ES2309258T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden trioxido de arsenico para el tratamiento de linfoma no hodgkin. - Google Patents
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Abstract
Uso de trióxido de arsénico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de linfoma no Hodgkin en un ser humano.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden
trióxido de arsénico para el tratamiento de linfoma no Hodgkin.
La presente invención se refiere a
procedimientos y composiciones para el tratamiento de linfoma no
Hodgkin en un ser humano. En la práctica del tratamiento de cáncer
se usan composiciones que contienen trióxido de arsénico para
detener e invertir crecimiento neoplásico.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a procedimientos quimioterápicos novedosos, usos novedosos
de trióxido de arsénico para tratar linfoma no Hodgkin en un ser
humano.
En 1997 más de un millón de personas
desarrollarán algún tipo de cáncer en los Estados Unidos.
Aproximadamente 500.000 se curarán o estarán en un estado de
remisión. Estas cifras representan una mejora de la tasa de curación
que se observa a lo largo de la última década que se debe en gran
parte a la detección temprana, al mejor tratamiento y a los avances
en quimioterapia. En particular, los avances en quimioterapia
incluyen tratamiento seleccionado como diana o con fármacos
específicos en el que se desarrolla un fármaco específicamente para
el tratamiento de un cierto tipo de cáncer. Este enfoque
"orientado a la enfermedad" se diseña para identificar
compuestos que ejercen efectos selectivos in vitro sobre
tipos de tumores particulares y para seguir estos candidatos in
vivo utilizando líneas celulares, (Fiebig et al., Cancer
Treatment Reviews 17:109-117 (1990)). Sin embargo,
la incidencia de cáncer continua subiendo a medida que nuestra
población envejece y a medida que nuevos canceres se desarrollan y
se producen más frecuentemente, tales como en pacientes infectados
con el virus del SIDA. Por tanto, está claro que existe una tremenda
demanda de otros regímenes para tratar pacientes con cáncer.
El cáncer se caracteriza principalmente por un
aumento en el número de células anómalas derivadas de un tejido
normal dado, una invasión de tejidos adyacentes por estas células
anómalas, y una extensión linfática o transmitida por sangre de
células malignas hacia los nódulos linfáticos y hacia sitios
distantes (metástasis). Los datos clínicos y estudios biológicos
moleculares indican que el cáncer es un proceso de múltiples etapas
que comienza con cambios preneoplásicos minoritarios que pueden
evolucionar en determinadas condiciones hasta la neoplasia.
El crecimiento de células anómalas premalignas
se da como ejemplo mediante hiperplasia, metaplasia, o lo más
particularmente, displasia (para una revisión de tales condiciones
de crecimiento anómalo véase Robbins y Angell, 1976, Basic
Pathology, 2ª ed., W.B. Saunders Co., Filadelfia, págs.
68-79). La hiperplasia es una forma de
proliferación de células controlada que implica un aumento en el
número de células en un tejido u órgano, sin alteración
significativa en la estructura o función. Sin embargo como un
ejemplo, la hiperplasia de endometrio con frecuencia precede a
cáncer de endometrio. La metaplasia es una forma de crecimiento de
células controlado en el que un tipo de célula adulta o totalmente
diferenciada se sustituye por otro tipo de célula adulta. La
metaplasia puede producirse en células de tejido conjuntivo o
epitelial. La metaplasia atípica implica un epitelio metaplásico
algo desordenado. La displasia frecuentemente es un precursor del
cáncer y se encuentra principalmente en los epitelios; es la forma
más desordenada del crecimiento celular no neoplásico, que implica
una pérdida de la uniformidad celular individual y de la orientación
arquitectural de las células. Las células displásicas tienen con
frecuencia núcleos grandes de manera anómala, intensamente teñidos
y muestran pleomorfismo. La displasia se produce característicamente
donde existe inflamación o irritación crónica, y se encuentra con
frecuencia en el cuello uterino, vías respiratorias, cavidad oral y
vesícula biliar.
La lesión neoplásica puede evolucionar de manera
clonal y desarrollar un aumento de la capacidad de invasión,
crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente en
condiciones en las que las células neoplásicas escapan de la
vigilancia inmunitaria del huésped (Roitt, I., Brostoff, J y Kale,
D., 1993, Immunology, 3ª ed., Mosby, St. Louis, pág.
17.1-17.12).
Desde el descubrimiento del SIDA, la enfermedad
ha tenido una estrecha asociación a un espectro de canceres
interesante. Además, los tipos de tumores malignos y sus tasas de
incidencia se aumentan a medida que el desarrollo de profilaxis y
tratamientos antirretrovirales eficaces frente a infecciones
oportunistas conducen a una supervivencia prolongada en el estado
inmunodeficiente para pacientes con SIDA, (Karp y Broder, Cancer
Res. 51:4747-4756 (1991)). Se encontró que el
linfoma no Hodgkin relacionado con SIDA se producía en pacientes con
SIDA sólo después de 1981. El linfoma no Hodgkin relacionado con
SIDA es una enfermedad muy agresiva con una incidencia muy alta de
implicación del sistema nervioso central. La incidencia está
aumentando en la población con SIDA. Ya que los pacientes
infectados con el virus del SIDA ahora viven más tiempo porque no se
mueren de infecciones habituales, están desarrollando linfoma a una
tasa creciente. Las características del linfoma no Hodgkin
relacionado con SIDA se detallan en un artículo por Karp y Broder,
(1991), citado anteriormente.
