativo. El residuo se secó, obteniéndose 1,3 g (40%) de
[B(R)]+
[B(S)]-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-fenil-2-propinil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazol carbox-amida (compuesto 69).
[B(S)]-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-fenil-2-propinil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazol carbox-amida (compuesto 69).
Ejemplo
B.22.
Se agitó una mezcla del compuesto (3) (0,010
mol), 1,2-etanodiol (10 ml) y ácido
4-metilbencenosulfónico (cantidad catalítica) en
tolueno (100 ml) y se calentó a reflujo durante 24 horas. El
disolvente se evaporó a presión reducida. El aceite bruto se
cristalizó en DIPE, se separó por filtración, se lavó con DIPE y se
secó, obteniéndose 2,1 g (50%) de
(B)-4,5-dihidro-N-[4-(2-fenil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 375).
Ejemplo
B.23.
a.) Se añadió cianuro de
trimetil-sililo (0,040 mol) a una mezcla de
compuesto (1) (0,013 mol) y ZnI_{2} (0,015 mol) en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2
horas a 65ºC. La mezcla de reacción se trató con NH_{4}Cl al 10%,
se filtró sobre Celita, y se separaron las dos capas de filtrado. La
capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente, obteniéndose 6,3 g de
(\pm)-N-[4-[ciano[(trimetilsilil)oxi]fenil-metil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 494).
b.) Se añadió HCl 3N (0,010 mol) a una solución
de
(\pm)-N-[4-[ciano[(trimetilsilil)oxi]fenilmetil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,010 mol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante
15 minutos a 65ºC. Se lavó la mezcla de reacción con agua y se
extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente,
obteniéndose 4,2 g de
(\pm)-N-[4-(cianohidroxifenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 495).
c.) Se añadió isocianato de clorosulfonilo (0,010
mol) a una solución de
(\pm)-N-[4-(cianohidroxifenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,010 mol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 3 horas a TA. Se añadió agua (40 ml) y se continuó la
agitación durante 1 hora. La mezcla se lavó con una solución acuosa
de NaHCO_{3} y se extrajo con 1-butanol. Se separó
la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó
el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
96/4, 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el
disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE/metanol y se secó,
obteniéndose 0,2 g (5%) de
(\pm)-[ciano[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolil]carbonil]amino]fenil]fenilmetil]carbamato
(compuesto 75).
Ejemplo
B.24.
a.) Se añadió PCl_{5} (0,027 mol) a una
solución de
(\pm)-N-[4-(cianohidroxifenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,023 mol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó y se
calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió Et_{2}O y el
precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 7,2 g
(80%) de (\pm)-monohidrocloruro de
N-[4-(clorocianofenilmetil)-fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 496).
b.) Una solución de
(\pm)-monohidrocloruro de
N-[4-(clorocianofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,004 mol) en metanol (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó
por cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice
(eluyente(I): CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4; eluyente
(II): CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97,5/2,5). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó nuevamente por cromatografía líquida de alta resolución
sobre Kromasil C18 (eluyente: CH_{3}OH/H_{2}O 70/30). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El
residuo se cristalizó en Et_{2}O/hexano, se filtró y se secó,
obteniéndose 0,113 g (6%) de
(\pm)-N-[4-(cianometoxifenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 76).
Ejemplo
B.25.
a.) Se añadió gota a gota anhídrido acético (0,03
mol) a una solución de
(\pm)-N-[4-(cianohidroxifenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,010 mol) en piridina (80 ml), agitada a 0ºC. La mezcla de
reacción se agitó durante 4 días a TA. Se evaporó el disolvente. El
residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. Se separó la capa
orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna
abierta corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 92/8). Se recogieron las fracciones
deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,7 g (61%) de
(\pm)-[ciano-[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]fenil]fenilmetil]-acetato
(compuesto 83).
b.) Se añadió (CH_{3})_{3}SiN_{3}
(0,010 mol) al compuesto (83) (0,004 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50
ml). Se añadió SnCl_{4} (0,525 ml) y la mezcla de reacción se
agitó durante 17 horas a TA. La mezcla de reacción se lavó con una
solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La emulsión resultante se
filtró a través de Dicalita. Se separaron las capas. La capa
orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se
filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,1 g
(59%) de
(\pm)-N-[4-(azidocianofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 84).
c.) Una solución de
(\pm)-N-[4-(azidocianofenilmetil)-fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,00472 mol) en TFA (30 ml) se agitó a 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadió NaBH_{4} (0,00315 mol). Se añadió metanol (4 ml) gota a gota y la mezcla de reacción resultante se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió NH_{4}Cl, 20% y la mezcla se agitó durante 30 min. Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se lavó con agua, salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió parcialmente en EtOAc y se precipitó con hexano. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 0,200 g de (\pm)-N-[4-(4,5-dihidro-5-metileno-4-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida (10%, sólido blanco) (compuesto 497).
(0,00472 mol) en TFA (30 ml) se agitó a 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadió NaBH_{4} (0,00315 mol). Se añadió metanol (4 ml) gota a gota y la mezcla de reacción resultante se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió NH_{4}Cl, 20% y la mezcla se agitó durante 30 min. Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se lavó con agua, salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió parcialmente en EtOAc y se precipitó con hexano. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 0,200 g de (\pm)-N-[4-(4,5-dihidro-5-metileno-4-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida (10%, sólido blanco) (compuesto 497).
Ejemplo
B.26.
Se añadieron clorometoxi-metano
(0,025 mol) y P_{2}O_{5} (2,0 g) a una solución del compuesto
(375) (0,0085 mol) en CHCl_{3} (50 ml). La mezcla de reacción se
agitó durante 4 horas a TA. La mezcla de reacción se vertió en una
solución acuosa saturada fría de Na_{2}CO_{3} y esta mezcla se
extrajo con dietil-éter. La capa acuosa se separó y se extrajo con
EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}),
se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2 a 95/5). Las fracciones
deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó dos veces por cromatografía líquida de alta resolución
sobre gel de sílice (eluyente (I):
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3} 98/2); eluyente (II):
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones
deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
Et_{2}O/2-propanol 1/1 y se convirtió en la sal de
ácido clorhídrico (1:1). El precipitado se separó por filtración y
se secó, obteniéndose 0,1 g de
(\pm)-monohidrocloruro de
N-[4-[ciano(metoximetoxi)-fenil-metil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcar-boxamida
(compuesto 87).
Ejemplo
B.27.
Se añadió yodometano (0,010 mol) a una suspensión
de compuesto (1) (0,00403 mol) en 2-propanona (20
ml). En un recipiente Parr de presión, la mezcla de reacción se
calentó durante 20 horas a 50ºC. Se evaporó el disolvente. El
residuo se trató con dietil-éter, se filtró bajo N_{2}, y se secó,
obteniéndose 1,8 g (89%) de (\pm)-yoduro de
3-[5-[[(4-benzoilfenil)amino]carbonil]-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-1-metilpiridinio
(compuesto 448).
