BR112020006334A2 - combinação de agentes farmacêuticos como inibidores de rsv - Google Patents

combinação de agentes farmacêuticos como inibidores de rsv Download PDF

Info

Publication number
BR112020006334A2
BR112020006334A2 BR112020006334-7A BR112020006334A BR112020006334A2 BR 112020006334 A2 BR112020006334 A2 BR 112020006334A2 BR 112020006334 A BR112020006334 A BR 112020006334A BR 112020006334 A2 BR112020006334 A2 BR 112020006334A2
Authority
BR
Brazil
Prior art keywords
optionally substituted
ninth
alkyl
meo
esi
Prior art date
Application number
BR112020006334-7A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian C. SHOOK
In Jong Kim
Thomas P. Blaisdell
Jianming Yu
Joseph Panarese
Kai Lin
Michael H.J. Rhodin
Nicole V. McAllister
Yat Sun Or
Original Assignee
Enanta Pharmaceuticals, Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Enanta Pharmaceuticals, Inc. filed Critical Enanta Pharmaceuticals, Inc.
Publication of BR112020006334A2 publication Critical patent/BR112020006334A2/pt

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/7056—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing five-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7052—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides
    • A61K31/706—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom
    • A61K31/7064—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines
    • A61K31/7068—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. nucleosides, nucleotides containing six-membered rings with nitrogen as a ring hetero atom containing condensed or non-condensed pyrimidines having oxo groups directly attached to the pyrimidine ring, e.g. cytidine, cytidylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K39/395—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum
    • A61K39/42—Antibodies; Immunoglobulins; Immune serum, e.g. antilymphocytic serum viral
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/08—Preparation by ring-closure
    • C07D213/09—Preparation by ring-closure involving the use of ammonia, amines, amine salts, or nitriles
    • C07D213/12—Preparation by ring-closure involving the use of ammonia, amines, amine salts, or nitriles from unsaturated compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C07D213/14—Preparation from compounds containing heterocyclic oxygen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/12—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/14—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with radicals, substituted by hetero atoms, attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring other than aralkyl radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
    • C07K16/08—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses
    • C07K16/10—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from viruses from RNA viruses
    • C07K16/1027—Paramyxoviridae, e.g. respiratory syncytial virus
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K39/00—Medicinal preparations containing antigens or antibodies
    • A61K2039/505—Medicinal preparations containing antigens or antibodies comprising antibodies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/20—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin
    • C07K2317/24—Immunoglobulins specific features characterized by taxonomic origin containing regions, domains or residues from different species, e.g. chimeric, humanized or veneered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07K—PEPTIDES
    • C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
    • C07K2317/70—Immunoglobulins specific features characterized by effect upon binding to a cell or to an antigen
    • C07K2317/76—Antagonist effect on antigen, e.g. neutralization or inhibition of binding

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steering Control In Accordance With Driving Conditions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)

Abstract

a presente invenção refere-se a agentes farmacêuticos administrados a um indivíduo em combinação ou em série para o tratamento de uma infecção pelo vírus sincicial respiratório (rsv), em que o tratamento compreende administrar um composto eficaz para inibir a função do rsv e um composto adicional ou combinações de compostos com atividade anti-rsv.

Description

COMBINAÇÃO DE AGENTES FARMACÊUTICOS COMO INIBIDORES DE RSV PEDIDOS RELACIONADOS
[001] Este pedido reivindica o benefício do Pedido Provisório dos EUA Nº 62/566,159, depositado em 29 de setembro de 2017, e Pedido Provisório dos EUA Nº 62/566,160, depositado em 29 de setembro de 2017. Todos os ensinamentos dos pedidos acima são, na presente invenção, incorporados por referência.
CAMPO TÉCNICO
[002] A presente invenção refere-se geralmente a compostos e composições farmacêuticas úteis como inibidores do vírus sincicial respiratório (RSV). Especificamente, a presente invenção refere-se a derivados de benzodiazepina que podem ser utilizados em combinação com outros agentes farmacêuticos para o tratamento de infecção por RSV.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[003] O vírus sincicial respiratório humano (HRSV) é um paramixovírus de RNA de sentido negativo, de fita simples (KM. Empey, et al., Rev. Anti-Infective Agents, 2010, 50 (1 de maio), 1258-1267). O RSV é a principal causa de infecções agudas do trato respiratório inferior (ALRI) e afeta pacientes de todas as idades. Os sintomas em adultos geralmente não são graves e são tipicamente análogos a um resfriado leve. No entanto, em bebês e crianças pequenas, o vírus pode causar infecções do trato respiratório inferior, incluindo bronquiolite ou pneumonia, sendo que muitas delas requerem hospitalização. Quase todas as crianças foram infectadas aos 3 anos de idade. Existem grupos de alto risco conhecidos, nos quais é mais provável que a infecção pelo RSV progrida para as ALRI. Bebês prematuros e / ou lactentes que sofrem de doenças pulmonares ou cardíacas têm maior risco de desenvolver ALRI. Outros grupos de alto risco incluem idosos, adultos com doença cardíaca e / ou pulmonar crônica, pacientes transplantados com células-tronco e pacientes imunossuprimidos.
[004] Atualmente, não há vacina disponível para prevenir a infecção pelo HRSV. O palivizumab é um anticorpo monoclonal que é usado profilaticamente para prevenir a infecção por HRSV em bebês de alto risco, por exemplo, bebês prematuros e com doenças cardíacas e / ou pulmonares. O alto custo do tratamento com palivizumab limita seu uso para fins gerais. A ribavirina também tem sido usada para tratar infecções por HRSV, mas sua eficácia é limitada. Existe uma grande necessidade médica de tratamentos novos e eficazes para o HRSV que possam ser usados, de modo geral, por todos os tipos de população e faixas etárias.
[005] Houve vários inibidores de fusão do RSV que foram divulgados nas seguintes publicações: WO2010/103306, WO2012/068622, WO2013/096681, WO2014/060411, WO2013/186995, WO2013/186334, WO2013/186332, WO2012/080451, WO2012/080450, WO2012/080449, WO2012/080447, WO2012/080446 e J. Med. Chem. 2015, 58, 1630-1643. Exemplos de outros inibidores da proteína N para o tratamento do HRSV foram divulgados nas seguintes publicações: WO 2004/026843, J. Med. Chem. 2006, 49, 2311-2319 e J. Med. Chem. 2007, 50, 1685-1692. Exemplos de inibidores da proteína L para HRSV foram divulgados nas seguintes publicações: WO2011/005842, WO2005/042530, Antiviral Res. 2005, 65, 125-131 e Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 6789- 6793. Exemplos de inibidores de nucleosídeos/polimerase foram divulgados nas seguintes publicações: WO2013/242525 e J. Med. Chem. 2015, 58, 1862-1878.
[006] É necessário o desenvolvimento de tratamentos eficazes para o VRSH. A presente invenção identificou compostos que são benzodiazepinas - substituídas com aminoheteroarila e inibem o HRSV. A invenção inclui métodos para preparar os compostos, bem como métodos para usá-los no tratamento de doenças.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção fornece compostos representados pela Fórmula (I) e sais, ésteres ou pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis, que podem ser utilizados para tratar ou prevenir a infecção viral (particularmente o HRSV).
em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) hidrogênio; 2) halogênio; 3) CN; 4) -C1-C8 alquila opcionalmente substituída; e 5) -C1-C8 alquila–O-R11 opcionalmente substituída; R2 e R5 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: 1) hidrogênio; e 2) -C1-C8 alquila opcionalmente substituída; A é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) -C3-C12 cicloalquila opcionalmente substituída; 2) -C3-C12 cicloalquenila opcionalmente substituída; 3) heterocicloalquila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída; 4) arila opcionalmente substituída e 5) heteroarila opcionalmente substituída;
R3 é hidrogênio ou R11; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) hidrogênio; 2) -C1-C8 alquila opcionalmente substituída; 3) -C2-C8 alquenila opcionalmente substituída; 4) -C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; 5) -C3-C12 cicloalquila opcionalmente substituída; 6) -C3-C12 cicloalquenila opcionalmente substituída; 7) heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída; 8) arila opcionalmente substituída; 9) heteroarila opcionalmente substituída; 10) -NR13R14; 11) -CO-NR13R14; e 12) -SO2-NR13R14; cada R6 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionado a partir de halogênio, hidroxila, hidroxila protegida, ciano, amino, amino protegido, nitro, -C1-C8 alquila opcionalmente substituída, -C1-C8 alcoxi opcionalmente substituído, -NHC1-C8 alquila opcionalmente substituída, -S-(-C1- C8 alquila) opcionalmente substituída, -SO2-(-C1-C8 alquila) opcionalmente substituída, -SO2-NH-(-C1-C8 alquila) opcionalmente substituída, -NH-SO2-(-C1-C8 alquila,) opcionalmente substituída, -CO2R12 , e –NR13R14, e -CO-NR13R14; R11 e R12 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: 1) -C1-C8 alquila opcionalmente substituída; 2) -C2-C8 alquenila opcionalmente substituída; 3) -C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; 4) -C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída;
5) -C3-C8 cicloalquenila opcionalmente substituída; 6) heterocicloalquila de 3 a 8 membros opcionalmente substituída; 7) arila opcionalmente substituída e 8) heteroarila opcionalmente substituída; R13 e R14 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, -C1- C8-alquila opcionalmente substituída, -C2-C8-alquenila opcionalmente substituída, -C2-C8-alquinila opcionalmente substituída; -C3-C8-cicloalquila opcionalmente substituída, -C1-C8-alcoxi opcionalmente substituído, -C(O)R12, - S(O)2R12, e -S(O)2NHR12; alternativamente, R13 e R14 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.
[008] Cada grupo preferido indicado acima pode ser tomado em combinação com um, qualquer ou todos os outros grupos preferidos.
BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS
[009] A figura 1 é uma representação gráfica da configuração dos medicamentos e a combinação de compostos através de placas de 96 poços, conforme descrito nos Exemplos.
[010] A figura 2 é uma representação gráfica da porcentagem de inibição viral dos compostos ou combinações de compostos em cada concentração individual ou concentração em combinação testada conforme descrito nos exemplos.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO
[011] Em uma modalidade da presente invenção, trata-se de um composto representado pela Fórmula (I) como descrito acima, ou um sal, éster ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[012] O átomo de carbono na posição 3 do sistema de anéis da benzodiazepina dos compostos da invenção é quiral. Assim, os compostos da invenção podem ter a estereoquímica representada na fórmula (Ia) ou (Ib): em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, A e n são previamente definidos.
[013] Uma composição da invenção pode compreender um composto da invenção como uma mistura racêmica da Fórmula Ia e Fórmula Ib, um enantiômero puro da Fórmula Ia ou Fórmula Ib, ou um excesso de um enantiômero sobre o outro. Por exemplo, a composição pode compreender o composto em um excesso enantiomérico de pelo menos 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90%. Em uma modalidade, o excesso enantiomérico é de pelo menos 95%. Nos compostos da invenção com dois ou mais átomos quirais, esses compostos podem estar presentes em uma composição como um estereoisômero puro ou uma mistura de estereoisômeros, como uma mistura racêmica ou uma mistura de diastereoisômeros. Em uma modalidade, uma composição da invenção compreende uma mistura racêmica, um único estereoisômero ou enantiômeros com um excesso enantiomérico de pelo menos 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 95%.
[014] Em uma modalidade preferida, um composto da invenção é representado pela Fórmula (Ib). As composições da invenção compreendem preferivelmente um composto substancialmente puro da Fórmula (Ib) ou uma mistura de um composto da Fórmula (Ib) e o correspondente composto da Fórmula (Ia), com um excesso enantiomérico do composto da Fórmula (Ib) como discutido acima.
[015] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 não é hidrogênio. Em outras modalidades, R1 é hidrogênio, -C1-C8-alcoxi opcionalmente substituído, ou CH3 opcionalmente substituída. Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e a sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que R1 é -C1-C8-alcoxi opcionalmente substituído, ou CH3 opcionalmente substituída, tal como, por exemplo, CF3.
[016] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a compostos da fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que, R2 é hidrogênio ou CH3 opcionalmente substituída.
[017] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a compostos da fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que, R5 é hidrogênio ou CH3 opcionalmente substituída.
[018] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a compostos da fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que, R1 é hidrogênio ou CH3 opcionalmente substituída, R2 é hidrogênio e R5 é hidrogênio.
[019] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a compostos da fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que, R3 é arila ou heteroarila opcionalmente substituída. Preferivelmente R3 é fenila e opcionalmente substituída por um a três substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halo, -CF3, -OCF3, -CH3, -SO2Me, e ciano.
[020] Em certas modalidades, a presente invenção se refere a compostos da fórmula (I), e sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo, em que, A é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída ou heterociclila de 3 a 8 membros opcionalmente substituída. Preferivelmente A é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. Mais preferivelmente A é heteroarila de 5 membros monocíclica opcionalmente substituída, um heteroarila de 6 membros monocíclica opcionalmente substituída ou um heteroarila de 8 a 10 membros fundido. Em uma modalidade, A é um grupo heteroarila de cinco membros contendo nitrogênio.
[021] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é derivado de um dos seguintes por remoção de dois átomos de hidrogênio: em que cada uma das heteroarilas monocíclicas mostradas acima é opcionalmente substituída quando possível.
[022] Em certas modalidades, A é selecionado a partir dos, mas não limitados aos, grupos estabelecidos a seguir, onde uma das valências indicadas é o ponto de ligação do grupo heteroarila a R4 e o outro é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio amino. Cada um desses grupos é opcionalmente adicionalmente substituído quando possível. O átomo de A que liga A a R4 pode ser um átomo de carbono ou, quando possível, um átomo de nitrogênio:
[023] Preferivelmente, os substituintes opcionais são independentemente selecionados a partir de halo, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -SO2Me, -CH2N(CH3)2, C1-C8- alcoxi opcionalmente susbtituído, e -C(O)CH3. Deve ser entendido que, dependendo do grupo heteroarila, podem ser 0, 1, 2 ou 3 substituintes. Em modalidades preferidas, existem 0 a 2 substituintes e, mais preferivelmente, 0 ou 1 substituinte.
[024] Em outra modalidade particular, a presente invenção se refere a compostos da fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que A é derivado de um grupo bicíclico fundido selecionado a partir de um dos seguintes pela remoção de dois átomos de hidrogênio.
N N N N N H O S H N N N N N H H O S N N O N N N N
[025] Nesta modalidade, A é ligado ao átomo de nitrogênio amino e R4 através de qualquer átomo de anel disponível. Nos anéis fundidos 5/6, A é preferivelmente ligado ao átomo de nitrogênio amino através de um átomo disponível no anel de 5 membros. Nos anéis fundidos 6/6, A é preferivelmente ligado ao átomo de nitrogênio amino através de um átomo de carbono do anel contendo nitrogênio.
[026] Em certas modalidades, A é selecionado a partir dos grupos estabelecidos abaixo: em que o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio amino é mostrado e R 4 está ligado a qualquer outra posição do anel disponível e é preferivelmente hidrogênio. Em uma modalidade, R4 é ligado a um átomo do anel benzo. Quando A é naftila, R4 e o átomo de nitrogênio amino estão preferivelmente ligados a átomos de carbono de diferentes anéis. Cada um dos grupos mostrados acima é opcionalmente substituído e preferivelmente os substituintes opcionais são independentemente selecionados a partir de halo, - CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NH2, -OH, -CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -NH-(C1-C6)alquila, -SO2- (C1-C6)alquila, -SO2-NH-(C1-C6)alquila, -NH-SO2-(C1-C6)alquila, e -C1-C8-alcoxi. Preferivelmente, além de R4, existem 0, 1, 2 ou 3 substituintes, mais preferivelmente 0, 1 ou 2 substituintes, e mais preferivelmente 0 ou 1 substituinte.
[027] Em certas modalidades dos compostos da invenção, R4 não é hidrogênio. Em certas modalidades dos compostos da invenção, R4 é uma arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída, -C3-C12-
cicloalquila opcionalmente substituída, -C3-C12 cicloalquenila opcionalmente substituída, aril-O- opcionalmente substituída, heteroarila-O opcionalmente substituída, aril-C1-C4-alquila opcionalmente substituída ou heteroaril -C1-C4- alquila opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R4 é fenila, naftila, heteroarila de 5 membros ou heteroarila de 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituída. Em certas modalidades, R4 é uma heteroarila de 5 ou 6 membros opcionalmente substituída, fundida com uma arila de 6 membros, heteroarila, anel carbocíclico ou heterocíclico, tais como uma heteroarila de 5 ou 6 membros benzo fundido ou um heteroarila de 5 ou 6 membros pirido fundido.
[028] Em certas modalidades dos compostos da invenção, R4 é um grupo derivado de um dos seguintes por remoção de um átomo de hidrogênio: em que cada um dos acima mostrados é opcionalmente substituído quando possível
[029] Em certas modalidades, R4 é selecionado a partir dos grupos mostrados abaixo, cada um dos quais é opcionalmente substituído.
[030] Em certas modalidades, R4 é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes independentemente selecionados a partir de halo, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NH2, -OH, -CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -NH-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, -NH-(C1-C6)alquila-(C1-C6)alcoxi opcionalmente substituído, -SO2- (C1-C6)alquila opcionalmente substituída, -SO2-NH-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, -NH-SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C1-C8- alquila opcionalmente substituída, -C1-C8-alquenila opcionalmente substituída, - C3-C8-cicloalquila opcionalmente substituída, -C3-C8-cicloalquenila opcionalmente substituída, e -C1-C8-alcoxi opcionalmente substituído. Em outra modalidade, os substituintes são independentemente selecionados a partir de CH3, CN, flúor, cloro, CH3O-, CH3C(O)-, CH3OCH2-, CH3OCH2CH2O-, -CF3, CF3O-,
N O O , , , , , , , , , , , , , ,
, , , , , e .
[031] Em outra modalidade, os substituintes são independentemente selecionados a partir de CH3, CN, flúor, cloro, CH3O-, CH3C(O)-, CH3OCH2-,
N O O CH3OCH2CH2O-, -CF3, CF3O-, , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , , e .
[032] Em certas modalidades, existem 0 a 4, 0 a 3, 0 a 2, 1 ou 0 substituintes. Preferivelmente, existem 0 a 2 substituintes e mais preferivelmente, 0 ou 1 substituinte. Mais preferivelmente grupos opcionalmente substituídos podem ser mais de um.
[033] Em certas modalidades dos compostos da invenção, A é arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, -C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída ou heterociclila de 3 a 8 membros opcionalmente substituída, conforme descrito acima. Nesta modalidade, R4 é uma arila opcionalmente substituída, heteroarila, heterocicloalquila de 3 a 12 membros, C3-C12-cicloalquila, C3-C12 cicloalquenila, arila-O-, heteroarila-O, arila-
C1-C4-alquila ou heteroarila-C1-C4-alquila, conforme descrito acima. Nesta modalidade, R4 é preferivelmente arila opcionalmente substituída, heteroarila, heterocicloalquila de 3 a 12 membros, C3-C12-cicloalquila, ou C3-C12 cicloalquenila.
[034] Em certas modalidades dos compostos da invenção, cada R6 é independentemente halo, metila opcionalmente substituída, CN ou CF3. Em certas modalidades, n é 0 a 3, 0 a 2, 1 ou 0. Mais preferivelmente, n é 0.
[035] Em certas modalidades dos compostos da invenção, A é uma heteroarila monocíclica de 5 membros, opcionalmente substituída com um a dois substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, SO2Me, ciano, -C1-C8-alcoxi opcionalmente substituído, e metila opcionalmente substituída; R1 é hidrogênio ou metila opcionalmente substituída; R2 é hidrogênio; R3 é arila opcionalmente substituída, R4 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. R5 é hidrogênio; n é 0. Preferivelmente A triazol opcionalmente substituída, oxadiazolila opcionalmente substituída, oxazolila opcionalmente substituída, ou tiadiazolila opcionalmente substituída.
[036] Em certas modalidades dos compostos da invenção, A é uma heteroarila monocíclica de 6 membros opcionalmente substituída independentemente com um a dois substituintes selecionados a partir do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, SO2Me, ciano, -C1-C8-alcoxi opcionalmente substituído, e metila opcionalmente substituída; R1 é hidrogênio ou metila opcionalmente substituída; R2 é hidrogênio; R3 é arila opcionalmente substituída. R4 é arila opcionalmente substituída ou heteroarila opcionalmente substituída. R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio. Preferivelmente A é piridila opcionalmente substituída ou pirimidila opcionalmente substituída.
[037] Em outra modalidade da invenção é um composto representado por uma das fórmulas (IIa-1), (IIa-2), (IIb-1) e (IIb-2) ou um sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que R2, R3, R4, R5, R6, A e n são previamente definidos.
[038] Em outra modalidade da invenção é um composto representado por uma das fórmulas (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb-1), e (IIIb-2) ou um sal, éster ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que R3, R4, R6, A e n são previamente definidos.
[039] Em outra modalidade da invenção é um composto representado por uma das fórmulas (IV-1) ~(IV-4), (IVa-1) ~(IVa-4), e (IVb-1) ~(IVb-4), ou um sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo:
em que, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e n são previamente definidos.
[040] Em outra modalidade da invenção é um composto representado por uma das fórmulas (V-1) ~(V-3), (Va-1) ~(Va-3), e (Vb-1) ~(Vb-3), ou um sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que, R1, R2, R3, R4, R5, R6 e n são previamente definidos.
[041] Em outra modalidade da invenção é um composto representado por uma das fórmulas (VIa-1)~ (VIa-8) e Formulas (VIb-1)~ (VIb-8), ou um sal, éster ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo:
em que R6 e R4 são como definidos anteriormente, exceto que R6 pode estar ausente, correspondendo a n=0 na fórmula (I). Preferivelmente R6 é ausente, halo, -CN, -OH, -NH2, metoxi opcionalmente substituído, ou metila opcionalmente substituída; mais preferivelmente R6 está ausente.
Nos compostos de fórmulas (VIa-5) a (VIa-8) e (VIb-5) a (VIb-8), R4 pode ser ligado a qualquer átomo do anel disponível e é preferivelmente ligado a um átomo de carbono do anel benzo.
Em modalidades particulares, R4 para cada fórmula (VIa-1)~ (VIa-8), (VIb-1)~ (VIb-8) é selecionado a partir dos grupos estabelecidos na Tabela 1 e pode ser opcionalmente substituída (Entrada 1 a Entrada 184 na Tabela 1). Tabela 1
Entrada R4 Entrada R4 Entrada R4
1 2 3
4 5 6
7 8 9
10 11 12
13 14 15
16 17 18
19 20 21
22 23 24
25 26 27
28 29 30
31 32 33
34 35 36
37 38 39
40 41 42
43 44 45
46 47 48
O O
S 94 NH 95 96 R11 97 98 99 100 101 102 103 104 105 106 107 108 109 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 125 126 127 128 129 130 131 132 133 134 135
[042] Será apreciado que a descrição da presente invenção deve ser interpretada em congruência com as leis e os princípios da ligação química. Em alguns casos, pode ser necessário remover um átomo de hidrogênio para acomodar um substituinte em qualquer local.
[043] É previsto que a definição de qualquer substituinte ou variável (por exemplo, R1, R2, etc.) em um local específico de uma molécula, seja independente de suas definições em outras partes dessa molécula. Por exemplo, na fórmula (V-1) quando n é 2, cada um dos dois grupos R6 pode ser igual ou diferente.
[044] Ainda será apreciado que os compostos da presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir em formas racêmicas, diastereoisoméricas e opticamente ativas. Ainda será apreciado que certos compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas tautoméricas. Todos os tautômeros são contemplados como estando dentro do escopo da presente invenção.
[045] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para a prevenção ou tratamento de atividades de RSV e para o tratamento de infecções por RSV. O método compreende administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).
[046] A presente invenção também fornece o uso de um composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de RSV.
[047] Desse modo, em uma modalidade, um composto de fórmula (I), ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um composto anti-inflamatório esteróide, por exemplo budesonida ou fluticasona. Em uma modalidade preferida, o esteróide é administrado em doses baixas para minimizar os efeitos imunossupressores. Em outra modalidade, um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um composto anti-inflamatório não esteróide, por exemplo antagonistas de leucotrienos, tais como Singulair (Merck) ou Accolate (Astra Zeneca), inibidores de fosfodiesterase-4 , tais como roflumilast (Altana), inibidores de TNF alfa, tais como Enbrel (Amgen), Remicade (Centocor), Humira (Abbott) ou CDP870 (Celltech) ou AINEs. Em uma outra modalidade, um composto de fórmula (I) é combinado com inibidores de interleucina 8 ou interleucina 9. A presente invenção também se refere a um produto que contém um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um composto anti-inflamatório para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de RSV.
[048] A presente invenção também se refere a uma combinação de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um composto anti-influenza e o uso de tal combinação no tratamento de infecções concomitantes por RSV e influenza. A presente invenção também se refere a um produto que contém um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um composto anti-influenza para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de infecções concomitantes por RSV e influenza. Os compostos da invenção podem ser administrados em uma variedade de formas de dosagem. Assim, eles podem ser administrados por via oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, pastilhas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersíveis ou grânulos. Os compostos da invenção também podem ser administrados parentericamente, seja por via subcutânea, intravenosa, intramuscular, intrasternal, transdérmica ou por técnicas de infusão. Os compostos também podem ser administrados na forma de supositórios.
[049] Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado com um ou mais agentes adicionais juntos em uma única composição farmacêutica. Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado com um ou mais agentes adicionais como duas ou mais composições farmacêuticas separadas. por exemplo, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode ser administrado em uma composição farmacêutica e pelo menos um dos agentes adicionais pode ser administrado em uma segunda composição farmacêutica. Se houver pelo menos dois agentes adicionais, um ou mais agentes adicionais poderão estar em uma primeira composição farmacêutica que inclui um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um dos outros agentes adicionais (s) poderão estar em uma segunda composição farmacêutica.
[050] A ordem de administração de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um ou mais agentes adicionais, pode variar. Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado antes de todos os agentes adicionais. Em outras modalidades, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado antes de pelo menos um agente adicional. Em ainda outras modalidades, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado concomitantemente com um ou mais agentes adicionais. Ainda em outras modalidades, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado após a administração de pelo menos um agente adicional. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado após a administração de todos os agentes adicionais.
[051] Após um período de tempo, agentes infecciosos, tais como o RSV, podem desenvolver resistência a um ou mais agentes terapêuticos. Em certas modalidades, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é administrado a um indivíduo infectado com RSV que é resistente a um ou mais agentes anti-RSV diferentes (por exemplo, ribavirina). Em certas circunstâncias, o desenvolvimento de cepas de RSV resistentes é retardado quando os indivíduos são tratados com um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em comparação com o desenvolvimento de cepas de RSV resistentes a outros fármacos de RSV.
[052] Em uma modalidade, os compostos da invenção são administrados por administração intranasal ou intrabrônquica. A presente invenção também fornece um inalador ou nebulizador contendo um medicamento que compreende (a) um derivado de benzodiazepina da fórmula (I), como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; e (b) um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável.
[053] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica contendo um composto de Fórmula I, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Em certas modalidades, a invenção fornece composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e pelo menos um agente anti-RSV adicional, tais como os agentes anti-RSV, nesta invenção divulgados. Preferivelmente, as formulações de combinação da invenção compreendem um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e um ou mais agentes anti-RSV adicionais que são biodisponíveis pela mesma via de administração. Em condições preferidas, o composto de Fórmula I ou seu sal farmaceuticamente aceitável e o(s) agente(s) anti-RSV adicional(ais) estão disponíveis por via oral e a composição farmacêutica está em uma forma adequada para administração oral.
[054] Os compostos e combinações da invenção são tipicamente formulados para administração com um carreador ou diluente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, formas orais sólidas podem conter, juntamente com o composto ativo, diluentes, por exemplo lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou amido de batata; lubrificantes, por exemplo sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio e / ou polietilenoglicóis; agentes aglutinantes; por exemplo amidos, gomas arábicas, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes de desagregação, por exemplo amido, ácido algínico, alginatos ou amidoglicolato de sódio; misturas efervescentes; corantes; adoçantes; agentes umectantes, tais como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas utilizadas em formulações farmacêuticas. Tais preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de maneira conhecida,
por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, formação de comprimidos, revestimento com açúcar ou revestimento por película.
[055] As dispersões líquidas para administração oral podem ser xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como carreadores, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.
[056] As suspensões e emulsões podem conter como carreadores, por exemplo, goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico. A suspensão ou soluções para injeções intramusculares podem conter, juntamente com o composto ativo, um carreador farmaceuticamente aceitável, por exemplo água estéril, azeite de oliva, oleato de etila, glicóis, por exemplo propilenoglicol e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína.
[057] As soluções para injeção ou infusão podem conter como carreador, por exemplo, água estéril ou, preferivelmente, podem estar na forma de soluções salinas isotônicas, aquosas e estéreis.
[058] A presente invenção também se refere aos novos compostos, como definido acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso em um método de tratamento do corpo humano ou animal. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um novo composto como definido acima e um diluente ou carreador farmaceuticamente aceitável. Preferivelmente, a composição farmacêutica compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um novo composto como definido acima. Um sal farmaceuticamente aceitável é como definido acima. Os novos compostos da invenção são tipicamente administrados da maneira definida acima e os compostos são tipicamente formulados para administração da maneira definida acima.
[059] Preferivelmente, as composições farmacêuticas compreendem isômeros opticamente ativos dos novos compostos da invenção. Assim, por exemplo, novos compostos preferidos da invenção contendo apenas um centro quiral incluem um enantiômero R na forma substancialmente pura, um enantiômero S na forma substancialmente pura e misturas enantioméricas que contêm um excesso do enantiômero R ou um excesso do enantiômero S. É particularmente preferido que as composições farmacêuticas contenham um composto da invenção que é um isômero óptico substancialmente puro. Para evitar dúvidas, os novos compostos da invenção podem, se desejado, ser utilizados na forma de solvatos.
[060] Ainda um outro aspecto da presente invenção é um processo de tornar qualquer um dos compostos delineados na presente invenção, empregando qualquer um dos meios sintéticos delineados na presente invenção. Definições
[061] Listadas abaixo estão definições de vários termos usados para descrever esta invenção. Essas definições aplicam-se aos termos à medida que são usados em todo este relatório descritivo e reivindicações, a menos que sejam limitados em casos específicos, individualmente ou como parte de um grupo maior.
[062] O termo "alquila", conforme usado na presente invenção, refere-se a radicais de hidrocarbonetos saturados, monovalentes de cadeia linear ou ramificada. Os radicais alquila preferidos incluem os radicais C1-C6 alquila e C1- C8 alquila. Exemplos de C1-C6 alquila incluem, mas não estão limitados a, radicais metila, etila, propila, isopropila, n-butila, terc-butila, neopentila, n- hexila; e exemplos de grupos C1-C8 alquila incluem, mas não estão limitados a, radicais metila, etila, propila, isopropila, n-butila, terc-butila, neopentila, n- hexila, heptila e octila.
[063] O termo "alquenila", conforme usado na presente invenção, refere- se a radicais de hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada que possuem pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Grupos alquenila preferidos incluem grupos C2-C6 alquenila e C2-C8 alquenila. Grupos alquenila incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etenila, propenila, butenila, 1-metil-2-buten-1-ila, heptenila, octenila e semelhantes.
[064] O termo "alquinila", conforme usado na presente invenção, refere-se a radicais hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada, tendo pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Os radicais alquinila preferidos incluem os radicais C2-C6 alquinila e C2-C8 alquinila. Os radicais alquinila representativos incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etinila, 1-propinila, 1-butinila, heptilnila, octilnila e similares.
[065] Entende-se que qualquer porção alquila, alquenila, alquinila e cicloalquila na presente invenção descrita também pode ser um grupo alifático, um grupo alicíclico ou um grupo heterocíclico. Um grupo "alifático" é uma porção não aromática que pode conter qualquer combinação de átomos de carbono, átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, oxigênio, nitrogênio ou outros átomos e, opcionalmente, conter uma ou mais unidades de insaturação, por exemplo, ligações duplas e/ou ligações triplas. Um grupo alifático pode ser de cadeia linear, ramificada ou cíclica e preferivelmente contém entre cerca de 1 e cerca de 24 átomos de carbono, mais tipicamente entre cerca de 1 e cerca de 12 átomos de carbono. Além dos grupos hidrocarbonetos alifáticos, os grupos alifáticos incluem, por exemplo, polialcoxialquila, tais como polialquilenoglicóis, poliaminas e poliminas, por exemplo. Esses grupos alifáticos podem ser ainda substituídos.
[066] O termo "alicíclico", como usado na presente invenção, denota um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico saturado monocíclico ou bicíclico pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Os exemplos incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, biciclo [2,2,1] heptila, e biciclo [2,2.2] octila. Esses grupos alicíclicos podem ainda ser substituídos.
[067] O termo "alquinileno" refere-se a um grupo alquinila, do qual um átomo de hidrogênio adicional foi removido para formar um grupo diradical. Grupos alquinileno incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etinileno, propinileno, butinileno, 1-metil-2-butin-1-ileno, heptileno, octileno e similares.
[068] O termo "carbociclo" refere-se a um sistema de anéis saturado (por exemplo, "cicloalquila"), parcialmente saturado (por exemplo, "cicloalquenila" ou "cicloalquinila") ou completamente insaturado (por exemplo, "arila") contendo zero átomo de anel heteroátomo. "Átomos de anel" ou "membros de anel" são os átomos unidos para formar o anel ou anéis. Quando um grupo carbociclo é uma porção divalente que liga dois outros elementos em uma estrutura química representada, o grupo carbociclo pode ser ligado aos outros dois elementos através de quaisquer dois átomos de anel substituíveis. Um C4- C6 carbociclo possui 4 a 6 átomos de anel.
[069] O termo "cicloalquila", conforme usado na presente invenção, refere-se a um composto de anel carbocíclico saturado monocíclico ou policíclico, e os átomos de carbono podem ser opcionalmente oxo-substituídos. Uma cicloalquenila policíclica pode compreender anéis fundidos. Grupos cicloalquila preferidos incluem grupos C3-C8 cicloalquila e C3-C12 cicloalquila. Exemplos de C3-C8-cicloalquila incluem, mas não estão limitados a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, ciclopentila e ciclooctila; e Exemplos de C3- C12-cicloalquila incluem, mas não são limitados a, ciclopropila, ciclobutila,
ciclopentila, ciclohexila, biciclo [2,2,1] heptila e biciclo [2,2.2] octila.
