JP2018510203A - がん治療に有用な1−(シクロ)アルキルピリジン−2−オンの三環式縮合誘導体 - Google Patents
がん治療に有用な1−(シクロ)アルキルピリジン−2−オンの三環式縮合誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP2018510203A JP2018510203A JP2017551712A JP2017551712A JP2018510203A JP 2018510203 A JP2018510203 A JP 2018510203A JP 2017551712 A JP2017551712 A JP 2017551712A JP 2017551712 A JP2017551712 A JP 2017551712A JP 2018510203 A JP2018510203 A JP 2018510203A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- oxo
- methyl
- alkyl
- methoxy
- cycloalkyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
- C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D491/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Xが−O−又は−N−から選ばれ、
nが0−6であり、
R1がアルキル又はシクロアルキルから選ばれ、
R2及びR3が独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれ、ここで、Ra、Rb及びRcが独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選ばれ、
R4が水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルから選ばれ、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、−NHCOR5又は−NHSO2R5から選ばれ、
R5及びR6が独立して水素、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアルキルから選ばれる、
化学式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体を提供する。
本開示内容は、化学式(I)の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体の製造工程に関する。
『含む』(「comprise」及び「comprising」)という言葉は、包含的な開かれた意味で用いられ、追加要素が含まれてもよいことを意味する。本明細書を通して、文脈がそれ以外の状況を求めるものでない限り、「comprise」という言葉及び、「comprises」や「comprising」のようなその変形形態は、記載された1つの要素若しくは段階又は要素若しくは段階群の包含を示唆するが、それ以外のいかなる要素若しくは段階又は要素若しくは段階群の除外を示唆するものではないと理解される。
『アルキル』という言葉は、1−8個の炭素原子を有す、直線状の又は枝分かれした脂肪族炭化水素鎖を指す。この言葉は、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、n−ヘキシル等のような基で例示される。この基は任意で置換基として使うことができる。
『水和物』という言葉は、溶媒が水である溶媒和物を指す。
『多形』という言葉は同じ分子の結晶形を指し、異なる多形は、例えば、結晶格子内の分子の配置又は配座の帰結として、融点、融解熱、溶解度、溶解速度、及び/又は振動スペクトルのような点で異なる物理特性を備えうる。
Xが−O−又は−N−から選ばれ、
nが0−6であり、
R1がアルキル又はシクロアルキルから選ばれ、
R2及びR3が独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれ、ここで、Ra、Rb及びRcが独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選ばれ、
R4が水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルから選ばれ、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、−NHCOR5又は−NHSO2R5から選ばれ、
R5及びR6が独立して水素、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアルキルから選ばれる、
化学式Iの化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性を備えた誘導体に関する。
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Xが−O−又は−N−から選ばれ、
nが0−1であり、
R1がC1−C8アルキル又はC3−C8シクロアルキルから選ばれ、
R2及びR3が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルであって独立してフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれた3つまでのハロゲンで置換されたC1−C8ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれ、ここで、Ra、Rb及びRcが独立して水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C5−C18アリール、C5−C18アリールアルキル、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール及びC2−C18ヘテロアリールアルキルから選ばれ、
R4が水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、C3−C8シクロアルキルアルキル、C5−C18アリール、C5−C18アリールアルキル、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロシクロアルキル、C2−C18ヘテロアリール、C2−C18ヘテロアリールアルキル又はC1−C8ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立してハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノ、アミド、スルホンアミド及びカルバマートの中から独立に選ばれた3つまでの置換基で非置換又は置換されており、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはO、N又はSから選ばれた3つまでのヘテロ原子を含み、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、−NHCOR5又は−NHSO2R5から選ばれ、ここで、R5及びR6が独立して水素、ヒドロキシル、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル又はC1−C8アルキルから選ばれ、ここでR5及びR6がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルアルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれた1つ又は複数の置換基で任意で置換されており、ここで、Ra、Rb及びRcは独立して水素、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルから選ばれた任意で置換された基から選ばれている、
化学式(I)の化合物、その立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びそれらの薬学的活性を備えた誘導体に関する。
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Xが−O−又は−N−から選ばれ、
nが0−1であり、
R1が水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選ばれ、
R2及びR3が独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、例えばトリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチル等のようなハロアルキル基、アルコキシ、例えば−OCH2Cl等のようなハロアルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニルエトキシ等のようなアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれ、ここで、Ra、Rb及びRcが独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選ばれ、
R4が水素、並びにフェニル、ナフチル、ビフェニル及びインダニルを含む置換又は非置換アリール、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びキノリニルを含むヘテロアリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルを含むシクロアルキル基、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含むアルキル基、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、モノフルオロメチル又はモノクロロメチルを含むハロアルキル基から選ばれ、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、−NHCOR5、又は−NHSO2R5から選ばれ、ここで、R5及びR6は水素又はフェニル、ナフチル、ビフェニル及びインダニルを含む置換若しくは非置換アリール、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びキノリニルを含むヘテロアリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルを含むシクロアルキル基、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含むアルキル基から選ばれ、
R5及びR6が例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、例えばトリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチル等のようなハロアルキル基、アルコキシ、例えば−OCH2Cl等のようなハロアルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニルエトキシ等のようなアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれるが、これらに限定されるものではない1つ又は複数のもので任意で置換され、ここで、Ra、Rb及びRcは独立して水素、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルから選ばれた任意で置換された基から選ばれている、
化学式(I)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形とその薬学的活性誘導体に関する。
−−−−が単結合であり、
Xが−O−であり、
nが0−1であり、
R1がC1−C8アルキル又はC3−C8シクロアルキルから選ばれ、
R2が水素であり、
R3がハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた3つまでのハロゲンで置換されたC1−C8ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれ、
R4が水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、C3−C8シクロアルキルアルキル、C5−C18アリール、C5−C18アリールアルキル、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロシクリルアルキル、C2−C18ヘテロアリール、C2−C18ヘテロアリールアルキル又はC1−C8ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノ、アミド、スルホンアミド及びカルバマートの中から独立に選ばれた3つまでの置換基で置換されており、
ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはO、N又はSから選ばれた3つまでのヘテロ原子を含み、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、−NHCOR5又は−NHSO2R5からなる群から選ばれ、ここで、R5及びR6が独立して水素、ヒドロキシル、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル又はC1−C8アルキルから選ばれ、ここで、R5及びR6がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルアルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C6−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれた1つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
化学式(I)の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Xが−O−又は−N−であり、
nが0−1であり、
R1がC1−C2アルキルから選ばれ、
R2及びR3が独立して水素、ハロゲン、C1−C8ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、及びC1−C8ハロアルコキシから選ばれ、
R4が水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルアルキル、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロアリール、又はC1−C8ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、及びシアノの中から独立に選ばれた3つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロアリールはO又はNから選ばれた3つまでのヘテロ原子を含み、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、又は−NHCOR5から選ばれ、ここで、R5及びR6が独立して水素、C5−C18アリール、又はC1−C8アルキルから選ばれ、ここでR5及びR6がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、及びシアノから選ばれた1つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
化学式(I)の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Xが−O−又は−N−であり、
nが0−1であり、
R1がメチル又はイソプロピルから選ばれ、
R2が水素であり、
R3がハロゲン、C1−C2ハロアルキル、C1−C2アルコキシ、及びC1−C2ハロアルコキシから選ばれ、ここで、ハロアルキル及びハロアルコキシは、フッ素及び塩素から選ばれた1つ又は複数の置換基で置換されており、
R4が水素、C1−C2アルキル、C3−C5シクロアルキル、C3−C5シクロアルキルアルキル、C5−C6アリール、C5−C6ヘテロアリール、又はC1−C2ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、シアノ、アミド、スルホンアミド及びカルバマートの中から独立に選ばれた3つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロアリールには1つのヘテロ原子が窒素として含まれており、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、又は−NHCOR5から選ばれ、ここで、R5及びR6が独立して水素、C6アリール、又はC1−C3アルキルから選ばれ、ここでC6アリールがヒドロキシルで置換されている、
