JP2011517457A - ベンゾピランおよびベンゾキセピンpi3k阻害剤化合物および使用方法 - Google Patents
ベンゾピランおよびベンゾキセピンpi3k阻害剤化合物および使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011517457A JP2011517457A JP2011503076A JP2011503076A JP2011517457A JP 2011517457 A JP2011517457 A JP 2011517457A JP 2011503076 A JP2011503076 A JP 2011503076A JP 2011503076 A JP2011503076 A JP 2011503076A JP 2011517457 A JP2011517457 A JP 2011517457A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- thieno
- oxepin
- dihydrobenzo
- methyl
- carboxamide
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 225
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 169
- LWZYUACNWRVDDJ-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepine Chemical compound O1C=CC=CC2=CC=CC=C12 LWZYUACNWRVDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N Benzopyrane Chemical compound C1=CC=C2C=CCOC2=C1 KYNSBQPICQTCGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 7
- 239000012828 PI3K inhibitor Substances 0.000 title description 5
- 229940043441 phosphoinositide 3-kinase inhibitor Drugs 0.000 title description 5
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 49
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 48
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 32
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 claims abstract description 20
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims abstract description 13
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 claims abstract description 13
- 102100038332 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Human genes 0.000 claims abstract description 6
- 101710093328 Phosphatidylinositol 4,5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha isoform Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 102000010400 1-phosphatidylinositol-3-kinase activity proteins Human genes 0.000 claims abstract 9
- -1 1- methylpiperid -4 -Yl Chemical class 0.000 claims description 205
- CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N trichlorofluoromethane Chemical compound FC(Cl)(Cl)Cl CYRMSUTZVYGINF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 89
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 84
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 61
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 61
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 60
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 56
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 54
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 48
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 37
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 35
- 125000004182 2-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Cl)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 33
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 31
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 30
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 30
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 28
- 125000004573 morpholin-4-yl group Chemical group N1(CCOCC1)* 0.000 claims description 27
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 26
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 25
- OYPDYDMJBMAVDH-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(Br)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl OYPDYDMJBMAVDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 22
- OPKCZGPVBYJGIV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[(2-chlorophenyl)-methylcarbamoyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxylate Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)OC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl OPKCZGPVBYJGIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims description 19
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 16
- 125000004452 carbocyclyl group Chemical group 0.000 claims description 16
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 15
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 14
- SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M sodium;6-[(3,4,5-trimethoxybenzoyl)amino]hexanoate Chemical compound [Na+].COC1=CC(C(=O)NCCCCCC([O-])=O)=CC(OC)=C1OC SNOOUWRIMMFWNE-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 14
- 125000004571 thiomorpholin-4-yl group Chemical group N1(CCSCC1)* 0.000 claims description 14
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 13
- 150000003857 carboxamides Chemical class 0.000 claims description 13
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 13
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004214 1-pyrrolidinyl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 12
- 125000000587 piperidin-1-yl group Chemical group [H]C1([H])N(*)C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 12
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 11
- SUVOIINLGUMMOS-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]oxepine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)c1cc2C=COC=Cc2s1 SUVOIINLGUMMOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- ZQEQNHSWBRCISB-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)N)S2 ZQEQNHSWBRCISB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- NQICLTUOAIDMHQ-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridine Chemical compound C12=NC=CC=C2OCCC2=C1SC=C2 NQICLTUOAIDMHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 125000004648 C2-C8 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000004649 C2-C8 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 10
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 10
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 9
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 9
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 8
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 8
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 8
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 7
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 7
- TXFXKQCGTGRMER-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine Chemical compound C12=CC=CC=C2OCCC2=C1SC=C2 TXFXKQCGTGRMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 6
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 6
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 6
- ZOKLTKJUMYEOOO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-n-methyl-4-(methylamino)benzamide Chemical compound CNC(=O)C1=CC=C(NC)C(Cl)=C1 ZOKLTKJUMYEOOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 5
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 claims description 4
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 claims description 4
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- SEGLNNBVZHLKOB-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CN=CC=C1C(F)(F)F SEGLNNBVZHLKOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 claims description 4
- FFFIKIICPGIZNR-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-4-(6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridin-9-yl)imidazol-2-amine Chemical compound NC1=NC(C=2SC=3C4=NC=CC=C4OCCC=3C=2)=CN1C1=CC=CC=C1Cl FFFIKIICPGIZNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- MBJNBALRMOIPFN-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)pyridine Chemical compound S1C=2C3=CC=CC=C3OCCC=2C=C1C1=CC=CN=C1 MBJNBALRMOIPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- QYVSKIRHSWAKMC-UHFFFAOYSA-N 7-acetamido-n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=C(NC(C)=O)C=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl QYVSKIRHSWAKMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 208000003200 Adenoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010001233 Adenoma benign Diseases 0.000 claims description 3
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000004463 Follicular Adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 208000003445 Mouth Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009565 Pharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010034811 Pharyngeal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000010208 Seminoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015322 bone marrow disease Diseases 0.000 claims description 3
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 230000001886 ciliary effect Effects 0.000 claims description 3
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003453 indazolyl group Chemical group N1N=C(C2=C1C=CC=C2)* 0.000 claims description 3
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 208000012987 lip and oral cavity carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- KAPFOQPQQCTBFU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-[2-[(2-chlorophenyl)-methylcarbamoyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-8-yl]phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(C=2C=C3OCCC=4C=C(SC=4C3=CC=2)C(=O)N(C)C=2C(=CC=CC=2)Cl)=C1 KAPFOQPQQCTBFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- APBMXQOKSKYMHJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-9-cyano-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=C(C#N)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl APBMXQOKSKYMHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- GMPBOYJSGBEFIG-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl GMPBOYJSGBEFIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000010198 papillary carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000649 small cell carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002314 small intestine cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000030901 thyroid gland follicular carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 125000001399 1,2,3-triazolyl group Chemical group N1N=NC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000001376 1,2,4-triazolyl group Chemical group N1N=C(N=C1)* 0.000 claims description 2
- LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydro-1,2,4-triazol-3-one Chemical compound OC=1N=CNN=1 LZTSCEYDCZBRCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVSIDDBCFQLECG-UHFFFAOYSA-N 1-[2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-8-yl]-3-methylurea Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1Cl NVSIDDBCFQLECG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZXPNLUAHRZCDPS-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-1,2,4-triazin-6-one Chemical compound O=C1CN=CNN1 ZXPNLUAHRZCDPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LSVZPHFYDMZLBC-UHFFFAOYSA-N 2-(5-oxo-4-propan-2-yl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound N1C(=O)N(C(C)C)C(C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C(N)=O)=N1 LSVZPHFYDMZLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XWOOKNRZBSNDJC-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-5-(2-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C=1N=C(N)SC=1C1=CC=CC=C1Cl XWOOKNRZBSNDJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IPZWQWPYSINDFL-UHFFFAOYSA-N 2-[3-[2-[(2-chlorophenyl)-methylcarbamoyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-8-yl]phenyl]acetic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C1=CC=CC(CC(O)=O)=C1 IPZWQWPYSINDFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QMJSRLGIANLLDK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-8-amine Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(N)=CC=C3C=2SC=1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1Cl QMJSRLGIANLLDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000000954 2-hydroxyethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])O[H] 0.000 claims description 2
- BZIONZKRFXZYSF-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-2-n,8-n,8-n-trimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl BZIONZKRFXZYSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MAUSGNVMOUOQFG-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-2-n,8-n-dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl MAUSGNVMOUOQFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LDQWLEDUAGRTHA-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-2-n-(2-hydroxyethyl)-8-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(CCO)C1=CC=CC=C1Cl LDQWLEDUAGRTHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZIAMYBTXHWHKGO-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(N)=O)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl ZIAMYBTXHWHKGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWWGZSNNLULNGQ-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,9-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=C(C(N)=O)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl TWWGZSNNLULNGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NVGXCQUTVHLPNV-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-2-n-methyl-8-n-(pyridin-3-ylmethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C(=O)NCC1=CC=CN=C1 NVGXCQUTVHLPNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MSNYRXGFKDNGMA-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-2-n-methyl-8-n-[2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C(=O)NCCN1CCN(C)CC1 MSNYRXGFKDNGMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SAOKYZZLCKSLKD-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-2-n-methyl-8-n-[2-(methylamino)ethyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCCNC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl SAOKYZZLCKSLKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KPIMUFZLXQIODD-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-2-n-methyl-8-n-propan-2-yl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC(C)C)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl KPIMUFZLXQIODD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MNEZNLHCQYCAHQ-HSZRJFAPSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-8-n-[(2s)-1-hydroxy-3,3-dimethylbutan-2-yl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)N[C@H](CO)C(C)(C)C)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl MNEZNLHCQYCAHQ-HSZRJFAPSA-N 0.000 claims description 2
- XVKQEHZYZAGBBW-AWEZNQCLSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-8-n-[(2s)-1-hydroxypropan-2-yl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)N[C@H](CO)C)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl XVKQEHZYZAGBBW-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- WWMDZLCYZWJAMD-AWEZNQCLSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-8-n-[(2s)-2-hydroxypropyl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC[C@@H](O)C)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl WWMDZLCYZWJAMD-AWEZNQCLSA-N 0.000 claims description 2
- UKBLMOKKSHOLKE-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-8-n-[1-(hydroxymethyl)cyclopentyl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C(=O)NC1(CO)CCCC1 UKBLMOKKSHOLKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UJQOGKNJUXARNQ-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-8-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCCN(C)C)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl UJQOGKNJUXARNQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ALZNZJZIUUHKQU-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-8-n-[3-(diethylamino)propyl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCCCN(CC)CC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl ALZNZJZIUUHKQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YXSLRNXUGAGODX-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-8-n-ethyl-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl YXSLRNXUGAGODX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KLOBNIIUCFBXNI-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-8-n-methoxy-2-n,8-n-dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)N(C)OC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl KLOBNIIUCFBXNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VKSIMMVNUVYGQA-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-8-n-methoxy-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NOC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl VKSIMMVNUVYGQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SDJNSQCSKLLUAI-UHFFFAOYSA-N 2-n-(4-chloropyridin-3-yl)-2-n,8-n-dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CN=CC=C1Cl SDJNSQCSKLLUAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TVUWQOATJJJPPP-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-n,8-n-dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C(C(=C1)Cl)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 TVUWQOATJJJPPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UPTRETUIYCCQBQ-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-2-n,8-n-dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C(=O)NC)C=C1OCC2 UPTRETUIYCCQBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LPBIGYJYRMWHDF-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-n,8-n-dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C(C(=C1)Cl)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 LPBIGYJYRMWHDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CRHNHEZRLCWIIF-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-quinolin-1-yl(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)methanone Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2C(S2)=C1C=C2C(=O)N1C2=CC=CC=C2CCC1 CRHNHEZRLCWIIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JGHDTGQHOJENPQ-UHFFFAOYSA-N 3-(8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-propan-2-yl-1,2,4-triazole Chemical compound CC(C)N1C=NN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(Br)C=C1OCC2 JGHDTGQHOJENPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GZRWKZQKHHEPRP-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[(2-chlorophenyl)-methylcarbamoyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-8-yl]benzoic acid Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 GZRWKZQKHHEPRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DHCOXFPIXUAAHP-UHFFFAOYSA-N 3-[8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl]-2,5-dihydro-1h-1,2,4-triazin-6-one Chemical compound N1C(=O)CNC(C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C2=CNN=C2)=N1 DHCOXFPIXUAAHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTDASAMEUFYRQO-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-[3-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1,2,4-triazol-4-yl]-n-methylbenzamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC=CC=C4OCCC=3C=2)=NN=C1 LTDASAMEUFYRQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N 3h-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical compound O=C1NN=CO1 WTSXVIMLKCKWIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OIIPUKRQIFXFOO-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1h-indazole Chemical compound C12=CC=CC=C2OCCC2=C1SC(C=1C=3C=NNC=3C=CC=1)=C2 OIIPUKRQIFXFOO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LJZZYOXJWLKYDS-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)pyridine Chemical compound S1C=2C3=CC=CC=C3OCCC=2C=C1C1=CC=NC=C1 LJZZYOXJWLKYDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FYJORSKXVAOJFZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CN1CCN(C(N)=O)CC1 FYJORSKXVAOJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ONBJZVFXSZYJTJ-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-4-(6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridin-9-yl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2SC=3C4=NC=CC=C4OCCC=3C=2)=C1C1=CC=CC=C1Cl ONBJZVFXSZYJTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JSBYYNSALQEIPN-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-a]pyridin-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C(S1)=CC2=C1C1=CN=CC=C1OCC2 JSBYYNSALQEIPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YZGWTYBSHDBLLV-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound C12=CC=CC=C2OCCC2=C1SC(C=1C=C3C=CNC3=NC=1)=C2 YZGWTYBSHDBLLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QBASQZYVEZHKNO-UHFFFAOYSA-N 5-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=NC=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 QBASQZYVEZHKNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XNCGFFIQECSTSF-UHFFFAOYSA-N 5-(6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridin-9-yl)pyridin-2-amine Chemical compound C1=NC(N)=CC=C1C(S1)=CC2=C1C1=NC=CC=C1OCC2 XNCGFFIQECSTSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SZBWHULYPGYZIF-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=C(Br)C=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl SZBWHULYPGYZIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- DROHDZQLNOQVPT-UHFFFAOYSA-N 8-(3-aminophenyl)-n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C1=CC=CC(N)=C1 DROHDZQLNOQVPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYUXCPGVXWAZBA-UHFFFAOYSA-N 8-(carbamoylamino)-n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(N)=O)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl WYUXCPGVXWAZBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FLLMCUUTHPFAPF-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(aminomethyl)phenyl]-n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C1=CC=CC(CN)=C1 FLLMCUUTHPFAPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RTUHEKLMDKJAQG-UHFFFAOYSA-N 8-acetamido-n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(C)=O)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl RTUHEKLMDKJAQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UBUCMZCEHXYEDQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n-[2-chloro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(Br)=CC=C21 UBUCMZCEHXYEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KAVKEIUAXLZMPD-UHFFFAOYSA-N 8-n-(2-acetamidoethyl)-2-n-(2-chlorophenyl)-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCCNC(C)=O)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl KAVKEIUAXLZMPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CXOZBCVGKDYQHC-UHFFFAOYSA-N 8-n-(2-amino-2-methylpropyl)-2-n-(2-chlorophenyl)-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCC(C)(C)N)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl CXOZBCVGKDYQHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- AGBCEEMKXSBQLG-UHFFFAOYSA-N 8-n-(2-aminoethyl)-2-n-(2-chlorophenyl)-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCCN)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl AGBCEEMKXSBQLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- VXBDZBFQTVCRAN-UHFFFAOYSA-N 9-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=NC=CC=C4OCCC=3C=2)=NN=C1 VXBDZBFQTVCRAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PIZTWUVVLIIWOV-UHFFFAOYSA-N 9-[5-(2-chlorophenyl)-1,3-oxazol-4-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=C(C=2SC=3C4=NC=CC=C4OCCC=3C=2)N=CO1 PIZTWUVVLIIWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IJIJQESGXKUMFI-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-4-[3-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1,2,4-triazol-4-yl]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(N2C(=NN=C2)C=2SC=3C4=CC=CC=C4OCCC=3C=2)C(Cl)=C1 IJIJQESGXKUMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- PZHALTLUOSWSCD-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[(2-chlorophenyl)-methylcarbamoyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-8-yl]carbamate Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(=O)OC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl PZHALTLUOSWSCD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMSBGZSMSGCJBM-UHFFFAOYSA-N methyl n-[2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-8-yl]carbamate Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(=O)OC)=CC=C3C=2SC=1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1Cl IMSBGZSMSGCJBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JJSHMAZVBCMRBU-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl JJSHMAZVBCMRBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LTFMGVLICZZZOJ-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F LTFMGVLICZZZOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WWODVMSVHPMKGW-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-n-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(CCN)C1=CC=CC=C1Cl WWODVMSVHPMKGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GWZXVFAVSZQDJU-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-4-fluorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1Cl GWZXVFAVSZQDJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UXKPURRPAGDXJG-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-8-(3-cyanophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C1=CC=CC(C#N)=C1 UXKPURRPAGDXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WMLXRBJZVVOJIJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-8-(3-hydroxyprop-1-ynyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C#CCO)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl WMLXRBJZVVOJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JHRDPXRSBRRBDS-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-8-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C(=O)N1CCC(O)CC1 JHRDPXRSBRRBDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWGVRLRLPAHGGV-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-8-(hydroxymethyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(CO)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl TWGVRLRLPAHGGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BMFYMVRTYGSMRR-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-8-[(2-hydroxyacetyl)amino]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(=O)CO)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl BMFYMVRTYGSMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GEZTWTTTXKYPDG-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-8-[3-(dimethylamino)prop-1-ynyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C#CCN(C)C)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl GEZTWTTTXKYPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MOZIZUHIEAVPJA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-8-[3-(hydroxymethyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C1=CC=CC(CO)=C1 MOZIZUHIEAVPJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BLGLUXCPEVVSTD-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-8-[[2-(diethylamino)acetyl]amino]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(=O)CN(CC)CC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl BLGLUXCPEVVSTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FIPVUETWHOHVQT-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-8-[[2-(dimethylamino)acetyl]amino]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(=O)CN(C)C)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl FIPVUETWHOHVQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- UVGANIFEKMAIFC-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-8-[[2-(dimethylamino)ethylamino]methyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(CNCCN(C)C)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl UVGANIFEKMAIFC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- NEURHCWUQZJZMV-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-8-cyano-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C#N)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl NEURHCWUQZJZMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- CQEPDZJIADMLSW-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-8-ethynyl-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C#C)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl CQEPDZJIADMLSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FFLKMBTZVBOFAQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(CCO)C1=CC=CC=C1Cl FFLKMBTZVBOFAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PWVCNKMKCXQUMY-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-a]pyridine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=NC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl PWVCNKMKCXQUMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BOBYMENWUQHYAO-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carbothioamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=S)N(C)C1=CC=CC=C1Cl BOBYMENWUQHYAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- BTVXKNMLNHNYOK-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-8-(3-methylsulfonylphenyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C1=CC=CC(S(C)(=O)=O)=C1 BTVXKNMLNHNYOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZHZLWLBTVMOGCT-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-8-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C(=O)N1CCN(C)CC1 ZHZLWLBTVMOGCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ISCVEEWPKMQWOD-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-8-(methylcarbamoylamino)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl ISCVEEWPKMQWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QKQKRXLTYHYXCA-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-8-(morpholine-4-carbonyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C(=O)N1CCOCC1 QKQKRXLTYHYXCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YDCNNNNHFNCEHG-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-8-phenyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C1=CC=CC=C1 YDCNNNNHFNCEHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RCRAEEZWYWFJSQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-8-pyridin-3-yl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C1=CC=CN=C1 RCRAEEZWYWFJSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IZGHYAUWBIJHPZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-8-pyridin-4-yl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C1=CC=NC=C1 IZGHYAUWBIJHPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GTWFDVSCOPCUPV-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloropyridin-2-yl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=NC=CC=C1Cl GTWFDVSCOPCUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- IMRADABYFNAOPH-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloropyridin-4-yl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=NC=C1Cl IMRADABYFNAOPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- YLRIKVDDMMIOGQ-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloropyridin-4-yl)-n-methyl-8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=NC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C=1C=NNC=1 YLRIKVDDMMIOGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- FDAXUXPTABYZEG-UHFFFAOYSA-N n-[1-(2-chlorophenyl)-4-(6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridin-9-yl)imidazol-2-yl]acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=NC(C=2SC=3C4=NC=CC=C4OCCC=3C=2)=CN1C1=CC=CC=C1Cl FDAXUXPTABYZEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HQWVTGVJUKAIDY-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-8-yl]acetamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(=O)C)=CC=C3C=2SC=1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1Cl HQWVTGVJUKAIDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GQLACMWAQITGSQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-n-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1N(CCO)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 GQLACMWAQITGSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- LWBKAGHPWVTREC-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-8-cyano-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1OCC2 LWBKAGHPWVTREC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PMJNEQJOKVKWCX-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-n-(2-hydroxyethyl)-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridine-9-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1N(CCO)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=NC=CC=C1OCC2 PMJNEQJOKVKWCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- OTFYVCSNQKEGJX-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC=CC=C21 OTFYVCSNQKEGJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XVXPFQHJZJOYKF-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-[2-(dimethylamino)ethyl-methylcarbamoyl]phenyl]-n-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(C)CCN(C)C)=CC=C1N(CCO)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 XVXPFQHJZJOYKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HHDDWSOCLDNMMI-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-acetamidoethylcarbamoyl)-2-chlorophenyl]-n-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NCCNC(=O)C)=CC=C1N(CCO)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 HHDDWSOCLDNMMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- APOLWMNRENOLHT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(3-amino-5-methylpyrazole-1-carbonyl)-2-chlorophenyl]-n-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound CC1=CC(N)=NN1C(=O)C(C=C1Cl)=CC=C1N(CCO)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 APOLWMNRENOLHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- XHADAWKDMOJFBG-UHFFFAOYSA-N n-methyl-n-[2-(trifluoromethyl)phenyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1C(F)(F)F XHADAWKDMOJFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000010276 construction Methods 0.000 claims 4
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 claims 4
- QIYBKTOHMOLBCM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C(C)N1N=CN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C(N)=O)C=C1OCC2 QIYBKTOHMOLBCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 claims 2
- YHLNCWNRMJVGSC-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-n-methyl-8-n-(2-methylpropyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCC(C)C)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1Cl YHLNCWNRMJVGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- ULOKKHGATLFJJP-UHFFFAOYSA-N 3-(9-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-(2,4-dichlorophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC(Br)=CC=C4OCCC=3C=2)=NN=C1 ULOKKHGATLFJJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- LRXOVXNRPDEPHZ-UHFFFAOYSA-N 9-oxa-3-thia-14-azatricyclo[8.4.0.02,6]tetradeca-1(10),2(6),4,11,13-pentaene-4-carboxamide Chemical compound S1C(=CC2=C1C1=C(OCC2)C=CC=N1)C(=O)N LRXOVXNRPDEPHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 208000019838 Blood disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000001894 Nasopharyngeal Neoplasms Diseases 0.000 claims 2
- 206010061306 Nasopharyngeal cancer Diseases 0.000 claims 2
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 claims 2
- 102000007072 Nerve Growth Factors Human genes 0.000 claims 2
- MXKHFTSMUULHOW-UHFFFAOYSA-N S1C=CC2=C1C1=C(OC=C2)C=C(C=C1)C(=O)N Chemical compound S1C=CC2=C1C1=C(OC=C2)C=C(C=C1)C(=O)N MXKHFTSMUULHOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims 2
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 claims 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 claims 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 201000009036 biliary tract cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000020790 biliary tract neoplasm Diseases 0.000 claims 2
- 201000000220 brain stem cancer Diseases 0.000 claims 2
- 208000014951 hematologic disease Diseases 0.000 claims 2
- 208000018706 hematopoietic system disease Diseases 0.000 claims 2
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 claims 2
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 claims 2
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 claims 2
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 claims 2
- 239000003900 neurotrophic factor Substances 0.000 claims 2
- IJJCQUQHIHLDMN-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]oxepine-8-carboxamide Chemical compound S1C=CC2=C1C(=COC=C2)C(=O)N IJJCQUQHIHLDMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 230000001720 vestibular Effects 0.000 claims 2
- YXYGMLYOHIFFMC-UHFFFAOYSA-N (4-methylpiperazin-1-yl)-[2-[2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-9-yl]methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(OCCC2=C3SC(=C2)C=2N(N=CN=2)CC(F)(F)F)C3=C1 YXYGMLYOHIFFMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UKHYRBIANLIJIY-UHFFFAOYSA-N (4-propan-2-ylpiperazin-1-yl)-[2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazol-9-yl]methanone Chemical compound C1CN(C(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(OCCC2=C3N=C(S2)C=2N(N=CN=2)C(C)C)C3=C1 UKHYRBIANLIJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GLCJOOFUUJTEKF-UHFFFAOYSA-N (8-fluoro-4h-thieno[3,2-c]chromen-2-yl)-morpholin-4-ylmethanone Chemical compound S1C=2C3=CC(F)=CC=C3OCC=2C=C1C(=O)N1CCOCC1 GLCJOOFUUJTEKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVPTUASRAVWKGX-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydrotriazol-3-amine Chemical compound NN1NNC=C1 PVPTUASRAVWKGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IBNUNAUYUOQRFS-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1N=CN=C1 IBNUNAUYUOQRFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QLOARIPJKPDUBO-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-5-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1,2,4-triazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC=CC=C4OCCC=3C=2)=NC=N1 QLOARIPJKPDUBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HSQXLPYXNHAVCU-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-5-[9-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl]-1,2,4-triazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC(=CC=C4OCCC=3C=2)C2=CNN=C2)=NC=N1 HSQXLPYXNHAVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WWIUSGQESXBJHG-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-5-[8-(1h-1,2,4-triazol-5-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl]-1,2,4-triazole Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C=3NC=NN=3)C=C1OCC2 WWIUSGQESXBJHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PIKPGLLYRDAUGC-UHFFFAOYSA-N 1-propan-2-yl-5-[8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl]-1,2,4-triazole Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C3=CNN=C3)C=C1OCC2 PIKPGLLYRDAUGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004201 2,4-dichlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(Cl)C([H])=C1Cl 0.000 claims 1
