KR20220101083A - 항바이러스 헤테로사이클릭 화합물 - Google Patents

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애덤 스치마니악
케빈 맥그래스
지안밍 유
타일러 만
롱 응우옌
카이청 주
인종 김
얏선 오
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이난타 파마슈티칼스, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 인간 호흡기세포 융합 바이러스(HRSV) 또는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV) 억제제를 억제하는 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭을 개시한다:
Figure pct00584

본 발명은 추가로 HRSV 또는 HMPV 감염으로 고생하는 대상체에게 투여하기 위한 상기 언급된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 대상체에서 HRSV 또는 HMPV 감염을 치료하는 방법에 관한 것이다.

Description

항바이러스 헤테로사이클릭 화합물
관련 출원
본 출원은 2019년 10월 4일에 출원된 미국 가출원 제62/910,712호, 2020년 1월 20일에 출원된 미국 가출원 제62/959,230호 및 2020년 6월 12일에 출원된 미국 가출원 제63/038,234호의 이익을 주장한다. 상기 가출원의 전체 교시내용은 본원에 참고로 포함된다.
기술분야
본 발명은 일반적으로 호흡기세포 융합 바이러스(RSV: Respiratory Syncytial Virus) 억제제 및 인간 메타뉴모바이러스(HMPV: Human Metapneumovirus) 억제제로서 유용한 화합물 및 약제학적 조성물에 관한 것이다.
인간 호흡기세포 융합 바이러스(HRSV: human respiratory syncytial virus)는 비분절화된 단일 가닥 선형 RNA 게놈을 함유하는 네가티브 센스 바이러스이다. 뉴모비리다에(Pneumoviridae) 속에서의 2개의 혈청형의 파라믹소바이러스(Paramyxovirus)로서, HRSV는 11개의 단백질을 암호화하는 10개의 유전자를 함유한다. RNA 게놈과 함께 뉴클레오캡시드 단백질(N), RNA 중합효소 단백질(L), 포스포단백질(P) 및 전사 항-종결 인자(M2-1)는 리보뉴클레오단백질(RNP: ribonucleoprotein) 복합체를 구성한다. 몇몇 소분자 화합물은 RNP 복합체를 표적화하는 것으로 나타났다. 추가적으로, 숙주에 대한 바이러스 부착에 가장 중요한 융합 단백질(F)이 광범위하게 연구되었다. 억제제와 상호작용하는 F 단백질의 고해상 구조가 획득되었지만, N 단백질에 의한 구조 연구는 더 일찍 개발 중에 있다. HRSV 단백질 연구 및 조사의 직접적인 결과로, F 단백질, L 단백질 및 N 단백질는 약물 개발 노력의 주요 초점이었다.
HRSV 약물 개발에서의 증가된 노력은 모든 연령의 환자에서 급성 하기도 감염(ALRI: acute lower respiratory infection)의 주원인인 HRSV의 결과이다. 호흡기 감염 이외에, HRSV 감염 동안 고위험에 있는 환자 집단은 노인, 면역손상자, 2세 이하까지 아동 및 만성 폐쇄성 폐 장애(COPD: chronic obstructive pulmonary disorder) 또는 만성 심부전(CHF: chronic heart failure)을 갖는 환자를 포함한다. HRSV는 4년에 걸쳐 미국 노인 집단에서 177,500건의 병원 입원 및 14,000건의 사망을 야기하는 것으로 발견되었다. 거의 모든 아동이 출생 후 처음 3년에 HRSV로 감염되고 HRSV 감염이 조산아에서 더 심각하다고 잘 알려져 있다. 사실, HRSV는 미국에서 1세 미만의 유아에서 기관지염 및 폐렴의 가장 흔한 원인이다. 5세 미만의 아동에서 세계적으로 대략 320만건의 입원 및 66,000건의 사망이 HRSV로 인한다고 추정된다. HRSV는 인플루엔자보다 1세 미만인 유아의 더 많은 사망 및 더 많은 유아 입원과 연관된다.
HRSV 감염은 또한 건강한 개체에 영향을 미칠 수 있고, 심지어 2개월의 과정에 걸쳐 반복된 HRSV 감염이 발생할 수 있다. 증상은 건강한 개체에서 감기와 유사하지만, 더 심각한 경우에 열, 천명, 빠르고 어려운 호흡 및 청색증이 발생한다.
현재, HRSV 감염을 위한 치료 옵션은 꽤 제한되고, 현재까지 비성공적인 시도로 백신이 없다. 팔리비주맙은 예방적 사용을 위해 허가된 단일클론 항체이지만, 이의 사용은 이의 높은 가격으로 인해 제한된다. 팔리비주맙은 일반적으로 고위험 유아, 예컨대 조숙아 또는 심장/폐 질환을 갖지만, 입원을 감소시키는 데 불과 60% 효과적인 사람에 오직 사용된다. 리바비린은 흡입 치료 옵션으로서 허가되었지만, 이의 유효성은 제한되고, 이와 연관된 안전성 우려가 있다. 치료 옵션 및 HRSV 전염병의 일치하는 계절성을 고려하여, HRSV의 치료를 위한 새로운 치료제의 개발이 바람직하다.
하기 간행물에 개시된 몇몇 RSV 융합 억제제가 있었다: WO 2010/103306호, WO 2012/068622호, WO 2013/096681호, WO 2014/060411호, WO 2013/186995호, WO 2013/186334호, WO 2013/186332호, WO 2012 080451호, WO 2012/080450호, WO 2012/080449호, WO 2012/080447호, WO 2012/080446호, WO 2015/110446호, WO 2017/009316호, [J. Med. Chem. 2015, 58, 1630-1643, Bioorg. Med. Chem. Lett., 2015, 25, 976-981] 및 [Nat. Commun., 2017, 8, 167]. HRSV의 치료를 위한 다른 N-단백질 억제제의 예는 하기 간행물에 개시되어 있다: WO 2004/026843호, [J. Med. Chem. 2006, 49, 2311-2319] 및 [J. Med. Chem. 2007, 50, 1685-1692]. HRSV에 대한 L-단백질 억제제의 예는 하기 간행물에 개시되어 있다: WO 2011/005842호, WO 2005/042530호, [Antiviral Res. 2005, 65, 125-131] 및 [Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 6789-6793]. 뉴클레오사이드/중합효소 억제제의 예는 하기 간행물에 개시되어 있다: WO 2011/ 005842호, WO 2013/242525호, WO 2014/031784호, WO 2015/026792호, WO 2016/ 0055791호, WO 2016/138158호 및 [J. Med. Chem. 2015, 58, 1862-1878].
마찬가지로, 2001년에 van Den Hoogen에 의해 발견된 뉴모비리다에 과 및 메타뉴모바이러스 속에 속하는 인간 메타뉴모바이러스(HMPV), 음성-센스, 단일-가닥 RNA 엔벨로핑된 바이러스는 또한 급성 하기도 감염(ALRTI)의 흔한 원인이다. 이 바이러스는 대개는 가볍지만, 고위험 그룹, 예컨대 5세 미만의 아동, 65세가 넘는 노인 성인 및 기저 질환(예를 들어, 만성 폐쇄성 폐 질환(COPD), 천식, 울혈성 심부전 또는 당뇨병)을 갖는 성인에서 심각하고 ??을 위협할 수 있다. 65세가 넘는 건강한 성인에서, HMPV 감염의 연간 발생률은 1,000명당 1.2명이고, 질환(예를 들어, COPD)의 38%이고, 개체는 증상성 질환 및 의학 관리에 대한 요건을 가질 가능성이 2배이다. 면역손상된 개체에서, HMPV는 폐 이식에서의 총 호흡기 감염의 6% 및 줄기 세포 이식과 연관된 하기도 감염의 3%의 원인이다. HMPV 감염은 또한 급성 이식편 거부와 연관되는 것으로 생각된다.
HRSV와 같이, 감염은 당단백질(G) 단백질 상호작용을 통해 표적 세포에 부착하고 이어서 F 단백질을 통해 융합한다고 생각된다. HMPV L 단백질 서열은 HRSV L 단백질에 동종성이다.
HMPV 감염은 (HRSV를 넘어) 아동에서 하기도 감염의 제2의 가장 흔한 원인이고, 또한 노인 집단에서 문제가 있다. 임상 단리물에서 4개의 HMPV 하위유형(A1, A2, B1 및 B2)이 있다. 초기 감염 후에 아동에 걸쳐 재감염이 발생한다. HMPV 감염에 대한 치료제가 현재 이용 가능하지 않다.
HRSV 및 HMPV 전염병의 계절성 및 예측성, 노인 상황에서의 HRSV 전염병, 및 고위험 유아에서의 감염의 심각성을 고려하여, HRSV 및 HMPV에 대한 강력하고 효과적인 치료에 대한 필요성이 명확하다. 본 발명은 HRSV-A/B 및 HMPV에 대해 강력한 헤테로사이클릭 분자인 화합물을 확인하였다. 본 발명은 이들 분자를 제조하는 방법, RSV 세포-기반 검정, HMPV-GFP 세포-기반 검정을 위한 방법 및 HRSV/HMPV 감염을 치료하는 가능성을 갖는 소분자를 포함한다.
본 발명은 바이러스(특히 HRSV 또는 HMPV) 감염을 치료하거나 예방하기 위해 사용될 수 있는 화학식 (I)에 의해 표시되는 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 및 프로드럭을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식 중,
A는
1) 임의로 치환된 아릴; 및
2) 임의로 치환된 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
B는 O 또는 S이고;
R1 및 R2는 각각 독립적으로
1) 수소;
2) 불소; 및
3) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
대안적으로, R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 임의로 치환된 3원 내지 6원 고리를 형성하고;
Z는
1) 수소;
2) 할로겐;
3) 하이드록시;
4) 시아노;
5) 니트로;
6) 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시; 및
7) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
W는
1) 수소;
2) 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시;
3) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; 및
4) 임의로 치환된 -C3-C6 사이클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고;
G는
1) -C(O)OR12;
2) -C(O)NR11R12;
3) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬-CN;
4) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬-C(O)NR11R12;
5) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬-C(O)NR11S(O)2R12;
6) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬-OC(O)NR11R12;
7) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬-NHR13;
8) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬-NHC(O)R13으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
n은 1, 2 또는 3이고; 바람직하게는 n은 1 또는 2이고;
Y는 O, S, S(O)2 또는 NR14이고;
E는
1) 임의로 치환된 아릴;
2) 임의로 치환된 헤테로아릴;
3) 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, 및
4) 임의로 치환된 알키닐로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R3은 하이드록시 또는 불소이고;
R4는
1) 수소;
2) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
3) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬; 및
4) 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
R11은 각각의 경우에
1) 수소;
2) 임의로 치환된 -C1-C8-알킬;
3) 임의로 치환된 -C3-C8-사이클로알킬;
4) 임의로 치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클릭;
5) 임의로 치환된 아릴;
6) 임의로 치환된 아릴알킬;
7) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
8) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R12는 각각의 경우에
1) 수소;
2) 임의로 치환된 -C1-C8-알킬;
3) 임의로 치환된 -C3-C8-사이클로알킬;
4) 임의로 치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클릭;
5) 임의로 치환된 아릴;
6) 임의로 치환된 아릴알킬;
7) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
8) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
대안적으로, R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져, 3원 내지 12원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 바람직하게는 상기 3원 내지 12원 헤테로사이클릭 고리는 비제한적인 예로서 모르폴리닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 피롤리디닐 및 아제티딘이고;
R13은 각각의 경우에
1) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
2) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
3) 임의로 치환된 4원 내지 8원 헤테로사이클릭;
4) 임의로 치환된 아릴;
5) 임의로 치환된 아릴알킬;
6) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
7) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R14는
1) 수소;
2) 임의로 치환된 -C1-C8-알킬; 및
3) 임의로 치환된 -C3-C8-사이클로알킬로부터 선택되고;
상기 기재된 각각의 바람직한 기는 1개의, 임의의 또는 모든 다른 바람직한 기와 조합되어 취해질 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에는 상기 기재된 것과 같은 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 있다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, B는 O이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, Y는 O이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, B는 O이고, Y는 O이고, n은 1 또는 2이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, R1은 수소 또는 F이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, R2는 수소 또는 F이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, Z는 수소, Cl 또는 F이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, R1은 수소이고, R2는 수소이고, Z는 수소이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, W는 임의로 치환된 메틸, 임의로 치환된 에틸 또는 임의로 치환된 사이클로프로필이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, W는 -CH3 또는 -CF3이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, R3은 -OH이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, R4는 임의로 치환된 메틸이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, R3은 OH이고, R4는 CF3이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, R1은 수소이고, R2는 수소이고, R3은 OH이고, R4는 CF3이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, G는 임의로 치환된 -C(O)NR11R12이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, G는 -CH2NHR13, -CH2C(O)NR11R12, -CH2NHC(O)R13, -CH2OC(O)NR11R12, -CH2CN 또는 - CH2C(O)NR11S(O)2R12이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, A는 수소 원자의 제거에 의해 하기 중 하나로부터 선택된다:
Figure pct00002
.
상기 식 중, 이들 기의 각각은 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, A는 이하에 기재된 기로부터 선택된다:
Figure pct00003
Figure pct00004
상기 식 중, 이들 기의 각각은 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, A는
Figure pct00005
또는
Figure pct00006
이고, Ra는 수소, 할로겐, -CN, -NO2, -OR11, -NR11R12, -NR11C(O)R12, -NR11S(O)2R12, -S(O)2R12, -S(O)2NR11R12, -NR11C(O)NR11R12, -C(O)R11, -C(O)OR11, -C(O)NR11R12, 임의로 치환된 -C1-C6 알킬, 임의로 치환된 -C3-C8-사이클로알킬, 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Rb 및 Rb'는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, -OR11, -NR11R12, 임의로 치환된 -C1-C6-알킬, 임의로 치환된 -C3-C8-사이클로알킬, 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 헤테로아릴로부터 선택된다. 대안적으로, Rb 및 Rb'는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 페닐 고리와 융합된 4원 내지 7원 고리를 형성한다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, E는 임의로 치환된 아릴, 바람직하게는 임의로 치환된 페닐이다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, E는 수소 원자의 제거에 의해 하기 중 하나로부터 선택된다:
Figure pct00007
상기 식 중, 이들 기의 각각은 임의로 치환된다.
화학식 (I)의 화합물의 소정의 실시형태에서, E는 이하에 기재된 기로부터 선택된다:
Figure pct00008
.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00009
상기 식 중, A, B, R1, R2, Z, W, G, n, Y, E, R3 및 R4는 이전에 정의된 것과 같다.
바람직한 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ib)에 도시된 입체화학을 갖는다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IIa) 또는 화학식 (IIb), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00010
상기 식 중, A, R1, R2, W, G, n, Y, E, R3 및 R4는 이전에 정의된 것과 같다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IIIa) 또는 화학식 (IIIb), 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00011
상기 식 중, A, W, G, n, Y, E, n, R3 및 R4는 이전에 정의된 것과 같다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IVa) 내지 화학식 (IVd) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00012
상기 식 중, A, W, G, Y, E, R3 및 R4는 이전에 정의된 것과 같다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Va) 내지 화학식 (Vd) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00013
상기 식 중, A, W, G, E, R14, R3 및 R4는 이전에 정의된 것과 같다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIa) 내지 화학식 (VId) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00014
상기 식 중, A, W, G, E, R14, R3 및 R4는 이전에 정의된 것과 같다. 바람직하게는, W는 임의로 치환된 메틸이고; 더 바람직하게는, W는 -CH3 또는 -CF3이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII-1) 내지 화학식 (VII-12) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00015
Figure pct00016
상기 식 중, A, W, E, R11, R12, R13, R14, R3 및 R4는 이전에 정의된 것과 같다. 바람직하게는, W는 임의로 치환된 메틸이고; 더 바람직하게는, W는 -CH3 또는 -CF3이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VII-1a) 내지 화학식 (VII-12a) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00017
상기 식 중, A, W, E, R11, R12, R13, R14, R3 및 R4는 이전에 정의된 것과 같다. 바람직하게는, W는 임의로 치환된 메틸이고; 더 바람직하게는, W는 -CH3 또는 -CF3이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIIIa) 내지 화학식 (VIIId) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00018
상기 식 중, 각각의 R21은 독립적으로 임의로 치환된 메틸, 할로, -CN, -OR11 또는 -NR11R12이고; m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; A, W, G, R11, R12, R14, R3 및 R4는 이전에 정의된 것과 같다. 바람직하게는, 각각의 R21은 독립적으로 할로 또는 임의로 치환된 메틸이고, m은 1 또는 2이다. 더 바람직하게는, 각각의 R21은 독립적으로 -F, -Cl, -CN, -CF3, -CH2F 또는 -CHF2이고, m은 1 또는 2이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (VIIIe) 내지 화학식 (VIIIh) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00019
상기 식 중, R21, m, A, W, G, R14, R3 및 R4는 이전에 정의된 것과 같다. 바람직하게는, 각각의 R21은 독립적으로 할로 또는 임의로 치환된 메틸이고, m은 1 또는 2이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IXa) 내지 화학식 (IXd) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00020
상기 식 중, R21, m, R3, R4, A, W, R11, R12 및 R14는 이전에 정의된 것과 같다. 바람직하게는, 각각의 R21은 독립적으로 할로 또는 임의로 치환된 메틸이고, m은 1 또는 2이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (IXe) 내지 화학식 (IXh) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00021
상기 식 중, R21, m, R3, R4, A, W, R11, R12 및 R14는 이전에 정의된 것과 같다. 바람직하게는, R21은 할로 또는 임의로 치환된 메틸이고, m은 1 또는 2이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (X-1) 내지 화학식 (X-6) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00022
상기 식 중, m'는 0, 1 또는 2이고; R21, A, W, R11, R12 및 R13은 이전에 정의된 것과 같다. 바람직하게는 m'는 2이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (X-1a) 내지 화학식 (X-6a) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00023
상기 식 중, R21, m', A, W, R11, R12 및 R13은 이전에 정의된 것과 같다. 바람직하게는 m'는 2이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XI-1) 내지 화학식 (XI-12) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00024
Figure pct00025
상기 식 중, R21, m', A, R11, R12 및 R13은 이전에 정의된 것과 같다. 바람직하게는 m'는 2이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XI-1a) 내지 화학식 (XI-12a) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00026
상기 식 중, R21, m', A, R11, R12 및 R13은 이전에 정의된 것과 같다. 바람직하게는 m'는 2이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XIVa) 내지 화학식 (XIVd) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00027
상기 식 중, W, R21, m', R11 및 R12는 이전에 정의된 것과 같다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XIVe) 내지 화학식 (XIVh) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00028
상기 식 중, W, R21, m', R11 및 R12는 이전에 정의된 것과 같다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVa) 내지 화학식 (XVd) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00029
상기 식 중, 각각의 R31은 독립적으로 할로; -CN; -NO2, -OR11; -NR11R12; -NR11C(O)R12; -NR11S(O)2R12; -S(O)2R12; -S(O)2NR11R12, -NR11C(O)NR11R12; -C(O)R11, -C(O)OR11; -C(O)NR11R12; 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; 임의로 치환된 -C3-C8-사이클로알킬; 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 아릴; 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고, W, m', R3, R4, R21, R11 및 R12는 이전에 정의된 것과 같다. 소정의 실시형태에서, 2개의 인접한 R31 기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 4원 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭을 형성하고, 상기 4원 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭은 페닐 또는 퀴놀리닐과 융합된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVe) 내지 화학식 (XVh) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00030
상기 식 중, W, m', R3, R4, R21, R31, R11 및 R12는 이전에 정의된 것과 같다. 소정의 실시형태에서, 2개의 인접한 R31 기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 4원 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 4원 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭은 페닐 또는 퀴놀리닐과 융합된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVa) 내지 화학식 (XVh) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시되고, 여기서 R3은 -OH이고, R4는 -CH3, -CF3 또는 사이클로프로필이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVa-1) 내지 화학식 (XVb-1), 화학식 (XVc-1) 내지 화학식 (XVc-4), 화학식 (XVd-1) 내지 화학식 (XVd-4) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00031
상기 식 중, 각각의 R32는 독립적으로 할로겐, -OR11; -NR11R12, 임의로 치환된 -C1-C6-알킬; 임의로 치환된 -C3-C8-사이클로알킬; 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 아릴; 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; W, m', R3, R4, R21, R31, R11 및 R12는 이전에 정의된 것과 같다. 소정의 실시형태에서, 2개의 인접한 R32 기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 4원 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 4원 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭은 페닐 또는 퀴놀리닐과 융합된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVa-1) 내지 화학식 (XVb-1), 화학식 (XVc-1) 내지 화학식 (XVc-4), 화학식 (XVd-1) 내지 화학식 (XVd-4) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시되고, 여기서 R3은 -OH이고, R4는 -CH3, -CF3 또는 사이클로프로필이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVe-1) 내지 화학식 (XVf-1), 화학식 (XVg-1) 내지 화학식 (XVg-4), 화학식 (XVh-1) 내지 화학식 (XVh-4) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00032
상기 식 중, W, m', R3, R4, R21, R31, R32, R11 및 R12는 이전에 정의된 것과 같다. 소정의 실시형태에서, 2개의 인접한 R32 기는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 4원 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 고리를 형성하고, 상기 4원 내지 12원 카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭은 페닐 또는 퀴놀리닐과 융합된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVe-1) 내지 화학식 (XVf-1), 화학식 (XVg-1) 내지 화학식 (XVg-4), 화학식 (XVh-1) 내지 화학식 (XVh-4) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시되고, R3은 -OH이고, R4는 -CH3, -CF3 또는 사이클로프로필이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVIa) 내지 화학식 (XVIh) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00033
상기 식 중, R22는 수소, 할로겐, -OR11; -NR11R12, 임의로 치환된 -C1-C6-알킬; 임의로 치환된 -C3-C8-사이클로알킬; 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 아릴; 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; W, R31, R21, m', R3, R4, R11 및 R12는 이전에 정의된 것과 같다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVIa) 내지 화학식 (XVIh) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시되고, 여기서 R3은 -OH이고, R4는 -CH3, -CF3 또는 사이클로프로필이다:
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVIIa) 내지 화학식 (XVIIh) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00034
상기 식 중, W, R21, R22, R31, m', R3, R4, R11 및 R12는 이전에 정의된 것과 같다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVIIa) 내지 화학식 (XVIIh) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시되고, 여기서 R3은 -OH이고, R4는 -CH3, -CF3 또는 사이클로프로필이다:
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVIIIa) 내지 화학식 (XVIIId) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00035
상기 식 중, R23은 수소, 임의로 치환된 -C1-C6-알킬; 임의로 치환된 -C3-C8-사이클로알킬; 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭; 임의로 치환된 아릴; 또는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; R3, R4, A, W, R11, R12 및 R14는 이전에 정의된 것과 같다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVIIIe) 내지 화학식 (XVIIIh) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시된다:
Figure pct00036
상기 식 중, R23, R3, R4, A, W, R11, R12 및 R14는 이전에 정의된 것과 같다.
본 발명의 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (XVIIIa) 내지 (XVIIIh) 중 하나, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드럭으로 표시되고, 여기서 R3은 -OH이고, R4는 -CH3, -CF3 또는 사이클로프로필이다.
본원에서 본 발명의 설명이 화학 결합의 법칙 및 규칙과 일치하여 해석되어야 한다고 이해될 것이다. 일부 경우에, 임의의 소정의 위치에서 치환기를 수용하기 위해 수소 원자를 제거하는 것이 필요할 수 있다.
분자에서 특정 위치에서의 임의의 치환기 또는 변수(예를 들어, R1, R2 등)의 정의가 그 분자에서 어딘가에서 이의 정의와 독립적인 것으로 의도된다.
본 발명의 화합물이 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있고, 라세미, 부분입체이성질체 및 광학 활성 형태로 존재할 수 있다고 또한 이해될 것이다. 본 발명의 소정의 화합물이 상이한 호변이체 형태로 존재할 수 있다고 여전히 이해될 것이다. 모든 호변이체는 본 발명의 범위 내에 고려된다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 대상체에서 RSV 활성의 예방 또는 치료 및 RSV 감염을 치료하기 위한 방법을 제공한다. 상기 방법은 치료학적 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 RSV의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도를 제공한다.
이와 같이, 일 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 스테로이드 소염 화합물, 예를 들어 부데소니드 또는 플루티카손과 조합된다. 바람직한 실시형태에서, 스테로이드는 면역-억제 효과를 최소화하기 위해 저용량으로 투여된다. 다른 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 비스테로이드 소염 화합물, 예를 들어 류코트리엔 길항제, 예컨대 Singulair(Merck) 또는 아콜레이트(Astra Zeneca), 포스포디에스터라제 4 억제제, 예컨대 로플루밀라스트(Altana), TNF 알파 억제제, 예컨대 Enbrel(Amgen), Remicade(Centocor), Humira(Abbott) 또는 CDP870(Celltech) 또는 NSAIDS와 조합된다. 추가의 실시형태에서, 화학식 (I)의 화합물은 인터류킨 8 또는 인터류킨 9 억제제와 조합된다. 본 발명은 이와 같이 또한 RSV의 치료에서의 동시의, 별개의 또는 순차적 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 소염 화합물을 함유하는 생성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염과 항-인플루엔자 화합물의 조합 및 동반 RSV 및 인플루엔자 감염의 치료에서의 이러한 조합의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 이와 같이 또한 동반 RSV 및 인플루엔자 감염의 치료에서의 동시의, 별개의 또는 순차적 사용을 위한 화학식 (I)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 항-인플루엔자 화합물을 함유하는 생성물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 다양한 투여 형태로 투여될 수 있다. 이와 같이, 이들은 경구로, 예를 들어 정제, 트로키, 로젠지, 수성 또는 유성 현탁액, 분산성 분말 또는 과립으로 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 피하로, 정맥내로, 근육내로, 흉골내로, 진피내로 또는 점적 기법에 의하든 비경구로 투여될 수 있다. 화합물은 또한 좌제로서 투여될 수 있다.
일 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 비강내 또는 기관지내 투여에 의해 투여된다. 본 발명은 또한 (a) 상기 정의된 것과 같은 화학식 (I)의 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 (b) 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제를 함유하는 흡입기 또는 분무기를 제공한다.
본 발명은 또한 이러한 벤조디아제핀 유도체, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 통상적으로 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 희석제와의 투여를 위해 제형화된다. 예를 들어, 고체 경구 형태는 활성 화합물과 함께 희석제, 예를 들어 락토스, 덱스트로스, 사카로스, 셀룰로스, 옥수수 전분 또는 감자 전분; 활택제, 예를 들어 실리카, 탈크, 스테아르산, 스테아르산마그네슘 또는 스테아르산칼슘, 및/또는 폴리에틸렌 글리콜; 결합제; 예를 들어 전분, 아라비아 검, 젤라틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 피롤리돈; 붕해제, 예를 들어 전분, 알긴산, 알기네이트 또는 나트륨 전분 글리콜레이트; 발포성 혼합물; 염료; 감미료; 습윤제, 예컨대 레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트; 및 일반적으로 약제학적 제형에서 사용된 비독성 및 약물학적 불활성 물질을 함유할 수 있다. 이러한 약제학적 제제는 공지된 수단으로, 예를 들어 혼합, 괴랍화, 타정, 당 코팅 또는 필름 코팅 공정에 의해 제조될 수 있따.
경구 투여를 위한 액체 분산액은 시럽, 에멀션 및 현탁액일 수 있다. 시럽은 담체로서 예를 들어 사카로스 또는 사카로스와 글리세린 및/또는 만니톨 및/또는 소르비톨을 함유할 수 있다.
현탁액 및 에멀션은 담체로서 예를 들어 천연 검, 한천, 알긴산나트륨, 펙틴, 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 또는 폴리비닐 알코올을 함유할 수 있다. 근육내 주사를 위한 현탁액 또는 용액은 활성 화합물과 함께 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 멸균수, 올리브 오일, 에틸 올레에이트, 글리콜, 예를 들어 프로필렌 글리콜 및 원하는 경우 리도카인 하이드로클로라이드의 적합한 양을 함유할 수 있다.
주사 또는 점적을 위한 용액은 담체로서, 예를 들어 멸균수를 함유할 수 있거나, 바람직하게는 이들은 멸균, 수성, 등장성 식염수 용액의 형태일 수 있다.
본 발명은 또한 인간 또는 동물 신체를 치료하는 방법에 사용하기 위한 상기 정의된 것과 같은 신규의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 정의된 것과 같은 신규의 화합물 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 바람직하게는, 약제학적 조성물은 본원에 정의된 것과 같은 신규의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 상기에 정의된 것과 같다. 본 발명의 신규의 화합물은 통상적으로 상기 정의된 방식으로 투여되고, 화합물은 상기 정의된 방식의 투여를 위해 통상적으로 제형화된다.
바람직하게는, 약제학적 조성물은 본 발명의 신규의 화합물의 광학 활성 이성질체를 포함한다. 이와 같이, 예를 들어 오직 하나의 키랄 중심을 함유하는 본 발명의 바람직한 신규의 화합물은 실질적으로 순수한 형태의 R 거울상이성질체, 실질적으로 순수한 형태의 S 거울상이성질체 및 과량의 R 거울상이성질체 또는 과량의 S 거울상이성질체를 함유하는 거울상이성질체 혼합물을 포함한다. 약제학적 조성물이 실질적으로 순수한 광학 이성질체인 본 발명의 화합물을 함유하는 것이 특히 바람직하다. 의심을 피하기 위해, 본 발명의 신규의 화합물은 원하면 용매화물의 형태로 사용될 수 있다.
본 발명의 또 추가의 양태는 본원에 기재된 임의의 합성 수단을 사용하여 본원에 기재된 임의의 화합물을 제조하는 공정이다.
정의
본 발명을 기재하기 위해 사용된 다양한 용어의 정의가 하기 열거되어 있다. 이 정의는 개별적으로 또는 더 큰 그룹의 일부로서 특정한 경우에 달리 제한되지 않는 한 본 명세서 및 청구항에 걸쳐 사용되면서 용어에 적용된다.
본원에 사용된 것과 같이 "아릴"이라는 용어는 비제한적인 예로서 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐 및 인데닐을 포함하는 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 단환식, 이환식 또는 다환식 카보사이클릭 고리계를 지칭한다. 다환식 아릴은 적어도 하나의 방향족 고리를 포함하는 다환식 고리계이다. 다환식 아릴은 융합 고리, 공유 부착된 고리 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본원에 사용된 것과 같이 "헤테로아릴"이라는 용어는 S, O 및 N으로부터 선택된 하나 이상의 고리 원자를 갖는 단환식, 이환식 또는 다환식 방향족 라디칼을 지칭하고; 남은 고리 원자는 탄소이고, 여기서 고리 내에 함유된 임의의 N 또는 S는 임의로 산화될 수 있다. 헤테로아릴은 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 옥사디아졸릴, 티오페닐, 푸라닐, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 퀴녹살리닐을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다환식 헤테로아릴은 융합 고리, 공유 부착된 고리 또는 이들의 조합을 포함할 수 있다.
본 발명에 따르면, 방향족 기는 치환되거나 비치환될 수 있다.
"이환식 아릴" 또는 "이환식 헤테로아릴"이라는 용어는 적어도 하나의 고리가 방향족이고; 2개의 고리가 융합되거나 공유 부착될 수 있는 2개의 고리로 이루어진 고리계를 지칭한다.
본원에 사용된 것과 같이 "알킬"이라는 용어는 포화, 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C1-C3 알킬", "C1-C6 알킬", "C1-C10 알킬", "C2-C4 알킬" 또는 "C3-C6 알킬"은 각각 1개 내지 3개, 1개 내지 6개, 1개 내지 10개의 탄소 원자, 2개 내지 4개 및 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알킬 기를 지칭한다. C1-C8 알킬 라디칼의 예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, tert-부틸, 네오펜틸, n-헥실, 헵틸 및 옥틸 라디칼을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 것과 같이 "알케닐"이라는 용어는 단일 수소 원자의 제거에 의한 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C2-C10 알케닐", "C2-C8 알케닐", "C2-C4 알케닐" 또는 "C3-C6 알케닐"은 각각 2개 내지 10개, 2개 내지 8개, 2개 내지 4개 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알케닐 기를 지칭한다. 알케닐 기는 예를 들어 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 1-메틸-2-부텐-1-일, 헵테닐, 옥테닐 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 것과 같이 "알키닐"이라는 용어는 단일 수소 원자의 제거에 의한 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 지칭한다. "C2-C10 알키닐", "C2-C8 알키닐", "C2-C4 알키닐" 또는 "C3-C6 알키닐"은 각각 2개 내지 10개, 2개 내지 8개, 2개 내지 4개 또는 3개 내지 6개의 탄소 원자를 함유하는 알키닐 기를 지칭한다. 대표적인 알키닐 기는 예를 들어 에티닐, 1-프로피닐, 1-부티닐, 헵티닐, 옥티닐 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 것과 같이 "사이클로알킬"이라는 용어는 단환식 또는 다환식 포화 카보사이클릭 고리 또는 이환식 또는 삼환식 기 융합된, 브릿징된 또는 스피로 시스템을 지칭하고, 탄소 원자는 임의로 옥소-치환되거나 임의로 엑소사이클릭 올레핀, 이민 또는 옥심 이중 결합에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알킬 기는 C3-C12 사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C3-C8 사이클로알킬 및 C4-C7 사이클로알킬을 포함한다. C3-C12 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로펜틸, 사이클로옥틸, 4-메틸렌-사이클로헥실, 바이사이클로[2.2.1]헵틸, 바이사이클로[3.1.0]헥실, 스피로[2.5]옥틸, 3-메틸렌바이사이클로[3.2.1]옥틸, 스피로[4.4]노나닐 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 것과 같이 "사이클로알케닐"이라는 용어는 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 갖는 단환식 또는 다환식 카보사이클릭 고리 또는 이환식 또는 삼환식 기 융합된, 브릿징된 또는 스피로 시스템을 지칭하고, 탄소 원자는 임의로 옥소-치환되거나 임의로 엑소사이클릭 올레핀, 이민 또는 옥심 이중 결합에 의해 치환될 수 있다. 바람직한 사이클로알케닐 기는 C3-C12 사이클로알케닐, C3-C8 사이클로알케닐 또는 C5-C7 사이클로알케닐 기를 포함한다. C3-C12 사이클로알케닐의 예는 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헵테닐, 사이클로옥테닐, 바이사이클로[2.2.1]헵트-2-엔일, 바이사이클로[3.1.0]헥스-2-엔일, 스피로[2.5]옥트-4-엔일, 스피로[4.4]논-1-엔일, 바이사이클로[4.2.1]논-3-엔-9-일 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 것과 같이, "아릴알킬"이라는 용어는 알킬렌 사슬이 아릴 기에 부착된 작용기, 예를 들어 -CH2CH2-페닐을 의미한다. "치환된 아릴알킬"이라는 용어는 아릴 기가 치환된 아릴알킬 작용기를 의미한다. 유사하게, "헤테로아릴알킬"이라는 용어는 알킬렌 사슬이 헤테로아릴 기에 부착된 작용기를 의미한다. "치환된 헤테로아릴알킬"이라는 용어는 헤테로아릴 기가 치환된 헤테로아릴알킬 작용기를 의미한다.
본원에 사용된 것과 같이, 단독으로 또는 다른 용어와 조합되어 사용되는 "알콕시"라는 용어는, 달리 기술되지 않는 한, 예를 들어, 메톡시, 에톡시, 1-프로폭시, 2-프로폭시(이소프로폭시) 및 더 고차의 동족체 및 이성질체와 같은 산소 원자를 통해 분자의 나머지에 연결된 지정된 수의 탄소 원자를 갖는 알킬기를 의미한다. 바람직한 알콕시는 (C1-C3) 알콕시이다.
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 헤테로사이클릭 및 사이클로알케닐 모이어티가 또한 지방족 기 또는 지환족 기일 수 있다고 이해된다.
"지방족" 기는 탄소 원자, 수소 원자, 할로겐 원자, 산소, 질소 또는 다른 원자의 임의의 조합으로 이루어진 비방향족 모이어티이고, 임의로 불포화, 예를 들어 이중 결합 및/또는 삼중 결합 중 하나 이상의 단위를 함유한다. 지방족 기의 예는 작용기, 예컨대 알킬, 알케닐, 알키닐, O, OH, NH, NH2, C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH 또는 C(O)NHS(O)2NH2 및 기타, 하나 이상의 작용기를 포함하는 기, (임의로 치환된) 비방향족 탄화수소, 및 (임의로 치환된) 비방향족 탄화수소의 하나 이상의 탄소가 작용기에 의해 대체된 기이다. 지방족 기의 탄소 원자는 임의로 옥소-치환될 수 있다. 지방족 기는 선형, 분지형, 고리형, 또는 이들의 조합일 수 있고, 바람직하게는 약 1개 내지 약 24개의 탄소 원자, 더 통상적으로 약 1개 내지 약 12개의 탄소 원자를 함유한다. 지방족 탄화수소 기 이외에, 본원에 사용된 것과 같이, 지방족 기는 명확히 예를 들어 알콕시알킬, 폴리알콕시알킬, 예컨대 폴리알킬렌 글리콜, 폴리아민 및 폴리이민을 예를 들어 포함한다. 지방족 기는 임의로 치환될 수 있다.
"카보사이클" 또는 "카보사이클릭"이라는 용어는 고리 내의 각각의 원자가 탄소인 포화된, 부분 불포화된 또는 방향족 사이클릭 기를 지칭한다. 카보사이클릭의 예는 사이클로알킬, 사이클로알케닐 및 아릴 기를 포함한다.
"헤테로사이클릭" 또는 "헤테로사이클로알킬"이라는 용어는 상호교환 가능하게 사용될 수 있고, 비방향족 고리 또는 이환식 또는 삼환식 기 융합된, 브릿징된 또는 스피로 시스템을 지창하고, 여기서 (i) 각각의 고리계는 산소, 황 및 질소로부터 독립적으로 선택된 적어도 하나의 이종원자를 함유하고, (ii) 각각의 고리계는 포화 또는 불포화이고, (iii) 질소 및 황 이종원자는 임의로 산화될 수 있고, (iv) 질소 이종원자는 임의로 4급화될 수 있고, (v) 임의의 상기 고리는 방향족 고리에 융합될 수 있고, (vi) 남은 고리 원자는 임의로 옥소-치환되거나 임의로 엑소사이클릭 올레핀, 이민 또는 옥심 이중 결합에 의해 치환될 수 있는 탄소 원자이다. 대표적인 헤테로사이클로알킬 기는 1,3-디옥솔란, 피롤리디닐, 피라졸리닐, 피라졸리디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 모르폴리닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 퀴녹살리닐, 피리다지노닐, 2-아자바이사이클로[2.2.1]-헵틸, 8-아자바이사이클로[3.2.1]옥틸, 5-아자스피로[2.5]옥틸, 1-옥사-7-아자스피로[4.4]노나닐, 7-옥소옥세판-4-일 및 테트라하이드로푸릴을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 헤테로사이클릭 기는 추가로 치환될 수 있다. 헤테로아릴 또는 헤테로사이클릭 기는 (가능한 경우) C 부착 또는 N 부착될 수 있다.
본원에 기재된 임의의 알킬, 알케닐, 알키닐, 지환족, 사이클로알킬, 사이클로알케닐, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클릭, 지방족 모이어티 또는 기타가 또한 동일한 또는 상이한 원자(들)에 있을 수 있는 2개 이상의 기 또는 치환기를 연결하도록 연결로서 사용될 때 2가 기 또는 다가 기일 수 있다고 이해된다. 당업자는 이것이 발생하는 맥락으로부터 임의의 이러한 기의 원자가를 용이하게 결정할 수 있다.
"치환된"이라는 용어는 비제한적인 예로서 -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -C1-C12-알킬; -C2-C12-알케닐, -C2-C12-알키닐, -C3-C12-사이클로알킬, 보호된 하이드록시, -NO2, -N3, -CN, -NH2, 보호된 아미노, 옥소, 티옥소, -NH-C1-C12-알킬, -NH-C2-C8-알케닐, -NH-C2-C8-알키닐, -NH-C3-C12-사이클로알킬, -NH-아릴, -NH-헤테로아릴, -NH-헤테로사이클로알킬, -디알킬아미노, -디아릴아미노, -디헤테로아릴아미노, -O-C1-C12-알킬, -O-C2-C8-알케닐, -O-C2-C8-알키닐, -O-C3-C12-사이클로알킬, -O-아릴, -O-헤테로아릴, -O-헤테로사이클로알킬, -C(O)-C1-C12-알킬, -C(O)-C2-C8-알케닐, -C(O)-C2-C8-알키닐, -C(O)-C3-C12-사이클로알킬, -C(O)-아릴, -C(O)-헤테로아릴, -C(O)-헤테로사이클로알킬, -CONH2, -CONH-C1-C12-알킬, -CONH-C2-C8-알케닐, -CONH-C2-C8-알키닐, -CONH-C3-C12-사이클로알킬, -CONH-아릴, -CONH-헤테로아릴, -CONH-헤테로사이클로알킬, -OCO2-C1-C12-알킬, -OCO2-C2-C8-알케닐, -OCO2-C2-C8-알키닐, -OCO2-C3-C12-사이클로알킬, -OCO2-아릴, -OCO2-헤테로아릴, -OCO2-헤테로사이클로알킬, -CO2-C1-C12 알킬, -CO2-C2-C8 알케닐, -CO2-C2-C8 알키닐, CO2-C3-C12-사이클로알킬, -CO2- 아릴, CO2-헤테로아릴, CO2-헤테로사이클로알킬, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-알킬, -OCONH-C2-C8-알케닐, -OCONH-C2-C8-알키닐, -OCONH-C3-C12-사이클로알킬, -OCONH-아릴, -OCONH-헤테로아릴, -OCONH- 헤테로사이클로-알킬, -NHC(O)H, -NHC(O)-C1-C12-알킬, -NHC(O)-C2-C8-알케닐, -NHC(O)-C2-C8-알키닐, -NHC(O)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)-아릴, -NHC(O)-헤테로아릴, -NHC(O)-헤테로사이클로-알킬, -NHCO2-C1-C12-알킬, -NHCO2-C2-C8-알케닐, -NHCO2- C2-C8-알키닐, -NHCO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHCO2-아릴, -NHCO2-헤테로아릴, -NHCO2- 헤테로사이클로알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-알킬, -NHC(O)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(O)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(O)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(O)NH-아릴, -NHC(O)NH-헤테로아릴, -NHC(O)NH-헤테로사이클로알킬, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH-C1-C12-알킬, -NHC(S)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(S)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(S)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(S)NH-아릴, -NHC(S)NH-헤테로아릴, -NHC(S)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-알킬, -NHC(NH)NH-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)NH-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)NH-아릴, -NHC(NH)NH-헤테로아릴, -NHC(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -NHC(NH)-C1-C12-알킬, -NHC(NH)-C2-C8-알케닐, -NHC(NH)-C2-C8-알키닐, -NHC(NH)-C3-C12-사이클로알킬, -NHC(NH)-아릴, -NHC(NH)-헤테로아릴, -NHC(NH)-헤테로사이클로알킬, -C(NH)NH-C1-C12-알킬, -C(NH)NH-C2-C8-알케닐, -C(NH)NH-C2-C8-알키닐, -C(NH)NH-C3-C12-사이클로알킬, -C(NH)NH-아릴, -C(NH)NH-헤테로아릴, -C(NH)NH-헤테로사이클로알킬, -S(O)-C1-C12-알킬, -S(O)-C2-C8-알케닐, - S(O)-C2-C8-알키닐, -S(O)-C3-C12-사이클로알킬, -S(O)-아릴, -S(O)-헤테로아릴, -S(O)-헤테로사이클로알킬, -SO2NH2, -SO2NH-C1-C12-알킬, -SO2NH-C2-C8-알케닐, -SO2NH- C2-C8-알키닐, -SO2NH-C3-C12-사이클로알킬, -SO2NH-아릴, -SO2NH-헤테로아릴, -SO2NH- 헤테로사이클로알킬, -NHSO2-C1-C12-알킬, -NHSO2-C2-C8-알케닐, -NHSO2-C2-C8-알키닐, -NHSO2-C3-C12-사이클로알킬, -NHSO2-아릴, -NHSO2-헤테로아릴, -NHSO2-헤테로사이클로알킬, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -아릴, -아릴알킬, -헤테로아릴, -헤테로아릴알킬, -헤테로사이클로알킬, -C3-C12-사이클로알킬, 폴리알콕시알킬, 폴리알콕시, -메톡시메톡시, -메톡시에톡시, -SH, -S-C1-C12-알킬, -S-C2-C8-알케닐, -S-C2-C8-알키닐, -S-C3-C12-사이클로알킬, -S-아릴, -S-헤테로아릴, -S-헤테로사이클로알킬 또는 메틸티오-메틸을 포함하는 치환기에 의한 수소 원자의 1개, 2개 또는 3개 이상의 독립적인 대체에 의한 치환을 지칭한다. 소정의 실시형태에서, 치환기는 할로, 바람직하게는 Cl 및 F; C1-C4-알킬, 바람직하게는 메틸 및 에틸; 할로-C1-C4-알킬, 예컨대 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸; C2-C4-알케닐; 할로-C2-C4-알케닐; C3-C6-사이클로알킬, 예컨대 사이클로프로필; C1-C4-알콕시, 예컨대 메톡시 및 에톡시; 할로-C1-C4-알콕시, 예컨대 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시, -CN; -OH; NH2; C1-C4-알킬아미노; 디(C1-C4-알킬)아미노; 및 NO2로부터 독립적으로 선택된다. 아릴, 헤테로아릴, 알킬 및 기타가 추가로 치환될 수 있다고 이해된다. 일부 경우에, 치환된 모이어티에서의 각각의 치환기는 하나 이상의 기에 의해 가능할 때 추가적으로 임의로 치환되고, 각각의 기는 C1-C4-알킬; -CF3, -OCH3, -OCF3, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, -NO2, -CN 및 -NH2로부터 독립적으로 선택된다.