Ejemplo
B.28.
a.) Una suspensión del compuesto (50) (0,021
mol),
N,N-dimetil-4-piridinamina
(0,042 mol) y trietilamina (cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2}
(100 ml) se agitó a TA. Se añadió anhídrido acético (0,042 mol) y la
mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo hasta
que se obtuvo una solución clara. La mezcla se agitó y se calentó a
reflujo durante 30 minutos más, después de lo cual se enfrió a TA.
Se añadió agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se
filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida, obteniéndose
8,0 g de (\pm)-acetato de
[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]-amino]fenil]fenilmetilo
(compuesto 414).
b.) Se separó (\pm)-acetato de
[4-[[[4,5-dihidro-2-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]fenil]fenilmetilo
(0,019 mol) en sus enantiómeros por cromatografía quiral en columna
sobre Chiralcel OJ (eluyente: 100% metanol). Se recogió el grupo de
fracciones deseado y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,3 g de
acetato de
(S)-[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]-amino]fenil]fenilmetilo
(compuesto 498).
c.) Se añadió gota a gota NaOH 1N (1 ml) a una
solución agitada de acetato de
(S)-[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]fenil]fenilmetilo
(0,001 mol) en metanol (20 ml) y THF (20 ml) y la mezcla de reacción
se agitó durante 1 hora a TA. Se evaporó el disolvente a presión
reducida. El residuo sólido blanco se recogió en metanol. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con metanol y
dietil-éter, y se secó luego, obteniéndose 0,2 g (92%) de
(S)-4,5-dihidro-N-[4-(hidroxifenilmetil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 57).
Ejemplo
B.29.
Se añadió poco a poco
1-cloro-2,4-pirrolidinadiona
(0,011 mol; 98%) a una solución de
5-pirimidinacarbox-aldehído-oxima
(0,036 mol) en DMF (50 ml) y esta mezcla se calentó a 50ºC para
iniciar la reacción. La mezcla se enfrió a TA. Se añadió piridina
(0,28 ml). Se añadió poco a poco el resto de
1-cloro-2,4-pirrolidinadiona
(0,043 mol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a TA. Se añadió
N-(4-benzoilfenil)propenamina (0,025
mol). Se añadió trietilamina (0,053 mol) gota a gota y la mezcla de
reacción resultante se agitó durante una noche a TA. La mezcla bruta
se lavó con agua, y se extrajo luego con EtOAc. Se separó la capa
orgánica, y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua y
se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
se cristalizó en CH_{3}OH, se lavó con dietil-éter y
CH_{2}Cl_{2} caliente, se secó y se purificó de nuevo por HPLC
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las
fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,5 g de
(\pm)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(5-pirimidinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 349).
Ejemplo
B.30.
a.) Se añadió NaBH_{4} (0,054 mol) a una
solución del compuesto (3) (0,054 mol) en metanol (300 ml). La
mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. El precipitado
se separó por filtración, se lavó con CH_{3}OH y DIPE, y se secó
luego, obteniéndose 18 g (89%) de
(5S)-4,5-dihidro-N-[4-(hidroxifenilmetil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxa-zolcarboxamida
(compuesto 499).
b.) Se suspendió
(5S)-4,5-dihidro-N-[4-hidroxifenil-metil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,027 mol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml). Se dejó borbotear HCl
gaseoso (exceso) a través de la suspensión durante 2 minutos. Se
añadió gota a gota SOCl_{2} (0,097 mol) y la mezcla de reacción se
agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se evaporó el
disolvente a presión reducida. Se añadió tolueno y se destiló
azeotrópicamente en el evaporador rotativo (2x). El residuo se agitó
en tolueno. El precipitado se separó por filtración, se lavó con
tolueno y se secó, obteniéndose 11,5 (100% rendimiento bruto) de
monohidrocloruro de
(5S)-N-[4-(clorofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 500).
c.) Se añadió poco a poco NaH (0,047 mol) a una
solución de imidodicarbonato de
bis(1,1-dimetiletilo) (0,023 mol) en DMF (250
ml), agitada a TA (desprendimiento de H_{2} gaseoso). La mezcla se
agitó durante 30 minutos a TA. Se añadió poco a poco monohidrocluro
de
(5S)-N-[4-(clorofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,0233 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó
enérgicamente durante 1 hora a TA (desprendimiento de H_{2}
gaseoso). Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se
repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se
secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión
reducida, obteniéndose
(5S)-[[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]fenil]fenilmetil][(1,1-dimetiletoxi)carbonil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (compuesto 501).
d.) Se añadieron gota a gota (50 ml) a una
solución de
(5S)-[[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]-carbonil]amino]fenil]fenilmetil][(1,1-dimetiletoxi)carbo-nil]carbamato
de 1,1-dimetiletilo (0,0233 mol) en CH_{2}Cl_{2}
(500 ml), agitada a TA (desprendimiento de CO_{2} gaseoso). La
mezcla de reacción se vertió durante 48 horas a TA. Se añadió gota a
gota la mezcla de reacción a una solución acuosa saturada de
NaHCO_{3}, y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa
orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97,5/2,5). Se recogieron las
fracciones deseadas y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El aceite resultante se agitó en EtOAc, se separó por filtración, se
lavó con EtOAc y DIPE, y se secó luego, obteniéndose 2,5 g (30%) de
(\pm)-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 502).
e.) Se separó
(\pm)-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-di-hidro-3(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,007 mol) por HPLC quiral sobre Chiralpak AD (250 g, 35 bares,
flujo: 30 ml/minuto, longitud de onda: 220 nm, 0,300 g por inyección
disueltos en 40 ml de eluyente; eluyente:
CH_{3}CN/CH_{2}H_{5}OH 80/20). Se recogieron dos grupos de
fracciones deseadas y se evaporó su disolvente. El residuo (A) se
agitó en EtOAc, se filtró, se lavó con algo de DIPE y se secó,
obteniéndose 0,9 g
[5S-(A)]-N-[4-(aminofenil-metil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 205).
Ejemplo
B.31.
Se agitó el compuesto intermedio (19) (0,013 mol)
en CH_{2}Cl_{2}. Se dejó borbotear HCl (gaseoso) a través de
esta mezcla (durante un rato). Se evaporó el disolvente. El residuo
se recogió en cloruro de tionilo, se agitó luego y se calentó a
reflujo durante 3 horas. Se añadió tolueno y se evaporó el
disolvente para dar el residuo (A*). La mitad del residuo (A*) se
agitó en CH_{2}Cl_{2}, se repartió luego en 12 viales, se
llenaron con 2-piridinametanamina (0,1 g) en
CH_{2}Cl_{2} (4 ml) (de tal modo que cada vial contenía
\pm0,0005 mol de sustancia reaccionante (A*)). Se añadió
trietilamina (0,5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó
durante una noche a TA. Se aisló el compuesto deseado y se purificó
por cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice
Kromasil Spherical sin derivar (55 g, 60\ring{A}, 5 \mum;
eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH)
9/1)/CH_{3}OH). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó
el disolvente, obteniéndose 0,055 g de
(\pm)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-N-[4-[[(2-piridinilmetil)amino]carbonil]fenil]-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 271).
