KR20120097508A

KR20120097508A - 벤조디아제핀 브로모도메인 억제제

Info

Publication number: KR20120097508A
Application number: KR1020127014635A
Authority: KR
Inventors: 제임스 베일리; 로마인 루크 마리 고스미니; 올리버 미르구에트; 제이슨 화이트링톤
Original assignee: 글락소스미스클라인 엘엘씨
Priority date: 2009-11-05
Filing date: 2010-11-03
Publication date: 2012-09-04
Also published as: JP2015143232A; IL239625B; EP3050885B1; MX341212B; US20120252781A1; AU2010317096A1; EP2496582A1; JP2013510123A; ME02356B; HUE026967T2; AU2010317096B2; EP3050885A1; EP2496582B1; IL239625A0; MX2012005296A; US20150299210A1; WO2011054845A1; PL2496582T3; CA2779423C; CN102781943B

Abstract

하기 화학식(I)의 벤조디아제핀 화합물 및 이의 염, 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 치료에서, 특히, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료에서 이의 용도:

Description

벤조디아제핀 브로모도메인 억제제{BENZODIAZEPINE BROMODOMAIN INHIBITOR}

본 발명은 벤조디아제핀 화합물, 그러한 화합물을 함유하는 약제학적 조성물 및 치료에서 이의 용도에 관한 것이다.

진핵 생물(eukaryotic organism)의 게놈은 세포의 핵 내에 고도로 구조화되어 있다. 이중 DNA의 긴 가닥은 히스톤 단백질(가장 일반적으로는 두 카피(copy)의 히스톤 H2A, H2B H3 및 H4를 포함)의 옥토머 주위에 둘러싸여 뉴클레오솜을 형성한다. 이어서, 이러한 기본 단위는 뉴클레오솜의 응집 및 폴딩(folding)에 의해 추가로 압축되어 고도로 농축된 염색질 구조를 형성한다. 다수의 상이한 농축 상태가 가능하고, 이러한 구조의 조밀성은 세포 주기 동안 달라지는데, 세포 분열 과정 동안 가장 압축된다. 염색질 구조는 유전자 전사를 조절하는데 있어서 결정적인 역할을 하는데, 이러한 유전자 전사는 고도로 농축된 염색질로부터는 효율적으로 발생할 수 없다. 염색질 구조는 히스톤 단백질, 특히 히스톤 H3 및 H4에 대한 일련의 전사후 변형에 의해, 그리고 가장 일반적으로 코어 뉴클레오솜 구조를 지나 연장되는 히스톤 테일 내에서 제어된다. 이러한 변형은 아세틸화, 메틸화, 포스포릴화, 유비퀴티닐화, SUMO일화(SUMOylation)를 포함한다. 이러한 후성적 표시는 특수한 효소에 의해 쓰여지고 지워지는데, 상기 효소는 히스톤 테일 내 특수한 잔기 상에 태그(tag)를 위치시킴으로써 후성적 코드를 형성시키고, 이어서, 이러한 우성적 코드는 염색질 구조의 유전자 특이적 조절, 이에 따라 전사를 허용하도록 세포에 의해 해석된다.

히스톤 아세틸화는 유전자 전사의 활성화와 가장 일반적으로 관련되는데 그 이유는 변형이 정전기를 변화시킴으로써 DNA와 히스톤 옥토머의 상호작용을 느슨하게 하기 때문이다. 이러한 물리적 변화 외에, 특수한 단백질은 히스톤 내의 아세틸화된 리신 잔기에 결합하여 후성적 코드를 판독한다. 브로모도메인은 히스톤과 관련해서 배타적이지는 않지만, 일반적으로 아세틸화된 리신 잔기에 결합하는 단백질내 별개의 소형(~110개의 아미노산) 도메인이다. 브로모도메인을 함유하는 것으로 알려진 약 50개의 단백질 패밀리가 존재하고, 이들은 세포 내에서 다양한 기능을 지닌다.

브로모도메인 함유 단백질의 베트(BET) 패밀리는 아주 근접하여 두 개의 아세틸화된 리신 잔기에 결합할 수 있는 탠덤(tandem) 브로모도메인을 함유하여 상호작용의 특이성을 증가시키는 4개의 단백질(BRD2, BRD3, BRD4 및 BRD-t)을 포함한다. BRD2 및 BRD3은 활성으로 전사된 유전자를 따라 히스톤과 회합되고, 전사 신장을 촉진하는데 관여할 수 있는 것으로 보고되었고(Leroy et al, Mol. Cell. 2008 30(1):51-60), 반면 BRD4는 유도가능한 유전자에 대한 pTEF-β 복합체의 동원에 관여하여 RNA 중합효소의 포스포릴화 및 증가된 전사 발생을 초래하는 것으로 나타났다(Hargreaves et al, Cell, 2009 138(1): 129-145). 또한, BRD4 또는 BRD3은 매우 악성인 상피 종양에서 NUT(정소에서 핵 단백질)와 융합되어 신규한 융합 암유전자인 BRD3-NUT 또는 BRD4-NUT를 형성할 수 있는 것으로 보고되었다(French et al. Cancer Research, 2003, 63, 304-307 and French et al . Journal of Clinical Oncology, 2004, 22 (20), 4135-4139). BRD-NUT 융합 단백질은 발암에 기여한다는 데이터가 제시되었다(Oncogene, 2008, 27, 2237-2242). BRD-t는 정소 및 난소에서 독특하게 발현된다. 모든 패밀리 구성원은 세포 주기의 양태를 제어하거나 실행하는데 일부 기능을 지니며, 세포 분열 동안 염색체와의 복합체로 남아 있는 것이 보고되었는데 - 이는 후성적 기억의 유지에서의 역할을 제안한다. 또한, 몇몇 바이러스는 이들의 단백질을 이용하여 바이러스 복제 과정의 일부로서, 숙주 세포 염색질에 이들의 게놈을 구속시킨다(You et al Cell, 2004 117(3):349-60).

일본 특허 출원 JP2008-156311호에는 바이러스 감염/증식에 대한 효능을 지니는 BRD2 브로모도메인 결합제로 일컬어지는 벤지미다졸 유도체가 개시되어 있다.

특허 출원 WO2009/084693A1호에는 항암제로서 유용한 것으로 거론된 브로모도메인 함유 단백질과 아세틸화된 히스톤 사이의 결합을 억제하는 것으로 언급되는 일련의 티에노트리아졸로디아제피엔 유도체가 개시되어 있다.

신규한 화합물류는 브로모도메인의 이의 동족체 아세틸화된 단백질과의 결합을 억제하는, 더욱 특히, 아세틸화된 리신 잔기에 대한 베트 패밀리 브로모도메인의 결합을 억제하는 화합물류인 것으로 밝혀졌다. 그러한 화합물은 이하 "브로로도메인 억제제(bromodomain ingibitor)"로서 일컬어질 것이다.

발명의 요약

본 발명의 첫 번째 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염, 더욱 특히, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다:

본 발명의 두 번째 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

본 발명의 세 번째 양태에서, 치료에서, 특히, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식(I), 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.

본 발명의 네 번째 양태에서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 피검체에서 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환을 치료하는 방법이 제공된다.

본 발명의 다섯번 째 양태에서, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료를 위한 약물의 제조에서 화학식(I)의 화합물, 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도가 제공된다.

발명의 상세한 설명

본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 C₁ _- ₃알킬이고;

R²은 -NR^2aR^2a' 또는-OR^2b이고;

R^2a 또는 R^2'a 중 하나는 수소이고, R^2b, 또는 R^2a 또는 R^2'a 중 다른 하나는 C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, R^2cR^2'cN-C₁ _- ₆알킬, 카보시클릴, 카보시클릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1- ₄알킬로부터 선택되고,

카보시클릴 또는 헤테로시클릴 기 중 어떠한 기는 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 카보닐, -CO-카보시클릴, 아지도, 아미노, 하이드록실, 니트로 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, -코-카보시클릴 기는 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 아지도, 니트로 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있거나; 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 기 중 어떠한 기 상의 2개의 인접하는 기는 상호연결 원자와 함께 고리가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하거나; R^2a 및 R^2'a는 그들이 부착된 N-원자와 함께 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리는 C₁ _- ₆알킬, 하이드록실 또는 아미노로 치환되거나 치환되지 않고;

R^2c 및 R^2'c는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;

각각의 R³는 수소, 하이드록실, 할로, C₁ _- ₆알킬, 할로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로 C₁ _- ₆알콕시, 니트로, 시아노, CF₃, -OCF₃, -COOR⁵, -C₁ _- ₄알킬NR⁶R⁷ 및 -C₁ _- ₄알킬OH로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴는 하이드록실, 할로, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 니트로, 시아노, CF₃, -OCF₃ , -COOR⁵; 또는 -OS(O)₂C₁ _- ₄알킬이고;

R⁵는 C₁ _- ₃알킬이며;

n은 1 내지 5의 정수이다.

한 가지 구체예에서, 본 발명은 하기 화학식(Ic)의 화합물 또는 이의 염에 관한 것이다:

상기 식에서,

R¹은 C₁ _- ₃알킬이고;

R²는 -NR^2aR^2a' 또는-OR^2b이고;

R^2a 또는 R^2'a 중 하나는 H이고, R^2b, 또는 R^2a 또는 R^2'a 중 다른 하나는 C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, R^2cR^2'cN-C₁ _- ₆알킬, 카보시클릴, 카보시클릴C₁ _- ₄알킬,헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C₁ _-4알킬로부터 선택되고,

카보시클릴 또는 헤테로시클릴 기 중 어떠한 기는 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 카보닐, -CO-카보시클릴, 아지도, 니트로 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고,

-CO-카보시클릴 기는 추가로 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C_1- ₆알콕시, 아지도, 니트로 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;

또는, 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 기 중 어떠한 기 상의 2개의 인접하는 기는 상호연결 원자와 함께 고리가 O, S 및 N로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5- 또는 6-원 고리를 형성하고;

또는, R^2a 및 R^2'a는 그들이 부착된 N-원자와 함께 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나 함유할 수 없는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 5-, 6- 또는 7-원 고리는 추가로 C₁ _- ₆알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있고;

R^2c 및 R^2'c는 독립적으로 H 및 C₁ _- ₆알킬이고;

각각의 R³는 H, 하이드록시, 할로, C₁ _- ₆알킬, 할로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로 C_1-6알콕시, 니트로, 시아노, CF₃, -OCF₃ 및 -COOR⁵로부터 독립적으로 선택되고;

R⁴는 하이드록시, 할로, C₁ _- ₆알킬, 할로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로 C₁ _- ₆알콕시, 니트로, 시아노, CF₃, -OCF₃; -COOR⁵ 또는 -OS(O)₂C₁ _- ₄알킬이고;

R⁵는 C₁ _- ₃알킬이며;

n은 1 내지 5의 정수이다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, S-거울상 이성질체는 바람직하다.

본원에서 사용된 용어 "알킬"은 특정 갯수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 탄화수소 사슬을 지칭한다. 예를 들어, C₁ _- ₆알킬은 1개 이상, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알킬을 의미한다. 본원에서 사용된 "알킬"의 예에는 메틸, 에틸, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실, 이소부틸, 이소프로필, t-부틸 및 1,1-디메틸프로필이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 특정 갯수의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시 기를 지칭한다. 예를 들어, C₁ _- ₆알콕시는 1개 이상, 6개 이하의 탄소 원자를 함유하는 선형 또는 분지형 알콕시 기를 의미한다. 본원에서 사용된 "알콕시"의 예에는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 프로프-2-옥시, 부톡시, 부트-2-옥시, 2-메틸프로프-1-옥시, 2-메틸프로프-2-옥시, 펜톡시 또는 헥실옥시가 포함되지만, 이로 제한되지 않는다.

본원에서 사용된 용어 "할로겐" 또는 "할로"는 원소 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 지칭한다. 적합한 할로겐의 예는 불소, 염소 및 브롬이 있다.

달리 지시되지 않는 한, 임의의 카복시클릴 기는 3 내지 14개의 고리-원자, 예를 들어, 3 내지 10개의 고리-원자, 또는 추가 예에서, 3 내지 8개의 고리-원자를 함유하고, 포화되거나, 불포화되거나 방향족일 수 있다. 포화된 카보시클릴 기의 예에는 시클로프로필, 시클로펜틸 또는 시클로헥실이 포함된다. 불포화 카보시클릴 기의 예에는 3개 이하의 이중 결합을 함유하는 것들이 포함된다. 적합한 방향족 카보시클릴 기의 예에는 페닐이 있다. 용어 카보실릭은 유사하게 해석되어야 한다. 또한, 용어 카보시클릴은 카보시클릴 기, 예를 들어, 나프틸, 안트릴, 페난트릴, 인다닐, 인데닐, 아줄레닐, 아줄라닐, 및 플루오레닐의 임의의 융합된 조합물을 포함한다.

달리 지시되지 않는 한, 임의의 헤테로시클릴 기는 4 내지 7개의 고리 원자, 예를 들어, 5 내지 7개의 고리-원자를 함유하고, 이 중 4 개 이하는 헤테로-원자, 예컨대, 질소, 산소 및 황일 수 있고, 포화되거나, 불포화되거나, 방향족일 수 있다. 헤테로시클릴 기의 예로는 아제티디닐, 퓨릴, 티에닐, 피롤릴, 피롤리닐, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 디옥소라닐, 옥사졸릴, 트리아졸릴, 이미다졸릴, 이미다졸리디닐, 피라졸릴, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이속사졸릴, 이소 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피페리디닐, 호모피페라지닐, 디옥사닐, 모르폴리노, 디티아닐, 티오모르폴리노, 티오모르폴리노-1,1-디옥사이드, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피페라지닐, 설폴라닐, 테트라졸릴, 트리아지닐, 아제피닐, 옥사제피닐, 티아제피닐, 디아제피닐, 및 트리아졸리닐이 있다. 또한, 용어 헤테로시클릴에는 융합된 헤테로시클릴 기, 예를 들어, 벤지미다졸릴, 벤즈옥사졸릴, 이미다조피리디닐, 벤즈옥사지닐, 벤조티아지닐, 옥사졸로피리디닐, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 디하이드로퀴나졸리닐, 벤조트리아졸릴, 프탈리미도, 벤조푸라닐, 벤조디아제피닐, 인돌릴 및 이소인돌릴이 포함된다. 용어 헤테로시클릭은 유사하게 해석되어야 한다.

본원에서 사용된 용어 "치환된"은 명명된 치환기 또는 치환기들로의 치환을 일컫는다. 다중 치환도(예를 들어, 1 또는 2)의 경우, 기는 동일하거나 상이할 수 있다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, R¹은 메틸을 나타낸다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, R²는 -OR^2b를 나타낸다.

따라서, 하기 화학식(1a)의 화합물이 제공된다:

상기 식에서,

R¹, R^2b, R³, R⁴ 및 n은 화학식(I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, R²는 -NR^2aR^2a'이다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, R^2a 또는 R^2'a 중 하나는 수소이고, R^2a 또는 R^2'a중 다른 하나는 C₁ _- ₆알킬, 카보시클릴, 카보시클릴C₁ _- ₄알킬,헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1- ₄알킬로부터 선택되고, 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 기 중 어떠한 기는 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 카보닐, -코-카보시클릴, 아지도, 아미노, 하이드록실, 니트로 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, -코-카보시클릴 기는 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C_1- ₆알콕시, 아지도, 니트로 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않는다. 또 다른 구체예에서, R^2a 또는 R^2'a중 하나는 수소이고, R^2a 또는 R^2'a 중 다른 하나는 C₁ _- ₆알킬, 페닐, 벤질, 벤조푸라닐, 피리디닐, 티아조일, 푸라닐, 및 모르포리닐로부터 선택되고, 페닐, 벤질, 벤조푸라닐, 피리디닐, 티아조일, 푸라닐, 또는 모르포리닐 기는 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 카보닐, 아지도, 니트로 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 치환되거나 치환되지 않는다. 또 다른 구체예에서, R^2a은 수소이고 R^2'a는 C₁ _- ₆알킬이다. 추가의 구체예에서, R^2'a는 에틸이다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, R^2a는 수소이고, R^2'a는 R^2cR^2'cN-C₁ _- ₆알킬이다. 또 다른 구체예에서, R^2'a는 R^2cR^2'cN-CH₂-, R^2cR^2'cN-CH₂CH₂-, R^2cR^2'cN-CH₂CH₂CH₂- 및 R^2cR^2'cN-CH₂CH₂CH₂CH₂-로부터 선택된다. 추가의 구체예에서, R^2c 및 R^2'c는 수소 및 메틸로부터 선택된다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, R^2a는 수소이고, R^2'a는 카보시클릴이다. 또 다른 구체예에서, R^2'a는 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 각각의 기는 아미노 또는 하이드록실로 한번 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, R^2a는 수소이고, R^2'a는 헤테로시클릴이다. 또 다른 구체예에서, R^2'a는 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피란으로부터 선택되고, 각각의 기는 C₁ _- ₆알킬로 치환되거나 치환되지 않는다. 또 다른 구체예에서, R^2'a는 하기 기로부터 선택된다:

추가의 구체예에서, R^2'a는 하기로부터 선택된다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, R^2a는 수소이고, R^2'a는 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬이고, 헤테로시클릴은 아미노, 하이드록실 또는 메틸로 한번 치환되거나 치환되지 않는다. 또 다른 구체예에서, R^2'a는 헤테로시클릴-CH₂-, 헤테로시클릴-CH₂CH₂-, 헤테로시클릴-CH₂CH₂CH₂- 및 헤테로시클릴-CH₂CH₂CH₂CH₂-로부터 선택되고, 헤테로시클릴은 아미노, 하이드록실 또는 메틸로부터 한번 치환되거나 치환되지 않는다. 또 다른 구체예에서, 헤테로시클릴은 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노디옥사이드로부터 선택되고, 각각의 기는 아미노, 하이드록실 또는 메틸로 한번 치환되거나 치환되지 않는다. 또 다른 구체예에서, 헤테로시클릴은 하기 기로부터 선택된다:

추가의 구체예에서, 헤테로시클릴은 하기로부터 선택된다:

본 발명의 한 가지 구체예에서, R^2a 및 R^2'a는 그들이 부착된 N-원자와 함께 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 5-, 6- 또는 7-원 고리는 C₁ _- ₆알킬로 치환되거나 치환되지 않는다.

