ES2216579T3

ES2216579T3 - Derivados de 4,5-dihidro-isoxazol y su uso farmaceutico.

Info

Publication number: ES2216579T3
Application number: ES99953847T
Authority: ES
Inventors: Eddy Jean Edgard Freyne; Jose Ignacio Janssen-Cilag S.A. Andres-Gil; Frederik Dirk Deroose; Davy Petrus Franciscus Maria Petit; Maria E. Janssen-Cilag S.A. MATESANZ-BALLESTEROS; Rosa Maria Janssen-Cilag S.A. ALVAREZ ESCOBAR
Original assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Current assignee: Janssen Pharmaceutica NV
Priority date: 1998-10-09
Filing date: 1999-10-07
Publication date: 2004-10-16
Anticipated expiration: 2019-10-07
Also published as: AU763460B2; AU1039300A; ATE259803T1; EP1119568A1; CA2346396A1; HK1038565A1; US6583141B1; EP1119568B1; DE69914931D1; WO2000021959A1; JP2002527438A; US7414048B2; US20040019059A1; DE69914931T2; CA2346396C

Abstract

Un compuesto de fórmula **(fórmula)** en donde m, n y p son cada uno independientemente 0 ó 1 y q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5; * indica un átomo de carbono asimétrico que puede ser R o S; B es un radical bivalente de fórmula -N=CH-CH=CH- (a-1) -CH=N-CH=CH- (a-2) -CH=CH-CH=N- (a-3) -CH=CH-N=N- (a-4) -N=CH-N=CH- (a-5) -N=CH-CH=N- (a-6) -CH=CH-CH=CH- (a-7) B es un radical bivalente de fórmula **(fórmula)** Q es un enlace covalente directo o un radical bivalente de fórmula **(fórmula)**.

Description

Derivados de 4,5-dihidro-isoxazol y su uso farmacéutico.

La presente invención está dirigida a nuevos compuestos de isoxazol, métodos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos, y su uso en terapia, particularmente en la prevención y/o el tratamiento de estados de enfermedad asociados con la activación y proliferación de células del sistema inmunitario.

Los organismos superiores se caracterizan por un sistema inmunitario que los protege contra patógenos extraños y enfermedades endógenas tales como tumores y defectos genéticos. El sistema inmunitario ha desarrollado una serie de caminos para proteger al hospedador. Las células fundamentales del sistema inmunitario son los linfocitos. Una clase de linfocitos, los linfocitos T, afecta y regula la respuesta del sistema inmunitario mediada por las células. Dichos linfocitos están constituidos por una población heterogénea de células con varios subconjuntos funcionales diferenciados denominados células adyuvantes, células supresoras y células asesinas.

Los linfocitos T se derivan del timo y circulan a través de los vasos sanguíneos y linfáticos del cuerpo, donde los mismos pueden detectar e interaccionar con los invasores extraños, a saber, virus, alérgenos, tumores y autoantígenos. Al interaccionar específicamente con los patógenos invasores, los linfocitos T se activan, dando como resultado el desarrollo de células engrosadas - blastos de células T - que subsiguientemente ponen en funcionamiento la maquinaria para la síntesis de citoquinas, y la expresión y proliferación de receptores de citoquinas. Esto inicia una cascada de acciones de defensa del hospedador que implican a otros subconjuntos de linfocitos.

Si bien el sistema inmunitario normal está regulado estrechamente, no son infrecuentes las aberraciones en la respuesta inmunitaria. Muchos signos y síntomas de enfermedades infecciosas, inflamatorias y neoplásticas se des-arrollan como resultado de anormalidades en el sistema inmunitario, especialmente en la inmunidad mediada por los linfocitos T. Aun cuando estas células inmunocompetentes no están involucradas en la etapa inicial, la regulación anormal de reacciones inmunitarias celulares apropiadas por lo demás normales puede conducir a enfermedades agudas y crónicas. Estas enfermedades son a menudo de etiología desconocida e incluyen enfermedades reumáticas sistémicas, enfermedades endocrinas específicas de órganos, enfermedad inflamatoria del intestino y de la piel. Los tratamientos disponibles en relación con dichas enfermedades son usualmente sintomáticos o paliativos, es decir la mayoría de los fármacos prescritos en conexión con dichas enfermedades están dirigidos a aliviar los síntomas y no tienen efecto curativo alguno. Así pues, se ha sentido desde hace largo tiempo la necesidad de un medio eficaz de curación o mejora de las patologías mediadas por los linfocitos T. Un tratamiento de este tipo debería controlar idealmente la respuesta inadecuada de las células T, en lugar de aliviar meramente los síntomas.

Los tratamientos actuales de las enfermedades inmunoinflamatorias y proliferativas incluyen la administración de fármacos que suprimen la respuesta inmunitaria. Ejemplos de tales fármacos incluyen metotrexato, ciclofosfamida, azatioprina, rapamicina, ciclosporina A, FK-506 y leflunomida. El uso de estos fármacos es limitado, debido al efecto citotóxico (síntomas gastrointestinales, nefro- y hepatotoxicidad) sobre el hospedador y debido también a que los mismos inducen inmunosupresión global. Por ejemplo, el tratamiento prolongado con estos fármacos puede conducir a enfermedades infecciosas y enfermedades malignas. Se emplean también en muchos casos compuestos esteroidades tales como los corticosteroides (predinisolona, deflazacort). Aunque se ha demostrado alguna eficacia de los corticosteroides en las enfermedades inmunoinflamatorias, sus efectos adversos a largo plazo, en particular osteoporosis, se han mantenido como un obstáculo sustancial que limita su uso rutinario.

Un enfoque terapéutico más selectivo implica el uso de anticuerpos o receptores solubles dirigidos a los marcadores de las células T (v.g. CD4, CD8, B7, receptor de las células T) o a citoquinas implicadas en la enfermedad (v.g.
IL-1, IL-2, TNF-\alpha) o sus receptores. Estas alternativas están asociadas con costes de producción elevados. Otra terapia propuesta implica la inducción de tolerancia por la administración oral del antígeno que está relacionado con la causa de la enfermedad. Sin embargo, el uso de esta modalidad terapéutica es limitado, debido a la dificultad en identificar y purificar el o los antígenos responsables de la enfermedad autoinmune que aflije al paciente.

Así pues, se necesitan nuevos compuestos con actividad terapéutica mejorada y efectos secundarios reducidos.

De acuerdo con ello, la presente invención proporciona ciertos derivados de isoxazol que tienen la fórmula

1

en donde m, n y p son cada uno independientemente 0 ó 1 y q es 0, 1, 2, 3, 4 ó 5;

-A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}- es un radical bivalente de fórmula

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -N=CH-CH=CH- \+ (a-1)\cr 
-CH=N-CH=CH- \+ (a-2)\cr 
-CH=CH-CH=N- \+ (a-3)\cr 
-CH=CH-N=N- \+ (a-4)\cr 
-N=CH-N=CH- \+ (a-5)\cr 
-N=CH-CH=N- \+ (a-6)\cr 
-CH=CH-CH=CH- \+
(a-7)\cr}

B es un radical bivalente de fórmula

2

D es Ar^{1} o Het^{1};

Q es un enlace covalente directo o un radical bivalente de fórmula

3

4

en donde X_{1} y X_{2} son cada uno independientemente S o O, t es 0, 1 ó 2;

X_{3} es independientemente S, O o NR^{26}; X_{4} y X_{5} son cada uno independientemente N o CH;

L es Ar^{1} o Het^{1};

R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}-
cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(3-6)}cicloalquilC_{(1-6)}alquilo, C_{(3-6)}cicloalquiloxi, haloC_{(1-6)}alquilo, ciano, guanidina, nitro y NR^{17}R^{18};

R^{2} y R^{3} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, halo, C_{(1-6)}alquiloxi y C_{(1-6)}alquilo, donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más hidroxi [por ejemplo, 1, 2 ó 3];

R^{4} se selecciona de hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo y C_{(3-6)}cicloalquenilo;

R^{5}, R^{6}, R^{9} y R^{10} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, halo, C_{(1-6)}alquilo, [donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{17}R^{18}, (SO_{2})R^{16}, (C=O)R^{16}, Ar^{1} y Het^{1}], C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, C_{(1-6)}alquiloxi, (=O), NR^{17}R^{18}, (SO_{2})R^{16}, (C=O)R^{16}, Ar^{1} y Het^{1}], ciano, (C=O)R^{25}, (C=O)OR^{16},

\hbox{(SO _{2} )R ^{16} ,}

aminocarboniloxi, aminoC_{(1-6)}alquilo, NR^{17}R^{18}, N_{3}, Ar^{1} y Het^{1};

o

R^{5} y R^{6} o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un radical Het^{1} o un radical carbocíclico C_{(2-14)} sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{23}R^{24}, (C=O)R^{22}, C_{(6-14)}arilo y heterociclo C_{(1-14)}], ciano, (=O), (=NH), (C=O)R^{22}, (SO_{2})R^{22}, NH(C=O)R^{22}, NR^{23}R^{24}, C_{(6-14)}arilo, C_{(6-14)}ariltio, C_{(6-14)}ariloxi [donde el resto ariloxi puede estar sustituido opcionalmente con halo] y heterociclo C_{(1-14)};

R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}-
alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, hidroxiC_{(1-6)}alquilo y C_{(1-6)}alquiloxi;

R^{11} se selecciona de hidrógeno, hidroxi y C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con (C=O)R^{16}];

R^{12} se selecciona de hidrógeno e hidroxi;

R^{13} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, halo, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}-
cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, (=O), NR^{17}R^{18}, (SO_{2})R^{16}, (C=O)R^{16}, Ar^{1} y Het^{1}], aminocarboniloxi, aminoC_{(1-6)}alquilo, NR^{17}R^{18}, N_{3}, Ar^{1} y Het^{1};

R^{14} y R^{15} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, ciano, (C=O)R^{16}, Ar^{1} y Het^{1}], C_{(6-14)}arilC_{(1-6)}alquilo, (C=O)R^{16}, (C=O)OR^{16}, (C=S)R^{16}, (SO_{2})R^{16}, Ar^{1} y Het^{1};

o

R^{14} y R^{15}, junto con el átomo N al cual están unidos ambos, forman un heterociclo C_{(1-14)} sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo y C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-6)}alquiloxi, (C=O)R^{16}, Ar^{1} y Het^{1}], C_{(6-14)}ariltio, C_{(6-14)}ariloxi, ciano, (C=O)R^{16}, (C=O)OR^{16}, (SO_{2})R^{16}, NR^{17}R^{18}, Ar^{1} y Het^{1};

R^{16} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}ciclo-
alquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-6)}alquiloxi-
carbonilo, NR^{17}R^{18}, Ar^{1} y Het^{1}], NR^{17}R^{18}, C_{(6-14)}ariloxi, Ar^{1} o Het^{1};

R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}-
alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, (C=O)R^{19}, Ar^{1} y Het^{1}], (C=O)R^{19}, (SO_{2})R^{19}, Ar^{1} y Het^{1};

o

R^{17} y R^{18} junto con el átomo N al cual están unidos ambos, forman un heterociclo C_{(1-14)} sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, C_{(1-6)}alquiloxi, (C=O)R^{19}, Ar^{1} y Het^{1}], NR^{20}R^{21}, (C=O)R^{19}, (=NH), S-Ar^{1}, Ar^{1} y Het^{1};

R^{19} se selecciona de C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}-
alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (C=O)R^{22}, NR^{20}R^{21}, Ar^{1} y Het^{1}], feniloxi, NR^{20}R^{21}, Ar^{1} y Het^{1};

R^{20} se selecciona de hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, NH(C=O)R^{22} y C_{(1-6)}alquiloxi;

R^{21} se selecciona de hidrógeno, hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}-
cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(1-6)}alquiloxicarbonilo, Ar^{1} y Het^{1};

Ar^{1} es un C_{(6-14)}arilo (o C_{(6-14)}arilideno cuando D es Ar^{1}) sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{23}R^{24}, (C=O)R^{22}, C_{(6-14)}arilo y heterociclo C_{(1-14)}], ciano, (=O), (=NH), (C=O)R^{22}, (SO_{2})R^{22},

\hbox{NH(C=O)R ^{22} ,}

NR^{23}R^{24}, C_{(6-14)}arilo, C_{(6-14)}ariltio, C_{(6-14)}ariloxi [donde el resto ariloxi puede estar sustituido opcionalmente con halo] y heterociclo C_{(1-14)};

Het^{1} es un heterociclo C_{(1-14)} (o heterociclideno C_{(1-14)}cuando D es Het^{1}) sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{23}R^{24}, (C=O)R^{22}, C_{(6-14)}arilo y heterociclo C_{(1-14)}], ciano, (=O), (=NH), (C=O)R^{22}, (SO_{2})NR^{22}, NH(C=O)R^{22}, NR^{23}R^{24}, C_{(6-14)}arilo, C_{(6-14)}ariltio, C_{(6-14)}ariloxi [donde el resto ariloxi puede estar sustituido opcionalmente con halo] y heterociclo C_{(1-14)};

R^{22} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, haloC_{(1-6)}alquilo, NR^{23}R^{24} y

5

R^{23} y R^{24} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo y

6

R^{25} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}ciclo-
alquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-6)}alquiloxi-
carbonilo, NR^{17}R^{18}, Ar^{1} y Het^{1}], C_{(6-14)}ariloxi, Ar^{1} y Het^{1};

R^{26} se selecciona de hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo y fenilo;

o un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria o forma estereoquímicamente isómera del mismo.

\newpage

Un grupo especial de compuestos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde Q es un radical bivalente de fórmula (c1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7), (c-8), (c-9), (c-10, (c-11), o (c-12).

Adicionalmente, compuestos adecuados de fórmula (I) incluyen aquéllos en los cuales -A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}- es un radical de fórmula (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), o (a-6).

De acuerdo con un aspecto adicional, la presente invención proporciona compuestos de fórmula (I) en donde:

m es 0 ó 1;

n es 0;

p es 0 ó 1;

q es 0, 1, 2 ó 3;

-A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}- es un radical de la fórmula (a-1), (a-2), (a-3), (a-4), (a-5), (a-6) o (a-7), preferiblemente (a-1),
(a-2), (a-3), (a-4), (a-5) o (a-6);

D se selecciona de piridinilideno y fenilideno [donde el resto fenilideno está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-6)}alquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, fenilC_{(1-3)}alquiloxi, halo-
C_{(1-6)}alquilo y (C=O)R^{16}];

L se selecciona de fenilo [donde el resto fenilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-6)}alquilo, aminoC_{(1-6)}alquilo, haloC_{(1-6)}-alquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{17}R^{18},
(SO_{2})R^{19} y NH(C=O)R^{22}], fenilcarbonilo, naftilo y heterociclo C_{(1-14)} [donde el resto heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C_{(1-6)}alquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(1-6)}alquilo-
xicarbonilo y NR^{23}R^{24}];

R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, C_{(1-6)}alquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(3-6)}cicloalquiloxi, haloC_{(1-6)}alquilo, ciano, nitro e hidroxi;

R^{2} se selecciona de hidrógeno y C_{(1-6)}alquiloxi;

R^{3} es hidrógeno;

R^{4} se selecciona de hidrógeno y C_{(1-6)}alquilo [donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con hidroxi];

R^{5} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo y ciano;

R^{6} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo [donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de NR^{17}R^{18} y heterociclo C_{(1-14)} (donde el resto heterociclo está sustituido opcionalmente con C_{(1-6)}alquilo)], C_{(2-6)}alquinilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con C_{(1-6)}alquiloxi], (C=O)R^{16}, aminocarboniloxi, N_{3}, fenilo [donde el resto fenilo puede estar sustituido opcionalmente con halo] y heterociclo C_{(1-14)} [donde el resto heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de NR^{23}R^{24} y fenilo];

o

R^{5} y R^{6} pueden formar juntos 1,3-dioxolanilo;

R^{7}, R^{9} y R^{10} son hidrógeno;

R^{8} y R^{13} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno y C_{(1-6)}alquilo;

R^{11} se selecciona de hidroxi y C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con (C=O)NR^{17}R^{18}];

R^{12} se selecciona de hidrógeno e hidroxi;

R^{14} se selecciona de hidrógeno y C_{(1-6)}alquilo;

R^{15} se selecciona de hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo [donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(3-6)}cicloalquilo y heterociclo C_{(1-14)}], C_{(1-6)}alquiloxi, fenilo y heterociclo C_{(1-14)} [donde el resto heterociclo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(1-6)}alquiloxicarbonilo,
(SO_{2})R^{19} y heterociclo C_{(1-14)}];

o

R^{14} y R^{15}, junto con el átomo N al cual están unidos ambos, forman un anillo heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de fenilo, fenilC_{(1-6)}alquilo y (C=O)R^{16};

R^{16} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo [donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, NR^{17}R^{18}, fenilo y Het^{1}], C_{(2-6)}alquenilo, fenilC_{(2-6)}alquenilo, C_{(1-6)}al-quiloxi, fluorenoC_{(1-6)}alquiloxi, feniloxi, NR^{17}R^{18}, Ar^{1} y Het^{1};

R^{17} se selecciona de hidrógeno, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(1-6)}alquiloxiC_{(1-6)}alquilo, aminocarbonil-
C_{(1-6)}alquilo y (C=O)R^{19};

R^{18} se selecciona de hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo [donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de C_{(3-6)}cicloalquilo, (C=O)R^{19}, Ar^{1} y Het^{1}], C_{(2-6)}alquinilo [donde el resto alquinilo puede estar sustituido opcionalmente con fenilo], C_{(3-6)}cicloalquilo, (C=O)R^{19}, (SO_{2})R^{19}, Ar^{1} y Het^{1};

o

R^{17} y R^{18}, junto con el átomo N al cual están unidos ambos, forman un anillo heterocíclico de 3, 4, 5 ó 6 miembros sustituido opcionalmente con 1, 2, ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, C_{(1-6)}alquilo [donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, C_{(1-6)}alquiloxi, (C=O)R^{19}, Ar^{1} y Het^{1}], C_{(3-6)}cicloalquilo, amino, (C=O)R^{19}, S-Ar^{1}, Ar^{1} y Het^{1};

R^{19} se selecciona de C_{(1-6)}alquilo [donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, fenilo, C_{(1-6)}alquiloxicarbonilo, NR^{20}R^{21} y Het^{1}], C_{(2-6)}alquinilo [donde el resto alquinilo puede estar sustituido opcionalmente con fenilo], C_{(1-6)}alquiloxi, fluorenoC_{(1-6)}alquiloxi, feniloxi, amino, Ar^{1} y Het^{1};

R^{20} se selecciona de hidrógeno y C_{(1-6)}alquilo;

R^{21} se selecciona de hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(1-6)}alquiloxicarbonilo, fenilo y Het^{1};

Ar^{1} es un C_{(6-14)}arilo sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, ciano, C_{(1-6)}alquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, fenilC_{(1-6)}alquiloxi, feniloxi, halofeniloxi, haloC_{(1-6)}alquilo y (C=O)R^{22}, (SO_{2})R^{22}, NH(C=O)R^{22} y NR^{23}R^{24};

Het^{1} es un heterociclo C_{(1-14)}sustituido con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, fenilC_{(1-6)}alquilo, aminoC_{(1-6)}alquilo, C_{(1-6)}alquilaminoC_{(1-6)}alquilo, (=O), (=NH), NH(C=O)R^{22}, NR^{23}R^{24} y fenilo;

7

8

o un N-óxido, una sal de adición, una amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isómera de los mismos.