Ejemplo
B.32.
Se añadieron hidroxilamina (0,0067 mol) y acetato
de sodio (0,0067 mol) a una mezcla de
(\pm)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-N-[4-(3-piridinilcarbonil)fenil]-5-isoxazolcarboxamida
(0,0053 mol) en etanol (20 ml) y THF (10 ml). La mezcla de reacción
se agitó y se calentó a reflujo durante 5,5 horas, después de lo
cual se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó
el disolvente. El residuo se recogió en 1-butanol, y
se lavó luego con agua. Se separó la capa orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O/hexano, se filtró y se
secó. Rendimiento: 0,37 g de
4,5-dihidro-N-[4-[(hidroxilimino)-3-piridinilmetil]fenil]-3-(3-piridinil)-isoxazolcarboxamida
(18%) (compuesto 503).
Ejemplo
B.33.
Una mezcla de
(5S)-N-[4-(clorofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,00938 mol) en
4-metil-2-butanona
(100 ml) se agitó a la temperatura ambiente bajo flujo de N_{2}.
Se añadieron 2-propano-oxima (0,0281
mol) y luego ácido metano-sulfónico (0,0206 mol). La
mezcla se agitó a 100ºC durante 2 horas y a la temperatura ambiente
durante 2 horas. Se decantó la capa superior. El residuo se agitó en
CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se añadió una solución semisaturada de
NaHCO_{3} (50 ml). Se añadió luego CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH
50/50 (25 ml). Se separó la capa orgánica, se reunió con la capa
decantada, se secó (MgSO_{4}), se filtró, se lavó con
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10 y se evaporó el disolvente. El
residuo se co-evaporó con tolueno. Esta fracción se
purificó por HPLC (eluyente: (NH_{4}OAc 0,5% en
H_{2}O/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN 75/25/0, 0/50/50,
0/0/100 y 75/25/0). Se recogieron dos fracciones deseadas y se
evaporó el disolvente. Cada residuo se agitó en DIPE. El precipitado
se separó por filtración, se lavó y se secó a vacío a 50ºC.
Rendimiento: 0,194 g de
(5S)-4,5-dihidro-N-[4-[[[(1-metiletilideno)amino]oxo]-fenilmetil]fenil]-3-[3-piridinil]-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 504) y 0,56 g de
(5S)-N-[4-[[[(1,3-dimetilbutilideno)amino]oxi]fenilmetil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 410).
Ejemplo
B.34.
a.) Se añadió gota a gota trietilamina (0,0206
mol) a una mezcla del compuesto intermedio (3) (0,0133 mol),
compuesto intermedio (23) (0,01 mol) y dimetilpirilidilamina
(cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (70 ml, seco), agitada y
enfriada en un baño de agua y hielo. La mezcla de reacción
resultante se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción bruta se lavó con agua y con salmuera, y se
extrajo luego. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}),
se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por
cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4). Se recogieron las fracciones
deseadas y se evaporó el disolvente. Una muestra (1 g) se purificó
por cromatografía líquida de alta resolución (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,63 g de
(\pm)-N-[4-(1-ciano-3-metoxi-1-fenilpropil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 399).
\newpage
b.) Se añadió gota a gota BBr_{3} (0,01566 mol)
a una solución del compuesto (399) (0,00522 mol) en CH_{2}Cl_{2}
(50 ml), enfriada a -60ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó
durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción
bruta se trató con agua y Na_{2}CO_{3} hasta que se obtuvo un pH
ligeramente ácido. Esta mezcla se extrajo. La capa orgánica separada
se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó primeramente por cromatografía en columna
abierta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 96/4 y
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4), y a continuación por HPLC
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo impuro se
lavó con una solución 2N de HCl y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}.
La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en
2-propanol y se convirtió en la sal de ácido
bromhídrico (1:1). El precipitado se separó por filtración y se
secó. Rendimiento: 0,36 g de (\pm) monohidrobromuro de
N-[4-(1-ciano-3-hidroxi-1-fenilpropil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida
(14%) (compuesto 505).
Ejemplo
B.35
Una mezcla de
(\pm)-N-[4-(cianofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,0157 mol) y pli(oximetileno) (0,0627 mol) en piridina
(31,2 ml) se enfrió con un baño de agua y hielo. Se añadió gota a
gota Triton B (1,56 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó
durante 2 días a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción
bruta se lavó con agua y esta mezcla se extrajo con EtOAc. La capa
orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó
el disolvente. El residuo se purificó primeramente por cromatografía
en columna corta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 96/4 y 90/10 y
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4), y a continuación por HPLC
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 96/4). Se
recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 0,52 g de
(\pm)-N-[4-(1-ciano-2-hidroxi-1-fenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(8%) (compuesto 506).
Ejemplo
B.36
Una mezcla de
(\pm)-N-[4-(cianofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,00628 mol), hidroxilamina (0,01256 mol) y trietilamina (0,01256
mol) en etanol (10 ml) y THF (10 ml) se agitó y se calentó a reflujo
durante 22 horas. Se evaporó el disolvente. Se añadió agua. El
precipitado se separó por filtración y se disolvió en
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La solución orgánica se secó
(MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por HPLC sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 94/6;
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se
cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O, se filtró, se lavó con
metanol y se secó. Rendimiento: 0,26 g de
(\pm)-N-[4-[2-amino-2-(hidroxiimino)-1-feniletil]-fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(10%) (compuesto 507). Mezcla de diastereoisómeros: 95/5.
Ejemplo
B.37
En la reacción siguiente en atmósfera de N_{2},
una mezcla del compuesto (412) (0,00562 mol), CH_{2}Cl_{2} (40
ml), trietilamina (0,0112 mol) y
N,N-dimetil-4-piridinamina
(cantidad catalítica) se agitó en un baño de hielo. Se añadió gota a
gota clorocarbonato de isopropilo (0,00675 mol; 1M/tolueno) y la
mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0ºC, y luego durante 30
min a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó y se
calentó a reflujo durante una noche. Se añadió más clorocarbonato de
isopropilo (4,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a
reflujo durante 24 horas. Se añadió THF, p.a. (15 ml; p.a., secado
sobre tamices moleculares) y la mezcla de reacción se agitó y se
calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió G (25 ml; p.a., secado
sobre tamices moleculares) y la mezcla de reacción se agitó durante
una noche a 80ºC. Se añadió más clorocarbonato de isopropilo (5 ml)
y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 24 horas a 80ºC.
Se añadió de nuevo clorocarbonato de isopropilo (5 ml) y la mezcla
se agitó durante 75 min a 90ºC. Se evaporó el disolvente. Se añadió
tolueno y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotativo. El
residuo se agitó en CH_{2}Cl_{2}, se filtró, y el precipitado
(principalmente el compuesto materia prima (412)) se lavó con
CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se evaporó. El residuo se
co-evaporó con tolueno. El residuo se purificó por
HPLC sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/2-propanol 96/4). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó
en DIPE, se filtró, se lavó y se secó (vacío, 50ºC). Rendimiento:
0,115 g de ácido
[5S(A)]-[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]-carbonil]amino]fenil]fenilmetil-1-metiletil-carbónico
(éster) (compuesto 508).