- LTQHHOCLWYZGPW-UHFFFAOYSA-N 2-(1-methyl-5-oxo-4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound CN1C(=O)N(C(C)C)C(C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C(N)=O)=N1 LTQHHOCLWYZGPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BSEUOQUFTGUALD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyridin-4-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carbonitrile Chemical compound C1=NC(N)=CC(C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C#N)=C1 BSEUOQUFTGUALD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UOVIUUFDXQXCAS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclobutyl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C=2SC=1C1=NC=NN1C1CCC1 UOVIUUFDXQXCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGYQLIKSZJRTDM-UHFFFAOYSA-N 2-(2-cyclobutyl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-9-carboxamide Chemical compound S1C=2C3=CC(C(=O)N)=CC=C3OCCC=2C=C1C1=NC=NN1C1CCC1 BGYQLIKSZJRTDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PJBHWJZJLJZHAY-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC=CC=C21 PJBHWJZJLJZHAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XTPGPDAICNYURS-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(C(N)=O)=CC=C21 XTPGPDAICNYURS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBAAFEIEAYTSDV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-9-carboxamide Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC=C(C(N)=O)C=C21 ZBAAFEIEAYTSDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIECVLWOGHIRLB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carbonitrile Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1OCC2 GIECVLWOGHIRLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DJWGTNCIAUYYCQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C(N)=O)C=C1OCC2 DJWGTNCIAUYYCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LYEKMQICLPCXIV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-9-carboxamide Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC(C(N)=O)=CC=C1OCC2 LYEKMQICLPCXIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLKYZGMFQZHXRQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(C3=CNN=C3)=CC=C21 WLKYZGMFQZHXRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZPPNWDADYNFQJB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-8-(2h-tetrazol-5-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(C=3NN=NN=3)=CC=C21 ZPPNWDADYNFQJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NYLYXJKJBMGVCP-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-9-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC=C(C3=CNN=C3)C=C21 NYLYXJKJBMGVCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NVKSWMPFSINRLD-UHFFFAOYSA-N 2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-9-(2h-tetrazol-5-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC=C(C=3NN=NN=3)C=C21 NVKSWMPFSINRLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VRZZMRYGHFNKEN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetamide Chemical compound CN1CCN(CC(N)=O)CC1 VRZZMRYGHFNKEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DLVLQJVSSNMYGN-UHFFFAOYSA-N 2-(4-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound CC(C)N1C=NN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(C3=CNN=C3)=CC=C21 DLVLQJVSSNMYGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NEXPWFQUMZGNLD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-oxo-4-propan-2-yl-1h-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carbonitrile Chemical compound N1C(=O)N(C(C)C)C(C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C#N)=N1 NEXPWFQUMZGNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AIPQFDVVTXHEBF-UHFFFAOYSA-N 2-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NC=NN1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(C(N)=O)=CC=C21 AIPQFDVVTXHEBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PSHCSJSEFGYIJJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-9-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NC=NN1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC=C(C(N)=O)C=C21 PSHCSJSEFGYIJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IZXARNSTCAZYOL-UHFFFAOYSA-N 2-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)-8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound CC(C)C1=NC=NN1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(C3=CNN=C3)=CC=C21 IZXARNSTCAZYOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RQKLUAFGAWJPAD-UHFFFAOYSA-N 2-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)-9-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound CC(C)C1=NC=NN1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC=C(C3=CNN=C3)C=C21 RQKLUAFGAWJPAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XYBPNTRMEYKFTG-UHFFFAOYSA-N 2-(5-propan-2-yltriazol-1-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=CN=NN1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(C(N)=O)=CC=C21 XYBPNTRMEYKFTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FLOSWMSWNFBXRJ-UHFFFAOYSA-N 2-(5-tert-butyltriazol-1-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound CC(C)(C)C1=CN=NN1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC=CC=C21 FLOSWMSWNFBXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YYFCFAOAYHEILT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,1,1-trifluoro-3-methylbutan-2-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound CC(C)C(C(F)(F)F)N1N=CN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C(N)=O)C=C1OCC2 YYFCFAOAYHEILT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SDQMSPBQHHXTTI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound FC(F)(F)C(C)N1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(C(N)=O)=CC=C21 SDQMSPBQHHXTTI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XAZPHCDHLMDYKN-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound S1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C=2N=C1C1=NC=NN1CC(F)(F)F XAZPHCDHLMDYKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YUZLYCJCTIGOKS-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C=2SC=1C1=NC=NN1CC(F)(F)F YUZLYCJCTIGOKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZDXZPWVGCQPBG-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound S1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C=2N=C1C1=NC=NN1C1=CC=C(F)C=C1F PZDXZPWVGCQPBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MENRJIGAKAFMCL-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carbonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C#N)=NC=N1 MENRJIGAKAFMCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIQRHODPZSKEAJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C=2SC=1C1=NC=NN1C1=CC=C(F)C=C1F UIQRHODPZSKEAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HMIHGADHXSWRQB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-9-carboxamide Chemical compound S1C=2C3=CC(C(=O)N)=CC=C3OCCC=2C=C1C1=NC=NN1C1=CC=C(F)C=C1F HMIHGADHXSWRQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MRBJPXAMCGIKIX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-n-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCCO)=CC=C3C=2SC=1C1=NC=NN1C1=CC=C(F)C=C1F MRBJPXAMCGIKIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SGBAVWMQKMSIAR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-n-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-9-carboxamide Chemical compound S1C=2C3=CC(C(=O)NCCO)=CC=C3OCCC=2C=C1C1=NC=NN1C1=CC=C(F)C=C1F SGBAVWMQKMSIAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JBIJVHRSOVGYHK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C(=O)NCCN2CCCC2)=NC=N1 JBIJVHRSOVGYHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVHCMLWYWJTHPJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C1=NC=NN1C1=CC=C(F)C=C1F TVHCMLWYWJTHPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOCPMLLSDCJVOX-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,5-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound S1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C=2N=C1C1=NC=NN1C1=CC(F)=CC=C1F IOCPMLLSDCJVOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UZTZNIZQUOTLQM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,5-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound FC1=CC=C(F)C(N2C(=NC=N2)C=2SC3=C(C4=CC=C(C=C4OCC3)C3=CNN=C3)N=2)=C1 UZTZNIZQUOTLQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QSODUWYJGPNTRR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2,5-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-n-methyl-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound S1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2N=C1C1=NC=NN1C1=CC(F)=CC=C1F QSODUWYJGPNTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FYSBAIIKHAOWHB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C#N)=NC=N1 FYSBAIIKHAOWHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JJXBJXTXMHVZHP-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1C(C=2SC3=C(C4=CC=C(C=C4OCC3)C3=CNN=C3)N=2)=NC=N1 JJXBJXTXMHVZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGXJINVCXBUZPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound FC1=CC=CC=C1N1C(C=2SC3=C(C4=CC=C(C=C4OCC3)C3=CNN=C3)N=2)=CC=N1 BGXJINVCXBUZPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOLCOEVZAQNBPH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-fluorophenyl)pyrazol-3-yl]-n-methyl-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound S1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2N=C1C1=CC=NN1C1=CC=CC=C1F IOLCOEVZAQNBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LAXUUDAEPBMNGI-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound CC(C)(O)CN1N=CN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C(N)=O)C=C1OCC2 LAXUUDAEPBMNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QZYZDPHHGGFVAM-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-hydroxyethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C=2SC=1C1=NC=NN1CCO QZYZDPHHGGFVAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VUWJKFVIFGXVMU-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(2-methylpropyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound CC(C)CN1N=CN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C(N)=O)C=C1OCC2 VUWJKFVIFGXVMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFLDRMYMKZWWHE-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(cyclopropylmethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound N1=CN=C(C=2SC3=C(C4=CC=C(C=C4OCC3)C3=CNN=C3)N=2)N1CC1CC1 BFLDRMYMKZWWHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKMJVCQFBJVFSH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C(N)=O)=NC=N1 QKMJVCQFBJVFSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RNILRWHSWBZCTO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-1,2,4-triazol-3-yl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C1=NC=NN1C1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1Cl RNILRWHSWBZCTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WLZUXMRPEPQZLD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-chloro-5-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C(N2C(=NC=N2)C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C(N)=O)=C1 WLZUXMRPEPQZLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PFSXFNCCUPAWLH-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[4-(1,2,4-triazol-1-ylmethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C=2SC=1C1=NC=NN1C(C=C1)=CC=C1CN1C=NC=N1 PFSXFNCCUPAWLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CJAQSFQDGXYBDD-UHFFFAOYSA-N 2-[2-amino-5-(2-chlorophenyl)-1,3-thiazol-4-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C=2SC=1C=1N=C(N)SC=1C1=CC=CC=C1Cl CJAQSFQDGXYBDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JWCAEKQCGSJETC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carbonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC3=C(C4=CC=C(C=C4OCC3)C#N)N=2)=NN=C1 JWCAEKQCGSJETC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VOFOSIJNYLNHFK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-n-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-9-carboxamide Chemical compound S1C=2C3=CC(C(=O)NCCO)=CC=C3OCCC=2C=C1C1=NN=CN1C1=CC=C(F)C=C1F VOFOSIJNYLNHFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QKMOQKVUVYUMEX-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-9-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC(=CC=C4OCCC=3C=2)C#N)=NN=C1 QKMOQKVUVYUMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GZQSHBIFTKHSOS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-9-carboxamide Chemical compound S1C=2C3=CC(C(=O)N)=CC=C3OCCC=2C=C1C1=NN=CN1C1=CC=C(F)C=C1Cl GZQSHBIFTKHSOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LJJYFLGELHOKNL-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-a]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CN=CC=C4OCCC=3C=2)=NN=C1 LJJYFLGELHOKNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HQQMOSDGLIFYLI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C=2SC=1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1Cl HQQMOSDGLIFYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GIFMFALZEHKPDB-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)O)=CC=C3C=2SC=1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1Cl GIFMFALZEHKPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCYZAUPQILSRMC-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(C=2SC3=C(C4=CC=C(C=C4OCC3)C3=CNN=C3)N=2)=NN=C1 DCYZAUPQILSRMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVZBSWUKICADKS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-n-(1,3-dihydroxypropan-2-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC(CO)CO)=CC=C3C=2SC=1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1Cl PVZBSWUKICADKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RVIMEQGFEBAQFM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-n-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCCO)=CC=C3C=2SC=1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1Cl RVIMEQGFEBAQFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KBXOTYDJWTYOET-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-n-(2-morpholin-4-ylethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C(=O)NCCN2CCOCC2)=NN=C1 KBXOTYDJWTYOET-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IUXDKVZLEJEWEI-CQSZACIVSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-n-[(2r)-2-hydroxypropyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC[C@H](O)C)=CC=C3C=2SC=1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1Cl IUXDKVZLEJEWEI-CQSZACIVSA-N 0.000 claims 1
- GVUDDLWYEMKGMT-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCCN(C)C)=CC=C3C=2SC=1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1Cl GVUDDLWYEMKGMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KAPBPDJBFWNCSJ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1-methyl-5-oxo-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)N=C(C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C(N)=O)N1C1=CC=CC=C1Cl KAPBPDJBFWNCSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BZQMVWNPIGDBPS-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1-methyl-5-oxo-1,2,4-triazol-3-yl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C1=NN(C)C(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl BZQMVWNPIGDBPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PRQQFBMMERHXRK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1h-pyrazol-5-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CNN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1OCC2 PRQQFBMMERHXRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XCYRFSCCDMLRDP-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-1h-pyrazol-5-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C=2SC=1C1=NNC=C1C1=CC=CC=C1Cl XCYRFSCCDMLRDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YXORJZMJXOWVIV-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,2,4-triazol-3-yl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C1=NN=C(C)N1C1=CC=CC=C1Cl YXORJZMJXOWVIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AFUCGKPFGFWGBG-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-5-oxo-1h-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carbonitrile Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)NN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C#N)C=C1OCC2 AFUCGKPFGFWGBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RZCPZQWWGJRSCI-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-5-oxo-1h-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C=2SC=1C1=NNC(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl RZCPZQWWGJRSCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IACLFRYWQLOLEK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-chlorophenyl)-5-oxo-1h-1,2,4-triazol-3-yl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C1=NNC(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl IACLFRYWQLOLEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MTKJLEBMIICZGF-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound S1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C=2N=C1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1F MTKJLEBMIICZGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HMPZIUKBGURAQM-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-fluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-n-methyl-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound S1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2N=C1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1F HMPZIUKBGURAQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQHYBOPRMKFXRA-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-chloro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-1,2,4-triazol-3-yl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C(=O)NC)=NN=C1 CQHYBOPRMKFXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMVMKNKMJWJNOR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-1-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound S1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C=2N=C1N1N=CN=C1C1=CC=C(F)C=C1F OMVMKNKMJWJNOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BGOPCUZPLYPJTL-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2,4-difluorophenyl)triazol-1-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound S1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CC=C3C=2N=C1N1N=NC=C1C1=CC=C(F)C=C1F BGOPCUZPLYPJTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CAMPKDOUQLORFJ-UHFFFAOYSA-N 2-[5-(2-chlorophenyl)-2h-triazol-4-yl]-4,5-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-a]pyridine Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=NNN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CN=CC=C1OCC2 CAMPKDOUQLORFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WEJZTIHAFUSOKR-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-8-yl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n,n-dimethylethanamine Chemical compound CN(C)CCN1N=CN=C1C1=CC=C(C2=C(C=C(S2)C=2N(C=NN=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCO2)C2=C1 WEJZTIHAFUSOKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IXBHRJVTTBXLQH-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-8-yl]-1,2,4-triazol-1-yl]ethanol Chemical compound OCCN1N=CN=C1C1=CC=C(C2=C(C=C(S2)C=2N(C=NN=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)CCO2)C2=C1 IXBHRJVTTBXLQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000022 2-aminoethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 claims 1
- IJFCKCJPYWLEJO-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=NC(Cl)=CC=C4OCCC=3C=2)=NC=N1 IJFCKCJPYWLEJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BCDQPWLYSZVXSM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-[4-(2,4-difluorophenyl)-1h-imidazol-5-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1=C(C=2SC=3C4=NC(Cl)=CC=C4OCCC=3C=2)NC=N1 BCDQPWLYSZVXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YGTDXYVXUCDEAY-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-9-[5-(2-chlorophenyl)-2h-triazol-4-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine Chemical compound S1C=2C3=NC(Cl)=CC=C3OCCC=2C=C1C1=NNN=C1C1=CC=CC=C1Cl YGTDXYVXUCDEAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRYDZEOLLLQAOA-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2,4-dichlorophenyl)-2-n,8-n-dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl GRYDZEOLLLQAOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAJZWDAAGMECOF-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2,4-dichlorophenyl)-2-n,9-n,9-n-trimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,9-dicarboxamide Chemical compound S1C=2C3=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C3OCCC=2C=C1C(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QAJZWDAAGMECOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRDKQDKXGNPVOV-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2,4-dichlorophenyl)-9-n-(2-hydroxyethyl)-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,9-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=C(C(=O)NCCO)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl GRDKQDKXGNPVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FVYRSEYOZVJCLZ-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2,4-difluorophenyl)-2-n,8-n,8-n-trimethyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2,8-dicarboxamide Chemical compound S1C=2C3=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C3OCC=2C=C1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F FVYRSEYOZVJCLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DOBUDWNSVJLCJM-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2,4-difluorophenyl)-2-n,8-n-dimethyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2,8-dicarboxamide Chemical compound S1C=2C3=CC(C(=O)NC)=CC=C3OCC=2C=C1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F DOBUDWNSVJLCJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ILJVEGBEXXFLQP-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2,4-difluorophenyl)-2-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2COC3=CC=C(C(N)=O)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F ILJVEGBEXXFLQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJXNSFPMTAKSEI-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2,4-difluorophenyl)-8-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2,8-dicarboxamide Chemical compound S1C=2C3=CC(C(=O)NCCN(C)C)=CC=C3OCC=2C=C1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F WJXNSFPMTAKSEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AOLHYWDPJBHYLW-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-n,8-n-dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1Cl AOLHYWDPJBHYLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UMOMKYMKTPHDSI-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chloro-4-fluorophenyl)-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(N)=O)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1Cl UMOMKYMKTPHDSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNOKQMHGASWYJJ-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-9-n-ethyl-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,9-dicarboxamide Chemical compound S1C=2C3=CC(C(=O)NCC)=CC=C3OCCC=2C=C1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl UNOKQMHGASWYJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SPJNGEUAEYMHNY-UHFFFAOYSA-N 2-n-(4-carbamoyl-2-chlorophenyl)-2-n,8-n-dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1Cl SPJNGEUAEYMHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BXEWSLWXFLRQBP-UHFFFAOYSA-N 2-n-(4-carbamoyl-2-chlorophenyl)-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(N)=O)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(N)=O)C=C1Cl BXEWSLWXFLRQBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QTBHBMNGQAZODN-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(2-hydroxypropylcarbamoyl)phenyl]-2-n,8-n-dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(=O)NCC(C)O)C=C1Cl QTBHBMNGQAZODN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XLZVIAZQRSJKIN-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(2-hydroxypropylcarbamoyl)phenyl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NCC(O)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C(N)=O)C=C1OCC2 XLZVIAZQRSJKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PHTQCXWIKDUNFR-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(N)=O)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C(C(=C1)Cl)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 PHTQCXWIKDUNFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UDCAFFQHMWARKK-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C(N)=O)C=C1OCC2 UDCAFFQHMWARKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XXCDGODXSWVCFQ-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-n-methyl-8-n-propan-2-yl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC(C)C)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1Cl XXCDGODXSWVCFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WNTVIIVFYVOMNR-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-8-n-(2-hydroxyethyl)-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C(=O)NCCO)C=C1OCC2 WNTVIIVFYVOMNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZQBLAIOQOHFKGI-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-8-n-[2-(dimethylamino)ethyl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCCN(C)C)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1Cl ZQBLAIOQOHFKGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LGALJIIFKDNJIK-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-8-n-ethyl-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1Cl LGALJIIFKDNJIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BDZURFVRICTXFE-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-2-n-(2-hydroxyethyl)-8-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1N(CCO)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C(=O)NC)C=C1OCC2 BDZURFVRICTXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WHLSJGHZHSZHKZ-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,9-dicarboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC(C(N)=O)=CC=C1OCC2 WHLSJGHZHSZHKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ATOLEXKOGJCJCC-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(N)=O)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C(C(=C1)Cl)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 ATOLEXKOGJCJCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWRWFZYJQPIPKB-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]phenyl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NCCN(C)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C(N)=O)C=C1OCC2 FWRWFZYJQPIPKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DQUCUUWRHZZMNA-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-5-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-n,8-n-dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1Cl DQUCUUWRHZZMNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VIZUFOBUGWQTOR-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-5-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(Cl)C(N(C)C(=O)C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C(N)=O)=C1 VIZUFOBUGWQTOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QIYYKKHFSZIFNZ-UHFFFAOYSA-N 2-n-[4-(4-acetylpiperazine-1-carbonyl)-2-chlorophenyl]-2-n,8-n-dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C(C(=C1)Cl)=CC=C1C(=O)N1CCN(C(C)=O)CC1 QIYYKKHFSZIFNZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims 1
- KXTWXTWAEFJEHH-UHFFFAOYSA-N 3-(2-oxopyrrolidin-1-yl)-n-[[2-[2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazol-8-yl]methyl]propanamide Chemical compound FC(F)(F)CN1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(CNC(=O)CCN3C(CCC3)=O)=CC=C21 KXTWXTWAEFJEHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KENXSXHMXSGXBI-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-(1-hydroxypropan-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound N1C(=O)N(C(CO)C)C(C=2SC=3C4=CC=CC=C4OCCC=3C=2)=N1 KENXSXHMXSGXBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AZSMYNRVQMYVAZ-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-(1-methoxypropan-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound N1C(=O)N(C(C)COC)C(C=2SC=3C4=CC=CC=C4OCCC=3C=2)=N1 AZSMYNRVQMYVAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SBTHTFOYIDHPHH-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-(1-methylpiperidin-4-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C1CN(C)CCC1N1C(=O)NN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 SBTHTFOYIDHPHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBAHJTWXRSDZHP-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-(2-methylpropyl)-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound N1C(=O)N(CC(C)C)C(C=2SC=3C4=CC=CC=C4OCCC=3C=2)=N1 ZBAHJTWXRSDZHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FZHJKDZDAJSHRR-UHFFFAOYSA-N 3-(8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC=C(Br)C=C4OCCC=3C=2)=NN=C1 FZHJKDZDAJSHRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WFAWKYDSYSGUBC-UHFFFAOYSA-N 3-(8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-(2-chlorophenyl)-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)NN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(Br)C=C1OCC2 WFAWKYDSYSGUBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGZOLERNRUBUCH-UHFFFAOYSA-N 3-(8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-(2-chlorophenyl)-5-methyl-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=NN=C(C=2SC=3C4=CC=C(Br)C=C4OCCC=3C=2)N1C1=CC=CC=C1Cl ZGZOLERNRUBUCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PJAJEAKPRMPABL-UHFFFAOYSA-N 3-(8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-propan-2-yl-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound N1C(=O)N(C(C)C)C(C=2SC=3C4=CC=C(Br)C=C4OCCC=3C=2)=N1 PJAJEAKPRMPABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FWNLNEVKTBWPMG-UHFFFAOYSA-N 3-(9-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC(Br)=CC=C4OCCC=3C=2)=NN=C1 FWNLNEVKTBWPMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PTYTWVBCFNTKCW-UHFFFAOYSA-N 3-(9-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC(Br)=CC=C4OCCC=3C=2)=NN=C1 PTYTWVBCFNTKCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FSEYQFNHFAJULJ-UHFFFAOYSA-N 3-(9-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC(Br)=CC=C4OCCC=3C=2)=NN=C1 FSEYQFNHFAJULJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HMKOIHPAWAYDKG-UHFFFAOYSA-N 3-(9-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC(Br)=CC=C4OCCC=3C=2)=NN=C1 HMKOIHPAWAYDKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BYDDLPVMNBBSDK-UHFFFAOYSA-N 3-[2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-9-yl]pyridine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC(=CC=C4OCCC=3C=2)C=2C=NC=CC=2)=NC=N1 BYDDLPVMNBBSDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AXGHOMHLXIXSFD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-3-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1,2,4-triazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC=CC=C4OCCC=3C=2)=NN=C1 AXGHOMHLXIXSFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLELMFMUCAYCRP-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-3-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)NN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 VLELMFMUCAYCRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VLDDXNDZBMNTHO-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-3-[8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl]-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(=O)NN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C3=CNN=C3)C=C1OCC2 VLDDXNDZBMNTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UFCALGNDFVODBW-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chlorophenyl)-5-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CNN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 UFCALGNDFVODBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UGVZKIPHHMNFNK-UHFFFAOYSA-N 4-(8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-5-(2-chlorophenyl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2SC=3C4=CC=C(Br)C=C4OCCC=3C=2)=C1C1=CC=CC=C1Cl UGVZKIPHHMNFNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AASIQOAAOKUARB-UHFFFAOYSA-N 4-[5-(8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1,2,4-triazol-1-yl]-3-chloro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC=C(Br)C=C4OCCC=3C=2)=NC=N1 AASIQOAAOKUARB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYSNPUQXHOUJFI-UHFFFAOYSA-N 4-benzyl-3-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound O=C1NN=C(C=2SC=3C4=CC=CC=C4OCCC=3C=2)N1CC1=CC=CC=C1 SYSNPUQXHOUJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AGTFJWAMAOZTPF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-3-[8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl]-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound N1C(=O)N(CC)C(C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C2=CNN=C2)=N1 AGTFJWAMAOZTPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IYZBTXYMVJYYNI-UHFFFAOYSA-N 4-propan-2-yl-3-[8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl]-1h-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound N1C(=O)N(C(C)C)C(C=2SC=3C4=CC=C(C=C4OCCC=3C=2)C2=CNN=C2)=N1 IYZBTXYMVJYYNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CQGQYJNSZWNZBN-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1,3-thiazol-2-amine Chemical compound S1C(N)=NC(C=2SC=3C4=CC=CC=C4OCCC=3C=2)=C1C1=CC=CC=C1Cl CQGQYJNSZWNZBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UIGIYQNRSXHCTM-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-4-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C1=NC(N)=NC=C1C1=CC=CC=C1Cl UIGIYQNRSXHCTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VFRMQLCQOWAXKA-UHFFFAOYSA-N 5-(2-chlorophenyl)-4-[8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl]-1,3-thiazol-2-amine Chemical class C=1C=CC=C(Cl)C=1C=1SC(N)=NC=1C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C=1C=NNC=1 VFRMQLCQOWAXKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DUMMODYCQKDSID-UHFFFAOYSA-N 5-(8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1-(2-chlorophenyl)tetrazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC=C(Br)C=C4OCCC=3C=2)=NN=N1 DUMMODYCQKDSID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PZIIHHJFXHEVMI-UHFFFAOYSA-N 5-(8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1-propan-2-yl-1,2,4-triazole Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(Br)C=C1OCC2 PZIIHHJFXHEVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RSQLSGCGXNHOBZ-UHFFFAOYSA-N 5-(8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-3h-1,3,4-oxadiazol-2-one Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(Br)=CC=C3C=2SC=1C1=NNC(=O)O1 RSQLSGCGXNHOBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YJDQCIIVSCRYHC-UHFFFAOYSA-N 5-(8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-amine Chemical class NC1=NN=C(C=2SC=3C4=CC=C(Br)C=C4OCCC=3C=2)N1C1=CC=CC=C1Cl YJDQCIIVSCRYHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LULKLIKPMMCZAB-UHFFFAOYSA-N 5-(8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-(2-chlorophenyl)-1h-pyrazole Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C1=CNN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(Br)C=C1OCC2 LULKLIKPMMCZAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DMDGINLNJMGOLG-UHFFFAOYSA-N 5-(9-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC(Br)=CC=C4OCCC=3C=2)=NC=N1 DMDGINLNJMGOLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LGNLHTDHPMXROY-UHFFFAOYSA-N 5-(9-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1-propan-2-yl-1,2,4-triazole Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=CC2=C1C1=CC(Br)=CC=C1OCC2 LGNLHTDHPMXROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHJVHNRIYHRCFY-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazol-8-yl]pyridin-2-amine Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(C=3C=NC(N)=CC=3)=CC=C21 YHJVHNRIYHRCFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FNWCBEGZADJWOL-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazol-9-yl]pyridin-2-amine Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC=C(C=3C=NC(N)=CC=3)C=C21 FNWCBEGZADJWOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BAZRLQDNWCPIPJ-UHFFFAOYSA-N 8-(1h-pyrazol-4-yl)-2-[2-(1,1,1-trifluoropropan-2-yl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound FC(F)(F)C(C)N1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(C3=CNN=C3)=CC=C21 BAZRLQDNWCPIPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZJPADSXESGZREQ-UHFFFAOYSA-N 8-(1h-pyrazol-4-yl)-2-[2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound FC(F)(F)CN1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(C3=CNN=C3)=CC=C21 ZJPADSXESGZREQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RLQPEXVGAPDWKC-UHFFFAOYSA-N 8-(4-acetylpiperazin-1-yl)-n-(2,4-difluorophenyl)-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1COC2=CC=C3N1CCN(C(C)=O)CC1 RLQPEXVGAPDWKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VVCSTAOVJUIOBN-UHFFFAOYSA-N 8-(aminomethyl)-n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(CN)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl VVCSTAOVJUIOBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OMRGNRMBWMQSOR-UHFFFAOYSA-N 8-(methylcarbamoyl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC(C(=O)NC)=CC=C2C2=C1SC(C(O)=O)=N2 OMRGNRMBWMQSOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SAQPTXLOTMGKNB-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-acetamidoacetyl)amino]-n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(=O)CNC(C)=O)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl SAQPTXLOTMGKNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DKLCDZCYPFHUJU-UHFFFAOYSA-N 8-acetamido-n-(2,4-difluorophenyl)-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2COC3=CC=C(NC(C)=O)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F DKLCDZCYPFHUJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OOOLVCPIMLTWCW-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=C1SC=N2 OOOLVCPIMLTWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RPFYSJGQHFVGMV-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n-(2,4-difluorophenyl)-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2COC3=CC=C(Br)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F RPFYSJGQHFVGMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GEDXGCXGXSCELG-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n-(2-chlorophenyl)-n-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(Br)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(CCO)C1=CC=CC=C1Cl GEDXGCXGXSCELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NEXLXIWSJLVEIX-UHFFFAOYSA-N 8-cyano-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC(C#N)=CC=C2C2=C1SC(C(=O)O)=N2 NEXLXIWSJLVEIX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FGUOXYVFLLNNFT-UHFFFAOYSA-N 8-cyano-n-(2,4-difluorophenyl)-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2COC3=CC=C(C#N)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F FGUOXYVFLLNNFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PSQNJOWURYIRFV-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-n-(2-fluorophenyl)-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2COC3=CC=C(F)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1F PSQNJOWURYIRFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DEHCGALPGLOWLB-UHFFFAOYSA-N 8-fluoro-n-methyl-n-pyridin-2-yl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2COC3=CC=C(F)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=N1 DEHCGALPGLOWLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XXQAZJMRGGVPJG-UHFFFAOYSA-N 8-n-(2-acetamidoethyl)-2-n-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C(=O)NCCNC(C)=O)C=C1OCC2 XXQAZJMRGGVPJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HOHRLYKMQRMUDD-UHFFFAOYSA-N 8-n-(2-amino-2-methylpropyl)-2-n-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C(=O)NCC(C)(C)N)C=C1OCC2 HOHRLYKMQRMUDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CWROGEVTMHVEFE-UHFFFAOYSA-N 8-n-(2-aminoethyl)-2-n-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C(=O)NCCN)C=C1OCC2 CWROGEVTMHVEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PKQRXWZMABWARF-UHFFFAOYSA-N 9-(5-aminopyrazin-2-yl)-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound S1C=2C3=NC(C(=O)N)=CC=C3OCCC=2C=C1C1=CN=C(N)C=N1 PKQRXWZMABWARF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YHMDREXPVXYNGI-UHFFFAOYSA-N 9-(6-amino-2-ethylpyridin-3-yl)-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound CCC1=NC(N)=CC=C1C(S1)=CC2=C1C1=NC(C(N)=O)=CC=C1OCC2 YHMDREXPVXYNGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HKGKJJCYSSMACY-UHFFFAOYSA-N 9-(6-aminopyridin-3-yl)-n-methyl-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CN=C3C=2SC=1C1=CC=C(N)N=C1 HKGKJJCYSSMACY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HPJNJGFWJNLCEF-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-(1h-pyrazol-4-yl)-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=NC(=CC=C4OCCC=3C=2)C2=CNN=C2)=NC=N1 HPJNJGFWJNLCEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KHALWVSLRFTBEP-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-(2-methylpyridin-3-yl)-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine Chemical compound CC1=NC=CC=C1C1=CC=C(OCCC2=C3SC(=C2)C=2N(N=CN=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C3=N1 KHALWVSLRFTBEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OKOLXXWBWJAMSM-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-morpholin-4-yl-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=NC(=CC=C4OCCC=3C=2)N2CCOCC2)=NC=N1 OKOLXXWBWJAMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYGLZMWSIONLSM-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-2-piperazin-1-yl-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=NC(=CC=C4OCCC=3C=2)N2CCNCC2)=NC=N1 VYGLZMWSIONLSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CGDQWVOHECKBBX-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=NC(=CC=C4OCCC=3C=2)C#N)=NC=N1 CGDQWVOHECKBBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OUCXHTYRLIELGQ-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound S1C=2C3=NC(C(=O)N)=CC=C3OCCC=2C=C1C1=NC=NN1C1=CC=C(F)C=C1F OUCXHTYRLIELGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- STQUKQCYQQTURW-UHFFFAOYSA-N 9-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-n-(2-pyrrolidin-1-ylethyl)-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=NC(=CC=C4OCCC=3C=2)C(=O)NCCN2CCCC2)=NC=N1 STQUKQCYQQTURW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XDEZWMUBHPINGU-UHFFFAOYSA-N 9-[3-(2,4-difluorophenyl)pyrazin-2-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound S1C=2C3=NC(C(=O)N)=CC=C3OCCC=2C=C1C1=NC=CN=C1C1=CC=C(F)C=C1F XDEZWMUBHPINGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KXXKKSUUGHQQFZ-UHFFFAOYSA-N 9-[4-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=NC(=CC=C4OCCC=3C=2)C#N)=NN=C1 KXXKKSUUGHQQFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TVCINWSWNPORKC-UHFFFAOYSA-N 9-[4-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound S1C=2C3=NC(C(=O)N)=CC=C3OCCC=2C=C1C1=NN=CN1C1=CC=C(F)C=C1F TVCINWSWNPORKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LDMDIPGZCMVCJE-UHFFFAOYSA-N 9-[4-(2,4-difluorophenyl)-1,2,5-oxadiazol-3-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound S1C=2C3=NC(C(=O)N)=CC=C3OCCC=2C=C1C1=NON=C1C1=CC=C(F)C=C1F LDMDIPGZCMVCJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- RJPOAODTNIACIV-UHFFFAOYSA-N 9-[4-(2,4-difluorophenyl)-1h-imidazol-5-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound S1C=2C3=NC(C(=O)N)=CC=C3OCCC=2C=C1C=1NC=NC=1C1=CC=C(F)C=C1F RJPOAODTNIACIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KTZANXLLFFLJHM-UHFFFAOYSA-N 9-[5-(2,4-difluorophenyl)-2h-triazol-4-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridine-2-carbonitrile Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C1=NNN=C1C(S1)=CC2=C1C1=NC(C#N)=CC=C1OCC2 KTZANXLLFFLJHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DCRLRAYKNYJGRE-UHFFFAOYSA-N 9-[5-(2,4-difluorophenyl)-2h-triazol-4-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)N)=CN=C3C=2SC=1C1=NNN=C1C1=CC=C(F)C=C1F DCRLRAYKNYJGRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FMJZQMNLBTXBRZ-UHFFFAOYSA-N 9-[5-(2,4-difluorophenyl)-2h-triazol-4-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound S1C=2C3=NC(C(=O)N)=CC=C3OCCC=2C=C1C1=NNN=C1C1=CC=C(F)C=C1F FMJZQMNLBTXBRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YMYXOULOHPNHCQ-UHFFFAOYSA-N 9-[5-(2-chlorophenyl)-2h-triazol-4-yl]-n-methyl-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridine-3-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CN=C3C=2SC=1C1=NNN=C1C1=CC=CC=C1Cl YMYXOULOHPNHCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VCVRBDXIJLPRMN-UHFFFAOYSA-N 9-[5-amino-3-(2,4-difluorophenyl)pyrazin-2-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound S1C=2C3=NC(C(=O)N)=CC=C3OCCC=2C=C1C1=NC=C(N)N=C1C1=CC=C(F)C=C1F VCVRBDXIJLPRMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KVVAARYJEKLTRR-UHFFFAOYSA-N 9-[6-amino-2-(2,4-difluorophenyl)pyridin-3-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridine-2-carboxamide Chemical compound S1C=2C3=NC(C(=O)N)=CC=C3OCCC=2C=C1C1=CC=C(N)N=C1C1=CC=C(F)C=C1F KVVAARYJEKLTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DVIUORFVQWCOOA-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC=C(Br)C=C21 DVIUORFVQWCOOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JGDQSDUSGLGIQS-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC3=C(C4=CC(Br)=CC=C4OCC3)N=2)=NC=N1 JGDQSDUSGLGIQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OUXKZLOMGMEVSM-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-2-[4-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC3=C(C4=CC(Br)=CC=C4OCC3)N=2)=NN=C1 OUXKZLOMGMEVSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BFILBCYRFBJHRA-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-n-(2,4-dichlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=C(Br)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl BFILBCYRFBJHRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QQCRPUSCHXXEFB-UHFFFAOYSA-N 9-cyano-n-(2,4-dichlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=C(C#N)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl QQCRPUSCHXXEFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KSNCGDHYCKGFQT-UHFFFAOYSA-N 9-cyano-n-(2,4-difluorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=C(C#N)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F KSNCGDHYCKGFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LXNJWNNANNIPDO-UHFFFAOYSA-N C1(CC1)C1=CN=NN1C=1SC=2CCOC3=C(C=2N=1)C=CC(=C3)C(=O)O Chemical compound C1(CC1)C1=CN=NN1C=1SC=2CCOC3=C(C=2N=1)C=CC(=C3)C(=O)O LXNJWNNANNIPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 239000005973 Carvone Substances 0.000 claims 1