Tal como se utiliza en esta memoria, C_{(1-3)}alquilo, como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 3 átomos de carbono tales como metilo, etilo, propilo, 1-metiletilo, y análogos; C_{(1-4)}alquilo, como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, tales como los grupos definidos para C_{(1-3)}alquilo, butilo, isopropilo y análogos; C_{(1-6)}alquilo, como grupo o parte de un grupo, define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada que tienen de 1 a 6 átomos de carbono tales como los grupos definidos para C_{(1-4)}alquilo y pentilo, hexilo, 2-metilpropilo, 2-metilbutilo y análogos; C_{(3-6)}cicloalquilo es genérico para ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo; C_{(2-3)}alquenilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 3 átomos de carbono y que contienen un enlace doble, tales como etenilo o propenilo; C_{(2-4)}alquenilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 4 átomos de carbono y que contienen un enlace doble, tales como los grupos definidos para C_{(2-3)}alquenilo y butenilo; C_{(2-6)}alquenilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que contienen un enlace doble, tales como los grupos definidos para C_{(2-4)}alquenilo y pentenilo o hexenilo; C_{(3-6)}cicloalquenilo es genérico para ciclopropenilo, ciclobutenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo. Tal como se utiliza en esta memoria, el término C_{(2-3)}alquinilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen 2 a 3 átomos y que contienen un enlace triple, tales como etinilo o propinilo; C_{(2-6)}alquinilo define radicales hidrocarbonados de cadena lineal y ramificada que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y que contienen un enlace triple, tales como los grupos definidos para C_{(2-3)}alquinilo y butinilo, pentinilo o hexinilo. El término C_{(1-3)}alquiloxi define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada tales como metoxi, etoxi o propiloxi. C_{(1-6)}alquiloxi define radicales hidrocarbonados saturados de cadena lineal o ramificada tales como los grupos definidos para C_{(1-3)}alquiloxi y butiloxi, pentiloxi, hexiloxi, 1-metiletiloxi, 2-metilpropiloxi, 2-metilbutiloxi y análogos; C_{(3-6)}cicloalquiloxi es genérico para ciclopropiloxi, ciclobutiloxi, ciclopentiloxi y ciclohexiloxi.

Tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, el término (=O) forma un resto carbonilo con el átomo de carbono al cual está unido el mismo. El término (=NH) forma un resto imino con el átomo de carbono al cual está unido el mismo.

El término halo es genérico para fluoro, cloro, bromo y yodo. Tal como se utiliza en lo que antecede y en lo sucesivo, haloC_{(1-6)}alquilo se define como C_{(1-6)}alquilo mono- o polisustituido con halógeno, en particular C_{(1-6)}alquilo sustituido con uno o más átomos de flúor, por ejemplo trifluorometilo.

El término C_{(6-14)}arilo, como grupo o parte de un grupo, define radicales carbocíclicos que contienen uno o más anillos que pueden ser independientemente saturados, parcialmente saturados o insaturados. El término abarca sistemas de anillos condensados y sistemas que están conectados a través de un grupo de enlace, v.g. -N-, -C-, -O-, -S-, o un enlace. Ejemplos de tales grupos son fenilo, bifenilo, fluorenilo o naftilo. C_{(6-14)}arilideno es un radical C_{(6-14)}arilo bivalente como se ha descrito arriba.

La expresión radical C_{(2-14)}carbocíclico, como un grupo o parte de un grupo, define radicales carbocíclicos que contienen uno o más anillos (con inclusión de anillos carbocíclicos de 3, 4, 5 ó 6 miembros) que pueden ser independientemente saturados, parcialmente saturados, insaturados, o incluso aromáticos. El término abarca sistemas de anillos condensados y sistemas que están conectados a través de un grupo de enlace, v.g. -N-, -C-, -O-, -S-, o un enlace.

La expresión heterociclo C_{(1-14)} define uno o más anillos (con inclusión de anillos heterocíclicos de 3, 4, 5 ó 6 miembros) que pueden ser independientemente saturados, parcialmente saturados, insaturados, o incluso aromáticos, que contienen uno o más (por ejemplo 1, 2, 3 ó 4) heteroátomos seleccionados de N, O y S. Ejemplos de tales grupos incluyen indanilo, piridinilo, tetrahidropiridinilo, isotiazolilo, pirrolilo, triazolilfenilo, piperidinilo, tiazolilo, piperazinilo, isoxazolilo, pirazolilo, morfolinilo, imidazolilo, oxadiazolilo, dioxolanilo, pirimidinilo, dihidropirimidinilo, oxazolidinilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzodioxolanilo, benzopiridinilo, benzopiranilo, furanilo, tionilo, triazospirodecanilo, isoquinolinilo o tetrazolilo. C_{(1-14)}heterociclideno es un radical C_{(1-14)}heterocíclico bivalente como se ha descrito arriba.

Tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, la expresión "uno o más" cubre la posibilidad de que la totalidad de los átomos C disponibles, en caso apropiado, estén sustituidos, preferiblemente 1, 2 ó 3.

Het^{1} tiene por objeto incluir todas las formas isómeras posibles de los heterociclos mencionados en la definición de Het^{1}; por ejemplo, pirrolilo incluye también 2H-pirrolilo, y piranilo incluye 2H-piranilo y 4H-piranilo.

El heterociclo C_{(1-14)} representado por Het^{1} puede estar unido al resto de la molécula de fórmula (I) por cualquier carbono o heteroátomo del anillo, en caso apropiado. Así, por ejemplo, cuando el heterociclo es imidazolilo, el mismo puede ser un 1-imidazolilo, 2-imidazolilo, 4-imidazolilo y 5-imidazolilo; cuando el mismo es tiazolilo, puede ser 2-tiazolilo, 4-tiazolilo y 5-tiazolilo; cuando aquél es triazolilo, puede ser 1,2,4-triazol-1-ilo, 1,2,4-triazol-3-ilo, 1,2,4-triazol-5-ilo, 1,3,4-triazol-1-ilo y 1,3,4-triazol-2-ilo; cuando aquél es benzotiazolilo, puede ser 2-benzotiazolilo, 4-benzotiazolilo, 5-benzotiazolilo, 6-benzotiazolilo y 7-benzotiazolilo.

Cuando cualquier variable (v.g. Ar, Het, R^{1}, R^{2}, etc.) existe más de una vez en cualquier constituyente, cada definición es independiente.

Las líneas que entran en los sistemas de anillos desde los sustituyentes, indican que el enlace puede estar unido a cualquiera de los átomos adecuados del anillo.

Se apreciará que algunos de los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isómeras pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoquímicamente isómeras.

La expresión "formas estereoquímicamente isómeras" tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, define la totalidad de las formas estereoisómeras posibles que pueden poseer los compuestos de fórmula (I), y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias o derivados fisiológicamente funcionales. A no ser que se mencione o indique otra cosa, la designación química de los compuestos denota la mezcla de todas las formas estereoquímicamente isómeras posibles, conteniendo dichas mezclas todos los diastereoisómeros y enantiómeros de la estructura molecular básica así como cada una de las formas isómeras individuales de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias sustancialmente exentas, es decir asociadas con menos de 10%, preferiblemente menos de 5%, en particular menos de 2% y de modo muy preferiblemente menos de 1% de los otros isómeros. En particular, los centros estereogénicos pueden tener la configuración R o S; los sustituyentes en radicales bivalentes cíclicos (parcialmente) saturados pueden tener la configuración cis o trans. Los compuestos que comprenden enlaces dobles pueden tener una estereoquímica E o Z en dicho enlace doble. Obviamente, las formas estereoquímicamente isómeras de los compuestos de fórmula (I) deben considerarse abarcadas dentro del alcance de esta invención. Los compuestos de fórmula (I) como se define arriba de interés particular incluyen aquéllos en los cuales el átomo de carbono asimétrico indicado con un * tiene una configuración S.

Para algunos de los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sales, solvatos o aminas cuaternarias y los compuestos intermedios utilizados en la preparación de los mismos, la configuración estereoquímica absoluta no se determinó experimentalmente. En estos casos, la forma estereoisómera que se aisló en primer lugar se designa como "A", y la segunda como "B", sin referencia adicional a la configuración estereoqímica real. Sin embargo, dichas formas estereoisómeras "A" y "B" pueden caracterizarse inequívocamente, por ejemplo por su rotación óptica en el caso de que "A" y "B" tengan una relación enantiomérica. Una persona experta en la técnica puede determinar la configuración absoluta de tales compuestos utilizando métodos conocidos en la técnica tales como, por ejemplo, difracción de rayos X. En el caso en que "A" y "B" son mezclas estereoisómeras, las mismas pueden separarse ulteriormente, en cuyo caso las primeras fracciones respectivas aisladas se designan "A1" y "B1", y las segundas como "A2" y "B2", sin referencia ulterior a la configuración estereoquímica real.

Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de fórmula (I) son aquéllas en donde el ion de carga opuesta es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, sales de ácidos y bases que no son aceptables farmacéuticamente pueden encontrar aplicación también, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, sean farmacéuticamente aceptables o no, están incluidas dentro del ámbito de la presente invención.

Debe entenderse que las sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables que se mencionan anteriormente en esta memoria comprenden las formas de sal de adición de ácido y de base terapéuticamente activas y no tóxicas que pueden formar los compuestos de fórmula (I). Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente por tratamiento de la forma de base con un ácido apropiado de este tipo. Acidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como hidrácidos halogenados, v.g. ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y los ácidos análogos; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, los ácidos acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir etanodioico), malónico, succínico (es decir ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-amino-salicílico, pamoico y ácidos análogos.

Inversamente, dichas formas de sal se pueden convertir por tratamiento con una base apropiada en la forma de base libre.

Los compuestos de fórmula (I) que contienen un protón ácido se pueden convertir también en sus formas de sal de metal o amina no tóxicas por tratamiento con bases apropiadas orgánicas e inorgánicas. Formas de sales de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metal alcalino y alcalinotérreo, v.g. las sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y análogas, sales con bases orgánicas, v.g. las sales de benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina, y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y análogos.

La expresión sal de adición, tal como se utiliza anteriormente en esta memoria, comprende también los solvatos que pueden formar los compuestos de fórmula (I) así como sus sales. Dichos solvatos son por ejemplo hidratos, alcoholatos y análogos.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) pueden existir también en su forma tautómera. Dichas formas, aunque no se indica explícitamente en la fórmula anterior, tienen por objeto quedar incluidas dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, cuando un anillo aromático heterocíclico está sustituido con hidroxi, la forma ceto puede ser el tautómero más abundante.

Realizaciones preferidas de la presente invención incluyen compuestos de fórmula (I) en donde se aplican una o más de las restricciones siguientes:

(i): B es un grupo de fórmula (b-2);

(ii): -A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}- es un radical de fórmula (a-1);

(iii): los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;

(iv): m y n son 0 y p es 0 ó 1;

(v): D es Ar^{1} [en donde Ar^{1} es preferiblemente fenilideno (en donde el resto fenilideno puede estar sustituido opcionalmente con halo)] o Het^{1} [en donde Het^{1} es preferiblemente piridinilideno];

(vi): L es Ar^{1} [en donde Ar^{1} es muy preferiblemente fenilo {en donde el resto fenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, C_{(1-3)}alquiloxi, C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes halo, preferiblemente sustituido con 3 sustituyentes F), NR^{23}R^{24} (en donde R^{23} y R^{24} se seleccionan preferiblemente con independencia de hidrógeno y C_{(1-3)}alquilo), (C=O)R^{22} (en donde R^{22} es preferiblemente NR^{23}R^{24} (en donde R^{23} y R^{24} se seleccionan con preferencia independientemente de hidrógeno y C_{(1-3)}alquilo)), (SO_{2})R^{22} (en donde R^{22} es preferiblemente C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halo)) y NH(C=O)R^{22} (en donde R^{22} es preferiblemente

9

: o naftalenilo] o Het^{1} [en donde Het^{1} se selecciona preferiblemente de piridinilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolanilo, quinolinilo y 1,3,4H-isoquinolinilo (en donde el resto 1,3,4H-isoquinolinilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más, preferiblemente 1 ó 2 C_{(1-3)}alquil-oxi)];

(vii): Q es preferiblemente un radical bivalente de fórmula (c-1), (c-2), (c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7), (c-8), (c-9) o (c-10), y muy preferiblemente, Q es un radical bivalente de fórmula (c-1), (c-3), (c-4), (c-5), (c-7) o (c-10).

Cuando

1. Q es (c-2), X_{1} es preferiblemente S o O;

2. Q es (c-3), R^{5} se selecciona preferiblemente de hidrógeno, hidroxi y ciano;

R^{6} se selecciona preferiblemente de hidrógeno, hidroxi, (C=O)OR^{16}, NR^{17}R^{18}, N_{3}, C_{(1-3)}alquilo [en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con (=O), NR^{17}R^{18}, C_{(1-3)}alquiloxi, Ar^{1} (en donde Ar^{1} es preferiblemente fenilo) o Het^{1} (en donde Het^{1} es preferiblemente piridinilo)], C_{(1-3)}alquiloxi (en donde el resto alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con (=O), NR^{17}R^{18}, C_{(1-3)}alquiloxi o Ar^{1} (en donde Ar^{1} es preferiblemente fenilo)], Ar^{1}[en donde Ar^{1} es preferiblemente fenilo] y Het^{1} [en donde Het^{1} es preferiblemente piridinilo o tiazolilo (en donde el tiazolilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o dos sustituyentes seleccionados independientemente de amino y fenilo)];

R^{16} es preferiblemente C_{(1-3)}alquilo;

R^{17} es preferiblemente hidrógeno;

R^{18} se selecciona preferiblemente de hidrógeno, C_{(3-6)}cicloalquilo, (C=O)R^{19}, C_{(1-3)}alquilo [en donde el resto alquilo está sustituido opcionalmente con (C=O)R^{19} o Het^{1} {en donde Het^{1} es preferiblemente bencimidazolilo (en donde el bencimidazolilo está sustituido preferiblemente con C_{(1-3)}alquilo), piperidino (en donde el piperidino está sustituido preferiblemente con C_{(1-3)}alquilo), piridinilo, morfolinilo o 1,3-dioxolanilo}], Ar^{1} [en donde Ar^{1} es preferiblemente fenilo {en donde el resto fenilo está sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, hidroxi, C_{(1-3)}alquiloxi, (C=O)R^{22}, NH(C=O)R^{22},
(SO_{2})R^{22}, C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo), y Het^{1} (en donde Het^{1} es preferiblemente piperidinilo)] y Het^{1} [en donde Het^{1} se selecciona preferiblemente de piridinilo, benzotriazolilo, bencimidazolilo (en donde el bencimidazolilo está sustituido preferiblemente con C_{(1-3)}alquilo), piperidinilo (en donde el resto piperidinilo está sustituido preferiblemente con C_{(1-3)}alquilo, C_{(1-3)}alquilfenilo) o isoxazolilo (en donde isoxazolilo está sustituido preferiblemente con C_{(1-3)}alquilo)];

o

R^{17} y R^{18}, junto con el átomo N al cual están unidos, forman preferiblemente un heterociclo C_{(1-14)} opcionalmente sustituido, preferiblemente 2H-piridina [en donde la 2H-piridina está sustituida preferiblemente con (=NH)], morfolinilo, 1,3,4H-isoquinolinilo, piperidino [en donde el piperidino está sustituido preferiblemente con C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con N-metil-piperazinilo) o piperidino];

R^{19} se selecciona preferiblemente de C_{(1-3)}alquilo [en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con NR^{20}R^{21}, Ar^{1} (en donde Ar^{1} es preferiblemente fenilo)], NR^{20}R^{21} y Ar^{1} [en donde Ar^{1} es preferiblemente fenilo (en donde el resto fenilo está sustituido opcionalmente con uno o más halo)];

R^{20} se selecciona preferiblemente de hidrógeno y C_{(1-3)}alquilo;

R^{21} se selecciona preferiblemente de hidrógeno y Het^{1} [en donde Het^{1} es preferiblemente piperidinilo (en donde el resto piperidinilo está sustituido preferiblemente con C_{(1-3)}alquilo)];

R^{22} se selecciona preferiblemente de C_{(1-3)}alquilo y NR^{23}R^{24};

R^{23} es preferiblemente hidrógeno;

R^{24} es preferiblemente hidrógeno;

3. Q es (c-4), R^{7} es preferiblemente hidrógeno;

4. Q es (c-5), R^{8} es preferiblemente hidrógeno;

5. Q es (c-6), R^{9} y R^{10} son preferiblemente hidrógeno;

6. Q es (c-7), R^{11} se selecciona preferiblemente de hidroxi y C_{(1-3)}alquiloxi [en donde el resto alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con (C=O)R^{16}];

R^{16} es preferiblemente NR^{17}R^{18};

R^{17} es preferiblemente C_{(1-3)}alquilo;

R^{18} es preferiblemente C_{(3-6)}cicloalquilo;

7. Q es (c-8), t es preferiblemente 1;

R^{12} se selecciona preferiblemente de hidrógeno e hidroxi;

8. Q es (c-10), X_{2} es preferiblemente S o O, y muy preferiblemente X_{2} es O;

R^{13} se selecciona preferiblemente de hidrógeno, C_{(1-3)}alquilo y C_{(1-3)}alquiloxi;

R^{14} es preferiblemente hidrógeno;

R^{15} se selecciona preferiblemente de hidrógeno, C_{(1-3)}alquilo [en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con Het^{1} (en donde Het^{1} es preferiblemente morfolinilo)] y Het^{1} [en donde Het^{1} es preferiblemente piperidinilo (en donde el resto tiazolilo está sustituido opcionalmente con (C=O)R^{22}) o tiazolilo {en donde el resto tiazolilo está sustituido opcionalmente con C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo está sustituido opcionalmente con NR^{23}R^{24})}];

R^{22} es preferiblemente C_{(1-3)}alquiloxi;

R^{23} es preferiblemente C_{(1-3)}alquilo;

R^{24} es preferiblemente C_{(1-3)}alquilo;

Compuestos particularmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula (I) en donde

B es un grupo de fórmula (b-2);

-A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}- es un radical de fórmula (a-1);

los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;

preferiblemente m y n son 0 y p es 0 ó 1;

\newpage

D es Ar^{1} [en donde Ar^{1} es preferiblemente fenilideno (en donde el resto fenilideno puede estar sustituido opcionalmente con halo)];

L es Ar^{1} [en donde Ar^{1} es preferiblemente fenilo {en donde el resto fenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes, preferiblemente 1, 2 ó 3 sustituyentes, seleccionados independientemente de halo, C_{(1-3)}alquiloxi, C_{(1-3)}alquilo, (SO_{2})R^{22} (en donde R^{22} es preferiblemente C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halo), y muy preferiblemente R^{22} es trifluorometilo), NH(C=O)R^{22} (en donde R^{22} es preferiblemente

10

y

Het^{1} [en donde Het^{1} es preferiblemente piridinilo o quinolinilo];

Q es muy preferiblemente un radical bivalente de fórmula (c-1), (c-3), (c-4), (c-5), (c-7) o (c-10).

Cuando

1. Q es (c-3), R^{5} se selecciona muy preferiblemente de hidrógeno, hidroxi y ciano;

R^{6} se selecciona preferiblemente de hidrógeno, hidroxi, C_{(1-3)}alquilo, C_{(1-3)}alquiloxi y NR^{17}R^{18};

R^{17} es preferiblemente hidrógeno;

R^{18} es preferiblemente hidrógeno;

2. Q es (c-4), R^{7} es preferiblemente hidrógeno;

3. Q es (c-5), R^{8} es preferiblemente hidrógeno;

4. Q es (c-7), R^{11} se selecciona preferiblemente de hidroxi y C_{(1-3)}alquiloxi [en donde el resto alquiloxi está sustituido preferiblemente con (C=O)R^{16}];

R^{16} es preferiblemente NR^{17}R^{18};

R^{17} es preferiblemente C_{(1-3)}alquilo;

R^{18} es preferiblemente C_{(3-6)}cicloalquilo;

5. Q es (c-10), X_{2} es preferiblemente O;

R^{13} se selecciona preferiblemente de hidrógeno y C_{(1-3)}alquilo;

R^{14} es preferiblemente hidrógeno;

R^{15} se selecciona preferiblemente de hidrógeno y C_{(1-3)}alquilo;

Compuestos muy preferidos incluyen:

N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxa-zolcarboxamida;

(B)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

(E)-4,5-dihidro-N-[4-[(hidroxiimino)fenilmetil]fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

4,5-dihidro-N-[4-(hidroxifenilmetil)fenil]-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida;

[5S(B)]-4,5-dihidro-N-[4-(hidroxifenilmetil)fenil]-3- (3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

4,5-dihidro-N-[4-(fenilmetil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

[5S(A)]-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3- piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

N-[4-(cianofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

4,5-dihidro-N-[4-(4-metoxibenzoil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

4,5-dihidro-N-[(4-(metoxifenilmetil)fenil]-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida;

4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-N-[4-[[(2-piridinilmetil)-amino]carbonil]fenil]-5-isoxazolcarboxamida;

(\pm)-acetato de [ciano-[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]-fenil]fenilmetilo];

(\pm)-(E)-4,5-dihidro-N-[4-(1-oxo-3-fenil-2-propenil)fenil] -3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

(\pm)-N-[4-(3,4-dimetoxibenzoil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-pi-ridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

(\pm)-N-[4-(2,4-difluorobenzoil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-pi-ridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

(\pm)-N-[4-(4,5-dihidro-1-metil-3-fenil-1H-pirazol-5-il)-fenil-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

(\pm)-N-[4-[(2,4-difluorofenil)hidroximetil]fenil]-4,5-di-hidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

(B)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-N-[4-(2-piridinilcar-bonil)fenil]-5-isoxazolcarboxamida;

(B2)-4,5-dihidro-N-[4-(hidroxi-2-piridinilmetil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

o un N-óxido, una sal de adición, la amina cuaternaria o una forma estereoquímicamente isómera de los mismos.

