KR20070057965A - 염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물 - Google Patents

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benzoimidazol
trifluoromethyl
benzamide
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쇼우준 첸
준 지앙
하오 리
데이비드 제임스
디네쉬 침마나마다
크리스토퍼 보렐라
리준 선
유 지에
맷츠 홈쿼비스트
제롬 머히우
쯔 뀌앙 지아
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신타 파마슈티칼스 코프.
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Abstract

본 발명은 화학식 (I)의 화합물:
Figure 112007029813419-PCT00236
또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것으로, 여기서 X, Y, A, Z, L 및 n은 여기에서 정의된다. 이들 화합물은 면역억제제로서 염증성 증상 및 면역 장애를 치료하고 예방하는데 유용하다.
면역 억제, 염증, 면역 장애

Description

염증 및 면역 관련 용도를 위한 화합물{COMPOUNDS FOR INFLAMMATION AND IMMUNE-RELATED USES}
관련 출원과의 상호 참조
본 출원은 2004년 9월 21일에 출원된 미국 가특허출원 제60/611,913호에 대하여 우선권을 주장하며, 상기 출원의 내용은 전체적으로 본 출원에 참고 문헌으로서 포함된다.
본 발명의 기술분야
본 발명은 면역억제 또는 염증성 증상 및 면역질환을 치료 또는 예방하기 위하여 사용되는 생물학적 활성 화학 화합물에 관한 것이다.
염증은 침입하는 병원균으로부터 포유동물을 보호하기 위한 메커니즘이다. 그러나 일과성(transient) 염증이 전염으로부터 포유동물을 보호하는 데에 필요한 반면에, 비조절성(uncontrolled) 염증은 조직손상을 야기하고 많은 질병의 기초 원인이 된다. 염증은 전형적으로 항원이 T-세포 항원 수용체에 결합하는 것에 의해 발생된다. T-세포에 결합하는 항원은 Ca2 +- 방출-활성 Ca2 + 채널(Ca2 +- release-activated Ca2 + channels; CRAC)과 같은 칼슘 이온 채널을 통하여 세포 속으로 유입된다. 칼슘 이온의 유입으로 순차적 반응(a signaling cascade)이 일어나고 이는 이들 세포들의 활성화와 사이토카인 산물(cytokine production)로 특징지을 수 있는 염증반응을 일으킨다.
TRPM4는 Ca2 +-활성 비선택적(CAN) 양이온 채널로, 세포막들의 탈분극을 매개한다. TRPM4의 활성은 상기 세포막을 탈분극시키고, 칼슘 이온이 세포로 유입되는 구동력을 감소시킨다. 반대로, T-림프구들에서의 TRPM4 채널의 억제는 세포로 칼슘 이온이 유입되는 것을 증가시키고 많은 양의 사이토카인 산물 증가를 유도하며, 특히 인터루킨 2(IL-2)의 증가를 유도하는 것으로 알려져 있다.
Kv1.3 는 전압의존성 칼륨 이온 채널로 T 림프구들에 선택적으로 분산되어 있다. Kv1.3 채널이 활성화되면 세포막이 과분극되고 세포 내로 칼슘 이온이 유입되는 것이 촉진된다. Kv1.3 의 억제는 T-세포 활성의 억제로 이해된다. 최근에 다발 경화증(multiple sclerosis; MS)을 가진 환자의 미엘린 반응성 T-세포들은 미엘린 항원들과의 활성화 이후에 상향조절된(upregulated) Kv1.3 발현을 보여준다. 그러므로, Kv1.3 채널의 억제제들은 MS 및 다른 T-세포 매개 자동면역 질병의 치료에 유용할 수 있다.
IL-2는 칼슘 이온이 세포에 유입되는 것에 반응하여 T 세포들에서 분비되는 사이토카인이다. IL-2는 면역계의 많은 세포들의 면역 효과를 조절한다. 예를 들면, 이것은 유력한(potent) T 세포 미토겐 (mitogen)으로서, T 세포의 증식과 T 세포가 세포 사이클의 G1에서 S기로 진행되도록 하는 데에 필요하다. 이것은 NK 세포의 성장을 자극하고 B 세포에 성장인자로서 작용하며, 항원 합성을 자극한다.
IL-2가 비록 면역반응에 유용하지만, IL-2는 여러 가지 문제점을 일으킬 수 있다. IL-2는 혈관-뇌 장벽(blood-brain barrier)과 뇌 혈관의 내피를 손상시킨다. 이러한 작용들은 피로, 방향감장애 그리고 우울증 등과 같은 IL-2 치료 하에서 관찰되는 신경정신병적 부작용의 잠재적 요인이 될 수 있다. 이것은 또한 뉴런의 전기생리학적 행동을 변경시킨다.
T 및 B 세포에 대한 영향 때문에, IL-2는 면역반응의 주요 중심 조절인자이다. 이것은 염증성 반응, 종양검사 및 조혈작용에서 역할을 한다. 또한, IL-1, TNF-α및 TNF-β 분비를 포함하는 다른 사이토카인의 생성에 영향을 미치고 말초 백혈구에서 IFN-γ 합성을 자극한다.
IL-2를 생산하지 못하는 T 세포들은 불활성(무력성)이 된다. 이는 T 세포들이 나중에 받게 될 항원성 자극에 대하여 T 세포들을 잠재적으로 비활성으로 만든 다. 그 결과, IL-2 생성을 억제하는 약제는 면역억제에 이용되거나, 염증 및 면역질환을 치료하거나 예방하는 데에 이용될 수 있다. 이러한 접근은 시클로스포린, FK506 및 RS61443과 같은 면역억제 약물을 이용하여 임상적으로 입증되었다. 이러한 개념적 증거가 있음에도 IL-2 생성을 억제하는 약물은 이상적인 것과 거리가 먼 상태로 남아있다. 다른 문제들 중에서 효능의 한계와 원하지 않는 부작용들(용량의존적 신장독성과 고혈압 포함)이 위 약물의 사용을 방해한다.
IL-2가 아닌 염증전(proinflammatory) 사이토카인의 과량 생성은 또한 자가면역 질병과 관련이 있는 것으로 나타났다. 예를 들면, 호산구(eosinophils)의 생성을 증가시키는 사이토카인인 인터루킨 5(IL-5)는 천식을 앓는 환자에게서 증가한다. IL-5의 과량 생성은 알러지성 염증의 특징인 천식 기관지 점막층에 호산구가 축적되는 것과 관련이 있다. 그리하여 호산구의 축적과 관련된 천식 및 다른 염증성 질환을 앓고 있는 환자는 IL-5 생성을 억제하는 신약의 개발로부터 이익을 얻을 수 있을 것이다.
인터루킨 4(IL-4) 및 인터루킨 13(IL-13)은 염증성 창자병(inflammatory bowel disease)과 천식에서 발견되는 민무늬근 과도수축성의 매개자로 밝혀졌다. 그리하여 천식과 염증성 창자병을 앓고 있는 환자는 IL-4 및 IL-13을 억제하는 신약의 개발로부터 이익을 얻을 수 있을 것이다.
과립구 대식세포-집락 자극 인자(Granulocyte macrophage-colony stimulating factor; GM-CSF)는 과립구와 대식세포 계열 집단의 성숙인자이고, 염증성 질병과 자가면역 질환의 중요한 인자로서 관여하고 있다. 항-GM-CSF 항체 차단은 자가면역 질환이 개선됨을 보여준다. 그리하여 GM-CSF 생성을 억제하는 신약의 개발은 염증성 질환 또는 자가면역 질환을 앓고 있는 환자에게 이득이 될 것이다.
따라서 현재 면역억제에 사용되는 약물 또는 염증성 질환 및 자가면역 질환을 치료하거나 예방하기 위하여 사용되는 약물에서 나타나는 하나 또는 그 이상의 부작용을 극복한 신약에 대한 요구가 계속되고 있다. 신약의 바람직한 성질은 현재 치료가 불가능하거나 거의 치료할 수 없는 질병이나 질환에 대한 효능, 새로운 작용 메카니즘, 경구 생체이용률 및/또는 부작용의 감소를 포함한다.
발명의 요약
본 발명은 IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-α, 및 IFNγ의 형성을 억제하는 화합물을 제공함으로써 상기한 필요성을 충족시킨다. 이러한 화합물은 특히 면역억제 및/또는 염증성 증상 및 면역 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다.
일 실시예에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00001
여기서,
X는 선택적으로 치환된 벤조이미다졸릴, 선택적으로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로인돌리지닐, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-c]피리딜이고;
Y는 비치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -CZ=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, 또는 -CZ=N-의 N-옥시드이고;
Z는 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
L은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, -NRCR4R5-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, -C(S)-, -NR-S(O)h-, -S(O)h-NR-, -NR-C(=NR)-, -NR-C(=NR)-NR-, -NR-C(=N-CN)-NR-, -NR-C(=N-NO2)-NR-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-, 또는 -NR-C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
R은 각 경우에 있어서 독립적으로, -H, 알킬, 아세틸, 알콕시카르보닐, 또는 아랄콕시카르보닐로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는 R1 및 R2는 질소에 결합되어 질소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
h는 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 및
p는 각 경우에 있어서 독립적으로, 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 하기 화학식 (II)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00002
여기서,
Y1 은 알킬, 헤테로시클릴, 또는 아랄킬이고, 여기서 상기 알킬, 헤테로시클릴 또는 아랄킬은 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NH2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -SR4, -C(O)OH, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 및
X, R1, R2, R4, R5, A, L, Z, h, n 및 p는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
또 다른 실시에에 따르면, 본 발명은 화학식 (III), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00003
여기서,
R6 및 R7은 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
Y, R1, R2, R4, R5, A, L, Z, h, n 및 p는 화학식 (I)에서 정의한 바와 같다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (IV), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00004
여기서, t는 0 또는 1 내지 8의 정수이고; Y, A, Z, 및 n은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고; R6 및 R7 은 화학식 (III)에서 정의한 바와 같다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (V), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00005
여기서, Y, L, A, Z, 및 n은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고; R6, R7 및 m은 화학식 (III)에서 정의한 바와 같다.
다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (VI), 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00006
여기서,
X2, X3, X4, 또는 X5 중 하나는 N이고, 나머지는 독립적으로 CH 또는 CR6이고;
q는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
Y, L, A, Z, 및 n은 화학식 (I)에서 정의한 바와 같고; 및
R6 및 R7 은 화학식 (III)에서 정의한 바와 같다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물은 특히 면역 세포 (예를 들면, T-세포, B-세포 및/또는 비만 세포) 활성화 (예를 들면, 항원에 대한 활성화)를 억제하는데 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물은 면역 세포 증식을 억제하고 면역세포 활성화를 조절하는 특정의 사이토카인의 생성을 억제할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물은 IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-α, INF-γ 및 이들의 조합의 형성을 억제할 수 있다. 나아가, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물은 CRAC, TRPM4, 및 Kv1.3 이온 채널과 같은 면역 세포의 활성화에 관련된 하나 이상의 이온 채널의 활성을 조절할 수 있다.
본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물은 특히 면역 억제 또는 염증성 증상, 면역 장애 또는 알레르기 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
본 발명은 또한, 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물; 및 약학적으로 허용가능한 운반체 또는 매개체를 포함하는 약학 조성물을 포함한다. 이들 조성물은 추가적인 치료제(additional agents)을 더 포함할 수 있다. 이들 조성물은 특히 염증성 증상, 면역 장애 및 알레르기 질환을 치료하거나 예방하는데 유용하다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물, 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 피실험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 염증성 증상, 면역 장애 및 알레르기 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법을 포함한다. 이들 방법은 또한 피실험자에게 추가적인 치료제를 독립적으로 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물과의 결합 조성물로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물, 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 이를 필요로 하는 피실험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 피실험자의 면역 체계를 억제하기 위한 방법을 포함한다. 이들 방법은 또한 피실험자에게 추가적인 치료제를 독립적으로 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물과의 결합 조성물로 투여하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명은 또한 생체내 또는 시험관내에서 본 발명의 유효량의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물 또는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 이용하여 면역 세포 (예를 들면, T 세포, B 세포 및/또는 비만 세포)의 증식을 억제하는 단계를 포함하는, 면역 세포 활성화를 억제하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 생체내 또는 시험관내에서 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물, 또는 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 이용하여 사이토카인 형성 (예를 들면, IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-α, 및/또는 INF-γ 형성)을 억제하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명은 또한 생체내 또는 시험관내에서 유효량의 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물, 또는 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물을 포함하는 약학 조성물을 이용하여, 이온 채널 활성을 조절하기 위한 방법, 및 특히 면역 세포 활성화에 관련된 이온 채널 (예를 들면, CRAC, TRPM4, 및/또는 Kv1.3)의 활성을 조절하기 위한 방법을 포함한다.
본 발명의 모든 방법은 본 발명의 화합물 단독으로, 또는 다른 면역억제제, 항염증제 또는 면역 장애제와 같은 다른 약물과의 혼합물로 실시할 수 있다.
본 발명의 상세한 설명
정의
달리 특정되지 않는 한, 여기에서 사용되는 하기 용어는 다음과 같이 정의된다:
여기에서 사용되는 것과 같이, "방향족 고리" 또는 "아릴" 용어는 탄소 및 수소 원자로 이루어진 단일환(monocyclic)- 또는 다중환(polycyclic)-방향족 고리 또는 고리 라디칼을 의미한다. 적합한 아릴기의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 5,6,7,8-테트라히드로나프틸과 같은 벤조-융합된 카르보시클릭 부분뿐만 아니라 페닐, 톨릴, 안타세닐, 플루오레닐, 인데닐, 아줄레닐, 및 나프틸을 포함한다. 아릴기는, 이에 제한됨이 없이, 알킬 (바람직하게는 저급 알킬), 할로알킬 (바람직하게는 트리플루오로메틸), 히드록시, 알콕시 (바람직하게는 저급 알콕시), 알킬술파닐 (바람직하게는, 저급 알킬술파닐), 시아노, 할로, 아미노, 및 니트로를 포함하는 하나 이상의 치환기로 비치환 또는 치환될 수 있다. 어떤 실시예에서는, 상기 아릴가는 6의 탄소 원자를 포함하는 단일환 고리이다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "알킬" 용어는 특히 1 내지 10의 탄소 원자를 포함하는 포화 직쇄형 또는 분지형 비시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 포화 직쇄형 알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-노닐, 및 n-데실을 포함하고; 한편 포화 분지형 알킬은 이소프로필, sec -부틸, 이소부틸, tert -부틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 2-메틸헥실, 3-메틸헥실, 4-메틸헥실, 5-메틸헥실, 2,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸펜틸, 2,4-디메틸펜틸, 2,3-디메틸헥실, 2,4-디메틸헥실, 2,5-디메틸헥실, 2,2-디메틸펜틸, 2,2-디메틸헥실, 3,3-디메틸펜틸, 3,3-디메틸헥실, 4,4-디메틸헥실, 2-에틸펜틸, 3-에틸펜틸, 2-에틸헥실, 3-에틸헥실, 4-에틸헥실, 2-메틸-2-에틸펜틸, 2-메틸-3-에틸펜틸, 2-메틸-4-에틸펜틸, 2-메틸-2-에틸헥실, 2-메틸-3-에틸헥실, 2-메틸-4-에틸헥실, 2,2-디에틸펜틸, 3,3-디에틸헥실, 2,2-디에틸헥실, 3,3-디에틸헥실 등을 포함한다. 본 발명의 화합물에 포함되는 알킬기는 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 알킬술파닐, 아릴술파닐, 할로, 아실, 니트로, 히드록실, 시아노, 아릴, 아랄킬, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴티오, 카르보시클릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴티오 등과 같은 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 나아가, 알킬 부분에서 어느 탄소는 산소 (=O), 황 (=S), 또는 질소(=NR23, 여기서 R23 은 -H, 알킬, 아세틸, 또는 아랄킬이다)로 치환될 수 있다. 저급 알킬은 특히 본 발명의 화합물에 바람직하다.
알킬렌 용어는 적어도 두 부분에 결합되는 적어도 두 지점을 가지는 알킬 또는 시클로알킬기(예를 들면, {-CH2-}, -{CH2CH2-},
Figure 112007029813419-PCT00007
,
Figure 112007029813419-PCT00008
등, 여기서 괄호는 결합 지점을 나타낸다)를 말한다. 알킬렌기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"아랄킬" 또는 "아릴알킬" 용어는, 여기에서 사용되는 것과 같이, 알킬렌 연결기에 의하여 또 다른 부분에 결합된 아릴기를 말한다. 아랄킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
"알콕시" 용어는, 여기에서 사용되는 것과 같이, 산소 원자에 의하여 또 다른 부분과 연결되는 알킬기를 말한다. 알콕시기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "알케닐" 용어는 특히 2 내지 10의 탄소 원자를 가지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가지는 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 직쇄형 및 분지형 알케닐은 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐, 3-데세닐 등을 포함한다. 알케닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "알키닐" 용어는 특히 2 내지 10의 탄소 원자를 가지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중결합을 가지는 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 직쇄형 및 분지형 알키닐은 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐, 9-데시닐 등을 포함한다. 알키닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "시클로알킬" 용어는 특히 3 내지 10의 탄소 원자를 가지는 포화 고리형 알킬 라디칼을 의미한다. 대표적인 시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 및 시클로데실을 포함한다. 시클로알킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "비시클로알킬(bicycloalkyl)" 용어는 특히 8 내지 14의 탄소 원자를 가지고, 적어도 하나의 포화 시클릭 알킬 고리를 가지는 두 고리형의(bicyclic) 알킬 시스템을 의미한다. 대표적인 비시클로알킬은 데카히드로나프틸, 아다만틸, 비시클[4.3.3]도데실 등을 포함한다. 비시클로알킬기는 치환된 또는 비치환될 수 있다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "시클로알케닐" 용어는 고리형 시스템 내에 적어도 하나의 탄소-탄소 이중결합을 가지고, 특히 5 내지 10의 탄소 원자를 가지는 고리형 비방향족 알케닐 라디칼을 의미한다. 대표적인 시클로알케닐은 시클로펜테닐, 시클로펜타디에닐, 시클로헥세닐, 시클로헥사디에닐, 시클로헵테닐, 시클로헵타디에닐, 시클로헵타트리에닐, 시클로옥테닐, 시클로옥타디에닐, 시클로옥타트리에닐, 시클로옥타테트라에닐, 시클로노네닐, 시클로노나디에닐, 시클로데세닐, 시클로데카디에닐 등을 포함한다. 시클로알케닐기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "카르보사이클" 또는 "카르보시클릴" 용어는 집합적으로 시클로알킬, 시클로알케닐, 및 비시클로알킬을 말한다. 카르보사이클은 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "헤테로사이클" 또는 "헤테로시클릴" 용어는 포화 고리 또는 불포화 비방향족 고리인 단일환 (특히 3- 내지 10-원자를 가지는) 또는 다중환 (특히 8- 내지 14-원자를 가지는) 헤테로시클릭 고리를 의미한다. 3- 내지 10-원자로 구성된 헤테로사이클은 최대 5의 헤테로원자를 포함할 수 있고; 8- 내지 14-원자로 구성된 헤테로사이클은 최대 6의 헤테로원자를 포함할 수 있다. 특히, 헤테로사이클은 적어도 하나의 탄소 원자 고리 구성원소를 가진다. 각 헤테로원자는 독립적으로 질소(이는 산화되어(예를 들어, N(O)) 4차화될 수 있다); 산소; 및 술폭시드 및 술폰을 포함하는 황으로부터 선택될 수 있다. 헤테로사이클은 헤테로원자 또는 탄소 원자에 의하여 결합될 수 있다. 대표적인 헤테로사이클은 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 페페리디닐, 피페라지닐, 히단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 등을 포함한다. 헤테로원자는 당해 기술분야의 통상의 지식인에게 알려진 보호기로 치환될 수 있으며, 예를 들어, 질소 상의 수소는 tert-부톡시카르보닐기로 치환될 수 있다. 나아가, 헤테로시클릴은 하나 이상의 치환기(할로겔 원자, 알킬 라디칼, 또는 아릴 라디칼을 제한없이 포함함)로 선택적으로 치환될 수 있다. 이와 같이 치환된 헤테로시클릭기의 안정한 이성질체 만이 본 정의에서 고려된다. 헤테로시클릴기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "헤테로방향족" 또는 "헤테로아릴" 용어는, 탄소원자 고리 구성원자 및 예를 들어 산소, 황(S(O) 및 S(O)2 포함) 또는 질소(N(O) 또는 4차화된 질소 포함)와 같은 하나 이상의 헤테로원자 고리 구성원자를 포함하는 단일환 (특히 5- 내지 10-구성원자를 가지는) 또는 다중환 (특히 8- 내지 14-구성원자를 가지는) 헤테로방향족 고리 (또는 이의 라디칼)을 의미한다. 일 실시예에 따르면, 상기 헤테로방향족 고리는 5-8 원자로 구성된 헤테로아릴 고리로부터 선택된다. 또 다른 실시예에 따르면, 상기 헤테로방향족 고리는 5 또는 6의 원자로 구성된 고리이다. 또 다른 실시예에 따르면, 상기 헤테로방향족 고리는 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 약 4의 헤테로원자를 포함한다. 대표적인 헤테로아릴은 피리딜, 퓨라닐, 티오페닐, 피롤릴, 옥사졸일, 이미다졸릴, 인돌리지닐, 티아졸릴, 이소옥사졸릴, 피라졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 피리디닐, 티아디아졸릴, 피라지닐, 퀴놀릴, 이소퀴놀리닐, 인다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조[1,3]디옥소릴, 벤조퓨릴, 벤조티아졸릴, 이미다조피리디닐, 이소티아졸릴, 테트라졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴, 벤조옥사디아졸릴, 인돌릴, 테트라히드로인돌릴, 아자인돌릴, 이미다조피리딜, 퀴나졸리닐, 퓨리닐, [1,2,3]티아디아졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로인돌리지닐, 이미다조[4,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[4,5-b]피리딜, 이미다조[4,5-c]피리딜, 피롤로[2,3]피리미딜, 피라졸로[3,4]피리미딜 또는 벤조(b)티에닐 등을 포함한다. 이러한 헤테로아릴기는, 이에 한정되는 것은 아니나, 아미노, 알킬아미노, 알콕시, 알킬티오, 옥소, 할로, 아실, 니트로, 히드록실, 시아노, 아릴, 알킬아릴, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴아미노, 카르보시클릴, 카르보시클릴옥시, 카르보시클릴티오, 카르보시클릴아미노, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴옥시, 헤테로시클릴아미노, 헤테로시클릴티오 등을 포함하는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다. 특히 헤테로아릴 치환기는 할로, 저급 시아노, 할로알킬, 저급 알콕시, 저급 알킬, 히드록실, 아미노, 저급 알킬술파닐, -C(O)O-(저급 알킬), -C(O)NH2, -OC(O)-(저급 알킬), 및 -C(O)-(저급 알킬)을 포함한다.
"헤테로아랄킬" 또는 "헤테로아릴알킬" 용어는, 여기에서 사용되는 것과 같이, 알킬렌 연결기에 의하여 또 다른 부분에 연결된 헤테로아릴기를 의미한다. 헤테로아랄킬기는 치환 또는 비치환될 수 있다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "할로겐" 또는 "할로" 용어는 -F, -Cl, -Br 또는 -I를 의미한다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "할로알킬" 용어는 하나 이상의 -H가 할로기로 치환된 알킬기를 의미한다. 할로알킬기의 예로는 -CF3, -CHF2, -CCl3, -CH2CH2Br, -CH2CH(CH2CH2Br)CH3, -CHICH3 등을 포함한다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "할로알콕시" 또는 "할로알킬옥시" 용어는 하나 이상의 -H가 할로기로 치환된 알콕시기를 의미한다. 할로알콕시기의 예로는 -OCF3 및 -OCHF2를 포함한다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "알콕시카르보닐" 용어는 화학식 -C(O)O-(알킬)을 갖는 기를 의미한다. 알콕시카르보닐의 예는 t-부톡시카르보닐이다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "아랄콕시카르보닐" 용어는 화학식 -C(O)O-(아랄킬)를 가지는 기를 의미한다. 아랄콕시카르보닐의 예는 벤질옥시카르보닐이다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "피실험자", "환자" 및 "동물" 용어는 교체하여 사용될 수 있으며, 이에 한정되는 것은 아니나, 암소, 원숭이, 말, 양, 돼지, 닭, 칠면조, 메추라기, 고양이, 개, 생쥐, 쥐, 토끼, 돼지쥐 및 사람을 포함한다. 바람직한 피실험자, 환자 또는 동물은 사람이다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "저급" 용어는 최대 네 원자를 포함하는 기를 말한다. 예를 들면, "저급 알킬"은 1 내지 4의 탄소 원자를 가지는 알킬 라디칼을 말하고, "저급 알케닐" 또는 "저급 알키닐"은 2 내지 4의 탄소 원자를 가지는 알케닐 또는 알키닐 라디칼을 말하며, "저급 알콕시"는 1 내지 4의 탄소 원자를 가지는 알콕시를 말한다. 저급 치환기는 특히 바람직하다.
특정 치환기가 주어진 구조 또는 부분에 다수회 나타날 때, 상기 치환기의 동일성은 각 경우에 있어서 독립적이며, 상기 구조 또는 부분에서 그러한 치환기의 다른 것들과 동일하거나 상이할 수 있다. 나아가, 본 발명의 특정 실시예 및 예시적인 화합물에서 각 치환기는 비록 그러한 각 치환기가 특별히 바람직하다고 명시되지 않거나 또는 다른 치환기와의 결합임을 나타내지 않는다 하더라도, 본 발명의 화합물에서 다른 치환기와 결합하는 것이 바람직하다.
본 발명의 화합물은 화학식 및/또는 화학명으로 여기에서 정의된다. 본 발명의 화합물이 여기에서 화학식 및 화학명 모두에 의해 언급되고, 화학식 및 화학명이 상충될 때에는, 상기 화학식이 화합물의 동일성을 결정한다.
알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아랄킬기에 대한 적절한 치환기는 본 발명의 안정한 화합물을 형성할 치환기를 포함한다. 알킬, 알킬렌, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 및 헤테로아릴알킬에 대한 치환기의 예로는 알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2 를 포함하며, 여기서 R1, R2, R4, R5, h 및 p는 하기에서 정의된다.
나아가, 알킬, 시클로알킬, 알킬렌, 헤테로시클릴, 및 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 아랄킬, 및 헤테로아랄킬기의 어느 포화된 부분은 또한 =O, =S, =N-R4로 치환될 수 있다.
헤테로시클릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬기가 질소 원자를 포함할 때에는, 그것은 치환 또는 비치환될 수 있다. 헤테로아릴기의 방향족 고리 내의 질소 원자가 치환기를 포함할 때, 그 질소는 4차 질소일 수 있다.
