KR20110009664A - 암 치료 방법 및 조성물 - Google Patents

Abstract

본 발명은 소디움 메타 아르세나이트 및/또는 아르세닉 트리옥시드의 조합 및 시스플라틴, 아드리아마이신, 도세탁셀 또는 파클리탁셀과 같은 세포독성 항암제를 대상자에게 투여함으로써 이를 필요로 하는 대상자에서 암을 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 아르세닉 화합물(들) 및 세포독성 항암제는 병용 치료로서 조성물내에 함께 또는 개별적으로 투여될 수 있다.

Description

암 치료 방법 및 조성물{METHOD AND COMPOSITIONS FOR TREATMENT OF CANCER}

본 출원은 미국 가출원 일련번호 제 61/039,987호(2008년 3월 27일 제출) 및 미국 가출원 일련번호 제 12/408,864호(2009년 3월 23일 제출)에 대한 우선권을 주장하며, 이들 문헌은 본 명세서에 편입된다.

본 발명은 일반적으로 암의 성장 및/또는 증식의 상승적 저해를 나타내는 병용 치료에 관한 것이다. 보다 상세하게, 본 발명은 소디움 메타 아르세나이트 또는 아르세닉 트리옥시드 및 시스플라틴 또는 탁산과 같이 텔로미어를 저해하는 제 2 세포독성제가 고형 종양 및 백혈병을 포함하는 암의 치료에 사용되는 병용 치료를 포함하는 키트, 조성물 및 방법에 관한 것이다.

종종 수술 및/또는 방사선 치료와 함께 사용되는 화학 요법, 혈액 순환 시스템을 통해 신체에 걸쳐 이동하는 항종양제의 전신성 투여는 광범위하게 다양한 암의 치료에 수년간 폭넓게 사용되어 왔다.

오늘날, 암 치료에 성공적으로 사용되어온 다양한 항종양제가 존재한다. 그러나, 보다 효과적이고 덜 독성적인 제제를 계속 찾고 있는 중이다.

예를 들어, 시스-디아민디클로로플라티늄(II)(시스플라틴)과 같은 백금 배위 착염 항종양제를 이용한 암 환자의 치료가 지난 10년간 상당히 증가하였다. 시스플라틴은 고환암, 난소암, 방광암, 두경부암 및 일부 폐암을 포함하는 여러 악성 종양의 치료에 유용한 것으로 입증된 항종양제이다. 특히, 시스플라틴은 긴 텔로미어를 갖는 암세포의 치료에 특히 효과적인 것으로 나타났다. 시스플라틴은 프로-드럭으로 분류되며, 이는 활성화되면 DNA내의 친핵 부위와 상호작용하여 주로 퓨린-퓨린 인트라스트랜드 가교를 생성한다. 이러한 유전자 독성 스트레스는 신호 전달 경로를 활성화하며, 이는 대부분의 세포에서 DNA 합성 저지 및 프로그래밍된 세포사멸을 이끈다. 불행하게도, 다수 경우에 암의 재발이 유발되어 시스플라틴 화학 요법의 초기 성공은 종종 오래가지 못하였다. 백금계 화학 요법의 잠재성은 위험한 부작용, 제한된 용해도 및 내재적이거나 후천적인 내성을 포함하는 여러 인자에 의해 제한된다. 따라서, 암 환자의 치료에 있어 새로운 치료법이 요구된다.

시스플라틴과 같이, 항암제, 아드리아마이신 및 파클리탁셀, 라로탁셀, 오라탁셀, 테세탁셀 및 도세탁셀과 같은 탁산은 텔로미어에 바인딩하거나 텔로메라아제를 방해하는 것으로 여겨진다. 이러한 항암제는 방광, 전립선, 폐, 유방, 난소 및 다른 고형암 뿐만 아니라 백혈병을 치료하는데 통상적으로 사용된다. 그러나, 시스플라틴처럼 이들의 효능은 종종 외인성 인자에 의해 제한된다.

아르세닉 화합물의 치료제로서의 용도가, 특히 종양학 분야에서, 현재 다시 부흥되고 있다. 특정 아르세닉 화합물은 급성 전골수구성 백혈병(APL)(아르세닉 트리옥시드) 또는 비뇨생식기 암(소디움 메타 아르세나이트)과 같은 악성 종양에 대해 효과적인 것으로 연구 발표된 바 있다. 참조 Shen, Z.X. et al. Blood 1997; 89: 3354-3360; Soignet, S. L. et al. N. Engl. J. Med. 1988; 339: 1341-1348; WO 2006121280 A1. APL 환자의 치료에 있어서 아르세닉 트리옥시드 사용의 임상학적 시도가 미국에서 수행중이며, 무기 아르세닉의 합리적 사용이 가능하도록 다양한 아르세닉 화합물의 작용 기전(들)이 연구중이다. 참조 CHou, W.C. et al. J. Clin. Invest. 2001; 108: 1541-1547; Senior K. Drug Discovery Today 2002; 7: 156-157.

이러한 임상 시도에서, 아르세닉 트리옥시드는 아포토시스 활성화에 의해, 반응성 산소종의 유도에 의해, 그리고 PML-RARa 융합 단백질(Chou et al.)의 분해에 의해 항종양 효과를 나타내는 것으로 보고되었다. 가장 최근에, 이의 효과는 인간 텔로머라아제 유전자(hTERT)의 역전사효소 서브유니트의 전사 저해, 그리고 후속적인 텔로미어 쇼트닝 및 염색체 불안정성의 유도와 연관된 것으로 밝혀졌다(Chou et al. 및 Senior(상기 참조)).

마찬가지로, 소디움 메타 아르세나이트는 hTERT 유전자의 전사를 불활성화하고, 인간 암세포에서 텔로미어를 짧아지게 할 수 있는 것으로 연구결과 밝혀졌으며, 이는 텔로미어 포이즌임을 나타낸다. 그러나, 소디움 메타 아르세나이트는 짧은 텔로미어를 갖는 암의 치료에 가장 효과적이다.

따라서, 고형 종양, 백혈병 및 전이를 포함하는 암의 치료를 위해 향상된 방법 및 조성물이 계속 요구된다.

효과적인 암 치료 및/또는 전이의 예방은 소디움 메타 아르세나이트(NaAsO2) 또는 아르세닉 트리옥시드를 시스플라틴, 아드리아마이신 및/또는 도세탁셀, 라로탁셀, 오라탁셀, 테세탁셀 또는 파클리탁셀과 같은 탁산과 함께 투여함으로써 달성된다. 본 발명은 소디움 메타 아르세나이트 및/또는 아르세닉 트리옥시드 및 시스플라틴, 아드리아마이신, 또는 파클리탁셀, 라로탁셀, 오라탁셀, 테세탁셀 또는 도세탁셀과 같은 탁산, 또는 이의 조합을 포함하는 조성물, 키트 및 방법(예, 병용 치료)에 관한 것이다.