La presente invención incluye adicionalmente los procesos siguientes para la preparación de un compuesto de fórmula (I) o sus estereoisómeros, un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato del mismo.

En esta preparación y en las siguientes, los productos de reacción pueden aislarse del medio de reacción y, en caso necesario, purificarse ulteriormente de acuerdo con metodologías conocidas generalmente en la técnica, por ejemplo extracción, cristalización, destilación, trituración y cromatografía.

En la descripción que sigue, los símbolos R^{1}, R^{2}, R^{3}, R^{4}, R^{5}, R^{6}, R^{7}, R^{8}, R^{9}, R^{10}, R^{11}, R^{12}, R^{13}, R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24}, R^{25}, B, D, Q, L, m, n, p y t tienen el significado adscrito a los mismos en la fórmula (I) a no ser que se indique otra cosa.

A fin de simplificar la representación estructural de los compuestos de fórmula (I), el grupo

11

en donde -A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}-, R^{1} y q son como se define arriba, se representará en lo sucesivo por el símbolo Z.

Los compuestos de fórmula (I) en donde B tiene la fórmula (b-2), representados por la fórmula (I-a) siguiente, se pueden preparar generalmente por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) en donde W^{1} es C_{(1-3)}alquiloxi, hidroxi o un átomo de halógeno, con un reactivo apropiado de fórmula (III).

12

Dicha reacción puede llevarse a cabo en un disolvente inerte en la reacción, tal como cloroformo, dicloroetano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo N,N-dimetil-piridinamina o trietilamina. Temperaturas de reacción convenientes están comprendidas entre 0ºC y 100ºC.

Los compuestos de fórmula (III) se pueden obtener comercialmente, o pueden producirse por métodos bien conocidos en la técnica. Típicamente, los compuestos de fórmula (III) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula HQ-(C_{(1-3)}alquil)_{p}-L con un compuesto de fórmula NO_{2}-(C_{(1-3)}alquil)_{n}-DW^{2} en donde W^{2} es un grupo lábil adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno. El grupo nitro se puede convertir en una amina por hidrogenación. Dicha reacción puede realizarse en un disolvente inerte en la reacción, tal como etanol y en presencia de un catalizador adecuado, tal como paladio sobre carbono.

Los compuestos intermedios de fórmula (II) en donde W^{1} es C_{(1-3)}alquiloxi, compuestos que se representan por la fórmula (II-a) siguiente, se pueden preparar por ciclación. Dicha ciclación puede realizarse por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (IV) con un compuesto de fórmula

13

en un disolvente inerte en la reacción tal como dicloro-etano en presencia de una base tal como trietilamina.

14

Los compuestos intermedios de fórmula (IV) se pueden preparar por conversión de un aldehído de fórmula (V) en una oxima de fórmula (VI), utilizando métodos conocidos en la técnica, tales como la utilización de hidrocloruro de hidroxilamina en presencia de NaHCO_{3} o piridina en un disolvente, por ejemplo etanol. La oxima se hace reaccionar subsiguientemente con Cl_{2(g)}. Dicha reacción puede realizarse en un disolvente, por ejemplo cloroformo o una mezcla de ellos. Temperaturas de reacción convenientes están comprendidas entre 0ºC y la temperatura ambiente.

15

El compuesto intermedio de (II-a) se puede convertir convenientemente en compuestos intermedios de fórmula (II) en donde W^{1} es OH, representados por la fórmula (II-b), utilizando una base adecuada, por ejemplo NaOH, en un disolvente, por ejemplo metanol. El compuesto intermedio de fórmula (II-b) puede convertirse subsiguientemente en compuestos intermedios de fórmula (II) en donde W^{1} es halo, representados por la fórmula (II-c). Un procedimiento conveniente es convertir el grupo ácido carboxílico en el átomo de cloruro de ácido correspondiente utilizando un reactivo adecuado tal como cloruro de tionilo.

16

Los compuestos de fórmula (I) en donde B es un radical bivalente (b-1), (b-2) o (b-3) se pueden preparar por una adición 1,3-dipolar. Dicha reacción de adición puede efectuarse por reacción de un compuesto de fórmula (IV) con un compuesto intermedio de fórmula

17

en donde B es (b-1), (b-2) o (b-3).

La reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo dicloroetano o dimetilformamida en presencia de una base tal como trietilamina o piridina. Temperaturas de reacción convenientes están comprendidas entre 0ºC y 40ºC.

Cuando B es (b-1), el compuesto intermedio de fórmula (VII) se puede preparar por reacción de un compuesto de fórmula

18

con un compuesto intermedio de fórmula

19

Los compuestos de fórmula (VIII) y (IX) se pueden obtener comercialmente o pueden producirse utilizando métodos conocidos en la técnica. Típicamente, los compuestos de fórmula (IX) se pueden preparar por conversión del grupo ciano de un compuesto intermedio de fórmula

20

en un grupo carboxilo utilizando, por ejemplo una combinación de ácido sulfúrico y ácido acético en agua, que puede hacerse reaccionar ulteriormente a su vez para dar un haluro de ácido utilizando cloruro de tionilo.

Los compuestos de fórmula (X) se pueden preparar como en J. Am. Chem. Soc. (1981), 103(3), 634-640.

Los compuestos intermedios de fórmula (VII) en donde B es (b-2), se pueden preparar por reacción de la amina de fórmula (III), supra, con un compuesto de fórmula

21

utilizando métodos conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (VII), en donde B es (b-3) se pueden preparar por una reacción de sustitución en dos pasos como se conoce en la técnica. Típicamente, un compuesto de fórmula

22

en donde W^{3} es un grupo lábil adecuado tal como un átomo de halógeno, se puede hacer reaccionar con un compuesto de fórmula (XI). Disolventes adecuados son tetrahidrofurano, benceno o dimetilacetamida, o una mezcla de los mismos. La reacción puede efectuarse en presencia de catalizadores adecuados tales como por ejemplo Zn/Cu y complejos de Pd. Temperaturas de reacción convenientes están comprendidas entre 0ºC y 40ºC.

Los compuestos de fórmula (I) en donde B es un radical bivalente de fórmula (b-4), (b-5) o (b-6), se pueden preparar convenientemente por ciclación de un compuesto de fórmula

23

donde E representa

24

en ácido paratolueno-sulfónico y DMSO, a temperatura elevada o donde E representa

25

en POCl_{3} a temperatura elevada.

Los compuestos de fórmula (XII) en donde E es (e-1) se pueden preparar por reacción de un compuesto intermedio de fórmula

26

con un compuesto de fórmula (II-c), supra. La reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción, tal como diclorometano, y en presencia de una base adecuada, por ejemplo diisopropiletilamina. Temperaturas de reacción convenientes están comprendidas entre 5ºC y la temperatura ambiente. Los compuestos de fórmula (XIII) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (X), supra, por conversión del grupo ciano en un grupo amidoxima utilizando hidrocloruro de hidroxilamina y empleando métodos conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (XII) en donde E es (e-3) se pueden preparar por reacción de (II-c), supra, con un compuesto de fórmula

27

Los compuestos de fórmula (XIV) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula con N_{2}H_{4} en un disolvente inerte en una reacción tal como diclorometano, en presencia de una base adecuada, por ejemplo N,N-dimetil-piridinamina o diisopropiletanoamina.

Los compuestos de fórmula (XII) en donde E es (e-2) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XVI) con un compuesto intermedio de fórmula (IX). La reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción, tal como diclorometano, y en presencia de una base adecuada, por ejemplo diisopropiletilamina. Temperaturas de reacción convenientes están comprendidas entre 0ºC y la temperatura ambiente.

Los compuestos de fórmula (XVI) se pueden preparar a partir un derivado nitrilo de fórmula (XV) convirtiendo el grupo ciano en un grupo amidoxima y utilizando hidrocloruro de hidroxilamina o un derivado funcional del mismo con utilización de métodos conocidos en la técnica.

28

Los compuestos de fórmula (XV) se pueden preparar por reacción de una amidoxima de fórmula (VI) con 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona y un compuesto de fórmula

29

en un disolvente inerte en la reacción tal como cloroformo y en presencia de una base adecuada, por ejemplo piridina, trietilamina o una mezcla de las mismas.

Los compuestos de fórmula (I) en donde Q es un radical bivalente de fórmula (c-1), se pueden preparar generalmente por reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XVII) en donde W^{4} es un grupo lábil adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno, con un compuesto de fórmula (XVIII). Dicha reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo dicloroetano, preferentemente en presencia de un catalizador tal como un complejo trifurilfosfina-paladio(0). La reacción se efectúa a una temperatura elevada, comprendida entre 80ºC y 100ºC.

30

Los compuestos intermedios de fórmula (XVII) se pueden obtener comercialmente o pueden prepararse por métodos conocidos en la técnica.

Los compuestos intermedios de fórmula (XVIII) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (XIX), en donde W^{5} es un grupo lábil adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno, con Sn_{2}(CH_{3})_{6}. La reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción tal como dioxano y en presencia de un catalizador adecuado tal como un complejo de Pd. La reacción se efectúa a una temperatura elevada, comprendida entre 80ºC y 100ºC.

31

Los compuestos de fórmula (XIX) se pueden preparar por reacción de compuestos de fórmula (II-c) supra, con compuestos de fórmula

32

Estos compuestos pueden obtenerse comercialmente o se pueden preparar por métodos conocidos en la técnica.

Los compuestos de fórmula (I) en donde Q tiene la fórmula (c-5), (c-8) o (c-9) se pueden preparar convenientemente por reacción de un compuesto intermedio de fórmula

33

en donde W^{6} es, por ejemplo hidroxi o un átomo de halógeno, con un derivado funcional apropiado de amida primaria o secundaria; por ejemplo por reacción con aminas, tales como

34

en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo diclorometano, dimetilformamida o una mezcla de los mismos y en presencia de una base adecuada tal como diisopropil-etilamina o trietilamina. Temperaturas de reacción convenientes están comprendidas entre 0ºC y 50ºC.

Los compuestos de fórmula (XX) se pueden preparar por reacción de un compuesto de fórmula (II-c) supra, con un compuesto de fórmula

35

en un disolvente inerte de la reacción, tal como cloroformo, dicloroetano, dimetilformamida, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos, y opcionalmente en presencia de una base adecuada, por ejemplo N,N-dimetil-piridinamina o trietilamina. Temperaturas de reacción convenientes están comprendidas entre 0ºC y 100ºC.

El ácido resultante se puede convertir subsiguientemente en un compuesto de fórmula (XX) utilizando técnicas estándar.

En caso necesario o deseado, pueden realizarse uno cualquiera o más de los pasos adicionales siguientes en cualquier orden:

(i): eliminar cualquier grupo o grupos protectores remanentes;

(ii): convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;

(iii): convertir un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;

(iv): convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;

(v): convertir un N-óxido, una sal, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo en otro N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria o un solvato de un compuesto de fórmula (I) o una forma protegida del mismo;

(vi): en el caso en que el compuesto de fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros (R) y (S), resolver la mezcla para obtener el enantiómero deseado.

Los compuestos de fórmula (I), sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicas isómeras, se pueden convertir en otros compuestos de acuerdo con la invención utilizando procedimientos conocidos en la técnica, por ejemplo:

A.): Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3) y R^{5} es OH y R^{6} es H, por reducción del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-1). La reacción se lleva a cabo en presencia de un agente reductor adecuado, por ejemplo borohidruro de sodio en un disolvente adecuado, por ejemplo agua, un alcohol, tetrahidrofurano o una mezcla de los mismos.

B.): Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es OH y R^{6} es como se define en la fórmula (I), por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-1), con un compuesto de fórmula X-R^{6}, en donde X es halo y R^{6} es como se define en la fórmula (I). Dicha reacción se efectúa típicamente en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano, y en presencia de Mg. Cuando X es Br, la reacción puede llevarse a cabo convenientemente en presencia de butil-litio.

C.): Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es C_{(1-6)}alqui- loxi y R^{6} es como se define en la fórmula (I), por tratamiento del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es OH y R^{6} es como se define en la fórmula (I), utilizando un agente de alquilación adecuado de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica.

D.): Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es NR^{17}R^{18} donde R^{17} y R^{18} son como se define en la fórmula (I), por reacción de un compuesto de fórmula

36

: donde W^{7} es un grupo lábil tal como halo, OSO_{2}CH_{3} o OSO_{2}CF_{3}, con una amina apropiada, por ejemplo NHR^{17}R^{18}, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo dimetilformamida y en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina. Los compuestos de fórmula (XXI) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es OH y R^{6} es como se define en la fórmula (I), por métodos conocidos en la bibliografía química o bien conocidos por una persona experta.

E.): Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es NH_{2}, por reacción de un compuesto de fórmula (XXI) con una sal de un compuesto de fórmula

37

: seguido por una desprotección con ácido utilizando ácido trifluoroacético. La reacción puede efectuarse en un disolvente inerte en la reacción tal como tetrahidrofurano o diclorometano.

F.): Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es NHR^{18} donde R^{18} es (C=O)R^{19} o (SO_{2})R^{19}, por reacción del compuesto amínico correspondiente descrito anteriormente en E.) con un compuesto de fórmula W^{8}-R^{18}, donde W^{8} es un grupo lábil adecuado, tal como halo y R^{18} es (C=O)R^{19} o (SO_{2})R^{19}.

G.): Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es NHR^{18} donde R^{18} es (C=O)CH_{2}R^{19} y R^{19} es NR^{20}R^{21}, por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde R^{18} es un grupo (C=O)CH_{2}-halo con HNR^{20}R^{21} en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilformamida o una mezcla de los mismos.

H.): Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es NHR^{18} donde R^{18} es (C=O)R^{19} y R^{19} es NHR^{21}, por reacción de un compuesto correspondiente en donde R^{5} es NH_{2} con un compuesto de fórmula R^{21}N=C=O en un disolvente adecuado, por ejemplo tetrahidrofurano, dioxano, acetonitrilo o una mezcla de los mismos.

I.): Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-10) y X_{2} es O, por reacción de un compuesto de fórmula

38

: con NHR^{17}R^{18}, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano, diclorometano, dimetilformamida o una mezcla de los mismos, preferiblemente en presencia de una base adecuada, tal como por ejemplo diisopropiletilamina o trietilamina.

Los compuestos de fórmula (XXIII) se pueden preparar a partir de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es ciano y R^{6} es como se define en la fórmula (I), por métodos conocidos en la bibliografía química o bien conocidos por una persona experta.

J.): La preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-6), donde R^{9} y R^{10} son H, por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es OH y R^{6} es metilo, con cloruro de metilsulfonilo en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo diclorometano.

K.): Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es hidroxi y R^{6} es C_{(1-6)}alquinilo, por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-1) con un reactivo adecuado, tal como Na^{+-}C\equivC_{(1-5)}alquilo, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo tetrahidrofurano.

L.): Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} y R^{6} forman juntos 1,3-dioxalanilo, por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-1) con 1,2-etanodiol en presencia de

39

: y un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo tolueno.

M.): Preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es O(C=O)NH_{2}, por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es hidroxi y R^{6} es como se define en la fórmula (I) con isocianato de clorosulfonilo, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo diclorometano.

N.): Preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-10) en donde X_{2} es S y R^{14} y R^{15} son H, por reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es ciano, con H_{2}S en presencia de una base adecuada, tal como piridina, trietilamina o una mezcla de las mismas.

O.): Preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es C_{(1-6)}alqui- loxi y R^{6} es como se define en la fórmula (I), por reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es un átomo de halógeno u otro sustituyente R^{5} que actúa como un grupo lábil y R^{6} es como se define en la fórmula (I), con el hidroxiC_{(1-6)}alquilo correspondiente.

P.): Preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es N_{3} y R^{6} es como se define en la fórmula (I), por reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3) donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es O(C=O)C_{(1-6)}alquilo con (CH_{3})_{3}SiN_{3} en un disolvente inerte en la reacción tal como diclorometano en presencia de SnCl_{4}. El último compuesto de fórmula (I) en donde R^{5} es O(C=O)C_{(1-6)}alquilo se puede preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde R^{5}es hidroxi, utilizando anhídrido acético, en presencia de una base adecuada, por ejemplo piridina.

Q.): Preparación de un compuesto de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es OC_{(1-6)}al- quilOC_{(1-6)}alquilo y R^{6} es como se define en la fórmula (I), por reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{6} es como se define en la fórmula (I) y R^{5} es OSi(CH_{3})_{3}, con W^{9}C_{(1-6)}alquilOC_{(1-6)}alquilo, en donde W^{9} es un grupo lábil adecuado, por ejemplo un átomo de halógeno. La reacción puede realizarse en un disolvente inerte en la reacción tal como cloroformo en presencia de P_{2}O_{5}. El último compuesto de fórmula (I) en donde R^{5} es OSi(CH_{3})_{3} se puede preparar a partir del compuesto correspondiente de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-1), utilizando (CH_{3})_{3}SiR^{6}.

R.): Los compuestos de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), en donde R^{6} es Het^{1} y R^{5} es como se define en la fórmula (I), por ciclación del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es CN y R^{6} es azidilo. Dicha ciclación se efectúa en un disolvente inerte en la reacción tal como tetrahidrofurano, metanol o una mezcla de los mismos y en presencia de un agente reductor adecuado tal como NaBH_{4}.

S.): Los compuestos de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c3), en donde R^{5} es CN y R^{6} es C_{1-6}alquilo- xicarboniloxi, por reacción del compuesto correspondiente de fórmula (I), en donde Q es un radical de fórmula (c3), donde R^{5} es CN y R^{6} es OH, utilizando un compuesto de fórmula:

40

: en donde W^{10} es un grupo lábil tal como halo, OSO_{2}CH_{3}, o OSO_{2}CF_{3} en presencia de una base adecuada, tal como trietilamina, en un disolvente inerte en la reacción, por ejemplo diclorometano.

T.): Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es como se define en la fórmula (I) y R^{6} es hidroxiC_{(1-6)}alquilo, por reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es como se define en la fórmula (I) y R^{6} es C_{(1-6)}alquil-OC_{(1-6)}alquilo, donde el resto alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes como se definen en la fórmula (I), con un agente de hidrólisis tal como HCl en un disolvente inerte en la reacción tal como 1,4-dioxano.

U.): Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es como se define en la fórmula (I) y R^{6} es hidroxiC_{(1-6)}alquilo, por reacción de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-3), donde R^{5} es como se define en la fórmula (I) y R^{6} es hidrógeno, con (CH_{2}O)_{n} utilizando Triton B en presencia de una base adecuada, por ejemplo piridina.

V.): Preparación de un compuesto de fórmula (I) en donde Q es un radical de fórmula (c-10), en donde X_{2} es O y R^{14} y R^{15} son como se definen en la fórmula (I), donde R^{13} es Het^{1}, por reacción del compuesto correspondiente de fórmula

41

: en donde W^{11} es un grupo lábil, por ejemplo halo, con una amina apropiada tal como NHR^{17}R^{18}.

Será apreciado por los expertos en la técnica que en los procesos arriba descritos los grupos funcionales de compuestos intermedios pueden precisar estar bloqueados por grupos protectores.

