ES2313201T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden trioxido de arsenico para el tratamiento de un tumor del sistema nervioso central. - Google Patents
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Abstract
Uso de trióxido de arsénico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de un tumor del sistema nervioso central seleccionado del grupo constituido por neuroblastoma, retinoblastoma, glioblastoma y oligodendroglioma.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden
trióxido de arsénico para el tratamiento de un tumor del sistema
nervioso central.
La presente invención se refiere a
procedimientos y composiciones para el tratamiento de un tumor del
sistema nervioso central seleccionado del grupo constituido por
neuroblastoma, retinoblastoma, glioblastoma y oligodendroglioma. En
la práctica del tratamiento de cáncer se usan composiciones que
contienen trióxido de arsénico para detener e invertir crecimiento
neoplásico.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a procedimientos quimioterápicos novedosos, usos novedosos
de trióxido de arsénico para tratar un tumor del sistema nervioso
central seleccionado de neuroblastoma, retinoblastoma, glioblastoma
y oligodendroglioma.
En 1997 más de un millón de personas
desarrollarán algún tipo de cáncer en los Estados Unidos.
Aproximadamente 500.000 se curarán o estarán en un estado de
remisión. Estas cifras representan una mejora de la tasa de curación
que se observa a lo largo de la última década que se debe en gran
parte a la detección temprana, al mejor tratamiento y a los avances
en quimioterapia. En particular, los avances en quimioterapia
incluyen tratamiento seleccionado como diana o con fármacos
específicos en el que se desarrolla un fármaco específicamente para
el tratamiento de un cierto tipo de cáncer. Este enfoque
"orientado a la enfermedad" se diseña para identificar
compuestos que ejercen efectos selectivos in vitro sobre
tipos de tumores particulares y para seguir estos candidatos in
vivo utilizando líneas celulares, (Fiebig et al., Cancer
Treatment Reviews 17:109-117 (1990)). Sin embargo,
la incidencia de cáncer continua subiendo a medida que nuestra
población envejece y a medida que nuevos canceres se desarrollan y
se producen más frecuentemente, tales como en pacientes infectados
con el virus del SIDA. Por tanto, está claro que existe una tremenda
demanda de otros regimenes para tratar pacientes con cáncer.
El cáncer se caracteriza principalmente por un
aumento en el número de células anómalas derivadas de un tejido
normal dado, una invasión de tejidos adyacentes por estas células
anómalas, y una extensión linfática o transmitida por sangre de
células malignas hacia los nódulos linfáticos y hacia sitios
distantes (metástasis). Los datos clínicos y estudios biológicos
moleculares indican que el cáncer es un proceso de múltiples etapas
que comienza con cambios preneoplásicos minoritarios que pueden
evolucionar en determinadas condiciones hasta la neoplasia.
El crecimiento de células anómalas premalignas
se da como ejemplo mediante hiperplasia, metaplasia, o lo más
particularmente, displasia (para una revisión de tales condiciones
de crecimiento anómalo véase Robbins y Angell, 1976, Basic
Pathology, 2ª ed., W.B. Saunders Co., Filadelfia, págs.
68-79). La hiperplasia es una forma de
proliferación de células controlada que implica un aumento en el
número de células en un tejido u órgano, sin alteración
significativa en la estructura o función. Sin embargo como un
ejemplo, la hiperplasia de endometrio con frecuencia precede a
cáncer de endometrio. La metaplasia es una forma de crecimiento de
células controlado en el que un tipo de célula adulta o totalmente
diferenciada se sustituye por otro tipo de célula adulta. La
metaplasia puede producirse en células de tejido conjuntivo o
epitelial. La metaplasia atípica implica un epitelio metaplásico
algo desordenado. La displasia frecuentemente es un precursor del
cáncer y se encuentra principalmente en los epitelios; es la forma
más desordenada del crecimiento celular no neoplásico, que implica
una pérdida de la uniformidad celular individual y de la orientación
arquitectural de las células. Las células displásicas tienen con
frecuencia núcleos grandes de manera anómala, intensamente teñidos
y muestran pleomorfismo. La displasia se produce característicamente
donde existe inflamación o irritación crónica, y se encuentra con
frecuencia en el cuello uterino, vías respiratorias, cavidad oral y
vesícula biliar.
La lesión neoplásica puede evolucionar de manera
clonal y desarrollar un aumento de la capacidad de invasión,
crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente en
condiciones en las que las células neoplásicas escapan de la
vigilancia inmunitaria del huésped (Roitt, I., Brostoff, J y Kale,
D., 1993, Immunology, 3ª ed., Mosby, St. Louis, pág.
17.1-17.12).
La incidencia de tumores cerebrales primarios y
metastásicos está aumentando en los Estados Unidos. De hecho, el
arsenal de quimioterápicos para estos tipos de cánceres es mínimo,
aunque la necesidad de dichos agentes terapéuticos es elevada.
El glioblastoma multiforme y otros tumores
primarios y metastásicos del sistema nervioso central son tumores
malignos devastadores. El tratamiento de estos tumores incluye
cirugía, radioterapia y tratamiento con agentes tales como la
nitrosourea BCNU. Otros agentes quimioterápicos utilizados incluyen
procarbazina, vincristina, hidroxiurea y cisplatino.
Desgraciadamente, incluso cuando se utilizan las tres modalidades
(cirugía, radioterapia y quimioterapia), la supervivencia media de
los pacientes con tumores malignos del sistema nervioso central es
aún de aproximadamente 57 semanas. Claramente, son necesarias nuevas
estrategias de tratamiento tanto para pacientes con tumores
primarios y metastásicos del sistema nervioso central recién
diagnosticados como para pacientes con dichos tumores que no
responden al tratamiento con las modalidades anteriores. El
descubrimiento de dichos nuevos agentes ha sido complicado por el
hecho de que no existe ningún modelo animal que parezca predecir
qué agente será clínicamente eficaz frente a tumores primarios y
metastásicos del sistema nervioso central.
Se ha considerado que el arsénico es tanto un
veneno como un fármaco durante mucho tiempo en ambas prácticas
médicas, occidental y china. En los últimos años del siglo
diecinueve, se usó arsénico frecuentemente en intentos de tratar
enfermedades de la sangre en occidente. En 1878 se notificó que el
tratamiento de un paciente con leucemia con solución de Fowler (una
disolución de arsenito de potasio) reducía notablemente el recuento
de glóbulos blancos (Cutler y Bradford, Am. J. Med. Sci., enero de
1878, 81-84). Otros intereses del uso de la
solución de Fowler como agente paliativo para tratar leucemia
mielógena crónica (LMC) se describieron por Forkner y Scott en 1931
(J. Am. Med. Assoc., 1931, iii, 97), y posteriormente confirmados
por Stephens y Lawrence en 1936 (Ann. Intern. Med. 9,
1488-1502). Normalmente, la solución de Fowler se
administraba por vía oral a pacientes con leucemia como una
disolución hasta que se disminuía el nivel de glóbulos blancos hasta
un nivel aceptable o hasta el desarrollo de toxicidades (tales como
hiperpigmentación y queratosis de la piel), mientras que los
pacientes disfrutaban de periodos variables de remisión. En los años
60, todavía se usaba de manera ocasional la solución de Fowler en
intentos para tratar LMC, sin embargo, la mayoría de los pacientes
con LMC se trataban con otros agentes quimioterápicos, tales como
busulfán, y/o tratamiento con radiación (Monfardini et al.,
Cancer, 1973, 31: 492-501).
De manera paradójica, uno de los efectos más
reconocidos de la exposición a arsénico, ya sea la fuente ambiental
o médica, es el cáncer de piel (Hutchinson, 1888, Trans. Path. Soc.
Lond., 39:352; Neubauer, 1947, Br. J. Cancer, 1:192). Existen
incluso datos epidemiológicos que sugieren que el uso de la solución
de Fowler durante periodos largos podría conducir a un aumento de
la incidencia de cáncer en sitios internos (Cuzick et al.,
Br. J. Cancer, 1982, 45:904-911; Kaspar et
al., J. Am. Med. Assoc., 1984, 252:3407-3408).