Ejemplo
B.38
Se añadió HCl (8,5 ml) a una solución de
(\pm)-4,5-dihidro-N-[4-[1-fenil-2-(trifenilmetoxi)etil]fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,00857 mol) en 1,4-dioxano (250 ml). La mezcla de
reacción se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se
añadió agua. Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y
1-butanol. Las capas orgánicas reunidas se secaron
(Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. El
residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre
gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2, 96/4, y
92/8). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el
disolvente. El residuo se purificó por HPLC sobre gel de sílice
(eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El
residuo se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O/hexano, se
filtró, se lavó con CH_{3}CN y se secó. Rendimiento: 1,26 g de
(\pm)-4,5-dihidro-N-[4-(2-hidroxi-1-feniletil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(38%) (compuesto 509).
Ejemplo
B.39
a) Se separó el compuesto (51) (0,1032 mol) en
sus enantiómeros ópticos por cromatografía líquida de alta
resolución (AD, 11 cm; gradiente de eluyente:
C_{2}H_{5}OH/CH_{3}CN 90/10; flujo: 500 ml/min; longitud de
onda: 220 nm). Se recogieron dos grupos de fracciones y se evaporó
su disolvente, para dar residuos [(I) =
(B1)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-feniletil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazol-carboxamida)
y (II) =
(A2)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-feniletil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida)].
El residuo (I) se agitó en metanol. El precipitado se separó por
filtración, se lavó con metanol y se secó (vacío, 50ºC, 24 horas).
Rendimiento: 7,3 g de
(B1)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-feniletil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 510). El residuo (II) se agitó en metanol. El precipitado
se separó por filtración, se lavó con metanol y se secó (vacío,
50ºC, 24 horas). Rendimiento: 5,91 g de
(A2)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-feniletil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(compuesto 411).
b) El compuesto (51) (0,0052 mol) se separó en 4
enantiómeros ópticos por cromatografía líquida de alta resolución (5
cm DAC, AD, 250 g; gradiente de eluyente:
C_{2}H_{5}OH/CH_{3}CN desde 90/10 a 70/30). Se recogieron 4
grupos de fracciones y se evaporó su disolvente, para dar cuatro
residuos, que se agitaron en dietil-éter, y los precipitados
resultantes se filtraron, se lavaron con dietil-éter y se secaron
(vacío, 50ºC, 16 horas). El residuo (I) proporcionó 0,29 g de
(A1)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-fenil-etil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida.
El residuo (II) proporcionó 0,23 g de compuesto (510)(+). El residuo
(III) proporcionó 0,32 g de
(B2)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-feniletil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(-). El residuo (IV) proporcionó 0,30 g de
(A2)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-feniletil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(+) (compuesto 511).
Ejemplo
B.40
a.) Reacción en atmósfera de N_{2}. Una mezcla
de 1,3-dioxolano,
2-[4-(bromometil)fenil]-2-fenilo
(0,0051 mol), par Zn-Cu (0,0076 mol) en
N,N-dimetilacetamida (1,1 ml) y benceno (13 ml) se
agitó durante 2 horas a 60ºC. Se retiró el baño de calentamiento y
la mezcla se trató con una solución de
Pd(PPh_{3})_{4} (0,000066 mol) en benceno (1 ml).
La mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió cloruro de
2-propenoílo (0,0033 mol) y la mezcla de reacción
resultante se agitó durante 90 min a la temperatura ambiente. La
mezcla de reacción bruta se diluyó con EtOAc, se filtró sobre
dicalita y el filtrado se lavó con una solución acuosa de
NH_{4}Cl, y se extrajo luego. La capa orgánica separada se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente (sin
calentamiento). Rendimiento: 0,74 g de
1-[4-(2-fenil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]-3-buten-2-ona
(76%, utilizada en el paso de reacción siguiente, sin purificación
ulterior) (compuesto 512).
b.) Se añadió poco a poco
N-clorosuccinimida (0,0038 mol) a una mezcla de
nicotinaldoxima (0,0025 mol) y piridina (0,02 ml) en CHCl_{3} (20
ml). Esta mezcla se agitó durante 3 horas a 40ºC, y se enfrió luego.
Se añadió una solución de R153208 (0,0025 mol) en CHCl_{3}
(6 ml). Se añadió gota a gota trietilamina (0,0038 mol) y la mezcla
de reacción resultante se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente. La mezcla de reacción bruta Se lavó con agua y se extrajo.
La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se
evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en
columna abierta sobre gel de sílice (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0, 99/1, 98/2 y 96/4). Se recogieron
las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,87 g
de
(\pm)-1-[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]-2-[4-(2-fenil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]etanona
(83%, utilizada en el paso de reacción siguiente, sin purificación
ulterior) (compuesto 513).
c.) Una mezcla de
(\pm)-1-[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]-2-[4-(2-fenil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]etanona
(0,00227 mol) en HCl al 10% (5,4 ml) y THF (5,4 ml) se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente, se enfrió luego y se trató con agua y Na_{2}CO_{3} hasta pH neutro. Esta mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó primeramente por cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4), y luego por HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones más puras y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en dietil-éter/2-propanol y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:1). El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,14 g de (\pm)-monohidrocloruro de 2-(4-benzoilfenil)-1-[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazol-il]etanona (15%) (compuesto 514).
(0,00227 mol) en HCl al 10% (5,4 ml) y THF (5,4 ml) se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente, se enfrió luego y se trató con agua y Na_{2}CO_{3} hasta pH neutro. Esta mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó primeramente por cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4), y luego por HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones más puras y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en dietil-éter/2-propanol y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:1). El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,14 g de (\pm)-monohidrocloruro de 2-(4-benzoilfenil)-1-[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazol-il]etanona (15%) (compuesto 514).
Ejemplo
B.41
Una suspensión del compuesto intermedio (3)
(0,014 mol) en THF (100 ml) se agitó a 0ºC (baño de hielo). Se
añadió 1-(3-fenilpropil)-piperazina
(0,046 mol) en una sola porción y se dejó que la mezcla de reacción
alcanzara la temperatura ambiente. Se continuó la agitación a
temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de
reacción y se añadió amoniaco. Esta mezcla se extrajo con
CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}),
se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (9,3 g) se purificó
sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones
puras y se evaporaron. El residuo (4,4 g) se cristalizó en acetato
de etilo (25 ml). Los cristales se separaron por filtración, se
lavaron con DIPE, y se secaron luego (vacío: 50ºC). Rendimiento:
2,15 g de
(\pm)-1-[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]-4-(3-fenilpropil)piperazina
(40%) (compuesto 515).