Grupos funcionales que es deseable proteger incluyen hidroxi, amino y ácido carboxílico. Grupos protectores adecuados para hidroxi incluyen grupos trialquilsililo (v.g. terc-butildimetilsililo, terc-butildifenilsililo o trimetilsililo), bencilo y tetrahidropiranilo. Grupos protectores adecuados para amino incluyen terc-butiloxicarbonilo o benciloxicarbonilo. Grupos protectores adecuados para ácido carboxílico incluyen C_{(1-6)}alquil- o bencil-ésteres.

La protección y desprotección de grupos funcionales pueden tener lugar antes o después de un paso de reacción.

El uso de grupos protectores se describe previamente en "Protective Groups in Organic Chemistry" recopilado por J W F MacOmie, Plenum Press (1973), y "Protective Groups in Organic Synthesis", 2ª edición, T W Greene & P G M Wutz, Wiley interscience (1991).

Adicionalmente, los átomos N en los compuestos de fórmula (I) pueden metilarse por métodos conocidos en la técnica utilizando CH_{3}-I en un disolvente adecuado tal como por ejemplo 2-propanona, tetrahidrofurano o dimetilformamida.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir también unos en otros siguiendo procedimientos de transformación de grupos funcionales conocidos en la técnica, algunos ejemplos de los cuales se mencionan anteriormente en esta memoria.

Los compuestos de fórmula (I) se pueden convertir también en las formas de N-óxido correspondientes, siguiendo procedimientos conocidos en la técnica para convertir un nitrógeno trivalente en su forma de N-óxido. Dicha reacción de oxidación en N puede llevarse a cabo generalmente por reacción del material de partida de fórmula (I) con 3-fenil-2-(fenilsulfonil)oxaziridina o con un peróxido orgánico o inorgánico apropiado. Peróxidos inorgánicos apropiados comprenden, por ejemplo peróxido de hidrógeno, peróxidos de metal alcalino o de metal alcalino térreo, v.g. peróxido de sodio y peróxido de potasio; peróxidos orgánicos apropiados pueden comprender peroxiácidos tales como por ejemplo ácido bencenocarboperoxoico o ácido bencenocarboperoxoico sustituido con halógeno, v.g. ácido 3-clorobencenocarboperoxoico, ácidos peroxoalcanoicos, v.g. ácido peroxoacético, hidroperóxidos de alquilo, v.g. hidroperóxido de t-butilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo agua, alcanoles inferiores, v.g. etanol y análogos, hidrocarburos, v.g. tolueno, cetonas, v.g. 2-butanona, hidrocarburos halogenados, v.g. diclorometano, y mezclas de tales disolventes.

Formas isómeras estereoquímicamente puras de los compuestos de fórmula (I) se pueden obtener por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva y técnicas cromatográficas, v.g. distribución en contracorriente, cromatografía líquida y análogos.

Algunos de los compuestos de fórmula (I) y algunos de los compuestos intermedios en la presente invención pueden contener un átomo de carbono asimétrico. Formas estereoquímicamente isómeras puras de tales compuestos y dichos compuestos intermedios se pueden obtener por la aplicación de procedimientos conocidos en la técnica. Por ejemplo los diastereoisómeros se pueden separar por métodos físicos tales como cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. distribución en contracorriente, cromatografía líquida y métodos análogos. Los enantiómeros se pueden obtener a partir de mezclas racémicas por conversión primeramente de dichas mezclas racémicas con agentes de resolución adecuados tales como por ejemplo ácidos quirales, en mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros; seguido por separación física de dichas mezclas de sales o compuestos diastereoisómeros mediante, por ejemplo cristalización selectiva o técnicas cromatográficas, v.g. cromatografía líquida y métodos análogos; y finalmente conversión de dichas sales o compuestos diastereoisómeros separados en los enantiómeros correspondientes. Formas estereoquímicamente isómeras puras se pueden obtener también a partir de las formas estereoquímicamente isómeras puras de los compuestos intermedios y materiales de partida apropiados, con tal que las reacciones que intervienen ocurran estereoespecíficamente.

Una manera alternativa de separar las formas enantiómeras de los compuestos de fórmula (I) y compuestos intermedios implica cromatografía líquida, en particular cromatografía líquida utilizando una fase estacionaria quiral.

Algunos de los compuestos intermedios y materiales de partida que se utilizan en los procedimientos de reacción mencionados anteriormente en esta memoria son compuestos conocidos y pueden estar disponibles comercialmente o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos en la técnica.

Los compuestos de la presente invención son útiles debido a que poseen propiedades farmacológicas. Los mismos pueden utilizarse por consiguiente como medicamentos.

El efecto inhibidor del crecimiento de los presentes compuestos ha sido demostrado por ensayos de proliferación in vitro sobre glóbulos blancos estimulados por fitohemaglomerina humana, presentándose los resultados de dichos ensayos para inhibición del crecimiento más adelante en esta memoria en la parte experimental. La inhibición del crecimiento se demostró también in vitro sobre queratinocitos humanos.

De acuerdo con ello, la presente invención proporciona los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isómeras farmacéuticamente aceptables para uso en terapia. De un modo más particular, en el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por las células T. En lo sucesivo puede hacerse referencia a los compuestos de fórmula (I) y sus N-óxidos, sales de adición, aminas cuaternarias y formas estereoquímicamente isómeras farmacéuticamente aceptables como compuestos de acuerdo con la invención.

Trastornos para los cuales los compuestos de acuerdo con la invención son particularmente útiles son enfermedades reumáticas tales como artritis reumatoide, artritis juvenil y osteoartritis; enfermedades inflamatorias sistémicas tales como lupus eritematoso sistémico; psoriasis y artritis psoriásica; leucemia de las células T; rechazo de trasplantes y síndrome de rechazo inverso.

Otros usos terapéuticos (particularmente usos terapéuticos humanos) para los compuestos de fórmula (I) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables incluyen el tratamiento de las condiciones reseñadas en la Tabla 1.

TABLA 1 Lista de algunas patologías mediadas por los linfocitos T

Esclerosis múltiple y otras enfermedades desmielinantes	Síndrome de Sézary y otros trastornos proliferativos
	de las células T
Enfermedad de Crohn	Síndrome de Hashimoto
Colitis ulcerosa	Enfermedad de Graves
Dermatitis atópica	Oftalmopatía de Graves
Dermatitis de contacto	Panhipopituitarismo de Simmonds
Escleroderma	Cirrosis biliar primaria
Eritema nudoso	Polimiocistis
Micosis fungoide	Miocarditis
Sarcoidosis de Boeck	Gota
Mieloma múltiple	Síndrome de Reiters
Algunos linfomas de células B	Uveítis
Anemia aplástica	Enfermedad de Bechet
Púrpura trombocitopénica idiopática	Síndrome de Sjörgen
Pénfigo vulgar	Diversos síndromes clínicos con vasculitis
Penfigoide	Coaglomeración intravascular diseminada
Diabetes dependiente de insulina	Arterioesclerosis
Enfermedad de Addison	Choque
Tiroiditis subcutánea	Caquexia

Teniendo en cuenta la utilidad de los compuestos de acuerdo con la invención, se proporciona un método para el tratamiento de un animal, por ejemplo un mamífero con inclusión de humanos, que padece enfermedades mediadas por las células T, en particular trastornos mediados por blastos de células T tales como enfermedades reumáticas como artritis reumatoide, artritis juvenil y osteoartritis; enfermedades inflamatorias sistémicas tales como lupus eritematoso sistémico; psoriasis y artritis psoriásica; leucemia de las células T, rechazo de trasplantes y síndrome de rechazo inverso, que comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la presente invención.

Dicho método comprende la administración sistémica o tópica de una cantidad eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención, a animales de sangre caliente, con inclusión de humanos.

En otro aspecto adicional, la presente invención proporciona el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en la fabricación de un medicamento para tratar cualquiera de las enfermedades o indicaciones mediadas por las células T mencionadas anteriormente.

La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invención, al que se hace referencia también en esta memoria como el ingrediente activo, que se requiere para conseguir un efecto terapéutico variará, por supuesto, con el compuesto particular, la vía de administración, la edad y el estado del receptor, y el trastorno o enfermedad particular de que se trate. Una dosis diaria adecuada sería desde 0,01 mg/kg a 50 mg/kg de peso corporal, en particular desde 0,05 mg/kg a 10 mg/kg de peso corporal. Un método de tratamiento puede incluir también administrar el ingrediente activo con un régimen comprendido entre una y cuatro tomas al día.

Si bien es posible que el ingrediente activo se administre solo, es preferible presentarlo como una composición farmacéutica. De acuerdo con ello, la presente invención proporciona adicionalmente una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con la presente invención, junto con un vehículo o diluyente farmacéuticamente aceptable. El vehículo o diluyente tiene que ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición, y no deletéreo para los receptores de la misma.

Las composiciones farmacéuticas de esta invención se pueden preparar por cualesquiera métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia, por ejemplo utilizando métodos tales como los descritos en Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (edición 18ª, Mack Publishing Company, 1990, véase especialmente la Parte 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture). Una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto particular, en forma de base o forma de sal de adición, como el ingrediente activo, se combina en mezcla íntima con un vehículo farmacéuticamente aceptable, que puede tomar una gran diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para administración. Estas composiciones farmacéuticas se encuentran deseablemente en forma de dosis unitaria adecuada, preferiblemente, para administración sistémica tal como administración oral, percutánea, o parenteral; o administración tópica tal como por vía de inhalación, una pulverización nasal, gotas oftálmicas o por vía de una crema, gel, champú o análoga. Por ejemplo en la preparación de las composiciones en forma de dosificación oral, se puede emplear cualquiera de los medios farmacéuticos usuales, tales como por ejemplo agua, glicoles, aceites, alcoholes y análogos en el caso de preparaciones líquidas orales tales como suspensiones, jarabes, elixires y soluciones: o vehículos sólidos tales como almidones, azúcares, caolín, lubricantes, aglomerantes, agentes desintegrantes y análogos en el caso de polvos, píldoras, cápsulas y tabletas. Debido a su facilidad de administración, tabletas y cápsulas representan la forma unitaria de dosificación oral más ventajosa, en cuyo caso se emplean obviamente vehículos farmacéuticos sólidos. Para composiciones parenterales, el vehículo comprenderá usualmente agua estéril, al menos en gran parte, aunque pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo para favorecer la solubilidad. Se pueden preparar, por ejemplo, soluciones inyectables en donde el vehículo comprende solución salina, solución de glucosa o una mezcla de solución salina y solución de glucosa. También pueden prepararse suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear vehículos líquidos, agentes de suspensión y análogos apropiados. En las composiciones adecuadas para administración percutánea, el vehículo comprende opcionalmente un agente mejorador de la penetración y/o un agente humectante adecuado, combinado opcionalmente con aditivos apropiados de cualquier naturaleza en menores proporciones, aditivos que no causen un efecto deletéreo significativo a la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administración a la piel y/o pueden ser útiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de diversas maneras, v.g., como un parche transdérmico, como una aplicación local por toque o como un ungüento. Como composiciones apropiadas para administración tópica se pueden citar todas las composiciones empleadas usualmente para administración tópica de fármacos, v.g. cremas, jaleas, vendajes, champúes, tinturas, pastas, ungüentos, pomadas, polvos y análogos. La aplicación de dichas composiciones puede hacerse por aerosol, v.g. con un propelente tal como nitrógeno, dióxido de carbono, un freón, o sin un propelente tal como una pulverización por bomba, gotas, lociones, o un semisólido tal como una composición espesada que puede aplicarse por medio de una torunda. En particular, se utilizarán convenientemente composiciones semisólidas tales como pomadas, cremas, jaleas, ungüentos y análogas.

Es especialmente ventajoso formular las composiciones farmacéuticas mencionadas anteriormente en esta memoria en forma unitaria de dosificación para facilidad de administración y uniformidad de dosificación. La expresión forma unitaria de dosificación, tal como se utiliza en la memoria descriptiva y las reivindicaciones adjuntas hace referencia a unidades físicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de ingrediente activo calculada para producir el efecto terapéutico deseado en asociación con el vehículo farmacéutico requerido. Ejemplos de tales formas unitarias de dosificación son tabletas (con inclusión de tabletas ranuradas o recubiertas), cápsulas, píldoras, paquetes de polvos, obleas, soluciones o suspensiones inyectables, cucharaditas de té, cucharadas de mesa y análogas, y múltiplos segregados de las mismas.

Con objeto de mejorar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas, puede ser ventajoso emplear \alpha-, \beta- o \gamma-ciclodextrinas o sus derivados. Asimismo, co-disolventes tales como alcoholes pueden aumentar la solubilidad y/o la estabilidad de los compuestos de fórmula (I) en composiciones farmacéuticas. En la preparación de composiciones acuosas, las sales de adición de los presentes compuestos son obviamente más adecuadas debido a su solubilidad incrementada en agua.

Ciclodextrinas apropiadas son \alpha-, \beta- o \gamma-ciclo-dextrinas o éteres y éteres mixtos de las mismas, en los cuales uno o más de los grupos hidroxi de las unidades de anhidroglucosa de la ciclodextrina están sustituidos con C_{(1-6)}alquilo, particularmente metilo, etilo o isopropilo, v.g. \beta-CD metilada aleatoriamente; hidroxiC_{(1-6)}alquilo, particularmente hidroxietilo, hidroxipropilo o hidroxibutilo; carboxiC_{(1-6)}alquilo, particularmente carboximetilo o carboxietilo; C_{(1-6)}alquilcarbonilo, particularmente acetilo; C_{(1-6)}alquiloxicarbonilC_{(1-6)}alquilo o carboxiC_{(1-6)}alquiloxi-
C_{(1-6)}alquilo, particularmente carboximetoxipropilo o carboxietoxipropilo; C_{(1-6)}alquilcarboniloxi-C_{(1-6)}alquilo, particularmente 2-acetiloxipropilo. Especialmente dignas de mención como complejantes y/o solubilizadores son \beta-CD, \beta-CD metilada aleatoriamente, 2,6-dimetil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\beta-CD, 2-hidroxietil-\gamma-CD, 2-hidroxipropil-\gamma-CD y (2-carboximetoxi)propil-\beta-CD, y en particular 2-hidroxipropil-\beta-CD (2-HP-\beta-CD).

La expresión éter mixto denota derivados de ciclodextrina en donde al menos dos grupos hidroxi de la ciclodextrina están eterificados con grupos diferentes tales como por ejemplo hidroxipropilo e hidroxietilo.

La sustitución molar (M.S.) media se utiliza como medida del número medio de moles de unidades alcoxi por mol de anhidroglucosa. El valor M.S. se puede determinar por diversas técnicas analíticas, preferiblemente como se mide por espectrometría de masas, variando el M.S. desde 0,125 a 10.

El grado de sustitución (D.S.) medio hace referencia al número medio de hidroxilos sustituidos por unidad de anhidroglucosa. El valor D.S. se puede determinar por diversas técnicas analíticas, preferiblemente como se mide por espectrometría de masas, variando el D.S. desde 0,125 a 3.

Parte experimental

En lo sucesivo, el término "TA" significa temperatura ambiente, "THF" significa tetrahidrofurano, "EtOAc" significa acetato de etilo, "DMF" significa N,N-dimetilformamida, "DIPE" significa diisopropiléter, "Et_{2}O" significa dietiléter, "NH_{4}OAc" significa acetato de amonio y "HOAc" significa ácido acético.

A. Preparación de los compuestos intermedios

Ejemplo A.1.

a.) Una solución de N,N-dietiletanamina (0,544 mol) en etanol (600 ml) se añadió gota a gota a una suspensión agitada de cloruro de N-hidroxi-3-piridinacarboximidoílo (0,259 mol) y 2-propenoato de metilo (1,295 mol) en etanol (1500 ml) durante un periodo de 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a TA. La mezcla de reacción se evaporó. El residuo se mezcló con dietil-éter y se filtró. La capa orgánica se separó, se lavó tres veces con agua, se separó de nuevo, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se dejó en reposo durante una noche. La cristalización parcial se produjo al dejar en reposo durante una noche. Los cristales se filtraron y se secaron, y el filtrado se evaporó, obteniéndose

\hbox{52,6 g}

(98%) de (\pm)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxilato de metilo (compuesto intermedio 1).

b.) Una solución de compuesto intermedio (1) (0,027 mol) en una mezcla de NaOH 1N (0,030 mol) y metanol (30 ml) se agitó a TA durante 30 minutos. A continuación, se añadió HCl 1N (30 ml) y esta mezcla se evaporó. El residuo se cristalizó en H_{2}O (25 ml). Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con agua fría, y se secaron (fracción 1). Se produjo la cristalización parcial del filtrado. Los cristales se filtraron y secaron, obteniéndose 3,8 g (72%) de (\pm)-ácido 4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxílico (compuesto intermedio 2).

c.) Una mezcla de compuesto intermedio (2) (0,031 mol) en cloruro de tionilo (100 ml) se calentó a reflujo hasta que se cesó el desprendimiento de gas. La mezcla de reacción se evaporó (eliminación de SOCl_{2}). Se añadió tolueno al residuo, y esta mezcla se evaporó nuevamente, obteniéndose 7,6 g (residuo bruto 100%) de (\pm)-monohidrocloruro de cloruro de 4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarbonilo (compuesto intermedio 3).

Ejemplo A.2.

a.) A una mezcla agitada y moderadamente caliente (40ºC) de 1,2-dicloro-4-nitrobenceno (0,250 mol), en 450 ml de solución de NaOH al 50%, 0,002 mol de cloruro de N,N,N-trietilbencenometanaminio y 225 ml de tetrahidrofurano se añade gota a gota una solución de 0,272 mol de 4-clorobencenoacetonitrilo en 70 ml de tetrahidrofurano. Una vez completada la adición, se continúa la agitación durante 5 horas a \pm60ºC. La mezcla de reacción se enfría y se diluye con agua. Se acidifica el todo con una solución de ácido clorhídrico, y el producto se extrae con Et_{2}O. El extracto se lava con agua, se seca, se filtra y se evapora, obteniéndose 80 g de 2-cloro-\alpha-(4-clorofenil)-4-nitrobencenoacetonitrilo como una solución aceitosa. (compuesto intermedio 4)

b.) Una mezcla de 80 g de compuesto intermedio (4), 80 g de hierro en polvo, 1000 ml de solución de NH_{4}Cl (0,78 N) y 270 ml de metilbenceno se agita y se calienta a reflujo durante una noche. La mezcla de reacción se filtra sobre dicalita. La fase de metilbenceno se separa del filtrado, se seca, se filtra y se evapora. El residuo aceitoso se cristaliza en DIPE, obteniéndose 36 gramos de 4-amino-2-cloro-\alpha-(4-clorofenil)bencenoacetonitrilo. (compuesto intermedio 5).

Ejemplo A.3.

Una mezcla de 0,277 mol de 1,4-bencenodiamina, 0,017 mol de 2-hidroxi-benzoato de metilo y 10 gramos de carbonato de potasio se agita durante 1 hora a 190ºC. Se añaden luego 0,049 mol de 1-cloro-4-(trifluorometil-sulfonil)benceno y se continúa la agitación a 190ºC durante 3 horas. Se enfría la mezcla de reacción y se agita en 2000 ml
de agua. El producto precipitado se separa por filtración, se lava con agua, se seca y se cristaliza en una mezcla de
etanol y agua, obteniéndose 2,3 gramos de N-[4-(trifluorometilsulfonil)fenil]-1,4-bencenodiamina (compuesto intermedio 6).