化学式(I)の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学的活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
−−−−が単結合であり、
Xが−O−であり、
nが0−1であり、
R1がC1−C8アルキル又はC3−C8シクロアルキルから選ばれ、
R2が水素であり、
R3がハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた3つまでのハロゲンで置換されたC1−C8ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれ、
R4が水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C5−C18アリール、C5−C18アリールアルキル、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール、C2−C18ヘテロアリールアルキル又はC1−C8ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノの中から独立に選ばれた3つまでの置換基で置換されており、
ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはO、N又はSから選ばれた3つまでのヘテロ原子を含み、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、−NHCOR5又は−NHSO2R5からなる群から選ばれ、
R5及びR6が独立して水素、ヒドロキシル、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル又はC1−C8アルキルから選ばれ、ここで、R5及びR6がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルアルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C6−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれた1つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
化学式(I)又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
−−−−が二重結合であり、
Xが−N−であり、
nが0−1であり、
R1がC1−C8アルキル又はC3−C8シクロアルキルから選ばれ、
R2が水素であり、
R3がハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた3つまでのハロゲンで置換されたC1−C8ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれ、
R4が水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、C3−C8シクロアルキルアルキル、C5−C18アリール、C5−C18アリールアルキル、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロシクリルアルキル、C2−C18ヘテロアリール、C2−C18ヘテロアリールアルキル又はC1−C8ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノの中から独立して選ばれた3つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはO、N又はSから選ばれた3つまでのヘテロ原子を含み、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、−NHCOR5又は−NHSO2R5からなる群から選ばれ、
R5及びR6が独立して水素、ヒドロキシル、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル又はC1−C8アルキルから選ばれ、ここで、R5及びR6がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルアルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C6−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれるが、これらに限定されるものではない1つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
化学式(I)の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形又はその薬学的活性誘導体に関する。
−−−−が二重結合であり、
Xが−N−であり、
nが0−1であり、
R1がC1−C8アルキル又はC3−C8シクロアルキルから選ばれ、
R2が水素であり、
R3がハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた3つまでのハロゲンで置換されたC1−C8ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C6−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC5−C18ヘテロアリールから選ばれ、
R4が水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C5−C18アリール、C5−C18アリールアルキル、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール、C2−C18ヘテロアリールアルキル又はC1−C8ハロアルキルから選ばれ、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノの中から独立に選ばれた3つまでの置換基で置換されており、
ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはO、N又はSから選ばれた3つまでのヘテロ原子を含み、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、又は−NHCOR5からなる群から選ばれ、ここで、R5及びR6が独立して水素、ヒドロキシル、C6−C18アリール、C2−C18ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル又はC1−C8アルキルから選ばれ、ここで、R5及びR6がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルアルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれた1つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
化学式(I)の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形又はその薬学的活性誘導体に関する。
nが0−1であり、
R1がC1−C8アルキル又はC3−C8シクロアルキルから選ばれ、
R2及びR3が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルであって独立してフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれた3つまでのハロゲンで置換されたC1−C8ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれ、ここで、Ra、Rb及びRcが独立して水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C5−C18アリール、C5−C18アリールアルキル、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール及びC2−C18ヘテロアリールアルキルから選ばれ、R4が水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C6−C18アリール又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれ、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノの中から独立に選ばれた3つまでの置換基で置換されており、
ここで、ヘテロアリールはO、N又はSから選ばれた3つまでのヘテロ原子を含み、
Zが−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、又は−CONHR7から選ばれ、
R5及びR6が独立して水素、ヒドロキシル、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル又はC1−C8アルキルから選ばれ、ここで、
R5及びR6がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルアルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれた1つ又は複数の置換基で任意で置換され、ここで、Ra、Rb及びRcは独立して水素、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルから選ばれた任意で置換された基から選ばれている。R7は、−OR8、オルト置換アニリン、アミノアリール及びアミノヘテロアリールを表し、それらは更に置換されてもよく、ここで、R8は水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び−COR9から選ばれた任意で置換された基から選ばれ、ここで、R9はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルから選ばれている、
化学式(Ia)の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形又はその薬学的活性誘導体に関する。
R1は、置換又は非置換されたアルキル又はシクロアルキルを表し、
Xは−O−又は−N−を表し、
R4は、水素又は置換若しくは非置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルを表し、
Zは、−CH2OR5、−COOR5又は−CONR5R6、−CONHR7を表し、
R5及びR6は、水素又は置換若しく非置換されたアリール、ヘテロアリール、シクロアルキル及びアルキルを表し、
R7は、−OR8、オルト置換アニリン、アミノアリール及びアミノヘテロアリールを表し、それらは更に置換されてもよく、ここで、R8は、水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び−COR9から選ばれた任意で置換された基を表し、ここで、R9は、アルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルから選ばれた任意で置換された基を表し、
nは0−6の整数を表し、
R2及びR3は独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、トリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチル等のようなハロアルキル基、アルコキシ、−OCH2Cl等のようなハロアルコキシ、ベンジルオキシ、フェニルエトキシ等のようなアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれるが、それらに限定はされない1つ又は複数となるものから選ばれた置換基を表し、ここで、上記基のそれぞれにおけるRa、Rb及びRcは水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルから選ばれた任意で置換された基となることができる。置換基は、上で定義した1つ又は複数の置換基で任意で更に置換される。
1)±エチル−2−(−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テロラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
1A)エチル 2−((5S、7R)−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
1B)エチル 2−((5S、7S)−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
1C)エチル 2−((5R、7S)−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
1D)エチル 2−((5R、7R)−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
2)±エチル−2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
3)±エチル−2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
4)±エチル−2−(9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
5)±エチル−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
6)±エチル−2−(7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−(トリフルオロメチル)−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
7)±7−(4−クロロフェニル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−9−メトキシ−2−メチル−5,7ジヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−3(2H)−オン
8)±2−(−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
8A)±2−((5S,7R)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
8B)±2−((5S,7S)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
8C)2−((5S,7R)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
8D)2−((5S,7S)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
8E)2−((5R,7S)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
8F)2−((5R,7R)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
9)±2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
9A)±2−((5S,7R)−7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
9B)±2−((5S,7S)−7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
10)±2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
10A)±2−((5S,7R)−7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
10B)±2−((5S,7S)−7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
11)±2−(9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
11A)±2−((5S、7S)−9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
