JP2840454B2 - ベンゾジアゼピン類 - Google Patents

ベンゾジアゼピン類

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JP2840454B2
JP2840454B2 JP7515224A JP51522495A JP2840454B2 JP 2840454 B2 JP2840454 B2 JP 2840454B2 JP 7515224 A JP7515224 A JP 7515224A JP 51522495 A JP51522495 A JP 51522495A JP 2840454 B2 JP2840454 B2 JP 2840454B2
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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
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Description

【発明の詳細な説明】 発明の要約 本発明は、次の一般構造式Ｉを有する新規の化合物に
係わる。
本発明は、更に、クラスＩ、クラスII、又はクラスIV
の１つ以上の抗不整脈薬と組み合わせて、又は、単独
で、上記化合物の１つ以上を活性成分として含む医薬調
合物にも係わる。
発明の背景 不整脈は、心筋梗塞や心不全のような心臓疾病の合併
症として生じることが多い。重症の場合には、不整脈の
ために心室細動が生じ、こうした不整脈が突然死の原因
となる可能性がある。
現在では様々な抗不整脈薬が薬品として入手可能であ
るが、十分な効果と高い安全性とを有する抗不整脈薬は
未だ得られていない。例えば、活動電位のアップストロ
ーク（upstroke）の最高速度（Vmax）の選択的阻害をも
たらす、Vaughan−Williamsの分類によるクラスＩの抗
不整脈薬は、心室細動の防止には不適切である。加え
て、こうした抗不整脈薬は、安全性に問題点を有し、即
ち、心筋収縮性の抑制の原因となり、インパルス伝導の
阻害に起因する不整脈を誘発する傾向を有する。クラス
IIに属するβ−アドレナリン受容体遮断薬と、クラスIV
に属するカルシウム拮抗薬は、各々、その効果が特定の
タイプの不整脈にしか有効ではないという欠陥、又は、
その心臓機能抑制剤特性のために、心臓血管疾病を有す
る特定の患者においては禁忌であるという欠陥を有す
る。しかし、これらの抗不整脈薬の安全性は、クラスＩ
の抗不整脈薬の安全性よりは高い。
クラスIIIの抗不整脈薬は、Vmaxをあまり抑圧せずに
活動電位持続時間を選択的に延長させる薬剤である。こ
の群の薬剤は多くないが、ソタロルやアミオダロンのよ
うな例では、クラスIIIの特性を有することが明らかに
されている。もっともソタロルは、心臓機能の抑制をも
たらし、特定の過敏な患者では禁忌となり得るクラスII
の作用も有する。同様に、アミオダロンは、その副作用
のために使用が著しく制限されている。この群の薬剤
は、心室細動を防止する上で有効であることが期待され
ている。純粋なクラスIIIの薬剤は、その定義から、ク
ラスＩの抗不整脈薬の場合に見られるような、心筋の抑
制、又は、活動電位伝導の阻害に起因する不整脈の誘発
を引き起こす原因とはならないと考えられている。
発明の詳細な説明 本発明の新規の化合物は、次の構造式Ｉを有する化合
物、 又は、その医薬上許容可能な塩であり、 前式中で、 Ａが、 １）ヒドロキシ置換もしくは非置換のC1-3アルキル、 ２）C1-3アルコキシカルボニル、もしくは、 ３）オキソ によって炭素上で置換された又は非置換の、全原子が炭
素であるか、もしくは、その構成原子の１つだけが窒素
もしくは酸素であることが可能である、２員又は３員の
鎖であり、 Ｚが、全て炭素であるか、又は、−NH−もしくは−Ｓ−
から選択されるヘテロ原子を１個のみ含む、２員もしく
は３員の飽和鎖 であり、 R1が、 １）C5-7シクロアルキル、又は、 ２）Cl、Br、Ｉ、Ｆ、CF3、もしくはC1-3アルキルから
選択される２個までの置換基で置換された、又は、非置
換のフェニル であり、 R2が、 １）フェニル、 ２）式中のR3とR4が互いに独立にC1-3アルキルもしくは
C5-7シクロアルキルである、−NR3R4、 ３）C1-5アルキル、又は、 ４）C5-6シクロアルキル である。
本発明の新規の化合物の代表的な例は、次の通りであ
る。
本発明は、存在する場合には上記化合物の個々のジア
ステレオマーと、これらの混合物と、上記化合物の対掌
体と、これらの対掌体の混合物とを含むことが意図され
ている。
式Ｉの化合物の医薬上許容可能な塩は、例えば無毒の
無機酸又は有機酸から形成される、式Ｉの化合物の、常
用の無毒性の塩又は第四アンモニウム塩を含む。例え
ば、こうした常用の塩は、無機酸（例えば、塩酸、臭化
水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸、硝酸等）から
得た塩と、有機酸（酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グ
リコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、
クエン酸、アスコルビン酸、パモ酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息
香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安
息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホ
ン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、イセチオン酸
等）から得た塩とを含む。
本発明の医薬上許容可能な塩を、常用の化学的方法に
よって、塩基性部分又は酸性部分を含む式Ｉの化合物か
ら合成することが可能である。一般的に、適切な溶媒又
は様々な溶媒混合物中で、化学量論的量又は過剰量の
（所期の塩を形成する）無機酸もしくは有機酸又は無機
塩基もしくは有機塩基と、遊離塩基又は遊離酸を反応さ
せることによって、本発明の医薬上許容可能な塩を調製
する。
本発明の新規の化合物は、クラスIIIの抗不整脈薬に
必要とされる薬理的特性、即ち、Vmaxの著しい抑制と麻
酔犬のQTc間隔の延長とを伴わずに、インビトロで心筋
活動電位を延長させるという特性を有する。
こうした化合物は、心室性不整脈と心房性（上室性）
不整脈を含む全てのタイプの不整脈の治療と予防に有効
である。本発明の化合物は、再入不整脈の規制と、心室
細動に起因する突然死の予防とに特に有効である。こう
した化合物は、心臓ポンプ機能の障害を治療し予防する
上でも有効である。
本発明の新規の化合物又はその医薬上許容可能な塩
を、１日当たり体重1kgにつき約0.0001mgから約20mgの
範囲内の量で、好ましくは１日当たり体重1kgにつき約
0.001mgから約10mgの範囲内の量で、単一用量として、
又は、２回分から４回分に分割して投与する。
こうした化合物を、単独の活性成分として、又は、他
の抗不整脈薬又は他の心臓血管薬と組み合わせて投与す
ることが可能である。
本発明の化合物、又は、その医薬上許容可能な塩を、
上記用量において、経口投与、腹膜腔内投与、皮下投
与、筋肉内投与、経皮投与、舌下投与、又は、静脈内投
与の形で投与する。本発明の化合物、又は、その医薬上
許容可能な塩を、静脈内投与するか、又は、例えば、当
業界で公知の方法で調製した錠剤、トローチ、カプセ
ル、エリキシル、懸濁液、シロップ、ウェファー、チュ
ーイングガム等の形態で投与することが好ましい。こう
した調剤上使用可能な組成物又は調製物に含まれる活性
化合物の量は、適切な用量が得られるような量である。
本明細書で説明する化合物の抗不整脈薬活性を、下記
の試験手順で測定される通りのIKs及び／又はIKr電流を
遮断する能力によって定量する。
文献（Sanguinetti及びJurkiewicz,1990.Two compone
nts of cardiac delayed actifier K+Current:differen
tial sensitivity to block by Class III antiarrhyth
mic agents.J.Gen Physiol. 96:195−215）に詳細に説
明されている。全細胞電圧クランプ法（whole−cell vo
ltage clamp）を使用して、外側カリウム電流を単一の
テンジクネズミの心室筋細胞内で測定する。筋細胞を、
Langandorf潅流心臓の酵素（コラゲナーゼとプロテアー
ゼ）消化によって単離する。0.5Mグルコン酸カリウム、
25mM KCl、5mM K（２）ATPを重点した1mm平方穴ピペッ
トを使用して、単細胞を電圧クランプする。132mM NaC
l、4mM KCl、1.2mM MgCl2、10mM HEPES、10mMグリコー
スを含む溶液（pH7.2、温度35℃）中に、細胞を入れ
る。
各細胞を保持電位−50mVに維持する。試験脱分極を−
85mVから−50mVの電圧ランプとして印加し、−10mV［0.