Ejemplo A.4.

a.) Una mezcla de 0,020 mol de p-nitro-\alpha-fenil-hidratroponitrilo y 28 ml de solución de ácido sulfúrico concentrado (90%) se calienta en un baño de agua durante 3,5 horas. La mezcla de reacción se vierte sobre hielo machacado, se neutraliza con una solución de hidróxido de sodio y el producto se extrae con cloroformo. La capa orgánica se lava con agua, se seca y se evapora a vacío, y el residuo se cristaliza en éter, obteniéndose 2,4 gramos de p-nitro-\alpha-fenilhidratropamida (compuesto intermedio 7).

b.) Una mezcla de 0,048 mol de compuesto intermedio (7), 120 ml de etanol absoluto y 3 gramos de catalizador de paladio sobre carbono al 10% se hidrogena a la presión normal y a temperatura comprendida entre 30º y 60ºC. Después que se ha absorbido la cantidad calculada de hidrógeno, se interrumpe la hidrogenación. Se separa por filtración el catalizador y el filtrado se evapora a vacío. El residuo sólido se lava con éter y se cristaliza en etanol absoluto, obteniéndose 5,5 gramos de p-amino-\alpha-fenilhidratropamida (compuesto intermedio 8).

c.) Una mezcla de compuesto intermedio (8) (0,0166 mol) en CH_{2}Cl_{2} (105 ml) se enfrió en un baño de agua y hielo. Se añadió cloruro de 2-butenoílo (0,0208 mol). Se añadió gota a gota N,N-dietiletanamina (0,0208 mol). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA, se trató luego con agua y se extrajo. Se evaporó el disolvente del extracto. El residuo (2,1 g) se lavó con etanol, y se purificó luego por cromatografía en una columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,3 g (27%) de (\pm)-\alpha-metil-4-[(1-oxo-2-propenil)amino]-\alpha-fenilbenceno-acetamida (compuesto intermedio 9).

Ejemplo A.5.

a.) Se añadió hidroxilamina (0,0449 mol) a una mezcla de 4-(2-fenil-1,3-dioxin-2-il)benzonitrilo (0,022 mol) en etanol (88 ml). A continuación, se añadió gota a gota N,N-dietiletanamina (0,0449 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 3,5 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua y esta mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 6,38 g de N'-hidroxi-4-(2-fenil-1,3-dioxolan-2-il)bencenocarboimidamida (compuesto intermedio 10).

b.) Se añadió N,N-bis(1-metiletil)etanamina (0,04484 mol) a una solución de compuesto intermedio (10) (0,022 mol) en CH_{2}Cl_{2} (69 ml) y THF (69 ml). Esta mezcla se enfrió con un baño de agua y hielo. Se añadió poco a poco una suspensión de (\pm)-monohidrocloruro de cloruro de 4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarbonilo (0,0269 mol) en CH_{2}Cl_{2} (80 ml) y THF (10 ml), y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a TA. La mezcla de reacción bruta se filtró y el sólido se lavó con dietil-éter para dar 3,5 g de producto. El filtrado se concentró a vacío y el residuo se lavó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con dietil-éter, y se secó luego para dar 4,13 g de producto que se combinó con la fracción previa, obteniéndose \pm7,63 g (74%) de (\pm)-[amino[4-(2-fenil-1,3-idioxolan-2-il)-fenil]metileno]amino-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxa-zolcarboxilato (compuesto intermedio 11).

Ejemplo A.6.

a.) Una solución de hidrazina (0,023 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se enfrió en un baño de hielo y agua. Se añadió gota a gota la mitad de una solución de cloruro de 4-benzoilbenzoílo (0,023 mol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml). Se añadieron simultáneamente y gota a gota la otra mitad de esta solución, y una solución de N,N-bis(1-metiletil)etanamina (0,023 mol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La mezcla de reacción resultante se agitó durante 5 horas a TA. La mezcla de reacción bruta se filtró y el filtrado se lavó con agua y se extrajo. Se secó la capa orgánica separada (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,9 g (34%) de hidrazida del ácido 4-benzoilbenzoico (compuesto intermedio 12).

b.) Una mezcla de (\pm)-monohidrocloruro de cloruro de 4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarbonilo (0,0095 mol; 2,74 g; 86%) y compuesto intermedio (12) (0,0079 mol) en CH_{2}Cl_{2} (60 ml) y DMF (6 ml) se enfrió con un baño de hielo y agua, en atmósfera de N_{2}. Se añadió gota a gota N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0159 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a TA. Esta mezcla se trató con agua y se separó por filtración. El residuo sólido se lavó con una solución acuosa al 10% de K_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc/CH_{3}OH. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente para dar 0,62 g de residuo. Se extrajo el filtrado. El extracto se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente para dar un residuo que se lavó con una solución 3N de HCl. Esta mezcla se extrajo con EtOAc. La fase acuosa se alcalinizó con K_{2}CO_{3}, y se extrajo luego con EtOAc/CH_{3}OH. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, para dar 1 g de residuo. Se reunieron ambas fracciones de producto, se trataron con Et_{2}O, y se filtraron, obteniéndose 1,4 g (42%) de hidrazida del ácido N2-(4-benzoilbenzoil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxílico (compuesto intermedio 13).

Ejemplo A.7.

a.) Se añadió poco a poco 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,061 mol; 98%) a una mezcla de 3-piridinacarboxal-dehído-oxima (0,041 mol) y piridina (0,32 ml) en CH_{2}Cl_{3} (300 ml) y esta mezcla se agitó durante 3 horas a 40ºC. La mezcla se enfrió a TA. Se añadió 2-propenonitrilo (0,041 mol). Se añadió gota a gota N,N-dietiletanamina (0,061 mol) mientras se mantenía la temperatura por debajo de 35ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a TA. La mezcla bruta se lavó con agua, y se extrajo luego. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por medio de dos columnas de cromatografía abiertas sobre gel de sílice ((I) eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 96/4 y CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4; (II) hexano/EtOAc 4/1 y CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 5,3 g (74%) de (\pm)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarbonitrilo (compuesto intermedio 14).

b.) se añadió hidroxilamina (0,05 mol) a una mezcla de compuesto intermedio (14) (0,025 mol) en etanol (100 ml). Se añadió gota a gota N,N-dietiletanamina (0,050 mol). La mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua y esta mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,7 g (91%) de (\pm)-4,5-dihidro-N'-hidroxi-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcar-boximidamida (compuesto intermedio 15).

c.) Una solución de compuesto intermedio (15) (0,024 mol) y N,N-bis(1-metiletil)etanamina (0,024 mol) en THF (40 ml) y CH_{2}Cl_{2} (10 ml) se enfrió en un baño de hielo y agua. Una solución de cloruro de 4-benzoilbenzoílo se agitó durante 90 minutos a TA. Se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH y EtOAc. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose: 9,3 g (93%) de (\pm)-[[amino[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxa-zolil]metileno]amino]-4-benzoilbenzoato (compuesto intermedio 16).

Ejemplo A.8.

a). Una mezcla de 4-yodobencenamina (0,0405 mol) y N,N-bis(1-metiletil)etanamina (0,081 mol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) se agitó a 0ºC. Se añadió poco a poco compuesto intermedio (3) (0,0405 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a TA. Se añadió agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se agitó en EtOAc, se filtró, se lavó con EtOAc y se secó, obteniéndose 14,8 g (93%) de (\pm)-4,5-dihidro-N-(4-yodofenil)-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto intermedio 17).

b.) Reacción en atmósfera de N_{2}. Una mezcla de compuesto intermedio (17) (0,003 mol), hexametil-diestannano (0,006 mol), LiCl (0,009 mol) y Pd(trifenilfosfina)_{4} (0,000009 mol) en 1,4-dioxano (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas, se filtró luego sobre Celita y el filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en una columna corta sobre gel de sílice (eluyente: EtOAc). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se agitó en DIPE, se filtró, se lavó con DIPE y se secó, obteniéndose 1,1 g de (\pm)-4,5-dihidro-N-[4-(trimetilestannano)-fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazol-carboxamida (compuesto intermedio 18).

Ejemplo A.9.

Una solución de ácido 4-aminobenzoico (0,020 mol) y N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,020 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió monohidrocloruro de cloruro de (\pm)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarbonilo (0,020 mol). La suspensión parda resultante se agitó durante una noche. El precipitado se separó por filtración, se lavó con CH_{2}Cl_{2}, y se secó luego. El filtrado se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se agitó en metanol, se filtró, y se secó luego, obteniéndose 2,3 g de (\pm)-ácido-4[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]-benzoico (compuesto intermedio 19).

Ejemplo A.10.

a.) Se añadió 1,1'-carbonilbis[1H]-imidazol (0,022 mol) a ácido bencenoacético, \alpha-hidroxi-4-nitro-\alpha-fenilo (0,020 mol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml). La mezcla se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se dejó borbotear NH_{3} (exceso de gas) a través de la solución durante 2 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se añadió CH_{2}Cl_{2} y la mezcla se lavó con agua y salmuera. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 2,1 g de (\pm)-\alpha-hidroxi-4-nitro-\alpha-fenilbenceno-acetamida (compuesto intermedio 20) (38%, pureza 90% por HPLC, utilizado en el paso de reacción siguiente, sin purificación ulterior).

b.) Se añadieron compuesto intermedio (20) (0,0069 mol) y tiofeno/2-propanol (0,155 ml) a Pd/C (1,96 g) en metanol (50 ml) en atmósfera de N_{2}. La mezcla se hidrogenó a 50 psi (3,52 kg/cm^{2}) durante 2 horas. Después de filtración a través de Dicalita, se evaporó el disolvente a presión reducida. Rendimiento: 1,53 g de (\pm)-4-amino-\alpha-hidroxi-\alpha-fenilbencenoacetamida (compuesto intermedio 21).

Ejemplo A.11.

a.) Reacción en atmósfera de N_{2}. Una solución de fenil-(4-nitrofenil)-acetonitrilo (0,0209 mol) en DMF (6 ml) se añadió gota a gota a una mezcla de NaH, 60%, (0,023 mol) en E (6 ml). La mezcla se agitó durante 30 min a la temperatura ambiente. Se añadió gota a gota 1-cloro-2-metoxietano (0,0315 mol). A continuación, se añadió 18-corona-6 (cantidad catalítica) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a 60ºC. Se añadió más 1-cloro-2-metoxietano (5,86 ml). Se añadió NaI (cantidad catalítica) y la mezcla de reacción se agitó durante 3 días a 60ºC. La mezcla de reacción bruta se lavó con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: hexano/EtOAc 96/4, 90/10 y 80/20). Se recogieron las fracciones más puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 3,11 g de (\pm)-\alpha-(2-metoxietil)-4-nitro-\alpha- fenilbencenoacetonitrilo (compuesto intermedio 22).

b.) Una solución de compuesto intermedio (22) (0,0105 mol) y tiofeno, 0,01% en 2-propanol, (0,03 ml) en metanol (150 ml) se hidrogenó en un aparato Parr a la temperatura ambiente con Pd/C (0,9 g) como catalizador. Después de la absorción de H_{2} (3 equivalentes), se separó el catalizador por filtración y se evaporó el filtrado. Rendimiento: 2,74 g de (\pm)-4-amino-\alpha-(2-metoxietil)-\alpha-fenilbenceno-acetonitrilo (compuesto intermedio 23).

B. Preparación de los compuestos finales

Ejemplo B.1.

a.) Una mezcla de compuesto intermedio (1) (0,040 mol) y (4-aminofenil)fenilmetanona (0,041 mol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml) se agitó a TA. Se añadió gota a gota trietilamina (0,089 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a TA. Se añadió agua y la mezcla se agitó durante 20 minutos. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se agitó en 50-80 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se purificó luego por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo (aceite) se hirvió en EtOAc, se filtró, se lavó con EtOAc, y se secó a continuación, obteniéndose 8,6 g (58%) de (\pm)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 1).

b.) Se purificó el compuesto (1) (0,046 mol) y se separó en sus enantiómeros ópticos por cromatografía en una columna Diacel Chiralcel OJ (eluyente: metanol puro). Se recogieron dos grupos de fracciones puras y se evaporó su disolvente a presión reducida, obteniéndose enantiómero (R) y enantiómero (S). El enantiómero (R) se agitó en DIPE. El precipitado se separó por filtración, se lavó con DIPE, y se secó, obteniéndose 7,3 g de (R)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 2). El enantiómero (S) se agitó en DIPE. El precipitado se separó por filtración, se lavó con DIPE, y se secó, obteniéndose: 5,3 g de (S)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 3).

c.) Se disolvieron compuesto (3) (0,0001 mol) y ácido biciclo[2.2.1]heptano-1-metanosulfónico (0,0001 mol) en 2-propanona (2 ml) y 4-metil-2-pentanona (2 ml), por calentamiento. La mezcla se enfrió lentamente a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se secó (vacío, 50ºC). Rendimiento: 0,048 g de (S)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcar-boxamida (1:1) monohidratada (compuesto 491).

Ejemplo B.2.

A una suspensión agitada y enfriada de (\pm) monohidrocloruro de cloruro de 4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarbonilo (0,016 mol) en THF seco (100 ml), se añadió trietilamina (0,040 mol). La mezcla de reacción se enfrió a 0ºC. Se añadió 4-[(hidroxiimino)fenilmetil]-bencenamina (0,018 mol) en una sola porción. Se continuó la agitación durante 2,5 horas. Se añadió agua a la mezcla de reacción y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 5/95. El precipitado se separó por filtración, se lavó con CH_{3}OH/CH_{2}Cl_{2} 5/95 y se secó. El producto (1,6 g) se agitó en acetato de etilo hirviente (25 ml) y se cristalizó en acetato de etilo (150 ml). El volumen se redujo a 75 ml. El precipitado se separó por filtración, se lavó con acetato de etilo y DIPE, y se secó luego, obteniéndose 0,8 g de (\pm)-(E)-4,5-dihidro-N-[4-[(hidroxiimino)-fenilmetil]fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 301).

Ejemplo B.3.

Se añadió el compuesto intermedio (1) (0,012 mol) a una solución de 4-(fenilmetil)bencenamina (0,012 mol), CH_{2}Cl_{2} (seco) (0,024 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), agitada a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se añadió agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se agitó en EtOAc, se filtró, se lavó con EtOAc, y se secó luego, obteniéndose 2,9 g de (\pm)-4,5-dihidro-N-[4-(fenilmetil)-fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 44).

Ejemplo B.4.

a.) Se añadió el compuesto intermedio (1) (0,010 mol) a 0ºC a una solución de \alpha-(4-aminofenil)-bencenoacetonitrilo (0,01 mol), N,N-bis(1-metiletil)etanamina (0,02 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se dejó que la mezcla se calentara a TA y se agitó luego a TA durante 3 horas. Se añadió agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se solidificó en EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOAc y se secó a vacío a 50ºC durante 4 horas, obteniéndose 2,2 g (58%) de (\pm)-N-[4-(cianofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 55).

b.) Una mezcla del compuesto (55) (0,003 mol) y trietilamina (0,003 mol) en piridina (100 ml) se agitó a 80ºC. Se dejó borbotear H_{2}S a través de la solución durante 48 horas. A continuación, la mezcla de reacción se agitó durante un día a 80ºC. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con agua, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se agitó en DIPE, se filtró, se lavó con DIPE, y se secó luego, obteniéndose 0,4 g (39%) de (\pm)-N-[4-(2-amino-1-metil-2-tioxoetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 313).

\newpage

Ejemplo B.5.

Se añadió poco a poco el compuesto intermedio (1) (0,044 mol) a una solución de (4-aminofenil)-(4-hidroxifenil)metanona (0,044 mol), N,N-bis(1-metil-etil)etanamina (0,088 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml), agitada a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se añadió agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo (aceite) se solidificó en DIPE, se filtró, se lavó con DIPE y se secó luego, obteniéndose 10,1 g (60%) de (\pm)-4,5-dihidro-N-[4-(4-metoxibenzoil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 15).

Ejemplo B.6.

Se añadió 3-piridinacarboxaldehído-oxima (0,013 mol) a una suspensión de 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,0148 mol) en CHCl_{3} (80 ml) y piridina (0,16 ml), agitada a TA. La mezcla se agitó durante 3 horas a 40ºC, se enfrió luego a 0ºC y se añadió 4-benzoil-N-(2-propenil)benzamida (0,011 mol). Se añadió luego gota a gota trietilamina (2,25 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}CN. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 2,0 g (37%) de (\pm)-4-benzoil-N-[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]metil]benzamida (compuesto 343).

Ejemplo B.7.

Se añadió 3-piridinacarboxaldehído-oxima (0,0044 mol) a una suspensión de 1-cloro-2,5-pirrolidinadiona (0,0048 mol) en CHCl_{3} (27 ml) y piridina (0,05 ml), agitada a TA. La mezcla se agitó durante 3 horas a 40ºC, y se enfrió luego a 0ºC. A 0ºC, se añadió el compuesto intermedio (9) (0,0044 mol). Se añadió gota a gota trietilamina (0,0052 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 18 horas a TA. La mezcla de reacción se lavó con agua, se secó luego (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. El residuo (0,7 g) se lavó con EtOAc, y se secó luego, obteniéndose 0,2 g (11%) de (\pm)-N-[4-[1-(aminocarbonil)-1-feniletil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piri-dinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 323).

Ejemplo B.8.

Una mezcla del compuesto intermedio (11) (0,017 mol) y ácido 4-metilbencenosulfónico (0,017 mol) en DMSO (53 ml) se agitó durante 1 hora a 140ºC. La mezcla de reacción bruta se enfrió y se vertió sobre hielo machacado. Se filtró el precipitado y se lavó con agua, después de lo cual se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. La solución orgánica se lavó con salmuera y se extrajo. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2 y 96/4). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE y se recristalizó en DIPE/CH_{2}Cl_{2}, se filtró y se secó, obteniéndose 3,7 g (56%) de (\pm)-[4-[5-(4,5-dihidro-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolil]-1,2,4-oxadiazol-3-il]fenil]fenilmetanona (compuesto 446).

Ejemplo B.9.

Se añadió poco a poco el compuesto intermedio (13) (0,003 mol) a POCl_{3} (27 ml), enfriado con un baño de agua y hielo. Se dejo calentar la mezcla de reacción a TA. A continuación, se agitó la misma durante 24 horas a 80ºC. Se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con una solución acuosa al 10% de Na_{2}CO_{3} y se extrajo con EtOAc la capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 90/10, CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4), y se purificó luego nuevamente por HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97,5/2,5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con metanol, se filtró y se secó, obteniéndose 0,3 g (25%) de (\pm)-[4-[5-[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]-1,3,4-oxadi-azol-2-il]fenil]-fenilmetanona (compuesto 447).

Ejemplo B.10.

Una solución de reacción del compuesto intermedio (16) (0,022 mol) y ácido 4-metilbencenosulfónico (0,022 mol) en DMSO (70 ml) se agitó durante 1 hora a 140ºC. La mezcla de reacción se enfrió y se vertió en hielo machacado. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua, y se disolvió luego en CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó primeramente por cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0 y 96/4), y luego por HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,8 g (31%) de (\pm)-[4-[3-[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxa-olil]-1,2,4-oxadiazol-5-il]fenil]metanona (compuesto 445).

Ejemplo B.11.

A una solución de Pd_{2}(ddb)_{3}.CHCl_{3} en 1,2-dicloroetano, en atmósfera de nitrógeno, se añade tri-2-furilfosfina en una sola porción a TA. A continuación, se añade gota a gota una solución del cloruro de ácido en 1,2-dicloroetano seguida por un compuesto intermedio de Sn (compuesto intermedio 18). La mezcla de reacción se calienta hasta 80ºC y se agita durante una noche. La mezcla de reacción se enfrió hasta TA, se filtró a través de Celita y se concentró el filtrado a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC en fase inversa sobre Kromasil C18 (22 g, 100 \ring{A}, 5 \mum) (columna: D.I. 1 pulgada (2,54 cm); eluyente: ((0,5% NH_{4}OAc en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/ CH_{3}CN. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,1 g de (\pm)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-N-[4-[3-(trifluorometil)-benzoil]fenil]-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 8).

Ejemplo B.12.

Se añadió 1,1'-carbonilbis-1H-imidazol (0,010 mol) a una mezcla en agitación del compuesto intermedio (19) (0,01 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se añadió THF hasta que se obtuvo una solución clara. Se agitó la mezcla y se calentó a reflujo hasta que hubo cesado el desprendimiento de CO_{2}. Se añadió gota a gota bencenometanamina (0,010 mol). La mezcla se agitó a TA durante una noche. El precipitado se separó por filtración, se lavó con H_{2}O y se secó a vacío a 60ºC durante 16 horas, obteniéndose 1,7 g de (\pm)-4,5-dihidro-N-[4-[[(fenilmetil)-amino]carbonil]fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 257).