11B)±2−((5S、7R)−9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
12)±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
12A)±2−((5S,7R)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−7−フェニル−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
12B)±2−((5S,7S)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−7−フェニル−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
13)±2−(7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
13A)±2−((5S,7R)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[c]ピリド[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
13B)±2−((5S,7S)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[c]ピリド[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
14)±エチル 2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
15)±エチル 2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
16)±エチル−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(ピリジン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
17)±エチル−2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
18)±エチル−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
19)±エチル−2−(9−メトキシ−2,7−ジメチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
20)±エチル−2−(9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
21)±エチル−2−(7−(4−クロロフェニル)−2−イソプロピル−9−メトキシ−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
22)±エチル−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
23)±エチル−2−(7−(2,6−ジフルオロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
24)±エチル−2−(7−(4−クロロフェニル−2−メチルフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
25)±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
25A)(S)−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
25B)(R)−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
26)±2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
26A)(S)−2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
26B)(R)−2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
27)±2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(ピリジン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
27A)(S)−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(ピリジン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
27B)(R)−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(ピリジン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
28)±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
29)±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
30)±2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
30A)(S)−2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
30B)(R)−2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
31)±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
32)±2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
32A)(S)−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
32B)(R)−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
33)±2−(7−(4−シアノフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
34)±2−(9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
35)±2−(7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
36)±2−(7−(4−クロロフェニル)−2−イソプロピル−9−メトキシ−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
37)±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
38)±2−(7−(2,6−ジフルオロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
39)±2−(7−(4−クロロ,2−メチルフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
40)±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
40A)(S)−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
40B)(R)−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
41)±7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2,5−ジメチル−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−3(5H)オン
41A)(S)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2,5−ジメチル−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−3(5H)−オン
41B)(R)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2,5−ジメチル−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−3(5H)−オン
42)±7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−3(5H)−オン
43)±2−(7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)酢酸
44)±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)酢酸
45)±tert−ブチル((7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)メチル)カルバマート
46)±N−((7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)メチル)アセトアミド
からなる群から選ばれる、化学式(I)の化合物又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体に関する。
一実施形態によれば、本開示内容は、他の臨床的に適切な細胞毒性剤又は非細胞毒性剤薬剤を必要とする哺乳類に対してその薬剤の有無において、増殖性疾患又はがんを患う対象に対する化学式(I)の化合物の治療有効量の投与を含む、増殖性疾患又はがんの治療方法に関する。
一実施形態によれば、本開示内容の化合物は、他の化学療法による治療に対して難治性を呈す増殖性疾患、又は多剤耐性のため他の療法による治療に対して難治性を呈す腫瘍の治療に有用である。
機構
一実施形態によれば、本開示内容は、次のスキーム−1に示すように化学式(I)の化合物の製造工程に関するもので、基については全て先に定義済みである。
化学式(I)の化合物製造の前記工程には、以下が含まれる:
標準条件下でマロン酸又はウィッティヒ試薬を用い化合物1を化合物2へ変えた。化合物2をPd触媒存在下で中間体3により処理し標準条件下で炭素−炭素結合形成し4を得た。水酸化ホウ素ナトリウム又はシアノ水酸化ホウ素ナトリウム等を用い、化合物4を標準的カルボニル還元で、対応するアルコール5を得る。無機又は有機塩基の塩基を用い5の分子内環化により6を得る。6の更なる探索により化学式1の化合物を得る。例えばメタノール、エタノール等のプロトン性極性溶媒において、化合物4をギ酸アンモニウム又は酢酸アンモニウム等で処理することで7を得る。7の更なる探索により化学式1の化合物を得る。化合物1は対応するスルホキシミンで処理することで化合物8に変えることができる。化合物8を、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン又はジエチルエーテル等の適切な溶媒の存在下で適切に置換されたグリニャール試薬で処理するとで化合物9を得た。化合物9を例えば、HCl、H2SO4等の酸で処理することで化学式1の化合物を得た。R1、R2、R3、R4及びZは上で記載した通りである。
±エチル 2−((7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
濃H2SO4(50mL、0.668mol)の水(500mL)撹拌溶液に、メチル 2−アミノ−5−ブロモイソニコチナート(I、50g、0.226mol)を加えた。その結果生じた透明な茶色水溶液を0℃に冷却した。その混合物に、水(150mL)に溶かしたNaNO2(50g、0.668mmol)を、付加漏斗を用いて0℃で滴加した。N2ガスの発生に伴う活発な発泡が観察された。反応混合物を室温まで温めた。反応混合物を室温で更に30分間撹拌した。固形物を濾過し、水(3×150mL)に続けてn−ヘキサン(2×100mL)で洗浄し、黄色固形物を得た(48.0g、収率93%)。1H NMR(DMSO−d6、400MHz、)、δ(ppm):7.62(s、1H)、6.90(s、1H)、5.0(br、1H)、3.98(s、3H)。MS(ESI):C7H7BrN2O2計算質量、232.01;m/z、234[M+2H]+。
メチル 5−ブロモ−2−オキソ−1、2−ジヒドロピリジン−4−カルボキシラート(II、25.0g、0.107mol)のアセトニトリル(500mL)撹拌溶液に、5−10℃で炭酸セシウム(42g、0.129mol)を加えた。この混合物にヨウ化メチル(7.4mL、0.118mol)を加えた。反応混合物を室温まで温め、4時間撹拌した。反応混合物を濾過、濃縮し茶色固形物として生成物を得た。(25g、収率95%)、1H NMR(DMSO−d6、400MHz、):δ(ppm):8.18(s、1H)、6.70(s、1H)、3.38(s,3H)、3.42(s、3H)。MS(ESI):C8H8BrNO3計算質量、246.01;m/z、248[M+2H]+。
5−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(III、24.0g、0.096mol)に、THF(250mL)、DME(250mL)及びNaBH4(10g、0.213mol)を室温で加えた。反応混合物を75−80℃まで加熱した。反応混合物に、MeOH(250mL)を、付加漏斗を用いてゆっくりと加えた。反応混合物を70−75℃で1時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。濃縮物を50mLと共に粉砕し、濾過し薄い黄色固形物を得た。(15.0g、収率71%)、1H NMR(DMSO−d6、400MHz、):δ(ppm):7.98(s、1H)、6.44(s、1H)、5.56(br、1H)、4.29(s、2H)、3.38(s、3H)。MS(ESI):C7H8BrNO2計算質量、218.05;m/z、220[M+2H]+。
5−ブロモ−4−(ヒドロキシメチル)−1−メチルピリジン−2(1H)−オン(IV、20.0g,0.091mol)に、アセトニトリル(2L)を加え、室温で30分間撹拌し、わずかに混濁した混合物を得た。この混合物に室温でデスマーチンペルヨージナン試薬(60g、0.137mL)を加えた。その結果得られた混濁した乳状懸濁液を室温で3時間撹拌した。反応混合物に飽和重炭酸ナトリウム水溶液(50mL)を加え15分間撹拌した。反応混合物を、セライト床を通し濾過した。セライト床は、100mLのアセトニトリルで洗浄した。アセトニトリル有機層を1/3まで濃縮し、再び混濁混合物を得た。混濁混合物を再びセライト床を通して濾過し、100mLのアセトニトリルで洗浄した。アセトニトリル有機層を乾燥状態になるまで濃縮した。残留物を、DCM(250mL)中5%MeOHに溶かし、50mLの水で洗浄した。有機層を濃縮し標題の化合物5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルバルデヒド−Vを半固形物として得た(12.3g、収率62%)、1H NMR(DMSO−d6、400MHz、):δ(ppm):9.94(s、1H)、8.23(s、1H)、6.81(s、1H)、3.45(s、3H)。MS(ESI):C7H6BrNO2計算質量、216.03:m/z、218[M+2H]+。
0℃のNaH(2.6g、0.064mol)無水THF(100mL)懸濁液に、窒素雰囲気下でホスホノ酢酸トリエチル(12mL、0.06mol)を少しずつ加えた。反応混合物を0℃で30分間撹拌し、透明な溶液を得た。混合物に、DMSO(50mL)に溶かした5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−カルバルデヒド(V、10g、0.046mol)を不活性雰囲気下で加えた。反応混合物を室温まで温め1時間撹拌した。反応混合物をNH4Cl水溶液(20mL)で急冷し、EtOAcで抽出した(100mL×2回)。一緒になった有機層を氷冷水100mLで洗浄した。有機層を無水Na2SO4で脱水し、濾過、濃縮し半固形物を得た。この半固形物を2×50mLのn−ペンタンで洗浄し黄色固形物を得た。(9g、収率68%)、1H NMR(DMSO−d6、400MHz、):δ(ppm):8.15(s、1H)、7.49−7.53(d、J=16Hz、1H)、 6.89(s、1H)、6.68−6.72(d、J=16Hz、1H)、3.41(s、3H)、4.18−4.23(q、J=7.2Hz、2H)、1.23−1.26(t、J=6.8Hz、3H)。MS(ESI):C11H12BrNO3計算質量、286.12:m/z、288[M+2H]+。