본 발명에 의해 의도된 치환기 및 변형예의 선택 및 결합은 결국 안정한 화합물의 형성을 가져오는 것이다. "안정한" 용어는, 여기에서 사용되는 것과 같이, 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고, 여기에 열거된 목적(예를 들면, 피실험자에 치료 또는 예방적 투여)에 유용한 충분한 시간동안 화합물의 본래 상태를 유지하는 화합물을 의미한다. 특히, 이러한 화합물은 40℃ 이하의 온도하에, 과량의 수분이 없는 곳에서 적어도 일주일 동안 안정하다. 그러한 선택과 결합은 당해 기술분야에서 통상의 지식인에게 명백하며 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
달리 지적되지 않는 이상, 반응성 작용기(제한됨이 없이, 카르복시, 히드록시, 및 아미노 부분과 같은)를 포함하는 본 발명의 화합물은 또한 이들의 보호된 유도체를 포함한다. "보호된 유도체"는 반응성 부분 또는 부분들이 하나 이상의 보호기로 차단되어 있는 화합물이다. 카르복시 부분에 적합한 보호기는 벤질, tert-부틸 등을 포함한다. 아미노 및 아미도기에 적합한 보호기는 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다. 히드록시에 적합한 보호기는 벤질, 메톡시메틸 등을 포함한다. 다른 적합한 보호기는 당해 기술분야에서 통상의 지식인에게 잘 알려져 있으며 T. W. Greene, 유기 합성에서의 보호기(Protecting groups in Organic Synthesis), John Wiley & Sons, Inc. 1981에 있는 것들을 포함하며, 이의 전체 내용은 참조로 여기에 결합되어 있다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "본 발명의 화합물(들)" 용어 및 유사 용어는 화학식 (I) 내지 (XVII), 표 1 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물 중 어느 하나의 화합물을 말하며, 또한 이의 보호된 유도체를 포함한다.
여기에서 사용되는 것과 같이 달리 지적되지 않는 이상, "전구약물" 용어는 가수분해, 산화, 또는 생물학적 조건(시험관내 또는 생체내) 하에서 달리 반응하여 본 발명의 화합물을 제공할 수 있는 화합물의 유도체를 의미한다. 전구약물은 단지 생물학적 조건 하에서 그러한 반응을 통해서 활성화 될 수도 있다. 그러나 그들의 반응하지 않은 형태에서 활성을 가질 수도 있다. 본 발명에서 예상되는 전구약물의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 생가수분해성 아미드, 생가수분해성 에스테르, 생가수분해성 카르바메이트, 생가수분해성 카르보네이트, 생가수분해성 우레이드(ureides), 및 생가수분해성 포스페이트 유사체와 같은 생가수분해성 부분을 포함하는, 화학식 (I) 내지 (XVII), 또는 표 1 중 어느 하나의 화합물의 유사체 또는 유도체를 포함한다. 전구약물의 다른 예로는 -NO, -NO2, -ONO, 또는 -ONO2 부분을 포함하는 화학식 (I) 내지 (XVII), 또는 표 1의 어느 하나의 화합물의 유도체를 포함한다. 전구약물은 특히 1 Burger's MeDIcinal Chemistry and Drug DIscovery (1995) 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)에서 기술하는 것들과 같이 잘 알려진 방법을 이용하여 준비될 수 있으며, 이의 전체 내용은 참조로 여기에 결합되어 있다.
여기에서 사용되는 것과 같이 달리 지적되지 않는 이상, "생가수분해성 아미드", "생가수분해성 에스테르", "생가수분해성 카르바메이트", "생가수분해성 카르보네이트", "생가수분해성 우레이드" 및 "생가수분해성 포스페이트 유사체" 용어는 각각 1) 화합물의 생물학적 활성을 파괴하지 않고 사익 화합물에 흡수, 작용의 지속, 또는 작용의 개시와 같은 생체내의 유리한 특성을 부여하는 것; 또는 2) 자체로 생물학적으로 비활성이지만 생체내에서 생물학적으로 활성의 화합물로 전환되는 것 중 하나인 아미드, 에스테르, 카르바메이트, 카르보네이트, 우레이드, 또는 포스페이트 유사체를 의미한다. 생가수분해성 아미드의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 저급 알킬 아미드, α-아미노산 아미드, 알콕시아실 아미드, 및 알킬아미노알킬카르보닐 아미드를 포함한다. 생가수분해성 에스테르의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 저급 알킬 에스테르, 알콕시아실옥시 에스테르, 알킬 아실아미노 알킬 에스테르, 및 콜린 에스테르를 포함한다. 생가수분해성 카르바메이트의 예로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 저급 알킬아민, 치환된 에틸렌디아민, 아미노산, 히드록시알킬아민, 헤테로시클릭 및 헤테로방향족 아민, 및 폴리에테르 아민을 포함한다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "약학적으로 허용가능한 염" 용어는 화학식 (I) 내지 (XVII) 또는 표 1 중 어느 하나의 화합물들 중 하나의 산 및 염기 그룹으로부터 형성되는 염이다. 실례가 되는 염으로는 이에 한정되는 것은 아니나, 황산염, 구연산염, 아세트산염, 수산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산성 인산염, 이소니코틴산염, 유산염, 살리실산염, 산성 구연산염, 타르타르산염, 올레산염, 타닌산염, 판토텐산염, 산성주석산염, 아스코르브산염, 숙신산염, 말레산염, 젠티시네이트(gentisinate), 푸마르산염, 글루콘산염, 글루코네이트(glucaronate), 당산염, 포름산염, 벤조산염, 글루타민산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함한다. 또한, "약학적으로 허용가능한 염" 용어는 카르복시산 작용기와 같은 산성 작용기를 가지는 화학식 (I) 내지 (XVII) 또는 표 1 중 어느 하나의 화합물로부터 제조된 염 및 약학적으로 허용가능한 무기 또는 유기 염기을 말한다. 적합한 염기로는, 이에 한정되는 것은 아니나, 나트륨, 칼륨 및 리튬과 같은 알칼리 금속의 수산화물; 칼슘 및 마그네슘과 같은 알칼리토금속의 수산화물; 알루미늄 및 아연과 같은 다른 금속의 수산환물; 암모니아, 및 비치환 또는 히드록시-치환된 모노-, 디-, 또는 트리알킬아민과 같은 유기 아민; 디시클로헥실아민; 트리부틸 아민; 피리딘; N-메틸-N-에틸아민; 디에틸아민; 트리에틸아민; 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민, 2-히드록시-tert-부틸아민, 또는 트리스-(히드록시메틸)메틸아민과 같은 모노-, 비스-, 또는 트리스-(2-히드록시-저급 알킬 아민); N,N-디메틸-N-(2-히드록시에틸)아민, 또는 트리-(2-히드록시에틸)아민과 같은 N,N,-디-저급 알킬-N-(히드록시 저급 알킬)-아민; N-메틸-D-글루카민; 및 아르기닌, 리신 등과 같은 아미노산을 포함한다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "약학적으로 허용가능한 용매화물" 용어는 화학식 (I) 내지 (XVII) 또는 표 1 중 어느 하나의 화합물의 하나 이상의 분자에 하나 이상의 용매 분자의 결합으로부터 형성되는 용매화물이다. 용매화물 용어는 수화물 (예를 들면, 헤미-수화물, 일수화물, 이수화물, 삼수화물, 사수화물 등)을 포함한다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "포접화합물" 용어는 객체 분자(예를 들면, 용매 또는 물)가 내포되어 있는 공간(예를 들면, 채널)을 포함하는 결정격자 형태의 본 발명의 화합물 또는 그의 염을 의미한다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "천식" 용어는 가역적 기도 폐색, 기도 염증, 및 다양한 자극에 증가되는 기도 반응성으로 특징되는 폐에 관한 질환, 장애 또는 상태를 의미한다.
"면역억제"는 감소되는 면역기능을 초래하는 면역 체계의 어떤 구성요소의 결함을 말한다. 이러한 결함은 림프구 기능의 전혈 측정, 림프구 증식 검출 및 T 세포 표면 항원의 발현 평가를 포함하는 종래의 방법에 의하여 측정될 수 있다. 양의 적혈구 세포(antisheep red blood cell, SRBC) 원발성(IgM) 항원반응분석 (일반적으로는 플라크측정법을 말한다)은 하나의 특정 방법이다. 이것 또는 다른 방법은 Luster, M.I., Portier, C., Pait, D.G., White, K.L., Jr., Gennings, C., Munson, A.E., and Rosenthal, G.J. (1992). "Risk Assessment in Immunotoxicology I: Sensitivity and Predictability of Immune Tests." Fundam. Appl. Toxicol., 18, 200-210 에 기술되어 있다. T-세포 종속 면역원에 대한 면역반응의 측정은 또 다른 유용한 측정법이다 (Dean, J.H., House, R.V., and Luster, M.I. (2001). "Immunotoxicology: Effects of, and Responses to, Drugs and Chemicals." In Principles and Methods of Toxicology: Fourth Edition (A.W. Hayes, Ed.), pp. 1415-1450, Taylor & Francis, Philadelphia, Pennsylvania). 면역억제를 필요로 하는 피실험자는 신장, 심장, 폐, 간, 장, 골수, 피부이식 및 랑게르한스섬 이식을 포함하는 기관이식을 받으려고 하거나 받아야 하는 피실험자, 또는 면역, 염증 또는 알레르기 질환을 가진 피실험자를 포함한다.
본 발명의 화합물은 면역 장애를 가진 피실험자를 치료하는데 사용될 수 있다. 여기에서 사용되는 것과 같이, "면역 장애" 용어 및 유사 용어는 자가면역장애를 포함하여 동물의 면역체계에 의해 유발된 질병, 장애 또는 상태를 의미한다. 면역 장애는 면역요소를 가지는 이러한 질병, 장애 또는 상태 및 실질적으로 또는 전적으로 면역체계매개성인 것을 포함한다. 자가면역 장애는 동물 자신의 면역체계가 잘못하여 자기자신을 공격함으로써 동물 자신의 신체의 세포, 조직, 및/또는 기관을 표적으로 하는 것이다. 예를 들면, 자가면역반응은 뇌에 다발경화증 및 창자에 크론병을 일으킨다. 홍반루푸스(루푸스)와 같은 다른 자가면역 장애에서는, 침범된 조직 및 기관은 동일한 질병을 가진 개인 사이에서 서로 다를 수 있다. 루푸스를 앓는 어떤 사람은 피부와 관절을 침범할 수 있는 반면 또 다른 사람은 피부, 신장, 및 폐를 침범할 수도 있다. 결국, 면역체계에 의한 특정 조직에의 손상은 제1형 당뇨병에서 췌장의 인슐린 생성 세포의 파괴와 함께 영구적일 수 있다. 본 발명의 화합물 및 방법을 이용하여 개선될 수 있는 특정 자가면역 장애는, 이에 제한됨이 없이, 신경계의 자가면역 장애 (예를 들면, 다발경화증, 중증근육무력증, 길렝바레증후군(Guillain-Barre)과 같은 자가면역 신경병, 및 자가면역 포도막염), 혈액의 자가면역 장애 (예를 들면, 자가면역 용혈빈혈, 악성빈혈, 및 자가면역 저혈소판증), 혈관의 자가면역 장애 (예를 들면, 측두동맥염, 항인지질증후군, 베게너육아종증과 같은 혈관염, 및 베체트병), 피부의 자가면역 장애 (예를 들면, 건선, 포진상 피부염, 심상성 천포창 및 백반증), 위장계의 자가면역 장애 (예를 들면, 크론병, 웨양성 대장염, 원반쓸개관간경화증, 및 자가면역 간염), 내분비샘의 자가면역 장애 (예를 들면, 제1형 또는 면역매개 당뇨병, 그레이브스 질병, 하시모토 갑상선염, 자가면역 난소염 및 고환염, 및 부신의 자가면역 장애); 및 다발기관의 자가면역 장애 (결합조직 및 근골격계 질환 포함) (예를 들면, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 공피증, 다발근육염, 피부근육염, 강직척추염과 같은 척추관절병증, 및 쇼그렌증후군). 나아가, 이식대숙주병 및 알레르기 질환과 같은 다른 면역체계매개 질병 또한 여기에서 면역 장애의 정의에 포함된다. 다수의 면역 장애는 염증에 의하여 유발되기 때문에, 면역 장애라고 여겨지는 장애와 염증성 질환 사이에는 일부 중복되는 부분이 있다. 본 발명의 목적으로, 그러한 중복되는 장애의 경우에 그것은 면역 장애 또는 염증성 질환의 하나로 여겨질 수 있다. 여기에서 "면역 장애의 치료"는 면역 장애, 그러한 질병의 증상 또는 그러한 질병에 걸릴 소질을 가진 피실험자에게 자가면역 장애, 그의 증상 또는 그 소질을 치료, 경감, 변경, 영향을 주거나 예방하기 위한 목적으로 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 말한다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "알레르기 질환" 용어는 보통은 무해물질에 대한 알레르기 반응과 관련된 질병, 상태 또는 장애를 의미한다. 이러한 물질은 환경에서 발견될 수도 있고(실내 공기오염 및 공기 알레르겐과 같이), 또는 비환경적일 수도 있다 (피부의 또는 음식 알레르기를 유발하는 것과 같이). 알레르기항원은 흡입, 섭취, 피부와의 접촉 또는 주입(곤충쏘임 포함)을 포함하는 다수의 경로를 통하여 신체에 들어온다. 많은 알레르기 질환은 아토피, 알레르기 항체 IgE을 형성하는 질병소질로 연결된다. IgE는 신체내 어떠한 곳에서도 비만 세포를 민감하게 할 수 있기 때문에, 아토피 개체는 하나 이상의 기관에 질병을 발현시킨다. 본 발명의 목적으로, 알레르기 질환은 민감 알레르기항원에 다시 노출을 발생하여, 그 결과 염증매개체의 방출을 일으키는 과민감성을 포함한다. 알레르기 질환은 이에 한정됨이 없이, 알레르기비염(예를 들면, 건초열), 굴염, 코굴염, 만성 또는 재발 중이염, 약물반응, 벌레쏘임반응, 라텍스반응, 결막염, 두드러기, 과민증 및 유사초과민 반응, 아토피피부염, 천식 및 음식알레르기를 포함한다.
본 발명의 화합물은 염증성 장애를 가진 피실험자를 예방하거나 치료하기 위하여 사용될 수 있다. 여기에서 사용되는 것과 같이, "염증 장애"는 신체 조직의 염증 또는 염증성 요소를 가지는 것을 특징으로 하는 질병, 장애 또는 상태를 의미한다. 이들은 국부적 염증 반응 및 전신 염증을 포함한다. 이러한 염증 장애의 예로는 이식거부; 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 및 증가된 뼈흡수와 관련된 뼈 질질환을 포함하는 관절의 만성 염증 장애; 돌창자병, 궤양대장염, 바레트 증후군, 및 크론병과 같은 염증성창자병; 천식, 성인성 호흡곤란증후군 및 만성폐쇄기도질환과 같은 염증성 폐장애; 각막이상증, 트라코마, 회선사상충증, 포도막염, 교감신경계 안염 및 안구내염을 포함하는 눈의 염증 장애; 잇몸병 및 치주염을 포함하는 잇몸의 만성 염증 장애; 결핵; 나병; 요독합병증, 사구체신염 및 콩팥증을 포함하는 신장의 염증 질환; 경피성 피부염, 건선 및 습진을 포함하는 피부의 염증 장애; 신경계의 만성 탈수초성 질환, 다발경화증, AIDS-관련 신경퇴화 및 알츠하아머병, 간염성 수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅턴 무도병(Huntington's disease), 근위축성 측삭 경화증 및 바이러스성 또는 자가면역성 뇌염을 포함하는 중추신경계의 염증성 질환; 자가면역 장애, 면역복합체 혈관염, 전신 루푸스 및 홍반성 루푸스; 전신성 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus, SLE); 및 심근병증, 허혈심장질환 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증과 같은 심장의 염증 질환); 뿐만 아니라 자간전증; 만성간부전, 뇌 및 척수 외상, 암을 포함하는, 중대한 염증 요소를 가지는 다양한 다른 질환을 포함한다. 또한, 그람양성 또는 그람음성 쇼크, 출혈 또는 초과민반응 쇼크, 또는 전염증성 사이토카인(pro-inflammatory cytokine)에 반응하여 항암화학요법에 의하여 유발되는 쇼크(예를 들면, 전염증 사이토카인과 관련된 쇼크)로 예시되는 신체의 전신 염증이 있을 수 있다. 이와 같은 쇼크는 예를 들면 항암화학요법에 사용되는 화학요법제에 의하여 유발될 수 있다. 여기에서 "염증 장애의 치료"는 염증 장애, 그러한 염증 장애의 증상 또는 그러한 염증 장애의 질병소질을 가지는 피실험자에게 그 염증 장애, 증상, 또는 그 질병소질을 치료, 경감, 변경, 영향을 주거나 예방하기 위한 목적으로 본 발명의 화합물 또는 조성물을 투여하는 것을 말한다.
"유효량"은 화합물이 피실험자에게 투여될 때 유익한 결과가 얻어지는 화합물의 양, 또는 선택적으로, 생체내 또는 실험실내에서 원하는 활성을 가지는 화합물의 양이다. 염증 장애, 알레르기 질환 및 자가면역 장애의 경우에, 유익한 임상 결과는 그 질병 또는 장애와 관련된 증상의 정도이나 중증도의 감소, 및/또는 치료가 없는 경우와 비교하여 피실험자의 수명 및/또는 삶의 질의 증가를 포함한다. 피실험자에 투여되는 화합물의 정확한 양은 질병 또는 상태의 형태 및 중증도에, 또한 일반적인 건강, 나이, 상별, 체중 및 약물에 대한 내성에 의존할 것이다. 또한 그것은 염증 장애 또는 자가면역 장애의 정도, 중증도 및 형태, 알레르기 질환, 또는 조사된 면역억제의 정도에 의존할 것이다. 숙련된 장인은 이들과 다른 요인의 여하에 따라 적절한 투약량을 결정할 수 있을 것이다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 키랄 중심(chiral center) 및/또는 이중결합을 포함하여, 그 결과로 이중결합 이성질체와 같은 입체이성질체 (즉, 기하이성질체), 거울상이성질체, 또는 부분입체이성질체(diastereomer)로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물을 포함하여 여기에서 서술되는 화학구조는 대응하는 화합물의 기하이성질체, 거울상이성질체 및 입체이성질체의 모든 것, 즉 다시말해, 두 입체이성질체적으로 순수한 형태(예를 들면, 기하학적으로 순수한, 거울상이성질체적으로 순수한, 또는 부분입체이성질체적으로 순수한) 및 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하이성질체적 혼합물을 포함한다. 어떤 경우에는, 하나의 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 또는 기하이성질체는 다른 경우와 비교하여 뛰어난 활성 또는 향상된 독성 또는 역학계수를 가진다. 이들 경우에는, 본 발명의 화합물의 그러한 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 기하이성질체가 바람직하다.
"IL-2의 형성을 억제" 용어 및 유사용어는 IL-2 합성을 억제 (예를 들면, 전사 (mRNA 발현), 또는 암호해독 (단백질 발현)을 억제함으로써)하는 것, 및/또는 IL-2를 생산 및/또는 분비할 수 있는 능력을 가지는 세포(예를 들면, T 림푸구) 내에서의 IL-2 분비를 억제하는 것을 의미한다. 마찬가지로, "IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-α 또는 INF-γ의 형성을 억제" 용어는 합성을 억제하는 것 (예를 들면 전사, 또는 암호해독을 억제함으로써) 및/또는 이들의 사이토카인을 생성 및/또는 분비할 수 있는 능력을 가지는 세포에서의 분비를 억제하는 것을 의미한다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "실질적으로" 화합물을 포함하는 조성물이란 상기 조성물이 약 80중량% 이상, 보다 바람직하게는 약 90중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 95중량% 이상, 가장 바람직하게는 약 97중량% 이상의 상기 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
여기에서 사용되는 것과 같이, 화합물이 "실질적으로 없는" 조성물이란 상기 조성물이 약 20중량% 이하, 보다 바람직하게는 약 10중량% 이하, 보다 더 바람직하게는 약 5중량% 이하, 가장 바람직하게는 약 3중량% 이하의 상기 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
여기에서 사용되는 것과 같이, "실질적으로 완전한" 반응이란 상기 반응이 약 80중량 이상, 보다 바람직하게는 약 90중량% 이상, 보다 더 바람직하게는 약 95중량%의 원하는 생성물, 가장 바람직하게는 약 97중량% 이상의 원하는 생성물을 포함하는 것을 의미한다.
여기에서 사용되는 것과 같이, 라세미 혼합물이란 분자에서 모든 키랄중심에 관하여 약 50%의 하나의 거울상이성질체와 약 50%의 대응되는 거울상이성질체인 것을 의미한다. 본 발명은 화학식 (I) 내지 (XVII) 또는 표 1 중 어느 하나의 화합물의 모든 거울상이성질체적으로 순수하고, 거울상이성질체적으로 풍부하고, 부분입체이성질체적으로 순수하고, 부분이성질체적으로 풍부한 라세믹 혼합물을 포함한다.
거울상이성질체적 및 부분입체이성질체적 혼합물은, 키랄상 가스 크로마토그래피, 키랄상 초고속 액체 크로마토그래피, 화합물을 키랄염 복합체로 결정화하는 것, 또는 화합물을 키랄 용매에서 결정화하는 것과 같은 잘 알려진 방법에 의하여 그들의 구성 거울상이성질체 또는 입체이성질체로 분리될 수 있다. 또한, 거울상이성질체 및 부분입체이성질체는 잘 알려진 비대칭합성법에 의하여 부분입체이성질체적으로 또는 거울상이성질체적으로 순수한 중간체, 반응물, 및 촉매로부터 얻어질 수도 있다.
환자, 예를 들면 사람이 아닌 동물에게 가축병 치료용으로 또는 가축의 개량을 위하여 투여되거나, 또는 사람에게 임상용으로 투여될 때, 본 발명의 상기 화합물은 특히 분리된 형태로 또는 약학 조성물에서 분리된 형태로 투여된다. 여기에서 사용되는 것과 같이, "분리된"이란 본 발명의 화합물이 (a) 식물 또는 세포, 바람직하게는 박테리아 배양균과 같은 자연적인 원인, 또는 (b) 합성 유기화학반응 혼합물로부터 분리되었다는 것을 의미한다. 바람직하게는, 종래 기술을 통하여 본 발명의 화합물은 정제된다. 여기에서 사용되는 것과 같이, "정제된"이란 분리되었을 때 분리주가 분리주의 중량당 적어도 95%, 바람직하게는 적어도 98%의 본 발명의 단일 화합물을 포함하고 있는 것을 의미한다.
안정한 구조를 가져오는 치환기의 선택 및 조합만이 고려된다. 이러한 선택 및 조합은 당해 기술분야의 통상의 지식인에게 명백할 것이며 과도한 실험 없이 결정될 수 있다.
본 발명은 하기 상세한 설명 및 실례가 되는 실시예에 의하여 보다 충분하게 이해될 수 있으며, 이들은 본 발명의 제한되지 않는 실시예를 예시하는 것으로 해석된다.
구체적인 실시예
본 발명은 특히 면역억제 또는 염증성 증상 및 면역 장애를 치료하거나 예방하는데 유용한 화합물 및 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시예는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00009
여기서,
X는 선택적으로 치환된 벤조이미다졸릴, 선택적으로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로인돌리지닐, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-c]피리딜이고;
Y는 비치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -CZ=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, 또는 -CZ=N-의 N-옥시드이고;
Z는 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2이고;
L은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, -NRCR4R5-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, -C(S)-, -NR-S(O)h-, -S(O)h-NR-, -NR-C(=NR)-, -NR-C(=NR)-NR-, -NR-C(=N-CN)-NR-, -NR-C(=N-NO2)-NR-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-, 또는 -NR-C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
R은 각 경우에 있어서 독립적으로, -H, 알킬, 아세틸, 알콕시카르보닐, 또는 아랄콕시카르보닐로부터 선택되고;
R1 및 R2는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는 R1 및 R2는 질소에 결합되어 질소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
R4 및 R5는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
h는 1 또는 2이고;
n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 및
p는 각 경우에 있어서 독립적으로, 0, 1, 또는 2이다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (II)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00010
여기서,
Y1 은 알킬, 헤테로시클릴, 또는 아랄킬이고, 여기서 상기 알킬, 헤테로시클릴 또는 아랄킬은 알킬, 알키닐, 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로시클릴, 아릴, 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NH2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -SR4, -C(O)OH, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고; 및
X, R1, R2, R4, R5, A, L, Z, h, n 및 p는 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (III)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00011
여기서,
R6 및 R7 은 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, or -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 및
Y, R1, R2, R4, R5, A, L, Z, h, n 및 p는 화학식 (I)에서와 같이 정의된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (XII) 로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00012
여기서, X1은 N, CH 또는 CZ이고; Y, L, Z, 및 n은 화학식 (I)에서 정의된 바와 같고; R6, R7 및 m은 화학식 (III)에서와 같이 정의된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (VII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00013
여기서, Y 및 L은 화학식 (I)에서와 같이 정의되고; 및 R6 및 R7은 화학식 (III)와 같이 정의된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (VIII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00014
여기서,
R8 은 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
r은 0 또는 1 내지 5의 정수이고;
Z, R1, R2, R4, R5, h, n, 및 p는 화학식 (I)에서와 같이 정의되고; R6, R7 및 m은 화학식 (III)에서와 같이 정의되고; 및 X1은 화학식 (XII)에서와 같이 정의된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (IX)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00015
여기서, R6 및 R7은 화학식 (III)에서와 같이 정의되고; 및 R8 및 r은 화학식 (VIII)에서와 같이 정의된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (XVI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00016
여기서, Z 및 n은 화학식 (I)에서와 같이 정의되고; R6, R7 및 m은 화학식 (III)에서와 같이 정의되고; X1은 화학식 (XII)에서와 같이 정의되고; 및 R8 및 r은 화학식 (VIII)에서와 같이 정의된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (XVII)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00017
여기서, R6, R7 및 m은 화학식 (III)에서와 같이 정의되고; 및 R8 및 r은 화학식 (VIII)에서와 같이 정의된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (IV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00018
여기서, t는 0 또는 1 내지 8의 정수이고; Y, A, Z, 및 n은 화학식 (I)에서와 같이 정의되고; 및 R6 및 R7은 화학식 (III)에서와 같이 정의된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (XIII)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00019
여기서, Y, L, Z, 및 n은 화학식 (I)에서와 같이 정의되고; R6 및 R7은 화학식 (III)에서와 같이 정의되고; X1은 화학식 (XII)에서와 같이 정의되고; 및 t는 화학식 (IV)에서와 같이 정의된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (X)으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00020
여기서, Y는 화학식 (I)에서와 같이 정의되고; 및 R7은 화학식 (III)에서와 같이 정의된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (V)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00021
여기서, Y, L, A, Z, 및 n은 화학식 (I)에서와 같이 정의되고; 및 R6, R7 및 m은 화학식 (III)에서와 같이 정의된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (XIV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00022
여기서, Y, L, A, Z, 및 n은 화학식 (I)에서와 같이 정의되고; 및 R6, R7 및 m은 화학식 (III)에서와 같이 정의되고; 및 X1은 화학식 (XII)에서와 같이 정의된다.