5s］から＋50mM［1.0s］へのステップとして印加する。
Ｉ［KI］を電圧ランプ中のピーク外側電流として測定す
る。−10mVから＋50mVへの再分極時の末端電流としてＩ
［Kr］を測定する。＋50mVへのパルス中の時間依存電流
としてＩ［KS］を測定する。対照中と、２種類の濃度の
薬剤に接触させた後とに、電流を測定する。
この試験を使用して、本明細書で説明する化合物は、
IKs及び／又はIKr遮断薬として1000nM未満のIC50を有す
る。
本発明の新規の化合物を調製するための新規のプロセ
スは、有機溶媒（例えば、メチレンジクロリド、クロロ
ホルム、テトラクロロエタン等）中で、強有機塩基（例
えば、ジイソプロピルエチルアミン）の存在下で、スル
ホニルクロリド（例えば、メタンスルホニルクロリド、
ベンゼンスルホニルクロリド、トルエンスルホニルクロ
リド）で次式IIの化合物を処理することを含む。
本発明の新規の化合物の幾つかを調製するための別の
新規のプロセスを、次に示す。
このプロセスでは、ヘミアセタールを50％（v/v）硫
酸中に溶解し、約16時間から約24時間室温で撹拌しなが
ら塩化水銀（II）で処理する。
或いは、約1.5時間から約３時間を要する反応完了ま
で、約40℃から約60℃の温度で、塩化メチレンのような
塩素化アルカン中で三フッ化ホウ素エテラートでヘミア
セタール開始材料を処理する。
本発明の新規の化合物の幾つかを調製するための第３
の新規のプロセスを、次に示す。
このプロセスでは、低級アルカノール（エタノールが
好ましい）を、トリエチルオルトホルマートで処理し、
約30分間から約２時間還流させる。
本発明の第４の新規の方法を次に示す。
このプロセスでは、エーテル性溶媒（例えばTHF）中
のオキシムをカルボニルジイミダゾールで処理し、約30
分間から約２時間還流させる。
本発明の第５の新規の方法を次に示す。
このプロセスでは、約16時間から約24時間、概ね室温
で、THF又は類似の溶媒中の上記エステルをホウ水素化
リチウムで処理する。
実施例１ ３−シクロヘキシル−Ｎ−｛2,4−ジヒドロ−６−フェ
ニル−1H−イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピ
ン−４−イル｝プロパンアミド ステップA: Ｎ−［（2,3−ジヒドロ−５−フェニル−
２−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）］カルバミン酸ベンジル トルエン（100mL）中の（＋）−Ｎ−［（3R）−2,3−
ジヒドロ−５−フェニル−２−オキソ−1H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（4.0
g、10mmol）と2,4−ビス（４−メトキシフェニル）−1,
3−ジチア−2,4−ジホスフェタン−2,4−ジスルフィド
（4.5g、11mmol）との混合物を、75分間還流加熱した。
混合物を冷却し、減圧下で蒸発させて体積を30mLに減少
させた。EtOAc/ヘキサン（75:25）を溶離剤として使用
したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラフ
ィーによって、残渣を精製し、Ｎ−［（3R）−2,3−ジ
ヒドロ−５−フェニル−２−チオキソ−1H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−３−イル］カルバミン酸ベンジルを得
た。
δＨ（d6−DMSO）10.85（1H,s）,8.42（1H,d,J 8.6H
z）,7.65−7.10（14H,m）,5.10（2H,s）,5.05（1H,d,J
8.6Hz） ステップB: ３−シクロヘキシル−Ｎ−（2,3−ジヒド
ロ−５−フェニル−２−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジ
アゼピン−３−イル）プロパンアミド 室温で、（＋）−Ｎ−［（3R）−2,3−ジヒドロ−５
−フェニル−２−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピ
ン−３−イル］カルバミン酸ベンジル（0.9g、2.1mmo
l）と酢酸（5mL）とジクロロメタン（5mL）との溶液
に、臭化水素を通気した。２時間後に、減圧下で溶媒を
蒸発させ、エーテルを加え、固体を収集して、真空下で
乾燥した。サンプル（0.58g、1.8mmol）をTHF（10mL）
中に懸濁させ、トリエチルアミン（0.24mL、0.18g、1.8
mmol）を加え、混合物を室温で３時間撹拌した。別のフ
ラスコ中で、THF（10mL）中にシクロヘキサンプロピオ
ン酸（0.33mL、0.30g、1.9mmol）とDFM（１滴）を含む
溶液に塩化オキサリル（0.20mL、0.29g、2.3mmol）を加
え、その混合物を室温で３時間撹拌した。２つの混合物
を組み合せ、トリエチルアミン（0.32mL、0.23g、2.3mm
ol）を加え、その混合物を室温で2.5時間撹拌した。溶
媒を減圧蒸発させ、水を加え、混合物を酢酸エチルで抽
出した。組み合わせた有機フラクションを、水、飽和水
性炭酸水素ナトリウム、水（２回）、ブラインで洗浄
し、脱水し（Na2SO4）、溶媒を減圧蒸発させた。CH2Cl2
/MeOH（99.5:0.5）を溶離剤として使用したシリカゲル
上でのフラッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精
製し、EtOAc/ヘキサンから再結晶させ、３−シクロヘキ
シル−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−フェニル−２−チオ
キソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパ
ンアミドを固体として得た。
m.p.113−119℃。
δＨ（CDCl3）9.8（1H,br s）,7.75−7.25（10H,m）,5.