소정의 실시형태에서, 치환된 알킬, 알케닐 또는 알콕시 기는 하나 이상의 할로겐 원자, 바람직하게는 불소 또는 염소 원자로 치환된다. 이러한 치환된 알킬 기는 플루오로메틸, 디플루오로메틸 및 트리플루오로메틸을 포함한다. 이러한 치환된 알콕시 기는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 및 트리플루오로메톡시를 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이 단독으로 또는 다른 치환기의 일부로서 "할로" 또는 할로겐"과 같은 용어는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자를 지칭한다.
본원에 사용된 것과 같이 "임의로 치환된"과 같은 용어는 언급된 기가 치환되거나 비치환될 수 있다는 것을 의미한다. 일 실시형태에서, 언급된 기는 0개의 치환기로 임의로 치환되고, 즉 언급된 기는 비치환된다. 다른 실시형태에서, 언급된 기는 본원에 기재된 기로부터 개별적으로 및 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 기(들)로 임의로 치환된다.
"수소"라는 용어는 수소 및 중수소를 포함한다. 게다가, 원자의 언급은 생성된 화합물이 약제학적으로 허용 가능한 한 그 원자의 다른 동위원소를 포함한다.
소정의 실시형태에서, 본원에서 각각의 화학식의 화합물은 동위원소로 표지된 화합물을 포함하는 것으로 정의된다. "동위원소로 표지된 화합물"은 적어도 하나의 원자 위치가 그 동위원소의 자연 풍부도보다 상당히 더 높은 수준으로 설계된 원소의 특정 동위원소에서 풍부한 화합물이다. 예를 들어, 화합물에서의 하나 이상의 수소 원자 위치는 중수소의 자연 풍부도보다 상당히 높은 수준으로 중수소에 의해 농후화될 수 있고, 예를 들어 적어도 1%, 바람직하게는 적어도 20% 또는 적어도 50%의 수준으로 농후화된다. 이러한 중수소화된 화합물은 예를 들어 이의 비중수소화된 유사체보다 더 천천히 대사될 수 있고, 따라서 대상체에게 투여될 때 더 긴 반감기를 나타낸다. 이러한 화합물은 당해 분야에 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 중수소화된 출발 재료를 사용함으로써 합성할 수 있다. 반대로 기술되지 않는 한, 동위원소로 표지된 화합물은 약제학적으로 허용 가능하다.
본원에 사용된 것과 같이 "하이드록시 활성화 기"라는 용어는 이것이 예컨대 치환 또는 제거 반응에서 합성 절차 동안 떠나지 않도록 하이드록실 기를 활성화하는 것으로 당해 분야에 공지된 불안정한 화학 모이어티를 지칭한다. 하이드록실 활성화 기의 예는 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 것과 같이 "활성화된 하이드록실"이라는 용어는 예를 들어 메실레이트, 토실레이트, 트리플레이트, p-니트로벤조에이트, 포스포네이트 기를 포함하는 상기 정의된 것과 같은 하이드록실 활성화 기에 의해 활성화된 하이드록시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 것과 같이 "하이드록시 보호기"라는 용어는 합성 절차 동안 원치 않는 반응에 대해 하이드록실 기를 보호하는 것으로 당해 분야에 공지된 불안정한 화학 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에 기재된 것과 같은 하이드록시 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당해 분야에 공지된 것과 같은 하이드록시 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 하이드록실 보호기의 예는 벤질옥시카보닐, 4-메톡시벤질옥시카보닐, tert-부톡시-카보닐, 이소프로폭시카보닐, 디페닐메톡시카보닐, 2,2,2-트리클로로에톡시카보닐, 알릴옥시카보닐, 아세틸, 포밀, 클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 메톡시아세틸, 페녹시아세틸, 벤조일, 메틸, t-부틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-트리메틸실릴 에틸, 알릴, 벤질, 트리페닐-메틸 (트리틸), 메톡시메틸, 메틸티오메틸, 벤질옥시메틸, 2-(트리메틸실릴)-에톡시메틸, 메탄설포닐, 트리메틸실릴, 트리이소프로필실릴 및 기타를 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이 "보호된 하이드록시"라는 용어는 예를 들어 벤조일, 아세틸, 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 메톡시메틸 기를 포함하는 상기 정의된 것과 같은 하이드록시 보호기로 보호된 하이드록시 기를 지칭한다.
본원에 사용된 것과 같이 "하이드록시 프로드럭 기"라는 용어는 물리화학을 변경하고 그러므로 하이드록시 기를 커버하거나 마스킹함으로써 일시적인 방식으로 모 약물의 생물학적 특성을 변경하는 것으로 공지된 프로모이어티 기를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에 기재된 것과 같은 하이드록시 프로드럭 기는 생체내 하이드록시 기로 다시 되돌아갈 수 있어야 한다. 당해 분야에 공지된 것과 같은 하이드록시 프로드럭 기는 일반적으로 문헌[Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992) 및 "Prodrugs of Alcohols and Phenols" by S. S. Dhareshwar and V. J. Stella, in Prodrugs Challenges and Rewards Part-2, (Biotechnology: Pharmaceutical Aspects), edited by　V. J. Stella, et al, Springer and AAPSPress, 2007, pp 31-99]에 기재되어 있다.
본원에 사용된 것과 같이 "아미노 보호기"라는 용어는 합성 절차 동안 원치 않는 반응에 대해 아미노 기를 보호하는 것으로 당해 분야에 공지된 불안정한 화학 모이어티를 지칭한다. 상기 합성 절차(들) 후, 본원에 기재된 것과 같은 아미노 보호기는 선택적으로 제거될 수 있다. 당해 분야에 공지된 것과 같은 아미노 보호기는 일반적으로 문헌[T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999)]에 기재되어 있다. 아미노 보호기의 예는 메톡시카보닐, t-부톡시카보닐, 9-플루오레닐-메톡시카보닐, 벤질옥시카보닐 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본원에 사용된 것과 같이 "보호된 아미노"라는 용어는 상기 정의된 것과 같은 아미노 보호기로 보호된 아미노 기를 지칭한다.
"이탈기"라는 용어는 치환 반응, 예컨대 친핵 치환 반응에서 다른 작용기 또는 원자에 의해 대체될 수 있는 작용기 또는 원자를 의미한다. 에에 의해, 대표적인 이탈기는 클로로, 브로모 및 요오도 기; 설폰산 에스테르 기, 예컨대 메실레이트, 토실레이트, 브로실레이트, 노실레이트 및 기타; 및 아실옥시 기, 예컨대 아세톡시, 트리플루오로아세톡시 및 기타를 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이 "비양성자성 용매"라는 용어는 양성자 활성에 비교적 불활성인, 즉 양성자-도너로서 작용하지 않는 용매를 지칭한다. 예는 탄화수소, 예컨대 헥산 및 톨루엔, 예를 들어 할로겐화 탄화수소, 예를 들어 메틸렌 클로라이드, 에틸렌 클로라이드, 클로로포름 및 기타 등, 헤테로사이클릭 화합물, 예를 들어 테트라하이드로푸란 및 N-메틸피롤리디논 등, 및 에테르, 예컨대 디에틸 에테르, 비스-메톡시메틸 에테르를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 이러한 화합물은 당업자에게 잘 공지되어 있고, 개별 용매 또는 이들의 혼합물이 예를 들어 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 바람직할 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 비양성자성 용매의 추가의 토의는 유기 화학 교재 또는 특별 논문, 예를 들어 문헌[Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 19866]에서 John A. Riddick 등에 의해 편집된 문헌[Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., Vol. II]에서 발견될 수 있다.
본원에 사용된 것과 같이 "양성자성 용매"라는 용어는 양성자를 제공하는 경향이 있는 용매, 예컨대 알코올, 예를 들어 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올, t-부탄올 및 기타를 지칭한다. 이러한 용매는 당업자에게 잘 공지되어 있고, 개별 용매 또는 이들의 혼합물이 예를 들어 시약의 용해도, 시약의 반응성 및 바람직한 온도 범위와 같은 인자에 따라 특정 화합물 및 반응 조건에 바람직할 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 양성자성 용매의 추가의 토의는 유기 화학 교재 또는 특별 논문, 예를 들어 문헌[Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986]에서 John A. Riddick 등에 의해 편집된 문헌[Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., Vol. II]에서 발견될 수 있다.
본 발명에 의해 고안된 치환기 및 변수의 조합은 오직 안정한 화합물을 형성시키는 것이다. 본원에 사용된 것과 같이 "안정한"이라는 용어는 제조가 가능하게 하기에 충분한 안정성을 보유하고, 본원에 기재된 목적(예를 들어, 대상체에 대한 치료학적 투여 또는 예방적 투여)에 유용한 충분한 시간 시간 동안 화합물의 무결성을 유지시키는 화합물을 지칭한다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리되고, 칼럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 것처럼, 본원에 화학식의 화합물을 합성하기 위한 추가의 방법은 당업자에게 명확할 것이다. 추가적으로, 다양한 합성 단계는 원하는 화합물을 생성하기 위해 대안적인 차례 또는 순서로 수행될 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)는 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들어 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, 2nd Ed. Wiley-VCH (1999); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)], 및 이들의 후속 판 등에 기재된 것을 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이 "대상체"라는 용어는 동물을 지칭한다. 바람직하게는, 동물은 포유류이다. 더 바람직하게는, 포유류는 인간이다. 대상체는 또한 예를 들어 개, 고양이, 말, 소, 돼지, 기니아 피그, 어류, 조류 및 기타를 지칭한다.
본 발명의 화합물은 선택적 생물학적 특성을 향상시키기 위해 적절한 작용기를 부착함으로써 변형될 수 있다. 이러한 변형은 당해 분야에 공지되어 있고, 소정의 생물학적 시스템(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의한 투여가 가능하게 하도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변경하고, 배설 속도를 변경하는 것을 포함할 수 있다.
본원에 기재된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유하고 이와 같이 절대 입체화학의 면에서 (R)- 또는 (S)-, 또는 아미노산에 대해 (D)- 또는 (L)-로 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체, 및 다른 입체이성질체 형태를 생성시킨다. 본 발명은 모든 이러한 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미 및 광학적으로 순수한 형태를 포함하도록 의도된다. 광학 이성질체는 상기 기재된 절차에 의해, 또는 라세미 혼합물을 분할함으로써 이들의 각각의 광학 활성 전구체로부터 제조될 수 있다. 분할은 크로마토그래피에 의해 또는 반복 결정화에 의해 또는 당업자에게 공지된 이들 기법의 일부 조합에 의해 분할제의 존재 하에 수행될 수 있다. 분할에 관한 추가의 상세내용은 문헌[Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981)]에서 발견될 수 있다. 본원에 기재된 화합물이 올레핀 이중 결합, 다른 불포화 또는 기하 비대칭의 다른 중심을 함유할 때, 그리고 달리 기술되지 않는 한, 화합물이 E 기하 이성질체 및 Z 기하 이성질체 또는 시스- 이성질체 및 트랜스- 이성질체 둘 다를 포함하도록 의되된다. 마찬가지로, 모든 호변이체 형태가 또한 포함되도록 의도된다. 호변이체는 사이클릭 또는 비사이클릭일 수 있다. 본원에 나타나는 임의의 탄소-탄소 이중 결합의 구성은 오직 편의를 위해 선택되고, 문맥이 그렇게 기술하지 않는 한 특정 구성을 지칭하도록 의도되지 않고; 이와 같이 트랜스로서 본원에 임의로 도시된 탄소-탄소 이중 결합 또는 탄소-이종원자 이중 결합은 시스, 트랜스 또는 임의의 비율의 2개의 혼합물일 수 있다.
본 발명의 소정의 화합물은 또한 분리 가능할 수 있는 상이한 안정한 구성 형태로 존재할 수 있다. 예를 들어 입체 장애 또는 고리 변형 때문에 비대칭적 단일 결합 주위의 제한된 희전으로 인한 꼬임 비대칭은 상이한 형태이성질체의 분리를 허용할 수 있다. 본 발명은 이들 화합물의 각각의 구성 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이 "약제학적으로 허용 가능한 염"이라는 용어는 충분한 의학적 판단의 범위 내에 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 기타 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 맞는 염을 지칭한다. 약제학적으로 허용 가능한 염은 당해 분야에 잘 공지되어 있다. 예를 들어, 문헌[S. M. Berge, et al. describes pharmaceutically acceptable salts in detail in J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977)]을 참조한다. 염은 본 발명의 화합물의 최종 단리 및 정제 동안 인시츄로 또는 별개로 유리 염기 작용기를 적합한 유기 산과 반응시켜 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용 가능한 염의 예는 무기 산, 예컨대 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 과염소산 또는 유기 산, 예컨대 아세트산, 말레산, 타르타르산, 시트르산, 숙신산 또는 말론산에 의해 또는 당해 분야에 사용된 다른 방법, 예컨대 이온 교환을 사용하여 형성된 아미노 기의 염인 비독성 산 부가염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 다른 약제학적으로 허용 가능한 염은 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 캄포레이트, 캄퍼설포네이트, 시트레이트, 사이클로펜탄-프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 포르메이트, 푸마레이트, 글루코헵토네이트, 글리세로포스페이트, 글루코네이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 하이드로요오다이드, 2-하이드록시-에탄설포네이트, 락토비오네이트, 락테이트, 라우레이트, 라우릴 설페이트, 말레이트, 말레에이트, 말로네이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌설포네이트, 니코티네이트, 니트레이트, 올레이트, 옥살레이트, 팔미테이트, 파모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트, 3-페닐프로피오네이트, 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 스테아레이트, 숙시네이트, 설페이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, p-톨루엔설포네이트, 운데카노에이트, 발러레이트 염 및 기타를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 대표적인 알칼리 또는 알칼리토 금속 염은 나트륨, 리튬, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 기타를 포함한다. 추가로 약제학적으로 허용 가능한 염은 적절할 때 반대이온, 예컨대 할라이드, 하이드록사이드, 카복실레이트, 설페이트, 포스페이트, 니트레이트, 1개 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬, 설포네이트 및 아릴 설포네이트를 사용하여 형성된 비독성 암모늄, 4급 암모늄 및 아민 양이온을 포함한다.
약제학적으로 허용 가능한 염은 또한 적합한 염기에 의해 모 화합물의 탈양성자와에 의해 제조될 수 있어서, 모 화합물의 음이온성 접합체 염기를 형성한다. 이러한 염에서 반대 이온은 양이온이다. 적합한 양이온은 암모늄 및 금속 양이온, 예컨대 Li+, Na+, K+ 및 Cs+를 포함하는 알칼리 금속 양이온, 및 Mg2+ 및 Ca2+와 같은 알칼리 토금속 양이온을 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이 "약제학적으로 허용 가능한 에스테르"와 같은 용어는 생체내 가수분해하는 에스테르를 지칭하고, 인간에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것을 포함한다. 적합한 에스테르 기는 예를 들어 약제학적으로 허용 가능한 지방족 카복실산, 특히 알칸산, 알켄산, 사이클로알칸산 및 알칸디온산(여기서, 각각의 알킬 또는 알케닐 모이어티는 유리하게는 6개 이하의 탄소 원자를 가짐)으로부터 유래된 것을 포함한다. 특정 에스테르의 예는 C1-C6-알칸산의 에스테르, 예컨대 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 및 피발레이트 에스테르를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
소정의 실시형태에서, 본 발명은 본원에 개시된 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 프로드럭을 제공한다. 본원에 사용된 것과 같이 "약제학적으로 허용 가능한 프로드럭"이라는 용어는 충분한 의학적 판단의 범위 내에 부당한 독성, 자극, 알레르기 반응 및 기타 없이 인간 및 하등 동물의 조직과 접촉하여 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 맞고, 이의 의도된 용도에 효과적인 본 발명의 공정에 의해 형성된 화합물의 프로드럭뿐만 아니라 양성이온 형태를 지칭한다. 본원에 사용된 것과 같이 "프로드럭"은 본 발명의 화학식에 의해 자세히 기재된 임의의 화합물을 제공하도록 대사 수단(예를 들어, 가수분해)에 의해 생체내 전환 가능한 화합물을 의미한다. 프로드럭의 다양한 형태는 예를 들어 문헌[Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs , Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed.). "Design and Application of Prodrugs , Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); 및 Bernard Testa & Joachim Mayer, "Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology," John Wiley and Sons, Ltd. (2002)]에 기재된 것처럼 당해 분야에 공지되어 있다.
프로드럭의 추가 유형이 또한 고려된다. 예를 들어, 유리 카복실 기는 아미드 또는 알킬 에스테르로서 유도체화될 수 있다. 유리 하이드록시 기는 문헌[Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115]에 개략된 것처럼 비제한적인 예로서 헤미숙시네이트, 에틸 숙시네이트, 포스페이트 에스테르, 디메틸아미노아세테이트 및 포스포릴옥시메틸옥시카보닐을 포함하는 기를 사용하여 유도체화될 수 있다. 하이드록시 기의 카보네이트 프로드럭, 설포네이트 에스테르 및 설페이트 에스테르에서처럼, 하이드록시 및 아미노 기의 카바메이트 프로드럭이 또한 포함된다. (아실옥시)메틸 및 (아실옥시)에틸 에테르(여기서, 아실 기는 하이드록시 기, 비제한적인 예로서 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하는 기로 임의로 치환된 알킬 에스테르일 수 있거나, 아실 기는 상기 기재된 것과 같은 아미노산 에스테르임)의 유도체화가 또한 포함된다. 이 유형의 프로드럭은 문헌[J. Med. Chem. 1996, 39, 10]에 기재되어 있다. 유리 아민은 또한 아미드, 설폰아미드 또는 포스폰아미드로서 유도체화될 수 있다. 이들 프로드럭 모이어티의 모두는 비제한적인 예로서 에테르, 아민 및 카복실산 작용기를 포함하는 기를 혼입할 수 있다. 소정의 실시형태에서, 본 발명의 화합물은 활성 모 화합물을 생성하기 위해 생체내 대사적으로 제거되는 2개 이상의 기를 혼입할 수 있다.
본원에 사용된 것과 같이 "치료하는"이라는 용어는 질환 상태 또는 병태를 완화하거나, 낮추거나, 감소시키거나, 제거하거나, 조절하거나 경감시키는, 즉 회귀를 야기하는 것을 의미한다. 치료는 또한 기존의 질환 상태 또는 병태의 발생을 억제하는 것, 즉 정지시키는 것 및 질환 상태 또는 병태가 이미 존재할 수 있을 때 경감시키거나 완화하는 것, 즉 예를 들어 기존의 질환 상태 또는 병태의 회귀를 야기하는 것을 포함한다.
본원에 사용된 것과 같이 "예방하는"이라는 용어는 특히 환자 또는 대상체가 질환 상태 또는 병태의 소인이 있거나 질환 상태 또는 병태에 걸릴 위험에 있을 때, 환자 또는 대상체에서 발생하는 것으로부터, 질환 상태 또는 병태를 완전히 또는 거의 완전히 중단시키는 것을 의미한다.
추가적으로, 본 발명의 화합물, 예를 들어 화합물의 염은 수화된 형태 또는 비수화된(무수) 형태로 또는 다른 용매 분자와의 용매화물로서 존재할 수 있다. 수화물의 비제한적인 예는 일수화물, 이수화물 등을 포함한다. 용매의 비제한적인 예는 에탄올 용매화물, 아세톤 용매화물 등을 포함한다.
"용매화물"은 화?e량론적 양 또는 화?e량론적 양의 용매 중 어느 하나를 함유하는 용매 첨가 형태를 의미한다. 일부 화합물은 결정질 고체 상태에서 용매 분자의 고정된 몰비를 포획하는 경향을 가져서 용매화물을 형성한다. 용매가 물이면 형성된 용매화물은 수화물이고, 용매가 알코올일 때 형성된 용매화물은 알코올레이트이다. 수화물은 물의 하나 이상의 분자와 물이 H2O로서 이의 분자 상태를 보유하는 물질 중 하나의 배합에 의해 형성되고, 이러한 배합은 하나 이상의 수화물을 형성할 수 있다.
본원에 사용된 것과 같이 "유사체"라는 용어는 (상이한 원소의 원자에 의한 또는 특정 작용기의 존재 하의 하나의 원자의 대체, 또는 다른 작용기에 의한 하나의 작용기의 대체에서처럼) 다른 것과 구조적으로 유사하지만 조성이 약간 다른 화학 화합물을 지칭한다. 이와 같이, 유사체는 기준 화합물과 기능 및 외관이 유사하거나 필적한 화합물이다.
본 발명에 의해 고안된 치환기 및 변수의 조합은 오직 안정한 화합물을 형성시키는 것이다. 본원에 사용된 것과 같이 "안정한"이라는 용어는 제조를 허용하기에 충분한 안정성을 보유하고, 본원에 기재된 목적(예를 들어, 대상체에 대한 치료학적 투여 또는 예방적 투여)에 유용한 충분한 시간 시간 동안 화합물의 무결성을 유지시키는 화합물을 지칭한다.
합성된 화합물은 반응 혼합물로부터 분리되고, 칼럼 크로마토그래피, 고압 액체 크로마토그래피 또는 재결정화와 같은 방법에 의해 추가로 정제될 수 있다. 추가적으로, 다양한 합성 단계는 원하는 화합물을 생성하기 위해 대안적인 차례 또는 순서로 수행될 수 있다. 게다가, 본원에 서술된 용매, 온도, 반응 기간 등은 오직 예시의 목적을 위한 것이고, 반응 조건의 변동은 본 발명의 원하는 브릿징된 거대환식 생성물을 생성할 수 있다. 본원에 기재된 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 예를 들어 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations , VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis , 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1994); 및 L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis , John Wiley and Sons (1995)]에 기재된 것을 포함한다.
본 발명의 화합물은 선택적 생물학적 특성을 향상시키기 위해 본원에 서술된 합성 수단을 통해 다양한 기능을 부착함으로써 변형될 수 있다. 이러한 변형은 소정의 생물학적 시스템(예를 들어, 혈액, 림프계, 중추 신경계)으로의 생물학적 침투를 증가시키고, 경구 이용가능성을 증가시키고, 주사에 의한 투여가 가능하게 하도록 용해도를 증가시키고, 대사를 변경하고, 배설 속도를 변경하는 것을 포함한다.
약제학적 조성물
본 발명의 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체와 함께 제형화된 치료학적 유효량의 본 발명의 화합물을 포함한다. 본원에 사용된 것과 같이 "약제학적으로 허용 가능한 담체"라는 용어는 비독성, 불활성 고체, 반고체 또는 액체 충전제, 희석제, 캡슐화 재료 또는 임의의 유형의 제형 보조제를 의미한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 작용할 수 있는 재료의 일부 예는 당, 예컨대 락토스, 글루코스 및 수크로스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로스 및 이의 유도체, 예컨대 나트륨 카복시메틸 셀룰로스, 에틸 셀룰로스 및 셀룰로스 아세테이트; 분말화 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 활석; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌제 왁스; 오일, 예컨대 낙화생유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화마그네슘 및 수산화알루미늄; 알긴산; 발열원 비함유 물; 등장성 식염수; 링거액; 에틸 알코올 및 포스페이트 완충액 용액뿐만 아니라 다른 비독성 상용성 활택제, 예컨대 황산 라우릴 나트륨 및 스테아르산마그네슘이 있고, 뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미료, 항료 및 향수 물질, 보존제 및 항산화제는 제형학자의 판단에 따라 조성물에 또한 존재할 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구로, 직장으로, 비경구로, 두개내로, 질내로, 복강내로, 국소로(분말, 연고 또는 드랍으로서), 협측으로, 또는 구강 또는 비강 스프레이로서 인간 및 다른 동물에게 투여될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 경구로, 비경구로, 흡입 스프레이에 의해, 국소로, 직장으로, 비강으로, 협측내, 질내 또는 이식 저장소를 통해, 바람직하게는 경구 투여 또는 주사에 의한 투여에 의해 투여될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 임의의 종래의 비독성의 약제학적으로-허용 가능한 담체, 아쥬반트 또는 비히클을 함유할 수 있다. 일부 경우에, 제형의 pH는 제형화된 화합물 또는 이의 전달 형태의 안정성을 향상시키기 위해 약제학적으로 허용 가능한 산, 염기 또는 완충액에 의해 조정될 수 있다. 본원에 사용된 것과 같이 비경구라는 용어는 비경구 피하, 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 동맥내, 활액내, 흉골내, 척추강내, 병변내 및 두개내 주사 또는 점적 기법을 포함한다.
경구 투여를 위한 액체 투여 형태는 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 액체 투여 형태는 활성 화합물 이외에 예를 들어 물 또는 다른 용매, 가용화제 및 에멀션, 예컨대 에틸 알코올, 이소프로필 알코올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아아미드, 오일(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 배아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴 알코올, 소르비탄의 폴리에틸렌 글리콜 및 지방산 에스테르, 및 이들의 혼합물과 같은 당해 분야에 흔히 사용된 불활성 희석제를 함유할 수 있다. 불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 또한 아쥬반트, 예컨대 습윤제, 유화제 및 현탁제, 감미료, 향미료 및 향료를 포함할 수 있다.
주사용 제제, 예를 들어 멸균 주사용 수성 또는 유성 현탁액은 적합한 분산제 또는 습윤제 및 현탁제를 사용하여 당해 분야에 공지된 것에 따라 제형화될 수 있다. 멸균 주사용 제제는 또한 비독성의 비경구로 허용 가능한 희석제 또는 용매 중에, 예를 들어 1,3-부탄디올 중의 용액으로서 멸균 주사용 용액, 현탁액 또는 에멀션일 수 있다. 사용될 수 있는 허용 가능한 비히클 및 용매 중에서 물, 링거액, U.S.P. 및 등장성 염화나트륨 용액이 있다. 게다가, 멸균 고정유는 용매 또는 현탁 매질로서 관습대로 사용된다. 이 목적을 위해, 합성 모노글리세라이드 또는 디글리세라이드를 포함하는 임의의 완하성 고정유를 사용할 수 있다. 게다가, 지방산, 예컨대 올레산은 주사제의 제조에 사용된다.
주사형 제형은 예를 들어 박테리아-보유 필터를 통한 여과에 의해, 또는 사용 전에 멸균수 또는 다른 멸균 주사용 매질에 용해되거나 분산될 수 있는 멸균 고체 조성물의 형태로 멸균제를 혼입함으로써 멸균될 수 있다.
약물의 효과를 연장하기 위해, 피하 또는 근육내 주사로부터 약물의 흡수를 느리게 하는 것이 대개 바람직하다. 이는 불량한 수용해도로 결정질 또는 비정질 재료의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 이후 이의 분해 속도에 따라 달라지고, 이는 결국 결정 크기 및 결정질 형태에 따라 달라질 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 약물 형태의 지연된 흡수는 오일 비히클 중에 약물을 용해하거나 현탁시킴으로써 달성된다. 주사용 데포 형태는 생분해성 중합체, 예컨대 폴리락타이드-폴리글리콜라이드에서 약물의 마이크로캡슐 매트릭스를 형성함으로써 제조된다. 약물 대 중합체의 비 및 사용된 특정 중합체의 성질에 기초하여, 약물 방출의 속도가 제어될 수 있다. 다른 생분해성 중합체의 예는 폴리(오르토에스테르) 및 폴리(무수물)을 포함한다. 데포 주사용 제형은 또한 신체 조직과 적합한 리포솜 또는 마이크로에멀션에서 약물을 포획함으로써 제조된다.
직장 또는 질내 투여를 위한 조성물은 바람직하게는 본 발명의 화합물을 주변 온도에서 고체이지만 체온에서 액체이고 따라서 직장 또는 질강에서 용융하고 활성 화합물을 방출하는 적합한 비자극 부형제 또는 담체, 예컨대 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜 또는 좌제 왁스와 혼합함으로써 제조될 수 있는 좌제이다.
경구 투여를 위한 고체 투여 형태는 캡슐, 정제, 환제, 분말 및 과립을 포함한다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 이인산칼슘 및/또는: a) 충전제 또는 증량제, 예컨대 전분, 락토스, 수크로스, 글루코스, 만니톨 및 규산, b) 결합제, 예컨대 카복시메틸셀룰로스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐피롤리디논, 수크로스 및 아카시아 등, c) 습윤제, 예컨대 글리세롤, d) 붕괴제, 예컨대 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 소정의 실리케이트 및 탄산나트륨, e) 용액 지연제, 예컨대 파라핀, f) 흡수 촉진제, 예컨대 4급 암모늄 화합물, g) 습윤제, 예컨대 세틸 알코올 및 글리세롤 모노스테아레이트 등, h) 흡수제, 예컨대 카올린 및 벤토나이트 클레이, 및 i) 활택제, 예컨대 탈크, 스테아르산칼슘, 스테아르산마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 황산 라우릴 나트륨, 및 이들의 혼합물과 혼합된다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다.
유사한 유형의 고체 조성물은 또한 락토스 또는 유당뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 및 기타와 같은 부형제를 사용하여 연질 및 경질 충전 젤라틴 캡슐에서 충전제로서 사용될 수 있다.
활성 화합물은 또한 상기 기재된 것처럼 하나 이상의 부형제와 마이크로캡슐화된 형태일 수 있다. 정제, 드라제, 캡슐, 환제 및 과립의 고체 투여 형태는 코팅 및 쉘, 예컨대 장용 코팅, 방출 제어 코팅 및 약제학적 제형 분야에 잘 공지된 다른 코팅에 의해 제조될 수 있다. 이러한 고체 투여 형태에서, 활성 화합물은 적어도 하나의 불활성 희석제, 예컨대 수크로스, 락토스 또는 전분과 혼합될 수 있다. 이러한 투여 형태는 또한 일반 실행으로서 불활성 희석제 이외의 추가 물질, 예를 들어, 타정 활택제 및 다른 타정 조제, 예컨대 스테아르산마그네슘 및 미결정질 셀룰로스를 포함할 수 있다. 캡슐, 정제 및 환제의 경우에, 투여 형태는 또한 완충제를 포함할 수 있다. 이들은 임의로 불투명화제를 함유할 수 있고, 또한 오직 또는 우선적으로 장관의 소정의 부분에서 임의로 지연된 방식으로 활성 성분을 방출하는 조성일 수 있다. 사용될 수 있는 임베딩 조성물의 예는 중합체 물질 및 왁스를 포함한다.
본 발명의 화합물의 국소 또는 경피 투여를 위한 투여 형태는 연고, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 분말, 용액, 스프레이, 흡입 또는 패치를 포함한다. 활성 성분은 약제학적으로 허용 가능한 담체와 멸균 조건 하에 혼합되고, 임의의 필요한 보존제 또는 완충액이 필요할 수 있다. 안과 제형, 점안액, 안연고, 분말 및 용액은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로 또한 고려된다.
연고, 페이스트, 크림 및 겔은 본 발명의 활성 화합물 이외에 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화아연, 또는 이들의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는 본 발명의 화합물 이외에 부형제, 예컨대 락토스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가적으로 관습적 추진제, 예컨대 클로로플루오로하이드로카본을 함유할 수 있다.
경피 패치는 신체에 대한 화합물의 제어된 전달을 제공하는 부가된 이점을 갖는다. 이러한 투여 형태는 적절한 매질에 화합물을 용해하거나 분산시킴으로써 제조될 수 있다. 흡수 증강제는 또한 피부 전체에서 화합물의 플럭스를 증가시키도록 사용될 수 있다. 속도는 막을 제어하는 속도를 제공함으로써 또는 화합물을 중합체 매트릭스 또는 겔에 분산시킴으로써 제어될 수 있다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에 사용된 모든 기술 용어 및 과학 용어는 당업자에게 흔히 공지된 의미에 따른다. 본원에 언급된 모든 공보, 특허, 공개 특허 출원 및 다른 참고문헌은 본원에 그 전문이 참고로 포함된다.
약어
하기하는 반응식 및 실시예의 설명에 사용된 약어는 다음과 같다:
아세토니트릴에 대해 ACN;
(9S)-(9''S)-9,9''-[1,4-프탈라진디일비스(옥시)]비스[10,11-디하이드로-6'-메톡시신코난]에 대해 AD-mix-β;
벤질에 대해 Bn;
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리스(디메틸아미노)포스포늄 헥사플루오로포스페이트에 대해 BOP;
벤조일 클로라이드에 대해 BzCl;
메타-클로로퍼벤조산에 대해 mCPBA;
벤질옥시카보닐에 대해 Cbz;
카보닐디이미다졸에 대해 CDI;
디에틸아미노황 트리플루오라이드에 대해 DAST;
1,8-디아자바이사이클로운데크-7-엔에 대해 DBU;
디클로로에탄에 대해 DCE;
디클로로메탄에 대해 DCM;
1,1,1-트리스(아세틸옥시)-1,1-디하이드로-1,2-벤즈요오독솔-3-(1H)-온에 대해 데스-마틴 페리오디난;
디이소프로필 아조디카복실레이트에 대해 DIAD;
디이소부틸알루미늄 하이드라이드에 대해 DIBAL-H;
N,N-디메틸아미노피리딘에 대해 DMAP;
1,2-디메톡시에탄에 대해 DME;
N,N-디메틸 포름아아미드에 대해 DMF;
디메틸설폭사이드에 대해 DMSO;
디페닐포스포릴 아지드 또는 디페닐 포스포릴아지데이트에 대해 DPPA;
1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센에 대해 dppf;
1-(3-디에틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 하이드로클로라이드에 대해 EDCI 또는 EDC;
에틸 아세테이트에 대해 EtOAc;
1-클로로-N,N,2-트리메틸-1-프로페닐아민에 대해 Ghosez 시약;
O (7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트에 대해 HATU;
염산에 대해 HCl;
디이소프로필에틸아민에 대해 휴니그 염기;
(벤조트리아졸-1-일옥시)트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트에 대해 PyBOP;
리튬 디이소프로필아민에 대해 LDA;
팔라듐 탄소에 대해 Pd-C;
페닐에 대해 Ph;
역전사에 대해 RT;
역전사-중합효소 연쇄 반응에 대해 RT-PCR;
tert-부틸 메틸 에테르에 대해 TBME;
트리에틸아민에 대해 TEA;
트리플루오로메탄설폰산 무수물에 대해 Tf2O;
트리플루오로아세트산에 대해 TFA;
테트라하이드로푸란에 대해 THF;
헥사메틸디실라잔에 대해 (TMS)2NH;
tert-부틸디메틸실릴에 대해 TBS;
tert-부틸디페닐실릴에 대해 TBDPS;
트리메틸실릴에 대해 TMS;
TPAP 테트라프로필암모늄 퍼루테네이트;
트리페닐포스핀에 대해 TPP 또는 PPh3;
p-CH3C6H4SO2-에 대해 Ts 또는 토실;
tert-부틸옥시 카보닐에 대해 tBOC 또는 Boc; 및
4,5-비스-디페닐포스파닐-9,9-디메틸-9H-잔텐에 대해 Xantphos.
합성 방법
본 발명의 화합물 및 공정은 본 발명의 화합물이 제조될 수 있는 방법을 예시하는 하기 합성 반응식과 연결되어 더 잘 이해될 것이고, 이것은 오직 예시로서 의도되고, 본 발명의 범위를 제한하지 않도록 의도된다. 개시된 실시형태에 대한 다양한 변경 및 변형은 당업자에게 자명할 것이고, 제한 없이, 화학 구조, 치환기, 유도체, 및/또는 본 발명의 방법과 관련한 것을 포함하는 이러한 변경 및 변형은 본 발명의 사상 및 첨부된 청구항의 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.
반응식 1은 화합물 1 및 2(여기서, n = 1, 2 또는 3이고; P는 하이드록시 보호기이고; Ar은 E이고; E는 이전에 정의된 것과 같음)로부터 화학식 11의 화합물을 제조하기 위한 방법을 예시한다. 미츠노부(Mitsunobu) 반응 조건을 사용한 하이드록시 에폭사이드에 의한 하이드록시 피리딘 1의 알킬화는 에폭사이드 4를 제공한다. 대안적으로, 하이드록시 에폭사이드는 이탈기, 예컨대 비제한적인 예로서 토실 및 메탄설포닐을 갖는 3으로 전환되고, 이어서 염기, 예컨대 비제한적인 예로서 K2CO3 및 Cs2CO3의 존재 하의 알킬화는 4를 제공한다. 염기, 예컨대 비제한적인 예로서 LDA에 의해 매개된 분자내 에폭사이드 개환은 화합물 5를 제조한다. 하이드록시 기 화합물 5는 적절한 보호기, 예컨대 비제한적인 예로서 TBDPS 및 TBS로 보호되어 화합물 6을 제공한다. 트리플루오로메틸 케톤 7은 화합물 6의 요오드-마그네슘 교환, 이어서 에스테르, 예컨대 비제한적인 예로서 에틸 2,2,2-트리플루오로아세테이트의 첨가에 의해 얻어진다. 트리플루오로메틸 케톤 7은 화합물 9를 제공하기 위해 적절한 Pd, Ni, Cu 또는 기타 촉매에 의해 촉매화된 다양한 금속 커플링 파트너 8, 비제한적인 예로서 보론산, 보론산 에스테르, 유기주석 시약, 유기아연 시약, 유기마그네슘 시약, 유기 규소 시약 또는 기타에 의해 교차 커플링된다. 화합물 9에 대한 염기, 예컨대 비제한적인 예로서 K2CO3 및 Cs2CO3의 존재 하의 니트로메탄 첨가는 화합물 10을 제공한다. 환원 시약, 예컨대 비제한적인 예로서 아연 및 아세트산에 의한 니트로 기의 환원은 핵심 중간체 11을 제조한다.
반응식 1
Figure pct00037
반응식 2(여기서, Ar1은 A이고; Ar은 E이고; R은 R11이고; n은 1, 2 또는 3이고; A, E, R11은 이전에 정의된 것과 같음)에서 볼 수 있는 것처럼. 핵심 중간체 11은 다양한 카복실산과 커플링되어 아미드 14를 제공한다. 이후, 아미드 14를 다양한 친전자체와 반응하여 화학식 15의 다양한 에테르, 에스테르 및 카바메이트를 제조한다. 아미드 14는 또한 알데하이드 16으로 산화되고, 이후 환원성 아미노화는 다양한 아민 17을 제공한다. 아미드 14에서의 -CH2OH의 하이드록실은 활성화, 이어서 시안화를 통해 시아노메틸 18로 전환된다. 화합물 14-1은 촉매, 예컨대 비제한적인 예로서 Parkin 촉매의 존재 하에 아세타미드 19로 추가로 변환된다.
반응식 2
Figure pct00038
반응식 3(여기서, Ar1은 A이고; Ar은 E이고; R은 R11이고; A, E, R11은 이전에 정의된 것과 같음)에서 볼 수 있는 것처럼. 알데하이드 16은 환원적 아미노화를 통해 벤질 보호된 아민으로 전환된다. 수소화분해는 유리 아민 20을 제공한다. 마지막으로, 다양한 친전자체에 의한 대체는 N-치환된 화합물 21을 생성시킨다.
반응식 3
Figure pct00039
반응식 4(여기서, Ar1은 A이고; Ar은 E이고; R'는 -C1-C6 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; n은 1, 2 또는 3이고; A 및 E는 이전에 정의된 것과 같음)에서 볼 수 있는 것처럼. 산 22로의 알데하이드 16의 산화 후, 이는 흔한 방법, 예컨대 비제한적인 예로서 HATU 및 DIPEA를 사용하여 아미드 23 및 설폰아미드 24로 추가로 전환된다. 여기로부터 다양한 에스테르 및 아미드로의 유도체화가 수행된다.
반응식 4
Figure pct00040
반응식 5는 화학식 11의 화합물(여기서, Ar은 E이고; P는 하이드록시 보호기이고; n은 1, 2 또는 3이고; E는 이전에 정의된 것과 같음)을 제조하기 위한 다른 방법을 예시한다. 케톤 9는 올레핀화를 통해 화학식 26의 화합물로 전환된다. 대안적으로, 26은 1) 화합물 25를 제공하기 위해 적절한 Pd, Ni, Cu 또는 기타 촉매에 의해 촉매화된 비제한적인 예로서 보론산, 보론산 에스테르, 유기주석 시약, 유기아연 시약, 유기마그네슘 시약, 유기규소 시약 또는 기타일 수 있는 금속 커플링 파트너 6-1과의 교차-커플링을 통해 6으로부터 얻어지고; 2) 화합물 25는 반응식 1에서 이전에 기재된 방법으로서 화합물 26으로 전환된다. 다루는 26으로, 화학식 27의 화합물은 디하이드록실화, 이어서 에폭사이드 형성에 의해 제조된다. 아민 등가물, 예컨대 비제한적인 예로서 NH4OH 및 NH3에 의한 화합물 27의 에폭사이드 개환은 화학식 11의 화합물을 제공한다.
반응식 5
Figure pct00041
반응식 6은 화학식 23의 화합물(여기서, Ar1은 A이고; Ar은 E이고; R'는 -C1-C6 알킬, -C3-C6 사이클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴이고; n은 1, 2 또는 3이고; A 및 E는 이전에 정의된 것과 같음)을 제조하기 위한 다른 방법을 예시한다. 아민 11은 보호기, 예컨대 비제한적인 예로서 Boc 및 Cbz로 보호된다. 하이드록시 보호기의 탈보호 후, 후속하는 산화는 산 30을 제공한다. 화합물 30은 다양한 아민과 커플링되어 아미드 31을 제공한다. 아민 보호기의 탈보호, 이어서 후속하는 아미드 형성은 화학식 23의 화합물을 제공한다.
반응식 6
Figure pct00042
반응식 7은 원하는 화합물의 합성에 대한 추가 경로를 예시한다. 이 경로에 대한 차이는 이것이 합성 시작 시 아미드 33을 설치하기 위해 산화 및 아미드 커플링에 의해 시작한다는 것이다. 순차적인 비닐화 및 아릴화는 비스-커플링된 생성물 34를 제공한다. 비대칭 디하이드록실화, 이어서 활성화 및 치환은 아미노 알코올 전구체를 제공한다. 마지막으로, 각각의 아릴 산에 의한 아미드 커플링은 화합물 36에 의해 도시된 원하는 화합물을 제조한다.
반응식 7
Figure pct00043
실시예
본 발명의 화합물 및 공정은 하기 실시예와 연결되어 더 잘 이해될 것이고, 이것은 오직 예시로서 의도되고, 본 발명의 범위를 제한하지 않도록 의도된다. 개시된 실시형태에 대한 다양한 변경 및 변형은 당업자에게 자명할 것이고, 제한 없이, 화학 구조, 치환기, 유도체, 제형 및/또는 본 발명의 방법과 관련한 것을 포함하는 이러한 변경 및 변형은 본 발명의 사상 및 첨부된 청구항의 범위로부터 벗어나지 않으면서 이루어질 수 있다.
실시예 1
Figure pct00044
실시예 1 단계 a:
Figure pct00045
교반 막대가 장착된 500-mL의 환저 플라스크에 2-브로모-6-요오도피리딘-3-올(14.21 g, 47.4 mmol) 및 2-피리딜디페닐포스핀(13.3 g, 52.1 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 고체를 THF(95 mL, 0.5 M)에 용해시켰다. 0℃에서, (S)-(2-메틸옥시란-2-일)메탄올(4.176 g, 47.4 mmol), 이어서 DIAD(10.14 ml, 52.1 mmol)를 천천히 첨가하였다. 플라스크를 실온으로 가온시키고, 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다(5시간). 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. EtOAc 추출을 수행하고, 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 중의 0.75)에 의해 정제하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 미백색의 발포성 고체(11.77 g, 67%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 370.0/372.0 [M+H]+.
실시예 1 단계 b:
Figure pct00046
교반 막대가 장착된 500-mL의 환저 플라스크에 단계 a로부터의 화합물(11.77 g, 31.8 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 고체를 THF(80 mL, 0.3 M)에 용해시켰다. 0℃에서, LDA 용액(35.0 mmol, 17.5 mL 26 mL의 THF 중의 2.0 M LDA)을 10분에 걸쳐 천천히 첨가하였다(신속, 적가 속도). 반응물을 0℃에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다(5원 및 6원 고리는 상이한 체류 시간을 가짐). 완료되지 않으면, 플라스크를 완료까지 실온으로 가온시켰다. 반응 혼합물을 0℃에서 EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. EtOAc 추출을 수행하고, 잔류물을 밤새 진공에서 건조시켜 디이소프로필아민을 제거하여서 표제 화합물을 제공하고, 이것은 정제 없이 다음 반응에 사용하였다. ESI-MS m/z: 370.0/372.0 [M+H]+.
실시예 1 단계 c:
Figure pct00047
단계 b로부터의 화합물(11.77 g, 31.8 mmol, 혼합물)을 함유하는 500-mL의 환저 플라스크에 교반 막대를 첨가하였다. 잔류물을 DMF(64 mL, 0.5 M)에 용해시키고, 이미다졸(4.76 g, 70.0 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, tert-부틸클로로디-페닐실란(9.10 ml, 35.0 mmol)을 0℃에서 첨가하였다. 플라스크를 실온으로 가온시키고, 반응물을 LMCS에 의해 모니터링하였다(3시간). 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. EtOAc 추출을 수행하고, 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트 중의 0.78)에 의해 정제하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 미백색의 발포성 고체(2개의 단계에 걸쳐 7.87 g, 57%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 608.4/610.4 [M+H]+.
실시예 1 단계 d:
Figure pct00048
단계 c로부터의 화합물(7.87 g, 12.94 mmol)을 함유하는 250-mL의 환저 플라스크에 교반 막대를 첨가하고, 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 플라스크를 -40℃로 냉각시키고, 에틸 트리플루오로아세테이트(2.317 ml, 19.40 mmol)를 첨가하였다. 이후, 이소프로필마그네슘 클로라이드(7.76 ml, 15.52 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하였다. 이후, 플라스크를 0℃로 가온시키고, LCMS에 의해 모니터링하였다. (1시간: 반응물을 실온으로 가온시킬 수 있다). 반응물을 0℃에서 EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. EtOAc 추출을 수행하고, 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트, 수화물 형성으로 인한 다수의 피크)에 의해 정제하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 깨끗한 점착질 잔류물(7.27 g, 97%, 케톤과 수화물의 혼합물)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 610.2/612.4 [M+H]+ (MeOH 중의 LCMS로부터의 MeOH 부가물).
실시예 1 단계 e:
Figure pct00049
단계 d로부터의 화합물(7.27 g, 12.57 mmol)을 함유하는 250-mL의 환저 플라스크에 교반 막대를 첨가하였다. 잔류물을 1,4-디옥산(50 mL, 0.2 M)에 용해시키고, 탄산칼륨(3.91 g, 28.3 mmol)을 첨가하였다. PdCl2(dppf)(0.460 g, 0.628 mmol) 및 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(3.35 g, 15.08 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 이후, 물(12 mL, 15분 동안 질소로 스파징됨)을 첨가하였다. 이후, 플라스크를 응축기를 신속히 장착시키고, 질소의 흐름 하에 90℃에서 14시간 동안 가열하였다. 반응 전환을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. EtOAc 추출을 수행하고, 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 생성물과 수화물의 혼합물을 생성시켰다. 생성물을 20 mL의 톨루엔에 용해시키고, MgSO4을 첨가하여 현탁액을 형성시키고, 1.5시간 동안 격렬히 교반하여 탈수시켰다. HNMR 액적에 의해 탈수를 모니터링하였다. MgSO4를 여과하고, DCM으로 린징하고 농축시켰다. 고체를 DCM에 의해 미분쇄하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(6.33 g, 85%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 612.4 [M+H]+ (LCMS에서 물 부가물).
실시예 1 단계 f:
Figure pct00050
단계 e로부터의 화합물(6.33 g, 10.02 mmol)을 함유하는 250-mL의 환저 플라스크에 교반 막대를 첨가하였다. 니트로메탄(40 mL, 0.25 M), 이어서 탄산칼륨(4.16 g, 30.1 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 실온에서 교반하고, 진행을 LCMS에 의해 모니터링하였다(2.5시간). 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. EtOAc 추출을 수행하고, 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트 중의 0.70)에 의해 정제하고, 고진공 위에서 건조시켜 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(6.02 g, 92%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 655.4 [M+H]+.
실시예 1 단계 g:
Figure pct00051
단계 f로부터의 화합물(6.02 g, 9.19 mmol)을 함유하는 250-mL의 환저 플라스크에 교반 막대를 첨가하였다. 고체를 AcOH(28 mL, 0.33 M)에 용해시키고, 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 아연(6.01 g, 92 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온시키고, LCMS에 의해 모니터링하였다(2시간). 반응물을 EtOAc로 희석하고, 아연을 셀라이트 패드 위로 여과하여 제거하였다. 셀라이트를 EtOAc 및 MeOH로 린징하였다. 합한 유기물을 감압 하에 농축시켜 대부분의 아세트산을 제거하였다. 미정제 잔류물을 EtOAc에 희석하고, 물을 첨가하였다. pH는 포화 중탄산나트륨 및 교반에 의해 약 8 내지 9가 되었다. 수성을 EtOAc(4회)로 추출하고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0% 내지 25% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(4.40 g, 77%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 625.4 [M+H]+.
실시예 2
Figure pct00052
실시예 2 단계 a:
Figure pct00053
방법 A
교반 막대가 장착된 40-mL의 플라스크에 실시예 1, 단계 g로부터의 화합물(1.00 g, 1.601 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 고체를 THF(5 mL, 0.33 M)에 용해시켰다. 0℃에서, TBAF(3.20 ml, 3.20 mmol)를 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다(3시간). 완료 시, 교반 막대를 제거하고, 반응물을 농축시키고, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 에틸 아세테이트 내지 디클로로메탄 중의 25% 메탄올)에 의해 바로 정제하였다. 잔류물을 EtOAc에 용해시키고, 물로 3x 세척하여 암모늄염을 제거하여 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(489 mg, 79%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 387.4 [M+H]+.
실시예 2, 단계 b:
Figure pct00054
교반 막대가 장착된 20-mL의 바이알에 단계 a로부터의 화합물(489 mg, 1.266 mmol) 및 4-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에톡시)-3-메톡시벤조산(413 mg, 1.266 mmol)을 첨가하였다. 고체를 DMF(3.84 mL, 0.33 M)에 용해시키고, 휴니그 염기(442 ㎕, 2.53 mmol)를 첨가하였다. HATU(578 mg, 1.519 mmol)를 일 부분으로 첨가하고, 바이알을 질소로 퍼징하고, 반응물을 완료까지 실온에서 교반하였다(LCMS, 4시간). 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. EtOAc 추출을 상 분리기 카트리지에 의해 수행하고, 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 에틸 아세테이트 중의 0.80)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(625 mg, 71%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 695.4 [M+H]+.
실시예 2 단계 c:
Figure pct00055
방법 B
교반 막대가 장착된 20-mL의 바이알에 단계 b로부터의 화합물(575 mg, 0.828 mmol)을 첨가하였다. 고체를 DCM(2.5 mL, 0.33 M)에 용해시키고, 바이알을 0℃로 냉각시켰다. Dess-Martin 페리오디난(386 mg, 0.91 mmol)을 첨가하고, 바이알을 질소로 퍼징하고, 10분 동안 교반하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, LCMS에 의해 모니터링하였다(30분 내지 1시간). 완료 시, 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨:포화 나트륨 티오설페이트의 1:1 용액에 의해 퍼징하였다. 혼합물을 용액이 투명해질 때까지 대략 20분 동안 격렬히 교반하였다. DCM 추출을 상 분리기 카트리지에 의해 수행하고, 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(518 mg, 90%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 693.2 [M+H]+.
실시예 2 단계 d:
Figure pct00056
방법 C
교반 막대가 장착된 2-드람 바이알에 단계 c로부터의 화합물(40 mg, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 고체를 DCE(0.2 mL, 0.33 M)에 용해시키고, 사이클로프로필아민(DCE의 용액, 3.3 mg, 0.058 mmol)을 첨가하였다. 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(18.36 mg, 0.087 mmol)를 일 부분으로 첨가하고, 바이알을 질소로 퍼징하고, 실온에서 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하고(4시간), DCM으로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 수성물은 포화 중탄산나트륨에 의해 pH를 대략 8 내지 9가 되었다. DCM 추출을 상 분리기 카트리지에 의해 수행하고, 잔류물을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 하기 방법 D 에 보인 TBS 탈보호로 옮겼다. ESI-MS m/z: 734.6 [M+H]+.
실시예 3
Figure pct00057
방법 D
실시예 2, 단계 d로부터의 화합물(42.4 mg, 0.058 mmol)을 함유하는 20-mL의 바이알에 교반 막대를 첨가하고, 고체를 DCM(0.39 mL, 0.15 M)에 용해시켰다. 디옥산 중의 HCl(4 M, 0.19 mL, 0.74 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. LCMS(2시간)에 의해 완료 시, 반응물을 DCM으로 희석하고, pH 약 8 내지 9까지 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. DCM 추출을 상 분리기 카트리지에 의해 수행하고, 유기물을 농축시켰다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(5.1 mg, 14%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 620.4 [M+H]+.
실시예 4:
Figure pct00058
표제 화합물을 40 mg의 실시예 2, 단계 c로부터의 화합물 및 (S)-1-사이클로프로필에틸 아민을 사용하여 방법 C 및 D 와 유사한 순서로 합성하였다. ESI-MS m/z: 762.4 [M+H]+ (TBS 알코올). 부분입체이성질체의 혼합물은 HPLC에서 잘 분리하지 않았다. 혼합물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 디클로로메탄 중의 5% 메탄올 중의 0.65, EtOAc/헥산, 이어서 MeOH/DCM에서 정제됨)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(23 mg, 63%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 648.4 [M+H]+.
실시예 5:
Figure pct00059
표제 화합물을 40 mg의 실시예 2, 단계 c로부터의 화합물 및 아닐린을 사용하여 방법 C 및 D 와 유사한 순서로 합성하였다. ESI-MS m/z: 770.3 [M+H]+ (TBS 알코올). 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(9 mg, 23%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 656.4 [M+H]+.
실시예 6:
Figure pct00060
교반기가 장착된 2-드람 바이알에 실시예 2, 단계 b로부터의 화합물(32.3 mg, 0.046 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 퍼징하고, 고체를 DCM(0.23 mL, 0.2 M)에 용해시켰다. 휴니그 염기(20.30 ㎕, 0.116 mmol), 이어서 페닐 이소시아네이트(6.10 ㎕, 0.056 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다(1시간). 반응 혼합물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. DCM 추출을 상 분리기 카트리지에 의해 수행하였다. ESI-MS m/z: 814.4 [M+H]+ (TBS 알코올).
미정제 잔류물을 방법 D 에 설명된 것처럼 TBS 탈보호로 옮겼다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(7 mg, 29%)로서 생성시켰다 ESI-MS m/z: 700.5 [M+H]+.
실시예 7:
Figure pct00061
표제 화합물을 상기 페닐 카바메이트 형성(실시예 6)과 유사하게 30 mg의 실시예 2, 단계 b로부터의 화합물을 사용하여, 그러나 사이클로프로필 이소시아네이트(주의, 휘발성)를 사용하여 합성하였다. ESI-MS m/z: 778.5 [M+H]+ (TBS 알코올). TBS 기를 방법 D 에 설명된 것처럼 탈보호하였다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(4 mg, 15%)로서 생성시켰다 ESI-MS m/z: 664.5 [M+H]+.
실시예 8
Figure pct00062
실시예 8 단계 a:
Figure pct00063
표제 화합물을 137 mg의 실시예 2, 단계 c로부터의 화합물, 벤질 아민(30.0 ㎕, 0.27 mmol, 1.7 당량) 및 1.7 당량의 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하여 방법 C 에 따라 합성하였다. 화합물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 중의 0.50)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(112 mg, 72%, 부분입체이성질체의 혼합물로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 664.5 [M+H]+.
실시예 8 단계 b:
Figure pct00064
단계 a로부터의 화합물(100 mg, 0.128 mmol)을 함유하는 20-mL의 바이알에 교반 막대를 첨가하였다. 고체를 무수 MeOH(0.85 mL, 0.15 M)에 용해시키고, Pd-C(33.9 mg, 0.032 mmol)를 첨가하였다. 바이알을 H2의 벌룬으로 퍼징하고, 반응물을 H2의 벌룬 하에 유지시켰다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다(2시간). 벌룬을 제거하고, 혼합물을 EtOAc에 의해 셀라이트 패드 위로 여과하였다. 유기물을 농축시키고 DCM으로 미분쇄하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(75 mg, 84%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 694.4 [M+H]+.
실시예 8 단계 c:
Figure pct00065
방법 E
교반 막대가 장착된 2-드람 바이알에 단계 b로부터의 화합물(28.65 mg, 0.041 mmol)을 첨가하였다. 바이알을 질소로 퍼징하고, 고체를 DCM(0.21 mL, 0.20 M)에 용해시켰다. 휴니그 염기(15.87 ㎕, 0.091 mmol), 이어서 벤조일 클로라이드(5.75 ㎕, 0.050 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다(1시간). 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. DCM 추출을 상 분리기 카트리지에 의해 수행하였다. 1차 아민 알파-양성자의 관찰된 이동에 HNMR에 의해 미정제 잔류물을 분석하였다. ESI-MS m/z: 798.3 [M+H]+ (TBS 알코올).
미정제 잔류물을 방법 D 에 설명된 것처럼 TBS 탈보호로 옮겼다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(4.9 mg, 16%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 684.4 [M+H]+.
실시예 9:
Figure pct00066
표제 화합물을 30 mg의 실시예 8, 단계 b로부터의 화합물 및 사이클로프로판카보닐 클로라이드를 사용하여 방법 E 에 따라 합성하였다. 1차 아민 알파-양성자의 관찰된 이동에 HNMR에 의해 미정제 잔류물을 분석하였다.
미정제 잔류물을 방법 D 에 기재된 것처럼 TBS 탈보호로 옮겼다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(6.1 mg, 19%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 648.4 [M+H]+.
실시예 10
Figure pct00067
실시예 10 단계 a:
Figure pct00068
방법 F
교반기가 장착된 20-mL의 바이알에 실시예 2, 단계 c로부터의 화합물(300 mg, 0.433 mmol)을 첨가하였다. 고체를 tert-BuOH(5.8 mL, 0.05 M)에 용해시키고, 2-메틸-2-부텐(THF 중의 1.0 M, 6 mL, 12.0 mmol)을 첨가하였다. 아염소산나트륨(490 mg, 4.33 mmol) 및 1염기 나트륨 포스페이트(520 mg, 4.33 mmol)를 물(2.9 mL)에 용해시키고, 용액을 반응 바이알에 적가하였다. 바이알을 질소로 빨리 퍼징하고, LCMS에 의해 모니터링하였다(30분). 교반 막대를 제거하고, 휘발물을 감압 하에 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc 및 물로 희석하고, 산성(약 pH = 4)을 보장하도록 pH를 확인하였다. EtOAc 추출을 수행하고, 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 디클로로메탄 중의 5% 메탄올 중의 0.20)에 의해 정제하여 백색의 발포성 고체(252 mg, 82%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z: 709.4 [M+H]+.
실시예 10 단계 b:
Figure pct00069
방법 G
교반 막대가 장착된 2-드람 바이알에서 단계 a로부터의 화합물(52 mg, 0.073 mmol)을 첨가하였다. 고체를 DMF(0.37 mL, 0.20 M)에 용해시키고, 사이클로프로필아민(7.76 ㎕, 0.110 mmol)을 첨가하였다. 휴니그 염기(32.0 ㎕, 0.183 mmol), 이어서 HATU(33.5 mg, 0.088 mmol)를 일 부분으로 첨가하였다. 반응을 질소로 퍼징하고, LCMS에 의해 완료까지 모니터링하였다(2.5시간). 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 상 분리기 카트리지를 사용하여 EtOAc에 의해 추출하였다. ESI-MS m/z: 748.3 [M+H]+ (TBS 알코올).
미정제 잔류물을 방법 D 에 설명된 것처럼 TBS 탈보호로 옮겼다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(4 mg, 5%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 634.4 [M+H]+.
실시예 11:
Figure pct00070
표제 화합물을 50 mg의 실시예 10, 단계 a로부터의 화합물, 염화암모늄(15 mg, 0.28 mmol, 4.0 당량) 및 6.0 당량의 휴니그 염기를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. ESI-MS m/z: 708.4 [M+H]+ (TBS 알코올).
미정제 잔류물을 방법 D 에 설명된 것처럼 TBS 탈보호로 옮겼다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(4 mg, 10%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 594.1 [M+H]+.
실시예 12:
Figure pct00071
표제 화합물을 50 mg의 실시예 10, 단계 a로부터의 화합물, 사이클로프로필설폰아미드(26 mg, 0.212 mmol, 3.0 당량), 3.0 당량의 휴니그 염기 및 1.5 당량의 HATU를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. ESI-MS m/z: 812.4 [M+H]+ (TBS 알코올).
미정제 잔류물을 방법 D 에 설명된 것처럼 TBS 탈보호로 옮겼다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(6 mg, 12%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 698.1 [M+H]+.
실시예 13:
Figure pct00072
44 mg의 실시예 10, 단계 a로부터의 화합물을 방법 D 에 설명된 것처럼 TBS 탈보호로 옮겼다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 디클로로메탄 중의 10% 메탄올 중의 0.20)에 의해 정제하고 밤새 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(23 mg, 62%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 595.1 [M+H]+.
실시예 14:
Figure pct00073
방법 H
교반 막대가 장착된 40 mL의 바이알에 4-사이클로프로폭시-3-메톡시벤조산(100 mg, 0.480 mmol)을 첨가하고, 바이알을 질소로 퍼징하였다. DCM(3.20 mL, 0.15 M)을 첨가하고, 이후 Ghosez 시약(127 ㎕, 0.960 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 1.3시간 동안 실온에서 교반되게 하였다.
교반 막대를 제거하고, 반응물을 농축시켰다. 약 45분 동안 고진공 하에 두어서 임의의 Ghosez 시약을 제거하였다. 교반 막대를 산 클로라이드에 첨가하고, 바이알을 질소로 퍼징하고, DCM(2 mL)을 첨가하였다. 이후, 실시예 1, 단계 g로부터의 아미노 알코올(300 mg, 0.480 mmol)을 DCM(1.2 mL) 및 피리딘(252 ㎕, 3.12 mmol)의 용액으로서 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다(1시간). 반응물을 MeOH 및 이후 물로 켄칭하였다. DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨을 첨가하여 pH 약 9가 되었다. 상 분리기 카트리지를 사용하여 DCM에 의해 추출하였다. 농축시키고, 이후 고진공 하에 두어 피리딘을 제거하였다. 고체를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트 중의 0.21)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(343 mg, 88%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 815.2 [M+H]+.
실시예 15:
Figure pct00074
표제 화합물을 343 mg의 실시예 14로부터의 화합물을 사용하여 방법 A 에 따라 합성하고, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 중의 0.2, 0.30)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(195 mg, 80%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 577.4 [M+H]+.
실시예 16:
Figure pct00075
표제 화합물을 195 mg의 실시예 15로부터의 화합물을 사용하여 방법 B 에 따라 합성하고, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(155 mg, 80%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 593.4 [M+H]+ (LCMS에서 물 부가물).
실시예 17:
Figure pct00076
표제 화합물을 실시예 16으로부터의 50 mg의 화합물을 사용하여 방법 C 에 따라 합성하였다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC 및 TLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트 중의 0.20)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(21.3 mg, 39%)로서 생성하였다. ESI-MS m/z: 616.4 [M+H]+.
실시예 18:
Figure pct00077
표제 화합물을 50 mg의 실시예 16으로부터의 화합물 및 사이클로프로필메틸아민을 사용하여 방법 C 에 따라 합성하였다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC 및 TLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(13 mg, 29%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 630.4 [M+H]+.
실시예 19:
Figure pct00078
표제 화합물을 실시예 16으로부터의 50 mg의 화합물 및 (S)-1-사이클로프로필에틸아민을 사용하여 방법 C 에 따라 합성하였다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC 및 TLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 75% 에틸 아세테이트 중의 0.40)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(18 mg, 27%)로서 생성하였다. ESI-MS m/z: 644.4 [M+H]+.
실시예 20:
Figure pct00079
표제 화합물을 500 mg의 실시예 1, 단계 g로부터의 화합물 및 163 mg의 각각의 산을 사용하여 방법 H 에 따라 합성하고, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 70% 에틸 아세테이트 중의 0.35)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(428 mg, 66%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 810.3 [M+H]+.
실시예 21:
Figure pct00080
표제 화합물을 428 mg의 실시예 20으로부터의 화합물을 사용하여 방법 A 에 따라 합성하고, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 디클로로메탄 중의 5% 메탄올 중의 0.33)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(282 mg, 79%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 572.2 [M+H]+.
실시예 22:
Figure pct00081
표제 화합물을 282 mg의 실시예 21로부터의 화합물을 사용하여 방법 B 에 따라 합성하고, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트, 이어서 디클로로메탄 중의 0% 내지 25% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(260 mg, 93%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 570.2 [M+H]+.
실시예 23:
Figure pct00082
표제 화합물을 실시예 22로부터의 50 mg의 화합물을 사용하여 방법 C 에 따라 합성하였다. 1.50 당량의 각각의 아민 및 보로하이드라이드를 사용하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC 및 TLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(11.7 mg, 21%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 611.2 [M+H]+.
실시예 24:
Figure pct00083
표제 화합물을 실시예 22로부터의 50 mg의 화합물을 사용하여 방법 C 에 따라 합성하였다. 1.50 당량의 각각의 (S)-1-사이클로프로필에틸아민 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC 및 TLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체(40 mg, 72%, 부분입체이성질체의 혼합물)를 생성시켰다. ESI-MS m/z: 639.6 [M+H]+.
실시예 25:
Figure pct00084
표제 화합물을 실시예 22로부터의 50 mg의 화합물을 사용하여 방법 C 에 따라 합성하였다. 1.50 당량의 각각의 사이클로프로필메틸아민 및 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드를 사용하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC 및 TLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분, 0.01% TFA)에 의해 정제하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체(31.4 mg, 64%, 부분입체이성질체의 혼합물)를 생성시켰다. ESI-MS m/z: 625.2 [M+H]+.
실시예 26:
Figure pct00085
표제 화합물을 100 mg의 실시예 22로부터의 화합물을 사용하여 방법 F 에 따라 합성하고, 고진공 하에 밤새 건조시키고, 미정제물을 다음 단계로 옮겼다. 백색의 고체(100 mg, 97%).
실시예 27:
Figure pct00086
표제 화합물을 50 mg의 실시예 26으로부터의 화합물을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 분리를 확인하도록 부분입체이성질체의 혼합물을 HPLC 및 TLC에 의해 분석하였다. 혼합물을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분, 0.01% TFA)에 의해 정제하고, 포화 중탄산나트륨으로 세척하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(15 mg, 28%, 부분입체이성질체의 혼합물)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 625.1 [M+H]+.
실시예 28:
Figure pct00087
표제 화합물을 56 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 염화암모늄(20.46 mg, 0.383 mmol, 4.0 당량), 5.0 당량의 휴니그 염기 및 커플링제로서의 BOP(50.8 mg, 0.115 mmol, 1.2 당량)를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 혼합물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 디클로로메탄 중의 5% 메탄올 중의 0.31)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(7 mg, 13%)로서 생성하였다. ESI-MS m/z: 585.2 [M+H]+.
실시예 29 단계 a:
Figure pct00088
표제 화합물을 1.0 g의 실시예 1, 단계 b로부터의 화합물을 사용하여 방법 B 에 따라 합성하고, 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 중의 0.52)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 및 발포성 고체(501 mg, 50%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 384/385.8 [M+H]+.
실시예 29 단계 b:
Figure pct00089
표제 화합물을 501 mg의 실시예 29, 단계 a로부터의 화합물 및 (S)-1-페닐에탄-1-아민(176 ㎕, 1.362 mmol)을 사용하여 방법 C 에 따라 합성하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 25% 에틸 아세테이트 중의 0.25)에 의해 정제하여 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체(172 mg 피크 1=P1, 184 mg P2, 55%)로서 백색의 고체로서 생성시켰다. P1: ESI-MS m/z: 473.4/475.4 [M+H]+ ; P2: ESI-MS m/z: 473.4/475.4 [M+H]+.
실시예 29 단계 c:
Figure pct00090
표제 화합물을 2.6 당량의 그리나드 시약, 및 실시예 29, 단계 b(각각 단계 b로부터 172 mg의 P1 및 184 mg의 P2)를 사용하여 실시예 1, 단계 d 에서의 절차에 따라 합성하였다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 백색의 고체로서 생성시켰다. (P1: 132 mg, 82%, P2: 141 mg, 82%, 각각) P1: ESI-MS m/z: 443.0/445.0 [M+H]+; P2:ESI-MS m/z: 443.2/445.4 [M+H]+.
실시예 29 단계 d:
Figure pct00091
표제 화합물을 단계 c로부터의 화합물(각각 P1: 132 mg, 및 P2: 144 mg)을 사용하여 실시예 1, 단계 e 에서의 절차에 따라 합성하였다. 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 점착질 잔류물을 단일 부분입체이성질체로서 생성시켰다. 잔류물을 2 mL의 톨루엔(각각 P1: 101 mg, 73%, P2: 141 mg, 80%)에 의해 3x 공비/미분쇄에 의해 탈수시켰다. P1: ESI-MS m/z: 477.4 [M+H]+ (물 부가물); P2: ESI-MS m/z: 477.2 [M+H]+ (물 부가물).
실시예 29 단계 e:
Figure pct00092
표제 화합물을 단계 d로부터의 화합물(각각 P1: 101 mg 및 P2:141 mg)을 사용하여 실시예 1, 단계 f 에서의 절차에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 고진공에서 건조시켜 표제 화합물을 백색의 고체(P1: 97 mg, 84%, P2: 113 mg, 85%)로서 생성시켰다. 미정제 재료를 추가의 정제 없이 다음 단계로 옮겼다. P1: ESI-MS m/z: 520.5 [M+H]+; P2: ESI-MS m/z: 520.3 [M+H]+.
실시예 29 단계 f:
Figure pct00093
표제 화합물을 단계 e로부터의 화합물(각각 P1: 97 mg, 및 P2: 113 mg)을 사용하여 실시예 1, 단계 g 에서의 절차에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 고진공 하에 건조시켜 백색의 발포성 고체(P1: 90 mg, 98%, P2: 103 mg, 94%)를 생성시켰다. 미정제 재료를 다음 단계로 옮겼다. P1: ESI-MS m/z: 490.3 [M+H]+; P2: ESI-MS m/z: 490.4 [M+H]+.
실시예 30a 및 30b
Figure pct00094
표제 화합물을 90 mg의 실시예 29, 단계 f로부터의 P1 및 39 mg의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트) 및 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하여 2개의 부분입체이성질체(10 mg P1-A, 11 mg P1-B, 18%)의 순수한 샘플을 얻었다 P1-A: ESI-MS m/z: 684.5 [M+H]+; P1-B: ESI-MS m/z: 684.4 [M+H]+.
실시예 31
Figure pct00095
표제 화합물을 103 mg의 실시예 29, 단계 f로부터의 P2 및 45 mg의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트) 및 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하여 2개의 부분입체이성질체(18 mg P2-A, 14 mg P2-B, 22%)의 순수한 샘플을 얻었다 P2-A ESI-MS m/z: 684.5 [M+H]+ ; P2-B: ESI-MS m/z: 684.4 [M+H]+.
실시예 32, 단계 a
Figure pct00096
실시예 1, 단계 g로부터의 화합물(2.164 g, 3.46 mmol)을 함유하는 50 환저 플라스크에 교반 막대를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, DCM(17 mL, 0.2 M)을 첨가하였다. 트리에틸아민(0.724 ml, 5.20 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 0℃로 냉각시키고, Boc-무수물(3.81 ml, 3.81 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다(5시간). 교반 막대를 제거하고, 혼합물을 직접 농축시켰다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트 중의 0.72)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(2.30 g, 93%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 724.9 [M+H]+.
실시예 32, 단계 b
Figure pct00097
단계 a로부터의 화합물(2.515 g, 3.47 mmol)을 함유하는 40 mL의 바이알에 교반 막대를 첨가하였다. 바이알을 질소로 퍼징하고, THF(17 mL, 0.2 M)를 첨가하였다. 바이알을 0℃로 냉각시키고, TBAF(6.94 ml, 6.94 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, LCMS에 의해 모니터링하였다(1.5시간, 및 이후 3.0 당량 더 많은 TBAF를 추가 2시간에 걸쳐 첨가하였다). 교반 막대를 제거하고, 반응물을 직접 농축시켰다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 33% 에틸 아세테이트 중의 0.29)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(525 mg의 비극성 피크 P1, 600 mg의 극성 피크 P2, 67%)로서 제공하였다. P1: ESI-MS m/z: 487.2 [M+H]+; P2: ESI-MS m/z: 487.2 [M+H]+.
실시예 33
Figure pct00098
실시예 33 단계 a
Figure pct00099
표제 화합물을 실시예 32, 단계 b로부터의 472 mg의 화합물(P1)을 사용하여 방법 B 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(387 mg, 82%, 단일 부분입체이성질체)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 485.0 [M+H]+.
실시예 33 단계 b
Figure pct00100
표제 화합물을 14시간 동안 200 mg의 단계 a로부터의 화합물을 사용하여, 그러나 5.0 당량의 사이클로프로필메틸아민 및 5.0 당량의 수화물에 의해 방법 C 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 백색의 발포성 고체(163 mg, 73%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 540.2 [M+H]+.
실시예 33 단계 c
Figure pct00101
단계 b로부터의 화합물(193 mg, 0.358 mmol)을 함유하는 20 mL의 섬광 바이알에 교반 막대를 첨가하였다. DCM(1.40 mL), 이어서 MeOH(0.35 mL)를 첨가하였다. 바이알을 0℃로 냉각시키고, 디옥산 중의 HCl(4.0 M, 894 ㎕, 3.58 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, LCMS에 의해 모니터링하였다(1.5시간). 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. pH가 포화 중탄산나트륨에 의해 pH 8 내지 9가 되었다. 에틸 아세테이트 추출을 수행하고, 점착질 잔류물을 동결건조시켜 투명한 점착질 고체(141 mg, 90%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 440.2 [M+H]+.
실시예 33 단계 d
Figure pct00102
표제 화합물을 2시간 동안 15 mg의 단계 c로부터의 화합물 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(12.8 mg, 55%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 680.2 [M+H]+.
실시예 34
Figure pct00103
표제 화합물을 2시간 동안 15 mg의 단계 c로부터의 화합물 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체(5 mg, 26%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 576.2 [M+H]+.
실시예 35
Figure pct00104
표제 화합물을 2시간 동안 15 mg의 단계 c로부터의 화합물 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체(10.2 mg, 43%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 614.2 [M+H]+.
실시예 36
Figure pct00105
표제 화합물을 2시간 동안 15 mg의 단계 c로부터의 화합물, 1.0 당량의 각각의 산 및 커플링제로서의 PyBOP(21 mg, 1.2 당량)을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체(9 mg, 42%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 581.2 [M+H]+.
실시예 37
Figure pct00106
표제 화합물을 2시간 동안 15 mg의 단계 c로부터의 화합물, 1.0 당량의 각각의 산 및 커플링제로서의 PyBOP(21 mg, 1.2 당량)을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체(14.1 mg, 72%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 575.2 [M+H]+.
실시예 38
Figure pct00107
표제 화합물을 2시간 동안 15 mg의 단계 c로부터의 화합물, 1.0 당량의 각각의 산 및 커플링제로서의 PyBOP(21 mg, 1.2 당량)을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 내지 디클로로메탄 중의 0% 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하고 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체(16.2 mg, 79%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 601.2 [M+H]+.
실시예 39
Figure pct00108
표제 화합물을 2시간 동안 15 mg의 단계 c로부터의 화합물, 1.0 당량의 각각의 산 및 커플링제로서의 PyBOP(21 mg, 1.2 당량)을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체(8 mg, 37%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 619.1 [M+H]+.
실시예 40
Figure pct00109
표제 화합물을 2시간 동안 15 mg의 단계 c로부터의 화합물, 1.0 당량의 각각의 산 및 커플링제로서의 PyBOP(21 mg, 1.2 당량)을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 50% 에틸 아세테이트 내지 디클로로메탄 중의 0% 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하고 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체(12 mg, 59%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 600.2 [M+H]+.
실시예 41
Figure pct00110
표제 화합물을 2시간 동안 16 mg의 실시예 33, 단계 c, 1.0 당량의 각각의 산 및 커플링제로서의 PyBOP(23 mg, 1.2 당량)을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체(16.6 mg, 71%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 640.2 [M+H]+.
실시예 42
Figure pct00111
표제 화합물을 2시간 동안 16 mg의 실시예 33, 단계 c, 1.0 당량의 각각의 산 및 커플링제로서의 PyBOP(23 mg, 1.2 당량)을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체(7.6 mg, 33%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 626.2 [M+H]+.
실시예 43:
Figure pct00112
실시예 43 단계 a:
Figure pct00113
바이알에서, 실시예 1, 단계 d로부터의 화합물(1g, 1.644 mmol), 4,4,6-트리메틸-2-(3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일)-1,3,2-디옥사보리난(438 mg, 1.972 mmol), Pd(dppf)Cl2·DCM(81 mg, 0.099 mmol) 및 K2CO3(681 mg, 4.93 mmol)을 1,4-디옥산(7.40 ml) 및 물(0.822 ml)에 용해시켰다. 반응물을 N2로 스파징하고 밀봉하였다. 반응물을 90℃에서 2시간 동안 가열하고, 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다.
잔류물을 실리카 겔 칼럼(0% 내지 20% 헥산/ 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물(816 mg, 86 %)을 투명한 점성의 액체로서 생성시켰다. ESI-MS: 576/578 m/z [M+H]+.
실시예 43 단계 b:
Figure pct00114
바이알에서, 실시예 43 단계 a로부터의 생성물(686 mg, 1.190 mmol), (4-플루오로페닐)보론산(200 mg, 1.428 mmol), PdCl2(dppf)(43.5 mg, 0.059 mmol) 및 K2CO3(370 mg, 2.68 mmol)을 디옥산(4.76 ml) 및 물(1.190 ml)에 용해시켰다. 반응물을 N2로 스파징하고 밀봉하였다. 바이알을 90℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 바이알을 실온으로 냉각시키고 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 세척하고, 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 위에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼, 0% 내지 20% 헥산/ 에틸 아세테이트에 의해 정제하여 표제 화합물(584 mg, 83 %)을 투명한 점성의 액체로서 생성시켰다. ESI-MS: 592.2 m/z [M+H]+.
실시예 43 단계 c:
Figure pct00115
바이알에서, 단계 b로부터의 화합물(400 mg, 0.676 mmol)을 tert-BuOH(3.38 ml), 이어서 물(3.38 ml)에 용해시켰다(올레핀이 깨지기 시작하게 함). 용액을 0℃로 냉각시켰다. 메탄설폰아미드(64.3 mg, 0.676 mmol), 이어서 AD-mix-β(1053 mg, 1.352 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 포화 수성 나트륨 티오설페이트로 켄칭하였다. 수성 층을 EtOAc로 세척하고, 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 30% 헥산/ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(330 mg, 78 %)을 제공하였다. ESI-MS: 626.34 m/z [M+H]+.
실시예 43 단계 d:
Figure pct00116
바이알에서, 단계 c로부터의 화합물(270 mg, 0.431 mmol)을 THF(4.31 ml)에 용해시켰다. 바이알을 0℃로 냉각시키고, 수소화나트륨(43.1 mg, 1.079 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 적어도 1시간 0℃에서 교반되게 한 후, 염화토실(99 mg, 0.518 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 1시간 교반되게 하고, 이후 실온으로 가온시켰다. 물을 첨가하여 켄칭하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼(0% 내지 40% 헥산/ EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(216 mg, 82 %)을 제공하였다. ESI-MS: 608.38 m/z [M+H]+.
실시예 43 단계 e:
Figure pct00117
바이알에서, 단계 d로부터의 화합물(216 mg, 0.355 mmol)을 DMF(7.11 ml)에 용해시켰다. 수산화암모늄(138 ㎕, 3.55 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밀봉하고 밤새 교반되게 하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기 층을 H2O로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시킨 후, 농축시켜 발포 고체를 생성시켰다. 미정제 반응물을 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS: 625.61 m/z [M+H]+.
실시예 43은 화학식 (I), 화학식 (Ia) 또는 화학식 (Ib)의 화합물의 합성에서 핵심 키랄 중간체이다.
실시예 44
Figure pct00118
표제 화합물을 (단일 부분입체이성질체로서) 실시예 22로부터의 20 mg의 화합물을 사용하여 방법 C 에 따라 합성하였다. 3.0 당량의 아민 HCl 염. 3.0 당량의 보로하이드라이드, 4.0 당량의 TEA를 사용하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(6.0 mg, 27%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 625.2 [M+H]+.
실시예 45
Figure pct00119
표제 화합물을 (단일 부분입체이성질체로서) 25 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 4.0 당량의 아민 HCl 염 및 5.0 당량의 DIPEA를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(9.1 mg, 33%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 629.2 [M+H]+.
실시예 46
Figure pct00120
표제 화합물을 48시간 동안 (단일 부분입체이성질체로서) 25 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 12.0 당량의 아민, 5.0 당량의 DIPEA를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(16.1 mg, 63%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 599.2 [M+H]+.
실시예 47
Figure pct00121
표제 화합물을 (단일 부분입체이성질체로서) 25 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 14.0 당량의 아민, 4.0 당량의 DIPEA를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(4.5 mg, 16%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 653.3 [M+H]+.
실시예 48
Figure pct00122
표제 화합물을 (단일 부분입체이성질체로서) 25 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 8.0 당량의 아민, 4.0 당량의 DIPEA를 사용하여 그리고 2시간 후 4.0 당량 더 많은 HATU를 첨가하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(5.3 mg, 19%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 667.1 [M+H]+.
실시예 49
Figure pct00123
표제 화합물을 14시간 동안 (단일 부분입체이성질체로서) 25 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 10.0 당량의 아민, 4.0 당량의 DIPEA를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(6.0 mg, 22%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 629.2 [M+H]+.
실시예 50
Figure pct00124
표제 화합물을 14시간 동안 (단일 부분입체이성질체로서) 25 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 4.0 당량의 아민, 4.0 당량의 DIPEA, 이후 3시간 동안 10 당량의 아민/DIPEA 및 4.0 당량의 HATU를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(6.0 mg, 22%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 639.2 [M+H]+.
실시예 51
Figure pct00125
표제 화합물을 3시간 동안 (단일 부분입체이성질체로서) 25 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 5.0 당량의 아민 HCl 염, 6.0 당량의 DIPEA, 이후 2시간 동안 5 당량의 아민/DIPEA 및 4.0 당량의 HATU를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(8.4 mg, 28%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 693.2 [M+H]+.
실시예 52
Figure pct00126
표제 화합물을 4시간 동안 (단일 부분입체이성질체로서) 25 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 4.0 당량의 아민, 4.0 당량의 DIPEA, 이후 18시간 동안 10 당량의 아민/DIPEA 및 4.0 당량의 HATU를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(11.5 mg, 42%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 641.2 [M+H]+.
실시예 53
Figure pct00127
표제 화합물을 4시간 동안 (단일 부분입체이성질체로서) 25 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 4.0 당량의 아민 HCl 염, 5.0 당량의 DIPEA, 이후 18시간 동안 10 당량의 아민/DIPEA 및 4.0 당량의 HATU를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(12.0 mg, 39%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 601.0 [M+H]+.
실시예 54
Figure pct00128
표제 화합물을 14시간 동안 (단일 부분입체이성질체로서) 25 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 4.0 당량의 아민 HCl 염, 5.0 당량의 DIPEA를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(8.6 mg, 31%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 651.2 [M+H]+.
실시예 55
Figure pct00129
표제 화합물을 14시간 동안 (단일 부분입체이성질체로서) 25 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 4.0 당량의 아민 HCl 염, 5.0 당량의 DIPEA를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(12.0 mg, 42%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 669.2 [M+H]+.
실시예 56
Figure pct00130
표제 화합물을 14시간 동안 (단일 부분입체이성질체로서) 25 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 10.0 당량의 아민, 5.0 당량의 DIPEA를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(디클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(15.0 mg, 57%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 613.0 [M+H]+.
실시예 57
Figure pct00131
표제 화합물을 14시간 동안 (단일 부분입체이성질체로서) 25 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 4.0 당량의 아민 HCl 염, 5.0 당량의 DIPEA를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(8.0 mg, 29%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 655.0 [M+H]+.
실시예 58
Figure pct00132
표제 화합물을 14시간 동안 (단일 부분입체이성질체로서) 25 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 4.0 당량의 아민 HCl 염, 5.0 당량의 DIPEA를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(10.9 mg, 37%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 689.0 [M+H]+.
실시예 59
Figure pct00133
실시예 59 단계 a
Figure pct00134
표제 화합물을 (단일 부분입체이성질체로서) 380 mg의 알데하이드를 사용하여 방법 F 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 담황색의 고체(354 mg, 90%)로서 제공하였다, ESI-MS m/z: 444.9 [M+H]+.
실시예 59 단계 b
Figure pct00135
표제 화합물을 354 mg의 단계 a로부터의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)를 사용하여 정제하여 표제 화합물을 담황색의 고체(266 mg, 57%)로서 제공하였다, ESI-MS m/z: 443.9 [M+H]+.
실시예 59 단계 c
Figure pct00136
표제 화합물을 120 mg의 단계 b로부터의 아미드를 사용하여 실시예 33, 단계 c에서의 탈보호 절차에 따라 합성하였다. 미정제 잔류물을 디클로로메탄/헥산으로 미분쇄하여 연황색의 고체(95 mg, 99%)를 제공하였다, ESI-MS m/z: 400.0 [M+H]+.
실시예 59 단계 d
Figure pct00137
표제 화합물을 1.5시간 동안 20 mg의 상기 실시예 59 단계 c로부터의 화합물(1.0 당량) 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(6.7 mg, 24%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 621.1 [M+H]+.
실시예 60
Figure pct00138
표제 화합물을 1.5시간 동안 20 mg의 상기 실시예 59 단계 c로부터의 화합물(1.0 당량) 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(19.6 mg, 72%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 603.1 [M+H]+.
실시예 61
Figure pct00139
표제 화합물을 1.5시간 동안 20 mg의 상기 실시예 59 단계 c로부터의 화합물(1.0 당량) 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0% 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(20.9 mg, 76%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 611.1 [M+H]+.
실시예 62
Figure pct00140
표제 화합물을 1.5시간 동안 23 mg의 상기 실시예 59 단계 c로부터의 화합물(1.0 당량) 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(16.0 mg, 52%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 590.0 [M+H]+.
실시예 63
Figure pct00141
표제 화합물을 1.5시간 동안 20 mg의 상기 실시예 59 단계 c로부터의 화합물(1.0 당량) 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0% 내지 10% 메탄올)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(10.5 mg, 41%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 572.9 [M+H]+.
실시예 64
Figure pct00142
표제 화합물을 1.5시간 동안 20 mg의 상기 실시예 59 단계 c로부터의 화합물(1.0 당량) 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90% MeCN/H2O, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(6.3 mg, 22%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 622.9 [M+H]+.
실시예 65
Figure pct00143
표제 화합물을 1.5시간 동안 20 mg의 상기 실시예 59 단계 c로부터의 화합물(1.0 당량) 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90% MeCN/H2O, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(10.9 mg, 38%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 640.0 [M+H]+.
실시예 66
Figure pct00144
표제 화합물을 1.5시간 동안 20 mg의 상기 실시예 59 단계 c로부터의 화합물(1.0 당량) 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90% MeCN/H2O, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(9.3 mg, 35%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 583.9 [M+H]+.
실시예 67
Figure pct00145
표제 화합물을 1.5시간 동안 20 mg의 상기 실시예 59 단계 c로부터의 화합물(1.0 당량) 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90% MeCN/H2O, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(11.3 mg, 34%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 600.0 [M+H]+.
실시예 68
Figure pct00146
표제 화합물을 1.5시간 동안 25 mg의 상기 실시예 59 단계 c로부터의 화합물(1.0 당량) 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90% MeCN/H2O, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(10.4 mg, 31%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 596.0 [M+H]+.
실시예 69
Figure pct00147
표제 화합물을 1.5시간 동안 25 mg의 상기 실시예 59 단계 c로부터의 화합물(1.0 당량) 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90% MeCN/H2O, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(10.0 mg, 31%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 584.1 [M+H]+.
실시예 70
Figure pct00148
표제 화합물을 1.5시간 동안 20 mg의 상기 실시예 59 단계 c로부터의 화합물(1.0 당량) 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(10.5 mg, 31%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 636.2 [M+H]+.
실시예 71
Figure pct00149
표제 화합물을 1.5시간 동안 20 mg의 상기 실시예 59 단계 c로부터의 화합물(1.0 당량) 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(10.1 mg, 37%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 560.3 [M+H]+.
실시예 72
Figure pct00150
표제 화합물을 1.5시간 동안 20 mg의 상기 실시예 59 단계 c로부터의 화합물(1.0 당량) 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(9.8 mg, 29%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 578.3 [M+H]+.
실시예 73
Figure pct00151
표제 화합물을 1.5시간 동안 20 mg의 상기 실시예 59 단계 c로부터의 화합물(1.0 당량) 및 1.0 당량의 각각의 산을 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응물을 자동화 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(8.6 mg, 25%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 615.2 [M+H]+.
실시예 74
Figure pct00152
실시예 74 단계 a
Figure pct00153
둥근 플라스크에 DMF(4 mL) 중의 실시예 21(단일 부분입체이성질체로서)(200 mg, 0.35 mmol)을 충전하고, 이후 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(70.0 mg, 0.37 mmol), N,N-디메틸피리딘-4-아민(42.8 mg, 0.35 mmol) 및 트리에틸아민(0.15 mL, 1.05 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반한 후, 이것을 DCM(50 mL)으로 희석하였다. 혼합물을 염수로 세척하고, 건조시키고 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0% 내지 3% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(87 mg, 34%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 726.1 [M+H]+.
실시예 74 단계 b
Figure pct00154
DMSO(2 mL) 중의 실시예 74 단계 a로부터의 화합물(80 mg, 0.11 mmol) 및 시아노나트륨(10.80 mg, 0.22 mmol)의 용액을 밀봉 용기에서 100℃에서 12시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 DCM(150 mL)으로 희석하고, 염수(50 mL x 3)로 세척하고, 건조시키고 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0% 내지 2% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(24 mg, 37.5%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 581.0 [M+H]+.
실시예 75
Figure pct00155
EtOH/H2O(4:1, 1.75 mL) 중의 실시예 74 단계 b로부터의 화합물(20 mg, 0.034 mmol) 및 Ghaffar-Parkins 촉매 하이드리도(디메틸포스피너스 산-kP)[하이드로겐 비스(디메틸포스피니토-kP)]백금(II)(2.95 mg, 6.89 μmol)의 용액을 밀봉 용기에서 85℃에서 2시간 동안 가열하였다. 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0% 내지 4% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(11 mg, 53.3%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 599.0 [M+H]+.
실시예 76
Figure pct00156
표제 화합물을 4시간 동안 (단일 부분입체이성질체로서) 25 mg의 실시예 26으로부터의 화합물, 8.0 당량의 아민 HCl 염, 8.0 당량의 DIPEA, 이후 2시간 동안 10 당량의 아민 HCl 염/DIPEA 및 4.0 당량의 HATU를 사용하여 방법 G 에 따라 합성하였다. 미정제 반응을 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하고 동결건조시켜 표제 화합물을 백색의 솜털같은 고체(6.2 mg, 22%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 653.2 [M+H]+.
실시예 77
Figure pct00157
실시예 77을 단계 d에서의 상응하는 산으로부터 실시예 59를 제조하도록 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ESI-MS m/z: 636.2 [M+H] +.
실시예 78
Figure pct00158
실시예 78을 단계 d에서의 상응하는 산으로부터 실시예 59를 제조하도록 사용된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. ESI-MS m/z: 638.2 [M+H] +.
표 1에서의 하기 실시예를 상응하는 중간체로 실시예 59와 유사한 방식으로 제조하였다.
Figure pct00159
Figure pct00160
방법 I
Figure pct00161
실시예 97
Figure pct00162
실시예 97 단계 a (방법 I)
Figure pct00163
NMP(30 mL) 중의 3-브로모-4-하이드록시벤조에이트(16 g, 69.25 mmol), Cs2CO3(68 g, 207.75 mmol), KI(46 g, 277.00 mmol) 및 브로모사이클로프로판(21 g, 173.12 mmol)의 용액을 Parr 반응기에서 180℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 희석하고, EtOAC로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고 농축시켰다. 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 황색의 고체(3 g, 22%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 257.05 [M+H]+. (메틸 에스테르 생성물을 또한 단리하고 사용하였다)
실시예 97 단계 b (방법 I)
Figure pct00164
디옥산(3 mL) 중의 단계 a로부터의 화합물(250 mg, 0.98 mmol), Pd(dppf)Cl2(142 mg, 0.19 mmol), 2-메틸-3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피리딘(425 mg, 1.94 mmol), H2O(0.1 mL) 및 Cs2CO3(950 mg, 2.91 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(H2O 중의 MeOH/0.1% FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색의 고체(180 mg, 68%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 270.15 [M+H]+.
실시예 97 단계 c (방법 J)
방법 J
Figure pct00165
교반 막대가 장착된 2-드람 바이알에 아민(30 mg, 0.075 mmol), 산(19.18 mg, 0.075 mmol)을 첨가하고, 재료를 DMF(0.2 M)에 용해시켰다. 휴니그 염기(0.053 mL, 0.30 mmol)를 첨가하고, 바이알을 0℃로 냉각시켰다. HATU(43 mg, 0.113 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, LCMS에 의해 모니터링하였다(1시간). 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 수성물을 상 분리기 카트리지에 의해 EtOAc 및 DCM/MeOH로 추출하고 농축시켰다. 재료를 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(23.6 mg, 48%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 651.25 [M+H]+.
방법 K
Figure pct00166
실시예 98 단계 a (방법 K)
Figure pct00167
3-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5-(트리플루오로메틸)피리딘 및 메틸 3-브로모-4-사이클로프로폭시벤조에이트에 의해 방법 I 단계 a 와 유사한 방식으로 하기 실시예를 제조하였다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 얻었다. ESI-MS m/z: 338.10 [M+H]+.
실시예 98 단계 b (방법 K)
Figure pct00168
MeOH(3 mL) 중의 단계 a로부터의 화합물(미정제), LiOH(300 mg, 12.52 mmol) 및 H2O(1 mL)의 용액을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(H2O 중의 MeOH/0.1% FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색의 고체(228 mg)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 256.10 [M+H]+.
방법 L
Figure pct00169
실시예 99 (방법 L)
Figure pct00170
DMF(3 mL) 중의 실시예 97 단계 a 브로마이드로부터의 화합물(250 mg, 0.98 mmol), 2-(트리부틸스타닐)피리딘(537 mg, 1.46 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(68 mg, 0.09 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(H2O 중의 MeOH/0.1% FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색의 고체(90.6 mg, 37%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 256.15 [M+H]+.
방법 M
Figure pct00171
실시예 100 단계 a 및 b (방법 M)
Figure pct00172
DMF(3 mL) 중의 메틸 3-브로모-4-사이클로프로폭시벤조에이트(300 mg, 1.11 mmol), 2-(트리부틸스타닐)피라진(615 mg, 1.66 mmol) 및 Pd(PPh3)2Cl2(68 mg, 0.09 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 271.00 [M+H] +.
메틸 에스테르를 방법 K 와 유사한 방식으로 가수분해하고, 미정제 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(MeOH/0.1% FA in H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색의 고체(100 mg, 35%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 257.05 [M+H]+.
방법 N
Figure pct00173
실시예 101 단계 a 및 b (방법 N)
Figure pct00174
디옥산(6 mL) 중의 3-브로모-4-사이클로프로폭시벤조산(1 g, 3.9 mmol), 비스(피나콜레이토)디보론(2 g, 7.78 mmol), KOAc(1.2 g, 11.67 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(DCM)(635 mg, 0.78 mmol)의 용액을 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. ESI-MS m/z: 223.05 [M+H]+.
디옥산(3 mL) 중의 단계 a로부터의 화합물(2 mL), 2-브로모-6-(트리플루오로메틸)피리딘(611 mg, 2.70 mmol), Cs2CO3(1.3g, 4.05 mmol), H2O(0.1 mL) 및 Pd(dppf)Cl2(221 mg, 0.27 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 90℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(H2O 중의 MeOH/0.1% FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색의 고체(130 mg)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 256.10 [M+H]+.
방법 O
Figure pct00175
실시예 102 단계 a (방법 O)
Figure pct00176
DMF(30 mL) 중의 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트(3 g, 16.47 mmol), K2CO3(6.8 g, 49.57 mmol), 1,2-디브로모에탄(15.5 g, 82.34 mmol)의 용액을 45℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 농축시키고 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 담황색의 고체(3 g, 61%)로서 제공하였다.
실시예 102 단계 b (방법 O)
Figure pct00177
DMF 중의 단계 a로부터의 화합물(1 g. 3.64 mmol), 모르폴린(0.6 g, 6.88 mmol) 및 K2CO3(1 g, 6.95 mmol)의 용액을 50℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 농축시키고 미정제 생성물을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물(1 g, 93%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 296.05 [M+H]+.
실시예 102 단계 c (방법 O)
Figure pct00178
MeOH:H2O(2:1, 60 mL) 중의 단계 b로부터의 화합물(1 g, 3.55 mmol) 및 LiOH(0.8 g, 33.76 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액의 pH를 HCl(수성)에 의해 pH = 6으로 조정하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 건조시키고, 농축시키고 미정제 생성물을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(MeCN/H2O, 1% FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색의 고체(1 g, 99%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 282.05 [M+H]+.
표 2에서의 하기 실시예를 상응하는 산 중간체로 방법 J 와 유사한 방식으로 제조하고, 화합물을 prep-HPLC에 의해 정제하였다. 상응하는 산 전구체를 이전에 기재된 방법( 방법 I, 방법 K-O) 에 의해 합성하였다.
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182
Figure pct00183
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
실시예 196
Figure pct00187
실시예 196 단계 a
Figure pct00188
40-mL의 바이알에 실온에서 메틸 4-브로모-3 사이클로프로폭시벤조에이트(1 g, 3.69 mmol), 트리부틸(1-에톡시-에테닐)스타난(1.6 g, 4.426 mmol), Pd(dppf)Cl2(DCM)(0.6 g, 0.74 mmol) 및 DMF(15 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 110℃에서 2시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 수성 층을 DCM으로 추출하였다. 생성된 혼합물을 농축시키고 자동화 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 25% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 화합물(450 mg, 47%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 263.12 [M+H]+.
실시예 196 단계 b
Figure pct00189
100 mL의 환저 플라스크에 실온에서 단계 a로부터의 화합물(450 mg, 1.91 mmol), NBS(373 mg, 2.1 mmol), THF(10 mL) 및 H2O(3 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 실온에서 1시간 동안 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 리버스 플래시 크로마토그래피(C18 실리카 겔; 10% 내지 70%, 25분. MeCN/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물(500 mg, 91%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 313.10 [M+H]+.
실시예 196 단계 c 및 d
Figure pct00190
20-mL의 바이알에 실온에서 단계 b로부터의 화합물(250 mg, 0.8 mmol), 아세타미드(236 mg, 4 mmol) 및 AcOH(5 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 120℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 고진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피(C18 실리카 겔; 10% 내지 70%, 25분, MeCN/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물(45mg, 20%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 274.10 [M+H]+.
메틸 에스테르를 방법 O 와 유사한 방식으로 가수분해하고, 재료를 역상 크로마토그래피(C18 실리카 겔; 10% 내지 70%, 25분, MeCN/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물(45 mg, 99%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 260.08 [M+H]+.
실시예 196 단계 e
Figure pct00191
표제 화합물을 아민(30 mg, 0.075 mmol)으로 방법 J 와 유사한 방식으로 제조하고, 재료를 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(11 mg, 23%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 641.10 [M+H]+.
실시예 197
Figure pct00192
표제 화합물을 아민(30 mg, 0.075 mmol)으로 상기 실시예 196과 유사한 방식으로 제조하고, 재료를 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(30.6 mg, 65%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 615.18 [M+H]+.
실시예 198
Figure pct00193
실시예 198 단계 a 및 b
Figure pct00194
실시예 196 단계 b로부터의 브로마이드(187 mg, 0.60 mmol), HCONH2(158 mg, 3.5 mmol) 및 포름산(5mL)의 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 교반하였다. 생성된 혼합물을 고진공 하에 농축시키고, 역상 크로마토그래피(C18 실리카 겔; 10% 내지 70%, 25분, MeCN/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물(60 mg, 33%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 260.08 [M+H]+.
실시예 198 단계 c
Figure pct00195
표제 화합물을 아민(30 mg, 0.075 mmol)으로 방법 J 와 유사한 방식으로 제조하고, 재료를 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(36.7 mg, 74%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 627.25 [M+H]+.
실시예 199
Figure pct00196
표제 화합물을 아민(30 mg, 0.075 mmol)으로 상기 실시예 198과 유사한 순서로 제조하고, 재료를 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(27.2 mg, 60%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 601.16 [M+H]+.
실시예 200
Figure pct00197
실시예 200 단계 a
Figure pct00198
DMF:H2O:TEA(4:4:1, 20 mL) 중의 메틸 4-브로모-3-메톡시벤조에이트(4 g, 16.32 mmol), Pd(OAc)2(733 mg, 3.26 mmol) 및 dppp(1.3 g, 3.26 mmol)의 용액을 CO 분위기 하에 100℃에서 6시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조하고 농축시켰다. 미정제 재료를 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물(1.8 g, 52%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 211.10 [M+H]+.
실시예 200 단계 b 및 c
Figure pct00199
DMF(10 mL) 중의 단계 a로부터의 화합물(1.7 g, 8.08 mmol), HATU(4.6 g, 12.12 mmol), DIPEA(2 g, 16.17 mmol) 및 Boc-하이드라진(1.4 g, 12.12 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 농축시켰다. 미정제 재료를 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물(2.1g, 80%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 269.10 [M+H-56] +.
1,4-디옥산(30 mL) 중의 HCl 중의 단계 b로부터의 화합물(2 g, 6.17 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물(1 g, 73%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 225.05 [M+H]+.
실시예 200 단계 d 및 e
Figure pct00200
자일렌(10 mL) 중의 단계 c로부터의 화합물(250 mg, 1.11 mmol) 및 CH(OEt)3(355 mg, 3.34 mmol)의 용액을 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 농축시켰다. 미정제 재료를 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물(130 mg, 49%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 235.10 [M+H]+.
메틸 에스테르 가수분해를 방법 O 와 유사한 방식으로 수행하고, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(H2O 중의 MeOH/0.1% FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물(56 mg, 46%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 221.00 [M+H]+.
실시예 200 단계 f
Figure pct00201
표제 화합물을 아민(30 mg, 0.075 mmol)으로 방법 J 와 유사한 방식으로 제조하고, 재료를 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(36.5 mg, 74%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 602.05 [M+H]+.
실시예 201
Figure pct00202
실시예 201 단계 a
Figure pct00203
톨루엔(5 mL) 중의 실시예 200 단계 b(상기)(300 mg, 1.34 mmol) 및 포름산(924 mg, 20.07 mmol)의 용액을 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물(100 mg, 30%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 253.10 [M+H]+.
실시예 201 단계 b 및 c
Figure pct00204
톨루엔(5 mL) 중의 단계 a로부터의 화합물(80 mg, 0.32 mmol) 및 Lawesson 시약(385 mg, 0.95 mmol)의 용액을 90℃에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물(60 mg, 76%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 251.10 [M+H]+.
메틸 에스테르 가수분해를 방법 O 와 유사한 방식으로 수행하고, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(H2O 중의 MeOH/0.1% FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물(60 mg, 99%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 236.95 [M+H]+.
실시예 201 단계 d
Figure pct00205
표제 화합물을 아민(30 mg, 0.075 mmol)으로 방법 J 와 유사한 방식으로 제조하고, 재료를 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(24.9 mg, 53%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 618.05 [M+H]+.
실시예 202
Figure pct00206
실시예 202 단계 a
Figure pct00207
LDA를 -78℃에서의 THF(10 mL) 중의 아세톤(691 mg, 11.89 mmol)에 첨가하였다. 생성된 용액을 -78℃에서 0.5시간 동안 교반하였다. DCM(10 mL) 중의 2-메톡시-4-(메톡시카보닐)벤조산(500 mg, 2.38 mmol) 및 (1-클로로-2-메틸프로프-1-엔-1-일)디메틸아민(1.6 g, 12.03 mmol)의 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. LDA 반응 혼합물을 첨가하고, 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 농축시켰다. 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물(80 mg, 13%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 251.15 [M+H]+.
실시예 202 단계 b 및 c
Figure pct00208
EtOH:H2O(1:1, 30 mL) 중의 단계 a로부터의 화합물(70 mg, 0.28 mmol) 및 NH2OH·HCl(97 mg, 1.40 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 농축시켰다. 재료를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc:헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물(60 mg, 76%)을 제공하였다. ESI-MS m/z 248.10 [M+H]+.
메틸 에스테르 가수분해를 방법 O 와 유사한 방식으로 수행하고, 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(H2O 중의 MeOH/0.1% FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물(60 mg)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 234.10 [M+H]+.
실시예 202 단계 d
Figure pct00209
표제 화합물을 아민(30 mg, 0.075 mmol)으로 방법 J 와 유사한 방식으로 제조하고, 재료를 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(30.8 mg, 67%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 615.15 [M+H]+.
실시예 203
Figure pct00210
실시예 203 단계 a
Figure pct00211
바이알에서, 메틸 (R)-3-브로모-4-(2-하이드록시프로폭시)벤조에이트(100 mg, 0.346 mmol), PdCl2(dppf)(25.3 mg, 0.035 mmol), K2CO3(120 mg, 0.865 mmol) 및 피리미딘-5-일보론산(64.3 mg, 0.519 mmol)을 디옥산(1.383 ml) 및 물(0.346 ml)에 용해시켰다. 반응물을 밤새 85℃로 가열하였다. 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 수성 층을 EtOAc로 세척하고, 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시켰다. 미정제 반응물을 실리카 겔 크로마토그래피 0% 내지 100% EtOAc/헥산에 의해 정제하여 표제 화합물(54 mg, 54%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 289.10 [M+H] +.
실시예 203 단계 b
Figure pct00212
바이알에서, 메틸 메틸 (R)-4-(2-하이드록시프로폭시)-3-(피리미딘-5-일)벤조에이트(54 mg, 0.187 mmol) 및 수산화리튬(22.43 mg, 0.937 mmol)을 THF(0.3 ml), MeOH(0.3 ml) 및 물(0.3 ml)에 용해시켰다. 반응물을 밤새 교반되게 하였다. 물을 첨가하고, 1 M 수성 HCl을 첨가하여 pH 2 내지 3이 되었다. 백색의 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 (R)-4-(2-하이드록시프로폭시)-3-(피리미딘-5-일)벤조산(38 mg, 74%)을 백색의 고체로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 275.02 [M+H]+
실시예 203 단계 c
Figure pct00213
표제 화합물을 아민(30 mg, 0.075 mmol)으로 방법 J 와 유사한 방식으로 제조하고, 재료를 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(35 mg, 66%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 656.24 [M+H] +.
실시예 204
Figure pct00214
표제 화합물을 아민(30 mg, 0.075 mmol)으로 상기 실시예 203 및 방법 J 를 사용하여 유사한 방식으로 제조하고, 재료를 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.2 mg, 3%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 655.18 [M+H] +.
실시예 205
Figure pct00215
실시예 205 단계 a
Figure pct00216
100 mL의 환저 플라스크에 실시예 1, 단계 b(3.80 g, 10.27 mmol), 아세톤(100 mL)을 첨가하고, 용액을 0℃로 냉각시키고, 이후 Jones 시약(1.9 내지 2.2 M, 10 mL)을 (내부 온도 모니터링에 의해) 적가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, LCMS에 의해 모니터링하였다(3시간). 반응물을 0℃로 냉각시키고, iPrOH로 켄칭하고, 15분 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성물을 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 황색의 고체(3.95 g, 99%)로서 얻었다. ESI-MS m/z: 383.80 [M+H]+.
실시예 205 단계 b
Figure pct00217
100 mL의 환저 플라스크에 단계 a로부터의 화합물(3.95 g, 10.28 mmol), NH4Cl(1.10 g, 20.57 mmol)을 첨가하고, 고체를 DMF(20 mL)에 용해시켰다. 휴니그 염기(5.27 mL, 30.84 mmol)를 첨가하고, 반응물을 0℃로 냉각시키고, HATU(7.82 g, 20.56 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, LCMS에 의해 모니터링하였다(1시간). 반응물을 EtOAc 및 물로 희석하였다. 수성물을 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고 농축시켰다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(3 g, 76%)을 얻었다. ESI-MS m/z: 382.95 [M+H]+.
실시예 205 단계 c
Figure pct00218
100 mL의 환저 플라스크에 단계 b로부터의 화합물(3.00 g, 7.83 mmol), 3,3,3-트리플루오로프로프-1-엔-2-일보론산(2.19 g, 15.65 mmol), Pd(dppf)Cl2(1.15 g, 1.56 mmol)를 첨가하고, 재료를 디옥산(40 mL) 및 H2O(5 mL)에 용해시켰다. 이후, K2CO3(3.25 g, 23.50 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 90℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 갈색의 오일(2.3 g, 83%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 350.90 [M+H]+.
실시예 205 단계 d
Figure pct00219
THF(80 mL) 중의 단계 c(5.00 g, 14.24 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로페닐보론산(3.72 g, 21.33 mmol)의 교반된 용액에 Na2CO3(3.32 g, 31.33 mmol), H2O(20 mL) 및 Pd(PPh3)2Cl2(1.00 g, 1.42 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응을 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 75% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색의 고체(5.8 g, 99%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 401.05 [M+H]+.
실시예 205 단계 e
Figure pct00220
교반 막대가 장착된 500 mL의 환저 플라스크에 AD-mix-β(33.82 g, 43.41 mmol) 및 메탄설폰아미드(1.38 g, 14.47 mmol)를 첨가하였다. 고체를 tBuOH(60 mL) 및 H2O(100 mL)에 용해시키고, 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 단계 d로부터의 화합물(5.80 g, 14.47 mmol)을 tBuOH의 용액(40 mL)으로서 천천히 첨가하였다. 반응물을 자연히 실온으로 가온되게 하고, 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 아황산나트륨(g AD-mix당 0.25 g)의 첨가에 의해 켄칭하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(5.48 g, 87 %)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 435. [M+H]+.
실시예 205 단계 f
Figure pct00221
250 mL의 환저 플라스크에 실온에서 단계 e로부터의 화합물(4.70 g, 10.81 mmol) 및 DCM(80 mL)을 첨가하였다. 용액을 0℃로 냉각시키고, DMAP(264 mg, 2.16 mmol), TEA(3.28 g, 32.43 mmol 및 TsCl(2.47 g, 12.97 mmol)을 이후 순차적으로 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 2 M HCl로 pH 4로 산성화시키고, 수성물을 DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 담황색의 고체(6.2 g, 97%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 589.15 [M+H]+.
실시예 205 단계 g
Figure pct00222
100 mL의 환저 플라스크에 실온에서 MeOH 중의 NH3(35 mL)을 첨가하고, 단계 g로부터의 화합물(6.20 g, 10.52 mmol)을 천천히 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다(5시간). 혼합물을 EtOAc에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨 3x, 염수로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 표제 화합물(2.93 g, 64%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 434.05 [M+H]+.
실시예 206
Figure pct00223
실시예 206 단계 a
Figure pct00224
(R)-7-브로모-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-요오도-3-메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘으로부터의 화합물(4.32 g, 8.94 mmol)을 함유하는 100-mL의 환저 플라스크에 교반 막대, N-메톡시-N-메틸아세타미드(1.43 mL, 13.4 mmol) 및 THF(45 ml)를 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, -40℃로 냉각시키고, 에틸 트리플루오로아세테이트(2.317 ml, 19.40 mmol)를 첨가하였다. 이후, 이소프로필마그네슘 클로라이드(5.16 mL, 10.3 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다(-40℃ 내지 -20℃에서 3시간 동안 교반함). 반응물을 5 mL MeOH로 켄칭하고, 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 자동화 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 점착성 잔류물(3.00 g, 84%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 400.1/402.0 [M+H]+.
실시예 206 단계 b
Figure pct00225
메틸트리페닐포스포늄 브로마이드(5.34 g, 15.0 mmol)를 함유하는 250-mL의 환저 플라스크에 THF(42 mL)를 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(1.60 g, 14.2 mmol)를 THF 중의 용액(14 mL)으로서 천천히 첨가하였다. 황색의 현탁액을 0℃에서 30분 동안 교반하고, 이후 단계 a(4.327 g, 8.94 mmol)를 THF 중의 용액(33 mL)으로서 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온되게 하고, LCMS에 의해 완료까지 모니터링하였다(6.5시간). 이후, 반응물을 5 mL MeOH로 켄칭하고, 실온으로 가온되게 하였다. 혼합물을 물 및 EtOAc로 희석하고, 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시키고 자동화 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 점착성 잔류물(2.88 g, 94%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 398.2/400.1 [M+H]+.
실시예 206 단계 c
Figure pct00226
표제 화합물을 1.2 당량의 (4-플루오로페닐)보론산 및 단계 b로부터의 화합물(2.13 g 5.36 mmol)을 사용하여 실시예 205, 단계 d에서의 절차에 따라 합성하였다. 잔류물을 자동화 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 5% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 무색의 오일로서 생성시켰다. (2.19 g, 99%.) ESI-MS m/z: 414.8 [M+H]+.
실시예 206 단계 d
Figure pct00227
물(26.5 mL) 및 tBuOH(2 mL) 중의 AD-mix-β(8.26 g, 10.6 mmol) 및 메탄설폰아미드(0.504 g, 5.30 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 이후 tBuOH 중의 용액(24.5 ml)으로서 단계 c로부터의 화합물(2.19 g, 5.30 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 교반하면서 실온으로 가온되게 하고, 이후 아황산나트륨(2.00 g, 15.9 mmol)을 첨가하여 켄칭하고, 물 및 EtOAc로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 EtOAc로 세척하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시키고 자동화 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(2.19 g, 89 %)을 점착성의 무색의 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 448.7 [M+H]+.
실시예 206 단계 e
Figure pct00228
단계 d로부터의 화합물(2.30 g, 5.13 mmol)의 용액에 트리에틸아민(2.1 mL, 15 mmol) 및 DMAP(627 mg, 5.13 mmol)를 첨가하고, 혼합물을 얼음욕에서 냉각시키고, 이후 TsCl(1.1 당량)을 고체로서 천천히 첨가하였다. 반응물을 완료까지 LCMS에 의해 모니터링하였다(2시간), 반응 혼합물을 이후 농축시키고 자동화 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 15% EtoAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.97 g, 97%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 602.6 [M+H]+.
실시예 206 단계 f
Figure pct00229
교반 막대가 첨가된 250 mL의 플라스크에 MeOH 중의 암모니아(116 mL, 7 M, 812 mmol) 및 단계 e로부터의 화합물(4.16 g, 6.92 mmol)을 MeOH 중의 용액(10 mL)으로서 첨가하였다. 반응물을 완료까지 LCMS에 의해 모니터링하고(62시간), 이후 농축시키고, 진공 하에 1시간 동안 두고, 다음 단계에 바로 사용하였다. ESI-MS m/z: 447.6 [M+H]+
실시예 206 단계 g
Figure pct00230
표제 화합물을 단계 f로부터의 화합물(3.09 g, 6.92 mmol) 및 1.1 당량의 Boc-무수물을 사용하여 실시예 32, 단계 a에서의 절차에 따라 합성하였다. 반응 혼합물을 자동화 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 15% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.39 g, 2개의 단계에 걸쳐 90%)을 황색의 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 547.7 [M+H]+.
실시예 206 단계 h
Figure pct00231
표제 화합물을 단계 g로부터의 화합물(3.39 g, 6.20 mmol) 및 2.0 당량의 TBAF를 사용하여 방법 A 에 따라 합성하였다. 수성 후처리 후 혼합물을 자동화 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 단일 부분입체이성질체로서 백색의 고체로서 제공하였다(2.19 g, 82% 피크 1 = P1, 192 mg, 7% 피크 2 = P2). 생성물 2는 단계 d에서 불완전한 선택성으로부터 생기지만, 이 단계 전에 명확하지도 분리 가능하지도 않았다. ESI-MS m/z: 433.5 [M+H]+=P1, ESI-MS m/z: 433.5 [M+H]+=P2.
실시예 206 단계 i
Figure pct00232
수성 수산화나트륨(1.2 mL, 5 중량%, 1.5 mmol) 중의 단계 h로부터의 P1(220 mg, 0.508 mmol)의 현탁액에 물 중의 용액(5.6 mL)으로서 과망간칼륨(281 mg 0.778 mmol)을 적가하였다. 반응을 완료까지 LCMS에 의해 모니터링하고(42시간), 이후 0℃로 냉각시키고, 물 중의 용액(6.4 mL)으로서 아황산나트륨(640 mg, 5.08 mmol)을 적가하여 켄칭하였다. 이후, 혼합물을 1 M HCl을 첨가하여 pH 1 내지 3으로 산성화시켰다. 고체를 프릿에서 수집하고, 물로 광범위하게 세척하여 표제 화합물(137 mg, 60%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 447.3 [M+H]+.
실시예 206 단계 j
Figure pct00233
표제 화합물을 137 mg의 단계 i로부터의 화합물 및 10 당량의 NH4Cl을 사용하여 실시예 205 단계 b에 따라 합성하였다. 화합물을 자동화 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(86 mg, 63%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 446.4 [M+H]+..
실시예 206 단계 k
Figure pct00234
DCM(7.3 mL) 중의 단계 j로부터의 화합물(259 mg, 0.580 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 물 중의 HCl(1.5 mL, 4 N, 5.8 mmol)을 첨가하였다. 반응을 완료까지 TLC 및 LCMS에 의해 모니터링하고(2시간), 이때 디에틸 에테르(20 mL)를 첨가하고, 백색의 고체가 침전하면서 혼합물을 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(184 mg, 83%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 346.3 [M+H]+.
실시예 207
Figure pct00235
이 중간체를 실시예 205 및 206과 유사한 순서로 매우 다양한 유사체의 합성에 사용하였다.
이 실시예를 실시예 206과 유사한 순서로 대신에 N-메톡시-N-메틸사이클로프로판카복사미드를 사용하여 제조하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(10% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 황색-녹색의 오일로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 424.10 [M+H] +.
실시예 208 단계 a
Figure pct00236
톨루엔(500 mL) 중의 메틸 3-하이드록시-4-메톡시벤조에이트(20 g, 0.11 mol), 비닐 아세테이트(19 g, 0.22 mol), [Ir(cod)Cl]2(62.4 mg, 0.11 mol) 및 NaHCO3(18.44 g, 0.22 mol)의 용액을 N2 분위기 하에 110℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc, 30분)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 황색의 오일 (10.4 g, 45%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 209.10 [M+H]+.
실시예 208 단계 b 및 c
Figure pct00237
DCE(200 mL) 중의 화합물 단계 a(10.4 g, 47.84 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 부분으로 CH2I2(25.65 g, 95.69 mmol) 및 Et2Zn(1 M, 96 mL, 96 mmol)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 0℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 물 DCM을 첨가하여 켄칭하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 미정제 재료를 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 황색의 고체(7.8 g, 70%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 223.10 [M+H]+.
DCM(100 mL) 중의 단계 b로부터의 화합물(7.8 g, 35.13 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 부분으로 BBr3(22 g, 88 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 0℃에서 3시간 동안 교반하고, 반응물을 NaHCO3(수성)을 첨가하여 켄칭하였다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 미정제 재료를 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 황색의 고체(4.6 g, 67%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 195.05 [M+H]+.
실시예 208 단계 d
Figure pct00238
MeOH(40 mL) 및 H2O(3 mL) 중의 단계 c로부터의 화합물(4.6 g, 23.59 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시키고 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 20% EtOAc, 30분)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 황색의 오일(4.7 g, 95.91%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 209.10 [M+H]+.
실시예 208 단계 e 및 f
Figure pct00239
DMF(50 mL) 중의 메틸 3-사이클로프로폭시-4-하이드록시벤조에이트(4.0 g, 20 mmol) 및 (+)-프로필렌 옥사이드(3.43 g, 60 mmol)의 교반된 용액에 K2CO3(5.4 g, 40 mmol)을 첨가하고, 생성된 혼합물을 80℃에서 16시간 동안 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물로 켄칭하고, 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 미정제 재료를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 75% EtOAc)에 의해 정제하여 생성물(3g, 58%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 262.10 [M+H]+.
메틸 에스테르를 방법 O 와 유사한 방식으로 가수분해하고, 재료를 역상 prep-HPLC(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 황색의 고체(1.95 g, 68%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 253.10 [M+H]+.
실시예 209
Figure pct00240
AcOH:HCl(2:3, 20 mL) 중의 8-클로로퀴놀린-6-카복실산(5 g, 29.14 mmol) 및 아크롤레인(3.27 g, 58.28 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 미정제 재료를 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물(1.088 g, 18%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 208.20 [M+H] +.
실시예 210
Figure pct00241
AcOH:HCl(2:3, 10 mL) 중의 4-아미노-3-하이드록시벤조산(600 mg, 3.91 mmol) 및 크로톤알데하이드(824 mg, 11.75 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 100℃에서 1시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 농축시키고, 미정제 재료를 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물(600 mg, 75%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 203.95 [M+H] +.
실시예 211
방법 P
Figure pct00242
진한 염산 수용액(50.4 mL) 중의 4-아미노-3-하이드록시벤조산(4.6348 g, 30.3 mmol)의 현탁액에 부트-3-엔-2-온(4.88 ml, 60.5 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 고체를 여과에 의해 수집하여 원하는 생성물 8-하이드록시-4-메틸퀴놀린-6-카복실산(5.62 g, 91 %)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 203.9 [M+H]+.
실시예 212
Figure pct00243
표제 화합물을 493 mg의 4-아미노-3-하이드록시벤조산 및 533 ㎕의 메타크롤레인을 사용하여 방법 P 에 따라 합성하였다. 고체를 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(195 mg, 30%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 203.9 [M+H]+.
실시예 213
Figure pct00244
표제 화합물을 5.00 g의 4-아미노-3-메톡시벤조산 및 5.0 ml의 메타크롤레인을 사용하여 방법 P 에 따라 합성하였다. 수성 층을 EtOAc(4 x 20 mL)로 세척하고, 고체를 이후 수성 층에 침전시키고, 이들을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(1.23 g, 19%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 218.0 [M+H]+.
실시예 214
Figure pct00245
표제 화합물을 2.00 g의 4-아미노-3-하이드록시벤조산 및 1.82 g의 2-메틸렌부탄알을 사용하여 방법 P 에 따라 합성하였다. 수성 층을 EtOAc(4 x 5 mL)로 세척하고, 고체를 이후 수성 층에 침전시키고, 이들을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(70 mg, 3%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 218.1 [M+H]+.
실시예 215
Figure pct00246
표제 화합물을 2.98 g의 4-아미노-3-메톡시벤조산 및 3.00 g의 2-메틸렌부탄알을 사용하여 방법 P 에 따라 합성하였다. 수성 층을 EtOAc(4 x 5 mL)로 세척하고, 고체를 이후 수성 층에 침전시키고, 이들을 여과에 의해 수집하여 표제 화합물(811 mg, 20%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 232.1 [M+H]+.
실시예 216 단계 a
Figure pct00247
DMF(56 mL) 중의 메틸 3-플루오로-4-니트로벤조에이트(5.66 g, 28.4 mmol)의 용액에 Cs2CO3(13.89 g, 42.6 mmol) 및 사이클로프로판올(2.7 ml, 42.6 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 16시간 동안 75℃로 가열하고, 이후 실온으로 냉각시키고, H2O(30 mL)로 희석하고 EtOAc(3 Х 30 mL)로 추출하였다. 합한 유기 상을 물(2 x 5 mL), 이어서 포화 수성 NaCl(5 mL)로 세척하고 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 미정제 재료를 바로 다음 단계로 옮겼다. ESI-MS m/z: 237.7 [M+H]+.
실시예 216 단계 b 및 c
Figure pct00248
EtOH(151 ml) 및 물(37.9 ml) 중의 단계 a로부터의 화합물(6.74 g, 28.4 mmol)의 용액에 철(7.93 g, 142 mmol) 및 염화암모늄(15.19 g, 284 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 1시간 동안 75℃로 가열하고, 이후 실온으로 냉각시키고, 셀라이트를 통해 여과하였다. 여과액의 pH를 NaHCO3을 사용하여 9 내지 11로 조정하고, 이후 EtOAc로 희석하였다. 상을 분리하고, 수성 층을 EtOAc(4 x 50 mL)로 세척하고, 합한 유기물을 포화 수성 NaCl(20 mL)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시키고 여과하고, 농축시키고 자동화 실리카 겔 크로마토그래피(0% 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색의 오일(4.25 g, 2개의 단계에 걸쳐 72.2% 수율)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 208.0 [M+H]+.
THF(15 ml) 중의 단계 b로부터의 화합물(6.74 g, 28.4 mmol)의 용액에 칼륨 트리메틸실라놀레이트(3.96 g, 28.6 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 MeOH로 켄칭하고, 이후 농축시키고 다음 단계에 바로 사용하였다. ESI-MS m/z: 193.9 [M+H]+.
실시예 216 단계 d
Figure pct00249
이 실시예를 단계 c로부터의 화합물 및 메타크롤레인을 사용하여 방법 P 에 의해 제조하였다. 반응을 완료한 후, 수성 층을 EtOAc(3 x 15 mL)로 추출하고, 수성 층을 이후 농축 건조시키고, 생성된 고체를 MeOH(3 mL)로 세척하고 수집하여 원하는 생성물을 황색의 고체(160 mg, 2개의 단계에 걸쳐 14%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 244.0 [M+H]+.
실시예 217 단계 a 및 b
방법 R
Figure pct00250
교반 막대가 장착된 50 mL의 환저 플라스크에 메틸 8-하이드록시퀴놀린-6-카복실레이트(500 mg, 2.461 mmol), 2-브로모아세타미드(509 mg, 3.69 mmol) 및 탄산칼륨(850 mg, 6.15 mmol)을 첨가하였다. 고체를 DMF(0.5 M)에 용해시키고, 반응물을 40℃에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다(3시간). 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 고체를 침전시켰다(퀴놀린 생성물은 용해도 문제를 갖는다). DCM 및 헥산을 첨가하여 추가로 침전시켰다. 격렬히 교반하였다. 여과하고 DCM으로 수회 세척하여 표제 화합물을 연갈색의 고체(620 mg, 97%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 244.0 [M+H]+.
단계 a(400 mg, 1.537 mmol)를 함유하는 20-mL의 바이알에 교반 막대를 첨가하였다. 화합물을 THF 및 MeOH 및 물(1:2:1, 0.33 M)에 용해시켰다. 이후, 수산화리튬 수화물(129 mg, 3.07 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다(30분, LiOH가 너무 많으면 아세타미드는 가수분해될 수 있음). 반응물을 0℃로 냉각시키고, 2 M HCl로 산성화시키고, pH가 대략 4 내지 5가 되었다. 유기물 및 수성물을 농축시켰다(생성물 수성 가용성). 고진공에 두었다. 고체를 최소 MeOH(백색의 고체가 침전됨)에 현탁하고 여과하여 LiCl 염을 제거하였다. 고체를 최소 MeOH로 린징하고, 고진공 하에 밤새 건조시켜 표제 화합물을 연갈색/핑크색의 고체(240 mg, 63%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 246.994 [M+H]+.
실시예 218
Figure pct00251
방법 1:
실시예 218 방법 1 단계 a
Figure pct00252
비닐 에테르를 메틸 8-하이드록시퀴놀린-6-카복실레이트(5 g, 24.6 mmol)를 사용하여 실시예 208 단계 a와 유사한 방식으로 합성하였다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.97 g, 35%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 230.10 [M+H]+.
실시예 218 방법 1 단계 b 및 c
Figure pct00253
사이클로프로판화를 단계 a를 사용하여 실시예 208 단계 b에 따라 수행하였다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.67 g, 80%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 243.08 [M+H]+.
메틸 에스테르를 방법 O 와 유사한 방식으로 가수분해하고, 재료를 역상 prep-HPLC(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 백색의 고체(1.50 g, 95%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 230.05 [M+H]+.
방법 2:
실시예 218 방법 2 단계 a, b, c
Figure pct00254
고리화 전구체를 상기 실시예 216 단계 a, b 및 c와 유사한 방식으로 합성하였다. ESI-MS m/z: 194.0 [M+H]+.
실시예 218 방법 2 단계 d
Figure pct00255
하기 실시예를 아크롤레인(1.5 당량) 및 단계 c를 사용하여 방법 P 에 따라 제조하여 표제 화합물을 연황색의 고체(5.2 g, 74%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 208.0 [M+H]+.
방법 3
실시예 218 방법 3 단계 a
Figure pct00256
교반 막대가 장착된 250-mL의 탱크에 6-브로모퀴놀린-8-올(10 g, 44.64 mmol)을 첨가하였다. 고체를 NMP(100 mL)에 용해시키고, 이후 브로모사이클로프로판(10.8 g, 89.28 mmol), Cs2CO3(43.52 g, 133.92 mmol) 및 KI(29.64 g, 178.56 mmol)를 첨가하였다. 밀봉 탱크를 180℃에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 황색의 오일(4.5 g, 38%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 263.90 [M+H]+.
실시예 218 방법 3 단계 b
Figure pct00257
MeOH(50 mL) 중의 단계 a(4.50 g, 17.03 mmol)의 교반된 용액에 TEA(5.17 g, 51.11 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(1.25 g, 1.70 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 CO 분위기(10 atm) 하에 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 20% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.9 g, 70 %)을 연황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 244.05 [M+H]+.
실시예 218 방법 3 단계 c
Figure pct00258
메틸 에스테르를 방법 O 와 유사한 방식으로 가수분해하고, 재료를 역상 플래시 크로마토그래피(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 백색의 고체(1.30 g, 48%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 230.15 [M+H]+.
방법 4
실시예 218 방법 4 단계 a
Figure pct00259
하기 실시예를 아크롤레인(2.0 당량)을 사용하여 방법 P 에 따라 제조하여 표제 화합물을 황색의 고체(9.0 g, 36%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 208.0 [M+H]+.
실시예 218 방법 4 단계 b
Figure pct00260
98% H2SO4(8 mL) 및 MeOH(100 mL) 중의 단계 a(9.00 g, 47.57 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 미정제 재료를 EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 NaHCO3으로 세척하고 농축시켜 표제 화합물(8.9 g, 91%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 204.05 [M+H] +.
실시예 218 방법 4 단계 c 및 d
Figure pct00261
브로모사이클로프로판 알킬화를 실시예 218, 방법 3 단계 a와 유사한 방식으로 단계 b를 사용하여 수행하였다. 메틸 에스테르 가수분해를 실시예 218 방법 3 단계 c와 유사한 방식으로 수행하였다.
표 3에서의 하기 실시예를 실시예 205 내지 실시예 207로부터의 상응하는 중간체 또는 이의 유도체를 사용하여 제조하였다. 표적 화합물을 아민 또는 아민 HCl 염 중 어느 하나를 사용하여 PyBOP(및 일부 경우에 HATU)에 의해 방법 J 에 따라 제조하였다. 대부분의 경우에 미정제 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하였다. 아릴 산 커플링 파트너를 실시예 208 내지 실시예 218에 따라 제조하고, 구체적으로 열거되지 않으면, 이들을 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
Figure pct00267
하기 표 4는 상업적으로 입수 가능한 아릴 산 커플링 파트너에 의해 방법 J (PyBOP 또는 HATU)에 따라 제조된 실시예를 함유한다. 대부분의 화합물을 Gilson prep-HPLC에 의해 정제하고, 일부를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
Figure pct00271
방법 S
Figure pct00272
실시예 335 단계 a (방법 S)
Figure pct00273
DCM(59.1 ml) 중의 메틸 8-하이드록시퀴놀린-6-카복실레이트(3.00 g, 14.76 mmol) 및 휴니그 염기(5.16 ml, 29.5 mmol)의 현탁액을 0℃로 냉각시키고, 트리플릭 무수물(2.74 ml, 16.24 mmol)로 처리하였다. 현탁액은 즉시 균질하게 되었고, 실온으로 가온시키고, LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, DCM으로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(0% 내지 100% EtOAc/헥산)에서 정제하여 표제 화합물(3.85 g, 78%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 336.1 [M+H]+.
실시예 335 단계 b (방법 S)
Figure pct00274
t-BuOH(2.0 mL) 중의 피리딘-4-아민(0.047 g, 0.500 mmol), 단계 a(0.168 g, 0.500 mmol), t-BuBrettPhos Pd G3(0.021 g, 0.025 mmol)과 탄산칼륨(0.097 g, 0.700 mmol)의 혼합물을 90℃로 가열하였다. 밤새 교반한 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 염수로 세척하였다. 유기 층을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서 정제하고, 재료를 다음 단계에 바로 사용하였다(수율 nd). ESI-MS m/z: 280.1 [M+H]+.
주의: 방법 S 에 대해 잘 작용하는 추가 아미노화 조건(X = I)은 Pd(OAc)2(cat), Xantphos(cat), Cs2CO3, 톨루엔, 130℃, 2시간을 포함하였다.
실시예 335 단계 c (방법 S)
Figure pct00275
THF(5 mL) 중의 단계 b(0.140 g, 0.500 mmol) 및 칼륨 트리메틸실라놀레이트 (0.192 g, 1.500 mmol)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 반응물을 메탄올로 켄칭하고, 실리카 겔로 처리하고 농축시켰다. 생성된 자유 유동 혼합물을 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서 바로 정제하고, 다음 단계에 바로 사용하였다(19 mg, 14%). ESI-MS m/z: 265.9 [M+H]+.
표 5에서의 하기 실시예를 HATU를 사용하여 방법 J 를 사용하여 제조하고, 미정제 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. 아릴 산 커플링 파트너를 방법 S 와 유사한 절차로 제조하였다.
Figure pct00276
Figure pct00277
실시예 350
Figure pct00278
실시예 350 단계 a 및 b
Figure pct00279
20 mL의 바이알을 자석 교반 막대, 피리딘-3-일보론산(0.160 g, 1.300 mmol), 실시예 335 단계 a(방법 S)(0.335 g, 1.00 mmol) 및 탄산칼륨(0.415 g, 3.00 mmol)으로 충전하였다. THF(8 mL) 및 물(2 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 질소로 스파징하고, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.070 g, 0.100 mmol)로 처리하였다. 반응물을 70℃로 가열하고, LC-MS에 의해 모니터링하였다(1시간). 반응물을 실온으로 냉각시키고, 분리 깔때기에 붓고, EtOAc 및 염수로 충전하였다. 유기 상을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔에서 정제하여 표제 화합물(260 mg, 98%)을 황갈색 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 265.26 [M+H]+.
메틸 에스테르 가수분해를 방법 S 와 유사한 방식으로 수행하고, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 30% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(61 mg, 25%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 251.07 [M+H]+.
실시예 350 단계 c
Figure pct00280
하기 실시예를 아민 HCl 염(96 mg, 0.240 mmol)을 사용하여 방법 J (HATU)에 따라 제조하였다. 미정제 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(36 mg, 24%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 632.3 [M+H]+.
실시예 351
Figure pct00281
하기 실시예를 아민 HCl 염(35 mg, 0.08 mmol)을 사용하여 실시예 350과 유사한 방식으로 제조하고, 미정제 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(24 mg, 48%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 632.3 [M+H]+.
실시예 352
Figure pct00282
하기 실시예를 아민 HCl 염(33 mg, 0.075 mmol)을 사용하여 실시예 350과 유사한 방식으로 제조하고, 미정제 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.5 mg, 1%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 648.3 [M+H]+.
실시예 353
Figure pct00283
하기 실시예를 아민(52 mg, 0.120 mmol)을 사용하여 실시예 350과 유사한 방식으로 제조하고, 미정제 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.4 mg, 9%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 632.2 [M+H]+.
실시예 354
Figure pct00284
하기 실시예를 아민(78 mg, 0.179 mmol)을 사용하여 실시예 350과 유사한 방식으로 제조하고, 미정제 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(82 mg, 72%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 633.3 [M+H]+.
실시예 355
Figure pct00285
실시예 355 단계 a 및 b
Figure pct00286
DMF(20 mL) 중의 메틸 8-하이드록시퀴놀린-6-카복실레이트(1.00 g, 4.92 mmol), tert-부틸 (2-요오도에틸)카바메이트(2.00 g, 7.38 mmol)와 탄산세슘(3.21 g, 9.84 mmol)의 혼합물을 실온에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(0% 내지 100% EtOAc/헥산, 이어서 0% 내지 30% MeOH/DCM)에서 정제하여 오렌지/갈색의 오일을 제공하였다. 생성물은 많은 DMF를 함유하지만 순수하였다. 밤새 고진공으로 순수한 표제 화합물(1.36 g, 80%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 347.21 [M+H]+.
메틸 에스테르 가수분해를 방법 S 와 유사한 방식으로 수행하고, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 30% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(505 mg, 53%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 333.05 [M+H]+.
실시예 355 단계 c
Figure pct00287
하기 실시예를 아민 HCl 염(204 mg, 0.511 mmol)으로 방법 J (HATU)에 따라 제조하고, 미정제 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(262 mg, 72%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 714.3 [M+H]+.
실시예 356
Figure pct00288
하기 실시예를 아민 HCl 염(17 mg, 0.511 mmol) 및 Boc-산(14 mg)으로 실시예 355 단계 b 및 방법 J (HATU)에 따라 제조하였다. 미정제 재료를 약 1.5 mL의 DCM에 용해시키고, 실온에서 0.25 mL의 TFA로 처리하였다. 30분 후, 반응물을 농축시키고, Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 바로 정제하여 표제 화합물(2.8 mg, 11%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 614.1 [M+H]+.
실시예 357
Figure pct00289
실시예 357 단계 a
Figure pct00290
DCM(9 mL) 중의 실시예 355 단계 a(1.00 g, 2.89 mmol)의 용액을 실온에서 TFA(1.80 mL)에 의해 처리하였다. 완전한 SM 완료 시(14시간, LCMS), 반응물을 농축시키고, DCM/MeOH(9:1)와 포화 수성 NaHCO3에 분배하였다. 수성 상을 DCM/MeOH (9:1)로 3회 추출하고, 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물(0.7 g, 98 %)을 연황갈색 고체로서 제공하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 247.1 [M+H]+.
실시예 357 단계 b 및 c
Figure pct00291
DCM(5 mL) 중의 용액 단계 a(0.100 g, 0.406 mmol) 및 트리에틸아민(0.170 mL, 1.218 mmol)을 실온에서 아세틸 클로라이드(0.029 ml, 0.406 mmol)로 처리하고 밤새 교반하였다. 반응물을 포화 수성 NaHCO3으로 켄칭하고, 디클로로메탄으로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 황산마그네슘 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 생성된 미정제 재료를 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 289.9 [M+H]+.
메틸 에스테르 가수분해를 방법 S 와 유사한 방식으로 수행하고, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 100% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(109 mg, 98%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 275.06 [M+H]+.
실시예 357 단계 d
Figure pct00292
하기 실시예를 아민 HCl 염(50 mg, 0.125 mmol)에 의해 방법 J (HATU)에 따라 제조하였다. 미정제 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(52 mg, 63%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 656.2 [M+H]+.
실시예 358
Figure pct00293
아릴 산 커플링 파트너를 동일한 순서에 걸쳐 실시예 357 단계 a(상기 아민) 및 메실-클로라이드를 사용하여 제조하여 표제 화합물을 제공하였다. ESI-MS m/z: 231.0 [M+H]+. 하기 실시예를 아민 HCl 염(27 mg, 0.068 mmol)으로 방법 J (HATU)에 따라 제조하고, 미정제 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(30 mg, 64%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 692.1 [M+H]+.
실시예 359
Figure pct00294
아릴 산 커플링 파트너를 동일한 순서에 걸쳐 실시예 357 단계 a(상기 아민) 및 시안화칼륨을 사용하여 제조하여 표제 화합물(90 mg, 71%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 311.0 [M+H]+. 하기 실시예를 아민 HCl 염(50 mg, 0.125 mmol)으로 방법 J (HATU)에 따라 제조하고, 미정제 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.5 mg, 6%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 657.1 [M+H]+.
실시예 360
Figure pct00295
실시예 360 단계 a 및 b
Figure pct00296
DMF(10 mL) 중의 메틸 8-하이드록시퀴놀린-6-카복실레이트(1.00 g, 4.92 mmol), tert-부틸(2-클로로에톡시)디메틸실란(1.43 g, 7.38 mmol)과 탄산세슘(3.21 g, 9.84 mmol)의 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 염수에 붓고, EtOAc로 3회 추출하였다. 합한 유기 추출물을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 실리카 겔(0% 내지 50% EtOAc/헥산)에서 반복하여 표제 화합물(0.285 g, 16%)을 황갈색의 왁스질 고체로서 제공하였다.
메틸 에스테르 가수분해를 방법 S 와 유사한 방식으로 수행하고, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 100% 아세톤/사이클로헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(74 mg, 27%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 348.16 [M+H]+.
실시예 360 단계 c 및 d
Figure pct00297
하기 실시예를 아민 HCl 염(80 mg, 0.201 mmol)에 의해 방법 J (HATU)에 따라 제조하였다. 미정제 재료를 THF(2 mL)에 용해시키고, TBAF(THF 중의 1 M, 2.01 mL, 2.01 mmol)로 처리하였다. 완전한 전환 후, 반응물을 농축시키고, Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 바로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 16%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 615.3 [M+H]+.
실시예 361
Figure pct00298
실시예 361 단계 a 및 b
Figure pct00299
MeOH(20 mL) 중의 6-브로모-8-메톡시이소퀴놀린(400 mg, 1.7 mmol), TEA(510 mg, 5.0 mmol) 및 Pd(dppf)Cl2(246 mg, 0.3 mmol)의 용액을 CO 분위기(10 atm) 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 농축시키고 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 연황색의 고체(300 mg, 82%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 218.05 [M+H]+.
메틸 에스테르를 방법 O 와 유사한 방식으로 가수분해하고, 재료를 역상 prep-HPLC(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 황색의 고체(265 mg, 94%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 204.05 [M+H]+.
실시예 361 단계 c
Figure pct00300
표제 화합물을 아민(30 mg, 0.075 mmol)으로 방법 J 를 사용하여 유사한 방식으로 제조하고, 재료를 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(11 mg, 25%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 585.35 [M+H] +.
실시예 362
Figure pct00301
실시예 362 단계 a
Figure pct00302
바이알에서, 1-클로로이소퀴놀린-6-카복실산(100 mg, 0.482 mmol) 및 나트륨 메톡사이드(771 ㎕, 3.37 mmol)(MeOH 중의 25%)를 환류에서 밤새 교반하였다. 반응물을 농축시키고, 물을 첨가하였다. 수성 층을 1 M 수성 HCl로 산성화시키고, EtOAc로 세척하였다. 합한 유기물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 농축시켜 1-메톡시이소퀴놀린-6-카복실산(85 mg, 87%)을 생성시켰다. ESI-MS m/z: 203.93 [M+H] +.
실시예 362 단계 b
Figure pct00303
표제 화합물을 아민(30 mg, 0.075 mmol)으로 방법 J 를 사용하여 유사한 방식으로 제조하고, 재료를 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(13 mg, 30%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 585.10 [M+H] +.
실시예 363
Figure pct00304
하기 실시예를 상응하는 산 및 아민 HCl 염(200 mg) 커플링 파트너로 방법 J (PyBOP)와 동일한 절차를 사용하여 제조하고, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 표제 화합물 195 mg(68%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 571.1 [M+H] +.
실시예 364
Figure pct00305
교반 막대를 함유하는 2-드람 바이알에 실시예 363(25 mg, 0.044 mmol), 2-브로모아세타미드(7.25 mg, 0.053 mmol) 및 탄산칼륨(12.11 mg, 0.088 mmol)을 첨가하였다. 고체를 DMF(0.15 M)에 용해시키고, 반응물을 실온에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 다른 당량의 브로모아세타미드를 2시간 후 첨가하여 전환을 추진하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 수성물을 상 분리기 카트리지에 의해 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 농축시켰다. 미정제 잔류물을 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하고 ACN/H2O에 의해 동결건조시켜 백색의 솜털같은 고체(10.3 mg, 36%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 628.2.
실시예 365
Figure pct00306
이 실시예를 60℃에서 16시간 동안 4 당량의 2-브로모-2,2-디플루오로아세타미드로 실시예 364와 유사한 방식으로 제조하였다. 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(8.1 mg, 23%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 664.1 [M+H]+.
실시예 366
Figure pct00307
출발 재료를 실시예 363과 유사하게 실시예 212에 의해 제조하여 하이드록시퀴놀린 전구체(53 mg, 61%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 585.2 [M+H] +.
실시예 366을 3시간 동안 1.5 당량의 2-브로모아세타미드에 의해 실시예 364와 유사한 방식으로 제조하였다(2시간 후 1.2 당량 더 첨가됨). 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(25.0 mg, 43%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 642.1 [M+H] +.
실시예 367
Figure pct00308
출발 재료를 실시예 363과 유사하게 실시예 212에 의해 제조하여 하이드록시퀴놀린 전구체(62 mg, 67%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 619.2 [M+H] +.
실시예 367을 실시예 364와 유사한 방식으로 제조하였다. 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(30.0 mg, 44%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 676.1 [M+H] +.
실시예 368
Figure pct00309
출발 재료를 실시예 363과 유사하게 실시예 214에 의해 제조하여 하이드록시퀴놀린 전구체(58 mg, 65%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 599.1 [M+H] +.
실시예 368을 3시간 동안 1.5 당량의 2-브로모아세타미드에 의해 실시예 364와 유사한 방식으로 제조하였다(2시간 후 1.2 당량 더 첨가됨). 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(31.5 mg, 50%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 656.2 [M+H] +.
실시예 369
Figure pct00310
출발 재료를 실시예 363과 유사하게 실시예 214에 의해 제조하여 하이드록시퀴놀린 전구체(63 mg, 66%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 635.3 [M+H] +.
실시예 369를 실시예 364와 유사한 방식으로 제조하였다. 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(33.0 mg, 48%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 690.1 [M+H] +.
방법 T
Figure pct00311
실시예 370
Figure pct00312
실시예 370 단계 a (방법 T)
Figure pct00313
교반 막대가 장착된 50 mL의 환저 플라스크에 메틸 8-하이드록시퀴놀린-6-카복실레이트(1.500 g, 7.38 mmol) 및 탄산칼륨(2.040 g, 14.76 mmol)을 첨가하고, 고체를 DMF(0.5 M)에 용해시켰다. 이후, tert-부틸 2-브로모아세테이트(1.308 ml, 8.86 mmol)를 첨가하고, 반응물을 40℃에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다(2시간). 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 수성물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 중의 0.27)에 의해 정제하여 백색의 고체(1.93 g, 82%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 262.0 [M+H] +.
실시예 370 단계 b (방법 T)
Figure pct00314
단계 a를 함유하는 100 mL의 환저 플라스크(1.93 g, 6.08 mmol)에 교반 막대을 첨가하고, 고체를 DCM(0.5 M)에 용해시켰다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, TFA(4.69 ml, 60.8 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, LCMS에 의해 모니터링하였다(3시간 후 5.0 당량의 더 많은 TFA를 첨가, 총 5.5시간). 혼합물을 물로 켄칭하고, DCM으로 희석하였다. 고체가 침전하였다. DCM으로 추가로 희석하고, 10분 동안 격렬히 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, DCM으로 수회 세척하고, 고진공 하에 건조시켜 연갈색의 솜털같은 고체(2.21 g, 97%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 262.0 [M+H] +.
실시예 370 단계 c (방법 T)
Figure pct00315
교반 막대가 장착된 40 mL의 바이알에 단계 b(125 mg, 0.333 mmol)를 첨가하였다. 고체를 DMF에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(407 ㎕, 2.332 mmol), 이어서 1-메틸사이클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드(124 mg, 1.148 mmol)를 첨가하였다. 이후, PyBOP(260 mg, 0.500 mmol)를 일 부분으로 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, LCMS에 의해 모니터링하였다(1.5시간). 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 수성 층을 상 분리기 카트리지에 의해 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 농축시켰다. 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 디클로로메탄 중의 0% 내지 20% 메탄올)에 의해 정제하여 표제 화합물(98 mg, 82%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 216.0 [M+H] +.
실시예 370 단계 d (방법 T)
Figure pct00316
일반적인 가수분해 주의: 일부 경우에, 재료를 용액으로 강제하고 가수분해를 촉진하도록 반응물을 45℃로 가열하였다. 가수분해 후, 생성물을 침전에 의해 단리하였다. 침전물이 없으면, 생성물을 추출하거나, 수성물을 농축시켰다(재료를 건조시키고 미정제물을 사용함). 모든 이들 화합물에 대한 주요 MS+ m/z는 C-C 절단이다: ESI-MS m/z: 202.0 [M+H] +.
실시예 370 단계 c(9 mg, 0.312 mmol)를 함유하는 20 mL의 바이알에 교반 막대를 첨가하였다. 화합물을 MeOH, THF 및 물(0.2 M, 2:1:1)에 용해시켰다. 수산화리튬 수화물(62 mg, 1.56 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 교반 막대를 제거하고, 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 반응물을 2 M HCl로 산성화시키고, pH가 대략 4 내지 5가 되었다(너무 산성이면 1 M NaOH를 사용함). 생성물을 상 분리기에 의해 10% MeOH/DCM으로 3x 추출하고 농축시켰다. 고진공에서 건조시켜 표제 화합물(45 mg, 50%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 202.0 [M+H] +.
실시예 370 단계 e
Figure pct00317
하기 실시예를 단계 d로부터의 상응하는 산 및 아민 HCl 염(25 mg) 커플링 파트너로 방법 J (PyBOP)와 동일한 절차를 사용하여 제조하였다. 잔류물을 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(8 mg, 20%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 682.2
실시예 371
Figure pct00318
하기 실시예를 방법 J (PyBOP)와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 산 전구체를 방법 T에 따라 제조하고, 추출에 의해 단리하였다(32 mg, 50%). 20 mg의 아민 HCl 염을 최종 아미드 커플링에 사용하였다. 잔류물을 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(13 mg, 40%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 704.2 [M+H] +.
실시예 372
Figure pct00319
하기 실시예를 방법 J (PyBOP)와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 산 전구체를 방법 T에 따라 제조하고, 추출에 의해 단리하고(14 mg, 40%), 25 mg의 아민 HCl 염을 최종 아미드 커플링에 사용하였다. 잔류물을 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(15 mg, 41%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 642.2 [M+H] +.
실시예 373
Figure pct00320
하기 실시예를 방법 J (PyBOP)와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 산 전구체를 방법 T에 따라 제조하고, 수성 농축에 의해 단리하고(미정제물을 사용), 25 mg의 아민 HCl 염을 최종 아미드 커플링에 사용하였다. 잔류물을 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.3 mg, 11%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 656.2 [M+H] +.
실시예 374
Figure pct00321
하기 실시예를 방법 J (PyBOP)와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 산 전구체를 방법 T에 따라 제조하고, 추출에 의해 단리하고(41 mg, 69%), 25 mg의 아민 HCl 염을 최종 아미드 커플링에 사용하였다. 잔류물을 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(18.8 mg, 49%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 670.3 [M+H] +.
실시예 375
Figure pct00322
하기 실시예를 방법 J (PyBOP)와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 산 전구체를 방법 T에 따라 제조하고, 침전에 의해 단리하고(42 mg, 70%), 25 mg의 아민 HCl 염을 최종 아미드 커플링에 사용하였다. 잔류물을 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(13.4 mg, 35%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 686.3 [M+H] +.
실시예 376
Figure pct00323
하기 실시예를 방법 J (PyBOP)와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 산 전구체를 방법 T에 따라 제조하고, 수성 침전에 의해 단리하고(미정제물을 사용), 25 mg의 아민 HCl 염을 최종 아미드 커플링에 사용하였다. 잔류물을 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(13.0 mg, 34%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 668.2 [M+H] +.
실시예 377
Figure pct00324
하기 실시예를 방법 J (PyBOP)와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 산 전구체를 방법 T에 따라 제조하고, Gilson HPLC 정제에 의해 단리하였다(35 mg, 49%). 25 mg의 아민 HCl 염을 최종 아미드 커플링에 사용하였다. 잔류물을 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(23.9 mg, 54%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 700.2 [M+H] +.
실시예 378
Figure pct00325
하기 실시예를 방법 J (PyBOP)와 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 산 전구체를 방법 T에 따라 제조하고, 수성 농축에 의해 단리하고(미정제물을 사용), 25 mg의 아민 HCl 염을 최종 아미드 커플링에 사용하였다. 잔류물을 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(8.0 mg, 29%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 702.2 [M+H] +.
실시예 379
Figure pct00326
하기 실시예를 방법 J (PyBOP)에 따라 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 산 전구체를 방법 T에 따라 제조하고, 수성 농축에 의해 단리하고(미정제물을 사용), 25 mg의 아민 HCl 염을 최종 아미드 커플링에 사용하였다. 잔류물을 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(6.0 mg, 15%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 702.2 [M+H] +.
실시예 380
Figure pct00327
실시예 380 단계 a 및 b
Figure pct00328
메틸 에스테르를 80℃에서 16시간 동안 2.5 당량의 K2CO3 및 1.5 당량의 2-브로모-2-메틸프로피온아미드에 의해 방법 R 과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다. 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc) 및 이후 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(42.1 mg, 6%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 244.0 [M+H] +.
산 전구체를 방법 T 에 따라 제조하고, 재료를 수성 농축에 의해 단리하였다(미정제 사용됨).
실시예 380 단계 c
Figure pct00329
하기 실시예를 25 mg의 사용된 아민 HCl 염 및 최종 아미드 커플링에 대한 1.2 당량의 산으로 방법 J (PyBOP)에 따라 제조하였다. 잔류물을 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(17.6 mg, 46%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 656.2 [M+H] +.
실시예 381
Figure pct00330
실시예 381 단계 a
Figure pct00331
하기 실시예를 40℃에서 4시간 동안 2.5 당량의 K2CO3 및 1.2 당량의 tert-부틸 2,4-디브로모부타노에이트로 방법 T, 단계 a 에 따라 제조하였다(3시간 후 1.0 당량의 추가 브로마이드를 첨가함). 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 70% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.23 g, 59%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 370.1 [M+H] +.
실시예 381 단계 b
Figure pct00332
교반 막대가 장착된 100 mL의 환저 플라스크에 THF의 용액(0.1 M)으로서 단계 a(1.236 g, 2.91 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 칼륨 tert-부톡사이드(0.572 g, 5.10 mmol)를 일 부분으로 첨가하였다. 플라스크를 질소로 퍼징하고, 15분 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온되게 하고, LCMS에 의해 모니터링하였다(실온에서 3.5시간, 40℃에서 1시간). 반응물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 수성물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(82 mg, 8%)을 얻었다. ESI-MS m/z: 344.2 [M+H] +.
실시예 381 단계 c, d, e
Figure pct00333
t-Bu 에스테르 탈보호를 방법 T, 단계 b (95 mg, 100%)와 유사하게 수행하였다. ESI-MS m/z: 288.0 [M+H]. 1차 아미드 형성을 방법 J 에 따라 PyBOP(2 당량) 및 염화암모늄(3 당량)에 의해 수행하고, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc/hex 내지 0% 내지 10% DCM/MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(104 mg, 35 중량%, 69%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 270.0 [M+H]. 메틸-에스테르 가수분해를 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(17 mg, 50%). ESI-MS m/z: 256.0 [M+H].
실시예 381 단계 f
Figure pct00334
하기 실시예를 방법 J (PyBOP)에 따라 25 mg의 아민 HCl 염에 의해 제조하고, 잔류물을 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(18 mg, 48%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 654.3 [M+H] +.
실시예 382
Figure pct00335
산 전구체를 방법 R 로부터 사용하고, 20 mg의 아민 HCl 염 전구체를 방법 J (PyBOP)에 따라 사용하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(12.4 mg, 41%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 662.1 [M+H]+.
실시예 383
Figure pct00336
메틸 에스테르 전구체를 40℃에서 16시간 동안 1.5 당량의 (±)-2-브로모프로판아미드에 의해 방법 R 과 유사하게 제조하였다(109 mg, 32%). ESI-MS m/z: 230.0 [M+H] +. 메틸 에스테르 가수분해를 방법 R 과 유사한 방식으로 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(50 mg, 48%). ESI-MS m/z: 260.9 [M+H] +.
실시예 383을 방법 J (PyBOP)에 따라 60 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의해 제조하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 표제 화합물을 부분입체이성질체의 혼합물(34.3 mg, 38%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 642.1 [M+H] +.
실시예 384
Figure pct00337
메틸 에스테르를 40℃에서 16시간 동안 메틸-8-아미노퀴놀린 6-카복실레이트(200 mg), 4.0 당량의 2-브로모아세타미드에 의해 방법 R 과 유사한 방식으로 제조하였다(78 mg, 30%). ESI-MS m/z: 215.0 [M+H] +. 메틸 에스테르 가수분해를 방법 T , 단계 d 와 유사한 방식으로 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(38 mg, 52%). ESI-MS m/z: 246.0 [M+H] +.
실시예 384를 25 mg의 아민 HCl 염에 의해 제조하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(14.0 mg, 39%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 627.2 [M+H] +.
실시예 385
Figure pct00338
메틸 에스테르를 실온에서 48시간 동안 메틸-8-아미노퀴놀린 6-카복실레이트(300 mg), 1.2 당량의 요오도메탄에 의해 방법 R 과 유사한 방식으로 제조하였다(150 mg, 47%). ESI-MS m/z: 217.1 [M+H] +. 메틸 에스테르 가수분해를 방법 R 과 유사한 방식으로 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(75 mg, 65%). ESI-MS m/z: 203.0 [M+H] +.
실시예 385를 20 mg의 아민 HCl 염에 의해 제조하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(19.6 mg, 72%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 585.2 [M+H] +.
실시예 386
Figure pct00339
실시예 386 단계 a 및 b
Figure pct00340
교반 막대 및 압력 방출 격막이 장착된 20 mL의 바이알에 메틸 8-하이드록시퀴놀린-6-카복실레이트(116 mg, 0.570 mmol), 피콜린산(11.69 mg, 0.095 mmol), 3염기 인산칼륨(202 mg, 0.949 mmol) 및 요오드화구리(I)(9.04 mg, 0.047 mmol)를 첨가하였다. 고체를 DMSO(0.33 M)에 용해시키고, 2-브로모피리딘(45.3 ㎕, 0.475 mmol)을 첨가하였다. 플라스크를 N2로 퍼징하고, 14시간 동안 밤새 90℃로 가열하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물로 켄칭하였다. 구리 염을 셀라이트 위로 여과하고, 수성물을 상 분리기 카트리지에 의해 10% MeOH/DCM으로 추출하고, 합한 유기물 농축시켰다. 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(11 mg, 8%)을 얻었다. ESI-MS m/z: 281.1 [M+H] +. 메틸 에스테르 가수분해를 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 수성 농축에 의해 단리하였다(미정제물을 사용함). ESI-MS m/z: 267.0 [M+H] +.
실시예 386 단계 c
Figure pct00341
이 실시예를 10 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의해 방법 J (PyBOP)에 따라 제조하였다. 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.6 mg, 11%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 648.2 [M+H] +.
실시예 387
Figure pct00342
이 실시예를 실시예 386. 2-브로모피라진 Ullman 커플링(32 mg, 25%)과 유사한 순서로 제조하였다. ESI-MS m/z: 282.0 [M+H] +. 산 가수분해를 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 수성 추출에 의해 단리하였다(15 mg, 50%). ESI-MS m/z: 268.0 [M+H] +.
실시예 387을 방법 J (PyBOP)에 따라 25 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의해 제조하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(10.0 mg, 27%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 649.1 [M+H] +.
실시예 388
Figure pct00343
실시예 388 단계 a 및 b
Figure pct00344
교반 막대가 장착된 20 mL의 바이알에서 메틸 8-하이드록시퀴놀린-6-카복실레이트(100 mg, 0.492 mmol), 탄산세슘(481 mg, 1.476 mmol) 및 4-플루오로피리딘 HCl(526 mg, 3.94 mmol)을 첨가하였다. 고체를 DMA(0.4 M)에 용해시키고, DIPEA(688 ㎕, 3.94 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반하고, 22시간 동안 100℃로 가열하였다. 반응물을 포화 염화암모늄으로 켄칭하고, 수성물을 상 분리기 카트리지에 의해 10% MeOH/DCM으로 추출하고 농축시켰다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc, 이어서 DCM 중의 0% 내지 20% MeOH)에 의해 정제하여 표제 화합물(10 mg, 7%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 281.0 [M+H] +.
메틸 에스테르 가수분해를 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 수성 농축에 의해 단리하였다(미정제물을 사용함). ESI-MS m/z: 266.9 [M+H] +.
실시예 388 단계 c
Figure pct00345
이 실시예를 15 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의해 방법 J (PyBOP)에 따라 제조하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(1.5 mg, 7%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 649.1 [M+H] +.
실시예 389
Figure pct00346
이 실시예를 실시예 388과 유사한 순서로 제조하였다. SNAr을 60℃에서 DMF 중의 3 당량의 2-브로모옥사졸(0.33 M)로 그리고 DIPEA 없이 수행하였다(57 mg, 29%). ESI-MS m/z: 271.0 [M+H] +. 산 전구체를 방법 T에 따라 제조하고, 침전에 의해 단리하였다(16 mg, 30%). ESI-MS m/z: 257.0 [M+H] +.
실시예 389를 방법 J (PyBOP)에 따라 20 mg의 아민 HCl 염에 의해 제조하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(12 mg, 40%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 638.1 [M+H] +.
실시예 390
Figure pct00347
실시예 390 단계 a 및 b
Figure pct00348
교반 막대가 장착된 2-드람 바이알에 옥사졸-2-일메탄올(58.5 mg, 0.591 mmol)을 첨가하고, 오일을 THF에 용해시켰다. 이후, 메틸 8-하이드록시퀴놀린-6-카복실레이트(100 mg, 0.492 mmol) 및 2-피리딜디페닐포스핀(155 mg, 0.591 mmol)을 첨가하고, 바이알을 0℃로 냉각시켰다. DIAD(115 ㎕, 0.591 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, LCMS에 의해 모니터링하였다(2시간). 반응물을 MeOH로 켄칭하고, 교반 막대를 제거하고 반응물을 농축시켰다. 반응물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc, 이어서 0% 내지 20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(140 mg, 99%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 285.0 [M+H] +. 메틸 에스테르 가수분해를 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 정제된 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(22 mg, 17%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 271.0 [M+H].
실시예 390 단계 c
Figure pct00349
이 실시예를 25 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의해 방법 J (PyBOP)에 따라 제조하였다. 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(15.7 mg, 41%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 652.2 [M+H]+.
실시예 391
Figure pct00350
이 실시예를 실시예 390과 유사한 순서로 제조하였다. Mitsunobu 반응(162 mg, 110%, 불순함). ESI-MS m/z: 299.1 [M+H] +. 에스테르 가수분해를 방법 T, 단계 d 에 따라 제조하고, 침전에 의해 단리하였다(17 mg, 12%). ESI-MS m/z: 285.0
[M+H] +.
실시예 391을 방법 J (PyBOP)에 따라 사용된 25 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의해 제조하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(13.8 mg, 36%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 666.2 [M+H] +.
실시예 392
Figure pct00351
실시예 392 단계 a 및 b
Figure pct00352
교반 막대가 장착된 40 mL의 바이알에 메틸 8-아미노퀴놀린-6-카복실레이트(100 mg, 0.495 mmol)를 첨가하였다. 고체를 DCM(0.2 M)에 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. DIPEA(216 ㎕, 1.236 mmol), 이어서 사이클로프로판카보닐 클로라이드(49.4 ㎕, 0.544 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 자연히 실온까지 가온되게 하고, LCMS에 의해 모니터링하였다(1시간). 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성물을 상 분리기 카트리지에 의해 10% MeOH/DCM으로 추출하고 농축하였다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(120 mg, 89%)을 얻었다. ESI-MS m/z: 271.2 [M+H] +. 메틸 에스테르 가수분해를 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(73 mg, 64%). ESI-MS m/z: 257.0 [M+H] +.
실시예 392 단계 c
Figure pct00353
이 실시예를 25 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의해 방법 J (PyBOP)에 따라 제조하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(22.2 mg, 60%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 628.2 [M+H] +.
실시예 393
Figure pct00354
이 실시예를 실시예 392와 유사한 순서로 제조하였다. 아미노퀴놀린 아실화(99 mg, 82%). ESI-MS m/z: 245.1 [M+H] +. 산 전구체를 가수분해 시키도록 55℃로 가열하고( 방법 T, 단계 d) , 침전에 의해 단리하였다(69 mg, 74%). ESI-MS m/z: 230.9 [M+H] +.
25 mg의 아민 HCl 염 전구체를 방법 J (PyBOP)에 따라 사용하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(19 mg, 53%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 612.1 [M+H] +.
실시예 394
Figure pct00355
이 실시예를 실시예 392와 유사한 순서로 제조하였다. 아미노퀴놀린 메실화 (98 mg, 71%). ESI-MS m/z: 281.2 [M+H] +. 산 전구체를 방법 T, 단계 d 에 따라 제조하고, 침전에 의해 단리하였다(51 mg, 55%). ESI-MS m/z: 266.8 [M+H] +.
25 mg의 아민 HCl 염 전구체를 방법 J (PyBOP)에 따라 사용하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(25.2 mg, 67%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 648.1 [M+H] +.
실시예 395
Figure pct00356
이 실시예를 실시예 392와 유사한 순서로 제조하였다. 아미노퀴놀린 설포닐화는 10 당량의 더 많은 설포닐 클로라이드를 16시간 첨가하는 것을 요했다(36 mg, 24%). ESI-MS m/z: 307.3 [M+H] +. 산 전구체를 방법 T, 단계 d 에 따라 제조하고, 침전에 의해 단리하였다(16 mg, 47%). ESI-MS m/z: 292.9 [M+H] +.
25 mg의 아민 HCl 염 전구체를 방법 J (PyBOP)에 따라 사용하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(12.0 mg, 30%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 674.1 [M+H] +.
방법 U
Figure pct00357
실시예 396
Figure pct00358
실시예 396 단계 a 및 b (방법 U)
Figure pct00359
교반 막대가 장착된 20 mL의 바이알에 메틸 8-아미노퀴놀린-6-카복실레이트(75 mg, 0.371 mmol), DIPEA(486 ㎕, 2.78 mmol)를 첨가하고, 재료를 DMF(0.2 M)에 용해시켰다. 이후, 2,2-디플루오로아세트산(46.7 ㎕, 0.742 mmol)을 첨가한 후, 완충하고, 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 이후, PyBOP(290 mg, 0.556 mmol)를 첨가하고, 반응물을 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, LCMS에 의해 모니터링하였다(16시간). 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성물을 상 분리기 카트리지에 의해 10% MeOH/DCM으로 추출하고 농축하였다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 50% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(37 mg, 36%)을 얻었다. ESI-MS m/z: 263.0 [M+H] +.
메틸 에스테르 가수분해를 2.5 당량의 LiOH에 의해 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고(아세타미드 가수분해가 발생함), 침전에 의해 단리하였다(12 mg, 50%). ESI-MS m/z: 265.0 [M-H] -.
실시예 396 단계 c
Figure pct00360
이 실시예를 25 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의해 방법 J (PyBOP)에 따라 제조하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(5.0 mg, 13%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 648.1 [M+H]+.
실시예 397
Figure pct00361
산 전구체를 방법 U 와 유사한 순서로 제조하였다. 아미노퀴놀린 아미드 형성(19 mg, 17%). ESI-MS m/z: 312.0 [M+H] +. 메틸 에스테르를 방법 t, 단계 d 에 따라 가수분해하고(45℃로 가열됨), 수성 농축에 의해 단리하였다(미정제물을 사용함). ESI-MS m/z: 298.0 [M+H] +.
20 mg의 아민 HCl 염 전구체를 방법 J (PyBOP)에 따라 사용하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(14.7 mg, 47%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 679.1 [M+H] +.
방법 V
Figure pct00362
실시예 398
Figure pct00363
실시예 398 단계 a 및 b (방법 V)
Figure pct00364
교반 막대를 함유하는 20 mL의 바이알에 옥사졸-2-카복실산(41.9 mg, 0.371 mmol)을 첨가하였다. 고체를 DCM에 현탁시키고, 바이알을 0℃로 냉각시켰다. 1-클로로-N,N,2-트리메틸프로프-1-엔-1-아민(58.9 ㎕, 0.445 mmol)을 첨가하고, 반응물을 15분 동안 0℃에서 교반하고, 실온으로 가온시켰다(고체는 1.5시간 후 용액이 됨). 반응물을 0℃로 냉각시키고, 피리딘(225 ㎕, 2.78 mmol), 이어서 메틸 8-아미노퀴놀린-6-카복실레이트(75 mg, 0.371 mmol)를 일 부분으로 첨가하였다. 반응물을 자연히 실온까지 가온되게 하고, LCMS에 의해 모니터링하였다(2시간 더 길게). 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성물을 상 분리기 카트리지에 의해 10% MeOH/DCM으로 추출하고 농축하였다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(63 mg, 57%)을 얻었다. ESI-MS m/z: 298.0 [M+H] +.
메틸 에스테르 가수분해를 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(17 mg, 80 중량%, 23%). ESI-MS m/z: 214.8 [M+H] +.
실시예 398 단계 c
Figure pct00365
이 실시예를 20 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의해 방법 J (PyBOP)에 따라 제조하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(12.0 mg, 35%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 665.1 [M+H]+.
실시예 399
Figure pct00366
실시예 399 단계 a 및 b
Figure pct00367
산 중간체를 방법 V 에 따라 제조하였다. Ghosez 커플링을 14시간 동안 수행하였다(134 mg, 94%). ESI-MS m/z: 330.0 [M+H] +. 방법 T, 단계 d 에 따른 메틸 에스테르 가수분해 그리고 수성 추출에 의해 단리하였다(115 mg, 89%). ESI-MS m/z: 316.0 [M+H] +.
실시예 399 단계 c 및 d
Figure pct00368
아미드 형성을 단계 b 및 40 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의해 방법 J (PyBOP)에 따라 제조하였다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(65 mg, 94%)을 얻었다. ESI-MS m/z: 753.2 [M+H] +.
실시예 399 단계 c(65 mg, 0.086 mmol)를 함유하는 20 mL의 바이알에 교반 막대를 첨가하고, 재료를 DCM에 용해시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, TFA(66.5 ㎕, 0.864 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 10분 동안 교반하고, 실온으로 가온시키고, LCMS에 의해 모니터링하였다(3시간). 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 및 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. pH를 약 pH = 9로 조정하고, 상 분리기 카트리지에 의해 DCM/MeOH로 추출하고 농축시켰다. 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(13.0 mg, 23%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 653.2 [M+H] +.
실시예 400
Figure pct00369
하기 실시예를 실시예 399와 유사한 순서로 제조하였다. Boc-아제티딘 Ghosez 커플링, 방법 V (131 mg, 92%). ESI-MS m/z: 330.0 [M+H] +. 방법 T, 단계 d 에 따른 메틸 에스테르 가수분해 그리고 수성 추출에 의해 단리하였다(120 mg, 95%). ESI-MS m/z: 316.0 [M+H] +.
방법 J (PyBOP)(65 mg, 94%)에 따른 40 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의한 퀴놀린 산 아미드 형성. ESI-MS m/z: 753.2 [M+H] +. TFA 탈보호 및 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(21.0 mg, 37%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 653.2 [M+H]+.
실시예 401
Figure pct00370
하기 실시예를 실시예 399와 유사한 순서로 제조하였다. Boc-아제티딘 Ghosez 커플링 방법 V (119 mg, 83%). ESI-MS m/z: 330.0 [M+H] +. 방법 T, 단계 d 에 따른 메틸 에스테르 가수분해 그리고 수성 추출에 의해 단리하였다(80 mg, 70%). ESI-MS m/z: 316.0 [M+H] +. 40 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의한 방법 J (PyBOP) 아미드 형성 및 1용기에서 수행된 TFA 탈보호: 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.6 mg, 8%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 653.2 [M+H] +.
실시예 402
Figure pct00371
실시예 402 단계 a 및 b
Figure pct00372
교반 막대가 장착된 40 mL의 바이알에 에틸 2-메틸-1H-이미다졸-4-카복실레이트(500 mg, 3.24 mmol)을 첨가하고, 재료를 DMF에 용해시켰다. 바이알을 0℃로 냉각시키고, NaH(136 mg, 5.68 mmol)를 일 부분으로 첨가하였다. 반응물을 실온에서 30분 동안 교반되게 하였다. 이후, 바이알을 0℃로 냉각시키고, (2-(클로로메톡시)에틸)트리메틸실란(861 ㎕, 4.86 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 16시간 동안 자연히 실온으로 가온되게 하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 수성물을 상 분리기 카트리지에 의해 EtOAc로 추출하고 농축시켰다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(500 mg, 56 중량%, 35%)을 얻었다. ESI-MS m/z: 285.1 [M+H] +. 에틸 에스테르 가수분해를 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(233 mg, 80%). ESI-MS m/z: 199.0 [M+H] +.
실시예 402 단계 c 및 d
Figure pct00373
하기 실시예를 방법 V : SEM-이미다졸 아미노퀴놀린 Ghosez 커플링에 따라 제조하였다(81 mg, 50%). ESI-MS m/z: 441.1 [M+H] +.
방법 T, 단계 d 에 따른 메틸 에스테르 가수분해를 침전에 의해 단리하였다(25 mg, 31%). ESI-MS m/z: 427.1 [M+H] +.
실시예 402 단계 e 및 f
Figure pct00374
25 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의한 방법 J(PyBOP)에 따른 SEM-이미다졸 아미드 형성, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(50 mg, 100%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 808.2 [M+H] +.
TFA 탈보호를 60 당량의 TFA(3시간에 걸쳐 각각 20 당량)에 의해 수행하였다: 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(15 mg, 35%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 678.1 [M+H] +.
실시예 403
Figure pct00375
하기 실시예를 실시예 402와 유사한 순서로 제조하였다. 에틸 이미다졸 카복실레이트 SEM-보호(872 mg, 90%). ESI-MS m/z: 199.0 [M+H] +. SEM-에틸 이미다졸 카복실레이트 가수분해(방법 T, 단계 d)(320 mg, 89%)를 추출에 의해 단리하였다. ESI-MS m/z: 185.0 [M+H] +. 방법 U 에 따른 아미노퀴놀린 및 SEM-이미다졸 카복실산 아미드(158 mg, 60 중량%, 45%). ESI-MS m/z: 427.0 [M+H] +. (45℃에서) 방법 T, 단계 d 에 따른 퀴놀린 메틸 에스테르 가수분해 그리고 침전에 의해 단리하였다(86 mg, 61%). ESI-MS m/z: 265.0 [M+H] +.
30 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의한 방법 J (PyBOP)에 따른 아미드 형성, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(50 mg, 100%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 894.2 [M+H] +. TFA 탈보호를 60 당량의 TFA(3시간에 걸쳐 각각 20 당량)에 의해 수행하였다: 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(17.4 mg, 37%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 664.1 [M+H]+.
실시예 404
Figure pct00376
하기 실시예를 실시예 402와 유사한 순서로 제조하였다. 에틸 트리아졸 카복실레이트 SEM-보호(800 mg, 83%). ESI-MS m/z: 272.2 [M+H] +. SEM-에틸 트리아졸 카복실레이트 가수분해(방법 T, 단계 d)(310 mg, 86%)를 추출에 의해 단리하였다. ESI-MS m/z: 186.0 [M+H] +. 아미노퀴놀린 및 SEM-트리아졸 카복실산 아미드 형성 방법 U (150 mg, 40 중량%, 28%). ESI-MS m/z: 428.1 [M+H] +. 방법 T, 단계 d 에 따른 메틸 에스테르 가수분해(82 mg, 57%)를 추출에 의해 단리하였다. ESI-MS m/z: 414.1 [M+H] +.
40 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의한 방법 J (PyBOP) 아미드 형성, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(64 mg, 88%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 795.2 [M+H] +. TFA 탈보호를 40 당량의 TFA(2시간에 걸쳐 각각 20 당량)에 의해 수행하였다: 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(19.0 mg, 35%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 665.1 [M+H] +.
실시예 405
Figure pct00377
실시예 405 단계 a 및 b
Figure pct00378
교반 막대가 장착된 50 mL의 환저 플라스크에 에틸 8-사이클로프로폭시퀴놀린-6-카복실레이트(10.29 g, 40.0 mmol)를 첨가하고, 고체를 CHCl3(0.33 M)에 용해시켰다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, mCPBA(19.72 g, 80 mmol)를 5분 내지 10분에 걸쳐 부분으로 첨가하였다(3℃에서 내부 온도를 모니터링). 반응물을 10분 동안 교반하고, 20분에 걸쳐 실온으로 가온시켰다. 이후, 반응물을 (내부 온도 모니터링에 의해) 45℃로 가온시키고, LCMS에 의해 모니터링하였다(2시간). 반응물을 DCM으로 희석하고, 물 및 포화 나트륨 티오설페이트로 켄칭하였다. 수성물을 DCM으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc/헥산, 이어서 0% 내지 20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(4.14 g, 38%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 274.1 [M+H] +.
교반 막대를 함유하는 50 mL의 바이알에 에틸 2-클로로-8-사이클로프로폭시퀴놀린-6-카복실레이트(2.8 g, 9.60 mmol, 63%)를 첨가하고, 고체를 DCM에 용해시켰다. POCl3(2.83 ml, 30.3 mmol)을 첨가하고, 플라스크를 응축기를 장착시키고, 반응물을 45℃로 가열하였다. 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하고, 2시간 후 완료하였다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, EtOAc로 희석하고, 물로 천천히 켄칭하였다. 더 많은 물 및 포화 중탄산나트륨을 천천히 첨가하여 30분 동안 켄칭하게 하였다. 수성물을 DCM으로 추출하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(2.80 g, 63%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 292.0 [M+H] +.
실시예 405 단계 c 및 d
Figure pct00379
교반 막대가 장착된 20 mL의 바이알에 (R)-2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)프로판-1-올(362 mg, 1.902 mmol)을 첨가하고, 오일을 DMF에 용해시켰다. 바이알을 0℃로 냉각시키고, NaH(116 mg, 2.66 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온으로 가온시키고, 30분 동안 교반하였다. 이후, 에틸 2-클로로-8-사이클로프로폭시퀴놀린-6-카복실레이트(111 mg, 0.380 mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 2 M HCl로 켄칭하였다. 수성물을 상 분리기 카트리지에 의해 EtOAc로 추출하고 농축시켰다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(50 mg, 32%)을 얻었다 ESI-MS m/z 418.2 [M+H] +. (주의: 메틸 에스테르는 HCl로 켄칭하면서 가수분해됨) TBS 기를 1시간에 걸쳐 TBAF로 제거하고, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc/헥산, 이어서 0% 내지 20% MeOH/DCM)에 의해 정제하여 표제 화합물(15 mg, 42%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 304.1 [M+H] +.
실시예 405 단계 e
Figure pct00380
이 실시예를 20 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의해 방법 J (PyBOP)에 따라 제조하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(12.0 mg, 37%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 685.2 [M+H]+.
실시예 406
Figure pct00381
실시예 406 단계 a
Figure pct00382
막대가 장착된 50 mL의 환저 플라스크에 에틸 2-클로로-8-사이클로프로폭시퀴놀린-6-카복실레이트(300 mg, 1.028 mmol)를 첨가하고, 고체를 ACN(0.5 M)에 용해시켰다. 요오드화나트륨(231 mg, 1.543 mmol), 이어서 아세틸 클로라이드(146 ㎕, 2.057 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 5분 동안 교반하고(혼탁하고 오렌지색이 됨), 100℃로 가열하고, LCMS에 의해 모니터링하였다(4시간, 80% 전환). 플라스크를 실온으로 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 반응물을 5 mL의 10% K2CO3 용액 및 5 mL의 포화 나트륨 티오설페이트로 켄칭하였다. 수성물을 상 분리기 카트리지에 의해 EtOAc 및 2x DCM/MeOH로 추출하고 농축시켰다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 30% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(341 mg, 78%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 384.1 [M+H] +.
실시예 406 단계 b, c, d
Figure pct00383
알데하이드 중간체: 교반 막대가 장착된 20 mL의 바이알에 단계 a(100 mg, 0.261 mmol)를 첨가하고, 고체를 THF(0.33 M)에 용해시켰다. 바이알을 -15℃로 냉각시키고, 이소프로필마그네슘 클로라이드(261 ㎕, 0.522 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 30분 동안 교반하고, 이후 N,N-디메틸포름아아미드(404 ㎕, 5.22 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃로 가온되게 하고, 1시간 동안 더 길게 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 수성물을 상 분리기 카트리지에 의해 EtOAc로 추출하고 농축시켰다. 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(26 mg, 35%)을 얻었다 ESI-MS m/z 286.1 [M+H] +.
알코올: 에틸 8-사이클로프로폭시-2-포밀퀴놀린-6-카복실레이트, 단계 b(26 mg, 0.091 mmol)를 함유하는 20 mL의 바이알에 교반 막대를 첨가하고, 고체를 EtOH(0.2 M)에 용해시켰다. 반응물을 0℃로 냉각시키고, NaBH4(5.17 mg, 0.137 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 유지시키고, EtOAc로 희석하고, 물 및 포화 염화암모늄으로 켄칭하였다. 수성물을 상 분리기 카트리지에 의해 EtOAc로 추출하고 농축시켰다(25 mg, 95%).
방법 T, 단계 d에 따른 퀴놀린 에틸 에스테르 가수분해 그리고 수성 농축에 의해 단리하였다(미정제물을 사용) ESI-MS m/z: 260.0 [M+H] +.
실시예 406 단계 e
Figure pct00384
이 실시예를 단계 d 및 30 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의해 방법 J (PyBOP)에 따라 제조하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(15.0 mg, 33%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 641.2 [M+H] +.
실시예 407
Figure pct00385
하기 실시예를 실시예 406 단계 b 및 d(그리나드 교환 및 첨가)와 유사하게 제조하였다. 그리나드 켄칭을 아세톤(20 당량)으로 수행하고, 16시간 동안 진행하게 하였다(14 mg, 11%). ESI-MS m/z: 316.1 [M+H] +.
방법 T, 단계 d에 따른 퀴놀린 에틸 에스테르 가수분해를 수성 농축에 의해 단리하였다(미정제물을 사용) ESI-MS m/z: 288.1 [M+H] +.
방법 J (PyBOP) 아미드 커플링을 20 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의해 수행하고: 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(3 mg, 61%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 669.2 [M+H] +.
방법 W
Figure pct00386
실시예 408
Figure pct00387
실시예 408 단계 a 및 b (방법 W)
Figure pct00388
교반 막대가 장착된 20 mL의 바이알에 메틸 8-아미노퀴놀린-6-카복실레이트(300 mg, 1.484 mmol) 및 CDI(289 mg, 1.780 mmol)를 첨가하였다. 고체를 DCM(0.5 M)에 용해시키고, DIPEA(518 ㎕, 2.97 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다(CDI 중간체가 침전하였다). 암모니아(1060 ㎕, 7.42 mmol)를 첨가하고, 반응물을 LCMS에 의해 모니터링하였다(1.5시간). 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추가로 희석하였다(생성물이 첨전하였다). 바이알을 침전을 유도하도록 와류시키고, 고체를 진공 침전에 의해 수집하고, 고진공에서 건조시켜 원하는 생성물(220 mg, 61%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 245.9 [M+H] +.
메틸 에스테르 가수분해를 방법 T, 단계 d 에 따라 45℃에서 1시간 동안 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(184 mg, 89%)).
실시예 408 단계 c
Figure pct00389
이 실시예를 25 mg의 아민 HCl 염 전구체에 의해 방법 J (PyBOP)에 따라 제조하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(21.8 mg, 61%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 613.1 [M+H]+.
실시예 409
Figure pct00390
산 전구체를 제조하고, 하기 실시예를 방법 W 에 따라 제조하였다. 메틸 우레아 형성물을 추출하고, 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산 중의 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(17 mg, 13%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 260.2. [M+H] +. 메틸 에스테르 가수분해를 방법 T, 단계 d 에 따라 45℃에서 1시간 동안 수행하고, 수성 농축에 의해 단리하였다(미정제 사용됨). ESI-MS m/z: 245.9 [M+H] +.
25 mg의 아민 HCl 염 전구체를 방법 J (PyBOP)에 따라 사용하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(12 mg, 33%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 627.2 [M+H] +.
실시예 410
Figure pct00391
산 전구체를 제조하고, 하기 실시예를 방법 W 에 따라 제조하였다. 우레아 형성을 추출하고, 미정제물(91 mg, 100%)을 사용하였다. ESI-MS m/z: 286.0. [M+H] +. 메틸 에스테르 가수분해를 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(60 mg, 69%). ESI-MS m/z: 271.9 [M+H] +.
20 mg의 아민 HCl 염 전구체를 방법 J (PyBOP)에 따라 사용하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(20.0 mg, 65%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 653.2 [M+H] +.
실시예 411
Figure pct00392
산 전구체를 제조하고, 하기 실시예를 방법 W 에 따라 제조하였다. 우레아 형성(40 mg, 36%). ESI-MS m/z: 258.1 [M+H] +. 메틸 에스테르 가수분해를 45℃에서 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(23 mg, 60%). ESI-MS m/z: 189.0 [M+H] +.
20 mg의 아민 HCl 염 전구체를 방법 J (PyBOP)에 따라 사용하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (15.7 mg, 50%). ESI-MS m/z: 667.2 [M+H] +.
실시예 412
Figure pct00393
산 전구체를 제조하고, 하기 실시예를 방법 W 에 따라 제조하였다. 우레아 형성(86 mg, 73%). ESI-MS m/z: 318.1 [M+H] +. 메틸 에스테르 가수분해를 45℃에서 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(59 mg, 70%). ESI-MS m/z: 304.1 [M+H] +.
25 mg의 아민 HCl 염 전구체를 방법 J (PyBOP)에 따라 사용하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(20.7 mg, 52%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 685.2 [M+H] +.
실시예 413
Figure pct00394
산 전구체를 제조하고, 하기 실시예를 종료 시 추가의 Boc-탈보호로 방법 W 에 따라 제조하였다. 우레아 형성을 추출하고 정제하였다(127 mg, 86%). ESI-MS m/z: 401.1 [M+H] +. 메틸 에스테르 가수분해를 45℃에서 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(97 mg, 79%). ESI-MS m/z: 331.1 [M+H] +.
35 mg의 아민 HCl 염 전구체를 방법 J (PyBOP)에 따라 사용하고, 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(60 mg, 97%)을 제공하였다. TFA에 의한 Boc-탈보호 그리고 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(20.0 mg, 37%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 668.2 [M+H] +.
실시예 414
Figure pct00395
산 전구체를 제조하고, 하기 실시예를 방법 W 에 따라 제조하였다. 우레아 형성(56 mg, 50%). ESI-MS m/z: 302.0 [M+H] +. 메틸 에스테르 가수분해를 45℃에서 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(26 mg, 50%). ESI-MS m/z: 288.0 [M+H] +.
25 mg의 아민 HCl 염 전구체를 방법 J (PyBOP)에 따라 사용하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(15.0 mg, 38%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 669.2 [M+H] +.
실시예 415
Figure pct00396
산 전구체를 제조하고, 하기 실시예를 방법 W 에 따라 제조하였다. 우레아 형성을 추출하고, 미정제물(106 mg, 100%)을 사용하였다. ESI-MS m/z: 286.0 [M+H] +. 메틸 에스테르 가수분해를 45℃에서 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(26 mg, 26%). ESI-MS m/z: 271.8 [M+H] +.
25 mg의 아민 HCl 염 전구체를 방법 J (PyBOP)에 따라 사용하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(20.0 mg, 52%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 653.2 [M+H] +.
실시예 416
Figure pct00397
실시예 416 단계 a
Figure pct00398
50 mL의 환저 플라스크를 4-아미노-3-니트로벤조산(3.26 g, 17.90 mmol), 이어서 30 mL의 진한 HCl, 이어서 메타크릴알데하이드(2.95 ml, 35.8 mmol)로 충전하였다. 혼합물을 5시간 동안 100℃로 가열하고, 이후 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 여과하고, 셀라이트를 통해 여과시켰다. 수성 층을 농축시켜 갈색의 덩어리를 제공하고, 이것을 MeOH로 1시간 동안 교반하였다. 고체를 여과에 의해 수집하고, 대부분 원하는 생성물(349.4 mg, 8%)인 것으로 발견되었다. ESI-MS m/z: 233.1 [M+H] +.
실시예 416 단계 b 및 c
Figure pct00399
3-메틸-8-니트로퀴놀린-6-카복실산(357 mg, 1.538 mmol)을 함유하는 20 mL의 바이알에 교반 막대를 첨가하고, 고체를 DMF에 용해시켰다. 탄산칼륨(531 mg, 3.84 mmol), 이어서 요오도에탄(373 ㎕, 4.61 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 14시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAC로 희석하고, 물 및 포화 나트륨 암모늄 클로라이드로 켄칭하였다. 수성물을 상 분리기 카트리지에 의해 EtOAc 및 DCM/MeOH로 추출하고 농축시켰다(168 mg, 42%). ESI-MS m/z: 261.0 [M+H] +.
40 mL 중의 단계 b로부터의 미정제 재료(168 mg, 0.646 mmol)에 교반 막대를 첨가하고, 고체를 EtOH 및 물(2:1, 0.15 M)에 용해시켰다. 철(180 mg, 3.23 mmol) 및 염화암모늄(345 mg, 6.46 mmol)을 첨가하고, 반응물을 2시간 동안 80℃로 가열하였다. 반응물을 냉각시키고, EtOAc로 희석하였다. 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, EtOAc 및 MeOH로 린징하였다. 유기물을 농축시켰다. 이후, EtOAc를 첨가하고, 수성물을 포화 중탄산나트륨으로 염기화하였다. EtOAc 및 DCM/MeOH 추출물을 합하고 건조하고 농축시켰다(115 mg, 77%). ESI-MS m/z: 231.1 [M+H] +.
실시예 416 단계 d, e 및 f
Figure pct00400
산 전구체를 상기 단계 c에 의해 실시예 392와 유사한 방식으로 제조하였다. 메틸아미노퀴놀린 아실화를 추출하고, 미정제물(39 mg, 100%)을 사용하였다. ESI-MS m/z: 299.1 [M+H] +. 에틸 에스테르 가수분해를 45℃에서 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(26 mg, 68%). ESI-MS m/z: 271.0 [M+H] +.
25 mg의 아민 HCl 염 전구체를 방법 J (PyBOP)에 따라 사용하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(21.0 mg, 55%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 652.2 [M+H] +.
실시예 417
Figure pct00401
산 전구체를 제조하고, 하기 실시예를 실시예 416 단계 c로부터의 3-메틸퀴놀린 유사체로 방법 W 에 따라 제조하였다. 우레아 형성물을 추출하고, 미정제물(54 mg, 99%)을 사용하였다. ESI-MS m/z: 314.0 [M+H] +. 에틸 에스테르 가수분해를 45℃에서 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(26 mg, 53%). ESI-MS m/z: 285.8 [M+H] +.
25 mg의 아민 HCl 염 전구체를 방법 J (PyBOP)에 따라 사용하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 제공하였다. (15.0 mg, 38%). ESI-MS m/z: 667.2 [M+H] +.
실시예 418
Figure pct00402
하기 산 전구체를 실시예 416 단계 c로부터의 3-메틸퀴놀린 유사체로 방법 W 에 따라 제조하였다. 아미드 Ghosez 커플링을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(58 mg, 99%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 340.1 [M+H] +. 에틸 에스테르 가수분해를 45℃에서 방법 T, 단계 d 에 따라 수행하고, 침전에 의해 단리하였다(25 mg, 47%). ESI-MS m/z: 312.2 [M+H] +.
25 mg의 아민 HCl 염 전구체를 방법 J (PyBOP)에 따라 사용하고, 재료를 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(10.0 mg, 24%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 693.2 [M+H] +.
실시예 419 단계 a 및 b
Figure pct00403
바이알에서, 에틸 2-클로로벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(250 mg, 1.034 mmol) 및 디메틸아민 하이드로클로라이드(101 mg, 1.241 mmol)를 DMF(2.96 ml)에 용해시켰다. 트리에틸아민(721 ㎕, 5.17 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 반응물을 물로 희석하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물 및 염수로 세척한 후, MgSO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 60% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(250 mg, 97%)을 제공하였다.
바이알에서, 단계 a로부터의 화합물(250 mg, 0.999 mmol) 및 수산화리튬(239 mg, 10 당량)을 THF(2.335 ml), MeOH(0.259 ml) 및 물(0.259 ml)에 희석하였다. 반응물을 4시간 동안 40℃로 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, pH를 1 M 수성 HCl로 3 내지 4로 조정하였다. 수성 층을 DCM 및 9:1의 DCM/MeOH로 세척하고, 합한 유기물을 MgSO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(220 mg, 99% 수율)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 223.16 [M+H] +.
실시예 420
Figure pct00404
아세트산(6 ml, 105 mmol) 중의 4-아미노-3-하이드록시벤조산(500 mg, 3.27 mmol)의 현탁액에 칼륨 티오시아네이트(1586 mg, 16.33 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 냉각시키고, 온도를 10℃ 미만으로 유지시키면서 아세트산(6 ml, 3.27 mmol) 중의 브롬의 용액(0.336 ml, 6.53 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온으로 가온되고, 1시간 동안 교반되게 하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, 15분 동안 비등시키고, 고온일 때 여과하였다. 여과액을 얼음 욕에서 냉각시키고, 결정화된 고체를 여과에 의해 제거하였다. 물의 pH를 4로 조정하고, 고체 침전물을 여과에 의해 수집하였다. 고체를 물로 린징하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(125 mg, 0.595 mmol, 18%)을 생성시켰다. ESI-MS m/z: 210.83 [M+H] +.
실시예 421 단계 a 및 b
Figure pct00405
0℃에서의 아세트산(350 ml) 중의 메틸 4-아미노-3-플루오로벤조에이트(45g, 266 mmol) 및 나트륨 티오시아네이트(86 g, 1064 mmol)에 첨가 깔때기를 통해 1시간에 걸쳐 AcOH(100 ml) 중의 브롬(13.57 ml, 263 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온으로 가온시키고, 2일 동안 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 침전물을 물로 세척하고, 진공 하에 표제 화합물로 건조시키고, 미정제 혼합물로서 취했다.
THF:EtOH(1:1, 12 mL) 중의 단계 a의 생성물(0.8 g, 3.54 mmol)의 슬러리를 물(6 mL) 중의 수산화칼륨(2.98 g, 53.0 mmol)의 용액과 혼합하였다. 반응 혼합물을 60℃로 가열하고, 4시간 동안 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 이후 감압 하에 농축시켰다. pH를 3M HCl 및 3% 시트르산으로 5로 조정하였다. 담황색의 고체가 침전되었고, 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 수성 층을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기 층을 Na2SO4 위에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(250 mg, 33%)을 담황색의 고체로서 생성시켰다.
실시예 422 단계 a 및 b
Figure pct00406
바이알에서, 메틸 2-브로모-4-이소프로폭시벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(500 mg, 1.514 mmol)를 MeOH(1.514 mL)에 용해시켰다. 나트륨 메톡사이드(1039 ㎕, 4.54 mmol)(MeOH 중의 25%)를 첨가하고, 반응물을 65℃로 가열하였다. 5시간 후, 반응물을 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가하였다. 침전물을 여과하고, 진공 하에 건조시켜 표제 화합물(400 mg, 94%)을 생성시켰다. ESI-MS m/z: 282.15 [M+H] +.
바이알에서, 단계 a로부터의 화합물(100 mg, 0.355 mmol) 및 수산화리튬(85 mg, 3.55 mmol)을 THF(2.91 ml), 물(0.323 ml) 및 MeOH(0.323 ml)에 용해시켰다. 반응물을 실온에서 밤새 교반되게 하였다. 물을 첨가하고, 반응물을 1 M 수성 HCl로 pH 2 내지 3으로 산성화시켰다. 수성 층을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기물을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켜 표제 화합물(90 mg, 95%)을 생성시켰다. ESI-MS m/z: 267.92 [M+H] +.
실시예 423 단계 a
Figure pct00407
바이알에서, 메틸 4-이소프로폭시-2-메톡시벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(180 mg, 0.640 mmol)를 DCM(8 mL)에 용해시키고, 용액을 0℃로 냉각시켰다. 붕소 트리클로라이드(2559 ㎕, 2.56 mmol)를 천천히 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 하고, 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 1 N HCl의 첨가 시 켄칭하였다. 수성 층을 DCM으로 세척하고, 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 혼합물을 (0% 내지 50% EtOAc/헥산)으로 용리되는 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 표제 화합물(150 mg, 98%)로 정제하였다. ESI-MS m/z: 240.07 [M+H]+.
실시예 423 단계 b 및 c
Figure pct00408
바이알에서, 단계 a(150 mg, 0.627 mmol)를 THF(4.18 mL) 및 MeOH(2.090 mL)에 용해시켰다. 용액을 0℃로 냉각시키고, 트리메틸실릴디아조메탄(940 ㎕, 1.881 mmol)을 천천히 첨가하고, 반응물을 실온으로 가온되게 하였다. 4시간 후, 트리메틸실릴디아조메탄(940 ㎕, 1.881 mmol)을 첨가하고, 반응물을 추가 12시간 교반되게 하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고 농축시켰다. 미정제 혼합물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(0% 내지 50% EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물(105 mg, 66 %)을 제공하였다.
바이알에서, 단계 b로부터의 화합물(50 mg, 0.197 mmol) 및 수산화리튬(47.3 mg, 1.974 mmol)을 THF(1.615 ml), MeOH(0.179 ml) 및 물(0.179 ml)에 용해시켰다. 반응물을 4시간 교반되게 하였다. 이후, 물을 첨가하고, pH를 4 M 수성 HCl의 첨가 시 2 내지 3으로 조정하였다. 수성 층을 DCM으로 세척하고, 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(47 mg, 100%)을 생성시켰다. ESI-MS m/z: 239.87 [M+H]+.
표 6에서의 하기 실시예를 실시예 205 내지 실시예 207로부터의 상응하는 중간체 및 이의 유도체를 사용하여 제조하였다. 화합물을 PyBOP 및 일부 경우에 HATU에 의해 방법 J 에 따라 제조하였다. 대부분의 경우에 화합물을 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하였다. 아릴 산을 상업적으로 이용 가능하지 않으면 실시예 419 내지 실시예 423에 따라 제조하였다. 구체적으로 열거되지 않으면, 산을 상기 언급된 예와 유사한 방식으로 합성하였다.
Figure pct00409
Figure pct00410
실시예 449
Figure pct00411
실시예 449를 (CF3 올레핀 및 TBS-알코올에 의해) 실시예 206에 기재된 방법을 사용하여 부분입체이성질체적으로 순수하게 제조하였다. TBS-알코올을 방법 A, B 및 F 에 따라 산으로 전환시켰다. (1.34 g, 58%). ESI-MS m/z: 612.17 [M+H] +.
하기 표 7은 실시예 449(또는 메톡시 유사체) 및 방법 J (PyBOP)를 사용하여 합성된 실시예를 함유한다. 화합물을 자동화 칼럼 크로마토그래피 또는 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분) 중 어느 하나에 의해 정제하였다.
Figure pct00412
Figure pct00413
Figure pct00414
Figure pct00415
실시예 495
Figure pct00416
실시예 495 단계 a
Figure pct00417
실시예 59 단계 a로부터의 화합물(400 mg, 0.80 mmol) 및 1-아미노-2-메틸프로판-2-올(142 mg, 1.60 mmol)을 0℃로 냉각된 환저 플라스크에서 DMF(2 mL)에 용해시키고, 이후 휴니그 염기(698 ㎕, 4.00 mmol)를 천천히 첨가하였다. 5분 후, PyBOP(832 mg, 1.60 mmol)를 천천히 첨가하였다. 생성된 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 물(10 mL)을 첨가하여 켄칭하고, 에틸 아세테이트(50 mL x 2)로 추출하였다. 유기 층을 염수(50 mL x 2)로 세척하고, Na2SO4 위에서 건조시켰다. 잔류물을 (0% 내지 70% EtOAc/헥산으로 용리되는) 자동화 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 화합물(380 mg, 83% 수율)을 제공하였다. ESI-MS m/z = 572.20 [M+H]+.
실시예 495 단계 b
Figure pct00418
단계 a로부터의 화합물(360 mg, 0.63 mmol)을 DCM(2 mL)에 용해시키고, 이후 1,4-디옥산 중의 4 N HCl(2 mL)을 천천히 첨가하였다. 실온에서 2시간 후, 반응을 완료하였다. 용매를 증발시키고 진공에서 건조시킨 후, 원하는 화합물(310 mg, 97%)을 HCl 염으로서 얻었다. ESI-MS m/z = 472.20 [M+H]+.
하기 표 8은 방법 J (PyBOP)에 따라 합성된 실시예를 함유한다. 대부분의 화합물을 Gilson prep-HPLC에 의해 정제하고, 일부를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
Figure pct00419
실시예 508
Figure pct00420
실시예 508 단계 a
Figure pct00421
DMF(20 mL) 중의 메틸 4-하이드록시-3-메톡시벤조에이트(2.0 g, 10.98 mmol), 알릴 브로마이드(1.58 g, 13.18 mmol) 및 K2CO3(3.10 g, 22.50 mmol)의 용액을 40℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피(MeCN/H2O, 0% 내지 100%, 30분)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 황색의 오일(2.3 g, 95%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 223.10 [M+H]+.
실시예 508 단계 b
Figure pct00422
NMP(10 mL) 중의 단계 a로부터의 화합물(2.3 g, 10.08 mmol)의 용액을 200℃에서 16시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 역상 크로마토그래피(MeCN/H2O, 0% 내지 100%, 30분)에 의해 정제하여 원하는 화합물을 황색의 오일(2.0 g, 87%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 223.10 [M+H]+.
실시예 508 단계 c
Figure pct00423
THF(20 mL) 중의 화합물 단계 b(2.0 g, 9 mmol)의 교반된 용액에 질소 분위기 하에 0℃에서 부분으로 H2O2(30%) (2.00 mL) 및 BH3·THF(1 N) (1.7 mL, 18 mmol)를 첨가하고, 반응물을 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 NaOH(0.02 M)의 첨가로 켄칭하고, 실온으로 가온시켰다. 생성된 혼합물을 DCM으로 추출하고, 합한 유기물을 염수로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 미정제 생성물 혼합물을 추가의 정제 없이 바로 다음 단계에 사용하였다. ESI-MS m/z: 241.10 [M+H]+.
실시예 508 단계 d 및 e
Figure pct00424
THF(30 mL) 중의 화합물 단계 c(1.8 g, 7.3 mmol) 및 PPh3(2.9 g, 11 mmol)의 교반된 혼합물에 0℃에서 부분으로 DIAD(2.95 g, 15 mmol)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 반응물을 0℃에서 물/얼음으로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 재료를 역상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물을 백색의 고체(1.4g, 86%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 223.09 [M+H]+.
메틸 에스테르를 방법 O 와 유사한 방식으로 가수분해하고, 재료를 역상 prep-HPLC(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물(720 mg, 55%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 248.25 [M+H]+.
실시예 508 단계 f
Figure pct00425
표제 화합물을 아민(30 mg, 0.075 mmol)으로 방법 J 와 유사한 방식으로 제조하고, 재료를 prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(23.4 mg, 53%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 590.40 [M+H]+.
실시예 509
Figure pct00426
실시예 509 단계 a
Figure pct00427
이 실시예를 실시예 205와 유사한 절차로 제조하고, 대신에 TBS-알코올 전구체를 사용하였다. 재료를 교차-커플링을 위해 3.05 g의 (R)-7-브로모-3-(((tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸)-5-요오도-3-메틸-2,3-디하이드로푸로[2,3-c]피리딘을 사용하여 제조하여 표제 화합물을 투명한 황색의 오일로서 제공하였다. (2.37 g, 83%). ESI-MS m/z: 452.0/454.0 [M+H]+.
실시예 509 단계 b
Figure pct00428
아세톤(105 ml) 중의 단계 a(4.75 g, 10.50 mmol)의 용액을 0℃로 냉각시키고, Jones 시약(수성 H2SO4 중의 2 M, 13.12 ml, 26.2 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온으로 천천히 가온되게 하고, 밤새 교반하였다. 완료 시, 반응물을 이소프로판올으로 켄칭하고, 대부분의 아세톤을 회전 증발에 의해 제거하였다. 남은 재료를 물에 채우고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하여 표제 화합물(3.024 g, 82%)을 점착성 슬러리로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 351.8/353.8 [M+H]+.
실시예 509 단계 c
Figure pct00429
이 실시예를 단계 b(3.024 g)로 실시예 97 단계 b(새로운 경로)의 절차에 따라 제조하고, 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물을 투명한 황색의 오일 (2.97 g, 98%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 352.8 [M+H]+.
실시예 509 단계 d
Figure pct00430
단계 c(2.87 g, 8.17 mmol)로 충전된 500 mL의 환저 플라스크에 자기 교반-막대, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(0.287 g, 0.409 mmol) 및 요오드화구리(I)(0.078 g, 0.409 mmol)를 첨가하였다. 플라스크를 배기시키고, 질소로 3회 역충전하고, 건조 디이소프로필아민(40.9 ml)을 주사기를 통해 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 에티닐트리메틸실란(2.83 ml, 20.43 mmol)으로 처리하였다. 6시간 후, 반응물을 감압 하에 농축시켰다.
생성된 미정제 재료를 MeOH(50 mL)에 채우고, 실온에서 탄산칼륨(1.130 g, 8.17 mmol)으로 처리하였다. 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 실리카 겔의 짧은 패드 위로 여과하고 농축시켰다. 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(1.3 g, 53%)을 연갈색의 폼으로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 297.2 [M+H]+.
실시예 509 단계 e
Figure pct00431
상기 화합물을 단계 d(1.3 g)로 실시예 205 단계 e에서의 절차에 따라 제조하였다. 반응을 53시간 동안 진행되게 하고, 미정제 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.643 g, 44%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 331.0 [M+H]+.
실시예 509 단계 f
Figure pct00432
상기 화합물을 단계 e(0.643 g)로 실시예 205 단계 f에서의 절차에 따라 제조하였다. 반응을 53시간 동안 진행되게 하고, 미정제 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, 0% 내지 100% EtOAc)에 의해 정제하여 표제 화합물(0.712 g, 76%)을 백색의 폼으로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 485.1 [M+H]+.
실시예 509 단계 g
Figure pct00433
상기 화합물을 단계 f(0.712 g)로 실시예 205 단계 g에서의 절차에 따라 제조하였다. 미정제 재료를 EtOAc에 용해시키고, 포화 중탄산나트륨으로 3회 세척하여 표제 화합물 백색의 폼을 제공하고, 이것을 추가의 정제 없이 사용하였다. ESI-MS m/z: 330.1 [M+H]+.
실시예 509 단계 h
Figure pct00434
실시예 509를 단계 g(0.494 g) 및 HATU로 방법 J 에 따라 제조하였다. 미정제 재료를 자동화 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(0.150 g, 19%)로서 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 520.3 [M+H]+.
실시예 510
Figure pct00435
1-드람 바이알을 교반 막대, 실시예 509 단계 h(0.025 g, 0.048 mmol), 1-플루오로-4-요오도벤젠(0.014 ml, 0.120 mmol), 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드(6.76 mg, 9.63 μmol) 및 요오드화구리(I)(1.833 mg, 9.63 μmol)로 충전하였다. 바이알을 질소로 퍼징하고, 1 mL의 건조 디이소프로필아민을 첨가하였다. 황색의 현탁액을 실온에서 격렬히 교반하고, LC-MS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 EtOAc를 갖는 20 mL의 섬광 바이알로 옮기고 농축시켰다. 생성된 미정제 재료를 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 바로 정제하여 표제 화합물(20 mg, 67%)을 연황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 614.2 [M+H]+.
실시예 511
Figure pct00436
실시예 511을 실시예 510에서의 절차에 따라 제조하였다. 미정제 재료를 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(3 mg, 23%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 650.1 [M+H]+.
실시예 512
Figure pct00437
실시예 512를 실시예 510에서의 절차에 따라 제조하였다. 미정제 재료를 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(3 mg, 10%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 648.2 [M+H]+.
실시예 513
Figure pct00438
실시예 513을 실시예 510에서의 절차에 따라 제조하였다. 미정제 재료를 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(3 mg, 10%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 648.2 [M+H]+.
실시예 514
Figure pct00439
실시예 514를 실시예 510에서의 절차에 따라 제조하였다. 미정제 재료를 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(3 mg, 10%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 648.2 [M+H]+.
실시예 515
Figure pct00440
실시예 515를 실시예 510에서의 절차에 따라 제조하였다. 미정제 재료를 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(6 mg, 21%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 596.2 [M+H]+.
실시예 516
Figure pct00441
실시예 516을 실시예 510에서의 절차에 따라 제조하였다. 미정제 재료를 실리카 겔에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 추가로 정제하여 표제 화합물(2 mg, 7%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 613.5 [M+H]+.
실시예 517
Figure pct00442
t-BuOH-H2O(1:1, 1 mL) 중의 실시예 510(0.050 g, 0.096 mmol) 및 1-아지도-4-플루오로벤젠(0.193 ml, 0.096 mmol)의 용액을 아스코르브산나트륨(1.907 mg, 9.63 μmol) 및 황산구리(II)(0.154 mg, 0.963 μmol)로 처리하였다. 반응물을 LC-MS에 의해 모니터링하였다; 2시간 후 1-아지도-4-플루오로벤젠(0.193 ml, 0.096 mmol)의 추가 부분을 첨가하고, 반응물을 실온에서 밤새 교반하였다. 유기 용매를 감압 하에 제거하고, 3 mL의 DMF를 첨가하고, 이것은 약간 더 균일한 반응 혼합물을 제공하였다. 이후, 반응물을 4일 동안 50℃로 가열하였다. 반응물을 염수에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 유기 추출물을 무수 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(9 mg, 14%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 657.2 [M+H]+.
하기 표 9는 이전에 기재된 방법을 사용하여 합성된 실시예를 포함한다(표 9 후 출발 재료 합성에 대한 일반 방법을 참조). 화합물을 자동화 칼럼 크로마토그래피 또는 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, MeCN/물, 25분) 중 어느 하나에 의해 정제하였다. 실시예 545 및 실시예 546의 합성은 표 9 후에 기재되어 있다.
Figure pct00443
Figure pct00444
Figure pct00445
Figure pct00446
실시예 545 (표에서)
Figure pct00447
실시예 545 단계 a
Figure pct00448
표제 화합물을 실시예 205와 유사한 순서로 제조하였다. 잔류물을 감압 하에 농축시켜 미정제 생성물을 갈색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 501.15 [M+H]+.
실시예 545 단계 b
Figure pct00449
아세톤(50 mL) 중의 단계 a로부터의 화합물(1.30 g, 2.59 mmol)과 LiBr(676 mg)의 혼합물을 60℃에서 3일 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 리버스 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물(630 mg, 59%)을 갈색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 409.00 [M+H] +.
실시예 545 단계 c
Figure pct00450
100 mL의 환저 플라스크에 실온에서 단계 b로부터의 화합물(620 mg, 1.51 mmol) 및 DCM(15 mL)을 첨가하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, DAST(488 mg, 3.03 mmol)를 첨가하고, 반응물을 동일한 온도에서 30분 동안 교반하였다. 반응물을 실온에서 5분 동안 교반되게 하고, 차가운 수성 NaHCO3 용액으로 켄칭하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 prep-TLC(EtOAc/헥산, 1:1)에 의해 정제하여 미정제 생성물을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 411.10 [M+H]+.
실시예 545 단계 d
Figure pct00451
DMSO(25 mL) 중의 단계 c로부터의 화합물(545 mg, 1.32 mmol), NaN3(1.39 g, 21.38 mmol)과 TBAI(244 mg, 0.66 mmol)의 혼합물을 100℃에서 4시간 동안 교반하였다. 혼합물을 실온으로 냉각되게 하고, 물에 붓고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 염수로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 여과 후, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 리버스 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 미정제 생성물(370 mg)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 374.15 [M+H]+.
실시예 545 단계 e
Figure pct00452
단계 d로부터의 화합물(370 mg, 0.99 mmol), PPh3(2.60 g, 9.91 mmol), THF(20 mL)와 H2O(2 mL)의 혼합물을 질소 분위기 하에 70℃에서 1시간 동안 교반하였다. 혼합물을 prep-TLC(MeOH 중의 CH2Cl2/7 N NH3, 15:1)에 의해 정제하여 원하는 생성물(200 mg, 58%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 348.15 [M+H]+.
실시예 545 단계 f
Figure pct00453
표제 화합물을 방법 J 에 따라 합성하였다. 혼합물을 prep-HPLC에 의해 정제하여 원하는 생성물(32.5 mg, 80%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 559.30 [M+H]+.
실시예 564
Figure pct00454
표제 화합물을 2-브로모아크롤레인으로 실시예 210과 유사한 방식으로 제조하였다. 2-브로모아크롤레인을 문헌에 따라 제조하였다(아크롤레인의 이브롬화, 이어서 TEA 촉진된 제거). 미정제 화합물을 C18 실리카 겔(MeOH/H2O)로 리버스 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 적색의 고체(240 mg, 14%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 282.10 [M+H]+.
실시예 565 단계 a
Figure pct00455
H2SO4(2 mL) 및 MeOH(20 mL) 중의 실시예 564(1.30 g, 4.61 mmol)의 용액을 80℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 무수 Na2SO4 위에서 건조시키고, 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 원하는 생성물(1.2 g, 88%)을 갈색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 296.05 [M+H]+.
실시예 565 단계 b
Figure pct00456
디옥산(20.00 mL) 중의 단계 a로부터의 화합물(1.00 g, 3.38 mmol), Pd(PPh3)4(585 mg, 0.51 mmol) 및 Sn2(nBu)6 (3.92 g, 6.76 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 8시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 (헥산 중의 20% 에틸 아세테이트로 용리된) 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물(910 mg, 53%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 508.15 [M+H]+.
실시예 565 단계 c 및 d
Figure pct00457
아세톤(20 mL) 중의 단계 b로부터의 화합물(850 mg, 1.68 mmol), Ag2O(155 mg, 0.67 mmol), F-TEDA -BF4(892 mg, 2.52 mmol), MeOH(269 mg, 8.40 mmol) 및 NaHCO3(282 mg, 3.36 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 65℃에서 48시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 진공 하에 농축시켰다. 잔류물을 (헥산 중의 50% 에틸 아세테이트로 용리된) 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물(110 mg, 28%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 236.06 [M+H]+.
에스테르 가수분해를 방법 T (단계 d) 와 유사한 방식으로 수행하여 원하는 산 생성물을 제공하였다. ESI-MS m/z: 222.05 [M+H]+.
실시예 566 단계 a 및 b
Figure pct00458
톨루엔/H2O(6 mL, 5:1) 중의 실시예 565 단계 a(300 mg, 1.01 mmol), 사이클로프로필보론산(261 mg, 3.04 mmol), PCy3(284 mg, 1.01 mmol), 트리사이클로헥실포스핀(9 mg, 0.03 mmol) 및 K3PO4(645 mg, 3.04 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조하고 농축시켰다. 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 258.00 [M+H]+.
에스테르 가수분해를 방법 T (단계 d) 와 유사한 방식으로 수행하였다. 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(H2O 중의 MeOH/0.1% FA)에 의해 정제하여 원하는 생성물(120 mg)을 연황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 244.05 [M+H]+.
실시예 567
Figure pct00459
표제 화합물을 2-클로로아크롤레인으로 실시예 210과 유사한 방식으로 제조하였다. 2-클로로아크롤레인을 2,3-디클로로프로펜으로부터 2개의 단계에서 문헌(Eur. J. Org. Chem. 2018, 45, 6256)에 따라 제조하였다. 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물(300 mg, 23%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 238.15 [M+H]+.
실시예 568
Figure pct00460
표제 화합물을 실시예 567과 유사한 방식으로 제조하여 원하는 생성물(350 mg, 27%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 264.00 [M+H]+.
실시예 569 단계 a 및 b
Figure pct00461
NMP(3 mL) 중의 메틸 3-요오도-8-메톡시퀴놀린-6-카복실레이트(400 mg, 1.16 mmol)，CuI(444 mg, 2.33 mmol), KF(135 mg, 2.33 mmol) 및 메틸 2,2-디플루오로-2-설포아세테이트(1.1 g, 5.83 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 120℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조하고 농축시켰다. 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물(200 mg, 60%)을 담황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 286.00 [M+H]+.
에스테르 가수분해를 방법 T (단계 d) 와 유사한 방식으로 수행하였다. 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물(120 mg 미정제)을 연황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 271.95 [M+H]+.
실시예 570
Figure pct00462
표제 화합물을 2-메틸-2-부텐알(상업적으로 입수 가능)로 실시예 210 및 방법 P 와 유사한 방식으로 제조하였다. ESI-MS m/z: 232.10 [M+H]+.
실시예 571
Figure pct00463
표제 화합물을 메타크롤레인 및 메틸 4-아미노-3-요오도벤조에이트로 실시예 210 및 방법 P 와 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 생성물을 EA/H2O로부터 재결정화하여 원하는 생성물(7 g, 62%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 313.85 [M+H]+.
실시예 572 단계 a
Figure pct00464
DMSO(20 mL) 중의 상기 실시예 571로부터의 미정제물, 벤질 브로마이드(6.56 g, 38.35 mmol) 및 DIEA(0.50 mg, 2.87 mmol)의 용액을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물(20 g)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 404.00 [M+H]+.
실시예 572 단계 b 및 c
Figure pct00465
톨루엔 중의 단계 a로부터의 화합물(9 g, 22.32 mmol), BocNH2(3.66 g, 31.24 mmol), Pd(OAc)2(100 mg, 0.45 mmol), BINAP(417 mg, 0.67 mmol) 및 Cs2CO3(10 g, 31.24 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 100℃에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 역상 플래시에 의해 정제하여 원하는 생성물(6 g, 68%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 393.05 [M+H]+.
HCl(8 mL) 및 EtOAc(50 mL) 중의 단계 b로부터의 화합물(8 g, 20.39 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물(3 g, 50%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 293.05 [M+H]+.
실시예 573
Figure pct00466
표제 화합물을 실시예 571 및 실시예 572와 유사한 방식으로 제조하였다. 잔류물을 리버스 플래시 크로마토그래피(10% 내지 50% MeOH/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물을 미백색의 고체(1.62g, 67%)로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 245.12 [M+H]+.
실시예 574
Figure pct00467
표제 화합물을 실시예 571 및 실시예 572와 유사한 방식으로 제조하였다. 미정제 생성물을 역상 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 원하는 생성물(1.2 g)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 217.05 [M+H]+.
실시예 575 단계 a
Figure pct00468
톨루엔 중의 메틸 4-아미노-3-메톡시벤조에이트(2.00 g, 11.1 mmol) 및 2-클로로사이클로헥스-1-엔카발데하이드(4.32 g, 0.1 mmol)의 용액을 질소 분위기 하에 90℃에서 3시간 동안 BINAP(1.37 g, 2.2 mmol), Pd(OAc)2(495 mg, 2.2 mmol) 및 Cs2CO3(10.79 g, 33.1 mmol)에 적가하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조하고 농축시켰다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물(2.6 g, 86%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 290.05 [M+H]+.
실시예 575 단계 b 및 c
Figure pct00469
TFA(10 mL) 중의 단계 a(2.6 g, 8.9 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 80℃에서 12시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조하고 농축시켜 원하는 생성물(300 mg)을 황색의 오일로 제공하였다. ESI-MS m/z: 272.05 [M+H]+.
에스테르 가수분해를 방법 T (단계 d) 와 유사한 방식으로 수행하였다. 생성된 용액을 역상 C18 칼럼 크로마토그래피(CH3CN/H2O)에 의해 정제하여 원하는 생성물(106 mg, 40%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 258.05 [M+H]+.
실시예 576 단계 a
Figure pct00470
100 mL의 환저 플라스크로 실온에서 메틸 4-아미노-3-하이드록시벤조에이트(5 g, 30 mmol), 메틸 2-클로로-2,2-디플루오로아세테이트(6.5 g, 45 mmol), K2CO3(8.3 g, 60 mmol) 및 DMF(30 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 반응물을 TLC에 의해 모니터링하였다. 반응물을 물로 희석하고, 수성 층을 CH2Cl2로 추출하였다. 생성된 혼합물을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 화합물(4.2 g, 65%)을 미백색의 고체로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 248.05 [M+H]+.
실시예 576 단계 b
Figure pct00471
250 mL의 환저 플라스크에 실온에서 단계 a로부터의 화합물(1.7 g, 6.9mmol), Fe(3.07 g, 55.03 mmol), NH4Cl(2.94 g, 55.03 mmol), EtOH(30 mL) 및 H2O(30 mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 80℃에서 밤새 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 필터 케이크를 EtOH로 세척하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 33% EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 화합물(1.2 g, 80%)을 미백색의 고체로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 218.00 [M+H]+.
실시예 576 단계 c 및 d
Figure pct00472
표제 화합물을 실시예 421과 유사한 방식으로 합성하였다. 에스테르 가수분해를 방법 T (단계 d) 와 유사한 방식으로 수행하였다. 잔류물을 리버스 플래시 크로마토그래피(0% 내지 50% MeOH/H2O, 25분)에 의해 정제하여 원하는 화합물(105 mg, 55%)을 생성시켰다. ESI-MS m/z: 260.95 [M+H]+.
실시예 577 단계 a
Figure pct00473
100 mL의 환저 플라스크에 실온에서 메틸 4-아미노-3-하이드록시벤조에이트(2 g, 11.96 mmol), 2-요오도프로판(3.05 g, 17.95 mmol), Cs2CO3(7.8 g, 23.93 mmol) 및 아세톤(20 mL)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 질소 분위기 하에 60℃에서 2시간 동안 교반하였다. 수성 층을 CH2Cl2로 추출하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 0% 내지 20% EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 화합물(2.54 g, 100%)을 생성시켰다. ESI-MS m/z: 210.15 [M+H]+.
실시예 577 단계 b 및 c
Figure pct00474
표제 화합물을 실시예 421과 유사한 방식으로 합성하였다. 에스테르 가수분해를 방법 T (단계 d) 와 유사한 방식으로 수행하였다. 잔류물을 리버스 플래시 크로마토그래피(0% 내지 50% MeOH/H2O, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물(850 mg, 60%)을 미백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 252.95 [M+H]+.
실시예 578 단계 a
Figure pct00475
CH3CN 중의 메틸 2-아미노-4-메톡시벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(2 g), CuBr2(3.7 g, 16.78 mmol) 및 t-BuNO2 (1.7 g, 16.77 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조하고 농축시켰다. 생성된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물(1.6 g, 63%)을 오렌지색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 301.90 [M+H]+.
실시예 578 단계 b 및 c
Figure pct00476
디옥산(30 mL) 중의 단계 a로부터의 화합물(1.6 g), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2(0.9 g, 1.06 mmol), Na2CO3(1.7 g, 23.50 mmol), H2O(1 mL) 및 메틸보론산(0.48 g, 7.94 mmol)의 용액을 N2 분위기 하에 100℃에서 3시간 동안 교반하였다. 생성된 용액을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하고, 유기 층을 건조하고 농축시켰다. 생성된 용액을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 에틸 아세테이트)에 의해 정제하여 원하는 생성물 (700 mg, 56%)을 오렌지색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 237.95 [M+H]+.
에스테르 가수분해를 방법 T (단계 d) 와 유사한 방식으로 수행하였다. 잔류물을 리버스 플래시 크로마토그래피(MeCN/H2O)에 의해 정제하여 표제 화합물(350 mg)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 223.90 [M+H]+.
실시예 579 단계 a 및 b
Figure pct00477
표제 화합물을 메틸 4-아미노-3-(트리플루오로메톡시)벤조에이트(1.50 g, 6.4 mmol)를 사용하여 실시예 421과 유사한 방식으로 합성하였다. 에스테르 가수분해를 방법 T (단계 d) 와 유사한 방식으로 수행하였다. 표제 화합물을 침전에 의해 단리하고, 고체를 MeCN으로 세척하여 원하는 생성물(370 mg, 74.74%)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 279.05 [M+H]+.
실시예 580 단계 a 및 b
Figure pct00478
바이알에서, 메틸 2-아미노벤조[d]티아졸-6-카복실레이트(350 mg, 1.681 mmol)를 DCM(8.40 ml)에 용해시켰다. 사이클로프로판카보닐 클로라이드(183 ㎕, 2.017 mmol), 이어서 피리딘(408 ㎕, 5.04 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반되게 하였다. 물을 첨가하고, 수성 층을 DCM으로 세척하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 미정제 반응 혼합물을 0% 내지 60% EtOAc/헥산으로 용리되는 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물을 황색의 고체(120 mg, 0.434 mmol, 25%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 276.81 [M+H]+.
에스테르 가수분해를 방법 T (단계 d) 와 유사한 방식으로 수행하였다. 표제 화합물을 DCM 추출에 의해 단리하고 농축시켰다(65 mg, 0.248 mmol, 90 %).
실시예 581 단계 a
Figure pct00479
HCl(6 mL) 중의 메틸 4-아미노-3-요오도벤조에이트(2.7 g, 10 mmol)의 교반된 용액에 5℃에서 1시간 동안 NaNO2(0.7 g in 5 mL 물)를 적가하였다. 상기 혼합물에 5℃에서 피페리딘(1 mL)을 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 추가 1시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EA로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물(2.7 g)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 374.00 [M+H]+.
실시예 581 단계 b
Figure pct00480
자석 교반기 및 격막이 장착된 건조 및 N2-플러싱된 50 mL Schlenk 관에 브로모(프로프-1-인-1-일)마그네슘(4.3 g, 29.94 mmol)을 첨가하였다. 용액을 -30℃로 냉각시키고, ZnBr2(5.08 g, 22.56 mmol)를 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 30분 동안 실온으로 가온시켰다. 단계 a로부터의 화합물(2 g, 5.36 mmol), 이어서 (PPh3)4(309 mg, 0.27 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 포화 수성 NH4Cl에 의해 켄칭하였다. 수성물을 EtOAc로 추출하고, 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물(2 g, 97%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 286.00 [M+H]+.
실시예 581 단계 c
Figure pct00481
아세톤(10 mL) 중의 물(850 mg, 10.51 mmol) 중의 단계 b로부터의 화합물(1.5 g, 5.26 mmol) 및 HBr의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 EtOAc로 추출하고, 합한 유기 층을 물로 세척하고, 무수 Na2SO4 위에서 건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 중의 EtOAc)에 의해 정제하여 원하는 생성물(900 mg, 61%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 281.00 [M+H]+.
실시예 581 단계 d
Figure pct00482
MeOH(20 mL) 중의 단계 c로부터의 화합물(900 mg, 3.2 mmol) 및 Pd/C(681 mg, 6.40 mmol)의 용액을 H2 분위기 하에 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 생성된 혼합물을 여과하고, 용액을 농축시켜 다음 단계에 바로 사용하였다. ESI-MS m/z: 205.00 [M+H]+.
실시예 581 단계 e 및 f
Figure pct00483
THF(20 mL) 중의 단계 d로부터의 화합물 및 MnO2(1.5 g, 17.67 mmol)의 용액을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 역상 플래시에 의해 정제하여 원하는 생성물(253 mg, 51%)을 황색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 203.00 [M+H]+.
바이알에서, 단계 e로부터의 화합물(100 mg, 0.495 mmol) 및 수산화리튬(118 mg, 4.95 mmol)을 THF(2.2 ml), MeOH(2.2 ml) 및 물(0.55 ml)에 용해시켰다. 반응물을 4시간 동안 실온에서 교반되게 하였다. 반응물을 물로 희석하고, pH를 1 M 수성 HCl로 3 내지 4로 조정하였다. 수성 층을 DCM 및 9:1 DCM/MeOH로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 표제 화합물(45 mg, 48%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 188.68 [M+H]+.
실시예 582 단계 a 및 b
Figure pct00484
MeOH(10 mL) 중의 메틸 바닐레이트(3 g, 16.47 mmol), 1-클로로-2-메틸-2-프로판올(3.58 g, 32.97 mmol) 및 Cs2CO3(6.81 g, 20.90 mmol)의 용액을 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 미정제 생성물을 역상 플래시에 의해 정제하여 원하는 생성물(3.2 g, 76%)을 황색의 고체로서 제공하였다.
에스테르 가수분해를 방법 T (단계 d) 와 유사한 방식으로 수행하였다. 미정제 생성물을 역상 플래시에 의해 정제하여 원하는 생성물(3 g)을 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 241.10 [M+H]+.
실시예 583
Figure pct00485
표제 화합물을 실시예 392 단계 a 및 b와 유사한 순서로 제조하였다. 화합물을 침전에 의해 단리하여 원하는 화합물(19 mg, 47%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 270.95 [M+H]+.
실시예 584
Figure pct00486
실시예 584 단계 a 및 b
Figure pct00487
N-옥사이드 실시예 405 단계 a(100 mg)를 함유하는 바이알에 물(3.7 mL, 0.1 M)을 첨가하고, Ms-Cl(0.057 mL, 0.732 mmol)을 천천히 첨가하였다. 반응물을 실온에서 교반하고, LCMS에 의해 모니터링하였다. 반응물을 DCM으로 희석하고, 포화 중탄산나트륨으로 켄칭하였다. 수성물을 상 분리기 카트리지에 의해 DCM/MeOH로 추출하였다. 미정제 잔류물을 (헥산 중에 75% EtOAc 중에 용리된) 자동화 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 표제 화합물(62 mg, 62%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 273.86 [M+H]+.
에스테르 가수분해를 방법 T (단계 d) 와 유사한 방식으로 수행하였다. 표제 화합물을 산 침전에 의해 단리하였다(40 mg, 72%). ESI-MS m/z: 246.07 [M+H]+.
실시예 584 단계 c
Figure pct00488
표제 화합물을 방법 J 에 따라 제조하고, 표제 화합물을 Gilson prep-HPLC(20% 내지 90%, 25분)에 의해 정제하여 원하는 생성물(23 mg, 46%)을 제공하였다. ESI-MS m/z: 627.20 [M+H]+. 하기 표 10은 상업적으로 입수 가능한 아릴 산 커플링 파트너에 의해 방법 J (PyBOP 또는 HATU)에 따라 제조된 실시예를 함유한다. 대부분의 화합물을 Gilson prep-HPLC에 의해 정제하고, 일부를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다.
Figure pct00489
Figure pct00490
하기 표 11은 방법 J (PyBOP 또는 HATU)에 따라 제조된 실시예를 함유한다. 대부분의 화합물을 Gilson prep-HPLC에 의해 정제하고, 일부를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다. 아릴 산 커플링 파트너를 방법 S, U, V, W 또는 이전에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00491
Figure pct00492
하기 표 12는 방법 J (PyBOP 또는 HATU)에 따라 제조된 실시예를 함유한다. 대부분의 화합물을 Gilson prep-HPLC에 의해 정제하고, 일부를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다. 아릴 산 커플링 파트너를 이전에 기재된 절차에 따라 제조하였다.
Figure pct00493
Figure pct00494
Figure pct00495
방법 X
실시예 648
Figure pct00496
실시예 648 단계 a (방법 X)
Figure pct00497
교반 막대가 장착된 4 mL의 바이알에 첨가하고, 4 mL의 바이알을 8-요오도-3-메틸퀴놀린-6-카복실산(196.0 mg, 0.626 mmol), (2S,4R)-N-(2,6-디메틸페닐)-4-하이드록시피롤리딘-2-카복사미드(58.7 mg, 0.250 mmol), CuI, 인산칼륨(133 mg, 0.626 mmol) 나트륨 메탄설피네이트(77 mg, 0.751 mmol)로 충전하고, 고체를 DMSO(1.6 M)에 용해시키고, 혼합물을 100℃에서 16시간 동안 교반하였다. 이후, 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고, 셀라이트를 통해 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 Rf = 에틸 아세테이트 중의 0.20)에 의해 정제하여 갈색의 고체(53 mg, 32%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 265.7 [M+H] +.
실시예 648 단계 b
Figure pct00498
표제 화합물을 단계 a(25 mg) 및 PyBOP로 방법 J 에 따라 제조하였다. 미정제 재료를 Shimadzu prep-HPLC(20% 내지 95%, MeCN/물, 0.1% 포름산, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(23 mg, 38%)로서 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 647.2 [M+H]+.
실시예 649 단계 a (방법 X)
Figure pct00499
화합물을 방법 X 에 따라 제조하고, 생성된 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔 Rf = 에틸 아세테이트 중의 0.20)에 의해 정제하여 갈색의 고체(32 mg, 32%)를 제공하였다. ESI-MS m/z: 281.7, 283.6 [M+H] +.
실시예 649 단계 b
Figure pct00500
표제 화합물을 단계 a(16 mg) 및 PyBOP로 방법 J 에 따라 제조하였다. 미정제 재료를 Shimadzu prep-HPLC(20% 내지 95%, MeCN/물, 0.1% 포름산, 25분)에 의해 정제하여 표제 화합물을 백색의 고체(7 mg, 20%)로서 백색의 고체로서 제공하였다. ESI-MS m/z: 663.1 [M+H]+.
실시예 650
Figure pct00501
실시예 650 단계 a
Figure pct00502
교반 막대가 장착된 50-mL의 환저 플라스크에 2,6-디클로로피리딘-3-아민(0.489 g, 3 mmol) 및 벤즈알데하이드(0.350 g, 3.30 mmol), 이어서 에틸 아세테이트(6 mL)를 충전하였다. 이후, 트리플루오로아세트산(0.462 ml, 6.00 mmol)을 실온에서 적가하였다. 5분 동안 교반한 후, 나트륨 트리아세톡시보로하이드라이드(0.763 g, 3.60 mmol)를 1분에 걸쳐 고체로서 첨가하고, 약 40℃로의 온도 증가가 동반되었다. 30분 교반 후, 혼합물은 균일하고, LC-MS 분석은 아릴아민의 완전한 소모를 나타냈다. 반응물을 수성 NaOH 용액(20%)에 첨가하여 pH를 8 내지 9로 조정하고, 이후 EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 중의 0.75)에 의해 정제하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색의 오일(0.54 g, 71%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 254.0 [M+H]+.
실시예 650 단계 b
Figure pct00503
DMF(10 mL) 중의 단계 a로부터의 화합물(3600 mg, 10.45 mmol)을 함유하는 50-mL의 환저 플라스크에 교반 막대를 첨가하였다. 플라스크를 0℃로 냉각시키고, 2분에 수소화나트륨(627 mg, 15.67 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 15분 동안 교반하고, (R)-(2-메틸옥시란-2-일)메틸 4-메틸벤젠설포네이트(2531 mg, 10.45 mmol)를 (DMF 중의 30 mL 용액으로서) 첨가하였다. 반응물을 실온에서 12시간 동안 교반하였다. 이후, 반응물을 NaHCO3(aq)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 40% 에틸 아세테이트 중의 0.5)에 의해 정제하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색의 오일(2.80 g, 65%)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 414.6/415.6 [M+H]+.
실시예 650 단계 c
Figure pct00504
THF(27.3 ml) 중의 단계 b로부터의 화합물(1130 mg, 2.73 mmol)을 함유하는 100-mL의 환저 플라스크에 교반 막대를 첨가하고, 플라스크를 질소로 퍼징하였다. 플라스크를 0℃에서 냉각시키고, LDA(1998 ㎕, 3.00 mmol)를 적가하였다. 반응물을 0℃에서 5분 동안 교반하고, 이후 35℃에서 4시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc/물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물에 의해 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 60% 에틸 아세테이트 중의 0.5)에 의해 정제하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색의 오일(360 mg, 32%, e.r. = 2:1)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 414.6/415.6 [M+H]+.
실시예 650 단계 d
Figure pct00505
단계 c로부터의 화합물(1780 mg, 4.29 mmol)을 함유하는 250-mL의 환저 플라스크에 교반 막대를 첨가하였다. 잔류물을 DMF(10.73 ml)에 용해시키고, 이후 1H-이미다졸(701 mg, 10.30 mmol), 이어서 tert-부틸클로로디페닐실란(1416 mg, 5.15 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 밤새 교반하였다. 이후, 반응물을 NaHCO3(수성)으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 물로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트 중의 0.5)에 의해 정제하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 황색의 오일(1.70 g, 61%, e.r. = 2:1)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 653.1 [M+H]+.
실시예 650 단계 e
Figure pct00506
단계 d로부터의 화합물(817 mg, 1.25 mmol)을 함유하는 30 mL 마이크로파 바이알에 교반 막대를 첨가하였다. 잔류물을 DME/물(12.5 mL, 4:1)에 용해시키고, 탄산세슘(812 mg, 2.50 mmol), PdCl2(dppf)(92 mg, 0.125 mmol), 이어서 2-(4-플루오로페닐)-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(557 mg, 2.50 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소로 퍼징하고, 마이크로파 조사 하에 90℃에서 40분 동안 가열하였다. 이후, 반응물을 물/EtOAc로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 20% 에틸 아세테이트 중의 0.5)에 의해 정제하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 무색의 오일(735 mg, 90%, e.r. = 2:1)로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 622.0 [M+H]+.
실시예 650 단계 f
Figure pct00507
단계 e로부터의 화합물(400 mg, 0.644 mmol)을 함유하는 50-mL의 환저 플라스크에 교반 막대를 첨가하였다. 잔류물을 실온에서 t-부탄올(5.37 ml) 및 물(5.37 ml)에 용해시켰다. 메탄설폰아미드(61.2 mg, 0.644 mmol), 이어서 AD-mix 베타(1003 mg, 1.288 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하였다(LC-MS는 >50% 전환을 보여주었다). 반응물을 포화 수성 Na2SO3 용액으로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 중의 0.5)에 의해 정제하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색의 폼(100 mg, 24%)으로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 656.1 [M+H]+.
실시예 650 단계 g
Figure pct00508
단계 f로부터의 화합물(400 mg, 0.610 mmol)을 함유하는 25-mL의 환저 플라스크에 교반 막대를 첨가하였다. 잔류물을 THF(6.10 ml)에 용해시키고, 플라스크를 0℃로 냉각시켰다. 수소화나트륨(61.0 mg, 1.526 mmol)을 반응물에 첨가하고(가스 전개), 반응물이 0℃에서 1시간 동안 교반되게 한 후, 4-메틸벤젠설포닐 클로라이드(140 mg, 0.733 mmol)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 교반하고, 이후 실온으로 가온시키고, 다른 1시간 동안 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 30% 에틸 아세테이트 중의 0.5)에 의해 정제하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색의 폼(330 mg, 85%)으로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 638.1 [M+H]+.
실시예 650 단계 h
Figure pct00509
단계 g로부터의 화합물(330 mg, 0.518 mmol)을 함유하는 25-mL의 환저 플라스크에 교반 막대를 첨가하였다. 잔류물을 실온에서 DMF(8.63 ml)에 용해시켰다. 수산화암모늄(626 ㎕, 5.18 mmol)을 첨가하고, 반응물을 밤새 교반하였다. 반응물을 물로 켄칭하고, DCM으로 추출하였다. 합한 유기 층을 DCM으로 세척하고, MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물(300 mg)을 추가의 정제 없이 다음 반응으로 옮겼다. ESI-MS m/z: 655.1 [M+H]+.
실시예 650 단계 i
Figure pct00510
표제 화합물을 방법 J 에 따라 단계 h(300 mg, 0.459 mmol)를 사용하여 합성하였다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 중의 0.5)에 의해 정제하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색의 폼(250 mg, 57%)으로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 963.4 [M+H]+.
실시예 650 단계 j
Figure pct00511
단계 i로부터의 화합물(57 mg, 0.059 mmol)을 함유하는 5-mL 마이크로파 바이알에 교반 막대를 첨가하였다. 잔류물을 1,4-디옥산/물(9:1, 0.8 mL)에 용해시키고, 바이알에 (4-플루오로페닐)보론산(41 mg, 0.390 mmol), 탄산세슘(39 mg, 0.156 mmol), 이어서 PdCl2(dppf)(6 mg, 0.01 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 질소를 사용하여 5분 동안 탈기시켰다. 이후, 바이알을 밀봉하고, 130℃에서 2시간 동안 가열하였다. 반응물을 물로 희석하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = 헥산 중의 50% 에틸 아세테이트 중의 0.5)에 의해 정제하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색의 폼(30 mg, 50%)으로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 1023.0 [M+H]+.
실시예 650 단계 k
Figure pct00512
단계 j로부터의 화합물(30 mg, 0.029 mmol)을 함유하는 10-mL의 환저 플라스크에 교반 막대를 첨가하였다. 잔류물을 MeOH/EtOH(1:1, 2.0 mL)에 용해시키고, 플라스크에 수산화팔라듐(4 mg, 0.003 mmol)을 첨가하였다. 반응물을 수소 벌룬(1 atm) 하에 12시간 동안 교반하였다. 반응물을 EtOAc로 희석하고 여과하였다. 여과액을 농축시켜 미정제 잔류물을 생성시키고, 이것을 정제 없이 다음 단계로 옮겼다. ESI-MS m/z: 818.3 [M+H]+.
실시예 650 단계 l
Figure pct00513
단계 k로부터의 화합물(25 mg, 0.030 mmol)을 함유하는 4-mL의 바이알에 교반 막대를 첨가하였다. 잔류물을 0℃에서 TBAF(THF 용액 중의 1.0 M, 0.3 mL, 0.3 mmol)에 첨가하였다. 반응물을 실온에서 6시간 동안 교반하였다. 반응물을 수성 염화암모늄 용액으로 켄팅하고, EtOAc로 추출하였다. 합한 유기 층을 MgSO4 위에서 건조시키고, 여과시키고 농축시켰다. 미정제 잔류물을 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔, Rf = CH2Cl2 중의 10% MeOH 중의 0.8)에 의해 정제하고, 고진공 하에 건조시켜 표제 화합물을 백색의 폼(7.0 mg, 2 단계에 대해 40%)으로서 생성시켰다. ESI-MS m/z: 580.1[M+H]+.
하기 표 13은 방법 J (PyBOP 또는 HATU)에 따라 제조된 실시예를 포함한다. 대부분의 화합물을 Gilson prep-HPLC에 의해 정제하고, 일부를 자동화 칼럼 크로마토그래피(실리카 겔)에 의해 정제하였다. 아릴 산 커플링 파트너를 방법 S, U, V, W 또는 이전에 기재된 방법에 따라 제조하였다.
Figure pct00514
표 14에서의 하기 실시예는 상기 기재된 것과 유사한 절차를 사용하여 제조하였다:
Figure pct00515
Figure pct00516
검정
RSV-A 검정을 위한 방법
Hep-2 세포(원래 56세 남성의 후두로부터의 표피모양 암종 조직에 의해 주사되지만, PCR DNA 분석에 의해 HeLa 세포와 구별 불가능한 것으로 나중에 발견된 조사된-코티손이 있는 이유축 래트에서 성장한 종양으로부터 유래됨)를 유전자형 A, "긴" 균주 RSV의 배양에 사용하였다. 플라스크를 RSV로 접종하고, 세포변성 효과(CPE)가 90% 초과이면 바이러스 스톡을 수집하였다. 바이러스 안정성을 증가시키도록 25% 수크로스 배지에서의 바이러스 스톡을 액체 질소를 사용하여 스냅 동결하였다. 웰당 8,000개의 세포 및 96웰 플레이트에 걸쳐 3배 바이러스 희석을 사용하여 조직 배양 감염성 용량 50%(TCID50)에 의해 바이러스 스톡 역가를 정량화하고, 4일 동안 배양하였다. 어딘가에 기재된 것과 같은 플라크 형성 단위 검정에 의해 바이러스 스톡 역가를 또한 정량화하였다.
광범위한 매개변수 시험 후, 하기와 같이 최종 검정을 실행하였다: Hep-2 세포를 성장 배지(페놀 레드, 1% L-Glut, 1% Penn/Strep, 1% 비필수 아미노산, 10% 열 불활화된 FBS가 없는 DMEM)를 사용하여 50 ㎕의 부피에서 웰당 8,000개의 세포로 96웰 플레이트의 내부 60웰에 시딩하였다. 대조군 및 시험 화합물의 2배 연속 희석물을 25 ㎕의 총 부피로 이중으로 웰에 첨가하였다. 이후, 바이러스 스톡을 각각의 웰의 총 부피를 100 ㎕가 되게 하며 25 ㎕의 부피로 0.1의 감염 다중도(MOI: multiplicity of infection)로 웰에 첨가하였다. PFU/mL, 또는 이용 가능하지 않으면 TCID50을 사용하여 MOI를 계산한다. 각각의 96웰 플레이트는 세포 및 바이러스를 갖지만 화합물을 갖지 않는 6웰의 대조군 칼럼(음성 대조군, max CPE), 세포를 갖지만 화합물 또는 바이러스를 갖지 않는 칼럼(양성 대조군, 최소 CPE), 및 세포 또는 바이러스 또는 화합물을 갖지 않는 칼럼(배경 플레이트/시약 대조군)을 갖는다. 세포를 갖고 바이러스를 갖지 않는 대조군 웰은 배지 및 부피 조건에서 일치하게 유지하기 위해 바이러스 스톡을 받는 웰과 동등한 분량의 수크로스를 함유하는 추가 25 ㎕의 성장 배지가 주어진다. 플레이트의 외부 웰을 시험 웰 주위에 열적 및 증발성 해자로서 작용하도록 125 ㎕의 해자 배지(DMEM, 1% Penn/Strep)로 충전하였다. 5일 항온처리 기간 후, ATPlite(웰당 50 ㎕를 첨가됨)를 사용하여 플레이트를 판독하고, 이것은 각각의 웰에 존재하는 ATP(세포 건강의 측정치)의 양을 정량화한다. Envision 루미노미터를 사용하여 검정 플레이트를 판독하였다. 이 데이터는 각각의 화합물의 EC50을 계산하기 위해 사용된다(표 15). EC50 범위는 하기와 같다: A < 0.2 μM; B > 0.2 μM.
Figure pct00517
Figure pct00518
Figure pct00519
Figure pct00520
Figure pct00521
Figure pct00522
Figure pct00523
HMPV 항바이러스 검정을 위한 방법
HMPV 항바이러스 활성은 바이러스 게놈(MPV-GFP1, ViraTree)의 3' 말단에서 향상된 녹색 형광 단백질(eGFP)에 대한 코딩 서열을 함유하도록 조작된 HMPV CAN97-83의 재조합 버전을 사용하여 평가되었다. Vero E6 세포(ATCC # CCL-7)를 검정 하루 전에 96웰 세포 플레이트로 12,000개의 세포/100 ㎕/웰의 밀도로 시딩하였다. 스크리닝 일자에, 세포 배양 배지를 웰로부터 흡입시키고, 세포를 1% 페니실린-스트렙토마이신(Invitrogen)을 함유하는 무혈청 이글 변형 필수 배지(EMEM, ATCC #)(SF-EMEM)로 2회 세척하였다. 웰당 100 ㎕의 SF-EMEM을 분산시키고 즉시 웰로부터 세척 배지를 흡입시켜 세포 세척을 수행하였다. 제2 세척 단계 후, 0.5 ㎍/mL의 TPCK-Trypsin(VENDOR) 및 1% 페니실린-스트렙토마이신을 함유하는 무혈청 OptiMEM(Invitrogen, 카탈로그 번호)(SF-OptiMEM)을 50 ㎕/웰로 세포에 첨가하였다. 화합물을 JANUS 자동화 액체 취급 시스템(VENDOR)을 사용하여 96웰 플레이트에 첨가하였다. 화합물을 초기에 검정 플레이트(25 ㎕/웰)로 옮기기 전에 SF-OptiMEM을 함유하는 중간체 96웰 플레이트로 1:50 희석하였다. 총 8점 동안 ½ 단계별 희석을 사용하여 8 μM 또는 2 μM으로부터 출발하여 최종 농도로 중복 웰에서 시험 화합물의 각각을 시험하였다. 0.05/25 ㎕와 동등한 감염 다중도(MOI)로 MPV-GFP1의 워킹 스톡을 제조하고, 25 ㎕의 바이러스 접종원을 화합물 및 양성 대조군 웰에 분취하여 바이러스 감염을 수행하였다. SF-OptiMEM을 검정에 대한 바이러스-비함유 음성 대조군으로서 작용하도록 적절한 웰에 첨가하하였다(25 ㎕/웰). 모든 웰의 최종 DMSO 농도는 0.5%이다. 플레이트를 32℃, 5% CO2에서 5일 동안 항온처리하였다.
5일 항온처리 후, Spectramax i3X 플레이트 판독기(VENDOR)를 사용하여 (X) nM 파장에서 eGFP 형광 강도를 측정하였다. 하기 식을 사용하여 퍼센트 바이러스 억제를 계산하였다:
y = [100
Figure pct00524
(XQ/XP)] x 100
상기 식 중, XQ는 재조합 MPV-GFP1-감염된, 화합물-처리된 세포를 함유하는 웰에서 측정된 형광 강도이고, XP는 재조합 바이러스로 감염된 비처리된 세포를 함유하는 웰에서 측정된 평균 형광 강도이다. 이후, 4개 매개변수 곡선 로지스틱 식을 사용하여 비선형 회귀에 의해 EC50 값을 계산하였다. 사용된 곡선 적합화 모델은 XLFit Dose Response One Site Model 200이었다:
y = (A+(B/(1+((x/C)^D))))
상기 식 중, A는 최소 y 값이고, B는 최대 y 값이고, C는 logEC50 값이고, D는 기울기 인자이다. 이 데이터는 각각의 화합물의 EC50을 계산하기 위해 사용된다(표 16). EC50 범위는 하기와 같다: A < 0.5 μM; B > 0.5 μM.
Figure pct00525
Figure pct00526
Figure pct00527
본 발명이 이의 바람직한 실시형태를 참조하여 특히 도시되고 기재되어 있지만, 첨부된 청구항에 의해 포함된 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않으면서 이것 내에 형태 및 상세내용의 다양한 변경이 이루어질 수 있고 이해될 것이다.

Claims (22)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00528

    상기 식 중,
    A는
    1) 임의로 치환된 아릴; 및
    2) 임의로 치환된 헤테로아릴
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    B는 O 또는 S이고;
    R1 및 R2는 각각 독립적으로
    1) 수소;
    2) 불소; 및
    3) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    대안적으로, R1 및 R2는, 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 취해져, 임의로 치환된 3원 내지 6원 사이클릭 고리를 형성하고;
    Z는
    1) 수소;
    2) 할로겐;
    3) 하이드록시;
    4) 시아노;
    5) 니트로;
    6) 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시; 및
    7) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    W는
    1) 수소;
    2) 임의로 치환된 -C1-C6 알콕시;
    3) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬; 및
    4) 임의로 치환된 -C3-C6 사이클로알킬
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    G는
    1) -C(O)OR12;
    2) -C(O)NR11R12;
    3) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬-CN;
    4) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬-C(O)NR11R12;
    5) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬-C(O)NR11S(O)2R12;
    6) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬-OC(O)NR11R12;
    7) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬-NHR13;
    8) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬-NHC(O)R13
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    n은 1, 2 또는 3이고;
    Y는 O, S, S(O)2 또는 NR14이고;
    E는
    1) 임의로 치환된 아릴;
    2) 임의로 치환된 헤테로아릴;
    3) 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭, 및
    4) 임의로 치환된 알키닐
    로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R3은 하이드록시 또는 불소이고;
    R4는
    1) 수소;
    2) 임의로 치환된 -C1-C6 알킬;
    3) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬; 및
    4) 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭
    으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    R11은 각각의 경우에
    1) 수소;
    2) 임의로 치환된 -C1-C8-알킬;
    3) 임의로 치환된 -C3-C8-사이클로알킬;
    4) 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭;
    5) 임의로 치환된 아릴;
    6) 임의로 치환된 아릴알킬;
    7) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
    8) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R12는 각각의 경우에
    1) 수소;
    2) 임의로 치환된 -C1-C8-알킬;
    3) 임의로 치환된 -C3-C8-사이클로알킬;
    4) 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭;
    5) 임의로 치환된 아릴;
    6) 임의로 치환된 아릴알킬;
    7) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
    8) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    대안적으로, R11 및 R12는, 이들이 부착된 질소 원자와 함께 취해져, 3원 내지 12원 헤테로사이클릭 고리를 형성하고; R13은 각각의 경우에
    1) 임의로 치환된 -C1-C8 알킬;
    2) 임의로 치환된 -C3-C8 사이클로알킬;
    3) 임의로 치환된 3원 내지 8원 헤테로사이클릭;
    4) 임의로 치환된 아릴;
    5) 임의로 치환된 아릴알킬;
    6) 임의로 치환된 헤테로아릴; 및
    7) 임의로 치환된 헤테로아릴알킬
    로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R14는
    1) 수소;
    2) 임의로 치환된 -C1-C8-알킬; 및
    3) 임의로 치환된 -C3-C8-사이클로알킬
    로부터 선택된다.
  2. 제1항에 있어서, G는 -C(O)NR11R12, -CH2C(O)NR11R12, -CH2NHC(O)R13, -CH2NHR13, -CH2OC(O)NR11R12, -CH2CN 또는 -C(O)NR11S(O)2R12이고, R11, R12 및 R13은 제1항에 정의된 것과 같은 것인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, E는 이하에 기재된 기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00529
    .
  4. 제1항에 있어서, A는 수소 원자의 제거에 의해 이하에 기재된 기로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00530

    상기 식 중, 이들 기의 각각은 임의로 치환된다.
  5. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (Va) 내지 화학식 (Vd)에 의해 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00531

    상기 식 중, A, W, G, E, R14, R3 및 R4는 제1항에 정의된 것과 같다.
  6. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (VIIIa) 내지 화학식 (VIIId)에 의해 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00532

    상기 식 중, 각각의 R21은 독립적으로 수소, 임의로 치환된 메틸, 할로, CN, OR11 또는 NR11R12이고; m은 1, 2, 3, 4 또는 5이고; A, W, G, R3, R4, R11, R12 및 R14는 제1항에 정의된 것과 같다.
  7. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (IXa) 내지 화학식 (IXd)에 의해 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00533

    상기 식 중, R21은 임의로 치환된 메틸, 할로, CN, OR11 또는 NR11R12이고; m은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고; A, W, R3, R4, R11, R12 및 R14는 제1항에 정의된 것과 같다.
  8. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (X-1) 내지 화학식 (X-6)에 의해 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00534

    상기 식 중, R21은 임의로 치환된 메틸, 할로, CN, OR11 또는 NR11R12이고; m'는 0, 1 또는 2이고; A, W, R11, R12, 및 R13은 제1항에 정의된 것과 같다.
  9. 제1항에 있어서, 하기 화학식 (X-1a) 내지 화학식 (X-6a)에 의해 표시되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00535

    상기 식 중, R21은 임의로 치환된 메틸, 할로, CN, OR11 또는 NR11R12이고; m'는 0, 1 또는 2이고; A, W, R11, R12, 및 R13은 제1항에 정의된 것과 같다.
  10. 제1항에 있어서, 이하에 기재된 화합물로부터 선택되는 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염:
    Figure pct00536

    Figure pct00537

    Figure pct00538

    Figure pct00539

    Figure pct00540

    Figure pct00541

    Figure pct00542

    Figure pct00543

    Figure pct00544

    Figure pct00545

    Figure pct00546

    Figure pct00547

    Figure pct00548

    Figure pct00549

    Figure pct00550

    Figure pct00551

    Figure pct00552

    Figure pct00553

    Figure pct00554

    Figure pct00555

    Figure pct00556

    Figure pct00557

    Figure pct00558

    Figure pct00559

    Figure pct00560

    Figure pct00561

    Figure pct00562

    Figure pct00563

    Figure pct00564

    Figure pct00565

    Figure pct00566

    Figure pct00567

    Figure pct00568

    Figure pct00569

    Figure pct00570

    Figure pct00571

    Figure pct00572

    Figure pct00573

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    Figure pct00581

    Figure pct00582

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    .
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 따른 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 및 약제학적으로 허용 가능한 담체, 희석제 또는 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  12. RSV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 RSV 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 화합물의 조합을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  13. 제12항에 있어서, 추가 항-RSV 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  14. 제12항에 있어서, 스테로이드 소염 화합물을 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  15. RSV 및 인플루엔자의 치료를 필요로 하는 대상체에서 RSV 및 인플루엔자를 치료하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 및 치료학적 유효량의 항인플루엔자제를 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 화합물 및 추가 항-RSV 제제는 공동제형화되는 것인 방법.
  17. 제13항에 있어서, 화합물 및 추가 항-RSV 제제는 공동투여되는 것인 방법.
  18. 제13항에 있어서, 화합물을 투여하는 것은, RSV 감염의 예방적 치료를 필요로 하는 대상체에서 RSV 감염을 예방적으로 치료하는 데 있어서 유사한 결과를 달성하기 위해 필요한 단독의 추가 항-RSV 제제의 투여와 비교하여, 더 낮은 용량 또는 빈도의 추가 항-RSV 제제의 투여를 가능하게 하는 것인 방법.
  19. HMPV 감염의 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상체에서 HMPV 감염을 치료하거나 예방하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항의 화합물 또는 화합물의 조합을 대상체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  20. 제19항에 있어서, 추가 항-HMPV 제제를 대상체에게 투여하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
  21. 제20항에 있어서, 화합물 및 추가 항-HMPV 제제는 공동제형화되는 것인 방법.
  22. 제20항에 있어서, 화합물 및 추가 항-HMPV 제제는 공동투여되는 것인 방법.
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Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3324977T (lt) 2015-07-22 2022-10-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepino dariniai kaip rsv inhibitoriai
UY38614A (es) 2019-03-18 2020-10-30 Enanta Pharm Inc Derivados de benzodiazepinas como inhibidores del rsv
CA3153297A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Adam SZYMANIAK Antiviral heterocyclic compounds
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
WO2021198981A1 (en) * 2020-04-01 2021-10-07 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds and uses thereof
WO2022010882A1 (en) 2020-07-07 2022-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors
US11945824B2 (en) 2020-10-19 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
MX2023009961A (es) 2021-02-26 2023-09-05 Enanta Pharm Inc Compuestos heterociclicos antivirales.
WO2022211812A1 (en) * 2021-04-01 2022-10-06 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
WO2023052593A1 (en) 2021-10-01 2023-04-06 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rsv inhibiting spiro bearing derivatives
WO2023196454A1 (en) * 2022-04-07 2023-10-12 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
WO2023200441A1 (en) * 2022-04-13 2023-10-19 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
US20230365525A1 (en) * 2022-04-27 2023-11-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral compounds
WO2023237730A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rsv inhibiting triazolo and spiro bearing derivatives
WO2023237732A1 (en) 2022-06-10 2023-12-14 Janssen Sciences Ireland Unlimited Company Rsv inhibiting triazolo bearing derivatives
WO2024084397A1 (en) 2022-10-19 2024-04-25 Pfizer Inc. Vaccination against pneumoccocal and covid-19 infections

Family Cites Families (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA1332410C (en) 1984-06-26 1994-10-11 Roger M. Freidinger Benzodiazepine analogs
WO1993008175A1 (en) 1991-10-24 1993-04-29 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
KR960702444A (ko) 1993-05-13 1996-04-27 고야 마사시 3-아미노아제핀 화합물 및 그 의약 용도(3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof)
DE60007960T2 (de) 1999-04-30 2004-10-21 Univ Michigan Ann Arbor Therapeutische Anwendungen von pro-apoptotischen Benzodiazepinen
TW200406385A (en) 2002-05-31 2004-05-01 Eisai Co Ltd Pyrazole compound and pharmaceutical composition containing the same
MXPA05002871A (es) 2002-09-20 2005-10-05 Arrow Therapeutics Ltd Derivados de benzodiazaepina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
JP2006510662A (ja) 2002-12-11 2006-03-30 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー・エルエルシー α７ニコチン性アセチルコリン受容体アゴニストとその他の化合物との組合せによる疾患の治療
GB0312365D0 (en) 2003-05-30 2003-07-02 Univ Aston Novel 3-substituted-1, 4-benzodiazepines
EP1682547B1 (en) 2003-10-30 2012-10-24 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Rsv polymerase inhibitors
US20070293482A1 (en) 2004-03-19 2007-12-20 Novartis Pharmaceuticals Corporation Process for Preparing Benzodiazepines
GB0406280D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB0406282D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
GB0406279D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
WO2006041970A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Biotechnology Ltd. Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection
WO2006081389A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses
WO2008059042A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Smithkline Beecham Corporation 2-carboxy thiophene derivatives as anti viral agents
WO2010103306A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Astrazeneca Uk Limited Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents
WO2011005842A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Gilead Sciences, Inc. Anti-rsv compounds
EP3050885B1 (en) 2009-11-05 2017-10-18 GlaxoSmithKline LLC Benzodiazepine bromodomain inhibitor
EP2545050B1 (en) 2010-03-10 2014-08-13 Bristol-Myers Squibb Company Compounds for the treatment of hepatitis c
WO2011151651A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine compounds useful for the treatment of hepatitis c
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI541241B (zh) 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI530489B (zh) 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
PT2794611T (pt) 2011-12-22 2017-12-06 Gilead Sciences Inc Pirazolo[1,5-a]pirimidinas como agentes antivirais
KR20150028969A (ko) 2012-06-15 2015-03-17 얀센 알 앤드 디 아일랜드 호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 벤즈이미다졸로 치환된 4-치환된 1,3-디하이드로-2h-벤즈이미다졸-2-온 유도체
EA201590020A1 (ru) 2012-06-15 2015-03-31 ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД Новые производные 1,3-дигидро-2h-бензимидазол-2-она, замещенные бензимидазолами, в качестве противовирусных средств против респираторного синцитиального вируса
ES2779748T3 (es) 2012-08-23 2020-08-19 Janssen Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones víricas por paramixovirus
JP2015534553A (ja) 2012-09-21 2015-12-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換１，５−ベンゾジアゼピノン化合物
MY172021A (en) 2012-10-16 2019-11-12 Janssen Sciences Ireland Uc Rsv antiviral compounds
WO2014114776A1 (en) 2013-01-28 2014-07-31 Janssen R&D Ireland Quinoxalinones and dihydroquinoxalinones as respiratory syncytial virus antiviral agents
TWI637951B (zh) 2013-02-15 2018-10-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
JP6485817B2 (ja) * 2013-08-21 2019-03-20 ヤンセン バイオファーマ インク． 抗ウイルス化合物
AR099134A1 (es) 2014-01-24 2016-06-29 Hoffmann La Roche Procedimiento para la preparación de n-[(3-aminooxetán-3-il)metil]-2-(1,1-dioxo-3,5-dihidro-1,4-benzotiazepín-4-il)-6-metil-quinazolín-4-amina
WO2016022464A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Alios Biopharma, Inc. Combination therapy for treating a paramyxovirus
US10189863B2 (en) 2014-10-10 2019-01-29 Pulmocide Limited 5,6-dihydro-4H-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivatives
US10160772B2 (en) 2014-12-18 2018-12-25 Pulmocide Limited 5,6-dihydro-4H-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivatives
MA41614A (fr) 2015-02-25 2018-01-02 Alios Biopharma Inc Composés antiviraux
GB201506448D0 (en) 2015-04-16 2015-06-03 Univ Durham An antimicrobial compound
LT3324977T (lt) 2015-07-22 2022-10-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepino dariniai kaip rsv inhibitoriai
US20170226129A1 (en) 2016-01-15 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
CR20180413A (es) 2016-02-05 2018-12-04 Denali Therapeutics Inc Inhibidores de la proteína quinasa 1 que interactua con el receptor
WO2017175000A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Pulmocide Limited Compounds
US10398706B2 (en) 2017-01-06 2019-09-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
CA3065368A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
WO2018226801A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
US10851115B2 (en) 2017-06-30 2020-12-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
WO2019006295A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
BR112020006334A2 (pt) 2017-09-29 2020-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. combinação de agentes farmacêuticos como inibidores de rsv
CA3080138A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
WO2019094920A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
CA3153297A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Adam SZYMANIAK Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
WO2021198981A1 (en) 2020-04-01 2021-10-07 Janssen Biopharma, Inc. Antiviral compounds and uses thereof

Also Published As

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JP2022550436A (ja) 2022-12-01
WO2021066922A1 (en) 2021-04-08
IL291834A (en) 2022-06-01
CA3153297A1 (en) 2021-04-08
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AU2020357452A1 (en) 2022-05-12

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