일 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (XI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00023
여기서, Y는 화학식 (I)에서와 같이 정의되고; 및 R7은 화학식 (III)에서와 같이 정의된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (VI)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00024
여기서,
X2, X3, X4, 또는 X5 중 하나는 N이고, 다른 것들은 독립적으로 CH 또는 CR6이고;
Q는 0 또는 1 내지 3의 정수이고;
Y, L, A, Z, 및 n은 화학식 (I)에서와 같이 정의되고; 및 R6 및 R7은 화학식 (III)에서와 같이 정의된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (XV)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물에 관한 것이다:
Figure 112007029813419-PCT00025
여기서, Y, L, Z, 및 n은 화학식 (I)에서와 같이 정의되고; R6 및 R7은 화학식 (III)에서와 같이 정의되고; X1은 화학식 (XII)에서와 같이 정의되고; 및 X2, X3, X4, X5 및 q는 화학식 (VI)에서와 같이 정의된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은,
2,3,6-트리플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3,5-트리플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3,4-트리플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
3-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
3-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
2,4-디클로로-5-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,4-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
3-니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-메틸술파닐-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-티오벤즈아미드;
2,3-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-6-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2-플루오로-2-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3,6-트리플루오로-5-아미노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[3-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-6-시아노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-4-아미노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
N-(3-{N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-카바모일}-2,4,5-트리플루오로-페닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[4-(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]} 아미드;
2,3-디플루오로-N-[2-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
3-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-브로모-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
2,3-디플루오로-N-[3-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
N-(4-{N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-카바모일}-2,3-디플루오로-페닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-이오도-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
N'-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-5-일]-N-(2,5-디플루오로-페닐)-티오우레아;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-tert-부틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-3-일]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[3-시아노-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,5-디플루오로-N-[3-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아미노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-메탄술피닐-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,5-디플루오로-N-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-5-일]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-4-아미노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-니코틴아미드;
N-(2,3-디플루오로페닐)-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-벤즈아미드;
1-(2,3-디플루오로-페닐)-3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아크릴로니트릴;
1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아크릴로니트릴;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-이소프로필-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
N'-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-N-(2,5-디플루오로페닐)-우레아;
1-옥소-3-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤젠술폰아미드;
2,3-디플루오로-N-[3-아세틸아미노-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(1,3-디옥소-이소인돌-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리드-3-일)-페닐]} 아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디히드록시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-c]피리드-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-5-일]} 아미드;
2,4,6-트리클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-{4-[2,5-디-(트리플루오로메틸)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메탄술포닐-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
4-부틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,5-디플루오로-N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
퓨란-2-카르복시산 (N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}) 아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3,4,5-테트라플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
4-페닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
4-이오도-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
나프탈렌-2-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
4-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
4-시아노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
4-니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
4-에틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
4-트리플루오로메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
3,5-디니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-부티르아미드;
나프탈렌-1-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
3-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-부트-2-엔산 아미드;
4-프로필-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
티오펜-2-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
2-에틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-헥산산 아미드;
N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-헵탄산 아미드;
3-메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2-페닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로프로판카르복시산 아미드;
3-트리플루오로메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2-(4-메톡시-페닐)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-6-아세틸아미노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2-(티엔-2-일)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
2-페닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
2-트리플루오로메틸-1-[4-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,4-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-히드록시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
3-시아노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,6-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
3,5-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2-브로모-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로펜탄카르복시산 아미드;
N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
2-니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
4-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
3-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
3,4-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-이소프로폭시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-카바모일-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
2-이오도-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
3-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-부티르아미드;
3,5-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
3-브로모-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
4-브로모-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
퓨란-2-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]}-아미드;
1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-피롤리딘-2-카르복시산 아미드;
N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아크릴아미드;
2-벤질옥시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
2-페닐술파닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-숙신산 에틸 에스테르;
2-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,5-디-(트리플루오로메틸)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2-메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
3,5-디-(트리플루오로메틸)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,5-디메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2-(3,4-디메톡시-페닐)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아세톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아세틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,6-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤질아민;
N-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-N-(2,3-디플루오로-벤조일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드;
N-[4-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-N-(2,3-디플루오로-벤조일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드;
2-메틸-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
3-메틸-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
2-메틸-3-플루오로-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
3-시아노-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
2-니트로-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,6-디플루오로-3-이오도-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
2-클로로-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
2-메틸-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
3-플루오로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
2-메틸-3-플루오로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
3-시아노-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
3-니트로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,6-디플루오로-3-이오도-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
2-클로로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
2-메틸-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2-플루오로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
2-메틸-3-플루오로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
3-시아노-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2-니트로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2,6-디플루오로-3-이오도-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
2-클로로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
(2,6-디플루오로-벤질)-[4-(5-메톡시-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아민; 및
이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물에 관한 것이다.
화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 특정 화합물은 하기의 실시예들을 포함한다.
일 실시예에 따르면, 고리 A는 선택적으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시예에 따르면, 고리 A는 선택적으로 치환된 피리딜이다.
또 다른 실시예에 따르면, 고리 A는 선택적으로 치환된 티에닐이다.
또 다른 실시예에 따르면, 고리 A는 선택적으로 치환된 퓨라닐이다.
또 다른 실시예에 따르면, 고리 A는 선택적으로 치환된 피롤릴이다.
일 실시예에 따르면, A는 -CH=CH-, -CH=N-, 또는 -N=CH-이다.
또 다른 실시예에 따르면, A는 -NH-, -O-, 또는 -S(O)p-이다.
일 실시예에 따르면, L은 -C(O)-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, C(S)-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR- (예를 들면, -NH-C(O)- 또는 -C(O)-NH-)로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이다.
또 다른 실시예에 따르면, L은 -NHC(O)- 또는 -NHCH2-이다.
또 다른 실시예에 따르면, L은 -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(O)NH-, -CH=C(CN)-, 또는 -NHS(O)2-이다.
일 실시예에 따르면, Y는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원자로 구성된 아릴, 선택적으로 치환된 5 또는 6 원자로 구성된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 5 또는 6 원자로 구성된 시클로알킬이다.
또 다른 실시예에 따르면, Y는 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 퓨라닐, 선택적으로 치환된 티에닐, 선택적으로 치환된 시클로펜틸, 선택적으로 치환된 시클로헥실, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 벤조[1,3]디옥소릴, 및 선택적으로 치환된 [1,2,3]티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에 따르면, Y는 선택적으로 치환된 페닐 또는 선택적으로 치환된 [1,2,3]티아디아졸릴이다.
또 다른 실시예에 따르면, Y는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 티오페닐, [1,2,3]티아디아졸릴, 선택적으로 치환된 퓨라닐, 선택적으로 치환된 벤조[1,3]디옥소릴, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 시클로펜틸, 선택적으로 치환된 시클로헥실, 또는 이소부틸이다.
또 다른 실시예에 따르면, Y는 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 시클로펜틸, 선택적으로 치환된 시클로헥실, 또는 이소부틸이다.
또 다른 실시예에 따르면, Y는 시클로펜틸, 시클로헥실, 이소부틸, 프로필, t-부틸, 또는 2,2-디메틸프로필이다.
또 다른 실시예에 따르면, Y는 선택적으로 치환된 시클로알킬이다.
또 다른 실시예에 따르면, Y는 선택적으로 치환된 아릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴 (예를 들면, 페닐, 피리딜, 티오페닐, [1,2,3]티아디아졸릴, 퓨라닐, 벤조[1,3]디옥소릴, 또는 나프틸)이고, 이중 어느 것은 독립적으로 할로 (예를 들면, F, Cl, Br, 및 I), 저급 알킬 (예를 들면, 메틸 및 에틸), 저급 할로알킬 (예를 들면, CF3), 니트로, 저급 할로알콕시, 아미노, 페닐, 시아노, 또는 저급 알콕시롭터 선택되는 1-3 (예를 들면, 1-2)의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시예에 따르면, Y는 독립적으로 할로, 저급 알킬, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 시아노, 또는 니트로로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 5의 치환기로 선택적으로 치환된 페닐이다.
또 다른 실시예에 따르면, Y는 선택적으로 치환된 아릴이다. 예를 들면 Y는
Figure 112007029813419-PCT00026
Figure 112007029813419-PCT00027
Figure 112007029813419-PCT00028
Figure 112007029813419-PCT00029
Figure 112007029813419-PCT00030
Figure 112007029813419-PCT00031
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에 따르면, Y는 선택적으로 치환된 피리딜이다. 예를 들면 Y는
Figure 112007029813419-PCT00032
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에 따르면, Y는 선택적으로 치환된 5-원자로 이루어진 헤테로아릴이다. 예를 들면 Y는
Figure 112007029813419-PCT00033
Figure 112007029813419-PCT00034
로 이루어진 군으로부터 선택된다.
바람직한 실시예에 따르면, Y는
Figure 112007029813419-PCT00035
으로부터 선택된다.
일 실시예에 따르면, Y1은 프로필, 1-에틸-펜틸, 헥실, 이소부틸, 페닐술파닐메틸, 및 O-에틸-2-카르복시에틸, 벤질옥시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 선택적으로 치환된 알킬이다.
또 다른 실시예에 따르면, Y1은 p-메톡시벤질, 벤질, 또는 m,p-디메톡시벤질이다.
일 실시예에 따르면, X는 벤조이미다졸릴, 5,6,7,8-테트라히드로인돌리지닐, 이미다조[4,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 이미다조[4,5-c]피리딜이고, 이들 각각은 저급 알콕시, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, 시아노, 할로, 아미노, 히드록실, 저급 알킬술파닐, 저급 알킬술피닐, 저급 알킬술포닐, 5-t-부틸옥사졸일, -NHC(O)-(저급 알킬), -C(O)NH2, -C(O)NH-(저급 알킬), -C(O)O-(저급 알킬), -C(O)OH, 및 -OC(O)-(저급 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 1 내지 4의 치환기로 선택적으로 치환될 수 있다.
또 다른 실시예에 따르면, X는 선택적으로 치환된 벤조이미다졸릴이다. 예를 들면, X는
Figure 112007029813419-PCT00036
Figure 112007029813419-PCT00037
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에 따르면, X는 5,6,7,8-테트라히드로인돌리지닐로 선택적으로 치환된다. 예를 들면, X는
Figure 112007029813419-PCT00038
Figure 112007029813419-PCT00039
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에 따르면, X는 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딜 (예를 들면, 2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리드-3-일), 또는 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-b]피리딜 (예를 들면, 2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리드-3-일), 또는 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-c]피리딜 (예를 들면, 2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-c]피리드-1-일)과 같은 선택적으로 치환된 이미다조피리딜이다.
일 실시예에 따르면, Z는 독립적으로 저급 알킬 (예를 들면, CH3), 저급 할로알킬 (예를 들면, CF3), 시아노, 및 할로 (예를 들면, F 및 Cl)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
일 실시예에 따르면, n은 0이고 Z는 없다.
또 다른 실시예에 따르면, n은 1이다.
일 실시예에 따르면, R은 각 경우에 있어서 독립적으로 -H, 아세틸, tert-부트옥시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 (예를 들면, -H)로부터 선택된다.
일 실시예에 따르면, R6은 각 경우에 있어서 독립적으로 저급 알콕시, 저급 할로알콕시, 시아노, -NH2, 저급 알킬, -OH, 저급 할로알킬, -S(O)2-(저급 알킬), -NHC(O)-(저급 알킬), -C(O)O-(저급 알킬), -C(O)NH2, 및 -C(O)-(저급 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에 따르면, R6은 -OCH3, -CF3, -C(O)OCH3, -OH, -OCH(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, -C(O)CH3, 또는 -NH2이다.
일 실시예에 따르면, R7은 할로, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, -S-(저급 알킬), 및 -S(O)-(저급 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에 따르면, R7은 -CF3, -OCF3, -OCHF2, -SCH3, -Cl, 또는 -Br이다.
일 실시예에 따르면, R8은 각 경우에 있어서 독립적으로 할로, 저급 알킬, 니트로, -NH2, -NHC(O)OC(CH3)3, 페닐, 시아노, 저급 할로알킬, 및 -OCH3로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 실시예에 따르면, R8은 각 경우에 있어서 독립적으로 할로, 시아노 또는 니트로이다.
상기 언급된 것은 화학식 (I) 내지 (XVII)로 표시되는 화합물의 치환기에 대한 실시예이다. 화학식 (I) 내지 (XVII)의 화합물 또는 표 1에 나타낸 특정 화합물 중 어느 하나에 사용된 치환기는 안정한 화합물의 형성을 가져오는 어떠한 조합으로도 사용될 수 있다. 이와 같은 모든 조합은 본 발명에 명백하게 포함된다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 활성성분으로서 화학식 (I) 내지 (XVII)의 어느 하나의 화합물, 또는 표 1에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물과, 약학적으로 허용가능한 운반체 또는 매개제를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 면역억제 또는 염증성 증상, 알레르기 질환, 및 면역 장애를 치료하거나 예방하는데 유용하다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 표 1에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물의 유효량을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 면역억제 또는 염증성 증상, 알레르기 질환, 또는 면역 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시예에 따르면, 본 발명은 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나로 표시되는 화합물, 또는 표 1에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물을 포함하는 유효량의 약학 조성물을 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 환자의 면역억제 또는 염증성 증상, 알레르기 질환, 또는 면역 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법에 관한 것이다.
또 다른 실시예에 따르면, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물, 또는 표 1에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물화합물은 면역 세포 (예를 들면, T-세포, B-세포 및/또는 비만 세포)의 활성 (예를 들면, 항원에 반응하는 활성) 및/또는 T 세포, B 세포 및/또는 비만 세포의 증식을 억제하는데 특히 유용하다. 면역 세포 활성의 지표는 T 세포에 의한 IL-2의 분비, T 세포, B 세포, 및/또는 비만 세포의 증식 등을 포함한다. 일 실시예에 따르면, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물, 또는 표 1에 나타낸 화합물은 포유동물 (예를 들면, 사람)에서 면역 세포 활성 및/또는 T 세포, B 세포 및/또는 비만 세포 증식을 억제한다.
또 다른 실시예에 따르면, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물, 또는 표 1에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물화합물은 면역 세포 활성을 조절하는 사이토카인의 생산을 억제할 수 있다. 예를 들면, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물, 또는 표 1에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물화합물은 IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, IFN-γ, TNF-α 및 이들의 조합의 생산을 억제할 수 있다. 일 실시예에 따르면, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물, 또는 표 1에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물화합물은 IL-2의 생산을 억제할 수 있다. 일 실시예에 따르면, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물, 또는 표 1에 나타낸 화합물은 포유동물 (예를 들면, 사람)에서 사이토카인 생산을 억제할 수 있다.
또 다른 실시예에 따르면, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물, 또는 표 1에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물화합물은 CRAC 이온 채널, TRPM4 및 Kv1.3과 같은 면역 세포의 활성에 관련된 하나 이상의 이온 채널의 활성을 조절할 수 있다. 일 실시예에 따르면, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물, 또는 표 1에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물화합물은 CRAC 이온 채널의 작용을 억제함으로써 면역 세포 (예를 들면, T 세포, B 세포, 및/또는 비만 세포)로의 칼슘이온의 유입을 억제할 수 있다. 일반적으로, 세포를 화합물과 접촉시 ICRAC 전류의 감소는 그 화합물이 CRAC 이온 채널를 억제한다는 지표이다. ICRAC 전류는 예를 들면 하기에 보다 상세하게 기술되는 패치클램프법(patch clamp technique)을 이용하여 측정될 수 있다. 또 다른 실시예에 따르면, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물, 또는 표 1에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물화합물은 TRPM4 이온 채널을 활성화한다. 또 다른 실시예에 따르면, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물, 또는 표 1에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물화합물은 Kv1.3 이온 채널을 억제한다. 일 실시예에 따르면, 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물, 또는 표 1에 나타낸 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물화합물은 포유동물 (예를 들면, 사람)에서 이온 채널을 조절한다.
본 발명의 예시적 화합물
본 발명의 예시적 화합물은 다음의 표 1에 묘사되어 있다.
화합물 번호 구조 화학명
1
Figure 112007029813419-PCT00040
 2,3,6-트리플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
2
Figure 112007029813419-PCT00041
 2,3,5-트리플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
3
Figure 112007029813419-PCT00042
 2,3,4-트리플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
4
Figure 112007029813419-PCT00043
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
5
Figure 112007029813419-PCT00044
 3-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드
6
Figure 112007029813419-PCT00045
 3-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드
7
Figure 112007029813419-PCT00046
 2,4-디클로로-5-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
8
Figure 112007029813419-PCT00047
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
9
Figure 112007029813419-PCT00048
 2,4-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
10
Figure 112007029813419-PCT00049
 3-니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
11
Figure 112007029813419-PCT00050
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-메틸술파닐-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
12
Figure 112007029813419-PCT00051
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-티오벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
13
Figure 112007029813419-PCT00052
 2,3-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
14
Figure 112007029813419-PCT00053
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-6-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
15
Figure 112007029813419-PCT00054
 2-플루오로-2-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
16
Figure 112007029813419-PCT00055
 2,3,6-트리플루오로-5-아미노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
17
Figure 112007029813419-PCT00056
 2,3-디플루오로-N-[3-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
18
Figure 112007029813419-PCT00057
 2-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
19
Figure 112007029813419-PCT00058
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
20
Figure 112007029813419-PCT00059
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-6-시아노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
21
Figure 112007029813419-PCT00060
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-4-아미노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
22
Figure 112007029813419-PCT00061
 N-(3-{N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-카바모일}-2,4,5-트리플루오로-페닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르
23
Figure 112007029813419-PCT00062
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
24
Figure 112007029813419-PCT00063
 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산{N-[4-(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]}아미드
화합물 번호 구조 화학명
25
Figure 112007029813419-PCT00064
 2,3-디플루오로-N-[2-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
26
Figure 112007029813419-PCT00065
 2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
27
Figure 112007029813419-PCT00066
 3-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드
28
Figure 112007029813419-PCT00067
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-브로모-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
29
Figure 112007029813419-PCT00068
 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산{N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]}아미드
30
Figure 112007029813419-PCT00069
 2,3-디플루오로-N-[3-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
31
Figure 112007029813419-PCT00070
 N-(4-{N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-카바모일}-2,3-디플루오로-페닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르
32
Figure 112007029813419-PCT00071
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
33
Figure 112007029813419-PCT00072
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-이오도-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
34
Figure 112007029813419-PCT00073
 N'-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-5-일]-N-(2,5-디플루오로-페닐)-티오우레아
35
Figure 112007029813419-PCT00074
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-tert -부틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
36
Figure 112007029813419-PCT00075
 2,3-디플루오로-N-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-3-일]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
37
Figure 112007029813419-PCT00076
 2,3-디플루오로-N-[3-시아노-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
38
Figure 112007029813419-PCT00077
 2,5-디플루오로-N-[3-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
39
Figure 112007029813419-PCT00078
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아미노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
40
Figure 112007029813419-PCT00079
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-메탄술피닐-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
41
Figure 112007029813419-PCT00080
 2,5-디플루오로-N-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-5-일]-벤즈아미드
42
Figure 112007029813419-PCT00081
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
43
Figure 112007029813419-PCT00082
 2,3-디플루오로-4-아미노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
44
Figure 112007029813419-PCT00083
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
45
Figure 112007029813419-PCT00084
 N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-니코틴아미드
46
Figure 112007029813419-PCT00085
 N-(2,3-디플루오로페닐)-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-벤즈아미드
47
Figure 112007029813419-PCT00086
 1-(2,3-디플루오로-페닐)-3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아크릴로니트릴
48
Figure 112007029813419-PCT00087
 1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아크릴로니트릴
화합물 번호 구조 화학명
49
Figure 112007029813419-PCT00088
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-이소프로필-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
50
Figure 112007029813419-PCT00089
 N´-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-N-(2,5-디플루오로페닐)-우레아
51
Figure 112007029813419-PCT00090
 1-옥소-3-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드
52
Figure 112007029813419-PCT00091
 2,3-디플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤젠술폰아미드
화합물 번호 구조 화학명
53
Figure 112007029813419-PCT00092
 2,3-디플루오로-N-[3-아세틸아미노-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
54
Figure 112007029813419-PCT00093
 2,3-디플루오로-N-[4-(벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
55
Figure 112007029813419-PCT00094
 2,3-디플루오로-N-[2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
56
Figure 112007029813419-PCT00095
 2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5b]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
57
Figure 112007029813419-PCT00096
 2,3-디플루오로-N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(1,3-디옥소-이소인돌-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드
58
Figure 112007029813419-PCT00097
 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산{N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5b]피리드-3-일)-페닐]}아미드
59
Figure 112007029813419-PCT00098
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
60
Figure 112007029813419-PCT00099
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디히드록시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
61
Figure 112007029813419-PCT00100
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5c]피리드-1-일)-페닐]-벤즈아미드
62
Figure 112007029813419-PCT00101
 4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산{N-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-5-일]}아미드
63
Figure 112007029813419-PCT00102
 2,4,6-트리클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
64
Figure 112007029813419-PCT00103
 2,3-디플루오로-N-{4-[2,5-디-(트리플루오로메틸)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드
65
Figure 112007029813419-PCT00104
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메탄술포닐-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
66
Figure 112007029813419-PCT00105
 4-부틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
67
Figure 112007029813419-PCT00106
 2,5-디플루오로-N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드
68
Figure 112007029813419-PCT00107
 2,3-디플루오로-N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드
69
Figure 112007029813419-PCT00108
 퓨란-2-카르복시산(N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐})아미드
70
Figure 112007029813419-PCT00109
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
71
Figure 112007029813419-PCT00110
 2,3,4,5-테트라플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
72
Figure 112007029813419-PCT00111
 4-페닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
73
Figure 112007029813419-PCT00112
 4-이오도-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
74
Figure 112007029813419-PCT00113
 나프탈렌-2-카르복시산{N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]}아미드
75
Figure 112007029813419-PCT00114
 벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산{N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]}아미드
화합물 번호 구조 화학명
76
Figure 112007029813419-PCT00115
 4-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
77
Figure 112007029813419-PCT00116
 4-시아노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
78
Figure 112007029813419-PCT00117
 4-니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
79
Figure 112007029813419-PCT00118
 4-에틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
80
Figure 112007029813419-PCT00119
 4-트리플루오로메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
81
Figure 112007029813419-PCT00120
 3,5-디니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
82
Figure 112007029813419-PCT00121
 N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-부티르아미드
83
Figure 112007029813419-PCT00122
 나프탈렌-1-카르복시산{N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]}아미드
84
Figure 112007029813419-PCT00123
 3-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-부트-2-엔산 아미드
85
Figure 112007029813419-PCT00124
 4-프로필-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
86
Figure 112007029813419-PCT00125
 티오펜-2-카르복시산{N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]}아미드
87
Figure 112007029813419-PCT00126
 2-에틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-헥산산 아미드
88
Figure 112007029813419-PCT00127
 N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-헵탄산 아미드
89
Figure 112007029813419-PCT00128
 3-메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
90
Figure 112007029813419-PCT00129
 2-페닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로프로판카르복시산 아미드
91
Figure 112007029813419-PCT00130
 3-트리플루오로메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
92
Figure 112007029813419-PCT00131
 2-(4-메톡시-페닐)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드
93
Figure 112007029813419-PCT00132
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-6-아세틸아미노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
94
Figure 112007029813419-PCT00133
 2-(티엔-2-일)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드
95
Figure 112007029813419-PCT00134
 2-페닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드
96
Figure 112007029813419-PCT00135
 2-트리플루오로메틸-1-[4-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산메틸 에스테르
97
Figure 112007029813419-PCT00136
 2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
98
Figure 112007029813419-PCT00137
 2,4-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
99
Figure 112007029813419-PCT00138
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-히드록시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
100
Figure 112007029813419-PCT00139
 2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
101
Figure 112007029813419-PCT00140
 3-시아노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
102
Figure 112007029813419-PCT00141
 2,6-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
103
Figure 112007029813419-PCT00142
 3,5-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
104
Figure 112007029813419-PCT00143
 2-브로모-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
105
Figure 112007029813419-PCT00144
 N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로카르복시산 아미드
106
Figure 112007029813419-PCT00145
 N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드
107
Figure 112007029813419-PCT00146
 2-니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
108
Figure 112007029813419-PCT00147
 4-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
109
Figure 112007029813419-PCT00148
 3-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
110
Figure 112007029813419-PCT00149
 3,4-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
111
Figure 112007029813419-PCT00150
 N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
112
Figure 112007029813419-PCT00151
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-이소프로폭시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
113
Figure 112007029813419-PCT00152
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-카바모일-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
114
Figure 112007029813419-PCT00153
 N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드
115
Figure 112007029813419-PCT00154
 2-이오도-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
116
Figure 112007029813419-PCT00155
 3-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-부티르아미드
117
Figure 112007029813419-PCT00156
 3,5-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
118
Figure 112007029813419-PCT00157
 3-브로모-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
119
Figure 112007029813419-PCT00158
 4-브로모-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
120
Figure 112007029813419-PCT00159
 퓨란-2-카르복시산{N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]}
121
Figure 112007029813419-PCT00160
 1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-피롤리딘-2-카르복시산 아미드
122
Figure 112007029813419-PCT00161
 N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아크릴아미드
화합물 번호 구조 화학명
123
Figure 112007029813419-PCT00162
 2-벤질옥시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드
124
Figure 112007029813419-PCT00163
 2-페닐술파닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드
125
Figure 112007029813419-PCT00164
 N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-숙신산 에틸 에스테르
126
Figure 112007029813419-PCT00165
 2-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
127
Figure 112007029813419-PCT00166
 2,5-디-(트리플루오로메틸)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
128
Figure 112007029813419-PCT00167
 2-메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
129
Figure 112007029813419-PCT00168
 3,5-디-(트리플루오로메틸)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
130
Figure 112007029813419-PCT00169
 2,5-디메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
131
Figure 112007029813419-PCT00170
 2-(3,4-디메톡시-페닐)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드
132
Figure 112007029813419-PCT00171
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아세톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
133
Figure 112007029813419-PCT00172
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아세틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
134
Figure 112007029813419-PCT00173
 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아미노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
135
Figure 112007029813419-PCT00174
 2,6-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤질아민, HCl 염
화합물 번호 구조 화학명
136
Figure 112007029813419-PCT00175
 N-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-N-(2,3-디플루오로-벤조일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드 & N-[4-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-N-(2,3-디플루오로-벤조일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드의 이성질체 혼합물
137
Figure 112007029813419-PCT00176
 2-메틸-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
138
Figure 112007029813419-PCT00177
 3-메틸-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-이소니코틴아미드
139
Figure 112007029813419-PCT00178
 2-메틸-3-플루오로-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
140
Figure 112007029813419-PCT00179
 3-시아노-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
141
Figure 112007029813419-PCT00180
 2-니트로-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
142
Figure 112007029813419-PCT00181
 2,6-디플루오로-3-이오도-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
143
Figure 112007029813419-PCT00182
 2-클로로-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드
144
Figure 112007029813419-PCT00183
 N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드
145
Figure 112007029813419-PCT00184
 2-메틸-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
146
Figure 112007029813419-PCT00185
 3-플루오로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-이소니코틴아미드
147
Figure 112007029813419-PCT00186
 2-메틸-3-플루오로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드
148
Figure 112007029813419-PCT00187
 3-시아노-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드
149
Figure 112007029813419-PCT00188
 3-니트로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드
150
Figure 112007029813419-PCT00189
 2,6-디플루오로-3-이오도-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드
151
Figure 112007029813419-PCT00190
 2-클로로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
152
Figure 112007029813419-PCT00191
 N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드
153
Figure 112007029813419-PCT00192
 2-메틸-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
154
Figure 112007029813419-PCT00193
 2-플루오로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드
156
Figure 112007029813419-PCT00194
 2-메틸-3-플루오로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
157
Figure 112007029813419-PCT00195
 3-시아노-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
158
Figure 112007029813419-PCT00196
 2-니트로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
화합물 번호 구조 화학명
159
Figure 112007029813419-PCT00197
 2,6-디플루오로-3-이오도-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
160
Figure 112007029813419-PCT00198
 2-클로로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드
161
Figure 112007029813419-PCT00199
 N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드
187
Figure 112007029813419-PCT00200
 (2,6-디플루오로-벤질)-[4-(5-메톡시-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아민
188
Figure 112007029813419-PCT00201
 (2,6-디플루오로-벤질)-[4-(5-메톡시-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아민, 벤젠술폰산염
화합물 번호 구조 화학명
189
Figure 112007029813419-PCT00202
 (2,6-디플루오로-벤질)-[4-(5-메톡시-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아민, 황산염
작용 메커니즘
항원에 반응하는 T-림프구의 활성은 칼슘 이온 진동에 달려있다. T-림프구에서 칼슘 이온의 진동은 T-세포 항원 수용체의 자극에 의해 야기되고, 저장-작동 Ca2+-방출-활성 Ca2 +(CRAC) 채널을 통하여 칼슘 이온이 유입에 관여한다. 비록 CRAC 이온 채널의 분자구조는 밝혀지지 않았지만, 상기 채널의 상세한 전기생리학적 프로필이 존재한다. 그리하여, CRAC 이온 채널의 억제는 ICRAC 전류 억제를 통해 측정할 수 있다. T-세포에서의 칼슘 이온 진동은 T-세포 활성에 중요한 다수의 전사 인자(예: NFAT, Oct/Oap 및 NFKB)의 활성과 관계가 있다(Lewis, Biochemical Society Transactions (2003), 37:925-929, 이에 대한 전체 내용은 참고 문헌으로 본 명세서에 포함됨). 화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물, 표 1에 나타난 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물(solvate),포접화합물(clathrate) 또는 전구약물은 CRAC 이온 채널의 활성을 억제한다.