Los problemas que tiene el médico oncólogo para
tratar pacientes con linfomas relacionados con SIDA son la
predilección recientemente descrita de que el linfoma se produzca en
el sistema nervioso central (en el cerebro y las meninges de
alrededor) y el hecho de que el paciente con SIDA tiene una médula
ósea muy débil que no puede tolerar un tratamiento con
quimioterapia habitual. Esto hace muy difícil el tratamiento de
linfoma en pacientes con SIDA porque los agentes quimioterápicos
habituales son normalmente muy supresores de médula y no cruzan la
barrera hematoencefálica (para tratar la enfermedad del sistema
nervioso central).
Se ha considerado que el arsénico es tanto un
veneno como un fármaco durante mucho tiempo en ambas prácticas
médicas, occidental y china. En los últimos años del siglo
diecinueve, se usó arsénico frecuentemente en intentos de tratar
enfermedades de la sangre en occidente. En 1878 se notificó que el
tratamiento de un paciente con leucemia con solución de Fowler (una
disolución de arsenito de potasio) reducía notablemente el recuento
de glóbulos blancos (Cutler y Bradford, Am. J. Med. Sci., enero de
1878, 81-84). Otros intereses del uso de la
solución de Fowler como agente paliativo para tratar leucemia
mielógena crónica (LMC) se describieron por Forkner y Scott en 1931
(J. Am. Med. Assoc., 1931, iii, 97), y posteriormente confirmados
por Stephens y Lawrence en 1936 (Ann. Intern. Med. 9,
1488-1502). Normalmente, la solución de Fowler se
administraba por vía oral a pacientes con leucemia como una
disolución hasta que se disminuía el nivel de glóbulos blancos hasta
un nivel aceptable o hasta el desarrollo de toxicidades (tales como
hiperpigmentación y queratosis de la piel), mientras que los
pacientes disfrutaban de periodos variables de remisión. En los años
60, todavía se usaba de manera ocasional la solución de Fowler en
intentos para tratar LMC, sin embargo, la mayoría de los pacientes
con LMC se trataban con otros agentes quimioterápicos, tales como
busulfán, y/o tratamiento con radiación (Monfardini et al.,
Cancer, 1973, 31: 492-501).
De manera paradójica, uno de los efectos más
reconocidos de la exposición a arsénico, ya sea la fuente ambiental
o médica, es el cáncer de piel (Hutchinson, 1888, Trans. Path. Soc.
Lond., 39:352; Neubauer, 1947, Br. J. Cancer, 1:192). Existen
incluso datos epidemiológicos que sugieren que el uso de la solución
de Fowler durante periodos largos podría conducir a un aumento de
la incidencia de cáncer en sitios internos (Cuzick et al.,
Br. J. Cancer, 1982, 45:904-911; Kaspar et
al., J. Am. Med. Assoc., 1984, 252:3407-3408).
La carcinogenicidad del arsénico ya se ha demostrado por el hecho
de que puede inducir aberración cromosómica, amplificación génica,
cambios entre cromátidas hermanas y transformación celular (véase
por ejemplo, Lee et al., 1988, Science,
241:79-81; y Germolec et al., Toxicol.
Applied Pharmacol., 1996, 141:308-318). Debido al
efecto carcinogénico conocido del arsénico, su único uso
terapéutico en seres humanos en la medicina occidental se encuentra
hoy día en el tratamiento de enfermedades tropicales, tales como la
tripanosomiasis africana, (melarsoprol, o Arsobal® por Rhône
Poulenc Rorer, Collegeville, PA; véase Goodman & Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª edición, capítulo 66,
1659-1662, 1997).
En la medicina china tradicional, la pasta de
ácido arsenoso o trióxido de arsénico se ha usado para tratar
enfermedades de médula dental, soriasis, sífilis y reumatosis (Chen
et al., 1995, en Manual of Clinical Drugs, Shanghai, China,
Instituto de Shanghai de ciencia y tecnología (Shanghai Institute
of Science and Technology), pág. 830). En los años 70, se había
aplicado el trióxido de arsénico para tratar experimentalmente la
leucemia promielocítica aguda (LPA) en China (comentado por Mervis,
1996, Science, 273:578). La eficacia clínica del trióxido de
arsénico se ha vuelto a investigar recientemente en 14 de 15
pacientes con LPA resistente a tratamiento, notificándose el uso de
una dosis intravenosa a 10 mg/día durante 4-9
semanas para dar como resultado la remisión morfológica completa
sin la supresión de médula ósea asociada (Shen et al., 1997,
Blood, 89:3354-3360). También se notificó que el
trióxido de arsénico inducía apóptosis (muerte celular programada)
in vitro en células NB4, una línea celular de LPA, y que la
apóptosis estaba asociada aparentemente a la regulación por
disminución del oncogen bcl-2, y la redistribución
intracelular de la proteína PML/RAR\alpha quimérica que son
únicas para las células de LPA (Chen et al., 1996, Blood,
88:1052-1061; Andre et al., 1996, Exp. Cell
Res. 229:253-260). De manera similar, se ha
notificado que melarsoprol induce apóptosis en líneas celulares
representativas de leucemia de células B crónica (Konig et
al., 1997, Blood 90:562-570). Actualmente no
está claro si la apóptosis se induce en pacientes con LPA, pero
algunos piensan que es uno de los posibles mecanismos de los
efectos terapéuticos de determinados compuestos de arsénico.
Aunque se conoce bien que el arsénico es tanto
un veneno como un agente carcinogénico, existen muchos informes en
lo que se refiere al uso de arsénico en tratamiento médico.
Además, de la discusión anterior debe estar
claro que existe una plétora de tipos diferentes de canceres, cada
uno de los cuales requiere un único protocolo de tratamiento. Por
tanto, el desarrollo de un agente anticancerígeno de amplio
espectro es extremadamente deseable. Como mínimo, se necesita añadir
agentes anticancerígenos eficaces adicionales al arsenal contra el
cáncer.