75（1H,d,J 8.1Hz）,2.41（2H,m）,1.80−0.85（13H,
m） C24H27N3OS・0.8CH2Cl2の分析 計算値 C,62.91;H,6.09;N,8.87 実測値 C,62.88;H,5.70;N,9.12％ 実施例１のステップＢで使用したシクロヘキサンプロ
ピオン酸の代わりに適切な酸を使用したことを除いて、
実施例１のステップＡとステップＢで説明した手順と概
ね同じ手順を使用して、次の化合物を調製した。
Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−フェニル−２−チオキソ−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（2,4−
ジクロロフェニル）プロパンアミド δＨ（CDCl3）9.65（1H,br s）,7.70−7.15（13H,m）,
5.75（1H,d,J 8.4Hz）,3.15（2H,t J 7.2Hz）,2.75（2
H,t,J 7.2Hz） Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−フェニル−２−チオキソ−1
H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（４−ト
リフルオロメチルフェニル）プロパンアミド ステップC: ３−シクロヘキシル−Ｎ−｛2,4−ジヒドロ−６−フェ
ニル−1H−イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピ
ン−４−イル｝プロパンアミド THF（5mL）中に３−シクロヘキシル−Ｎ−（2,3−ジ
ヒドロ−５−フェニル−２−チオキソ−1H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド（162mg、0.4
mmol）と２−アミノエタノール（96μＬ、98mg、1.6mmo
l）と塩化水銀（II）（141mg、0.52mmol）とを含む混合
物を、55℃で１時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残
渣をEtOAc/ヘキサンと共に摩砕した。固体を集め、真空
下で脱水し、３−シクロヘキシル−Ｎ−［2,3−ジヒド
ロ−２−（２−ヒドロキシエチルイミノ）−５−フェニ
ル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパン
アミドを固体（120mg、69％）として得た。サンプル（9
0mg、0.2mmol）をジクロロメタン（7mL）中に溶解し、
０℃に冷却し、メタンスルホニルクロリド（19μＬ、28
mg、2.4mmol）とジイソプロピルエチルアミン（75μ
Ｌ、56mg,0.43mmol）とを加えた。その混合物を０℃で3
0分間、室温で２時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、
トルエンを加え、溶媒を減圧蒸発させた。CH2Cl2/MeOH
（98:2）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製し、３−
シクロヘキシル−Ｎ−｛2,4−ジヒドロ−６−フェニル
−1H−イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
４−イル｝プロパンアミドを固体（40mg、48％）として
得た。m.p.202−208.5℃。
δＨ（CDCl3）7.55−7.00（10H,m）,5.85（1H,d,J 8.2H
z）,4.20−3.70（4H,m）,2.37（2H,t,J 8.0Hz）,1.80−
0.80（13H,m） C26H30N4O・0.4CH3OH・0.1（C2H5）2Oの分析 計算値 C,74.03;H,7.56;N,12.89 実測値 C,73.73;H,7.29;N,13.00％ ３−シクロヘキシル−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−５−フ
ェニル−２−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−
３−イル）プロパンアミドの代わりに適切なＮ−（2,3
−ジヒドロ−５−フェニル−２−チオキソ−1H−1,4−
ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミドを使用
し、且つ、２−アミノエタノールの代わりに適切なアミ
ノアルコールを使用したことを除いて、ステップＣで説
明した手順と概ね同じ手順を使用して、次の化合物を調
製した。
実施例２ ３−シクロヘキシル−Ｎ−｛７−フェニル−1,2,3,5−
テトラヒドロピリミド［1,2−ａ］［1,4］ベンゾジアゼ
ピン−５−イル｝プロパンアミド m.p.193−194.5℃。
δＨ（CDCl3）7.90（1H,br s）,7.65−7.10（9H,m）,5.
60（1H,br s）,4.00−3.40（4H,m）,2.45−0.85（17H,
m）。
C27H32N4O・0.25EtOAcの分析 計算値 C,74.64;H,7.61;N,12.43 実測値 C,74.61;H,7.54;N,12.37％ 実施例３ （2R）−３−シクロヘキシル−Ｎ−｛2,4−ジヒドロ−
２−メチル−６−フェニル−1H−イミダゾ［1,2−ａ］
［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イル｝プロパンアミド δＨ（CDCl3）（ジアステレオ異性体混合物）7.65−7.0
0（10H,m）,5.85（1H,d,J 8.0Hz）,4.30−3.80（3H,
m）,2.40（2H,t,J 8.0Hz）,1.80−0.85（16H,m） C27H32N4O・0.35CH2Cl2の分析 計算値 C,71.68;H,7.19;N,12.22 実測値 C,71.83;H,7.31;N,12.11％ 実施例４ ３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛2,4−ジヒドロ
−６−フェニル−1H−イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］ベン
ゾジアゼピン−４−イル｝プロパンアミド δＨ（CDCl3）7.60−7.00（13H,m）,5.85（1H,d,J 8.1H
z）,4.30−3.80（4H,m）,3.15（2H,t,J 7.7Hz）,2.75
（2H,t,J 7.7Hz） C26H22Cl2N4O・H2Oの分析 計算値 C,63.23;H,4.55;N,11.24 実測値 C,63.22;H,4.66;N,11.14％ 実施例５ ３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛７−フェニル
−1,2,3,5−テトラヒドロピリミジノ［1,2−ａ］［1,
4］ベンゾジアゼピン−５−イル｝プロパンアミド δＨ（CDCl3）8.00（1H,br s）,7.60−7.05（12H,m）,
5.55（1H,d,J 7.9Hz）,4.00−3.40（4H,m）,3.10（2H,
t,J 7.5Hz）,2.70（2H,t,J 7.5Hz）,2.00（2H,m） C27H24Cl2N4O・0.2EtOAcの分析 計算値 C,65.60;H,5.07;N,11.01 実測値 C,65.40;H,5.01;N,11.08％ 実施例６ （2S）−３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛2,4−
ジヒドロ−２−メチル−６−フェニル−1H−イミダゾ
［1,2−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イル｝プロ
パンアミド塩酸塩 m.p.161−165℃。
δＨ（d6−DMSO）（ジアステレオ異性体混合物）11.8
（1H,br s）,9.70（1H,br s）,7.85−7.35（12H,m）,5.
75（1H,d,J 7.5Hz）,4.60−3.90（3H,m）,2.97（2H,t,J
7.9Hz）,2.70（2H,t,J 7.9Hz）,1.50−1.25（3H,m） C27H24Cl2N4O・HCl・H2Oの分析 計算値 C,59.40;H,4.99;N,10.26 実測値 C,59.42;H,4.81;N,10.09％ 実施例７ （2R）−３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛2,4−
ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−６−フェニル−1H
−イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−４−
イル｝プロパンアミド δＨ（CDCl3）（ジアステレオ異性体混合物）7.55−7.0
5（13H,m）,5.80（1H,d,J 7.7Hz）,4.85−3.70（6H,
m）,3.10（2H,t,J 7.5Hz）,2.68（2H,t,J 7.5Hz） C28H24Cl2N4O3・0.85H2Oの分析 計算値 C,61.07;H,4.70;N,10.17 実測値 C,61.09;H,4.73;N,10.16％ 実施例８ ３−（４−トリフルオロメチルフェニル）−Ｎ−｛2,4
−ジヒドロ−６−フェニル−1H−イミダゾ［1,2−ａ］
［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イル｝プロパンアミド m.p.201−204℃。
δＨ（CDCl3）7.60−7.00（14H,m）,5.85（1H,d,J 8.1H
z）,4.25−3.75（4H,m）,3.10（2H,t,J 7.7Hz）,2.75
（2H,t,J 7.7Hz） C27H23F3N4O・0.25H2Oの分析 計算値 C,67.42;H,4.92;N,11.65 実測値 C,67.38;H,4.89;N,11.43％ 実施例９ ３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛６−フェニル