[070] O termo "cicloalquenila", conforme usado na presente invenção, refere-se ao composto de anel carbocíclico monocíclico ou policíclico que possui pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e os átomos de carbono podem ser opcionalmente oxo-substituídos. Uma cicloalquenila policíclica pode compreender anéis fundidos, anéis ligados covalentemente ou uma combinação dos mesmos. Grupos cicloalquenila preferidos incluem grupos C3- C8 cicloalquenila e C3-C12 cicloalquenila. Exemplos de C3-C8-cicloalquenila incluem, mas não estão limitados a ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila e similares; e Exemplos de C3-C12- cicloalquenila incluem, mas não são limitados a, ciclopropenila, ciclobutenila, ciclopentenila, ciclohexenila, cicloheptenila, ciclooctenila, e similares.
[071] O termo "heterocicloalquila" e "heterocíclico" podem ser usados de forma intercambiável e referem-se a um anel não aromático de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 ou 9 a 12 membros ou um grupo bi- ou tricíclico fundido ou ligado em ponte ou sistema espiro, em que: (i) cada anel contém entre um e três heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, (ii) cada anel de 5 membros tem 0 a 1 ligações duplas e cada anel de 6, 7, 8 ou 9-12 membros possui 0 a 2 ligações duplas; (iii) os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem opcionalmente ser oxidados; (iv) o heteroátomo de nitrogênio pode ser opcionalmente quaternizado; (v) qualquer dos anéis acima podem ser fundidos com um anel benzeno e (vi) os átomos restantes do anel são átomos de carbono que podem ser opcionalmente oxo-substituídos. Grupos heterocicloalquila representativos incluem, mas não estão limitados a, [1,3] dioxolano, pirrolidinila, pirazolinila, pirazolidinila, imidazolinila, imidazolidinila, piperidinila, piperazinila, oxazolidinila, isoxazolidinila, morfolinila, tiazolidinila, isotiaalinazolidinila, quinoxalidinila, piridazinonila, 2-azabiciclo[2,2,1] heptila, 8-
azabiciclo [3,2,1] octila, 5-azaspiro [2,5] octila, 1-oxa-7-azaspiro [4,4] nonanila e tetra-hidrofurila. Tais grupos heterocíclicos podem ainda ser substituídos para produzir heterocíclicos substituídos. Grupos heteroarila ou heterocíclicos podem ser ligados em C ou N (onde possível).
[072] O termo "arila", conforme usado na presente invenção, refere-se a um sistema de anel carbocíclico mono- ou policíclico compreendendo pelo menos um anel aromático, incluindo, mas não limitados a, fenila, naftila, tetra- hidronaftila, indanila, indenila e similares. Uma arila policíclica é um sistema de anéis policíclicos que compreende pelo menos um anel aromático. Arilas policíclicas podem compreender anéis fundidos, anéis covalentemente ligados ou uma combinação dos mesmos.
[073] O termo "heteroarila", conforme usado na presente invenção, refere-se a um radical aromático mono- ou policíclico possuindo um ou mais átomos do anel selecionados a partir de S, O e N; e os átomos restantes do anel são carbono, em que qualquer N ou S contido no anel pode ser opcionalmente oxidado. Grupos heteroarila preferidos são monocíclicos ou bicíclicos. Os grupos heteroarila incluem, mas não estão limitados a, piridinila, pirazinila, pirimidinila, pirrolila, pirazolila, imidazolila, tiazolila, oxazolila, iso-oxazolila, tiadiazolila, oxadiazolila, tiofenila, furanila, quinolinila, isoquinolinila, benzimidazolila, benzoxazolila, quinoxalinila, e outros semelhantes. Uma heteroarila policíclica pode compreender anéis fundidos, anéis covalentemente ligados ou uma combinação dos mesmos.
[074] De acordo com a invenção, grupos aromáticos podem ser substituídos ou não substituídos.
[075] O termo "arilalquila", conforme usado na presente invenção, refere- se ao grupo funcional em que uma cadeia alquileno está ligada a um grupo arila. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, benzila, fenetila e semelhantes. O termo "arilalquila substituída" significa um grupo funcional arilalquila, no qual o grupo arila é substituído. Da mesma forma, o termo "heteroarilalquila" significa um grupo funcional em que uma cadeia alquileno está ligada a um grupo heteroarila. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, piridinilmetila, pirimidiniletila e similares. O termo "heteroarilalquila substituída" significa um grupo funcional heteroarilalquila no qual o grupo heteroarila é substituído.
[076] O termo "alcoxi" empregado isoladamente ou em combinação com outros termos significa, salvo indicação em contrário, um grupo alquila com o número designado de átomos de carbono ligado ao resto da molécula por um átomo de oxigênio, como, por exemplo, metoxi, etoxi, 1-propoxi, 2-propoxi (isopropoxi) e os homólogos superiores e isômeros. Os alcoxi preferidos são (C1- C3) alcoxi.
[077] O termo "halo" ou halogênio" individualmente ou como parte de outro substituinte, como usado na presente invenção, refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.
[078] O termo "hidrogênio" inclui hidrogênio e deutério. Além disso, a indicação de um átomo inclui outros isótopos desse átomo, desde que o composto resultante seja farmaceuticamente aceitável.
[079] O termo "substituído", conforme usado na presente invenção, refere-se à substituição independente de um, dois, três ou mais átomos de hidrogênio nele por substituintes, incluindo, mas não limitados a, deutério, trítio, -F, -Cl, - Br, -I, -OH, hidroxi protegido, -NO2, -CN, -NH2, -N3, amino protegido, alcoxi, tioalcoxi, oxo, tioxo, -C1-C12-alquila, -C2-C12-alquenila, -C2-C12- alquinila, -C3-C12-cicloalquil-halo-C1-C12-alquila, -halo-C2-C12-alquenila, -halo-C2- C12-alquinila, -halo-C3-C12-cicloalquila, -NH-C1-C12-alquila, -NH-C2-C12-alquenila, - NH-C2-C12-alquinila, -NH-C3-C12-cicloalquila, -NH-arila, -NH-heteroarila, -NH -
heterocicloalquila, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O-C1-C12- alquila, -O-C2-C12-alquenila, -O-C2-C12-alquinila, -O-C3-C12-cicloalquila, -O-arila, - O-heteroarila, -O-heterocicloalquila, -C(O)-C1-C12-alquila, -C(O)-C2-C12-alquenila, -C(O)-C2-C12-alquinila, -C(O)-C3-C12-cicloalquila, -C(O)-arila, -C(O)-heteroarila, - C(O)-heterocicloalquila, -CONH2, -CONH-C1-C12-alquila, -CONH-C2-C12-alquenila, -CONH-C2-C12-alquinila, -CONH-C3-C12-cicloalquila, -CONH-arila, -CONH- heteroarila, -CONH-heterocicloalquila, -OCO2-C1-C12-alquila, -OCO2-C2-C12- alquenil, -OCO2-C2-C12-alquinila, -OCO2-C3-C12-cicloalquila, -OCO2-arila, -OCO2- heteroarila, -OCO2-heterocicloalquila, -OCONH2, -OCONH-C1-C12-alquila, - OCONH-C2-C12-alquenila, -OCONH-C2-C12-alquinila, -OCONH-C3-C12-cicloalquila, - OCONH-arila, -OCONH-heteroarila, -OCONH-heterocicloalquila, -NHC(O)-C1-C12- alquila, -NHC(O)-C2-C12-alquenila, -NHC(O)-C2-C12-alquinila, -NHC(O)-C3-C12- cicloalquila, -NHC(O)-arila, -NHC(O)-heteroarila, -NHC(O)-heterocicloalquila, - NHCO2-C1-C12-alquila, -NHCO2-C2-C12-alquenila, -NHCO2-C2-C12-alquinila, - NHCO2-C3-C12-cicloalquila, -NHCO2-arila, -NHCO2-heteroarila, -NHCO2- heterocicloalquila, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NH-C1-C12-alquila, -NHC(O)NH-C2-C12- alquenila, -NHC(O)NH-C2-C12-alquinila, -NHC(O)NH-C3-C12-cicloalquila, - NHC(O)NH-arila, -NHC(O)NH-heteroarila, -NHC(O)NH-heterocicloalquila, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- C1-C12-alquila, -NHC(S)NH-C2-C12-alquenila, -NHC(S)NH- C2-C12-alquinila, -NHC(S)NH-C3-C12-cicloalquila, -NHC(S)NH-arila, -NHC(S)NH- heteroarila, -NHC(S)NH-heterocicloalquila, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12- alquila, -NHC(NH)NH-C2-C12-alquenila, -NHC(NH)NH-C2-C12-alquinila, - NHC(NH)NH-C3-C12-cicloalquila, -NHC(NH)NH-arila, -NHC(NH)NH-heteroarila, - NHC(NH)NH-heterocicloalquila, -NHC(NH)-C1-C12-alquila, -NHC(NH)-C2-C12- alquenila, -NHC(NH)-C2-C12-alquinila, -NHC(NH)-C3-C12-cicloalquila, -NHC(NH)- arila, -NHC(NH)-heteroarila, -NHC(NH)-heterocicloalquila, -C(NH)NH-C1-C12- alquila, -C(NH)NH-C2-C12-alquenila, -C(NH)NH-C2-C12-alquinila, -C(NH)NH-C3-C12-
cicloalquila, -C(NH)NH-arila, -C(NH)NH-heteroarila, -C(NH)NH- heterocicloalquila, -S(O)-C1-C12-alquila, -S(O)-C2-C12-alquenila, -S(O)-C2-C12- alquinila, -S(O)-C3-C12-cicloalquila, - S(O)-arila, -S(O)-heteroarila, - S(O)- heterocicloalquil-SO2NH2, -SO2NH- C1-C12-alquila, -SO2NH- C2-C12-alquenila, - SO2NH- C2-C12-alquinila, -SO2NH- C3-C12-cicloalquila, -SO2NH-arila, -SO2NH- heteroarila, -SO2NH- heterocicloalquila, -NHSO2-C1-C12-alquila, -NHSO2-C2-C12- alquenila, - NHSO2-C2-C12-alquinila, -NHSO2-C3-C12-cicloalquila, -NHSO2-arila, - NHSO2-heteroarila, -NHSO2-heterocicloalquila, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -arila, - arilalquila, -heteroarila, -heteroarilalquila, -heterocicloalquila, -C3-C12- cicloalquila, polyalcoxialquila, polialcoxi, -metoximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S- C1-C12-alquila, -S-C2-C12-alquenila, -S-C2-C12-alquinila, -S-C3-C12-cicloalquila, -S- arila, -S-heteroarila, -S-heterocicloalquila, metiltiometil, ou –L’–R’, em que L’ é C1-C6alquileno, C2-C6alquenileno ou C2-C6alquinileno, e R’ é arila, heteroarila, heterocíclico, C3-C12cicloalquila ou C3-C12cicloalquenila. Entende-se que as arilas, heteroarilas, alquilas e similares podem ser ainda substituídas. Em alguns casos, cada substituinte em uma porção substituída é adicionalmente opcionalmente substituída por um ou mais grupos, sendo cada grupo selecionado independentemente a partir de C1-C6-alquila, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, - NO2, -CN, ou -NH2.
[080] O termo "opcionalmente substituída", conforme usado na presente invenção, significa que o grupo referenciado pode ser substituído ou não substituído. Em uma modalidade, o grupo referenciado é opcionalmente substituído por zero substituintes, isto é, o grupo referenciado não é substituído. Em outra modalidade, o grupo referenciado é opcionalmente substituída por um ou mais grupos adicionais selecionados individualmente e independentemente de grupos descritos na presente invenção.
[081] De acordo com a invenção, qualquer uma das arilas, arilas substituídas, heteroarilas e heteroarilas substituídas descritos na presente invenção, pode ser qualquer grupo aromático. Grupos aromáticos podem ser substituídos ou não substituídos.
[082] Entende-se que qualquer porção alquila, alquenila, alquinila, cicloalquila, heterocíclica e cicloalquenila descrito na presente invenção também pode ser um grupo alifático ou um grupo alicíclico.
[083] Um grupo "alifático" é uma porção não aromática composta por qualquer combinação de átomos de carbono, átomos de hidrogênio, átomos de halogênio, oxigênio, nitrogênio ou outros átomos e, opcionalmente, contém uma ou mais unidades de insaturação, por exemplo, ligações dupla e / ou ligações triplas. Exemplos de grupos alifáticos são grupos funcionais, tais como alquila, alquenila, alquinila, O, OH, NH, NH2, C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH ou C(O)NHS(O)2NH2, e similares, grupos compreendendo um ou mais grupos funcionais, hidrocarbonetos não aromáticos (opcionalmente substituídos) e grupos em que um ou mais carbonos de um hidrocarboneto não aromático (opcionalmente substituídos) são substituídos por um grupo funcional. Os átomos de carbono de um grupo alifático podem ser opcionalmente oxo-substituídos. Um grupo alifático pode ser de cadeia linear, ramificada, cíclica ou uma combinação dos mesmos e preferivelmente contém entre cerca de 1 e cerca de 24 átomos de carbono, mais tipicamente entre cerca de 1 e cerca de 12 átomos de carbono. Além dos grupos hidrocarboneto alifáticos, tais como, conforme usados na presente invenção, os grupos alifáticos incluem expressamente, por exemplo, alcoxialquilas, polialcoxialquilas, tais como polialquilenoglicóis, poliaminas e poliiminas, por exemplo. Grupos alifáticos podem ser opcionalmente substituídos.
[084] O termo "alicíclico", como usado na presente invenção, denota um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico saturado monocíclico ou policíclico pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Os exemplos incluem, mas não são limitado a, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, biciclo [2,2,1] heptila e biciclo [2,2.2] octila. Esses grupos alicíclicos podem ainda ser substituídos.
[085] Entende-se que qualquer porção alquila, alquenila, alquinila, alicíclica, cicloalquila, cicloalquenila, arila, heteroarila, heterocíclica, alifática ou similar, descrita na presente invenção também pode ser um grupo divalente ou multivalente quando usado como ligação para conectar dois ou mais grupos ou substituintes, que podem estar no mesmo ou em átomos diferentes. Um técnico no assunto pode determinar rapidamente a valência de qualquer grupo desse tipo a partir do contexto em que ocorre.
[086] O termo "grupo ativador de hidroxi", conforme usado na presente invenção, refere-se a uma porção química lábil que é conhecida no estado da técnica por ativar um grupo hidroxi para que ele se afaste durante procedimentos sintéticos, tais como em reações de substituição ou eliminação. Exemplos de grupo ativador de hidroxi incluem, mas não estão limitados a, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato e semelhantes.
[087] O termo "hidroxi ativado", conforme usado na presente invenção, refere-se a um grupo hidroxi ativado com um grupo ativador de hidroxi, conforme definido acima, incluindo grupos mesilato, tosilato, triflato, p- nitrobenzoato, fosfonato, por exemplo.
[088] O termo "hidroxi protegido", conforme usado na presente invenção, refere-se a um grupo hidroxi protegido com um grupo protetor de hidroxi, como definido acima, incluindo grupos benzoila, acetila, trimetilsilila, trietilsilila, metoximetila, por exemplo.
[089] O termo "grupo protetor de hidroxi", conforme usado na presente invenção, refere-se a uma porção química lábil que é conhecida no estado da técnica por proteger um grupo hidroxi contra reações indesejadas durante procedimentos sintéticos. Após o (s) referido (s) procedimento (s) sintético (s), o grupo protetor de hidroxi, conforme descrito na presente invenção pode ser removido seletivamente. Grupos protetores de hidroxi, como conhecidos no estado da técnica, são descritos geralmente em T.H. Greene e P.G., S. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, New York (1999). Exemplos de grupos protetores de hidroxi incluem benziloxicarbonila, 4- nitrobenziloxicarbonila, 4-bromobenziloxicarbonila, 4-metoxibenziloxicarbonila, metoxicarbonila, tert-butoxicarbonila, isopropoxicarbonila, difenilmetoxicarbonila, 2,2,2-tricloroetoxicarbonila, 2- (trimetilsilil)etoxicarbonila, 2-furfuriloxicarbonila, alliloxicarbonila, acetila, formila, cloroacetila, trifluoroacetila, metoxiacetila, fenoxiacetila, benzoila, metila, t-butila, 2,2,2-tricloroetila, 2-trimetilsililetila, 1,1-dimetil-2-propenila, 3- metil- 3 -butenila, allila, benzila, para-metoxibenzildifenilmetila, trifenilmetila (tritila), tetrahidrofurila, metoximetila, metiltiometila, benziloximetila, 2,2,2- triehloroetoximetila, 2-(trimetilsilil)etoximetila, metanesulfonila, para- toluenesulfonila, trimetilsilila, trietilsilila, triisopropilsilila, e similares. Grupos protetores de hidroxi preferidos para a presente invenção são acetila (Ac or - C(O)CH3), benzoila (Bz ou -C(O)C6H5), e trimetilsilila (TMS ou-Si(CH3)3), e similares.
[090] O termo "grupo pró-fármaco hidroxi", conforme usado na presente invenção, refere-se a um grupo funcional de modificação (promoiety) que é conhecido no estado da técnica por alterar as propriedades físico-químicas e, portanto, as propriedades biológicas de um fármaco parental de maneira transitória, cobrindo ou mascarando o grupo hidroxi. Após o(s) referido(s)
procedimento(s) sintético(s), o grupo pró-fármaco hidroxi como descrito na invenção deve ser capaz de voltar ao grupo hidroxi in vivo. Os grupos pró- fármacos hidroxi, como conhecidos no estado da técnica, são descritos geralmente em Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., New York (1992).
[091] O termo "grupo protetor de amino", conforme usado na presente invenção, refere-se a uma porção química lábil que é conhecida no estado da técnica por proteger um grupo amino contra reações indesejadas durante procedimentos sintéticos. Após o(s) referido(s) procedimento(s) sintético(s), o grupo protetor de amino, como descrito na presente invenção, pode ser removido seletivamente. Grupos protetores de amino como conhecidos no estado da técnica são descritos geralmente em T.H. Greene e P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, Nova York (1999). Exemplos de grupos protetores de amino incluem, mas não estão limitados a, metoxicarbonila, t-butoxicarbonila, 9-fluorenil-metoxicarbonila, benziloxicarbonila, e similares
[092] O termo "amino protegido", conforme usado na presente invenção, refere-se a um grupo amino protegido com um grupo protetor de amino, conforme definido acima.
[093] O termo "grupo de saída" significa um grupo funcional ou átomo que pode ser deslocado por outro grupo funcional ou átomo em uma reação de substituição, como uma reação de substituição nucleofílica. A título de exemplo, grupos de saída representativos incluem grupos cloro, bromo e iodo; grupos éster sulfônico, tais como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato e similares; e grupos aciloxi, tais como acetoxi, trifluoroacetoxi e similares.
[094] Os compostos descritos na presente invenção contêm um ou mais centros assimétricos e, assim, dão origem a enantiômeros, diastereômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R) - ou (S) - ou como (D) - ou (L) - para aminoácidos. A presente invenção pretende incluir todos esses isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras. Os isômeros ópticos podem ser preparados a partir de seus respectivos precursores opticamente ativos pelos procedimentos descritos acima, ou resolvendo as misturas racêmicas. A resolução pode ser realizada na presença de um agente de resolução, por cromatografia ou por cristalização repetida ou por alguma combinação dessas técnicas, que são conhecidas pelos técnicos no assunto. Detalhes adicionais sobre resoluções podem ser encontrados em Jacques et al., Enantiomers, Racemates e Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Quando os compostos descritos na presente invenção contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outro modo, pretende-se que os compostos incluam ambos os isômeros geométricos E e Z. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas. A configuração de qualquer ligação dupla carbono-carbono que aparece, nesta presente invenção, é selecionada apenas por conveniência e não se destina a designar uma configuração específica, a menos que o texto declare; portanto, uma ligação dupla carbono-carbono na presente invenção descrita arbitrariamente como trans pode ser cis, trans ou uma mistura dos dois em qualquer proporção.
[095] Certos compostos da presente invenção também podem existir em diferentes formas conformacionais estáveis que podem ser separáveis. A assimetria torsional devido à rotação restrita em torno de uma ligação simples assimétrica, por exemplo, devido ao impedimento estérico ou à tensão do anel, pode permitir a separação de diferentes conformadores. A presente invenção inclui cada isômero conformacional desses compostos e suas misturas.
[096] O termo "indivíduo", conforme usado na presente invenção, refere- se a um mamífero. Portanto, um indivíduo refere-se a, por exemplo, cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, porquinhos da índia, e similares. Preferivelmente, o indivíduo é humano. Quando o indivíduo é humano, o indivíduo pode ser referido na presente invenção como um paciente.
[097] Conforme usado na presente invenção, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se aos sais dos compostos formados pelo processo da presente invenção que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos humanos e animais inferiores, sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevida e similares, e são proporcionais a uma relação benefício / risco razoável. Sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos no estado da técnica.
[098] Berge et al. descreve sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhe em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento final e a purificação dos compostos da invenção, ou separadamente, reagindo a função de base livre com um ácido orgânico adequado. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de adição de ácido não tóxico, por exemplo, sais de um grupo amino formado com ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos, tais como como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou usando outros métodos utilizados no estado da técnica, tais como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, cânforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato,
etanossulfonato, formato, fumarato, glucoheptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, hidroiodeto, 2-hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonatos, 2-hidroxi-etanossulfonato, 2 oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3-fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p- toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato, e idênticos. Os sais de metais alcalinos ou alcalino-terrosos representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e similares. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, cátions de amônio não tóxico, amônio quaternário e cátions de amina formados usando contra-íons, tais como haleto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquila com 1 a 6 átomos de carbono, sulfonato e sulfonato de arila.
[099] Os sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados por desprotonação do composto original com uma base adequada, formando assim a base conjugada aniônica do composto original. Em tais sais, o contra-íon é um cátion. Cátions adequados incluem cátions de amônio e metal, tais como cátions de metais alcalinos, incluindo Li+, Na+, K+ e Cs+, e cátions de metais alcalino-terrosos, tais como Mg2+ e Ca2+.
[0100] Conforme usado na presente invenção, o termo "éster farmaceuticamente aceitável" refere-se a ésteres dos compostos formados pelo processo da presente invenção que hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se decompõem prontamente no corpo humano para deixar o composto original ou um sal do mesmo. Grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanóicos, alcenóicos, cicloalcanóicos e alcanodióicos, nos quais cada porção alquila ou alquenila possui vantajosamente não mais de
6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem, mas não estão limitados a, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos
[0101] O termo "pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis", conforme usado na presente invenção, refere-se aos pró-fármacos dos compostos formados pelo processo da presente invenção que são, dentro do escopo de um julgamento médico adequado, adequados para uso em contato com os tecidos humanos e animais inferiores com toxicidade indevida, irritação, resposta alérgica, e similares, proporcionais a uma relação risco / benefício razoável e eficazes para o uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, sempre que possível, dos compostos da presente invenção. "Pró-fármaco", conforme usado na presente invenção, significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo por hidrólise) para proporcionar qualquer composto delineado pelas fórmulas da presente invenção. Várias formas de pró-fármacos são conhecidas no estado da técnica, por exemplo, como discutido em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Métodos in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed.). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi and Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); e Bernard Testa & Joachim Mayer, “Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons, Ltd. (2002).
[0102] Também são abrangidos tipos adicionais de pró-fármacos. Por exemplo, grupos carboxila livres podem ser derivados como amidas ou alquil ésteres. Grupos hidroxi livres podem ser derivatizados usando grupos incluindo, mas não limitados a, hemisuccinatos, succinato de etila, ésteres de fosfato,
dimetilaminoacetatos e fosforiloximetiloxicarbonila, conforme descrito em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Pró-fármacos de carbamato de grupos hidroxi e amino também são incluídos, como são os pró-fármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres de sulfato de grupos hidroxi. Derivatização de grupos hidroxi como (aciloxi) metil éteres e (aciloxi) etil éteres em que o grupo acila pode ser um alquil éster, opcionalmente substituída por grupos que incluem mas não limitados a funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acila é um éster de aminoácido conforme descrito acima, também são abrangidos. Pró-fármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. As aminas livres também podem ser derivatizadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas porções de pró- fármacos podem incorporar grupos incluindo, não limitadas a, funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico. Em certas modalidades, um composto da invenção pode incorporar dois ou mais grupos que são removidos metabolicamente in vivo para produzir o composto original ativo, por exemplo, um composto de fórmula I em que R1 é um resíduo de aminoácido também pode ser esterificado, por exemplo, em um grupo hidroxila do resíduo açúcar, para formar um composto com dois grupos que podem ser removidos in vivo para produzir o composto ativo.
[0103] O termo "tratamento", conforme usado na presente invenção, significa aliviar, diminuir, reduzir, eliminar, modular ou melhorar, isto é, causar regressão do estado ou condição da doença. O tratamento também pode incluir a inibição, ou seja, interromper o desenvolvimento, de um estado ou condição de doença existente e aliviar ou melhorar, ou seja, causar regressão de um estado ou condição de doença existente, por exemplo, quando o estado ou condição de doença já pode estar presente.
[0104] O termo "prevenção", conforme usado na presente invenção,
significa impedir completamente ou quase completamente um estado ou condição de doença em um paciente ou indivíduo, especialmente quando o paciente ou indivíduo está predisposto a tal ou em risco de contrair uma doença. estado ou condição da doença.
[0105] Os termos "quantidade terapeuticamente eficaz" e "quantidade eficaz" são usados para indicar uma quantidade de um composto ativo, ou agente farmacêutico, que provoca a resposta biológica ou medicinal indicada. No caso de uma terapia combinada, isto é, a administração de dois ou mais agentes farmacêuticos ativos, uma quantidade terapêutica eficaz é a quantidade de cada agente que na combinação produz a resposta desejada, mesmo que a quantidade de qualquer agente na combinação não seja suficiente, por si só, para fornecer tal resposta. por exemplo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto ou uma combinação de compostos é a quantidade do referido composto ou combinação de compostos necessária para prevenir, tratar, aliviar ou melhorar um ou mais sintomas ou condições da doença ou prolongar a sobrevivência do indivíduo em tratamento. Essa resposta pode ocorrer em um tecido, sistema, animal ou humano e inclui o alívio dos sinais ou sintomas da doença a ser tratada. A determinação de uma quantidade eficaz de um composto ou uma combinação de dois ou mais compostos está dentro da capacidade dos técnicos no assunto, tendo em vista a divulgação fornecida na presente invenção. A quantidade terapeuticamente eficaz requerida dos compostos descritos na presente invenção como dose dependerá da via de administração, do tipo de animal, incluindo humano, sendo tratado e das características físicas do animal específico em consideração. A dose pode ser adaptada para alcançar o efeito desejado, mas dependerá de fatores como peso, dieta, medicação concorrente e outros fatores que os especialistas na área médica reconhecerão.
[0106] Vários indicadores para determinar a eficácia de um método para o tratamento de uma infecção viral, tal como um paramixovírus, são conhecidos dos técnicos no assunto. Exemplos de indicadores adequados incluem, mas não são limitados a, redução da carga viral, redução da replicação viral, redução do RNA viral, redução do tempo de soroconversão (vírus indetectável no soro do paciente), redução da morbidade ou mortalidade em desfechos clínicos e/ou outro indicador de resposta à doença.
[0107] Em algumas modalidades, uma quantidade eficaz de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é uma quantidade que é eficaz para reduzir os títulos virais a níveis essencialmente indetectáveis ou muito baixos, por exemplo, para menos do que 1,7 log10 equivalentes de unidades formadoras de placas (PFUe) / mL ou menos do que 0,3 log10 equivalentes de unidades formadoras de placas (PFUe) / mL. Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, pode reduzir a carga viral em comparação com a carga viral antes da administração da combinação (por exemplo, 60 horas após receber a dosagem inicial da combinação). Em algumas modalidades, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, descrito na presente invenção, pode reduzir a carga viral para menos do que 1,7 Log10 (PFUe) / mL ou menos do que 0,3 Log10 (PFUe) / mL. Em algumas modalidades, uma combinação de compostos descritos na presente invenção pode alcançar uma redução no título viral no soro do indivíduo na faixa de cerca de 1,5 log para cerca de uma redução de 2,5 log, cerca de uma redução de 3 log para cerca de uma redução de 4 log ou superior a cerca de uma redução de 5log em comparação com a carga viral antes da administração da combinação, por exemplo, a carga viral é medida antes da administração da combinação e várias horas após o recebimento da dose inicial da combinação (por exemplo, 60 horas após o recebimento da dose inicial da combinação).
[0108] O termo "resistente", conforme usado na presente invenção, refere-se a uma cepa viral que exibe uma resposta retardada, diminuída e / ou nula a agente(s) terapêutico(s). Por exemplo, após o tratamento com um agente antiviral, a carga viral de um indivíduo infectado com um vírus resistente pode ser reduzida em menor grau em comparação com a quantidade de redução de carga viral exibida por um indivíduo infectado com uma cepa não resistente.
[0109] Além disso, os compostos da presente invenção, incluindo os sais dos compostos, podem existir na forma hidratada ou não hidratada (anidra) ou como solvatos com outras moléculas de solvente. Exemplos de solventes não limitantes incluem monohidratos, dihidratos, etc. Exemplos de solvatos não limitantes incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.
[0110] "Solvatos" significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência a reter uma razão molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente for água, o solvato formado será um hidrato, quando o solvente é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias nas quais a água retém seu estado molecular como H2O, sendo essa combinação capaz de formar um ou mais hidratos.
[0111] Como usado na presente invenção, o termo "análogo" refere-se a um composto químico que é estruturalmente semelhante a outro, mas que difere um pouco na composição (como na substituição de um átomo por um átomo de um elemento diferente ou na presença de um determinado grupo funcional ou a substituição de um grupo funcional por outro grupo funcional). Assim, um análogo é um composto que é semelhante ou comparável em funcionalidade e aparência ao composto de referência.
[0112] O termo "solvente aprótico", conforme usado na presente invenção, refere-se a um solvente que é relativamente inerte à atividade de prótons, isto é, que não atua como um doador de prótons. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, hidrocarbonetos, tais como hexano e tolueno, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, tais como, por exemplo, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio, clorofórmio e outros, compostos heterocíclicos, tais como, por exemplo, tetrahidrofurano e N- metilpirrolidinona e éteres tais como dietil éter, bis-metoximetil éter. Tais solventes são bem conhecidos dos técnicos no assunto e solventes individuais ou suas misturas podem ser preferidos para compostos específicos e condições de reação, dependendo de fatores, tais como a solubilidade dos reagentes, reatividade dos reagentes e faixas de temperatura preferidas, por exemplo. Discussões adicionais sobre solventes apróticos podem ser encontradas em livros de química orgânica ou em monografias especializadas, por exemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4th ed., editado por John A. Riddick et al., Vol. II, na Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
[0113] Os termos "solvente orgânico protogênico" ou "solvente prótico", conforme usado na presente invenção, referem-se a um solvente que tende a fornecer prótons, tais como álcool, por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol Tais solventes são bem conhecidos dos técnicos no assunto, e solventes individuais ou suas misturas podem ser preferidos para compostos específicos e condições de reação, dependendo de fatores tais como a solubilidade dos reagentes, reatividade dos reagentes e faixas de temperatura preferidas, Discussões adicionais sobre solventes protogênicos podem ser encontradas em livros de química orgânica ou em monografias especializadas, por exemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4ª edição., editado por John A. Riddick et al., Vol. II, na série Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.
[0114] As combinações de substituintes e variáveis previstas por esta invenção são apenas aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo "estável", como usado na presente invenção, refere-se a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a produção e que mantêm a integridade do composto por um período de tempo suficiente para serem úteis para os fins detalhados neste documento (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).
[0115] Os compostos sintetizados podem ser separados de uma mistura de reação e posteriormente purificados por um método, tais como cromatografia em coluna, cromatografia líquida de alta eficiência ou recristalização. Além disso, as várias etapas sintéticas podem ser realizadas em uma sequência alternada ou ordem para fornecer os compostos desejados. Além disso, os solventes, temperaturas, durações da reação, etc. na presente invenção delineados são apenas para fins ilustrativos e a variação das condições da reação pode produzir os produtos macrocíclicos em ponte desejados da presente invenção. As transformações químicas sintéticas e as metodologias de grupo de proteção (proteção e desproteção) úteis na síntese dos compostos descritos na presente invenção incluem, por exemplo, as descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser e M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); and L. Paquette, ed.,
Enciclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
[0116] Os compostos desta invenção podem ser modificados anexando várias funcionalidades através de meios sintéticos na presente invenção delineados para melhorar as propriedades biológicas seletivas. Tais modificações incluem aquelas que aumentam a penetração biológica em um determinado sistema biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração por injeção, alteram o metabolismo e alteram a taxa de excreção.
COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS
[0117] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo ou uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma combinação de um composto de fórmula I ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e pelo menos um agente anti- RSV adicional formulado em conjunto com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis. Conforme usado na presente invenção, o termo "carreador farmaceuticamente aceitável" significa uma carga não tóxica, sólida inerte, semi-sólida ou líquida, diluente, material de encapsulamento ou formulação auxiliar de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como carreadore farmaceuticamente aceitáveis são açúcares, tais como lactose, glicose e sacarose; amidos, tais como amido de milho e amido de batata; celulose e seus derivados, tais como carboximetilcelulose de sódio, etil celulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes, tais como manteiga de cacau e ceras para supositórios; óleos, tais como óleo de amendoim, óleo de semente de algodão; óleo de cártamo; óleo de gergelim; azeite; óleo de milho e óleo de soja; glicóis, tais como propilenoglicol; ésteres, tais como oleato de etila e laurato de etila; ágar; agentes tamponantes, tais como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; solução de Ringer; álcool etílico e soluções tampão fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não-tóxicos, tais como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, adoçantes, aromatizantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presente na composição, de acordo com o julgamento do formulador. As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas a seres humanos e outros animais por via oral, retal, parenteral, intracisternal, intravaginal, intraperitoneal, tópica (como na forma em pó, pomadas ou gotas), por administração bucal, ou como um spray oral ou nasal.
[0118] As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas por via oral, parenteral, por spray de inalação, topicamente, retal, nasal, por administração bucal, vaginal ou via reservatório implantado, preferivelmente por administração oral ou administração por injeção. As composições farmacêuticas desta invenção podem conter quaisquer carreadores, adjuvantes ou carreadores convencionais não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceutiamente aceitáveis, para aumentar a estabilidade do composto formulado ou da sua forma de liberação. O termo parenteral, conforme usado na presente invenção, inclui técnicas de injeção ou infusão subcutânea, intracutânea, intravenosa, intramuscular, intra- articular, intra-arterial, intrassinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e intracraniana.
[0119] As formas de dosagem líquida para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquida podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica, como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propilenoglicol, 1,3- butilenoglicol, dimetilformamida, óleos (em especial sementes de algodão, amendoim, milho, germe de trigo, azeitona, mamona e óleos de gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurfurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e suas misturas. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, adoçantes, aromatizantes e agentes perfumadores.
