ES2312701T3 - Composiciones farmaceuticas que comprenden trioxido de arsenico par ael tratamiento del mieloma multiple. - Google Patents
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Abstract
El uso del trióxido de arsénico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del mieloma múltiple en un ser humano.
Description
Composiciones farmacéuticas que comprenden
trióxido de arsénico para el tratamiento del mieloma múltiple.
La presente invención se refiere a
procedimientos y composiciones para el tratamiento del mieloma
múltiple. En la práctica del tratamiento del cáncer, se usan las
composiciones que contienen trióxido de arsénico para detener y
revertir el crecimiento neoplásico.
Más específicamente, la presente invención se
refiere a procedimientos quimioterapéuticos nuevos, usos nuevos del
trióxido de arsénico para el tratamiento del mieloma múltiple.
En 1997 más de un millón personas desarrollarán
algún tipo de cáncer en los Estados Unidos. Aproximadamente 500.000
serán curados o estarán en un estado de remisión. Estos números
representan una mejora de la tasa de curación sobre la observada en
la última década que se debe en gran parte a la detección más
temprana, a un mejor tratamiento y a los avances en la
quimioterapia. En particular, los avances en la quimioterapia
incluyen la terapia con fármacos dirigida o específica en la que se
desarrolla un fármaco específicamente para el tratamiento de cierto
tipo de cáncer. Este enfoque "orientado a la enfermedad" se
diseña para identificar los compuestos que ejercen efectos
selectivos in vitro sobre tipos particulares de tumores y
para hacer un seguimiento de estas pistas in vivo utilizando
líneas celulares, (Fiebig y col., Cancer Treatment Reviews 17:
109-117 (1990)). Sin embargo, la incidencia de
cáncer continúa subiendo a medida que envejece la población y a
medida que se desarrollan cánceres nuevos o se presentan con más
frecuencia, tal como en los pacientes infectados con el virus del
SIDA. Por consiguiente, está claro que existe una enorme demanda de
regímenes adicionales para tratar a los pacientes con cáncer.
El cáncer se caracteriza principalmente por un
aumento en el número de células anormales derivadas de un tejido
normal determinado, la invasión de tejidos adyacentes por estas
células anormales y la diseminación linfática o por transmisión
hemática de las células malignas hacia nódulos linfáticos regionales
y hacia sitios alejados (metástasis). Los datos clínicos y estudios
de biología molecular indican que el cáncer es un proceso de
múltiples etapas que comienza con cambios preneoplásicos menores,
que bajo determinadas condiciones pueden progresar hacia una
neoplasia.
El crecimiento preneoplásico de las células
anormales está ejemplificado por la hiperplasia, la metaplasia o,
más particularmente, la displasia (para un resumen de tales
condiciones anormales, véase Robbins y Angell, 1976, Basic
Pathology, 2º Ed., W.B. Saunders Co., Filadelfia, pág.
68-79). La hiperplasia es una forma de
proliferación celular controlada que implica un aumento del número
de células en un tejido u órgano, sin alteración significativa en
la estructura o función. Sólo como ejemplo, la hiperplasia
endometrial frecuentemente precede al cáncer endometrial. La
metaplasia es una forma de crecimiento celular controlado en el que
un tipo de célula adulta sustituye a otro tipo de célula adulta o
totalmente diferenciada. La metaplasia puede presentarse en células
del tejido epitelial o conectivo. La metaplasia atípica implica un
epitelio algo desordenado atípico. La displasia es frecuentemente
un predecesor del cáncer y se encuentra principalmente en los
epitelios; es la forma más desordenada de crecimiento celular no
neoplásico, que implica una pérdida de la uniformidad celular
individual y de la organización de la arquitectura de las células.
Las células displásicas con frecuencia tienen tamaño anormalmente
grande, núcleos profundamente teñidos y exhiben polimorfismo. La
displasia se presenta de forma característica donde existe
irritación o inflamación crónica, y se encuentra frecuentemente en
el cérvix, los conductos respiratorios, la cavidad oral y la
vesícula biliar.
La lesión neoplásica puede evolucionar de manera
clónica y desarrollar una capacidad creciente para la invasión,
crecimiento, metástasis y heterogeneidad, especialmente bajo
condiciones en las que las células neoplásicas escapan de la
vigilancia inmune del huésped (Roitt, I., Brostoff, J y Kale, D.,
1993, Immunology, 3º ed., Mosby, St. Louis, págs.
17.1-17.12).
Durante mucho tiempo se ha considerado al
arsénico como un veneno y un fármaco a la vez tanto en la práctica
de la medicina occidental como de la medicina china. En las
postrimerías del siglo diecinueve, el arsénico se usó con
frecuencia en intentos de tratamiento de enfermedades de la sangre
en occidente. En 1978 se publicó que el tratamiento de un paciente
leucémico con disolución de Fowler (una disolución que contiene
arsenito de potasio) disminuyó marcadamente el recuento de glóbulos
blancos (Cutler y Bradford, Am. J. Med. Sci, enero de 1878,
81-84). En 1931, Forkner y Scott describieron otros
intereses en el uso de la disolución de Fowler como agente
paliativo para el tratamiento de la leucemia mielógena crónica (LMC)
(J. Am. Med. Assoc., 1931, iii, 97) y posteriormente fueron
confirmados por Stephens y Lawrence en 1936 (Ann. Intern. Med., 9,
1488-1502). La disolución de Fowler se administró
típicamente en forma oral a los pacientes leucémicos en forma de
disolución hasta que el nivel de glóbulos blancos hubo bajado hasta
un nivel aceptable, o hasta la manifestación del desarrollo de los
efectos tóxicos (tales como queratosis dérmicas e
hiperpigmentación), aunque los pacientes disfrutaron de períodos
variables de remisión. En la década de 1960, la disolución de Fowler
se usó incluso ocasionalmente en intentos para tratar la LMC, sin
embargo, la mayoría de los pacientes con LMC fueron tratados con
otros agentes quimioterapéuticos, tales como busulfano y/o
radioterapia (Monfardini y col., Cancer, 1973,
31:492-501).