A pesar de los informes conflictivos en la
técnica en lo que se refiere a beneficios y riesgos de la
administración de arsénico a pacientes, los solicitantes han
descubierto que el trióxido de arsénico tiene amplia aplicabilidad
en el tratamiento de diversos canceres.
La presente invención abarca la reivindicación
1, incluyendo linfoma folicular, linfoma difuso, linfoma
linfoblástico, linfoma linfocítico pequeño.
Según la presente invención, el trióxido de
arsénico puede usarse solo o en combinación con otros agentes
terapéuticos conocidos (incluyendo agentes quimioterápicos, agentes
radioprotectores y agentes radioterápicos) o técnicas para mejorar
la calidad de vida del paciente o bien para tratar la enfermedad
neoplásica primaria. Por ejemplo, el trióxido de arsénico puede
usarse antes, durante o tras la administración de uno o más agentes
antitumorales conocidos incluyendo pero sin limitarse a compuestos
de mostaza, mostaza de nitrógeno, clorambucilo, melfalán,
ciclofosfamida, 6-mercaptopurina,
6-tioguanina, citarabina,
5-fluorouracilo, floxuridina, metotrexato,
vincristina, vinblastina, taxol, etopósido, temipósido,
dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, mitomicina,
cisplatino, carboplatino, estramustina fosfato, hidroxiurea, BCNU,
procarbazina, VM-26 (vumon), interferones y ácido
todo trans retinoico (ATTR), (véase por ejemplo, the Physician Desk
References 1997). Además, los compuestos de arsénico pueden usarse
antes, durante o tras el tratamiento de radiación. Para el
tratamiento de individuos infectados por el VIH, el trióxido de
arsénico puede usarse solo o en combinación con AZT, ddI, ddA, ddC,
d4T, 3TC y otros agentes antivirales conocidos.
Sin quedar limitado por teoría alguna, los
inventores creen que el trióxido de arsénico de la invención puede
tener uno o más mecanismos de acción en relación con los
procedimientos descritos en el presente documento. Por ejemplo, el
trióxido de arsénico puede actuar como un análogo de fósforo que
interfiere con los acontecimientos de fosforilación que se producen
en la transducción de señales implicada en la apóptosis. El arsénico
también puede actuar como un inhibidor de la angiogénesis, es
decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos, limitando de ese
modo el flujo sanguíneo hacia metástasis, tumores y masas celulares
preneoplásicas en proliferación. Se sabe bien que si un tumor no es
invadido por capilares sanguíneos debería depender de la difusión de
nutrientes a partir de su entorno y no puede aumentar más allá de
un determinado tamaño. El arsénico también puede funcionar como
agente de diferenciación que hace que las células cancerígenas y/o
preneoplásicas en división que presentan un fenotipo no
diferenciado o subdiferenciado se desarrollen dentro de células
diferenciadas de manera terminal y mueran tras un número finito de
divisiones celulares. Finalmente, el arsénico también puede actuar
para sensibilizar las células cancerígenas a la radiación y/o
quimioterapia. Por tanto, el trióxido de arsénico de la invención
se describe como que es útil contra una variedad de canceres.
Las composiciones particulares de la invención y
sus propiedades se describen en las secciones y subsecciones que
siguen.
Figuras 1A-1I. Curvas de
respuesta a la dosis que muestran el crecimiento en porcentaje de
diversas líneas de células de cáncer tras la exposición continua a
10^{-5} \mug/ml a 10^{-9} \mug/ml de trióxido de arsénico
durante 2 días. Figura 1A. Líneas celulares leucémicas
CCRF-CEM, HL-60(TB), K- 562,
MOLT-4, RPMI-8226, SR. Figura 1B.
Líneas de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas
A549/ATCC, EKVX, HOP-62, HOP-92,
NCI-H226, NCI-H23,
NCI-8322M, NCI-H460,
NCI-H522. Figura 1C. Líneas de células de cáncer de
colon COLO 205, HCT-116, HCT-15,
HT29, KM12, SW620. Figura 1D. Líneas de células de cáncer del SNC
SF-268, SF-295,
SF-539, SNB-19,
SNB-75, U251. Figura 1E. Líneas de células de
melanoma LOX 1MV1, MALME-3M, Ml4,
SK-MEL-2,
SK-MEL-28,
SK-MEL-5, UACC-257,
UACC-62. Figura 1F. Líneas de células de cáncer de
ovario IGROV1, OVCAR-3, OVCAR-5,
OVCAR-8, SK-OV-3.
Figura 1G. Líneas de células de cáncer renal A498,
CAKI-1, RXE 393, SN12C, TX-10,
UO-31. Figura 1H. Líneas de células de cáncer de
próstata PC-3, DU-145. Figura 1I.
Líneas de células de cáncer de mama MCF7,
NCI/ADR-RES,
MDA-MB-435, MDA-N,
BT-549, T-47D.
Figura 2. Gráficos de las medias que muestran
patrones de selectividad de cada uno de los parámetros de respuesta
principales para todas las líneas celulares sometidas a prueba tras
la exposición continua, a 10^{-5} \mug/ml a 10^{-9} \mug/ml
de trióxido de arsénico durante 2 días.
Figuras 3A-3I. Curvas de
respuesta a la dosis que muestran el crecimiento en porcentaje de
diversas líneas de células de cáncer tras la exposición continua a
10^{-5} \mug/ml a 10^{-9} \mug/ml de trióxido de arsénico
durante 6 días. Figura 3A. Líneas celulares leucémicas
CCRF-CEM, K-562, MOLT- 4,
RPMI-8226. Figura 3B. Líneas de células de cáncer
de pulmón de células no pequeñas EKVX, HOP-62,
HOP-92, NCI-H226,
NCL-H23, NCI-H322M,
NCI-H460, NCI-H522. Figura 3C.