본 발명의 또 다른 구체예에서, R^2a 및 R^2'a는 그들이 부착된 N-원자와 함께 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리는 C_1-6알킬, 하이드록실 또는 아미노로 치환되거나 치환되지 않는다. 또 다른 구체예에서, 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리는 하기 기로부터 선택된다:

본 발명의 한 가지 구체예에서, R^2b는 C₁ _- ₆알킬, 카보시클릴 또는 카보시클릴C_1-4알킬을 나타내고, 카보시클릴 기는 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C_1- ₆알콕시, 카보닐, -코-카보시클릴, 아지도, 니트로 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, -CO-카보시클릴 기는 추가로 할로겐, C_1-6알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 아지도, 니트로 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환될 수 없다. 본 발명의 또 다른 구체예에서, R^2b는 C₁ _- ₆알킬, 페닐, 또는 벤질을 나타내고, 페닐 또는 벤질 기는 할로겐, C₁ _-6알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 카보닐, -코-카보시클릴, 아지도, 니트로 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환되지 않고, -CO-카보시클릴 기는 추가로 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _-6알콕시, 아지도, 니트로 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기로 치환되거나 치환될 수 없다. 또 다른 구체예에서, R^2b는 메틸, 에틸, n-부틸, t-부틸, 벤질, 이소-프로필, 이소-부틸, 또는 페닐을 나타낸다. 추가의 구체예에서, R^2b는 에틸, t-부틸, 벤질, 이소-프로필, 이소-부틸, 또는 페닐을 나타낸다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, R³는 할로, C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시 또는 CF₃를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R³는 클로로, 플루오로, 메톡시 또는 CF₃를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R³는 3-플루오로, 4-클로로, 4-플루오로, 4-메톡시, 또는 4-CF₃를 나타낸다. 추가의 구체예에서, R³는 4-클로로를 나타낸다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, R⁴는 하이드록실 또는 C₁ _- ₆알콕시를 나타낸다. 또 다른 구체예에서, R⁴는 MeO를 나타낸다.

본 발명의 한 가지 구체예에서, R⁴는 위치 8, 예컨대, 8-MeO에 위치된다.

따라서, 본 발명의 한 가지 구체예에서, 하기 화학식(Ib)의 화합물이 제공된다:

상기 식에서,

R¹, R² 및 R³ 및 n은 화학식(I)의 화합물에 대해 상기 정의된 바와 같다.

예를 들어, n은 1과 같이 1 내지 3의 범위의 정수를 나타낸다.

각각의 변형예에 대한 구체예가 일반적으로 각각의 변형예에 대하여 따로 상기에 열거되었지만, 본 발명은 화학식(I)의 여러 또는 각각의 구체예가 상기 열거된 각각의 구체예로부터 선택되는 화합물을 포함한다. 따라서, 본 발명은 이의 염을 포함하는 본원에서 상기 기재된 각각의 변형예에 대한 모든 조합의 구체예들을 포함하는 것으로 의도된다.

한 가지 구체예에서, 본 발명의 화합물의 예에는 하기 화합물들이 포함된다:

2-[6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(2-페닐에틸)아세트아미드;

6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4-[2-옥소-2-(1-피페리디닐)에틸]-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀;

2-[6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(2-푸라닐메틸)아세트아미드;

2-[6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-시클로헥실아세트아미드;

2-[6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(2,2,2-트리플루오로에틸)아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(3-플루오로페닐)아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-4-피리디닐아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-3-피리디닐아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-1,3-트리아졸-2-일아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-2-피리디닐아세트아미드;

N-(4-아지도페닐)-2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세트아미드;

2-[6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(테트라하이드로-2-푸라닐메틸)아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(9-옥소-9H-플루오렌-2-일)아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-[3-(페닐카보닐)페닐]아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-{[4-(페닐카보닐)페닐]메틸}아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-[4-아이오도-2-(페닐카보닐)페닐]아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(4-{[4-(메틸옥시)페닐]카보닐}페닐)아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(9-옥소-9H-플루오렌-1-일)아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-{4-[(4-아이오도페닐)카보닐]페닐}아세트아미드;

6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4-[2-(4-모르포리닐)-2-옥소에틸]-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀;

N-(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-2-[6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-[(1S)-1-페닐에틸]아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-[(1R)-1-페닐에틸]아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(시클로프로필메틸)아세트아미드;

메틸 [(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트;

2-[(4S)-6-(3-플루오로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드;

2-[(4S)-6-(3-플루오로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드;

2-[6-(4-클로로페닐)-8-하이드록시-1-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(4-플루오로페닐)아세트아미드;

에틸 [(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트;

1-메틸에틸 [(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트;

부틸 [(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트;

2-[6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-[2-(메틸아미노)에틸]아세트아미드;

2-[6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-4-피페리디닐아세트아미드;

1-{[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세틸}-N-메틸-4-피페리딘아민;

(S)-1-(4-아미노피페리딘-1-일)-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)에탄온;

(S)-N-(아제티딘-3-일)-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)아세트아미드;

(S)-1-(3-아미노아제티딘-1-일)-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)에탄온;

(S)-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)-1-(4-하이드록시피페리딘-1-일)에탄온;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-[2-(4-모르포리닐)에틸]아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-[2-(1H-이미다졸-4-일)에틸]아세트아미드;

(S)-3차-부틸-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)아세테이트; 및

(S)-피페리딘-4-일-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)아세테이트;

또는 이들의 염.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 화합물의 예에는 하기 화합물들이 포함된다:

2-[6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-[2-(메틸아미노)에틸]아세트아미드; 및

또는 이들의 염.

추가의 구체예에서, 본 발명의 화합물의 예에는 하기 화합물들이 포함된다:

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(2-플루오로페닐)아세트아미드;

N-에틸-2-[(4S)-6-(3-플루오로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세트아미드;

N-(4-플루오로페닐)-2-[(4S)-6-(3-플루오로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세트아미드;

2-[6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]아세트아미드;

메틸-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트;

부틸-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-[2-(메틸아미노)에틸]아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-4-피페리디닐아세트아미드;

1-{[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세틸}-4-피페리딘아민;

N-3-아제티딘yl-2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세트아미드;

1-{[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세틸}-3-아제티딘아민;

(S)-3차-부틸-2-(6-(4-클로로페닐)-8-메톡시-1-메틸-4H-벤조[f][1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]디아제핀-4-일)아세테이트;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-[2-(디메틸아미노)에틸]아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-[3-(디메틸아미노)프로필]아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-4-피리미딜아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(5-메틸-3-이속사졸릴)아세트아미드;

2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(테트라하이드로-2H-피란-4-일)아세트아미드;

[4-(메틸옥시)페닐]메틸-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트;

2-메틸크로필-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트;

테트라하이드로-2H-피란-4-일-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트;

2-[6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-4-피리디닐아세트아미드;

2-[6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-(시클로프로필메틸)아세트아미드;

2-[6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-4-피리디닐아세트아미드;

2-[6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-1,3-트리아졸-2-일아세트아미드; 및

메틸-[6-(4-클로로페닐)-1-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트; 또는 이들의 염.

본 발명의 한 가지 구체예에서, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 염인 화합물이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염인 화합물이 제공된다. 추가의 구체예에서, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드인 화합물이 제공된다.

본 발명은 유리 염기로서, 그리고 이의 염으로서, 예를 들어, 이의 약제학적으로 허용되는 염으로서 화학식(I)의 화합물을 포함함이 인식될 것이다. 한 가지 구체예에서, 본 발명은 유리 염기로서 화학식(I)의 화합물에 관한 것이다. 또 다른 구체예에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.

의약품에서 이의 잠재적인 사용 때문에, 화학식(I)의 화합물의 염은 바람직하게 약제학적으로 허용된다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염은 산 또는 염기 부가염을 포함할 수 있다. 적합한 염에 대한 보고의 경우, 문헌(Berge et al., J. Pharm. Sci., 66:1-19, (1977))을 참조하라. 전형적으로, 약제학적으로 허용되는 염은 요망되는 산 또는 염기를 적절하게 사용함으로써 용이하게 제조될 수 있다. 그 결과로 생긴 염은 용액으로부터 침전되어 여과에 의해 수집될 수 있거나 용매의 증발에 의해 회수될 수 있다.

약제학적으로 허용되는 염기 부가염은 임의로 적합한 용매 중에서 적합한 무기 또는 유기 염기(트리에틸아민, 에탄올아민, 트리에탄올아민, 콜린, 아르기닌, 리신 또는 히스티딘)과 화학식(I)의 화합물의 반응에 의해 형성되어 예를 들어, 결정화 및 여과에 의해 일반적으로 분리되는 염기 부가염을 제공할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염기 염에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대, 나트륨 및 칼륨의 염, 알칼리 토금속 염, 예컨대, 칼슘 및 마그네슘의 염 및 1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대, 이소프로필아민, 디에틸아민, 에탄올아민, 트리메틸아민, 디시클로헥실 아민 및 N-메틸-D-클루카민의 염을 포함하는 유기 염기로 된 염이 포함된다.

약제학적으로 허용되는 산 부가염은 임의로 적합한 유기 용매, 예컨대, 유기 용매 중에서 적합한 무기 또는 유기 산(예컨대, 브롬화수소산, 염산, 황산, 질산, 인산, 석신산, 말레산, 아세트산, 프로피온산, 푸마르산, 시트르산, 타르타르산, 락트산, 벤조산, 살리실산, 글루탐산, 아스파트산, p-톨루엔설폰산, 벤젠설폰산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 나프탈렌설폰산, 예컨대, 2-나프탈렌설폰산, 또는 헥산산)과 화학식(I)의 화합물의 반응에 의해 형성되어 예를 들어 결정화 및 여과에 의해 일반적으로 분리되는 염을 제공할 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 예를 들어, 하이드로브로마인, 하이드로클로라이드, 설페이트, 니트레이트, 포스페이트, 석시네이트, 말리에이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 퓨마레이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 벤조에이트, 살리실레이트, 글루타메이트, 아스파르테이트, p-톨루엔설포네이트, 벤젠설포네이트, 메탄설포네이트, 에탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트(예를 들어, 2-나프탈렌설포네이트) 또는 헥사노에이트 염이거나, 이들을 포함할 수 있다.

그 밖의 비-약제학적으로 허용되는 염, 예를 들어, 포르메이트, 옥살레이트 또는 트리플루오로아세테이트는 예를 들어, 화학식(I)의 화합물의 분리에 사용될 수 있고, 본 발명의 범위 내에 포함된다.

본 발명은 본 발명의 범위 내에 모든 가능한 화학량론적 및 비화학량론적 형태의 화학식(I)의 화합물의 염을 포함한다.

다수의 유기 화합물은 그들이 반응되거나, 그들이 침전되거나 결정화되는 용매와 복합물을 형성할 수 있음이 인식될 것이다. 이러한 복합물은 "용매화물(solvate)"로서 알려져 있다. 예를 들어, 물과의 복합체는 "수화물(hydrate)"로서 알려져 있다. 고비점을 갖고/거나 수소 결합을 형성할 수 있는 용매, 예컨대, 물, 자일렌, N-메틸피롤리디논, 메탄올 및 에탄올은 용매화물을 형성하는데 사용될 수 있다. 용매화물의 확인 방법에는 NMR 및 마이크로분석(microanalysis)이 포함되지만, 이로 제한되지 않는다. 화학식(I)의 화합물의 용매화물은 본 발명의 범위 내에 있다.

본 발명은 본 발명의 범위 내에 모든 가능한 화학량론적 및 비화학량론적 형태의 화학식(I)의 화합물의 용매화물을 포함한다.

본 발명은 수혜자에게 투여시, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 또는 활성 대사산물 또는 이의 잔류물을 제공할 수 있는(직접적으로 또는 간접적으로) 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염의 모든 전구약물(prodrug)을 포함한다. 그러한 유도체는 과도한 실험을 실시하지 않으면서 당업자에게 인식가능하다. 그럼에도 불구하고, 그러한 유도체의 교시의 범위로 본원에 참조로 통합되는 문헌(Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 5^th Edition, Vol 1: Principles and Practice)의 교시를 참조한다.

화학식(I)의 화합물은 결정형 또는 무정형일 수 있다. 더구나, 몇몇 결정 형태의 화학식(I)의 화합물은 본 발명의 범위 내에 포함되는 다형태로 존재할 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 다형태는 X-선 분말 회절(X-ray powder diffraction ; XRPD) 패턴, 적외선(IR) 스펙트럼(infrared (IR) spectra), 라만 스펙트럼(Raman spectra), 시차주사열량법(differential scanning calorimetry ;DSC), 열중량분석(thermogravimetric analysis ;TGA) 및 고체 상태 핵 자기 공명(solid state nuclear magnetic resonance; SSNMR)을 포함하지만, 이로 제한되지 않는 다수의 통상적인 분석 기술을 사용하여 특성화되고 구별될 수 있다.

본원에 기재된 특정 화합물은 광학 이성질체, 예를 들어, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체가 형성될 수 있도록 하나 이상의 키랄 원자를 함유할 수 있다. 따라서, 다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는(즉, 순수한) 것과 같이 분리된 개별 이성질체 또는, 혼합물(즉, 라세미체 및 라세미 혼합물)과 같이 화학식(I)의 화합물의 모든 이성질체를 포함한다.

유사하게는, 본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 형태 이성질체 및 상기 화합물의 임의의 기하 이성질체(시스 및/또는 트란스)로 확장된다.

다른 이성질체를 실질적으로 함유하지 않는 것(즉, 순수한)과 같이 분리된 개별 이성질체는 10% 미만, 특히 약 1% 미만, 예를 들어, 약 0.1% 미만의 다른 이성질체가 존재하도록 분리될 수 있다.

이성질체의 분리는 예를 들어, 분별 결정(fractional crystallisation), 크로마토그래피 또는 HPLC와 같은 당업자에게 알려진 통상적인 기술에 의해 달성될 수 있다.

화학식(I)의 특정 화합물은 여러 호변이성질체 형태 중 하나로 존재할 수 있다. 본 발명은 개별 호변이성질체 또는, 이의 혼합물과 같이 화학식(I)의 화합물의 모든 호변이성질체를 포함함이 이해될 것이다.

화학식(I)의 화합물 및 이의 염의 용매화물, 이성질체 및 다형체 형태가 본 발명의 범위 내에 포함됨이 상기로부터 인식될 것이다.

화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 표준 화학을 포함하는 다양한 방법에 의해 제조될 수 있다. 임의의 앞서 정의된 이형은 달리 지시되지 않는 한, 계속 앞서 정의된 의미를 가질 것이다. 예시적인 일반 합성법은 하기에 기재되고, 이어서 특정 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 작업 실시예에서 제조된다. 이러한 공정은 본 발명의 추가 양태를 형성할 것이다.

명세서 전체에 걸쳐, 일반식은 로마자(I), (II), (III), (IV) 등에 의해 지정된다. 이러한 일반식의 일부는 (Ia), (Ib), (Ic) 등으로 명시된다.

화학식(Ic)의 화합물, 즉, R²가 OR^2b인 일반식(I)의 화합물은 반응식(1)에 따라 실온에서 DIC 및 DMAP의 존재 하에 화학식(Id)의 화합물, 즉 R²가 OH인 일반식(I)의 화합물을 R^2bOH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식(Ic)의 화합물은 화학식(Id)의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 후, R^2bOH를 첨가함으로써 제조될 수 있다.

화학식(Ie)의 화합물, 즉 R²가 NR^2aR^2'a인 일반식(I)의 화합물은 반응식(2)에 따라 실온에서 HATU 또는 HBTU 및 DIEA의 존재 하에, 화학식(Id)의 화합물, 즉 R²가 OH인 일반식(I)의 화합물을 R^2aR^2'aNH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 다르게는, 화학식(Ie)의 화합물은 트리에틸아민의 존재 하에, 화학식(Id)의 화합물을 옥살릴 클로라이드와 반응시킨 후, R^2aR^2'aNH를 첨가함으로써 제조될 수 있다.

다르게는, 화학식(Ie)의 화합물, 즉 R²가 NR^2aR^2'a인 일반식(I)의 화합물은 반응식(3)에 따라, 화학식(III)의 화합물을 하이드라진과 반응시킨 후, 형성된 하이드라존(II)을 R¹C(OR)₃과 반응시킴으로써 형성될 수 있다. 바람직하게는, 하이드라존(II)은 추가 정제 없이 사용되고, R¹C(OR₎₃와 반응된다.

상기 식에서, R은 C₁ _- ₄알킬, 예컨대, 메틸을 나타낸다.

화학식(Id)의 화합물, 즉 R²가 OH인 일반식(I)의 화합물은 반응식(4)에 따라 제조될 수 있다. 적합한 반응 조건은 화학식(Ic)의 화합물, 즉 R²가 OR^2b인 일반식(I)의 화합물을 알칼리성 수산화물, 바람직하게는 수산화나트륨 또는 수산화리튬과 반응시키는 것을 포함한다.

화학식(Ic)의 화합물, 즉 R²가 OR^2b인 일반식(I)의 화합물은 반응식(5)에 따라, 화학식(IV)의 화합물을 AcOH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식(IV)의 화합물은 반응식(6)에 따라, 15℃ 미만에서 화학식(VI)의 화합물을 하이드라진과 반응시킨 후, 0℃에서 형성된 하이드라존(V)을 R¹COCl과 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 일반적으로, 하이드라존(V)은 추가 정제 없이 사용되고, 예를 들어, 0℃에서 R¹COCl과 반응된다.

화학식(III)의 화합물은 반응식(7)에 따라, 예를 들어 실온에서 HATU 및 DIEA의 존재 하에, 화학식(VII)의 화합물을 R^2aR^2'aNH와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식(VII)의 화합물은 반응식(8)에 따라 제조될 수 있다. 적합한 반응 조건은 화학식(VI)의 화합물을 알칼리성 수산화물, 예컨대, 수산화나트륨과 반응시키는 것을 포함한다.

화학식(VI)의 화합물은 반응식(9)에 따라, 화학식(VIII)의 화합물을 로손 시약(lawesson's reagent) 또는 P₄S₁₀으로 처리함으로써 제조될 수 있다. 적합한 반응 조건은 예를 들어, 70℃에서 1,2-디클로로에탄 중에서 화학식(VIII)의 화합물을 P₄S₁₀와 반응시키는 것을 포함한다.

화학식(VII)의 화합물은 반응식(10)에 따라, 화학식(X)의 화합물을 유기 염기, 예컨대, 트리에틸아민과 반응시킨 후, 형성된 아민(IX)을 아세트산과 반응시킴으로써 제조될수 있다. 일반적으로, 아민(IX)은 추가 정제 없이 사용되고, 예를 들어 60℃에서 AcOH와 반응된다.

화학식(X)의 화합물은 반응식(11)에 따라, 화학식(XI)의 화합물을 보호된 아스파트산으로부터 유도된 아실클로라이드(XII)와 반응시킴으로써 제조될 수 있다.

화학식(XI)의 화합물은 문헌(Synthesis 1980, 677-688)에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.

아실 클로라이드(XII)는 문헌(J. Org. Chem., 1990, 55, 3068-3074 and J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 2001, 1673-1695)에 기재된 절차에 따라 제조될 수 있다.

당업자는 상기 방법에 기재된 화합물의 하나 이상의 작용기를 보호함이 유리할 수 있음을 인식할 것이다. 보호기의 예 및 이의 제거 수단은 문헌(T. W. Greene 'Protective Groups in Organic Synthesis'(4th edition, J. Wiley and Sons, 2006))에서 확인될 수 있다. 적합한 아민 보호기에는 아실(예를 들어, 아세틸, 카바메이트(예를 들어, 2',2',2'-트리클로로에톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 또는 t-부톡시카보닐) 및 아릴알킬(예를 들어, 벤질)이 포함되고, 이는 적절하게, 가수분해(예를 들어, 디옥산 중의 염산과 같은 산 및 디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용)에 의해 또는 환원적으로(예를 들어, 벤질 또는 벤질옥시카보닐 기의 수소화분해 또는 아세트산 중의 아연을 사용하여 2',2',2'-트리클로로에톡시카보닐기의 환원적 제거) 제거될 수 있다. 그 밖의 적합한 아민 보호기에는 염기 촉매화된 가수 분해에 의해 제거될 수 있는 트리플루오로아세틸(-COCF₃)이 포함된다.