본 발명의 조성물, 키트 및 방법은 본 명세서에 개시된 종양 질환(neoplastic disease)의 예방, 간섭, 및/또는 치료에 사용될 수 있다.

본 발명의 일 견지로, 소디움 메타 아르세나이트 및 아르세닉 트리옥시드로부터 선택된 치료량의 아르세닉 화합물 및 치료량의 시스플라틴을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 고형 종양, 백혈병 또는 전이를 치료하는 방법이 제공된다. 일 구현으로, 아르세닉 화합물은 소디움 메타 아르세나이트이며, 이는 경구 투여될 수 있고, 한편 시스플라틴은 주입을 통해 투여된다. 다른 구현으로, 치료하고자 하는 암은 폐암, 유방암 또는 난소암이다.

본 발명의 특정 구현으로, 소디움 메타 아르세나이트 및/또는 아르세닉 트리옥시드는 시스플라틴, 아드리아마이신, 파클리탁셀, 도세탁셀 또는 이의 조합으로 항암 치료받는 환자에게 치료학적으로 유효한 양으로 투여된다.

본 발명의 다른 견지로, 다수의 치료학적으로 유효한 투여량의 소디움 메타 아르세나이트 및/또는 아르세닉 트리옥시드 및 시스플라틴, 아드리아마이신, 및/또는 예를 들어, 라로탁셀, 오라탁셀, 테세탁셀, 도세탁셀 또는 파클리탁셀과 같은 탁산을 함유하는 키트가 제공된다. 일 구현으로, 키트는 경구 투여형의 소디움 메타 아르세나이트 및 비경구 제형의 시스플라틴 및/또는 라로탁셀, 오라탁셀, 테세탁셀, 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 같은 탁산을 함유한다. 다른 구현으로, 상기 소디움 메타 아르세나이트 및/또는 아르세닉 트리옥시드 및 시스플라틴, 아드리아마이신, 라로탁셀, 오라탁셀, 테세탁셀, 도세탁셀 및/또는 파클리탁셀이 주입을 통한 투여용으로 배합된다.

본 발명의 다른 견지로, 치료학적으로 유효한 양의 시스플라틴과 혼합된 치료학적으로 유효한 양의 소디움 메타 아르세나이트 또는 아르세닉 트리옥시드를 포함하는 조성물이 제공된다.

상기 개요 및 하기의 상세한 설명은 모두 단지 예시적인 것이며, 청구된 바와 같은 본 발명을 한정하려는 것은 아닌 것으로 이해되어야 한다.

도 1a는 A549 세포에서 시스플라틴 단일 제제(다이아몬드) 및 시스플라틴과 소디움 메타 아르세나이트의 동시 혼합물(정사각형)에 대한 성장 곡선 그래프이며; 결과는 MTT 증식 어세이로부터 획득되었다.
도 1b는 A549 세포에서 소디움 메타 아르세나이트와 시스플라틴의 혼합물에 대한 조합 지수(CI) 효과 블롯트(Fa=분획 효과)를 나타낸 것이다.
도 1c는 H460 세포에서 소디움 메타 아르세나이트와 시스플라틴의 혼합물에 대한 조합 지수(CI) 효과 블롯트(Fa=분획 효과)를 나타낸 것이다.
C=1은 가산적인 것이며; C>1은 길항적인 것임.

본 발명의 키트, 조성물 또는 방법(예, 병용 치료)의 사용은 최대 치료 효과를 달성하는데 상승적인 항암 효과를 낼 수 있으며, 보다 높은 투여량 또는 보다 장기간의 단독 치료(즉, 각 화합물 단독을 이용한 치료)의 사용시 종종 일어날 수 있는 부작용의 위험이 감소된 치료 허용성을 향상시킬 수 있다.

따라서, 본 발명의 조성물, 키트 및 방법은 각 화합물의 보다 낮은 투여량의 사용을 가능케 하며(예, 보다 낮은 투여량의 아르세닉 화합물 또는 시스플라틴), 각 화합물의 부작용이 감소된다(예, 아르세닉 화합물 또는 시스플라틴과 같은 암 약제의 감소된 부작용). 차선의 투여량은 증가된 안전역(safety margin)을 제공할 수 있으며, 또한 질병예방 및 치료를 달성하는데 필요한 약물(들)의 비용을 감소시킬 수 있다. 아르세닉 화합물(들)과 시스플라틴, 아드리아마이신, 도세탁셀 및/또는 파클리탁셀 또는 다른 탁산의 조합을 이용한 상승적 치료는 또한 증가된 편의를 제공할 수 있으며, 증가된 준수를 이끈다. 병용 치료의 잇점은 또한 분해 및 대사에 대한 보다 높은 안정성, 보다 긴 작용기간, 및/또는 특히 저 투여량에서의 보다 긴 작용 또는 유효 기간을 포함할 수 있다.

본 발명의 특정 견지로, 본 발명은 키트에 관한 것으로, 구체적으로, 소디움 메타 아르세나이트 및/또는 아르세닉 트리옥시드 및 시스플라틴 또는 아드리아마이신, 도세탁셀 또는 파클리탁셀과 같은 다른 세포독성 항암제를 포함하는 약학 조성물을 함유하는 키트에 관한 것으로, 뿐만 아니라, 상기 세포독성 항암제와 함께, 임의로 약학적으로 허용되는 담체, 부형제 또는 비이클을 함께 포함할 수 있다.

본 발명의 암 치료 방법은 시스플라틴 또는 탁산과 같은 텔로미어를 억제 또는 저해하는 다른 세포독성 항암제와 함께 유효량의 아르세닉 화합물(들)을 암 치료가 요구되는 포유류에 투여하는 것을 포함한다. 상기 아르세닉 화합물 또는 아르세닉 화합물들의 조합은 시스플라틴 또는 이러한 세포독성 항암제의 투여 전, 후 또는 동시에 투여될 수 있다. 예를 들어, 아르세닉 화합물의 일일 투여량이 1-10일동안 투여된 후, 필요에 따라 1-10일, 또는 그 이상 기간동안 세포독성제(들)의 투여요법이 후속될 수 있다. 택일적으로, 세포독성제(들)은 아르세닉 화합물(들) 전에 운반될 수 있다. 또한, 아르세닉 화합물(들) 및 세포독성제(들) 모두 환자에 동시에 투여될 수 있으나, 반드시 동시에 투여될 필요는 없다. 투여 요법은 투여되는 각 약물의 투여량, 암의 종류 및 단계, 환자의 건강상태 등과 같은 인자들에 기초하여 치료 의사에 의해 쉽게 정해질 수 있다.