Líneas de células de cáncer de colon COLO 205,
HCT-116, HCT-15, HT29, KM12,
SW-620. Figura 3D. Líneas de células de cáncer del
SNC SF-268, SF-295,
SF-539, SNB-75, U251. Figura 3E.
Líneas de células de melanoma LOX IMVI, MALMI-3M,
SK-MEL-2,
SK-MEL-28,
SK-MEL-5, UACC-257,
UACC-62. Figura 3F. Líneas de células de cáncer de
ovario IGROVI, OVCAR-3, OVCAR-5,
OVCAR-8, SK-OV-3.
Figura 3G. Líneas de células de cáncer renal 786-O,
A498, CAKI-1, RXF 393, S12C, TK-10.
Figura 3H. Líneas de células de cáncer de próstata
DU-145. Figura 3I. Líneas de células de cáncer de
mama MCF7, NCI/ADR-RIS,
MDA-MB-231/ATCC, HS 578T,
MDA-MB-435, MDA-N,
BR-549, T-47D.
Figura 4. Gráficos de las medias que muestran
patrones de selectividad a cada uno de los parámetros de respuesta
principales para todas las líneas celulares sometidas a prueba tras
la exposición continua a 10^{-5} \mug/ml a 10^{-9} \mug/ml
de trióxido de arsénico durante 6 días.
En el presente documento se describen
procedimientos y composiciones para el tratamiento de linfoma no
Hodgkin en un ser humano. La invención se basa, en parte, en un
régimen de dosificación para la administración de trióxido de
arsénico. La invención también se basa en parte en la potencia del
trióxido de arsénico de la invención contra linfoma no Hodgkin en
un ser humano.
La invención se refiere a un procedimiento para
tratar linfoma no Hodgkin que comprende administrar uno o más
compuestos de arsénico en una cantidad no letal y terapéuticamente
eficaz.
Generalmente, el experto en la técnica
reconocerá que la forma del trióxido de arsénico que va a usarse
debe ser terapéuticamente eficaz con toxicidad razonable. La
toxicidad depende de la dosis, la forma de dosificación, el modo de
administración y frecuencia de dosificación.
Tal como se usa en el presente documento,
"trióxido de arsénico" se refiere a una forma farmacéuticamente
aceptable de trióxido de arsénico incluyendo sales, disoluciones,
complejos, quelatos y compuestos orgánicos e inorgánicos que
incorporan trióxido de arsénico. El trióxido de arsénico de la
presente invención puede sintetizarse o adquirirse comercialmente.
Por ejemplo, el trióxido de arsénico puede prepararse a partir de
técnicas químicas bien conocidas. (Véase por ejemplo,
Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology 4ª
ed. volumen 3 pág. 633-655 John Wiley &
Sons).
En una realización, el trióxido de arsénico de
la invención se disuelve en una disolución acuosa de hidróxido de
sodio, con el pH ajustado hasta un intervalo fisiológicamente
aceptable, por ejemplo aproximadamente pH 6-8.
Cualquier modo de administración adecuado puede
usarse según la presente invención incluyendo pero sin limitarse a
administración parenteral tal como administración intravenosa,
subcutánea, intramuscular e intratecal; también puede usarse la
administración oral, intranasal, rectal o vaginal; directamente
dentro del tumor; parches transdérmicos; dispositivos de implante
(particularmente para la liberación lenta); finalmente, puede usarse
la administración tópica. El modo de administración variará según
la enfermedad que va a tratarse.
Las composiciones farmacéuticas que van a usarse
pueden estar en forma de disoluciones fisiológicamente aceptables
estériles (acuosas u orgánicas), suspensiones coloidales, cremas,
pomadas, pastas, cápsulas, comprimidos oblongos, comprimidos y
cápsulas con forma de sello. Las composiciones farmacéuticas que
comprenden trióxido de arsénico de la invención pueden estar
contenidas en ampollas y/o recipientes de vidrio estériles sellados.
Además, el principio activo puede estar microencapsulado,
encapsulado en un liposoma, noisoma o Lipofoam solo o en relación
con anticuerpos de selección como diana. Debe reconocerse que las
formas de administración de liberación sostenida o lenta retardada
también se incluyen.
Linfoma no Hodgkin- \hskip0,52cm linfoma
folicular
\hskip3,7cm linfoma difuso
\hskip3,7cm linfoma linfocítico pequeño
La expresión "un procedimiento para tratar
linfoma no Hodgkin en un ser humano" tal como se usa en el
presente documento significa que la enfermedad y los síntomas
asociados a la enfermedad se alivian, se reducen, se curan o por lo
demás se sitúan en un estado de remisión.
La expresión "resistente a un tratamiento"
cuando se usa en el presente documento significa que los tumores
malignos son generalmente resistentes al tratamiento o a la cura. La
expresión "resistente a un tratamiento" cuando se usa en los
términos anteriores significa que los tumores malignos que son
generalmente resistentes al tratamiento o a la cura se alivian, se
reducen, se curan o se sitúan en un estado de remisión.
Tal como se usa en el presente documento las
expresiones "un agente terapéutico", "régimen
terapéutico", "agente radioprotector", "agente
quimioterápico" significan fármacos y tratamientos con fármacos
convencionales, incluyendo vacunas, para tratar cáncer, infecciones
virales y otros tumores malignos que los expertos en la técnica
conocen. Los agentes "radioterapéuticos" se conocen bien en la
técnica.
Tal como se usa en el presente documento, "un
procedimiento de tratamiento de cáncer" o "un procedimiento de
tratamiento de enfermedades neoplásicas" significa que la
enfermedad y los síntomas asociados a la enfermedad se alivian, se
reducen, se curan o se sitúan en un estado de remisión. Además, el
crecimiento tumoral se inhibe y/o se reduce el tamaño del
tumor.