상기 기재된 임의의 경로로, 다양한 기 및 부분이 분자 내에 도입되는 합성 단계의 정확한 순서는 달라질 수 있음이 인식될 것이다. 당업자는 방법의 어느 한 단계에 도입된 기 또는 부분이 후속의 변형 및 반응에 의해 영향받지 않을 것이고, 이에 따라 합성 단계의 순서를 선택할 수 있음을 인식할 것이다.

상기 기재된 특정 중간 화합물은 신규한 것으로 여겨지고, 이에 따라 본 발명의 추가 양태를 형성한다.

화학식(I)의 화합물 및 이의 염은 브로모도메인 억제제이고, 따라서 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료에서 잠재적 용도를 지니는 것으로 여겨진다.

따라서, 본 발명은 치료에서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 제공한다. 한 가지 구체예에서, 치료에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료에서 사용될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 만성 자가면역성 및/또는 염증성 질환의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 추가의 구체예에서, 정중선 암종과 같은 암의 치료에서 사용하기 위한 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.

한 가지 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 만성 면역성 및/또는 염증성 질환의 치료에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 추가의 구체예에서, 정중성 암종과 같은 암의 치료에서 사용하기 위한 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.

한 가지 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 만성 면역성 및/또는 염증성 질환의 치료에서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다. 추가의 구체예에서, 정중성 암종과 같은 암의 치료에서 사용하기 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.

한 가지 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료를 위한 약물의 제조에서 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 사용이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 만성 면역성 및/또는 염증성 질환의 치료를 위한 약물의 제조에서 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 사용이 제공된다. 추가의 구체예에서, 정중성 암종과 같은 암의 치료를 위한 약물의 제조에서 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염이 제공된다.

한 가지 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 피검체에서 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 피검체에서 만성 자가면역성 및/또는 염증성 질환의 치료 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, 치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 피검체에서 정중성 암종과 같은 암의 치료 방법이 제공된다.

한 가지 구체예에서, 치료적 유효량의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 피검체에서 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료 방법이 제공된다. 또 다른 구체예에서, 치료적 유효량의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 필요로 하는, 이를 필요로 하는 피검체에서 만성 자가면역성 및/또는 염증성 질환의 치료 방법이 제공된다. 추가의 구체예에서, 치료적 유효량의 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 피검체에서 정중성 암종과 같은 암의 치료 방법이 제공된다.

한 가지 구체예에서, 이를 필요로 하는 피검체는 포유류, 특히 인간이다.

본원에 사용된 용어 "유효량"은 예를 들어, 연구원 또는 임상의에게 요구되는 조직, 시스템, 동물 또는 인간의 생물학적 또는 의학적 반응을 유도할 약물 또는 약제의 양을 의미한다. 더욱이, 용어 "치료적 유효량"은 그러한 양으로 수용되지 않은 상응하는 피검체에 비해, 질병, 장애, 또는 부작용의 개선된 치료, 치유, 예방, 또는 경감을 초래하거나, 질병 또는 장애의 진행속도를 감소시키는 어떠한 양을 의미한다. 상기 용어는 또한 정상의 생리학적 기능을 향상시키기에 효과적인 양을 그 범위 내에 포함된다.

브로모도메인 억제제는 전신 또는 조직 염증, 감염 또는 저산소증에 대한 염증 반응, 세포 활성 및 증식, 지질 대사, 섬유증과 관련된 다양한 질병 또는 질환의 치료에, 그리고 바이러스 감염의 예방 및 치료에 유용한 것으로 여겨진다.

보로모도메인 억제제는 매우 다양한 만성 자가면역 및 염증성 질환, 예컨대, 류마티스 관절염(rheumatoid arthritis), 골관절염(osteoarthritis), 급성 통풍(acute gout), 건선(psoriasis), 전신 홍반성 낭창(systemic lupus erythematosus), 다발성 경화증(multiple sclerosis), 염증성 장 질환(inflammatory bowel disease)(크론병(Crohn's disease) 및 궤양성 대장염(Ulcerative colitis)), 천식(asthma), 만성 폐쇄성 기도 질환(chronic obstructive airways disease), 폐렴(pneumonitis), 심근염(myocarditis), 심막염(pericarditis), 근염(myositis), 습진(eczema), 피부염(dermatitis), 탈모(alopecia), 백반증(vitiligo), 수포성 피부 질환(bullous skin diseases), 신염(nephritis), 혈관염(vasculitis), 동맥경화증(atherosclerosis), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 우울증(depression), 망막염(retinitis), 포도막염(uveitis), 공막염(scleritis), 간염(hepatitis), 췌장염(pancreatitis), 원발성 담즙성 간경병증(primary biliary cirrhosis), 경화성 담관염(sclerosing cholangitis), 에디슨병(Addison's disease), 뇌하수체염(hypophysitis), 갑상선염(thyroiditis), 제 I형 당뇨병(type I diabete) 및 이식된 장기의 급성 거부반응의 치료에 유용할 수 있다.

보로모도메인 억제제는 매우 다양한 급성 염증성 질환, 예컨대, 급성 통풍, 거대 세포 동맥염(giant cell arteritis), 홍반성 신염(lupus nephritis)을 포함하는 신염, 장기 침범된 혈관염, 예컨대, 사구체 신염(glomerulonephritis), 거대 세포 동맥염을 포함하는 혈관염, 베게너 육아종증(Wegener's granulomatosis), 결정성 다발동맥염(polyarteritis nodosa), 베체트병(Behcet's disease), 카와사키병(Kawasaki disease), 타꺄야수동맥염(Takayasu's Arteritis) 및 이식된 장기의 급성 거부 반응의 치료에 유용할 수 있다.

브로모도메인 억제제는 세균, 바이러스, 진균, 기생충 또는 이의 독성의 감염에 대한 염증성 반응을 수반하는 질병 또는 질환, 예컨대, 패혈증(sepsis), 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크(septic shock), 내독소혈증, 전신성 염증 반응 증후군(systemic inflammatory response syndrome; SIRS), 다발성 장기 기능이상 증후군(multi-organ dysfunction syndrome), 독소성 쇼크 증후군(toxic shock shyndrome), 급성 폐 손상(acute lung injury), ARDS(성인 호흡 곤란 증후군(adult respiratory distress syndrome)), 급성 신부전(acute renal failure), 전격성 간염(fulminant hepatitis), 화상(burns), 급성 췌장염(acute pancreatitis), 수술후 증후군(post-surgical syndrome), 유육종증(sarcoidosis), 헤륵스하이머 반응(Herxheimer reaction), 뇌염(encephalitis), 척수염(myelitis), 뇌수막염(meningitis), 말라리아(malaria), 바이러스 감염 관련의 SIRS, 예컨대, 인플루엔자(influenza), 대상 포진(herpes zoster), 단순 포진(herpes simplex) 및 코로나바이러스(coronavirus)의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.

브로모도메인 억제제는 허혈-재관류 손상(ischaemia-reperfusion injury)과 관련된 질환, 예컨대, 심근 경색증(myocardial infarction), 뇌혈관 허혈증(cerebro-vascular ischaemia)(뇌졸증(stroke)), 급성 관상동맥 증후군(acute coronary syndrome), 신장 재관류 손상, 장기 이식, 관상동맥 우회로술(coronary artery bypass grafting), 심장폐 우회로(cardio-pulmonary bypass) 절차 및 폐, 신장, 간, 위장 또는 말초 사지(peripheral limb) 색전증(embolism)의 예방 또는 치료에 유용할 수 있다.

브로모도메인 억제제는 고콜레스테롤혈증(hypercholesterolemia), 동맥 경화 및 알츠하이머병과 같은 APO-A1의 조절을 통해 지질 대사 질환의 치료에 유용할 수 있다.

브로모도메인 억제제는 섬유증 질환, 예컨대, 특발성 폐섬유증(idiopathic pulmonary fibrosis), 신장 섬유증(renal fibrosis), 수술후 협착증(post-operative stricture), 켈로이드 형성(keloid formation), 강피증(scleroderma) 및 심장 섬유증(cardiac fibrosis)의 치료에 유용할 수 있다.

브로모도메인 억제제는 포진 바이러스, 인간 유두종 바이러스(human papilloma virus), 아데노바이러스(adenovirus), 폭스바이러스(poxvirus) 및 그 밖의 DNA 바이러스와 같은 바이러스 감염의 예방 및 치료에 유용할 수 있다.

브로모도메인 억제제는 혈액 종양; 폐, 유방 및 결장 암종, 정중선 암종, 간엽성, 간, 신장을 포함하는 상피 종양 및 신경성 종양을 포함하는 암의 치료에 유용할 수 있다.

한 가지 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환은 전신성 염증 반응 증후군, 예컨대, 패혈증, 화상, 췌장염, 중증 외상(major trauma), 출혈 및 허혈과 관련된 질환으로부터 선택된다. 이러한 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 급성 폐 손상, ARDS, 급성 신장, 간, 심장 및 위장 손상의 발병률 및 사망률을 포함하는, SIRS, 쇼크 발생, 다발성 장기기능 이상 증후군의 발병 빈도를 저하시키기 위해 진단 시점에 투여될 수 있다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 위험성이 높은 패혈증, 출혈, 확장성 조직 손상, SIRS 또는 MODS(다발성 장기 기능이상 증후군)과 관련된 수술 또는 그 밖의 절차 전에 투여될 것이다. 특정 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환은 패혈증, 패혈증 증후군, 패혈성 쇼크 및 내독소혈증이다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 급성 또는 만성 췌장염의 치료에 처방된다. 또 다른 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 화상의 치료에 처방된다.

한 가지 구체예에서, 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환은 단순 포진 감염 및 재발, 구순 포진(cold sore), 대상 포진 감염 및 재발, 수두(chickenpox), 싱글스(shingles), 인간 유두종 바이러스, 자궁경부 종양(cervical neoplasia), 급성 호흡기 질환을 포함하는 아데노바이러스 감염, 및 폭스바이러스 감염, 예컨대, 우두(cowpox) 및 천연두(smallpox) 및 아프리카 돼지 열 바이러스(African swine fever virus)로부터 선택된다. 한 가지 특정 구체예에서, 브로모도메인 억제제는 피부 또는 자궁경부 상피의 인간 유두종 바이러스 감염의 치료에 처방된다.

용어 "브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환"은 임의의 또는 모든 상기 질병 상태를 포함하는 것으로 의도된다.

한 가지 구체예에서, 브로모도메인을 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 접촉시키는 것을 포함하는 브로모도메인을 억제하는 방법이 제공된다.

치료에서 사용하기 위해 화학식(I)의 화합물뿐만 아니라 이의 약제학적으로 허용되는 염은 미가공 화학물질로서 투여될 수 있지만, 약제학적 조성물로서 활성 성분을 제시하는 것이 일반적이다.

따라서, 본 발명은 추가 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 상기 기재된 바와 같다. 한 가지 구체예에서, 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다. 담체(들), 희석제(들) 또는 부형제(들)는 조성물의 다른 성분과 양립성이고, 이의 수혜자에게 해롭지 않다는 점에서 허용가능해야 한다. 본 발명의 또 다른 양태에 따라, 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제와 함께, 화학식(I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 혼합하는 것을 포함하는 약제학적 조성물의 제조 방법이 또한 제공된다. 약제학적 조성물은 본원에 기재된 임의의 질환의 치료에 사용될 수 있다.

화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 약제학적 조성물에서 사용하기 위해 의도되었기 때문에, 화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 각각 바람직하게는 실질적으로 순수한 형태, 예를 들어, 60% 이상의 순도, 더욱 적합하게는 75% 이상의 순도, 바람직하게는 85% 이상의 순도, 특히 98% 이상의 순도(중량 기준에 대한 중량의 %)로 제공됨이 용이하게 이해될 것이다.

약제학적 조성물은 단위 투여량(unit dose) 당 소정량의 활성 성분 단위 투여량 형태로 제시될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 활성 성분의 1일 투여량 또는 서브 투여량(sub-dose), 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다. 따라서, 그러한 단위 투여량은 1일 1회 초과로 투여될 수 있다. 바람직한 단위 투여 조성물은 본원에서 상기 언급된 바와 같이, 활성 성분의 1일 투여량 또는 서브 투여량(예를 들어, 1일 1회 초과의 투여의 경우), 또는 이의 적절한 분획을 함유하는 것이다.

약제학적 조성물은 임의의 적절한 경로, 예를 들어, 경구(구강 또는 설하 포함), 직장, 흡입, 비내, 국소(구강, 설하 또는 경피를 포함), 질 또는 비경구(피하, 근육내, 정맥내 또는 피내) 경로에 의해 투여를 위해 조정될 수 있다. 그러한 조성물은 약학 기술에 알려진 임의의 방법에 의해, 예를 들어, 활성 성분을 담체(들) 또는 부형제(들)과 연관지어 도입시킴으로써 제조될 수 있다.

한 가지 구체예에서, 경구 투여용으로 조정된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.

한 가지 구체예에서, 약제학적 조성물은 비경구 투여, 특히 정맥 투여로 조정된다.

비경구 투여용으로 조정된 약제학적 조성물은 조성물이 의도된 수혜자의 혈액과 등장성이 되도록 항산화제, 완충제, 세균발육저지제(bacteriostat) 및 용질을 함유할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 주사 용액; 및 현탁제 및 증점제를 포함할 수 있는 수성 및 비수성 멸균 현택액을 포함한다. 조성물은 단위 투여량 또는 다회 투여량 용기(container), 예를 들어 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있고, 멸균 액체 담체, 예를 들어, 사용 직전에 주입하기 위한 물의 첨가 시에만 요구되는 냉동-건조(동결건조) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주사 용액 및 현탁액은 멸균 분말, 과립 및 정제(tablet)로부터 제조될 수 있다.

경구 투여용으로 조정된 약제학적 조성물은 개별 단위, 예컨대, 캡슐 또는 정제; 분말 또는 과립; 수성 또는 비수성 액체 중의 용액 또는 현탁액; 식용 포옴(foam) 또는 휘프(whip); 또는 수중유형 액체 에멀젼 또는 유중수형 액체 에멀젼으로 제공될 수 있다.

예를 들어, 정제 또는 캡슐 형태의 경구 투여의 경우, 활성 약물 성분은 경구용 비독성 약제학적으로 허용되는 불활성 담체, 예컨대, 에탄올, 글리세롤 및 물 등과 조합될 수 있다. 정제 또는 캡슐 내에 주입하기에 적합한 분말은 적합한 미세 크기로 화합물을 감소시키고(예를 들어, 마이크론화(micronisation)에 의해), 유사하게 제조된 약제학적 담체, 예컨대, 식용 탄수화물, 예를 들어, 전분 또는 만니톨과 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 풍미제, 보존제, 디스펜싱제, 착색제가 또한 제공될 수 있다.

캡슐은 상기 기재된 분말 혼합물을 제조하고, 형성된 젤라틴 시스(sheath)를 충전시킴으로써 제조될 수 있다. 활택제(glidant) 및 윤활제, 예컨대, 콜로이드 실리카, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트 또는 고형 폴리에틸렌 글리콜은 충전 작업 전에 분말 혼합물에 첨가될 수 있다. 붕해제(disintegrating) 또는 가용화제, 예컨대, 한천, 칼슘 카보네이트 또는 소듐 카보네이트는 또한 캡슐이 섭취 될 때 약의 이용율(availability)을 개선시키는데 첨가될 수 있다.

더구나, 요망되거나 필요한 경우, 적합한 결합제(binder), 활택제, 윤활제, 감미제(sweetening agent), 풍미제, 붕해제 및 착색제가 또한 혼합물 내에 주입될 수 있다. 적합한 결합제에는 전분, 젤라틴, 천연 당, 예컨대, 글루코오스 또는 베타-락토오스, 옥수수 감미료, 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 트래거캔스 또는 소듐 알기네이트, 카복시메틸셀룰로오즈, 폴리에틸렌 글리콜 및 왁스 등이 포함될 수 있다. 이러한 투여 형태로 사용된 윤활제에는 소듐 올리에이트, 소듐 스테아레이트, 마그네슘 스테아레이트, 소듐 벤조에이트, 소듐 아세테이트 및 소듐 클로라이드 등이 포함된다. 붕해제에는 전분, 메틸 셀룰로오즈, 한천, 벤토나이트 및 잔탄 검 등이 포함되고, 이로 제한되지 않는다. 정제는 예를 들어, 분말 혼합물을 제조하고, 과립화시키거나 슬러깅(slugging)시키고, 윤활제 및 붕괴제를 첨가하고, 정제로 압착(pressing)시킴으로써 제형화된다. 분말 혼합물은 적합하게 빻아진(comminuted) 화합물을 상기 기재된 희석제 또는 염기와, 임의로, 결합제, 예컨대, 카복시메틸셀룰로오즈, 알기네이트, 젤라틴, 또는 폴리비닐 피롤리돈, 용액 지연제(retardant), 예컨대, 파라핀, 흡수 촉진제(absorption accelerator), 예컨대, 4차 염 및/또는 흡수제, 예컨대, 벤토나이트, 카올린 또는 디칼슘 포스페이트와 혼합시킴으로써 제조된다. 분말 혼합물은 결합제, 예컨대, 시럽, 전분 페이스트, 아카디아 점액질(acadia mucilage) 또는 셀룰로오즈성 또는 폴리머성 재료의 용액과 습윤시키고, 스크린(screen)에 통과시킴으로써 과립화될 수 있다. 과립화에 대한 대안으로서, 분말 혼합물은 정제 기계를 통해 작동될 수 있고, 결과물은 과립으로 파쇄된 불완전하게 형성된 슬러그이다. 과립은 스테아르산, 스테아레이트 염, 탈크 또는 미네랄 오일의 첨가에 의해 윤활되어 정제 형성 다이(die)에 고착하는 것을 예방할 수 있다. 이후, 윤활된 혼합물은 정제로 압착된다. 본 발명의 화합물은 또한 자유 유동 불활성 담체와 함께 조합되고, 과립화 또는 슬러깅 단계를 거치지 않고 곧바로 정제로 압착될 수 있다. 쉘락(shellac)의 실링 코팅제(sealing coat), 당 또는 폴리머성 재료의 코팅 및 왁스의 폴리쉬 코팅(polish coating)으로 이루어진 투명하거나 불투명한 보호 코팅이 제공될 수 있다. 염료는 상이한 단위 투여량을 구별하기 위해 이러한 코팅에 첨가될 수 있다.

경구용 유체, 예컨대, 용액, 시럽 및 엘릭시르제(elixir)는 제시되는 양이 소정량의 화합물을 함유하도록 투여 단위 형태로 제조될 수 있다. 시럽은 적합하게 풍미가 가해진 수용액 중에 화합물을 용해시킴으로써 제조될 수 있지만, 엘릭시르제는 비독성 알코올성 비히클(vehicle)의 사용을 통해 제조된다. 현택액은 비독성 비히클 중에 화합물을 분산시킴으로써 제형화될 수 있다. 가용화제 및 유화제, 예컨대, 에톡실화 이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시 에틸렌 소르비톨 에테르, 보존제 및 풍미 첨가제, 예컨대, 페퍼민트 오일 또는 천연 감미료 또는 사카린 또는 그 밖의 인공 감미료 등이 또한 첨가될 수 있다.

적절한 경우, 경구 투여용 투여 단위 조성물은 마이크로캡슐화될 수 있다. 제형은 또한 예를 들어, 폴리머, 또는 왁스 등에 미립 물질을 코팅 또는 내장시킴으로써 방출을 연장 또는 지속시키도록 제조될 수 있다.

화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 또한 리포솜 전달 시스템, 예컨대, 소형 단일박막 소포체(unilamellar vesicle), 대형 단일박막 소포체 및 다중박막 소포체(multilamellar vesicle)의 형태로 투여될 수 있다. 리포솜은 다양한 인지질, 예컨대, 콜레스테롤, 스테아릴아민 또는 포스파티딜콜린으로부터 형성될 수 있다.

국소 투여용으로 조정된 약제학적 조성물은 연고, 크림, 현탁액, 로션, 분말, 용액, 페이스트, 젤, 스프레이, 에어로졸(aerosol) 또는 오일로 제형화될 수 있다.

안구 또는 그 밖의 외부 조직, 예를 들어, 구강 및 피부의 치료의 경우, 조성물은 바람직하게는 국소용 연고 또는 크림으로 적용된다. 연고로 제형화될 경우, 활성 성분은 파라핀 또는 수혼화성 연고 기재로 사용될 수 있다. 다르게는, 활성 성분은 수중유형 크림 기재 또는 유중수형 기재의 크림으로 제형화될 수 있다.

안구에 대한 국소 투여용으로 조정된 약제학적 조성물은 활성 성분이 적합한 담체, 특히 수성 용매 중에 용해되거나 현탁되는 점안액을 포함한다.

비내 또는 흡입 투여용 투여 형태는 에어로졸, 용액, 현탁액, 겔 또는 건조 분말로 알맞게 제형화될 수 있다.

흡입 투여용으로 적합하고/거나 조정된 조성물의 경우, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 마이크론화에 의해 얻어진 입도가 감소된 형태인 것이 바람직하다. 입도가 감소된(예를 들어, 마이크론화) 화합물 또는 염의 바람직한 입도는 약 0.5 내지 약 10마이크론(예를 들어, 레이저 회절을 사용하여 측정된 바와 같은)의 D50 값으로 명시된다.

예를 들어, 흡입 투여용의 에어로졸 제형은 약제학적으로 허용되는 수성 또는 비수성 용매 중의 활성 물질의 용액 또는 미세 현탁액을 포함할 수 있다. 에어로졸 제형은 밀봉된 용기에 무균 형태로 1회 또는 다회 투여량으로 제공될 수 있고, 이것은 분무 장치(atomising device) 또는 흡입기(inhaler)로 사용을 위해 카트리지(cartridge) 또는 리필(refill)의 형태로 취해질 수 있다. 다르게는, 밀봉된 용기는 용기의 내용물이 소진되면 폐기의 목적으로 정량 밸브(metering valve)(정량식 흡입기(metered dose inhaler))가 장착된 1회 투여량 비내 흡입기 또는 에어로졸 디스펜서와 같은 일원화 분배 장치(unitary dispensing device)일 수 있다.

투여 형태가 에어로졸 디스펜서를 포함하는 경우, 바람직하게는 압력 하에 적합한 분사제(propellant), 예컨대, 압축 공기, 이산화탄소 또는 유기 분사제, 예컨대, 하이드로플루오로카본(HFC)을 함유한다. 적합한 HFC 분사제는 1,1,1,2,3,3,3-헵타플루오로프로판 및 1,1,1,2-테트라플루오로에탄을 포함한다. 에어로졸 투여 형태는 또한 펌프-분무기(pump-atomiser)의 형태를 취할 수 있다. 가압 에어로졸은 활성 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 이것은 제형의 현탁액의 분산 특징 및 균질성을 개선시키기 위해 추가 부형제, 예를 들어, 보조 용매 및/또는 계면활성제의 주입을 필요로 할 수 있다. 용액 제형은 또한 에탄올과 같은 보조 용매의 첨가를 필요로 할 수 있다.

흡입 투여용으로 적합하고/거나 조정된 약제학적 조성물의 경우, 약제학적 조성물은 건조 분말 흡입가능한 조성물일 수 있다. 그러한 조성물은 분말 기재, 예컨대, 락토오즈, 글루코오즈, 트레할로오즈, 만니톨 또는 전분, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염(바람직하게는, 입도가 저하된 형태, 예를 들어, 마이크론화 형태), 및 임의로 성능 개질제, 예컨대, L-류신 또는 또 다른 아미노산 및/또는 스테아르산의 금속 염, 예컨대, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 건조 분말 흡입가능한 조성물은 락토오즈, 예를 들어, 락토오즈 일수화물과 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 건조 분말 블렌드(blend)를 포함한다. 그러한 조성물은 예를 들어, GB 2242134 A호에 기재된 GlaxoSmithKline에 의해 판매되는 DISKUS^® 장치와 같은 적합한 장치를 사용하여 환자에게 투여될 수 있다.

화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유체 디스펜서, 예를 들어, 유체 디스펜서의 펌프 메카니즘에 사용자에 의해 가해진 힘의 적용 시 유체 제형의 정량된 투여량이 디스펜싱되는 디스펜싱 노즐 또는 디스펜싱 오리피스(orifice)를 갖는 유체 디스펜서로부터의 전달을 위해 유체 제형으로서 제형화될 수 있다. 그러한 유체 디스펜서에는 일반적으로 다회 정량된 투여량의 유체 제형의 저장소가 제공되고, 투여량은 후속의 펌프 작동 시 디스펜싱가능하다. 디스펜싱 노즐 또는 오리피스는 비강으로 유체 제형의 스프레이 디스펜싱을 위해 사용자의 콧구멍 내의 삽입을 위해 구성될 수 있다. 상기 언급된 유형의 유체 디스펜서는 WO2005/044354 A1호에 기재되고 예시된다.

치료적 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 동물의 나이 및 체중, 정확하게는 치료를 요하는 질환 및 이의 중증도, 제형의 성질, 및 투여 경로를 포함하는 다수 인자에 좌우될 것이고, 근본적으로 수행 의사 또는 수의사의 재량에 좌우될 것이다. 약제학적 조성물에서, 경구 또는 비경구 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리 염기로서 추정된, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 바람직하게는 0.01 내지 3000mg, 더욱 바람직하게는 0.5 내지 1000mg을 함유한다. 비내 또는 흡입 투여를 위한 각각의 투여 단위는 유리 염기로서 추정된, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 바람직하게는 0.001 내지 50mg, 더욱 바람직하게는 0.01 내지 5mg을 함유한다.

화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 예를 들어, 유리 염기로서 추정된, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 일일 0.01mg 내지 3000mg 또는 일일 0.5 내지 1000mg의 경구 또는 비경구 투여량, 또는 일일 0.001 내지 50mg 또는 일일 0.01 내지 5mg의 비내 또는 흡입 투여량의 1일 투여량으로 투여될 수 있다. 이러한 양은 총 1일 투여량이 동일하도록 1일 1회 투여량 또는 그 초과의 일반적으로 1일 다회(예컨대, 2, 3, 4, 5 또는 6회) 서브 투여량으로 제공될 수 있다. 유효량의 이의 약제학적으로 허용되는 염은 유효량의 화학식(I)의 화합물 그 자체에 비례하여 결정될 수 있다.

화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염은 단독으로 또는 다른 치료제와 병용하여 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 병용 요법(combination therapy)은 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 투여, 및 하나 이상의 다른 약제학적 활성제의 사용을 포함한다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 병용 요법은 하나 이상의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 하나 이상의 다른 약제학적 활성제의 투여를 포함한다. 화학식(I)의 화합물(들) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 다른 약제학적 활성제(들)는 단일 약제학적 조성물에 함께 또는 따로 투여될 수 있고, 따로 투여될 경우, 이것은 동시에 또는 임의의 순서로 순차적으로 일어날 수 있다. 화학식(I)의 화합물(들) 및 이의 약제학적으로 허용되는 염, 및 다른 약제학적 활성제(들)의 양 및 상대적인 투여 타이밍(timing)은 요망되는 조합된 치료 효과를 달성하기 위해 선택될 수 있다. 따라서, 추가의 양태에서, 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 다른 약제학적 활성제를 포함하는 조합물이 제공될 수 있다. 한 가지 구체예에서, 하나 이상의 다른 치료적 활성제와 함께 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합 약제학적 제품이 제공된다.

따라서, 한 가지 양태에서, 본 발명에 따른 화합물 및 약제학적 조성물은 예를 들어, 항생제, 항바이러스제, 글루코코르티코스테로이드, 무스카린성 길항제 및 베타-2 작용제로부터 선택된 하나 이상의 다른 치료제와 조합되어 사용되거나 이들을 포함할 수 있다.

본 발명의 화합물은 일반적으로 흡입, 정맥내, 경구 또는 비내 경로에 의해 투여되는 다른 치료제와 조합되어 투여되고, 형성된 약제학적 조성물은 동일한 경로에 의해 투여될 수 있음이 인식될 것이다. 다르게는, 조성물의 개별 성분은 상이한 경로에 의해 투여될 수 있다.

본 발명의 한 가지 구체예는 1개 또는 2개의 다른 치료제를 포함하는 조합물을 포함한다.

치료 성분의 활성 및/또는 안정성 및/또는 물리적 특성을 최적화시키기 위해, 다른 치료 성분(들)은 적절하게 염의 형태, 예를 들어, 알칼리 금속 또는 아민 염 또는 산 부가염, 또는 전구약물, 또는 에스테르, 예를 들어, 저급 알킬 에스테르, 또는 용매화물, 예를 들어, 수화물로 사용될 수 있음이 당업자에게 명백해질 것이다. 또한, 치료 성분이 적절하게 임의의 순수형으로 사용될 수 있음이 명백해질 것이다.

상기 언급된 조합물은 약제학적 조성물의 형태로 사용하기 위해 알맞게 제공될 수 있고, 이에 따라 약제학적으로 허용되는 희석제 또는 담체와 함께 상기 명시된 조합물을 포함하는 약제학적 조성물은 본 발명의 추가 양태를 나타낸다.

화학식(I)의 화합물 및 이의 염은 하기 기재된 방법에 의해 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 하기 중간체 및 실시예는 화학식(I)의 화합물 및 이의 염의 제조를 예시하기 위해 제공된 것이고, 임의의 방식으로 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 간주되지 않는다.

일반적인 실험 세목

언급되는 모든 온도는 ℃이다.

약어

LC / MS는 하기 세 종류의 장치 상에서 시행되는 분석용 HPLC에 의한 분석으로 언급된다.

a) Supelcosil LCABZ+PLUS 컬럼(3μm, 3.3cm × 4.6mm ID) 상에서 3mL/분의 유속에서 0-0.7 분 0%B, 0.7-4.2 분 0->100%B, 4.2-5.3분 100%B, 5.3-5.5분 100->0%B의 하기 용매 구배를 이용하여, 물 중의 0.1% HCO₂H 및 0.01M 암모늄 아세테이트(용매 A), 및 물 중의 95% 아세토니트릴 및 0.05% HCO₂H(용매 B)로 용리시켰다. 전자분사 양성 이온화([M+H]⁺ 및 [M+NH₄]⁺ 분자 이온을 제공하는 ES+ve) 및 전자분사 음성 이온화([M-H]- 분자 이온을 제공하는 ES-ve) 방식을 이용하는 Fisons VG Platform 질량 분광기 상에서 질량 스펙트럼(MS)을 기록하였다. 이러한 장치로부터의 분석 데이터는 하기 형식으로 주어진다: [M+H]⁺ 또는 [M-H]^-.

b) Chromolith Performance RP 18 컬럼(100 × 4.6mm id) 상에서 5mL/분의 유속에서 0-4 분 0->100% B, 4-5분 100% B의 하기 용매 구배를 이용하여, 물 중의 0.01M 암모늄 아세테이트(용매 A), 및 100% 아세토니트릴(용매 B)로 용리시켰다. 대기압 화학적 양성 이온화(MH⁺ 분자 이온을 제공하는 AP+ve) 또는 대기압 화학적 음성 이온화((M-H)^- 분자 이온을 제공하는 AP-ve) 방식을 이용하는 Micromass Platform-LC 질량 분광기 상에서 질량 스펙트럼(MS)을 기록하였다. 이러한 장치로부터의 분석 데이터는 하기 형식으로 주어진다: [M+H]⁺ 또는 [M-H]^-. 두 질량 분광기 분석 사이에서 공급원을 명시하기 위해 Acronym APCI에 의해 선행됨.

c) 40℃에서 Acquity UPLC BEH C18 컬럼(2.1mm × 50mm id, 1.7μm 패킹 직경) 상에서 물 중의 포름산의 0.1% v/v 용액(용매 A) 및 아세토니트릴 중의 포름산의 0.1% v/v 용액(용매계 B)로 용리시켰다.

이용된 구배는 하기와 같다:

UV 검출 시스템은 210nm 내지 350nm의 평균 신호였고, 대안의 스캔 양성 및 음성 방식 전자분사 이온화를 이용하여 질량 분광기 상에서 질량 스펙트럼을 기록하였다.

LC / HRMS: Uptisphere-hsc 컬럼(3μm 33 × 3 mm id) 상에서 1.3 mL/분의 유속에서 0-0.5분 5% B, 0.5-3.75분 5->100% B, 3.75-4.5 100% B, 4.5-5 100->5% B, 5-5.5 5% B의 용리 구배를 이용하여, 물 중의 0.01M 암모늄 아세테이트 및 100% 아세토니트릴(용매 B)로 용리시켜 분석용 HPLC를 시행하였다. 전자분사 양성 이온화(MH⁺ 분자 이온을 제공하는 ES+ve) 또는 전자분사 음성 이온화((M-H)- 분자 이온을 제공하는 ES-ve) 방식을 이용하는 Micromass LCT 질량 분광기 상에서 질량 스펙트럼(MS)을 기록하였다.

질량 유도 오토 - 프렙 HPLC는 8mL/분의 유속에서 0-1.0 분 5%B, 1.0-8.0 분 5->30%B, 8.0-8.9 분 30%B, 8.9-9.0 분 30->95%B, 9.0-9.9 분 95%B, 9.9-10 분 95->0%B의 구배 용리 조건을 이용하여, 물 중의 0.1% HCO₂H 및 95% MeCN, 5% 물(0.5% HCO₂H)로 HPLCABZ+5μm 컬럼(5cm × 10mm i.d.) 상에서 고성능 액체 크로마토그래피(high performance liquid chromatography)에 의해 재료가 정제되는 방법으로 언급된다. 관심의 질량을 검출하기 위해 Gilson 202-분별 수집기(fraction collector)를 VG Platform 질량 분광기에 의해 작동시켰다.

양성자 NMR(¹H NMR): 내부 표준으로서 용매를 사용하여 Bruker Avance 300 DPX 분광기 상에서 주위 온도에서 스펙트럼을 기록하고, 양성자 화학적 이동을 지시된 용매 중에서 ppm으로 나타냈다. NMR 신호의 다중도를 위해 하기 약어를 사용하였다: s = 단일항(singlet), d = 이중항(doublet), t = 삼중항(triplet), q = 사중항(quadruplet), dd = 이중항 중복(double doublet), m = 다중항(multiplet).

TLC(박막 크로마토그래피)는 실리카 겔 60 F254로 코팅된 Merch에서 판매되는 TLC 판의 사용하는 것으로 언급된다.

중간체(1) : 메틸 [(4 S )-6-(3- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트

미정제 중간체(5)(추정된 9.3mmol)를 THF와 AcOH(1/1)의 혼합물 중에 현탁시키고, 밤새 교반 한 후, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 DCM 중에 현탁시키고, 포화 NaHCO₃ 용액으로 세척하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시키고, 형성된 고형물을 i-Pr₂O 중에 분쇄(triturate)하고, 여과시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔(DCM/MeOH: 95/5) 상의 플래쉬-크로마토그래피(flash-chromatography)에 의해 정제하여 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용될 표제 화합물을 얻었다. LC/MS: m/z 395 [M+H]⁺, Rt 2.71 min.

중간체(2) : [(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]벤조디아제핀 -4-일]아세트산

RT에서 THF(450mL) 중의 실시예 34의 용액(28g, 68mmol)에 1N NaOH(136mL, 136mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 이 온도에서 교반한 후, 냉각시키고, 1N HCl(136mL)로 켄칭(quenching)시켰다. THF를 감압 하에 제거하고, 수성층을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 고형물을 CH₃CN 중에 재결정화시켜 연한 황색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(23.9g, 89% 수율). ¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.55-7.48 (m, 2H), 7.41 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.38-7.31 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 2.9 및 8.9 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 6.9 및 6.9 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70 (dd, J = 6.9 및 25.7 Hz, 1H), 3.61 (dd, J = 6.9 및 25.7 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H). LC/MS: m/z 397 [M(³⁵Cl)+H]⁺, Rt 2.11 min.

화학식(Ib)의 중간체(3), 즉 R²가 OH인 일반식(I)의 화합물을 중간체(1)로부터 출발하고, 용매로서 THF 대신 디옥산을 사용하여 중간체(2)에 대하여 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

중간체(3): [(4S)-6-(3- 플루오로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]벤조디아제핀 -4-일]아세트산

LC/MS: m/z 381 [M+H]⁺, Rt 2.08 min.

중간체(4): 메틸 [(3 S )-2-[(1 Z )-2- 아세틸하이드라지노 ]-5-(4- 클로로페닐 )-7-(메 틸옥시 )-3 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트

0℃에서 THF(800mL) 중의 중간체(6)(30.2g, 77.7mmol)의 현탁액에 하이드라진 모노하이드레이트(11.3mL, 233mmol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 내지 15℃에서 4시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이후, Et₃N(32.4mL, 230mmol)을 서서히 첨가하고, AcCl(16.3mL, 230mmol)을 적가하였다. 혼합물을 RT로 가온시키고, 1시간 교반한 후, 물로 켄칭시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이후, 형성된 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 추가 정제 없이 사용되는 미정제 표제 화합물을 얻었다(34g, 100% 수율). LC/MS: m/z 429 [M(³⁵Cl)+H]⁺, Rt 2.83 min.

상기 기재된 방법을 라세미형의 중간체(6)에 동일하게 적용시켜 라세미형의 생성물을 얻었다.