Ejemplo
B.42
Una mezcla de ácido
3,3a,4,5-tetrahidroisoxazol-[4,3-c]quinolin-3-carboxílico
(0,0064 mmol),
4-(4-fluorobenzoil)-piperidina
(0,0053 mol) y
1-hidroxi-1H-benzotriazol
(0,0064 mol) en THF (20 ml) se agitó a la temperatura ambiente. Se
añadió gota a gota una solución de
N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0,0064
mol) en CH_{2}Cl_{2} (77 ml) y la mezcla de reacción resultante
se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de
reacción bruta se filtró sobre dicalita, y el filtrado se lavó con
salmuera y se extrajo luego con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica
separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se lavó con DIPE, y se purificó luego por dos
cromatografías en columna corta abierta ((1) sobre gel de sílice,
eluyentes: CH_{2}Cl_{2} y
CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 96/4; (2) sobre
Kromasil C18, eluyente: metanol). Se recogieron las fracciones puras
y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,17 g de
(cis)-4-(4-fluorobenzoil)-1-[(3,3a,4,5-tetrahidroisoxazol[4,3-c]-quinolin-3-il)carbonil]piperidina
(6%) (compuesto 516).
Ejemplo
B.43
Se añadió diisopropiletilamina (0,5 ml) a
N,N-dimetil-2-(4-piperidiniloxi)-4-pirimidinamina
(0,100 g) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añadió
N,N-dimetil-4-piridinamina
(cantidad catalítica) y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente. Se añadió una solución de diisopropiletilamina (0,00061
mol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y DMA (2 ml) gota a gota y la mezcla
de reacción resultante se agitó durante una noche a la temperatura
ambiente. Se añadió piridina (0,5 ml) y la mezcla de reacción se
agitó durante una noche a 60ºC. el compuesto deseado se aisló y se
purificó por cromatografía líquida de alta resolución en fase
inversa sobre Kromasil C18 (22 g, 100\ring{A}, 5 \mum) (columna:
una pulgada (2,54 cm) de diámetro interior; eluyente: ((0,5%
NH_{4}OAc en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0
min) 75/25/0, (10,50 min) 0/50/50, (16,50 min) 0/0/100,
(18,01-20 min) 75/25/0). Se recogieron las
fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,080 g
de
4-[[4-(dimetilamino)-2-pirimidin-il]oxi]-1-[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)isoxazol-5-il]carbonil]piperidina
(compuesto 517). Esta fracción (0,080 g) se disolvió en DMSO (10,1
ml) y se utilizó para ensayos farmacológicos.
Ejemplo
B.44
a.) Se añadió gota a gota diisopropiletilamina
(0,0104 mol) a una mezcla de compuesto intermedio (3) (0,0062 mol),
compuesto intermedio (21) (0,0052 mol) y
N,N-dimetil-4-piridinamina
(cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), agitada a 0ºC. La
mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a la temperatura
ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se
recogió en 1-butanol. La solución orgánica se lavó
con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el
disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{2}Cl_{2} y el sólido
impuro se purificó por cromatografía líquida de alta resolución
sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se
recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente.
Rendimiento: 0,38 g de
(\pm)-N-[4-(2-amino-1-hidroxi-2-oxo-1-feniletil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(15%) (compuesto 330).
b.) Se añadió PCl_{5} (0,0028 mol) a una
solución del compuesto (330) (0,0024 mol) en THF (20 ml). La mezcla
de reacción se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. El
precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,8 g
de (\pm)-monohidrocloruro de
N-[4-(2-amino-1-cloro-2-oxo-1-feniletil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(71%); pureza 90% por NMR, utilizada en el paso de reacción
inmediatamente siguiente, sin purificación ulterior) (compuesto
518).
c.) Una solución del compuesto (518) (0,0025 mol)
en N-metilmorfolina (20 ml) se agitó durante 18 horas a la
temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se
purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de
sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron
las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se
recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con una solución acuosa de
NaHCO_{3} y con agua. Se separó la capa orgánica, se secó
(Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo
se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O, se filtró y se secó.
Rendimiento: 0,27 g de
(\pm)-\alpha-[4-[[[4,5-dihidro-3-(piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]fenil]-\alpha-fenil-4-morfolinoacetamida
monohidratada (22%) (compuesto 519).
Ejemplo
B.45
Una mezcla de 4-aminocalcona
(0,005 mol) y trietilamina (0,01 mol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se
agitó a 5-10ºC. Se añadió poco a poco el compuesto
intermedio (3) (0,005 mol) durante 30 min. La mezcla se agitó
durante 2 horas a 5-10ºC, y luego durante 2 horas a
la temperatura ambiente. Se añadieron el compuesto intermedio (3)
(0,0025 mol) y trietilamina (0,005 mol). La mezcla de reacción se
agitó durante el fin de semana a la temperatura ambiente. El
precipitado se separó por filtración y se recristalizó en CH_{3}CN
(50 ml). El precipitado se separó por filtración, se lavó con DIPE y
se secó. Rendimiento: 0,7 g de
Ejemplo
B.46
Se añadió el compuesto intermedio (3) (0,01 mol)
a
4'-amino-2-azacalcona
(0,008 mol) y diisopropiletilamina (0,02 mol) en CH_{2}Cl_{2}
(150 ml), agitadas a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó mientras se
calentaba hasta la temperatura ambiente durante 3 horas. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y DIPE, y se
secó luego a vacío. Rendimiento: 240 g de
Ejemplo
B.47
Se añadió poco a poco el compuesto intermedio (3)
(0,0274 mol) a una mezcla de
1-(p-aminofenil)-1H-benzotriazol
(0,0228 mol) y diisopropiletilamina (0,0548 mol) en CH_{2}Cl_{2}
(200 ml), agitada a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 3
horas a 0ºC. Se añadieron metanol y agua. Se separó la capa
orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente
a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en
columna sobre gel de sílice esférico con Kromasil (200 g,
100\ring{A}, 5 \mum; eluyente:
CH_{2}Cl_{2}/(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) 90/10)/CH_{3}OH (0
min) 100/0/0, (34 min) 50/50/0, (40 min) 50/0/50, (43 min) 0/0/100,
(46,6-60 min) 100/0/0). Se recogieron las fracciones
deseadas y se evaporó el disolvente a presión reducida (50ºC, 16
horas). Rendimiento: 1,57 g de
(compuesto
522).
Ejemplo
B.48
Una mezcla de isoxazol,
5-(4-aminofenil)-3-fenilo
(0,01 mol) y trietilamina (0,22 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se
agitó a 5ºC. Se añadió el compuesto intermedio (3) (0,011 mol) poco
a poco durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora
a 5ºC, y luego durante una noche a la temperatura ambiente. El
precipitado se separó por filtración, se lavó con
2-propanol, con agua, nuevamente con
2-propanol y DIPE, y se secó finalmente.
Rendimiento: 3,1 g
Las Tablas II a XIV enumeran compuestos de la
presente invención tal como se prepararon de acuerdo con uno de los
ejemplos anteriores.
Ejemplo
C.1
Se recoge sangre periférica de donantes sanos que
han prestado su consentimiento en jeringuillas estériles de plástico
que contienen heparina exenta de pirógenos a una concentración final
de 12,5 U/ml. Las muestras de sangre se diluyen al triple en medio
RPMI 1640 complementado con L-glutamina 2 mM, 100
U/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina, y se distribuyen
fracciones de 300 ml en placas de cubetas múltiples de 24 pocillos.
