JP2013544847A - ブロモドメイン阻害剤およびその使用 - Google Patents
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Abstract
Description
の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中:
XはOまたはNであり;
YはOまたはNであり;ここで、XまたはYの少なくとも1つはOであり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORA、NRARB、N(RA)S(O)qRARB、N(RA)C(O)RB、N(RA)C(O)NRARB、N(RA)C(O)ORA、N(RA)C(S)NRARB、S(O)qRA、C(O)RA、C(O)ORA、OC(O)RA、またはC(O)NRARBであり;
各RAは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;
各RR Cは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれがO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であるか;あるいは
RAおよびRBは、それぞれが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり;
RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、それぞれは、1〜5個の独立して選択されたR4で置換され、そしてL1が共有結合以外である場合、RCはさらにHから選択され;
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)、もしくは−(CH2)pRxであるか;または
R2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3〜7員飽和もしくは不飽和スピロ縮合環を形成し;
各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)であり;
L1は、共有結合または場合によって置換された二価C1〜6炭化水素鎖であり、ここで、1もしくは2個のメチレン単位は、−NR’−、−N(R’)C(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2−、−SO2N(R’)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−もしくは−SO2−により場合によって置換され;
各Rは、独立して、水素、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり;
各R’は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2つのR基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R”は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2つのR基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成するか;あるいは
R’およびR”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、または−OC(O)N(R’)(R”)であり;
各R5は、独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、または−OC(O)N(R’)(R”)であり;
nは0〜5であり;
各qは、独立して、0、1、または2であり;そして
pは1〜6である。
特定の官能基および化学用語の定義をさらに詳細に後述する。本発明のために、元素は、元素周期律表、CAS版、Handbook of Chemistry and Physics, 75th Ed., inside coverにしたがって同定され、特定の官能基はこの文献で一般的に定義されている。さらに、有機化学の一般的原則、ならびに特定の機能的部分および反応性は、Organic Chemistry, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito, 1999; Smith and March March's Advanced Organic Chemistry, 5thEdition, John Wiley & Sons, Inc., New York, 2001; Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers, Inc., New York, 1989; Carruthers, Some Modern Methods of Organic Synthesis, 3rdEdition, Cambridge University Press, Cambridge, 1987(それぞれの全内容は参照することによって本明細書中に組み込まれる)で記載されている。
が含まれる。他の実施形態において、シクロアルキレン基は、1,2−シクロアルキレン基または1,3−シクロアルキレン基である。例示的1,2−シクロアルキレン基には
および
が含まれる。
−F、−Cl、−Br、−I、
−OH、保護されたヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、チオオキソ、
−NO2、−CN、CF3、N3、
−NH2、保護されたアミノ、−NH−アルキル、−NH−アルケニル、−NH−アルキニル、−NH−シクロアルキル、−NH−アリール、−NH−ヘテロアリール、−NH−ヘテロ環式、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、
−O−アルキル、−O−アルケニル、−O−アルキニル、−O−シクロアルキル、−O−アリール、−O−ヘテロアリール、−O−ヘテロ環式、
−C(O)−アルキル、−C(O)−アルケニル、−C(O)−アルキニル、−C(O)−シクロアルキル、−C(O)−アリール、−C(O)−ヘテロアリール、−C(O)−ヘテロシクロアルキル、
−CONH2、−CONH−アルキル、−CONH−アルケニル、−CONH−アルキニル、−CONH−シクロアルキル、−CONH−アリール、−CONH−ヘテロアリール、−CONH−ヘテロシクロアルキル、
−OCO2−アルキル、−OCO2−アルケニル、−OCO2−アルキニル、−OCO2−シクロアルキル、−OCO2−アリール、−OCO2−ヘテロアリール、−OCO2−ヘテロシクロアルキル、−OCONH2、−OCONH−アルキル、−OCONH−アルケニル、−OCONH−アルキニル、−OCONH−シクロアルキル、−OCONH−アリール、−OCONH−ヘテロアリール、−OCONH−ヘテロシクロアルキル、
−NHC(O)−アルキル、−NHC(O)−アルケニル、−NHC(O)−アルキニル、−NHC(O)−シクロアルキル、−NHC(O)−アリール、−NHC(O)−ヘテロアリール、−NHC(O)−ヘテロシクロアルキル、−NHCO2−アルキル、−NHCO2−アルケニル、−NHCO2−アルキニル、−NHCO2−シクロアルキル、−NHCO2−アリール、−NHCO2−ヘテロアリール、−NHCO2−ヘテロシクロアルキル、−NHC(O)NH2、−NHC(O)NH−アルキル、−NHC(O)NH−アルケニル、−NHC(O)NH−アルケニル、−NHC(O)NH−シクロアルキル、−NHC(O)NH−アリール、−NHC(O)NH−ヘテロアリール、−NHC(O)NH−ヘテロシクロアルキル、NHC(S)NH2、−NHC(S)NH−アルキル、−NHC(S)NH−アルケニル、−NHC(S)NH−アルキニル、−NHC(S)NH−シクロアルキル、−NHC(S)NH−アリール、−NHC(S)NH−ヘテロアリール、−NHC(S)NH−ヘテロシクロアルキル、−NHC(NH)NH2、−NHC(NH)NH−アルキル、−NHC(NH)NH−アルケニル、−NHC(NH)NH−アルケニル、−NHC(NH)NH−シクロアルキル、−NHC(NH)NH−アリール、−NHC(NH)NH−ヘテロアリール、−NHC(NH)NH−ヘテロシクロアルキル、−NHC(NH)−アルキル、−NHC(NH)−アルケニル、−NHC(NH)−アルケニル、−NHC(NH)−シクロアルキル、−NHC(NH)−アリール、−NHC(NH)−ヘテロアリール、−NHC(NH)−ヘテロシクロアルキル、
−C(NH)NH−アルキル、−C(NH)NH−アルケニル、−C(NH)NH−アルキニル、−C(NH)NH−シクロアルキル、−C(NH)NH−アリール、−C(NH)NH−ヘテロアリール、−C(NH)NH−ヘテロシクロアルキル、
−S(O)−アルキル、−S(O)−アルケニル、−S(O)−アルキニル、−S(O)−シクロアルキル、−S(O)−アリール、−S(O)−ヘテロアリール、−S(O)−ヘテロシクロアルキル−SO2NH2、−SO2NH−アルキル、−SO2NH−アルケニル、−SO2NH−アルキニル、−SO2NH−シクロアルキル、−SO2NH−アリール、−SO2NH−ヘテロアリール、−SO2NH−ヘテロシクロアルキル、
−NHSO2−アルキル、−NHSO2−アルケニル、−NHSO2−アルキニル、−NHSO2−シクロアルキル、−NHSO2−アリール、−NHSO2−ヘテロアリール、−NHSO2−ヘテロシクロアルキル、−CH2NH2、−CH2SO2CH3、
−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−シクロアルキル、−炭素環式、−ヘテロ環式、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−SH、−S−アルキル、−S−アルケニル、−S−アルキニル、−S−シクロアルキル、−S−アリール、−S−ヘテロアリール、−S−ヘテロシクロアルキル、またはメチルチオメチル
を含む。
1つの態様において、本発明は、式I:
の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中:
XはOまたはNであり;
YはOまたはNであり;ここで、XまたはYの少なくとも1つはOであり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORA、NRARB、N(RA)S(O)qRARB、N(RA)C(O)RB、N(RA)C(O)NRARB、N(RA)C(O)ORA、N(RA)C(S)NRARB、S(O)qRA、C(O)RA、C(O)ORA、OC(O)RA、またはC(O)NRARBであり;
各RAは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;
各RBは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルもしくは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であるか;あるいは
RAおよびRBは、それぞれが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり;
RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、それぞれは、1〜5個の独立して選択されたR4で場合によって置換され、そしてLが共有結以外である場合、RCはさらにHから選択され;
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)、もしくは−(CH2)pRxであるか;または
R2およびR3は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3〜7員飽和もしくは不飽和スピロ縮合環を形成し;
各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)であり;
L1は、共有結合または場合によって置換された二価C1〜6炭化水素鎖であり、ここで、1または2個のメチレン単位は、−NR’−、−N(R’)C(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2−、−SO2N(R’)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−により置換され;
各Rは、独立して、水素、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり;
各R’は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2つのR基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R”は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2つのR基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成するか;あるいは
R’およびR”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、または−OC(O)N(R’)(R”)であり;
各R5は、独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、または−OC(O)N(R’)(R”)であり;
nは0〜5であり;
各qは、独立して、0、1、または2であり;そして
pは1〜6である。
の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し,式中:
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORA、NRARB、N(RA)S(O)qRARB、N(RA)C(O)RB、N(RA)C(O)NRARB、N(RA)C(O)ORA、N(RA)C(S)NRARB、S(O)qRA、C(O)RA、C(O)ORA、OC(O)RA、またはC(O)NRARBであり;
各RAは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;
各RBは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルもしくは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であるか;あるいは
RAおよびRBは、それぞれが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
環Aは、5〜6員縮合アリール環;窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員縮合ヘテロアリール環;8〜12員二環式アリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜12員二環式ヘテロアリール環であり;
RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、3〜7員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環式環;3〜7員アリール環;8〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環;8〜12員二環式アリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式ヘテロアリール環であり、それぞれは1〜5個の独立して選択されるR4で場合によって置換され、Lが共有結合以外である場合、RCはさらにHから選択され;
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)、または−(CH2)pRxであるか;あるいは
R2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3〜7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成し;
各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)であり;
L1は共有結合であるかまたは場合によって置換された二価C1〜6炭化水素鎖であり、1または2個のメチレン単位は、−NR’−、−N(R’)C(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2−、−SO2N(R’)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−または−SO2−により場合によって置換され;
各Rは、独立して、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員アリール環、3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、3〜7員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式ヘテロアリール環であり;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R’は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R”は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合へテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換されているか;あるいは
R’およびR”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、または−OC(O)N(R’)(R”)であり;
各R5は、独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、または−OC(O)N(R’)(R”)であり;
nは0〜5であり;
各qは、独立して、0、1、または2であり;そして
pは1〜6である。
の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中:
R1は、H、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORA、NRARB、S(O)qRA、C(O)RA、C(O)ORA、OC(O)RA、またはC(O)NRARBであり;
各RAは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;
各RBは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;
環Aは、ベンゾまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員縮合ヘテロアリール環であって、場合によって置換され;
RCは、3〜7員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環式環;3〜7員アリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環であって、ここでRCは、1〜5個の独立して選択されたR4で場合によって置換され;
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、もしくは−(CH2)pRxであるか;または
R2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3〜7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成し;
各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)であり;
各Rは、独立して、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員アリール環、3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式ヘテロアリール環であり;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R’は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R”は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換されているか;あるいは
R’およびR”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、もしくは−OC(O)N(R’)(R”)であり;
各R5は、独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、または−NO2であり;
nは0〜5であり;
qは、0、1、または2であり;そして
pは1〜6である。
の化合物またはその薬剤的に許容される塩を提供し、式中:
R1はH、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORA、NRARB、S(O)qRA、C(O)RA、C(O)ORA、OC(O)RA、またはC(O)NRARBであり;
各RAは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;
各RBは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であるか;あるいは
RAおよびRBは、それぞれが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
環Aは、ベンゾまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員縮合ヘテロアリール環であって、場合によって置換され;
RCは、3〜7員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環式環;3〜7員アリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、RCは、1〜5個の独立して選択されたR4で場合によって置換され;
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、もしくは−(CH2)pRxであるか;または
R2およびR3は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3〜7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成し;
各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)であり;
各Rは、独立して、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員アリール環、3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式ヘテロアリール環であり;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R’は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R”は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換されているか;あるいは
R’およびR”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、または−OC(O)N(R’)(R”)であり;
各R5は、独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、または−NO2であり;
nは0〜5であり;
qは、0、1、または2であり;そして
pは1〜6である。
R2およびR3は、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)、または−(CH2)pRxにより場合によって置換されている。
Rxは、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)であり;
各Rは、独立して、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員アリール環、3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式ヘテロアリール環であり;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R’は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R”は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換されているか;あるいは
R’およびR”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換されている。
の化合物を提供し、式中:
RCは、フェニル、シクロアルキル、ヘテロアリール、飽和ヘテロシクリルおよびアルキルから選択され、ここで、RCの任意の環部分は、ハロ、アルキル、オキソ、アミノ、アルキルカルボニルアミノ、カルバミル、および−CNから独立して選択される1〜2個の置換基で場合によって置換されている;そして
R’は、水素、アルキルおよびフルオロアルキルから選択される。
を提供し、式中:
R5aは、水素、ハロ、およびアルコキシから選択される;
R5bは、水素、ハロ、およびアルキルから選択される;
RCは、フェニル、ヘテロアリール、および「飽和ヘテロシクリルから選択され、ここで、RCは、ハロ、−CN、アルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロアルキル、およびカルバミルから独立して選択される1〜2個の置換基で場合によって置換されている;そして
R’は、水素、アルキル、およびアルコキシアルキルから選択される。
表1.例示的化合物
薬剤的に許容される組成物
別の実施形態によると、本発明は、本発明の化合物またはその薬剤的に許容される誘導体および薬剤的に許容される担体、アジュバント、またはビヒクルを含む組成物を用いてブロモドメイン含有タンパク質(例えば、BETタンパク質、例えば、BRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDT)を阻害する方法を提供する。提供される組成物中の本発明の化合物の量は、生物学的試料または患者において1以上のブロモドメイン含有タンパク質(たとえば、BETタンパク質、例えば、BRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDT)、またはその突然変異体を測定可能に阻害するために有効であるようなものである。ある実施形態において、提供される組成物中の化合物の量は、生物学的試料または患者において、1以上のブロモドメイン含有タンパク質(例えば、BETタンパク質、例えば、BRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDT)、またはその突然変異体を測定可能に阻害するために有効であるようなものである。ある実施形態において、提供される組成物は、そのような組成物を必要とする患者に投与するために処方される。いくつかの実施形態において、提供される組成物は、患者に経口投与するために処方される。
