CN104997808A - 用于治疗癌症的方法和组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种通过给受试者施用偏亚砷酸钠和/或三氧化二砷以及细胞毒性抗癌剂例如顺铂、阿霉素、多西紫杉醇或紫杉醇的混合物给需要所述治疗的受试者治疗癌症的方法。砷化合物和细胞毒性抗癌剂可以在一种组合物中同时给药或者作为联合治疗单独给药。

Description

用于治疗癌症的方法和组合物
本申请为申请号为200980118768.6、申请日为2009年3月24日、发明名称为“用于治疗癌症的方法和组合物”的专利申请的分案申请。
相关申请
本申请要求享有2008年3月27日提出的申请序列号为61/039,987和2009年3月23日提出的申请序列号为12/408,864的美国临时申请的优先权，在此将其全部引入本文。
技术领域
本发明通常涉及表现出协同抑制癌症生长和/或增殖的联合疗法。更具体地，本发明涉及包括联合治疗(combination therapy)的试剂盒、组合物和方法，所述联合治疗将偏亚砷酸钠或三氧化二砷以及抑制端粒的第二细胞毒性剂例如顺铂或紫杉烷，应用于治疗包括实体瘤和白血病在内的癌症。
背景技术
化学疗法，即将抗肿瘤剂全身用药使其通过血液循环系统流经全身，多年来单独和经常结合外科手术和/或放射治疗广泛应用于治疗各种癌症。
现在，有多种抗肿瘤剂成功地应用于治疗癌症。然而，为获得更有效和低毒性制剂，研究仍在继续。
例如，用铂配合物抗肿瘤剂，例如顺-二氨二氯铂(II)(顺铂)治疗癌症患者，在最近十年迅速增长。顺铂是一种抗肿瘤剂，其被证实能有效地治疗多发的恶性肿瘤，包括睾丸癌、卵巢癌、膀胱癌、头颈癌以及某些肺癌。特别地，顺铂被证实能特别有效地治疗具有长端粒的癌细胞。顺铂归类为前药，且一旦活化，它与DNA中的亲核位点相互作用，主要产生嘌呤-嘌呤链内交联。该基因毒性应激激活信号传送通道，在大部分细胞中导致DNA合成停止和程序性细胞死亡。不幸的是，顺铂化学疗法最初的成功在许多病例中由于癌症复发而经常维持短暂。铂类化学疗法的潜力被几种因素限制，包括危险的副作用、有限的溶解度以及内在的或者后天获得的抗性。因此，需要新疗法来治疗癌症患者。
如同顺铂，抗癌剂阿霉素和紫杉烷例如紫杉醇、larotaxel、orataxel、tesetaxel和多西紫杉醇，被认为结合于端粒或妨碍端粒酶。这些抗癌剂常规应用于治疗膀胱癌、前列腺癌、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和其它实体瘤以及白血病。然而，如同顺铂，他们的效果常受外部因素限制。
砷化合物作为治疗剂的应用最近正经历重新启用，特别是在肿瘤学领域。研究表明特定的砷化合物能有效对抗恶性肿瘤例如急性早幼粒细胞白血病(APL)(三氧化二砷)或泌尿生殖器癌(偏亚砷酸钠)。参考Shen,Z.X.et al.Blood1997；89:3354-3360；Soignet,S.L.et al.N Engl.J.Med.1998；339:1341-1348；WO2006121280Al。在美国展开了应用三氧化二砷治疗APL患者的临床试验，研究了不同砷化合物的作用机理来达成对无机砷的合理利用。参考Chou,W.C.et al.J.Clin.Invest.2001；108:1541-1547；Senior K.Drug Discovery Today 2002；7:156-157。
在这些临床试验中，据报道通过导入活性氧簇和PML-RARa融合蛋白降解，三氧化二砷通过激活程序性细胞死亡发挥抗肿瘤效果(参见Chou等人的研究)。最近，其疗效与转录人类端粒酶基因(hTERT)逆转录酶亚基的抑制和随后端粒缩短的感应以及染色体不稳定性建立了联系(参见Chou等和Senior的研究，同上)。
类似地，研究表明偏亚砷酸钠使hTERT基因转录失活，且能够缩短人类癌细胞端粒，表明其为端粒毒物。然而，偏亚砷酸钠在治疗具有短端粒的癌症中最为有效。
因此，仍需要一种改进的方法和组合物来治疗包括实体瘤、白血病和转移(metastasis)的癌症。
发明内容
将偏亚砷酸钠(NaAsO2)或者三氧化二砷与顺铂、阿霉素和/或紫杉烷例如多西紫杉醇、larotaxel、orataxel、tesetaxel或紫杉醇(paclitaxel)混合施用，可以有效治疗癌症和/或预防转移。本发明涉及包括偏亚砷酸钠和/或三氧化二砷与顺铂、阿霉素或者紫杉烷(例如紫杉醇、larotaxel、orataxel、tesetaxel或者多西紫杉醇或者它们的混合物)的组合物、试剂盒和方法(例如联合治疗)。本发明的组合物、试剂盒和方法可以应用于预防、干扰和/或治疗在此公开的肿瘤类疾病。
本发明的一方面，提供了用于对患者治疗实体瘤、白血病或者转移的方法，包括向所述患者施用治疗量的选自偏亚砷酸钠和三氧化二砷的砷化合物和治疗量的顺铂。在一种实施方式中，砷化合物为偏亚砷酸钠，其可通过口服施用，而顺铂通过注射施用。在其他实施方式中，治疗的癌症为肺癌或乳癌或者卵巢癌。
在本发明特定的实施方式中，偏亚砷酸钠和/或三氧化二砷以有效治疗量施用给正在经受以顺铂、阿霉素、紫杉醇、多西紫杉醇或者它们的混合物进行抗癌治疗的患者。
本发明另一方面提供试剂盒，所述试剂盒包括多种有效治疗剂量(therapeutically effective dosages)的偏亚砷酸钠和/或三氧化二砷和顺铂、阿霉素和/或紫杉烷(例如larotaxel、orataxel、tesetaxel、多西紫杉醇或者紫杉醇)。在一种实施方式中，所述试剂盒包括口服剂形式的偏亚砷酸钠和非口服制剂的顺铂和/或紫杉烷(例如larotaxel、orataxel、tesetaxel、紫杉醇或者多西紫杉醇)。在另一种实施方式中，将偏亚砷酸钠和/或三氧化二砷和顺铂、阿霉素、larotaxel、orataxel、tesetaxel、多西紫杉醇和/或紫杉醇配制为注射施用。
本发明另外提供包括有效治疗量的(a therapeutical ly effective amountof)偏亚砷酸钠或者混合有有效治疗量的顺铂的三氧化二砷的组合物。
正如本发明所主张，应理解前述的概述和后述的具体描述仅为例示性和解释性的，并非是对本发明的限制。
附图说明
图1A为施用顺铂(菱形)单剂和同时施用顺铂与偏亚砷酸钠混合物(方形)的A549细胞系生长曲线图；结果来自MTT增殖检测；
图1B为在A549细胞中偏亚砷酸钠与顺铂混合物的联合指数(CI)效果印迹(blot)(Fa-组分效果)；
图1C为在H460细胞中偏亚砷酸钠与顺铂混合物的联合指数(CI)效果印迹(Fa-组分效果)，CI＜1显示有协同作用；CI＝1为加成的；CI＞1为对抗的。
具体实施方式
使用本发明的试剂盒、组合物或者方法(例如联合治疗)可以实现协同抗癌效果以达到最大治疗性利益，并且能够改善疗法的耐受性从而降低因使用了较高剂量或者较长期单一疗法(即单独使用每种化合物的疗法)而产生副作用的风险。因此，本发明的组合物、试剂盒和方法可以实现使用低剂量的每种化合物(例如低剂量的砷化合物或顺铂)，从而使每种化合物的逆作用降低(例如降低砷化合物或癌症药物例如顺铂的副作用)。次优的剂量能提供改善的安全范围，还能够降低达到预防和治疗所需的药物成本。应用砷化合物与顺铂、阿霉素、多西紫杉醇和/或紫杉醇或者其它紫杉烷混合物的协同治疗还能提供改善的便利性，并可以产生增强的顺应性(enhanced compliance)。联合治疗的优势还包括对于降解和新陈代谢的高稳定性、作用的长耐受性和/或在特别低的剂量下作用的长耐受性或有效性。
在特定方面，本发明涉及试剂盒，尤其涉及包括药物合剂的试剂盒，所述药物合剂包括偏亚砷酸钠和/或三氧化二砷和顺铂或其它细胞毒性抗癌剂，例如阿霉素、多西紫杉醇或紫杉醇以及上述细胞毒性抗癌剂的混合物，可选地与药学上可接受的载体、赋形剂或媒介物(vehicles)混合。
本发明治疗癌症的方法包括混合施用给需要该治疗的哺乳动物有效量的砷化合物和顺铂或者其它抑制或干扰端粒的细胞毒性抗癌剂(例如紫杉烷)。砷化合物或砷化合物混合物可以在施用顺铂或其它这样的细胞毒性抗癌剂之前、之后或者同时施用。例如，可以施用一日剂量的砷化合物一到十天，接着施用细胞毒性剂的剂量方案(regimen)一到十天，或者如有必要可以施用更长时间。选择性地，细胞毒性剂可以在砷化合物之前给药。另外，砷化合物和细胞毒性剂可以同时施用给所述患者，但并非必须同时施用。治疗医生容易通过下述因素来确定给药方案：每种施用药的剂量、癌症的类型和阶段、患者健康状况等。
当砷化合物为偏亚砷酸钠时，可以以任何形式施用，例如口服给药、注射给药、直肠给药、腹腔给药等。当治疗中包括三氧化二砷时，在本发明部分实施方式中可以注射施用，但也可以使用任何可接受的施用手段。类似地，顺铂或者其它细胞毒性抗癌剂例如紫杉烷，通常以注射施用，但也可以使用任何可接受的本领域公知手段施用。
本发明提供改进的方法和产品以治疗有癌症或者有患癌症或原发性肿瘤转移风险的受试者。本发明部分基于下述发现，当偏亚砷酸钠(NaAsO2)和/或三氧化二砷与顺铂或其它端粒抑制细胞毒性抗癌剂例如阿霉素或紫杉烷(例如多西紫杉醇和/或紫杉醇)同时使用时，观察到一些出乎意料并改善的结果，表明了砷和无砷抗癌剂之间的协同作用。例如，在具有长端粒肿瘤的癌症患者中，联合治疗的疗效与单独使用任何一种抗癌剂相比有极大改善。另外，与单独使用任何一种抗癌剂相比，联合治疗的毒性可以在癌症患者中得到极大降低。
本发明还包括混合使用偏亚砷酸钠或者三氧化二砷与顺铂以外的端粒酶抑制剂。例如，研究表明本发明的试剂盒、组合物和方法可以将所述砷化合物中的一种与阿霉素和/或紫杉烷(例如多西紫杉醇或紫杉醇)结合使用，已知上述紫杉烷与其它端粒酶抑制剂或端粒酶结合多肽或阻止和抑制端粒修复的小分子具有协同作用。熟练的医生基于结合其它抗癌药使用或单独使用单剂抗癌疗法的已知用法，能够轻易确定施用这些端粒酶抑制剂的剂量、配方和方案。
根据本发明，砷化合物和顺铂和/或其它细胞毒性抗癌剂例如阿霉素、紫杉烷(例如多西紫杉醇和/或紫杉醇)的混合物，能够有效地治疗上述任何一种药单独可能无法成功治疗的癌症。例如，顺铂已知能有效地治疗部分肺癌，尤其是具有长端粒的肺癌，而偏亚砷酸钠能更有效地治疗具有短端粒的癌症例如前列腺癌。然而，顺铂与偏亚砷酸钠的混合物令人惊奇地比单独的顺铂更显著地有效地治疗具有长端粒的肿瘤细胞(即特定的肺癌)。相应地，本发明提供用于协同治疗包括但不限于如下所述的多种实体瘤和/或恶性疾病或者状况的组合物和方法：包括下述病症的癌：膀胱癌(包括加速性和转移性膀胱癌症)，乳癌、子宫颈癌、结肠癌(包括大肠癌)，肾癌、肝癌、肺癌(包括小细胞和非小细胞肺癌和肺腺癌)，卵巢癌、前列腺癌、睾丸癌、生殖道癌、淋巴癌、直肠癌、喉癌、胰腺癌(包括外分泌胰脏癌)，食道癌、胃癌、胆囊癌、颈癌、甲状腺癌和皮肤癌(包括鳞状细胞癌)；包括下述病症的淋巴系造血肿瘤：白血病、急性淋巴细胞性白血病、急性淋巴胚细胞白血病、B细胞淋巴瘤、T细胞淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、毛细胞淋巴瘤、组织细胞淋巴瘤、伯基特淋巴瘤；包括下述病症的脊髓系造血肿瘤：急性和慢性髓细胞白血病、骨髓增生异常综合征、髓性白血病、早幼粒细胞白血病；包括下述病症的中枢和外周神经系统肿瘤：星形细胞瘤、神经母细胞瘤、神经胶质瘤、和神经鞘瘤；包括下述病症的间质来源肿瘤：纤维肉瘤、脂肪肉瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤；以及包括下述病症的其它肿瘤：黑色素瘤、着色性干皮病、角化棘皮瘤、精原细胞瘤、甲状腺滤泡癌、畸胎瘤。
在本发明特定的实施方式中，向正经受偏亚砷酸钠和/或三氧化二砷的治疗方案的患者施用顺铂、阿霉素、和/或紫杉烷(例如larotaxel、orataxel、tesetaxel、多西紫杉醇和/或紫杉醇)。在特定的实施方式中，经受该种治疗的所述患者患有肺癌或者乳癌或者卵巢癌。在其他实施方式中，将顺铂施用于正经受偏亚砷酸钠治疗方案的患者。
本发明进一步提供组合物、试剂盒和方法用于治疗多种实体瘤和白血病，其包括但不限于表1所述的这些肿瘤。
表1
在特定的实施方式中，本发明提供用于治疗肺癌的组合物、试剂盒和方法。大部分肺癌表现出明显的染色体变异和超量表达某种致癌基因。肺癌可从组织学上分类为鳞状细胞癌、小细胞肺癌、腺癌、大细胞癌(非小细胞肺癌)、类癌瘤、间皮瘤等。
在本发明特定的实施方式中，所述试剂盒和组合物可以进一步包括其它的在治疗特定癌症或者肿瘤中有用的治疗剂。例如，试剂盒、组合物和方法可以包括一种或者多种可选的治疗剂，例如免疫疗法制剂、癌症疫苗、生物反应调节剂(例如细胞因子和造血生长因子)、或荷尔蒙疗法(例如肾上腺皮质类固醇、雄激素、抗雄激素、雌激素、抗雌激素、孕酮、芳构酶抑制剂、促性腺激素-释放激素兴奋剂、促生长素抑制素类似物)；等等。
在另一种实施方式中，可选的治疗剂为荷尔蒙，例如，当适用时，可使用雌激素疗法(例如二乙基己烯雌酚和炔雌醇)、抗雌激素疗法(例如三苯氧胺)、孕酮疗法(例如甲羟孕酮和甲地孕酮)、雄激素阻断(例如抗雄激素如氟他胺)、包括肾上腺类固醇的肾上腺皮质类固醇、合成糖皮质激素疗法(例如强的松、甲基强的松龙和地塞米松)、雄激素(例如氟甲睾酮、合成睾酮类似物)、芳香酶抑制剂(例如氨鲁米特)、促性腺素释放激素兴奋剂(例如亮脯利特)、促生长素抑制素兴奋剂(例如奥曲肽)。在特定的实施方式中，所述方法进一步包括施用干扰素-α给受试者。
如本发明所用，术语“药物组合物”是指选自三氧化二砷、偏亚砷酸钠及其组合物的砷化合物，与顺铂、阿霉素、多西紫杉醇、紫杉醇或其组合物的混合物(mixture)或组合物(combination)，或者指单独每种所选化合物。药物组合物可以包括其它化学组分，例如生理上或药学上可接受的载体和赋形剂。
如本发明所用，“治疗”(treating)或“疗法”(treatment)是指施用两种或者多种制剂(例如一种或两种以上砷化合物和顺铂、阿霉素、多西紫杉醇、紫杉醇或其混合物，或者其它细胞毒性抗癌剂)给患有或者有风险患上癌症或者转移的受试者。“抑制肿瘤细胞生长”是指抑制所述患者现有肿瘤细胞生长。这样的治疗也可能导致肿瘤生长的退化(即减小可量测肿瘤的尺寸)。在本发明部分实施方式中，该种治疗导致肿瘤完全退化。
术语“预防”包括在有风险(例如转移)的个体中，预防临床明显完全瘤形成的发病，或者预防临床前明显阶段瘤形成的发病。另外该定义还试图包括预防引发恶性细胞，或者阻止或逆转恶变前细胞往恶性细胞发展。这包括对那些有瘤形成发展风险的人进行预防性治疗。
如本发明所用，术语“协同效果”或者“协同作用”是指在本发明中当结合施用砷化合物与顺铂或其它细胞毒性剂时产生明显好于任何单剂单独治疗癌症的最好疗效的针对抗特定癌症的治疗效果。
如本发明所用，“施用”(administration)或者“用药”(administer)或者“给药”(administering)是指配方、应用或提供(tendering)两种或者更多制剂(例如偏亚砷酸钠和/或三氧化二砷和顺铂、阿霉素和/或紫杉烷(例如紫杉醇或者多西紫杉醇))给受试者。可使用各种本领域公知的方法施用药物。例如，本发明所用的“给药”意味着以注射(静脉施用(i.v.))、非口服和/或口服方式施用。通过“非口服”方式意味着通过静脉、皮下和肌肉施用。在本发明的使用中，例如，偏亚砷酸钠能够与例如顺铂同时施用，或者这些化合物能够以任意顺序连续施用。可以理解的是优选的方法和施用顺序除其他因素以外依据下述因素而改变：所使用的砷化合物的特定配方、所使用的细胞毒性抗癌剂(例如顺铂、阿霉素、和/或紫杉烷)的特定配方、以及被治疗的特定肿瘤细胞和被治疗的特定主体。在给定的条件下，施用砷化合物和其它抗癌药物的方法和顺序能够由本领域技术人员使用常规技术手段和考虑本发明给出的信息而确定。
本发明的砷化合物与顺铂、阿霉素、多西紫杉醇、紫杉醇和/或其它细胞毒性抗癌剂能够作为联合治疗或者共同疗法(co-therapy)的一部分施用。因此，“联合治疗”(或“共同疗法”)包括施用本发明的砷化合物与顺铂或其它细胞毒性抗癌剂，作为具体治疗方案的一部分，目的在于从与这些治疗剂的协同的共同作用来提供有益效果。混合物的有益效果包括但不限于，通过治疗剂的混合物产生的药物动力学或者药效动力学共同作用。这些治疗剂的组合施用通常历经一个确定的期间(通常为分钟、小时、天或者周，取决于所选择的混合物)。“联合治疗”目的通常不包括作为独立的单一治疗方案的一部分施用两种或者更多的这些治疗剂，并且所述方案偶然和任意地形成本发明的混合物。“联合治疗”目的在于包括以有序的方式或者同时施用这些治疗剂，即其中每种治疗剂在不同时间施用，以及以实质上同时的方式施用这些治疗剂或者至少两种治疗剂。
顺序地或者实质上同时地施用每种治疗剂能够通过任何合适的手段实施，其包括但不限于口服手段、静脉手段、肌肉手段、通过粘膜组织直接吸收以及上述各手段的结合。治疗剂可以通过相同的手段或者不同的手段施用。例如，所选混合物的第一治疗剂(例如顺铂或三氧化二砷)可以通过静脉注射施用，而其它治疗剂(例如偏亚砷酸钠)，可以口服施用。选择性地，例如，所有治疗剂都能通过静脉注射或者输液施用。治疗剂施用的顺序不关键。
“联合治疗”还可以包括施用进一步结合其它生物活性成分(例如但不限于不同的抗肿瘤剂)和非药疗法(例如但不限于手术或者放射治疗)的上述的治疗剂。若联合治疗进一步包括放射治疗，所述放射治疗可以在任何合适时间来执行，只要能够由治疗剂混合物和放射治疗的共同作用获得有益效果即可。例如，在适当的病例中，当放射治疗临时地从施用治疗剂移除时(也许通过数天或数周)，仍然能获得有益效果。
术语“治疗有效的(therapeutically effective)”目的在于通过每种制剂本身的治疗来限定能够达到改善肿瘤尺寸或恶性或者瘤形成疾病严重度和改善瘤形成疾病频率目标的每种制剂的量，同时避免通常与备选疗法相关联的逆向副作用。“治疗效果”或者“有效治疗量”目的也在于限定结合或组合一种或者更多其它抗癌剂的所需抗癌剂的量，从而在一定程度上缓解一种或者多种瘤形成病症的下述症状，其包括但不限于：1)癌细胞数量减少；2)肿瘤尺寸减少；3)抑制(例如在一定程度上减缓或者停止)癌细胞浸入周围器官；3)抑制(例如在一定程度上减缓或者停止)肿瘤转移；4)在一定程度上抑制肿瘤生长；5)在一定程度缓解或者减轻上述一种或多种与病症有关的症状；和/或，6)缓解或者减轻与施用抗癌剂关联的副作用。
本发明提供用于联合治疗治疗或者预防和抑制实体瘤生长、白血病或者转移的药物组合物、试剂盒和方法，包括将偏亚砷酸钠和/或三氧化二砷与顺铂、阿霉素、多西紫杉醇、紫杉醇和/或其它细胞毒性抗癌剂以有效量施用给需要治疗的受试者。在特定的实施方式中，本发明提供包括在所述患者中用于治疗肺癌的联合治疗或者预防肺癌转移到其它位点或者器官的药物组合物、试剂盒和方法。
本发明还提供包括偏亚砷酸钠和/或三氧化二砷与顺铂、阿霉素、多西紫杉醇、紫杉醇、和/或其它细胞毒性抗癌剂并根据本发明共同以一种组合物或者分开的组合物用于联合治疗的试剂盒。该试剂盒可以是拥有一个或者多个容器的包装，该容器包括砷化合物与顺铂、阿霉素、多西紫杉醇、紫杉醇和/或其它细胞毒性抗癌剂，还拥有用于施用组合物给受试者的装置。特别地，试剂盒可以包括用于同时、单独或者顺序地使用的装置。试剂盒可以包括单剂量形式，或它可以包括分开的剂量形式，即每个用于一种施用的治疗剂。在一种实施方式中，该试剂盒包括固定比率剂量的砷化合物与顺铂或者其它细胞毒性抗癌剂。无论混合还是单独配制，该试剂盒还可以包括每种抗癌剂的多剂量。
从商业和应用的观点出发，所述试剂盒可以附加地包括其它所需材料，包括(并不限于)缓冲液、稀释液、过滤器、针、注射器和带有用于执行本发明所披露的所有方法(例如在此公开的用于治疗疾病的方法)的装置的包装。在本发明试剂盒中的药物或者配方可以包括本发明披露的任意混合物或者组合物。
在本发明的多个方面，所述试剂盒可以用于本发明所披露的任何方法，包括但不限于治疗患有或者有风险患癌症、实体瘤、或者肺癌的受试者的方法。
剂型
本发明的活性成分被配制到药物制剂中(例如在一种组合物中共同或者单独地用于联合治疗)，以施用给哺乳动物治疗癌症。
对于口服施用，药物制剂可以是液体形式，例如溶液、糖浆或者悬浮液，或者呈现为在使用前用水或其他合适的媒介物重塑(reconstitution)的药产品。这样的液体制剂可以通过传统方式制备，使用制药可接受的添加剂例如悬浮剂(例如山梨醇糖浆、纤维素衍生物或氢化食用脂)；乳化剂(例如卵磷脂或者阿拉伯胶)；非水性媒介物(例如杏仁油、油性酯、或者分馏植物油)；以及防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯盐或山梨酸)。药物组合物可以采用下述形式，例如片剂或者胶囊，通过传统方式制备，使用制药可接受的赋形剂例如结合剂(例如预胶化玉米淀粉、聚乙烯吡咯烷酮或者羟丙基甲基纤维素)；填充剂(例如乳糖、微晶质纤维素或者磷酸氢钙)；润滑剂(例如硬脂酸镁、滑石或硅石)；分解剂(例如马铃薯淀粉或羧甲淀粉钠)；或者润湿剂(例如十二烷基硫酸钠)。所述片剂可以使用本领域公知的方法进行包衣。
口服施用的制剂可以适当地配制以有控制的释放活性化合物。对于口服施用，组合物可以采用传统方式配制的片剂或者锭剂。
针对通过吸入给药而言，使用合适的推进剂(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷、二氯四氟乙烷、二氧化碳或者其它合适的气体)，本发明使用的化合物从增压包裹或者喷雾器中以气雾剂的形式呈现可以方便地给药。对压缩气雾剂而言，剂量单位可以通过提供阀以给予测定的量来确定。用于吸入器或者吹入器的例如明胶的胶囊和药包可以配制为包括有化合物和合适的粉末基体例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
治疗剂可以配制用于经注射(例如通过快速注射或者连续输液)的非口服给药。这样的配方是无菌的。用于注射的配方可以以单位剂量形式呈现，例如在安瓿瓶或在多份剂量容器中，并加入防腐剂。组合物可以采用诸如在油性或者水性媒介物中的悬浮液、溶液或者乳液这样的形式，并且可以包括配方剂例如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。选择性地，活性成分可以为粉末形式，其在使用前与合适的媒介物例如无菌无热源质水配制。
所述化合物还可以配制为直肠用组合物例如栓剂或者保留灌肠剂(例如，包括常规的栓剂基体例如可可脂或者其它甘油酯)。
除前述配方外，所述化合物还可以配制为长效制剂(depot preparation)。这样的长效配方可以通过植入(例如，皮下或者肌肉注射)来给药或者通过肌肉注射给药。因此，例如，所述化合物可以用适当的聚合物或疏水物质(例如，如在可接受的油中作为乳剂)或者离子交换树脂来配制，或者作为微溶衍生物(例如作为微溶盐)来配制。脂质体和乳液作为亲水性药的给药媒介物或者载体是已知的实例。
如果需要药物制剂可以呈现于包装或药物分配器装置中，上述包装或药物分配器装置可包括含有活性成分的一个或多个单位计量形式。所述包装例如包括金属薄膜或者塑料薄膜(例如吸塑包装)。所述包装或者药物分配器装置可以带有给药装置。
给药途径
本领域技术人员可认识到本发明药物制剂中的活性成分的内容可以根据许多因素(例如所需剂量和使用的制药可接受的载体)而存在极大差异。对给药而言，砷化合物的剂量范围通常为约0.1mg/kg～约100mg/kg，在特定的实施方式中为约1.0mg/kg～约50mg/kg，在其他实施方式中为约2.5mg/kg至约25mg/kg，以及在其他实施例中为约3mg/kg～约15mg/kg。
在本发明部分实施方式中，包括顺铂的本发明的药物组合物包括顺铂的量为约0.1mg/ml～约500mg/ml，或者为约1mg/ml～约50mg/ml，以及在其他实施方式中为约1mg/ml～5mg/ml。顺铂制剂中可以包括常规量的甘露醇和/或氯化钠。作为本领域的公知技术，可注射或者输液药组合物的生理pH可以通过加入缓冲液剂来制定。
当使用其它细胞毒性抗癌剂代替顺铂时，其用量基于使用制剂的性质来确定。例如，阿霉素可以通过中心静脉插管作为连续输液以60mg/m2的剂量给药，或者例如，作为15或者25天ADM疗程，通过可编程轻便泵输入以约3.8mg/m2(2.2mg/m2～4.5mg/m2)的平均剂量给药。类似地，多西紫杉醇或者紫杉醇(或其它紫杉烷)可以以高剂量化学治疗剂给药，例如，以250mg/m2的剂量每三周一次、每两周一次、或者以低剂量例如少于100mg/m2的剂量每周一次给药。在一些病例中，紫杉烷(例如多西紫杉醇或者紫杉醇)可以以24小时输液缓慢给药。熟练的医师根据包括所述患者的相关健康状况、癌症的类型和阶段以及在联合治疗中施用的其它药物在内的诸多因素可以确定抗癌剂的合适剂量和给药的时程。
本发明的药物制剂中所使用的适宜的制药可接受载体和稀释剂是将化合物配制为药物组合物的领域技术人员所熟知的。本发明的合适于非口服的形式给药的药物制剂可以配制为用制药可接受的载体以多种本领域技术人员熟知的静脉输液或者注射方式给药。在特定的实施方式中，这样的药物制剂的形式为以单位剂量形式的活性成分的冻干混合物，其通过常规的技术制备，并可以在给药时用水或者其它合适的输液液体重塑。
在乳癌和许多其它形式的实体瘤的治疗中，以及在白血病和肺癌的治疗中，本发明的砷化合物更可能在包括赋形剂或者惰性成分的药物组合物中系统给药，该赋形剂或者惰性成分是肿瘤化学疗法领域所熟知的。更为具体地，如果本发明砷化合物要系统给药，其可以作为粉末、丸剂、片剂或者类似物或者作为适合口服施用的糖浆或者酏剂来配制。对于静脉或者腹腔给药，砷化合物可配制为能够通过注射给药的溶液或者悬浮液。在特定的病例中，将这些化合物配制为注射剂是有益的。在其它特定的病例中，将这些化合物配制为栓剂形式或者作为沉积于皮下的缓释配方或者肌肉注射制剂是有益的。
本发明的砷化合物以有用治疗剂量与顺铂一起作化学治疗剂给药，该剂量在不同病症之间有差异，且在某些例子中由于被治疗病症的严重度和所述患者对治疗的接受度而不同。因而，单一剂量不能一致有效，而是需要根据特定的待治疗的肿瘤或者恶性肿瘤来修正剂量。这样的剂量可以通过常规实验获得。对于实体瘤和白血病的治疗，特别对于是乳癌和急性脊髓白血病，可预期本发明砷化合物施用大致1到8周给需要其的患者，使用剂量为能有效地使肿瘤停止、缓慢生长或者消散或者使白血病细胞增殖停止。在本发明特定的实施方式中，砷化合物为偏亚砷酸钠，其为口服施用，在本发明部分实施方式中的每日剂量范围为大致每天0.0001mg/kg～每天100mg/kg；或者范围为每天0.05mg/kg～50mg/kg；或者在其他实施方式中，范围为每天1mg～25mg；以及在其他实施方式中范围为每天2mg/kg～20mg/kg或者范围为每天2.5mg/kg～10mg/kg。然而，需要将剂量向上或者向下调整以适于任何特定患者。
依据本发明的联合治疗中的顺铂或者其它细胞毒性抗癌剂成分可以以与临床实践已知相同的方式给药。例如，顺铂选择慢静脉输注方式给药。当使用顺铂时，为促进利尿，优选的载体是结合有甘露醇的葡萄糖/盐水溶液。给药方案也可包括在施用顺铂、阿霉素、多西紫杉醇和/或紫杉醇之前施用葡萄糖/盐水溶液使所述患者预水化。在本发明部分实施方式中，顺铂根据本发明当结合砷化合物给药时，其剂量为约3mg/m2～约100mg/m2的单一剂量，并且在某些实施方式中结合砷化合物连续一到五天疗程末尾给药。在其他实施方式中，顺铂的剂量为约20mg/m2或者更多，每三到四周一次。选择性地，可将其它治疗合适量的细胞毒性剂(例如阿霉素、多西紫杉醇和/或紫杉醇)给药至所述患者。可对患者每周一到两次输注顺铂、阿霉素、多西紫杉醇和/或紫杉醇或者其它细胞毒性剂，且每周重复治疗几次直至出现肾毒性、神经毒性或者其它副作用禁忌症。
对于三氧化二砷非口服给药，疗法通常采用连续约五天每天0.0001mg/kg～100mg/kg或者0.001mg/ml～50mg/ml的疗程，且在其他实施方式中，每天0.01mg/kg～20mg/kg连续约五天。在本发明部分实施方式中，与顺铂混合使用的三氧化二砷的剂量范围为约每天0.1mg/kg～5.0mg/kg。熟练的医师可以确定三氧化二砷适宜的剂量和疗程，并相应调整治疗方案。
例l：
顺铂和偏亚砷酸钠的体外研究。顺铂和偏亚砷酸钠均能导致端粒损伤。因此，测试这两种抗癌剂的混合物以确定这两种药是否在两种非小细胞肺癌细胞系中显示体外协同作用的迹象(evidence)。选择H460细胞系(4kb，IC50，IC50＝10μM)和A549细胞系(6kb，IC50＝13μM)，因为它们有相对短的端粒，且为国家癌症研究所(NCI)60细胞系组(panel)的一部分。Chou和Talalay通过MTT检测和广泛接受的中效方法论(median effect methodology)，基于应用于确定协同作用、加成性或者对抗性(图1A-图1C)的固定IC50比率，确定了顺铂和KML001的IC50浓度(酶调节进展(Advances in Enzyme Regulation)(1984),22:27-55,将其全文并入本发明)。
细胞培养和MTT检测。细胞于标准条件(5％CO2，/37℃/湿润大气)下在它们各自建议的培养基例如RMPI1640、Iscove's或DMEM(Invitrogen)中成长和常规传代。对于，收获按指数生长的细胞用于MTT增殖检测并将其种在96孔板(2000/孔)中。为评估药物的生长抑制潜力，测试药物的添加浓度范围为1nM至100μM。为确定加药时能够计算实际细胞杀伤的细胞生长(dθ)，其中一块96孔板在加药后立即显影。其它的96孔板在加入3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四氮唑溴盐(MTT)之前培养五天，活细胞中转化的紫色甲瓒(formazan)用SynergyHT酶标仪(550nm)和K4C软件(BioTEK)测量。甲瓒用DMSO溶解。用MSExcel制作生长曲线，确定50％和100％生长抑制浓度以及净细胞杀伤。结果显示于图1A-图1C和表2-表4中。
A549细胞系和H460细胞系对于顺铂的IC50浓度分别为1.5μM和1μM，尽管具有较短端粒(4kb)的H460细胞系的IC50浓度比具有相对长端粒(6kb，图1A)的A549细胞系低，但二者对于偏亚砷酸钠相对不敏感。然而，当结合使用两种药时，在大部分水平效果上观察到非常明显的协同作用(图1B-图1C，表2-表4)。发现在50％、75％和90％有效剂量(ED)水平的远低于1的联合指数(CI)(表2)在减少，例如在A549细胞系中相对顺铂的IC50浓度从1.5μM减少到0.45μM(图1A)。因此，KML001能够使肺癌细胞系对顺铂敏感。
表2联合指数值
细胞系 CI ED 50 CI ED75 CI ED90
A549 0.86 0.75 0.68
H460 0.33 0.16 0.09
表3单剂指数值：H460细胞系
μM 偏亚砷酸钠 顺铂 偏亚砷酸钠-顺铂
IC50 10 1 0.7
IC75 20 1.7 1
IC90 30 2.5 1.5
表4单剂指数值：A549细胞系
μM 偏亚砷酸钠 顺铂 偏亚砷酸钠-顺铂
IC50 13 1.5 0.457
IC75 19 2 0.7
IC90 17 4 1.1
考虑到本发明在此公开的说明和操作，本发明其它实施方式对于本领域技术人员是显而易见的。

Claims (7)

1.一种抗癌剂，其特征在于，包括第一组合物和第二组合物，所述第一组合物包括偏亚砷酸钠，所述第二组合物包括顺铂或紫杉烷。
2.根据权利要求1所述的抗癌剂，其特征在于，所述第二组合物包括选自多西紫杉醇和紫杉醇的紫杉烷。
3.根据权利要求1所述的抗癌剂，其特征在于，所述第二组合物包括顺铂。
4.根据权利要求1所述的抗癌剂，其特征在于，所述第一组合物配制为口服给药。
5.根据权利要求1所述的抗癌剂，其特征在于，所述抗癌剂用于治疗端粒为4到6kb的癌细胞。
6.根据权利要求1所述的抗癌剂，其特征在于，所述抗癌剂用于治疗前列腺癌。
7.根据权利要求3所述的抗癌剂，其特征在于，所述抗癌剂用于治疗肺癌。
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