−4H−イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
４−イル｝プロパンアミド THF（6mL）中にＮ−（2,3−ジヒドロ−５−フェニル
−２−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イ
ル）−３−（2,4−ジクロロフェニル）プロパンアミド
（234mg、0.5mmol）と2,2−ジメトキシエチルアミン（2
10mg、2mmol）を含む混合物を、室温で17時間撹拌し
た。塩化水銀（II）（0.20g、0.75mmol）を加え、混合
物を55℃で３時間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣
を酢酸エチル（20mL）中に溶解した。混合物を水性クエ
ン酸（10％、5mL）、ブライン（5mL）、飽和水性炭酸ナ
トリウム（5mL）、ブライン（5mL）で洗浄し、脱水（Na
2SO4）、減圧下で溶媒を蒸発させ、Ｎ−［2,3−（ジヒ
ドロ−２−（2,2−ジメトキシエチルイミノ）−５−フ
ェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３
−（2,4−ジクロロフェニル）プロパンアミドを固体し
て得た。残渣を水性硫酸（50％、1mL）中に溶解し、塩
化水銀（II）（0.20g、0.75mmol）を加えた。混合物を
室温で18時間撹拌し、０℃に冷却し、水性水酸化ナトリ
ウム（10％）でpHを7.0に調整した。混合物を酢酸エチ
ルで抽出し、組み合わせた有機フラクションを水とブラ
インとで洗浄し、脱水し（Na2SO4）、減圧下で溶媒を蒸
発させた。CH2Cl2/MeOH（99.5:0.5）を溶離剤として使
用したシリカゲル上でのフラッシュカラムクロマトグラ
フィーで残渣を精製し、３−（2,4−ジクロロフェニ
ル）−Ｎ−｛６−フェニル−4H−イミダゾ［1,2−ａ］
［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イル｝プロパンアミド
を固体して得た。m.p.183−184℃。
δＨ（CDCl3）7.70−7.10（15H,m）,6.05（1H,d,J 8.6H
z）,3.14（2H,t,J 7.8Hz）,2.77（2H,t,J 7.8Hz） C26H20Cl2N4O・0.5H2Oの分析 計算値 C,64.46;H,4.37;N,11.57 実測値 C,64.39;H,4.16;N,11.45％ 実施例10 ３−シクロヘキシル−Ｎ−（６−フェニル−4H−［1,2,
4］トリアゾロ［1,2−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−
４−イル）プロパンアミド ヒドラジン（157μＬ、183mg、5mmol）を、THF（10m
L）中に３−シクロヘキシル−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１
−メチル−５−フェニル−２−チオキソ−1H−1,4−ベ
ンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド（290mg、
0.7mmol）を含む溶液に加えた。混合物を室温で２時間
撹拌し、溶媒を減圧蒸発させた。残渣をエタノール（15
mL）中に溶解し、トリエチルオルトホルマート（250μ
Ｌ、222mg、1.5mmol）を加え、混合物を１時間還流加熱
した。溶媒を減圧蒸発させ、CHCl3/MeOH（96:4）を溶離
剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムク
ロマトグラフィーで残渣を精製した。残渣をEtOAc/ヘキ
サンから再結晶させ、３−シクロヘキシル−Ｎ−（６−
フェニル−4H−［1,2,4］トリアゾロ［1,2−ａ］［1,
4］ベンゾジアゼピン−４−イル）プロパンアミドを固
体（132mg、46％）として得た。m.p.112−114℃。
δＨ（d6−DMSO）8.55（1H,br d,J 8.0Hz）,7.35−6.95
（10H,m）,5.65（1H,br d,J 8.0Hz）,2.25（2H,m）,1.7
5−0.80（13H,m） C25H27N5O・0.75H2Oの分析 計算値 C,70.31;H,6.73;N,16.40 実測値 C,70.61;H,7.35;N,16.50％ ３−シクロヘキシル−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メ
チル−５−フェニル−２−チオキソ−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−３−イル）プロパンアミドの代わりにＮ−
（2,3−ジヒドロ−５−フェニル−２−チオキソ−1H−
1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）−３−（2,4−ジク
ロロフェニル）プロパンアミドを使用したことを除い
て、上記で説明した手順と概ね同じ手順を使用して、次
の化合物を調製した。
実施例11 ３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−（６−フェニル
−4H−［1,2,4］トリアゾロ［1,2−ａ］［1,4］ベンゾ
ジアゼピン−４−イル）プロパンアミド m.p.105−107℃ δＨ（d6−DMSO）8.80（1H,br s）,7.60−6.95（13H,
m）,5.65（1H,br s）,2.90（2H,t,J 8.0Hz）,2.60（2H,
t,J 8.0Hz） C25H19Cl2N5O・H2Oの分析 計算値 C,60.74;H,4.28;N,14.17 実測値 C,60.78;H,5.01;N,13.87％ 実施例12 ３−シクロヘキシル−Ｎ−｛１−オキソ−６−フェニル
−1H,4H−［1,2,4］オキサジアゾロ［4,3−ａ］ベンゾ
ジアゼピン−４−イル｝プロパンアミド ステップA: （Ｅ）−及び（Ｚ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（2,3
−ジヒドロ−２−ヒドロキシイミノ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド メタノール（15mL）/THF（15mL）中に３−シクロヘキ
シル−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−１−メチル−５−フェニ
ル−２−チオキソ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−
イル）プロパンアミド（740mg、1.83mmol）とヒドロキ
シルアミン塩酸塩（140mg、2mmol）とトリエチルアミン
（280μＬ、203mg、2mmol）を含む溶液を、室温で３時
間撹拌した。溶媒を減圧蒸発させ、CH2Cl2/MeOH（98:
2）を溶離剤として使用したシリカゲル上でのフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで残渣を精製した。残渣を
酢酸エチルから再結晶させた。最初に晶出する異性体を
酢酸エチルから再結晶させ、（Ｅ）−３−シクロヘキシ
ル−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−２−ヒドロキシイミノ−５
−フェニル−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）
プロパンアミドを固体として得た。m.p.196℃。δＨ（d
6−DMSO）12.20（1H,s）,9.00（1H,d,J 8.0Hz）,7.70−
7.30（10H,m）,5.45（1H,d,J 8.0Hz）,2.30（2H,m）,1.
80−0.75（13,m） 次に晶出する異性体をメタノールから再結晶させ、
（Ｚ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（2,3−ジヒドロ−
２−ヒドロキシイミノ−５−フェニル−1H−1,4−ベン
ゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミドを固体として
得た。m.p.219℃。
δＨ（d6−DMSO）9.95（1H,s）,8.95（1H,s）,8.75（1
H,d,J 8.0Hz）,7.50−7.00（9H,m）,5.70（1H,d,J 8.0H
z）,2.25（2H,m）,1.75−0.75（13,m） C24H28N4O2の分析 計算値 C,71.26;H,6.98;N,13.85 実測値 C,70.89;H,6.99;N,13.55％ ステップB: ３−シクロヘキシル−Ｎ−｛１−オキソ−６−フェニル
−1H,4H−［1,2,4］オキサジアゾロ［4,3−ａ］［1,4］
ベンゾジアゼピン−４−イル｝プロパンアミド カルボニルジイミダゾール（35mg、0.21mmol）を、TH
F（15mL）中に（Ｚ）−３−シクロヘキシル−Ｎ−（2,3
−ジヒドロ−２−ヒドロキシイミノ−５−フェニル−1H
−1,4−ベンゾジアゼピン−３−イル）プロパンアミド
（80mg、0.2mmol）を含む溶液に加え、混合物を１時間
還流加熱した。溶媒を減圧蒸発させ、残渣をエタノール
（6mL）と共に摩砕した。固体を集め、真空下で乾燥
し、３−シクロヘキシル−Ｎ−｛１−オキソ−６−フェ
ニル−1H,4H−［1,2,4］オキサジアゾロ［4,3−ａ］
［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イル｝プロパンアミド
を固体して得た。m.p.226℃。
δＨ（d6−DMSO）9.55（1H,d,J 8.0Hz）,7.95−7.35（9
H,m）,6.10（1H,d,J 8.0Hz）,2.30（2H,t,J 7.0Hz）,1.