아르세닉 화합물이 소디움 메타 아르세나이트인 경우, 예를 들어, 경구, 주입, 직장, 복막내 등과 같은 어느 형태로 투여될 수 있다. 아르세닉 트리옥시드가 치료시 포함될 경우, 본 발명의 일부 구현으로 주입을 통해 투여될 수 있으나, 어느 수용가능한 투여경로가 이용될 수 있다. 마찬가지로, 시스플라틴 또는 예를 들어, 탁산과 같은 세포독성 항암제가 일반적으로 주입을 통해 투여되지만, 당 기술분야에 알려진 어느 수용가능한 경로를 통해 투여될 수 있다.

본 발명은 암에 걸려있거나 암 발달 또는 일차 종양의 전이의 위험에 있는 대상자의 치료를 위한 향상된 방법 및 제품을 제공한다. 본 발명은 소디움 메타 아르세나이트(NaAsO₂) 및/또는 아르세닉 트리옥시드가 시스플라틴 또는 예를 들어, 아드리아마이신 또는 도세탁셀 및/또는 파클리탁셀과 같은 탁산 등의 다른 텔로미어 저해 세포독성 항암제와 함께 사용되는 경우에, 아르세닉과 비-아르세닉 항암제 간의 상승효과를 나타내는, 상당히 예기치않으며 향상된 결과가 관찰되는 것에 일부 기초한다. 예를 들어, 병용 치료의 효과는 암 환자의 종양이 보다 기다란 텔로미어를 가진 암 환자에서 항암제 단독의 사용에 비하여 상당히 향상된다. 또한, 병용 치료의 독성은 항암제 단독의 사용에 비하여 암환자에서 크게 감소될 수 있다.

본 발명은 또한 시스플라틴 이외의 텔로머라아제 인히비터를 소디움 메타 아르세나이트 또는 아르세닉 트리옥시드와 함께 사용하는 것을 포함한다. 예를 들어, 이러한 아르세닉 화합물 중 하나와 아드리아마이신, 및/또는 다른 텔로머라아제 인히비터 또는 텔로머라아제 바인딩 펩타이드 또는 텔로미어 복구를 차단 및 저해하는 소분자들과 상승작용을 하는 것으로 알려진 도세탁셀 또는 파클리탁셀과 같은 탁산의 조합이 본 발명의 키트, 조성물 및 방법에 사용될 수 있다. 숙련된 의사는 다른 항암 약물과 함께 사용시 이들의 알려진 용법 또는 단독 제제 항암 치료법으로서의 용법에 기초하여 이러한 텔로머라아제의 투여를 위한 투여량, 배합 및 약물요법을 쉽게 결정할 수 있다.

본 발명에 따르면, 아르세닉 화합물(들) 및 시스플라틴 및/또는 예를 들어, 아드리아마이신, 예를 들어, 도세탁셀 및/또는 파클리탁셀과 같은 탁산 등의 다른 세포독성 항암제의 조합은 약물 단독으로는 성공적으로 치료못할 수 있는 암을 효과적으로 치료할 수 있도록 한다. 예를 들어, 시스플라틴은 일부 폐암, 특히 기다란 텔로미어를 가진 폐암에 효과적인 치료제이며, 한편 소디움 메타 아르세나이트는 예를 들어, 전립선 암과 같은 짧은 텔로미어를 가진 암의 치료에 보다 효과적인 것으로 알려져 있다. 그러나, 시스플라틴과 소디움 메타 아르세나이트의 조합은 긴 텔로미어를 가진 종양 세포, 즉, 특정 폐암의 치료에 있어 시스플라틴 단독에 비해 예기치않게 현저히 보다 효과적이다. 따라서, 본 발명은 이에 한정하는 것은 아니나, 방광(가속화된 전이성 방광암 포함), 유방, 자궁경부, 결장(콜로렉탈암 포함), 신장, 간, 폐(소세포 폐암 및 비-소세포 폐암, 및 폐 선암 포함), 난소, 전립선, 고환, 비뇨생식관, 림프계, 직장, 후두, 췌장(외분비 췌장 암종 포함), 식도, 위, 담낭, 자궁경관, 갑상선, 및 피부(편평 상피세포 암종 포함)의 암을 포함하는 암종; 백혈병, 급성 림프구성 백혈병, 급성 림프아구성 백혈병, B-세포 림프종, T-세포 림프종, 호즈킨 림프종, 논-호즈킨 림프종, 모양세포성 림프종, 조직구 림프종, 및 버게트 림프종의 조혈 종양; 급성 및 만성 골수성 백혈병, 골수이혈성증후군, 골수성 백혈병 및 전골수구성 백혈병을 포함하는 골수성 계열의 조혈 종양; 성상 세포종, 신경아 세포종, 신경교종 및 쉬반종을 포함하는 중추신경계 및 말초신경계의 종양; 섬유 육종, 지방 육종, 및 악성 종양을 포함하는 간엽세포 오리진의 종양; 및 흑색종, 색소성 건피증, 케라토액탄토마(keratoactanthoma), 정상피종, 갑상선 여포암 및 기형암종을 포함하는 기타 종양을 포함하는 다양한 고형 종양 및/또는 악성 질병 또는 컨디션의 상승적인 치료를 위한 조성물 및 방법을 제공한다.

본 발명의 특정 구현으로, 시스플라틴, 아드리아마이신, 및/또는 라로탁셀, 오라탁셀, 테세탁셀, 도세탁셀 및/또는 파클리탁셀과 같은 탁산이 소디움 메타 아르세나이트 및/또는 아르세틱 트리옥시드의 치료 요법으로 치료받는 환자의 치료에 투여된다. 특정 구현으로, 이러한 치료를 받는 환자는 폐암 또는 유방암 또는 난소암을 가진 자이다. 다른 구현으로, 시스플라틴이 소디움 메타 아르세나이트의 치료 요법으로 치료받는 환자의 치료에 투여된다.

본 발명은 또한 이에 한정하는 것은 아니나, 표 1에 열거한 종양들을 포함하는 다양한 고형 종양 및 백혈병의 치료를 위한 조성물, 키트 및 방법을 제공한다.