本明細書中で記載される化合物および組成物は、一般的に、後成的調節に関与する1以上のタンパク質の活性を阻害するために有用である。したがって、いくつかの実施形態において、本発明は、後成的調節に関与する1以上のタンパク質、例えば、ブロモドメインとしても知られるアセチル−リジン認識モチーフを含有するタンパク質(例えば、BETタンパク質、例えばBRD2、BRD3、BRD4、および/またはBRDT)を、提供される化合物または組成物を投与することによって阻害する方法を提供する。
直腸ガン、肉腫、シュワン細胞腫、セミノーマ、セルトリ細胞腫瘍、性索生殖腺間質腫、印環細胞ガン、皮膚ガン、小青色円形細胞腫瘍(small blue round cell tumor)、小細胞癌腫、軟部組織肉腫、ソマトスタチノーマ、煤煙性疣贅、脊髄腫瘍、脾臓周縁帯リンパ腫、扁平上皮細胞癌腫、滑膜肉腫、セザリー病、小腸ガン、扁平上皮癌腫、胃ガン、T細胞リンパ腫、精巣ガン、卵胞膜細胞腫、甲状腺ガン、移行上皮ガン、咽喉ガン、尿膜管ガン、泌尿生殖器ガン、尿路上皮癌腫、ブドウ膜黒色腫、子宮ガン、疣状癌、視覚路グリオーマ、外陰ガン、膣ガン、ワルデンストレームマクログロブリン血症、ウォーシン腫瘍、およびウィルムス腫瘍が挙げられる。
。2−ブロモベンズアルデヒド(3.15mL、27.0mmol)およびTHF(135mL)の溶液に、0℃で、(4−クロロフェニル)マグネシウムブロミド溶液(29.7mL、THF中1M、29.7mmol)を添加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、その後、塩化アンモニウムの飽和溶液を添加した。層を分離し、EtOAcで水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageにより精製し、(2−ブロモフェニル)(4−クロロフェニル)メタノールを得た。DCM(100mL)および塩化オキサリル(2.471mL、28.2mmol)の溶液に、−78℃で、DMSO(3.34mL、47.0mmol)を添加し、反応物を−78℃で15分間撹拌した。15分後、DCM(25mL)中(2−ブロモフェニル)(4−クロロフェニル)メタノール溶液を滴加し、−78℃で15分間撹拌し、その後Et3N(9.84mL、70.6mmol)を添加した。冷浴を除去し、反応物を室温まで温めた。この溶液に水を添加し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2−ブロモフェニル)(4−クロロフェニル)メタノンを得た。LC/MS m/z 295 [M+H]+。
。プロプ−2−イン−1−オール(3.63mL、62.4mmol)、DCM(180mL)、およびEt3N(17.40mL、125mmol)の溶液に、0℃で、塩化ベンゾイル(7.25mL、62.4mmol)およびDMAP(0.381g、3.12mmol)を添加した。反応物を、一晩室温まで温めながら撹拌した。反応物を水で希釈し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、プロプ−2−イン−1−イルベンゾエートを得、それをさらに精製することなく、その後の反応で使用した。LC/MSm/z161[M+H]+。
。クロロホルム、Et3N(0.435mL、3.12mmol)、プロプ−2−イニルベンゾエート(1g、6.24mmol)、および(E)−アセトアルデヒドオキシム(0.571mL、9.37mmol)の溶液に、0℃で、漂白剤(23.12mL、18.73mmol)を添加した。反応物を一晩撹拌し、その後層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチルベンゾエートを得た。LC/MS m/z 218 [M+H]+。
。再密封可能なバイアルに、(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチルベンゾエート(907mg、4.18mmol)、AcOH(3.5mL、61.1mmol)、およびNBS(892mg、5.01mmol)を添加した。反応物を110℃まで、一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、(4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチルベンゾエートを得た。LC/MS m/z 296 [M+H]+。
。再密封可能なバイアルに、Pd(OAc)2(3.87mg、0.017mmol)およびキサントホス(16.42mg、0.034mmol)を添加し、その後バイアルを密封し、排気し、N2でパージした(3X)。このバイアルに、ジオキサン(1mL)中(4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチルベンゾエート(102mg、0.344mmol)、Et3N(144μl、1.033mmol)、および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン溶液(517μl、THF中1M、0.517mmol)を添加した。反応物を80℃で一晩撹拌し、室温まで冷却し、濾過した。濾液を濃縮して、未精製の(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)メチルベンゾエートを得た。再密封可能なバイアルに、K2CO3(47.5mg、0.344mmol)、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(20.06mg、0.025mmol)、(2−ブロモフェニル)(4−クロロフェニル)メタノン(72.6mg、0.246mmol)を添加した。バイアルを密封し、排気し、N2(3X)でパージし、その後、ジオキサン(2mL)中に溶解した未精製の(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)メチルベンゾエート(118mg、0.344mmol)を添加した。次いで水(0.5mL)をこの溶液に添加し、その後バイアルを110℃まで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、(4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチルベンゾエートを得た。LC/MS m/z 432 [M+H]+。
。再密封可能なバイアルに、酢酸カリウム(112mg、1.143mmol)、塩化パラジウム(II)(0.507mg、2.86μmol)、および2−ブロモベンゾニトリル(104mg、0.572mmol)を添加した。バイアルを密封し、排気し、N2でパージし(3X)、その後DMA(4mL)および3−((4−メトキシベンジルオキシ)メチル)−5−メチルイソオキサゾール(200mg、0.857mmol)を添加した。バイアルを130℃まで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−(3−((4−メトキシベンジルオキシ)メチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾニトリルを得た。LC/MS m/z 335 [M+H]+。
。丸底フラスコに、2−(3−((4−メトキシベンジルオキシ)メチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)ベンズアルデヒド(94mg、0.279mmol)およびTHFを添加した。溶液を−78℃まで冷却し、その後(4−クロロフェニル)マグネシウムブロミド溶液(418μl、THF中1M、0.418mmol)を添加し、反応物を−78℃で30分間撹拌した。溶液を水の添加によりクエンチし、室温まで温めた。水層をEtOAcで抽出し(3X)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、(4−クロロフェニル)(2−(3−((4−メトキシベンジルオキシ)メチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)メタノールを得た。LC/MS m/z 450 [M+H]+。
。丸底フラスコに、DCM(4mL)および塩化オキサリル(28.0μl、0.320mmol)を添加し、その後溶液を−78℃まで冷却した。この溶液に、DMSO(37.9μl、0.533mmol)を添加し、反応物を−78℃で15分間撹拌し、その後、DCM中に溶解した(4−クロロフェニル)(2−(3−((4−メトキシベンジルオキシ)メチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)メタノール(120mg、0.267mmol)を添加した。溶液をさらに15分間撹拌し、その後Et3N(112μl、0.800mmol)を添加し、反応物を室温まで温めた。水を添加し、層を分離した。水層をDCMで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、(4−クロロフェニル)(2−(3−((4−メトキシベンジルオキシ)メチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)メタノンを得た。LC/MS m/z 448 [M+H]+。
。丸底フラスコに、(4−クロロフェニル)(2−(3−((4−メトキシベンジルオキシ)メチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)メタノン(69mg、0.154mmol)、DCM、および水を添加した。この溶液を0℃まで冷却し、その後DDQ(69.9mg、0.308mmol)を添加し、反応物を0℃で4時間撹拌し、その後NaHCO3溶液を添加した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、(4−クロロフェニル)(2−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)メタノンを得た。LC/MS m/z 328 [M+H]+。
。丸底フラスコに、(4−クロロフェニル)(2−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)メタノン(47.2mg、0.144mmol)、DCM、およびEt3N(40.1μl、0.288mmol)を添加した。溶液を0℃まで冷却し、その後Ms−Cl(13.47μl、0.173mmol)を添加した。反応物を0℃で30分間撹拌し、その後水を添加した。層を分離し、水層をDCMで抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の(4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチルメタンスルホネートを得た。丸底フラスコに、(4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチルメタンスルホネート(58.4mg、0.144mmol)、DMF、およびアジ化ナトリウム(28.1mg、0.432mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、その後水で希釈し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の(2−(3−(アジドメチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)(4−クロロフェニル)メタノンを得た。丸底フラスコに、(2−(3−(アジドメチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)(4−クロロフェニル)メタノン(50.8mg、0.144mmol)、トルエン(3mL)、およびトリメチルホスフィン溶液(216μl、トルエン中1M、0.216mmol)を添加した。反応物を室温で2日間に渡り撹拌し、その後Biotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3−e]アゼピンを得た。LC/MS m/z 309 [M+H]+;1H NMR(400MHz、アセトン)δ7.70−7.76(m、1H)、7.63−7.70(m、1H)、7.32−7.49(m、6H)、5.10(br.s、1H)、4.10(br.s、1H)、2.68(s、3H)。
。DMF(10mL)中のメチル4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボキシレート(1.89g、11.10mmol)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(2.37g、13.32mmol)を、室温で添加した。反応混合物は時間とともに橙色に変化し、それを2時間撹拌し、その時点で、LC−MS分析は、メチル4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボキシレートの完全な消費を示した。溶液に、MTBEおよび水を添加した。水層をMTBEで抽出し(2x)、合わせた橙色の有機層を、1%のチオ硫酸ナトリウム、次いで水(2x)で洗浄した。有機相をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色の油を得た。未精製の反応混合物をBiotageシステム(定組成溶出、2%EtOAc:98%ヘキサン)で精製し、淡黄色固体の表題化合物(2.61g、10.5mmol、収率94%)を得た。LC/MS m/z 249 [M+H]+。
。CHCl3(360mL)中のN−クロロスクシンイミド(71.5g、535mmol)およびピリジン(1.61g、20.3mmol)の懸濁液に、(E)−アセトアルデヒドオキシム(31.6g、535mmol)溶液を添加した。1時間後、先の混合物に、最少量のCHCl3中の酢酸プロパルギル(35.0g、357mmol)を添加した。次いでトリエチルアミン(114g、1124mmol)を滴加し、内部温度を沸点以下に保つために、反応混合物を水浴中で冷却した。1時間後、反応混合物を減圧下で濃縮し、その後EtOAcを添加した。混合物をガラスフィルタ上で濾過し、固体をEtOAcで洗浄し、合わせた濾液を蒸発させた。蒸発後、追加のEtOAcを添加し、先の工程を繰り返した。EtOAcを蒸発させ、粗成生物をBiotageシステム(定組成溶出、40%EtOAc:60%ヘキサン)上で精製し、その後画分をLC/MSに付し、透明油状の表題化合物を得た。LC/MS m/z 156 [M+H]+。
。AcOH(10mL、175mmol)中の(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチルアセテート(0.979g、6.31mmol)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.30g、7.30mmol)およびH2SO4(0.65mL、12.19mmol)を添加した。反応物を110℃まで加熱した。1時間後、反応混合物を室温まで冷却し、氷および飽和NaHCO3を入れたビーカー中に、注意深く注ぎ入れた。二相溶液を激しく撹拌し、塩基性溶液(pH約8〜9)をEtOAc(2x15mL)で抽出した。有機層を2%のチオ硫酸ナトリウム、ブライン(20mL)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、淡黄色の油を得た。油をBiotageシステム(定組成溶出、10%EtOAc:90%ヘキサン)で精製し、無色の黄色油状の表題化合物(1.30g、5.55mmol、収率88%)を得た。LC/MS m/z 234 [M+H]+。
。500mLのフラスコ(N2(g)下)に、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)(0.551g、2.12mmol)およびジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(3.50g、8.53mmol)を添加した。固体に、1,4−ジオキサン(65mL)中(4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチルアセテート(24.8g、106mmol)溶液、Et3N(44.3mL、318mmol)、および4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(24mL、160mmol)を、連続して添加した。フラスコを、順次、排気し、N2下でパージし、この工程を3回反復した。反応混合物を110℃まで加熱し(一定のN2(g)流下)、約4時間撹拌した。この時点でのLC−MS分析は、出発材料のブロモ−イソオキサゾールの完全な変換を示した。反応混合物を室温まで冷却し、EtOAc(100mL)を添加した。15分間撹拌した後、セライトパッド上で懸濁液を濾過した。濾過ケークを、EtOAcで洗浄し(3x100mL)、減圧下で濃縮し、1,4−ジオキサン(2x50mL)を使用して、溶媒を入れ替えた。ホウ酸エステルを、さらに精製することなく使用した。
の化合物生成のための一般的手順(ステップL)。CHCl3中のイミノtert−ブチルエステル19(1当量)溶液(典型的に基質中、0.5〜0.1M)に、TFA(40〜60当量)を添加した。LC−MS分析がエステルの完全な消費および所望の酸の形成を示すまで、反応混合物を36℃に加熱した。黄色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、トルエン(2x)、その後CHCl3(2x)を使用することにより、過剰なTFAを共沸的に除去した。未精製のカルボン酸を乾燥し、さらに精製することなく使用した。
。再密封可能なバイアルに、塩化パラジウム(II)(4.49mg、0.025mmol)、酢酸カリウム(1.24g、12.7mmol)、および2−ブロモベンズアルデヒド(0.59mL、5.07mmol)を添加した。バイアルを密封し、排気し/N2で再充填し(3x)、その後、3−(クロロメチル)−5−メチルイソオキサゾール(1.00g、7.60mmol)を、DMA(25mL)中溶液として添加した。次いでバイアルを、130℃まで一晩加熱した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈した。溶液をエーテルで抽出し、合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、(4−(2−ホルミルフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチルアセテート(1.01g、3.90mmol)を得た。LC/MS m/z 260 [M+H]+。
。丸底フラスコに、(4−(2−ホルミルフェニル)−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチルアセテート(1.01g、3.90mmol)およびTHF(20mL)を添加し、その後反応物を−78℃まで冷却した。この溶液に、1.0Mの(4−クロロフェニル)マグネシウムブロミド(4.68mL、4.68mmol)を添加し、反応物を−78℃で30分間撹拌し、その後塩化アンモニウム溶液を添加した。反応物を室温まで温め、EtOAcで希釈し、層を分離し、EtOAcで水層を抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。1未精製の残渣をTHF:MeOH:水(2:2:1、20mL)中に溶解し、その後、水酸化リチウム水和物(0.491g、11.70mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製のジオールを、Biotageにより(EtOAc/ヘキサン)精製して、(4−クロロフェニル)(2−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)メタノール(1.14g、3.44mmol)を得た。LC/MS m/z 330 [M+H]+。
。丸底フラスコに、CH2Cl2および塩化オキサリル(1.21mL、13.8mmol)を添加し、その後溶液を−78℃まで冷却した。この溶液に、DMSO(1.47mL、20.65mmol)を添加し、溶液を15分間撹拌した後、CH2Cl2中に溶解した(4−クロロフェニル)(2−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)メタノール(1.14g、3.44mmol)を添加した。反応物を15分間−78℃で撹拌し、その後Et3N(3.84mL、27.5mmol)を添加し、反応物を室温まで一晩温めた。この反応物を水で希釈し、層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルバルデヒド(1.10g、3.38mmol)得た。LC/MS m/z 326[M+H]+。
(化合物153)、および6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3−e]アゼピン−4−アミン
(化合物154)。再密封可能なバイアルに、4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルバルデヒド(0.052g、0.160mmol)およびアンモニア(1.85mL、12.93mmol、MeOH中7M)を添加した。バイアルを密封し、反応物を室温で2日間撹拌した。溶液を濃縮し、未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、2つの生成物を得た。副生成物:6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3−e]アゼピン−4−アミン(0.0026g、0.008mmol)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.75−7.64(m、2H)、7.49−7.43(m、3H)、7.42−7.37(m、2H)、7.31(d、J=7.32Hz、1H)、4.88(s、1H)、2.86−2.71(m、2H)、2.65(s、3H)。LC/MS m/z 324 [M+H]+。主要生成物:6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3−e]アゼピン−4−オール(27mg、0.083mmol)。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.75−7.64(m、2H)、7.51−7.38(m、6H)、7.32(d、J=7.78Hz、1H)、6.84(br.s、1H)、5.51(s、1H)、2.65(s、3H);LC/MS m/z 325[M+H]+。
(化合物155)。マイクロ波バイアルに、4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルバルデヒド(0.055g、0.169mmol)およびアンモニア(1.95mL、MeOH中7M、13.7mmol)を添加した。バイアルを密封し、反応物を120℃まで20分間加熱した。溶液を室温まで冷却し濃縮した。未精製の残渣を、Biotageにより精製して、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3−e]アゼピン−4−アミンを得、それをCH2Cl2中に溶解し、その後、ピリジン(0.013mL、0.169mmol)およびクロロギ酸エチル(0.016mL、0.169mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後飽和水性NaHCO3を添加した。層を分離し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣を、Biotageにより(EtOAc/ヘキサン)精製して、エチル6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3−e]アゼピン−4−イルカルバメート(0.0057g、0.014mmol)を得た。1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ7.81−7.76(m、1H)、7.75−7.70(m、1H)、7.53−7.46(m、3H)、7.45−7.40(m、3H)、7.38(d、J=9.27Hz、1H)、5.85(d、J=8.79Hz、1H)、4.13(q、J=7.32Hz、2H)、2.70(s、3H)、1.25(t、J=7.08Hz、3H); LC/MS m/z 396[M+H]+。
。再密封可能なバイアルに、実施例15で得た4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルバルデヒド(0.100g、0.307mmol)およびTHF(2.0mL)を添加した。バイアルを密封し、−78℃まで冷却し、その後塩化メチルマグネシウム(0.107mL、0.322mmol)を添加した。反応物を−78℃で30分間撹拌し、その後、塩化アンモニウム溶液および水を添加した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、未精製の(4−クロロフェニル)(2−(3−(1−ヒドロキシエチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)メタノン(0.092g、0.269mmol)を得た。
(化合物156)。丸底フラスコに、(2−(3−(1−アジドエチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)(4−クロロフェニル)メタノン(0.073g、0.199mmol)、トルエン、およびトリメチルホスフィン(0.239mL、トルエン中1M、0.239mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、不純な6−(4−クロロフェニル)−1,4−ジメチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3−e]アゼピンを得た。この材料を、分取HPLCにより精製し、画分を中和し、その後EtOAcで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、6−(4−クロロフェニル)−1,4−ジメチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3−e]アゼピン(0.0011g、0.003mmol)を得た。1H NMR(400MHz、アセトン−d6)δ7.74−7.70(m、1H)、7.69−7.63(m、1H)、7.49−7.41(m、3H)、7.41−7.33(m、3H)、4.24−4.16(m、1H)、2.66(s、3H)、1.86(d、J=6.35Hz、3H);LC/MS m/z 323 [M+H]+。
。丸底フラスコに、実施例12で得た(4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチルベンゾエート(0.780g、1.806mmol)、THF(4mL)、MeOH(4mL)、および水(2mL)を添加した。溶液を0℃まで冷却し、その後水酸化リチウム一水和物(0.227g、5.42mmol)を添加した。反応物を0℃で45分間撹拌し、その後水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、(4−クロロフェニル)(2−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)メタノン(0.451g、1.376mmol)を得た。LC/MS m/z 328 [M+H]+。