La carcinogenicidad del arsénico ya se ha demostrado por el hecho
de que puede inducir aberración cromosómica, amplificación génica,
cambios entre cromátidas hermanas y transformación celular (véase
por ejemplo, Lee et al., 1988, Science,
241:79-81; y Germolec et al., Toxicol.
Applied Pharmacol., 1996, 141:308-318). Debido al
efecto carcinogénico conocido del arsénico, su único uso
terapéutico en seres humanos en la medicina occidental se encuentra
hoy día en el tratamiento de enfermedades tropicales, tales como la
tripanosomiasis africana, (melarsoprol, o Arsobal® por Rhône
Poulenc Rorer, Collegeville, PA; véase Goodman & Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 9ª edición, capítulo 66,
1659-1662,
1997).
1997).
En la medicina china tradicional, la pasta de
ácido arsenoso o trióxido de arsénico se ha usado para tratar
enfermedades de médula dental, soriasis, sífilis y reumatosis (Chen
et al., 1995, en Manual of Clinical Drugs, Shanghai, China,
Instituto de Shanghai de ciencia y tecnología (Shanghai Institute
of Science and Technology), pág.830). En los años 70, se había
aplicado el trióxido de arsénico para tratar experimentalmente la
leucemia promielocítica aguda (LPA) en China (comentado por Mervis,
1996, Science, 273:578). La eficacia clínica del trióxido de
arsénico se ha vuelto a investigar recientemente en 14 de 15
pacientes con LPA resistente a tratamiento, notificándose el uso de
una dosis intravenosa a 10 mg/día durante 4-9
semanas para dar como resultado la remisión morfológica completa
sin la supresión de médula ósea asociada (Shen et al., 1997,
Blood, 89:3354-3360). También se notificó que el
trióxido de arsénico inducía apóptosis (muerte celular programada)
in vitro en células NB4, una línea celular de LPA, y que la
apóptosis estaba asociada aparentemente a la regulación por
disminución del oncogen bcl-2, y la redistribución
intracelular de la proteína PML/RAR\alpha quimérica que son
únicas para las células de LPA (Chen et al., 1996, Blood,
88:1052-1061; Andre et al., 1996, Exp. Cell
Res. 229:253-260). De manera similar, se ha
notificado que melarsoprol induce apóptosis en líneas celulares
representativas de leucemia de células B crónica (Konig et
al., 1997, Blood 90:562-570). Actualmente no
está claro si la apóptosis se induce en pacientes con LPA, pero
algunos piensan que es uno de los posibles mecanismos de los
efectos terapéuticos de determinados compuestos de arsénico.
Aunque se conoce bien que el arsénico es tanto
un veneno como un agente carcinogénico, existen muchos informes en
lo que se refiere al uso de arsénico en tratamiento médico.
Además, de la discusión anterior debe estar
claro que existe una plétora de tipos diferentes de canceres, cada
uno de los cuales requiere un único protocolo de tratamiento. Por
tanto, el desarrollo de un agente anticancerígeno de amplio
espectro es extremadamente deseable. Como mínimo, se necesita añadir
agentes anticancerígenos eficaces adicionales al arsenal contra el
cáncer.
A pesar de los informes conflictivos en la
técnica en lo que se refiere a beneficios y riesgos de la
administración de arsénico a pacientes, los solicitantes han
descubierto que el trióxido de arsénico tiene amplia aplicabilidad
en el tratamiento de diversos cánceres. La presente invención
incluye el uso de trióxido de arsénico en la fabricación de un
medicamento para el tratamiento de un tumor del sistema nervioso
central seleccionado del grupo constituido por neuroblastoma,
retinoblastoma, glioblastoma y oligodendroglioma.
Según la presente invención, el trióxido de
arsénico puede usarse solo o en combinación con otros agentes
terapéuticos conocidos (incluyendo agentes quimioterápicos, agentes
radioprotectores y agentes radioterápicos) o técnicas para mejorar
la calidad de vida del paciente o bien para tratar la enfermedad
neoplásica primaria. Por ejemplo, el trióxido de arsénico puede
usarse antes, durante o tras la administración de uno o más agentes
antitumorales conocidos incluyendo pero sin limitarse a compuestos
de mostaza, mostaza de nitrógeno, clorambucilo, melfalán,
ciclofosfamida, 6-mercaptopurina,
6-tioguanina, citarabina,
5-fluorouracilo, floxuridina, metotrexato,
vincristina, vinblastina, taxol, etopósido, temipósido,
dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, mitomicina,
cisplatino, carboplatino, estramustina fosfato, hidroxiurea, BCNU,
procarbazina, VM-26 (vumon), interferones y ácido
todo trans retinoico (ATTR), (véase por ejemplo, the Physician Desk
References 1997). Además, los compuestos de arsénico pueden usarse
antes, durante o tras el tratamiento de radiación. Para el
tratamiento de individuos infectados por el VIH, el trióxido de
arsénico puede usarse solo o en combinación con AZT, ddI, ddA, ddC,
d4T, 3TC y otros agentes antivirales conocidos.
Sin quedar limitado por teoría alguna, los
inventores creen que el trióxido de arsénico de la invención puede
tener uno o más mecanismos de acción en relación con los
procedimientos descritos en el presente documento. Por ejemplo, el
trióxido de arsénico puede actuar como un análogo de fósforo que
interfiere con los acontecimientos de fosforilación que se producen
en la transducción de señales implicada en la apóptosis. El arsénico
también puede actuar como un inhibidor de la angiogénesis, es
decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos, limitando de ese
modo el flujo sanguíneo hacia metástasis, tumores y masas celulares
preneoplásicas en proliferación. Se sabe bien que si un tumor no es
invadido por capilares sanguíneos debería depender de la difusión de
nutrientes a partir de su entorno y no puede aumentar más allá de
un determinado tamaño. El arsénico también puede funcionar como
agente de diferenciación que hace que las células cancerígenas y/o
preneoplásicas en división que presentan un fenotipo no
diferenciado o subdiferenciado se desarrollen dentro de células
diferenciadas de manera terminal y mueran tras un número finito de
divisiones celulares. Finalmente, el arsénico también puede actuar
para sensibilizar las células cancerígenas a la radiación y/o
quimioterapia. Por tanto, el trióxido de arsénico de la invención
se describe como que es útil contra una variedad de canceres.
Las composiciones particulares de la invención y
sus propiedades se describen en las secciones y subsecciones que
siguen.
Figuras 1A-1I. Curvas de
respuesta a la dosis que muestran el crecimiento en porcentaje de
diversas líneas de células de cáncer tras la exposición continua a
10^{-5} \mug/ml a 10^{-9} \mug/ml de trióxido de arsénico
durante 2 días. Figura 1A. Líneas celulares leucémicas
CCRF-CEM, HL-60(TB), K- 562,
MOLT-4, RPMI-8226, SR. Figura 1B.
Líneas de células de cáncer de pulmón de células no pequeñas
A549/ATCC, EKVX, HOP-62, HOP-92,
NCI-H226, NCI-H23,
NCI-8322M, NCI-H460,
NCI-H522. Figura 1C. Líneas de células de cáncer de
colon COLO 205, HCT-116, HCT-15,
HT29, KM12, SW620. Figura 1D. Líneas de células de cáncer del SNC
SF-268, SF-295,
SF-539, SNB-19,
SNB-75, U251. Figura 1E. Líneas de células de
melanoma LOX 1MV1, MALME-3M, Ml4,
SK-MEL-2,
SK-MEL-28,
SK-MEL-5, UACC-257,
UACC-62. Figura 1F. Líneas de células de cáncer de
ovario IGROV1, OVCAR-3, OVCAR-5,
OVCAR-8, SK-OV-3.
Figura 1G. Líneas de células de cáncer renal A498,
CAKI-1, RXE 393, SN12C, TX-10,
UO-31. Figura 1H. Líneas de células de cáncer de
próstata PC-3, DU-145. Figura 1I.
Líneas de células de cáncer de mama MCF7,
NCI/ADR-RES,
MDA-MB-435, MDA-N,
BT-549, T-47D.
Figura 2. Gráficos de las medias que muestran
patrones de selectividad de cada uno de los parámetros de respuesta
principales para todas las líneas celulares sometidas a prueba tras
la exposición continua, a 10^{-5} \mug/ml a 10^{-9} \mug/ml
de trióxido de arsénico durante 2 días.
Figuras 3A-3I. Curvas de
respuesta a la dosis que muestran el crecimiento en porcentaje de
diversas líneas de células de cáncer tras la exposición continua a
10^{-5} \mug/ml a 10^{-9} \mug/ml de trióxido de arsénico
durante 6 días. Figura 3A. Líneas celulares leucémicas
CCRF-CEM, K-562, MOLT- 4,
RPMI-8226. Figura 3B. Líneas de células de cáncer
de pulmón de células no pequeñas EKVX, HOP-62,
HOP-92, NCI-H226,
NCL-H23, NCI-H322M,
NCI-H460, NCI-H522. Figura 3C.
Líneas de células de cáncer de colon COLO 205,
HCT-116, HCT-15, HT29, KM12,
SW-620. Figura 3D. Líneas de células de cáncer del
SNC SF-268, SF-295,
SF-539, SNB-75, U251. Figura 3E.
Líneas de células de melanoma LOX IMVI, MALMI-3M,
SK-MEL-2,
SK-MEL-28,
SK-MEL-5, UACC-257,
UACC-62. Figura 3F. Líneas de células de cáncer de
ovario IGROVI, OVCAR-3, OVCAR-5,
OVCAR-8, SK-OV-3.
Figura 3G. Líneas de células de cáncer renal 786-O,
A498, CAKI-1, RXF 393, S12C, TK-10.
Figura 3H. Líneas de células de cáncer de próstata
DU-145. Figura 3I. Líneas de células de cáncer de
mama MCF7, NCI/ADR-RIS,
MDA-MB-231/ATCC, HS 578T,
MDA-MB-435, MDA-N,
BR-549, T-47D.
Figura 4. Gráficos de las medias que muestran
patrones de selectividad a cada uno de los parámetros de respuesta
principales para todas las líneas celulares sometidas a prueba tras
la exposición continua a 10^{-5} \mug/ml a 10^{-9} \mug/ml
de trióxido de arsénico durante 6 días.
En el presente documento se describen
procedimientos y composiciones para el tratamiento de un tumor del
sistema nervioso central seleccionado de neuroblastoma,
retinoblastoma, glioblastoma y oligodendroglioma. La invención se
basa, en parte, en un régimen de dosificación para la administración
de trióxido de arsénico. La invención también se basa en parte en
la potencia del trióxido de arsénico de la invención contra un tumor
del sistema nervioso central seleccionado de neuroblastoma,
retinoblastoma, glioblastoma y oligodendroglioma.
La invención también incluye un método de
tratamiento de un tumor del sistema nervioso central seleccionado
de neuroblastoma, retinoblastoma, glioblastoma y oligodendroglioma
en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero una dosis
no letal y terapéuticamente eficaz de uno o más compuestos de
arsénico.
Generalmente, el experto en la técnica
reconocerá que la forma del trióxido de arsénico que va a usarse
debe ser terapéuticamente eficaz con toxicidad razonable. La
toxicidad depende de la dosis, la forma de dosificación, el modo de
administración y frecuencia de dosificación.
Tal como se usa en el presente documento,
"trióxido de arsénico" se refiere a una forma farmacéuticamente
aceptable de trióxido de arsénico incluyendo sales, disoluciones,
complejos, quelatos y compuestos orgánicos e inorgánicos que
incorporan trióxido de arsénico. El trióxido de arsénico de la
presente invención puede sintetizarse o adquirirse comercialmente.
Por ejemplo, el trióxido de arsénico puede prepararse a partir de
técnicas químicas bien conocidas. (Véase por ejemplo,
Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical Technology 4ª
ed. volumen 3 pág. 633-655 John Wiley &
Sons).
En una realización, el trióxido de arsénico de
la invención se disuelve en una disolución acuosa de hidróxido de
sodio, con el pH ajustado hasta un intervalo fisiológicamente
aceptable, por ejemplo aproximadamente pH 6-8.
Cualquier modo de administración adecuado puede
usarse según la presente invención incluyendo pero sin limitarse a
administración parenteral tal como administración intravenosa,
subcutánea, intramuscular e intratecal; también puede usarse la
administración oral, intranasal, rectal o vaginal; directamente
dentro del tumor; parches transdérmicos; dispositivos de implante
(particularmente para la liberación lenta); finalmente, puede usarse
la administración tópica. El modo de administración variará según
la enfermedad que va a tratarse.
Las composiciones farmacéuticas que van a usarse
pueden estar en forma de disoluciones fisiológicamente aceptables
estériles (acuosas u orgánicas), suspensiones coloidales, cremas,
pomadas, pastas, cápsulas, comprimidos oblongos, comprimidos y
cápsulas con forma de sello. Las composiciones farmacéuticas que
comprenden trióxido de arsénico de la invención pueden estar
contenidas en ampollas y/o recipientes de vidrio estériles sellados.
Además, el principio activo puede estar microencapsulado,
encapsulado en un liposoma, noisoma o Lipofoam solo o en relación
con anticuerpos de selección como diana. Debe reconocerse que las
formas de administración de liberación sostenida o lenta retardada
también se incluyen.
Los compuestos de arsénico de la presente
invención pueden usarse contra tumores primarios y metastásicos del
sistema nervioso central seleccionados de
Neuroblastoma
Retinoblastoma
Glioblastoma
Oligodendroglioma
La expresión "un procedimiento para tratar
tumores primarios y metastásicos del sistema nervioso central"
tal como se usa en el presente documento significa que la enfermedad
y los síntomas asociados a la enfermedad se alivian, se reducen, se
curan o por lo demás se sitúan en un estado de remisión.
La expresión "resistente a un tratamiento"
cuando se usa en el presente documento significa que los tumores
malignos son generalmente resistentes al tratamiento o a la cura. La
expresión "resistente a un tratamiento" cuando se usa en los
términos anteriores significa que los tumores malignos que son
generalmente resistentes al tratamiento o a la cura se alivian, se
reducen, se curan o se sitúan en un estado de remisión.
Tal como se usa en el presente documento las
expresiones "un agente terapéutico", "régimen
terapéutico", "agente radioprotector", "agente
quimioterápico" significan fármacos y tratamientos con fármacos
convencionales, incluyendo vacunas, para tratar cáncer, infecciones
virales y otros tumores malignos que los expertos en la técnica
conocen. Los agentes "radioterapéuticos" se conocen bien en la
técnica.
Tal como se usa en el presente documento, "un
procedimiento de tratamiento de cáncer" o "un procedimiento de
tratamiento de enfermedades neoplásicas" significa que la
enfermedad y los síntomas asociados a la enfermedad se alivian, se
reducen, se curan o se sitúan en un estado de remisión. Además, el
crecimiento tumoral se inhibe y/o se reduce el tamaño del
tumor.
Tal como se usa en el presente documento, célula
"preneoplásica" se refiere a una célula que está en transición
desde una forma normal hasta una neoplásica; y la evidencia
morfológica, apoyada crecientemente por los estudios biológicos
moleculares, indica que la preneoplasia evoluciona a través de
múltiples etapas. El crecimiento celular no neoplásico comúnmente
está constituido por hiperplasia, metaplasia, o los más
particularmente, displasia (para una revisión de tales condiciones
de crecimiento anómalas (véase Robbins y Angell, 1976, Basic
Pathology, 2ª ed., W.B. Saunders Co., Filadelfia, pág.
68-79). La hiperplasia es una forma de proliferación
de células controlada que implica un aumento en el número de
células en un tejido u órgano, sin alteración significativa en la
estructura o función. Sin embargo como un ejemplo, la hiperplasia de
endometrio con frecuencia precede a cáncer de endometrio. La
metaplasia es una forma de crecimiento de células controlado en el
que un tipo de célula adulta o totalmente diferenciada se sustituye
por otro tipo de célula adulta. La metaplasia puede producirse en
células de tejido conjuntivo o epitelial. La metaplasia atípica
implica un epitelio metaplásico algo desordenado. La displasia
frecuentemente es un precursor del cáncer y se encuentra
principalmente en los epitelios; es la forma más desordenada del
crecimiento celular no neoplásico, que implica una pérdida de la
uniformidad celular individual y de la orientación arquitectural de
las células. Las células displásicas tienen con frecuencia núcleos
grandes de manera anómala, intensamente teñidos y muestran
pleomorfismo. La displasia se produce característicamente donde
existe inflamación o irritación crónica, y se encuentra con
frecuencia en el cuello uterino, vías respiratorias, cavidad oral y
vesícula biliar. Aunque las lesiones preneoplásicas pueden
evolucionar hacia la neoplasia, también pueden permanecer estables
durante periodos largos y pueden incluso remitir, particularmente
si se elimina el agente provocador o si la lesión sucumbe a un
ataque inmunológico por su huésped.
Los regimenes terapéuticos y las composiciones
farmacéuticas de la invención pueden usarse con otros potenciadores
de la respuesta inmunitaria o modificadores de la respuesta
biológica incluyendo, pero sin limitarse a, las citocinas
IFN-\alpha, IFN-\gamma,
IL-2, IL-4, IL-6,
TNF, u otros inmunoestimulantes/inmunomoduladores. Según este
aspecto de la invención, el trióxido de arsénico se administra en
terapia de combinación con uno o más de estos agentes.
El trióxido de arsénico de la invención puede
formularse dentro de preparaciones farmacéuticas para la
administración a mamíferos para el tratamiento de un cáncer del
sistema nervioso central seleccionado de neuroblastoma,
retinoblastoma, glioblastoma y oligodendroglioma. Las composiciones
que comprenden un compuesto de la invención formuladas en un
vehículo farmacéuticamente compatible pueden prepararse, envasarse,
etiquetarse para el tratamiento de y usarse para el tratamiento del
tumor indicado, tal como un tumor del sistema nervioso central
seleccionado de neuroblastoma, retinoblastoma, glioblastoma y
oligodendroglioma.
Si el complejo es soluble en agua, entonces
puede formularse en un tampón apropiado, por ejemplo, solución
salina tamponada con fosfato u otras disoluciones fisiológicamente
compatibles. Como alternativa, si el complejo resultante tiene poca
solubilidad en disolventes acuosos, entonces puede formularse con un
tensioactivo no iónico tal como Tween, polietilenglicol o
glicerina. Por tanto, el trióxido de arsénico y sus solvatos
fisiológicamente aceptables pueden formularse para la
administración mediante inhalación o insuflación (a través de la
boca o bien de la nariz) o administración oral, bucal, parenteral,
tópica, dérmica, vaginal, por dispositivo de suministro de fármaco,
por ejemplo, material poroso o viscoso tal como Lipofoam, rectal o,
en el caso de tumores, directamente inyectados dentro de un tumor
sólido.
Para la administración oral, la preparación
farmacéutica puede estar en forma de líquido, por ejemplo,
disoluciones, jarabes o suspensiones, o pueden presentarse como un
producto farmacológico para la reconstitución con agua u otro
vehículo adecuado antes de su uso. Tales preparaciones líquidas
pueden prepararse por medios convencionales con aditivos
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de suspensión (por
ejemplo, jarabe de sorbitol, derivados de celulosa o grasas
comestibles hidrogenadas); agentes de emulsión (por ejemplo,
lecitina o acacia); vehículos no acuosos (por ejemplo, aceite de
almendras, ésteres aceitosos o aceites vegetales fraccionados); y
conservantes (por ejemplo, p-hidroxibenzoatos de
metilo o propilo o ácido sórbico). Las composiciones farmacéuticas
pueden tomar la forma de, por ejemplo, comprimidos o cápsulas
preparadas por medios convencionales con excipientes
farmacéuticamente aceptables tales como agentes de unión (por
ejemplo, almidón de maíz pregelatinizado, polivinilpirrolidona o
hidroxipropilmetilcelulosa); cargas (por ejemplo, lactosa, celulosa
microcristalina o hidrogenofosfato de calcio); lubricantes (por
ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice); disgregantes (por
ejemplo, almidón de patata o glicolato sódico de almidón); o
agentes humectantes (por ejemplo, laurilsulfato de sodio). Los
comprimidos pueden revestirse mediante procedimientos bien conocidos
en la técnica.
Las preparaciones para la administración oral
pueden formularse de manera adecuada dando la liberación controlada
de trióxido de arsénico.
Para la administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas para chupar
formuladas de manera convencional.
Para la administración mediante inhalación, el
trióxido de arsénico para su uso según la presente invención se
suministra de manera convenientemente en forma de una presentación
de pulverización en aerosol a partir de envases presurizados o un
nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado la unidad de dosificación puede
determinarse proporcionando una válvula para suministrar una
cantidad dosificada. Pueden formularse cápsulas y cartuchos de, por
ejemplo, gelatina para su uso en un inhalador o insuflador que
contienen una mezcla en polvo del compuesto y una base en polvo
adecuada tal como lactosa o almidón.
El trióxido de arsénico puede formularse para la
administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante
inyección en bolo o infusión continua. Tales formulaciones son
estériles. Las formulaciones para inyección pueden presentarse en
forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en
recipientes de múltiples dosis, con un conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
disoluciones o emulsiones en aceite o vehículos acuosos, y pueden
contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión,
de estabilización y/o de dispersión. Como alternativa, el principio
activo puede estar en forma de polvo para la constitución con un
vehículo adecuado, por ejemplo, agua libre de pirógenos estéril,
antes de su uso.
El trióxido de arsénico también puede formularse
en composiciones rectales tales como supositorios o enemas de
retención, por ejemplo, que contienen bases de supositorio
convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
anteriormente, el trióxido de arsénico también puede formularse como
una preparación de liberación lenta. Tales formulaciones de acción
prolongada pueden administrarse mediante implantación (por ejemplo,
por vía subcutánea, por vía intramuscular) o mediante inyección
intramuscular. Por tanto, por ejemplo, el trióxido de arsénico
puede formularse con materiales hidrófobos o poliméricos adecuados
(por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de
intercambio iónico, o como derivados moderadamente solubles, por
ejemplo, como una sal moderadamente soluble. Liposomas y emulsiones
son ejemplos bien conocidos de vehículos o portadores de suministro
para fármacos hidrófilos.
Las composiciones pueden presentarse, si se
desea, en un dispositivo dispensador o envase que puede contener
una o más formas de dosificación unitaria que contienen el principio
activo. El envase puede comprender por ejemplo una lámina de
plástico o metal, tal como un envase de blister. El dispositivo
dispensador o envase puede ir acompañado de instrucciones para la
administración.
La invención también se refiere a kits para
llevar a cabo los regímenes terapéuticos de la invención. Tales
kits comprenden en uno o más recipientes cantidades terapéuticamente
eficaces del trióxido de arsénico en forma farmacéuticamente
aceptable. El trióxido de arsénico en un vial de un kit puede estar
en forma de una disolución farmacéuticamente aceptable, por
ejemplo, en combinación con solución salina estéril, disolución de
dextrosa, o disolución tamponada, u otro fluido estéril
farmacéuticamente aceptable. Como alternativa, el complejo puede
liofilizarse o desecarse; en este caso, el kit comprende además
opcionalmente en un recipiente una disolución farmacéuticamente
aceptable (por ejemplo, solución salina, disolución de dextrosa,
etc.), preferiblemente estéril, para reconstituir el complejo para
formar una disolución para fines de inyección.
En otra realización, un kit comprende además una
aguja o jeringa, preferiblemente envasada en forma estéril, para
inyectar el complejo, y/o una almohadilla con alcohol envasada.
Opcionalmente se incluyen las instrucciones para la administración
de trióxido de arsénico por un médico o por el paciente.
La magnitud de una dosis terapéutica de un
trióxido de arsénico en la gestión aguda o crónica de un tumor del
sistema nervioso central seleccionado de neuroblastoma,
retinoblastoma, glioblastoma y oligodendroglioma variará con la
gravedad del estado que va a tratarse y la vía de administración. La
dosis, y quizás la frecuencia de dosis también variará con la edad,
peso corporal, estado y respuesta del paciente individual. En
general, los intervalos de dosis diaria total para los estados
descritos en el presente documento son generalmente desde
aproximadamente 10 \mug hasta aproximadamente 200 mg administrados
en dosis divididas por vía parenteral o por vía oral o por vía
tópica. Una dosis diaria total preferida es desde aproximadamente
0,5 mg hasta aproximadamente 70 mg del principio activo.
Pueden mantenerse niveles en sangre deseables
mediante una infusión continua de un trióxido de arsénico tal como
se determina por niveles en plasma. Debe observarse que el médico
encargado sabría cómo y cuándo terminar, interrumpir o ajustar el
tratamiento hasta dosificaciones inferiores debido a la toxicidad, o
insuficiencias renales, hepáticas o de la médula ósea. Por el
contrario, el médico encargado también sabría cómo y cuándo ajustar
el tratamiento hasta niveles superiores si la respuesta clínica no
es adecuada (excluyendo efectos secundarios tóxicos).
De nuevo, puede emplearse cualquier vía de
administración adecuada para proporcionar al paciente una
dosificación eficaz de un trióxido de arsénico. Por ejemplo, puede
emplearse la administración oral, rectal, vaginal, transdérmica,
parenteral (subcutánea, intramuscular, intratecal). Las formas de
dosificación incluyen comprimidos, pastillas, cápsula en forma de
sello, dispersiones, suspensiones, disoluciones, cápsulas, parches y
similares. (Véase, Remington's Pharmaceutical Sciences).
Las composiciones farmacéuticas comprenden un
trióxido de arsénico como principio activo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y también pueden contener un
vehículo farmacéuticamente aceptable y opcionalmente, otros
ingredientes terapéuticos, por ejemplo antivirales. La expresión
"sales farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales
preparadas a partir de bases y ácidos no tóxicos farmacéuticamente
aceptables, incluyendo bases y ácidos inorgánicos y orgánicos.
Las composiciones farmacéuticas incluyen
composiciones adecuadas para la administración oral, rectal, por
vías mucosas, transdérmica, parenteral (incluyendo subcutánea,
intramuscular, intratecal e intravenosa), aunque la ruta más
adecuada en cualquier caso dado dependerá de la naturaleza y
gravedad del estado que se está tratando.
En el caso en el que se emplea una composición
de infusión o inyección intravenosa, un intervalo de dosificación
adecuado para su uso es, por ejemplo desde aproximadamente 0,5 mg
hasta aproximadamente 150 mg de dosis diaria total.
Además, el vehículo de trióxido de arsénico
puede suministrarse mediante matrices cargadas o no cargadas usadas
como dispositivos de suministro de fármacos tales como membranas de
acetato de celulosa, también a través de sistemas de suministro
seleccionados como diana tales como liposomas fusogénicos unidos a
anticuerpos o antígenos específicos.
En el uso práctico, el trióxido de arsénico
puede combinarse como principio activo en mezcla estrecha con un
vehículo farmacéutico según técnicas convencionales de composición
farmacéutica. El vehículo puede tomar una variedad de formas
dependiendo de la forma de preparación deseada para la
administración, por ejemplo, administración oral o parenteral
(incluyendo comprimidos, cápsulas, polvos, infusiones o inyecciones
intravenosas). Para preparar las composiciones para la forma de
dosificación oral puede emplearse cualquiera de los medios
farmacéuticos habituales, por ejemplo, agua, glicoles, aceites,
alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes, agentes de
coloración y similares; en el caso de preparaciones líquidas orales,
por ejemplo, suspensiones, disoluciones, elixires, liposomas y
aerosoles; almidones, azúcares, celulosa microcristalina,
diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes,
agentes disgregantes y similares en el caso de preparaciones
sólidas orales por ejemplo polvos, cápsulas y comprimidos. Para
preparar las composiciones para la forma de dosificación
parenteral, tales como infusión o inyección intravenosa, pueden
emplearse medios farmacéuticos similares, agua, glicoles, aceites,
tampones, azúcar, conservantes y similares conocidos por los
expertos en la técnica. Ejemplos de tales composiciones
parenterales incluyen pero no se limitan a dextrosa al 5% p/v,
solución salina u otras disoluciones. La dosis total de trióxido de
arsénico puede administrarse en un vial de fluido intravenoso, por
ejemplo, que oscila entre aproximadamente 2 ml y aproximadamente
2000 ml. El volumen del fluido de dilución variará según la dosis
total administrada.
\vskip1.000000\baselineskip
Los cánceres que pueden tratarse mediante los
métodos descritos incluyen neuroblastoma y retinoblastoma.
\vskip1.000000\baselineskip
Las siguientes subsecciones describen las
pruebas de una composición farmacéutica que comprende trióxido de
arsénico in vitro usando un panel de líneas de células de
cáncer empleadas por el Instituto Nacional contra el Cáncer (NCI,
National Cancer Institute). Los resultados demuestran que el
trióxido de arsénico es eficaz para inhibir el crecimiento de una
amplia gama de células leucémicas y células de cáncer in
vitro.
\vskip1.000000\baselineskip
Se sometió a prueba trióxido de arsénico (1
mg/ml, 10 mg/ampolla, fabricado por Taylor Pharmaceuticals, Decatur,
Illinois) a cinco concentraciones cada una diluciones de 10 veces,
es decir, 10^{-5}, 10^{-6}, 10^{-7} 10^{-8}, y 10^{-9}
\mug/ml.
Se realizaron las pruebas in vitro
incubando las células de prueba en presencia de la concentración
indicada de trióxido de arsénico en condiciones de cultivo
habituales durante un periodo de tiempo designado, que se sigue por
un ensayo de proteína de sulforhodamina B (SRB) para evaluar el
crecimiento o viabilidad celular. Se organizan las líneas celulares
en subpaneles según el origen de las líneas celulares, por ejemplo,
leucemia, cáncer de mama, etc. Una descripción de las líneas
celulares y procedimiento de prueba se describe en Monk et
al. (1997, Anticancer Drug Des. 12:533-41) y
Weinstein et al., (1997, Science
275:343-9).
A continuación se describen las presentaciones y
procedimientos de análisis de datos.
La medición de un efecto se expresa en
porcentaje de crecimiento (PC). El efecto medido del compuesto sobre
una línea celular se calcula según una o la otra de las siguientes
dos expresiones:
- \quad
- si (DO_{test} media - DO_{cero} media) \geq 0. entonces
- \quad
- PG = 100 X (DO_{test}media - DO_{cero} media)/(DO_{ctrl} media - DO_{cero} media)
- \quad
- si (DO_{test} media - DO_{cero} media) < 0. entonces
- \quad
- PG = 100 X (DO_{test}media - DO_{cero} media)/DO_{cero} media
en las
que:
- DO_{cero} media =
- el promedio de las mediciones de densidad óptica de color derivado de SRB justo antes de la exposición de las células al compuesto de prueba;
- DO_{test} media =
- el promedio de las mediciones de densidad óptica de color derivado de SRB tras la exposición de las células al compuesto de prueba durante un periodo de tiempo designado; y
- DO_{ctrl} media =
- el promedio de las mediciones de densidad óptica de color derivado de SRB tras la no exposición de las células al compuesto de prueba durante un periodo de tiempo designado
\vskip1.000000\baselineskip
Las tablas 1 y 2 presentan los datos
experimentales recogidos frente a cada línea celular. Las dos
primeras dos columnas describen el subpanel (por ejemplo, leucemia)
y línea celular (por ejemplo, CCRF-CEM) implicados.
Las dos columnas siguientes enumeran la DO_{cero} media y la
DO_{ctrl} media; las cinco columnas siguientes enumeran la
DO_{test} media para cada una de las cinco concentraciones
diferentes. Cada concentración se expresa como el log_{10} (molar
o \mug/ml). Las cinco columnas siguientes enumeran los PC
calculados para cada concentración. Los parámetros de respuesta
IC50, ICT y CL50 son valores interpolados que representan las
concentraciones a las que el PC es +50, 0 y -50, respectivamente. A
veces estos parámetros de respuesta no pueden obtenerse mediante
interpolación. Si, por ejemplo, todos los PC en una fila dada
superan +50, entonces ninguno de los tres parámetros puede
obtenerse mediante interpolación. En un caso de este tipo, el valor
dado para cada parámetro de respuesta es la concentración más alta
sometida a prueba y se precede por un signo ">". Está
práctica se extiende de manera similar a las otras posibles
situaciones en las que no puede obtenerse un parámetro de respuesta
mediante interpolación.
Se crea una curva de
dosis-respuesta (véanse las figuras
1A-1I y 3A-3I) para el conjunto de
datos trazando los PC frente al log_{10} de la concentración
correspondiente para cada línea celular. Las curvas de línea
celular se agrupan en subpaneles. Se proporcionan líneas
horizontales al valor de PC de +50, 0 y -50. Las concentraciones
correspondientes a puntos en los que las curvas cruzan estas líneas
son las IC50, ICT y CL50, respectivamente.
Un gráfico de las medias (figuras 2 y 4)
facilita la exploración visual de datos para posibles patrones de
selectividad para líneas celulares particulares o para subpaneles
particulares con respecto a un parámetro de respuesta seleccionado.
Pueden producirse diferencias en patrones de selectividad evidentes
para el mismo compuesto frente a las mismas líneas celulares cuando
se comparan diferentes parámetros. La página de gráficos de las
medias del paquete de datos muestra gráficos de las medias a cada
uno de los parámetros de respuesta principales: IC50, ICT y CL50.
Las barras que se extienden a la derecha representan la sensibilidad
de la línea celular con respecto al agente de prueba en exceso de
la sensibilidad promedio de todas las líneas celulares sometidas a
prueba. Puesto que la escala de barras es logarítmica, dos unidades
de barra a la derecha implica que el compuesto alcanza el parámetro
de respuesta (por ejemplo IC50) para la línea celular a una
concentración de una centésima la concentración media requerida por
todas las líneas celulares y por tanto la línea celular es sensible
de manera inusual a ese compuesto. Las barras que se extienden a la
izquierda implican de manera correspondiente menos sensibilidad que
la media. Si para una línea celular y un fármaco particulares no era
posible determinar el parámetro de respuesta deseado mediante
interpolación, la longitud de la barra mostrada es la mayor
concentración sometida a prueba (y el log_{10} enumerado del
parámetro de respuesta estará precedido por un ">") o bien
la menor concentración sometida a prueba (y el log_{10} enumerado
estará precedido por un "<").
También se calculan los valores a cualquier
límite (> o <) en la media usada para el gráfico de las
medias. Por tanto, la media usada en el gráfico de las medias puede
no ser la media real de la IC50 por ejemplo. Por este motivo, este
valor se denomina el PMGM (para el punto medio del gráfico de las
medias).
\vskip1.000000\baselineskip
Los resultados de dos conjuntos de pruebas se
presentan a continuación. En el primer conjunto, las células de 56
líneas celulares de cáncer diferentes se expusieron a cinco
concentraciones de trióxido de arsénico de manera continua durante
dos días antes de realizar el ensayo de SRB. En el segundo conjunto,
las células de 50 líneas celulares diferentes (un subconjunto de
las primeras 56 líneas celulares, más la línea de células de cáncer
renal 786-0) se expusieron de manera continua
durante seis días antes del ensayo de SRB.
En el primer conjunto de pruebas, según la tabla
1 y las curvas de respuesta a la dosis según lo mostrado en la
figura 1A a 1I, el trióxido de arsénico era eficaz para reducir el
crecimiento celular contra casi todas las líneas celulares
sometidas a prueba. En particular, las líneas celulares leucémicas,
las líneas de células de melanoma y las líneas de células de cáncer
de ovario respondieron consecuentemente mostrando una reducción
superior al 50% de crecimiento. Según el gráfico de las medias tal
como se muestra en la figura 2, la mayor parte de las líneas de
células de melanoma y leucémicas, las líneas de células de cáncer
del sistema nervioso central SNB-75 y U251, la
línea de células de cáncer de próstata PC-3, las
líneas de células de cáncer renal A498, CAKI- 1, SN12C, y la línea
de células de cáncer de pulmón NCI-H522 fueron
especialmente sensibles (con respecto a todas las líneas celulares
sometidas a prueba) al tratamiento con trióxido de arsénico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En el segundo conjunto de pruebas, según la
tabla 2, las curvas de respuesta a la dosis, y el gráfico de las
medias tal como se muestran en la figura 3A a 3I, y la figura 4, el
trióxido de arsénico era eficaz para reducir el crecimiento celular
contra todas las líneas celulares sometidas a prueba. Los resultados
eran compatibles con los obtenidos a partir del primer conjunto de
pruebas. En particular, varias líneas de células de melanoma
parecen ser especialmente sensibles a los diversos parámetros de
respuesta principales.
En conclusión, estos resultados demuestran que
el trióxido de arsénico es eficaz para inhibir el crecimiento de
células leucémicas y células de cáncer in vitro, y que el
trióxido de arsénico puede usarse en sujetos humanos para tratar
una amplia gama de leucemia y canceres, incluyendo, pero sin
limitarse a cáncer de pulmón de células no pequeñas, cáncer de
colon, cáncer del sistema nervioso central, melanoma, cáncer de
ovario, cáncer renal, cáncer de próstata y cáncer de mama.
Claims (10)
1. Uso de trióxido de arsénico en la fabricación
de un medicamento para el tratamiento de un tumor del sistema
nervioso central seleccionado del grupo constituido por
neuroblastoma, retinoblastoma, glioblastoma y oligodendroglioma.
2. Uso según la reivindicación 1, en el que el
trióxido de arsénico se formula como una disolución iónica.
3. Uso según la reivindicación 1, en el que el
trióxido de arsénico está en una forma adaptada para la
administración de desde aproximadamente 10 \mug hasta
aproximadamente 200 mg por día.
4. Uso según la reivindicación 1, en el que el
trióxido de arsénico está en una forma adaptada para la
administración de desde aproximadamente 0,5 mg hasta
aproximadamente 70 mg por día.
5. Uso según la reivindicación 1, en el que el
trióxido de arsénico está en una forma adaptada para la
administración parenteral.
6. Uso según la reivindicación 1, en el que el
trióxido de arsénico está en una forma adaptada para la
administración intravenosa.
7. Uso según la reivindicación 6, en el que el
trióxido de arsénico está en una forma adaptada para la
administración de desde aproximadamente 0,5 mg hasta
aproximadamente 150 mg por día.
8. Uso según la reivindicación 1, en el que el
medicamento comprende adicionalmente una cantidad eficaz de al
menos un agente terapéutico adicional.
9. Uso según la reivindicación 8, en el que el
agente terapéutico adicional es un agente quimioterápico.
10. Uso según la reivindicación 8, en el que el
agente terapéutico adicional se selecciona del grupo constituido
por etopósido, cisplatino, carboplatino, estramustina fosfato,
vinblastina, metotrexato, hidroxiurea, ciclofosfamida,
doxorubicina, 5-fluorouracilo, taxol,
dietilestilbestrol, VM-26(vumon), BCNU, ácido
todo trans retinoico, procarbazina, citocinas, vacunas terapéuticas
e inmunomoduladores.
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| US6680306B2 (en) * | 2001-06-21 | 2004-01-20 | Glycogenesys, Inc. | Method for enhancing the effectiveness of cancer therapies |
| DE10196619D2 (en) * | 2001-07-05 | 2004-05-06 | Hans-Werner Luedke | Nahrungsergänzungsprodukt oder arzneimittel gegen bestimmte mangelzustände und hirnfunktionsstörungen |
| AUPR874601A0 (en) * | 2001-11-08 | 2001-11-29 | Unisearch Limited | Selective targeting of apoptotic cells |
| KR20030058019A (ko) * | 2001-12-29 | 2003-07-07 | 한국원자력연구소 | 삼산화비소(Ａｓ₂Ｏ₃)를 유효 성분으로 포함하는 방사선치료증진제 |
| EP2420229A1 (en) * | 2002-01-07 | 2012-02-22 | Board Of Regents, University Of Texas System | S-dimethylarsino-thiosuccinic acid s-dimethylarsino-2-thiobenzoic acid s-(dimethylarsino) glutathione as treatments for cancer |
| CN1298332C (zh) * | 2002-04-10 | 2007-02-07 | 韩国微生物实验室有限公司 | 用于治疗恶性肿瘤的包含亚砷酸盐的药物组合物 |
| US8394422B2 (en) | 2002-04-26 | 2013-03-12 | Centre National De La Recherche Scientifique (Cnrs) | Arsenic therapy for autoimmune and/or inflammatory diseases in mice and humans |
| FR2838965B1 (fr) | 2002-04-26 | 2004-06-25 | Centre Nat Rech Scient | Therapie par l'arsenic du syndrome autoimmunlymphoproliferatif de type apls chez la souris comme chez l'homme |
| KR100492940B1 (ko) * | 2002-05-27 | 2005-06-02 | 김종배 | 항종양활성 증진용 조성물 |
| US7521071B2 (en) * | 2002-10-09 | 2009-04-21 | Versitech Limited | Formulation of oral compositions comprising arsenic trioxide and methods of use thereof |
| US8906422B2 (en) * | 2002-10-09 | 2014-12-09 | The University Of Hong Kong | Method for inhibiting cancer using arsenic trioxide |
| US20080166425A1 (en) * | 2002-10-09 | 2008-07-10 | The University Of Hong Kong | Method for inhibiting cancer using arsenic trioxide |
| US20080089949A1 (en) * | 2006-10-13 | 2008-04-17 | Yok-Lam Kwong | Method for treating cancer using oral arsenic trioxide |
| CA2504935C (en) | 2002-11-07 | 2012-04-10 | Unisearch Limited | Induction of the mitochondrial permeability transition |
| US20050053664A1 (en) | 2003-09-08 | 2005-03-10 | Eliezer Zomer | Co-administration of a polysaccharide with a chemotherapeutic agent for the treatment of cancer |
| WO2005062810A2 (en) * | 2003-12-18 | 2005-07-14 | Mediscovery, Llc | Treatment of primary and metastatic neoplastic diseases with tetraarsenic decaoxide |
| CA2558655A1 (en) * | 2004-03-01 | 2005-09-15 | Kai W. Wucherpfennig | Methods and compositions for treatment of autoimmune diseases |
| US20050196464A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-08 | Tty Biopharm Company Limited | Method and pharmaceutical composition for treatment of skin neoplasm |
| US20050208149A1 (en) * | 2004-03-18 | 2005-09-22 | Tty Biopharm Limited Company | Use of arsenic-containing pharmaceutical composition in combination with radiation therapy for cancer treatment |
| US7655221B2 (en) * | 2004-05-07 | 2010-02-02 | Peptimmune, Inc. | Methods of treating disease with random copolymers |
| US20060194725A1 (en) * | 2004-05-07 | 2006-08-31 | James Rasmussen | Methods of treating disease with random copolymers |
| EP1896035B1 (en) | 2004-06-16 | 2014-10-15 | Jack L. Arbiser | Carbazole formulations for the treatment of psoriasis and angiogenesis |
| TW201440760A (zh) * | 2004-07-16 | 2014-11-01 | Texas A & M Univ Sys | 有機砷化合物、其用於治療癌症之用途及包含其之醫藥組成物 |
| EP1789029A2 (en) * | 2004-08-30 | 2007-05-30 | Interstitial Therapeutics | Methods and compositions for the treatment of cell proliferation |
| WO2006102439A2 (en) * | 2005-03-23 | 2006-09-28 | Florida Atlantic University | Treatment or prevention of cancer and precancerous disorders |
| EP1721615A1 (en) * | 2005-05-09 | 2006-11-15 | Komipharm International Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising sodium or potassium arsenite for the treatment of urogenital cancer and its metastasis |
| WO2007027344A2 (en) | 2005-07-29 | 2007-03-08 | Ziopharm Oncology, Inc. | Compounds and methods for the treatment of cancer |
| WO2007028154A2 (en) * | 2005-09-02 | 2007-03-08 | Northwestern University | Encapsulated arsenic drugs |
| US20110020434A1 (en) * | 2005-09-02 | 2011-01-27 | O'halloran Thomas V | Nanoparticle arsenic-platinum compositions |
| US8784899B2 (en) * | 2005-10-04 | 2014-07-22 | Samuel Waxman Cancer Research Foundation | Compositions and methods for cancer treatment |
| US20080233207A1 (en) * | 2006-01-04 | 2008-09-25 | Sheptovitsky Yelena G | Injectable and Infusable Mercury Compositions and Methods for Treating Cancer |
| ITMI20060480A1 (it) * | 2006-03-16 | 2007-09-17 | Solvay Solexis Spa | Usom di perfluoropolimeri nella dtermibnazione della costante di legame recettore-ligando |
| US20090018142A9 (en) * | 2006-05-02 | 2009-01-15 | Zhengping Zhuang | Use of phosphatases to treat tumors overexpressing N-CoR |
| TW200829261A (en) * | 2006-09-29 | 2008-07-16 | Ziopharm Oncology Inc | Method for controlling angiogenesis in animals |
| WO2008046299A1 (en) * | 2006-10-11 | 2008-04-24 | The University Of Hong Kong | Method for inhibiting cancer using arsenic trioxide |
| CN101595115B (zh) | 2006-11-01 | 2012-07-18 | 新南部创新有限公司 | 有机-氧化砷化合物及其用途 |
| US8945505B2 (en) | 2007-02-02 | 2015-02-03 | Panaphix, Inc. | Use of arsenic compounds for treatment of pain and inflammation |
| MX2009008347A (es) | 2007-02-06 | 2009-10-19 | Lixte Biotechnology Holdings I | Oxabicicloheptanos y oxabicicloheptenos, su preparacion y uso. |
| CA2718472A1 (en) * | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Lixte Biotechnology, Inc. | Use of phosphatases to treat neuroblastomas and medulloblastomas |
| AU2008307541B2 (en) | 2007-10-01 | 2015-02-12 | Lixte Biotechnology, Inc. | HDAC inhibitors |
| ES2392737T3 (es) * | 2007-11-02 | 2012-12-13 | Ziopharm Oncology, Inc. | Terapia combinada con compuestos arsenicales orgánicos |
| CN101874034A (zh) * | 2007-12-12 | 2010-10-27 | Zio医药肿瘤学公司 | 用于治疗癌症的化合物和方法 |
| US20090246291A1 (en) * | 2008-03-27 | 2009-10-01 | Angelika Burger | Method and compositions for treatment of cancer |
| AU2009277086B2 (en) * | 2008-08-01 | 2015-12-10 | Lixte Biotechnology, Inc. | Neuroprotective agents for the prevention and treatment of neurodegenerative diseases |
| WO2010147612A1 (en) | 2009-06-18 | 2010-12-23 | Lixte Biotechnology, Inc. | Methods of modulating cell regulation by inhibiting p53 |
| US8227473B2 (en) * | 2008-08-01 | 2012-07-24 | Lixte Biotechnology, Inc. | Oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes, their preparation and use |
| WO2010014141A1 (en) * | 2008-08-01 | 2010-02-04 | Lixte Biotechnology, Inc. | Methods for regulating cell mitosis by inhibiting serine/threonine phosphatase |
| DK2321012T3 (en) | 2008-08-20 | 2018-12-03 | Solasia Pharma K K | ORGANIC RELATIONS AND PROCEDURES FOR TREATING CANCER |
| KR101100786B1 (ko) * | 2008-12-16 | 2011-12-29 | (주)천지산 | 암에 대한 방사선 치료 증진용 조성물 |
| LT2475362T (lt) * | 2009-09-10 | 2019-06-10 | Kominox, Inc. | Tikslinė vėžinių kamieninių ląstelių ir atsparaus vaistams vėžio terapija |
| MX2012002922A (es) * | 2009-09-18 | 2012-09-07 | Kominox Inc | Metodos para tratar tumores del cerebro. |
| US20120015023A1 (en) * | 2010-04-15 | 2012-01-19 | Antimisiaris Sophia G | Treatment of tumors prostate with arsonoliposomes |
| US20160015743A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-01-21 | Rush University Medical Center | Methods for treating cancer |
| US20160184356A1 (en) * | 2013-03-15 | 2016-06-30 | Ke Jian Jim Liu | Arsenic-based treatment of cancers and inflammatory disorders |
| EP2983661B1 (en) | 2013-04-09 | 2024-05-29 | Lixte Biotechnology, Inc. | Formulations of oxabicycloheptanes and oxabicycloheptenes |
| FR3004949B1 (fr) * | 2013-04-26 | 2016-02-05 | Centre Nat Rech Scient | Traitement de maladies autoimmunes et inflammatoires par les composes de l'arsenic as203 et/ou as205 administres par voie locale |
| US9700580B1 (en) | 2016-06-14 | 2017-07-11 | Marguerite Harning | Method for cancer treatment |
| PE20191544A1 (es) | 2016-12-01 | 2019-10-24 | Eupharma Pty Ltd | Composiciones de arsenico |
| KR101844050B1 (ko) | 2016-12-09 | 2018-05-14 | 주식회사 케마스 | 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 |
| WO2018209343A1 (en) * | 2017-05-12 | 2018-11-15 | Rajur Sharanappa Basappa | Novel methods, compounds, and compositions: small molecule anticancer agents |
| WO2019234112A1 (en) | 2018-06-05 | 2019-12-12 | Katholieke Universiteit Leuven | Combination treatment of arsenic oxide and antiandrogens |
| CN112675197A (zh) * | 2021-01-22 | 2021-04-20 | 中山大学孙逸仙纪念医院 | 一种用于儿童Hedgehog信号通路驱动肿瘤的药物组合物 |
| CN114028425A (zh) * | 2021-09-24 | 2022-02-11 | 上海交通大学医学院附属新华医院 | 硫化砷及其与放疗联合在治疗横纹肌肉瘤上的应用 |
| CN115634287A (zh) * | 2022-09-30 | 2023-01-24 | 苏州系统医学研究所 | 一种基于砷化合物的肿瘤疫苗及其制备方法和应用 |
Family Cites Families (28)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US132275A (en) | 1872-10-15 | Improvement in medical compounds | ||
| US232807A (en) | 1880-10-05 | Herbert e | ||
| US3700498A (en) | 1970-12-10 | 1972-10-24 | Ibm | Process for making electrophotographic plates |
| JPS5188620A (en) | 1975-01-31 | 1976-08-03 | Jintainokenkonoiji kotonigannitaishitekonoojusuru noshukuionekinoseizoho | |
| DE3003635C2 (de) | 1980-02-01 | 1985-07-11 | Klöckner-Humboldt-Deutz AG, 5000 Köln | Verfahren und Vorrichtung zur Entarsenierung arsenhaltiger Materialien |
| US4599305A (en) * | 1984-07-16 | 1986-07-08 | The Regents Of The University Of California | Method and composition for detection of human chronic myelogenous leukemia |
| NL8502929A (nl) * | 1985-10-25 | 1987-05-18 | Tno | Groep viii-overgangsmetaal-complexen, werkwijze voor het bereiden daarvan, werkwijze voor het bereiden van een geneesmiddel met toepassing van een dergelijke groep viii-overgangsmetaal-complex voor de behandeling van kanker, alsmede aldus verkregen gevormd geneesmiddel. |
| US5759837A (en) | 1989-01-17 | 1998-06-02 | John Hopkins University | Chemotherapy for cancer by inhibiting the fatty acid biosynthetic pathway |
| CN1061908A (zh) | 1991-12-21 | 1992-06-17 | 江西省妇产医院 | 一种治癌药物的制造方法 |
| CN1060935C (zh) | 1992-05-31 | 2001-01-24 | 丛繁滋 | 用于癌病灶直接给药的砷制剂的制备方法 |
| CN1044777C (zh) | 1992-07-06 | 1999-08-25 | 杨世泽 | 癌痛止痛膏的配制方法 |
| AU682007B2 (en) | 1992-07-24 | 1997-09-18 | Johns Hopkins University, The | Use of inhibitors of fatty acid synthesis for treating cancer |
| FR2699820B3 (fr) * | 1992-12-24 | 1995-03-10 | Eric Pichot | Traitement homéopathique préventif des dysmytoses (cancer, leucémie) et malformations ou mutations génétiques. |
| DE4317331A1 (de) * | 1993-05-25 | 1994-12-01 | Reischle Karl Georg | Behandlung von Schädigungen des Immunsystems |
| ITTO930510A1 (it) | 1993-07-09 | 1993-10-07 | Walter Tarello | Farmaci attivi contro la chronic fatigue syndrome (c.f.s.) |
| WO1995022336A1 (fr) | 1994-02-18 | 1995-08-24 | Tamara Vasilievna Vorobieva | Agent immunomodulateur et reducteur du dysfonctionnement du systeme de regulation de la propagation de cellules tissulaires |
| US5626862A (en) * | 1994-08-02 | 1997-05-06 | Massachusetts Institute Of Technology | Controlled local delivery of chemotherapeutic agents for treating solid tumors |
| CN1119113A (zh) | 1994-09-22 | 1996-03-27 | 衣永德 | 复方癌复康胶囊及制备方法 |
| CN1122700A (zh) | 1994-11-08 | 1996-05-22 | 付知中 | 一种治疗乳腺疾病、肿瘤疮毒的散剂及其制备方法 |
| LV11667B (en) * | 1995-08-14 | 1997-06-20 | Tamara Vorobieva | Remedy for renewal of disordered function of immunomodulation and cell tissue reproduction adjustors |
| CN1044559C (zh) * | 1995-08-23 | 1999-08-11 | 哈尔滨医科大学附属第一医院 | 抗白血病、肝癌、淋巴瘤注射液 |
| KR19990064070A (ko) * | 1995-10-06 | 1999-07-26 | 피터 이. 외팅거 | 체강내면의 엑스-선 조사장치 |
| CN1058620C (zh) | 1995-11-12 | 2000-11-22 | 卢颖 | 一种治疗癌症的外用中成药及配备生产工艺 |
| CN1052648C (zh) | 1995-12-03 | 2000-05-24 | 唐书生 | 癌瘤消肿止痛膏 |
| PT1964557E (pt) | 1997-11-10 | 2013-02-20 | Sloan Kettering Inst Cancer | Processo para a produção de formulações de trióxido de arsénio |
| CN1233476A (zh) | 1998-04-24 | 1999-11-03 | 陆道培 | 治疗急性白血病的药物及其制备方法 |
| JP2006502195A (ja) * | 2002-09-24 | 2006-01-19 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 骨髄異形成症候群の処置用医薬の製造のための４−ピリジルメチル−フタラジン誘導体の使用 |
| US20050196464A1 (en) * | 2004-03-03 | 2005-09-08 | Tty Biopharm Company Limited | Method and pharmaceutical composition for treatment of skin neoplasm |
-
1998
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-
2000
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-
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2004
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