KR20060009371A - 히스톤 데아세틸라제 저해 물질을 함유하는 의약 조성물 - Google Patents

히스톤 데아세틸라제 저해 물질을 함유하는 의약 조성물 Download PDF

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Abstract

N-(2-아미노페닐)-4-[N-(피리딘-3-일메톡시카르보닐)아미노메틸]벤즈아미드 (MS0-275 화합물)로 예시되는 히스톤 데아세틸라제 저해 물질과 다른 항암 활성 물질과의 병용에 의한 상승 효과를 갖는 항암제.
히스톤 데아세틸라제 저해 물질, 항암제, 상승 효과

Description

히스톤 데아세틸라제 저해 물질을 함유하는 의약 조성물{PHARMACEUTICAL COMPOSITION CONTAINING HISTONE DEACETYLASE INHIBITOR}
본 발명은 히스톤 데아세틸라제 저해 물질과 다른 항암 활성 물질을 함유하여 이루어지는, 암 치료용 의약 조성물 또는 조합제에 관한 것이다.
현재, 암은 최대의 사망 원인이다. 현재까지, 많은 연구가 고액의 비용과 시간을 들여 행해져왔다. 그러나, 외과적 수술, 방사선 요법, 온열요법 등 다양한 분야에 걸친 치료법의 연구도 불구하고, 암은 극복되지 않고 있다. 이 가운데서 화학요법은 주요 치료법으로서 많은 항암 약물이 연구되어 왔다. 예컨대, 암의 화학요법제로서, 시스플라틴, 에토포사이드, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 독소루비신, 빈블라스틴 등이 사용되어 왔다.
일본 미심사특허공개 제10-152462호는 벤즈아미드 유도체를 개시하고 있다. 여기에는 다음 사실이 설명되어 있다; 상기 벤즈아미드 유도체는 분화 유도 작용을 가지며, 악성 종양, 자가면역 질환, 피부 질환 및 기생충 감염을 치료하기 위한 약제로서 유용하고, 특히 항암제로서 효과적이며 조혈기 종양 및 고형암에 효과적이라는 것이 개시되어 있다.
특허문헌 1
일본 미심사특허공개 제10-152462호
그러나, 항암제는, 그 정상 세포에의 강한 독성 때문에 단제의 투여량에는 한계가 있고, 일부의 암을 제외하고는, 단제 투여에 의한 치료로는 충분한 효과를 얻을 수 없다.
본 발명은 현재의 화학요법의 문제점인 독성을 경감하고 높은 치료 효과를 발휘하기 위한 것이다.
따라서, 본 발명은 유효 성분으로서,
(a) 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 다음 화학식 1:
Figure 112005068529212-PCT00001
[식 중, A는 치환되어도 좋은 페닐기 또는 치환되어도 좋은 복소환기 (페닐기 또는 복소환기의 치환기(들)은, 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 탄소수 1-4의 알킬기, 탄소수 1-4의 알콕시기, 탄소수 1-4의 아미노알킬기, 탄소수 1-4의 알킬아미노기, 탄소수 1-4의 아실기, 탄소수 1-4의 아실아미노기, 탄소수 1-4의 알킬티오기, 탄소수 1-4의 퍼플루오로알킬기, 탄소수 1-4의 퍼플루오로알킬옥시기, 카르복실기, 탄소수 1-4의 알콕시카르보닐기, 페닐기, 및 복소 환기 중에서 선택된 1-4개의 치환기이다)를 나타내고;
X는 직접 결합 또는 다음 화학식 2로 표시되는 구조 중 어느 하나를 나타내고:
Figure 112005068529212-PCT00002
{식 중, e는 1-4의 정수를 나타내고; g 및 m은 각각 독립적으로 0-4의 정수를 나타내며; R4는 수소 원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-4의 알킬기, 또는 다음 화학식 3:
Figure 112005068529212-PCT00003
(식 중, R6은 치환되어도 좋은 탄소수 1-4의 알킬기, 탄소수 1-4의 퍼플루오로알킬기, 페닐기 또는 복소환기를 나타낸다)로 표시되는 아실기를 나타내고; R5는 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 탄소수 1-4의 알킬기를 나타낸다};
n은 0-4의 정수를 나타낸다. 단, X가 직접 결합인 경우는 n은 0이 아니고;
Q는 다음 화학식 4로 표시되는 구조 중 어느 하나를 나타내고:
Figure 112005068529212-PCT00004
(식 중, R7 및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 탄소수 1-4의 알킬기를 나타낸다);
R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 탄소수 1-4의 알킬기, 탄소수 1-4의 알콕시기, 탄소수 1-4의 아미노알킬기, 탄소수 1-4의 알킬아미노기, 탄소수 1-4의 아실기, 탄소수 1-4의 아실 아미노기, 탄소수 1-4의 알킬티오기, 탄소수 1-4의 퍼플루오로알킬기, 탄소수 1-4의 퍼플루오로알킬옥시기,카르복실기 또는 탄소수 1-4의 알콕시카르보닐기 중에서 선택되며;
R3는 히드록실기 또는 아미노기를 나타낸다];
로 표시되는 벤즈아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 중 적어도 1종;
및
(b) 다른 항암 활성 물질로서 시스플라틴, 에토포사이드, 캄프토테신, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 독소루비신 및 빈블라스틴 중에서 선택된 1종 이상의 화합물;
로 이루어지는 의약 조성물 또는 조합제를 제공한다.
본 발명은 또한,
(i) 히스톤 데아세틸라제 저해 물질 (a)인 전술한 성분들 중 1종 이상,
(ii) 다른 항암 활성 물질 (b)인 전술한 성분들 중 1종 이상, 및
(iii) 암의 종류에 따라 동시 또는 연속적 투여 (일정 간격을 두고 환자에게 순차 투여하는 형식)를 위한 투여 스케쥴 지침서
를 포함하는 의약 조합제를 포함하여 되는, 암의 치료용 키트를 제공한다.
본 발명에서 "의약 조합제 (pharmaceutical combination)"이라 함은 (a) 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 성분 (a)와 다른 항암 활성 물질인 성분 (b)의 조합으로서, 전술한 성분 (a)와 성분 (b)를 동시에, 또는 시간을 달리해서 (또는 연속적으로) 투여함을 의미한다.
본 발명에는 전술한 성분 (a) 및 성분 (b)를 환자에게 동시에 또는 시간을 달리하여 (또는 연속적으로) 투여하는 것을 포함하는, 암의 치료 방법이 포함된다. 여기서, 상기 성분 (a)와 성분 (b)의 투여 순서는 암의 종류와 상기 성분 (a) 및 상기 성분 (b)의 종류에 따라 적절히 선택한다. 또한, 본 발명은 암 치료용의 본 발명의 의약 조성물 또는 조합제를 제조하기 위한 상기 성분 (a)와 상기 성분 (b)의 용도, 및 본 발명의 키트를 제조하기 위한 상기 성분 (a)와 상기 성분 (b)의 용도도 포함한다.