중간체(5)를 중간체(7)로부터 출발하는 중간체(4)에 대해 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

중간체(5): 메틸 [(3 S )-2-[(1 Z )-2- 아세틸하이드라진 ]-5-(3- 플루오로페닐 )-7-(메 틸옥시 )-3 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트

LC/MS: m/z 413 [M+H]⁺, Rt 2.66 min.

중간체(6): 메틸 [(3 S )-5-(4- 클로로페닐 )-7-( 메틸옥시 )-2- 티옥소 -2,3- 디하이드로 -1 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트

RT에서 1,2-DCE(1.5L) 중의 P₄S₁₀(85.8g, 190mmol) 및 Na₂CO₃(20.5g, 190mmol)의 현탁액을 1시간 동안 교반한 후, 중간체(9)(40g, 107mmol)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 4시간 동안 65℃에서 교반한 후, 냉각시키고, 여과시켰다. 고형물을 DCM으로 세척하고, 여과액을 포화 NaHCO₃로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 표제 화합물을 DCM/i-Pr₂O 혼합물로부터 침전시키고, 여과시켰다. 이후, 여과액을 농축시키고 플래쉬 크로마토그래피(DCM/MeOH : 98/2)에 의해 정제하여 또 다른 배치의 생성물을 얻었다. 두 분획을 조합하여 황색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(30.2 g, 73%). LC/MS: m/z 389 [M(³⁵Cl)+H]⁺, Rt 3.29 min.

다르게는, 중간체(9)를 환류 톨루엔 중에서 로손 시약(0.6equiv.)으로 반응시켜 라세미 혼합물로서 혼합물을 얻었다.

중간체(10)로부터 출발하는 중간체(6)에 대해 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 중간체(7)를 제조하였다.

중간체(7): 메틸 [(3 S )-5-(3- 플루오로페닐 )-7-( 메틸옥시 )-2- 티옥소 -2,3- 디하이드로 -1 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트

LC/MS: m/z 373 [M+H]⁺, Rt 3.11 min.

중간체(8): 2-[5-(4- 클로로페닐 )-7-( 메틸옥시 )-2- 티옥소 -2,3- 디하이드로 -1 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]- N - 시클로헥실아세트아미드

RT에서 THF(50mL) 중의 중간체(11)(500mg, 1.3mmol)의 용액에 DIEA(0.35mL, 2.0mmol), 이어서 HATU(760mg, 2.0mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5분 동안 교반한 후, 시클로헥실아민(0.23mL, 2.0mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 30시간 동안 교반하고, 추가 0.5당량의 HATU, DIEA 및 시클로헥실아민을 교반하면서 첨가하였다. 유기 층을 1N NaOH로 세척하였다. 수성층을 DCM으로 추출하고, 유기물을 Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 이후, 미정제 고형물을 실리카 겔 상에서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 포옴으로서 표제 화합물(420mg, 62%)을 얻었다. R_f = 0.68 (DCM/MeOH : 90/10). LC/MS: m/z 456 [M(³⁵Cl)+H]⁺, Rt 3.11min.

중간체(9): 메틸 [(3 S )-5-(4- 클로로페닐 )-7-( 메틸옥시 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트

DCM(500mL) 중의 미정제 중간체(12)(추정된 0.2mol)의 용액에 Et₃N(500mL, 3.65mol)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 24시간 동안 환류시킨 후, 농축시켰다. 형성된 미정제 아민을 1,2-DCE(1.5L) 중에 용해시키고, AcOH(104mL, 1.8mol)을 조심스럽게 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반하고, 진공에서 농축시키고, DCM 중에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl로 세척하고, 수성층을 DCM(×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 및 브라인으로 2회 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 고형물을 MeCN 중에 재결정화시켜 연한 황색 고형물로서 표제 화합물(51g)을 얻었다. 여과액을 농축시키고, MeCN 중에 재결정화시켜 추가 10g의 중간체(9)를 얻었다(총량: 61g, 회수된 중간체(12)를 기준으로 69% 수율). R_f = 0.34 (DCM/MeOH : 95/5). LC/MS m/z 373 [M(³⁵Cl)+H]⁺, Rt 2.76 min.

중간체(10)를 중간체(13)로부터 출발하는 중간체(9)에 대해 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

중간체(10): 메틸 [(3 S )-5-(3- 플루오로페닐 )-7-( 메틸옥시 )-2-옥소-2,3- 디하이드로 -1 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트

LC/MS: m/z 357 [M+H]⁺, Rt 2.83 min.

중간체(11): [5-(4- 클로로페닐 )-7-( 메틸옥시 )-2- 티옥소 -2,3- 디하이드로 -1 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]아세트산

RT에서 1,4-디옥산(70mL) 중의 라세미 중간체(6)(2.6g, 6.7mmol)의 용액에 1N NaOH(13.5mL)을 서서히 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반한 후, 추가 1N NaOH(13.5mL)을 첨가하였다. 이후, 혼합물을 2시간 동안 추가로 교반한 후, 1,4-디옥산을 진공에서 제거하였다. 수성층을 pH 6으로 1N HCl로 산성화시키고, DCM으로 추출하였다. 유기물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과하고, 감압하에 농축시켜 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(1.9g, 76% 수율). LC/MS: m/z 375 [M(³⁵Cl)+H]⁺, Rt = 1.6min.

중간체(12): 메틸 N ¹ -[2-[(4- 클로로페닐 ) 카보닐 ]-4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]- N ² -{[(9 H -플루오렌-9- 일메틸 ) 옥시 ] 카보닐 }-L-α- 아스파라기네이트

CHCl₃(410mL) 중의 메틸 N-{[(9H-플루오렌-9-일메틸)옥시]카보닐}-L-α-아스파르틸 클로라이드(문헌(J. Org . Chem . 1990 , 55, 3068-3074 and J. Chem . Soc . Perkin Trans . 1 2001, 1673-1695)로부터 제조됨)(221g, 0.57mol)와 중간체(14)(133g, 0.5mol)의 혼합물을 1.5시간 동안 60℃에서 교반한 후, 냉각시키고, 감압 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다. LC/MS: m/z 613 [M(³⁵Cl)+H]⁺, Rt = 3.89 min.

중간체(13)를 메틸 N-{[(9H-플루오렌-9-일메틸)옥시]카보닐}-L-α-아스파르틸클로라이드(문헌(J. Org . Chem . 1990 , 55, 3068-3074 and J. Chem . Soc . Perkin Trans. 1 2001, 1673-1695)로부터 제조됨)로부터 출발하는 중간체(12) 및 (2-아미노-5-메톡시-페닐)-(3-플루오로-페닐)-메탄온(Synthesis 1980, 677-688)에 대해 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

중간체(13): 메틸 N ¹ -[2-[(3- 플루오로페닐 ) 카보닐 ]-4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]- N ² -{[(9 H -플루오렌-9- 일메틸 ) 옥시 ] 카보닐 }-L-α- 아스파라기네이트

LC/MS: m/z 597 [M+H]⁺, Rt 3.75 min.

중간체(14): [2-아미노-5-( 메틸옥시 ) 페닐 ](4- 클로로페닐 ) 메탄온

0℃에서 톨루엔(560mL)/에테르(200mL) 혼합물 중의 중간체(15)(40.0g, 0.21mol)의 용액에 4-클로로페닐마그네슘 브로마이드(170mL, Et₂O 중의 1M, 0.17 mol)의 용액을 적가하였다. 반응 혼합물을 RT으로 가온시키고, 1시간 동안 교반한 후, 1N HCl로 켄칭(quenching)시켰다. 수성층을 EtOAc(×3)로 추출하고, 합한 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이후, 미정제 화합물을 EtOH(400mL) 중에 용해시키고, 6N HCl(160mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 형성된 고형물을 여과시키고, 에테르로 2회 세척한 후, EtOAc중에 현탁시키고, 1N NaOH로 중화시켰다. 수성층을 EtOAc(×3)로 추출하고, 합한 유기층을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 추가 정제 없이 사용되는 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(39g, 88% 수율).

중간체(15): 2- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-4 H -3,1- 벤족사진 -4-온

5-메톡시안트라닐산(7.8g, 46.5mmol)의 용액을 2시간 동안 아세트산 무수물(60mL) 중에 환류시킨 후, 냉각시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이후, 미정제 잔여물을 톨루엔의 존재 하에 2회 농축시킨 후, 여과시키고, 에테르로 세척하여 베이지색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(6.8g, 77% 수율); LC/MS: m/z 192 [M+H]⁺, Rt 1.69 min.

중간체(16): 1,1-디메틸에틸 [2-({[(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세틸}아미노)에틸] 메틸 카바메이트

중간체(2)(104mg, 0.262mmol), 1,1-디메틸에틸(2-아미노에틸)메틸카바메이트(0.049mL, 0.275mmol), HATU(120mg, 0.314mmol) 및 DIPEA(0.110mL, 0.629mmol)를 DMF(2.5mL) 중에서 용해시키고, N₂ 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응물을 냉각시킨 후, DMF를 진공 하에 증발시키고, 미정제 오일을 EtOAc와 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 사이에서 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM-메탄올 0.5 내지 10% 구배)에 의해 잔여물을 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(189mg, 0.342mmol, 130% 수율). LC/MS (M(³⁵Cl)+H)⁺ 553, (M(³⁷Cl)+H)⁺ 555　; RT 1.07 min.

중간체(17): 1,1-디메틸에틸 4-({[(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥 시)-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세틸}아미노)-1- 피페리딘카복실레이트

중간체(2)(100mg, 0.252mmol), 1,1-디메틸에틸 4-아미노-1-피페리딘카복실레이트(0.054mL, 0.265mmol), HATU(115mg, 0.302mmol) 및 DIPEA(0.106mL, 0.605mmol)를 DMF(2.5mL) 중에 용해시키고, N₂ 하에 50℃에서 밤새 교반하였다. 다음날 아침, 반응물을 냉각시킨 후, DMF를 진공 하에 증발시키고, 미정제 오일을 EtOAc와 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 사이에서 분배하였다. 유기 층을 포화 수성 브라인으로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트 상에서 건조시키고, 진공 하에 증발시켜 무색 오일을 얻었다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM-메탄올 0.5 내지 10% 구배)에 의해 잔여물을 정제하여 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(165mg, 0.285mmol, 113% 수율). LC/MS (M(³⁵Cl)+H)⁺ 579, (M(³⁷Cl)+H)⁺ 581　; RT 1.11 min.

중간체(17)에 기재된 절차를 이용하여 중간체(2) 및 적절한 아민으로부터 중간체(18 내지 21)를 제조하였다.

장치 c)를 이용하여 LC/MS을 실시하였다.

중간체(22): [(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-8- 하이드록시 -1- 메틸 -4H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]벤조디아제핀 -4-일]아세트산

DCM(8mL) 중의 중간체(2)(400mg, 1mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 디클로로메탄(2mL) 중의 보론 트리브로마이드(1.26g, 476μl, 5mmol)의 용액을 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소 하에 30분 동안 -78℃에서 교반한 후, RT로 가온시키고, 4시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 얼음/물(~100mL) 상에 넣고, 유기층을 분리하였다. 수상을 DCM(2×10mL)로 추출하였다. 수상을 건조상태로 증발시켰다. 잔여물을 MeOH(3×10mL)로 추출하고, 합한 유기층을 증발시키고, 잔여물을 톨루엔(×2)으로부터 재증발시켜 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(383mg, 1.0mmol, 99% 수율). LC/MS (M(³⁵Cl)+H)⁺ 383, (M(³⁷Cl)+H)⁺ 385　; RT 0.73 min. (LC/MS 장치 c)를 사용)

실시예

실시예 1: 2-[(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4] 트리아졸 로[ 4,3- a ][1,4]벤조디아제핀 -4-일]- N - 에틸아세트아미드

RT에서 THF 중의 중간체(2)(16.0g, 40mmol)의 용액에 DIEA(14mL, 80mmol) 이어서 HATU(30.4g, 80mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 3시간 동안 교반하고, 에틸아민(40mL, THF 중의 2M, 80mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 48시간 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 물질을 물 중에 현탁시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 고형물을 SiO₂ 상의 크로마토그래피(DCM/MeOH 95/5)에 의해 정제하고, 형성된 고형물을 MeCN 중에서 재결정화시켰다. 이후, 고형물을 DCM 중에 용해시키고, i-Pr₂O로 침전시켜 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(8g, 47% 수율). R_f = 0.48 (DCM/MeOH : 90/10). Mp >140℃(구미형(gummy)으로 됨). ¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ 7.53-7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 2.9 및 8.9 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 6.40 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.51 (dd, J = 7.3 및 14.1 Hz, 1H), 3.46-3.21 (m, 3H), 2.62 (s, 3H), 1.19 (t, J = 7.3 Hz, 3H). LC/MS : m/z 424 [M(³⁵Cl)+H]⁺, Rt 2.33 min.

적절한 아민을 사용하여 중간체(2)로부터 실시예 1에 대해 기재된 방법과 유사한 방법으로 실시예 2 내지 24, 즉 R²가 NR^2aR^2'a인 일반식(I)의 화합물(표 2 참조)을 제조하였다. 실시예 23 및 24의 경우, 중간체(1) 대신 중간체(3)를 사용하였다.

실시예 25: 2-[(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3- a ][1,4]벤조디아제핀 -4-일]- N -[4-(4- 메톡시벤조일 ) 페닐 ] 아세트아미드

0℃에서 THF 중의 중간체(2)(1g, 2.5mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(1.26mL, DCM 중의 2.0M, 2.5mmol)를 첨가하였다. 이후, DMF(1mL)를 적가하고, 반응 혼합물을 1시간 동안 교반한 후, 추가 1당량의 옥살릴 클로라이드를 첨가하였다. 반응 혼합물을 추가 1시간 동안 교반하였다. 이후, 1/10의 후속 용액을 THF 중의 (4-아미노페닐)[4-(메틸옥시)페닐]메탄온(50mg, 0.22mmol) 및 Et₃N의 용액에 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반한 후, 1N NaOH로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc로 추출하고, 유기물을 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM 이어서 DCM/MeOH : 95/5)에 의해 정제하고, 고형물을 i-Pr₂O 중에서 분쇄하여 황토색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(38mg, 26% 수율). LC/MS: m/z 606 [M(³⁵Cl)+H]⁺, Rt 3.41min.

실시예 26 내지 29, 즉 R²가 NR^2aR^2'a인 화학식(I)의 화합물(표 2 참조)을 적절한 아민을 사용하여 실시예 5에 대해 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 제조하였다.

실시예 30: 2-[6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3- a ][1,4]벤조디아제핀 -4-일]- N - 시클로헥실아세트아미드

0℃에서 MeOH(40mL) 중의 중간체(8)(420mg, 0.9mmol)의 용액에 하이드라진 일수화물(0.22mL, 4.6mmol)을 첨가하였다. 0℃에서 15분 후, 반응 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온시킨 후, 추가 2.5당량의 하이드라진 수화물을 15분 동안 40℃로 가열하였다. 이후, 혼합물을 절반의 용적으로 농축시키고, 물을 첨가하였다. 수성층을 DCM(×2)로 추출하고, 유기물을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켯다. 이후, 미정제 혼합물을 MeOH(30 mL) 중에서 용해시키고, 트리메틸오르토아세테이트(0.17mL, 1.3mmol) 및 PPTS(45mg, 0.18mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 45분 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 DCM 중에 용해시키고, 물로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 이후, 미정제 고형물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(70mg, 두 단계에 걸친 16% 수율). R_f = 0.5 (DCM/MeOH : 90/10). Mp >260℃. C₂₆H₂₈ ³⁵ClN₅O₂에 대해 계산된 LC/HRMS (M+H)⁺ 478.2010; 실측치 478.1968. Rt 2.76 min.

실시예 31: (4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-4-{2-[(4- 플루오로페닐 )아미노]-2- 옥소에틸 }-1- 메틸 -4 H -[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]벤조디아제핀-8-일 메탄설포네이트

RT에서 THF(1mL) 중의 실시예 32(20mg, 42μmol) 및 Et₃N(9μl, 63μmol)의 용액에 메탄설포닐 클로라이드(5μl, 63μmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 5시간 동안 교반한 후, 추가 Et₃N(63μmol) 및 메탄설포닐 클로라이드(63μmol)를 2회 첨가하였다. 농축 후, 미정제 혼합물을 DCM 중에 용해시키고, 1N HCl, 1N NaOH 및 브라인으로 연속하여 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 고형물을 DCM/i-Pr₂O 혼합물 중에서 분쇄하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(9mg, 39% 수율). LC/MS: m/z 554 [M(³⁵Cl)+H]⁺, Rt 3.04 min.

실시예 32: 2-[(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-8- 하이드록시 -1- 메틸 -4 H -[1,2,4] 트리 아졸로[ 4,3- a ][1,4]벤조디아제핀 -4-일]- N -(4- 플루오로페닐 ) 아세트아미드

0℃에서 DCM(1mL) 중의 실시예(11)(50mg, 0.1mmol)의 용액 및 BBr₃(0.51mL, DCM 중의 1M, 0.51mmol)의 혼합물을 교반시키고, 5시간 동안 RT로 가온시킨 후, 물로 켄칭시켰다. 이후, 유기 층을 포화 하이드로설파이트 용액 및 브라인으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 고형물을 DCM/i-Pr₂O 혼합물 중에서 분쇄하여 연한 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(47mg, 99% 수율). Mp = 222℃(분해). LC/MS: m/z 476 [M(³⁵Cl)+H]⁺, Rt 2.82min.

실시예 1로부터 출발하는 실시예 32에 대해 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 33를 제조하였다.

실시예 33: 2-[(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-8- 하이드록시 -1- 메틸 -4 H -[1,2,4] 트리 아졸로[ 4,3- a ][1,4]벤조디아제핀 -4-일]- N - 에틸아세트아미드

C₂₁H₂₀ ³⁵ClN₅O₂에 대해 계산된 LC/HRMS (M+H)⁺410.1384; 실측치 410.1324. Rt 2.05 min.

실시예 34: 메틸 [(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4] 트 리아졸로[ 4,3- a ][1,4]벤조디아제핀 -4-일]아세테이트

RT에서 미정제 중간체(4)(34g, 79mmol)를 THF(200mL) 중에 현탁시키고, AcOH(20mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 밤새 교반한 후, 건조상태로 농축시켰다. 잔여물을 포화 NaHCO₃ 중에서 현탁시키고, DCM으로 추출하였다. 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 미정제 고형물을 SiO₂ 상의 크로마토그래피(DCM/MeOH : 90/10)에 의해 정제하여 황색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(28g, 86% 수율).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.54-7.47 (m, 2H), 7.40 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.37-7.31 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 2.8 및 8.8 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 6.4 및 7.8 Hz, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.78 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 7.8 및 16.9 Hz, 1H), 3.60 (dd, J = 6.4 및 16.9 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H). LC/MS m/z 411 [M(³⁵Cl)+H]⁺, Rt 2.88 min.

상기 기재된 방법을 라세미형의 중간체(4)에 동일하게 적용하여 라세미형의 생성물을 얻을 수 있었다.