Las muestras de sangre se preincuban (60 minutos a 37ºC) en una
atmósfera humidificada con 6% de CO_{2} con 100 ml de disolvente
del fármaco (1% DMSO en RPMI 1640) o con 100 ml de concentraciones
apropiadas de los compuestos de ensayo antes de ser estimuladas por
la adición de 100 ml de PHA a una concentración final de 2 mg/ml.
Las células se recogen después de un periodo de cultivo de 72 horas
a 37ºC, se retira el sobrenadante por centrifugación y las células
rojas de la sangre se someten a lisis por medio de un tampón
hipotónico. Las células blancas de la sangre remanentes se recogen
en PBS que contiene yoduro de propidio. La formación de blastos se
analiza utilizando un citómetro de flujo de sobremesa (Cytoron,
Ortho) equipado con un láser iónico de argón.
La Tabla XV enumera la inhibición porcentual de
la formación de blastos de células T (columna "% Inhibición") a
una cierta dosis de ensayo (columna "Dosis de ensayo") para las
realizaciones preferidas de la presente invención. Cuando se
realizaron medidas múltiples, se calculó un valor medio para la
inhibición porcentual de la formación de blastos de células T.
Las formulaciones siguientes ilustran
composiciones farmacéuticas típicas adecuadas para administración
sistémica o tópica a individuos animales y humanos de acuerdo con la
presente invención.
"Ingrediente activo" (I.A.), tal como se
utiliza a lo largo de estos ejemplos, hace referencia a un compuesto
de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\newpage
Ejemplo
D.1
Una mezcla de I.A. (100 g), lactosa (570 g) y
almidón (200 g) se mezcló bien y se humidificó después con una
solución de dodecil-sulfato de sodio (5 g) y
polivinilpirrolidona (10 g) en aproximadamente 200 ml de agua. La
mezcla de polvo húmedo se tamizó, se secó y se tamizó nuevamente. Se
añadieron luego celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal
hidrogenado (15 g). Se mezcló bien el todo y se comprimió en
tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales
contenía 10 mg del ingrediente activo.
A una solución de metil-celulosa
(10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml) se añadió una solución de
etil-celulosa (5 g) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Se
añadieron luego CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y
1,2,3-propanotriol (2,5 ml). Se fundió
polietilenglicol (10 g) y se disolvió en diclorometano (75 ml). Se
añadió la última solución a la primera y se añadieron luego
octadecanoato de magnesio (2,5 g),
polivinil-pirrolidona (5 g) y una suspensión
concentrada de colorante (30 ml), y se homogeneizó el todo. Los
núcleos de las tabletas se recubrieron con la mezcla así obtenida en
un aparato de recubrimiento.
Ejemplo
D.2
A una solución de
hidroxil-\beta-ciclodextrina (200
mg) en agua purificada se añade I.A. (20 mg) mientras se agita. Se
añade ácido clorhídrico hasta disolución completa y a continuación
se añade hidróxido de sodio hasta pH 6,0. Mientras se agita, se
añaden glicerol (50 mg) y polisorbato 60 (35 mg) y la mezcla se
calienta a 70ºC. La mezcla resultante se añade a una mezcla de
aceite mineral (100 mg), alcohol esterarílico (20 mg), alcohol
cetílico (20 mg), monoestearato de glicerol (20 mg) y sorbato 60 (15
mg) que tiene una temperatura de 70ºC mientras se mezcla lentamente.
Después de enfriar a una temperatura inferior a 25ºC, se añade el
resto del agua purificada en cant. suf. hasta 1 g, y la mixtura se
mezcla hasta homogeneidad.
Claims (17)
1. Un compuesto de fórmula
en donde m, n y p son cada uno independientemente
0 ó 1 y q es 0, 1, 2, 3, 4 ó
5;
\text{*} indica un átomo de carbono asimétrico
que puede ser R o S;
-A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}-
es un radical bivalente de fórmula
\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{ -N=CH-CH=CH- \+ (a-1)\cr -CH=N-CH=CH- \+ (a-2)\cr -CH=CH-CH=N- \+ (a-3)\cr -CH=CH-N=N- \+ (a-4)\cr -N=CH-N=CH- \+ (a-5)\cr -N=CH-CH=N- \+ (a-6)\cr -CH=CH-CH=CH- \+ (a-7)\cr}
B es un radical bivalente de fórmula
D es Ar^{1} o Het^{1};
Q es un enlace covalente directo o un radical
bivalente de fórmula
en donde X_{1} y X_{2} son cada uno
independientemente S o O, t es 0, 1 ó
2;
X_{3} es independientemente S, O o NR^{26};
X_{4} y X_{5} son cada uno independientemente N o CH;
L es Ar^{1} o Het^{1};
R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo,
hidroxi, C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(3-6)}cicloalquilC_{(1-6)}alquilo, C_{(3-6)}cicloalquiloxi, haloC_{(1-6)}alquilo, ciano, guanidina, nitro y NR^{17}R^{18};
C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(3-6)}cicloalquilC_{(1-6)}alquilo, C_{(3-6)}cicloalquiloxi, haloC_{(1-6)}alquilo, ciano, guanidina, nitro y NR^{17}R^{18};
R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, halo,
C_{(1-6)}alquiloxi y
C_{(1-6)}alquilo, donde el resto alquilo puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi [por ejemplo,
1, 2 ó 3];
R^{4} se selecciona de hidrógeno,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo y
C_{(3-6)}cicloalquenilo;
R^{5}, R^{6}, R^{9} y R^{10} se
seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo,
C_{(1-6)}alquilo, [donde el resto alquilo puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi, halo,
C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{17}R^{18},
(SO_{2})R^{16}, (C=O)R^{16}, Ar^{1} y
Het^{1}], C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquenilo,
alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de hidroxi, halo,
C_{(1-6)}alquiloxi, (=O), NR^{17}R^{18},
(SO_{2})R^{16}, (C=O)R^{16}, Ar^{1} y
Het^{1}], ciano, (C=O)R^{25}, (C=O)OR^{16},
\hbox{(SO _{2} )R ^{16} ,}aminocarboniloxi, aminoC_{(1-6)}-alquilo, NR^{17}R^{18}, N_{3}, Ar^{1} y Het^{1};
o
R^{5} y R^{6} o R^{9} y R^{10}, junto con
el átomo de carbono al cual están unidos, forman un radical
Het^{1} o un radical carbocíclico C_{(2-14)}
sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi, halo,
C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{23}R^{24},
\hbox{(C=O)R ^{22} ,}C_{(6-14)}arilo y heterociclo C_{(1-14)}], ciano, (=O), (=NH), (C=O)R^{22}, (SO_{2})R^{22}, NH(C=O)R^{22}, NR^{23}R^{24}, C_{(6-14)}arilo, C_{(6-14)}ariltio, C_{(6-14)}ariloxi [donde el resto ariloxi puede estar sustituido opcionalmente con halo] y heterociclo C_{(1-14)};
R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}al-
quinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, hidroxiC_{(1-6)}alquilo y C_{(1-6)}alquiloxi;
quinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, hidroxiC_{(1-6)}alquilo y C_{(1-6)}alquiloxi;
R^{11} se selecciona de hidrógeno, hidroxi y
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquiloxi puede
estar sustituido opcionalmente con (C=O)R^{16}];
R^{12} se selecciona de hidrógeno e
hidroxi;
R^{13} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
halo, C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}-
cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, (=O), NR^{17}R^{18}, (SO_{2})R^{16}, (C=O)R^{16}, Ar^{1} y Het^{1}], aminocarboniloxi, aminoC_{(1-6)}alquilo, NR^{17}R^{18}, N_{3}, Ar^{1} y Het^{1};
cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, (=O), NR^{17}R^{18}, (SO_{2})R^{16}, (C=O)R^{16}, Ar^{1} y Het^{1}], aminocarboniloxi, aminoC_{(1-6)}alquilo, NR^{17}R^{18}, N_{3}, Ar^{1} y Het^{1};
R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(1-6)}alquiloxi, ciano, (C=O)R^{16},
Ar^{1} y Het^{1}],
C_{(6-14)}arilC_{(1-6)}alquilo,
(C=O)R^{16}, (C=O)OR^{16}, (C=S)R^{16},
(SO_{2})R^{16}, Ar^{1} y Het^{1};
o
R^{14}y R^{15}, junto con el átomo N al cual
están unidos ambos, forman un heterociclo
C_{(1-14)}sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo y
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de halo,
C_{(1-6)}alquiloxi, (C=O)R^{16}, Ar^{1}
y Het^{1}], C_{(6-14)}ariltio,
C_{(6-14)}ariloxi, ciano, (C=O)R^{16},
(C=O)OR^{16}, (SO_{2})R^{16}, NR^{17}R^{18},
Ar^{1} y Het^{1};
R^{16} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}ciclo-
alquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-6)}alquiloxi-
carbonilo, NR^{17}R^{18}, Ar^{1} y Het^{1}], NR^{17}R^{18}, C_{(6-14)}ariloxi, Ar^{1} o Het^{1};
alquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-6)}alquiloxi-
carbonilo, NR^{17}R^{18}, Ar^{1} y Het^{1}], NR^{17}R^{18}, C_{(6-14)}ariloxi, Ar^{1} o Het^{1};
R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}al-
quinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalque-nilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, (C=O)R^{19}, Ar^{1} y Het^{1}], (C=O)R^{19}, (SO_{2})R^{19}, Ar^{1} y Het^{1};
quinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalque-nilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, (C=O)R^{19}, Ar^{1} y Het^{1}], (C=O)R^{19}, (SO_{2})R^{19}, Ar^{1} y Het^{1};
o
R^{17} y R^{18} junto con el átomo N al cual
están unidos ambos, forman un heterociclo
C_{(1-14)} sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3
sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi,
C_{(1-6)}alquiloxi, (C=O)R^{19}, Ar^{1}
y Het^{1}], NR^{20}R^{21}, (C=O)R^{19}, (=NH),
S-Ar^{1}, Ar^{1} y Het^{1};
R^{19} se selecciona de
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
C_{(1-6)}al-
quiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (C=O)R^{22}, NR^{20}R^{21}, Ar^{1} y Het^{1}], feniloxi, NR^{20}R^{21}, Ar^{1} y Het^{1};
quiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (C=O)R^{22}, NR^{20}R^{21}, Ar^{1} y Het^{1}], feniloxi, NR^{20}R^{21}, Ar^{1} y Het^{1};
R^{20} se selecciona de hidrógeno,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
NH(C=O)R^{22} y
C_{(1-6)}alquiloxi;
R^{21} se selecciona de hidrógeno, hidrógeno,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}ci-
cloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(1-6)}alquiloxicarbonilo, Ar^{1} y Het^{1};
cloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(1-6)}alquiloxicarbonilo, Ar^{1} y Het^{1};
Ar^{1} es un C_{(6-14)}arilo
(o C_{(6-14)}arilideno cuando D es Ar^{1})
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi, halo,
C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{23}R^{24},
(C=O)R^{22}, C_{(6-14)}arilo y
heterociclo C_{(1-14)}], ciano, (=O), (=NH),
(C=O)R^{22}, (SO_{2})R^{22},
NH(C=O)R^{22}, NR^{23}R^{24},
C_{(6-14)}arilo,
C_{(6-14)}ariltio,
C_{(6-14)}ariloxi [donde el resto ariloxi puede
estar sustituido opcionalmente con halo] y heterociclo
C_{(1-14)};
Het^{1} es un heterociclo
C_{(1-14)} (o heterociclideno
C_{(1-14)}cuando D es Het^{1}) sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo,
C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo,
alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi
puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes
seleccionados independientemente de hidroxi, halo,
C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{23}R^{24},
(C=O)R^{22}, C_{(6-14)}arilo y
heterociclo C_{(1-14)}], ciano, (=O), (=NH),
(C=O)R^{22}, (SO_{2})R^{22},
NH(C=O)R^{22}, NR^{23}R^{24},
C_{(6-14)}arilo,
C_{(6-14)}ariltio,
C_{(6-14)}ariloxi [donde el resto ariloxi puede
estar sustituido opcionalmente con halo] y heterociclo
C_{(1-14)};
R^{22} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(1-6)}alquiloxi,
haloC_{(1-6)}alquilo, NR^{23}R^{24} y
R^{23} y R^{24} se seleccionan cada uno
independientemente de hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo
y
R^{25} se selecciona de hidrógeno, hidroxi,
C_{(1-6)}alquilo,
C_{(2-6)}alquenilo,
C_{(2-6)}alquinilo,
C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}ciclo-
alquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-6)}alquiloxi-
carbonilo, NR^{17}R^{18}, Ar^{1} y Het^{1}], C_{(6-14)}ariloxi, Ar^{1} y Het^{1};
alquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-6)}alquiloxi-
carbonilo, NR^{17}R^{18}, Ar^{1} y Het^{1}], C_{(6-14)}ariloxi, Ar^{1} y Het^{1};
R^{26} se selecciona de hidrógeno,
C_{(1-6)}alquilo y fenilo;
o un N-óxido, sal de adición, amina
cuaternaria o forma estereoquímicamente isómera del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1, en donde Q es un radical bivalente de fórmula
(c-1), (c-2),
(c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7), (c-8), (c-9), (c-10), (c-11), o (c-12).
(c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7), (c-8), (c-9), (c-10), (c-11), o (c-12).
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en donde B es un grupo de fórmula (b-2).
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 3, en donde
-A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}- es un radical de
fórmula (a-1).
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 4, en donde los grupos R^{1}, R^{2},
R^{3} y R^{4} son hidrógeno.
6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 5, en donde m y n son 0 y p es 0 ó 1.
7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 6, en donde D es un resto fenilideno,
sustituido opcionalmente con halo o piridinilideno.