히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 벤즈아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 다음 화학식 5 내지 8 중에서 선택된 구조식을 갖는 것이 바람직 하다:
Figure 112005068529212-PCT00005
Figure 112005068529212-PCT00006
Figure 112005068529212-PCT00007
Figure 112005068529212-PCT00008
더욱 바람직하게는, 벤즈아미드 유도체는 다음 화학식 5 또는 약학적으로 허 용가능한 그의 염인 것이 좋다.
Figure 112005068529212-PCT00009
본 발명의 의약 조합제 또는 조성물에서, 또 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 시스플라틴인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는 결장암, 비소세포폐암, 난소암 또는 췌장암 치료용의 의약 조성물 또는 조합제인 것이 바람직하다.
또한, 본 발명의 의약 조합제 또는 조성물에서, 또 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 에토포사이드인 것이 바람직하고, 더욱 바람직하게는, 난소암 치료를 위한 조합제 또는 조성물인 것이 좋다.
또한, 본 발명의 의약 조합제 또는 조성물에서, 또 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 바람직하게는 캄프토테신인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는, 결장암, 비소세포페암, 난소암 또는 췌장암 치료를 위한 조합제 또는 조성물인 것이 좋다.
또한, 본 발명의 의약 조합제 또는 조성물에서, 또 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 바람직하게는 5-플루오로우라실인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 유방암 또는 결장암 치료를 위한 조합제 또는 조성물인 것이 좋다.
또한, 본 발명의 의약 조합제 또는 조성물에서, 또 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 바람직하게는 겜시타빈인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 비소세포 폐암, 결장암 또는 난소암 치료를 위한 조합제 또는 조성물인 것이 좋다.
또한, 본 발명의 의약 조합제 또는 조성물에서, 또 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 바람직하게는 파클리탁셀인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 유방암, 전립선 또는 난소암 치료를 위한 조합제 또는 조성물인 것이 좋다.
또한, 본 발명의 의약 조합제 또는 조성물에서, 또 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 바람직하게는 도세탁셀인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 비소세포폐암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암 치료를 위한 조합제 또는 조성물인 것이 좋다.
또한, 본 발명의 의약 조합제 또는 조성물에서, 또 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 바람직하게는 카르보플라틴인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 비소세포폐암, 난소암 또는 췌장암 치료를 위한 조합제 또는 조성물인 것이 좋다.
또한, 본 발명의 의약 조합제 또는 조성물에서, 또 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 바람직하게는 옥살리플라틴인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 결장암 또는 난소암 치료를 위한 조합제 또는 조성물인 것이 좋다.
또한, 본 발명의 의약 조합제 또는 조성물에서, 또 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 바람직하게는 독소루비신인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 난소암 치료를 위한 조합제 또는 조성물인 것이 좋다.
또한, 본 발명의 의약 조합제 또는 조성물에서, 또 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 바람직하게는 빈블라스틴인 것이 좋고, 더욱 바람직하게는 비소세포폐암 치료를 위한 조합제 또는 조성물인 것이 좋다.
또한, 본 발명의 의약 조합제에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)와 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 환자에게 순차적으로 투여되는 것이 바람직하다.
의약 조합제 중, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 파클리탁셀인 것이 바람직하다. 그의 투여 순서와 관련해서는, 파클리탁셀을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것이 바람직하다. 유방암 또는 난소암 치료용 의약 조합제는 더욱 바람직하다.
또한, 의약 조합제 중, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 시스플라틴인 것이 바람직하다. 그의 투여 순서와 관련해서는, 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여한 다음 시스플라틴을 투여하는 것이 바람직하다. 비소세포폐암 치료용 의약 조합제는 더욱 바람직하다. 또는, 그의 투여 순서는 바람직하게는 시스플라틴을 먼저, 이어서 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것이 좋다. 결장암, 비소세포폐암, 난소암 또는 췌장암 치료용 의약 조합제가 더욱 바람직하다.
또한, 의약 조합제 중, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 겜시타빈인 것이 바람직하다. 그의 투여 순서와 관련해서는, 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여한 다음 겜시타빈을 투여하는 것이 바람직하다. 비소세포폐암 치료용 의약 조합제가 더욱 바람직하다. 또는, 겜시타빈을 먼저 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것이 바람직하다. 결장암, 비소세포폐암, 난소암 또는 췌장암 치료를 위한 의약 조합제가 더욱 바람직하다.
또한, 의약 조합제 중, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 도세탁셀인 것이 바람직하다. 그의 투여 순서와 관련해서는, 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여한 다음 도세탁셀을 투여하는 것이 바람직하다. 비소세포폐암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암 치료를 위한 의약 조합제가 더욱 바람직하다.
또한, 의약 조합제 중, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 카르보플라틴인 것이 바람직하다. 그의 투여 순서와 관련해서는, 카르보플라틴을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것이 바람직하다. 비소세포폐암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암 치료를 위한 의약 조합제가 더욱 바람직하다.
또한, 의약 조합제 중, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 옥살리플라틴인 것이 바람직하다. 그의 투여 순서와 관련해서는, 옥살리플라틴을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것이 바람직하다. 결장암 또는 난소암 치료를 위한 의약 조합제가 더욱 바람직하다.
또한, 의약 조합제 중, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 독소루비신인 것이 바람직하다. 그의 투여 순서와 관련해서는, 독소루비신을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것이 바람직하다. 난소암 치료를 위한 의약 조합제가 더욱 바람직하다.
또한, 의약 조합제 중, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 빈블라스틴인 것이 바람직하다. 그의 투여 순서와 관련해서는, 빈블라스틴을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것이 바람직하다. 비소 세포폐암 치료를 위한 의약 조합제가 더욱 바람직하다.
또한, 의약 조합제 중, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 5-플루오로우라실인 것이 바람직하다. 그의 투여 순서와 관련해서는, 5-플루오로우라실을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것이 바람직하다. 결장암 치료를 위한 의약 조합제가 더욱 바람직하다.
본 발명의 의약 조성물에서, 상기 성분 (a)와 상기 성분 (b)는 이들 활성 성분 자체인 화합물을 이용하여 의약 조성물로 만들어질 수 있고, 활성 성분으로서 상기 성분 (a)를 함유하는 제제와 활성 성분으로서 상기 성분 (b)를 함유하는 제제를 이용하여 의약 조성물로 만들어질 수도 있으며, 또는, 상기 성분 (a) 또는 상기 성분 (b) 중 어느 하나인 화합물 자체와 미리 조제된 다른 제제를 이용하여 의약 조성물로서 만들어질 수도 있다. 또한, 본 발명의 의약 조합제에서, 통상은 별도로 제조되는, 즉, 활성 성분으로서 상기 성분 (a)를 함유하는 제제와 활성 성분으로서 상기 성분 (b)를 함유하는 제제는 동시에 또는 시간을 달리하여 (또는 연속적으로) 투여된다.
본 발명은 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 화학식 1로 표시되는 벤즈아미드 유도체 및 다른 항암 활성 물질을 함유하는 의약 조성물 또는 조합제에 관한 것이다.
본 발명에서 "탄소수 1-4"라 함은 단일 치환기 마다의 탄소수를 나타낸다; 예컨대, 디알킬 치환인 경우에는 탄소수 2-8을 의미하는 것이다.