80−0.80（13H,m） C25H26N4O3・0.25H2Oの分析 計算値 C,69.03;H,6.02;N,12.88 実測値 C,68.92;H,5.63;N,12.67％ 実施例13 （2R）−３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛1,2−
ジヒドロ−２−ヒドロキシメチル−６−フェニル−4H−
イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イ
ル｝プロパンアミド ホウ水素化リチウム（6.5mg、0.3mmol）を、THF（20m
L）中に（2R）−３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−
｛1,2−ジヒドロ−２−メトキシカルボニル−６−フェ
ニル−4H−イミダゾ［1,2−ａ］［1,4］ベンゾジアゼピ
ン−４−イル｝プロパンアミド（160mg、0.3mmol）を含
む溶液に加え、混合物を室温で18時間撹拌した。その混
合物を０℃に冷却し、メタノールを加え、その後で水を
加えた。溶媒を減圧蒸発させ、酢酸エチルを加え、その
混合物をブラインで洗浄し、脱水し（Na2SO4）、減圧下
で溶媒を蒸発させた。CH2Cl2/MeOH（97.5:2.5）を溶離
剤として使用したシリカゲル上でのフラッシュカラムク
ロマトグラフィーで残渣を精製し、（2R）−３−（2,4
−ジクロロフェニル）−Ｎ−｛1,2−ジヒドロ−２−ヒ
ドロキシメチル−６−フェニル−4H−イミダゾ［1,2−
ａ］［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イル｝プロパンア
ミドを発泡体として得た。
δＨ（CDCl3）（ジアステレオ異性体混合物）9.20−8.3
0（1H,m）,7.55−6.95（12H,m）,5.90（1H,m）,4.35−
3.40（6H,m）,3.10（2H,t,J 7.5Hz）,2.65（2H,t,J 7.5
Hz） C27H24Cl2N4O2・0.15CH2Cl2の分析 計算値 C,62.96;H,4.71;N,10.77 実測値 C,62.90;H,4.85;N,10.67％ 実施例14 （±）−Ｎ−［2,4−ジヒドロ−６−（Ｎ−メチル−Ｎ
−シクロヘキシルアミノ）−1H−イミダゾ−［1,2a］
［1,4］−ベンゾジアゼピン−４−イル］−３−シクロ
ヘキシルプロパンアミド ステップA: 1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン（1.0g、5.7mmo
l）をDMF（10mL）中に懸濁させ、炭酸カリウム（1.38
g、10mmol）を加え、更に、４−メトキシベンジルクロ
リド（0.77mL、5.7mmol）を加えた。反応混合物をアル
ゴン下で72時間室温で撹拌し、水中に注入し、酢酸エチ
ルで抽出した（３回）。有機層を水とブラインとで洗浄
し、脱水し（MgSO4）、溶媒を蒸発させて粗生成物を
得、その粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、生成物700mgを得た。少量のサンプルを２
−プロパノールから再結晶させた（m.p.161−163℃）。
ステップB: ジクロロメタン250mL中にPCl5（11.6g、56mmol）を含
む溶液を、アルゴン下において、ステップＡで説明した
通りに得た上記ラクタムの撹拌溶液を加えた。反応混合
物を室温で３時間撹拌し、０℃に冷却し、Ｎ−メチルシ
クロヘキシルアミン（39mL、352mmol）を10分間に亙っ
て加えた。反応混合物を室温に温め、２時間撹拌し、飽
和炭酸水素ナトリウム中に注入し、分配し、有機相を脱
水し（MgSO4）、溶媒を蒸発させた。フラッシュカラム
クロマトグラフィーによって精製し、上記アミジン17g
を得、その次のステップで使用した。
ステップC: トルエン50mL中の、ステップＢで得たアミジン（16
g、41mmol）を、トルエン400mL中にカリウムｔ−ブトキ
シド（11.5g、102mmol）を含む冷却した（−30℃）撹拌
懸濁液に加えた。30分後に、亜硝酸イソアミル（8mL、7
6mmol）を加え、反応混合物を−20℃から−30℃で１時
間撹拌した。この反応混合物を、10％クエン酸溶液／酢
酸エチルの中に注入し、10分間撹拌し、炭酸カリウム溶
液でpHを８に調整した。相を分離させ、有機相を、水、
飽和炭酸水素ナトリウム溶液、ブラインで洗浄した。水
性相を酢酸エチルで逆抽出し、組み合わせた相を脱水し
（MgSO4）、溶媒を蒸発させ、オキシム13gを得、このオ
キシムを更に精製することなしに次のステップで使用し
た。
ステップD: THF（250mL）中に上記オキシム（13g、31mmol）を含
む溶液を、トリエチルアミン（6.5mL、47mmol）とイソ
シアン化エチル（3.7mL、47mmol）で処理した。反応混
合物を60℃に３時間加熱し、室温に冷却し、揮発物質を
蒸発させ、残渣をシリカゲル上でのフラッシュカラムク
ロマトグラフィーで精製し、カルバミン酸オキシム8gを
得た。この材料7gをメタノール中に溶解し、10％パラジ
ウム／木炭触媒2g上で３時間50psiで水素化した。混合
物をセライトを通して濾過し、メタノールで固体残渣を
充分に洗浄した。組み合わせた濾液を蒸発させ、その結
果得た油をTHF15mL中に溶解した。その迅速に撹拌し冷
却した（０℃）溶液に、水（100mL）、飽和NaHCO3（100
mL）、ベンジルクロロホルマート（2.15mL、15mmol）を
加えた。反応混合物のpHを、1M NaOHを加えることによ
って８から９に維持した。１時間後に、反応混合物をブ
ライン中に注入し、酢酸エチルで抽出した（２回）。有
機相を水とブラインとで洗浄し、脱水し（MgSO4）、溶
媒を蒸発させた。粗生成物をフラッシュカラムクロマト
グラフィーで精製し、純粋な材料5.5gを得た。
NMR（300MHz,CDCl3）δ:7.1−7.5（m,9H）,7.03（brd,J
＝8.7Hz,2H）,6.68（d,J＝8.8Hz,2H）,6.3（brs,1H）,
5.63（d,J＝14.6Hz,1H）,5.1（s,2H）,5.05（d,J＝8.3H
z,1H）,4.56（brd,J＝14.6Hz,1H）,3.7（s,3H）,2−2.3
（brs,4H）,0.8−1.8（m,10H） ステップE: 上記ラクタム（1.0g、1.9mmol）をアセトニトリル（6
mL）中に溶解し、水（2mL）を加え、その後でシーリッ
ク硝酸アンモニウム（5.2g）を加えた。反応混合物を室
温で２時間撹拌し、飽和酒石酸ナトリウムカリウム溶液
中に注入し、酢酸エチルで抽出した。有機相を水とブラ
インとで洗浄し、水性相を酢酸エチルで逆抽出した。組
み合わせた抽出物を脱水し（MgSO4）、溶媒を蒸発させ
て粗生成物を得、その粗生成物をシリカ中のフラッシュ
カラムクロマトグラフィーで精製した。生成物600mgを
得た。
NMR（300MHz,CDCl3）δ:9.25（brs,1H）7.1−7.6（m,9
H）,6.3（brd,1H）,5.1−5.2（m,3H）,3.1−3.4（m,1
H）,2.8（brs,3H）,0.8−２（m,10H） ステップF: トルエン（25mL）中の上記ラクタム（500mg、1.2mmo
l）とLawesson試薬（530mg、1.3mmol）を３時間100℃に
加熱した。反応混合物を室温に冷却し、揮発物質を蒸発
させた。その結果得た固体をDCM5mL中に溶解し、30％HB
r/HOAc（6mL）を加えた。反応混合物を３時間撹拌し、
エーテル（約50mL）を加え、沈殿物をアルゴン下で濾取
し、エーテルで洗浄して、乾燥した。得られた固体（21
0mg）を、DMF（2mL）中にシクロヘキサンプロピオン酸
（150mg、1mmol）、HOBt（135mg、1mmol）、トリエチル
アミン（280μＬ、2mmol）、EDC（180mg、1mmol）を含
む混合物に加えた。反応混合物を30分間撹拌し、水中に
注入し、酢酸エチルで抽出した。有機層を、水、飽和Na
HCO3、ブラインで洗浄し、酢酸エチルで水性相を逆抽出
した。組み合わせた有機相を脱水し（MgSO4）、溶媒を
