CN104582708A - 用于治疗小细胞肺癌的苯并二氮*类 - Google Patents

用于治疗小细胞肺癌的苯并二氮*类 Download PDF

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Abstract

本发明涉及苯并二氮

Description

用于治疗小细胞肺癌的苯并二氮*类
技术领域
本发明涉及苯并二氮化合物及其在治疗癌症，特别是小细胞肺癌中的用途。
背景技术
肺癌是以肺组织内不受控制的细胞生长为特征的疾病。肺癌的主要类型有非小细胞肺癌(NSCLC)和小细胞肺癌(SCLC)。小细胞肺癌虽然比较少见，却是肺癌最具侵袭性的形式，几乎所有病例均可归因于吸烟。小细胞肺癌通常始于支气管内的小癌细胞，但它们生长地非常快从而产生大的肿瘤，其快速扩散到身体的其他部位，例如脑、肝和/或骨。小细胞肺癌通常使用化疗和放疗的联合来治疗。
专利申请WO2011/054553和WO2011054845公开了作为BET族溴结构域抑制剂的化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺并描述了其治疗用途。
发明概述
本发明的第一个方面，提供了用于治疗小细胞肺癌的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明的第二个方面，提供了一种在需要其的对象中治疗小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予治疗有效量的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明的第三个方面，提供了一种用于治疗小细胞肺癌的药物组合物，所述组合物包含2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。
本发明的第四个方面，提供了一种适合用于治疗小细胞肺癌的组合药物产品，所述组合药物产品包含2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐以及一种或多种另外的治疗活性剂。
附图说明
图1：显示了化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺在体外减弱SCLC细胞系和原发肿瘤模型的生长/存活。
图2：显示了化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺在SCLC细胞系亚群中诱导细胞死亡。
图3：显示了化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺在SCLC小鼠异种移植物中的体内功效和药效学活性。
发明详述
本发明涉及用于治疗小细胞肺癌的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺，即式(I)所示的化合物
或其药学上可接受的盐。
合适的药学上可接受的盐是本领域技术人员熟知的(参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，66：1-19，(1977))且其具体的实例进一步描述在WO2011/054553中。药学上可接受的盐可以是化学计量或非化学计量的。
在一种实施方案中，2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺是游离碱的形式。
还应理解，2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐可以是其任意合适的溶剂化(例如水合)和/或多晶型形式。
化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐可以根据专利申请WO2011/054553中描述的步骤或通过与其类似的方法来制备。
在本发明的另一方面，提供了在需要其的对象中治疗小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予治疗有效量的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。
还提供了在需要其的对象中治疗急性骨髓性白血病的方法，所述方法包括给予治疗有效量的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。特别是提供了治疗诊断为复发性和/或难治疗的急性骨髓性白血病的人类患者的方法。
在一种实施方案中，所述需要其的对象是人类对象。
本文所用的术语“治疗有效量”意指任意量，与没有接受所述量的相应对象相比，所述量导致疾病、失调、或副作用的改进的治疗、治愈、预防或改善，或者疾病或失调的进展率的降低。该术语在其范围内还包括有效增强正常生理功能的量。
进一步提供了用于制备用于治疗小细胞肺癌的药物的化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。还提供了用于制备用于治疗急性骨髓性白血病的药物的化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。
化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐也可用于治疗选自以下的一种或多种癌症：脑癌(神经胶质瘤)，神经胶质母细胞瘤，Bannayan-Zonana综合征，多发性错构瘤综合征(Cowden disease)，小脑发育不良性神经节细胞瘤(Lhermitte-Duclos disease)，乳腺癌，炎性乳腺癌，结肠直肠癌，NUT中线癌(NUT-midline carcinoma)，威尔姆氏瘤(Wilm’s tumor)，尤文氏肉瘤(Ewing′ssarcoma)，横纹肌肉瘤，室管膜瘤，髓母细胞瘤，结肠癌，头颈癌，肾癌，非小细胞肺癌，肝癌，黑素瘤，鳞状细胞癌，卵巢癌，胰腺癌，前列腺癌，肉瘤癌，骨肉瘤，骨巨细胞瘤，甲状腺癌，淋巴细胞T细胞白血病，慢性骨髓性白血病，慢性淋巴细胞性白血病，毛细胞型白血病，急性淋巴细胞白血病，急性骨髓性白血病，慢性中性粒细胞白血病，急性淋巴细胞T细胞白血病，浆细胞瘤，免疫母细胞大细胞白血病，套细胞白血病，多发性骨髓瘤，巨核细胞白血病，急性巨核细胞白血病，早幼粒细胞性白血病，混合性白血病，红白血病，恶性淋巴瘤，何杰金氏淋巴瘤(Hodgkins lymphoma)，非何杰金氏淋巴瘤(例如双重打击(Bcl2，Myc)淋巴瘤)，淋巴细胞T细胞淋巴瘤，伯奇氏淋巴瘤(Burkitt′slymphoma)，滤泡性淋巴瘤，成神经细胞瘤，膀胱癌，尿路上皮癌，外阴癌，子宫颈癌，子宫内膜癌，肾癌，间皮瘤，食道癌，唾液腺癌，肝细胞癌，胃癌，鼻咽癌，颊癌，口腔癌，GIST(胃肠道间质瘤)和睾丸癌。
特别地，提供了用于治疗急性骨髓性白血病(又称为急性髓性白血病或AML)的化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。
当可能在治疗中使用时，2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺以及其药学上可接受的盐可以以原料化学品的形式给予，通常与一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂一起以药物组合物的形式呈现活性成分。
另一方面，提供了用于治疗一种或多种本文所述的癌症类型的包含2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。在特定的实施方案中，提供了用于治疗小细胞肺癌的包含2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。还提供了用于治疗急性骨髓性白血病的包含2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐的药物组合物。
药物组合物可以适合于通过任意合适的途径给药，例如通过口服(包括经颊或舌下)，直肠，吸入，鼻内，局部(包括经颊、舌下或经皮)，阴道或非肠道(包括皮下，肌内，静脉内或皮内)途径。在一种实施方案中，药物组合物适合于口服给药。
用于配制2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐的合适方法包括在专利申请WO2011/054553中描述的那些和/或本领域技术人员熟知的方法，它们描述在Remington：The Science and Practice of Pharmacy，2006第21版中。
药物组合物可以以每单位剂量包含预定量的活性成分的单位剂量形式呈现。优选的单位剂量组合物是包含活性成分的每日剂量或亚剂量，或其合适分数的那些。因此这种单位剂量可以每日给药多于一次。优选的单位剂量组合物是包含活性成分的每日剂量或亚剂量(用于每日给药多于一次)，如上文所述，或其合适分数的那些。
2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐的治疗有效量取决于若干因素，包括，例如，动物的年龄和体重，需要治疗的明确疾病和其严重程度，制剂的性质，和给药途径，并且最终由主治医师或兽医决定。在药物组合物中，用于口服或非肠道给药的每个剂量单位优选包含0.01至3000mg，更优选0.5至1000mg，还更优选1.0至100mg的化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐，以游离碱计算。用于经鼻或吸入给药的每个剂量单位优选包含0.001至50mg，更优选0.01至5mg，以游离碱计算。
化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐可以以单位剂量(对于成人患者)的，例如，以游离碱计算，0.01mg至3000mg/日或0.5至1000mg/日的口服或非肠道剂量，或0.001至50mg/日或0.01至5mg/日的经鼻或吸入剂量的化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺给药。所述量可以以每日单一剂量给予，或更常见以每日若干个(例如2，3，4，5或6个)亚剂量给予，使得总每日剂量相同。其药学上可接受的盐的有效量，可以通过化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐本身的有效量的比例来确定。
用于上述治疗时，化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐可以单独使用或与另外的治疗剂联合使用。因此在另一方面中，提供了适合用于治疗癌症，特别是小细胞肺癌或急性骨髓性白血病的组合药物产品，其包含2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐以及一种或多种另外的治疗活性剂。
这类另外的治疗剂的实例描述于V.T.Devita和S.Hellman(编辑)的CancerPrinciples and Practice of Oncology，第6版(2001)，Lippincott Williams&WilkinsPublishers中。本领域普通技术人员将能够根据药物和有关癌症的具体特征来识别哪种药剂的联合是有用的。用于与化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐联合的另外的治疗剂包括但不限于，抗微管剂(例如二萜类和长春花生物碱类)；铂配位复合物(platinum coordination complexes)；烷基化剂(例如氮芥类，氧氮磷环类(oxazaphosphorines)，烷基磺酸酯类，亚硝基脲类，和三氮烯类)；抗生素(例如蒽环类，放线菌素类和博来霉素类)；拓扑异构酶II抑制剂(例如表鬼臼毒素)；抗代谢剂(例如嘌呤和嘧啶类似物和抗叶酸化合物)；拓扑异构酶I抑制剂(例如喜树碱类；激素和激素类似物)；信号转导途径抑制剂(例如酪氨酸受体抑制剂)；非受体酪氨酸激酶血管生成抑制剂；免疫治疗剂；促凋亡剂；表观遗传或转录调节剂(例如组蛋白脱乙酰酶抑制剂)和细胞周期信号传导抑制剂。
化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗活性剂可以一起或单独给药，当单独给药时，可以分别或以任意顺序依序进行(通过相同或通过不同给药途径)。可选择2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐和一种或多种另外的治疗活性剂的量和相对给药时机，以便达到期望的联合治疗效果。
下述实施例阐明本发明。
适合口服给药的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺的药物制剂
用于本发明的包含2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺(引用为化合物A)的代表性制剂显示在下表中。
生物试验方法
细胞生长分析
使用一组38个小细胞肺癌细胞系，通过与专利申请WO2011054845中描述的那些类似的方法在6日增殖分析中测试化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺。据发现化合物具有在109-29326nM(中位数1461nM)范围内的gIC50，其中38个细胞系中的33个显示gIC50＜10000nM(见图1a)。
这些数据证实，2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺抑制大多数小细胞肺癌细胞系中的细胞生长。
软琼脂SCLC集落形成分析
SCLC细胞以低密度平板接种到软琼脂培养基中，并在化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺的存在下培养21天，之后通过显微镜法分析集落形成能力。这些数据提供在图1b-d中，其证实化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺减弱SCLC细胞系和患者来源的SCLC模型的集落形成能力。
半胱天冬酶3/7活化分析
在SCLC模型中BET抑制的一种分子机制是诱导半胱天冬酶3/7活性，随后PARP裂解和在细胞周期的subG1期的细胞聚积。细胞用DMSO或化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺处理3天，并通过免疫印迹法使用识别半胱天冬酶-3/裂解半胱天冬酶-3和裂解PARP的抗体来分析细胞裂解物。获得的数据显示在图2中：半胱天冬酶3/7活化和PARP裂解的免疫印迹(Western blot)分析(见图2a)，处理后3天一组SCLC细胞系中的半胱天冬酶3/7活性分析(见图2b)和用化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺处理的细胞的碘化丙啶染色/FACS分析(见图2c)。
这些数据显示化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺在SCLC细胞系中诱导细胞死亡。
SCLC小鼠异种移植物模型
在体内SCLC皮下小鼠异种移植物模型(NCI-H526细胞系)中也观察到了生长减弱和细胞死亡路径的诱导，其中用25mg/kg QD的化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺处理使肿瘤生长减少70％(见图3a)，并显示诱导p21蛋白表达和半胱天冬酶活化，如基于抗体的免疫化学分析所测定(见图3b)。这些数据与体外数据是一致的。在SCLC异种移植物模型(NCI-H526)的单一剂量PK/PD实验中，还观察到了目标(SRC)基因表达的剂量依赖性变化(见图3c)。测定的剂量响应(ED50＝7.1mg/kg)为设计人类患者的生物有效剂量提供了临床前数据。
在本说明书中引用的所有出版物，包括但不限于专利和专利申请，通过引用并入本文，如同充分阐述了每个单独的出版物均被具体地和分别地指示通过引用并入本文。

Claims (7)

1.用于治疗小细胞肺癌的化合物2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的化合物，其是游离碱的形式。
3.在需要其的对象中治疗小细胞肺癌的方法，所述方法包括给予治疗有效量的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求3的治疗方法，其中所述对象是人。
5.用于治疗小细胞肺癌的药物组合物，所述组合物包含2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐。
6.根据权利要求5的药物组合物，其适合于口服给药。
7.适合用于治疗小细胞肺癌的组合药物产品，所述组合药物产品包含如权利要求1或权利要求2所述的2-[(4S)-6-(4-氯苯基)-1-甲基-8-(甲氧基)-4H-[1，2，4]三唑并[4，3-a][1，4]苯并二氮-4-基]-N-乙基乙酰胺或其药学上可接受的盐，以及一种或多种另外的治疗活性剂。
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