- LSGQSDJXSKXKLD-UHFFFAOYSA-N [2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazol-8-yl]methanamine Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(CN)=CC=C21 LSGQSDJXSKXKLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVQLSVCCQONRIO-UHFFFAOYSA-N [2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazol-8-yl]methanol Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(CO)=CC=C21 QVQLSVCCQONRIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GRXZORWBCNKECP-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-9-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(OCCC2=C3SC(=C2)C=2N(N=CN=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C3=C1 GRXZORWBCNKECP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVSGISXIGDOANU-LJQANCHMSA-N [2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-9-yl]-[(3r)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1[C@H](N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(OCCC2=C3SC(=C2)C=2N(N=CN=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C3=C1 JVSGISXIGDOANU-LJQANCHMSA-N 0.000 claims 1
- JVSGISXIGDOANU-IBGZPJMESA-N [2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-9-yl]-[(3s)-3-(dimethylamino)pyrrolidin-1-yl]methanone Chemical compound C1[C@@H](N(C)C)CCN1C(=O)C1=CC=C(OCCC2=C3SC(=C2)C=2N(N=CN=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C3=C1 JVSGISXIGDOANU-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- NSGLZZIAZGFUHL-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-9-yl]-piperazin-1-ylmethanone Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC(=CC=C4OCCC=3C=2)C(=O)N2CCNCC2)=NC=N1 NSGLZZIAZGFUHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OXXOHHKWHBYFPV-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-9-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(OCCC2=C3SC(=C2)C=2N(N=CN=2)C=2C(=CC=CC=2)Cl)C3=C1 OXXOHHKWHBYFPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZGQNNYBAJJGEMH-UHFFFAOYSA-N [2-[2-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-9-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(OCCC2=C3SC(=C2)C=2N(N=CN=2)CC(C)(C)O)C3=C1 ZGQNNYBAJJGEMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MNCOINSUCNDOGU-UHFFFAOYSA-N [2-[4-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-9-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(OCCC2=C3SC(=C2)C=2N(C=NN=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C3=C1 MNCOINSUCNDOGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IRGMHRUCGBGITK-UHFFFAOYSA-N [3-chloro-4-[5-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-1,2,4-triazol-1-yl]phenyl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(N2C(=NC=N2)C=2SC=3C4=CC=CC=C4OCCC=3C=2)C(Cl)=C1 IRGMHRUCGBGITK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AWOWXXXQNWNILU-UHFFFAOYSA-N [4-(6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridin-9-yl)phenyl]methanamine Chemical compound C1=CC(CN)=CC=C1C(S1)=CC2=C1C1=NC=CC=C1OCC2 AWOWXXXQNWNILU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMVRQPOEOCOQPF-UHFFFAOYSA-N [5-(6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridin-9-yl)pyridin-2-yl]methanamine Chemical compound C1=NC(CN)=CC=C1C(S1)=CC2=C1C1=NC=CC=C1OCC2 SMVRQPOEOCOQPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SYSJJHIYTYFAIQ-UHFFFAOYSA-N [9-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridin-2-yl]-(4-methylpiperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C1=CC=C(OCCC2=C3SC(=C2)C=2N(N=CN=2)C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C3=N1 SYSJJHIYTYFAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2SC=NC2=C1 IOJUPLGTWVMSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSFGATHHXBMRJM-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichlorophenyl)-8-fluoro-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2COC3=CC=C(F)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(Cl)C=C1Cl LSFGATHHXBMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PGDFOLUJTSDWKA-IYBDPMFKSA-N n-(2,4-dichlorophenyl)-9-[(3r,5s)-3,5-dimethylpiperazine-1-carbonyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C(=O)C1=CC=C(OCCC2=C3SC(=C2)C(=O)N(C)C=2C(=CC(Cl)=CC=2)Cl)C3=C1 PGDFOLUJTSDWKA-IYBDPMFKSA-N 0.000 claims 1
- PDZVIHXBKRIIOE-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichlorophenyl)-n-methyl-9-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1CCOC2=CC=C3C(=O)N1CCN(C)CC1 PDZVIHXBKRIIOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PNPWNPLFJPTBKA-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-dichlorophenyl)-n-methyl-9-(piperazine-1-carbonyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1CCOC2=CC=C3C(=O)N1CCNCC1 PNPWNPLFJPTBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UNKIMRZBNHXUOF-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-8-(4-hydroxypiperidine-1-carbonyl)-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1COC2=CC=C3C(=O)N1CCC(O)CC1 UNKIMRZBNHXUOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PVQPVTUAMWVGPS-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-8-(hydroxymethyl)-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2COC3=CC=C(CO)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F PVQPVTUAMWVGPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ACAGWQIVBHLRIB-QGZVFWFLSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-8-[(3r)-3-hydroxypiperidine-1-carbonyl]-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1COC2=CC=C3C(=O)N1CCC[C@@H](O)C1 ACAGWQIVBHLRIB-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- TVHLJNGQQAOHHD-MRXNPFEDSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-8-[(3r)-3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl]-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1COC2=CC=C3C(=O)N1CC[C@@H](O)C1 TVHLJNGQQAOHHD-MRXNPFEDSA-N 0.000 claims 1
- ACAGWQIVBHLRIB-KRWDZBQOSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-8-[(3s)-3-hydroxypiperidine-1-carbonyl]-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1COC2=CC=C3C(=O)N1CCC[C@H](O)C1 ACAGWQIVBHLRIB-KRWDZBQOSA-N 0.000 claims 1
- TVHLJNGQQAOHHD-INIZCTEOSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-8-[(3s)-3-hydroxypyrrolidine-1-carbonyl]-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1COC2=CC=C3C(=O)N1CC[C@H](O)C1 TVHLJNGQQAOHHD-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- FNROTDZOFDOLEW-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-8-[2-(dimethylamino)ethylamino]-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound S1C=2C3=CC(NCCN(C)C)=CC=C3OCC=2C=C1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F FNROTDZOFDOLEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CVTGRPNVMYBXIX-QGZVFWFLSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-8-[[(3r)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl]methyl]-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1COC2=CC=C3CN1CC[C@@H](O)C1 CVTGRPNVMYBXIX-QGZVFWFLSA-N 0.000 claims 1
- ACXZEODQPYOFMN-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-8-fluoro-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2COC3=CC=C(F)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F ACXZEODQPYOFMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZUVMRHRAAVWLIK-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-n,4,4-trimethylthieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C(C(OC2=CC=CC=C22)(C)C)=C2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F ZUVMRHRAAVWLIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OQAGWPQTFJSWQD-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-n,8-dimethyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2COC3=CC=C(C)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1F OQAGWPQTFJSWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PWSZIUZZOSQNBI-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-n-methyl-8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(S1)=NC(C2=CC=3)=C1CCOC2=CC=3C=1C=NNC=1 PWSZIUZZOSQNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YIXIPGAMILDNJK-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-n-methyl-8-(4-methylpiperazin-1-yl)-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1COC2=CC=C3N1CCN(C)CC1 YIXIPGAMILDNJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BBNPYHYCHWOLPK-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-n-methyl-8-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1COC2=CC=C3C(=O)N1CCN(C)CC1 BBNPYHYCHWOLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PUOYNOKBWHWRKL-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-n-methyl-8-(4-morpholin-4-ylpiperidin-1-yl)-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1COC2=CC=C3N(CC1)CCC1N1CCOCC1 PUOYNOKBWHWRKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ANPXBKVMQMPDLA-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-n-methyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1COC2=CC=C3CN1CCOCC1 ANPXBKVMQMPDLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BVBOMZKUZUMOKG-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-n-methyl-8-(morpholine-4-carbonyl)-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1COC2=CC=C3C(=O)N1CCOCC1 BVBOMZKUZUMOKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KWEGCSWJNGXNIS-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-n-methyl-8-(pyrrolidin-1-ylmethyl)-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1COC2=CC=C3CN1CCCC1 KWEGCSWJNGXNIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LSSIAGHNLIJDOM-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-n-methyl-8-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1COC2=CC=C3CN1CCN(C)CC1 LSSIAGHNLIJDOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- FIPUGYHWEZMGFA-UHFFFAOYSA-N n-(2,4-difluorophenyl)-n-methyl-8-morpholin-4-yl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=C(F)C=C(F)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=C3)=CC=1COC2=CC=C3N1CCOCC1 FIPUGYHWEZMGFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VDIDHMJLPCIOOJ-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCCNC(=O)C)=CC=C3C=2SC=1C1=NC=NN1C1=CC=C(F)C=C1F VDIDHMJLPCIOOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QHYJPYBKWJKWGZ-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCCNC(=O)C)=CC=C3C=2SC=1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1Cl QHYJPYBKWJKWGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XOQXTDJYACZWHM-UHFFFAOYSA-N n-(2-acetamidoethyl)-n-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(CCNC(=O)C)C1=CC=CC=C1Cl XOQXTDJYACZWHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QCYKHSYQVBTMRO-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-methylpropyl)-2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCC(C)(N)C)=CC=C3C=2SC=1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1Cl QCYKHSYQVBTMRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MDKTYKGEPDYPMK-UHFFFAOYSA-N n-(2-amino-2-methylpropyl)-2-[4-(2-chlorophenyl)-5-oxo-1h-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCC(C)(N)C)=CC=C3C=2SC=1C1=NNC(=O)N1C1=CC=CC=C1Cl MDKTYKGEPDYPMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SOJCWPJMBXOSJH-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)-2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NCCN)=CC=C3C=2SC=1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1Cl SOJCWPJMBXOSJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MATQYHCRBHRLLN-UHFFFAOYSA-N n-(2-bromophenyl)-8-fluoro-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2COC3=CC=C(F)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Br MATQYHCRBHRLLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PAYVUDVYCYUXSG-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-4-cyanophenyl)-9-cyano-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=C(C#N)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C#N)C=C1Cl PAYVUDVYCYUXSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SMPIKZHHRYKYMH-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-4-fluorophenyl)-9-cyano-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=C(C#N)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(F)C=C1Cl SMPIKZHHRYKYMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KHCHOMHCCIRJIR-UHFFFAOYSA-N n-(2-chloro-5-cyanophenyl)-8-fluoro-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2COC3=CC=C(F)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC(C#N)=CC=C1Cl KHCHOMHCCIRJIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HVIITSKHWBVWPK-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-3-fluoro-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound S1C(C2=CC=CC=C2OC2)=C2C(F)=C1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl HVIITSKHWBVWPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- UQWOBNGDOPWRQD-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-4-hydroxy-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2C(O)COC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl UQWOBNGDOPWRQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- TTYBYLXWFSBMTH-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-6,8-difluoro-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2COC3=C(F)C=C(F)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl TTYBYLXWFSBMTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- AAPKHJYAXCHIHY-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-7-cyano-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=C(C#N)C=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl AAPKHJYAXCHIHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- IPQSATOWORINFL-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-8-[(dimethylamino)methyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(CN(C)C)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl IPQSATOWORINFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SHCZAZLRYLAOGV-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-8-fluoro-n-methyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2COC3=CC=C(F)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl SHCZAZLRYLAOGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SQSIKHRPNXVWQR-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n,4,4-trimethylthieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C(C(OC2=CC=CC=C22)(C)C)=C2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl SQSIKHRPNXVWQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JAEDGVLFVLJSOE-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[4,5-d][1,3]thiazole-2-carboxamide Chemical compound N=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl JAEDGVLFVLJSOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KMLLABJOVALVEU-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-2-carboxamide Chemical compound N=1C(C2=CC=CC=C2OCC2)=C2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl KMLLABJOVALVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- DSGGKJSPQYGKLQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[2,3-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C(C2=CC=CC=C2OCC2)=C2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl DSGGKJSPQYGKLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VYNINSZPZUFHMR-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-8-(1h-pyrazol-5-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C1=CC=NN1 VYNINSZPZUFHMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GQRTUNGJXGYWGY-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-8-(5-methyl-1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C1=CNN=C1C GQRTUNGJXGYWGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QMGNUWHIFFIHFR-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-8-(methylaminomethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(CNC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl QMGNUWHIFFIHFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MWVDLKBFPZHCHK-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-8-(morpholin-4-ylmethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3CN1CCOCC1 MWVDLKBFPZHCHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- GYRUNMHJJUIJDN-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-8-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3CN1CCN(C)CC1 GYRUNMHJJUIJDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- OCGOWXLBWLTTLY-UHFFFAOYSA-N n-(2-fluorophenyl)-n,8-dimethyl-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2COC3=CC=C(C)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1F OCGOWXLBWLTTLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PBYIGTUAEWJVCU-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NC=NN1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(C(=O)NCCO)=CC=C21 PBYIGTUAEWJVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QBGQNPVDHGWEOC-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-2-(5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-1-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-9-carboxamide Chemical compound CC(C)C1=NC=NN1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC=C(C(=O)NCCO)C=C21 QBGQNPVDHGWEOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QVTWKFRIIXCOID-UHFFFAOYSA-N n-(4-carbamoyl-2-chlorophenyl)-n-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N)=CC=C1N(CCO)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 QVTWKFRIIXCOID-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- WJKZSQNHTDAEKP-UHFFFAOYSA-N n-(4-chloropyridin-3-yl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CN=CC=C1Cl WJKZSQNHTDAEKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- QAACYSQQEYRTNJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-8-yl]-2-(dimethylamino)acetamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(=O)CN(C)C)=CC=C3C=2SC=1C1=NN=CN1C1=CC=CC=C1Cl QAACYSQQEYRTNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- NJIWMOWWIYAOCJ-UHFFFAOYSA-N n-[2-[4-(2-chlorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-8-yl]-2-morpholin-4-ylacetamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=CC=C(NC(=O)CN5CCOCC5)C=C4OCCC=3C=2)=NN=C1 NJIWMOWWIYAOCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BAQSFOPVEJQSSY-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(1-hydroxypropan-2-ylcarbamoyl)phenyl]-n,10-dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NC(CO)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=C(C)C=CC=C1OCC2 BAQSFOPVEJQSSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZXVFKEYYVQDPRQ-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(1-hydroxypropan-2-ylcarbamoyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NC(CO)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 ZXVFKEYYVQDPRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KLNLCCLVXWXAIF-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(2-hydroxypropylcarbamoyl)phenyl]-9-cyano-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NCC(O)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC(C#N)=CC=C1OCC2 KLNLCCLVXWXAIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- YRKRSZGSJDOPND-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(2-hydroxypropylcarbamoyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NCC(O)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 YRKRSZGSJDOPND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ICMSYJUSCACGLB-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-n-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1Cl)=CC=C1N(CCO)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 ICMSYJUSCACGLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- LCFXDRDUWXXJFM-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-n-(2-hydroxyethyl)-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridine-9-carboxamide Chemical compound C1CN(C)CCN1C(=O)C(C=C1Cl)=CC=C1N(CCO)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=NC=CC=C1OCC2 LCFXDRDUWXXJFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- CYAREXXLXHAELX-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C(C(=C1)Cl)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 CYAREXXLXHAELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KVYBCVGVJGGKFI-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 KVYBCVGVJGGKFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZBGUFJOPJWKWQZ-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(dipropylcarbamoyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(CCC)CCC)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 ZBGUFJOPJWKWQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- VXRSBLDSANVTQE-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-9-cyano-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC(C#N)=CC=C1OCC2 VXRSBLDSANVTQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- MLVMBYFEGNVCRX-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 MLVMBYFEGNVCRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BMGAQYGCYVYTIE-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(morpholine-4-carbonyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C(C(=C1)Cl)=CC=C1C(=O)N1CCOCC1 BMGAQYGCYVYTIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HZZBSZYOCGECFH-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]-n-(2-hydroxyethyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(CCO)C(C(=C1)Cl)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 HZZBSZYOCGECFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- SWHKDPRXNZHIGI-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(propan-2-ylcarbamoyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NC(C)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 SWHKDPRXNZHIGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- BCFAFCRWGJIOFI-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]-9-cyano-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=C(C#N)C=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1Cl BCFAFCRWGJIOFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XWUINANQXYGJQU-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-[2-(dimethylamino)ethylcarbamoyl]phenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NCCN(C)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 XWUINANQXYGJQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JVMJTLZRUYWQKR-UHFFFAOYSA-N n-[4-(2-acetamidoethylcarbamoyl)-2-chlorophenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(=O)NCCNC(C)=O)C=C1Cl JVMJTLZRUYWQKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- XEMOCFGTOITGDM-UHFFFAOYSA-N n-[5-(6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridin-9-yl)pyridin-2-yl]acetamide Chemical compound C1=NC(NC(=O)C)=CC=C1C(S1)=CC2=C1C1=NC=CC=C1OCC2 XEMOCFGTOITGDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- PJYQDCJAVFXLCW-UHFFFAOYSA-N n-[[2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazol-8-yl]methyl]acetamide Chemical compound CC(C)N1N=CN=C1C(S1)=NC2=C1CCOC1=CC(CNC(C)=O)=CC=C21 PJYQDCJAVFXLCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KZHUKIVGKDDCJW-UHFFFAOYSA-N n-benzyl-9-[2-(2,4-difluorophenyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-c]pyridin-2-amine Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1N1C(C=2SC=3C4=NC(NCC=5C=CC=CC=5)=CC=C4OCCC=3C=2)=NC=N1 KZHUKIVGKDDCJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- HBPSIRFHEWZMLF-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-(2-propan-2-yl-1,2,4-triazol-3-yl)-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound S1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2N=C1C1=NC=NN1C(C)C HBPSIRFHEWZMLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KGYNXJRMWKKHLO-UHFFFAOYSA-N n-methyl-2-[2-(2,2,2-trifluoroethyl)-1,2,4-triazol-3-yl]-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-8-carboxamide Chemical compound S1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2N=C1C1=NC=NN1CC(F)(F)F KGYNXJRMWKKHLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ZYXBUDXACGYMGY-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]oxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound NC(=O)c1cc2C=COC=C(C(N)=O)c2s1 ZYXBUDXACGYMGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 53
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 abstract description 17
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 abstract description 7
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 abstract description 7
- 239000012453 solvate Substances 0.000 abstract description 6
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 abstract description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 4
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 abstract description 4
- 210000004962 mammalian cell Anatomy 0.000 abstract description 4
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 abstract description 4
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 abstract description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract description 3
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 abstract description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 225
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 129
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 129
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 121
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 118
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 90
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 83
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 73
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 72
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 72
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 64
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 63
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 37
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 35
- 102000003993 Phosphatidylinositol 3-kinases Human genes 0.000 description 33
- 108090000430 Phosphatidylinositol 3-kinases Proteins 0.000 description 33
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 31
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 31
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 30
- 239000000047 product Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 28
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 27
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 26
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 25
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 24
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 19
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 18
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 17
- 239000000463 material Substances 0.000 description 17
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 17
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 16
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 15
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 15
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 15
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 14
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 14
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 13
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- GWWYCZYBZIMLGT-UHFFFAOYSA-N oxepine-2-carboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=CO1 GWWYCZYBZIMLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 12
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 12
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 12
- LZBQRDYPDRHZCZ-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenyl)-methylcarbamoyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carbonyl chloride Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(Cl)=O)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl LZBQRDYPDRHZCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000006069 Suzuki reaction reaction Methods 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 11
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 11
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 11
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 11
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 11
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N monobenzene Natural products C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 10
- JHXWBGPJCKYPNL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2C2=C1C=C(Br)S2 JHXWBGPJCKYPNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- NBBWOOHCWWQDHN-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carbonyl chloride Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)Cl)S2 NBBWOOHCWWQDHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 9
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 9
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 9
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical group C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 8
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 8
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 8
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007821 HATU Substances 0.000 description 7
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 7
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 7
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 7
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Chemical group C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 7
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 6
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 6
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 6
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 6
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 6
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 6
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 6
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 6
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 6
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 6
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 6
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WGNNILPYHCKCFF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=CC=C1Cl WGNNILPYHCKCFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical group [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005576 amination reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 125000000732 arylene group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 5
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 5
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 5
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 5
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 5
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 5
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 5
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 5
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 5
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZSPPSZDIDOWIQN-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridin-9-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)C(Br)C(S1)=CC2=C1C1=NC=CC=C1OCC2 ZSPPSZDIDOWIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YYPNNBPPDFTQFX-UHFFFAOYSA-N 2-thiophen-3-ylethanol Chemical compound OCCC=1C=CSC=1 YYPNNBPPDFTQFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZKLUBGUOVWCZGZ-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)O)S2 ZKLUBGUOVWCZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ISDTVPOTNNKGLD-UHFFFAOYSA-N 8-[(2-chloroacetyl)amino]-n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(=O)CCl)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl ISDTVPOTNNKGLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NYCVAHHYMIWENT-UHFFFAOYSA-N 8-amino-n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(N)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl NYCVAHHYMIWENT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GZMMHKPOQCYTAE-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C1OC2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C=C(C(=O)N)S2 GZMMHKPOQCYTAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 4
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 4
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical class C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 4
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 4
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N Tamoxifen Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 NKANXQFJJICGDU-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 4
- BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N Temozolomide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=CN21 BPEGJWRSRHCHSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 4
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical class C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 4
- 239000008228 bacteriostatic water for injection Substances 0.000 description 4
- MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N binap Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C(=C2C=CC=CC2=CC=1)C=1C2=CC=CC=C2C=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 MUALRAIOVNYAIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N carbon carbon Chemical compound C.C CREMABGTGYGIQB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 4
- 238000012054 celltiter-glo Methods 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 4
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 4
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 4
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N letrozole Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C(N1N=CN=C1)C1=CC=C(C#N)C=C1 HPJKCIUCZWXJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 4
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 4
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 4
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 4
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 4
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L palladium(ii) acetate Chemical compound [Pd+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O YJVFFLUZDVXJQI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N phenylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC=C1 HXITXNWTGFUOAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 4
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 4
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 4
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 4
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N tamoxifen citrate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O.C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 FQZYTYWMLGAPFJ-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N xantphos Chemical compound C=12OC3=C(P(C=4C=CC=CC=4)C=4C=CC=CC=4)C=CC=C3C(C)(C)C2=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 CXNIUSPIQKWYAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RDEDQRVDSHIHMW-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepine-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(=O)O)=CC=CC2=CC=CC=C21 RDEDQRVDSHIHMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydroxybenzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RXSVWPIIUXAGKD-UHFFFAOYSA-N 4-(3-bromophenoxy)butanoic acid Chemical compound OC(=O)CCCOC1=CC=CC(Br)=C1 RXSVWPIIUXAGKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NQQURCVYDZGIKC-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chloro-n,n-dimethylbenzamide Chemical compound CN(C)C(=O)C1=CC=C(N)C(Cl)=C1 NQQURCVYDZGIKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 3
- MSTXEKWAOXKOPN-UHFFFAOYSA-N 6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridine-9-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC=CN=C2C2=C1C=C(C(=O)O)S2 MSTXEKWAOXKOPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GEQLQJDOQYEGLU-UHFFFAOYSA-N 7-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=C(Br)C=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)O)S2 GEQLQJDOQYEGLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LXKQMHNFHKVGAZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1CCCC(=O)C=2C1=CC(Br)=CC=2 LXKQMHNFHKVGAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UAMKDURBCGBZGZ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)O)S2 UAMKDURBCGBZGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FHDYQQUEWBJQRT-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(Br)C=C1OCC2 FHDYQQUEWBJQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 3
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 3
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003477 Sonogashira cross-coupling reaction Methods 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 239000003570 air Substances 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 3
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 229960000397 bevacizumab Drugs 0.000 description 3
- 230000031709 bromination Effects 0.000 description 3
- 238000005893 bromination reaction Methods 0.000 description 3
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 3
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 239000007859 condensation product Substances 0.000 description 3
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- SUJPEDFHTBQFKC-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-(3-bromophenoxy)butanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC=CC(Br)=C1 SUJPEDFHTBQFKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 3
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 3
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N lapatinib Chemical compound O1C(CNCCS(=O)(=O)C)=CC=C1C1=CC=C(N=CN=C2NC=3C=C(Cl)C(OCC=4C=C(F)C=CC=4)=CC=3)C2=C1 BCFGMOOMADDAQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 3
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N lonafarnib Chemical compound C1CN(C(=O)N)CCC1CC(=O)N1CCC([C@@H]2C3=C(Br)C=C(Cl)C=C3CCC3=CC(Br)=CN=C32)CC1 DHMTURDWPRKSOA-RUZDIDTESA-N 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 3
- WKBLWORJCNMCBJ-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-methylcarbamoyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxylate Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)OC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1Cl WKBLWORJCNMCBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 3
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 3
- 239000002829 mitogen activated protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 3
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 239000001788 mono and diglycerides of fatty acids Substances 0.000 description 3
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N oxepin Chemical compound O1C=CC=CC=C1 ATYBXHSAIOKLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229960002087 pertuzumab Drugs 0.000 description 3
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 3
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 3
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 3
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 3
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 3
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 3
- WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N sodium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([Na])[Si](C)(C)C WRIKHQLVHPKCJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 3
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- MSOOFNLIWNWMDC-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-c]chromen-4-one Chemical class C1=CC=CC2=C1OC(=O)C1=C2SC=C1 MSOOFNLIWNWMDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000005500 uronium group Chemical group 0.000 description 3
- 229960000241 vandetanib Drugs 0.000 description 3
- UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N vandetanib Chemical compound COC1=CC(C(/N=CN2)=N/C=3C(=CC(Br)=CC=3)F)=C2C=C1OCC1CCN(C)CC1 UHTHHESEBZOYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N (1e,4e)-1,5-diphenylpenta-1,4-dien-3-one;palladium Chemical compound [Pd].[Pd].C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1.C=1C=CC=CC=1\C=C\C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 CYPYTURSJDMMMP-WVCUSYJESA-N 0.000 description 2
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (s)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical compound N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 1,2,3,4-tetrahydroquinoline Chemical compound C1=CC=C2CCCNC2=C1 LBUJPTNKIBCYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 1,2-dihydronaphthalene Chemical class C1=CC=C2C=CCCC2=C1 KEIFWROAQVVDBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BECRKOQXBKQGJP-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chlorophenyl)-2-(6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridin-9-yl)ethanone Chemical compound ClC1=CC=CC=C1C(=O)CC(S1)=CC2=C1C1=NC=CC=C1OCC2 BECRKOQXBKQGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MENLZYCDWLDDFG-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-methylcarbamoyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxylic acid Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(C(O)=O)C=C1OCC2 MENLZYCDWLDDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKESTHVHBFKNSE-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,5-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-a]pyridine Chemical compound C1COC2=CC=NC=C2C2=C1C=C(Br)S2 RKESTHVHBFKNSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMUNKFYKYKVHJM-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-9-carbonitrile Chemical compound C1COC2=CC=C(C#N)C=C2C2=C1C=C(Br)S2 UMUNKFYKYKVHJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3-(octadecanoyloxy)propyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IZHVBANLECCAGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YAXHIESWDYCSPZ-UHFFFAOYSA-N 2-iodo-3-(2-thiophen-3-ylethoxy)pyridine Chemical compound IC1=NC=CC=C1OCCC1=CSC=C1 YAXHIESWDYCSPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004398 2-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C)(CC)* 0.000 description 2
- 125000004918 2-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C)(CCC)* 0.000 description 2
- 125000004922 2-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(C)C(CC)* 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- KNTMEDNZPJADJU-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydro-2h-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O=C1CCCOC2=CC=CC=C12 KNTMEDNZPJADJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OGPFLUYRPGYMQM-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(2-iodophenoxy)ethyl]thiophene Chemical compound IC1=CC=CC=C1OCCC1=CSC=C1 OGPFLUYRPGYMQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSIUVKZYRTTYNM-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-(2-thiophen-3-ylethoxy)benzonitrile Chemical compound BrC1=CC(C#N)=CC=C1OCCC1=CSC=C1 WSIUVKZYRTTYNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 3-bromophenol Chemical compound OC1=CC=CC(Br)=C1 MNOJRWOWILAHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLWMSQYWBIPQLY-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(methylamino)benzoic acid Chemical compound CNC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl CLWMSQYWBIPQLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MWVIHOPQURQBCL-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-(methylamino)benzonitrile Chemical compound CNC1=CC=C(C#N)C=C1Cl MWVIHOPQURQBCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VGRVPVRIDACDMR-UHFFFAOYSA-N 3-iodo-4-(2-thiophen-3-ylethoxy)pyridine Chemical compound IC1=CN=CC=C1OCCC1=CSC=C1 VGRVPVRIDACDMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004917 3-methyl-2-butyl group Chemical group CC(C(C)*)C 0.000 description 2