화학식 1로 표시되는 화합물에서 복소환이란, 질소 원자 또는 산소 원자 또 는 황 원자를 1-4개 함유하는 5원 또는 6원환으로 되는 단환식 복소환 또는 2환식 축합 복소환으로서, 예컨대, 단환식 복소환으로는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진, 티오펜, 퓨란, 피롤, 피라졸, 이속사졸, 이소티아졸, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 피페리딘, 피페라진, 피롤리딘, 퀴뉴클리딘, 테트라히드로퓨란, 모르폴린, 티오모르폴린 등을 들 수 있다. 2환식 축합 복소환으로는 퀴놀린; 이소퀴놀린; 나프티리딘; 퓨로피리딘, 티에노피리딘, 피롤로피리딘, 옥사졸로피리딘, 이미다졸로피리딘 및 티아졸로피리딘과 같은 축합 피리딘; 벤조퓨란; 벤조티오펜; 벤즈이미다졸 등을 들 수 있다. 할로겐은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드일 수 있다. 탄소수 1-4의 알킬로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 들 수 있다.
탄소수 1-4의 알콕시로는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 알릴옥시, n-부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시 등을 들 수 있다.
탄소수 1-4의 아미노알킬로는 아미노메틸, 1-아미노에틸, 2-아미노프로필 등을 들 수 있다. 탄소수 1-4의 알킬아미노로는 N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-메틸아미노, N,N-디메틸아미노, N,N-디에틸아미노, N-메틸-N-에틸아미노, N,N-디이소프로필아미노 등을 들 수 있다. 탄소수 1-4의 아실기로는 아세틸, 프로파노일, 부타노일 등을 들 수 있다. 탄소수 1-4의 아실아미노로는 아세틸아미노, 프로파노일아미노, 부타노일아미노 등을 들 수 있다. 탄소수 1-4의 알킬티오로는 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오 등을 들 수 있다. 탄소수 1-4의 퍼플루오로알킬로는 트리플루오로메틸, 펜타플루오로에틸 등을 들 수 있다. 탄소수 1-4 의 퍼플루오로알킬옥시로는 트리플루오로메톡시, 펜타플루오로에톡시 등을 들 수 있다. 탄소수 1-4의 알콕시카르보닐로는 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐을 들 수 있다. 탄소수 1-4의 치환되어도 좋은 알킬로는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 들 수 있고, 이들은 할로겐, 히드록실, 아미노, 니트로, 시아노, 페닐 및 복소환 중에서 선택된 치환기를 1-4개 가질 수 있다.
본 발명의 히스톤 데아세틸라제 저해 물질로서 성분 (a)의 의약적으로 허용가능한 염으로는 염산, 브롬화수소산, 황산 및 인산과 같은 무기산과의 염; 및 아세트산, 락트산, 타르타르산, 말산, 숙신산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 벤조산, 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산 및 메탄설폰산과 같은 유기산과의 염을 들 수 있다.
본 발명의 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 성분 (a)는 일본 미심사 특허공개 (Kokai) No. 10-152462호에 따라 제조될 수 있다. 또한, 또 다른 항암 활성 물질인 성분 (b)는 시판되는 것이거나 공지 방법으로 생산할 수 있다.
본 발명의 의약 조성물 또는 의약 조합제는 암 치료에 유용하다. 조성물 자체를 일반적인 의료 제제의 형태로 사용할 수 있다. 또한 성분 (a)와 (b)의 조합을 일반적인 의료 제제로서 사용할 수도 있다.
활성 성분 (a)와 (b)를 포함하는 의약 조성물은 충전제, 증량제, 결합제, 보습제, 붕괴제, 계면활성제 및 윤활제와 같은 통상적으로 사용되는 희석제나 부형제와 함께 조제된다. 또한 의약 조합제는 일반적으로 충전제, 증량제, 결합제, 보습 제, 붕괴제, 계면활성제 및 윤활제와 같은 통상적으로 사용되는 희석제나 부형제와 함께 조제된다. 이러한 의약 제제로는 각종 형태가 치료 목적에 따라 선택될 수 있고, 그 대표적인 것으로서 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 주사제 (예컨대, 용액제, 현탁제) 및 좌제 등을 들 수 있다.
정제를 제조하는 경우, 담체로서 이 분야에서 잘 알려진 각종의 것을 사용할 수 있다. 이러한 담체의 예로는 락토스, 글루코스, 전분, 탄산칼슘, 카올린, 결정성 셀룰로스 및 규산과 같은 부형제; 물, 에탄올, 프로판올, 단시럽 (simple syrop), 글루코스 용액, 전분 용액, 젤라틴 용액, 카르복시메틸 셀룰로스, 셸락, 메틸 셀룰로스 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제; 건조 전분, 알긴산나트륨, 분말 한천, 칼슘카르멜로스, 전분 및 락토스와 같은 결합제; 수크로스, 코코아 버터 및 수소첨가유와 같은 붕괴 지연제; 4급 암모늄 염기 및 라우릴황산나트륨과 같은 흡수촉진제; 글리세린, 전분과 같은 보습제; 전분, 락토스, 카올린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산과 같은 흡착제; 및 탈크, 스테아레이트 및 폴리에틸렌 글리콜과 같은 활택제를 사용할 수 있다. 또한 정제는, 필요에 따라 통상의 피막을 갖는 정제; 예컨대 당의정, 젤라틴 코팅정, 장용 코팅정, 필름 코팅정, 이층정 및 다층정으로 할 수도 있다.
환제를 성형하는 경우, 기술 분야에 잘 알려진 다양한 담체를 이용할 수 있다. 이러한 담체로는 결정성 셀룰로스, 락토스, 전분, 수소첨가된 식물성 오일, 카올린 및 탈크와 같은 부형제; 분말상 아카시아, 분말상 트라가칸트 검 및 젤라틴과 같은 결합제; 칼슘 카르멜로스 및 한천과 같은 붕괴제를 들 수 있다.
캡슐제는 상법에 따라 통상 활성 성분 화합물을 상기에서 예기된 각종 담체롸 혼합하여, 경질 젤라틴 캡슐, 연질 캡슐 등에 충전하여 조제한다.
주사제로서 조제할 경우, 용액제, 유제 및 현탁제는 살균하고 바람직하게는 혈액과 등장인 것이 좋다. 이 분야에서 통상적으로 사용되는 희석제; 예컨대, 물, 에탄올, 마크로골, 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시이소스테아릴 알코올 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르를 이용하여 조제할 수 있다. 의약 제제는 등장성 용액을 조제하는데 필요한 염화나트륨, 글루코스 또는 글리세린을 의약 제제 중에 함유시켜도 좋고, 또는, 통상의 가용화제, 완충제, 무통화제등을 첨가하여도 좋다.
좌제는 잘 알려진 여러가지 담체를 이용하여 만들 수 있다; 예컨대, 반합성 글리세리드, 코코아 버터, 고급 알코올, 고급 알코올 에스테르 및 폴리에틸렌 글리콜.
또한, 본 발명의 의약 제제는 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미료 및/또는 다른 약제를 함유할 수도 있다.