화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물, 표 1에 나타난 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물(solvate), 포접화합물(clathrate) 또는 전구약물은 일시적 수용체 전위 멜라스타틴 4(transient receptor potential melastatin 4; TRPM4) 이온 채널을 활성화시킨다. TRPM4 이온 채널은 세포의 막 전위를 조절하고, 활성화되었을 때, 세포막을 분극시키고, 그에 의하여 다른 칼슘 투과성 통로를 통한 칼슘 유입을 저해함을 보여준다(Launay 외, Cell(2002), 109:397-407 참고, 이에 대한 전체 내용은 참고 문헌으로 본 명세서에 포함됨). 그러므로, TRPM4 채널의 활성화는 칼슘 이온 신호에 의존하는 전사인자의 활성을 억제하여 T-세포 활성을 억제하는 것으로 생각된다.
화학식 (I) 내지 (XVII) 중 어느 하나의 화합물, 표 1에 나타난 화합물, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화합물(solvate), 포접화합물(clathrate) 또는 전구약물은 Kv1.3 칼륨 이온 채널의 활성을 저해한다. Kv1.3는 막 전위와 칼슘 유입에 관여된 또 다른 이온 채널이다. Kv1.3 차단은 T-세포 활성을 막고 생체 내 조건(in vivo)에서 면역반응을 약화시킴을 알 수 있다(Koo 외, Cellular Immunology(1999), 797:99-107, 이에 대한 전체 내용은 참고 문헌으로 본 명세서에 포함됨).
치료법 및 예방 방법
본 발명에 따르면, 화학식 I　내지 XVII 중의 어느 한 화학식의 화합물,　또는 표1에 나타난 어느 한 화합물,　또는 이의　약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는　전구약물，또는 화학식 I　내지 XVII 중의 어느 한 화학식의 화합물,　또는 표1에 나타난 어느 한 화합물,　또는 이의　약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는　전구약물을　포함하는　약학적 조성물의 유효량을 면역억제가 필요한 환자나 염증성 증상　또는 면역장애의 치료나 예방이 필요한 환자에게 투여한다. 상기 환자는 종전에 전혀 치료를 받아 본 적이 없거나, 또는 부분적으로 경험을 해봤거나 또는 종전의 치료법에 반응을 보이지 않았을 수　있다.
어떤 환자의 특정 염증성 증상이나 면역장애에 대한 반응은，본 발명의 화합물이나 제형 투약 후, 염증성 사이토카인 (IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-α, IFN-γ 또는 이와 유사한 것)의 혈중 농도(level)를 직접적으로　측정하거나, 또는 병의 원인 또는 진행 정도에 대한 이해를 기본으로 하여 추측될 수 있다. 화학식 I에서 XVII 중의 어느 한 화학식의 화합물이나 표1에 나타난 어느 한 화합물, 이의　약학적으로 허용 가능한 염, 용매, 포접화합물, 또는　전구약물은 사람에게 투여하기에 앞서, 그의 원하는 치료적 또는 예방적 활성에 대하여 시험관 내 또는 생체 내에서 분석될 수 있다. 예를 들어， 염증성 증상 또는 면역장애가 있는 공지의 동물모델은 본　발명 화합물의 안전성과 효율성을 판단하는데 사용될 수 있다.
약학적 조성물 및 투약 제형
본 발명의 약학적 조성물과 투약 제형은 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 상대적인 양으로 포함하며， 면역 억제　또는 염증성 증상　및 면역 장애의 치료나 예방에 사용될　수　있는　약학적 조성물　또는　투약　제형으로　제형화된다. 바람직한 약학적 조성물과 투약 제형은 화학식 I　내지 XVII 중의 어느 한 화학식의 화합물이나， 표1에 나타난 어느 한 화합물, 이의　약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 전구약물, 선택적으로 하나　또는　그　이상의　부가적인 활성 약물의 조합을 포함한다.
본 발명의 단일 단위 투약 제형은 환자에게 경구투여, 점막투여(예를 들어 코, 혀 밑, 질, 구강, 또는 직장), 비경구투여(예를 들어 피하, 정맥 내, 볼루스 주사, 근육 내, 동맥 내), 또는　경피투여로 적합하다. 투약 제형의 예로， 이하 나열되는 예에만 국한되지는 않지만, 정제； 캐플렛（ｃａｐｌｅｔｓ）； 연질 탄성의 젤라틴 캡슐과 같은 캡슐； 카셋（ｃａｃｈｅｔｓ）； 트로키제； 로젠지（ｌｏｚｅｎｇｅｓ）； 분산액； 좌약； 연고； 습포제 (파프제)； 페이스트； 분말； 드레싱； 크림； 석고； 용액； 부착포； 분무제 (예를 들어 비내 분무기 또는 흡입기)； 젤； 환자의 경구투여나 점막투여에 적합한 현탁액(예를 들어， 수용성 또는 비수용성 액상 현탁액,　수중유형 액상유제(oil-in-water emulsions), 또는　유중수형 액상유제 (water-in-oil liquid emulsions))，용액, 및　엘릭시르를 포함하는 액상 투약 제형； 환자의 비경구 투여에 적합한 액상 투약 제형；　및　환자의　경피투여에　적합한　액상　투약　제형으로　가공될　수 있는 무균 고형제를　포함한다.
본 발명의 투약 제형의 조성물, 모양, 종류는 전형적으로 그 사용에 따라 다양　할 것이다. 예를 들어， 점막투여에 적합한 투약 제형은 같은 병을 치료하는데 사용되는 경구투여에 적합한 투약 제형보다 더 작은 양의 활성 성분을 포함할 수 있다. 본 발명의 이러한 양상은 이 분야의 통상의 기술자에게 아주 명백할 것이다. (참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed., Mack Publishing, Easton PA.)
전형적인 약학적 조성물과 투약 제형은 하나 또는 그 이상의 부형제를 포함한다. 적합한 부형제는 약학 관련 통상의 기술자에게는 자명하며 본　발명에　기술된　적합한 부형제 예는　이에　제한되지　않는다. 특정의 부형제가 약학적 조성물　또는　투약 제형으로　적합한지의　여부는， 이에　한정되지는　않지만，　환자에게　투여될　투약제형방법을　포함하여　이 기술분야에서 잘 알려진 다양한 요소에 의존된다. 예를 들어 정제와 같은 경구용　투약 제형은 비경구용　제형의 사용에는 적합하지 않은 부형제를 포함할　수　있다.
특정의 부형제의 적합성은 투약　제형의　특유의 활성 성분에도 의존할 수 있다. 예를 들어， 어떤 활성 성분들의 분해는 젖당과 같은 부형제에 의하거나 수용액에 노출되었을 때 가속될　수　있다. 1차 또는 2차 아민을 포함하는 활성 성분은 특히 이러한 가속화된 분해에 민감하다. 결과적으로 본 발명은 거의 포함하지는 않지만 만약 포함한다면, 매우 소량의 젖당을 포함하는 약학적 조성물과 투약 제형을 제공한다. 본 명세서에서 사용된 "무젖당(lactose-free)" 이라는 용어는 존재하는 젖당의 양이 실질적으로　활성 성분의 분해 속도를　증가시키기에는 불충분한　양의 젖당을 의미한다. 본 발명의 무젖당 조성물은 이 기술분야에서 잘 알려지거나 예를　들어，　미국 Pharmacopeia (USP) SP (XXI)/NF (XVI)에 리스트된 부형제를 포함할 수 있다. 일반적으로 무젖당 조성물은 약학적으로 적합하고，　약학적으로　허용가능한 양의 활성 성분, 결합제/충진제, 및　윤활제를 포함한다. 바람직한 무젖당 투약　제형은 활성 성분， 미세정질의 셀룰로스, 전젤라틴화전분 (pre-gelatinized starch)　및 스테아르산 마그네슘을 포함한다.
물이 일부 화합물의 분해를 촉진하기 때문에 본 발명은 또한　활성 성분을 포함하는 무수의 약학적 조성물과 투약 제형도 제공한다. 예를　들어， 물(예를 들어 5%)의 첨가는 시간의 흐름에 따른 제형(formulation)의 안정도 또는 자체수명（ｓｅｌｆ－ｌｉｆｅ）과 같은 성질들을 결정하기 위해 약학분야에서 장기 보관을 위한 모의실험의 수단으로 널리 사용되고 있다. (참조: Jens T. Carstensen (1995) Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 379-80.) 실질적으로, 물과 열은 일부 화합물의 분해를 가속시킨다. 따라서 수분 및/또는 습도는 제조, 취급, 포장, 보관, 선적, 제형의 사용에서 빈번하게 발생할 수 있기 때문에 제형(formulation)에서의 물의 효과는 중요한 의미를 지닐 수 있다.
본 발명에서 무수의 약학적 조성물과 투약 제형은 무수의 또는 저수분을 포함하는 성분의 사용과 저수분과 저습도 조건으로 제조될 수 있다. 만약 제조, 포장, 및/또는 보관하는 동안에 습기 및/또는 습도와 실질적인 접촉이 예상된다면， 젖당　및　1차 또는 2차 아민을 포함하는 적어도　하나의　활성성분을 포함하는 약학적 조성물과 투약　제형은　바람직하게는 무수상태이다.
무수의 약학적 조성물과 투약 제형은 그것의 무수의 성질이 유지되도록 제조되고 보관되어야　한다. 따라서 무수의 조성물은 적합한 제형 키트에 넣어져 수용액에 노출되는 것을 막는 것으로 알려진 물질들을 사용하여 포장되는　것이　바람직하다. 적합한 포장의 예는， 이하의 예에 국한되지는 않으나, 밀봉 호일, 플라스틱, 단위투여량 용기 (unit dose containers )(예를 들어 유리병 (vial)), 버블 팩(blister pack), 및　스트립 팩을 포함한다.
본 발명은 또한　활성 성분이 분해되는 속도를 줄이는 한가지 또는 그 이상의 화합물을 포함하는 약학적 조성물과 투약 제형을 제공한다. 본 명세서에서 "안정제"라고 언급된 이러한 화합물들은， 이하의 예에 국한되지는 않으나， 아스코르브산과 같은 산화방지제, pH 완충용액, 염 완충용액을 포함한다.
부형제의 양과 종류와 같이 투약 제형에서 활성 성분의 양과 종류는， 이하의 예에 한정되지는 않으나， 환자에의 투여 방법과 같은 요인들에 의해 달라질 것이다. 그러나 본 발명의 전형적인 투약 제형은 약 1mg　내지 약 1000mg, 바람직하게는 약 50mg에서 약 500mg, 가장 바람직하게는 약 75mg에서 약 350mg의 양의 화학식 I　내지 XVII 중의 어느 한 화학식의 화합물이나， 표1에 나타난 어느 한 화합물, 이의　약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는　전구약물의 화합물을 포함한다. 화학식 I　내지 XVII 중의 어느 한 화학식의 화합물이나， 표1에 나타난 어느 한 화합물, 이의　약학적으로 허용 가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 전구약물의 하루 총 투여량은 하루에 약 1mg에서 약 5000mg, 바람직하게는 하루 약 50mg에서 약 1500mg, 가장 바람직하게는 하루 약 75mg에서 약 1000mg의 범위 내 일 수 있다. 특정 환자에게 적당한 복용량이나 투약 제형 결정은 본 기술 분야 내에 있다.
경구 투약 제형
경구투여에 적합한 본 발명의 약학적 조성물은， 이하의 예에 한정되지는 않지만， 정제(예를 들어, 씹을 수 있는 정제), 캐플렛, 캡슐, 및 액상 (예를 들어, 맛을 띤 시럽)과 같은 별개의 투약 제형으로 제공될 수 있다. 이러한 투약 제형은 미리 결정된 양의 활성 성분을 포함하며 약학분야 통상의 기술자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다. (참조: Remington's Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed., Mack Publishing, Easton PA.)
본 발명의 전형적인 경구 투약 제형은 통상적 약학적 조합 기술에 따라 적어도 하나의 부형제와 활성 성분의 결합에 의해 제조된다. 부형제는 투여에 요구되는 제조 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 예를 들어, 경구용 액상이나 에어로졸 투약형태에 적합한 부형제는, 이하의 예에만 국한되지는 않으나, 물, 글리콜, 기름, 알콜, 향료, 방부제, 및 색소제를 포함한다. 고형 경구 투약 제형(예를 들어, 분말, 정제, 캡슐, 및 캐플렛)에 적합한 부형제의 예는, 이하의 예에 한정되지는 않지만, 전분, 설탕, 미세 결정 셀룰로우즈, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 및 붕해제를 포함하고 있다.
투여의 용이성 때문에, 고형 부형제가 사용되는 경우에 있어서, 정제와 캡슐은 가장 좋은 단위 경구 투약 제형이다. 바람직하다면, 정제는 표준 수성 또는 비수성 기술에 의해 코팅될 수 있다. 이러한 투약 제형은 약학분야의 공지된 방법에 의해서 제조될 수 있다. 일반적으로 약학적 조성물과 투약 제형은 활성 성분과 액상 운반체, 미세하게 분쇄된 고형 운반체(carrier), 또는 이 두 가지 모두와 함께 균일하고 완전하게 혼합하고, 그 후 필요에 따라, 상기 혼합물을 원하는 형태로 제조된다. 예를 들어, 정제는 압축이나 몰딩에 의해 제조될 수 있다. 압축정제는 형태 변형이 쉬운 형태의 분말 또는 과립의 활성 성분을 선택적으로 부형제와 혼합하여 적합한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 몰드된 정제는 비활성 액상 희석제와 습윤시킨 분말화된 화합물을 적합한 기계로 몰딩하여 제조할 수 있다.
본 발명의 경구 투약 제형에 사용될 수 있는 부형제의 예는, 이하의 예에 국한되지는 않지만, 결합제, 충진제, 붕해제, 및 윤활제를 포함한다. 약학적 조성물과 투약 제형 사용에 적합한 결합제는, 이하의 예에 국한되지는 않지만, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 기타 전분, 젤라틴, 아카시아와 같은 천연고무와 합성고무, 알긴산나트륨, 알긴산, 기타 알긴산염, 분말 트래거캔스 고무, 구아 고무(guar gum), 셀룰로오스 및 그 유도체들 (예를 들어, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르복시메틸 셀룰로오스 칼슘, 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨), PVP, 메틸 셀룰로오스, 전젤라틴화 전분, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스 (예를 들어, Nos. 2208, 2906, 2910), 미세정질 셀룰로오스, 그리고 이의 혼합물을 포함한다.
바람직한 미세정질 셀룰로오스의 형태는, 이하의 예에 국한되지는 않지만, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (Marcus Hook, PA 소재의 FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales로부터 구입가능)로 시판되는 물질과, 그의 혼합물을 포함한다. 하나의 특정 결합제는 AVICEL RC-581로 시판되고 있는 미세정질 셀룰로오스와 카르복시메틸 셀룰로오스 나트륨의 화합물이다. 적합한 무수 또는 저수분 부형제 또는 첨가제는 AVICEL-PH-103J 와 Starch 1500 LM를 포함한다.
본 명세서에 언급된 약학적 조성물과 투약 제형의 사용에 적합한 충진제의 예는, 이하의 예에 국한되지는 않지만, 활석, 탄산칼슘(예를 들어, 과립형이나 분말형을 포함), 미세정질 셀룰로오스, 분말 셀룰로오스, 덱스트린, 카올린, 만니톨, 살리실산, 소르비톨, 전분, 전젤라틴화 전분, 그리고 이의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 약학적 조성물의 결합제 또는 충진제는 전형적으로 약학적 조성물 또는 투약 제형의 약 50 중량%에서 99 중량%를 나타낸다.
본 발명의 약학적 조성물에서 붕해제는 물이 있는 환경에 노출된 경우 정제를 붕해하는데 사용된다. 과소량의 붕해제를 포함하고 있는 경우에는 원하는 속도나 원하는 조건하에서 붕해되지 않을 수 있으며, 반면에 과도한 양의 붕해제를 포함하고 있는 정제는 보관시 붕괴될 수 있다. 따라서 활성 성분의 방출을 유해할 정도의 너무 많지도 적지도 않은 붕해제의 적당한 양이 본 발명의 고형 경구 투약 제형을 형성하는데 사용되어야 한다. 사용된 붕해제의 양은 제형의 종류에 따라 다르며, 이 분야의 통상의 기술자라면 용이하게 인식 가능하다. 전형적인 약학적 조성물은 약 0.5중량% 내지 약 15중량%, 바람직하게는 약 1중량% 내지 약 5중량% 의 붕해제를 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물과 투약 제형에 사용된 붕해제는, 이하의 예에 국한되지는 않지만, 아가-아가(agar-agar), 알긴산, 탄산칼슘 미세정질 셀룰로오스, 크로스카멜로스 나트륨 (croscarmellose sodium), 크로스포비돈(crospovidone), 폴라크릴린 칼륨 (polacrilin potassium), 전분 글리콜산 나트륨, 감자 또는 타피코아 전분 (potato or tapioca starch), 그 외 전분, 전젤라틴화 전분, 그 외 전분, 클레이(clays), 그 외 알긴, 그 외 셀룰로오스, 고무, 및 그의 혼합물을 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물과 투약 제형에 사용될 수 있는 윤활제는, 이하의 예에 국한되지는 않지만, 칼슘 스테아르산염, 마그네슘 스테아르산염, 광유(mineral oil), 경광유 (light mineral oil), 글리세린, 술비톨, 만니톨, 폴리에틸렌글리콜, 기타 글리콜, 스테아르산, 라우릴 황산나트륨, 활석, 경화식물성유(hydrogenated vegetable oil)(예를 들어, 땅콩유, 목화씨유, 해바라기씨유, 참기름, 올이브유, 옥수수유, 및 대두유), 아연 스테아르산염, 에틸올레이트, 에틸 라우레이트(ethyl laureate), 아가, 따른 및 이의 혼합물을 포함한다. 추가적인 윤활제는, 예를 들어, 실로이드 실리카겔 (Baltimore, MD의 W.R. Grace Co.에서 제조한 AEROSIL 200), 합성 실리카의 응고된 에어로솔 (Plano, TX 소재의 Degussa Co.에서 시판하고 있음), CAB-O-SIL (Boston, MA 소재의 Cabot Co.에서 시판하고 있는 발열성 실리콘 이산화물), 및 이의 혼합물을 포함한다. 만약 윤활제가 사용된다면, 전형적으로 약학적 조성물 또는 투약 제형과 혼합될 때 약학적 조성물 또는 투약 제형의 1중량% 미만으로 사용된다.
방출조절성 투약 제형 ( controlled release dosage forms )
본 발명의 활성 성분은 이 기술분야의 통상적인 지식을 지닌 자들에게 잘 알려진 수단이나 전달장치에 의해 투여될 수 있다. 예로는, 이하의 예에 국한되지는 않지만, 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 와 제4,008,719호, 제5,674,533호, 제5,059,595호, 제5,591,767호, 제5,120,548호, 제5,073,543호, 제5,639,476호, 제5,354,556호, 및 제5,733,566호에 기술된 것들을 포함하며 이들은 본 출원에 참고문헌으로서 포함되어있다. 상기의 투약 제형은 다양한 비율로 원하는 방출 프로필을 제공하기 위하여, 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로오스, 기타 폴리머 매트릭스, 겔, 투과성 막, 삼투 시스템, 다층 코팅, 미립자, 리포솜, 미세구, 또는 이의 조합을 사용하여 하나 또는 그 이상의 활성 성분을 천천히 또는 제어 방출(controlled-release) 하기 위하여 사용될 수 있다. 본 발명에 기재된 제형을 포함하여, 당 기술분야에 통상의 기술을 가진자에게 알려진 적합한 방출조절성 제형은 본 발명의 활성 성분에 따라 선택될 수 있다. 그리하여 본 발명은, 이하의 예에 국한되지는 않으나, 방출조절에 적합한 정제, 캡슐, 젤캡, 및 캐플렛과 같은 경구 투여용 단일 단위 투약 제형을 제공하고 있다.
모든 방출조절성 제약품은 그것들의 비제어성의 상응하는 제품에 의해 얻어지는 효과 이상의 개선된 약물 치료를 위한 공통적인 목표가 있다. 이상적으로는 의학적 치료에서 최적으로 디자인된 방출조절성 제형의 사용은 최소의 시간에 병을 치료하거나 조절하기 위한 최소량의 약물에 특징이 있다. 방출조절성 제형의 장점으로는 지속적 약물의 활성, 투약빈도의 감소, 및 환자의 순응도 증가가 있다. 또한, 방출조절성 제형은 작용의 개시 시간 또는 약물의 혈중 농도와 기타 특성에 영향을 미치기 위해 사용될 수 있으며, 따라서, 부작용 (예를 들어, 유해작용)의 발생에도 영향을 미칠 수 있다.
대부분의 방출조절성 제형은 초기에는 신속하게 원하는 치료 효과를 나타낼 수 있는 양의 약물(활성 성분)이 방출되도록 디자인되며, 점차적으로, 계속적으로 치료와 예방의 효과를 장기적으로 유지하기 위해 다른 양의 약물이 방출되도록 디자인된다. 체내에서 이런 일정수준의 약물을 유지하기 위해 약물은 투약 제형으로부터 체내 대사 과정에서 발생 되고 분비되는 약물의 양을 대체 시킬 수 있는 속도로 방출되어야만 한다. 활성 성분의 조절성 방출은, 이하의 예에 국한되지는 않으나, PH, 온도, 효소, 물 또는 그 외 다른 생리적 조건이나 화합물을 포함하여, 다양한 조건에 의해 자극을 받을 수 있다.
본 발명의 서방성 제형은 구상체(spheroid) 중에 치료 또는 예방에 유효한 양의 화학식 I의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매물질, 수화물, 포접화합물 (clathrate), 또는 전구약물을 포함하며, 상기 구상체는 미세정질 셀룰로오스 및 선택적으로 에틸 셀룰로오스와 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스의 혼합물로 코팅된 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함한다. 상기 서방성 제형은 그 전문을 본 명세서에 참조한 미국 특허 제 6,274,171호에 따라서 제조될 수 있다.
본 발명에서 특정 방출조절성 제형은 약 6 중량% 내지 약 40 중량%의 화학식 I 내지 XVII 중의 어느 한 화학식의 화합물이나, 표1에 나타난 어느 한 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 용매물질, 포접화합물, 또는 전구약물의 화합물, 약 50 중량t% 내지 약 94 중량%의 미세정질의 셀룰로오스, NF, 및 선택적으로 약 0.25 중량% 내지 약 1 중량%의 하이드로록시프로필메틸 셀룰로오스, USP를 포함하고, 여기서 구상체는 에틸 셀룰로오스 와 하이드록시프로필메틸 셀룰로오스를 포함하는 필름 코팅 조성물로 코팅된다.
비경구용 투약 제형 ( PARENTERAL DOSAGE FORMS )
비경구용 투약 제형은, 이하의 예에 국한되지는 않으나, 피하, 정맥 내 (볼루스 주사 포함), 근육 내, 및 동맥 내를 포함하는 다양한 경로로 환자에게 투여된다. 비경구용 제형의 투여는 대표적으로 오염 물질에 대한 환자의 자연적 방어의 우회로이기 때문에, 비경구용 투약 제형은 무균상태이거나 환자에게 투여하기 전에 무균상태일 수 있다. 비경구용 투약 제형의 예로는, 이하의 예에 국한되지는 않지만, 즉석 주사용 용액, 주사용의 즉석에서 약학적으로 허용 가능한 운반체에 용해되거나 현탁되는 건조 물질, 즉석 주사용 현탁액, 에멀젼을 포함한다.
