JP2010504913A - 炎症及び免疫関連使用のための縮合環化合物 - Google Patents
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Abstract
【選択図】なし
Description
本願は、2007年9月25日出願の米国特許出願第11/861,278号、及び2006年9月26日出願の米国特許仮出願第60/847,325号の利益を主張するものである。これら出願の全教示内容は、参照することで本明細書に組み入れられる。
環Aは5又は6員のアリール環又はヘテロアリール環であり、前記環員は、−CZ−、−S−、−O−、又は−N−からなる群から選択され;
Yは置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
Bは−C(Ra)2−、−C(O)−、−O−、−S−、又は−N(Rb)−であり;
各X1は独立して、−C(Ra)2−、−C(O)−、−O−、−S−、又は−N(Rb)−であり;
Zは置換基であり;
Lはリンカーであり;
各Raは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり;
各Rbは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−C(O)NR1R2、−C(O)R4、又は−C(O)OR4であり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
rは1、2、3、又は4であり;
pは0、1、又は2であり;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
X4は−C(Ra)2−であり;
B1は−C(Ra)2−、−C(O)−;又は−O−であり;
mは1又は2であり;
環A、L、及びYは式(X)と同様に定義され;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
X2及びX3は、−CRa−又は−N−からなる群から独立して選択され;
環A、L、及びYは式(X)と同様に定義され、B1、X4、及びmは式(XI)と同様に定義され;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
L及びYは式(X)と同様に定義され、B1、X4、及びmは式(XI)と同様に定義され;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
Rcは−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり;
L及びYは式(X)と同様に定義され、B1、X4、及びmは式(XI)と同様に定義され;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
特に断りのない限り、本明細書で用いる以下の用語は、次のように定義する。
Sons, Inc. 1981に記載のものが挙げられ、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
MEDICINAL CHEMISTRY AND DRUG DISCOVERY (1995) 172−178,949−982 (Manfred E. Wolff ed., 5th ed)に記載の公知の方法を用いて調製することができ、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする。
A.E., and Rosenthal, G.J. (1992).”Risk Assessment in Immunotoxicology I: Sensitivity
and Predictability of Immune Tests.” Fundam. Appl. Toxicol., 18, 200−210に記載されている。別の特に有用なアッセイは、T細胞依存性免疫原に対する免疫反応の測定である(Dean,
J.H., House, R.V., and Luster, M.I. (2001).”Immunotoxicology: Effects of, and
Responses to, Drugs and Chemicals.”In Principles and Methods of Toxicology:
Fourth Edition (A.W. Hayes, Ed.), pp.1415−1450,
Taylor & Francis, Philadelphia, Pennsylvania)。
本発明は、免疫抑制に対して特に有用な、又は、炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防に対して特に有用な化合物及び医薬組成物に関する。
環Aは、5又は6員のアリール環又はヘテロアリール環であり、前記環員は、−CZ−、−S−、−O−、又は−N−からなる群から選択され;
Yは、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
Bは−C(Ra)2−、−C(O)−、−O−、−S−、又は−N(Rb)−であり;
各X1は独立して、−C(Ra)2−、−C(O)−、−O−、−S−、又は−N(Rb)−であり;
Zは置換基であり;
Lはリンカーであり;
各Raは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり;
各Rbは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−C(O)NR1R2、−C(O)R4、又は−C(O)OR4であり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
rは1、2、3、又は4であり;
pは0、1、又は2であり;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
Yは、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
Bは−C(Ra)2−、−C(O)−、−O−、−S−、又は−N(Rb)−であり;
各X1は独立して、−C(Ra)2−、−C(O)−、−O−、−S−、又は−N(Rb)−であり;
Zは置換基であり;
Lはリンカーであり;
各Raは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり;
各Rbは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−C(O)NR1R2、−C(O)R4、又は−C(O)OR4であり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
rは1、2、3、又は4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
pは0、1、又は2であり;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
Aは−C(Ra)2−又は−O−であり;
各Xは独立して、−C(Ra)2−又は−C(O)−であり;
mは1又は2であり;
Z、L、及びYは式(I)と同様に定義され;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
X4は−C(Ra)2−であり;
B1は−C(Ra)2−、−C(O)−;又は−O−であり;
mは1又は2であり;
環A、L、及びYは式(X)と同様に定義され;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
X2及びX3は、−CRa−又は−N−からなる群から独立して選択され;
環A、L、及びYは式(X)と同様に定義され、B1、X4、及びmは式(XI)と同様に定義され;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
L及びYは式(X)と同様に定義され、B1、X4、及びmは式(XI)と同様に定義され;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
Rcは−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり;
L及びYは式(X)と同様に定義され;B1、X4、及びmは式(XI)と同様に定義され;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグに関する。
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R9はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR7、−NR11R12、−C(O)R7、−C(O)OR7、又は−C(O)R11R12であり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである。
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、−H又はアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである。
本発明の例示化合物を下記の表1〜表28に示す。
本発明の化合物は、標準的な公知の合成法によって得ることができる。例えば、March, J. Advanced Organic Chemistry; Reactions Mechanisms, and
Structure, 4th ed., 1992を参照されたい。特に、本発明の化合物は、以下の反応スキームによって得ることができる。
抗原に反応することによるTリンパ球の活性化は、カルシウムイオン振動による。Tリンパ球内でのカルシウムイオン振動は、T細胞抗原受容体の刺激によって引き起こされ、保存作動させたCa2+遊離活性化Ca2+(CRAC)チャネルを通じたカルシウムイオン流入に関与している。CRACイオンチャネルの分子構造は明らかではないが、チャネルの詳細な電気生理学的特徴は分かっている。従って、CRACイオンチャネルの阻害は、ICRAC電流の阻害を測定することで測定することができる。T細胞中でのカルシウムイオン振動は、T細胞の活性化にとって重要ないくつかの転写因子(例:NFAT、Oct/Oap、及びNFκB)の活性化と関係している(Lewis, Biochemical Society Transactions (2003), 31: 925−929、当該文献の教示全てを参照によって本明細書に組み込んだものとする)。理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物は、CRACイオンチャネルの作用を阻害するため、免疫細胞の活性化を阻害するものと考えられる。
本発明によると、有効量の、式(I)から(XIV)のいずれか一つ若しくは表1〜表28の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ、又は、式(I)から(XIV)のいずれか一つ若しくは表1〜表28の化合物、又はその薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグを含む医薬組成物を、免疫抑制が必要な患者、又は炎症状態、免疫疾患、若しくはアレルギー性疾患の治療又は予防が必要な患者に投与する。そのような患者は、治療未経験であってもよく、又は従来の治療に対して部分的に反応したか若しくはまったく反応しないという経験をしていてもよい。
本発明の医薬組成物及び剤形は、1種類以上の有効成分を相対量含有し、所与の医薬組成物又は剤形を用いて、免疫抑制、又は炎症状態、免疫疾患、及びアレルギー性疾患の治療若しくは予防が可能なように製剤される。好ましい医薬組成物及び剤形は、式(I)から(XIV)のいずれか一つ、若しくは表1〜表28の化合物、又はその薬学的に許容されるプロドラッグ、塩、溶媒和物、若しくは包接化合物を含み、1種類以上の追加の活性薬剤を任意に組み合わせてもよい。
PAを参照されたい。
Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 379−80を参照されたい。実際には、水と熱がある化合物の分解を加速させる。従って、製剤の製造、取り扱い、包装、保存、輸送、及び使用の最中に、水分及び/又は湿気に遭遇することがよくあるので、製剤に対する水の影響は非常に重要であり得る。
経口投与に適した本発明の医薬組成物は、錠剤(例:咀嚼錠)、カプレット、カプセル、及び液体(例:矯味剤入りシロップ)などだがこれらに限定されない、個々の剤形として提供することができる。そのような剤形は、所定量の有効成分を含有し、当業者に公知の薬学的方法によって作製することができる。一般的には、Remington’s Pharmaceutical Sciences (1990) 18th ed., Mack Publishing, Easton
PAを参照されたい。
本発明の有効成分は、当業者に公知の制御放出手段又は送達装置によって投与することができる。例としては、これらに限定されないが、米国特許第3,845,770号、第3,916,899号、第3,536,809号、第3,598,123号、及び第4,008,719号、第5,674,533号、第5,059,595号、第5,591,767号、第5,120,548号、第5,073,543号、第5,639,476号、第5,354,556号、及び第5,733,566号に記載のものが挙げられ、これらの各々は参照することで本明細書に組み入れられる。このような剤形を用いて、1種類以上の有効成分を徐放又は制御放出させることができ、例えば、ヒドロプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリックス、ゲル、透過膜、浸透系、多層コーティング剤、微粒子、リポソーム、マイクロスフェア、又はこれらの組み合わせを様々な割合で使用して所望の放出特性を得ることができる。本明細書に記載のものを含む当業者に公知の適切な放出制御製剤は、本発明の有効成分と共に使用するにあたって容易に選択することができる。従って、本発明は、制御放出に適合する錠剤、カプセル、ジェルキャップ、およびカプレットなどだがこれらに限定されない経口投与に適する単位剤形を包含する。
非経口剤形は、これらに限定されないが、皮下、静脈内(ボーラス注入を含む)、筋肉内、及び動脈内を含む種々の経路で患者に投与することができる。これらの投与形態では、不純物に対しておきる患者の自己免疫能を回避するため、非経口剤形は、滅菌されているか、又は患者に投与する前に滅菌することが可能であることが好ましい。非経口剤形の例としては、注射用にすぐに使用できる溶液、薬学的に許容される媒体中に溶解又は懸濁してすぐに注射用にできる乾燥製剤、注射用にすぐに使用できる懸濁液、及びエマルジョンが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の経皮、局所、及び粘膜剤形としては、点眼液、スプレー、エアロゾル、クリーム、ローション、軟膏、ゲル、溶液、エマルジョン、懸濁液、又は当業者に公知の他の剤形が挙げられるが、これらに限定されない。例えば、Remington’s Pharmaceutical Sciences (1980
& 1990) 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA、及び、Introduction to
Pharmaceutical Dosage Forms (1985) 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphiaを参照されたい。口腔内の粘膜組織の治療に好適な剤形は、口腔洗浄薬として、又は経口ゲルとして製剤することができる。さらに、経皮剤形としては、皮膚に適用して特定の期間着用し、所望の量の有効成分を浸透させることができる、「リザーバ型」又は「マトリクス型」のパッチが挙げられる。
& 1990) 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PAを参照されたい。
免疫抑制、又は炎症状態、及び免疫疾患の治療若しくは予防を、これらを必要とする患者に対して行なう方法は、本発明の化合物が投与されているその患者に対して、さらに有効量の1種類以上の他の活性薬剤を投与することをさらに含むことができる。このような活性薬剤としては、免疫抑制、又は炎症状態、若しくは免疫疾患に従来から使用されているものを挙げることができる。これらの他の活性薬剤は、本発明の化合物と併用して投与された場合に、他の有効性を提供するものであってもよい。例えば、他の治療薬としては、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、免疫抑制剤、及びこれらの適切な混合物を挙げることができるが、これらに限定されない。このような併用療法において、本発明の化合物及び他の薬剤は共に、従来の方法によって対象(例:ヒト、男性又は女性)に投与される。これらの薬剤は単一の剤形で又は別々の剤形で投与することができる。他の治療薬及び剤形の有効量は、当業者に公知である。また、他の治療薬の最適な有効量の範囲を決定することは、十分に当業者が行なう範囲内である。
and Antiinflammatory Agents and Drugs Employed in the Treatment of Gout, in
