KR101626996B1 - 벤조피란 및 벤족세핀 ｐｉ３ｋ 저해제 화합물 및 이의 사용 방법 - Google Patents

벤조피란 및 벤족세핀 ｐｉ３ｋ 저해제 화합물 및 이의 사용 방법

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트레이시 베이리스
아드리안 폴크스
닐 페그
스티븐 두
리차드 골드스미스
팀 헤프론
알렉산드르 콜레스니코브
스티븐 스타벤
앨런 지. 올리베로
마이클 시우
다니엘 피. 서덜린
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Abstract

화학식 I 및 II의 벤조피란 및 벤족세핀 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질 및 약학적 허용성 염은 p110 알파 및 PI3K의 다른 이소폼을 비롯한 지질 키나제를 저해하고, 지질 키나제에 의해 매개된 암과 같은 장애를 치료하는데 유용하다. 포유동물 세포의 이러한 장애, 또는 관련 병리학적 상태를 시험관내, 동일계내 및 생체내 진단, 예방 또는 치료하는데 있어서 화학식 I 및 II 화합물의 사용 방법도 개시한다.
화학식 I 화학식 II
Figure 112010070717164-pct00330

Description

벤조피란 및 벤족세핀 ＰＩ３Ｋ 저해제 화합물 및 이의 사용 방법{BENZOPYRAN AND BENZOXEPIN PI3K INHIBITOR COMPOUNDS AND METHODS OF USE}
관련 출원에 대한 설명
본 출원은 2008년 3월 31일에 출원된 미국 임시 출원 일련번호 61/040,827 및 2008년 10월 2일에 출원된 미국 임시 출원 일련번호 61/102,220의 우선권을 주장하는 출원이며, 이들은 각각 전문이 참고인용된다.
발명의 분야
본 발명은 일반적으로 항암 활성이 있는 화합물, 더 상세하게는 PI3 키나제 활성을 저해하는 화합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 포유동물 세포 또는 관련 병리학적 상태를 시험관내, 동일계내 및 생체내 진단 또는 치료하기 위해 상기 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
포스파티딜이노시톨(이하, "PI"로 약칭함)은 세포막에서 발견되는 다수의 인지질 중 하나이다. 최근, PI가 세포내 시그널 도입에 중요한 역할을 한다는 것이 분명해지기 시작했다. 3'-인산화된 포스포이노시타이드를 통한 세포 시그널링은 다양한 세포 과정, 예컨대 악성 형질전환, 성장인자 시그널링, 염증 및 면역에 연루되어 있다(Rameh et al(1999) J. Biol. Chem., 274: 8347-8350). 이러한 인산화된 시그널링 산물의 생성에 책임이 있는 효소, 즉 포스파티딜이노시톨 3-키나제(또한, PI3-키나제 또는 PI3K라고도 불림)는 처음에는 바이러스 종양단백질과 관련이 있는 활성 및 포스파티딜이노시톨(PI) 및 이의 인산화된 유도체를 이노시톨 고리의 3'-하이드록시에서 인산화하는 성장인자 수용체 티로신 키나제로 동정되었다(Panayotou et al(1992) Trends Cell Biol 2:358-60).
포스포이노시타이드 3-키나제(PI3K)는 이노시톨 고리의 3-하이드록시 잔기에서 지질을 인산화하는 지질 키나제이다(Whitman et al(1988) Nature, 332:664). PI3-키나제에 의해 생성된 3-인산화된 인지질(PIP3)은 지질 결합 도메인(예컨대 플렉스트린 상동체(PH) 영역)을 보유하는 키나제, 예컨대 Akt 및 포스포이노시타이드-의존적 키나제-1(PDK1)를 모집하는 제2 전령(messenger)으로서 작용한다. Akt의 막 PIP3에 대한 결합은 형질막으로 Akt의 전좌(translocation)를 유발하여 Akt 활성화에 책임이 있는 PDK1과 Akt를 접촉시킨다. 종양-억제인자 포스파타제 PTEN은 PIP3을 탈인산화하여, Akt 활성화의 음성 조절인자로 작용한다. PI3-키나제 Akt 및 PDK1은 세포주기 조절, 증식, 생존, 아폽토시스 및 운동성을 비롯한 많은 세포 과정들의 조절에 중요하고 암, 당뇨 및 면역 염증과 같은 질환의 분자 지전에 있어서 중요한 성분이다(Vivanco et al(2002) Nature Rev. Cancer 2:489; Phillips et al.(1998) Cancer 83:41).
암에 존재하는 주요 PI3-키나제 이소폼은 클래스 I PI3-키나제 p110α(알파)이다(US 5824492; US 5846824; US 6274327). 다른 이소폼들은 심혈관 및 면역-염증 질환에 연루되어 있다(Workman P(2004) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al (2004) Proceedings of the American Association of Cancer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, March 27-31, Orlando, Florida, USA; Ahmadi K and Waterfield MD (2004) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lane M D eds) Elsevier/Academic Press).
PI3 키나제/Akt/PTEN 경로는 암 약물 개발의 매력적인 표적인데, 그 이유는 이 제제들이 암 세포에서 세포독성제에 대한 저항을 극복하고 아폽토시스의 억제를 반전시키며 증식을 저해하는 것으로 생각되기 때문이다. PI3 키나제 저해제는 보고되어 있고(Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98(8):545-556; US 7173029; US 7037915; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; US 6703414; WO 97/15658; WO 2006/046031; WO 2006/046035; WO 2006/046040; WO 2007/042806; WO 2007/042810; WO 2004/017950; US 2004/092561; WO 2004/007491; WO 2004/006916; WO 2003/037886; US 2003/149074; WO 2003/035618; WO 2003/034997; US 2003/158212; EP 1417976; US 2004/053946; JP 2001247477; JP 08175990; JP 08176070) 예컨대 p110 알파 결합 활성이 보고되어 있다(US 2008/0207611; US 2008/0039459; US 2008/0076768; WO 2008/073785; WO 2008/070740).
본 발명은 일반적으로 항암 활성이 있는 화학식 I의 벤족세핀(benzoxepin) 화합물, 더 상세하는 PI3 키나제 저해 활성이 있는 상기 벤족세핀 화합물에 관한 것이다. 특정 과증식 장애는 PI3 키나제 기능의 변조, 예컨대 이 단백질의 돌연변이 또는 과잉발현을 특징으로 한다. 따라서, 본 발명의 화합물은 암과 같은 과증식 장애를 치료하는데 유용할 수 있다. 본 화합물은 포유동물의 종양 성장을 저해할 수 있고 사람 암 환자를 치료하는데 유용할 수 있다.
또한, 본 발명은 포유동물 세포, 유기체 또는 관련 병리학적 상태를 시험관내, 동일계내 및 생체내 진단 또는 치료하는데 있어서 화학식 I의 벤족세핀 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물은 이하 화학식 I로 표시되는 화합물 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 이의 약학적 허용성 염을 포함한다:
화학식 I
Figure 112010070717164-pct00001
다양한 치환체는 본 명세서에서 정의되는 바와 같다.
본 발명의 다른 관점은 화학식 I의 벤족세핀 화합물 및 약학적 허용성 운반체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 이 약학 조성물은 추가로 하나 이상의 추가 치료제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 다른 관점은 화학식 I 화합물의 유효 저해량과 PI3 키나제를 접촉시키는 것을 포함하여 PI3 키나제 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 관점은 PI3 키나제에 의해 변조된 과증식 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, PI3 키나제에 의해 변조된 과증식 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 과증식 질환 또는 장애의 예로는 암을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 관점은 과증식 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 I 화합물의 유효량을 단독으로 또는 과증식-방지성이 있는 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여하는 것을 포함하여, 과증식 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
다른 관점에서, 본 발명은 포유동물에서 PI3 키나제에 의해 변조된 과증식 질환 또는 상태를 치료하는데 본 발명의 화합물을 사용하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 관점은 포유동물에서 PI3 키나제에 의해 변조된 암을 치료하는데 사용되는 본 발명의 화합물의 용도이다.
본 발명의 또 다른 관점은 화학식 I의 화합물, 용기 및 선택적으로 치료법을 지시하는 패키지 설명서 또는 라벨을 함유하는 키트를 포함한다.
본 발명의 다른 관점은 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법, 분리하는 방법 및 정제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 관점은 화학식 I의 화합물을 제조하는데 유용한 신규 중간체를 포함한다.
또한, 본 발명은 포유동물 세포, 유기체 또는 관련 병리 상태를 시험관내, 동일계내 및 생체내 진단 또는 치료하는데 화학식 II로 표시되는 벤조피란 및 벤족세핀 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
화학식 II 화합물은 하기 화학식 II의 화합물, 이의 입체이성질체, 기하 이성질체, 호변이성질체 또는 약학적 허용성 염을 포함한다:
화학식 II
Figure 112010070717164-pct00002
다양한 치환체는 본 명세서에 정의된 바와 같다.
본 발명의 다른 관점은 화학식 II의 벤족세핀 화합물 및 약학적 허용성 운반체를 함유하는 약학 조성물을 제공한다. 이 약학 조성물은 추가로 하나 이상의 추가 치료제를 함유할 수도 있다.
본 발명의 다른 관점은 화학식 II 화합물의 유효 저해량과 PI3 키나제를 접촉시키는 것을 포함하여 PI3 키나제 활성을 저해하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 관점은 PI3 키나제에 의해 변조된 과증식 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 II 화합물의 유효량을 투여하는 것을 포함하여, PI3 키나제에 의해 변조된 과증식 질환 또는 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 과증식 질환 또는 장애의 예로는 암을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 관점은 과증식 장애의 치료를 필요로 하는 포유동물에게 화학식 II 화합물의 유효량을 단독으로 또는 과증식-방지성이 있는 하나 이상의 다른 화합물과 함께 투여하는 것을 포함하여, 과증식 장애를 예방 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명의 다른 관점은 화학식 II의 화합물을 제조하는 방법, 분리하는 방법 및 정제하는 방법을 포함한다.
본 발명의 다른 관점은 화학식 II의 화합물을 제조하는데 유용한 신규 중간체를 포함한다.
본 발명의 다른 장점 및 신규 특징은 일부는 이하 상세한 설명에 기술될 것이며, 일부는 이하 명세서의 검사 후 당업자가 분명하게 알게 되거나, 본 발명의 실행을 통해 배울 수 있다. 본 발명의 장점은 첨부된 특허청구범위에서 특별하게 지적한 기구, 배합, 조성물 및 방법을 이용하여 실현 및 달성할 수 있다.
도 1은 10-피리도옥세핀 화합물로 향하는 일반적인 예시 경로를 나타낸다.
도 2는 9-피리도옥세핀 화합물 315 및 316으로 향하는 예시적 합성 경로를 나타낸다.
도 3은 MCT 매개제(0.5% 메틸셀룰로스/0.2% Tween 80); 50mg/kg 화합물 223; 및 100mg/kg 화합물 223을 21일 동안 매일 용량투여한 MDA-MB-361.1 유방암 세포 이종이식편을 보유한 타코닉(Taconic) 누드마우스의 경시적 평균 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 4는 MCT 매개제(0.5% 메틸셀룰로스/0.2% Tween 80); 25mg/kg 화합물 328; 50mg/kg 화합물 328; 및 100mg/kg 화합물 328을 21일 동안 매일 용량투여한 MDA-MB-361.1 유방암 세포 이종이식편을 보유한 타코닉(Taconic) 누드마우스의 경시적 평균 종양 부피 변화를 나타낸다.
도 5는 MCT 매개제(0.5% 메틸셀룰로스/0.2% Tween 80); 12.5mg/kg 화합물 345; 25mg/kg 화합물 345; 및 50mg/kg 화합물 345를 21일 동안 매일 용량투여한 MDA-MB-361.1 유방암 세포 이종이식편을 보유한 타코닉(Taconic) 누드마우스의 경시적 평균 종양 부피 변화를 나타낸다.
이제 본 발명의 특정 양태에 대해 상세하게 언급될 것이며, 그 예는 구조와 화학식을 동반해서 설명된다. 본 발명은 열거된 양태들과 관련해서 설명될 것이지만, 이러한 양태들에만 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 반대로, 본 발명은 특허청구범위에 정의한 본 발명의 영역에 포함될 수 있는 모든 대안, 변형 및 등가물을 포함하고자 한다. 당업자는 본 명세서에 기술된 것과 유사하거나 동일한 많은 방법 및 물질을 알고 있을 것이며, 이 역시 본 발명의 실행에 사용될 수 있다. 본 발명은 기술된 방법 및 물질에 제한되지 않는다. 하나 이상의 인용 문헌, 특허 및 유사 자료가 정의된 용어, 용어의 용법, 설명된 기술 등(이에 국한되지 않는다)에서 본 출원과 다르거나 상반되는 경우에, 본 출원이 지배한다.
정의
본 명세서에 사용된 "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 12개(C1-C12)의 포화 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 알킬 라디칼은 경우에 따라 이하에 기술된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 다른 구체예에서, 알킬 라디칼은 탄소수 1 내지 8개(C1-C8), 또는 탄소수 1 내지 6개(C1-C6)이다. 알킬 기의 예로는 비제한적으로, 메틸(Me, -CH3), 에틸(Et, -CH2CH3), 1-프로필(n-Pr, n-프로필, -CH2CH2CH3), 2-프로필(i-Pr, i-프로필, -CH(CH3)2), 1-부틸(n-Bu, n-부틸, -CH2CH2CH2CH3), 2-메틸-1-프로필(i-Bu, i-부틸, -CH2CH(CH3)2), 2-부틸(s-Bu, s-부틸, -CH(CH3)CH2CH3), 2-메틸-2-프로필(t-Bu, t-부틸, -C(CH3)3), 1-펜틸(n-펜틸, -CH2CH2CH2CH2CH3), 2-펜틸(-CH(CH3)CH2CH2CH3), 3-펜틸(-CH(CH2CH3)2), 2-메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH2CH3), 3-메틸-2-부틸(-CH(CH3)CH(CH3)2), 3-메틸-1-부틸(-CH2CH2CH(CH3)2), 2-메틸-1-부틸(-CH2CH(CH3)CH2CH3), 1-헥실(-CH2CH2CH2CH2CH2CH3), 2-헥실(-CH(CH3)CH2CH2CH2CH3), 3-헥실(-CH(CH2CH3)(CH2CH2CH3)), 2-메틸-2-펜틸 (-C(CH3)2CH2CH2CH3), 3-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH(CH3)CH2CH3), 4-메틸-2-펜틸 (-CH(CH3)CH2CH(CH3)2), 3-메틸-3-펜틸 (-C(CH3)(CH2CH3)2), 2-메틸-3-펜틸 (-CH(CH2CH3)CH(CH3)2), 2,3-디메틸-2-부틸(-C(CH3)2CH(CH3)2), 3,3-디메틸-2-부틸 (-CH(CH3)C(CH3)3, 1-헵틸, 1-옥틸 등을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "알킬렌"이란 용어는 탄소수 1 내지 12개(C1-C12)인 포화 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 알킬렌 라디칼은 경우에 따라 이하에 기술되는 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 다른 양태에서, 알킬렌 라디칼은 탄소수 1 내지 8개(C1-C8), 또는 탄소수 1 내지 6개(C1-C6)이다. 알킬렌 기의 예로는 비제한적으로, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 프로필렌(-CH2CH2CH2-) 등을 포함한다.
"알케닐"이란 용어는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중결합을 보유하는 탄소수 2 내지 8개(C2-C8)인 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 여기서 알케닐 라디칼은 경우에 따라 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있고, 그 예로는 "시스" 및 "트란스" 배향인 라디칼, 또는 대체예로 "E" 및 "Z" 배향을 보유한 라디칼을 포함한다. 예를 들면, 에틸레닐 또는 비닐(-CH=CH2), 알릴(-CH2CH=CH2) 등을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
"알케닐렌"이란 용어는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp2 이중결합을 보유하는 탄소수 2 내지 8개의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알케닐 라디칼은 경우에 따라 치환될 수 있고, 그 예로는 "시스" 및 "트란스" 배향, 또는 대안적으로 "E" 및 "Z" 배향을 보유하는 라디칼을 포함한다. 예를 들면, 에틸레닐렌 또는 비닐렌(-CH=CH-) 또는 알릴(-CH2CH=CH-) 등을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
"알키닐"이란 용어는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 보유하는 탄소수 2 내지 8개(C2-C8)의 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알키닐 라디칼은 경우에 따라 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 그 예로는 에티닐(-C≡CH), 프로피닐(프로파길, -CH2C≡CH) 등을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
"알키닐렌"이란 용어는 적어도 하나의 불포화 부위, 즉 탄소-탄소 sp 삼중 결합을 보유하는 탄소수 2 내지 8개(C2-C8)의 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 라디칼을 의미하고, 여기서 알키닐 라디칼은 경우에 따라 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환될 수 있다. 그 예로는 에티닐렌(-C≡C-), 프로피닐렌(프로파길렌, -CH2C≡C-) 등을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
"카르보사이클", "카르보사이클릴", "카르보사이클릭 고리" 및 "사이클로알킬"이란 용어는 모노사이클릭 고리로 탄소수 3 내지 12개 또는 바이사이클릭 고리로 탄소수 7 내지 12개를 보유하는 1가 비방향족, 포화 또는 부분 불포화 고리를 의미한다. 탄소수 7 내지 12개의 바이사이클릭 카르보사이클은 예컨대 바이사이클로[4,5], [5,5], [5,6] 또는 [6,6] 시스템으로 배열될 수 있고, 고리원자 9 내지 10개를 보유하는 바이사이클릭 카르보사이클은 바이사이클로[5,6] 또는 [6,6] 시스템으로, 또는 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 및 바이사이클로[3.2.2]노난과 같은 가교 시스템으로 배열될 수 있다. 모노사이클릭 카르보사이클의 예로는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 1-사이클로펜트-1-에닐, 1-사이클로펜트-2-에닐, 1-사이클로펜트-3-에닐, 사이클로헥실, 1-사이클로헥스-1-에닐, 1-사이클로헥스-2-에닐, 1-사이클로헥스-3-에닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 사이클로노닐, 사이클로데실, 사이클로운데실, 사이클로도데실 및 이의 유사물을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
"아릴"은 모 방향족 고리계의 하나의 탄소원자로부터 하나의 수소원자가 제거되어 유도된 탄소수 6 내지 20개(C6-C20)의 1가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴 기는 "Ar"과 같은 예시적 구조"로 표시된다. 아릴은 방향족 고리가 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카르보사이클릭 고리에 융합되어 있는 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 일반적인 아릴 기로는, 벤젠(페닐), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐, 인데닐, 인다닐, 1,2-디하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 유래의 라디칼 등을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 아릴 기는 경우에 따라 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다.
"아릴렌"은 모 방향족 고리계의 2개의 탄소원자로부터 2개의 수소원자를 제거하여 유도된 탄소수 6 내지 20개(C6-C20)인 2가 방향족 탄화수소 라디칼을 의미한다. 일부 아릴렌 기는 "Ar"로 예시적 구조로 표현된다. 아릴렌은 방향족 고리가 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카르보사이클릭 고리에 융합된 바이사이클릭 라디칼을 포함한다. 일반적인 아릴렌 기로는 비제한적으로 벤젠(페닐렌), 치환된 벤젠, 나프탈렌, 안트라센, 비페닐렌, 인데닐렌, 인다닐렌, 1,2-디하이드로나프탈렌, 1,2,3,4-테트라하이드로나프틸 유래의 라디칼 등을 포함한다.
"헤테로사이클", "헤테로사이클릴" 및 "헤테로사이클릭 고리"란 용어는 본 명세서에서 호환 사용되며, 고리 원자가 3 내지 20개인 포화 또는 부분 불포화(즉, 고리 내에 하나 이상의 이중 및/또는 삼중 결합을 보유함) 카르보사이클릭 라디칼을 의미하며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 질소, 산소, 인 및 황 중에서 선택되는 헤테로원자이고, 나머지 고리 원자는 C이며, 이 때 하나 이상의 고리 원자는 경우에 따라 이하에 기술되는 하나 이상의 치환체에 의해 독립적으로 치환된다. 헤테로사이클은 고리 멤버가 3 내지 7개(탄소원자 2 내지 6개 및 N, O, P 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 4개)인 모노사이클, 또는 고리 멤버가 7 내지 10개(탄소원자 4 내지 9개 및 N, O, P 및 S 중에서 선택되는 헤테로원자 1 내지 6개)인 바이사이클, 예컨대 바이사이클로[4,5],[5,5],[5,6] 또는 [6,6] 시스템일 수 있다. 헤테로사이클은 문헌[Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry (W.A. Benjamin, New York, 1968), 특히 1, 3, 4, 6, 7 및 9장; "The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs (John Wiley & Sons, New York, 1950 ~ 현재), 특히 Volumes 13, 14, 16, 19, and 28; 및 J. Am. Chem. Soc. (1960) 82:5566]에 기술되어 있다. 또한, "헤테로사이클릴"은 헤테로사이클 라디칼이 포화, 부분 불포화 고리 또는 방향족 카르보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리와 융합되어 있는 라디칼을 포함한다. 헤테로사이클릭 고리의 예로는 피롤리디닐, 테트라하이드로푸라닐, 디하이드로푸라닐, 테트라하이드로티에닐, 테트라하이드로피라닐, 디하이드로피라닐, 테트라하이드로티오피라닐, 피페리디노, 모르폴리노, 티오모르폴리노, 티옥사닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 아제티디닐, 옥세타닐, 티에타닐, 호모피페리디닐, 옥세파닐, 티에파닐, 옥사제피닐, 디아제피닐, 티아제피닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 인돌리닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 피라졸리닐, 디티아닐, 디티올라닐, 디하이드로피라닐, 디하이드로티에닐, 디하이드로푸라닐, 피라졸리디닐이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 3-아자바이사이클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이사이클로[4.1.0-헥타닐, 아자바이사이클로[2.2.2]헥사닐, 3H-인돌릴 퀴놀리지닐 및 N-피리딜 우레아를 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 또한, 스피로 모이어티(moiety)도 본 정의의 영역에 포함된다. 2개의 고리 탄소원자가 옥소(=O) 모이어티로 치환된 헤테로사이클릭 기의 예는 피리미디노닐 및 1,1-디옥소-티오모르폴리닐이다. 여기서 헤테로사이클 기는 경우에 따라 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다.
"헤테로아릴"이란 용어는 5-, 6- 또는 7-원 고리의 1가 방향족 라디칼을 의미하고, 그 예로는 질소, 산소 및 황 중에서 독립적으로 선택되는 헤테로원자를 하나 이상 함유하는 5 내지 20개 원자의 융합 고리 시스템(이 중 적어도 하나는 방향족임)을 포함한다. 헤테로아릴 기의 예는 피리딜(예컨대, 2-하이드록시피리디닐), 이미다졸릴, 이미다조피리디닐, 피리미디닐(예컨대, 4-하이드록시피리미디닐), 피라졸릴, 트리아졸릴, 피라지닐, 테트라졸릴, 푸릴, 티에닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 이소티아졸릴, 피롤릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 테트라하이드로이소퀴놀리닐, 인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 신놀리닐, 인다졸릴, 인돌리지닐, 프탈라지닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 이소인돌릴, 프테리디닐, 푸리닐, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 티아디아졸릴, 푸라자닐, 벤조푸라자닐, 벤조티오페닐, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 나프티리디닐 및 푸로피리디닐이다. 헤테로아릴 기는 경우에 따라 본 명세서에 기술된 하나 이상의 치환체로 독립적으로 치환된다.
헤테로사이클 또는 헤테로아릴 기는 가능한 경우, 탄소(탄소-결합된), 또는 질소(질소-결합된) 결합되어 있을 수 있다. 제한이 아닌 예시적으로, 탄소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 피리딘의 위치 2, 3, 4, 5 또는 6번, 피리다진의 위치 3, 4, 5 또는 6번, 피리미딘의 2, 4, 5 또는 6번에, 피라진의 위치 2, 3, 5 또는 6번에, 푸란, 테트라하이드로푸란, 티오푸란, 티오펜, 피롤 또는 테트라하이드로피롤의 위치 2, 3, 4 또는 5번에, 옥사졸, 이미다졸 또는 티아졸의 위치 2, 4 또는 5번에, 이속사졸, 피라졸 또는 이소티아졸의 위치 3, 4 또는 5번에, 아지리딘의 위치 2 또는 3번에, 아제티딘의 위치 2, 3 또는 4번에, 퀴놀린의 위치 2, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번에, 또는 이소퀴놀린의 위치 1, 3, 4, 5, 6, 7 또는 8번에 결합된다.
제한이 아닌 예시적으로, 질소 결합된 헤테로사이클 또는 헤테로아릴은 아지리딘, 아제티딘, 피롤, 피롤리딘, 2-피롤린, 3-피롤린, 이미다졸, 이미다졸리딘, 2-이미다졸린, 3-이미다졸린, 피라졸, 피라졸린, 2-피라졸린, 3-피라졸린, 피페리딘, 피페라진, 인돌, 인돌린, 1H-인다졸의 위치 1번에, 이소인돌 또는 이소인돌린의 위치 2번에, 모르폴린의 위치 4번 및 카르바졸 또는 β-카볼린의 위치 9번에 결합된다.
"치료하는" 및 "치료"란 용어는 암의 발달이나 전파와 같이 바람직하지 않은 생리학적 변화 또는 장애를 예방하거나 지연(경감)시키는, 치료요법적 치료 및 예방요법적 조치를 의미한다. 본 발명의 목적에서, 유익한 또는 바람직한 임상 결과로는 검출가능하거나 검출 불가능하든지 간에, 증상의 경감, 질환 정도의 축속, 질환의 안정화된(즉, 비악화) 상태, 질환 진행의 지연 또는 저속화, 질환 상태의 호전 또는 완화, 및 진정(부분 또는 완전 진정)을 포함하지만, 이에 국한되지 않는다. 또한, "치료"는 치료를 받지 않은 경우의 예상 생존율에 비해 연장된 생존율을 의미할 수 있다. 치료를 요하는 자는 이미 그 상태 또는 장애를 갖고 있는 자뿐만 아니라 그 상태 또는 장애를 갖기 쉬운 자, 또는 그 상태 또는 장애가 예방되어야 하는 자를 포함한다.
"치료적 유효량"이란 어구는 (i) 특정 질환, 상태 또는 장애를 치료하거나 예방하고, (ii) 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상을 약화 또는 호전시키거나 제거하며, 또는 (iii) 본 명세서에 기술된 특정 질환, 상태 또는 장애의 하나 이상의 증상의 개시를 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다. 암인 경우에, 약물의 치료적 유효량은 암 세포 수를 감소시키고; 종양 크기를 감소시키며; 말초 기관에 암세포 침윤을 저해하고(즉, 어느 정도 지연시키고, 바람직하게는 정지시키며); 종양 전이를 저해하고(즉, 어느 정도 지연시키고, 바람직하게는 정지시키며); 종양 성장을 어느 정도 저해하고; 및/또는 암과 관련된 하나 이상의 증상을 어느 정도 경감시킬 수 있다. 약물이 성장을 예방하고(또는) 기존 암세포를 사멸시킬 수 있다는 점에서, 약물은 세포정지성 및/또는 세포독성일 수 있다. 암 치료법에서, 효능은 예컨대 질환 진행 시간(TTP)을 평가하고(또는) 반응속도(RR)를 측정하여 계측할 수 있다.
"암"이란 용어는 일반적으로 조절되지 않는 세포 성장을 특징으로 하는 포유동물의 생리적 상태를 의미하거나 나타낸다. "종양"은 하나 이상의 암성 세포를 포함한다. 암의 예로는 암종, 림프종, 모세포종, 육종 및 백혈병 또는 림프성 악성종양을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 이러한 암의 더 구체적인 예로는 편평상피세포암(예, 상피 편평상피 세포암), 폐암, 예컨대 소세포 폐암, 비-소세포 폐암("NSCLC"), 폐의 아데노암종 및 폐의 편평상피세포 암종, 복강암, 간세포암, 위암, 예컨대 위장암, 췌장암, 아교모세포종, 자궁경부암, 난소암, 간암, 방광암, 간암, 유방암, 결장암, 직장암, 결장직장암, 자궁내막암 또는 자궁 암종, 타액선 암종, 신장암, 전립선암, 음문암, 갑상선암, 간 암종, 항문암, 음경암, 뿐만 아니라 두경부암을 포함한다.
"화학치료제"는 작용 기전에 관계없이 암 치료에 유용한 화학적 화합물이다. 화학치료제의 클래스에는, 알킬화제, 항대사물질, 방추체 저해제 식물 알칼로이드, 세포독성/항종양 항생제, 토포이소머라제 저해제, 항체, 광증감제 및 키나제 저해제가 포함되지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 화학치료제로는 "표적화된 치료법" 및 통상의 화학요법에 사용된 화합물을 포함한다. 화학치료제의 예로는 에를로티니브(TARCEVA®, Genentech/OSI Pharm.), 도세탁셀(TAXOTERE®, Sanofi-Aventis), 5-FU (플루오로우라실, 5-플루오로우라실, CAS No. 51-21-8), 젬시타빈(GEMZAR®, Lilly), PD-0325901 (CAS No. 391210-10-9, Pfizer), 시스플라틴(시스-디아민,디클로로백금(II), CAS No. 15663-27-1), 카르보플라틴(CAS No. 41575-94-4), 파클리탁셀(TAXOL®, Bristol-Myers Squibb Oncology, Princeton, N.J.), 트라스투주마브(HERCEPTIN®, Genentech), 테모졸로마이드(4-메틸-5-옥소- 2,3,4,6,8-펜타자바이사이클로[4.3.0] 노나-2,7,9-트리엔-9-카르복사미드, CAS No. 85622-93-1, TEMODAR®, TEMODAL®, Schering Plough), 타목시펜((Z)-2-[4-(1,2-디페닐부트-1-에닐)페녹시]-N,N-디메틸에탄아민, NOLVADEX®, ISTUBAL®, VALODEX®, 및 독소루비신(ADRIAMYCIN®), Akti-1/2, HPPD 및 라파마이신을 포함한다.
화학치료제의 더 많은 예로는 옥살리플라틴(ELOXATIN®, Sanofi), 보르테조미브(VELCADE®, Millennium Pharm.), 수텐트(SUNITINIB®, SU11248, Pfizer), 레트로졸(FEMARA®, Novartis), 이마티니브 메실레이트(GLEEVEC®, Novartis), XL-518 (Mek 저해제, Exelixis, WO 2007/044515), ARRY-886 (Mek 저해제, AZD6244, Array BioPharma, Astra Zeneca), SF-1126 (PI3K inhibitor, Semafore Pharmaceuticals), BEZ-235 (PI3K 저해제, Novartis), XL-147 (PI3K 저해제, Exelixis), PTK787/ZK 222584 (Novartis), 풀베스트란트(FASLODEX®, AstraZeneca), 류코보린(폴린산), 라파마이신(시롤리무스, RAPAMUNE®, Wyeth), 라파티니브(TYKERB®, GSK572016, Glaxo Smith Kline), 로나파니브(SARASAR®, SCH 66336, Schering Plough), 소라페니브(NEXAVAR®, BAY43-9006, Bayer Labs), 제피티니브(IRESSA®, AstraZeneca), 이리노테칸(CAMPTOSAR®, CPT-11, Pfizer), 티피파니브(ZARNESTRA®, Johnson & Johnson), ABRAXANETM(크레모포-무함유), 파클리탁셀의 알부민-조작된 나노입자 포뮬레이션(American Pharmaceutical Partners, Schaumberg, Il), 반데타니브(rINN, ZD6474, ZACTIMA AstraZeneca), 클로람부실, AG1478, AG1571 (SU 5271; Sugen), 템시롤리무스(TORISEL®, Wyeth), 파조파니브(GlaxoSmithKline), 칸포스파미드(TELCYTA®, Telik), 티오테파 및 사이클로스포스파미드(CYTOXAN®, NEOSAR®; 알킬 설포네이트, 예컨대 부설판, 임프로설판 및 피포설판; 아지리딘, 예컨대 벤조도파, 카르보쿠온, 메투레도파 및 우레도파; 에틸렌이민 및 메틸라멜라민류, 예컨대 알트레타민, 트리에틸렌멜아민, 트리에틸렌포스포아미드, 트리에틸렌티오포스포아미드 및 트리메틸로멜라민; 아세토제닌(특히, 불락타신 및 불라타시논); 캠토테신(예컨대, 합성 유사체 토포테칸); 브리오스타틴; 칼리스타틴; CC-1065(예컨대, 이의 아도젤레신, 카젤레신 및 비젤레신 합성 유사체); 크립토피신(구체적으로, 크립토피신 1 및 크립토피신 8); 돌라스타틴; 듀오카마이신(예컨대, 합성 유사체, KW-2189 및 CB1-TM1); 엘류테로빈; 판크라티스타틴; 사르코딕틴; 스폰지스타틴; 질소 머스타드, 예컨대 클로람부실, 클로르나파진, 클로로포스파미드, 에스트라무스틴, 이포스파미드, 메클로레타민, 메클로레타민 옥사이드 염산염, 멜팔란, 노벰비친, 페네스테린, 프레드니무스틴, 트로포스파미드, 우라실 머스타드; 니트로소우레아, 예컨대 카무스틴, 클로로조토신, 포테무스틴, 로무스틴, 니무스틴 및 라님누스틴; 항생제, 예컨대 에네디인 항생제(예, 칼리케아미신, 칼리케아미신 감마1I, 칼리케아미신 오메가I1(Angew Chem. Intl. Ed. Engl. (1994) 33:183-186); 다인미신(dynemicin), 다인미신 A; 비스포스포네이트, 예컨대 클로드로네이트; 에스페라미신; 뿐만 아니라 네오카르지노스타틴 발색단 및 관련 색소단백질 에네디인 항생제 발색단), 아클라시노미신, 악티노마이신, 오트라마이신, 아자세린, 블레오마이신, 캑티노마이신, 카라비신, 카미노마이신, 카지노필린, 크로모마이시니스, 닥티노마이신, 다우노루비신, 데토루비신, 6-디아조-5-옥소-L-노르류신, 모르폴리노-독소루비신, 시아노모르폴리노-독소루비신, 2-피롤리노-독소루비신 및 데옥시독소루비신), 에피루비신, 에소루비신, 이다루비신, 네모루비신, 마르셀로마이신, 미토마이신, 예컨대 미토마이신 C, 미코페놀산, 노갈라마이신, 올리보마이신, 피플로마이신, 포르피로마이신, 퓨로마이신, 쿠엘라마이신, 로도루비신, 스트렙토니그린, 스트렙토조신, 투베르시딘, 우베니멕스, 지노스타틴, 조루비신; 항대사물질, 예컨대 메토트렉세이트 및 5-플루오로우라실(5-FU); 엽산 유사체, 예컨대 데노프테린, 메토트렉세이트, 프테로프테린, 트리메트렉세이트; 퓨린 유사체, 예컨대 플루다라빈, 6-머캅토퓨린, 티아미프린, 티오구아닌; 피리미딘 유사체, 예컨대 안시타빈, 아자시티딘, 6-아자우리딘, 카모푸르, 시타라빈, 디데옥시우리딘, 독시플루리딘, 에노시타빈, 플록스우리딘; 안드로겐, 예컨대 칼러스테론, 드로모스타놀론 프로피오네이트, 에피티오스타놀, 메피티오스탄, 테스토락톤; 항-부신류, 예컨대 아미노글루테티미드, 미토탄, 트릴로스탄; 엽산 보충물, 예컨대 프롤린산; 아세글라톤; 알도포스파미드 글리코사이드; 아미노레불린산; 에닐우라실; 암사크린; 베스트라부실; 비산트렌; 에다트락세이트; 데포파민; 데메콜친; 디아지쿠온; 엘프오르니틴; 엘립티늄 아세테이트; 에포틸론; 에토글루시드; 갈륨 니트레이트; 하이드록시우레아; 렌티난; 로니다이닌; 메이탄시노이드, 예컨대 메이탄신 및 안사미토신; 미토구라존; 미토잔트론; 모피단몰; 니트라에린; 펜토스타틴; 페나메트; 피라루비신; 로소잔트론; 포도필린산; 2-에틸하이드라자이드; 프로카바진; PSK® 폴리사카라이드 복합체(JHS Natural Products, Eugene, OR); 라족산; 리족신; 시조피란; 스피로게르마늄; 테누아존산; 트리아지쿠온; 2,2',2"-트리클로로트리에틸아민; 트리초테세네스(특히, T-2 독소, 베라쿠린 A, 로리딘 A 및 안구이딘); 우레탄; 빈데신; 다카바진; 만노무스틴; 미토브로니톨; 미토락톨; 피포브로만; 가사이토신; 아라비노사이드("Ara-C"); 사이클로포스파미드; 티오테파; 6-티오구아닌; 머캅토퓨린; 메토트렉세이드; 백금 유사체, 예컨대 시스플라틴 및 카르보플라틴; 빈블라스틴; 에토포사이드(VP-16); 이포스파미드; 미토잔트론; 빈크리스틴; 비노렐빈(NAVELBINE®); 노반트론; 테니포사이드; 에다트렉세이트; 다우노마이신; 아미노프테린; 카페시타빈(XELODA®, Roche); 이반드로네이트; CPT-11; 토포이소머라제 저해제 RFS 2000; 디플루오로메틸오르니틴(DMFO); 레티노이드, 예컨대 리틴산; 및 전술한 임의의 화합물의 약학적 허용성 염, 산 및 유도체를 포함한다.
또한, "화학치료제"의 정의에는 (i) 항에스트로겐 및 선택적 에스트로겐 수용체 조절인자(SERM)와 같이 종양에서 호르몬 작용을 조절하거나 저해하는 작용을 하는 항호르몬 제제, 예컨대 타목시펜(예, NOLVADEX®, 타목시펜 시트레이트), 랄옥시펜, 드롤옥시펜, 4-하이드록시타목시펜, 트리옥시펜, 케옥시펜, LY117018, 오나프리스톤 및 FARESTON®(토레미핀 시트레이트); (ii) 부신에서 에스트로겐 생산을 조절하는 효소 아로마타제를 저해하는 아로마타제 저해제, 예컨대 4(5)-이미다졸, 아미노글루테티미드, MEGASE®(메제스트롤 아세테이트), AROMASIN®(엑세메스탄; Pfizer), 포메스타니, 파드로졸, RIVISOR®(보로졸), FEMARA®(레트로졸; Novartis), 및 ARIMIDEX®(아나스트로졸; AstraZeneca); (iii) 항-안드로겐, 예컨대 플루타미드, 닐루타미드, 비칼루타미드, 류프롤리드 및 고세렐린; 뿐만 아니라 트록사시타빈(1,3-디옥솔란 뉴클레오사이드 사이토신 유사체); (iv) 단백질 키나제 저해제, 예컨대 MEK 저해제(WO 2007/044515); (v) 지질 키나제 저해제; (vi) 안티센스 올리고뉴클레오타이드, 구체적으로 이상 세포 증식에 연루된 시그널링 경로에서 유전자의 발현을 저해하는 것, 예컨대 PKC-알파, Raf 및 H-Ras, 예컨대 오블리머센(GENASENSE®, Genta Inc.); (vii) 리보자임, 예컨대 VEGF 발현 저해제(예, ANGIOZYME®) 및 HER2 발현 저해제; (viii) 백신, 예컨대 유전자요법 백신, 예컨대, ALLOVECTIN®, LEUVECTIN® 및 VAXID®, PROLEUKIN® rIL-2; 토포이소머라제 1 저해제, 예컨대 LURTOTECAN®; ABARELIX® rmRH; (ix) 항-혈관형성제, 예컨대 베바시주마드(AVASTIN®, Genentech); 및 전술한 임의의 화합물의 약학적 허용성 염, 산 및 유도체가 포함된다.
또한, "화학치료제"의 정의에는 치료 항체, 예컨대 알렘투주마브(Campath), 베박시주마브(AVASTIN®, Genentech); 세툭시마브(ERBITUX®, Imclone); 파니투무마브(VECTIBIX®, Amgen), 리툭시마브(RITUXAN®, Genentech/Biogen Idec), 퍼투주마브(OMNITARG™, 2C4, Genentech), 트라스투주마브(HERCEPTIN®, Genentech), 토시투모마브(Bexxar, Corixia) 및 항체 약물 접합체, 젬투주마브 오조가미신(MYLOTARG®, Wyeth)가 포함된다.
본 발명의 PI3K 저해제와 함께 화학치료제로 치료 잠재력이 있는 사람화된 모노클로널 항체로는, 알렘투주마브, 아폴리주마브, 아셀리주마브, 아틀리주마브, 바피뉴주마브, 베박시주마브, 비바투주마브 머탄신, 칸투주마브 머탄신, 세델리주마브, 세르톨리주마브 페골, 시드푸시투주마브, 시드투주마브, 다클리주마브, 에큘리주마브, 에팔리주마브, 에프라투주마브, 에를리주마브, 펠비주마브, 폰톨리주마브, 젬투주마브 오조가미신, 이노투주마브 오조가미신, 이필리무마브, 라베투주마브, 린투주마브, 마투주마브, 메폴리주마브, 모타비주마브, 모토비주마브, 나탈리주마브, 니모투주마브, 놀로비주마브, 누마비주마브, 오클레리주마브, 오마리주마브, 팔리비주마브, 파스콜리주마브, 펙푸시투주마브, 펙투주마브, 퍼투주마브, 펙셀리주마브, 랄리비주마브, 라니비주마브, 레스ㄹ리비주마브, 레슬리주마브, 레시비주마브, 로벨리주마브, 루플리주마브, 시브로투주마브, 시플리주마브, 손투주마브, 타카투주마브 테트락세탄, 타도시주마브, 탈리주마브, 테피바주마브, 토실리주마브, 토랄리주마브, 트라스투주마브, 투코투주마브 셀모류킨, 투쿠시투주마브, 우마비주마브, 우르톡사주마브 및 비실리주마브를 포함한다.
"대사물질"은 특정 화합물 또는 이의 염이 체내 대사를 통해 생산하는 산물이다. 화합물의 대사물질은 당업계에 공지된 통상의 기술로 동정할 수 있고, 이의 활성은 본 명세서에 기술된 바와 같은 시험방법으로 측정할 수 있다. 이러한 산물은 예컨대 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 생성될 수 있다. 따라서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 대사물질, 예컨대 포유동물과 본 발명의 화합물을 이의 대산산물을 생성하기에 충분한 시간 동안 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생산된 화합물을 포함한다.
"패키지 설명서"란 용어는 치료 산물의 상업적 패키지에 통상 포함된 설명서로, 지시, 용법, 투약량, 투여, 상기 치료 산물의 사용에 관한 금기 및/또는 경고에 대한 정보를 포함한다.
"키랄"이란 용어는 거울상 파트너의 비중첩성을 나타내는 분자를 의미하는 반면, "비키랄(achiral)"이란 용어는 거울상 파트너에 중첩할 수 있는 분자를 의미한다.
"입체이성질체"란 용어는 화학적 구성은 동일하지만 원자 또는 기의 공간 배열에서 상이한 화합물을 의미한다.
"부분입체이성질체"란 용어는 2 이상의 키랄성 중심을 보유하고 분자가 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 의미한다. 부분입체이성질체는 물성, 예컨대 융점, 비등점, 분광 성질 및 반응성이 다르다. 부분입체이성질체의 혼합물은 전기영동 및 크로마토그래피와 같은 고해상능 분석 절차로 분리할 수 있다.
"거울상이성질체"는 서로 비중첩성 거울상인 화합물의 2종의 입체이성질체를 의미한다.
본 명세서에 사용된 입체화학적 정의와 관례는 일반적으로 문헌[S. P. Parker, Ed., McGraw - Hill Dictionary of Chemical Terms (1984) McGraw-Hill Book Company, New York; and Eliel, E. and Wilen, S., "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994]을 따른다. 본 발명의 화합물은 비대칭 또는 키랄 중심을 함유할 수 있고, 따라서 여러 입체이성질체 형태로 존재한다. 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체 형태, 예컨대 비제한적으로 부분입체이성질체, 거울상이성질체 및 아트로프이성질체, 뿐만 아니라 이의 혼합물, 예컨대 라세미 혼합물도 본 발명의 일부를 구성한다. 많은 유기 화합물은 광학적 활성 형태로 존재하며, 즉 평면-편광의 평면을 회전시키는 능력을 나타낸다. 광학적 활성 화합물을 나타내는데 있어서, 접두사 D 및 L, 또는 R 및 S는 키랄 중심(들)에 대한 분자의 절대 배열을 의미한다. 접두사 d 및 l, 또는 (+) 및 (-)는 화합물에 의한 평면-편광의 회전 기호를 나타내는데 사용되고, (-) 또는 l은 화합물이 좌선성임을 의미한다. (+) 또는 d 접두어가 있는 화합물은 우선성이다. 주어진 화학 구조에서, 이 입체이성질체는 동일하지만, 단 서로 거울상이다. 따라서, 특정 입체이성질체는 거울상이성질체라 불릴 수 있고, 이러한 이성질체의 혼합물은 종종 거울상이성질체 혼합물이라 불린다. 거울상이성질체의 50:50 혼합물은 라세미 혼합물 또는 라세메이트라 불리며, 화학 반응 또는 과정에서 입체선택 또는 입체특이성이 전혀 없는 경우 나타날 수 있다. "라세미 혼합물" 및 "라세메이트"란 용어는 광학 활성이 없는, 2종의 거울상이성질체의 등몰(equimolar) 혼합물을 의미한다.
"호변이성질체" 또는 "호변이성질체 형태"란 용어는 낮은 에너지 장벽을 통해 상호변환할 수 있는, 에너지가 다른 구조 이성질체를 의미한다. 예를 들어, 광자 호변이성질체(또한, 양성자성 호변이성질체로도 알려져 있음)는 광자의 이동을 통한 상호변환, 예컨대 케토-에놀 및 이민-엔아민 이성질체화를 포함한다. 원자가 호변이성질체로는 결합 전자 중 일부 전자의 재편성에 의한 상호전환을 포함한다.
본 명세서에 사용된 "약학적 허용성 염"이란 어구는 본 발명의 화합물의 약학적 허용성 유기 또는 무기 염을 의미한다. 염의 예로는 황산염, 구연산염, 아세트산염, 옥살산염, 염화물, 브롬화물, 요오드화물, 질산염, 중황산염, 인산염, 산 인산염, 이소니코티네이트, 젖산염, 살리실레이트, 산성 구연산염, 주석산염, 올레산염, 탄닌산염, 판토테네이트, 산성주석산염, 아스코르브산염, 석신산염, 말레산염, 젠티시네이트, 푸마레이트, 글루코네이트, 글루쿠로네이트, 사카레이트, 포름산염, 벤조산염, 글루탐산염, 메탄설폰산염 "메실레이트", 에탄설폰산염, 벤젠설폰산염, p-톨루엔설폰산염 및 파모에이트(즉, 1,1'-메틸렌-비스(2-하이드록시-3-나프토에이트)) 염을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다. 약학적 허용성 염은 아세트산 이온, 석신산 이온 또는 다른 반대 이온과 같은 다른 분자가 포함될 수 있다. 반대 이온은 모 화합물의 하전을 안정화하는 임의의 유기 또는 무기 모이어티일 수 있다. 또한, 약학적 허용성 염은 구조 중에 하나 이상의 하전을 띤 원자를 보유할 수 있다. 다수의 하전 띤 원자가 약학적 허용성 염의 일부인 경우에는 다수의 반대 이온을 보유할 수 있다. 따라서, 약학적 허용성 염은 하나 이상의 하전 띤 원자 및/또는 하나 이상의 반대 이온을 보유할 수 있다.
본 발명의 화합물이 염기인 경우, 바람직한 약학적 허용성 염은 당업계에서 이용할 수 있는 임의의 적당한 방법으로 제조할 수 있으며, 그 예로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 메탄설폰산, 인산 등과 같은 무기 산, 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 트리플루오로아세트산말레산, 석신산, 만델산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 피라노시딜 산, 예컨대 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 알파 하이드록시 산, 예컨대 구연산 또는 주석산, 아미노산, 예컨대 아스파르트산 또는 글루탐산, 방향족 산, 예컨대 벤조산 또는 신남산, 설폰산, 예컨대 p-톨루엔설폰산 또는 에탄설폰산 등으로의 유리 염기의 처리가 있다.
본 발명의 화합물이 산인 경우, 바람직한 약학적 허용성 염은 임의의 적당한 방법, 예컨대 무기 또는 유기 염기, 예컨대 아민(1차, 2차 또는 3차), 알칼리 금속 수산화물 또는 알칼리 토금속 수산화물 등과 유리 산의 처리 등으로 제조할 수 있다. 적당한 염의 예로는, 글리신 및 아르기닌과 같은 아미노산, 암모니아, 1차, 2차 또는 3차 아민, 및 사이클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 모르폴린 및 피페라진 유래의 유기 염, 및 나트륨, 칼슘, 칼륨, 마그네슘, 망간, 철, 구리, 아연, 알루미늄 및 리튬 유래의 무기 염을 포함하지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
"약학적 허용성"이란 어구는 물질 또는 조성물이 포뮬레이션을 구성하는 다른 성분, 및/또는 치료되는 포유동물과 화학적 및/또는 독성학적으로 상용성이어야 한다.
"본 발명의 화합물" 및 "본 발명의 화합물들" 및 "화학식 I의 화합물"이란 용어는 화학식 I의 화합물, 및 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질 및 약학적 허용성 염 및 프로드럭을 포함한다.
벤족세핀 화합물
본 발명은 PI3 키나제에 의해 변조된 질환, 상태 및/또는 장애를 치료하는데 잠재적으로 유용한 벤족세핀 화합물 및 이의 약학적 포뮬레이션을 제공한다. 더 상세하게는 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 약학적 허용성 염을 제공한다:
화학식 I
Figure 112010070717164-pct00003
이 식에서,
Z1 은 CR1 또는 N;
Z2 는 CR2 또는 N;
Z3 은 CR3 또는 N;
Z4 는 CR4 또는 N이고;
여기서 (i) X1은 N, X2 는 S, (ii) X1은 S, X2는 N, (iii) X1은 CR7, X2는 S, 또는 (iv) X1은 S, X2는 CR7이며;
R1, R2, R3, R4, 및 R7 은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -CH2OR10, -CH2R10, -(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -(C1-C12 알킬렌)NR12C(=O) R10, -(C1-C12 알킬렌)C(=O)OR10, -(C1-C12 알킬렌)OR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -NO2, -NR10R11, -OR10, -S(O)2R10, -C(=O)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)R10, -C(=NR10)NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O) (C1-C12 알킬렌)NR10R11, -NR12(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -NR12(C1-C12 알킬렌)OR10, -NR12(C1-C12 알킬렌)C(=O)NR10R11, -C≡CR10, -CH=CHR10, C2-C20 헤테로사이클릴, C1-C20 헤테로아릴, 및 페닐 중에서 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 페닐 및 알킬렌은 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OCH3, -S(O)2CH3, 4-메틸피페라진-1-일, 및 4-모르폴리닐 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
A는 -C(=O)NR5R6, C2-C20 헤테로사이클릴 및 C1-C20 헤테로아릴 중에서 선택되고, 여기서 C2-C20 헤테로사이클릴 및 C1-C20 헤테로아릴은 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2CO2H, -CH(CH3)CH2OCH3, -CN, C1-C12 알킬, -(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -(C1-C12 알킬렌)OR10, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CO2H, -CO2CH3, -CH2CO2CH3, -NH2, -NHC(=O)CH3, -OCH3, -S(O)2CH3, 1-메틸피페리드-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-모르폴리닐, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 트리아졸릴메틸, 벤질 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고, 이 때 알킬, 알킬렌, 벤질 및 페닐은 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CF3, -CH2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OH, -OCH3, -S(O)2CH3, 1-메틸피페리드-4-일, (4-메틸피페라진-1-일)카르복사미드, -CH2(1H-1,2,4-트리아졸-5-일), 4-메틸피페라진-1-일 및 4-모르폴리닐 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되며;
R5는 H, C1-C12 알킬 중에서 선택되고, 여기서 알킬은 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, 및 -S(O)2CH3 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6은 C1-C12 알킬, C3-C12 카르보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C1-C20 헤테로아릴, 및 C6-C20 아릴 중에서 선택되고, 각각 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C(=O)NR10R11, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10R11, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라지닐, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, S-디옥소티오모르폴린-4-일, -C≡CR13, -CH=CHR13, 및 -C(=O)NR10R11 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
또는 R5와 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라지닐, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일 또는 S-디옥소티오모르폴린-4-일을 형성하고, 각각 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, 및 -S(O)2CH3 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택적으로 치환되고;
R7 은 H 및 F 중에서 선택되고;
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C1-C12 알킬렌-C2-C20 헤테로사이클릴, C1-C12 알킬렌-C6-C20 아릴, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴 중에서 선택되고, 여기서 C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C6-C20 아릴, 및 C1-C20 헤테로아릴은 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, 2-옥소피롤리딘-1-일, -S(O)2NH2, 및 -S(O)2CH3 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
또는 R10과 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C2-C20 헤테로사이클릴 고리 또는 C1-C20 헤테로아릴을 형성하고, 이들은 각각 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, 옥소, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, 및 -S(O)2CH3 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R13은 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CF3, -CH2N(CH3)2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2 및 -S(O)2CH3 중에서 선택된다.
또한, 본 발명은 화학식 I에서 다음과 같은 화합물을 제공한다:
R1, R2, R3, 및 R4는 H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -CH2OR10, -CH2R10, -CH2NR10R11, -(C1-C12 알킬렌)C(=O)OR10, -(C1-C12 알킬렌)OR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -NO2, -NR10R11, -OR10, -S(O)2R10, -C(=O)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)R10, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -NR12(C1-C12 알킬렌)OR10, -NR12(C1-C12 알킬렌)C(=O)NR10R11, -C≡CR10, -CH=CHR10, C2-C20 헤테로사이클릴, C1-C20 헤테로아릴 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 및 페닐은 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OCH3, -S(O)2CH3, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-모르폴리닐 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고, 이 때 알킬렌은 경우에 따라 하나 이상의 F로 치환되며;
A는 -C(=O)NR5R6 및 C1-C20 헤테로아릴 중에서 선택되고, 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2CO2H, -CH(CH3)CH2OCH3, -CN, -CH2NH2, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OCH3, -S(O)2CH3, 1-메틸피페리드-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-모르폴리닐, 이소프로필, 이소부틸, 벤질 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고, 이 때 벤질 및 페닐은 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OCH3, -S(O)2CH3, 1-메틸피페리드-4-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-모르폴리닐로 치환되고;
R5는 C1-C12 알킬 중에서 선택되고, 이것은 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2 및 -S(O)2CH3 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6은 C3-C12 카르보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C1-C20 헤테로아릴 및 C6-C20 아릴 중에서 선택되고, 각각 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라지닐, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, S-디옥소티오모르폴린-4-일, -C≡CR13, -CH=CHR13 및 -C(=O)NR10R11 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R5와 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라지닐, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, S-디옥소티오모르폴린-4-일을 형성하고, 이들은 각각 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, 및 -S(O)2CH3 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R7은 H 및 F 중에서 선택되고;
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C6-C20 아릴, 및 C1-C20 헤테로아릴 중에서 선택되고, 여기서 C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴은 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, 및 -S(O)2CH3 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
또는 R10과 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C2-C20 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 이것은 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2 및 -S(O)2CH3 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R13은 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CF3, -CH2N(CH3)2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2, 및 -S(O)2CH3 중에서 선택된다.
화학식 I 화합물의 예시적 양태로는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure 112010070717164-pct00004
한 양태에서, 각 Z1, Z2, Z3, Z4 는 치환된 탄소(CR1, CR2, CR3, CR4)이다. 다른 양태에서, Z1, Z2, Z3, Z4 중 3개는 치환된 탄소이고 Z1, Z2, Z3, Z4 중 하나는 N이다. 일반적으로, Z1, Z2, Z3, Z4 중 적어도 하나는 치환된 탄소이고, 즉 Z1, Z2, Z3, Z4 일부가 N이다.
화학식 I 화합물의 예시적 양태는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure 112010070717164-pct00005
화학식 I 화합물의 예시적 양태는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure 112010070717164-pct00006
화학식 I 화합물의 예시적 양태는 하기 화학식의 화합물을 포함한다:
Figure 112010070717164-pct00007
식에서, R1, R3, 및 R4 는 각각 H이고;
R2는 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -CH2OR10, -CH2R10, -CH2NR10R11, -(C1-C12 알킬렌)C(=O)OR10, -(C1-C12 알킬렌)OR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -NO2, -NR10R11, -OR10, -S(O)2R10, -C(=O)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)R10, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -NR12(C1-C12 알킬렌)OR10, -NR12(C1-C12 알킬렌)C(=O)NR10R11, -C≡CR10, -CH=CHR10, C2-C20 헤테로사이클릴, C1-C20 헤테로아릴 및 페닐 중에서 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 페닐 및 알킬렌은 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3; -NH2, -OCH3, -S(O)2CH3, 4-메틸피페라진-1-일, 및 4-모르폴리닐 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 선택된다.
예시적 양태는 R5가 CH3인 것을 포함한다.
예시적 양태는 R6이 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라지닐, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, S-디옥소티오모르폴린-4-일, -C≡CR13 및 -CH=CHR13 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 페닐인 것을 포함한다.
예시적 양태는 A가 피리딜, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, 푸라닐, 티에닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸-5(4H)-온, 4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6(1H)-온, 테트라졸릴; 피롤로[2,3-b]피리디닐, 인다졸릴, 3,4-디하이드로퀴놀리닐 및 벤조[d]티아졸 중에서 선택되는 C1-C20 헤테로아릴인 것을 포함한다.
예시적 구체예는 A가 하기 헤테로아릴 구조 중에서 선택되는 것을 포함한다:
Figure 112010070717164-pct00008
식에서, R8 및 R9는 H, F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2CO2H, -CH(CH3)CH2OCH3, -CN, -CH2NH2, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OCH3, -S(O)2CH3, 1-메틸피페리드-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-모르폴리닐, 이소프로필, 이소부틸, 벤질 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 벤질 및 페닐은 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OCH3, -S(O)2CH3, 1-메틸피페리드-4-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-모르폴리닐 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환된다.
예시적 양태는 A가 하기 헤테로아릴 구조 중에서 선택되는 것을 포함한다:
Figure 112010070717164-pct00009
Figure 112010070717164-pct00010
식에서, 물결선은 부착 부위를 나타낸다.
벤조피란 및 벤족세핀 화합물
본 발명은 PI3 키나제에 의해 변조된 질환, 상태 및/또는 장애의 치료에 잠재적으로 유용한, 벤조피란 및 벤족세핀 화합물 및 이의 약학적 포뮬레이션을 제공한다. 더 상세하게는, 본 발명은 하기 화학식 II의 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 약학적 허용성 염을 제공한다:
화학식 II
Figure 112010070717164-pct00011
식에서, R1, R2, R3 및 R4는 H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -CH2OR10, -CH2R10, -CH2NR10R11, -(C1-C12 알킬렌)C(=O)OR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -NO2, -NR10R11, -OR10, -S(O)2R10, -C(=O)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)R10, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -NR12(C1-C12 알킬렌)OR10, -NR12(C1-C12 알킬렌)C(=O)NR10R11, -C≡CR10, -CH=CHR10, C2-C20 헤테로사이클릴, C1-C20 헤테로아릴 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 페닐은 경우에 따라 -CH2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -C(=O)CH3, -CO2H, -CH2CO2CH3; -NH2, -S(O)2CH3, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-모르폴리닐 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되며;
R5는 C1-C12 알킬 중에서 선택되고, 이것은 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, 및 -S(O)2CH3 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R6은 C3-C12 카르보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C1-C20 헤테로아릴 및 C6-C20 아릴 중에서 선택되고, 이것은 각각 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라지닐, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, S-디옥소티오모르폴린-4-일, -C≡CR13, -CH=CHR13 및 -C(=O)NR10R11 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
또는 R5 및 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라지닐, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, S-디옥소티오모르폴린-4-일을 형성하고, 각각 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2 및 -S(O)2CH3 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
각 R7은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH3, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2 및 -S(O)2CH3 중에서 선택되거나, 또는 두 R7이 함께 =O이고;
R8은 H 및 F 중에서 선택되고;
R10, R11 및 R12는 독립적으로 H, C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C6-C20 아릴, 및 C1-C20 헤테로아릴 중에서 선택되고, 여기서 C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C6-C20 아릴 및 C1-C20 헤테로아릴은 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2 및 -S(O)2CH3 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되며;
또는 R10 및 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C2-C20 헤테로사이클릴 고리를 형성하고, 이것은 경우에 따라 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2 및 -S(O)2CH3 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되고;
R13은 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CF3, -CH2N(CH3)2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2 및 -S(O)2CH3 중에서 선택되고;
n은 1 또는 2이고;
Y는 O, S, N-NR10R11이며;
단, n이 1, Y는 O, R1, R2, R3, R7, R8은 각각 H일 때, R4는 H 또는 CH3이 아니고;
n is 1일 때, 두 R7은 함께 =O가 아니다.
예시적 양태는 화학식 II 화합물이 하기 화학식으로 표시되는 것을 포함한다:
Figure 112010070717164-pct00012
예시적 양태는 R5가 CH3인 것을 포함한다.
예시적 양태는 R6이 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라지닐, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, S-디옥소티오모르폴린-4-일, -C≡CR13 및 -CH=CHR13 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 페닐인 것을 포함한다.
화학식 I 화합물의 제법
화학식 I의 벤족세핀 화합물은 화학 업계에 공지된 것과 유사한 공정을 포함하는 합성 경로에 의해, 특히 본 명세서에 있는 설명에 비추어서 합성할 수 있다. 출발 물질은 일반적으로 알드리치 케미컬스(Aldrich Chemicals (Milwaukee, WI))와 같은 시판원에서 입수할 수 있건 당업자에게 공지된 방법을 이용해 제조하기 쉽다(예컨대, 문헌[Louis F. Fieser and Mary Fieser, Reagents for Organic Synthesis, v. 1-23, Wiley, N.Y. (1967-2006 ed.), 또는 Beilsteins Handbuch der organischen Chemie, 4, Aufl. ed. Springer-Verlag, Berlin, 증보판 포함]에 일반적으로 기술된 방법에 의해 제조됨(또한, Beilstein 온라인 데이터베이스를 통해서도 입수할 수 있음)).
특정 양태에서, 화학식 I의 화합물은 벤족세핀 화합물(Sekhar et al (1989) Sulfur Letters 9(6):271-277; Katsura et al (2000 J. Med. Chem. 43:3315-3321; Rueeger et al (2004) Biorganic & Med. Chem. Letters 14:2451-2457; Reiter et al (2007) Biorganic & Med. Chem. Letters 17:5447-5454; Banaszak et al (2006) Tetrahedron Letters 47:6235-6238; ) 및 다른 헤테로사이클(Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Ka트리tzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990))을 제조하는 공지의 절차를 이용하여 쉽게 제조할 수 있다.
화학식 I의 화합물은 단독으로 제조하거나 또는 적어도 2개, 예컨대 5 내지 1000개의 화합물 또는 10 내지 100개의 화합물을 포함하는 화합물 라이브러리로 제조할 수 있다. 화학식 I 화합물의 라이브러리는 조합적 "분리 및 혼합" 접근법으로 제조하거나, 또는 용액상 또는 고상 화학을 이용하고 당업자에게 공지된 절차에 의해 여러 병행 합성법으로 제조할 수 있다. 본 발명의 추가 관점에 따르면 적어도 2개의 화합물 또는 이의 약학적 허용성 염을 함유하는 화합물 라이브러리가 제공된다.
예시적 목적의 반응식 1 내지 8은 주요 중간체뿐 아니라 화학식 I 화합물의 제조에 적용될 수 있는 일반적인 방법을 나타낸다. 이 일반 절차 및 실시예 섹션은 각 반응 단계를 더 상세히 설명하고 있다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용해서 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 잘 알고 있다. 특정 출발 물질과 경로는 상기 반응식, 일반 절차 및 실시예에 묘사하고 있지만, 다른 유사 출발 물질과 경로를 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수도 있다. 또한, 이하에 기술된 방법으로 제조한 다수의 화합물은 당업자에게 공지된 통상의 화학을 이용하는 본 개시내용에 비추어 추가 변형시킬 수도 있다.
화학식 I의 화합물을 제조하는데 있어서, 중간체의 원거리 작용기(예, 1차 또는 2차 아민)를 보호할 필요가 있을 수 있다. 이러한 보호의 필요는 원거리 작용기의 성질 및 제조방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적당한 아미노-보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요는 당업자라면 쉽게 결정한다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, Third Ed., 1999]을 참조한다.
반응식 1
Figure 112010070717164-pct00013
반응식 1은 페놀 화합물을 에틸 4-브로모부타노에이트로 O-알킬화하여 에틸 4-페녹시부타노에이트 중간체(67)를 제공한 뒤, 카르복시산(68)으로 비누화 및 산성 조건 하에 분자내 고리화를 실시하여 3,4-디하이드로벤조[b]옥세핀-5-(2H)-온 중간체(66)를 제조하는 일반적 방법을 나타낸다.
반응식 2
Figure 112010070717164-pct00014
반응식 2는 N,N-이치환된 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 중간체(69)를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 3,4-디하이드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 중간체(66)를 인 옥시트리클로라이드 및 디메틸포름아미드(DMF)로 포르밀화하여 5-클로로-2,3-디하이드로벤조[b]옥세핀-4-카르브알데하이드 중간체(70)를 제공한다. (70)은 탄산칼륨과 DMF 중의 머캅토 아세테이트 에스테르(HSCH2CO2R, 여기서 R은 알킬 또는 아릴임)로 고리화하여 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복실레이트 에스테르 중간체(71)를 제공한다. (71)은 THF 및 물 중의 수산화리튬으로 비누화하여 산(R=H)을 제공하고, 이것을 환류 하에 티오닐 클로라이드로 처리한 뒤, 이어서 촉매량의 DMAP(4,4-디메틸아미노피리딘), 트리에틸아민 및 디클로로메탄과 함께 2차 아민(HNR5R6), 예컨대 N-메틸-2-클로로아닐린으로 처리하여 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 중간체(69)를 제공한다. 대안적으로, 산을 옥살릴 클로라이드 및 촉매량의 DMF로 처리하여 산 클로라이드를 수득한 뒤, 그 다음 아세토니트릴 중의 탄산칼륨 및 아민과 반응시켜 아미드, 예컨대 (69)를 제공한다. R1, R2, R3, 또는 R4 중 하나가 브로모인 경우, (69) 또는 다른 중간체(66, 70, 71)의 브롬은 (i) 카르보닐적 아민화로 치환하여 아미드(-NR12C(=O)R10)를 제공할 수 있고, (ii) 포르밀화(-CHO) 뒤 환원적 아민화로 -CH2NR10R11로 치환할 수 있고, (iii) 아릴 또는 헤테로아릴과의 스즈키 커플링, (iv) 소나고시라(Sonagoshira) 커플링으로 치환하여 알키닐(-C≡CR10)을 제공하거나, 또는 (v) 아민화(-NR10R11)로 치환할 수 있다.
스즈키 커플링 단계 동안에는 다양한 팔라듐 촉매를 이용하여 R1, R2, R3, 또는 R4 가 아릴 또는 헤테로아릴인 화합물을 만들 수 있다. 스즈키 커플링은 보론산 또는 보로네이트 에스테르, 예컨대 피나콜레이토와 아릴할라이드의 팔라듐 매개의 교차 커플링 반응이다. 원자가가 낮은, Pd(II) 및 Pd(0) 촉매를 이용할 수 있고, 예컨대 PdCl2(PPh3)2, Pd(t-Bu)3, PdCl2 dppf CH2Cl2, Pd(PPh3)4, Pd(OAc)/PPh3, Cl2Pd[(Pet3)]2, Pd(DIPHOS)2, Cl2Pd(Bipy), [PdCl(Ph2PCH2PPh2)]2, Cl2Pd[P(o-tol)3]2, Pd2(dba)3/P(o-tol)3, Pd2(dba)/P(furyl)3, Cl2Pd[P(furyl)3]2, Cl2Pd(PMePh2)2, Cl2Pd[P(4-F-Ph)3]2, Cl2Pd[P(C6F6)3]2, Cl2Pd[P(2-COOH-Ph)(Ph)2]2, Cl2Pd[P(4-COOH-Ph)(Ph)2]2 및 캡슐화 촉매 Pd EnCat™ 30, Pd EnCat™ TPP30 및 Pd(II)EnCat™BINAP30 (US 2004/0254066)을 포함한다.
다양한 고체 흡착성 팔라듐 스캐빈저는 스즈키 커플링 단계 이후 팔라듐을 제거하는데 사용될 수 있다. 팔라듐 스캐빈저의 예시적 양태는 FLORISIL® 및 SILIABOND® 티오우레아를 포함한다. 다른 팔라듐 스캐빈저는 실리카겔, 소공-조절된 유리(TosoHaas), 및 가교도가 낮은 유도체화된 폴리스티렌 QuadraPure™ AEA, QuadraPure™ IMDAZ, QuadraPure™ MPA, QuadraPure™ TU (Reaxa Ltd., Sigma-Aldrich Chemical Co.)를 포함한다.
반응식 3
Figure 112010070717164-pct00015
반응식 3은 벤족세핀 티아졸(73)을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 케토 벤족세핀(3,4-디하이드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온)(66)의 브롬화는 2-브로모 케토 벤족세핀 중간체(72)를 형성한다. 티오아미드와의 고리화는 (73)을 형성한다(Rueeger et al (2004) Bioorganic & Med. Chem. Letters 14:2451-2457; US 2005/0277630; WO 2001/064675; US 6222040; US 6225330; US 5314889).
반응식 4
Figure 112010070717164-pct00016
반응식 4는 벤족세핀 티오펜 아미드(78)를 제조하는 일반적인 방법이다. 팔리듐 촉매작용(실시예 8 참조) 하에 3-(2-(2-할로페녹시)에틸)티오펜 중간체(75)(X = Br, I, Cl)의 고리화는 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀 중간체(74)를 제공한다. 2-위치의 브롬화는 2-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀 중간체(76)를 제공하고, 이것은 아릴 이소시아네이트(Ar-NCO) 또는 아릴 이소이소티오시아네이트(Ar-NCS) 시약과 반응하여 N-페닐-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 중간체(77)(Y = O, S)를 제공할 수 있다. (77)의 N-H 기는 선택적으로 알킬화하여 (78)을 제공할 수 있다.
반응식 5
Figure 112010070717164-pct00017
반응식 5는 2-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀 중간체(76)를 헤테로사이클릴 보로네이트 시약, 예컨대 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘과 스즈키 커플링하여 2-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)피리딘(79a)을 제공하는 일반적인 방법을 나타낸다.
반응식 6
Figure 112010070717164-pct00018
반응식 6은 2-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀 중간체(76)를 헤테로사이클릴 브로네이트 시약, 예컨대 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란과 반응시켜 티오페닐 벤족세핀 보로네이트 화합물(80)을 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다. 보로네이트(80)는 헤테로사이클릴 할라이드 시약, 예컨대 3-요오도피리미딘과 스즈키 커플링을 일으켜 3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)피리딘(79b)을 제공한다.
반응식 7
Figure 112010070717164-pct00019
반응식 7은 2-페닐아세트산과 같은 카르복시산으로의 아실화에 의해 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀 중간체(74)의 2-위치를 치환하여 1-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-2-페닐에타논 중간체(81)를 제공하는 일반적인 방법을 나타낸다. 브롬화는 2-브로모-1-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-2-페닐에타논 중간체(82)를 제공한다. 티오아미드 화합물와의 고리화는 4-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-5-페닐티아졸(83)을 제공한다.
반응식 8
Figure 112010070717164-pct00020
반응식 8은 4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일 중간체(84)의 위치특이적 알킬화, N-산화물(85)로의 산화, 및 알킬화에 의해 10-치환된-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일(86)을 제공하는 일반적인 방법을 나타낸다.
화학식 II 화합물의 제법
특정 양태에서, 화학식 II의 화합물은 벤조피란 및 벤족세핀 화합물(Sekhar et al (1989) Sulfur Letters 9(6):271-277; Navarro et al (2001) Heterocycles 55(12):2369-2386; Majumdar et al (2004) Monatshefte fur Chemie 135(8):1001-1007; Potts et al (1986) Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 7:561-3) 및 다른 헤테로사이클[Comprehensive Heterocyclic Chemistry II, Editors Ka트리tzky and Rees, Elsevier, 1997, e.g. Volume 3; Liebigs Annalen der Chemie, (9):1910-16, (1985); Helvetica Chimica Acta, 41:1052-60, (1958); Arzneimittel-Forschung, 40(12):1328-31, (1990)]을 제조하는 공지의 절차를 이용하여 쉽게 제조할 수 있다.
예시적 목적에서, 반응식 1bp-5bp는 벤조피란 화학식 I 화합물뿐 아니라 주요 중간체의 제조에 적용할 수 있는 일반적인 방법을 나타낸다. 일반적인 절차 및 실시예 섹션은 각 반응 단계의 더 상세한 설명을 함유한다. 당업자는 다른 합성 경로를 이용하여 본 발명의 화합물을 합성할 수 있다는 것을 알고 있을 것이다. 특정 출발 물질 및 경로는 반응식, 일반 절차 및 실시예에 묘사되어 있지만, 다른 유사 출발 물질과 경로를 대체하여 다양한 유도체 및/또는 반응 조건을 제공할 수 있다. 또한, 이하에 기술된 방법에 의해 제조된 다수의 화합물들은 당업자에게 공지된 통상적인 화학을 이용하여 본 명세서의 설명에 비추어 추가로 변형시킬 수 있다.
화학식 II의 화합물을 제조하는데 있어서, 중간체의 원거리 작용기(예, 1차 또는 2차 아민)을 보호해야 할 필요가 있을 수 있다. 이러한 보호의 필요는 원거리 작용기의 성질 및 제조방법의 조건에 따라 달라질 것이다. 적당한 아미노-보호기로는 아세틸, 트리플루오로아세틸, t-부톡시카르보닐(BOC), 벤질옥시카르보닐(CBz) 및 9-플루오레닐메틸렌옥시카르보닐(Fmoc)을 포함한다. 이러한 보호의 필요는 당업자라면 쉽게 결정한다. 보호기 및 이의 사용에 대한 일반적인 설명은 문헌[T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley & Sons, New York, Third Ed., 1999]을 참조한다.
반응식 1 bp
Figure 112010070717164-pct00021
반응식 1bp는 4-하이드록시-2H-크로멘-2-온 화합물(51 bp)로부터 4-클로로-2H-크로멘-2-온(52 bp) 및 4-클로로-2-옥소-2H-크로멘-3-카르브알데하이드(53 bp) 중간체를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다(Navarro et al (2001) Heterocycles 55(12):2369-2386). 중간체(52 bp)는 머캅토 아세틸 화합물과 고리화하여 3-치환된 4H-티에노[3,2-c]크로멘-4-온 중간체(54 bp)를 제공할 수 있다. (54 bp)의 티오펜 고리 중 2번 위치의 탈양성자화 및 아실화는 2-에스테르화된 4H-티에노[3,2-c]크로멘-4-온 중간체(55 bp)를 제공한다.
반응식 2 bp
Figure 112010070717164-pct00022
반응식 2bp는 3-치환된 4H-티에노[3,2-c]크로멘-4-온 중간체(54 bp)의 크로멘 아실 기를 그리나드 시약 (R7)2MgI으로 gem-디알킬화한 뒤, 사염화티탄으로 처리하여 4,4-이치환된 4H-티에노[3,2-c]크로멘 중간체(56 bp)를 제공하는 것을 보여준다(Navarro et al (2001) Heterocycles 55(12):2369-2386).
반응식 3 bp
Figure 112010070717164-pct00023
반응식 3은 4-클로로-2H-크로멘-3-카르브알데하이드(57bp) 및 (Z)-5-클로로-2,3-디하이드로벤조[b]옥세핀-4-카르브알데하이드(60bp)로부터, 각각 아세토니트릴 중의 메틸 머캅토아세테이트 및 탄산칼륨을 이용한 고리화에 의해 메틸 4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복실레이트(58bp) 및 메틸 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복실레이트(59bp) 중간체를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다(Sekhar et al(1989) Sulfur Letters 9(6): 271-277).
반응식 4 bp
Figure 112010070717164-pct00024
반응식 4는 4-머캅토-2H-크로멘-2-온 중간체(60bp)의 알릴 할라이드에 의한 알릴화로부터 4-(부트-2-에닐티오)-2H-크로멘-2-온 중간체(61bp)를 제공하고 가열에 의한 티오-클라이센 재배열에 의해 2-치환된 4H-티에노[3,2-c]크로멘-4-온 중간체(62bp)를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다(Majumdar et al(2004) Monatshefte fur Chemie 135(8): 1001-1007).
반응식 5 bp
Figure 112010070717164-pct00025
반응식 5bp는 N-페닐-2-(프로프-2-이닐옥시)벤조티오아미드 화합물(64 bp)을 알파-브로모 산 클로라이드(R= 알킬 또는 아릴)와 반응시켜 아마도 티아졸륨 중간체(65 bp)를 생성하고, 페닐이소시아네이트의 상실 및 1,3-이극성 고리첨가를 거친 후 2-치환된, 4H-티에노[3,2-c]크로멘 중간체(63 bp)를 제조하는 일반적인 방법을 나타낸다 (Potts et al (1986) Journal of the Chemical Society, Chemical Communications 7:561-3; Potts et al (1989) J. Org. Chem. 54:1077-1088).
분리 방법
본 발명의 화합물을 제조하는 방법에서, 반응 산물을 서로 분리하고(또는) 출발 물질과 분리하는 것이 유익할 수 있다. 각 단계 또는 연속 단계들의 원하는 산물은 당업계에 일상적인 기술을 통해 바람직한 균질도로 분리 및/또는 정제(이하, 분리라 함)한다. 일반적으로, 이러한 분리는 다중상 추출, 용매 또는 용매 혼합물로부터 결정화, 증류, 승화 또는 크로마토그래피를 수반한다. 크로마토그래피는 예컨대 역상 및 정상상; 크기 배제; 이온 교환; 고압, 중간압 및 저압의 액체 크로마토그래피 방법 및 장치; 소규모 분석; 모의 이동상(SMB) 및제조용 박층 또는 후막층 크로마토그래피, 뿐만 아니라 소규모 박층 및 섬광 크로마토그래피 기술을 비롯한 임의의 수의 방법을 수반할 수 있다.
다른 클래스의 분리 방법은 원하는 산물, 미반응 출발 물질, 반응 부산물 등에 결합하거나 이들을 분리할 수 있도록 선택한 시약에 의한 혼합물의 처리를 수반한다. 이러한 시약으로는 활성탄, 분자체, 이온교환매질 등과 같은 흡착제 또는 흡수제를 포함한다. 대안적으로, 시약은 염기성 물질인 경우에는 산, 산성 물질의 경우에는 염기, 항체와 같은 결합 시약, 결합 단백질, 크라운 에테르와 같은 선택적 킬레이터, 액체/액체 이온 추출 시약(LIX), 또는 이의 유사물일 수 있다.
적당한 분리 방법의 선택은 수반되는 물질의 성질에 따라 달라진다. 예를 들어, 증류 및 승화 중의 비등점 및 분자량, 크로마토그래피 중의 극성 작용기의 존재 또는 부재, 다중상 추출에서 산성 및 염기성 매질 중의 물질의 안정성 등이다. 당업자는 원하는 분리를 가장 잘 달성할 수 있을 것 같은 기술을 적용할 것이다.
부분입체이성질체 혼합물은 크로마토그래피 및/또는 분별 결정과 같은 당업자에게 공지된 방법으로 이화학적 차이를 기초로 하여 각 부분입체이성질체로 분리할 수 있다. 거울상이성질체는 거울상이성질체 혼합물을 적당한 광학 활성 화합물(예, 키랄 알콜 또는 모셔(Mosher)의 산 클로라이드와 같은 키랄 보조제)와 반응시켜 부분입체이성질체 혼합물로 변환시키고, 부분입체이성질체를 분리한 뒤, 각 부분입체이성질체를 대응하는 순수 거울상이성질체로 변환(예컨대, 가수분해)시켜 분리할 수 있다. 또한, 본 발명의 일부 화합물은 아트로프이성질체(예컨대, 치환된 비아릴)일 수 있고 본 발명의 일부로 간주된다. 또한, 거울상이성질체는 키랄 HPLC 컬럼을 이용하여 분리할 수도 있다.
단독 입체이성질체, 예컨대 실질적으로 입체이성질체가 없는 거울상이성질체는 라세미 혼합물을 광학 활성 분할제를 이용한 부분입체이성질체의 형성과 같은 방법으로 분할하여 수득할 수 있다(Eliel, E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., New York, 1994; Lochmuller, C. H., (1975) J. Chromatogr., 113(3):283-302). 본 발명의 키랄 화합물의 라세미 혼합물은 임의의 적당한 방법으로 분리 및 정제할 수 있는데, 그 예로는 (1) 키랄 화합물을 이용한 이온성 부분입체이성질체 염의 형성 및 분별결정 또는 다른 방법에 의한 분리, (2) 키랄 유도체화 시약을 이용한 부분입체이성질체 화합물의 형성, 부분입체이성질체의 분리 및 순수 입체이성질체로의 변환, (3) 키랄 조건 하에 직접 실질적으로 순수하거나 농축된 입체이성질체의 분리가 있다("Drug Stereochemistry, Analytical Methods and Pharmacology", Irving W. Wainer, Ed., Marcel Dekker, Inc., New York (1993)).
방법 (1) 하에, 부분입체이성질체 염은 거울상이성질적으로 순수한 키랄 염기, 예컨대 브루신, 퀴닌, 에페드린, 스트리크닌, α-메틸-β-페닐에틸아민(암페타민) 등을 카르복시산 및 설폰산과 같은 산성 작용기를 보유한 비대칭 화합물과 반응시켜 만들 수 있다. 부분입체이성질체 염은 분별결정 또는 이온 크로마토그래피에 의해 분리 유도될 수 있다. 아미노 화합물의 광학 이성질체 분리 시, 키랄 카르복시산 또는 설폰산, 예컨대 캄포설폰산, 타르타르산, 만델산 또는 젖산의 첨가는 부분입체이성질체 염을 형성시킬 수 있다.
대안적으로, 방법 (2)에서는 분할할 기질을 키랄 화합물의 하나의 거울상이성질체와 반응시켜 부분입체이성질체 쌍을 만든다(E. and Wilen, S. "Stereochemistry of Organic Compounds", John Wiley & Sons, Inc., 1994, p. 322). 부분입체이성질체 화합물은 비대칭 화합물을 거울상이성질적으로 순수한 키랄 유도체화 시약, 예컨대 멘틸 유도체와 반응시킨 뒤, 이 부분입체이성질체를 분리하고 가수분해하여 순수한 또는 농축된 거울상이성질체를 수득하여 만들 수 있다. 광학 순도를 측정하는 방법은 염기의 존재하에 키랄 에스테르, 예컨대 멘틸 에스테르, 예컨대 (-) 멘틸 클로로포르메이트를 제조하거나, 또는 라세미 혼합물의 모셔 에스테르, α-메톡시-α-(트리플루오로메틸)페닐 아세테이트(Jacob III. J. Org. Chem. (1982) 47:4165)를 제조하고, 두 아스트로이성질체성 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체의 존재에 대해 1H NMR 스펙트럼을 분석하는 것을 수반한다. 아스트프이성질체 화합물의 안정한 부분입체이성질체는 아트로프이성질체성 나프틸-이소퀴놀린을 분리하는 방법을 따르는 정상상 및 역상 크로마토그래피로 분리 및 정제할 수 있다(WO 96/15111). 방법 (3)에 의하면, 두 거울상이성질체의 라세미 혼합물은 키랄 정지상을 이용한 크로마토그래피로 분리할 수 있다("Chiral Liquid Chromatography"(1989) W. J. Lough, Ed., Chapman and Hall, New York; Okamoto, J. Chromatogr., (1990) 513:375-378). 농축 또는 정제된 거울상이성질체는 비대칭 탄소원자를 보유하는 다른 키랄 분자를 구별하는데 사용되는 방법, 예컨대 광학 회전 및 원편광 등으로 구별할 수 있다.
생물학적 평가
화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 PI3 키나제 활성의 측정은 다수의 직접 및 간접 검출 방법에 의해 가능하다. 본 명세서에 기술된 특정 예시적 화합물은 이의 p110α(알파), 및 다른 이소폼, PI3K 결합 활성(실시예 275) 및 종양 세포에 대한 시험관내 활성(실시예 276)에 대해 분석했다. PI3K 결합 활성의 범위는 1nM(나노몰) 이하 내지 약 10μM(마이크로몰) 범위였다. 본 발명의 특정 예시적 화합물은 PI3K 결합 활성 IC50 값이 10nM 이하였다. 본 발명의 특정 예시적 화합물은 종양세포계 활성 IC50 값이 100nM 이하였다.
화학식 I 및 II의 예시적 화합물의 세포독성 또는 세포정지 활성은 세포 배양 배지에서 증식성 포유동물 종양 세포주를 확립시키고, 화학식 I 화합물을 첨가하고, 약 6시간 내지 약 5일 동안 세포를 배양한 뒤; 세포 생육성을 측정하여 계측했다(실시예 276). 생육성, 즉 증식(IC50), 세포독성(EC50) 및 아폽토시스 유도(카스파제 활성화)를 측정하기 위해 세포계 시험관내 분석을 이용했다.
화학식 I 및 II의 예시적 화합물의 시험관내 효능은 세포 증식 분석, CellTiter-Glo®Luminescent Cell Viability Assay (Promega Corp., Madison, WI에서 입수용이함) (실시예 276)으로 측정했다. 이러한 균질 분석 방법은 콜레오프테라 루시퍼라제의 재조합 발현을 기초로 하고(US 5583024; US 5674713; US 5700670), 대사적 활성 세포의 지시인자인 ATP 존재량의 정량을 기초로 하여 배양물 중의 생육 세포 수를 측정한다(Crouch et al (1993) J. Immunol. Meth. 160:81-88; US 6602677). CellTiter-Glo® Assay은 자동 고처리량 선별(HTS)에 따를 수 있는 96웰 또는 384웰 포맷에서 수행했다(Cree et al (1995) AntiCancer Drugs 6:398-404). 균질 분석 절차는 혈청-보충된 배지에서 배양된 세포에 직접 단일 시약(CellTiter-Glo® 시약)을 첨가하는 것을 수반한다. 세포 세척, 배지 제거 및 수회 피펫팅 단계는 필요하지 않다. 이 시스템은 시약을 첨가하여 혼합한 후 10분 내에 384웰 포맷에서 겨우 15개 세포/웰를 검출한다.
균질성 "첨가-혼합-측정" 포맷은 세포 용해 및 존재하는 ATP의 양에 비례하는 발광 시그널의 생성을 초래한다. ATP의 양은 배양물에 존재하는 세포 수에 정비례한다. CellTiter-Glo®분석은 사용된 세포 종류 및 배지에 따라 반감기가 일반적으로 5시간 이상인 루시퍼라제 활성에 의해 생산되는 "백열형" 발광 시그널을 생성한다. 생육 세포는 상대적 발광 단위(RLU)에 반영된다. 기질인 비틀 루시페린은 반딧불 루시퍼라제에 의해 산화적 탈카르복시화되고, 이에 동반해서 ATP가 AMP로 변환되고 광자가 생성된다. 반감기 연장은 시약 주입기 사용의 필요성을 없애고 여러 평판의 연속 또는 배취식 처리에 대한 유연성을 제공한다. 이러한 세포 증식 분석은 다양한 다중웰 포맷, 예컨대 96웰 또는 384웰 포맷으로 이용할 수 있다. 데이터는 발광계 또는 CCD 카메라 영상화 장치를 이용해 기록할 수 있다. 발광량은 경시적으로 측정된 상대적 광 단위(RLU)로 제공한다.
