KR101844050B1 - 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 육산화사비소의 결정다형 a(As4O6-a)를 99% 이상 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물 또는 이의 제조방법에 관한 것으로서, 본 발명의 조성물은 우수한 암세포 증식 억제 효과를 나타내어 항암제로 유용하게 이용될 수 있다.

Description

육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물{Pharmaceutical composition for prevention or treatment of cancer comprising polymorphic form of tetraarsenic oxide}
본 발명은 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
암은 제어되지 않은 세포성장으로 특징지어지며, 이러한 비정상적인 세포성장에 의해 종양(tumor)이라고 불리는 세포 덩어리가 형성되어 주위의 조직으로 침투하고 심한 경우에는 신체의 다른 기관으로 전이되기도 한다. 학문적으로는 신생물(neoplasia)이라고도 불린다. 암은 다양한 정도의 유병률로 신체의 모든 조직 및 장기에 영향을 미친다.
암의 종류는 처음 암 세포가 발생한 조직 및 장기에 따라 분류하기도 하고, 암세포의 모양과 발생기원에 따라 분류하기도 한다. 흔히 폐암, 위암, 대장암, 자궁경부암 등은 종양이 처음 생긴 장기를 기준으로 일컫는다. 또한 발생기원 측면에서는 크게 결체조직성 종양, 상피성 종양, 선암 등으로 구분되기도 한다. 우리나라의 경우 가장 많이 발생한 암은 갑상선암으로 나타났고, 이어서 위암, 대장암, 폐암의 순으로 발병률이 높다.
암의 치료는 장기에 고형화된 암조직을 제거하거나 암 세포를 죽이는 적극적인 치료요법과 암 세포의 진행을 지연시켜 부작용을 최소화하는 완화요법으로 구분된다. 암 발생 초기 단계의 경우 수술, 항암화학적요법, 방사선치료 등을 통해 종양을 제거하거나 화학약물 및 방사선 등으로 암세포를 죽이는 치료방법을 선택할 수 있다. 그러나 말기 암 환자의 경우 적극적인 치료요법에 의한 부작용이 상대적으로 크기 때문에 암세포의 진행을 늦추어 부작용을 줄이고 삶의 질을 높이는 치료법을 선택할 수 있다. 일반적으로 항암제는 적극적인 치료요법에 속하는 항암화학요법을 말하며, 암세포를 독성물질로 사멸시키는 세포독성항암제, 암세포 및 조직주변의 신생혈관에 선택적으로 작용하는 표적항암제 등을 포함한다(정근영, 2016).
대부분의 항암제는 빠르게 성장, 분열하는 암 세포에 작용하여 효과를 나타내는 약제로서, 성장 분열이 빠른 일부 정상 세포도 공격하여 부작용을 일으키고, 아직까지 완벽하게 암을 치료할 수 있는 치료제는 개발되지 않았다. 따라서, 암의 치료와 관련하여 우수한 항암 효과를 가진 치료제의 개발이 지속적으로 요구되고 있는 실정이다.
한편, 본 발명자들은 이미 비소가 함유된 자연산 신석으로부터 분리정제 기술을 통하여 정제된 육산화사비소가 동물실험에서 암전이 억제효과를 나타냈으며, 아울러 자궁암, 방광암, 폐암, 상악동암, 신장암 등의 말기 암환자에게 투여하였을 때 뛰어난 항암 치료효과가 있다는 기술적 특징으로 특허등록(한국특허등록 제272835호)을 받은 바 있다.
본 발명자들이 비소에 대한 지속적인 연구 결과, 상기 특허등록에 개시된 방법과 다른 신규한 제조방법에 의해, 육산화사비소의 결정다형 a가 99% 이상인 육산화사비소를 제조할 수 있고, 이러한 육산화사비소를 포함하는 조성물이 다양한 암의 성장을 억제하여 암의 예방 또는 치료에 현저한 효과가 있음을 밝혀 본 발명을 완성하게 되었다.
한국등록특허 제272835호, 천연화학물질 육산화사비소의 신규한 항종양치료제로서의 용도 및 그 약학적 조성물, 2000.08.30. 등록.
정근영, 항암 화학요법의 소개 및 치료 동향, BRIC View 동향리포트, 2016-T20, 2016.
본 발명의 목적은 유효성분으로서 육산화사비소(As4O6)의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 목적은 유효성분으로서 육산화사비소(As4O6)의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은 육산화사비소(As4O6)의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물로서, 육산화사비소의 결정다형 a(As4O6-a)를 99% 이상 포함하는 조성물에 관한 것이다.
상기 조성물은 육산화사비소의 결정다형 b(As4O6-b)를 1% 미만으로 포함할 수 있다.
상기 육산화사비소는 순도가 99.9% 이상일 수 있다.
상기 As4O6-a 및 As4O6-b는 하기 (i) 내지 (ⅲ)의 특성을 갖는 것일 수 있다:
구분 결정다형 a(As 4 O 6 -a) 결정다형 b(As 4 O 6 -b)
(i) 단위세포상수 a = b = c = 11.0734 Å
α = β = γ = 90°
V = 1357.82 Å3 		a = b = c = 11.0600 Å
α = β = γ = 90°
V = 1352.90 Å3
(ii) As-O 결합길이 1.786 Å 2.011 Å
(ⅲ) O-As-O 결합 98.36° 109.47°
상기 As4O6-a는 X-선 분말 회절 분광도에서, 광원파장이 1.5406Å일 때, 회절각 2θ 10o~50o 범위에서 1o/min의 속도(scan step 0.02o)로 표시된 피크가 13.84, 27.88, 32.32, 35.3, 39.84, 42.38, 46.34, 48.6, 및 49.34로 나타나는 것을 특징으로 하는 결정형이다(도 1 참조). 또한, 2θ값 13.8과 27.9에서 나타나는 주피크의 비율이 1:1.3인 것을 특징으로 한다.