[0120] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas injetáveis estéreis podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida usando agentes dispersantes ou umectantes e agentes de suspensão adequados. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico parentericamente aceitável, por exemplo, como uma solução em 1, 3- butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como solvente ou meio de suspensão. Para este fim, qualquer óleo fixo suave pode ser empregado, incluindo mono- ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tal como o ácido oleico são usados na preparação de injetáveis.
[0121] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outro meio injetável estéril antes do uso.
[0122] Para prolongar o efeito de um fármaco, muitas vezes é desejável retardar a absorção do fármaco por injeção subcutânea ou intramuscular. Isto pode ser conseguido pelo uso de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então da sua taxa de dissolução, que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de fármaco administrada por via parenteral é realizada dissolvendo ou suspendendo o fármaco em um veículo oleoso. As formas de depósito injetável são feitas através da formação de matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis, tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da razão entre o medicamento e o polímero e a natureza do polímero específico empregado, a taxa de liberação do medicamento pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli (ortoésteres) e poli (anidridos). As formulações injetáveis de depósito também são preparadas aprisionando o medicamento em lipossomas ou microemulsões compatíveis com os tecidos do corpo.
[0123] As composições para administração retal ou vaginal são preferivelmente supositórios que podem ser preparados misturando os compostos desta invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietilenoglicol ou uma cera de supositório que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derrete no reto ou na cavidade vaginal e libera o composto ativo.
[0124] As formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou carreador inerte, farmaceuticamente aceitável, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou: a) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidinona, sacarose e acácia, c) umectantes, tais como glicerol, d) agentes desintegrantes, como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de tapioca ou batata, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio, e) agentes de retardamento de solução, tal como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes umectantes, como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes, tais como como caulin e argila de bentonita, e i) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicóis sólidos, lauril sulfato de sódio e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também pode compreender agentes tamponantes.
[0125] Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como cargas em cápsulas de gelatina mole e dura, usando excipientes, tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietilenoglicóis de alto peso molecular e similares.
[0126] Os compostos ativos também podem estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes, como observado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros, tais como revestimentos entéricos, revestimentos de liberação controlada e outros revestimentos bem conhecidos no estado da técnica de formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tais como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais que não sejam diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para comprimidos e outros auxiliares para comprimidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem compreender agentes tamponantes. Eles podem opcionalmente conter agentes opacificantes e também podem ser de uma composição que libera apenas o(s) princípio(s) ativo(s), ou preferivelmente, em uma determinada parte do trato intestinal, opcionalmente, de maneira retardada. Exemplos de composições de incorporação que podem ser usadas incluem substâncias poliméricas e ceras.
[0127] As formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um veículo farmaceuticamente aceitável e com qualquer conservante ou tampão adequado, conforme necessário. Formulações oftálmicas, colírios, pomadas para os olhos, pós e soluções também são contemplados como estando dentro do escopo desta invenção.
[0128] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo desta invenção, excipientes, tais como gorduras animais e vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietilenoglicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco ou suas misturas.
[0129] Os pós e sprays podem conter, além dos compostos desta invenção, excipientes, tais como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e poliamida em pó, ou misturas dessas substâncias. Os sprays também podem conter propulsores habituais, como clorofluorohidrocarbonetos.
[0130] Os adesivos transdérmicos têm a vantagem adicional de fornecer administração controlada de um composto ao corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas dissolvendo ou dispensando o composto no meio apropriado. Os intensificadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada fornecendo uma membrana controladora de taxa ou dispersando o composto em uma matriz polimérica ou gel.
[0131] Como será prontamente aparente para um técnico no assunto, a dosagem in vivo útil a ser administrada e o modo de administração particular variará dependendo da idade, peso, gravidade da doença e espécies de mamíferos tratadas, compostos particulares empregados e o uso específico para o qual esses compostos são empregados. A determinação de níveis de dosagem efetivos, que são os níveis de dosagem necessários para alcançar o resultado desejado, pode ser determinada por um técnico no assunto, utilizando métodos de rotina, por exemplo, ensaios clínicos em humanos e estudos in vitro.
[0132] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos utilizados na presente invenção recebem o significado comumente conhecido pelo técnico no assunto. Todas as publicações, patentes, pedidos de patentes publicados e outras referências mencionadas neste documento são incorporadas por referência em sua totalidade. Terapia de combinação e alternância para RSV
[0133] Em certos aspectos, um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, ou uma composição farmacêutica que inclui um composto descrito na presente invenção, é usado em combinação com um ou mais agentes adicionais. Em certas condições, um composto de
Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é usado em combinação com um ou mais agentes atualmente usados em um padrão convencional de tratamento para o tratamento de RSV.
Por exemplo, o agente adicional pode ser ribavirina, palivizumabe e RSV-IGIV.
Para o tratamento do RSV, agentes anti-RSV adicionais incluem, mas não estão limitados a, um anti- corpo anti-RSV, um inibidor da proteína de fusão, um inibidor da proteína N, um inibidor da polimerase do RSV, um inibidor da IMPDH, um interferon e outro composto que inibe o vírus RSV ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer um dos anteriores.
Uma lista não limitativa de exemplos de agentes adicionais é fornecida na presente invenção.
Empresa Nome do Categoria do Farmacêutic Nome e estrutura segundo a IUPAC fármaco fármaco a N-(2-((5)-2-(5-((S)-3-aminopirrolidin-l-i1)- 6-metilpirazolo [1,5-a]pirimidin-2- il)piperidina-l-carbonil)-4- Inibidor de clorofenil)metanosulfonamida GS-5806 Gilead fusão
(R)-9b-(4-clorofenil)-1-(4-fluorobenzoil)- 2,3-dihidro-1H- imidazo[1',2':1,2]pirrolo[3,4-c]piridin- Inibidor de 5(9bH)-ona BTA9881 Aviragen fusão
1-ciclopropil-3-U1-(4- hidroxibutil)benzimidazol-2- il]metil]imidazo[4,5-c]piridin-2-ona Bristol- Inibidor de BMS-433771 Myers fusão Squibb
JNJ-2408068 Inibidor de Janssen 2-[[2-[[1-(2-aminoetil)-4-
fusão piperidinil]amino]-4-metil-1H- benzimidazol-1-i1]-6-metil-3-piridinol
2-[[6-[[[2- (3-Hidroxipropil) -5- etilfenil]amino]metil]-2-[[3-(morfolin-4- il)propil]amino]benzimidazol-l-il]metil]-6- metilpiridin-3-ol Inibidor de TMC-353121 Janssen fusão
Inibidor de JNJ-53718678 Janssen fusão
5,5'-bis[1-(((5-amino-1H- tetrazolil)imino)metil)]2,2',4"- metilidinatrisfenol
VP-14637 Inibidor de MicroDose (MDT-637) fusão
Inibidor de Ark AK0529 fusão Biosciences Inibidor de RV521 Reviral fusão Inibidor de MIV-323 Medivir fusão Ácido 4,4"-bis-{4,6-bis-[3-(bis- Inibidor de carbamoilmetil-sulfamoil)-fenilamino]- RFI-641 fusão (1,3,5)triazin-2-ilaminol-bifenil-2,2"- disulfônico
Ácido 4,4'-Bis[4,6-di[3-aminofenil-N,N- Inibidor de bis(2-carbamoiletil)-sulfonilimino]-1,3,5- CL387626 fusão triazina-2-ilamino]-bifenil-2,2'-disulfônico, sal dissódico 2-((2-((1-(2-aminoetil)piperidin-4- il)amino)-4-metil-1H-benzo[d]imidazol-1- il)metil)-6-metilpiridin-3-ol Inibidor de R170591 fusão N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-N-metil-3-(6- metil-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-3- il)benzenossulfonamida Inibidor de P13 fusão 1,4-bis(3-metilpiridin-4-i1)-1,4-diazepano Inibidor de C15 fusão [2,2-bis(docosiloxi-oximetil)propil-5- acetaoamido-3,5-didaoxi-4,7,8,9-tetra-0- (sódio-oxisulfonil)-D-glicero-D-galacto-2- Inibidor de nonulopiranosid]onato MBX-300 fusão Inibidor de Aviragen BTA585 fusão (Biota) peptídeo peptídeo que tem a sequência T-67 inibidor de
DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL fusão peptídeo peptídeo que tem a sequência T118 inibidor de FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGK fusão ST YM-53403 Inibidor da Yamanouchi 6-{4-[(bifenil-2-ilcarbonil)amino]benzoill-
polimerase L N-ciclopropil-5,6-dihidro-4H-tieno[3,2- d][1]benzazepina-2-carboxamida
6-(4-(2-(2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonan-7- il)nicotinamido)benzoil)-N-ciclopropil-5,6- dihidro-4H-benzo[b]tieno[2,3-d]azepina-2- carboxamida
Inibidor da AZ-27 Astra Zeneca polimerase L
Inibidor da PC786 Pulmocide polimerase L
Inibidor da JNJ-64417184 Janssen polimerase L N-ciclopropil-5-(4-(2-(pirrolidin-l- Inibidor da il)benzamido)benzoil)-5,6,7, 10- polimerase L tetrahidrobenzo[b]ciclopentaazepina-9- carboxamida
O H N S N O O N N
H N 6-(4-(2-(2-oxa-7-azaspiro[3,5]nonan-7- Inibidor da il)nicotinamido)benzoil)-N-ciclopropil-5,6- polimerase L dihidro-4H-benzo[b]tieno[2,3-d]azepina-2- carboxamida 4-amino-8-(3-ft2-(3,4- dimetoxifenil)etiflaminolpropil)-6,6- Inibidor da dimetil-2-(4-metil-3-nitrofenil)-1H- polimerase L imidazo[4,5-N-isoquinolina-7,9(6H,8H)- diona (CAS Reg. No. 851658-10-1) Isobutirato de (2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino- 2-oxopirimidin-1(2H)-i1)-2-(clorometil)-4- fluoro-2-(hidroximetil)tetrahidrofuran-3-ila Inibidor da polimerase L Trifosfato de ((2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2- oxopirimidin-1(2H)-i1)-2-(clorometil)-4- fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metila Inibidor da polimerase L Proteína de fusão de MedImmune motavizumab alvejamento , (MEDI-524) de anticorpos Astra Zeneca Anti-RSV Palivizumab Anticorpos MedImmune (Synagis®) Anti-RSV RSV-IGIV Anticorpos MedImmune (RespiGam®) Anti-RSV Proteína de MEDI-8897 fusão de alvejamento de anticorpos Anti-RSV Proteína de fusão de REGN2222 alvejamento de anticorpos Anti-RSV Proteína de fusão de alvejamento ALX-0171 de anticorpos Ablynx Anti-RSV: nanocorpo anti-RSV Proteína de fusão de MK-1654 alvejamento Merck de anticorpos Anti-RSV 1-[(2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5- (hidroximetil)oxolan-2-il]-1H-1,2,4- triazol- 3-carboxamida ribavirina 5-etinil-1-beta-D-ribofuranosilimidazol-4- carboxamida Inibidor
EICAR
IMPDH 4-hidroxi-3-beta-D-ribofuranosilpirazol-5- carboxamida Inibidor Pirazofurina
IMPDH 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4-dihidroxi-5- (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-i1)-1H- Taribavirina Inibidor 1,2,4-triazol-3-carboximidamida (viramidina) IMPDH Inibidor 1,3,4-tiadiazol-2-ilcianamida LY253963
IMPDH VX-497 Inibidor Vertex Carbamato de tetrahidrofuran-3-i1-3-(3-
IMPDH (3-metoxi-4-(oxazol-5- il)fenil)ureido)benzila
Ácido (4E)-6-(4-Hidroxi-6-metoxi-7-metil- 3-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)-4- ácido Inibidor metilhex-4-enóico micofenólico IMPDH
2-morfolin-4-iletil-(E)-6-(4-hidroxi-6- metoxi-7-metil-3-oxo-1H-2-benzofuran-5- Micofenolato de Inibidor il)-4-metilhex-4-enoato Mofetila IMPDH interferon Tipo Interferon 1 interferon Tipo Interferon 2 interferon Tipo Interferon 3 IFN-a Interferon IFN-β Interferon IFN-λ Interferon PEGASYS® Interferon Interferon-alfa-2a peguilado PEG-INTRON® Interferon Interferon-alfa-2b peguilado peINFERGEN® Interferon interferon alfacon-1 4-amino-1-((2R,3R,4R,5R)-5-(clorometil)-3- fluoro-4-hidroxi-5- (hidroximetil)tetrahidrofuran-2- Inibidor de Alios il)pirimidin-2(1H)-ona ALS-8112 nucleosídeo BioPharma
Isobutirato de (2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino- Inibidor de Alios 2-oxopirimidin-1(2H)-i1)-2-(clorometil)-4- ALS-8176 nucleosídeo BioPharma fluoro-2- ((isobutiriloxi)metil)tetrahidrofuran-3-ila
(S)-1-(2-fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3- dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3- Inibidores de il)uréia RSV-604 proteína G
Inibidores de iKT-041 Inhibikase proteína N Inibidor de SRI 29365 ChemBridge proteína G um mAb não neutralizante mAb 131-2G contra a proteína G Um agente siRNA com a sequência de fita de sentido (5' a 3') RSV para Alnylam GGCUCUUAGCAAAGUCAAGdTdT (SEQ ID ALN-RSV01 alvejamento Pharmaceuti NO. 3), e a sequência de fita antisentido de siRNA cals (5' a 3') CUUGACUUUGCUAAGAGCCdTdT (SEQ ID NO. 4) Alnylam ALN-RSV02 Pharmaceuti cals siRNA administrado através de sistemas de STP-92 administraçã Sirnaomics o baseados em nanopartícul as Medi-559 Medi-557 Medi-534 5-metil-N-[4-(trifluorometil) fenil]- leflumomide isoxazol-4-carboxamida
N-(2-cloro-4-metilfenil)-2-((1-(4- metoxifenil)-1H-benzo[d]imidazol-2- il)tio)propanamida JMN3-003
ADMA RI-001 Titulação alta, imunoglobulina humana Biologics Inc. uma formulação intratraceal de CG-100 recombinante humana CC10 CAS No.851685-10-1 4-amino-8-(3-{[2-(3,4- dimetoxifenil)etil]amino}propil)-6,6- dimetil-2-(4-metil-3-nitrofenil)-1H- CAS No.851685- imidazo[4,5-hFisoquinolina-7,9(6H,8H)- 10-1 diona.
[0134] Outros exemplos de compostos que podem ser utilizados em combinação com um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, incluem aqueles fornecidos nos documentos WO 2013/186333, publicado em 19 de dezembro de 2013; WO 2013/186332, publicado em 19 de dezembro de 2013; WO 2013/186335, publicado em 19 de dezembro de 2013; WO 2013/186334, publicado em 19 de dezembro de 2013; WO 2012/080447, publicado em 21 de junho de 2012; WO 2012/080449, publicado em 21 de junho de 2012; WO 2012/080450, publicado em 21 de junho de 2012; WO 2012/080451, publicado em 21 de junho de 2012; WO 2012/080446, publicado em 21 de junho de 2012; WO 2010/103306, publicado em 16 de setembro de 2010; WO 2012/068622, publicado em 31 de maio de
2012; WO 2005/042530, publicado em 12 de maio de 2005; WO 2006/136561, publicado em 28 de dezembro de 2006; WO 2005/058869, publicado em 30 de junho de 2005; U.S. 2013/0090328, publicado em 11 de abril de 2013; WO 2014/009302, publicado em 16 de janeiro de 2014; WO 2011/005842, publicado em 13 de janeiro de 2011; U.S. 2013/0273037, publicado em 17 de outubro de 2013; U.S. 2013/0164280, publicado em 27 de junho de 2013; U.S. 2014/0072554, publicado em 13 de março de 2014; WO 2014/031784, publicado em 27 de fevereiro de 2014 e WO 2015/026792, publicado em 26 de fevereiro de 2015, os quais são na presente invenção incorporados por referência.
[0135] Na terapia combinada, os agentes adicionais podem ser administrados em quantidades que demonstraram ser eficazes para esses agentes adicionais. Tais quantidades são conhecidas no estado da técnica; alternativamente, eles podem ser derivados de carga viral ou estudos de replicação usando os parâmetros para "quantidade eficaz" estabelecidos acima. Alternativamente, a quantidade utilizada pode ser menor que a quantidade eficaz de monoterapia para esses agentes adicionais. por exemplo, a quantidade usada pode estar entre 90% e 5% dessa quantidade, por exemplo, 90%, 80%, 70%, 60%, 50%, 40%, 30%, 30%, 20%, 10% ou 5 % ou valores intermediários entre esses pontos.
[0136] Uma vantagem potencial da utilização de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais agentes adicionais, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró- fármacos dos mesmos, pode ser uma redução na (s) quantidade (s) exigidas de um ou mais compostos descritos acima (incluindo aqueles apresentados na tabela) incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos dos mesmos que sejam eficazes no tratamento de uma condição de doença na presente invenção divulgada (por exemplo, RSV), em comparação com a quantidade necessária para alcançar o mesmo resultado terapêutico quando um ou mais compostos descritos acima (incluindo os apresentados na tabela), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são administrados sem um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Por exemplo, a quantidade de um composto descrito acima, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável e pró-fármaco do mesmo, pode ser menor em comparação com a quantidade do composto acima, incluindo um sal farmaceuticamente aceitável e pró-fármaco do mesmo, necessária para alcançar a mesma redução de carga viral quando administrado como monoterapia.
[0137] Outra vantagem potencial da utilização de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais agentes adicionais descritos acima (incluindo a tabela), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos do mesmo, é que o uso de dois ou mais compostos com diferentes mecanismos de ação pode criar uma barreira mais alta ao desenvolvimento de cepas virais resistentes do que a barreira quando um composto é administrado em monoterapia.
[0138] Vantagens adicionais da utilização de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com um ou mais agentes adicionais descritos acima (incluindo a tabela), incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos, pode incluir pouca ou nenhuma resistência cruzada entre um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes adicionais descritos acima, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos do mesmo; vias diferentes para eliminação de um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes adicionais descritos acima, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos; pouca ou nenhuma toxicidade sobreposta entre um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes adicionais descritos acima, incluindo sais e farmaceuticamente aceitáveis e pró- fármacos do mesmo; pouco ou nenhum efeito significativo no citocromo P450; e / ou pouca ou nenhuma interação farmacocinética entre um composto de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um ou mais agentes adicionais descritos acima, incluindo sais e farmaceuticamente aceitáveis e pró-fármacos.
[0139] Será entendido que a administração da combinação da invenção pode ser feita por meio de um único pacote de paciente, ou pacotes de paciente de cada formulação, contendo dentro um folheto informativo instruindo o paciente sobre o uso correto da invenção, é um recurso adicional desejável desta invenção.
[0140] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos aqui utilizados recebem o significado comumente conhecido por um técnico no assunto. Todas as publicações, patentes, pedidos de patentes publicados e outras referências mencionadas neste documento são incorporadas por referência em sua totalidade. Abreviações
[0141] As abreviações que foram usadas nas descrições dos esquemas e nos exemplos a seguir são: ACN para acetonitrila; BAST para trifluoreto de bis (2-metoxietil) amino-enxofre; BME para 2-mercaptoetanol; BOP para hexafluorofosfato de benzotriazol-1-iloxi-tris (dimetilamino) fosfônio;
BTC para carbonato de bis (triclorometila); trifosgênio; BzCl para cloreto de benzoíla; CDI para carbonildiimidazol; COD para ciclooctadieno; DABCO para 1,4-diazabiciclo [2,2.2] octano; DAST para dietilamino trifluoreto de enxofre; DABCYL para 6- (N-4'-carboxi-4- (dimetilamino) azobenzeno) - amino-hexil- ;1-O- (2-cianoetil) - (N, N-diisopropila) fosforamidita; DBU para 1, 8-Diazabicicloundec-7-eno; DCC para N, N'-diciclo-hexilcarbodiimida; DCM para diclorometano; DIAD para azodicarboxilato de diisopropila; DIBAL-H para hidreto de diisobutil-alumínio; DIPEA para diisopropiletilamina; DMAP para N, N-dimetilaminopiridina; DMA para N, N-dimetilacetamida; DME para dimetil éter de etilenoglicol; DMEM para meio Eagle modificado por Dulbecco; DMF para N, N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; DSC para carbonato de N, N'-disuccinimidila;
P
P DUPHOS para ; EDANS para ácido 5- (2-amino-etilamino) -naftaleno-1-sulfônico; EDCI ou EDC para cloridrato de 1- (3-dietilaminopropil) -3-etilcarbodiimida;
EtOAc ou EA para acetato de etila; EtOH para álcool etílico; HATU para O (7-Azabenzotriazole-1-il) -N, N, N ', N' - hexafluorofosfato de tetrametilurônio; HCl para ácido clorídrico; Hoveyda’s Cat para o dicloro (o-isopropoxifenilmetileno) (triciclo- hexilfosfina) rutênio (II); In para índio; KHMDS é bis (trimetilsilil) amida de potássio; Ms para mesila; NMM para N-4-metilmorfolina; MNI para N-metilimidazol; NMO para N-4-metilmorfolina-N-óxido; PyBrOP para hexafluorofosfato de bromo-tri-pirolidino-fosfônio; PE para éter de petróleo; Ph para fenila; RCM para metátese de fechamento de anel; RT para transcrição reversa; RT-PCR para reação em cadeia da transcrição reversa-polimerase; TBME para ter-butilmetil éter; TCDI para 1,1’-tiocarbonildiimidazol; TEA para trietilamina; Tf2O para anidrido trifluorometanossulfônico; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetrahidrofurano; TLC para cromatografia em camada delgada; (TMS)2NH para hexametildisilazano;
TMSOTf para trifluorometanossulfonato de trimetilsilila; TBS para t-butildimetilsilila; TMS para trimetilsilila; TPAP perruthenato de tetrapropilamônio; TPP ou PPh3 para trifenilfosfina; TrCl para cloreto de tritila; DMTrCl para cloreto de 4,4'-dimetoxitritila; TBOC ou Boc para terc-butiloxicarbonila; Xantphos para 4,5-Bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno; Zhan 1 B para . Métodos Sintéticos
[0142] Os compostos e processos da presente invenção serão melhor compreendidos em conexão com os seguintes esquemas sintéticos que ilustram os métodos pelos quais os compostos da invenção podem ser preparados, que servem apenas como ilustração e não para limitar o escopo da invenção. Várias alterações e modificações nas modalidades divulgadas serão evidentes para os técnicos no assunto e tais alterações e modificações, incluindo, sem limitação, aquelas relacionadas às estruturas químicas, substituintes, derivados e / ou métodos da invenção, poderão ser feitas sem se afastar do espírito da invenção e do escopo das reivindicações anexas.
[0143] Como mostrado no Esquema 1, novos análogos de RSV dos compostos de fórmula 10 ou 11 são preparados a partir dos compostos 1, 2 e 3. Um procedimento semelhante ao descrito por Sherrill e Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734) foi adotado para chegar ao intermediário com a fórmula 8.
Primeiramente, 1, 2 e 3 são aquecidos em um solvente apropriado tal como, mas não limitados a, tolueno para formar o composto 4. O composto 4 é convertido no cloreto ácido correspondente, usando as condições apropriadas e, em seguida, reagindo com 5, em que n, R3, R5 e R6 são como definidos anteriormente, para formar o composto 6. O composto 6 é reagido com amônia, seguido de reação com acetato de amônio em ácido acético para formar composto 7. O grupo Cbz em 7 é removido usando HBr em ácido acético para fornecer a amina intermediária 8. O composto 8 é um intermediário comum que será usado de várias maneiras para acessar compostos da fórmula (10 ou 11). Seguindo o trajeto 1, 8 é reagido com 9 através de um deslocamento do halogênio (X) ou através de condições de acoplamento adequadas usando catalisadores de Pd ou Cu para produzir compostos de fórmula 10, em que A e R4 são definidos como descrito anteriormente.
Os compostos 10 podem ser reagidos ainda por alquilação com reagentes tais como, mas não limitados a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou por aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2, em que R2 é definido como descrito anteriormente, para produzir compostos de fórmula 11. O trajeto 2 inverte a sequência de reação alquilando 8 com reagentes, tais como, mas não limitados a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou via aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2, em que R2 é definido como descrito anteriormente, formando 12, que é reagido posteriormente com 9, via reações por deslocamento ou catalisadas por Pd/Cu, para produzir compostos de fórmula 11. Esquema 1
[0144] O esquema 2 ilustra métodos alternativos, em que n, R2, R3, R4, R5, R6 e A são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmula (11). Seguindo o trajeto 1, o composto 12 é reagido com o di-haleto 13, onde X é um halogênio que pode ou não ser o mesmo, via deslocamento de um halogênio (X) ou via condições de acoplamento adequadas usando catalisadores de Pd ou Cu para produzir compostos da fórmula 14. O composto 14 é reagido ainda com parceiros de acoplamento apropriados selecionados de, mas não limitados a, ácidos borônicos, ésteres borônicos, reagentes de organotina, reagentes de organozinco, reagentes de organomagnésio, reagentes de organosilício, aminas e álcoois, em combinação com o catalisador Pd, Ni ou Cu apropriado para fornecer compostos de fórmula 11. A reação acima mencionada também pode ser realizada em uma atmosfera de monóxido de carbono para fornecer cetonas, amidas e ésteres correspondentes de fórmula 11. O composto 14 também pode reagir com uma amina apropriada , álcool ou tiol para formar 11 por meio de uma reação de deslocamento.
O trajeto 2, 12 é reagido com o haleto 15 através de um deslocamento do halogênio (X) ou através de condições de acoplamento adequadas usando catalisadores de Pd ou Cu para produzir compostos de fórmula 16. O composto 16 é reagido ainda com parceiros de acoplamento apropriados selecionados, mas não limitados a, ácidos borônicos, ésteres borônicos, reagentes de organotina e reagentes de organozinco em combinação com tiofenocarboxilato de cobre (I) (CuTC) e o catalisador Pd, Ni ou Cu apropriado para produzir compostos de fórmula 11. Alternativamente, o composto 16 pode ser oxidado formando o sulfóxido ou sulfona correspondente, usando um oxidante apropriado tais como, mas não limitados a, m-CPBA, H2O2 ou Oxona, seguido de deslocamento com uma amina, álcool ou tiol apropriado para formar 11. Esquema 2
[0145] O esquema 3 ilustra métodos, em que n, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos das fórmulas 20, 21, 22 e 23. Seguindo o trajeto 1, a amina 8 é reagida com 1,1 '- tiocarbonildiimidazol (TCDI) para gerar o intermediário 17 que é reagido diretamente com hidrazidas para produzir compostos da fórmula 18. Os compostos da fórmula 18 podem ser reagidos com 1-etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodiimida (EDCI) para produzir os oxadiazóis de fórmula
20. O composto 20 pode ser reagido ainda por alquilação ou aminação redutiva para instalar R2, em que R2 é definido como descrito anteriormente, para produzir compostos de fórmula 21. Os compostos de fórmula 18 também podem ser reagidos com cloreto de tosila (TsCl) para fornecer os tiadiazóis de fórmula 22 que podem ser reagidos ainda por alquilação com reagentes tais como, mas não limitados a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou por aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2, em que R2 é definido como descrito anteriormente, para produzir compostos da fórmula 23. Seguindo o trajeto 2, o intermediário 17 é reagido diretamente com a hidrazina para formar o composto 19. O composto 19 é então acoplado a um ácido carboxílico usando um reagente de acoplamento apropriado, tais como, mas não limitados a, EDCI com HOBt ou HATU para produzir o composto 18 que é convertido nos compostos 20, 21, 22 e 23 conforme descrito acima.
Esquema 3
[0146] O esquema 4 ilustra métodos, em que n, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmula 20 e (21). Os compostos 8 podem ser reagidos com oxadiazolonas, com a presença de um reagente de acoplamento tal como, mas não limitados a, (Benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)hexafluorofosfato de fosfônio (BOP) para fornecer compostos da fórmula 20 e podem ser reagidos ainda por alquilação com reagentes tais como, mas não limitados a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou por aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2, em que R2 é definido como descrito anteriormente, para produzir compostos de fórmula 21. Alternativamente compostos 12 podem ser reagidos com oxadiazolonas, com a presença de (BOP) para produzir compostos de fórmula
21. Esquema 4
[0147] O esquema 5 ilustra métodos, em que n, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmula 23, 24, 26, e, 27. Seguindo o trajeto 1, a amina 8 é reagida com TCDI para gerar o intermediário 17 que é reagido com alfa-azido cetonas para gerar o oxazol 23. O composto 23 pode ser reagido ainda por alquilação com reagentes tais como, mas não limitados a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou via aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2, em que R2 é definido como descrito anteriormente, para formar compostos de fórmula 24. Seguindo o trajeto 2, 8 é reagido com TCDI para gerar o intermediário tioureia 25 que é reagido ainda com alfa-bromo cetonas para formar os tiazóis com uma fórmula como 26, que pode reagir ainda por alquilação com reagentes tais como, mas não limitados a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou por aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar o R2, em que R2 é definido como descrito anteriormente, para produzir compostos de fórmula 27. Esquema 5
[0148] O esquema 6 ilustra métodos, em que n, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmula 29, 30, 32 e 33. Seguindo o trajeto 1, a amina 8 é reagida com isotiocianatos para produzir o intermediário (28) que reage ainda com a hidrazina para produzir triazóis com a fórmula 29. O composto 29 pode ser reagido ainda por alquilação com reagentes tais como, mas não limitados a, haletos de alquila,
mesilatos e tosilatos ou por via de aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2, em que R2 é definido como descrito anteriormente, para formar compostos de fórmula 30. Seguindo o trajeto 2, (8) é reagido com TCDI seguido de alfa-amino cetonas para produzir tioureias 31. Reação de 31 com ácido sulfúrico fornece os tiazóis de fórmula 32 que podem ser reagidos ainda por alquilação com reagentes tais como, mas não limitados a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou por aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2, em que R2 é definido como descrito anteriormente, para produzir compostos de fórmula 33. Esquema 6
[0149] O esquema 7 ilustra métodos, em que n, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos das fórmulas 20 e 21. A amina 8 é reagida com BTC para produzir o isocianato intermediário 34 que é reagido ainda com hidrazidas para fornecer intermediários 35. A reação de 35 com PPh3 e CCl4 fornece os oxadiazóis 20 que podem ser reagidos ainda via alquilação com reagentes tais como, mas não limitados a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou via aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2, em que R2 é definido como descrito anteriormente, para produzir compostos de fórmula 33. Esquema 7
[0150] O esquema 8 ilustra métodos, em que n, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmula 37 e 38. A amina 8 é reagida com isotiocianatos para produzir o intermediário 28 que é reagido ainda com iodeto de metila para produzir intermediários 36. A reação de 36 com sal hidroxilamina -HCl fornece os 1,2,4-oxadiazóis 37 que podem ser reagidos ainda por alquilação com reagentes tais como, mas não limitados a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou via aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2, em que R2 é definido como descrito anteriormente, para produzir compostos de fórmula 38.