또한, 본 발명의 의약 제제 중에 함유될 활성 성분 (b) 대 활성 성분 (a)의 부피비는 특히 한정되지 않으며 광범위한 부피비로부터 적절하게 선택된다. 시스플라틴의 경우, 몰비로서 벤즈아미드 유도체 (상기 성분 (a)) 1에 대해 0.001 내지 10000, 바람직하게는 0.01 내지 1000으로 하는 것이 좋다. 에토포사이드의 경우에는, 벤즈아미드 유도체 1에 대해 몰비로서 0.001 내지 10000, 바람직하게는 0.01 내지 1000인 것이 좋다.
캄프토테신인 경우, 벤즈아미드 유도체 (상기 성분 (a)) 1에 대해 몰비로서 0.00001 내지 10, 바람직하게는 0.0001 내지 1인 것이 좋다. 5-플루오로우라실의 경우, 벤즈아미드 유도체 1에 대해 몰비로 0.01 내지 100000, 바람직하게는 0.1 내지 10000인 것이 좋다. 겜시타빈의 경우, 벤즈아미드 유도체 (상기 성분 (a))에 대하여 몰비로서 0.00001 내지 100, 바람직하게는 0.0001 내지 10인 것이 좋다. 파클리탁셀의 경우, 벤즈아미드 유도체 (상기 성분 (a)) 1에 대해 몰비로서 0.000001 내지 0.01, 바람직하게는 0.00001 내지 0.001인 것이 좋다.
도세탁셀의 경우, 벤즈아미드 유도체 (상기 성분 (a)) 1에 대해 몰비로서 0.0000001 내지 1, 바람직하게는 0.000001 내지 0.1인 것이 좋다.
카르보플라틴의 경우, 벤즈아미드 유도체 (상기 성분 (a)) 1에 대해 몰비로서 0.001 내지 10000, 바람직하게는 0.01 내지 1000인 것이 좋다.
옥살리플라틴의 경우, 벤즈아미드 유도체 (상기 성분 (a)) 1에 대해 몰비로 0.001 내지 10000, 바람직하게는 0.01 내지 1000인 것이 좋다.
독소루비신의 경우, 벤즈아미드 유도체 (상기 성분 (a)) 1에 대해 몰비로 0.000001 내지 1, 바람직하게는 0.00001 내지 0.1인 것이 좋다.
빈블라스틴의 경우, 벤즈아미드 유도체 (상기 성분 (a)) 1에 대해 몰비로 0.000001 내지 1, 바람직하게는 0.00001 내지 0.1인 것이 좋다.
본 발명의 의약 조성물 또는 의약 조합제의 투여 경로는 특히 한정되지 않으며 그의 제형, 환자의 연령, 성별, 질환의 위중도 및 기타 조건에 따라 적절히 선택된다. 예컨대, 정제, 환제, 용액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제는 경구로 투여될 수 있고; 주사제는 단독으로 또는 글루코스, 아미노산 등과 같은 통상의 보조액과 혼합하여 정맥내 투여하거나, 또는 필요에 따라 단독으로 근육내, 피하 또는 복강내 투여된다. 좌제의 경우는 직장내 투여된다.
본 발명의 이들 의약 조성물 또는 조합제의 투여량은, 용법, 환자의 연령, 성별, 질환의 위중도 및 그 외의 조건에 따라 적절히 선택되지만, 의약 조성물 (혼제)의 경우, 통상의 활성 성분 화합물의 양으로는, 체중 1 kg 당 1일 약 0.0001 내지 1000 mg 정도로 하는 것이 좋다. 또한, 투여 단위형태의 제제 중에는 활성 성분 화합물이 약 0.001 내지 10000 mg의 범위로 함유되는 것이 바람직하다.
또한, 의약 조합제의 경우, 벤즈아미드 유도체 (상기 성분 (a))의 활성 성분 화합물의 양으로는, 체중 1 kg 당, 약 0.0001 내지 1000 mg 정도로 하는 것이 좋고, 시스플라틴의 경우, 체중 1 kg 당, 약 0.01 내지 50 mg 정도로 하는 것이 좋다. 에토포사이드의 경우, 체중 1 kg 당, 약 0.1 내지 10 mg 정도인 것이 좋다. 캄프토테신의 경우, 체중 1 kg 당, 약 0.1 내지 10 mg 정도인 것이 좋다.
5-플루오로우라실의 경우, 체중 1 kg 당 0.1 내지 200 mg 정도인 것이 좋다.
겜시타빈의 경우, 체중 1 kg 당 1 내지 300 mg 정도인 것이 좋다. 파클리탁셀의 경우, 체중 1 kg 당, 약 0.1 내지 100 mg 정도인 것이 좋다.
도세탁셀의 경우, 체중 1 kg 당, 약 0.1 내지 50 mg 정도인 것이 좋다.
카르보플라틴의 경우, 체중 1 kg 당, 약 0.2 내지 100 mg 정도인 것이 좋다.
옥살리플라틴의 경우, 체중 1 kg 당, 약 0.1 내지 50 mg 정도인 것이 좋다.
독소루비신의 경우, 체중 1 kg 당, 약 0.1 내지 50 mg 정도인 것이 좋다.
빈블라스틴의 경우, 체중 1 kg 당, 약 0.01 내지 5 mg 정도인 것이 좋다.
의약 조합제의 투여는, 동시 투여의 경우, 제1의 활성 성분과 제2의 활성 성분을 시간 간격을 두지 않고 투여한다. 시간을 달리하여 (연속적으로) 투여하는 경우, 제1의 활성 성분을 투여하고 나서 반일 내지 60일 후, 제2의 활성 성분을 투여하는 것이 바람직하다.
도 1은 상승 작용이 존부를 판정하는 원리를 나타내는 그래프이다.
다음에, 실시예에 의해 본건 발명을 더욱 구체적으로 설명한다.
실시예. 암세포에 대한, 본 발명의 히스톤 데아세틸라제 저해 물질과 공지 항암 활성 물질과의 상승 효과의 확인
각종 암세포에 대한, 본 발명의 히스톤 데아세틸라제 저해 물질과 공지의 각종의 항암 활성 물질과의 병용에 있어서 상승 효과를 본 실시예에 의해 확인하였다.
피험 물질
본 발명의 히스톤 데아세틸라제 저해 물질로서, 다음 화학식 5를 갖는 N-(2-아미노페닐)4-[N-(피리딘-3-일메톡시카르보닐)아미노메틸]벤즈아미드 (MS-275)를 사용하였다.
Figure 112005068529212-PCT00010
또한, 상기 MS-275 화합물과 병용하는 공지 항암 활성 물질로는, 파클리탁셀 (PTX), 캄프토테신 (CPT), 에토포사이드 (VP-16), 시스플라틴 (CDDP), 겜시타빈 (GEM), 5-플루오로우라실 (5-FU), 도세탁셀 (DTX), 카르보플라틴 (CBDCA), 옥살리플라틴 (OXP), 독소루비신 (DOX) 또는 빈블라스틴 (VBL)를 사용하였다.
피험 암세포
피험 암세포로는, 하기의 배양 세포를 사용하였다.