2−ブロモ−5−メトキシベンズアルデヒド(VIIA、25g、116mmol)のN2雰囲気下0℃での無水テトラヒドロフラン(350mL)撹拌溶液に、ジエチルエーテル(140mL、140mmol)に溶かした4-クロロフェニルマグネシウムブロミドの1.0M溶液を滴加した。その後反応混合物を2時間撹拌状態にした。反応完了後、反応混合物を飽和塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチルで希釈した。反応混合物を、セライト床を通して濾過した。有機層を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水、減圧下で濃縮した。クルードをn−ペンタンで洗浄し灰色がかった白色固形物を得た(38g、収率95%)。MS(ESI):C14H12BrClO2計算質量、327.60;m/z、326[M−H]−。
2−ブロモ−α−(4−クロロフェニル)−5−メトキシ−ベンゼンメタノール(VIIC、20g、0.06mol)の無水ジクロロメタン(350mL)撹拌溶液に、クロロクロム酸ピリジニウム(17g、0.078mol)をN2雰囲気下で加えた。反応混合物を1.5時間撹拌した。反応完了後、混合物をシリカゲル(100−200メッシュ)床を通じて濾過した。その後、ジクロロメタン層を飽和重炭酸ナトリウム溶液、続けてブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで脱水した。有機層を濃縮し、2−5%のEtOAc/ヘキサンを溶離液として用いシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し白色固形物を得た(13g、収率65%)。MS(ESI):C14H10BrClO2計算質量、325.59;m/z、326[M+H]+。
(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)(4−クロロフェニル)−メタノン(VIID、14.8g、0.045mol)のジオキサン(350mL)撹拌溶液に、酢酸カリウム(26.7g,0.27mol)とビス(ピナコラト)ジボラン(18g、0.00726mL)を加えた。混合物を窒素ガスで30分間パージした。その後、Pd(dppf)Cl2(2.2g、0.0027mol)を加えた。反応混合物を95℃で2.5時間還流した。反応完了後、反応混合物をセライト床で濾過した。その後ジオキサンを完全に蒸発させた。クルードを酢酸エチルに溶かし、ブラインで洗浄、硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。クルードを、BIOTAGE(登録商標)精製装置で、1%−3%EA/ヘキサンで溶離、精製し、白色固形物を得た(10g、収率59%)。MS(ESI):C20H22BClO4計算質量、372.65;m/z、373[M+H]+。
(E)−エチル3−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)アクリラート(VI、2.0g,6.99mmol)のジメトキシエタン/水(60:15mL)撹拌溶液に、(4−クロロフェニル)(5−メトキシ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノン(VII、3.38g、9.08mmol)、炭酸ナトリウム(2.2mL、20.97mmol)を室温で加え、窒素ガスで15分間パージし、その後に、窒素雰囲気下でPd(PPh3)4(0.8g、0.669mmol)を加えた。混合物を90℃で28時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し減圧下で濃縮した。クルード生成物を酢酸エチルに溶かした。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水し、減圧下で濃縮した。クルードをcombiflash(登録商標)(シリカゲル、5−80%EtOAc/ヘキサン)で精製し、黄色固形物を得た(1.25g、収率40%)。1H NMR(DMSO−d6、400MHz、):δ(ppm):9.13(s、1H)、8.07(s、1H)、7.63−7.61(d、J=8.0Hz、2H)、7.52−7.50(d、J=8.0Hz、2H)、4.47(m、1H)、4.31(m、1H)、4.05(m、3H)、3.78(m、1H)、3.02(m、1H)、2.74(m、1H)、2.31(m、1H)、1.77−1.68(m、1H)、1.35(t、J=4Hz、2H)、1.13(s、2H)、0.99(t、J=8Hz、2H)。MS(ESI):C25H22ClNO5計算質量、451.9:m/z、452.1[M+H]+。
(E)−エチル3−(5−(2−(4−クロロベンゾイル)−4−メトキシフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)アクリラート(1.25g、2.76mmol)のメタノール(30mL)撹拌溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.153g、4.14mmol)を窒素雰囲気下の室温で加えた。反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応完了後、反応はTLCで観察し、混合物を飽和塩化アンモニウムで急冷し減圧下で濃縮した。残留物を酢酸エチルと水で分離した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で脱水、減圧下で濃縮し黄色固形物を得た(1.25g クルード)。MS(ESI):C25H24ClNO5計算質量、453.91:m/z、454.1[M+H]+。
カラム:CHIRALPAK IA(250mm × 4.6mm × 5μm)
波長:254nm UV
注入量:25.0μl/min. 20degC
溶離液:80:20:0.1 MTBE:MeOH:DEA
[実施例1A]
±エチル−2−((5S、7R)−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
±エチル−2−((5S、7S)−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
±エチル−2−((5R、7S)−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
±エチル−2−((5R、7R)−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
[実施例2]
±エチル−2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
[実施例3]
±エチル−2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
[実施例4]
±エチル−2−(9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
[実施例5]
±エチル−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
[実施例6]
±エチル−2−(7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−(トリフルオロメチル)−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
[実施例7]
±7(4−クロロフェニル)−5−(2−ヒドロキシエチル) 9−メトキシ,2−メチル,5,7ジヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−3(2H)−オン
±2−(7−(4−クロロフェニル)9メトキシ2メチル3オキソ2,3,5,7テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
カラム:CHIRALPAK IA(250mm × 4.6mm × 5μm)
波長:254nm UV
注入量:25.0μl/min. 20degC
溶離液:80:20:0.1 MTBE:MeOH:DEA
[実施例8C]
2−((5S,7R)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
2−((5S,7S)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
2−((5R,7S)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
2−((5R,7R)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例9]
±2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例9A]
±2−((5S,7R)−7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7S)−7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例10]
±2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7R)−7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7S)−7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S、7S)−9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S、7R)−9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例12]
±2−(9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−7−フェニル−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
化合物8の合成方法として記載の方法の通りに化合物13を合成し精製し、HPLCで8Aと8Bの分離と同様の条件でジアステレオアイソマーを分離し12Aと12Bを得た。
±2−((5S,7R)−7−(4−クロロフェニル)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7S)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−7−フェニル−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
2−(7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7R)−7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[c]ピリド[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7S)−7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[c]ピリド[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±エチル−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
[実施例15]
±エチル−2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
[実施例16]
±エチル−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(ピリジン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
[実施例17]
±エチル−2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
[実施例18]
±エチル−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
±エチル−2−(9−メトキシ−2,7−ジメチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
±エチル−2−(9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
±エチル−2−(7−(4−クロロフェニル)−2−イソプロピル−9−メトキシ−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
[実施例22]
±エチル−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
[実施例23]
±エチル−2−(7−(2,6−ジフルオロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
[実施例24]
±エチル−2−(7−(4−クロロ−2−メチルフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
[実施例25]
±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5ジヒドロ2Hベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
分析条件
カラム:CHIRALPAK IA(250mm × 4.6mm × 5im)
波長:MtBe:IPA with 0.1%TFA(70:30)
流量:1.0mL/min; 注入量:20.00ul
PDA検出器、波長:261.0nm
[実施例25A]
(S)−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例25B]
(R)−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
25の化合物の合成手段を用い、次の化合物を合成した。
±2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例26A]
(S)−2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例26B]
(R)−2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例27]
±2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(ピリジン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例27A]
(S)−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(ピリジン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例27B]
(R)−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(ピリジン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例28]
±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例30A]
(S)−2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例30B]
(R)−2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例31]
±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例32]
±2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例32A]
(S)−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例32B]
(R)−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
[実施例33]
±2−(7−(4−シアノフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロフェニル)−2−イソプロピル−9−メトキシ−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(2,6−ジフルオロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロ,2−メチルフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