[0151] Esquema 8
[0152] O esquema 9 ilustra métodos, em que n, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmula
43. O composto 39 é reagido em condições básicas com haletos de alquila para produzir composto 40. O composto 40 é reagido novamente sob condições básicas com fontes de azida eletrofílica (como trisil azida) para fornecer a azida intermediária 41. A redução de 41 com PPh3, ou algum outro redutor adequado, fornece a amina 42 que pode reagir de maneira semelhante àquela descrita nos esquemas 1 a 8 para fornecer os compostos alvo 43. Esquema 9
[0153] O esquema 10 ilustra métodos, em que n, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmula
43. A amina 8 é condensada com um aril aldeído, produzindo a imina correspondente 44. A imina 44 é reagida sob condições básicas com haletos de alquila para produzir o composto 45. A hidrólise da imina 45 em condições ácidas fornece a amina 42 que pode ser reagida de maneira semelhante à descrita nos esquemas 1 a 8 para fornecer os compostos alvo 43. Esquema 10
[0154] O esquema 11 ilustra métodos, em que n, R3, R4, R5 e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmula
48. A amina racêmica 8 é convertida na amina enantiomericamente pura 44 por dois trajetos diferentes 1 e 2. O trajeto 1 seguinte usa o método descrito por Sherrill e Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734) para acessar a amina quiral 44. Alternativamente, a amina quiral 44 pode ser acessada por separação SFC da amina racêmica 8. A amina 44 é reagida com CDI para fornecer o intermediário 45 que é reagido ainda com as hidrazidas 46 para produzir as amino semicarbazidas correspondentes 47. As amino semicarbazidas 47 podem ser ciclizadas formando oxadiazoóis 48 correspondentes usando TsCl, POCl3 e agentes ativadores relacionados. Esquema 11
Exemplos
[0155] Os compostos e processos da presente invenção serão melhor compreendidos em conexão com os exemplos a seguir, que servem apenas como ilustração e não possuem caráter de limitação do escopo da invenção. Várias alterações e modificações nas modalidades divulgadas serão evidentes para os técnicos no assunto e tais alterações e modificações, incluindo, sem limitação, aquelas relacionadas às estruturas químicas, substituintes, derivados, formulações e / ou métodos da invenção, poderão ser feitas sem sair do espírito da invenção e do escopo das reivindicações anexas. Salvo indicação em contrário, cada um dos compostos dos exemplos abaixo foi preparado e testado como uma mistura racêmica ou, quando possível, uma mistura diastereomérica. Exemplo 1: Exemplo 1 etapa a:
[0156] A um frasco de 250 mL equipado com agitador mecânico, foi adicionado hidrato de ácido 2-oxoacético (9,2 g, 0,1 mol), carbamato de benzila (15,1 g, 0,1 mol) e 1H-benzo[d][1,2,3]triazol (9,2 g, 0,1 mol), e tolueno (300 mL). A solução resultante foi agitada por 2 h a 120 oC em um banho de óleo. A mistura resultante foi filtrada e o resíduo sólido foi lavado com éter de petróleo (3x), e seco a vácuo para produzir ácido 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-2- (benziloxicarbonilamino)acético (28,6 g, 87%) como um sólido branco que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 327 [M+H]+. Exemplo 1 etapa b:
[0157] A um frasco de fundo redondo de 3 bocas de 500 ml, foi adicionado ácido 2-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2-[[(benziloxi)carbonil]amino]acético (46,3 g, 91,94 mmol) e tetrahidrofurano (200 mL). A mistura de reação foi resfriada a 0oC e uma solução de cloreto de oxalila (17,6 g, 1,00 equiv) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada gota a gota, seguida pela adição de DMF (8 mL). A solução resultante foi agitada por 2 h a 0 oC depois tratada com uma solução THF (160 mL) de N-metilmorfolina (28,6 g, 280,7 mmol) e 2-benzoilanilina (22,3 g, 80,0 mmol) em porções a 0 oC. O banho frio foi removido e a solução resultante agitada por 30 minutos sob temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado até a secura total para fornecer N-[[(2-benzoilfenil)carbamoil](1H-1,2,3-benzotriazol-1- il)metil]carbamato de benzila (40,4 g, 87%) como um óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 504 [M-H]-. Exemplo 1 etapa c:
[0158] A um frasco de fundo redondo de 250-mL, foi adicionado N-[[(2- benzoilfenil)carbamoil](1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)metil]carbamato de benzila (40,4. g, 80,00 mmol), metanol (200 mL), e amônia (200 mL). A mistura de reação foi agitada por 3 h sob temperatura ambiente, concentrada a vácuo, e o resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL). A solução resultante foi lavada com hidróxido de sódio 1M (2x100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro, e filtrada. O filtrado foi concentrado a vácuo para produzir N-[amino[(2- benzoilfenil)carbamoil]metil]carbamato de benzila (30,2 g, 93%) como óleo amarelo que foi usado sem purificação adicional. A um frasco de fundo redondo de 500 mL, foi adicionado N-[amino[(2- benzoilfenil)carbamoil]metil]carbamato de benzila (30,2 g, 74,8 mmol), ácido acético (200 mL), e CH3COONH4 (28,00 g, 363,3 mmol). A mistura de reação foi agitada por 16 h sob temperatura ambiente, concentrada a vácuo, e o resíduo foi diluído com EtOAc:éter = 1:3 (100 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com hidróxido de sódio 1M e o precipitado foi coletado por filtração para fornecer 2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (Z)-benzila (14,5 g, 50%) como um sólido rosa que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 386 [M+H]+. Exemplo 1 etapa d:
[0159] Em um frasco de fundo redondo de 50 mL, foi colocado 2-oxo-5- fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il-carbamato de (Z)-benzila (300 mg, 0,60 mmol), HBr/HOAc (20 mL). A solução resultante foi agitada por 30 minutos a 70oC em um banho de óleo. A solução resultante foi diluída com 20 mL de éter. Os sólidos foram coletados por filtração para produzir 270 mg (bruto) de hidrobrometo de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-
2(3H)-ona como um sólido amarelo que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 252 [M+H]+. Exemplo 1 etapa e:
[0160] O hidrobrometo de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona bruto da etapa d (38,7 g) foi dissolvido em 50 mL de água, em seguida NH3.H2O foi adicionado lentamente em banho gelado para ajustar o pH para 14. O sólido foi filtrado e lavado com uma pequena quantidade de água. O sólido foi coletado e seco sob vácuo para fornecer (Z)-3-amino-5-fenil-1H- benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (16,8 g) como sólido amarelo e usado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 252 [M+H]+. Exemplo 1 etapa f:
[0161] Uma solução de 3-hidroxibenzoato de metila (4 g, 26,3 mmol), metil éter de 2-bromoetila (7,3 g, 52,6 mmol) e K2CO3 em acetona (50 mL) foi refluxada por 16 horas, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado, dissolvido em DCM, e lavado com NaHCO3 (x2) aquosa saturada. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada, e purificada por cromatografia em coluna (silica, éter de petróleo: EtOAc) para produzir composto desejado como óleo amarelo claro (3,3 g, 59,6%). ESI-MS m/z: 252,2 [M+ MeCN+H]+. Exemplo 1 etapa g:
[0162] Uma solução do composto da etapa f (3,3 g, 15,7 mmol) em EtOH
(20 mL) e NH2NH2. H2O (2 mL) foi refluxada 48 horas. A mistura foi concentrada, diluída com éter (100 mL), e o precipitado resultante foi coletado por filtração para produzir o composto desejado (2,6 g, 79%) como um sólido branco, que foi usado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 211,1 [M+H]+. Exemplo 1 etapa h:
[0163] Trifosgênio (3,7 g, 12,4 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota à solução do composto da etapa g (1,3 g, 6,2 mmol) e Et3N (1,7 mL, 12,4 mmol) em THF (30 mL) a 0 ℃ e foi aquecido para refluxar por 16 horas. A reação foi arrefecida com água e concentrada, e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca (Na2SO4), e concentrada para produzir 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona como um sólido amarelo (600 mg, 41%) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 237,2 [M+H]+. Exemplo 1 etapa i:
[0164] Uma solução do composto da etapa h (350 mg, 1,48 mmol), BOP (654 mg, 1,48 mmol), (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (149 mg, 0,59 mmol) e DIPEA (305 mg, 2,37 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada por 36 horas sob temperatura ambiente. Em seguida a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir o composto-título como um sólido branco (10 mg, 4%). ESI-MS m/z: 470,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,33(s, 3H), 3,68 (m, 2H), 4,11 – 4,21 (m, 2H), 5,16 (d, J = 8,6 Hz,
1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 – 7,57 (m, 9H), 7,61 – 7,71 (m, 1H), 9,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 2:
[0165] Exemplo 2 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-fenil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 396,1 [M+H]+. Exemplo 3:
[0166] Exemplo 3 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-(3-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 414,1 [M+H]+. Exemplo 4:
[0167] Exemplo 4 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-(3-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 426,2 [M+H]+. Exemplo 5:
[0168] Exemplo 5 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI- MS m/z: 360,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 – 0,93 (m, 2H), 1,02 (dt, J = 8,3, 3,2 Hz, 2H), 2,05 (tt, J = 8,4, 5,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 – 7,38 (m, 3H), 7,39 – 7,61 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 6:
[0169] Exemplo 6 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-(2-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 414,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 – 7,55 (m, 10H), 7,58 – 7,72 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 9,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 7:
[0170] Exemplo 7 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-(4-fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona.
ESI-MS m/z: 414,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 7,23 – 7,60 (m, 10H), 7,69 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 7,0, 5,4, 2,8 Hz, 2H), 9,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,89 (s, 1H). Exemplo 7a:
[0171] Exemplo 7a foi separado do Exemplo racêmico 7 usando uma coluna quiral de fase reversa (Gemini-NX C18 110A). ESI-MS m/z: 414,2 [M+H]+. Exemplo 7b:
[0172] Exemplo 7b foi separado do Exemplo racêmico 7 usando uma coluna quiral de fase reversa (Gemini-NX C18 110A). ESI-MS m/z: 414,2 [M+H]+. Exemplo 8:
[0173] Exemplo 8 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-(4-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 426,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 – 7,19 (m, 2H), 7,24 – 7,42 (m, 3H), 7,43 – 7,60 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,6, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,75 – 7,85 (m, 2H), 9,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 9:
[0174] Exemplo 9 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-(2-metoxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 426,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 – 7,40 (m, 4H), 7,42 – 7,58 (m, 6H), 7,67 (td, J = 7,4, 1,7 Hz, 2H), 8,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 10:
[0175] Exemplo 10 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-(furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI- MS m/z: 386,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 3,5, 0,8 Hz, 1H), 7,22 – 7,40 (m, 3H), 7,40 – 7,61 (m, 5H), 7,66 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 10a:
[0176] Exemplo 10a foi separado do Exemplo 10 racêmico usando uma coluna quiral de fase reversa (Gemini-NX C18 110A). ESI-MS m/z: 386,2 [M+H]+. Exemplo 10b:
[0177] Exemplo 10b foi separado do Exemplo 10 racêmico usando uma coluna quiral de fase reversa (Gemini-NX C18 110A). ESI-MS m/z: 386,2 [M+H]+. Exemplo 11:
[0178] Exemplo 11 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI- MS m/z: 397,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 – 7,33 (m, 2H), 7,33 – 7,42 (m, 2H), 7,42 – 7,60 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,94 – 8,05 (m, 2H), 8,71 (dt, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 9,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 12:
[0179] Exemplo 12 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 4-(5-oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2- il)benzonitrila foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 421,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 – 7,42 (m, 3H), 7,42 – 7,61 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,95 – 8,09 (m, 4H), 9,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 13:
[0180] Exemplo 13 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-(4-clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)- ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 430,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 – 7,41 (m, 3H), 7,41 – 7,60 (m, 5H), 7,61 – 7,75 (m, 3H), 7,79 – 7,89 (m, 2H), 9,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 14:
[0181] Exemplo 14 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-(4-fluoro-3-metoxifenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 444,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,94 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 – 7,63 (m, 11H), 7,69 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 15:
[0182] Exemplo 15 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-(3-isopropoxyfenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 454,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (d, J
= 5,9 Hz, 6H), 4,68 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,2, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 7,25 – 7,32 (m, 2H), 7,33 – 7,41 (m, 3H), 7,42 – 7,58 (m, 6H), 7,68 (ddd, J = 8,3, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 16:
[0183] Exemplo 16 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-(naphthalen-2-il)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 446,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 – 7,42 (m, 3H), 7,44 – 7,60 (m, 5H), 7,60 – 7,76 (m, 3H), 7,92 – 8,07 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 2H), 8,34 – 8,45 (m, 1H), 9,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 17:
[0184] Exemplo 17 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-(naphthalen-1-il)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 446,3[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 – 7,43 (m, 3H), 7,43 – 7,61 (m, 5H), 7,60 – 7,77 (m, 4H), 8,07 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,02 – 9,13 (m, 1H), 9,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 18:
[0185] Exemplo 18 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-metil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 334,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3H), 5,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 – 7,37 (m, 3H), 7,38 – 7,60 (m, 5H), 7,65 (ddd, J = 8,6, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H). Exemplo 19:
[0186] Exemplo 19 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 1 onde 5-(5-metiltiophen-2-il)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona foi usado no lugar de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol- 2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 416,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,52(s, 3H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 3,6, 1,3 Hz, 1H), 7,23 – 7,61 (m, 9H), 7,68 (m,1H), 9,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 20: Exemplo 20 etapa a:
[0187] Uma solução de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona (5,1 g, 20,3 mmol), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (5,4 g, 30,3 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada por 20 minutos antes de monohidrato de hidrazina (2 mL) ter sido adicionado. A mistura foi agitada por 30 minutos, diluída com EtOAc, e lavada com água (x2). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada para produzir composto desejado como um sólido amarelo claro (5 g, 76%) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 326,1 [M+H]+. Exemplo 20 etapa b:
[0188] Uma solução do composto da etapa a (100 mg, 0,3 mmol), ácido 5- clorofuran-2-carboxílico (54 mg, 0,4 mmol), HOBt (61 mg, 0,48 mmol) e EDCI (86 mg, 0,45 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada por 2 horas. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) para produzir o composto desejado como um sólido branco (110 mg, 80%). ESI-MS m/z: 454,2 [M+H]+. Exemplo 20 etapa c:
[0189] Uma solução do composto da etapa b (110 mg, 0,24 mmol) e EDCI (70 mg, 0,36 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada por 30 minutos a 60 oC. Ela foi purificada por HPLC preparativa para produzir o composto-título como um sólido amarelo (27 mg, 27%). ESI-MS m/z: 420,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,23 – 7,39 (m, 3H), 7,50 (m, 5H), 7,62 – 7,72 (m, 1H), 9,28 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 21: Exemplo 21 etapa a:
[0190] Uma solução de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona (200 mg, 0,8 mmol), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (178 mg, 1,0 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada por 20 minutos antes de tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida (159 mg, 1,1 mmol) ter sido adicionada. A mistura resultante foi agitada por 30 minutos e usada diretamente na etapa seguinte. ESI-MS m/z: 438,2 [M+H]+. Exemplo 21 etapa b:
[0191] Uma solução do composto da etapa a (350 mg, 0,8 mmol) e EDCI (192 mg, 1,0 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada por 60 minutos a 60 oC. Ela foi purificada diretamente por HPLC preparativa para produzir o composto-título como um sólido branco (54 mg, 17%). ESI-MS m/z: 404,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 (tdd, J = 13,2, 10,9, 5,5 Hz, 2H), 1,80 – 1,95 (m, 2H), 3,09 (tt, J = 10,9, 4,0 Hz, 1H), 3,45 (td, J = 11,3, 2,3 Hz, 2H), 3,88 (dt, J = 11,6, 3,6 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 – 7,40 (m, 3H), 7,41 – 7,61 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H).
Exemplo 22:
[0192] Exemplo 22 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 21 onde 2-fenilacetohidrazida foi usado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. ESI-MS m/z: 410,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,11 (s, 2H), 5,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 – 7,41 (m, 8H), 7,43 – 7,57 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 6,9, 1,9 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,85 – 11,02 (m, 1H). Exemplo 23:
[0193] Exemplo 23 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5-fluoropicolínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico ESI-MS m/z: 415,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 – 7,61 (m, 8H), 7,69 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,09 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 24:
[0194] Exemplo 24 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5-cianopicolínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 422,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 – 7,42 (m, 3H), 7,52 (dq, J = 12,0, 6,8, 5,5 Hz, 5H), 7,70 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 9,13 – 9,22 (m, 1H), 9,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H). Exemplo 25:
[0195] Exemplo 25 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5-(trifluorometil)picolínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 465,3 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 – 7,41 (m, 3H), 7,39 – 7,60 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,38 (m, 1H), 9,11 (m, 1H), 9,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 26:
[0196] Exemplo 26 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 6-metilpicolínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 411,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 – 7,75 (m, 10H), 7,74 – 7,92 (m, 2H), 9,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 27:
[0197] Exemplo 27 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 21 onde 4-(metilsulfonil)benzohidrazida foi usado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. ESI-MS m/z: 474,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (s, 1H), 7,23 – 7,43 (m, 3H), 7,43 – 7,61 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 8,02 – 8,19 (m, 4H), 9,37 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 28:
[0198] Exemplo 28 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-(trifluorometil)benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 464,1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,20-7,60 (m, 8H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,90 – 8,00 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 2H), 9,34 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 29:
[0199] Exemplo 29 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-(trifluorometil)benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 464,3 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,40-7,60 (m, 5H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,90-8,00 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 2H), 9,30- 9,40 (d, J =11,6 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 30:
[0200] Exemplo 30 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-(trifluorometoxi)benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 480,2 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,61 (m, 11H), 7,67 (m, 1H), 7,88 - 8,00 (m, 2H), 9,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 31:
[0201] Exemplo 31 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-sulfamoilbenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 475,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (s, 1H), 7,20-7,80 (m, 12H), 7,90-8,10 (m, 4H), 9,20- 9,60 (m, 1H). Exemplo 32:
[0202] Exemplo 32 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-ciano-4-fluorobenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 439,1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 – 7,60 (m, 8H), 7,71 (dt, J = 14,3, 7,9 Hz, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,30 (dd, J = 6,0, 2,3 Hz, 1H), 9,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H).
Exemplo 33:
[0203] Exemplo 33 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-ciano-3-fluorobenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 439,1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (s, 1H), 7,22 – 7,59 (m, 9H), 7,67 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,12 (dd, J = 8,1, 6,7 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 34:
[0204] Exemplo 34 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-ciano-3-metilbenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 435,2 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H), 5,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 – 7,60 (m, 8 H), 7,62 – 7,81 (m, 2H), 7,87 – 8,00 (m, 2H), 9,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 35:
[0205] Exemplo 35 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-cianobenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 421,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (s, 1H), 7,25 – 7,33 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz,
2H), 7,43 – 7,60 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 36:
[0206] Exemplo 36 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-(1H-pirazol-1-il)benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 462,3 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 – 7,42 (m, 3H), 7,43 – 7,62 (m, 5H), 7,70 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89 – 8,01 (m, 2H), 8,02 – 8,12 (m, 2H), 8,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 37:
[0207] Exemplo 37 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido nicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 397,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 – 7,74 (m, 10H), 8,14 – 8,23 (m, 1H), 8,72 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 38:
[0208] Exemplo 38 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-cianoisonicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 422,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,24 (s, 1H), 7,16 – 7,43 (m, 3H), 7,52 (hept, J = 7,6, 7,0 Hz, 5H), 7,70 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,50 (s, 0H), 8,93 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,61 (s, 1H), 11,09 (s, 1H). Exemplo 39:
[0209] Exemplo 39 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridina-3- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 413,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 – 6,53 (m, 1H), 7,24 – 7,39 (m, 3H), 7,42 – 7,59 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,76 – 7,84 (m, 2H), 9,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H), 12,05 (s, 1H). Exemplo 40:
[0210] Exemplo 40 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-oxo-1,2-dihidropiridina-4- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 413,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (s, 1H), 6,53 – 6,63 (m, 2H), 7,24 – 7,40 (m, 3H), 7,42 – 7,59 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 9,41 (s, 1H), 11,39 (s, 2H). Exemplo 41:
[0211] Exemplo 41 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 1H-benzo[d]imidazol-6- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 436,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,20- 7,40 (m, 3H), 7,40-7,60 (m, 5H), 7,60-7,85 (m, 3H), 8,01 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,06 (d, J =11,6 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 42:
[0212] Exemplo 42 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido benzo[d]tiazol-6-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 453,2 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 – 7,62 (m, 9H), 7,70 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,54 (s, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 43:
[0213] Exemplo 43 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido tieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 453,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,53 (s, 2H), 5,19 (d, J = 6,3 Hz, 1H),
7,21 – 7,59 (m, 9H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,92 – 8,01 (m, 2H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,33 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 44:
[0214] Exemplo 44 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5-metil-4,5,6,7- tetrahidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5- clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 472,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 2,40 (s, 3H), 2,81 (dt, J = 28,9, 5,9 Hz, 4H), 3,68 (s, 2H), 5,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 – 7,60 (m, 8H), 7,65-7,70 (m, 1H), 9,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 45:
[0215] Exemplo 45 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 21 onde piperidina-4-carbohidrazida foi usado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. ESI-MS m/z: 403,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,75 – 1,93 (m, 2H), 2,04 – 2,18 (m, 2H), 3,04 (q, J = 11,2 Hz, 2H), 3,20 (tt, J = 10,9, 4,0 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 – 7,41 (m, 3H), 7,41 – 7,60 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 46:
[0216] Exemplo 46 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 417,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,58 – 1,76 (m, 2H), 1,85 – 1,97 (m, 2H), 1,97 – 2,11 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,77 (td, J = 10,9, 5,3 Hz, 3H), 5,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 – 7,40 (m, 3H), 7,41 – 7,60 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 47:
[0217] Exemplo 47 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 21 onde 1-acetilpiperidina-4-carbohidrazida foi usado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. ESI-MS m/z: 445,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,26-1,26 (m, 2H), 1,92-2,09 (m, 4H), 2,72 – 2,88 (m, 1H), 3,03 – 3,28 (m, 2H), 4,25 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (dtd, J = 15,2, 7,9, 5,4 Hz, 2H), 7,40 – 7,61 (m, 4H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 48:
[0218] Exemplo 48 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido (S)-4-(terc-
butoxicarbonil)morfolina-3-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran- 2-carboxílico. O intermediário Boc-protegido (126 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e em seguida dioxano saturado com HCl (gás) (10 mL) foi adicionado a uma mistura e ela foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. K2CO3 sólido foi adicionado para neutralizar o HCl, e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto-título como um sólido branco (49 mg, 48%). ESI-MS m/z: 405,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,70 – 2,81 (m, 1H), 2,83 – 2,95 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 8,3, 3,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,23 – 7,38 (m, 3H), 7,41 – 7,58 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 8,86 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 49:
[0219] Exemplo 49 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido (R)-4-(terc- butoxicarbonil)morfolina-3-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran- 2-carboxílico. O intermediário Boc-protegido foi desprotegido usando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 48. ESI-MS m/z: 405,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 – 2,81 (m, 1H), 2,86 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,41 – 3,71 (m, 3H), 3,79 – 3,90 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 7,20 – 7,38 (m, 3H), 7,38 – 7,58 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 8,45(S, 0,23H), 8,79 – 8,89 (m, 1H), 10,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H). Exemplo 50:
[0220] Exemplo 50 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2,4-difluorobenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 432,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 – 7,61 (m, 10H), 7,61 – 7,77 (m, 1H), 7,92 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 51:
[0221] Exemplo 51 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5-metoxipicolínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 427,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (s, 3H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 – 7,61 (m, 9H), 7,68 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 52:
[0222] Exemplo 52 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 6-metoxipicolínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 427,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,21 – 7,73 (m, 10H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 8,5 Hz,
1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 53:
[0223] Exemplo 53 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 6-fluoronicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 415,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 – 7,59 (m, 9H), 7,67 (m, 1H), 8,21(s, 0,518H), 8,37 (m, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 54:
[0224] Exemplo 54 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 6-metoxinicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 427,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (s, 3H), 5,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 – 7,59 (m, 8H), 7,65-7,70 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 55:
[0225] Exemplo 55 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-fluoroisonicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 415,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (s, 1H), 7,22 – 7,76 (m, 11H), 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H). 9,48 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 56:
[0226] Exemplo 56 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-metoxiisonicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 427,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,22 – 7,59 (m, 9H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 9,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 57:
[0227] Exemplo 57 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-metoxipicolínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 427,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (s, 3H), 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 5,8, 2,5 Hz, 1H), 7,22 – 7,59 (m, 9H), 7,68 (m, 1H), 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 9,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,97 – 11,04 (m, 1H). Exemplo 58:
[0228] Exemplo 58 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido pirazina-2-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 398,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 – 7,59 (m, 8H), 7,67 (m, 1H), 8,72 – 8,82 (m, 2H), 9,19 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 59:
[0229] Exemplo 59 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde pirimidina-2-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 398,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 – 7,43 (m, 3H), 7,43 – 7,62 (m, 5H), 7,60 – 7,77 (m, 2H), 8,98 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 9,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 60:
[0230] Exemplo 60 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido pirimidina-5-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 398,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 – 7,59 (m, 8H), 7,67 (m, 1H),
9,17 (s, 2H), 9,35 (d, J = 19,3 Hz, 2H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 61:
[0231] Exemplo 61 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido isonicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 397,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 – 7,61 (m, 8H), 7,63 – 7,80 (m, 3H), 8,73 – 8,88 (m, 2H), 9,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 62:
[0232] Exemplo 62 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido piridazina-3-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 398,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 – 7,43 (m, 3H), 7,43 – 7,62 (m, 5H), 7,70 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,6, 5,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 9,36 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 9,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H). Exemplo 63:
[0233] Exemplo 63 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido pirimidina-4-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 398,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,23 (s, 1H), 7,24 – 7,62 (m, 8H), 7,69 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 9,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,60 (s, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 64:
[0234] Exemplo 64 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 6-(metoximetil)picolínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 441,1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,40 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 – 7,59 (m, 10H), 7,68 (m, 1H), 7,86 – 8,05 (m, 2H), 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 65:
[0235] Exemplo 65 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 400,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,11 (s, 3H), 5,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 – 7,74 (m, 10H), 9,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 66:
[0236] Exemplo 66 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 400,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (s, 3H), 5,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 – 7,60 (m, 8H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 67:
[0237] Exemplo 67 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 400,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (s, 3H), 5,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,21 – 7,59 (m, 9H), 7,67 (m, 1H), 9,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 68:
[0238] Exemplo 68 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 400,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,72 (s, 3H), 5,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
7,21 – 7,59 (m, 8H), 7,60 – 7,79 (m, 3H), 8,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 69:
[0239] Exemplo 69 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido tiazol-2-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 403,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (s, 1H), 7,23 – 7,61 (m, 8H), 7,69 (m,1H), 7,99 – 8,15 (m, 2H), 9,50 (s, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 70:
[0240] Exemplo 70 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido oxazol-2-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 387,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,34 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 – 7,62 (m, 10H), 7,69 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 71:
[0241] Exemplo 71 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5-metilfuran-2-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 400,0 [M+H]+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 3,3, 1,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,23 – 7,61 (m, 8H), 7,68 (m, 1H), 9,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 72:
[0242] Exemplo 72 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5-(metoximetil)furan-2- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 430,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 6,68 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,21 – 7,59 (m, 8H), 7,67 (m, 1H), 9,26 (s, 2H). Exemplo 73:
[0243] Exemplo 73 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5-((dimetilamino)metil)furan-2- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 443,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,79 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 5,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,22 – 7,60 (m, 8H), 7,61 – 7,74 (m, 1H), 9,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 74:
[0244] Exemplo 74 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-metilisoxazol-5-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 401,2 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 5,16 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,23-7,36 (m, 3H), 7,43-7,56 (m, 5H), 7,66 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,89 (s, 1H). Exemplo 75:
[0245] Exemplo 75 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido oxazol-5-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 387,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 – 7,43 (m, 3H), 7,43 – 7,63 (m, 5H), 7,69 (td, J = 7,7, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 76:
[0246] Exemplo 76 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido tiazol-5-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 403,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 – 7,59 (m, 8H), 7,66 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 77:
[0247] Exemplo 77 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido tiazol-4-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 403,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 – 7,43 (m, 3H), 7,42 – 7,61 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 78:
[0248] Exemplo 78 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-etoxi-2-oxoacético foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 392,21 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,18 (s, 1H), 7,22 – 7,40 (m, 3H), 7,40 – 7,60 (m, 5H), 7,64-7,70 (m, 1H), 9,70 (s, 1H), 11,04 (s, 1H). Exemplo 79: Exemplo 79 etapa a:
[0249] Uma solução de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona (300mg, 1,195mmol), BTC (116,7mg, 0,394mmol) e NaHCO3 saturada (3mL) em DCM (10 mL) foi agitada por 30 minutos a 0oC. Ela foi diluída com água, extraída com DCM (x2). A camada orgânica foi seca, concentrada para produzir composto desejado como sólido laranja (331mg, 100%) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 278,1 [M+H]+. Exemplo 79 etapa b:
[0250] Uma solução de the isocianato da etapa a (331 mg, 1,20 mmol), formylhidrazina (108 mg, 1,79 mmol) e DIPEA (1 mL) em DMF (5 mL) foi agitada por 2 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) para produzir the composto desejado como um sólido branco (220 mg, 55%). ESI-MS m/z: 338,1 [M+H]+. Exemplo 79 etapa c:
[0251] Uma solução do composto da etapa b (190 mg, 0,56 mmol), PPh3 (443 mg, 1,69 mmol), CCl4 (0,4 mL), e TEA (0,5 mL) em MeCN (5 mL) foi agitada por 30 minutos. Água foi adicionada e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (x2) e os orgânicos foram secos (Na2SO4), concentrados, e purificados por HPLC preparativa para produzir o composto-título como um sólido amarelo (12 mg, 7%). ESI-MS m/z: 320,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 – 7,78 (m, 9H), 8,57 (s, 1H), 8,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 80:
Exemplo 80 etapa a:
[0252] Exemplo 80 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-fluorobenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. O composto-título também foi usado para preparar Exemplo 7. Exemplo 80 etapa b:
[0253] A uma solução NMP (3 mL) de 2-(4-fluorobenzoil)-N-(2-oxo-5-fenil- 2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carbotioamida (447 mg, 1,0 mmol), preparada na etapa a, foi adicionado TEA (0,28 mL, 2,0 mmol) e em seguida TsCl (229 mg, 1,2 mmol). A mistura foi agitada por 2 h sob temperatura ambiente. DCM foi adicionado e a mistura foi lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e purificada por HPLC preparativa formando o composto desejado como sólido amarelo claro (142 mg, 33%). ESI- MS m/z: 430,1 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 – 7,39 (m, 5H), 7,44 – 7,55 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 2H), 9,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 81:
[0254] Exemplo 81 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 80 onde ácido benzóico foi usado no lugar de ácido 4-fluorobenzóico. ESI-MS m/z: 412,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 5,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 19,8, 7,9 Hz, 3H), 7,42 – 7,64 (m, 8H), 7,63 – 7,74 (m, 1H), 7,73 – 7,94 (m, 2H), 9,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 82:
[0255] Exemplo 82 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 80 onde ácido 4-cianobenzóico foi usado no lugar de ácido 4-fluorobenzóico. ESI-MS m/z: 437,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD: CDCl3= 2: 1) δ 5,46 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,50- 7,60 (m, 3H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,75-7,95 (m, 2H), 7,95-8,10 (m, 2H). Exemplo 83:
[0256] Exemplo 83 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 80 onde ácido isonicotínico foi usado no lugar de ácido 4-fluorobenzóico. ESI-MS m/z: 413,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,41 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 – 7,46 (m, 5H), 7,47 – 7,62 (m, 5H), 7,63 – 7,79 (m, 3H), 8,63 – 8,72 (m, 2H), 9,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 84:
Exemplo 84 etapa a:
[0257] Uma solução de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona (251 mg, 1,0 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionado di(1H-imidazol- 1-il)metanotiona (178 mg, 1,0 mmol) a 0 ℃. O banho gelado foi removido e a reação agitada sob temperatura ambiente por 30 minutos. Água foi adicionada a uma mistura e foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto desejado como espuma amarela (320 mg), que é usada diretamente sem nenhuma purificação adicional. ESI-MS m/z: 294,2 [M+H]+. Exemplo 84 etapa b:
[0258] 2-azido-1-feniletanona (161 mg, 1,0 mmol) e PPh3 (262 mg, 1,0 mmol) foram adicionados à solução do composto da etapa a (293 mg, 1,0 mmol) em dioxano (10 mL). A mistura foi aquecida a 90 °C por 30 minutos sob N2. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer produto-título como sólido branco (20 mg, 5%). ESI- MS m/z: 395,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 – 7,31 (m, 3H), 7,31 – 7,58 (m, 11H), 7,66 (m, 1H), 8,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,83 – 11,08 (m, 1H).
Exemplo 85: Exemplo 85 etapa a:
[0259] A uma solução de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona (251 mg, 1,0 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada di(1H-imidazol-1- il)metanotiona (214 mg, 1,2 mmol) a 0 °C. Após agitação por 30 minutos, 2- amino-1-feniletanona como o sal HCl (342 mg, 2,0 mmol) e TEA (303 mg, 3,0 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 30 minutos, em seguida ela foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) para fornecer produto como sólido amarelo (180 mg, 42%). ESI-MS m/z: 429,3 [M+H]+. Exemplo 85 etapa b:
[0260] Uma solução do composto da etapa a (80 mg, 0,18 mmol) em 5 mL DCM foi adicionada a 50 mg H2SO4 (98%) a 0 °C. Após agitação por 30 minutos, ela foi diluída com DCM e lavada com água, seca (Na2SO4), concentrada, e purificada por HPLC preparativa para fornecer produto-título como sólido branco (35 mg, 46%). ESI-MS m/z: 411,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 – 7,59 (m, 14H), 7,66 (m, 1H), 8,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,90 (s, 1H).
Exemplo 86: Exemplo 86 etapa a:
[0261] Uma solução de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona (200 mg, 0,80 mmol), isotiocianato de benzoila (0,11 mL, 0,80 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada por 2 horas sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (silica, éter de petróleo:EtOAc) para produzir o composto desejado como um sólido amarelo (390 mg, 100%). ESI-MS m/z: 415,2 [M+H]+. Exemplo 86 etapa b:
[0262] Uma solução do composto da etapa a (300 mg, 0,73 mmol) e NH2NH2.H2O (0,1mL) em EtOH (5 mL) foi agitada por 3 horas a 60 oC. A mistura de reação foi concentrada, diluída com água, extraída com EtOAc (x4), seca (Na2SO4), e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para produzir o composto-título como um sólido rosa (30 mg, 10%). ESI-MS m/z: 395,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 – 7,72 (m, 13H), 7,78 – 7,88 (m, 2H), 8,37(s, 0,185H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 87:
[0263] A um frasco de 20 mL foi colocado (Z)-3-amino-5-fenil-1H- benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (141 mg, 0,56 mmol), 5-cloro-3-fenil-1,2,4- thiadiazol (100 mg, 0,51 mmol), e TEA (0,14 mL, 1,02 mmol) em DMF (2,5 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4), concentrada, e purificada via cromatografia em coluna (silica, hexanos:EtOAc) para produzir o composto-título (35 mg, 15%) como um sólido esbranquiçado. ESI-MS m/z: 412,1 [M+H]+. Exemplo 88: Exemplo 88 etapa a:
[0264] A um frasco de 20 mL foi colocada (Z)-3-amino-5-fenil-1H- benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (324 mg, 1,29 mmol), 3,5-dicloro-1,2,4- thiadiazol (200 mg, 1,29 mmol), e Et3N (0,36 mL, 2,58 mmol) em DMF (5 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 40 ºC por 5 ha. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4), concentrada, e purificada via cromatografia em coluna (silica, hexanos: EtOAc) para produzir o composto- título (190 mg, 40%) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z: 370,0 [M+H]+. Exemplo 88 etapa b:
[0265] A um frasco de 20 mL foi colocado o composto da etapa a (35 mg, 0,10 mmol) e morfolina (0,16 mL, 1,9 mmol) em dioxano (0,75 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 80 °C por 16 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavado com água e salmoura, seca (Na2SO4), concentrada, e purificada via cromatografia em coluna (silica, hexanos: EtOAc) para produzir o composto- título (17 mg, 43%) como sólido amarelo. ESI-MS m/z: 421,1 [M+H]+. Exemplo 89:
[0266] Exemplo 89 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 87 onde 5-cloro-3-fenil-1,2,4-oxadiazol foi usado no lugar de 5-cloro-3-fenil-1,2,4-tiadiazol. ESI-MS m/z: 396,1 [M+H]+. Exemplo 90: Exemplo 90 etapa a:
[0267] di(1H-imidazol-1-il)metanotiona sólida (196 mg, 1,1 mmol) foi adicionada a (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (251 mg,
1,0 mmol) em DMF (30 mL). A mistura foi agitada por 1 h sob temperatura ambiente. NH4Cl sólida (1,6 g, 30 mmol) e TEA (5,1 g, 50 mmol) foram adicionados à mistura e agitada por 3 h sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água, e extraída com EtOAc (x3). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada para produzir o produto bruto como um sólido marrom (250 mg, 81%) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 311,0 [M+H]+. Exemplo 90 etapa b:
[0268] A uma solução do composto da etapa a (248 mg, 0,8 mmol) foi adicionado 2-bromo-1-feniletanona (158 mg, 0,8 mmol) e AcOK(94 mg, 0,96 mmol) em EtOH (20 mL). A mistura foi agitada por 1 h at 80 oC, em seguida foi vertida em água. A mistura foi extraída com EtOAc(x3), e a camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) para produzir composto-título como um sólido amarelo claro (142 mg, 43%). ESI-MS m/z: 411,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 – 7,60 (m, 12H), 7,63 – 7,75 (m, 3H), 8,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 91: Exemplo 91 etapa a:
[0269] Uma solução de 2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il-carbamato de (Z)-benzila (6,0 g, 7,8 mmol; do Exemplo 1 etapa c), PMBCl (3,7 g, 23,4 mmol) e K2CO3 (4,3 g, 31,2 mmol) em DMF (100 mL) foi aquecida a 50 °C durante a noite. A solução foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada, e foi purificada por cromatografia em coluna (silica, éter de petróleo:EtOAc) para produzir o produto desejado (5,0 g, 64%) como sólido amarelo. ESI-MS m/z: 506,4 [M+H]+. Exemplo 91 etapa b:
[0270] Uma solução do composto da etapa a (5,8 g, 11,5 mmol) em 48% HBr/AcOH (50 mL) foi aquecida a 70 °C por 30 minutos. Éter foi adicionado à solução e o sólido resultante foi coletado por filtração. O sólido coletado foi adicionado à NaHCO3 saturada, e foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica, DCM:MeOH) para produzir 3-amino-1-(4-metoxibenzil)-5-fenil- 1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (2,4 g, 56%) como espuma amarela. ESI-MS m/z: 372,2 [M+H]+. Exemplo 91 etapa c:
[0271] Uma solução de (Z)-3-amino-1-(4-metoxibenzil)-5-fenil-1H- benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona, da etapa b, (185 mg, 0,5 mmol) e isotiocianato de benzoila (82 mg, 0,5 mmol) em DCM (20 mL) foi agitada sob temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) para obter produto desejado como sólido amarelo (155 mg, 58%). ESI-MS m/z: 535,3 [M+H]+. Exemplo 91 etapa d:
[0272] NaH sólido (15 mg, 0,58 mmol) foi adicionado ao composto da etapa c (155 mg, 0,29 mmol) em THF (20 ml) a 0 ºC. Após agitação por 30 minutos, MeI puro (82 mg, 0,58 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 3 h. O solvente foi removido e o resíduo foi usado diretamente na etapa seguinte. ESI-MS m/z: 549,3 [M+H]+. Exemplo 91 etapa e:
[0273] O composto bruto da etapa d foi dissolvido em etanol (5 mL). Cloridrato de hidroxilamina (40 mg, 0,58 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 75 °C por 3 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e água foi adicionada. O precipitado resultante foi removido por filtração para produzir o composto desejado (100 mg, 67%) como um sólido amarelo claro. ESI-MS m/z: 516,4 [M+H]+.
Exemplo 91 etapa f:
[0274] Ao composto da etapa e (100 mg, 0,19 mmol) em MeCN (10 mL) e água (10 mL) foi adicionado CAN (153 mg, 0,28 mmol). A solução resultante foi agitada sob temperatura ambiente por 4 h. A solução foi diluída com 20 mL de EtOAc, lavada com água, seca (Na2SO4), concentrada e purificada por HPLC preparativa para obter o produto-título como um sólido branco (27 mg, 19%). ESI-MS m/z: 396,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 – 7,80 (m, 12H), 7,93 – 8,14 (m, 3H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 92: Exemplo 92 etapa a:
[0275] A uma solução de Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona (1,0 g, 4,0 mmol) em iPrOH (60 mL) foi adicionado 4,6- dicloropirimidina (1,2 g, 2,0 mmol) e DIPEA(1,3 g, 2,5 mmol). A mistura foi agitada por 18 h a 90 oC. A reação foi concentrada e o resíduo foi triturado com Et2O (20 mL) e H2O (3 mL), e seco sob vácuo para produzir composto desejado como um sólido branco (800 mg, 55%). ESI-MS m/z: 364,2 [M+H]+. Exemplo 92 etapa b:
[0276] A uma solução do composto da etapa a (109 mg, 0,30 mmol) em dioxano(4 mL) e H2O (1 mL)foi adicionado ácido fenilborônico (73,2 mg,0,60 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (20 mg,0,03 mmol) e KF (174 mg, 3,0 mmol). A mistura foi aquecida a 100oC no microondas por 1 h. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) para produzir composto desejado como um sólido branco (22 mg, 18%). ESI-MS m/z: 406,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 – 7,61 (m, 12H), 7,68 (m, 1H), 7,96 – 8,11 (m, 2H), 8,47 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 10,90 – 10,97 (m, 1H). Exemplo 93:
[0277] A uma solução do composto do Exemplo 92 etapa a (182 mg, 0,5 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol) e morfolina (2 mL). A mistura foi aquecida a 140oC por 1h no microondas, em seguida foi vertida em água e extraída com EtOAc(x3). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada, e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) para produzir o composto-título como sólido branco (63 mg, 30%). ESI-MS m/z: 415,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,43 (m, 4H), 3,68 (dd, J = 5,8, 3,9 Hz, 4H), 5,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,05 – 6,12 (m, 1H), 7,20 – 7,60 (m, 8H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 10,86 (s, 1H). Exemplo 94:
[0278] A uma solução do composto do Exemplo 92 etapa a (182 mg, 0,5 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado K2CO3 (414 mg, 3,0 mmol) e fenol (282 mg, 3,0 mmol). A mistura foi aquecida por 3hs a 130 oC no microondas. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) para produzir composto desejado como um sólido branco (20 mg, 10%). ESI-MS m/z: 415,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,56 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 7,10 – 7,37 (m, 6H), 7,37 – 7,57 (m, 7H), 7,64 (m,1H), 8,07 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,86 (s, 1H). Exemplo 95: Exemplo 95 etapa a:
[0279] Uma solução de 3-amino-1-(4-metoxibenzil)-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona, do Exemplo 91 etapa b, (500 mg, 1,35 mmol), 3- cloro-6-fenilpiridazina (257 mg, 1,35 mmol), Brettphos (72 mg, 0,14 mmol) e K2CO3 (372 mg, 2,70 mmol) em t-BuOH (5 mL) foram agitados sob nitrogênio por 30 minutos sob temperatura ambiente antes do pré-catalisador Brettphos de 3ª geração (122 mg, 0,14 mmol) ter sido adicionado. A reação foi agitada por 12 horas a 90 oC. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água(x2), seca
(Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) para produzir composto desejado como sólido amarelo claro (100 mg, 14%). ESI-MS m/z: 526,4 [M+H]+. Exemplo 95 etapa b:
[0280] A uma solução do composto da etapa a (87 mg, 0,17 mmol) em anisol(5 mL) foi adicionado AlCl3 (220 mg, 1,65mmol) e a mistura foi agitada por 3 horas a 70 oC. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC preparativa para produzir o composto-título como um sólido branco (31 mg, 47%). ESI-MS m/z: 406,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 – 7,70 (m, 13H), 7,91 – 7,98 (m, 3H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H). Exemplo 96: Exemplo 96 etapa a:
[0281] Uma solução de Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)- ona (500 mg, 2,0 mmol), 2,4-dicloropirimidina (600 mg, 4,0 mmol), DIEA (1,5 ml, 9,0 mmol) em iPrOH (60 mL) foram aquecidos a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com DCM, e lavada com água(x2). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada, e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) para produzir composto desejado coo um sólido bege (530 mg, 41%). ESI-MS m/z: 364,1 [M+H]+. Exemplo 96 etapa b:
[0282] Uma solução do composto da etapa a (200 mg, 0,55 mmol), ácido fenilborônico (300 mg, 2,46 mmol), Pd(dtbpf)Cl2 (80 mg, 0,06 mmol), KF(500 mg, 8,2 mmol), em H2O (1 mL) e 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida a 100 oC no microondas por 1,5 horas. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir o composto-título como um sólido branco (26 mg, 11%). ESI-MS m/z: 406,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 5,80 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,28 – 7,58 (m, 21H), 7,70 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,6 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 8,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H). Exemplo 97: Exemplo 97 etapa a:
[0283] Uma solução de 3-bromo-2-hidroxipiridina (2,0 g, 12 mmol), brometo de benzila (1,9 g, 12 mmol), e K2CO3 (4,9 g, 36 mmol) em DMF (100 mL) foi agitada por 3 horas sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (x3). A camada orgânica foi seca
(Na2SO4), concentrada, e purificada por cromatografia em coluna (silica, éter de petróleo:EtOAc) para produzir composto desejado como óleo amarelo (3 g, 95 %). ESI-MS m/z: 264,1 [M+H]+. Exemplo 97 etapa b:
[0284] Uma solução do composto da etapa a (87 mg, 0,33 mmol), Z)-3- amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (100 mg, 0,40 mmol), Pd(OAc)2 (11 mg, 0,05 mmol), e CsCO3 (220 mg, 0,66 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada por 5 hs a 120 oC. A mistura foi purificada diretamente por HPLC preparativa para produzir o composto-título como um sólido branco (5 mg, 4 %). ESI-MS m/z: 435,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,56 – 7,21 (m, 14H), 7,12 (dd, J = 5,9, 2,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,20 – 6,07 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,91 (d, J = 6,9 Hz, 1H). Exemplo 98:
[0285] A uma solução de Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona (502 mg, 2,0 mmol) em iPrOH(20 mL) foi adicionado 2- cloroquinazolina (164 mg, 1,0 mmol) e TsOH (1,0 mmol). A mistura foi agitada por 24 horas a 80oC. A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC preparativa para produzir composto desejado como sólido branco (17 mg, 4%). ESI-MS m/z: 445,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 – 7,59 (m, 10H), 7,59 – 7,80 (m, 3H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 10,92 (s, 1H).
Exemplo 99:
[0286] A uma solução de Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona (502 mg, 2,0 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado 2,6- diclorobenzo[d]oxazol (449 mg, 2,4 mmol) e TEA (404 mg, 2 mmol). A mistura foi agitada a 60 oC por 1 h, em seguida vertida em água. A mistura foi extraída com EtOAc(x3), a camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir composto desejado como sólido branco (500 mg, 62%). ESI-MS m/z: 403,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 – 7,76 (m, 12H), 9,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 100:
[0287] Exemplo 100 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 99 onde 2-clorobenzo[d]oxazol foi usado no lugar de 2,6-diclorobenzo[d]oxazol. ESI-MS m/z: 369,1 [M+H]+. Exemplo 101:
[0288] A uma solução de Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona (50 mg, 0,2 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionado 1-iodo-2- isotiocianatobenzeno (46 mg, 0,3 mmol), nBu4NBr (91 mg, 0,3 mmol), e CuBr (7 mg,0,05 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60 oC por 2h. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para produzir composto desejado como sólido amarelo claro (12 mg, 17%). ESI-MS m/z: 385,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,14 – 7,61 (m, 10H), 7,64 – 7,77 (m, 2H), 9,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 102: Exemplo 102 etapa a:
[0289] A um frasco de fundo redondo de 100 mL foram adicionados 5- fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (1,05 g, 4,4 mmol) e DMF (40 mL) e resfriados a 0oC. A mistura de reação foi tratada com NaH 60% em óleo (213 mg, 5,3 mmol), agitada por 20 min., deixada aquecer a temperatura ambiente, tratada com PMB-Cl (0,72 mL, 5,3 mmol) e agitada por 3,5 h. A reação foi resfriada a 0oC, arrefecida por adição de solução NH4Cl saturada (10 mL), diluída com acetato de etila-MTBE (100 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com H2O (3 x 30 mL) e salmoura. Seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até a secura total. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica, hexanos:EtOAc) para produzir o composto-título(1,262 g) como um sólido incolor. ESI MS m/z = 357,16 [M+H]+. Exemplo 102 etapa b:
[0290] A um frasco de fundo redondo de 25 mL foram adicionados o composto da etapa a (0,569 g, 1,0 equiv., 1,6 mmol) e THF (8 mL) e resfriados a -65oC. A mistura de reação foi tratada com t-BuOK (1,68 mL, 1M em THF, 1,7 mmol) e agitada por 30 minutos. Iodeto de metila (0,109 mL, 1,8 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado à reação via canular, lentamente deixada aquecer a 2oC por 1,5 horas e agitada sob temperatura ambiente por 15 minutos. A reação foi resfriada a 0oC, arrefecida por adição de solução NH4Cl saturada (2 mL), diluída com acetato de etila, lavada com H2O e salmoura. Seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até a secura total. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica, hexanos:acetona) para produzir o composto-título (519,6 mg) como um sólido incolor. ESI MS m/z = 371,17 [M+H]+. Exemplo 102 etapa c:
[0291] A um frasco de fundo redondo de 25 mL foram adicionados o composto da etapa b (0,1 g, 1,0 equiv., 0,27 mmol), DME (6 mL)-THF (1 mL), HMPA (0,28 mL, 1,62 mmol) e resfriados a -40 oC. A mistura de reação foi tratada com KHMDS (mL, 0,5M em tolueno, 1,08 mmol) e agitada por 100 min. Em seguida, trisil azida (570 mg, 1,84 mmol) em THF (1,5 mL) foi adicionada a uma reação via canular e agitada por 2horas. A mistura de reação foi tratada com AcOH (0,28 mL, 4,86 mmol) e lentamente deixada aquecer a temperatura ambiente por 100 min. Em seguida, a reação foi diluída com acetato de etila, lavada com solução NaHCO3 saturada, H2O e salmoura. Seca sobre Na2SO4,
filtrada e evaporada até a secura total. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica, hexanos:acetona) para produzir o composto- título como um sólido incolor (~60% de pureza). ESI MS m/z = 412,17 [M+H]+. Exemplo 102 etapa d:
[0292] A uma mistura do composto da etapa c (62 mg, ~60% de pureza) e H2O (1 gota) em THF (0,9 mL) foi adicionado PPh3 (200 mg, 0,76 mmol), aquecida a 60oC por 2 horas e evaporada até a secura total. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (silica, DCM:MeOH) para produzir o composto-título (14 mg) como um sólido incolor. ESI MS m/z = 386,19 [M+H]+. Exemplo 103:
[0293] Exemplo 103 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 99 onde 2-cloro-6-fluorobenzo[d]oxazol foi usado no lugar de 2,6-diclorobenzo[d]oxazol. ESI-MS m/z: 387,1 [M+H]+. Exemplo 104:
[0294] Exemplo 104 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 99 onde 2-cloro-5-fluorobenzo[d]oxazol foi usado no lugar de 2,6-diclorobenzo[d]oxazol. ESI-MS m/z: 387,1 [M+H]+.
Exemplo 105:
[0295] Exemplo 105 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 99 onde 2-cloro-4-fluorobenzo[d]oxazol foi usado no lugar de 2,6-diclorobenzo[d]oxazol. ESI-MS m/z: 387,1 [M+H]+. Exemplo 106:
[0296] Exemplo 106 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 99 onde 2-cloro-5-metilbenzo[d]oxazol foi usado no lugar de 2,6-diclorobenzo[d]oxazol. ESI-MS m/z: 383,1 [M+H]+. Exemplo 107:
[0297] Exemplo 107 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5-(metilsulfonil)picolínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 475,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,41 (s, 3H), 5,23 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,26 – 7,42 (m, 2H), 7,43 – 7,59 (m, 6H), 7,70 (td, J = 7,7, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,59 (s, 1H), 11,04 (s, 1H). Exemplo 108:
[0298] Exemplo 108 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5- (dimetilamino)picolínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 440,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,02 (s, 6H), 5,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,23 – 7,39 (m, 3H), 7,42 – 7,57 (m, 5H), 7,62 – 7,79 (m, 2H), 8,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 109:
[0299] Exemplo 109 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 6-cloro-5- metoxipicolínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 461,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,97 (s, 3H), 5,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 – 7,40 (m, 3H), 7,42 – 7,57 (m, 5H), 7,61 – 7,79 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 110:
[0300] Exemplo 110 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5-fluoro-6-metilpicolínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 429,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
7,22 – 7,41 (m, 3H), 7,42 – 7,59 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,6, 3,9 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 111:
[0301] Exemplo 111 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-morfolinobenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 481,2 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,15 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,75 (dd, J = 6,0, 3,6 Hz, 4H), 5,10 – 5,19 (m, 1H), 7,08 – 7,73 (m, 14H), 7,82 (s, 1H), 8,99 – 9,09 (m, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 112:
[0302] Exemplo 112 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-fluoro-4- morfolinobenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI- MS m/z: 499,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,11 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,75 (dd, J = 6,0, 3,3 Hz, 4H), 5,10 – 5,17 (m, 1H), 7,12 – 7,40 (m, 4H), 7,41 – 7,73 (m, 8H), 9,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 113:
[0303] Exemplo 113 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-metil-4- morfolinobenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI- MS m/z: 440,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 2,81 – 2,99 (m, 4H), 3,71 – 3,84 (m, 4H), 5,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 – 7,39 (m, 3H), 7,43 – 7,57 (m, 5H), 7,59 – 7,73 (m, 3H), 9,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 114:
[0304] Exemplo 114 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5-morfolinopicolínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 482,2 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 5,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 – 7,87 (m, 11H), 8,41 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 115:
[0305] Exemplo 115 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 6-morfolinonicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 482,4[M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,52 – 3,60 (m, 4H), 3,70 (dd, J = 5,8, 3,8 Hz, 4H), 5,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,22 – 7,38 (m, 3H), 7,41 – 7,57 (m, 5H), 7,66 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,44 – 8,58 (m, 1H), 8,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 116:
[0306] Exemplo 116 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-(ciclohexilamino) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 493,4[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,48 – 1,05 (m, 5H), 1,60 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,84 – 1,65 (m, 2H), 1,92 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,20 (m, 1H), 5,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72 – 6,50 (m, 2H), 7,38 – 7,22 (m, 3H), 7,56 – 7,41 (m, 7H), 7,66 (m, 1H), 8,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 117:
[0307] Exemplo 117 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-((2-metoxietil)amino) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 469,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,27 (d, J = 6,8 Hz, 5H), 3,49 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,75 – 6,60 (m, 1H), 7,40 – 7,20 (m, 3H), 7,58 – 7,40 (m, 7H), 7,66 (ddd, J = 8,6, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 8,83
(d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 118:
[0308] Exemplo 118 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-((2- metoxietil)(metil)amino)benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 483,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,98 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,64 – 3,43 (m, 4H), 5,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 – 6,63 (m, 2H), 7,39 – 7,20 (m, 3H), 7,56 – 7,39 (m, 5H), 7,72 – 7,55 (m, 3H) , 8,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 119:
[0309] Exemplo 119 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5-fluoro-2- morfolinobenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI- MS m/z: 499,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,75 – 2,97 (m, 4H), 3,56 – 3,84 (m, 4H), 5,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 – 7,41 (m, 5H), 7,42 – 7,57 (m, 6H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 120:
[0310] Exemplo 120 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-morfolinonicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 482,3 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,07 – 3,20 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 5,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,24 – 7,38 (m, 3H), 7,41 – 7,60 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 9,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 121:
[0311] Exemplo 121 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-(metilsulfonil)-2- morfolinobenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI- MS m/z: 559,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,86 – 3,07 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 3,72 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 – 7,39 (m, 3H), 7,42 – 7,71 (m, 8H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 122:
[0312] Exemplo 122 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-cloro-4-
morfolinobenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI- MS m/z: 515,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,72 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 – 7,16 (m, 2H), 7,19 – 7,60 (m, 8H), 7,58 – 7,79 (m, 2H), 9,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 123:
[0313] Exemplo 123 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 549,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 – 7,82 (m, 11H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 124:
[0314] Exemplo 124 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-morfolinobenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 481,2 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,22-3,24 (m, 4H), 3,73-3,75 (m, 4H), 5,12-5,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,06 – 7,08 (m, 2H), 7,26 – 7,29 (m,1H), 7,33 – 7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 5H), 7,51-7,77(m, 1H), 8,93-8,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H)10,98 (s, 1H). Exemplo 124a:
[0315] Exemplo 124a foi separado do Exemplo racêmico 7usando uma coluna Chiralpak IC2*25cm, 5um Chiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001. ESI-MS m/z: 481,2 [M+H]+.
[0316] Exemplo 124b:
[0317] Exemplo 124b foi separado do Exemplo racêmico 7 usando uma coluna Chiralpak IC2*25cm, 5um Chiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001. ESI-MS m/z: 481,2 [M+H]+. Exemplo 125:
[0318] Exemplo 125 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-morfolinobenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 481,3 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,90 (dd, J = 5,7, 3,4 Hz, 4H), 3,71 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 – 7,24 (m, 2H), 7,24 – 7,42 (m, 3H), 7,42 – 7,61 (m, 6H), 7,61 – 7,83 (m, 2H), 9,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 125a:
[0319] Exemplo 125a foi separado do Exemplo racêmico 7 usando uma coluna Chiralpak IC2*25cm, 5umChiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001. ESI-MS m/z: 481,3 [M+H]+. Exemplo 125b:
[0320] Exemplo 125b foi separado do Exemplo racêmico 7 usando uma coluna Chiralpak IC2*25cm, 5umChiral-P(IC)004S90IC0SCJ-QF001. ESI-MS m/z: 481,3 [M+H]+. Exemplo 126:
[0321] Exemplo 126 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-fluoro-4- morfolinbenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 499,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,90 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,69 (td, J = 4,2, 2,0 Hz, 4H), 5,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 – 7,03 (m, 2H), 7,24 – 7,39 (m, 3H), 7,42 – 7,59 (m, 5H), 7,63 – 7,74 (m, 2H), 9,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 126a:
[0322] Exemplo 126a foi separado do Exemplo racêmico 7 usando uma coluna Chiralpak IB-3 100*3mm, 3μm. ESI-MS m/z: 499,2 [M+H]+. Exemplo 126b:
[0323] Exemplo 126b foi separado do Exemplo racêmico 7 usando uma coluna Chiralpak IB-3 100*3mm, 3μm. ESI-MS m/z: 499,2 [M+H]+. Exemplo 127: Exemplo 127 etapa a:
[0324] Uma solução do composto ácido 2-cloro-4-fluorobenzóico (5,2 g, 30 mmol), CuI (570 mg, 3 mmol), K2CO3 (1,8 g, 90 mmol) e morfolina (10 mL) em DMF (100 mL) foi agitada por 2 horas a 90°C. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) para produzir ácido 4-fluoro-2-morfolinobenzóico como um sólido branco (900 mg, 13%). ESI-MS m/z: 226,0 [M+H]+. Exemplo 127 etapa b:
[0325] Exemplo 127 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-fluoro-2- morfolinobenzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI- MS m/z: 499,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,92 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,71 (m, 4H), 5,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,91 – 7,06 (m, 2H), 7,23 – 7,41 (m, 3H), 7,42 – 7,62 (m, 5H), 7,63 – 7,77 (m, 2H), 9,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 128: Exemplo 128 etapa a:
[0326] Uma solução do ácido 2-cloro-4-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il)benzóico (300 mg, 1,34 mmol) em morfolina (5 mL) foi agitada a 120 oC por 2 horas. Água (20 mL) foi adicionada a uma mistura e foi extraída com EtOAc(x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para produzir ácido 2-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzóico como um sólido esbranquiçado (200 mg, 54%). ESI-MS m/z: 275,1 [M+H]+. Exemplo 128 etapa b:
[0327] Exemplo 128 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-cloro-4-(1H-1,2,4- triazol-1-il)benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI- MS m/z: 548,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,97-2,99 (m, 4H), 3,74 (s, 4H), 5,16-5,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,26 – 7,28 (m, 1H), 7,30 – 7,34 (m,2H), 7,36 – 7,48 (m, 5H), 7,51-7,53 (m, 3H), 7,54-7,60 (m, 1H), 8,29 (s, 1H),9,17-9,19 (m, 1H) ,9,44 (s, 1H)10,99 (s, 1H). Exemplo 129:
[0328] Exemplo 129 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-morfolino-4-(1H- pirazol-1-il)benzóico, que foi preparado de modo similar a ácido 2-cloro-4-(1H- 1,2,4-triazol-1-il)benzóico do Exemplo 128 etapa a, foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 547,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,96-2,98 (m, 4H), 3,73(s, 4H), 5,16-5,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H),6,59- 6,60 (m, 1H), 7,26 – 7,36 (m,2H), 7,44 – 7,48 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 6H), 7,58- 7,59 (m, 2H),7,60-7,69 (m, 1H), 7,77-7,80 (m, 2H), 8,64 (s, 1H), 9,12-9,14 (m, 1H), 9,44 (s, 1H)10,99 (s, 1H). Exemplo 130:
[0329] Exemplo 130 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-morfolino-6- (trifluorometil)nicotínico, que foi preparado de modo similar a ácido 2-cloro-4- (1H-1,2,4-triazol-1-il)benzóico do Exemplo 128 etapa a, foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 550,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,18-3,22 (m, 4H), 3,66-3,72 (m, 4H), 5,16-5,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,26 – 7,28 (m, 1H), 7,30 – 7,34 (m,2H), 7,36 – 7,48 (m, 6H), 7,50-7,70 (m, 1H), 8,18-8,20 (m, 1H), 9,33-9,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 131:
[0330] Exemplo 131 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-ciano-2- morfolinobenzóico, que foi preparado de modo similar a ácido 2-cloro-4-(1H- 1,2,4-triazol-1-il) benzóico do Exemplo 128 etapa a, foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 506,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,92-2,94 (m, 4H), 3,71-3,75 (m, 4H), 5,17-5,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,26 – 7,28 (m, 1H), 7,30 – 7,34 (m,2H), 7,35 – 7,48 (m, 7H), 7,50-7,59 (m, 1H),7,65-7,69 (m, 1H), 9,29-9,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 132:
Exemplo 132 etapa a:
[0331] Uma solução de ácido 3-cloropicolínico (1 g, 6,37 mmol) e H2SO4 (1 mL) em EtOH (20 mL) foi refluxada por 3 horas. Ela foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 3- cloropicolinato de etila como um óleo amarelo (0,85 g, 72%). ESI-MS m/z: 186,0 [M+H]+. Exemplo 132 etapa b:
[0332] Uma solução de 3-cloropicolinato de etila (400 mg, 2,16 mmol) em morfolina (puro) (2 ml) foi agitada durante a noite a 120°C. Ela foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por TLC preparativa (PE/EtOAc=2/1) para produzir 3-morfolinopicolinato de etila como sólido amarelo (0,17 g, 35%). ESI-MS m/z: 237,1 [M+H]+. Exemplo 132 etapa c:
[0333] Uma solução de 3-morfolinopicolinato de etila (0,17 g, 0,72 mmol) e NH2NH2.H2O (1 mL) em EtOH (10 mL) foi refluxada durante a noite. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18
(MeCN/H2O) para produzir 3-morfolinopicolinohidrazida como um óleo amarelo (0,11 g, 80%). ESI-MS m/z: 223,1 [M+H]+. Exemplo 132 etapa d:
[0334] Exemplo 132 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 21 onde 3-morfolinopicolinohidrazida foi usada no lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. ESI-MS m/z: 482,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,87 – 3,08 (m, 4H), 3,71 (dd, J = 5,7, 3,2 Hz, 4H), 5,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 – 7,42 (m, 3H), 7,43 – 7,61 (m, 6H), 7,62 – 7,75 (m, 2H), 8,35 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 133: Exemplo 133 etapa a:
[0335] Uma solução de ácido 4-cloronicotínico (1,00 g, 6,0 mmol), morfolina (1,26 g, 14,0 mmol) e K2CO3 (1,33 g, 9,6 mmol) em DMSO (5 mL) foi agitada por 12 horas a 120°C. Ela foi diluída com EtOH, o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado, e ele foi precipitado por adição de MeCN (20 mL) para produzir 1,06 g (71%) como sólido branco. ESI-MS m/z:
208,9 [M+H]+. Exemplo 133 etapa b:
[0336] Exemplo 133 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde 4-morfolinonicotinato de potássio foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 482,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,03 (s, 4H), 3,69 (s, 4H), 5,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,39 – 7,62 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 134:
[0337] Exemplo 134 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde 4-(piperidin-1-il)nicotinato d epotássio, que foi preparado de modo similar a 4-morfolinonicotinato de potássio do Exemplo 133 etapa a, foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 480,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,57 (s, 4H), 3,15 (s, 4H), 5,15 (d, 1H), 7,15 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,19 – 7,40 (m, 3H), 7,40 – 7,60 (m, 5H), 7,62 – 7,71 (m, 1H), 8,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 135:
Exemplo 135 etapa a:
[0338] Uma solução do ácido 3-cloro-5-fluoropicolínico (500 mg, 2,85 mmol), H2SO4 (1 mL) em EtOH (5 mL) foi agitada a 80 oC por 4 horas. Em seguida H2O (20 ml) foi adicionado a uma mistura e foi extraída com EtOAc (x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 3-cloro-5-fluoropicolinato de etila como um sólido esbranquiçado (400 mg, 69%). ESI-MS m/z: 203,9 [M+H]+. Exemplo 135 etapa b:
[0339] Uma solução de 3-cloro-5-fluoropicolinato de etila (100 mg, 0,49 mmol), morfolina (43 mg, 0,49 mmol), K2CO3 (135 mg, 0,98 mmol) em DMSO (5 mL) foi agitada a 100 oC por 2 horas. Em seguida H2O (20 ml) foi adicionado a uma mistura e foi extraída com EtOAc (x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 3-cloro-5-morfolinopicolinato de etila como um sólido esbranquiçado (120 mg, 91%). ESI-MS m/z: 270,9 [M+H]+. Exemplo 135 etapa c:
[0340] Uma solução de 3-cloro-5-morfolinopicolinato de etila (120 mg,
0,44 mmol), hidrato de hidrazina (1 mL) em EtOH (3 mL) foi agitada a 80 oC por 1 hora. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 3-cloro-5- morfolinopicolinohidrazida como um sólido esbranquiçado (100 mg, 89%). ESI- MS m/z: 279,0[M+H]+. Exemplo 135 etapa d:
[0341] Exemplo 135 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 21 onde 3-cloro-5- morfolinopicolinohidrazida foi usado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida. ESI-MS m/z: 516,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,28- 3,38 (m, 4H), 3,73-3,75 (m, 4H), 5,15-5,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,33 – 7,36 (m, 2H), 7,44 – 7,55 (m, 6H), 7,66-7,69 (m, 1H), 8,40-8,41 (m, 1H), 9,15-9,17 (m, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 136: Exemplo 136 etapa a:
[0342] Uma solução de ácido 3,5-difluoropicolínico (3,3 g, 20,75 mmol), H2SO4 (5 mL)em EtOH (20 mL) foi agitada por 2 horas a 80 oC. Em seguida solvente foi removido. O resíduo foi diluído com EtOAc e ele foi lavado com salmoura(x2). A camada orgânica foi concentrada para produzir 3,5- difluoropicolinato de etila como um sólido amarelo pálido (3,44 g, 88%). ESI-MS m/z: 188,0 [M+H]+. Exemplo 136 etapa b:
[0343] Uma solução de 3,5-difluoropicolinato de etila (3,1 g, 16,6 mmol), morfolina (1,44 g, 16,6 mmol) e K2CO3 (6,87 g, 49,8 mmol) em DMF (4 mL) e DMSO (6 mL) foi agitada durante a noite sob temperatura ambiente. Ela foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrada para produzir uma mistura de 5-fluoro-3- morfolinopicolinato de etila e o isômero 3-fluoro-5-morfolinopicolinato de etila como um sólido amarelo pálido (3,37 g). ESI-MS m/z: 255,2 [M+H]+. Exemplo 136 etapa c:
[0344] Uma solução da mistura de isômeros da etapa b (3,37 g, 13,3 mmol) e NaOH (796 mg, 19,9 mmol) em THF (10 mL) e H2O (15 mL) foi agitada por 2 horas sob temperatura ambiente. Ela foi ajustada quanto ao pH para 2-3 com HCl e purificada por HPLC preparativa (MeCN/H2O) para produzir 817 mg do composto desejado ácido 5-fluoro-3-morfolinopicolínico como um sólido branco. ESI-MS m/z: 227,0[M+H]+. Exemplo 136 etapa d:
[0345] Uma solução de ácido 5-fluoro-3-morfolinopicolínico (817 mg, 3,62 mmol) e NH2NHBoc (956 mg, 7,24 mol), DIPEA (934 mg, 7,24 mol) e HATU (1,44 g, 3,80 mol) em DMF (10 mL) foi agitada por meia hora sob temperatura ambiente. Ela foi diluída com H2O(x3), extraída com EtOAc e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 2-(5- fluoro-3-morfolinopicolinoil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido branco. ESI-MS m/z: 341,2[M+H]+. Exemplo 136 etapa e:
[0346] Uma solução de 2-(5-fluoro-3-morfolinopicolinoil)hidrazina-1- carboxilato de terc-butila em EA (10 mL) foi adicionado HCl (3 mL, conc.). Em seguida ela foi agitada por meia hora sob temperatura ambiente. Solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 5-fluoro-3-morfolinopicolinohidrazida como um sólido amarelo pálido (293 mg). ESI-MS m/z: 241,0[M+H]+. Exemplo 136 etapa f:
[0347] O composto acima (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) foi feito de várias maneiras, incluindo os procedimentos descritos por Sherrill e Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734), Rittle e Evans (Tetrahedron Lett. 1987, 28, 521-522), e o método descrito abaixo.
[0348] (R)-3-cloro-1-fenilpropan-1-ol puro (12,6 g, 73,8 mmol) foi dissolvido em morfolina (60 mL) e a mistura foi aquecida a 80°C durante a noite. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada, e bombeada no alto vácuo por 3 h. O material (R)-3-morfolino-1-fenilpropan-1- ol (14,0 g, 86%) foi usado diretamente sem purificação adicional. Exemplo 136 etapa g:
[0349] Cloroformato de p-nitrofenila sólido(6,4 g, 41,1 mmol) foi adicionado a uma solução DCM (200 mL) de (R)-3-morfolino-1-fenilpropan-1-ol (7,0 g, 31,6 mmol) e i-Pr2NEt (8,3 mL, 47,4 mmol) e a mistura foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi diluída com DCM, e lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4), concentrada, e purificada via cromatografia em coluna para produzir o material desejado carbonato de (R)-3- morfolino-1-fenilpropil(4-nitrofenila) (10,2 g, 84%) como uma goma amarela que será usada diretamente na próxima etapa. Exemplo 136 etapa h:
[0350] i-Pr2NEt puro (4,1 mL, 23,2 mmol) foi adicionado a uma solução DMF (140 mL) de (4-nitrofenil) carbonato de (R)-3-morfolino-1-fenilpropila (6,9 g, 17,9 mmol) e amina racêmica (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona (4,5 g, 17,9 mmol) e a mistura foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, e lavada com água e salmoura, seca (Na2SO4), concentrada, e purificada via cromatografia em coluna (0-100% EtOAc/hexanos) para produzir o (R)-3-morfolino-1- fenilpropil((S)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3- il)carbamato (3,92 g, 44% de rendimento, primeira região e menos polar) e ((R)- 2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (R)-3- morfolino-1-fenilpropila (3,56 g, 40% de rendimento, segunda região e mais polar) como sólido amarelo claro. ESI MS m/z = 499,2395 [M+H]+ para ((S)-2- oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de R)-3- morfolino-1-fenilpropila e m/z = 499,2379 [M+H]+ para ((R)-2-oxo-5-fenil-2,3- dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (R)-3-morfolino-1- fenilpropila. Exemplo 136 etapa i:
[0351] ((S)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3- il)carbamato de (R)-3-morfolino-1-fenilpropila puro (4,4 g, 8,8 mmol) foi dissolvido em 33% HBr em AcOH (30 mL) e a mistura foi agitada sob temperatura ambiente. Após 2 hs, a mistura se torna heterogênea e uma solução foi resfriada com banho gelado e ajustada ao pH ~ 8 por adição de NaHCO3 aquosa saturada gota a gota. Após o período durante a noite, a sólido branco foi precipitado que foi filtrado, lavado com água fria , MeOH frio e seco sob alto vácuo para fornecer (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona pura (A) (2,81 g, 79% de rendimento) como um sólido branco. ESI MS m/z = 252,1529 [M+H]+. ee% = 98,4% (tempo de retenção 9,39 min, Método A); [α]D = -195,56 (c = 0,19, MeOH). Exemplo 136 etapa j:
[0352] Composto ((R)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 3-il)carbamato de (R)-3-morfolino-1-fenilpropila (2,0 g, 4,0 mmol) foi dissolvido em MeOH (40 mL), e em seguida 25% em peso NaOMe em MeOH (2,2 mL) foi lentamente adicionado. A mistura resultante foi agitada sob temperatura ambiente por 20 hs e confirmada com 1H NMR que a razão de diastereômeros estava próxima 1:1. Diluída com EtOAc, lavada com salmoura, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por combiflash eluindo com 0-10% MeOH/DCM para obter ((S)-2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (R)-3-morfolino-1-fenilpropila (0,90 g, 45% de rendimento) e ((R)-2-oxo-5-fenil- 2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (R)-3-morfolino-1- fenilpropila reciclado (0,84 g, 42% de rendimento). O ((S)-2-oxo-5-fenil-2,3- dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato de (R)-3-morfolino-1- fenilpropila foi resubmetido ao exemplo 136 etapa i para obter a (S)-3-amino-5- fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona desejada. Exemplo 136 etapa k:
[0353] CDI (196 mg, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-3- amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) (276 mg, 1,1 mmol) em MeCN (3 mL) e DMF (0,6 mL), e em seguida foi agitada por 1 hora sob temperatura ambiente. O composto da etapa e (293 mg, 1,2 mmol) foi adicionado e em seguida agitado por 48 horas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir (S)-2-(5-fluoro-3-morfolinopicolinoil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida como um sólido amarelo claro (371 mg). ESI-MS m/z: 518,3 [M+H]+. Exemplo 136 etapa l:
[0354] A uma solução de (S)-2-(5-fluoro-3-morfolinopicolinoil)-N-(2-oxo-5- fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida (371 mg, 0,72 mmol), DMAP (20 mg) e TEA (181 mg, 1,78 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado TsCl (204 mg, 1,07 mmol). Ela foi agitada por 1 hora antes de ser concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (MeCN/H2O) para produzir (S)-3-((5-(5-fluoro-3-morfolinopiridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2- il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona como um sólido branco (122 mg, 34%). ESI-MS m/z: 500,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,07 (s, 1H), 2,85 – 3,07 (m, 4H), 3,61 – 3,78 (m, 4H), 5,17 (d, 1H), 7,06 – 7,81 (m, 9H), 8,34 (d, 1H), 9,21 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplos 137 e 138: Exemplos 137 e 138 etapa a:
[0355] Uma solução de ácido 3,5-difluoropicolínico (1,60 g, 10,0 mol) , morfolina (0,870 g, 10,0 mol) e K2CO3 (2,42 g, 176 mol) em DMSO (15 mL) foi agitada por 1 hora a 100°C. Ela foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir a mistura de ácido 3-fluoro-5- morfolinopicolínico e ácido 5-fluoro-3-morfolinopicolínico como um sólido amarelo (1,90 g, 84%). ESI-MS m/z: 226,1 [M+H]+. Exemplos 137 e 138 etapa b:
[0356] Exemplos 137 e 138 foram preparados usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-fluoro-5- morfolinopicolínico e ácido 5-fluoro-3-morfolinopicolínico foram usados, respectivamente, no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. Exemplo 137: ESI-MS m/z: 500,3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,76 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,61 – 7,17 (m, 9H), 7,82 – 7,62 (m, 1H), 8,36 – 8,22 (m, 1H), 9,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 138: ESI-MS m/z: 500,2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,10 – 2,88 (m, 4H), 3,71 (dd, J = 5,9, 3,3 Hz, 4H), 5,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 – 7,23 (m, 3H), 7,76 – 7,44 (m, 7H), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 139:
[0357] Exemplo 139 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-morfolino-5- (trifluorometil)picolínico, que foi preparado de modo similar a ácido 2-cloro-4- (1H-1,2,4-triazol-1-il) benzóico do Exemplo 128 etapa a, foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 550,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,09 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,73 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 5,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 – 7,44 (m, 3H), 7,44 – 7,65 (m, 5H), 7,66 – 7,80 (m, 1H), 7,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 140:
[0358] Exemplo 140 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5-ciano-3- morfolinopicolínico, que foi preparado de modo similar a ácido 2-cloro-4-(1H- 1,2,4-triazol-1-il) benzóico do Exemplo 128 etapa a, foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 507,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,02-3,04(m, 4H), 3,71-3,73 (m, 4H), 5,19-5,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 – 7,28 (m, 1H), 7,30 – 7,37 (m,5H), 7,42 – 7,90 (m, 1H), 8,00-8,13 (m, 1H), 8,47 (s, 1H), 9,42-9,44 (m, 2H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 141: Exemplo 141 etapa a:
[0359] Uma solução de ácido 3-fluoroisonicotínico (1,30 g, 1,0 mol), piperidina (1,16 g, 13,3 mol) e K2CO3 (2,25 g, 17,6 mol) em DMSO (15 mL) foi agitada por 1 hora a 120°C. Ela foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir ácido 3-(piperidin-1-il)isonicotínico como um sólido branco (1,12 g, 49%). ESI-MS m/z: 207,1 [M+H]+. Exemplo 141 etapa b:
[0360] Exemplo 141 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-(piperidin-1- il)isonicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 480,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 – 7,82 (m, 11H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 142:
[0361] Exemplo 142 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-morfolinoisonicotínico, que foi preparado de modo similar a 3ácido -(piperidin-1-il)isonicotínico do Exemplo 141 etapa a, foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico.
ESI-MS m/z: 482,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,05 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,75 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 5,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 – 7,18 (m, 2H), 7,51 (ddt, J = 14,6, 9,1, 5,2 Hz, 5H), 7,85 – 7,65 (m, 2H), 8,49 (d, J = 37,4 Hz, 2H), 9,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H). Exemplo 143:
[0362] Exemplo 143 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-morfolinopirazina-2- carboxílico, que foi preparado de modo similar a ácido 3-(piperidin-1-il)iso nicotínico do Exemplo 141 etapa a, foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 483,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,27- 3,33(m, 4H), 3,67-3,70 (m, 4H), 5,17-5,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 – 7,28 (m, 1H), 7,30 – 7,36 (m,2H), 7,44 – 7,55 (m, 5H), 8,22-8,23 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,33- 9,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 144: Exemplo 144 etapa a:
[0363] Uma solução de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (855 mg, 5 mmol), K2CO3 (1,38 g, 10 mmol) e morfolina (2 mL) em DMF (20 mL) foi agitada por 3 horas a 130°C. O sólido foi removido por filtração e o solvente foi removido e o resíduo foi lavado com Et2O (50 mL) para produzir ácido 6-metil-2- morfolinonicotínico como um sólido branco (666 mg, 60 %). ESI-MS m/z: 223,1 [M+H]+. Exemplo 144 etapa b:
[0364] Exemplo 144 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 6-metil-2- morfolinonicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI- MS m/z: 496,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,43 (s, 3H), 3,14 (m, 4H), 3,64 – 3,74 (m, 4H), 5,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 – 7,41 (m, 3H), 7,41 – 7,62 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 145: Exemplo 145 etapa a:
[0365] Uma solução de ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (1050 mg, 6 mmol) e morfolina (3 mL) em DMF (15 mL) foi agitada por 1 hora a 120°C. O solvente foi removido para produzir ácido 5-fluoro-2-morfolinonicotínico como um sólido branco (904 mg, 67%). ESI-MS m/z: 227,1 [M+H]+. Exemplo 145 etapa b:
[0366] Uma solução de ácido 5-fluoro-2-morfolinonicotínico (904 mg, 4 mmol) e H2SO4 (2 mL) em EtOH (50 mL) foi agitada por 18 horas a 80oC. Em seguida foi ajustado o pH para 9, extraída com EtOAc(3x), seca Na2SO4, filtrada para produzir 5-fluoro-2-morfolinonicotinato de etila como um sólido branco (762 mg, 75 %). ESI-MS m/z: 255,1 [M+H]+. Exemplo 145 etapa c:
[0367] Uma solução de 5-fluoro-2-morfolinonicotinato de etila (762 mg, 3 mmol) e NH2NH2.H2O (3 mL) em EtOH (10 mL) foi agitada por 18 horas a 80oC. O solvente foi removido e foi lavado com Et2O (20 mL) para produzir 5-fluoro-2- morfolinonicotinohidrazida como um sólido branco (480 mg, 67 %). ESI-MS m/z: 241,2 [M+H]+. Exemplo 145 etapa d:
[0368] Exemplo 145 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 21 onde 5-fluoro-2- morfolinonicotinohidrazida foi usada no lugar de tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida. ESI-MS m/z: 500,1[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,09
(m, 4H), 3,70 (m, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 – 7,45 (m, 3H), 7,42 – 7,75 (m, 6H), 7,94 (m, 1H), 8,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 9,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 146:
[0369] Exemplo 146 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-morfolino-5- (trifluorometil)nicotínico, que foi preparado de modo similar a ácido 3- (piperidin-1-il)isonicotínico do Exemplo 141 etapa a, foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 550,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (d, J = 3,7 Hz, 4H), 3,68 (m, 4H), 5,14 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,19 – 7,39 (m, 3H), 7,41 – 7,57 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,66 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 147: Exemplo 147 etapa a:
[0370] Uma solução de ácido 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzóico (500 mg, 2,5 mol), HATU (1,90 g, 5 mmol), DIPEA (650 mg, 5 mmol) e BnOH (200 uL) em DMF (10 mL) foi agitada por 0,5 hora. A ela foi adicionada água, extraída por EtOAc para produzir 300 mg (bruto) de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoato de benzila como óleo amarelo, que foi usado diretamente na etapa seguinte. Exemplo 147 etapa b:
[0371] Uma solução de 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoato de benzila (300 mg, bruto) em morfolina (5 mL) foi agitada por 1 hora a 100 °C. À mistura foi adicionada água e extraída por EA para produzir composto desejado 4- morfolino-2-(trifluorometil)benzoato de benzila como óleo amarelo (1,07 g, bruto). ESI-MS m/z: 366,2 [M+H]+. Exemplo 147 etapa c:
[0372] Uma solução de 4-morfolino-2-(trifluorometil)benzoato de benzila (1,07 g, bruto) , NH2NH2 .H2O (10 ml) em EtOH (10 mL) foi agitada a 80°C por 1 hora. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado 4-morfolino-2-(trifluorometil)benzohidrazida como um sólido branco (139 mg). ESI-MS m/z: 290,1 [M+H]+. Exemplo 147 etapa d:
[0373] Exemplo 147 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 21 onde 4-morfolino-2- (trifluorometil)benzohidrazida foi usado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida. ESI-MS m/z: 549,2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3,32 –
3,34 (m, 4H), 3,65 – 3,82 (m, 4H), 5,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 – 7,41 (m, 5H), 7,41 – 7,61 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 148: Exemplo 148 etapa a:
[0374] Uma solução de ácido 2-cloro-3-fluorobenzóico (1 g, 5,75 mmol) e H2SO4 (1 mL) em EtOH (10 mL) foram refluxados por 16 horas. Ela foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 2-cloro-3-fluorobenzoato de etila como um óleo amarelo (1,1 g, 95 %). ESI-MS m/z: 202,9[M+H]+. Exemplo 148 etapa b:
[0375] Uma solução de 2-cloro-3-fluorobenzoato de etila (1,1 g, 5,44 mmol) em morfolina (puro) (6 ml) foi agitada durante a noite a 120°C. Ela foi concentrada sob vácuo e o produto bruto foi purificado por TLC preparativa (PE/EA=2/1) para produzir 3-fluoro-2-morfolinobenzoato de etila como sólido amarelo (0,25 g, 18%). ESI-MS m/z: 254,0[M+H]+. Exemplo 148 etapa c:
[0376] Uma solução de 3-fluoro-2-morfolinobenzoato de etila (0,25 g, 0,99 mmol) e NH2NH2. H2O (1 mL) em EtOH (10 mL) foi refluxada durante a noite. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 3-fluoro-2-morfolinobenzohidrazida como um sólido branco (0,16 g, 68%). ESI-MS m/z: 240,0[M+H]+. Exemplo 148 etapa d:
[0377] Exemplo 148 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 21 onde 3-fluoro-2- morfolinobenzohidrazida foi usada no lugar de tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida. ESI-MS m/z: 499,0[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,02 (m, 4H), 3,55 – 3,73 (m, 4H), 5,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 – 7,62 (m, 11H), 7,62 – 7,74 (m, 1H), 9,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplos 149 e 150:
[0378] Exemplos 149 e 150 foram preparados usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-fluoro-6- morfolinonicotínico e ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico, que foram preparados de modo similar a ácido 3-fluoro-5-morfolinopicolínico e ácido 5-
fluoro-3-morfolinopicolínico em Exemplos, 137 e 138, foram usados, respectivamente, no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. Exemplo 137: ESI-MS m/z: 500,5[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,58 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 3,69 (m, 4H), 5,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 – 7,39 (m, 3H), 7,41 – 7,57 (m, 5H), 7,58 – 7,74 (m, 1H), 8,01 (m 1H), 9,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 138: ESI-MS m/z: 500,5[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,09 – 3,23 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,21 – 7,40 (m, 3H), 7,39 – 7,59 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,45(s, 0,35H), 9,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 151: Exemplo 151 etapa a:
[0379] Uma solução de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico, que foi preparado de forma semelhante a ácido 5-fluoro-2-morfolinnicotínico descrito no Exemplo 145 etapa a, (280 mg, 1,22 mmol), hidrazinacarboxilato de terc- butila (161 mg, 1,22 mmol), HATU (464 mg, 1,22 mmol) e DIPEA (0,34 mL, 2,04 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada por 1 hora sob temperatura ambiente. Ela foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 2-(6-fluoro-2-morfolinonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido branco (400 mg, 96%). ESI-MS m/z: 341,2 [M+H]+. Exemplo 151 etapa b:
[0380] Uma solução de 2-(6-fluoro-2-morfolinonicotinoil)hidrazina-1- carboxilato de terc-butila (400 mg, 1,18 mmol) e HCl conc. (0,4 mL) em EA (2 mL) foi agitada por 1 hora. Ela foi concentrada, ajustada para PH=7-8 com NaHCO3 aquosa saturada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 6-fluoro-2- morfolinonicotinohidrazida como um sólido amarelo pálido (210 mg,75%). ESI- MS m/z: 241,2 [M+H]+. Exemplo 151 etapa c:
[0381] CDI (160 mg, 0,96 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-3- amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) do Exemplo 136 etapas f e/ou i(242 mg, 0,96 mmol), em MeCN (3 mL) e DMF (0,6 mL), e em seguida agitada por 1 hora sob temperatura ambiente. Em seguida 6-fluoro-2- morfolinonicotinohidrazida (210 mg, 0,88 mmol) foi adicionada e em seguida agitada por 48 horas sob temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir (S)-2-(6-fluoro-2-morfolinonicotinoil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida como um sólido amarelo claro (300 mg). ESI-MS m/z: 518,2 [M+H]+. Exemplo 151 etapa d:
[0382] Uma solução de (S)-2-(6-fluoro-2-morfolinonicotinoil)-N-(2-oxo-5- fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida (300 mg, 0,58 mmol), TsCl (166 mg, 0,87 mmol) e TEA (117 mg, 1,16 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada por 1 hora antes de ser concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (MeCN/H2O) para produzir (S)-3-((5-(6-fluoro- 2-morfolinopiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona como um sólido branco (59mg, 20%). ESI-MS m/z: 500,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,11 – 3,23 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,18 – 7,38 (m, 3H), 7,41 – 7,59 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 9,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 152: Exemplo 152 etapa a:
[0383] Uma solução de ácido 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzóico (1,0 g, 0,35 mol), H2SO4 (3 mL) em EtOH (10 mL) foi agitada por 4 horas a 80°C. Ela foi diluída com água, extraída com EA(x3), lavada com salmoura (x2). A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir 869 mg (bruto) de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila como óleo amarelo, que foi usado diretamente na etapa seguinte. ESI-MS m/z: 304,2 [M+H]+. Exemplo 152 etapa b:
[0384] Uma solução do composto da etapa 1 (869 mg, 2,87 mmol) e NH2NH2.H2O (5 mL) em EtOH (15 mL) foi refluxada 13 horas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como um sólido branco (651 mg, 78%). ESI-MS m/z: 290,1 [M+H]+. Exemplo 152 etapa c:
[0385] CDI (180 mg, 0,80 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-3- amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) do Exemplo 136 etapas f e/ou i (200 mg, 0,80 mmol) em MeCN (3 mL) e DMF (0,6 mL) e em seguida agitada por 1 hora. O composto da etapa b (315 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e em seguida agitado por 72 horas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como um sólido amarelo claro (283 mg, 63%). ESI-MS m/z: 567,3 [M+H]+. Exemplo 152 etapa d:
[0386] Uma solução do composto da etapa c (283 mg, 0,50 mmol), TsCl (285 mg, 0,75 mmol) e TEA (0,5 mL) em DCM (5 mL) foi agitada por 16 horas antes de ser concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (MeCN/H2O) para produzir o composto-título como um sólido amarelo claro (205 mg, 75%). ESI-MS m/z: 549,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,95 (dd, J = 6,3, 3,0 Hz, 4H), 3,71 (dd, J = 5,7, 3,5 Hz, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 – 7,63 (m, 10H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,86 – 7,98 (m, 1H), 9,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 153: Exemplo 153 etapa a:
[0387] A solução morfolina (0,85 g, 9,8 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionada gota a gota a 2,6-dicloronicotinato de metila (2 g, 9,8 mmol) em DMF (100 mL). Ela foi agitada por 1 hora sob temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água, extraída com EA(x3) e lavada com salmoura (x2). A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi cromatografado (sílica gel, PE:EA =10:1) para produzir 6-cloro-2-morfolinonicotinato de metila como sólido amarelo claro (0,6 g, 24 %). ESI-MS m/z: 257,2 [M+H]+. Exemplo 153 etapa b:
[0388] Uma solução de 6-cloro-2-morfolinonicotinato de metila (0,6 g, 2,34 mmol), Zn(CN)2 (0,54 g, 4,68 mmol), Pd(PPh3)4 (0,53 g, 0,46 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada por 2 horas a 80 °C sob nitrogênio. Ela foi diluída com EA e lavada com água (x2). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por TLC preparativa (PE/EA=3:1) para produzir 6-ciano-2- morfolinonicotinato de metila. ESI-MS m/z: 248,2[M+H]+. Exemplo 153 etapa c:
[0389] Uma solução de 6-ciano-2-morfolinonicotinato de metila, LiOH (0,1 g, 2,68 mmol) em THF (5 mL) e água (2 mL) foi agitada sob temperatura ambiente por 5 horas. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir ácido 6-ciano-2-morfolinonicotínico como um sólido branco (0,4 g). ESI-MS m/z: 234,2 [M+H]+. Exemplo 153 etapa d:
[0390] Exemplo 153 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 151 onde ácido 6-ciano-2- morfolinonicotínico foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS m/z: 507,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,21 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 5,19 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,50 (m, 5H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H), 10,91 (s, 1H). Exemplo 154:
Exemplo 154 etapa a:
[0391] Uma solução do composto 1 (940 mg, 4 mmol) e H2SO4 (2 mL) em EtOH (20 mL) foi agitada por 18 horas a 80°C. Em seguida ela foi ajustada para PH 8~9, extraída com EA(3x), seca Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir composto desejado como um sólido branco (1052 mg, 100 %). ESI-MS m/z: X [M+H]+. Exemplo 154 etapa b:
[0392] Uma solução do composto da etapa a (526 mg, 2 mmol), ácido ciclopropilborônico (860 mg, 10 mmol), Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0,2 mmol) e K2CO3 (550 mg, 4 mmol) em dioxano (12 mL) foi aquecida a 70°C por microondas por 1,5 horas. Em seguida ela foi vertida em água e extraída com EA(3x). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como óleo marrom. (315 mg, 70%). ESI-MS m/z: 225,9 [M+H]+. Exemplo 154 etapa c:
[0393] Uma solução do composto da etapa b (315 mg,1,4 mmol) em morfolina (10 mL) foi agitada por 2 horas a 80 oC. Os solventes foram removidos e ela foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como óleo marrom. (331 mg, 86%). ESI-MS m/z: 277,2 [M+H]+. Exemplo 154 etapa d:
[0394] Exemplo 154 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 6-ciclopropil-2- morfolinonicotinato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 522,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 0,87 – 1,13 (m, 4H), 2,04 (m, 1H), 3,22 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 4,82 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 – 7,71 (m, 9H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H). Exemplo 155: Exemplo 155 etapa a:
[0395] Uma solução do ácido 2-cloro-6-oxo-1, 6-dihidropiridina-3- carboxílico (1,0 g, 5,78 mmol), H2SO4 (5 mL) em EtOH (20 mL) foi agitada a 80 oC por 4 horas. Em seguida H2O (100 mL) foi adicionado a uma mistura e foi extraída com EA(x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 2-cloro-6-oxo-1,6- dihidropiridina-3-carboxilato de etila como óleo amarelo (950 mg, 81%). ESI-MS m/z: 201,9 [M+H]+. Exemplo 155 etapa b:
[0396] Uma solução de 2-cloro-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de etila (402 mg, 2,0 mmol) em morfolina (5 mL) foi agitada a 100 oC por 2 horas. Em seguida H2O (20 mL) foi adicionado a uma mistura e foi extraída com EA(x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 2-morfolino-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3- carboxilato de etila as óleo amarelo (450 mg, 89%). ESI-MS m/z: 253,0 [M+H]+. Exemplo 155 etapa c:
[0397] Uma solução de 2-morfolino-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3- carboxilato de etila (400 mg, 1,58 mmol), iodometano (1127 mg, 7,93 mmol), t- BuONa (303 mg, 3,16 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada sob temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida H2O (20 mL) foi adicionado a uma mistura e foi extraída com EA(x3). A camada orgânica foi seca e purificada por flash para produzir 1-metil-2-morfolino-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de etila como óleo amarelo (320 mg, 76%). ESI-MS m/z: 267,0 [M+H]+. Exemplo 155 etapa d:
[0398] Exemplo 155 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 1-metil-2-morfolino-6-oxo-1,6- dihidropiridina-3-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 512,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,21-3,23 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 3,67-3,70 (m, 4H), 3,88 (s,1H), 5,12- 5,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,40-6,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26-7,37 (m, 3H), 7,44 – 7,57(m, 5H), 7,65 – 7,68 (m, 1H), 7,70-7,86 (m, 1H), 9,01-9,04 (m, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 156: Exemplo 156 etapa a:
[0399] 2-morfolino-6-oxo-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de etila, do Exemplo 155 etapa b, (500 mg, 1,98 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e resfriado em banho gelado. NaH (105 mg, 2,62 mmol) foi adicionado e em seguida SEMCl (420 mg, 2,52 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente agitada por 2 horas. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (20 mL ×3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para produzir 2-cloro-6-oxo-1-((2-
(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridina-3-carboxilato de etila como óleo amarelo (510 mg, 67 %). ESI-MS m/z: 383,2 [M+H]+. Exemplo 156 etapa b:
[0400] Uma solução de 2-cloro-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6- dihidropiridina-3-carboxilato de etila (510 mg, 1,33 mmol) e NH2NH2.H2O (10 mL) em EtOH (10 mL) foi refluxada por 5 horas. A mistura foi em seguida resfriada a temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 2- cloro-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridina-3-carbohidrazida como um sólido amarelo (300 mg, 61%). ESI-MS m/z: 369,2 [M+H]+. Exemplo 156 etapa c:
[0401] CDI (132 mg, 0,81 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)-3- amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) do Exemplo 136 etapas f e/ou i (186 mg, 0,74 mmol) em MeCN (3 mL) e DMF (0,6 mL) e em seguida agitado por 1 hora. Em seguida 2-cloro-6-oxo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridina-3-carbohidrazida (300 mg, 0,81 mmol) foi adicionado e em seguida agitado por 72 horas e em seguida purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir (S)-2-(2-morfolino-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6- dihidropiridina-3-carbonil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida como um sólido esbranquiçado (300 mg, 63%). ESI-MS m/z: 646,4 [M+H]+. Exemplo 156 etapa d:
[0402] Uma solução de (S)-2-(2-morfolino-6-oxo-1-((2- (trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6-dihidropiridina-3-carbonil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3- dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida (300 mg, 0,46 mmol), TsCl (132,8 mg, 0,69 mmol), DMAP(20 mg) e TEA (0,5 mL) em DCM (5 mL) foi agitada por 2 horas e em seguida foi concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir (S)-3-((5-(2-morfolino-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6- dihidropiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona como um sólido amarelo (200 mg, 69%). ESI-MS m/z: 628,4 [M+H]+. Exemplo 156 etapa e:
[0403] (S)-3-((5-(2-morfolino-6-oxo-1-((2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1,6- dihidropiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (200 mg, 0,32 mmol) foi dissolvido em DCM (8 mL) e resfriado a 0 °C e TFA (4 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 1 hora e em seguida concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM e em seguida concentrado por dois ciclos. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir (S)-3-((5-(2-morfolino-6-oxo-1,6-
dihidropiridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona como um sólido branco (51 mg, 32%). ESI-MS m/z: 498,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,12 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,65 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 – 7,39 (m, 3H), 7,39 – 7,59 (m, 5H), 7,60 – 7,78 (m, 2H), 8,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). Exemplo 157:
[0404] Exemplo 157 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 151 onde ácido 4-ciano-2- morfolinobenzóico, que foi preparado no Exemplo 131, foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS m/z: 506,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,94-2,97 (m, 4H), 3,67-3,74 (m, 4H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 -7,75 (m, 11H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 158: Exemplo 158 etapa a:
[0405] Uma solução de 2-cloro-5-ciano-6-metilnicotinato de etila (1 g, 4,5 mmol) e K2CO3 (1,24 g, 9 mmol) em morfolina (5 mL) foi agitada por 3 horas a 100 oC. Ela foi diluída com água e extraída com EA(x3). A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel com EtOAc/PE para produzir 970 mg do composto desejado como sólido amarelo. ESI-MS m/z: 276,2 [M+H]+. Exemplo 158 etapa b:
[0406] Uma solução do composto da etapa 1 (100 mg, 0,36 mmol), LiOH.H2O (31 mg, 0,73 mmol), em THF (5 mL) e água (2 mL) foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. Em seguida ajustado o pH para 2 por 0,5 M HCl. Solvente foi removido. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como um sólido rosa (80 mg, 89%). ESI-MS m/z: 248,2 [M+H]+. Exemplo 158 etapa c:
[0407] Exemplo 158 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 151 onde ácido 5-ciano-6-metil-2- morfolinonicotínico foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS m/z: 521,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,55 (s, 3H), 3,33 – 3,40 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 – 7,42 (m, 3H), 7,39 – 7,59 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 159:
Exemplo 159 etapa a:
[0408] Uma solução de ácido 4-fluoro-2-morfolinobenzóico, preparada no Exemplo 127 etapa a (2,25 g, 10 mmol) e H2SO4 (10 mL) em EtOH (50 mL) foi agitada por 18 horas a 80 oC. O solvente foi removido, H2O(100 mL) foi adicionado e foi extraído com EA(3x). A camada de água foi ajustada para o PH 9~10 e extraída com EA(3x). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para produzir 4-fluoro-2-morfolinobenzoato de etila como um sólido branco (1270 mg, 50%). ESI-MS m/z: 254,1 [M+H]+. Exemplo 159 etapa b:
[0409] Exemplo 159 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 4-fluoro-2-morfolinobenzoato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 499,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 2,94 – 3,04 (m, 4H), 3,77 – 3,87 (m, 4H), 5,30 (s, 1H), 6,82 – 7,02 (m, 2H), 7,23 – 7,83 (m, 10H). Exemplo 160:
Exemplo 160 etapa a:
[0410] Uma solução do 5-bromo-3-fluoropicolinato de metila (1,0 g, 4,29 mmol), K2CO3 (1,2 g, 8,58 mmol) em morfolina (10 mL) foi agitada a 120 oC por 2 horas. Em seguida H2O (150 mL) foi adicionada a uma mistura e foi extraída com EA(x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como óleo amarelo (950 mg, 74%). ESI-MS m/z: 300,9 [M+H]+. Exemplo 160 etapa b:
[0411] Uma solução do composto da etapa a (900 mg, 3,00 mmol), Pd(PPh3)4 (693 mg, 0,60 mmol), Zn (CN)2 (696 mg, 6,00 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a 120 oC por 2 horas. Em seguida H2O (20 ml) foi adicionado a uma mistura e foi extraída com EA(x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como óleo amarelo (330 mg, 44%). ESI-MS m/z: 248,2 [M+H]+. Exemplo 160 etapa c:
[0412] Exemplo 160 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-ciano-3-morfolinopicolinato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 507,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,02-3,04 (m, 4H), 3,71-3,73 (m, 4H), 5,19-5,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,44 – 7,55(m, 5H), 7,65 – 7,70(m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,72 (s, 1H),9,42-9,45 (m, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 161: Exemplo 161 etapa a:
[0413] A uma solução de 5-cloropirazina-2-carboxilato de metila (1,0 g, 5,79 mmol) e morfolina (756 mg, 8,69 mmol) em DMSO (10 mL) foi adicionado K2CO3 (2,4 g, 17,4 mmol). A mistura foi aquecida a 100 ºC por 4 horas e em seguida resfriada a temperatura ambiente. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (20 mLx3). A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL). Ela foi em seguida seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (850 mg) que foi usado na próxima etapa diretamente. ESI-MS m/z: 224,1 [M+H]+.
Exemplo 161 etapa b:
[0414] Exemplo 161 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-morfolinopirazina-2- carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 483,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,62 – 3,79 (m, 8H), 5,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 – 7,80 (m, 9H), 8,42 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,83 – 10,93 (m, 1H). Exemplo 162: Exemplo 162 etapa a:
[0415] Uma solução de 4-cloro-2-(trifluorometil)pirimidina-5-carboxilato de etila (0,5 g, 1,97 mmol) em morfolina (5 mL) foi agitada por 1 hora sob temperatura ambiente. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (PE:EA =2:1) para produzir composto desejado como sólido amarelo claro (0,6 g, 100%). ESI-MS m/z: 306,2 [M+H]+. Exemplo 162 etapa b:
[0416] Uma solução do composto da etapa 1 (600 mg, 1,97 mmol), LiOH (189 mg, 7,88 mmol) em THF (5 mL) e água (5 mL) foram agitados a 70 oC por 3 horas. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como um sólido branco (0,45 g, 82 %). ESI-MS m/z: 278,1 [M+H]+. Exemplo 162 etapa c:
[0417] Exemplo 162 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 151 onde ácido 4-morfolino-2- (trifluorometil)pirimidina-5-carboxílico foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2- morfolinonicotínico. ESI-MS m/z: 551,6 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,50 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 5,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 – 7,42 (m, 3H), 7,42 – 7,62 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 163: Exemplo 163 etapa a:
[0418] Uma mistura de 2-aminopiridina (940 mg, 10 mmol) e solução de glioxalato de etila (50% de solução em tolueno) (2 mL, 10 mmol) foi agitada sob temperatura ambiente por 2 min. THF (20 mL) e DABCO (1,12 g, 10 mmol) fora mem seguida adicionados. A mistura de reação foi resfriada a 0–5 °C e TMSCN (1,25 mL, 1 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida sob irradiação de microondasa 120 °C. Após conclusão de uma reação (monitorada por TLC, 15 min), o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado (600 mg) como óleo amarelo. ESI-MS m/z: 206,0 [M+H]+. Exemplo 163 etapa b:
[0419] Uma solução do composto da etapa a (600 mg, 2,92 mmol), 1- bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (1,01g, 4,39 mmol) e Cs2CO3 (2,85 g, 8,76 mmol) em DMA (20 mL) foi agitada por 4 horas a 120 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como um sólido amarelo (500 mg). ESI-MS m/z: 276,2 [M+H]+. Exemplo 163 etapa c:
[0420] Exemplo 163 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 3-morfolinoimidazo[1,2- a]piridina-2-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 521,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,34 (s, 1H), 7,08 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,26 – 7,33 (m, 1H), 7,34 – 7,70 (m, 10H), 8,46 (dt, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H).