8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de
las reivindicaciones 1 a 7, en donde L es fenilo, sustituido
opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, C_{(1-3)}alquiloxi,
C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo puede
estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes halo),
NR^{23}R^{24} (en donde R^{23} y R^{24} se seleccionan
independientemente de hidrógeno y
C_{(1-3)}alquilo), (C=O)R^{22} (en donde
R^{22} es NR^{23}R^{24} (en donde R^{23} y R^{24} se
seleccionan independientemente de hidrógeno y
C_{(1-3)}alquilo), (SO_{2})R^{22} (en
donde R^{22} es C_{(1-3)}alquilo (en donde el
resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más
halo)) y NH(C=O)R^{22} (en donde R^{22} es
o naftalenilo] o Het^{1} [en donde Het^{1} se
selecciona de piridinilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolanilo,
quinolinilo y 1,3,4H-isoquinolinilo (en donde el resto
1,3,4H-isoquinolinilo puede estar sustituido opcionalmente
con uno o más
C_{(1-3)}alquiloxi)].
9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 2, en donde Q es un radical bivalente de fórmula
(c-1),
(c-2), (c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7), (c-8), (c-9) o (c-10).
(c-2), (c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7), (c-8), (c-9) o (c-10).
10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación
1 ó 3 en donde
B es un grupo de fórmula
(b-2);
-A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}-
es un radical de fórmula (a-1);
los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}
son hidrógeno;
m y n son 0 y p es 0 ó 1;
D es fenilideno (en donde el resto fenilideno
puede estar sustituido opcionalmente con halo);
L es fenilo {en donde el resto fenilo puede estar
sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados
independientemente de halo, C_{(1-3)}alquiloxi,
C_{(1-3)}alquilo, (SO_{2})R^{22} (en
donde R^{22} es C_{(1-3)}alquilo (en donde el
resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más
halo), R^{22} es trifluorometilo), NH(C=O)R^{22}
(en donde R^{22} es
y Het^{1} [en donde Het^{1} es piridinilo o
quinolinilo].
Q es un radical bivalente de fórmula
(c-1), (c-3), (c-4),
(c-5), (c-7) o
(c-10).
11. Un compuesto de acuerdo con las
reivindicaciones 1 a 4, seleccionado de
N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
(B)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
(E)-4,5-dihidro-N-[4-[(hidroxiimino)fenilmetil]fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
4,5-dihidro-N-[4-(hidroxifenilmetil)fenil]-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida;
[5S(B)]-4,5-dihidro-N-[4-(hidroxifenilmetil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
4,5-dihidro-N-[4-(fenilmetil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
[5S(A)]-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
N-[4-(cianofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
4,5-dihidro-N-[4-(4-metoxibenzoil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
4,5-dihidro-N-[(4-(metoxifenilmetil)fenil]-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida;
4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-N-[4-[[(2-piridinilmetil)-amino]carbonil]fenil]-5-isoxazolcarboxamida;
(\pm)-acetato de
[ciano-[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]-fenil]fenilmetilo];
(\pm)-(E)-4,5-dihidro-N-[4-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)fenil]
-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
(\pm)-N-[4-(3,4-dimetoxibenzoil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-pi-ridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
(\pm)-N-[4-(2,4-difluorobenzoil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-pi-ridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
(\pm)-N-[4-(4,5-dihidro-1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)-fenil-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
(\pm)-N-[4-[(2,4-difluorofenil)hidroximetil]fenil]-4,5-di-hidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
(B)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-N-[4-(2-piridinilcar-bonil)fenil]-5-isoxazolcarboxamida;
(B2)-4,5-dihidro-N-[4-(hidroxi-2-piridinilmetil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;
12. Una composición que comprende un vehículo
farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.
13. Un proceso para preparar una composición de
acuerdo con la reivindicación 12, en el cual un vehículo
farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
14. Un compuesto de fórmula (I) o un
N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una
amina cuaternaria, o una forma estereoquímicamente isómera del
mismo, como se define de acuerdo con cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 11, para uso en terapia.
15. Uso de un compuesto de fórmula (I) o un
N-óxido, una sal de adición, amina cuaternaria o forma
estereoquímicamente isómera farmacéuticamente aceptable del mismo,
como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a
11, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la
prevención de enfermedades mediadas por las células T.
16. Uso como se define en la reivindicación 15
para el tratamiento o la prevención de condiciones seleccionadas de
enfermedades reumáticas tales como artritis reumatoide, artritis
juvenil y osteoartritis; enfermedad sistémica inflamatoria tal como
lupus eritematoso sistémico; psoriasis y artritis psoriásica;
leucemia de las células T; rechazo de trasplantes y síndrome de
rechazo inverso.
17. Un proceso para preparar un compuesto de
fórmula (I) o un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria o
forma estereoquímicamente isómera farmacéuticamente aceptable del
mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 a 11, caracterizado
por,
a.) reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (II) en donde W^{1} es
C_{(1-3)}alquiloxi, hidroxi o un átomo de
halógeno, con un reactivo apropiado de fórmula (III), en un
disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de una
base adecuada;
en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, D, Q, L, m, n
y p son como se define en la reivindicación 1, y Z
representa
en donde
-A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}-, q y R^{1} son
como se define en la reivindicación
1;
b.) una adición 1,3-dipolar entre
un compuesto de fórmula
en donde Z es como se define en la parte a.)
anterior, y un compuesto de
fórmula
en donde B es (b-1),
(b-2) o (b-3) y
(b-1), (b-2), (b-3),
D, Q, L, R^{2}, R^{3}, m, n y p son como se define en la
reivindicación 1, en un disolvente inerte en la reacción y en
presencia de una
base;
c.) una ciclación de un compuesto de fórmula
en donde E
representa
y D, Q, L, R^{2}, R^{3}, m, n y p son como se
define en la reivindicación 1 y Z es como se define en la parte a.)
anterior, en un disolvente inerte en la
reacción;
d.) reacción de un compuesto intermedio de
fórmula (XVII)en donde W^{4} es un grupo lábil adecuado con
un compuesto de fórmula (XVIII), en un disolvente inerte en la
reacción en presencia de un catalizador;
en donde B, D, L, R^{2}, R^{3}, m, n y p son
como se define en la reivindicación 1 y Z es como se define en la
parte a.)
anterior;
e.) reacción de un compuesto intermedio de
fórmula
en donde W^{6} es hidroxi o un átomo de
halógeno, y B, D, L, R^{2}, R^{3}, m y n son como se define en
la reivindicación 1 y Z es como se define en la parte a.) anterior,
con un derivado funcional apropiado de amina primaria o secundaria
en un disolvente inerte en la reacción y en presencia de una base
adecuada;
y, en caso necesario o deseado, puede efectuarse
uno cualquiera o más de los pasos adicionales siguientes en
cualquier orden:
- (i)
- eliminar cualquier grupo o grupos protectores remanentes;
- (ii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (iii)
- convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (iv)
- convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
- (v)
- convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;
en el caso en que el compuesto de fórmula (I) se
obtiene como una mezcla de enantiómeros (R) y (S), resolver la
mezcla para obtener el enantiómero
deseado.
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