Tal como se usa en el presente documento, célula
"preneoplásica" se refiere a una célula que está en transición
desde una forma normal hasta una neoplásica; y la evidencia
morfológica, apoyada crecientemente por los estudios biológicos
moleculares, indica que la preneoplasia evoluciona a través de
múltiples etapas. El crecimiento celular no neoplásico comúnmente
está constituido por hiperplasia, metaplasia, o los más
particularmente, displasia (para una revisión de tales condiciones
de crecimiento anómalas (véase Robbins y Angell, 1976, Basic
Pathology, 2ª ed., W.B. Saunders Co., Filadelfia, pág.
68-79). La hiperplasia es una forma de proliferación
de células controlada que implica un aumento en el número de
células en un tejido u órgano, sin alteración significativa en la
estructura o función. Sin embargo como un ejemplo, la hiperplasia de
endometrio con frecuencia precede a cáncer de endometrio. La
metaplasia es una forma de crecimiento de células controlado en el
que un tipo de célula adulta o totalmente diferenciada se sustituye
por otro tipo de célula adulta. La metaplasia puede producirse en
células de tejido conjuntivo o epitelial. La metaplasia atípica
implica un epitelio metaplásico algo desordenado. La displasia
frecuentemente es un precursor del cáncer y se encuentra
principalmente en los epitelios; es la forma más desordenada del
crecimiento celular no neoplásico, que implica una pérdida de la
uniformidad celular individual y de la orientación arquitectural de
las células. Las células displásicas tienen con frecuencia núcleos
grandes de manera anómala, intensamente teñidos y muestran
pleomorfismo. La displasia se produce característicamente donde
existe inflamación o irritación crónica, y se encuentra con
frecuencia en el cuello uterino, vías respiratorias, cavidad oral y
vesícula biliar. Aunque las lesiones preneoplásicas pueden
evolucionar hacia la neoplasia, también pueden permanecer estables
durante periodos largos y pueden incluso remitir, particularmente
si se elimina el agente provocador o si la lesión sucumbe a un
ataque inmunológico por su huésped.
Los regímenes terapéuticos y las composiciones
farmacéuticas de la invención pueden usarse con otros potenciadores
de la respuesta inmunitaria o modificadores de la respuesta
biológica incluyendo, pero sin limitarse a, las citocinas
IFN-\alpha, IFN-\gamma,
IL-2, IL-4, IL-6,
TNF, u otros inmunoestimulantes/inmunomoduladores. Según este
aspecto de la invención, el trióxido de arsénico se administra en
terapia de combinación con uno o más de estos agentes.
El trióxido de arsénico de la invención puede
formularse dentro de preparaciones farmacéuticas para la
administración a mamíferos para el tratamiento de linfoma no
Hodgkin en un ser humano. Las composiciones que comprenden trióxido
de arsénico de la invención formuladas en un vehículo
farmacéuticamente compatible pueden prepararse, envasarse,
etiquetarse para el tratamiento de y usarse para el tratamiento de
linfoma no Hodgkin en un ser humano.
Si el complejo es soluble en agua, entonces
puede formularse en un tampón apropiado, por ejemplo, solución
salina tamponada con fosfato u otras disoluciones fisiológicamente
compatibles. Como alternativa, si el complejo resultante tiene poca
solubilidad en disolventes acuosos, entonces puede formularse con un
tensioactivo no iónico tal como Tween, polietilenglicol o
glicerina. Por tanto, el trióxido de arsénico y sus solvatos
fisiológicamente aceptables pueden formularse para la
administración mediante inhalación o insuflación (a través de la
boca o bien de la nariz) o administración oral, bucal, parenteral,
tópica, dérmica, vaginal, por dispositivo de suministro de fármaco,
por ejemplo, material poroso o viscoso tal como Lipofoam, rectal o,
en el caso de tumores, directamente inyectados dentro de un tumor
sólido.
Para la administración oral, la preparación
farmacéutica puede estar en forma de líquido, por ejemplo,
disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un
producto farmacológico para la reconstitución con agua u otro
vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas
pueden prepararse por medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por
ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas
comestibles hidrogenadas); agentes de emulsión (por ejemplo,
lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de
almendras, ésteres aceitosos o aceites vegetales fraccionados); y
conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de
metilo o propilo o ácido sórbico). Las composiciones farmacéuticas
pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas
preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por
ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por
ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o
agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los
comprimidos pueden revestirse mediante procedimientos bien conocidos
en la técnica.
Las preparaciones para la administración oral
pueden formularse de manera adecuada dando la liberación controlada
de trióxido de arsénico.
Para la administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar
formuladas de manera convencional.
Para la administración mediante inhalación, el
trióxido de arsénico para su uso según la presente invención se
suministra de manera convenientemente en forma de una presentación
de pulverización en aerosol a partir de envases presurizados o un
nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación puede
determinarse proporcionando una válvula para suministrar una
cantidad dosificada. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por
ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que
contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo
adecuada tal como lactosa o almidón.
El trióxido de arsénico puede formularse para la
administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante
inyección en bolo o infusión continua. Tales formulaciones son
estériles. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en
forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en
recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
disoluciones o emulsiones en aceite o vehículos acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
de estabilización y/o de dispersión. Como alternativa, el principio
activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un
vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril,
antes de su uso.