Exemplo 164: Exemplo 164 etapa a:
[0421] Uma solução de 1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (1,0 g, 5,41 mmol) e Pd/C (200 mg) em MeOH (60 mL) foi agitada por 1 hora a 25 oC. Pd/C foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir composto desejado como um sólido branco (800 mg, 95%). Exemplo 164 etapa b:
[0422] Uma solução do composto da etapa a (775 mg, 5 mmol), 1-cloro-2- (2-cloroetoxi)etano (1420 mg, 10 mmol), KI (1660 mg, 10 mmol) e K2CO3 (2070 mg,15 mmol) em DMF (60 mL) foi agitada por 3 horas a 120 oC. O solvente foi removido e ela foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como um sólido amarelo claro. (450 mg, 40%). ESI-MS m/z: 226,0 [M+H]+. Exemplo 164 etapa c:
[0423] Exemplo 164 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 1-metil-4-morfolino-1H- pirazol-3-carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 485,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,94 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,86 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 5,09 – 5,19 (m, 1H), 7,23 – 7,41 (m, 3H), 7,38 – 7,75 (m, 7H), 9,05 (m, 1H), 10,91 (s, 1H). Exemplo 165: Exemplo 165 etapa a:
[0424] Uma solução de 4-cloropirimidina-5-carboxilato de etila (0,90 g, 5,0 mmol) em morfolina (5 mL) foi agitada por 1 hora sob temperatura ambiente. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (PE:EA =2:1) para produzir composto desejado como sólido amarelo claro (869 mg, 74 %). ESI-MS m/z: 238,1 [M+H]+. Exemplo 165 etapa b:
[0425] Exemplo 165 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-morfolinopirimidina-5- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 483,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,69 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 3,81 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 5,14 (d, J = 8,4 Hz,
1H), 7,21 – 7,42 (m, 3H), 7,42 – 7,61 (m, 5H), 7,61 – 7,75 (m, 1H), 8,75 (s, 2H), 9,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 166:
[0426] Exemplo 166 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)pirimidina-5-carboxilato de etila, que foi preparado de modo similar a 2-morfolinopirimidina-5-carboxilato de etila, no Exemplo 165 etapa a, foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 509,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,84 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 2H), 3,16 (dd, J = 13,4, 2,5 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 4,37 – 4,55 (m, 2H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 – 7,40 (m, 3H), 7,43 – 7,58 (m, 5H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 2H), 9,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,82 – 11,07 (m, 1H). Exemplo 167: Exemplo 167 etapa a:
[0427] A solução morfolina (0,79 g) em DMF (20 mL) foi adicionada gota a gota a 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato de etila (2 g, 9,1 mmol) em DMF (100 mL). Ela foi agitada por 1 hora sob temperatura ambiente. A mistura foiu diluída com água, extraída com EA(x3), lavada com salmoura (x2). A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi cromatografado (sílica gel, PE:EA =10:1) para produzir composto desejado como sólido amarelo claro (1,0 g, 41 %). ESI- MS m/z: 272,2 [M+H]+. Exemplo 167 etapa b:
[0428] Uma solução do composto da etapa a (0,8 g, 3,0 mmol), ácido ciclopropilborônico (360 mg, 4,2 mmol), Pd(DtBPF)Cl2 (196 mg, 0,3 mmol) e Cs2CO3 (1,47 g, 4,5 mmol) em dioxano (30 mL) foi agitada por 3 horas a 100 oC sob nitrogênio. Ela foi diluída com EA, lavada com água (x2). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por TLC preparativa (PE/EA=3:1) para produzir composto desejado como um sólido amarelo (420 mg, 50 %). ESI-MS m/z: 278,2 [M+H]+. Exemplo 167 etapa c:
[0429] Uma solução do composto da etapa b (400 mg, 1,44 mmol), LiOH (140 mg, 5,78 mmol) em MeOH (2mL) e água (2 mL) foi agitada sob temperatura ambiente por 5 horas. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como um sólido branco (200 mg, 50 %). ESI- MS m/z: 250,2 [M+H]+. Exemplo 167 etapa d:
[0430] Exemplo 167 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 151 onde ácido 2-ciclopropil-4- morfolinopirimidina-5-carboxílico foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2- morfolinonicotínico. ESI-MS m/z: 523,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 – 1,10 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 3,37 (q, J = 3,6 Hz, 4H), 3,64 (m, 4H), 5,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 – 7,41 (m, 3H), 7,41 – 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 168:
[0431] Exemplo 168 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-bromo-3- morfolinopicolinato de metila, preparado no Exemplo 160 etapa a, foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 560,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,72 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 – 7,60 (m, 8H), 7,69 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (d, J = 12,7 Hz, 1H). Exemplo 169:
Exemplo 169 etapa a:
[0432] Uma solução de 5-bromo-3-morfolinopicolinato de metila, preparado no Exemplo 160 etapa a, (753 mg, 2,5 mmol), K2CO3 (1,73 g, 12,5 mmol), ácido ciclopropilborônico (1,07 g,12,5 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (183 mg,0,25 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitada por 1 hora a 80 oC no microondas. Ela foi concentrada sob vácuo e diluída com água (100 mL). A solução resultante foi extraída com EA (100 mLx3). A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir 1,0 g (bruto) do composto desejado, que foi usado diretamente na etapa seguinte. ESI-MS m/z: 263,0 [M+H]+. Exemplo 169 etapa b:
[0433] Exemplo 169 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-ciclopropil-3- morfolinopicolinato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 522,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,89 (dt, J = 6,8, 3,3 Hz, 2H), 1,07 (dt, J = 8,6, 3,2 Hz, 2H), 2,04 (tt, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H), 2,98 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,70 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 5,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 – 7,41 (m, 4H), 7,44 – 7,58 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,8 Hz,
1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplos 170 e 171: Exemplos 170 e 171 etapa a:
[0434] Uma solução de ácido 2,4,6-trifluorobenzóico (2,00 g, 10,1 mmol), H2SO4 (3 mL, 6 mmol) em EtOH (10 mL) foi agitada por 12 horas a 80 oC. Ela foi diluída com água, extraída com EA(x3), lavada com salmoura (x2). A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir 2,34 g (bruto) o composto desejado como óleo amarelo, que foi usado diretamente na etapa seguinte. ESI- MS m/z: need [M+H]+. Exemplos 170 e 171 etapa b:
[0435] Uma solução de 2,4,6-trifluorobenzoato de etila (2,34 g, 11,5 mmol), morfolina (999 mg, 11,5 mmol) e K2CO3 (2,76 g, 20,0 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada por 12 horas a 100 oC. Ela foi diluída com água, extraída com EA(x3), lavada com salmoura (x2). A camada orgânica foi seca e concentrada para produzir 2,31 g (bruto) de mistura do composto desejado como óleo amarelo, que foi usado diretamente na etapa seguinte. ESI-MS m/z: 272,1 [M+H]+. Exemplos 170 e 171 etapa c:
[0436] Uma solução do composto da etapa b (2,31 g, 2,94 mmol) e NaOH (500 mg) em MeOH (5 mL) e água (5 mL) foi agitada por 5 horas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como um sólido branco (1,79 g, 86%). ESI-MS m/z: 244,1 [M+H]+. Exemplos 170 e 171 etapa d:
[0437] Exemplos 170 e 171 foram preparados usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 151 onde ácido 2,6-difluoro-4- morfolinobenzóico e ácido 2,4-difluoro-6-morfolinobenzóico, respectivamente, foram usados no lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. Exemplo 170: ESI-MS m/z: 517,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3,30 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 7,25 – 7,38 (m, 3H), 7,43 – 7,58 (m, 5H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 171: ESI-MS m/z: 517,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,91 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,61 (q, J = 3,9 Hz, 4H), 5,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 – 7,12 (m, 2H), 7,21 – 7,42 (m, 3H), 7,42 – 7,61 (m, 5H), 7,64 – 7,77 (m, 1H), 9,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 172:
Exemplo 172 etapa a:
[0438] Uma solução de 2-cloro-4-morfolinopirimidina-5-carboxilato de etila, preparada de modo similar ao método descrito no Exemplo 145(0,54 g, 2 mmol), 1H-pirazole(0,27 g, 4 mmol) e Cs2CO3 (1,30 g, 4 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada por 1 hora sob temperatura ambiente. Ela foi diluída com água e extraída com EA(x3). A camada orgânica foi concentrada para produzir sólido amarelo (0,6 g, 99%). ESI-MS m/z: 304,1 [M+H]+. Exemplo 172 etapa b:
[0439] Uma solução do composto da etapa a (0,6 g, 1,98 mmol), LiOH (71 mg, 2,97 mmol), em THF (10 mL) e água (2 mL)foi agitada sob temperatura ambiente por 16 horas. O solvente foi removido e o produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como um sólido branco (200 mg, 37 %). ESI-MS m/z: 276,2 [M+H]+. Exemplo 172 etapa c:
[0440] Exemplo 172 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 151 onde ácido 4-morfolino-2-(1H- pirazol-1-il)pirimidina-5-carboxílico foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2- morfolinonicotínico. ESI-MS m/z: 549,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,53 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 5,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 – 6,67 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,46 – 7,55 (m, 5H), 7,63 – 7,73 (m, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 173:
[0441] Exemplo 173 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 151 onde ácido 4-morfolino-2-(1H-1,2,4- triazol-1-il)pirimidina-5-carboxílico, que foi preparado de modo similar a ácido 4-morfolino-2-(1H-pirazol-1-il)pirimidina-5-carboxílico, descrito no Exemplo 172 etapa b, foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS m/z: 550,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,55 (m, 4H), 3,69 (d, J = 4,7 Hz, 4H), 5,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,19 – 7,41 (m, 3H), 7,42 – 7,62 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,91 (s, 1H). Exemplo 174: Exemplo 174 etapa a:
[0442] Uma solução de 5-bromo-2-cloronicotinato de metila (5,0 g, 20,0 mmol) em morfolina (20 mL) foi agitada por 1 hora a 120 oC. Ela foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir o composto desejado como sólido amarelo (5,4 g, 90%). ESI-MS m/z: 302,9 [M+H]+. Exemplo 174 etapa b:
[0443] Uma solução do composto da etapa a (1,3 g, 4,3 mmol), LiOH (517 mg, 21,6 mmol) em THF/H2O (10 mL) (1/1) foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. A solução foi ajustada ao valor de pH 4 com 3N HCl e extraída com EA. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir o produto desejado como um sólido esbranquiçado (1,1 g, 88%). ESI-MS m/z: 287,0 [M+H]+. Exemplo 174 etapa c:
[0444] Uma solução do composto da etapa b (1,1 g, 3,83 mmol), hidrazinacarboxilato de terc-butila (607 mg, 4,59 mmol), HATU (1,75 g, 4,60 mmol), DIPEA (1,48 g, 11,49 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada sob temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir o produto desejado como um sólido esbranquiçado (1,3 g, 85%). ESI-MS m/z: 403,2 [M+H]+. Exemplo 174 etapa d:
[0445] Uma solução do composto da etapa c (1,3 g, 3,24 mmol), Zn(CN)2 (752 mg, 6,28 mmol), Pd(PPh3)4 (750 mg, 0,62 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 120 oC por 1 hora. A solução foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) formando 2-(5-ciano-2- morfolinonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido esbranquiçado (1,0 g, 89%). ESI-MS m/z: 348,3 [M+H]+. Exemplo 174 etapa e:
[0446] Exemplo 174 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 151. 2-(5-ciano-2- morfolinonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila foi usado no lugar de 2- (6-fluoro-2-morfolinonicotinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butila. ESI-MS m/z: 507,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,30-3,40 (m, 4H), 3,65-3,67 (m, 4H), 5,14-5,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26 – 7,30 (m, 1H), 7,33 – 7,36 (m, 2H), 7,44-7,55 (m, 5H), 7,65 – 7,69 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,69 – 8,70 (m, 1H), 9,22- 9,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 175: Exemplo 175 etapa a:
[0447] O 5-bromo-2-cloronicotinato de metila (1,2 g, 4,8 mmol) e ciclopropil trifluoroborato de potássio (2,13 g, 14,4 mmol) foi dissolvido em AcOH (30 mL) e água (30 mL). TFA (0,36 mL, 4,8 mmol) foi adicionada. A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 20 minutos. Mn(OAc)3·2H2O (11,6 g, 43,2 mmol) foi adicionada e a mistura foi aquecida a 70 °C sob atmosfera N2. Após 48 horas, a mistura foi resfriada a temperatura ambiente e solução Na2CO3 saturada foi adicionada e em seguida sólido foi removido por filtração. O filtrado foi extraído com EA (200 mL×3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE: EA = 100:1 to 50:1) para produzir o produto desejado como sólido branco (269 mg,) e o material de partida (696 mg). ESI-MS m/z: 292,0 [M+H]+. Exemplo 175 etapa b:
[0448] O composto da etapa a (269 mg, 0,92 mmol) foi dissolvido em morfolina (3 mL) e foi aquecido a 100 ºC por 1 hora. Água foi adicionada (10 mL) e a mistura foi extraída com EA (20 mL×3) e a fase orgânica combinada foi seca e concentrada para produzir o produto desejado como um óleo amarelo (400 mg,). ESI-MS m/z: 343,1 [M+H]+. Exemplo 175 etapa c:
[0449] O composto da etapa b (400 mg, 1,17 mmol) foi dissolvido em THF
(3 mL) e água (1 mL). LiOH (56 mg, 2,34 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 50 ºC durante a noite. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e 6M de solução HCl foram adicionados para ajustar o pH para 3 e em seguida concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (300 mg, 78%). ESI-MS m/z: 327,0 [M+H]+. Exemplo 175 etapa d:
[0450] O composto da etapa c (300 mg, 0,92 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) e BocNHNH2 (242 mg, 1,83 mmol) foi adicionado. HATU (697 mg, 1,83 mmol) e DIPEA (0,3 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 2 horas. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (15 mL×3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel (PE/EA = 3/1) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (350 mg, 86%). ESI- MS m/z: 441,0 [M+H]+. Exemplo 175 etapa e:
[0451] A uma solução sob agitação do composto da etapa 4 (350 mg, 0,79 mmol) e Zn(CN)2 (183 mg, 1,58 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (183,28 mg, 0,158 mmol). A mistura foi aquecida a 120 ºC por 1 hora sob atmosfera N2. Em seguida ela foi resfriada a temperatura ambiente, solução FeSO4 saturada foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (50 mL ×3). A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por silicacromatografia em gel para produzir o composto desejado como um sólido amarelo (290 mg, 95%). ESI-MS m/z: 388,4 [M+H]+. Exemplo 175 etapa f:
[0452] Exemplo 175 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 151; 2-(5-ciano-6-ciclopropil-2- morfolinonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila foi usado no lugar de 2- (6-fluoro-2-morfolinonicotinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butila. ESI-MS m/z: 547,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 – 1,23 (m, 4H), 2,24 – 2,48 (m, 1H), 3,18 – 3,43 (m, 4H), 3,64 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 5,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 – 7,61 (m, 8H), 7,68 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 176:
[0453] Exemplo 176 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 151; 2-(5-ciano-6-etil-2- morfolinonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila, que foi preparado de modo similar a 2-(5-ciano-6-ciclopropil-2-morfolinonicotinoil)hidrazina-1- carboxilato de terc-butila como descrito no Exemplo 175 etapa e, foi usado no lugar de 2- (6-fluoro-2-morfolinonicotinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc- butila. ESI-MS m/z: 535,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (m, 3H),
2,84 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 5,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 – 7,39 (m, 3H), 7,40 – 7,59 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 177: Exemplo 177 etapa a:
[0454] Uma solução do composto 5-amino-1-metil-1H-pirazol-4- carboxilato de etila (1,69 g, 10 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (3,45 g, 15 mmol) e Cs2CO3 (9,77 g, 30 mmol) em DMA (30 mL) foi agitada durante a noite a 120 °C. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado 700mg (bruto). ESI-MS m/z: 240,1 [M+H]+. Exemplo 177 etapa b:
[0455] Exemplo 177 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 1-metil-5-morfolino-1H- pirazol-4-carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 485,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 3,19 (dd, J = 5,7, 3,5 Hz, 4H), 3,83 (d, J = 6,5 Hz, 7H), 5,29 (s, 1H),
7,26 – 7,39 (m, 2H), 7,39 – 7,48 (m, 3H), 7,49 – 7,59 (m, 3H), 7,64 – 7,69 (m, 1H), 7,83 (s, 1H). Exemplo 178: Exemplo 178 etapa a:
[0456] Uma solução de ácido 1-metil-4-nitro-1H-pirazol-5-carboxílico (1,03 g, 6 mmol), EtBr (3 mL) e K2CO3 (1,66 g, 12 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada por 1 hora a 60 oC. Em seguida ela foi vertida em água e extraída com EA(3x) para produzir composto desejado como um sólido amarelo claro. (995 mg, 83 %). ESI-MS m/z: 200,2 [M+H]+. Exemplo 178 etapa b:
[0457] Uma solução do composto da etapa a (995 mg, 5 mmol) e Pd/C (200 mg) em EtOH (50 mL) foi agitada por 3 horas a 25 oC. Pd/C foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para produzir composto desejado como um sólido marrom claro. (845 mg, 100%). ESI-MS m/z: 170,2 [M+H]+. Exemplo 178 etapa c:
[0458] Uma solução do composto da etapa b (845 mg, 5 mmol), 1-bromo-
2-(2-bromoetoxi)etano (2,3 g, 10 mmol), NaI(1,5 g, 10 mmol) e K2CO3 (2,8 g, 20 mmol) em DMA (50 mL) foi agitada por 3 horas a 120 oC. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como óleo marrom. (720 mg, 60%). ESI-MS m/z: 240,2 [M+H]+. Exemplo 178 etapa d:
[0459] Exemplo 178 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 1-metil-4-morfolino-1H- pirazol-5-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 485,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,84 – 2,93 (m, 4H), 3,64 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 5,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 – 7,62 (m, 9H), 7,63 – 7,75 (m, 1H), 9,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 179: Exemplo 179 etapa a:
[0460] Uma solução de 3-aminobenzofuran-2-carboxilato de etila (1,03 g, 5 mmol) e NaH (480 mg, 12 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada por 0,5 hora a 0 o C. Em seguida 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,38 g, 6 mmol) foi adicionado a uma mistura, sob agitação por 1 hora sob temperatura ambiente H2O (50 mL) e extraído com EA(3x). A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como óleo marrom claro. (530 mg, 40 %). ESI-MS m/z: 276,2 [M+H]+. Exemplo 179 etapa b:
[0461] Exemplo 179 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 3-morfolinobenzofuran-2- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 521,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 5,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 – 7,75 (m, 12H), 7,86 – 8,00 (m, 1H), 9,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 180: Exemplo 180 etapa a:
[0462] Uma solução de 3-aminotieno[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila (500 mg, 2,25 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,38 g, 6 mmol) e
Cs2CO3 (1,63 g, 5 mmol) em DMA (30 mL) foi agitada por 3 horas a 80 oC. H2O (50 mL) foi adicionado e foi extraída com EA(3x). A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como óleo marrom claro. (500 mg, 76 %). ESI-MS m/z: 293,2 [M+H]+. Exemplo 180 etapa b:
[0463] Exemplo 180 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 3-morfolinotieno[2,3- b]piridina-2-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 538,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 – 3,17 (m, 4H), 3,77 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 5,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 – 7,42 (m, 6H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 9,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 181: Exemplo 181 etapa a:
[0464] Uma solução de 3-amino-1-metil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila
(500 mg, 2,95 mmol), Cs2CO3 (2,9 g, 8,87 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (1,37 g, 5,90 mmol) em DMA (10mL) foi agitada a 120 oC durante a noite. Em seguida H2O (20 mL) foi adicionado a uma mistura, e foi extraído com EA(x3). A camada orgânica foi seca e purificada por flash para produzir composto desejado como óleo amarelo (610 mg, 87%). ESI-MS m/z: 240,0 [M+H]+. Exemplo 181 etapa b:
[0465] Exemplo 181 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 1-metil-3-morfolino-1H- pirazol-4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 485,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,14-3,15 (m, 4H), 3,65-3,67 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 5,07-5,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 3H), 7,45-7,51 (m, 6H), 8,04 (s, 1H), 8,90-8,93 (m, 1H), 10,86-11,07 (m, 1H). Exemplo 182: Exemplo 182 etapa a:
[0466] Uma solução de 3-amino-5-bromotiofeno-2-carboxilato de metila
(880 mg, 3,72 mmol), Cs2CO3 (3,64 g, 11,16 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (1,73 g, 7,45 mmol) em DMA (10 mL) foi agitada a 80 oC durante a noite. Em seguida H2O (20 ml) foi adicionado a uma mistura e foi extraído com EA(x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como óleo amarelo (540 mg, 48%). ESI-MS m/z: 307,9 [M+H]+. Exemplo 182 etapa b:
[0467] Exemplo 182 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-bromo-3-morfolinotiofeno- 2-carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 566,9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,06-3,07 (m, 4H), 3,64-3,70 (m, 4H), 5,09-5,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,41-7,49 (m,5H), 7,51-7,68 (m, 1H), 9,11- 9,13 (m, 1H), 10,94-10,99 (m, 1H). Exemplo 183:
[0468] Exemplo 183 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5-cianotiofeno-2- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 427,1 [M+H]+. Exemplo 184:
[0469] Exemplo 184 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-(pirrolidin-1-il) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 465,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,98 (q, J = 4,7, 3,1 Hz, 4H), 3,35 (q, J = 4,7, 3,1 Hz, 4H), 5,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,32 – 6,78 (m, 2H), 7,22 – 7,42 (m, 3H), 7,42 – 7,59 (m, 5H), 7,58 – 7,77 (m, 3H), 8,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 185:
[0470] Exemplo 185 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-fluoro-5- metoxipicolínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 455,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (s, 3H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 – 7,39 (m, 3H), 7,40 – 7,58 (m, 5H), 7,60 – 7,72 (m, 2H), 8,32 (m, 1H), 9,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 186:
[0471] Exemplo 186 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-(2-metil-2H-tetrazol-5- il) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z:
478,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,45 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 – 7,40 (m, 3H), 7,41 – 7,59 (m, 5H), 7,63 – 7,73 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 187:
[0472] Exemplo 187 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-metilbenzo[d]tiazol-6- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 467,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,59 – 7,40 (m, 5H), 7,39 – 7,20 (m, 3H), 5,16 (s, 1H), 2,83 (s, 3H). Exemplo 188:
[0473] Exemplo 188 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde isobutyric acid foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 362,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,02 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 – 7,41 (m, 3H), 7,38 – 7,58 (m, 5H), 7,65 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 189:
[0474] Exemplo 189 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido piválico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 376,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (s, 9H), 5,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 – 7,37 (m, 3H), 7,39 – 7,58 (m, 5H), 7,65 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 190:
[0475] Exemplo 190 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido butírico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 362,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,64 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 – 7,58 (m, 8H), 7,65 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 191:
[0476] Exemplo 191 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-metoxiacético foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 364,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,29 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 5,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 –
7,38 (m, 3H), 7,38 – 7,59 (m, 5H), 7,63-7,68 (m, 1H), 9,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 192:
[0477] Exemplo 192 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4,4,4-trifluorobutanóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 416,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,58 – 2,81 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 8,7, 6,5 Hz, 2H), 5,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 – 7,38 (m, 3H), 7,38 – 7,60 (m, 5H), 7,63-7,68 (m, 1H), 8,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 193:
[0478] Exemplo 193 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-cianopropanóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 373,1 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,04 (s, 1H), 7,18 – 7,37 (m, 3H), 7,38 – 7,58 (m, 5H), 7,62-7,67 (m, 1H), 8,88 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 194:
[0479] Exemplo 194 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-(metilsulfonil) acético foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 412,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,13 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 5,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 – 7,40 (m, 3H), 7,38 – 7,59 (m, 5H), 7,63-7,68 (m, 1H), 9,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 195:
[0480] Exemplo 195 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 1-metilciclopropano-1- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 374,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,77 – 0,92 (m, 2H), 1,00 – 1,10 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 5,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 – 7,58 (m, 8H), 7,61-7,67 (m, 1H), 8,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 196:
[0481] Exemplo 196 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido ciclobutanocarboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 374,3 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,79 – 2,12 (m, 2H), 2,13 – 2,39 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 5,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 – 7,58 (m, 8H), 7,65 (m, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 197:
[0482] Exemplo 197 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido ciclopentanocarboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 388,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 – 1,83 (m, 6H), 1,87 – 2,07 (m, 2H), 3,08 – 3,25 (m, 1H), 5,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 – 7,37 (m, 3H), 7,38 – 7,58 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 198:
[0483] Exemplo 198 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido (R)-tetrahidrofurano-2- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 390,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,82 – 2,30 (m, 4H), 3,74 – 3,86 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 – 7,38 (m, 3H), 7,38 – 7,71 (m, 6H), 8,93 (m, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 199:
[0484] Exemplo 199 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-fenilpropanóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 424,4 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,90 – 3,09 (m, 4H), 5,02 (s, 1H), 7,14 – 7,71 (m,
14H), 8,73 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 200:
[0485] Exemplo 200 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 5-ciano-6-metilpicolínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 436,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,73 (s, 3H), 5,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 – 7,40 (m, 3H), 7,40 – 7,59 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 201:
[0486] Uma solução de Exemplo 7 (0,2 g, 0,48 mmol), K2CO3 (0,13 g, 0,96 mmol) MeI (68 mg, 0,48 mmol) em DMF (3 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 6 hs, ela foi diluída com EA e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para produzir o produto desejado como um sólido branco (31,2 mg, 15,2 %). ESI-MS m/z: 428,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,44 (s, 3H), 5,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 – 7,62 (m, 9H), 7,77 (m, 2H), 7,83 – 7,96 (m, 2H), 9,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H). Exemplo 202:
[0487] Exemplo 202 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-(3-(trifluorometil)-1H- pirazol-1-il) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI- MS m/z: 530,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 – 7,59 (m, 9H), 7,61 – 7,76 (m, 3H), 7,94 – 8,06 (m, 3H), 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 203:
[0488] Exemplo 203 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3,3,3-trifluoropropanóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 402,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,11 (q, J = 10,7 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 – 7,59 (m, 8H), 7,65 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 204:
[0489] Exemplo 204 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 1-fluorociclopropano-1- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z:
370,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 – 1,34 (m, 2H), 1,49 – 1,63 (m, 2H), 5,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 – 7,39 (m, 3H), 7,42 – 7,62 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 9,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 205:
[0490] Exemplo 205 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido (S)-2,2- dimetilciclopropano-1-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 388,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,94- 1,00 ( m, 5H ), 1,18 (s, 3H), 1,86-1,90 (m, 1H), 5,03-5,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24 – 7,34 (m, 3H), 7,44 – 7,55 (m, 5H), 7,64 – 7,68 (m, 1H), 8,70-8,73 (m, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 206:
[0491] Exemplo 206 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3,3-dimetilciclobutano-1- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 402,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,10 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,99 – 2,16 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 5,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 – 7,38 (m, 3H), 7,41 – 7,58 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 207:
[0492] Exemplo 207 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido (S)-tetrahidrofurano-2- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 390,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,93-2,01 (m, 2H), 2,15-2,22 (m, 2H), 3,79-3,83 (m, 2H), 4,93-5,08 (m, 2H),7,25 – 7,35 (m, 3H), 7,44 – 7,53 (m, 5H), 7,64 – 7,68 (m, 1H), 8,93-8,96 (m, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 208:
[0493] Exemplo 208 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2,2-dimetil-3- fenilpropanóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 452,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 – 1,30 (m, 6H), 2,91 (s, 2H), 5,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 – 7,02 (m, 2H), 7,15 – 7,38 (m, 6H), 7,42 – 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 209: Exemplo 209 etapa a:
[0494] Uma solução de 3-amino-1-(4-metoxibenzil)-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona, do Exemplo 91 etapa b, (0,37 g, 1 mmol), TCDI (196 mg, 1,1 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada por 0,5 horas. 4- fluorobenzohidrazida (169 mg, 1,1 mmol) foi adicionado e em seguida feita agitação por 3 horas. EDCI (764 mg, 4 mmol) foi adicionado e em seguida feita agitação por 1 hora a 60 oC. Em seguida ela foi purificada por flash para fornecer produto como a sólido branco (0,3 g, 56%). ESI-MS m/z: 534,3 [M+H]+. Exemplo 209 etapa b:
[0495] Uma solução do composto da etapa a (0,3 g, 0,56 mmol), K2CO3 (0,15 g, 1,12 mmol) MeI (95 mg, 0,68 mmol) em DMF (5 mL). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 6 hs, ela foi diluída com EA e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca e concentrada para fornecer produto como a sólido amarelo (0,3 g, 98 %). ESI-MS m/z: 548,5 [M+H]+. Exemplo 209 etapa c:
[0496] A mistura do composto da etapa b (200 mg, 0,37 mmol) e AlCl3 (490 mg, 3,7 mmol) em anisol (5 mL) foi aquecida a 70 oC por 3 h sob N2. Solvente foi removido. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer produto como sólido amarelo claro (79,6 mg, 50,4%). ESI-MS m/z: 428,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,55 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,25 – 7,45 (m, 5H), 7,46 – 7,64 (m, 5H), 7,65 – 7,77 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 11,06 (s, 1H).
Exemplo 210:
[0497] Exemplo 210 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-(4-metilpiperazin-1-il) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico ESI-MS m/z: 494,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,15 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,75 (dd, J = 6,0, 3,6 Hz, 4H), 5,10 – 5,19 (m, 1H), 7,08 – 7,73 (m, 14H), 7,82 (s, 1H), 8,99 – 9,09 (m, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 211:
[0498] Exemplo 211 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 6-(1H-pirazol-1-il) nicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 482,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,22 – 7,59 (m, 8H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 212:
[0499] Exemplo 212 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-(1H-imidazol-1-il) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 462,1 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 – 7,20 (m, 1H), 7,24 – 7,61 (m, 8H), 7,63 – 7,90 (m, 5H), 7,98 – 8,11 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 213:
[0500] Exemplo 213 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-(1H-imidazol-1-il) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 378,1 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,49 (s, 6H), 2,44 (s, 1H), 5,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 7,22 – 7,43 (m, 3H), 7,41 – 7,61 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,92 – 10,99 (s, 1H). Exemplo 214:
[0501] Exemplo 214 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3,3-difluorociclobutano- 1-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z:
410,1 [M+H]+. H-NMR-PH-ETA-A1-426-0: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,75 – 3,17 (m, 4H), 3,55 (dddd, J = 11,1, 9,3, 5,3, 3,8 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 – 7,38 (m, 3H), 7,38 – 7,59 (m, 5H), 7,65 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 215:
[0502] Exemplo 215 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido tetrahidrofurano-3- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 390,1 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 – 2,31 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,70 – 3,91 (m, 3H), 3,97 (m, 1H), 5,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 – 7,40 (m, 3H), 7,41 – 7,61 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,51 (s, 0,2H), 8,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H). Exemplo 216:
[0503] Exemplo 216 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-fluoro-4-(1H-1,2,4- triazol-1-il) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI- MS m/z: 481,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 – 7,59 (m, 8H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,78 – 7,94 (m, 2H), 8,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 217:
[0504] Exemplo 217 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-metil-4-(1H-1,2,4- triazol-1-il) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI- MS m/z: 477,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 5,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 – 7,74 (m, 10H), 7,80 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 218:
[0505] Exemplo 218 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-metil-4-(1H-1,2,4- triazol-1-il) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI- MS m/z: 477,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,67 (s, 3H), 5,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 – 7,43 (m, 3H), 7,44 – 7,64 (m, 5H), 7,64 – 7,78 (m, 1H), 7,95 (d, J = 16,1 Hz, 3H), 8,31 (s, 1H), 9,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 219:
[0506] Exemplo 219 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-metoxi-4-(4-metil-1H-
imidazol-1-il) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 506,2 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,18 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 – 7,81 (m, 13H), 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 220:
[0507] Exemplo 220 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-((tetrahidro-2H-piran-4- il)oxy) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 496,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (dtd, J = 13,3, 9,0, 4,1 Hz, 2H), 1,91 – 2,09 (m, 2H), 3,51 (ddd, J = 11,7, 9,5, 2,8 Hz, 2H), 3,88 (dt, J = 11,4, 4,6 Hz, 2H), 4,70 (td, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 – 7,43 (m, 3H), 7,42 – 7,62 (m, 5H), 7,63 – 7,84 (m, 3H), 9,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 221:
[0508] Exemplo 221 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido pirrolidina-3-carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 489,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,98 (dt, J = 12,8, 7,0 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J = 12,9, 8,7, 6,4 Hz, 1H), 2,99 (q, J = 8,2, 6,8 Hz, 3H), 3,27 (dd, J = 11,1, 7,8 Hz, 1H), 3,43 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 5,04 – 5,10 (m, 1H), 7,24 – 7,39 (m, 3H), 7,43 – 7,59
(m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Exemplo 222:
[0509] Exemplo 222 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 7-azaspiro[3,5]nonano-2- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 443,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 1,75 (dd, J = 7,2, 3,9 Hz, 2H), 2,03 (ddd, J = 12,6, 8,3, 2,2 Hz, 2H), 2,18 – 2,29 (m, 2H), 2,86 (dt, J = 34,9, 5,5 Hz, 4H), 3,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 – 7,40 (m, 3H), 7,42 – 7,59 (m, 5H), 7,66 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H). Exemplo 223:
[0510] Exemplo 223 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-metilpirrolidina-3- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 403,3 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,88 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,94 – 3,16 (m, 3H), 3,23 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 – 7,40 (m, 3H), 7,41 – 7,61 (m, 5H), 7,61 – 7,73 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,10 (s, 1H). Exemplo 224:
[0511] Exemplo 224 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-(4-metilpiperazin-1- il)benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 494,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,18 (s, 3H), 2,38 (d, J = 5,4 Hz, 4H), 2,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 – 7,22 (m, 2H), 7,23 – 7,41 (m, 3H), 7,41 – 7,59 (m, 6H), 7,59 – 7,75 (m, 2H), 9,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 225:
[0512] Exemplo 225 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 6-(1H-1,2,4-triazol-1-il) nicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 464,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (s, 1H), 7,20 – 7,39 (m, 3H), 7,39 – 7,61 (m, 5H), 7,60 – 7,72 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,34 – 8,53 (m, 2H), 8,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 226:
[0513] Exemplo 226 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-(piridin-4-il) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 473,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 – 7,37 (m, 5H), 7,38 – 7,58 (m, 6H), 7,66 (tdd, J = 6,8, 3,6, 1,7 Hz, 3H), 7,84 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 8,46 – 8,56 (m, 2H), 8,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 227:
[0514] Exemplo 227 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde piperidin-4-il-L-prolina foi usada no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 472,3 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (m, 2H), 1,82 (m, 6H), 2,09 (m, 1H), 2,62 – 2,79 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 3,00 (m, 4H), 4,06 – 4,16 (m, 1H), 5,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 – 7,40 (m, 3H), 7,51 (q, J = 7,9, 6,9 Hz, 5H), 7,61 – 7,74 (m, 1H), 8,37 – 8,44 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H). Exemplo 228:
[0515] Uma solução de Exemplo 227 (188 mg, 0,4 mmol), HCHO (0,5 mL), NaBH(OAc)3 (212 mg, 1,0 mmol) em THF (20 mL) foi agitada por 1 hora a 50 oC. Extraída com EA(3x), seca Na2SO4 , filtrada e purificada por HPLC preparativa (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como um sólido amarelo (10 mg, 26 %). ESI-MS m/z: 486,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 –
1,46 (m, 2H), 1,63 – 1,96 (m, 8H), 2,10 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,68 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 7,22 – 7,39 (m, 3H), 7,40 – 7,73 (m, 6H), 8,78 (m, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 229:
[0516] Exemplo 229 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-(2-metoxietoxi) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 470,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,27 (s, 3H), 3,61 – 3,72 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 5,6, 3,8 Hz, 2H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,16 – 7,39 (m, 4H), 7,41 – 7,57 (m, 6H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 5,0, 1,8 Hz, 2H), 9,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 230: Exemplo 230 etapa a:
[0517] Uma solução de 3-amino-1-(4-metoxibenzil)-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona, do Exemplo 91 etapa b, (1,0 g, 2,70 mmol), benzaldeído (314 mg, 2,96 mmol), peneiras moleculares 4 A (10 g) e MgSO4 (10 g) em 50 mL de DCM, foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite sob N2. Em seguida o sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para fornecer produto bruto, que foi usado diretamente na etapa seguinte. ESI-MS m/z: 460,3 [M+H]+. Exemplo 230 etapa b:
[0518] Uma solução do composto da etapa a (1,0 g, 2,18 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada a NaHMDS (2,4 mL) em THF (5 mL) a -70 oC sob N2. Após agitação por 5 minutos, MeI (340 mg, 2,40 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -70 oC por 2 hs, depois foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Ela foi arrefecida por salmoura e solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em 2N HCl (10 mL) e MeOH (5 mL). A mistura foi agitada por 30 minutos, basificada por 2N NaOH e extraída com EtOAc. Ela foi purificada por coluna de sílica gel para fornecer produto como sólido estanho (160 mg). ESI-MS m/z: 386,1 [M+H]+. Exemplo 230 etapa c:
[0519] A uma solução do composto da etapa b (150 mg, 0,39 mmol) e Et3N (79 mg, 0,78 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado tiofosgênio (49 mg, 0,43 mmol) a 0 oC. Após agitação por 2 h a 0 oC, 4-fluorobenzohidrazida (200 mg, 1,3 mmol) foi adicionado. Ela foi agitada por mais uma hora antes de ser concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para fornecer produto como sólido amarelo (70 mg). ESI-MS m/z: 582,4 [M+H]+.