본 발명의 비경구용 투약 제형에 사용될 수 있는 적합한 운반체는 당 기술분야의 통상의 기술자에게는 자명하다. 그 예로는, 이하의 예에 국한되지는 않지만, 주사 USP용 물; 이에 한정되지는 않으나, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액, 덱트트로스 주사액(포도당 주사), 덱스트로 및 염화나트륨 주사액, 및 젖당함유 링거 주사액과 같은 수용성 운반체; 이에 한정되지는 않지만, 에틸 알콜, 폴리에틸렌글리콜, 및 폴리프로필렌글리콜과 같은 수-혼화성 운반체; 및 이에 한정되지는 않지만, 옥수수유, 목화씨유, 땅콩유, 참기름, 에틸 올레이트, 이소프로필 미리스테이트(isopropyl myristate), 및 벤질 벤조에이트와 같은 비수용성 운반체가 있다.
본 명세서에 기술된 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 용해도를 증가시키는 화합물은 본 발명의 비경구용 투약 제형에 또한 포함될 수 있다.
경피 , 국부, 및 점막 투약 제형
본 발명의 경피, 국부, 및 점막 투약 제형은 이하의 예에 국한되지는 않지만, 안구 용액, 스프레이, 에어로졸, 크림, 로션, 고약(연고), 겔, 용액, 에멀젼, 현탁액, 또는 그 외 이 분야의 통상의 기술자에게 자명한 다른 제형을 포함한다. 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA and Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms (1985) 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia 참조하라. 구강 내의 점막 조직 치료에 적합한 투약 제형은 구강청정제나 구강 겔의 형태로 제조될 수 있다. 나아가, 경피성 투약 제형은 원하는 양의 활성 성분의 침투를 위해 피부에 부착하거나 일정한 시간 동안 착용이 가능한 "저장형"과 "기질형" 패치를 포함한다.
본 발명에서 포함하는 적합한 부형제(예를 들어, 운반제와 희석제)와 경피, 국부, 점막 투여 형태에 사용될 수 있는 그 외 다른 물질들은 제약분야에서의 통상의 기술자에게 자명하며, 소정의 약학적 조성물과 투약 제형이 응용될 특정 조직에 따라 달라진다. 이러한 사실을 염두에 두고, 전형적인 부형제는, 무독성이며 약학적으로 허용가능한 로션, 팅크제, 크림, 에멀젼, 겔, 또는 연고를 형성하는, 이하의 예에 국한되지는 않지만, 물, 아세톤, 에탄올, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜, 부탄-1,3-디올, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 광유, 그리고 및 이들의 조합을 포함한다. 필요에 따라 수분제나 습윤제도 약학적 조성물과 투약 제형에 첨가될 수 있다. 상기 추가적 성분의 예는 이 분야의 통상의 기술자에게는 자명하다. (참고: 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences (1980 & 1990) 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA.)
치료되어야 할 특정 조직에 의존하기 때문에 추가 성분은 본 발명의 활성 성분으로 치료함에 있어서 미리, 함께 또는 차후에 사용될 수 있다. 예를 들어 침투 강화제(penetration enhancers)는 조직에 활성 성분을 운반하는 것을 돕는데 사용될 수 있다. 적합한 침투 강화제는, 이하의 예에 국한되지는 않지만, 아세톤; 에탄올, 올레일, 및 테트라하이드로퓨릴과 같은 다양한 알콜; 디메틸 술폭시드와 같은 알킬 술폭시드; 디메틸 아세트아미드; 디메틸 포름아미드; 폴리에틸렌 글리콜; 폴리비닐피롤리돈과 같은 피롤리돌; 콜리돈 등급(Kollidon grades) (포비돈, 폴리비돈); 우레아; 및 트윈 80(폴리소르베이트 80), 스팬 60 (Span 60, 소르비탄 모노스테아레이트)와 같은 다양한 수용성 또는 비수용성 당에스테르(sugar ester)를 포함한다.
약학적 조성물과 투약 제형의 pH와 약학적 조성물과 투약 제형이 응용될 조직의 PH는 한가지 또는 그 이상의 활성 성분의 전달을 증가시키기 위해 조절될 것이다. 이와 유사하게, 용매 담체 (carrier)의 극성, 용매 담체의 이온 강도, 또는 강성은 전달의 증가를 위해 조절될 수 있다. 스테아르산과 같은 화합물은 전달을 증가시킬 수 있도록 한가지 또는 그 이상의 활성 성분의 친수성과 친지질성을 유리하게 바꾸기위해 약학적 조성물과 투약 제형에 부가될 수 있다. 이러한 면에서 스테아르산염은 제형에서 지질 운반체로, 에멀젼화제 또는 계면활성제로, 및 전달강화제나 투과강화제로서의 역할을 한다. 또한 활성 성분의 다른 염, 수화물, 용매화물은 결과 조성물의 특성을 조절하기 위해 사용될 수 있다.
복합치료법 ( COMBINATION THERAPY )
면역억제나 염증성 증상 및 면역장애를 치료 또는 예방하는 방법은 본 발명의 화합물, 하나 또는 그 이상의 다른 활성 성분의 유효량을 투여할 환자에게 투여하는 것을 추가로 더 포함한다. 상기 활성 약물은 면역억제나 염증성 증상 또는 면역장애에서 종래 사용되어 온 약물을 포함한다. 이런 기타 활성 약물은 본 발명의 화합물과 함께 복합적으로 투여됐을 때 다른 장점이 있을 수 있다. 예를 들어, 기타 치료 약물들은, 이에 한정되지 않고, 스테로이드, 비스테로이드 항염증제, 항히스타민제, 진통제, 면역억제형, 및 이들의 적합한 혼합물을 포함할 수 있다. 이러한 복합치료법에 있어서 본 발명의 화합물 및 기타 약물 둘 다 환자(예를 들어 인간, 수컷 또는 암컷)에게 종래의 방법으로 투여된다. 상기 약물은 단일 투약 제형이나 독립된 투약 제형으로 투여될 수 있다. 상기 기타 치료 약물과 투약 제형의 유효량은 이 분야의 통상의 기술자에게는 자명하다. 상기 기타 치료 약물의 최적의 유효량의 범위를 결정하는 것은 통상의 기술자에게는 잘 알려져 있다.
본 발명의 또 다른 치료 약물이 환자에게 투여되는 한 실시예에서, 본 발명의 화합물의 유효량은 상기 기타 치료 약물이 투여되지 않았을 때의 유효량보다 적은 량이다. 또 다른 실시예에서, 상기 종래 약물의 유효량은 본 발명의 화합물이 투여되지 않았을 때의 유효량보다 적다. 이 경우, 어느 한 약물의 높은 복용량으로 인한 원하지 않는 부작용이 최소화될 수 있다. 다른 잠재적인 가능성(개선된 투약요법 제한 없음 및/또는 감소된 약물비용 포함)은 이 분야의 통상의 기술자에게는 명백할 것이다.
자가 면역 및 염증성 증상과 관련된 한 실시예에서, 상기 기타 치료 약물은 스테로이드나 비스테로이드 항염증제일 수 있다. 특히 유용한 비스테로이드 항염증제는, 이하의 예에 국한되지는 않지만, 아스피린, 이부프로펜, 디클로페낙, 나프록젠, 베녹사프로펜( benoxaprofen), 플루비프로펜 (flurbiprofen), 페노프로펜, 플루부펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피로프로펜, 카프로펜, 옥사프로진, 프라모프로펜, 뮤로프로펜, 트리옥사프로펜, 수프로프로펜, 아미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 부클록스산, 인도메타신, 술린닥, 톨메틴, 조메피락, 티오피낙, 지도메타신, 아세메타신, 펜티아작, 크리다낙, 옥스피낙(oxpinac), 메페나믹산, 메클로메나믹산, 플루페나믹산, 니플루믹산, 톨페나믹산, 디플루리살 (diflurisal), 플루페니살, 피록시캄, 수독시캄, 이소시캄 ; 아스피린, 살리실산 나트륨, 트리살리실산 콜린마그네슘, 살사레이트, 디플루니살 (diflunisal), 살리실살리실산(salicylsalicylic acid), 술파살라진, 및 올살라진을 포함하는 살리실산 유도체; 아세트아미노펜 및 페나세틴을 포함하는 파라-아미노페놀 유도체; 인도메타신, 술린닥, 및 에토돌락을 포함한 인돌 아세트산과 인덴 아세트산; 톨메틴, 디클로페낙, 및 케토로락을 포함한 헤테로아릴 아세트산; 메페나믹산과 메크로페나믹산을 포함한 안트라닐산 (페나메이트); 옥시캄 (피록시캄, 테녹시캄)과 피라졸리딘디온 (pyrazolidinediones) (페닐부타존, 옥시펜타르타존)을 포함한 에놀산; 및 나부메톤을 포함하는 알카논 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 이의 혼합물을 포함한다. NSAID 의 더 자세한 설명을 위해 참고문헌에 전문이 첨부된 Paul A. Insel , Analgesic - Antipyretic and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout , in Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 617-57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed 1996) 그리고 Glen R. Hanson, Analgesic , Antipyretic and Anti - Inflammatory Drugs in Remington : The Science and Practice of Pharmacy Vol II 1196-1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)를 참고하라.
특히 알레르기성 질환에 관련하는, 상기 기타 치료 약물은 항히스타민일 수 있다, 유용한 항히스타민제는, 이하의 예에 국한되지는 않지만, 로라티딘, 세티리진, 펙소페나딘 (fexofenadine), 데슬로라티딘 (desloratidine), 디펜히드라민, 클로르페니르아민, 클로르시클리진, 피릴아민, 프로메타진, 터페나딘 (terfenadine), 독세핀 (doxepin), 카르비녹스아민, 클레마스틴, 트리펠렌아민 (tripelennamine ), 브롬페니르아민 (brompheniramine), 히드록시진, 시클리진, 메클리진, 싸이프로헵타딘, 페닌다민(phenindamine), 아크리바스틴, 아젤라스틴, 레보카바스틴, 및 이의 화합물을 포함한다. 항히스타민제의 더 자세한 설명은 Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics (2001) 651-57, 10th ed) 참조하라.
면역억제제는 글루코코르티토이드, 코르티코스테로이드(프레드니손 또는 솔루메드롤과 같은), T 세포 차단제 (씨클로스포린 A와 FK506과 같은), 퓨린 유사체 (아자티오프린 (이뮤란)과 같은), 피리미딘 유사체 (시토신 아라비노시드와 같은), 알킬화제 (질소 머스터드. 페닐알라닌 머스터드, 부슬판 및 시클로포스프아미드와 같은), 엽산 길항제 (아미놉테린과 메토트렉사트와 같은), 항생제 (라파미신, 액티노미신 D, 미토신 C, 퓨라미신, 및 클로람페니콜과 같은), 인간 면역글로블린 G(human IgG), 항림프구글로블린 (ALG), 그리고 항체 (항-CD3 (OKT3)와 같은), 항-CD4 (OKT4), 항-CD5, 항-CD7, 항-IL-2 수용체, 항-알파/베타 TCR, 항-ICAM-1, 항-CD20 (리투잔, Rituxan), 항- IL-12 그리고 및 면역독소 항체와 같은)를 포함한다.
이 분야의 통상의 기술자는 전술한 복합치료법과 기타 유용한 복합 치료법을 이해하고, 이의 우수성을 인식할 것이다. 상기 복합 치료법의 잠정적 장점은 상이한 효과적인 면, 유독성을 지닌 부작용의 최소화를 위해 각각의 활성 성분을 더 소량으로 사용 가능성, 효력에 있어서 상승적 향상, 향상된 투여 또는 사용의 용이성 및/또는 화합물의 제제나 제형 비용의 전반적 감소를 포함한다.
기타 구현예
본 발명의 화합물은 연구수단으로 사용될 수 있다 (예를 들어 다른 잠정적 TRPM4, CRAC 또는 Kv1.3 억제제, 또는 IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, TNF-a, 및/또는 INF-g 억제제의 평가하기 위한 양성 대조군으로서 사용될 수 있다). 본 발명의 상기 화합물과 조성물의 이러한 용도 및 구현예 및 본 발명의 조성물은 이 분야의 통상의 기술자에게는 자명하다.
본 발명은 본 발명의 화합물의 제조를 다음의 실시예를 참조로 하여 더욱 상세히 설명될 것이다. 물질과 방법에 있어서 본 발명의 목적과 이익을 벗어나지 않는 범위 내에서 당 분야의 통상의 기술자에 의해 많은 변형이 가능함은 자명하다. 다음의 실시예는 본 발명을 이해를 돕기 위하여 기술하는 것 일뿐, 기술된 본 발명 및 청구범위를 특별히 제한하고자 하는 것은 아니다. 지금 현재 알려져 있거나 또는 후에 개발될 모든 등가물의 치환을 포함하며, 본 발명의 기술 분야의 통상의 기술 범위 내의 다양한 변형 그리고 및 제형 변화 또는 실험 디자인의 조그마한 변화는 본 명세서에 포함된 발명의 범위 내에 속하는 것으로 해석된다.
실험의 이론적 근거
본 이론에 의해 한정하고자 하는 것은 아니지만, 본 발명의 화합물은 TRPM4를 활성화 및/또는 Kv1.3 및 CRAC 이온 채널을 억제하여 염증반응과 면역반응에 관여하는 IL-2 및 기타 주요 사이토카인의 생산을 억제하는 것으로 알려져 있다. 다음의 실시예는 이러한 성질을 증명한다.
실험재료 및 일반적 실험방법
하기에 사용되는 시약과 용매는 미국 위스콘신주 밀워키에 소재하는 알드리치 화학회사 (Aldrich Chemical Co. (Milwaukee, Wisconsin, USA))와 같은 상업적 공급자로부터 구할 수 있다. 1H-NMR 과 13C-NMR 스펙트럼은 Varian 300MHz NMR 분광계를 사용하여 기록되었다. 중요한 피크는 하기의 순서 표시된다: δ (ppm): 화학적 이동, 다중성 (s, 단일(singlet); d, 이중(doublet); t, 삼중 (triplet); q, 사중 (quartet); m, 다중(multiplet); br s, 광범위 단일(broad singlet), Hertz (Hz)의 커플링 상수 및 양성자 수.
FLAG-humanTRPM4/pCDNA4/TO 구조(construct)로 감염된 인간 백혈구 T세포 (Jurkat 세포)와 HEK 293 세포는 10% FBS, 블라스티시딘 (5 μg/mL) 및 제오신 (0.4 g/mL)으로 보충된 DMEM 배지가 들어있는 글래스 커버슬립에서 배양된다. 첨가 하루 전에 배양 배지에 1 μg/mL 테트라사이클린을 첨가하여 TRPM4 발현이 유도되며, 유도 후 16-24시간에 패치클램프 실험을 수행되었다(추가적인 상세설명은 Launay et al. (2000) 참조).
패치 클램프 실험은 21-25°C에서 단단히 밀봉된 전세포 (the tight-seal whole-cell)배치에서 수행된다. 고해상도의 전류 기록은 컴퓨터를 기반으로 하는 패치클램프 증폭 시스템(EPC-9, HEKA, Lambrecht, Germany )에 의해 얻었다. 표준 세포내 용액을 충진 후의 패치 피펫은 2MΩ 내지 4MΩ의 저항을 가진다. 전세포 배치를 얻은 즉시, 지속시간 50ms의 -100mV 내지 +100 mV의 전압 범위에 걸친 전압 경사를 0.5 Hz 비율로 300 내지 400초 동안 전달되었다. 글루타메이트를 세포 내 음이온으로 사용한 경우, 모든 전압은 10 mV의 외부와 내부용액 사이의 액간 접촉전위(liquid junction potential)로 보정되었다. 전류는 2.9 kHz에서 필터하고 10 μs 간격으로 계수화되었다. EPC-9의 자동 전기용량보상(automatic capacitance compensation)을 사용하여 각 전압 램프 전에 용량성 전류(Capacitive currents) 및 직렬 저항(series resistance)이 측정되었고 보정되었다. 저해상도의 일시적 막전류 발생은 개별적 경사전류 기록으로부터 -80 mV 또는 +80 mV에서의 전류 증폭을 구하여 평가되었다.
실시예 1: 본 발명의 대표적 예로 들 수 있는 화합물의 합성
A. X가 벤조이미다졸릴인 화합물의 일반적 합성(방법 1)
Figure 112007029813419-PCT00203
DMF(50 ml) 중 치환된 벤조이미다졸(27 mmol)과 포타슘 t-부톡사이드(3.6 g, 30 mmol)의 현탁액은 실온에서 30분 동안 교반되었다. 1- 플루오로-4-니트로-벤젠(4.2 g, 30 mmol)이 첨가되었고 상기 반응 혼합물은 4 시간 동안 15O oC 로 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출되었다. 상기 유기 추출물은 물로 세척하여 건조되었다. 상기 수득된 농축상 오일은 실리카겔로 플래시 크로마토그래피되어 10-90% 수율로 162가 만들어졌다.
EtOAc(100 mL) 중 화합물 162(12 mmol)와 10% Pd-C (150 mg)의 교반된 현탁액은 4-12 시간 동안 H2 풍선(balloon)에 부착되었다. 상기 반응 혼합물은 셀리트(celite)를 통과하여 여과되고 농축되어 화합물 163 이 만들어졌다.
클로로포름(50 mL) 중 화합물 163(4.0 mmol)과 피리딘(1.3 mL)의 혼합물에 실온에서 액시드 클로라이드(5.0 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 2-12 시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 1N HCl로 희석되고 클로로포름을 이용하여 추출되고 건조되었다. 상기 수득된 농축 잔여물은 EtOAc/헥산으로부터 결정화되거나 또는 플래시 크로마토그래피되어 수율 30%-95%로 164가 만들어졌다.
B. X가 벤조이미다졸릴인 화합물의 일반적 합성(방법 2)
Figure 112007029813419-PCT00204
DMF(200 ml) 중 (선택적으로 치환된) 1-클로로-2-니트로-벤젠(60 mmol), (선택적으로 치환된)-벤젠-1,4-디아민(33 g, 0.30 mol) 및 포타슘 카보네이트(25 g, 0.30 mol)의 현탁액은 12O oC에서 4-120 시간 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고 에틸아세테이트(EtOAc)로 추출되었다. 상기 유기 추출물은 물로 희석되고 건조되었다. 상기 수득된 농축상 오일은 실리카겔로 플래시 크로마토그래피되어 10-90% 수율로 165가 만들어졌다.
EtOAc(100 mL) 중 화합물 165(15 mmol)와 10% Pd-C(150 mg)의 교반된 현탁액은 실온에서 4-12 시간 동안 수소화되었다. 상기 혼합물은 셀리트(celite)를 통과하여 여과되고 농축되었다(1 단계). 상기 수득된 오일은 트리플루오로 아세트산(5 mL) 및 무수 트리플루오로 아세트산(5 mL)과 혼합되고 8O oC 에서 30분 동안 가열되었다. 상기 혼합물은 물로 희석되었고 탄산수소나트륨으로 중화되었고 EtOAc로 추출되었다. 상기 유기 추출물은 건조되었고 농축되었다(2 단계). 상기 수득된 오일은 메탄올(100 mL)로 희석되었고, 탄산칼륨(2.5 g, 30 mmol)이 첨가되었고, 상기 혼합물은 24시간 동안 환류되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고 EtOAc로 추출되었다. 상기 유기 추출물은 세척되었고 건조되었다(3 단계). 용매를 제거하여 20-95% 수율로 화합물 166을 만들었다.
클로로포름(5 mL) 중 화합물 166(0.16 mmol)과 피리딘(0.1 mL)의 혼합물에 실온에서 아실 클로라이드(0.25 mmol)가 첨가되었고 상기 반응물은 2 시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 1N HCl로 희석되었고 클로로포름을 이용하여 추출되고 건조되었다. 상기 수득된 농축상 잔여물은 EtOAc/헥산으로부터 결정화되어 수율 30%-95%로 167이 만들어졌다.
C. X가 벤조이미다졸릴인 화합물의 일반적 합성(방법 3)
Figure 112007029813419-PCT00205
무수 DMF 10mL 중 벤즈이미다졸 168(6.00 mmols)과 P -플루오로니트로벤젠 169(6.00 mmols)의 교반 용액에 포타슘 t-부톡사이드(t-BuOK; 7.61 mmols, 1.25 당량)가 첨가되었고, 상기 반응 혼합물은 80℃에서 밤새 교반되었다. 상기 반응 혼합물에 물 50 mL가 첨가되었고 상기 산물은 에틸 아세테이트(3 x 2O mL)로 추출되었다. 상기 추출물은 염수(brine)로 세척되었고 농축되었다. 헥산:에틸 아세테이트를 사용한 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 이용하여 25-45% 수율로 화합물 170을 만들었다.
1:1 CH2CI2:EtOH 20 mL 중 화합물 170(1.31 mmols)의 교반 용액에 SnCl2(13.06 mmols)가 첨가되었고 몇 방울의 물을 떨어뜨렸다. 상기 혼합물은 밤새 교반되었고 농축되었다. 상기 잔여물에 물 20 mL가 첨가되었고 상기 용액은 2N NaOH를 사용하여 pH ~8-9가 되었다. 상기 혼합물은 에틸 아세테이트(2O mL x 4)로 추출되었고 염수(2O mL)로 세척되었고 Na2SO4로 건조되었고 농축되어서 수율이 70-97%인 화합물 171이 만들어졌다.
CH2Cl2 5 mL 중 화합물 171(0.30mmols) 용액에 아실 클로라이드 172(0.30 mmols)가 첨가되었고, 디이소프로필-에틸아민(0.60 mmols)이 첨가되었다. 상기 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었고 헥산:에틸아세테이트 혼합물을 이용하여 짧은 실리카겔 패드를 통하여 용출되었고 농축상, 수율 80-96%인 산물 173을 얻었다.
D. 화합물 34와 50의 합성
Figure 112007029813419-PCT00206
DCM(2 mL) 중 중간체 A(방법 1 참고, 화합물 163) 및 1,4-디플루오로-2-이소시아나토-벤젠(2 mmol) 또는 1,4-디플루오로-2-이소시아나토-벤젠(2 mmol)의 용액 은 실온에서 48 시간 동안 교반되었다. 용매 및 휘발성 성분 제거 후에, 미정제 물질은 실리카겔 크로마토그래피(헥산에서 10% 헥산/EtOAc에서 50% 헥산/EtOAc)로 분리되었고 화합물 34 또는 50을 얻었다.
E. 화합물 12의 합성
Figure 112007029813419-PCT00207
드라이 벤젠(10 mL) 중 화합물 9(100 mg, 0.24 mmol) 용액에 로손 시약(80 mg, 0.2 mmol)이 첨가되었고, 상기혼합물은 2 시간 동안 환류를 위해 가열되었다. 용해되지 않는 물질은 셀리트를 통과하여 여과되었고, 상기 여과물은 농축되었고 그 다음에 실리카겔 크로마토그래피(헥산에서 20% 헥산/EtOAc)를 하여 노란색 고체인 화합물 12를 얻었다.
F. 화합물 52의 합성
Figure 112007029813419-PCT00208
물(25 mL) 중 2,3-디플루오로아닐린(2.58 g, 20 mmol) 및 -10℃에서 농축된 염산(15 mL)의 교반 용액에, 물(3 mL)에 용해된 NaNO2(1.45g, 21 mmol)용액이 30분에 걸쳐서 첨가되었다. 10분 후, 이 혼합물은 아세트산(20 mL) 및 CuCl(0.6 g)을 포함하고 0℃에서 농축된 염산(2 mL) 중의 SO2 포화용액에 첨가되었다. 상기 혼합물은 물과 EtOAc 사이에서 분리되었다. 유기층은 분리되었고 NaHCO3로 세척되고 Na2SO4로 건조되었다. 이 때 수득된 미정제 2,3-디플루오로-벤젠술포닐 클로라이드는 더 이상의 정제없이 직접 사용되었다.
상기 수득된 2,3-디플루오로-벤젠술포닐 클로라이드(1.2 당량)는 클로로포름과 피리딘에 용해된 "중간체 A" 용액에 첨가되었고 상기 혼합물은 실온에서 3 시간 동안 반응하였다. 상기 혼합물은 디클로로메탄(DCM)으로 희석되었고 희석 염산으로 세척하고 Na2SO4로 건조되었다. 화합물 52의 순수한 산물은 실리카겔 크로마토그래피(30% 헥산/EtOAc)에 의해 백색 고체로 얻어졌다.
G. 화합물 46 및 47의 합성
Figure 112007029813419-PCT00209
DMF(50 mL) 중 2-트리플루오로메틸-1H-벤조이미다졸(4.92g, 26.4 mmol), 4-플루오로벤즈알데히드(3.1 mL, 29.1 mmol) 및 K2CO3(4.37g, 31.7 mmol)의 교반된 혼합물이 150℃에서 16 시간 동안 가열되었다. 실온으로 냉각된 후, 상기 반응 혼합물은 H2O와 EtOAC 사이에서 분리되었다. 일반적인 조치 후에, 상기 미정제 산물은 실리카겔 크로마토그래피(20% 헥산/EtOAc에서 30% 헥산/EtOAc)로 정제하여 황색 오일을 얻었다. 이 황색 오일은 두 번째 실리카겔 크로마토그래피(DMC)를 거쳐 백색 고체인 알데히드 중간체 4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-벤즈알데히드가 생성되었다(4.0 g).
EtOH(5 mL) 중 상기 4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)- 벤즈알데히드(0.155 g, 0.53 mmol) 및 (2,3-디플루오로-페닐)-아세토니트릴(83mg, 0.54 mmol)의 용액에 H2O(0.5 mL)에 용해된 KOH(0.2 g)이 첨가되었다. 그 다음 상기 혼합물은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고 EtOAc/H2O 사이에서 분리되었다. 상기 유기층은 건조 및 농축된 후 실리카겔 크로파토그래피(20% 헥산/EtOAc)를 거쳐서 무색 오일인 화합물 47(490 mg)이 만들어졌다.
아세톤(25 mL) 중 4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-벤즈알데히드(0.58 g, 2 mmol)의 교반 용액에 0℃에서 존스 시약(Jones's reagent, 1.0 mL, 2.0 M))이 첨가되었다. 실온에서 2 시간 동안 교반 후에, 상기 혼합물은 EtOAc와 포화 NaHCO3 용액 사이에서 분리되었다. 일반적인 조치 후에, 상기 미정제 물질은 실리카겔 크로마토그래피(50% 헥산/EtOAc에서 EtOAc)로 분리되었고 백색 고체로서 중간체 산 4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-벤조산이 만들어졌다(490 mg).
드라이 CHCl3(15 mL) 중 4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-벤조산(102mg, 0.33mmol) 용액에 옥살릴 클로라이드(oxalyl chloride, 0.09 mL)가 첨가되었고 실온에서 DMF 한 방울을 떨어뜨렸다. 1 시간 후에, 반응 포트는 농축되었고 진공 건조되었다. 그 다음 드라이 클로로포름(15 mL)과 피리딘(0.1mL)이 첨가되었 고 2,3-디플루오로아닐린(36 mg, 0.28 mmol)이 첨가되었다. 상기 반응은 TLC로 모니터되었고, 반응 완료 후에 상기 혼합물은 1 N HCl과 DCM 사이에서 분리되었다. 유기층은 분리 및 건조되었다(Na2SO4). 용매 제거 후에 실리카겔 크로마토그래피(20% 헥산/EtOAc)하여 백색 고체 산물인 화합물 46을 얻었다.
상기 언급된 방법 1-3은, 본 발명의 다음 화합물을 생성하기 위해 적절한 출발물질과 시약을 사용하여 실시되었다. 본 발명의 이들 화합물 및 다른 화합물에 적절한 출발물질 및 시약의 선택은 본 발명의 분야에 속하는 통상의 기술자에게 자명하다 할 것이다.
화합물 3
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm) 8.5 (br, 1H), 7.9 (m, 3H), 7.5 (d, 2H, J = 8), 7.34 (s, 1 H), 7.2 (m, 1 H), 7.0 (m, 2H), 3.88 (s, 3H); ESMS 이론치: C22Hi3F6N3O2: 465.1 ; 실험치: 466.1 (M+H)+.
화합물 6
1H NMRδ(DMSO-d 6) 11.06(s,1H), 8.81(d,J=0.9Hz, 1H), 8.64 (dd, J 1=O-OHz, J 2=4.8 Hz, 1H), 7.96 (d, J=9 Hz, 2H), 7.76(t, J=5.7 Hz, 1 H), 7.62(d, J=9 Hz, 2H), 7.43(d, J=2.4Hz, 1H), 7.07-7.15 (m, 2H), 3.84 (s, 3H); ESMS 이론치 (C21H14F4N4O2): 430.11 , 실험치 (M+1 )431.11
화합물 9
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm), 8.50(d, J=13.8Hz, 1H), 7.97-7.90 (m, 4H), 7.48-7.39 (m, 5H), 7.34-7.31 (m, 1H), 7.21-7.18 (m, 1 H); ESMS 이론치: C2IH12F5N3O: 417.10; 실험치: 418.1 (M+H)+.
화합물 11
1H NMR (300 MHz, CDCl3),δ(ppm): 8.5 (d, J= 15Hz, 1H), 7.91-7.86 (m, 3H), 7.73 (d, J = 7.8Hz, 1H), 7.49-7.44 (m, 2H), 7.42-7.35 (m, 1H), 7.32-7.10 (m, 4H), 2.76 (s, 3H).
화합물 21
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 10.9 (br, 1H), 8.0 (d, 2H, J = 9), 7.7 (m, 1 H), 7.6 (m, 3H), 7.4 (m, 1 H), 7.1 (m, 1 H), 6.5 (d, 1 H, J = 9), 6.3 (d, 1H, J = 9), 5.8 (br, 2H); ESMS 이론치: C21H13F5N4O: 432.1; 실험치: 433.0 (M+H)+.
화합물 22
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 9.0 (br, 1H), 8.1 (m, 1H), 7.9 (m, 3H), 7.4 (m, 4H), 7.2 (m, 1H), 6.7(br, 1H), 1.56(s, 9H); ESMS 이론치: C26H20F6N4O3: 550.1; 실험치: 551.1 (M+H)+.
화합물 27
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.1 (br, 1H), 8.7 (s, 1H), 8.4 (m, 1H), 8.0 (d, 2H, J = 9), 7.8 (d, 2H, J = 9), 7.7 (m, 2H), 7.5 (m, 2H), 7.3 (m, 1 H); ESMS 이론치: C20H12F4N4O: 400.1; 실험치: 401.1 (M+H)+.
화합물 34
1H-NMR (CD3OD) δ8.9 (d, 1H), 8.3(s, 1H), 7.85-7.95 (m, 2H), 7.71 (d, 2H, J= 8), 7.45 (d, 2H, J =8), 7.36-7.45 (m, 2H), 7.15-7.25 (m, 1H), 7.04-7.15 (m, 1H), 6.85-6.95 (m, 1H) ppm; ESMS 이론치: C20H12F5N5S: 449.1; 실험치: 450.1 (M+H)+.
화합물 45
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm), 9.14 (d, J=2.4Hz 1 H), 8.82 (m, 1H), 8.28-8.25 (m, 2H), 7.95-7.91 (m, 3H), 7.51-7.41 (m, 5H), 7.20-7.17 (m, 1H); ESMS 이론치: C20H13F3N4O: 382.10; 실험치: 383.1 (M:+H)+.
화합물 47
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm) 8.1 (m, 2H), 8.0 (m, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.6 (d, 2H, J = 8), 7.4 (m, 3H), 7.2 (m, 3H); ESMS 이론치: C13H12F5N3: 425.1; 실험치: 426.1 (M+H)+.
화합물 69
1H-NMR (CD3OD) δ 8.6 (s, 1H), 8.15(m, 1H), 7.86 (d, 1H, J= 9), 7.42-7.60 (m, 4H), 7.18-7.34 (m, 2H), 6.82 (d, 1H, J=1.5), 5.55-6.64 (m, 1H), 1.40 (s, 9H)ppm; ESMS 이론치: C26H21F3N4O3: 494.2; 실험치: 495.2 (M+H)+.
화합물 74
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.44 (s, 1H), 8.20 (br, 1H), 8.0 (m, 6H), 7.6 (m, 2H), 7.5 (d, 2H, J = 8), 7.4 (d, 1H, J = 2), 7.1 (m, 2H), 3.89 (s, 3H); ESMS 이론치: C26H18F3N3O2: 461.1; 실험치: 462.1 (M+H)+.
화합물 75
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 10.3 (br, 1H), 8.1(d, 2H, J = 8), 7.6 (m, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.4 (d, 2H, J = 8), 7.33 (s, 1H), 7.0 (m, 3H), 6.12 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); ESMS 이론치: C23H16F3N3O4: 455.1; 실험치: 456.1 (M+H)+.
화합물 77
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 8.0 (m, 3H), 7.8 (m, 4H), 7.5 (d, 2H, J = 8), 7.4 (m, 1H), 7.0 (m, 2H), 3.89 (s, 3H); ESMS 이론치: C23H15F3N4O2: 436.1 ; 실험치: 437.1 (M+H)+.
화합물 79
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 10.5 (br, 1H), 8.0 (d, 2H, J = 9), 7.9(d, 2H, J = 8), 7.6 (d, 2H, J = 9), 7.4 (m, 3H), 7.1 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.7 (q, 2H, J = 8), 1.2 (t, 3H, J = 8); ESMS 이론치: C24H20F3N3O2: 439.1; 실험치: 440.1 (M+H)+.
화합물 81
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 11.2 (br, 1H), 9.2 (t, 2H, J = 2), 9.0 (d, 1 H1 J = 2), 8.1 (d, 2H, J = 8), 7.6 (d, 2H, J = 8), 7.43 (s, 1 H), 7.1 (m, 2H), 3.84 (s, 3H); ESMS 이론치: C22H14F3N5O6: 501.1; 실험치: 502.1 (M+H)+.
화합물 82
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 10.2 (br, 1H), 7.8 (d, 2H, J = 9), 7.5 (d, 2H, J = 9), 7.4 (d, 1H, J = 1), 7.1 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.3 (t, 2H, J = 7), 1.6 (m, 2H), 0.9 (t, 3H, J = 7); ESMS 이론치: C19H18F3N3O2: 377.1; 실험치: 378.1 (M+H)+.
화합물 83
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 10.9 (br, 1H), 8.2 (m, 1H), 8.1 (m, 4H), 7.8 (d, 1H, J = 8), 7.6 (m, 5H), 7.4 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 3.85 (s, 3H); ESMS 이론치: C26H18F3N3O2: 461.1; 실험치: 462.1 (M+H)+.
화합물 91
1H-NMR (CDCl3)δ(ppm) 7.8 (m, 3H), 7.5 (d, 2H, J = 8), 7.4 (m, 1 H), 7.0 (m,
2H), 3.89 (s, 3H); ESMS 이론치: C22H11F8N3O2: 501.1; 실험치: 502.0 (M+H)+.
화합물 99
1H-NMR (CD3OD) δ 7.99 (d, J = 8.7 Hz, 2H), 7.50 (m, 4H), 7.65 (m, 1H), 7.18
(d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.03(m, 2H), 6.89 (t, J = 6.9 Hz, 1H)
ESMS 이론치: C21H12F5N3O2: 433.1; 실험치: 434.1 (M+H)+.
화합물 101
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 10.8 (br, 1H), 8.44 (s, 1H), 8.3 (d, 1H, J = 6), 8.1 (d, 1H1 J = 8), 8.0 (d, 2H, J = 9), 7.8 (t, 1H, J = 8), 7.6 (d, 2H, J = 9), 7.4 (d, 1H, J = 2), 7.1 (m, 2H), 3.84 (s, 3H); ESMS 이론치: C23H15F3N4O2: 436.1 ; 실험치: 437.1 (M+H)+.
화합물 105
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 10.2(br, 1H), 7.9(d, 2H, J = 9), 7.5 (d, 2H, J = 9), 7.41 (s, 1H), 7.1 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.8 (m, 1H), 1.7 (m, 8H); ESMS 이론치: C21H20F3N3O2: 403.1; 실험치: 404.1 (M+H)+.
화합물 106
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 10.2 (br, 1H), 7.8 (d, 2H, J = 8), 7.5 (d, 2H, J = 8), 7.4 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.4 (m, 1H), 1.8 (m, 4H), 1.3 (m, 6H); ESMS 이론치: C22H22F3N3O2: 417.2; 실험치: 418.2 (M+H)+.
화합물 111
1H-NMR (DMSO-d6) δ(ppm) 10.6 (br, 1H), 8.0 (m, 4H), 7.6 (m, 5H), 7.4 (d, 1H, J = 2), 7.1 (m, 2H), 3.84 (s, 3H); ESMS 이론치: C22H16F3N3O2: 411.1; 실험치: 412.1 (M+H)+.
화합물 112
1H-NMR (CD3OD) δ 8.5 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 7.94 (m, 3H), 7.40 (m, 5H), 7.08
(m, 2H), 4.59(m, 1H), 1.38 (d, J = 6.3 Hz, 6H)
ESMS 이론치: C24H18F5N3O2: 475.1; 실험치: 476.1 (M+H)+.
화합물 114
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 10.9 (br, 1H), 8.8 (m, 2H), 8.0 (m, 4H), 7.6 (m, 2H), 7.4 (m, 1 H), 7.1 (m, 2H), 3.84 (s, 3H); ESMS 이론치: C21H15F3N4O2: 412.1; 실험치: 413.1 (M+H)+.
화합물 116
1H-NMR (DMSO-d6) δ (ppm) 10.3 (br, 1H), 7.8 (d, 2H, J = 9), 7.5 (d, 2H, J = 9), 7.4 (m, 1H), 7.1 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 2.2 (d, 2H, J = 7), 2.1 (m, 1H), 0.9 (d, 6H, J = 7); ESMS 이론치: C20H20F3N3O2: 391.2; 실험치: 392.1 (M+H)+.
이성질체 혼합물 136
1H NMR δ(DMSO-d6) 8.06 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.95-7.98 (m, 2H), 7.48-7.75 (m, 17H), 7.30-7.37 (m, 4H), 7.09 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.01 (d, J=2.1 Hz, 1H); ESMS 이론치 (C28H13ClF7N3O2): 591.06, 실험치: (M+1) 592.1
H. X가 이미다졸[1,2- a] 피리딜 (화합물 70)인 화합물의 전형적인 합성:
Figure 112007029813419-PCT00210
2-아미노피리딘 1.04 g(11 mmol)과 p-니트로벤질브로마이드 2.39 g(11 mmole)이 20 mL CH3CN에 용해되었다. 상기 용액은 1 시간 동안 환류하면서 따뜻해졌고 그 다음 실온으로 냉각되었고, Et2O로 추출되었고, 고체는 여과되었고 Et2O로 4 x 세척되고 모여서 3 g(88%)의 회색이 도는 백색(off white) 고체인 1-(4-니트로-벤질)-1H-피리딘-2-일리덴-암모늄 브로마이드(174)가 만들어졌다.
밀봉된 튜브 속 1.01 g(3.27 mmol)의 1-(4-니트로-벤질)-1H-피리딘-2-일리덴-암모늄 브로마이드(174)와 4 mL의 1-메틸-2-피롤리디논(NMP)의 용액에 0.51 mL(3.6 mmol) 트리플루오로아세틱 안하이드리드(trifluoroacetic anhydride)와 0.96 mL(6.9 mmol) 트리에틸 아민(TEA)이 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 155℃로 3 시간 동안 가열되었고 그 다음에 실온으로 냉각되었고, 50 mL 2N NaOH로 희석되었고 30 mL EtOAC로 3번 추출되었다. 상기 결합된 유기물은 포화 NaHCO3 수용액과 염수로 세척되었고 MgSO4에 의해 건조되고 여과되었고 진공(in vacuo)에서 농축되었다. 미정제 오일은 실리카겔 크로마토그래피 1:2(EtOAc: 헥산)로 정제되어 황색 고체인 753 mg(74%)의 3-(4-니트로-페닐)-2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(175)이 만들어졌다.
CH2Cl2 와 에탄올(EtOH)의 1:1 혼합물 30 mL 중 3-(4-니트로-페닐)-2- 트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘(175) 용액 690 mg에 4.3 g(23 mmol)의 SnCl2가 첨가되었고 4 방울의 물을 떨어뜨렸다. 밤새 교반 반응이 이루어지고 진공에서 농축되었고, 그 결과로 나온 오일은 EtOAc 40 mL에 용해되었고 2N NaOH 50mL로 세 번 세척되었다. 유기층은 그 다음 MgSO4에 의해 건조되고 여과되었고 진공(in vacuo)에서 농축되었다. 그 결과 발생한 고체 73 mg(0.26 mmol)은 CH2Cl2 4 mL에 용해되었고, 여기에 0.035 mL(0.27 mmol)의 3,4 디플루오로벤조일 클로라이드와 0.09 mL(0.52 mmol)의 디이소프로필 에틸 아민(DIPEA)이 첨가되었다. 4 시간 동안 교반 반응이 이루어졌고 20mL의 CH2Cl2로 희석되었고 15 mL의 포화 NaHCO3 수용액으로 퀀칭되었고 15 mL의 염수로 세척되었다. 상기 유기층은 그 다음 MgSO4에 의해 건조되고 여과되었고 진공(in vacuo)에서 농축되었다. 미정제 오일은 실리카겔 크로마토그래피 1:3 (EtOAc: 헥산)로 정제되어 백색 고체인 91 mg(84%)의 2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리딘-3-일)-페닐]-벤즈아미드(화합물 70)이 만들어졌다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.53 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.93 (m, 4H), 7.71 (d, J = 9 Hz, 1H), 7.52 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.42 (m, 3H), 6.89 (t, J = 6.9 Hz, 1H) ESMS 이론치: C21H12F5N3O: 417.1; 실험치: 418.3 (M+H)+.
I. 화합물 8의 합성
Figure 112007029813419-PCT00211
(치환된)-2-피콜린(10.73 mmols)(177)과 P-니트로벤질브로마이드 (10.73 mmols)(178)의 혼합물은 실온, 10 mL의 아세토니트릴에서 밤새 교반되었다. 수득된 백색 고체는 여과되었고 아세토니트릴로 세척되었고 건조되어 50%-95% 수율로 179를 얻었다.
무수물 NMP 5 mL 중 상기 염 179(3.23 mmols), 에틸트리플루오로 아세테이트 180(3.23 mmols) 및 DBU(6.47 mmols)의 혼합물은 130-140℃, 0.5-8 시간 동안 압력 튜브에서 가열되었다. 상기 튜브는 냉각되었고, 상기 내용물은 100 mL의 물에 부어졌고 상기 산물은 에틸 아세테이트(15 mL x 3)로 추출되었다. 상기 결합된 추출물 은 염수로 세척되었고 무수물 Na2SO4에 의해 건조되었다. 농축 후에 헥산/EtOAc 혼합물을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 하였고 10%-80% 수율로 고리화 산물 181을 얻었다.
1:1 CH2Cl2:EtOH 20 mL 중 181(1.31 mmols)의 교반 용액에 SnCl2 (13.06 mmols)가 첨가되었고 물 몇 방울을 떨어뜨렸다. 상기 혼합물은 밤새 교반되었고 농축되었다. 잔여물에 물 20 mL가 첨가되었고 2N NaOH를 사용하여 상기 용액의 pH가 ~8-9가 되게 하였다. 이 결과로 생긴 혼합물은 연속적으로 에틸 아세테이트(20 mL x 4)로 추출되었고, 염수(20 mL)로 세척되었고 Na2SO4에 의해 건조되었다. 회전 농축기(Rota vapor)로 농축하여 70-97% 수율로 182를 얻었다.
CH2Cl2 5 mL 중 182(0.30 mmol) 용액에, 이에 대응하는 아실 클로라이드 183(0.30 mmols)이 첨가되었고 디이소프로필 에틸아민(0.60 mmols)이 첨가되었다. 상기 반응 결과 나타난 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반되었고 헥산:에틸 아세테이트를 사용하여 짧은 실리카겔 패드를 통과하여 80-96% 수율로 184를 얻었다.
Figure 112007029813419-PCT00212
12 mL MeOH 중 400 mg(1.3 mmol)의 3-(4-니트로-페닐)-2-트리플루오로메틸-인돌리진의 용액에 200 mg(10%) Pd/C가 첨가되었다. 상기 용액은 H2 대기에서 24 시간 동안 교반되었고 그 다음 셀리트를 통하여 여과되었고 진공에서 농축되었다. 그 결과 발생한 오일은 실리카겔 크로마토그래피 헥산:EtOAc (그래디언트 9:1 - 1:1)로 정제되었고 300 mg (1.1 mmol, 85%)의 4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-인돌리진-3-일)-페닐아민을 얻었다.
그 다음 화합물 8이 합성되었는데, 방법 1 또는 2에 기술된 것과 유사한 방법으로, 4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로-인돌리진-3-일)-페닐아민 및 2,3-디플루오로벤조일 클로라이드로부터 합성되었다.
1H-NMR (CDCl3) δ 8.41 (d, J = 10.8 Hz, 1H), 7.93 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.24 (m, 1 H), 6.12 (s, 1H), 3.66 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.9 (m, 4H).
ESMS 이론치: C22H17F5N2O: 420.13; 실험치: 421.4 (M+H)+.
화합물 24
화합물 24는 화합물 8에 기술된 것과 유사한 방식으로 제조되었다.
1H-NMR (CDCl3)δ 8.59 (s, 1H), 7.75 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 6.25 (S, 1H), 3.76 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H), 2.92 (t, J = 6 Hz, 2H), 1.9 (m, 4H).
ESMS 이론치 C19H17F3N4OS: 406.1; 실험치: 407.1 (M+H)+.
J. 화합물 44의 합성
Figure 112007029813419-PCT00213
DMF(50 mL) 중 치환된 이미다조[4,5-b]피리딜(27 mmol) 및 포타슘 t-부톡사이드 (3.6 g, 30 mmol)의 현탁액은 실온에서 30분 동안 교반되었다. 1-플루오로-4- 니트로-벤젠 (4.2 g, 30 mmol)이 첨가되었고 상기 반응 혼합물은 150oC에서 4 시간 동안 가열되었다. 상기 반응 혼합물은 물로 희석되었고 에틸 아세테이트(EtOAc)로 추출되었다. 상기 유기추출물은 물로 세척되었고 건조되었다. 수득된 농축 오일은 실리카겔 플래시 크로마토그래피되었고 10-90% 수율로 185가 만들어졌다
EtOAc(100 mL) 중 화합물 185와 10% Pd-C(150 mg)의 교반된 현탁액은 H2 풍선(balloon)에 4-12 시간 동안 부착되었다. 상기 혼합물은 셀리트를 통과하여 여과되었고 농축되어 화합물 186이 만들어졌다.
클로로포름(50 mL) 중 화합물 186(4.0 mmol) 및 피리딘 (1.3 mL)의 혼합물에 실온에서 액시드 클로라이드(5.0 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 2-12 시간 동안 교반되었다. 상기 반응 혼합물은 1N HCl로 희석되었고, 클로로포름으로 추출되었고 건조되었다. 수득된 농축상 잔여물은 EtOAc/헥산으로부터 결정화되거나 또는 플래시 크로마토그래피되어 30%-95% 수율로 화합물 44가 만들어졌다.
1H-NMR (CD3OD) δ 8.45-8.55 (m, 2H), 8.25(d, 1 H, J = 8), 7.85-7.95 (m, 3H), 7.35-7.55 (m, 4H), 7.15-7.30 (m, 1H) ppm; ESMS 이론치 C20H11F5N5O4: 418.0; 실험치: 419.0 (M+H)+
K. 화합물 187, 188 및 189의 합성
Figure 112007029813419-PCT00214
DMF(100 mL) 중 4-클로로3-니트로아니졸(190, 26.7 mmol) 및 1,4-페닐렌디아민 (191, 134.1 mmol)의 용액에 K2CO3 (11 g, 79.6 mmol)가 첨가되었다. 상기 반응 혼합물은 120oC 에서 48 시간 동안 환류되었다. 상기 용액은 실온에서 냉각되었고 그 다음에 얼음이 첨가되었다. 상기 용액은 H2O (6×60 mL)로 세척되었고 상기 결합된 수용성 층은 에틸 아세테이트 (EtOAc) (2×100 mL)로 추출되었다. 상기 결합된 유기층은 H2O(3×100 mL)로 세척되었고 NazSO4에 의해 건조되었고 농축되었다. 상기 농축물은 플래시 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1)로 정제되었고 흑갈색 고체인 192를 얻었다(2.4 g, 35%).
20 mL의 EtOAc 중 192 (1.5 g) 및 Pd/C (200 mg)의 용액을 포함하는 플라스크는 수소 풍선을 이용하여 수소로 충진되었다. 상기 반응물은 밤새 교반되었고 그 다음에 여과되었다. 상기 여과물은 농축되었고 그 잔여물은 트리플루오로아세틱 액시드(TFA) (10 mL, 129.8 mmol) 및 트리플루오로 안하이드리드(TFAA)(2 mL, 14.4 mmol)에 용해되었다. 상기 반응의 결과 생긴 용액은 2.5 시간 동안 환류되었고 그 다음에 EtOAc(50 mL)로 희석되었고 포화 수용액 NaHCO3로 중화되었다. 상기 유기층은 Na2SO4로 건조되었고 여과되었고 농축되었다. 상기 잔여물은 MeOH(40 mL)에 용해되었고 이 용액에 K2CO3 (3.5 g, 25.3 mmol)가 첨가되었다. 상기 용액은 80oC에서 20 시간 동안 환류되었고 여과되고 농축되었다. 농축물은 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 3:1)로 정제되었고 193(1.5 g)을 얻었다.
EtOH (50 mL) 중 193(1.5 g, 4.88 mmol)의 용액에 실온에서 2,6-디플루오로 벤질알데히드(1.1 mL, 10.1 mmol)가 한 번에 첨가되었다. 3 시간이 지난 후에, NaBH4(1.1 g, 29.1 mmol)가 상기 용액에 첨가되었다. 상기 반응 용액은 밤새 교반되었고 H2O/EtOAc로 추출되었다. 상기 유기층은 농축되었고 농축물은 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc = 5:1)로 정제되었고 화합물 187 (1.9 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCI3) δ(ppm) 7.32-7.15 (m, 5H), 7.02-6.91 (m, 4H), 6.82-6.78 (m, 1 H), 4.42 (m, 2H), 3.85 (s, 3H); ESMS 이론치:(C22H16F5N3O): 433.1; 실험치: 434.1 (M+H).
MeOH(1 mL) 중 화합물 187(400 mg, 0.96 mmol)에 벤젠술폰산 (148 mg, 0.94 mmol)이 첨가되었다. 상기 용액은 에테르 첨가에 의해 재결정화되었고 여과되어 백색 고체인 화합물 188이 만들어졌다(250 mg).
1H-NMR (CDCl3) δ(ppm) 7.92-7.88 (m, 2 H), 7.48-7.24 (m, 8 H), 7.09-6.79 (m, 6 H), 4.71 (s, 2H), 3.86 (s, 3H); ESMS 이론치(C22H16F5N3O): 433.1; 실험치: 434.0 (M+H).
MeOH(2 mL) 중 화합물 187(259 mg, 0.60 mmol)의 용액에 1 mL MeOH 중의 황산 (0.04 mL, 0.75 mmol) 용액이 첨가되었다. 그 결과 발생한 용액은 실온에서 1 시간 동안 교반되었고 농축되었다. 재결정화 (MeOH/에테르)를 거쳐서 백색 고체인 화합물 189가 만들어졌다(220 mg).
1H-NMR ((CD3)2SO) δ (ppm) 7.48-7.35 (m, 2H), 7.22-7.00 (m, 6H), 6.79-6.77 (m, 2H), 6.61 (brs, 2H), 4.29 (s, 2H), 3.79 (s, 3H); ESMS 이론치:(C22H16F5N3O): 433.1; 실험치: 434.1 (M+H).
본 발명의 다른 예시적 화합물의 대표적 분석 데이터:
화합물 1 : 실험치: 465.4 (M+H)+.
화합물 2: 실험치: 465.4 (M+H)+.
화합물 4: 실험치: 447.4 (M+H)+.
화합물 5: 실험치: 426.4 (M+H)+.
화합물 7: 실험치: 498.3 (M+H)+.
화합물 10: 실험치: 456.4 (M+H)+.
화합물 12: 실험치: 433.4 (M+H)+.
화합물 13: 실험치: 450.2 (M+H)+.
화합물 14: 실험치: 447.4 (M+H)+.
화합물 15: 실험치: 433.8 (M+H)+.
화합물 16: 실험치: 450.3 (M+H)+.
화합물 17: 실험치: 431.4 (M+H)+.
화합물 18: 실험치: 498.4 (M+H)+.
화합물 19: 실험치: 420.4 (M+H)+.
화합물 20: 실험치: 442.3 (M+H)+.
화합물 23: 실험치: 383.8 (M+H)+.