상기 As4O6-b는 X-선 분말 회절 분광도에서, 광원파장이 1.5406Å일 때, 회절각 2θ 10o~50o 범위에서 1o/min의 속도(scan step 0.02o)로 표시된 피크가 13.86, 27.92, 32.36, 35.34, 39.9, 42.44, 46.4, 48.66, 및 49.4로 나타나는 것을 특징으로 하는 결정형이다(도 1 참조). 또한, 2θ값 13.8과 27.9에서 나타나는 주피크의 비율이 1:2.5인 것을 특징으로 한다.
상기 암은 폐암, 식도암, 위암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암 및 자궁내막암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
이하, 본 발명을 더 상세하게 설명한다.
본 발명은 유효성분으로서 육산화사비소(As4O6)를 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물로서, 육산화사비소의 결정다형 a(As4O6-a)를 99% 이상 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 유효성분으로서 육산화사비소(As4O6)의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법으로서, 염화나트륨을 100~800℃로 가열한 후 냉각하는 제1공정; 염화나트륨 위에 삼산화이비소(As2O3)를 올려놓은 후 밀폐 상태에서 100℃에서 1000℃까지 가열한 후 냉각하는 제2공정; 여과지에서 결정화된 결정을 분리하는 제3공정; 및 상기 제3공정에서 얻은 결정을 제2공정의 삼산화이비소 대신 사용하여 제2공정 및 제3공정을 4~10회 반복해서 육산화사비소 결정을 얻는 제4공정; 을 포함하는 방법으로 제조되며, 상기 제4공정에서 얻은 육산화사비소 결정이 육산화사비소의 결정다형 a(As4O6-a)를 99% 이상 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물의 제조방법에 관한 것이다.
고령토 재질의 합성반응기, 및 합성반응기의 상부에 필터를 장착할 수 있는 클램프를 준비하고, 합성반응기 내에 염화나트륨을 올려놓고 가열 및 냉각을 진행한다. 본 발명의 제조방법에서 염화나트륨을 사용하는 이유는, 제2공정에서 삼산화이비소를 염화나트륨 위에 올려놓고 가열함으로써 비소 화합물에 열이 골고루 전달되면서 비소 화합물이 승화하는 데에 도움이 되기 때문이며, 제1공정을 통해 이러한 염화나트륨의 불순물 및 수분을 제거하기 위해 100~800℃로 2~6시간 동안 가열한다. 제1공정에 있어서 염화나트륨을 가열한 후 실온에서 3~10시간 동안 냉각한다.
다음으로, 염화나트륨 위에 삼산화이비소(As2O3)를 올려놓은 후 밀폐 상태에서 100℃에서 1000℃까지 가열하고, 이후 냉각하는 제2공정을 진행한다. 여기서, 삼산화이비소를 올려놓은 후 클램프에 승화되는 비소를 포집할 수 있는 필터(여과지)를 각 필터와 필터 사이의 간격이 2mm~6mm가 되도록 3~6개 장착한다. 이때 사용되는 필터는, 평량(basic weight) 70~100g/㎡, 두께(thickness) 0.17~0.25㎜, 여과속도(filtration speed) 22~30s/100ml, 및 보류입자경(retention rate) 5~10㎛인 것을 사용하는 것이 바람직하다.
필터를 장착하고 나서 밀폐시킨 후 합성반응기 하부에 100℃에서 1000℃까지 단계적으로 올려주면서 3시간~10시간 동안 가열해서 여과지의 최상부 중심부의 온도는 150℃±100℃ 유지되도록 하며, 여과지를 통과하면서 육산화사비소가 결정화되도록 한다. 그리고 나서 상온에서 5시간 이상, 바람직하게는 5시간~10시간 동안 냉각한다.
다음으로, 이격하여 적층으로 설치된 3~6개의 여과지에 포집된 백색결정을 분리하는 3공정을 수행한다.
합성반응기의 염화나트륨 위에 잔류하는 미량의 삼산화이비소를 제거한 후 상기 포집된 백색결정을 올려놓은 후 제2공정 및 제3공정을 동일 조건으로 4~10회 반복해서 최종적으로 육산화사비소 결정을 수득한다. 본 발명의 제조방법에 따라 얻어진 결정구조를 확인한 결과 대부분 As4O6-a였으며, As4O6-a가 99% 이상인 것으로 확인되었다.
상기 암은 폐암, 식도암, 위암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암 및 자궁내막암으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다.
본 발명의 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 약학 조성물은 암의 예방 또는 치료에 유용하게 사용될 수 있다.
본 발명의 약학 조성물은 각각 통상의 방법에 따라 산제, 과립제, 정제, 캡슐제, 현탁액, 에멀젼, 시럽, 에어로졸 등의 경구형 제형, 외용제, 좌제 및 멸균 주사용액의 형태로 제형화하여 사용될 수 있다. 상기 약학 조성물에 포함될 수 있는 담체, 부형제 및 희석제로는 락토즈, 덱스트로즈, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 자일리톨, 에리스리톨, 말티톨, 전분, 아카시아 고무, 알지네이트, 젤라틴, 칼슘 포스페이트, 칼슘 실리케이트, 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 미정질 셀룰로스, 폴리비닐 피롤리돈, 물, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트 및 광물유를 들 수 있다. 제제화 할 경우에는 보통 사용하는 충진제, 증량제, 결합제, 습윤제, 붕해제, 계면활성제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 조제된다. 경구투여를 위한 고형제제에는 정제, 환제, 산제, 과립제, 캡슐제 등이 포함되며, 이러한 고형제제는 본 발명의 육산화사비소에 적어도 하나 이상의 부형제 예를 들면, 전분, 탄산칼슘, 수크로스 또는 락토즈, 젤라틴 등을 섞어 조제된다. 또한 단순한 부형제 이외에 마그네슘 스테아레이트, 탈크 같은 윤활제들도 사용된다. 경구를 위한 액상 제제로는 현탁제, 내용액제, 유제, 시럽제 등이 해당되는데 흔히 사용되는 단순 희석제인 물, 리퀴드 파라핀 이외에 여러 가지 부형제, 예를 들면 습윤제, 감미제, 방향제, 보존제 등이 포함될 수 있다. 비경구 투여를 위한 제제에는 멸균된 수용액, 비수성용제, 현탁제, 유제, 동결건조제제, 좌제가 포함된다. 비수성용제, 현탁제로는 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 올리브 오일과 같은 식물성 기름, 에틸올레이트와 같은 주사 가능한 에스테르 등이 사용될 수 있다. 좌제의 기제로는 위텝솔(witepsol), 마크로골, 트윈(tween) 61, 카카오지, 라우린지, 글리세로젤라틴 등이 사용될 수 있다.
상기 약학 조성물의 투여량은 치료 받을 대상의 연령, 성별, 체중과, 치료할 특정 질환 또는 병리 상태, 질환 또는 병리 상태의 심각도, 투여경로 및 처방자의 판단에 따라 달라질 것이다. 이러한 인자에 기초한 투여량 결정은 당업자의 수준 내에 있으며, 일반적으로 투여량은 0.01㎎/㎏/일 내지 대략 500㎎/㎏/일의 범위이다. 더 바람직한 투여량은 0.1㎎/㎏/일 내지 100㎎/㎏/일이다. 투여는 하루에 한 번 투여할 수도 있고, 수 회 나누어 투여할 수도 있다. 상기 투여량은 어떠한 면으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.
상기 약학 조성물은 쥐, 가축, 인간 등의 포유동물에 다양한 경로로 투여될 수 있다. 투여의 모든 방식은 예상될 수 있는데, 예를 들면, 경구, 직장 또는 정맥, 근육, 피하, 자궁내 점막 또는 뇌혈관 내 주사에 의해 투여될 수 있다.
본 발명의 암 예방 또는 치료용 약학 조성물은, 육산화사비소의 결정다형 a를 99% 이상 포함함으로써, 우수한 항암 효과를 갖는다.
도 1은 As4O6-a 및 As4O6-b의 X-선 분말 회절 분광도이다.
도 2는 폐암 세포주인 NCL-H226에 실시예 1, 및 비교예 1 내지 3을 처리하고 48시간(도 2A) 및 72시간(도 2B) 동안 배양한 후 세포 증식 억제 효과를 평가한 결과 그래프이다.
도 3는 폐암 세포주인 NCL-H226 및 SK-MES-1에 10uM의 실시예 1을 처리하고, 처리 시간에 따른 폐암 세포의 증식 억제 효과를 평가한 결과 그래프이다.
도 4는 식도암 세포주인 KYSE-150 및 TE-1에 10uM의 실시예 1을 처리하고, 처리 시간에 따른(도 4A) 식도암 세포의 증식 억제 효과 및 TE-1에 실시예 1, 및 비교예 1 내지 3을 처리하고 72시간(도 4B) 동안 배양한 후 세포 증식 억제 효과를 평가한 결과 그래프이다.
도 5는 위암 세포주인 AGS에 처리한 실시예 1의 농도 및 처리 시간에 따른(도 5A) 위암 세포의 증식 억제 효과 및 AGS에 실시예 1, 및 비교예 1 내지 3을 처리하고 72시간(도 5B) 동안 배양한 후 세포 증식 억제 효과를 평가한 결과 그래프이다.
도 6은 대장암 세포주인 HT29 및 HCT116에 10uM의 실시예 1을 처리하고, 처리 시간에 따른(도 6A) 대장암 세포의 증식 억제 효과 및 HT29에 실시예 1, 및 비교예 1 내지 3을 처리하고 72시간(도 6B) 동안 배양한 후 세포 증식 억제 효과를 평가한 결과 그래프이다.
도 7은 전립선암 세포주인 PC-3에 실시예 1, 및 비교예 1 내지 3을 처리하고 48시간(도 7A) 및 72시간(도 7B) 동안 배양한 후 세포 증식 억제 효과를 평가한 결과 그래프이다.
도 8은 췌장암 세포주인 BxPC-3에 실시예 1, 및 비교예 1 내지 3을 처리하고 72시간(도 8A) 동안 배양한 후 세포 증식 억제 효과 및 췌장암 세포주인 BxPC-3 및 PANC-1에 실시예 1을 농도별로 처리하여 72시간(도 8B) 동안 배양한후 세포 증식 억제 효과를 평가한 결과 그래프이다.
도 9는 실시예 1, 및 비교예 1 내지 3을 난소암 세포주인 SK-OV-3(도 9A), 자궁경부암 세포주인 HeLa(도 9B) 및 자궁내막암 세포주인 HEC-1B(도 9C)에 처리하고 72시간 동안 배양한 후 세포 증식 억제를 평가한 결과 그래프이다.
도 10는 실시예 1의 인간 폐암, 식도암, 위암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암 및 자궁내막암 세포주에서의 세포 증식 억제 정도를 IC50값으로 비교한 결과 그래프이다.
이하 본 발명의 바람직한 실시예를 상세히 설명한다. 하지만 본 발명은 여기서 설명되는 실시예에 한정되지 않으며, 다른 형태로 구체화될 수도 있다. 오히려, 여기서 소개되는 내용이 철저하고 완전해지며, 당업자에게 본 발명의 사상을 충분히 전달하기 위해 제공하는 것이다.
실시예 1: 본 발명의 육산화사비소 제조
고령토로 특수 제작된 합성반응기(높이 100mm, 지름 190mm)와, 3~6개의 필터를 장착할 수 있는 클램프를 준비한다. 클램프는 합성반응기로부터 50mm 떨어져서 1차 클램프를 설치하고, 상기 1차 클램프로부터 2~6mm 간격으로 그 상부에 2차~6차 클램프를 설치하며, 이때 각 클램프의 규격은 지름 210mm 및 두께 10mm이다.
칭량한 굵은 소금(수분함량 10%이하) 400g~600g을 합성반응기에 투입하여 20mm 내외로 두께를 고르게 펴서 다져주고 100℃~800℃에서 3시간 동안 열을 서서히 가열하면서 반응기 내부의 소금표면 온도가 290±30℃가 되도록 연속 가열하여 수분 및 불순물을 제거하고 실온에서 5시간 동안 냉각 시킨다.
원료물질인 As2O3(순도 98% 이상, 제조사 YUNNAN WENSHAN JINCHI ARSENIC CO., LTD.) 100g을 합성반응기 내의 굵은 소금 위에 넣어주고, 합성기의 상부에 위치한 승화되는 비소를 포집할 수 있는 필터(여과지)를 각 필터와 필터 사이의 간격이 2~6㎜가 되도록 3~6개 클램프를 장착한다. 이때 사용되는 필터는, 평량(basic weight) 70~100g/㎡, 두께(thickness) 0.17~0.25㎜, 여과속도(filtration speed) 22~30s/100ml, 및 보류입자경(retention rate) 5~10㎛인 것을 사용하는 것이 바람직하다.
클램프을 이용하여 필터를 고정시키고 합성반응기 하부에 열을 가하여 100℃에서 1,000℃까지 단계적으로 온도를 올려준다. 먼저 합성반응기 하부의 외부온도를 350℃±100℃ 정도가 되도록 1시간 동안 가열하고, 이후에 합성반응기 하부의 외부온도를 600~650℃, 및 700~1,000℃ 정도가 되도록 가열하여, 총 5시간에서 10시간 동안 가열하여 필터의 최상부 여과지의 중심부온도가 150℃±100℃를 유지하도록 한 후, 상온에서 5~7시간 정도 냉각한다. 이 과정에서 합성반응기의 소금 위에 올려진 분말 As2O3는 합성반응기 내부에서 기체로 변하여 상승하다가, 합성반응기 외부의 상부 온도가 상대적으로 낮기 때문에 액체로 변하고 이후 고체로 결정화되어 필터 상에 백색결정체가 생성된다.
채취한 백색결정체를 합성반응기의 굵은 소금 위에 넣고 다시 가열 및 냉각하고, 결정을 채취하는 공정을 다시 4회 반복해서 최종적으로 결정 12.0g을 얻었다. 얻어진 비소화합물 결정의 구조를 확인한 결과 대부분 As4O6-a였으며 As4O6-a가 99% 이상이며 As4O6-b가 1% 미만인 것으로 확인되었다.
DSC(시차주사 열분석) 값이 승온 속도가 10℃/min일 때, As4O6-a는 282.67℃인 점에서 흡열피크(융점)가 나타나는 것으로 확인되었으며, As4O6-b는 286.77℃인 점에서 흡열피크(융점)가 나타나는 것으로 확인되었다.
As4O6-a 및 As4O6 -b의 분말 X선 회절 분광도를 도 1에 도시하였고, As4O6-a 및 As4O6-b의 회절 데이터는 다음의 표 2와 같다.
As 4 O 6 -a As 4 O 6 -b
2θ (o) 회절세기 2θ (o) 회절세기
13.84 7631.01 13.86 4012.09
27.88 10000 27.92 10000
32.32 2801.74 32.36 2130.23
35.3 3369.82 35.34 2511
39.84 623.242 39.9 447.422
42.38 1551.5 42.44 1431.86
46.34 2345.2 46.4 4159.8
48.6 447.69 48.66 564.995
49.34 502.761 49.4 375.571
도 1 및 표 2에서 확인되는 바와 같이, As4O6-a는 2θ값 13.8과 27.9에서 나타나는 주피크의 비율이 1:1.3이고, As4O6-b는 2θ값 13.8과 27.9에서 나타나는 주피크의 비율이 1:2.5인 것을 특징으로 한다. 제조된 화합물의 DSC 분석, 구조결정 및 X선 회절분석은 다음과 같은 방법으로 수행하였다.
(1) DSC 분석
DSC 장비(SDT Q600 V20.9 Build 20)에서, N2 100mL/min을 흘려주면서 10℃/min 승온 속도로 310℃까지 상승시키면서 시료 20.0mg을 분석하였다.
(2) X선 결정학
육산화사비소(As4O6, MW=395.6)의 단결정을 glass fiber위에 올린 후, X-ray beam을 쪼여 회절 되어 나오는 사진 무늬와 회절 데이터의 체계성의 유무를 관찰하여 공간군(space group)을 결정하고, 단위세포상수(cell parameter)를 결정한다. 회절세기는 10°<2θ<50°범위에서 수집한다. 이 데이터를 구조결정 프로그램(SHELXTL 프로그램)을 사용하여 중원자방법(Patterson 방법)으로 As4O6의 결정구조를 확인한다.
(3) X선 회절 분석법
수득한 결정을 분쇄하여 10㎛~30㎛ (-325 메시)의 입자로 만들고 X-선 회절 분석용 유리 홀더 (20mm×16mm×1mm)에 충진시킨 후, 유리 슬라이드 등으로 압착시키고 검체 면과 홀더 면이 평행을 이루도록 매끈하게 하여 시료를 준비하였다. XRD의 Cu Kα1 (1.54060 Å)을 이용하여 2θ 10o~50o 범위에서 1o/min의 속도(scan step 0.02o)로 결정의 X-선 회절분광도를 그린다.
비교예 1: 육산화사비소 제조
고령토로 특수 제작된 합성반응기(높이 100mm, 지름 190mm)와, 3~6개의 필터를 장착할 수 있는 클램프를 준비한다. 클램프는 합성반응기로부터 50mm 떨어져서 1차 클램프를 설치하고, 상기 1차 클램프로부터 2~6mm 간격으로 그 상부에 2차~6차 클램프를 설치하며, 이때 각 클램프의 규격은 지름 210mm 및 두께 10mm이다.
칭량한 굵은 소금(수분함량 10%이하) 400g~600g을 합성반응기에 투입하여 20mm 내외로 두께를 고르게 펴서 다져주고 100℃~800℃ 3시간 동안 열을 서서히 가열하면서 반응기 내부의 소금표면 온도가 290±30℃가 되도록 연속 가열하여 수분 및 불순물을 제거하고 실온에서 5시간 동안 냉각 시킨다.
원료물질인 As2O3(순도 98% 이상, 제조사 YUNNAN WENSHAN JINCHI ARSENIC CO., LTD.) 100g을 합성반응기 내의 굵은 소금 위에 넣어주고, 합성기의 상부에 위치한 승화되는 비소를 포집할 수 있는 필터(여과지)를 각 필터와 필터 사이의 간격이 2~6㎜가 되도록 3~6개 클램프를 장착한다. 이때 사용되는 필터는, 평량(basic weight) 70~100g/㎡, 두께(thickness) 0.17~0.25㎜, 여과속도(filtration speed) 22~30s/100ml, 및 보류입자경(retention rate) 5~10㎛인 것을 사용하는 것이 바람직하다.
클램프을 이용하여 필터를 고정시키고 합성반응기 하부에 열을 가하여 100℃에서 1,000℃까지 단계적으로 온도를 올려준다. 먼저 합성반응기 하부의 외부온도를 350℃±100℃ 정도가 되도록 1시간 동안 가열하고, 이후에 합성반응기 하부의 외부온도를 600~650℃, 및 700~1,000℃ 정도가 되도록 가열하여, 총 5시간에서 10시간 동안 가열하여 필터의 최상부 여과지의 중심부온도가 150℃±100℃를 유지하도록 한 후, 상온에서 5~7시간 정도 냉각한다. 이 과정에서 합성반응기의 소금 위에 올려진 분말 As2O3는 합성반응기 내부에서 기체로 변하여 상승하다가, 합성반응기 외부의 상부 온도가 상대적으로 낮기 때문에 액체로 변하고 이후 고체로 결정화되어 필터 상에 백색결정체가 생성된다. 필터로부터 48.5g의 결정을 채취하였다. 채취한 비소화합물의 결정구조를 확인한 결과 99% 이상 대부분 As4O6-b인 것으로 확인되었다.
비교예 2 내지 4: 육산화사비소 제조
실시예 1(결정다형 As4O6-a가 99% 이상인 조성물)과 비교예 1(결정다형 As4O6-b가 99% 이상인 조성물)을 각각 4:1, 및 1:1로 혼합하여, 각각 비교예 2 및 비교예 3으로 하였다.
실험예 1: 인간 암 세포(cancer cell) 증식 억제 효과 실험
(1) 실험재료 및 세포 배양
소태아혈청(FBS)과 세포 배양 배지를 준비하였고(Hyclone사), 디메틸 설폭사이드(DMSO), 3-(4,5-디메틸-티아졸-2일)-2,5-디페닐테트라졸륨 브로마이드(3-(4,5-dimetyl-thiazol-2yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide, MTT)를 준비하였다(Amresco LLC, USC).
인간의 암 세포주로서, 인간 폐암 세포주(human lung cancer cell)인 NCL-H226 및 SK-MES-1, 인간 식도암 세포주(human esophageal cancer cell)인 KYSE-150 및 TE-1, 인간 위암 세포주(human gastric cancer cell)인 AGS, 인간 대장암 세포주(human colon cancer cell)인 HT29 및 HCT116, 인간 전립선암 세포주(human prostate cancer cell)인 PC-3, 인간 췌장암 세포주(human pancreatic cancer cell)인 BxPC-3 및 PANC-1, 인간 자궁경부암 세포주(human cervical cancer cell)인 SiHa 및 HeLa, 인간 난소암 세포주(human ovarian cancer cell)인 SK-OV-3와 인간 자궁내막암 세포주(human endometrial cancer cell)인 Ishikawa, HEC-1A 및 HEC-1B 세포를 중국과학아카데미의 상하이 세포 은행으로부터 분양받았고, 세포는 10% FBS, 50U/㎖ 페니실린, 및 50㎍/㎖ 스트렙토마이신이 포함된 각 세포 배양에 적합한 배지(RPMI-1640(NCL-H226, TE-1, BxPC-3, Ishikawa), MEM(SK-MES-1, SiHa, HeLa, HEC-1B), Ham's F-12K(AGS), Ham's F-12(PC-3), McCOY's 5A(HT29, HCT116, SK-OV-3, HEC-1A), RPMI-1640:Ham's F-12=1:1(v:v)(KYSE-150), DMEM(PANC-1))를 이용하여 5% CO2 및 95% 공기와 습기가 있는 상태의 배양기에서 세포를 배양하였다. 배지는 3일마다 교체하였다.
(2) 세포 증식 어세이(MTT 어세이)
실시예 1, 및 비교예 1 내지 3의 세포 증식에 대한 효과를 MTT 어세이를 이용해 평가하였다. MTT 어세이는 MTT에 대해 살아있는 세포가 불용성 암청색 포마잔 반응물을 생성하는 능력에 기반 한다. 트립신을 처리하여 세포들을 배지에 부유시켜 모은 후, 4×103 세포/웰(cells/well)의 밀도로 96-웰 배양 디쉬(Costar, Cambridge, MA, USA)에 분주된다. 24시간 후에, 실시예 1, 및 비교예 1 내지 3 각각을 0, 0.625, 1.25, 2.5, 5, 10, 20, 40 또는 80μM이 되도록 10% FBS를 포함하는 배지가 들어가 있는 세포에 처리하여 배양하였다. 이때, 실시예 1, 및 비교예 1 내지 3은 1M 수산화나트륨에 5×10-2M 농도로 용해시킨 저장용액을 이용하였다. 세포 증식에 대한 MTT 어세이를 수행하기 위해, 시료 처리 후 24시간, 48시간 및 72시간 동안 배양한 세포에서 상등액을 제거하고 웰(well)당 5㎎/㎖ MTT 용액을 20㎕씩 첨가하고 나서 포마잔 결정을 형성하기 위해 37℃에서 4시간 동안 인큐베이션 하였다. 인큐베이션 후에, 상등액을 다시 제거하고, DMSO를 모든 웰에 100㎕씩 첨가하고, 암청색 결정을 완전히 용해하도록 혼합하였다. 실온에서 15분 동안 방치하여 모든 결정이 완전히 용해되도록 하고, 570nm(A570nm) 파장에서 마이크로-플레이트기로 흡광도를 측정하였다.
(3) 통계 분석
시료를 처리하지 않은 대조군의 흡광도 값을 100으로 계산하고, 상기 대조군 대비 시료를 처리한 처리군의 흡광도 값을 교정(calibration) 하였고, 세포 증식 억제율을 하기 식에 따라 계산하였다.
세포 증식 억제율 (%) = ((대조군 세포의 평균 흡광도-처리군 세포의 평균 흡광도)/대조군 세포의 평균 흡광도) × 100
모든 데이터는 평균±표준오차(means±SEM)으로 표현된다. 일원배치 분산분석(one-way analysis of variance, ANOVA) 후 던넷의 사후 검증(Dunnett's post-test)에 의해 다중비교를 수행하였다. 유의수준은 p<0.05였고, 각 실험은 3번씩 반복되었다.
(4) 폐암 세포주의 증식 억제 확인 결과
실시예 1, 및 비교예 1 내지 3을 인간 폐암 세포주인 NCL-H226 및 SK-MES-1에 처리하고 나서, 24시간, 48시간 및 72시간 동안 배양하고 MTT 어세이를 수행하였고, NCL-H226을 이용하여 얻은 결과를 도 2 및 도 3에 나타내었다.
실시예 1 및 비교예 1 내지 3을 NCL-H226에 처리한 후 48시간(도 2A) 및 72시간(도 2B) 동안 배양한 실험결과 모두에서, 비교예 1 내지 3을 처리한 경우에 비해 실시예 1을 처리한 경우가 폐암 세포주인 NCL-H226의 증식 억제율이 높은 것으로 확인되었다.
또한, 10uM의 실시예 1을 NCL-H226 및 SK-MES-1에 처리하고, 처리 시간에 따른 암 세포 증식 억제를 확인한 결과(도 3), 폐암 세포주인 NCL-H226 및 SK-MES-1 모두, 처리 시간에 따라 세포의 증식 억제율이 증가되는 것으로 확인되었다.
(5) 식도암 세포주의 증식 억제 확인 결과
실시예 1, 및 비교예 1 내지 3을 인간 식도암 세포주인 KYSE-150 및 TE-1에 처리하고 나서, 24시간, 48시간 및 72시간 동안 배양하고 MTT 어세이를 수행하였고, 도 4에 나타내었다.
10uM의 실시예 1을 KYSE-150 및 TE-1에 처리하고, 처리 시간에 따른 암 세포 증식 억제를 확인한 결과(도 4A), 식도암 세포주인 TE-1은 처리 시간에 따라 세포 증식 억제율이 증가되었고, KYSE-150의 경우에는 24시간 및 48시간에서 세포 증식 억제율이 큰 차이가 없었으나, 72시간에서 세포 증식 억제율이 크게 증가된 것으로 확인되었다.
또한, 실시예 1 및 비교예 1 내지 3을 TE-1에 처리한 후 72시간(도 4B) 동안 배양한 실험결과 모두에서, 비교예 1 내지 3을 처리한 경우에 비해 실시예 1을 처리한 경우가 식도암 세포주인 TE-1의 증식 억제율이 높은 것으로 확인되었다.
(6) 위암 세포주의 증식 억제 확인 결과
실시예 1, 및 비교예 1 내지 3을 인간 위암 세포주인 AGS에 처리하고 나서, 24시간, 48시간 및 72시간 동안 배양하고 MTT 어세이를 수행하였고, 도 5에 나타내었다.
실시예 1을 위암 세포주인 AGS에 농도별로 처리하고 처리 시간에 따른 암 세포 증식 억제를 확인한 결과(도 5A), 각 처리 농도에서 처리 시간에 따라 세포 증식 억제가 증가되었고, 48시간만 처리하더라도 위암 세포의 증식 억제율이 높게 나타나는 것으로 확인되었다.
또한, 실시예 1 및 비교예 1 내지 3을 AGS에 처리한 후 72시간(도 5B) 동안 배양한 실험결과 모두에서, 비교예 1 내지 3을 처리한 경우에 비해 실시예 1을 처리한 경우가 위암 세포주인 AGS의 증식 억제율이 높은 것으로 확인되었다.
(7) 대장암 세포주의 증식 억제 확인 결과
실시예 1, 및 비교예 1 내지 3을 인간 대장암 세포주인 HT29 및 HCT116에 처리하고 나서, 24시간, 48시간 및 72시간 동안 배양하고 MTT 어세이를 수행하였고, 도 6에 나타내었다.
10uM의 실시예 1을 HT29 및 HCT116에 처리하고, 처리 시간에 따른 암 세포 증식 억제를 확인한 결과(도 6A), HT29 및 HCT116 세포 모두 처리 시간에 따라 세포의 증식 억제율이 증가된 것으로 확인되었다.
또한, 실시예 1 및 비교예 1 내지 3을 HT29에 처리한 후 72시간(도 6B) 동안 배양한 실험결과 모두에서, 비교예 1 내지 3을 처리한 경우에 비해 실시예 1을 처리한 경우가 대장암 세포주인 HT29의 증식 억제율이 높은 것으로 확인되었다.
(8) 전립선암 세포주의 증식 억제 확인 결과
실시예 1, 및 비교예 1 내지 3을 인간 전립선암 세포주인 PC-3에 처리하고 나서, 48시간 및 72시간 동안 배양하고 MTT 어세이를 수행하였고, 도 7에 나타내었다.
실시예 1 및 비교예 1 내지 3을 PC-3에 처리한 후 48시간(도 7A) 및 72시간(도 7) 동안 배양한 실험결과 모두에서, 비교예 1 내지 3을 처리한 경우에 비해 실시예 1을 처리한 경우가 전립선암 세포주인 PC-3의 증식 억제율이 높은 것으로 확인되었다.
(9) 췌장암 세포주의 증식 억제 확인 결과
실시예 1, 및 비교예 1 내지 3을 인간 췌장암 세포주인 BxPC-3 및 PANC-1에 처리하고 나서, 24시간, 48시간 및 72시간 동안 배양하고 MTT 어세이를 수행하였고, 도 8에 나타내었다.
실시예 1 및 비교예 1 내지 3을 BxPC-3에 처리한 후 72시간(도 8A)동안 배양한 실험결과 모두에서, 비교예 1 내지 3을 처리한 경우에 비해 실시예 1을 처리한 경우가 췌장암 세포주인 BxPC-3의 증식 억제율이 높은 것으로 확인되었다.
또한, 췌장암 세포주인 BxPC-3 및 PANC-1에 실시예 1을 농도별로 처리하여 72시간 동안 배양한 실험결과(도 8B)에서, 양 세포 모두 실시예 1의 농도 의존적으로 세포 증식 억제율이 증가되는 것으로 확인되었다.
(10) 난소암, 자궁경부암 및 자궁내막암 세포 증식 억제 확인 결과
실시예 1, 및 비교예 1 내지 3을 인간 난소암 세포주인 SK-OV-3, 인간 자궁경부암 세포주인 SiHa 및 HeLa와 인간 자궁내막암 세포주인 Ishikawa, HEC-1A 및 HEC-1B에 처리하고 나서, 72시간 동안 배양하고 MTT 어세이를 수행한 결과를 도 9에 나타내었다.
실시예 1 및 비교예 1 내지 3을 인간 난소암 세포주인 SK-OV-3(도 9A), 인간 자궁경부암 세포주인 HeLa(도 9B) 및 인간 자궁내막암 세포주인 HEC-1B(도 9C)에 처리한 후 72시간 동안 배양한 실험 결과 모두에서, 비교예 1 내지 3을 처리한 경우에 비해 실시예 1을 처리한 경우가 난소암 세포주, 자궁경부암 세포주 및 자궁내막암 세포주의 증식 억제율이 높은 것으로 확인되었다.
(11) 다양한 암 세포주에서의 세포 증식 억제 활성 비교
상기 인간 폐암, 식도암, 위암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 난소암, 자궁경부암 및 자궁내막암 세포의 증식 억제 실험을 통해 얻은 결과에서 실시예 1을 72시간 처리한 결과를 바탕으로 실시예 1의 IC50값을 분석하였고, 표 3 및 도 10에 그 결과를 나타내었다.
암 종류 세포주 암세포 성장 억제 (IC50, uM)
폐암 NCL-H226 5.12
SK-MES-1 2.47
식도암 KYSE-150 9.85
TE-1 2.35
위암 AGS 0.9
대장암 HT29 1.27
HCT116 5.07
전립선암 PC-3 4.98
췌장암 BxPC-3 4.98
PANC-1 5.62
자궁경부암 SiHa 2.8
HeLa 1.63
난소암 SK-OV-3 5.02
자궁내막암 Ishikawa 2.75
HEC-1A 2.47
HEC-1B 4.61
상기 표 3 및 도 10을 통해 알 수 있듯이, 암 세포 증식 억제 활성과 관련된 실시예 1의 IC50값이 모든 암에서 낮은 농도로 나타났다.
이를 통해, 실시예 1이 폐암, 식도암, 위암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암 및 자궁내막암과 같이 다양한 암에서, 암 세포의 성장을 억제함으로써 우수한 항암 효과를 나타낸다는 것을 알 수 있었다.

Claims (6)

  1. 유효성분으로서 육산화사비소(As4O6)를 포함하는 폐암, 식도암, 위암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암 및 자궁내막암 예방 또는 치료용 약학 조성물로서,
    상기 육산화사비소는,
    염화나트륨을 100~800℃로 가열한 후 냉각하는 제1공정;
    염화나트륨 위에 삼산화이비소(As2O3)를 올려놓은 후 밀폐 상태에서 100℃에서 1000℃까지 가열한 후 냉각하는 제2공정;
    승화된 비소를 포집하는 여과지에서 결정화된 결정을 분리하는 제3공정; 및
    상기 제3공정에서 얻은 결정을 제2공정의 삼산화이비소 대신 사용하여 제2공정 및 제3공정을 4~10회 반복해서 육산화사비소 결정을 얻는 제4공정;
    을 통해 제조되고,
    하기 (i) 내지 (iii)의 특성을 갖는 육산화사비소의 결정다형 a가 99중량% 이상인 것을 특징으로 하는 폐암, 식도암, 위암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암 및 자궁내막암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
    (i) 단위세포상수:
    a = b = c = 11.0734 Å
    α = β = γ = 90°
    V = 1357.82 Å3
    (ⅱ) As-O 결합길이: 1.786 Å
    (ⅲ) O-As-O 결합각: 98.36°
  2. 삭제
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 육산화사비소는 순도가 99.9% 이상인 것을 특징으로 하는 폐암, 식도암, 위암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암 및 자궁내막암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 결정다형 a는 X-선 분말 회절 분광도에서, 광원파장이 1.5406Å일 때, 회절각 2θ 10o~50o 범위에서 1o/min의 속도(scan step 0.02o)로 표시된 피크가 13.84, 27.88, 32.32, 35.3, 39.84, 42.38, 46.34, 48.6, 및 49.34로 나타나는 것을 특징으로 하는 폐암, 식도암, 위암, 대장암, 전립선암, 췌장암, 자궁경부암, 난소암 및 자궁내막암 예방 또는 치료용 약학 조성물.
  5. 삭제
  6. 삭제
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CN202310686518.4A CN116672363A (zh) 2016-12-09 2017-03-06 六氧化四砷组合物在制备用于预防或治疗癌的药物组合物中的用途
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MX2019006622A MX2019006622A (es) 2016-12-09 2017-12-04 Composicion farmaceutica para la prevencion o tratamiento de cancer, que comprende polimorfo cristalino de hexoxido de tetraarsenico.
AU2017371040A AU2017371040B2 (en) 2016-12-09 2017-12-04 Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising tetraarsenic hexoxide crystalline polymorph
US16/467,593 US11191779B2 (en) 2016-12-09 2017-12-04 Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising tetraarsenic hexoxide crystalline polymorph
BR112019010999A BR112019010999A2 (pt) 2016-12-09 2017-12-04 composição farmacêutica para prevenção ou tratamento de câncer, compreendendo o polimorfo cristalino de hexóxido tetra-arsênico
CA3044514A CA3044514C (en) 2016-12-09 2017-12-04 Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising tetraarsenic hexoxide crystalline polymorph
PCT/KR2017/014082 WO2018105972A1 (ko) 2016-12-09 2017-12-04 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 암 예방 또는 치료용 약학 조성물
EP17878772.7A EP3552611A4 (en) 2016-12-09 2017-12-04 PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING CANCER WITH CRYSTALLINE TETRAARSEN HEXOXIDE POLYMORPH
JP2019529224A JP6824409B2 (ja) 2016-12-09 2017-12-04 六酸化四砒素の結晶多形を含む癌予防または治療用薬学組成物
ZA2019/03059A ZA201903059B (en) 2016-12-09 2019-05-16 Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising tetraarsenic hexoxide crystalline polymorph
IL267132A IL267132B (en) 2016-12-09 2019-06-06 A pharmaceutical preparation for the prevention or treatment of cancer that includes crystalline polymorphs of tetra arsenic hexoxide
CL2019001565A CL2019001565A1 (es) 2016-12-09 2019-06-07 Composición farmacéutica para prevenir o tratar el cáncer, comprendiendo el polímorfo cristalino del hexoxido tetraarsénico.
PH12019501292A PH12019501292A1 (en) 2016-12-09 2019-06-07 Pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising tetraarsenic hexoxide crystalline polymorph

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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3495367T (pt) 2012-06-13 2020-11-12 Incyte Holdings Corp Compostos tricíclicos substituídos como inibidores de fgfr
TWI715901B (zh) 2013-04-19 2021-01-11 美商英塞特控股公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
CN113004278B (zh) 2015-02-20 2023-07-21 因赛特控股公司 作为fgfr抑制剂的双环杂环
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
CR20200591A (es) 2018-05-04 2021-03-31 Incyte Corp Sales de un inhibidor de fgfr
WO2019213544A2 (en) 2018-05-04 2019-11-07 Incyte Corporation Solid forms of an fgfr inhibitor and processes for preparing the same
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
WO2021007269A1 (en) 2019-07-09 2021-01-14 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
TW202128685A (zh) 2019-10-14 2021-08-01 美商英塞特公司 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
CA3162010A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
EP4069696A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US12012409B2 (en) 2020-01-15 2024-06-18 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
KR102240693B1 (ko) * 2020-05-18 2021-04-15 주식회사 케마스 육산화사비소를 포함하는 코로나바이러스 감염증의 예방 또는 치료용 약학조성물
CA3220274A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100272835B1 (ko) * 1998-05-08 2000-11-15 배일주 천연 화학물질 육산화사비소의 신규한 항종양 치료제로서의 용도 및 그 약학적 조성물
EP1621077B1 (en) 1997-10-15 2008-09-24 Polarx Biopharmaceuticals, Inc. Phamaceutical compositions comprising arsenic trioxide for the treatment of a tumor of the central nervous system

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9814857A (pt) 1997-11-10 2001-12-26 Sloan Kettering Inst Cancer Processos para tratar leucemia, câncer sólido eleucemia, linfoma ou tumores sólidos em umhumano, e para fabricar uma composiçãofarmacêutica estéril, e, a respectiva composiçãofarmacêutica estéril
US7261906B2 (en) 1998-05-08 2007-08-28 Ill-Ju Bae Anti-cancer therapy agent of arsenic hexoxide (As4O6) of a natural chemical substance and its pharmaceutical composition
DE19821508C2 (de) 1998-05-13 2002-08-29 Trelleborg Automotive Tech Ct Zweikammer-Motorlager
KR20020095835A (ko) 2001-06-16 2002-12-28 배일주 아폽토시스 유도제
TWI296527B (en) 2003-04-23 2008-05-11 Inst Of Nuclear Energy Res Rocaec Radioactive aesenic-containing compounds and their uses in the treatment of tumors
US8945505B2 (en) 2007-02-02 2015-02-03 Panaphix, Inc. Use of arsenic compounds for treatment of pain and inflammation
KR101572529B1 (ko) 2008-11-14 2015-11-27 배일주 암 치료를 위한 육산화사비소의 병용요법
NZ734201A (en) 2015-02-01 2024-03-22 Syros Pharmaceuticals Inc High surface-area lyophilized compositions comprising arsenic for oral administration in patients
KR101755556B1 (ko) 2016-11-18 2017-07-07 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 뇌암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101834366B1 (ko) 2016-11-21 2018-03-05 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 유방암 예방 또는 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법
KR101844049B1 (ko) 2016-12-05 2018-03-30 주식회사 케마스 육산화사비소의 결정다형을 포함하는 간암 예방 또는 치료용 약학 조성물

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1621077B1 (en) 1997-10-15 2008-09-24 Polarx Biopharmaceuticals, Inc. Phamaceutical compositions comprising arsenic trioxide for the treatment of a tumor of the central nervous system
KR100272835B1 (ko) * 1998-05-08 2000-11-15 배일주 천연 화학물질 육산화사비소의 신규한 항종양 치료제로서의 용도 및 그 약학적 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
MY197417A (en) 2023-06-16
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AU2017371040A1 (en) 2019-06-20
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WO2018105972A1 (ko) 2018-06-14
CN108606979A (zh) 2018-10-02

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