Ejemplo B.13.

a.) Se añadió NaBH_{4} (0,001 mol) a una suspensión del compuesto (1) (0,003 mol) en metanol (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas. Se añadió NaBH_{4} (0,026 g) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se separó el precipitado por filtración, se lavó con CH_{3}OH y DIPE, y se secó luego, obteniéndose 0,7 g (70%) de (\pm)-4,5-dihidro-N-[4-(hidroxifenilmetil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 50).

b.) Se dejó borbotear HCl (exceso de gas) a través de una solución del compuesto (50) (0,008 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) durante 2 minutos. Se añadió SOCl_{2} (0,016 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo durante 1 hora (desprendimiento de HCl gaseoso). La mezcla de reacción se concentró a presión reducida. Se añadió tolueno y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotativo (2x). El residuo sólido bruto se recogió en metanol (50 ml) y esta mezcla se calentó a 80ºC (desprendimiento de HCl gaseoso) y se agitó durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2} y se lavó con una solución acuosa al 10% de NaHCO_{3}. La capa orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se agitó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración, se evaporó el filtrado a presión reducida, y se purificó por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo aceitoso se agitó en dietil-éter. El precipitado se separó por filtración, se lavó con dietil-éter y se secó, obteniéndose 0,1 g (22%) de (\pm)-4.5-dihidro-N-[(4-(metoxifenilmetil)-fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 58).

Ejemplo B.14.

Se agitó una mezcla de Mg (0,035 mol) en THF (20 ml). Se añadió CH_{3}I (1 gota). Se calentó la mezcla. Se añadió gota a gota una solución de 2-bromopropano (0,035 mol) en THF (20 mol). Una vez completada la adición, la mezcla se agitó y se calentó a reflujo hasta que se hubo consumido la totalidad del Mg, y se enfrió luego a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución del compuesto (1) (0,010 mol) en THF (20 ml). Una vez completada la adición, la mezcla se agitó a TA, se neutralizó con una solución saturada de NH_{4}Cl y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporaron sus disolventes. El residuo se agitó en DIPE, se separó por filtración, se lavó con DIPE/EtOAc y se secó a vacío a 50ºC durante 16 horas, obteniéndose 0,3 g de N-[4-[hidroxi-(1-metiletil)fenilmetil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 66).

Ejemplo B.15.

Se añadió gota a gota fenil-litio (0,0334 mol; 16,7 ml, 2,0 M en THF/Et_{2}O) a una solución mantenida a 0ºC del compuesto (1) (0,011 mol) en THF (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a TA, y se enfrió luego a 0ºC. Se añadió gota a gota una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se secó la capa orgánica separada (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a presión reducida. Esta fracción (aceite bruto) se agitó en CH_{3}CN, se separó por filtración, se lavó con CH_{3}CN y DIPE, y se secó luego, obteniéndose 0,3 g (5%) de N-[4-[hidroxi-(difenil)metil]-fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 54).

Ejemplo B.16.

a.) Se suspendió el compuesto (58) (0,026 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se dejó borbotear Hcl (exceso) a través de la suspensión durante 30 minutos. Se añadió cloruro de tionilo (0,042 mol) al gel resultante y la mezcla de reacción se agitó y se mantuvo a reflujo durante 4 horas (desprendimiento de HCl gaseoso). La mezcla de reacción se enfrió a TA. El precipitado resultante se separó por filtración, se lavó con DIPE, y se secó, obteniéndose 10,5 g (94%) de (\pm)-monohidrocloruro de N-[4-(clorofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 492).

b.) Una mezcla de (\pm)-monohidrocloruro de N-[4-(clorofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (0,00035 mol), etanamina (0,2 g) y trietilamina (0,5 ml) en TMF (2 ml) se agitó durante una noche a TA. El compuesto deseado se aisló y se purificó por HPLC en una columna Prochrom D.A.C. con Hyperprep "BDS" HS C18 (100 g, 8 \mum, 100 \ring{A}; gradiente de eluyente: ((0,5% en NH_{4}OAc en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,1 g de (\pm)-N-[4[(etilamina)fenil-metil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 89).

Ejemplo B.17.

a.) Se añadió poco a poco imidodicarbonato de bis(1,1-dimetiletilo) (0,058 mol) a una mezcla de NaH al 40% (0,113 mol) en THF (500 ml), agitada a TA (se produjo formación de espuma). La mezcla se agitó durante 1 hora a TA. Se añadió el compuesto (58) (0,053 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó enérgicamente durante 4 horas a TA (desprendimiento de H_{2} gaseoso). Se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo (aceite bruto) se purificó por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a presión reducida, obteniéndose 20,9 g (69%) y 8,0 g (26%) de (\pm)-[(1,1-dimetiletoxi)-carbonil][[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazol-il]carbonil]amino]fenil]fenilmetil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (compuesto 125).

b.) se añadió gota a gota ácido trifluoroacético (50 ml) a una solución del compuesto (125) (0,037 mol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml), agitada a TA. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se añadió tolueno y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotativo (2 x). El residuo (aceite bruto) se disolvió en CH_{2}Cl_{2}. la solución orgánica se lavó con NaOH 1N (2x), se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se cristalizó en EtOAc, se filtró, se lavó con EtOAc, y se secó luego, obteniéndose 7,4 g (54%) de (\pm)-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 126).

c.) Se separó (5S)-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazol-carboxamida (0,0067 mol) por cromatografía líquida quiral de alta resolución sobre Chiralpak AD (250 g, 35 bares, caudal: 30 ml/min, longitud de onda: 220 nm, 0,300 g por inyección disuelta en 40 ml de eluyente; eluyente: CH_{3}CN/C_{2}H_{5}OH 80/20). Se recogieron dos grupos de fracciones deseadas y se evaporó su disolvente. El residuo (A) se agitó en EtOAc, se separó por filtración, se lavó con algo de DIPE y se secó, obteniéndose 0,9 g de [5S-(A)]-N-[4-(aminofenilmetil)-fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 205).

El residuo (B) se agitó en EtOAc, se separó por filtración, se lavó con DIPE y se secó, obteniéndose 1,2 g de [5S-(B)]-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 206).

Ejemplo B.18.

a.) Se añadió una solución de cloruro de cloroacetilo (0,0089 mol) en CH_{2}Cl_{2} (20 ml, secado sobre MgSO_{4}) a una solución enfriada de (\pm)-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (0,0081 mol) y N-etil-N-(1-metiletil)-2-propanamina (0,0093 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 0ºC. Se añadió agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a
presión reducida. El residuo (aceite bruto) se purificó por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (elu-
yente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se agitó en EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó, obteniéndose 2,47 g (68%) de (\pm)-N-[4-[[(cloroacetil)-amino]fenilmetil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 127).

Una mezcla del compuesto (127) (\pm)-N-[4-[[(cloro-acetil)amino]fenilmetil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida (0,00022 mol), 1-metil-piperazina (0,100 g, \pm0,00022 mol) y trietilamina (0,5 ml) en DMF (2 ml) se agitó durante un fin de semana a 50ºC. A continuación, se aisló el compuesto deseado y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución en una columna Prochrom D.A.C. con Hyperprep "BDS" HS C18 (100 g, 8 \mum, 100 \ring{A}; gradiente de eluyente: ((0,5% NH_{4}OAc en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 minutos) 75/25/0, (10,31 minutos) 0/50/50, (16,32 minutos) 0/0/100, (16,33 minutos-final) 75/25/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,080 g de (\pm)-4,5-dihidro-N-[4-[[[(4-metil-1-piperazinil)-acetil]amino]fenilmetil]fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxa-zolcarboxamida (compuesto 140).

Ejemplo B.19.

a.) Se añadió el compuesto intermedio (3) (0,007 mol) a una solución de [(4-aminofenil)-fenil]acetato de metilo (0,007 mol), N,N-bis(1-metiletil)etanamina (0,014 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml), agitada a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. Se añadió agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía súbita en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se cristalizó en EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó luego, obteniéndose 1,0 g (35%) de (\pm)-4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]-\alpha-fenilbencenoacetato de metilo (compuesto 56).

b.) Una mezcla del compuesto (56) (0,001 mol) en metanol (100 ml) se enfrió a 0ºC. Se añadió NaOH 1N (0,0288 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. La mezcla de reacción se enfrió de nuevo a 0ºC. Se añadió HCl 1N (30 ml) y se extrajo esta mezcla con CH_{2}Cl_{2}. se secó la capa orgánica separada (MgSO_{4}), se filtró y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se cristalizó en etanol. El precipitado se separó por filtración, se lavó con etanol, y se secó, obteniéndose 0,2 g (5,2%) de (\pm)-ácido 4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]-\alpha-fenilbencenoacético (compuesto 406).

c.) Se borboteó HCl (gaseoso) (exceso) a través de una suspensión de (\pm)-ácido 4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]-\alpha-fenilbencenoacético (0,005 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) durante 10 minutos. Se eliminó el disolvente a presión reducida. El sólido blanco se co-evaporó dos veces con tolueno. Se añadió cloruro de tionilo (50 ml). La mezcla de reacción se calentó y se mantuvo a reflujo durante 1 hora. Se evaporó el disolvente. La mezcla de reacción se co-evaporó tres veces con tolueno, obteniéndose N-[4-[(clorocarbonil)fenilmetil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 493).

d.) Una mezcla de N-[4-[(clorocarbonil) fenilmetil] fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,00047 mol) y 2-propanamina (0,200 g) en piridina (1 ml) se agitó durante una noche a 60ºC. A continuación, se aisló el compuesto deseado y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre Kromasil C18 (22 g, 100 \ring{A}, 5 \mum) (columna: D.I. una pulgada (2,54 cm; eluyente: ((0,5% NH_{4}OAc en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN. Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,1 g de (\pm)-4,5-dihidro-N-[4-[2-(dimetilamino)-2-oxo-1-feniletil]fenil]-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 316).

Ejemplo B.20.

a.) Se añadió gota a gota CH_{3}MgCl, 22% (p/p)/THF (0,003 mol) a una solución enfriada (0ºC) de (\pm)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (0,003 mol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Se añadió más CH_{3}MgCl, 22% (p/p)/THF (0,003 mol) y la mezcla se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Se añadió más CH_{3}MgCl, 22% (p/p)/THF (0,003 mol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC. Se dejó calentar la mezcla a TA durante 30 minutos, y se enfrió luego nuevamente a 0ºC. Se añadió agua. Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El aceite bruto se cristalizó en EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó, obteniéndose 0,5 g (50%) de (\pm)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-feniletil)-fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 51).

b.) Se añadió cloruro de metanosulfonilo (0,010 mol) a una solución del compuesto (51) (0,005 mol) y trietilamina (0,013 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml, secado sobre MgSO_{4}), agitada a 0ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 1 hora a 10ºC. Se añadió agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se cristalizó en EtOAc. El precipitado se separó por filtración, se lavó con EtOAc, y se secó luego, obteniéndose 0,5 g (27%) de (\pm)-4,5-dihidro-N-[4-(1-fenil-etenil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 378).

Ejemplo B.21.

Se añadió poco a poco acetiluro de sodio (0,024 mol; 7,2 g de suspensión (18% en peso de xileno/aceite mineral ligero)) a una solución del compuesto (3) (0,008 mol) en THF (50 ml), agitada a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 30 minutos a 0ºC, y luego durante una noche a TA. Se añadió más acetiluro de sodio (5 ml) a 0ºC, y la mezcla de reacción se dejó calentar a TA, después de lo cual se agitó durante 2 horas a 40ºC. Se añadió una solución acuosa saturada de NH_{4}Cl (200 ml) y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} (2 x 300 ml). La capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 99/1). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Se añadió EtOAc y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotativo. El residuo se secó, obteniéndose 1,3 g (40%) de [B(R)]+
[B(S)]-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-fenil-2-propinil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazol carbox-amida (compuesto 69).

Ejemplo B.22.

Se agitó una mezcla del compuesto (3) (0,010 mol), 1,2-etanodiol (10 ml) y ácido 4-metilbencenosulfónico (cantidad catalítica) en tolueno (100 ml) y se calentó a reflujo durante 24 horas. El disolvente se evaporó a presión reducida. El aceite bruto se cristalizó en DIPE, se separó por filtración, se lavó con DIPE y se secó, obteniéndose 2,1 g (50%) de (B)-4,5-dihidro-N-[4-(2-fenil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 375).

Ejemplo B.23.

a.) Se añadió cianuro de trimetil-sililo (0,040 mol) a una mezcla de compuesto (1) (0,013 mol) y ZnI_{2} (0,015 mol) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 2 horas a 65ºC. La mezcla de reacción se trató con NH_{4}Cl al 10%, se filtró sobre Celita, y se separaron las dos capas de filtrado. La capa orgánica se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 6,3 g de (\pm)-N-[4-[ciano[(trimetilsilil)oxi]fenil-metil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 494).

b.) Se añadió HCl 3N (0,010 mol) a una solución de (\pm)-N-[4-[ciano[(trimetilsilil)oxi]fenilmetil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (0,010 mol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 15 minutos a 65ºC. Se lavó la mezcla de reacción con agua y se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente, obteniéndose 4,2 g de (\pm)-N-[4-(cianohidroxifenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 495).

c.) Se añadió isocianato de clorosulfonilo (0,010 mol) a una solución de (\pm)-N-[4-(cianohidroxifenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (0,010 mol) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a TA. Se añadió agua (40 ml) y se continuó la agitación durante 1 hora. La mezcla se lavó con una solución acuosa de NaHCO_{3} y se extrajo con 1-butanol. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4, 90/10). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en DIPE/metanol y se secó, obteniéndose 0,2 g (5%) de (\pm)-[ciano[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolil]carbonil]amino]fenil]fenilmetil]carbamato (compuesto 75).

Ejemplo B.24.

a.) Se añadió PCl_{5} (0,027 mol) a una solución de (\pm)-N-[4-(cianohidroxifenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (0,023 mol) en THF (50 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 2 horas. Se añadió Et_{2}O y el precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 7,2 g (80%) de (\pm)-monohidrocloruro de N-[4-(clorocianofenilmetil)-fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 496).

b.) Una solución de (\pm)-monohidrocloruro de N-[4-(clorocianofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (0,004 mol) en metanol (50 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 30 minutos. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente(I): CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4; eluyente (II): CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97,5/2,5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó nuevamente por cromatografía líquida de alta resolución sobre Kromasil C18 (eluyente: CH_{3}OH/H_{2}O 70/30). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en Et_{2}O/hexano, se filtró y se secó, obteniéndose 0,113 g (6%) de (\pm)-N-[4-(cianometoxifenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 76).

Ejemplo B.25.

a.) Se añadió gota a gota anhídrido acético (0,03 mol) a una solución de (\pm)-N-[4-(cianohidroxifenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (0,010 mol) en piridina (80 ml), agitada a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 4 días a TA. Se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en EtOAc y se lavó con agua. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 92/8). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 2,7 g (61%) de (\pm)-[ciano-[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]fenil]fenilmetil]-acetato (compuesto 83).

b.) Se añadió (CH_{3})_{3}SiN_{3} (0,010 mol) al compuesto (83) (0,004 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml). Se añadió SnCl_{4} (0,525 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 17 horas a TA. La mezcla de reacción se lavó con una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. La emulsión resultante se filtró a través de Dicalita. Se separaron las capas. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 1,1 g (59%) de (\pm)-N-[4-(azidocianofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 84).

c.) Una solución de (\pm)-N-[4-(azidocianofenilmetil)-fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida
(0,00472 mol) en TFA (30 ml) se agitó a 0ºC en atmósfera de N_{2}. Se añadió NaBH_{4} (0,00315 mol). Se añadió metanol (4 ml) gota a gota y la mezcla de reacción resultante se calentó a la temperatura ambiente y se agitó durante 16 horas. Se añadió NH_{4}Cl, 20% y la mezcla se agitó durante 30 min. Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se lavó con agua, salmuera, se secó, se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió parcialmente en EtOAc y se precipitó con hexano. El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose: 0,200 g de (\pm)-N-[4-(4,5-dihidro-5-metileno-4-fenil-1H-1,2,3-triazol-4-il)-fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida (10%, sólido blanco) (compuesto 497).

Ejemplo B.26.

Se añadieron clorometoxi-metano (0,025 mol) y P_{2}O_{5} (2,0 g) a una solución del compuesto (375) (0,0085 mol) en CHCl_{3} (50 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 4 horas a TA. La mezcla de reacción se vertió en una solución acuosa saturada fría de Na_{2}CO_{3} y esta mezcla se extrajo con dietil-éter. La capa acuosa se separó y se extrajo con EtOAc. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2 a 95/5). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó dos veces por cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente (I): CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH/NH_{3} 98/2); eluyente (II): CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en Et_{2}O/2-propanol 1/1 y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:1). El precipitado se separó por filtración y se secó, obteniéndose 0,1 g de (\pm)-monohidrocloruro de N-[4-[ciano(metoximetoxi)-fenil-metil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcar-boxamida (compuesto 87).

Ejemplo B.27.

Se añadió yodometano (0,010 mol) a una suspensión de compuesto (1) (0,00403 mol) en 2-propanona (20 ml). En un recipiente Parr de presión, la mezcla de reacción se calentó durante 20 horas a 50ºC. Se evaporó el disolvente. El residuo se trató con dietil-éter, se filtró bajo N_{2}, y se secó, obteniéndose 1,8 g (89%) de (\pm)-yoduro de 3-[5-[[(4-benzoilfenil)amino]carbonil]-4,5-dihidro-3-isoxazolil]-1-metilpiridinio (compuesto 448).

Ejemplo B.28.

a.) Una suspensión del compuesto (50) (0,021 mol), N,N-dimetil-4-piridinamina (0,042 mol) y trietilamina (cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (100 ml) se agitó a TA. Se añadió anhídrido acético (0,042 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó y se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución clara. La mezcla se agitó y se calentó a reflujo durante 30 minutos más, después de lo cual se enfrió a TA. Se añadió agua. La capa orgánica se separó, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida, obteniéndose 8,0 g de (\pm)-acetato de [4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]-amino]fenil]fenilmetilo (compuesto 414).

b.) Se separó (\pm)-acetato de [4-[[[4,5-dihidro-2-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]fenil]fenilmetilo (0,019 mol) en sus enantiómeros por cromatografía quiral en columna sobre Chiralcel OJ (eluyente: 100% metanol). Se recogió el grupo de fracciones deseado y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,3 g de acetato de (S)-[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]-amino]fenil]fenilmetilo (compuesto 498).

c.) Se añadió gota a gota NaOH 1N (1 ml) a una solución agitada de acetato de (S)-[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]fenil]fenilmetilo (0,001 mol) en metanol (20 ml) y THF (20 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a TA. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo sólido blanco se recogió en metanol. El precipitado se separó por filtración, se lavó con metanol y dietil-éter, y se secó luego, obteniéndose 0,2 g (92%) de (S)-4,5-dihidro-N-[4-(hidroxifenilmetil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 57).

Ejemplo B.29.

Se añadió poco a poco 1-cloro-2,4-pirrolidinadiona (0,011 mol; 98%) a una solución de 5-pirimidinacarbox-aldehído-oxima (0,036 mol) en DMF (50 ml) y esta mezcla se calentó a 50ºC para iniciar la reacción. La mezcla se enfrió a TA. Se añadió piridina (0,28 ml). Se añadió poco a poco el resto de 1-cloro-2,4-pirrolidinadiona (0,043 mol) y la mezcla se agitó durante 3 horas a TA. Se añadió N-(4-benzoilfenil)propenamina (0,025 mol). Se añadió trietilamina (0,053 mol) gota a gota y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a TA. La mezcla bruta se lavó con agua, y se extrajo luego con EtOAc. Se separó la capa orgánica, y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con agua y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{3}OH, se lavó con dietil-éter y CH_{2}Cl_{2} caliente, se secó y se purificó de nuevo por HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 97/3). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente, obteniéndose 3,5 g de (\pm)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(5-pirimidinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 349).