蒸発させて生成物を得、その生成物をフラッシュクロマ
トグラフィーで精製した。生成物170mgを得た。
NMR（300MHz,CD3OD）δ:7.5−78.5（m,2H）,7.27.4（m,
2H）,5.25（s,1H）,3.2−3.45（m,1H）,2.75（s,3H）,
2.2−2.45（m,2H）,0.8−2.0（m,23H） ステップG: 上記チオアミド（87mg、0.2mmol）をTHF（3mL）中に
溶解し、エタノールアミン（60μＬ、1mmol）を加え、
塩化水銀（II）（81mg、0.3mmol）を加えた。反応混合
物を室温で５時間撹拌し、飽和NaHCO3溶液中に注入し、
酢酸エチルで抽出した。有機層を水とブラインとで洗浄
し、脱水し（MgSO4）、溶媒を蒸発させた。粗生成物を
フラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物
55mgを得た。
NMR（300MHz,CD3OD）δ:7.45（dd,J＝7.8,1.5Hz,1H）,
7.4（m,1H）,7.16（dd,J＝8.3,1.0Hz,1H）,7.04（m,1
H）,4.94（s,1H）,3.6−3.75（m,2H）,3.41（t,J＝5.1H
z,2H）,3.2−3.5（m,2H）,2.76（s,3H）,2.33（m,2H）,
0.8−2.0（m,23H） ステップH: ジクロロメタン（5mL）中に上記アルコール（54mg、
0.11mmol）を含む冷却した（０℃）溶液に、ジイソプロ
ピルエチルアミン（44μＬ、0.25mmol）を加え、塩化メ
タンスルホニル（９μＬ、0.12mmol）を加えた。反応混
合物を30分間０℃で、２時間室温で撹拌し、水中に注入
し、酢酸エチルで抽出した。有機相を、水、飽和NaHC
O3、ブラインで洗浄し、酢酸エチルで水性相を逆抽出
し、組み合わせた有機相を脱水し（MgSO4）、溶媒を蒸
発させた。得た固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶
させ、（±）−Ｎ−［2,4−ジヒドロ−６−（Ｎ−メチ
ル−Ｎ−シクロヘキシルアミノ）−1H−イミダゾ［1,2
a］［1,4］−ベンゾジアゼピン−４−イル］−３−シク
ロヘキシルプロパンアミドを得た。収量29mg。m.p.195
−196℃。
NMR（300MHz,DMSO）δ:8.44（d.J＝8.5Hz,1H）,7.48
（m,1H）,7.4（d,J＝8.1Hz,1H）,7.1−7.2（m,2H）,5.2
6（d,J＝8.8Hz,1H）,3.4−4.0（m,4H）,2.6（brs,3H）,
2.15（m,2H）,0.7−1.9（m,23H） 実施例15 （＋）−３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［2,4−
ジヒドロ−２（Ｓ）−メチル−６−イソプロピル−1H−
イミダゾ［1,2a］［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イ
ル］プロパンアミドと、（−）−３−（2,4−ジクロロ
フェニル）−Ｎ−［2,4−ジヒドロ−２（Ｓ）−メチル
−６−イソプロピル−1H−イミダゾ［1,2a］［1,4］ベ
ンゾジアゼピン−４−イル］プロパンアミド ステップA: ０℃の塩化メチレン（240mL）中に２−アミノイソプ
ロピオフェノン（15.0g、92mmol）を含む溶液に、ブロ
モアセチルブロミド（9.05mL、104mmol）を加え、3N Na
OH（92mL）を加えた。反応物を室温で１時間又は反応完
了まで撹拌した。1N HClでpHを６に調整し、塩化メチレ
ン層を除去した。水性抽出物を塩化メチレン（100mL）
で洗浄し、組み合わせた有機抽出物を５％炭酸水素ナト
リウムで洗浄し、脱水し（MgSO4）、濾過し、濃縮し、
油を得た（収量24.1g、92％）。1 H NMR（CDCl3）δ:1.22（d,6H）,3.65（七重線,1H）,
4.0（s,2H）,7.2（dt,1H）,7.58（dt,1H）,7.06（dd,1
H）,8.71（dd,1H） ステップB: 氷で冷却したエタノール（70mL）にアンモニアを10分
間通気し、２−ブロモ−Ｎ−［２−（２−メチルプロパ
ノイル）フェニル］アセトアミド（1.99g,7mmol）を加
えた。混合室を室温で18時間撹拌し、溶媒を減圧蒸発さ
せた。水性塩酸（1M、50mL）。水性水酸化ナトリウム
（5M）でpHを10.0に調整し、混合物を塩化メチレン（３
×30mL）で抽出した。組み合わせた有機フラクションを
脱水し（Na2SO4）、減圧下で溶媒を蒸発させ、2,3−ジ
ヒドロ−５−（１−メチルエチル）−1H−1,4−ベンゾ
ジアゼピン−２−オン（1.32g、93％）を無色の固体し
て得た。1 H NMR（CDCl3）δ:8.73（1H,br s）,7.58（1H,d,J 7.9
Hz）,7.45（1H,t,J 7.9Hz）,7.22（1H,t,J 7.9Hz）,7.0
8（1H,d,J 7.9Hz）,4.13（2H,br s）,3.16（1H,七重線,
J 6.7Hz）,1.13（6H,d,J 6.7Hz） ステップC: DMF（60mL）中にイソプロピルベンゾジアゼピン（6.0
g、30mmol）とｐ−メトキシベンジルクロリド（5.2g、3
2.6mmol）とを含む溶液に、炭酸カリウム（8.2g、60mmo
l）を加え、混合物を3.0時間60℃に加熱した。反応物を
水（200mL）と酢酸エチル（300mL）との中に注入して停
止し、有機層を取り除いた。水性層を酢酸エチル（200m
L）で洗浄し、組み合わせた有機層を水（100mL）とブラ
イン（50mL）とで洗浄した。有機抽出物を脱水し（Na2S
O4）、濾過し、濃縮し、白色の固体を得た。固体をヘキ
サンと共に摩砕し、濾過し、生成物（9.0g、94％）を得
た。1 H NMR（CDCl3）δ:0.7（d,2H）,1.15（d,2H）,3.05
（七重線,1H）,3.65（d,1H）,3.75（s,3H）,4.65（d,1
H）,4.72（d,1H）,5.45（d,1H）,6.72（d,2H）,7.02
（d,2H）,7.2（dt,1H）,7.3−7.5（m,3H） ステップD: −78℃のトルエン（180mL）中のｐ−メトキシベンジ
ルベンゾジアゼピン（4.5g、14.0mmol）にアルゴン下で
カリウムヘキサメチルジシラジド（トルエン中に0.5M）
（56.0mL、28.0mmol）を加えた。暗黄色／オレンジ色の
溶液を−78℃で15分間撹拌し、亜硝酸イソアミル（3.0m
L、21mmol）をゆっくりと加えた。反応物を30分間撹拌
し、10％水性炭酸水素ナトリウム中に注入して停止し、
酢酸エチル（300mL）中に抽出した。有機抽出物を脱水
し（Na2SO4）、濃縮し、油（4.9g）を得た。シリカ上で
のクロマトグラフィー（1:1酢酸エチル／ヘキサン）に
よって、純粋な生成物3.0g（61％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:0.8（d,2H）,1.3（d,2H）,3.2（七
重線,1H）,3.7（s,3H）,4.8（d,1H）,5.5（d,1H）,6.8
−8.0（m,9H） ステップE: 上記オキシム（2.8g、8mmol）を酢酸（225mL）中に溶
解し、10％Pd/C（1.12g）を加えた。90分間、即ち、HPL
Cで反応の完了が確認できるまで、混合物を１気圧の水
素下で迅速に撹拌した。反応物を濾過し、触媒を塩化メ
チレン（200mL）で洗浄し、濾液を真空下で濃縮し、油
を得た。その油を飽和水性炭酸水素ナトリウム（100m
L）中に溶解し、生成物を酢酸エチル（３×150mL）で抽
出した。抽出物を脱水し（Na2SO4）、濃縮し、生成物2.
60g（97％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:0.6（d,3H）,1.25（d,2H）,3.0（br
m,3H）,3.75（s,3H）,4.4（s,1H）,4.75（d,1H）,5.45
（d,1H）,6.7（d,2H）,7.05（d,2H）,7.20（dt,1H）,7.