화학식 I 또는 II의 예시적 화합물의 항증식 효과는 여러 종양세포주, 예컨대 PC3, Detroit 562 및 MDAMB361.1에 대한 CellTiter-Glo® 분석(실시예 276)으로 측정했다. 시험된 화합물에 대한 EC50 값이 수득되었다. 시험관내 세포 효능 활성의 범위는 약 100 nM 내지 약 10 μM이었다.
특정 ADME 성질은 특정 예시적 화합물에 대해 다음과 같은 분석으로 측정했다: Caco-2 투과성(실시예 277), 간세포 청소율(실시예 278), 사이토크롬 P450 저해(실시예 279), 사이토크롬 P450 유도(실시예 280), 혈장 단백질 결합(실시예 281) 및 hERG 채널 차단(실시예 282).
특정 예시적 화합물은 종양 이종이식편 타코닉 누드 마우스 모델에 투여하여 용량 상승식 연구로 효능을 시험했다(실시예 283). 유방암 세포주 MDA-MB-361.1 마우스 모델에게는 매개제(MCT, 음성 대조군)와 함께 화합물 223을 투여했다. 종양 성장 지연은 50 및 100 mg/kg에서 21일 동안 매일 경구 투여했을 때 측정되었다(도 3). 치료 과정 동안 체중 변화는 안전성의 지표인자로 측정했다. 50 및 100mg/kg의 화합물 223이 투여된 그룹의 체중은 매개제를 투여한 그룹과 크게 다르지 않았다. MDA-MB-361.1 마우스 모델의 화합물 328로의 치료는 25, 50 및 100 mg/kg을 21일 동안 매일 경구 투여했을 때 종양 성장을 저해했다(도 4). 25 mg/kg으로 치료된 마우스 10마리 중 적어도 1마리는 부분적인 반응을 나타냈다. 50 및 100 mg/kg의 화합물 328을 투여한 그룹의 체중은 매개제를 투여한 그룹과 크게 다르지 않았다. MDA-MB-361.1 마우스 모델은 화합물 345로 치료 시, 12.5, 25 및 50 mg/kg씩 21일 동안 매일 경구 투여했을 때 종양 성장 저해를 일으켰다(도 5). 12.5, 25 및 50 mg/kg의 화합물 345를 투여한 그룹의 체중은 매개제를 투여한 그룹과 크게 다르지 않았다. 각 연구에서 화합물 223, 328 및 345는 PI3K 시그널 도입 붕괴의 잠재적인 생물표지인 pAkt(포스포-Akt)를 억제했다(실시예 284).
예시적 화학식 I 화합물 101-533(표 1)은 본 발명의 방법에 따라 제조하여 특성규명하고 PI3K 활성에 대해 시험했으며, 다음과 같은 화학식과 해당 명칭으로 표시된다(ChemDraw Ultra, Version 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA).
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표 2의 예시적 화학식 II 화합물은 본 발명의 방법에 따라 제조했고, 특성규명한 후, PI3K 활성에 대해 시험했으며, 다음과 같은 구조와 대응 명칭으로 표시된다(ChemDraw Ultra, Version 9.0.1, CambridgeSoft Corp., Cambridge MA).
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화학식 I 및 II 화합물의 투여
본 발명의 화학식 I 및 II 화합물은 치료해야 하는 상태에 적합한 임의의 경로로 투여될 수 있다. 적당한 경로로는 경구, 비경구(예컨대, 피하, 근육내, 정맥내, 동맥내, 피내, 경막내 및 경막외), 경피, 직장, 비측, 국부(예컨대, 협측 및 설하), 질, 복강내, 폐내 및 비내 투여를 포함한다. 국소 면역억제 치료에서, 화합물은 병변내 투여로 투여할 수 있으며, 예컨대 관류 또는 이식 전에 저해제와 이식편을 접촉시켜 투여할 수 있다. 바람직한 경로는 수용체의 상태 등에 따라 달라질 수 있음을 잘 알고 있을 것이다. 화합물이 경구 투여되는 경우에는 약학적 허용성 운반체 또는 부형제와 함께 환제, 캡슐, 정제 등으로 조제될 수 있다. 화합물이 비경구 투여되는 경우에는 약학적 허용성 비경구 부형제와 함께, 이하에 기술되는 단위 투약 주사성 형태로 조제할 수 있다.
사람 환자를 치료하는 용량은 약 10mg 내지 약 1000mg의 화학식 I 또는 II 화합물 범위일 수 있다. 일반적인 용량은 약 100mg 내지 약 300mg의 화합물일 수 있다. 용량은 특정 화합물의 흡수, 분포, 대사 및 배출을 비롯한 약동학 및 약력학적 성질에 따라 1일 1회(QID), 1일 2회(BID), 또는 더 자주 투여할 수 있다. 또한, 독성 인자는 투약량 및 투여 섭생에 영향을 미칠 수 있다. 또한, 경구 투여될 때, 환제, 캡슐 또는 정제는 특정 시간 기간 동안 매일 또는 더 드물게 투여할 수도 있다. 섭생은 다양한 치료 사이클로 반복할 수 있다.
화학식 I 및 II 화합물의 치료 방법
본 발명의 화합물은 지질 키나제, 예컨대 PI3 키나제의 과잉발현을 특징으로 하는 것을 비롯하여, 이에 국한되지 않는 과증식 질환, 상태 및/또는 장애를 치료하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 다른 관점은 PI3을 비롯한 지질 키나제를 저해하여 치료 또는 예방할 수 있는 질환 또는 상태의 치료 또는 예방 방법을 포함한다. 한 양태에서, 본 방법은 화학식 I 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 또는 약학적 허용성 염의 치료적 유효량을 치료를 요하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함한다. 한 양태에서, 사람 환자는 PI3 키나제 활성을 검출가능하게 저해하는 양으로 존재하는 화학식 I 화합물 및 이의 약학적 허용성 운반체, 보조제 또는 매개제에 의해 치료된다.
본 발명의 방법에 따라 치료될 수 있는 암으로는, 유방암, 난소암, 자궁경부암, 전립선암, 정소암, 비뇨생식기관 암, 식도암, 후두암, 아교모세포종, 신경아세포종, 위암, 피부암, 각질가시세포종, 폐암, 표피모양암종, 대세포 암종, 비-소세포 폐암(NSCLC), 소세포 암종, 폐 선암종, 갑상선암, 소포암종, 미분화 암종, 유두암종, 고환암, 흑색종, 육종, 방광암종, 간암종 및 담관암, 신장 암종, 골수성 장애, 림프양 장애, 털세포암, 협강 및 인두암, 입술암, 혀 암, 입 암, 인두암, 소장암, 결장-직장암, 대장암, 직장암, 뇌 및 중추신경계 암, 호지킨씨병 및 백혈병을 포함하나, 이에 국한되는 것은 아니다.
본 발명의 다른 관점은 본 명세서에 기술된 질환 또는 상태를 겪고 있는 포유동물, 예컨대 사람의 상기 질환 또는 상태를 치료하는데 사용되는 본 발명의 화합물을 제공한다. 또한, 본 발명은 본 명세서에 기술된 장애를 겪고 있는 온혈 동물, 예컨대 사람과 같은 포유동물의 상기 질환 및 상태를 치료하는 약제의 제조에 사용되는 본 발명의 화합물의 용도도 제공한다.
약학적 포뮬레이션
본 발명의 화합물은 사람을 비롯한 포유동물의 치료요법적 치료에 사용하기 위해, 일반적으로 약학적 조성물로서의 표준 약학적 관습에 따라 조제한다. 이러한 본 발명의 관점에 따르면, 본 발명의 화합물을 약학적 허용성 희석제 또는 운반체와 함께 함유하는 약학적 조성물이 제공된다.
전형적인 포뮬레이션은 본 발명의 화합물과 운반체, 희석제 또는 부형제를 혼합하여 제조한다. 적당한 운반체, 희석제 및 부형제는 당업자에게 공지되어 있고, 탄수화물, 왁스, 수용성 및/또는 팽창성 중합체, 친수성 또는 소수성 물질, 젤라틴, 오일, 용매, 물 및 이의 유사물과 같은 물질을 포함한다. 사용되는 특정 운반체, 희석제 또는 부형제는 본 발명의 화합물이 적용되고 있는 수단 및 목적에 따라 달라질 것이다. 용매는 일반적으로 포유동물에게 투여하기에 안전한 것으로 당업자에게 인식된 용매(GRAS)를 기초로 하여 선택한다. 일반적으로, 안전한 용매는 물과 같은 비독성 수성 용매, 및 물에 용해성 또는 혼화성인 다른 비독성 용매이다. 적당한 수성 용매로는 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜(예, PEG400, PEG300) 등, 및 이의 혼합물을 포함한다. 또한, 포뮬레이션은 완충액, 안정제, 계면활성제, 습윤제, 윤활제, 유화제, 현탁제, 보존제, 항산화제, 불투명화제, 활택제, 가공보조제, 착색제, 감미제, 향미제, 방향제 및 기타 약물의 우아한 외양을 제공하거나 약학적 산물(즉, 약제)의 제조를 돕는 기타 공지된 첨가제를 하나 이상 포함할 수 있다.
포뮬레이션은 통상적인 용해 및 혼합 절차를 이용해 제조할 수 있다. 예를 들어, 벌크 약물 물질(즉, 본 발명의 화합물 또는 이 화합물의 안정화된 형태(예컨대, 사이클로덱스트린 유도체 또는 다른 공지된 착물화제와의 착물)은 전술한 하나 이상의 부형제의 존재 하에 적당한 용매에 용해된다. 본 발명의 화합물은 일반적으로 용이하게 조절가능한 약물 투약량을 제공하고 처방된 요법에 환자가 순응할 수 있는 약학적 투약 형태로 조제된다.
적용하기 위한 약학적 조성물(또는 포뮬레이션)은 약물 투여에 사용되는 방법에 따라 다양한 방식으로 포장될 수 있다. 일반적으로, 분배용 물품은 적당한 형태의 약학적 포뮬레이션이 담겨 있는 용기를 포함한다. 적당한 용기는 당업자에게 공지되어 있고, 병(플라스틱 및 유리), 사셋, 앰플, 플라스틱 백, 금속 실린더 등과 같은 소재를 포함한다. 또한, 용기는 패키지의 내용물에 부주의한 접근을 방지하기 위해 손댐방지 조립을 포함할 수도 있다.
본 발명의 화합물의 약학적 포뮬레이션은 다양한 투여 경로 및 종류로 제조할 수 있다. 예를 들어, 순도가 바람직한 화학식 I의 화합물을 경우에 따라 약학적 허용성 희석제, 운반체, 부형제 또는 안정제(Reminton's Pharmaceutical Sciences(1980) 16th edition, Osol, A. Ed.)와 혼합하여 동결건조 포뮬레이션, 밀링된 분말 또는 수용액 형태로 제조할 수 있다. 포뮬레이션은 상온, 적당한 pH 및 바람직한 정도의 순도에서 생리적 허용성 운반체, 즉 이용되는 투약량 및 농도에서 수용체에게 비독성인 운반체와 혼합하여 수행할 수 있다. 포뮬레이션의 pH는 주로 특정 용도 및 화합물의 농도에 따라 달라지지만, 약 3 내지 약 8 범위일 수 있다. pH 5의 아세테이트 완충액 중의 포뮬레이션이 적당한 구체예이다.
본 발명에서 사용되는 본 발명의 화합물은 멸균성인 것이 바람직하다. 특히, 생체내 투여를 위해 사용되는 포뮬레이션은 멸균성이어야 한다. 이러한 멸균은 멸균 여과 막을 통한 여과에 의해 쉽게 달성된다.
화합물은 보통 고체 조성물, 동결건조 포뮬레이션 또는 수성 용액으로 보관될 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물은 좋은 의학적 관례와 일치하는 방식, 즉 투여 양, 농도, 스케줄, 과정, 매개제 및 경로로 조제, 용량화 및 투여할 수 있다. 이러한 상황에서 고찰해야 하는 요인으로는 치료받는 특정 장애, 치료받는 특정 포유동물, 각 환자의 임상 상태, 장애의 원인, 제제의 전달 부위, 투여 방법, 투여 스케줄, 의학 수행자에게 공지된 기타 요인을 포함한다. 이러한 고찰에 따라 투여할 화합물의 "치료적 유효량"이 좌우되고 응고인자 매개의 장애를 예방, 호전 또는 치료하는데 필요한 최소량이다. 이러한 양은 숙주에게 독성이거나 숙주가 출혈에 훨씬 더 민감해지게 하는 양 이하인 것이 바람직하다.
일반적 처방으로, 비경구 투여되는 저해제의 초기 약학적 유효량은 용량마다 약 0.01 내지 100mg/kg 범위, 즉 환자 체중 kg 당 하루에 약 0.1 내지 20 mg이고, 사용되는 화합물의 전형적인 초기 범위는 0.3 내지 15mg/kg/일이다.
허용되는 희석제, 운반체, 부형제 및 안정제는 이용되는 투약량 및 농도에서 수용체에게 비독성이고, 예컨대 인산염, 구연산염 및 다른 유기산과 같은 완충액; 아스코르브산 및 메티오닌을 비롯한 항산화제; 보존제(예, 옥타데실디메틸벤질 암모늄 클로라이드; 헥사메토늄 클로라이드; 벤즈알코늄 클로라이드, 벤즈에토늄 클로라이드; 페놀, 부틸 또는 벤질 알콜; 알킬 파라벤, 예컨대 메틸 또는 프로필 파라벤; 카테콜; 레조시놀; 사이클로헥산올; 3-펜탄올; 및 m-크레졸); 저분자량(약 10 잔기 미만) 폴리펩타이드; 단백질, 예컨대 혈청 알부민, 젤라틴 또는 면역글로불린; 친수성 중합체, 예컨대 폴리비닐피롤리돈; 아미노산, 예컨대 글리신, 글루타민, 아스파라긴, 히스티딘, 아르기닌 또는 리신; 단당류, 이당류 및 다른 탄수화물, 예컨대 글루코오스, 만노오스 또는 덱스트린; 킬레이트제, 예컨대 EDTA; 당, 예컨대 수크로오스, 만니톨, 트레할로스 또는 소르비톨; 염형성 반대이온, 예컨대 나트륨; 금속 착물(예, Zn-단백질 착물); 및/또는 비이온 계면활성제, 예컨대 TWEEN™, PLURONICS™ 또는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함한다. 활성 약학적 성분은 또한 코아세르베이션 기술 또는 계면 중합 등에 의해 제조된 마이크로캡슐, 예컨대 각각 하이드록시메틸셀룰로스 또는 젤라틴-마이크로캡슐 및 폴리-(메틸메타크릴레이트) 마이크로캡슐, 콜로이드성 약물 전달 시스템(예, 리포좀, 알부민 마이크로구, 마이크로에멀젼, 나노입자 및 나노캡슐) 또는 마크로에멀젼에 포획될 수 있다. 이러한 기술은 서적[Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition, Osol, A. Ed.(1980)]에 개시되어 있다.
화학식 I 및 II 화합물의 지속 방출 제제가 제조될 수도 있다. 지속 방출 제제의 적당한 예로는 매트릭스가 성형 물품 형태, 예컨대 필름 또는 마이크로캡슐인, 화학식 I 또는 II의 화합물을 함유하는 고체 소수성 중합체의 반투과성 매트릭스를 포함한다. 지속 방출 매트릭스의 예로는 폴리에스테르, 하이드로겔(예, 폴리(2-하이드록시에틸-메타크릴레이트) 또는 폴리(비닐 알콜)), 폴리락타이드(미국 특허 3,773,919), L-글루탐산과 감마-에틸-L-글루타메이트의 공중합체, 비-분해성 에틸렌-비닐 아세테이트, 분해성 젖산-글리콜산 공중합체, 예컨대 LUPRON DEPOT™(젖산-글리콜산 공중합체와 류프롤라이드 아세테이트로 구성된 주사성 마이크로구) 및 폴리-D-(-)-3-하이드록시부티르산을 포함한다.
포뮬레이션은 본 명세서에서 상술한 투여 경로에 적합한 것을 포함한다. 포뮬레이션은 단위 투약 형태로 편리하게 제공될 수 있고, 약학 분야에 공지된 임의의 방법으로 제조할 수 있다. 일반적인 기술 및 포뮬레이션은 서적[Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co., Easton, PA]에서 찾을 수 있다. 이러한 방법은 하나 이상의 보조 성분을 함유하는 운반체와 활성 성분을 회합시키는 단계를 포함한다. 일반적으로, 포뮬레이션은 활성 성분과 액체 운반체 또는 미분쇄 고체 운반체 또는 이 둘 모두를 균일하게 친밀하게 회합시키고, 그 다음 필요하면 산물을 성형하여 제조한다.
경구 투여에 적합한 화학식 I 또는 II 화합물의 포뮬레이션은 소정량의 화학식 I 또는 II 화합물을 각각 함유하는 환제, 캡슐, 카세제 또는 정제와 같은 분리 단위로 제조할 수 있다.
압축 정제는 경우에 따라 결합체, 윤활제, 불활성 희석제, 보존제, 계면활성제 또는 분산제와 혼합한, 분말 또는 과립과 같은 자유 유동 형태의 활성 성분을 적당한 기계로 압축하여 제조할 수 있다. 성형 정제는 분말화된 활성 성분을 불활성 액체 희석제로 습윤화시킨 혼합물을 적당한 기계에서 성형하여 제조할 수 있다. 정제는 경우에 따라 코팅하거나 스코어링할 수 있고, 경우에 따라 활성 성분의 저속 방출 또는 조절 방출을 제공하도록 조제한다.
정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 오일 현탁액, 분산성 분말 또는 과립, 에멀젼, 경질 또는 연질 캡슐, 예컨대 젤라틴 캡슐, 시럽 또는 엘릭시르는 경구용으로 제조할 수 있다. 경구용으로 의도된 화학식 I 또는 II 화합물의 포뮬레이션은 약학적 조성물의 제조에 대해 당업계에 공지된 임의의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이러한 조성물은 감미제, 방향제, 착색제 및 보존제를 비롯한 한하나 이상의 제제를 함유하여 맛좋은 제제를 제공할 수 있다. 활성 성분을 함유하는 정제는 이 정제의 제조에 적당한 비독성 약학적 허용성 부형제와 혼합된 것이 적당하다. 이렇나 부형제로는 예컨대 불활성 희석제, 예컨대 칼슘 또는 소듐 카보네이트, 칼슘 또는 소듐 포스페이트; 과립화 및 붕해제, 예컨대 옥수수 전분 또는 알긴산; 결합제, 예컨대 전분, 젤라틴 또는 아카시아; 및 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 탈크일 수 있다. 정제는 비코팅되거나 또는 마이크로캡슐화를 비롯한 공지의 기술로 코팅하여 위장관에서의 붕해 및 흡수를 지연시키고 장기간 동안 지속적인 작용을 제공할 수 있다. 예를 들어, 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 시간 지연 물질을 단독으로 또는 왁스와 함께 사용할 수 있다.
눈 또는 다른 외부 조직, 예컨대 입 및 피부의 치료를 위해, 포뮬레이션은 활성 성분(들)을 예컨대 0.075 내지 20 w/w%의 양으로 함유하는 국부 연고 또는 크림으로 적용되는 것이 바람직하다. 연고로 조제될 때, 활성 성분은 파라핀계 또는 수혼화성 연고 베이스와 함께 이용될 수 있다. 대안적으로, 활성 성분은 수중유 크림 베이스와 함께 크림으로 조제되기도 한다.
필요하다면, 크림 베이스의 수성 상은 다가 알콜, 즉 하이드록시 기가 2개 이상인 알콜, 예컨대 프로필렌 글리콜, 부탄 1,3-디올, 만니톨, 소르비톨, 글리세롤 및 폴리에틸렌 글리콜(예, PEG 400) 및 이의 혼합물을 포함할 수 있다. 국부 포뮬레이션은 피부 또는 다른 환부를 통해 활성 성분의 흡수 또는 침투를 증강시키는 화합물을 적당하게 포함할 수 있다. 이러한 피부 침투 증강제의 예로는 디메틸 설폭사이드 및 관련 유사체를 포함한다.
본 발명의 에멀젼의 오일 상은 공지된 성분으로부터 공지의 방식으로 구성될 수 있다. 이 상은 단지 유화제를 포함할 수 있지만, 지방 또는 오일 또는 지방및 오일과 함께 적어도 하나의 유화제를 함유한 혼합물을 포함하는 것이 바람직하다. 친수성 유화제는 안정제로 작용하는 친지성 유화제와 함께 포함되는 것이 바람직하다. 또한, 오일 및 지방을 함께 포함하는 것도 바람직하다. 종합하면, 유화제(들)는 안정제(들)와 함께 또는 안정제 없이 소위 유화 왁스를 구성하고, 오일 및 지방과 함께 왁스는 크림 포뮬레이션의 오일 분산 상을 형성하는 소위 유화 연고 베이스를 구성한다. 본 발명의 포뮬레이션에 사용하기에 적합한 유화제 및 에멀젼 안정제는 Tween® 60, Span® 80, 세토스테아릴 알콜, 벤질 알콜, 미리스틸 알콜, 글리세릴 모노-스테아레이트 및 소듐 라우릴 설페이트를 포함한다.
화학식 I 또는 II 화합물의 수성 현탁액은 수성 현탁액의 제조에 적합한 부형제와 혼합물로 활성 물질을 함유한다. 이러한 부형제로는 현탁제, 예컨대 소듐 카르복시메틸셀룰로스, 크로스카멜로스, 포비돈, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 소듐 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈, 검 트라가칸트 및 검 아카시아 및 분산제 또는 습윤화제, 예컨대 자연발생의 포스파타이드(예, 레시틴), 지방산과 알킬렌 옥사이드의 축합 산물(예, 폴리옥시에틸렌 스테아레이트), 장쇄 지방족 알콜과 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예, 헵타데카에틸렌옥시세타놀), 지방산과 헥시톨 무수물 유래의 부분 에스테르와 에틸렌 옥사이드의 축합 산물(예, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트)을 포함한다. 수성 현탁액은 또한 하나 이상의 보존제, 예컨대 에틸 또는 n-프로필 p-하이드록시벤조에이트, 하나 이상의 착색제, 하나 이상의 방향제 및 하나 이상의 감미제, 예컨대 수크로오스 또는 사카린을 함유할 수 있다.
화학식 I 화합물의 약학적 조성물은 멸균 주사성 제제, 예컨대 멸균 주사성 수성 또는 유성 현탁액 형태일 수 있다. 이 현탁액은 앞에서 언급한 적당한 분산제 또는 습윤화제 및 현탁화제를 이용하여 공지된 기술에 따라 제조할 수 있다. 멸균 주사성 제제는 또한 비독성의 비경구 허용성 희석제 또는 용매 중의 멸균 주사성 용액 또는 현탁액, 예컨대 1,3-부탄디올 중의 용액이거나, 또는 동결건조 분말로 제조될 수 있다. 이용될 수 있는 허용성 매개제 및 용매 중에는 물, 링거액 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 또한, 멸균 고정 오일은 통상적으로 용매 또는 현탁 매질로 이용될 수 있다. 이 목적을 위해, 모든 상표의 고정 오일이 이용될 수 있고, 그 예로는 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함한다. 또한, 지방산, 예컨대 올레산이 마찬가지로 주사제의 제조에 이용될 수 있다.
단일 투약 형태를 생산하기 위해 운반체 물질과 배합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료받는 숙주 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 사람에게 경구 투여하려는 시간-방출 포뮬레이션은 약 1 내지 1000 mg의 활성 물질을, 총 조성물의 약 5 내지 약 95%(중량:중량)로 다양할 수 있는 적당하고 편리한 양의 운반체 물질과 함께 함유할 수 있다. 이 약학적 조성물은 투여 시 쉽게 측정가능한 양을 제공하도록 제조할 수 있다. 예를 들어, 정맥내 주입용으로 제조된 수용액은 용액 1ml당 활성 성분 약 3 내지 500 ㎍을 함유하여 약 30ml/hr 속도의 적당한 용량이 주입될 수 있다.
비경구 투여에 적합한 포뮬레이션은 항산화제, 완충액, 세균발육정지제 및 포뮬레이션을 의도한 수용체의 혈액과 등장성으로 만드는 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 점증제를 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현탁액을 포함한다.
또한, 눈에 국부 투여하기에 적합한 포뮬레이션은 적당한 운반체, 특히 활성 성분의 수성 용매에 활성 성분이 용해 또는 현탁된 점안제를 포함한다. 이러한 포뮬레이션에서 활성 성분은 약 0.5 내지 20 w/v%, 예컨대 약 0.5 내지 10 w/v% 농도, 예컨대 약 1.5 w/v%의 농도로 존재하는 것이 바람직하다.
입에 국부 투여하기에 적당한 포뮬레이션은 방향성 베이스, 보통 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트에 활성 성분을 함유하는 로젠지; 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스 중에 활성 성분을 함유하는 파스틸; 및 적당한 액체 운반체에 활성 성분을 함유하는 구강세정제를 포함한다.
직장 투여용 포뮬레이션은 예컨대 코코아 버터 또는 살리실레이트를 함유하는 적당한 베이스와 함께 좌약으로 제공될 수 있다.
폐내 또는 비측 투여에 적합한 포뮬레이션은 입자 크기가 예컨대 0.1 내지 500 미크론 범위(예, 0.5, 1, 30 미크론, 35 미크론 등과 같은 미크론 증분으로 0.1 내지 500 미크론 범위의 입자 크기를 포함함)이어서, 비강을 통한 급속 흡입 또는 폐포낭에 도달하도록 구강을 통한 흡입에 의해 투여된다. 적당한 포뮬레이션은 활성 성분의 수성 또는 오일 용액을 포함한다. 에어로졸 또는 무수 분말 투여에 적합한 포뮬레이션은 통상의 방법에 따라 제조할 수 있고, 이하에 기술된 장애를 치료 또는 예방하는데 지금까지 사용된 화합물과 같은 다른 치료제와 함께 전달될 수 있다.
질 투여에 적합한 포뮬레이션은 활성 성분 외에 당업자에게 적당한 것으로 공지된 운반체를 함유하는 페사리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 포말 또는 스프레이 포뮬레이션으로 제공될 수 있다.
이 포뮬레이션은 단위 용량 또는 다회 용량 용기, 예컨대 밀봉 앰플 및 바이엘에 포장될 수 있고, 사용 직전에 주사를 위해 멸균 액체 운반체, 예컨대 물의 첨가만을 필요로 하는 동결건조 상태로 보관될 수 있다. 임시 주사 용액 및 현탁액은 종래 기술된 종류의 멸균 분말, 과립 및 정제로 제조된다. 바람직한 단위 투약 포뮬레이션은 위에서 언급한 활성 성분의 1일 용량 또는 단위 1일 분할용량이나 이의 적당한 분획을 함유하는 포뮬레이션이다.
또한, 본 발명은 위에서 정의한 적어도 하나의 활성 성분을 수의용 운반체와 함께 함유하는 수의용 조성물을 제공한다. 수의용 운반체는 조성물 투여 목적에 유용한 물질이고, 수의학에서 불활성이거나 허용성이고 활성 성분과 융화성인 고체, 액체 또는 기체 물질일 수 있다. 이러한 수의용 조성물은 비경구, 경구 또는 임의의 다른 바람직한 경로를 통해 투여될 수 있다.
병용 요법
화학식 I 및 II의 화합물은 단독으로 또는 다른 치료제와 함께 본 명세서에 기술된 질환 또는 장애, 예컨대 과증식 장애(예, 암)를 치료하는데 이용할 수 있다. 특정 양테에서, 화학식 I 또는 II의 화합물은 약학적 복합 포뮬레이션 또는 병용 요법과 같은 용량투여 섭생에, 과증식 장애(예, 암)을 치료하는데 유용하거나 항-과증식 성질이 있는 제2 화합물과 함께 배합된다. 약학적 복합 포뮬레이션 또는 용량투여 섭생의 제2 화합물은 서로 악영향을 미치지 않도록 화학식 I의 화합물에 보충 활성을 나타내는 것이다. 이러한 화합물은 의도한 목적에 효과적인 양으로 함께 적당하게 존재한다. 한 양태에서, 본 발명의 조성물은 화학식 I 또는 II의 화합물을 본 명세서에 기술된 바와 같은 화학치료제와 함께 포함한다.
병용 요법은 동시 또는 연속 섭생으로 투여될 수 있다. 연속 투여될 때, 복합물은 2회 이상의 투여로 투여될 수 있다. 병용 투여는 별도의 포뮬레이션 또는 단일 약학적 포뮬레이션의 공동투여, 및 임의의 순서로의 연속 투여를 포함하고, 연속 투여 시, 두 활성제(또는 모든 활성제)가 각각의 생물학적 활성을 동시에 발휘하는 시간 기간을 두는 것이 바람직하다.
상기 임의의 공동투여 제제의 적당한 투약량은 현재 사용되는 양이고, 새로 동정된 제제 및 다른 화학치료제 또는 치료의 복합 작용(상승작용)으로 인해 저하될 수 있다.
병용 요법은 "상승작용"을 제공할 수 있고, "상승효과", 즉 화합물을 각각 사용하여 수득되는 효과의 합보다 활성 성분을 함께 사용할 때 더 크게 수득되는 효과를 입증할 수 있다. 상승효과는 활성 성분이 (1) 공동조제되고 병용, 단위 투약 포뮬레이션으로 동시에 투여 또는 전달될 때; (2) 별도의 포뮬레이션으로 교대로 또는 병행해서 전달될 때; 또는 (3) 일부 다른 섭생으로 달성될 수 있다. 교대 요법으로 전달될 때, 상승 효과는 화합물이 예컨대 다른 주사기로 다른 주입에 의해, 분리 환제 또는 캡슐로 또는 분리 주입으로 연속해서 투여 또는 전달될 때 달성될 수 있다. 일반적으로, 교대 요법 동안, 각 활성 성분의 유효 투약량은 연속, 즉 후속으로 투여되는 반면, 병용 요법에서는 2종 이상의 활성 성분의 유효 투여량이 함께 투여된다.
항암 요법의 특정 양태에서, 화학식 I 화합물, 또는 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질 또는 약학적 허용성 염 또는 프로드럭은 본 명세서에 기술된 바와 같은 다른 화학치료제, 호르몬제 또는 항체 제제와 배합되기도 하고, 수술 요법 및 방사선요법과 배합되기도 한다. 따라서, 본 발명에 따른 병용 요법은 적어도 하나의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 용매화물, 대사물질 또는 약학적 허용성 염 또는 프로드럭의 투여, 및 적어도 하나의 다른 암 치료 방법의 이용을 포함한다. 화학식 I 화합물(들) 및 다른 약학적 활성 화학치료제(들)의 양 및 상대적 투여 타이밍은 바람직한 병용 치료 효과를 달성하도록 선택한다.
화학식 I 및 II 화합물의 대사물질
또한, 본 발명의 범위에는 본 명세서에 기술된 화학식 I 및 II의 생체내 대사산물이 포함된다. 이 산물은 예컨대, 투여된 화합물의 산화, 환원, 가수분해, 아미드화, 탈아미드화, 에스테르화, 탈에스테르화, 효소 절단 등으로부터 산출될 수 있다. 따라서, 본 발명은 화학식 I 및 II의 화합물의 대사물질, 예컨대 본 발명의 화합물을 이의 대사산물을 산출하기에 충분한 시간 동안 포유동물과 접촉시키는 것을 포함하는 방법에 의해 생산되는 화합물을 포함한다.
대사산물은 일반적으로 본 발명의 화합물을 방사능표지(예, 14C 또는 3H)된 동위원소로 제조하는 단계, 이것을 동물, 예컨대 래트, 마우스, 기니아 피그, 원숭이 또는 사람에게 검출가능한 용량(예, 약 0.5mg/kg 이상)으로 투여하는 단계, 충분한 시간 동안 대사가 일어나도록 단계(예, 약 30초 내지 30시간), 및 이의 변환 산물을 소변, 혈액 또는 다른 생물학적 시료로부터 분리하는 단계에 의해 동정한다. 이 산물은 표지되어 있기 때문에 쉽게 분리된다(다른 것은 대사산물에 존재하는 에피토프에 결합할 수 있는 항체를 이용하여 분리한다). 대사물질의 구조는 통상의 방식, 예컨대 MS, LC/MS 또는 NMR 분석으로 측정한다. 일반적으로, 대사물질의 분석은 당업계에 공지된 통상의 약물 대사 연구와 같은 방식으로 수행한다. 대사 산물은 생체내에서 다르게 발견되지 않는 한, 본 발명의 화합물의 치료적 용량에 대한 진단 분석에 유용할 수 있다.
제조 물품
본 발명의 다른 양태에서, 전술한 질환 및 장애의 치료에 유용한 물질을 함유하는 제조 물품 또는 "키트"가 제공된다. 이 키트는 화학식 I 또는 II의 화합물을 함유하는 용기를 포함한다. 키트는 또한 라벨 또는 패키지 설명서를 용기 위에 또는 용기에 결합시켜 포함한다. "패키지 설명서"란 용어는 치료 제품의 상업적 패키지에 통상적으로 포함되는 설명서로, 지시, 용법, 투약량, 투여, 금기 및/또는 이 치료 제품의 사용에 관한 경고를 포함하는 설명서를 의미하는 것이다. 적당한 용기로는 예컨대 병, 바이엘, 주사기, 블리스터 팩 등을 포함한다. 용기는 유리 또는 플라스틱과 같은 다양한 소재로 제조될 수 있다. 용기는 상태의 치료에 효과적인 화학식 I 또는 II의 화합물 또는 이의 포뮬레이션을 담고 있을 수 있고 멸균 접근 입구를 보유할 수 있다(예컨대, 용기는 피하 주사 바늘로 찌를 수 있는 스토퍼를 보유한 바이엘 또는 정맥내 용액 백일 수 있다). 조성물 중의 적어도 하나의 활성제는 화학식 I 또는 II의 화합물이다. 라벨 또는 패키지 설명서는 선택한 상태, 예컨대 암을 치료하는데 조성물이 사용된다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 설명서는 치료할 환자가 과증식 장애, 신경변성, 심장 비대, 통증, 편두통 또는 신경외상 질환 또는 사태와 같은 장애를 가진 자를 나타낼 수 있다. 한 양태에서, 라벨 또는 패키지 설명서는 화학식 I 또는 II의 화합물을 함유하는 조성물이 비정상 세포 증식으로부터 초래되는 장애를 치료하는데 사용될 수 있다는 것을 나타낸다. 또한, 라벨 또는 패키지 설명서는 조성물이 다른 장애를 치료하는데 사용될 수 있음을 나타낼 수도 있다. 대안적으로, 또는 추가로, 제조 물품은 약학적 허용성 완충액, 예컨대 세포발육정지성 주사용수(BWFI), 인산염-완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 함유하는 제2 용기를 포함할 수 있다. 또한, 상업적 및 사용자 견지에서 바람직한 다른 재료, 예컨대 다른 완충액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 포함할 수 있다.
키트는 추가로 화학식 I 또는 II 화합물의 투여에 대한 지침서, 및 존재한다면 제2 약학적 포뮬레이션을 포함할 수 있다. 예를 들어, 키트가 화학식 I 또는 II의 화합물을 함유하는 제1 조성물, 및 제2 약학적 포뮬레이션을 포함한다면, 키트는 추가로 필요로 하는 환자에게 제1 및 제2 약학적 조성물을 동시, 연속 또는 분할 투여하는 것에 대한 지침서를 포함할 수 있다.
다른 양태에서, 키트는 화학식 I 또는 II 화합물의 고체 경구 형태, 예컨대 정제 또는 캡슐을 전달하기에 적합하다. 이러한 키트는 다수의 단위 투약량을 포함하는 것이 바람직하다. 이러한 키트는 투약량이 의도한 사용 순서대로 배열되어 있는 카드를 포함할 수 있다. 이러한 카드의 한 예는 "블리스터 팩"이다. 블리스터 팩은 포장 산업에 공지되어 있고 약학적 단위 투약 형태를 포장하는데 널리 사용된다. 원한다면, 기억 보조자가 예컨대 수, 문자 또는 다른 표식 형태로 또는 투약량이 투여될 수 있는 치료 스케줄의 날짜를 표시한 달력 기록으로 구비될 수 있다.
한 양태에 따르면, 키트는 화학식 I 또는 II의 화합물이 담겨있는 제1 용기; 및 경우에 따라 (b) 항-과증식 활성이 있는 제2 화합물을 포함하는 제2 약학적 포뮬레이션이 담겨있는, 제2 용기를 포함할 수 있다. 대안적으로, 또는 추가로 키트는 약학적 허용성 완충액, 예컨대 세균발육정지성 주사용수(BWFI), 인산염 완충 식염수, 링거액 및 덱스트로스 용액을 함유하는 제3 용기를 포함할 수 있다. 추가로, 상업적 및 사용자 견지에서 바람직한, 다른 완충액, 희석제, 필터, 주사바늘 및 주사기를 비롯한 다른 재료를 추가로 포함할 수 있다.
키트가 화학식 I의 조성물 및 제2 치료제를 함유하는 다른 특정 양태에서, 키트는 각 조성물을 담기 위한 용기, 예컨대 분할된 병 또는 분할된 호일 패킷을 포함할 수 있지만, 각 조성물은 미분할된 단일 용기에 담겨있을 수도 있다. 일반적으로, 키트는 각 성분의 투여에 대한 지침서를 포함한다. 키트 형태는 각 성분이 다른 투약 형태(예, 경구 및 비경구)로 투여되는 것이 바람직하거나, 다른 투약 간격으로 투여될 때, 또는 배합물의 각 성분의 역가가 주치의 처방이 필요할 때 특히 유리하다.
일반적인 제조 절차
일반 절차 A
Figure 112010070717164-pct00134
벤족세핀 중간체, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복실레이트 에스테르 A-1은 DMF에서 N-브로모석신이미드(NBS)로 선택적으로 브롬화하여 9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복실레이트 에스테르 A-2를 제공할 수 있다.
일반 절차 B
Figure 112010070717164-pct00135
벤족세핀 카르복시산 중간체 B-1을 산 클로라이드 B-2로 변환시키고, 트리에틸아민, DMAP 및 용매, 예컨대 디클로로메탄과 함RP 1차 또는 2차 아민과 반응시킨다. 1차 아민과 반응 후, 예컨대 메틸 요오다이드 및 수소화나트륨을 이용한 N-알킬화를 수행하여 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 B-3을 수득할 수 있다.
예를 들면, 무수 디클로로메탄 중의 카르복시산(0.4mmol) 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.7mmol) 및 디메틸 포름아미드 1방울을 첨가한다. 30분 후, 진공하에 농축한다. 잔류물은 아세토니트릴에 용해하고, 탄산칼륨(0.9mmol) 및 아민, 예컨대 아닐린(0.48mmol)을 첨가한다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 물 및 에틸아세테이트로 희석한다. 유기 상은 건조(MgSO4)하고 진공 하에 농축한다.
대안적으로, 벤족세핀 카르복시산 중간체 B-1의 다른 활성 에스테르는 아민과 반응하기 위해 무수물, 아실 이미다졸라이드, 아실 아지드 및 NHS 에스테르로 형성될 수 있다. 또한, 벤족세핀 카르복시산 중간체 B-1은 공지된 펩타이드 커플링 시약 및 방법의 광범한 배열 하에 활성 에스테르 중간체의 동일계 형성에 의해 아민과 커플링할 수 있다.
예를 들어, 카르복시산(1 eq)을 DMF(6ml)에 용해한 용액에 아민(1.3 eq), HATU(1.3 eq) 및 디이소프로필에틸 아민(아민의 각 HCl 염마다 1.3 eq + 1.3 eq)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 이 혼합물을 에틸아세테이트와 물 사이에 분획화시켰다. 유기 층은 염수(3x)로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 진공하에 농축하고 실리카 정제하여 최종 아미드를 수득했다.
일반 절차 C
Figure 112010070717164-pct00136
9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 중간체 C-1은 팔라듐 촉매, 예컨대 Pd(OAc)2 및 알콜, 예컨대 메탄올과 함께 고압에서 일산화탄소로 카르보닐화하여 카르복사미드 중간체 C-2를 제공했다. 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 다른 수성 염기를 이용해 8-카르복시산 중간체로 비누화하고, 그 다음 커플링 시약, 예컨대 HATU 또는 DCC를 이용해 1차 또는 2차 아민을 커플링시켜 9-카르복사미드 중간체 C-3을 수득했다.
대안적으로, 중간체 C-3은 브로모 중간체 C-1로부터 문헌[Wannberg et al(2003) J. Org. Chem. 68: 5750-5753]의 절차에 따르는 아미노카르보닐화에 의해 직접 제조될 수 있다.
일반 절차 D
Figure 112010070717164-pct00137
9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 중간체 D-1은 톨루엔 또는 디옥산 중에서 1차 또는 2차 아민(HNR10R11) 또는 아미드(H2NC(=O)R10), 팔라듐 착물, 예컨대 Pd2(dba)3, 잔트포스 및 BINAP와 같은 촉매, NaOt-Bu와 같은 알콕사이드 또는 세슘 카보네이트와 같은 카보네이트로 아민화하고, 가열하여 아민화된 산물 D-2를 제공한다.
일반 절차 E
Figure 112010070717164-pct00138
8-브로모-4H-티에노-[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 중간체 E-1은 부틸 리듐 및 디메틸포름아미드(DMF)로 포르밀화하면 E-2가 되고, 이를 소듐 아세톡시보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 및 1차 또는 2차 아민(HNR10R11)으로 환원적 아민화한다.
일반 절차 A- bp
Figure 112010070717164-pct00139
벤조피란 중간체 A-1 bp는 DMF에서 N-브로모석신이미드(NBS)로 선택적으로 브롬화하여 8-브로모-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복실레이트 에스테르 A-2 bp를 제공한다.
일반 절차 B- bp
Figure 112010070717164-pct00140
벤조피란 카르복시산 중간체 B-1 bp는 산 클로라이드 B-2 bp로 변환시키고 1차 또는 2차 아민 및 트리에틸아민, DMAP 및 디클로로메탄과 같은 용매와 반응시킨다. 1차 아민과 반응 후에는 메틸 요오다이드 및 수소화나트륨 등으로 N-알킬화하여 카르복사미드 B-3 bp를 생산할 수 있다.
일반 절차 C- bp
Figure 112010070717164-pct00141
8-브로모-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 중간체 C-1 bp는 고압, 팔라듐 촉매작용, 예컨대 Pd(OAc)2 및 알콜, 예컨대 메탄올 하에 일산화탄소로 카르보닐화하여 8-카르복실레이트 에스테르 4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 중간체 C-2 bp를 제공한다. 수산화리튬, 수산화나트륨 또는 다른 수성 염기를 이용해 8-카르복시산 중간체로 비누화한 뒤, 커플링 시약, 예컨대 HATU 또는 DCC를 이용해 1차 또는 2차 아민을 커플링시켜 8-카르복사미드 4H-티에노[3,2-d]크로멘-2-카르복사미드 중간체 C-3 bp를 제공한다.
대안적으로, 중간체 C-3 bp는 문헌[Wannberg et al(2003) J.Org.Chem. 68: 5750-5753]의 절차에 따라 아미노카르보닐화에 의해 브로모 중간체 C-1 bp로부터 직접 제조할 수도 있다.
일반 절차 D- bp
Figure 112010070717164-pct00142
8-브로모-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 중간체 D-1 bp는 톨루엔 또는 디옥산 중에서 1차 또는 2차 아민(HNRR) 또는 아미드(HNC(=O)R), 팔라듐 착물, 예컨대 Pd2(dba)3, 잔트포스 및 BINAP와 같은 촉매, NaOt-Bu와 같은 알콕사이드 또는 세슘 카보네이트와 같은 카보네이트로 아민화하고, 가열하여 아민화된 산물 D-2 bp를 제공한다.
일반 절차 E- bp
Figure 112010070717164-pct00143
8-브로모-4H-티에노-[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 중간체 E-1bp는 부틸 리듐 및 디메틸포름아미드(DMF)로 포르밀화하면 E-2bp가 되고, 이를 소듐 아세톡시보로하이드라이드와 같은 하이드라이드 및 1차 또는 2차 아민(HNR10R11)으로 환원적 아민화하여 E-3 bp를 수득한다.
실시예
이하 실시예에 기술된 화학 반응은 본 발명의 다수의 다른 PI3K 저해제를 제조하기 위해 쉽게 개조할 수 있으며, 본 발명의 화합물을 제조하는 대체 방법들은 본 발명의 범주에 포함되는 것으로 간주한다. 예를 들어, 본 발명에 따르는 예시되지 않은 화합물의 합성은 예컨대 방해기를 적당히 보호하고, 여기에 기술된 것 외에 다른 당업계에 공지된 적당한 다른 시약을 이용하며, 및/또는 반응 조건에 통상적인 변화를 주는, 당업자에게 자명한 변형을 통해 성공적으로 수행할 수 있다. 대안적으로, 여기에 개시되거나 당업계에 공지된 다른 반응은 본 발명의 다른 화합물을 제조하는데 이용가능한 것으로 인식될 것이다.
이하에 기술되는 실시예에서, 다른 언급이 없는 한 모든 온도는 섭씨를 나타낸다. 시약은 시그마 알드리치 케미컬 컴패니과 같은 공급처에서 구입했고, 다른 언급이 없는 한 추가 정제 없이 사용했다. 이하에 제시된 반응은 질소 또는 아르곤의 양의 압력 하에 또는 무수 용매에서 건조 튜브(다른 언급이 없으면)를 가지고 일반적으로 수행했고, 반응 플라스크에는 기질 및 시약을 주사기를 통해 도입시키기 위해 고무 격막을 일반적으로 장착했다. 유리제품은 오븐 건조 및/또는 가열 건조했다. 컬럼 크로마토그래피는 실리카겔 컬럼을 보유한 Biotage 시스템(제조사: Dyax Corporation) 또는 실리카 SEP PAK® 카트리지(Waters)에서 수행했다. 1H NMR 스펙트럼은 중수소화된 CDCl3, d6-DMSO, CH3OH 또는 d6-아세톤 용액(ppm으로 기록)에서 표준물질로 클로로포름을 이용해(7.25ppm) 400MHz에서 수득했다. 피크 다중성은 기록할 때, 다음과 같은 약어를 사용했다: s(단일선), d(이중선), t(삼중선), m(다중선), br(광역), dd(이중선의 이중선), dt(삼중선의 이중선). 커플링 상수는 제시되는 경우 헤르쯔(Hz)로 기록했다.
실시예 1 에틸 4-(3-브로모페녹시)부타노에이트 6
Figure 112010070717164-pct00144
고체 3-브로모페놀(10.0 g, 58 mmol)을 실온에서 아세톤(100ml) 중의 K2CO3 교반 현탁액에 분할 첨가했다. 요오드화나트륨(NaI, 1.0 g)을 첨가한 뒤, 에틸-4-브로모부티레이트(9.2 mL, 64 mmol)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 실온에서 냉각한 뒤, 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출하여 에틸 4-(3-브로모페녹시)부타노에이트 6을 제공했다.
실시예 2 4-(3-브로모페녹시)부탄산 7
Figure 112010070717164-pct00145
실시예 1의 에틸 4-(3-브로모페녹시)부타노에이트 6을 100ml THF 및 50ml 물에서 흡수시키고 수산화리튬 LiOH(수화물, 4.9g)으로 처리했다. 전체를 50℃에서 2일 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 2N HCl로 pH 1로 산성화했다. 수성층을 에틸아세테이트로 추출했다. 합한 유기층은 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조하여 미정제 4-(3-브로모페녹시)부탄산 7을 점성 고체로 수득했다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 7.24 (m, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.11 (m, 1H), 6.95 (m, 1H), 3.99 (m, 2H), 2.37 (m, 2H), 1.94 (m, 2H).
실시예 3 8-브로모-3,4-디하이드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 8
Figure 112010070717164-pct00146
폴리인산(PPA, 약 60g) 및 셀라이트(약 40g)를 100ml 톨루엔에 현탁시킨 교반 현탁액에 미정제 4-(3-브로모페녹시)부탄산 7(약 58mmol)을 한꺼번에 첨가하고, 10ml 톨루엔으로 세정(rinse)했다. 수득되는 현탁액을 110℃에서 5hr 동안 가열했다. 톨루엔은 셀라이트 플러그를 통해 따라내고 나머지 슬러리를 톨루엔 및 에틸아세테이트로 반복 세척(wash)했다. 용출물은 농축하고 섬광 컬럼 크로마토그래피(4:1, hex:EtOAc)로 정제하여 8-브로모-3,4-디하이드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온(7g, 약 50% y) 8을 수득했다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 7.55 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.35 (dd, J = 8.5, 1.5 Hz, 1H), 4.24 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14 (m, 2H).
실시예 4 (Z)-8-브로모-5-클로로-2,3-디하이드로벤조[b]옥세핀-4-카르브알데하이드 9
Figure 112010070717164-pct00147
옥시염화인 POCl3(1.88ml, 20.8mmol)은 DMF(5ml)에 0℃에서 적가했다. 30분 후, 8ml DMF 중의 8-브로모-3,4-디하이드로벤조[b]옥세핀-5(2H)-온 8(2.0g, 8.3mmol) 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하여 실온에 이르게 한 뒤, 빠르게 교반되는 빙수에 천천히 주입했다. 수성 상은 에틸아세테이트로 추출하고, 합한 유기 상은 염수로 세척한 뒤, 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 9를 수득했다.
실시예 5 메틸 8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복실레이트 10
Figure 112010070717164-pct00148
(Z)-8-브로모-5-클로로-2,3-디하이드로벤조[b]옥세핀-4-카르브알데하이드 9는 10ml DMF에 용해하고 연속해서 탄산칼륨(2.20g, 16.6mmol) 및 메틸 티오글리콜레이트(0.83ml)로 처리했다. 전체를 50℃에서 밤새 가열하고 실온으로 냉각한 뒤, 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출했다. 합한 유기 상은 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤 농축했다. 미정제 잔류물은 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 20-50% 에틸아세테이트)로 정제하여 2.20g(78% 수율) 10을 무색 고체로 수득했다.
1H NMR (DMSO-d6, 500 MHz) 7.70 (s, 1H), 7.67 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.31-7.28 (m, 2H), 4.32 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.21 (t, J = 5.0 Hz, 2H).
실시예 6 8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복시산 11
Figure 112010070717164-pct00149
메틸 8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복실레이트 10은 물과 테트라하이드로푸란(THF) 중의 수산화리튬으로 처리하여 11을 제공했다.
실시예 7 2-요오도-3-(2-티오펜-3일-에톡시)-피리딘 13
Figure 112010070717164-pct00150
2-요오도-3-하이드록시피리딘 12(1.85g, 8.37mmol), 2-(3-티에닐)에탄올(1.2ml, 10.9mmol) 및 트리페닐포스핀(2.85g, 10.9mmol)을 테트라하이드로푸란(46.2ml, 5.70mmol)에 함유하는 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(2.14ml, 10.9mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 농축하고 섬광 크로마토그래피 EtOAcHex(0-100%)로 정제하여 30%에서 용출되는 13을 제공했다(수율 90%). MS:(ESI+)332.2
실시예 8 10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀 14
Figure 112010070717164-pct00151
2-요오도-3-(2-티오펜-3일-에톡시)-피리딘 13(1.15g, 4.05mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(60.9ml, 787mmol)에 용해한 용액에 탄산칼륨(2.80g, 20.2mmol), 트리페닐포스핀(212mg, 0.809mmol), 테트라에틸암모늄 클로라이드(4.05mmol) 및 팔라듐 아세테이트(90.8mg, 0.405mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 8h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 DCM으로 희석한 뒤, 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 농축하고 물로 세척했다. 미정제 산물은 섬광 크로마토그래피 EtOAc/Hex(0-100%)로 정제하고, 산물은 30%에서 용출되어 14를 수득했다(수율 60%). MS:(ESI+) 204.3.
실시예 9 2-브로모-(10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀) 15
Figure 112010070717164-pct00152
10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀 14(1.73g, 8.51mmol)를 메틸렌클로라이드(20ml, 400mmol) 및 아세트산(20ml, 400mmol)에 용해하고 0℃로 냉각했다. 이 혼합물에 N-브로모석신이미드(1.67g, 9.36mmol)를 분할 첨가했다. 반응물을 18시간 동안 교반했다. 용매는 회전 증발시키고, 잔류물은 에틸아세테이트와 중탄산나트륨 포화 수용액으로 분할시켰다. 유기 층은 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조했다. 회전 증발 후, 미정제 산물은 Isco(헥산-EtOAc구배, 0-100%) 상에서 크로마토그래피하고 20% EtOAc에서 용출되어 15를 제공했다. MS: (ESI+) 283.2.
실시예 10 10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복시산 16
Figure 112010070717164-pct00153
테트라하이드로푸란(25.0ml, 308mmol)에 2-브로모-(10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀) 15(0.700g, 2.48mmol)를 용해한 용액에 -78℃에서 헥산(1.19ml) 중의 n-부틸리튬 2.50M을 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1h 동안 교반했다. 혼합물을 THF(15ml) 중의 드라이 아이스 슬러리에 첨가한 뒤, 2h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 급냉시킨 뒤, 약하게 염기성화시키고, EtOAc(2x)로 추출했다. 수성 층은 pH 2로 산성화한 뒤, DCM(2x)으로 추출했다. 유기 층은 합해서 농축하여 16을 제공했다(62% 수율). MS: (ESI+) 248.3.
실시예 11 N2-(2-클로로페닐)-N2,N8,N8-트리메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 101
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138 및 디메틸아민은 101을 제공했다. MS: (ESI+) 441.1.
Figure 112010070717164-pct00154
대안적으로, 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산(100mg, 0.24mmol)을 2ml SOCl2에 용해한 용액을 80℃에서 2h 동안 가열했다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 톨루엔과 공동증발시켜 미정제 산 클로라이드 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드를 수득했다. (CH3)2NH HCl 염118mg, 1.412mmol)을 THF 5ml에 용해한 용액에, THF 20ml 중의 2-((클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드(417mg, 0.966mmol)를 천천히 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 진공 농축한 뒤, 에틸 아세테이트에 용해하고 물과 염수로 세척한 다음, Na2SO4 상에서 건조한 뒤 농축하여 101을 수득했다(350mg, 수율: 82%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ 6.67- 7.59 (m, 8H), 4.16 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (s, 1H), 2.95- 2.97 (m, 8H). MS (ESI): 441.1
실시예 12 7-아세트아미도-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 102
실시예 61 및 일반 절차 C에 따라, 7-아세트아미도-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복시간과 아세트아미드를 반응시켜 102를 수득했다. MS: (ESI+) 427.1
실시예 13 N2-(2-클로로페닐)-N8-(3-(디에틸아미노)프로필)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 103
8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150(100mg, 0.22mmol), Mo(CO)(58mg), 헤르만의 팔라다사이클(트란스-디(뮤-아세테이토)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II), 31mg) 및 N,N-디에틸-1,3-프로판디아민(58mg)을 10ml 마이크로웨이브 바이엘에서 THF(2.0ml)에 현탁시킨 현탁액을, DBU(0.02ml, 0.5 당량)로 처리하고 즉시 밀봉했다. 전체를 마이크로웨이브에서 150℃로 25분 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 뒤, 에틸아세테이트로 희석했다. 미정제 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고 용출물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 1-10% 메탄올)로 정제하여 103을 무색 고체로서 수득했다. MS: (ESI+) = 526.2.
1H NMR (DMSO-d6) δ 8.53 (m, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.55-7.44 (m, 4H), 6.55 (m, 1H), 4.20 (m, 2H), ca. 3.2 (m, 2H, 물의 흐름에 방해됨 ), 3.24 (s, 3H, 물의 흐름에 방해됨), 2.97 (m, 2H), 2.67-2.56 (m, 6H), 1.69 (m, 2H), 0.99 (m, 6H)
실시예 14 7-아세트아미도-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 104
실시예 53에 따라, 7-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복시산과 CuCN을 반응시켜 104를 제공했다. MS: (ESI+) 395.1
실시예 15 5-(4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)피리딘-2-아민 105
Figure 112010070717164-pct00155
실시예 52에 따라, 2-브로모-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-b]옥세핀 및 2-아미노피리딘-5-보론산, 피나콜 에스테르를 반응시켜 105를 수득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.79 (s, 1H), 8.27 (d, J = 2.2, 1H), 8.22 (d, J = 5.5, 1H), 7.67 (dd, J = 2.6, 8.6, 1H), 7.22 (s, 1H), 6.99 (d, J = 5.4, 1H), 6.51 (d, J = 8.6, 1H), 6.25 (s, 2H), 4.37 (t, J = 4.8, 2H), 3.20 (t, J = 4.8, 2H). MS: (ESI+) 296.1
실시예 16 N-(2-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 106
Figure 112010070717164-pct00156
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-클로로아닐린(0.145g, 0.508mmol) 및 트리에틸아민(0.113ml, 0.812mmol)을 테트라하이드로푸란(1ml, 10mmol)에 용해한 용액에, 테트라하이드로푸란(4ml) 중의 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보닐 클로라이드(0.107g, 0.406mmol) 용액을 첨가했다. 반응물을 밤새 교반하고 진공 농축했다. 수성 워크업 결과 황색 고체를 수득했고, 이를 MPLC로 실리카 정제하여 150mg의 N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 수득했다.
N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(0.030g, 0.058mmol)를 아세트산(0.0033ml, 0.058mmol) 및 테트라하이드로푸란(0.3ml, 4mmol)에 용해한 용액에 테트라하이드로푸란(0.058ml) 중의 테트라부틸암모늄 플루오라이드 수화물 1M을 첨가했다. 반응물을 실온에서 TLC 및 LC/MS 모니터 하에 교반했다. 밤새 교반한 후 탈보호가 완료되었다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 에틸아세테이트에 흡수시킨 뒤, 물/식염수로 세척하고 농축하여 유리질 잔류물을 수득하고, 이를 MPLC로 에틸아세테이트/헥산(구배 0-50%B) 용출하에 정제하여 22.4mg의 106을 수득했다(수율 40%). MS: (ESI+) 401.
실시예 17 N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 107
Figure 112010070717164-pct00157
2-클로로-4-플루오로아닐린(0.110g, 0.755mmol) 및 트리에틸아민(0.105ml, 0.755mmol)을 테트라하이드로푸란(1.5ml, 18mmol)에 용해한 용액에 고체 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보닐 클로라이드(0.100 g, 0.378mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 목적 산물이 형성되는지 모니터했다. 반응물은 밤새 교반했다. 알킬화된 산물을 함유하는 혼합물은 고체 잔류물로 진공하에 농축하고, N,N-디메틸포름아미드(1.5ml, 19mmol)에 흡수시킨 뒤, 수소화나트륨(0.0181g, 0.755mmol)으로 처리한 뒤, 메틸 요오다이드(0.0470ml, 0.755mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 약 1hr 동안 교반하여 목적한 N-메틸 유도체로 완전히 전환시켰다. 수성 워크업 후, 미정제물을 DMF에 100mg/ml로 흡수시키고, 정제용 RP-HPLC로 정제하여 107을 수득했다. 수율 = 계산값의 22%. MS: (ESI+) 375.
실시예 18 N-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 108
N-메틸-2,4-디클로로아닐린(0.133g, 0.755mmol) 및 트리에틸아민(0.105ml, 0.755mmol)을 테트라하이드로푸란(1.5ml, 18mmol)에 용해한 용액에 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보닐 클로라이드(0.100g, 0.378mmol)를 고체로서 분할 첨가했다. 반응물을 실온엣 교반하고 목적 산물의 형성에 대해 모니터했다. 반응물을 밤새 교반했다. 수성 워크업 후, 미정제물은 DMF에 100mg/ml 농도로 흡수시키고 정제용 RP-HPLC로 정제하여 108을 수득했다. 수율 = 계산값의 30%. MS: (ESI+) 405.5
실시예 19 메틸 5-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)2-아미노이소니코티네이트 109
Figure 112010070717164-pct00158
헥산(0.7833ml, 1.6M) 중의 n-부틸리튬을, 테트라하이드로푸란(7.46ml, 91.9mmol) 중의 9-브로모-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]-티에노[2,3-d]옥세핀(0.282g, 1.00mmol) 용액에 -75℃에서 적가했다. 암갈색 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반했다. 테트라하이드로푸란 2ml 중의 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(0.31ml, 1.5mmol)을 적가하고, 이 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 유지시킨 뒤, 점차 -30℃까지 승온시켰다. NH4Cl 포화수용액(10ml)을 첨가하고, 이 혼합물을 물 25ml에 붓고, 에틸아세테이트로 추출한 뒤, 유기층을 물, 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조했다. 용액을 회전 증발시키고, 잔류물을 실리카겔 컬럼을 통해 헥산 중의 18% 에틸아세테이트로 용출시켜 정제하여 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀을 수득했다(수율 0.224g, 68%). MS: (ESI+) 330.1
실시예 52에 따라, 9-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀 및 2-아미노-5-브로모-이소니코틴산 메틸 에스테르를 반응시켜 109를 수득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.22 (dd, J = 1.4, 4.5, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 1.4, 8.1, 1H), 7.19 (dd, J = 4.5, 8.1, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.64 (s, 1H), 6.52 (s, 2H), 4.33 (t, J = 4.8, 2H), 3.76 (s, 3H), 3.20 (t, J = 4.8, 2H). MS: (ESI+) 354.1
실시예 20 2-(4-이소프로필-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 110
2-(4-이소프로필-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보니트릴을 DMSO 중의 탄산칼륨 및 그 다음 과산화수소로 처리하여 110을 수득했다. MS: (ESI+) 371.1
실시예 21 8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(2-클로로-4-메틸카르바모일-페닐)-메틸-아미드 111
Figure 112010070717164-pct00159
3-클로로-4-플루오로벤조니트릴(1.0g), 메틸아민(메탄올 중의 2M 용액 16ml) 및 디이소프로필에틸아민 용액을 마이크로웨이브에서 120℃, 15분 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 그 다음 에틸아세테이트(50ml)와 물(50ml)로 분획화시켰다. 유기 층은 염수(30ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 진공 하에 농축시켜 3-클로로-4-메틸아미노-벤조니트릴을 수득했다. 2M 수산화나트륨 수용액(30ml) 중의 3-클로로-4-메틸아미노-벤조니트릴(900mg) 현탁액을 3h 동안 환류 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 용액을 2M 염산 수용액으로 산성화하고 수득되는 고체를 여과 수거하고, 공기 건조하여 3-클로로-4-메틸아미노-벤조산을 수득했다. DMF(20ml) 중의 3-클로로-4-메틸아미노-벤조산(860mg) 용액에 카르보닐 디이미다졸(630mg)을 첨가하고, 이 반응물을 실온에서 1h 동안 교반했다. 그 다음, 메틸아민 염산염(262mg) 및 트리에틸아민(1.62ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 반응물을 에틸아세테이트(50ml) 및 물(50ml)로 분획화했다. 유기 층을 염수(3x40ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 진공 하에 농축시키고 실리카 정제하여 3-클로로-N-메틸-4-메틸아미노-벤즈아미드를 수득했다.
Figure 112010070717164-pct00160
8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르는 실시예 136(226)에 따라 3-브로모페놀로부터 제조하고, 일반 절차 B를 이용하여 대응 산으로 가수분해했다. 무수 디클로로메탄(20ml) 중의 8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(373mg) 현탁액에 옥살릴 클로라이드(170㎕) 및 DMF(1 방울)를 첨가했다. 2시간 후, 용매를 진공 제거하고, 잔류물에 아세토니트릴(20ml), 3-클로로-N-메틸-4-메틸아미노-벤즈아미드(250mg) 및 중탄산나트륨(105mg(을 첨가했다. 3시간 후, 반응 혼합물에 물을 첨가하고, 수득되는 침전물을 여과 수거했다. 에틸아세테이트/메탄올/헥산으로부터 고체를 재결정화하여 111(307mg)을 수득했다.
NMR: (CDCl3): 3.04 (3H,d), 3.31 (2H,t), 3.48 (3H,s), 4.28-4.31 (2H,m), 6.05 (1H,sbr.), 6.91-6.93 (2H,m), 7.15 (1H,s), 7.45 (1H,d), 7.72 (1H,dd), 7.91 (1H,s). MS: (ESI+) MH+ 508
실시예 22 1-(2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)-3-메틸우레아 112
실시예 76의 절차에 따라 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-아민을 메틸 이소시아네이트와 반응시켜 112를 수득했다. MS: (ESI+) 452.1
실시예 23 메틸 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일카르바메이트 113
Figure 112010070717164-pct00161
무수 DCM 10ml에 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-아민 HCl 염(0.2g, 0.464mmol)을 용해한 용액에 TEA(0.32ml, 2.3mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 메틸 클로로포르메이트 0.2ml를 첨가했다. 반응 혼합물을 10분 동안 교반하고 용액을 물로 급냉시킨 뒤, 증발시켜 미정제 산물을 수득하고 정제용 HPLC로 정제하여 113을 수득했다(81mg, 38%).
1HNMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 9.78 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.79- 7.12 (m, 7H), 6.53 (s, 1H), 4.15 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.93 (t, J= 5.2 Hz, 2H). MS: (ESI+) 453.1
실시예 24 7-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 114
실시예 70 및 일반 절차 B에 따라, 7-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복시산과 2-클로로-N-메틸아닐린으로부터 114를 제조했다. MS:(ESI+) 450.0
실시예 25 N-(2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)아세트아미드 115
무수 DCM 10ml 중의 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-아민 HCl 염(0.2g, 0.464mmol) 용액에 TEA(0.32ml, 2.3mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 0℃에서 20분 동안 교반하고, 아세트산 무수물 0.2ml를 첨가했다. 10분 동안 교반한 후, 용액을 물로 급냉시키고 증발하여 미정제 산물을 수득한 뒤, 정제용 TLC로 정제하여 115를 수득했다(80mg, 39%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ 10.02 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.79- 7.15 (m, 7H), 6.54 (s, 1H), 4.16 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 2.95 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 1.99 (s, 3H). MS: (ESI+) 437.1
실시예 26 N-(4-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카르보닐)-2-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 116
실시예 91에 따라 3-클로로-4-(N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산과 3-아미노-5-메틸피라졸을 반응시켜 116을 수득했다. 수율: 계산값의 25%. MS: (ESI+) 523.1
실시예 27 N-(4-(2-아세트아미도에틸카르바모일)-2-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 117
실시예 91에 따라 3-클로로-4-(N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산과 N-(2-아미노에틸)아세트아미드를 반응시켜 117을 수득했다. 수율: 계산값의 35%. MS: (ESI+) 528.2
실시예 28 N-(2-클로로-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)카르바모일)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 118
실시예 91에 따라 3-클로로-4-(N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산과 N1,N1,N2-트리메틸에탄-1,2-디아민을 반응시켜 118을 수득했다. 수율: 계산값의 35%. MS: (ESI+) 528.2
실시예 29 N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,9-디카르복사미드 119
무수 DMSO(2ml)에 N-(2-클로로페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 120(120mg) 및 K2CO3(49mg)의 혼합물에 33% 과산화수소(40㎕)를 첨가했다. 결과물을 밤새 실온에서 교반했다. 수득되는 용액에 얼음을 첨가하고, 형성된 고체를 수거하여 물로 세척하고 건조하여 119를 수득했다.
NMR: (CDCl3): 3.04 (t, 2H, CH2, J = 5.02Hz), 3.42 (s, 3H, CH3), 4.28 (t, 2H, CH2, J = 5.06Hz), 5.75 (sbr, 2H, NH2), 6.71 (s, H, ArH), 7.03 (d, H, ArH, J = 8.44Hz), 7.39-7.45 (m, 3H, 3 x ArH), 7.55-7.60 (m, 2H, 2 x ArH), 7.99 (d, H, ArH, J = 1.81Hz). MS: (ESI+) MH+ 413.14
실시예 30 N-(2-클로로페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 120
Figure 112010070717164-pct00162
3-브로모4-하이드록시벤조니트릴(15.0g)을 THF(100ml)에 용해한 용액에 2-(3-티에닐)에탄올(7.94ml) 및 트리페닐 포스핀(19.84g)을 첨가했다. 반응물을 0℃로 냉각하고, 디에틸아조디카르복실레이트(11.92ml)를 적가했다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 용매를 진공하에 감소시키고, 잔류물을 디에틸에테르(100ml)에 재용해시켰다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반한 뒤, 여과했다. 여과물을 탄산나트륨 수용액(80ml), 1M 염산 수용액(80ml) 및 염수(80ml)로 세척하고 건조(MgSO4)하고, 진공 하에 농축하고, 실리카 정제하여 3-브로모-4-(2-티오펜-3-일-에톡시)-벤조니트릴을 수득했다.
DMF(20ml) 중의 3-브로모-4-(2-티오펜-3-일-에톡시)-벤조니트릴(4.50g) 용액에 팔라듐 아세테이트(327mg), 트리페닐포스핀(766mg) 및 탄산칼륨(4.03g)을 첨가하고, 반응물을 90℃에서 16h 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 에틸아세테이트(60ml)로 희석하고 여과했다. 여액을 염수(80ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 진공 농축하고 실리카 정제하여 4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르보니트릴을 수득했다.
Figure 112010070717164-pct00163
4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르보니트릴(4.58g)을 디클로로메탄(30ml) 및 아세트산(30ml)에 용해한 용액에 N-브로모석신이미드(3.95g)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 물(100ml)을 첨가하고, 고체를 여과 수거하고 공기 건조하여 2-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르보니트릴을 수득했다.
Figure 112010070717164-pct00164
2-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르보니트릴(3.0g)을 -78℃에서 THF(80ml)에 용해한 용액에 n-부틸리튬(4.31ml)을 첨가하고, 반응물을 1h에 걸쳐 -10℃까지 승온시켰다. 반응물을 그 후 -78℃로 재냉각하고, 이산화탄소를 용액 속으로 15분 동안 발포했다. 반응물을 그 후 4h에 걸쳐 실온으로 승온시켰다. 반응물을 물(1ml)로 급냉하고 산물을 탄산나트륨 수용액(100ml)으로 추출했다. 수성 층은 에틸아세테이트(100ml)로 세척한 뒤, 2M 염산 수용액으로 pH 2-3으로 산성화했다. 산물은 그 뒤 에틸아세테이트(2 x 100ml)로 추출하고 유기 층을 건조하고(MgSO4) 진공 농축하여 9-시아노-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산을 수득했다.
Figure 112010070717164-pct00165
9-시아노-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(300mg)을 디클로로메탄(10ml)에 용해한 용액에 DMF(1방울) 및 옥살릴 클로라이드(0.165ml)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 그 후, 용매를 진공하에 감소시키고, 잔류물을 아세토니트릴(10ml)에 재용해시켰다. 이 용액에 2-클로로-N-메틸아닐린(0.165ml) 및 탄산칼륨(308mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 혼합물을 물(40ml)과 에틸아세테이트(30ml)로 분획화시켰다. 유기 층은 건조(Na2SO4)하고, 진공 농축한 뒤, 실리카 정제하여 120을 수득했다.
NMR: (CDCl3): 3.08 (t, 2H, CH2, J = 5.00Hz), 3.41 (s, 3H, CH3), 4.29 (t, 2H, CH2, J = 5.02Hz), 6.92 (s, H, ArH), 7.03 (d, H, ArH, J = 8.43Hz), 7.38-7.47 (m, 4H, 4 x ArH), 7.57 (m, H, ArH), 7.72 (d, H, ArH, J = 1.65Hz). MS: (ESI+) MH+ 395
실시예 31 4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(2-클로로-4-메틸카르바모일-페닐)-메틸-아미드 121
4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르를 실시예 136(226)에 따라 제조하고, 일반 절차 B를 이용하여 대응 산으로 가수분해했다. 무수 디클로로메탄(20ml) 중의 4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(130mg) 현탁액에 옥살릴 클로라이드(78㎕) 및 DMF(1 방울)를 첨가했다. 1시간 후, 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 아세토니트릴(10ml)에 용해하고, 여기에 실시예 21의 3-클로로-N-메틸-4-메틸아미노-벤즈아미드(116mg) 및 중탄산나트륨(49mg)을 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃로 승온시켰다. 3시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석한 뒤, 물로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 용매를 진공 하에 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트/메탄올/헥산으로부터 재결정화하여 121을 수득했다(132mg). NMR: (CDCl3): 3.04 (3H,d), 3.31 (2H,t), 3.48 (3H,s), 4.28-4.31 (2H,m), 6.05 ( 1H,sbr.), 6.81-6.83 (1H,m), 6.96 (1H,d), 7.05-7.15 (2H,m), 7.48 (1H,d), 7.78 (1H,dd), 7.93 (1H,s). MS: (ESI+) MH+ 428
실시예 32 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(피리딘-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 122
실시예 44 및 60과 일반 절차 C에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150 및 3-피리딜보론산을 반응시켜 122를 수득했다. MS: (ESI+) 447.1
실시예 33 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보티오마이드 123
20ml 신틸레이션 바이엘에서 무수 톨루엔(2ml)에 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 157(60mg, 0.16mmol)을 현탁시킨 현탁액에 로웨슨(Lawesson) 시약 (4-비스(4-메톡시페닐)-1,3,2,4-디티아디포스페탄-2,4-디설파이드, 49mg, 0.12mmol, 0.75 당량)을 첨가했다. 바이엘을 밀봉하고 90℃에서 36시간 동안 가열했다. 이 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축한 뒤, 역상 HPLC로 정제하여 123을 황색 고체로서 수득했다. 1H NMR (CDCl3) δ7.57 (m, 1H), 7.48 (m, 1H), 7.35-7.27 (m, 4H), 7.14 (m, 1H), 6.96 (m, 1H), 6.52 (s, 1H), 4.19 (m, 2H), 3.80 (s, 3H), 2.92 (m, 2H). MS: (ESI+) 386.1
실시예 34 8-(3-아미노페닐)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 124
실시예 44 및 60과 일반 절차 C에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150 및 3-아미노페닐 보론산을 반응시켜 124를 수득했다. MS: (ESI+) 461.1
실시예 35 N-(2-클로로페닐)-8-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 125
실시예 43 및 60에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150 및 N,N-디메틸프로파길 아민을 소나고시라(Sonagoshira) 커플링하여 125를 수득했다.
실시예 36 N-(2-클로로페닐)-8-(3-하이드록시프로프-1-이닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 126
실시예 43 및 60에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150 및 3-프로파길 알콜을 소나고시라(Sonagoshira) 커플링하여 126을 수득했다.
실시예 37 4-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-(2-클로로페닐)-2-아세트아미노-1H-이미다졸 127
Figure 112010070717164-pct00166
폴리인산(30g, 300mmol) 중에 6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀(1016mg, 5.000mmol) 및 (2-클로로페닐)-아세트산(1134mg, 6.650mmol)을 혼합한 교반 혼합물을 110℃에서 4시간 동안 가열했다. 얼음(200g)을 첨가하고, 이 혼합물을 균질한 현탁액이 형성될 때까지 진탕시켰다. 침전물을 여과해내고, 물, 에틸 아세테이트로 세척한 뒤, 공기 중에서 건조했다. 고온의 디옥산 100ml로부터 재결정화하여 6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일-(2-클로로페닐)에타논을 수득했다(1.34g, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.30 (d, J = 3.8, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.41 (dt, J = 3.7, 7.5, 1H), 7.37-7.30 (m, 3H), 4.48 (s, 2H), 4.39 (t, J = 4.7, 2H), 3.28 (t, J = 4.7, 2H). MS (ESI+) 356.0
Figure 112010070717164-pct00167
6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일-(2-클로로페닐)에타논(142mg, 0.400mmol)을 고온의 1,4-디옥산(4ml, 60mmol)에 용해한 용액에 브롬화 구리(II)(139mg, 0.622mmol)를 첨가하고 혼합물을 110℃에서 3시간 동안 가열했다. 그 다음, 혼합물을 실온으로 냉각하고, 에틸아세테이트와 물로 분획화시켰다. 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 유기 층을 분리한 뒤, 물과 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤, 무수 상태로 증발시켰다. 미정제 산물을 헥산 중의 20% 에틸아세테이트로 용출시키는 실리카겔 컬럼에서 정제하여 6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일-(2-클로로페닐)-2-브로모에타논을 수득했다(수율 100mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.30 (d, J = 4.4, 1H), 7.75 (dd, J = 2.0, 7.4, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.44-7.38 (m, 1H), 7.30 (ddd, J = 1.7, 7.8, 9.6, 3H), 7.16 (dd, J = 4.4, 8.2, 1H), 6.72 (s, 1H), 4.41-4.31 (m, 2H), 3.25 (d, J = 3.0, 2H). MS(ESI+) 434.0
6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일-(2-클로로페닐)-2-브로모에타논(87.0mg, 0.200mmol) 및 N-아세틸-구아니딘(101mg, 1.00mmol)을 아세토니트릴(2ml, 50mmol)에서 혼합했다. 반응물을 120℃에서 20분 동안 300와트 마이크로웨이브 처리했다. 혼합물ㅇ르 실온에서 18시간 동안 유지시키고, 결정질 산물을 여과 분리하고 냉 아세토니트릴로 세척한 뒤, 실리카겔 컬럼 정제(염화메틸렌 중의 2% 메탄올로 용출)하여 127을 수득했다(수율 34mg, 39%). MS(ESI+) 437.1.
실시예 38 4-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-(2-클로로페닐)-2-아미노-1H-이미다졸 128
실시예 37로부터, 4-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]오겟핀-9-일)-(2-클로로페닐)-2-아미노-1H-이미다졸 127(27mg, 0.062mmol)을, 10% 황산 수용액 1ml를 함유하는 에탄올(2ml, 30mmol)에 첨가했다. 반응물을 100℃에서 15분 동안 300와트 마이크로웨이브로 처리했다. 반응 혼합물을 1M 수성 Na2CO3 10ml와 혼합하고 에틸아세테이트로 2회 추출했다. 유기 층을 염수로 세척하고 K2CO3로 건조했다. 용매를 증발시켜 128을 수득했다(18mg, 74%). MS(ESI+) 395.1
실시예 39 4-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-(5-(2-클로로페닐))-옥사졸 129
실시예 37의 6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일-(2-클로로페닐)-2-브로모에타논(65.0mg, 0.150mmol)을 포름아미드(2ml, 50mmol)에 현탁시켰다. 반응물을 130℃에서 20분 동안 300와트 마이크로웨이브로 처리했다. 물을 첨가하고, 산물을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기 층은 물로 2회, 그리고 염수로 세척하고, MgSO4 로 건조한 뒤, 무수상태로 증발시켰다. 미정제 산물을 실리카겔 컬럼(헥산 중에 25% 에틸아세테이트로 용출)으로 정제하여 129를 수득했다(수율 10mg, 18%). MS(ESI+) 381.1
실시예 40 N-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 130
테트라하이드로푸란(1.5ml, 18mmol)에 2-(트리플루오로메틸)아닐린(0.122g, 0.755mmol) 및 트리에틸아민(0.105ml, 0.756mmol)을 용해한 용액에 고체로서 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보닐 클로라이드(0.100g, 0.378mmol)를 분할 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 알킬화된 산물이 형성되는지 LC/MS 모니터하고, 2시간 후 종결을 확인했다. 수성 워크업 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, DMF에 흡수시키고 수소화나트륨(0.03g, 1mmol)으로 실온에서 수 분 동안 처리했다. 요오드화메틸(0.06g, 0.4mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 수 시간 교반한 뒤, 진공 농축했다. 잔류물을 EtOAc에 흡수시키고 물과 식염수로 세척한 뒤, 고체 잔류물로 농축하고, DMF에 100mg/ml 농도로 흡수시키고 정제용 RP-HPLC로 정제하여 130을 수득했다. 수율 = 계산값의 25%. MS: (ESI+) 404.1
실시예 41 N-(2-아미노에틸)-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 131
Figure 112010070717164-pct00168
테트라하이드로푸란(1ml, 10mmol)에 트리에틸아민(0.113ml, 0.812mmol)과 tert-부틸 2-(2-클로로페닐아미노)에틸카르바메이트(0.145g, 0.508mmol)를 실온에서 용해한 용액에 테트라하이드로푸란(4ml) 중의 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보닐클로라이드 용액을 첨가했다. 반응 혼합물을 하룻밤 동안 교반하고 LC/MS로 종결을 측정했다. 반응물을 진공 농축하고, 수성 워크업 후, 황색 고체를 수득했고, MPLC로 정제하여 N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 수득했다.
tert-부틸 2-(N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)에틸카르바메이트(0.022g, 0.36mmol)를 DCM(0.400ml, 4.93mmol)d에 용해한 용액에 95% TFA/5% 물 용액을 첨가했다. 반응은 목적 산물에 대해 LC/MS로 모니터했다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, EA에 흡수시킨 뒤, H2O로 세척하고, 건조(Na2SO4)하여, 농축한 뒤, 미정제물을 정제용 RP-HPLC로 정제하여 131을 수득했다(수율 = 계산값의 98%). MS: (ESI+) 400.1
실시예 42 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 132
실시예 44 및 60에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150 및 피라졸-4-보론산 피나콜 에스테르를 반응시켜 132를 수득했다. MS:(ESI+) 436.1
실시예 43 N-(2-클로로페닐)-8-에티닐-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 133
8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150(50mg, 0.11mmol)을 CuI(2.1mg, 0.011mmol) 함유 트리에틸아민(2ml)에 용해한 용액을 발포 질소로 10분 동안 탈기시켰다. Pd(PPh3)4(13mg, 0.011mmol)을 첨가한 뒤, 트리메틸실릴아세틸렌(5 당량)을 첨가했다. 반응 용기를 밀봉하고 마이크로웨이브에서 130℃로 30분 동안 가열했다. 냉각한 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출했다. 합한 유기상을 농축하고 잔류물을 2ml 메탄올에 용해했다. 용액을 탄산칼륨(100mg)으로 처리하고 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 물로 희석한 뒤, 에틸아세테이트로 추출했다. 합한 유기상을 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 133을 수득했다. MS: (ESI+) 394.1
실시예 44 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 134
10ml 마이크로웨이브 바이엘에서 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150(50mg, 0.11mmol)을 1.0ml MeCN 및 1.0ml 1M KOAc 수용액에 현탁시킨 현탁액을 발포 질소로 약 10분 동안 탈기시켰다. 4-피리딘보론산(16mg)을 첨가한 후, Pd(PPh3)4(13mg)을 첨가했다. 용기를 밀봉하고, 마이크로웨이브에서 140℃로 30분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출했다. 합한 유기상을 농축하고 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 134를 수득했다. 1H NMR (DMSO-d6) δ8.77 (m, 2H), 8.05 (m, 2H), 7.70-7.53 (m, 7H), 6.65 (br s, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.02 (m, 2H). MS: (ESI+) 447.1
실시예 45 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-페닐-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 135
실시예 44 및 60에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150 및 페닐 보론산을 반응시켜 135를 수득했다. MS: (ESI+) 446.1
실시예 46 5-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘 136
실시예 73의 2-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀을 6-아자인돌-5-보론산 피나콜 에스테르와 표준 스즈키 커플링 절차에 따라 반응시켰다. 정제용 HPLC로 정제하여 136을 수득했다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.30 (2H, t), 4.40 (2H, t), 6.56-6.58 (1H, m), 7.05-7.07 (2H, m), 7.15-7.18 (2H, m), 7.36 (1H, t), 7.75 (1H, d), 8.16 (1H, d), 8.63 (1H, d). MS: (ESI+) 318
실시예 47 N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 137
Figure 112010070717164-pct00169
20ml 신틸레이션 바이엘에서 1.0ml THF 및 1.0ml 물에 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138 (45mg, 0.11mmol)을 용해한 용액에 LiOH(일수화물, 200mg)을 첨가했다. 용기를 밀봉하고, 50℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 2N HCl로 pH 2로 산성화하고 에틸아세테이트로 추출했다. 합한 유기 추출물을 Na2SO4 상에서 건조하고 농축하여 미정제 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산을 수득했다. 이 산을 2ml DMF에 용해한 용액에 DIPEA(0.15ml) 및 HATU(N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트, 75mg)를 첨가한 후, 염화암모늄(34mg)을 첨가했다. 전체를 실온에서 2시간 동안 교반하고, 물로 희석하고, 에틸아세테이트로 추출했다. 합한 유기상을 농축하고, 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 137을 무색 고체로서 수득했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ7.94 (br s, 1H), 7.66 (m, 2H), 7.54-7.46 (m, 4H), 7.35 (m, 1H), 6.59 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 3.26 (m, 3H, 물에 의해 방해됨), 2.98 (m, 2H). MS: (ESI+) 413.1
실시예 48 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138
8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]-옥세핀-2-카르복사미드(10g, 0.022mol), Pd(OAc)2(2.47g, 0.011mmol), dppf(10g, 0.018mol), TEA(4.45g, 0.044mol)를 DMF(50ml) 및 MeOH(100ml)에 혼합한 혼합물을 CO(50psi) 대기 하에 70℃에서 2일 동안 교반했다. 셀라이트 상에서 여과 후, 혼합물을 농축하여 미정제 산물을 수득하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산:EtOAc 5:1)로 정제하여 138을 수득했다(6.59g, 수율: 69%). MS(ESI): 428.1
대안적으로, 10ml 마이크로웨이브 바이엘에서 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150(113mg, 0.25mmol), Mo(CO)6(66mg, 0.25mmol), 헤르만 팔라다사이클(트란스-디(뮤-아세테이토)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II), 23mg) 및 트리-tert-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(15mg)를 메탄올(0.8ml) 및 THF(0.8ml)에 현탁시킨 현탁액을 DBU(0.11ml, 0.75mmol)로 처리하고 즉시 밀봉했다. 전체를 마이크로웨이브에서 110℃로 20분 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 뒤, 에틸아세테이트로 희석했다. 미정제 현탁액을 셀라이트를 통해 여과하고, 용출물을 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피(헥산 중의 10-100% 에틸아세테이트)로 정제하여 138을 무색 고체로서 수득했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ7.69-7.49 (m, 7H), 6.57 (m, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.23 (s, 3H, 물에 의해 방해됨), 3.02 (m, 2H). MS: (ESI+) 428.1
실시예 49 tert-부틸 2-(2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미도)에틸(메틸)카르바메이트 139
실시예 13 및 일반 절차 C의 절차에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150 및 N-Boc-N-메틸-에틸렌디아민(tert-부틸 2-아미노에틸(메틸)카르바메이트)을 반응시켜 139를 수득했다. MS: (ESI+) 470.2
실시예 50 4-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-인다졸 140
실시예 73의 2-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀을 표준 스즈키 커플링 절차를 이용해 인다졸 4-보론산 피나콜 에스테르와 반응시켰다. 정제용 HPLC로 정제하고 헥산으로 분쇄하여 140을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): 3.34 (2H, t), 4.42 (2H, t), 7.07-7.11 (2H, m), 7.18-7.22 (1H, m), 7.35 (1H, s), 7.42-7.49 (3H, m), 7.79 (1H, dd), 8.50 (1H, s). MS: (ESI+) 319
실시예 51 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-(10-시아노-4,5-디하이드로피리도-[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2)-카르복사미드 141
Figure 112010070717164-pct00170
m-클로로퍼벤조산(88.0mg, 0.36mmol)을, 20ml 염화메틸렌 중의 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 162(100mg, 0.27mmol) 용액에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 용매를 진공 하에 제거하고 잔류물을 0.1N Na2CO3 수용액과 에틸 아세테이트로 분획화했다. 유기 층을 물과 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조했다. 진공 농축하여 거의 순수한 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-(9-옥소-4,5-디하이드로피리도-[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2)-카르복사미드(0.112g, 90%)를 수득했다. MS(ESI+) 387.0.
N,N-디메틸카르바모일 클로라이드(40㎕, 0.4mmol)를, 아세토니트릴 2ml 중의 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-(9-옥소-4,5-디항드로피리도-[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2)-카르복사미드(56mg, 0.14mmol) 및 트리에틸아민(24㎕, 0.17mmol) 용액에 첨가했다. 5분 동안 교반 후, 트리메틸실릴 시아나이드(96㎕, 0.72mmol)를 첨가하고, 혼합물을 4시간 동안 유지시켰다. 혼합물을 진공 하에 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 1M aq Na2CO3 로 분획화시켰다. 유기 층을 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조했다. 농축 후, 잔류물을 실리카겔 컬럼(헥산 중의 45% 에틸 아세테이트로 용출)으로 정제하여 141을 수득했다(수율 27.2mg, 47%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.51 (d, J = 5.3, 1H), 7.72-7.61 (m, 2H), 7.58-7.47 (m, 2H), 7.41 (d, J = 5.3, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.48 (t, J = 5.8, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.93 (t, J = 5.7, 2H). MS(ESI+) 396.1
실시예 52 5-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)피리딘-2-아민 142
Figure 112010070717164-pct00171
9-브로모-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀(113mg, 0.400mmol), 2-아미노피리딘-5-보론산, 피나콜 에스테르(96.8mg, 0.440mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(14.0mg, 0.0200mmol)을 물(0.500ml) 및 아세토니트릴(3ml, 60mmol) 중의 1.0M 탄산나트륨에서 혼합한 혼합물을 탈기시키고 140℃에서 20분 동안 300와트 마이크로웨이브로 처리했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 물로 분획화시키고 무기 염으로부터 여과했다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤, 무수상태로 증발시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 컬럼(염화메틸렌 중에 50% 에틸 아세테이트)으로 정제하여 142를 수득했다(수율 43mg, 36%). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ8.27 (d, J = 2.3, 1H), 8.21 (dd, J = 1.4, 4.5, 1H), 7.68 (dd, J = 2.5, 8.6, 1H), 7.38 (dd, J = 1.4, 8.1, 1H), 7.21 (s, 1H), 7.17 (dd, J = 4.5, 8.1, 1H), 6.50 (d, J = 8.7, 1H), 6.21 (s, 2H), 4.32 (t, J = 4.8, 2H), 3.19 (t, J = 4.8, 2H). MS: (ESI+) 296.1
실시예 53 N-(2-클로로페닐)-8-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 143
10ml 마이크로웨이브 바이엘에서 DMF 1ml 중의 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150(50mg, 0.11mmol) 용액에 CuCN(30mg)을 첨가했다. 반응 용기를 밀봉하고 마이크로웨이브에서 250℃로 20분 동안 가열했다. 전체를 실온으로 냉각하고, 염화암모늄 포화 수용액으로 희석한 뒤, 에틸아세테이트로 추출했다. 합한 유기 추출물을 농축하고, 미정제 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 143을 수득했다. 1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ7.65 (m, 2H), 7.58-7.46 (m, 5H), 6.64 (s, 1H), 4.22 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 3.00 (m, 2H). MS: (ESI+) 395.1
실시예 54 3-(2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)벤조산 144
실시예 44 및 60과 일반 절차 C에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150 및 3-카르복시페닐 보론산을 반응시켜 144를 수득했다. MS: (ESI+) 490.1.
실시예 55 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(모르폴린-4-카르보닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 145
실시예 13 및 일반 절차 C의 절차에 따라 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150 및 모르폴린을 반응시켜 145를 수득했다. MS: (ESI+) 483.1
실시예 56 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(3-(메틸설포닐)페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 146
실시예 44 및 60과 일반 절차 C에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150 및 3-메틸설포닐페닐 보론산을 반응시켜 146을 수득했다. MS: (ESI+) 524.1.
실시예 57 8-아세트아미도-N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 147
Figure 112010070717164-pct00172
실시예 91의 절차에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(0.095g, 0.16mmol)을 1,4-디옥산(2.00ml, 25.6mmol)에 용해한 용액에 4,5-비스(비스페닐포스피노)-9,9-디메틸잔텐(잔트포스, 9.6mg, 0.016mmol); 아세트아미드(15mg, 0.25mmol) 및 탄산세슘(120mg, 0.36mmol)을 첨가하고, 질소 가스로 15분 동안 탈기시켰다. 반응 혼합물에 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0)(Pd2(dba)3, 7.6mg, 0.0083mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 가열했다. 미정제 산물을 rHPLC로 처리하여 147을 수득했다(5.5%). MS:(ESI+) 553.2
실시예 58 N2-(2-클로로페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 148
실시예 13 및 일반 절차 C의 절차에 따라 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150 및 메틸아민을 반응시켜 148을 수득했다. MS: (ESI+) 427.1
실시예 59 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일카르바메이트 149
실시예 61의 절차에 따라 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150 및 메틸 카르바메이트를 커플링시켜 149를 수득했다. MS: (ESI+) 443.1
실시예 60 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150
실시예 10 및 일반 절차 C에 따라, 150은 8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복시산 11 및 2-클로로-N-메틸아닐린으로부터 제조했다. MS: (ESI+) 449.9.
실시예 61 8-아세트아미도-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 151
8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150(100mg, 0.22mmol), Cs2CO3(158mg), 아세트아미드(20mg) 및 잔트포스(13mg)를 무수 1,4-디옥산(2ml)에 현탁시킨 현탁액을 발포 N2 로 탈기시켰다. Pd2dba3를 첨가하고, 10ml 튜브를 밀봉한 뒤, 110℃에서 8시간 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출했다. 합한 유기상을 농축하고 미정제 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 151을 수득했다. 1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ10.03 (s, 1H), 7.65 (m, 2H), 7.62 (m, 2H), 7.35 (m, 2H), 7.17 (m, 1H), 6.51 (br s, 1H), 4.15 (m, 2H), 3.29 (s, 3H), 2.91 (m, 2H), 2.03 (s, 3H) MS: (ESI+) 427.1
실시예 62 3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)피리딘 152
실시예 73의 2-브로모-4,5-디하이ㄷ드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀을 3-피리딘 보론산 피나콜 에스테르와 표준 스즈키 커플링 절차로 반응시켰다. 실리카 정제 결과 152를 수득했다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.29 (2H, t), 4.39 (2H, t), 7.05-7.10 (2H, m), 7.18-7.22 (2H, m), 7.32-7.35 (1H, m), 7.74 (1H, dd), 7.89 (1H, dt), 8.55 (1H, dd), 8.91 (1H, s). MS: (ESI+) 280
실시예 63 4-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)피리딘 153
실시예 73의 2-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀을 4-피리딘 보론산 피나콜 에스테르와 표준 스즈키 커플링 절차에 따라 반응시켰다. 실리카 정제 후 153을 수득했다. 1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.29 (2H, t), 4.39 (2H, t), 7.06-7.11 (2H, m), 7.22 (1H, dt), 7.28 (1H, s), 7.49 (2H, dd), 7.75 (1H, dd), 8.62 (2H, dd). MS: (ESI+) 280
실시예 64 N2-(2-클로로페닐)-N2-(2-하이드록시에틸)-N8-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 154
주위 조건 하에 밀봉성 반응 용기에 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(0.08g, 0.17mmol), 몰리브덴 헥사카르보닐(0.044g, 0.167mmol) 함유 메탄올(0.5ml, 10mmol)/THF(1ml, 10mmol) 용액을 주입한 뒤, THF(0.251ml) 중의 2M 메틸아민, 트란스-D(an-아세테이토)비스[디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)(32.3mg, 0.0334mmol)을 첨가했다. 마지막에, DBU(0.025ml, 0.167mmol)를 첨가하고, 반응 바이엘을 재빨리 밀봉했다. 충전된 반응 바이엘을 Biotage Emrys Optimizer 마이크로웨이브에서 150℃로 20분 동안 급속 가열했다. 냉각한 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 셀라이트 베드를 통해 여과했다. 여액을 고체로 농축하고 실리카 MPLC로 정제하여 3.2mg의 154를 수득했다(수율 = 계산값의 4.3%). MS: (ESI+) 458.2
실시예 65 N2-(4-클로로피리딘-3-일)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 155
실시예 64의 절차에 따라 8-브로모-N-(4-클로로피리딘-3-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 및 메틸아민을 155를 제공했다. 수율 = 계산값의 2.5%. MS: (ESI+) 429.1
실시예 66 N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 156
Figure 112010070717164-pct00173
일반 절차 C에 따라, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복시산 및 2,4-디플루오로-N-메틸아닐린으로부터 156을 제조했다. MS: (ESI+) 371.9
실시예 67 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 157
일반 절차 C에 따라, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복시산 및 2-클로로-N-메틸아닐린으로부터 157을 제조했다. MS: (ESI+) 370.1
실시예 68 N-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시아세트아미도)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 158
Figure 112010070717164-pct00174
8-아미노-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 HCl 염(1.0g, 2.37mmol)을 DCM(디클로로메탄, 염화메틸렌) 30ml에 혼합한 혼합물에 트리에틸아민(1ml, 7.12mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 10분 동안 교반하고 BnOCH2COCl(0.53g, 2.85mmol)을 적가했다. 첨가 완료 후, 반응 혼합물을 실온으로 승온시키고 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 물로 급냉시키고 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 합하여 Na2SO4 상에서 건조하고, 미정제 산물 약 0.9g까지 증발시키고, 이를 추가 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다. 8-(2-(벤질옥시)아세트아미도)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(0.6g, 1.13mmol)를 TFA(5ml) 및 CF3SO3H(2ml)에 혼합한 혼합물을 60℃에서 밤새 교반했다. 용매를 제거한 후, 미정제 산물을 정제용 TLC로 정제하여 약 320mg의 158을 수득했다(분리 수율: 64%). 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz):δ 9.77 (s, 1H), 7.63- 7.35 (m, 7H), 6.47 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 4.11 (s, 2H), 3.94 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 2.88 (d, J= 5.2 Hz, 2H). MS: (ESI+) 443.0
실시예 69 N-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 159
Figure 112010070717164-pct00175
10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복시산(0.175g, 0.708mmol)을 염화메틸렌(1.84ml, 28.7mmol)에 함유하는 용액에 티오닐 클로라이드(0.155ml, 2.12mmol)를 첨가했다. 혼합물을 80℃에서 2h 동안 교반하고, 냉각한 뒤, 진공 농축했다. 미정제 산물 테트라하이드로푸란(5.22ml, 64.4mmol) 중의 산 클로라이드(0.400g, 1.16mmol)에 테트라하이드로푸란(1.16ml) 중의 1.00M 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 교반한 뒤, 메틸 4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸아미노)-3-클로로벤조에이트를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 NH4Cl로 급냉시키고 DCM(2x)으로 추출했다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 여과한 뒤, 농축했다. 미정제 산물을 섬광 크로마토그래피 EtOAc/Hex(0-100%)로 정제하여(70% EtOAc에서 용출됨) 메틸 4-(N-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-10-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)-3-클로로벤조에이트(수율 58%)를 수득했다. MS: (ESI+) 573.2
Figure 112010070717164-pct00176
메틸 4-(N-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-10-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)-3-클로로벤조에이트(0.250g, 0.436mmol)를 테트라하이드로푸란(10.2ml, 126mmol) 및 물(10.2ml, 566mmol)에 용해한 용액에 수산화리튬 일수화물(0.0732g, 1.74mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 1M HCl로 산성화하고 DCM으로 추출했다(x3). 합한 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 농축하여 4-(N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-10-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)-3-클로로벤조산(수율 60%)을 수득했다. MS: (ESI+) 559.1
Figure 112010070717164-pct00177
4-(N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-10-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)-3-클로로벤조산(0.0710g, 0.127mmol)을 염화메틸렌(1.8ml, 28mmol)에 용해한 용액에 메틸아민(0.254mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(0.221ml, 1.27mmol)과, 그 다음 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.0966g, 0.254mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반했다. LCMS는 반응이 완료되었음을 나타냈다. 반응은 포화 NH4Cl으로 정지시키고 DCM으로 추출했다(2x). 합한 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 농축했다. 미정제 TBDMS-아미드 산물을 섬광 크로마토그래피(MeOH/DCM, 5% MeOH에서 용출)로 정제하고 테트라하이드로푸란(5.00ml) 및 아세트산(0.007ml, 0.127mmol)에 용해했다. 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드를 함유한 테트라하이드로푸란(0.127ml, 1.00M, 0.127mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 14h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 물로 세척했다. 미정제 산물을 rHPLCfh 정제하여 159(수율 22%)를 수득했다. MS: (ESI+) 558.1
실시예 70 N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 160
159를 제조하는 실시예 69의 절차에 따라, 4-(N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-10-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)-3-클로로벤조산 및 1-메틸피페라진을 반응시키고, TBDMS 기를 제거하는 플루오라이드 처리 후 160을 수득했다. MS: (ESI+) 527.2.
실시예 71 N-(2-클로로페닐)-8-(3-(디메틸아미노)프로판아미도)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 161
158에 대한 실시예 68의 절차에 따라 8-아미노-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 HCl 염 및 아크릴로일 클로라이드를 반응시켜 8-아크릴아미도-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 수득하고, 이를 디메틸아민으로 처리하여 161을 수득했다. MS: (ESI+) 484.1
실시예 72 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 162
Figure 112010070717164-pct00178
테트라하이드로푸란(60ml, 700mmol)과 N,N-디메틸포름아미드(20ml, 200mmol)의 혼합물에 4-클로로-3-요오도-피리딘(4.79g, 20.0mmol) 및 2-(3-티에닐)에탄올(2.43ml, 22.0mmol)을 용해한 용액에 수소화나트륨, 광유 중의 60% 분산액(0.960g, 24.0mmol)을 30분 동안 분할 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 200ml 빙수에 조심스럽게 붓고, 디에틸에테르로 2회 추출했다. 유기 추출물은 물 및 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조했다. 진공 농축 후, 미정제 잔류물을 실리카겔 컬럼(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출)으로 정제하여 3-요오도-4-(2-(티오펜-3-일)에톡시)피리딘(수율 5.34g, 81%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.75 (s, 1H), 8.35 (d, J = 5.6, 1H), 7.29 (dd, J = 3.0, 4.8, 1H), 7.19 (s, 1H), 7.12 (d, J = 4.9, 1H), 6.70 (d, J = 5.6, 1H), 4.26 (t, J = 6.5, 2H), 3.21 (t, J = 6.5, 2H). MS(ESI+) 332.0, 221.9.
Figure 112010070717164-pct00179
3-요오도-4-(2-티오펜-3-일)에톡시)피리딘(1.66g, 5.00mmol), 팔라듐 아세테이트(112mg, 0.500mmol), 트리페닐포스핀(262mg, 1.00mmol) 및 탄산칼륨(1.38g, 10.0mmol)을 함유한 N,N-디메틸포름아미드(80ml, 1000mmol)를 115℃에서 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, 에틸 아세테이트와 물로 분획화시켰다. 유기 층은 물과 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조했다. 미정제 산물은 실리카겔 컬럼(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출)으로 정제하여 4,5-디하이드로피리도[4,3-d]티에노[2,3-d]옥세핀(수율 0.86g, 85%)을 수득했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ8.93 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.5, 1H), 7.23 (d, J = 5.2, 1H), 6.89 (dd, J = 3.6, 5.3, 2H), 4.43-4.33 (m, 2H), 3.29-3.20 (m, 2H). MS(ESI+) 204.0.
Figure 112010070717164-pct00180
디메틸포름아미드(4ml) 중의 N-브로모석신이미드(0.237g, 1.33mmol)를, 디메틸포름아미드(4ml, 100mmol) 중의 4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀(0.250g, 1.23mmol) 용액에 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 40ml와 혼합하고 에틸아세테이트 20ml로 2회 추출했다. 합한 유기 추출물을 물과 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조했다. 용매를 증발시켜 2-브로모-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀을 수득했다(0.227g, 63%). 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.76 (s, 1H), 8.26 (d, J = 5.4, 1H), 6.90 (d, J = 5.5, 1H), 6.88 (s, 1H), 4.36 (t, J = 4.7, 2H), 3.19 (t, J = 4.8, 2H). MS(ESI+) 282.0
Figure 112010070717164-pct00181
헥산(0.6302ml) 중의 1.6M n-부틸리튬을, 테트라하이드로푸란(6.00ml, 74.0mmol) 중의 2-브로모-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀(0.227g, 0.804mmol) 용액에 -75℃에서 적가했다. 암갈색 혼합물을 -78℃에서 20분 동안 교반했다. 테트라하이드로푸란 2ml 중의 1-클로로-2-이소시아네이토-벤젠(0.1421g, 0.9252mmol)을 적가하고 혼합물을 NaHCO3 포화 수용액 50ml에 주입했다. 혼합물을 염화메틸렌으로 2회 추출하고, 합하여 물과 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조했다. 진공 농축 후, 잔류물을 에틸아세테이트로 분쇄했다. 수거한 침전물이 N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로피리도[4,3-d]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(0.19g, 66% 수율)였다. MS(ESI+) 357.0.
수소화나트륨, 고아유 중에 60% 분산액(80mg, 2.0mmol)을 테트라하이드로푸란 10ml 중의 N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로피리드-[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 (71.4mg, 0.2mmol) 용액에 첨가했다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 메틸 요오다이드(0.12ml, 2.0mmol)와 혼합했다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반했다. 혼합물을 빙수 50ml와 혼합하고 에틸아세테이트로 2회 추출했다. 합한 에틸아세테이트 용액을 염수로 세척하고 MgSO4 상에서 건조한 뒤, 진공 농축하고 실리카겔 컬럼 정제하여(염화메틸렌 중에 25% 에틸아세테이트로 용출) 162를 수득했다(수율 50mg, 67%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.57 (s, 1H), 8.25 (d, J = 5.5, 1H), 7.68 (t, J = 5.9, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 6.98 (d, J = 5.5, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.27 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.99 (m, 2H). MS(ESI+) 371.1
실시예 73 5-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)피리미딘-2-아민 163
Figure 112010070717164-pct00182
THF에 2-요오도페놀(6.7g, 30.6mmol), 2-(3-티에닐)에탄올(3.57g, 27.8mol) 및 트리페닐포스펜(8.00g, 30.6mmol)을 교반 용해한 용액에 DEAD 용액(4.8ml, 30.6mmol)을 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 실리카 정제로 3-[2-(2-요오도-페녹시-에틸]-티오펜을 수득했다. 3-[2-(2-요오도-페녹시)-에틸]-티오펜(1.55g, 4.69mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(105mg, 0.47mmol), 탄산칼륨(3.2g, 23.45mmol), 트리페닐포스펜(246mg, 0.94mmol) 및 테트라에틸암모늄 클로라이드(1.3g, 4.69mmol)를 DMF에서 혼합한 혼합물을 100℃에서 1시간 동안 마이크로웨이브 처리했다. 반응물을 디클로로메탄으로 희석하고 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 물로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 진공 농축했다. 실리카 정제하여 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀을 수득했다.
Figure 112010070717164-pct00183
4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀(440mg, 2.2mmol) 및 아세트산(10ml)을 디클로로메탄(10ml)에서 0℃ 하에 교반 용해한 용액에, N-브로모석신이미드를 분할 첨가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 용액을 실온으로 승온시킨 뒤, 진공 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 탄산나트륨 포화 용액에 용해했다. 유기 상은 물과 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 뒤, 진공 농축하여 2-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀을 수득했다.
2-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀을 2-아미노피리미딘-5-보론산 피나콜 에스테르와 표준 스즈키 커플링 절차를 이용해 반응시켰다. 실리카 정제 및 디에틸에테르 분쇄 후 163을 수득했다. 1H NMR (400MHz, CDCl3), 3.26 (2H, t, J=5.14), 4.37 (2H, t, J=5.18), 5.16 (2H, Broad s), 7.02-7.09 (3H, m), 7.16-7.22 (1H, m), 7.70 (1H, d, J=7.91), 8.56 (2H, s). MS: (ESI+) 396
실시예 74 3-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 164
256을 제조하는 실시예 166의 절차에 따라, N-(2-클로로페닐)-10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(0.167g, 0.504mmol)를 1,4-디옥산(6.2ml)에 용해했다. 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄(로웨슨 시약, 0.153g, 0.378mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 85℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 티오아미드 중간체를 수득했다. 메탄올(7.3ml)에 미정제 티오마이드 중간체를 함유하는 용액에 하이드라진(1.180ml, 37mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고, 농축한 뒤, 염화메틸렌으로 희석하고, 물과 염수로 세척하고, 농축하여 미정제 하이드라진 중간체를 수득했다. 미정제 하이드라진 중간체를 에틸 클로로포르메이트(2.33ml, 0.014mol)와 함께 바이엘에 넣어 밀봉하여 95℃, 1일 동안 반응시키고 실온으로 냉각한 뒤, 농축했다. 미정제 산물을 섬광 크로마토그래피(50-100% EtOAc/Hex)로 정제하여 164를 수득했다(수율 14%). MS: (ESI+) 381.1
실시예 75 4-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-(5-(2-클로로페닐))-티아졸-2-아민 165
실시예 37의 6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일-(2-클로로페닐)-2-브로모에타논(100.0mg, 0.230mmol) 및 티오우레아(20.14mg, 0.264mmol)를 에탄올(5ml, 80mmol) 중에서 1시간 동안 가열했다. 용매 부피를 절반으로 증발시키고, 그 후 방치하여 산물을 결정화시켰다. 산물 165는 여과 수거하고 빙냉 에탄올로 세척했다(수율 43mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ8.15 (d, J = 3.2, 1H), 7.66 (d, J = 8.2, 1H), 7.54 (t, J = 7.6, 2H), 7.47 (t, J = 7.4, 1H), 7.36 (d, J = 8.1, 1H), 7.16 (dd, J = 4.5, 8.1, 1H), 6.73 (s, 1H), 5.80-4.90 (m, 2H), 4.24 (t, J = 4.7, 2H), 3.04 (t, J = 4.7, 2H). MS(ESI+) 412.1
실시예 76 N-(2-클로로페닐)-8-(3-에틸우레이도)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 166
Figure 112010070717164-pct00184
고체 Pd2(dba)3(101mg, 0.11mmol) 및 BINAP(205mg, 0.33mmol)를 10ml 플라스크에 첨가하고, 전체를 질소 퍼징했다. 플라스크에 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(500mg, 1.11mmol), 벤조페논 이민(303mg, 1.67mmol), NaOtBu(213mg, 2.22mmol) 및 톨루엔(30ml)을 첨가했다. 혼합물을 출발 물질이 소모될 때까지(TLC 분석으로 측정) 교반 하에 80℃로 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각한 후, EtOAc로 희석하고, 여과 및 농축했다. 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피 (5:1 헥산: 에틸아세테이트)로 정제하여 N-(2-클로로페닐)-8-(디페닐메틸렌아미노)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 황색 고체(400mg, 수율 65%)로서 수득했다. N-(2-클로로페닐)-8-(디페닐메틸렌아미노)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(4.9g, 8.92mmol)를 10ml MeOH에 용해했다. 이 용액에 CHCOCl 함유 MeOH(1:10) 6ml를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 진공 농축했다. 잔류물을 EtOAc로 세척하여 8-아미노-N-(2-클로로페닐-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 백색 고체로서 수득했다(3.6g, 수율 95%). 1H NMR (MeOD, 400 MHz): δ7.59- 6.60 (m, 8H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.96 (t, J = 4.8 Hz, 2H).
8-아미노-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 HCl 염(0.25g, 0.593mmol)을 무수 THF(15ml)에 용해한 용액에 DIPEA(0.52ml, 2.97mmol) 및 에틸 이소시아네이트(0.1g, 1.4mmol)를 첨가했다. 이 용액을 40℃에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 염화암모늄 수용액에 붓고 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 상에서 건조했다. 여과 후, 여액을 미정제 산물로 농축하고 정제용 TLC로 정제하여 약 0.113g의 166을 수득했다(분리 수율: 42%). 1H NMR (DMSO-d 6, 400 MHz): δ8.56 (s, 1H), 7.64- 7.58 (m, 2H), 7.49 (t, J = 3.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 6.92 (dd, J= 2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 6.13 (t, J = 5.6 Hz,1H), 4.09 (d, J= 4.4 Hz, 2H), 3.22 (s, 3H), 3.06 (dd, J = 6.0, 7.2 Hz, 2H), 2.85 (s, 2H), 1.01 (t, J= 7.2 Hz, 3H). MS: (ESI+) 456.1
실시예 77 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(3-메틸우레이도)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 167
실시예 76의 절차에 따라 8-아미노-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 및 메틸 이소시아네이트를 반응시켜 167을 수득했다. MS: (ESI+) 442.1.
실시예 78 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-우레이도-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 168
실시예 76의 절차에 따라 8-아미노-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 카르보닐 디이미다졸 및 염화암모늄과 반응시켜 168을 수득했다. MS: (ESI+) 428.1.
실시예 79 N-(2-클로로페닐)-8-(2-(디에틸아미노)아세트아미도)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 169
Figure 112010070717164-pct00185
237에 대한 실시예 147의 절차에 따라 8-(2-클로로아세트아미도)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 및 디에틸 아민을 반응시켜 169를 수득했다. MS: (ESI+) 498.2.
실시예 80 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(2-모르폴리노아세트아미도)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 170
237에 대한 실시예 147의 절차에 따라 8-(2-클로로아세트아미도)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 및 모르폴린을 반응시켜 170을 수득했다. MS: (ESI+) 512.2.
실시예 81 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 171
237에 대한 실시예 147의 절차에 따라 8-(2-클로로아세트아미도)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 및 N-메틸피페라진을 반응시켜 171을 수득했다. MS: (ESI+) 525.3.
실시예 82 (3-클로로-4-(3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 172
Figure 112010070717164-pct00186
3-클로로-4-3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)벤조산 N-메틸피페라진을 실시예 47의 137 제조 시와 유사한 절차로 반응시켜 172를 수득했다. MS: (ESI+) 506.2
실시예 83 N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-N8-(피리딘-3-일메틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 173
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138 및 3-아미노메틸피리딘을 반응시켜 173을 수득했다 MS: (ESI+) 504.0
실시예 84 N2-(2-클로로페닐)-N8-(1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 174
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138 및 1-아미노-1-사이클로펜탄메탄올을 반응시켜 174를 수득했다. MS: (ESI+) 511.0
실시예 85 N2-(2-클로로페닐)-N8-((S)-1-하이드록시-3,3-디메틸부탄-2-일)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 175
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138 및 L-발리놀을 반응시켜 175를 수득했다. MS: (ESI+) 513.2
실시예 86 N-(2-클로로페닐)-8-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 176
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138 및 4-하이드록시피페리딘을 반응시켜 176을 수득했다. MS: (ESI+) 497.2
실시예 87 N2-(2-클로로페닐)-N8-((S)-2-하이드록시프로필)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 177
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138 및 (S)-(+)-1-아미노-2-프로판올을 반응시켜 177을 수득했다 MS: (ESI+) 471.0
실시예 88 N2-(2-클로로페닐)-N8-((S)-1-하이드록시프로판-2-일)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 178
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138 및 L-알라니놀을 반응시켜 178을 수득했다. MS: (ESI+) 471.1
실시예 89 N2-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 179
Figure 112010070717164-pct00187
실시예 91에 따라, 메틸 4-(8-브로모-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)-3-클로로벤조에이트를 테트라하이드로푸란 및 물에 용해한 용액에 수산화리튬 일수화물을 첨가하여 4-(8-브로모-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)-3-클로로벤조산을 수득하고, 이를 디클로로메탄 중의 메틸아민, HBTU 및 DIEA와 커플링시켜 8-브로모-N-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 수득했다.
8-브로모-N-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 및 메틸아민을 테트라하이드로푸란 중에 함유하는 용액에 몰리브데늄 헥사카르보닐, 트란스-디(뮤-아세테이토)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)을 첨가했다. 그 후, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU)을 첨가하고, CO 가스가 도망가지 않게 빠르게 캡을 씌웠다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 가열한 뒤, EtOAc로 희석하고 셀라이트를 통해 여과했다. 합한 유기 상을 건조(Na2SO4)하고 여과 및 농축했다. 미정제물을 RP HPLC로 처리하여 179를 수득했다. MS: (ESI+) 484.1
실시예 90 N-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-8-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 180
Figure 112010070717164-pct00188
실시예 53에 따라, 메틸 4-(8-브로모-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)-3-클로로벤조에이트 및 CuCN을 반응시켜 메틸 3-클로로-4-(8-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조에이트를 수득했다.
실시예 91에 따라, 메틸 3-클로로-4-(8-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조에이트를 THF 및 물 중의 수산화리튬으로 비누화한 뒤, 카르복시산을 디클로로메탄 중의 메틸아민, HBTU, DIEA와 커플링시켜 180을 수득했다. MS: (ESI+) 452.1
실시예 91 N2-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 181
Figure 112010070717164-pct00189
N,N-디메틸포름아미드(11.0ml, 142mmol)에 메틸 3-클로로-4-(메틸아미노)벤조에이트(0.184g, 0.922mmol)를 함유하는 용액에 수소화나트륨(0.0369g, 0.922mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반한 뒤, 8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보닐 클로라이드(0.288g, 0.838mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 16시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 급냉시키고, DCM으로 추출했다(x2). 합한 유기 상을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 농축했다. 미정제 산물을 섬광 크로마토그래피 EtOAc/Hex(0-100%)로 정제하여 메틸 4-(8-브로모-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)-3-클로로벤조에이트를 수득했다(수율 65%). MS: (ESI+) 508.2
Figure 112010070717164-pct00190
메틸 4-(8-브로모-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)-3-클로로벤조에이트(0.180g, 0.355mmol)를 테트라하이드로푸란(6.00ml, 74.0mmol) 및 물(6.00ml, 333mmol)에 용해한 용액에 수산화리튬, 일수화물(0.0596, 1.42mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 하룻밤 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농축했다. 반응 혼합물을 1M HCl로 산성화한 뒤, DCM으로 추출했다(3x). 합한 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 농축하여 4-(8-브로모-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)-3-클로로벤조산을 수득했다. 4-(8-브로모-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)-3-클로로벤조산(175mg, 0.355mmol)을 염화메틸렌(5.1ml, 79mmol)에 용해한 용액에 1-메틸-피페라진(0.047ml, 0.43mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.618ml, 3.55mmol)을 첨가하고, 그 다음 O-(벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.269g, 0.710mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. LCMS는 반응이 종결되었음을 시사했다 반응물을 포화 NH4Cl로 급냉시키고, DCM으로 추출했다(2x). 합한 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 농축했다. 미정제 산물은 섬광 크로마토그래피(5% MeOH/DCM)로 정제하여 8-브로모-N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 수득했다(수율 82%). MS: (ESI+) 576.4
8-브로모-N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(0.075g, 0.13mmol)를 테트라하이드로푸란(1.50ml, 18.5mmol) 및 테트라하이드로푸란(0.196ml) 중의 2.00M 메틸아민에 함유하는 용액에 몰리브데늄헥사카르보닐(34.4mg, 0.130mmol), 트란스-디(뮤-아세테이토)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)(18.3mg, 0.0196mmol), 그 다음 1.8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(9.75㎕, 0.0652mmol)을 첨가하고, CO 가스가 빠져나가지 않도록 재빨리 캡을 씌웠다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃로 20분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석한 뒤, 셀라이트를 통해 여과했다. 합한 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 농축했다 미정제물을 RP HPLC로 처리하여 181을 수득했다(수율 32%). MS: (ESI+) 553.2
실시예 92 N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 182
실시예 53과 91에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 및 CuCN은 182를 제공했다. MS: (ESI+) 521.2
실시예 93 N-(3-클로로피리딘-4-일)-N-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 183
Figure 112010070717164-pct00191
실시예 94 N-(3-클로로피리딘-4-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 184
Figure 112010070717164-pct00192
실시예 17에 따라, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보닐클로라이드와 4-아미노-3-클로로피리딘을 반응시켜 N-(3-클로로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 수득했다. N-(클로로피리딘-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(0.340g, 0.953mmol)를 DMF(5ml, 60mmol)에 용해한 용액에 수소화나트륨(0.0381g, 0.953mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 약 10분 동안 교반한 뒤, 요오드화메틸(65.25㎕, 1.048mmol)을 첨가하고 실온에서 다시 1시간 동안 교반했다. 일정량을 LC/MS로 분석하여 목적 산물로의 분명한 변환을 확인했다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 물/식염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 뒤, 농축한 잔류물을 LC/MS 및 1H NMR로 분석했다. 미정제 산물을 DMF에 약 100mg/ml로 흡수되었지만, 완전히 용해되지는 않았다. 용해성 물질을 정제용 RP-HPLC로 정제하여 184를 수득했다(수율: 계산값의 30%). MS: (ESI+) 372.2
실시예 95 N8-(2-아미노에틸)-N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 185
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138과 에탄디아민을 반응시켜 185를 수득했다. MS: (ESI+) 456.0
대안적으로, 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드와 에틸렌 디아민은 185를 제공했다. MS(ESI) 456.0
실시예 96 N8-(2-아세트아미도에틸)-N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 186
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138과 N-아세틸에탄디아민을 반응시켜 186을 수득했다. MS: (ESI+) 498.0
대안적으로, 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드와 N-(2-아미노에틸)아세트아미드는 186을 제공했다. MS(ESI) 498.0
실시예 97 N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-N8-(2-(메틸아미노)에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 187
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138과 N-메틸에탄디아민을 반응시켜 187을 수득했다. MS: (ESI+) 470.1
대안적으로, 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드와 N1-메틸에탄-1,2-디아민은 187을 제공했다. MS(ESI) 470.1
실시예 98 N2-(2-클로로페닐)-N8-메톡시-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 188
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138과 N,O-디메틸하이드록시아민을 반응시켜 188을 수득했다. MS: (ESI+) 457.0
대안적으로, 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드와 N,O-디메틸하이드록시아민 염산염은 188을 제공했다. MS(ESI) 457.0
실시예 99 N2-(2-클로로페닐)-N8-메톡시-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 189
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138과 O-메틸하이드록실아민을 반응시켜 189를 수득했다. MS: (ESI+) 443.1
대안적으로, 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드와 O-메틸하이드록실아민 염산염은 189를 제공했다. MS(ESI) 443.1
실시예 100 N-(2-클로로페닐)-8-(하이드록시메틸)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 190
Figure 112010070717164-pct00193
2-[(2-클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-8-카르복시산 메틸 에스테르(1g, 2.3mmol)를 무수 THF(30ml)에 용해한 용액에 리튬 알루미늄 하이드라이드(174mg, 4.6mmol)를 0℃에서 분할 첨가했다. 수득되는 혼합물을 질소 대기 하에 30분 동안 교반했다. 반응은 LC-MS로 모니터했다. 출발 물질이 사라졌을 때 반응 혼합물을 물 및 10% NaOH 수용액의 저속 첨가로 반응정지시켰다. 여과 후, 여액을 미정제 산물로 농축하고, MeOH로부터 재결정화시켜 190을 황색 고체로서 수득했다(450mg, 수율 48.9%). MS(ESI) 399.8
실시예 101 N-(2-클로로-4-(1-하이드록시프로판-2-일카르바모일)페닐)-N,10-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 191
214를 위한 실시예 124의 절차에 따라 메틸 3-클로로-4-(N-메틸,10-아자, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀)-2-카르복사미도)벤조에이트와 2-아미노프로판-1-올을 반응시켜 191을 수득했다. MS: (ESI+) 472.1
실시예 102 N-(2-클로로-4-(2-하이드록시프로필카르바모일)페닐)-N-메틸(10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀)-2-카르복사미드 192
214를 위한 실시예 124의 절차에 따라 메틸 3-클로로-4-(N-메틸,10-아자, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀)-2-카르복사미도)벤조에이트와 1-아미노프로판-2-올을 반응시켜 192를 수득했다. MS: (ESI+) 472.1
실시예 103 N-(2-클로로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-메틸(10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀)-2-카르복사미드 193
214를 위한 실시예 124의 절차에 따라 메틸 3-클로로-4-(N-메틸,10-아자, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀)-2-카르복사미도)벤조에이트와 피페라진을 반응시켜 193을 수득했다. MS: (ESI+) 483.2
실시예 104 N8-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 194
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138과 2-(이미다졸-1-일)-에틸아민을 반응시켜 194를 수득했다. MS: (ESI+) 520.8
대안적으로, 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드와 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 반응시켜 194를 제공했다. MS(ESI) 520.8
실시예 105 N8-(2-아미노-2-메틸프로필)-N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 195
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138과 3-메틸-1,3-부탄디아민을 반응시켜 195를 수득했다. MS: (ESI+) 484.1
대안적으로, 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드와 2-메틸프로판-1,2-디아민을 반응시켜 195를 수득했다. MS(ESI) 484.1
실시예 106 8-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 196
실시예 93의 절차에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150 및 (3-아미노페닐)보론산의 스즈키 커플링은 196을 제공했다.
실시예 107 N-(2-클로로페닐)-8-((2-(디메틸아미노)에틸아미노)메틸)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 197
8-(브로모메틸)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민과 실시예 153의 절차에 따라 반응시켜 197을 수득했다.
실시예 108 2-(3-(2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)페닐)아세트산 198
메틸 2-(3-(2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)페닐)아세테이트 200을 물 및 THF 중의 수산화리튬으로 처리하여 198을 수득했다. MS: (ESI+) 503.7
실시예 109 N-(2-클로로페닐)-8-(3-시아노페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 199
실시예 93의 절차에 따라 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150과 3-시아노페닐보론산의 스즈키 커플링은 199를 제공했다. MS: (ESI+) 471.1
실시예 110 메틸 2-(3-(2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)페닐)아세테이트 200
Figure 112010070717164-pct00194
실시예 93의 절차에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150과 메틸 2-(3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페닐)아세테이트, 아세트산칼륨 및 아세토니트릴과 DMSO 중의 Pd(dppf)Cl2 를 80℃에서 밤새 가열하여 200을 수득했다. MS: (ESI+) 518.2
실시예 111 N-(2-클로로페닐)-8-(3-(하이드록시메틸)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 201
실시예 93의 절차에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 150과 3-하이드록시메틸페닐보론산을 반응시켜 201을 제공했다. MS: (ESI+) 476.16
실시예 112 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 202
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138과 N-메틸피페라진을 반응시켜 202를 수득했다. MS: (ESI+) 496.2
대안적으로, 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드와 1-메틸피페라진을 반응시켜 202를 수득했다. MS(ESI) 496.2
실시예 113 N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-N8-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 203
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138과 1-(N-아미노에틸)-4-메틸 피페라진을 반응시켜 203을 수득했다. MS: (ESI+) 539.2
대안적으로, 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드와 2-(4-메틸피페라진-1-일)에탄아민을 반응시켜 203을 수득했다. MS(ESI) 539.2
실시예 114 N2-(2-클로로페닐)-N8-(2-(디메틸아미노)에틸)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 204
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138과 N,N'-디메틸에탄디아민을 반응시켜 204를 수득했다. MS: (ESI+) 484.0
대안적으로, 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드와 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민을 반응시켜 204를 수득했다. MS(ESI) 484.0
실시예 115 N2-(2-클로로페닐)-N8-이소프로필-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 205
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138과 이소프로필아민을 반응시켜 205를 수득했다. MS: (ESI+) 455.0
대안적으로, 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드와 이소프로필아민을 반응시켜 205를 수득했다. MS(ESI) 455.0
실시예 116 N2-(2-클로로페닐)-N8-에틸-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 206
실시예 47 및 일반 절차 C에 따라, 메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 138과 에틸아민을 반응시켜 206을 수득했다. MS: (ESI+) 441.0
실시예 117 N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 207
Figure 112010070717164-pct00195
2-아미노-3-클로로피리딘(0.200g, 0.755mmol)을 테트라하이드로푸란(1.5ml, 18mmol)에 용해하고 빙수 냉각한 용액을 1M 소듐헥사메틸디실라잔 THF 용액과 반응시켜 투명 용액을 수득했다. 이 반응 혼합물을 냉각 온도에서 30분 동안 교반했다. 다음, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보닐클로라이드(0.100g, 0.378mmol)를 고체로서 분할 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 교반하고 목적 산물이 형성되는지 모니터하고, 진공 농축하여 고체 잔류물을 수득했다. 이 잔류물을 에틸아세테이트에 흡수시키고, 유기상을 물과 그 다음 식염수로 세척한 뒤, 건조했다(Na2SO4). 미정제 물질을 실리카 MPLC로 정제하여(10% 내지 80% 에틸아세테이트/헥산으로 용출), N-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 수득했다(수율: 계산값의 34%).
N-(3-클로로피리딘-2-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 아세토니트릴(0.702ml)에 용해한 용액에 헥사메틸디실라잔(0.029ml, 0.140mmol)을 첨가하고 3시간 동안 환류 가열했다. 클로로(클로로메틸)디메틸실란(0.029ml, 0.224mmol)을 환류 용액에 적가하고 반응 혼합물을 밤새 환류시켰다. 다음, 반응 혼합물을 실온으로 평형화시키고 고체 잔류물로 농축했다. 이 고체를 디글림(2ml, 10mmol)에 흡수시키고 세슘 플루오라이드(0.21g, 1.4mmol)로 3시간 동안 환류 처리했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 물 및 에틸아세테이트로 희석했다. 유기 상을 분리깔대기에서 수성 상과 분리했다. 유기 상을 식염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 뒤, 고체로 농축했다. 이 미정제 물질을 메탄올에 100mg/ml로 흡수시키고 RP-HPLC로 정제하여 24mg의 207을 수득했다(계산값의 29%). MS: (ESI+) 371.1
실시예 118 N-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 208
207을 제조하는 실시예 X에 따라 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보닐클로라이드와 3-아미노-4-트리플루오로메틸피리딘을 반응시킨 뒤, 메틸화하여 208을 수득했다(수율: 계산값의 8%). MS: (ESI+) 344.1
실시예 119 3-클로로-4-(3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-N-메틸벤즈아미드 209
3-클로로-4-(3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)벤조산 및 메틸아민을, 실시예 47에서 137을 제조하는 것과 유사한 절차에 따라 반응시켜 209를 수득했다. MS: (ESI+) 437.1
실시예 120 N-(2-클로로페닐)-8-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 210
237의 합성에 대한 실시예 147의 절차에 따라, 8-(2-클로로아세트아미도)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 디메틸아민과 반응시켜 210을 수득했다. MS: (ESI+) 470.2
실시예 121 8-(2-아세트아미도아세트아미도)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 211
237에 대한 실시예 147의 절차에 따라, 8-(2-클로로아세트아미도)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 아세트아미드와 반응시켜 211을 수득했다. MS: (ESI+) 484.1
실시예 122 3-(8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6(1H)-온 212
Figure 112010070717164-pct00196
134에 대한 실시예 44의 절차에 따라, 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6(1H)-온 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 반응시켜 212을 수득했다. MS: (ESI+) 366.2
실시예 123 N-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-N-메틸(10-아자, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 213
214에 대한 실시예 124의 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-(N-메틸,10-아자, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조에이트와 메틸아민을 반응시켜 213을 수득했다. MS: (ESI+) 428.1
실시예 124 N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-메틸(10-아자, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀)-2-카르복사미드 214
Figure 112010070717164-pct00197
실시예 10의 10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복시산 16(0.350g, 1.42mmol)을 염화메틸렌(3.68ml, 57.4mmol)에 용해한 용액에 티오닐 클로라이드(0.310ml, 4.25mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 80℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 농축했다. 미정제 산 클로라이드(0.424g, 2.12mmol)를 테트라하이드로푸란(10.4ml, 129mmol)에 용해하고, 테트라하이드로푸란(2.12ml) 중의 1.00M 소듐 비스(트리메틸실릴)아미드를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 1h 동안 교반한 뒤, 메틸 3-클로로-4-(메틸아미노)벤조에이트를 0℃에서 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반하고, 포화 NH4Cl로 반응정지시킨 뒤, DMC으로 추출했다(2x). 합한 유기상을 건조하고(Na2SO4), 여과 및 농축했다. 미정제 산물을 섬광 크로마토그래피 EtOAc/Hex(0-100%)(70% EtOAc에서 용출됨)로 정제하여 메틸 3-클로로-4-(N-메틸, 10-아자, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조에이트를 수득했다(수율 77%). MS: (ESI+) 430.0
메틸 3-클로로-4-(N-메틸, 10-아자, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조에이트의 메틸 에스테르를 가수분해하고, 수득되는 산(53.0mg, 0.128mmol)을 염화메틸렌(1.8ml, 28mmol)에 용해했다. 디메틸아민 염산염(0.0208g, 0.256mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.222ml, 1.28mmol) 및 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.0972g, 0.256mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반한 후, LCMS는 반응 종결을 시사했다. 반응은 포화 NH4Cl로 정지시키고 DCM으로 추출했다(2x). 합한 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 농축했다. 미정제 산물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(MeOH/DCM)(5% MeOH에서 용출됨) 214를 수득했다(수율 88%). MS: (ESI+) 442.1
실시예 125 N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-메틸(10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀)-2-카르복사미드 215
214에 대한 실시예 124의 절차에 따라, 메틸 3-클로로-4-(N-메틸,10-아자, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조에이트와 1-메틸피페라진을 반응시켜 215를 수득했다. MS: (ESI+) 497.2
실시예 126 2-(2-아미노-5-(2-클로로페닐)티아졸-4-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 216
실시예 13의 절차 및 일반 절차 C에 따라, 4-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-5-(2-클로로페닐)티아졸-2-아민 271 및 메틸아민(테트라하이드로푸란 중에 1.0M)은 216을 제공했다. MS: (ESI+) 468.1
실시예 127 2-(4-2-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 217
실시예 13의 절차 및 일반 절차 C에 따라, 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 및 메틸아민(테트라하이드로푸란 중에 1.0M)은 217을 제공했다. MS: (ESI+) 451.1
실시예 128 (4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)(3,4-디하이드로퀴놀린-1(2H)-일)메타논 218
1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린(0.755mmol) 및 트리에틸아민(0.105ml, 0.755mmol)을 테트라하이드로푸란(1.5ml, 18mmol)에 용해한 용액에 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보닐클로라이드(0.100g, 0.378mmol)를 고체로서 분할 첨가했다. 반응은 실온에서 교반하면서 목적 산물의 형성에 대해 모니터했다. 반응물을 밤새 교반했다. 수성 워크업 후, 미정제물을 DMF에 100mg/ml 농도로 흡수시키고 정제용 RP-HPLC로 정제하여 218을 수득했다(수율: 계산값의 80%). MS: (ESI+) 362.2
실시예 129 N-(4-클로로피리딘-3-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 219
207을 제조하는 실시예 117에 따라, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보닐클로라이드 및 3-아미노-4-클로로피리딘을 반응시킨 뒤, 메틸화하여 219를 수득했다(수율: 계산값의 29%). MS: (ESI+) 371.2
실시예 130 N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 220
실시예 91의 절차에 따라, 3-클로로-4-(N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산 및 디메틸아민을 반응시켜 220을 수득했다(수율 50%). MS: (ESI+) 471.1
실시예 131 N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 221
Figure 112010070717164-pct00198
실시예 91에 따라, 3-클로로-4-(N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산 및 1-메틸피페라진을 반응시켜 221을 수득했다(수율 30%). MS: (ESI+) 526.2
실시예 132 N2-(2-클로로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 222
Figure 112010070717164-pct00199
181을 제조하는 실시예 91의 절차에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 및 메틸아민을 반응시켜 222를 수득했다. MS: (ESI+) 539.2
실시예 133 N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 223
181을 제조하는 실시예 91의 절차에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드, 메틸아민 및 몰리브데윰헥사카르보닐을 팔라듐 촉매 하에 반응시켜 223을 수득했다. MS: (ESI+) 498.1
단계 1: 4-아미노-3- 클로로 -N,N- 디메틸벤즈아미드의 제조
Figure 112010070717164-pct00200
DIPEA(116ml, 699.5mmol)를, 디메틸아민 염산염(28.51g, 349.6mmol)을 THF(600ml)에 현탁시킨 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 0.5h 동안 교반했다. 그 다음, 4-아미노-3-클로로벤조산(30.00g, 174.8mmol) 및 HATU(86.41g, 227.2mmol)를 각각 상기 현탁액에 첨가했다. 반응 혼합물을 계속해서 1.5시간 동안 교반했다. 그 후, 농축하고, 잔류물을 EtOAc(300ml)와 물(150ml)로 분획화했다. 분리된 유기 상을 물로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 진공 증발시켰다. 미정제 산물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산:EtOAc= 1:1로 용출) 4-아미노-3-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드를 수득했다(34.72g, 수율: 89%). ESI-MS: 199.06.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.39 (s, 1H, ArH), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 6.74 (d, J = 8.4 Hz, 1H, ArH), 4.24 (br, 2H, NH2), 3.05 (s, 6H, 2CH3).
단계 2: 8- 브로모 -N-(2- 클로로 -4-( 디메틸카르바모일 ) 페닐 )-4,5-디하이드로벤조[b] 티에노 [2,3-d] 옥세핀 -2- 카르복사미드의 제조
Figure 112010070717164-pct00201
8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복시산(25.00g, 76.9mmol)을 SOCl2(200ml)에 용해한 용액을 90-100℃에서 3h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 산 클로라이드를 수득했다. 산 클로라이드를 THF(600ml)에 현탁시킨 현탁액을, THF(200ml) 중의 피리딘(14ml)과 4-아미노-3-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드(18.23g, 92.3mmol) 용액으로 0℃에서 처리했다. 이 혼합물을 실온에 이르게 하고 밤새 교반했다. 농축 후, 물(200ml)을 혼합물에 첨가했다. 수득되는 침전물을 여과 수거하고, 물로 세척하고 건조하여 8-브로모-N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-4,5-디하이드로-벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(29.88g, 수율: 77%)를 수득했다. ESI-MS: 504.99.
1H NMR (DMSO-d 6 , 400 MHz): δ0.14 (s, 1H, NH), 7.86 (s, 1H, ArH), 7.67- 7.57 (m, 3H, ArH), 7.40- 7.25 (m, 3H, ArH), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H, CH2), 3.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H, CH2), 2.95 (s, 3H, CH3), 2.92 (s, 3H, CH3).
단계 3: 8- 브로모 -N-(2- 클로로 -4-( 디메틸카르바모일 ) 페닐 )-N- 메틸 -4,5-디하이드로벤조[b] 티에노 [2,3-d] 옥세핀 -2- 카르복사미드 (5)의 제조
Figure 112010070717164-pct00202
8-브로모-N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-4,5-디하이드로-벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(29.0g, 57.3mmol), Cs2CO3(37.40g, 114.7mmol)을 DMF(600ml)에 용해시킨 용액에 CH3I(30ml, 479.8mmol)을 천천히 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 농축으로 DMF 약 200ml를 제거하고, 물(100ml)을 혼합물에 첨가했다. 수득되는 침전물을 여과하고, 물로 세척한 뒤, 건조하여 8-브로모-N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 수득했다(29.50g, 수율: 99%). ESI-MS: 519.4.
1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ7.72- 7.68 (m, 2H, ArH), 7.52- 7.49 (m, 1H, ArH), 7.30- 7.20 (m, 3H, ArH), 6.76 (s, 1H, =CH), 4.19 (s, 2H, CH2), 3.29 (s, 3H, CH3), 3.00 (s, 3H, CH3), 2.96 (s, 2H, CH2), 2.93 (s, 3H, CH3).
단계 4: 메틸 2-((2- 클로로 -4-( 디메틸카르바모일 ) 페닐 )( 메틸 )- 카르바모일 )-4,5-디하이드로벤조[b] 티에노 [2,3-d] 옥세핀 -8- 카르복실레이트의 제조
Figure 112010070717164-pct00203
8-브로모-N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(27.0g, 51.9mmol), dppf(23.20g, 41.9mmol), Pd(OAc)2(5.8g, 25.8mmol), TEA(27ml)를 DMF(270ml) 및 MeOH(400ml)에서 혼합한 혼합물을 CO(50psi) 대기 하에 70℃에서 2일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축했다. 미정제 산물을 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(헥산:EtOAc= 1:1로 용출), 메틸 2-((2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)(메틸)-카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트(23.00g, 89%)를 수득했다. ESI-MS: 499.1.
1H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ7.74- 7.69 (m, 2H, ArH), 7.58- 7.47 (m, 4H, ArH), 6.79 (s, 1H, =CH), 4.23 (t, J = 4.8 Hz, 2H, CH2), 3.83 (s, 3H, CH3), 3.31 (s, 3H, CH3), 3.01 (br, 5H, CH2 , CH3), 2.94 (s, 3H, CH3).
단계 5: 2-((2- 클로로 -4-( 디메틸카르바모일 ) 페닐 )( 메틸 ) 카르바모일 )-4,5-디하이드로벤조[b] 티에노 [2,3-d] 옥세핀 -8-카르복시산의 제조
Figure 112010070717164-pct00204
메틸 2-((2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)(메틸)-카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트(25.00g, 50.1mmol)를 THF(50ml) 및 물(50ml)에 용해했다. 이 용액을 LiOH·H2O(5.26g, 125.3mmol)로 처리했다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반했다. 농축하여 용매 THF를 제거하고 혼합물을 2N HCl로 산성화했다. 수득되는 침전물을 여과하고, 물로 세척한 뒤, 건조하여 2-((2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산(20.00g, 82%)을 수득했다. ESI-MS: 485.1.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.66- 7.60 (m, 3H, ArH), 7.46- 7.42 (m, 3H, ArH), 6.99 (s, 1H, =CH), 4.23 (t, J = 5.0 Hz, 2H, CH2), 3.39 (s, 3H, CH3), 3.14 (s, 3H, CH3), 3.07 (t, J = 5.0 Hz, 2H, CH2), 3.02 (s, 3H, CH3).
단계 6: N 2 -(2- 클로로 -4-( 디메틸카르바모일 ) 펜리 )- N 2 , N 8 - 이메틸 -4,5-디하이드로벤조[b] 티에노 [2,3-d] 옥세핀 -2,8- 디카르복사미드 223
DIPEA(16.83g, 130.2mmol)를, THF(180ml) 중의 H2NMe·HCl(5.02g, 74.4mmol) 현탁액에 첨가하고 실온에서 0.5h 동안 교반했다. 이 현탁액에 각각 2-((2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산(9.00g, 18.6mmol) 및 HATU(21.22g, 55.8mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반했다. 농축하여 용매를 제거하고, 수득되는 혼합물을 CH2Cl2(200ml)에 용해하고, 2N HCl(200ml), 물(100ml)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조했다. 미정제 산물은 실리카겔 크로마토그래피로 정제하여(CH2Cl2:MeOH = 10:1(3.70g, 40%)로 용출) 223을 수득했다. ESI-MS: 498
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.58 (s, 1H, ArH), 7.42- 7.29 (m, 4H, ArH), 6.92 (s, 1H, ArH), 6.34 (d, J = 4.0 Hz, 1H, NH), 4.20 (t, J = 5.0 Hz, 2H, CH2), 3.37 (s, 3H, CH3), 3.12 (s, 3H, CH3), 3.04- 2.98 (m, 8H, CH2 , 2CH3).
실시예 134 3-(8- 브로모 -4,5- 디하이드로벤조[b]티에노 [2,3-d] 옥세핀 -2-일)-4-이소프로필-4H-1,2,4- 트리아졸 224
8-브로모-N-이소프로필-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(180mg, 0.49mmol)를 5ml 톨루엔에 용해한 용액에 오염화인(0.184g, 0.88mmol)을 질소 하에 첨가하고, 이 반응 혼합물을 80℃에서 2h 동안 가열했다. 이 혼합물을 냉각하고 조심스럽게 농축했다. 미정제 잔류물을 10ml THF에 용해하고 포르밀 하이드라진(118mg, 2.0mmol) 및 탄산칼륨(0.340g, 2.46mmol)으로 연속 처리했다. 이 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석한 뒤, 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 미정제 잔류물을 톨루엔(10ml)에 용해하고 p-톨루엔설폰산(15mg, 0.087mmol)으로 처리했다. 전체를 밀봉하고 90℃에서 15분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 농축하고, 에틸아세테이트로 희석한 뒤, 물, 중탄산나트륨 및 염수로 세척했다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 미정제 산물로 224를 수득했고, 이는 정제 없이 후속 작업에 사용할 수 있다. 소량은 분석을 위해 역상 HPLC로 정제했다.
1H NMR (dmso-d6, 400 MHz) δ11.9 8.84 (s, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.32-7.27 (m, 2H), 4.75 (m, 1H), 4.34 (t, 2H), 3.25 (t, 2H), 1.48 (d, 6H). MS (ESI) 392.1
실시예 135 3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 225
실시예 175에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 N-(1-메틸피페리딘-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드로부터 225를 수득했다. MS(ESI) 383.2
실시예 136 4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 (2-클로로-페닐)-메틸-아미드 226
Figure 112010070717164-pct00205
아세토니트릴 중의 페놀(3.16g, 33.6mmol) 용액에 pxlf 4-브로모부티레이트(4.8ml, 33.6mmol), 탄산칼륨(4.64g, 33.6mmol) 및 테트라부틸암모늄 요오다이드(370mg, 1mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 강력하게 교반하고 2일 동안 환류 가열한 뒤, 냉각하고, 여과, 건조(MgSO4)한 뒤, 진공 농축하여 4-페녹시-부티르산 에틸 에스테르를 수득했다. 4-페녹시-부티르산 에틸 에스테르는 수산화나트륨 매개의 가수분해를 이용하여 대응하는 카르복시산으로 가수분해하여 4-페녹시-부티르산을 수득했다. 4-페녹시-부티르산(7.67g, 29.6mmol)을 무수 디클로로메탄에 용해한 용액에 옥살릴 클로라이드(4.4ml, 50.3mmol) 및 디메틸 포름아미드 1방울을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 1,2-디클로로에탄(90ml)에 용해했다. 이 용액을 1,2-디클로로에탄(50ml) 중의 삼염화알루미늄(4.73g, 35.5mmol) 현탁액에 0℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 얼음조에서 교반하며 방치하여 밤새 실온으로 승온시켰다. 반응 혼합물을 농염산(30ml) 위에 붓고, 100g 얼음에서 교반한 뒤, 다시 얼음이 완전히 녹을 때까지 90분 동안 교반했다. 수성상은 디클로로메탄으로 3회 세척하고, 유기 상을 합한 뒤, 건조(Na2SO4)하고 진공 농축했다. 디에틸 에테르로 분쇄하여 정제하여 3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온을 수득했다.
Figure 112010070717164-pct00206
3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온(3.10g, 12.8mmol)을 디에틸 에테르에 0℃에서 용해한 용액에, 브롬(625㎕, 12.2mmol)을 첨가하고, 2.5시간 동안 교반한 뒤, 실온으로 서서히 승온시켰다. 실리카 정제 및 디에틸에테르 및 헥산을 이용한 분쇄로, 4-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온을 수득했다.
Figure 112010070717164-pct00207
4-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온(4.0g, 12.4mmol)을 에탄올에 용해한 용액에 에틸 티오옥사메이트(5.0g, 37.4mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3일 동안 환류 가열했다. 실리카 정제 결과 4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르가 수득되었고, 이를 THF, 수산화나트륨 및 물 중의 카르복시산, 즉 4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산으로 가수분해했다. 4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산을 2-클로로-N-메틸아닐린과 일반 절차 B에 따라 커플링시켰다. 실리카 정제 후 226을 수득했다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.24 (2H, t), 3.37 (3H, s), 4.17-4.25 (2H, m), 6.74-6.79 (1H, m), 6.85 (1H, dd), 7.02-7.07 (1H, m), 7.11 (1H, dd), 7.27-7.33 (3H, m), 7.42-7.45 (1H, m). MS: (ESI+) MH 371
실시예 137 N-(2-클로로-4-(2-하이드록시프로필카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 227
3-클로로-4-(N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산 및 1-아미노프로판-2-올을 실시예 47에서 137을 제조한 것과 유사한 절차를 이용해 반응시켜 227을 수득했다. MS: (ESI+) 471.1
실시예 138 N-(2-클로로-4-(1-하이드록시프로판-2-일카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 228
3-클로로-4-(N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산 및 2-아미노프로판-1-올을 실시예 47에서 137을 제조한 것과 유사한 절차를 이용해 반응시켜 228을 수득했다. MS: (ESI+) 471.0
실시예 139 N-(4-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필카르바모일)-2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 229
3-클로로-4-(N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산 및 3-(1H-이미다졸-1-일)프로판-1-아민을 실시예 47에서 137을 제조한 것과 유사한 절차를 이용해 반응시켜 229를 수득했다. MS: (ESI+) 521.1
실시예 140 N-(4-(2-아세트아미도에틸카르바모일)-2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 230
3-클로로-4-(N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산 및 N-(2-아미노에틸)아세트아미드를 실시예 47에서 137을 제조한 것과 유사한 절차를 이용해 반응시켜 230을 수득했다. MS: (ESI+) 498.1
실시예 141 N-(2-클로로-4-(이소프로필카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 231
3-클로로-4-(N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산 및 이소프로필아민을 실시예 47에서 137을 제조한 것과 유사한 절차를 이용해 반응시켜 231을 수득했다. MS: (ESI+) 455.1
실시예 142 N-(2-클로로-4-(디프로필카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 232
3-클로로-4-(N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산 및 디에틸아민을 실시예 47에서 137을 제조한 것과 유사한 절차를 이용해 반응시켜 232를 수득했다. MS: (ESI+) 497.0
실시예 143 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 233
실시예 16에 따라, 8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복시산을 산 클로라이드로 변환시키고 N-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-2-클로로아닐린과 반응시켰다. 탈실릴화로 233을 수득했다(수율 25%). MS: (ESI+) 480
실시예 144 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산 234
Figure 112010070717164-pct00208
138을 제조하는 절차에 따라, 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸을 메톡시카르보닐화하여 메틸 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트를 수득하고, 이를 THF 및 물 중의 LiOH로 50℃에서 2h 동안 처리하고, 냉각한 뒤, 2N HCl로 산성화했다. 침전물을 수거하고 건조하여 234를 수득했다. MS(ESI): 424.0
실시예 145 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-아민 235
실시예 76의 절차에 따라, 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸을 235로 변환시켰다. MS: (ESI+) 395.2
실시예 146 N-(2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)-2-모르폴리노아세트아미드 236
Figure 112010070717164-pct00209
237에 대한 실시예 147의 절차에 따라, 2-클로로-N-(2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)아세트아미드를 모르폴린과 반응시켜 236을 수득했다. MS: (ESI+) 522.3
실시예 147 N-(2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드 237
2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-아민 HCl 염(0.5g, 1.16mmol)을 무수 DCM(30ml)에 용해한 용액에 DIPEA(0.61ml, 3.48mmol)를 첨가했다. 이 용액을 0℃에서 20분 동안 교반하고 2-클로로-아세틸 클로라이드(0.2g, 1.74mmol)를 적가했다. 혼합물을 실온에 이르게 하고 추가 2시간 동안 교반했다. 반응 용액을 빙수에 붓고 EtOAc로 추출했다. 유기 상을 합하여, Na2SO4 상에서 건조하고 진공 증발시켜 미정제 산물을 수득했다(0.45g, 수율: 82%). 2-클로로-N-(2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)아세트아미드(0.2g, 0.424mmol)를 NH(CH3)2의 HCl 염(0.172g, 2.12mmol) 및 NEt3(0.3ml, 2.12mmol)과 DCM 15ml에서 혼합했다. 이 용액을 실온에서 4시간 동안 교반하고 빙수로 반응정지시켰다. EtOAc로의 추출 및 유기 상의 증발 후, 미정제 산물을 수득했다. 정제용 TLC로 정제하여 237을 수득했다(40mg, 분리 수율: 20%).
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ9.81 (s, 1H), 8.81 (s, 1H), 7.79- 7.38 (m, 7H), 6.55 (s, 1H), 4.16 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.02 (s, 3H), 2.96 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 2.21 (s, 6H). MS: (ESI+) 480.1
실시예 148 N-(2-아미노-2-메틸프로필)-2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 238
Figure 112010070717164-pct00210
2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드 및 2-메틸프로판-1,2-디아민은 238을 제공했다. MS(ESI) 494.1
실시예 149 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-에틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 239
2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드 및 에틸아민은 239를 제공했다. MS(ESI) 450.9
실시예 150 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 240
2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드 및 메틸아민은 240을 제공했다. MS(ESI) 436.9
실시예 151 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 241
243을 위한 실시예 153의 절차를 이용해 8-(브로모메틸)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 N-메틸피페라진과 반응시켜 241을 제공했다. MS: (ESI+) 482.0
실시예 152 N-(2-클로로페닐)-8-((디메틸아미노)메틸)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 242
243을 위한 실시예 153의 절차를 이용해 8-(브로모메틸)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 디메틸아민과 반응시켜 242를 제공했다. MS: (ESI+) 427.0
실시예 153 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-((메틸아미노)메틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 243
Figure 112010070717164-pct00211