Ejemplo B.30.

a.) Se añadió NaBH_{4} (0,054 mol) a una solución del compuesto (3) (0,054 mol) en metanol (300 ml). La mezcla de reacción se agitó durante una noche a TA. El precipitado se separó por filtración, se lavó con CH_{3}OH y DIPE, y se secó luego, obteniéndose 18 g (89%) de (5S)-4,5-dihidro-N-[4-(hidroxifenilmetil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxa-zolcarboxamida (compuesto 499).

b.) Se suspendió (5S)-4,5-dihidro-N-[4-hidroxifenil-metil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (0,027 mol) en CH_{2}Cl_{2} (250 ml). Se dejó borbotear HCl gaseoso (exceso) a través de la suspensión durante 2 minutos. Se añadió gota a gota SOCl_{2} (0,097 mol) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 4 horas. Se evaporó el disolvente a presión reducida. Se añadió tolueno y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotativo (2x). El residuo se agitó en tolueno. El precipitado se separó por filtración, se lavó con tolueno y se secó, obteniéndose 11,5 (100% rendimiento bruto) de monohidrocloruro de (5S)-N-[4-(clorofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 500).

c.) Se añadió poco a poco NaH (0,047 mol) a una solución de imidodicarbonato de bis(1,1-dimetiletilo) (0,023 mol) en DMF (250 ml), agitada a TA (desprendimiento de H_{2} gaseoso). La mezcla se agitó durante 30 minutos a TA. Se añadió poco a poco monohidrocluro de (5S)-N-[4-(clorofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (0,0233 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó enérgicamente durante 1 hora a TA (desprendimiento de H_{2} gaseoso). Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se repartió entre agua y CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida, obteniéndose (5S)-[[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]fenil]fenilmetil][(1,1-dimetiletoxi)carbonil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (compuesto 501).

d.) Se añadieron gota a gota (50 ml) a una solución de (5S)-[[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]-carbonil]amino]fenil]fenilmetil][(1,1-dimetiletoxi)carbo-nil]carbamato de 1,1-dimetiletilo (0,0233 mol) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml), agitada a TA (desprendimiento de CO_{2} gaseoso). La mezcla de reacción se vertió durante 48 horas a TA. Se añadió gota a gota la mezcla de reacción a una solución acuosa saturada de NaHCO_{3}, y esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97,5/2,5). Se recogieron las fracciones deseadas y el disolvente se evaporó a presión reducida. El aceite resultante se agitó en EtOAc, se separó por filtración, se lavó con EtOAc y DIPE, y se secó luego, obteniéndose 2,5 g (30%) de (\pm)-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 502).

e.) Se separó (\pm)-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-di-hidro-3(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (0,007 mol) por HPLC quiral sobre Chiralpak AD (250 g, 35 bares, flujo: 30 ml/minuto, longitud de onda: 220 nm, 0,300 g por inyección disueltos en 40 ml de eluyente; eluyente: CH_{3}CN/CH_{2}H_{5}OH 80/20). Se recogieron dos grupos de fracciones deseadas y se evaporó su disolvente. El residuo (A) se agitó en EtOAc, se filtró, se lavó con algo de DIPE y se secó, obteniéndose 0,9 g [5S-(A)]-N-[4-(aminofenil-metil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 205).

Ejemplo B.31.

Se agitó el compuesto intermedio (19) (0,013 mol) en CH_{2}Cl_{2}. Se dejó borbotear HCl (gaseoso) a través de esta mezcla (durante un rato). Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en cloruro de tionilo, se agitó luego y se calentó a reflujo durante 3 horas. Se añadió tolueno y se evaporó el disolvente para dar el residuo (A*). La mitad del residuo (A*) se agitó en CH_{2}Cl_{2}, se repartió luego en 12 viales, se llenaron con 2-piridinametanamina (0,1 g) en CH_{2}Cl_{2} (4 ml) (de tal modo que cada vial contenía \pm0,0005 mol de sustancia reaccionante (A*)). Se añadió trietilamina (0,5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a TA. Se aisló el compuesto deseado y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice Kromasil Spherical sin derivar (55 g, 60\ring{A}, 5 \mum; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) 9/1)/CH_{3}OH). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente, obteniéndose 0,055 g de (\pm)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-N-[4-[[(2-piridinilmetil)amino]carbonil]fenil]-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 271).

Ejemplo B.32.

Se añadieron hidroxilamina (0,0067 mol) y acetato de sodio (0,0067 mol) a una mezcla de (\pm)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-N-[4-(3-piridinilcarbonil)fenil]-5-isoxazolcarboxamida (0,0053 mol) en etanol (20 ml) y THF (10 ml). La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 5,5 horas, después de lo cual se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en 1-butanol, y se lavó luego con agua. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O/hexano, se filtró y se secó. Rendimiento: 0,37 g de 4,5-dihidro-N-[4-[(hidroxilimino)-3-piridinilmetil]fenil]-3-(3-piridinil)-isoxazolcarboxamida (18%) (compuesto 503).

Ejemplo B.33.

Una mezcla de (5S)-N-[4-(clorofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (0,00938 mol) en 4-metil-2-butanona (100 ml) se agitó a la temperatura ambiente bajo flujo de N_{2}. Se añadieron 2-propano-oxima (0,0281 mol) y luego ácido metano-sulfónico (0,0206 mol). La mezcla se agitó a 100ºC durante 2 horas y a la temperatura ambiente durante 2 horas. Se decantó la capa superior. El residuo se agitó en CH_{2}Cl_{2} (100 ml). Se añadió una solución semisaturada de NaHCO_{3} (50 ml). Se añadió luego CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 50/50 (25 ml). Se separó la capa orgánica, se reunió con la capa decantada, se secó (MgSO_{4}), se filtró, se lavó con CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 90/10 y se evaporó el disolvente. El residuo se co-evaporó con tolueno. Esta fracción se purificó por HPLC (eluyente: (NH_{4}OAc 0,5% en H_{2}O/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN 75/25/0, 0/50/50, 0/0/100 y 75/25/0). Se recogieron dos fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Cada residuo se agitó en DIPE. El precipitado se separó por filtración, se lavó y se secó a vacío a 50ºC. Rendimiento: 0,194 g de (5S)-4,5-dihidro-N-[4-[[[(1-metiletilideno)amino]oxo]-fenilmetil]fenil]-3-[3-piridinil]-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 504) y 0,56 g de (5S)-N-[4-[[[(1,3-dimetilbutilideno)amino]oxi]fenilmetil]fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 410).

Ejemplo B.34.

a.) Se añadió gota a gota trietilamina (0,0206 mol) a una mezcla del compuesto intermedio (3) (0,0133 mol), compuesto intermedio (23) (0,01 mol) y dimetilpirilidilamina (cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (70 ml, seco), agitada y enfriada en un baño de agua y hielo. La mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se lavó con agua y con salmuera, y se extrajo luego. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Una muestra (1 g) se purificó por cromatografía líquida de alta resolución (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,63 g de (\pm)-N-[4-(1-ciano-3-metoxi-1-fenilpropil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 399).

\newpage

b.) Se añadió gota a gota BBr_{3} (0,01566 mol) a una solución del compuesto (399) (0,00522 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), enfriada a -60ºC. La mezcla de reacción resultante se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se trató con agua y Na_{2}CO_{3} hasta que se obtuvo un pH ligeramente ácido. Esta mezcla se extrajo. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó primeramente por cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 96/4 y CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4), y a continuación por HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo impuro se lavó con una solución 2N de HCl y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en 2-propanol y se convirtió en la sal de ácido bromhídrico (1:1). El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,36 g de (\pm) monohidrobromuro de N-[4-(1-ciano-3-hidroxi-1-fenilpropil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridin-il)-5-isoxazolcarboxamida (14%) (compuesto 505).

Ejemplo B.35

Una mezcla de (\pm)-N-[4-(cianofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (0,0157 mol) y pli(oximetileno) (0,0627 mol) en piridina (31,2 ml) se enfrió con un baño de agua y hielo. Se añadió gota a gota Triton B (1,56 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 2 días a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se lavó con agua y esta mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó primeramente por cromatografía en columna corta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 96/4 y 90/10 y CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4), y a continuación por HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,52 g de (\pm)-N-[4-(1-ciano-2-hidroxi-1-fenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (8%) (compuesto 506).

Ejemplo B.36

Una mezcla de (\pm)-N-[4-(cianofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (0,00628 mol), hidroxilamina (0,01256 mol) y trietilamina (0,01256 mol) en etanol (10 ml) y THF (10 ml) se agitó y se calentó a reflujo durante 22 horas. Se evaporó el disolvente. Se añadió agua. El precipitado se separó por filtración y se disolvió en CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH. La solución orgánica se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 94/6; CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O, se filtró, se lavó con metanol y se secó. Rendimiento: 0,26 g de (\pm)-N-[4-[2-amino-2-(hidroxiimino)-1-feniletil]-fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (10%) (compuesto 507). Mezcla de diastereoisómeros: 95/5.

Ejemplo B.37

En la reacción siguiente en atmósfera de N_{2}, una mezcla del compuesto (412) (0,00562 mol), CH_{2}Cl_{2} (40 ml), trietilamina (0,0112 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (cantidad catalítica) se agitó en un baño de hielo. Se añadió gota a gota clorocarbonato de isopropilo (0,00675 mol; 1M/tolueno) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min a 0ºC, y luego durante 30 min a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante una noche. Se añadió más clorocarbonato de isopropilo (4,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió THF, p.a. (15 ml; p.a., secado sobre tamices moleculares) y la mezcla de reacción se agitó y se calentó a reflujo durante 24 horas. Se añadió G (25 ml; p.a., secado sobre tamices moleculares) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 80ºC. Se añadió más clorocarbonato de isopropilo (5 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 24 horas a 80ºC. Se añadió de nuevo clorocarbonato de isopropilo (5 ml) y la mezcla se agitó durante 75 min a 90ºC. Se evaporó el disolvente. Se añadió tolueno y se destiló azeotrópicamente en el evaporador rotativo. El residuo se agitó en CH_{2}Cl_{2}, se filtró, y el precipitado (principalmente el compuesto materia prima (412)) se lavó con CH_{2}Cl_{2}. El filtrado se evaporó. El residuo se co-evaporó con tolueno. El residuo se purificó por HPLC sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/2-propanol 96/4). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se agitó en DIPE, se filtró, se lavó y se secó (vacío, 50ºC). Rendimiento: 0,115 g de ácido [5S(A)]-[4-[[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]-carbonil]amino]fenil]fenilmetil-1-metiletil-carbónico (éster) (compuesto 508).

Ejemplo B.38

Se añadió HCl (8,5 ml) a una solución de (\pm)-4,5-dihidro-N-[4-[1-fenil-2-(trifenilmetoxi)etil]fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (0,00857 mol) en 1,4-dioxano (250 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. Se añadió agua. Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y 1-butanol. Las capas orgánicas reunidas se secaron (Na_{2}SO_{4}), se filtraron y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna corta abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2, 96/4, y 92/8). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por HPLC sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{3}OH/NH_{3}) 97/3). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O/hexano, se filtró, se lavó con CH_{3}CN y se secó. Rendimiento: 1,26 g de (\pm)-4,5-dihidro-N-[4-(2-hidroxi-1-feniletil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (38%) (compuesto 509).

Ejemplo B.39

a) Se separó el compuesto (51) (0,1032 mol) en sus enantiómeros ópticos por cromatografía líquida de alta resolución (AD, 11 cm; gradiente de eluyente: C_{2}H_{5}OH/CH_{3}CN 90/10; flujo: 500 ml/min; longitud de onda: 220 nm). Se recogieron dos grupos de fracciones y se evaporó su disolvente, para dar residuos [(I) = (B1)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-feniletil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazol-carboxamida) y (II) = (A2)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-feniletil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida)]. El residuo (I) se agitó en metanol. El precipitado se separó por filtración, se lavó con metanol y se secó (vacío, 50ºC, 24 horas). Rendimiento: 7,3 g de (B1)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-feniletil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 510). El residuo (II) se agitó en metanol. El precipitado se separó por filtración, se lavó con metanol y se secó (vacío, 50ºC, 24 horas). Rendimiento: 5,91 g de (A2)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-feniletil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (compuesto 411).

b) El compuesto (51) (0,0052 mol) se separó en 4 enantiómeros ópticos por cromatografía líquida de alta resolución (5 cm DAC, AD, 250 g; gradiente de eluyente: C_{2}H_{5}OH/CH_{3}CN desde 90/10 a 70/30). Se recogieron 4 grupos de fracciones y se evaporó su disolvente, para dar cuatro residuos, que se agitaron en dietil-éter, y los precipitados resultantes se filtraron, se lavaron con dietil-éter y se secaron (vacío, 50ºC, 16 horas). El residuo (I) proporcionó 0,29 g de (A1)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-fenil-etil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida. El residuo (II) proporcionó 0,23 g de compuesto (510)(+). El residuo (III) proporcionó 0,32 g de (B2)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-feniletil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (-). El residuo (IV) proporcionó 0,30 g de (A2)-4,5-dihidro-N-[4-(1-hidroxi-1-feniletil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (+) (compuesto 511).

Ejemplo B.40

a.) Reacción en atmósfera de N_{2}. Una mezcla de 1,3-dioxolano, 2-[4-(bromometil)fenil]-2-fenilo (0,0051 mol), par Zn-Cu (0,0076 mol) en N,N-dimetilacetamida (1,1 ml) y benceno (13 ml) se agitó durante 2 horas a 60ºC. Se retiró el baño de calentamiento y la mezcla se trató con una solución de Pd(PPh_{3})_{4} (0,000066 mol) en benceno (1 ml). La mezcla se agitó durante 5 min. Se añadió cloruro de 2-propenoílo (0,0033 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante 90 min a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se diluyó con EtOAc, se filtró sobre dicalita y el filtrado se lavó con una solución acuosa de NH_{4}Cl, y se extrajo luego. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró, y se evaporó el disolvente (sin calentamiento). Rendimiento: 0,74 g de 1-[4-(2-fenil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]-3-buten-2-ona (76%, utilizada en el paso de reacción siguiente, sin purificación ulterior) (compuesto 512).

b.) Se añadió poco a poco N-clorosuccinimida (0,0038 mol) a una mezcla de nicotinaldoxima (0,0025 mol) y piridina (0,02 ml) en CHCl_{3} (20 ml). Esta mezcla se agitó durante 3 horas a 40ºC, y se enfrió luego. Se añadió una solución de R153208 (0,0025 mol) en CHCl_{3} (6 ml). Se añadió gota a gota trietilamina (0,0038 mol) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta Se lavó con agua y se extrajo. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 100/0, 99/1, 98/2 y 96/4). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,87 g de (\pm)-1-[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]-2-[4-(2-fenil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]etanona (83%, utilizada en el paso de reacción siguiente, sin purificación ulterior) (compuesto 513).

c.) Una mezcla de (\pm)-1-[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]-2-[4-(2-fenil-1,3-dioxolan-2-il)fenil]etanona
(0,00227 mol) en HCl al 10% (5,4 ml) y THF (5,4 ml) se agitó durante 3 horas a la temperatura ambiente, se enfrió luego y se trató con agua y Na_{2}CO_{3} hasta pH neutro. Esta mezcla se extrajo con EtOAc. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se purificó primeramente por cromatografía en columna abierta sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 96/4), y luego por HPLC (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 98/2). Se recogieron las fracciones más puras y se evaporó el disolvente. El residuo se disolvió en dietil-éter/2-propanol y se convirtió en la sal de ácido clorhídrico (1:1). El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,14 g de (\pm)-monohidrocloruro de 2-(4-benzoilfenil)-1-[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazol-il]etanona (15%) (compuesto 514).

Ejemplo B.41

Una suspensión del compuesto intermedio (3) (0,014 mol) en THF (100 ml) se agitó a 0ºC (baño de hielo). Se añadió 1-(3-fenilpropil)-piperazina (0,046 mol) en una sola porción y se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. Se continuó la agitación a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se añadió amoniaco. Esta mezcla se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo (9,3 g) se purificó sobre gel de sílice en un filtro de vidrio (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones puras y se evaporaron. El residuo (4,4 g) se cristalizó en acetato de etilo (25 ml). Los cristales se separaron por filtración, se lavaron con DIPE, y se secaron luego (vacío: 50ºC). Rendimiento: 2,15 g de (\pm)-1-[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]-4-(3-fenilpropil)piperazina (40%) (compuesto 515).

Ejemplo B.42

Una mezcla de ácido 3,3a,4,5-tetrahidroisoxazol-[4,3-c]quinolin-3-carboxílico (0,0064 mmol), 4-(4-fluorobenzoil)-piperidina (0,0053 mol) y 1-hidroxi-1H-benzotriazol (0,0064 mol) en THF (20 ml) se agitó a la temperatura ambiente. Se añadió gota a gota una solución de N,N'-diciclohexilcarbodiimida (0,0064 mol) en CH_{2}Cl_{2} (77 ml) y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. La mezcla de reacción bruta se filtró sobre dicalita, y el filtrado se lavó con salmuera y se extrajo luego con CH_{2}Cl_{2}. La capa orgánica separada se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se lavó con DIPE, y se purificó luego por dos cromatografías en columna corta abierta ((1) sobre gel de sílice, eluyentes: CH_{2}Cl_{2} y CH_{2}Cl_{2}/2-propanona 96/4; (2) sobre Kromasil C18, eluyente: metanol). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,17 g de (cis)-4-(4-fluorobenzoil)-1-[(3,3a,4,5-tetrahidroisoxazol[4,3-c]-quinolin-3-il)carbonil]piperidina (6%) (compuesto 516).

Ejemplo B.43

Se añadió diisopropiletilamina (0,5 ml) a N,N-dimetil-2-(4-piperidiniloxi)-4-pirimidinamina (0,100 g) en CH_{2}Cl_{2} (2 ml). Se añadió N,N-dimetil-4-piridinamina (cantidad catalítica) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente. Se añadió una solución de diisopropiletilamina (0,00061 mol) en CH_{2}Cl_{2} (5 ml) y DMA (2 ml) gota a gota y la mezcla de reacción resultante se agitó durante una noche a la temperatura ambiente. Se añadió piridina (0,5 ml) y la mezcla de reacción se agitó durante una noche a 60ºC. el compuesto deseado se aisló y se purificó por cromatografía líquida de alta resolución en fase inversa sobre Kromasil C18 (22 g, 100\ring{A}, 5 \mum) (columna: una pulgada (2,54 cm) de diámetro interior; eluyente: ((0,5% NH_{4}OAc en H_{2}O)/CH_{3}CN 90/10)/CH_{3}OH/CH_{3}CN (0 min) 75/25/0, (10,50 min) 0/50/50, (16,50 min) 0/0/100, (18,01-20 min) 75/25/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,080 g de 4-[[4-(dimetilamino)-2-pirimidin-il]oxi]-1-[[4,5-dihidro-3-(3-piridinil)isoxazol-5-il]carbonil]piperidina (compuesto 517). Esta fracción (0,080 g) se disolvió en DMSO (10,1 ml) y se utilizó para ensayos farmacológicos.

Ejemplo B.44

a.) Se añadió gota a gota diisopropiletilamina (0,0104 mol) a una mezcla de compuesto intermedio (3) (0,0062 mol), compuesto intermedio (21) (0,0052 mol) y N,N-dimetil-4-piridinamina (cantidad catalítica) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml), agitada a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 20 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se recogió en 1-butanol. La solución orgánica se lavó con agua, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{2}Cl_{2} y el sólido impuro se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. Rendimiento: 0,38 g de (\pm)-N-[4-(2-amino-1-hidroxi-2-oxo-1-feniletil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (15%) (compuesto 330).

b.) Se añadió PCl_{5} (0,0028 mol) a una solución del compuesto (330) (0,0024 mol) en THF (20 ml). La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se secó. Rendimiento: 0,8 g de (\pm)-monohidrocloruro de N-[4-(2-amino-1-cloro-2-oxo-1-feniletil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida (71%); pureza 90% por NMR, utilizada en el paso de reacción inmediatamente siguiente, sin purificación ulterior) (compuesto 518).

c.) Una solución del compuesto (518) (0,0025 mol) en N-metilmorfolina (20 ml) se agitó durante 18 horas a la temperatura ambiente. Se evaporó el disolvente. El residuo se purificó por cromatografía líquida de alta resolución sobre gel de sílice (eluyente: CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH 95/5). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente. El residuo se recogió en CH_{2}Cl_{2}, se lavó con una solución acuosa de NaHCO_{3} y con agua. Se separó la capa orgánica, se secó (Na_{2}SO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente. El residuo se cristalizó en CH_{2}Cl_{2}/Et_{2}O, se filtró y se secó. Rendimiento: 0,27 g de (\pm)-\alpha-[4-[[[4,5-dihidro-3-(piridinil)-5-isoxazolil]carbonil]amino]fenil]-\alpha-fenil-4-morfolinoacetamida monohidratada (22%) (compuesto 519).