결장암 세포주: HT-29 및/또는 HCT116;
비소세포폐암 세포주: NCI-H522, A549, Calu-1, Calu-3, NCI-H23, 및/또는 NCI-H460;
난소암 세포주: SK-OV-3 및/또는 OVCAR-3;
췌장암 세포주: PANC-1 및/또는 Capan-1;
유방암 세포주: PC-3 및/또는 LNcaP.
병용 방법
실험에 있어서는, 히스톤데아세틸라제 저해 물질인 MS-275 화합물과 다른 공지의 항암 활성 물질과의 병용 효과를 평가하기 위하여, (i) MS-275 화합물 단독의 효과, (ii) 다른 공지 항암 활성 물질 단독의 효과, 및 (iii) MS-275 화합물과 다 른 공지 항암 활성 물질과의 병용의 요과를 측정하였다. (iii)의 효과를 측정하기 위해, 다음의 두가지 방법을 사용하였다.
동시 병용법:
이 방법에 있어서는, MS-275 화합물과 다른 공지의 항암 활성 물질과의 혼합물을 함유하는 배지에서 피험 암세포를 72 내지 120시간 인큐베이션하고, 그 후에 생존 암세포를 측정하였다.
연속 병용법:
이 방법에 있어서는, 피험 암세포를, 피험 물질 중 한쪽을 함유하는 배지에서 24시간 인큐베이션하고, 이 시점에서 상기 피험 물질을 함유하는 배지를 흡인제거하였다. 이어서 피험 물질중 다른 쪽을 함유하는 배지에서 세포를 24시간 인큐베이션하고, 이 시점에서 상기 피험 물질을 함유하는 배지를 흡인 제거한 다음, 세포를 피험 물질을 함유하지 않는 배지에서 다시 72시간 인큐베이션시키고, 그 후에 생존 암세포를 측정하였다. 즉, 연속 병용법에 있어서는, 최초의 24시간에는 MS-275 화합물을 작용시키고 다른 공지의 항암 활성 물질은 다음의 24시간 동안 작용시킨다. 또 이 순서를 역으로 하여서도 실험을 수행하였다. 또한, 연속 병용법에 대한 단독 투여 대조에 있어서는, 최초의 24시간 또는 후의 24시간 중 어느 한쪽에만 피험 물질을 작용시키고, 다른 24시간 및 최후의 72시간동안에는, 피험 물질의 부재 하에서 인큐베이션을 행한 후, 생존 암세포를 측정하였다.
생존 암세포의 측정 방법
상기의 피험 물질에 의한 암세포의 처리 (인큐베이션)이 종료된 후, 다음의 2 종류의 방법 중 어느 하나에 의해, 생존 세포의 측정을 수행하였다.
Neutral Red 측정법:
이 측정법은, 생존 세포만이 수용성 색소인 뉴트럴 레드를 세포 내로 취입시키리 수 있다는 성질을 이용하는 방법으로서, 상기의, 피험 물질에 의한 암세포의 처리를 웰 중에서 행하고, 처리 (인큐베이션)이 종료한 후의 웰에 뉴트럴 레드 용액 (PBS 중 1 mg/ml)를 첨가하고, 37℃에서 1시간 인큐베이션함으로써 세포에의 뉴트럴 레드의 취입을 허용하여, 용액을 흡인 제거하고, 각 웰에 100% 에탄올 및 0.1M NaH2PO4를 첨가함으로써, 세포에 취입된 뉴트럴 레드를 세포로부터 추출하여, 추출된 뉴트럴 레드를 마이크로플레이트 리더에 의해 540 nm에서 측정하였다.
MTS 측정법:
이 방법은, MTS (3-(4,5-디메틸티아졸-2-일)-5-(3-카르복시메톡시페닐)-2-(4-설포닐)-2H-테트라졸륨)이, 생존 세포 중에 존재하는 미토콘드리아 데히드로게나제에 의해 포르마잔으로 대사된다는 것을 이용하여, 세포의 생존성을 조사하는 방법으로서, Promega사의 Cell Titer 96 (상표) AQUEOUS One Solution Cell Proliferation Assay를 이용하여, 이 시약에 첨부되어 있는 지침서에 따라 행하였다.
피험 물질의 병용 비율 및 상승성의 판정
피험 물질의 병용 비율은, 다음과 같이 측정하였다. 도 1에 도시된 그래프에 있어서, 횡축은 피험 물질의 농도의 대수 (Log M)을 나타내고, 종축은, 피험 물질 의 농도가 제로인 경우의 생존 피험 암세포를 100으로 한 경우의 상대 생존율을 표시하였다. 피험 물질 단독의 경우의 피험 물질의 농도와 피험 암세포의 상대 생존율의 그래프를 작성하였다. 상대 생존율이 50%로 되는 경우의 피험 물질의 농도 IC50을 구하였다.
상승 효과의 유무를 알고자 하는 피험 물질 A 및 B의 IC50이, 예컨대 피험 물질 A의 IC50이 1 μM이고 피험 물질 B의 IC50은 0.01 μM이면, vlgja anfwlf ㅠ 의 항암 효과는 피험 물질 A의 그것에 비해 100배이므로, 피험 물질 A와 피험 물질 B와의 병용비를 100:1로 하였다. 이 비율을, 피험 물질의 여러가지 합계 농도에 걸쳐 일정하게 유지시켰다. 그러나, 어떤 피험 물질의 IC50은 피험 암세포에 의해 달라지므로, 병용 비율은, 각 피험 물질과 피험 암세포의 각 종류에 따라 병용 비율을 결정할 필요가 있다.
도 1에서, 피험 물질 A의 "농도-생존률 곡선"를 실선으로 표시하고, 피험 물질 B의 "농도-생존률 곡선"은 점선으로 표시하였다. 또한, 피험 물질 A와 피험 물질 B를 일정 비율 (예컨대, 100:1)로, 여러가지 합계 농도로 사용하여, 이들의 피험 물질의 병용 효과가 "상가적(相加的)"이면, 병용의 경우의 "농도-생존률 곡선"을 계산에 의해 구할 수 있다. 예컨대, 도 1에서, 이를 흑색 둥근 점의 연속으로서 표시할 수 있다.
다른 한편, 피험 물질 A와 피험 물질 B를 일정 비율 (예컨대, 100:1)로 하면서 다른 여러가지 합계 농도로 사용하는 경우의 실측치로부터, 실제의 "농도-생존 률 곡선"을 구할 수 있다. 이 곡선이, 예컨대 도 1에 있어서 흑색 사각형 점의 연속으로서 표시된 바와 같이, 상가적으로 판정되어 계산에 의해 구해진 "농도-생존률 곡선"보다 좌측에 존재하는 경우, 피험 물질 A와 피험 물질 B와의 병용 효과는 "상가적"이라고 판단된다. 한편, 실제의 "농도-생존률 곡선"이, 예컨대 도 1에 있어서 흑색 삼각형 점의 연속으로서 표시된 바와 같이, 상가적이라고 판정되어 계산에 의해 구해진 "농도-생존률 곡선" 보다 우측에 존재하는 경우, 피험 물질 A와 피험 물질 B와의 병용 효과는 "길항적"인 것으로 판단된다.