El trióxido de arsénico también puede formularse
en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de
retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
anteriormente, el trióxido de arsénico también puede formularse como
una preparación de liberación lenta. Tales formulaciones de acción
prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo,
por vía subcutánea, por vía intramuscular) o mediante inyección
intramuscular. Por tanto, por ejemplo, el trióxido de arsénico
puede formularse con materiales hidrófobos o poliméricos adecuados
(por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de
intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por
ejemplo, como una sal moderadamente soluble. Liposomas y emulsiones
son ejemplos bien conocidos de vehículos o portadores de suministro
para fármacos hidrófilos.
Las composiciones pueden presentarse, si se
desea, en un dispositivo dispensador o envase que puede contener
una o más formas de dosificación unitaria que contienen el principio
activo. El envase puede comprender por ejemplo una lámina de
plástico o metal, tal como un envase de blister. El dispositivo
dispensador o envase puede ir acompañado de instrucciones para la
administración.
Se proporcionan kits para llevar a cabo los
regímenes terapéuticos de la invención. Tales kits comprenden en
uno o más recipientes cantidades terapéuticamente eficaces del
trióxido de arsénico en forma farmacéuticamente aceptable. El
trióxido de arsénico en un vial de un kit puede estar en forma de
una disolución farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, en
combinación con solución salina estéril, disolución de dextrosa, o
disolución tamponada, u otro fluido estéril farmacéuticamente
aceptable. Como alternativa, el complejo puede liofilizarse o
desecarse; en este caso, el kit comprende además opcionalmente en
un recipiente una disolución farmacéuticamente aceptable (por
ejemplo, solución salina, disolución de dextrosa, etc.),
preferiblemente estéril, para reconstituir el complejo para formar
una disolución para fines de inyección.
En otra realización, un kit comprende además una
aguja o jeringa, preferiblemente envasada en forma estéril, para
inyectar el complejo, y/o una almohadilla con alcohol envasada.
Opcionalmente se incluyen las instrucciones para la administración
de trióxido de arsénico por un médico o por el paciente.
La magnitud de una dosis terapéutica de un
trióxido de arsénico en la gestión aguda o crónica de linfoma no
Hodgkin variará con la gravedad del estado que va a tratarse y la
vía de administración. La dosis, y quizás la frecuencia de dosis
también variará con la edad, peso corporal, estado y respuesta del
paciente individual. En general, los intervalos de dosis diaria
total para los estados descritos en el presente documento son
generalmente desde aproximadamente 10 \mug hasta aproximadamente
200 mg administrados en dosis divididas por vía parenteral o por
vía oral o por vía tópica. Una dosis diaria total preferida es desde
aproximadamente 0,5 mg hasta aproximadamente 70 mg del principio
activo.
Pueden mantenerse niveles en sangre deseables
mediante una infusión continua de trióxido de arsénico tal como se
determina por niveles en plasma. Debe observarse que el médico
encargado sabría cómo y cuándo terminar, interrumpir o ajustar el
tratamiento hasta dosificaciones inferiores debido a la toxicidad, o
insuficiencias renales, hepáticas o de la médula ósea. Por el
contrario, el médico encargado también sabría cómo y cuándo ajustar
el tratamiento hasta niveles superiores si la respuesta clínica no
es adecuada (excluyendo efectos secundarios tóxicos).
De nuevo, puede emplearse cualquier vía de
administración adecuada para proporcionar al paciente una
dosificación eficaz de trióxido de arsénico. Por ejemplo, puede
emplearse la administración oral, rectal, vaginal, transdérmica,
parenteral (subcutánea, intramuscular, intratecal y similares). Las
formas de dosificación incluyen comprimidos, pastillas, cápsula en
forma de sello, dispersiones, suspensiones, disoluciones, cápsulas,
parches y similares. (Véase, Remington's Pharmaceutical
Sciences).
Las composiciones farmacéuticas comprenden
trióxido de arsénico como principio activo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y también pueden contener un
vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, otros
ingredientes terapéuticos, por ejemplo antivirales. La expresión
"sales farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales
preparadas a partir de bases y ácidos no tóxicos farmacéuticamente
aceptables, incluyendo bases y ácidos inorgánicos y orgánicos.
Las composiciones farmacéuticas incluyen
composiciones adecuadas para la administración oral, rectal, por
vías mucosas, transdérmica, parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intratecal e intravenosa), aunque la ruta más
adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y
gravedad del estado que se está tratando.
En el caso en el que se emplea una composición
de infusión o inyección intravenosa, un intervalo de dosificación
adecuado para su uso es, por ejemplo desde aproximadamente 0,5 mg
hasta aproximadamente 150 mg de dosis diaria total.
Además, el vehículo de trióxido de arsénico
puede suministrarse mediante matrices cargadas o no cargadas usadas
como dispositivos de suministro de fármacos tales como membranas de
acetato de celulosa, también a través de sistemas de suministro
seleccionados como diana tales como liposomas fusogénicos unidos a
anticuerpos o antígenos específicos.
En el uso práctico, el trióxido de arsénico
puede combinarse como principio activo en mezcla estrecha con un
vehículo farmacéutico según técnicas convencionales de composición
farmacéutica. El vehículo puede tomar una variedad de formas
dependiendo de la forma de preparación deseada para la
administración, por ejemplo, administración oral o parenteral
(incluyendo comprimidos, cápsulas, polvos, infusiones o inyecciones
intravenosas). Para preparar las composiciones para la forma de
dosificación oral puede emplearse cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales, por ejemplo, agua, glicoles, aceites,
alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes de
coloración y similares; en el caso de preparaciones líquidas orales,
por ejemplo, suspensiones, disoluciones, elixires, liposomas y
aerosoles; almidones, azúcares, celulosa microcristalina,
diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes,
agentes disgregantes y similares en el caso de preparaciones
sólidas orales por ejemplo polvos, cápsulas y comprimidos. Para
preparar las composiciones para la forma de dosificación
parenteral, tales como infusión o inyección intravenosa, pueden
emplearse medios farmacéuticos similares, agua, glicoles, aceites,
tampones, azúcar, conservantes y similares conocidos por los
expertos en la técnica. Ejemplos de tales composiciones
parenterales incluyen pero no se limitan a dextrosa al 5% p/v,
solución salina u otras disoluciones. La dosis total de trióxido de
arsénico puede administrarse en un vial de fluido intravenoso, por
ejemplo, que oscila entre aproximadamente 2 ml y aproximadamente
2000 ml. El volumen del fluido de dilución variará según la dosis
total administrada.
En una realización específica, el linfoma de no
Hodgkin es metastásico. En otra realización específica, el paciente
que tiene un linfoma no Hodgkin está inmunosuprimido por motivo de
haberse sometido a tratamiento anticancerígeno (por ejemplo,
radiación y quimioterapia) antes de la administración del trióxido
de arsénico de la invención.
Las siguientes subsecciones describen las
pruebas de una composición farmacéutica que comprende trióxido de
arsénico in vitro usando un panel de líneas de células de
cáncer empleadas por el Instituto Nacional contra el Cáncer (NCI,
National Cancer Institute). Los resultados demuestran que el
trióxido de arsénico es eficaz para inhibir el crecimiento de una
amplia gama de células leucémicas y células de cáncer in
vitro.
Se sometió a prueba trióxido de arsénico (1
mg/ml, 10 mg/ampolla, fabricado por Taylor Pharmaceuticals, Decatur,
Illinois) a cinco concentraciones cada una diluciones de 10 veces,
es decir, 10^{-5}, 10^{-6}, 10^{-7} 10^{-8}, y 10^{-9}
\mug/ml.
Se realizaron las pruebas in vitro
incubando las células de prueba en presencia de la concentración
indicada de trióxido de arsénico en condiciones de cultivo
habituales durante un periodo de tiempo designado, que se sigue por
un ensayo de proteína de sulforhodamina B (SRB) para evaluar el
crecimiento o viabilidad celular. Se organizan las líneas celulares
en subpaneles según el origen de las líneas celulares, por ejemplo,
leucemia, cáncer de mama, etc. Una descripción de las líneas
celulares y procedimiento de prueba se describe en Monk et
al. (1997, Anticancer Drug Des. 12:533-41) y
Weinstein et al., (1997, Science
275:343-9).
A continuación se describen las presentaciones y
procedimientos de análisis de datos.
La medición de un efecto se expresa en
porcentaje de crecimiento (PC). El efecto medido del compuesto sobre
una línea celular se calcula según una o la otra de las siguientes
dos expresiones:
\vskip1.000000\baselineskip
si (DO_{test} media - DO_{cero} media)
\geq 0. entonces
PG = 100 X
(DO_{test}media - DO_{cero} media) / ( DO_{ctrl} media -
DO_{cero}
media)
\vskip1.000000\baselineskip
si (DO_{test} media - DO_{cero}
media) < 0.
entonces
PG = 100 X
(DO_{test}media - DO_{cero} media) / DO_{cero}
media
\vskip1.000000\baselineskip
en las
que:
- DO_{cero} media =
- el promedio de las mediciones de densidad óptica de color derivado de SRB justo antes de la exposición de las células al compuesto de prueba;
- DO_{test} media =
- el promedio de las mediciones de densidad óptica de color derivado de SRB tras la exposición de las células al compuesto de prueba durante un periodo de tiempo designado; y
- DO_{ctrl} media =
- el promedio de las mediciones de densidad óptica de color derivado de SRB tras la no exposición de las células al compuesto de prueba durante un periodo de tiempo designado.
\vskip1.000000\baselineskip
Las tablas 1 y 2 presentan los datos
experimentales recogidos frente a cada línea celular. Las dos
primeras dos columnas describen el subpanel (por ejemplo, leucemia)
y línea celular (por ejemplo, CCRF-CEM) implicados.
Las dos columnas siguientes enumeran la DO_{cero} media y la
DO_{ctrl} media; las cinco columnas siguientes enumeran la
DO_{test} media para cada una de las cinco concentraciones
diferentes. Cada concentración se expresa como el log_{10} (molar
o \mug/ml). Las cinco columnas siguientes enumeran los PC
calculados para cada concentración. Los parámetros de respuesta
IC50, ICT y CL50 son valores interpolados que representan las
concentraciones a las que el PC es +50, 0 y -50, respectivamente. A
veces estos parámetros de respuesta no pueden obtenerse mediante
interpolación. Si, por ejemplo, todos los PC en una fila dada
superan +50, entonces ninguno de los tres parámetros puede
obtenerse mediante interpolación. En un caso de este tipo, el valor
dado para cada parámetro de respuesta es la concentración más alta
sometida a prueba y se precede por un signo ">". Está
práctica se extiende de manera similar a las otras posibles
situaciones en las que no puede obtenerse un parámetro de respuesta
mediante interpolación.
Se crea una curva de
dosis-respuesta (véanse las figuras
1A-1I y 3A-3I) para el conjunto de
datos trazando los PC frente al log_{10} de la concentración
correspondiente para cada línea celular. Las curvas de línea
celular se agrupan en subpaneles. Se proporcionan líneas
horizontales al valor de PC de +50, 0 y -50. Las concentraciones
correspondientes a puntos en los que las curvas cruzan estas líneas
son las IC50, ICT y CL50, respectivamente.
Un gráfico de las medias (figuras 2 y 4)
facilita la exploración visual de datos para posibles patrones de
selectividad para líneas celulares particulares o para subpaneles
particulares con respecto a un parámetro de respuesta seleccionado.
Pueden producirse diferencias en patrones de selectividad evidentes
para el mismo compuesto frente a las mismas líneas celulares cuando
se comparan diferentes parámetros. La página de gráficos de las
medias del paquete de datos muestra gráficos de las medias a cada
uno de los parámetros de respuesta principales: IC50, ICT y CL50.
Las barras que se extienden a la derecha representan la sensibilidad
de la línea celular con respecto al agente de prueba en exceso de
la sensibilidad promedio de todas las líneas celulares sometidas a
prueba. Puesto que la escala de barras es logarítmica, dos unidades
de barra a la derecha implica que el compuesto alcanza el parámetro
de respuesta (por ejemplo IC50) para la línea celular a una
concentración de una centésima la concentración media requerida por
todas las líneas celulares y por tanto la línea celular es sensible
de manera inusual a ese compuesto. Las barras que se extienden a la
izquierda implican de manera correspondiente menos sensibilidad que
la media. Si para una línea celular y un fármaco particulares no era
posible determinar el parámetro de respuesta deseado mediante
interpolación, la longitud de la barra mostrada es la mayor
concentración sometida a prueba (y el log_{10} enumerado del
parámetro de respuesta estará precedido por un ">") o bien
la menor concentración sometida a prueba (y el log_{10} enumerado
estará precedido por un "<").
También se calculan los valores a cualquier
límite (> o <) en la media usada para el gráfico de las
medias. Por tanto, la media usada en el gráfico de las medias puede
no ser la media real de la IC50 por ejemplo. Por este motivo, este
valor se denomina el PMGM (para el punto medio del gráfico de las
medias).
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de dos conjuntos de pruebas se
presentan a continuación. En el primer conjunto, las células de 56
líneas celulares de cáncer diferentes se expusieron a cinco
concentraciones de trióxido de arsénico de manera continua durante
dos días antes de realizar el ensayo de SRB. En el segundo conjunto,
las células de 50 líneas celulares diferentes (un subconjunto de
las primeras 56 líneas celulares, más la línea de células de cáncer
renal 786-0) se expusieron de manera continua
durante seis días antes del ensayo de SRB.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En el primer conjunto de pruebas, según la tabla
1 y las curvas de respuesta a la dosis según lo mostrado en la
figura 1A a 1I, el trióxido de arsénico era eficaz para reducir el
crecimiento celular contra casi todas las líneas celulares
sometidas a prueba. En particular, las líneas celulares leucémicas,
las líneas de células de melanoma y las líneas de células de cáncer
de ovario respondieron consecuentemente mostrando una reducción
superior al 50% de crecimiento. Según el gráfico de las medias tal
como se muestra en la figura 2, la mayor parte de las líneas de
células de melanoma y leucémicas, las líneas de células de cáncer
del sistema nervioso central SNB-75 y U251, la
línea de células de cáncer de próstata PC-3, las
líneas de células de cáncer renal A498, CAKI-1,
SN12C, y la línea de células de cáncer de pulmón
NCI-H522 fueron especialmente sensibles (con
respecto a todas las líneas celulares sometidas a prueba) al
tratamiento con trióxido de arsénico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En el segundo conjunto de pruebas, según la
tabla 2, las curvas de respuesta a la dosis, y el gráfico de las
medias tal como se muestran en la figura 3A a 3I, y la figura 4, el
trióxido de arsénico era eficaz para reducir el crecimiento celular
contra todas las líneas celulares sometidas a prueba. Los resultados
eran compatibles con los obtenidos a partir del primer conjunto de
pruebas. En particular, varias líneas de células de melanoma
parecen ser especialmente sensibles a los diversos parámetros de
respuesta principales.
En conclusión, estos resultados demuestran que
el trióxido de arsénico es eficaz para inhibir el crecimiento de
células leucémicas y células de cáncer in vitro, y que el
trióxido de arsénico puede usarse en sujetos humanos para tratar
una amplia gama de leucemia y canceres, incluyendo, pero sin
limitarse a cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de
colon, cáncer del sistema nervioso central, melanoma, cáncer de
ovario, cáncer renal, cáncer de próstata y cáncer de mama.
Claims (13)
1. Uso de trióxido de arsénico en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de linfoma no Hodgkin en un
ser humano.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que
dicho trióxido de arsénico se formula como una disolución
iónica.
3. Uso según la reivindicación 1, en una forma
adaptada para la administración de desde aproximadamente 10 \mug
hasta aproximadamente 200 mg por día.
4. Uso según la reivindicación 1, en una forma
adaptada para la administración de desde aproximadamente 0,5 mg
hasta aproximadamente 70 mg por día.
5. Uso según la reivindicación 1, en una forma
adaptada para la administración parenteral.
6. Uso según la reivindicación 1, en una forma
adaptada para la administración intravenosa.
7. Uso según la reivindicación 6, en una forma
adaptada para la administración de desde aproximadamente 0,5 mg
hasta aproximadamente 150 mg por día.
8. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento comprende adicionalmente una cantidad eficaz de al
menos otro agente terapéutico.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que el
otro agente terapéutico es un agente quimioterápico o agente
radioterápico.
10. Uso según la reivindicación 9, en el que el
otro agente terapéutico se selecciona del grupo constituido por
etopósido, cisplatino, carboplatino, estramustina fosfato,
vinblastina, metotrexato, hidroxiurea, ciclofosfamida,
doxorubicina, 5-fluorouracilo, taxol,
dietilestilbestrol, VM-26(vumon), BCNU, ácido
todo trans retinoico, procarbazina, citocinas, vacunas terapéuticas
e inmunomoduladores.
11. Uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento de linfoma folicular.
12. Uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento de linfoma difuso.
13. Uso según la reivindicación 1, para el
tratamiento de linfoma linfocítico pequeño.
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