Ejemplo B.45

Una mezcla de 4-aminocalcona (0,005 mol) y trietilamina (0,01 mol) en CH_{2}Cl_{2} (25 ml) se agitó a 5-10ºC. Se añadió poco a poco el compuesto intermedio (3) (0,005 mol) durante 30 min. La mezcla se agitó durante 2 horas a 5-10ºC, y luego durante 2 horas a la temperatura ambiente. Se añadieron el compuesto intermedio (3) (0,0025 mol) y trietilamina (0,005 mol). La mezcla de reacción se agitó durante el fin de semana a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración y se recristalizó en CH_{3}CN (50 ml). El precipitado se separó por filtración, se lavó con DIPE y se secó. Rendimiento: 0,7 g de

42

Ejemplo B.46

Se añadió el compuesto intermedio (3) (0,01 mol) a 4'-amino-2-azacalcona (0,008 mol) y diisopropiletilamina (0,02 mol) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml), agitadas a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó mientras se calentaba hasta la temperatura ambiente durante 3 horas. El precipitado se separó por filtración, se lavó con agua y DIPE, y se secó luego a vacío. Rendimiento: 240 g de

43

Ejemplo B.47

Se añadió poco a poco el compuesto intermedio (3) (0,0274 mol) a una mezcla de 1-(p-aminofenil)-1H-benzotriazol (0,0228 mol) y diisopropiletilamina (0,0548 mol) en CH_{2}Cl_{2} (200 ml), agitada a 0ºC. La mezcla de reacción se agitó durante 3 horas a 0ºC. Se añadieron metanol y agua. Se separó la capa orgánica, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía en columna sobre gel de sílice esférico con Kromasil (200 g, 100\ring{A}, 5 \mum; eluyente: CH_{2}Cl_{2}/(CH_{2}Cl_{2}/CH_{3}OH) 90/10)/CH_{3}OH (0 min) 100/0/0, (34 min) 50/50/0, (40 min) 50/0/50, (43 min) 0/0/100, (46,6-60 min) 100/0/0). Se recogieron las fracciones deseadas y se evaporó el disolvente a presión reducida (50ºC, 16 horas). Rendimiento: 1,57 g de

44

(compuesto 522).

Ejemplo B.48

Una mezcla de isoxazol, 5-(4-aminofenil)-3-fenilo (0,01 mol) y trietilamina (0,22 mol) en CH_{2}Cl_{2} (50 ml) se agitó a 5ºC. Se añadió el compuesto intermedio (3) (0,011 mol) poco a poco durante 1 hora. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora a 5ºC, y luego durante una noche a la temperatura ambiente. El precipitado se separó por filtración, se lavó con 2-propanol, con agua, nuevamente con 2-propanol y DIPE, y se secó finalmente. Rendimiento: 3,1 g

45

Las Tablas II a XIV enumeran compuestos de la presente invención tal como se prepararon de acuerdo con uno de los ejemplos anteriores.

TABLA II

46

48

TABLA III

49

50

TABLA IV

51

52

53

54

55

56

57

TABLA V

58

59

60

61

62

63

64

65

66

67

68

69

TABLA VI

70

71

72

73

74

75

76

TABLA VII

77

78

79

80

81

TABLA VIII

82

83

84

TABLA IX

85

86

TABLA X

87

88

89

90

TABLA XI

91

92

93

TABLA XII

94

95

TABLA XIII

96

97

98

TABLA XIV

99

100

101

102

TABLA XV

103

104

TABLA XVI

105

106

107

C. Ejemplos farmacológicos

Ejemplo C.1

Inhibición in vitro de la formación de blastos de células T en sangre humana Formación de blastos en sangre humana entera

Se recoge sangre periférica de donantes sanos que han prestado su consentimiento en jeringuillas estériles de plástico que contienen heparina exenta de pirógenos a una concentración final de 12,5 U/ml. Las muestras de sangre se diluyen al triple en medio RPMI 1640 complementado con L-glutamina 2 mM, 100 U/ml de penicilina y 100 mg/ml de estreptomicina, y se distribuyen fracciones de 300 ml en placas de cubetas múltiples de 24 pocillos. Las muestras de sangre se preincuban (60 minutos a 37ºC) en una atmósfera humidificada con 6% de CO_{2} con 100 ml de disolvente del fármaco (1% DMSO en RPMI 1640) o con 100 ml de concentraciones apropiadas de los compuestos de ensayo antes de ser estimuladas por la adición de 100 ml de PHA a una concentración final de 2 mg/ml. Las células se recogen después de un periodo de cultivo de 72 horas a 37ºC, se retira el sobrenadante por centrifugación y las células rojas de la sangre se someten a lisis por medio de un tampón hipotónico. Las células blancas de la sangre remanentes se recogen en PBS que contiene yoduro de propidio. La formación de blastos se analiza utilizando un citómetro de flujo de sobremesa (Cytoron, Ortho) equipado con un láser iónico de argón.

La Tabla XV enumera la inhibición porcentual de la formación de blastos de células T (columna "% Inhibición") a una cierta dosis de ensayo (columna "Dosis de ensayo") para las realizaciones preferidas de la presente invención. Cuando se realizaron medidas múltiples, se calculó un valor medio para la inhibición porcentual de la formación de blastos de células T.

TABLA XV

108

109

110

D. Ejemplos de composición

Las formulaciones siguientes ilustran composiciones farmacéuticas típicas adecuadas para administración sistémica o tópica a individuos animales y humanos de acuerdo con la presente invención.

"Ingrediente activo" (I.A.), tal como se utiliza a lo largo de estos ejemplos, hace referencia a un compuesto de fórmula (I) o una sal de adición farmacéuticamente aceptable del mismo.

\newpage

Ejemplo D.1

Tabletas recubiertas de película Preparación del núcleo de la tableta

Una mezcla de I.A. (100 g), lactosa (570 g) y almidón (200 g) se mezcló bien y se humidificó después con una solución de dodecil-sulfato de sodio (5 g) y polivinilpirrolidona (10 g) en aproximadamente 200 ml de agua. La mezcla de polvo húmedo se tamizó, se secó y se tamizó nuevamente. Se añadieron luego celulosa microcristalina (100 g) y aceite vegetal hidrogenado (15 g). Se mezcló bien el todo y se comprimió en tabletas, obteniéndose 10.000 tabletas, cada una de las cuales contenía 10 mg del ingrediente activo.

Recubrimiento

A una solución de metil-celulosa (10 g) en etanol desnaturalizado (75 ml) se añadió una solución de etil-celulosa (5 g) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml). Se añadieron luego CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y 1,2,3-propanotriol (2,5 ml). Se fundió polietilenglicol (10 g) y se disolvió en diclorometano (75 ml). Se añadió la última solución a la primera y se añadieron luego octadecanoato de magnesio (2,5 g), polivinil-pirrolidona (5 g) y una suspensión concentrada de colorante (30 ml), y se homogeneizó el todo. Los núcleos de las tabletas se recubrieron con la mezcla así obtenida en un aparato de recubrimiento.

Ejemplo D.2

Crema de uso tópico al 2%

A una solución de hidroxil-\beta-ciclodextrina (200 mg) en agua purificada se añade I.A. (20 mg) mientras se agita. Se añade ácido clorhídrico hasta disolución completa y a continuación se añade hidróxido de sodio hasta pH 6,0. Mientras se agita, se añaden glicerol (50 mg) y polisorbato 60 (35 mg) y la mezcla se calienta a 70ºC. La mezcla resultante se añade a una mezcla de aceite mineral (100 mg), alcohol esterarílico (20 mg), alcohol cetílico (20 mg), monoestearato de glicerol (20 mg) y sorbato 60 (15 mg) que tiene una temperatura de 70ºC mientras se mezcla lentamente. Después de enfriar a una temperatura inferior a 25ºC, se añade el resto del agua purificada en cant. suf. hasta 1 g, y la mixtura se mezcla hasta homogeneidad.

Claims

1. Un compuesto de fórmula

111

\text{*} indica un átomo de carbono asimétrico que puede ser R o S;

-A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}- es un radical bivalente de fórmula

\dotable{\tabskip\tabcolsep#\hfil\+#\hfil\tabskip0ptplus1fil\dddarstrut\cr}{
 -N=CH-CH=CH- \+ (a-1)\cr 
-CH=N-CH=CH- \+ (a-2)\cr 
-CH=CH-CH=N- \+ (a-3)\cr 
-CH=CH-N=N- \+ (a-4)\cr 
-N=CH-N=CH- \+ (a-5)\cr 
-N=CH-CH=N- \+ (a-6)\cr 
-CH=CH-CH=CH- \+
(a-7)\cr}

B es un radical bivalente de fórmula

112

D es Ar^{1} o Het^{1};

Q es un enlace covalente directo o un radical bivalente de fórmula

113

114

115

116

en donde X_{1} y X_{2} son cada uno independientemente S o O, t es 0, 1 ó 2;

L es Ar^{1} o Het^{1};

R^{1} se selecciona de hidrógeno, halo, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo,
C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(3-6)}cicloalquilC_{(1-6)}alquilo, C_{(3-6)}cicloalquiloxi, haloC_{(1-6)}alquilo, ciano, guanidina, nitro y NR^{17}R^{18};

\hbox{(SO _{2} )R ^{16} ,}

aminocarboniloxi, aminoC_{(1-6)}-alquilo, NR^{17}R^{18}, N_{3}, Ar^{1} y Het^{1};

o

R^{5} y R^{6} o R^{9} y R^{10}, junto con el átomo de carbono al cual están unidos, forman un radical Het^{1} o un radical carbocíclico C_{(2-14)} sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{23}R^{24},

\hbox{(C=O)R ^{22} ,}

C_{(6-14)}arilo y heterociclo C_{(1-14)}], ciano, (=O), (=NH), (C=O)R^{22}, (SO_{2})R^{22}, NH(C=O)R^{22}, NR^{23}R^{24}, C_{(6-14)}arilo, C_{(6-14)}ariltio, C_{(6-14)}ariloxi [donde el resto ariloxi puede estar sustituido opcionalmente con halo] y heterociclo C_{(1-14)};

R^{7} y R^{8} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}al-
quinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, hidroxiC_{(1-6)}alquilo y C_{(1-6)}alquiloxi;

R^{12} se selecciona de hidrógeno e hidroxi;

o

R^{14}y R^{15}, junto con el átomo N al cual están unidos ambos, forman un heterociclo C_{(1-14)}sustituido opcionalmente con 1, 2 ó 3 sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo y C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-6)}alquiloxi, (C=O)R^{16}, Ar^{1} y Het^{1}], C_{(6-14)}ariltio, C_{(6-14)}ariloxi, ciano, (C=O)R^{16}, (C=O)OR^{16}, (SO_{2})R^{16}, NR^{17}R^{18}, Ar^{1} y Het^{1};

R^{17} y R^{18} se seleccionan cada uno independientemente de hidrógeno, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}al-
quinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalque-nilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(1-6)}alquiloxi, (C=O)R^{19}, Ar^{1} y Het^{1}], (C=O)R^{19}, (SO_{2})R^{19}, Ar^{1} y Het^{1};

o

R^{19} se selecciona de C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}al-
quiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, (C=O)R^{22}, NR^{20}R^{21}, Ar^{1} y Het^{1}], feniloxi, NR^{20}R^{21}, Ar^{1} y Het^{1};

R^{21} se selecciona de hidrógeno, hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}ci-
cloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi, C_{(1-6)}alquiloxicarbonilo, Ar^{1} y Het^{1};

Ar^{1} es un C_{(6-14)}arilo (o C_{(6-14)}arilideno cuando D es Ar^{1}) sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{23}R^{24}, (C=O)R^{22}, C_{(6-14)}arilo y heterociclo C_{(1-14)}], ciano, (=O), (=NH), (C=O)R^{22}, (SO_{2})R^{22}, NH(C=O)R^{22}, NR^{23}R^{24}, C_{(6-14)}arilo, C_{(6-14)}ariltio, C_{(6-14)}ariloxi [donde el resto ariloxi puede estar sustituido opcionalmente con halo] y heterociclo C_{(1-14)};

Het^{1} es un heterociclo C_{(1-14)} (o heterociclideno C_{(1-14)}cuando D es Het^{1}) sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, hidroxi, C_{(1-6)}alquilo, C_{(2-6)}alquenilo, C_{(2-6)}alquinilo, C_{(3-6)}cicloalquilo, C_{(3-6)}cicloalquenilo, C_{(1-6)}alquiloxi [donde el resto alquilo, alquenilo, alquinilo, cicloalquilo, cicloalquenilo y alquiloxi puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de hidroxi, halo, C_{(1-6)}alquiloxi, NR^{23}R^{24}, (C=O)R^{22}, C_{(6-14)}arilo y heterociclo C_{(1-14)}], ciano, (=O), (=NH), (C=O)R^{22}, (SO_{2})R^{22}, NH(C=O)R^{22}, NR^{23}R^{24}, C_{(6-14)}arilo, C_{(6-14)}ariltio, C_{(6-14)}ariloxi [donde el resto ariloxi puede estar sustituido opcionalmente con halo] y heterociclo C_{(1-14)};

117

118

R^{26} se selecciona de hidrógeno, C_{(1-6)}alquilo y fenilo;

2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en donde Q es un radical bivalente de fórmula (c-1), (c-2),
(c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7), (c-8), (c-9), (c-10), (c-11), o (c-12).

3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde B es un grupo de fórmula (b-2).

4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde -A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}- es un radical de fórmula (a-1).

5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en donde los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno.

6. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en donde m y n son 0 y p es 0 ó 1.

7. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en donde D es un resto fenilideno, sustituido opcionalmente con halo o piridinilideno.

8. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en donde L es fenilo, sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-3)}alquiloxi, C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes halo), NR^{23}R^{24} (en donde R^{23} y R^{24} se seleccionan independientemente de hidrógeno y C_{(1-3)}alquilo), (C=O)R^{22} (en donde R^{22} es NR^{23}R^{24} (en donde R^{23} y R^{24} se seleccionan independientemente de hidrógeno y C_{(1-3)}alquilo), (SO_{2})R^{22} (en donde R^{22} es C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halo)) y NH(C=O)R^{22} (en donde R^{22} es

119

o naftalenilo] o Het^{1} [en donde Het^{1} se selecciona de piridinilo, furanilo, tiofenilo, benzodioxolanilo, quinolinilo y 1,3,4H-isoquinolinilo (en donde el resto 1,3,4H-isoquinolinilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más C_{(1-3)}alquiloxi)].

9. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en donde Q es un radical bivalente de fórmula (c-1),
(c-2), (c-3), (c-4), (c-5), (c-6), (c-7), (c-8), (c-9) o (c-10).

10. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 3 en donde

B es un grupo de fórmula (b-2);

-A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}- es un radical de fórmula (a-1);

los grupos R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4} son hidrógeno;

m y n son 0 y p es 0 ó 1;

D es fenilideno (en donde el resto fenilideno puede estar sustituido opcionalmente con halo);

L es fenilo {en donde el resto fenilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados independientemente de halo, C_{(1-3)}alquiloxi, C_{(1-3)}alquilo, (SO_{2})R^{22} (en donde R^{22} es C_{(1-3)}alquilo (en donde el resto alquilo puede estar sustituido opcionalmente con uno o más halo), R^{22} es trifluorometilo), NH(C=O)R^{22} (en donde R^{22} es

120

y Het^{1} [en donde Het^{1} es piridinilo o quinolinilo].

Q es un radical bivalente de fórmula (c-1), (c-3), (c-4), (c-5), (c-7) o (c-10).

11. Un compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1 a 4, seleccionado de

N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

(B)-N-(4-benzoilfenil)-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

[5S(B)]-4,5-dihidro-N-[4-(hidroxifenilmetil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

4,5-dihidro-N-[4-(fenilmetil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

[5S(A)]-N-[4-(aminofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

N-[4-(cianofenilmetil)fenil]-4,5-dihidro-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

4,5-dihidro-N-[4-(4-metoxibenzoil)fenil]-3-(3-piridinil)-5-isoxazolcarboxamida;

12. Una composición que comprende un vehículo farmacéuticamente aceptable y, como ingrediente activo, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

13. Un proceso para preparar una composición de acuerdo con la reivindicación 12, en el cual un vehículo farmacéuticamente aceptable se mezcla íntimamente con una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.

14. Un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido, una sal de adición farmacéuticamente aceptable, una amina cuaternaria, o una forma estereoquímicamente isómera del mismo, como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para uso en terapia.

15. Uso de un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido, una sal de adición, amina cuaternaria o forma estereoquímicamente isómera farmacéuticamente aceptable del mismo, como se define de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de enfermedades mediadas por las células T.

16. Uso como se define en la reivindicación 15 para el tratamiento o la prevención de condiciones seleccionadas de enfermedades reumáticas tales como artritis reumatoide, artritis juvenil y osteoartritis; enfermedad sistémica inflamatoria tal como lupus eritematoso sistémico; psoriasis y artritis psoriásica; leucemia de las células T; rechazo de trasplantes y síndrome de rechazo inverso.

17. Un proceso para preparar un compuesto de fórmula (I) o un N-óxido, sal de adición, amina cuaternaria o forma estereoquímicamente isómera farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1 a 11, caracterizado por,

a.) reacción de un compuesto intermedio de fórmula (II) en donde W^{1} es C_{(1-3)}alquiloxi, hidroxi o un átomo de halógeno, con un reactivo apropiado de fórmula (III), en un disolvente inerte en la reacción y opcionalmente en presencia de una base adecuada;

121

en donde R^{2}, R^{3}, R^{4}, D, Q, L, m, n y p son como se define en la reivindicación 1, y Z representa

122

en donde -A^{1}=A^{2}-A^{3}=A^{4}-, q y R^{1} son como se define en la reivindicación 1;

b.) una adición 1,3-dipolar entre un compuesto de fórmula

123

en donde Z es como se define en la parte a.) anterior, y un compuesto de fórmula

124

en donde B es (b-1), (b-2) o (b-3) y (b-1), (b-2), (b-3), D, Q, L, R^{2}, R^{3}, m, n y p son como se define en la reivindicación 1, en un disolvente inerte en la reacción y en presencia de una base;

c.) una ciclación de un compuesto de fórmula

125

en donde E representa

126

y D, Q, L, R^{2}, R^{3}, m, n y p son como se define en la reivindicación 1 y Z es como se define en la parte a.) anterior, en un disolvente inerte en la reacción;

d.) reacción de un compuesto intermedio de fórmula (XVII)en donde W^{4} es un grupo lábil adecuado con un compuesto de fórmula (XVIII), en un disolvente inerte en la reacción en presencia de un catalizador;

127

en donde B, D, L, R^{2}, R^{3}, m, n y p son como se define en la reivindicación 1 y Z es como se define en la parte a.) anterior;

e.) reacción de un compuesto intermedio de fórmula

128

en donde W^{6} es hidroxi o un átomo de halógeno, y B, D, L, R^{2}, R^{3}, m y n son como se define en la reivindicación 1 y Z es como se define en la parte a.) anterior, con un derivado funcional apropiado de amina primaria o secundaria en un disolvente inerte en la reacción y en presencia de una base adecuada;

y, en caso necesario o deseado, puede efectuarse uno cualquiera o más de los pasos adicionales siguientes en cualquier orden:

(i): eliminar cualquier grupo o grupos protectores remanentes;

en el caso en que el compuesto de fórmula (I) se obtiene como una mezcla de enantiómeros (R) y (S), resolver la mezcla para obtener el enantiómero deseado.