실제로는, Chou TC 외, Adv. Enzyme Regul. 22:27-55 (1984) (Quantitative analysis of dose-effect relationships: the combined effects of multiple drugs or enzyme inhibitors)에 기재된 방법에 의해 측정 결과로부터 "Combination Index: CI]가 계산된다. 이 경우, 피험 물질 A와 피험 물질 B와의 병용 효과가 상가적인 경우에는 CI=1이 된다. CI가 1 미만이면, 그 효과는 상승적인 것이고, CI가 1 보다 크면, 그 효과는 길항적이다. 또한, 1 보다 작은 수치가 작을수록, "상승성"이 높아지고, 1 보다 큰 수치가 클수록 "길항성"이 높아진다.
또한, CI 값과 상승성 및 길항성의 정도의 범위 간의 관계는 다음과 같이 표시된다:
CI값의 범위 기호 설명
<0.1 +++++ 매우 강하게 상승적
0.1 내지 0.3 ++++ 강하게 상승적
0.3 내지 0.7 +++ 상승적
0.7 내지 0.85 ++ 그럭저럭 상승적
0.85 내지 0.9 + 약간 상승적
0.9 내지 1.1 ± 상가적
1.1< - 길항적
결과
동시 병용의 경우의 각 피험 암세포에 대한, MS-275 화합물 및 다른 항암 활성 화합물과의 비율은 다음과 같다:
동시 병용법에 있어서, MS-275와 다른 항암 활성 물질 (X)와의 비율
암세포주 시간 (hr) 비율 (MS-275:X)
PTX CPT VP-16 CDDP GEM 5-FU
결장암 HT-29 72 30:1 1:5 5:1 1:10
HCT116 72 50:1 1:1 1:10 100:1 1:10
비소세포폐암 NCI-H522 72 120 200:1 400:1 500:1 2000:1
A549 72 100:1 1:10 40:1
난소암 SK-OV-3 72 120 1000:1 1000:1 100:1 100:1 1:1 1:1 1:2 1:2
OVCAR-3 120 1000:1 100:1 4:1 1:1 200:1
췌장암 PANC-1 72 120 2000:1 2000:1 200:1 400:1 1:1 1:1 200:1 200:1 1:1 1:1
유방암 MCF-7 72 120 400:1 400:1 1:10 1:10
전립선암 PC-3 72 120 100:1 10:1 1:40 1:50
동시 병용의 경우의 결과는 다음과 같다:
동시 병용법에 있어서, MS-275와 다른 항암 활성 물질과의 병용시 상승 효과
세포주 시간 다른 항암 활성 물질
(hr) PTX CPT VP-16 CDDP GEM 5-FU
결장암 HT-29 72 - - - -
72 +++
HCT116 72 - - - - -
비소세포 폐암 NCI-H522 72 120 - - ± -
72 ±
A549 72 - - -
72 +++
Calu-1 Calu-3 A-427 NCI-H23 NCI-H358 NCI-H460 72 72 72 72 72 72 +++ +++ - +++ +++±
난소암 SK-OV-3 72 120 - - - - +++ ± ++ -
OVCAR-3 120 - - - - -
췌장암 PANC-1 72 120 - - +++ - ++ ++ +++ - - -
유방암 MCF-7 72 120 - +++ ++
전립선암 PC-3 72 120 - ++ - -
전술한 바와 같이, MS-275와 다른 공지 항암 약물 PTX, CPT, VP-16, GEM 또는 5-FU와의 병용 효과가, 특정의 암세포에서 인정되었다. 또한, MS-275와 CDDP의 병용 효과는 광범위한 암세포에서 인정되었다.
뿐만 아니라, 연속 병용의 의 결과를 다음 표 4 (MS-275와 PTX와의 병용) 표 5 (MS-275와 GEM과의 병용), 표 6 (MS-275와 CDDP와의 병용), 표 7 (MS-275와 CPT와의 병용), 표 8 (MS-275와 DTX와의 병용), 표 9 (MS-275와 CBDCA와의 병용), 표 10 (MS-275와 OXP와의 병용), 표 11 (MS-275와 DOX와의 병용), 표 12 (MS-275와 VBL과의 병용), 및 표 13 (MS-275와 5-FU와의 병용)에 나타내었다. 이들 표에서, "비율 275:X"라 함은 MS-275와 다른 항암 활성 물질 (X)와의 비율을 의미하고, "275 →X→f"는 최초의 처리 기간 24시간에서는 MS-275에 의해 처리하고, 다음 처리시간 24시간에는 다른 항암 활성 물질로 처리한 후 피험 물질을 함유하지 않는 배지에서 72시간 인큐베이션시킨 것을 가리킨다. 또한, "X→275→f"라 함은, 최초의 처리시간 24시간 동안에는 다른 항암 활성 물질 X로 처리하고, 다음의 처리시간 24시간은 MS-275로 처리한 다음 피험 물질을 함유하지 않은 배지에서 72시간 인큐베이션한 것을 가리킨다. 또한, 상승 효과를 나타내는 수치는, CI값으로 나타낸다.