실시예 35 : 에틸 [(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4]트리아졸로[ 4,3- a ][1,4]벤조디아제핀 -4-일]아세테이트

0℃에서 THF(10mL) 중의 중간체(2)(200mg, 0.5mmol)의 용액에 옥살릴클로라이드(0.37mL, DCM 중의 2M, 0.75mmol)를 첨가하였다. 3시간 교반 후에, 과량의 에탄올을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, 추가 24시간 동안 교반하였다. 혼합물을 건조상태로 농축시키고, 잔여물을 물에 취하고, DCM으로 추출하여 미정제 혼합물을 얻었고, 이것을 Mass Directed Auto Pre로 정제하여 백색 분말로서 표제 화합물을 얻었다(30mg, 15%).

¹H NMR (300 MHz, CDCl₃) δ 7.54-7.47 (m, 2H), 7.39 (d, J = 9.1 Hz, 1H), 7.37-7.32 (m, 2H), 7.22 (dd, J = 2.8 및 9.1 Hz, 1H), 6.89 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 4.61 (dd, J = 6.2 및 7.9 Hz, 1H), 4.23 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.64 (dd, J = 7.9 및 17.0 Hz, 1H), 3.58 (dd, J = 6.3 및 17.0 Hz, 1H), 2.63 (s, 3H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). C₂₂H₂₁ ³⁵ClN₄O₃에 대해 계산된 LC/HRMS (M+H)⁺425.1333; 실측치 425.1328. Rt 2.80 min.

실시예 36 : 1- 메틸에틸 [(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트

실온에서 이소프로파놀 중의 중간체(2)(200mg, 0.5mmol)의 용액에 DIC(80μl, 0.55mmol) 및 DMAP(67mg, 0.55mmol)를 첨가하였다. RT에서 48시간 교반 후, 미정제 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 화합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시켰다. 화합물을 Mass Directed Auto Prep에 의해 정제하여 백색 포옴으로서 표제 화합물을 얻었다(40mg, 19%).

¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ 7.49 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.3 Hz, 2H), 7.21 (dd, J = 2.6 및 8.9 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 5.08 (m, 1H), 4.59 (m, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.70-3.48 (m, 2H), 2.61 (s, 3H), 1.31 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H). C₂₃H₂₃ ³⁵ClN₄O₃에 대해 계산된 LC/HRMS (M+H)⁺　439.1537; 실측치 439.1527; Rt 2.89 min.

실시예 37 : 부틸 [(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4]트리아졸로[ 4,3- a ][1,4]벤조디아제핀 -4-일]아세테이트

실온에서 부탄올 중의 중간체(2)(200mg, 0.5mmol)의 용액에 DIC(80μl, 0.55mmol) 및 DMAP(67mg, 0.55mmol)를 첨가하였다. 실온에서 48시간 교반 후, 미정제 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 물을 첨가하고, 화합물을 DCM으로 추출하고, 유기 층을 Na₂SO₄상에서 건조시켰다. 화합물을 Mass Directed Auto Prep에 의해 정제하여 백색 포옴으로서 표제 화합물을 얻었다(70mg, 31%).

¹H RMN (300 MHz, CDCl₃) δ 7.51 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.39 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.22 (dd, J = 2.6 및 8.8 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 4.60 (dd, J = 5.7 및 8.5 Hz, 1H), 4.18 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 3.66 (dd, J = 8.5 및 16.8 Hz, 1H), 3.56 (dd, J = 5.7 및 16.8 Hz, 1H), 2.62 (s, 3H), 1.66 (m, 2H), 1.42 (m, 2H), 0.95 (t, J = 7.3 Hz, 3H). C₂₄H₂₅ ³⁵ClN₄O₃에 대해 계산된 LC/HRMS (M+H)⁺　453.1693; 실측치 453.1704; Rt 3.06 min.

실시예 38: 2-[(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]벤조디아제핀 -4-일]-N-[2-( 메틸아미노 )에틸] 아세트아미드 트리플루 오로아세트산 염

중간체(16)(189mg, 0.342mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.022mL, 0.285mmol)을 DCM(3mL) 중에 용해시키고, N₂ 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 얻어진 잔여물을 DCM 중에 용해시키고, 진공 하에 재증발시켜 황색 오일을 얻었고, 이를 고진공 하에 건조시켜 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(153mg, 0.270mmol, 95% 수율). LC/MS (M(³⁵Cl)+H)⁺ 453, (M(³⁷Cl)+H)⁺ 455　; RT 0.74 min.

실시예 39　: 2-[(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]벤조디아제핀 -4-일]-N-4- 피페리디닐아세트아미드 트리플루오로 아세트산 염

중간체(17)(165mg, 0.285mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.022mL, 0.285mmol)을 DCM(3mL) 중에서 용해시키고, N₂ 하에 25℃에서 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 얻어진 잔여물을 DCM 중에 용해시키고, 진공 하에 재증발시켜 황색 오일을 얻었고, 이를 고진공 하에 건조시켜 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(161mg, 0.272mmol, 95% 수율). LC/MS (M(³⁵Cl)+H)⁺ 479, (M(³⁷Cl)+H)⁺ 481　; RT 0.73 min.

실시예 40: 1-{[(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]벤조디아제핀 -4-일]아세틸}-N- 메틸 -4- 피페리딘아민 포름산 염

N₂ 하에 25℃에서 DCM(2mL) 중의 중간체(18)(142mg, 0.239mmol)의 용액에 TFA(0.5mL, 6.49mmol)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하였다. 용매를 진공 하에 증발시켜 황색 잔여물을 얻었고, 이것을 MeOH(1ml) 중에 용해시키고, Mass Directed AutoPrep에 의해 정제하여 크림색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(81mg, 0.150mmol, 62.8% 수율) LC/MS (M(³⁵Cl)+H)⁺ 493, (M(³⁷Cl)+H)⁺ 495　; RT 0.76 min (LC/MS 장치 c)를 포함).

실시예 41 내지 43

적절하게 보호된 중간체로부터 출발하는 실시예 40에 대하여 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 41 내지 43을 제조하였다.

장치 c)를 사용하여 LC/MS를 실시하였다.

실시예 44: ( S )-2-(6-(4- 클로로페닐 )-8- 메톡시 -1- 메틸 -4H-벤조[f][1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]디아제핀 -4-일)-1-(4- 하이드록시피페리딘 -1-일) 에탄온

중간체(2) 및 적절한 아민으로부터 출발하는 중간체(17)에 대해 기재된 방법과 유사한 방법에 의해 실시예 44를 제조하였다.

LC/HRMS (M(³⁵Cl) +H)⁺, (M(³⁷Cl)+H)⁺; 실측치 480, 482. Rt 0.86 min (LC/MS 장치 c)를 사용).

실시예 45: 2-[(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]벤조디아제핀 -4-일]-N-[2-(4- 모르포리닐 )에틸] 아세트아미드

중간체(2)(104mg, 0.262mmol), [2-(4-모르포리닐)에틸]아민(0.036mL, 0.275mmol), COMU(135mg, 0.314mmol) 및 DIPEA(0.055mL, 0.314mmol)를 DMF(3mL) 중에 용해시키고, 밤새 25℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었고, 이것을 DCM과 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 사이에서 분배하였다. 혼합물을 소수성 프리트(frit) 상에서 분리하고, 염소화된 상을 진공 하에 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었고, 이것을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM-MeOH 5-20% 구배)에 의해 정제하여 오렌지색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(64mg, 0.126mmol, 48.0% 수율). LC/MS (M(³⁵Cl)+H)⁺ 509, (M(³⁷Cl)+H)⁺ 511　; RT 0.77 min (LC/MS 장치 c)를 사용).

실시예 46: 2-[(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]벤조디아제핀 -4-일]-N-[2-(1H- 이미다졸 -4-일)에틸] 아세트아미드

중간체(2)(104mg, 0.262mmol), 히스타민(30.6mg, 0.275mol), COMU(135mg, 0.314mmol) 및 DIPEA(0.055mL, 0.314mmol)를 DMF(3mL) 중에 용해시키고, 밤새 25℃에서 교반하였다. 추가 히스타민(30.6mg, 0.275mmol) 및 COMU(135mg, 0.314 mmol) 및 DIPEA(0.055mL, 0.314mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 6시간 동안 교반한 후, 56시간 동안 실온에서 방치시켰다. 용매를 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었고, 이것을 DCM과 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 혼합물을 소수성 프리트 상에서 분리하고, 염소화된 상을 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 얻었고, 이것을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM-MeOH 5-20% 구배)에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(66mg, 0.135mmol, 51.4% 수율). LC/MS (M(³⁵Cl)+H)⁺ 490; RT 0.74 min (LC/MS 장치 c)를 사용).

실시예 47: ( S )-3차-부틸-2-(6-(4- 클로로페닐 )-8- 메톡시 -1- 메틸 -4H-벤조[f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 -4-일)아세테이트

N₂ 하에서 옥살릴 클로라이드(0.114mL, 1.298mmol)를 DCM(2mL) 중의 중간체(2)(103mg, 0.260mmol)의 차가운(0℃) 용액에 첨가하였다. 이후, DMF(0.020mL, 0.260mmol)를 첨가하고, 반응을 1시간에 걸쳐 RT로 가온시켰다. 미정제 산 클로라이드 혼합물을 DCM(2mL) 중의 3차-부탄올(0.124 mL, 1.298mmol)의 용액에 넣고, 허니그 염기(Hunig's base)(0.045mL, 0.260mmol)를 첨가하고, 10분 동안 교반하였다. 이후, 추가 3차-부탄올(1mL)을 첨가하고, 용액을 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 3차-부탄올(1mL) 중에서 2회 이상 재용해시킨 후, 용매를 종결 시간 동안 증발시켜 황색 고형물을 얻었다. 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(시클로헥산-에틸 아세테이트 10 내지 50% 구배)에 의해 고형물을 정제하여 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(25mg, 0.055mmol, 21.27% 수율). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ7.50 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.39 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.20 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H) 7.33 (s, 2 H), 6.89 (d, J=3 Hz, 1 H), 4.56 (dd, J=8, 6 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 3.24 - 3.71 (m, 2 H), 2.62 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H). LC/MS (M(³⁵Cl)+H)⁺ 453, (M(³⁷Cl)+H)⁺ 455; RT 1.19 min (LC/MS 장치 c)를 사용).

실시예 48: ( S )-피페리딘-4-일-2-(6-(4- 클로로페닐 )-8- 메톡시 -1- 메틸 -4H-벤조[f][1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4] 디아제핀 -4-일)아세테이트

N₂ 하에 RT에서 간체(2)(103mg, 0.260mmol), 1,1-디메틸에틸 4-하이드록시-1-피페리딘카복실레이트(0.101mL, 0.389mmol), EDC(74.6mg, 0.389mmol) 및 DMAP(6.34mg, 0.052mmol)를 DCM(2mL) 중에서 용해시키고, 반응 혼합물을 밤새 교반시켰다. 반응 혼합물을 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액으로 켄칭시키고, 혼합물을 소수성 프리트를 통해 여과시키고, 염소화된 상을 진공 하에 증발시켜 황색 잔여물을 얻었다. 고형물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM-MeOH 5-20% 구배)에 의해 정세시켜 무색 오일로서 표제 화합물을 얻었고, 이것을 다음 반응에 즉시 사용하였다.

N₂하에 0℃에서 무색 오일(157mg, 0.271mmol) 및 트리플루오로아세트산(0.5mL, 6.49mmol)을 DCM(2mL) 중에 용해시키고, 혼합물을 1시간에 걸쳐 RT로 가온시켰다. 용매를 진공 하에 증발시키고, 얻어진 잔여물을 DCM 중에 용해시키고, 진공 하에 재증발시켜 황색 오일을 얻었고, 이를 고진공 하에 건조시켜 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(50mg, 0.095mmol, 35 %수율).

¹H NMR (400 MHz, MeOH-d ₄) δ 8.49 (s, 1 H), 7.66 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.47 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.23 - 7.41 (m, 3 H), 6.85 (s, 1 H), 5.04 (br. s., 1 H), 4.57 (t, J=7 Hz, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 3.51 (d, J=7 Hz, 2 H), 3.28 (br. s., 2 H), 3.17 (br. s., 2 H), 2.59 (s, 3 H), 2.07 (br. s., 2 H), 1.93 (br. s., 2 H). LC/MS (M(³⁵Cl)+H)⁺ 480; RT 0.78 min (LC/MS 장치 c)를 사용).

실시예 49: 2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-8-하이드록시-1-메틸-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드

중간체(22)(383mg, 1.00mmol), 에틸아민 하이드로클로라이드(163mg, 2.0mmol), HATU(457mg, 1.20mmol) 및 DIPEA(0.349mL, 2.0mmol)를 DMF(2mL) 중에서 용해시키고, RT에서 밤새 교반하였다. 추가 에틸아민 하이드로클로라이드(163mg, 2.0mmol) 및 DIPEA(0.349mL, 2.0mmol)를 첨가하고, 반응물을 추가 2시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc(20mL)로 희석시키고, 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액(10mL), 물 및 브라인으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 진공 하에 증발시켰다. 잔여물을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM-메탄올 10 내지 20% 구배)에 의해 정제하여 황백색(off-white)의 고형물을 얻었다(200mg, 0.488mmol, 49% 수율). LC/MS (M(³⁵Cl)+H)⁺ 410, (M(³⁷Cl)+H)⁺ 412　; RT 0.76 min (LC/MS 장치 c)를 사용).

실시예 50: 2-[(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]벤조디아제핀 -4-일]-N-[2-(디메틸아미노)에틸] 아세트아미드 포름산 염

중간체(2)(105mg, 0.265mmol), N,N-디메틸-1,2-에탄디아민(0.071mL, 0.278mmol), COMU(136mg, 0.318mmol) 및 DIPEA(0.116mL, 0.661mmol)를 DMF(3mL) 중에서 용해시키고, 25℃에서 교반하였다. 아민을 추가하자 오렌지색으로 변했고, 밤새 RT에서 교반시켰다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻었고, 이것을 DCM과 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 혼합물을 소수성 프리트 상에서 분리하고, 염소화 상을 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 얻었고, 이것을 MeOH(1ml) 중에서 용해시키고, Mass Directed AutoPrep에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(48mg, 0.094mmol, 35.4% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d ₄) δ 8.40 (br. s., 1 H), 7.70 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.52 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.26 - 7.45 (m, 3 H), 6.87 (s, 1 H), 4.62 (t, J=7 Hz, 1 H), 3.65 (s, 3H), 3.65 - 3.92 (m, 3 H), 3.32 - 3.55 (m, 3 H), 3.24 (br. s., 1 H), 2.90 (s, 6 H), 2.62 (s, 3 H). LC/MS (M(³⁵Cl)+H)⁺ 467, (M(³⁷Cl)+H)⁺ 469　; RT 0.76 min (LC/MS 장치 c)를 사용).

실시예 51: 2-[(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]벤조디아제핀 -4-일]-N-[3-(디메틸아미노)프로필] 아세트아미드 포름산 염

중간체(2)(100mg, 0.252mmol), N,N-디메틸-1,3-프로판디아민(0.033mL, 0.265mmol), HATU(115mg, 0.302mmol) 및 DIPEA(0.106mL, 0.605mmol)을 DMF(3mL) 중에 용해시키고, 밤새 25℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻었고, 이것을 DCM과 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 혼합물을 소수성 프리트 상에서 분리하고, 염소화된 상을 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 얻었고, 이것을 MeOH(1ml) 중에 용해시키고, Mass Directed AutoPrep에 의해 정제하여 백색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(95mg, 0.180mmol, 71.5% 수율). ¹H NMR (400 MHz, 메탄올-d ₄) δ 8.41 (br. s., 1 H), 7.74 (d, J=9 Hz, 1 H), 7.56 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.37 - 7.46 (m, 3 H), 6.91 (d, J=3 Hz, 1 H), 4.66 (t, J=7 Hz, 1 H), 3.83 (s, 3 H), 3.35 - 3.57 (m, 3 H), 3.28 - 3.18 (m, 4 H), 2.87 (s, 6 H), 2.66 (s, 3 H), 1.89 - 2.09 (m, 2 H). LC/MS (M(³⁵Cl)+H)⁺ 481, (M(³⁷Cl)+H)⁺ 483　; RT 0.79 min (LC/MS 장치 c)를 사용).

실시예 52: 2-[(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]벤조디아제핀 -4-일]-N-[3-(4- 모르포리닐 )프로필] 아세트아미드

중간체(2)(150mg, 0.378mmol), [3-(4-모르포리닐)프로필]아민(57.2mg, 0.397mmol), HATU(172 mg, 0.454mmol) 및 DIPEA(0.158mL, 0.907mmol)를 DMF(3mL) 중에서 용해시키고, 밤새 25℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻었고, 이것을 DCM과 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 혼합물을 소수성 프리트 상에서 분리하고, 염소화된 상을 진공 하에 증발시켜 황색 오일을 얻었다. 이것을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM-메탄올 5 내지 20% 구배)에 의해 정제하여 연한 크림색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(77mg, 0.147mmol, 38.9 % 수율). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.54 (t, J=5 Hz, 1 H), 7.42 (d, J=9 Hz, 2 H), 7.19 - 7.37 (m, 3 H), 7.13 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 6.78 (d, J=3 Hz, 1 H), 4.58 (t, J=7 Hz, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.66 (t, J=5 Hz, 3 H), 3.36 - 3.48 (m, 2 H), 3.22 - 3.36 (m, 3 H), 2.46 - 2.76 (m, 4 H), 2.17 - 2.46 (m, 5 H), 1.56 - 1.85 (m, 2 H). LC/MS (M(³⁵Cl)+H)⁺ 523, (M(³⁷Cl)+H)⁺ 525　; RT 0.74 min (LC/MS 장치 c)를 사용).

실시예 53: 2-[(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]벤조디아제핀 -4-일]-N-[2-(1,1- 디옥시도 -4- 티오모르포리닐 )에틸] 아세트아미드

중간체(2)(150mg, 0.378mmol), [2-(1,1-디옥시도-4-티오모르폴리닐)에틸]아민(70.7mg, 0.397mmol), HATU(172mg, 0.454mmol) 및 DIPEA(0.158mL, 0.907mmol)를 DMF(3mL) 중에서 용해시키고, 밤새 25℃에서 교반하였다. 용매를 증발시켜 황색 오일을 얻었고, 이것을 DCM과 포화 수성 소듐 바이카보네이트 용액 사이에 분배하였다. 혼합물을 소수성 프리트 상에서 분리하고, 염소화된 상을 진공 하에 증발시켜 오렌지색 오일을 얻었다. 이것을 실리카 겔 상의 플래쉬 크로마토그래피(DCM-메탄올 5 내지 20% 구배)에 의해 정제하여 연한 크림색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(84mg, 0.151mmol, 39.9% 수율). ¹H NMR (400 MHz, CDCl₃) δ 7.41 - 7.70 (m, 4 H), 7.30 - 7.41 (m, 2 H), 7.25 (dd, J=9, 3 Hz, 1 H), 6.87 (d, J=3 Hz, 1 H), 4.64 (dd, J=8, 6 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 3.65 - 3.78 (m, 1 H), 3.56 (dd, J=15, 8 Hz, 1 H), 3.26 - 3.50 (m, 2 H), 3.19 (q, J=7 Hz, 1 H), 2.86 - 3.11 (m, 5 H), 2.63 (s, 3 H), 1.23 - 1.53 (m, 4 H). LC/MS (M(³⁵Cl)+H)⁺ 557, (M(³⁷Cl)+H)⁺ 559　; RT 0.84 min (LC/MS 장치 c)를 사용).

실시예 54 내지 57

실시예 1에 기재된 절차를 사용하여 중간체(2) 및 적절한 아민으로부터 실시예 54 내지 57을 제조하였다.

장치 c)를 사용하여 LC/MS를 실시하였다.

본 발명의 추가 실시예 화합물을 하기 화합물들을 포함한다:

화합물이 제조되는 방법에 대한 정보가 그 정보를 제공하는데 사용되는 포맷으로부터 얻을 수 없는 본 발명을 예시하는데 사용된 실시예와 관련하여, 예를 들어, 중간체 및 최종 생성물은 다양한 배치 및 적절한 기술을 사용하여 여러 개체에 의해서, 및/또는 여러 시점에서 제조될 수 있음이 이해될 것이다.

본원에 D 및 F로 언급되는 LC/MS 방법의 실험의 세목은 하기와 같다:

3mL/분에서 0-0.7분 0%B, 0.7-4.2분 0->100%B, 4.2-5.3분 100%B, 5.3-5.5분 100->0%B의 용리 구배를 이용하여 물 중의 0.1% HCO₂H 및 0.01 M 암모늄 아세테이트(용매 A), 및 물 중의 95% 아세토니트릴 및 0.05% HCO₂H(용매 B)로 용리하는 Supelcosil LCABZ+PLUS 컬럼(3μm, 3.3cm × 4.6mm ID) 상에서 LC/MS(방법 D)를 실시하였다. 전자분사 양성 이온화([M+H]⁺ 및 [M+NH₄]⁺ 분자 이온을 제공하는 ES+ve) 또는 전자분사 음성 이온화([M-H]- 분자 이온을 제공하는 ES-ve) 방식을 이용하는 Fisons VG Platform 질량 분광기 상에서 질량 스펙트럼(MS)을 기록하였다. 이러한 장치로부터의 분석 데이터는 하기 형식으로 주어진다: [M+H]⁺ 또는 [M-H]^-.

3ml/분의 유속에서 0-0.1분 3%B, 0.1-4.2분 3-100% B, 4.2-4.8분 100% B, 4.8-4.9분 100-3%B, 4.9-5.0분 3% B의 용리 구배를 사용하여, 물 중의 트리플루오로아세트산의 0.1% v/v 용액(용매 A) 및 아세토니트릴 중의 트리플루오로아세트산의 0.1% v/v 용액(용매 B)으로 용리하는 Sunfire C18 컬럼(30mm × 4.6mm i.d. 3.5μm 패킹 직경) 상에서 섭씨 30도로 LC/MS(방법 F)를 실시하였다. UV 검출은 210nm 내지 350nm의 평균 신호였고, 양성 전자분사 이온화를 이용하여 질량 분광기 상에서 질량 스펙트럼을 기록하였다. 이온화 데이터는 가장 가까운 정수로 어림잡았다.

LC/HRMS: 1.3mL/분의 유속에서 0-0.5분 5% B, 0.5-3.75분 5->100% B, 3.75-4.5 100% B, 4.5-5 100->5% B, 5-5.5 5% B의 용리 구배를 이용하여, 물 중의 0.01M 암모늄 아세테이트(용매 A) 및 100% 아세토니트릴(용매 B)로 용리하는 Uptisphere-hsc 컬럼(3μm 33 × 3mm id) 상에서 분석용 HPLC를 실시하였다. 전자분사 양성 이온화(MH⁺ 분자 이온을 제공하는 ES+ve) 또는 전자분사 음성 이온화((M-H)- 분자 이온을 제공하는 ES-ve) 방식을 이용하는 마이크로질량 LCT 질량 분광기 상에서 질량 스펙트럼(MS)을 기록하였다.

TLC(박막 크로마토그래피)는 실리카 겔 60 F254로 코팅된 Merch에서 판매되는 TLC 판을 사용하는 것으로 언급된다.

실리카 크로마토그래피 기술은 사전 패킹된 카트리지(SPE) 또는 수동으로 패킹된 플래쉬 컬럼 상의 자동(Flashmaster 또는 Biotage SP4) 기술 또는 수동 크로마토그래피를 포함한다.

시중의 공급업체명이 화합물 또는 시약의 명칭 뒤에 제시되는, 예를 들어 "화합물 X(Aldrich)" 또는 "화합물 X / Aldrich"의 경우, 이것은 화합물 X가 시중의 공급업체, 예컨대, 명칭된 시중의 공급업체로부터 얻어질 수 있음을 의미한다.

참조 화합물(A): 2- 메틸 -6-( 메틸옥시 )-4 H -3,1- 벤족사진 -4-온

5-메톡시안트라닐산(Lancaster)(41.8g, 0.25mol)의 용액을 아세트산 무수물(230mL) 중에서 3시간 동안 환류시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 이후, 미정제 화합물을 톨루엔의 존재 하에 2회 농축시키고, 여과시키고, 에테르로 2회 세척하여 갈색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(33.7g, 71% 수율); LC/MS (방법 D): m/z 192 [M+H]⁺, Rt 1.69 min.

참조 화합물 B: [2-아미노-5-( 메틸옥시 ) 페닐 ](4- 클로로페닐 )메 탄온

0℃에서 톨루엔/에테르(2/1) 혼합물(760mL) 중의 2-메틸-6-(메틸옥시)-4H-3,1-벤조족사진-4-온(제조를 위하여 참조 화합물 A 참조)(40.0g, 0.21mol)의 용액에 4클로로페닐마그네슘 브로마이드(170mL, Et₂O 중의 1M, 0.17mol)를 적가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온시키고, 1시간 동안 교반시키고, 1N HCl(200mL)로 켄칭시켰다. 수성층을 EtOAc(3 × 150mL)로 추출하고, 합한 유기층을 브라인(100mL)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 이후, 미정제 화합물을 EtOH(400mL) 중에서 용해시키고, 6N HCl(160mL)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 환류시키고, 용적을 1/3로 농축시켰다. 형성된 고형물을 여과시키고, 에테르로 2회 세척한 후, EtOAc 중에 현탁시키고, 1N NaOH로 중화시켰다. 수성층을 EtOAc(3 × 150 mL)으로 추출하고, 합한 유기 층을 브라인(150mL)으로 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(39g, 88% 수율); LC/MS (방법 D): m/z 262 [M+H]+, Rt 2.57 min.

참조 화합물 C: 메틸 N ¹ -[2-[(4- 클로로페닐 ) 카보닐 ]-4-( 메틸옥시 ) 페닐 ]- N ² -{[(9 H -플루오렌-9- 일메틸 ) 옥시 ] 카보닐 }-L-α- 아스파라기네이트

메틸 N-{[(9H-플루오렌-9-일메틸)옥시]카보닐}-L-α-아스파르틸클로라이드(Int . J. Peptide Protein Res . 1992, 40, 13-18)(93g, 0.24mol)를 CHCl₃(270mL) 중에서 용해시키고, [2-아미노-5-(메틸옥시)페닐](4-클로로페닐)메탄온(제조를 위하여 참조 화합물 B 참조)(53g, 0.2mol)을 첨가하였다. 형성된 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반한 후, 냉각시키고, 용적을 60%로 농축시켰다. 0℃에서 에테르를 첨가하고, 형성된 침전물을 여과시키고, 폐기하였다. 여과액을 감압 하에 농축시키고, 추가 정제 없이 사용하였다.

참조 화합물 D: 메틸 [(3 S )-5-(4- 클로로페닐 )-7-( 메틸옥시 )-2-옥소-2,3- 디 하이드로-1 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트

DCM(500mL) 중의 메틸 N1-[2-[(4-클로로페닐)카보닐]-4-(메틸옥시)페닐]-N2-{[(9H-플루오렌-9-일메틸)옥시]카보닐}-L-α-아스파라기네이트(제조를 위하여 참조 화합물 C 참조)(추정된 0.2mol) 용액에 Et₃N(500mL, 3.65mol)을 첨가하고, 형성된 혼합물을 24시간 동안 환류시킨 후, 농축시켰다. 형성된 미정제 아민을 1,2-DCE(1.5L) 중에 용해시키고, AcOH(104mL, 1.8mol)을 조심스럽게 첨가하였다. 이후, 반응 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 진공에서 농축시키고, DCM 중에 용해시켰다. 유기층을 1N HCl로 세척하고, 수성층을 DCM(×3)로 추출하였다. 합한 유기층을 물, 및 브라인으로 2회 세척하고, Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압하에 농축시켰다. 미정제 고형물을 MeCN 중에 재결정화시켜 연한 황색 고형물로서 표제 화합물(51g)을 얻었다. 여과액을 농축시키고, MeCN 중에 재결정화시켜 추가 10g의 요망되는 생성물을 얻었다. R_f = 0.34 (DCM/MeOH : 95/5).

C₁₉H₁₈ ³⁵ClN₂O₄에 대해 계산된 HRMS (M+H)⁺ 373.0955; 실측치 373.0957.

참조 화합물 E: 메틸 [(3S)-5-(4- 클로로페닐 )-7-( 메틸옥시 )-2- 티옥소 -2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트

1,2-DCE(700mL) 중의 P₄S₁₀(36.1g, 81.1mmol) 및 Na₂CO₃(8.6g, 81.1mmol)의 현탁액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 메틸 [(3S)-5-(4-클로로페닐)-7-(메틸옥시)-2-옥소-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트(제조를 위하여 참조 화합물 D 참조)(16.8g, 45.1mmol)를 첨가하였다. 형성된 혼합물을 2시간 동안 70℃에서 교반시킨 후, 냉각시키고, 여과시켰다. 고형물을 DCM으로 2회 세척하고, 여과액을 포화 NaHCO₃ 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 상의 플래쉬-크로마토그래피(DCM/MeOH : 99/1)에 의해 정제하여 누르스름한 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(17.2g, 98% 수율). LC/MS (방법 D): m/z 389 [M(³⁵Cl)+H]⁺, Rt 2.64 min

C₁₉H₁₈ ³⁵ClN₂O₃S에 대해 계산된 HRMS (M+H)⁺ 389.0727; 실측치 389.0714.

참조 화합물 F: 메틸 [(3 S )-2-[(1 Z )-2-아세틸하이드라지노]-5-(4-클로로페닐)-7-( 메틸옥시 )-3 H -1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트

0℃에서 THF(300mL) 중의 메틸 [(3S)-5-(4-클로로페닐)-7-(메틸옥시)-2-티옥소-2,3-디하이드로-1H-1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트의 현탁액(제조를 위하여 참조 화합물 E 참조)(9.0g, 23.2mmol)에 하이드라진 일수화물(3.4mL, 69.6mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 5℃ 내지 15℃에서 5시간 동안 교반한 후, 0℃로 냉각시켰다. 이후, Et₃N(9.7mL, 69.6mmol)을 서서히 첨가하고, 아세틸 클로라이드(7.95mL, 69.6mmol)를 적가하였다. 이후, 혼합물을 16시간 동안 실온으로 가온시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 혼합물을 DCM 중에서 용해시키고, 물로 세척하였다. 유기층을 Na₂SO₄ 상에 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시켜 추가 정제 없이 사용되는 미정제 표제 화합물을 얻었다(9.7g, 98% 수율). R_f = 0.49 (DCM/MeOH : 90/10).

참조 화합물 G: 메틸 [(4 S )-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4 H -[1,2,4]트리아졸로[4,3- a ][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트

미정제 메틸 [(3S)-2-[(1Z)-2-아세틸하이드라지노]-5-(4-클로로페닐)-7-(메틸옥시)-3H-1,4-벤조디아제핀-3-일]아세테이트(제조를 위하여 참조 화합물 F 참조)(추정된 9.7 g)를 THF(100ml) 중에 현탁시키고, AcOH(60mL)을 실온에서 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 2일 동안 교반한 후, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 고형물을 i-Pr₂O 중에 분쇄하고, 여과시켜 황백색 고형물로서 표제 화합물(8.7g, 3가지 단계에 걸쳐 91%)을 얻었다.

C₂₁H₂₀ClN₄O₃에 대해 계산된 HRMS (M+H)⁺ 411.1229; 실측치 411.1245.

참조 화합물 H: [(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [ 4,3-a][1,4]벤조디아제핀 -4-일]아세트산

실온에서 THF(130mL) 중의 메틸 [(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세테이트의 용액(제조를 위하여 참조 화합물 G 참조)(7.4g, 18.1mmol)에 1N NaOH(36.2mL, 36.2mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 이 온도에서 5시간 동안 교반한 후, 1N HCl(36.2mL)로 켄칭시키고, 진공에서 농축시켰다. 이후, 물을 첨가하고, 수성층을 DCM(×3)로 추출하고, 합한 유기층을 Na₂SO₄ 상에서 건조시키고, 여과시키고, 감압 하에 농축시켜 연한 황색 고형물로서 표제화합물을 얻었다(7g, 98%수율).

참조 화합물 I: 1,1-디메틸에틸 [5-({[(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메 틸옥시)-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세틸}아미노)펜틸] 카바메이트

[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세트산(제조를 위하여 참조 화합물 H 참조)(1.0g, 2.5mmol), HATU(1.9g, 5mmol) 및 DIPEA(0.88ml, 5mmol)의 혼합물을 실온에서 80분 동안 교반하고, 여기에 1,1-디메틸에틸 (4-아미노부틸)카바메이트(1.05ml, 5.0mmol, Aldrich로부터 구입 가능)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반시킨 후, 이것을 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄에 취하고, 1N HCl로 세척하였다. 수성층을 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 유기층을 1N 수산화나트륨, 이어서 염화 나트륨의 포화 용액으로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 잔여물을 디클로로메탄/메탄올 95/5을 사용하는 실리카 상의 플래쉬-크로마토그래피에 의해 정제하여 황색 고형물로서 표제 화합물을 얻었다(1.2g). LC/MS (방법 D): rt = 3.04 min.

참조 화합물 J: N-(5-아미노펜틸)-2-[(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-(메 틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일] 아세트아미드 트 리플루오로아세테이트

0℃에서 디클로로메탄(3ml) 중의 1,1-디메틸에틸 [5-({[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세틸}아미노)펜틸]카바메이트(제조를 위하여 참조 화합물 H 참조)(0.2g, 0.34mmol)의 용액에 트리플루오로아세트산(0.053ml, 0.68mmol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃에서 실온으로 3시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 건조상태로 농축시켜 흡습성(hygroscopic)의 황색 오일로서 표제 화합물을 얻었다(200mg).

LC/MS (방법 D): rt = 2.33min.

C₂₅H₂₉ClN₆O₂에 대해 계산된 HRMS (M+H)⁺ 481.2119; 실측치 481.2162.

참조 화합물 K: Alexa Fluor 488-N-(5- 아미노펜틸 )-2-[(4S)-6-(4- 클로로페닐 )-1- 메틸 -8-( 메틸옥시 )-4H-[1,2,4] 트리아졸로 [4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일] 아세트아미드의 5- 및 6-이성질체의 혼합물

N-(5-아미노펜틸)-2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]아세트아미드 트리플루오로아세테이트(제조를 위하여 참조 화합물 J 참조)(7.65mg, 0.013mmol)을 N,N-디메틸포름아미드(DMF)(300μl) 중에서 용해시키고, Eppendorf 원심관(centrifuge tube) 중의 Alexa Fluor 488 카복실산 석시니미딜 에스테르(5mg, 7.77μmol,5 및 6 이성질체의 혼합물, Invitrogen로부터 구입가능, 제품 번호 A-20100)에 첨가하였다. 허니그 염기(7.0μl, 0.040mmol)를 첨가하고, 혼합물을 밤새 볼텍스(votex) 혼합시켰다. 18시간 후, 반응 혼합물을 건조상태로 증발시키고, 잔여물을 DMSO/물(50%, <1ml 총량) 중에서 재용해시키고, 제조용 Phenomenex Jupiter C18 컬럼에 적용시키고, 150분에 걸쳐 10ml/분의 유속에서 95% A: 5% B 내지 100% B(A = 물 중의 0.1% 트리플루오로아세트산, B= 0.1% TFA/90% 아세토니트릴/10% water)로 용리시켰다. 불순물이 섞인 분획을 합하고, 동일한 시스템을 사용하여 제정제하였다. 분획을 합하고, 증발시켜 나타난 두 개의 위치이성질체(regioisomer)의 혼합물로서 표제 생성물을 얻었다(2.8mg). LC/MS (방법 F):, MH+ = 999, rt = 1.88min.

생물학적 시험 방법

형광 이방성 결합 검정( fluorescence anisotropy binding assay )

브로모도메인 2, 3 및 4에 대한 화학식(I)의 화합물의 결합을 형광 이방성 결합 검정을 이용하여 평가하였다.

시험 화합물의 부재 하에 형광성 리간드가 상당히(>50%) 결합되고, 충분한 농도의 강한 억제제의 존재 하에 결합되지 않은 형광성 리간드의 이방성이 결합 값과 측정가능하게 상이하게 하는 조건 하에 열역학적 평형에 도달하도록 브로모도메인 단백질, 형광성 리간드(상기 참조 화합물(K) 참조) 및 가변 농도의 시험 화합물을 함께 인큐베이팅하였다.

각각의 판 상의 16개의 높은 컨트롤 웰(control well) 및 16개의 낮은 컨트롤 웰의 평균으로 모든 데이터를 정규화시켰다. 이후, 하기 형태의 4개의 파라미터 커브 피트(curve fit)에 적용시켰다:

y = a + (( b - a) / ( 1 + ( 10 ^ × / 10 ^ c ) ^ d )

상기 식에서, 'a'는 최소값이고, 'b'는 힐 슬로프(hill slope)이고, 'c'는 plC₅₀이고, 'd'는 최대값이다.

재조합 인간 브로모도메인(브로모도메인 2(1-473), 브로모도메인 3(1-435) 및 브로모도메인 4(1-477))을 N-말단에서 6개의 His 태그를 지니는 이.콜라이(E. coli) 세포(pET15b 벡터에서)에서 발현시켰다. His-태깅된 브로모도메인을 0.1mg/ml의 라이소자임 및 음파 처리(sonication)를 이용하여 이.콜라이 세포로부터 추출하였다. 이후, 브로모도메인을 20 Cv에 걸쳐 선형 10-500mM 이미다졸 구배로 용리하는 HisTRAP HP 컬럼 상의 친화성 크로마토그래피에 의해 정제하였다. Superdex 200 prep 그레이드의 크기 배제 컬럼에 의해 추가 정제를 완료하였다. 정제된 단백질을 -80℃에서 20mM HEPES pH 7.5 및 100mM NaCl 중에 저장하였다.

브로모도메인 2에 대한 프로토콜: 모든 성분을 50mM HEPES pH7.4, 150mm NaCl 및 0.5mM CHAPS의 완충제 조성물 중에 75nM의 브로모도메인 2, 5nM의 형광 리간드의 최종 농도를 지니도록 용해시켰다. 10μl의 상기 반응 혼합물을 마이크로 멀티드롭을 이용하여 Greiner 384 웰 블랙 저용적 미세역가 플레이트 중에 100nl의 다양한 농도의 시험 화합물 또는 DMSO 비히클(1% 최종)을 함유하는 웰에 첨가하고, 암실에서 60분 동안 실온에서 평형화시켰다. 형광 이방성을 Envision에서 읽었다(λex= 485nm, λEM = 530nm; Dichroic -505nM).

브로모도메인 3에 대한 프로토콜: 모든 성분을 50mM HEPES pH7.4, 150mm NaCl 및 0.5mM CHAPS의 완충제 조성물 중에 75nM의 브로모도메인 3, 5nM의 형광 리간드의 최종 농도를 지니도록 용해시켰다. 10μl의 상기 반응 혼합물을 마이크로 멀티드롭을 이용하여 Greiner 384 웰 블랙 저용적 미세역가 플레이트 중에 100nl의 다양한 농도의 시험 화합물 또는 DMSO 비히클(1% 최종)을 함유하는 웰에 첨가하고, 암실에서 60분 동안 실온에서 평형화시켰다. 형광 이방성을 Envision에서 읽었다(λex= 485nm, λEM = 530nm; Dichroic -505nM).

브로모도메인 4에 대한 프로토콜: 모든 성분을 50mM HEPES pH7.4, 150mm NaCl 및 0.5mM CHAPS의 완충제 조성물 중에 75nM의 브로모도메인 4, 5nM의 형광 리간드의 최종 농도를 지니도록 용해시켰다. 10μl의 상기 반응 혼합물을 마이크로 멀티드롭을 이용하여 Greiner 384 웰 블랙 저용적 미세역가 플레이트 중의 100nl의 다양한 농도의 시험 화합물 또는 DMSO 비히클(1% 최종)을 함유하는 웰에 이용하여 첨가하고, 실온에서 60분 동안 어두운 곳에서 평형화시켰다. 형광 이방성을 Envision에서 읽었다(λex= 485nm, λEM = 530nm; Dichroic -505nM).

모든 실시예(실시예 5 내지 8, 18, 19, 30, 32, 33, 35, 49, 52, 53, 70 내지 80 및 82 제외)를 상기 기재된 검정에서 시험하였다. 실시예 81을 제외한 모든 시험된 화합물은 하나 이상의 BRD2, BRD3 및 BRD4에서 pIC₅₀≥5.0을 가졌다. 실시예 1, 2, 4, 9 내지 17, 22 내지 24, 26, 34, 36 내지 48, 50, 51, 54 내지 56 및 58 내지 65는 상기 기재된 하나 이상의 BRD2, BRD3 및 BRD4에서 pIC₅₀≥6.0을 가졌다.

TNF α 수준을 측정하는 LPS 자극된 전혈 ( whole blood ) 검정

박테리아의 지질다당류(LPS)와 같은 톨(toll)-유사 수용체의 작용제에 의해 단핵구 세포의 활성은 TNFα를 포함하는 주요 염증성 매개물질의 생성을 유발한다. 그러한 경로는 많은 자가면역 및 염증성 장애의 병태생리학(pathophysiology)의 중심이 되는 것으로 널리 간주된다.

시험하려는 화합물을 희석시켜 소정 범위의 적절한 농도를 제공하고, 1μl의 희석 스토크(stock)를 96 플레이트의 웰에 첨가하였다. 전혈(130ul)의 첨가 후, 플레이트를 37도(degree)(5% CO₂)에서 30분 동안 인큐베이팅시킨 후, 10ul의 2.8ug/ml LPS를 첨가하고, 완전한 RPMI 1640(최종 농도 = 200ng/ml)에 희석시켜 웰 당 140ul의 총 용적을 얻었다. 37도에서 24시간 동안 추가 인큐베이팅시킨 후, 140ul의 PBS를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 밀봉하고, 10분 동안 셰이킹(shaking)한 후, 원심분리하였다(2500rpm×10분). 100ul의 상청액을 제거하고, TNFα 수준을 즉시 또는 -20도에서 저장 후 면역검정(전형적으로 MesoScale Discovery 기술)에 의해 검정하였다. 각각의 화합물에 대한 용량량 반응 곡선을 데이터로부터 생성시키고, IC₅₀ 값을 계산하였다.

실시예 1, 12, 14, 34, 36, 37 및 81을 상기 검정에서 시험하였는데, pIC₅₀≥5.0을 갖는 것으로 확인되었다. 실시예 1, 12, 14, 34, 36 및 37을 상기 검정에서 시험하였는데, pIC₅₀≥6.0을 갖는 것으로 확인되었다.

전혈로부터 LPS 유도된 IL -6 분비의 측정

박테리아의 지질다당류(LPS)와 같은 톨형 수용체의 작용제에 의한 단핵구 세포의 활성은 IL-6을 포함하는 주요 면역성 매개물질의 생성을 유발한다. 그러한 경로는 많은 자가면역 및 염증성 장애의 병태생리학의 중심이 되는 것으로 널리 간주된다.

시험하려는 화합물을 희석시켜 소정 범위의 적절한 농도를 제공하고, 1μl의 희석 스토크를 96 플레이트의 웰에 첨가하였다. 전혈(130ul)의 첨가 후, 플레이트를 37도(5% CO₂)에서 30분 동안 인큐베이팅시킨 후, 10ul의 2.8ug/ml LPS를 첨가하고, 완전한 RPMI 1640(최종 농도 = 200ng/ml)에 희석시켜 웰 당 140ul의 총 용적을 얻었다. 37도에서 24시간 동안 추가 인큐베이팅시킨 후, 140ul의 PBS를 각각의 웰에 첨가하였다. 플레이트를 실링하고, 10분 동안 셰이킹한 후, 원심분리하였다(2500rpm×10분). 100ul의 상청액을 제거하고, IL-6 수준을 즉시 또는 -20도에서 저장 후 면역검정(전형적으로 MesoScale Discovery 기술)에 의해 검정하였다. 각각의 화합물에 대한 농도 반응 곡선을 데이터로부터 생성시키고, IC₅₀ 값을 계산하였다.

실시예 1 내지 4, 9 내지 11, 13, 15, 17, 26, 31, 34, 38 내지 48, 50, 51, 54, 55, 56, 58 내지 64, 67, 69, 및 81을 상기 검정에서 시험하였는데, 실시예 81을 제외한 모두가 pIC₅₀≥5.0을 갖는 것으로 확인되었다.

이러한 데이터는 상기 두 전혈 검정에서 시험된 브로모도메인 억제제가 주요 염증성 매개물질 TNFα 및/또는 IL6의 생성을 억제하였음을 입증한다. 이것은 그러한 화합물이 항염증성 프로파일을 갖는다는 것을 시사한다.

생체내 마우스 내독소혈증 ( endotoxemia ) 모델

동물에게 투여된 높은 투여량의 내독소(endotoxin)(박테리아 지질다당류)는 강한 염증성 반응, 심혈관계 기능의 조절 장애, 장기 부전 및 궁극적으로 사망에 이르게 하는 것을 포함하는 극심한 쇼크 증후군을 생성한다. 이러한 반응 패턴은 인간 패혈증 및 패혈증성 쇼크와 매우 유사하고, 여기서 상당한 박테리아 염증에 대한 신체의 반응은 유사하게 생명을 위협할 수 있다.

화학식(I)의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 시험하기 위하여, 8마리의 Balb/c 수컷 마우스 군에게 치사량의 15mg/kg의 LPS를 복강내 주사로 주입하였다. 90분 후, 동물들에게 비히클(발열원이 제거된 물(apyrogen water) 중의 20% 시클로덱스트린 1% 에탄올) 또는 화합물(10mg/kg)을 정맥내 투여하였다. 4일 째에 동물들의 생존을 모니터링하였다.

4일 째에 생존한 동물들의 수(다중 반복 실험에 걸쳐 합산함)

비히클 4/66(6%)

실시예 1의 화합물 24/56(52%)

이러한 데이터는 상기 모델에서 시험된 브로모도메인 억제제가 정맥내 투여 후에 동물의 생존 효과를 상당히 증가시켰음을 입증한다.

세포 성장 검정

인간 세포주(15개의 헴(heme) 세포주, 14개의 유방 세포주 및 4개의 다른 세포주를 포함하여 n=33)를 10%의 소태아 혈청(fetal bovine serum)을 함유하는 RPMI-1640 중에 배양하고, 웰 당 1000개의 생균을 48μl 배양 배지에서 384-웰 블랙 플랫 바틈 폴리스티렌 플레이트(384-well black flat bottom polystyrene plate)(Greiner #781086)에 위치시켰다. 모든 플래이트를 밤새 37℃에서 5% CO₂에 두었다. 다음 날, 하나의 플레이트를 0(T0) 측정과 동일한 시간 동안 CellTiter-Glo(CTG, Promega #G7573)로 채취하고, 화합물(14.7uM 내지 7pM의 20 점 적정)을 남아있는 플레이트에 첨가하였다. 모든 웰에서 DMSO의 최종 농도는 0.15%였다. 세포를 72시간 또는 지시된 시간 동안 인큐베이팅시키고, 각각의 플레이트를 웰에서 세포 배양 용적과 같은 용적을 이용하여 CellTiter-Glo 시약으로 현색(develop)시켰다. 플레이트를 대략 2분 동안 셰이킹하고, 화학발광 신호를 Analyst GT(Molecular Devices) 또는 EnVision Plate Reader(Perkin Elmer) 상에서 읽었다.

결과를 T0의 퍼센트로 나타내고, 화합물 농도에 대하여 플롯팅하였다. T0값을 100%로 정규화시키고, 화합물 첨가 시의 세포의 수를 나타내고, 농도 반응 데이터를 XLfit 소프트웨어(모델 205)를 사용하는 4개의 파라미터 커브 피트로 맞춰 놓았다. 50%(gIC₅₀)로 세포 성장을 억제하는 농도는 '성장 윈도우(growth window)'(T0과 DMSO 사이의 조절)의 중간점이다. Ymin - T0 값은 농도 반응 커브 피트로부터 측정된 Ymin 값(%)으로부터 T0 값(100%)을 빼서 결정하였다. 세포가 없는 웰로부터의 값을 바탕값 보정(background correction)에 대하여 모든 샘플로부터 뺐다.

실시예 1을 상기 검정에 따라 시험하였는데, 모든 세포주에 대하여 163 내지 29300nM의 범위 내, 더욱 특히 헴 세포주에 대하여 163 내지 2480nM 및 유방 세포주에 대하여 410 내지 29300nM의 범위 내의 gIC₅₀을 갖는 것으로 확인되었다.

이러한 데이터는 상기 검정에서 시험된 브로모도메인 억제제가 종양학(oncology) 세포주의 패널에서 세포 성장을 억제하였음을 입증한다.

본 명세서에 인용된 특허 및 특허 출원을 포함하지만 이로 제한되지 않는 모든 공보는 그 각각의 개별 공보가 전체적으로 기재된 대로 본원에서 참조로 통합되는 것으로 특별히 그리고 개별적으로 나타내고 있듯이, 본원에 참조로 통합된다.

Claims

하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 염:

상기 화학식(I)에서,
R¹은 C₁ _- ₃알킬이고;
R²은 -NR^2aR^2a'또는-OR^2b이고;
R^2a 또는 R^2'a 중 하나는 수소이고, R^2b, 또는 R^2a 또는 R^2'a 중 다른 하나는 C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, R^2cR^2'cN-C₁ _- ₆알킬, 카보시클릴, 카보시클릴C₁ _- ₄알킬, 헤테로시클릴 및 헤테로시클릴C_1-4알킬로부터 선택되고,
카보시클릴 또는 헤테로시클릴 기 중 어떠한 기는 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 카보닐, -CO-카보시클릴, 아지도, 아미노, 하이드록실, 니트로 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기로부터 치환되거나 치환되지 않고, -CO-카보시클릴 기는 할로겐, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 아지도, 니트로 및 시아노로부터 선택된 하나 이상의 기로부터 치환되거나 치환될 수 없거나; 카보시클릴 또는 헤테로시클릴 기 중 어떠한 기 상의 2개의 인접하는 기는 상호연결 원자와 함께 고리가 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유할 수 있는 5-, 또는 6-원 고리를 형성하거나; R^2a 및 R^2'a는 그들이 부착된 N-원자와 함께 O, S 및 N으로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하거나 함유하지 않는 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성하고; 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리는 C₁ _- ₆알킬, 하이드록실 또는 아미노로 치환되거나 치환되지 않고;
R^2c 및 R^2'c는 독립적으로 수소 또는 C₁ _- ₆알킬이고;
각각의 R³는 수소, 하이드록실, 할로, C₁ _- ₆알킬, 할로 C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로 C₁ _- ₆알콕시, 니트로, 시아노, CF₃, -OCF₃, -COOR⁵, -C₁ _- ₄알킬NR⁶R⁷ 및 -C₁ _- ₄알킬OH로부터 독립적으로 선택되고;
R⁴는 하이드록실, 할로, C₁ _- ₆알킬, 할로C₁ _- ₆알킬, C₁ _- ₆알콕시, 할로C₁ _- ₆알콕시, 니트로, 시아노, CF₃, -OCF₃, -COOR⁵; 또는 -OS(O)₂C₁ _- ₄알킬이고;
R⁵는 C₁ _- ₃알킬이며;
n은 1 내지 5의 정수이다.
제 1항에 있어서, R¹이 메틸인, 화합물 또는 이의 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R²가 -OR^2b인, 화합물 또는 이의 염.
제 3항에 있어서, R^2b가 C_1-6알킬인, 화합물 또는 이의 염.
제 4항에 있어서, R^2b가 메틸, 에틸, 이소프로필 및 부틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
제 1항 또는 제 2항에 있어서, R²가 NR^2aR^2a'인, 화합물 또는 이의 염.
제 6항에 있어서, R^2a가 수소이고, R^2'a가 C₁ _- ₆알킬인, 화합물 또는 이의 염.
제 7항에 있어서, R^2'a가 에틸인, 화합물 또는 이의 염.
제 6항에 있어서, R^2a가 수소이고, R^2'a가 R^2cR^2'cN-C_1-6알킬인, 화합물 또는 이의 염.
제 9항에 있어서, R^2'a가 R^2cR^2'cN-CH₂-, R^2cR^2'cN-CH₂CH₂-, R^2cR^2'cN-CH₂CH₂CH₂- 및 R^2cR^2'cN-CH₂CH₂CH₂CH₂-인, 화합물 또는 이의 염.
제 10항에 있어서, R^2c및 R^2'c가 수소 및 메틸로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염.
제 6항에 있어서, R^2a가 수소이고, R^2'a가 카보시클릴인, 화합물 또는 이의 염.
제 12항에 있어서, R^2'a가 시클로펜틸 또는 시클로헥실이고, 각각의 기가 아미노 또는 하이드로실로 한번 치환되거나 치환되지 않는, 화합물 또는 이의 염.
제 6항에 있어서, R^2a가 수소이고, R^2'a가 헤테로시클릴인, 화합물 또는 이의 염.
제 14항에 있어서, R^2'a가 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로푸라닐 및 테트라하이드로피란으로부터 선택되고, 각각의 기가 C₁ _- ₆알킬로 치환되거나 치환되지 않는, 화합물 또는 이의 염.
제 15항에 있어서, R^2'a가 하기 기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염:
제 6항에 있어서, R^2a가 수소이고, R^2'a가 헤테로시클릴C₁ _- ₄알킬이고, 헤테로시클릴이 아미노, 하이드록실 또는 메틸로 한번 치환되거나 치환되지 않는, 화합물 또는 이의 염.
제 17항에 있어서, R^2'a가 헤테로시클릴-CH₂-, 헤테로시클릴-CH₂CH₂-, 헤테로시클릴-CH₂CH₂CH₂- 및 헤테로시클릴-CH₂CH₂CH₂CH₂-로부터 선택되고, 헤테로시클릴이 아미노, 하이드록실 또는 메틸로 한번 치환되거나 치환되지 않는, 화합물 또는 이의 염.
제 18항에 있어서, 헤테로시클릴이 테트라하이드로푸라닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라하이드로피라닐, 피페라지닐, 모르폴리노 및 티오모르폴리노디옥사이드로부터 선택되고, 각각의 기가 아미노, 하이드록실 또는 메틸로 한번 치환되거나 치환되지 않는, 화합물 또는 이의 염.
제 19항에 있어서, 하테로시클릴이 하기 기로부터 선택되는, 화합물 또는 이의 염:
제 1항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, n이 1인, 화합물 또는 이의 염.
제 1항 내지 제 21항 중 어느 한 항에 있어서, R³가 3-플루오로, 4-클로로, 4-플루오로, 4-메톡시 또는 4-CF₃인, 화합물 또는 이의 염.
제 22항에 있어서, R³가 4-클로로인, 화합물 또는 이의 염.
제 1항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, R⁴가 MeO인, 화합물 또는 이의 염.
제 24항에 있어서, R⁴가 8-MeO인, 화합물 또는 이의 염.
제 1항 내지 제 25항 중 어느 한 항에 있어서, S-거울상이성질체인, 화합물 또는 이의 염.
실시예 1 내지 실시예 39 중 어느 하나인, 화합물 또는 이의 염.
실시예 38 또는 실시예 39인, 화합물 또는 이의 염.
실시예 40 내지 실시예 48 중 어느 하나인, 화합물 또는 이의 염.
실시예 49 내지 실시예 82 중 어느 하나인, 화합물 또는 이의 염.
2-[(4S)-6-(4-클로로페닐)-1-메틸-8-(메틸옥시)-4H-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a][1,4]벤조디아제핀-4-일]-N-에틸아세트아미드인, 하기 화합물 또는 이의 염:
제 1항 내지 제 31항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 32항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
하나 이상의 다른 치료적 활성제와 함께 제 32항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 조합 약제학적 제품.
치료에서 사용하기 위한 제 32항에서 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
브로모도메인 억제제(bromodomain inhibitor)가 처방된 질병 또는 질환의 치료에 사용하기 위한 제 32항에서 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 36항에 있어서, 질병 또는 질환이 만성 자가면역 및/또는 염증 질환인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
제 36항에 있어서, 질병 또는 질환이 암인, 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료를 위한 약물의 제조에서, 제 32항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도.
치료적 유효량의 제 32항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함하는, 이를 필요로 하는 피검체에서 브로모도메인 억제제가 처방된 질병 또는 질환의 치료 방법.
제 40항에 있어서, 질병 또는 질환이 만성 자가면역 및/또는 염증 질환인 치료 방법.
제 40항에 있어서, 질병 또는 질환이 암인 치료 방법.
제 40항 내지 제 42항 중 어느 한 항에 있어서, 피검체가 인간인 치료 방법.
제 32항에 정의된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 브로모도메인을 접촉시킴을 포함하는, 브로모도메인을 억제하는 방법.