화합물 25: 실험치: 451.8 (M+H)+.
화합물 26: 실험치: 417.3 (M+H)+.
화합물 28: 실험치: 428.2 (M+H)+.
화합물 29: 실험치: 403.4 (M+H)+.
화합물 30: 실험치: 485.3 (M+H)+.
화합물 31 : 실험치: 532.5 (M+H)+.
화합물 32: 실험치: 477.4 (M+H)+.
화합물 33: 실험치: 475.2 (M+H)+.
화합물 35: 실험치: 473.4 (M+H)+.
화합물 36: 실험치: 418.3 (M+H)+.
화합물 37: 실험치: 442.3 (M+H)+.
화합물 38: 실험치: 451.8 (M+H)+.
화합물 39: 실험치: 432.4 (M+H)+.
화합물 40: 실험치: 411.4 (M+H)+.
화합물 41: 실험치: 418.3 (M+H)+.
화합물 42: 실험치: 445.4 (M+H)+.
화합물 43: 실험치: 432.4 (M+H)+.
화합물 46: 실험치: 417.3 (M+H)+.
화합물 48: 실험치: 425.4 (M+H)+.
화합물 49: 실험치: 391.4 (M+H)+.
화합물 50: 실험치: 432.4 (M+H)+.
화합물 51: 실험치: 416.3 (M+H)+.
화합물 52: 실험치: 453.4 (M+H)+.
화합물 53: 실험치: 474.4 (M+H)+.
화합물 54: 실험치: 349.3 (M+H)+.
화합물 55: 실험치: 431.4 (M+H)+.
화합물 56: 실험치: 418.3 (M+H)+.
화합물 57: 실험치: 562.5 (M+H)+.
화합물 58: 실험치: 357.4 (M+H)+.
화합물 59: 실험치: 363.4 (M+H)+.
화합물 60: 실험치: 449.3 (M+H)+.
화합물 61: 실험치: 418.3 (M+H)+.
화합물 62: 실험치: 404.4 (M+H)+.
화합물 63: 실험치: 514.7 (M+H)+.
화합물 64: 실험치: 485.3 (M+H)+.
화합물 65: 실험치: 495.4 (M+H)+.
화합물 66: 실험치: 467.5 (M+H)+.
화합물 67: 실험치: 540.5 (M+H)+.
화합물 68: 실험치: 540.5 (M+H)+.
화합물 71: 실험치: 483.3 (M+H)+.
화합물 72: 실험치: 487.5 (M+H)+.
화합물 73: 실험치: 537.3 (M+H)+.
화합물 76: 실험치: 425.4 (M+H)+.
화합물 78: 실험치: 456.4 (M+H)+.
화합물 80: 실험치: 479.4 (M+H)+.
화합물 84: 실험치: 389.4 (M+H)+.
화합물 85: 실험치: 453.5 (M+H)+.
화합물 86: 실험치: 417.4 (M+H)+.
화합물 87: 실험치: 433.5 (M+H)+.
화합물 88: 실험치: 419.4 (M+H)+.
화합물 89: 실험치: 441.4 (M+H)+.
화합물 90: 실험치: 451.4 (M+H)+.
화합물 92: 실험치: 455.4 (M+H)+.
화합물 93: 실험치: 474.4 (M+H)+.
화합물 94: 실험치: 431.4 (M+H)+.
화합물 95: 실험치: 425.4 (M+H)+.
화합물 97: 실험치: 501.3 (M+H)+.
화합물 98: 실험치: 447.4 (M+H)+.
화합물 100: 실험치: 447.4 (M+H)+.
화합물 102: 실험치: 480.3 (M+H)+.
화합물 103: 실험치: 447.4 (M+H)+.
화합물 104: 실험치: 490.3 (M+H)+.
화합물 107: 실험치: 456.4 (M+H)+.
화합물 108: 실험치: 445.8 (M+H)+.
화합물 109: 실험치: 445.8 (M+H)+.
화합물 110: 실험치: 447.4 (M+H)+.
화합물 113: 실험치: 460.4 (M+H)+.
화합물 115: 실험치: 537.3 (M+H)+.
화합물 117: 실험치: 480.3 (M+H)+.
화합물 118: 실험치: 490.3 (M+H)+.
화합물 119: 실험치: 490.3 (M+H)+.
화합물 120: 실험치: 401.3 (M+H)+.
화합물 121: 실험치: 500.4 (M+H)+.
화합물 122: 실험치: 361.3 (M+H)+.
화합물 123: 실험치: 455.4 (M+H)+.
화합물 124: 실험치: 457.5 (M+H)+.
화합물 125: 실험치: 435.4 (M+H)+.
화합물 126: 실험치: 445.8 (M+H)+.
화합물 127: 실험치: 547.4 (M+H)+.
화합물 128: 실험치: 441.4 (M+H)+.
화합물 129: 실험치: 547.4 (M+H)+.
화합물 130: 실험치: 485.5 (M+H)+.
화합물 131: 실험치: 485.5 (M+H)+.
화합물 132: 실험치: 475.4 (M+H)+.
화합물 133: 실험치: 459.4 (M+H)+.
화합물 135: 실험치: 469.8 (M+H)+.
실시예 2: IL -2 생성의 억제
저켓 세포(Jurkat cells)를 96-웰 플레이트(1% FBS 배지 내 5X105 세포/웰)에 첨가한 후, 본 발명의 테스트 화합물이 서로 다른 농도로 첨가되었다. 10분 후, 세포는 PHA (최종 농도 2.5 ㎍/mL)로 활성화되었고 CO2하 37℃에서 20 시간 동안 배양하였다. 최종 부피는 200 ㎕였다. 배양 후에 상기 세포들은 원심 분리되었고, 상등액을 취하고 IL-2 생성 에세이를 위해 -70℃에서 보관하였다. 시판용 ELISA 키트 (IL-2 Eli-pair, Diaclone Research, Besancon, France)를 이용하여 IL-2 생성을 확인하였다-용량 반응 곡선을 나타냄. IC50 값은 자극 후 비자극 대조군과 비교하여 최대 IL-2 생성의 50%를 억제시키는 농도로 계산되었다.
IC50 화합물
<100nM 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 71, 96, 97, 98, 99, 100, 101, 102, 103, 104, 105, 106, 107, 108, 109, 110, 111, 112, 113, 114, 115, 116, 117, 118, 119, 132, 135, 187
100-500 nM 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 63, 64, 65, 66, 69, 70, 72, 73, 74, 75, 76, 77, 78, 79, 80, 81, 82, 83, 84, 85, 86, 87, 88, 89, 90, 133, 134, 136
500nM-1μM 41, 42, 43, 44, 45, 46, 47, 48, 56, 91, 92, 93, 94, 95
>1 μM 49, 50, 51, 52, 53, 54, 55, 57, 58, 59, 60, 61, 62, 67, 68, 120, 121, 122, 123, 124, 125, 126, 127, 128, 129, 130, 131
실시예 3: TRPM4 채널의 활성
TRPM4 전류는 저켓(Jurkat) 세포 및 HEK-293 세포로 TRPM4를 과잉 발현함으 로써 측정되었다. 세포외 용액은 다음 물질을 포함한다(mM): NaCl 140, KCl 2.8, MgCl2 2, CaCl2 1, 글루코즈 10, 및 HEPES·NaOH 10 (ph 7.2). 세포내 용액은 다음 물질을 포함한다(mM): K-글루타메이트 120, NaCl 8, MgCl2 1, K·BAPTA 10, HEPES·Cs0H (ph 7.2). 램프들은 매 2 초마다(50 ms내에 -100에서 +100 mV까지) 쏘이고, 세포들은 램프와 램프 사이는 -80 mV로 유지되었다. 세포내 유리칼슘(free intracellular calcium)은 300 nM로 조절되었다
상기 방법을 사용하여, 화합물 9를 포함한 본 발명의 대표적 화합물들을 TRPM4에 대한 활성을 실험하였다.
실시예 4: RBL 세포, 저켓 세포 및 프라이머리 T 세포에서 I CRAC 전류 억제에 대한 패치 클램프( PATCH CLAMP ) 연구
일반적으로 전체적 세포 패치 클램프 방법을 이용하여 Icrac를 매개하는 채널에 대한 본 발명 화합물의 효과를 실험하였다. 이러한 실험들에서, 패치된 세포를 위한 기준선이 정해졌다. 그 다음 테스트될 화합물은 세포외 용액 속 세포에 주입하고 Icrac에 대한 상기 화합물의 효과가 측정되었다. Icrac를 조절(즉, 억제)하는 화합물은, 본 발명에서 CRAC 이온 채널 활성을 조절하는 데 유용한 화합물이다.
1) RBL 세포( RBL cells )
세포( Cells )
RBL-2H3(Rat basophilic leukemia cells)은 10% 우태혈청으로 영양 보충된 DMEM 배지에서 95% 공기/5% CO2 의 환경에서 배양되었다. 세포들은 사용되기 전, 1-3일 동안 글래스 커버슬립에서 배양되었다.
기록 조건( Recording Conditions )
각 세포의 막 전류는 EPC10 (HEKA Electronik, Lambrecht, 독일)을 이용한 패치 클램프 테크닉의 전-세포 배열을 사용하여 기록되었다. 전극(저항 2-5 MΩ)은 규산염유리 모세관(borosilicate glass capillary tubes; Sutter Instruments, Novato, Ca)로 만들었다. 상기 기록은 실온에서 이루어졌다.
세포내 피펫 용액( Intracellular pipette solution )
Cs-글루타메이트 120mM; CsCl 20mM; CsBAPTA 10mM; CsHEPES 10mM; NaCl 8mM; MgCl2 1mM; IP3 0.02mM; pH=7.4(CsOH로 조절). (실험 전 빛으로부터 차단되고 얼음 위에 보관시킴)
세포외 용액( Extracellular solution )
NaCl 138mM; NaHEPES, 10mM; CsCl 10mM; CaCl2 10mM; 글루코오스 5.5mM; KCl 5.4mM; KH2PO4 0.4mM; Na2HPO4 .H2; 0.3mM pH=7.4(NaOH로 조절).
화합물 처리
각 화합물은 10 mM 저장액(stock)은 DMSO (10μM, 3.2μM, 1μM, 316 nM, 100 nM 32 nM)를 이용하여 연속적으로 희석되었다. 상기 최종 DMSO 농도는 항상 0.1%로 유지하였다.
실험 방법
ICRAC 전류는 50 msec 프로토콜을 사용하여 매 2초마다 모니터 되었고, 여기서 전압은 -100 mV 에서 +100 mV를 왔다 갔다 하였다. 막 전위는 상기 테스트 램프 사이에서 0 mV로 유지되었다. 전형적인 실험에서 내부 전류 피크는 50-100초 내에 나타났다. 일단 상기 ICRAC 전류가 안정화되었을 때, 세포 외 용액의 화합물은 상기 세포에 주입되었다. 실험이 끝날 무렵, 잔존하는 ICRAC 전류는 여전히 억제작용을 나타 내는지 확인하기 위해 대조군 화합물(SKF96365, 10μM )로 테스트 되었다.
데이터 분석
상기 ICRAC 전류 레벨은 -80 mV 전압에서 MATLAB를 이용하여 오프라인 분석에 의해 내부 전류 진폭을 측정하여 얻었다. 각각의 농도에 대한 ICRAC 전류 억제는 동일한 세포로부터 실험 초기의 피크 진폭을 이용하여 계산되었다. 상기 각 화합물의 IC50 값과 힐(Hill) 계수는 모든 개별 데이터 포인트들을 단일 힐 방정식에 일치시켜서 얻었다.
2) 저켓 세포
세포
저켓 T 세포는 글래스 커버슬립에서 배양되었고 기록 챔버로 옮겨졌고, 다음 조성으로 이루어진 표준 변형 링거액에 저장되었다: NaCl 145mM, KCl 2.8mM, CsCl 10mM, CaCl2 10mM, MgCl2 2mM, 글루코스 10mM, HEPES·NaOH 10mM, pH 7.2.
세포외 용액
세포외 용액은 아래 기술된 농도에서 10 mM CaNaR, 11.5 mM 글루코오스 및 테스트 화합물을 포함하였다.
세포내 피펫 용액
표준 세포내 피펫 용액은 다음을 포함한다: Cs-글루타메이트 145 mM, NaCl 8 mM, MgCl2 1 mM, ATP 0.5 mM, GTP 0.3 mM, pH 7.2(CsOH로 조절). 상기 용액은 100- 150 nM로 유지하기 위해 10 mM Cs-BAPTA 및 4.3-5.3 mM CaCl2의 혼합물을 완충액 [Ca2 +]으로 보충하였다.
패치-클램프 기록
패치-클램프 실험은 21-25℃에서 기밀 밀봉 전세포 배열(tight-seal whole-cell configuration)로 수행되었다. 고해상도의 전류 기록은 컴퓨터-베이스 증폭기 시스템((EPC-9, HEKA, Lambrecht, 독일)에 의해 얻었다.
표준 세포 내 용액으로 충진 후 Sylgard®코팅된 패치 피펫의 저항은 2-4 MΩ 였다. 전세포 배열을 만든 즉시, 지속시간 50ms의 -100에서 +100　mV 전압번위에 걸친 전압 경사를 0.5 Hz 비율로 300 내지 400초동안 전달되었다. 모든 전압은 외부와 내부용액 사이에서의 액간 접촉전위(liquid junction potential)가 10 mV로 보정되었다. 전류는 2.3　kHz에서 필터 되고 100　㎲ 간격에서 계수화되었다. EPC-9의 자동 전기용량보상(automatic capacitance compensation)을 사용하여 각 전압 램프 전에 용량성 전류(Capacitive currents)와 직렬 저항(series resistance)이 측정되었고 보정되었다.
데이터 분석
ICRAC(일반적으로 1에서 3)의 활성에 앞서 바로 처음 램프는 2 kHz에서 전자적으로 여과되었고, 모여서, 모든 연속적 전류 기록의 누출-감산(leak- subtraction)에 사용되었다. 내부 전류의 일시적 저해상 진행은 -80 mV 또는 선택 전압에서 전류 진폭을 측정하여 누출-보정된 개별 램프 전류로부터 추출되었다.
3) 프라이머리 T 세포
프라이머리 T 세포 제조
프라이머리 T 세포는 100 μL의 RosetteSep® 인간 T 세포 농축 칵테일을 2 mL의 전혈(whole blood)에 첨가하여 인가 전혈 샘플을 얻었다. 상기 혼합물은 실온에서 20분 동안 배양 후, 동일 부피의 2% FBS 포함하는 PBS로 희석되었다. 상기 반응물은 RosetteSep®DM-L 밀도 배지 층을 만들고 그 다음에 실온, 1200 g, 20분 동안 원심분리 되었다. 농축 T 세포는 플라스마/밀도 배지 인터페이스로부터 회수되었고, 2% FBS를 포함하는 PBS로 두 번 세척되었다. RBL 세포에서 기술된 방법에 따라 패치 클램프 실험에 이용되었다.
결과:
본 발명의 일정 화합물은 ICRAC 전류를 감소시킨다.
실시예 5: 저켓 세포에서 Kv1 .3 억제에 관한 패치 클램프 연구
세포
저켓 T 세포는 글래스 커버슬립위에서 배양되었고, 기록 챔버로 옮겨졌고, 다음 조성을 가지는 표준 변형 링거액에 보관되었다: NaCl 145mM, KCl 2.8mM, CsCl 10mM, CaCl2 10mM, MgCl2 2mM, 글루코즈 10mM, HEPES·NaOH 10mM, pH 7.2.
세포외 용액
세포외 용액은 1 mM CaCl2, 140mM NaCl, 2.8 mM KCl, 2 mM MgCl2 및 아래 기술된 농도의 테스트 화합물을 포함하였다.
세포내 피펫 용액
표준 세포내 피펫 용액은 다음을 포함한다: 140 mM 글루탐산 칼륨, 8 mM NaCl, 1 mM MgCl2, 10 mM 포타슘 bapta, 10 mM Hepes-KOH.
패치-클램프 기록
패치-클램프 실험은 21-25℃에서 기밀 밀봉 전세포 배열(tight-seal whole-cell configuration)로 수행되었다. 고해상도의 전류 기록은 컴퓨터-베이스 증폭기 시스템((EPC-9, HEKA, Lambrecht, 독일)에 의해 얻었다.
표준 세포내 용액으로 충진 후 Sylgard®코팅된 패치 피펫의 저항은 2-4 MΩ 였다. 전세포 배열이 만들어지는 즉시, 지속시간 50ms의 -100에서 +100　mV의 전압 범위에 걸친 전압 경사를 0.5 Hz 비율로 300 내지 400초 동안 0 mV의 전위를 유지하도록 전달되었다.
결과
화합물 1을 포함한 본 발명의 어떤 화합물들은 저켓 T 세포에서 Kv1.3를 억제하였다.
실시예 6: 프라이머리 인간 PBMCs 에서 복수의 사이토카인에 대한 억제
말초혈액 단행세포(Peripheral blood mononuclear cells; PBMCs)를 다양한 농도의 본 발명의 화합물 또는 사이토카인 생성 억제제로 알려진 시클로스포린 A(CsA)의 존재하에 피토헤모글루티닌(phytohemagglutinin; PHA)에 의해 자극되었다. 사이토카인 생성을 상업적으로 시판되는 인간 ELISA 분석 키트(Cell Science, Inc.로부터)를 사용하여 제조자 지시에 따라 측정되었다.
표 2는 사이토카인 생성을 50% 억제하는 CsA 및 화합물 1과 135의 농도를 보여준다. 데이터에서 알 수 있는 바와 같이, 화합물 31, 66 및 75는 IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, INF-g 및 TNF-a의 유력한 억제제이다. 또한, 본 발명의 화합물은 항-염증성 사이토카인 IL-10은 억제하지 않는다.
Cpd # IL-2 IL-4 IL-5 IL-10 IL-13 GM-CSF INF-γ TNF-α
CsA 3 25 7 948 67 109 18 26
1 29 651 26 >1000 73 788 95 424
135 3 101 13 439 25 99 29 47
표2: 사이토카인 억제에 대한 IC50 값
여기에서 인용된 모든 공개공보, 특허출원서, 특허 및 다른 문헌들은 참고 문헌으로 도입되었다. 견해의 불일치가 발생하는 경우, 정의(definitions)를 포함하여 본 명세서를 조정될 것이다. 또한, 본 명세서에서 언급된 물질들, 방법들 및 실시예들은 단지 예시적인 것이며, 어떠한 경우에도 권리를 제한하기 위한 것이 아니다.

Claims (58)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물을 세포에 투여하는 단계를 포함하는 면역 세포 활성화를 억제하는 방법:
    Figure 112007029813419-PCT00215
    여기서,
    X는 선택적으로 치환된 벤조이미다졸릴, 선택적으로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로인돌리지닐, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-c]피리딜이고;
    Y는 비치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -CZ=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, 또는 -CZ=N-의 N- 옥시드이고;
    Z는 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2이고;
    L은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, -NRCR4R5-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, -C(S)-, -NR-S(O)h-, -S(O)h-NR-, -NR-C(=NR)-, -NR-C(=NR)-NR-, -NR-C(=N-CN)-NR-, -NR-C(=N-NO2)-NR-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-, 또는 -NR-C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    R은 각 경우에 있어서 독립적으로, -H, 알킬, 아세틸, 알콕시카르보닐, 또는 아랄콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치 환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는 R1 및 R2는 질소에 결합되어 질소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    h는 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 및
    p는 각 경우에 있어서 독립적으로, 0, 1, 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 화합물을 피실험자에게 투여함으로써 피실험자의 면역 세포 활성화가 억제되는 방법.
  3. 제2항에 있어서,
    상기 피실험자는 사람인 방법.
  4. 하기 화학식 1로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물을 세포에 투여하는 단계를 포함하는, 세포에서 사이토카인 생성을 억제하는 방법:
    Figure 112007029813419-PCT00216
    여기서,
    X 는 선택적으로 치환된 벤조이미다졸릴, 선택적으로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로인돌리지닐, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-c]피리딜이고;
    Y는 비치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -CZ=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, 또는 -CZ=N-의 N-옥시드이고;
    Z는 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2이고;
    L은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, -NRCR4R5-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, -C(S)-, -NR-S(O)h-, -S(O)h-NR-, -NR-C(=NR)-, -NR-C(=NR)-NR-, -NR-C(=N-CN)-NR-, -NR-C(=N-NO2)-NR-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-, 또는 -NR-C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    R은 각 경우에 있어서 독립적으로, -H, 알킬, 아세틸, 알콕시카르보닐, 또는 아랄콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는 R1 및 R2는 질소에 결합되어 질소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5은 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    h는 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 및
    p는 각 경우에 있어서 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  5. 제4항에 있어서,
    상기 화합물을 피실험자에 투여함으로써 피실험자의 사이토카인 생성이 억제되는 방법.
  6. 제5항에 있어서,
    상기 피실험자는 사람인 방법.
  7. 제4항에 있어서,
    억제되는 상기 사이토카인은 IL-2, IL-4, IL-5, IL-13, GM-CSF, IFN-γ, TNF-α, 및 이들의 결합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  8. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물을 세포에 투여하는 단계를 포함하는 세포 내 이온 채널을 조절하는 방법, 여기서 상기 이온 채널은 면역 세포 활성화에 관련된다:
    Figure 112007029813419-PCT00217
    여기서,
    X 는 선택적으로 치환된 벤조이미다졸릴, 선택적으로 치환된 5,6,7,8-테트라 히드로인돌리지닐, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-c]피리딜이고;
    Y는 비치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -CZ=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, 또는 -CZ=N-의 N-옥시드이고;
    Z는 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2이고;
    L은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, -NRCR4R5-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, -C(S)-, -NR-S(O)h-, -S(O)h-NR-, -NR-C(=NR)-, -NR-C(=NR)-NR-, -NR-C(=N-CN)-NR-, -NR-C(=N-NO2)-NR-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-, 또는 -NR-C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    R은 각 경우에 있어서 독립적으로, -H, 알킬, 아세틸, 알콕시카르보닐, 또는 아랄콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는 R1 및 R2는 질소에 결합되어 질소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5은 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    h는 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 및
    p는 각 경우에 있어서 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  9. 제8항에 있어서,
    상기 이온 채널은 피실험자 내에 있고, 상기 화합물을 피실험자에게 투여함으로써 조절되는 방법.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 피실험자는 사람인 방법.
  11. 제8항에 있어서,
    상기 이온 채널은 CRAC 이온 채널인 방법.
  12. 제8항에 있어서,
    상기 이온 채널은 TRPM4 또는 Kv1.3 이온 채널인 방법.
  13. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물을 세포에 투여하는 단계를 포함하는, 항원에 대하여 면역 세포 증식을 억제하는 방법:
    Figure 112007029813419-PCT00218
    여기서,
    X 는 선택적으로 치환된 벤조이미다졸릴, 선택적으로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로인돌리지닐, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-c]피리딜이고;
    Y는 비치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -CZ=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, 또는 -CZ=N-의 N-옥시드이고;
    Z는 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2이고;
    L은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, -NRCR4R5-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, -C(S)-, -NR-S(O)h-, -S(O)h-NR-, -NR-C(=NR)-, -NR-C(=NR)-NR-, -NR-C(=N-CN)-NR-, -NR-C(=N-NO2)-NR-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-, 또는 -NR-C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    R은 각 경우에 있어서 독립적으로, -H, 알킬, 아세틸, 알콕시카르보닐, 또는 아랄콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택 적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는 R1 및 R2는 질소에 결합되어 질소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5은 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    h는 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 및
    p는 각 경우에 있어서 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  14. 제13항에 있어서,
    상기 화합물을 피실험자에 투여함으로써 피실험자의 면역 세포 증식이 억제되는 방법.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 면역 세포는 T-세포, B-세포, 및/또는 비만 세포인 방법.
  16. 제14항에 있어서,
    상기 피실험자는 사람인 방법.
  17. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물을 세포에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 피실험자의 면역 장애를 치료하거나 예방하기 위한 방법:
    Figure 112007029813419-PCT00219
    여기서,
    X 는 선택적으로 치환된 벤조이미다졸릴, 선택적으로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로인돌리지닐, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-c]피리딜이고;
    Y는 비치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알 킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -CZ=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, 또는 -CZ=N-의 N-옥시드이고;
    Z는 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2이고;
    L은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, -NRCR4R5-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, -C(S)-, -NR-S(O)h-, -S(O)h-NR-, -NR-C(=NR)-, -NR-C(=NR)-NR-, -NR-C(=N-CN)-NR-, -NR-C(=N-NO2)-NR-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-, 또는 -NR-C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    R은 각 경우에 있어서 독립적으로, -H, 알킬, 아세틸, 알콕시카르보닐, 또는 아랄콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는 R1 및 R2는 질소에 결합되어 질소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5은 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    h는 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 및
    p는 각 경우에 있어서 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  18. 제17항에 있어서,
    상기 피실험자는 사람인 방법.
  19. 제18항에 있어서,
    상기 장애는 다발성 경화증, 근무력증, 길랭바레증후군(Guillain Barre), 자가면역 포도막염, 자가면역 용혈 빈혈증, 악성 빈혈, 자가면역 혈소판감소증, 측두동맥염, 항인지질증후군, 베게너육아종증과 같은 혈관염, 베체트병, 건선, 포진상 피부염, 심상성 천포창, 백반증, 크론병, 궤양성 대장염, 원발쓸개관간경화증, 자가면역 간염, 제1형 또는 면역매개 당뇨병, 그레이브스 병, 하시모토 갑상선염, 자가면역 난소염 및 고환염, 부신의 자가면역 장애, 류마티스 관절염, 전신홍반루푸스, 공피증, 다발근육염, 피부근육염, 강직척추염, 및 쇼그렌증후군으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  20. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물을 세포에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 피실험자의 염증성 증상를 치료하거나 예방하기 위한 방법:
    Figure 112007029813419-PCT00220
    여기서,
    X 는 선택적으로 치환된 벤조이미다졸릴, 선택적으로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로인돌리지닐, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-c]피리딜이고;
    Y는 비치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -CZ=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, 또는 -CZ=N-의 N-옥시드이고;
    Z는 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아 릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2이고;
    L은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, -NRCR4R5-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, -C(S)-, -NR-S(O)h-, -S(O)h-NR-, -NR-C(=NR)-, -NR-C(=NR)-NR-, -NR-C(=N-CN)-NR-, -NR-C(=N-NO2)-NR-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-, 또는 -NR-C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    R은 각 경우에 있어서 독립적으로, -H, 알킬, 아세틸, 알콕시카르보닐, 또는 아랄콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는 R1 및 R2는 질소에 결합되어 질소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5은 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    h는 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 및
    p는 각 경우에 있어서 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  21. 제20항에 있어서,
    상기 피실험자는 사람인 방법.