Paradójicamente, uno de los efectos de la
exposición al arsénico que se reconoce desde hace más tiempo, ya
sea la fuente medioambiental o medicinal, es el cáncer de piel
(Hutchinson, 1888, Trans. Path. Soc. Lond., 39:352; Neubauer, 1947,
Br. J. Cancer, 1:192). Incluso hubo datos epidemiológicos que
sugerían que el uso de la disolución de Fowler durante largos
períodos de tiempo podría llevar a una incidencia aumentada de
cáncer en localizaciones internas (Cuzick y col., Br. J. Cancer,
1982, 45:904-911; Kaspar y col., J. Am. Med. Assoc.,
1984, 252:3407-3408). La carcinogenicidad del
arsénico se ha demostrado desde entonces mediante el hecho de que
el arsénico es capaz de inducir aberraciones cromosómicas,
amplificación génica, intercambios entre cromátidas hermanas y
transformación celular. (Véase, por ejemplo, Lee y col., 1988,
Science, 241:79-81; y Germolec y col., Toxicol.
Applied Pharmacol., 1996, 141:308-318). Debido al
conocido efecto carcinogénico del arsénico, su único uso
terapéutico en seres humanos en la medicina occidental actual es en
el tratamiento de enfermedades tropicales, tal como la
tripanosomiasis africana, (el melarsoprol, o Arsobal® de Rhône
Poulenc Rorer, Collegeville, PA; véase Goodman & Gilman's The
Pharmacological Basis of Therapeutics, 9º edición, capítulo 66,
1659-1662, 1997).
En medicina china tradicional, la pasta de ácido
arsenioso o de trióxido de arsénico se ha usado para tratar
enfermedades de la médula dentaria, la psoriasis, la sífilis y la
reumatosis (Chen y col., 1995, en Manual of Clinical Drugs,
Shanghai, China, Instituto de Ciencias y de Tecnología de Shanghai,
pág. 830). En la década de 1970, el trióxido de arsénico se había
aplicado experimentalmente para tratar la leucemia promielocítica
aguda (LPA) en China (comentado por Mervis, 1996, Science, 273:578).
La eficacia clínica del trióxido de arsénico se ha reinvestigado
recientemente en 14 de 15 pacientes con LPA refractaria, donde se
publicó que el uso de una dosis intravenosa de 10 mg/día durante
4-9 semanas daba como resultado la remisión
0morfológica completa sin la supresión asociada en médula ósea
(Shen y col., 1997, Blood, 89:3354-3360). También se
ha demostrado que el trióxido de arsénico induce la apoptosis
(muerte celular programada) in vitro en células NB4, una
línea celular de LPA, y que la apoptosis estaba aparentemente
asociada con una regulación negativa del oncogén
bcl-2, y con la redistribución intracelular de la
proteína quimérica PML/RAR\alpha que son exclusivas de las células
de LPA (Chen y col., 1996, Blood, 88:1052-1061);
Andre y col., 1996, Exp. Cell Res. 229:253-260). De
manera similar, se ha informado que el melarsoprol induce la
apoptosis en líneas celulares representativas de la leucemia
crónica de células B (Konig y col., 1997, Blood
90:562-570). Actualmente no está claro si se induce
la apoptosis en pacientes con LPA, pero hay quienes creen que es uno
de los posibles mecanismos de los efectos terapéuticos de ciertos
compuestos de arsénico.
Aunque es bien sabido que el arsénico es un
veneno y un agente carcinogénico, ha habido muchos informes
referidos al uso del arsénico en tratamientos médicos.
Además, del análisis anterior, debe quedar claro
que existe una plétora de tipos de cánceres diferentes, cada uno de
los cuales requiere un protocolo de tratamiento único. Por
consiguiente, resulta extremadamente deseable el desarrollo de un
agente anticanceroso de amplio espectro. Como mínimo, se necesitan
otros agentes anticancerosos para añadir al arsenal contra al
cáncer.
A pesar de los contradictorios informes en la
técnica referidos a beneficios y riesgos de la administración de
arsénico a los pacientes, los solicitantes han descubierto que el
trióxido de arsénico tiene amplia aplicabilidad en el tratamiento
de diversos cánceres.
La presente invención abarca el uso del trióxido
de arsénico en la fabricación de un medicamento para el tratamiento
del mieloma múltiple en un ser humano.
De acuerdo con la presente invención, el
trióxido de arsénico puede usarse solo o en combinación con otros
agentes terapéuticos conocidos (incluidos agentes
quimioterapéuticos, radioprotectores y radioterapéuticos) o
técnicas para mejorar la calidad de vida del paciente, o para tratar
la enfermedad neoplásica primaria. Por ejemplo, el trióxido de
arsénico puede usarse previamente, durante o tras la administración
de uno o más agentes antitumorales pero no limitado a compuestos de
mostaza, mostaza nitrogenada, clorambucilo, melfalán,
ciclofosfamida, 6-mercaptopurina,
6-tioguanina, citarabina,
5-fluorouracilo, floxuridina, metotrexato,
vincristina, vinblastina, taxol, etopósido, temipósido,
dactinomicina, daunorubicina, doxorubicina, bleomicina, mitomicina,
cisplatino, carboplatino, fosfato de estramustina, hidroxiurea,
BCNU, procarbazina, VM-26 (vumon), interferones y
ácido trans retinoico (ATRA), (Véase por ejemplo, las Physician Desk
References 1997). Además, los compuestos de arsénico pueden usarse
previamente, durante o tras el tratamiento de irradiación. Para el
tratamiento de individuos infectados por VIH, el trióxido de
arsénico puede usarse solo o en combinación con AZT, ddI, ddA, ddC,
d4T, 3TC y otros agentes antivirales conocidos.
Sin estar limitados por ninguna teoría, los
inventores creen que el trióxido de arsénico de la invención puede
tener uno o más mecanismos de acción asociados con los
procedimientos descritos en este documente. Por ejemplo, el
trióxido de arsénico puede actuar como un análogo del fósforo que
interfiere con los acontecimientos de fosforilación que tienen
lugar en la transducción de señales implicadas en la apoptosis. El
arsénico puede también actuar como un inhibidor de la angiogénesis,
es decir, la formación de nuevos vasos sanguíneos, limitando de
esta manera el flujo de sangre hacia masas celulares preneoplásicas
en proliferación, tumores y metástasis. Es bien sabido que si un
tumor no está invadido por capilares sanguíneos, tendrá que depender
de la difusión de nutrientes desde su entorno y no podrá agrandarse
más allá de un cierto tamaño. El arsénico puede también funcionar
como un agente de diferenciación que cause la división de células
preneoplásicas y/o cancerosas que exhiban un fenotipo no
diferenciado o poco diferenciado para desarrollarse finalmente en
células diferenciadas, y morir tras un número finito de divisiones
celulares. Finalmente, el arsénico puede también actuar para
sensibilizar las células cancerosas a la radiación y/o
quimioterapia. Por consiguiente, se describe al trióxido de arsénico
de la invención como útil frente a una diversidad de cánceres.
En las secciones y subsecciones siguientes se
describen las composiciones particulares de la invención y sus
propiedades.
Figura 1A-1I. Curvas de
respuesta a la dosis que muestran el porcentaje de crecimiento de
diversas líneas celulares de cáncer tras la exposición continua a
10^{-5} hasta 10^{-9} \mug/ml de trióxido de arsénico durante
2 días. Figura 1A. Líneas celulares leucémicas
CCRF-CEM, HL-60(TB),
K-562, MOLT-4,
RPMI-8226, SR. Figura 1B. Líneas celulares de
cáncer de pulmón no microcítico A549/ATCC, EKVX,
HOP-62, HOP-92,
NCI-H226, NCI-H23,
NCI-8322M, NCI-H460,
NCI-H522. Figura 1C. Líneas celulares de cáncer de
colon COLO 205, HCT-116, HCT-15,
HT29, KM12, SW620. Figura 1D. Líneas celulares de cáncer del SNC
SF-268, SF-295,
SF-539, SNB-19,
SNB-75, U251. Figura 1E. Líneas celulares de
melanoma LOX 1MV1, MALME-3M, M14,
SK-MEL-2,
SK-MEL-28,
SK-MEL-5, UACC-257,
UACC-62. Figura 1F. Líneas celulares de cáncer de
ovario IGROV1, OVCAR-3, OVCAR-5,
OVCAR-8, SK-OV-3.
Figura 1G. Líneas celulares de cáncer renal A498,
CAKI-1, RXE 393, SN12C, TX-10,
UO-31. Figura 1H. Líneas celulares de cáncer de
próstata PC-3-, DU-145. Figura 1I.
Líneas celulares de cáncer de mama MCF7,
NCI/ADR-RES,
MDA-MB-435, MDA-N,
BT-549, T-47D.
Figura 2. Gráficos de medias que muestran los
patrones de selectividad en cada uno de los principales parámetros
para todas las líneas celulares probadas tras la exposición continua
a 10^{-5} hasta 10^{-9} \mug/ml de trióxido de arsénico
durante 2 días.
Figura 3A-3I. Curvas de
respuesta a la dosis que muestran el porcentaje de crecimiento de
líneas celulares de cáncer tras la exposición continua a 10^{-5}
hasta 10^{-9} \mug/ml de trióxido de arsénico durante 6 días.
Figura 3A. Líneas celulares leucémicas CCRF-CEM,
K-562, MOLT-4,
RPMI-8226. Figura 3B. Líneas celulares de cáncer de
pulmón no microcítico EKVX, HOP-62,
HOP-92, NCI-H226,
NCI-H23, NCI-H322M,
NCI-H460, NCI-H522. Figura 3C.
Líneas celulares de cáncer de colon COLO 205,
HCT-116, HCT-15, HT29, KM12,
SW-620. Figura 3D. Líneas celulares de cáncer del
SNC SF-268, SF-295,
SF-539, SNB-75, U251. Figura 3E.
Líneas celulares de melanoma LOX IMVI, MALMI-3M,
SK-MEL-2,
SK-MEL-28,
SK-MEL-5, UACC-257,
UACC-62. Figura 3F. Líneas celulares de cáncer de
ovario IGROVI, OVCAR-3, OVCAR-5,
OVCAR-8, SK-OV-3.
Figura 3G. Líneas celulares de cáncer renal 786-O,
A498, CAKI-1, RXE 393, S12C, TK-10.
Figura 3H. Líneas celulares de cáncer de próstata
DU-145. Figura 3I. Líneas celulares de cáncer de
mama MCF7, NCI/ADR-RIS,
MDA-MB-231/ATCC, HS578T,
MDA-MB-435, MDA-N,
BT-549, T-47D.
Figura 4. Gráficos de medias que muestran los
patrones de selectividad en cada uno de los principales parámetros
para todas las líneas celulares probadas tras la exposición continua
a 10^{-5} hasta 10^{-9} \mug/ml de trióxido de arsénico
durante 6 días.
En este documento se describen procedimientos y
composiciones para el tratamiento del mieloma múltiple. La
invención se basa, en parte, en un régimen de dosificación para la
administración de composiciones que comprenden trióxido de
arsénico. La invención también se basa en parte, en la potencia del
trióxido de arsénico de la invención frente al mieloma
múltiple.
La invención se refiere a un procedimiento para
tratar el mieloma múltiple en un mamífero que comprende la
administración de trióxido de arsénico en una cantidad no letal,
terapéuticamente eficaz.
En general, el experto en la técnica reconocerá
que la forma de usar el trióxido de arsénico debe ser
terapéuticamente eficaz sin que se presente toxicidad no razonable.
La toxicidad depende de la dosis, la forma de dosificación, la vía
de administración y la frecuencia de las dosis.
Como se usa en este documento, "trióxido de
arsénico" se refiere a una forma de trióxido de arsénico
farmacéuticamente aceptable incluidas sales, disoluciones,
complejos, quelatos y compuestos orgánicos e inorgánicos que
incorporan trióxido de arsénico. El trióxido de arsénico de la
presente invención puede sintetizarse o puede adquirirse
comercialmente. Por ejemplo, el trióxido de arsénico puede
prepararse a partir de técnicas químicas bien conocidas. (Véase por
ejemplo, Kirk-Othmer, Encyclopedia of Chemical
Technology 4 ed. volumen 3 págs. 633-655 John Wiley
& Sons).
En una forma de realización, el trióxido de
arsénico de la invención se disuelve en una disolución acuosa de
hidróxido de sodio, con el pH ajustado a un intervalo
fisiológicamente aceptable, por ejemplo un pH de aproximadamente
6-8.
Según la presente invención puede usarse
cualquier forma de administración adecuada, incluidas pero no
limitado a la administración parenteral, tal como la administración
intravenosa, subcutánea, intramuscular e intratecal; también puede
usarse la administración oral, intranasal, rectal o vaginal;
directamente dentro del tumor; parches transdérmicos; dispositivos
de implantes (en particular para liberación lenta); finalmente,
puede usarse la administración tópica. La forma de administración
variará según la enfermedad a tratar.
Las composiciones farmacéuticas a usar pueden
estar en la forma de disoluciones estériles fisiológicamente
aceptables (acuosas u orgánicas), suspensiones coloidales, cremas,
ungüentos, pastas, cápsulas, comprimidos oblongos, comprimidos y
píldoras. Las composiciones farmacéuticas que comprenden trióxido de
arsénico de la invención pueden estar contenidas en recipientes y/o
ampollas de vidrio sellados, estériles. Además, el ingrediente
activo puede estar microencapsulado, encapsulado en un liposoma,
noisoma o lipoespuma solo o en combinación con anticuerpos
dirigidos. Debe reconocerse que también están incluidas la formas de
liberación retardada, lenta o sostenida.
El término "un procedimiento para tratar el
mieloma múltiple" según se usa en este documento significa que
la enfermedad y los síntomas asociados con la enfermedad se alivian,
reducen, curan o de otra manera se llevan a un estado de
remisión.
El término "refractario" cuando se usa en
este documento significa que las neoplasias son generalmente
resistentes al tratamiento o curación. El término
"refractario" cuando se usa en los términos anteriores,
significa que las neoplasias que son generalmente resistentes al
tratamiento o curación se alivian, reducen, curan o se llevan a un
estado de remisión.
Como se usa en este documento, los términos
"un agente terapéutico", "régimen terapéutico",
"quimioterapéutico" significan fármacos y terapias con
fármacos convencionales, incluidas vacunas, para tratar el cáncer,
infecciones virales y otras neoplasias, conocidas por los expertos
en la técnica. Los agentes "radioterapéuticos" son bien
conocidos en la técnica.
Como se usa en este documento, "un
procedimiento para tratar el cáncer" o "un procedimiento para
tratar enfermedades neoplásicas" significa que la enfermedad y
los síntomas asociados con la enfermedad se alivian, reducen, curan
o llevan a un estado de remisión. Además, se inhibe el crecimiento
tumoral y/o se reduce el tamaño tumoral.
Como se usa en este documento, célula
"preneoplásica" se refiere a una célula que está en transición
desde una forma normal a una forma neoplásica; y las evidencias
morfológicas, cada vez más respaldadas por estudios biológicos
moleculares, indican que la preneoplasia progresa a través de
múltiples etapas. El crecimiento celular no neoplásico está
constituido por la hiperplasia, la metaplasia o más particularmente,
la displasia (para una revisión de tales condiciones de crecimiento
anormal, véase Robbins y Angell, 1976, Basic Pathology, 2º Ed.,
W.B. Saunders Co., Filadelfia, pág. 68-79). La
hiperplasia es una forma de proliferación celular controlada que
implica un aumento del número de células en un tejido u órgano, sin
alteración significativa en la estructura o función. Sólo como
ejemplo, la hiperplasia endometrial frecuentemente precede al cáncer
endometrial. La metaplasia es una forma de crecimiento celular
controlado en el que un tipo de célula adulta sustituye a otro tipo
de célula adulta o totalmente diferenciada. La metaplasia puede
presentarse en células del tejido epitelial o conectivo. La
metaplasia atípica implica un epitelio algo desordenado atípico. La
displasia es frecuentemente un predecesor del cáncer y se encuentra
principalmente en los epitelios; es la forma más desordenada de
crecimiento celular no neoplásico, que implica una pérdida de la
uniformidad celular individual y de la organización de la
arquitectura de las células. Las células displásicas con frecuencia
tienen tamaño anormalmente grande, núcleos profundamente teñidos y
exhiben polimorfismo. La displasia se presenta de forma
característica donde existe irritación o inflamación crónica, y se
encuentra frecuentemente en el cérvix, los conductos respiratorios,
la cavidad oral y la vesícula biliar. Aunque las lesiones
preneoplásicas pueden progresar a neoplasia, pueden también
permanecer estables durante largos períodos y pueden incluso sufrir
regresión, particularmente si el agente incitante se elimina o si
la lesión sucumbe ante un ataque inmunológico por su huésped.
Los regímenes terapéuticos y las composiciones
farmacéuticas de la invención pueden usarse con otros potenciadores
de la respuesta inmune o modificadores de la respuesta biológica
incluidos, pero no limitados a, las citocinas
IFN-\alpha, IFN-\gamma,
IL-2, IL-4, IL-6,
TNF, u otros inmunoestimulantes/inmunomoduladores. De acuerdo con
este aspecto de la invención, el trióxido de arsénico se administra
en terapia de combinación con uno o más de estos agentes.
El trióxido de arsénico de la invención puede
formularse en preparaciones farmacéuticas para la administración a
mamíferos para el tratamiento del mieloma múltiple. Las
composiciones de la invención que comprenden trióxido de arsénico
formuladas en un vehículo farmacéuticamente compatible pueden
prepararse, empaquetarse, etiquetarse para el tratamiento del
mieloma múltiple y pueden utilizarse para el tratamiento del mieloma
múltiple.
Si el complejo es soluble en agua, entonces
puede formularse en un tampón adecuado, por ejemplo, disolución
salina tamponada con fosfato u otras soluciones fisiológicamente
compatibles. Como alternativa, si el complejo resultante tiene
solubilidad pobre en disolventes acuosos, entonces puede formularse
con un tensioactivo no iónico tal como Tween, polietilenglicol o
glicerina. Por consiguiente, el trióxido de arsénico y sus solvatos
fisiológicamente aceptables pueden formularse para la administración
por inhalación o insuflación (a través de la boca o de la nariz) u
oral, bucal, parenteral, tópica, dérmica, vaginal, por medio de
dispositivos de administración del fármaco, por ejemplo, material
poroso o viscoso tal como lipoespuma, administración rectal o, en
el caso de tumores, inyección directamente en un tumor sólido.
Para la administración oral, la preparación
farmacéutica puede también estar en forma líquida, por ejemplo,
disoluciones, jarabes o suspensiones, o puede presentarse en forma
de un fármaco para reconstituir con agua u otro vehículo adecuado
antes de su uso. Esas preparaciones líquidas pueden prepararse por
medios convencionales con aditivos farmacéuticamente aceptables,
tales como agentes de suspensión (por ejemplo, jarabe de sorbitol,
derivados de celulosa o grasas hidrogenadas comestibles); agentes
emulsivos (por ejemplo, lecitina, o acacia); vehículos no acuosos
(por ejemplo, aceite de almendras, ésteres grasos, o aceites
vegetales fraccionados); y conservantes (por ejemplo,
p-hidroxibenzoatos de metilo o propilo o ácido
sórbico). Las composiciones farmacéuticas pueden tener la forma,
por ejemplo, de comprimidos o cápsulas preparados por medios
convencionales con excipientes farmacéuticamente aceptables tales
como agentes aglutinantes (por ejemplo, almidón de maíz
pregelatinizado, polivinilpirrolidona o hidroxipropil
metilcelulosa); sustancias de relleno (por ejemplo, lactosa,
celulosa microcristalina o hidrógeno fosfato de calcio);
lubrificantes (por ejemplo, estearato de magnesio, talco o sílice);
agentes disgregantes (por ejemplo, almidón de patata o glicolato de
sodio y de almidón); o agentes humectantes (por ejemplo,
laurilsulfato de sodio). Los comprimidos pueden estar recubiertos
por medio de procedimientos muy conocidos en la técnica.
Las preparaciones para administración oral
pueden formularse adecuadamente para brindar liberación controlada
del trióxido de arsénico.
Para la administración bucal, las composiciones
pueden tomar la forma de comprimidos o pastillas formuladas de una
manera convencional.
Para la administración por inhalación, el
trióxido de arsénico para uso según la presente invención se
administra convenientemente en la forma de una presentación de
pulverizador de aerosol en envases presurizados o en forma de
nebulizador, con el uso de un propulsor adecuado, por ejemplo,
diclorodifluorometano, triclorofluorometano,
diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En
el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosificación puede
determinarse disponiendo una válvula para administrar una cantidad
medida. Las cápsulas y los cartuchos, por ejemplo, de gelatina,
para uso en un inhalador o en un insuflador, pueden formularse
conteniendo un polvo mixto del compuesto y una base en polvo
adecuada tal como lactosa o almidón.
El trióxido de arsénico puede formularse para
administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante
una inyección en bolo o mediante infusión continua. Tales
formulaciones son estériles. Las formulaciones para inyección
pueden presentarse en forma de monodosis, por ejemplo, en ampollas o
en envases multidosis, con un agente conservante añadido. Las
composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones,
disoluciones o emulsiones, en vehículos oleosos o acuosos, y pueden
contener agentes favorecedores de la formulación tales como agentes
de suspensión, agentes estabilizantes y/o agentes dispersantes. Como
alternativa, el ingrediente activo puede estar en forma de polvo
para reconstituir con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua
estéril libre de pirógenos, antes de su uso.
El trióxido de arsénico puede también formularse
en composiciones para administración rectal tales como supositorios
o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases de
supositorios convencionales tales como manteca de cacao u otros
glicéridos.
Además de las formulaciones descritas
anteriormente, el trióxido de arsénico puede también formularse como
una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción
prolongada pueden administrarse por medio de implantes (por
ejemplo, por vía subcutánea o intramuscular) o por inyección
intramuscular. Por consiguiente, por ejemplo, el trióxido de
arsénico puede formularse con materiales poliméricos o hidrófobos
adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o
resinas de intercambio iónico, o como derivados ligeramente
solubles, por ejemplo, como una sal ligeramente soluble. Los
liposomas y las emulsiones son ejemplos muy conocidos de vehículos
de administración para fármacos hidrófilos.
Las composiciones pueden, si se desea,
presentarse en un envase o dispositivo de administración que puede
contener una o más formas de monodosis que contengan el ingrediente
activo. El envase puede comprender por ejemplo una lámina de metal
o de plástico, tal como un envase de blíster. El envase o
dispositivo de administración puede estar acompañado por
instrucciones para la administración.
Se proporcionan los kits para llevar a cabo los
regímenes terapéuticos de la invención. Tales kits comprenden en
uno o más envases, cantidades terapéuticamente eficaces de trióxido
de arsénico en una forma farmacéuticamente aceptable. El trióxido
de arsénico contenido en un vial de un kit puede estar en forma de
una disolución farmacéuticamente aceptable, por ejemplo, en
combinación con disolución salina estéril, disolución de dextrosa, o
una disolución tamponada, o en otros líquidos estériles
farmacéuticamente aceptables. Como alternativa, el complejo puede
estar liofilizado o desecado; en este caso, el kit también comprende
de manera opcional en un envase una disolución farmacéuticamente
aceptable (por ejemplo, disolución salina, disolución de dextrosa,
etc.), de preferencia estéril, para reconstituir el complejo y
formar una disolución para fines de inyección.
En otra forma de realización, un kit comprende
además una aguja o jeringa, de preferencia envasadas en una forma
estéril, para inyectar el complejo, y/o una almohadilla empaquetada
con alcohol. Se incluyen opcionalmente instrucciones para la
administración del trióxido de arsénico por parte del médico o por
parte del paciente.
La magnitud de una dosis terapéutica de un
trióxido de arsénico en el manejo agudo o crónico del mieloma
múltiple variará con la gravedad de la afección a tratar y con la
vía de administración. La dosis, y quizá la frecuencia de dosis,
variará también según la edad, el peso corporal, el estado y la
respuesta del paciente individual. En general, los intervalos de
dosis diarias para las afecciones descritas en este documento son de
desde aproximadamente 10 \mug hasta aproximadamente 200 mg
administrados en dosis divididas por vía parenteral u oral o tópica.
Una dosis diaria total de preferencia es de desde aproximadamente
0,5 mg hasta aproximadamente 70 mg del ingrediente activo.
Pueden mantenerse los niveles deseables en
sangre por medio de una infusión continua de trióxido de arsénico,
de una manera determinada por los niveles plasmáticos. Debe
destacarse que el médico que atiende al paciente sabrá cómo y
cuándo finalizar, interrumpir o ajustar el tratamiento a una
dosificación más baja, por la toxicidad, o por disfunciones en la
médula ósea, el hígado o el riñón. Y a la inversa, el médico que
atiende al paciente sabrá también cómo y cuándo ajustar el
tratamiento a niveles más altos si la respuestas clínica no es
adecuada (efectos secundarios tóxicos excluyentes).
Nuevamente, puede utilizarse cualquier vía de
administración adecuada para administrar al paciente una
dosificación eficaz de trióxido de arsénico. Por ejemplo, pueden
usarse las vías oral, rectal, vaginal, transdérmica, parenteral
(subcutánea, intramuscular, intratecal y vías similares). Las formas
de dosificación incluyen comprimidos, pastillas, sellos,
dispersiones, suspensiones, disoluciones, cápsulas, parches y formas
de dosificación similares. (Véase, Remington's Pharmaceutical
Sciences).
Las composiciones farmacéuticas comprenden
trióxido de arsénico como el ingrediente activo, o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo, y pueden también contener un
vehículo farmacéuticamente aceptable y, opcionalmente, otros
ingredientes terapéuticos, por ejemplo antivirales. El término
"sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales
preparadas a partir de ácidos y bases no tóxicos, farmacéuticamente
aceptables, incluidos ácidos y bases inorgánicos y orgánicos.
Las composiciones farmacéuticas incluyen
composiciones adecuadas para las vías oral, rectal, mucosas,
transdérmica, parenteral (incluidas subcutánea, intramuscular,
intratecal e intravenosa), aunque la vía más adecuada en cualquier
caso dependerá de la naturaleza y gravedad de la afección a
tratar.
En el caso en el que se usa una composición por
inyección o infusión intravenosa, un intervalo de dosificación
adecuado para uso es, por ejemplo, desde aproximadamente 0,5 mg
hasta aproximadamente 150 mg de dosis diaria total.
Además, el vehículo del trióxido de arsénico
puede administrarse a través de matrices cargadas o no cargadas
usadas como dispositivos de administración del fármaco tales como
membranas de acetato de celulosa, también a través de sistemas de
administración dirigidos tales como liposomas fusogénicos unidos a
anticuerpos o antígenos específicos.
En el uso práctico, el trióxido arsénico puede
combinarse como el ingrediente activo en una mezcla íntima con un
vehículo farmacéutico según las técnicas de composición
farmacéuticas convencionales. El vehículo puede tomar una amplia
diversidad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada
para la administración, por ejemplo, oral o parenteral
(incluidos comprimidos, cápsulas, polvos, inyecciones o infusiones
intravenosas). En la preparación de las composiciones para la forma
de dosificación oral puede usarse cualquiera de los medios
farmacéuticos usuales, por ejemplo, agua, glicoles, aceites,
alcoholes, agentes aromáticos, conservantes, colorantes y
similares; en el caso de las preparaciones orales líquidas, por
ejemplo, suspensiones, soluciones, elixires, liposomas y
aerosoles; almidones, azúcares, celulosa microcristalina,
diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, ligantes, agentes
desagregantes, y similares en el caso preparaciones orales sólidas,
por ejemplo, polvos, cápsulas y comprimidos. En la
preparación de las composiciones para la forma de dosificación
parenteral, tales como inyección o infusión intravenosa, pueden
usarse medios farmacéuticos similares, por ejemplo, agua,
glicoles, aceites, tampones, azúcar, conservantes y similares
conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos de tales
composiciones parenterales incluyen, pero no se limitan a dextrosa
al 5% p/v, disolución salina normal u otras disoluciones. La dosis
total del trióxido de arsénico puede administrarse en un vial de
líquido intravenoso, por ejemplo, que varíe desde
aproximadamente 2 ml hasta aproximadamente 2000 ml. El volumen de
líquido de dilución variará según la dosis total administrada.
En una forma de realización específica el
mieloma múltiple es metastásico. En otra forma de realización
específica, el paciente que tiene mieloma múltiple está
inmunosuprimido por haberse sometido a tratamiento anticanceroso
(por ejemplo, quimioterapia, radiación) previo a la administración
del trióxido de arsénico de la invención.
Las siguientes subsecciones describen las
pruebas de una composición farmacéutica que comprende trióxido de
arsénico in vitro usando un panel de líneas celulares de
cáncer usadas por el National Cancer Institute (NCI). Los
resultados demuestran que el trióxido de arsénico es eficaz para
inhibir el crecimiento in vitro de una gran variedad de
células leucémicas y células cancerosas.
Se probó el trióxido de arsénico (1 mg/ml, 10
mg/ampolla, fabricado por Taylor Pharmaceuticals, Decatur, Illinois)
en cinco concentraciones, cada una diluida 10 veces, es decir,
10^{-5}, 10^{-6}, 10^{-7}, 10^{-8} y 10^{-9}
\mug/ml.
Las pruebas in vitro se realizaron
incubando las células de prueba en presencia de la concentración
indicada de trióxido de arsénico bajo condiciones de cultivo
convencionales durante un período de tiempo determinado, que
continúa con un ensayo de proteína sulforodamina B (SRB) para
estimar la viabilidad o el crecimiento celular. Las líneas
celulares se organizan en subpaneles según el origen de las líneas
celulares, por ejemplo, leucemia, cáncer de mama, etc. Una
descripción de las líneas celulares y los procedimientos de prueba
se describe en Monk y col. (1997, Anticancer Drug Des.
12:533-541) y Weinstein y col., (1997, Science
275:343-349).
A continuación se describen los procedimientos y
demostración del análisis de datos.
La medición de un efecto se expresa en
Porcentaje de Crecimiento (PC). El efecto medido del compuesto en
una línea celular se calcula según una o la otra de las siguientes
dos expresiones:
Si
(DO_{prueba} Media - DO_{cero} Media) \geq
0,
entonces
PC = 100 x
(DO_{prueba} Media - DO_{cero} Media) / (DO_{control} Media -
DO_{cero}
Media)
Si
(DO_{prueba} Media - DO_{cero} Media) <
0,
entonces
PC = 100 x
(DO_{prueba} Media - DO_{cero} Media) / DO_{cero}
Media
donde:
DO_{cero} Media = el promedio de las
mediciones de densidad óptica de color derivado de SRB justo antes
de la exposición de las células a los compuestos de prueba;
DO_{prueba} Media = el promedio de las
mediciones de densidad óptica de color derivado de SRB tras la
exposición de las células al compuesto de prueba para un período de
tiempo determinado; y
DO_{control} Media = el promedio de mediciones
de densidad óptica de color derivado de SRB tras la no exposición
de las células al compuesto de prueba durante un período de tiempo
determinado.
Las Tablas 1 y 2 presentan los datos
experimentales recogidos frente a cada línea celular. Las primeras
dos columnas describen el subpanel (por ejemplo, leucemia) y la
línea celular (por ejemplo, CCRF-CEM) implicados.
Las siguientes dos columnas presentan la DO_{cero} Media y
DO_{control} Media; las siguientes cinco columnas presentan la
DO_{prueba} Media para cada una de las cinco concentraciones
diferentes. Cada concentración se expresa como el log_{10} (molar
o \mug/ml). Las siguientes cinco columnas presentan los PC
calculados para cada concentración. Los parámetros de respuesta
IC50 (concentración que provoca inhibición del 50% del crecimiento
celular), ITC (concentración que provoca la inhibición total del
crecimiento) y CL50 (concentración que provoca la muerte del 50% de
las células) son valores interpolados que representan las
concentraciones a las que el PC es +50, 0 y -50, respectivamente.
Algunas veces estos parámetros no pueden obtenerse por
interpolación. Si, por ejemplo, todos los PC en una fila dada
exceden +50, entonces ninguno de los tres parámetros puede
obtenerse por interpolación. En tal caso, el valor asignado para
cada parámetro de respuesta es la mayor concentración probada y
está precedido por un signo ">". Esta práctica se extiende
de manera similar a las otras situaciones posibles donde un
parámetro de respuesta no puede obtenerse por interpolación.
Se crea una curva de respuesta a la dosis (véase
Figuras 1A-1I y 3A-3I) para la serie
de datos graficando los PC frente al log_{10} de la concentración
correspondiente para cada línea celular. Las curvas de línea
celular se agrupan por subpanel. Se proporcionan las líneas
horizontales en el valor de PC de +50, 0 y -50. Las concentraciones
correspondientes a los puntos donde las curvas cruzan estas líneas
son IC50, ITC y CL50, respectivamente.
Un gráfico de medias (Figuras 2 y 4) facilita la
exploración visual de los datos para los patrones potenciales de
selectividad para líneas celulares particulares o para subpaneles
particulares con respecto a un parámetro de respuesta seleccionado.
Pueden presentarse diferencias en patrones de selectividad aparentes
para el mismo compuesto frente a las mismas líneas celulares cuando
se comparan diferentes parámetros. La página del gráfico de medias
del paquete de datos muestra los gráficos de medias en cada uno de
los parámetros de respuesta principales: IC50, ITC y CL50. Las
barras que se extienden hacia la derecha representan sensibilidad de
la línea celular al agente de prueba en exceso de la sensibilidad
promedio de todas las líneas celulares probadas. Como la escala de
barras es logarítmica, una barra de 2 unidades hacia la derecha
implica que el compuesto alcanzó el parámetro de respuesta (por
ejemplo, IC50) para la línea celular a una concentración de una
centésima de la concentración media requerida para todas las líneas
celulares, y por consiguiente la línea celular es inusualmente
sensible a ese compuesto. Las barras que se extienden hacia la
izquierda implican de manera correspondiente menos sensibilidad que
la media. Si para un fármaco y línea celular particulares, no fue
posible determinar el parámetro de respuesta deseado por
interpolación, la extensión de la barra mostrada es la mayor
concentración probada (y el log_{10} presentado del parámetro de
respuesta estará precedido por un ">") o la menor
concentración probada (y el log_{10} presentado estará precedido
por un "<").
Los valores en cualquier límite (> o <) se
calculan también en la media usada para el gráfico de medias. Por
consiguiente, la media usada en el gráfico de medias puede no ser la
media real para el IC50 por ejemplo. Por esta razón, este valor se
denomina el MG_MID (por punto medio del gráfico de medias).
A continuación se presentan los resultados de
dos series de pruebas. En la primera serie, se expusieron las
células de 56 diferentes líneas celulares de cáncer a cinco
concentraciones de trióxido de arsénico continuamente durante dos
días previo a realizar el ensayo de SRB. En la segunda serie, se
expusieron las células de 50 diferentes líneas celulares (una
subserie de las primeras 56 líneas celulares, más la línea celular
de cáncer renal 786-0) continuamente durante seis
días previo al ensayo de SRB.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En la primera serie de pruebas, según la Tabla 1
y las curvas de respuesta a la dosis como se muestra en las Figura
1A a 1I, el trióxido de arsénico fue eficaz para reducir el
crecimiento celular frente a prácticamente todas las líneas
celulares probadas. En particular, las líneas celulares de leucemia,
las líneas celulares de melanoma y las líneas celulares de cáncer
de ovario respondieron de manera coherente mostrando una reducción
del crecimiento de más del 50%. Según el gráfico de medias como se
muestra en la Figura 2, la mayoría de las líneas celulares de
leucemia y melanoma, las líneas celulares de cáncer del sistema
nervioso central SNB-75 y U251, las líneas
celulares de cáncer de próstata PC-3, las líneas
celulares de cáncer renal A498, CAKI-1, SN12C y las
líneas celulares de cáncer de pulmón NCI-H522,
fueron especialmente sensibles (con relación a todas las líneas
celulares probadas) al tratamiento con trióxido de arsénico.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
En la segunda serie de pruebas, según la Tabla
2, las curvas de respuesta a la dosis y el gráfico de medias como
se muestra en las Figuras 3A a 3I, y en la Figura 4, el trióxido de
arsénico fue eficaz para reducir el crecimiento celular frente a
todas las líneas celulares probadas. Los resultados fueron
coherentes con los obtenidos de la primera serie de pruebas. En
particular, varias líneas celulares de melanoma parecieron ser
especialmente sensibles en los diversos parámetros de respuesta
principales.
En conclusión, estos resultados demuestran que
el trióxido de arsénico es eficaz para inhibir el crecimiento de
células de leucemia y células de cáncer in vitro, y que el
trióxido de arsénico puede usarse en seres humanos para tratar una
amplia variedad de leucemias y cánceres, incluidos pero no limitados
a cáncer pulmonar no microcítico, cáncer de colon, cáncer del
sistema nervioso central, melanoma, cáncer de ovario, cáncer renal,
cáncer de próstata y cáncer de mama.
Claims (10)
1. El uso del trióxido de arsénico en la
fabricación de un medicamento para el tratamiento del mieloma
múltiple en un ser humano.
2. El uso según la reivindicación 1, en el que
dicho trióxido de arsénico se formula como una disolución
iónica.
3. El uso según la reivindicación 1, en una
forma adaptada para la administración de desde
aproximadamente
10 mg hasta aproximadamente 200 mg por día.
10 mg hasta aproximadamente 200 mg por día.
4. El uso según la reivindicación 1, en una
forma adaptada para la administración de desde
aproximadamente
0,5 mg hasta aproximadamente 70 mg por día.
0,5 mg hasta aproximadamente 70 mg por día.
5. El uso según la reivindicación 1, en una
forma adaptada para la administración parenteral.
6. El uso según la reivindicación 1, en una
forma adaptada para la administración intravenosa.
7. El uso según la reivindicación 6, en una
forma adaptada para la administración de desde
aproximadamente
0,5 mg hasta aproximadamente 150 mg por día.
0,5 mg hasta aproximadamente 150 mg por día.
8. El uso según la reivindicación 1, en el que
el medicamento comprende además una cantidad eficaz de al menos
otro agente terapéutico.
9. El uso según la reivindicación 8, en el que
el otro agente terapéutico es un quimioterapéutico o
radioterapéutico.
10. El uso según la reivindicación 8, en el que
el otro agente terapéutico se selecciona del grupo constituido por
etopósido, cisplatino, carboplatino, fosfato de estramustina,
vinblastina, metotrexato, hidroxiurea, ciclofosfamida,
doxorubicina, 5-fluorouracilo, taxol,
dietilestilbestrol, VM.26(vumon), BCNU, ácido trans
retinoico, procarbazina, citocinas, vacunas terapéuticas e
inmunomoduladores.
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