- 125000004919 3-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(C(C)*)CC 0.000 description 2
- 125000004921 3-methyl-3-pentyl group Chemical group CC(CC)(CC)* 0.000 description 2
- DBQXQHWSGBPDNB-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-9-carbonitrile Chemical compound C12=CC(C#N)=CC=C2OCCC2=C1SC=C2 DBQXQHWSGBPDNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RKKRFHATXGHKTE-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[3,2-c]chromene Chemical class C1OC2=CC=CC=C2C2=C1C=CS2 RKKRFHATXGHKTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFTAUNOLAHRUIE-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=C(N)N=C1 YFTAUNOLAHRUIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NVHRFCOKIRACCJ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-5-chloro-2,3-dihydro-1-benzoxepine-4-carbaldehyde Chemical compound ClC1=C(C=O)CCOC2=CC(Br)=CC=C12 NVHRFCOKIRACCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZWXRQOIMWOITO-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n-[2-chloro-4-(methylcarbamoyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)NC)=CC=C1N(C)C(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(Br)C=C1OCC2 SZWXRQOIMWOITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWKUWOUIUZKXOD-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C=C(C(=O)N)S2 WWKUWOUIUZKXOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWSIWBKMRBOBLT-UHFFFAOYSA-N 9-cyano-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC=C(C#N)C=C2C2=C1C=C(C(=O)O)S2 GWSIWBKMRBOBLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 9H-carbazole Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 UJOBWOGCFQCDNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 2
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N Aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N Aromasine Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(=C)C2=C1 BFYIZQONLCFLEV-DAELLWKTSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 2
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000254173 Coleoptera Species 0.000 description 2
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 102000002004 Cytochrome P-450 Enzyme System Human genes 0.000 description 2
- 108010015742 Cytochrome P-450 Enzyme System Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N D-glucopyranuronic acid Chemical compound OC1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AEMOLEFTQBMNLQ-AQKNRBDQSA-N 0.000 description 2
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N Formamide Chemical compound NC=O ZHNUHDYFZUAESO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N Fulvestrant Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3[C@H](CCCCCCCCCS(=O)CCCC(F)(F)C(F)(F)F)CC2=C1 VWUXBMIQPBEWFH-WCCTWKNTSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 2
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 2
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 2
- 108010000817 Leuprolide Proteins 0.000 description 2
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 229940124647 MEK inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 2
- 238000007126 N-alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 102000014160 PTEN Phosphohydrolase Human genes 0.000 description 2
- 108010011536 PTEN Phosphohydrolase Proteins 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Natural products OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 2
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical group C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N Pyruvic acid Chemical compound CC(=O)C(O)=O LCTONWCANYUPML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N Quinine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@@H]2[C@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-WZBLMQSHSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N Temsirolimus Chemical compound C1C[C@@H](OC(=O)C(C)(CO)CO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 CBPNZQVSJQDFBE-FUXHJELOSA-N 0.000 description 2
- FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N Thiazole Chemical group C1=CSC=N1 FZWLAAWBMGSTSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N Toremifene citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C1=CC(OCCN(C)C)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\CCCl)C1=CC=CC=C1 IWEQQRMGNVVKQW-OQKDUQJOSA-N 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 2
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229960000548 alemtuzumab Drugs 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000009435 amidation Effects 0.000 description 2
- 238000007112 amidation reaction Methods 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005910 aminocarbonylation reaction Methods 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N anastrozole Chemical compound N#CC(C)(C)C1=CC(C(C)(C#N)C)=CC(CN2N=CN=C2)=C1 YBBLVLTVTVSKRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 2
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 2
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 2
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940120638 avastin Drugs 0.000 description 2
- HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N azetidine Chemical group C1CNC1 HONIICLYMWZJFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 2
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 2
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 2
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M caesium fluoride Chemical compound [F-].[Cs+] XJHCXCQVJFPJIK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N catechol Chemical compound OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006754 cedelizumab Drugs 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 2
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 2
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 2
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 2
- QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L copper(ii) bromide Chemical compound [Cu+2].[Br-].[Br-] QTMDXZNDVAMKGV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 150000003983 crown ethers Chemical class 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 2
- OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N cytosine Chemical compound NC=1C=CNC(=O)N=1 OPTASPLRGRRNAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 2
- 230000006240 deamidation Effects 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N diethyl azodicarboxylate Substances CCOC(=O)\N=N\C(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-BQYQJAHWSA-N 0.000 description 2
- 125000004852 dihydrofuranyl group Chemical group O1C(CC=C1)* 0.000 description 2
- 125000005043 dihydropyranyl group Chemical group O1C(CCC=C1)* 0.000 description 2
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N dimethylamine hydrochloride Natural products CNC(C)C XHFGWHUWQXTGAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N dimethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CNC IQDGSYLLQPDQDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000012377 drug delivery Methods 0.000 description 2
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 2
- 229950004292 erlizumab Drugs 0.000 description 2
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940087476 femara Drugs 0.000 description 2
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 2
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 2
- 230000006870 function Effects 0.000 description 2
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 2
- XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N gefitinib Chemical compound C=12C=C(OCCCN3CCOCC3)C(OC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=C(F)C(Cl)=C1 XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960003297 gemtuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 229940049906 glutamate Drugs 0.000 description 2
- 229960002989 glutamic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 229940075507 glyceryl monostearate Drugs 0.000 description 2
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 2
- 229940022353 herceptin Drugs 0.000 description 2
- 238000013537 high throughput screening Methods 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 2
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N imatinib methanesulfonate Chemical compound CS(O)(=O)=O.C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 YLMAHDNUQAMNNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical group O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 2
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N lawesson's reagent Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1P1(=S)SP(=S)(C=2C=CC(OC)=CC=2)S1 CFHGBZLNZZVTAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003881 letrozole Drugs 0.000 description 2
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 2
- GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N leuprolide Chemical compound CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 GFIJNRVAKGFPGQ-LIJARHBVSA-N 0.000 description 2
- 229960004338 leuprorelin Drugs 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 239000012931 lyophilized formulation Substances 0.000 description 2
- JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N m-aminophenylboronic acid Chemical compound NC1=CC=CC(B(O)O)=C1 JMZFEHDNIAQMNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N m-cresol Chemical compound CC1=CC=CC(O)=C1 RLSSMJSEOOYNOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- JETASXOBVOZHBU-UHFFFAOYSA-N methyl 3-chloro-4-(methylamino)benzoate Chemical compound CNC1=CC=C(C(=O)OC)C=C1Cl JETASXOBVOZHBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CLNJEYFKVONOEA-UHFFFAOYSA-N methyl 8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxylate Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)OC)S2 CLNJEYFKVONOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N methyl carbamate Chemical compound COC(N)=O GTCAXTIRRLKXRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N methyl isocyanate Chemical compound CN=C=O HAMGRBXTJNITHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000011987 methylation Effects 0.000 description 2
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 2
- DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N n-(2-aminoethyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NCCN DAKZISABEDGGSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOPSCRBQIXJKRR-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloropyridin-2-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CN=C1NC(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 ZOPSCRBQIXJKRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 2
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940085033 nolvadex Drugs 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- 229960001972 panitumumab Drugs 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N pazopanib Chemical compound C1=CC2=C(C)N(C)N=C2C=C1N(C)C(N=1)=CC=NC=1NC1=CC=C(C)C(S(N)(=O)=O)=C1 CUIHSIWYWATEQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 2
- AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N pentan-3-ol Chemical compound CCC(O)CC AQIXEPGDORPWBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 150000003905 phosphatidylinositols Chemical class 0.000 description 2
- 150000003906 phosphoinositides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 229920000137 polyphosphoric acid Polymers 0.000 description 2
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 2
- 229960004622 raloxifene Drugs 0.000 description 2
- GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N raloxifene Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1=C(C(=O)C=2C=CC(OCCN3CCCCC3)=CC=2)C2=CC=C(O)C=C2S1 GZUITABIAKMVPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 2
- 229960004641 rituximab Drugs 0.000 description 2
- 229950005374 ruplizumab Drugs 0.000 description 2
- HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-(ethylamino)-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-9-hydroxy-12-(methoxycarbonylamino)-13-[2-(methyltrisulfanyl)ethylidene]-11-oxo-2-bicyclo[7.3.1]trideca-1(12),5-dien-3,7-diynyl]oxy]-2-m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-PJKCJEBCSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 2
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 2
- CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N selumetinib Chemical compound OCCONC(=O)C=1C=C2N(C)C=NC2=C(F)C=1NC1=CC=C(Br)C=C1Cl CYOHGALHFOKKQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000015424 sodium Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 2
- MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N sodium tert-butoxide Chemical compound [Na+].CC(C)(C)[O-] MFRIHAYPQRLWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 2
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 229960001603 tamoxifen Drugs 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960004964 temozolomide Drugs 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N tetradecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCO HLZKNKRTKFSKGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M tetraethylammonium chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC YMBCJWGVCUEGHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- XCQFLXNZYSLICX-UHFFFAOYSA-N thieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C1=COC2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)N)S2 XCQFLXNZYSLICX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 2
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N tipifarnib Chemical compound CN1C=NC=C1[C@](N)(C=1C=C2C(C=3C=C(Cl)C=CC=3)=CC(=O)N(C)C2=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 PLHJCIYEEKOWNM-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 2
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 2
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 2
- AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N β-carboline Chemical compound N1=CC=C2C3=CC=CC=C3NC2=C1 AIFRHYZBTHREPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N α-D-glucopyranosyl-α-D-glucopyranoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UYSSEJINEGOGLZ-UHFFFAOYSA-N (2-amino-3,3-dimethylbutyl)-methylcarbamic acid;tert-butyl n-(2-aminoethyl)-n-methylcarbamate Chemical compound NCCN(C)C(=O)OC(C)(C)C.OC(=O)N(C)CC(N)C(C)(C)C UYSSEJINEGOGLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N (2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-4-[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[[(2r,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxymethyl]oxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-2,3,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 WDQLRUYAYXDIFW-RWKIJVEZSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N (2s)-2-[[(2s)-3-carboxy-2-[[2-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[[4-oxo-4-[[4-(4-oxo-8-phenylchromen-2-yl)morpholin-4-ium-4-yl]methoxy]butanoyl]amino]pentanoyl]amino]acetyl]amino]propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoate Chemical compound C=1C(=O)C2=CC=CC(C=3C=CC=CC=3)=C2OC=1[N+]1(COC(=O)CCC(=O)N[C@@H](CCCNC(=N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CCOCC1 SVNJBEMPMKWDCO-KCHLEUMXSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- HZFFUMBZBGETES-UHFFFAOYSA-N (3-methylsulfonylphenyl)boronic acid Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(B(O)O)=C1 HZFFUMBZBGETES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 1
- VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N (3e)-3-(1h-imidazol-5-ylmethylidene)-1h-indol-2-one Chemical compound O=C1NC2=CC=CC=C2\C1=C/C1=CN=CN1 VEEGZPWAAPPXRB-BJMVGYQFSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N (5-methyl-2-propan-2-ylcyclohexyl) carbonochloridate Chemical compound CC(C)C1CCC(C)CC1OC(Cl)=O KIUPCUCGVCGPPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 1
- INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N (7s,9s)-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-hydroxy-6-methyl-4-morpholin-4-yloxan-2-yl]oxy-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound Cl.N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1 INAUWOVKEZHHDM-PEDBPRJASA-N 0.000 description 1
- NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-(2,3-dihydropyrrol-1-yl)-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCC=C1 NOPNWHSMQOXAEI-PUCKCBAPSA-N 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N (8s,11r,13r,14s,17s)-11-[4-(dimethylamino)phenyl]-17-hydroxy-17-(3-hydroxypropyl)-13-methyl-1,2,6,7,8,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-one Chemical compound C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C@@H]1C2=C3CCC(=O)C=C3CC[C@H]2[C@H](CC[C@]2(O)CCCO)[C@@]2(C)C1 IEXUMDBQLIVNHZ-YOUGDJEHSA-N 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 1
- WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N (R)-3-hydroxybutyric acid Chemical compound C[C@@H](O)CC(O)=O WHBMMWSBFZVSSR-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N (R)-bicalutamide Chemical compound C([C@@](O)(C)C(=O)NC=1C=C(C(C#N)=CC=1)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LKJPYSCBVHEWIU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N (S)-2-aminopropan-1-ol Chemical compound C[C@H](N)CO BKMMTJMQCTUHRP-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate Chemical compound C1=CC=C2C([O-])=NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000005988 1,1-dioxo-thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(diphenylphosphino)ethane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QFMZQPDHXULLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolane Chemical compound C1COCO1 WNXJIVFYUVYPPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxolanyl Chemical group [CH]1OCCO1 JPRPJUMQRZTTED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHEVKHFKZWEOHC-UHFFFAOYSA-N 1-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-2-phenylethanone Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)CC1=CC=CC=C1 RHEVKHFKZWEOHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 1-aminopropan-2-ol Chemical compound CC(O)CN HXKKHQJGJAFBHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPADBLFZBJSCLU-UHFFFAOYSA-N 1-benzoxepine;1,3-thiazole Chemical compound C1=CSC=N1.O1C=CC=CC2=CC=CC=C12 FPADBLFZBJSCLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-2,4-dioxo-1,3-diazinane-5-carboximidamide Chemical compound CN1CC(C(N)=N)C(=O)NC1=O IXPNQXFRVYWDDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGRSXJJORLXYPT-UHFFFAOYSA-N 1-naphthalen-1-ylisoquinoline Chemical compound C1=CC=C2C(C=3C4=CC=CC=C4C=CC=3)=NC=CC2=C1 YGRSXJJORLXYPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 1-phenylpropan-2-amine Chemical compound CC(N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 1H-indazole Chemical compound C1=CC=C2C=NNC2=C1 BAXOFTOLAUCFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Chemical class C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1NNC=C1 KEQTWHPMSVAFDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDBLVMDBBKQXTA-UHFFFAOYSA-N 2,4-dichloro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(Cl)C=C1Cl DDBLVMDBBKQXTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RPGDVPAENGWKAO-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluoro-n-methylaniline Chemical compound CNC1=CC=C(F)C=C1F RPGDVPAENGWKAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 2,5-dihydro-1h-imidazole Chemical compound C1NCN=C1 FFMBYMANYCDCMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1Cl IUJAAIZKRJJZGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DJCUTXXGOAEMLC-UHFFFAOYSA-N 2-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)pyridine Chemical compound S1C=2C3=CC=CC=C3OCCC=2C=C1C1=CC=CC=N1 DJCUTXXGOAEMLC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 2-(trifluoromethyl)aniline Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VBLXCTYLWZJBKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 2-Amino-3-methyl-1-butanol Chemical compound CC(C)C(N)CO NWYYWIJOWOLJNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 2-Pyridinemethanamine Chemical compound NCC1=CC=CC=N1 WOXFMYVTSLAQMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OCEWBETVYYBBBI-UHFFFAOYSA-N 2-[(2-chlorophenyl)-methylcarbamoyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-8-carboxylic acid Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(O)=O)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl OCEWBETVYYBBBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 2-amino-n-[3-[[3-(2-chloro-5-methoxyanilino)quinoxalin-2-yl]sulfamoyl]phenyl]-2-methylpropanamide Chemical compound COC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=NC3=CC=CC=C3N=2)NS(=O)(=O)C=2C=C(NC(=O)C(C)(C)N)C=CC=2)=C1 QINPEPAQOBZPOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 2-aminopropan-1-ol Chemical compound CC(N)CO BKMMTJMQCTUHRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPSVYZIYZILMDI-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-2-phenylethanone Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)C(Br)C1=CC=CC=C1 LPSVYZIYZILMDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LEBNELVIYWFUIL-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-1-benzoxepin-3-one Chemical compound C1=CC(=O)C(Br)OC2=CC=CC=C21 LEBNELVIYWFUIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XRAKCYJTJGTSMM-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-4-fluoroaniline Chemical compound NC1=CC=C(F)C=C1Cl XRAKCYJTJGTSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 2-iodophenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1I KQDJTBPASNJQFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HJBGMPCMSWJZNH-UHFFFAOYSA-N 2-iodopyridin-3-ol Chemical compound OC1=CC=CN=C1I HJBGMPCMSWJZNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPLFFJJMKGGCCV-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine Chemical compound CC1=CC2=C(C3=C(OCC2)C=CC=C3)S1 LPLFFJJMKGGCCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004493 2-methylbut-1-yl group Chemical group CC(C*)CC 0.000 description 1
- PHCBISKBJVOSAV-UHFFFAOYSA-N 2-n-(2-chlorophenyl)-8-n-(3-imidazol-1-ylpropyl)-2-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C(=O)NCCCN1C=CN=C1 PHCBISKBJVOSAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GHUICRRPTSLMIY-UHFFFAOYSA-N 2-n-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-2-n,8-n-dimethyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2,8-dicarboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C(=O)NC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=C(C(=O)N(C)C)C=C1Cl GHUICRRPTSLMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 2-pyrroline Chemical compound C1CC=CN1 RSEBUVRVKCANEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 2H-isoindole Chemical compound C1=CC=CC2=CNC=C21 VHMICKWLTGFITH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001698 2H-pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- URTUXBDUHHHBDC-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C(=O)N)OC2=C1 URTUXBDUHHHBDC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HMXJOWDZAJWLTF-UHFFFAOYSA-N 2h-chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C=CC(C(=O)O)OC2=C1 HMXJOWDZAJWLTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 3'-deamino-3'-(3-cyanomorpholin-4-yl)doxorubicin Chemical compound N1([C@H]2C[C@@H](O[C@@H](C)[C@H]2O)O[C@H]2C[C@@](O)(CC=3C(O)=C4C(=O)C=5C=CC=C(C=5C(=O)C4=C(O)C=32)OC)C(=O)CO)CCOCC1C#N YIMDLWDNDGKDTJ-QLKYHASDSA-N 0.000 description 1
- SAYJTEBGTMGHGB-UHFFFAOYSA-N 3,3-diaminobutan-2-one Chemical compound CC(=O)C(C)(N)N SAYJTEBGTMGHGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEMDFESAXKSEGI-UHFFFAOYSA-N 3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CN=C1 XEMDFESAXKSEGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZFWJRVHHBCUPD-UHFFFAOYSA-N 3-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-4-propan-2-yl-1H-1,2,4-triazol-5-one Chemical compound C(C)(C)N1C(=NNC1=O)C1=CC2=C(C3=C(OCC2)C=CC=C3)S1 QZFWJRVHHBCUPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 3-(8,8-diethyl-2-aza-8-germaspiro[4.5]decan-2-yl)-n,n-dimethylpropan-1-amine Chemical compound C1C[Ge](CC)(CC)CCC11CN(CCCN(C)C)CC1 PWMYMKOUNYTVQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MZEZFUULBRWCSG-UHFFFAOYSA-N 3-(8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-2,5-dihydro-1h-1,2,4-triazin-6-one Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(Br)=CC=C3C=2SC=1C1=NNC(=O)CN1 MZEZFUULBRWCSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IWCQHVUQEFDRIW-UHFFFAOYSA-N 3-[1-[[4-(6-phenyl-8H-imidazo[4,5-g]quinoxalin-7-yl)phenyl]methyl]piperidin-4-yl]-1H-benzimidazol-2-one Chemical compound O=c1[nH]c2ccccc2n1C1CCN(Cc2ccc(cc2)-c2[nH]c3cc4ncnc4cc3nc2-c2ccccc2)CC1 IWCQHVUQEFDRIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBVFWZMQJQMJCB-UHFFFAOYSA-N 3-boronobenzoic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 DBVFWZMQJQMJCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HLHNOIAOWQFNGW-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-4-hydroxybenzonitrile Chemical compound OC1=CC=C(C#N)C=C1Br HLHNOIAOWQFNGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAHXXQJJZKBZDX-UHFFFAOYSA-N 3-chloro-4-fluorobenzonitrile Chemical compound FC1=CC=C(C#N)C=C1Cl VAHXXQJJZKBZDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZJPBQGRCNJYBU-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CC=C1Cl RZJPBQGRCNJYBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJBKPRMEMJKXDV-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC=C1Cl KJBKPRMEMJKXDV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyridine Chemical compound ClC1=CC=CN=C1 PWRBCZZQRRPXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XDELKSRGBLWMBA-UHFFFAOYSA-N 3-iodopyridine Chemical compound IC1=CC=CN=C1 XDELKSRGBLWMBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULDOWMUULWKMPV-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-4-oxotriazolo[5,1-d][1,2,3,5]tetrazine-8-carboxamide Chemical compound O=C1N(C)N=NC2=C(C(N)=O)N=NN21 ULDOWMUULWKMPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 3-pyrroline Chemical compound C1NCC=C1 JVQIKJMSUIMUDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004364 3-pyrrolinyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])([H])N(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- OIVQELDGBNCISD-UHFFFAOYSA-N 3H-1-benzoxepin-2-one 3,4-dihydro-2H-1-benzoxepin-5-one Chemical compound O1C(=O)CC=CC2=CC=CC=C21.O=C1CCCOC2=CC=CC=C12 OIVQELDGBNCISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 1
- LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2$l^{2}-dioxaborolane Chemical compound CC1(C)O[B]OC1(C)C LZPWAYBEOJRFAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 4,4,5,5-tetramethyl-2-propan-2-yloxy-1,3,2-dioxaborolane Chemical compound CC(C)OB1OC(C)(C)C(C)(C)O1 MRWWWZLJWNIEEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-1h-pyrazole Chemical compound C1CC=NN1 MCGBIXXDQFWVDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHMJNCRJDIFZIB-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2C2=C1SC(C(=O)O)=N2 UHMJNCRJDIFZIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PFJVRGMHTKDLGH-UHFFFAOYSA-N 4,5-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-a]pyridine Chemical compound C12=CN=CC=C2OCCC2=C1SC=C2 PFJVRGMHTKDLGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YRPXZCWDXBNPBD-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-indazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=CC2=C1C=NN2 YRPXZCWDXBNPBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrazole Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CNN=C1 TVOJIBGZFYMWDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLTIETZTDSJANS-UHFFFAOYSA-N 4-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CC=NC=C1 NLTIETZTDSJANS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUPTNLGYYDSHF-UHFFFAOYSA-N 4-(4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepin-2-yl)-5-phenyl-1,3-thiazole Chemical compound S1C=2C3=CC=CC=C3OCCC=2C=C1C=1N=CSC=1C1=CC=CC=C1 TUUPTNLGYYDSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 4-(5,6,7,8-tetrahydroimidazo[1,5-a]pyridin-5-yl)benzonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CC=C1C1N2C=NC=C2CCC1 CLPFFLWZZBQMAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DROFUWWORPKKSI-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)pyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC=C1C(F)(F)F DROFUWWORPKKSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 4-[(z)-1-[4-[2-(dimethylamino)ethoxy]phenyl]-1-phenylbut-1-en-2-yl]phenol Chemical compound C=1C=C(O)C=CC=1C(/CC)=C(C=1C=CC(OCCN(C)C)=CC=1)/C1=CC=CC=C1 DODQJNMQWMSYGS-QPLCGJKRSA-N 0.000 description 1
- YIYBPEDZAUFQLO-UHFFFAOYSA-N 4-amino-3-chlorobenzoic acid Chemical compound NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1Cl YIYBPEDZAUFQLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- IXDVVZRNGHEFJV-UHFFFAOYSA-N 4-but-2-enylsulfanylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2SCC=CC IXDVVZRNGHEFJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLLLQUGVEQADNN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2-oxochromene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C(C=O)=C2Cl CLLLQUGVEQADNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTGJYDORPNIYLP-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2h-chromene-3-carbaldehyde Chemical compound C1=CC=C2C(Cl)=C(C=O)COC2=C1 OTGJYDORPNIYLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GPFGRYFMMHDHGA-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-3-iodopyridine Chemical compound ClC1=CC=NC=C1I GPFGRYFMMHDHGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GTLFLMZOABSJSV-UHFFFAOYSA-N 4-chloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CN=CC=C1Cl GTLFLMZOABSJSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 1
- CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 4-methoxy-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-2-amine Chemical compound COC1=NC(N)=NC2=C1C=CN2 CNPURSDMOWDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004172 4-methoxyphenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(OC([H])([H])[H])=C([H])C([H])=C1* 0.000 description 1
- 125000004920 4-methyl-2-pentyl group Chemical group CC(CC(C)*)C 0.000 description 1
- QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 4-n,4-n'-dimethyl-3h-pyridine-4,4-diamine Chemical compound CNC1(NC)CC=NC=C1 QJNLUNBGDFUULX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKOAXVOTAHPIGQ-UHFFFAOYSA-N 4-sulfanylchromen-2-one Chemical compound C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2S GKOAXVOTAHPIGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001826 4H-pyranyl group Chemical group O1C(=CCC=C1)* 0.000 description 1
- OCETYEJYFQDXIW-UHFFFAOYSA-N 4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxamide Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)N)S2 OCETYEJYFQDXIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOXAMYZTYZLSCC-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(NC=C2)C2=C1 UOXAMYZTYZLSCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPQVMIDUTRJYSC-UHFFFAOYSA-N 5-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)pyrimidin-2-amine Chemical compound O1C(C)(C)C(C)(C)OB1C1=CN=C(N)N=C1 BPQVMIDUTRJYSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- PZKFSRWSQOQYNR-UHFFFAOYSA-N 5-methyl-1h-1,2,4-triazole Chemical compound CC1=NC=NN1 PZKFSRWSQOQYNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 6-azauridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C=N1 WYXSYVWAUAUWLD-SHUUEZRQSA-N 0.000 description 1
- YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)C=[N+]=[N-] YCWQAMGASJSUIP-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229960005538 6-diazo-5-oxo-L-norleucine Drugs 0.000 description 1
- JDCDUSKGYNNQGX-UHFFFAOYSA-N 8-(benzhydrylideneamino)-n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3N=C(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 JDCDUSKGYNNQGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LTZDKRFZBMXJOS-UHFFFAOYSA-N 8-(bromomethyl)-n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(CBr)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl LTZDKRFZBMXJOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JSYWXBLCMVQBMF-UHFFFAOYSA-N 8-acetamido-n-[2-chloro-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(C)=O)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C(C(=C1)Cl)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 JSYWXBLCMVQBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANVNNEYNTBDPHJ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-3-(3-chloropyridin-4-yl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound CNC(=O)C=1SC(C2=CC=C(Br)C=C2OCC2)=C2C=1C1=CC=NC=C1Cl ANVNNEYNTBDPHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PQMWVRBLUPBGKQ-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-2-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=C1SC(C(=O)O)=N2 PQMWVRBLUPBGKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AVVSJMVGNUTTRR-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carbonyl chloride Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)Cl)S2 AVVSJMVGNUTTRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LJKINRHXNWXDTG-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxylic acid Chemical compound C1OC2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C=C(C(=O)O)S2 LJKINRHXNWXDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDMKADMBEGYZER-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n-(4-chloropyridin-3-yl)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(Br)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CN=CC=C1Cl RDMKADMBEGYZER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRHBPNUFYLTFPT-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n-[2-chloro-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(Br)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C(C(=C1)Cl)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 ZRHBPNUFYLTFPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFPGLPGOJUDWDF-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n-[2-chloro-4-(dimethylcarbamoyl)phenyl]-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(C(=O)N(C)C)=CC=C1NC(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=C(Br)C=C1OCC2 NFPGLPGOJUDWDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVAKCSZACMXPY-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n-[2-chloro-4-(piperazine-1-carbonyl)phenyl]-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(Br)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C(C(=C1)Cl)=CC=C1C(=O)N1CCNCC1 QNVAKCSZACMXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPKCRTNYXFTEMC-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-n-propan-2-yl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)NC(C)C)S2 JPKCRTNYXFTEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 88755TAZ87 Chemical compound NCC(=O)CCC(O)=O ZGXJTSGNIOSYLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNGAIJGFQJMGFH-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxylic acid Chemical compound C1COC2=CC=C(Br)C=C2C2=C1C=C(C(=O)O)S2 NNGAIJGFQJMGFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYHLXZNEQOUKQO-UHFFFAOYSA-N 9-bromo-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridine Chemical compound C1COC2=CC=CN=C2C2=C1C=C(Br)S2 FYHLXZNEQOUKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035502 ADME Effects 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 108010012934 Albumin-Bound Paclitaxel Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061424 Anal cancer Diseases 0.000 description 1
- 108090000644 Angiozyme Proteins 0.000 description 1
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 1
- 208000007860 Anus Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010078554 Aromatase Proteins 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FRYRJNHMRVINIZ-UHFFFAOYSA-N B1CCOO1 Chemical compound B1CCOO1 FRYRJNHMRVINIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N BAY-43-9006 Chemical compound C1=NC(C(=O)NC)=CC(OC=2C=CC(NC(=O)NC=3C=C(C(Cl)=CC=3)C(F)(F)F)=CC=2)=C1 MLDQJTXFUGDVEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 206010004593 Bile duct cancer Diseases 0.000 description 1
- ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N Bipyridyl Chemical compound N1=CC=CC=C1C1=CC=CC=N1 ROFVEXUMMXZLPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004358 Butane-1, 3-diol Substances 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSHHZZHYIGFFLY-UHFFFAOYSA-N C1COC2=C(C=CC(=C2)Br)C3=C1C=C(S3)C4=C(SC=N4)C5=CC=CC=C5Cl Chemical compound C1COC2=C(C=CC(=C2)Br)C3=C1C=C(S3)C4=C(SC=N4)C5=CC=CC=C5Cl WSHHZZHYIGFFLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100135744 Caenorhabditis elegans pch-2 gene Proteins 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010007572 Cardiac hypertrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000006029 Cardiomegaly Diseases 0.000 description 1
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000014914 Carrier Proteins Human genes 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 238000003734 CellTiter-Glo Luminescent Cell Viability Assay Methods 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091006146 Channels Proteins 0.000 description 1
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 235000001258 Cinchona calisaya Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- IJYHBRNCMZPPRR-UHFFFAOYSA-N ClC=1C2=C(OCCC=1)C=CC=C2 Chemical compound ClC=1C2=C(OCCC=1)C=CC=C2 IJYHBRNCMZPPRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021595 Copper(I) iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021590 Copper(II) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 1
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N Dehydro-luciferin Natural products OC(=O)C1=CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 CYCGRDQQIOGCKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000255925 Diptera Species 0.000 description 1
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 1
- ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N Droloxifene Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(/CC)=C(C=1C=C(O)C=CC=1)\C1=CC=C(OCCN(C)C)C=C1 ZQZFYGIXNQKOAV-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N Ethane Chemical compound CC OTMSDBZUPAUEDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N Fivefly Luciferin Natural products OC(=O)C1CSC(C=2SC3=CC(O)=CC=C3N=2)=N1 BJGNCJDXODQBOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 1
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N Goserelin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](COC(C)(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NNC(N)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)C1=CC=C(O)C=C1 BLCLNMBMMGCOAS-URPVMXJPSA-N 0.000 description 1
- 108010069236 Goserelin Proteins 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 102000009465 Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010009202 Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000012766 Growth delay Diseases 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 238000006736 Huisgen cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 1
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N Imidazolidine Chemical compound C1CNCN1 WRYCSMQKUKOKBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M L-tartrate(1-) Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-M 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N Luciferin Natural products CCc1c(C)c(CC2NC(=O)C(=C2C=C)C)[nH]c1Cc3[nH]c4C(=C5/NC(CC(=O)O)C(C)C5CC(=O)O)CC(=O)c4c3C DDWFXDSYGUXRAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018501 Lymphatic disease Diseases 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 239000004907 Macro-emulsion Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064912 Malignant transformation Diseases 0.000 description 1
- 208000032271 Malignant tumor of penis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 1
- HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N N'-hexadecylthiophene-2-carbohydrazide Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCNNC(=O)c1cccs1 HSHXDCVZWHOWCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 1
- NXKRSCONKVPMGX-UHFFFAOYSA-N NC(=O)C1=CC=CS1.O1C=CC=CC2=CC=CC=C12 Chemical compound NC(=O)C1=CC=CS1.O1C=CC=CC2=CC=CC=C12 NXKRSCONKVPMGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N Nux Vomica Natural products C1C2C3C4N(C=5C6=CC=CC=5)C(=O)CC3OCC=C2CN2C1C46CC2 QMGVPVSNSZLJIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- JFANZQMRSJDQBK-UHFFFAOYSA-N OC1CCCCC1.OC1=CC=CC(O)=C1 Chemical compound OC1CCCCC1.OC1=CC=CC(O)=C1 JFANZQMRSJDQBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F Chemical compound OCCN1CCN(CC1)c1ccc(Nc2ncc3cccc(-c4cccc(NC(=O)C=C)c4)c3n2)c(F)c1F IDRGFNPZDVBSSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 1
- SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N PD 0325901 Chemical compound OC[C@@H](O)CONC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F SUDAHWBOROXANE-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- SUDAHWBOROXANE-VIFPVBQESA-N PD 0325901-Cl Chemical compound OC[C@H](O)CONC(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F SUDAHWBOROXANE-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 208000002471 Penile Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010034299 Penile cancer Diseases 0.000 description 1
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 1
- 102100030264 Pleckstrin Human genes 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100024924 Protein kinase C alpha type Human genes 0.000 description 1
- 101710109947 Protein kinase C alpha type Proteins 0.000 description 1
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N Ranimustine Chemical compound CO[C@H]1O[C@H](CNC(=O)N(CCCl)N=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O AHHFEZNOXOZZQA-ZEBDFXRSSA-N 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 229920002305 Schizophyllan Polymers 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 229940126624 Tacatuzumab tetraxetan Drugs 0.000 description 1
- 229920002253 Tannate Polymers 0.000 description 1