Goodman & Gilman’s The Pharmacological Basis of
Therapeutics 617−57 (Perry B. Molinhoff and Raymond W. Ruddon eds., 9th ed. 1996)、及び、Glen R. Hanson, Analgesic, Antipyretic and Anti-Inflammatory Drugs in Remington: The Science and Practice of
Pharmacy Vol II 1196−1221 (A.R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)を参照されたい。当該文献の内容全体を参照によって本明細書に組み込んだものとする。
Basis of Therapeutics (2001) 651−57, 10th ed.を参照されたい。
本発明の化合物は、研究ツールとして(例えば、他のCRAC阻害剤として考えられるもの、又はIL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、TNF−α、及び/又はINF−α阻害剤の評価のためのポジティブコントロールとして)使用することができる。本発明の化合物及び組成物に関するこれらの、及び他の用途及び実施形態は、当業者にとって明らかであろう。
(実験の理論的根拠)
理論に束縛されるものではないが、本発明の化合物がCRACイオンチャネルを阻害し、それによりIL−2の産生、並びに炎症、及び免疫反応に関与する他の主要なサイトカインの産生を阻害すると考えられる。以下の実施例はこのような特性を実証するものである。
以下で使用した試薬及び溶媒は、Aldrich Chemical Co.(Milwaukee、Wisconsin、USA)などの市販業者から入手可能である。1H−NMR及び13C−NMRスペクトルは、Varian 300MHz NMR spectrometerにより記録した。重要なピークを、以下の順で列挙した:δ(ppm):化学シフト、多重性(s:単一線;d:二重線;t:三重線;q:四重線;m:多重線;br s:ブロード単一線)、ヘルツ(Hz)を単位とする結合定数、及びプロトン数。
化合物1:
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 10.52(s、1H)、8.12(d、J=1.5Hz、1H)、7.76(dd、J=1.5、8Hz、1H)、7.07(d、J=8Hz、1H)、6.18〜5.84(m、1H)、5.36〜5.16(m、2H)、4.75(d、J=6Hz、2H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.58(d、J=8Hz、1H)、7.57(s、1H)、6.96(d、J=8Hz、1H)、5.92(tdd、J=5.4、10.5、17Hz、1H)、5.31(d、J=17Hz、1H)、5.23(d、J=10.5Hz、1H)、4.58(d、J=5.4、2H)、3.70(s、3H)。
MS(ESI)[M+H+]:359
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 10.07(bs、1H)、7.63(d、J=8.4Hz、1H)、7.60(s、1H)、7.56〜7.46(m、1H)、7.07〜7.01(m、3H)、5.94(tdd、J=5.4、10、17Hz、1H)、5.32(d、J=17Hz、1H)、5.26(d、J=10Hz、1H)、4.61(d、J=5.4、2H)、3.71(s、3H)。
MS(ESI)[M+H+]:499
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.96(s、1H)、7.78(dd、J=1.9、8.7Hz、1H)、7.60(d、J=8.7Hz、1H)、7.60〜7.50(m、1H)、7.12〜7.06(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:427
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.67(s、1H)、7.66(d、J=8.7Hz、1H)、7.49(d、J=8.7Hz、1H)、7.34〜7.26(m、1H)、7.15〜6.93(m、2H)、6.20(bs、1H)、4.76(d、J=5.7Hz、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:413
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 10.29(bs、1H)、7.54−7.44(m、1H)、7.13〜6.91(一連のm、5H)、5.84(tdd、J=6.0、9.0、17.1Hz、1H)、5.15(d、J=17.1Hz、1H)、5.18(d、J=9.0Hz、1H)、4.40(d、J=6.0Hz、2H)、3.84(s、3H)、3.68(s、3H)。
MS(ESI)[M+H+]:461
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.60〜6.90(一連のm、6H)、4.95(s、3H)。
MS(ESI)[M+H+]:389
1H NMR(300MHz、CDCl3+CD3OD) δ 7.75〜7.65(m、1H)、7.32(t、J=8.0Hz、2H)、7.05(br、2H)、6.99(s、1H)、3.79(s、3H)、3.77(s、3H)、3.75(s、3H)。
MS(ESI)[M+H+]:435
CH2Cl2(15.0mL)中の11(434mg、1mmol)のN2下−78℃の溶液に、BBr3(CH2Cl2中の1M溶液、2.0mmol)を滴下した。溶液を−78℃で1時間攪拌し、室温に一晩温めた。反応混合物を氷水で急冷し、1N HClで酸性にし、塩化メチレンで抽出した(2X)。溶液を0.1mLのTFAで処理し、室温で30分間攪拌した。溶液を減圧下で蒸発させた。残渣をMeOH中で再結晶化させ、白色固体として12(化合物15)(230mg、61%)を得た。
1H NMR(300MHz、DMSO−d6) δ 9.90(brs、1H、NH)、7.75〜7.65(m、1H)、7.38(d、J=9.1Hz、1H)、7.33(t、J=8.2Hz、2H)、7.14(d、J=2.2Hz、1H)、7.03(dd、J=9.1、2.2Hz、1H)。
MS(ESI)[M+H+]:375。
16:1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.26(d、J=2.5Hz、1H)、7.10(d、J=8.4Hz、1H)、3.78(s、3H)、3.69(s、2H)、2.90〜2.84(m、2H)、2.58〜2.52(m、2H)、2.00〜1.91(m、2H)。
17:1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.07(d、J=8.4Hz、1H)、6.74〜6.66(m、2H)、6.73(dd、J=2.7、8.4Hz、1H)、3.83(s、3H)、2.83〜2.75(m、4H)、2.13〜2.04(m、2H)。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 6.98(d、J=8.4Hz、1H)、6.75(d、J=2.7Hz、1H)、6.60(dd、J=2.7、8.4Hz、1H)、3.75(s、3H)、2.87〜2.62(m、4H)、2.02〜1.90(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:247
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.48〜7.39(m、1H)、7.06〜6.94(m、4H)、6.73(dd、J=2.4、8.4Hz、1H)、3.83(s、3H)、2.65〜2.47(m、4H)、1.95〜1.82(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:387
20(化合物3)は、対応する酸塩化物を用いて、4の調製について説明したように、18から調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.71(d、J=2.7Hz、1H)、8.67(d、J=4.8Hz、1H)、8.05(dd、J=5.4、6.0Hz、1H)、7.09(d、J=8.4Hz、1H)、7.05(d、J=2.7Hz、1H)、6.74(dd、J=2.7、8.4Hz、1H)、3.82(s、3H)、3.00(dd、J=6.6、7.2Hz、2H)、2.78〜2.74(m、2H)、2.20〜2.10(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:370
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.37(d、J=1.9Hz、1H)、7.19(dd、J=8.0、1.9Hz、1H)、6.98(d、J=8.0Hz、1H)、2.90(t、J=6.9Hz、2H)、2.83〜2.74(m、2H)、2.02〜1.94(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:297、295。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 10.5(brs、1H、NH)、7.68(d、J=1.9Hz、1H)、7.53〜7.43(m、1H)、7.28(dd、J=8.0、1.9Hz、1H)、7.03(d、J=8.0Hz、1H)、7.02(t、J=8.0Hz、2H)、2.77〜2.69(m、2H)、2.07〜1.94(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:437、435。
1H NMR(300MHz、CDCl3+CD3OD) δ 7.58(dd、J=8.0、1.6Hz、1H)、7.52(s、1H)、7.39(d、J=8.0Hz、1H)、3.04(t、J=7.0Hz、2H)、2.96〜2.92(m、2H)、2.13〜2.05(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:242。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.61(d、J=8.0Hz、1H)、7.54〜7.45(m、3H)、7.01(t、J=8.2Hz、2H)、2.78〜2.74(m、2H)、2.66(t、J=7.2Hz、2H)、1.99〜1.91(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:382。
MS(ESI)[M+H+]:415。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 10.20(br s、1H、NH)、7.91(dd、J=8.2、1.8Hz、1H)、7.89(d、J=1.9Hz、1H)、7.64(d、J=8.2Hz、1H)、7.54〜7.45(m、1H)、7.04(t、J=8.2Hz、2H)、2.92〜2.81(m、4H)、2.68(s、3H)、2.09〜2.01(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:439。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.42(br s、2H、NH2)、7.20(t、J=8.0Hz、1H)、6.82(d、J=8.0Hz、1H)、6.79(d、J=8.0Hz、1H)、3.85(s、3H)、3.00〜2.92(m、4H)、2.04〜1.96(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:247。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.50〜7.40(m、1H)、7.20(t、J=7.7Hz、1H)、7.14(d、J=7.7Hz、1H)、7.00(t、d=8.2Hz、2H)、6.82(d、J=7.7Hz、1H)、3.85(s、3H)、2.81〜2.77(m、2H)、2.65(t、J=7.2Hz、2H)、2.02〜1.94(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:387。
29〜38は、対応する酸塩化物を用いて、4の調製について説明したように、27から同様に調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.58(s、1H)、8.54(d、J=5.0Hz、1H)、7.36(d、J=5.0Hz、1H)、7.21(t、J=7.7Hz、1H)、7.14(dd、J=7.7、1.1Hz、1H)、6.82(d、J=7.7Hz、1H)、3.85(s、3H)、2.80〜2.76(m、2H)、2.52(s、3H)、2.49(t、J=7.3Hz、2H)、2.03〜1.94(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:366。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.62(d、J=2.4Hz、1H)、8.58(d、J=4.9Hz、1H)、7.93(dd、J=6.1、5.2Hz、1H)、7.12(dd、J=7.9、7.7Hz、1H)、7.04(d、J=7.7Hz、1H)、6.75(d、J=7.9Hz、1H)、3.77(s、3H)、2.85(t、J=7.1Hz、2H)、2.80〜2.76(m、2H)、2.04〜1.94(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:370。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.99(d、J=4.2Hz、1H)、9.40(d、J=8.6Hz、1H)、8.17(d、J=8.6Hz、1H)、7.81(dt、J=1.1、8.6Hz、1H)、7.65(dt、J=1.1、8.6Hz、1H)、7.23(d、J=4.2Hz、1H)、7.23(t、J=8.0Hz、1H)、7.15(d、J=8.0Hz、1H)、6.84(d、J=8.0Hz、1H)、3.86(s、3H)、2.79〜2.75(m、2H)、2.51(t、J=7.2Hz、2H)、1.94〜1.86(m、1H)。MS(ESI)[M+H+]:402。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.55(dd、J=4.7、1.9Hz、1H)、8.21(dd、J=6.7、1.9Hz、1H)、7.42(dd、J=6.7、4.7Hz、1H)、7.20(dd、J=8.0、7.7Hz、1H)、7.14(dd、J=7.7、1.1Hz、1H)、6.83(dd、J=8.0、1.1Hz、1H)、3.86(s、3H)、2.84〜2.80(m、2H)、2.72(t、J=7.4Hz、2H)、2.10〜2.00(m、2H)。MS(ESI)[M+H+]:386。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.48(d、J=2.5Hz、1H)、8.21(d、J=2.5Hz、1H)、7.21(dd、J=8.0、7.9Hz、1H)、7.13(dd、J=8.0、1.1Hz、1H)、6.83(dd、J=7.9、1.1Hz、1H)、3.86(s、3H)、2.85〜2.81(m、2H)、2.73(t、J=7.1Hz、2H)、2.09〜2.00(m、2H)。MS(ESI)[M+H+]:420。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.17(br s、1H)、8.82(d、J=2.2Hz、1H)、8.44(dd、J=2.2、1.9Hz、1H)、7.22(dd、J=8.0、7.7Hz、1H)、7.16(d、J=7.7Hz、1H)、6.84(d、J=8.0Hz、1H)、3.86(s、3H)、2.91〜2.86(m、4H)、2.12〜2.02(m、2H)。MS(ESI)[M+H+]:432、430。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.07(d、J=7.2Hz、1H)、7.21(t、J=8.0Hz、1H)、7.11(dd、J=8.0、1.1Hz、1H)、6.83(d、J=8.0Hz、1H)、3.85(s、3H)、2.86〜2.84(m、2H)、2.79(t、J=7.3Hz、2H)、2.10〜2.02(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:438。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.15(s、1H)、7.19(dd、J=8.0、7.7Hz、1H)、7.11(dd、J=7.7、1.1Hz、1H)、6.82(dd、J=8.0、1.1Hz、1H)、3.93(s、3H)、3.86(s、3H)、2.92(t、J=7.3Hz、1H)、2.89〜2.84(m、2H)、2.13〜2.05(m、2H).
MS(ESI)[M+H+]:389.