。丸底フラスコに、CH2Cl2(15mL)および塩化オキサリル(0.24mL、2.75mmol)を添加した。溶液を−78℃まで冷却し、その後DMSO(0.29mL、4.13mmol)を添加し、反応物を−78℃で15分間撹拌した後、CH2Cl2(5mL)中に溶解した(4−クロロフェニル)(2−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)メタノン(0.451mg、1.38mmol)を添加した。反応物を、さらに15分間−78℃で撹拌し、その後Et3N(0.959mL、6.88mmol)を添加し、冷浴を除去した。室温まで温めたのち、水を添加し、層を分離した。水層をCH2Cl2で抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−5−カルバルデヒド(0.448g、1.38mmol)得た。LC/MS m/z 326 [M+H]+。
。丸底フラスコに、4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−5−カルバルデヒド(0.224g、0.688mmol)およびTHF(3mL)を添加した。この溶液に、テトラエトキシチタン(0.29mL、1.38mmol)および(R)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.092g、0.756mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物をブライン(3mL)およびEtOAcで希釈し、この混合物を1.5時間激しく撹拌した。この溶液をセライトで濾過し、層を分離した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して(R,E)−N−((4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.233g、0.543mmol)を得た。LC/MS m/z 429 [M+H]+。
および
(3R)−tert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート
。丸底フラスコに、THF(0.5mL)中(R,E)−N−((4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.083g、0.194mmol)を添加した。この溶液を0℃まで冷却し、その後(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)亜鉛(II)クロリド(0.464mL、0.232mmol)を添加し、0℃で1時間撹拌した後、さらに別の亜鉛試薬(0.388mL、0.194mmol)を添加した。3時間0℃で撹拌した後、溶液を塩化アンモニウム水溶液でクエンチし、EtOAcを添加した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、(3S)−tert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート(Rf(1:1 EtOAc:ヘキサン)=約0.3、質量:0.043g、LC/MS m/z 545 [M+H]+)、および(3R)−tert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート(Rf(1:1 EtOAc:ヘキサン)=約0.15、質量:0.045g、LC/MS m/z 545 [M+H]+)を得た。
(化合物157)。再密封可能なバイアルに、(3S)−tert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート(0.043g、0.079mmol)、EtOH(3mL)、および塩化アセチル(0.017mL、0.237mmol)を添加した。バイアルを密封し、60℃まで1.75時間加熱し、その後室温まで冷却し、飽和NaHCO3およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、tert−ブチル2−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)アセテート(0.026g、0.061mmol)を得た。1H NMR(400MHz、アセトン−d6)δ7.87−7.83(m、1H)、7.76−7.70(m、1H)、7.51−7.41(m、2H)、7.40(s、4H)、4.40(br.s、1H)、3.32(d、J=7.19Hz、2H)、2.54(s、3H)、1.48(s、9H);LC/MS m/z 423 [M+H]+。
(化合物158)。(3R)−tert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエートから出発し、上述と同様の方法で、表題化合物を作製した。1HNMR(400MHz、アセトン−d6)δ7.85(dd、J=0.83、7.66Hz、1H)、7.76−7.70(m、1H)、7.50−7.41(m、2H)、7.40(s、4H)、4.40(br.s、1H)、3.32(d、J=7.4Hz、2H)、2.54(s、3H)、1.48(s、9H);LC/MS m/z 423 [M+H]+。
(化合物159)。丸底フラスコに、tert−ブチル2−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)アセテート(0.019g、0.046mmol)、CH2Cl2(2mL)、およびTFA(0.400mL、5.19mmol)を添加した。反応物を1時間撹拌し、その後濃縮した。未精製の残渣をDMF(1mL)中に溶解し、エチルアミン(0.032mL、0.064mmol)、HATU(0.026g、0.068mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.024mL、0.137mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後水およびメタノールで希釈し、分取HPLCにより精製した。画分を中和し、水層をCH2Cl2で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、2−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)−N−エチルアセトアミド(0.0068g、0.017mmol)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.27−8.13(m、1H)、7.83(d、J=7.3Hz、1H)、7.72(d、J=1.6Hz、1H)、7.49−7.36(m、4H)、7.34−7.25(m、2H)、4.42−4.23(m、1H)、3.14(dd、J=6.98、12.7Hz、4H)、2.51(s、3H)、1.07(t、J=7.2Hz、3H);LC/MS m/z 394 [M+H]+。
および(4−クロロフェニル)(3−メトキシフェニル)メタノン
。丸底フラスコに、2−ブロモ−N,5−ジメトキシN−メチルベンズアミド(6.23g、22.73mmol)およびTHF(75mL)を添加した。この溶液に、(4−クロロフェニル)マグネシウムブロミド(42mL、42.0mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。溶液を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、(2−ブロモ−5−メトキシフェニル)(4−クロロフェニル)メタノンおよび(4−クロロフェニル)(3−メトキシフェニル)メタノンの混合物を得た。LC/MS m/z 325 [M+H]+。
(化合物160)。実施例5に従って合成される(4−(2−(4−クロロベンゾイル)−4−メチルフェニル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチルベンゾエートから出発して、2−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)−N−エチルアセトアミドと同様の方法で、表題化合物を作製した。1H NMR(400MHz、アセトン−d6)δ7.76(d、J=8.78Hz、1H)、7.46−7.41(m、2H)、7.41−7.36(m、2H)、7.31(dd、J=2.6、8.8Hz、1H)、6.96(d、J=2.6Hz、1H)、4.53−4.43(m、1H)、3.82−3.76(m、3H)、3.36−3.13(m、4H)、2.50(s、3H)、1.14(t、J=7.31Hz、3H);LC/MS m/z 424 [M+H]+。
。4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−3−カルバルデヒド(1.10g、3.38mmol)から出発して、(R,E)−N−((4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミドと同様の方法で、この材料を作製することが出来る。LC/MS m/z 429 [M+H]+。
。丸底フラスコに、(R,E)−N−((4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.480g、1.12mmol)およびTHF(6mL)を添加した。この溶液を0℃まで冷却し、その後(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)亜鉛(II)クロリド(4.48mL、2.24mmol)を添加した。溶液を0℃で3.5時間撹拌し、その後追加の(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)亜鉛(II)クロリド(1.12mL、0.560mmol)を添加した。反応物をさらに2.5時間撹拌し、その後水性NH4Clおよび EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して(3S)−tert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート(0.118g、0.216mmol)、および(3R)−tert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート(0.094g、0.172mmol)を得た。LC/MS m/z 545 [M+H]+。
(化合物161)、およびエチル2−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3−e]アゼピン−4−イル)アセテート
(化合物162)。再密封可能なバイアルに、(3S)−tert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート(0.118g、0.216mmol)、EtOH、および塩化アセチル(0.046mL、0.647mmol)を添加した。バイアルを密封し、60℃まで2時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、NaHCO3溶液およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した(3x)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、2つの生成物を得た。主要生成物:tert−ブチル2−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3−e]アゼピン−4−イル)アセテート(0.062g、0.147mmol)、423 [M+H]+。副生成物:エチル2−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3−e]アゼピン−4−イル)アセテート(0.0036g、0.0091mmol)。1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ7.78−7.74(m、1H)、7.70(dt、J=1.5、7.6Hz、1H)、7.50−7.46(m、1H)、7.45−7.42(m、2H)、7.41−7.36(m、3H)、4.57(t、J=7.08Hz、1H)、4.20−4.14(m、2H)、3.36(d、J=7.3Hz、2H)、2.68(s、3H)、1.26(t、J=7.1Hz、3H);LC/MS m/z 395 [M+H]+。
(化合物163)。丸底フラスコに、tert−ブチル2−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3−e]アゼピン−4−イル)アセテート(0.059g、0.140mmol)、CH2Cl2(2mL)、およびTFA(0.400mL、5.19mmol)を添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、その後濃縮した。未精製の残渣を30分間乾燥し、その後DMF(2mL)、エチルアミン(0.098mL、0.195mmol、THF中2M)、HATU(0.080g、0.209mmol)、およびヒューニッヒ塩基(0.073mL、0.419mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後水で希釈し、EtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して2−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3−e]アゼピン−4−イル)−N−エチルアセトアミド(0.022g、0.056mmol)を得た。1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ7.76−7.72(m、1H)、7.71−7.66(m、1H)、7.49−7.42(m、3H)、7.41−7.36(m、3H)、7.32(br.s、1H)、4.62(dd、J=5.4、8.3Hz、1H)、3.35−3.21(m、2H)、3.20−3.09(m、2H)、2.67(s、3H)、1.14(t、J=7.3Hz、3H);LC/MS m/z 394。
(化合物189)。この材料を、(3R)−tert−ブチル3−(4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−5−メチルイソオキサゾール−3−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエートから出発して、2−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3−e]アゼピン−4−イル)−N−エチルアセトアミドと同様の方法で作製した。1H NMR(500MHz、アセトン−d6)δ7.76−7.72(m、1H)、7.71−7.66(m、1H)、7.49−7.42(m、3H)、7.41−7.36(m、3H)、7.32(br.s、1H)、4.62(dd、J=5.4、8.3Hz、1H)、3.35−3.21(m、2H)、3.20−3.09(m、2H)、2.67(s、3H)、1.14(t、J=7.3Hz、3H); LC/MS m/z 394。
。この中間体を、Organic Process Research & Development, 2002, 6, 357-366に記載される手順に従って、調製した。
。THF(45mL)中のメチル4,5−ジメチルチオフェン−3−カルボキシレート(5.44g、32.0mmol)およびN,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(4.80g、49.2mmol)の冷却スラリー(−30℃〜−20℃)に、2−メチル−テトラヒドロフラン中の臭化イソプロピルマグネシウム(3.85mL、11.16mmol、2.9M)溶液を、ゆっくりと(15分間に渡り)添加した。塩基の完全な添加後、反応混合物を0℃まで温め、1NのHCl(55mL)とMTBE(50mL)の間に分配した。水相をでMTBE抽出し(2x)、合わせた有機層を水で洗浄した(水層のpHが約5になるまで)。有機層をNa2SO4で乾燥し、濃縮して、淡黄色の油を得た。粗成生物をBiotageシステム(7%EtOAc:93%ヘキサン〜60%EtOAc:40%ヘキサンの濃度勾配溶出)で精製して、黄色油状の表題化合物(5.17g、25.9mmol、収率81%)を得た。LC/MS m/z 200 [M+H]+。
。THF(10mL)中のN−メトキシ−N,4,5−トリメチルチオフェン−3−カルボキサミド(1.77g、8.88mmol)冷却溶液(−40℃)に、ジエチルエーテル中の4−クロロフェニルマグネシウムブロミド(17mL、17.00mmol、1M)溶液を、ゆっくりと(10分間に渡り)添加した。反応混合物を室温まで徐々に昇温させ、数時間熟成させた。混合物に、1NのHClを添加し、水層をEtOAcで抽出した(2x)。合わせた有機層を飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して油を得た。得られた油をBiotageシステム(1%EtOAc:99%ヘキサン〜4%EtOAc:96%ヘキサンの濃度勾配溶出)で精製して、白色固体の表題化合物(2.00g、7.96mmol、収率90%)を得た。LC/MS m/z 251 [M+H]+。
。DMF(15mL)中の(4−クロロフェニル)(4,5−ジメチルチオフェン−3−イル)メタノン(1.99g、7.94mmol)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(1.55g、8.71mmol)を1回で添加した。2時間後、反応混合物を水とMTBEの間に分配した。水層をMTBEで抽出し、合わせた有機層を1%チオ硫酸ナトリウム、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して淡黄色の固体を得た。得られた固体をBiotageシステム(1%EtOAc:99%ヘキサン〜4%EtOAc:96%ヘキサンの濃度勾配溶出)で精製して、黄色固体の表題化合物(2.40g、7.28mmol、収率92%)を得た。LC/MS m/z 329 [(M(35Cl、79Br)+H]+およびm/z 331 [M+H]+。
。1,4−ジオキサン(7mL)および水(2mL)中の、(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)メチルアセテート(0.865g、3.08mmol)および(2−ブロモ−4,5−ジメチルチオフェン−3−イル)(4−クロロフェニル)メタノン(0.534g、1.619mmol)溶液に、PdCl2(dppf)−CH2Cl2付加物(0.090g、0.110mmol)およびK2CO3(0.560g、4.05mmol)を添加した。二相混合物を、一定のN2(g)流下、95℃まで加熱した。5時間後、混合物を45℃まで冷却し、水性の1N NaOH(4.0mL、4.00mmol)を添加した。さらに1時間後、LC−MS分析は、アセテートからアルコールへの完全な変換を示す。混合物を室温まで冷却し、1NのHClを添加して水層を酸性化し(pH約1)、水層をMTBEで抽出した(2x)。合わせた有機層を飽和NaHCO3、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、濃褐色の油を得た。油をMTBEで希釈し、活性炭上で15分間撹拌し、次いでシリカおよびセライトのプラグで濾過した。濾過ケークをMTBEで洗浄し(2x)、その後濃縮により褐色の油を得た。得られた油をBiotageシステム(5%EtOAc:95%ヘキサン〜40%EtOAc:60%ヘキサンの濃度勾配溶出)で精製して、黄色油状の表題化合物(0.463g、1.28mmol、収率79%)を得た。LC/MS m/z 362 [M+H]+。
。CH2Cl2(1mL)中の塩化オキサリル(0.15mL、1.714mmol)冷却溶液(−78℃)に、CH2Cl2(0.30mL)中のDMSO(0.17mL、2.396mmol)溶液ゆっくりと添加した。15分後、CH2Cl2(2mL)中の(4−クロロフェニル)(2−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジメチルチオフェン−3−イル)メタノン(0.399g、1.10mmol)溶液を、ゆっくりと添加した。30分後、Et3N(0.40mL、2.87mmol)を添加し、混合物を室温まで温めた。さらに15分間撹拌した後、反応混合物を1NのHClで希釈し、水層をCH2Cl2で抽出した(2x)。合わせた有機層を飽和NaHCO3、水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、淡褐色油状のアルデヒドを得、それをさらに精製することなくそのまま使用した。
および
(3S)−tert−ブチル3−(4−(3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート
。(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)亜鉛(II)クロリド(0.200mL、0.100mmol)冷却溶液(0℃)に、THF(0.5mL)中の(R,E)−N−((4−(3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチレン)−2−メチルプロパン−2−スルフィンアミド(0.039g、0.084mmol)溶液を添加した。追加のTHF(2x0.5mL)を使用して、スルフィンアミドの完全な変換を補助した。1.5時間後、追加の(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)亜鉛(II)クロリド(1.00mL、0.500mmol)を添加し、反応温度を周囲温度に達するようにした。数時間後、反応混合物を水性飽和NH4ClおよびEtOAcで希釈した。水層をEtOAcで抽出し(2x)、合わせた有機相を水で洗浄(2x)し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、濃厚な油を得た。得られた油をBiotageシステム(濃度勾配溶出、12%MTBE:95%ヘキサン〜100%MTBE)で精製して、淡白色泡状の(3R)−tert−ブチル3−(4−(3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート(0.016g、0.027mmol、収率31%)、および淡白色泡状の(3S)−tert−ブチル3−(4−(3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート(0.021g、0.036mmol、収率43%)を得た。(3R)−tert−ブチル3−(4−(3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート:LC/MS m/z 579 [(M(35Cl)+H]+およびm/z 581 [(M(37Cl)+H]+、および(3S)−tert−ブチル3−(4−(3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート:LC/MS m/z 579 [M+H]+。
(化合物164)。MeOH(1.5mL)中の(3S)−tert−ブチル3−(4−(3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート(0.310g、0.535mmol)溶液に、ジオキサン中HCl(0.25mL、1.00mmol、4M)溶液を添加した。30分後、混合物を減圧下で濃縮し、CH2Cl2(3x)を使用して、過剰なHClを共沸的に除去し、油状のアミノエステルを得た。
(化合物165)。CH2Cl2(2mL)中の未精製の2−((6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)酢酸(化合物164;0.344g、0.858mmol)冷却溶液(−10℃)に、Et3N(1.5mL、10.8mmol)および2MのEtNH2(THF中)(2.60mL、5.20mmol)を添加し、その後2−(3H−[1,2,3]トリアゾロ[4,5−b]ピリジン−3−イル)−1,1,3,3−テトラメチルイソウロニウムヘキサフルオロホスフェート(V)(1.00g、2.63mmol)を添加した。試薬の完全な添加後、反応混合物を周囲温度まで温め、1時間撹拌した。混合物を濃縮し、得られたペーストをMTBEと1NのHClの間に分配した。水層をMTBEで抽出し(2x)、合わせた有機層を飽和NaHCO3、水(2x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮により淡黄色固体を得た。得られた固体をBiotageシステム(濃度勾配溶出、12%EtOAc:95%ヘキサン〜75%EtOAc:25%ヘキサン)で精製して、オフホワイトの固体を得た。固体をCH3CN(2.0mL)および水(0.50mL)中で希釈し、溶液を凍結し、凍結乾燥して、オフホワイト非晶質固体の表題化合物(0.047g、0.110mmol、収率13%)を得た。1H NMR(400MHz、D6−アセトン)δ7.50−7.30(m、5H)、4.35(t、J=6.8Hz、1H)、3.42−3.16(m、4H)、2.46(s、3H)、2.44(s、3H)、1.70(s、3H)、1.14(t、J=7.3Hz、3H);LC/MS m/z 428 [M+H]+。
(化合物166)。中間体(3R)−tert−ブチル3−(4−(3−(4−クロロベンゾイル)−4,5−ジメチルチオフェン−2−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−((R)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエートから出発し、中間体2−((6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)酢酸について上述されたプロトコルに従って、表題化合物を合成した。LC/MS m/z 401 [M+H]+。
(化合物167)。中間体2−((6R)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)酢酸から出発し、2−((6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−イソオキサゾロ[4,5−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−6−イル)−N−エチルアセトアミドについて上述されるプロトコルに従って、表題の例を合成した。1HNMR(400MHz、D6−アセトン)δ7.50−7.30(m、5H)、4.35(t、J=6.8Hz、1H)、3.42−3.16(m、4H)、2.46(s、3H)、2.44(s、3H)、1.70(s、3H)、1.14(t、J=7.3Hz、3H);LC/MS m/z 428 [M+H]+。
。THF(5mL)中の、削り屑状(turnings)Mg(0.500g、20.57mmol)およびヨウ素(0.019g、0.075mmol)の激しく撹拌した懸濁液に、N2(g)下で、1,2−ジブロモエタン(0.10mL、1.160mmol)およびTHF(5mL)中の4−クロロテトラヒドロ−2H−ピラン(1.00mL、9.24mmol)溶液のうちの10%を添加した。混合物を60℃まで加熱すると、反応混合物が透明に変化して、グリニャール反応が開始した。残りのTHF中の4−クロロテトラヒドロ−2H−ピラン(1.00mL、9.24mmol)溶液を30分間にわたりゆっくりと添加した。反応混合物を65℃で2時間撹拌し、THF中の(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)マグネシウムクロリド溶液を得た。グリニャール溶液を、さらに精製することなく使用した。
。THF(2.0mL)中の、実施例14に従って調製した中間体17の1形態であるtert−ブチル2−((6S)−2,3,9−トリメチル−4−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,5−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−6−イル)アセテート(0.209g、0.577mmol)、およびDMAP(0.007g、0.058mmol)の濁った黄色の溶液に、Boc2O(0.166mL、0.715mmol)を添加した。30分後、反応混合物を減圧下で濃縮し、褐色の固体を得た。粗成生物をBiotageシステム(5%EtOAc:95%ヘキサン〜10%EtOAc:90%ヘキサンの濃度勾配溶出、次いで10%EtOAc:90%ヘキサンの定組成溶出)で精製して、白色固体の表題生成物(8.61g、20.1mmol、収率88%)を得た。LC/MS m/z 563 [M+H]+。
。THF(0.5mL)中の(6S)−tert−ブチル6−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−4−オキソ−4H−イソオキサゾロ[4,5−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−5(6H)−カルボキシレート(136mg、0.294mmol)冷却溶液(−40℃)に、(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)マグネシウムクロリド(1.05mL、0.882mmol)を1回で添加した。5分後、紫色の混合物を室温まで昇温させた。淡紅色の反応物を1NのHClでクエンチし、水層をEtOAcで抽出し(2x)、飽和NaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色の油を得た。油をBiotageシステム(5%EtOAc:95%ヘキサン〜30%EtOAc:70%ヘキサンの濃度勾配溶出、次いで30%EtOAc:70%ヘキサンの定組成溶出)で精製し、白色泡状の表題化合物(0.148g、0.270mmol、収率92%)を得た。LC/MS m/z 571 [M + Na]+
(化合物168)。CHCl3(1.0mL)中の(3S)−tert−ブチル3−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−(4−(4,5−ジメチル−3−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)チオフェン−2−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)プロパノエート(68mg、0.124mmol)溶液に、TFA(0.477mL、6.20mmol)を添加し、反応混合物を還流で3時間加熱した。黄色の反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮し、CHCl3(2x2mL)次いでトルエン(2x10mL)を使用して、過剰なTFAを共沸的に除去した。未精製のカルボン酸を乾燥し、さらに精製することなく使用する。
。無水THF(20mL)中の、2−フルオロ−4−ヨードニコチンアルデヒド(1.50g、5.98mmol)溶液に、−78℃で、(4−クロロフェニル)マグネシウムブロミド(Et2O中1M)(6.57mL、6.57mmol)溶液をゆっくりと添加した。15分後、−78℃で、反応物を、MeOH次いで飽和水性塩化アンモニウムでクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した(4x)。有機層を合わせ、綿のプラグで乾燥し、真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、いかなる精製もせず、次のステップで使用した。LC/MS m/z 364 [M+H]+。
。CH2Cl2(100mL)中の(4−クロロフェニル)(2−フルオロ−4−ヨードピリジン−3−イル)メタノール(2.17g、5.98mmol)溶液に、室温で二酸化マンガン(10.40g、120mmol)を添加した。反応物を45℃まで3時間加熱し、その後不均一な混合物をシリカゲルのパッドで濾過した。ケークをEtOAcで漱ぎ、濾液を真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、さらに精製することなく、次のステップで使用した。LC/MS m/z 362 [M+H]+。
。実施例18の、(4−クロロフェニル)(2−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジメチルチオフェン−3−イル)メタノンの合成と類似した手順に従った。ハロアリール(4−クロロフェニル)(2−フルオロ−4−ヨードピリジン−3−イル)メタノンを、出発材料として使用した。LC/MS m/z 347 [M+H]+。
。実施例16の、(2−(3−(1−アジドエチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)(4−クロロフェニル)メタノンの合成と同様の手順に従った;但し、DMFを、アセトニトリルおよび水の混合物に置き換え、出発材料としては(4−クロロフェニル)(2−フルオロ−4−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)ピリジン−3−イル)メタノンを使用した。LC/MS m/z 372 [M+H]+。
(化合物169)。実施例16の、6−(4−クロロフェニル)−1,4−ジメチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,3−e]アゼピンを生成するために使用したものと同様の手順に従った。未精製の(4−(5−(アジドメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−2−フルオロピリジン−3−イル)(4−クロロフェニル)メタノンを、出発材料として使用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.49(d、J=5.26Hz、1H)、7.80(dd、J=1.14、5.26Hz、1H)、7.45(td、J=2.30、8.70Hz、2H)、7.38(td、J=2.10、8.70Hz、2H)、5.32(d、J=13.50Hz、1H)、4.30(d、J=13.50Hz、1H)、2.57(s、3H);LC/MS m/z 328 [M+H]+。
(化合物170)。MeOH(2mL)中の、6−(4−クロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[4,5−e]ピリド[3,4−c]アゼピン(0.030g、0.092mmol)溶液に、水素化ナトリウム(60%、鉱物油中に分散した)(0.037g、0.915mmol)を、室温で添加した。反応物を室温で15分間(またはガス放散が止まるまで)撹拌し、その後、密封したバイアル中、80℃まで75分間加熱した。次いで反応物を、真空下で乾燥するまで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc19:1〜5:5)により精製し、白色固体の6−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン(0.031g)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.42(d、J=5.49Hz、1H)、7.43(d、J=5.26Hz、1H)、7.39(td、J=2.10、8.70Hz、2H)、7.26(td、J=2.10、8.47Hz、2H)、5.24(d、J=13.28Hz、1H)、4.11(d、J=13.50Hz、1H)、3.61(s、3H)、2.55(s、3H);LC/MS m/z 340 [M+H]+。
(化合物171)。6−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピンと、同様の手順に従った;但し、MeOHの代わりに2−プロパノールを使用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.38(d、J=5.49Hz、1H)、7.36−7.41(m、3H)、7.22(td、J=2.10、8.47Hz、2H)、5.22(d、J=13.28Hz、1H)、5.06(spt、J=6.20Hz、1H)、4.10(d、J=13.28Hz、1H)、2.55(s、3H)、1.08(d、J=5.95Hz、3H)、0.62(d、J=6.18Hz、3H);LC/MS m/z 368 [M+H]+。
(化合物172)。1,4−ジオキサン(1mL)中の6−(4−クロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[4,5−e]ピリド[3,4−c]アゼピン(0.025g、0.076mmol)溶液に、室温で、濃縮した水酸化アンモニウム(2.00mL、51.4mmol)を添加した。反応物を80℃まで17時間加熱し、その後シリカゲルを添加した。溶媒を真空下で除去し、乾燥シリカゲルを詰め、吸着した生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc6:4〜0:10)により精製し、オフホワイトの固体の6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−7−アミン(0.006g)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.19(d、J=5.26Hz、1H)、7.38(td、J=2.20、8.93Hz、2H)、7.34(td、J=2.20、8.47Hz、2H)、6.94(d、J=5.26Hz、1H)、5.91(s、2H)、5.21(d、J=12.82Hz、1H)、4.04(d、J=13.05Hz、1H)、2.50(s、3H);LC/MS m/z 325 [M+H]+。
(化合物173)。6−(4−クロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[4,5−e]ピリド[3,4−c]アゼピン(0.020g、0.061mmol)に、メチルアミン(EtOH中33%)(4mL)溶液を、室温で添加した。反応物を80℃まで22時間加熱し、その後シリカゲルを添加した。溶媒を真空下で除去し、乾燥シリカゲルを詰め、吸着した生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc8:2〜2:8)で精製して、白色固体の6−(4−クロロフェニル)−N,1−ジメチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−7−アミン(0.014g)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.27(d、J=5.26Hz、1H)、7.35(td、J=2.30、8.93Hz、2H)、7.30(td、J=2.30、8.93Hz、2H)、6.93(d、J=5.26Hz、1H)、5.87(q、J=4.35Hz、1H)、5.22(d、J=12.82Hz、1H)、4.03(s、1H)、2.61(d、J=4.58Hz、3H)、2.50(s、3H);LC/MS m/z 339 [M+H]+。
(化合物174)。6−(4−クロロフェニル)−N,1−ジメチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−7−アミンと同様の手順に従った;但し、メチルアミンの代わりに、エチルアミンを使用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.24(d、J=5.26Hz、1H)、7.35(td、J=2.10、8.93Hz、2H)、7.30(td、J=1.80、8.20Hz、2H)、6.91(d、J=5.26Hz、1H)、5.80(t、J=5.49Hz、1H)、5.22(d、J=12.82Hz、1H)、4.01(d、J=12.82Hz、1H)、3.20−3.29(m、1H)、2.98−3.09(m、1H)、2.50(s、3H)、0.72(s、3H);LC/MS m/z 353 [M+H]+。
(化合物175)。6−(4−クロロフェニル)−N,1−ジメチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−7−アミンと同様の手順に従った;但し、メチルアミン(EtOH中33%)の代わりに、ジメチルアミン(MeOH中2M)溶液を使用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.35(d、J=5.04Hz、1H)、7.37(d、J=8.70Hz、2H)、7.20(d、J=8.70Hz、2H)、7.14(d、J=5.04Hz、1H)、5.28(s、1H)、4.25(d、J=12.82Hz、1H)、2.70(s、6H)、2.54(s、3H);LC/MS m/z 353 [M+H]+。
(化合物176)。1,4−ジオキサン(5mL)中の、実施例19で得た6−(4−クロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[4,5−e]ピリド[3,4−c]アゼピン(0.244g、0.744mmol)溶液に、水酸化ナトリウム(1M)(5.00mL、5.00mmol)水溶液を室温で添加した。反応物を110℃まで90分間加熱し、次いで室温まで冷却し、その後塩化アンモニウム飽和溶液を添加した。生成物をCH2Cl2で抽出し(4回反復)、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、真空下で乾燥するまで濃縮した。生成物を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc8:2〜1:9)により2回精製して、白色固体の6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−7(8H)−オン(0.211g)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.92(br.s.、1H)、7.66(d、J=6.64Hz、1H)、7.38(d、J=8.00Hz、2H)、7.33(d、J=8.47Hz、2H)、6.60(d、J=6.87Hz、1H)、5.19(d、J=13.05Hz、1H)、4.07(d、J=13.05Hz、1H)、2.50(s、3H);LC/MS m/z 326 [M+H]+。
(化合物177)。アセトニトリル(2mL)中の、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[4,5−e]ピリド[3,4−c]アゼピン−7(8H)−オン(0.070g、0.215mmol)溶液に、炭酸セシウム(0.210g、0.645mmol)およびヨードメタン(16.09μl、0.258mmol)を室温で添加した。反応物を室温で2時間撹拌し、その後CH2Cl2で希釈し、濾過した。濾液を真空下で乾燥するまで濃縮し、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 9:1〜3:7)により精製して、オフホワイト固体の6−(4−クロロフェニル)−1,8−ジメチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−7(8H)−オン(0.064g)、および副生成物として6−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピンを得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.00(d、J=7.10Hz、1H)、7.34(d、J=2.06Hz、4H)、6.67(d、J=7.10Hz、1H)、5.20(d、J=13.05Hz、1H)、4.06(d、J=13.05Hz、1H)、3.43(s、3H)、2.51(s、3H);LC/MS m/z 340 [M+H]+。
(化合物178)。6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[4,5−e]ピリド[3,4−c]アゼピン−7(8H)−オン(0.025g、0.077mmol)、4−シアノフェニルボロン酸(0.023g、0.153mmol)、酢酸銅(II)(0.035g、0.192mmol)およびピリジン(1mL)を、撹拌バーを備えたバイアル中に装入した。反応物を、開封バイアル(空気と接触できるように)中、40℃まで3時間加熱し、その後シリカゲルを添加した。次いでピリジンを真空下で除去した。乾燥シリカゲルを詰め、吸着した生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc19:1〜4:6)により精製して、オフホワイト固体の4−(6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−7−オキソ−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−8(7H)−イル)ベンゾニトリル(0.027g)を得た。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.04(d、J=6.87Hz、1H)、8.02(td、J=2.10、8.24Hz、2H)、7.66(td、J=2.10、8.70Hz、2H)、7.49(td、J=2.10、8.47Hz、2H)、7.35(td、J=2.30、8.70Hz、2H)、6.84(d、J=7.32Hz、1H)、5.26(d、J=13.28Hz、1H)、4.18(d、J=13.05Hz、1H)、2.56(s、3H);LC/MS m/z 427 [M+H]+。
(化合物179)。4−(6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−7−オキソ−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−8(7H)−イル)ベンゾニトリルと同様の手順に従った;但し、4−シアノフェニルボロン酸の代わりに、フェニルボロン酸を使用した。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.00(d、J=7.10Hz、1H)、7.31−7.55(m、9H)、6.78(d、J=7.10Hz、1H)、5.25(d、J=13.05Hz、1H)、4.18(d、J=13.28Hz、1H)、2.55(s、3H);LC/MS m/z 402 [M+H]+。
。絶対EtOH(56mL)中の2−フルオロ−4−ヨードニコチンアルデヒド(3.50g、13.94mmol)溶液に、水素化ホウ素ナトリウム(0.264g、6.97mmol)を室温で添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後1Mの水性塩酸をゆっくりと添加した。生成物をCH2Cl2で抽出し(4回反復)、有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、乾燥するまで濃縮した。水相を2Mの水性水酸化ナトリウムでpH8〜10まで塩基性化し、ジエチルエーテルで抽出した(4回反復)。次いで有機層を合わせ、硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、先に得た残渣と混合し、真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、いかなる精製もせず、次のステップで使用した。LC/MS m/z 254 [M+H]+。
。CH2Cl2(80mL)中の(2−フルオロ−4−ヨードピリジン−3−イル)メタノール(3.52g、13.91mmol)溶液に、イミダゾール(1.894g、27.8mmol)およびTBDMS−Cl(2.52g、16,69mmol)を、室温で連続して添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後ジエチルエーテルを添加し、不溶性の塩を濾過した。シリカゲルを濾液に添加し、その後真空下で溶媒を除去した。乾燥シリカゲルを詰め、吸着した生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:0〜7:3)により精製して、白色固体の3−(((tert−ブチルジメチルシリル)オキシ)メチル)−2−フルオロ−4−ヨードピリジン(4.5g)を得た。LC/MS m/z 368 [M+H]+。
。実施例18の(4−クロロフェニル)(2−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−4,5−ジメチルチオフェン−3−イル)メタノンを合成するために使用したものと同様の手順に従った。LC/MS m/z 353 [M+H]+。
CH2Cl2(38mL)中の(4−(3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−フルオロピリジン−4−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メタノール(1.35mg、8.83mmol)溶液に、室温で二酸化マンガン(6.66g、77mmol)を添加した。不均一な反応物を、封管中で2時間、50℃まで加熱した。次いで反応物を室温まで冷却し、濾過した。その後固体をEtOAcで漱ぎ、濾液を真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、いかなる精製もせず、次のステップで使用した。LC/MS m/z 351 [M+H]+。
。実施例14における、(S)−tert−ブチルスルフィニルイミン生成のための一般的プロトコルと類似した手順に従った。LC/MS m/z 454 [M+H]+。
。実施例14における、(S)−tert−ブチルスルフィニルイミンへの、(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)亜鉛(II)クロリド付加のための一般的プロトコルと類似した手順に従った。LC/MS m/z 570 [M+H]+。
。無水THF(20mL)中の(3S)−tert−ブチル3−(4−(3−((tert−ブチルジメチルシリルオキシ)メチル)−2−フルオロピリジン−4−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)−3−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)プロパノエート(1.01g、1.76mmol)溶液に、フッ化テトラブチルアンモニウム(湿潤THF中、1M)(2.21mL、2.205mmol)溶液を、室温で添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その後MeOHおよびシリカゲルを添加した。溶媒を除去し、乾燥シリカゲルを詰め、吸着した生成物をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc7:3〜5:5)により精製して、ゴム状固体の(0.694g)(3S)−tert−ブチル3−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)−3−(4−(2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)プロパノエートを得た。LC/MS m/z 456 [M+H]+。
。実施例14における、HClを介したスルフィニル基切断のための一般的プロトコルと同様の手順に従った。LC/MS m/z 352 [M+H]+。
。CH2Cl2(5mL)中の(3S)−tert−ブチル3−アミノ−3−(4−(2−フルオロ−3−(ヒドロキシメチル)ピリジン−4−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)プロパノエート(200mg、0.569mmol)およびTEMPO(4.45mg、0.028mmol)溶液に、臭化カリウム(33,9mg、0.285mmol)およびナトリウム次亜塩素酸塩(約0.35M、炭酸水素ナトリウムでpH〜8.6に緩衝された)(4.879mL、1.708mmol)水溶液を、0℃で、連続して添加した。反応物を、0℃で45分間激しく撹拌し(乳濁液を作製するため)、その後CH2Cl2で希釈した。生成物を、CH2Cl2(1回反復)、CH2Cl2/MeOH(95:5)(1回反復)、およびCH2Cl2/TFE(95:5)(1回反復)で抽出した。有機層を合わせ、綿のプラグ上で乾燥し、真空下で乾燥するまで濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 8:2〜5:5)により精製して、固体のtert−ブチル2−((4S)−7−フルオロ−1−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−4−イル)アセテート(45mg)を得た。LC/MS m/z 348 [M+H]+。
。実施例18の、(6S)−tert−ブチル 6−(2−tert−ブトキシ−2−オキソエチル)−2,3,9−トリメチル−4−オキソ−4H−イソオキサゾロ[4,5−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−5(6H)−カルボキシレートを合成するために使用したものと類似した手順に従った。LC/MS m/z 448 [M+H]+。
および
(4S)−tert−ブチル4−(2−(tert−ブトキシ)−2−オキソエチル)−6−(4−クロロフェニル)−7−フルオロ−6−ヒドロキシ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−5(6H)−カルボキシレート
の混合物。実施例18の(3S)−tert−ブチル3−((tert−ブトキシカルボニル)アミノ)−3−(4−(4,5−ジメチル−2−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−カルボニル)チオフェン−3−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)プロパノエートを合成するために使用したものと類似した手順に従った。LC/MS m/z 560 [M+H]+。
(化合物180)。実施例18の、2−((6S)−2,3,9−トリメチル−4−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)アセトアミドを合成するために使用したものと同様の手順に従った。LC/MS m/z 385 [M+H]+。
(化合物181)。実施例20の、6−(4−クロロフェニル)−N,1−ジメチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−7−アミンを合成するために使用したものと類似した手順に従った。1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.30(d、J=5.26Hz、1H)、7.67(br.
s、1H)、7.36(d、J=8.70Hz、2H)、7.30(d、J=8.70Hz、2H)、7.04(br.s、1H)、6.95(d、J=5.26Hz、1H)、5.76−5.91(q、J=4.38Hz、1H)、4.38(t、J=7.30Hz、1H)、3.28(dd、J=7.80、15.50Hz、1H)、3.12(dd、J=6.75、15.68Hz、1H)、2.63(d、J=4.58Hz、3H)、2.50(s、3H);LC/MS m/z 396 [M+H]+。
(化合物182)。トルエン(1.5mL)中の、2−((6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)酢酸(化合物164;0.044g、0.110mmol)溶液に、Et3N(0.050mL、0.359mmol)およびアジ化ジフェニルホスホリル(0.060mL、0.278mmol)を添加した。反応混合物を、80〜90℃まで加熱した。30分後、LC−MS分析は酸の完全な消費を示した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して、濃厚なペースト状のイソシアネートを得た。
(化合物183)。トルエン(1.5mL)中の2−((6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)酢酸(化合物164;0.047g、0.117mmol)溶液に、Et3N(0.100mL、0.717mmol)およびアジ化ジフェニルホスホリル(0.080mL、0.370mmol)を添加した。反応混合物を80℃まで加熱した。1時間後、LC−MS分析はカルボン酸の完全な消費を示した。反応混合物を周囲温度まで冷却し、減圧下で濃縮して、濃厚なペーストを得た。
(化合物184)。バイアルに、実施例14に従って調製された、中間体18の1形態であるtert−ブチル2−((6S)−4−クロロ−2,3,9−トリメチル−6H−イソオキサゾロ[4,5−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−6−イル)アセテート(0.056g、0.147mmol)、4−クロロアニリン(0.042g、0.333mmol)、((1S,4R)−7,7−ジメチル−2−オキソビシクロ[2.2.1]ヘプタン−1−イル)メタンスルホン酸(0.039g、0.168mmol)およびDMSO(0.5mL)を添加した。バイアルを密封し、マイクロ波反応器中で、まず125℃まで3時間加熱した。LC−MS分析は出発材料の完全な消費と、酸およびエステルの混合物としての所望のカップリング生成物の形成を示す。反応混合物を、続いて145℃でさらに2時間加熱し、その時点でLC−MS分析は、全ての中間体が所望の酸へ変換したことを示す。溶液を、MTBEと1NのNaOHの間に分配した。有機層を、追加の1NのNaOHで洗浄し(2x)、合わせた水層を濃塩酸で酸性化した。酸性の水層(pH約3〜4)を、EtOAcで抽出した(4x)。合わせた有機相を水(2x)、ブライン(1x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、褐色泡状の表題生成物(0.056g、0.135mmol、収率92%)を得、それをさらに精製することなく使用した。LC/MS m/z 416 [M+H]+。
(化合物185)。DMF(1.0mL)中の未精製のカルボン酸溶液に、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(0.100mL、0.573mmol)、NH4Cl(0.028g、0.523mmol)、および1−シアノ−2−エトキシ−2−オキソエチリデンアミノオキシ)ジメチルアミノ−モルホリノ−カルベニウムヘキサフルオロホスファート((「COMU」)、シグマアルドリッチ社(Sigma-Aldrich))(0.038g、0.089mmol)を、連続して添加した。試薬の完全な添加後、LC−MSにより、カルボン酸の完全な消費が検知されるまで、反応混合物を熟成させた。反応混合物をEtOAcおよびブラインで希釈した。水層をEtOAcで抽出し(3x)、合わせた有機抽出物を水で洗浄し(2x)、Na2SO4で乾燥し、濃縮して淡紅色の油を得た。油をBiotageシステム(10%EtOAc:90%ヘキサン〜80%EtOAc:20%ヘキサンの濃度勾配溶出、次いで80%EtOAc:20%ヘキサンの定組成溶出)で精製し、揮発性有機物を除去し、精製された化合物をその後CH3CN(10mL)およびH2O(1mL)で希釈し、凍結乾燥して、オフホワイト非晶質固体の表題化合物(0.023g、0.055mmol、収率41.2%)を得た。1H NMR(400MHz、アセトン−d6)δ7.80(d、J=8.78Hz、2H)、7.21(d、J=8.78Hz、2H)、7.12(br.s、1H)、6.35(br.s、1H)、4.40(br.s、1H)、3.03−3.19(m、J=8.50Hz、2H)z2.44(s、3H)、2.40(s、3H)、2.31(s、3H);LC/MS m/z 415 [M+H]+。
(化合物186)。ピリジン(1mL)中の、実施例14に従って調製された、中間体18の1形態であるtert−ブチル2−((6S)−4−クロロ−2,3,9−トリメチル−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)アセテート(0.220g、0.58mmol)およびフェノール(0.276g、2.90mmol)の混合物を、130℃で1時間、マイクロ波により加熱した。溶媒を減圧下で除去した後、残渣を1NのNaOHで洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。生成物を分取TLC(PE:EA=4:1)により精製して、白色固体のtert−ブチル2−((6S)−2,3,9−トリメチル−4−フェノキシ−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)アセテート(0.020g、7.収率9%)を得た。tert−ブチル2−((6S)−2,3,9−トリメチル−4−フェノキシ−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)アセテートを、実施例14のステップLを使用して、標的化合物2−((6S)−2,3,9−トリメチル−4−フェノキシ−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)アセトアミドに変換した。1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.39−7.34(m、2H)、7.22−7.07(m、3H)、6.07(s、1H)、5.18(s、1H)、4.46(q、J=4.5Hz、1H)、2.99−2.84(m、2H)、2.48(s、3H)、2.45(s、3H)、2.42(s、3H);LC/MS m/z 382 [M+H]+。
(化合物187)。THF(5mL)中の、2−((6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)アセトアミド(化合物110、0.120g、0.30mmol)溶液に、ローソン試薬(0.248g、0.60mmol)を添加した。混合物を一晩還流させた。反応混合物を減圧下で濃縮し、残渣を石油および酢酸エチルにより再結晶させ、2−((6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)エタンチオアミド(0.080g、収率64%)を得た。
(化合物188)。ジクロロメタン(2mL)中の2−((6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)酢酸(化合物164;0.160g、0.40mmol)およびDMF(1滴剤)溶液に、塩化オキサリル(0.070g、0.55mmol)を0℃で滴加した。混合物を、室温で0.5時間撹拌した。溶液を0℃まで冷却し、2,2−ジメトキシエタンアミン(0.210g、5.00mmol)を添加した。混合物を、室温で0.5時間撹拌した。次いで溶液を、水(5mL)で希釈し、酢酸エチルで抽出した(10mLx3)。合わせた有機層を1NのHClおよびNaHCO3で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮して、淡黄色固体の2−((6S)−4−(4−クロロフェニル)−2,3,9−トリメチル−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)−N−(ジメトキシメチル)アセトアミド(0.120g、収率63.4%)を得、それをさらに精製することなく、次のステップで使用した。
。丸底フラスコに、2−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−8−メトキシ−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)アセトアミド(1当量)、撹拌バーおよびジクロロメタン(濃度を0.1Mにする体積)を装入した。フラスコを0℃まで冷却し、BBr3(50当量)を滴加した。得られた懸濁液を撹拌し、室温まで16時間かけて昇温させ、次いでメタノール(20mL)の滴加のために、0℃まで再冷却した。溶液を濃縮し、次いでEtOAc中に再溶解し、1MのHClで洗浄した。水相をEtOAcで抽出し(2x)、合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。生成物フェノールを、シリカゲルで精製してもよく、そのまま次の反応に使用することもできる。
。再密封可能な反応バイアルに、2−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−8−ヒドロキシ−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)アセトアミド(1当量)、撹拌バーおよび4−メチルペンタン−2−オン(濃度を0.1Mにする体積)を装入した。炭酸カリウム(3当量)、その後適切なヨウ化アルキル(2当量)を添加した。管を75℃4時間で加熱し、次いで水中に注ぎ入れ、EtOAcで洗浄した(3x)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、乾燥し(Na2SO4)、濾過し、濃縮した。生成物エーテルを、シリカゲルで、または逆相HPLCにより精製した。
。丸底フラスコに、NaHCO3(22.31g、266mmol)、5−クロロ−2−ヨード安息香酸(25g、89mmol)、DMF、およびMeI(11.07mL、177mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を水およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層を水(3x)およびブラインで洗浄し、その後Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotageにより精製して、表題化合物(25.81g、87mmol)を得た。LC/MS m/z 297 [M+H]+。
。スキーム1で中間体13合成のために概説されたプロトコルを使用し、メチル5−クロロ−2−ヨードベンゾエートから出発して、この中間体を調製した。LC/MS m/z 383 [M+H]+。
。丸底フラスコに、メチル2−(5−((E)−((S)−tert−ブチルスルフィニルイミノ)メチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−クロロベンゾエート(4.18g、10.92mmol)およびトルエン(50mL)を添加し、その後溶液を−78℃まで冷却した。この溶液に、臭化メチルマグネシウム(8.58mL、12.01mmol)を添加し、溶液を−78℃で1時間撹拌した。この溶液に、追加量の臭化メチルマグネシウム(4.9mL、6.86mmol)を添加し、反応物を−78℃で1.25時間撹拌した。反応物を飽和水性NH4Clでクエンチし、層を分離した。水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、ジアステレオマー混合物の主要成分として、表題化合物(3.37g、8.45mmol)を得た;LC/MS m/z 399 [M+H]+。
。丸底フラスコに、メチル5−クロロ−2−(5−((S)−1−((S)−1,1−ジメチルエチルスルフィンアミド)エチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾエート(3.37g、8.45mmol)、MeOH(48mL)、およびHCl[エーテル中、2M](8.45mL、16.90mmol)を添加した。反応物を室温で30分間撹拌し、その後濃縮した。未精製の残渣を、トルエン(2x)およびヘキサン(1x)から濃縮し、その後、高真空ライン上に一晩置いた。未精製の残渣(オフホワイト泡状の)を、THF(100mL)中に溶解し、その後−78℃まで冷却し、塩化イソプロピルマグネシウム(15mL、30.0mmol)を添加した。溶液を−78℃で5分間撹拌し、その後冷浴を除去し、反応物を室温まで温めた。溶液を、飽和水性NH4Clでクエンチし、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、白色固体を得た。この材料を、キラルSFCにより精製して、表題化合物(1.9g、7.23mmol)を得た;LC/MS m/z 263 [M+H]+。
。丸底フラスコに4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−5−カルバルデヒド(3.86g、11.85mmol)、DCM(50mL)、ジフェニルメタンアミン(2.143mL、12.44mmol)、およびNa2SO4(5.05g、35.5mmol)を添加した。反応物を室温で一晩撹拌し、その後濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、淡黄色泡状の表題化合物(5.61g、11.43mmol)を得た。LC/MS m/z 491 [M+H]+。
。丸底フラスコに、(E)−(2−(5−((ベンズヒドリルイミノ)メチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)(4−クロロフェニル)メタノン(320mg、0.652mmol)、DCM(4.5mL)、およびYt(OTf)3(40.4mg、0.065mmol)を添加した。この溶液に、TMS−CN(175μl、1.304mmol)を添加し、反応物を室温で一晩撹拌した。この溶液を、飽和水性NaHCO3で希釈した。層を分離し、水相をでDCM抽出した。合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(300mg、0.579mmol)を得た。LC/MS m/z 518 [M+H]+。
。再密封可能なバイアルに、2−(ベンズヒドリルアミノ)−2−(4−(2−(4−クロロベンゾイル)フェニル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)アセトニトリル(16mg、0.031mmol)、DCE(0.5mL)、およびTFA(0.5mL、6.49mmol)を添加した。バイアルを密封し、80℃まで3.5時間加熱し、その後室温まで冷却し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(9mg、0.027mmol)を得た。LC/MS m/z 334 [M+H]+;1H NMR(400MHz、クロロホルム−d)δ7.77−7.63(m、2H)、7.51−7.40(m、4H)、7.38−7.32(m、2H)、5.21−4.84(m、1H)、2.62(s、3H)。
の調製。丸底フラスコに、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−カルボニトリル(32mg、0.096mmol)および濃塩酸(1mL、32.9mmol)を添加した。反応物を室温で1時間撹拌し、その間に沈殿が生じた。この溶液を水で希釈し、沈殿を濾過により収集した。水で洗浄すると、沈殿は溶解した。層を分離し、水層をエーテルで抽出した(3X)。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。この未精製の混合物を、DCE(1mL)およびTFA(1mL、12.98mmol)中に溶解した。バイアルを密封し、反応物を80℃まで1時間加熱し、その後室温まで冷却し、さらに2時間撹拌した。溶液を濃縮し、未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、白色固体の表題化合物(16.2mg、0.046mmol)を得た。LC/MS m/z 352 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.07−7.86(m、2H)、7.82(d、J=7.8Hz、1H)、7.71(t、J=7.2Hz、1H)、7.52−7.47(m、2H)、7.46−7.36(m、4H)、4.73−4.42(m、1H)、2.50(s、3H)
。丸底フラスコに、エチル2−(5−((E)−((S)−tert−ブチルスルフィニルイミノ)メチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾエート(200mg、0.552mmol)、THF、およびTBAT(テトラブチルアンモニウムジフルオロトリフェニルシリケート)(357mg、0.662mmol)を添加した。溶液を、アセトニトリル/乾燥氷浴中で−42℃まで冷却し、その後トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(131μl、0.883mmol)を添加した。溶液を−42℃で撹拌し、その後−10℃まで温めた。溶液を水およびEtOAcで希釈し、その後層を分離した。水相をEtOAcで抽出し、合わせた有機相をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(182.4mg、0.422mmol)を得た。LC/MS m/z 433 [M+H]+。
。丸底フラスコに、エチル2−(5−((S)−1−アミノ−2,2,2−トリフルオロエチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)ベンゾエート(124.2mg、0.378mmol)およびTHF(2mL)を添加し、その後溶液を−40℃まで冷却した。この溶液に、塩化イソプロピルマグネシウム(473μl、0.946mmol)を添加し、反応物を室温まで温めた。溶液を、NH4Cl溶液およびEtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(86mg、0.305mmol)を得た。LC/MS m/z 283 [M+H]+。
。丸底フラスコに、1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−6(5H)−オン(86mg、0.305mmol)、DCM(2mL)、およびPCl5(102mg、0.488mmol)を添加した。溶液を室温で30分間撹拌し、その後追加のPCl5(約0.5当量)を添加した。溶液を室温で4時間撹拌した後、氷飽和水性NaHCO3混合物上に注ぎ入れた。層を分離し、水相をDCMで抽出した。合わせた有機相をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(52.9mg、0.176mmol)を得た。LC/MSm/z301[M+H]+。
。再密封可能なバイアルに、Pd(Ph3P)4(20.33mg、0.018mmol)および4−フルオロフェニルボロン酸(49.2mg、0.352mmol)を添加し、その後バイアルを密封し、排気/N2で再充填(3x)した。バイアルに、トルエン(500μl)中に溶解した6−クロロ−1−メチル−4−(トリフルオロメチル)−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン(52.9mg、0.176mmol)およびNa2CO3(2M、176μl、0.352mmol)を添加した。溶液を100℃まで2時間加熱し、その後室温まで冷却し、EtOAcで希釈した。層を分離し、水層をEtOAcで抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣をBiotage(EtOAc/ヘキサン)により精製して、表題化合物(31.2mg、0.087mmol)を得た。LC/MS m/z 361 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.88(d、J=7.1Hz、1H)、7.77(dt、J=1.7、7.5Hz、1H)、7.52−7.41(m、4H)、7.29−7.21(m、2H)、5.38(q、J=7.6Hz、1H)、2.56(s、3H)。
の合成。得られたtert−ブチル2−((6S)−2,3,9−トリメチル−4−(チアゾール−4−イル)−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)アセテートを、次いで、スキーム1のステップLに付し、化合物198を生成した。
。トルエン(5mL)中のtert−ブチル2−((6S)−2,3,9−トリメチル−4−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)アセテート(環Aがチオフェンである17;100mg、0.276mmol)、酸化銀(70mg、0.304mmol)および2−ヨードプロパン(61mg、0.359mmol)混合物を90℃まで加熱し、一晩撹拌した。室温まで冷却した後、反応混合物を乾燥するまで蒸発させ、残渣を、石油エーテル/酢酸エチル=5:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、黄色固体のtert−ブチル2−((6S)−4−イソプロポキシ−2,3,9−トリメチル−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)アセテート(80mg、収率72%)を得た。LC/MS m/z 404 [M+H]+;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ5.30−5.03(m、1H)、4.51(t、J=6Hz、1H)、3.11−3.08(m、2H)、2.43(s、3H)、2.39(s、3H)、2.26(s、3H)、1.46(s、9H)、1.30(d、J=6Hz、3H)、1.20(d、J=6Hz、3H)。
の合成。Tert−ブチル2−((6S)−4−イソプロポキシ−2,3,9−トリメチル−6H−イソオキサゾロ[5,4−c]チエノ[2,3−e]アゼピン−6−イル)アセテートを、ステップLに付すか、または脱保護の後ステップSに付して、化合物193を生成する。
により合成した。
。丸底フラスコに、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−アミン(218mg、0.67mmol)を添加した。フラスコを窒素でパージし、MeCNを添加し(7mL)、溶液を0℃まで冷却した。エチルイソシアネート(128μL、1.62mmol)およびトリエチルアミン(244μL、1.75mmol)を添加し、反応物を周囲温度まで昇温させ、2時間撹拌した。反応物を、飽和水性NaHCO3:ブラインの1:1混合物でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage(定組成溶出、40%EtOAc:60%ヘキサン)で精製して、白色固体の表題化合物(220mg)を得た。LC/MS m/z 395 [M+H]+。
。丸底フラスコに、4−(4−アミノ−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−6−イル)ベンゾニトリル(69mg、0.22mmol)およびDMAP(2.7mg、0.022mmol)を添加した。フラスコを窒素でパージし、MeCN(5mL)を添加し、溶液を0℃まで冷却した。無水酢酸(49.5μL、0.53mmol)およびトリエチルアミン(79μL、0.57mmol)を添加し、反応物を周囲温度まで昇温させ、2時間撹拌した。反応物を、飽和水性NaHCO3:ブラインの1:1混合物でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage(定組成溶出、50%EtOAc:50%ヘキサン)で精製して、白色固体の表題化合物(64mg)を得た。LC/MS m/z 357 [M+H]+。
。丸底フラスコに、4−(4−アミノ−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−6−イル)ベンゾニトリル(69mg、0.22mmol)およびDMAP(2.7mg、0.022mmol)を添加した。フラスコを窒素でパージし、アセトニトリル(5mL)を添加し、溶液を0℃まで冷却した。塩化イソブチリル(55μL、0.53mmol)およびトリエチルアミン(79μL、0.57mmol)を添加し、反応物を周囲温度まで昇温させ、2時間撹拌した。反応物を、飽和水性NaHCO3:ブラインの1:1混合物でクエンチし、EtOAcで抽出した。有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮し、Biotage(定組成溶出、30%EtOAc:70%ヘキサン)で精製して、白色固体の表題化合物(66mg)を得た。LC/MS m/z 385 [M+H]+。
。6−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン(化合物170)に類似した手順に従った;但し、メタノールの替りにフェノールを使用した。LC/MS m/z 402 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.33(d、J=5.40Hz、1H)、7.56(d、J=5.40Hz、1H)、7.41(s、4H)、7.31(tt、J=2.20、8.00Hz、2H)、7.14(tt、J=1.40、7.50Hz、1H)、6.79(d、J=8.00Hz、2H)、5.31(d、J=13.3Hz、1H)、4.25(d、J=13.29Hz、1H)、2.58(s、3H)。
。スキーム1に示す一般的手順を使用して、市販のメチル2−クロロ−6−メトキシニコチネートから、この中間体を調製した。LC/MS m/z 279 [M+H]+。
。化合物191を調製するために使用したものと同様の反応順序に従った;但し、(4−クロロフェニル)(2−(3−(ヒドロキシメチル)−5−メチルイソオキサゾール−4−イル)フェニル)メタノンの代わりに、メチル2−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−6−メトキシニコチネートを出発材料として使用し、アジドのラクタムへの変換のための共溶媒として、メタノールを使用した。LC/MS m/z 246 [M+H]+。
。スキーム1に示す一般的手順を使用して、2−メトキシ−10−メチル−6,7−ジヒドロ−5H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[2,3−e]アゼピン−5−オンから、表題化合物を調製した。より正確には、ステップH(鈴木カップリング反応)のプロトコルに従った。LC/MS m/z 340 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.63(d、J=8.70Hz、1H)、7.45(td、J=2.30、8.80Hz、2H)、7.37(td、J=2.30、8.80Hz、2H)、6.81(d、J=8.70Hz、1H)、4.71(br.s、2H)、4.02(s、3H)、2.62(s、3H)。
。5−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−10−メチル−7H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[2,3−e]アゼピン(0.050g、0.147mmol)に、塩化ホスホリル(1mL、11mmol)およびDMF(0.1mL)を室温で添加した。反応物を、マイクロ波照射を使用して、140℃まで4時間加熱し、その後2Mの水性NaOHおよび2Mの水性Na2CO3を添加して、過剰な試薬をクエンチした。EtOAcを使用して(4回反復)、所望の生成物を抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣の一部を、逆相クロマトグラフィーにより精製して、白色固体の表題生成物を得た。LC/MS m/z 344 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.80(d、J=8.52Hz、1H)、7.49(d、J=8.31Hz、1H)、7.46(td、J=2.10、8.70Hz、2H)、7.41(td、J=2.10、8.70Hz、2H)、4.80(s、2H)、2.56(s、3H)。
。6−(4−クロロフェニル)−N,1−ジメチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−7−アミンと同様の手順に従った;但し、6−(4−クロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[4,5−e]ピリド[3,4−c]アゼピンの代わりに、2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[2,3−e]アゼピンを、出発材料として使用した。LC/MS m/z339[M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.42(td、J=2.30、8.70Hz、2H)、7.39−7.35(m、3H)、7.22(d、J=8.72Hz、1H)、6.41(d、J=8.93Hz、1H)、4.63(br.s、2H)、2.91(d、J=4.57Hz、3H)、2.58(s、3H)。
。EtOH(1mL)中の、2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[2,3−e]アゼピン(0.050g、0.145mmol)溶液に、濃縮した水酸化アンモニウム(4.00mL)および塩化アンモニウム(反応を飽和させるのに丁度十分なだけ)を室温で添加した。反応物を100℃まで一晩加熱し、その後所望の生成物を、CH2Cl2を使用して(4回反復)抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 6:4〜0:10)により精製して、黄褐色固体の表題化合物(0.008g)を得た。LC/MS m/z 325 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.43(td、J=2.10、8.70Hz、2H)、7.37(td、J=2.10、8.70Hz、2H)、7.24(d、J=8.72Hz、1H)、6.77(br.s、2H)、6.38(d、J=8.72Hz、1H)、4.61(s、2H)、2.56(s、3H)。
。AcOH(1mL)中の5−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−10−メチル−7H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[2,3−e]アゼピン(0.050g、0.147mmol)溶液に、濃縮した48%臭化水素酸(1mL)を室温で添加した。反応物を100℃まで2時間加熱し、その後水で希釈し、所望の生成物をCH2Cl2/トリフルオロエタノール(19:1)混合物で抽出した(4回反復)。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣を、フラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 7:3〜0:10)により精製して、白色固体の表題化合物(0.019g)を得た。LC/MS m/z 326 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.79(br.s、1H)、7.51−7.41(m、4H)、7.36(br.s、1H)、6.41(br.s、1H)、4.53(br.s、2H)、2.55(s、3H)。
。CH2Cl2(40mL)中の3−ブロモ−6−クロロピコリン酸(4.516g、19.10mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミンヒドロクロリド(3.73g、38.2mmol)、ピリジン(4.63mL、57.3mmol)溶液に、−N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミン塩酸塩(4.39g、22.92mmol)を、0℃で添加した。1時間後、0℃で、塩化アンモニウム飽和水溶液を添加し、生成物をMTBE/EtOAc(4:1)で抽出した(4回反復)。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。生成物を精製することなく、次のステップで使用した。LC/MS m/z 281 [M+H]+。
。無水THF(38mL)中の3−ブロモ−6−クロロ−N−メトキシ−N−メチルピコリンアミド(5.34g、19.1mmol)溶液に、(4−クロロフェニル)マグネシウムブロミド(Et2O中1M)(76mL、76mmol)溶液を、0℃でゆっくりと添加した。3時間後、塩化アンモニウム飽和水溶液を0℃で添加し、生成物をMTBE(4回反復)で抽出した。有機層を合わせ、Na2SO4で乾燥し、乾燥するまで濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィー(ヘキサン/EtOAc 10:0〜8:2)により精製して、白色固体の表題化合物(5.98g)を得た。LC/MS m/z 332 [M+H]+。
(化合物240)。6−(4−クロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン(化合物169)を調製するために使用したものと同様の反応順序に従った;但し(4−クロロフェニル)(2−フルオロ−4−ヨードピリジン−3−イル)メタノン中間体の代わりに、(3−ブロモ−6−クロロピリジン−2−イル)(4−クロロフェニル)メタノンを出発材料として、使用した。鈴木カップリング反応では、ボロン酸エステルの代わりに、トリフルオロホウ酸塩を使用した。LC/MS m/z 344 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.18(d、J=8.72Hz、1H)、7.40(s、4H)、7.17(d、J=8.72Hz、1H)、4.70(br.s、2H)、2.50(s、3H)。
。6−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン(化合物170)と同様の手順に従った;但し、6−(4−クロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[4,5−e]ピリド[3,4−c]アゼピンの代わりに、8−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[3,2−e]アゼピン(化合物240)を出発材料として使用した。LC/MS m/z 340 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.31(d、J=8.31Hz、1H)、7.83(d、J=8.31Hz、1H)、7.43(td、J=2.30、8.70Hz、2H)、7.35(td、J=2.30、8.70Hz、2H)、4.79(br.s、2H)、3.34(s、3H)、2.53(s、3H)。
。6−(4−クロロフェニル)−N,1−ジメチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−7−アミン(化合物173)と同様の手順に従った;但し6−(4−クロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[4,5−e]ピリド[3,4−c]アゼピンの代わりに、8−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[3,2−e]アゼピン(化合物240)を出発材料として使用した。LC/MS m/z 339 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.83(d、J=8.72Hz、1H)、7.41(td、J=2.10、8.50Hz、2H)、7.36(td、J=2.10、8.50Hz、2H)、6.96(q、J=4.50Hz、1H)、6.77(d、J=8.93Hz、1H)、4.61(br.s、2H)、2.62(d、J=4.78Hz、3H)、2.46(s、3H)。
。5−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[2,3−e]アゼピン−2−アミン(化合物228)と同様の手順に従った;但し、2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[2,3−e]アゼピンの代わりに、8−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[3,2−e]アゼピン(化合物240)を、出発材料として使用した。LC/MS m/z 325 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.83(d、J=8.72Hz、1H)、7.38(td、J=2.10、8.70Hz、2H)、7.33(td、J=1.90、8.70Hz、2H)、6.76(d、J=8.7Hz、1H)、6.39(s、2H)、4.60(br.s、2H)、2.46(s、3H)。
。6−(4−クロロフェニル)−N,1−ジメチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[3,2−e]アゼピン−8−アミン(化合物241)と同様の手順に従った;但し、メチルアミン(EtOH中33%)の代わりにピロリジンを使用した。LC/MS m/z 379 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.92(d、J=8.93Hz、1H)、7.43(td、J=2.20、8.70Hz、2H)、7.36(td、J=2.20、8.70Hz、2H)、6.79(d、J=8.93Hz、1H)、4.62(br.s、2H)、3.30−3.25(m、4H)、2.47(s、3H)、1.96−1.83(m、4H)。
。5−(4−クロロフェニル)−10−メチル−1H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[2,3−e]アゼピン−2(7H)−オンと同様の手順に従った;但し、5−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−10−メチル−7H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[2,3−e]アゼピンの代わりに、6−(4−クロロフェニル)−8−メトキシ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[3,2−e]アゼピンを、出発材料として使用した。LC/MS m/z 326 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ11.27(br.s、1H)、8.01(br.s、1H)、7.50−7.31(m、4H)、6.85(br.s、1H)、4.66(br.s、2H)、2.48(s、3H)。
。6−(4−クロロフェニル)−1,8−ジメチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−7(8H)−オンと同様の手順に従った;但し、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−7(8H)−オンの代わりに、6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[3,2−e]アゼピン−8(7H)−オンを、出発材料として使用した。LC/MS m/z 340 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.98(d、J=9.56Hz、1H)、7.48(d、J=8.93Hz、2H)、7.35(d、J=8.52Hz、2H)、6.82(d、J=9.35Hz、1H)、5.32(d、J=12.46Hz、1H)、4.15(d、J=12.7Hz、1H)、2.95(s、3H)、2.50(s、3H)。
。8−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[3,2−e]アゼピン(化合物240)と同様の順序に従った;但し、3−ブロモ−6−クロロピコリン酸の代わりに、5−ブロモ−2−クロロイソニコチン酸を、市販の出発材料として使用した。LC/MS m/z 344 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.93(d、J=0.80Hz、1H)、7.49(td、J=2.10、8.70Hz、2H)、7.46−7.42(m、3H)、4.77(br.s、2H)、2.57(s、3H)。
。6−(4−クロロフェニル)−N,1−ジメチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−7−アミンと同様の手順に従った;但し、6−(4−クロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[4,5−e]ピリド[3,4−c]アゼピンの代わりに、8−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[3,4−e]アゼピンを、出発材料として使用した。LC/MS m/z 339 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.46(s、1H)、7.49−7.41(m、4H)、6.84(q、J=5.00Hz、1H)、6.33(s、1H)、4.67(br.s、2H)、2.79(d、J=4.78Hz、3H)、2.48(s、3H)。
。6−(4−クロロフェニル)−N,1−ジメチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[3,4−e]アゼピン−8−アミンと同様の手順に従った;但し、メチルアミン(EtOH中33%)の代わりに、ピロリジンを使用した。LC/MS m/z 379 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.56(d、J=0.62Hz、1H)、7.48(ddd、J=1.70、2.50、8.20Hz、2H)、7.44(ddd、J=1.70、2.50、8.20Hz、2H)、6.23(d、J=0.62Hz、1H)、4.66(br.s、2H)、3.36−3.32(m、4H)、2.49(s、3H)、1.98−1.83(m、4H)。
。5−(4−クロロフェニル)−10−メチル−1H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[2,3−e]アゼピン−2(7H)−オンと同様の手順に従った;但し、5−(4−クロロフェニル)−2−メトキシ−10−メチル−7H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[2,3−e]アゼピンの代わりに、6−(4−クロロフェニル)−8−メトキシ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[3,4−e]アゼピン(これは6−(4−クロロフェニル)−7−メトキシ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピンと同様の様式で、8−クロロ−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[3,4−e]アゼピンから調製された)を、出発材料として使用した。LC/MS m/z 326 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ12.45(br.s、1H)、7.92(br.s、1H)、7.48(s、4H)、6.25(br.s、1H)、4.78(br.s、2H)、2.43(s、3H)。
。5−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[2,3−e]アゼピン−2−アミンと同様の手順に従った;但し、EtOH中の2−クロロ−5−(4−クロロフェニル)−10−メチル−7H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[2,3−e]アゼピン溶液の代わりに、DMSO中の2−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−7−フルオロ−1−メチル−4H−イソオキサゾロ[5,4−c]ピリド[4,3−e]アゼピン−4−イル)アセトアミド溶液を使用した。LC/MS m/z 382 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ8.21(d、J=5.19Hz、1H)、7.67(br.s、1H)、7.38(td、J=2.30、8.70Hz、2H)、7.33(td、J=2.30、8.70Hz、2H)、7.04(br.s、1H)、6.95(d、J=5.19Hz、1H)、5.89(br.s、2H)、4.40(dd、J=6.54、8.00Hz、1H)、3.27(dd、J=8.00Hz、15.60、1H)、3.11(dd、J=6.65、15.58Hz、1H)、2.49(s、3H)。
。MeOH(10mL)中のert−ブチル2−((4S)−1−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)アセテート(1.04g、3.17mmol)溶液を入れた再密封可能なバイアルに、塩酸(0.792mL、3.17mmol、1,4−ジオキサン中4M)を添加した。試薬の完全な添加後、LC−MSによりカルボン酸の完全な消費が検知されるまで、反応混合物を熟成させた。約24時間後、反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、黄色の固体を得た。固体をBiotageシステム(濃度勾配溶出、5%EtOAc:1%i−PrOH:94%ヘキサン〜80%EtOAc:1%i−PrOH:19%ヘキサン)で精製して、白色結晶性固体の表題生成物、メチル2−((4S)−1−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)アセテート(0.500g、1.747mmol、収率55.1%)を得た。LC/MS m/z 287 [M+H]+。
。CH2Cl2(4mL)中のメチル2−((4S)−1−メチル−6−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)アセテート(0.4754g、1.661mmol)溶液に、五塩化リン(0.432g、2.075mmol)を添加した。反応混合物を室温で1時間撹拌した。混合物に、10%の水性Na2CO3を添加し、15分間激しく撹拌した。水層をCH2Cl2で抽出した(3x)。合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、濃縮し、乾燥後、黄色の泡を得た。この泡をシリカのプラグで濾過し、20%EtOAc:80%ヘキサンで溶出した。白色泡状の生成物、メチル2−((4S)−6−クロロ−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)アセテート(0.4701g、1.543mmol、収率93%)を得た。LC/MS m/z 305 [M+H]+。
。メチル2−((4S)−6−クロロ−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)アセテート(0.4701g、1.543mmol)を入れた100mLの丸底フラスコに、Pd(PPh3)4(0.095g、0.082mmol)および4−クロロフェニルボロン酸(0.393g、2.51mmol)を添加した。フラスコを排気し、N2(g)でパージし(3x)、その後トルエン(10mL)を添加し、もう一回、排気し、N2(g)でパージした。この不均一な混合物に、水性炭酸ナトリウム(2.4mL、4.80mmol、2M)を1回で添加し、フラスコを80℃まで加熱した。約30分後、反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し(3x)、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、暗橙色の油を得た。油をBiotageシステム(5%EtOAc:95%ヘキサン〜35%EtOAc:65%ヘキサン、次いで定組成の35%EtOAc:65%ヘキサン)で精製した。乾燥後、黄色泡状の生成物、メチル2−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)アセテート(0.444g、1.166mmol、収率76%)を得た。LC/MS m/z 381 [M+H]+。
。メチル2−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)アセテート(0.110g、0.289mmol)およびCsF(0.028g、0.184mmol、真空下140℃で24時間乾燥した)を入れたバイアルを、排気し、N2(g)でパージし、その後DME(1mL)を添加した。不均一な混合物を0℃まで冷却し、トリメチル(トリフルオロメチル)シラン(0.085mL、0.578mmol)を滴加した。反応混合物における出発メチルエステルの完全な消費を、LC−MSおよびTLCにより注意深くモニターした。30分後、1Nの水性HCl(1mL)を、混合物に添加した。激しいガス放散が観察された。二相の混合物を室温まで温め、MTBEで希釈した。水層をMTBEで抽出し(2x)、合わせた有機抽出物を水で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、橙色〜黄色油状の(4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4−(3,3,3−トリフルオロ−2−メトキシ−2−((トリメチルシリル)オキシ)プロピル)−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピンを得た。LC/MS m/z 523 [M+H]+。
。トルエン(1mL)中の3−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2,2−ジオール(110mg、0.252mmol)溶液を入れた再密封可能なバイアルに、p−トルエンスルホン酸一水和物(25mg、0.131mmol)およびベンジルアミン(50μl、0.458mmol)を添加した。バイアルを密封し、1〜2時間またはTLC(1%TEA:30%EtOAc:69%ヘキサン)分析がイミンへの完全な変換を示すまで、110℃に加熱した。反応混合物をその後室温まで冷却し、トリエチルアミン(110μl、0.789mmol)を添加し、反応物を再度110℃まで24時間加熱した。24時間後、反応混合物を室温まで冷却した。溶液をMTBEおよび水で希釈した。水層をMTBEで抽出し(3x)、合わせた有機抽出物を追加の水で洗浄した(1x)。合わせた有機層を濃縮して、橙色の油を得た。その後、その油にCSA(37.5mg、0.161mmol)およびMeOH(5mL)を添加し、混合物を3時間撹拌した。イミンの加水分解の後、LC−MSおよびTLC分析を実施した。完全な加水分解(約3時間)後、反応混合物を濃縮して、黄色の油を得た。油をBiotageシステム(濃度勾配溶出、5%EtOAc:95%ヘキサン〜40%EtOAc:60%ヘキサン)で精製して、表題生成物である(2S)−3−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミンおよび(2R)−3−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(43mg、0.102mmol、収率40.7%)の分離不可能な1:1混合物を、白色固体として得た。LC/MS m/z 420 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.86−7.80(m、2H)、7.75−7.69(m、2H)、7.44(s、12H)、4.34−4.18(m、2H)、3.82−3.63(m、1H)、3.58−3.41(m、1H)、2.53(s、3H)、2.52(s、3H)、2.15−2.08(m、2H)、2.06−2.00(m、2H)。