[実施例40A]
(S)−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
[実施例40B]
(R)−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
[実施例41]
±7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2,5−ジメチル−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−3(5H)オン
(E)−N−((5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(X、0.3g、0.94mmol)の無水THF撹拌溶液を−78℃に冷却したものに、臭化メチルマグネシウム(0.13mL、1.12mmol)を滴加し、同温度で2時間撹拌し、その後室温でもう1時間撹拌した。反応混合物を塩化アンモニウム溶液で急冷し、酢酸エチル(25mL×2)で抽出した。有機層を脱水し、真空下で濃縮し、カラムクロマトグラフィーで溶離液としてメタノール/DCMを用い精製し、黄色い固形物としてN−(1−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.27g、収率86%)を得た。MS(ESI):C12H19BrN2O2S計算質量、334.0:m/z、335.0[M+H]+。
N−(1−(5−ブロモ−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(XI、0.33g、0.98mmol)と(4−クロロフェニル)(5−メトキシ−2−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル)メタノン(VII、0.441g、1.18mmol)のトルエン(20mL)撹拌溶液に、重炭酸ナトリウム(249mg、2.96mmol)とPd(PPh3)4(0.114g,0.098mmol)を加え、不活性条件下室温で10分間窒素パージを行った。反応混合物を110℃まで加熱し16時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸エチルで抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。クルード生成物をカラムクロマトグラフィーで6%MeOH/DCMを用い溶離精製し、生成物(280mg、収率57%)を得た。MS(ESI):C26H29ClN2O4S計算質量、500.2:m/z、501.1[M+H]+。
N−(1−(5−(2−(4−クロロベンゾイル)−4−メトキシフェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)エチル)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(XII、0.280g、0.56mmol)の4N HClのジオキサン(5mL)撹拌溶液を室温で1時間撹拌した。反応完了後、溶媒を蒸発させ、クルード残留物を重炭酸ナトリウムで塩基性に変え、有機層をDCMで抽出し、その後硫酸ナトリウムで脱水し、濃縮した。クルードをカラムクロマトグラフィーで5%MeOH/DCMを溶離液として用い、薄い黄色固形物として化合物41(140mg、収率66%)を得た。
25Aと25Bの分離手順に従い、化合物41のキラル分離を行った(41Aと41B)。
(S)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2,5−ジメチル−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−3(5H)オン
[実施例41B]
(R)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2,5−ジメチル−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−3(5H)オン
[実施例42]
±7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−3(5H)オン
1H NMR(DMSO−d6、400MHz、):δ(ppm)8.03(s、1H)、7.60(d、J=8.8Hz、1H)、7.47−7.41(m、4H)、7.23(dd、J=2.4Hz、8.8Hz、1H)、6.71(d、J=2.8Hz、1H)、6.46(s、1H)、4.70(d、J=10Hz、1H)、3.86(d、J=10Hz、1H)、3.72(s、3H)、3.45(s、3H)。MS(ESI):C21H17ClN2O2計算質量、364.1:m/z、365.1[M+H]+。
±2−(7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)酢酸
3−(5−(2−(4−クロロベンゾイル)−4−(トリフルオロメチル)フェニル)−1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)酢酸(0.150g、0.325mmol)をエタノール(5mL)に溶かした撹拌溶液に、ギ酸アンモニウム(0.41g、0.650mmol)を加える工程を90℃の密閉管内で実行した。15時間後、反応混合物を室温に冷却、濃縮し塊を得、それを酢酸エチルと水に入れた。有機層を分離し、硫酸ナトリウムで脱水後、濃縮し残留物を得た。クルードをComb flashで、0−80%酢酸エチル/ヘキサンを用い溶離し、灰色がかった白色固形物として2−(7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)酢酸(0.08g、収率57%)を得た。
±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)酢酸
±tert−ブチル ((7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)メチル)カルバマート
±N−((7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)メチル)アセトアミド
tert−ブチル ((7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)メチル)カルバマート(例45、0.15g、0.3mmol)のジオキサン(1mL)撹拌溶液に、ジオキシンHCl(5mL)を窒素雰囲気下0℃で加えた。混合物を真空下で濃縮した。クルードをジエチルエーテルで2回洗浄し真空下で乾燥させた(0.1gクルード)。MS(ESI):C22H21Cl2N3O2計算質量、393.1:m/z、394.1[M+H]+。
[BRD4 AlphaLISA(Perkin Elmer)]
化合物を段階希釈法で希釈し(DMSOの最終濃度は1%であった)、384ウェルオプティプレートのウェルに望ましい濃度で加えた。5nM BDR4−BD1酵素(所内製造)及び12nMのビオチン化基質をウェルに加え、表面を覆い、室温で1時間培養した。1時間後、250ngのGSHアクセプタービーズをウェルに加え、1時間室温で培養した。その後、500ngのストレプトアビジンドナービーズを加え再び1時間室温で培養した。プレートはフェラスターリーダーで680nm励起、570nm発光で読み込んだ。上で詳細に述べたように、化合物を両BRD4酵素阻害活性で試験し、IC50を測定した。表1に選んだ化合物の活性を一覧として示す。
がん細胞の増殖に対する化合物の影響を、AML細胞株MV4−11(ATCC)を用いて3日間増殖アッセイで測定した。MV4−11細胞を、10%FBSを追加したRPMI培地に37℃、5% CO2の状態で維持した。化合物試験については、MV4−11細胞を96−ウェルプレート(ブラックボトム)に、100μL培地に15,000細胞/ウェルの密度で播種し、37℃で一晩培養した。化合物の段階希釈をDMSOで三倍段階希釈法により100μMから0.005μMで作成した。その後DMSO段階希釈を培地で希釈し、ウェルに加えた最終の化合物濃度は10μMから0.0005μMの範囲となった。化合物を加えた後、細胞を72時間培養し、生存細胞数をアラマーブルーアッセイ(Invitrogen)で製造者推奨手順に従い測定した。アラマーブルーアッセイからの蛍光測定をDMSO処理細胞に正規化し、グラフパッドプリズムソフトウェアを用いシグモイド曲線あてはめで解析しEC50を得た。表1に選んだ化合物活性を一覧として示す。
MV4−11細胞を24−ウェルプレートに0.2×106細胞/mLの密度で播種し、37℃で一晩培養した。細胞は指定濃度と時点で化合物により処理した。細胞は指定時点で回収し、RIPA緩衝液を用いタンパク質抽出を行った。腫瘍サンプルについて、小片腫瘍をRIPA緩衝液で均一化しタンパク質を抽出した。25−50μgのタンパク質をSDS−PAGEで分離しウェスタンブロッティングを行った。cMYC及びp21に対する抗体はセル・シグナリングから購入した。β−Actinに対する抗体はシグマより購入した。
化合物によるMV4−11の異種移植腫瘍の成長阻害効果を評価した。簡潔に記すと、5×106細胞のMV4−11細胞(マトリゲルで1:1に希釈したもの)を雌ヌードマウス(チャールズ・リバー・ラボ)の横腹上部に皮下注射で与えた。動物ごとの総注射量は200μLであった。同時腫瘍体積測定でマウスをおおよそ15−20日間観察した。平均腫瘍体積がおおよそ100mm3の時にポストランダム化で治療を開始した。化合物は0.02%Tween(登録商標)−80、0.5%メチルセルロースに調合し、強制経口投与した。腫瘍をサイズ適合時点から開始して週3回カリパスで測定し、腫瘍体積をV=(L×W×H)×0.52(V:体積、mm3、L:長さ、mm、W:幅、mm、H:高さ、mm)式で計算した。腫瘍体積と体重は実験期間中、各群の平均腫瘍体積が>1000mm3の終点に到達するまで計測した。50%超の腫瘍成長阻害を示した化学式Iの化合物を有効とみなしている。
Claims (23)
-
−−−−が単結合又は二重結合であり、
Xが−O−又は−N−から選ばれ、
nが0−6であり、
R1がアルキル又はシクロアルキルから選ばれ、
R2及びR3が独立して水素、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、アリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれ、ここで、Ra、Rb及びRcが独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選ばれ、
R4が水素、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル又はハロアルキルから選ばれ、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、−NHCOR5又は−NHSO2R5から選ばれ、
R5及びR6が独立して水素、ヒドロキシル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はアルキルから選ばれる、
化学式(I)の化合物、そのアナログ、互変異性形、立体異性体、多形、溶媒和物、中間体、薬学的に許容される塩、代謝産物及びそのプロドラッグ。 - −−−−が単結合又は二重結合であり、
Xが−O−又は−N−から選ばれ、
nが0−1であり、
R1がC1−C8アルキル又はC3−C8シクロアルキルから選ばれ、
R2及びR3が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルであって独立してフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれた3つまでのハロゲンで置換されたC1−C8ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれ、ここで、Ra、Rb及びRcが独立して水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C5−C18アリール、C5−C18アリールアルキル、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール及びC2−C18ヘテロアリールアルキルから選ばれ、
R4が水素、C1−C8アルキル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、C3−C8シクロアルキルアルキル、C5−C18アリール、C5−C18アリールアルキル、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロシクロアルキル、C2−C18ヘテロアリール、C2−C18ヘテロアリールアルキル又はC1−C8ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノ、アミド、スルホンアミド及びカルバマートの中から独立に選ばれた3つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはO、N又はSから選ばれた3つまでのヘテロ原子を含み、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、−NHCOR5又は−NHSO2R5から選ばれ、ここで、R5及びR6が独立して水素、ヒドロキシル、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル又はC1−C8アルキルから選ばれ、ここでR5及びR6がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルアルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれた1つ又は複数の置換基で任意で置換されており、ここで、Ra、Rb及びRcは独立して水素、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルから選ばれた任意で置換された基から選ばれている、
請求項1に記載の化学式(I)の化合物。 - −−−−が単結合又は二重結合であり、
Xが−O−又は−N−から選ばれ、
nが0−1であり、
R1が水素、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル、オクチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル又はシクロヘキシルから選ばれ、
R2及びR3が独立して水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、例えばトリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチル等のようなハロアルキル基、アルコキシ、例えば−OCH2Cl等のようなハロアルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニルエトキシ等のようなアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれ、ここで、Ra、Rb及びRcが独立して水素、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール又はヘテロアリールアルキルから選ばれ、
R4が水素、並びにフェニル、ナフチル、ビフェニル及びインダニルを含む置換又は非置換アリール、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びキノリニルを含むヘテロアリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルを含むシクロアルキル基、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含むアルキル基、トリクロロメチル、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、モノフルオロメチル又はモノクロロメチルを含むハロアルキル基から選ばれ、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、−NHCOR5、又は−NHSO2R5から選ばれ、ここで、R5及びR6は水素又はフェニル、ナフチル、ビフェニル及びインダニルを含む置換若しくは非置換アリール、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジル、トリアジニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、イミダゾリル、ピラジニル、ピリミジニル、テトラゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル及びキノリニルを含むヘテロアリール、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル及びシクロオクチルを含むシクロアルキル基、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル及びオクチルを含むアルキル基から選ばれ、
R5及びR6が例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、アルキル、例えばトリフルオロメチル、トリブロモメチル、トリクロロメチル等のようなハロアルキル基、アルコキシ、例えば−OCH2Cl等のようなハロアルコキシ、例えばベンジルオキシ、フェニルエトキシ等のようなアリールアルコキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、アリール、ヘテロシクリル、ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれるが、これらに限定されるものではない1つ又は複数のもので任意で置換され、ここで、Ra、Rb及びRcは独立して水素、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルから選ばれた任意で置換された基から選ばれている、
請求項2に記載の化学式(I)の化合物。 - −−−−が単結合であり、
Xが−O−であり、
nが0−1であり、
R1がC1−C8アルキル又はC3−C8シクロアルキルから選ばれ、
R2が水素であり、
R3がハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた3つまでのハロゲンで置換されたC1−C8ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれ、
R4が水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、C3−C8シクロアルキルアルキル、C5−C18アリール、C5−C18アリールアルキル、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロシクリルアルキル、C2−C18ヘテロアリール、C2−C18ヘテロアリールアルキル又はC1−C8ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノ、アミド、スルホンアミド及びカルバマートの中から独立に選ばれた3つまでの置換基で置換されており、
ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはO、N又はSから選ばれた3つまでのヘテロ原子を含み、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、−NHCOR5又は−NHSO2R5からなる群から選ばれ、ここで、R5及びR6が独立して水素、ヒドロキシル、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル又はC1−C8アルキルから選ばれ、ここで、R5及びR6がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルアルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C6−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれた1つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
請求項1に記載の化学式(I)の化合物。 - −−−−が単結合又は二重結合であり、
Xが−O−又は−N−であり、
nが0−1であり、
R1がC1−C2アルキルから選ばれ、
R2及びR3が独立して水素、ハロゲン、C1−C8ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、及びC1−C8ハロアルコキシから選ばれ、
R4が水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルアルキル、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロアリール、又はC1−C8ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、及びシアノの中から独立に選ばれた3つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロアリールはO又はNから選ばれた3つまでのヘテロ原子を含み、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、又は−NHCOR5から選ばれ、ここで、R5及びR6が独立して水素、C5−C18アリール、又はC1−C8アルキルから選ばれ、ここでR5及びR6がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、及びシアノから選ばれた1つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
請求項2に記載の化学式(I)の化合物。 - R1がメチル又はイソプロピルから選ばれ、
R2が水素であり、
R3がハロゲン、C1−C2ハロアルキル、C1−C2アルコキシ、及びC1−C2ハロアルコキシから選ばれ、ここで、ハロアルキル及びハロアルコキシは、フッ素及び塩素から選ばれた1つ又は複数の置換基で置換されており、
R4が水素、C1−C2アルキル、C3−C5シクロアルキル、C3−C5シクロアルキルアルキル、C5−C6アリール、C5−C6ヘテロアリール、又はC1−C2ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルは独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、及びシアノの中から独立に選ばれた3つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロアリールには1つのヘテロ原子が窒素として含まれており、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、又は−NHCOR5から選ばれ、ここで、R5及びR6が独立して水素、C6アリール、又はC1−C3アルキルから選ばれ、ここでC6アリールがヒドロキシルで置換されている、
請求項2に記載の化学式(I)の化合物。 - −−−−が単結合であり、
Xが−O−であり、
nが0−1であり、
R1がC1−C8アルキル又はC3−C8シクロアルキルから選ばれ、
R2が水素であり、
R3がハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた3つまでのハロゲンで置換されたC1−C8ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれ、
R4が水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C5−C18アリール、C5−C18アリールアルキル、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール、C2−C18ヘテロアリールアルキル又はC1−C8ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノ、アミド、スルホンアミド及びカルバマートの中から独立に選ばれた3つまでの置換基で置換されており、
ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはO、N又はSから選ばれた3つまでのヘテロ原子を含み、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、−NHCOR5又は−NHSO2R5からなる群から選ばれ、
R5及びR6が独立して水素、ヒドロキシル、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル又はC1−C8アルキルから選ばれ、ここで、R5及びR6がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルアルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C6−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれた1つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
請求項4に記載の化学式(I)の化合物。 - −−−−が二重結合であり、
Xが−N−であり、
nが0−1であり、
R1がC1−C8アルキル又はC3−C8シクロアルキルから選ばれ、
R2が水素であり、
R3がハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた3つまでのハロゲンで置換されたC1−C8ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれ、
R4が水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルケニル、C3−C8シクロアルキルアルキル、C5−C18アリール、C5−C18アリールアルキル、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロシクリルアルキル、C2−C18ヘテロアリール、C2−C18ヘテロアリールアルキル又はC1−C8ハロアルキルから選ばれ、ここで、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、シクロアルキルアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノ、アミド、スルホンアミド及びカルバマートの中から独立に選ばれた3つまでの置換基で置換されており、ここで、ヘテロシクリル、ヘテロシクロアルキル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはO、N又はSから選ばれた3つまでのヘテロ原子を含み、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、−NHCOR5又は−NHSO2R5からなる群から選ばれ、
R5及びR6が独立して水素、ヒドロキシル、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル又はC1−C8アルキルから選ばれ、ここで、R5及びR6がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルアルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C6−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれるが、これらに限定されるものではない1つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
請求項1に記載の化学式(I)の化合物。 - −−−−が二重結合であり、
Xが−N−であり、
nが0−1であり、
R1がC1−C8アルキル又はC3−C8シクロアルキルから選ばれ、
R2が水素であり、
R3がハロゲン、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルであってフルオロ、クロロ、ブロモ、若しくはヨードから選ばれた3つまでのハロゲンで置換されたC1−C8ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C6−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC5−C18ヘテロアリールから選ばれ、
R4が水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C5−C18アリール、C5−C18アリールアルキル、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール、C2−C18ヘテロアリールアルキル又はC1−C8ハロアルキルから選ばれ、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノの中から独立に選ばれた3つまでの置換基で置換されており、
ここで、ヘテロシクリル、ヘテロアリール及びヘテロアリールアルキルはO、N又はSから選ばれた3つまでのヘテロ原子を含み、
Zが水素、−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、−NHCOOR5、又は−NHCOR5からなる群から選ばれ、ここで、
R5及びR6が独立して水素、ヒドロキシル、C6−C18アリール、C2−C18ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル又はC1−C8アルキルから選ばれ、ここで、
R5及びR6がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルアルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれた1つ又は複数の置換基で任意で置換されている、
請求項6に記載の化学式(I)の化合物。 -
Xが−O−又は−N−から選ばれ、
nが0−1であり、
R1がC1−C8アルキル又はC3−C8シクロアルキルから選ばれ、
R2及びR3が独立して水素、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルであって独立してフルオロ、クロロ、ブロモ又はヨードから選ばれた3つまでのハロゲンで置換されたC1−C8ハロアルキル、C1−C8アルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれ、ここで、Ra、Rb及びRcが独立して水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C5−C18アリール、C5−C18アリールアルキル、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール及びC2−C18ヘテロアリールアルキルから選ばれ、R4が水素、C1−C8アルキル、C3−C8シクロアルキル、C6−C18アリール又はC2−C18ヘテロアリールから選ばれ、
ここで、アルキル、シクロアルキル、アリール、及びヘテロアリールが独立して非置換であるか、又はハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アミノ、ヒドロキシ、ケト、ニトロ、アジド、シアノの中から独立に選ばれた3つまでの置換基で置換されており、
ここで、ヘテロアリールはO、N又はSから選ばれた3つまでのヘテロ原子を含み、
Zが−CH2OR5、−COOR5、−CONR5R6、又は−CONHR7から選ばれ、
R5及びR6が独立して水素、ヒドロキシル、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロアリール、C3−C8シクロアルキル又はC1−C8アルキルから選ばれ、ここで、
R5及びR6がフッ素、塩素、臭素、ヨウ素、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、アジド、ニトロソ、オキソ(=O)、チオキソ(=S)、−SO2−、アミノ、ヒドラジノ、ホルミル、C1−C8アルキル、C1−C8ハロアルキルアルコキシ、C1−C8ハロアルコキシ、C5−C18アリールアルコキシ、C3−C8シクロアルキル、C3−C8シクロアルキルオキシ、C5−C18アリール、C2−C18ヘテロシクリル、C2−C18ヘテロアリール、アルキルアミノ、−COORa、−C(O)Rb、−C(S)Ra、−C(O)NRaRb、−C(S)NRaRb、−NRaC(O)NRbRc、NRaC(S)NRbRc、−N(Ra)SORb、−N(Ra)SO2Rb、−NRaC(O)ORb、−NRaRb、−NRaC(O)Rb−、NRaC(S)Rb−、−SONRaRb−、−SO2NRaRb−、−ORa、−ORaC(O)ORb−、−OC(O)NRaRb、OC(O)Ra、−OC(O)NRaRb−、−RaNRbRc、−RaORb−、−SRa、−SORa又は−SO2Raから選ばれた1つ又は複数の置換基で任意で置換され、ここで、Ra、Rb及びRcは独立して水素、又はアルキル、シクロアルキル、アリール、アリールアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロアリール若しくはヘテロアリールアルキルから選ばれた任意で置換された基から選ばれている。R7は、−OR8、オルト置換アニリン、アミノアリール及びアミノヘテロアリールを表し、それらは更に置換されてもよく、ここで、R8は水素、アルキル、アリール、ヘテロシクリル及び−COR9から選ばれた任意で置換された基から選ばれ、ここで、R9はアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルから選ばれている、
化学式(Ia)の化合物。 - ±エチル 2−(−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テロラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
エチル 2−((5S、7R)−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
エチル 2−((5S、7S)−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
エチル 2−((5R、7S)−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
エチル 2−((5R、7R)−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
±エチル 2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
±エチル 2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
±エチル 2−(9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
±エチル 2−(7−(4−クロロフェニル)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
±エチル 2−(7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−(トリフルオロメチル)−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)アセタート
±7−(4−クロロフェニル)−5−(2−ヒドロキシエチル)−9−メトキシ−2−メチル−5,7ジヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−3(2H)−オン
±2−(−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7R)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7S)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
2−((5S,7R)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
2−((5S,7S)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
2−((5R,7S)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
2−((5R,7R)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7R)−7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7S)−7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7R)−7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7S)−7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S、7S)−9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S、7R)−9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7R)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−7−フェニル−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7S)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−7−フェニル−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7R)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[c]ピリド[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−((5S,7S)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−2,3,5,7−テトラヒドロベンゾ[5,6]オキセピノ[c]ピリド[4,3−c]ピリジン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±エチル 2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
±エチル 2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
±エチル 2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(ピリジン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
±エチル 2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
±エチル 2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
±エチル 2−(9−メトキシ−2,7−ジメチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
±エチル 2−(9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
±エチル 2−(7−(4−クロロフェニル)−2−イソプロピル−9−メトキシ−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
±エチル 2−(7−(4−クロロフェニル)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
エチル 2−(7−(2,6−ジフルオロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
±エチル 2−(7−(4−クロロフェニル−2−メチルフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)アセタート
±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
(S)−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
(R)−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
(S)−2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
(R)−2−(7−シクロヘキシル−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(ピリジン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
(S)−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(ピリジン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
(R)−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(ピリジン−2−イル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−ヒドロキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
(S)−2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
(R)−2−(7−(シクロプロピルメチル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−(ジフルオロメトキシ)−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
(S)−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
(R)−2−(9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−7−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−シアノフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(9−メトキシ−2−メチル−7−(5−メチルピリジン−2−イル)−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロフェニル)−2−イソプロピル−9−メトキシ−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−フルオロ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(2,6−ジフルオロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロ,2−メチルフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−エチルアセトアミド
±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
(S)−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
(R)−2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)−N−(4−ヒドロキシフェニル)アセトアミド
±7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2,5−ジメチル−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−3(5H)オン
(S)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2,5−ジメチル−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−3(5H)−オン
(R)−7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2,5−ジメチル−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−3(5H)−オン
±7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−3(5H)−オン
±2−(7−(4−クロロフェニル)−2−メチル−3−オキソ−9−(トリフルオロメチル)−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)酢酸
±2−(7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)酢酸
±tert−ブチル((7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−エンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)メチル)カルバマート
±N−((7−(4−クロロフェニル)−9−メトキシ−2−メチル−3−オキソ−3,5−ジヒドロ−2H−ベンゾ[c]ピリド[3,4−e]アゼピン−5−イル)メチル)アセトアミド
からなる群から選ばれる、請求項1又は8に記載の化学式(I)又は(Ia)の化合物、又はその立体異性体、薬学的に許容される塩、複合体、水和物、溶媒和物、互変異性体、多形、ラセミ混合物、光学活性形及びその薬学的活性誘導体。 - 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化学式(I)又は(Ia)の化合物又はその互変異性体、多形、立体異性体、プロドラッグ、溶媒和物、共結晶若しくはその薬学的に許容される塩の製造工程。
- 請求項1〜11のいずれか一項に記載の化学式(I)又は(Ia)の化合物又はその薬学的に許容される塩を、薬学的に許容される担体と共に、任意で1つ又は複数の他の医薬組成物との組み合わせで含む医薬組成物。
- 前記組成物が錠剤、カプセル、散剤、シロップ、溶液、エアゾール又は懸濁液の形態である請求項13に記載の医薬組成物。
- 細胞において1つ又は複数のBETファミリーブロモドメインを阻害するための医薬の製造に用いられる請求項1〜11のいずれか一項に記載の組成物又はその薬学的に許容される塩。
- 有効量の請求項1〜11のいずれか一項による前記化合物で細胞を処理することを含む、細胞での1つ又は複数のBETファミリーブロモドメインの阻害方法。
- 1つ又は複数のBETファミリーブロモドメインにより仲介される症状の治療方法であって、1つ又は複数のBETファミリーブロモドメインにより仲介される症状を患う対象者への治療有効量の請求項1〜11のいずれか一項による化合物又は請求項13による医薬組成物の投与を含む方法。
- 増殖性疾患又はがんの治療及び/又は予防方法であって、前記増殖性疾患又はがんを患う対象者への、治療有効量の請求項1〜11のいずれか一項による化合物又は請求項13による医薬組成物の投与を含む方法。
- 前記化合物又は組成物を、細胞毒性剤又は非細胞毒性剤を必要とする哺乳類にそれら薬剤から選ばれた少なくとも1つの化合物との組み合わせで投与する、請求項18に記載の方法。
- 1つ又は複数のBETファミリーブロモドメインにより仲介される症状の治療、増殖性疾患又はがんの治療及び/又は予防、又は他の臨床的に適切な細胞毒性剤又は非細胞毒性剤と併用するがん治療での、請求項1〜11のいずれか一項による化合物又は請求項13による医薬組成物の利用。
- 1つ又は複数のBETファミリーブロモドメインにより仲介される症状又は増殖性疾患若しくはがんの治療及び/又は予防方法であって、1つ又は複数のBETファミリーブロモドメインにより仲介される前記症状又は前記増殖性疾患若しくはがんを患う対象者への治療有効量の請求項13による化合物又は医薬組成物の投与を含む方法。
- 請求項13による化合物又は医薬組成物を、他の臨床的に適切な細胞毒性剤又は非細胞毒性剤を必要とする哺乳類にそれら薬剤との組み合わせで投与することを含む、がんの治療方法。
- 請求項18による化合物又は医薬組成物を、他の臨床的に適切な免疫調節剤を必要とする哺乳類にそれら免疫調節剤との組み合わせで投与することを含む、がんの治療方法。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
IN1636CH2015 | 2015-03-30 | ||
IN1636/CHE/2015 | 2015-03-30 | ||
PCT/IN2016/050098 WO2016157221A1 (en) | 2015-03-30 | 2016-03-30 | Tricyclic fused derivatives of 1-(cyclo)alkyl pyridin-2-one useful for the treatment of cancer |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2018510203A true JP2018510203A (ja) | 2018-04-12 |
JP2018510203A5 JP2018510203A5 (ja) | 2019-04-18 |
JP6764877B2 JP6764877B2 (ja) | 2020-10-07 |
Family
ID=56015058
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2017551712A Active JP6764877B2 (ja) | 2015-03-30 | 2016-03-30 | がん治療に有用な1−(シクロ)アルキルピリジン−2−オンの三環式縮合誘導体 |
Country Status (17)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US10689390B2 (ja) |
EP (1) | EP3277683B1 (ja) |
JP (1) | JP6764877B2 (ja) |
KR (1) | KR102588109B1 (ja) |
CN (1) | CN107548393B (ja) |
AU (1) | AU2016242473B2 (ja) |
BR (1) | BR112017020739B1 (ja) |
CA (1) | CA2980266A1 (ja) |
DK (1) | DK3277683T3 (ja) |
ES (1) | ES2911886T3 (ja) |
HK (1) | HK1248686A1 (ja) |
IL (1) | IL254528B (ja) |
MX (1) | MX2017012387A (ja) |
PL (1) | PL3277683T3 (ja) |
PT (1) | PT3277683T (ja) |
RU (1) | RU2721120C2 (ja) |
WO (1) | WO2016157221A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA2997531A1 (en) * | 2015-09-09 | 2017-03-16 | Jubilant Biosys Limited | Tricyclic fused pyridin-2-one derivatives and their use as brd4 inhibitors |
KR20190075131A (ko) * | 2016-11-10 | 2019-06-28 | 뤄신 파마슈티컬 (상하이) 컴퍼니 리미티드 | 질소 함유 거대 고리계 화합물, 이의 제조 방법, 약물 조성물 및 용도 |
WO2019214399A1 (zh) * | 2018-05-10 | 2019-11-14 | 罗欣药业(上海)有限公司 | 苯并七元杂环类化合物、其制备方法、药物组合物及应用 |
CN110172068A (zh) * | 2019-06-05 | 2019-08-27 | 河南龙湖生物技术有限公司 | 具有抗肿瘤活性的苯并噻唑类化合物及其制备方法和应用 |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013529611A (ja) * | 2010-06-22 | 2013-07-22 | グラクソスミスクライン エルエルシー | ベンゾトリアゾロジアゼピン化合物を含むブロモドメイン阻害剤 |
JP2013544847A (ja) * | 2010-12-02 | 2013-12-19 | コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ブロモドメイン阻害剤およびその使用 |
WO2014128067A1 (de) * | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclo- und spirocyclisch substituierte 2,3-benzodiazepine |
WO2014139324A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Tetracyclic bromodomain inhibitors |
US20150087636A1 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Saint Louis University | Inhibition of DUX4 Expression Using Bromodomain and Extra-Terminal Domain Protein Inhibitors (BETi) |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1545767A (en) * | 1976-06-30 | 1979-05-16 | Aspro Nicholas Ltd | Isoquinoline derivatives |
TW200904403A (en) | 2007-04-25 | 2009-02-01 | Daiichi Sankyo Co Ltd | Tricyclic aryl compounds |
EP2276767B1 (en) * | 2008-03-31 | 2014-05-07 | Genentech, Inc. | Benzopyran and benzoxepin pi3k inhibitor compounds and methods of use |
WO2015018520A1 (en) | 2013-08-06 | 2015-02-12 | Oncoethix Sa | A bet-brd inhibitor represents a novel agent for alk positive anaplastic large cell lymphoma |
-
2016
- 2016-03-30 CA CA2980266A patent/CA2980266A1/en active Pending
- 2016-03-30 CN CN201680020269.3A patent/CN107548393B/zh active Active
- 2016-03-30 ES ES16723536T patent/ES2911886T3/es active Active
- 2016-03-30 AU AU2016242473A patent/AU2016242473B2/en active Active
- 2016-03-30 PL PL16723536T patent/PL3277683T3/pl unknown
- 2016-03-30 DK DK16723536.5T patent/DK3277683T3/da active
- 2016-03-30 PT PT167235365T patent/PT3277683T/pt unknown
- 2016-03-30 KR KR1020177031273A patent/KR102588109B1/ko active IP Right Grant
- 2016-03-30 MX MX2017012387A patent/MX2017012387A/es active IP Right Grant
- 2016-03-30 US US15/562,381 patent/US10689390B2/en active Active
- 2016-03-30 RU RU2017135205A patent/RU2721120C2/ru active
- 2016-03-30 EP EP16723536.5A patent/EP3277683B1/en active Active
- 2016-03-30 BR BR112017020739-7A patent/BR112017020739B1/pt active IP Right Grant
- 2016-03-30 WO PCT/IN2016/050098 patent/WO2016157221A1/en active Application Filing
- 2016-03-30 JP JP2017551712A patent/JP6764877B2/ja active Active
-
2017
- 2017-09-17 IL IL254528A patent/IL254528B/en active IP Right Grant
-
2018
- 2018-06-26 HK HK18108222.3A patent/HK1248686A1/zh unknown
-
2020
- 2020-05-07 US US16/869,517 patent/US11319326B2/en active Active
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2013529611A (ja) * | 2010-06-22 | 2013-07-22 | グラクソスミスクライン エルエルシー | ベンゾトリアゾロジアゼピン化合物を含むブロモドメイン阻害剤 |
JP2013544847A (ja) * | 2010-12-02 | 2013-12-19 | コンステレーション・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ブロモドメイン阻害剤およびその使用 |
WO2014128067A1 (de) * | 2013-02-19 | 2014-08-28 | Bayer Pharma Aktiengesellschaft | Bicyclo- und spirocyclisch substituierte 2,3-benzodiazepine |
WO2014139324A1 (en) * | 2013-03-12 | 2014-09-18 | Abbvie Inc. | Tetracyclic bromodomain inhibitors |
US20150087636A1 (en) * | 2013-09-20 | 2015-03-26 | Saint Louis University | Inhibition of DUX4 Expression Using Bromodomain and Extra-Terminal Domain Protein Inhibitors (BETi) |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2721120C2 (ru) | 2020-05-15 |
EP3277683A1 (en) | 2018-02-07 |
BR112017020739B1 (pt) | 2023-03-14 |
US11319326B2 (en) | 2022-05-03 |
IL254528B (en) | 2020-11-30 |
CN107548393A (zh) | 2018-01-05 |
US10689390B2 (en) | 2020-06-23 |
IL254528A0 (en) | 2017-11-30 |
DK3277683T3 (en) | 2022-05-02 |
KR102588109B1 (ko) | 2023-10-12 |
AU2016242473A1 (en) | 2017-10-26 |
US20200331926A1 (en) | 2020-10-22 |
ES2911886T3 (es) | 2022-05-23 |
RU2017135205A (ru) | 2019-04-10 |
EP3277683B1 (en) | 2022-03-09 |
US20180282345A1 (en) | 2018-10-04 |
CN107548393B (zh) | 2021-03-02 |
WO2016157221A1 (en) | 2016-10-06 |
MX2017012387A (es) | 2018-06-11 |
JP6764877B2 (ja) | 2020-10-07 |
RU2017135205A3 (ja) | 2019-07-17 |
AU2016242473B2 (en) | 2020-06-25 |
CA2980266A1 (en) | 2016-10-06 |
BR112017020739A2 (pt) | 2018-07-17 |
HK1248686A1 (zh) | 2018-10-19 |
PL3277683T3 (pl) | 2022-05-23 |
KR20170132278A (ko) | 2017-12-01 |
PT3277683T (pt) | 2022-06-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US11319326B2 (en) | Tricyclic fused derivatives of 1-(cyclo)alkyl pyrtdin-2-one useful for the treatment of cancer | |
CA2862289C (en) | Modulators of methyl modifying enzymes, compositions and uses thereof | |
US11267820B2 (en) | Tricyclic fused pyridin-2-one derivatives and their use as BRD4 inhibitors | |
KR20190086442A (ko) | 피리딘 화합물 | |
WO2016131381A1 (en) | Fused-ring compounds, pharmaceutical composition and uses thereof | |
WO2012117421A1 (en) | Histone deacetylase inhibitors | |
CA3173432A1 (en) | Rip1k inhibitors | |
WO2015049629A1 (en) | Imidazoquinoline compounds as bromodomain inhibitors | |
CA3142088C (en) | Compound used as kinase inhibitor and application thereof | |
CN109053854B (zh) | 基于知母菝契皂苷元结构的衍生物、药物组合物及其应用 | |
WO2016140501A1 (en) | Pyridine n-oxide for enhancer of zeste homolog 2 inhibitors | |
WO2022171088A1 (zh) | 吡唑并[3,4-d]嘧啶-3-酮衍生物 | |
AU2021302146A1 (en) | ATR inhibitors and uses thereof | |
JP2011508758A (ja) | N−フェニルイミダゾ[1,2−α]ピリジン−2−カルボキサミド誘導体、これらの調製およびこれらの治療用途 | |
BR112018004338B1 (pt) | Derivados de piridin-2-ona tricíclica fundida, composição, método e seu uso como inibidores de brd4 | |
WO2023138621A1 (en) | Atr inhibitors and uses thereof |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A524 | Written submission of copy of amendment under article 19 pct |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A524 Effective date: 20190307 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20190307 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20191119 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20191121 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200217 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20200721 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20200812 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20200901 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20200914 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6764877 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |