KR20010015755A

KR20010015755A - 비소 화합물을 이용하여 1차 신형성 질환 및 전이성신형성 질환을 치료하는 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20010015755A
Application number: KR1020007003973A
Authority: KR
Inventors: 엘리슨랄프엠.; 메르멜스틴프레드에이치
Original assignee: 폴락스 바이오파르마큐티칼스 인코포레이티드
Priority date: 1997-10-15
Filing date: 1998-10-15
Publication date: 2001-02-26
Also published as: US20040115283A1; AU751932B2; DE69842094D1; EP1621077A1; ES2312701T3; IL135620A0; NO20001977L; EP1022951A4; DK1378240T3; CN1282218A; EP2018858B1; EP1466607A1; US20040197421A1; US7132116B2; CA2307208A1; EP1419778A1; US20020183385A1; PL339909A1; CY1110055T1; US20040047916A1

Abstract

본 발명은 다양한 신형성 질환을 치료하는데 비소 화합물을 이용하는 것에 관계한다(도면의 약량 반응 곡선 참고). 또한, 비소 화합물을 이용하여 전이성 신형성 질환을 치료한다.

Description

비소 화합물을 이용하여 1차 신형성 질환 및 전이성 신형성 질환을 치료하는 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR THE TREATMENT OF PRIMARY AND METASTATIC NEOPLASTIC DISEASES USING ARSENIC COMPOUNDS}

1997년, 미국에서는 백만명이상의 사람에게서 어떤 형태이건간에 암이 발생하엿다. 대략, 500,000명이 치료를 받았거나, 병세가 완화되었다. 이와 같은 수는 지난 십년간 치료 비율이 개선되었음을 나타내는데, 대략 그 이유는 조기 감지, 더 나은 치료 및 화합요법의 발전으로 인한 것이다. 특히, 화학요법에 있어서 진보된 점에는 표적화된 또는 특이적인 약물 요법이 포함되는데, 이 경우에 약물은 특정 암 형태의 치료에 특이성을 가지도록 개발된다. 이와 같은 "질병을 특정한" 치료 방식은 측정 종양 형태에 있어서 in vitro 상에서 선택적인 효과를 발휘하는 화합물을 확인하고, 이를 in vivo 상에서 세포주를 이용할 수 있도록 하는 것이다(Fiebig et al., Cancer Treatment Reviews 17:109-117 (1990)). 그러나, 암 발병률은 우리 집단의 나이가 들어가면서 증가되고, 새로운 암이 발생되거나 더욱 빈번하게 발생되는데, 예를 들면, AIDS 바이러스에 감염된 환자가 증가되거나 빈번하게 발생한다는 것이다.

2.1. 암의 병리학

암은 주어진 정상 조직에서 유도된 비정상 세포의 수가 증가되고, 이와 같은 비정상 세포가 인접하는 조직을 침범하고, 임파성 또는 혈액에서 발생된 악성 종양 세포가 국부 임파절을 침투하거나 멀리있는 부위로 침투하여(전이), 주로 발생하는 것을 특징으로 한다. 임장 자료 및 분자생물학적 연구에 따르면, 암은 작은 선-신형성 변화로 시작하여, 특정 조건하에서 전이되는 다단계 과정을 거치는 것을 알 수 있다.

과형성(hyperplasia), 전이형성(metaplasia) 및 이형성(dysplasia)등으로 사전-악성 비정상 세포 생장을 예시할 수 있다(비정상적인 생장 상태는 Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2d Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 68-79). 과형성의 경우는 구조 또는 기능에 큰 변화없이 조직 또는 기관에서 세포의 수가 증가되는 제어된 형태의 세포 증식이 된다. 한 가지 예를 들자면, 자국내막 과형성이 자궁내막 암에 선행하여 종종 발생된다. 전이형성은 조절된 세포 생장의 한 형태로써, 성인 또는 완전하게 분화된 세포중 한 가지 형태가 또 다른 종류의 성인 세포로 대체되는 것이다. 전이형성은 상태 또는 결합 조직 세포에서 발생한다. 이상적인 전이형성은 무질서한 형태의 전이형성 상피와 관련된다. 이형성은 주로 암의 전조가 되고, 이는 주로 상피에서 발견되는데, 대부분 비-전이성 세포 무질서한 생장 형태가 되고, 이는 개별 세포의 일체성 및 세포의 방향성을 상실하는 것과 연관이 있다. 이형성 세포는 비정상적으로 크고, 핵이 진하게 착색이 되고, 다태성을 가진다. 이형성은 만성적인 자극 또는 염증이 있는 부위에서 특징적으로 발생이 되고, 경부, 호흡기관, 구강 및 담즙에서도 흔히 발생된다.

신형성 병소는 무성생식적으로 진화되고, 침투, 생장, 전이 및 이형성발생등의 능력이 증가되도록 발생되고, 특히 숙주의 면역 체계의 제어를 벗어나는 환경에서 이와 같은 능력을 발휘하도록 발생된다(Roitt, I., Brostoff, J and Kale, D., 1993, Immunology, 3rd ed., Mosby, St. Louis, pps. 17.1-17.12).

2.2. AIDS-관련된 비-Hodgkin 임파종

AIDS의 발견이후에, 질병은 흥미로운 암 스펙트럼과 밀접한 관련이 있다는 것을 알았다. 또한, 악성종양 형태와 이들의 발병 비율이 증가함에 따라 가능성 있는 감염에 대해 효과적인 항-레트로바이러스성 치료법 및 예방법의 개발은 AIDS 환자의 면역결핍 상태에 생존을 연장시키게 된다(Karp and Broder, Cancer Res. 51:4747-4756 (1991)). AIDS-관련된 비-호지킨 임파종은 1981년후에 AIDS 환자에서 발견되었다. AIDS-관련된 비-호지킨 임파종은 중추 신경계가 연관된 매우 발병률이 높은 매우 공격적인 질병이다. AIDS 바이러스에 감염된 환자의 경우 현재 더 오래 생존하는데, 그 이유는 통상적인 감염으로는 사망하지 않고, 임파종이 발생할 수 있는 비율이 증가되기 때문이다. AIDS-관련된 비-호지킨 임파종의 특징은 Karp and Broder, (1991), supra.에서 상술하고 있다.

AIDS-관련된 임파종을 가진 환자를 치료하는데 있어서 암 치료의가 부닥치는 문제점은 중추 신경계(뇌 및 뇌막)에 임파종의 발생할 것과 AIDS 환자는 기본적인 화학요법을 이용한 치료를 감내할 수 없을 정도로 골수가 매우 약하다는 선입견이다. 이는 AIDS 환자에서 임파종의 치료를 매우 어렵게하는데, 그 이유는 기본적인 화학요법제는 골수 억제성이 매우 강하고, 혈액과 뇌의 장벽을 통과하지 못하기 때문이다(중추 신경계 질환을 치료하기 위함).

2.3. 1차 및 전이성 CNS 종양

미국에서 1차 및 전이성 뇌 종양의 발병율이 증가되고 있다. 또한, 이와 같은 종유의 암에 대한 비소 화학치료요법의 필요성은 상당히 높은 반면 실행 비율은 미미하다.

다양한 형태의 신경교아세포종 및 다른 1차 및 전이성 중추 신경계 종양은 악성종양을 능가한다. 이와 같은 종양을 치료하는 방법으로는 외과술, 방사선 치료법 및 니트로조우레아 BCNU와 같은 물질로 치료하는 등의 방법이 있다. 이용되는 다른 화학치료법적 물질에는 프로카르바진, 빈크리스틴, 하이드록시우레아, 시스플라틴등이 포함된다. 불행하게도, 이 모든 경우(외과술, 방사선 치료법, 화학요법)를 이용하더라도, 중추 신경계 악성 종양을 가진 환자의 평균 생존 시간은 약 57주가 된다. 분명한 것은 1차 및 전이성 중추 신경계 종양으로 새롭게 진단을 환자 및 상기 방법에 무반응성인 종양을 가진 환자를 위해 새로운 치료 방법이 필요하다는 것이다. 1차 및 전이성 중추 신경계 종양에 대해 임상적으로 효과가 있는 물질을 예측할 수 있는 동물 모델이 없다는 사실이 이에 효과적인 물질을 발견하는데 장애가 된다.

2.4. 유방, 폐, 방광 및 전립선 암

유방 암은 미국에서 8-9명의 여성중 한명꼴로 발생하는 것으로 알려져 있다. 초기 유방암을 치료하는 방법으로는 외과술을 이용하는 것인데, 이경우에 방사선 및 화학요법 또는 호르몬 요법을 병행하거나 외과술로만 치료하는 경우이다. 의사들의 노력에도 불구하고, 유방암으로 인하여 매년 80,000명이 사망하고, 여전히 발병율은 증가하고 있다. 1차 및 전이성 유방암을 가지는 환자를 현재 치료하는 화학요법제로는 사이클로포스파미드, 메토트렉세이트, 독소루비신, 5-플로로오루실, 시스플라틴, 빈블라스틴, 탁솔, 탁소테레, 미토마이신 C 및 다른 물질을 이용한 치료가 있다. 불행하게도, 이들 물질을 이용하더라도, 전이성 유방암을 가지는 거의 모든 여성이 병으로 쓰러진다. 전이성 유방 암이 전이되는 한 가지 특정 부위가 중추 신경계이다. 중추 신경계 전이가 발생되는 경우에, 통상의 치료는 외과술(별개의 전이성인 경우) 또는 방사선 요법이나 외과술 및 방사성 치료법을 병행하는 것이다. 현재까지 이 상황에 도움이 되는 것으로 보이는 화학요법은 없다.

폐 암은 미국에서 매년 150,000명의 사망 원인이 된다. 대부분의 폐암 환자는 폐, 간, 부신 및 다른 기관을 포함하는 다양한 기관으로 이미 전이된 종양을 가진다. 전이성 폐 암을 치료하는 방법은 아직 정립된 바가 없다(Inde, Daniel C.,"Chemotherapy of Lung Cancer", The New England Journal of Medicine 327:1434-1441, 1992 November 12th issue). 그러나, 이용되는 화학치료법에는 시스플라틴과 엑토포시드, 사이클로포스파미드+독소루비딘+시스플라틴 복합, 아포스파미드, 테니포시드, 빈데신, 카르보플라틴, 빈크리스틴, 탁솔, 니트로젠 머스타드, 메토트렉세이트, 헥사메틸멜라닌 및 다른 약물을 단독으로 또는 복합하여 이용하는 것등이 포함된다. 이와 같은 화학요법에도 불구하고, 전이성 폐 암을 가진 환자는 7-12개월 정도 생존한다. 폐 암이 전이되는 한 가지 특정 부위가 중추 신경계이다. 중추 신경계계 전이를 치료하는 방법으로는 외과술(별개의 전이성인 경우) 또는 방사선 요법이나 이들 두 가지를 병행하는 것이다. 불행하게도, 이 상태에 도움이 될만한 표준 화학치료법이 없다.

미국에서 매년, 약 11,000명의 방광 암 환자가 사망한다. 질병은 통상적으로 국소화되지만, 대부분의 환자에서 떨어진 부위에 전이성 질병이 발생된다. 이와 같은 질병을 가진 환자에 화학요법분야에 최근에 상당한 발전이 있었다. 한 가지 효과가 있는 방법이 MVAC 법이라고 불리는 것이다. 이는 메토트렉세이트+빈블라스틴+아드리아마이신(독소루비딘)+시스플라틴으로 치료하는 것이다. 이와 같은 화학요법에 대한 반응성이 비록 높긴 하지만, 암 의학자는 중추 신경계로 전이된 경우에는 치료가 안된다는 것을 알았다. 불행하게도, 이와 같은 상황에 도움이 되는 표준 화학요법이 아직은 없다.

매년 100,000이상의 남성이 전립선 암으로 진단을 받고, 30,000이상의 환자가 이 병으로 인하여 사망하는 것으로 추정되고 있다. 전립선 암을 가진 환자의 가장 흔히 전이되는 부위는 뼈와 임파절이다. 뼈로 전이되는 경우에 이는 환자에게 강력한 통증을 발생시키기 때문에 특히 괴로운 것이다. 전이성 전립선 암의 현재 치료법은 플루타미드, 루프로리드, 디에틸스틸베스트롤, 다른 호르몬 조적 및 화학요법(독소루비딘, 에스트라무스틴 포스페이트, 빈블라스틴, 수라민, 시스플라틴 및 기타)을 이용한 치료가 포함된다. 또한, 전립선 암 환자는 악성종양을 가진 채로 상당기간 생존하기 때문에, 이들은 중추 신경계(척수포함)로 암이 전이될 수 있는 확률이 더 높다.

일반적으로, 유방 암, 폐 암, 방광 암, 전립선 암 및 다른 다양한 악정 종양과 같은 통상의 악성종양을 가진 환자는 상당기간 오래 살기 때문에(그 이유는 외과술, 방사선 요법 및 화학요법으로 조절하기 때문), 암 전문의는 뇌를 포함하는 중추 신경계로 종양이 전이되는 발병율이 증가된다는 것을 알았다. 환자(뇌를 제외한 부위에서 조절된 종양을 가지는 환자)에서 뇌 전이성 종양이 발생되면, 이는 매우 어려운 상황이 된다. 이들 환자에서 선택할 수 있는 것은 떨어져 있는 종양의 경우에 외과술, 방사선 요법등으로 한정된다. 그러나, 이와 같은 방법이 실패한 경우에, 다른 선택을 할 수 없다.

상기의 각 경우(유방, 폐, 방광, 전립선 암과 같은 통상의 종양으로부터 뇌로 1차 뇌 종양 및 종양이 전이되는 경우), 좀더 효과적인 치료 및 환자의 삶의 질을 개선시키기 위한 방법이 절실히 요구된다.

2.5. 식도 암

미국에서 모든 위장관의 암의 약 6%가 식도의 암종으로 나타났는데, 단 이는 상당히 많은 수가 암으로 인한 죽음을 맞게 된다(Boring, C.C., et al.: Cancer statistics, 1993. CA Cancer J. Clin.43:7, 1993). 이와 같은 암은 식도의 상피층에서 주로 발생되고, 이는 주로 측두 린 세포 암종 또는 선암이 된다. 5년 이상 생존할 수 있는 경우는 전반적으로 약 5% 정도가 된다.

측두림 세포 암종은 일반적으로 여성보다는 암정에서 50세 이후에 발병된다. 발병률도 나라마다 다양하고, 한 국가내에서도 지역마다 차이가 있다. 미국의 경우에 발병율은 100,000명당 2 내지 8명정도가 되고, 백인보다는 흑인에서 발병률이 높다.

선암은 미국에서 모든 식도 CA의 25%가 된다. 이는 주로 식도의 말단 ⅓위치에서 주로 발생하고, 인접한 본문으로 침투할 수 있다. 이는 40세 이후의 사람에서 발생하고, 여성보다는 남성에서 더 빈번하게 발병한다. 이는 흑인보다는 백인에 더 흔하다.

2.6. 비소 및 이의 의학적 용도

비소는 서양 및 동양 의학에서 상당 시간동안 독성과 약물 모두의 기능을 하는 것으로 간주되어 왔다. 19세기 후반에 서양에서는 혈액 질병을 치료하는데 비소를 자주 사용하였다. 1878년, Fowler 용액(비소칼슘용액)으로 백혈병 환자를 치료할 경우에, 백혈구 세포의 수가 급격하게 감소되었다는 보고가 있다(culter and Bradford, Am. J. Med. Sci.,January 1878, 81-84 ). Fowler 용액을 사용하는 경우에 또한 흥미로운 것은 만성 뇌척수발생성 백혈병(CML)을 치료하는 완화제로 이용한다는 보고가 있으며(Forkner and Scott 1931 (J. Am. Med. Assoc., 1931, iii, 97), 후에 Stephens and Lawrence in 1936 (Ann. Intern. Med.9, 1488-1502)에 의해 확인되었다. 일반적으로, Fowler 용액을 백혈병 환자의 구강으로 용액 상태로 투여하는데, 백혈구 세포의 수준이 수용가능한 수족으로 억제되거나 또는 독성이 나타나는데(가령, 피부 각화증 및 과착색증), 환자는 질병이 다양한 정도로 완화되는 것을 느낄 수 있다. 1960년대에 Fowler 용액을 CML을 치료하는데 여전히 사용하였으나, 대부분의 CML 환자는 부설판 또는 방사선 요법과 같은 다른 화학요법제로 치료를 받아왔다(Monfardini et al., Cancer, 1973, 31:492-501).

역설적으로, 비소가 환경적으로 또는 의료용으로 이용되던지간에, 비소에 노출되는 경우 오래동안 인지되는 영향중에 하나는 피부암이다(Hutchinson, 1888, Trans. Path.Soc. Lond., 39:352; Neubauer, 1947, Br. J. Cancer, 1:192). Fowler 용액을 상당기간 이용할 경우에 내부 부위에서 암 발병률이 증가된다는 것을 제시하는 유행병학적 자료가 있다(Cuzick et al., Br. J. Cancer, 1982, 45:904-911; Kaspar et al., J. Am. Med. Assoc., 1984, 252:3407-3408). 비소의 발암성에 대해서는 비소가 염색체 변형, 유전자 조작, 시스터 크로마티드 교환, 세포 형질변환등을 유도할 수 있다는 사실로 설명된다(Lee et al., 1988, Science, 241:79-81; and Germolec et al., Toxicol. Applied Pharmacol., 1996, 141:308-318). 비소의 알려진 발암성 효과로 인하여, 서양의학에서 사람에 비소를 치료요법적인 용도로 이용한 경우는 아프리카 트리파노소마병에 한정되었다(melarsoprol, or Arsobal^??by Rhone Poulenc Rorer, Collegeville, PA; See Goodman & Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics, 9th edition, chapter 66, 1659-1662, 1997).

전통적인 동양 의학에서, 비산 또는 삼산화 비소 연고는 치아 골수 질환, 건선, 매독, 류마티스증을 치료하는데 이용하였다(Chen et al., 1995, in Manual of Clinical Drugs, Shanghai, China, Shanghai Institute of Science and Technology, p.830). 1970년대에, 삼산화 비소를 중국에서 급성 전골수구성 백혈병(APL)을 치료하는데 실험적으로 이용되었다(Mervis, 1996, Science, 273:578). 삼산화 비소의 임상적인 효과는 무반응성 APL을 가진 15명의 환자중에 14명에서 최근에 다시 조사되었는데, 4-9주간 하루에 10㎎을 정맥 약량으로 이용한 경우에 골수 억제없이 완전하게 형태학적으로 회복되었다고 보고된 바 있다(Shen et al., 1997, Blood, 89:3354-3360). 또한 삼산화 비소는 in vitro 상에서 APL 세포주인 NB4 세포의 아폽토시스(세포의 예정된 죽음)을 유도하고, 이와 같은 아폽토시스는 실제 온코진 bcl-2의 하향-조절 및 APL 세포에서 독특한 키메라 PML-RAR α의 세포내 재분포와 관계된다(Chen et al., 1996, Blood, 88;1052-1061; Andre et al., 1996, Exp. Cell Res. 229:253-260). 유사하게, melarsoprol은 만성 B-세포 백혈병이 되는 대표적인 세포주에서 아폽토시스를 유도하는 것으로 보고된 바 있다(Konig et al., 1997, Blood 90:562-570). APL 환자에서 아폽토시스가 유도되는 지는 분명하게 밝혀지지 않았으나, 특정 비소 화합물의 치료요법적 효과의 가능한 기작중에 일부에 의해 이루어지는 것으로 보인다.

비소는 독성 및 발암성 물질로 공지된 것은 사실이나, 의학적 치료에 비소를 사용한 것에 대해서 여러 가지 보고가 있다. 상기 기술의 확인 및 토론에 대해서 이와 같은 것을 선행 기술로 인정하는 것으로 해석할 필요는 없다.

또한, 상기 토론으로부터, 여러 가지 형태의 암에는 각각 독특한 치료 과정이 필요하다는 것은 명백하다. 따라서, 광범위한 역영의 항-암제를 개발하는 것이 절실하다. 최소한도로, 암에 대해 비소에 추가되는 항-암 물질의 추가 효과가 필요하다.

3. 발명의 요약

환자에게 비소를 투여할 경우에 유익한 점과 위험에 관한 한 본 기술 분야에서 상당한 논쟁이 있음에도 불구하고, 출원인은 비소 화합물이 충실성 종양 및 혈액 질환을 포함하는 다양한 암을 치료하는데 광범위하게 이용할 수 있다는 것을 발견하였다. 예를 들면, 본 발명은 염, 복합체, 유기 화합물 또는 이온 용액 형태의 비소를 이용하여 상피 조직, 결합조직, 중추 신경계, 임파 조직, 조혈성 세포의 종양 및 종양과 연관된 온코젠성 바이러스를 치료하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 1차 및 전이성 신형성 질환뿐만 아니라 이에 연관된 감염성 질환으로 고통을 받는 포유류를 치료하기 위해 비소 화합물을 이용하는 것을 포함한다.

또한, 본 발명은 사람에서 1차 및 전이성 유방, 폐, 방광, 전립선 암을 치료하는데 비소 화합물을 이용하는 것을 포함한다.

본 발명에는 이와 같은 포유류에 한 가지 이상의 비소 화합물을 투여하여 포유류에서 조혈성 질환을 치료하는 것을 포함한다. 치료할 조혈성 질환에는 진성 다혈구 혈증, 호지킨 질환 및 포상 임파종, 확산 임파종, 임파아구성 임파종, 작은 임파성 임파종, 급성 임파아구성 임파종, 모발 세포 백혈병, 골수 이형성, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종 및 형질세포종을 포함하는 비-호지킨 질환등이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.

본 발명에 따르면, 비소 화합물은 단독으로 또는 다른 공지의 치료요법제(가령, 화학요법제, 방사능보호제 및 방사능치료제를 포함) 또는 환자의 삶의 질을 개선할 수 있거나 1차 신형성 질환을 치료할 수 있는 기술을 복합하여 이용한다. 예를 들면, 비소 화합물은 한 가지 이상의 공지의 항-종양 약물을 투여하기 전, 후, 투여하는 동안에 이용될 수 있는데, 이때 공지의 항-종양 약물로는 무스타드 화합물, 니트로젠 무스타드, 클로람부칠, 멜파알란, 사이클로포스파미드, 6-멀캅토퓨린, 6-티오구아닌, 사이타라빈, 5-플로로우라실, 플록소우리딘, 메토트렉세이트, 빈크리스틴, 빈블라스틴, 톡솔, 에토포시드, 테미포시드, 닥티노마이신, 다우노루비친, 독소루비틴, 블레오마이신, 미토마이신, 시스플라틴, 카르보플라틴, 에스트라무스틴 포스페이트, 하이드록시우레아, BCNU, 프로카르바진, VM-26(vumon), 인터페론, 모든 트랜스 레티놀산(ATRA)등이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다(See for example, the Physician Desk Rdferences 1997). 또한, 비소 화합물은 방사선 치료 전후 또는 치료하는 동안에 이용할 수 있다. HIV-감염된 개체를 치료하기 위해서, 비소 화합물을 단독으로 이용하거나 AZT, ddI, ddA, ddC, d4T, 3TC 및 다른 공지의 항-바이러스 물질과 복합하여 이용한다.

여기에서 설명하는 본 발명에는 1차 및 전이성 신형성 질환을 치료하는 방법, 충실성 종양을 치료하는 방법, 백혈병을 치료하는 방법, bcl-2(온코진)과 연관된 암을 치료하는 방법을 포함하는데, 이때 각 방법은 이와 같은 치료를 요하는 포유류에 한 가지 이상의 비소 화합물의 비-치사성 치료요법적 효과량을 투여하는 것으로 구성된다. 상기에서 언급한 바와 같이 본 발명에는 상기 질환을 치요하기 위한 복합 요법이 포함된다.

특정 구체예에서, 비소 화합물은 유방, 폐, 결장, 난소, 신장, 비-소세포 예, 중추 신경계, 방광, 전립선, 머리 및 목 암을 치료하기 위해, 한 가지 이상의 비소 화합물을 단독으로 투여하거나 또는 다른 항-신형성 약물과 복합하여 투여하거나 또는 방사선 요법 및 외과술을 포함하는 치료요법적 기술을 복합하여 사용함으로써 치료하는 방법에 이용된다.

이론에 구애되지 않고, 발명자는 본 발명의 비소 화합물이 여기에서 설명하는 방법과 연관하여 한 가지 이상의 작용 기작을 가진다고 믿는다. 예를 들면, 비소 화합물은 인산 유도체로 작용하여, 아폽토시스에 관련된 시그날 유도에서 발생되는 포스포릴화반응을 간섭할 수도 있다. 비소는 새로운 혈관을 만드는 등의 맥관형성의 저해물질로 작용하여, 증식하고 있는 전-신형성 세포 물질, 종양 및 전이성 물질로 혈액의 흐름을 제한시킬 수 있다. 종양에 혈액 모세관이 침투하지 않는 경우에, 주변으로부터 영양소의 확산이 제한되어, 특정 크기 이상으로 확대되지 않는 것으로 알려져 있다. 비소는 또한, 분화물질로 작용하여, 미-분화된 또는 분화중인 분열되는 전-신형성 및 암 세포가 최종 분화된 세포로 되게 하여, 최종 세포 분열후에 죽게 한다. 최종적으로 비소는 암 세포가 방사능 및 화학요법에 감응성이 있도록 만든다. 따라서, 본 발명의 비소 화합물은 다양한 암에 유용하다고 설명하고 있다.

본 발명에서는 특정 치료요법적 섭생, 제약학적 조성물, 키트등을 제공한다. 따라서, 본 발명은 한 가지 이상의 비소 화합물 및 제약학적 수용 가능한 담체로 구성된 제약학적 조성물로 구성된다. 조성물은 정맥 주사 또는 주입에 적합한 멸균 용액이 된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에는 구강으로 투여하는데 적합한 조성물이 포함되는데, 이 조성물은 한 가지 이상의 비소 화합물 및 제약학적으로 수용 가능한 부형제 또는 담체로 구성된다. 또 다른 구체예에서, 본 발명에는 국소 및 피하 수송에 적합한 조성물을 포함한다.

본 발명의 특정 화합물 및 이들의 성질은 다음의 단락에서 설명한다.

본 발명은 1차 신형성 질환 및 전이성 신형성 질환을 치료하는 방법 및 조성물에 관계하는데, 이와 같은 신형성 질환으로는 사람 육종, 암종 및 조혈성 질환등이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다. 암을 치료하는 경우에, 비소 화합물을 포함하는 조성물을 이용하여, 신형성 생장을 억제하고, 이를 역전시킨다.

좀더 특별하게는, 본 발명은 신규한 화학 치료요법적인 방법에 관계하는데, 1차 및 전이성 종양 치료; 중추 신경계의 1차 및 전이성 종양 치료; 중추 신경계의 무반응성 1차 및 전이성 종양 치료; 유방, 폐, 방광, 전립선 암 치료; 무반응성 유방, 폐, 방광, 전립선 암 치료등을 하기 위해 비소 화합물을 이용하는 신규한 용도에 관한 것이다.

도 1A-1I는 2일간 삼산화 비소 10^-5내지 10^-9㎍/㎖에 연속하여 노출시킨 후에 다양한 암 세포주의 생장 비율을 나타낸 약량 반응 곡선이다. 도 1A는 백혈병 세포 주 CCRF-CEM, HL-60(TB), K-562, MOLT-4, RPMI-8226, SR를 나타낸 것이다. 도 1B는 비-소 세포 폐암 세포주 A549/ATCC, EKVX, HOP-62, HOP-92, NCI-H226, NCI-H23, NCI-8322M, NCI-H460, NCI-H522를 나타낸 것이다. 도 1C는 결장 암 세포 주 COLO 205, HCT-116, HCT-15, HT29, KM12, SW620를 나타낸 것이다. 도 1D는 CNS 암 세포주 SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75, U251를 나타낸 것이다. 도 1E는 흑색종 세포주 LOX 1MV1, MALME-3M, M14, SK-MEL-2, SK-MEL-28, SK-MEL-5, UACC-257, UACC-62를 나타낸 것이다. 도 1F는 난소 암 세포주 IGROV1, OVCAR-3, OVCAR-5, OVCAR-8, SK-OV-3를 나타낸 것이다. 도 1G는 신장 암 세포 주 A498, CAKI-1, RXE 393, SN12C, TX-10, UO-31를 나타낸 것이다. 도 1H는 전립선 암 세포 주 PC-3, DU-145를 나타낸 것이다. 도 1I는 유방암 세포주 MCF7, NCI/ADR-RES, MDA-MB-435, MDA-N, BT-549, T-47D를 나타낸 것이다.

도 2는 2일간 삼산화 비소 10^-5내지 10^-9㎍/㎖애 연속적으로 노출시킨 후에 테스트한 모든 세포주에 있어서, 주요 반응 변수의 선택성 패턴을 평균 그래프로 나타낸 것이다.

도 3A 내지 3I는 6일간 삼산화 비소 10^-5내지 10^-9㎍/㎖에 연속하여 노출시킨 후에 다양한 암 세포주의 생장 비율을 나타낸 약량 반응 곡선이다. 도 3A는 백혈병 세포 주 CCRF-CEM, HL-60(TB), K-562, MOLT-4, RPMI-8226, SR를 나타낸 것이다. 도 3B는 비-소 세포 폐암 세포주 A549/ATCC, EKVX, HOP-62, HOP-92, NCI-H226, NCI-H23, NCI-8322M, NCI-H460, NCI-H522를 나타낸 것이다. 도 3C는 결장 암 세포 주 COLO 205, HCT-116, HCT-15, HT29, KM12, SW620를 나타낸 것이다. 도 3D는 CNS 암 세포주 SF-268, SF-295, SF-539, SNB-19, SNB-75, U251를 나타낸 것이다. 도 3E는 흑색종 세포주 LOX 1MV1, MALME-3M, M14, SK-MEL-2, SK-MEL-28, SK-MEL-5, UACC-257, UACC-62를 나타낸 것이다. 도 3F는 난소 암 세포주 IGROV1, OVCAR-3, OVCAR-5, OVCAR-8, SK-OV-3를 나타낸 것이다. 도 3G는 신장 암 세포 주 A498, CAKI-1, RXE 393, SN12C, TX-10, UO-31를 나타낸 것이다. 도 3H는 전립선 암 세포 주 PC-3, DU-145를 나타낸 것이다. 도 3I는 유방암 세포주 MCF7, NCI/ADR-RES, MDA-MB-435, MDA-N, BT-549, T-47D를 나타낸 것이다.

도 4는 6일간 삼산화 비소 10^-5내지 10^-9㎍/㎖애 연속적으로 노출시킨 후에 테스트한 모든 세포주에 있어서, 주요 반응 변수의 선택성 패턴을 평균 그래프로 나타낸 것이다.

5. 발명의 상세한 설명

여기에서는 1차 및 전이성 신형성 질환을 치료하는데 이용되는 방법 및 조성물에 대해 설명한다. 본 발명은 비소로 구성된 조성물을 투여하기 위한 약량 섭생에 기초한다. 본 발명은 또한 특정 암에 대해 본 발명의 비소 화합물의 능력에 기초한다.

본 발명에는 포유류 내에 1차 충실성 종양을 치료하는 방법이 포함되는데, 이는 한 가지 이상의 비소 화합물의 비-치사성 치료요법적 효과량을 이와 같은 치료를 요하는 포유류에 투여하는 것으로 구성된다.

본 발명에는 한 가지 이상의 비소 화합물의 비-치사성 치료요법적 효과량을 이와 같은 치료를 요하는 포유류에 투여하는 것으로 구성된 포유류에 혈액 질환을 치료하는 방법이 포함된다.

본 발명의 비소 화합물은 다양한 형태로 이용될 수 있는데, 예를 들면, 비소는 염, 유기 또는 무기 복합물, 유기 킬레이트, 유기 화합물 또는 유기 또는 무기 용액의 형태로 투여될 수 있다. 독성을 감소시키고, 효과를 증가시킬 수 있는 형태를 선택하는 것이 바람직하다. 또한, 문제가 되는 종양의 형태 및 위치에 따라 선택되는 형태가 달라질 수 있다. 무기염 형태의 비소가 적합하다. 예를 들면, 삼요오드화 비소, 브롬화 비소(III), 염화 비소(III), 오산화 비소, 삼산화 비소, Fowler 용액(아비산 칼륨염), 아비산 나트륨염, 아비산 칼슘염등이 이용될 수 있다. 삼산화 비소가 가장 적절하다. 본 발명의 방법에는 아비산 및 아비산염 뿐만 아니라 비산 및 비산염을 이용할 수 있다. 아비산 이온을 포함하는 수용액이 적합하다. 또한, 비소 황화물을 이용할 수 있는데, 가령, 황화 아비산, 황화 비소, 오황화 비소, 삼황화 사비소, 오황화 사비소등이 된다. 이론에 국한되지 않고, 특정 비소 화합물은 활성 물질이 되는 프로드럭이 될 수 있다.

일반적으로 당업자는 이용되는 비소형이 바람직하지 않는 독성 없이 치료요법적으로 효과가 있다는 것을 인지할 것이다. 독성은 투여되는 약형, 약량, 투여 경로 및 투약 빈도에 따라 달라진다. 일반적으로 당업자는 다음의 공지된 할로겐화 비소, 산화 비소, 비산, 황화 비소 등에서 선택할 수 있다.

비소는 탄소와 바로 복합되어 다양한 형태의 유기 화합물을 형성한다. 여기에는 1가 및 2가 아르신, 3가 아르신, 할로 아르신, 디할로 아르신, 아르신을 포함하는 고리형 및 고분자령 물질; 유기 비소 화합물의 예를 들면, 3-니트로-4-하이드록시페닐비산, 아르사닐산, 수소 4-아미노페닐비산 나트륨염, 메라소프롤, 메라소닐 칼륨, 카르바르존, 아르세나미드, 아르스펜아민, 아르사닐레이트등이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다.

여기에서 이용된 바와 같이, "비소 화합물"은 염, 용액, 복합체, 킬레이트, 비소를 포함하는 유기 및 무기 화합물을 포함하는 제약학적으로 수용 가능한 비소 형태를 말한다. 본 발명에는 생물학적으로 활성을 가진 비소 형으로 in vivo에서 전환할 수 있는 비소 프로드럭 또는 화합물이 포함된다. 이와 같은 프로드럭을 이용할 경우에 공지의 비소 독성을 감소시키거나 피할 수 있다. 본 발명의 비소 화합물은 합성을 하거나 시판되는 것을 이용할 수 있다. 예를 들면, 공지의 화학 기술을 이용하여 화합물을 준비할 수 있을 것이다(Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology 4 ed. Volume 3 pps. 633-655 John Wiley & Sons).

한 구체예에서, 본 발명의 비소 화합물은 pH를 생리학적으로 수용가능한 범위가 되는 약 pH6-8로 조정된 수산화 나트륨 수용액에 용해된 삼산화 비소가 된다.

본 발명에 따라 이용되는 임의 적절한 투여 방식에는 정맥, 피하, 근육, 포막내와 같은 장관외 투여; 구강, 비강내, 직장 또는 질내 투여를 이용할 수 있고; 종양으로 직접 투여할 수도 있고; 경피 패취를 이용할 수 있고; 이식용 장치(특히 서방출을 위한)를 이용할 수 있고; 국소 투여를 이용할 수 있다. 투여 방식은 이용되는 비소 화합물의 종류 및 치료를 하고자 하는 질병에 따라 달라진다.

이용되는 제약학적 조성물은 멸균된 생리학적 수용 가능한(수용성 및 유기) 용액, 콜로이드성 현탁액, 크림, 연고, 고약, 캡슐, 캐플릿, 정제 및 캐취등의 형으로 이용될 수 있다. 본 발명의 비소 화합물을 포함하는 제약학적 조성물은 밀봉된 유리 용기 또는 앰플에 보관할 수 있다. 또한, 활성 성분을 리포좀, 노이좀, 리포폼에 단독으로 마이크로-포집시키거나 또는 표적 항체와 공액하여 마이크로 포집시킬 수 있다. 지연된 서방 또는 지연 방출형태도 포함된다.

본 발명의 비소 화합물은 중추 신경계, 유방, 결정, 난소, 신장, 폐, 방광, 전립선, 머리 및 목의 1차 및 전이성 종양을 포함하나 이에 국한시키지는 않는 다양한 신형성 질환을 치료하는데 이용된다.

좀더 구체적으로는, 본 발명의 비소 화합물은 다음의 종양 치료에 이용되나 이에 국한시키지는 않는다;

▶다음의 상피에 기인한 종양:

측두린 세포 암종, 기저 세포 암종, 흑색종

▶선 및 관의 상피 라이닝의 종양;

선암, 유두 암종, 유도 선암

▶간 및 담즙관의 종양;

간세포 암종

▶위장관 종양;

식도의 측두린 세포 암종, 식도의 선암, 결장성 암종(결장암), 위장 암종(위암)

▶호흡기 종양;

세기관지성 암종, 소 세포 암종, 대 세포 암종

▶비뇨생식기관 종양;

방광의 과도기성 세포 암종, 방광의 측두 린 암종, 전립선 암종, 경부 암종

▶유방 종양;

▶혈액 세포 및 관련 세포의 종양(백혈병);

급성 및 만성 임파구성 백혈병, 진성 다혈구 혈증

▶임파성 조직의 암;

▷악성 임파종-호지킨 임파종

▷비-호지킨 임파종; 포상 임파종, 확산 임파종, 작은 암파구성 임파종

▷큰 세포 임파종

▷임파아구성 임파종

▷다발성 골수종

▶결합조직 종양

▶뼈 암

골육종

▶신경계 종양

신경아세포종

망막아종

신경교아세포종

핍지신경교종

▶온코진 바이러스와 연관된 종양

사람 파필로마바이러스-경부의 측두린 세포 암종

Ebstein-Barr 바이러스- Burkitts 임파종

면역-절충된 개체의 B 세포 임파종

비인두 암종

간염 B 바이러스- 간세포 암종

허피스 바이러스 또는 Kaposi 육종 허피스 바이러스(KSHV)-카포시 육종등.

당업자에 공지된 다른 신형성 질환도 본 발명에 포함되는데, 예를 들면, 구강, 후두, 신장, 고환 및 난소 암이 포함된다. 당업자는 본 발명에 따라 다른 암도 치료될 수 있다는 것을 인지할 것이다.

여기에서 이용된 "중추 신경계의 1차 및 전이성 종양을 치료하는 방법"이란 의미는 질병 및 질병과 연관된 증후를 제거하거나, 감소시키거나, 치료하거나, 완화시킨다는 것을 의미한다.

여기에서 사용된 바와 같이, "1차 및 전이성 유방, 폐, 방광, 전립선 암을 치료하는 방법" 및 "유방, 폐, 방광, 전립선 암을 치료하는 방법"이란 의미는 질병 및 질병과 연관된 증후를 제거하거나, 감소시키거나, 치료하거나, 완화시킨다는 것을 의미한다. 또한, "방광, 폐, 유방, 전립선 암으로부터 전리를 치료하는 방법"이란 전이성 종양 및 이 질병과 연관된 증후를 제거하거나, 감소시키거나, 치료하거나, 완화시킨다는 것을 의미한다.

여기에서 이용된 "무반응성"이란 치료에 일반적으로 저항을 하는 악성종양을 말한다. 상기에서 설명하는 "무반응성"이란 치료에 일반적으로 저항을 하는 악성 종양을 제거하거나, 감소시키거나, 치료하거나, 완화시킨다는 것을 의미한다.

여기에서 이용된 "치료요법제", "치료요법적 섭생", "방사능보호제", "화학요법제"등의 의미는 암, 바이러스 감염, 당업자에 알려진 다른 악성종양을 치료하기 위한 백신을 포함하는 통상의 약물 및 약물 요법을 의미한다. "방사능요법"제도 당분야에 공지된 것이다.

여기에서 이용된 바와 같이, "암을 치료하는 방법", "충실성 종양을 치료하는 방법", "신형성 질환을 치료하는 방법"등은 질병 및 이 질병과 연관된 증후를 제거하거나, 감소시키거나, 치료하거나, 완화시킨다는 것을 의미한다.

여기에서 이용된 바와 같이 "사전-신형성" 세포는 정상 형태에서 신형성 세포로 전이되는 세포를 말한다. 분자생물학적 연구에 의해 점차 뒷받침되는 형태학적 증거에 따르면, 사전신형성 세포는 다단계의 과정을 거친다는 것을 알 수 있다. 비-신형성 세포 생장은 흔히 과형성, 전이형성 또는 특히 이형성으로 구성된다(See Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2d Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 68-79). 과형성(hyperplasia), 전이형성(metaplasia) 및 이형성(dysplasia)등으로 사전-악성 비정상 세포 생장을 예시할 수 있다(비정상적인 생장 상태는 Robbins and Angell, 1976, Basic Pathology, 2d Ed., W.B. Saunders Co., Philadelphia, pp. 68-79). 과형성의 경우는 구조 또는 기능에 큰 변화없이 조직 또는 기관에서 세포의 수가 증가되는 제어된 형태의 세포 증식이 된다. 한 가지 예를 들자면, 자국내막 과형성이 자궁내막 암에 선행하여 종종 발생된다. 전이형성은 조절된 세포 생장의 한 형태로써, 성인 또는 완전하게 분화된 세포중 한 가지 형태가 또 다른 종류의 성인 세포로 대체되는 것이다. 전이형성은 상태 또는 결합 조직 세포에서 발생한다. 이상적인 전이형성은 무질서한 형태의 전이형성 상피와 관련된다. 이형성은 주로 암의 전조가 되고, 이는 주로 상피에서 발견되는데, 대부분 비-전이성 세포 무질서한 생장 형태가 되고, 이는 개별 세포의 일체성 및 세포의 방향성을 상실하는 것과 연관이 있다. 이형성 세포는 비정상적으로 크고, 핵이 진하게 착색이 되고, 다태성을 가진다. 이형성은 만성적인 자극 또는 염증이 있는 부위에서 특징적으로 발생이 되고, 경부, 호흡기관, 구강 및 담즙에서도 흔히 발생된다. 비록 사전신형성 병소는 신형성으로 진행될 수 있지만, 이들은 상당 기간 안정하게 유지되고, 어떤 경우에는 퇴행될 경우도 있는데, 가령, 유발 물질이 제거되거나 병소가 숙주의 면역학적 공격에 대해 항복하는 경우에는 퇴행될 수도 있다.

본 발명의 치료요법적 섭생 및 제약학적 조성물은 추가 면역 반응 강화물질 또는 생물학적 반응 변형물질과 함께 이용될 수 있는데, 예를 들면, 사이토킨 IFN-α, IFN-γ, IL-2, IL-4, IL-6, TNF 및 다른 면역자극물질/면역조절물질등이 포함되나 이에 국한시키지는 않는다. 본 발명에 따르면 비소 화합물은 이와 같은 물질중 한 가지 이상을 복합하여 투여될 수 있다.

5.1. 조제물

본 발명의 비소 화합물은 암을 치료하기 위해 포유류에 투여할 수 있는 제약학적 조성물 조제물로 조제할 수 있다. 제약학적으로 수용 할 수 있는 담체에 조제된 본 발명의 화합물로 구성된 조성물을 준비하고, 포장하여, 하기 언급하는 종양의 치료에 이용될 수 있다는 라벨을 붙인다; 치료될 수 있는 종양으로는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 공원 육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 임파관육종, 암파관내피육종, 활막성육종, 중피종, Ewing 종양, 평활근종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장 암, 유방 암, 난소 암, 전립선 암, 측두린 암종, 기저 세포 암종, 선암, 땀선 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암, 낭종암, 수질 암종, 세기관지성 암종, 신장 세포 암종, 간암종, 담즙관 암종, 융모막 암종, 정상피종, 태생암, Wilm 종양, 경부 암, 고환 종양, 폐 암종, 소 세포 예 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 신경교세포종, 수질아세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송파체종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아종과 같은 사람의 암종 및 육종; 급성 임파구성 백혈병(골수아세포, 전골수성, 골수단세포성, 단세포성, 적백혈병)와 같은 백혈병; 만성 백혈병 및 만성 임파구성 뱍혈병; 진성 다혈구혈증, 임파종(호지킨 질병 및 비-호지킨 질병), 다중 골수종, Waldenstrom 고분자글로블린혈증, 중쇄 질환등이 된다. 또는, 적절한 감염성 질환을 치료할 수 있다는 라벨을 붙일 수 있다. 또는 제약학적 조성물은 적절한 감염성 질환을 치료하기 위해 조제할 수 있다.

복합체가 수용성인 경우에, 인산 완충염 또는 다른 생리학적으로 수용 가능한 용액등의 적절한 완충액에서 조제될 수 있다. 또는 생성된 복합체가 수용성 용매에 용해도가 낮을 경우에, Tween, 폴리에틸렌 글리콜 또는 길르세린과 같은 비-이온성 계면활성제로 조제될 수 있다. 따라서, 화합물 및 이들의 생리학적 수용 가능한 용애는 흡입 또는 취입(입이나 코를 통하여), 구강, 볼, 장관외, 국소, 피부, 질, 약물 운반 장치 가령, 다공성 또는 점액성 물질 가령, 리포포옴과 같은 장치, 직장 투여등의 방법으로 투여할 수 있도록 조제하거나 또는 충실성 종양으로 직접 주사할 수 있도록 조제한다.

구강 투여를 위하여, 제약학적 조제물은 약상형 예를 들면 용액, 시럽, 현탁액으로 조제하고, 이들은 물 또는 다른 적절한 운반체를 이용하여 사용하기 바로 전에 재구성될 수 있는 약물 생성물로 제공될 수 있다. 액체 조제물은 제약학적 수용 가능한 첨가제를 이용하여 통상적인 수단으로 준비될 수 있는데, 이와 같은 첨가제로 예를 들면 다음과 같다; 현탁 물질(가령, 솔비톨 시럽, 셀룰로오즈 유도체 또는 수화된 식용가능한 지방); 에멸젼화 물질(가령, 레시틴 또는 아카시아); 비-수용성 담체(가령, 알몬드 오일, 오일 에스테르 또는 분절화된 식물성 오일); 보존제(가령, 메틸 또는 프로필-p-하이드록시벤조에이트 또는 소르빈산). 제약학적 조성물은 제약학적 수용 가능한 부형제를 이용하여 통상의 수단에 의해 정제 및 캡슐등의 형태로 제조할 수 있는데, 이와 같은 부형제로는 결합체(가령, 사전 젤라틴화된 옥수수 전분, 폴리비닐 피롤리돈 또는 하이드록시프로필 메틸셀룰로오즈), 충진제(가령, 락토즈, 미소결정 셀룰로오즈, 수소화 칼슘 인산염), 윤활제(가령, 스테아레이트 마그네슘, 활석 및 실리카); 분해제(가령, 감자 전분, 전분 글리콜레이트 나트륨염); 습식제(가령, 라우릴 설페이트 나트륨)등이 있다, 정제는 당분야에 공지의 방법으로 피복시킬 수 있다.

구강 투여를 위한 조제물을 적절히 조제하여, 활성 화학물이 제어된 방식으로 방출될 수 있도록 한다.

볼로 투여하기 위해서는 조제물은 통상의 방법으로 조제된 정제 또는 함당정제의 형태로 취할 수 있다.

흡입에 의한 투여일 경우에, 본 발명에 따라 이용할 수 있는 화합물은 적절한 추진제를 이용한 가압된 팩 또는 노블라이져로부터 에어로졸 분무형으로 운발될 수 있는데, 이때 사용할 수 있는 추진제로는 디클로로디플로로메탄, 트리클로로플로로메탄, 디클로로테트라플로오르에탄, 이산화탄소 및 다른 적절한 기체를 이용할 수 있다. 가압된 에어로졸의 경우에, 약량 단위는 벨브를 제공하여 예정된 양을 제공할 수 있도록 조절할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 이용할 수 있는 젤라틴과 같은 캡슐 및 카트릿지는 화합물 분말 혼합물 및 락토즈 또는 전분과 같은 적절한 분말을 포함하도록 조제한다.

화합물은 주사 가령, 볼 주사 또는 연속 주입증에 의해 장관외로 투여할 수 있다. 이와 같은 조제물은 멸균된 것이다. 주사용 조제물은 앰플 또는 다중 약량 용기등으로 단위 약형으로 제공될 수 있는데, 보존제가 참가될 수 있다. 조성물은 오일 또는 수용성 운반체에 현탁액, 용액 또는 에멸젼의 형태로 제공될 수 있고, 현탁, 안정화제 또는 분산제와 같은 제형 물질을 포함할 수 있다. 또는, 활성 성분은 분말형으로 제공되어, 멸균된 발열물질이 없는 물로 사용하기 전에 재구성할 수 있도록 할 수 있다.

조성물은 코코아 버터 또는 다른 글리세리드와 같은 통상의 좌약 기초물질을 포함하는 좌약 또는 관장약과 같은 직장 조성물로 조제될 수 있다.

상기에서 설명하는 조제물에 추가하여, 조성물은 데포우 조제물로 제조될 수 있다. 이와 같은 장시간 작용하는 조제물은 이식(가령 피하 또는 근육내) 또는 근육을 통한 주사로 투여될 수 있다. 예를 들면, 화합물은 적절한 고분자 또는 소수성 물질(예를 들면, 수용 가능한 오일내에 에멸젼)으로 조제되거나 또는 이온 교환 수지 또는 용해성이 약한 수용성 유도체등으로 조제될 수 있다. 리포좀 또는 에멸젼은 친수성 약물의 운반체 또는 담체로 공지된 것이다.

원하는 경우에 조성물은 활성 성분을 포함하는 한 가지 이상의 단위 역형을 포함하는 팩 또는 분배 장치로 제공될 수 있다. 팩은 발포성 호일과 같은 금속 또는 플라스틱 호일로 구성된다. 팩 또는 분배 장치에는 투여 지시사항이 기재될 수 있다.

본 발명은 본 발명의 치료요법적 섭생을 실행할 수 있는 키트를 제공한다. 이와 같은 키트는 제약학적으로 수용 가능한 형의 비소 화합물의 치료요법적 효과량을 포함하는 한 가지 이상의 용기로 구성된다. 본 발명의 키트 바이알에 있는 비소 화합물은 제약학적으로 수용 가능한 용액의 형태로 제공되는데, 예를 들면, 멸균 염, 덱스트로즈 용액, 완충된 용액 또는 다른 제약학적으로 수용 가능한 멸균 액체와 복합하여 만들어질 수 있다. 또는, 복합체는 동결건조 또는 건조시킬 수 있는데, 이 경우에, 키트에는 선택적으로 제약학적으로 수용 가능한 용액(가령, 염, 덱스트로즈 용액 등) 적절하게는 멸균된 용액으로 구서오디어, 주사용으로 복합체를 재구성할 수 있다.

또 다른 구체예에서, 본 발명의 키트에는 복합체를 주사하기 위한 바늘 또는 주사기 적절하게는 멸균된 형으로 포장되어 있고, 알코올 패드도 포함되어 있다. 지시사항은 임상의 또는 환자에 의해 비소 화합물을 투여하는 방법 등이 포함된다.

급성 또는 만성 암을 조절하는데 있어서 비소 화합물의 치료요법적 약량 수준은 치료를 할 질환의 심각성 및 투여 경로에 따라서 다양하게 변화될 수 있다. 약량, 투약 빈도는 환자의 나이, 체중, 상태 및 개인 환자의 반응에 따라 또한 다양하게 변화될 수 있다. 일반적으로 여기에서 설명하는 질환에 대해 대체적으로 매일 이용되는 약량의 범위는 장관외, 구강 또는 국소적으로 분할된 약량으로 약 10㎍ 내지 200㎎정도가 된다. 적절한 총 하루 약량은 활성 성분이 약 0.5㎎ 내지 70㎎이 된다.

혈장 수준으로 확인되는 것과 같이 비소 화합물을 지속적으로 주입시켜, 원하는 혈액 수준을 유지시킬 수 있다. 참여하는 의사는 독성, 골수, 간, 신장 기능이상으로 인하여, 언제 치료를 중단할지, 또는 종료할지 또는 요법을 조절하여 약량을 낮출지를 인지할 수 있을 것이다. 역으로, 의사는 임상 반응이 적절하지 않는 경우에(부작용을 배제하고), 어느 시점에서 약량을 높일 지를 인지할 수 있을 것이다.

다시 말하면, 비소 화합물의 효과량을 환자에게 제공하지 위해 적절한 투여 경로를 이용할 수 있다. 예를 들자면, 구강, 직장, 질, 경피, 장관외(피하, 근육, 포막내에) 경로를 이용할 수 있다. 약형으로는 정제, 트로치, 카체, 분산액, 현탁액, 용액, 캡슐, 패취등을 이용할 수 있다(Remington's Pharmaceutical Sciences).

본 발명의 제약학적 조성물에는 활성 성분으로 비소 화합물 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염으로 구성되고, 또한 제약학적으로 수용 가능한 담체, 선택적으로 항-바이러스제와 같은 제약학적으로 수용가능한 다른 활성 성분을 포함할 수 있다. "제약학적으로 수용 가능한 염"은 유기 또는 무기 산 및 염기를 포함하는 제약학적으로 수용 가능한 비-독성 산 및 염기에서 만들어진 염을 말한다.

제약학적 조성물에는 구강, 직장, 점막 경로, 경피, 장관외(피하, 근육, 포막 및 정맥내로) 경로에 적합한 조성물이 포함되는데, 임의 주어진 경우에서 가장 적절한 경로는 치료를 할 질병의 성질, 심각성에 따라 달라질 수 있다.

정맥 주사 또는 주입 화합물이 이용되는 경우에, 이용하는 적절한 약량 범위는 총 하루 약량이 약 0.5㎎ 내지 약 150㎎이 된다.

또한, 비소 담체는 셀롤로오즈 아세테이트 막과 같은 약물 운반 장치로 이용되는 전하를 띈 매트릭스 및 전하를 띄지 않는 매트릭스를 통하여 운반될 수 있고, 또한, 항체 또는 특정 항원에 부착된 융합성 리포좀과 같은 표적화된 운반 시스템을 통하여 운반될 수 있다.

실제 이용하고자 하는 경우에, 비소 화합물은 통상의 제약학적 조성물을 만드는 기술에 따라 초기 혼합물에 활성 성분으로 복합될 수 있다. 운반체는 투여하기에 적합한 조제물의 형태에 따라 다양한 형태로 만들 수 있다(가령, 구강, 장관외에 이용되는 경우에, 정제, 캡슐, 분말, 정액 주사 또는 주입). 구강 약형을 위한 조제물을 준비하는데 있어서, 임의 통상의 제약학적 매체를 이용할 수 있는데, 가령, 물, 글리콜, 오일, 알코올, 향료, 보존제, 발색제등이 이용되고, 구강 액상 조제물의 경우에는 현탁액, 용액, 연금약액, 리포좀, 에어로졸; 전분, 당, 미소결정 셀룰로오즈, 희석제, 과립제, 윤활제, 결합제, 분해제; 고형 준비물의 경우에 분말, 캡슐, 정제등이 된다. 정맥 주사 또는 주입과 같은 장관외 약형을 위한 조성물을 준비하는 경우에, 유사한 제약학적 매체를 이용할 수 있는데, 예를 들면, 물, 글리콜, 오일, 완충액, 당, 보존제 및 당분야에 공지된 다른 것들을 이용할 수도 있다. 이와 같은 장관외 조성물의 예로는 덱스트로즈 5%w/v, 정상적인 염 또는 다른 용액등이 이용될 수 있으나, 이에 국한시키지는 않는다. 비소 화합물의 총 약량은 정액을 통하여 투여되는 바이알의 경우에, 약 2㎖ 내지 약 200㎖등이 된다. 희석 유체의 용적은 투여되는 총 약량에 따라 달라진다.

5.2. 표적이 되는 암

본 발명의 방법에 의해 치료될 수 있는 암에는 치료될 수 있는 종양으로는 섬유육종, 점액육종, 지방육종, 연골육종, 공원 육종, 척색종, 혈관육종, 내피육종, 임파관육종, 암파관내피육종, 활막성육종, 중피종, Ewing 종양, 평활근종, 횡문근육종, 결장 암종, 췌장 암, 유방 암, 난소 암, 전립선 암, 측두린 암종, 기저 세포 암종, 선암, 땀선 암종, 피지선 암종, 유두 암종, 유두 선암, 낭종암, 수질 암종, 세기관지성 암종, 신장 세포 암종, 간암종, 담즙관 암종, 융모막 암종, 정상피종, 태생암, Wilm 종양, 경부 암, 고환 종양, 폐 암종, 소 세포 예 암종, 방광 암종, 상피 암종, 신경교종, 신경교세포종, 수질아세포종, 두개인두종, 상의세포종, 송파체종, 수막종, 흑색종, 신경아세포종, 망막아종과 같은 사람의 암종 및 육종; 급성 임파구성 백혈병(골수아세포, 전골수성, 골수단세포성, 단세포성, 적백혈병)와 같은 백혈병; 만성 백혈병 및 만성 임파구성 뱍혈병; 진성 다혈구혈증, 임파종(호지킨 질병 및 비-호지킨 질병), 다중 골수종, Waldenstrom 고분자글로블린혈증, 중쇄 질환등이 있으나 이에 국한시키지는 않는다. 다음 단락에서는 이와 같은 암의 구체예를 설명한다.

특정 구체예에서, 암은 전이되는 것이다. 또 다른 구체예에서는 암을 가진 함자는 본 발명의 비소 화합물을 투여하기 전에 항-암 요법(가령, 화학요법, 방사능요법)을 한다는 이유로 면역억제된다.

특정 구체예에서, 본 발명은 결장 암이 간으로 전이된 개체에서 종양 특이적인 면역성을 강화시키는 조성물 및 그 방법을 제공하여 전이성 질환의 진행을 저해한다. 이와 같은 신형성 질환을 치료하는 적절한 방법은 종양 세포에 대해 면역 반응을 유도할 수 있는 비소 화합물을 투여하는 것으로 구성된다.

또 다른 특정 구체예에서, 본 발명은 간 세포 암종으로 고통을 받는 개체의 특정 면역성을 강화시키는 방법 및 그 조성물을 제공하여, 신형성 질환의 진행을 저해시키고, 모든 사전-신형성 세포 및 신형성 세포를 궁극적으로 제거할 수 있다.

특정 구체예에서, 본 발명은 여성에서 사전-신형성 및 신형성 유방 세포에 특이적인 면역성을 강화시키는 hsp 조성물 및 그 방법을 제공한다. 이와 같은 조성물은 단독으로 제공하거나 서로 복합시켜 제공하거나 다른 생물학적 반응 변형물질과 복합하여 제공될 수 있다.

6. 실시예

다음의 소 단락에서는 국립 암 센터(NCI)에서 이용하는 암 세포주 패널을 이용하여 in vitro에서 삼산화 비소로 구성된 제약학적 조성물을 테스트하는 것을 설명한다. 결과를 보면, in vitro에서 광범위한 백혈병 세포 및 암 세포의 생장을 저해시키는데 삼산화 비소가 효과가 있다는 것을 알 수 있다.

6.1. 방법 및 재료

Taylor Pharmaceuticals, Decatur, Illinois에서 제조한 삼산화비소(1㎎/㎖, 10㎎/ampoule)을 10배씩 희석하여 다음의 다섯가지 농도에서 테스트하였다; 10^-5, 10^-6, 10^-7, 10^-8, 10^-9㎍/㎖.

in vitro 테스트는 지정한 시간동안 표준 배양 조건하에서 지정한 농도의 삼산화비소 존재하에서 테스트하고자 하는 세포를 배양하고, 그 다음 설포로다민 B(SRB) 단백질 검사를 이용하여 세포 생존 또는 생장을 측정한다. 세포주는 세포주 기원 즉, 백혈병, 유방암등의 기원에 따라 서브패널로 만든다. 세포주 설명 및 테스트 방법에 대해서는 Monk et al.(1997, Anticancer Drug Des. 12:533-41) Weinstein et al.,(1997, Science 275:343-9)에 잘 설명되어 있다.

하기는 데이터 분석 과정 및 이를 나타낸 것이다.

효과 평가는 생장 비율(PG)로 나타낸다. 세포주에서 화합물의 측정된 효과는 다음의 두 가지중 한 경우에 따라 계산할 수 있다.

만일, (평균 OD_test- 평균 OD_zero) ≥ 0일 경우에,

PG = 100 X (평균 OD_test- 평균 OD_zero)/(평균 OD_ctrl- 평균 OD_zero).

만일, (평균 OD_test- 평균 OD_zero) < 0일 경우에,

PG = 100 X (Mean OD_test- Mean OD_zero)/Mean OD_zero).

이때, 평균 OD_zero= 테스트 화합물에 세포를 노출시키기 바로 전에 SRB-유도된 색의 OD 측정을 한 것에 평균 값이 된다.

평균 OD_test= 지정한 시간 동안에 테스트 화합물에 세포를 노출시킨 후에 SRB-유도된 색의 OD 측정을 한 것에 평균 값이 된다.

평균 OD_ctrl= 지정한 시간 동안에 테스트 화합물에 노출되지 않은 세포의 SRB-유도된 색의 OD 측정을 한 것에 평균 값이 된다.

표 1과 2는 각 세포주에 대해 수집된 실험 데이터를 나타낸 것이다. 처음 두 개 컬럼에서는 서브 패널(백혈병) 및 관련된 세포주(CCRF-CEM)를 나타낸다. 그 다음 두 개 컬럼에서는 평균 OD_zero및 평균 OD_ctrl를 나타낸다;그 다음 5개 컬럼에서는 다섯가지 다른 농도에서 각 평균 OD_test를 나타낸다. 각 농도는 log₁₀(molar or ㎍/㎖)으로 표현한다. 그 다음 5개 컬럼에서는 각 농도에 대해 계산된 PG를 나타낸다. 반응 변수 GI50, TGI, LC50는 PG가 각 +50, 0, -50인 경우의 농도를 나타내는 외삽된 것이다. 일부 경우에, 이와 같은 반응 변수를 외삽에 의해 얻을 필요가 없다. 예를 들면, 주어진 열에서 모든 PG가 +50을 초과할 경우에, 이들 세 가지 반응 변수중 어느 것도 외삽에 의해 얻을 수 없다. 이와 같은 경우에, 각 반응 변수에 대해 제공되는 값은 테스트된 최대 농도가 되고, 이는 ">"로 나타낸다. 이는 반응 변수가 외삽에 의해 수득될 수 없는 다른 가능한 경우와 유사하게 된다.

약량 반응 곡선(도 1A-1I, 3A-3I)는 모든 세포주에 상응하는 농도에서 log₁₀에 대해 PG를 플롯하여 만든 것이다. 세포 주 곡선은 서브패널로 분류된다. 가로는 PG 값이 +50, 0, -50에서 제공된 것이다. 이 선을 교차하는 곡선의 점에 상응하는 농도는 각 GI50, TGI, LC50이 된다.

평균 곡선(도 2, 4)은 특정 세포주에 선택적인 패턴에 대한 데이터 또는 선택된 반응 변수에 대해 특정 서브패널에 대한 데이터의 시각적 스캐닝을 실행한 것이다. 실제 선택성 패턴의 차이는 상이한 변수를 비교하였을 때, 동일한 세포 주에 대해 동일한 화합물에서 발생할 수 있다. 데이터 패캐지의 평균 그래프 페이지는 원래 반응 변수 GI50, TGI LC50 각각에 평균 그래프를 보여준다. 우측으로 이어진 막대는 테스트한 모든 세포주의 평균 감응성을 초과한 경우에 테스트 물질에 대한 세포주의 감응성을 나타낸다. 막대 크기는 대수이므로, 우측에 있는 막대 2 단위는 모든 세포주에서 수득되는 평균 농도의 100분의 1 농도에서 세포 주에 대한 반응 변수(가령, GI50)를 나타내고, 따라서, 세포주는 이 화합물에 비정상적으로 감응성이 있다는 것을 나타낸다. 좌측으로 이어진 막대는 평균보다 감응성이 상응하게 낮다는 것을 말한다. 특정 약물 및 세포 주의 경우에, 외삽에 의해 원하는 반응 변수를 결정하는 것이 불가능할 경우에, 나타낸 막대 길이는 테스트한 최대 농도(및 반응 변수의 나열된 log₁₀앞에 ">"이 붙고)가 되거나 또는 테스트한 최저 농도(나열된 log₁₀앞에 "<"가 붙고)가 된다.

어느 값이건 간에(> 또는 <), 이 값은 평균 곡선에 사용되는 평균으로 계산된다. 따라서, 평균 곡선에 이용되는 평균은 예를 들자면 GI50의 실제 평균을 말하는 것은 아니다. 이와 같은 이유로, 이 값은 MG _MID(평균 곡선의 중간점)으로 한다.

6.2. 결과

두 세트의 테스트 결과는 다음에 나타내었다. 처음 세트의 경우에, 56가지 다른 암 세포주의 세포를 SRB 검사를 실행하기 전에 2일간 연속적으로 삼산화비소(다섯가지 농도)에 노출시켰다. 제 2 세트의 경우에, 50가지 다른 암 세포주(제 1 세트의 56가지의 하부 세트와 신장 암 세포 주 786-0)의 세포를 SRB 검사를 실행하기 전에 6일간 연속적으로 노출시켰다.

표 1

처음 제 1 세트의 경우에, 표 1과 도 1A 내지 1I에 나타낸 것과 같은 약량 반응 곡선을 참고하면, 삼산화비소는 테스트한 거의 모든 세포주에 대해 세포 성장을 감소시키는데 효과가 있었다. 특히, 백혈병 세포 주, 흑색종 세포주, 난소 암 세포주는 50%이상 생장이 지속적으로 감소되는 것으로 나타났다. 도 2에서 나타낸 평균 곡선에 따르면, 신경계 암 세포주 SNB-75, U251, 전립선 암 세포 주 PC-3, 신장 암 세포주 A498, CAKI-1, SN12C, 폐 암 세포주 NCI-H522는 삼산화 비소로 처리하는 것에 감응성이 특히 큰 것으로 나타났다(테스트한 모든 세포주에 비해 상대적으로).

표 2

표 2, 도 3A 내지 3I 및 도 4에 나타낸 약량 반응 곡선, 평균 곡선등의 제 2 테스트에서, 테스트한 모든 세포주에 대해 삼산화비소가 세포 생장을 감소시키는데 효과가 있다는 것을 알 수 있다. 이 결과는 제 1 테스트의 것과 일치한다. 특히, 몇 가지 흑색종 세포주는 다양한 반응 변수에 특히 감응성이 있는 것으로 나타났다.

결론적으로, 이 결과를 볼 때, 삼산화비소는 in vitro에서 백혈병 및 암 세포의 생장을 저해시키는데 효과가 있고, 삼산화비소는 사람에 이용하여, 다양한 범위의 백혈병 및 소 세포 폐 암, 결장 암, 중추 신경계 암, 흑색종, 난소 암, 신장 암, 전립선 암, 유방 암등을 포함하는 암을 치료한다.

본 발명은 여기에서 설명하는 특정 구체예에 한정시키지 않는다. 또한, 여기에서 설명하는 것에 추가하여 본 발명을 다양하게 변화시킬 수 있음을 당업자는 인지시킬 수 있을 것이다. 이와 같은 변형이 첨부된 청구 범위내에 포함된다.

Claims

포유류의 충실성 종양을 치료하는 방법에 있어서, 한 가지 이상의 비소 화합물의 치료요법적 효과량을 포유류에 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
포유류의 전이성 신형성 질환을 치료하는 방법에 있어서, 한 가지 이상의 비소 화합물의 치료요법적 효과량을 포유류에 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
포유류의 흑색종, 유방, 결장, 난소, 신장, 중추 신경계, 방광, 전립선, 폐암을 치료하는 방법에 있어서, 한 가지 이상의 비소 화합물의 치료요법적 효과량을 포유류에 투여하는 것으로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
제 1 항에 있어서, 종양은 상피 조직, 임파 조직, 결합 조직, 뼈, 중추 신경계의 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
제 2 항에 있어서, 전이성 신형성 질환은 상피 조직, 임파 조직, 결합 조직, 뼈, 중추 신경계의 질환인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 상피 조직의 종양은 상피 선, 상피 관, 담즙관, 위장 관, 호흡기관, 생식기관의 종양인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 종양은 식도의 측두린 암종, 식도의 선암, 결장 암종, 위장 암종인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 임파성 조직의 종양은 호지킨 임파종, 비-호지킨 임파종, 포상 임파종, 확산 임파종, 임파아구성 임파종, 대 세포 임파종, 작은 암파성 임파종인 것을 특징으로 하는 방법.
제 4 항에 있어서, 중추 신경계 종양은 신경아세포종, 망막아종, 신경교아세포종, 핍지신경교종에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1, 2 또는 3항에 있어서, 비소 화합물은 이온성 비소 수용액인 것을 특징으로 하는 방법.
제 1, 2 또는 3항에 있어서, 비소 화합물은 삼산화비소 및 Fowler 용액에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1, 2 또는 3항에 있어서, 투여되는 총 1일 양은 약 10㎍ 내지 약 200㎎인 것을 특징으로 하는 방법.
사람에서 신형성 질환을 치료하는 방법에 있어서, 사람에게 비소 화합물 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염의 효과량과 적어도 한 가지 다른 치료제의 효과량을 복합하여 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항에 있어서, 다른 치료요법제로는 화학요법제 또는 방사능요법제가 되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1, 2, 3 또는 12 항에 있어서, 투여는 장관외, 국소, 피하 또는 종양으로 직접투여하거나 구강으로 투여하는 것을 특징으로 하는 방법.
제 12 항에 있어서, 치료요법제는 에토포시드, 시스플라틴, 카르보플라틴, 에스트라무스틴 포스페이트, 빈블라스틴, 메토트렉세이트, 하이드록시우레아, 사이클로포스파미드, 독소루비딘, 5-플로로우라실, 탁솔, 디에틸스틸베스트롤, VM-26(vumon), BCNU, 모든 트랜스 레티놀산, 프로카르바진, 사이토킨, 치료 백신 및 다른 면역조절물질에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
제 1, 2, 3 또는 12항에 있어서, 투여는 이식 장치를 통하여 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
포유류에 조혈성 질환을 치료하는 방법에 있어서, 포유류에 한 가지 이상의 비소화합물을 투여하는 것으로 구성되는데, 이때 조혈성 질환은 급성 임파성 백혈병, 만성 임파성 백혈병, 모발 세포 백혈병, 골수 전이, 골수 이형성 증후군, 다발성 골수종, 형질세포종에서 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
사람에 신형성 질환을 치료하는데 유용한 구강 제약학적 조성물에 있어서, 비소 화합물 또는 이의 제약학적 수용 가능한 염의 효과량 및 제약학적 수용 가능한 담체, 희석제, 부형제로 구성된 것을 특징으로 하는 방법.
장관외 투여에 적합한 멸균 단위 약형에 있어서, 수용성 담체에 치료요법적으로 효과가 있는 비-치사 양으로 구성되고, 양형은 밀봉된 멸균 유리 용기에 포함되는 것을 특징으로 하는 멸균 단위 약형.