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N Trehalose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-WSWWMNSNSA-N 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 206010047741 Vulval cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000004354 Vulvar Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N [2-[(2s,4s)-4-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-2,5,12-trihydroxy-7-methoxy-6,11-dioxo-3,4-dihydro-1h-tetracen-2-yl]-2-oxoethyl] 2,2-diethoxyacetate Chemical compound O([C@H]1C[C@](CC2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(OC)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)(O)C(=O)COC(=O)C(OCC)OCC)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 XZSRRNFBEIOBDA-CFNBKWCHSA-N 0.000 description 1
- AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N abarelix Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCNC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@H](C)C(N)=O)N(C)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](CC=1C=NC=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=CC(Cl)=CC=1)NC(=O)[C@@H](CC=1C=C2C=CC=CC2=CC=1)NC(C)=O)C1=CC=C(O)C=C1 AIWRTTMUVOZGPW-HSPKUQOVSA-N 0.000 description 1
- 108010023617 abarelix Proteins 0.000 description 1
- 229960002184 abarelix Drugs 0.000 description 1
- 229940028652 abraxane Drugs 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N acetic acid phenyl ester Natural products CC(=O)OC1=CC=CC=C1 IPBVNPXQWQGGJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N acryloyl chloride Chemical compound ClC(=O)C=C HFBMWMNUJJDEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 150000007929 acylimidazolides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 210000004100 adrenal gland Anatomy 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 239000003463 adsorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- 108700025316 aldesleukin Proteins 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 1
- 238000005937 allylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940061720 alpha hydroxy acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001280 alpha hydroxy acids Chemical class 0.000 description 1
- HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N alpha,alpha-trehalose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 HDTRYLNUVZCQOY-LIZSDCNHSA-N 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960002749 aminolevulinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 238000012435 analytical chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960002932 anastrozole Drugs 0.000 description 1
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 239000004037 angiogenesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940121369 angiogenesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 1
- 229940030495 antiandrogen sex hormone and modulator of the genital system Drugs 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 239000013059 antihormonal agent Substances 0.000 description 1
- 229940045686 antimetabolites antineoplastic purine analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 229940045988 antineoplastic drug protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 1
- 238000012230 antisense oligonucleotides Methods 0.000 description 1
- 201000011165 anus cancer Diseases 0.000 description 1
- 229950003145 apolizumab Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940078010 arimidex Drugs 0.000 description 1
- 229940087620 aromasin Drugs 0.000 description 1
- 239000003886 aromatase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940046844 aromatase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 125000004069 aziridinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003899 bactericide agent Substances 0.000 description 1
- 229950001863 bapineuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004888 barrier function Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M benzethonium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC(C(C)(C)CC(C)(C)C)=CC=C1OCCOCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 UREZNYTWGJKWBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001950 benzethonium chloride Drugs 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004601 benzofurazanyl group Chemical group N1=C2C(=NO1)C(=CC=C2)* 0.000 description 1
- PKJCGJWZGSMNKX-UHFFFAOYSA-N benzoic acid;1-methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1.OC(=O)C1=CC=CC=C1 PKJCGJWZGSMNKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N benzophenone Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)C1=CC=CC=C1 RWCCWEUUXYIKHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012965 benzophenone Substances 0.000 description 1
- 150000001562 benzopyrans Chemical class 0.000 description 1
- VXIXUWQIVKSKSA-UHFFFAOYSA-N benzotetronic acid Natural products C1=CC=CC2=C1OC(=O)C=C2O VXIXUWQIVKSKSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001164 benzothiazolyl group Chemical group S1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000004541 benzoxazolyl group Chemical group O1C(=NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005347 biaryls Chemical class 0.000 description 1
- 229960000997 bicalutamide Drugs 0.000 description 1
- GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N bicyclo[3.2.2]nonane Chemical compound C1CC2CCC1CCC2 GNTFBMAGLFYMMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000026900 bile duct neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108091008324 binding proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Chemical class 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000002529 biphenylenyl group Chemical class C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3C12)* 0.000 description 1
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H bis[(2-oxo-1,3,2$l^{5},4$l^{2}-dioxaphosphaplumbetan-2-yl)oxy]lead Chemical compound [Pb+2].[Pb+2].[Pb+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O HUTDDBSSHVOYJR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000007664 blowing Methods 0.000 description 1
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical compound O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N but-3-enoic acid;ethene Chemical compound C=C.OC(=O)CC=C DQXBYHZEEUGOBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N butyl alcohol Substances CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Substances [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 1
- 229940112129 campath Drugs 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229950007296 cantuzumab mertansine Drugs 0.000 description 1
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000001569 carbon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910002092 carbon dioxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000006315 carbonylation Effects 0.000 description 1
- 238000005810 carbonylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- 229930188550 carminomycin Natural products 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 1
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 239000006143 cell culture medium Substances 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 230000006037 cell lysis Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 1
- 229940082500 cetostearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- ITKVLPYNJQOCPW-UHFFFAOYSA-N chloro-(chloromethyl)-dimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(Cl)CCl ITKVLPYNJQOCPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 1
- 208000006990 cholangiocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N chromone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C=COC2=C1 OTAFHZMPRISVEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 125000000259 cinnolinyl group Chemical group N1=NC(=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000002983 circular dichroism Methods 0.000 description 1
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 1
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 229960002271 cobimetinib Drugs 0.000 description 1
- BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N cobimetinib Chemical compound C1C(O)([C@H]2NCCCC2)CN1C(=O)C1=CC=C(F)C(F)=C1NC1=CC=C(I)C=C1F BSMCAPRUBJMWDF-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000005289 controlled pore glass Substances 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 238000011254 conventional chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000582 cycloheptyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000003678 cyclohexadienyl group Chemical group C1(=CC=CCC1)* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006547 cyclononyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000640 cyclooctyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 229940104302 cytosine Drugs 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229950006418 dactolisib Drugs 0.000 description 1
- JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N dactolisib Chemical compound O=C1N(C)C2=CN=C3C=CC(C=4C=C5C=CC=CC5=NC=4)=CC3=C2N1C1=CC=C(C(C)(C)C#N)C=C1 JOGKUKXHTYWRGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005595 deprotonation Effects 0.000 description 1
- 238000010537 deprotonation reaction Methods 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229950003913 detorubicin Drugs 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 125000002576 diazepinyl group Chemical group N1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005057 dihydrothienyl group Chemical group S1C(CC=C1)* 0.000 description 1
- 229910001873 dinitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000532 dioxanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 1
- 208000037765 diseases and disorders Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000005883 dithianyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005411 dithiolanyl group Chemical group S1SC(CC1)* 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 1
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950004203 droloxifene Drugs 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 229960002224 eculizumab Drugs 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960000284 efalizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001971 elastomer Polymers 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229940120655 eloxatin Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 1
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 1
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- 229940082789 erbitux Drugs 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 1
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 1
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 1
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 description 1
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 1
- 125000005678 ethenylene group Chemical group [H]C([*:1])=C([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000005677 ethinylene group Chemical group [*:2]C#C[*:1] 0.000 description 1
- BQLRJBAWTHBEMS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-2-carboxylate Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2C2=C1SC(C(=O)OCC)=N2 BQLRJBAWTHBEMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSVIVXBQBFMYCS-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-phenoxybutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCOC1=CC=CC=C1 XSVIVXBQBFMYCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKXJWSUTNRSLGV-UHFFFAOYSA-N ethyl 8-bromo-4,5-dihydro-[1]benzoxepino[5,4-d][1,3]thiazole-2-carboxylate Chemical compound C1COC2=CC(Br)=CC=C2C2=C1SC(C(=O)OCC)=N2 FKXJWSUTNRSLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005038 ethylene vinyl acetate Substances 0.000 description 1
- 125000005469 ethylenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229960000255 exemestane Drugs 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 1
- 229950011548 fadrozole Drugs 0.000 description 1
- 229940043168 fareston Drugs 0.000 description 1
- 229940087861 faslodex Drugs 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 1
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 1
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 1
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 1
- 238000003682 fluorination reaction Methods 0.000 description 1
- MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N flutamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 MKXKFYHWDHIYRV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002074 flutamide Drugs 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960004421 formestane Drugs 0.000 description 1
- OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N formestane Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1O OSVMTWJCGUFAOD-KZQROQTASA-N 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 1
- 229960002258 fulvestrant Drugs 0.000 description 1
- 229940050411 fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000003838 furazanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004612 furopyridinyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=N2)* 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 229960002584 gefitinib Drugs 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 1
- 229940020967 gemzar Drugs 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 229940080856 gleevec Drugs 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097042 glucuronate Drugs 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940074045 glyceryl distearate Drugs 0.000 description 1
- 229960004275 glycolic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960002913 goserelin Drugs 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 1
- UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol;octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO.CCCCCCCCCCCCCCCCCCO UBHWBODXJBSFLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940125697 hormonal agent Drugs 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 description 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N hydron;n-methoxymethanamine;chloride Chemical compound Cl.CNOC USZLCYNVCCDPLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N hydron;o-methylhydroxylamine;chloride Chemical compound Cl.CON XNXVOSBNFZWHBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001600 hydrophobic polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003063 hydroxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940031574 hydroxymethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 229960003685 imatinib mesylate Drugs 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010952 in-situ formation Methods 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical class C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000005835 indanylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical class C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003406 indolizinyl group Chemical group C=1(C=CN2C=CC=CC12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229940102223 injectable solution Drugs 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004101 inotuzumab ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 230000031146 intracellular signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 239000012500 ion exchange media Substances 0.000 description 1
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 1
- 229940084651 iressa Drugs 0.000 description 1
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N isoindoline Chemical compound C1=CC=C2CNCC2=C1 GWVMLCQWXVFZCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 238000006317 isomerization reaction Methods 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M isonicotinate Chemical compound [O-]C(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N isothiazole Chemical group C=1C=NSC=1 ZLTPDFXIESTBQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229960004891 lapatinib Drugs 0.000 description 1
- 208000003849 large cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N leuprolide acetate Chemical compound CC(O)=O.CCNC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H]1NC(=O)CC1)CC1=CC=C(O)C=C1 RGLRXNKKBLIBQS-XNHQSDQCSA-N 0.000 description 1
- 229950002950 lintuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004576 lipid-binding Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950001750 lonafarnib Drugs 0.000 description 1
- 238000003819 low-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N lurtotecan Chemical compound O=C([C@]1(O)CC)OCC(C(N2CC3=4)=O)=C1C=C2C3=NC1=CC=2OCCOC=2C=C1C=4CN1CCN(C)CC1 RVFGKBWWUQOIOU-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 229950002654 lurtotecan Drugs 0.000 description 1
- 208000018555 lymphatic system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036212 malign transformation Effects 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 1
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 1
- 229950008001 matuzumab Drugs 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 1
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical class ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004296 megestrol acetate Drugs 0.000 description 1
- RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N megestrol acetate Chemical compound C1=C(C)C2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@@](C(C)=O)(OC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RQZAXGRLVPAYTJ-GQFGMJRRSA-N 0.000 description 1
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 229960005108 mepolizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005558 mertansine Drugs 0.000 description 1
- ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N mertansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCS)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ANZJBCHSOXCCRQ-FKUXLPTCSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N methamphetamine hydrochloride Chemical compound Cl.CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 TWXDDNPPQUTEOV-FVGYRXGTSA-N 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Natural products C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- LBBMOAOCCQOIAQ-UHFFFAOYSA-N methoxy(phenyl)borinic acid Chemical compound COB(O)C1=CC=CC=C1 LBBMOAOCCQOIAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N methyl (8s)-8-(bromomethyl)-2-methyl-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)oxy-6-(5,6,7-trimethoxy-1h-indole-2-carbonyl)-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-1-carboxylate Chemical compound C1([C@H](CBr)CN(C1=C1)C(=O)C=2NC3=C(OC)C(OC)=C(OC)C=C3C=2)=C2C(C(=O)OC)=C(C)NC2=C1OC(=O)N1CCN(C)CC1 QRMNENFZDDYDEF-GOSISDBHSA-N 0.000 description 1
- BLPDNEGFSINGPV-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[3-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)phenyl]acetate Chemical compound COC(=O)CC1=CC=CC(B2OC(C)(C)C(C)(C)O2)=C1 BLPDNEGFSINGPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FJPDYKLTAURVRU-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-5-bromopyridine-4-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC(N)=NC=C1Br FJPDYKLTAURVRU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-sulfanylacetate Chemical compound COC(=O)CS MKIJJIMOAABWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RHCUHLOMCXAKND-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethylamino]-3-chlorobenzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(NCCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C(Cl)=C1 RHCUHLOMCXAKND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SSWWLCIIZQNEAE-UHFFFAOYSA-N methyl 4h-thieno[3,2-c]chromene-2-carboxylate Chemical compound C1OC2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)OC)S2 SSWWLCIIZQNEAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N methyl chloroformate Chemical compound COC(Cl)=O XMJHPCRAQCTCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N methylamine hydrochloride Chemical compound [Cl-].[NH3+]C NQMRYBIKMRVZLB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000001620 monocyclic carbocycle group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229960001521 motavizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000004899 motility Effects 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 1
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 1
- 229940043348 myristyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N n',n'-diethylpropane-1,3-diamine Chemical compound CCN(CC)CCCN QOHMWDJIBGVPIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N n',n'-dimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CN(C)CCN DILRJUIACXKSQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N n'-methylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN KFIGICHILYTCJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N n,n',n'-trimethylethane-1,2-diamine Chemical compound CNCCN(C)C HVOYZOQVDYHUPF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylprop-2-yn-1-amine Chemical compound CN(C)CC#C ILBIXZPOMJFOJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUIMYHVTXJOCJG-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-a]pyridine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CN=CC=C1OCC2 FUIMYHVTXJOCJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQKVYUUFDNRWIQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-6,7-dihydrothieno[2,3]oxepino[2,4-b]pyridine-9-carboxamide Chemical compound ClC1=CC=CC=C1NC(=O)C(S1)=CC2=C1C1=NC=CC=C1OCC2 WQKVYUUFDNRWIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTQWIUDCMWWCEP-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-8-(ethylcarbamoylamino)-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(=O)NCC)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl PTQWIUDCMWWCEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFXOYSAUGHFJJQ-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-8-(1h-pyrazol-4-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1N(C)C(=O)C(SC=1C2=CC=3)=CC=1CCOC2=CC=3C=1C=NNC=1 OFXOYSAUGHFJJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WPVLMHCFSQSNJW-UHFFFAOYSA-N n-(2-chlorophenyl)-n-methyl-8-(prop-2-enoylamino)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(NC(=O)C=C)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C1=CC=CC=C1Cl WPVLMHCFSQSNJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWBNEJLYXYIZPR-UHFFFAOYSA-N n-(3-chloropyridin-4-yl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound ClC1=CN=CC=C1NC(=O)C(S1)=CC2=C1C1=CC=CC=C1OCC2 SWBNEJLYXYIZPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N n-(diaminomethylidene)acetamide Chemical compound CC(=O)N=C(N)N NGGXACLSAZXJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKHNCYFTIDVTBK-UHFFFAOYSA-N n-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-2-chloroaniline Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)OCCNC1=CC=CC=C1Cl PKHNCYFTIDVTBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLKTVFJSXLPBEA-UHFFFAOYSA-N n-[2-[tert-butyl(dimethyl)silyl]oxyethyl]-n-(2-chlorophenyl)-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(CCO[Si](C)(C)C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1Cl WLKTVFJSXLPBEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMOOVMMPEQFDHY-UHFFFAOYSA-N n-[2-chloro-4-(4-methylpiperazine-1-carbonyl)phenyl]-8-cyano-n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC(C#N)=CC=C3C=2SC=1C(=O)N(C)C(C(=C1)Cl)=CC=C1C(=O)N1CCN(C)CC1 XMOOVMMPEQFDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HITAQEJIDHRHOQ-UHFFFAOYSA-N n-methyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C1COC2=CC=CC=C2C2=C1C=C(C(=O)NC)S2 HITAQEJIDHRHOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N n-methylhydroxylamine Chemical compound CNO CPQCSJYYDADLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UVENXQKBPJZOPM-UHFFFAOYSA-N n-phenyl-4,5-dihydrothieno[3,2-d][1]benzoxepine-2-carboxamide Chemical compound C=1C=2CCOC3=CC=CC=C3C=2SC=1C(=O)NC1=CC=CC=C1 UVENXQKBPJZOPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002088 nanocapsule Substances 0.000 description 1
- 125000004593 naphthyridinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CN=C12)* 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940042880 natural phospholipid Drugs 0.000 description 1
- 229930014626 natural product Natural products 0.000 description 1
- 229940086322 navelbine Drugs 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N nemorubicin Chemical compound C1CO[C@H](OC)CN1[C@@H]1[C@H](O)[C@H](C)O[C@@H](O[C@@H]2C3=C(O)C=4C(=O)C5=C(OC)C=CC=C5C(=O)C=4C(O)=C3C[C@](O)(C2)C(=O)CO)C1 CTMCWCONSULRHO-UHQPFXKFSA-N 0.000 description 1
- 229950010159 nemorubicin Drugs 0.000 description 1
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 1
- 229960002653 nilutamide Drugs 0.000 description 1
- XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N nilutamide Chemical compound O=C1C(C)(C)NC(=O)N1C1=CC=C([N+]([O-])=O)C(C(F)(F)F)=C1 XWXYUMMDTVBTOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950010203 nimotuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 1
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N norbornane Chemical compound C1C[C@H]2CC[C@@H]1C2 UMRZSTCPUPJPOJ-KNVOCYPGSA-N 0.000 description 1
- 230000001473 noxious effect Effects 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N o-hydroxybenzoic acid ethyl ester Natural products CCOC(=O)C1=CC=CC=C1O GYCKQBWUSACYIF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 1
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000470 omalizumab Drugs 0.000 description 1
- 229950011093 onapristone Drugs 0.000 description 1
- 102000027450 oncoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108091008819 oncoproteins Proteins 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 229940116315 oxalic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 1
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 1
- 125000003551 oxepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- CRNAUFLDOHMAEE-UHFFFAOYSA-N oxepine-2-carbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1=CC=CC=CO1 CRNAUFLDOHMAEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZWBMVBBKTXYTBH-UHFFFAOYSA-N oxepine-4-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=CC=COC=C1 ZWBMVBBKTXYTBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003566 oxetanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229950007318 ozogamicin Drugs 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N p-hydroxybenzoic acid methyl ester Natural products COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000402 palivizumab Drugs 0.000 description 1
- 150000002940 palladium Chemical class 0.000 description 1
- LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N palladium(II) acetate Substances [Pd].CC(O)=O.CC(O)=O LXNAVEXFUKBNMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 UQPUONNXJVWHRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229950011485 pascolizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000010603 pastilles Nutrition 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960000639 pazopanib Drugs 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003538 pentan-3-yl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- JGQDLMSXMOGEMC-UHFFFAOYSA-N pentane-2,4-diamine Chemical compound CC(N)CC(C)N JGQDLMSXMOGEMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 1
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 1
- 238000005897 peptide coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 1
- 229950003203 pexelizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N phenyl isocyanate Chemical compound O=C=NC1=CC=CC=C1 DGTNSSLYPYDJGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229940049953 phenylacetate Drugs 0.000 description 1
- 125000000843 phenylene group Chemical group C1(=C(C=CC=C1)*)* 0.000 description 1
- 239000002935 phosphatidylinositol 3 kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentachloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)(Cl)Cl UHZYTMXLRWXGPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003504 photosensitizing agent Substances 0.000 description 1
- 125000004592 phthalazinyl group Chemical group C1(=NN=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 1
- 108010026735 platelet protein P47 Proteins 0.000 description 1
- 150000003057 platinum Chemical class 0.000 description 1
- CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L platinum dichloride Chemical compound Cl[Pt]Cl CLSUSRZJUQMOHH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000010287 polarization Effects 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920001200 poly(ethylene-vinyl acetate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 229920003229 poly(methyl methacrylate) Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920002338 polyhydroxyethylmethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004926 polymethyl methacrylate Substances 0.000 description 1
- 239000000244 polyoxyethylene sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 229940087463 proleukin Drugs 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n-propan-2-yloxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CC(C)OC(=O)N=NC(=O)OC(C)C VVWRJUBEIPHGQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N propane-2,2-diamine Chemical compound CC(C)(N)N ZNZJJSYHZBXQSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 1
- DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N pyrazoline Chemical compound C1CN=NC1 DNXIASIHZYFFRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002755 pyrazolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N pyridazine Chemical group C1=CC=NN=C1 PBMFSQRYOILNGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N pyridin-3-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CN=C1 ABMYEXAYWZJVOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N pyridin-4-ylboronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=NC=C1 QLULGIRFKAWHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940107700 pyruvic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 229960000948 quinine Drugs 0.000 description 1
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 229960003876 ranibizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960002185 ranimustine Drugs 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000008521 reorganization Effects 0.000 description 1
- 229960003254 reslizumab Drugs 0.000 description 1
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 238000002390 rotary evaporation Methods 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N s-[(2r,3s,4s,6s)-6-[[(2r,3s,4s,5r,6r)-5-[(2s,4s,5s)-5-[acetyl(ethyl)amino]-4-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[(2s,5z,9r,13e)-13-[2-[[4-[(2e)-2-[1-[4-(4-amino-4-oxobutoxy)phenyl]ethylidene]hydrazinyl]-2-methyl-4-oxobutan-2-yl]disulfanyl]ethylidene]-9-hydroxy-12-(m Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](N(CC)C(C)=O)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@@](C/3=C/CSSC(C)(C)CC(=O)N\N=C(/C)C=3C=CC(OCCCC(N)=O)=CC=3)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HNMATTJJEPZZMM-BPKVFSPJSA-N 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical class O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011452 sequencing regimen Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 description 1
- 229940005550 sodium alginate Drugs 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001488 sodium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000162 sodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000002195 soluble material Substances 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 229950006551 sontuzumab Drugs 0.000 description 1
- 229960003787 sorafenib Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 1
- 229950006315 spirogermanium Drugs 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M stearalkonium chloride Chemical compound [Cl-].CCCCCCCCCCCCCCCCCC[N+](C)(C)CC1=CC=CC=C1 SFVFIFLLYFPGHH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 238000011146 sterile filtration Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 1
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 229940086735 succinate Drugs 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N sunitinib Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=C(C)NC(\C=C/2C3=CC(F)=CC=C3NC\2=O)=C1C WINHZLLDWRZWRT-ATVHPVEESA-N 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 229950001072 tadocizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003454 tamoxifen citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940120982 tarceva Drugs 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N taxol® Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(CC(C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3(C21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-XAZOAEDWSA-N 0.000 description 1
- 229940063683 taxotere Drugs 0.000 description 1
- 229950001788 tefibazumab Drugs 0.000 description 1
- 229940061353 temodar Drugs 0.000 description 1
- 229960000235 temsirolimus Drugs 0.000 description 1
- QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N temsirolimus Natural products C1CC(O)C(OC)CC1CC(C)C1OC(=O)C2CCCCN2C(=O)C(=O)C(O)(O2)C(C)CCC2CC(OC)C(C)=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C(OC)C(O)C(C)=CC(C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 1
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 1
- 125000001981 tert-butyldimethylsilyl group Chemical group [H]C([H])([H])[Si]([H])(C([H])([H])[H])[*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;fluoride;hydrate Chemical compound O.[F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC UQCWXKSHRQJGPH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003039 tetrahydroisoquinolinyl group Chemical group C1(NCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005958 tetrahydrothienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N tetratriacontyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO OULAJFUGPPVRBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O thiamine pyrophosphate Chemical compound CC1=C(CCOP(O)(=O)OP(O)(O)=O)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N AYEKOFBPNLCAJY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 125000005308 thiazepinyl group Chemical group S1N=C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- DHMKRSXZEYTDQZ-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]oxepine Chemical compound S1C=CC2=C1C=COC=C2 DHMKRSXZEYTDQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SIDAWLKTPLXRQZ-UHFFFAOYSA-N thieno[2,3-d]oxepine-8-carbonyl chloride Chemical compound S1C=CC2=C1C(=COC=C2)C(=O)Cl SIDAWLKTPLXRQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001583 thiepanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002053 thietanyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006055 thio-Claisen rearrangement reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001391 thioamide group Chemical group 0.000 description 1
- CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M thioglycolate(1-) Chemical compound [O-]C(=O)CS CWERGRDVMFNCDR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 229950009158 tipifarnib Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 229960003989 tocilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229940100611 topical cream Drugs 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 229940100615 topical ointment Drugs 0.000 description 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229950001802 toralizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960004167 toremifene citrate Drugs 0.000 description 1
- 229940100411 torisel Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 1
- 125000004306 triazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N trichothecene Chemical compound C12([C@@]3(CC[C@H]2OC2C=C(CCC23C)C)C)CO1 LZAJKCZTKKKZNT-PMNGPLLRSA-N 0.000 description 1
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 1
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 1
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N trimethylsilylacetylene Chemical group C[Si](C)(C)C#C CWMFRHBXRUITQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K trisodium phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]P([O-])([O-])=O RYFMWSXOAZQYPI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229960000875 trofosfamide Drugs 0.000 description 1
- UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N trofosfamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)OCCCN1CCCl UMKFEPPTGMDVMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 229950003364 tucotuzumab celmoleukin Drugs 0.000 description 1
- 108700008509 tucotuzumab celmoleukin Proteins 0.000 description 1
- 229940094060 tykerb Drugs 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N undec-4-ene Chemical compound CCCCCCC=CCCC JABYJIQOLGWMQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 229950004362 urtoxazumab Drugs 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N vatalanib succinate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.C1=CC(Cl)=CC=C1NC(C1=CC=CC=C11)=NN=C1CC1=CC=NC=C1 LLDWLPRYLVPDTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 1
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 1
- GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-IELIFDKJSA-N 0.000 description 1
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 1
- CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N vinorelbine ditartrate Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O.C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC CILBMBUYJCWATM-PYGJLNRPSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 201000005102 vulva cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229940053867 xeloda Drugs 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N zorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(\C)=N\NC(=O)C=1C=CC=CC=1)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 FBTUMDXHSRTGRV-ALTNURHMSA-N 0.000 description 1
- 229960000641 zorubicin Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
- A61K31/381—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having five-membered rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4245—Oxadiazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/429—Thiazoles condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
- A61K31/4365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system having sulfur as a ring hetero atom, e.g. ticlopidine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/53—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with three nitrogens as the only ring hetero atoms, e.g. chlorazanil, melamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D513/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
【選択図】
Description
本出願は、それぞれが参照により全内容が組み込まれている2008年3月31日に出願された米国特許仮出願第61/040,827号および2008年10月2日に出願された米国特許仮出願第61/102,220号の利益を主張するものである。
本発明は、全般的には抗癌活性を有する化合物に関し、さらに具体的にはPI3キナーゼ活性を阻害する化合物に関する。本発明はまた、哺乳動物細胞または関連する病的状態のインビトロ(in vitro)、インサイチュ(in situ)、およびインビボ(in vivo)診断もしくは治療のための化合物の使用方法に関する。
ホスファチジルイノシトール(以下、「PI」と略す)は、細胞膜において見出されるいくつかのリン脂質の1つである。近年、PIが細胞内のシグナル伝達において重要な役割を果たしていることが明らかになった。3’−リン酸化ホスホイノシチドを介する細胞シグナル伝達は、種々の細胞過程、例えば、悪性転換、増殖因子情報伝達、炎症、および免疫において関連付けられてきた(Ramehら(1999)J.Biol Chem.274:8347〜8350)。これらのリン酸化情報伝達生成物の生成に関与する酵素であるホスファチジルイノシトール3−キナーゼ(PI3−キナーゼまたはPI3Kとも称される)は、ウイルス性腫瘍タンパク質、ならびにイノシトール環の3’−ヒドロキシルにおいてホスファチジルイノシトール(PI)およびそのリン酸化誘導体をリン酸化する増殖因子受容体チロシンキナーゼと関連する活性として当初同定された(Panayotouら(1992)Trends Cell Biol2:358〜60)。
本発明は、全般的には抗癌活性、さらに具体的にはPI3キナーゼ阻害活性を有する式Iのベンゾキセピン化合物に関する。特定の高増殖性障害は、PI3キナーゼ機能の調節、例えばタンパク質の変異または過剰発現によって特徴付けられている。したがって、本発明の化合物は、癌などの高増殖性障害の治療において有用であり得る。化合物は、哺乳動物において腫瘍増殖を阻害し得、ヒト癌患者の治療のために有用であり得る。
本発明の特定の実施形態について詳細に言及するが、それらの例は添付の構造および式において例示する。列挙した実施形態と関連して本発明を記載するが、本発明をそれらの実施形態に限定することを意図しないことは理解されるであろう。反対に、本発明は、特許請求の範囲によって定義される本発明の範囲内に含まれてもよい全ての代替物、修正物、および等価物を包含することを意図する。当業者であれば、本発明の実施において使用することができる、本明細書に記載されているものと同様または等しい多くの方法および材料を認識するであろう。本発明は、記載されている方法および材料には決して限定されない。それだけに限らないが、定義した用語、用語の用法、記載された技術、または同様のものを含めて、組み込まれている文献、特許、および同様の資料の1つまたは複数が、本出願と異なるまたは矛盾する場合には、本出願が優先する。
「アルキル」という用語は、本明細書において使用する場合、1〜12個の炭素原子(C1〜C12)の飽和直鎖または分岐鎖の一価炭化水素基を意味し、アルキル基は、下記の1個または複数の置換基で独立に任意選択で置換されていてもよい。他の実施形態において、アルキル基は、1〜8個の炭素原子(C1〜C8)、または1〜6個の炭素原子(C1〜C6)である。アルキル基の例には、それだけに限らないが、メチル(Me、−CH3)、エチル(Et、−CH2CH3)、1−プロピル(n−Pr、n−プロピル、−CH2CH2CH3)、2−プロピル(i−Pr、i−プロピル、−CH(CH3)2)、1−ブチル(n−Bu、n−ブチル、−CH2CH2CH2CH3)、2−メチル−1−プロピル(i−Bu、i−ブチル、−CH2CH(CH3)2)、2−ブチル(s−Bu、s−ブチル、−CH(CH3)CH2CH3)、2−メチル−2−プロピル(t−Bu、t−ブチル、−C(CH3)3)、1−ペンチル(n−ペンチル、−CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH2CH3)、3−ペンチル(−CH(CH2CH3)2)、2−メチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH2CH3)、3−メチル−2−ブチル(−CH(CH3)CH(CH3)2)、3−メチル−1−ブチル(−CH2CH2CH(CH3)2)、2−メチル−1−ブチル(−CH2CH(CH3)CH2CH3)、1−ヘキシル(−CH2CH2CH2CH2CH2CH3)、2−ヘキシル(−CH(CH3)CH2CH2CH2CH3)、3−ヘキシル(−CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3))、2−メチル−2−ペンチル(−C(CH3)2CH2CH2CH3)、3−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3)、4−メチル−2−ペンチル(−CH(CH3)CH2CH(CH3)2)、3−メチル−3−ペンチル(−C(CH3)(CH2CH3)2)、2−メチル−3−ペンチル(−CH(CH2CH3)CH(CH3)2)、2,3−ジメチル−2−ブチル(−C(CH3)2CH(CH3)2)、3,3−ジメチル−2−ブチル(−CH(CH3)C(CH3)3、1−ヘプチル、1−オクチル等が挙げられる。
本発明は、PI3キナーゼによって調節される疾患、状態および/または障害の治療において強力に有用なベンゾキセピン化合物、およびその医薬製剤を提供する。より具体的には、本発明は、式Iの化合物
ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供し、式中、
Z1は、CR1またはNであり、
Z2は、CR2またはNであり、
Z3は、CR3またはNであり、
Z4は、CR4またはNであり、
(i)X1がNであり、X2がSであるか、(ii)X1がSであり、X2がNであるか、(iii)X1がCR7であり、X2がSであるか、または(iv)X1がSであり、X2がCR7であり、
R1、R2、R3、R4、およびR7は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−CH2OR10、−CH2R10、−(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−(C1〜C12アルキレン)NR12C(=O)R10、−(C1〜C12アルキレン)C(=O)OR10、−(C1〜C12アルキレン)OR10、−CO2R10、−C(=O)N(R10)OR11、−NO2、−NR10R11、−OR10、−S(O)2R10、−C(=O)NR10R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)R10、−C(=NR10)NR10R11、−NR12C(=O)R10、−NR12C(=O)OR11、−NR12C(=O)NR10R11、−NR12C(=O)(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−NR12(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−NR12(C1〜C12アルキレン)OR10、−NR12(C1〜C12アルキレン)C(=O)NR10R11、−C≡CR10、−CH=CHR10、C2〜C20ヘテロシクリル、C1〜C20ヘテロアリール、およびフェニルから独立して選択され、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニルおよびアルキレンは、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−(CH2)2OH、−CH2CO2H、−CN、−CH2NH2、−(CH2)2N(CH3)2、−CH3、−C(=O)CH3、−C(=O)NHCH3、−CO2H、−CH2CO2CH3、−NH2、−OCH3、−S(O)2CH3、4−メチルピペラジン−1−イル、および4−モルホリニルから選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
Aは、−C(=O)NR5R6、C2〜C20ヘテロシクリルおよびC1〜C20ヘテロアリールから選択され、C2〜C20ヘテロシクリルおよびC1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2CO2H、−CH(CH3)CH2OCH3、−CN、C1〜C12アルキル、−(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−(C1〜C12アルキレン)OR10、−CH3、−C(=O)CH3、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−CO2H、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−NH2、−NHC(=O)CH3、−OCH3、−S(O)2CH3、1−メチルピペリド−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、トリアゾリルメチル、ベンジル、およびフェニルから独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、アルキル、アルキレン、ベンジルおよびフェニルは、F、Cl、Br、I、−CF3、−CH2OH、−CH2CO2H、−CN、−CH2NH2、−CH3、−C(=O)CH3、−C(=O))NHCH3、−CO2H、−CH2CO2CH3、−NH2、−OH、−OCH3、−S(O)2CH3、1−メチルピペリド−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボキサミド、−CH2(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)、4−メチルピペラジン−1−イル、および4−モルホリニルから独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
R5は、HならびにF、Cl、Br、I、−CN、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NH2、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されているC1〜C12アルキルから選択され、
R6は、C1〜C12アルキル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C1〜C20ヘテロアリール、およびC6〜C20アリールから選択され、それぞれ、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−C(=O)NR10R11、−NH2、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2CH3、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10R11、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、ピペラジン−4−イル−2−オン、ピペラジン−4−イル−3−オン、ピロリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、S−ジオキソチオモルホリン−4−イル、−C≡CR13、−CH=CHR13、および−C(=O)NR10R11から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、ピペラジン−4−イル−2−オン、ピペラジン−4−イル−3−オン、ピロリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イルまたはS−ジオキソチオモルホリン−4−イルを形成し、それぞれ、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
R7は、HおよびFから選択され、
R10、R11およびR12は、H、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルキレン−C2〜C20ヘテロシクリル、C1〜C12アルキレン−C6〜C20アリール、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、およびC1〜C20ヘテロアリールから独立して選択され、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、およびC1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、2−オキソピロリジン−1−イル、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、C2〜C20ヘテロシクリル環またはC1〜C20ヘテロアリールを形成し、それぞれ、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、オキソ、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
R13は、H、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CN、−CF3、−CH2N(CH3)2、−CH2OH、−CO2H、−CONH2、−CON(CH3)2、−NO2、および−S(O)2CH3から選択される。
R1、R2、R3、およびR4は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−CH2OR10、−CH2R10、−CH2NR10R11、−(C1〜C12アルキレン)C(=O)OR10、−(C1〜C12アルキレン)OR10、−CO2R10、−C(=O)N(R10)OR11、−NO2、−NR10R11、−OR10、−S(O)2R10、−C(=O)NR10R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)R10、−NR12C(=O)R10、−NR12C(=O)OR11、−NR12C(=O)NR10R11、−NR12(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−NR12(C1〜C12アルキレン)OR10、−NR12(C1〜C12アルキレン)C(=O)NR10R11、−C≡CR10、−CH=CHR10、C2〜C20ヘテロシクリル、C1〜C20ヘテロアリール、およびフェニルから独立して選択され、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2CO2H、−CN、−CH2NH2、−CH3、−C(=O)CH3、−C(=O)NHCH3、−CO2H、−CH2CO2CH3、−NH2、−OCH3、−S(O)2CH3、4−メチルピペラジン−1−イル、および4−モルホリニルから選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、アルキレンは、1個または複数のFで任意選択で置換されており、
Aは、−C(=O)NR5R6およびF、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2CO2H、−CH(CH3)CH2OCH3、−CN、−CH2NH2、−CH3、−C(=O)CH3、−C(=O)NHCH3、−CO2H、−CH2CO2CH3、−NH2、−OCH3、−S(O)2CH3、1−メチルピペリド−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、およびフェニルから独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されているC1〜C20ヘテロアリールから選択され、ベンジルおよびフェニルは、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2CO2H、−CN、−CH2NH2、−CH3、−C(=O)CH3、−C(=O)NHCH3、−CO2H、−CH2CO2CH3、−NH2、−OCH3、−S(O)2CH3、1−メチルピペリド−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、および4−モルホリニルで任意選択で置換されており、
R5は、F、Cl、Br、I、−CN、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NH2、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されているC1〜C12アルキルから選択され、
R6は、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C1〜C20ヘテロアリール、およびC6〜C20アリールから選択され、それぞれ、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NH2、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2CH3、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、ピペラジン−4−イル−2−オン、ピペラジン−4−イル−3−オン、ピロリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、S−ジオキソチオモルホリン−4−イル、−C≡CR13、−CH=CHR13、および−C(=O)NR10R11から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、ピペラジン−4−イル−2−オン、ピペラジン−4−イル−3−オン、ピロリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、S−ジオキソチオモルホリン−4−イルを形成し、それぞれ、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
R7は、HおよびFから選択され、
R10、R11およびR12は、H、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、およびC1〜C20ヘテロアリールから独立して選択され、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、およびC1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されているC2〜C20ヘテロシクリル環を形成し、
R13は、H、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CN、−CF3、−CH2N(CH3)2、−CH2OH、−CO2H、−CONH2、−CON(CH3)2、−NO2、および−S(O)2CH3から選択される。
式中、R1、R3、およびR4は、それぞれHであり、
R2は、F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−CH2OR10、−CH2R10、−CH2NR10R11、−(C1〜C12アルキレン)C(=O)OR10、−(C1〜C12アルキレン)OR10、−CO2R10、−C(=O)N(R10)OR11、−NO2、−NR10R11、−OR10、−S(O)2R10、−C(=O)NR10R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)R10、−NR12C(=O)R10、−NR12C(=O)OR11、−NR12C(=O)NR10R11、−NR12(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−NR12(C1〜C12アルキレン)OR10、−NR12(C1〜C12アルキレン)C(=O)NR10R11、−C≡CR10、−CH=CHR10、C2〜C20ヘテロシクリル、C1〜C20ヘテロアリール、およびフェニルから選択され、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニルおよびアルキレンは、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2CO2H、−CN、−CH2NH2、−CH3、−C(=O)CH3、−C(=O)NHCH3、−CO2H、−CH2CO2CH3、−NH2、−OCH3、−S(O)2CH3、4−メチルピペラジン−1−イル、および4−モルホリニルから選択される1個または複数の基で任意選択で置換されている。
[式中、R8およびR9は、H、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2CO2H、−CH(CH3)CH2OCH3、−CN、−CH2NH2、−CH3、−C(=O)CH3、−C(=O)NHCH3、−CO2H、−CH2CO2CH3、−NH2、−OCH3、−S(O)2CH3、1−メチルピペリド−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、イソプロピル、イソブチル、ベンジル、およびフェニルから独立して選択され、ベンジルおよびフェニルは、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2CO2H、−CN、−CH2NH2、−CH3、−C(=O)CH3、−C(=O)NHCH3、−CO2H、−CH2CO2CH3、−NH2、−OCH3、−S(O)2CH3、1−メチルピペリド−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、および4−モルホリニルから選択される1個または複数の基で任意選択で置換されている]から選択されるものが含まれる。
本発明は、PI3キナーゼによって調節される疾患、状態および/または障害の治療において潜在的に有用なベンゾピランおよびベンゾキセピン化合物、ならびにその医薬製剤を提供する。より具体的には、本発明は、式IIの化合物
ならびにその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、または薬学的に許容される塩を提供し、式中、
R1、R2、R3およびR4は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−CH2OR10、−CH2R10、−CH2NR10R11、−(C1〜C12アルキレン)C(=O)OR10、−CO2R10、−C(=O)N(R10)OR11、−NO2、−NR10R11、−OR10、−S(O)2R10、−C(=O)NR10R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)R10、−NR12C(=O)R10、−NR12C(=O)OR11、−NR12C(=O)NR10R11、−NR12(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−NR12(C1〜C12アルキレン)OR10、−NR12(C1〜C12アルキレン)C(=O)NR10R11、−C≡CR10、−CH=CHR10、C2〜C20ヘテロシクリル、C1〜C20ヘテロアリール、およびフェニルから独立して選択され、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、−CH2OH、−CH2CO2H、−CN、−CH2NH2、−C(=O)CH3、−CO2H、−CH2CO2CH3、−NH2、−S(O)2CH3、4−メチルピペラジン−1−イル、および4−モルホリニルから選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
R5は、F、Cl、Br、I、−CN、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NH2、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されているC1〜C12アルキルから選択され、
R6は、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C1〜C20ヘテロアリール、およびC6〜C20アリールから選択され、それぞれ、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NH2、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2CH3、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、ピペラジン−4−イル−2−オン、ピペラジン−4−イル−3−オン、ピロリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、S−ジオキソチオモルホリン−4−イル、−C≡CR13、−CH=CHR13、および−C(=O)NR10R11から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、ピペラジン−4−イル−2−オン、ピペラジン−4−イル−3−オン、ピロリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、S−ジオキソチオモルホリン−4−イルを形成し、それぞれ、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
各R7は、H、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH3、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択されるか、または両方のR7が一緒になって=Oとなり、
R8は、HおよびFから選択され、
R10、R11およびR12は、H、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、およびC1〜C20ヘテロアリールから独立して選択され、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、およびC1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されているC2〜C20ヘテロシクリル環を形成し、
R13は、H、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CN、−CF3、−CH2N(CH3)2、−CH2OH、−CO2H、−CONH2、−CON(CH3)2、−NO2、および−S(O)2CH3から選択され、
nは、1または2であり、
Yは、O、S、N−NR10R11であり、
ただし、
nが1であり、YがOであり、R1、R2、R3、R7、R8がそれぞれHである場合、R4はHでもCH3でもなく、
nが1である場合、両方のR7が一緒になって=Oとはならない。
式Iのベンゾキセピン化合物は、特に本明細書において含有されている記載に照らして、化学の技術分野において周知のものと類似した方法を含む合成経路によって合成し得る。出発物質は一般に、Aldrich Chemicals(Milwaukee、WI)などの商業的供給源から入手可能であり、または当業者には周知の方法を使用して容易に調製される(例えば、Louis F.FieserおよびMary Fieser、Reagents for Organic Synthesis、第1〜23巻、Wiley、N.Y.(1967〜2006編)、またはBeilsteins Handbuch der organischen Chemie、4、Aufl.ed.Springer−Verlag、Berlin、追補を含む(Beilsteinオンラインデータベースによっても入手可能である)に一般に記載されている方法によって調製される。)
特定の実施形態では、式IIの化合物は、ベンゾピランおよびベンゾキセピン化合物(Sekharら(1989) Sulfur Letters 9(6):271〜277;Navarroら(2001) Heterocycles 55(12):2369〜2386;Majumdarら(2004) Monatshefte fur Chemie 135(8):1001〜1007;Pottsら(1986) Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 7:561〜3)、ならびに、Comprehensive Heterocyclic Chemistry II、KatritzkyおよびRees編集、Elsevier、1997、例えば第3巻;Liebigs Annalen der Chemie、(9):1910〜16、(1985);Helvetica Chimica Acta、41:1052〜60、(1958);Arzneimittel−Forschung、40(12):1328〜31、(1990)に記載の他の複素環を調製する周知の手順を使用して容易に調製され得る。
本発明の化合物の調製方法において、反応生成物を互いにおよび/または出発物質から分離することは有利であり得る。各ステップまたは一連のステップの所望の生成物を、当技術分野で一般の技術によって所望の程度の均質性まで分離および/または精製(以下、分離)する。典型的には、このような分離は、多相抽出、溶媒もしくは溶媒混合物からの結晶化、蒸留、昇華、またはクロマトグラフィーを伴う。クロマトグラフィーは、例えば、逆相および順相クロマトグラフィー;サイズ排除クロマトグラフィー;イオン交換クロマトグラフィー;高、中および低圧力液体クロマトグラフィー法および装置;小規模分析クロマトグラフィー;疑似移動床(SMB)クロマトグラフィーおよび分取薄層または厚層クロマトグラフィー、ならびに小規模薄層およびフラッシュクロマトグラフィーの技術を含めて任意の数の方法を伴うことができる。
式Iまたは式IIの化合物のPI3キナーゼ活性の決定は、いくつかの直接的および間接的検出方法によって可能である。本明細書に記載されている特定の例示的な化合物を、それらのp110α(アルファ)、およびその他のアイソフォーム、PI3K結合活性(実施例275)ならびに腫瘍細胞に対するインビトロ活性(実施例276)についてアッセイした。PI3K結合活性の範囲は、1nM(ナノモル)未満から約10μM(マイクロモル)であった。特定の例示的な本発明の化合物は、10nM未満のPI3K結合活性IC50値を有した。特定の本発明の化合物は、100nM未満の腫瘍細胞をベースとする活性のIC50値を有した。
本発明の式Iおよび式IIの化合物は、治療される状態に適した任意の経路によって投与し得る。適切な経路には、経口、非経口(皮下、筋内、静脈内、動脈内、皮内、くも膜下腔内および硬膜外を含めた)、経皮、直腸、経鼻、局所(口腔および舌下を含めた)、膣、腹腔内、肺内および鼻腔内が挙げられる。局所免疫抑制治療のために、化合物は、潅流またはさもなければ移植前に移植片を阻害剤と接触させることを含めて、病巣内投与によって投与し得る。好ましい経路は、例えばレシピエントの状態によって変化し得ることを理解されたい。化合物を経口投与する場合、薬学的に許容される担体または賦形剤と共に、丸剤、カプセル剤、錠剤などとして製剤し得る。化合物を非経口的に投与する場合、下記で詳述するように、薬学的に許容される非経口ビヒクルと共に、および単位用量の注射剤形中で製剤し得る。
本発明の化合物は、それだけに限らないが、脂質キナーゼ、例えば、PI3キナーゼの過剰発現によって特徴付けられるものを含めた高増殖性の疾患、状態および/または障害の治療に有用である。したがって、本発明の他の態様は、PI3を含めた脂質キナーゼを阻害することによって治療または予防することができる疾患または状態の治療または予防方法を含む。一実施形態では、この方法は、それを必要としている哺乳動物に治療有効量の式Iの化合物、またはその立体異性体、幾何異性体、互変異性体、もしくは薬学的に許容される塩を投与するステップを含む。一実施形態では、ヒト患者は、式Iの化合物、および薬学的に許容される担体、補助剤、またはビヒクルで治療され、前記式Iの化合物は、PI3キナーゼ活性を検出可能な程度に阻害する量で存在する。
ヒトを含めた哺乳動物の(予防的治療を含めた)治療上の処置のために本発明の化合物を使用するために、それは通常、標準的な薬務に従って医薬組成物として製剤される。本発明のこの態様によると、薬学的に許容される希釈剤または担体と合わせて本発明の化合物を含む医薬組成物を提供する。
式IおよびIIの化合物は、単独で、または高増殖性障害(例えば、癌)などの本明細書に記載されている疾患または障害を治療するための他の治療剤と組み合わせて用いてもよい。特定の実施形態では、式IまたはIIの化合物を、医薬品の組合せ製剤、または併用療法としての投与計画において、抗過剰増殖特性を有し、または高増殖性障害(例えば、癌)の治療に有用な第2の化合物と合わせる。医薬品の組合せ製剤または投与計画の第2の化合物は、それらが互いに悪影響を与えないように、好ましくは式Iの化合物への相補的活性を有する。このような化合物は、意図した目的のために、組合せにおいて有効な量で適切に存在する。一実施形態では、本発明の組成物は、本明細書に記載されているものなどの化学療法剤と組み合わせた、式IまたはIIの化合物を含む。
また本発明の範囲内に入るのは、本明細書に記載されている式IおよびIIのインビボ代謝産物である。このような産物は、例えば、投与した化合物の酸化、還元、加水分解、アミド化、脱アミド、エステル化、エステル分解、触媒的切断などからもたらし得る。したがって、本発明には、その代謝産物を生じさせるのに十分な期間、本発明の化合物を哺乳動物に接触させるステップを含む方法によって生じた化合物を含めた、式IおよびIIの化合物の代謝物が含まれる。
本発明の他の実施形態において、上記の疾患および障害の治療に有用な材料を含有する製造品、または「キット」を提供する。キットは、式IまたはIIの化合物を含む容器を含む。キットは、容器上または容器に付随したラベルまたは添付文書をさらに含み得る。「添付文書」という用語は、このような治療薬の使用に関する適応症、用法、投与量、投与、禁忌症および/または警告についての情報を含む、治療薬の商業用パッケージ中に通常含まれる指示を意味するために使用される。適切な容器には、例えば、ビン、バイアル、シリンジ、ブリスターパックなどが挙げられる。容器は、ガラスまたはプラスチックなどの種々の材料から形成し得る。容器は、状態の治療のために有効な式IまたはIIの化合物またはその製剤を保持することができ、無菌アクセスポートを有し得る(例えば、容器は、皮下注射針によって穴を開けることが可能なストッパーを有する静脈注射用溶液のバッグまたはバイアルであり得る)。組成物中の少なくとも1種の活性剤は、式IまたはIIの化合物である。ラベルまたは添付文書は、組成物が癌などの選択した状態の治療に使用されることを示す。さらに、ラベルまたは添付文書は、治療される患者が、高増殖性障害、神経変性、心肥大、疼痛、片頭痛、または神経外傷性疾患もしくは事象などの障害を有するものであることを示し得る。一実施形態では、ラベルまたは添付文書は、式IまたはIIの化合物を含む組成物が異常細胞増殖からもたらされる障害を治療するために使用することができることを示す。ラベルまたは添付文書はまた、組成物が他の障害を治療するために使用することができることを示し得る。代わりに、またはさらに、製造品は、注射用静菌水(BWFI)、リン酸緩衝生理食塩水、リンゲル液およびデキストロース溶液などの薬学的に許容される緩衝液を含む第2の容器をさらに含んでもよい。それは、他の緩衝液、希釈剤、フィルター、針、およびシリンジを含めた、商業的および使用者の観点から望ましい他の材料をさらに含み得る。
一般手順A
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138およびジメチルアミンより、101を得た。MS:(ESI+)441.1。
実施例61および一般手順Cに従い、7−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボン酸とアセトアミドとを反応させて、102を得た。MS:(ESI+)427.1
THF(2.0mL)中の8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150(100mg、0.22mmol)、Mo(CO)6(58mg)、ヘルマンパラダサイクル(Hermann's Palladacycle)(trans−ジ(mu−アセテート)ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)、31mg)、およびN,N−ジエチル−1,3−プロパンジアミン(58mg)の懸濁液を、10mLのマイクロ波バイアル中でDBU(0.02mL、0.5当量)で処理し、直ちに密封した。全体をマイクロ波中に150℃で25分間加熱し、室温に冷却し、酢酸エチルで希釈した。粗製の懸濁液をセライトで濾過し、溶出液を濃縮して残渣を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ジクロロメタン中1〜10%メタノール)により精製して、103を無色固体として得た。
実施例53に従い、7−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボン酸とCuCNとを反応させて、104を得た。MS:(ESI+)395.1
テトラヒドロフラン(1.5mL、18mmol)中のN−メチル−2,4−ジクロロアニリン(0.133g、0.755mmol)およびトリエチルアミン(0.105mL、0.755mmol)の溶液に、4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボニルクロリド(0.100g、0.378mmol)を固体のまま一部ずつ添加した。反応物を、所望の生成物の生成をモニターしながら室温で撹拌した。反応物を一晩撹拌した。水性後処理した後、粗製物を100mg/mlの濃度でDMF中に入れ、分取RP−HPLCにより精製して、108を得た。収率=理論値の30%。MS:(ESI+)405.5
2−(4−イソプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニトリルを、DMSO中の炭酸カリウムで、次いで過酸化水素で処理して、110を得た。MS:(ESI+)371.1
実施例76の手順に従い、2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−アミンを、メチルイソシアネートと反応させて、112を得た。MS:(ESI+)452.1
実施例70および一般手順Bに従い、7−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボン酸および2−クロロ−N−メチルアニリンから114を調製した。MS:(ESI+)450.0
乾燥DCM(10ml)中の2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−アミンHCl塩(0.2g、0.464mmol)の溶液に、TEA(0.32mL、2.3mmol)を加えた。混合物を0℃で20分間撹拌し、無水酢酸0.2mlを加えた。10分間撹拌した後、溶液を水でクエンチし、蒸発させて粗生成物とし、これを分取TLCにより精製して、115(80mg、39%)を得た。
実施例91に従い、3−クロロ−4−(N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸と3−アミノ−5−メチルピラゾールとを反応させて、116を得た。理論値の25%収率。MS:(ESI+)523.1
実施例91に従い、3−クロロ−4−(N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸とN−(2−アミノエチル)アセトアミドとを反応させて、118を得た。理論値の35%収率。MS:(ESI+)528.2
実施例91に従い、3−クロロ−4−(N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸とN1,N1,N2−トリメチルエタン−1,2−ジアミンとを反応させて、118を得た(理論値の35%収率)。MS:(ESI+)528.2
226のための実施例136に従い、4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸エチルエステルを調製し、一般手順Bを用いて対応する酸に加水分解した。乾燥ジクロロメタン(10mL)中の4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(130mg)の懸濁液に、塩化オキサリル(78μL)およびDMF(1滴)を加えた。1時間後、溶媒を真空中で減少させ、残渣をアセトニトリル(10mL)に溶解し、これに実施例21からの3−クロロ−N−メチル−4−メチルアミノ−ベンズアミド(116mg)および重炭酸ナトリウム(49mg)を加えた。反応混合物を60℃に加温した。3時間後、反応混合物を冷却し、ジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空中で除去した。残渣を酢酸エチル/メタノール/ヘキサンから再結晶して、121(132mg)を得た。
実施例44および60ならびに一般手順Cに従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150と3−ピリジルボロン酸とを反応させて、122を得た。MS:(ESI+)447.1
乾燥トルエン(2mL)中のN−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド157(60mg、0.16mmol)の懸濁液に、20mLのシンチレーションバイアル中Lawesson試薬(4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン−2,4−ジスルフィド、49mg、0.12mmol、0.75当量)を加えた。バイアルを密封し、90℃で36時間加熱した。混合物を室温に冷却し、濃縮し、逆相HPLCにより精製して、123を黄色固体として得た。
実施例44および60ならびに一般手順Cに従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150と3−アミノフェニルボロン酸とを反応させて、124を得た。MS:(ESI+)461.1
実施例43および60に従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150とN,N−ジメチルプロパルギルアミンとのSonagoshiraカップリングによって、125を得た。
実施例43および60に従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150と3−プロパルギルアルコールとのSonagoshiraカップリングによって、126を得た。MS:(ESI+)424.1
実施例37からの4−(6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−(2−クロロフェニル)−2−アミノ−1H−イミダゾール127(27mg、0.062mmol)を、1mlの10%硫酸水溶液を含むエタノール(2mL、30mmol)に加えた。反応物を300ワットにて100℃で15分間マイクロ波照射した。反応混合物を1MのNa2CO3水溶液10mlと混合し、酢酸エチルで2回抽出した。有機層をブラインで洗浄し、K2CO3で乾燥させた。溶媒を蒸発させて、128(18mg、74%)を得た。MS(ESI+)395.1
実施例37からの6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル−(2−クロロフェニル)−2−ブロモエタノン(65.0mg、0.150mmol)を、ホルムアミド(2mL、50mmol)に懸濁させた。反応物を300ワットにて130℃で20分間マイクロ波照射した。水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。有機層を水で2回およびブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗生成物をヘキサン中25%の酢酸エチルで溶出するシリカゲルカラムで精製して、129(収量10mg、18%)を得た。MS(ESI+)381.1
テトラヒドロフラン(1.5mL、18mmol)中の2−(トリフルオロメチル)アニリン(0.122g、0.755mmol)およびトリエチルアミン(0.105mL、0.756mmol)の溶液に、4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボニルクロリド(0.100g、0.378mmol)を固体のまま一部ずつ添加した。アルキル化生成物の生成をLC/MSでモニターしながら、反応混合物を室温で撹拌すると、2時間後に完了したことが分かった。水性後処理した後、反応混合物を真空中で濃縮し、DMF中に入れ、水素化ナトリウム(0.03g、1mmol)で室温にて数分間処理した。ヨウ化メチル(0.06g、0.4mmol)を加え、反応物を室温で数時間撹拌し、次いで真空中で濃縮した。残渣をEtOAc中に入れ、水および食塩水で洗浄し、濃縮して固体の残渣とし、100mg/mlの濃度でDMF中に入れ、分取RP−HPLCにより精製して、130を得た。収率=理論値の25%。MS:(ESI+)404.1
実施例44および60に従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150とピラゾール−4−ボロン酸ピナコールエステルとを反応させて、132を得た。MS:(ESI+)436.1
CuI(2.1mg、0.011mmol)を含むトリエチルアミン(2mL)中の8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150(50mg、0.11mmol)の溶液を、窒素を10分間吹き込んで脱気した。Pd(PPh3)4(13mg、0.011mmol)を加え、続いてトリメチルシリルアセチレン(5当量)を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中に130℃で30分間加熱した。冷却した混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣をメタノール2mLに溶解した。溶液を炭酸カリウム(100mg)で処理し、懸濁液を室温で2時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して、133を得た。MS:(ESI+)394.1。
MeCN(1.0mL)および水中1MのKOAc(1.0mL)中の8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150(50mg、0.11mmol)の懸濁液を、10mLのマイクロ波バイアル中で窒素をおよそ10分間吹き込んで脱気した。4−ピリジンボロン酸(16mg)を加え、続いてPd(PPh3)4(13mg)を加えた。容器を密封し、マイクロ波中に140℃で30分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、残渣を逆相HPLCにより精製して、134を得た。
実施例44および60に従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150とフェニルボロン酸とを反応させて、135を得た。MS:(ESI+)446.1
DMF(50mL)およびMeOH(100mL)中の8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]−オキセピン−2−カルボキサミド(10g、0.022mol)、Pd(OAc)2(2.47g、0.011mmol)、dppf(10g、0.018mol)、TEA(4.45g、0.044mol)の混合物を、CO(50psi)雰囲気下70℃で2日間撹拌した。セライトで濾過した後、混合物を濃縮して粗生成物を得、これをフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン:EtOAc/5:1)により精製して、138(6.59g、収率:69%)を得た。MS(ESI):428.1
実施例13の手順および一般手順Cに従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150とN−Boc−N−メチル−エチレンジアミン(tert−ブチル2−アミノエチル(メチル)カルバメート)とを反応させて、139を得た。MS:(ESI+)470.2。
DMF(1mL)中の8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150(50mg、0.11mmol)の溶液に、10mLのマイクロ波バイアル中でCuCN(30mg)を加えた。反応容器を密封し、マイクロ波中250℃に20分間加熱した。全体を室温に冷却し、飽和塩化アンモニウム水溶液で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機抽出物を濃縮し、粗製の残渣を逆相HPLCにより精製して、143を得た。
実施例44および60ならびに一般手順Cに従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150と3−カルボキシフェニルボロン酸とを反応させて、144を得た。MS:(ESI+)490.1
実施例13の手順および一般手順Cに従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150とモルホリンとを反応させて、145を得た。MS:(ESI+)483.1
実施例44および60の手順ならびに一般手順Cに従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150と3−メチルスルホニルフェニルボロン酸とを反応させて、146を得た。MS:(ESI+)524.1
実施例13の手順および一般手順Cに従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150とメチルアミンとを反応させて、148を得た。MS:(ESI+)427.1
実施例61の手順に従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150とメチルカルバメートとをカップリングさせて、149を得た。MS:(ESI+)443.1
実施例10および一般手順Cに従い、8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボン酸11および2−クロロ−N−メチルアニリンから、150を調製する。MS:(ESI+)449.9。
乾燥1,4−ジオキサン(2mL)中の8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150(100mg、0.22mmol)、Cs2CO3(158mg)、アセトアミド(20mg)、およびキサントホス(13mg)の懸濁液に、N2を吹き込んで脱気した。Pd2dba3を加え、10mLの管を密封し、110℃で8時間加熱した。室温に冷却した後、混合物を水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を濃縮し、得られた粗製の残渣を逆相HPLCにより精製して、151を得た。
周囲条件下、密封可能な反応容器に、メタノール(0.5ml、10mmol)/THF(1ml、10mmol)中の8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド(0.08g、0.17mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(0.044g、0.167mmol)を充填し、続いてTHF中2Mのメチルアミン(0.251ml)、/trans−D(mu−アセテート)ビス[ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(32.3mg、0.0334mmol)を加えた。最後に、DBU(0.025ml、0.167mmol)を加え、反応バイアルを素早く密封した。充填した反応バイアルを、Biotage Emrys Optimizerマイクロ波にて150℃で20分間急速加熱した。冷却した反応混合物を酢酸エチルで希釈し、セライトのベッドを通して濾過した。濾液を濃縮して固体とし、シリカでMPLCにより精製して、3.2mgの154(収率=理論値の4.3%)を得た。MS:(ESI+)458.2
実施例64の手順に従い、8−ブロモ−N−(4−クロロピリジン−3−イル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドおよびメチルアミンから、155を得た。収率=理論値の2.5%。MS:(ESI+)429.1
一般手順Cに従い、4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボン酸および2−クロロ−N−メチルアニリンから、157を調製する。MS:(ESI+)370.1
159を調製するための実施例69の手順に従い、4−(N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−10−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)−3−クロロ安息香酸と1−メチルピペラジンとを反応させて160を得、続いてフッ素処理してTBDMS基を除去した。MS:(ESI+)527.2
158のための実施例68の手順に従い、8−アミノ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドHCl塩とアクリロイルクロリドとを反応させて、8−アクリルアミド−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドを得、これをジメチルアミンと処理して161を得た。MS:(ESI+)484.1
256を調製するための実施例166の手順に従い、N−(2−クロロフェニル)−10−アザ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド(0.167g、0.504mmol)を1,4−ジオキサン(6.2mL)に溶解した。2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−2,4−ジチオキソ−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン(ローソン試薬、0.153g、0.378mmol)を加えた。反応混合物を85℃で一晩撹拌した。反応混合物を濃縮して、粗製のチオアミド中間体を得た。メタノール(7.3mL)中の粗製のチオアミド中間体を含む溶液に、ヒドラジン(1.180mL、37mmol)を加えた。反応混合物を室温で撹拌し、濃縮し、塩化メチレンで希釈し、水およびブラインで洗浄し、濃縮して、粗製のヒドラジン中間体を得た。粗製のヒドラジン中間体を、バイアル中95℃で1日間クロロギ酸エチル(2.33mL、0.014mol)と共に密封し、室温に冷却し、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(50〜100%EtOAc/Hex)により精製して、164(収率14%)を得た。MS:(ESI+)381.1
実施例76の手順に従い、8−アミノ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドおよびメチルイソシアネートより、167を得た。MS:(ESI+)442.1
実施例76の手順に従い、8−アミノ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドをカルボニルジイミダゾールおよび塩化アンモニウムと反応させて、168を得た。MS:(ESI+)428.1
237のための実施例147の手順に従い、8−(2−クロロアセトアミド)−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドとモルホリンとを反応させて、170を得た。MS:(ESI+)512.2
237のための実施例147の手順に従い、8−(2−クロロアセトアミド)−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドとN−メチルピペラジンとを反応させて、171を得た。MS:(ESI+)525.3
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138および3−アミノメチルピリジンより、173を得た。MS:(ESI+)504.0
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138および1−アミノ−1−シクロペンタンメタノールより、174を得た。MS:(ESI+)511.0
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138およびL−バリノールより、175を得た。MS:(ESI+)513.2
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138および4−ヒドロキシピペリジンより、176を得た。MS:(ESI+)497.2
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138および(S)−(+)−1−アミノ−2−プロパノールより、177を得た。MS:(ESI+)471.0
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138およびL−アラニノールより、178を得た。MS:(ESI+)471.1
実施例53および91に従い、8−ブロモ−N−(2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドおよびCuCNによって、182を得た。MS:(ESI+)521.2
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138およびエタンジアミンより、185を得た。MS:(ESI+)456.0
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138およびN−アセチルエタンジアミンより、186を得た。MS:(ESI+)498.0
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138およびN−メチルエタンジアミンより、187を得た。MS:(ESI+)470.1
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミンより、188を得た。MS:(ESI+)457.0
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138およびO−メチルヒドロキシルアミンより、189を得た。MS:(ESI+)443.1
214のための実施例124の手順に従い、メチル3−クロロ−4−(N−メチル,10−アザ,4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)ベンゾエートと2−アミノプロパン−1−オールとを反応させて、191を得た。MS:(ESI+)472.1
214のための実施例124の手順に従い、メチル3−クロロ−4−(N−メチル,10−アザ,4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)ベンゾエートと1−アミノプロパン−2−オールとを反応させて、192を得た。MS:(ESI+)472.1
214のための実施例124の手順に従い、メチル3−クロロ−4−(N−メチル,10−アザ,4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)ベンゾエートとピペラジンとを反応させて、193を得た。MS:(ESI+)483.2
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138および2−(イミダゾール−1−イル)−エチルアミンより、194を得た。MS:(ESI+)520.8
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138および3−メチル−1,3−ブタンジアミンより、195を得た。MS:(ESI+)484.1
実施例93の手順に従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150と(3−アミノフェニル)ボロン酸とを鈴木カップリングさせて、196を得た。
実施例153の手順を用い、8−(ブロモメチル)−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドをN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミンと反応させて、197を得た。
メチル2−(3−(2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−イル)フェニル)アセテート200を、THFおよび水中の水酸化リチウムで処理して、198を得た。MS:(ESI+)503.7
実施例93の手順に従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150と3−シアノフェニルボロン酸との鈴木カップリングによって、199を得た。MS:(ESI+)471.1
実施例93の手順に従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド150と3−ヒドロキシメチルフェニルボロン酸とを反応させて、201を得た。MS:(ESI+)476.16
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138およびN−メチルピペラジンより、202を得た。MS:(EST+)496.2
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138および1−(N−アミノエチル)−4−メチルピペラジンより、203を得た。MS:(ESI+)539.2
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138およびN,N’−ジメチルエタンジアミンより、204を得た。MS:(ESI+)484.0
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138およびイソプロピルアミンより、205を得た。MS:(ESI+)455.0
実施例47および一般手順Cに従い、メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート138およびエチルアミンより、206を得た。MS:(ESI+)441.0
207を調製するための実施例Xに従い、4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボニルクロリドと3−アミノ−4−トリフルオロメチルピリジンとを反応させ、続いてメチル化して、208(理論値の8%収率)を得た。MS:(ESI+)344.1
実施例47において137を調製した手順と同様の手順によって、3−クロロ−4−(3−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)安息香酸とメチルアミンとを反応させて、209を得た。MS:(ESI+)437.1
237を合成するための実施例147の手順に従い、8−(2−クロロアセトアミド)−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドをジメチルアミンと反応させて、210を得た。MS:(ESI+)470.2
237のための実施例147の手順に従い、8−(2−クロロアセトアミド)−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロ−ベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドとアセトアミドとを反応させて、211を得た。MS:(ESI+)484.1
214のための実施例124の手順に従い、メチル3−クロロ−4−(N−メチル,10−アザ,4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)ベンゾエートとメチルアミンとを反応させて、213を得た。MS:(ESI+)428.1
214のための実施例124の手順に従い、メチル3−クロロ−4−(N−メチル,10−アザ,4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)ベンゾエートと1−メチピペラジンとを反応させて、215を得た。MS:(ESI+)497.2
実施例13の手順および一般手順Cに従い、4−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−5−(2−クロロフェニル)チアゾール−2−アミン271およびメチルアミン(テトラヒドロフラン中1.0M)より、216を得た。MS:(ESI+)468.1
実施例13の手順および一般手順Cに従い、3−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾールおよびメチルアミン(テトラヒドロフラン中1.0M)より、217を得た。MS:(ESI+)451.1
テトラヒドロフラン(1.5mL、18mmol)中の1,2,3,4−テトラヒドロキノリン(0.755mmol)およびトリエチルアミン(0.105mL、0.755mmol)の溶液に、4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボニルクロリド(0.100g、0.378mmol)を固体のまま一部ずつ添加した。反応物を、所望の生成物の生成をモニターしながら室温で撹拌した。反応物を一晩撹拌した。水性後処理した後、粗製物を100mg/mlの濃度でDMF中に入れ、分取RP−HPLCにより精製して、218(理論値の80%収率)を得た。MS:(ESI+)362.2
207を調製するための実施例117に従い、4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボニルクロリドと3−アミノ−4−クロロピリジンとを反応させ、続いてメチル化して、219(理論値の29%収率)を得た。MS:(ESI+)371.2
実施例91の手順に従い、3−クロロ−4−(N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸とジメチルアミンとを反応させて、220(収率50%)を得た。MS:(ESI+)471.1
181を調製するための実施例91の手順に従い、パラジウム触媒下8−ブロモ−N−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド、メチルアミン、およびモリブデンヘキサカルボニルを反応させて、223を得た。MS:(ESI+)498.1。
DIPEA(16.83g、130.2mmol)を、THF(180mL)中のH2NMe・HCl(5.02g、74.4mmol)の懸濁液に加え、室温で0.5時間撹拌した。2−((2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボン酸(9.00g、18.6mmol)およびHATU(21.22g、55.8mmol)を懸濁液に別々に加えた。反応混合物を室温で2時間撹拌した。溶媒を濃縮除去し、得られた混合物をCH2Cl2(200mL)に溶解し、2NのHCl(200mL)、水(100mL)により洗浄し、Na2SO4で乾燥させた。粗生成物をCH2Cl2:MeOH=10:1で溶出したシリカゲルクロマトグラフィーにより精製して、223(3.70g、40%)を得た。
トルエン5mL中の8−ブロモ−N−イソプロピル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド(180mg、0.49mmol)の溶液に、窒素下5塩化リン(0.184g、0.88mmol)を加え、反応混合物を80℃で2時間加熱した。混合物を冷却し、注意深く濃縮した。粗製の残渣をTHF(10mL)に溶解し、ホルミルヒドラジン(118mg、2.0mmol)および炭酸カリウム(0.340g、2.46mmol)で順次処理した。混合物を室温で一晩撹拌し、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。粗製の残渣をトルエン(10mL)に溶解し、p−トルエンスルホン酸(15mg、0.087mmol)で処理した。全体を密封し、90℃で15分間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、濃縮し、酢酸エチルで希釈し、水、重炭酸ナトリウムおよびブラインで洗浄した。有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して、224を粗生成物として得、これは引き続く操作に精製せずに使用できた。少量を分析目的で逆相HPLCにより精製した。
実施例175に記載した手順と同様の手順を用い、N−(1−メチルピペリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドから調製して、225を得た。MS(ESI)383.2
実施例47において137を調製した手順と同様の手順によって、3−クロロ−4−(N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸と1−アミノプロパン−2−オールとを反応させて、227を得た。MS:(ESI+)471.1
実施例47において137を調製した手順と同様の手順によって、3−クロロ−4−(N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸と2−アミノプロパン−1−オールとを反応させて、228を得た。MS:(ESI+)471.0
実施例47において137を調製した手順と同様の手順によって、3−クロロ−4−(N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸と3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロパン−1−アミンとを反応させて、229を得た。MS:(ESI+)521.1
実施例47において137を調製した手順と同様の手順によって、3−クロロ−4−(N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸とN−(2−アミノエチル)アセトアミドとを反応させて、230を得た。MS:(ESI+)498.1
実施例47において137を調製した手順と同様の手順によって、3−クロロ−4−(N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸とイソプロピルアミンとを反応させて、231を得た。MS:(ESI+)455.1
実施例47において137を調製した手順と同様の手順によって、3−クロロ−4−(N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸とジエチルアミンとを反応させて、232を得た。MS:(ESI+)497.0
実施例16に従い、8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボン酸を酸クロリドに変換し、N−(2−(tert−ブチルジメチルシリルオキシ)エチル)−2−クロロアニリンと反応させた。脱シリル化すると、233(収率25%)が得られた。MS:(ESI+)480
実施例76の手順に従い、3−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾールを235に変換した。MS:(ESI+)395.2
乾燥DCM(30mL)中の2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−アミンHCl塩(0.5g、1.16mmol)の溶液に、DIPEA(0.61mL、3.48mmol)を加えた。溶液を0℃で20分間撹拌し、2−クロロ−アセチルクロリド(0.2g、1.74mmol)を滴下添加した。混合物を室温にし、更に2時間撹拌した。反応溶液を氷水に注ぎ、EtOAcで抽出した。有機物を合わせ、Na2SO4で乾燥させ、真空中で蒸発させて、粗生成物(0.45g、収率:82%)を得た。2−クロロ−N−(2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−イル)アセトアミド(0.2g、0.424mmol)を、NH(CH3)2のHCl塩(0.172g、2.12mmol)およびDCM(15mL)中のNEt3(0.3mL、2.12mmol)と混合した。溶液を室温で4時間撹拌し、氷水でクエンチした。EtOAcで抽出し、有機物を蒸発させて、粗生成物を得た。分取TLCにより精製して、237(40mg、単離収率:20%)を得た。
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニルクロリドおよびエチルアミンより、239を得た。MS(ESI)450.9
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニルクロリドおよびメチルアミンより、240を得た。MS(ESI)436.9
243のための実施例153の手順を用い、8−(ブロモメチル)−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドをN−メチルピペラジンと反応させて、241を得た。MS:(ESI+)482.0
243のための実施例153の手順を用い、8−(ブロモメチル)−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドをジメチルアミンと反応させて、242を得た。MS:(ESI+)427.0
実施例166の手順に従い、2−ブロモ−10−アザ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン(0.112g、0.397mmol)をテトラヒドロフラン(6.03mL)に溶解した。ヘキサン中のn−ブチルリチウム(2.50M、0.190mL)を−78℃で滴下添加した。反応混合物を−78℃で1時間撹拌した。2,6−ジクロロフェニルイソシアネート(0.149g、0.794mmol;)を−78℃で混合物に加え、次いで一晩撹拌した。反応混合物を飽和NaHCO3でクエンチし、次いでEtOAc(2回)で抽出した。合わせた有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー(0〜100%EtOAc/Hex)(40%で溶出した)により精製して、アミド中間体を得、これを0℃でDMF(5.00mL)に溶解した。水素化ナトリウム(19.0mg、0.794mmol)を加えた。反応混合物を30分撹拌し、次いでヨウ化メチル(0.113g、0.794mmol)を加え、2時間撹拌した。反応混合物を水5mLでクエンチし、次いでDCM(3×5mL)で抽出した。有機層を合わせ、濃縮し、rHPLCにより精製して、246(収率30%)を得た。MS:(ESI+)405.1
実施例47において137を調製した手順と同様の手順によって、3−クロロ−4−(N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸とN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミンとを反応させて、248を得た。MS:(ESI+)484.3
実施例47と同様の手順によって、3−クロロ−4−(N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸とジメチルアミン塩酸塩とを反応させて、249を得た。MS:(ESI+)441.0
実施例47と同様の手順によって、3−クロロ−4−(N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸とメチルアミンとを反応させて、250を得た。MS:(ESI+)427.2
実施例47と同様の手順によって、3−クロロ−4−(N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸とモルホリンとを反応させて、251を得た。MS:(ESI+)483.1
実施例47と同様の手順によって、3−クロロ−4−(N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸とN−メチルピペラジンとを反応させて、252を得た。MS:(ESI+)496.2
実施例47と同様の手順によって、3−クロロ−4−(N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸とピペラジンとを反応させて、253を得た。MS:(ESI+)482.1
実施例175と同様の手順を用い、2−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)プロピルアセテートから調製して、254を得た。MS(ESI)344.2
実施例175と同様の手順を用い、N−(1−メトキシプロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドから調製して、257を得た。MS(ESI)358.2.ラセミ体混合物のエナンチオマーを分取キラルクロマトグラフィーにより分離した。
塩化メチレン(1.5ml)中のN−(2−アミノエチル)−N−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド131(0.300g、0.6mmol)の溶液に、DIEA(0.262ml、1.5mmol)を加えた。反応混合物を氷水浴で冷却し、塩化アセチル(0.0944g、1.2mmol)を注射器により滴下添加した。反応混合物を冷却温度で30分間撹拌し、室温にした。反応混合物を水、次いで食塩水で洗浄し、濃縮して固体とした。粗製の固体をDMF中に入れ、RP−HPLCにより精製して、46mgの258(理論値の18%収率)を得た。MS:(ESI+)441.1
実施例175と同様の手順を用い、N−イソブチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドから調製して、260を得た。MS(ESI)342.2
243を合成するための実施例153の手順に従い、8−(ブロモメチル)−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドをモルホリンと反応させて、261を得た。MS:(ESI+)469.0
実施例156および166の手順に従い、N−(2−クロロフェニル)−10−アザ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドをメチル化して、263を得た。MS:(ESI+)371.1
2−ブタノン(150ml)中の5−ブロモ−2−ヒドロキシアセトフェノン(15.29g;71mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(21g;152mmol)次いで1,2−ジブロモエタン(30ml;350mmol)を加えた。反応混合物を還流温度で一晩(17時間)加熱し、冷却し、濾過(アセトン洗浄)し、溶媒を蒸発させた。残渣をEt2O/EtOAc(4:1;250ml)の混合物で処理し、得られた固体を濾別した。濾液を2MのNaOH(150ml)で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、濃縮して、1−[5−ブロモ−2−(2−ブロモ−エトキシ)−フェニル]−エタノンを灰白色結晶性固体として得た(15.99g)。この固体を無水THF(300ml)に溶解し、0℃に冷却し、NaH(鉱油中60重量%懸濁液2.11g;53mmol)で処理した。反応混合物を注意深く加熱還流し、一晩(17時間)加熱を続けた。反応混合物を冷却し、2MのHCl(50ml)でクエンチし、ブライン(300ml)およびEtOAc(200ml)に分配した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、濃縮し、ISCO(ヘキサン/EtOAc)により精製して、7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]オキセピン−5−オンを淡黄色油として得た(9.84g;57%)。
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニルクロリドおよび塩化アンモニウムより、270を得た。(ESI)423.1。
実施例53の手順に従い、3−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾールおよびCuCNより、275を得た。MS:(ESI+)404.1
実施例53の手順に従い、(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オンおよびCuCNより、278を得た。MS:(ESI+)421.1
乾燥THF(10mL)中の粗製の8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボヒドラゾンアミド(約1.15mmol)の溶液に、カルボニルジイミダゾール(373mg、2.3mmol)を加えた。LCMSにより判断して完了するまで、反応混合物を室温で撹拌した。重炭酸ナトリウム水溶液を加え、混合物を酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中10〜100%酢酸エチル)により精製して、279を無色固体として得た(308mg)。
DMSO(3ml)およびMeOH(5ml)中の2−[4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−9−カルボニトリル(90mg;0.21mmol)の撹拌溶液に、K2CO3(36mg;0.26mmol)を、次いでH2O2(30%水溶液30μl)を加えた。反応混合物を室温で一晩(16時間)撹拌し、この時点でメタノールを回転蒸発器で除去し、残渣を水(40ml)で希釈した。得られた固体を濾過によって集め、水で洗浄し、乾燥させて、281を白色固体として得た(82mg;89%)。
2−(2−クロロフェニル)−1−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−3−(ジメチルアミノ)プロプ−2−エン−1−オンをメタノール中のヒドラジンで処理して、283を得た。MS(ESI)379.1
実施例205および53における手順と同様の手順を用い、8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1−(2−クロロフェニル)−1H−テトラゾール286を285に変換した。MS:(ESI+)424.0
メタノール(5mL)中の粗製の8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボヒドラゾンアミド(195、0.434)の溶液を、メタノール(1mL)中の臭化シアン(115mg、1.1mmol)の溶液で室温にて処理した。反応容器を密封し、45℃で2時間加熱し、室温に冷却し、飽和重炭酸ナトリウムを加えてクエンチし、酢酸エチルで抽出した。合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮し、残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(塩化メチレン中1〜10%MeOH)により精製して、287(43mg、21%収率)を得た。MS(ESI):475.0
2−(9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール(200mg;0.57mmol)、2−クロロ−4−トリフルオロメチルアニリン(0.12ml;0.86mmol)、TFA(64μl;0.86mmol)およびトルエン(1.5ml)を充填したマイクロ波管を、マイクロ波中にて160℃で30分間加熱した。反応混合物をDIPEA(0.2ml)で塩基性化し、揮発物を真空中で除去し、残渣を分取LCMSにより精製して、289を白色固体として得た(109mg;36%)。
ジクロロメタン(10mL)中の9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(前記した、396mg)の懸濁液に、塩化オキサリル(0.18mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(1滴)を加えた。約1時間後、反応混合物を真空中で減少させ、これにメタノール中のアンモニア(7N、10mL)を加えた。一晩撹拌した後、水を加え、9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸アミドを濾過によって集めた(340mg)。
DMSO中の2−(4−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニトリル278の溶液を炭酸カリウムで処理し、得られた黄色懸濁液を0℃に冷却した。反応混合物を過酸化水素(水中30重量%)で滴下処理した。全体を室温に加温し、反応物を飽和NaHSO3でクエンチした。酢酸エチルで抽出し、濃縮して残渣を得、これを逆相HPLCにより精製して、295を無色固体として得た。
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニルクロリドおよび1,2−ジアミノエタンより、296を得た。MS(ESI)465.9
DMF(6mL)中の8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(2−クロロ−4−メチルカルバモイル−フェニル)−メチル−アミド111(100mg)の溶液に、銅シアニド(18mg)を加え、反応混合物を110℃で一晩加熱した。次いで反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空中で除去し、分取LCMSを用いて残渣を精製して、297を得た。
8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(2−クロロ−4−メチルカルバモイル−フェニル)−メチル−アミド111(60mg)、モリブデンヘキサカルボニル(31mg)、Herman触媒(22mg)、メチルアミン(THF中2.0M溶液、0.20mL)およびジアザビシクロウンデカン(DBU、8.8μL)の混合物を、マイクロ波中150℃で20分間反応させた。次いで反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空中で除去し、残渣をフラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、299を得た。
一般的なアミドカップリング手順にて、2−[(2,4−ジクロロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−9−カルボン酸と1−ブチル−1−ピペラジンカルボキシレートとを反応させて、4−{2−[(2,4−ジクロロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−9−カルボニル}−ピペラジン−1−カルボン酸tert−ブチルエステルを得た。
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニルクロリドおよびN−(2−アミノエチル)アセトアミドより、302を得た。MS(ESI)508.1
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニルクロリドおよび2−モルホリノエタンアミンより、303を得た。MS(ESI)536.2
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニルクロリドおよびN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミンより、304を得た。MS(ESI)494.2
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニルクロリドおよび2−アミノプロパン−1,3−ジオールより、305を得た。MS(ESI)497.3
実施例93の手順に従い、5−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−アミンを4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールとカップリングさせて、307を得た。MS(ESI)461.1
5−(6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)ピリジン−2−アミン142(60mg、0.2mmol)を無水酢酸1ml中で85℃にて60分間加熱した。次いで反応混合物を室温に冷却し、沈殿物を濾取し、冷エタノールで洗浄し、高真空中で乾燥させて、308(44mg、60%)を得た。MS:(ESI+)338.1
実施例93の手順に従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドを5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールとカップリングさせて、310を得た。MS(ESI)436.1
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニルクロリドおよび(R)−1−アミノプロパン−2−オールより、311を得た。MS(ESI)481.3
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニルクロリドおよび2−アミノエタノールより、312を得た。MS(ESI)467.3
エタノール中炭素担持5%Pdを用いて水素1気圧下に3−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾールを水素化し、濾過し、濃縮し、逆相HPLCにより精製した後、313を得た。MS(ESI)380.1
テトラヒドロフラン(10ml)中の実施例21からの8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸エチルエステル(518mg)の溶液に、水(2mL)中の水酸化ナトリウム(117mg)の溶液を加えた。溶解を促進させるためにメタノール(5mL)も加えた。2時間後、反応混合物をHCl(2M)で酸性化し、次いで反応混合物をジクロロメタンで抽出し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空中で除去して、8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸を得た。
無水酢酸3ml中のN−(2−クロロフェニル)−N−メチル−(8−アミノ−4,5−ジヒドロピリド−[4,3−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2)−カルボキサミド315(18mg、0.047mmol)の混合物を75℃で45分間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、残渣をメタノール3mlに再度溶解し、28%アンモニア水溶液0.3mlと混合した。5分内で混合物を水5mlに注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下にて濃縮した。残渣をヘキサン中50%酢酸エチルで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、316(13mg、65%)を得た。
実施例93の手順に従い、8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドを5−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)−1H−ピラゾールとカップリングさせて、318を得た。MS(ESI)450.1
1M炭酸ナトリウム水溶液0.35ml(0.35mmol)およびアセトニトリル4ml中の9−ブロモ−6,7−ジヒドロ−ピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン80mg(0.3mmol)、2−シアノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステル78.3(0.34mmol)、およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド10mg(0.014mmol)の混合物を脱気し、200ワットにて140℃で30分間マイクロ波照射した。反応混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルおよび水に分配した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空中で濃縮した。残渣をジクロロメタン中10%のメタノールで溶出するシリカカラム4gで精製して、5−(6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)ピリジン−2−ニトリルを得た。収量27mg(30%)。MS:(ESI+)306.1
ジメチルホルムアミド3ml中の実施例230からのN−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロピリド[4,3−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボヒドラゾンアミド(42mg、0.11mmol)およびN,N−カルボニルジイミダゾール92mg(0.57mmol)の混合物を、65℃で18時間加熱した。混合物を真空中で濃縮し、ジエチルエーテルで摩砕した。沈殿物を集め、エチルエーテルで洗浄し、塩化メチレン中5%のメタノールで溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製して、321(14mg、31%)を得た。MS:(ESI+)397.0
THF(72mL)中の実施例227からの3−クロロ−4−(N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド)安息香酸(0.08g、0.20mmol)の溶液に、HATU(0.082g、0.22mmol)およびDIEA(0.12mL、0.72mmol)を一括で加えた。この反応混合物を室温で30分間撹拌した。次に、塩化アンモニウム(0.12g、0.22mmol)を反応混合物に加え、室温で1時間撹拌した。反応混合物を多量の酢酸エチル中に入れ、水、次いで食塩水で洗浄し、乾燥(Na2SO4)させた。次いで有機物を真空中で濃縮して、322を固体の残渣として得、RP−HPLCにより精製した。収率=理論値の25%。MS:(ESI+)=442.1
ジエチルエーテル中の4−クロマノン(9.54g、64.3mmol)の溶液に、0℃で三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯塩(16.3ml、128.6mmol)をゆっくり加え、続いてジエチルエーテル中2MのTMSCHN2を滴下添加した。混合物を0℃で1時間撹拌した後、飽和重炭酸ナトリウム溶液およびジエチルエーテルで希釈した。有機相を乾燥させ、濃縮し、シリカで精製すると、2,3−ジヒドロ−5H−ベンゾ[b]オキセピン−4−オンが得られた。
実施例47および235の手順に従い、2−(4−(4−カルボキシ−2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボン酸を、THF中の過剰のメチルアミン、HATUおよびDIPEAを用いて反応させ、逆相HPLC後、329を無色固体として得た。MS:(ESI+)494.1
実施例47および235の手順に従い、2−(4−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボン酸を、THF中のメチルアミン、HATUおよびDIPEAを用いて反応させ、逆相HPLC後、330を無色固体として得た。MS:(ESI+)453.0
実施例47および235の手順に従い、2−(4−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボン酸を、THF中のN−(2−アミノエチル)アセトアミド、HATUおよびDIPEAを用いて反応させ、逆相HPLC後、331を無色固体として得た。MS:(ESI+)524.0
実施例47および235の手順に従い、2−(4−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボン酸を、THF中の2−メチルプロパン−1,2−ジアミン、HATUおよびDIPEAを用いて反応させ、逆相HPLC後、332を無色固体として得た。MS:(ESI+)510.0
実施例47および235の手順に従い、2−((2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボン酸を、THF中のN−(2−アミノエチル)アセトアミド、HATUおよびDIPEAを用いて反応させ、逆相HPLC後、333を無色固体として得た。MS:(ESI+)569.1
実施例47および235の手順に従い、2−((2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボン酸を、THF中のN1,N1−ジメチルエタン−1,2−ジアミン、HATUおよびDIPEAを用いて反応させ、逆相HPLC後、334を無色固体として得た。MS:(ESI+)555.2
ジクロロメタン(10mL)中の9−シアノ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(300mg)の溶液に、DMF(1滴)および塩化オキサリル(0.165mL)を加え、反応物を室温で30分間撹拌した。次いで溶媒を真空中で減少させ、残渣をアセトニトリル(10mL)に再度溶解した。この溶液に2,4−ジクロロ−N−メチルアニリン(0.16mL)および炭酸カリウム(308mg)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。混合物を水(40mL)および酢酸エチル(30mL)に分配した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、336が得られた。
実施例47および235の手順に従い、2−((2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボン酸を、THF中の2−アミノエタノール、HATUおよびDIPEAを用いて反応させ、逆相HPLC後、338を無色固体として得た。MS:(ESI+)528.0
実施例47および235の手順に従い、2−((2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボン酸を、THF中のイソプロピルアミン、HATUおよびDIPEAを用いて反応させ、逆相HPLC後、339を無色固体として得た。MS:(ESI+)526.1
実施例47および235の手順に従い、2−((2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボン酸を、THF中の2−メチルプロパン−1,2−ジアミン、HATUおよびDIPEAを用いて反応させ、逆相HPLC後、340を無色固体として得た。MS:(ESI+)555.3
実施例235からの手順に従い、8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミドを酢酸中の3−クロロ−4−ヒドラジニル−N,N−ジメチルベンズアミドと反応させて、フラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン中50〜100%酢酸エチル)により精製した後、342を無色固体として得た。MS:(ESI+)531.0
アセトニトリル中の3−クロロ−4−フルオロベンゾニトリルの溶液にメチルアミンガスの気流を吹き込むことによって、3−クロロ−4−メチルアミノ−ベンゾニトリルを調製した。3−クロロ−4−メチルアミノ−ベンゾニトリル(1.29g)の混合物を2M水酸化ナトリウム溶液(43mL)中で加熱還流した。4時間後、反応混合物を冷却し、次いでpH5に注意深く酸性化(HCl、2N)して白色沈殿物を得、これを濾過によって集めて、3−クロロ−4−メチルアミノ−安息香酸(1.10g)を得た。
ジエチルエーテル(20mL)中の7−ブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]オキセピン−5−オン(700mg)の溶液に、0℃で臭素(0.14mL)を滴下添加し、反応物を室温で16時間撹拌した。次いで反応物をチオ硫酸ナトリウム水溶液(30mL)でクエンチし、生成物をジエチルエーテル(2×30mL)に抽出した。合わせた有機物を乾燥(MgSO4)させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、4,7−ジブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]オキセピン−5−オンが得られた。
454の手順に従い、9−ブロモ−6,7−ジヒドロ−ピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−3−カルボン酸メチルアミドおよび2−アミノピリジン−5−ボロン酸ピナコールエステルを用いて、化合物349を調製した。MS:(ESI+)353.0
2−クロロアニリンを9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボニルクロリド(触媒のN,N−ジメチルホルムアミドと共に塩化オキサリルを用い、対応するカルボン酸から調製した)と反応させて、9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(2−クロロ−フェニル)−アミドを得た。
マイクロ波管に、3−(9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−4−(2−クロロ−4−フルオロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール(0.57g;1.2mmol)、K4[Fe(CN)6](101mg;0.24mmol)、CuI(23mg;0.12mmol)、1−ブチルイミダゾール(0.32ml;2.4mmol)およびトルエン(5ml)を充填した。混合物をアルゴンでフラッシュし、マイクロ波中160℃で4時間加熱した。LCMSは、およそ40%転化していることを示したので、同量のK4[Fe(CN)6]、CuIおよび1−ブチルイミダゾールを再度加え、反応混合物をマイクロ波中170℃で更に4時間加熱した。反応混合物をCH2Cl2および水に分配し、有機層を乾燥(Na2SO4)させ、ISCO次いで分取LCMSにより精製して、355を白色固体として得た(154mg;30%)。
ジクロロメタン(20mL)およびDMF(1滴)中の9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(911mg)の溶液に、塩化オキサリル(0.42mL)を加え、反応物を室温で3時間撹拌した。次いで溶媒を真空中で減少させ、残渣をアセトニトリルに再度溶解した。炭酸水素ナトリウム(259mg)および2,4−ジクロロ−N−メチルアニリン(546mg)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。水(20mL)を加え、生成物を酢酸エチル(2×20mL)に抽出した。有機物を乾燥(MgSO4)させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、356が得られた。
メタノール(6mL)およびTHF(6mL)中の9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(2,4−ジクロロ−フェニル)−メチル−アミド(1.0g)、モリブデンヘキサカルボニル(550mg)、Cataxium C(190mg)、トリブチルホスフィンテトラフルオロボレート(120mg)および1,8−ジアザビシクロウンデク−7−エン(0.90mL)の混合物を、マイクロ波中に130℃で30分間反応させた。次いで混合物をジクロロメタン(40mL)および水(40mL)に分配した。有機層を乾燥(MgSO4)させ、真空中で減少させ、シリカで精製すると、2−[(2,4−ジクロロ−フェニル)−メチル−カルバモイル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−9−カルボン酸メチルエステルが得られた。
結合アッセイ:最初の偏光実験を、Analyst HT96−384(Molecular Devices Corp.、Sunnyvale、CA.)で行った。蛍光偏光親和性測定のための試料を、偏光緩衝液(10mMのTris(pH7.5)、50mMのNaCl、4mMのMgCl2、0.05%Chaps、および1mMのDTT)中の20μg/mLの最終濃度で開始するp110αPI3Kの1:3段階希釈物(Upstate Cell Signaling Solutions、Charlottesville、VA)を、10mM最終濃度のPIP2(Echelon−Inc、Salt Lake City、UT.)に加えることによって調製した。室温での30分のインキュベーション時間後、各々100nMおよび5nMの最終濃度のGRP−1およびPIP3−TAMRAプローブ(Echelon−Inc、Salt Lake City、UT.)を加えることによって反応を止めた。384ウェルブラック低容量Proxiplates(PerkinElmer、Wellesley、MA)中のローダミンフルオロフォア(λex=530nm;λem=590nm)について標準的なカットフィルターで読み取る。蛍光偏光値をタンパク質濃度の関数としてプロットし、KaleidaGraphソフトウェア(Synergy software、Reading、PA)を使用してデータを4パラメータ式にフィットさせることによってEC50値を得た。この実験はまた、阻害剤によるそれに続く競合実験において使用する適切なタンパク質濃度を確立する。
式Iの化合物の有効性を、下記のプロトコルを用いる細胞増殖アッセイによって測定した(Promega Corp.Technical Bulletin TB288;Mendozaら(2002)Cancer Res.62:5485〜5488):
1.培地中に約104個の細胞(PC3、Detroit562、またはMDAMB361.1)を含有する100μl分量の細胞培養物を、384ウェルの不透明な壁のプレートの各ウェルに入れた。
2.培地を含有し細胞を有さない対照ウェルを調製した。
3.化合物を実験ウェルに加え、3〜5日間インキュベートした。
4.プレートを室温に約30分間平衡化した。
5.各ウェル中にある細胞培養培地の容量と等しい容量のCellTiter−Glo試薬を加えた。
6.内容物をオービタルシェーカー上で2分間混合し、細胞溶解を誘発した。
7.プレートを室温で10分間インキュベートし、発光シグナルを安定化させた。
8.発光を記録し、RLU=相対発光量としてグラフで報告した。
Caco−2細胞を、1×105細胞/cm2でMillipore Multiscreenプレート上に播き、20日間培養する。化合物透過性の評価を続いて行う。化合物を細胞単層の頂端膜側(A)に付着させ、基底外側(B)コンパートメントへの化合物の透過を測定した。これを反対方向(B−A)で行い、能動輸送を調べる。膜を通る化合物の透過速度の測定値である各化合物についての透過係数値Pappを計算する。化合物は、確立されたヒト吸収を有する対照化合物との比較に基づいた低い(Papp</=1.0×106cm/s)または高い(Papp>/=1.0×106cm/s)吸着電位に分類する。
凍結保存したヒト肝細胞の懸濁液を使用する。0.5×106個の生細胞/mLの細胞密度にて1mMまたは3μMの化合物濃度でインキュベーションを行う。インキュベーション中のDMSOの最終濃度は、約0.25%である。対照インキュベーションもまた細胞の非存在下で行い、非酵素分解を明らかにする。2連の試料(50μL)を、0分、5分、10分、20分、40分および60分(対照試料は60分のみ)でインキュベーション混合物から取り出し、メタノール含有内部標準(100μL)に加え、反応を終了させる。トルブタミド、7−ヒドロキシクマリン、およびテストステロンを、対照化合物として使用してもよい。試料を遠心分離し、各時点での上清をLC−MSMSによる分析のためにプールする。時間に対するlnピーク面積比(親化合物ピーク面積/内部標準ピーク面積)のプロットから、固有クリアランス(CLint)を下記のように計算する。CLint(μl/分/百万個の細胞)=Vxk(式中、kは、時間に対してプロットしたln濃度のグラジエントから得た排出速度定数であり、Vは、インキュベーション容量から算出される容量用語(volume term)であり、μL106細胞−1として表される)。
式Iの化合物は、約10種の濃度で2連でCYP450標的(1A2、2C9、2Cl9、2D6、3A4)に対してスクリーニングしてもよく、最高濃度は約100μMである。標準的阻害剤(フラフィリン、スルファフェナゾール、トラニルシプロミン、キニジン、ケトコナゾール)を、対照として使用してもよい。蛍光モードのBMG LabTechnologies PolarStarを使用してプレートを読み取ってもよい。
単一のドナーから単離したばかりのヒト肝細胞は、3つの濃度の式Iの化合物の添加の前に約48時間培養してもよく、72時間インキュベートする。CYP3A4およびCYP1A2のためのプローブ基質を、インキュベーション終了の前に30分間および1時間加える。72時間で、細胞および培地を取り出し、各プローブ基質の代謝の程度をLC−MS/MSによって定量化する。実験は、1つの濃度で3連でインキュベートした個々のP450の誘導物質を使用することによって調節する。
式Iの化合物の溶液(5μm、0.5%DMSO最終濃度)を、緩衝液および10%血漿(緩衝液中のv/v)中で調製する。96ウェルHT透析プレートは、半透性セルロース膜によって各ウェルを2つに分割するように構成する。緩衝液を膜の1つの側に加え、血漿溶液を他の側に加える。次いで、37℃で2時間に亘り3連でインキュベーションを行う。続いて、細胞を出し、化合物の各バッチの溶液を2つの群(血漿非含有および血漿含有)に合わせ、次いで血漿非含有(6つのポイント)および血漿含有溶液(7つのポイント)についての2セットの較正標準を使用してLC−MSMSによって分析する。化合物についての遊離画分値(fraction unbound valus)を計算する。
式Iの化合物は、確立したフラックス法を使用して、hERGカリウムチャネルを安定的に発現しているHEK−294細胞からのルビジウムフラックスを調節する能力について評価する。RbClを含有する培地中で細胞を調製し、96ウェルプレートに播き、一晩増殖させて、単層を形成させる。培地を吸引し、各ウェルを3×100μLのプレインキュベーション緩衝液(低[K+]を含有)で室温にて洗浄することによってフラックス実験を開始する。最後の吸引後、50μLの操作用ストック(2×)化合物を各ウェルに加え、室温で10分間インキュベートする。次いで、刺激緩衝液50μL(高[K+]を含有)を各ウェルに加え、最終試験化合物濃度とする。次いで、細胞プレートを室温でさらに10分間インキュベートする。次いで、各ウェルからの上清80μLを96ウェルプレートの同等のウェルに移し、原子発光分析によって分析する。化合物を、100μMの最高濃度からの10ポイント2連のIC50曲線(n=2)としてスクリーニングする。
形質転換実験に相応しい動物は、標準的な商業供給業者から入手可能である。MDA−MB−361.1(PI3K変異体)乳癌細胞をTaconicヌードマウスの群の後側腹部に皮下移植した。マウスの異種移植片に、薬剤またはビヒクルを21日間毎日投薬した。腫瘍の大きさを試験期間中、週に2回記録した。マウスの体重も週に2回記録し、マウスを定期的に観察した。Ultra Cal−IVキャリパー(Model 54−10−111;Fred V.Fowler Co.、Inc.;Newton、MA)を用いて、腫瘍体積を(縦と横の)2次元で測定し、Excel v.11.2(Microsoft Corporation;Redmond、WA)を用いて解析した。KaleidaGraph、Version3.6(Synergy Software;Reading、PA)を用いて、腫瘍阻害グラフをプロットした。腫瘍体積は以下の式で算出した:腫瘍の大きさ(mm3)=(長い方の測定値×短い方の測定値2)×0.5。
6ウェルの組織培養プレートに細胞を、5×105細胞/ウェルにて一晩播いた。223、328、および345を含む式Iまたは式IIの化合物のEC80で細胞を処理した。処理後、細胞を冷PBSで一度洗浄し、蛋白質分解酵素抑制剤(Roche、Mannheim、Germany)を補足したBiosource(Carlsbad、CA)からの1X Cell Extraction Buffer、1mMのPMSF、ならびにSigma(St.Louis、MO)からのPhosphatase Inhibitor Cocktails 1および2に溶解した。Pierce BCA Protein Assay Kit(Rockford、IL)を用いてタンパク質濃度を決定した。Biosource(Carlsbad、CA)からのbeadキットおよびLuminex Bio−Plexシステム(Bio−Rad、Hercules、CA)を用いて、pAkt(Ser473)量および全Akt量を評価した。
2−(9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール(200mg;0.57mmol)、2,4−ジフルオロアニリン(0.11ml;1.1mmol)、TFA(821μl;1.1mmol)およびトルエン(1.5ml)を充填したマイクロ波管を、マイクロ波中にて140℃で30分間加熱した。反応混合物をCH2Cl2(20ml)で希釈し、飽和NaHCO3(20ml)で洗浄し、有機層を分離(疎水性フリット)し、濃縮し、ISCOにより精製して、384を淡黄色固体として得た(191mg;70%)。
9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸アミド(1.01g)、ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(9ml)およびトルエン(7.5mL)の混合物を100℃に16時間加熱した。次いで溶媒を真空中で減少させ、酢酸(9ml)および水(1mL)に溶解し、これにイソプロピルヒドラジド塩酸塩(482mg)を加えた。反応混合物を100℃に7時間加熱した。次いで反応混合物を冷却し、次いで酢酸エチルで希釈し、炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、385を得た。
本明細書の手順に従い、化合物397を調製した。NMR: (CDCl3): 3.13 (2H, t), 4.31 (2H, t), 6.99-7.21 (6H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 8.01 (1H, s).MS.ESI+423(MH++MeCN)
5−(9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−1H−[1,2,4]トリアゾール(847mg)、モリブデンヘキサカルボニル(485mg)、Herman触媒(173mg)、トリブチルホスフィンテトラフルオロボレート(106mg)、メタノール(8ml)、THF(8ml)、および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(0.82mL)の混合物を、マイクロ波中に130℃で30分間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空中で除去した。フラッシュクロマトグラフィーを用いて精製して、対応するメチルエステル、2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−9−カルボン酸メチルエステルを得た。メタノール/THF/水中の水酸化ナトリウムを用いて標準の加水分解を行い、対応するカルボン酸、2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−9−カルボン酸を得た。
CH2Cl2(80ml)中の9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(3.75g;11.5mmol)の撹拌懸濁液に、室温で(COCl)2(2.6ml;30mmol)を、次いでDMF(3滴)を加えた。反応混合物を室温で3時間撹拌し、この時点で全ての揮発物を真空中で除去した。得られた残渣をTHF(60ml)中でスラリー化し、0℃に冷却し、NH3(7MのMeOH溶液10ml;70mmol)で処理した。反応混合物を室温に1.5時間かけて加温しながら撹拌した。反応混合物を水(200ml)で希釈し、得られた固体を濾過によって集めて、9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸アミドを白色固体として得た(3.09g;83%)。
対応するカルボン酸を1−BOC−ピペラジンと反応させた。エーテル中のHClを用いてBOC基を分解させて、402を塩酸塩として得た。MS.ESI+493(MH+)
メタノール(0.50mL)中の9−ブロモ−2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン(250mg)の溶液に、酢酸パラジウム(6mg)、キサントホス(31mg)およびトリエチルアミン(2mL)を加え、反応物を一酸化炭素の風船下70℃で16時間加熱した。室温に冷却した後、混合物をセライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄した。濾液を真空中で減少させ、THF(8mL)およびエタノール(4mL)に再度溶解した。水酸化ナトリウム溶液(水4mL中43mg)を加え、反応物を室温で16時間撹拌した。次いで反応物を2M塩酸で酸性化し、得られた固体を濾過し、空気乾燥させて、2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−9−カルボン酸を得た。
ステップ1:8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−2−イルアミン
ジオキサン(7mL)中の8−ブロモ−2−(5−シクロプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン(224mg、0.58mmol)、ヒドロキシルアミン塩酸塩(81mg、1.16mmol)、モリブデンヘキサカルボニル(77mg、0.29mmol)、トリ−tert−ブチルホスフィンテトラフルオロボレート(17mg、0.058mmol)、trans−ジ−μ−アセテートビス[2−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(27mg、0.029mmol)の懸濁液に、1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(86μL、0.58mmol)およびDIPEA(197μL、1.16mmol)を加えた。反応混合物をマイクロ波照射下150℃で30分間加熱し、酢酸エチルで希釈した。有機層を水、飽和塩化アンモニウム水溶液、飽和重炭酸ナトリウム水溶液およびブラインで順次洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、DCM中3%MeOH)により精製して、灰白色固体を得、これをDMSO/水に溶解した。混合物を室温で7日間置き、濾過し、濾液を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮して、414を灰白色固体として得た(42mg、21%)。LCMS(方法C):RT=8.65分、[M+H]+=354。
DMF(5ml)中の2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−9−カルボン酸(82mg;0.19mmol)の撹拌溶液に、HATU(103mg;0.27mmol)、DIPEA(50μl;0.27mmol)および(R)−(+)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン(50μl;0.38mmol)を加えた。反応混合物を室温で4時間撹拌し、この時点でこれをEtOAc(20ml)で希釈し、飽和NaHCO3(20ml)およびブライン(2 20ml)で順次洗浄した。有機層を乾燥(Na2SO4)させ、濃縮し、分取LCMSにより精製して、418を灰白色固体として得た(53mg;53%)。
5−(9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−1−イソプロピル−1H−[1,2,4]トリアゾール(290mg)、モリブデンヘキサカルボニル(196mg)、Herman触媒(70mg)、トリブチルホスホン酸テトラフルオロボレート(43mg)、メタノール(3mL)、THF(3mL)および1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(0.33ml)の混合物を、マイクロ波中に130℃で30分間加熱した。反応混合物を冷却し、次いでジクロロメタンで希釈し、水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させ、溶媒を真空中で除去して、2−(2−イソプロピル−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−9−カルボン酸メチルエステルを得た。これを水/メタノール/THF中の水酸化ナトリウムを用いて加水分解して、対応する酸を得た。乾燥DMF中のHATU、ジイソプロピルエチルアミンおよび塩化アンモニウムで処理して、419を得た。
ステップ1:8−ブロモ−2−[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン
ステップ1:8−ブロモ−2−(5−tert−ブチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン
MeOH(5mL)中の8−ブロモ−2−(5−tert−ブチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン(101mg、0.25mmol)および10%Pd/C(250mg)の懸濁液を、水素雰囲気下室温で16時間撹拌した。反応混合物を窒素でフラッシュし、セライトで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空中で濃縮した。得られた残渣をフラッシュクロマトグラフィー(SiO2、シクロヘキサン中20%酢酸エチル)により精製して、434を白色固体として得た(54mg、66%)。LCMS(方法C):RT=13.19分、[M+H]+=327。
ステップ1:8−ブロモ−2−(5−イソプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン
ステップ1:4,8−ジブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]オキセピン−5−オン
ヘキサン中2.5Mのn−ブチルリチウム4.77ml(12mmol)を、テトラヒドロフラン100ml中の2−クロロ−6,7−ジヒドロ−9−ブロモピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン3166mg(10.0mmol)の溶液に−76℃で滴下添加した。10分間撹拌した後、トリイソプロピルボレート3.21ml(14.0mmol)を加えた。混合物を−76℃で20分間維持し、次いで飽和塩化アンモニウム水溶液10mlを加え、混合物を水360mlと混合した。生成物を酢酸エチル150mlで抽出した。有機層を水100ml、ブライン100mlで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を濾過し、真空中で濃縮して残渣を得、次いでこれをヘキサンとエチルエーテルとの混合物(1:1)で摩砕した。沈殿物を濾過し、冷エチルエーテル、ヘキサンで洗浄し、真空乾固して、2−クロロ−6,7−ジヒドロ−ピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−ボロン酸を得た。収量2.20g(78%)。MS:(ESI+)=282.1。
水中1.0Mの炭酸ナトリウム(1.5mL、1.5mmol))およびアセトニトリル4ml中の5,6−ジブロモピリジン−2−アミン(315mg、1.25mmol)、2,4−ジフルオロフェニルボロン酸ボロン酸、ピナコールエステル(197mg、1.25mmol;)およびビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)クロリド(44.0mg、0.063mmol;)の混合物を脱気し、200ワットにて130℃で30分間マイクロ波照射した。反応混合物を酢酸エチルおよび水に分配し、無機塩から濾過した。有機層を水、ブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、蒸発乾固した。粗製の残渣を塩化メチレン中0.4%のメタノールで生成物を溶出するシリカゲルカラムで精製した。収量150mg(42%)。MS:(ESI+)=285.0。
ステップ1:(1B)の調製。
8−ブロモ−(4H−4−イソブチル−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン(1C)(0.273g、0.674mmol)、4−ピラゾールボロン酸(0.060g、0.808mmol)、酢酸カリウム(0.264g、2.69mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(39mg、0.03mmol)に、DMF(10mL)および水(1mL)を加えた。窒素を反応混合物に5分間吹き込んだ。反応混合物を105℃で24時間撹拌し加熱した。反応混合物を減圧下に濃縮し、逆相HPLCにより精製して、455(0.023g、9%)を得た:LC/MS(APCI):m/z393.1(M+H)。
ステップ1:[1−ジメチルアミノ−メト−(E)−イリデン]−イソブチルアミド
アセトニトリル(6mL)および水(3mL)中の8−ブロモ−2−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン(84mg、0.21mmol)、4,4,5,5−テトラメチル−2−(1H−ピラゾール−4−イル)−1,3,2−ジオキサボロラン(62mg、0.32mmol)、テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24mg、0.021mmol)および炭酸ナトリウム(45mg、0.42mmol)の懸濁液を、窒素下マイクロ波照射下で140℃にて25分間加熱した。更にテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(24mg、0.021mmol)を加え、150℃で30分間加熱を続けた。反応混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥(Na2SO4)させ、真空中で濃縮し、フラッシュクロマトグラフィー(SiO2、グラジエントシクロヘキサン中50から75%酢酸エチル、次いでシクロヘキサン中60%酢酸エチル)により2回精製して、484を灰白色固体として得た(16mg、20%)。LCMS(方法C):RT=10.30分、[M+H]+=379。
ステップ1:4,7−ジブロモ−3,4−ジヒドロ−2H−ベンゾ[b]オキセピン−5−オン
512についてと同様の調製で、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコ中、8−メチルチオアミド−(2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン(162mg、0.42mmol)を、モルホリン(73.3μL、0.84mmol、2当量)、酢酸(48.1μL、0.84mmol、2当量)およびメタノール(2.1mL)と反応させ、室温で2時間撹拌した。混合物を濃縮乾固し、逆相HPLCにより精製して、501(119.8mg、67%収率)を無色固体として得た。
512についてと同様の調製で、磁気撹拌子を装備した丸底フラスコ中、8−メチルチオアミド−(2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン(150mg、0.39mmol)を酢酸アンモニウム(749.8mg、9.73mmol、25当量)およびメタノール(1.95mL)と反応させた。反応混合物を室温で4時間撹拌した。飽和Na2CO3を加え、反応混合物を塩化メチレン(3回)で抽出した。有機相を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。生成物を逆相HPLCにより精製して、511(11.5mg、8.3%収率)を無色固体として得た。
8−ブロモ−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン(330mg、0.84mmol)および脱気したジメチルホルムアミド(4.2mL)をCEMマイクロ波バイアルに加えた。混合物を窒素で充分パージした。亜鉛シアニド(99.0mg、0.84mmol、1.0当量)およびPd(PPh3)4(48.7mg、0.04mmol、0.05当量)を反応混合物に一度で加え、バイアルを直ちに密封した。反応物をMW照射に60Wで15分間(T=175℃)供した。混合物を塩化メチレンで希釈し、セライトで濾過し、飽和NH4Clで洗浄した。有機層を合わせ、MgSO4で乾燥させ、濃縮した。粗製の混合物をシリカゲルに仕込み、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン中0〜100%EtOAc)により精製して、8−シアノ−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン202mg(71.3%収率)を黄色固体として得た。
2−(9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−[1,3,4]オキサジアゾール(200mg;0.57mmol)、2,4−ジクロロアニリン(139mg;0.86mmol)、TFA(64μl;0.86mmol)およびトルエン(1.5ml)を充填したマイクロ波管を、マイクロ波中にて160℃で30分間加熱した。反応混合物をDIPEA(0.2ml)で塩基性化し、揮発物を真空中で除去し、残渣を分取LCMSにより精製して、532を淡黄色固体として得た(129mg;46%)。
ステップ1:8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボチオアミドの調製
N,N−ジメチルホルムアミド(1.00mL、12.9mmol)中の3−(2−クロロ−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール(0.030g、0.072mmol)、亜鉛シアニド(16.9mg、0.144mmol)、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(4.16mg、0.00360mmol)を含む溶液に、窒素を排気し再充填した。反応混合物をマイクロ波中で200℃に10分間加熱した。反応混合物を飽和NH4Clでクエンチし、次いでEtOAc(3回)で抽出した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(EtOAc/Hex)(50%EtOAcで溶出した)により精製して、366(60%収率)を得た。MS:(ESI+)=408.0
366のための手順に従い、N,N−ジメチルホルムアミド中で化合物362、亜鉛シアニド、およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を反応させて、378を得た。収率38%MS:(ESI+)=433.2
ジメチルスルホキシド(0.439mL、6.18mmol)中の367(70.0mg、0.172mmol)の溶液を、水(0.433mL、24.0mmol;)中の炭酸カリウム(65.5mg、0.474mmol;)の溶液で処理した。0℃で冷却した後、過酸化水素(0.540mL、7.04mmol)をゆっくり加えた。反応はLCMSにより15分で完了していた。飽和亜硫酸水素ナトリウム(0.894g、8.59mmol)を加え、反応混合物を酢酸エチルに抽出した。有機物をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮して粗製物Cを得、これを逆相HPLCに供して、379(27%収率)を得た。MS:(ESI+)=426.1
379を調製するための手順に従い、化合物393、過酸化水素、水中炭酸カリウムおよびDMSOを反応させて、392を得た。収率38%MS:(ESI+)=426.2
379を調製するための手順に従い、化合物366、過酸化水素、水中炭酸カリウムおよびDMSOを反応させて、432を得た。収率38%MS:(ESI+)=426.1
メチル8−ブロモ−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキシレート2bp
8−ブロモ−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボン酸3bp
8−ブロモ−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボニルクロリド4bp
8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド5bp
(R)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−(3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド105bp
N2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N8−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N2−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2,8−ジカルボキサミド109bp
実施例15の手順および一般手順Cに従い、2−((2,4−ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−8−カルボン酸とN1,N1−ジメチル−1,2−エタンジアミンとをカップリングさせて、109bpを得た。
(S)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−(3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド110bp
実施例15の手順および一般手順Cに従い、2−((2,4−ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−8−カルボン酸と(S)−3−ヒドロキシピペリジンとをカップリングさせて、110bpを得た。LCMS(ESI)m/z:485.0
N2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N2,N8,N8−トリメチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2,8−ジカルボキサミド111bp
実施例15の手順および一般手順Cに従い、2−((2,4−ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−8−カルボン酸とジメチルアミンとをカップリングさせて、111bpを得た。
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド112bp
トルエン(10mL)中の8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド160bp(250mg、0.57mmol)、1−メチル−4−(4−ピペリジニル)ピペラジン(157mg、0.86mmol)、ナトリウムtert−ブトキシド(82mg、0.86mmol)、トリス(ジベンジリジンアセトン)ジパラジウム(0)(25mg、0.3mmol)および2,2’−ビス(ジフェニルホスフィノ)−1,1’−ビナフタレン(1.14mmol、2.00当量)の溶液を窒素下1時間還流させた。反応混合物を室温に冷却し、シリカゲルで濾過し、濾液を濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィーによって、続いてHPLCにより精製して、112bp(100mg)を得た。
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド113bp
実施例70および一般手順Cに従い、8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド160bpとN1,N1−ジメチル−1,2−エタンジアミンとを反応させて、113bpを得た。
(R)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド115bp
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−(モルホリノメチル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド116bp
実施例25および70ならびに一般手順Eに従い、N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−ホルミル−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミドとモルホリンとを還元アミノ化して、116bpを得た。
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−(ピロリジン−1−イルメチル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド117bp
実施例25および70ならびに一般手順Eに従い、N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−ホルミル−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミドとピロリジンとを還元アミノ化して、117bpを得た。
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド118bp
実施例15の手順および一般手順Cに従い、2−((2,4−ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−8−カルボン酸と4−ヒドロキシピペリジンとをカップリングさせて、118bpを得た。
N2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N2−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2,8−ジカルボキサミド119bp
実施例15の手順および一般手順Cに従い、2−((2,4−ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−8−カルボン酸と塩化アンモニウムとをカップリングさせて、119bpを得た。LCMS(ESI)m/z:401.1
8−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド120bp
実施例70および一般手順Dに従い、8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド160bpと1−アセチルピペラジンとを反応させて、120bpを得た。
8−アセトアミド−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド121bp
実施例70および一般手順Dに従い、8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド160bpとアセトアミドとを反応させて、121bpを得た。
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド127bp
実施例70および一般手順Dに従い、8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド160bpと4−(4−ピペリジニル)モルホリンとを反応させて、127bpを得た。
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド128bp
実施例70および一般手順Dに従い、8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド160bpとN−メチルピペラジンとを反応させて、128bpを得た。
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−モルホリノ−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド129bp
実施例70および一般手順Dに従い、8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド160bpとモルホリンとを反応させて、129bpを得た。
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド136bp
実施例25および70の手順ならびに一般手順Eに従い、2−((2,4−ジフルオロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−8−カルボン酸と1−メチルピペラジンとをカップリングさせて、136bpを得た。
N−(2−クロロフェニル)−N,4,4−トリメチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド140bp
N−(2−クロロフェニル)−N,4,4−トリメチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド141bp
塩化メチレン中1.2Mのピリジン(0.8333mL)中の2−クロロ−N−メチルアニリン(32.10uL、0.2750mmol)の溶液に、少量のDMAPを加え、続いて4,4−ジメチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボニルクロリド(70.2mg、0.250mmol)を加えた。反応物をN2下LC/MSでモニターしながら室温で撹拌した。粗生成物をシリカで精製すると、30mgの141bpが得られた。収率=理論値の31%。MS:(ESI+)=385
N−(2−クロロフェニル)−6,8−ジフルオロ−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド142bp
実施例70および一般手順Bの手順に従い、6,8−ジフルオロ−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボン酸および2−クロロ−N−メチルアニリンから142bpを調製した。MS:(ESI+)=392.1
N2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N2,N8−ジメチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2,8−ジカルボキサミド152bp
Wannbergら(2003年)J.Org.Chem.68巻:5750〜5753頁の手順に従い、テトラヒドロフラン(1mL)中の8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド160bp(0.100g、0.229mmol、1当量)、メチルアミン(0.34mL、0.68mmol、3.0当量,テトラヒドロフラン中2.0M)、モリブデンヘキサカルボニル(60.5mg、0.229mmol、1.00当量)、およびtrans−ジ(mu−アセテート)ビス[o−(ジ−o−トリルホスフィノ)ベンジル]ジパラジウム(II)(0.15当量)を充填したマイクロ波反応容器に、24℃で1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]ウンデク−7−エン(15.4μL、0.103mmol、0.450当量)を加えた。反応混合物をマイクロ波中に150℃で15分間加熱し、セライトで濾過した。得られた濾液を真空中で濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(95:5ジクロロメタン/メタノール)により精製して、152bp(58mg、61%)を得た。
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド153bp
実施例62に従い、8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド160bpおよび1−メチルピペリジンより、153bpを得た。
(S)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド154bp
実施例62に従い、8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド160bpおよびS−3−ヒドロキシピロリジンより、154bpを得た。
(R)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド155bp
実施例62に従い、8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド160bpおよびR−3−ヒドロキシピロリジンより、155bpを得た。
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−(モルホリン−4−カルボニル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド158bp
実施例62に従い、8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド160bpおよびモルホリンより、158bpを得た。
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド159bp
テトラヒドロフラン(1mL)中の8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド160bp(19.6mg、0.0449mmol、1当量)の溶液に、−78℃でn−ブチルリチウム(54μL、0.14mmol、3.0当量、ヘキサン中2.5M)を滴下添加した。15分後、N,N−ジメチルホルムアミド(35μL、0.45mmol、10当量)を加えた。40分後、反応混合物を24℃に50分間加温した。飽和塩化アンモニウム水溶液(5mL)を反応混合物に加え、得られた溶液を酢酸エチル(3×3mL)で抽出した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、対応するアルデヒド、N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−ホルミル−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミドを得た。LCMS(ESI)m/z:386。
8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド160bp
ジクロロメタン(46mL)中の粗製の8−ブロモ−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボニルクロリド4(約4.82mmol)、N−メチル−2,4−ジフルオロアニリン(1.03g、7.23mmol、1.50当量)、およびトリエチルアミン(3.36mL、24.1mmol、5.00当量)の溶液に、N,N−ジメチル−4−アミノピリジン(118mg、0.964mmol、0.200当量)を24℃で加えた。N,N−ジメチル−4−アミノピリジン添加から5分内で、反応混合物は黄色/オレンジ色懸濁液になった。22時間後、反応混合物をジクロロメタン(50mL)で希釈し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(30mL)で洗浄した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5:2ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、160bpを黄色固体として得た(1.59g、76%)。
8−シアノ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド161bp
N,N−ジメチルホルムアミド(1mL)中の8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド160bp(33.7mg、0.0772mmol、1当量)および銅シアニド(22mg、0.24mmol、3.2当量)の溶液を、マイクロ波中250℃で30分間加熱した。反応混合物を9:1飽和塩化アンモニウム水溶液/水酸化アンモニウム(10mL)で希釈した。得られた混合物をジクロロメタン(3×5mL)で抽出した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(11:4/ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、161bpを白色固体として得た(23.4mg、79%)。
N−(2−ブロモフェニル)−8−フルオロ−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド162bp
8−フルオロ−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボニルクロリド(0.05g、0.2mmol)および2−ブロモ−N−メチルアニリン(0.044g、0.24mmol)を充填した反応バイアルに、触媒量のDMAPを加えた。塩化メチレン中のピリジン(1.2M、0.66mL)を加え、反応物をLC/MSでモニターしながら室温で撹拌した。反応は2時間で完了していた。水性後処理した後、反応混合物を真空中で濃縮し、100mg/mlでDMF中に入れ、分取RP−HPLCにより精製して、162bpを得た。収率=理論値の24%。MS:(ESI+)=419.5
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド163bp
8−フルオロ−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボニルクロリド(0.120g、0.447mmol)および2,4−ジフルオロアニリン(0.0959g、0.670mmol)を仕込んだ反応バイアルに、触媒量のDMAPを加えた。塩化メチレン中のピリジン(1.2M、1.49mL)を加えた。反応物をLC/MSでモニターしながら室温で撹拌した。反応は2時間で完了していた。水性後処理した後、反応物を真空中で濃縮し、100mg/mlの濃度でDMF中に入れ、分取RP−HPLCにより精製して、163bpを得た。収率=理論値の31%。MS:(ESI+)=376.4
N−(2,4−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド164bp
実施例75に従い、8−フルオロ−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボニルクロリドおよび2,4−ジクロロ−N−メチルアニリンより、164bpを得た。MS:(ESI+)=408.0
N−(2−クロロフェニル)−8−フルオロ−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド165bp
8−フルオロ−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボニルクロリド(0.05g、0.2mmol)および2−クロロ−N−メチルアニリン(0.034g、0.24mmol)を仕込んだ反応バイアルに、触媒量のDMAPを加えた。塩化メチレン中のピリジン(1.2M、0.66mL)を加え、反応物をLC/MSでモニターしながら室温で撹拌した。反応は2時間で完了していた。水性後処理した後、反応物を真空中で濃縮し、100mg/mlでDMF中に入れ、分取RP−HPLCにより精製して、165bpを得た。収率=理論値の28%。MS:(ESI+)=374.8
N−(2−クロロ−5−シアノフェニル)−8−フルオロ−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド166bp
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N,8−ジメチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド167bp
N−(2−クロロフェニル)−N,8−ジメチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド168bp
実施例3においてと同様に、8−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボン酸を酸クロリドに変換し、次いでジクロロメタン中のN−メチル−2−クロロアニリン(1.5当量)、およびトリエチルアミン(5当量)ならびにN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(0.2当量)で24℃にて処理した。約24時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5:2ヘキサン/酢酸エチル)により精製して、168bpを得た。
N−(2−フルオロフェニル)−N,8−ジメチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド169bp
実施例3においてと同様に、8−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボン酸を酸クロリドに変換し、次いでジクロロメタン中のN−メチル−2−フルオロアニリン(1.5当量)、およびトリエチルアミン(5当量)ならびにN,N−ジメチル−4−アミノピリジン(0.2当量)で24℃にて処理した。約24時間後、反応混合物をジクロロメタンで希釈し、得られた溶液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄した。集めた有機物を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮した。フラッシュカラムクロマトグラフィー(5:2/ヘキサン:酢酸エチル)により精製して、169bpを得た。
(8−フルオロ−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−イル)(モルホリノ)メタノン170bp
DCE中のモルホリンの冷却溶液(氷/H2O)に、2当量のジメチルアルミニウムクロリドをゆっくり滴下添加した。この反応物を、周囲温度に達するまで30分間を越えて撹拌した。次に、反応物を再度冷却(氷/H2O)し、8−フルオロ−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキシレートを一度に添加した。反応物を周囲温度にし、LC/MSによってモニターした。完了した反応物をNa、K−酒石酸塩の水溶液(20重量/重量%)でクエンチした。この混合物をEtOAcで抽出し、有機物を食塩水で洗浄し、乾燥(MgSO4)させた。乾燥させた有機物を真空中で濃縮して、残渣とした。この残渣はDMF中に溶解せず、真空濾過により170bpを白色固体として集めた、収率=理論値の40%。MS:(ESI+)=320.5
8−フルオロ−N−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド171bp
8−フルオロ−N−(2−フルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド172bp
N−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド191bzOH
水素化ホウ素ナトリウム(8mg、0.2mmol)を、メタノール2ml中のN−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド193bzO(38mg、0.1mmol)の溶液に加えた。混合物を30分間撹拌し、水4mlに注ぎ、酢酸エチル3mlで抽出した。酢酸エチル層を水、ブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させた。粗生成物を、ジクロロメタン/酢酸エチル移動相(酢酸エチルグラジエント0〜20%)を用いる順相カラムクロマトグラフィーにより精製して、191bzOH(0.022g、57%)を得た。MS:(ESI+)MH+=386.1
N−(2−クロロフェニル)−3−フルオロ−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド192bp
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド193bzO
Claims (51)
- 式Iから選択される化合物、
[式中、
Z1は、CR1またはNであり、
Z2は、CR2またはNであり、
Z3は、CR3またはNであり、
Z4は、CR4またはNであり、
(i)X1がNであり、X2がSであるか、(ii)X1がSであり、X2がNであるか、(iii)X1がCR7であり、X2がSであるか、または(iv)X1がSであり、X2がCR7であり、
R1、R2、R3、R4、およびR7は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−CH2OR10、−CH2R10、−(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−(C1〜C12アルキレン)NR12C(=O)R10、−(C1〜C12アルキレン)C(=O)OR10、−(C1〜C12アルキレン)OR10、−CO2R10、−C(=O)N(R10)OR11、−NO2、−NR10R11、−OR10、−S(O)2R10、−C(=O)NR10R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)R10、−C(=NR10)NR10R11、−NR12C(=O)R10、−NR12C(=O)OR11、−NR12C(=O)NR10R11、−NR12C(=O)(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−NR12(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−NR12(C1〜C12アルキレン)OR10、−NR12(C1〜C12アルキレン)C(=O)NR10R11、−C≡CR10、−CH=CHR10、C2〜C20ヘテロシクリル、C1〜C20ヘテロアリール、およびフェニルから独立して選択され、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニルおよびアルキレンは、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−(CH2)2OH、−CH2CO2H、−CN、−CH2NH2、−(CH2)2N(CH3)2、−CH3、−C(=O)CH3、−C(=O)NHCH3、−CO2H、−CH2CO2CH3、−NH2、−OCH3、−S(O)2CH3、4−メチルピペラジン−1−イル、および4−モルホリニルから選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
Aは、−C(=O)NR5R6、C2〜C20ヘテロシクリルおよびC1〜C20ヘテロアリールから選択され、C2〜C20ヘテロシクリルおよびC1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2CO2H、−CH(CH3)CH2OCH3、−CN、C1〜C12アルキル、−(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−(C1〜C12アルキレン)OR10、−CH3、−C(=O)CH3、−C(=O)NHCH3、−C(=O)N(CH3)2、−CO2H、−CO2CH3、−CH2CO2CH3、−NH2、−NHC(=O)CH3、−OCH3、−S(O)2CH3、1−メチルピペリド−4−イル、4−メチルピペラジン−1−イル、4−モルホリニル、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、トリアゾリルメチル、ベンジル、およびフェニルから独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、アルキル、アルキレン、ベンジルおよびフェニルは、F、Cl、Br、I、−CF3、−CH2OH、−CH2CO2H、−CN、−CH2NH2、−CH3、−C(=O)CH3、−C(=O))NHCH3、−CO2H、−CH2CO2CH3、−NH2、−OH、−OCH3、−S(O)2CH3、1−メチルピペリド−4−イル、(4−メチルピペラジン−1−イル)カルボキサミド、−CH2(1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)、4−メチルピペラジン−1−イル、および4−モルホリニルから独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
R5は、HならびにF、Cl、Br、I、−CN、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NH2、NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されているC1〜C12アルキルから選択され、
R6は、C1〜C12アルキル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C1〜C20ヘテロアリール、およびC6〜C20アリールから選択され、それぞれ、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−C(=O)NR10R11、−NH2、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2CH3、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10R11、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、ピペラジン−4−イル−2−オン、ピペラジン−4−イル−3−オン、ピロリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、S−ジオキソチオモルホリン−4−イル、−C≡CR13、−CH=CHR13、および−C(=O)NR10R11から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、ピペラジン−4−イル−2−オン、ピペラジン−4−イル−3−オン、ピロリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イルまたはS−ジオキソチオモルホリン−4−イルを形成し、それぞれ、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
R7は、HおよびFから選択され、
R10、R11およびR12は、H、C1〜C12アルキル、C1〜C12アルキレン−C2〜C20ヘテロシクリル、C1〜C12アルキレン−C6〜C20アリール、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、およびC1〜C20ヘテロアリールから独立して選択され、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、およびC1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、2−オキソピロリジン−1−イル、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、C2〜C20ヘテロシクリル環またはC1〜C20ヘテロアリールを形成し、それぞれ、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、オキソ、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
R13は、H、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CN、−CF3、−CH2N(CH3)2、−CH2OH、−CO2H、−CONH2、−CON(CH3)2、−NO2、および−S(O)2CH3から選択される]。 - X1がNであり、X2がSである、請求項1に記載の化合物。
- X1がSであり、X2がNである、請求項1に記載の化合物。
- X1がCR7であり、X2がSである、請求項1に記載の化合物。
- X1がSであり、X2がCR7である、請求項1に記載の化合物。
- 構造:
R2は、F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−CH2OR10、−CH2R10、−CH2NR10R11、−(C1〜C12アルキレン)C(=O)OR10、−(C1〜C12アルキレン)OR10、−CO2R10、−C(=O)N(R10)OR11、−NO2、−NR10R11、−OR10、−S(O)2R10、−C(=O)NR10R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)R10、−NR12C(=O)R10、−NR12C(=O)OR11、−NR12C(=O)NR10R11、−NR12(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−NR12(C1〜C12アルキレン)OR10、−NR12(C1〜C12アルキレン)C(=O)NR10R11、−C≡CR10、−CH=CHR10、C2〜C20ヘテロシクリル、C1〜C20ヘテロアリール、およびフェニルから選択され、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、フェニルおよびアルキレンは、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2CO2H、−CN、−CH2NH2、−CH3、−C(=O)CH3、−C(=O)NHCH3、−CO2H、−CH2CO2CH3、−NH2、−OCH3、−S(O)2CH3、4−メチルピペラジン−1−イル、および4−モルホリニルから選択される1個または複数の基で任意選択で置換されている]から選択される、請求項1に記載の化合物。 - R5が、CH3である、請求項1に記載の化合物。
- R6が、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2CH3、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、ピペラジン−4−イル−2−オン、ピペラジン−4−イル−3−オン、ピロリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、S−ジオキソチオモルホリン−4−イル、−C≡CR13、および−CH=CHR13から独立して選択される1個または複数の基で置換されているフェニルである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、ピリジル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、ピロリル、チアゾリル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン、フラニル、チエニル、1,2,3−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾリル、1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン、4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6(1H)−オン、テトラゾリル、ピロロ[2,3−b]ピリジニル、インダゾリル、3,4−ジヒドロキノリニル、およびベンゾ[d]チアゾールから選択されるC1〜C20ヘテロアリールである、請求項1に記載の化合物。
- Aが、構造:
- N2−(2−クロロフェニル)−N2,N8,N8−トリメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
7−アセトアミド−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N2−(2−クロロフェニル)−N8−(3−(ジエチルアミノ)プロピル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−7−シアノ−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
5−(4,5−ジヒドロピリド[4,3−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)ピリジン−2−アミン;
N−(2−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
メチル5−(6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)2−アミノイソニコチネート;
2−(4−イソプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(2−クロロ−4−メチルカルバモイル−フェニル)−メチル−アミド;
1−(2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−イル)−3−メチル尿素;
メチル2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−イルカルバメート;
7−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−イル)アセトアミド;
N−(4−(3−アミノ−5−メチル−1H−ピラゾール−1−カルボニル)−2−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(4−(2−アセトアミドエチルカルバモイル)−2−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−((2−(ジメチルアミノ)エチル)(メチル)カルバモイル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N2−(2−クロロフェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,9−ジカルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−9−シアノ−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(2−クロロ−4−メチルカルバモイル−フェニル)−メチル−アミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−(ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボチオアミド;
8−(3−アミノフェニル)−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−8−(3−(ジメチルアミノ)プロプ−1−イニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−8−(3−ヒドロキシプロプ−1−イニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
4−(6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−(2−クロロフェニル)−2−アセトアミノ−1H−イミダゾール;
4−(6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−(2−クロロフェニル)−2−アミノ−1H−イミダゾール;
4−(6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−(5−(2−クロロフェニル))−オキサゾール;
N−メチル−N−(2−(トリフルオロメチル)フェニル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−アミノエチル)−N−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−8−エチニル−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−(ピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−フェニル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
5−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1H−ピロロ[2,3−b]ピリジン;
N2−(2−クロロフェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキシレート;
tert−ブチル2−(2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド)エチル(メチル)カルバメート;
4−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1H−インダゾール;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−(10−シアノ−4,5−ジヒドロピリド−[4,3−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2)−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)ピリジン−2−アミン;
N−(2−クロロフェニル)−8−シアノ−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
3−(2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−イル)安息香酸;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−(モルホリン−4−カルボニル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−(3−(メチルスルホニル)フェニル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
8−アセトアミド−N−(2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N2−(2−クロロフェニル)−N2,N8−ジメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
メチル2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−イルカルバメート;
8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
8−アセトアミド−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
3−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)ピリジン;
4−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)ピリジン;
N2−(2−クロロフェニル)−N2−(2−ヒドロキシエチル)−N8−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(4−クロロピリジン−3−イル)−N2,N8−ジメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−8−(2−ヒドロキシアセトアミド)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−10−アザ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−10−アザ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−8−(3−(ジメチルアミノ)プロパンアミド)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロピリド[4,3−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
5−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)ピリミジン−2−アミン;
3−(6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
4−(6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−(5−(2−クロロフェニル))−チアゾール−2−アミン;
N−(2−クロロフェニル)−8−(3−エチルウレイド)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−(3−メチルウレイド)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−ウレイド−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−8−(2−(ジエチルアミノ)アセトアミド)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−(2−モルホリノアセトアミド)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)アセトアミド)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
(3−クロロ−4−(3−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
N2−(2−クロロフェニル)−N2−メチル−N8−(ピリジン−3−イルメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロフェニル)−N8−(1−(ヒドロキシメチル)シクロペンチル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロフェニル)−N8−((S)−1−ヒドロキシ−3,3−ジメチルブタン−2−イル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−8−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N2−(2−クロロフェニル)−N8−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロフェニル)−N8−((S)−1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)−N2,N8−ジメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)−8−シアノ−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N2−(2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N2,N8−ジメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−8−シアノ−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロピリジン−4−イル)−N−メチル−8−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(3−クロロピリジン−4−イル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N8−(2−アミノエチル)−N2−(2−クロロフェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N8−(2−アセトアミドエチル)−N2−(2−クロロフェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロフェニル)−N2−メチル−N8−(2−(メチルアミノ)エチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロフェニル)−N8−メトキシ−N2,N8−ジメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロフェニル)−N8−メトキシ−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)フェニル)−N,10−ジメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(2−ヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)−N−メチル(10−アザ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン)−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N−メチル(10−アザ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン)−2−カルボキサミド;
N8−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピル)−N2−(2−クロロフェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N8−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−N2−(2−クロロフェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
8−(3−(アミノメチル)フェニル)−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−8−((2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)メチル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
2−(3−(2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−イル)フェニル)酢酸;
N−(2−クロロフェニル)−8−(3−シアノフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
メチル2−(3−(2−((2−クロロフェニル)(メチル)カルバモイル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−イル)フェニル)アセテート;
N−(2−クロロフェニル)−8−(3−(ヒドロキシメチル)フェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N2−(2−クロロフェニル)−N2−メチル−N8−(2−(4−メチルピペラジン−1−イル)エチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロフェニル)−N8−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロフェニル)−N8−イソプロピル−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロフェニル)−N8−エチル−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N−(3−クロロピリジン−2−イル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−メチル−N−(4−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
3−クロロ−4−(3−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール−4−イル)−N−メチルベンズアミド;
N−(2−クロロフェニル)−8−(2−(ジメチルアミノ)アセトアミド)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
8−(2−アセトアミドアセトアミド)−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
3−(8−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4,5−ジヒドロ−1,2,4−トリアジン−6(1H)−オン;
N−(2−クロロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)−N−メチル(10−アザ,4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N−メチル(10−アザ,4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン)−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N−メチル(10−アザ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン)−2−カルボキサミド;
2−(2−アミノ−5−(2−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(4−(2−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)(3,4−ジヒドロキノリン−1(2H)−イル)メタノン
N−(4−クロロピリジン−3−イル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N2−(2−クロロ−4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N2,N8−ジメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N2,N8−ジメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
3−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(1−メチルピペリジン−4−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(2−クロロ−フェニル)−メチル−アミド;
N−(2−クロロ−4−(2−ヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イルカルバモイル)フェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(4−(3−(1H−イミダゾール−1−イル)プロピルカルバモイル)−2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(4−(2−アセトアミドエチルカルバモイル)−2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(イソプロピルカルバモイル)フェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(ジプロピルカルバモイル)フェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
8−ブロモ−N−(2−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボン酸;
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−アミン;
N−(2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−イル)−2−モルホリノアセトアミド;
N−(2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−イル)−2−(ジメチルアミノ)アセトアミド;
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−エチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−8−((ジメチルアミノ)メチル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−((メチルアミノ)メチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
8−(アミノメチル)−N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
4−ベンジル−3−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
N−(2,6−ジクロロフェニル)−N−メチル−(10−アザ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロフェニル)−9−(4−(ジメチルアミノ)ピペリジン−1−カルボニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(2−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)フェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(モルホリン−4−カルボニル)フェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
3−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(1−ヒドロキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
3−(9−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2,4−ジクロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
4−(2−クロロフェニル)−3−(10−アザ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
3−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(1−メトキシプロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
N−(2−アセトアミドエチル)−N−(2−クロロフェニル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
2−(4−イソプロピル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニトリル;
3−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−イソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−(モルホリノメチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
4−(8−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−5−(2−クロロフェニル)チアゾール−2−アミン;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−(10−アザ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
3−(8−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
3−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
5−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1,3,4−オキサジアゾール−2(3H)−オン;
3−(9−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
2−(2−アミノ−5−(2−クロロフェニル)チアゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
3−(8−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−エチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
4−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−5−(2−クロロフェニル)チアゾール−2−アミン;
3−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−5−メチル−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
2−(4−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(4−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニトリル;
3−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−1H−ピラゾール;
3−(8−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
2−(4−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニトリル;
3−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
5−(2−クロロフェニル)−4−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)チアゾール−2−アミン;
2−(4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−カルボキサミド;
5−(2−クロロフェニル)−4−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)ピリミジン−2−アミン;
4−(2−クロロフェニル)−3−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1H−ピラゾール;
4−(2−クロロフェニル)−3−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
2−(1−(2−クロロフェニル)−1H−テトラゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
5−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1−(2−クロロフェニル)−1H−テトラゾール;
5−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン;
N2−(2,4−ジクロロフェニル)−N2,N9,N9−トリメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,9−ジカルボキサミド;
3−(9−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
N−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−9−シアノ−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
9−シアノ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
4−(2−クロロ−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−5−(2−クロロフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール;
3−(9−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
5−(2−クロロ−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,4−トリアゾール;
2−(4−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
N−(2−アミノエチル)−2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
8−シアノ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザ−3−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(2−クロロ−(4−メチルカルバモイル)フェニル)−メチル−アミド;
N−(2−クロロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)−9−シアノ−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
8−メチルカルバモイル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザ−3−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(2−クロロ−(4−メチルカルバモイル)フェニル)−メチル−アミド;
N2−(2−クロロフェニル)−N9−エチル−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,9−ジカルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−9−(ピペラジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−アセトアミドエチル)−2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−(2−モルホリノエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−(1,3−ジヒドロキシプロパン−2−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
N2−(2−クロロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,9−ジカルボキサミド;
5−(8−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−アミン;
5−(6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−2−アセトアミノピリジン;
N−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N−メチル−(3−ヒドロキシメチル−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン)−9−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−(1H−ピラゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
4−(2−クロロフェニル)−3−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
8−ブロモ−2−[4−(2−クロロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−(8−アミノ−4,5−ジヒドロピリド−[4,3−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2)−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−(8−アセトアミノ−4,5−ジヒドロピリド−[4,3−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2)−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−8−(3−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)ピリジン−2−メチルアミン;
3−(4,5−ジヒドロピリド[4,3−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−(4,5−ジヒドロピリド[4,3−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5(4H)−オン;
N−(4−カルバモイル−2−クロロフェニル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N2−(2,4−ジクロロフェニル)−N2,N8−ジメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
4−(4,5−ジヒドロピリド[4,3−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−5−(2−クロロフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール;
2−(1−(2−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニトリル;
4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−3−アザ−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸(2−クロロ−フェニル)−メチル−アミド;
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[3,2−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
2−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(4−(2−クロロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(4−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
N−(2−アセトアミドエチル)−2−(4−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
N−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−2−(4−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
N8−(2−アセトアミドエチル)−N2−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N8−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
5−(6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)ベンゼン−2−メチルアミン;
9−シアノ−N−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
3−(8−(ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザ−3−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
N2−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N8−(2−ヒドロキシエチル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N8−イソプロピル−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N8−(2−アミノ−2−メチルプロピル)−N2−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
2−(1−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
4−(5−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−3−クロロ−N,N−ジメチルベンズアミド;
N−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−9−シアノ−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
2−(9−シアノ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザ−3−チア−ベンゾ[e]アズレン)−N−(2−クロロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)−N−メチル−カルボキサミド;
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
N2−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N8−イソブチル−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N8−エチル−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N8−イソブチル−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
5−(3−メチルカルバモイル−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)ピリジン−2−アミン;
4−(3−メチルカルバモイル−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−5−(2−クロロフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール;
N2−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N8−(2−アミノエチル)−N2−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(2−ヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)−9−シアノ−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
3−(9−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
2−(4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−カルボニトリル;
9−ブロモ−N−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−シアノフェニル)−9−シアノ−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−9−シアノ−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロフェニル)−N−メチル−9−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロフェニル)−9−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−カルボニル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N2−(2,4−ジクロロフェニル)−N9−(2−ヒドロキシエチル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,9−ジカルボキサミド;
N−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N−メチル−(2−クロロ−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン)−9−カルボキサミド;
2−(4−(2−クロロフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;および
2−(4−(2−クロロフェニル)−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 2−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザ−3−チア−ベンゾ[e]アズレン)−N−(2,4−ジフルオロ)フェニル)−N−メチル−カルボキサミド;
3−(2−シアノ−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール;
4−(2−シアノ−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール;
3−(9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザ−3−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
N2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−N2,N8−ジメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
2−(1−(2−クロロ−4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
N2−(2−クロロ−4−(メチルカルバモイル)フェニル)−N2−(2−ヒドロキシエチル)−N8−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
3−(8−カルバモイル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザ−3−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−4−(2−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
(2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−カルボキサミド;
2−(4−(2,4−ジフルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−カルボキサミド;
2−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニトリル;
N−(4−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N−メチル−(2−シアノ−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン)−9−カルボキサミド;
4−(2−カルバモイル−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール;
3−(8−シアノ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザ−3−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−(8−メチルカルバモイル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザ−3−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−4−(2−フルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
2−(1−(2−ヒドロキシエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
3−(8−メチルカルバモイル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザ−3−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール;
5−(9−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
5−(9−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール;
3−(8−メチルカルバモイル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザ−3−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−2−(2−フルオロフェニル)−2H−ピラゾール;
N2−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロ−5−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロ−5−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−N2,N8−ジメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
2−(4−イソプロピル−1−メチル−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
3−(8−カルバモイル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザ−3−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−2−(2,4−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール;
3−(2−カルバモイル−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−(2−シアノ−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール;
3−(8−カルバモイル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザ−3−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−2−(2,5−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,4−トリアゾール;
5−(8−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール;
3−(8−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザ−3−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−2−(2−フルオロフェニル)−2H−ピラゾール;
1−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
2−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−カルボキサミド;
9−ブロモ−2−[2−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
5−(9−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
2−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−カルボキサミド;
(2−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)(ピペラジン−1−イル)メタノン;
4−(3−カルバモイル−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−5−(2,4−ジフルオロフェニル)−2H−1,2,3−トリアゾール;
8−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−アザ−3−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−カルボン酸−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−アミド;
N2−(4−カルバモイル−2−クロロフェニル)−N2,N8−ジメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
2−(1−(2−クロロ−5−(ジメチルカルバモイル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−[4−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザベンゾ[e]アズレン−9−カルボン酸アミド;
3−(2−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)ピリジン;
8−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−[2−(2,5−ジフルオロ−フェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−[2−(2−フルオロ−フェニル)−2H−[1,2,4]トリアゾール−3−イル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
5−(2−クロロ−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール;
2−(1−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
N2−(2−クロロ−4−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
2−(5−シクロプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−カルボン酸アミド;
2−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−N−(2−ヒドロキシエチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
N−(2−アセトアミドエチル)−2−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−N−(2−(ピロリジン−1−イル)エチル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
(2−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)((R)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−カルボキサミド;
(2−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)((S)−3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)メタノン;
5−(3−カルバモイル−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(2−カルバモイル−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−ピラジン;
5−(2−カルバモイル−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−4−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−イミダゾール;
N2−(2−クロロ−4−(ピペラジン−1−カルボニル)フェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(4−(4−アセチルピペラジン−1−カルボニル)−2−クロロフェニル)−N2,N8−ジメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
2−[5−(2,4−ジフルオロ−フェニル)−[1,2,3]トリアゾール−1−イル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザベンゾ[e]アズレン−8−カルボン酸アミド;
2−(1−イソブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
9−ブロモ−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザベンゾ[e]アズレン;
4−(2−カルバモイル−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−1,2,5−オキサジアゾール;
9−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザベンゾ[e]アズレン;
5−(2−カルバモイル−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
(9−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
2−(5−tert−ブチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
2−(5−tert−ブチル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−カルボン酸アミド;
2−(5−イソプロピル−[1,2,3]トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−カルボン酸アミド;
2−(1−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(1−(1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
N2−(4−カルバモイル−2−クロロフェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロ−4−(2−ヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)−N2,N8−ジメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロ−4−(2−ヒドロキシプロピルカルバモイル)フェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
2−(1−シクロブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−カルボキサミド;
2−(1−シクロブチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
9−(1H−3,5−ジメチルピラゾール−4−イル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
(3−クロロ−4−(5−(4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)フェニル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
2−(1−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
(2−(1−(2−ヒドロキシ−2−メチルプロピル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
2−[5−(2,4−ジフルオロフェニル)−[1,2,4]トリアゾール−1−イル]−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−カルボン酸アミド;
N2−(2−クロロ−4−(2−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)フェニル)−N2,N8−ジメチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
N2−(2−クロロ−4−(2−(ジメチルアミノ)エチルカルバモイル)フェニル)−N2−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2,8−ジカルボキサミド;
5−(8−(4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール;
2−(2−アミノピリジン−4−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニトリル;
5−(2−カルバモイル−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−6−(2,4−ジフルオロフェニル)ピリジン−2−アミン;
8−(1H−ピラゾール−4−イル)−(4H−4−イソブチル−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザベンゾ[e]アズレン;
(2−(1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
(2−(1−(2−クロロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)(4−メチルピペラジン−1−イル)メタノン;
2−(1−(3−メチルブタン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(5−(2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)−N,N−ジメチルエタンアミン;
2−(5−(2−(4−(2−クロロフェニル)−4H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)エタノール;
2−(1−(2−(トリフルオロメチル)−1H−ベンゾ[d]イミダゾール−5−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(1−(4−((1H−1,2,4−トリアゾール−1−イル)メチル)フェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
(4−メチルピペラジン−1−イル)(2−(1−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)メタノン;
8−(1−メチルイミダゾール−2−イル)−(4H−4−イソプロピル−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(1H−3,5−ジメチルピラゾール−4−イル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(1H−ピラゾール−4−イル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザベンゾ[e]アズレン;
8−(1H−ピラゾール−4−イル)−(4−(R−1−メチルイソブチル−4H)−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(1H−ピラゾール−4−イル)−(4−(S−1−メチルイソブチル−4H)−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(1H−ピラゾール−4−イル)−(4−(R−1−メチルプロピル−4H)−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(1H−ピラゾール−4−イル)−(4−(S−1−メチルプロピル−4H)−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(1H−ピラゾール−4−イル)−(2−トリフルオロエチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
5−(2−(1H−3,5−ジメチルピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
5−(2−(1H−ピラゾール−4−イル)−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
5−(2−(2−メチルピリド−3−イル)−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
5−(2−(N−2−(ピロリジン−1−イル)エチルカルバモイル)−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
5−((2−N−ベンジルカルバモイル)−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
2−(1−(1,1,1−トリフルオロ−3−メチルブタン−2−イル)−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド;
2−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−カルボン酸アミド;
8−カルバモイル−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
2−(2−カルバモイル−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−3−(2,4−ジフルオロフェニル)−5−アミノピラジン;
9−(イミダゾ−2−イル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(1H−ピラゾール−4−イル)−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(1H−5−メチル−ピラゾール−4−イル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
2−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−8−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(イミダゾ−2−イル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(2−アミノ−ピリド−5−イル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
9−(カルバモイル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(1H−ピラゾール−4−イル)−(1−シクロプロピルメチル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
2−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−9−(1H−ピラゾール−4−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザベンゾ[e]アズレン;
2−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−9−カルボン酸アミド;
8−(1H−ピラゾール−4−イル)−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(メチルカルバメート)−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
9−(2−アミノ−ピリド−5−イル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(1H−ピラゾール−5−イル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(カルバモイル)−(2−トリフルオロエチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
9−(テトラゾール−5−イル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(シアノ)−(2−トリフルオロエチル−2H−5−アミノ−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
2−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−8−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
2−(5−イソプロピル−[1,2,4]トリアゾール−1−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−9−カルボン酸(2−ヒドロキシ−エチル)−アミド;
8−(カルバモイル)−((1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(モルホリノメタンイミン)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(1H−ピラゾール−4−イル)−(2−イソプロピル−2H−5−アミノ−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
2−(2−カルバモイル−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−5−アミノピラジン;
8−(アミノメチル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(6−メチルピリド−3−イル)−(2−トリフルオロエチル−2H−5−アミノ−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−((2−メチルスルホニルエチル)−アミド)−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(メチルカルバモイル)−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(2−アミノピリド−5−イル)−(2−トリフルオロエチル−2H−5−アミノ−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(アセトアミドメチル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(テトラゾール−5−イル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(ホルムアミジニル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(メチルホルムアミジニル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(カルバモイル)−(2−イソプロピル−2H−5−アミノ−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
5−(2−(モルホリン−4−イル)−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
5−(2−(N−ベンジルアミノ)−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
(2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
(2−トリフルオロエチル−2H−5−アミノ−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(ヒドロキシメチル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(N−(ピリド−2−イル)ホルムアミジニル)−2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(N−2−(S−3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)エチルカルバモイル)−(2−トリフルオロエチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
5−(2−カルバモイル−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−2−アミノ−6−エチルピリジン;
8−(メチルカルバモイル)−(2−トリフルオロエチル−2H−5−アミノ−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
5−(8−ブロモ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−イル)−1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール;
2−(1−イソプロピル−1H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボニトリル;
5−(2−(N−ピペラジニル)−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
5−(2−(3R,5S−ジメチルピペラジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
5−((2−(4−ジメチルアミノ)ピペリジン−1−イル)−6,7−ジヒドロピリド[3,2−b]チエノ[2,3−d]オキセピン−9−イル)−1−(2,4−ジフルオロフェニル)−1H−1,2,4−トリアゾール;
8−(3−(2−オキソピロリジン−1−イル)プロパンアミドメチル)−(2−トリフルオロエチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
8−(メチルカルバモイル)−(2−トリフルオロエチル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
(2−(2−イソプロピル−2H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン−9−イル)(4−イソプロピルピペラジン−1−イル)メタノン;
9−((2−メチルスルホニルエチル)−アミド)−(4−イソプロピル−4H−1,2,4−トリアゾール−5−イル)−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−3−チア−1−アザ−ベンゾ[e]アズレン;
3−(9−ブロモ−4,5−ジヒドロ−6−オキサ−1−チア−ベンゾ[e]アズレン−2−イル)−4−(2,4−ジクロロ−フェニル)−4H−[1,2,4]トリアゾール;および
N−(2−アミノエチル)−2−(4−(2−クロロフェニル)−5−オキソ−4,5−ジヒドロ−1H−1,2,4−トリアゾール−3−イル)−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−8−カルボキサミド
から選択される、請求項1に記載の化合物。 - 請求項1に記載の化合物と、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経向性因子(neurotropic factor)、心臓血管疾患治療用薬剤、肝疾患治療用薬剤、抗ウイルス剤、血液障害治療用薬剤、糖尿病治療用薬剤、および免疫不全障害治療用薬剤から選択されるさらなる治療剤をさらに含む、請求項17に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物に、治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む、哺乳動物において癌を治療する方法。
- 癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頸部癌、前立腺癌、睾丸癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁道癌、腎臓癌、膵臓癌、骨髄障害、リンパ腫、毛様細胞、口腔前庭癌、上咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病または白血病である、請求項19に記載の方法。
- 請求項1に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを合わせるステップを含む、医薬組成物の作製方法。
- 癌の治療のための、請求項1に記載の化合物の使用。
- 癌の予防的または治療上の処置のための医薬の製造における、請求項1に記載の化合物の使用。
- 癌の予防的または治療上の処置で使用するための、請求項1に記載の化合物。
- 脂質キナーゼを阻害有効量の請求項1に記載の化合物と接触させるステップを含む、脂質キナーゼ活性を阻害または調整するための方法。
- 脂質キナーゼが、PI3Kである、請求項25に記載の方法。
- PI3Kが、p110αサブユニットである、請求項26に記載の方法。
- 哺乳動物に治療有効量の請求項1に記載の化合物を投与するステップを含む、前記哺乳動物において脂質キナーゼ活性を阻害または調節するための方法。
- 脂質キナーゼが、PI3Kである、請求項28に記載の方法。
- 治療で使用するための、請求項1に記載の化合物。
- a)請求項1に記載の化合物を含む第1の医薬組成物と、
b)使用説明書と
を含む、PI3Kが媒介する状態を治療するためのキット。 - 式IIから選択される化合物、
[式中、
R1、R2、R3、およびR4は、H、F、Cl、Br、I、−CN、−CF3、−CH2OR10、−CH2R10、−CH2NR10R11、−(C1〜C12アルキレン)C(=O)OR10、−CO2R10、−C(=O)N(R10)OR11、−NO2、−NR10R11、−OR10、−S(O)2R10、−C(=O)NR10R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10C(=O)OR11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)NR10C(=O)R11、−C(=O)NR10(C1〜C12アルキレン)R10、−NR12C(O)R10、−NR12C(=O)OR11、−NR12C(=O)NR10R11、−NR12(C1〜C12アルキレン)NR10R11、−NR12(C1〜C12アルキレン)OR10、−NR12(C1〜C12アルキレン)C(=O)NR10R11、−C≡CR10、−CH=CHR10、C2〜C20ヘテロシクリル、C1〜C20ヘテロアリール、およびフェニルから独立して選択され、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、およびフェニルは、−CH2OH、−CH2CO2H、−CN、−CH2NH2、−C(=O)CH3、−CO2H、−CH2CO2CH3、−NH2、−S(O)2CH3、4−メチルピペラジン−1−イル、および4−モルホリニルから選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
R5は、F、Cl、Br、I、−CN、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NH2、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されているC1〜C12アルキルから選択され、
R6は、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C1〜C20ヘテロアリール、およびC6〜C20アリールから選択され、それぞれ、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NH2、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2CH3、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、ピペラジン−4−イル−2−オン、ピペラジン−4−イル−3−オン、ピロリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、S−ジオキソチオモルホリン−4−イル、−C≡CR13、−CH=CHR13、および−C(=O)NR10R11から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、R5およびR6は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、ピペラジン−4−イル−2−オン、ピペラジン−4−イル−3−オン、ピロリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、S−ジオキソチオモルホリン−4−イルを形成し、それぞれ、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
各R7は、H、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH3、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択されるか、または両方のR7が一緒になって=Oとなり、
R8は、HおよびFから選択され、
R10、R11およびR12は、H、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、およびC1〜C20ヘテロアリールから独立して選択され、C1〜C12アルキル、C2〜C8アルケニル、C2〜C8アルキニル、C3〜C12カルボシクリル、C2〜C20ヘテロシクリル、C6〜C20アリール、およびC1〜C20ヘテロアリールは、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
あるいは、R10およびR11は、それらが結合している窒素原子と一緒になって、C2〜C20ヘテロシクリル環を形成し、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、−N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、および−S(O)2CH3から独立して選択される1個または複数の基で任意選択で置換されており、
R13は、H、F、Cl、Br、I、−CH3、−CH2CH3、−CN、−CF3、−CH2N(CH3)2、−CH2OH、−CO2H、−CONH2、−CON(CH3)2、−NO2、および−S(O)2CH3から選択され、
nは、1または2であり、
Yは、O、S、N−NR10R11であり、
ただし、
nが1であり、YがOであり、R1、R2、R3、R7、R8がそれぞれHである場合、R4はHでもCH3でもなく、
nが1である場合、両方のR7が一緒になって=Oとはならない)。 - R6が、F、Cl、Br、I、−CH2OH、−CH2C6H5、−CN、−CF3、−CO2H、−CONH2、−CONHCH3、−NO2、N(CH3)2、−NHCOCH3、−NHS(O)2CH3、−OH、−OCH3、−OCH2CH3、−S(O)2NH2、−S(O)2CH3、モルホリン−4−イル、ピペリジン−1−イル、ピペラジニル、ピペラジン−4−イル−2−オン、ピペラジン−4−イル−3−オン、ピロリジン−1−イル、チオモルホリン−4−イル、S−ジオキソチオモルホリン−4−イル、−C≡CR13、および−CH=CHR13から独立して選択される1個または複数の基で置換されているフェニルである、請求項32に記載の化合物。
- (R)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−(3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N8−(2−(ジメチルアミノ)エチル)−N2−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2,8−ジカルボキサミド;
(S)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−(3−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N2,N8,N8−トリメチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2,8−ジカルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−(4−(4−メチルピペラジン−1−イル)ピペリジン−1−イル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−(2−(ジメチルアミノ)エチルアミノ)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−((3−ヒドロキシピロリジン−1−イル)メチル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−(モルホリノメチル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−(ピロリジン−1−イルメチル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−(4−ヒドロキシピペリジン−1−カルボニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N2−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2,8−ジカルボキサミド;
8−(4−アセチルピペラジン−1−イル)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
8−アセトアミド−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−(4−モルホリノピペリジン−1−イル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−イル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−モルホリノ−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−((4−メチルピペラジン−1−イル)メチル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N,4,4−トリメチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N,4,4−トリメチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−6,8−ジフルオロ−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N2−(2,4−ジフルオロフェニル)−N2,N8−ジメチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2,8−ジカルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−(4−メチルピペラジン−1−カルボニル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
(S)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
(R)−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−(3−ヒドロキシピロリジン−1−カルボニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−8−(モルホリン−4−カルボニル)−4Hチエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−(ヒドロキシメチル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
8−ブロモ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
8−シアノ−N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2−ブロモフェニル)−8−フルオロ−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−8−フルオロ−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジクロロフェニル)−8−フルオロ−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−8−フルオロ−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロ−5−シアノフェニル)−8−フルオロ−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2,4−ジフルオロフェニル)−N,8−ジメチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−N,8−ジメチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2−フルオロフェニル)−N,8−ジメチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
(8−フルオロ−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−イル)(モルホリノ)メタノン;
8−フルオロ−N−メチル−N−(ピリジン−2−イル)−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
8−フルオロ−N−(2−フルオロフェニル)−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−4−ヒドロキシ−N−メチル−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド;
N−(2−クロロフェニル)−3−フルオロ−N−メチル−4H−チエノ[3,2−c]クロメン−2−カルボキサミド;および
N−(2−クロロフェニル)−N−メチル−4−オキソ−4,5−ジヒドロベンゾ[b]チエノ[2,3−d]オキセピン−2−カルボキサミド
から選択される、請求項32に記載の化合物。 - 請求項32の化合物と、薬学的に許容される担体、流動促進剤、希釈剤、または賦形剤とを含む、医薬組成物。
- 化学療法剤、抗炎症剤、免疫調節剤、神経向性因子(neurotropic factor)、心臓血管疾患治療用薬剤、肝疾患治療用薬剤、抗ウイルス剤、血液障害治療用薬剤、糖尿病治療用薬剤、および免疫不全障害治療用薬剤から選択されるさらなる治療剤をさらに含む、請求項37に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物に、治療有効量の請求項32に記載の化合物を投与するステップを含む、前記哺乳動物において癌を治療する方法。
- 癌が、乳癌、卵巣癌、子宮頸部癌、前立腺癌、睾丸癌、尿生殖路癌、食道癌、喉頭癌、膠芽腫、神経芽細胞腫、胃癌、皮膚癌、角化棘細胞腫、肺癌、類表皮癌、大細胞癌、非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞癌、肺腺癌、骨癌、結腸癌、腺腫、膵臓癌、腺癌、甲状腺癌、濾胞腺癌、未分化癌、乳頭状癌、精上皮腫、黒色腫、肉腫、膀胱癌、肝臓癌および胆汁道癌、腎臓癌、膵臓癌、骨髄障害、リンパ腫、毛様細胞、口腔前庭癌、上咽頭癌、咽頭癌、口唇癌、舌癌、口腔癌、小腸癌、結腸直腸癌、大腸癌、直腸癌、脳および中枢神経系の癌、ホジキン病ならびに白血病である、請求項39に記載の方法。
- 請求項32に記載の化合物と薬学的に許容される担体とを合わせるステップを含む、医薬組成物の作製方法。
- 癌を治療するための、請求項32に記載の化合物の使用。
- 癌の予防的または治療上の処置のための医薬の製造における、請求項32に記載の化合物の使用。
- 癌の予防的または治療上の処置における使用のための、請求項32に記載の化合物。
- 脂質キナーゼを阻害有効量の請求項32に記載の化合物と接触させるステップを含む、脂質キナーゼ活性を阻害または調整するための方法。
- 脂質キナーゼが、PI3Kである、請求項45に記載の方法。
- PI3Kが、p110αサブユニットである、請求項46に記載の方法。
- 哺乳動物に、治療有効量の請求項32に記載の化合物を投与するステップを含む、哺乳動物において脂質キナーゼ活性を阻害または調整するための方法。
- 脂質キナーゼが、PI3Kである、請求項48に記載の方法。
- 治療における使用のための、請求項32に記載の化合物。
- a)請求項32に記載の化合物を含む第1の医薬組成物と、
b)使用説明書と
を含む、PI3Kが媒介する状態を治療するためのキット。
Applications Claiming Priority (5)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US4082708P | 2008-03-31 | 2008-03-31 | |
US61/040,827 | 2008-03-31 | ||
US10222008P | 2008-10-02 | 2008-10-02 | |
US61/102,220 | 2008-10-02 | ||
PCT/US2009/038795 WO2009123971A1 (en) | 2008-03-31 | 2009-03-30 | Benzopyran and benzoxepin pi3k inhibitor compounds and methods of use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2011517457A true JP2011517457A (ja) | 2011-06-09 |
JP2011517457A5 JP2011517457A5 (ja) | 2012-05-24 |
JP5511786B2 JP5511786B2 (ja) | 2014-06-04 |
Family
ID=40790991
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2011503076A Active JP5511786B2 (ja) | 2008-03-31 | 2009-03-30 | ベンゾピランおよびベンゾキセピンpi3k阻害剤化合物および使用方法 |
Country Status (22)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US7928248B2 (ja) |
EP (1) | EP2276767B1 (ja) |
JP (1) | JP5511786B2 (ja) |
KR (1) | KR101626996B1 (ja) |
CN (1) | CN102333779B (ja) |
AR (1) | AR071112A1 (ja) |
AU (1) | AU2009231885B2 (ja) |
BR (1) | BRPI0910346A2 (ja) |
CA (1) | CA2719032C (ja) |
CL (1) | CL2009000780A1 (ja) |
DK (1) | DK2276767T3 (ja) |
ES (1) | ES2480994T3 (ja) |
HK (1) | HK1147741A1 (ja) |
IL (1) | IL208359A (ja) |
MX (1) | MX2010010659A (ja) |
PE (1) | PE20091720A1 (ja) |
PL (1) | PL2276767T3 (ja) |
RU (1) | RU2506267C2 (ja) |
SI (1) | SI2276767T1 (ja) |
TW (1) | TWI443102B (ja) |
WO (1) | WO2009123971A1 (ja) |
ZA (1) | ZA201007218B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012531454A (ja) * | 2009-07-02 | 2012-12-10 | ノバルティス アーゲー | Pi3k阻害剤として有用な2−カルボキサミドシクロアミノウレア類 |
JP2013505917A (ja) * | 2009-09-28 | 2013-02-21 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ベンゾオキサゼピンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 |
Families Citing this family (52)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009094224A1 (en) | 2008-01-25 | 2009-07-30 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Thiophenes and their use as phosphatidylinositol 3-kinase (pi3k) inhibitors |
PL2276767T3 (pl) | 2008-03-31 | 2014-09-30 | Genentech Inc | Związki benzopiranowe i benzoksepinowe będące inhibitorami pi3k oraz metody ich stosowania |
US9090601B2 (en) | 2009-01-30 | 2015-07-28 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Thiazole derivatives |
WO2010090716A1 (en) | 2009-01-30 | 2010-08-12 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and their use as pi3k inhibitors |
US8796314B2 (en) | 2009-01-30 | 2014-08-05 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
US20100233733A1 (en) * | 2009-02-10 | 2010-09-16 | Nodality, Inc., A Delaware Corporation | Multiple mechanisms for modulation of the pi3 kinase pathway |
AU2010299820A1 (en) * | 2009-09-28 | 2012-04-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzoxepin PI3K inhibitor compounds and methods of use |
WO2011049625A1 (en) | 2009-10-20 | 2011-04-28 | Mansour Samadpour | Method for aflatoxin screening of products |
WO2011059784A1 (en) * | 2009-10-29 | 2011-05-19 | Bristol-Myers Squibb Company | Tricyclic heterocyclic compounds |
AP2012006294A0 (en) | 2009-11-05 | 2012-06-30 | Rhizen Pharmaceuticals Sa | Novel kinase modulators. |
CA2778174C (en) | 2009-11-13 | 2018-02-20 | Merck Serono S.A. | Tricyclic pyrazol amine derivatives as pi3k inhibitors |
US9072783B2 (en) | 2009-11-18 | 2015-07-07 | Aridis Pharmaceuticals | Highly dispersible powders, compositions and methods for preparation |
WO2012021696A1 (en) | 2010-08-11 | 2012-02-16 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
US8859768B2 (en) | 2010-08-11 | 2014-10-14 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
US9062038B2 (en) | 2010-08-11 | 2015-06-23 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
WO2012051410A2 (en) * | 2010-10-13 | 2012-04-19 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Heteroaryls and uses thereof |
WO2012126901A1 (en) * | 2011-03-21 | 2012-09-27 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Benzoxazepin compounds selective for pi3k p110 delta and methods of use |
EP2705029B1 (en) | 2011-05-04 | 2018-10-24 | Rhizen Pharmaceuticals S.A. | Novel compounds as modulators of protein kinases |
US20120302562A1 (en) * | 2011-05-27 | 2012-11-29 | Joseph Barbosa | 4h-thieno[3,2-c]chromene-based inhibitors of notum pectinacetylesterase and methods of their use |
MX2014009624A (es) * | 2012-02-17 | 2015-03-19 | Hoffmann La Roche | Compuestos triciclicos y metodos para el uso de los mismos. |
US8940742B2 (en) * | 2012-04-10 | 2015-01-27 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20160027218A (ko) | 2012-05-23 | 2016-03-09 | 에프. 호프만-라 로슈 아게 | 내배엽 및 간세포를 수득하고 사용하는 조성물 및 방법 |
KR102216606B1 (ko) | 2012-07-04 | 2021-02-17 | 리젠 파마슈티컬스 소시에떼 아노님 | 선택적 pi3k 델타 억제제 |
EP2914260A1 (en) | 2012-10-31 | 2015-09-09 | INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) | Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps) |
CA2948765A1 (en) | 2013-03-13 | 2014-09-18 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Intermediate (4-bromo-2-fluorophenyl)-1h-imidazoyl derivatives for use in a process to synthesize benzoxazepin compounds |
CN105339001A (zh) | 2013-03-15 | 2016-02-17 | 基因泰克公司 | 治疗癌症和预防癌症耐药性的方法 |
AU2014251038A1 (en) | 2013-04-08 | 2015-11-26 | Dennis M. Brown | Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds |
WO2015051241A1 (en) | 2013-10-04 | 2015-04-09 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
MX2016004340A (es) | 2013-10-04 | 2016-08-08 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compuestos heterociclicos y usos de los mismos. |
PT3119397T (pt) | 2014-03-19 | 2022-04-11 | Infinity Pharmaceuticals Inc | Compostos heterocíclicos para utilização no tratamento de distúrbios mediados por pi3k-gama |
US9708348B2 (en) | 2014-10-03 | 2017-07-18 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Trisubstituted bicyclic heterocyclic compounds with kinase activities and uses thereof |
HUE047144T2 (hu) | 2014-12-11 | 2020-04-28 | Natco Pharma Ltd | 7-(morfolinil)-2-(N-piperazinil) metil-tieno-[2,3-C]piridin-származékok mint rákellenes gyógyszerek |
CA2980266A1 (en) | 2015-03-30 | 2016-10-06 | Jubilant Biosys Limited | Tricyclic fused derivatives of 1-(cyclo)alkyl pyridin-2-one useful for the treatment of cancer |
US10160761B2 (en) | 2015-09-14 | 2018-12-25 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Solid forms of isoquinolinones, and process of making, composition comprising, and methods of using the same |
WO2017161116A1 (en) | 2016-03-17 | 2017-09-21 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as pi3k kinase inhibitors |
US10919914B2 (en) | 2016-06-08 | 2021-02-16 | Infinity Pharmaceuticals, Inc. | Heterocyclic compounds and uses thereof |
KR20240115925A (ko) | 2016-07-29 | 2024-07-26 | 얀센 파마슈티카 엔브이 | 전립선암의 치료 방법 |
US10633354B2 (en) | 2016-09-02 | 2020-04-28 | Bristol-Myers Squibb Company | Substituted tricyclic heterocyclic compounds |
TW201825465A (zh) | 2016-09-23 | 2018-07-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201813963A (zh) | 2016-09-23 | 2018-04-16 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
TW201815787A (zh) | 2016-09-23 | 2018-05-01 | 美商基利科學股份有限公司 | 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑 |
AU2018302179A1 (en) | 2017-07-18 | 2020-02-13 | Nuvation Bio Inc. | Heterocyclic compounds as adenosine antagonists |
BR112020000962A2 (pt) | 2017-07-18 | 2020-07-14 | Nuvation Bio Inc. | compostos de 1,8-naftiridinona e usos dos mesmos |
WO2019032631A1 (en) | 2017-08-09 | 2019-02-14 | Bristol-Myers Squibb Company | OXIME ETHER COMPOUNDS |
US11046646B2 (en) | 2017-08-09 | 2021-06-29 | Bristol-Myers Squibb Company | Alkylphenyl compounds |
CN107805255B (zh) * | 2017-09-22 | 2020-06-16 | 中国药科大学 | 呋喃[3,2-b]吡啶-2(1H)-酮类化合物、制备方法和医药用途 |
EP3762379A1 (en) | 2018-03-07 | 2021-01-13 | Bayer Aktiengesellschaft | Identification and use of erk5 inhibitors |
CN110467629B (zh) * | 2018-05-09 | 2022-04-08 | 上海迪诺医药科技有限公司 | 苯醌衍生物、其药物组合物及应用 |
KR20210116550A (ko) | 2019-01-18 | 2021-09-27 | 누베이션 바이오 인크. | 아데노신 길항제로서의 헤테로시클릭 화합물 |
CA3126931A1 (en) | 2019-01-18 | 2020-07-23 | Nuvation Bio Inc. | 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof |
CN114156414B (zh) * | 2021-11-30 | 2024-05-31 | 合肥工业大学 | 一种高效稳定CsPbI3无机钙钛矿电池的制备方法 |
CN115403591A (zh) * | 2022-10-08 | 2022-11-29 | 河南师范大学 | 一种合成萘并噻吩并奥塞平并异喹啉酮类化合物的方法 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008515852A (ja) * | 2004-10-07 | 2008-05-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Pi3キナーゼ |
JP2010504913A (ja) * | 2006-09-26 | 2010-02-18 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症及び免疫関連使用のための縮合環化合物 |
Family Cites Families (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB8504702D0 (en) * | 1985-02-23 | 1985-03-27 | Zyma Sa | Tricyclic compounds |
FR2677356B1 (fr) * | 1991-06-05 | 1995-03-17 | Sanofi Sa | Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant. |
WO1994014777A1 (en) * | 1992-12-28 | 1994-07-07 | Eisai Co., Ltd. | Heterocyclic carbonic acid derivatives which bind to retinoid receptors (rar) |
AU1272597A (en) * | 1995-11-17 | 1997-06-11 | E.I. Du Pont De Nemours And Company | Tricyclic herbicidal heterocycles |
DE19831878C2 (de) * | 1998-07-17 | 2001-05-17 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische Thiazolidin-2-yliden Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE19908535A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von polycyclischen Thiazol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
DE19908537A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Verwendung von polycyclischen 2-Amino-Thiazol Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas |
DE19908533A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische Thiazol-Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen |
DE19908538A1 (de) * | 1999-02-26 | 2000-08-31 | Aventis Pharma Gmbh | Polycyclische 2-Amino-Thiazol Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen |
US7273880B2 (en) * | 1999-06-30 | 2007-09-25 | H. Lunbeck A/S | Selective NPY (Y5) antagonists |
AU2001246494A1 (en) | 2000-03-03 | 2001-09-12 | Novartis Ag | Condensed thiazolamines and their use as neuropeptide y5 antagonists |
JPWO2002098863A1 (ja) * | 2001-06-05 | 2004-09-16 | 藤沢薬品工業株式会社 | 縮合イミダゾール誘導体 |
AU2003256650A1 (en) * | 2002-07-19 | 2004-02-09 | Pharmacia Corporation | Substituted thiophene carboxamide compounds for the treatment of inflammation |
WO2004069245A1 (en) * | 2003-02-07 | 2004-08-19 | Warner-Lambert Company Llc | Oxazolidinone derivates n-substituted by a tricyclic ring, for use as antibacterial agents |
CN101039667A (zh) * | 2004-10-15 | 2007-09-19 | 辉瑞大药厂 | 双相性精神障碍和相关症状的治疗 |
RU2281947C1 (ru) * | 2005-07-05 | 2006-08-20 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" | Аннелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения |
US8877791B2 (en) * | 2006-08-04 | 2014-11-04 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Inhibitors of pyruvate kinase and methods of treating disease |
PL2276767T3 (pl) | 2008-03-31 | 2014-09-30 | Genentech Inc | Związki benzopiranowe i benzoksepinowe będące inhibitorami pi3k oraz metody ich stosowania |
-
2009
- 2009-03-30 PL PL09726963T patent/PL2276767T3/pl unknown
- 2009-03-30 CA CA2719032A patent/CA2719032C/en not_active Expired - Fee Related
- 2009-03-30 CL CL2009000780A patent/CL2009000780A1/es unknown
- 2009-03-30 EP EP09726963.3A patent/EP2276767B1/en active Active
- 2009-03-30 ES ES09726963.3T patent/ES2480994T3/es active Active
- 2009-03-30 US US12/414,403 patent/US7928248B2/en active Active
- 2009-03-30 MX MX2010010659A patent/MX2010010659A/es active IP Right Grant
- 2009-03-30 SI SI200930981T patent/SI2276767T1/sl unknown
- 2009-03-30 DK DK09726963.3T patent/DK2276767T3/da active
- 2009-03-30 AU AU2009231885A patent/AU2009231885B2/en not_active Ceased
- 2009-03-30 CN CN200980120112.8A patent/CN102333779B/zh active Active
- 2009-03-30 KR KR1020107024488A patent/KR101626996B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2009-03-30 RU RU2010143319/04A patent/RU2506267C2/ru not_active IP Right Cessation
- 2009-03-30 WO PCT/US2009/038795 patent/WO2009123971A1/en active Application Filing
- 2009-03-30 BR BRPI0910346A patent/BRPI0910346A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-03-30 JP JP2011503076A patent/JP5511786B2/ja active Active
- 2009-03-30 PE PE2009000466A patent/PE20091720A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-03-30 AR ARP090101126A patent/AR071112A1/es not_active Application Discontinuation
- 2009-03-30 TW TW098110447A patent/TWI443102B/zh not_active IP Right Cessation
-
2010
- 2010-10-03 IL IL208359A patent/IL208359A/en not_active IP Right Cessation
- 2010-10-08 ZA ZA2010/07218A patent/ZA201007218B/en unknown
-
2011
- 2011-01-31 US US13/018,068 patent/US8399690B2/en active Active
- 2011-02-22 HK HK11101741.7A patent/HK1147741A1/xx unknown
-
2013
- 2013-01-10 US US13/738,846 patent/US8846762B2/en active Active
-
2014
- 2014-07-29 US US14/446,154 patent/US9309265B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008515852A (ja) * | 2004-10-07 | 2008-05-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Pi3キナーゼ |
JP2010504913A (ja) * | 2006-09-26 | 2010-02-18 | シンタ ファーマシューティカルズ コーポレーション | 炎症及び免疫関連使用のための縮合環化合物 |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2012531454A (ja) * | 2009-07-02 | 2012-12-10 | ノバルティス アーゲー | Pi3k阻害剤として有用な2−カルボキサミドシクロアミノウレア類 |
JP2013505917A (ja) * | 2009-09-28 | 2013-02-21 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ベンゾオキサゼピンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 |
JP2014070075A (ja) * | 2009-09-28 | 2014-04-21 | F Hoffmann-La Roche Ag | ベンゾオキサゼピンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP5511786B2 (ja) | ベンゾピランおよびベンゾキセピンpi3k阻害剤化合物および使用方法 | |
JP5546636B2 (ja) | ベンゾキセピンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 | |
JP5608099B2 (ja) | ピラゾロピリミジンpi3k阻害剤化合物および使用方法 | |
JP6022691B2 (ja) | ジオキシノ−及びオキサジン−[2,3−d]ピリミジンpi3k阻害剤化合物及び使用方法 | |
AU2013221987A1 (en) | Benzoxepin P13K inhibitor compounds and methods of use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120330 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20120330 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20131029 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140129 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20140225 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20140325 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5511786 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |