CN107548393B

CN107548393B - 适用于治疗癌症的1-(环)烷基吡啶-2-酮的三环稠合衍生物

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Publication number: CN107548393B
Application number: CN201680020269.3A
Authority: CN
Inventors: 沙拉瓦南·瓦代夫卢; 斯里达兰·拉加歌帕; 穆卢干·赤纳帕图; 帕万·库玛·戈德尔拉; 达哈纳拉克什米·西瓦纳丹汉; 钱德里卡·穆拉卡拉
Original assignee: Jubilant Biosys Ltd
Current assignee: Jubilant Biosys Ltd
Priority date: 2015-03-30
Filing date: 2016-03-30
Publication date: 2021-03-02
Anticipated expiration: 2036-03-30
Also published as: BR112017020739A2; CA2980266A1; PL3277683T3; WO2016157221A1; EP3277683B1; KR102588109B1; US11319326B2; RU2017135205A; JP2018510203A; US20180282345A1; US20200331926A1; AU2016242473B2; MX2017012387A; ES2911886T3; KR20170132278A; RU2721120C2; RU2017135205A3; BR112017020739B1; EP3277683A1; IL254528A0

Abstract

本公开描述式I的杂环化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，以及含有它们作为活性成分的药物组合物。本公开还描述上述化合物的合成和表征以显示高抗癌活性。本公开的化合物作为用于治疗、预防或抑制由一种或多种BET家族的溴结构域介导的疾病和病状的药物以及其在制造用于治疗、预防或抑制由一种或多种BET家族的溴结构域介导的疾病和病状的药物中的用途是有用的。

Description

适用于治疗癌症的1-(环)烷基吡啶-2-酮的三环稠合衍生物

技术领域

本公开涉及药物化学领域，并且更具体地涉及作为一种或多种BET家族的溴结构域的抑制剂的化合物的开发。本公开涉及式(I)的杂环化合物、其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，以及含有它们作为活性成分的药物组合物。

本公开还涉及上述化合物的合成和表征以显示抗癌活性。本公开的化合物作为用于治疗、预防或抑制由一种或多种BET家族的溴结构域介导的疾病和病状的药物以及其在制造所述药物中的用途是有用的。

背景技术

转录调控是细胞分化、增殖和细胞凋亡中的重要事件。一组基因的转录激活决定细胞功能，并通过多种因素严格调控。参与这一过程的调控机制之一是DNA的三级结构的改变，所述改变影响其目标DNA组团的转录因子。核小体完整性通过核心组蛋白的乙酰化状态调控，结果是可以进行转录。转录因子的调控被认为涉及染色质结构的变化。改变组蛋白蛋白质对核小体中的螺旋DNA的亲和力将改变染色质的结构。低乙酰化组蛋白被认为对DNA具有更大的亲和力并形成紧密结合的DNA-组蛋白复合物，并使得DNA不能进入转录调控。组蛋白的乙酰化状态由组蛋白乙酰转移酶(HAT)和组蛋白脱乙酰酶(HDAC)的平衡活性控制。被称为BET蛋白的溴结构域和额外终端域蛋白质家族是组蛋白乙酰状态的读者，并改变染色质结构和基因表达。

含BET家族的溴结构域的蛋白质包括四种蛋白质，即BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，其在各种组织中广泛表达，除了BRDT位于睾丸中。BRD蛋白中的每种含有能够结合组蛋白H3和H4中的乙酰化赖氨酸残基的串联溴结构域。据报道，BRD2和BRD3与活跃转录基因的组蛋白相关，并参与促进转录延伸(Leroy等人,Mol.Cell.2008 30(1):51-60)，而BRD4似乎参与pTEF-[β]复合物募集至核糖体，其导致RNA聚合酶II的磷酸化并增加相邻基因的转录延伸。(Hargreaves等人,Cell,2009 138(1):129-145)。

BRD4或BRD3可与NUT(睾丸中的核蛋白)融合，从而形成高度恶性形式的上皮瘤形成中新型融合癌基因BRD4-NUT或BRD3-NUT(French等人，Ca ncer Research,2003,63,304-307和French等人，Journal of Clinical Oncology,2004,22(20),4135-4139)。数据表明BRD-NUT融合蛋白导致致癌作用(Oncogene,2008,27,2237-2242)。包括BRD4的BET蛋白已被证明是许多疾病如癌症、糖尿病、肥胖症、心血管病症和肾病症中的基因表达谱的重要调控因子。目前，若干BRD4抑制剂在诸如IBET-762、JQ1、O TX-015和RVX-2135的癌症的临床试验的各个阶段中(P.Filippakopoulos等人,Nature Review Drug Discovery,13,2014,337-356,M.Brand等人,ACS Chem.Biol,10,2015,22-39)。

Phase 1 1期

作为角鲨烯合酶抑制剂的三环芳基化合物已经在WO2008133288中公开用于治疗高胆固醇血症、高甘油三酯血症和低-HDL胆固醇血症和/或动脉硬化症。

Masanori Ichikawa等人发表了描述角鲨烯合酶抑制剂DF4611(B)的论文(ACSMed.Chem.Lett.,2013,932-936)，并且Nils Griebenow等人发表了关于合成作为角鲨烯合酶抑制剂的新型4H,6H-[2]苯并氧杂卓并[4,5-c][1,2]噁唑(C)的论文(Bioorg.Med.Chem.Lett.21,2011,3648–3653)。

尽管存在用于癌症的基于若干化学疗法和靶向疗法的药物，但仍然难以实现癌症的有效治疗。此外，获得抗性和疾病复发的发展是仍然需要解决的主要问题。尽管临床上以及临床前已知若干溴结构域抑制剂，但仍然需要发现具有合乎需要的类药属性的有效溴结构域抑制剂。

因此，本发明提供了作为BRD4抑制剂的具有良好效力的新颖和药物样分子，所述分子可抑制组蛋白的乙酰化赖氨酸残基的结合以用于控制各种疾病中的基因表达。

发明内容

本公开基于表现出有利的抗癌性质的式I的化合物(参见下文)的开发。因此，本公开提供一种式I的化合物

或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，

其中--------是单键或双键；X选自–O-或–N-；n是0-6；R₁选自烷基或环烷基；R₂和R₃独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO₂-、氨基、肼基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷氧基、环烷基、环烷基氧基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、-COOR_a、-C(O)R_b、-C(S)R_a、-C(O)NR_aR_b、-C(S)NR_aR_b、-NR^aC(O)NR_bR_c、NR_aC(S)NR_bR_c、-N(R_a)SOR_b、-N(R_a)SO₂R_b、-NR_aC(O)OR_b、-NR_aR_b、-NR_aC(O)R_b-、NR_aC(S)R_b-、-SONR_aR_b-、-SO₂NR_aR_b-、-OR_a、-OR_aC(O)OR_b-、-OC(O)NR_aR_b、OC(O)R_a、-OC(O)NR_aR_b-、-R_aNR_bR_c、-R_aOR_b-、-SR_a、-SOR_a或-SO₂R_a，其中R_a、R_b和R_c独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基；R₄选自氢、烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或卤代烷基；Z选自氢、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅、-NHCOR₅或-NHSO₂R₅；并且R₅和R₆独立地选自氢、羟基、芳基、杂芳基、环烷基或烷基。

本公开涉及一种组合物，其包含式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物连同载体。

本公开涉及一种药物组合物，其包含式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，连同药学上可接受的载体，所述药物组合物任选地与一种或多种其它药物组合物组合。

本公开还涉及一种通过施用治疗有效量的式(I)的新颖化合物或其药学上可接受的盐和/或前药来预防或治疗增生性疾病的方法。

本公开涉及一种制备式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物的方法。

参考以下描述，将更好地理解本主题的这些和其它特征、方面和优点。提供本概述以便以简化形式介绍一些概念。本概述并不意图标识出本公开的关键特征或必要特征，也不意图用于限制主题的范围。

具体实施方式

本领域的技术人员将意识到，本公开可进行除了具体描述的那些以外变化和修改。应理解本公开包括所有此类变化和修改。本公开还包括在本说明书中单独或共同地提及或指示的所有此类步骤、特征、组合物和化合物，以及此类步骤或特征的任一个或多个的任何和所有组合。

定义

为了方便起见，在进一步描述本公开之前，在本说明书中采用了某些术语，并且实例在此汇集。这些定义应该考虑本公开的其余内容进行解读，并且为本领域技术人员所理解。本文使用的术语具有本领域技术人员所认可和已知的含义，然而为了方便和完整，以下阐述特定术语及其含义。

使用冠词“一(个/种)”和“所述”来指一个(种)或多于一个(种)(即，至少一个(种))所述冠词的语法对象。

术语“包含”(comprise(包含)和comprising(包含))以包括、开放的含义使用，从而意味着可包含另外的元素。贯穿本说明书，除非上下文另有要求，否则词语“包含(comprise)”及其变型，诸如“comprises(包含)”或“comprising(包含)”应理解为暗示包含所陈述的要素或步骤或者一组要素或步骤，但不排除任何其它要素或步骤或者成组要素或步骤。

术语“包括”(including)用于表示“包括但不限于”。“包括”和“包括但不限于”可互换使用。

在本文和本公开全文中给出的结构式中，除非另有明确说明，否则以下术语已被指示含义。

术语“烷基”是指具有1-8个碳原子的直链或支链脂肪族烃链。此术语由诸如正丁基、异丁基、叔丁基、正己基的基团例示。所述基团可任选地被取代。

术语“芳基”是指具有单个环(例如苯基)或多个环(例如联苯基)或多个稠合(稠)环(例如萘基或蒽基)的具有5至18个碳原子的芳族基团，其可任选地被一个或多个取代基取代。优选的芳基包括但不限于苯基、萘基、茚满基、联苯基等。

术语“芳基烷基”是指直接键合至烷基的芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代。优选的芳基烷基包括但不限于-CH₂C₆H₅、-C₂H₄C₆H₅等。

术语“杂环基”是指可任选地被一个或多个取代基取代的杂环基团。杂环基环基团可在导致产生稳定结构的任何杂原子或碳原子处连接至主结构。

此外，术语“杂环基”是指稳定的2至18元环基团，其由碳原子和一至五个选自氮、磷、氧和硫的杂原子组成。为了本发明的目的，杂环基团可以是单环、双环或三环系统，并且杂环基团中的氮、磷、碳、氧或硫原子可任选地被氧化成各种氧化状态。此外，氮原子可任选地季铵化；并且环基团可部分或完全饱和。优选的杂环基包括但不限于氮杂环丁烷基、吖啶基、苯并二氧杂环戊烯基(benzodioxolyl)、苯并二噁烷基(benzodioxanyl)、苯并呋喃基、咔唑基、噌啉基、二氧戊环基(dioxolanyl)、吲哚嗪基、萘啶基、全氢氮杂基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、吡唑基、吡啶基、蝶啶基、嘌呤基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四唑基、咪唑基、四氢异喹啉基、哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、2-氧代氮杂卓基(2-oxoazepinyl)、氮杂卓基、吡咯基、4-哌啶酮基(4-piperidonyl)、吡咯烷基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基(pyridazinyl)、噁唑基、噁唑啉基、三唑基、茚满基、异噁唑基、异噁唑烷基、噻唑基、噻唑啉基、噻唑烷基、异噻唑基、奎宁环基、异噻唑烷基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、异二氢吲哚基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、喹啉基、异喹啉基、十氢异喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑基、苯并吡喃基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、噻吩基、吗啉基、硫代吗啉基、硫杂吗啉基亚砜、呋喃基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、苯并二氢吡喃基以及异苯并二氢吡喃基。

术语“杂芳基”是指具有单环(例如吡啶)或多环(例如异喹啉)或多个缩合稠合(稠)环的2至18个碳原子的杂芳族碳环基团。优选的杂芳基包括噻吩、吡唑、噻唑、吡啶等。所述基团可任选地被取代。

术语“杂芳基烷基”是指直接键合至烷基的杂芳基，其可任选地被一个或多个取代基取代。优选的杂芳基烷基包括但不限于-CH₂-吡啶基、-C₂H₄-呋喃基等。

术语“环烷基”是指约3至12个碳原子的非芳族单环或多环系统，其可任选地被一个或多个取代基取代。多环表示含有两个或更多个具有一个或多个共同环碳原子的环系统的烃系统，即螺、稠合或桥联结构。优选的环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环辛基、全氢萘基、金刚烷基、降金刚烷基(noradamantyl)和降冰片基、桥联环基或螺二环基，例如螺[4.4]壬-2-基等。

术语“烷氧基”是指经由氧键联与分子的其余部分连接的烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代。优选的烷氧基包括但不限于–OCH₃、–OC₂H₅等。

术语“烷硫基”是指经由硫键联与分子的其余部分连接的烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代。优选的烷硫基包括但不限于–SCH₃、–SC₂H₅等。

术语“烷基氨基”是指经由氨基键联连接至分子的其余部分的如上文定义的烷基，其可任选地被一个或多个取代基取代。优选的烷基氨基包括但不限于-NHCH₃、-N(CH₃)₂等。

术语“烯基”是指含有碳-碳双键的脂族烃基并且其可以是具有约2至10个碳原子的直链或支链，其可任选地被一个或多个取代基取代。优选的烯基包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、异丙烯基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基等。

术语“炔基”是指具有至少一个碳-碳三键并且具有2-12个碳原子范围内的直链或支链烃基，其可任选地被一个或多个取代基取代。优选的炔基包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基等。

单独或与任何其他术语组合的“卤代”或“卤素”是指卤素，如氯(Cl)、氟(F)、溴(Br)和碘(I)。

此外，式(I)的化合物可以是其衍生物、类似物、互变异构体、立体异构体、非对映异构体、几何异构体、多晶型物、溶剂化物、中间体、代谢物、前药或药学上可接受的盐和组合物。

本文所述的化合物可含有一个或多个手性中心和/或双键，并且因此可作为立体异构体存在，如双键异构体(即几何异构体)、区域异构体、对映异构体或非对映异构体。因此，本文描述的化学结构包括所示或鉴定的化合物的所有可能的对映异构体和立体异构体，包括立体异构纯形式(例如几何纯的、对映异构体纯的或非对映异构体纯的)以及对映异构和立体异构混合物。使用本领域的技术人员熟知的分离技术或手性合成技术，对映异构和立体异构混合物可被拆分成其组分对映异构体或立体异构体。所述化合物也可以若干互变异构形式存在，包括烯醇形式、酮形式及其混合物。因此，本文描述的化学结构包括所示或鉴定的化合物的所有可能的互变异构形式。还应理解，一些异构形式如非对映异构体、对映异构体和几何异构体可通过物理和/或化学方法由本领域技术人员分离。药学上可接受的溶剂化物可以是水合物或包含其它结晶溶剂如醇、醚等。

如本文所用的术语“溶剂化物”是指含有溶剂的物质的晶体形式。

术语“水合物”是指溶剂化物，其中所述溶剂是水。

术语“药物可接受的”是指生理上可耐受的并且通常不产生过敏或相似的不良反应(包括但不限于当施用于哺乳动物时胃部不适或头晕)的化合物或组合物。

形成本发明一部分的药学上可接受的盐包括：源自无机碱如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Zn和Mn的盐；有机碱(如N,N’-二乙酰乙二胺、葡糖胺、三乙胺、胆碱、二环己胺、苄胺、三烷基胺、硫胺素、胍、二乙醇胺、α-苯基乙胺、哌啶、吗啉、吡啶、羟乙基吡咯烷、羟乙基哌啶、铵)的盐、取代的铵盐、铝盐等。盐还包括氨基酸盐，如甘氨酸、丙氨酸、胱氨酸、半胱氨酸、赖氨酸、精氨酸、苯丙氨酸、胍等的盐。盐可包括适当的酸加成盐，所述酸加成盐是硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、高氯酸盐、硼酸盐、氢卤化物、乙酸盐、酒石酸盐、马来酸盐、柠檬酸盐、琥珀酸盐、棕榈酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯甲酸盐、水杨酸盐、羟基萘甲酸盐、苯磺酸盐、抗坏血酸盐、甘油磷酸盐、酮戊二酸盐等。

如本文所用，术语“取代的”预期包括有机化合物的所有可允许的取代基。在广义方面，可允许的取代基包括有机化合物的无环和有环的、支链和非支链的、碳环和杂环的、芳族和非芳族的取代基。说明性取代基包括例如在本文上文描述的那些取代基。对于适当的有机化合物，可允许的取代基可以是一个或多个以及相同或不同的。出于本公开的目的，杂原子如氮可具有氢取代基和/或本文所述的满足杂原子的化合价的有机化合物的任何可允许的取代基。

术语“有效量”是指足以显著和积极地改善待治疗的症状和/或病状(例如，提供阳性临床反应)的化合物或组合物的量。用于药物组合物的活性成分的有效量将随所治疗的具体病状、病状的严重程度、治疗的持续时间、同步疗法的性质、所用的具体活性成分、所使用的特定药学上可接受的赋形剂/载体、给药途径以及主治医师的知识和专业技能内的类似因素而变化。

本文所述的化合物也可以任何固体或液体物理形式制备，例如化合物可呈结晶形式、非晶形式并且具有任何颗粒尺寸。此外，化合物颗粒可以是微粉化或纳米化的，或可以是团聚的、微粒颗粒、粉末、油、油性悬浮液或任何其它形式的固体或液体物理形式。

本文所述的化合物还可表现出多态性。本发明还包括本发明的化合物的不同多晶型物。

术语“多晶型物”是指同一分子的晶体形式，并且不同的多晶型物可因晶格中分子的排列或构象而具有不同的物理性质，例如像熔融温度、熔化热、溶解度、溶解速率和/或振动光谱。

术语“前药”是指式(I)的化合物的前体，其在施用时在变成活性药理物质之前通过代谢过程进行化学转化。通常，此类前药将是本发明化合物的功能性衍生物，其可在体内容易地转化成本发明的化合物。

本公开涉及一种式I的化合物

或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中--------是单键或双键；X选自–O-或–N-；n是0-6；R₁选自烷基或环烷基；R₂和R₃独立地选自氢、卤素、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO₂-、氨基、肼基、甲酰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、芳基烷氧基、环烷基、环烷基氧基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、-COOR_a、-C(O)R_b、-C(S)R_a、-C(O)NR_aR_b、-C(S)NR_aR_b、-NR^aC(O)NR_bR_c、NR_aC(S)NR_bR_c、-N(R_a)SOR_b、-N(R_a)SO₂R_b、-NR_aC(O)OR_b、-NR_aR_b、-NR_aC(O)R_b-、NR_aC(S)R_b-、-SONR_aR_b-、-SO₂NR_aR_b-、-OR_a、-OR_aC(O)OR_b-、-OC(O)NR_aR_b、OC(O)R_a、-OC(O)NR_aR_b-、-R_aNR_bR_c、-R_aOR_b-、-SR_a、-SOR_aor-SO₂R_a，其中R_a、R_b和R_c独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基；R₄选自氢、烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳基烷基或卤代烷基；Z选自氢、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅、-NHCOR₅或-NHSO₂R₅；并且R₅和R₆独立地选自氢、羟基、芳基、杂芳基、环烷基或烷基。

根据一个实施方案，本公开涉及一种式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中----是单键或双键；X选自–O-或–N-；n是0-1；R₁选自C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基；R₂和R₃独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，硝基，氰基，叠氮基，亚硝基，氧代(＝O)，硫代(＝S)，-SO₂-，氨基，肼基，甲酰基，C₁-C₈烷基，独立地被至多三个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C₁-C₈卤代烷基，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈卤代烷氧基，C₅-C₁₈芳基烷氧基，C₃-C₈环烷基，C₃-C₈环烷基氧基，C₅-C₁₈芳基，C₂-C₁₈杂环基，C₂-C₁₈杂芳基，烷基氨基，-COOR_a，-C(O)R_b，-C(S)R_a，-C(O)NR_aR_b，-C(S)NR_aR_b，-NR^aC(O)NR_bR_c，NR_aC(S)NR_bR_c，-N(R_a)SOR_b，-N(R_a)SO₂R_b，-NR_aC(O)OR_b，-NR_aR_b，-NR_aC(O)R_b-，NR_aC(S)R_b-，-SONR_aR_b-，-SO₂NR_aR_b-，-OR_a，-OR_aC(O)OR_b-，-OC(O)NR_aR_b，OC(O)R_a，-OC(O)NR_aR_b-，-R_aNR_bR_c，-R_aOR_b-，-SR_a，-SOR_aor-SO₂R_a，其中R_a、R_b和R_c独立地选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₅-C₁₈芳基、C₅-C₁₈芳基烷基、C₂-C₁₈杂环基、C₂-C₁₈杂芳基和C₂-C₁₈杂芳基烷基；R₄选自氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烯基、C₃-C₈环烷基烷基、C₅-C₁₈芳基、C₅-C₁₈芳基烷基、C₂-C₁₈杂环基、C₂-C₁₈杂环基烷基、C₂-C₁₈杂芳基、C₂-C₁₈杂芳基烷基或C₁-C₈卤代烷基，其中烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、羟基、酮基、硝基、叠氮基、氰基、酰胺、磺酰胺和氨基甲酸酯的取代基取代的，其中杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；Z选自氢、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅、-NHCOR₅或-NHSO₂R₅，其中R₅和R₆独立地选自氢、羟基、C₅-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂芳基、C₃-C₈环烷基或C₁-C₈烷基；其中R₅和R₆任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO₂-、氨基、肼基、甲酰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基烷氧基、C₁-C₈卤代烷氧基、C₅-C₁₈芳基烷氧基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基氧基、C₅-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂环基、C₂-C₁₈杂芳基、烷基氨基、-COOR^a、-C(O)R^b、-C(S)R^a、-C(O)NR^aR^b、-C(S)NR^aR^b、-NR^aC(O)NR^bR^c、NR^aC(S)NR^bR^c、-N(R^a)SOR^b、-N(R^a)SO₂R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b-、NR^aC(S)R^b-、-SONR^aR^b-、-SO₂NR^aR^b-、-OR^a、-OR^aC(O)OR^b-、-OC(O)NR^aR^b、OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b-、-R^aNR^bR^c、-R^aOR^b-、-SR^a、-SOR^a或-SO₂R^a，其中R^a、R^b和R^c独立地选自氢或任选取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基的基团。

根据另一个实施方案，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中，----是单键或双键；X选自–O-或–N-；n是0-1；R₁选自氢、甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基、辛基、环丙基、环丁基、环戊基或环己基；R₂和R₃独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO₂-、氨基、肼基、甲酰基、烷基、卤代烷基(如三氟甲基、三溴甲基、三氯甲基等)；烷氧基、卤代烷氧基如-OCH₂Cl等；芳基烷氧基如苄氧基、苯基乙氧基等；环烷基、环烷基氧基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、-COOR_a、-C(O)R_b、-C(S)R_a、-C(O)NR_aR_b、-C(S)NR_aR_b、-NR^aC(O)NR_bR_c、NR_aC(S)NR_bR_c、-N(R_a)SOR_b、-N(R_a)SO₂R_b、-NR_aC(O)OR_b、-NR_aR_b、-NR_aC(O)R_b-、NR_aC(S)R_b-、-SONR_aR_b-、-SO₂NR_aR_b-、-OR_a、-OR_aC(O)OR_b-、-OC(O)NR_aR_b、OC(O)R_a、-OC(O)NR_aR_b-、-R_aNR_bR_c、-R_aOR_b-、-SR_a、-SOR_a或-SO₂R_a，其中R_a、R_b和R_c独立地选自氢、烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基烷基。R₄选自氢和取代的或未取代的芳基，包括苯基、萘基、联苯基和茚满基；杂芳基，包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基和喹啉基；环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基；烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基；卤代烷基，包括三氯甲基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、三氯乙基、单氟甲基或单氯甲基；Z选自氢、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅、-NHCOR₅或-NHSO₂R₅，其中R₅和R₆选自氢或取代的或未取代的芳基，包括苯基、萘基、联苯基和茚满基；杂芳基，包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基和喹啉基；环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基；烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基；R₅和R₆任选地被选自但不限于以下的一个或多个取代：卤素如氟、氯、溴、碘；羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO₂-、氨基、肼基、甲酰基、烷基、卤代烷基(如三氟甲基、三溴甲基、三氯甲基等)；烷氧基、卤代烷氧基如-OCH₂Cl等；芳基烷氧基如苄氧基、苯基乙氧基等；环烷基、环烷氧基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、-COOR^a、-C(O)R^b、-C(S)R^a、-C(O)NR^aR^b、-C(S)NR^aR^b、-NR^aC(O)NR^bR^c、NR^aC(S)NR^bR^c、-N(R^a)SOR^b、-N(R^a)SO₂R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b-、NR^aC(S)R^b-、-SONR^aR^b-、-SO₂NR^aR^b-、-OR^a、-OR^aC(O)OR^b-、-OC(O)NR^aR^b、OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b-、-R^aNR^bR^c、-R^aOR^b-、-SR^a、-SOR^a或-SO₂R^a，其中R^a、R^b和R^c独立地选自氢、或任选取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基的基团。

根据一个实施方案，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中，----是单键；X是–O-；n是0-1；R₁选自C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基；R₂是氢；R₃选自卤素，C₁-C₈烷基，被至多3个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C₁-C₈卤代烷基，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈卤代烷氧基，C₅-C₁₈芳基烷氧基，C₃-C₈环烷基，C₃-C₈环烷基氧基，C₅-C₁₈芳基，C₂-C₁₈杂环基或C₂-C₁₈杂芳基；R₄选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烯基、C₃-C₈环烷基烷基、C₅-C₁₈芳基、C₅-C₁₈芳基烷基、C₂-C₁₈杂环基、C₂-C₁₈杂环基烷基、C₂-C₁₈杂芳基、C₂-C₁₈杂芳基烷基或C₁-C₈卤代烷基，其中烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、羟基、酮基、硝基、叠氮基、氰基、酰胺、磺酰胺和氨基甲酸酯的取代基取代的；其中杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；Z选自由以下组成的组：氢、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅、-NHCOR₅或-NHSO₂R₅；其中R₅和R₆独立地选自氢、羟基、C₅-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂芳基、C₃-C₈环烷基或C₁-C₈烷基；其中R₅和R₆任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO₂-、氨基、肼基、甲酰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基烷氧基、C₁-C₈卤代烷氧基、C₅-C₁₈芳基烷氧基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基氧基、C₆-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂环基或C₂-C₁₈杂芳基。

根据一个实施方案，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中，----是单键或双键；X选自–O-或–N-；n是0-1；R₁选自C₁-C₂烷基；R₂和R₃独立地选自氢、卤素、C₁-C₈卤代烷基、C₁-C₈烷氧基和C₁-C₈卤代烷氧基；R₄选自氢、C₁-C₈烷基、C₂-C₈炔基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基烷基、C₅-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂芳基或C₁-C₈卤代烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基和杂芳基烷基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基和氰基的取代基取代的，其中所述杂芳基含有至多三个选自O或N的杂原子；Z选自卤素、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅、或-NHCOR₅，其中R₅和R₆独立地选自氢、C₅-C₁₈芳基或C₁-C₈烷基；其中R₅和R₆任选被一个或多个选自氟、氯、溴、碘、羟基和氰基的取代基取代。

根据一个实施方案，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中，………是单键或双键；X选自–O-或–N-；n是0-1；R₁选自甲基和异丙基；R₂是氢；R₃选自卤素、C₁-C₂卤代烷基、C₁-C₂烷氧基和C₁-C₂卤代烷氧基；其中卤代烷基和卤代烷氧基被一个或多个选自氟和氯的取代基取代；R₄选自氢、C₁-C₂烷基、C₃-C₅环烷基、C₃-C₅环烷基烷基、C₅-C₆芳基、C₅-C₆杂芳基或C₁-C₂卤代烷基，其中烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基和杂芳基烷基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基、氰基、酰胺、磺酰胺和氨基甲酸酯的取代基取代的，其中所述杂芳基含有作为N的一个杂原子；Z选自卤素、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅、或-NHCOR₅，其中R₅和R₆独立地选自氢、C₆芳基或C₁-C₃烷基；其中C₆芳基被羟基取代。

根据另一个实施方案，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中，----是单键；X是–O-；n是0-1；R₁选自C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基；R₂是氢；R₃选自卤素，C₁-C₈烷基，被至多3个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C₁-C₈卤代烷基，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈卤代烷氧基，C₅-C₁₈芳基烷氧基，C₃-C₈环烷基，C₃-C₈环烷基氧基，C₅-C₁₈芳基，C₂-C₁₈杂环基或C₂-C₁₈杂芳基；R₄选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₅-C₁₈芳基、C₅-C₁₈芳基烷基、C₂-C₁₈杂环基、C₂-C₁₈杂芳基、C₂-C₁₈杂芳基烷基或C₁-C₈卤代烷基，其中烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基烷基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、羟基、酮基、硝基、叠氮基、氰基的取代基取代的；其中杂环基、杂芳基和杂芳基烷基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；Z选自由以下组成的组：氢、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅、-NHCOR₅或-NHSO₂R₅；R₅和R₆独立地选自氢、羟基、C₅-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂芳基、C₃-C₈环烷基或C₁-C₈烷基；其中R₅和R₆任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO₂-、氨基、肼基、甲酰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基烷氧基、C₁-C₈卤代烷氧基、C₅-C₁₈芳基烷氧基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基氧基、C₆-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂环基或C₂-C₁₈杂芳基。

根据一个实施方案，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中，----是双键；X是–N-；n是0-1；R₁选自C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基；R₂是氢；R₃选自卤素，C₁-C₈烷基，被至多3个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C₁-C₈卤代烷基，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈卤代烷氧基，C₅-C₁₈芳基烷氧基，C₃-C₈环烷基，C₃-C₈环烷基氧基，C₅-C₁₈芳基，C₂-C₁₈杂环基或C₂-C₁₈杂芳基；R₄选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烯基、C₃-C₈环烷基烷基、C₅-C₁₈芳基、C₅-C₁₈芳基烷基、C₂-C₁₈杂环基、C₂-C₁₈杂环基烷基、C₂-C₁₈杂芳基、C₂-C₁₈杂芳基烷基或C₁-C₈卤代烷基；其中烷基、环烷基、环烯基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、羟基、酮基、硝基、叠氮基、氰基的取代基取代的；其中杂环基、杂环基烷基、杂芳基和杂芳基烷基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；Z选自由以下组成的组：氢、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅、-NHCOR₅或-NHSO₂R₅；R₅和R₆独立地选自氢、羟基、C₅-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂芳基、C₃-C₈环烷基或C₁-C₈烷基；其中R₅和R₆任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自但不限于卤素如氟、氯、溴、碘；羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO₂-、氨基、肼基、甲酰基、C₁-C₈烷基、C1-C8卤代烷基烷氧基、C₁-C₈卤代烷氧基、C₅-C₁₈芳基烷氧基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基氧基、C₆-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂环基或C₂-C₁₈杂芳基。

根据一个实施方案，本公开涉及式(I)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中，----是双键；X是–N-；n是0-1；R₁选自C₁-C₈烷基或C₃-C₈环烷基；R²是氢；R³选自卤素，C₁-C₈烷基，被至多3个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C₁-C₈卤代烷基，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈卤代烷氧基，C₅-C₁₈芳基烷氧基，C₃-C₈环烷基，C₃-C₈环烷基氧基，C₆-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂环基或C₅-C₁₈杂芳基；R₄选自氢、C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₅-C₁₈芳基、C₅-C₁₈芳基烷基、C₂-C₁₈杂环基、C₂-C₁₈杂芳基、C₂-C₁₈杂芳基烷基或C₁-C₈卤代烷基；其中烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基烷基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、羟基、酮基、硝基、叠氮基、氰基的取代基取代的；其中杂环基、杂芳基和杂芳基烷基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；Z选自由以下组成的组：氢、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅或-NHCOR₅；其中R₅和R₆独立地选自氢、羟基、C₆-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂芳基、C₃-C₈环烷基或C₁-C₈烷基；其中R₅和R₆任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO₂-、氨基、肼基、甲酰基、C₁-C₈烷基、C₁-C₈卤代烷基烷氧基、C₁-C₈卤代烷氧基、C₅-C₁₈芳基烷氧基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基氧基、C₅-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂环基或C₂-C₁₈杂芳基。

根据另一个实施方案，本公开涉及式(Ia)的化合物

或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中X选自–O-或–N-；n是0-1；R1选自C1-C8烷基或C3-C8环烷基；R2和R3独立地选自氢，氟，氯，溴，碘，羟基，硝基，氰基，叠氮基，亚硝基，氧代(＝O)，硫代(＝S)，-SO2-，氨基，肼基，甲酰基，C1-C8烷基，被至多3个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C1-C8卤代烷基，C1-C8烷氧基，C1-C8卤代烷氧基，C5-C18芳基烷氧基，C3-C8环烷基，C3-C8环烷基氧基，C5-C18芳基，C2-C18杂环基，C2-C18杂芳基，烷基氨基，-COORa，-C(O)Rb，-C(S)Ra，-C(O)NRaRb，-C(S)NRaRb，-NRaC(O)NRbRc，NRaC(S)NRbRc，-N(Ra)SORb，-N(Ra)SO2Rb，-NRaC(O)ORb，-NRaRb，-NRaC(O)Rb-，NRaC(S)Rb-，-SONRaRb-，-SO2NRaRb-，-ORa，-ORaC(O)ORb-，-OC(O)NRaRb，OC(O)Ra，-OC(O)NRaRb-，-RaNRbRc，-RaORb-，-SRa，-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C5-C18芳基、C5-C18芳基烷基、C2-C18杂环基、C2-C18杂芳基和C2-C18杂芳基烷基。R4选自氢、C1-C8烷基、C3-C8环烷基、C6-C18芳基或C2-C18杂芳基；其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基、烯基、炔基、烷氧基、酰基、酰氧基、氨基、羟基、酮基、硝基、叠氮基、氰基的取代基取代的；其中杂芳基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；Z选自–CH2OR5、-COOR5、–CONR5R6或–CONHR7；R5和R6独立地选自氢、羟基、C5-C18芳基、C2-C18杂芳基、C3-C8环烷基或C1-C8烷基；其中R5和R6任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：氟、氯、溴、碘、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO2-、氨基、肼基、甲酰基、C1-C8烷基、C1-C8卤代烷基烷氧基、C1-C8卤代烷氧基、C5-C18芳基烷氧基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷基氧基、C5-C18芳基、C2-C18杂环基、C2-C18杂芳基、烷基氨基、-COORa、-C(O)Rb、-C(S)Ra、-C(O)NRaRb、-C(S)NRaRb、-NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、-N(Ra)SORb、-N(Ra)SO2Rb、-NRaC(O)ORb、-NRaRb、-NRaC(O)Rb-、NRaC(S)Rb-、-SONRaRb-、-SO2NRaRb-、-ORa、-ORaC(O)ORb-、-OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、-OC(O)NRaRb-、-RaNRbRc、-RaORb-、-SRa、-SORa或-SO2Ra，其中Ra、Rb和Rc独立地选自氢、或任选取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂芳基或杂芳基烷基的基团。R7表示–OR8、邻位取代的苯胺、氨基芳基和氨基杂芳基，其可被进一步取代，其中R8选自氢、任选取代的选自烷基、芳基、杂环基和–COR9的基团，其中R9选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基或杂环基。

根据一个实施方案，本公开涉及一种可用于治疗增生性疾病的式Ia的化合物

其类似物、互变异构体形式、立体异构体、多晶型物、溶剂化物、中间体、药学上可接受的盐、药物组合物、代谢物及其前药；

其中，

R₁表示取代的或未取代的烷基或环烷基；X表示–O-或–N-；R₄表示氢或取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基和烷基；Z表示–CH₂OR₅、-COOR₅或–CONR₅R₆、-CONHR₇；R₅和R₆表示氢或取代的或未取代的芳基、杂芳基、环烷基和烷基；R₇表示–OR₈、邻位取代的苯胺、氨基芳基和氨基杂芳基，其可被进一步取代，其中R₈表示氢、任选取代的选自烷基、芳基、杂环基和–COR₉的基团，其中R₉表示任选取代的选自烷基、芳基、杂芳基、环烷基和杂环基的基团；n表示0-6的整数；R₂和R₃表示独立地选自下组的取代基：氢、一个或多个选自但不限于卤素(如氟、氯、溴、碘)、羟基、硝基、氰基、叠氮基、亚硝基、氧代(＝O)、硫代(＝S)、-SO₂-、氨基、肼基、甲酰基、烷基、卤代烷基(如三氟甲基、三溴甲基、三氯甲基等)；烷氧基、卤代烷氧基(如-OCH₂Cl等)、芳基烷氧基(如苄氧基、苯基乙氧基等)、环烷基、环烷基氧基、芳基、杂环基、杂芳基、烷基氨基、-COOR_a、-C(O)R_b、-C(S)R_a、-C(O)NR^aR_b、-C(S)NR_aR_b、-NR_aC(O)NR_bR_c、NR_aC(S)NR_bR_c、-N(R_a)SOR_b、-N(R_a)SO₂R_b、-NR_aC(O)OR_b、-NR_aR_b、-NR_aC(O)R_b-、NR_aC(S)R_b-、-SONR_aR_b-、-SO₂NR_aR_b-、-OR_a、-OR_aC(O)OR_b-、-OC(O)NR_aR_b、OC(O)R_a、-OC(O)NR_aR_b-、-R_aNR_bR_c、-R_aOR_b-、-SR_a、-SOR_a和-SO₂R_a，其中上述基团中的每个中的R_a、R_b和R_c可以是氢、任选取代的选自烷基、环烷基、芳基、芳烷基、杂环基、杂芳基和杂芳基烷基的基团。所述取代基任选地被一个或多个如上定义的取代基进一步取代。

根据一个实施方案，本公开涉及一种式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中R₁是甲基或异丙基。

根据一个实施方案，本公开涉及一种式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中R₂是氢。

根据一个实施方案，本公开涉及一种式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中R₃选自C₁-C₈烷氧基、C₁-C₈卤代烷基、卤素或C₁-C₈卤代烷氧基。

根据一个实施方案，本公开涉及一种式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中R₃选自甲氧基、三氟甲基、氟或二氟甲氧基。

根据一个实施方案，本公开涉及一种式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中R₄选自C1烷基、C₃环烷基、C₆环烷基、C₃环烷基烷基、C₆芳基、C₅杂芳基或C₁卤代烷基，其中烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基和杂芳基烷基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自氟、氯、甲基和氰基的取代基取代的，其中杂芳基含有一个作为N的杂原子。

根据一个实施方案，本公开涉及一种式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中X是–N-。

根据一个实施方案，本公开涉及一种式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中X是–O-。

根据一个实施方案，本公开涉及一种式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其中n是1。

根据一个实施方案，本公开涉及一种式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物，其选自由以下组成的组：

1)±-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

1A)2-((5S,7R)-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

1B)2-((5S,7S)-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

1C)2-((5R,7S)-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

1D)2-((5R,7R)-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

2)±-2-(7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

3)±-2-(7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

4)±-2-(9-甲氧基-2-甲基-7-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

5)±-2-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

6)±-2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-9-(三氟甲基)-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

7)±7-(4-氯苯基)-5-(2-羟乙基)-9-甲氧基-2-甲基-5,7-二氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-3(2H)-酮

8)±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

8A)±2-((5S,7R)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

8B)±2-((5S,7S)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

8C)2-((5S,7R)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

8D)2-((5S,7S)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

8E)2-((5R,7S)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

8F)2-((5R,7R)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

9)±2-(7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

9A)±2-((5S,7R)-7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

9B)±2-((5S,7S)-7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

10)±2-(7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

10A)±2-((5S,7R)-7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

10B)±2-((5S,7S)-7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

11)±2-(9-甲氧基-2-甲基-7-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

11A)±2-((5S,7S)-9-甲氧基-2-甲基-7-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

11B)±2-((5S,7R)-9-甲氧基-2-甲基-7-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

12)±2-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

12A)±2-((5S,7R)-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

12B)±2-((5S,7S)-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

13)±2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-9-(三氟甲基)-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

13A)±2-((5S,7R)-2-甲基-3-氧代-7-苯基-9-(三氟甲基)-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

13B)±2-((5S,7S)-2-甲基-3-氧代-7-苯基-9-(三氟甲基)-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

14)±-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

15)±2-(7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

16)±-2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(吡啶-2-基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

17)±-2-(7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

18)±-2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

19)±-2-(9-甲氧基-2,7-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

20)±-2-(9-甲氧基-2-甲基-7-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

21)±-2-(7-(4-氯苯基)-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

22)±-2-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

23)±-2-(7-(2,6-二氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

24)±-2-(7-(4-氯-2-甲基苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

25)±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

25A)(S)-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺.

25B)(R)-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺.

26)±2-(7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

26A)(S)-2-(7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

26B)(R)-2-(7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

27)±2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(吡啶-2-基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

27A)(S)-2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(吡啶-2-基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

27B)(R)-2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(吡啶-2-基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

28)±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺

29)±2-(7-(4-氯苯基)-9-羟基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

30)±2-(7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

30A)(S)-2-(7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

30B)(R)-2-(7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

31)±2-(7-(4-氯苯基)-9-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

32)±2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

32A)(S)-2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

32B)(R)-2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

33)±2-(7-(4-氰基苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

34)±2-(9-甲氧基-2-甲基-7-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

35)±2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

36)±2-(7-(4-氯苯基)-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

37)±2-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

38)±2-(7-(2,6-二氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

39)±2-(7-(4-氯,2-甲基苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

40)±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺

40A)(S)-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺

40B)(R)-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺

41)±7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2,5-二甲基-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮

41A)(S)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2,5-二甲基-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮

41B)(R)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2,5-二甲基-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮

42)±7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮

43)±2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸

44)±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸

45)±((7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

46)±N-((7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)甲基)乙酰胺

根据一个实施方案，本公开涉及一种制备式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物的方法。

根据一个实施方案，本公开涉及一种药物组合物，其包含式I的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

根据一个实施方案，本公开涉及式(I)或(Ia)的化合物和包含式(I)或(Ia)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物的药物组合物在制造用于治疗和/或预防其中含BET家族的溴结构域的蛋白质(具体地BRD2、BRD3、BRD4和BRDT蛋白)的活性异常、不正常或失调的疾病或病症的药物中的用途。

根据一个实施方案，本公开涉及式(I)或(Ia)的化合物和包含式(I)或(Ia)的化合物或其立体异构体、药学上可接受的盐、复合物、水合物、溶剂化物、互变异构体、多晶型物、外消旋混合物、光学活性形式及其药物活性衍生物的药物组合物在制造用于在温血动物如人中产生抗癌作用的药物中的用途。

根据一个实施方案，本公开涉及一种用于治疗与全身或组织炎症、对感染或缺氧的炎症反应、细胞活化和增殖、脂质代谢、纤维化相关的各种疾病或病状以及预防和治疗病毒感染的方法。

根据一个实施方案，本公开涉及一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物。

根据一个实施方案，本公开涉及一种用于治疗增生性病状或癌症的方法，所述方法包括在存在或不存在对有需要的哺乳动物的其它临床上相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂的情况下，向患有增生性病状或癌症的受试者施用治疗有效量的式(I)的化合物。

根据一个实施方案，本公开涉及一种用于治疗由细胞增殖和/或血管生成的破坏以及随后的转移引起、或与细胞增殖和/或血管生成的破坏以及随后的转移相关或伴随细胞增殖和/或血管生成的破坏以及随后的转移的病症的方法，所述方法包括施用治疗有效量的式(I)的化合物。

根据一个实施方案，本公开涉及一种用于治疗患者的癌症的方法，所述方法包括施用有效量的式(I)的化合物。癌症可以是血液恶性肿瘤或实体肿瘤。血液恶性肿瘤选自由B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤和白血病组成的组。在实体肿瘤的情况下，所述肿瘤选自由以下组成的组：乳腺癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、头癌、颈癌、肾癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌和脑癌。

根据一个实施方案，本公开涉及一种用于治疗和/或预防神经退行性疾病或病症的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的包含式I的化合物和药学上可接受的载体的组合物。

在此实施方案的一个方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防神经退行性病症或病状的式I的化合物。在相关方面，本发明提供式I的化合物用于制造用于治疗和/或预防神经退行性病症或病状的药物中的用途。

根据一个实施方案，本公开涉及适用于治疗增生性疾病的式(I)的化合物。增生性疾病包括例如肿瘤疾病和/或转移。

根据一个实施方案，本公开的化合物适用于治疗用其它化学治疗剂治疗难治的增生性疾病；或由于多药耐药性而用其它治疗剂治疗难治的肿瘤。

根据一个实施方案，本公开涉及一种治疗癌症的方法，所述方法包括向有需要的哺乳动物施用所述化合物或药物组合物与其它临床上相关的免疫调节剂的组合。

根据一个实施方案，本发明的化合物能够减缓肿瘤生长、终止肿瘤生长或导致肿瘤消退并预防肿瘤转移的形成(包括微转移)和转移的生长(包括微转移)。此外，它们可用于表皮过度增生。

本发明的式I的化合物可用作癌症的预防剂或治疗剂。癌症的实例非限制性地包括乳腺癌、前列腺癌、胰腺癌、胃癌、肺癌、结肠癌、直肠癌、食道癌、十二指肠癌、舌癌、咽癌、脑肿瘤、神经鞘瘤、非小细胞肺癌、小细胞肺癌、肝癌、肾癌、胆管癌、子宫体癌、子宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、皮肤癌、血管瘤、恶性淋巴瘤、恶性黑色素瘤、甲状腺癌、骨肿瘤、血管纤维瘤、成视网膜细胞瘤、阴茎癌、儿科实体癌、淋巴瘤、骨髓瘤和白血病(包括例如急性骨髓性白血病(AML)、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性中性粒细胞性白血病、慢性嗜酸粒细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病(CLL)、急性成淋巴细胞性白血病(ALL)或毛细胞白血病)。

本发明的式I的化合物可用作各种慢性自身免疫性病状和炎性病状的预防剂或治疗剂，所述慢性自身免疫性病状和炎性病状如类风湿性关节炎、骨关节炎、急性痛风、银屑病、系统性红斑狼疮、多发性硬化症、炎症性肠病(克罗恩病和溃疡性结肠炎)、哮喘、慢性阻塞性气道疾病、肺炎、心肌炎、心包炎、肌炎、湿疹、皮炎、脱发、白癜风、大疱性皮肤病、肾炎、血管炎、动脉粥样硬化、阿尔茨海默氏病、抑郁症、视网膜炎、葡萄膜炎、巩膜炎、肝炎、胰腺炎、原发性胆汁性肝硬化、硬化性胆管炎、艾迪生病、垂体炎、甲状腺炎、I型糖尿病和移植器官的急性排斥反应。

在一个实施方案中，本发明提供一种抑制溴结构域活性的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用足以抑制溴结构域活性的量的包含式I的化合物和药学上可接受的载体的组合物。

在此实施方案的一个方面，本发明提供一种用于抑制溴结构域的式I的化合物。在相关方面，本发明提供式I的化合物用于制造用于抑制溴结构域的药物的用途。

在一个实施方案中，本发明提供一种用于治疗和/或预防神经退行性疾病或病症的方法，所述方法包括向需要治疗的患者施用治疗有效量的包含式I的化合物和药学上可接受的载体的组合物。在此实施方案的一个方面，本发明提供一种用于治疗和/或预防神经退行性病症或病状的式I的化合物。在相关方面，本发明提供式I的化合物用于制造用于治疗和/或预防神经退行性病症或病状的药物中的用途。

另一方面，可通过将式(I)的化合物与一种或多种单独的药剂(不限于靶标如DNA甲基转移酶、热休克蛋白(例如HSP90)激酶和其它基质金属蛋白酶)组合来以组合疗法施用所述化合物。

“组合疗法”包括与其它生物活性成分(如长春花碱、阿法替尼(afatinib)、尼罗替尼(nilotinib)、vemarafinib、阿柏西普(aflibercept)、阿西替尼(axitinib)、达沙替尼(dasatinib)、索拉非尼(sorafenib)、博舒替尼(bosutinib)、克唑替尼(crizotinib)，但不限于不同的抗肿瘤剂)和非药物疗法(如但不限于外科手术或放射治疗)进一步组合而施用主题化合物。本文所述的化合物可与其它药物活性化合物组合使用，所述药物活性化合物优选地将增强本发明化合物的作用。所述化合物可与另一种药物治疗同时施用或相继地施用。

另一方面，主题化合物可与抑制一种或多种生物靶标的抗肿瘤剂(例如小分子、单克隆抗体、反义RNA和融合蛋白)组合。这种组合可相对于通过任何单独药剂所实现的功效增强治疗功效，并且可预防或延迟抗性变体的出现。

另一方面，主题化合物可与不限于PDL-1抑制剂、IDO、TDO、CTLA4或参与免疫调节的任何其它药物的免疫肿瘤学药物组合。

在整个专利中，一旦描述术语，相同的含义就适用于它。

方案：

根据一个实施方案，本公开涉及如在以下方案-1中所示的用于制备式(I)的化合物的方法，其中所有基团如前所定义。

方案1

用于制备式(I)的化合物的所述方法包括以下：

将化合物1在标准条件下使用丙二酸或维悌希(witting)试剂转化为化合物2。将化合物2在标准条件下在Pd催化剂C-C键形成存在下用中间体3处理以获得4。将化合物4在标准羰基还原下使用硼氢化钠或氰基硼氢化钠或类似物质处理以获得相应的醇5。使用诸如无机碱或有机碱的碱对5进行分子内环化获得6。对6的进一步探究获得式1化合物。在极性质子溶剂如甲醇、乙醇或类似物质中用甲酸铵或乙酸铵或类似物质处理化合物4获得7。对7的进一步探究获得式1化合物。可通过处理相应的亚砜亚胺(sulfoximine)将化合物1转化成化合物8。在合适的溶剂如四氢呋喃或二噁烷或二乙醚存在下用适当取代的格氏试剂(Grignard reagent)处理化合物8得到化合物9。化合物9在用酸如HCl、H₂SO₄和类似物质处理后得到式1化合物。其中R¹、R²、R³、R⁴和Z是如上所述。

以下给出的实施例仅通过说明的方式提供并且因此不应被解释为限制本发明的范围。

实施例

以下实施例提供了关于本发明化合物的合成、活性和应用的细节。应理解，以下仅是代表性的，并且本发明不受这些实施例中阐述的细节的限制。

实施例1：

±2-(-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

步骤A：5-溴-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸甲酯-II

向浓H₂SO₄(50mL，0.668mol)于水(500mL)中的搅拌溶液中加入2-氨基-5-溴异烟酸甲酯(I，50g，0.226mol)。将所得澄清的棕色溶液冷却至0℃。在0℃下，使用加料漏斗向所述混合物中逐滴加入在水(150mL)中的NaNO₂(50g，0.668mmol)。观察到伴随N₂气体逸出的剧烈起泡。将反应混合物升温至室温。将反应混合物在室温下再搅拌30分钟。将固体过滤，用水(3 x 150mL)洗涤，然后用正己烷(2 x 100mL)洗涤以得到黄色固体(48.0g，93％产率)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz,),δ(ppm):7.62(s,1H),6.90(s,1H),5.0(br,1H),3.98(s,3H)。MS(ESI)：C₇H₇BrN₂O₂的质量计算值，232.01；m/z实测值，234[M+2H]⁺。

步骤B：5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-羧酸甲酯-III

在5℃-10℃下向5-溴-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲酸甲酯(II，25.0g，0.107mol)于乙腈(500mL)中的搅拌溶液加入碳酸铯(42g，0.129mol)。向此混合物中加入甲基碘(7.4mL，0.118mol)。将反应混合物温升温至室温并搅拌4小时。将反应混合物过滤并浓缩以得到呈棕色固体的产物。(25g，95％产率)，¹H NMR(DMSO-d₆，400MHz,):δ(ppm):8.18(s,1H),6.70(s,1H),3.83(s,3H),3.42(s,3H)。MS(ESI)：C₈H₈BrNO₃的质量计算值，246.01；m/z实测值，248[M+2H]⁺。

步骤C：5-溴-4-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮-IV

在室温下向5-溴-4-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(III，24.0g，0.096mol)中加入THF(250mL)、DME(250mL)和NaBH₄(10g，0.213mol)。将反应混合物加热至75℃-80℃。使用加料漏斗向反应混合物中缓慢加入MeOH(250mL)。将反应混合物在70℃-75℃下搅拌1小时。将反应混合物在减压下浓缩。将浓缩物用50mL水研磨并过滤以得到浅黄色固体。(15.0g，71％产率)，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm):7.98(s,1H),6.44(s,1H),5.56(br,1H),4.29(s,2H),3.38(s,3H)。MS(ESI)：C₇H₈BrNO₂的质量计算值，218.05；m/z实测值，220[M+2H]⁺。

步骤D：5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲醛-V

向5-溴-4-(羟甲基)-1-甲基吡啶-2(1H)-酮(IV，20.0g，0.091mol)中加入乙腈(2L)，并在室温下搅拌30分钟以得到轻微混浊的混合物。在室温下向此混合物中加入戴斯-马丁-高碘烷试剂(60g，0.137mol)。将所得混浊的乳状悬浮液在室温下搅拌3小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液(50mL)并搅拌15分钟。将反应混合物通过硅藻土床过滤。将硅藻土床用100mL乙腈洗涤。将乙腈有机层浓缩成1/3份以再次得到混浊混合物。将混浊混合物再次通过硅藻土床过滤，并用100mL乙腈洗涤。将乙腈有机层浓缩至干。将残余物溶解于含5％MeOH的DCM(250mL)中，并用50mL水洗涤。将有机层浓缩以得到呈半固体的标题化合物5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲醛(12.3g，62％产率)，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm):9.94(s,1H),8.23(s,1H),6.81(s,1H),3.45(s,3H)。MS(ESI)：C₇H₆BrNO₂的质量计算值，216.03；m/z实测值，218[M+2H]⁺。

步骤E：(E)-3-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸乙酯-VI

在氮气氛下，在0℃下向NaH(2.6g，0.064mol)于无水THF(100mL)中的悬浮液中分批加入三乙基膦酰基乙酸酯(12mL，0.06mol)。将反应混合物在0℃下搅拌30分钟以获得澄清溶液。在惰性气氛下向所述混合物中加入在DMSO(50mL)中的5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-甲醛(V，10g，0.046mol)。将反应混合物升温至室温并搅拌1小时。将反应混合物用NH₄Cl水溶液(20mL)淬灭，用EtOAc(100mL x 2次)萃取。将合并的有机层用冰冷的水100mL洗涤。将有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩以得到半固体。将此半固体用2 x 50mL正戊烷洗涤以得到黄色固体。(9g，68％产率)，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm):8.15(s,1H),7.49-7.53(d,J＝16Hz,1H),6.89(s,1H),6.68-6.72(d,J＝16Hz,1H),3.41(s,3H),4.18-4.23(q,J＝7.2Hz,2H),1.23-1.26(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)：C₁₁H₁₂BrNO₃的质量计算值，286.12；m/z实测值，288[M+2H]⁺。

中间体VII的合成

步骤J：2-溴-α-(4-氯苯基)-5-甲氧基-苯甲醇-VIIC

在N₂气氛下，在0℃下向2-溴-5-甲氧基苯甲醛(VIIA，25g，116mmol)于无水四氢呋喃(350mL)中的搅拌溶液逐滴加入4-氯苯基溴化镁在二乙醚中的1.0M溶液(140mL，140mmol)。然后将反应混合物搅拌超过2小时。在反应完成后，将反应混合物用饱和氯化铵溶液淬灭并用乙酸乙酯稀释。将反应混合物通过硅藻土床过滤。分离有机层并用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗物质用正戊烷洗涤以得到灰白色固体(38g，95％产率)。MS(ESI)：C₁₄H₁₂BrClO₂的质量计算值，327.60；m/z实测值，326[M-H]^-。

步骤I：(2-溴-5-甲氧基苯基)(4-氯苯基)-甲酮-VIID

在N₂气氛下向2-溴-α-(4-氯苯基)-5-甲氧基-苯甲醇(VIIC，20g，0.06mol)于无水二氯甲烷(350mL)中的搅拌溶液加入氯铬酸吡啶鎓(17g，0.078mol)。将反应混合物搅拌1.5小时。在反应完成后，将混合物通过硅胶(100-200目)床过滤。然后将二氯甲烷层通过饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后用盐水洗涤，经硫酸钠干燥。将有机层浓缩并使用硅胶柱色谱法使用2％-5％EtOAc/己烷作洗脱液纯化以得到白色固体(13g，65％产率)。MS(ESI)：C₁₄H₁₀BrClO₂的质量计算值，325.59；m/z实测值，326[M+H]⁺。

步骤K：(4-氯苯基)[5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基) 苯基]甲酮-VII

向(2-溴-5-甲氧基苯基)(4-氯苯基)-甲酮(VIID，14.8g，0.045mol)于二噁烷(350mL)中的搅拌溶液加入乙酸钾(26.7g，0.27mol)和双(频哪醇基)乙硼烷(18g，0.0726mol)。将混合物用氮气吹扫30分钟。然后加入Pd(dppf)Cl₂(2.2g，0.0027mol)。将反应混合物在95℃下回流2.5小时。在反应完成后，将反应混合物通过硅藻土床过滤。然后将二噁烷完全蒸发。将粗物质溶解于乙酸乙酯中，用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，浓缩。将粗物质通过Biotage净化器纯化，在1％-3％EA/己烷中洗脱以得到白色固体(10g，59％产率)。MS(ESI)：C₂₀H₂₂BClO₄的质量计算值，372.65；m/z实测值，373[M+H]⁺

步骤F：(E)-3-(5-(2-(4-氯苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸乙酯-VIII

在室温下向(E)-3-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(VI，2.0g，6.99mmol)于二甲氧基乙烷/水(60:15mL)中的搅拌溶液添加(4-氯苯基)(5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)甲酮(VII，3.38g，9.08mmol)、碳酸钠(2.2mL，20.97mmol)并用氮气吹扫15分钟，然后在氮气氛下加入Pd(PPh₃)₄(0.8g，0.699mmol)。将混合物在90℃下搅拌28小时。将反应混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩混合物。将粗产物溶解于乙酸乙酯中。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。将粗产物通过combiflash(硅胶，5％-80％EtOAc/己烷)纯化以得到黄色固体(1.25g，40％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm):9.13(s,1H),8.07(s,1H),7.63-7.61(d,J＝8.0Hz,2H),7.52-7.50(d,J＝8.0Hz,2H),4.47(m,1H),4.31(m,1H),4.05(m,3H),3.78(m,1H),3.02(m,1H),2.74(m,1H),2.31(m,1H),1.77-1.68(m,1H),1.35(t,J＝4Hz,2H),1.13(s,2H),0.99(t,J＝8Hz,2H)。MS(ESI)：C₂₅H₂₂ClNO₅的质量计算值，451.9；m/z实测值，452.1[M+H]⁺。

步骤G：(E)-3-(5-(2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代- 1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸乙酯-IX

在室温下在氮气氛下向(E)-3-(5-(2-(4-氯苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(1.25g，2.76mmol)于甲醇(30mL)中的搅拌溶液加入硼氢化钠(0.153g，4.14mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。通过TLC监测反应，在反应完成后，将混合物用饱和氯化铵淬灭并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩以得到黄色固体(1.25g粗物质)。MS(ESI)：C₂₅H₂₄ClNO₅的质量计算值，453.91；m/z实测值，454.1[M+H]⁺。

步骤H：±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6] 氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯-实施例1

在室温下在氮气氛下向(E)-3-(5-(2-((4-氯苯基)(羟基)甲基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(0.15g，0.33mmol)于乙醇(10mL)中的搅拌溶液中加入碳酸钾(0.068g，0.495mmol)。将混合物在室温下搅拌24小时。在反应完成后，将混合物用水淬灭并在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。将粗物质通过HPLC使用Inertsil ODS(250mm x 4.6mm x 5μ)柱用0.01％氨/水和乙腈作为流动相进行纯化以得到呈白色固体的两种非对映异构体(0.05g，33.3％产率)。MS(ESI)：C₂₅H₂₄ClNO₅的质量计算值，453.91；m/z实测值，454.2[M+H]⁺。

用于分离非对映异构体1的制备型手性HPLC方法

柱：CHIRALPAK IA(250mm x 4.6mm x 5μm)

波长：254nm UV

注射体积：25.0μl/分钟，20℃

洗脱剂：80:20:0.1MTBE:MeOH:DEA

实施例1A：

2-((5S,7R)-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)7.8(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),7.25(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(d,J＝8.4Hz,2H),7.03-7.00(dd,J＝14.0Hz,J＝2.0Hz,1H),6.81(bs,1H),6.35(s,1H),5.95(s,1H),4.88(t,J＝8.4Hz,1H),4.09-4.04(m,2H)。3.75(s,3H),3.4(s,3H),2.80-2.78(m,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₅H₂₄ClNO₅的质量计算值，453.13；m/z实测值，454.2[M+H]⁺。

实施例1B：

2-((5S,7S)-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)7.98(s,1H),7.45(d,J＝8.4Hz,3H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),7.07-7.04(dd,J＝2.4Hz,J＝2.4Hz,1H),6.43(s,1H),5.96-5.96(d,J＝1.6Hz,1H),5.48(s,1H),4.51(m,1H),4.09-4.07(m,2H)。3.63(s,3H),3.53(s,3H),2.95(d,J＝7.2Hz,2H),1.16(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₅H₂₄ClNO₅的质量计算值，453.13；m/z实测值，454.2[M+H]⁺。

实施例1C：

2-((5R,7S)-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

实施例1D：

2-((5R,7R)-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

使用如实施例1中举例说明的上述程序合成以下化合物。

实施例2：

±2-(7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

MS(ESI)：C₂₅H₃₁NO₅的质量计算值，425.1；m/z实测值，426.2[M+H]⁺。

实施例3：

±2-(7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

MS(ESI)：C₂₃H₂₇NO₅的质量计算值，397.2；m/z实测值，398.2[M+H]⁺。

实施例4：

±2-(9-甲氧基-2-甲基-7-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

MS(ESI)：C₂₅H₂₆N₂O₅的质量计算值，434.2；m/z实测值，435.2[M+H]⁺。

实施例5：

±2-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

(ESI)：C₂₄H₂₁ClFNO₄的质量计算值，441.2；m/z实测值，442.2[M+H]⁺。

实施例6：

±2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-9-(三氟甲基)-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

(ESI)：C₂₅H₂₁ClF₃NO₄的质量计算值，491.3；m/z实测值，492.3[M+H]⁺。

实施例7：

±7(4-氯苯基)-5-(2-羟乙基)9-甲氧基,2-甲基,5,7二氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-3(2H)-酮

在0℃下向2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯(实施例1)(0.025g，0.055mmol)于无水THF(1mL)中的搅拌溶液逐滴加入氢化铝锂(0.0023，0.06mmol，在THF中2M)并在相同温度下搅拌1小时。在反应完成后，用饱和氯化铵溶液淬灭反应混合物。将反应混合物用DCM萃取，经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过Biotage净化器纯化，在1％-5％DCM/甲醇中洗脱以得到呈灰白色固体的7-(4-氯苯基)-5-(2-羟乙基)-9-甲氧基-2-甲基-5,7-二氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-3(2H)-酮(8mg，35％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)7.78(s,1H),7.37(d,J＝8.4Hz,1H),7.27(d,J＝7.6Hz,2H),7.12(d,J＝7.6Hz,2H)。7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.68(s,1H),6.34(s,1H),5.92(s,1H),4.70–4.60(m,1H),4.50–4.45(m,1H),3.72(s,3H),3.60–3.48(m,2H),3.43(s,3H),1.82–1.70(m,2H)。MS(ESI)：C₂₃H₂₂ClNO₄的质量计算值，411.1；m/z实测值，412.1[M+H]⁺。

实施例8：

±2-(7-(4-氯苯基)9-甲氧基2甲基3氧代2,3,5,7四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

在0℃下在氮气氛下向2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯(实施例1)(0.5g，1.1mmol)于THF(2mL)中的搅拌溶液中加入三甲基铝(4.4mL，8.8mmol)和2M乙胺溶液(4.4mL，8.8mmol)。将混合物在90℃下搅拌1小时。用饱和氯化铵淬灭混合物。将残余物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用冷水洗涤，经Na₂SO₄干燥，在减压下浓缩。将粗物质通过HPLC，使用InertsilODS(250mm x4.6mm x 5μ)柱用0.01％氨/水和ACN作为流动相进行纯化，使用UV检测254nm。获得160mg非对映异构体8A的混合物和140mg非对映异构体8B的混合物。

用于分离非对映异构体8A和8B的制备型手性HPLC方法：

柱：CHIRALPAK IA(250mm x 4.6mm x 5μm)

波长：254nm UV

注射体积：25.0μl/分钟，20℃

洗脱剂：80:20:0.1 MTBE:MeOH:DEA

实施例8C：

2-((5S,7R)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm):7.95(br.s.,1H),7.75(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.04–6.99(m,3H),6.92(s,1H),6.30(s,1H),5.97(s,1H),4.86(t,J＝7.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.41(s,3H),3.06–3.03(m,2H),2.64–2.62(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI)：C₂₅H₂₅ClN₂O₄的质量计算值，452.2；m/z实测值，453.2[M+H]⁺。

实施例8D：

2-((5S,7S)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm):8.02(br.s.,1H),7.96(s,1H),7.45–7.41(m,3H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.07–7.04(m,1H),6.44(s,1H),5.94(s,1H),5.46(s,1H),4.52(t,J＝6.8Hz,1H),3.62(s,3H),3.53(s,3H),3.10–3.00(m,2H),2.70–2.68-2.66(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₅H₂₅ClN₂O₄的质量计算值，452.2；m/z实测值，453.2[M+H]⁺。

实施例8E：

2-((5R,7S)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm):7.95(br.s.,1H),7.75(s,1H),7.37(d,J＝8.8Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,2H),7.04–6.99(m,3H),6.92(s,1H),6.30(s,1H),5.97(s,1H),4.86(t,J＝7.2Hz,1H),3.76(s,3H),3.41(s,3H),3.06–3.03(m,2H),2.64–2.62(m,2H),0.98(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₅H₂₅ClN₂O₄的质量计算值，452.2；m/z实测值，453.2[M+H]⁺。

实施例8F：

2-((5R,7R)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

使用如实施例8中举例说明的上述程序合成以下化合物。

实施例9：

±2-(7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

如针对合成化合物8所述合成并纯化此化合物，并且使用用于分离8A和8B的类似条件通过HPLC分离非对映异构体以得到9A和9B。

实施例9A：

±2-((5S,7R)-7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹HNMR:(400MHz,DMSO-d₆)7.91(br.s,1H)7.83(s,1H)7.36(d,J＝8.4Hz,1H)7.02-7.01(m,1H)6.94-6.92(m,1H),6.23(s,1H),4.66-4.63(m,1H),4.60-4.58(m,1H),3.78(m,3H),3.48(s,3H),3.07-3.00(m,2H),2.66-2.53(m,2H),1.56-1.47(m,4H),1.37(m,1H),1.22(m,1H),1.33-0.98(m,6H),0.89-0.85(m,2H)。(ESI)：C₂₅H₃₂N₂O₄的质量计算值，424.3；m/z实测值，425.0[M+H]⁺。

实施例9B：

±2-((5S,7S)-7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

(ESI)：C₂₅H₃₂N₂O₄的质量计算值，424.3；m/z实测值，425.0[M+H]⁺。

实施例10：

±2-(7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

如针对合成化合物8所述合成并纯化化合物10，并且使用用于分离8A和8B的类似条件通过HPLC分离非对映异构体以得到10A和10B。

实施例10A：

±2-((5S,7R)-7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ(ppm)7.90–7.85(m,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.4Hz,1H),6.85(s,1H),6.26(s,1H),4.81(t,J＝6.0Hz,1H),4.71(t,J＝6.8Hz,1H),3.77(s,3H),3.47(s,3H),3.10–2.95(m,2H),1.56–1.45(m,1H),1.30–1.20(m,2H),0.95(t,J＝6.8Hz,3H),0.55–0.45(m,1H),0.3–0.15(m,2H),(-)0.12–(-)0.13(m,2H)。MS(ESI)：C₂₃H₂₈N₂O₄的质量计算值，396.2；m/z实测值，397.2[M+H]⁺

实施例10B：

±2-((5S,7S)-7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ(ppm)7.93(br.s.,1H),7.84(s,1H),7.36(d,J＝8.4Hz,1H),7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.95(s,1H),6.42(s,1H),4.26(t,J＝Hz,1H),4.20(t,J＝Hz,1H),3.80(s,3H),3.48(s,3H),3.01-2.95(m,2H),2.70–2.60(m,2H),1.82–1.70(m,2H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H),0.75–0.60(m,1H),0.33–0.31(m,2H),0.05–0.015(m,2H)。MS(ESI)：C₂₃H₂₈N₂O₄的质量计算值，396.2；m/z实测值，397.2[M+H]⁺

实施例11：

±2-(9-甲氧基-2-甲基-7-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

如针对合成化合物8所述合成并纯化化合物11，并且使用用于分离8A和8B的类似条件通过HPLC分离非对映异构体以得到11A和11B。

实施例11A：

±2-((5S,7S)-9-甲氧基-2-甲基-7-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹HNMR:(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)8.36(s,1H),8.04(t,J＝8Hz,1H),7.96(s,1H),7.79(d,J＝8Hz,1H),7.53(d,J＝8Hz,1H),7.43(d,J＝8Hz,1H),7.05-7.03(m,1H),6.45(s,1H),5.83(s,1H),5.40(s,1H),4.54-4.51(m,1H),3.61(s,3H),3.52(s,3H),3.09-3.00(m,2H),2.70-2.69(m,2H),2.30(s,3H),0.99(t,J＝8Hz,3H)。(ESI)：C₂₅H₂₇N₃O₄的质量计算值，433.1；m/z实测值，434.2.0[M+H]⁺。

实施例11B：

±2-((5S,7R)-9-甲氧基-2-甲基-7-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

(ESI)：C₂₅H₂₇N₃O₄的质量计算值，433.1；m/z实测值，434.2.0[M+H]⁺。

实施例12：

±2-(9-氟-2-甲基-3-氧代-7-苯基-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

如针对合成化合物8所述合成并纯化化合物12，并且使用用于分离8A和8B的类似条件通过HPLC分离非对映异构体以得到12A和12B。

实施例12A：

±-2-((5S,7R)-7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)8.03(br.s.,2H),7.57-7.53(m,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,2H),7.36-7.34(m,2H),6.45(s,1H),6.16(d,J＝8.0Hz,1H),5.48(s,1H),4.49–4.46(m,1H),3.52(s,3H),3.05-3.01(m,3H),2.69-2.64(m,2H),0.98(t,J＝8.0Hz,3H)；MS(ESI)：C₂₄H₂₂ClFN₂O₃的质量计算值，440.1；m/z实测值：441.2[M+H]⁺。

实施例12B：

±2-((5S,7S)-9-氟-2-甲基-3-氧代-7-苯基-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)7.93(s,1H),7.83(s,1H),7.50-7.47(m,1H),7.22(d,J＝8.0Hz,2H),7.16–7.14(m,1H),7.05(d,J＝8.0Hz,2H),6.31(s,1H),5.99(s,1H),4.87-4.85(m,1H),3.41(s,3H),3.05-3.02(m,2H),2.64-2.58(m,3H),0.90(t,J＝8.0Hz,3H)；MS(ESI)：C₂₄H₂₂ClFN₂O₃的质量计算值，440.1；m/z实测值，441.2[M+H]⁺。

实施例13：

2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-9-(三氟甲基)-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

如针对合成化合物8所述合成并纯化化合物13，并且使用用于分离8A和8B的类似条件通过HPLC分离非对映异构体以得到13A和13B。

实施例13A：

±2-((5S,7R)-7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-9-(三氟甲基)-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)8.15(s,1H),8.01(t,J＝8Hz,1H),7.85(br.s.,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.47(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),6.67(s,1H),6.48(s,1H),5.57(s,1H),4.49(t,J＝8.0Hz,1H),3.54(s,3H),3.07-3.03(m,2H),2.69(d,J＝4.0Hz,2H),0.98(t,J＝8.0Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₅H₂₂ClF₃N₂O₃的质量计算值，490.1；m/z实测值，491.1[M+H]⁺。

实施例13B：

±2-((5S,7S)-7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-9-(三氟甲基)-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)7.95(br.s.,2H),7.79(d,J＝8Hz,1H),7.67(d,J＝8Hz,2H),7.24(d,J＝8Hz,2H),7.03(d,J＝8Hz,2H),6.34(s,1H),6.15(s,1H),4.86(t,J＝7.8Hz,1H),3.42(s,3H),3.05-3.01(m,3H),2.64-2.62(m,2H),0.96(t,J＝8Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₅H₂₂ClF₃N₂O₃的质量计算值，490.1；m/z实测值，491.1[M+H]⁺。

实施例14：

±-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

在室温下在氮气氛下向(E)-3-(5-(2-(4-氯苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸乙酯(步骤F，实施例1，化合物VIII)(0.01g，0.22mmol)于乙醇(2mL)中的搅拌溶液加入甲酸铵(0.280mg，4.4mmol)。将反应混合物在95℃下搅拌4小时。在4小时加热之后，通过LCMS监测反应。将反应混合物冷却至室温，并且在减压下浓缩。将残余物用乙酸乙酯和水分配。将有机层用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥并在减压下浓缩以得到粘稠物质。将粗物质通过combi-flash用(0％-10％)MeOH:DCM洗脱进行纯化。浓缩纯级分以得到白色固体(15mg，15％)。¹HNMR(400MHz,DMSO-d₆):δ(ppm)8.02(s,1H),7.65(d,J＝8,1H),7.46-7.40(m,4H),7.28-7.25(m,1H),6.75-6.73(m,1H),6.34(s,1H),4.22-4.06(m,3H),3.75(s,3H),3.46(s,3H),3.25-3.14(m,2H),1.17(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₅H₂₃ClN₂O₄的质量计算值，450.2；m/z实测值，451.2[M+H]⁺。

使用如实施例14中举例说明的上述程序合成以下化合物。

实施例15：

±2-(7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

MS(ESI)：C₂₅H₃₀N₂O₄的质量计算值，422.0；m/z实测值，423.2[M+H]⁺。

实施例16：

±2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(吡啶-2-基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

MS(ESI)：C₂₄H₂₃N₃O₄的质量计算值，417.2；m/z实测值，418.2[M+H]⁺

实施例17：

±2-(7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

MS(ESI)：C₂₀H₁₉F₃N₂O₄的质量计算值，394.1；m/z实测值，395.1[M+H]⁺

实施例18：

±2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm):8.06(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.37-7.32(m,1H),7.11(s,1H),6.40(s,1H),4.30-4.25(m,1H),4.12–3.90(m,2H),3.81(s,3H),3.46(s,3H),3.30-3.12(m,2H),1.14(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₀H₁₉F₃N₂O₄的质量计算值，408.1；m/z实测值，409.1[M+H]⁺

实施例19：

±2-(9-甲氧基-2,7-二甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm):7.90(s,1H),7.51(d,J＝8.8Hz,1H),7.23-7.22(m,1H),7.16–7.13(m,1H),6.24(s,1H),4.03-3.99(m,3H),3.83(s,3H),3.44(s,3H),3.05-3.01(m,2H),2.24(s,3H),1.12(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₀H₂₂N₂O₄的质量计算值，354.20；m/z实测值，355.1[M+H]⁺。

实施例20：

±2-(9-甲氧基-2-甲基-7-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

¹HNMR:(400MHz,DMSO-d₆)8.29(s,1H),7.98(s,1H),7.98-7.76(d,J＝8Hz,1H),7.69-7.67(d,J＝8Hz,1H),7.58-7.56(d,J＝8Hz,1H),7.21-7.18(dd,1H),6.72-6.71(m,1H),6.33(s,1H),4.26-4.25(m,1H),4.04-4.05(m,2H),3.71(s,3H),3.44(s,3H),3.27-3.22(dd,1H),3.15-3.13(dd,1H),2.29(s,3H),1.17-1.13(t,J＝5.2Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₄H₂₅N₃O₄的质量计算值，431.2；m/z实测值，432.2[M+H]⁺。

实施例21：

±2-(7-(4-氯苯基)-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

MS(ESI)：C₂₇H₂₇ClN₂O₄的质量计算值，478.1；m/z实测值，479.1[M+H]⁺。

实施例22：

±2-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

MS(ESI)：C₂₄H₂₀ClFN₂O₃的质量计算值，438.1；m/z实测值，439.1[M+H]⁺。

实施例23：

±2-(7-(2,6-二氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

MS(ESI)：C₂₅H₂₂F₂N₂O₄的质量计算值，452.1；m/z实测值，453.2[M+H]⁺。

实施例24：

±2-(7-(4-氯-2-甲基苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

MS(ESI)：C₂₆H₂₅ClN₂O₄的质量计算值，464.2；m/z实测值，465.2[M+H]⁺。

实施例25

±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5二氢2H苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

根据用于实施例8的程序合成所述化合物。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)8.13(br.s.,1H),7.99(s,1H),7.62(d,J＝8.4Hz,1H),7.48–7.38(m,4H),7.25–7.24(m,1H),6.73(d,J＝2.0Hz,1H)。6.35(s,1H),4.24(t,J＝7.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.44(s,3H),3.08–3.04(m,2H),2.93–2.91(m,2H),1.00(t,J＝7.6Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₅H₂₄ClN₃O₃的质量计算值，449.1；m/z实测值，450.4[M+H]⁺。

手性分离条件，25A和25B

分析条件：

柱：chiralpak IA(250mm X 4.6mm X 5ìm)

流动相：MtBe:IPA与0.1％TFA(70:30)

流速：1.0mL/分钟；注射体积：20.00ul

PDA检测器，波长：261.0nm

实施例25A：

(S)-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺.

MS(ESI)：C₂₅H₂₄ClN₃O₃的质量计算值，449.1；m/z实测值，450.2[M+H]⁺。

实施例25B：

(R)-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

使用用于合成25的程序合成以下化合物。

实施例26：

±2-(7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d6),δ(ppm):8.02(br.s.,1H)7.90(s,1H)7.48-7.46(d J＝8.4Hz,1H)7.16-7.15(m,1H)7.12-7.10(m,1H),6.28(s,1H),4.01(t,J＝6.8Hz,1H),3.83(s,3H),3.43(s,3H),3.04-2.97(m,2H),2.89-2.70(m,3H),1.82-1.00(m,9H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H),0.67-0.59(m,1H)。MS(ESI)：C₂₅H₃₁N₃O₃的质量计算值，421.2；m/z实测值，422.5[M+H]⁺

将化合物26按照用于分离25A和25B的程序手性分离(26A和26B)

实施例26A：

(S)-2-(7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

MS(ESI)：C₂₅H₃₁N₃O₃的质量计算值，421.2；m/z实测值，422.5[M+H]⁺。

实施例26B：

(R)-2-(7-环己基-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

实施例27：

±2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(吡啶-2-基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)8.45(d,J＝4Hz,1H),8.14(br.s.,1H),7.97(s,1H),7.92–7.82(m,2H),7.57(d,J＝12Hz,1H),7.42-7.39(m,1H),7.20-7.18(m,1H),6.71(s,1H),6.36(s,1H),4.31(t,J＝6.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.44(s,3H),3.08-3.05(m,2H),2.94-2.93(m,2H),1.01(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₄H₂₄N₄O₃的质量计算值，416.1；m/z实测值，417.3[M+H]⁺。

将化合物27按照用于分离25A和25B的程序手性分离(27A和27B)。

实施例27A：

(S)-2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(吡啶-2-基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

MS(ESI)：C₂₄H₂₄N₄O₃的质量计算值，416.1；m/z实测值，417.3[M+H]⁺。

实施例27B：

(R)-2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(吡啶-2-基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

实施例28：

±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d6):δ(ppm)12.28(s,1H),8.01(s,1H),7.63(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.40(m,4H),7.26-7.23(m,1H),6.74–6.71(m,1H),6.31(s,1H),4.17(t,J＝3.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.45(s,3H),3.13-3.08(m,3H)。MS(ESI)：C₂₃H₂₀ClN₃O₃的质量计算值，421.8；m/z实测值，423.1[M+H]⁺。

实施例29：

±2-(7-(4-氯苯基)-9-羟基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm):9.79(s,1H),8.12(br.s.,1H),7.94(s,1H),7.5(d,J＝8.8Hz,1H),7.45-7.38(m,4H),7.04–7.01(m,1H),6.60-6.59(m,1H),6.33(s,1H),4.22(t,J＝7.2Hz,1H),3.43(s,3H),3.08-3.03(m,2H),2.93-2.88(m,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₄H₂₂ClN₃O₃的质量计算值，435.90；m/z实测值，436.1[M+H]₊。

实施例30：

±2-(7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)8.03(br.s,1H),7.91(s,1H),7.49(d,J＝8.8Hz,1H),7.20(d,J＝2.8Hz,1H),7.13(dd,J1＝2.4Hz,J2＝8.8Hz,1H),6.28(s,1H),4.05(t,J＝7.2Hz,1H),3.83(s,3H),3.44(s,3H),3.10–2.95(m,2H),2.85–2.76(m,3H),2.34–2.25(m,1H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H),0.65–0.55(m,1H),0.24–0.15(m,2H),(-)0.05–(-)0.12(m,2H)。MS(ESI)：C₂₃H₂₇N₃O₃的质量计算值，393.2；m/z实测值，394.2[M+H]⁺。

将化合物30按照用于分离25A和25B的程序手性分离(30A和30B)。

实施例30A：

(S)-2-(7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

MS(ESI)：C₂₃H₂₇N₃O₃的质量计算值，393.2；m/z实测值，394.2[M+H]⁺。

实施例30B：

(R)-2-(7-(环丙基甲基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

实施例31：

±2-(7-(4-氯苯基)-9-(二氟甲氧基)-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

MS(ESI)：C₂₅H₂₂ClF₂N₃O₃的质量计算值，485.1；m/z实测值，486.1[M+H]⁺。

实施例32：

±2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H-NMR(DMSO-d₆,400MHz)δ(ppm):8.10(t,J＝5.2Hz,1H),8.04(s,1H),7.68(d,J＝8.8Hz,1H),7.38-7.32(m,1H),7.11(s,1H),6.39(s,1H),4.35-4.30(m,1H),3.85(s,3H),3.44(s,3H),3.08-2.90(m,4H),0.97(t,J＝6.8Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₀H₂₀F₃N₃O₃的质量计算值，407.1；m/z实测值，408.3[M+H]⁺。

将化合物32按照用于分离25A和25B的程序手性分离(32A和32B)。

实施例32A：

(S)-2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

MS(ESI)：C₂₀H₂₀F₃N₃O₃的质量计算值，407.1；m/z实测值，408.3[M+H]⁺。

实施例32B：

(R)-2-(9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-7-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

实施例33：

±2-(7-(4-氰基苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d6),δ(ppm):8.15(t,J＝7.4Hz,1H),8.00(s,1H),7.84(d,J＝8.4Hz,1H),7.64(d,J＝8.8Hz,1H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.41-7.45(m,1H),7.25-7.28(m,1H),6.71(d,J＝2.8Hz,1H),6.36(s,1H),4.28(t,J＝7.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.44(s,3H),3.03-3.08(m,2H),2.92-2.95(m,2H),1.01(t,J＝8.0Hz,3H)；MS(ESI)：C₂₆H₂₄N₄O₃的质量计算值，440.1；m/z实测值，441.2[M+H]⁺。

实施例34：

±2-(9-甲氧基-2-甲基-7-(5-甲基吡啶-2-基)-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹HNMR:(400MHz,DMSO-d₆),δ(ppm):8.29(s,1H),8.13(br.s.,1H),7.96(s,1H),7.81(d,J＝8Hz,1H),7.68(d,J＝5.2Hz,1H),7.55(d,J＝8Hz,1H),7.19-7.17(m,1H),6.39(s,1H),4.28(t,J＝6.4Hz,1H),3.71(s,3H),3.44(s,3H),3.08-3.04(m,2H),2.93-2.91(m,2H),2.29(s,3H),1.03(t,J＝8Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₅H₂₆N₄O₃的质量计算值，430.1；m/z实测值，431.2[M+H]⁺。

实施例35：

±2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)8.20(s,1H),8.13(br.s.,1H),8.01(d,J＝8.0Hz,1H),7.94(d,J＝8.0Hz,1H),7.53(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.0Hz,2H),6.39(s,1H),4.23(t,J＝8.0Hz,1H),3.47(s,3H),3.09–3.03(m,2H),2.95(d,J＝8.0Hz,2H),1.00(t,J＝8.0Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₅H₂₁ClF₃N₃O₂的质量计算值，487.1；m/z实测值，488.3[M+H]⁺LCMS：488.3[M+H]。

实施例36：

±2-(7-(4-氯苯基)-2-异丙基-9-甲氧基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):8.13(br.s.,1H),7.89(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,1H),7.50–7.40(m,4H),7.27–7.23(m,1H),6.75(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(s,1H),5.10–4.95(m,1H),4.25(t,J＝7.2Hz,1H),3.74(s,3H),3.10-3.05(m,2H),2.92(d,J＝6.8Hz,2H),1.38(d,J＝6.4Hz,3H),1.26(d,J＝7.2Hz,3H),1.01(t,J＝7.6Hz,3H)；MS(ESI)：C₂₇H₂₈ClN₃O₃的质量计算值，477.1；m/z实测值，478.1[M+H]⁺。

实施例37：

±2-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)8.13(t,J＝8Hz,1H),8.06(s,1H),7.77-7.73(m,1H),7.56-7.51(m,1H),7.46-7.36(m,4H),7.11-7.086(dd,J＝4Hz,J＝4Hz,1H),6.36(s,1H),4.22(t,J＝8.0Hz,1H),3.45(s,3H),3.09–3.03(m,2H),2.94-2.92(m,2H),1.00(t,J＝8.0Hz 3H)。MS(ESI)：C₂₄H₂₁ClFN₃O₂的质量计算值，437.1；m/z实测值，438.1[M+H]⁺。

实施例38：

±2-(7-(2,6-二氟苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)8.06-8.05(m,2H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.56-7.45(m,1H),7.23-7.20(m,1H),7.10–7.08(m,2H),6.59(s,1H),6.36(s,1H),4.33(t,J＝6.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.48(s,3H),3.05–3.03(m,2H),2.89(d,J＝Hz,2H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₅H₂₃F₂N₃O₃的质量计算值，451.2；m/z实测值，452.2[M+H]⁺。

实施例39：

±2-(7-(4-氯,2-甲基苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,),δ(ppm):8.09(br.s.,1H),8.03(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,1H),7.27(s,1H),7.25–7.20(m,2H),6.98(d,J＝6.4Hz,1H),6.44(d,J＝2.4Hz,1H),6.31(s,1H),4.28(t,J＝8.4Hz,1H),3.67(s,3H),3.48(s,3H),3.10–2.78(m,4H),1.94(s,3H),1.00(t,J＝7.2Hz,3H)；MS(ESI)：C₂₆H₂₆ClN₃O₃的质量计算值，463.1；m/z实测值，464.1[M+H]⁺。

实施例40：

±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺

¹H NMR(DMSO-d₆):-δ(ppm)9.96(s,1H),9.11(br.s.,1H),8.02(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.45-7.40(m,4H),7.33(d,J＝7.6Hz,2H),7.26-7.24(m,1H),6.73(d,J＝2.8Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,2H),6.41(s,1H),4.31(t,J＝6.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.45(s,3H),3.12-3.08(m,2H)；MS(ESI)：C₂₉H₂₄ClN₃O₄的质量计算值，513.1；m/z实测值，514.4[M+H]^-。

将化合物40按照用于分离25A和25B的程序手性分离(40A和40B)。

实施例40A：

(S)-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺

MS(ESI)：C₂₉H₂₄ClN₃O₄的质量计算值，513.1；m/z实测值，514.4[M+H]⁺。

实施例40B：

(R)-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-(4-羟苯基)乙酰胺

实施例41：

±7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2,5-二甲基-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮

步骤a：N-(1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

将(E)-N-((5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)亚甲基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(X，0.3g，0.94mmol)在无水THF中的搅拌溶液冷却至-78℃，且然后逐滴添加甲基溴化镁(0.13mL，1.12mmol)，并在相同温度下搅拌2小时，且然后在室温下再搅拌1小时。用氯化铵溶液淬灭反应混合物且用乙酸乙酯(25mL x 2)萃取。将有机层干燥，在真空下浓缩并通过柱色谱法使用甲醇/DCM作为洗脱剂纯化以得到呈黄色固体的N-(1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(0.27g，86％)。MS(ESI)：C₁₂H₁₉BrN₂O₂S的质量计算值，334.0；m/z实测值，335.0[M+H]⁺。

步骤b：N-(1-(5-(2-(4-氯苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺

向N-(1-(5-溴-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(XI，0.33g，0.98mmol)和(4-氯苯基)(5-甲氧基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼戊环-2-基)苯基)甲酮(VII，0.441g，1.18mmol)于甲苯(20mL)中的搅拌溶液，向此混合物添加碳酸氢钠(249mg，2.96mmol)和Pd(PPh₃)₄(0.114g，0.098mmol)。氮气在室温下在惰性条件下吹扫10分钟。将反应混合物加热至110℃并搅拌16小时。向反应混合物中加入水并用乙酸乙酯萃取，将有机层经硫酸钠干燥并浓缩。将粗产物通过柱色谱法纯化，将产物在6％的MeOH/DCM下洗脱以得到产物(280mg，57％产率)，MS(ESI)：C₂₆H₂₉ClN₂O₄S的MS质量计算值，500.2；m/z实测值，501.1[M+H]+。

步骤C：7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2,5-二甲基-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮

将N-(1-(5-(2-(4-氯苯甲酰基)-4-甲氧基苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺(XII，0.280g，0.56mmol)在含4N HCl的二噁烷(5mL)中的搅拌溶液在室温下搅拌1小时。在反应完成后，蒸发溶剂，然后用碳酸氢钠碱化粗残余物，并且用DCM萃取有机层，然后经硫酸钠干燥并浓缩，并且将粗产物通过柱色谱法使用5％甲醇/DCM作为洗脱剂进行纯化以得到呈浅黄色固体的化合物41。(140mg，66％产率)。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)7.98(s,1H),7.60(d,J＝9.2Hz,1H),7.46–7.41(m,4H),7.25–7.20(m,1H),6.74(d,J＝2.4Hz,1H),6.35(s,1H),3.94(q,J＝6.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.45(s,3H),1.62(d,J＝6.4Hz,3H)。MS(ESI)：C₂₂H₁₉ClN₂O₂的质量计算值，378.1；m/z实测值，379.1[M+H]⁺。

将化合物41按照用于分离25a和25b的程序手性分离(41A和41B)

实施例41A：

(S)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2,5-二甲基-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮

MS(ESI)：C₂₂H₁₉ClN₂O₂的质量计算值，378.1；m/z实测值，379.1[M+H]⁺。

实施例41B：

(R)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2,5-二甲基-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮

实施例42：

±7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮

使用实施例41中的程序来合成所述化合物。

¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)8.03(s,1H),7.60(d,J＝8.8Hz,1H),7.47–7.41(m,4H),7.23(dd,J＝2.4Hz,8.8Hz,1H),6.71(d,J＝2.8Hz,1H),6.46(s,1H),4.70(d,J＝10.0Hz,1H),3.86(d,J＝10Hz,1H),3.72(s,3H),3.45(s,3H)。MS(ESI)：C₂₁H₁₇ClN₂O₂的质量计算值，364.1；m/z实测值，365.1[M+H]+。

实施例43：

±2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸

步骤A：2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸

将甲酸铵(0.41g，0.650mmol)加入溶解于乙醇(5mL)中的3-(5-(2-(氯苯甲酰基)-4-(三氟甲基)苯基)-1-甲基-2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)丙烯酸(0.150g，0.325mmol)的搅拌溶液，在密封管中在90℃下进行。在15小时后，将反应混合物冷却至室温并且浓缩以得到物质，将其置于乙酸乙酯和水中。分离有机层，并且经硫酸钠干燥并浓缩以得到残余物。用0％-80％乙酸乙酯/己烷通过comb flash洗脱(comb flash eluting)来纯化粗物质。将纯级分浓缩以获得呈灰白色固体的2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸(0.08g，57％产率)。.¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)12.32(s,1H),8.01(s,1H),8.02-8.00(m,1H),7.96-7.94(d,J＝8Hz,1H),7.54(s,1H),7.50-7.48(d,J＝8Hz,2H),7.39-7.37(d,J＝8Hz,2H),6.36(s,1H),4.176(t,J＝8Hz,1H),3.47(s,3H),3.17-3.12(m,2H)；MS(ESI)：C₂₃H₁₆ClF₃N₂O₃的质量计算值，460.1；m/z实测值，461.1[M+H]⁺。

实施例44：

±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸

向2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯(2.1g，4.65mmol)于THF(30ml)中的搅拌溶液添加1N NaOH(9.3ml，9.31mmol)并在室温下搅拌3小时。将反应混合物用1N HCl溶液(9.3ml)中和，并用5％MeOH/DCM(50ml x 2)萃取。将有机层经硫酸钠干燥并在真空下浓缩以得到呈灰白色固体的化合物44(1.95g，98.9％)。MS(ESI)：C₂₃H₁₉ClN₂O₄的质量计算值，422.1；m/z实测值，423.1[M+H]⁺。

实施例45：

±((7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯

在室温下向2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸(实施例44，0.4g，0.945mmol)于t-BuOH(20mL)中的搅拌溶液添加TEA(0.198mL，1.41mmol)、二苯基磷酰基叠氮化物(0.225mL，1.04mmol)。在105℃下搅拌混合物24小时。将混合物冷却至室温且在真空下浓缩。将粗物质溶解于乙酸乙酯中，并用饱和NaHCO₃溶液和盐水洗涤，经硫酸钠干燥，在减压下浓缩。将粗物质通过combiflash净化器通过使用5％-100％乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂进行纯化以得到呈灰白色固体的产物。(0.15g，32％产率)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)7.99(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.24-7.22(m,1H),7.01-6.92(m,1H),6.75(d,J＝2.8Hz,1H),6.42(s,1H),3.90–3.86(m,2H),3.73(s,3H),3.70–3.63(m,1H),3.44(s,3H),1.32(s,9H)。MS(ESI)：C₂₇H₂₈ClN₃O₄的质量计算值，493.2；m/z实测值，494.1[M+H]⁺。

实施例46：

±N-((7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)甲基)乙酰胺

步骤A：5-(氨基甲基)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮盐酸盐

在0℃下在氮气氛下向((7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(实施例45，0.15g，0.3mmol)于二噁烷(1mL)中的搅拌溶液加入二噁英.HCl(5mL)。在真空下浓缩混合物。将粗物质用二乙醚洗涤两次并且在真空下干燥(0.1g粗物质)。MS(ESI)：C₂₂H₂₁Cl₂N₃O₂的质量计算值，393.1；m/z实测值，394.1[M+H]⁺。

步骤B：在0℃下在氮气氛下向5-(氨基甲基)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-3(5H)-酮盐酸盐(XIII，0.1g粗物质，0.25mmol)于DCM(5mL)中的搅拌溶液加入三乙胺(0.052mL，0.375mmol)。将混合物搅拌15分钟。然后在0℃下添加乙酰氯(0.021mL，0.3mmol)。将混合物在室温下搅拌1小时。将混合物用水淬灭并用DCM萃取，经硫酸钠干燥且在真空下干燥(0.006g)。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz,):δ(ppm)8.06(br.s.,1H),7.99(s,1H),7.61(d,J＝8.4Hz,1H),7.50(d,J＝8.4Hz,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,2H),7.24-7.22(m,1H),6.73(d,J＝2.8Hz,1H),6.4(s,1H),3.9-3.85(m,2H),3.72(s,3H),3.71-3.69(m,1H),3.48(s,3H),1.7(s,3H)。MS(ESI)：C₂₄H₂₂ClN₃O₃的质量计算值，435.13；m/z实测值，436.2[M+H]⁺。

生物方法

BRD4 AlphaLISA(Perkin Elmer)

通过逐步降低稀释法(DMSO的最终浓度是1％)稀释化合物，并以所需浓度添加至384孔光板的孔中。将5nM BDR4-BD1酶(内部产生)和12nM生物素化底物加入孔中，覆盖并在室温(RT)下孵育1小时。在1小时结束时，将250ng的GSH受体珠加入到孔中并在室温下孵育1小时；然后加入500ng链霉亲和素供体珠，并在室温下再次孵育1小时。在680nm激发和570nm发射下，在Pherastar读数器中读取板。如上所述，测试了化合物的BRD4酶抑制活性，并测定了IC₅₀。选定化合物的活性列于表1中。

抗癌活性：Alamar蓝测定

在3天增殖测定中，使用AML细胞系MV4-11(ATCC)测定化合物对癌细胞增殖的影响。在37℃、5％CO₂下将MV4-11细胞保持在补充有10％FBS的RPMI中。对于化合物测试，将MV4-11细胞在100μL培养基中以15,000个细胞/孔的密度接种在96孔黑色底板中，并在37℃下孵育过夜。通过从100μM至0.005μM的3倍连续稀释在DMSO中制备化合物稀释系列。然后用培养基稀释DMSO稀释系列，其中加入孔中的最终化合物浓度在10μM至0.0005μM的范围内。在加入化合物后，将细胞孵育72小时，并且根据制造商建议的方案，使用Alamar蓝测定(Invitrogen)来测定活细胞数目。将来自Alamar蓝测定的荧光读数标准化至DMSO处理的细胞，并使用GraphPad Prism软件用S形曲线拟合进行分析以获得EC₅₀。选定化合物活性列于表1中。

表1：具有BRD4-BD1 IC₅₀和抗癌活性的化合物的选定列表

MV4-11细胞中的生物标志物C-Myc和p21的测定。

将MV4-11细胞以0.2x10⁶个细胞/ml的密度接种在24孔板中并在37℃下孵育过夜。在指定浓度和时间点用所述化合物处理细胞。在指定的时间点收获细胞，并且使用RIPA缓冲液进行蛋白质提取。对于肿瘤样品，通过在RIPA缓冲液中均匀化一小块肿瘤来提取蛋白质。将25-50μg蛋白质在SDS-PAGE中解析并进行蛋白质印迹法(Western blotting)。针对cMYC和p21的抗体购自Cell Signaling。针对β-肌动蛋白的抗体购自Sigma。

体内异种移植模型

评估了化合物抑制MV4-11异种移植肿瘤生长的作用。简言之，将用基质胶1:1稀释的MV4-11细胞的5x10⁶个细胞皮下注射在雌性裸鼠(Charles Rivers Labs)的上侧腹部上。每只动物注射的总体积是200μL。观察小鼠大约15-20天，伴随肿瘤体积测量。当平均肿瘤体积是大约100mm³时，在随机化后开始治疗。将化合物配制在0.02％Tween-80、0.5％甲基纤维素中并通过口服管饲施用。在尺寸匹配时开始通过一对卡尺一周三次测量肿瘤，并且根据公式V＝(LxWxH)x0.52(V：体积，mm³；L：长度，mm；W：宽度，mm；H：高度，mm)计算肿瘤体积。在实验持续时间内测量肿瘤体积和体重，直到每组中的平均肿瘤体积达到>1000mm³的终点。显示出更大50％肿瘤生长抑制的式I的化合物被认为是活性的。

虽然已经参考主题的某些实施方案相当详细地描述了主题，但是其他实施方案也是可能的。因此，本发明的精神和范围不应限于对本文包括的实施方案的描述。

Claims

1.一种式(I)的化合物

或其立体异构体、或药学上可接受的盐；

其中：

----是单键或双键；

X选自–O-或–N-；

n是0-1；

R₁为C₁-C₈烷基；

R₂和R₃独立地选自氢，卤素，羟基，独立地被至多三个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C₁-C₈卤代烷基，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈卤代烷氧基；

R₄选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基烷基、C₆-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂芳基或C₁-C₈卤代烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和杂芳基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、C₁-C₈烷基和氰基的取代基取代的，其中所述杂芳基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；

Z选自氢、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅或-NHCOR₅，其中R₅和R₆独立地选自氢、C₆-C₁₈芳基或C₁-C₈烷基；其中R₅和R₆任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代(＝O)或C₁-C₈烷基。

2.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，

----是单键或双键；

X选自–O-或–N-；

n是0-1；

R₁为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基或辛基；

R₂和R₃独立地选自：氢、氟、氯、溴、碘；羟基；C₁-C₈卤代烷基，如三氟甲基、三溴甲基、三氯甲基；C₁-C₈烷氧基；C₁-C₈卤代烷氧基，如-OCH₂Cl；

R₄选自取代的或未取代的C₆-C₁₈芳基，包括苯基、萘基、联苯基和茚满基；C₂-C₁₈杂芳基，包括吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、三嗪基、吡咯基、吲哚基、吡唑基、咪唑基、吡嗪基、嘧啶基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噻唑基、异噁唑基、噁唑基和喹啉基；C₃-C₈环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基；C₁-C₈烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基；C₁-C₈卤代烷基，包括三氯甲基、三氟甲基、二氟甲基、三氟乙基、三氯乙基、单氟甲基或单氯甲基；

Z选自氢、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅或-NHCOR₅，其中R₅和R₆选自氢或取代的或未取代的C₆-C₁₈芳基，包括苯基、萘基、联苯基和茚满基；C₁-C₈烷基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、庚基和辛基；

R₅和R₆任选地被选自以下的一个或多个取代：羟基、氧代(＝O)或C₁-C₈烷基。

3.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，

----是单键；

X是–O-；

n是0-1；

R₁为C₁-C₈烷基；

R₂是氢；

R₃选自：卤素，被至多3个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C₁-C₈卤代烷基，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈卤代烷氧基；

R₄选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基烷基、C₆-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂芳基或C₁-C₈卤代烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和杂芳基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、C₁-C₈烷基和氰基的取代基取代的；

其中所述杂芳基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；

Z选自由以下组成的组：氢、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅或-NHCOR₅；其中R₅和R₆独立地选自氢、C₆-C₁₈芳基或C₁-C₈烷基；其中R₅和R₆任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代(＝O)或C₁-C₈烷基。

4.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，

----是单键或双键；

X选自–O-或–N-；

n是0-1；

R₁为C₁-C₂烷基；

R₂和R₃独立地选自氢、卤素、C₁-C₈卤代烷基、C₁-C₈烷氧基和C₁-C₈卤代烷氧基；

R₄选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基烷基、C₆-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂芳基或C₁-C₈卤代烷基，其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和杂芳基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、C₁-C₈烷基和氰基的取代基取代的，其中所述杂芳基含有至多三个选自O或N的杂原子；

Z选自氢、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅或-NHCOR₅，其中R₅和R₆独立地选自氢、C₆-C₁₈芳基或C₁-C₈烷基；其中R₅和R₆任选地被一个或多个选自羟基的取代基取代。

5.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，

R₁选自甲基和异丙基；

R₂是氢；

R₃选自卤素、C₁-C₂卤代烷基、C₁-C₂烷氧基和C₁-C₂卤代烷氧基；其中卤代烷基和卤代烷氧基被一个或多个选自氟和氯的取代基取代；

R₄选自C₁-C₂烷基、C₃-C₅环烷基、C₃-C₅环烷基烷基、C₆芳基、C₅-C₆杂芳基或C₁-C₂卤代烷基，其中烷基、环烷基烷基、芳基和杂芳基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、烷基和氰基的取代基取代的，其中所述杂芳基含有一个杂原子N；

Z选自氢、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅或-NHCOR₅，其中R₅和R₆独立地选自氢、C₆芳基或C₁-C₃烷基；其中C₆芳基被羟基取代。

6.如权利要求3所述的式(I)的化合物，其中，

----是单键；

X是–O-；

n是0-1；

R₁为C₁-C₈烷基；

R₂是氢；

R₃选自卤素，被至多3个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C₁-C₈卤代烷基，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈卤代烷氧基；

R₄选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂芳基或C₁-C₈卤代烷基，其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、C₁-C₈烷基和氰基的取代基取代的；

其中所述杂环基和杂芳基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；

Z选自由以下组成的组：氢、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅或-NHCOR₅；

R₅和R₆独立地选自氢、C₆-C₁₈芳基或C₁-C₈烷基；其中R₅和R₆任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代(＝O)或C₁-C₈烷基。

7.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，

----是双键；

X是–N-；

n是0-1；

R₁为C₁-C₈烷基；

R₂是氢；

R₃选自卤素，被至多三个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C₁-C₈卤代烷基，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈卤代烷氧基；

R₄选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₃-C₈环烷基烷基、C₆-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂芳基或C₁-C₈卤代烷基；其中烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基和杂芳基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、C₁-C₈烷基和氰基的取代基取代的；其中所述杂芳基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；

R₅和R₆独立地选自氢、C₆-C₁₈芳基或C₁-C₈烷基；其中

R₅和R₆任选地被一个或多个取代基取代，所述一个或多个取代基选自羟基、氧代(＝O)或C₁-C₈烷基。

8.如权利要求1所述的式(I)的化合物，其中，

----是双键；

X是–N-；

n是0-1；

R₁为C₁-C₈烷基；

R₂是氢；

R₃选自卤素，被至多3个选自氟、氯、溴、碘的卤素取代的C₁-C₈卤代烷基，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈卤代烷氧基；

R₄选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂芳基或C₁-C₈卤代烷基；

其中烷基、环烷基、芳基和杂芳基独立地是未取代的或被至多三个独立地选自卤素、C₁-C₈烷基和氰基的取代基取代的；

其中所述杂芳基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；

Z选自由以下组成的组：氢、–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆、-NHCOOR₅或-NHCOR₅；其中

R₅和R₆独立地选自氢、C₆-C₁₈芳基或C₁-C₈烷基；其中

R₅和R₆任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：羟基、氧代(＝O)或C₁-C₈烷基。

9.如权利要求1所述的式(I)的化合物，

其中

X选自–O-或–N-；

n是0-1；

R₁为C₁-C₈烷基；

R₂和R₃独立地选自氢，卤素，羟基，独立地被至多3个选自氟、氯、溴或碘的卤素取代的C₁-C₈卤代烷基，C₁-C₈烷氧基，C₁-C₈卤代烷氧基；

R₄选自C₁-C₈烷基、C₃-C₈环烷基、C₆-C₁₈芳基或C₂-C₁₈杂芳基；

其中所述杂芳基含有至多三个选自O、N或S的杂原子；

Z选自–CH₂OR₅、-COOR₅、–CONR₅R₆或–CONHR₇；

R₅和R₆独立地选自氢、C₆-C₁₈芳基或C₁-C₈烷基；其中

R₅和R₆任选地被选自以下的一个或多个取代基取代：羟基、氧代(＝O)或C₁-C₈烷基；

R₇表示–OR₈、邻位取代的苯胺、氨基C₅-C₁₈芳基和氨基C₂-C₁₈杂芳基，其可被进一步取代，其中R₈选自氢、任选取代的选自C₁-C₈烷基、C₅-C₁₈芳基、2至18元环的杂环基和–COR₉的基团，其中R₉选自C₁-C₈烷基、C₅-C₁₈芳基、C₂-C₁₈杂芳基、C₃-C₁₂环烷基或2至18元环的杂环基。

10.如权利要求1所述的式(I)的化合物

或其立体异构体、及其药物上可接受的盐，其选自由以下组成的组：

±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)乙酸乙酯

±7-(4-氯苯基)-5-(2-羟乙基)-9-甲氧基-2-甲基-5,7-二氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-3(2H)-酮

±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

±2-((5S,7R)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

±2-((5S,7S)-7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

±2-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

±2-((5S,7R)-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

±2-((5S,7S)-(7-(4-氯苯基)-9-氟-2-甲基-3-氧代-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

±2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-9-(三氟甲基)-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

±2-((5S,7R)-2-甲基-3-氧代-7-苯基-9-(三氟甲基)-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

±2-((5S,7S)-2-甲基-3-氧代-7-苯基-9-(三氟甲基)-2,3,5,7-四氢苯并[5,6]氧杂卓并[4,3-c]吡啶-5-基)-N-乙基乙酰胺

±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸乙酯

±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺

(R)-2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)-N-乙基乙酰胺.

±2-(7-(4-氯苯基)-2-甲基-3-氧代-9-(三氟甲基)-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)乙酸

±2-(7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-]氮杂卓-5-基)乙酸

±N-((7-(4-氯苯基)-9-甲氧基-2-甲基-3-氧代-3,5-二氢-2H-苯并[c]吡啶并[3,4-e]氮杂卓-5-基)甲基)乙酰胺。

11.一种用于治疗癌症的药物组合物，其包含治疗有效量的如权利要求1至10中任一项所述的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐连同药学上可接受的载体。

12.根据权利要求11所述的药物组合物，其中所述组合物呈片剂、胶囊、粉剂、糖浆、溶液、气雾剂或混悬剂的形式。

13.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐在制造用于抑制细胞中的一种或多种BET家族溴结构域的药物中的用途。

14.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物在制造用于治疗由一种或多种BET家族溴结构域介导的病状的药物中的用途。

15.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物在制造用于治疗和/或预防增生性病症或癌症的药物中的用途。

16.如权利要求15所述的用途，其中所述药物适合与至少一种选自细胞毒性剂或非细胞毒性剂的化合物组合使用。

17.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物与临床上相关的细胞毒性剂或非细胞毒素剂组合在制造用于：治疗由一种或多种BET家族溴结构域介导的病状；治疗和/或预防增生性病症或癌症的药物中的用途。

18.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物与临床上相关的细胞毒性剂或非细胞毒素剂组合在制造用于治疗癌症的药物中的用途。

19.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物在制造用于治疗和/或预防由一种或多种BET家族溴结构域介导的病状或增生性病症或癌症的药物中的用途。

20.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物与其它临床上相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂在制造用于治疗癌症的药物中的用途。

21.根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或根据权利要求11所述的药物组合物与其它临床上相关的细胞毒性剂或非细胞毒性剂在制造用于治疗和/或预防增生性病症或癌症的药物中的用途。