4−7.5（m,3H） ステップF: ０℃のTHF（200mL）中に上記アミン（5.58g、16.5mmo
l）を含む溶液に、飽和水性炭酸水素ナトリウム（135m
L）を加えた。ベンジルクロロホルマート（2.84mL、18.
2mmol）をゆっくりと加えながら混合物を充分に撹拌し
た。15分後に反応が完了したので、酢酸エチル（400m
L）とH2O（50mL）を加えて反応を停止した。有機層を取
り除き、水性層を酢酸エチル（100mL）で洗浄した。有
機抽出物を組み合わせ、脱水し（Na2SO4）、濾過し、濃
縮し、油（7.6g、98％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:0.60（d,3H）,1.60（d,3H）,3.0
（七重線,1H）,3.70（s,3H）,4.75（d,1H）,5.10（s,2
H）,5.20（d,1H）,5.45（d,1H）,6.6（d,1H）,6.70（d,
2H）,7.0（d,2H）,7.2−7.6（m,9H） ステップG: 33％水性アセトニトリル（51mL）中に上記カルバマー
ト（7.6g、16.1mmol）を含む溶液に、シーリック硝酸ア
ンモニウム（43.4g、80.5mmol）を固体として加え、30
分間、即ち、反応が完了するまで、混合物を撹拌した。
反応物をロッシェル塩の水溶液（580mL）中に注入し、1
/2時間撹拌した。生成物を酢酸エチル（３×300mL）で
抽出し、脱水し（Na2SO4）、濾過し、濃縮し、油（7.8
g）を得た。シリカ上のフラッシュカラムクロマトグラ
フィー（30％酢酸エチル／ヘキサン）によって、生成物
4.56g（81％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:0.92（d,3H）,1.25（d,3H）,3.15
（七重線,1H）,5.10（s,2H）,5.18（d,1H）,6.42（d,1
H）,7.0−7.6（m,9H）,8.8（brs,1H） ステップH: トルエン（200mL）中に上記カルバマート（2.5g、7.1
mmol）を含む溶液に、Lawesson試薬（3.45g、8.54mmo
l）を加え、反応物を１−1/2時間100℃に加温した。反
応物を冷却して濃縮し、その結果得た油を塩化メチレン
（40ml）中に溶解した。30％HBr/酢酸溶液（20mL）を加
え、反応物を１−1/2時間撹拌した。反応物をエーテル
（200mL）で希釈し、アルゴン下で濾過し、固体をエー
テルで洗浄し、材料3.0g（130％）を得た。その材料を
可能な限り直ちに使用した。
ステップI: DMF（55mL）中に３−（2,4−ジクロロフェニル）プロ
ピオン酸（2.02g、9.22mmol）と１−ヒドロキシベンゾ
トリアゾール水和物（1.24g、9.22mmol）とトリエチル
アミン（2.48mL、17.8mmol）とEDC（1.92g、10mmol）と
を含む混合物に、アミン臭化水素酸塩（3.0g、粗生成
物、7.1mol）を加えた。反応物を１時間撹拌し、５％ク
エン酸（25mL）を加えて反応を停止した。生成物を酢酸
エチル（３×250mL）中に抽出し、抽出物を５％クエン
酸（25mL）とH2O（25mL）と５％炭酸水素ナトリウム
（２×25mL）とで洗浄した。有機抽出物を脱水し（Na2S
O4）、濾過し、濃縮し、油（3.2g）を得た。シリカ上で
のフラッシュカラムクロマトグラフィー（1:1酢酸エチ
ル／ヘキサン）によって精製し、生成物1.95g（63％）
を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:0.98（d,3H）,1.30（d,2H）,2.70
（t,2H）,3.10（t,2H）,3.18（七重線,1H）,5.55（d,1
H）,7.0−7.8（m,8H）,9.9（brs,1H） ステップJ: THF（40mL）中に上記チオラクタム（1.0g、2.30mmo
l）とＳ（＋）−２−アミノ−１−プロパノール（0.90m
L、11.5mmol）とを含む溶液に、HgCl2（0.94g、3.45mmo
l）を加えた。反応物を50℃で６時間、室温で18時間撹
拌した。反応物を濃縮し、油をシリカ上でのクロマトグ
ラフィー（70％酢酸エチル／ヘキサン）によって精製
し、生成物1.07g（98％）を得た。1 H NMR（CDCl3）δ:0.85（dd,3H）,1.15（t,2H）,1.22
（d,3H）,2.68（t,2H）,3.0−4.0（m,7H）,4.90（dd,1
H）,6.55（m,1H）,7.05（t,1H）,7.1−7.5（m,6H） ステップK: ０℃において、ジイソプロピルエチルアミン（1.0m
L、5.63mmol）を含む塩化メチレン（20mL）中に上記ア
ミジン−アルコール（1.07g、2.25mmol）を含む溶液
に、メタンスルホニルクロリド（0.184mL、2.36mmol）
を加えた。反応物を室温で１時間撹拌し、その後で、水
性飽和炭酸水素ナトリウム（20mL）を加えて反応を停止
した。生成物をCH2Cl2（３×50mL）で抽出し、脱水し
（Na2SO4）、濃縮して、発泡体を得た。その粗固体を、
100％酢酸エチルで使用したシリカ上でのクロマトグラ
フィーによって精製し、（−）−３−（2,4−ジクロロ
フェニル）−Ｎ−［2,4−ジヒドロ−２（Ｓ）−メチル
−６−イソプロピル−1H−イミダゾ［1,2a］［1,4］ベ
ンゾジアゼピン−４−イル］プロパンアミド（0.40g）
を得、フラクションの濃縮の後に、メタノール／塩化メ
チレン／水性NH4OH（5/95/1）によって、（＋）−３−
（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［2,4−ジヒドロ−２
（Ｓ）−メチル−６−イソプロピル−1H−イミダゾ［1,
2a］［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパンア
ミド（0.464g）を得た。無水HCl気体を溶液に加えるこ
とによって酢酸エチル（25mg/mL）から両方の異性体を
その塩酸塩として沈殿させた。濾過によって、純粋な
（−）−３−（2,4−ジクロロンフェニル）−Ｎ−［2,4
−ジヒドロ−２（Ｓ）−メチル−６−イソプロピル−1H
−イミダゾ［1,2a］［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イ
ル］プロパンアミド塩酸塩（330mg）と、純粋な（＋）
−３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［2,4−ジヒド
ロ−２（Ｓ）−メチル−６−イソプロピル−1H−イミダ
ゾ［1,2a］［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロ
パンアミド（350mg）とを得た。
（−）−３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［2,4−
ジヒドロ−２（Ｓ）−メチル−６−イソプロピル−1H−
イミダゾ［1,2a］［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イ
ル］プロパンアミド m.p.187−188℃ ［α］DMeOH＝−168.4゜1 H NMR（CD3OD）δ:0.92（d,3H）,1.30（d,3H）,1.55
（d,3H）,2.72（dt,2H）,3.05（dt,2H）,3.30（m,1H）,
4.35（m,1H）,4.5−4.6（m,2H）,5.50（s,1H）,7.2−8.
0（m,7H） （＋）−３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［2,4−
ジヒドロ−２（Ｓ）−メチル−６−イソプロピル−1H−
イミダゾ［1,2a］［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イ
ル］プロパンアミド m.p.95−100℃ ［α］DMeOH＝＋87.8゜1 H NMR（CD3OD）δ:0.92（d,3H）,1.32（d,3H）,1.34
（d,3H）,2.72（dt,2H）,3.05（dt,2H）,3.30（m,1H）,
3.90（dd,1H）,4.52（m,1H）,5.0（t,1H）,5.50（s,1
H）,7.2−8.0（m,7H） 上記アミノ−チオラクタムを適切な酸及びアミノアル
コールと反応させて、上記（−）−３−（2,4−ジクロ
ロフェニル）−Ｎ−［2,4−ジヒドロ−２（Ｓ）−メチ
ル−６−イソプロピル−1H−イミダゾ［1,2a］［1,4］
ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパンアミドと（＋）
−３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［2,4−ジヒド
ロ−２（Ｓ）−メチル−６−イソプロピル−1H−イミダ
ゾ［1,2a］［1,4］−ベンゾジアゼピン−４−イル］プ
ロパンアミドとの調製について実施例15で説明した手順
と同様の手順によって、以下の化合物を調製した。
実施例16 （＋）−３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［2,4−
ジヒドロ−１（Ｒ）−メチル−６−イソプロピル−1H−
イミダゾ［1,2a］［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イ
ル］プロパンアミド m.p.75−80℃ ［α］DMeOH＝＋174.5゜1 H NMR（CDCl3）δ:0.88（d,3H）,1.24（d,3H）,1.50
（d,3H）,2.65（t,2H）,3.05（m,1H）,3.08（t,3H）,3.
42（dd,1H）,3.85（dd,1H）,4.18（m,1H）,6.74（d,1
H）,7.0−7.5（m,8H） 実施例17 （−）−３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［2,4−
ジヒドロ−１（Ｒ）−メチル−６−イソプロピル−1H−
イミダゾ［1,2a］［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イ
ル］プロパンアミド m.p.103−105℃ ［α］DMeOH＝−63゜1 H NMR（CDCl3）δ:0.88（d,3H）,1.24（d,3H）,1.28
（d,3H）,2.64（t,2H）,3.05（m,1H）,3.05（t,2H）,3.
42（dd,1H）,4.14（dd,1H）,4.58（m,1H）,6.95（d,1
H）,7.0−7.5（m,7H） 実施例18 （±）−３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［2,4−
ジヒドロ−６−イソプロピル−1H−イミダゾ［1,2a］
［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イル］プロパンアミド m.p.178−180℃1 H NMR（CDCl3）δ:0.9（d,3H）,1.25（d,3H）,2.70
（t,2H）,3.04（七重線,1H）,3.06（t,2H）,3.6−4.2
（m,4H）,5.76（d,1H）,6.98（d,1H）,7.1−7.4（m,4
H）,7.45（t,1H）,7.52（dd,1H） 実施例19 （−）−３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［2,4−
ジヒドロ−１（Ｓ）−メチル−６−イソプロピル−1H−
イミダゾ［1,2a］［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イ
ル］プロパンアミド m.p.82−85℃ ［α］DMeOH＝−185.9゜1 H NMR（CDCl3）δ:0.87（d,3H）,1.24（d,3H）,1.50
（d,3H）,2.65（t,2H）,3.05（m,1H）,3.06（t,3H）,3.
45（dd,1H）,3.85（dd,1H）,4.18（m,1H）,5.77（d,1
H）,7.0−7.5（m,8H） 実施例20 （＋）−３−（2,4−ジクロロフェニル）−Ｎ−［2,4−
ジヒドロ−１（Ｓ）−メチル−６−イソプロピル−1H−
イミダゾ［1,2a］［1,4］ベンゾジアゼピン−４−イ
ル］プロパンアミド m.p.138−140℃ ［α］DMeOH＝＋66.4゜1 H NMR（CDCl3）δ:0.88（d,3H）,1.24（d,3H）,1.27
（d,3H）,2.64（t,2H）,3.05（t,2H）,3.05（m,1H）,3.
42（dd,1H）,4.12（m,1H）,4.60（m,1H）,5.60（d,1
H）,6.98（d,1H）,7.0−7.5（m,7H）
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３６１ Ｃ０７Ｄ 513/04 ３６１ (72)発明者 エリオツト，ジエイソン・エム アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 リバトン，ナイジエル アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 レミー，デイビツド・シー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (72)発明者 セルニツク，ハロルド・ジー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカ ーン・アベニユー・126 (56)参考文献 特開 平５−246852（ＪＰ，Ａ) 特開 昭61−30589（ＪＰ，Ａ) Ｊ．Ｍｅｄ．ｃｈｅｍ，31．176−181 （1998) (58)調査した分野(Int.Cl.6，ＤＢ名) C07D 487/04 C07D 498/04 C07D 513/04 A61K 31/55 A61K 31/415 A61K 31/395 ＣＡ（ＳＴＮ)

Claims (7)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の構造式Ｉを有する化合物、 その個々のジアステレオマー、対掌体、及び、混合物、
    又は、その医薬上許容可能な塩であって、 前式中、 Ａが、 １）ヒドロキシ置換もしくは非置換のC1-3アルキル、 ２）C1-3アルコキシカルボニル、もしくは、 ３）オキソ によって炭素上で置換された又は非置換の、全原子が炭
    素であるか、又は、その構成原子の１つだけが窒素もし
    くは酸素であり得る、２員又は３員の鎖であり、 Ｚが、全て炭素であるか、又は、−NH−もしくは−Ｓ−
    から選択されるヘテロ原子を１個だけ含む、２員もしく
    は３員の飽和鎖であり、 R1が、 １）C5-7シクロアルキル、又は、 ２）Cl、Br、Ｉ、Ｆ、CF3もしくはC1-3アルキルから選
    択される２個までの置換基で置換された、又は、非置換
    のフェニル であり、 R2が、 １）フェニル、 ２）式中のR3とR4が互いに独立にC1-3アルキルもしくは
    C5-7シクロアルキルである、−NR3R4、 ３）C1-5アルキル、又は、 ４）C5-6シクロアルキル である前記化合物。
  2. 【請求項２】次の表に示すグループから選択される請求
    項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】医薬上許容可能な担体と、抗不整脈有効量
    の請求項１に記載の化合物とを含む不整脈予防又は治療
    用医薬調合物。
  4. 【請求項４】別の抗不整脈薬又は心臓血管薬と組み合わ
    せて、医薬上許容可能な担体と有効量の請求項１に記載
    の化合物とを含む請求項３に記載の医薬調合物。
  5. 【請求項５】有効量の請求項１に記載の化合物を含む不
    整脈の予防又は治療のための薬剤。
  6. 【請求項６】別の抗不整脈薬又は心臓血管薬と組み合わ
    せて、請求項１に記載の化合物を含む請求項５に記載の
    薬剤。
  7. 【請求項７】次の構造式Ｉを有する化合物、 その個々のジアステレオマー、対掌体、及び、混合物、
    又は、その医薬上許容可能な塩の有効量を含む不整脈予
    防又は治療用薬剤であって、 前式中、 Ａが、 １）ヒドロキシ置換もしくは非置換のC1-3アルキル、 ２）C1-3アルコキシカルボニル、もしくは、 ３）オキソ によって炭素上で置換された又は非置換の、全原子が炭
    素であるか、又は、その構成原子の１つだけが窒素もし
    くは酸素であり得る、２員又は３員の鎖であり、 Ｚが、全て炭素であるか、又は、−NH−もしくは−Ｓ−
    から選択されるヘテロ原子を１個だけ含む、２員もしく
    は３員の飽和鎖であり、 R1が、 １）C5-7シクロアルキル、又は、 ２）Cl、Br、Ｉ、Ｆ、CF3もしくはC1-3アルキルから選
    択される２個までの置換基で置換された、又は、非置換
    のフェニル であり、 R2が、 １）フェニル、 ２）式中のR3とR4が互いに独立にC1-3アルキルもしくは
    C5-7シクロアルキルである、−NR3R4、 ３）C1-5アルキル、又は、 ４）C5-6シクロアルキル である前記薬剤。
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