섬유 육종	결장암(colon cancer)		선암
점액 육종	콜로렉탈 암(colorectal cancer)		땀샘 암
지방 육종	신장암		피지선 암
연골 육종	췌장암		유두암
골육종	골암		유두 선암
척색종	유방암		낭종암
혈관육종	난소암		유두 선암
내피 육종	전립선암		낭종암
림프관 육종	식도암		수질암종
림프관내피 육종	위암		기관지암종
활막종	구강암		신장세포암종
중피종	비암		간암
유잉 육종	인후암		담관암종
평활근육종	편평상피세포 암종		융모암종
횡문근육종	기저 세포암		정상피종
태생성 암종	폐암		두개인두종
빌름스 종양	상피 암종		상의세포종
자궁경부암	신경교종		송과체종
자궁암	다형성교아종		혈관모 세포종
고환암	성상세포종		청신경종
소세포 폐암종	수모세포종		희돌기신경교종
방광 암종	피부암		뇌수막종
망막아종	흑색종		기관지원성암종
수질암종	신경아 세포종

특정 구현으로, 본 발명은 폐암의 치료를 위한 조성물, 키트 및 방법을 제공한다. 대부분의 폐암은 두드러진 염색체 비정상 및 특정 암유전자의 과발현을 나타낸다. 폐암은 조직학적으로 편평상피 세포 암종, 소세포 암종, 선암, 대세포 암종(비-소세포 암종), 카르시노이드 종양, 중피종 등으로 하위분류될 수 있다.

본 발명의 특정 구현으로, 상기 키트 및 조성물은 또한 특정 암 또는 종양의 치료에 유용한 다른 치료제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 키트, 조성물 및 방법은 면역치료제, 암 백신, 생물학적 반응 조절제(예, 사이토카인 및 조혈 성장 인자), 또는 호르몬 치료제(예, 아드레노코르티코스테로이드, 안드로겐, 항-안드로겐, 에스트로겐, 항-에스트로겐, 프로게스틴, 아로마타아제 인히비터, 고나도트로핀-방출 호르몬 아고니스트, 소마토스타닌 유사체 등과 같은 하나 이상의 임의의 치료제를 포함할 수 있다.

다른 구현으로, 임의의 치료제는 호르몬이며, 예를 들어 디에틸스틸베스트롤 및 에티닐 에스트라디올과 같은 에스트로겐 치료, 예를 들어 타목시펜과 같은 항-에스트로겐 치료, 예를 들어 메드록시프로게스테론 및 메게스트롤 아세테이트와 같은 프로게스틴 치료, 예를 들어 플루타미드, 아드레날 스테로이드를 포함하는 아드레노코르티코스테로이드 등의 항-안드로겐과 같은 안드로겐 블록케이드, 예를 들어 프레드니손, 메틸프레드니손 및 덱사메타손과 같은 합성 글루코코르티코이드 치료, 예를 들어, 플루옥시메스테론과 같은 안드로겐, 합성 테스토스테론 유사체, 아미노글루테티미드와 같은 아로마타아제 인히비터, 루프로리드와 같은 고나도트로핀-방출 호르몬 아고니스트, 옥트레오타이드와 같은 소마소스타틴 유사체가 적절한 호르몬이다. 특정 구현으로, 상기 방법은 대상자에게 인터페론-알파를 투여하는 것을 더 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "약학 조성물"은 아르세닉 트리옥시드, 소디움 메타 아르세나이트 및 이의 조합으로부터 선택된 아르세닉 화합물, 및 시스플라틴, 아드리아마이신, 도세탁셀, 파클리탁셀 또는 이의 조합 또는 선택된 각 화합물 단독의 혼합물 또는 조합을 칭한다. 약학 조성물은 생리학적으로/약학적으로 허용되는 담체 및 부형제와 같은 다른 화학 성분들을 포함할 수 있다.

본 명세서에 사용된 "치료"는 암 발달 또는 전이를 갖거나 위험에 있는 대상자에게 둘 이상의 제제(즉, 아르세닉 화합물 또는 아르세닉 화합물과 시스플라틴, 아드리아마이신, 도세탁셀, 파클리탁셀 또는 이의 조합 또는 다른 세포독성 항암제)의 투여를 칭한다. "종양 세포의 성장 저해"는 환자에 존재하는 종양 세포의 성장의 저해를 칭한다. 이러한 치료는 또한 종양 성장의 퇴행, 즉, 측정가능한 종양의 크기의 감소를 이끌 수 있다. 본 발명의 일부 구현으로, 이러한 치료는 종양의 완전한 퇴행을 이끈다.

용어 "예방"은 예를 들어, 전이와 같은 위험에 있는 개체에서 임상적 증거 종양 형성의 시작을 완전히 예방하거나 또는 종양 형성의 준임상적 증거 단계의 시작을 예방하는 것을 포함한다. 악성 세포에 대한 개시의 예방 또는 전암 상태의 세포가 악성 세포로 진행되는 것을 막거나 역전시키는 것이 이러한 정의에 포함되는 것으로 의도된다. 이는 종양 형성이 발달될 위험에 있는 대상자의 예방적 치료를 포함한다.

본 명세서에 사용된 용어 "상승적 결과" 또는 "시너지"는 함께 투여된 경우에 아르세닉 화합물과 시스플라틴 또는 본 발명의 다른 세포독성 제제가 암 치료시 단일 제제 단독으로 획득된 최적 효과보다 현저히 우수한 결과를 생성하는 것과 같이 특정 암에 대한 치료 효과를 칭한다.

본 명세서에 사용된, "투여"는 둘 이상의 제제(예, 소디움 메타 아르세나이트 및/또는 아르세닉 트리옥시드 및 시스플라틴, 아드리아마이신 및/또는 예를 들어, 파클리탁셀 또는 도세탁셀과 같은 탁산)를 대상자에게 조제, 적용 또는 제공하는 것을 칭한다. 투여는 당 기술분야에 알려진 어느 다수의 방법을 이용하여 수행될 수 있다. 예를 들어, 본 명세서에 사용된 "투여"는 주입(정맥내 투여(i.v.)), 비경구 및/또는 경구 투여에 의한 것을 의미한다. "비경구"는 정맥내, 피하 및 근육내 투여를 의미한다. 본 발명의 사용에 있어서, 소디움 메타 아르세나이트는 예를 들어 시스플라틴과 함께 동시에 투여될 수 있으며, 또는 상기 화합물은 후속적으로 어느 순서대로 투여될 수 있다. 실제 바람직한 방법 및 투여 순서는 그 중에서도 사용되는 아르세닉 화합물의 특정 배합; 사용되는 세포독성 항암제(예, 시스플라틴, 아드리아마이신, 및/또는 탁산)의 특정 배합; 치료하고자 하는 특정 종양 세포 및 치료받는 특정 숙주에 따라 달라질 것이다. 주어진 일련의 조건에 대한 아르세닉 화합물(들)과 다른 항암 약제(들)의 투여 방법 및 순서는 통상의 기술을 사용하여 그리고 본 명세서에 나타낸 정보에 비추어 당 기술분야의 숙련자에 의해 결정될 수 있다.

본 발명의 아르세닉 화합물(들) 및 시스플라틴, 아드리아마이신, 도세탁셀, 파클리탁셀 및/또는 다른 세포독성 항암제는 병용 치료 또는 공동 치료의 일부로서 투여될 수 있다. 따라서, "병용 치료"(또는 "공동 치료")는 이러한 치료제의 상승적 공동 작용으로부터 유익한 효과를 제공하도록 의도된 특정 치료 요법의 일부로서 아르세닉 화합물(들)과 시스플라틴 또는 본 발명의 다른 세포독성 항암제의 투여를 포함한다. 조합의 유익한 효과는 이에 한정하는 것은 아니나, 치료제의 조합으로부터 형성될 수 있는 약물동력학 또는 약력학적 공동 작용을 포함한다. 이러한 치료제를 함께 투여하는 것은 전형적으로 규정된 기간에 걸쳐(보통 분, 시간, 일 또는 주이며, 이는 선택된 조합에 따라 달라짐) 수행된다. 일반적으로 "병용 치료"는 우연히 및 중재적으로 본 발명의 조합을 형성하는 개별 단독치료요법의 일부로서 이러한 치료제들의 둘 이상을 투여하는 것을 포함하는 것은 아니다. "병용 치료"는 연속 방식으로 또는 동시에 이러한 치료제들의 투여를 포함하는 것으로 의도된다. 즉, 각 치료제가 다른 시기에 투여되는 것 뿐만 아니라, 이러한 치료제 또는 상기 치료제의 적어도 두개가 실질적으로 동시 방식으로 투여하는 것을 포함한다.

각 치료제의 연속적 투여 또는 실질적인 동시 투여는 이에 한정하는 것은 아니나 경구 경로, 정맥내 경로, 근육내 경로, 점막 조직을 통한 직접적 흡수 및 이의 조합을 포함하는 어느 적절한 경로에 의해 이루어질 수 있다. 치료제는 동일한 경로에 의해 또는 다른 경로에 의해 투여될 수 있다. 예를 들어, 선택된 조합에서 첫번째 치료제는 예를 들어, 시스플라틴 또는 트리옥시드를 정맥내 주입에 의해 투여될 수 있으며, 한편 예를 들어, 소디움 메타 아르세나이트와 같은 다른 치료제는 경구 투여될 수 있다. 택일적으로, 둘 또는 모든 치료제는 정맥내 주사 또는 주입에 의해 투여될 수 있다. 치료제가 투여되는 순서는 중요하지 않다.

"병용 치료"는 또한 상기한 바와 같은 치료제를 추가적으로 다른 생물학적으로 활성적인 성분들(이에 한정하는 것은 아니나, 다른 항종양제와 같은) 및 비-약물 요법(이에 한정하는 것은 아니나, 수술 또는 방사선 치료와 같은)과 함께 투여하는 것을 포함할 수 있다. 병용 치료는 또한 방사선 치료를 포함하며, 방사선 치료는 상기 치료제와 방사선 치료 조합의 공동 작용으로부터 유익한 효과가 얻어지는 한 어느 적절한 시간에 수행될 수 있다. 예를 들어, 적절한 경우에, 방사선 치료가 시간적으로, 아마도 수일 또는 수주의 시간경과에 따라 제거되는 경우에 치료제의 투여로부터 여전히 유익한 효과가 달성된다.

상기 용어 "치료 효과"는 대안 치료와 관련된 전형적인 부작용을 회피하면서 각 제제 자체의 치료에 비해 종양 크기 또는 악성 또는 종양형성 질병 심도 및 종양형성 질병 빈도의 향상 목적을 달성하는 각 제제의 양을 제공하는 것으로 의도된다. "치료 효과" 또는 "치료 유효량"은 또한 하나 이상의 다른 항암제와의 혼합물 또는 조성물에 이에 한정하는 것은 아니나 1) 암세포 수의 감소; 2) 종양 크기의 감소; 3) 주변 기관으로의 암세포 침입 저해(즉, 다소 느리게 하거나 정지시킴); 3) 종양 전이의 저해(즉, 다소 느리게 하거나 정지시킴); 4) 종양 성장을 다소 저해함; 5) 상기 질병과 관련된 하나 이상의 증상을 다소 완화시키거나 감소시킴; 및/또는 6) 항암제의 투여와 관련된 부작용 완화 또는 감소를 포함하는 종양형성 질병의 하나 이상의 증상을 어느 정도 완화시키는데 필요한 항암제의 양을 제공하는 것으로 의도된다.

본 발명은 소디움 메타 아르세나이트 및/또는 아르세닉 트리옥시드를 시스플라틴, 아드리아마이신, 도세탁셀, 파클리탁셀 및/또는 다른 세포독성 항암제와 함께 치료가 요구되는 대상자에게 유효량으로 투여하는 것을 포함하는, 고형 종양, 백혈병 또는 전이의 성장의 병용 요법 치료 또는 예방 및 저해를 위한 약학 조성물, 키트 및 방법을 제공한다. 특정 구현으로, 본 발명은 환자에서 폐암의 치료 또는 폐암의 다른 부위 또는 기관으로의 전이를 예방하기 위한 병용 요법을 포함하는 약학 조성물, 키트 및 방법을 제공한다.

본 발명은 또한 본 발명에 따른 병용 치료용 조성물 또는 별도의 조성물에 소디움 메타 아르세나이트 및/또는 아르세닉 트리옥시드 및 시스플라틴, 아드리아마이신, 도세탁셀, 파클리탁셀, 및/또는 다른 세포독성 항암제를 함께 포함하는 키트를 제공한다. 상기 키트는 아르세닉 화합물(들) 및 시스플라틴, 아드리아마이신, 도세탁셀, 파클리탁셀 및/또는 다른 세포독성 항암제를 함유하는 용기 또는 용기들을 수용하며, 그리고 뿐만 아니라 대상자에게 상기 조성물(들)을 투여하는 설명서를 제공하는 패키지일 수 있다. 키트는 단일 투여형을 함유할 수 있으며, 또는 이는 별도의 투여 형태, 즉, 투여되는 각 치료제에 대한 투여 형태를 함유할 수 있다. 일 구현으로, 상기 키트는 고정된 비율 투여량의 아르세닉 화합물(들) 및 시스플라틴 또는 다른 세포독성 항암제를 포함한다. 상기 키트는 또한 혼합된 형태이든지 별도로 배합된 형태이든지 상관없이 각 항암제의 다중 투여량을 함유할 수 있다.

상기 키트는 또한 이에 한정하는 것은 아니나, 버퍼, 희석제, 필터, 주사바늘, 주사기, 및 본 명세서에 개시된 어느 방법(예, 본 명세서에 개시된 질병 치료 방법)을 수행하기 위한 설명이 담긴 포장 삽입물을 포함하는, 상업적이며 소비자의 관점에서 바람직한 다른 물질을 포함할 수 있다. 본 발명의 키트내의 약제 및 제제는 본 명세서에 개시된 어느 조합 또는 조성물을 포함할 수 있다.