CH3NH2를 EtOH(0.25ml)에 용해한 용액에 TEA(0.5ml) 및 8-(브로모메틸)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(250mg)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 60℃에서 2h 동안 교반한 뒤, 물을 첨가했다. 혼합물을 EtOAc(20ml x 3)로 추출하고, Na2SO4 상에서 건조한 뒤, 여과했다. 여액을 농축하여 미정제 산물을 수득하고, 이를 정제용 TLC(CH2Cl2:MeOH= 10:1)로 정제하여 연황색 고체로서 243을 수득했다 (95.6mg, 42.8%). MS: (ESI+) 412.9
실시예 154 8-(아미노메틸)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 244
Figure 112010070717164-pct00212
8-(아지도메틸)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(100mg, 0.23mmol)를 MeOH 10ml에 용해했다. 이 용액에 Pd/C(10mg)을 첨가하고 H2를 주입했다. 혼합물을 40℃에서3h 동안 교반했다. 여과 및 진공 농축하여 244를 수득했다(54.1mg, 수율 59%).
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ8.48-8.52 (m, 2H2), 6.55-7.47 (m, 8H), 4.15 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.91-3.95 (m, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.94 (t, J= 4.8Hz, 2H). MS: (ESI+) 382.1
실시예 155 4-벤질-3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 245
Figure 112010070717164-pct00213
실시예 175에서 265에 대해 기술된 절차와 유사한 절차를 이용해 N-벤질-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드로부터 245를 수득했다. 아세톡시 기의 제거는 고리화 조건(탄산칼륨, 에탄올 및 물) 하에서 자발적이다. MS(ESI) 376.2
실시예 156 N-(2,6-디클로로페닐)-N-메틸-(10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 246
실시예 166의 절차에 따라, 2-브로모-10-아자,4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀(0.112g, 0.397mmol)을 테트라하이드로푸란(6.03ml)에 용해했다. 헥산 중의 n-부틸리튬(2.50M, 0.190ml)을 -78℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1h 동안 교반했다. 이 혼합물에 2,6-디클로로페닐 이소시아네이트(0.149g, 0.794mmol)를 -78℃에서 1h 동안 교반한 뒤, 밤새 교반하면서 방치했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 으로 반응정지시키고, EtOAc로 추출했다(2x). 합한 유기 층을 건조(Na2SO4)하고 농축했다. 미정제 산물을 섬광 크로마토그래피(0-100% EtOAc/Hex)(40% 용출됨)로 정제하여 아미드 중간체를 수득하고, 이를 DMF(5.00ml)에 0℃에서 용해했다. 수소화나트륨(19.0mg, 0.794mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 30분간 교반한 뒤, 요오드화메틸(0.113g, 0.794mmol)을 첨가하고, 2h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 5ml 물로 반응 정지시키고, DCM(3x5ml)으로 추출했다. 유기 층은 합하여 농축하고 rHPLC로 정제하여 246을 수득했다(수율 30%). MS: (ESI+) 405.1
실시예 157 N-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 247
2-[(2,4-디클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 및 4-(디메틸아미노)피페리딘을 일반 절차 B에 따라 반응시켜 247을 수득했다.
NMR: (CDCl3): 1.45-1.62 (2 H, br m), 1.88-2.01 (2 H, br, m), 2.39 (6 H, s, Me), 2.50-2.61 (1 H, br m), 2.82-3.10 (2 H, br m), 3.07-3.09 (2 H, m), 3.38 (3 H, s, Me), 3.80-4.01 (1 H, br m), 4.26-4.29 (2 H, m), 4.58-4.79 (1 H, br m), 6.85 (1 H, s, Ar), 7.02 (1 H, d, J 8.3, Ar), 7.25 (1 H, dd, J 8.2 및 2.0, Ar), 7.28-7.32 (1 H, m, Ar), 7.37-7.39 (1 H, m, Ar), 7.55 (1 H, s, Ar) 및 7.60 (1 H, s, Ar). MS: (ESI+) MH+ = 558.14
실시예 158 N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에틸카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 248
실시예 47에서 137을 제조한 절차와 유사한 절차를 이용해 3-클로로-4-(N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산과 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민을 반응시켜 248을 수득했다. MS: (ESI+) 484.3
실시예 159 N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 249
실시예 47과 유사한 절차를 이용해, 3-클로로-4-(N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산과 디메틸아민 염산염을 반응시켜 249를 수득했다. MS: (ESI+) 441.0
실시예 160 N-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 250
실시예 47과 유사한 절차를 이용해, 3-클로로-4-(N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산과 메틸아민을 반응시켜 250을 수득했다. MS: (ESI+) 427.2
실시예 161 N-(2-클로로-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 251
실시예 47과 유사한 절차를 이용해, 3-클로로-4-(N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산과 모르폴린을 반응시켜 251을 수득했다. MS: (ESI+) 483.1
실시예 162 N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 252
실시예 47과 유사한 절차를 이용해, 3-클로로-4-(N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산과 N-메틸피페라진을 반응시켜 252를 수득했다. MS: (ESI+) 496.2
실시예 163 N-(2-클로로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 253
실시예 47과 유사한 절차를 이용해, 3-클로로-4-(N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산과 피페라진을 반응시켜 253을 수득했다. MS: (ESI+) 482.1
실시예 164 3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(1-하이드록시프로판-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 254
실시예 175와 유사한 절차를 이용해 2-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)프로필 아세테이트로부터 254를 수득했다. MS(ESI) 344.2
실시예 165 3-(9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2,4-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 255
실시예 166 4-(2-클로로페닐)-3-(10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 256
Figure 112010070717164-pct00214
2-브로모-10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀(0.405g, 1.44mmol)을 테트라하이드로푸란(21.8ml, 269mmol)에 용해한 용액에 헥산 중의 2.50M n-부틸리튬을 -78℃에서 적가했다. 이 반응 혼합물을 -78℃에서 1h 동안 교반했다. 이 혼합물에 1-클로로-2-이소시아네이토벤젠(2-클로로페닐 이소시아네이트 0.346ml, 2.87mmol)을 -78℃에서 첨가한 뒤, 밤새 교반 방치했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3 으로 반응정지시킨 후, EtOAc로 추출했다(2x). 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축했다. 미정제 산물을 섬광 크로마토그래피(0-100% EtOAc/Hex)로 정제하여(40%에서 용출됨), N-(2-클로로페닐)-10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(수율 82%)를 수득했다. MS: (ESI+) 357.8
Figure 112010070717164-pct00215
N-(2-클로로페닐)-10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(0.180g, 0.504mmol)를 1,4-디옥산(4.50ml, 57.7mmol)에 용해한 용액에 2,4-비스(4-메톡시페닐)-2,4-디티옥소-1,3,2,4-디티아디포스페탄(로웨슨 시약, 0.153g, 0.378mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 85℃에서 3h 동안 교반했다. 반응 혼합물ㅇ르 농축하여 미정제 티오아미드 중간체를 수득했다. 미정제 티오아미드 중간체를 메탄올에 함유하는 용액(10.0ml, 247mmol)에 하이드라진(0.80ml, 25mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축하여 미정제 하이드라진 중간체를 수득하고, 이를 THF에 용해했다. N,N-카르보닐디이미다졸(0.164g, 1.01mmol)을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 빠르게 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 rHPLC로 정제하여 256을 수득했다(수율 10%). MS: (ESI+) 397.1
실시예 167 3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-(4H)-온 257
실시예 175와 유사한 절차를 이용해 N-(1-메톡시프로판-2-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드로부터 257을 수득했다. MS(ESI) 358.2. 라세미 혼합물의 거울상이성질체는 정제용 키랄 크로마토그래피로 분리했다.
실시예 168 N-(2-아세트아미도에틸)-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 258
N-(2-아미노에틸)-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 131(0.300g, 0.6mmol)을 염화메틸렌(1.5ml)에 용해한 용액에 DIEA(0.0944g, 1.2mmol)를 첨가했다. 이 반응 혼합물을 빙수조에서 냉각하고 염화아세틸(0.0944g, 1.2mmol)을 주사기로 적가했다. 반응 혼합물을 30분 동안 냉각 온도에서 교반하고 실온으로 평형화시켰다. 반응 혼합물을 물, 및 그 다음 식염수로 세척하고 고체로 농축했다. 미정제 고체를 DMF에 흡수시키고, RP-HPLC로 정제하여 46mg의 258을 수득했다(수율: 계산값의 18%). MS: (ESI+) 441.1
실시예 169 2-(4-이소프로필-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보니트릴 259
Figure 112010070717164-pct00216
실시예 53의 절차에 따라, 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-(4H)-온 및 CuCN을 반응시켜 259를 수득했다. MS: (ESI+) 353.1
실시예 170 3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-이소부틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 260
실시예 175와 유사한 절차를 이용하여 N-이소부틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드로부터 260을 수득했다. MS(ESI) 342.2
실시예 171 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(모르폴리노메틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 261
243의 합성에 대한 실시예 153의 절차에 따라, 8-(브로모메틸)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 모르폴린과 반응시켜 261을 수득했다. MS: (ESI+) 469.0
실시예 172 4-(8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-5-(2-클로로페닐)티아졸-2-아민 262
Figure 112010070717164-pct00217
실시예 44의 절차에 따라, 4-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-5-(2-클로로페닐)티아졸-2-아민 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 반응시켜 262를 수득했다. MS: (ESI+) 477.1
실시예 173 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-(10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 263
실시예 156과 166의 절차에 따라, N-(2-클로로페닐)-10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 메틸화하여 263을 수득했다. MS: (ESI+) 371.1
실시예 174 3-(8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 264
Figure 112010070717164-pct00218
실시예 44의 절차에 따라, 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 반응시켜 264를 제공했다. MS: (ESI+) 394.2
실시예 175 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 265
Figure 112010070717164-pct00219
8-브로모-N-이소프로필-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(200mg, 0.5mmol)를 톨루엔(5ml, 0.05mmol)에 질소 대기 하에 용해한 용액을 오염화인(0.182g, 0.87mmol)으로 한꺼번에 처리했다. 플라스크를 밀봉하고, 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 뒤, 대기 노출을 피하기 위해 조심해서 용매를 감압 하에 농축했다. 미정제 잔류물을 염화메틸렌(8ml, 0.1mol)에 흡수시키고, 메틸 하이드라진카르복실레이트(0.123g, 1.36mmol)로 처리했다. 수득되는 현탁액을 실온에서 2h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고 염화메틸렌으로 추출했다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 농축했다. 미정제 잔류물을 에탄올(5ml)에 용해하고 탄산칼륨(0.2264g, 1.64mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 80℃에서 2h 동안 교반했다. 0.5ml 물을 첨가하고, 밤새 가열했다. 혼합물을 농축하고, 물로 희석한 뒤, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기상을 염수로 세척하고, 농축한 뒤, 수득되는 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 265를 수득했다(75mg).
1H NMR (dmso-d6, 500 MHz) δ11.9 (s, 1H), 7.60 (m, 1H), 7.30-7.23 (m, 3H), 4.44 (pentet, 1H), 4.32 (t, 2H), 3.22 (t, 2H), 1.46 (d, 6H). MS (ESI) 408.1
실시예 176 5-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온 266
Figure 112010070717164-pct00220
8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보하이드라지드(150mg, 0.44mmol)를 테트라하이드로푸란(5.0ml)에 현탁시키고 트리에틸아민(0.12ml, 0.88mmol)을 첨가했다. N,N-카르보닐디이미다졸(108mg, 0.66mmol)을 첨가하고, 전체를 실온에서 1h 동안 교반했다. 반응은 관찰되지 않았다. 전체를 밀봉하고 80℃에서 2h 동안 가열했다. 더 많은 N,N-카르보닐이미다졸(150mg, 0.92mmol)을 첨가하고, 전체를 85℃에서 10분 동안 가열했다. LCMS는 목적 산물로의 분명한 변환을 시사했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고, 포화 중탄산나트륨으로 희석한 뒤, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기상을 황산나트륨 상에서 건조했다. 농축 후 125mg의 무색 고체가 수득되었다. 소량은 역상 HPLC로 정제하여 266을 무색 고체로서 수득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.99 (br s, 1H), 7.70 - 7.00 (중첩성 m, 4H), 4.23 (t, 2H), 3.21 (t, 2H). MS: (ESI+) 367.0
실시예 177 3-(9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 267
5-브로모-2-하이드록시아세토페논(15.29g; 71mmol)을 2-부타논(150ml)에 용해한 교반 용액에 K2CO3(21g; 152mmol), 그 다음 1,2-디브로모에탄(30ml; 350mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 환류 온도에서 밤새(17h) 가열하고, 냉각한 뒤, 여과(아세톤 세척)하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 Et2O/EtOAc(4:1, 250ml) 혼합물로 처리하고, 수득되는 고체를 여과 제거했다. 여액은 2M NaOH(150ml)로 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 농축하여 1-[5-브로모-2-(2-브로모-에톡시)-페닐]-에타논을 회백색 결정질 고체로서 수득했다(15.99g). 이 고체를 무수 THF(300ml)에 용해하고, 0℃로 냉각한 뒤, NaH(광유 중에 60 wt% 현탁액 2.11g; 53mmol)로 처리했다. 이 반응 혼합물을 조심스럽게 환류 가열하고 밤새 가열을 지속했다(17h). 반응 혼합물을 냉각하고, 2M HCl(50ml)로 반응 정지시키고, 염수(300ml)와 EtOAc(200ml)로 분획화시켰다. 유기 층을 건조(MgSO4)하고, 농축한 뒤, ISCO(헥산/EtOAc로 정제하여 7-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온을 담황색 오일로서 수득했다(9.84g; 57%).
δH(400 MHz, CDCl3) 2.24 (4중선, J = 6.8, 2H), 2.91 (t, J = 6.8, 2H), 4.25 (t, J = 6.8, 2H), 6.98 (d, J = 8.8, 1H), 7.52 (dd, J = 8.8 및 2.8, 1H), 7.90 (d, J = 2.8, 1H).
7-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온(9.84g; 41mmol)을 DMF(50ml)에 0℃에서 교반 용해한 용액에 POCl3(10ml; 107mmol)을 10분 동안 적가했다. 반응 혼합물을 교반하면서 밤새(16h) 실온으로 승온시키고, 그 후 잘 교반된 얼음/물(500ml)에 주입하여 급냉시켰다. 수득되는 고체를 EtOAc(2x 400ml)로 추출하고, 합한 유기 상을 건조(MgSO4)하고 농축하여 황색 고체(7-브로모-5-클로로-2,3-디하이드로-벤조[b]옥세핀-4-카르브알데하이드)를 수득했다. 이 고체를 DMF(50ml)에 용해하고 K2CO3(7g; 51mmol) 및 그 다음 에틸 머캅토아세테이트(5.5ml; 50mmol)로 연속해서 처리했다. 반응 혼합물을 70℃에서 4h 동안 가열하고, 그 후 냉각하고 충분히 교반된 얼음/물(500ml)에 주입했다. 수득되는 고체를 여과 수거하고, 건조하여 9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르를 회백색 고체로서 수득했다(13.69g; 95%).
δH (400 MHz, d 6-DMSO) 1.31 (t, J = 7.2, 3H), 3.23 (t, J = 5.2, 2H), 4.27-4.35 (m, 4H), 7.03 (d, J = 8.8, 1H), 7.42 (dd, J = 8.8 및 2.4, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.80 (d, J = 2.4, 1H).
9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르(4.24g; 12mmol)를 실온에서 THF(40ml)에 교반 현탁시킨 현탁액에 물(20ml) 중의 NaOH(0.96g; 24mmol) 용액과 그 다음 EtOH(20ml)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하고(현재 투명 용액), 그 후 2M HCl(20ml)로 급냉시킨 뒤 물(50ml)로 희석했다. 수득되는 고체는 여과 수거하고, 물로 세척한 뒤, 건조하여 9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산을 백색 고체로서 수득했다(3.64g; 93%).
δH(400 MHz, d 6-DMSO) 3.22 (t, J = 5.2, 2H), 4.31 (t, J = 5.2, 2H), 7.02 (d, J = 8.4, 1H), 7.43 (dd, J = 8.4 및 2.4, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.78 (d, J = 2.4, 1H).
9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르(7.43g; 21mmol) 및 N2H4·H2O(5.1ml; 105mmol)를 EtOH에 교반 용해한 용액을 환류 온도에서 밤새(18h) 가열하고 수득되는 고체를 여과 수거했다(3.68g). 중간 하이드라자이드의 추가 수확물(2.88g)은 여액을 추가 N2H4·H2O (20ml)로 처리하여 수득하고 밤새 환류하여 중간 하이드라자이드, 9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 하이드라자이드를 백색 침상물질로 수득했다(6.56g; 92%). 중간 하이드라자이드는 마이크로웨이브(4개의 배취에서 수행)에서 p-TsOH(10mol%) 및 CH(OMe)3(하이드라자이드 1g당 5ml)와 함께 140℃로 1h 동안 가열했다. 배취들을 합해서, 혼합물을 MeOH로 희석하고 여과하여 2-(9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸을 연황색 침상물질(4.39g; 65%)로 수득했다.
δH(400 MHz, CDCl3) 3.30 (t, J = 5.2, 2H), 4.37 (t, J = 5.2, 2H), 6.96 (d, J = 8.8, 1H), 7.33 (dd, J = 8.8 및 2.4, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.84 (d, J = 2.4, 1H), 8.44 (s, 1H).
마이크로웨이브 튜브에 2-(9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸(0.64g; 1.83mmol), 2-클로로-4-플루오로아닐린(0.44ml; 3.68mmol), TFA(0.27ml; 3.63mmol) 및 톨루엔(5ml)을 주입했다. 혼합물을 마이크로웨이브에서 160℃로 30분 동안 가열하고, EtOAc(150ml)로 희석하고, 포화 NaHCO3로 세척했다. 유기 층은 건조(MgSO4)하고, 농축한 뒤, ISCO로 정제하여 267을 크림색 고체로서 수득했다(0.59g; 68%).
δH(400 MHz, CDCl3) 3.14 (t, J = 5.2, 2H), 4.29 (t, J = 5.2, 2H), 6.91 (d, J = 8.4, 1H), 6.93 (s, 1H), 7.22-7.27 (m, 2H), 7.43-7.51 (m, 2H), 7.65 (d, J = 2.4, 1H), 8.22 (s, 1H). [M+H]+: 478
실시예 178 2-(2-아미노-5-(2-클로로페닐)티아졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 268
Figure 112010070717164-pct00221
실시예 47에 따라, 2-(2-아미노-5-(2-클로로페닐)티아졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산 및 염화암모늄을 HATU 및 DMF 중의 DIPEA와 커플링시켜 268을 수득했다.
실시예 179 3-(8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 269
Figure 112010070717164-pct00222
실시예 44의 절차에 따라, 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 반응시켜 269를 수득했다. MS: (ESI+) 380.2
실시예 180 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 270
2-(4-2-(클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드와 염화암모늄은 270을 제공했다. (ESI) 423.1
실시예 181 4-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-5-(2-클로로페닐)티아졸-2-아민 271
Figure 112010070717164-pct00223
2-클로로페닐아세트산을 메틸 8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복실레이트와 반응시켜 1-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-2-(2-클로로페닐)에타논(1.0g, 2.3mmol)을 제조했다. 100ml rb 플라스크에서 1-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-2-(2-클로로페닐)에타논을 에틸아세테이트(60ml)에 용해한 용액을 브롬화구리(II)(1.3g, 5.8mmol)로 한꺼번에 처리했다. 아세트산(2ml)을 첨가하고, 플라스크를 밀봉한 뒤, 85℃에서 가열했다. 8hr 후 반응물을 열원에서 분리하여 밤새 방치했다. 반응 혼합물을 무수 상태로 농축하고 100ml 디에틸 에테르로 희석하고 셀라이트를 통해 여과했다(에테르 세척). 용출물은 동일한 셀라이트 패트를 통해 재여과하고, 농축하여 2-브로모-1-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-2-(2-클로로페닐)에타논을 미정제 고체로서 수득하고, 추가 정제없이 사용했다.
Figure 112010070717164-pct00224
2-브로모-1-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-2-(2-클로로페닐)에타논(약 2.3mmol)을 아세톤(15ml, 0.20mol)에 현탁시키고, 티오우레아(0.26g; 0.0034mol)로 처리했다. 이 혼합물을 밀봉하고 80℃에서 3h 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 반응 혼합물을 농축하고, 물에 현탁시킨 후, 고체를 여과 수거했다. 고체를 물로 세정하여 271(953mg)을 연황색 고체로서 수득했다.
1H NMR (dmso-d6, 500 MHz) δ7.64 (m, 1H), 7.53 (m, 2H), 7.45 (m, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.17 (m, 1H), 6.47 (s, 1H), 4.19 (t, 2H), 2.95 (t, 2H). MS (ESI) 491.0
실시예 182 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸 272
미정제 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보하이드라존아미드(150mg)를 밀봉 용기에서 트리에틸 오르토아세테이트와 90℃에서 3h 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하여 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중에 10-100% 에틸 아세테이트) 272를 수득했다.
1H NMR (dmso-d6, 400 MHz) δ 7.86 (m, 2H), 7.48 (m, 1H), 7.69 (m, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 4.22 (t, 2H), 3.00 (t, 2H), 2.18 (s, 3H). MS (ESI) 474.0
실시예 183 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 273
미정제 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보하이드라존아미드(150mg) 용액을 메틸 오르토포르메이트와 밀봉 용기에서 90℃로 3h 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하여 미정제 잔류물을 수득하고, 이를 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중에 10-100% 에틸 아세테이트) 273을 수득했다.
1H NMR (dmso-d6, 400 MHz) δ 8.89 (s, 1H), 7.84 (m, 2H), 7.75 (m, 1H), 7.66 (m, 1H), 7.46 (m, 2H), 7.28-7.23 (m, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.23 (t, 2H), 3.02 (t, 2H). MS (ESI) 460.0
실시예 184 2-(4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 274
Figure 112010070717164-pct00225
실시예 47에 따라, 2-(4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산 및 염화암모늄을 DMF 중의 DIPEA 및 HATU와 커플링시켜 274를 수득했다.
실시예 185 2-(4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보니트릴 275
실시예 53의 절차에 따라, 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 및 CuCN은 275를 제공했다. MS: (ESI+) 404.1
실시예 186 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸 276
Figure 112010070717164-pct00226
1-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-2-(2-클로로페닐)에타논(500mg, 1.15mmol)을 무수 톨루엔(10ml)에 용해한 용액에 1,1-디메톡시-N,N-디메틸메탄아민(1.22ml)을 첨가했다. 전체 용기를 밀봉하고 90℃에서 밤새 가열한 후, 실온으로 냉각하고 농축했다. 수득되는 화합물, 1-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-2-(2-클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온은 후속 반응에 정제없이 미정제물로 사용할 수 있다.
Figure 112010070717164-pct00227
미정제 1-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-2-(2-클로로페닐)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온은 메탄올(5ml)에 현탁시키고 하이드라진(약 1ml)으로 처리했다. 2h 후 혼합물을 농축하고, 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 276을 무색 고체로서 수득했다(527mg). MS(ESI): 459.0
실시예 187 3-(8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 277
Figure 112010070717164-pct00228
실시예 44의 절차에 따라, 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 및 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸을 반응시켜 277을 수득했다. MS: (ESI+) 462.1
실시예 188 2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보니트릴 278
실시예 53의 절차에 따라, (8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 및 CuCN은 278을 제공했다. MS: (ESI+) 421.1
실시예 189 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 279
미정제 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보하이드라존아미드(약 1.15mmol)를 무수 TFH(10ml)에 용해한 용액에 카르보닐 디이미다졸(373mg, 2.3mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 LCMS에 의해 종결된 것으로 판단될 때까지 실온에서 교반했다. 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축한 뒤, 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중에 10-100% 에틸아세테이트) 279를 무색 고체로 수득했다(308mg).
1H NMR (dmso-d6, 400 MHz) δ 12.32 (s, 1H), 7.75-7.59 (m, 4H), 7.42 (m, 1H), 7.27-7.21 (m, 2H), 6.53 (s, 1H), 4.21 (t, 2H), 2.97 (t, 2H). MS (ESI) 476.0.
실시예 190 5-(2-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)티아졸-2-아민 280
Figure 112010070717164-pct00229
미정제 2-브로모-2-(2-클로로페닐)-1-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)에타논(0.21mmol)을 2ml 아세톤에 용해한 용액을 티오우레아(48mg)로 처리하고, 수득되는 현탁액을 80℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축했다. 미정제 잔류물을 역상 HPLC로 정제하여 280을 무색 고체로서 수득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 (m, 1H), 7.55 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.43 (m, 2H), 7.29 (br s, 2H), 7.14 (m, 1H), 7.02 (m, 1H), 6.45 (s, 1H), 4.17 (t, 2H), 2.95 (t, 2H). MS: (ESI+) 411.1
실시예 191 2-(4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르복사미드 281
2-[4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르보니트릴(90mg; 0.21mmol)을 DMSO(3ml) 및 MeOH(5ml)에 교반 용해한 용액에 K2CO3(36mg; 0.26mmol) 및 그 다음 H2O2(30% 수용액 30㎕)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새(16h) 교반하고, 그후 메탄올을 회전 증발기에서 제거하고, 잔류물을 물(40ml)로 희석했다. 수득되는 고체는 여과 수거하고, 물로 세척한 뒤, 건조하여 281을 백색 고체로서 수득했다(82mg; 89%).
δH (400 MHz, CDCl3) 3.15 (t, J = 5.2, 2H), 4.34 (t, J = 5.2, 2H), 5.50-6.30 (br s, 2H), 6.88 (s, 1H), 7.07 (d, J = 8.4, 1H), 7.22-7.27 (m, 1H), 7.42-7.63 (m, 3H), 8.06 (d, J = 2.0, 1H), 8.22 (s, 1H). [M+H]+: 441
실시예 192 5-(2-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)피리미딘-2-아민 282
Figure 112010070717164-pct00230
미정제 2-(2-클로로페닐)-1-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1온(약 0.22mol)을 에탄올(2ml)에 용해한 용액에 탄산칼륨(87mg, 0.63mmol) 및 그 다음 구아니딘 염산염(40mg, 0.42mmol)을 첨가했다. 전체를 밀봉하고 90℃에서 8h 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 뒤, 농축했다. 잔류물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출했다. 합한 유기상을 역상 HPLC로 정제하여 282를 수득했다. MS(ESI) 406.2
실시예 193 4-(2-클로로페닐)-3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-피라졸 283
2-(2-클로로페닐)-1-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-3-(디메틸아미노)프로프-2-엔-1-온은 메탄올 중의 하이드라진으로 처리하여 283을 수득했다. MS(ESI) 379.1
실시예 194 4-(2-클로로페닐)-3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 284
Figure 112010070717164-pct00231
실시예 196 및 189에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드로부터 284를 수득했다. MS(ESI) 396.1
실시예 195 2-(1-(2-클로로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 285
실시예 205 및 53에 기술된 것과 유사한 절차를 이용하여 8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1-(2-클로로페닐)-1H-테트라졸 286을 285로 변환시켰다. MS: (ESI+) 424.0
실시예 196 5-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1-(2-클로로페닐)-1H-테트라졸 286
Figure 112010070717164-pct00232
8-브로모-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 무수 1,4-디옥산에 용해한 용액에 로웨슨 시약을 첨가했다. 50ml 둥근바닥 플라스크를 밀봉하고 80℃에서 3h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 농축하여 미정제 티오아미드를 수득했다. 이와 같이 수득된 연황색 미정제 고체를 메탄올 및 염화메틸렌에 흡수시키고 하이드라진으로 처리했다. 반응 진행은 LCMS로 모니터했다. 종결 후, 혼합물을 포화 중탄산나트륨으로 희석하고 에틸아세테이트로 추출했다. 합한 유기상을 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조한 뒤, 농축하여 미정제 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보하이드라존아미드를 황색 고체로서 수득했다.
Figure 112010070717164-pct00233
미정제 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보하이드라존아미드(150mg, 0.334mmol)를 아세트산(0.5ml)에 용해한 용액을, 물(0.5ml)에 아질산나트륨(115mg, 1.6mmol)을 용해한 용액으로 0℃에서 처리했다. 30분 후, 추가 50mg의 아질산나트륨을 첨가했다. 10분 후, 10% 수산화나트륨 수용액 3ml를 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축했다. 미정제 잔류물은 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 286을 무색 고체로서 수득했다(111mg).
1H NMR (dmso-d6, 400 MHz) δ 8.00 (m, 1H), 7.98 (m, 1H), 7.85 (m, 1H), 7.56 (m, 1H), 7.46 (m, 1H), 7.26 (m, 2H), 7.13 (m, 1H), 4.27 (t, 2H), 3.11 (t, 2H). MS (ESI) 461.1
실시예 197 5-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 287
미정제 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보하이드라존아미드(195, 0.434)를 메탄올(5ml)에 용해한 용액을, 메탄올(1ml)에 브롬화시아노겐(115mg, 1.1mmol)을 용해한 용액으로 실온에서 처리했다. 반응 용기를 밀봉하고 45℃에서 2h 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 뒤, 중탄산나트륨 포화 용액을 첨가하여 반응정지시키고 에틸아세테이트로 추출했다. 합한 유기상을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축한 뒤, 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(염화메틸렌 중에 1-10% MeOH) 287을 수득했다(43mg, 21% 수율). MS(ESI): 475.0
실시예 198 N2-(2,4-디클로로페닐)-N2,N9,N9-트리메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,9-디카르복사미드 288
2-[(2,4-디클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 및 디메틸아민 염산염을 일반적인 아미드 커플링 절차에서 반응시켜 288을 수득했다.
NMR: (CDCl3): 2.73-3.04 (6 H, br m), 2.95-3.00 (2 H, m), 3.29 (3 H, s, Me), 4.17-4.20 (2 H, m), 6.79 (1 H, s, Ar), 6.93 (1 H, d, J 8.3, Ar), 7.19-7.29 (3 H, m, Ar) 및 7.47-7.48 (2 H, m, Ar). MS: (ESI+) MH+ = 475.04
실시예 199 3-(9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 289
2-(9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸(200mg; 0.57mmol), 2-클로로-4-트리플루오로메틸아닐린(0.12ml; 0.86mmol), TFA(64㎕; 0.86mmol) 및 톨루엔(1.5ml)을 주입한 마이크로웨이브 튜브를 마이크로웨이브에서 160℃로 30분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 DIPEA(0.2ml)로 염기성화하고, 휘발성물질을 진공 제거한 뒤, 잔류물을 정제용 LCMS로 정제하여 289를 백색 고체로서 수득했다(109mg; 36%).
δH (400 MHz, CDCl3) 3.13 (t, J = 5.2, 2H), 4.29 (t, J = 5.2, 2H), 6.89-6.93 (m, 2H), 7.24-7.28 (m, 1H), 7.62-7.67 (m, 2H), 7.80-7.83 (m, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.26 (s, 1H). [M+H]+: 527
실시예 200 N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 290
화합물 290은 표준 아미드 커플링 조건에 따라 백색 고체로 제조되었다(198mg, 82%).
δH (400 MHz, CDCl3) 3.11 (t, 2H), 3.39 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 6.93 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.13 (m, 1H), 7.32 (dd, 1H), 7.39 (m, 1H), 7.44 (dd, 1H), 7.77 (s, 1H). [M + H]+ (453.97).
실시예 201 9-시아노-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 291
화합물 291은 표준 아미드 커플링 조건으로 백색 고체로서 제조되었다(151mg, 65%).
δH (400 MHz, CDCl3) 3.11 (t, 2H), 3.42 (s, 3H), 4.32 (t, 2H), 6.94 (s, 1H), 7.00 (t, 2H), 7.07 (d, 1H), 7.33 (m, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.78 (s, 1H). [M + H]+ (438.05).
실시예 202 4-(2-클로로-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-5-(2-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 292
실시예 203 3-(9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 293
9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(앞에서 기술함, 396mg)을 디클로로메탄(10ml)에 현탁시킨 현탁액에 옥살릴 클로라이드(0.18ml) 및 N,N-디메틸포름아미드(1 방울)를 첨가했다. 약 1시간 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, 여기에 메탄올 중의 암모니아(7N, 10ml)를 첨가했다. 밤새 교반한 후, 물을 첨가하고, 9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 아미드를 여과 수거했다(340mg).
9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 아미드(340mg), 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(3ml) 및 톨루엔(2.5ml)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열했다. 용매를 진공하에 감소시키고, 아세트산(3ml) 및 물(0.3ml)에 용해하고, 여기에 2,4-디플루오로페닐하이드라진 염산염(265mg)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 100℃로 3시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 그 다음 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석하고, 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 용매를 진공 제거했다. 섬광 크로마토그래피를 이용한 정제 결과, 293을 수득했다.
NMR: (CDCl3): 3.15 (2H, t), 4.31 (2H, t), 6.82 (1H, d), 6.86 (1H, s), 7.08-7.13 (2H, m), 클로로포름 피크 아래 한 양성자, 7.72 (1H, s), 8.10 (1H, s)
실시예 204 5-(2-클로로-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸 294
실시예 205 2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 295
2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보니트릴 278을 DMSO에 용해한 용액을 탄산칼륨으로 처리하고 수득되는 황색 현탁액은 0℃로 냉각했다. 반응 혼합물은 과산화수소(30wt% 수용액)로 적가 처리했다. 전체를 실온으로 승온시키고, 반응은 포화 NaHSO3 으로 정지시켰다. 에틸아세테이트로 추출하고 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 역상 HPLC로 정제하여 295를 무색 고체로서 수득했다.
실시예 206 N-(2-아미노에틸)-2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 296
2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드 및 1,2-디아미노에탄은 296을 제공했다. MS(ESI) 465.9
실시예 207 8-시아노-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 (2-클로로-(4-메틸카르바모일)페닐)-메틸-아미드 297
8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(2-클로로-4-메틸카르바모일-페닐)-메틸-아미드 111(100mg)을 DMF(6ml)에 용해한 용액에 시안화구리(18mg)를 첨가하고, 반응 혼합물을 110℃에서 밤새 가열했다. 반응 혼합물을 그 다음 냉각하고, 에틸아세테이트로 희석한 뒤, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 용매를 진공 제거한 뒤, 잔류물을 정제용 LCMS로 정제하여 297을 수득했다.
(400 MHz, CDCl3), 3.00 (3 H, d, J 4.9, NMe), 3.27-3.29 (2 H, m), 3.38 (3 H, s, Me), 4.20-4.24 (2 H, m), 5.92-5.94 (1 H, m, NH), 7.01-7.07 (2 H, m, Ar), 7.14 (1 H, s, Ar), 7.37 (1 H, d, J 8.1, Ar), 7.67-7.70 (1 H, m, Ar) 및 7.84 (1 H, d, J 1.8, Ar)
실시예 208 N-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 298
Figure 112010070717164-pct00234
9-시아노-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(300mg)을 톨루엔(10ml)에 용해한 용액에 염화티오닐(2ml)을 첨가하고 반응물을 80℃에서 2h 동안 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공하에 감소시키고 잔류물을 아세토니트릴(10ml)에 재용해했다. 탄산칼륨(306mg) 및 실시예 21의 3-클로로-N-메틸-4-메틸아미노-벤즈아미드(263mg)를 첨가하고 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 물(20ml)을 첨가하고, 산물을 에틸아세테이트(2x20ml)로 추출했다. 유기상을 건조(MgSO4)하고, 진공 감소시키고 실리카 정제하여 298을 수득했다.
NMR: (CDCl3): 2.95-2.98 (5 H, m), 3.31 (3 H, s, Me), 4.19-4.21 (2 H, m), 6.10 (1 H, s, NH), .76 (1 H, s, Ar), 6.96 (1 H, d, J 8.4, Ar), 7.31-7.36 (2 H, m, Ar), 7.64-7.67 (2 H, m, Ar) 및 7.87 (1 H, d, J 1.8, Ar). MS: (ESI+) MH+ 451.25
실시예 209 8-메틸카르바모일-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 (2-클로로-(4-메틸카르바모일)페닐)-메틸-아미드 299
8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(2-클로로-4-메틸카르바모일-페닐)-메틸-아미드 111(60mg), 몰리브덴 헥사카르보닐(31mg), 헤르만 촉매(22mg), 메틸아민(THF 중에 2.0M 용액, 0.20ml) 및 디아자바이사이클로운데칸(DBU, 8.8㎕)을 혼합한 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃로 20분 동안 반응시켰다. 반응 혼합물을 그 다음 냉각하고, 에틸아세테이트로 희석한 뒤, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)하고, 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 299를 수득했다.
(400 MHz, CDCl3): 2.92 (3H,d,J 4.8), 2.98 (3H,d,J 4.8), 3.24-3.26 (2H,m), 3.38 (3H,s,Me), 4.18-4.21 (2H,m), 6.12 (2H,s,NH), 7.04-7.10 (2H,m,Ar), 7.19 (1H,s,Ar), 7.36 (1H,d,J 8.1,Ar), 7.62-7.64 (1H,m,Ar) 및 7.83 (1H,d,J 1.9,Ar)
실시예 210 N2-(2-클로로페닐)-N9-에틸-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,9-디카르복사미드 300
Figure 112010070717164-pct00235
N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,9-디카르복사미드 119(70mg), TFA(37.5㎕), 트리에틸실란(80㎕) 및 아세트알데하이드(28㎕)를 무수 MeCN(Dube et al(1999) Tet. Letters 40(12): 2295-2298)에 혼합한 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 뒤, 진공 농축했다. 실리카 정제 결과 300을 수득했다.
NMR: (CDCl3 δ 7.19ppm): 1.21 (t, 3H, CH3, J = 7.28Hz), 2.93 (t, 2H, CH2, J = 5.07Hz), 3.32 (s, 3H, CH3), 3.43 (m, 2H, CH2), 4.17 (t, 2H, CH2, J = 5.10Hz), 5.94 (m, H, NH), 6.59 (s, H, ArH), 6.91 (d, H, ArH, J = 8.41Hz), 7.29-7.36 (m, 3H, 3 x ArH), 7.44-7.47 (m, 2H, 2 x ArH), 7.81 (m, H, ArH). MS: (ESI+) MH+ 482.15
실시예 211 N-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-9-(피페라진-1-카르보닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 301
2-[(2,4-디클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 및 1-부틸-1-피페라진 카르복실레이트를 일반 아미드 커플링 절차로 반응시켜 4-{2-[(2,4-디클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르보닐}-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르를 수득했다.
4-{2-[(2,4-디클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르보닐}-피페라진-1-카르복시산 tert-부틸 에스테르를 THF에 용해한 용액에 염산(디에틸에테르 중에 2M 용액 2eq)을 첨가하고 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 혼합물을 그 다음 탄산수소나트륨 수용액으로 반응정지시키고, 에틸아세테이트로 추출했다. 유기 층은 건조(MgSO4)하고, 진공하에 농축하고 실리카 정제하여 표제 화합물을 수득했다.
NMR: (CDCl3): 2.72-2.95 (4 H, br m), 2.98-3.01 (2 H, m), 3.29 (3 H, s, Me), 3.38-3.75 (4 H, br m), 4.17-4.20 (2 H, m), 6.81 (1 H, s, Ar), 6.94 (1 H, d, J 8.3, Ar), 7.16 (1 H, dd, J 8.9 및 1.3, Ar), 7.23 (1 H, d, J 8.5, Ar), 7.28 (1 H, dd, J 8.4 및 2.1, Ar), 7.44 (1 H, s, Ar) 및 7.58 (1 H, d, J 2.2, Ar). MS: (ESI+) MH+ = 557.13
실시예 212 N-(2-아세트아미도에틸)-2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 302
2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드 및 N-(2-아미노에틸)아세트아미드는 302를 제공했다. MS(ESI) 508.1
실시예 213 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-모르폴리노에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 303
2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드 및 2-모르폴리노에탄아민은 303을 제공했다. MS(ESI) 536.2
실시예 214 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 304
2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드 및 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민은 304를 제공했다. MS(ESI) 494.2
실시예 215 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 305
2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드 및 2-아미노프로판-1,3-디올은 305를 제공했다. MS(ESI) 497.3
실시예 216 N2-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,9-디카르복사미드 306
N-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 298(100mg) 및 탄산칼륨(37mg)을 DMSO(3ml)에 0℃에서 용해한 용액에 과산화수소(33% 수용액 30㎕)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 그 다음, 물을 첨가하고, 수득되는 고ㅔㅊ를여과 수거하고 공기 건조하여 306을 수득했다.
NMR: (DMSO): 2.81 (3 H, d, J 4.5, Me), 2.91-2.93 (2 H, m), 3.68 (3 H, s, Me), 4.19-4.22 (2 H, m), 6.41 (1 H, s, NH), 7.03 (1 H, d, J 8.4, Ar), 7.35 ( 1 H, s), 7.71-7.77 (2 H, m, Ar), 7.92 (1 H, dd, J 8.3 및 2.0, Ar), 8.03-8.05 (3 H, m) 및 8.65-8.67 (1 H, m). MS: (ESI+) MH+ 469.35
실시예 217 5-(8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민 307
실시예 93의 절차에 따라, 5-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민은 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 커플링하여 307을 제공했다. MS (ESI) 461.1
실시예 218 5-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-2-아세트아미노피리딘 308
5-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)피리딘-2-아민 142(60mg, 0.2mmol)를 아세트산 무수물 1ml에서 85℃로 60분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 그 다음 실온으로 냉각하고, 침전물을 여과한 뒤, 빙냉 에탄올로 세척하고 고 진공 하에 건조하여 308을 수득했다(44mg, 60%). MS: (ESI+) 338.1
실시예 219 N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-(3-하이드록시메틸-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀)-9-카르복사미드 309
Figure 112010070717164-pct00236
5-하이드록시-니코틴산 메틸 에스테르(2.50g, 16.3mmol)를 테트라하이드로푸란(50.0ml, 616mmol)/물(50.0ml. 2780mmol)에 용해한 용액에 탄산나트륨(5.19g, 49.0mmol) 및 요오드(10.4g, 40.8mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반했다. 산물을 함유하는 수성 층을 분리하여 헥산으로 세척했다. 유기 층은 HCl로 pH 7로 중화시키고, EtOAc로 추출했다(4x). 합한 유기 층을 Na2SO4로 건조하고, 농축했다. 미정제 산물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/DCM)(40 EtOAc에서 용출됨) 메틸 5-하이드록시-6-요오도니코티네이트를 수득했다(81.2%). MS: (ESI+) 280.0
Figure 112010070717164-pct00237
5-하이드록시-6-요오도니코티네이트(3.70g, 13.3mmol), 2-(3-티에닐)에탄올(1.90ml, 17.2mmol) 및 트리페닐포스핀(4.52g, 17.2mmol)을 테트라하이드로푸란(73.3ml, 903mmol)에 용해한 용액에 디이소프로필 아조디카르복실레이트(3.39ml, 17.2mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 RT에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 섬광 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/Hex, 0-100%)(30%에서 용출됨) 메틸 6-요오도-5-(2-(티오펜-3-일)에톡시)니코티네이트를 수득했다(93.2% 수율). MS: (ESI+) 390.1
Figure 112010070717164-pct00238
6-요오도-5-(2-티오펜-3-일-에톡시)-니코틴산 메틸 에스테르(4.40g, 11.3mmol)를 N,N-디메틸포름아미드(176ml, 2270mmol)에 용해한 용액에 탄산칼륨(9.37g, 67.8mmol), 트리페닐포스핀(1.19g, 4.52mmol) 및 팔라듐 아세테이트(508mg, 2.26mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 90℃에서 8h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 MeOH로 희석한 뒤, 셀라이트를 통해 여과했다. 여액을 농축했다. 미정제 산물은 섬광 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/Hex 0-100%)(산물은 30%에서 용출됨), 3-메틸카르복시-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀을 수득했다(52.8%). MS: (ESI+) 262.0
Figure 112010070717164-pct00239
톨루엔(4.02ml)에 디이소부틸알루미늄 하이드라이드 1.00M을 0℃에서 용해한 용액에, 톨루엔(17.8ml, 167mmol) 중의 3-메틸카르복시-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀(0.420g, 1.61mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 2h 동안 교반했다. 반응물을 EtOAc로 희석한 뒤, 1M HCl로 반응정지시켰다. 유기 층을 건조(Na2SO4)하고, 농축하여 3-하이드록시메틸-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀을 수득했고, 이를 트리에틸아민(0.336ml, 2.41mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드(10.5ml, 136mmol)에 용해했다. tert-부틸디메틸실릴 클로라이드(0.291g, 1.93mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 반응물을 EtOAc로 희석한 뒤, 물과 염수로 세척하고, 건조 및 농축하여 3-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀을 수득하고,이를 DCM/아세트산에 0℃에서 용해했다. N-브로모석신이미드(315mg, 1.77mmol)를 첨가했다. 반응물을 밤새 실온에서 교반했다. 반응물을 농축하고 섬광 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/Hex)(10%에서 용출됨) 3-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-9-브로모-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀(61.3% 수율)을 수득했다. MS: (ESI+) 426.1
Figure 112010070717164-pct00240
3-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-9-브로모-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀(0.0500g, 0.117mmol)을 테트라하이드로푸란(1.78ml. 22.0mmol)에 용해한 용액에 헥산(0.0806ml) 중의 1.60M n-부틸리튬을 -78℃에서 적가했다. 반응 혼합물을 -78℃에서 1h 동안 교반했다. 에틸 클로로포르메이트(0.0336ml, 0.352mmol)를 -78℃에서 혼합물에 첨가한 후, 2h 동안 교반 방치했다. 반응 혼합물을 포화 NaHCO3으로 반응정지시킨 후 EtOAc로 추출했다(2x). 합한 유기 층을 Na2SO4 건조하고, 농축했다. 미정제 산물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(0-50% EtOAc/Hex)(15%에서 용출됨) 3-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-9-에틸카르복시-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀을 수득했다(36% 수율). MS: (ESI+) 420.1
Figure 112010070717164-pct00241
3-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-9-에틸카르복시-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀(0.100g, 0.238mmol)을 테트라하이드로푸란(0.715ml, 8.82mmol) 및 물(0.715ml, 39.7ml)에 용해한 용액에 1.00M 수산화리튬 수용액(0.715ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 1M HCl로 산성화하고, EtOAc로 추출했다(3X). 합한 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 농축하여 3-tert-부틸디메틸실릴옥시메틸-9-카르복시-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀을 수득하고, 여기에 5ml DCM, 트리에틸아민(0.166ml, 1.19mmol) 및 아세트산무수물(0.112ml, 1.19mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 1h 동안 교반했다. 반응물을 NaHCO3로 반응정지시키고 EtOAc로 세척했다. 유기 층을 1M HCl로 산성화하고 EtOAc로 추출했다(3X). 합한 유기 상을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 농축하여 3-아세톡시메틸-9-카르복시-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀을 수득하고, 이를 5ml DCM에 용해했다. 염화메틸렌(DCM, 0.357ml) 중의 2.0M 옥살릴 클로라이드 용액 및 DMF 1방울을 첨가했다. 반응물을 실온에서 2h 동안 교반했다. 반응물을 농축하여 3-아세톡시메틸-9-클로로카르보닐-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀을 수득하고 이를 5ml 아세토니트릴에 용해했다. 3-클로로-N,N-디메틸-4-(메틸아미노)벤즈아미드(0.101g, 0.477mmol) 및 중탄산나트륨(0.040g, 0.47mmol)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응물을 물로 반응정지시키고, 에틸아세테이트로 3회 추출하고 농축했다. 미정제 산물은 섬광 크로마토그래피로 정제하여(50-100% EtOAc/Hex)(산물은 100% EtOAc에서 용출됨, 일부는 75% EtOAc에서), N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-(3-아세톡시메틸-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르복사미드(41%)를 수득했다. MS: (ESI+) 514.3
N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-(3-아세톡시메틸-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀)-9-카르복사미드(0.050g, 0.097mmol)를 테트라하이드로푸란(2.28ml, 28.0mmol) 및 물(2.28ml, 126mmol)에 용해한 용액에 수산화리튬 일수화물(0.0163g, 0.389mmol)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 농축하고 1M HCl로 산성화한 뒤, DCM으로 추출했다(3x). 합한 유기 상을 건조하고(Na2SO4), 여과 및 농축했다. 미정제 산물은 섬광 크로마토그래피 EtOAc/Hex(0-100%)(80%에서 용출됨)로 정제하여 309를 수득했다(87%). MS: (ESI+) 472.1
실시예 220 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(1H-피라졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 310
실시예 93의 절차에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 커플링시켜 310을 수득했다. MS(ESI) 436.1
실시예 221 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-((R)-2-하이드록시프로필)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 311
2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드 및 (R)-1-아미노프로판-2-올은 311을 제공했다. MS(ESI) 481.3
실시예 222 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 312
2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드 및 2-아미노에탄올은 312를 제공했다. MS(ESI) 467.3
실시예 223 4-(2-클로로페닐)-3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸 313
1 대기압의 수소 하에 에탄올 중의 5% Pd 담지 탄소를 이용한 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸을 수소화는 여과, 농축 및 역상 HPLC에 의해 정제 후 313을 제공했다. MS(ESI) 380.1
실시예 224 8-브로모-2-[4-(2-클로로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌 314
실시예 21의 8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르(518mg)를 테트라하이드로푸란(10ml)에 용해한 용액에 물(2ml) 중의 수산화나트륨(117mg) 용액을 첨가했다. 또한, 용해를 돕기 위해 메탄올(5ml)을 첨가했다. 2시간 후, 반응 혼합물을 HCl(2M)로 산성화하고, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 진공 하에 용매를 제거하여 8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산을 수득했다.
8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(396mg)을 무수 디클로로메탄(20ml)에 현탁시킨 현탁액에 옥살릴 클로라이드(180㎕) 및 DMF(1방울)를 첨가했다. 3시간 후, 용매를 진공 제거하고 잔류물에 아세토니트릴(20ml), 2-클로로아닐린(140㎕) 및 중탄산나트륨(111mg)을 첨가했다. 3시간 후, 물을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득되는 침전물을 여과 수거하여 8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(2-클로로-페닐)-아미드(467mg)를 수득했다.
8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(2-클로로-페닐)-아미드(260mg), 로웨슨 시약(193mg) 및 톨루엔(10ml)의 혼합물을 환류 가열했다. 5시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 침전물을 여과 수거하여 대응하는 티오아미드, 8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르보티오산 (2-클로로-페닐)-아미드를 수거했다(160mg).
8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(2-클로로-페닐)-아미드(160mg), 메탄올(10ml) 및 하이드라진 수화물(170㎕)을 6시간 동안 환류 가열했다. 반응 혼합물을 그 다음 냉각하고, 고체를 여과 수거했다. 이 고체(144mg)와 트리에틸 오르토포르메이트(5ml)의 혼합물을 90℃로 2시간 동안 가열하고 130℃로 2시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 그 다음 냉각하고, 용매를 진공 제거하고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 314(55mg)를수득했다.
NMR: (CDCl3): 3.32 (2H,t), 4.36 (2H, t), 6.96 (1H, dd), 7.11-7.16 (2H,m), 7.49-7.68 (4H,m), 8.30 (1H, s). MS: (ESI+) MH+ 461
실시예 225 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-(8-아미노-4,5-디하이드로피리도-[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2)-카르복사미드 315
Figure 112010070717164-pct00242
m-클로로퍼벤조산(1.55g, 6.29mmol)을, 염화메틸렌 150ml에 3-요오도-4-(2-(티오펜-3-일)에톡시)피리딘 1.0g(3.02mmol)을 용해한 용액에 적가했다. 이 혼합물을 18시간 동안 교반한 뒤, 1M 탄산나트륨 수용액 100ml와 혼합했다. 유기 층을 분리하고 수성 층은 염화메틸렌 10ml로 2회 추출했다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조했다. 용액을 진공 농축하여 3-요오도-4-(2-(티오펜-3-일)에톡시)피리딘 1-옥사이드(1.01g, 92%)를 수득했다. MS: (ESI+) 348.0
Figure 112010070717164-pct00243
p-톨루엔설폰산 무수물(1.47g, 4.49mmol)을 클로로포름 15ml에 용해한 용액을, 3-요오도-4-(2-(티오펜-3-일)에톡시)피리딘-1-옥사이드 0.78g(2.25mmol) 및 tert-부틸아민 1.18ml(11.2mmol)을 클로로포름 15ml에 0℃에서 혼합한 교반 혼합물에 적가했다. 30분 후, 동량의 p-톨루엔설폰산 무수물과 tert-부틸아민의 첨가를 반응 종결시까지 반복했다. 반응 혼합물을 농축하고 디에틸에테르와 1M 탄산나트륨 수용액 100ml로 분획화시켰다. 수성 층은 다시 50ml 디에틸에테르로 추출하고 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 농축했다. 잔류물은 섬광크로마토그래피로 정제하여(헥산 중의 10% 에틸아세테이트로 용출), N-tert-부틸-5-요오도-4-(2-(티오펜-3-일)에톡시)피리딘-2-아민을 수득했다(0.473g(52%)).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 (s, 1H), 7.28 (dd, J = 3.0, 4.8, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.12 (d, J = 4.9, 1H), 5.85 (s, 1H), 4.44 (s, 1H), 4.15 (t, J = 6.5, 2H), 3.18 (t, J = 6.5, 2H), 1.39 (s, 9H). MS: (ESI+) 403.2
Figure 112010070717164-pct00244
반응식 4에 따라, N-tert-부틸-5-요오도-4-(2-(티오펜-3-일)에톡시)피리딘-2-아민을 팔라듐(II) 아세테이트 및 트리페닐포스핀 존재 하에 고리화하여 N-tert-부틸-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-아민을 수득했다(42%).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1H), 7.04 (d, J = 5.2, 1H), 6.81 (d, J = 5.2, 1H), 6.07 (s, 1H), 4.59 (s, 1H), 4.35 - 4.29 (m, 2H), 3.21-3.07 (m, 2H), 1.42 (s, 9H). MS: (ESI+) 275.1
Figure 112010070717164-pct00245
N-tert-부틸-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-아민(115mg, 0.42mmol) 및 디-tert-부틸디카보네이트(275mg, 1.26mmol)를 tert-부틸 알콜 3ml에 혼합한 혼합물을 80℃에서 4시간 동안 가열했다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중의 10% 에틸 아세테이트) tert-부틸 tert-부틸(4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)카르바메이트를 수득했다(120mg, 76%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 8.80 (s, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.23 (d, J = 5.1, 1H), 6.90 (d, J = 5.2, 1H), 6.69 (s, 1H), 4.39 (t, J = 4.8, 2H), 3.25 (t, J = 4.8, 2H), 1.40 (s, 9H), 1.37 (s, 9H). MS: (ESI+) 375.4
Figure 112010070717164-pct00246
N-브로모석신이미드(59mg, 0.33mmol)를 디메틸포름아미드 1ml에 용해한 용액을, 디메틸포름아미드(DMF) 2ml에 tert-부틸 tert-부틸(4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)카르바메이트(120mg, 0.32mmol)를 용해한 용액에 적가했다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고, 진공 농축한 뒤, 물과 에틸아세테이트로 분획화했다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 농축하여 tert-부틸 2-브로모-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일(tert-부틸)카르바메이트를 수득하고, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용했다. MS: (ESI+) 453.2
Figure 112010070717164-pct00247
반응식 4에 따라, tert-부틸 2-브로모-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일(tert-부틸)카르바메이트 및 2-클로로페닐이소시아네이트를 반응시켜 tert-부틸 tert-부틸(2-(2-클로로페닐카르바모일)-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)카르바메이트를 수득했다(61%). MS: (ESI+) 528.2.
Figure 112010070717164-pct00248
반응식 4에 따라, tert-부틸 tert-부틸(2-(2-클로로페닐카르바모일)-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)카르바메이트, 요오드화메틸 및 수소화나트륨을 반응시켜 tert-부틸 tert-부틸(2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)카르바메이트를 수득했다(78%). MS: (ESI+) 542.3
tert-부틸 tert-부틸(2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)카르바메이트 0.10g을 트리플루오로아세트산 3ml에 용해한 용액을 실온에서 30분 동안 교반한 뒤, 70℃에서 45분 동안 가열했다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 에틸 에테르로 분쇄하고 침전물을 여과하여 에틸 에테르로 세척했다. 수득되는 트리플루오로아세테이트 염은 중탄산나트륨 포화 수용액과 에틸아세테이트로 분획화하여 유리 염기로 변환시켰다. 에틸 아세테이트 추출물은 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조하고 농축하여 315(46mg, 63%)를 수득했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 8.01 (s, 1H), 7.67 (d, J = 9.4, 1H), 7.63 (d, J = 8.6, 1H), 7.56 - 7.48 (m, 2H), 6.47 (s, 1H), 6.21 (s, 2H), 5.94 (s, 1H), 4.14 (s, 2H), 3.26 (s, 3H), 2.87 (s, 2H). MS: (ESI+) 386.1
실시예 226 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-(8-아세트아미노-4,5-디하이드로피리도-[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2)-카르복사미드 316
N-(2-클로로페닐)-N-메틸-(8-아미노-4,5-디하이드로피리도-[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2)-카르복사미드 315(18mg, 0.047mmol)를 아세트산 무수물 3ml에 혼합한 혼합물을 75℃에서 45분 동안 가열했다. 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 3ml 메탄올에 재용해한 뒤, 28% 수성 암모니아 0.3ml와 혼합했다. 5분 안에 혼합물을 물 5ml에 붓고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 농축했다. 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용출) 316을 수득했다(13mg, 65%).
1H NMR (500 MHz, DMSO) δ 10.59 (s, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.71 - 7.62 (m, 3H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.27 (s, 3H), 2.93 (s, 2H), 2.08 (s, 3H). MS: (ESI+) 428.1
실시예 227 N-(2-클로로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 317
Figure 112010070717164-pct00249
THF(3.46ml) 중의 1M 소듐 헥사메틸디실라진으로 전처리한 메틸 3-클로로-4-(2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸아미노)벤조에이트(1.3g, 3.78mmol)를 테트라하이드로푸란(12.2ml)에 용해한 용액에 실온에서 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보닐 클로라이드(1.00g, 3.79mmol)를분할 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 질소 하에 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공 농축하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 세척한 뒤, 식염수로 세척하고 건조(Na2SO4)하여 1.37g의 미정제 메틸 4-(N-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)-3-클로로벤조에이트를 수득했다. MS: (ESI+) = 572.1
Figure 112010070717164-pct00250
메틸 4-(N-2-(tert-부틸디메틸실릴옥시)에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)-3-클로로벤조에이트(1.37g, 2.39mmol) 및 수산화리튬(0.229g, 0.68mmol)을 물 5ml와 THF 20ml에 용해한 용액을 실온에서 교반하여 LC/MS로 측정 시 예상 카르복시산을 수득했다(59025-71). 반응 혼합물에서 THF를 제거하고 물로 희석한 뒤, 농염산으로 산성화했다. 이 수성 용액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기 층을 물, 식염수로 세척하고 진공 하에 농축하여 고체를 수득했다. 이 고체 물질을 THF 20ml에 흡수시키고 아세트산을 첨가했다(0.135ml, 2.4mmol). 그 다음, THF 중의 1M TBAF를 주사기로 반응 혼합물에 첨가하고 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 다량의 에틸아세테이트로 희석했다. 이 용액을 물과 그 다음 식염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 다음, 진공 농축하여 고체를 수득했다. 미정제 물질을 120g 실리카 컬럼에서 MPLC로 정제하여(20-90% 에틸아세테이트/헥산으로 용출), 3-클로로-4-(N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산 1g을 수득했다. 수율 = 계산값의 90%. MS: (ESI+)= 443.1
3-클로로-4-(N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산(0.100g, 0.225mmol)을 1ml THF에 용해한 용액에 HATU(0.094g, 0.248mmol) 및 DIEA(0.078ml, 0.450mmol)를 한번에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 다음, tert-부틸 피페라진-1-카르복실레이트(0.12g, 0.22mmol)를 반응 혼합물에 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 다량의 에틸 아세테이트에 흡수시키고, 물로 세척한 뒤, 식염수로 세척하고, 건조했다(Na2SO4). 유기 상을 그 다음 진공 농축하여 고체 잔류물을 수득하고 RP-HPLC로 정제하여 tert-부틸 4-(3-클로로-4-(N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트를 수득했다.
tert-부틸 4-(3-클로로-4-(N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조일)피페라진-1-카르복실레이트(0.04g, 0.6mmol)를 DCM 0.500ml에 용해한 용액을 TFA(0.1g, 1mmol)로 실온에서 처리하고, 출발 물질의 상실을 TLC로 모니터했다. 반응은 1시간 후 종결되었다. 반응 혼합물을 진공 농축하여 317을 고체로 수득했고, RP-HPLC로 정제했다. 수율 = 계산값의 22%. MS: (ESI+) = 512.5
실시예 228 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 318
실시예 93의 절차에 따라, 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 5-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 커플링시켜 318을 수득했다. MS(ESI)450.1
실시예 229 5-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)피리딘-2-메틸아민 319
9-브로모-6,7-디하이드로-피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀 80mg(0.3mmol), 2-시아노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르 78.3mg(0.34mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 10mg(0.014mmol)을 1M 탄산나트륨 수용액 0.35ml(0.35mmol) 및 아세토니트릴 4ml에서 혼합한 혼합물을 탈기시키고, 200 Wt 마이크로웨이브에서 140℃로 30분 동안 처리했다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고 에틸아세테이트와 물로 분획화했다. 유기 층을 물과 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 농축했다. 잔류물을 4g 실리카 컬럼에서 정제하여(디클로로메탄 중의 10% 메탄올로 용출) 5-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)피리딘-2-니트릴을 수득했다. 수율 27mg(30%). MS: (ESI+) 306.1
5-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)피리딘-2-니트릴 25mg(0.082mmol)을 아세트산 3ml와 테트라하이드로푸란 3ml에 용해한 용액을 챠콜 상의 5% 팔라듐 40mg 상에서 4시간 동안 수소화 처리했다. 촉매는 여과 제거하고, 모액을 진공 농축했다. 잔류물을 에틸 에테르로 분쇄하여 침전물을 형성시키고, 이를 수거하고 진공 건조하여 319를 수득했다. 수율 24mg(79%). MS: (ESI+) 310.0
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (s, 1H), 8.25 (dd, J = 4.4, 1.1, 1H), 8.06 (dd, J = 8.1, 1.9, 1H), 7.50 (d, J = 9.9, 2H), 7.42 (dd, J = 8.1, 1.1, 1H), 7.23 (dd, J = 8.1, 4.5, 1H), 4.35 (t, J = 4.6, 1H), 3.86 (s, 2H), 3.24 (t, J = 4.6, 2H).
실시예 230 3-(4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 320
Figure 112010070717164-pct00251
반응식 4에 따라, 2-브로모-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀 및 2-클로로페닐이소티오시아네이트를 반응시켜 N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보티오아미드를 수득했다(66%). MS: (ESI+) 357.0
Figure 112010070717164-pct00252
N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보티오아미드(90mg, 0.2mmol)를 메탄올 3ml에 현탁시킨 현탁액에 하이드라진(0.32ml, 10mmol)을 첨가하고 이 반응 혼합물을 24시간 동안 교반했다. 침전물을 여과하고, 메탄올로 세척한 뒤, 진공 건조하여 N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보하이드라존아미드를 수득했다(94mg, 90%). MS: (ESI+) = 371.1
N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보하이드라존아미드(44mg, 0.12mmol)와 3ml의 트리에틸오르토포르메이트의 혼합물을 85℃에서 4시간 동안 가열했다. 이 혼합물을 진공 농축하고 디에틸에테르로 분쇄했다. 침전물을 수거하고, 디에틸에테르로 세척한 뒤, 섬광 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중의 60% 에틸아세테이트로 용출) 320을 수득했다(17mg, 38%). MS: (ESI+) 381.1
실시예 231 3-(4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온 321
실시예 230의 N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보하이드라존아미드(42mg, 0.11mmol) 및 N,N-카르보닐디이미다졸 92mg(0.57mmol)을 디메틸포름아미드 3ml 중에서 혼합한 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열했다. 이 혼합물을 진공 농축하고 디에틸에테르로 분쇄했다. 침전물을 수거하고, 에틸에테르로 세척한 뒤, 섬광크로마토그래피로 정제하여(염화메틸렌 중에 5% 메탄올로 용출) 321을 수득했다(14mg, 31%). MS: (ESI+) 397.0
실시예 232 N-(4-카르바모일-2-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 322
실시예 227의 3-클로로-4-(N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미도)벤조산(0.08g, 0.20mmol)을 THF 72ml에 용해한 용액에 HATU(0.082g, 0.22mmol) 및 DIEA(0.12ml, 0.72mmol)를 한꺼번에 첨가했다. 이 반응 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 다음, 이 반응 혼합물에 염화암모늄(0.12g, 0.22mmol)을 첨가하고 실온에서 1시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 다량의 에틸아세테이트에 흡수시키고, 물과 그 다음 식염수로 세척하고 건조했다(Na2SO4). 유기 상을 진공하에 농축하여 322를 고체 잔류물로 수득하고, RP-HPLC로 정제했다. 수율=계산값의 25%. MS: (ESI+) =442.1
실시예 233 N2-(2,4-디클로로페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 323
실시예 234 4-(4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-5-(2-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 324
Figure 112010070717164-pct00253
실시예 72의 2-브로모-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀(140mg, 0.5mmol), 1-클로로-2-에티닐벤젠, 18mg(0.025mmol)의 비스트리페닐포스핀팔라듐(II) 클로라이드 및 1ml(7.17mmol)의 트리에틸아민을 아세토니트릴 4ml에서 혼합한 혼합물을 탈기시켰다. 그 다음, 요오드화 구리(I)(2.4mg, 0.012mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 85℃에서 3시간 동안 가열했다. 혼합물을 물 20ml와 혼합하고 에틸아세테이트 10ml로 2회 추출했다. 합한 추출물을 1% 암모니아수, 물, 염수로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조했다. 용액을 진공 농축하고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중의 30% 에틸아세테이트로 용출함), 2-((2-클로로페닐)에티닐)-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀(137mg, 81%)을 수득했다. MS: (ESI+) 338.1
2-((2-클로로페닐)에티닐)-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀 68mg(0.2mmol) 및 아지화나트륨 52mg(0.8mmol)을 디메틸설폭사이드 4ml에서 혼합한 혼합물을 90℃에서 36시간 동안 가열했다. 이 혼합물에 물(20ml)을 첨가하고 에틸아세테이트 10ml로 6회 추출했다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조했다. 진공 하에 용매를 제거하고 미정제 산물을 에틸아세테이트로부터 재결정화하여 324(14mg, 18%)를 수득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (s, 1H), 8.24 (d, J = 5.5, 1H), 7.73 - 7.46 (m, 4H), 6.98 (d, J = 5.5, 1H), 6.77 (s, 1H), 4.31 (t, J = 4.7, 2H), 3.08 (t, J = 4.7, 2H). MS: (ESI+) 381.1
실시예 235 2-(1-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보니트릴 325
Figure 112010070717164-pct00254
8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 무수 톨루엔에 현탁시키고, 이 반응 혼합물을 디메틸포름아미드 디메틸아세탈로 처리했다. 전체를 90℃에서 약 8h 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 뒤, 농축했다. 미정제 1H NMR은 예상 아실아미딘 중간체로의 완전한 변환을 시사했다. 미정제 잔류물에 아세트산과 물 중의 (2-클로로페닐)하이드라진을 한꺼번에 첨가했다. 전체를 밀봉하고 95℃에서 가열하여 연황색 현탁액을 수득했다. LCMS는 8h째 유의적인 산물의 형성을 시사했다. 반응 혼합물을 농축하고, 디클로로메탄 및 포화 중탄산나트륨으로 희석하고, 디클로로메탄으로 추출했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조하고, 농축한 뒤, 미정제 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸을 수득했다.
Figure 112010070717164-pct00255
실시예 53의 절차에 따라, 5-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸을 DMF 중에서 CuCN과 반응시키고, 역상 HPLC로 정제 후 무색 고체로서 325를 수득했다. MS: (ESI+) 405.1
실시예 236 4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-3-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 (2-클로로-페닐)-메틸-아미드 326
Figure 112010070717164-pct00256
4-크로만(1eq, 16.8mmol, 2.5g)을 0℃에서 무수 디에틸에테르(70ml)에 용해한 용액에 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(1.1eq, 18.6mmol, 2.4ml)를 적가한 다음, 에테르 중의 2M TMS 디아조메탄(1.1eq, 18.6mmol, 9.2ml)을 적가하고, N2 하에 1시간 동안 0℃에서 교반했다. 포화 NaHCO3 수용액을 조심스럽게 첨가하고(100ml), 반응물을 디에틸에테르로 추출하고, 유기 층을 물로 세척한 뒤, MgSO4 상에서 건조하고, 여과한 뒤, 실리카 상에 흡착시켰다. 미정제 물질을 그 다음 0% 에틸 아세테이트/페트롤 내지 20% 에틸아세테이트/페트롤 구배로 진행하는 ISCO 동반 시스템에서 정제했다. 이것은 2,3-디하이드로-5H-벤조[b]옥세핀-4-온을 황색 오일로서 제공했다(1.15g, 수율 42%).
Figure 112010070717164-pct00257
2,3-디하이드로-5H-벤조[b]옥세핀-4-온(1eq, 1.6mmol, 260mg)을 무수 디에틸에테르(10ml)에 용해한 용액에 브롬을 적가하고(1.1eq, 1.76mmol, 90㎕), 반응물을 1시간 동안 교반했다. 반응물을 실리카 상에 흡수시키고 0% 에틸아세테이트/페트롤 내지 15% 에틸아세테이트/페트롤 구배로 진행되는 ISCO 동반 시스템에서 정제하였다. 그 결과, 5-브로모-2,3-디하이드로-5H-벤조[b]옥세핀-4-온을 오일로서 수득했다(270mg, 수율 70%).
Figure 112010070717164-pct00258
5-브로모-2,3-디하이드로-5H-벤조[e]옥세핀-4-온(1eq, 4.1mmol, 1g) 및 에틸 티오옥사메이트(1.5eq, 6.15mmol, 818mg)를 에탄올에 용해한 용액을 16시간 동안 환류시켰다. 반응물을 냉각하고 실리카 상에 흡수시킨 뒤, 0% 에틸아세테이트/페트롤 내지 40% 에틸아세테이트/페트롤 구배로 진행되는 ISCO 동반 시스템에서 정제하여, 4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-3-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르를 오일로서 수득했다(530mg, 수율 47%)
4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-3-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르(1 eq, 1.9mmol, 530mg) 및 수산화나트륨(5 eq, 9.6mmol, 385mg)을 THF(5ml) 및 물(5ml)에 용해한 용액을 RT에서 3시간 동안 교반했다. 반응물을 진공 하에 농축시키고, 고체를 물로 세척하여 4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-3-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산을 수득했다(290mg, 수율 58%).
4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-3-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(1eq, 50.38mmol, 101mg)을 무수 DCM(3ml)에 현탁시킨 현탁액에 DMF 1방울을 첨가한 뒤, DCM 중의 2M 옥살릴 클로라이드(1.7eq, 0.65mmol, 330㎕)를 적가했다. 기포생성이 관찰되었고, 반응을 실온에서 40분 동안 교반한 뒤, 진공에서 증발시켰다. 미정제 물질을 DCM(3ml)에 용해하고 2-클로로-N-메틸 아닐린(2eq, 0.76mmol, 94㎕)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 16hr 동안 교반하고 DCM으로 추출한 뒤, aq K2CO3로 세척하고, 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과한 뒤, 실리카 정제하여(ISCO, 0% 에틸 아세테이트/페트롤 내지 25% 에틸 아세테이트/페트롤 구배) 326을 백색 고체로서 수득했다(42mg, 수율 30%).
1H NMR DMSO, 2.89-2.92 (2H, m), 3.43 (3H, s), 4.23 (2H, br. m), 7.02 (1H, d, J = 8.4), 7.08 (1H, t, J = 7.6), 7.26 (1H, t, J = 8), 7.38-7.41 (2H, m), 7.48-7.51 (2H, m), 7.58 (1H, d, J = 8.4). MS: (ESI+): MH+ 371, 순도 >95%.
실시예 237 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[3,2-d]옥세핀-2-카르복사미드 327
4-크로마논(9.54g, 64.3mmol)을 0℃에서 디에틸 에테르에 용해한 용액에 보론 트리플루오라이드 디에틸 에테레이트(16.3ml, 128.6mmol)를 천천히 첨가하고, 그 후 디에틸 에테르 중의 2M TMSCHN2 를 적가했다. 이 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 중탄산나트륨 포화 용액 및 디에틸 에테르로 희석했다. 유기 상을 건조, 농축하고 실리카 정제하여 2,3-디하이드로-5H-벤조[b]옥세핀-4-온을 수득했다.
Figure 112010070717164-pct00259
옥시염황니(1.4ml, 15.2mmol)을 무수 DMF(5ml)에 0℃에서 적가했다. 30분 후, 2,3-디하이드로-5H-벤조[b]옥세핀-4-온(980mg, 6.04mmol)을 무수 DMF(5ml)에 용해한 용액을 적가하고, 실온에서 2일 동안 교반했다. 반응 혼합물을 그 다음 빙수에 첨가하고 얼음이 녹게 둔 다음, 에틸아세테이트로 추출하고 물 및 염수로 세척하여 4-클로로-2,3-디하이드로-벤조[b]옥세핀-5-카르브알데하이드를 수득했다.
Figure 112010070717164-pct00260
4-클로로-2,3-디하이드로-벤조[b]옥세핀-5-카르브알데하이드(605mg, 5.8mmol)를 디메틸 포름아미드(8ml)에 0℃에서 용해한 용액에 에틸 2-머캅토아세테이트(640㎕, 5.8mmol) 및 탄산칼륨(800mg, 5.8mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 30분, 그 후 70℃에서 2시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각하고 물과 에틸 아세테이트로 희석한 후, 유기 상을 염수로 세척하고 건조(MgSO4)한 뒤, 진공 농축했다. 실리카 정제 결과, 4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르를 수득했다.
4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르를 대응하는 카르복시산으로 가수분해하여 4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산을 수득하고, 이를 2-클로로-N-메틸아닐린과 커플링시켰다. 미정제 산물을 실리카 정제하여 327을 수득했다.
1H NMR (400MHz, CDCl3): 3.12 (2H, t), 3.33 (3H, s), 4.22 (2H, t), 9.91-6.96 (2H, m), 7.05-7.09 (1H, m), 7.19-7.24 (1H, m). 7.31-7.36 (3H, m), 7.45-7.49 (1H, m). MS: (ESI+) MH 370
실시예 238 2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 328
Figure 112010070717164-pct00261
실시예 47 및 235의 절차에 따라, 2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산을 염화암모늄, HATU 및 DIPEA 함유 THF와 반응시키고, 역상 HPLC 후 328을 무색 고체로서 수득했다. MS: (ESI+) 425.0
실시예 239 2-(4-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 329
실시예 47 및 235의 절차에 따라, 2-(4-(4-카르복시-2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산을 과량의 메틸아민, HATU 및 DIPEA 함유 THF와 반응시키고 역상 HPLC 후 329를 무색 고체로서 수득했다. MS: (ESI+) 494.1
실시예 240 2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 330
실시예 47 및 235의 절차에 따라, 2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산을 메틸아민, HATU 및 DIPEA 함유 THF와 반응시키고 역상 HPLC 후 330을 무색 고체로서 수득했다. MS: (ESI+) 453.0
실시예 241 N-(2-아세트아미도에틸)-2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 331
실시예 47 및 235의 절차에 따라, 2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산을 N-(2-아미노에틸)아세트아미드, HATU 및 DIPEA 함유 THF와 반응시키고 역상 HPLC 후 331을 무색 고체로서 수득했다. MS: (ESI+) 524.0
실시예 242 N-(2-아미노-2-메틸프로필)-2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 332
실시예 47 및 235의 절차에 따라, 2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산을 2-메틸프로판-1,2-디아민, HATU 및 DIPEA 함유 THF와 반응시키고 역상 HPLC 후 332를 무색 고체로서 수득했다. MS: (ESI+) 510.0
실시예 243 N8-(2-아세트아미도에틸)-N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 333
실시예 47 및 235의 절차에 따라, 2-((2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산을 N-(2-아미노에틸)아세트아미드, HATU 및 DIPEA 함유 THF와 반응시키고 역상 HPLC 후 333을 무색 고체로서 수득했다. MS: (ESI+) 569.1
실시예 244 N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N8-(2-(디메틸아미노)에틸)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 334
실시예 47 및 235의 절차에 따라, 2-((2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산을 N1,N1-디메틸에탄-1,2-디아민, HATU 및 DIPEA 함유 THF와 반응시키고 역상 HPLC 후 334를 무색 고체로서 수득했다. MS: (ESI+) 555.2
실시예 245 5-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)벤젠-2-메틸아민 335
Figure 112010070717164-pct00262
반응식 5에 따라, 2-브로모-6,7-디하이드로피리도[3,2-d]티에노[2,3-d]옥세핀 및 4-(N-Boc-아미노메틸)-페닐보론산을 반응시켜 tert-부틸 4-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)벤질카르바메이트를 수득했다. MS:(ESI+) = 409.1 디옥산 중의 염화수소(4ml, 4M)를, 염화메틸렌 6ml에 tert-부틸 4-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)벤질카르바메이트 67mg(0.16mmol)을 용해한 용액에 첨가하고 이 혼합물을 2시간 동안 교반했다. 침전물을 수거하고, 염화메틸렌 및 에틸에테르로 세척한 후, 진공 건조하여 335를 수득했다(34mg, 55%). MS:(ESI+) 309.1.
실시예 246 9-시아노-N-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 336
9-시아노-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(300mg)을 디클로로메탄(10ml)에 용해한 용액에 DMF(1방울) 및 염화옥살릴(0.165ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 30분 동안 교반했다. 그 다음, 용매를 진공 하에 감소시키고, 잔류물을 아세토니트릴(10ml)에 재용해시켰다. 이 용액에 2,4-디클로로-N-메틸아닐린(0.16ml) 및 탄산칼륨(308mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 혼합물을 물(40ml)과 에틸아세테이트(30ml)로 분획화시켰다. 유기 층을 건조(Na2SO4)하고, 진공 하에 농축한 뒤, 실리카 정제하여 336을 수득했다.
(CDCl3): 3.11 (2H, t), 3.39 (3H, s), 4.32 (2H, t), 6.91 (1H, s), 7.07 (1H, d), 7.32 (1H, d), 7.37-7.44 (2H, m), 7.58 (1H, s), 7.79 (1H, s). MH+ 429:431:433 (3:2:1)
실시예 247 3-(8-(피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 337
8-브로모-2-[4-(2-클로로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌 314의 혼합물을 스즈키 커플링 반응 조건을 이용하여 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥소보롤란과 반응시켜 337을 수득했다.
NMR: (CDCl3): 3.38(2H,t), 4.39(2H, t), 6.96 (1H, dd), 7.18 (1H, d), 7.28 (1H, d), 7.51-7.54 (2H,m), 7.61-7.66 (2H, m), 7.85 (2H, s), 8.30 (1H, s). MS: (ESI+) MH+ 447
실시예 248 N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N8-(2-하이드록시에틸)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 338
실시예 47 및 235의 절차에 따라, 2-((2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산을 2-아미노에탄올, HATU 및 DIPEA 함유 THF와 반응시키고 역상 HPLC 후 338을 무색 고체로서 수득했다. MS: (ESI+) 528.0
실시예 249 N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N8-이소프로필-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 339
실시예 47 및 235의 절차에 따라, 2-((2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산을 이소프로필아민, HATU 및 DIPEA 함유 THF와 반응시키고 역상 HPLC 후 339를 무색 고체로서 수득했다. MS: (ESI+) 526.1
실시예 250 N8-(2-아미노-2-메틸프로필)-N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 340
실시예 47과 235의 절차에 따라, 2-((2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산을 2-메틸프로판-1,2-디아민, HATU 및 DIPEA 함유 THF와 반응시키고 역상 HPLC 후 340을 무색 고체로서 수득했다. MS: (ESI+) 555.3
실시예 251 2-(1-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 341
Figure 112010070717164-pct00263
카르보닐성 아민화에 대한 실시예 89의 절차에 따라, 4-(5-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드를 메틸아민 및 몰리브덴 헥사카르보닐과 반응시키고 역상 HPLC 후 341을 수득했다. MS: (ESI+) 508.1.
실시예 252 4-(5-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드 342
실시예 235의 절차에 따라, 8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드를 3-클로로-4-하이드라지닐-N,N-디메틸벤즈아미드 함유 아세트산과 반응시키고 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제 후(헥산 중의 50-100% 에틸아세테이트) 무색 고체로서 342를 수득했다. MS: (ESI+) 531.0
실시예 253 N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 343
3-클로로-4-메틸아미노-벤조니트릴은 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴을 아세토니트릴에 용해한 용액을 통해 메틸아민 가스 스트림을 발포시켜 제조했다. 3-클로로-4-메틸아미노-벤조니트릴(1.29g) 혼합물을 2M 수산화나트륨 용액(43ml)에서 환류 가열했다. 4시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 그 후 조심스럽게 pH 5로 산성화(HCl, 2N)시킨 결과, 백색 침전물이 생성되었고, 이를 여과 수거하여 3-클로로-4-메틸아미노-벤조산을 수득했다(1.10g).
무수 N,N-디메틸포름아미드(10ml) 중의 3-클로로-4-메틸아미노-벤조산(387mg)에 카르보닐 디이미다졸(440mg)을 첨가했다. 1시간 후, 디메틸아민.HCl(221mg) 및 트리에틸아민(0.38ml)을 첨가했다. 반응 혼합물을 밤새 교반한 뒤, 에틸아세테이트로 희석하고, 염수로 세척한 뒤, 건조(MgSO4)하고, 용매를 진공 제거했다. 섬광 크로마토그래피 정제하여 3-클로로-N,N-디메틸-4-메틸아미노-벤즈아미드를 수득했다.
화합물 343은 일반 절차 B를 이용하여 대응하는 산(전술한 것) 및 3-클로로-N,N-디메틸-4-메틸아미노-벤즈아미드로부터 제조했다.
NMR: (CDCl3): 3.10-3.20 (8H, m), 3.39 (3H,s), 4.31 (2H, t), 7.02 (1H, d), 7.19 (1H, s), 7.42 (1H,d), 7.47 (2H, s), 7.63 (2H, s). MS ESI+ 420 (MH+)
실시예 254 2-(9-시아노-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌)-N-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-카르복사미드 344
7-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온(700mg)을 디에틸에테르(20ml)에 0℃에서 용해한 용액에 브롬(0.14ml)을 적가하고 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 반응물을 그 다음 티오황산나트륨 수용액(30ml)으로 반응정지시키고 진공 농축하고, 실리카 정제하여 4,7-디브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온을 수득했다.
4,7-디브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온(852mg)을 에탄올(20ml)에 용해한 용액에 에틸 티오옥사메이트(1.06g)를 첨가하고, 이 반응물을 4일 동안 환류 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세척하고 공기 건조하여 9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르를 수득했다.
9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르(500mg), 포타슘 페로시아나이드(건조된 것, 104mg), 요오드화구리(I) (27mg) 및 1-부틸이미다졸(0.37ml)을 톨루엔(3ml)에 넣어 혼합한 혼합물을 마이크로웨이브에서 160℃로 4시간 동안 반응시켰다. 혼합물을 그 다음 디클로로메탄(30ml)과 물(20ml)로 분획화시켰다. 유기 층을 건조(MgSO4)하고 진공 농축한 후 실리카 정제하여 9-시아노-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[b]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르를 수득했다.
9-시아노-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르(80mg)를 THF(6ml)와 에탄올(3ml)에 현탁시킨 현탁액에 수산화나트륨 용액(물 3ml 중에 18mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 반응물을 그 다음 2M 염산으로 산성화하고, 수득되는 고체를 여과 및 공기 건조하여 9-시아노-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산을 수득했다.
9-시아노-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(72mg)을 디클로로메탄(10ml) 및 DMF(1방울)에 용해한 용액에 염화옥살릴(0.04ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 3h 동안 교반했다. 그 후, 용매를 진공하에 감소시키고 잔류물을 아세토니트릴(10ml)에 재용해했다. 탄산수소나트륨(24mg) 및 3-클로로-N-메틸-4-메틸아미노-벤즈아미드(58mg)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 물(20ml)을 첨가하고 산물을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출했다. 유기층을 건조(MgSO4)하고 진공 하에 감소시키고 실리카 정제하여 344를 수득했다.
NMR: (CDCl3): 2.95 (3 H, d, J 4.8, Me), 3.26-3.29 (2 H, m), 3.42 (3 H, s, Me), 4.21-4.36 (2 H, m), 6.85-6.86 (1 H, m, NH), 6.94 (1 H, d, J 8.4, Ar), 7.29 (1 H, dd, J 8.4 및 2.1, Ar), 7.43 (1 H, d, J 8.1, Ar), 7.54 (1 H, d, J 2.0, Ar), 7.76 (1 H, dd, J 8.1 및 1.8, Ar) 및 7.93 (1 H, d, J 1.7, Ar)
실시예 255 2-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 345
실시예 256 N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N8-이소부틸-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 346
실시예 257 N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N8-에틸-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 347
Figure 112010070717164-pct00264
2-((2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산(0.15g, 0.31mmol)을 SOCl2(10ml)에 용해했다. 용액을 90-100℃에서 3시간 동안 가열했다. 남은 SOCl2를 제거하여 미정제 산물을 수득했다. 미정제 산 클로라이드를 THF(12ml)에 용해한 용액을 THF(8ml) 중의 에탄아민(0.14g, 3.1mmol) 및 피리딘(0.3ml) 용액으로 0℃에서 처리했다. 반응 혼합물을 실온에 이르게 하고 밤새 교반했다. THF를 제거하기 위해 농축하여 미정제 산물을 수득하고, 이를 정제용 TLC로 정제하여 347을 수득했다(48.5mg, 31%). ESI-MS: 512.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ7.59 (s, 1H, ArH), 7.44- 7.32 (m, 5H, ArH), 6.95 (s, 1H, =CH), 6.12 (s, 1H, NH), 4.23 (t, J = 5.0 Hz, 2H, CH2), 3.51- 3.44 (m, 2H, CH2), 3.39 (s, 3H, CH3), 3.13 (s, 3H, CH3), 3.05 (t, J = 5.0 Hz, 2H, CH2), 3.02 (s, 3H, CH3), 1.24 (t, J = 7.2 Hz, 3H, CH3).
실시예 258 N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N8-이소부틸-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 348
실시예 133에 따라, 이소부틸아민으로 화합물 348을 제조했다. 수율: 25%. ESI-MS: 540.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.59 (s, 1H, NH), 7.45- 7.26 (m, 5H, ArH), 6.94 (s, 1H, ArH), 6.17 (d, J= 4.0 Hz, 1H, ArH), 4.24 (t, J= 4.8 Hz, 2H, CH2), 3.39 (s, 3H, CH3), 3.28 (t, J= 6.0 Hz, 2H, CH2), 3.13 (s, 3H, CH3), 3.06- 3.02 (m, 5H, CH2, CH3), 1.91- 1.85 (m, 1H, CH), 0.97 (d, J= 2.8 Hz, 6H, C(CH3)2)
실시예 259 5-(3-메틸카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)피리딘-2-아민 349
454에 대한 절차에 따라, 화합물 349를 9-브로모-6,7-디하이드로-피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-3-카르복시산 메틸아미드와 2-아미노피리딘-5-보론산 피나콜 에스테르로 제조했다. MS: (ESI+) 353.0.
실시예 260 4-(3-메틸카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-5-(2-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 350
실시예 261 N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 351
실시예 257에 따라, 2-((2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산의 산 클로라이드 및 암모니아는 351을 제공했다. 수율: 31%. ESI-MS: 484.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz) : δ7.60 (s, 1H, NH), 7.47- 7.37 (m, 5H, ArH), 6.94 (s, 1H, ArH), 6.10 (br, 1H, 0.5 NH2), 5.62 (br, 1H, 0.5 NH2), 4.24 (s, 2H, CH2), 3.39 (s, 3H, CH3), 3.13- 3.02 (m , 8H, CH2, 2CH3).
실시예 262 N8-(2-아미노에틸)-N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드 352
실시예 133에 따라, 1,2-디아미노에탄으로부터 화합물 352를 제조했다. 수율: 28%. ESI-MS: 527.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ7.66- 7.56 (m, 2H, 2NH), 7.40- 7.26 (m, 5H, ArH), 6.80 (s, 1H, =CH), 4.10 (s, 2H, CH2), 3.58 (s, 3H, CH3), 3.38- 2.93 (m, 13H, 2CH2, 3CH3)
실시예 263 N-(2-클로로-4-(2-하이드록시프로필카르바모일)페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 353
화합물 353은 표준 아미드 커플링 조건을 이용해 제조하여 담황색 고체를 수득했다(80mg, 10%).
δH (400 MHz, CDCl3) 1.30 (d, J = 6.2, 3H), 2.37 (m, 1H), 3.11 (t, J = 4.7, 2H) 3.28 (m, 1H), 3.42 (s, 3H), 3.78 (m, 1H), 4.09 (m, 1H), 4.31 (t, J = 4.9H, 2H), 6.69 (m, 1H), 7.06 (m, 2H), 7.41 (dd, 1H), 7.47 (d, J = 8.02, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.80 (m, 1H), 8.02 (m, 1H). [M + H]+ (406.07).
실시예 264 3-(9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 354
9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르보닐 클로라이드(촉매성 N,N-디메틸포름아미드와 옥살릴 클로라이드를 이용하여 대응하는 카르복시산으로부터 제조함)와 2-클로로아닐린을 반응시켜 9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(2-클로로-페닐)-아미드를 수득했다.
9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(2-클로로-페닐)-아미드(235mg)와 로웨슨 시약(175mg)의 혼합물을 o-자일렌(10ml)에서 환류 가열했다. 밤새 가열한 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 에테르와 헥산을 조심스럽게 가열하여 대응하는 티오아미드를 오렌지색 고체 침전물로 수득하고 여과 수거했다(196mg). 9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르보티오산(2-클로로-페닐)-아미드(196mg), 메탄올(10ml) 및 하이드라진 수화물(0.21ml)의 혼합물을 환류 가열했다. 5시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 수득되는 침전물을 여과 수거했다. 침전물(99mg)을 그 다음 트리메틸오르토포르메이트(5ml)에서 90℃로 가열했다. 22시간 후, 반응 혼합물을 냉각하고, 휘발물을 진공 제거하고, 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여 354를 수득했다.
NMR: (CDCl3): 3.10 (2H,t), 4.30 (2H, t), 6.85-6.90 (2H, d), 7.25 (1H,dd), 7.46-7.72 (5H,m), 8.25 (1H,s). MS. ESI+ 460 (MH+)
실시예 265 2-(4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르보니트릴 355
마이크로웨이브 튜브에 3-(9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-4-(2-클로로-4-플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸(0.57g; 1.2mmol), K[Fe(CN)6](101mg; 0.24mmol), CuI(23mg; 0.12mmol), 1-부틸이미다졸(0.32ml; 2.4mmol) 및 톨루엔(5ml)을 주입했다. 이 혼합물을 아르곤으로 플러싱하고 마이크로웨이브에서 160℃로 4시간 동안 가열했다. LCMS는 약 40%의 변환을 나타내어, 다시 동량의 K[Fe(CN)], CuI 및 1-부틸이미다졸을 첨가하고, 이 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 170℃로 추가 4hr 동안 가열했다. 반응 혼합물을 CH2Cl2과 물로 분획화하고, 유기 층을 건조(Na2SO4)하고 ISCO 및 그 다음 정제용 LCMS로 정제하여 355를 백색 고체로서 수득했다(154mg; 30%).
δH (400 MHz, CDCl3) 3.19 (t, J = 5.2, 2H), 4.36 (t, J = 5.2, 2H), 7.08-7.11 (m, 2H), 7.23-7.32 (m, 1H), 7.43-7.52 (m, 3H), 7.81 (d, J = 2.0, 1H), 8.23 (s, 1H). [M+H]+: 423
실시예 266 9-브로모-N-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 356
9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(911mg)을 디클로로메탄(20ml) 및 DMF(1방울)에 용해한 용액에 옥살릴 클로라이드(0.42ml)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 3h동안 교반했다. 용매를 진공 하에 감소시키고 잔류물을 아세토니트릴에 재용해했다. 탄산수소나트륨(259mg) 및 2,4-디하이드로-N-메틸아닐린(546mg)을 첨가하고 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 물(20ml)을 첨가하고, 산물을 에틸 아세테이트(2x20ml)로 추출했다. 유기층을 건조(MgSO4)하고 진공 감소시킨 후 실리카 정제하여 356을 수득했다.
NMR: (CDCl3): 2.95-2.98 (2 H, m), 3.29 (3 H, s, Me), 4.13-4.16 (2 H, m), 6.72 (1 H, s, Ar), 6.78 (1 H, d, J 8.6, Ar), 7.16 (1 H, dd, J 8.6 및 2.3, Ar), 7.22 (1 H, d, J 8.5, Ar), 7.29 (1 H, dd, J 8.4 및 2.2, Ar) 및 7.48-7.52 (1 H, m, Ar)
실시예 267 N-(2-클로로-4-시아노페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 357
3-클로로-4-메틸아미노-벤조니트릴은 3-클로로-4-플루오로벤조니트릴을 아세토니트릴에 용해한 용액을 통해 메틸아민 가스 스트림을 발포시켜 제조했다. 화합물 357은 대응 산(전술함)과 3-클로로-4-메틸아미노-벤조니트릴로부터 일반 절차 B를 이용하여 제조했다.
NMR:(CDCl3): 3.05 (2H, t), 3.39 (3H,s), 4.31 (2H, t), 6.80 (1H, s), 7.05(1H, d), 7.42-7.51 (2H, m), 7.70 (1H, dd), 7.80 (1H, s), 7.88 (1H, s). 분석 트레이스는 MH+ 420을 나타낸다.
실시예 268 N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 358
화합물 358은 표준 아미드 커플링 조건을 이용해 제조하여 회백색 고체를 수득했다(94mg, 37%)
δH (400 MHz, CDCl3) 3.08 (t, 2H), 3.43 (s, 3H), 4.31 (t, 2H), 8.84 (s, 1H), 7.06 (d, 1H), 7.43 (dd, 1H), 7.52 (d, 1H), 7.67 (d, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.84 (s, 1H). [M + H]+ (504.00).
실시예 269 N-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-9-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 359
9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(2,4-디클로로-페닐)-메틸-아미드(1.0g), 몰리브덴 헥사카르보닐(550mg), 7-엔(0.90ml)을 메탄올(6ml)과 THF(6ml)에 혼합한 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 30분 동안 반응시켰다 이 혼합물을 그 다음 디클로로메탄(40ml)과 물(40ml)로 분획화시켰다. 유기층은 건조(MgSO4)하고, 진공 하에 감소시키고, 실리카 정제하여 2-[(2,4-디클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 메틸 에스테르를 수득했다.
2-[(2,4-디클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 메틸 에스테르(700mg)를 THF(8ml) 및 에탄올(4ml)에 용해한 용액에 수산화나트륨 용액(물 4ml 중에 121mg)을 첨가하고 이 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 반응물을 그 다음 2M 염산으로 산성화하고 수득되는 고체를 여과 및 공기 건조하여 2-(2,4-디클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산을 수득했다.
2-(2,4-디클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 및 N-메틸피페라진을 일반 절차 B에 따라 반응시켜 359를 수득했다.
NMR: (CDCl3): 2.40 (3 H, s, Me), 2.49-2.58 (4 H, br m), 3.06-3.09 (2 H, m), 3.38 (3 H, s, Me), 3.49-3.90 (4 H, br m), 4.26-4.29 (2 H, m), 6.83 (1 H, s, Ar), 7.02 (1 H, d, J 8.2, Ar), 7.25 (1 H, dd, J 8.3 및 1.9, Ar), 7.31 (1 H, d, J 8.4, Ar), 7.37 (1 H, dd, J 8.4 및 2.2, Ar) 및 7.55-7.57 (2 H, m, Ar). MS: (ESI+) MH+ = 530.13
실시예 270 N-(2,4-디클로로페닐)-9-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-카르보닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 360
2-[(2,4-디클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 및 2,6-디메틸피페라진을 일반 절차 B에 따라 반응시켜 360을 수득했다.
NMR: (CDCl3): 1.01-1.20 (6 H, br m, Me), 2.40-2.62 (2 H, br, m), 2.73 (2 H, s), 2.82-2.87 (1 H, br, m), 2.98-3.00 (2 H, m), 3.29 (3 H, s, Me), 3.52-3.60 (1 H, br m), 4.18-4.21 (2 H, m), 4.45-4.55 (1 H, br, s, NH), 6.76 (1 H, s, Ar), 6.94 (1 H, d, J 8.3, Ar), 7.15 (1 H, dd, J 8.3 및 1.9, Ar), 7.23 (1 H, d, J 8.4, Ar), 7.28 (1 H, dd, J 8.5 및 2.2, Ar) 및 7.44-7.48 (2 H, m, Ar). MS: (ESI+) MH+ = 544.11
실시예 271 N2-(2,4-디클로로페닐)-N9-(2-하이드록시에틸)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,9-디카르복사미드 361
2-[(2,4-디클로로-페닐)-메틸-카르바모일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 및 에탄올아민을 일반 절차 B에 따라 반응시켜 361을 수득했다.
NMR: (CDCl3): 2.70-2.73 (1 H, m, OH), 3.04-3.07 (2 H, m), 3.38 (3 H, s, Me), 3.66-3.70 (2 H, m), 3.89-3.91 (2 H, m), 4.26-4.29 (2 H, m), 6.48-6.51 (1 H, m, NH), 6.73 (1 H, s, Ar), 7.02 (1 H, d, J 8.4, Ar), 7.32 (1 H, d, 8.4, Ar), 7.38 (1 H, dd, J 8.4 및 2.2, Ar), 7.56-7.61 (2 H, m, Ar) 및 7.94 (1 H, s, Ar). MS: (ESI+) MH+ = 532.08
실시예 272 N-(4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-(2-클로로-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀)-9-카르복사미드 362
Figure 112010070717164-pct00265
N-(4-카르복시페닐)-N-메틸-(2-클로로-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀)-9-카르복사미드(0.082g, 0.20mmol)를 염화메틸렌(2.8ml, 44mmol)에 용해한 용액에 디메틸아민 염산염(0.0322g, 0.395mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(0.344ml, 1.98mmol)과 그 다음 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(0.150g, 0.395mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 2h 동안 교반했다. LCMS는 반응의 종결을 시사했다. 반응물을 포화 NH4Cl으로 반응 정지시키고, DCM으로 추출했다(2x). 합한 유기상을 건조(Na2SO4)하고, 여과 및 농축했다. 미정제 산물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(MeOH/DCM)(5% MeOH에서 용출됨) 362를 수득했다(61% 수율) MS: (ESI+) = 442.2
실시예 273 2-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 363
Figure 112010070717164-pct00266
2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산(1.50g, 3.41mmol), Cs2CO3 (3.33g, 10.23mmol) 및 DMF(30ml)의 혼합물에 CH3I(0.5ml)을 첨가했다. 전체를 실온에서 밤새 교반했다. 물로 희석하고, 고체를 물로 세척하고 진공에서 건조하여 메틸 2-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트(1.45g, 수율 91%)를 수득했다. ESI-MS: 468.07.
메틸 2-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트(1.45g, 3.10mmol)를 THF 20ml 및 물 20ml에 용해하고, LiOH(0.325g, 일수화물)으로 처리했다. 전체를 50℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각한 뒤, 산성화했다. 수득되는 침전물을 여과하고 물로 세척했다. 여과 케익을 진공 하에 일정 중량으로 건조했다(1.30g, 수율 92%). ESI-MS: 454.4.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ13.09 (s, 1H, OH), 7.79- 7.46 (m, 7H, ArH), 6.53 (s, 1H, =CH), 4.22 (t, J = 5.2 Hz, 2H, CH2), 3.60 (s, 1H, CH3), 3.01 (t, J = 5.2 Hz, 2H, CH2).
2-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산(300mg, 0.66mmol)을 SOCl2 10ml에 용해한 용액을 80℃에서 3시간 동안 가열했다. 농축 후, 미정제 산 클로라이드, 2-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드를 수득했고, 이것을 THF 5ml 중의 피리딘(0.5ml) 및 NH3(THF 중에 포화 용액) 용액에 천천히 첨가했다(약 312mg, THF 10ml 중에 약 0.66mmol). 이혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석하고 고체를 물로 세척한 뒤, 진공 건조했다. 미정제 산물을 HPLC 분리로 정제하여 160.1mg의 363을 수득했다. 분리 수율: 54%. ESI-MS: 453.
1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz): δ 7.98- 7.41 (m, 9H, ArH, NH2), 6.49 (s, 1H, =CH), 4.20 (s, 2H, CH2), 3.49 (s, 3H, CH3), 2.99 (s, 2H, CH2).
실시예 274 2-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 364
실시예 273에 따라 화합물 364를 메틸아민으로 제조했다. 수율: 52%. ESI-MS: 467.
1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz): δ8.46 (t, J= 4.4 Hz, 1H, NH), 7.79- 7.45 (m, 7H, ArH), 6.49 (s, 1H, =CH), 4.22 (t, J= 5.2 Hz, 2H, CH2), 3.50 (s, 3H, CH3), 3.01 (t, J= 5.2 Hz, 2H, CH2), 2.76 (d, J= 4.4 Hz, 3H, NCH3)
실시예 275 p110α(알파) PI3K 결합 분석
결합 분석: 초기 편광 실험은 Analyst HT 96-384(Molecular Devices Corp, Sunnyvale, CA)에서 수행했다. 형광 편광 친화성 측정을 위한 시료는 편광 완충액(10 mM tris pH 7.5, 50 mM NaCl, 4mM MgCl2, 0.05% Chaps, 및 1 mM DTT)에 20㎍/ml의 최종 농도로 시작하는 p110 알파 PI3K(Upstate Cell Signaling Solutions, Charlottesville, VA)의 1:3 연속 희석물을 10mM PIP2 (Echelon-Inc., Salt Lake City, UT.) 최종 농도에 첨가하여 제조했다. 실온에서 30분 동안 항온처리 후, GRP-1 및 PIP3-TAMRA 프로브(Echelon-Inc., Salt Lake City, UT.)를 각각 100 nM 및 5 nM 최종 농도로 첨가하여 반응을 정지시켰다. 표준 컷오프 필터로 384웰 블랙 저용량 Proxiplates(PerkinElmer, Wellesley, MA.) 중의 로다민 형광단(λex=530nm; λem=590nm)을 판독한다. 형광 편광 값은 단백질 농도의 함수로 플로팅하고, 이 데이터를 칼레이다그래프 소프트웨어(Synergy software, Reading, PA)를 이용해 4-매개변수 방정식에 대입하여 EC50 값을 수득했다. 또한, 이 실험은 저해제를 이용한 후속 경쟁 실험에 사용하기에 적당한 단백질 농도를 입증해준다.
저해제 IC50 값은 편광 완충액에 최종 농도 25mM ATP(Cell Signaling Technology, Inc., Danvers, MA)로 길항물질의 1:3 연속 희석물을 함유하는 웰에 PIP2(10mM 최종 농도)와 함께 0.04mg/ml p110 알파 PI3K(최종 농도)를 첨가하여 측정했다. 실온에서 30분 동안 항온처리 후, 반응은 GRP-1 및 PIP3-TAMRA 프로브(Echelon-Inc., Salt Lake City, UT.)를 각각 100 nM 및 5 nM 최종 농도로 ㅊ처첨가하여 정지시켰다. 표준 컷오프 필터로 384웰 블랙 저용량 Proxiplates(PerkinElmer, Wellesley, MA.) 중의 로다민 형광단(λex=530nm; λem=590nm)을 판독한다. 형광 편광 값은 길항물질 농도의 함수로 플로팅하고, 이 데이터를 Assay Explorer 소프트웨어(MDL, San Ramon, CA.)를 이용해 4-매개변수 방정식에 대입하여 IC50 값을 수득했다.
대안적으로, PI3K 저해는 1μM 농도의 ATP와 정제된 재조합 효소를 이용한 방사분석으로 측정했다. 화학식 I 화합물은 100% DMSO에 연속 희석했다. 키나제 반응은 실온에서 1hr 동안 항온처리하고, 반응은 PBS를 첨가하여 종결시켰다. IC50 값은 S자형 용량-반응 곡선 핏(가변 기울기)을 이용해 연속해서 측정했다.
실시예 276 시험관내 세포 증식 분석
화학식 I 화합물의 효능은 다음 프로토콜에 따르는 세포 증식 분석으로 측정했다(Promega Corp. Technical Bulletin TB288; Mendoza et al (2002) Cancer Res. 62:5485-5488):
1. 배지에 약 104 세포(PC3, Detroit562 또는 MDAMB361.1)를함유하는 세포 배양물 100㎕의 일정량을 384웰, 불투명 벽이 있는 평판의 각 웰에 침착시켰다.
2. 세포 없이 배지를 함유하는 대조군 웰도 마련했다.
3. 실험 웰에 화합물을 첨가하고 3 내지 5일 동안 항온처리했다.
4. 평판을 약 50분 동안 실온에서 평형화시켰다.
5. 각 웰에 존재하는 세포 배양 배지의 부피와 동일한 CellTiter-Glo Reagent의 부피를 첨가했다.
6. 내용물을 궤도형 진탕기에서 2분 동안 혼합하여 세포를 용해시켰다.
7. 평판을 실온에서 10분 동안 항온처리하여 발광 시그널을 안정화시켰다.
8. 발광도를 기록하고 그래프에 RLU=상대적 발광 유닛으로 나타냈다.
대안적으로, 세포는 96웰 평판에 광학 밀도로 접종하고 시험 화합물의 존재 하에 4일 동안 항온배양했다. 분석 배지에 연속해서 Alamar Blue™을 첨가하고, 세포를 6hr 동안 항온처리한 후, 544nm 여기, 590nm 방출 파장에서 판독했다. EC50 값은 S자형 용량 반응 곡선 핏을 이용해 계산했다.
실시예 277 Caco-2 투과성
Caco-2 세포는 1x105 세포/㎠로 밀리포어 멀티스크린 평판에 접종하고 20일 동안 배양했다. 이어서 화합물 투과성을 평가했다. 화합물은 세포 단층의 정점 표면(A)에 적용하고 기저외측(B) 구획으로 화합물의 투과성을 측정했다. 이 연구는 능동 수송을 조사하기 위해 역방향(B-A)으로 수행했다. 막을 따라 화합물의 투과율의 척도인 각 화합물의 투과 계수 값, Papp 를 계산했다. 사람 흡수율이 확립되어 있는 대조 화합물과의 비교를 기초로 하여 저 (Papp </=1.0 x 106 cm/s) 또는 고 (Papp >/=1.0 x 106 cm/s) 흡수 포텐셜로 화합물을 나누었다.
능동 유출을 수행하는 화합물의 능력을 평가하기 위해, A에서 B로의 수송 비 대비 기저외막(B)에서 정점(A)으로의 수송의 비를 측정했다. B-A/A-B의 값이 >/=1.0 이면 능동 세포 유출의 발생을 나타낸다.
실시예 278 간세포 청소율
동결보존된 사람 간세포 현탁액을 사용한다. 세포 밀도 0.5 x 106 생육 세포/ml에서 1mM 또는 3μM의 화합물 농도에서 항온처리를 수행한다. 항온처리 시의 최종 DMSO 농도는 약 0.25%이다. 또한, 임의의 비효소적 분해를 확인하기 위해 세포 부재 하에서도 대조용 항온처리를 수행했다. 항온처리 혼합물에서 0, 5, 10, 20, 40 및 60분째 2반복 시료(50 ㎕)를 취하고(대조군 시료는 60분에만), 반응 종결을 위해 내부 표준물(100㎕)을 함유하는 메탄올에 첨가했다. 대조 화합물로는 톨부타미드, 7-하이드록시쿠마린 및 테스토스테론을 이용할 수 있다. 시료를 원심분리하고 각 시점마다 상청액을 모아 LC-MSMS 분석에 사용했다. 시간에 대한 ln 피크 면적 비의 플롯(모 화합물 피크 면적/내부 표준물 피크 면적)으로부터 고유 청소율(CLint)을 다음과 같이 계산했다; CLint (㎕/min/백만 세포) = V x κ(여기서 κ는 시간에 대해 플로팅한 ln 농도의 구배로부터 수득한 제거율 상수이고; V는 항온처리 부피에서 유래된 부피이며 ㎕106 세포- 1 로 표현된다.
실시예 279 사이토크롬 P450 저해
화학식 I 화합물은 최고 농도를 약 100 μM로 하여, CYP450 표적(1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 3A4)에 대해 약 10개 농도(이반복)에서 선별할 수 있다. 표준 저해제(푸라필린, 설파페나졸, 트라닐사이프로민, 퀴니딘, 케토코나졸)는 대조군으로 사용할 수 있다. 평판은 형광식으로 BMG LabTechnologies PolaStar를 이용해 판독할 수 있다.
실시예 280 사이토크롬 P450 저해
한 공여자로부터 갓 분리한 사람 간세포를 약 48시간 동안 배양한 후에 화학식 I 화합물을 3가지 농도로 첨가하고 72시간 동안 배양할 수 있다. CYP3A4 및 CYP1A2의 프로브 기질은 배양이 끝나기 전 30분 및 1시간 동안 첨가한다. 72시간째, 세포와 배지는 제거하고, 각 프로브 기질의 대사 정도를 LC-MS/MS로 정량한다. 실험은 한 농도에 3반복으로 항온처리한 각 P450의 유도인자를 이용하여 조절한다.
실시예 281 혈장 단백질 결합
화학식 I 화합물 용액(5um, 0.5% 최종 DMSO 농도)은 완충액과 10% 혈장(완충액에 v/v)에 제조했다. 96웰 HT 투석 평판은, 각 웰이 반투과성 셀룰로스 막으로 둘로 나뉘도록 조립했다. 완충 용액은 막의 한면에 첨가하고 혈장 용액은 다른 면에 첨가했다; 항온처리는 37℃에서 2hr 동안 3반복으로 수행했다. 이어서, 세포는 버리고, 각 화합물 배취의 용액은 두 그룹(혈장 무함유 및 혈장 함유)별로 합한 뒤, 혈장 무함유(6 포인트) 및 혈장 함유 용액(7 포인트)에 대한 2 세트의 보종 표준곡선을 이용해 LC-MSMS로 분석했다. 각 화합물의 미결합율 값을 계산했다.
실시예 282 hERG 채널 봉쇄
화학식 I 화합물은 확립된 유동 방법을 이용해 hERG 칼륨 채널을 안정하게 발현하는 HEK-294 세포로부터 루비듐 배출을 변조시키는 능력에 대해 평가했다. 세포는 RbCl을 함유하는 배지에서 준비하고, 96웰 평판에 플레이트한 후, 밤새 증식시켜 단층을 형성시켰다. 배출 실험은 먼저 배지를 빨아내고 각 웰을 예비배양 완충액(저농도의 [K+] 함유) 3 x 100 ㎕로 실온에서 세척하여 시작했다. 최종 흡인 후, 각 웰에 작업 스톡(2x) 화합물 50㎕를 첨가하고 실온에서 10분 동안 항온처리했다. 그 다음 각 웰에 자극 완충액 50㎕(고농도의 [K+] 함유)를 첨가하여 최종 시험 화합물 농도를 제공했다. 그 다음, 실온에서 추가 10분 동안 세포 평판을 배양했다. 각 웰로부터 상청액 80㎕를 96웰 평판의 동등한 웰로 이동시키고 원자방출분광분석법을 통해 분석했다. 화합물은 최고 농도 100μM 부터 10pt 이반복 IC50 곡선, n=2로 선별했다.
실시예 283 생체내 종양 이종이식편
돌연변이 실험에 적합한 동물은 표준 시판원에서 수득할 수 있다. 타코닉 누드 마우스 그룹에 MDA-MB-361.1(PI3K 돌연변이) 유방암 세포를 뒷다리 옆구리쪽에 피하 이식했다. 마우스 이종이식편에 21일 동안 약물이나 매개제를 매일 투여했다. 종양 크기는 연구 과정동안 매주 2회씩 기록했다. 또한, 마우스 체중도 주당 2회 기록하고 마우스를 정기적으로 관찰했다. 종양 부피는 Ultra Cal-IV 칼리퍼스(Model 54-10-111; Fred V. Fowler Co., Inc.; Newton, MA)로 2차원(길이와 너비)으로 측정하고, Excel v. 11.2(Microsoft Corporation; Redmond, WA)로 분석했다. 종양 저해 그래프는 칼레이다그래프, Version 3.6(Synergy Software; Reading, PA)으로 플로팅했다. 종양 부피는 다음 식으로 계산했다: 종양 크기(㎣)=(가장 긴 측정값 x 가장 짧은 측정값2) x 0.5.
동물 체중은 Adventurera Pro AV812 저울(Ohaus Corporation; Pine Brook, NJ)로 측정했다. 그래프는 칼레이다그래프 버전 3.6으로 만들었다. 체중 변화 %는 다음 식으로 계산했다: 그룹 체중 변화 % = (1-(초기 체중/새 체중)) x 100
전체 종양 부피가 2000 ㎣ 을 초과하거나 전체 체중 상실이 초기 중량의 20%가 넘는 마우스는 규정 안내서에 따라 즉시 안락사시켜UT다
연구 말(EOS)에 종양 성장 저해(INH%)는 다음 식으로 계산했다: INH% = 100 x (EOS 매개제 투여한 동물의 종양 평균 부피 - EOS 약물 투여한 동물의 종양 평균 부피)/EOS 매개제 투여한 동물의 종양 평균 부피.
종양 빈도(TI)는 연구 말에 각 그룹에 남은 측정가능한 종양의 수를 기초로 하여 측정했다. 부분 반응(PR)은 임의의 연구 날짜에 관찰된 초기 종양 부피 대비 종양 부피의 >50%, <100% 감소로 정의했다. 완전 반응(CR)은 임의의 연구 날짜에 관찰된 초기 종양 부피 대비 종양 부피의 100% 감소로 정의했다. 데이터를 분석하고 p값은 JMP 통계 소프트웨어 버전 5.1.2.(SAS Institute; Cary, NC)를 이용하여 던넷 검정으로 측정했다. 연구 말에 각 종양 부피 및 평균 종양 부피 ± SEM 값은 JMP 통계 소프트웨어, 버전 5.1.2를 이용하여 계산했다. 체중 데이터는 초기 체중으로부터 평균 변화 % ± SEM을 기초로 하여 그래프로 도시했다.
실시예 284 인 AKT 유도 분석
6-웰 조직 배양 평판에, 세포를 5x 105 세포/웰로 접종하여 밤새 배양했다. 세포는 223, 328 및 345를 비롯한 화학식 I 또는 화학식 II 화합물의 EC80 으로 처리했다. 처리 후, 세포를 빙냉 PBS로 한번 세척하고, 1X 세포 추출 완충액(Biosource; Carlbad, CA)(프로테아제 저해제(Roche, Mannheim, Germany), 1mM PMSF 및 포스파타제 저해제 칵테일 1 및 2(Sigma; St.Louis, MO)이 보충됨)에서 용해시켰다. 단백질 농도 측정은 Pierce BCA 단백질 분석 키트(Rochford, IL)로 수행했다. pAkt(Ser473) 및 총 Akt의 수준은 바이오소스(Carlsbad, CA)의 비드 키트 및 Luminex Bio-Plex 시스템(Bio-Rad, Hercules, CA)을 이용해 평가했다.
실시예 285 (2-(4-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 374
Figure 112010070717164-pct00267
3-(9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-4-(2,4-디플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸(600mg), 몰리브덴 헥사카르보닐(344mg), 카탁슘(Cataxium) C(122mg), 트리부틸포스핀 테트라플루오로보레이트(76mg) 및 1,8-디아자바이사이클로운데크-7-엔(0.58ml)을 메탄올(5ml)과 THF(5ml)에 혼합한 혼합물을 마이크로웨이브에서 130℃로 30분 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 디클로로메탄(30ml)과 물(30ml)로 분획화했다. 유기 층은 건조(MgSO4)하고, 진공 농축한 뒤, 실리카 정제하여 2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 메틸 에스테르를 수득했다.
2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 메틸 에스테르(210mg)를 THF(4ml)와 에탄올(2ml)에 용해한 용액에 수산화나트륨 용액(물 2ml 중에 38mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 그 다음, 반응물을 2M 염산으로 산성화하고, 수득되는 고체를 여과 및 공기 건조하여 2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산을 수득했다.
2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 및 N-메틸피페라진을 일반 아미드 커플링 절차에 따라 반응시켜 374를 수득했다.
NMR: (CDCl3): 2.37 (3 H, s, Me), 2.37-2.51 (4 H, m), 3.13-3.17 (2 H, m), 3.51-3.78 (4 H, m), 4.32-4.35 (2 H, m), 6.98 (1 H, s, Ar), 7.05 (1 H, d, J 8.3, Ar), 7.12-7.17 (2 H, m, Ar), 7.24-7.27 (1 H, m, Ar), 7.42-7.48 (1 H, m, Ar), 7.61-7.62 (1 H, m, Ar) and 8.24 (1 H, s, Ar). MS: (ESI+) MH+ = 508.22
실시예 286 2-(4-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르복사미드 375
2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 및 에탄올아민을 일반 아미드 커플링 절차에 따라 반응시켜 375를 수득했다.
NMR: (CDCl3): 2.72 (1 H, s, OH), 3.01-3.04 (2 H, m), 3.57-3.61 (2 H, m), 3.72-3.81 (2 H, m), 4.20-4.23 (2 H, m), 6.68-6.72 (1 H, m, NH), 6.79 (1 H, s, Ar), 6.94 (1 H, d, J 8.4, Ar), 7.02-7.06 (2 H, m, Ar), 7.33-7.40 (1 H, m, Ar), 7.50-7.53 (1 H, m, Ar), 7.89-7.90 (1 H, m, Ar) 및 8.16 (1 H, s, Ar). MS: (ESI+) MH+ = 469.04
실시예 287 2-(4-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르복사미드 376
2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 및 2-(메틸아미노)에탄올을 일반 아미드 커플링 절차에 따라 반응시켜 376을 수득했다.
NMR: (CDCl3): (400 MHz, CDCl3): 3.13 (3 H, s, Me), 3.13-3.16 (2 H, m), 3.74-3.78 (2 H, m), 3.90-3.95 (2 H, m), 4.31-4.34 (2 H, m), 6.93 (1 H, s, Ar), 7.05 (1 H, d, J 8.3, Ar), 7.12-7.16 (2 H, m, Ar), 7.31-7.33 (1 H, m, Ar), 7.43-7.48 (1 H, m, Ar), 7.69-7.70 (1 H, m, Ar) 및 8.24 (1 H, s, Ar). MS: (ESI+) MH+ = 483.08
실시예 288 5-(9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 384
2-(9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸(200mg; 0.57mmol), 2,4-디플루오로아닐린(0.11ml; 1.1mmol), TFA(82㎕; 1.1mmol) 및 톨루엔(1.5ml)이 주입된 마이크로웨이브 튜브를 140℃ 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열했다. 이 반응 혼합물을 CH2Cl2(20ml)로 희석하고 포화 NaHCO3(20ml)으로 세척한 뒤, 유기 층을 분리(소수성 프릿)하고, 농축한 뒤, ISCO로 정제하여 담황색 고체로서 384를 수득했다(191mg; 70%).
δH (400 MHz, CDCl3) 3.15 (t, J = 5.2, 2H), 4.30 (t, J = 5.2, 2H), 6.91 (d, J = 8.8, 1H), 6.97 (s, 1H), 7.02-7.18 (m, 2H), 7.25-7.28 (m, 1H), 7.43-7.49 (m, 1H), 7.66 (d, J = 2.4, 1H), 8.25 (s, 1H). [M+H]+: 461
실시예 289 5-(9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸 385
9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 아미드(1.01g), 디메틸포름아미드 디메틸 아세탈(9ml) 및 톨루엔(7.5ml)의 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 가열했다. 그 다음, 용매를 진공하에 감소시키고, 아세트산(9ml)와 물(1ml)에 용해한 뒤, 여기에 이소프로필 하이드라자이드 염산염(482mg)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 100℃로 7시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 그 다음 냉각하고, 에틸아세테이트로 희석한 뒤, 탄산나트륨 용액으로 세척하고, 건조(MgSO4)한 다음, 용매를 진공 하에 제거했다. 섬광 크로마토그래피를 이용한 정제 결과 385를 수득했다.
NMR: (CDCl3): 1.61 (6H, d), 3.25 (2H, t), 4.33 (2H, t), 4.99 (1H, 7중선), 6.90 (1H, d), 7.28-7.31 (2H, m), 7.85 (1H, s), 7.92 (1H, s). MS. ESI+ 432 (MH+ + MeCN)
실시예 290 1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸 397
본 발명의 절차에 따라 화합물 397을 제조했다.
NMR: (CDCl3): 3.13 (2H, t), 4.31 (2H, t), 6.99-7.21 (6H, m), 7.51-7.58 (2H, m), 8.01 (1H, s). MS. ESI+ 423 (MH+ + MeCN)
실시예 291 2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르복사미드 398
5-(9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸(847mg), 몰리브덴 헥사카르보닐(485mg), 헤르만 촉매(173mg), 트리부틸 포스핀 테트라플루오로보레이트(106mg), 메탄올(8ml), THF(8ml) 및 1,8-디아자바이사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(0.82ml)의 혼합물을 130℃ 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열했다. 이 반응 혼합물을 냉각하고, 디클로로메탄으로 희석한 뒤, 물로 세척하고, 건조(MgSO4)한 다음, 용매를 진공하에 제거했다. 섬광 크로마토그래피를 이용한 정제하여 대응하는 메틸 에스테르, 2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 메틸 에스테르를 수득했다. 메탄올/THF/물 중의 수산화나트륨을 이용한 표준 가수분해는 대응하는 카르복시산, 2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산을 생산했다.
2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산(53mg), HATU(61mg) 및 디이소프로필에틸아민(0.028ml) 및 에탄올아민의 혼합물을 N,N-디메틸포름아미드(3ml)에서 교반했다. 이 반응 혼합물을 밤새 교반한 뒤, 에틸 아세테이트로 희석하고, 물로 세척한 뒤, 건조(MgSO4)하고 용매를 진공 하에 제거했다. 섬광 크로마토그래피를 이용한 정제 결과 398을 수득했다(24mg).
NMR: (CDCl3): 2.30 (1H, t, br.), 3.05 (2H, t), 3.51-3.55 (2H, m), 3.7-3.75 (2H, m), 4.31 (2H, t), 6.40 (1H, br.), 6.80 (1H, s), 6.99 (1H, d), 7.05-7.12 (2H, m), 7.42-7.52 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.01 (1H, s). MS. ESI+ 510 (MH+ + MeCN)
실시예 292 9-브로모-2-[2-(2,4-디플루오로-페닐]-2H-[1,2,4]-트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌 399
CH2Cl2(80ml)에서 9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(3.75g; 11.5mmol)을 실온에서 교반 현탁한 현탁액에 (COCl)2(2.6ml; 30mmol) 및 그 다음 DMF(3방울)를 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 모든 휘발성물질을 진공 제거했다. 수득되는 잔류물을 0℃로 냉각한 THF(60ml)에 슬러리화한 후, NH3(7M MeOH 용액 10ml; 70mmol)으로 처리했다. 반응 혼합물을 1.5시간 동안 실온으로 승온시키면서 교반했다. 반응 혼합물을 물(200ml)로 희석하고, 수득되는 고체를 여과 수거하여 9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 아미드를 백색 고체로서 수득했다(3.09g; 83%).
δH (400 MHz, d6-DMSO) 3.30 (t, J = 5.2, 2H), 4.29 (t, J = 5.2, 2H), 6.98 (d, J = 8.8, 1H), 7.39 (dd, J = 8.8 및 2.4, 1H), 7.42 (br s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.71 (d, J = 2.4, 1H), 7.96 (br s, 1H).
9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 아미드(0.70g; 2.2mmol) 및 디메틸포름아미드 디메틸아세탈(DMF·DMA, 6ml)을 톨루엔(5ml)에 교반 현탁한 현탁액을 100℃에서 밤새(16h) 가열하고, 그 후 반응 혼합물을 농축했다. 수득되는 잔류물에 AcOH(5ml), 물(0.5ml) 및 2,4-디플루오로페닐하이드라진 염산염(0.56g; 3.1mmol)을 첨가하고, 수득되는 용액을 100℃에서 3h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 농축하고, 잔류물을 CH2Cl2(50ml)에 용해하고 포화 NaHCO3(50ml)으로 세척했다. 유기 층을 분리하고(소수성 프릿), 농축한 뒤, ISCO 정제하여 크림색 고체로서 399를 수득했다(0.31g; 31%).
δH (400 MHz, CDCl3) 3.41 (t, J = 5.2, 2H), 4.36 (t, J = 5.2, 2H), 6.89 (d, J = 8.8, 1H), 7.14-7.20 (m, 2H), 7.27-7.30 (m ,1H), 7.55-7.61 (m, 1H), 7.69 (d, J = 2.8, 1H), 8.16 (s, 1H). [M+H]+: 462
대안적으로, 9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 에틸 에스테르(4.55g)를 에탄올(50ml)에 현탁시킨 현탁액에 하이드라진 일수화물(5ml)을 첨가하고, 반응물을 16h 동안 환류 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 용매를 진공 감소시키고, 디에틸 에테르(10ml)를 첨가했다. 수득되는 고체를 여과 및 공기 건조하여 9-브로모-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌을 수득했다.
톨루엔(5ml)에 9-브로모-2-[1,3,4]옥사디아졸-2-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌(250mg), 2,4-디플루오로아닐린(0.15ml) 및 트리플루오로아세트산(0.11ml)을 혼합한 혼합물을 110℃ 마이크로웨이브에서 20분 동안 반응시켰다. 이 혼합물을 그 다음 디클로로메탄(20ml)과 탄산수소나트륨 수용액(20ml)으로 분획화했다. 유기 층을 건조(MgSO4)하고, 진공하에 감소시킨 뒤, 실리카 정제하여 399를 수득했다.
NMR: (CDCl3): 3.38-3.41 (2 H, m), 4.33-4.36 (2 H, m), 6.89 (1 H, d, J 8.6, Ar), 7.15-7.21 (2 H, m, Ar), 7.25-7.28 (1 H, m, Ar), 7.47-7.53 (1 H, m, Ar), 7.61 (1 H, d, J 2.4, Ar) 및 8.32 (1 H, s, Ar). MS: (ESI+) MH+ = 460.97
실시예 293 5-(9-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 400
5-(9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸을 표준 스즈키 조건 하에 4-피라졸보론산 피나콜 에스테르로 처리하여 400을 수득했다.
NMR: (CDCl3): 3.15 (2H, t), 4.31 (2H, t), 6.82 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.08-7.18 (2H, m), 7.31 (1H, d), 7.51-7.55 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.90 (2H, s, br.), 8.18 (1H, s). MS. ESI+ 489 (MH+ + MeCN)
실시예 294 2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르복사미드 401
대응하는 카르복시산을 염화암모늄과 반응시켜 401을 수득했다.
NMR: (DMSO): 3.15 (2H, t), 4.31 (2H, t), 6.80 (1H, s), 7.01 (1H, d), 7.25 (1H, s, br.), 7.37-7.40 (1H, m), 7.65-7.75 (2H, m), 7.90 (1H, m), 7.99 (1H, s, br.), 8.05 (1H, s), 8.28 (1H, s). MS. ESI+ 466 (MH+ + MeCN)
실시예 295 (2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)(피페라진-1-일)메타논 402
대응하는 카르복시산을 1-BOC-피페라진과 반응시켰다. BOC 기는 에테르 중의 HCl을 이용하여 절단하여 염산염으로서 402를 수득했다. MS. ESI+ 493(MH+)
실시예 296 2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 아미드 407
9-브로모-2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌(250mg)을 메탄올(0.50ml)에 용해한 용액에 팔라듐 아세테이트(6mg), XANTPHOS(31mg) 및 트리에틸아민(2ml)을 첨가하고, 반응물을 일산화탄소 벌룬 하에서 16h 동안 70℃로 가열했다. 실온으로 냉각한 후, 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 에틸아세테이트로 세척했다. 여액을 진공 감소시키고, THF(8ml) 및 에탄올(4ml)에 재용해했다. 수산화나트륨 용액(물 4ml 중에 43mg)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 16h 동안 교반했다. 반응물을 2M 염산으로 산성화하고, 수득되는 고체를 여과 및 공기 건조하여 2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산을 수득했다.
2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 및 염화암모늄을 일반 아미드 커플링 절차에 따라 반응시켜 407을 수득했다.
NMR: (CDCl3): 3.32-3.35 (2 H, m), 4.32-4.30 (2 H, m), 6.96-6.99 (1 H, m, Ar), 7.09-7.14 (1 H, m, Ar), 7.48-7.50 (1 H, m, Ar), 7.54-7.58 (1 H, m, Ar), 8.09-8.11 (1 H, m, Ar) and 8.35 (1 H, s, Ar). MS: (ESI+) MH+ = 425.95
실시예 297 3-(2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)피리딘 408
5-(9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-1-(2,4-디플루오로-페닐)-1H-[1,2,4]트리아졸을 표준 스즈키 조건 하에 3-피리딘보론산 피나콜 에스테르로 처리하여 408을 수득했다.
NMR: (CDCl3): 3.15 (2H, t), 4.31 (2H, t), 6.82 (1H, s), 7.03-7.18 (3H, m), 7.32-7.38 (2H, m), 7.51-7.55 (1H, m), 7.72 (1H, s), 7.82 (1H, d), 8.05 (1H, s) , 8.55 (1H, d), 8.80 (1H,s). MS. ESI+ 500 (MH+ + MeCN)
실시예 298 2-(5-사이클로프로필-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-8-카르복시산 아미드 414
단계 1: 8- 브로모 -4,5- 디하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -2- 일아민
Figure 112010070717164-pct00268
8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(12.5g, 38.3mmol)을 tert-부탄올(250ml)에 용해한 용액에 트리에탈이민(5.5ml, 40mmol) 및 디페닐포스포릴-아지드(8.6ml, 40mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 95℃에서 16h 동안 교반한 뒤, RT로 냉각시키고, 진공 농축했다. 수득되는 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고 물, 중탄산나트륨 포화수용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조(MgSO4)한 뒤, 진공 농축했다. 수득되는 잔류물을 DCM(150ml)에 용해하고 트리플루오로아세트산(50ml)으로 처리했다. 반응 혼합물을 RT에서 3h 동안 교반한 뒤, 진공 농축했다. 수득되는 잔류물을 20% 에틸아세테이트/사이클로헥산으로 분쇄하고 여과하여 표제 화합물을 회백색 고체로서 수득했다(7.94g, 70%). LCMS (방법 A): RT = 3.13min, [M+H]+ = 297 및 299.
1H NMR (DMSO-d6): 8.01 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.30-7.25 (1 H, d, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.19 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 4.27 (2 H, t, J = 5.1 Hz), 3.08 (2 H, t, J = 5.1 Hz).
단계 2: 2- 아지도 -8- 브로모 -4,5- 디하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌
Figure 112010070717164-pct00269
8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일아민(2.38g, 8mmol)을 아세토니트릴에 0℃에서 현탁시킨 현탁액에 tert-부틸 니트라이트(1.43ml, 12mmol)를 첨가하고, 그 다음 트리메틸실릴 아지드(1.26ml, 9.6mmol)를 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 90분 동안 교반하고, RT로 승온시킨 뒤, 진공 농축했다. 수득되는 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 사이클로헥산 중의 10% 에틸 아세테이트), 표제 화합물을 적색 오일로서 수득했고, 정치 시 고화되었다(956mg, 37%).
1H NMR (CDCl3): 8.21 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.24 (1 H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.20 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 4.34 (2 H, t, J = 5.1 Hz), 3.21 (2 H, t, J = 5.1 Hz).
단계 3: 8-브로모-2-(5-사이클로프로필-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112010070717164-pct00270
에틸마그네슘 브로마이드를 질소 대기 하에 THF(1.3ml, 1.3mmol)에 용해한 1M 용액에 사이클로프로필에틴(톨루엔 중에 70%, 0.154ml, 1.3mmol)을 적가했다. 반응 혼합물을 50℃에서 15분 동안 가열한 뒤, RT로 냉각했다. 그 다음, 2-아지도-8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌(425mg, 1.3mmol)을 TFH(1.5ml)에 용해한 용액을 적가했다. 반응 혼합물을 RT에서 2h 동안 교반하고, 염화암모늄 포화 수용액으로 반응정지시킨 뒤, 에틸아세테이트로 희석했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 에틸아세테이트로 희석했다. 유기 층은 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)하고 진공 농축했다. 수득되는 잔류물을 20% 에틸아세테이트/사이클로헥산으로 분쇄하고 여과하여 표제 화합물을 담황색 고체로 수득했다(373mg, 64%). LCMS 110142391 (방법 B): RT=4.40min, [M+H]+ = 390.
1H NMR (DMSO-d6): 8.20 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 0.7 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 4.40 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 3.41 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 2.70-2.63 (1 H, m), 1.21-1.15 (2 H, m), 0.91-0.86 (2 H, m).
단계 4: 2-(5- 사이클로프로필 -[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-4,5- 디하이드로 -6-옥사-3-티아-1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -8-카르복시산 아미드
8-브로모-2-(5-사이클로프로필-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌(224mg, 0.58mmol), 하이드록시아민 염산염(81mg, 1.16mmol), 몰리브덴 헥사카르보닐(77mg, 0.29mmol), 트리-tert-부틸포스핀 테트라플루오로보레이트(17mg, 0.058mmol), 트란스-디-μ-아세테이토비스[2-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)(27mg, 0.029mmol)을 디옥산(7ml)에 현탁시킨 현탁액에 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(86㎕, 0.58mmol) 및 DIPEA(197㎕, 1.16mmol)를 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 150℃에서 30분 동안 가열하고, 에틸아세테이트로 희석했다. 유기 층은 물, 염화암모늄 포화 수용액, 중탄산나트륨 포화 수용액 및 염수로 연속해서 세척하고, 건조(Na2SO4)한 뒤, 진공 농축했다. 수득되는 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, DCM 중에 3% MeOH) 회백색 고체를 수득하고, 이를 DMSO/물에 용해했다. 혼합물을 RT에서 7일 동안 방치하고, 여과한 뒤, 여액을 에틸아세테이트 및 물로 희석했다. 유기 층은 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 뒤, 진공 농축하여 414를 회백색 고체로서 수득했다(42mg, 21%). LCMS (방법 C):
1H NMR (DMSO-d6): 8.20 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.71 (1 H, d, J = 0.7 Hz), 7.36 (1 H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.30 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 4.40 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 3.41 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 2.70-2.63 (1 H, m), 1.21-1.15 (2 H, m), 0.91-0.86 (2 H, m).
실시예 299 (2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논 418
2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산(82mg; 0.19mmol)을 DMF(5ml)에 교반 용해한 용액에 HATU(103mg; 0.27mmol), DIPEA(50㎕; 0.27mmol) 및 (R)-(+)-3-(디메틸아미노)피롤리딘(50㎕; 0.38mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하고, 그 후 EtOAc(20ml)로 희석하고, 연속해서 NaHCO3 포화 용액(20ml) 및 염수(2x 20ml)로 세척했다. 유기 층은 건조(Na2SO4)하고, 농축한 뒤, 정제용 LCMS로 정제하여 회백색 고체로서 418을 수득했다(53mg; 53%).
δH (400 MHz, CDCl3) 1.80-1.95 (m, 1H), 2.03-2.15 (br m, 1H), 2.24 (br s, 3H), 2.35 (br s, 3H), 2.62-2.85 (br m, 1H), 3.16 (br s, 2H), 3.30-4.00 (m, 4H), 4.33 (br s, 2H), 6.92-7.20 (m, 4H), 7.40 (br s, 1H), 7.51-7.61 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.11 (s, 1H). [M+H]+: 522
실시예 300 2-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르복사미드 419
5-(9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-1-이소프로필-1H-[1,2,4]트리아졸(290mg), 몰리브덴 헥사카르보닐(196mg), 헤르만 촉매(70mg), 트리부틸 포스포닉 테트라플루오로보레이트(43mg), 메탄올(3ml), THF(3ml) 및 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-온(0.33ml)의 혼합물을 130℃ 마이크로웨이브에서 30분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 냉각하고, 그 다음 디클로로메탄으로 희석한 뒤, 물로 세척하고, 건조(MgSO4)하고 용매를 진공하에 제거하여 2-(2-이소프로필-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 메틸 에스테르를 수득했다. 이것을 물/메탄올/THF 중의 수산화나트륨으로 가수분해하여 대응하는 산을 수득했다. HATU, 디이소프로필에틸아민 및 염화암모늄 함유 무수 DMF로의 처리 결과 419를 수득했다.
NMR: (DMSO): 1.51 (6H, d), 3.25 (2H, t), 4.38 (2H, t), 5.09 (1H, 7중선), 7.02 (1H, d), 7.33 (1H,br,s), 7.51 (1H, s), 7.75 (1H, dd), 8.00 (1H, s), 8.04 (1H, s, br.), 8.18 (1H, s). MS. ESI+ 3396 (MH+ + MeCN)
실시예 301 ((2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논 420
Figure 112010070717164-pct00271
2-[2-(2,4-디플루오로-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산(70mg; 0.16mmol)을 DMF(5ml)에 교반 용해한 용액에 HATU(103mg; 0.27mmol), DIPEA(50㎕; 0.27mmol) 및 (S)-(-)-3-(디메틸아미노)피롤리딘(50㎕; 0.38mmol)을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 4h 동안 교반하고, 그 후 EtOAc(20ml)로 희석하고, 연속해서 NaHCO3 포화 용액(20ml) 및 염수(2x 20ml)로 세척했다. 유기 층은 건조(Na2SO4)하고, 농축한 뒤, 정제용 LCMS로 정제하여 회백색 고체로서 420을 수득했다(50mg; 58%).
δH (400 MHz, CDCl3) 1.77-1.92 (br m, 1H), 2.06-2.17 (m, 1H), 2.24 (br s, 3H), 2.35 (br s, 3H), 2.60-2.83 (m, 1H), 3.16 (br s, 2H), 3.29-3.98 (m, 4H), 4.33 (br s, 2H), 6.94-7.20 (m, 4H), 7.32-7.39 (m, 1H), 7.50-7.60 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 8.11 (s, 1H). [M+H]+: 522
실시예 302 2-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-8-카르복시산 아미드 427
단계 1: 8-브로모-2-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112010070717164-pct00272
414에 대한 절차, 단계 3에 따라, 2-아지도-8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌을 1-에티닐-2,4-디플루오로벤젠과 반응시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다.
1H NMR (DMSO-d6): 8.26 (1 H, s), 7.73 (1 H, m), 7.58-7.52 (1 H, m), 7.36-7.30 (2 H, m), 7.24 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.18-7.10 (1 H, m), 4.35 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 3.38 (2 H, t, J = 5.0 Hz).
단계 2: 2-[5-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-[1,2,3] 트리아졸 -1-일]-4,5- 디하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -8-카르복시산 아미드
414에 대한 절차, 단계 4에 따라, 8-브로모-2-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌을 하이드록시아민 염산염과 반응시켜 백색 고체로서 427을 수득했다. LCMS(방법 C): RT = 9.67min, [M+H]+ = 426.
1H NMR (DMSO-d6): 8.27 (1 H, s), 7.99 (1 H, bs), 7.75 (1 H, td, J = 8.5, 6.4 Hz), 7.59-7.51 (2 H, m), 7.46-7.31 (4 H, m), 4.36 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 3.41 (2 H, t, J = 5.0 Hz).
실시예 303 2-(5-tert-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌 434
단계 1: 8- 브로모 -2-(5- tert -부틸-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-4,5- 디하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌
Figure 112010070717164-pct00273
414의 절차 단계 3에 따라, 2-아지도-8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌을 3,3-디메틸-1-부틴과 반응시켜 표제 화합물을 담황색 고체로서 수득했다. LCMS(방법 A): RT = 4.95min, [M+H]+ = 405 및 407.
1H NMR (CDCl3): 8.16 (1 H, dd, J = 8.1, 0.9 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.28 (2 H, m), 4.42 (2 H, t, J = 5.1 Hz), 3.37 (2 H, t, J = 5.1 Hz), 1.54 (9 H, s).
단계 2: 2-(5- tert -부틸-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-4,5- 디하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌
8-브로모-2-(5-tert-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌(101mg, 0.25mmol) 및 10% Pd/C(250mg)을 MeOH(5ml)에 현탁시킨 현탁액을 수소 대기 하에 RT에서 16h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 질소로 플러싱하고, 셀라이트를 통해 여과한 뒤, 에틸 아세테이르로 세척하고 진공 농축했다. 수득되는 잔류물을 섬광 크로마토그래피로 정제하여(SiO2, 사이클로헥산 중에 20% 에틸 아세테이트), 백색 고체로서 434를 수득했다(54mg, 66%). LCMS (방법 C): RT = 13.19min, [M+H]+ = 327.
1H NMR (CDCl3): 8.30 (1 H, dd, J = 7.9, 1.8 Hz), 7.55 (1 H, s), 7.29 (1 H, m), 7.17-7.12 (1 H, m), 7.08 (1 H, dd, J = 8.0, 1.4 Hz), 4.43 (2 H, t, J = 5.1 Hz), 3.39 (2 H, t, J = 5.1 Hz), 1.55 (9 H, s).
실시예 304 2-(5-tert-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-8-카르복시산 아미드 435
Figure 112010070717164-pct00274
414의 절차 단계 4에 따라, 8-브로모-2-(5-tert-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌을 하이드록시아민 염산염과 반응시켜 담황색 고체로서 435를 수득했다. LCMS(방법 C): RT = 9.29min, [M+H]+ = 370.
1H NMR (DMSO-d6): 8.25 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (1 H, bs), 7.83 (1 H, s), 7.67 (1 H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.59 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.42 (1 H, bs), 4.43 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 3.48 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 1.48 (9 H, s).
실시예 305 2-(5-이소프로필-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-8-카르복시산 아미드 436
단계 1: 8-브로모-2-(5-이소프로필-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112010070717164-pct00275
414의 절차 단계 3에 따라, 2-아지도-8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌을 3-메틸-1-부틴과 반응시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다. LCMS(방법 A): RT = 4.88min, [M+H]+ = 391 및 393.
1H NMR (CDCl3): 8.12 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.59 (1 H, s), 7.30-7.25 (2 H, m), 4.41 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 3.98-3.90 (1 H, m), 3.36 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 1.44 (3 H, s), 1.42 (3 H, s).
단계 2: 2-(5-이소프로필-[1,2,3] 트리아졸 -1-일)-4,5- 디하이드로 -6-옥사-3-티아-1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -8-카르복시산 아미드
414의 절차 단계 4에 따라, 8-브로모-2-(5-이소프로필-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌을 하이드록시아민 염산염과 반응시켜 담황색 고체로서 436을 수득했다. LCMS(방법 C): RT = 9.07min, [M+H]+ = 356.
1H NMR (DMSO-d6): 8.26 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.00 (1 H, bs), 7.91 (1 H, d, J = 0.7 Hz), 7.68 (1 H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.58 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.41 (1 H, bs), 4.41 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 3.91-3.82 (1 H, sept, J = 6.8 Hz), 3.44 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 1.39 (3 H, s), 1.38 (3 H, s).
실시예 306 2-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-8-카르복시산 아미드 449
단계 1: 4,8- 디브로모 -3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[b]옥세핀 -5-온
Figure 112010070717164-pct00276
8-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온(1.2g, 5mmol)을 디에틸에테르(20ml)에 0℃에서 용해한 용액에 브롬(257㎕, 5mmol)를 질소 하에 적가했다. 반응 혼합물을 0℃에서 1h 동안 교반하고, RT로 승온시킨 뒤, 3h 동안 교반했다. 또한, 브롬(50㎕, 0.97mmol)을 첨가하고, 16h 동안 교반을 수행했다. 용매를 진공 하에 제거하고, 수득되는 잔류물을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 사이클로헥산 중에 10% 에틸아세테이트)하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(1.55g, 97%).
1H NMR (CDCl3): 7.62 (1 H, m), 7.26 (2 H, m), 4.94 (1 H, dd, J = 7.7, 6.7 Hz), 4.43 (1 H, ddd, J = 12.7, 5.6, 4.8 Hz), 4.25-4.15 (1 H, m), 2.97-2.86 (1 H, m), 2.51 (1 H, ddt, J = 14.7, 7.7, 4.6 Hz).
단계 2: (8- 브로모 -4,5- 디하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -2-일)- 하이드라진
Figure 112010070717164-pct00277
4,8-디브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온(1.5g, 4.7mmol) 및 티오세미카르바지드(455mg, 5mmol)를 IMS(15ml)에 용해한 용액을 85℃에서 2시간 동안 교반하고, RT로 감온시킨 후, 여과하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다(1.03g, 70%). LCMS(방법 B): RT = 3.06min, [M+H]+ = 312 및 314.
1H NMR (DMSO-d6): 10.10 (2 H, bs), 9.80 (1 H, bs), 8.27 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 7.34 (1 H, dd, J = 8.6, 2.1 Hz), 7.22 (1 H, d, J = 2.1 Hz), 4.31 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 3.19 (2 H, t, J = 5.0 Hz).
단계 3: N-[1-디메틸아미노- 메트 -(E)- 일리덴 ]-2,4- 디플루오로 - 벤즈아미드
Figure 112010070717164-pct00278
2,4-디플루오로벤즈아미드(5g, 32mmol)를 DMF-DMA(10ml)에 현탁시킨 현탁액을 120℃에서 2.5h 동안 가열하고, RT로 감온시킨 뒤, 여과하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다(6.16g, 91%).
1H NMR (CDCl3): 8.60 (1 H, s), 8.19-8.12 (1 H, m), 6.91-6.79 (2 H, m), 3.19 (6 H, m).
단계 4: 8-브로모-2-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌
Figure 112010070717164-pct00279
(8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일)-하이드라진(312mg, 1mmol) 및 N-[1-디메틸아민-메트-(E)-일리딘]-2,4-디플루오로-벤즈아미드(232mg, 1.1mmol)를 아세트산(6ml)에 현탁시킨 현탁액을 90℃에서 3h 동안 가열하고, RT 로 감온시킨 뒤, 여과했다. 침전물을 디에틸 에테르로 세척하고 건조하여 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다(300mg, 65%). LCMS(방법 B): RT = 4.51min, [M+H]+ = 461 및 463.
1H NMR (DMSO-d6): 8.50 (1 H, s), 7.82 (1 H, td, J = 8.4, 6.4 Hz), 7.57 (1 H, ddd, J = 10.4, 9.4, 2.5 Hz), 7.39-7.30 (2 H, m), 7.23 (1 H, d, J = 2.0 Hz), 7.13 (1 H, dd, J = 8.6, 2.0 Hz), 4.33 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 3.34 (2 H, t, J = 5.0 Hz).
단계 5: 2-[5-(2,4- 디플루오로 - 페닐 )-[1,2,4] 트리아졸 -1-일]-4,5- 디하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -8-카르복시산 아미드
414의 절차, 단계 4에 따라, 8-브로모-2-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌을 하이드록실아민 염산염과 반응시켜 백색 고체로서 449를 수득했다. LCMS(방법 C): RT = 9.22min, [M+H]+ = 426.
1H NMR (DMSO-d6): 8.51 (1 H, m), 7.98 (1 H, bs), 7.88-7.80 (1 H, m), 7.60-7.53 (1 H, m), 7.51 (1 H, d, J = 1.7 Hz), 7.46-7.34 (4 H, m), 4.34 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 3.38 (2 H, t, J = 5.0 Hz).
실시예 307 5-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-아민 454
Figure 112010070717164-pct00280
단계 1: 2- 클로로 -6,7- 디하이드로 - 피리도[3,2-b]티에노 [2,3-d] 옥세핀 -8- 보론산
헥산 중의 2.5M n-부틸 리튬 4.77ml(12mmol)를, 테트라하이드로푸란 100ml에 -76℃에서 2-클로로-6,7-디하이드로-9-브로모피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀 3166mg(10.0mmol)을 용해한 용액에 적가했다. 10분 동안 교반한 후, 3.21ml(14.0mmol)의 트리이소프로필보레이트를 첨가했다. 혼합물을 -76℃에서 20분 동안 유지시키고, 그 다음 염화암모늄 포화수용액을 첨가하고, 이 혼합물을 물 360ml와 혼합했다. 산물을 에틸아세테이트 150ml로 추출했다. 유기 층을 물 100ml, 염수 100ml로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조했다. 용액을 여과하고 진공 농축하여 잔류물을 수득하고, 이를 헥산과 에틸에테르(1:1)의 혼합물로 분쇄했다. 침전물을 여과하고, 빙냉 에틸에테르, 헥산으로 세척하고 진공하에 건조하여 2-클로로-6,7-디하이드로-피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-보론산을 수득했다. 수율 2.20g(78%) MS: (ESI+) 282.1
Figure 112010070717164-pct00281
5,6-디브로모피리딘-2-아민은 WO 2005/100353에 기술된 절차에 따라 합성했다.
Figure 112010070717164-pct00282
단계 2: 5- 브로모 -6-(2,4- 디플루오로페닐 )피리딘-2-아민
5,6-디브로모피리딘-2-아민(315mg, 1.25mmol), 2,4-디플루오로페닐보론산 보론산, 피나콜 에스테르(197mg, 1.25mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(44.0mg, 0.063mmol)를 물(1.5ml, 1.5mmol) 중의 1.0M 탄산나트륨 및 4ml의 아세토니트릴에 혼합한 혼합물을 탈기시키고, 200와트 마이크로웨이브에서 130℃로 30분 동안 처리했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트와 물로 분획화하고 무기 염으로부터 여과했다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤, 무수상태로 증발시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 컬럼 정제하고, 염화메틸렌 중의 0.4% 메탄올로 산물을 용출시켰다. 수율 150mg(42%). MS: (ESI+) = 285.0
Figure 112010070717164-pct00283
5-브로모-6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-아민 140mg(0.49mmol), 2-클로로-6,7-디하이드로-피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-보론산 146mg(0.52mmol) 및 20mg(0.0025mmol)의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물(1:1)을 1M 탄산나트륨 수용액 0.86ml(0.86mmol) 및 디옥산 4ml에 혼합한 혼합물을 탈기시키고 200와트 마이크로웨이브에서 130℃로 30분간 처리했다. 반응 혼합물을 디클로로메탄과 물로 분획화시키고 무기 염으로부터 여과했다. 유기 층을 물, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조한 뒤, 무수상태로 증발시켰다. 미정제 잔류물을 실리카겔 컬럼 상에서 정제하고, 산물을 35-40% 에틸아세테이트로 용출시켰다. 수율 110mg(51%). MS: (ESI+) 442.2
Figure 112010070717164-pct00284
상기 산물 75mg(0.168mmol), 시안화아연 59mg(0.5mmol), 아연 33mg(0.5mmol) 및 20mg(0.02mmol)의 [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄과의 착물(1:1)을 디메틸포름아미드 3ml에 현탁시킨 현탁액을 탈기시키고 200와트 마이크로웨이브에서 180℃로 30분 동안 처리했다. 이반응 혼합물을 3% 수산화암모늄 수용액 30ml와 혼합하고 에틸아세테이트 20ml로 3회 추출했다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 농축했다. 잔류물을 디클로로메탄으로 분쇄하여 침전물을 형성시키고, 이를 수거하여 빙냉 디클로로메탄으로 세척한 뒤, 진공 건조했다. 수율 47mg (64%). MS: (ESI+) 432.2
Figure 112010070717164-pct00285
상기 니트릴 47mg(0.11mmol), 탄산칼륨 61mg(0.44mmol) 및 50% 과산화수소 27㎕(0.44mmol)를 혼합한 혼합물을 4시간 동안 교반했다. 27μM 과산화수소를 추가로 첨가하고, 이 혼합물을 계속해서 2hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물 30ml와 혼합하고 30ml 에틸아세테이트로 3회 추출했다. 합한 유기 추출물을 물, 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조한 뒤, 진공 농축했다. 잔류물을 역상 HPLC(아세토니트릴 구배)로 정제하여 454를 수득했다. 수율 19mg(38%). MS:(ESI+) 451.1
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.19 (s, 1H), 7.74 (d, J = 8.2, 6H), 7.51 - 7.41 (m, 4H), 7.29 - 7.19 (m, 4H), 7.14 (td, J = 8.5, 2.4, 2H), 6.66 (s, 2H), 6.57 (d, J = 8.6, 2H), 6.42 (s, 4H), 4.31 (t, J = 4.6, 4H), 3.06 (t, J = 4.6, 5H).
실시예 308 8-(1H-피라졸-4-일)-(4H-4-이소부틸-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌 455
단계 1: (1B)의 제조
Figure 112010070717164-pct00286
(1A)(2.5g, 7.7mmol)에 DCM(20ml)을 첨가했다. 이 혼합물에, DCM(20ml)에 용해된 (이소시아노이미노)트리페닐포스포란(2.3g, 7.7mmol)을 20분 동안 적가했다. 반응물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 물로 희석하고 에틸아세테이트로 추출했다. 합한 유기 추출물을 물과 염수로 연속 세척했다. 유기 층을 MgSO4 상에서 건조하고 여과 및 감압 하에 농축했다. 미정제 물질을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중의 60% EtOAc로 용출) 0.66g(25%)의 목적 산물(1B)를 수득했다L: LC/MS(APCI)L m/z 352.0(M+H).
단계 2: (1C)의 제조
Figure 112010070717164-pct00287
(1B)(0.236g, 0.674mmol) 및 이소부틸아민(0.2ml, 2mmol)에 톨루엔(2ml) 및 TFA(0.3ml)를 첨가하고, 밀봉 바이엘에서 24시간 동안 65℃로 가열 및 교반했다. 반응은 LCMS로 모니터했다. 반응 혼합물에 이소부틸아민(0.2ml, 2mmol) 및 TFA(0.3ml)를 첨가하고, 밀봉 바이엘에서 24시간 동안 65℃로 가열 및 교반했다.실온으로 냉각한 후, EtOAc를 첨가하고, 여과하고 감압하에 여액을 농축하여 0.273g(정량적 수율)의 목적 산물 8-브로모-(4H-4-이소부틸-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌(1C)을 수득했다: LC/MS(APCI): m/z 405.0(M+H).
단계 3: 455의 제조
8-브로모-(4H-4-이소부틸-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌(1C)(0.273g, 0.674mmol), 4-피라졸 보론산(0.060g, 0.808mmol), 아세트산칼륨(0.264g, 2.69mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(39mg, 0.03mmol)에 DMF(10ml) 및 물(1ml)을 첨가했다. 이 반응 혼합물을 통해 5분 동안 질소를 발포했다. 반응 혼합물을 교반하고 105℃에서 24시간 동안 가열했다. 반응 혼합물을 감압 하에 농축하고 역상 HPLC로 정제하여 0.023g(9%)의 455를 수득했다: LC/MS(APCI): m/z 393.1(M+H).
실시예 309 2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-8-카르복시산 아미드 478
단계 1: [1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-이소부틸아미드
Figure 112010070717164-pct00288
449의 절차, 단계 3에 따라 이소부티르아미드를 DMF-DMA와 반응시켜 표제 화합물을 황색 오일로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3): 8.39 (1 H, s), 3.10 (3 H, m), 3.07 (3 H, d, J = 0.67 Hz), 2.68-2.56 (1 H, m), 1.17 (3 H, s), 1.18-1.11 (3 H, s).
단계 2: 8- 브로모 -2-(5-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-4,5- 디하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌
Figure 112010070717164-pct00289
449의 절차, 단계 4에 따라 (8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일)하이드라진을 [1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-이소부리트아미드와 반응시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다. LCMS(방법 D): RT = 5.09min, [M+H]+ = 391 및 393.
1H NMR (CDCl3): 8.14 (1 H, d, J = 8.5 Hz), 7.89 (1 H, s), 7.31-7.24 (2 H, m), 4.40 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 4.15-4.07 (1 H, m), 3.33 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 1.50 (3 H, s), 1.48 (3 H, s).
단계 3: 2-(5-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-4,5- 디하이드로 -6-옥사-3-티아-1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -8-카르복시산 아미드
414의 절차 단계 4에 따라, 8-브로모-2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌을 하이드록실아민 염산염과 반응시켜 백색 고체로서 478을 수득했다. LCMS(방법 C): RT = 8.56min, [M+H]+ = 356.
1H NMR (DMSO-d6): 8.26 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (1 H, s), 7.99 (1 H, bs), 7.69 (1 H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.57 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 7.41 (1 H, bs), 4.39 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 4.10-4.00 (1 H, m), 3.41 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 1.42 (3 H, s), 1.41 (3 H, s).
실시예 310 2-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-3-(2,4-디플루오로페닐)-5-아미노피라진 480
454의 절차에 따라 화합물 480을 제조했다. MS: (ESI+) 452.0
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.49 (d, 1H), 7.99 (s, 2H), 7.77 (d, J = 8.3, 5H), 7.57 (dd, J = 15.0, 8.5, 4H), 7.49 (d, J = 8.3, 2H), 7.38 (d, J = 12.1, 4H), 7.27 (t, J = 9.9, 3H), 6.96 (s, 4H), 6.34 (s, 2H), 4.30 (t, J = 4.6, 3H), 3.00 (t, J = 4.4, 3H)
실시예 311 2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌 484
8-브로모-2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-1-벤조[e]아줄렌(84mg, 0.21mmol), 4,4,5,5-테트라메틸-2-(1H-피라졸-4-일)-1,3,2-디옥사보롤란(62mg, 0.32mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(24mg, 0.021mmol) 및 탄산나트륨(45mg, 0.42mmol)을 아세토니트릴(6ml) 및 물(3ml)에 질소 하에 현탁시킨 현탁액을 마이크로웨이브 조사 하에 140℃에서 25분 동안 가열했다. 추가 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐(0)(24mg, 0.021mmol)을 첨가하고, 150℃에서 30분 동안 가열을 수행했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트 및 물로 희석했다. 유기 층을 염수로 세척하고, 건조(Na2SO4)한 뒤, 진공 농축하고 섬광 크로마토그래피로 2회 정제하여(SiO2, 구배 사이클로헥산 중에 50 내지 75% 에틸아세테이트, 그 다음 사이클로헥산 중에 60% 에틸 아세테이트) 회백색 고체로서 484를 수득했다(16mg, 20%). LCMS (방법 C): RT = 10.30min, [M+H]+ = 379.
1H NMR (DMSO-d6): 12.98 (1 H, bs), 8.28 (1 H, bs), 8.18 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.16 (1 H, s), 7.99 (1 H, bs), 7.46 (1 H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.34 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.38 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 4.13-4.01 (1 H, m), 3.37 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 1.43 (3 H, s), 1.41 (3 H, s).
실시예 312 2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-9-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌 489
단계 1: 4,7- 디브로모 -3,4- 디하이드로 -2H- 벤조[b]옥세핀 -5-온
Figure 112010070717164-pct00290
449, 단계 1의 절차에 따라, 7-브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온을 브롬과 반응시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득했다.
1H NMR (CDCl3): 7.86 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.53 (1 H, dd, J = 8.7, 2.6 Hz), 6.96 (1 H, d, J = 8.7 Hz), 4.94 (1 H, dd, J = 7.6, 6.7 Hz), 4.43 (1 H, ddd, J = 12.7, 5.6, 4.7 Hz), 4.18 (1 H, ddd, J = 12.7, 9.7, 4.4 Hz), 2.97-2.87 (1 H, m), 2.51 (1 H, ddt, J = 14.7, 7.6, 4.6 Hz).
단계 2: (9- 브로모 -4,5- 디하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌 -2-일)- 하이드라진
Figure 112010070717164-pct00291
449, 단계 2의 절차에 따라 4,7-디브로모-3,4-디하이드로-2H-벤조[b]옥세핀-5-온을 티오세미카르바자이드와 반응시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다. LCMS(방법 E): RT = 3.85min, [M+H]+ = 312 및 314.
1H NMR (DMSO-d6): 10.13 (2 H, bs), 9.80 (1 H, bs), 8.49 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 7.37 (1 H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 6.97 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 4.29 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 3.21 (2 H, t, J = 5.0 Hz).
단계 3: 9- 브로모 -2-(5-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-4,5- 디하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌
Figure 112010070717164-pct00292
449, 단계 4의 절차에 따라, (9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-일)-하이드라진을 [1-디메틸아미노-메트-(E)-일리덴]-이소부티르아미드와 반응시켜 표제 화합물을 베이지색 고체로서 수득했다. LCMS(방법 E): RT = 5.22min, [M+H]+ = 391 및 393.
1H NMR (DMSO-d6): 8.32 (1 H, d, J = 2.6 Hz), 8.17 (1 H, s), 7.44 (1 H, dd, J = 8.6, 2.6 Hz), 7.04 (1 H, d, J = 8.6 Hz), 4.37 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 4.01-3.93 (1 H, m), 3.38 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 1.43 (3 H, s), 1.41 (3 H, s).
단계 4: 2-(5-이소프로필-[1,2,4] 트리아졸 -1-일)-9-(1H- 피라졸 -4-일)-4,5- 디하이드로 -6-옥사-3- 티아 -1- 아자 - 벤조[e]아줄렌
484, 단계 4의 절차에 따라, 9-브로모-2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일)-1H-피라졸과 반응시켜 백색 고체로서 489를 수득했다. LCMS(방법 C): RT = 10.17min, [M+H]+ = 379.
1H NMR (DMSO-d6): 12.95 (1 H, bs), 8.42 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.18 (1 H, s), 8.07 (1 H, bs), 7.81 (1 H, bs), 7.51 (1 H, dd, J = 8.3, 2.3 Hz), 7.06 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 4.36 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 4.12-4.04 (1 H, m), 3.38 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 1.47 (3 H, s), 1.46 (3 H, s).
실시예 313 2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 아미드 490
414, 단계 4의 절차에 따라, 9-브로모-2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌을 하이드록실아민 염산염과 반응시켜 백색 고체로서 490을 수득했다. LCMS(방법 C): RT = 8.44min, [M+H]+ = 356.
1H NMR (DMSO-d6): 8.82 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.17 (1 H, s), 7.91 (1 H, bs), 7.75 (1 H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.24 (1 H, bs), 7.09 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.40 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 4.10-4.02 (1 H, m), 3.39 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 1.43 (3 H, s), 1.41 (3 H, s).
실시예 314 2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-8-카르복시산 (2-하이드록시-에틸)-아미드 498
414, 단계 4의 절차에 따라, 8-브로모-2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌을 2-아미노에탄올과 반응시켜 회백색 고체로서 498을 수득했다. LCMS(방법 C): RT = 8.12min, [M+H]+ = 400.
1H NMR (DMSO-d6): 8.45 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 8.27 (1 H, d, J = 8.3 Hz), 8.17 (1 H, s), 7.67 (1 H, dd, J = 8.3, 1.8 Hz), 7.56 (1 H, d, J = 1.8 Hz), 4.71 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.39 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 4.10-4.02 (1 H, m), 3.51 (2 H, q, J = 6.0 Hz), 3.41 (2 H, t, J = 5.0 Hz), 3.34 (2 H, q, J = 6.0 Hz), 1.42 (3 H, s), 1.40 (3 H, s).
실시예 315 2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 (2-하이드록시-에틸)-아미드 499
414, 단계 4의 절차에 따라, 9-브로모-2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌을 2-아미노에탄올과 반응시켜 회백색 고체로서 499를 수득했다. LCMS(방법 C): RT = 8.02min, [M+H]+ = 400.
H NMR (DMSO-d6): 8.81 (1 H, d, J = 2.3 Hz), 8.35 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 8.17 (1 H, s), 7.75 (1 H, dd, J = 8.4, 2.3 Hz), 7.11 (1 H, d, J = 8.4 Hz), 4.71 (1 H, t, J = 5.6 Hz), 4.40 (2 H, t, J = 4.9 Hz), 4.11-4.01 (1 H, m), 3.52 (2 H, q, J = 6.0 Hz), 3.40 (2 H, t, J = 4.9 Hz), 3.34 (2 H, q, J = 6.1 Hz), 1.44 (3 H, s), 1.42 (3 H, s).
실시예 316 8-(모르폴리노메탄이민)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌 501
512에서 제조한 바와 같이, 8-메틸티오아미드-(2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌(162mg, 0.42mmol)을 자석 교반 바가 장착된 등근바닥 플라스크에서 모르폴린(73.3㎕, 0.84mmol, 2당량), 아세트산(48.1㎕, 0.84mmol, 2당량) 및 메탄올(2.1ml)과 반응시키고 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 무수상태로 농축하고 역상 HPLC로 정제하여 119.8mg(67%) 수율의 501을 무색 고체로서 수득했다.
실시예 317 2-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-5-아미노피라진 503
454의 절차에 따라, 화합물 503을 제조했다. MS: (ESI+) 340.0.
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.50 (d, J = 1.2, 1H), 7.89 (d, J = 1.3, 1H), 7.79 (d, J = 8.3, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.51 (d, J = 8.3, 1H), 7.48 (s, 1H), 6.70 (s, 2H), 4.40 (t, J = 4.5, 2H), 3.24 (t, J = 4.6, 2H).
실시예 318 8-(모르폴리노메탄이민)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌 511
512에 대해 제조한 바와 같이, 8-메틸티오아미드-(2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌(150mg, 0.39mmol)을 자석 교반 바가 장착된 등근바닥 플라스크에서 암모늄 아세테이트(749.8mg, 9.73mmol, 25당량) 및 메탄올(1.95ml)과 반응시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 포화 Na2CO3을 첨가하고, 반응 혼합물을 염화메틸렌으로 추출했다(3x). 유기 상을 합하여 MgSO4로 건조하고 농축했다. 산물은 역상 HPLC로 정제하여 11.5mg(8.3% 수율)의 511을 무색 고체로서 수득했다.
실시예 319 8-(메틸포름아미디닐)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌 512
8-브로모-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌(330mg, 0.84mmol) 및 탈기된 디메틸포름아미드(4.2ml)를 CEM 마이크로웨이브 바이엘에 첨가했다. 혼합물을 질소로 충분히 퍼징했다. 사안화아연(99.0mg, 0.84mmol, 1.0 당량) 및 Pd(PPh3)4 (48.7mg, 0.04mmol, 0.05당량)을 반응 혼합물을 한꺼번에 첨가하고 바이엘을 즉시 밀봉했다. 반응물을 60 와트에서 MW 조사로 15분 동안 처리했다(T=175℃). 혼합물을 염화메틸렌으로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과한 뒤, 포화 NH4Cl로 세척했다. 유기 층을 합하여, MgSO4로 건조하고 농축했다. 미정제 혼합물을 실리카젤 위에 부하하고, 섬광 크로마토그래피로 정제하여(헥산 중에 0-100% EtOAc) 202mg(71.3% 수율)의 8-시아노-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌을 황색 고체로서 수득했다.
Figure 112010070717164-pct00293
자석 교반바가 장착된 둥근 바닥 플라스크에서 8-사이노-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌(750mg, 2.22mmol)을 피리딘(10.0ml)과 트리에틸아민(1.11ml)에 용해한 용액을 통해 황화수소를 20분 동안 발포했다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축한 뒤, 염화메틸렌 중의 5% 메탄올과 H2O로 분획화했다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하고 농축하여 8-티오아미드-(2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌을 수득했다. LCMS는 산물로의 분명한 변환을 보여주었다. 산물은 추가 정제없이 미정제물로 운반했다(황색 고체로서 수득됨).
Figure 112010070717164-pct00294
자석 교반바가 장착된 둥근바닥 플라스크에서 8-티오아미드-(2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌(820mg, 2.21mmol)을 아세톤(5.52ml)에 용해한 용액에 요오드화메틸(0.69ml, 11.04mmol, 5당량)을 주사기를 통해 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. LCMS는 8-메틸티오아미드-(2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌으로의 분명한 변환을 나타냈다. 용액은 무수상태로 농축하고 자석교반바가 장착된 둥근바닥 플라스크에서 미정제물로 모노메틸아민(메탄올 중에 2M, 0.39ml, 0.78mmol, 2당량) 및 아세트산(45㎕, 0.78mmol, 2당량) 함유 메탄올(1.95ml)과 함께 사용했다. 혼합물을 티오메틸 이미데이트(150mg, 0.39mmol)에 첨가하고 실온에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 무수상태로 농축하고 역상 HPLC로 정제하여 512를 무색 고체 32.8mg(22.9% 수율)으로 수득했다.
실시예 320 5-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-2-아미노-6-에틸피리딘 521
454의 절차에 따라 화합물 521을 제조했다. MS: (ESI+) 367.0
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.79 (d, J = 8.3, 1H), 7.65 (s, 1H), 7.52 (d, J = 8.4, 2H), 7.40 (d, J = 8.4, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.34 (d, J = 8.4, 1H), 6.09 (s, 2H), 4.40 (t, J = 4.5, 2H), 3.25 (t, J = 4.5, 2H), 2.73 (q, J = 7.5, 2H), 1.17 (t, J = 7.5, 3H).
실시예 321 3-(9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-4-(2,4-디클로로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸 532
2-(9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-[1,3,4]옥사디아졸(200mg; 0.57mmol), 2,4-디클로로아닐린(139mg; 0.86mmol), TFA(64㎕; 0.86mmol) 및 톨루엔(1.5ml)을 주입한 마이크로웨이브 튜브를 마이크로웨이브에서 160℃로 30분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 DIPEA(0.2ml)로 염기성화하고, 휘발성물질을 진공 제거한 뒤, 잔류물을 정제용 LCMS로 정제하여 담황색 고체로서 532를 수득했다(129mg; 46%).
δH (400 MHz, CDCl3) 3.14 (t, J = 5.2, 2H), 4.29 (t, J = 5.2, 2H), 6.89-6.92 (m, 2H), 7.25-7.28 (m ,1H), 7.42 (d, J = 8.4, 1H), 7.52 (dd, J = 8.4 and 2.4, 1H), 7.66 (d, J = 2.4, 1H), 7.71 (d, J = 2.0, 1H), 8.22 (s, 1H). [M+H]+: 493
실시예 322 N-(2-아미노에틸)-2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 533
단계 1: 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보티오아미드의 제조
Figure 112010070717164-pct00295
8-브로모-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(10g, 0.023mmol)를 무수 1,4-디옥산(400ml)에 용해한 용액을 로웨슨 시약(7.44g, 0.018mol)으로 처리하고 85℃에서 4h 동안 가열했다. 오렌지색 용액을 실온으로 냉각하고 진공 농축했다. 미정제 산물을 CH2Cl2로 세척하고, 건조하여 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보티오아미드를 황색 고체로서 수득했다(9.41g, 수율 91%). ESI-MS: 449.9.
단계 2: 8- 브로모 -N-(2- 클로로페닐 )-4,5- 디하이드로벤조[b]티에노 [2,3-d] 옥세핀 -2- 카르보하이드라존아미드
Figure 112010070717164-pct00296
8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르보티올산(2-클로로-페닐)-메틸-아미드(9g, 19.96mmol)를 에탄올(150ml)에 현탁시키고, 85% 하이드라진 수용액(30ml)과 혼합하고 3h 동안 환류 가열했다. 이 때, 현탁액의 탈색이 관찰되었다. 실온으로 냉각 후, 고체를 여과하고 에탄올로 세척한 후, 진공 농축하여 8-브로모-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보하이드라존아미드를 황색 고체로서 수득했다(7.41g, 수율 83%. ESI-MS: 447.98
단계 3: 3-(8- 브로모 -4,5- 디하이드로벤조[b]티에노 [2,3-d] 옥세핀 -2-일)-4-(2- 클로로페닐 )-1H-1,2,4- 트리아졸 -5(4H)-온의 제조
Figure 112010070717164-pct00297
8-브로모-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보하이드라존아미드(200mg, 0.45mmol)를 무수 THF(8ml)에 용해한 용액을 CDI(145mg, 0.89mmol)로 처리하고 실온에서 밤새 교반한 뒤, 물로 희석했다. 고체를 물로 세척하고, 진공 건조하여 3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(195mg, 수율: 92%)을 수득했다. ESI-MS: 473.96
단계 4: 메틸 2-(4-(2- 클로로페닐 )-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-4,5- 디하이드로벤조[b]티에노 [2,3-d] 옥세핀 -8- 카르복실레이트의 제조
Figure 112010070717164-pct00298
3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온(6.5g, 13.7mmol), Pd(OAc)2(1.54g, 6.85mmol), dppf(6.1g, 11.0mmol), TEA(3.8ml)를 DMF(30ml)와 MeOH(60ml)에 혼합한 혼합물을 CO 대기(50psi) 하에 70℃에서 2일 동안 교반했다. 여과하고 농축한 후, 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(헥산:EtOac=2:1~1:1), 메틸 2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트를 수득했다(5.83g, 수율 94%). ESI-MS: 454.2
단계 5: 2-(4-(2- 클로로페닐 )-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-4,5-디하이드로벤조[b] 티에노 [2,3-d] 옥세핀 -8-카르복시산
Figure 112010070717164-pct00299
메틸 2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트(5.83g, 12.8mmol)를 THF 25ml와 물 25ml에 용해하고 LiOH(1.35g, 일수화물)로 처리했다. 전체를 50℃에서 3h 동안 가열하고 실온으로 냉각한 후, 산성화했다. 수득되는 침전물을 여과하고 물로 세척했다. 여과 케익을 진공 하에 일정 중량으로 건조하여 2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산을 수득했다(5.47g, 수율 97%). ESI-MS: 440.2.
1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz): δ12.34 (s, 1H, NH), 7.74- 7.42 (m, 7H, ArH), 6.50 (s, 1H, =CH), 4.18 (t, J = 5.2 Hz, 2H, CH2), 2.98 (t, J = 5.2 Hz, 2H, CH2).
단계 6: 2-(4-(2- 클로로페닐 )-5-옥소-4,5- 디하이드로 -1H-1,2,4- 트리아졸 -3-일)-4,5-디하이드로벤조[b] 티에노 [2,3-d] 옥세핀 -8-카르보닐 클로라이드의 제조
Figure 112010070717164-pct00300
2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트 산(400mg, 0.91mmol)을 SOCl2 20ml에 용해한 용액을 80℃에서 3h 동안 가열했다. 농축 후 2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드를 수득했다.
에탄-1,2-디아민(82mg, 1.36mmol) 및 피리딘(0.5ml)을 THF 5ml에 용해한 용액에, THF 20ml 중의 2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보닐 클로라이드(약 417mg, 약 0.91mmol)를 0℃에서 천천히 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 물로 희석한 뒤, 정제용 HPLC로 정제하여 66mg의 533을 수득했다, 분리 수율: 20%. ESI-MS: 482
1H NMR (DMSO- d6, 400 MHz): δ 8.74 (s, 1H, NH), 8.37 (s, 1H, NH), 7.74- 7.47 (m, 7H, ArH), 6.47 (s, 1H, =CH), 4.19 (t, J= 4.8 Hz, 2H, CH2), 3.40- 3.36 (m, 4H, 2CH2), 2.98 (t, J= 5.2 Hz, 2H, CH2), 2.86 (t, J= 6.0 Hz, 2H, CH2).
실시예 323 3-(2-시아노-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸 366
3-(2-클로로-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸(0.030g, 0.072mmol), 시안화아연(16.9mg, 0.144mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(4.16mg, 0.00360mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(1.00ml, 12.9mmol)에 함유하는 용액을 탈기시킨 후, 질소를 다시 충진했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 200℃로 10분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl으로 반응정지시키고 EtOAc로 추출했다(3x). 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/Hex)(50% EtOAc에서 용출됨) 366을 수득했다(60% 수율). MS: (ESI+) = 408.0
실시예 324 4-(2-시아노-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 367
Figure 112010070717164-pct00301
4-(2-클로로-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸(0.085g, 0.20mmol), 시안화아연(47.9mg, 0.408mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(11.8mg, 0.0102mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2.83ml, 36.6mmol)에 함유하는 용액을 탈기시킨 후, 다시 질소를 충진했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 200℃로 10분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 포화 NH4Cl로 반응정지시키고 EtOAc로 추출했다(3x). 미정제 산물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(EtOAc/Hex) 367을 수득했다(84% 수율). MS: (ESI+) = 408.2
실시예 325 N-(4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-(2-시아노-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀)-9-카르복사미드 378
366의 절차에 따라 화합물 362, 시안화아연 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 함유 N,N-디메틸포름아미드를 반응시켜 378을 수득했다. 수율 38% MS: (ESI+) = 433.2
실시예 326 4-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸 379
367(70.0mg, 0.172mmol)을 디메틸 설폭사이드(0.439ml, 6.18mmol)에 용해한 용액을 물(0.433ml, 24.0mmol)에 탄산칼륨(65.5mg, 0.474mmol)을 용해한 용액으로 처리했다. 0℃에서 냉각 후, 과산화수소(0.540ml, 7.04mmol)를 천천히 첨가했다. 반응은 LCMS로 15분째 종결되었다. 포화 중아황산나트륨(0.894g, 8.59mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조한 후 농축하여 미정제 C를 수득하고, 이를 역상 HPLC로 처리하여 379를 수득했다(27% 수율). MS: (ESI+) = 426.1
실시예 327 3-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 392
379를 제조하는 절차에 따라, 화합물 393, 과산화수소, 탄산칼륨을 물과 DMSO 중에서 반응시켜 392를 수득했다. 수율 38%. MS: (ESI+) = 426.2
실시예 328 3-(2-시아노-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸 393
Figure 112010070717164-pct00302
366을 제공하는 절차에 따라 4-(2-클로로-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸, 3-(2-클로로-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸, 시안화아연 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 N,N-디메틸포름아미드에서 반응시켜 393을 수득했다. 수율 80% MS: (ESI+) = 408.0
실시예 329 5-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 432
379를 제조하는 절차에 따라, 화합물 366, 과산화수소, 탄산칼륨을 물과 DMSO에서 반응시켜 432를 수득했다. 수율 38% MS: (ESI+) = 426.1
실시예 330 (9-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논 433
Figure 112010070717164-pct00303
5-(2-카르복시-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(0.052g, 0.12mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(0.904ml, 0.0117mol)에 용해하고 연속해서 N,N-디이소프로필에틸아민(0.127ml, 0.732mmol), 1-메틸-피페라진(0.0541ml, 0.488mmol), 그 다음 N,N,N',N'-테트라메틸-O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU, 0.0556g, 0.146mmol)로 처리했다. 반응물을 실온에서 밤새 교반했다. 포화 중탄산나트륨을 첨가하고 에틸아세테이트로 추출했다. 유기층을 황산나트륨 상에서 건조하고 농축했다. 미정제 산물을 HPLC 정제로 처리하여 433을 수득했다(32% 수율). MS: (ESI+) = 509.3
실시예 331 5-(2-(2-메틸피리드-3-일)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸 474
Figure 112010070717164-pct00304
5-(2-(클로로)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸(50mg, 0.1mmol)을 아세토니트릴 1ml와 물 1ml에서 아세트산칼륨(39.9mg, 0.406mmol)과 함께 용해했다. 용액을 5분 동안 질소 발포로 탈기시켰다. 2-메틸피리딘-3-일보론산(21.4mg, 0.156mmol)을 첨가하고, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)(19mg, 0.016mmol)을 첨가했다. 반응물을 300와트 마이크로웨이브에서 140℃로 20분 동안 처리하고, 실온으로 냉각한 뒤, 에틸아세테이트로 추출했다. 합한 유기 층을 농축하고 역상 HPLC로 정제하여 474를 수득했다(70% 수율). MS: (ESI+) = 474.0
실시예 2bp 메틸 8-브로모-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복실레이트 2bp
Figure 112010070717164-pct00305
일반 절차 A에서와 같이, 메틸 4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복실레이트 1bp(Sigma Aldrich, CAS Reg. 126522-01-8; Sekhar et al(1989) Sulfur Letters 9(6): 271-7; 2.00g, 8.12mmol, 1당량)를 N,N-디메틸포름아미드(31ml)에 용해한 용액에 N-브로모석신이미드(1.91g, 10.7mmol, 1.32 당량)를 24℃에서 5분 동안 첨가했다. 20hr 후 반응 혼합물을 물(100ml)로 희석했다. 수득되는 현탁액을 부흐너 깔대기를 통해 여과했다. 수득되는 황갈색 고체를 공기 건조하여 2bp를 수득했다(2.77g).
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.52 (s, 1 H), 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 8.6, 2.3 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.26 (s, 2 H), 3.91 (s, 3 H).
실시예 3bp 8-브로모-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복시산 3bp
Figure 112010070717164-pct00306
메틸 8-브로모-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복실레이트 2(2.64g, 8.12mmol, 1당량)를 4:1 테트라하이드로푸란/물(80ml)에 현탁시킨 현탁액에 수산화칼륨 수용액(24ml, 24mmol, 3.0당량, 1.0M 수용액)을 24℃에서 첨가했다. 15시간 후, 테트라하이드로푸란을 진공 제거했다(<20mmHg). 수득되는 수성 현탁액을 고체가 모두 용해될 때까지 물로 희석했다. 수득되는 용액에 용액의 pH가 1일 될 때까지 농염산을 첨가했다. 수득되는 고체를 여과 수거하고 진공 건조(<1mmHg)하여 3bp를 황색 고체로서 수득했다(2.36g, 93%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 13.28 (br s, 1 H), 7.64 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.7, 2.4 Hz, 1 H), 6.94 (d, J = 8.7 Hz, 1 H), 5.30 (s, 3 H).
실시예 4bp 8-브로모-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르보닐 클로라이드 4bp
Figure 112010070717164-pct00307
8-브로모-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복시산 3bp(1.50g, 4.82mmol, 1당량)를 디클로로메탄(45ml)에 24℃에서 현탁시킨 현탁액에 일반 절차 B에서처럼, 옥살릴 클로라이드(3.1ml, 6.3mmol, 1.3 당량, 디클로로메탄 중에 2.0M) 및 N,N-디메틸포름아미드(56㎕, 0.72mmol, 0.15 당량)를 연속해서 첨가했다. 2시간 후, 투명한 황색 용액을 진공 농축하여(~20mmHg) 미정제물 4bp를 수득했다.
실시예 5bp 8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 5bp
Figure 112010070717164-pct00308
8-브로모-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르보닐 클로라이드 4bp를 2,4-디플루오로아닐린과 일반 절차 B-bp에서처럼 반응시켜 5bp를 수득했다.
실시예 6bp (R)-N-(2,4-디플루오로페닐)-8-(3-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 105bp
Figure 112010070717164-pct00309
8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp (3.0g, 6.9mmol), 팔라듐(II) 아세테이트(1.5g, 6.9mmol), dppf(7.6g, 13.8mmol) 및 트리에틸아민(1.38g, 13.8mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(50ml) 및 메탄올(50ml)에 용해한 용액을 일산화탄소 대기 하에 70℃에서 48시간 동안 교반했다. 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 진공 농축했다. 수득되는 흑색 잔류물을 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 메틸 2-((2,4-디플루오로페닐)(메틸)카르바모일)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-8-카르복실레이트를 수득했다. LCMS(ESI) m/z: 416.
Figure 112010070717164-pct00310
메틸 2-((2,4-디플루오로페닐)(메틸)카르바모일)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-8-카르복실레이트, 수산화나트륨(115mg, 2.9mmol)을 에탄올(20ml), 테트라하이드로푸란(20ml) 및 물(20ml)에 용해한 용액을 실온에서 16h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 농염산으로 pH=2로 산성화하고 유기 용매를 진공 제거했다. 수득되는 수용액을 에틸아세테이트로 추출했다. 수집된 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조하고 여과 및 농축하여 2-((2,4-디플루오로페닐)(메틸)카르바모일)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-8-카르복시산(1.0g)을 수득했다. LCMS(ESI) m/z: 402.
2-((2,4-디플루오로페닐)(메틸)카르바모일)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-8-카르복시산(0.100g, 0.250mmol), (R)-3-하이드록시피페리딘(50.5mg, 0.500mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(114mg, 0.3mmol), N,N-디이소프로필에틸아민(39mg, 0.3mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(2ml)에 용해한 용액을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석하고, 수득되는 용액을 물로 세척했다. 수집한 유기층을 농축했다. 정제용 박층 크로마토그래피로 정제하여(3:1 석유 에테르/에틸아세테이트) 105bp를 수득했다(50mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.19-7.24 (m, 2H), 7.14-7.17 (m, 1H), 6.88-6.92 (m, 2H), 6.78-6.82 (m, 2H),5.08 (s, 1H), 3.70-3.9 (br s, 1H), 3.26-3.5 (br s, 5H), 1.75-1.94 (m, 2H), 1.46-1.68 (m, 4H). LCMS (ESI) m/z: 485.0
실시예 7bp N2-(2,4-디플루오로페닐)-N8-(2-(디메틸아미노)에틸)-N2-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2,8-디카르복사미드 109bp
실시예 15의 절차 및 일반 절차 C에 따라, 2-((2,4-디플루오로페닐)(메틸)카르바모일)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-8-카르복시산 및 N1,N1-디메틸-1,2-에탄디아민을 커플링시켜 109bp를 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.28 (br s, 1 H), 7.67 (s, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.25 (m, 1 H), 6.88 (m, 2 H), 6.78 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 5.07 (s, 2 H), 3.78 (m, 2 H), 3.31 (s, 3 H), 3.27 (m, 2 H), 2.84 (s, 6 H). LCMS (ESI) m/z: 472.2
실시예 8bp (S)-N-(2,4-디플루오로페닐)-8-(3-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 110bp
실시예 15의 절차 및 일반 절차 C에 따라, 2-((2,4-디플루오로페닐)(메틸카르바모일)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-8-카르복시산 및 (S)-3-하이드록시피페리딘을 커플링시켜 110bp를 수득했다. LCMS(ESI) m/z: 485.0
실시예 9bp N2-(2,4-디플루오로페닐)-N2,N8,N8-트리메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2,8-디카르복사미드 111bp
실시예 15의 절차 및 일반 절차 C에 따라, 2-((2,4-디플루오로페닐)(메틸카르바모일)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-8-카르복시산 및 디메틸아민을 커플링시켜 111bp를 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.15-7.31 (m, 3 H), 6.82-7.00 (m, 4 H), 5.13 (s, 2 H), 3.33 (m, 3 H), 2.94-3.13 (m, 6 H). LCMS (ESI) m/z: 429.1.
실시예 10bp N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-8-(4-(4-메틸피페라진-1-일)피페리딘-1-일)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 112bp
8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp(250mg, 0.57mmol), 1-메틸-4-(4-피페리디닐)피페라진(157mg, 0.86mmol), 소듐 tert-부톡사이드(82mg, 0.86mmol), 트리스(디벤질리딘아세톤)디팔라듐(0)(25mg, 0.3mmol) 및 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-디나프탈렌(1.14mmol, 2.00 당량)을 톨루엔(10ml)에 용해한 용액을 질소 하에 1시간 동안 환류 처리했다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각하고 실리카겔을 통해 여과하고, 여액을 농축했다. 섬광 컬럼 크로마토그래포 정제 후 HPCL 처리하여 112bp를 수득했다(100mg).
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.22 (m, 1 H), 6.90-6.93 (m, 2 H), 6.78-6.88 (m, 3 H), 6.63 (m, 1 H), 4.97 (s, 2 H), 3.51-3.57 (m, 2 H), 3.40-3.56 (m, 8 H), 3.32 (s, 3 H), 2.71-2.85 (m, 6 H), 2.12-2.16 (m, 2 H), 1.96-2.01(m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 539.3.
실시예 11bp N-(2,4-디플루오로페닐)-8-(2-(디메틸아미노)에틸아미노)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 113bp
실시예 70 및 일반 절차 C에 따라, 8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp 및 N1,N1-디메틸-1,2-에탄디아민을 반응시켜 113bp를 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3), δ: 7.23 (m, 1 H), 6.87-6.92 (m, 2 H), 6.67-6.74 (m, 2 H), 6.47-6.54 (m, 2 H), 4.93 (s, 2 H), 3.84 (m, 2 H), 3.31-3.39 (m, 5 H), 2.86 (s, 6 H). LCMS (ESI) m/z: 444.0
실시예 12bp (R)-N-(2,4-디플루오로페닐)-8-((3-하이드록시피롤리딘-1-일)메틸)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 115bp
Figure 112010070717164-pct00311
(1.0g, 2.3mmol)를 테트라하이드로푸란(20ml)에 -78℃에서 용해한 용액에 질소 대기 하에 n-BuLi(2.2ml, 5.5mmol, 헥산 중에 2.5M)을 첨가했다. 3hr 후 N,N-디메틸포름아미드(2ml)를 첨가했다. 그 다음, 용액을 -60℃로 승온시켰다. 3hr 후 염화암모늄 수용액(1ml, 10%)을 반응 혼합물에 첨가하고, 수득되는 용액을 디클로로메탄으로 추출했다. 수집한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 여과 및 농축하여 미정제 알데하이드, N-(2,4-디플루오로페닐)-8-포르밀-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드(800mg)를 수득했다, LCMS(ESI) m/z: 386
미정제 알데하이드, N-(2,4-디플루오로페닐)-8-포르밀-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드(0.20g, 0.52mmol), (3R)-하이드록시피롤리딘(1.04mmol) 및 아세트산(37.4mg, 0.62mmol)을 1,2-디클로로에탄(15ml)에 용해한 용액을 3시간 동안 교반했다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드(0.50g, 2.3mmol)를 첨가하고, 수득되는 현탁액을 실온에서 밤새 교반했다. 반응 혼합물을 진공 농축했다. 정제용 박층 크로마토그래피 및 HPLC에 의한 연속 정제 후, 115bp를 수득했다(25mg).
1H NMR (*는 작은 로타머 피크를 나타낸다, 400 MHz, CDCl3), δ: 7.71* (m, 1 H), 7.51 (m, 1 H), 7.31-7.38* (m, 3 H), 7.11-7.19 (m, 3 H), 6.84-6.93 (m, 3 H), 5.09 (s, 2 H), 4.52 (m, 1 H), 4.45 (m, 2 H), 4.33 (m, 2 H), 3.44* (s, 3 H), 3.40 (s, 3 H), 2.20 (m, 1 H), 2.00 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 457.2.
실시예 13bp N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-8-(모르폴리노메틸)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 116bp
실시예 25 및 70과 일반 절차 E에 따라, N-(2,4-디플루오로페닐)-8-포르밀-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 및 모르폴린의 환원적 아민화 결과 116bp를 수득했다.
1H NMR (*는 작은 로타머 피크를 나타낸다, 400 MHz, CDCl3), δ: 7.69* (m, 1 H), 7.53 (m, 1 H), 7.31-7.39* (m, 3 H), 7.12-7.23 (m, 3 H), 6.99-7.05* (m, 2 H), 6.88-6.93 (m, 2 H), 6.83 (s, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 4.23* (m, 4 H), 3.82 (m, 4 H), 3.67* (m, 4 H), 3.48* (s, 3 H), 3.42 (s, 3 H), 3.00 (m, 4 H). LCMS (ESI) m/z: 458.2.
실시예 14bp N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-8-(피롤리딘-1-일메틸)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 117bp
실시예 25 및 70과 일반 절차 Edp 따라, N-(2,4-디플루오로페닐)-8-포르밀-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 및 피롤리딘의 환원적 아민화 결과 117bp를 수득했다.
1H NMR (* 는 작은 로타머 피크를 나타낸다, 400 MHz, CDCl3), δ: 7.65* (m, 1 H), 7.45 (m, 1 H), 7.28-7.30* (m, 3 H), 7.04-7.24 (m, 3 H), 6.89-6.96* (m, 3 H), 6.80-6.87 (m, 3 H), 5.04 (s, 2 H), 4.27 (m, 2 H), 3.65 (m, 2 H), 3.40* (s, 3 H), 3.38 (s, 3 H), 2.62* (m, 4 H), 1.96 (m, 4 H). LCMS (ESI) m/z: 441.2
실시예 15bp N-(2,4-디플루오로페닐)-8-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 118bp
실시예 15의 절차 및 일반 절차 C에 따라, 2-((2,4-디플루오로페닐)(메틸)카르바모일)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-8-카르복시산 및 4-하이드록시피페리딘을 커플링시켜 118bp를 수득했다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6), δ: 7.68 (m, 1 H), 7.46 (m, 1 H), 7.21-7.25 (m, 3 H), 6.93 (m, 1 H), 6.69 (m, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 3.65 (m, 3 H), 3.29 (s, 3 H), 3.17 (m, 2 H), 1.73 (m, 2 H), 1.36 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 485.1
실시예 16bp N2-(2,4-디플루오로페닐)-N2-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2,8-디카르복사미드 119bp
실시예 15의 절차 및 일반 절차 C에 따라, 2-((2,4-디플루오로페닐)(메틸)카르바모일)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-8-카르복시산 및 염화암모늄을 커플링시켜 119bp를 수득했다. LCMS (ESI) m/z: 401.1
실시예 17bp 8-(4-아세틸피페라진-1-일)-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 120bp
실시예 70 및 일반 절차 D에 따라, 8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp 및 1-아세틸피페라진을 반응시켜 120bp를 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.23 (m, 1 H), 6.82-6.93 (m, 5 H), 5.99 (s, 1 H), 5.01 (s, 2 H), 3.86 (m, 2 H), 3.73 (m, 2 H), 3.32 (s, 3 H), 3.21 (m, 2 H), 3.16 (m, 2 H), 2.13 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 484.1
실시예 18bp 8-아세트아미도-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 121bp
실시예 70 및 일반 절차 D에 따라, 8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp 및 아세트아미드를 반응시켜 121bp를 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6.84-7.31 (m, 6 H), 6.76 (s, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 3.40 (s, 3 H), 2.16 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 414.9
실시예 19bp N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-8-(4-모르폴리노피페리딘-1-일)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 127bp
실시예 70 및 일반 절차 D에 따라, 8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp 및 4-(4-피페리디닐)모르폴린을 반응시켜 127bp를 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.20 (m, 1 H), 7.05-7.10 (m, 2 H), 6.84-6.93 (m, 3 H), 6.74 (m, 1 H), 5.05 (s, 2 H), 4.00 (m, 4 H), 3.63-3.68 (m, 3 H), 3.29-3.50 (m, 5 H), 3.18 (m, 2 H), 3.05 (m, 2 H), 2.47 (m, 2 H), 2.21 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 526.1
실시예 20bp N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-일)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 128bp
실시예 70 및 일반 절차 D에 따라, 8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp 및 N-메틸피페라진을 반응시켜 128bp를 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 1 H), 6.94-7.00 (m, 2 H), 6.85 (m, 1 H), 6.75-6.82 (m, 2 H), 6.68 (s, 1 H), 5.03 (s, 2 H), 3.69 (m, 2 H), 3.46 (m, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 3.30 (m, 2 H), 3.07 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 456.2.
실시예 21bp N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-8-모르폴리노-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 12bp
실시예 70 및 일반 절차 D에 따라, 8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp 및 모르폴린을 반응시켜 129bp를 수득했다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 7.27 (m, 1 H), 7.11-7.14 (m, 2 H), 6.90-6.98 (m, 3 H), 6.75 (s, 1 H), 5.09 (s, 2 H), 4.04 (m, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.32 (m, 2 H). LCMS (ESI) m/z: 442.9
실시예 22bp N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-8-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 136bp
실시예 25와 70 및 일반 절차 E에 따라, 2-((2,4-디플루오로페닐)(메틸)카르바모일)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복시산과 1-메틸피페라진을 반응시켜 136bp를 수득했다.
실시예 23bp N-(2-클로로페닐)-N,4,4-트리메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 140bp
Figure 112010070717164-pct00312
2,4-디플루오로아닐린(0.03936g, 0.2750mmol)을 염화메틸렌 중의 1.2M 피리딘(0.8333ml)에 용해한 용액에 촉매량의 DMAP를 첨가하고, 그 다음 4,4-디메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르보닐 클로라이드(70.2mg, 0.250mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 N2 하에 교반하고 LC/MS로 모니터했다. 미정제 산물은 실리카 정제하여 38mg의 140bp를 수득했다. 수율= 계산값의 40%. MS: (ESI+) = 386
실시예 24bp N-(2-클로로페닐-N,4,4-트리메ㅌ리-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 141bp
2-클로로-N-메틸아닐린(32.10㎕, 0.2750mmol)을 염화메틸렌 중의 1.2M 피리딘(0.8333ml)에 용해한 용액에 DMAP 약간을 첨가하고, 그 후 4,4-디메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르보닐 클로라이드(70.2mg, 0.250mmol)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 N2 하에 교반하고 LC/MS로 모니터했다. 미정제 산물은 실리카 정제하여 30mg의 141bp를 수득했다. 수율= 계산값의 31%. MS: (ESI+) = 385
실시예 25bp N-(2-클로로페닐)-6,8-디플루오로-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 142bp
실시예 70의 절차와 일반 절차 B에 따라, 6,8-디플루오로-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복시산 및 2-클로로-N-메틸아닐린으로부터 142bp를 제조했다. MS: (ESI+) = 392.1
실시예 26bp N2-(2,4-디플루오로페닐)-N2,N8-디메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2,8-디카르복사미드 152bp
8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp(0.100g, 0.229mmol, 1 당량), 메틸아민(0.34ml, 0.68mmol, 3.0당량, 테트라하이드로푸란 중에 2.0M), 몰리브덴 헥사카르보닐(60.5mg, 0.229mmol, 1.00당량) 및 트란스-디(뮤-아세테이토)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(II)(0.15당량) 함유 테트라하이드로푸란(1ml)을 24℃에서 주입한 마이크로웨이브 반응 용기에, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(15.4㎕, 0.103mmol, 0.450 당량)을 원버그 등[Wannberg et al.(2003) J.Org.Chem. 68: 5750-5753]의 절차에 EK라 첨가했다. 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃로 15분 동안 가열하고, 셀라이트를 통해 여과했다. 수득되는 여액을 진공 농축했다. 섬광 컬럼 크로마토그래피 정제하여(95:5 디클로로메탄/메탄올) 152bp를 수득했다(58mg, 61%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3), δ: 7.62 (d, J = 2.1 Hz, 1 H), 7.50 (dd, J = 8.4, 2.2 Hz, 1 H), 7.30 (m, 1 H), 6.95-6.99 (m, 2 H), 6.88 (d, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.84 (br s, 1 H), 6.08 (br s, 1 H), 5.16 (s, 2 H), 3.38 (s, 3 H), 3.00 (d, J = 4.8 Hz, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 415.2
실시예 27bp N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 153bp
실시예 62에 따라, 8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp 및 1-메틸피페리딘은 153bp를 제공했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.18 (dd, J = 8.3, 2.0 Hz, 1 H), 6.95-6.98 (m, 2 H), 6.87 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.14 (s, 2 H), 3.65 (br s, 4 H), 3.38 (s, 3 H), 2.42 (br s, 4 H), 2.33 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 484.2.
실시예 28bp (S)-N-(2,4-디플루오로페닐)-8-(3-하이드록시피롤리딘-1-카르보닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 154bp
실시예 62에 따라, 8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp 및 S-3-하이드록시피롤리딘은 154bp를 제공했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.38-7.40 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.71 (br s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 4.95 (m, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 3.20-3.61 (m, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H).
실시예 29bp (R)-N-(2,4-디플루오로페닐)-8-(3-하이드록시피롤리딘-1-카르보닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 155bp
실시예 62에 따라, 8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp 및 R-3-하이드록시피롤리딘은 155bp를 제공했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.38-7.40 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 6.94 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.71 (br s, 1 H), 5.18 (s, 2 H), 4.95 (m, 1 H), 4.27 (m, 1 H), 3.20-3.61 (m, 3 H), 3.30 (s, 3 H), 1.90 (m, 1 H), 1.79 (m, 1 H). LCMS (ESI) m/z: 471.2.
실시예 30bp N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-8-(모르폴린-4-카르보닐)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 158bp
실시예 62에 따라, 8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp 및 모르폴린은 158bp를 제공했다.
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 7.68 (m, 1 H), 7.47 (m, 1 H), 7.23-7.30 (m, 2 H), 6.96 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.71 (br s, 1 H), 5.17 (s, 2 H), 3.59 (m, 4 H), 3.48 (m, 4 H), 3.30 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 471.0.
실시예 31bp N-(2,4-디플루오로페닐)-8-(하이드록시메틸)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 159bp
8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp(19.6mg, 0.0449mmol, 1당량)를 -78℃에서 테트라하이드로푸란(1ml)에 용해한 용액에 n-부틸리튬(54㎕, 0.14mmol, 3.0당량, 헥산 중에 2.5M)을 적가했다. 15분 후, N,N-디메틸포름아미드(35㎕, 0.45mmol, 10당량)를 첨가했다. 40분 후, 반응 혼합물을 24℃로 50분 동안 승온시켰다. 반응 혼합물에 염화암모늄 포화 수용액(5ml)을 첨가하고, 수득되는 용액을 에틸아세테이트(3x3ml)로 추출했다. 수집한 유기 상을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축하여 대응하는 알데하이드, N-(2,4-디플루오로페닐)-8-포르밀-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드를 수득했다. LCMS(ESI) m/z: 386.
N-(2,4-디플루오로페닐)-8-포르밀-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드를 에탄올(1ml)에 용해한 빙냉 용액에 소듐 보로하이드라이드(10mg, 0.3mmol, 6 당량)를 첨가했다. 3시간 후, 과량의 소듐 보로하이드라이드를 염화암모늄 포화 수용액(3ml)으로 반응정지시켰다. 에탄올을 진공 제거하고, 수득되는 수용액을 에틸아세테이트로 추출했다(3 x 3ml). 수집한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축했다. 섬광 컬럼 크로마토그래피 정제하여(3:2 헥산/에틸아세테이트) 159bp를 수득했다(5.2mg, 30%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.26 (m, 1 H), 7.15 (m, 1 H), 7.05 (m, 1 H), 6.86-6.93 (m, 4 H), 5.25 (s, 2 H), 4.55 (d, J = 6.7 Hz, 2 H), 4.06 (m, 1 H), 3.40 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 388.1.
실시예 32bp 8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp
미정제 8-브로모-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르보닐 클로라이드 4(~4.82mmol), N-메틸-2,4-디플루오로아닐렌(1.03g, 7.23mmol, 1.50당량) 및 트리에틸아민(3.36ml, 24.1mmol, 5.00당량)을 디클로로메탄(46ml)에 용해한 용액에 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(118mg, 0.964mmol, 0.200 당량)을 24℃에서 첨가했다. 반응 혼합물은 N,N-디메틸-4-아미노피리딘 첨가 후 5분 내에 황색/오렌지색 현탁액이 되었다. 22시간 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄(50ml)으로 희석하고, 수득되는 용액을 중탄산나트륨 포화수용액(30ml)으로 세척했다. 수집한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축했다. 섬광 컬럼 크로마톡래피 정제하여(5:2 헥산/에틸아세테이트) 160bp를 황색 고체로서 수득했다(1.59g, 76%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.30 (m, 1 H), 7.26 (m, 1 H), 7.23 (dd, J = 8.6, 2.4, 1 H), 6.95-7.00 (m, 2 H), 6.81 (s, 1 H), 6.76 (d, J = 8.6 Hz, 1 H), 5.10 (s, 2 H), 3.39 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 436.
대안적으로, 8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 5를 요오드화메틸 및 수소화나트륨으로 메틸화하여 160bp를 제조할 수 있다.
실시예 33bp 8-시아노-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 161bp
8-브로모-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 160bp(33.7mg, 0.0772mmol, 1당량) 및 시안화구리(22mg, 0.24mmol, 3.2 당량)를 N,N-디메틸포름아미드(1ml)에 용해한 용액을 마이크로웨이브에서 250℃로 30분 동안 가열했다. 반응 혼합물을 9:1 염화암모늄 포화수용액/수산화암모늄(10ml)으로 희석했다. 수득되는 혼합물을 디클로로메탄으로 추출했다(3x5ml). 수집한 유기층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축했다. 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(11:4/헥산:에틸아세테이트), 백색 고체로서 161bp를 수득했다(23.4mg, 79%).
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40-7.42 (m, 2 H), 7.32 (m, 1 H), 6.99 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 6.92 (m, 1 H), 6.88 (s, 1 H), 5.23 (s, 2 H), 3.40 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 383.1
실시예 34bp N-(2-브로모페닐)-8-플루오로-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 162bp
8-플루오로-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르보닐 클로라이드(0.05g, 0.2mmol) 및 2-브로모-N-메틸아닐린(0.044g, 0.24mmol)을 주입한 반응 바이엘에 촉매량의 DMAP를 첨가했다. 염화메틸렌 중의 피리딘(1.2M, 0.66ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하고 LC/MS 모니터로 모니터했다. 반응은 두세 시간 내에 종결되었다. 수성 워크업 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, DMF에 100mg/ml로 흡수시키고 정제용 RP-HPLC로 정제하여 162bp를 수득했다. 수율= 계산값의 24%. MS: (ESI+) = 419.5
실시예 35bp N-(2,4-디플루오로페닐)-8-플루오로-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 163bp
8-플루오로-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르보닐 클로라이드(0.120g, 0.447mmol) 및 2,4-디플루오로아닐린(0.0959g, 0.670mmol)을 주입한 반응 바이엘에 촉매량의 DMAP를 첨가했다. 염화메틸렌 중의 피리딘(1.2M, 1.49ml)을 첨가했다. 반응물을 실온에서 교반하고 LC/MS 모니터로 모니터했다. 반응은 두세 시간 내에 종결되었다. 수성 워크업 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, DMF에 100mg/ml로 흡수시키고 정제용 RP-HPLC로 정제하여 163bp를 수득했다. 수율= 계산값의 31%. MS: (ESI+) = 376.4
실시예 36bp N-(2,4-디클로로페닐)-8-플루오로-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 164bp
실시예 75에 따라, 8-플루오로-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르보닐 클로라이드 및 2,4-디클로로-N-메틸아닐린은 164bp를 제공했다. MS: (ESI+) = 408.0
실시예 37bp N-(2-클로로페닐)-8-플루오로-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 165bp
8-플루오로-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르보닐 클로라이드(0.05g, 0.2mmol) 및 2-클로로-N-메틸아닐린(0.034g, 0.24mmol)을 주입한 반응 바이엘에 촉매량의 DMAP를 첨가했다. 염화메틸렌 중의 피리딘(1.2M, 0.66ml)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하고 LC/MS 모니터로 모니터했다. 반응은 두세 시간 내에 종결되었다. 수성 워크업 후, 반응물을 진공 농축하고, DMF에 100mg/ml로 흡수시키고 정제용 RP-HPLC로 정제하여 165bp를 수득했다. 수율= 계산값의 28%. MS: (ESI+) = 374.8
실시예 38bp N-(2-클로로-5-시아노페닐)-8-플루오로-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 166bp
Figure 112010070717164-pct00313
8-플루오로-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르보닐 클로라이드(0.08g, 0.3mmol) 및 3-클로로-2-아미노벤조니트릴(0.054g, 0.36mmol)을 주입한 반응 바이엘에 촉매량의 DMAP를 첨가했다. 염화메틸렌 중의 피리딘(1.2M, 1.49ml)을 첨가하고 반응물을 실온에서 교반하고 LC/MS 모니터로 모니터했다. 반응은 두세 시간 내에 종결되었다. 수성 워크업 후, 반응 혼합물을 진공 농축하고, DMF에 100mg/ml로 흡수시키고 수소화나트륨(0.03g, 1mmol)으로 실온에서 수 분 동안 처리했다. 그 다음, 요오드화메틸(0.06g, 0.4mmol) 100mg/ml을 첨가했다. 반응 혼합물을 실온에서 수 시간 동안 교반한 뒤, 진공 농축하고, 2차 수성 워크업 후, 정제용 RP-HPLC로 정제하여 166bp를 수득했다. 수율= 계산값의 32%. MS: (ESI+) = 385.8
실시예 39bp N-(2,4-디플루오로페닐)-N,8-디메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 167bp
Figure 112010070717164-pct00314
8-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복시산을 실시예 3에서처럼 산 클로라이드로 변환시키고, N-메틸-2,3-디플루오로아닐린(1.5당량), 및 디클로로메탄 중의 트리에틸아민(5당량) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(0.2당량)으로 24℃에서 처리했다. 약 24h 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수득되는 용액을 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척했다. 수집한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축했다. 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(5:2 헥산/에틸아세테이트) 167bp를 수득했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.29 (m, 1 H), 6.95-6.98 (m, 4 H), 6.78 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 5.04 (s, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 2.27 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 372.1.
실시예 40bp N-(2-클로로페닐)-N,8-디메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 168bp
8-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복시산을 실시예 3에서처럼 산 클로라이드로 변환시키고, N-메틸-2-클로로아닐린(1.5당량), 및 디클로로메탄 중의 트리에틸아민(5당량) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(0.2당량)으로 24℃에서 처리했다. 약 24h 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수득되는 용액을 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척했다. 수집한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축했다. 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(5:2 헥산/에틸아세테이트) 168bp를 수득했다.
1H (500 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, J = 7.7 Hz, 1 H), 7.35-7.41 (m, 3 H), 6.97 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.76 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.56 (s, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 3.39 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 370.1
실시예 41bp N-(2-플루오로페닐)-N,8-디메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 169bp
8-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복시산을 실시예 3에서처럼 산 클로라이드로 변환시키고, N-메틸-2-플루오로아닐린(1.5당량), 및 디클로로메탄 중의 트리에틸아민(5당량) 및 N,N-디메틸-4-아미노피리딘(0.2당량)으로 24℃에서 처리했다. 약 24h 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 희석하고, 수득되는 용액을 중탄산나트륨 포화수용액으로 세척했다. 수집한 유기 층을 무수 황산나트륨 상에서 건조하고, 여과 및 농축했다. 섬광 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(5:2 헥산/에틸아세테이트) 169bp를 수득했다.
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.40 (m, 1 H), 7.31 (m, 1 H), 7.18-7.22 (m, 2 H), 6.80 (s, 1 H), 6.94 (d, J = 8.3 Hz, 1 H), 6.77 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 5.00 (s, 2 H), 3.42 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H). LCMS (ESI) m/z: 354.1
실시예 42bp (8-플루오로-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-일)(모르폴리노)메타논 170bp
DCE 중의 모르폴린 냉각 용액(얼음/H2O)에 2당량의 디메틸알루미늄 클로라이드를 천천히 적가했다. 이 반응물을 상온에 이를 때까지 30분 이상 교반했다. 그 다음, 반응물을 다시 냉각시키고(얼음/H2O), 8-플루오로-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복실레이트를 고체로서 분할 첨가했다. 반응물을 상온으로 평형화시키고 LC/MS로 모니터했다. 종결된 반응은 Na,K-타르트레이트(20 wt/wt%) 수용액으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 식염수로 세척하고 건조했다(MgSO4). 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 식염수로 세척하고 건조했다(MgSO4). 건조한 유기 층을 진공 농축하여 잔류물을 수득했다. 이 잔류물은 DMF에 불용성이었고 진공 여과하여 170bp를 백색 고체로서 수집했다. 수율 = 계산값의 40%. MS:(ESI+) = 320.5
실시예 43bp 8-플루오로-N-메틸-N-(피리딘-2-일)-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 171bp
Figure 112010070717164-pct00315
DCE 중의 2-플루오로아닐린의 냉각 용액(얼음/H2O)에 2당량의 디메틸알루미늄 클로라이드를 천천히 적가했다. 이 반응물을 상온에 이를 때까지 30분 이상 교반했다. 그 다음, 반응물을 다시 냉각시키고(얼음/H2O), 에틸 8-플루오로-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복실레이트를 고체로서 분할 첨가했다. 반응물을 상온으로 평형화시키고 LC/MS로 모니터했다. 반응은 Na,K-타르트레이트(20 wt/wt%) 수용액으로 반응정지시켰다. 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 식염수로 세척하고 건조했다(MgSO4). 이 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 식염수로 세척하고 건조했다(MgSO4). 건조한 유기 층을 진공 농축하여 잔류물을 수득했다. 이 잔류물을 소량의 DMF에 흡수시키고 여과한 뒤, 정제용 RP-HPLC로 정제하여 98mg의 171bp를 TFA 염으로서 수득했다. 수율 = 계산값의 40%. MS:(ESI+) = 341.1
실시예 44bp 8-플루오로-N-(2-플루오로페닐)-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 172bp
Figure 112010070717164-pct00316
N-(2-플루오로페닐)-7-플루오로-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 (0.200g, 0.582mmol)를 디클로로메탄(DCM)에 흡수시키고, 질소 하에 방치했다(N2). 탄산세슘을 고체로서 첨가하고, 수분 동안 용액 내로 교반했다. 이 용액을 냉각(얼음/H2O)하고 요오드화메틸(MeI)을 천천히 적가했다. 냉각 배쓰는 즉시 제거하고 반응물을 출발 물질의 상실에 대해 LC/MS로 모니터했다. 종결된 반응물을 EtOAc로 희석하고 유기 상을 물로 x2, 식염수로 x1 세척하고, 건조했다(MgSO4). 건조한 유기상은 진공 농축하고 수득되는 잔류물은 100mg/ml의 농도로 DMF에 흡수시키고, 정제용 RP-HPLC로 정제하여 172bp를 수득했다. MS: 수율 = 계산값의 25%. (ESI+) = 358.4
실시예 45 bzOH N-(2-클로로페닐)-4-하이드록시-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 191 bzOH
메탄올 2ml에 N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 193bzO(38mg, 0.1mmol)를 용해한 용액에 소듐 보로하이드라이드(8mg, 0.2mmol)를 첨가했다. 이 혼합물을 30분 동안 교반하고, 물 4ml에 붓고, 에틸아세테이트 3ml로 추출했다. 에틸아세테이트 층은 물, 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 미정제 산물은 디클로로메탄/에틸아세테이트 이동상(에틸아세테이트 구배 0-20%)를 이용한 정상상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 191bzOH(0.022g, 57%)를 수득했다. MS: (ESI+) MH+ = 386.1
실시예 46bp N-(2-클로로페닐)-3-플루오로-N-메틸-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드 192bp
Figure 112010070717164-pct00317
4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복시산(1.65g, 7.10mmol)을 THF(70ml)에 -78℃에서 용해한 용액에 펜탄 중의 1.5M tert-부틸리튬 용액(15ml)을 첨가했다. 수득되는 용액을 -78℃에서 1hr 동안 교반했다. N-플루오로-N-(페닐설포닐)벤젠설폰아미드(7.2g, 23mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온으로 2hr 동안 승온시켰다. 반응물을 1M HCl을 pH 3이 되도록 첨가하여 반응정지시켰다. 수성 층은 CH2Cl2으로 추출했다. 합한 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조하고, 여과 및 진공 농축하여 3-플루오로-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복시산을 수득했고, 여기에는 40% 미만의 4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복시산이 함유되어 있어서, 정제 없이 다음 단계에 이용했다(1.0g). MS(Q1) 249(M)+
Figure 112010070717164-pct00318
3-플루오로-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복시산(1.0g, >60% 순도)을 CH2Cl2(17ml)에 용해한 용액에 티오닐 클로라이드(0.6ml)와 그 다음 몇 방울의 DMF를 첨가했다. 반응물을 수 시간 동안 환류 가열했다. 미정제 반응 혼합물을 진공 농축했다. 잔류물에 CH2Cl2(50ml), 2-클로로아닐린(1.1ml) 및 촉매량의 4-디메틸아미노피리딘을 첨가했다. 다음으로, 피리딘(5ml) 및 반응물을 실온에서 교반했다. 4시간 후, 반응물을 진공 농축하고, 실리카겔 크로마토그래피로 부분 정제하여(용출제로 헥산/에틸아세테이트), N-(2-클로로페닐)-3-플루오로-4H-티에노[3,2-c]-크로멘-2-카르복사미드를 미확인 부산물과 함께 수득했다. MS(Q1) 360(M)+
N-(2-클로로페닐)-3-플루오로-4H-티에노[3,2-c]크로멘-2-카르복사미드를 DMF에 용해한 용액에 수소화나트륨(0.16g) 및 그 다음 요오드화메틸(0.37ml)을 첨가했다. 수득되는 용액을 실온에서 45분 동안 교반했다. 반응물을 빙수에 부어 반응정지시켰다. 수성 층은 EtOAc로 추출했다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하고, 진공 농축했다. 실리카겔 크로마토그래피로 부분 정제 후(CH2Cl2/EtOAc) 산물을 역상 HPLC로 정제하여 192bp를 수득했다(18mg). MS(Q1) 374(M)+
실시예 47 bzO N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4-옥소-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드 193 bzO
Figure 112010070717164-pct00319
N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드, N-브로모석신이미드(157mg, 0.88mmol) 및 벤조일 퍼옥사이드(2mg, 0.008mmol)를 90℃에서 6시간 동안 가열했다. 이 혼합물을 여과하고, 용매를 무수상태로 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트 10ml와 물 20ml로 분획화시켰다. 유기 층은 물, 식염수로 세척하고, 황산마그네슘 상에서 건조했다. 미정제산물을 정상상 컬럼 크로마토그래피로 정제하여(디클로로메탄-에틸아세테이트 혼합물(에틸아세테이트 구배 0-20%) 사용), 0.16g의 4,4-디브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(76%)를 수득했다. MS: (ESI+) MH+ = 525.9
4,4-디브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드(0.16g, 0.3mmol) 및 아세트산은(0.15g, 0.9mmol)을 톨루엔에서 혼합한 혼합물을 60℃에서 14시간 동안 가열했다. 이 혼합물을 여과하고 건조 증발했다. 잔류물을 메탄올 10ml에 용해하고 0.5% 수산화나트륨 수용액 1ml를 첨가했다. 이 혼합물을 10분 동안 교반하고 1N 수성 염화수소를 첨가하여 중화시켰다. 용매를 진공 증발시키고, 잔류물을 정상상 컬럼 크로마토그래피(디클로로메탄/에틸아세테이트 이동상, 에틸아세테이트 구배 0-20%)로 정제하여 193bzO를 수득했다(0.064g, 42%). MS: (ESI+) MH+ = 384.1
이상의 설명은 본 발명의 원리만을 예시한 것으로 간주한다. 또한, 당업자라면 수많은 변형과 변화를 쉽게 파악할 수 있기 때문에 본 발명은 앞서 기술된 정확한 실시예들에만 제한되지 않는다. 따라서, 모든 적당한 변형 및 등가물은 이하 특허청구범위에서 한정한 본 발명의 범주에 속하는 것으로 간주할 수 있다.
명세서와 이하 특허청구범위에 사용된 "함유한다", "함유하는", "포함하는" 및 "포함한다"는 용어들은 기술한 특징, 정수, 성분, 또는 단계의 존재를 구체화하는 것을 의미하나, 하나 이상의 다른 특징, 정수, 성분,단계 또는 이의 그룹의 존재 또는 첨가를 배제하는 것은 아니다.

Claims (51)

  1. 하기 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체 및 이의 약학적 허용성 염 중에서 선택되는 화합물:
    화학식 I
    Figure 112016007912965-pct00337

    [식에서,
    Z1 은 CR1 또는 N;
    Z2 는 CR2 또는 N;
    Z3 은 CR3 또는 N;
    Z4 는 CR4 또는 N이고;
    여기서, (i) X1이 N, X2가 S, (ii) X1이 S, X2가 N, (iii) X1이 CR7, X2가 S, 또는 (iv) X1이 S, X2가 CR7이고;
    R1, R2, R3, 및 R4은 독립적으로 H, F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -CH2OR10, -CH2R10, -(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -(C1-C12 알킬렌)NR12C(=O) R10, -(C1-C12 알킬렌)C(=O)OR10, -(C1-C12 알킬렌)OR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -NO2, -NR10R11, -OR10, -S(O)2R10, -C(=O)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)R10, -C(=NR10)NR10R11, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12C(=O) (C1-C12 알킬렌)NR10R11, -NR12(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -NR12(C1-C12 알킬렌)OR10, -NR12(C1-C12 알킬렌)C(=O)NR10R11, -C≡CR10, -CH=CHR10, C2-C20 헤테로사이클릴, C1-C20 헤테로아릴 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴, 헤테로아릴, 페닐 및 알킬렌은 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -(CH2)2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -(CH2)2N(CH3)2, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OCH3, -S(O)2CH3, 4-메틸피페라진-1-일, 및 4-모르폴리닐중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    A는 -C(=O)NR5R6, C2-C20 헤테로사이클릴 및 C1-C20 헤테로아릴 중에서 선택되고, 여기서 C2-C20 헤테로사이클릴 및 C1-C20 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2CO2H, -CH(CH3)CH2OCH3, -CN, C1-C12 alkyl, -(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -(C1-C12 알킬렌)OR10, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -C(=O)N(CH3)2, -CO2H, -CO2CH3,
    -CH2CO2CH3, -NH2, -NHC(=O)CH3, -OCH3, -S(O)2CH3, 1-메틸피페리드-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-모르폴리닐, 이소프로필, 이소부틸, 사이클로프로필, 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸, 트리아졸릴메틸, 벤질 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않으며, 여기서, 알킬, 알킬렌, 벤질 및 페닐은 F, Cl, Br, I, -CF3, -CH2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OH, -OCH3, -S(O)2CH3, 1-메틸피페리드-4-일, (4-메틸피페라진-1-일)카르복사미드, -CH2(1H-1,2,4-트리아졸-5-일), 4-메틸피페라진-1-일 및 4-모르폴리닐 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R5는 C1-C12 알킬 중에서 선택되고, 상기 C1-C12 알킬은 F, Cl, Br, I, -CN, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, 및 -S(O)2CH3 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R6는 C1-C12 알킬, C3-C12 카르보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C1-C20 헤테로아릴, 및 C6-C20 아릴 중에서 선택되고, 각각 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -C(=O)NR10R11, -NH2, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10R11, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 파페라지닐, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, S-디옥소티오모르폴린-4-일, -C≡CR13, -CH=CHR13, 및 -C(=O)NR10R11 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않으며; 또는
    R5와 R6은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라지닐, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일 또는 S-디옥소티오모르폴린-4-일을 형성하고, 각각 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, 및 -S(O)2CH3 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않으며;
    R7은 H 및 F 중에서 선택되고;
    R10, R11 및 R12는 H, C1-C12 알킬, C1-C12 알킬렌-C2-C20 헤테로사이클릴, C1-C12 알킬렌-C6-C20 아릴, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C6-C20 아릴, 및 C1-C20 헤테로아릴 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 C1-C12 알킬, C2-C8 알케닐, C2-C8 알키닐, C3-C12 카르보사이클릴, C2-C20 헤테로사이클릴, C6-C20 아릴, 및 C1-C20 헤테로아릴은 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, 2-옥소피롤리딘-1-일, -S(O)2NH2 및 -S(O)2CH3 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않으며; 또는
    R10과 R11은 이들이 부착된 질소 원자와 함께 C2-C20 헤테로사이클릴 고리 또는 C1-C20 헤테로아릴을 형성하고, 각각 F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, 옥소, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2 및 -S(O)2CH3; 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고;
    R13은 H, F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2CH3, -CN, -CF3, -CH2N(CH3)2, -CH2OH, -CO2H, -CONH2, -CON(CH3)2, -NO2 및 -S(O)2CH3 중에서 선택된다].
  2. 제1항에 있어서, X1이 N, X2가 S인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, X1이 S, X2가 N인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, X1이 CR7, X2가 S인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, X1 이 S, X2가 CR7인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112010070717164-pct00321
    .
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112010070717164-pct00322

  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112010070717164-pct00323
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112016007912965-pct00338

    [식에서, R1, R3 및 R4 는 각각 H이고;
    R2는 F, Cl, Br, I, -CN, -CF3, -CH2OR10, -CH2R10, -CH2NR10R11, -(C1-C12 알킬렌)C(=O)OR10, -(C1-C12 알킬렌)OR10, -CO2R10, -C(=O)N(R10)OR11, -NO2, -NR10R11, -OR10, -S(O)2R10, -C(=O)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10C(=O)OR11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)NR10C(=O)R11, -C(=O)NR10(C1-C12 알킬렌)R10, -NR12C(=O)R10, -NR12C(=O)OR11, -NR12C(=O)NR10R11, -NR12(C1-C12 알킬렌)NR10R11, -NR12(C1-C12 알킬렌)OR10, -NR12(C1-C12 알킬렌)C(=O)NR10R11, -C≡CR10, -CH=CHR10, C2-C20 헤테로사이클릴, C1-C20 헤테로아릴 및 페닐 중에서 선택되고, 여기서 헤테로사이클릴, 헤테로아릴 및 페닐은 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OCH3, -S(O)2CH3, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-모르폴리닐 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, 알킬렌은 하나 이상의 F로 치환되거나 치환되지 않는다].
  10. 제1항에 있어서, R5 가 CH3인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, R6 이 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2C6H5, -CN, -CF3, -CO2H, -CONH2, -CONHCH3, -NO2, -N(CH3)2, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -OCH2CH3, -S(O)2NH2, -S(O)2CH3, 모르폴린-4-일, 피페리딘-1-일, 피페라지닐, 피페라진-4-일-2-온, 피페라진-4-일-3-온, 피롤리딘-1-일, 티오모르폴린-4-일, S-디옥소티오모르폴린-4-일, -C≡CR13 및 -CH=CHR13 중에서 독립적으로 선택되는 하나 이상의 기로 치환된 페닐인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, A가 피리딜, 이속사졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피롤릴, 티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온, 푸라닐, 티에닐, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸-5(4H)-온, 4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6(1H)-온, 테트라졸릴; 피롤로[2,3-b]피리디닐, 인다졸릴, 3,4-디하이드로퀴놀리닐 및 벤조[d]티아졸 중에서 선택되는 C1-C20 헤테로아릴인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, A가 하기 화학식 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112016007912965-pct00325

    [식에서, R8 및 R9는 H, F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2CO2H, -CH(CH3)CH2OCH3, -CN, -CH2NH2, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OCH3, -S(O)2CH3, 1-메틸피페리드-4-일, 4-메틸피페라진-1-일, 4-모르폴리닐, 이소프로필, 이소부틸, 벤질 및 페닐 중에서 독립적으로 선택되고, 여기서 벤질 및 페닐은 F, Cl, Br, I, -CH2OH, -CH2CO2H, -CN, -CH2NH2, -CH3, -C(=O)CH3, -C(=O)NHCH3, -CO2H, -CH2CO2CH3, -NH2, -OCH3, -S(O)2CH3, 1-메틸피페리드-4-일, 4-메틸피페라진-1-일 및 4-모르폴리닐 중에서 선택되는 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않는다].
  14. 제13항에 있어서, A가 하기 화학식 중에서 선택되는 화합물:
    Figure 112010071714410-pct00339

    [식에서, 물결선은 부착 부위를 나타낸다].
  15. 제1항에 있어서,
    N2-(2-클로로페닐)-N2,N8,N8-트리메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    7-아세트아미도-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N2-(2-클로로페닐)-N8-(3-(디에틸아미노)프로필)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-7-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    5-(4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)피리딘-2-아민;
    N-(2-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    메틸 5-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)2-아미노이소니코티네이트;
    2-(4-이소프로필-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(2-클로로-4-메틸카르바모일-페닐)-메틸-아미드;
    1-(2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)-3-메틸우레아;
    메틸 2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일카르바메이트;
    7-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)아세트아미드;
    N-(4-(3-아미노-5-메틸-1H-피라졸-1-카르보닐)-2-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(4-(2-아세트아미도에틸카르바모일)-2-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-((2-(디메틸아미노)에틸)(메틸)카르바모일)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,9-디카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산(2-클로로-4-메틸카르바모일-페닐)-메틸-아미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(피리딘-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르보티오아미드;
    8-(3-아미노페닐)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-8-(3-(디메틸아미노)프로프-1-이닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-8-(3-하이드록시프로프-1-이닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    4-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-(2-클로로페닐)-2-아세트아미노-1H-이미다졸;
    4-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-(2-클로로페닐)-2-아미노-1H-이미다졸;
    4-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-(5-(2-클로로페닐))-옥사졸;
    N-메틸-N-(2-(트리플루오로메틸)페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-아미노에틸)-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-8-에티닐-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(피리딘-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-페닐-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    5-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-피롤로[2,3-b]피리딘;
    N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복실레이트;
    tert-부틸 2-(2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미도)에틸(메틸)카르바메이트;
    4-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-인다졸;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-(10-시아노-4,5-디하이드로피리도-[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2)-카르복사미드;
    5-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)피리딘-2-아민;
    N-(2-클로로페닐)-8-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    3-(2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)벤조산;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(모르폴린-4-카르보닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(3-(메틸설포닐)페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    8-아세트아미도-N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N2-(2-클로로페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    메틸 2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일카르바메이트;
    8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    8-아세트아미도-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)피리딘;
    4-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)피리딘;
    N2-(2-클로로페닐)-N2-(2-하이드록시에틸)-N8-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(4-클로로피리딘-3-일)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-8-(2-하이드록시아세트아미도)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-8-(3-(디메틸아미노)프로판아미도)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    5-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)피리미딘-2-아민;
    3-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    4-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-(5-(2-클로로페닐))-티아졸-2-아민;
    N-(2-클로로페닐)-8-(3-에틸우레이도)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(3-메틸우레이도)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-우레이도-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-8-(2-(디에틸아미노)아세트아미도)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(2-모르폴리노아세트아미도)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(2-(4-메틸피페라진-1-일)아세트아미도)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    (3-클로로-4-(3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-N8-(피리딘-3-일메틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로페닐)-N8-(1-(하이드록시메틸)사이클로펜틸)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로페닐)-N8-((S)-1-하이드록시-3,3-디메틸부탄-2-일)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-8-(4-하이드록시피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N2-(2-클로로페닐)-N8-((S)-2-하이드록시프로필)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로페닐)-N8-((S)-1-하이드록시프로판-2-일)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-8-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N2-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-8-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(3-클로로피리딘-4-일)-N-메틸-8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(3-클로로피리딘-4-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N8-(2-아미노에틸)-N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N8-(2-아세트아미도에틸)-N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-N8-(2-(메틸아미노)에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로페닐)-N8-메톡시-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로페닐)-N8-메톡시-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-8-(하이드록시메틸)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(1-하이드록시프로판-2-일카르바모일)페닐)-N,10-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(2-하이드록시프로필카르바모일)페닐)-N-메틸-(10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티아노[2,3-d]옥세핀)-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-메틸(10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀)-2-카르복사미드;
    N8-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필)-N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N8-(2-아미노-2-메틸프로필)-N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    8-(3-(아미노메틸)페닐)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-8-((2-(디메틸아미노)에틸아미노)메틸)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    2-(3-(2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)페닐)아세트산;
    N-(2-클로로페닐)-8-(3-시아노페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    메틸 2-(3-(2-((2-클로로페닐)(메틸)카르바모일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)페닐)아세테이트;
    N-(2-클로로페닐)-8-(3-(하이드록시메틸)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N2-(2-클로로페닐)-N2-메틸-N8-(2-(4-메틸피페라진-1-일)에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로페닐)-N8-(2-(디메틸아미노)에틸)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로페닐)-N8-이소프로필-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로페닐)-N8-에틸-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N-(3-클로로피리딘-2-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-메틸-N-(4-(트리플루오로메틸)피리딘-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    3-클로로-4-(3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸-4-일)-N-메틸벤즈아미드;
    N-(2-클로로페닐)-8-(2-(디메틸아미노)아세트아미도)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    8-(2-아세트아미도아세트아미도)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    3-(8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4,5-디하이드로-1,2,4-트리아진-6(1H)-온;
    N-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-N-메틸(10-아자, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-메틸(10-아자, 4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀)-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-메틸(10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀)-2-카르복사미드;
    2-(2-아미노-5-(2-클로로페닐)티아졸-4-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(4-(2-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    N-(4-클로로피리딘-3-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N2-(2-클로로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸;
    3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(1-메틸피페리딘-4-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 (2-클로로-페닐)-메틸-아미드;
    N-(2-클로로-4-(2-하이드록시프로필카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(1-하이드록시프로판-2-일카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(4-(3-(1H-이미다졸-1-일)프로필카르바모일)-2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(4-(2-아세트아미도에틸카르바모일)-2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(이소프로필카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(디프로필카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    8-브로모-N-(2-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복시산;
    2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-아민;
    N-(2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)-2-모르폴리노아세트아미드;
    N-(2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)-2-(디메틸아미노)아세트아미드;
    N-(2-아미노-2-메틸프로필)-2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-에틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-((4-메틸피페라진-1-일)메틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-8-((디메틸아미노)메틸)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-((메틸아미노)메틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    8-(아미노메틸)-N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    4-벤질-3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    N-(2,6-디클로로페닐)-N-메틸-(10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2,4-디클로로페닐)-9-(4-(디메틸아미노)피페리딘-1-카르보닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에틸카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(모르폴린-4-카르보닐)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(1-하이드록시프로판-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    3-(9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2,4-디클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    4-(2-클로로페닐)-3-(10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(1-메톡시프로판-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    N-(2-아세트아미도에틸)-N-(2-클로로페닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    2-(4-이소프로필-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보니트릴;
    3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-이소부틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(모르폴리노메틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    4-(8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-5-(2-클로로페닐)티아졸-2-아민;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-(10-아자-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    3-(8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    5-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1,3,4-옥사디아졸-2(3H)-온;
    3-(9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    2-(2-아미노-5-(2-클로로페닐)티아졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    3-(8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-에틸-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    4-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-5-(2-클로로페닐)티아졸-2-아민;
    3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-5-메틸-4H-1,2,4-트리아졸;
    3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    2-(4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보니트릴;
    3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-1H-피라졸;
    3-(8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보니트릴;
    3-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    5-(2-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)티아졸-2-아민;
    2-(4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르복사미드;
    5-(2-클로로페닐)-4-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)피리미딘-2-아민;
    4-(2-클로로페닐)-3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-피라졸;
    4-(2-클로로페닐)-3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    2-(1-(2-클로로페닐)-1H-테트라졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    5-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1-(2-클로로페닐)-1H-테트라졸;
    5-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    N2-(2,4-디클로로페닐)-N2,N9,N9-트리메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,9-디카르복사미드;
    3-(9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    N-(2-클로로-4-플루오로페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    9-시아노-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    4-(2-클로로-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-5-(2-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸;
    3-(9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    5-(2-클로로-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,4-트리아졸;
    2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    N-(2-아미노에틸)-2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    8-시아노-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 (2-클로로-(4-메틸카르바모일)페닐)-메틸-아미드;
    N-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    8-메틸카르바모일-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 (2-클로로-(4-메틸카르바모일)페닐)-메틸-아미드;
    N2-(2-클로로페닐)-N9-에틸-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,9-디카르복사미드;
    N-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-9-(피페라진-1-카르보닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-모르폴리노에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-(디메틸아미노)에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(1,3-디하이드록시프로판-2-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    N2-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,9-디카르복사미드;
    5-(8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-아민;
    5-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-2-아세트아미노피리딘;
    N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-(3-하이드록시메틸-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀)-9-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(1H-피라졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-((R)-2-하이드록시프로필)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    4-(2-클로로페닐)-3-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4H-1,2,4-트리아졸;
    8-브로모-2-[4-(2-클로로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-(8-아미노-4,5-디하이드로피리도-[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2)-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-(8-아세트아미노-4,5-디하이드로피리도-[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2)-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-8-(3-메틸-1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    5-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)피리딘-2-메틸아민;
    3-(4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    3-(4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5(4H)-온;
    N-(4-카르바모일-2-클로로페닐)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N2-(2,4-디클로로페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    4-(4,5-디하이드로피리도[4,3-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-5-(2-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸;
    2-(1-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보니트릴;
    4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-3-아자-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산 (2-클로로-페닐)-메틸-아미드;
    N-(2-클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[3,2-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(4-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    N-(2-아미노-2-메틸프로필)-2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    N8-(2-아세트아미도에틸)-N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N8-(2-(디메틸아미노)에틸)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    5-(6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)벤젠-2-메틸아민;
    9-시아노-N-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    3-(8-(피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N8-(2-하이드록시에틸)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N8-이소프로필-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N8-(2-아미노-2-메틸프로필)-N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    2-(1-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    4-(5-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-3-클로로-N,N-디메틸벤즈아미드;
    N-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    2-(9-시아노-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌)-N-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-카르복사미드;
    2-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N8-이소부틸-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N8-에틸-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N8-이소부틸-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    5-(3-메틸카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)피리딘-2-아민;
    4-(3-메틸카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-5-(2-클로로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸;
    N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N8-(2-아미노에틸)-N2-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(2-하이드록시프로필카르바모일)페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    3-(9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    2-(4-(2-클로로-4-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르보니트릴;
    9-브로모-N-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-시아노페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2-클로로-4-(트리플루오로메틸)페닐)-9-시아노-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2,4-디클로로페닐)-N-메틸-9-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N-(2,4-디클로로페닐)-9-((3S,5R)-3,5-디메틸피페라진-1-카르보닐)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-카르복사미드;
    N2-(2,4-디클로로페닐)-N9-(2-하이드록시에틸)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,9-디카르복사미드;
    N-(4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-(2-클로로-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀)-9-카르복사미드;
    2-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드; 및
    2-(4-(2-클로로페닐)-1-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 중에서 선택되는 화합물.
  16. 제1항에 있어서,
    2-(8-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌)-N-(2,4-디플루오로)페닐)-N-메틸-카르복사미드;
    3-(2-시아노-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸;
    4-(2-시아노-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸;
    3-(9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    N2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    2-(1-(2-클로로-4-(디메틸카르바모일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    N2-(2-클로로-4-(메틸카르바모일)페닐)-N2-(2-하이드록시에틸)-N8-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    3-(8-카르바모일-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    (2-(4-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    2-(4-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르복사미드;
    2-(4-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르복사미드;
    2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보니트릴;
    N-(4-(디메틸카르바모일)페닐)-N-메틸-(2-시아노-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀)-9-카르복사미드;
    4-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸;
    3-(8-시아노-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    3-(8-메틸카르바모일-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-4-(2-플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    2-(1-(2-하이드록시에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    3-(8-메틸카르바모일-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸;
    5-(9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-(9-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸;
    3-(8-메틸카르바모일-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-2-(2-플루오로페닐)-2H-피라졸;
    N2-(2-클로로-4-플루오로페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로-5-(디메틸카르바모일)페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로-5-(디메틸카르바모일)페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    2-(4-이소프로필-1-메틸-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    3-(8-카르바모일-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-2-(2,4-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸;
    3-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    3-(2-시아노-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸;
    3-(8-카르바모일-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-2-(2,5-디플루오로페닐)-2H-1,2,4-트리아졸;
    5-(8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸;
    3-(8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-2-(2-플루오로페닐)-2H-피라졸;
    1-(2,4-디플루오로페닐)-5-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸;
    2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르복사미드;
    9-브로모-2-[2-(2,4-디플루오로-페닐]-2H-[1,2,4]-트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    5-(9-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르복사미드;
    (2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)(피페라진-1-일)메타논;
    4-(3-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-5-(2,4-디플루오로페닐)-2H-1,2,3-트리아졸;
    8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-1-아자-3-티아-벤조[e]아줄렌-2-카르복시산-N-(2,4-디플루오로페닐)-N-메틸-아미드;
    N2-(4-카르바모일-2-클로로페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    2-(1-(2-클로로-5-(디메틸카르바모일)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-[4-(2,4-디플루오로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 아미드;
    3-(2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)피리딘;
    8-(1H-피라졸-4-일)-2-[2-(2,5-디플루오로-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(1H-피라졸-4-일)-2-[2-(2-플루오로-페닐)-2H-[1,2,4]트리아졸-3-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    5-(2-클로로-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸;
    2-(1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    N2-(2-클로로-4-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    2-(5-사이클로프로필-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-8-카르복시산 아미드;
    2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-하이드록시에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    N-(2-아세트아미도에틸)-2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-N-(2-(피롤리딘-1-일)에틸)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    (2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)((R)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    2-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르복사미드;
    (2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)((S)-3-(디메틸아미노)피롤리딘-1-일)메타논;
    5-(3-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-3-(2,4-디플루오로페닐)-피라진;
    5-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-4-(2,4-디플루오로페닐)-1H-이미다졸;
    N2-(2-클로로-4-(피페라진-1-카르보닐)페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(4-(4-아세틸피페라진-1-카르보닐)-2-클로로페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    2-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-[1,2,3]트리아졸-1-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-8-카르복시산 아미드;
    2-(1-이소부틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    9-브로모-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    4-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-3-(2,4-디플루오로페닐)-1,2,5-옥사디아졸;
    9-(1H-피라졸-4-일)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    5-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    (9-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    2-(5-tert-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    2-(5-tert-부틸-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-8-카르복시산 아미드;
    2-(5-이소프로필-[1,2,3]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-8-카르복시산 아미드;
    2-(1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(1-(1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    N2-(4-카르바모일-2-클로로페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로-4-(2-하이드록시프로필카르바모일)페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로-4-(2-하이드록시프로필카르바모일)페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    2-(1-사이클로부틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-카르복사미드;
    2-(1-사이클로부틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    9-(1H-3,5-디메틸피라졸-4-일)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    (3-클로로-4-(5-(4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)페닐)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    2-(1-(2-(디메틸아미노)에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    (2-(1-(2-하이드록시-2-메틸프로필)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    2-[5-(2,4-디플루오로-페닐)-[1,2,4]트리아졸-1-일]-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-8-카르복시산 아미드;
    N2-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에틸카르바모일)페닐)-N2,N8-디메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    N2-(2-클로로-4-(2-(디메틸아미노)에틸카르바모일)페닐)-N2-메틸-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2,8-디카르복사미드;
    5-(8-(4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸;
    2-(2-아미노피리딘-4-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보니트릴;
    5-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-2-아민;
    8-(1H-피라졸-4-일)-(4H-4-이소부틸-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    (2-(1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    (2-(1-(2-클로로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)(4-메틸피페라진-1-일)메타논;
    2-(1-(3-메틸부탄-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(5-(2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)-N,N-디메틸에탄아민;
    2-(5-(2-(4-(2-클로로페닐)-4H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-일)-1H-1,2,4-트리아졸-1-일)에탄올;
    2-(1-(4-((1H-1,2,4-트리아졸-1-일)메틸)페닐)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    (4-메틸피페라진-1-일)(2-(1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)메타논;
    8-(1-메틸이미다졸-2-일)-(4H-4-이소프로필-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(1H-3,5-디메틸피라졸-4-일)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(1H-피라졸-4-일)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(1H-피라졸-4-일)-(4-(R-1-메틸이소부틸-4H)-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(1H-피라졸-4-일)-(4-(S-1-메틸이소부틸-4H)-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(1H-피라졸-4-일)-(4-(R-1-메틸프로필-4H)-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(1H-피라졸-4-일)-(4-(S-1-메틸프로필-4H)-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(1H-피라졸-4-일)-(2-트리플루오로에틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    5-(2-(1H-3,5-디메틸피라졸-4-일)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-(2-(1H-피라졸-4-일)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-(2-(2-메틸피리드-3-일)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-(2-(N-2-(피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-((2-N-벤질카르바모일)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    2-(1-(1,1,1-트리플루오로-3-메틸부탄-2-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드;
    2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-8-카르복시산 아미드;
    8-카르바모일-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    2-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-3-(2,4-디플루오로페닐)-5-아미노피라진;
    9-(이미다조-2-일)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(1H-피라졸-4-일)-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(1H-5-메틸-피라졸-4-일)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-8-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(이미다조-2-일)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(2-아미노-피리드-5-일)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    9-(카르바모일)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(1H-피라졸-4-일)-(1-사이클로프로필메틸-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-9-(1H-피라졸-4-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 아미드;
    8-(1H-피라졸-4-일)-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(메틸카르바메이트)-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    9-(2-아미노-피리드-5-일)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(1H-피라졸-5-일)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(카르바모일)-(2-트리플루오로에틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    9-(테트라졸-5-일)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(시아노)-(2-트리플루오로에틸-2H-5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-8-카르복시산 (2-하이드록시-에틸)-아미드;
    2-(5-이소프로필-[1,2,4]트리아졸-1-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-9-카르복시산 (2-하이드록시-에틸)-아미드;
    8-(카르바모일)-((1,1,1-트리플루오로프로판-2-일)-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(모르폴리노메탄이민)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(1H-피라졸-4-일)-(2-이소프로필-2H-5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    2-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-5-아미노피라진;
    8-(아미노메틸)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(6-메틸피리드-3-일)-(2-트리플루오로에틸-2H-5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-((2-메틸설포닐에틸)-아미드)-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(메틸카르바모일)-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(2-아미노피리드-5-일)-(2-트리플루오로에틸-2H-5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(아세트아미도메틸)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(테트라졸-5-일)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(포름아미디닐)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(메틸포름아미디닐)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(카르바모일)-(2-이소프로필-2H-5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    5-(2-(모르폴린-4-일)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-(2-(N-벤질아미노)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    (2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    (2-트리플루오로에틸-2H-5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(하이드록시메틸)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(N-(피리드-2-일)포름아미디닐)-2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(N-2-(S-3-하이드록시피롤리딘-1-일)에틸카르바모일)-(2-트리플루오로에틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    5-(2-카르바모일-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-2-아미노-6-에틸피리딘;
    8-(메틸카르바모일)-(2-트리플루오로에틸-2H-5-아미노-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    5-(8-브로모-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)-1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸;
    2-(1-이소프로필-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르보니트릴;
    5-(2-(N-피페라지닐)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-(2-(3R,5S-디메틸피페라진-1-일)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    5-((2-(4-디메틸아미노)피페리딘-1-일)-6,7-디하이드로피리도[3,2-b]티에노[2,3-d]옥세핀-9-일)-1-(2,4-디플루오로페닐)-1H-1,2,4-트리아졸;
    8-(3-(2-옥소피롤리딘-1-일)프로판아미도메틸)-(2-트리플루오로에틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    8-(메틸카르바모일)-(2-트리플루오로에틸-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    (2-(2-이소프로필-2H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌-9-일)(4-이소프로필피페라진-1-일)메타논;
    9-((2-메틸설포닐에틸)-아미드)-(4-이소프로필-4H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로-6-옥사-3-티아-1-아자-벤조[e]아줄렌;
    3-(9-브로모-4,5-디하이드로-6-옥사-1-티아-벤조[e]아줄렌-2-일)-4-(2,4-디클로로-페닐)-4H-[1,2,4]트리아졸; 및
    N-(2-아미노에틸)-2-(4-(2-클로로페닐)-5-옥소-4,5-디하이드로-1H-1,2,4-트리아졸-3-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드 중에서 선택되는 화합물.
  17. 삭제
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 제1항에 있어서, 암의 예방요법적 또는 치료요법적 치료에 사용되는 화합물.
  24. 삭제
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  26. 삭제
  27. 삭제
  28. 삭제
  29. 삭제
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  31. 화합물 (4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-2-일)(3,4-디하이드로퀴놀린)-1(2H)-일)메타논, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 및 이의 약학적 허용성 염 중에서 선택되는 화합물.
  32. 화합물 2-(1-(2-(트리플루오로메틸)-1H-벤조[d]이미다졸-5-일)-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)-4,5-디하이드로벤조[b]티에노[2,3-d]옥세핀-8-카르복사미드, 이의 입체이성질체, 기하이성질체, 호변이성질체, 및 이의 약학적 허용성 염 중에서 선택되는 화합물.
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* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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CN102395585A (zh) 2009-01-30 2012-03-28 米伦纽姆医药公司 杂芳基化合物和其作为pi3k抑制剂的用途
US9090601B2 (en) 2009-01-30 2015-07-28 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Thiazole derivatives
US20100233733A1 (en) * 2009-02-10 2010-09-16 Nodality, Inc., A Delaware Corporation Multiple mechanisms for modulation of the pi3 kinase pathway
JP2012531454A (ja) * 2009-07-02 2012-12-10 ノバルティス アーゲー Ｐｉ３ｋ阻害剤として有用な２−カルボキサミドシクロアミノウレア類
WO2011036280A1 (en) 2009-09-28 2011-03-31 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxazepin pi3k inhibitor compounds and methods of use
CA2774807C (en) * 2009-09-28 2018-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzoxepin pi3k inhibitor compounds and methods of use
WO2011049625A1 (en) 2009-10-20 2011-04-28 Mansour Samadpour Method for aflatoxin screening of products
MX336881B (es) * 2009-10-29 2016-02-04 Bristol Myers Squibb Co Compuestos heterociclicos triciclicos.
ES2651682T3 (es) 2009-11-05 2018-01-29 Rhizen Pharmaceuticals S.A. Moduladores de cinasa novedosos
JP5735526B2 (ja) * 2009-11-13 2015-06-17 メルク セローノ ソシエテ アノニム 三環式ピラゾールアミン誘導体
US9072783B2 (en) 2009-11-18 2015-07-07 Aridis Pharmaceuticals Highly dispersible powders, compositions and methods for preparation
EP2603216A4 (en) 2010-08-11 2013-12-18 Millennium Pharm Inc HETEROARYLE AND USES THEREOF
CA2807971A1 (en) 2010-08-11 2012-02-16 Millenium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
US9062038B2 (en) 2010-08-11 2015-06-23 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryls and uses thereof
AR083450A1 (es) 2010-10-13 2013-02-27 Millennium Pharm Inc Heteroarilos y sus usos en el tratamiento de enfermedades proliferativas, inflamatorias o cardiovasculares
BR112013024122A2 (pt) * 2011-03-21 2019-09-24 Hoffmann La Roche compostos de benzoxazepina seletivos para p110 delta pi3k e métodos de uso
WO2012151525A1 (en) 2011-05-04 2012-11-08 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel compounds as modulators of protein kinases
CA2837084C (en) * 2011-05-27 2019-09-17 Lexicon Pharmaceuticals, Inc. 4h-thieno[3,2-c]chromene-based inhibitors of notum pectinacetylesterase and methods of their use
RU2014136578A (ru) 2012-02-17 2016-04-10 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Трициклические соединения и способы их применения
US8940742B2 (en) * 2012-04-10 2015-01-27 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
MX2014013725A (es) 2012-05-23 2015-02-10 Hoffmann La Roche Composiciones y metodos para obtener y utilizar celulas del endodermo y hepatocitos.
CA2876995C (en) 2012-07-04 2020-10-06 Rhizen Pharmaceuticals Sa Novel selective pi3k delta inhibitors
WO2014068070A1 (en) 2012-10-31 2014-05-08 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for preventing antiphospholipid syndrome (aps)
RU2018109979A (ru) 2013-03-13 2019-02-28 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Способ получения бензоксазепиновых соединений
MX2015011899A (es) 2013-03-15 2016-05-05 Genentech Inc Metodos para el tratamiento de cáncer y prevención de resistencia a los fármacos para el cáncer.
WO2014168986A1 (en) 2013-04-08 2014-10-16 Brown Dennis M Therapeutic benefit of suboptimally administered chemical compounds
HUE057734T2 (hu) 2013-10-04 2022-06-28 Infinity Pharmaceuticals Inc Heterociklusos vegyületek és alkalmazásuk
WO2015051241A1 (en) 2013-10-04 2015-04-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
CN106456628A (zh) 2014-03-19 2017-02-22 无限药品股份有限公司 用于治疗PI3K‑γ介导的障碍的杂环化合物
WO2016054491A1 (en) 2014-10-03 2016-04-07 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
RS59409B1 (sr) 2014-12-11 2019-11-29 Natco Pharma Ltd 7-(morfolinil)-2-(n-piperazinil) metil tieno [2, 3-c]piridinski derivati kao antikancerski lekovi
CN107548393B (zh) 2015-03-30 2021-03-02 朱比兰特生物系统有限公司 适用于治疗癌症的1-(环)烷基吡啶-2-酮的三环稠合衍生物
CN108349985A (zh) 2015-09-14 2018-07-31 无限药品股份有限公司 异喹啉酮的固体形式、其制备方法、包含其的组合物及其使用方法
US10759806B2 (en) 2016-03-17 2020-09-01 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Isotopologues of isoquinolinone and quinazolinone compounds and uses thereof as PI3K kinase inhibitors
US10919914B2 (en) 2016-06-08 2021-02-16 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds and uses thereof
PE20190403A1 (es) 2016-07-29 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv Metodos para tratar el cancer de prostata
KR102482825B1 (ko) 2016-09-02 2022-12-29 브리스톨-마이어스 스큅 컴퍼니 치환된 트리시클릭 헤테로시클릭 화합물
TW201825465A (zh) 2016-09-23 2018-07-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201815787A (zh) 2016-09-23 2018-05-01 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
TW201813963A (zh) 2016-09-23 2018-04-16 美商基利科學股份有限公司 磷脂醯肌醇3-激酶抑制劑
WO2019018584A1 (en) 2017-07-18 2019-01-24 GiraFpharma LLC HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS ADENOSINE ANTAGONISTS
US10793561B2 (en) 2017-07-18 2020-10-06 Nuvation Bio Inc. 1,8-naphthyridinone compounds and uses thereof
US11059784B2 (en) 2017-08-09 2021-07-13 Bristol-Myers Squibb Company Oxime ether compounds
WO2019032632A1 (en) 2017-08-09 2019-02-14 Bristol-Myers Squibb Company ALKYLPHENYL COMPOUNDS
CN107805255B (zh) * 2017-09-22 2020-06-16 中国药科大学 呋喃[3，2-b]吡啶-2(1H)-酮类化合物、制备方法和医药用途
CA3093189A1 (en) 2018-03-07 2019-09-12 Bayer Aktiengesellschaft Identification and use of erk5 inhibitors
CN110467629B (zh) * 2018-05-09 2022-04-08 上海迪诺医药科技有限公司 苯醌衍生物、其药物组合物及应用
JP2022517419A (ja) 2019-01-18 2022-03-08 ニューベイション・バイオ・インコーポレイテッド アデノシンアンタゴニストとしてのヘテロ環式化合物
EP3911324A4 (en) 2019-01-18 2022-08-17 Nuvation Bio Inc. 1,8-NAPHTHYRIDINONE COMPOUNDS AND THEIR USES
CN115403591A (zh) * 2022-10-08 2022-11-29 河南师范大学 一种合成萘并噻吩并奥塞平并异喹啉酮类化合物的方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006040279A1 (de) 2004-10-07 2006-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pi3-kinasen
WO2008019139A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Beth Israel Deaconess Medical Center Inhibitors of pyruvate kinase and methods of treating disease

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB8504702D0 (en) * 1985-02-23 1985-03-27 Zyma Sa Tricyclic compounds
FR2677356B1 (fr) * 1991-06-05 1995-03-17 Sanofi Sa Derives heterocycliques d'acylamino-2 thiazoles-5 substitues, leur preparation et compositions pharmaceutiques en contenant.
KR0126300B1 (ko) * 1992-12-28 1997-12-26 나이토 하루오 레티노이드 수용체(rar)에 결합하는 헤테로고리 탄산유도체
EP0876375A1 (en) * 1995-11-17 1998-11-11 E.I. Du Pont De Nemours And Company Tricyclic herbicidal heterocycles
DE19831878C2 (de) * 1998-07-17 2001-05-17 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Thiazolidin-2-yliden Amine, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE19908538A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische 2-Amino-Thiazol Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
DE19908535A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von polycyclischen Thiazol-Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE19908537A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Verwendung von polycyclischen 2-Amino-Thiazol Systemen zur Herstellung von Medikamenten zur Prophylaxe oder Behandlung von Obesitas
DE19908533A1 (de) * 1999-02-26 2000-08-31 Aventis Pharma Gmbh Polycyclische Thiazol-Systeme, Verfahren zu ihrer Herstellung und Arzneimittel enthaltend diese Verbindungen
US7273880B2 (en) * 1999-06-30 2007-09-25 H. Lunbeck A/S Selective NPY (Y5) antagonists
WO2001064675A1 (en) 2000-03-03 2001-09-07 Novartis Ag Condensed thiazolamines and their use as neuropeptide y5 antagonists
EP1403256A4 (en) * 2001-06-05 2004-10-20 Fujisawa Pharmaceutical Co FUSED IMIDAZOLE DERIVATIVE
WO2004009582A1 (en) * 2002-07-19 2004-01-29 Pharmacia Corporation Substituted thiophene carboxamide compounds for the treatment of inflammation
MXPA05008400A (es) * 2003-02-07 2005-10-05 Warner Lambert Co Derivados de oxazolidinona n-sustituidos por un anillo triciclico, para su uso como agentes antibacterianos.
CN101039667A (zh) * 2004-10-15 2007-09-19 辉瑞大药厂 双相性精神障碍和相关症状的治疗
RU2281947C1 (ru) * 2005-07-05 2006-08-20 Общество С Ограниченной Ответственностью "Исследовательский Институт Химического Разнообразия" Аннелированные карбамоилазагетероциклы, фокусированная библиотека, фармацевтическая композиция и способ получения
US8779154B2 (en) * 2006-09-26 2014-07-15 Qinglin Che Fused ring compounds for inflammation and immune-related uses
US7928248B2 (en) 2008-03-31 2011-04-19 Genentech, Inc. Benzopyran and benzoxepin PI3K inhibitor compounds and methods of use

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006040279A1 (de) 2004-10-07 2006-04-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pi3-kinasen
WO2008019139A2 (en) 2006-08-04 2008-02-14 Beth Israel Deaconess Medical Center Inhibitors of pyruvate kinase and methods of treating disease

Also Published As

Publication number Publication date
RU2010143319A (ru) 2012-05-10
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IL208359A0 (en) 2010-12-30
JP2011517457A (ja) 2011-06-09
US8399690B2 (en) 2013-03-19
JP5511786B2 (ja) 2014-06-04
US20090247567A1 (en) 2009-10-01
CA2719032A1 (en) 2009-10-08
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US20140336154A1 (en) 2014-11-13
US9309265B2 (en) 2016-04-12
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