。CH2Cl2(0.5mL)中の3−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−アミン(11mg、0.026mmol)溶液に、DMAP(3.20mg、0.026mmol)、トリエチルアミン(11μl、0.079mmol)、および無水酢酸(2.72μl、0.029mmol)を添加した。LC−MSおよびTLCにより、アミンの完全な消費および生成物の形成が検知されるまで、反応混合物を撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、濃厚なペーストを得た。ペーストをBiotage(5%EtOAc:ヘキサン〜40%EtOAc:ヘキサン)で精製した。白色固体の生成物、N−(3−((4S)−6−(4−クロロフェニル)−1−メチル−4H−ベンゾ[c]イソオキサゾロ[4,5−e]アゼピン−4−イル)−1,1,1−トリフルオロプロパン−2−イル)アセトアミド(10mg、0.022mmol、収率83%)を単離した。LC/MS m/z 462 [M+H]+;1H NMR(400MHz、アセトン−d6)δ7.87−7.80(m、2H)、7.75−7.68(m、2H)、7.51−7.35(m、12H)、5.46(br.s、1H)、5.16−5.00(m、1H)、4.16(br.s、1H)、4.05(br.s、1H)、3.01−2.83(m、2H)、2.68(ddd、J=7.02、9.80、14.19Hz、1H)、2.55(s、3H)、2.54(s、3H)、2.51−2.39(m、1H)、1.90(s、3H)、1.83(s、3H)。
。EtOH(200mL、3425mmol)中の2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)酢酸(7.28g、51.6mmol)溶液に、濃縮H2SO4(0.30mL、5.63mmol)を室温で添加した。48時間後、反応混合物を減圧下で濃縮して、濃褐色の油を得た。未精製のエステルをシリカ(50g)のプラグで濾過し、生成物を40%Et2O:60%ヘキサン(400mL)で溶出した。濾液をその後濃縮して、透明油状の生成物、エチル2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)アセテート(8.50g、50.2mmol、収率97%)を得た。LC/MS m/z 170 [M+H]+。
。トルエン(85mL)中のエチル2−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)アセテート(8.22g、48.6mmol)溶液に、n−テトラブチルアンモニウムブロミド(1.67g、5.18mmol)、1,2−ジブロモエタン(7.0mL、81mmol)、およびNaOH(30mL、582mmol、約19.4M)を連続して添加した。反応混合物を、室温で激しく撹拌した。1時間後、反応混合物を0℃まで冷却し、水(50mL)で希釈した。水相をMTBEで抽出した(3x)。合わせた有機相を1NのHCl、水(2x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、透明油状の生成物、エチル1−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボキシレート(9.49g、48.6mmol、収率100%)を得た。LC/MS m/z 196 [M+H]+。
。無水DMF(50mL)中のエチル1−(3−メチルイソオキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボキシレート(9.49g、48.6mmol)溶液に、N−ブロモスクシンイミド(10.31g、57.9mmol)を添加した。反応混合物を室温で24時間撹拌した。橙色の混合物に水を添加し、水層をMTBEで抽出した(3x)。合わせた有機層を10%水性チオ硫酸ナトリウム、水(2x)で洗浄し、乾燥して、淡黄色油状の生成物、エチル1−(4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボキシレート(12.5g、45.6mmol、収率94%)を得た。生成物をさらに精製することなく、その後の反応で使用した。LC/MS m/z 274 [M+H]+。
。THF(60mL)中のエチル1−(4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボキシレート(11.8g、43.0mmol)溶液に、水性NaOH(86mL、86mmol、1M)を添加した。濃褐色の二相反応混合物を激しく撹拌し、LC−MSおよびTLC分析によりSMの消費が検知されるまで(3〜4時間)、45℃まで加熱した。4時間後、均一な混合物を室温まで冷却し、ヘキサンで希釈した。有機相を分離し、水相(pH約14)を1Nの水性HCl(pH1)(約100mL)で酸性化した。水層を酸性化すると、生成物は結晶化する。30分間激しく撹拌した後、固体を濾過し、冷水(0℃)で洗浄し(3x50mL)、乾燥して、白色の結晶を得た。生成物1−(4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(10.0g、40.6mmol、収率94%)を、白色結晶として単離した。LC/MS m/z 246 [M+H]+。
。トルエン(15mL)中の1−(4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)シクロプロパンカルボン酸(1.60g、6.50mmol)および粉末の4Åモレキュラーシーブ(予備乾燥した0.767g、48重量%)懸濁液に、N、N−ジイソプロピルエチルアミン(1.50mL、8.59mmol)、ジフェニルホスホルアジデート(1.576mL、7.05mmol)、およびtert−ブタノール(16.80mL、176mmol)を連続して添加した。反応槽に還流冷却器を取り付け、混合物を100℃まで1時間加熱した。1時間後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトのプラグで濾過した。濾過ケークをEtOAcで洗浄し(3x)、濾液を濃縮して、褐色の油を得た。油をBiotageシステム(5%EtOAc:95%ヘキサン〜20%EtOAc:80%ヘキサン)で精製した。濃縮後、白色結晶の生成物、tert−ブチル1−(4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)シクロプロピルカルバメート(1.55g、4.89mmol、収率75%)を単離した。LC/MS m/z 317 [M+H]+。
。tert−ブチル1−(4−ブロモ−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)シクロプロピルカルバメート(0.219g、0.621mmol)を入れた50mLの丸底フラスコに、ジクロロビス(アセトニトリル)パラジウム(II)(0.0025g、9.64μmol)、ジシクロヘキシル(2’,6’−ジメトキシビフェニル−2−イル)ホスフィン(0.0134g、0.033mmol)、その後無水1,4−ジオキサン(0.40mL)を添加した。反応槽を排気し、N2(g)でパージした(3x)。フラスコに、4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン(0.153mL、1.056mmol)およびトリエチルアミン(0.294mL、2.113mmol)を連続して添加した。反応槽を再度排気し、N2(g)でパージし、次いで100℃まで加熱した。反応混合物は不均一になり、LC−MSにより、1時間のうちに、反応完了と判断された。不均一な混合物を室温まで冷却し、EtOAcで希釈し、混合物をセライトのプラグで濾過した。濾過ケークをEtOAcで漱ぎ(3x)、濾液を濃縮して、黄色の油を得、その油は真空下で静置すると結晶化した。生成物、tert−ブチル1−(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)シクロプロピルカルバメート(0.226g、0.620mmol、収率100%)を、さらに精製することなく使用した。LC/MS m/z 365 [M+H]+。
。メチル2−ブロモ−5−クロロベンゾエート(0.205g、0.822mmol)、Pd(Ph3P)4(0.042g、0.036mmol)、および無水リン酸カリウム、三塩基性(0.275g、1.296mmol)を入れた再密封可能なバイアルを、排気し、N2(g)でパージした(3x)。この固体に、MeOH(2x1mL、2mL)および1,4−ジオキサン(2x1mL、合計2mL)中のtert−ブチル1−(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)シクロプロピルカルバメート(0.236g、0.648mmol)溶液を添加した。懸濁液を排気し、N2(g)でパージし(3x)、バイアルを密封し、内容物を80℃まで加熱した。LC−MS分析は、4時間のうちに、所望の生成物への完全な変換を示した。4時間後、反応混合物を室温まで冷却し、セライトで濾過した。濾過ケークをMeOHで洗浄し(3x)、濾液を濃縮して、褐色の油を得た。油をBiotageシステム(5%EtOAc:95%ヘキサン〜30%EtOAc:70%ヘキサン、次いで定組成の30%EtOAc:70%ヘキサン)で精製した。透明油状の生成物、メチル2−(5−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロピル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−クロロベンゾエート(0.226g、0.555mmol、収率86%)を単離した。LC/MS m/z 407 [M+H]+。
。MeOH(2mL)中のメチル2−(5−(1−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)シクロプロピル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−5−クロロベンゾエート(131mg、0.322mmol)溶液に、無水HCl(1.00mL、4.00mmol、1,4−ジオキサン中4M)を添加した。反応混合物を室温で6時間撹拌し、その時点でLC−MS分析は、N−Bocカルバメートの完全な消費および所望の生成物の形成を示した。反応混合物を減圧下で濃縮し、MeOH(1x1mL)、トルエン(1x1mL)、およびTHF(1x1mL)で、過剰なHClを共沸的に除去した。得られた黄色の油を10分間乾燥した。LC/MS m/z 307 [M+H]+。
。8−クロロ−1−メチルスピロ[ベンゾ[e]イソオキサゾロ[5,4−c]アゼピン−4,1’−シクロプロパン]−6(5H)−オン(0.0631g、0.230mmol)を入れたバイアルに、CH2Cl2(1mL)を添加した。反応混合物は不均一であり、溶解度を高めるためにCHCl3(0.5mL)を添加した。均一な混合物に、五塩化リン(0.092g、0.442mmol)を、室温にて1回で添加した。反応混合物は、最終的には再度不均一に変化し(約<10分間)、LC−MS分析は、約30分後、出発材料の完全な消費および所望の生成物の形成を示した。混合物をEtOAcおよび10%の水性Na2CO3(2.8mL)で希釈した。最初の発泡後、混合物をさらに5〜10分間撹拌し、水層をEtOAcで抽出した(3x)。合わせた有機抽出物を水、ブラインで洗浄し、Na2SO4で乾燥し、濃縮して、黄色の固体を得た。固体をシリカのプラグで濾過し、30%EtOAc:70%ヘキサンで溶出した。オフホワイト固体の生成物、6,8−ジクロロ−1−メチルスピロ[ベンゾ[e]イソオキサゾロ[5,4−c]アゼピン−4,1’−シクロプロパン](61.8mg、0.211mmol、収率92%)を得た。LC/MS m/z 293 [M+H]+。
。トルエン(22mL)中の6,8−ジクロロ−1−メチルスピロ[ベンゾ[e]イソオキサゾロ[5,4−c]アゼピン−4,1’−シクロプロパン](61.9mg、0.211mmol)溶液に、4−フルオロフェニルボロン酸(37mg、0.264mmol)およびPd(Ph3P)4(11.22mg、9.71μmol)を添加した。反応物を排気し、N2(g)でパージし(3x)、その後水性Na2CO3(211μl、0.422mmol、2M)を添加した。反応物を82℃まで15分間加熱し、その時点でLC−MS分析は、所望の生成物への完全な変換を示した。反応混合物を室温まで冷却し、水で希釈した。水層をEtOAcで抽出し(3x)、合わせた有機抽出物をNa2SO4で乾燥し、減圧下で濃縮した。粗成生物をBiotageシステム(5%EtOAc:95%ヘキサン〜10%EtOAc:90%ヘキサン)で精製した。白色結晶の生成物、8−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−1−メチルスピロ[ベンゾ[e]イソオキサゾロ[5,4−c]アゼピン−4,1’−シクロプロパン](62mg、0.176mmol、収率83%)を得た。LC/MS m/z 353 [M+H]+;1H NMR(400MHz、DMSO−d6)δ7.81−7.77(m、1H)、7.75−7.71(m、1H)、7.45−7.38(m、2H)、7.19−7.26(m、3H)、2.52(s、3H)、1.29(s、4H)。
。8−クロロ−6−(4−フルオロフェニル)−1−メチルスピロ[ベンゾ[e]イソオキサゾロ[5,4−c]アゼピン−4,1’−シクロプロパン](57mg、0.162mmol)を入れた25mLの丸底フラスコに、Pd2(dba)3(9.1mg、9.94μmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(6.5mg、0.022mmol)、リン酸カリウム(77mg、0.363mmol)、および5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(56mg、0.254mmol)を添加した。フラスコを排気し、N2(g)でパージし(3x)、その後1,4−ジオキサン(1mL)および水(0.05mL)を添加した。フラスコを排気し、N2(g)でパージし(3x)、反応混合物を100℃まで加熱した。3時間後、LC−MS分析により、出発材料の約50%の変換が観察された。反応混合物を室温まで冷却し、追加のPd2(dba)3(9.1mg、9.94μmol)、トリ−tert−ブチルホスホニウムテトラフルオロボレート(6.5mg、0.022mmol)、リン酸カリウム(77mg、0.363mmol)、および5−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)ピリジン−2−アミン(56mg、0.254mmol)を添加した。混合物をその後さらに24時間、再度過熱した。24時間後のLC−MS分析は、所望の生成物への約80%の変換を示した。反応混合物を冷却し、セライトのパッドで濾過した。濾過ケークをEtOAcで洗浄し(3x)、濾液を濃縮して、濃褐色の油を得た。油をBiotageシステム(25%EtOAc:75%ヘキサン〜70%EtOAc:30%ヘキサン、次いで定組成の70%EtOAc:30%ヘキサン)で精製した。生成物を濃縮して、ゴム状の黄色固体を得、それに2−アミノ−ピリジンを混入した。固体をIPA(1mL)およびEt2O(1mL)で摩砕し、濾過した。固体をエーテル(1mL)で洗浄し、濾過した。アミノピリジン(黄色の)を漱ぎ液中できれいに除去し、白色固体の生成物、5−(6−(4−フルオロフェニル)−1−メチルスピロ[ベンゾ[e]イソオキサゾロ[5,4−c]アゼピン−4,1’−シクロプロパン]−8−イル)ピリジン−2−アミン(0.032g、0.078mmol、収率48.3%)を単離した。LC/MS m/z 411 [M + H]+;1H NMR(400MHz,DMSO−d6)δ8.16(d,J=2.49Hz,1H),7.86(dd,J=1.97,8.21Hz,1H),7.79(s,1H),7.59(dd,J=2.60,8.62Hz,1H),7.49−7.42(m,2H),7.37(d,J=1.87Hz,1H),7.24−7.15(m,2H),6.49(dd,J=0.62,8.72Hz,1H),6.14(s,2H),2.54(s,3H),1.28(d,J=6.02Hz,4H)。
。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(5mL)およびN,N−ジメチルホルムアミド(20mL)中の、4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−カルボン酸(2.04g、10mmol)、2−(1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルウロニウムテトラフルオロボレート(3.21g、10mmol)、N,O−ジメチルヒドロキシルアミン(1.22g、20mmol)混合物を、12時間室温で撹拌した。混合物を真空中で濃縮し、石油エーテル/酢酸エチル=5:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、無色油状の表題生成物(2.4g、97%)を得た。LC/MS m/z 247 [M+H]+。
。無水テトラヒドロフラン(20mL)中の化合物4−ブロモ−N−メトキシ−N,1−ジメチル−1H−ピラゾール−3−カルボキサミド(1.0g、4mmol)溶液に、テトラヒドロフラン(1M)中の(4−クロロフェニル)マグネシウムブロミド(8mL)を、窒素雰囲気下、0℃で添加した。得られた混合物を、室温で2時間撹拌した。反応物を塩化アンモニウム飽和溶液によりクエンチし、ジクロロメタン(100mL)を添加し、有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空中で濃縮した。石油エーテル/酢酸エチル=5:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製し、白色固体の表題生成物(1.0g、84%)を得た。LC/MS m/z 298 [M+H]+;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.10(d、J=9Hz、2H)、7.53(s、1H)、7.43(d、J=9Hz、2H)、3.99(s、3H)。
。水(2mL)および1,4−ジオキサン(10mL)中の(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−クロロフェニル)メタノン(4−ブロモ−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−クロロフェニル)メタノン(0.5g、1.7mmol)、[1,1’−ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]塩化パラジウム(II)(62mg、0.085mmol)、K2CO3(0.94g、6.8mmol)、(3−メチル−4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)イソオキサゾール−5−イル)メチルアセテート(0.96g、3.4mmol)溶液を90℃まで加熱し、4時間撹拌した。室温まで冷却した後、DCM(100mL)を添加し、層を分離した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮した。石油エーテル/酢酸エチル=5:1で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、黄色油状の表題生成物(0.3g、47%)を得た。LC/MS m/z 373 [M+H]+。
。THF(10mL)中の(4−(3−(4−クロロベンゾイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチルアセテート(0.3g、0.8mmol)溶液に、NaOH溶液(5mL、水中1N)を添加した。混合物を、55℃で2時間撹拌した。室温まで冷却した後、DCM(50mL)を添加し、層を分離した。分離した有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状の表題生成物(0.2g、収率75%)を得た。LC/MS m/z 331 [M+H]+;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.13(d、J=9Hz、2H)、7.45(d、J=9Hz、3H)、4.62(s、2H)、4.07(s、3H)、2.15(s、3H)。
。DCM(10mL)中の(4−クロロフェニル)(4−(5−(ヒドロキシメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)メタノン(0.05g、0.15mmol)溶液に、トリエチルアミン(0.1mL)および塩化メタンスルホニル(0.05mL)を、室温で添加した。混合物を室温で2時間撹拌した。DCM(50mL)および飽和炭酸水素ナトリウム溶液(20mL)を添加した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、黄色油状の表題生成物(0.035g、56%)を得た。LC/MS m/z 409 [M+H]+。
。N、N−ジメチルホルムアミド(10mL)中の(4−(3−(4−クロロベンゾイル)−1−メチル−1H−ピラゾール−4−イル)−3−メチルイソオキサゾール−5−イル)メチルメタンスルホネート(35mg、0.09mmol)、アジ化ナトリウム(12mg、0.18mmol)混合物を、80℃まで加熱し、10時間撹拌した。室温まで冷却した後、混合物を濃縮し、石油エーテル/酢酸エチル=1:3で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、無色油状の表題生成物(30mg、94%)を得た。LC/MS: m/z 356 [M+H]+;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ8.16(d、J=9Hz、2H)、7.50(s、1H)、7.46(d、J=9Hz、2H)、4.37(s、2H)、4.09(s、3H)、2.19(s、3H)。
。無水THF(10mL)中の(4−(5−(アジドメチル)−3−メチルイソオキサゾール−4−イル)−1−メチル−1H−ピラゾール−3−イル)(4−クロロフェニル)メタノン(0.03g、0.08mmol)溶液に、トリフェニルホスフィン(32mg、0.12mmol)を、室温で添加した。混合物を室温で12時間撹拌した。混合物を濃縮し、(石油エーテル/酢酸エチル=1:3)で溶出するフラッシュクロマトグラフィーにより、残渣を精製して、白色固体の表題化合物(15mg、収率60%)を得た。LC/MS: m/z 312 [M+H]+;1H NMR(300MHz、CDCl3)δ7.62(d、J=9Hz、3H)、7.36(d、J=9Hz、2H)、4.87(s、2H)、4.08(s、3H)、2.45(s、3H)。
。丸底フラスコに、THF(50mL)およびジイソプロピルアミン(1.29mL、9.10mmol)を添加し、その後溶液を0℃まで冷却した。この溶液に、n−BuLi(3.62mL、8.69mmol)を添加し、反応物を0℃で10分間撹拌し、その後−78℃まで冷却し、実施例14に従って調製した中間体17の1形態である、tert−ブチル2−((6S)−2,3,9−トリメチル−4−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,5−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−6−イル)アセテート(1.5g、4.14mmol)を添加した。溶液を−78℃で1時間撹拌し、その後ヨードメタン(0.285mL、4.55mmol)を添加し、室温まで一晩温めた。反応物を飽和NH4Cl水溶液でクエンチし、次いで水およびブラインで希釈した。水層をEtOAcで抽出し、合わせた有機層をNa2SO4で乾燥し、濾過し、濃縮した。未精製の残渣を、Biotage(MTBE/ヘキサン類)により精製して、表題生成物(0.259g、0.688mmol)を得た。
。この化合物を、一般的手順H、Lに従って、(2R)−tert−ブチル2−((6S)−2,3,9−トリメチル−4−オキソ−5,6−ジヒドロ−4H−イソオキサゾロ[4,5−e]チエノ[3,2−c]アゼピン−6−イル)プロパノエートから合成し、表題化合物(0.099g、0.245mmol)を得た。
Claims (48)
- 式I:
(式中:
XはOまたはNであり;
YはOまたはNであり;ここで、XまたはYの少なくとも1つはOであり;
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORA、NRARB、N(RA)S(O)qRARB、N(RA)C(O)RB、N(RA)C(O)NRARB、N(RA)C(O)ORA、N(RA)C(S)NRARB、S(O)qRA、C(O)RA、C(O)ORA、OC(O)RA、またはC(O)NRARBであり;
各RAは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;
各RBは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルもしくは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であるか;あるいは
RAおよびRBは、それぞれが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
環Aは、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり;
RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロアルキル、またはヘテロアリールであり、それぞれは、1〜5個の独立して選択されたR4で場合によって置換され、そしてL1が共有結合以外である場合、RCはさらにHから選択され;
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)、もしくは−(CH2)pRxであるか;または
R2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3〜7員飽和もしくは不飽和スピロ縮合環を形成し;
各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)であり;
L1は、共有結合もしくは場合によって置換された二価C1〜6炭化水素鎖であり、ここで、1もしくは2個のメチレン単位は、−NR’−、−N(R’)C(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2−、−SO2N(R’)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−もしくは−SO2−により場合によって置換され;
各Rは、独立して、水素、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキルであり;
各R’は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2つのR基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成し;
各R”は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2つのR基は、それらの介在する原子と一緒になって、場合によって置換されたヘテロアリールもしくはヘテロシクロアルキル基を形成するか;あるいは
R’およびR”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、もしくはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、または−OC(O)N(R’)(R”)であり;
各R5は、独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、または−OC(O)N(R’)(R”)であり;
nは0〜5であり;
各qは、独立して、0、1、または2であり;そして
pは1〜6である)
の化合物またはその薬剤的に許容される塩。 - 式IIもしくは式III:
(式中:
R1は、H、アルキル、アルケニル、アルキニル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、CN、ORA、NRARB、N(RA)S(O)qRARB、N(RA)C(O)RB、N(RA)C(O)NRARB、N(RA)C(O)ORA、N(RA)C(S)NRARB、S(O)qRA、C(O)RA、C(O)ORA、OC(O)RA、またはC(O)NRARBであり;
各RAは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルまたは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;
各RBは、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニルもしくは場合によって置換されたアルキニルであって、それぞれO、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含むもの;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であるか;あるいは
RAおよびRBは、それぞれが結合している原子と一緒になって、ヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
環Aは、5〜6員縮合アリール環;窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員縮合ヘテロアリール環;8〜12員二環式アリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する8〜12員二環式ヘテロアリール環であり;
RCは、アルキル、アルケニル、アルキニル、3〜7員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環式環;3〜7員アリール環;8〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環;8〜12員二環式アリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式ヘテロアリール環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜10員二環式ヘテロアリール環であり、そのそれぞれは1〜5個の独立して選択されるR4で場合によって置換され、L1が共有結合以外である場合、RCはさらにHから選択され;
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)、もしくは−(CH2)pRxであるか;または
R2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3〜7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成し;
各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)であり;
L1は共有結合であるかまたは場合によって置換された二価C1〜6炭化水素鎖であり、ここで、1または2個のメチレン単位は、−NR’−、−N(R’)C(O)−、−C(O)N(R’)−、−N(R’)SO2−、−SO2N(R’)−、−O−、−C(O)−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−SO−もしくは−SO2−により場合によって置換され;
各Rは、独立して、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員アリール環、3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式ヘテロアリール環であり;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R’は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R”は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換されているか;あるいは
R’およびR”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、または−OC(O)N(R’)(R”)であり;
各R5は、独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、または−OC(O)N(R’)(R”)であり;
nは0〜5であり;
各qは、独立して、0、1、または2であり;そして
pは1〜6である)
の請求項1記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。 - 環Aが、ベンゾまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員縮合ヘテロアリール環である、請求項2記載の化合物。
- RCが、3〜7員アリール環;3〜7員飽和もしくは部分不飽和炭素環式環または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、RCが、1〜5個の独立して選択されたR4で場合によって置換されている、請求項2記載の化合物。
- R2が、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、または−(CH2)pRxである、請求項2記載の化合物。
- R3が、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、または−(CH2)pRxである、請求項2記載の化合物。
- R2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3〜7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成する、請求項2記載の化合物。
- 式II−A:
(式中:
R1は、H、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORA、NRARB、S(O)qRA、C(O)RA、C(O)ORA、OC(O)RA、またはC(O)NRARBであり;
各RAは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;
各RBは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;
環Aは、ベンゾまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員縮合ヘテロアリール環であって、場合によって置換され;
RCは、3〜7員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環式環;3〜7員アリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、RCは、1〜5個の独立して選択されたR4で場合によって置換され;
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、もしくは−(CH2)pRxであるか;または
R2およびR3は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3〜7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成し;
各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)であり;
各Rは、独立して、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員アリール環、3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式ヘテロアリール環であり;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R’は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R”は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換されているか;あるいは
R’およびR”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、または−OC(O)N(R’)(R”)であり;
各R5は、独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、または−NO2であり;
nは0〜5であり;
qは、0、1、または2であり;そして
pは1〜6である)
の請求項2記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。 - 式III−A:
(式中:
R1は、H、アルキル、アラルキル、アリール、ヘテロアリール、ハロ、ORA、NRARB、S(O)qRA、C(O)RA、C(O)ORA、OC(O)RA、またはC(O)NRARBであり;
各RAは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;または水素であり;
各RBは、独立して、O、S、もしくはNから選択される0、1、2、もしくは3個のヘテロ原子を含む場合によって置換されたアルキル;場合によって置換されたアリール;場合によって置換されたヘテロアリール;場合によって置換されたヘテロ環式;場合によって置換された炭素環式;もしくは水素であるか;または
RAおよびRBは、それぞれが結合している原子と一緒になって、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
環Aは、ベンゾまたは窒素、酸素、もしくは硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する5〜6員縮合ヘテロアリール環であって、場合によって置換され;
RCは、3〜7員飽和、部分不飽和もしくは完全不飽和炭素環式環;3〜7員アリール環;または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環であり、ここで、RCは、1〜5個の独立して選択されたR4で場合によって置換され;
R2およびR3は、それぞれ独立して、H、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、もしくは−(CH2)pRxであるか;または
R2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3〜7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成し;
各Rxは、独立して、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)であり;
各Rは、独立して、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員アリール環、3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式ヘテロアリール環であり;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R’は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R”は、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換されているか;あるいは
R’およびR”は、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R4は、独立して、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、または場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、−NO2、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、または−OC(O)N(R’)(R”)であり;
各R5は、独立して、−R、ハロゲン、−OR、−SR、−N(R’)(R”)、−CN、または−NO2であり;
nは0〜5であり;
qは、0、1、または2であり;そして
pは1〜6である)
の請求項2記載の化合物またはその薬剤的に許容される塩。 - 環Aが、1〜2個の窒素原子を有する6員縮合ヘテロアリール環である、請求項8または請求項9記載の化合物。
- 環Aが、ピリド、ピリミジノ、ピラジノ、またはピリダジノである、請求項10記載の化合物。
- 環Aが、窒素、酸素、または硫黄から選択される1個のヘテロ原子を有する5員縮合ヘテロアリール環である、請求項8または請求項9記載の化合物。
- 環Aがチエノである、請求項12記載の化合物。
- 環Aが、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される2個のヘテロ原子を有する5員縮合ヘテロアリール環である、請求項8または請求項9記載の化合物。
- 環Aがイソチアゾロである、請求項14記載の化合物。
- 環Aがベンゾである、請求項8または請求項9記載の化合物。
- RCが、フェニルまたは窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する4〜7員飽和もしくは部分不飽和ヘテロ環式環であり、RCが、1〜5個の独立して選択されたR4で場合によって置換されている、請求項8または請求項9記載の化合物。
- RCが、ピペリジニル、モルホリニル、またはピペラジニルであり、RCが、1〜5個の独立して選択されたR4で場合によって置換されている、請求項17記載の化合物。
- R1が、ハロ、アルキル、アラルキル、アリール、またはヘテロアリールである、請求項8または請求項9記載の化合物。
- R1が、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、s−ブチル、t−ブチル、ペンチル、ヘキシル、またはヘプチルである、請求項19記載の化合物。
- R2が、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、s−ブチル、ペンチル、ヘキシル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、または−(CH2)pRxである、請求項8または請求項9記載の化合物。
- R2が、Hまたは−(CH2)pRxである、請求項21記載の化合物。
- Rxが、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(S)N(R’)(R”)、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)SO2R、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、s−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである、請求項21記載の化合物。
- R3が、H、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、s−ブチル、ペンチル、ヘキシル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、または−(CH2)pRxである、請求項8または請求項9記載の化合物。
- R2が、Hまたは−(CH2)pRxである、請求項24記載の化合物。
- Rxが、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(S)N(R’)(R”)、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)SO2R、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)、メチル、エチル、プロピル、i−プロピル、ブチル、s−ブチル、ペンチルまたはヘキシルである、請求項25記載の化合物。
- R2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される0〜3個のヘテロ原子を有する場合によって置換された3〜7員飽和もしくは部分不飽和スピロ縮合環を形成する、請求項8または請求項9記載の化合物。
- R2およびR3が、それぞれが結合している原子と一緒になって、場合によって置換された、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、アゼチジン、オキセタン、テトラヒドロフラン、またはピロリジンを形成する、請求項27記載の化合物。
- R2およびR3が、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、アラルキル、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルによって場合により置換され、そのそれぞれが場合によってさらに置換されるか;または
R2およびR3が、場合によって、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)、または−(CH2)pRxにより置換される、請求項27記載の化合物。 - Rxが、ハロゲン、場合によって置換されたアルキル、場合によって置換されたアルケニル、場合によって置換されたアルキニル、場合によって置換されたアリール、場合によって置換されたアラルキル、場合によって置換されたシクロアルキル、場合によって置換されたヘテロアリール、場合によって置換されたヘテロシクロアルキル、−OR、−SR、−CN、−N(R’)(R”)、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R’)(R”)、−C(O)SR、−C(O)C(O)R、−C(O)CH2C(O)R、−C(S)N(R’)(R”)、−C(S)OR、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R’)(R”)、−N(R’)C(O)R、−N(R’)C(O)N(R’)(R”)、−N(R’)C(S)N(R’)(R”)、−N(R’)SO2R、−N(R’)SO2N(R’)(R”)、−N(R’)N(R’)(R”)、−N(R’)C(=N(R’))N(R’)(R”)、−C=NN(R’)(R”)、−C=NOR、−C(=N(R’))N(R’)(R”)、−OC(O)R、−OC(O)N(R’)(R”)であり;
各Rが、独立して、水素、C1〜6脂肪族、5〜6員アリール環、3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和炭素環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式ヘテロアリール環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環、または窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜4個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式ヘテロアリール環を形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R’が、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換され;
各R”が、独立して、−R、−C(O)R、−C(S)R、−CO2R、−C(O)N(R)2、−C(S)N(R)2、−S(O)R、−SO2R、−SO2N(R)2であるか、または同じ窒素上の2個のRは、それらの介在する原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成し;そのそれぞれは場合によって置換されているか;あるいは
R’およびR”が、それぞれが結合している原子と一緒になって、窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員単環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和ヘテロ環式環;窒素、酸素、および硫黄から独立して選択される1〜3個のヘテロ原子を有する7〜12員二環式飽和、部分不飽和、もしくは完全不飽和縮合ヘテロ環式環;3〜7員単環式ヘテロアリール環;または7〜12員二環式ヘテロアリールを形成することができ;そのそれぞれは場合によって置換されている、
請求項29記載の化合物。 - 化合物100〜206、208〜251、または253〜266のいずれか1つから選択される化合物。
- 請求項1記載の化合物および薬剤的に許容されるアジュバント、担体、またはビヒクルを含む組成物。
- さらなる治療薬と組み合わせられた請求項32記載の組成物。
- 生物学的試料におけるブロモドメイン含有タンパク質、またはその突然変異体の活性を阻害する方法であって、前記生物学的試料を請求項1記載の化合物と接触させるステップを含む、方法。
- 前記ブロモドメイン含有タンパク質がBETタンパク質である、請求項34記載の方法。
- 前記BETタンパク質がBRD4である、請求項35記載の方法。
- ブロモドメイン含有タンパク質、またはその突然変異体の活性、患者における活性を阻害するための方法であって、前記患者に請求項1記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
- 前記ブロモドメイン含有タンパク質がBETタンパク質である、請求項37記載の方法。
- 前記BETタンパク質がBRD4である、請求項38記載の方法。
- それを必要とする患者においてブロモドメイン含有タンパク質媒介性障害を治療するための方法であって、前記患者に請求項1記載の化合物を投与するステップを含む、方法。
- ブロモドメイン含有タンパク質がBETタンパク質である、請求項40記載の方法。
- BETタンパク質がBRD4である、請求項41記載の方法。
- 障害が増殖性障害、炎症性疾患、敗血症、自己免疫疾患、またはウイルス感染症である、請求項42記載の方法。
- 前記増殖性障害がガンである、請求項43記載の方法。
- 前記ガンが、腺ガン、成人T細胞白血病/リンパ腫、膀胱ガン、芽細胞腫、骨ガン、乳ガン、脳ガン、癌腫、骨髄性肉腫、子宮頸癌、結腸直腸ガン、食道ガン、消化管ガン、多形性神経膠芽腫、グリオーマ、胆嚢ガン、胃ガン、頭頸部ガン、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、腸ガン、腎臓ガン、喉頭ガン、白血病、肺ガン、リンパ腫、肝ガン、小細胞肺ガン、非小細胞肺ガン、中皮腫、多発性骨髄腫、眼ガン、視神経腫瘍、口腔ガン、卵巣ガン、下垂体腫瘍、原発性中枢神経系リンパ腫、前立腺ガン、膵臓ガン、咽頭ガン、腎細胞癌腫、直腸ガン、肉腫、皮膚ガン、脊髄腫瘍、小腸ガン、胃ガン、T細胞リンパ腫、精巣ガン、甲状腺ガン、咽喉ガン、泌尿生殖器ガン、尿路上皮癌腫、子宮ガン、膣ガン、またはウィルムス腫瘍である、請求項44記載の方法。
- ガンが急性骨髄性白血病またはバーキットリンパ腫である、請求項44記載の方法。
- 炎症性疾患が、関節リウマチ、過敏性腸症候群または乾癬である、請求項43記載の方法。
- R1がメチルである、請求項20記載の化合物。
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