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.95(br s、1H、NH)、7.20(dd、J=8.0、7.7Hz、1H)、7.13(d、J=7.7Hz、1H)、6.83(d、J=8.0Hz、1H)、3.86(s、3H)、2.87〜2.80(m、4H)、2.69(s、3H)、2.53(s、3H)、2.12〜2.04(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:370。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.40(br s、1H、NH)、7.22(dd、J=8.0、7.7Hz、1H)、7.11(d、J=7.7Hz、1H)、6.81(d、J=8.0Hz、1H)、6.42(s、1H)、3.85(s、3H)、2.91〜2.83(m、4H)、2.40(s、3H)、2.14〜2.06(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:423。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.48〜7.40(m、1H)、7.08〜6.84(m、4H)、6.75(dd、J=6.4、2.8Hz、1H)、2.76〜2.72(m、2H)、2.57(t、J=6.9Hz、2H)、2.00〜1.92(m、2H)。MS(ESI)[M+H+]:373。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.49〜7.42(m、1H)、7.13(t、J=7.2Hz、1H)、7.06(d、J=7.2Hz、1H)、7.04(t、J=8.2Hz、2H)、6.70(d、J=7.2Hz、1H)、4.21(t、J=6.6Hz、2H)、3.58(br、4H)、2.97(t、J=7.2Hz、2H)、2.86〜2.82(m、2H)、2.65(t、J=6.6Hz、2H)、2.31(br、4H)、2.20〜2.12(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:486。
41:1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.44〜7.35(m、1H)、7.22(t、J=8.0Hz、1H)、6.99(t、J=7.7Hz、2H)、6.95(d、J=8.0Hz、1H)、6.88(d、J=8.0Hz、1H)、3.86(s、3H)、2.93〜2.86(m、4H)、2.16〜2.07(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:399。
42:1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.32〜7.22(m、1H)、7.11(t、J=8.0Hz、1H)、6.96〜6.88(m、3H)、6.73(d、J=8.0Hz、1H)、5.37(br s、1H、NH)、4.57(s、2H)、3.82(s、3H)、2.89〜2.84(m、4H)、2.05〜1.96(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:373。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.22〜7.14(m、1H)、7.16(t、J=8.0Hz、1H)、7.00(d、J=8.0Hz、1H)、6.94(t、J=8.0Hz、2H)、6.79(d、J=8.0Hz、1H)、2.93(t、J=7.1Hz、2H)、2.89〜2.86(m、2H)、2.13〜2.05(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:402。
MS(ESI)[M+H+]:295、297。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 11.70(br s、1H、NH)、7.50〜7.39(m、3H)、7.10(t、J=8.0Hz、1H)、6.96(t、J=8.2Hz、2H)、2.88〜2.84(m、2H)、2.36(dd、J=7.3Hz、2H)、1.99〜1.90(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:437、435。
(化合物55)は、対応する酸塩化物を用いて、4の調製について説明したように調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.60(s、1H)、8.55(d、J=5.0Hz、1H)、7.50(d、J=8.0Hz、1H)、7.43〜7.40(m、2H)、7.09(t、J=8.0Hz、1H)、2.97〜2.93(m、2H)、2.63(t、J=7.3Hz、2H)、2.53(s、3H)、2.05〜1.97(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:416、414。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.48〜7.43(m、2H)、7.26(t、J=8.0Hz、1H)、3.12〜3.28(m、2H)、2.93(t、J=7.2Hz、2H)、2.08〜2.00(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:242。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 10.3(br s、1H、NH)、7.72(dd、J=7.7、1.1Hz、1H)、7.56〜7.48(m、2H)、7.35(t、J=7.7Hz、1H)、7.05(t、J=8.5Hz、2H)、3.02〜3.06(m、2H)、2.80(t、J=7.2Hz、2H)、2.15〜2.06(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:382。
(化合物57)は、対応する酸塩化物を用いて、4の調製について説明したように、48から同様に調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 11.6(br s、1H、NH)、8.59(s、1H)、8.52(d、J=5.2Hz、1H)、7.74(d、J=8.0Hz、1H)、7.55(d、J=8.0Hz、1H)、7.41(d、J=5.2Hz、1H)、7.36(t、J=8.0Hz、1H)、3.05〜3.01(m、2H)、2.67(t、J=7.2Hz、2H)、2.54(s、3H)、2.10〜2.00(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:361。
51:1H NMR(300MHz、CDCl3+CD3OD) δ 7.73(br s、NH)、7.59〜7.47(m、3H)、7.36〜7.27(m、2H)、7.07(t、J=8.2Hz、2H)、2.94〜2.85(m、4H)、2.30〜2.21(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:400。
52:MS(ESI)[M+H+]:415。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.30〜7.10(m、4H)、2.95〜2.80(m、4H)、2.05〜1.98(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:217
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.56〜7.46(m、2H)、7.29〜7.20(m、3H)、7.06(t、J=8.0Hz、2H)、3.03〜2.98(t、J=7.2、2H)、2.86〜2.82(m、2H)、2.18〜2.10(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:357。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.54〜7.37(m、4H)、7.06〜7.00(m、2H)、2.85〜2.70(m、4H)、2.10〜2.00(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:437
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 6.90(d、J=8.7Hz、1H)、6.73(d、J=3.0Hz、1H)、6.61(dd、J=3.0、8.7Hz、1H)、4.21(dd、J=5.5、5.5Hz、2H)、3.76(s、3H)、3.14(dd、J=5.5、5.5Hz、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:249
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.54〜7.45(m、1H)、7.06〜6.99(m、4H)、6.94(d、J=8.7Hz、1H)、6.72(dd、J=2.4、8.7Hz、1H)、4.20〜4.15(m、2H)、3.82(s、3H)、3.05〜2.95(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:389。
(化合物9)は、対応する酸塩化物を用いて、4の調製について説明したように、56から調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.73(d、J=2.7Hz、1H)、8.70(dd、J=1.5、4.8Hz、1H)、8.08(dd、J=4.8、6.3Hz、1H)、7.07(d、J=3.0Hz、1H)、6.97(d、J=8.7Hz、1H)、6.73(dd、J=3.0、8.7Hz、1H)、4.32(dd、J=5.4、5.4Hz、2H)、3.83(s、3H)、3.33(dd、J=5.4、5.4Hz、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:372。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.09(d、J=8Hz、1H)、7.00(d、J=2Hz、1H)、6.83(dd、J=2、8Hz、1H)、4.45(q、J=7.0Hz、2H)、3.83(s、3H)、3.04(dd、J=7.2、7.4Hz、2H)、2.65〜2.60(m、2H)、2.26〜2.18(m、2H)、1.42(t、J=7.0Hz、3H)。
MS(ESI)[M+H+]:304
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.60(s、1H)、7.31〜7.22(m、1H)、7.18(d、J=8.2Hz、1H)、7.05〜6.99(m、3H)、6.84(dd、J=2.5、8.2Hz、1H)、3.84(s、3H)、3.06(dd、J=7.2、7.2Hz、2H)、2.75〜2.71(m、2H)、2.27〜2.18(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:387。
(化合物21)は、対応するアミンを用いて、60の調製について説明したように、59から同様に調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.60(s、1H)、8.14(d、J=8Hz、1H)、7.65(dd、J=8、8Hz、1H)、7.16(d、J=8Hz、1H)、7.04(d、J=2.5Hz、1H)、6.95(d、J=8Hz、1H)、6.82(dd、J=2.5、8Hz、1H)、3.83(s、3H)、3.05(dd、J=7.1、7.2Hz、2H)、2.74〜2.70(m、2H)、2.51(s、3H)、2.24〜2.15(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:366。
(化合物22)は、対応するアミンを用いて、60の調製について説明したように、59から同様に調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.36(s、1H)、7.67(d、J=8.0Hz、1H)、7.51(dd、J=8.0、8.0Hz、1H)、7.16(d、J=8.5Hz、1H)、7.04(d、J=2.5Hz、1H)、6.83(dd、J=2.5、8.5Hz、1H)、6.31(d、J=8.0Hz、1H)、4.37 (bs、2H)、3.83(s、3H)、3.05(dd、J=7.1、7.1Hz、2H)、2.74〜2.70(m、2H)、2.24〜2.15(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:367
(化合物23)は、対応するアミンを用いて、60の調製について説明したように、59から同様に調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.69(s、1H)、8.38〜8.33(m、2H)、7.80〜7.74(m、1H)、7.17(d、J=8.2Hz、1H)、7.12〜7.08(m、1H)、7.04(d、J=2.7Hz、1H)、6.84(dd、J=2.7、8.2Hz、1H)、3.84(s、3H)、3.06(dd、J=7.2、7.4Hz、2H)、2.75〜2.71(m、2H)、2.25〜2.16(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:352
(化合物24)は、対応するアミンを用いて、60の調製について説明したように、59から同様に調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.13(s、1H)、8.79(d、J=2.5Hz、1H)、8.41(dd、J=1.5、5.0Hz、1H)、8.35(dd、J=1.5、8.4Hz、1H)、7.35(dd、J=5.0、8.4Hz、1H)、7.18(d、J=8.3Hz、1H)、7.04(d、J=2.5Hz、1H)、6.84(dd、J=2.5、8.3Hz、1H)、3.84(s、3H)、3.06(dd、J=7.1、7.4Hz、2H)、2.74〜2.70(m、2H)、2.26〜2.18(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:352。
(化合物25)は、対応するアミンを用いて、60の調製について説明したように、59から同様に調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.95(s、1H)、8.40(d、J=2.7Hz、1H)、8.11(dd、J=2.7、8.9Hz、1H)、7.17(d、J=8.5Hz、1H)、7.03(d、J=2.5Hz、1H)、6.83(dd、J=2.5、8.9Hz、1H)、6.80(d、J=8.5Hz、1H)、3.95(s、3H)、3.84(s、3H)、3.05(dd、J=7.1、7.4Hz、2H)、2.74〜2.70(m、2H)、2.26〜2.17(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:382
(化合物26)は、対応するアミンを用いて、60の調製について説明したように、59から同様に調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.72(s、1H)、8.89(dd、J=2.6、8.1Hz、1H)、8.17(dd、J=1.6、4.7Hz、1H)、7.33(dd、J=4.7、8.1Hz、1H)、7.19(d、J=8.5Hz、1H)、7.04(d、J=2.6Hz、1H)、6.85(dd、J=1.6、8.5Hz、1H)、3.84(s、3H)、3.09(dd、J=7.1、7.2Hz、2H)、2.75〜2.70(m、2H)、2.28〜2.19(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:386。
(化合物10)は、対応するアミンを用いて、60の調製について説明したように、59から同様に調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.40(d、J=5.4Hz、1H)、8.36(s、1H)、8.31(d、J=5.4Hz、1H)、7.16(d、J=8.4Hz、1H)、7.01(d、J=2.7Hz、1H)、6.83(dd、J=2.7、8.4Hz、1H)、3.84(s、3H)、3.08(dd、J=7、7Hz、2H)、2.74〜2.59(m、2H)、2.37(s、3H)、2.26〜2.17(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:366
(化合物27)は、対応するアミンを用いて、60の調製について説明したように、59から同様に調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.24(s、1H)、8.34(d、J=5.5Hz、1H)、7.80(d、J=2.0Hz、1H)、7.57(dd、J=2.0、5.7Hz、1H)、7.18(d、J=8.2Hz、1H)、7.03(d、J=2.7Hz、1H)、6.85(dd、J=2.7、8.2Hz、1H)、3.84(s、3H)、3.05(dd、J=7.2、7.4Hz、2H)、2.74〜2.70(m、2H)、2.27〜2.18(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:386
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.19(s、1H)、8.63〜8.51(m、2H)、7.71〜7.60(m、2H)、7.19(d、J=8.5Hz、1H)、7.04(d、J=2.5Hz、1H)、6.85(dd、J=2.5、8.5Hz、1H)、3.84(s、3H)、3.06(dd、J=7.2、7.4Hz、2H)、2.74〜2.70(m、2H)、2.27〜2.18(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:352
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.11(d、J=8.5Hz、1H)、6.99(d、J=2.7Hz、1H)、6.76(dd、J=2.7、8.5Hz、1H)、4.92(bd、J=5.5Hz、2H)、3.82(s、3H)、3.06(dd、J=7.2、7.2Hz、2H)、2.75〜2.71(m、2H)、2.17〜2.10(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:262
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.93(s、1H)、7.19(d、J=8.2Hz、1H)、7.03(d、J=2.5Hz、1H)、6.87(dd、J=2.5、8.2Hz、1H)、3.84(s、3H)、3.06(dd、J=7.2、7.5Hz、2H)、2.72〜2.68(m、2H)、2.29〜2.20(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:260
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.09(d、J=8.5Hz、1H)、6.95(d、J=2.5Hz、1H)、6.87〜6.69(一連のm、4H)、4.75(d、J=6.9Hz、2H)、3.80(s、3H)、3.06(dd、J=6.9、7.1Hz、2H)、2.74〜2.70(m、2H)、2.16〜2.07(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:373
MS(ESI)[M+H+]:290
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.14(d、J=8Hz、1H)、7.02(d、J=2Hz、1H)、6.83(dd、J=2、8Hz、1H)、4.48(q、J=7Hz、2H)、4.12(t、J=5.7Hz、2H)、3.77〜3.73(m、4H)、3.07(dd、J=7、7Hz、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:403
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.61(bs、1H)、7.31〜7.21(m、1H)、7.16(d、J=8Hz、1H)、7.04(d、J=2.7Hz、1H)、7.01(d、J=8Hz、1H)、6.84(dd、J=2.7、8Hz、1H)、4.13(t、J=5.7Hz、2H)、3.76〜3.73(m、4H)、3.06(dd、J=7.1、7.2Hz、2H)、2.82(t、J=5.7Hz、2H)、2.74〜2.70(m、2H)、2.60〜2.57(m、2H)、2.26〜2.17(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:486
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.72(bs、1H)、7.33〜7.24(m、1H)、7.13〜7.00(m、4H)、6.77(dd、J=2、8Hz、1H)、3.05(dd、J=7、7Hz、2H)、2.73〜2.68(m、2H)、2.26〜2.18(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:373
MS(ESI)[M+H+]:505
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.63(bs、1H)、8.10(d、J=17Hz、1H)、7.88(d、J=3.3Hz、1H)、7.86(dd、J=1.7、8.2Hz、1H)、7.36〜7.22(m、3H)、7.05〜6.99(m、2H)、3.10(dd、J=7.2、7.5Hz、2H)、2.85〜2.81(m、2H)、2.31〜2.23(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:440
(化合物37)は、THF中の0.5M 2−ピリジル亜鉛ブロミドの溶液を用いて、78の調製について説明したように、77から同様に調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.72〜8.61(m、2H)、8.15 (bs、1H)、7.94〜7.73(m、3H)、7.38(d、J=7.8Hz、1H)、7.30〜7.22(m、1H)、7.05〜7.00(m、2H)、3.11(dd、J=6.9、7.2Hz、2H)、2.87〜2.83(m、2H)、2.31〜2.24(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:434
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.61(bs、1H)、8.17(d、J=1.5Hz、1H)、7.95(dd、J=1.5、7.6Hz、1H)、7.35(d、J=7.6Hz、1H)、7.30〜7.23(m、1H)、7.05〜7.00(m、2H)、3.94(s、3H)、3.10(dd、J=6.9、7.2Hz、2H)、2.87〜2.83(m、2H)、2.30〜2.22(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:415
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.59(bs、1H)、7.78(d、J=1.7Hz、1H)、7.52(dd、J=1.7、7.7Hz、1H)、7.39(d、J=7.7Hz、1H)、7.33〜7.23(m、1H)、7.05〜7.00(m、2H)、3.11(dd、J=7.1、7.5Hz、2H)、2.87〜2.83(m、2H)、2.32〜2.23(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:382
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 10.02(s、1H)、8.61(bs、1H)、7.99(d、J=1.7Hz、1H)、7.80(dd、J=1.7、7.5Hz、1H)、7.44(d、J=7.5Hz、1H)、7.32〜7.23(m、1H)、7.06〜6.99(m、2H)、3.12(dd、J=7.2、7.2Hz、2H)、2.90〜2.83(m、2H)、2.32〜2.23(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:385
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.61(bs、1H)、7.94(s、1H)、7.79(d、J=1.7Hz、1H)、7.56(dd、J=1.7、8.0Hz、1H)、7.39(s、1H)、7.34(d、J=8.0Hz、1H)、7.30〜7.23(m、1H)、7.06〜7.00(m、2H)、3.11(dd、J=7.4、8.3Hz、2H)、2.85〜2.81(m、2H)、2.31〜2.23(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:424
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.62(s、1H)、7.48(s、1H)、7.34〜7.19(m、3H)、7.06〜6.98(m、2H)、3.86〜3.70(m、4H)、3.51(s、2H)、3.08(dd、J=7.0、7.2Hz、2H)、2.80〜2.76(m、2H)、2.48〜2.45(m、4H)、2.27〜2.19(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:456
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.76(bs、1H)、8.19(d、J=1.8Hz、1H)、8.13(dd、J=1.8、7.8Hz、1H)、7.45(d、J=7.8Hz、1H)、7.16〜7.07(m、1H)、6.81〜6.76(m、2H)、3.12(dd、J=7.2、7.5Hz、2H)、2.90〜2.85(m、2H)、2.35〜2.26(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:425
86:1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.64(bs、1H)、8.27(d、J=1.5Hz、1H)、8.05(dd、J=1.5、7.8Hz、1H)、7.39(d、J=7.8Hz、1H)、7.33〜7.23(m、1H)、7.05〜6.98(m、2H)、4.41(s、3H)、3.11(dd、J=7.2、7.2Hz、2H)、2.87〜2.83(m、2H)、2.32〜2.23(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:439
87:1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.63(bs、1H)、7.86(d、J=1.5Hz、1H)、7.67(dd、J=1.5、7.8Hz、1H)、7.48(d、J=7.8Hz、1H)、7.33〜7.23(m、1H)、7.06〜6.98(m、2H)、4.23(s、3H)、3.14(dd、J=7.2、7.2Hz、2H)、2.90〜2.86(m、2H)、2.35〜2.27(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:439
MS(ESI)[M+H+]:354、352。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.61(br s、1H、NH)、7.64(d、J=2.1Hz、1H)、7.40(dd、J=8.0、2.1Hz、1H)、7.32〜7.22(m、1H)、7.14(d、J=8.0Hz、1H)、7.02(t、J=8.0Hz、2H)、3.08(t、J=7.0Hz、2H)、2.77〜2.73(m、2H)、2.28〜2.21(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:437、435。
MS(ESI)[M+H+]:299。
MS(ESI)[M+H+]:511。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.23(dd、J=8、8Hz、1H)、7.05(d、J=8Hz、1H)、6.89(d、J=8Hz、1H)、4.48(q、J=7.2Hz、2H)、3.86(s、3H)、3.00(dd、J=7.2、7.5Hz、2H)、2.78〜2.74(m、2H)、2.26〜2.21(m、2H)、1.44(t、J=7.2Hz、3H)。
MS(ESI)[M+H+]:304
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.63(s、1H)、7.28〜7.02(一連のm、5H)、6.91(d、J=8.4Hz、1H)、3.88(s、3H)、2.98(dd、J=7.2、7.5Hz、2H)、2.84〜2.79(m、2H)、2.30〜2.21(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:387
(化合物11)は、対応するアミンを用いて、60の調製について説明したように、92から同様に調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.28(s、1H)、8.47(d、J=5.5Hz、1H)、8.43(s、1H)、8.33(d、J=5.5Hz、1H)、7.26(dd、J=8、8Hz、1H)、7.09(d、J=8Hz、1H)、6.91(dd、J=8、8Hz、1H)、3.88(s、3H)、2.97(dd、J=7.2、7.5Hz、2H)、2.83〜2.79(m、2H)、2.41(s、3H)、2.35〜2.20(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:366
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.56(d、J=8.0Hz、1H)、7.34(d、J=7.7Hz、1H)、7.12(dd、J=8.0、7.7Hz、1H)、4.98(q、J=7.2Hz、2H)、2.95〜2.85(m、4H)、2.34〜2.25(m、2H)、1.44(t、J=7.2Hz、3H)。
MS(ESI)[M+H+]:354、352。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.62(br s、1H、NH)、7.61〜7.47(m、2H)、7.40(d、J=8.0Hz、1H)、7.15(t、J=8.0Hz、1H)、7.03(t、J=8.2Hz、2H)、2.98〜2.90(m、4H)、2.39〜2.30(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:437、435。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.50〜7.47(m、1H)、7.31〜7.26(m、3H)、4.50(q、J=7Hz、2H)、3.11(dd、J=7.2、7.5Hz、2H)、2.78〜2.74(m、2H)、2.26〜2.22(m、2H)、1.45(t、J=7Hz、3H)。
MS(ESI)[M+H+]:274
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.62(s、1H)、7.53〜7.49(m、1H)、7.29〜7.22(m、4H)、7.05〜6.99(m、2H)、3.09(dd、J=7.1、7.1Hz、2H)、2.82〜2.71(m、2H)、2.30〜2.21(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:357
99:1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.19〜8.14(m、3H)、7.68(d、J=10Hz、1H)、7.24〜7.18(m、1H)、3.18(dd、J=7.2、7.4Hz、2H)、2.96〜2.92(m、2H)、2.37〜2.27(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:447
100:1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.34(d、J=2.1Hz、3H)、8.15〜8.07(m、2H)、7.44(d、J=11Hz、1H)、7.20〜7.14(m、1H)、3.11(dd、J=7.2、7.5Hz、2H)、2.90〜2.86(m、2H)、2.33〜2.26(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:447
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.08(d、J=3.0Hz、1H)、7.00(d、J=8.8Hz、1H)、6.81(dd、J=3.0、8.8Hz、1H)、4.50(q、J=7.0Hz、2H)、4.33(dd、J=5.1、5.7Hz、2H)、3.82(s、3H)、3.52(dd、J=5.1、5.7Hz、2H)、1.45(t、J=7.0Hz、3H)。
MS(ESI)[M+H+]:306
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.56(bs、1H)、7.32〜7.22(m、1H)、7.10(d、J=2.7Hz、1H)、7.06〜6.99(m、3H)、6.81(dd、J=2.7、8Hz、1H)、4.35(dd、J=5.2、5.5Hz、2H)、3.82(s、3H)、3.47(dd、J=5.1、5.7Hz、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:389
1a:1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 10.35(s、1H)、7.67(dd、J=1.1、7.7Hz、1H)、7.53(dd、J=1.4、7.7Hz、1H)、7.37〜7.27(m、2H)、6.95(t、J=8.0Hz、2H)、4.59(s、2H)、3.11〜3.07(m、2H)、2.82〜2.75(m、2H)、2.22〜2.10(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:371。
MS(ESI)[M+H+]:385
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.0(s、1H)、7.55〜7.32(一連のm、4H)、7.23(s、1H)、7.04(t、J=8.2Hz、2H)、2.78〜2.70(m、4H)、2.28〜2.20(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:424
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.98(s、1H)、7.37〜7.23(一連のm、4H)、7.19(s、1H)、6.94(t、J=7.5Hz、2H)、4.59(s、2H)、2.84〜2.78(m、4H)、2.26〜2.16(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:410
MS(ESI)[M+H+]:416
2mLのCH3CN中の4a(10mg)及びクロロアセトアルデヒド(45%水溶液、0.1mL)の溶液を封管中で65℃に2時間加熱した。反応物を室温に冷却し、溶媒を減圧下で除去した。残渣をCH2Cl2とH2Oの間で分画した。水層をCH2Cl2でさらに抽出し、有機抽出物を組み合わせ、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルのカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、白色固体として化合物70(3.0mg)を得た。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.94(d、J=3.3Hz、1H)、7.60〜7.31(一連のm、5H)、7.06(t、J=8.5Hz、2H)、2.90〜2.83(m、4H)、2.36〜2.25(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:440
化合物71は、化合物70の調製について説明したように、4a及び2−クロロアセトンから同様に調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 10.7(br s、1H、NH)、7.56〜7.40(一連のm、4H)、7.00(t、J=8.2Hz、2H)、6.98(s、1H)、2.84〜2.76(m、2H)、2.64〜2.54(m、2H)、2.54(s、3H)、2.22〜2.12(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:454
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.58〜7.40(m、3H)、7.06〜6.95(m、3H)、2.80〜2.65(m、4H)、2.03〜1.93(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:483
MS(ESI)[M+H+]:415
MS(ESI)[M+H+]:423
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 10.6(br s、1H、NH)、7.81(s、1H)、7.87〜7.31(一連のm、5H)、7.01(t、J=8.5Hz、2H)、2.86〜2.71(m、4H)、2.06〜1.97(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:440
化合物76は、化合物75の調製について説明したように、化合物72及びオキサゾール−2−イル亜鉛(II)クロリドから同様に調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 10.7(br s、1H、NH)、7.91〜7.86(m、2H)、7.72(s、1H)、7.62(d、J=7.7Hz、1H)、7.51〜7.42(m、1H)、7.28〜7.25(m、1H)、7.01(t、J=8.5Hz、2H)、2.85〜2.74(m、4H)、2.04〜1.98(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:424
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.96(s、1H)、7.93(d、J=1.6Hz、1H)、7.83(dd、J=8.2、1.6Hz、1H)、7.63(d、J=8.2Hz、1H)、7.52〜7.42(m、1H)、7.02(dd、J=8、8Hz、2H)、3.04〜3.00(m、2H)、2.91〜2.85(m、2H)、2.16〜2.08(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:425
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.02〜7.99(m、2H)、7.65(d、J=8.5Hz、1H)、7.55〜7.45(m、1H)、7.06(dd、J=8.5、8.3Hz、2H)、4.41(s、3H)、2.96〜2.89(m、4H)、2.16〜2.08(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:439
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.57〜7.47(m、1H)、7.26(s、1H)、7.09〜6.99(m、2H)、6.92(d、J=2.5Hz、1H)、6.71(dd、J=8.2、2.5Hz、1H)、3.10〜3.05(m、2H)、2.75〜2.72(m、2H)、2.15〜2.05(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:373
MS(ESI)[M+H+]:382
MS(ESI)[M+H+]:434
化合物83は、THF中の0.5M 2−チアゾール亜鉛ブロミドの溶液を用いて、化合物82の調製について説明したように、14aから調製した。
MS(ESI)[M+H+]:440
18b:MS(ESI)[M+H+]:301
18c:MS(ESI)[M+H+]:223
CH2Cl2(2.0mL)中の18b及び18cが9:1の混合物の室温の溶液(155mg、0.49mmol)に、DMAP(10mg、0.082mmol)、Et3N(101mg、1.0mmol)、及び2,6−ジフルオロベンゾイルクロリド(176mg、1.00mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をMeOH(2.0mL)に溶解させた。K2CO3(138mg、1.00mmol)を加えた。混合物を室温で1時間攪拌し、CH2Cl2で希釈し、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカで精製し(1:9のEtOAc:ヘキサン溶液、次に、3:7のEtOAc:ヘキサン溶液で溶離)、化合物84及び85の濃縮画分を得た。エーテルから再結晶により純粋な化合物84(75mg)及び化合物85(8mg)を得た。
MS(ESI)[M+H+]:443
MS(ESI)[M+H+]:363
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 7.61(s、1H)、7.57〜7.47(m、1H)、7.08〜7.05(m、2H)、3.09〜2.95(m、4H)、2.15〜2.05(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:388
5mLのMeOH中の2−ブロモ−1,3−シクロヘプタンジオン(205mg、1mmol)の溶液に、チオ尿素(152mg、2mmol)及びK2CO3(276mg、2mmol)を加えた。混合物を70°Cで1時間攪拌し、室温に冷却した。溶液を濃縮し、残渣をEtOAcとH2Oの間で分画した。水層をEtOAcで洗浄した。組み合わせた有機相を乾燥させ(Na2SO4)、濃縮し、黄色固体として粗チアゾール22aを得た。
MS(ESI)[M+H+]:183
MS(ESI)[M+H+]:323
MS(ESI)[M+H+]:403、401。
MS(ESI)[M−Cl−]:441
MS(ESI)[M+H+]:178
MS(ESI)[M+H+]:288
MS(ESI)[M+H+]:291
MS(ESI)[M+H+]:431
化合物90は、化合物88の調製について説明したように、化合物89から調製した。
MS(ESI)[M−Cl−]:431
MS(ESI)[M+H+]:246
MS(ESI)[M+H+]:242
MS(ESI)[M+H+]:382
化合物92は、化合物91の調製について説明したように、24b及び3−メチルイソニコチノイルクロリドから同様に調製した。
MS(ESI)[M+H+]:361
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.50(bs、1H)、7.46〜7.37(m、1H)、7.18(d、J=8.0Hz、1H)、7.00(d、J=8.3、8.0Hz、2H)、6.91〜6.86(m、2H)、2.63〜2.52(m、2H)、2.50〜2.47(m、2H)、2.30〜2.10(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:382
化合物94は、化合物91の調製について説明したように、7−メトキシ−2,3−ジヒドロベンゾ[b]オキセピン−4(5H)−オンから同様に調製した。
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 8.94(bs、1H)、8.54(s、1H)、7.47〜7.37(m、1H)、7.11(d、J=8.5Hz、1H)、7.02〜6.87(一連のm、4H)、4.59〜4.55(m、2H)、2.91〜2.87(m、2H)。
MS(ESI)[M+H+]:384
化合物95は、3−メチルイソニコチノイルクロリドを用いて、化合物94の調製について説明したように、同様に調製した。
MS(ESI)[M+H+]:363
MS(ESI)[M+H+]:220
MS(ESI)[M+H+]:258
MS(ESI)[M+H+]:242
MS(ESI)[M+H+]:382
化合物97は、化合物96の調製について説明したように、29bから同様に調製した。
MS(ESI)[M+H+]:398
MS(ESI)[M+H+]:396
エタノール(10.0mL)中の32a(400mg)の室温の溶液に、2N HCl(1.0mL)及び10%Pd/C(100mg)の溶液を加えた。混合物を水素ガス(1atm)下で3時間攪拌した。混合物を飽和NaHCO3溶液で中和し、CH2Cl2(2X)で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮し、32b(317mg)を得た。
MS(ESI)[M+H+]:289
MS(ESI)[M+H+]:429
MS(ESI)[M−Cl−]:429
化合物101は、化合物92の調製について説明したように、32bから調製した。
MS(ESI)[M+H+]:408
化合物102は、化合物100の調製について説明したように、化合物101から調製した。MS(ESI)[M−HCl−Cl−]:408
化合物103:MS(ESI)[M+H+]:541。
化合物104:MS(ESI)[M+H+]:415。
化合物105は、化合物100の調製について説明したように、化合物104から調製した。
MS(ESI)[M−HCl−Cl−]:415。
MS(ESI)[M+H+]:429
MS(ESI)[M−Cl−]:429
MS(ESI)[M+H+]:429
MS(ESI)[M−Cl−]:429
MS(ESI)[M+H+]:392
MS(ESI)[M+H+]:467
MS(ESI)[M−Cl−]:434
MS(ESI)[M+H+]:434
1H NMR (300MHz、CD3OD) δ 10.65(s、1H)、9.45(s、1H)、8.85〜8.65(m、2H)、8.00(s、1H)、7.96〜7.18(一連のm、6H)、3.17〜3.11(m、2H)、2.89〜2.80(m、2H)、2.25〜2.15(m、2H)。
MS(ESI)[M−Cl−]:434
化合物115は、2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、化合物113の調製について説明したように調製した。
MS(ESI)[M+H+]:449
化合物116は、化合物114の調製について説明したように、化合物115から調製した。
MS(ESI)[M−Cl−]:449
MS(ESI)[M+H+]:450
化合物118は、2−フルオロピリジン−4−ボロン酸を用いて、化合物113の調製について説明したように調製した。
MS(ESI)[M+H+]:452
MS(ESI)[M+H+]:464
化合物120は、6−フルオロピリジン−3−ボロン酸を用いて、化合物113の調製について説明したように調製した。
MS(ESI)[M+H+]:452
化合物121は、化合物119の調製について説明したように、化合物120から同様に調製した。
MS(ESI)[M+H+]:464
化合物122は、2−フルオロピリジン−3−ボロン酸を用いて、化合物113の調製について説明したように調製した。
MS(ESI)[M+H+]:452
化合物123は、化合物119の調製について説明したように、化合物122から同様に調製した。
MS(ESI)[M+H+]:464
化合物124は、ピリミジン−5−ボロン酸を用いて、化合物113の調製について説明したように調製した。
MS(ESI)[M+H+]:435
化合物125は、ピリジン−4−ボロン酸を用いて、化合物113の調製について説明したように調製した。
MS(ESI)[M+H+]:434
化合物126は、化合物113の調製について説明したように、化合物125から調製した。
MS(ESI)[M−Cl−]:434
化合物127は、1−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−yl)−1H−ピラゾールを用いて、化合物113の調製について説明したように調製した。
MS(ESI)[M+H+]:437
化合物128は、tert−ブチル4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−yl)−1H−ピラゾール−1−カルボキシレートを用いて、化合物113の調製について説明したように調製した。脱保護をin situで行い、化合物128を得た。
MS(ESI)[M+H+]:423
MS(ESI)[M+H+]:437
化合物130は、化合物114の調製について説明したように、化合物129から同様に調製した。
MS(ESI)[M−Cl−]:437
MS(ESI)[M+H+]:423
化合物132は、化合物114の調製について説明したように、化合物131から同様に調製した。
MS(ESI)[M−Cl−]:423
MS(ESI)[M+H+]:242
MS(ESI)[M+H+]:240
MS(ESI)[M+H+]:358
MS(ESI)[M+H+]:441
化合物134は、化合物114の調製について説明したように、化合物133から同様に調製した。
MS(ESI)[M−Cl−]:441
MS(ESI)[M+H+]:329、327。
MS(ESI)[M+H+]:469、467
MS(ESI)[M+H+]:549、547、545。
MS(ESI)[M+H+]:466、464。
MS(ESI)[M+H+]:452、450
MS(ESI)[M+H+]:436、434
MS(ESI)[M+H+]:452、450
MS(ESI)[M+H+]:455、453
MS(ESI)[M+H+]:453、451
MS(ESI)[M+H+]:206
MS(ESI)[M+H+]:287
MS(ESI)[M+H+]:469、467
MS(ESI)[M+H+]:549、547、545
MS(ESI)[M+H+]:466、464
MS(ESI)[M+H+]:452、450
酢酸(5.0mL)中の32b(317mg、1.10mmol)の0℃の溶液に、亜硝酸ナトリウム(175mg、2.50mmol)を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。別の部分の亜硝酸ナトリウム(175mg、2.50mmol)を加えた。混合物を80℃に5時間加熱し、室温に冷却し、水で希釈し、CH2Cl2(4X)で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮した。残渣をメタノール(2.0mL)に溶解させた。混合物に、2M NaOH(0.2mL)溶液を加えた。混合物を室温で30分間攪拌し、酢酸で中和し、CH2Cl2(4X)で抽出した。組み合わせた抽出物を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、粗75aを得た。粗混合物及びピリジン(350mg、4.4mmol)をCH2Cl2(2.0mL)に溶解させた。混合物を0℃に冷却した。CH2Cl2(1.0mL)中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(620mg、2.2mmol)の溶液をゆっくりと加えた。混合物を室温で一晩攪拌し、減圧下で濃縮した。残渣をCH2Cl2に溶解させ、飽和NaHCO3溶液で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、粗75b(340mg)を得た。
MS(ESI)[M+H+]:422。
MS(ESI)[M+H+]:346。
MS(ESI)[M−Cl−]:429。
MS(ESI)[M+H+]:459
MS(ESI)[M+H+]:403
DMF(2.0mL)中の準純粋78a(415mg、1mmol)の0℃の溶液に、NaH(60%純度、120mg、3.0mmol)を加えた。混合物を0℃で30分間攪拌した。DMF(1.0mL)中のヨウ化メチル(0.3mL、2.0mmol)を加えた。0℃で10分後、氷を加えて反応混合物を急冷した。得られた混合物をCH2Cl2(2X)で抽出した。組み合わせた抽出物を水で洗浄し(3X)、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し(1:19のEtOAc:ヘキサンで溶離)、144(305mg)を得た。
MS(ESI)[M+H+]:417
MS(ESI)[M+H+]:400
化合物146は、化合物114の調製について説明したように、化合物145から同様に調製した。
MS(ESI)[M−Cl−]:400
MS(ESI)[M+H+]:402
MS(ESI)[M+H+]:440
MS(ESI)[M+H+]:414
MS(ESI)[M−Cl−]:414
MS(ESI)[M+H+]:405
MS(ESI)[M+H+]:386
MS(ESI)[M−Cl−]:386
MS(ESI)[M−Cl−]:402.
MS(ESI)[M+H+]:434
化合物156は、化合物104の調製について説明したように、化合物155bから調製した。
MS(ESI)[M+H+]:420。
化合物157は、化合物152の調製について説明したように、化合物156から調製した。
MS(ESI)[M−H+−2Cl−]:420。
MS(ESI)[M+H+]:519。
化合物159は、化合物158の調製について説明したように、化合物120及びピペラジンから調製した。
MS(ESI)[M+H+]:518。
化合物160は、化合物158の調製について説明したように、化合物120及び2−メトキシエタンアミンから調製した。
MS(ESI)[M+H+]:507。
MS(ESI)[M+H+]:354、352。
90%水性エタノール(20.0mL)中の161a(2.00g、5.71mmol)、ピリジン−3−イルボロン酸(0.91g、7.4mmol)、酢酸カリウム(1.45g、14.8mmol)、及びパラジウムテトラキストリフェニルホスフィン(628mg、0.57mmol)のスラリー溶液を窒素で20分間パージした。混合物を密閉し、90℃に一晩加熱し、室温に冷却し、塩化メチレンに溶解させ、水で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。残渣をシリカゲルで精製し、161b(1.45g)を得た。
MS(ESI)[M+H+]:351。
化合物161は、化合物5の調製について説明したように、161b及び3−メチルピリジン−4−アミンから調製した。
MS(ESI)[M+H+]:413。
化合物162は、化合物5の調製について説明したように、161b及び2,4−ジフルオロアニリンから調製した。
MS(ESI)[M+H+]:434。
化合物163は、化合物5の調製について説明したように、161b及び2−アミノピリミジンから調製した。
MS(ESI)[M+H+]:400。
MS(ESI)[M+H+]:354。
化合物164は、化合物5の調製について説明したように、164a及び3−メチルピリジン−4−アミンから調製した。
化合物165は、化合物5の調製について説明したように、164a及び2,4−ジフルオロアニリンから調製した。
MS(ESI)[M+H+]:437。
MS(ESI)[M+H+]:450。
MS(ESI)[MH+]:292
化合物167は、化合物91の調製について説明したように、167aから調製した。
MS(ESI)[M+H+]:432
化合物168は、化合物113の調製について説明したように、化合物135から調製した。
MS(ESI)[M+H+]:463
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.10(s、1H)、8.96(s、1H)、8.73(d、1H)、8.20(br d、1H)、7.83(s、1H)、7.75(dd、J=2.0、8.0Hz、1H)、7.69(m、1H)、7.63(d、J=8.0Hz、1H)、7.31(m、1H)、7.03(t、J=8.0Hz、2H)、4.44(br s、2H)、3.30(s、3H)。
MS(ESI)[M+H+]:449
MS(ESI)[M+H+]:306、308
化合物170は、化合物91の調製について説明したように、170aから調製した。
MS(ESI)[M+H+]:446、448
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 10.39(brs、1H)、9.78(s、1H)、7.92(d、J=2.1Hz、1H)、7.56〜7.49(m、2H)、7.17(d、J=8.0Hz、1H)、7.08(t、J=8.0Hz、2H)、3.07(t、J=7.1Hz、2H)、2.59(t、J=7.0Hz、2H)、2.41〜2.34(m、2H)。
化合物171は、化合物113の調製について説明したように、170から調製した。
MS(ESI)[M+H+]:445
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 10.42(brs、1H、NH)、9.81(s、1H)、8.92(d、J=2.4Hz、1H)、8.61(dd、J=4.9、2.2Hz、1H)、8.01〜7.96(m、2H)、7.70〜7.38(m、4H)、7.08(t、J=8.0Hz、2H)、3.13(dd、J=7.3、6.7Hz、2H)、2.69(dd、J=7.3、6.7Hz、2H)、2.51〜2.37(m、2H)。
化合物172は、化合物29cの調製について説明したように、171から調製した。
MS(ESI)[M+H+]:429
1H NMR(300MHz、CDCl3) δ 9.67(s、1H)、8.92(s、1H)、8.60(d、J=4.9Hz、1H)、8.40(s、1H)、7.97(m、2H)、7.61(d、J=8.0Hz、1H)、7.51〜7.34(m、4H)、7.06(t、J=8.0Hz、2H)、2.73(t、J=7.0Hz、2H)、2.67(t、J=7.0Hz、2H)、2.41(m、2H)。
ジャーカット細胞を96ウェルプレート(1%FBS培地中、1ウェルあたり50万個の細胞)に播種し、次に、本発明の試験化合物を種々の濃度で添加した。10分後、細胞をPHA(最終濃度2.5μg/ml)によって活性化し、CO2下で37℃にて20時間インキュベートした。最終体積は200μLであった。インキュベートの後、細胞を遠心分離し、上清を回収して、IL−2産生のアッセイの前に−70℃で保存した。市販のELISAキット(IL−2 Eli−pair、Diaclone Research、ブザンソン、フランス)を用いてIL−2の産生を検出し、そこから用量反応曲線を作成した。非刺激の対照に対して、刺激後の最大IL−2産生の50%が阻害される濃度をIC50値として算出した。
IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、TNF−α及びINF−γなどのその他のサイトカインの阻害は、サイトカインごとに市販のELISAキットを使用して、同様の方法で試験することができる。
一般に、ホールセルパッチクランプ方法を用いて、ICRACを伝達するチャネルに対する本発明の化合物の効果を調べる。このような実験においては、パッチした細胞に対するベースライン測定を行う。次に、試験化合物を外液中の細胞に注ぎかけ(又は吹き付け)、ICRACに対する化合物の効果を測定する。ICRACを調節(例:阻害)する化合物は、本発明において、CRACイオンチャネル活性の調節に有用な化合物である。
(細胞)
ラットの好塩基球性白血病細胞(RBL−2H3)を、95%空気/5%CO2の雰囲気下、10%ウシ胎仔血清を添加したDMEM培地で増殖させる。細胞は、使用する1〜3日前にカバーガラス上に播種する。
個々の細胞の膜電流を、パッチクランプ技術の全細胞構成を使用して、EPC10(HEKA Electronik、ラムブレヒト、ドイツ)により記録する。電極(抵抗2〜5MΩ)は、ホウケイ酸ガラス製の毛細管(Sutter Instruments、Novato、Ca)から作製する。記録は室温にて行う。
細胞内ピペット液は、Cs−グルタミン酸塩 120mM;CsCl 20mM;CsBAPTA 10mM;CsHEPES 10mM;NaCl 8mM;MgCl2 1mM;IP3 0.02mMを含有し、pHはCsOHにより7.4に調整している。実験を行なうまでは、溶液を氷上で保存し、遮光しておく。
細胞外液は、NaCl 138mM;NaHEPES 10mM;CsCl 10mM;CaCl2 10mM;グルコース 5.5mM;KCl 5.4mM;KH2PO4 0.4mM;Na2HPO4・H2O 0.3mMを含有し、NaOHによりpH=7.4に調整している。
各化合物は、10mMのストック溶液からDMSOを用いて希釈列を調製した。最終DMSO濃度は常に0.1%に維持する。
ICRAC電流を、−100mVから+100mVまでの電圧のランピングの下、50ミリ秒のプロトコルを使用して2秒毎にモニターする。試験ランピング間の膜電位は0mVに保持する。通常の実験においては、内向き電流のピークは、50〜100秒以内に出現する。ICRAC電流が安定したところで、細胞外液中の試験化合物を細胞に注ぎかける。試験の最後に、保持されているICRAC電流をコントロール化合物(SKF96365、10μM)で試験し、電流の阻害が依然として可能であることを確認する。
MATLABを用いたオフライン解析において、−80mVのランプ電圧での内向き電流の振幅を測定することにより、ICRAC電流レベルを求める。各濃度におけるICRAC電流の阻害は、同一の細胞からの実験当初のピーク振幅を用いて算出する。各化合物のIC50値及びヒル係数は、個々のデータポイント全てを単一のヒル方程式に当てはめることによって推定する。
(細胞)
ジャーカットT細胞をカバーガラス上で増殖させ、記録用チャンバーに移し、以下の組成の標準修飾リンゲル液中に保持する:NaCl 145mM、KCl 2.8mM、CsCl 10mM、CaCl2 10mM、MgCl2 2mM、グルコース 10mM、HEPES・NaOH 10mM、pH7.2。
細胞外液は、10mMのCaNaR、11.5mMのグルコース、及び種々の濃度の試験化合物を含有する。
標準の細胞内ピペット液は、Cs−グルタミン酸塩 145mM、NaCl 8mM、MgCl2 1mM、ATP 0.5mM、GTP 0.3mMを含有し、pHはCsOHにより7.2に調整する。この溶液に、10mM Cs−BAPTAと4.3〜5.3mM CaCl2との混合物を添加し、[Ca2+]iが100〜150nMの安定レベルとなるように緩衝させる。
パッチクランプ試験は、密にシール形成された全細胞構成内において、21〜25℃で行う。コンピュータを用いたパッチクランプアンプシステム(EPC−9、HEKA、ラムブレヒト、ドイツ)により、高分解能の電流記録を得る。Sylgard(登録商標)でコーティングしたパッチピペットの標準細胞内液の充填後の抵抗値は、2〜4MΩである。全細胞構成の確立後すぐに、50msの長さで−100〜+100mVの範囲にわたるランプ電圧を、300〜400秒間、0.5Hzの周期で、保持電位である0mVから供給する。全ての電圧を、外部溶液と内部溶液との間の液間電位差が10mVになるように較正する。電流を2.3kHzでフィルタリングし、100μs間隔でデジタル化する。容量性電流及び直列抵抗を測定し、EPC−9の自動キャパシタンス補正機能を使用して各電圧ランピングの前に較正する。
ICRACの活性化前の一番最初のランピング(通常1〜3)を2kHzでデジタルフィルタリングし、プールし、続く全ての電流記録のリーク減算(leak−subtraction)に使用する。低分解能での内向き電流の一時的な発生を、−80mV又は任意の電圧での電流振幅を測定することにより、リーク補正した個々のランプ電流記録から抽出する。
(一次T細胞の調製)
一次T細胞は、ヒト全血サンプルに、2mlの全血に100μLのRosetteSep(登録商標)ヒトT細胞濃縮混合物を添加することによって得られる。この混合物を室温で20分間インキュベートし、次に2%FBSを含む同体積のPBSで希釈する。この混合物をRosetteSep(登録商標)DM−L濃縮培地(density medium)上に積層し、続いて室温にて1200gで20分間遠心分離する。濃縮されたT細胞を、血漿/濃縮培地界面からに回収し、次に2%FBSを含むPBSで2回洗浄し、RBL細胞について記載の手順に従ってパッチクランプ試験に使用する。
末梢血単核細胞(PBMCs)を、本発明の化合物、又は公知のサイトカイン産生阻害剤であるサイクロスポリンA(CsA)の種々の濃度での存在下、フィトヘマグルチニン(PHA)によって刺激する。市販のヒトELISAアッセイキット(Cell Science,Inc.)を使用し、製造元の説明書に従って、サイトカイン産生の測定を行う。
本発明の化合物は、一次ヒトPBM細胞内におけるIL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、TNF−α、及びINF−γの強力な阻害剤であると考えられる。さらに、本発明の化合物は、抗炎症性サイトカインであるIL−10は阻害しないと考えられる。
(手順):
アッセイを実施する前日に、96ウェルプレート中でコンフルーエントな状態まで増殖させたRBL細胞を37℃で少なくとも2時間インキュベートする。各ウェルの培地を、2μLg/mlの抗DNP IgEを含む100μLの新鮮な培地に交換する。
(T細胞の単離)
ヘパリン処置した全血(2ブタ、1ヒト)のアリコット20mlを、Ficoll Hypaqueによる密度勾配遠心分離にかける。末梢血単核細胞(PBMCs)がリンパ球及び単球を含むことを示すバフィーコート層を1回洗浄し、12mlの不完全RPMI1640培地中に再懸濁した後、ゼラチンコートしたT75培養フラスコ中に37℃で1時間静置する。単球が除去された末梢血リンパ球(PBLs)であることを示す付着しない細胞を完全RPMI培地中に再懸濁し、活性ナイロンウールを疎に充填した加温培地で平衡化したカラム中に静置する。37℃で1時間静置した後、追加培地でカラムを洗浄することで付着しないT細胞集団を溶出する。このT細胞調製物を遠心分離し、5mlの不完全RPMI培地中で再懸濁し、血球計数器を用いて細胞計数を行う。
各T細胞調製物のアリコットをCalcien AM(TefLabs)で標識し、1.83mMのCaCl2及び0.8mMのMgCl2を含むpH7.4のHEPES緩衝ハンクス平衡塩類溶液(HHBSS)中、2.4×106/mlの濃度で懸濁させる。次に、0、20nM、200nM、若しくは2000nMの化合物1を含む、又は20nMのEDTAを含むHHBSSを等容量添加し、細胞を37℃で30分間インキュベートする。この細胞懸濁液(60,000細胞)の50μlのアリコットを、HHBSS中の10ng/mlのMIP−1αを含むウェル上に付着させたNeuroprobe ChemoTx 96ウェルケモタキシスユニットの膜上(細孔サイズ5μm)に配置する。T細胞を37℃で2時間移動させ、次に、膜の頂端部の細胞をふき取る。次に、ケモタキシスユニットをCytoFlour 4000(PerSeptive BioSystems)に設置し、各ウェルの蛍光を測定する(励起及び発光波長は、それぞれ450及び530nm)。各ウェルの移動細胞数の測定は、膜を付着させる前にケモタキシスユニットの下部ウェルに配置した標識細胞の一連の倍数希釈液の蛍光を測定することで作成された検量線から求められる。
Claims (333)
- 式(X)によって表される化合物:
環Aは、5又は6員のアリール環又はヘテロアリール環であり、前記環員は、−CZ−、−S−、−O−、又は−N−からなる群から選択され;
Yは、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
Bは、−C(Ra)2−、−C(O)−、−O−、−S−、又は−N(Rb)−であり;
各X1は独立して、−C(Ra)2−、−C(O)−、−O−、−S−、又は−N(Rb)−であり;
Zは置換基であり;
Lはリンカーであり;
各Raは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり;
各Rbは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−C(O)NR1R2、−C(O)R4、又は−C(O)OR4であり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
rは1、2、3、又は4であり;
pは0、1、又は2であり;
但し、rが1であり、X1がC(O)であり、尚且つ、Lが−NHC(O)−である場合、Yはフェニルでもメチルフェニルでもなく;
但し、X1が−CH2−であり、rが1であり、Bが−CH2−であり、尚且つ、環Aが未置換フェニル基である場合、Lは−NH−でも−CH=CH−でもなく;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、−NRC(NR9)−、又は−C(NR9)NR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R9はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR7、−NR11R12、−C(O)R7、−C(O)OR7、又は−C(O)R11R12であり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである請求項1に記載の化合物。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、又は−C(O)−NR−である請求項2に記載の化合物。
- Rが−Hである請求項2に記載の化合物。
- Lが−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−である請求項3に記載の化合物。
- Lが−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、−NRCH2NR−、−NRN=CR6−、−C(NR)−、又は−CR6=NNR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、−H又はアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである請求項1に記載の化合物。 - Rが−Hであり;
R6が−Hである請求項6に記載の化合物。 - Lが−NHS(O)2−、−NHC(O)NH−、−NHC(S)NH−、又は−NHN=CH−である請求項6に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、又は置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項1に記載の化合物。
- Yが未置換である請求項9に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル又は置換基を有していてもよいピリジニルである請求項9に記載の化合物。
- Yが1〜2個の置換基で置換される請求項11に記載の化合物。
- 前記1〜2個の置換基がそれぞれ独立して、低級アルキル又はハロである請求項12に記載の化合物。
- Yがジフルオロフェニルである請求項13に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチアジアゾリルである請求項9に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項9に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいピリダジニルである請求項9に記載の化合物。
- Yが1個のメチル基で置換される請求項15、請求項16、又は請求項17に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいチオフェニル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいオキサジアゾリル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項1に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項19に記載の化合物。
- Zがチアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、テトラゾール−5−イル、オキサジアゾール−3−イル、又はオキサゾール−5−イルである請求項19に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、−NO2、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、−OR4、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2である請求項1に記載の化合物。
- Zがハロ、シアノ、−NO2、−OR4、−C(O)OR4、又は置換基を有していてもよいアルキルである請求項22に記載の化合物。
- Zが−Br、−Cl、−F、−OCH3、−C(O)OCH3、又はCF3である請求項23に記載の化合物。
- rが2である請求項1に記載の化合物。
- Bが−C(Ra)2−又は−O−であり、各X1が−C(Ra)2−である請求項25に記載の化合物。
- 環Aが1個のヘテロ原子を含む5員芳香族複素環である請求項1に記載の化合物。
- 前記化合物が式(I)によって表され:
Yは置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
Bは−C(Ra)2−、−C(O)−、−O−、−S−、又は−N(Rb)−であり;
各X1は独立して、−C(Ra)2−、−C(O)−、−O−、−S−、又は−N(Rb)−であり;
Zは置換基であり;
Lはリンカーであり;
各Raは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり;
各Rbは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−C(O)NR1R2、−C(O)R4、又は−C(O)OR4であり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
rは1、2、3、又は4であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
pは0、1、又は2である請求項1に記載の化合物。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、−NRC(NR9)−、又は−C(NR9)NR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R9はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR7、−NR11R12、−C(O)R7、−C(O)OR7、又は−C(O)R11R12であり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである請求項28に記載の化合物。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、又は−C(O)−NR−である請求項29に記載の化合物。
- Rが−Hである請求項29に記載の化合物。
- Lが−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−である請求項30に記載の化合物。
- Lが−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、−NRCH2NR−、−NRN=CR6−、−C(NR)−、又は−CR6=NNR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、−H又はアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである請求項28に記載の化合物。 - Rが−Hであり;
R6が−Hである請求項33に記載の化合物。 - Lが−NHS(O)2−、−NHC(O)NH−、−NHC(S)NH−、又は−NHN=CH−である請求項33に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、又は置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項28に記載の化合物。
- Yが未置換である請求項36に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル又は置換基を有していてもよいピリジニルである請求項36に記載の化合物。
- Yが1〜2個の置換基で置換される請求項38に記載の化合物。
- 前記1〜2個の置換基がそれぞれ独立して、低級アルキル又はハロである請求項39に記載の化合物。
- Yがジフルオロフェニルである請求項40に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチアジアゾリルである請求項36に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項36に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいピリダジニルである請求項36に記載の化合物。
- Yが1個のメチル基で置換される請求項42、請求項43、又は請求項44に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいチオフェニル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいオキサジアゾリル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項28に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項46に記載の化合物。
- Zがチアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、テトラゾール−5−イル、オキサジアゾール−3−イル、又はオキサゾール−5−イルである請求項46に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、−NO2、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、−OR4、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2である請求項28に記載の化合物。
- Zがハロ、シアノ、−NO2、−OR4、−C(O)OR4、又は置換基を有していてもよいアルキルである請求項49に記載の化合物。
- Zが−Br、−Cl、−F、−OCH3、−C(O)OCH3、又はCF3である請求項50に記載の化合物。
- nが1である請求項28に記載の化合物。
- nが0である請求項28に記載の化合物。
- rが2である請求項28に記載の化合物。
- Bが−C(Ra)2−又は−O−であり、各X1が−C(Ra)2−である請求項54に記載の化合物。
- 式(II)によって表される化合物:
Yは、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
Aは−C(Ra)2−又は−O−であり;
各Xは独立して、−C(Ra)2−又は−C(O)−であり;
Zは置換基であり;
Lはリンカーであり;
各Raは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
mは1又は2であり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
pは0、1、又は2であり;
但し、mが1であり、XがC(O)であり、尚且つ、Lが−NHC(O)−である場合、Yはフェニルでもメチルフェニルでもなく;
但し、mが1であり、nが0である場合、Lは−NH−でなく;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、−NRC(NR9)−、又は−C(NR9)NR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R9はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR7、−NR11R12、−C(O)R7、−C(O)OR7、又は−C(O)R11R12であり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである請求項56に記載の化合物。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、又は−C(O)−NR−である請求項57に記載の化合物。
- Rが−Hである請求項57に記載の化合物。
- Lが−NH−C(O)−であり、又は−C(O)−NH−である請求項58に記載の化合物。
- Lが−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、−NRCH2NR−、−NRN=CR6−、−C(NR)−、又は−CR6=NNR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、−H又はアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである請求項56に記載の化合物。 - Rが−Hであり;
R6が−Hである請求項61に記載の化合物。 - Lが−NHS(O)2−、−NHC(O)NH−、−NHC(S)NH−、又は−NHN=CH−である請求項61に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、又は置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項56に記載の化合物。
- Yが未置換である請求項64に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル又は置換基を有していてもよいピリジニルである請求項64に記載の化合物。
- Yが1〜2個の置換基で置換される請求項66に記載の化合物。
- 前記1〜2個の置換基がそれぞれ独立して、低級アルキル又はハロである請求項67に記載の化合物。
- Yがジフルオロフェニルである請求項68に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチアジアゾリルである請求項64に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項64に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいピリダジニルである請求項64に記載の化合物。
- Yが1個のメチル基で置換される請求項70、請求項71、又は請求項72に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいチオフェニル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいオキサジアゾリル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項56に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項74に記載の化合物。
- Zがチアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、テトラゾール−5−イル、オキサジアゾール−3−イル、又はオキサゾール−5−イルである請求項74に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、−NO2、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、−OR4、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2である請求項56に記載の化合物。
- Zがハロ、シアノ、−NO2、−OR4、−C(O)OR4、又は置換基を有していてもよいアルキルである請求項77に記載の化合物。
- Zが−Br、−Cl、−F、−OCH3、−C(O)OCH3、又はCF3である請求項78に記載の化合物。
- nが1である請求項56に記載の化合物。
- nが0である請求項56に記載の化合物。
- Aが−O−である請求項56に記載の化合物。
- Aが−CH2−である請求項56に記載の化合物。
- 式(III)によって表される化合物:
Yは、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
Aは−C(Ra)2−又は−O−であり;
Zは置換基であり;
Lはリンカーであり;
各Raは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
pは0、1、又は2であり;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、−NRC(NR9)−、又は−C(NR9)NR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R9はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR7、−NR11R12、−C(O)R7、−C(O)OR7、又は−C(O)R11R12であり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである請求項84に記載の化合物。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、又は−C(O)−NR−である請求項85に記載の化合物。
- Rが−Hである請求項85に記載の化合物。
- Lが−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−である請求項86に記載の化合物。
- Lが−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、−NRCH2NR−、−NRN=CR6−、−C(NR)−、又は−CR6=NNR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、−H又はアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである請求項84に記載の化合物。 - Rが−Hであり;
R6が−Hである請求項89に記載の化合物。 - Lが−NHS(O)2−、−NHC(O)NH−、−NHC(S)NH−、又は−NHN=CH−である請求項89に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、又は置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項84に記載の化合物。
- Yが未置換である請求項92に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル又は置換基を有していてもよいピリジニルである請求項92に記載の化合物。
- Yが1〜2個の置換基で置換される請求項94に記載の化合物。
- 前記1〜2個の置換基がそれぞれ独立して、低級アルキル又はハロである請求項95に記載の化合物。
- Yがジフルオロフェニルである請求項96に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチアジアゾリルである請求項92に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項92に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいピリダジニルである請求項92に記載の化合物。
- Yが1個のメチル基で置換される請求項98、請求項99、又は請求項100に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいチオフェニル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいオキサジアゾリル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項84に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項102に記載の化合物。
- Zがチアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、テトラゾール−5−イル、オキサジアゾール−3−イル、又はオキサゾール−5−イルである請求項102に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、−NO2、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、−OR4、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2である請求項84に記載の化合物。
- Zがハロ、シアノ、−NO2、−OR4、−C(O)OR4、又は置換基を有していてもよいアルキルである請求項105に記載の化合物。
- Zが−Br、−Cl、−F、−OCH3、−C(O)OCH3、又はCF3である請求項106に記載の化合物。
- nが1である請求項84に記載の化合物。
- nが0である請求項84に記載の化合物。
- Aが−O−である請求項84に記載の化合物。
- Aが−CH2−である請求項84に記載の化合物。
- Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、−NRC(NR9)−、又は−C(NR9)NR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R9はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR7、−NR11R12、−C(O)R7、−C(O)OR7、又は−C(O)R11R12であり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである請求項112に記載の化合物。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、又は−C(O)−NR−である請求項113に記載の化合物。
- Rが−Hである請求項113に記載の化合物。
- Lが−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−である請求項114に記載の化合物。
- Lが−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、−NRCH2NR−、−NRN=CR6−、−C(NR)−、又は−CR6=NNR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、−H又はアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである請求項112に記載の化合物。 - Rが−Hであり;
R6が−Hである請求項117に記載の化合物。 - Lが−NHS(O)2−、−NHC(O)NH−、−NHC(S)NH−、又は−NHN=CH−である請求項117に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいチオフェニル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいオキサジアゾリル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項112に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項120に記載の化合物。
- Zがチアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、テトラゾール−5−イル、オキサジアゾール−3−イル、又はオキサゾール−5−イルである請求項120に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、−NO2、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、−OR4、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2である請求項112に記載の化合物。
- Zがハロ、シアノ、−NO2、−OR4、−C(O)OR4、又は置換基を有していてもよいアルキルである請求項123に記載の化合物。
- Zが−Br、−Cl、−F、−OCH3、−C(O)OCH3、又はCF3である請求項124に記載の化合物。
- nが1である請求項112に記載の化合物。
- nが0である請求項112に記載の化合物。
- Aが−O−である請求項112に記載の化合物。
- Aが−CH2−である請求項112に記載の化合物。
- Z1が置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロ、−NO2、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、−OR4、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2である請求項112に記載の化合物。
- Z1がハロである請求項130に記載の化合物。
- qが2である請求項130又は請求項131に記載の化合物。
- qが3である請求項130に記載の化合物。
- Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、−NRC(NR9)−、又は−C(NR9)NR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R9はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR7、−NR11R12、−C(O)R7、−C(O)OR7、又は−C(O)R11R12であり;
R7、はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである請求項134に記載の化合物。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、又は−C(O)−NR−である請求項135に記載の化合物。
- Rが−Hである請求項135に記載の化合物。
- Lが−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−である請求項136に記載の化合物。
- Lが−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、−NRCH2NR−、−NRN=CR6−、−C(NR)−、又は−CR6=NNR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、−H又はアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである請求項134に記載の化合物。 - Rが−Hであり;
R6が−Hである請求項139に記載の化合物。 - Lが−NHS(O)2−、−NHC(O)NH−、−NHC(S)NH−、又は−NHN=CH−である請求項139に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいチオフェニル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいオキサジアゾリル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項134に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項142に記載の化合物。
- Zがチアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、テトラゾール−5−イル、オキサジアゾール−3−イル、又はオキサゾール−5−イルである請求項142に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、−NO2、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、−OR4、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2である請求項134に記載の化合物。
- Zがハロ、シアノ、−NO2、−OR4、−C(O)OR4、又は置換基を有していてもよいアルキルである請求項145に記載の化合物。
- Zが−Br、−Cl、−F、−OCH3、−C(O)OCH3、又はCF3である請求項146に記載の化合物。
- nが1である請求項134に記載の化合物。
- nが0である請求項134に記載の化合物。
- Aが−O−である請求項134に記載の化合物。
- Aが−CH2−である請求項134に記載の化合物。
- Z3及びZ4がそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロ、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、−OR4、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2である請求項134に記載の化合物。
- Z3及びZ4が同一である請求項152に記載の化合物。
- Z3及びZ4がそれぞれ−Fである請求項147又は請求項153に記載の化合物。
- Lが−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−である請求項154に記載の化合物。
- Aが−CH2−である請求項155に記載の化合物。
- Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、−NRC(NR9)−、又は−C(NR9)NR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R9はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR7、−NR11R12、−C(O)R7、−C(O)OR7、又は−C(O)R11R12であり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである請求項157に記載の化合物。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、又は−C(O)−NR−である請求項158に記載の化合物。
- Rが−Hである請求項158に記載の化合物。
- Lは−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−である請求項159に記載の化合物。
- Lが−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、−NRCH2NR−、−NRN=CR6−、−C(NR)−、又は−CR6=NNR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、−H又はアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである請求項157に記載の化合物。 - Rが−Hであり;
R6が−Hである請求項162に記載の化合物。 - Lが−NHS(O)2−、−NHC(O)NH−、−NHC(S)NH−、又は−NHN=CH−である請求項162に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいチオフェニル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいオキサジアゾリル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項157に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項165に記載の化合物。
- Zがチアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、テトラゾール−5−イル、オキサジアゾール−3−イル、又はオキサゾール−5−イルである請求項165に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、−NO2、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、−OR4、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2である請求項157に記載の化合物。
- Zがハロ、シアノ、−NO2、−OR4、−C(O)OR4、又は置換基を有していてもよいアルキルである請求項168に記載の化合物。
- Zが−Br、−Cl、−F、−OCH3、−C(O)OCH3、又はCF3である請求項169に記載の化合物。
- nが1である請求項157に記載の化合物。
- nが0である請求項157に記載の化合物。
- Aが−O−である請求項157に記載の化合物。
- Aが−CH2−である請求項157に記載の化合物。
- Z2が置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロ、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、−OR4、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2である請求項157に記載の化合物。
- Z2がハロ又は置換基を有していてもよい低級アルキルである請求項175に記載の化合物。
- Z2が−F又は−CH3である請求項176に記載の化合物。
- tが1である請求項155又は請求項177に記載の化合物。
- 式(VII)によって表される化合物:
Yは、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
Zは置換基であり;
Lはリンカーであり;
各Raは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
nは0、1、2、3、又は4であり;
pは0、1、又は2であり;
但し、Lが−NHC(O)−である場合、Yはフェニルでもメチルフェニルでもなく;
但し、nが0である場合、Lは−NH−でなく;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、−NRC(NR9)−、又は−C(NR9)NR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R9はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR7、−NR11R12、−C(O)R7、−C(O)OR7、又は−C(O)R11R12であり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである請求項179に記載の化合物。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、又は−C(O)−NR−である請求項180に記載の化合物。
- Rが−Hである請求項180に記載の化合物。
- Lが−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−である請求項181に記載の化合物。
- Lが−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、−NRCH2NR−、−NRN=CR6−、−C(NR)−、又は−CR6=NNR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、−H又はアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである請求項179に記載の化合物。 - Rが−Hであり;
R6が−Hである請求項184に記載の化合物。 - Lが−NHS(O)2−、−NHC(O)NH−、−NHC(S)NH−、又は−NHN=CH−である請求項184に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、又は置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項179に記載の化合物。
- Yが未置換である請求項187に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル又は置換基を有していてもよいピリジニルである請求項187に記載の化合物。
- Yが1〜2個の置換基で置換される請求項189に記載の化合物。
- 前記1〜2個の置換基がそれぞれ独立して、低級アルキル又はハロである請求項190に記載の化合物。
- Yがジフルオロフェニルである請求項191に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチアジアゾリルである請求項187に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項187に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいピリダジニルである請求項187に記載の化合物。
- Yが1個のメチル基で置換される請求項193、請求項194、又は請求項195に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいチオフェニル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいオキサジアゾリル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項179に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項197に記載の化合物。
- Zがチアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、テトラゾール−5−イル、オキサジアゾール−3−イル、又はオキサゾール−5−イルである請求項197に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、−NO2、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、−OR4、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2である請求項179に記載の化合物。
- Zがハロ、シアノ、−NO2、−OR4、−C(O)OR4、又は置換基を有していてもよいアルキルである請求項200に記載の化合物。
- Zが−Br、−Cl、−F、−OCH3、−C(O)OCH3、又はCF3である請求項201に記載の化合物。
- nが1である請求項179に記載の化合物。
- nが0である請求項179に記載の化合物。
- Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、−NRC(NR9)−、又は−C(NR9)NR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R9はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR7、−NR11R12、−C(O)R7、−C(O)OR7、又は−C(O)R11R12であり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである請求項205に記載の化合物。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、又は−C(O)−NR−である請求項206に記載の化合物。
- Rが−Hである請求項206に記載の化合物。
- Lが−NHC(O)−又は−C(O)−NH−である請求項207に記載の化合物。
- Lが−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、−NRCH2NR−、−NRN=CR6−、−C(NR)−、又は−CR6=NNR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、−H又はアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである請求項205に記載の化合物。 - Rが−Hであり;
R6が−Hである請求項210に記載の化合物。 - Lが−NHS(O)2−、−NHC(O)NH−、−NHC(S)NH−、又は−NHN=CH−である請求項210に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいチオフェニル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいオキサジアゾリル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項205に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項213に記載の化合物。
- Zがチアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、テトラゾール−5−イル、オキサジアゾール−3−イル、又はオキサゾール−5−イルである請求項213に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、−NO2、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、−OR4、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2である請求項205に記載の化合物。
- Zがハロ、シアノ、−NO2、−OR4、−C(O)OR4、又は置換基を有していてもよいアルキルである請求項216に記載の化合物。
- Zが−Br、−Cl、−F、−OCH3、−C(O)OCH3、又はCF3である請求項217に記載の化合物。
- nが1である請求項205に記載の化合物。
- nが0である請求項205に記載の化合物。
- Z1が置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロ、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、−OR4、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2である請求項205に記載の化合物。
- Z1がハロである請求項221に記載の化合物。
- qが2である請求項221又は請求項222に記載の化合物。
- Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、−NRC(NR9)−、又は−C(NR9)NR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R9はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR7、−NR11R12、−C(O)R7、−C(O)OR7、又は−C(O)R11R12であり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである請求項224に記載の化合物。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、又は−C(O)−NR−である請求項225に記載の化合物。
- Rが−Hである請求項225に記載の化合物。
- Lが−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−である請求項226に記載の化合物。
- Lが−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、−NRCH2NR−、−NRN=CR6−、−C(NR)−、又は−CR6=NNR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、−H又はアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである請求項224に記載の化合物。 - Rが−Hであり;
R6が−Hである請求項229に記載の化合物。 - Lが−NHS(O)2−、−NHC(O)NH−、−NHC(S)NH−、又は−NHN=CH−である請求項229に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいイミダゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピロリル、置換基を有していてもよいチオフェニル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、置換基を有していてもよいオキサジアゾリル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項224に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいチアゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、又は置換基を有していてもよいテトラゾリルである請求項232に記載の化合物。