본 발명의 견지로, 상기 키트는 이에 한정하는 것은 아니나, 암, 고형 종양, 또는 폐암을 갖고 있거나 발달할 위험에 처해있는 대상자를 치료하는 것을 포함하는 본 명세서에 개시된 어느 방법에 유용할 수 있다.

제제

본 발명의 활성 성분은 암 치료를 위해 포유류에 투여하는 약학 제조물로 배합된다(예, 병용 치료에 사용되는 조성물에 함께 또는 개별적으로).

경구 투여에 있어서, 상기 약학 제조물은 예를 들어, 용액, 시럽 또는 서스펜션과 같은 액체 형태일 수 있으며, 또는 사용전 물이나 다른 적절한 비이클로 재구성되는 약물 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 제조물은 서스펜션화제(예, 소르비톨 시럽, 셀룰로즈 유도체 또는 수화된 식용 지방); 에멀젼화제(레시틴 또는 아카시아); 비수성 비이클(예, 아몬드 오일, 지방성 에스테르, 또는 분획화된 식물 오일); 및 보존제(예, 메틸 또는 프로필-p-히드록시벤조에이트 또는 소르빅산)와 같은 약학적으로 허용되는 첨가제와 함께 통상적인 수단에 의해 제조될 수 있다. 상기 약학 조성물은 예를 들어, 결합제(예, 전호화분 옥수수 전분, 폴리비닐 피롤리돈 또는 히드록시프로필 메틸셀룰로즈); 필러(예, 락토즈, 미세정질 셀룰로즈 또는 칼슘 히드로겐 포스페이트); 윤활제(예, 마그네슘 스테아레이트, 탤크 또는 실리카); 붕해제(예, 감자 전분 또는 소디움 전분 글리콜레이트); 또는 습윤제(예, 소디움 라우릴 설페이트)와 같은 약학적으로 허용되는 부형제와 함께 통상적인 수단에 의해 제조된 정제 또는 캡슐의 형태를 취할 수 있다. 정제는 당 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 코팅될 수 있다.

경구 투여용 제제는 활성 화합물의 제어 방출을 제공하도록 적절히 제형화될 수 있다. 경구 투여에 있어서, 상기 조성물은 통상적인 수단으로 제형화된 정제 또는 로젠즈의 형태를 취할 수 있다.

주입 투여에 있어서, 본 발명에 따라 사용되는 화합물은 통상적으로 가압화된 팩 또는 분무기로부터 예를 들어, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 카본 디옥사이드 또는 다른 적절한 가스와 같은 적절한 추진제를 사용하여 에어로졸 분무 방식의 형태로 운반된다. 가압 에어로졸의 경우, 투여 유니트는 측정된 양을 운반하기 위한 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 예를 들어, 흡입기 또는 취입기에 사용되는 젤라틴으로 이루어진 캡슐 및 카트리지가 상기 화합물의 분말 혼합물 및 락토즈 또는 전분과 같은 적절한 분말 베이스를 함유하도록 제형화될 수 있다.

상기 치료제는 예를 들어, 볼러스 주사 또는 연속 주사와 같은 주사에 의해 비경구 투여용으로 제형화될 수 있다. 이러한 제형은 멸균한 것이다. 주사용 제형은 예를 들어, 보존제가 첨가된 앰플 또는 다중 투여 용기에 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 상기 조성물은 유성 또는 수성 비이클내에 서스펜션, 용액 또는 에멀젼과 같은 형태를 취할 수 있으며, 서스펜딩제, 안정화제 및/또는 분산제와 같은 제형화제를 함유할 수 있다. 택일적으로, 상기 활성 성분은 사용전에 예를 들어, 피로겐-프리 물과 같은 적절한 비이클로 구성하기 위한 분말 형태로 존재할 수 있다.

상기 화합물은 또한 예를 들어, 코코아 버터 또는 다른 글리세라이드와 같은 통상적인 좌약 베이스를 함유하는 좌약 또는 리텐션 관장제와 같은 직장 조성물로 제형화될 수 있다.

상기 제형에 부가적으로, 상기 화합물은 또한 디폿 제조물로 제형화될 수 있다. 이러한 장기 작용 제형은 주입(예, 피하 또는 근육내) 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 따라서, 예를 들어, 상기 화합물은 적절한 중합 또는 소수성 물질(예를 들어, 수용가능한 오일내의 에멀젼) 또는 이온 교환 수지로 제형화되거나, 또는 예를 들어 난용성 염과 같은 난용성 유도체로서 제형화될 수 있다. 리포좀 및 에멀젼은 친수성 약물을 위한 운반 비이클 또는 담체의 잘 알려진 예이다.

필요에 따라, 상기 약학 제조물은 상기 활성 성분을 함유하는 하나 이상의 투여 유니트 형태를 함유할 수 있는 팩 또는 디스펜서 장치내에 제공될 수 있다. 상기 팩은 예를 들어 블리스터 팩과 같은 금속 또는 플라스틱 호일을 포함할 수 있다. 상기 팩 또는 디스펜서 장치는 투여 설명서가 동봉될 수 있다.

투여 방법

본 발명의 약학 제조물내의 활성 성분의 함량은 원하는 투여량 및 사용되는 약학적으로 허용되는 담체와 같은 다수 요인들에 따라 상당히 폭넓게 달라질 수 있다. 투여에 있어서, 아르세닉 화합물의 투여량은 보통 약 0.1-100mg/kg의 범위내일 것이며, 특정 구현으로 약 1.0-50mg/kg, 다른 구현으로 약 2.5-25mg/kg, 그리고 다른 구현으로 약 3-15mg/kg의 범위내일 것이다.

본 발명의 일부 구현으로, 본 발명의 시스플라틴-함유 약학 조성물은 약 0.1-500mg/ml, 또는 약 1-50mg/ml, 그리고 다른 구현으로 약 1-5mg/ml의 양으로 시스플라틴을 함유할 것이다. 만니톨 및/또는 소디움 클로라이드는 시스플라틴 제조물에 통상적인 양으로 포함될 수 있다. 주입가능하거나 주입 약물 제형의 생리학적 pH는 당 기술분야에 알려진 바와 같은 완충제의 포함으로 확립될 것이다.