  22. 제21항에 있어서,
    상기 장애는 이식거부; 관절염, 류마티스 관절염, 골관절염 및 증가된 뼈흡수와 관련된 뼈 질병; 염증성창자병, 돌창자염, 궤양대장염, 바레트 증후군, 크론병; 천식, 성인성 호흡곤란증후군, 만성폐쇄기도질환; 각막이상증, 트라코마, 회선사상충증, 포도막염, 교감신경계 안염, 안구내염; 잇몸병, 치주염; 결핵; 나병; 요 독합병증, 사구체신염, 콩팥증; 경피성 피부염, 건선, 습진; 신경계의 만성 말이집탈락병, 다발경화증, AIDS 관련 신경변성, 알츠하이머병, 감염수막염, 뇌척수염, 파킨슨병, 헌팅톤병, 근육위축가쪽경화증, 바이러스 또는 자가면역 뇌염; 자가면역 장애, 면역복합체 혈관염, 전신 루푸스 및 홍반성 루푸스(systemic lupus and erythematodes); 전신성 홍반성 낭창(SLE); 심근병증, 허혈심장질환 고콜레스테롤혈증, 죽상동맥경화증, 자간전증; 만성간부전, 뇌 및 척수 외상, 및 암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  23. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물의 유효량을 피실험자에게 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 피실험자의 면역체계를 억제하기 위한 방법:
    Figure 112007029813419-PCT00221
    여기서,
    X 는 선택적으로 치환된 벤조이미다졸릴, 선택적으로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로인돌리지닐, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-c]피리딜이고;
    Y는 비치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -CZ=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, 또는 -CZ=N-의 N-옥시드이고;
    Z는 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2이고;
    L은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, -NRCR4R5-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, -C(S)-, -NR-S(O)h-, -S(O)h-NR-, -NR-C(=NR)-, -NR-C(=NR)-NR-, -NR-C(=N- CN)-NR-, -NR-C(=N-NO2)-NR-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-, 또는 -NR-C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    R은 각 경우에 있어서 독립적으로, -H, 알킬, 아세틸, 알콕시카르보닐, 또는 아랄콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는 R1 및 R2는 질소에 결합되어 질소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5은 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    h는 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 및
    p는 각 경우에 있어서 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  24. 제23항에 있어서,
    상기 피실험자는 사람인 방법.
  25. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물을 세포에 투여하는 단계를 포함하는, 이를 필요로 하는 피실험자의 알레르기 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법:
    Figure 112007029813419-PCT00222
    여기서,
    X 는 선택적으로 치환된 벤조이미다졸릴, 선택적으로 치환된 5,6,7,8-테트라히드로인돌리지닐, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[1,2-a]피리딜, 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-b]피리딜, 또는 선택적으로 치환된 이미다조[4,5-c]피리딜이고;
    Y는 비치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -CZ=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, 또는 -CZ=N-의 N-옥시드이고;
    Z는 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2이고;
    L은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, -NRCR4R5-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, -C(S)-, -NR-S(O)h-, -S(O)h-NR-, -NR-C(=NR)-, -NR-C(=NR)-NR-, -NR-C(=N-CN)-NR-, -NR-C(=N-NO2)-NR-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-, 또는 -NR-C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    R은 각 경우에 있어서 독립적으로, -H, 알킬, 아세틸, 알콕시카르보닐, 또는 아랄콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는 R1 및 R2는 질소에 결합되어 질소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5은 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    h는 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고; 및
    p는 각 경우에 있어서 독립적으로 0, 1, 또는 2이다.
  26. 제25항에 있어서,
    상기 피실험자는 사람인 방법.
  27. 제25항에 있어서,
    상기 질환은 알레르기비염, 굴염, 코굴염, 만성중이염, 재발중이염, 약물반응, 곤충쏘임반응, 라텍스반응, 결막염, 두드러기, 과민알레르기반응, 유사초과민반응, 아토피피부염, 천식, 또는 음식알레르기인 방법.
  28. 제2항, 제5항, 제9항, 제14항, 제17항, 제20항, 제23항 또는 제25항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 방법:
    Figure 112007029813419-PCT00223
    여기서,
    X1는 N, CH 또는 CZ이고;
    R6 및 R7 은 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
  29. 제28항에 있어서,
    Y는 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 퓨라닐, 선택적으로 치환된 티에닐, 선택적으로 치환된 시클로펜틸, 선택적으로 치환된 시클로헥실, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 벤조[1,3]디옥소릴, 및 선택적으로 치환된 [1,2,3]티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  30. 제29항에 있어서,
    R6은 각 경우에 있어서 독립적으로, -O-(저급 알킬), 시아노, -NH2, 저급 알킬, -OH, 저급 할로알킬, -S(O)2-(저급 알킬), -NHC(O)-(저급 알킬), -C(O)O-(저급 알킬), -C(O)NH2, 및 -C(O)-(저급 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R7 은 할로, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, -S-(저급 알킬), 및 -S(O)-(저급 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 방법.
  31. 제28항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 방법:
    Figure 112007029813419-PCT00224
    여기서,
    R8 은 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적 으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    r은 0 또는 1 내지 5의 정수이다.
  32. 제28항에 있어서,
    상기 화학식은 하기 화학식으로 표시되는 방법:
    Figure 112007029813419-PCT00225
    여기서,
    R8 은 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    r은 0 또는 1 내지 5의 정수이다.
  33. 제2항, 제5항 제9항 제14항, 제17항, 제20항, 제23항 또는 제25항에 있어서,
    상기 피실험자는,
    2,3,6-트리플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3,5-트리플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3,4-트리플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페 닐]-벤즈아미드;
    3-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    3-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2,4-디클로로-5-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,4-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-메틸술파닐-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-티오벤즈아미드;
    2,3-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-6-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-플루오로-2-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3,6-트리플루오로-5-아미노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[3-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-6-시아노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-4-아미노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-(3-{N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-카바모일}-2,4,5-트리플루오로-페닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[4-(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]} 아미드;
    2,3-디플루오로-N-[2-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페 닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-브로모-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
    2,3-디플루오로-N-[3-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-(4-{N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-카바모일}-2,3-디플루오로-페닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-이오도-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N'-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-5-일]-N-(2,5-디플루오로-페닐)-티오우레아;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-tert-부틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-3-일] -벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[3-시아노-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-[3-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아미노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-메탄술피닐-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-5-일]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-4-아미노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-니코틴아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-벤즈아미드;
    1-(2,3-디플루오로-페닐)-3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페 닐]-아크릴로니트릴;
    1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아크릴로니트릴;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-이소프로필-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N'-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-N-(2,5-디플루오로페닐)-우레아;
    1-옥소-3-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤젠술폰아미드;
    2,3-디플루오로-N-[3-아세틸아미노-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(1,3-디옥소-이소인돌-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다 조[4,5-b]피리드-3-일)-페닐]} 아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디히드록시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-c]피리드-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-5-일]} 아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-{4-[2,5-디-(트리플루오로메틸)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메탄술포닐-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-부틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    퓨란-2-카르복시산 (N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}) 아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3,4,5-테트라플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-페닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-이오도-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    나프탈렌-2-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
    벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
    4-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-시아노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-에틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-트리플루오로메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3,5-디니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-부티르아미드;
    나프탈렌-1-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
    3-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-부트-2-엔산 아미드;
    4-프로필-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    티오펜-2-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
    2-에틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-헥산산 아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-헵탄산 아미드;
    3-메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-페닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로프로판카르복시산 아미드;
    3-트리플루오로메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-(4-메톡시-페닐)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-6-아세틸아미노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-(티엔-2-일)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-페닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-트리플루오로메틸-1-[4-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
    2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,4-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-히드록시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-시아노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3,5-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-브로모-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로펜탄카르복시산 아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
    2-니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-이소프로폭시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-카바모일-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2-이오도-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-부티르아미드;
    3,5-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-브로모-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-브로모-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤 즈아미드;
    퓨란-2-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]}-아미드;
    1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-피롤리딘-2-카르복시산 아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아크릴아미드;
    2-벤질옥시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-페닐술파닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-숙신산 에틸 에스테르;
    2-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디-(트리플루오로메틸)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3,5-디-(트리플루오로메틸)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다 졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-(3,4-디메톡시-페닐)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아세톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아세틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤질아민;
    N-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-N-(2,3-디플루오로-벤조일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드;
    N-[4-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-N-(2,3-디플루오로-벤조일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드;
    2-메틸-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-메틸-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2-메틸-3-플루오로-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페 닐]-벤즈아미드;
    3-시아노-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-니트로-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-3-이오도-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
    2-메틸-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-플루오로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2-메틸-3-플루오로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-시아노-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-니트로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-3-이오도-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
    2-메틸-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2-메틸-3-플루오로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-시아노-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-니트로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-3-이오도-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
    (2,6-디플루오로-벤질)-[4-(5-메톡시-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아민; 및
    이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 화합물이 투여되는 방법.
  34. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물:
    Figure 112007029813419-PCT00226
    여기서,
    Y는 비치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -CZ=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, 또는 -CZ=N-의 N-옥시드이고;
    Z는 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2이고;
    L은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, -NRCR4R5-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, -C(S)-, -NR-S(O)h-, -S(O)h-NR-, -NR-C(=NR)-, -NR-C(=NR)-NR-, -NR-C(=N-CN)-NR-, -NR-C(=N-NO2)-NR-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-, 또는 -NR-C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    R은 각 경우에 있어서 독립적으로, -H, 알킬, 아세틸, 알콕시카르보닐, 또는 아랄콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는 R1 및 R2는 질소에 결합되어 질소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5은 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택 적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    R6 및 R7은 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    h는 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    p는 각 경우에 있어서 독립적으로 0, 1, 또는 2이고; 및
    m은 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
  35. 제34항에 있어서,
    Y는 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 퓨라닐, 선택적으로 치환된 티에닐, 선택적으로 치환된 시클로펜틸, 선택적으로 치환된 시클로헥실, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 벤조[1,3]디옥소릴, 및 선택적으로 치환된 [1,2,3]티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  36. 제35항에 있어서,
    R6은 각 경우에 있어서 독립적으로, -O-(저급 알킬), 시아노, -NH2, 저급 알킬, -OH, 저급 할로알킬, -S(O)2-(저급 알킬), -NHC(O)-(저급 알킬), -C(O)O-(저급 알킬), -C(O)NH2, 및 -C(O)-(저급 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R7은 할로, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, -S-(저급 알킬), 및 -S(O)-(저급 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  37. 제36항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112007029813419-PCT00227
  38. 제37항에 있어서,
    R6은 -OCH3, -CF3, -C(O)OCH3, -OH, -OCH(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, -C(O)CH3, 또는 -NH2이고; 및
    R7은 -CF3, -OCF3, -OCHF2, -SCH3, -Cl, 또는 -Br인 화합물.
  39. 제34항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112007029813419-PCT00228
    여기서,
    X1 은 N, CH 또는 CZ이고;
    R8 은 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    r 은 0 또는 1 내지 5의 정수이다.
  40. 제34항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 화합물:
    Figure 112007029813419-PCT00229
    여기서,
    X1 은 N, CH 또는 CZ이고;
    R8 은 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    r은 0 또는 1 내지 5의 정수이다.
  41. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물:
    Figure 112007029813419-PCT00230
    여기서,
    Y는 비치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -CZ=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, 또는 -CZ=N-의 N-옥시드이고;
    Z는 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아 릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2이고;
    L은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, -NRCR4R5-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, -C(S)-, -NR-S(O)h-, -S(O)h-NR-, -NR-C(=NR)-, -NR-C(=NR)-NR-, -NR-C(=N-CN)-NR-, -NR-C(=N-NO2)-NR-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-, 또는 -NR-C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    R은 각 경우에 있어서 독립적으로, -H, 알킬, 아세틸, 알콕시카르보닐, 또는 아랄콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는 R1 및 R2는 질소에 결합되어 질소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5은 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    R6 및 R7은 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    h는 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    p는 각 경우에 있어서 독립적으로 0, 1, 또는 2이고; 및
    t는 0 또는 1 내지 8의 정수이다.
  42. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물:
    Figure 112007029813419-PCT00231
    여기서,
    Y는 비치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -CZ=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, 또는 -CZ=N-의 N-옥시드이고;
    Z는 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2이고;
    L은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, -NRCR4R5-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, -C(S)-, -NR-S(O)h-, -S(O)h-NR-, -NR-C(=NR)-, -NR-C(=NR)-NR-, -NR-C(=N-CN)-NR-, -NR-C(=N-NO2)-NR-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-, 또는 -NR-C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    R은 각 경우에 있어서 독립적으로, -H, 알킬, 아세틸, 알콕시카르보닐, 또는 아랄콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는 R1 및 R2는 질소에 결합되어 질소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5은 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택 적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    R6 및 R7은 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    h는 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    p는 각 경우에 있어서 독립적으로 0, 1, 또는 2이고; 및
    m은 0 또는 1 내지 4의 정수이다.
  43. 하기 화학식으로 표시되는 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 용 매화물, 포접화합물, 또는 전구약물:
    Figure 112007029813419-PCT00232
    여기서,
    X2, X3, X4, 또는 X5 중 하나는 N이고, 나머지는 독립적으로 CH 또는 CR6이며;
    Y는 비치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    A는 -O-, -S(O)p-, -NH-, -NZ-, -CH=CH-, -CZ=CH-, -CH=CZ-, -CZ=CZ-, -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, -CZ=N-, 또는 -N=CH-, -N=CZ-, -CH=N-, 또는 -CZ=N-의 N-옥시드이고;
    Z는 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2이고;
    L은 선택적으로 치환된 저급 알킬, 선택적으로 치환된 저급 알케닐, -NRCR4R5-, -C(O)-, -OC(O)-, -C(O)O-, -NR-C(O)-, -C(O)-NR-, -NR-C(O)-NR-, -C(S)-, -NR-S(O)h-, -S(O)h-NR-, -NR-C(=NR)-, -NR-C(=NR)-NR-, -NR-C(=N-CN)-NR-, -NR-C(=N-NO2)-NR-, -NR-C(S)-, -C(S)-NR-, 또는 -NR-C(S)-NR-로 이루어진 군으로부터 선택되는 연결기이고;
    R은 각 경우에 있어서 독립적으로, -H, 알킬, 아세틸, 알콕시카르보닐, 또는 아랄콕시카르보닐로부터 선택되고;
    R1 및 R2는 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고; 또는 R1 및 R2는 질소에 결합되어 질소와 함께 선택적으로 치환된 헤테로시클릴 또는 선택적으로 치환된 헤테로아릴이고;
    R4 및 R5은 각 경우에 있어서 독립적으로, H, 선택적으로 치환된 알킬, 선택 적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 또는 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬이고;
    R6 및 R7은 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    h는 1 또는 2이고;
    n은 0 또는 1 내지 4의 정수이고;
    p는 각 경우에 있어서 독립적으로 0, 1, 또는 2이고; 및
    q는 0 또는 1 내지 3의 정수이다.
  44. 2,3,6-트리플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일) -페닐]-벤즈아미드;
    2,3,5-트리플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3,4-트리플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    3-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2,4-디클로로-5-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,4-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-메틸술파닐-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-티오벤즈아미드;
    2,3-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-6-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-플루오로-2-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3,6-트리플루오로-5-아미노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[3-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-6-시아노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-4-아미노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-(3-{N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-카바모일}-2,4,5-트리플루오로-페닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[4-(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]} 아미드;
    2,3-디플루오로-N-[2-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-브로모-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
    2,3-디플루오로-N-[3-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-(4-{N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-카바모일}-2,3-디플루오로-페닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-이오도-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N'-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-5-일]-N-(2,5-디플루오로-페닐)-티오우레아;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-tert-부틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-3-일]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[3-시아노-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-[3-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아미노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-메탄술피닐-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-5-일]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-4-아미노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-니코틴아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-벤즈아미드;
    1-(2,3-디플루오로-페닐)-3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아크릴로니트릴;
    1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아크릴로니트릴;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-이소프로필-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N'-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-N-(2,5-디플루오로페닐)-우레아;
    1-옥소-3-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤젠술폰아미드;
    2,3-디플루오로-N-[3-아세틸아미노-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐] -벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(1,3-디옥소-이소인돌-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리드-3-일)-페닐]} 아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디히드록시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-c]피리드-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-5-일]} 아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-{4-[2,5-디-(트리플루오로메틸)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메탄술포닐-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-부틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    퓨란-2-카르복시산 (N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}) 아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3,4,5-테트라플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-페닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-이오도-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    나프탈렌-2-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
    벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
    4-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-시아노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-에틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-트리플루오로메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3,5-디니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-부티르아미드;
    나프탈렌-1-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
    3-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-부트-2-엔산 아미드;
    4-프로필-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    티오펜-2-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
    2-에틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-헥산산 아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-헵탄산 아미드;
    3-메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-페닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로프로판카르복시산 아미드;
    3-트리플루오로메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-(4-메톡시-페닐)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-6-아세틸아미노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-(티엔-2-일)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-페닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-트리플루오로메틸-1-[4-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
    2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,4-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-히드록시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-시아노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3,5-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-브로모-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로펜탄카르복시산 아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
    2-니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-이소프로폭시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-카바모일-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2-이오도-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-부티 르아미드;
    3,5-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-브로모-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-브로모-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    퓨란-2-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]}-아미드;
    1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-피롤리딘-2-카르복시산 아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아크릴아미드;
    2-벤질옥시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-페닐술파닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-숙신산 에틸 에스테르;
    2-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤 즈아미드;
    2,5-디-(트리플루오로메틸)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3,5-디-(트리플루오로메틸)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-(3,4-디메톡시-페닐)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아세톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아세틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤질아민;
    N-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-N-(2,3-디플루오로-벤조일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드;
    N-[4-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-N-(2,3-디플 루오로-벤조일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드;
    2-메틸-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-메틸-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2-메틸-3-플루오로-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-시아노-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-니트로-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-3-이오도-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
    2-메틸-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-플루오로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2-메틸-3-플루오로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-시아노-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-니트로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-3-이오도-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
    2-메틸-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2-메틸-3-플루오로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-시아노-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-니트로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-3-이오도-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
    (2,6-디플루오로-벤질)-[4-(5-메톡시-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아민; 및
    이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물
    로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물.
  45. 약학적으로 허용가능한 운반체 및 하나 이상의 제34항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  46. 제45항에 있어서,
    Y는 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 페닐, 선택적으로 치환된 피리딜, 선택적으로 치환된 퓨라닐, 선택적으로 치환된 티에닐, 선택적으로 치환된 시클로펜틸, 선택적으로 치환된 시클로헥실, 선택적으로 치환된 나프틸, 선택적으로 치환된 벤조[1,3]디옥소릴, 및 선택적으로 치환된 [1,2,3]티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  47. 제46항에 있어서,
    R6은 각 경우에 있어서 독립적으로, -O-(저급 알킬), 시아노, -NH2, 저급 알킬, -OH, 저급 할로알킬, -S(O)2-(저급 알킬), -NHC(O)-(저급 알킬), -C(O)O-(저급 알킬), -C(O)NH2, 및 -C(O)-(저급 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    R7 은 할로, 저급 할로알킬, 저급 할로알콕시, -S-(저급 알킬), 및 -S(O)-(저급 알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  48. 제47항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 약학 조성물:
    Figure 112007029813419-PCT00233
  49. 제48항에 있어서,
    R6는 -OCH3, -CF3, -C(O)OCH3, -OH, -OCH(CH3)2, -C(O)NH2, -OC(O)CH3, -C(O)CH3, 또는 -NH2이고; 및
    R7는 -CF3, -OCF3, -OCHF2, -SCH3, -Cl, 또는 -Br인 약학 조성물.
  50. 제45항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 약학 조성물:
    Figure 112007029813419-PCT00234
    여기서,
    R8은, 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선 택되고; 및
    r은 0 또는 1 내지 5의 정수이다.
  51. 제45항에 있어서,
    상기 화합물은 하기 화학식으로 표시되는 약학 조성물:
    Figure 112007029813419-PCT00235
    여기서,
    R8은, 각 경우에 있어서 독립적으로, 선택적으로 치환된 알킬, 선택적으로 치환된 알케닐, 선택적으로 치환된 알키닐, 선택적으로 치환된 시클로알킬, 선택적으로 치환된 시클로알케닐, 선택적으로 치환된 헤테로시클릴, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 아랄킬, 선택적으로 치환된 헤테로아랄킬, 할로알킬, -C(O)NR1R2, -NR4C(O)R5, 할로, -OR4, 시아노, 니트로, 할로알콕시, -C(O)R4, -NR1R2, -C(O)OR4, -OC(O)R4, -NR4C(O)NR1R2, -OC(O)NR1R2, -NR4C(O)OR5, -S(O)pR4, 또는 -S(O)hNR1R2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 및
    r은 0 또는 1 내지 5의 정수이다.
  52. 약학적으로 허용가능한 운반체 및 하나 이상의 제41항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  53. 약학적으로 허용가능한 운반체 및 하나 이상의 제42항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  54. 약학적으로 허용가능한 운반체 및 하나 이상의 제43항의 화합물을 포함하는 약학 조성물.
  55. 약학적으로 허용가능한 운반체 및 하기 구조식으로 표시되는 하나 이상의 화합물을 포함하는 약학 조성물:
    2,3,6-트리플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3,5-트리플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3,4-트리플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    3-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2,4-디클로로-5-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,4-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-메틸술파닐-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-티오벤즈아미드;
    2,3-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-6-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-플루오로-2-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3,6-트리플루오로-5-아미노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[3-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-6-시아노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-4-아미노-벤조이미다졸-1-일)-페 닐]-벤즈아미드;
    N-(3-{N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-카바모일}-2,4,5-트리플루오로-페닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-클로로-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[4-(2-클로로-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]} 아미드;
    2,3-디플루오로-N-[2-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-브로모-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
    2,3-디플루오로-N-[3-트리플루오로메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-(4-{N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-카바모일}-2,3-디플루오로-페닐)-카르밤산 t-부틸 에스테르;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디메톡시-벤조이미다졸-1-일) -페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-이오도-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N'-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-5-일]-N-(2,5-디플루오로-페닐)-티오우레아;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-tert-부틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-3-일]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[3-시아노-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-[3-클로로-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아미노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-메탄술피닐-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-5-일]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-4-아미노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페 닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-니코틴아미드;
    N-(2,3-디플루오로페닐)-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-벤즈아미드;
    1-(2,3-디플루오로-페닐)-3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아크릴로니트릴;
    1-(2,5-디플루오로-페닐)-3-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아크릴로니트릴;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-이소프로필-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N'-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-N-(2,5-디플루오로페닐)-우레아;
    1-옥소-3-플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤젠술폰아미드;
    2,3-디플루오로-N-[3-아세틸아미노-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[2-메틸-4-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(1,3-디옥소-이소인돌-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-b]피리드-3-일)-페닐]} 아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5,6-디히드록시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[4,5-c]피리드-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-메틸-[1,2,3]티아디아졸-5-카르복시산 {N-[2-(2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-피리드-5-일]} 아미드;
    2,4,6-트리클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-{4-[2,5-디-(트리플루오로메틸)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메탄술포닐-벤조이미다졸-1-일) -페닐]-벤즈아미드;
    4-부틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}-벤즈아미드;
    퓨란-2-카르복시산 (N-{4-[2-트리플루오로메틸-5-(5-tert-부틸-옥사졸-2-일)-벤조이미다졸-1-일]-페닐}) 아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3,4,5-테트라플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-페닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-이오도-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    나프탈렌-2-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
    벤조[1,3]디옥솔-5-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이 미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
    4-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-시아노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-에틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-트리플루오로메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3,5-디니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-부티르아미드;
    나프탈렌-1-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
    3-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-부트-2-엔산 아미드;
    4-프로필-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤 즈아미드;
    티오펜-2-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]} 아미드;
    2-에틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-헥산산 아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-헵탄산 아미드;
    3-메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-페닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로프로판카르복시산 아미드;
    3-트리플루오로메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-(4-메톡시-페닐)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-6-아세틸아미노-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-(티엔-2-일)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-페닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세 트아미드;
    2-트리플루오로메틸-1-[4-(2,3-디플루오로-벤조일아미노)-페닐]-1H-벤조이미다졸-5-카르복시산 메틸 에스테르;
    2,3,4,5,6-펜타플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,4-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-히드록시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-시아노-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,6-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3,5-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-브로모-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로펜탄카 르복시산 아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
    2-니트로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3,4-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-이소프로폭시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-카바모일-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2-이오도-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-메틸-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-부티르아미드;
    3,5-디클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-브로모-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    4-브로모-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    퓨란-2-카르복시산 {N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]}-아미드;
    1-(2,2,2-트리플루오로아세틸)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-피롤리딘-2-카르복시산 아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아크릴아미드;
    2-벤질옥시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2-페닐술파닐-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-숙신산 에틸 에스테르;
    2-클로로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디-(트리플루오로메틸)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3,5-디-(트리플루오로메틸)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,5-디메톡시-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-(3,4-디메톡시-페닐)-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-아세트아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아세톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,3-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-아세틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-N-[4-(2-트리플루오로메틸-5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤질아민;
    N-[4-(5-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-N-(2,3-디플루오로-벤조일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드;
    N-[4-(6-클로로-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-N-(2,3-디플루오로-벤조일)-2,3-디플루오로-벤즈아미드;
    2-메틸-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-메틸-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2-메틸-3-플루오로-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-시아노-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-니트로-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-3-이오도-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(7-메톡시-5,6,7,8-테트라히드로인돌리진-3-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
    2-메틸-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-플루오로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-이소니코틴 아미드;
    2-메틸-3-플루오로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-시아노-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-니트로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-3-이오도-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(7-메톡시-이미다조[1,2-a]피리드-3-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
    2-메틸-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-플루오로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-이소니코틴아미드;
    2-메틸-3-플루오로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    3-시아노-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-니트로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2,6-디플루오로-3-이오도-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    2-클로로-N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-벤즈아미드;
    N-[4-(5-메톡시-벤조이미다졸-1-일)-페닐]-시클로헥산카르복시산 아미드;
    (2,6-디플루오로-벤질)-[4-(5-메톡시-2-트리플루오로메틸-벤조이미다졸-1- 일)-페닐]-아민; 및
    이의 약학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 포접화합물, 또는 전구약물.
  56. 제45항, 제52항, 제53항, 제54항 또는 제55항에 있어서,
    하나 이상의 추가적인 치료제를 더 포함하는 약학 조성물.
  57. 제56항에 있어서,
    상기 추가적인 치료제는 면역역제제 및 항염증제 및 이들의 적절한 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
  58. 제57항에 있어서,
    상기 추가적인 치료제는 스테로이드, 비스테로이드성 항염증제, 항히스타민, 진통제, 및 이들의 적절한 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택되는 약학 조성물.
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