- Zがチアゾール−2−イル、ピリジン−2−イル、テトラゾール−5−イル、オキサジアゾール−3−イル、又はオキサゾール−5−イルである請求項232に記載の化合物。
- Zが置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロ、シアノ、−NO2、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、−OR4、ハロアルコキシ、−C(O)R4、NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2である請求項224に記載の化合物。
- Zがハロ、シアノ、−NO2、−OR4、−C(O)OR4、又は置換基を有していてもよいアルキルである請求項235に記載の化合物。
- Zが−Br、−Cl、−F、−OCH3、−C(O)OCH3、又はCF3である請求項236に記載の化合物。
- nが1である請求項224に記載の化合物。
- nが0である請求項224に記載の化合物。
- Z3及びZ4がそれぞれ独立して、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロ、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、−OR4、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2である請求項224に記載の化合物。
- Z3及びZ4が同一である請求項240に記載の化合物。
- Z3及びZ4がそれぞれ−Fである請求項241に記載の化合物。
- 式(XI)によって表される化合物:
環Aは5又は6員の芳香環又は芳香族複素環であり、前記環員は、−CZ−、−S−、−O−、又は−N−からなる群から選択され;
X4は−C(Ra)2−であり;
Yは、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
B1は−C(Ra)2−、−C(O)−;又は−O−であり;
Zは置換基であり;
Lはリンカーであり;
各Raは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、‑OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり;
各Rbは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−C(O)NR1R2、−C(O)R4、又は−C(O)OR4であり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
pは0、1、又は2であり;
mは1又は2であり;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、−NRC(NR9)−、又は−C(NR9)NR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R9はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR7、−NR11R12、−C(O)R7、−C(O)OR7、又は−C(O)R11R12であり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである請求項243に記載の化合物。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、又は−C(O)−NR−である請求項244に記載の化合物。
- Rが−Hである請求項244に記載の化合物。
- Lが−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−である請求項245に記載の化合物。
- Lが−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、−NRCH2NR−、−NRN=CR6−、−C(NR)−、又は−CR6=NNR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、−H又はアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである請求項243に記載の化合物。 - Rが−Hであり;
R6が−Hである請求項248に記載の化合物。 - Lが−NHS(O)2−、−NHC(O)NH−、−NHC(S)NH−、又は−NHN=CH−である請求項248に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、又は置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項243に記載の化合物。
- Yが未置換である請求項251に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル又は置換基を有していてもよいピリジニルである請求項251に記載の化合物。
- Yが1〜2個の置換基で置換される請求項253に記載の化合物。
- 前記1〜2個の置換基がそれぞれ独立して、低級アルキル又はハロである請求項254に記載の化合物。
- Yがジフルオロフェニルである請求項255に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチアジアゾリルである請求項251に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項251に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいピリダジニルである請求項251に記載の化合物。
- Yが1個のメチル基で置換される請求項257、請求項258、又は請求項259に記載の化合物。
- wが2である請求項243に記載の化合物。
- B1が−C(Ra)2−であり、各X4が−CH2−である請求項261に記載の化合物。
- 式(XII)によって表される化合物:
X2及びX3は、−CRa−又は−N−からなる群から独立して選択され;
X4は−C(Ra)2−であり;
Yは、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
B1は−C(Ra)2−、−C(O)−;又は−O−であり;
Lはリンカーであり;
各Raは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり;
各Rbは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−C(O)NR1R2、−C(O)R4、又は−C(O)OR4であり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
pは0、1、又は2であり;
mは1又は2であり;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、−NRC(NR9)−、又は−C(NR9)NR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R9はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR7、−NR11R12、−C(O)R7、−C(O)OR7、又は−C(O)R11R12であり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである請求項263に記載の化合物。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、又は−C(O)−NR−である請求項264に記載の化合物。
- Rが−Hである請求項264に記載の化合物。
- Lは−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−である請求項265に記載の化合物。
- Lが−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、−NRCH2NR−、−NRN=CR6−、−C(NR)−、又は−CR6=NNR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、−H又はアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである請求項263に記載の化合物。 - Rが−Hであり;
R6が−Hである請求項268に記載の化合物。 - Lが−NHS(O)2−、−NHC(O)NH−、−NHC(S)NH−、又は−NHN=CH−である請求項268に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、又は置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項263に記載の化合物。
- Yが未置換である請求項271に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル又は置換基を有していてもよいピリジニルである請求項271に記載の化合物。
- Yが1〜2個の置換基で置換される請求項273に記載の化合物。
- 前記1〜2個の置換基がそれぞれ独立して、低級アルキル又はハロである請求項274に記載の化合物。
- Yがジフルオロフェニルである請求項275に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチアジアゾリルである請求項271に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項271に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいピリダジニルである請求項271に記載の化合物。
- Yが1個のメチル基で置換される請求項277、請求項278、又は請求項279に記載の化合物。
- wが2である請求項263に記載の化合物。
- B1が−C(Ra)2−又は−O−であり、各X4が−CH2−である請求項281に記載の化合物。
- 式(XIII)によって表される化合物:
Yは、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
X4は−C(Ra)2−であり;
B1は−C(Ra)2−、−C(O)−;又は−O−であり;
Lはリンカーであり;
各Raは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり;
各Rbは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−C(O)NR1R2、−C(O)R4、又は−C(O)OR4であり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
pは0、1、又は2であり;
mは1又は2であり;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−C(O)−、−NR−C(O)−、−C(O)−NR−、−OC(O)−、−C(O)O−、−C(S)−、−NR−C(S)−、−C(S)−NR−、−NRC(NR9)−、又は−C(NR9)NR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R9はそれぞれ独立して、−H、ハロ、アルキル、−OR7、−NR11R12、−C(O)R7、−C(O)OR7、又は−C(O)R11R12であり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
R11及びR12はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR11及びR12は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールである請求項283に記載の化合物。 - Lが−NRCH2−、−CH2NR−、−NR−C(O)−、又は−C(O)−NR−である請求項284に記載の化合物。
- Rが−Hである請求項284に記載の化合物。
- Lが−NH−C(O)−又は−C(O)−NH−である請求項285に記載の化合物。
- Lが−NRS(O)2−、−S(O)2NR−、−NRS(O)2NR−、−NRC(O)NR−、−NRC(NR)NR−、−NRC(S)NR−、−NRCH2NR−、−NRN=CR6−、−C(NR)−、又は−CR6=NNR−であり;
Rはそれぞれ独立して、−H、アルキル、−C(O)−R7、又は−C(O)OR7であり;
R6はそれぞれ、−H又はアルキルであり;
R7はそれぞれ独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルである請求項253に記載の化合物。 - Rが−Hであり;
R6が−Hである請求項288に記載の化合物。 - Lが−NHS(O)2−、−NHC(O)NH−、−NHC(S)NH−、又は−NHN=CH−である請求項288に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル、置換基を有していてもよいオキサゾリル、置換基を有していてもよいフラニル、置換基を有していてもよいピラゾリル、置換基を有していてもよいピリジニル、置換基を有していてもよいピリダジニル、置換基を有していてもよいチアジアゾリル、又は置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項283に記載の化合物。
- Yが未置換である請求項291に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいフェニル又は置換基を有していてもよいピリジニルである請求項291に記載の化合物。
- Yが1〜2個の置換基で置換される請求項293に記載の化合物。
- 前記1〜2個の置換基がそれぞれ独立して、低級アルキル又はハロである請求項294に記載の化合物。
- Yがジフルオロフェニルである請求項295に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチアジアゾリルである請求項291に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいチオフェニルである請求項291に記載の化合物。
- Yが置換基を有していてもよいピリダジニルである請求項291に記載の化合物。
- Yが1個のメチル基で置換される請求項297、請求項298、又は請求項299に記載の化合物。
- wが2である請求項283に記載の化合物。
- B1が−C(Ra)2−であり、各X4が−CH2−である請求項301に記載の化合物。
- 式(XIV)によって表される化合物:
Yは、置換基を有していてもよいアリール又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
X4は−C(Ra)2−であり;
X5は−CRa−であり;
B1は−C(Ra)2−、−C(O)−;又は−O−であり;
Lはリンカーであり;
各Raは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり;
各Rbは独立して、−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、ハロ、−C(O)NR1R2、−C(O)R4、又は−C(O)OR4であり;
Rcが−H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、置換基を有していてもよいヘテロアラルキル、ハロアルキル、−C(O)NR1R2、−NR4C(O)R5、ハロ、−OR4、シアノ、ニトロ、ハロアルコキシ、−C(O)R4、−NR1R2、−SR4、−C(O)OR4、−OC(O)R4、−NR4C(O)NR1R2、−OC(O)NR1R2、−NR4C(O)OR5、−S(O)pR4、又は−S(O)pNR1R2であり;
R1及びR2はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;又はR1及びR2は、これらに結合する窒素と共に、置換基を有していてもよいヘテロシクリル又は置換基を有していてもよいヘテロアリールであり;
R4及びR5はそれぞれ独立して、H、置換基を有していてもよいアルキル、置換基を有していてもよいアルケニル、置換基を有していてもよいアルキニル、置換基を有していてもよいシクロアルキル、置換基を有していてもよいシクロアルケニル、置換基を有していてもよいヘテロシクリル、置換基を有していてもよいアリール、置換基を有していてもよいヘテロアリール、置換基を有していてもよいアラルキル、又は置換基を有していてもよいヘテロアラルキルであり;
pは0、1、又は2であり;
mは1又は2であり;
但し、X5が−C(NH2)−であり、mが1である場合、Yは未置換フェニルでなく;
又は、その薬学的に許容される塩、溶媒和物、包接化合物、若しくはプロドラッグ。 - 薬学的に許容される担体、及び請求項1〜303のいずれか1項に記載の化合物を含む医薬組成物。
- 1つ以上の追加の治療薬をさらに含む請求項304に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療薬が、免疫抑制剤、抗炎症剤、及びその適切な混合物からなる群から選択される請求項305に記載の医薬組成物。
- 前記追加の治療薬が、ステロイド、非ステロイド系抗炎症剤、抗ヒスタミン剤、鎮痛剤、及びその適切な混合物からなる群から選択される請求項306に記載の医薬組成物。
- 請求項1〜303のいずれか1項に記載の化合物を細胞に投与する工程を含む、免疫細胞活性化を阻害する方法。
- 前記化合物を対象に投与することによって、前記対象内で免疫細胞活性化を阻害する請求項308に記載の方法。
- 前記対象がヒトである請求項309に記載の方法。
- 請求項1〜303のいずれか1項に記載の化合物を細胞に投与する工程を含む、前記細胞内のサイトカイン産生を阻害する方法。
- 前記化合物を対象に投与することによって、前記対象内でサイトカイン産生を阻害する請求項311に記載の方法。
- 前記対象がヒトである請求項312に記載の方法。
- 前記サイトカインが、IL−2、IL−4、IL−5、IL−13、GM−CSF、IFN−α、TNF−γ、及びその組み合わせからなる群から選択される請求項312に記載の方法。
- 前記サイトカインがIL−2である請求項314に記載の方法。
- 請求項1〜303のいずれか1項に記載の化合物を細胞に投与する工程を含む、前記細胞内で免疫細胞活性化に関与するイオンチャネルを調節する方法。
- 前記イオンチャネルが対象内であり、前記化合物を前記対象に投与することによって前記イオンチャネルを調節する請求項316に記載の方法。
- 前記対象がヒトである請求項317に記載の方法。
- 前記イオンチャネルがCa2+遊離活性化Ca2+チャネル(CRAC)である請求項317に記載の方法。
- 請求項1〜303のいずれか1項に記載の化合物を前記細胞に投与する工程を含む、抗原に反応してT細胞及び/又はB細胞の増殖を阻害する方法。
- 前記化合物を対象に投与することによって、T細胞及び/又はB細胞の増殖を前記対象内で阻害する請求項320に記載の方法。
- 前記対象がヒトである請求項321に記載の方法。
- 請求項1〜303のいずれか1項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象内における免疫疾患の治療又は予防方法。
- 前記対象がヒトである請求項323に記載の方法。
- 前記疾患が、多発性硬化症、重症筋無力症、ギラン・バレー症候群、自己免疫性ブドウ膜炎、自己免疫性溶血性貧血、悪性貧血、自己免疫性血小板減少症、側頭動脈炎、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲネル肉芽腫症などの脈管炎、ベーチェット病、乾癬、疱疹状皮膚炎、尋常性天疱瘡、白斑、クローン病、潰瘍性大腸炎、原発性胆汁性肝硬変、自己免疫性肝炎、1型又は免疫介在性糖尿病、グレーブズ病、橋本甲状腺炎、自己免疫性卵巣炎及び睾丸炎、副腎の自己免疫疾患、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、強皮症、多発生筋炎、皮膚筋炎、強直性脊椎炎、及びシェーグレン症候群からなる群から選択される請求項323に記載の方法。
- 請求項1〜303のいずれか1項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象内における炎症状態の治療又は予防方法。
- 前記対象がヒトである請求項326に記載の方法。
- 前記疾患が移植拒絶反応、植皮拒絶反応、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、骨吸収の増加を伴う骨疾患;炎症性腸疾患、回腸炎、潰瘍性大腸炎、バレット症候群、クローン病;喘息、成人呼吸窮迫症候群、慢性閉塞性気道疾患;角膜異栄養症、トラコーマ、オンコセルカ症、ブドウ膜炎、交感性眼炎、眼内炎;歯肉炎、歯根膜炎;結核症;癩病;尿毒症の合併症、糸球体腎炎、ネフローゼ;硬化性皮膚炎、乾癬、湿疹;神経系の慢性脱髄疾患、多発性硬化症、エイズ関連神経変性、アルツハイマー病、感染性髄膜炎、脳脊髄炎、パーキンソン病、ハンチントン病、筋萎縮性側索硬化症、ウィルス性又は自己免疫性脳炎;自己免疫疾患、免疫複合体性血管炎、全身性狼瘡及び紅斑性狼瘡;全身性エリテマトーデス(SLE);心筋症、虚血性心疾患、高コレステロール血症、アテローム性動脈硬化症、子癇前症;慢性肝不全、脳及び脊髄損傷、及び癌から選択される請求項326に記載の方法。
- 請求項1〜303のいずれか1項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象の免疫システムの抑制方法。
- 前記対象がヒトである請求項329に記載の方法。
- 請求項1〜303のいずれか1項に記載の化合物の有効量を対象に投与する工程を含む、それを必要とする前記対象内におけるアレルギー性疾患の治療又は予防方法。
- 前記対象がヒトである請求項331に記載の方法。
- 前記疾患が、アレルギー性鼻炎、副鼻腔炎、鼻副鼻腔炎、慢性中耳炎、再発性中耳炎、薬物反応、虫刺反応、ラテックス反応、結膜炎、蕁麻疹、アナフィラキシー反応、アナフィラキシー様反応、アトピー性皮膚炎、喘息、又は食物アレルギーである請求項331に記載の方法。
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