다른 세포독성 항암제가 시스플라틴 대신에 사용될 경우, 그 양은 사용된 제제의 특성에 기초하여 결정된다. 예를 들어, 아드리아마이신은 중심 정맥 카테터를 통한 연속 주입으로 또는 예를 들어, 프로그램 작동이 가능한 휴대용 펌프에 의해 주입되는 약 3.8mg/㎡(2.2-4.5mg/㎡)의 평균 투여량으로 ADM의 15일 또는 25일 코스로 투여되는 바와 같이, 60mg/㎡의 투여량으로 투여될 수 있다. 마찬가지로, 도세탁셀 또는 파클리탁셀(또는 다른 탁산)은 예를 들어, 매 3주에 1회, 매 2주에 1회 250mg/㎡ 와 같이 고투여량 화학요법제로, 또는 예를 들어 매주 100mg/㎡미만의 저투여량으로 주어질 수 있다. 일부 경우에, 예를 들어, 도세탁셀 또는 파클리탁셀과 같은 탁산은 24시간 주입도중 서서히 주어질 수 있다. 숙련된 수행자는 항암제의 적절한 투여량 및 환자의 상대적 건강상태 및 암의 타입 및 단계 뿐만 아니라 병용 치료시 투여되는 다른 약물을 포함하는 여러 인자들에 따라 달라지는 운반 시간 코스를 결정할 수 있다.

본 발명의 약학 제조물에 사용되는 적절한 약학적으로 허용되는 담체 및 희석제는 화합물을 약학 조성물로 제형화하는 분야의 숙련자에게 잘 알려져 있다. 비경구 투여에 적절한 형태로 존재하는 본 발명의 약학 제조물은 약학적으로 허용되는 담체와 함께 당 기술분야의 숙련자에게 잘 알려진 다수의 방식으로 정맥내 주입 또는 주사용으로 제형화될 수 있다. 특정 구현으로, 이러한 약학 제조물은 통상적인 기술에 의해 제조되는 단위 투여 형태의 활성 성분의 동결건조 혼합물 형태로 존재하며, 이는 투여시 물이나 다른 적절한 주입 액체로 재구성될 수 있다.

유방암 및 다수의 다른 형태의 고형 종양 뿐만 아니라 백혈병 및 폐암의 치료에 있어서, 본 발명의 아르세닉 화합물은 이러한 부형제 또는 종양의 화학치료요법과 관련되어 당 기술분야에 잘 알려진 불활성 성분들을 함유하는 약학 조성물로 전신적으로 투여되기에 보다 용이하다. 보다 구체적으로, 본 발명의 아르세닉 화합물이 전신적으로 투여되는 경우, 분말, 필, 정제 등 또는 경구 투여에 적절한 시럽이나 엘릭시르로서 조제될 수 있다. 정맥내 또는 복강내 투여에 있어서, 아르세닉 화합물은 주입에 의해 투여가능한 용액이나 서스펜션으로 제조될 것이다. 특정 경우에, 이러한 화합물을 주입에 의해 제형화하는 것이 유용할 수 있다. 특정 다른 경우에, 이러한 화합물을 좌약 형태로 또는 피하나 근육내 주사의 디포지트용으로 연장된 방출 제형으로 제형화되는 것이 유용할 수 있다.

본 발명의 아르세닉 화합물은 컨디션에 따라 달라지는 유용한 치료 투여량으로 시스플라틴과 함께 화학치료제로 투여될 것이며, 이는 특정 경우에 치료하고자 하는 컨디션의 심도 및 환자의 치료 민감성에 따라 달라질 수 있다. 따라서, 단일 투여가 일정하게 유용하진 않으나, 치료하고자 하는 종양 또는 암의 특성에 따라 수정이 요구될 것이다. 이러한 투여량은 통상적인 실험을 통해 확보될 수 있다. 고형 종양 및 백혈병, 특히 유방암 및 급성 골수성 백혈병의 치료에 있어서, 본 발명의 아르세닉 화합물은 이를 필요로 하는 환자에게 종양의 성장을 정지시키거나, 느리게 하거나 소멸시키기에 효과적인 또는 백혈병 세포 증식을 정지시키기에 효과적인 투여량으로 약 1-8주간 투여되는 것이 예측된다. 본 발명의 특정 구현으로, 아르세닉 화합물은 소디움 메타 아르세나이트이며, 이는 일일 투여량으로 경구 투여되며, 본 발명의 일부 구현으로 이는 하루에 약 0.0001-100mg/kg의 범위, 또는 하루에 0.05-50mg/kg의 범위이며, 다른 구현으로는 하루에 1-25mg의 범위, 그리고 다른 구현으로 하루에 2-20mg/kg 또는 2.5-10mg/kg의 범위이다. 그러나, 상기 투여량은 어느 특정 환자의 요구에 맞게 상향 또는 하향 조정될 수 있다.

상기 병용 치료의 시스플라틴 또는 다른 세포독성 항암제 성분은 임상 실시에 알려진 바와 동일한 방식으로 본 발명에 따라 투여될 수 있다. 예를 들어, 느린 정맥내 주입은 시스플라틴에 대해 선택된 방법이다. 시스플라틴 사용시 이뇨를 촉진시키기 위해, 덱스트로즈/생리염수액내에 만니톨의 편입이 바람직한 담체이다. 상기 프로토콜은 또한 시스플라틴, 아드리아마이신, 도세탁셀 및/또는 파클리탁셀의 투여전에 덱스트로즈/생리염수액의 투여에 의한 환자의 사전 물마시기를 포함할 수 있다. 본 발명의 일부 구현으로, 본 발명에 따라 아르세닉 화합물과 함께 투여될 경우 시스플라틴의 투여량은 약 3-100mg/㎡의 시스플라틴 단일 투여이며, 특정 구현으로 아르세닉 화합물과 함께 5일 연속 치료코스일중 마자막날에 운반된다. 다른 구현으로, 시스플라틴의 투여는 매 3주 내지 4주에 1회 약 20mg/㎡이다. 택일적으로, 아드리아마이신, 도세탁셀 및/또는 파클리탁셀과 같은 다른 세포독성제의 치료적으로 적절한 양이 환자에게 투여될 수 있다. 시스플라틴, 아드리아마이신, 도세탁셀 및/또는 파클리탁셀 또는 다른 세포독성제의 주입은 매주 1-4회 주어질 수 있으며, 신장 독성, 신경독성 또는 다른 부작용이 사용금지사유를 제공하지 않는 한 매주 치료 반복되는 수회의 주입이 주어질 수 있다.

아르세닉 트리옥시드의 비경구 투여에 있어서, 일반적으로 사용되는 치료 코스는 약 5 연속 일에 대해 하루에 0.0001-100mg/kg, 또는 0.001-50mg/ml, 그리고 다른 구현으로 약 5 연속 일에 대해 0.01-20mg/kg이다. 본 발명의 일부 구현으로, 시스플라틴과 함께 사용되는 아르세닉 트리옥시드의 투여범위는 하루에 약 0.1-5.0mg/kg이다. 숙련된 수행자는 아르세닉 트리옥시드의 투여에 대한 적절한 양 및 코스를 결정할 수 있으며 이에 따른 치료 프로토콜을 조정할 수 있다.