MS-275와 PTX와의 연속 병용에 있어서의 상승 효과
암세포주 시간 (hr) 비율 275:X 연속 병용 순서
275 →X→f X→275→f
난소암 SK-OV-3 24+24+72 1000:1 1.1< - 0.76 ++
유방암 T-47D 24+24+72 1000:1 0.71 ++
MS-275와 GEM과의 연속 병용에 있어서의 상승 효과
암세포주 시간 (hr) 비율 275:X 연속 병용 순서
275 →X→f X→275→f
결장암 HT-29 24+24+72 200:1 1.1< - 0.48 +++
비소세포폐암 NCI-H522 24+24+72 200:1 0.75 ++ 1.1< -
NCI-H522 24+24+72 3000:1 0.77 ++
A549 24+24+72 100:1 1.1< - 0.69 +++
난소암 OVCAR-3 24+24+72 400:1 1.1 - 0.54 +++
SK-OV3 24+24+72 5000:1 0.56 +++
췌장암 PANC-1 24+24+72 50000:1 0.59 +++
MS-275와 CDDP와의 연속 병용에 있어서의 상승 효과
암세포주 시간 (hr) 비율 275:X 연속 병용 순서
275 →X→f X→275→f
결장암 HCT116 24+24+72 1:8 0.63 +++ 0.95 ±
HT-29 24+24+72 4:1 0.89 +
비소세포폐암 NCI-H522 24+24+72 1:1 0.55 +++ 0.69 +++
A549 24+24+72 1:4 0.66 +++ 0.42 +++
난소암 SK-OV3 24+24+72 1:1 0.43 +++ 0.57 +++
OVCAR-3 24+24+72 1:1 0.77 +++ 0.61 +++
췌장암 PANC-1 24+24+72 8:1 0.96 ± 0.45 +++
Capan-1 24+24+72 1:1 0.53 +++ 0.63 +++
MS-275와 CPT의 연속 병용에 있어서의 상승 효과
암세포주 시간 (hr) 비율 275:X 연속 병용 순서
275 →X→f X→275→f
결장암 HCT116 24+24+72 100:1 0.91 ± 0.85 ++
비소세포폐암 NCI-H522 24+24+72 100:1 0.31 +++ 0.92 ±
A549 24+24+72 25:1 1.1< - 0.79 ++
난소암 OVCAR-3 24+24+72 200:1 1.05 ± 0.26 ++++
SK-OV3 24+24+72 2000:1 0.72 ++
췌장암 capan-1 24+24+72 200:1 1.1< - 0.49 +++
MS-275와 DTX (도세탁셀)의 연속 병용에 있어서의 상승 효과
암세포주 시간 (hr) 비율 275:X 연속 병용 순서
275 →X→f X→275→f
비소세포폐암 A549 24+24+72 10000:1 0.87 +
난소암 SK-OV3 24+24+72 20000:1 0.87 +
췌장암 Capan-1 24+24+72 3000:1 0.87 +
전립선암 PC-3 24+24+72 300:1 0.89 +
MS-275와 CBDCA (카르보플라틴)과의 연속 병용에 있어서의 상승 효과
암세포주 시간 (hr) 비율 275:X 연속 병용 순서
275 →X→f X→275→f
비소세포폐암 A549 24+24+72 1:10 0.31 +++
NCI-H522 24+24+72 1:2 0.86 +
난소암 SK-OV3 24+24+72 3:2 0.59 +++
췌장암 Capan-1 24+24+72 1:1 0.47 +++
PANC-1 24+24+72 1:1 0.30 ++++
MS-275와 OXP (옥살리플라틴)의 연속 병용에 있어서의 상승 효과
암세포주 시간 (hr) 비율 275:X 연속 병용 순서
275 →X→f X→275→f
결장암 HT-29 24+24+72 5:1 0.77 ++
난소암 SK-OV3 24+24+72 2:1 0.83 ++
MS-275와 OXP (옥살리플라틴)의 연속 병용에 있어서의 상승 효과
암세포주 시간 (hr) 비율 275:X 연속 병용 순서
275 →X→f X→275→f
난소암 SK-OV3 24+24+72 300:1 0.86 +
MS-275와 VBL (빈블라스틴)의 연속 병용에 있어서의 상승 효과
암세포주 시간 (hr) 비율 275:X 연속 병용 순서
275 →X→f X→275→f
비소세포폐암 A549 24+24+72 300:1 0.89 +
MS-275와 5-FU (5-플루오로우라실)의 연속 병용에 있어서의 상승 효과
암세포주 시간 (hr) 비율 275:X 연속 병용 순서
275 →X→f X→275→f
결장암 HT-293 24+24+72 2:3 0.79 ++
시험항 항암 활성 물질 각각의 경우에도, MS-275와의 병용에 의한 상승 효과가 인정되었다.
이상과 같이, MS-275로 대표되는 히스톤 데아세틸라제 저해 물질과 다른 각종의 공지 항암 활성 물질과의 사이에서, 생체외 (in vitro) 시험에 있어서 상승 효과가 인정되었으므로, 사람 환자의 암의 치료에 있어서도 상승 효과가 얻어질 수 있을 것으로 기대된다.

Claims (63)

  1. 활성 성분으로서,
    (a) 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 다음 화학식 1로 표시되는 벤즈아미드 유도체 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중 적어도 1종:
    Figure 112005068529212-PCT00011
    [식 중, A는 치환되어도 좋은 페닐기 또는 치환되어도 좋은 복소환기 (페닐기 또는 복소환기의 치환기(들)은, 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 니트로기, 시아노기, 탄소수 1-4의 알킬기, 탄소수 1-4의 알콕시기, 탄소수 1-4의 아미노알킬기, 탄소수 1-4의 알킬아미노기, 탄소수 1-4의 아실기, 탄소수 1-4의 아실아미노기, 탄소수 1-4의 알킬티오기, 탄소수 1-4의 퍼플루오로알킬기, 탄소수 1-4의 퍼플루오로알킬옥시기, 카르복실기, 탄소수 1-4의 알콕시카르보닐기, 페닐기, 및 복소환기 중에서 선택된 1-4개의 치환기이다)를 나타내고;
    X는 직접 결합 또는 다음 화학식 2로 표시되는 구조 중 어느 하나를 나타내고:
    Figure 112005068529212-PCT00012
    {식 중, e는 1-4의 정수를 나타내고; g 및 m은 각각 독립적으로 0-4의 정수를 나타내며; R4는 수소 원자, 치환되어도 좋은 탄소수 1-4의 알킬기, 또는 다음 화학식 3:
    Figure 112005068529212-PCT00013
    (식 중, R6은 치환되어도 좋은 탄소수 1-4의 알킬기, 탄소수 1-4의 퍼플루오로알킬기, 페닐기 또는 복소환기를 나타낸다)로 표시되는 아실기를 나타내고; R5는 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 탄소수 1-4의 알킬기를 나타낸다};
    n은 0-4의 정수를 나타낸다. 단, X가 직접 결합인 경우는 n은 0이 아니고;
    Q는 다음 화학식 4로 표시되는 구조 중 어느 하나를 나타내고:
    Figure 112005068529212-PCT00014
    (식 중, R7 및 R8은 독립적으로 수소 원자 또는 치환되어도 좋은 탄소수 1-4의 알킬기를 나타낸다);
    R1 및 R2는 독립적으로 수소 원자, 할로겐 원자, 히드록실기, 아미노기, 탄소수 1-4의 알킬기, 탄소수 1-4의 알콕시기, 탄소수 1-4의 아미노알킬기, 탄소수 1-4의 알킬아미노기, 탄소수 1-4의 아실기, 탄소수 1-4의 아실 아미노기, 탄소수 1-4의 알킬티오기, 탄소수 1-4의 퍼플루오로알킬기, 탄소수 1-4의 퍼플루오로알킬옥시기,카르복실기 또는 탄소수 1-4의 알콕시카르보닐기 중에서 선택되며;
    R3는 히드록실기 또는 아미노기를 나타낸다]; 및
    (b) 다른 항암 활성 물질로서 시스플라틴, 에토포사이드, 캄프토테신, 5-플루오로우라실, 겜시타빈, 파클리탁셀, 도세탁셀, 카르보플라틴, 옥살리플라틴, 독소루비신 및 빈블라스틴 중에서 선택된 적어도 1종의 화합물;
    을 포함하여 이루어지는 의약 조성물 또는 조합제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 벤즈아미드 유도체는 다음 화학식 5 내지 화학식 8로 표시되는 화합물 중에서 선택된 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 중에서 선택된 적어도 1종인 의약 조성물 또는 조합제.
    Figure 112005068529212-PCT00015
    Figure 112005068529212-PCT00016
    Figure 112005068529212-PCT00017
    Figure 112005068529212-PCT00018
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 벤즈아미드 유도체는 다음 화학식 5로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염인 의약 조성물 또는 조합제.
    Figure 112005068529212-PCT00019
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)의 화합물 중에서 선택된 화합물이 시스플라틴인 의약 조성물 또는 조합 제.
  5. 제4항에 있어서, 비소세포폐암, 난소암, 결장암 또는 췌장암의 치료용인 의약 조성물 또는 조합제.
  6. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)의 화합물 중에서 선택된 화합물이 에토포사이드인 의약 조성물 또는 조합제.
  7. 제6항에 있어서, 난소암의 치료용인 의약 조성물 또는 조합제.
  8. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)의 화합물 중에서 선택된 화합물이 캄프토테신인 의약 조성물 또는 조합제.
  9. 제8항에 있어서, 비소세포폐암, 난소암, 결장암 또는 췌장암의 치료용인 의약 조성물 또는 조합제.
  10. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)의 화합물 중에서 선택된 화합물이 5-플루오로우라실인 의약 조성물 또는 조합제.
  11. 제10항에 있어서, 유방암 또는 결장암의 치료용인 의약 조성물 또는 조합제.
  12. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)의 화합물 중에서 선택된 화합물이 겜시타빈인 의약 조성물 또는 조합제.
  13. 제12항에 있어서, 비소세포폐암, 난소암, 결장암 또는 췌장암의 치료용인 의약 조성물 또는 조합제.
  14. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)의 화합물 중에서 선택된 화합물이 파클리탁셀인 의약 조성물 또는 조합제.
  15. 제14항에 있어서, 유방암, 난소암 또는 전립선암의 치료용인 의약 조성물 또는 조합제.
  16. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)의 화합물 중에서 선택된 화합물이 도세탁셀인 의약 조성물 또는 조합제.
  17. 제16항에 있어서, 비소세포폐암, 난소암, 췌장암 및 전립선암의 치료용인 의약 조성물 또는 조합제.
  18. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)의 화합물 중에서 선택된 화합물이 카르보플라틴인 의약 조성물 또는 조합제.
  19. 제18항에 있어서, 비소세포폐암, 난소암 또는 췌장암의 치료용인 의약 조성물 또는 조합제.
  20. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)의 화합물 중에서 선택된 화합물이 옥살리플라틴인 의약 조성물 또는 조합제.
  21. 제20항에 있어서, 결장암 또는 난소암의 치료용인 의약 조성물 또는 조합제.
  22. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)의 화합물 중에서 선택된 화합물이 독소루비신인 의약 조성물 또는 조합제.
  23. 제22항에 있어서, 난소암의 치료용인 의약 조성물 또는 조합제.
  24. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)의 화합물 중에서 선택된 화합물이 빈블라스틴인 의약 조성물 또는 조합제.
  25. 제24항에 있어서, 비소세포폐암의 치료용인 의약 조성물 또는 조합제.
  26. 제1항 내지 제25항 중 어느 하나의 항에 있어서, 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)와 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 환자에게 순차적으로 투여되는 것인 의약 조합제.
  27. 제26항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 파클리탁셀인 의약 조합제.
  28. 제27항에 있어서, 투여 순서는 파클리탁셀을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것인 의약 조합제.
  29. 제28항에 있어서, 난소암 또는 유방암 치료에 사용되는 것인 의약 조합제.
  30. 제26항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 시스플라틴인 의약 조합제.
  31. 제30항에 있어서, 투여 순서는 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여한 다음 시스플라틴을 투여하는 것인 의약 조합제.
  32. 제31항에 있어서, 비소세포폐암, 난소암, 결장암 또는 췌장암 치료에 사용되는 것인 의약 조합제.
  33. 제30항에 있어서, 투여 순서는 시스플라틴을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것인 의약 조합제.
  34. 제33항에 있어서, 비소세포폐암, 난소암, 결장암 또는 췌장암 치료에 사용되는 것인 의약 조합제.
  35. 제26항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 캄프토테신인 의약 조합제.
  36. 제35항에 있어서, 투여 순서는 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여한 다음 캄프토테신을 투여하는 것인 의약 조합제.
  37. 제36항에 있어서, 비소세포폐암 치료에 사용되는 것인 의약 조합제.
  38. 제35항에 있어서, 투여 순서는 캄프토테신을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것인 의약 조합제.
  39. 제38항에 있어서, 비소세포폐암, 난소암, 결장암 또는 췌장암 치료에 사용되는 것인 의약 조합제.
  40. 제26항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 겜시타빈인 의약 조합제.
  41. 제40항에 있어서, 투여 순서는 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여한 다음 겜시타빈을 투여하는 것인 의약 조합제.
  42. 제41항에 있어서, 비소세포폐암 치료에 사용되는 것인 의약 조합제.
  43. 제40항에 있어서, 투여 순서는 겜시타빈을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것인 의약 조합제.
  44. 제43항에 있어서, 비소세포폐암, 난소암, 췌장암 또는 결장암 치료에 사용되는 것인 의약 조합제.
  45. 제26항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 5-플루오로우라실인 의약 조합제.
  46. 제45항에 있어서, 투여 순서는 5-플루오로우라실을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것인 의약 조합제.
  47. 제46항에 있어서, 결장암 치료에 사용되는 것인 의약 조합제.
  48. 제26항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 도세탁셀인 의약 조합제.
  49. 제48항에 있어서, 투여 순서는 도세탁셀을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것인 의약 조합제.
  50. 제49항에 있어서, 비소세포폐암, 난소암, 췌장암 또는 전립선암 치료에 사용되는 것인 의약 조합제.
  51. 제26항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 카르보플라틴인 의약 조합제.
  52. 제51항에 있어서, 투여 순서는 카르보플라틴을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것인 의약 조합제.
  53. 제52항에 있어서, 비소세포폐암, 난소암, 또는 췌장암 치료에 사용되는 것인 의약 조합제.
  54. 제26항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 옥살리플라틴인 의약 조합제.
  55. 제54항에 있어서, 투여 순서는 옥살리플라틴을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것인 의약 조합제.
  56. 제55항에 있어서, 결장암 또는 난소암 치료에 사용되는 것인 의약 조합제.
  57. 제26항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 독소루비신인 의약 조합제.
  58. 제57항에 있어서, 투여 순서는 독소루비신을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것인 의약 조합제.
  59. 제58항에 있어서, 난소암 치료에 사용되는 것인 의약 조합제.
  60. 제26항에 있어서, 다른 항암 활성 물질인 상기 성분 (b)는 빈블라스틴인 의약 조합제.
  61. 제60항에 있어서, 투여 순서는 빈블라스틴을 투여한 다음 히스톤 데아세틸라제 저해 물질인 상기 성분 (a)를 투여하는 것인 의약 조합제.
  62. 제61항에 있어서, 비소세포폐암 치료에 사용되는 것인 의약 조합제.
  63. (i) 히스톤 데아세틸라제 저해 물질 (a)인 전술한 성분들 중 1종 이상,
    (ii) 다른 항암 활성 물질 (b)인 전술한 성분들 중 1종 이상, 및
    (iii) 암의 종류에 따라 동시 또는 연속적 투여 (일정 간격을 두고 환자에게 순차 투여하는 형식)를 위한 투여 스케쥴 지침서
    를 포함하는, 제1항 내지 제62항 중 어느 하나의 항에 따른 의약 조합제를 포함하여 되는 암의 치료용 키트.
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