실시예 1:

시스플라틴 및 소디움 메타 아르세나이트를 이용한 시험관내 시험. 시스플라틴 및 소디움 메타 아르세나이트 모두 텔로미어 손상을 일으킬 수 있다. 따라서, 이들 두 항암제의 조합은 두 약물이 두 비-소세포 폐암 세포주에서 시험관내에서 상승효과의 증거를 보여주는지 조사하기 위하여 시험되었다. H460(4kb, IC50, IC50=10μM) 및 A549(6kb, IC50=13μM)이 선택되었으며, 그 이유는 이들이 상대적으로 짧은 텔로미어를 가지며 국제 암 연구소(NCI) 60 세포주 패널중 일부이기 때문이었다. 시스플라틴 및 KML001에 대한 IC50 농도는 시너지, 가성성 또는 길항작용의 검출에 사용된 고정 IC50 비율에 기초하여, MTT 어세이 및 Chou와 Talalay에 의한 폭넓게 수용된 메디안 이펙트법(Advances in Enzyme Regulation(1984), 22:27-55, 본 명세서에 참고문헌으로 편입됨)에 의해 측정되었다.

세포배양 및 MTT 어세이. 세포들은 표준 조건(5% CO₂/37℃/습 분위기)하에서 RMPI 1640, Iscove's 또는 DMEM(Invitrogen)과 같은 이들의 각 권장 배지에서 성장되고 규칙적으로 패시지되었다. MTT 증식 어세이를 위해, 기하급수적으로 성장하는 세포들은 수거되고 96웰 플래이트에 플래이팅되었다(2,000/웰). 약물의 성장 저해 포텐셜을 평가하기 위해, 시험 약물들은 1-100μM 범위의 농도로 첨가되었다. 실제 세포 사멸의 계산을 가능케하는, 약물 첨가 시점(d0)에서의 세포 성장을 측정하기 위해 96웰 플래이트중 하나를 약물 첨가후 즉시 디벨로핑하였다. 나머지들은 3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-2,5-디페닐테트라졸리움브로마이드(MTT)가 첨가되기 전에 5일간 배양되고, 가시 세포에 의한 자주색 포르마잔으로의 전환율을 SynergyHT 플래이트 리더(550nm) 및 K4C 소프트웨어(BioTEK)를 사용하여 측정되었다. 포르마잔은 DMSO로 용해되었다. 성장 곡선은 MSExcel에서 생성되었으며, 50% 및 100% 성장 저해 농도 뿐만아니라 총 세포 사멸이 검출되었다. 그 결과를 도 1a-c 및 표 2-4에 나타내었다.

A549 및 H460은 시스플라틴에 대해 각각 1.5μM 및 1μM의 IC50을 가지나, 상대적으로 소디움 메타 아르세나이트에 대해 무감각적이었다. 보다 짧은 텔로미어(4kb)를 갖는 H460 세포는 상대적으로 긴 텔로미어(6kb, 도 1a)를 갖는 A549 세포보다 낮은 IC50을 갖는다. 그러나, 두 약물이 조합될 경우, 매우 현저한 상승효과가 대부분의 영향 수준에서 획득되었다(도 1B-C, 표 2-4). 하기 웰 1의 조합 지수(CI)는 유효 투여량(ED) 수준 50, 75 및 90%(표 2)에 대해, 예를 들어 시스플라틴의 IC50가 A549 세포에서 1.5μM에서 0.45μM로 감소되는 것과 같은 감소가 일어나는 것으로 발견되었다. 따라서, KML001은 폐암세포주를 시스플라틴에 민감하게 만드는 것을 가능케 한다.

조합 지수 값

세포주	CI ED 50	CI ED 75	CI ED 90
A549	0.86	0.75	0.68
H460	0.33	0.16	0.09

단일 제제 지수 값: H460 세포

μM	소디움 메타 아르세나이트	시스플라틴	소디움 메타 아르세나이트-시스플라틴
IC50	10	1	0.7
IC75	20	1.7	1
IC90	30	2.5	1.5

단일 제제 지수 값: A549 세포

μM	소디움 메타 아르세나이트	시스플라틴	소디움 메타 아르세나이트-시스플라틴
IC50	13	1.5	0.457
IC75	19	2	0.7
IC90	17	4	1.1

본 발명의 다른 구현은 본 명세서에 개시된 본 발명의 상세한 설명 및 실시예를 참조하여 당 기술분야의 숙련자에게 명확히 이해될 것이다.

Claims (12)

1. 치료 유효량의 소디움 메타 아르세나이트 또는 소디움 메타 아르세나이트와 아르세닉 트리옥시드의 조합을 포함하는 제 1 조성물 및 시스플라틴, 아드리아마이신 및 탁솔로 구성되는 그룹으로부터 선택된 치료 유효량의 세포독성 항암제를 포함하는 제 2 조성물을 포함하는 암 치료용 키트.
   
2. 제 1항에 있어서, 상기 제 1 조성물은 소디움 메타 아르세나이트를 포함하며, 상기 제 2 조성물은 시스플라틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
   
3. 제 2항에 있어서, 상기 제 1 조성물은 경구 투여용으로 제형화되는 것을 특징으로 하는 키트.
   
4. 제 1항에 있어서, 상기 제 1 조성물은 소디움 메타 아르세나이트와 아르세닉 트리옥시드의 조합을 포함하며, 상기 제 2 조성물은 시스플라틴을 포함하는 것을 특징으로 하는 키트.
   
5. 제 1항에 있어서, 상기 암은 폐암인 것을 특징으로 하는 키트.
   
6. 제 1항에 있어서, 상기 암은 긴 텔로미어를 갖는 염색체를 함유하는 암세포와 연관된 암인 것을 특징으로 하는 키트.
   
7. 소디움 메타 아르세나이트 또는 소디움 메타 아르세나이트와 아르세닉 트리옥시드의 조합 또는 이의 조합을 환자에게 투여하는 것을 포함하는 치료 요법이 환자에게 적용되는, 환자에서 암 치료용으로 사용되는 비-아르세닉 항암제의 용도.
   
8. 제 7항에 있어서, 상기 환자는 폐암인 것을 특징으로 하는 용도.
   
9. 제 7항에 있어서, 상기 암은 긴 텔로미어를 갖는 염색체를 함유하는 암세포와 연관된 것임을 특징으로 하는 용도.
   
10. 제 7항에 있어서, 상기 비-아르세닉 항암제는 시스플라틴, 아드리아마이신, 탁산 및 이의 조합으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 용도.
    
11. 제 10항에 있어서, 상기 탁산은 파클리탁셀 또는 도세탁셀인 것을 특징으로 하는 용도.
    
12. 제 7항에 있어서, 상기 비-아르세닉 항암제는 시스플라틴인 것을 특징으로 하는 용도.

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