Exemplo 230 etapa d:
[0520] A mistura do composto da etapa c (70 mg, 0,12 mmol) e EDCI (44 mg, 0,24 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida a 60 oC por 1 hora. Em seguida ela foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para fornecer produto como sólido amarelo (48 mg). ESI-MS m/z: 548,4 [M+H]+. Exemplo 230 etapa g:
[0521] A mistura do composto da etapa d (48 mg, 0,087 mmol) e AlCl3 (200 mg, 1,5 mmol) em anisol (5 mL) foi aquecida a 70 oC por 5 hs sob N2. Solvente foi removido. O resíduo foi purificado por TLC preparativa para fornecer produto como sólido amarelo (6 mg). ESI-MS m/z: 428,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (s, 3H), 7,05 – 7,31 (m, 3H), 7,34 – 7,62 (m, 8H), 7,75 – 7,90 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 231:
[0522] Exemplo 231 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-(1H-imidazol-1-il) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 462,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,15 ( s, 1H ), 7,16 (s, 1H), 7,24-
7,28 (m, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H),7,45 – 7,48 (m, 2H), 7,51– 7,55 (m, 3H), 7,60 – 7,65 (m, 1H), 7,67-7,69 (m, 3H), 7,86-7,89 (m, 2H), 7,93-7,95 (m,1H), 8,39 (s, 1H), 11,03-11,04 (s, 1H). Exemplo 232:
[0523] Exemplo 232 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 6-(1H-imidazol-1-il) nicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 463,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (s, 1H), 5,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 – 7,74 (m, 11H), 7,97 – 8,07 (m, 2H), 8,36 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 233:
[0524] Exemplo 233 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-(4H-1,2,4-triazol-4-il) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 463,0 [M+H]+. H-NMR-PH-ETA-A1-433-0: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 – 7,60 (m, 8H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,86 – 8,04 (m, 4H), 9,23 (s, 3H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 234:
[0525] Exemplo 234 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-(2-(dimetilamino)etoxi) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 483,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,18 (s, 6H), 2,63 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 5,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,16 – 7,59 (m, 10H), 7,61 – 7,73 (m, 2H), 8,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 235:
[0526] Exemplo 235 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-((piridin-2- ilmetil)amino)benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 496,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,60 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 – 6,83 (m, 2H), 7,22 – 7,81 (m, 14H), 8,02 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,51 – 8,60 (m, 1H), 9,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 236:
Exemplo 236 etapa a:
[0527] Uma solução de 4-hidroxibenzoato de metila (1,52 g, 10 mmol), 2- metoxietanol (1,52 g, 20 mmol), DIAD (5 mL) e PPh3 (5 mL) em THF (50 mL) foi agitada durante a noite sob temperatura ambiente. Ela foi usada diretamente na etapa seguinte. ESI-MS m/z: 211,2 [M+H]+. Exemplo 236 etapa b:
[0528] NaOH (50 mL, 3,0 M) foi adicionado a uma mistura de reação na etapa a, e em seguida foi agitada por 4 horas sob temperatura ambiente. Ela foi concentrada, e extraída com EA (x3) e lavada com salmoura (x2). As camadas de água foram combinadas e ajustadas ao pH 1-2 com HCl, e em seguida extraídas com EA (x3) e lavada com salmoura (x2). As camada orgânicas foram combinadas e concentradas para produzir composto desejado como um sólido branco (900 mg, 46%). ESI-MS m/z: 196,8 [M+H]+. Exemplo 236:
[0529] Exemplo 236 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-(2-metoxietoxi) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 470,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (s, 3H), 3,58 – 3,73 (m, 2H), 4,08 – 4,24 (m, 2H), 5,14 (d, 1H), 7,05 – 7,18 (d, 2H), 7,18 – 7,38 (m, 3H), 7,40 –
7,57 (m, 5H), 7,56 – 7,87 (m, 3H), 9,03 (d, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 237:
[0530] Exemplo 237 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-(4-metilpiperazin-1-il) nicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 495,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,16 (s, 6H), 2,36 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,15 (dd, J = 5,6, 3,7 Hz, 4H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,22 – 7,60 (m, 8H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 238:
[0531] Exemplo 238 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido (R)-2-(metilamino)-2- fenilacético foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 439,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,24 (s, 3H), 4,84 (s, 1H), 5,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 – 7,58 (m, 13H), 7,65 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,82 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H). Exemplo 239:
[0532] Exemplo 239 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-((tetrahidro-2H-piran-4- il)oxy)benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 496,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (ddt, J = 11,6, 7,9, 4,7 Hz, 2H), 1,88 (dd, J = 12,4, 6,4 Hz, 2H), 3,38 – 3,51 (m, 2H), 3,81 (dt, J = 10,2, 4,6 Hz, 2H), 4,71 (tt, J = 7,4, 3,7 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 – 7,59 (m, 10H), 7,60 – 7,74 (m, 2H), 9,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 240:
[0533] Exemplo 240 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-(1,1- dioxidotiomorfolino) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 529,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (s, 4H), 3,38 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 5,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 – 7,39 (m, 5H), 7,42 – 7,58 (m, 6H), 7,64 – 7,81 (m, 2H), 9,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 241:
[0534] Exemplo 241 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-(piperidin-1-il) nicotínico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 480,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (d, J = 7,4 Hz, 6H), 3,10 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 5,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,21 – 7,39 (m, 3H), 7,40 – 7,59 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 242:
[0535] Exemplo 242 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-morfolinonicotinato de etila, que foi preparado de modo similar a 3-morfolinopicolinato de etila no Exemplo 132 etapa b, foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 482,1980 [M+H]+. Exemplo 243:
[0536] Exemplo 243 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 161 onde cis-2,6-dimetilmorfolina e 2-
cloro-4-fluorobenzoato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5- cloropirazina-2-carboxilato de metila, respectivamente. ESI-MS m/z: 543,3 [M+H]+. Exemplo 244:
[0537] Exemplo 244 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 161 onde (1R,5S)-3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octano e 2-cloro-4-fluorobenzoato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5-cloropirazina-2-carboxilato de metila, respectivamente. ESI-MS m/z: 541,3 [M+H]+. Exemplo 245: Exemplo 245 etapa a:
[0538] Uma solução de 2-fluoronicotinato de metila (1 g, 6,5 mmol), (R)-3- metilmorfolina (722 mg, 7,2 mmol) e K2CO3 (1,79 g, 13,0 mmol) em DMSO (5 mL) foi agitada por 1 hora a 100 oC. Ela foi diluída com água, extraída com EA(x3), lavada com salmoura(x2), as camadas orgânicas foram combinadas, secas, concentradas para produzir 1,2 g (bruto) do composto desejado como óleo incolor, que foi usado diretamente na etapa seguinte. ESI-MS m/z: 237,1
[M+H]+. Exemplo 245 etapa b:
[0539] Uma solução do composto da etapa a (1,2 g, 5,0 mol) e NH2NH2.H2O (5 mL) em EtOH (10 mL) foi refluxada 2 horas. Ela foi concentrada e purificada por HPLC preparativa (MeCN/H2O) para produzir o composto desejado como um sólido branco (1 g, 83%). ESI-MS m/z: 237,1 [M+H]+. Exemplo 245 etapa c:
[0540] Exemplo 245 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 21 onde (R)-2-(3- metilmorfolino)nicotinohidrazida foi usado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida. ESI-MS m/z: 496,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (m, 3H), 3,03-3,04(m, 1H), 3,24-3,25(m, 1H), 3,38 – 3,79 (m, 5H), 5,15 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,41 – 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,33 – 8,41 (m, 1H), 9,15 (m, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 246:
[0541] Exemplo 246 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 245 onde 3,3-difluoropiperidina foi usado no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 516,5 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,83 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,93 – 2,14 (m, 2H), 3,18 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,43 – 3,58 (m, 2H), 5,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,22 – 7,61 (m, 8H), 7,62 – 7,74 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 9,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 247:
[0542] Exemplo 247 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 245 onde (S)-3-metoxipirrolidina foi usada no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,5 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,84 – 2,01 (m, 2H), 3,10 – 3,50 (m, 7H), 3,96 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,21 – 7,39 (m, 3H), 7,39 – 7,60 (m, 5H), 7,60 – 7,77 (m, 2H), 8,26 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 248:
[0543] Exemplo 248 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 245 onde (1S,4S)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptano foi usado no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 494,5 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,78 (s, 2H), 2,68 (m, 1H), 3,27 – 3,40 (m, 1H), 3,70 – 3,83 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,70 – 4,80 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,21 – 7,39 (m, 3H), 7,49 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (m,
1H), 8,27 (m, 1H), 9,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 249:
[0544] Exemplo 249 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 245 onde 1,4-oxazepano foi usado no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,83 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,53 – 3,64 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 5,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,21 – 7,39 (m, 3H), 7,40 – 7,59 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 9,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 250:
[0545] Exemplo 250 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 160 onde 3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octano e 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI MS m/z = 576,2 [M+H]+. Exemplo 251:
[0546] Exemplo 251 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 160 onde 8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octano e 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI MS m/z = 576,2 [M+H]+. Exemplo 252:
[0547] Exemplo 252 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 160 onde 2-cloro-6-metilnicotinato de metila foi usado no lugar de 5-bromo-3-fluoropicolinato de metila. ESI MS m/z = 496,2 [M+H]+. Exemplo 253:
[0548] Exemplo 253 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 160 onde 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foi usado no lugar de 5-bromo-3- fluoropicolinato de metila. ESI-MS m/z: 550,2 [M+H]+. Exemplo 254:
[0549] Exemplo 254 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 245 onde 4-metoxipiperidina foi usada no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 510,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,53 (m, 2H), 1,85 (s, 1H), 2,85 – 2,99 (m, 2H), 3,23 (s, 6H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,21 – 7,59 (m, 8H), 7,67 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 9,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 255:
[0550] Exemplo 255 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 245 onde piperidin-4-ol foi usado no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,47 (m, 2H), 1,68 – 1,81 (m, 2H), 2,83 – 2,97 (m, 2H), 3,57 – 3,70 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 5,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,21 – 7,40 (m, 3H), 7,39 – 7,59 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 9,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 256:
[0551] Exemplo 256 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 245, onde 4-fluoropiperidina foi usada no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 498,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,72 – 1,88 (m, 4H), 1,94 (d, J = 19,8 Hz, 4H), 3,11 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 5,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,32 (m, 6H), 7,39 – 7,62 (m, 10H),
7,67 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 8,33 (m, 2H), 9,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 10,97 (s, 2H). Exemplo 257:
[0552] Exemplo 257 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 245, onde (R)-3-metoxipirrolidina foi usado no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,94 (m, 2H), 3,09 – 3,50 (m, 7H), 3,96 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,21 – 7,39 (m, 3H), 7,39 – 7,60 (m, 5H), 7,60 – 7,77 (m, 2H), 8,26 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 258:
[0553] Exemplo 258 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 245, onde 3-metoxiazetidina foi usada no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 482,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,19 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 4,02 – 4,26 (m, 3H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,21 – 7,40 (m, 3H), 7,39 – 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,28 (m, 1H), 9,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 259:
[0554] Exemplo 259 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 245, onde 3,3-difluoroazetidina foi usado no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 488,4 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,41 (m, 4H), 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,21 – 7,78 (m, 9H), 7,97 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 9,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 260:
[0555] Exemplo 260 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 245, onde piperidina-4-carbonitrila foi usada no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 505,3 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,77 – 2,03 (m, 4H), 3,03 (m, 3H), 3,31 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,16 (s, 1H),7,04 (m, 1H), 7,22 – 7,40 (m, 3H), 7,40 – 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,34 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,80 (s, 1H). Exemplo 261:
[0556] Exemplo 261 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado para preparar o Exemplo 245, onde (S)-3-metilmorfolina foi usado no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 1,02 (m, 3H), 2,99 – 3,09 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,52 – 3,82 (m, 4H), 5,18 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,43 – 7,59 (m, 5H), 7,64 – 7,71 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 9,13 – 9,34 (m, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 262:
[0557] Exemplo 262 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 245 onde (R)-2-metilmorfolina foi usado no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,06 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,53 – 2,62 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,55 – 3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 1H), 5,12 – 5,18 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,22 – 7,41 (m, 3H), 7,42 – 7,57 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,25 – 8,36 (m, 1H), 9,09 – 9,20 (m, 1H). Exemplo 263:
[0558] Exemplo 263 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 245 onde (S)-2-metilmorfolina foi usado no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,57 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,58 – 3,93 (m, 3H), 5,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 – 8,51 (m,
1H), 9,18 (m, 1H), 10,83 – 11,23 (m, 1H). Exemplo 264:
[0559] Exemplo 264 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 245 onde (1R,4R)-2-oxa-5- azabiciclo[2,2,1]heptano foi usado no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 494,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,79 (s, 2H), 2,71 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,70 – 3,90 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,24 – 7,41 (m, 3H), 7,44 – 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 9,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 265:
[0560] Exemplo 265 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 245 onde 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano foi usado no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 508,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,72-1,79 (m, 2H), 1,81-1,84 (m, 2H), 3,48-3,50 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 3,96-4,03(m, 2H), 5,14-5,16 (d, J=8,0, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,44-7,53 (m, 5H), 7,54-7,55(m, 1H), 7,65- 7,69 (m, 1H), 7,89-7,92 (m,1H), 8,29-8,30-9,42 (m, 1H), 9,14-9,16 (d, J=8,0, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 266:
[0561] Exemplo 266 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 245 onde 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano foi usado no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 508,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 – 1,80 (m, 2H), 1,89 (dd, J = 7,4, 4,6 Hz, 2H), 3,01 (dt, J = 12,5, 2,2 Hz, 2H), 3,28 (dd, J = 11,4, 3,3 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 4,4, 2,3 Hz, 2H), 5,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 18,4, 7,4, 1,3 Hz, 3H), 7,41 – 7,60 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 267:
[0562] Exemplo 267 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 245 onde (3aR,6aS)-hexahidro-1H-furo[3,4- c]pirrol foi usado no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 508,5 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,90 (dq, J = 7,5, 4,1 Hz, 2H), 3,16 (ddd, J = 10,8, 5,9, 3,1 Hz, 2H), 3,37 – 3,60 (m, 4H), 3,80 (dd, J = 8,7, 6,2 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 18,6, 7,8 Hz, 3H), 7,42 – 7,63 (m, 5H), 7,63 – 7,84 (m, 2H), 8,30 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 268:
[0563] Exemplo 268 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 160 onde 4-metoxipiperidina e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5- bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI-MS m/z: 578,2 [M+H]+. Exemplo 269:
[0564] Exemplo 269 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 160 onde 4-fluoropiperidina e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5- bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI-MS m/z: 566,2 [M+H]+. Exemplo 270:
[0565] Exemplo 270 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 245 onde 5,6,7,8-tetrahidro-[1,2,4]triazolo[1,5- a]pirazina foi usado no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 519,2
[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,68 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 5,13 (s, 1H), 7,12 – 7,74 (m, 10H), 7,96 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H). Exemplo 271:
[0566] Exemplo 271 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 160 onde 3-metoxiazetidina e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5- bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI MS m/z = 550,1830 [M+H]+. Exemplo 272: Exemplo 272 etapa a:
[0567] Em um frasco seco em estufa, 2-metil-5-bromotiazol-4-carboxilato de metila (0,5 g, 2,12 mmol) foi dissolvido em morfolina (4 ml, 46,4 mmol) e vedado. A reação foi aquecida a 60 °C e agitada durante a noite. A mistura de reação foi concentrada, removendo o excesso de morfolina. O produto bruto foi adicionado a uma coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 100% para produzir 2-metil-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de metila
(0,126 g, 25 % de rendimento) como um sólido branco. ESI MS m/z = 243,1 [M+H]+. Exemplo 272 etapa b:
[0568] Exemplo 272 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-metil-5-morfolinotiazol-4- carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 502,2 [M+H]+. Exemplo 273:
[0569] Exemplo 273 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 4-(1H-1,2,4-triazol-1-il) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI MS m/z = 463,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,18-5,20 ( d, J=8,0, 1H ), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,47 – 7,51 (m, 3H), 7,53– 7,56 (m, 1H), 7,66 – 7,70 (m, 2H), 7,71-7,99 (m, 2H), 8,00-8,09 (m, 1H), 9,22-9,24 (m,1H), 9,42 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 274:
[0570] Exemplo 274 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 245 onde azetidina-3-carbonitrila foi usado no lugar de (R)-3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 477,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 3,69 (tt, J = 8,9, 6,0 Hz, 1H), 4,22 (ddd, J = 8,4, 6,2, 1,5 Hz, 2H), 4,35 (td, J = 8,8, 2,4 Hz, 2H), 5,30 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,23 – 7,72 (m, 10H), 7,98 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 2H). Exemplo 275:
[0571] Exemplo 275 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 160 onde 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano e 2- cloro-6-(trifluorometil)nicotinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI-MS m/z: 576,3 [M+H]+. Exemplo 276:
[0572] Exemplo 276 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 160 onde 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano e 2- cloro-6-(trifluorometil)nicotinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI-MS m/z: 576,3 [M+H]+. Exemplo 277:
[0573] Exemplo 277 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 160 onde (R)-2-metilmorfolina e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5- bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI-MS m/z: 564,3 [M+H]+. Exemplo 278:
[0574] Exemplo 278 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 160 onde (S)-2-metilmorfolina e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5- bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI-MS m/z: 564,3 [M+H]+. Exemplo 279:
[0575] Exemplo 279 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 160 onde 3-oxa-8-azabiciclo[3,2,1]octano e 2- cloro-6-metilnicotinato de metila foram usados no lugar de morfolina e 5-
bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI-MS m/z: 522,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 – 1,81 (m, 2H), 1,90 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,00 (dt, J = 12,6, 2,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 2H), 4,18 – 4,38 (m, 2H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,44 – 7,58 (m, 5H), 7,68 (ddd, J = 8,6, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 280:
[0576] Exemplo 280 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 160 onde 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano e 2- cloro-6-metilnicotinato de metila foram usados no lugar de morfolina e2- bromo-3-fluoropicolinato de metila , respectivamente. ESI-MS m/z: 522,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,77 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,44 – 3,53 (d, 2H), 3,70 – 3,81 (m, 2H), 3,94 – 4,08 (d, 2H), 5,15 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,32 (d, 3H), 7,41 – 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 281:
[0577] Exemplo 281 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151, onde ácido 2-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-4-cianobenzóico, que foi preparado de forma similar a ácido 4-ciano-2-morfolinobenzóico no Exemplo 131, foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico . ESI-MS m/z: 532,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,60 – 1,82 (m, 2H), 1,95 – 2,11 (m, 2H), 2,80 – 2,99 (m, 4H), 4,19 – 4,35 (m, 2H), 5,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 – 7,74 (m, 12H), 9,27 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 282: Exemplo 282 etapa a:
[0578] A solução do 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etila (1 g, 4,0 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (583 mg, 4,7 mmol), Pd(dppf)Cl2. DCM (1,8 g, 2,2 mol) e Na2CO3 (848 mg, 8,0 mol) em DMF (5 mL) foi agitada por 1 hora a 130 oC. Ela foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridina]-2-carboxilato de etila como um sólido branco (513 mg, 43%). ESI-MS m/z: 297,0 [M+H]+. Exemplo 282 etapa b:
[0579] Exemplo 282 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-(trifluorometil)-[3,4'-bipiridina]-2- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 542,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 5,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 – 7,36 (m, 3H), 7,37 – 7,58 (m, 6H), 7,65 (m, 1H), 8,31 – 8,38 (m, 1H), 8,55 – 8,63 (m, 2H), 9,21 (m, 1H), 9,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 283:
[0580] Exemplo 283 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 2-(1H-pirazol-1-il) benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 462,4 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,13 – 6,19 (m, 1H), 7,24 – 7,78 (m, 13H), 7,81 – 7,91 (m, 1H), 7,95 – 8,05 (m, 1H), 8,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 284:
[0581] Exemplo 284 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 159 onde 2-(cis-2,6-dimetilmorfolino)-4- fluorobenzoato de etila foi usado no lugar de 4-fluoro-2-morfolinobenzoato de etila. ESI-MS m/z: 527,2 [M+H]+. Exemplo 285:
[0582] Exemplo 285 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151, onde ácido (R)-4-ciano-2-(3- metilmorfolino) benzóico, que foi preparado de forma similar a ácido 4-ciano-2- morfolino benzóico no Exemplo 131, foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2- morfolinonicotínico . ESI-MS m/z: 520,6 [M+H]+. Exemplo 286:
[0583] Exemplo 286 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 160 onde (R)-3-metilmorfolina e 2-cloro-6- metilnicotinato de metila foram usados no lugar de morfolina e 2-bromo-3- fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI-MS m/z: 510,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,99-1,01 (m, 3H), 2,50-2,51 (m, 3H), 3,03-3,07 (m, 1H), 3,22-3,26 (m, 1H), 3,33-3,46 (m, 1H), 3,50-3,53 (m, 1H), 3,57-3,69 (m, 1H), 3,73- 3,78 (m, 2H), 5,14-5,16 (d, J=8,0, 1H), 6,89-6,91 (d, J=8,0, 1H), 7,26-7,36 (m, 3H), 7,44-7,55 (m, 5H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,82-7,84 (m, 1H), 9,08-9,11 (d, J=12,0, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 287:
[0584] Exemplo 287 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido quinuclidina-4- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 390,1 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 (m, 6H), 2,76 – 2,88 (m, 6H), 5,03 (d, J = 8,7
Hz, 1H), 7,19 – 7,37 (m, 3H), 7,38 – 7,59 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 8,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,88 (s, 1H). Exemplo 288:
[0585] Exemplo 288 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 159 onde 2-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)-4-fluorobenzoato de etila foi usado no lugar de 4-fluoro-2- morfolinobenzoato de etila. ESI-MS m/z: 525,2 [M+H]+. Exemplo 289:
[0586] Exemplo 289 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151, onde ácido 2-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-4-cianobenzóico, que foi preparado de forma similar a ácido 4-ciano-2-morfolinobenzóico no Exemplo 131, foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico . ESI-MS m/z: 532,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,82-1,85 (m, 4H), 3,45-3,48 (m, 2H), 3,69-3,80 (m, 4H), 5,15- 5,17 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H), 4,53-4,54 (m, 1H), 7,35-7,44 (m, 3H), 7,46- 7,55(m, 6H), 7,65-7,74 (m, 2H), 9,24-9,26 (d, J=8,0, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 290:
[0587] Exemplo 290 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 162, onde 8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octano foi usado no lugar de morfolina. ESI-MS m/z: 551,6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 (m, 4H), 3,22 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,48 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 291:
[0588] Exemplo 291 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 20 onde ácido 3-ciano-1H-indol-6- carboxílico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 460,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 – 7,89 (m, 11H), 7,96 – 8,03 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H), 12,52 (s, 1H). Exemplo 292:
[0589] Exemplo 292 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 272. ESI-MS m/z: 489,1 [M+H]+.
Exemplo 293:
[0590] Exemplo 293 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 282. ESI-MS m/z: 505,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (m, 2H), 1,10 (m, 2H), 2,90 – 3,00(m, 1H), 5,20-5,23(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 – 7,37 (m, 3H), 7,37 – 7,56 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 294:
[0591] Exemplo 294 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 160 onde (R)-3-metilmorfolina e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5- bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI-MS m/z: 564,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,71 – 2,83 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,58 – 3,68 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 – 7,38 (m, 3H), 7,40 – 7,58 (m, 5H), 7,61 – 7,75 (m, 1H), 8,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,45 (s, 0,29H), 8,72 – 8,78 (m, 1H), 9,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 295:
[0592] Exemplo 295 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 160 onde 2-cloro-6-metoxinicotinato de metila foi usado no lugar de 2-bromo-3-fluoropicolinato de metila . ESI-MS m/z: 512,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,11 – 3,27 (m, 4H), 3,62 (s, 4H), 3,87 (s, 3H), 5,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 – 7,40 (m, 3H), 7,40 – 7,58 (m, 5H), 7,61 – 7,74 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,88 (s, 1H). Exemplo 296:
[0593] Exemplo 296 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 160 onde 1-metilpiperazin-2-ona e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5- bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI-MS m/z: 577,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,86 (s, 3H), 3,34 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 5,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 – 7,39 (m, 3H), 7,40 – 7,57 (m, 5H), 7,61 – 7,71 (m, 1H), 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,66 – 8,78 (m, 1H), 9,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 297:
[0594] Exemplo 297 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151. ESI-MS m/z: 552,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (s, 6H), 3,25 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,66 (s, 1H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 – 7,40 (m, 3H), 7,40 – 7,62 (m, 6H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 9,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 298: Exemplo 298 etapa a:
[0595] Uma solução de ácido 1H-benzo[d]imidazol-2- carboxílico (500 mg, 3,086 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (852 mg, 6,17 mmmol) e CS2CO3 (3,02 g, 9,258 mmol) em DMF(5 mL) foi agitada por 3 horas a 60 oC. Ela foi diluída com água, extraída com EA(x3), lavada com salmoura (x2), A fase orgânica foi seca, concentrada para produzir 750 mg(bruto) do composto desejado como óleo amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa. ESI-MS m/z: 279,3 [M+H]+. Exemplo 298 etapa b:
[0596] Exemplo 298 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 1-(2-metoxietil)-1H-benzo[d]imidazol- 2-carboxilato de 2-metoxietila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 494,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,16 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 5,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 – 7,42 (m, 5H), 7,43 – 7,61 (m, 3H), 7,64 – 7,82 (m, 3H), 9,47 – 9,64 (m, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 299:
[0597] Exemplo 299 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151, onde ácido 3-(8-oxa-3- azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-5-fluoropicolínico, que foi preparado de forma similar a ácido 5-fluoro-3-morfolinopicolínico no Exemplo 136, foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico . ESI-MS m/z: 526,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,71 (m, 2H), 1,92 – 2,11 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 4,28 (s, 2H), 5,17 (d, 1H), 7,17 – 7,78 (m, 10H), 8,30 (m, 1H), 9,19 (d, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 300:
Exemplo 300 etapa a:
[0598] A uma solução sob agitação de 4- bromo-2-hidroxibenzoato de metila (1,5 g, 6,49 mmol), KI (108 mg, 0,65 mmol) e K2CO3 (2,69 g, 19,47 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado 1- bromo-2-metiloetano (902mg, 6,49 mmol). A mistura foi aquecida a 80 ºC durante a noite e água foi adicionada (150 mL). A mistura foi extraída com EA (150 mL ×3) e e a fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EA = 5/1) para produzir o composto desejado como um sólido amarelo (1,7 g, 90%). ESI-MS m/z: 289,1 [M+H]+. Exemplo 300 etapa b:
[0599] A uma solução sob agitação do composto da etapa a (1,7 g, 5,88 mmol) e Zn(CN)2 (1,36 g, 11,76 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (1,36 g, 1,18 mmol). A mistura foi aquecida a 120 °C por 2 horas sob atmosfera N2. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e solução FeSO4 saturada foi adicionada. A mistura foi extraída com EA (100 mL ×3) e a fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel para produzir o composto-título como um sólido branco (1,2 g, 78%). ESI-MS m/z: 263,0 [M+H]+. Exemplo 300 etapa c:
[0600] Exemplo 300 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 4-ciano-2-(2-metoxietoxi)benzoato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 495,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,27 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 5,5, 3,7 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 5,5, 3,8 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 – 7,59 (m, 9H), 7,58 – 7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 301:
[0601] Exemplo 301 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151, onde ácido (R)-5-ciano-3-(3- metilmorfolino) picolínico, que foi preparado de forma similar a ácido 5-ciano- 3-morfolino picolínico no Exemplo 140, no lugar de ácido 6-fluoro-2- morfolinonicotínico . ESI-MS m/z: 521,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,65 – 2,76 (m, 1H), 3,40 – 3,51 (m,3H), 3,54 – 3,68 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 – 7,38 (m, 3H), 7,41 – 7,58 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H).
Exemplo 302:
[0602] Exemplo 302 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 136, onde dimetilamina e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 3,5- difluoropicolinato de etila, respectivamente. ESI-MS m/z: 508,3 [M+H]+. Exemplo 303:
[0603] Exemplo 303 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 136, onde 3-aminopropanonitrila e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 3,5- difluoropicolinato de etila, respectivamente. ESI-MS m/z: 533,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,85 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,74 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 – 7,60 (m, 8H), 7,61 – 7,78 (m, 2H), 7,89 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,27 – 8,34 (m, 1H), 9,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 304:
[0604] Exemplo 304 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151, onde ácido 3-(8-oxa-3-
azabiciclo[3,2,1]octan-3-il)-5-cianopicolínico, que foi preparado de forma similar a ácido 5-ciano-3-morfolinopicolínico no Exemplo 140, no lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico . ESI-MS m/z: 533,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,71 (s, 2H), 2,07-2,11 (m, 2H), 2,94-3,05 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 5,19- 5,21 (d, J=8,0, 1H), 7,26-7,36 (m, 3H), 7,44-7,55 (m, 5H), 7,65-7,69 (m, 1H), 8,11 (s, 1H),8,68-8,69 (d, J=4,0, 1H), 9,40-9,42 (d, J=8,0, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 305:
[0605] Exemplo 305 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 136, onde 2-metoxietan-1-amina e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 3,5- difluoropicolinato de etila, respectivamente. ESI-MS m/z: 538,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 5,20 (d, 1H), 7,22 – 7,40 (m, 3H), 7,40 – 7,60 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,22 – 8,28 (s, 1H), 9,50 (d, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 306:
[0606] Exemplo 306 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 298 onde ácido 1H-imidazol-2- carboxílico foi usado no lugar de ácido 1H-benzo[d]imidazol-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 444,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,20 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 5,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,21 – 7,38 (m, 2H), 7,40 – 7,57
(m, 5H), 7,67 (m, 1H), 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 307:
[0607] Exemplo 307 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 136, onde metilamina e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 3,5- difluoropicolinato de etila, respectivamente. ESI-MS m/z: 494,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 – 7,82 (m, 11H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 308:
[0608] Exemplo 308 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 136, onde 2-metoxi-N-metiletan-1-amina e 3- cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 3,5-difluoropicolinato de etila, respectivamente. ESI-MS m/z: 566,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 3,31 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,39 (s, 1H), 5,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 – 7,42 (m, 3H), 7,41 – 7,61 (m, 5H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,96 – 8,10 (m, 1H), 8,36 – 8,47 (m, 1H), 9,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 309:
Exemplo 309 etapa a:
[0609] Uma solução de 2-bromo-4-cianobenzoato de metila (480 mg, 2,0 mmol), ácido tiofen-3-ilborônico (307 mg, 2,4 mmol), Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0,2 mmol) e K2CO3 (552 mg, 4,0 mmol) em dioxano (10 mL) e H2O (2 mL) foi agitada por 1 hora a 80 oC. Extraída com EA(3x), seca Na2SO4, e filtrada para produzir composto desejado como um sólido marrom (389 mg, 80 %). ESI-MS m/z: sem sinal. Exemplo 309 etapa b:
[0610] Exemplo 309 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 4-ciano-2-(tiofen-3-il)benzoato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 503,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,96 (m, 1H), 6,98 – 7,07 (m, 1H), 7,24 – 7,80 (m, 1H), 7,90 – 8,06 (m, 3H), 9,11 (m, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 310:
[0611] Exemplo 310 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 1-(2-metoxietil)-1H-pirazol-5- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 444,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,16 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 5,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 – 7,39 (m, 3H), 7,41 – 7,59 (m, 5H), 7,59 – 7,73 (m, 2H), 9,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 311: Exemplo 311 etapa a:
[0612] Uma solução de ácido 5-bromo-3-fluoropicolínico (1,0 g, 4,57 mmol) foi dissolvido em DMF (15 mL) e BocNHNH2 (1,2 g, 9,14 mmol) foi adicionado. HATU (1,8 g, 4,80 mmol) e Et3N (5 mL) foram adicionados. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Água (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (25 mL×3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EA=3/1) para produzir o produto desejado como um sólido branco (1,3 g, 83%). Exemplo 311 etapa b:
[0613] A solução do composto da etapa a (1,3 g, 3,78 mmol), morfolina (658 mg, 7,56 mmol) e K2CO3 (1,3 g, 9,45 mmol) em DMSO (10 mL) foi agitada durante a noite a 100 oC. Ela foi diluída com H2O, e extraída com EA(x3) e lavada com salmoura(x2). A fase orgânica foi combinada e concentrada para produzir 1,2 g (81%) de produto branco. ESI-MS m/z: 401,2 [M+H]+. Exemplo 311 etapa c:
[0614] À solução do composto da etapa b (500 mg, 1,25 mmol) e etiniltrimetilsilanos (368 mg, 3,75 mmol) em i-Pr2NH (6 mL) foi adicionado Pd(PPh3)2Cl2(88 mg, 0,13 mmol) e CuI (24 mg, 0,13 mmol). A mistura foi aquecida a 80 ºC por 3 horas e em seguida resfriada a temperatura ambiente. Ela foi filtrada e concentrada, em seguida purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (451 mg, 86%). ESI-MS m/z: 419,4 [M+H]+. Exemplo 311 etapa d:
[0615] A solução do composto da etapa c (451 mg, 1,08 mmol) e K2CO3 (298 mg, 2,16 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Ela foi purificada por Coluna de sílica gel (PE/EA=3:1-1:1) para produzir 2- (5-etinil-3-morfolinopicolinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butila como um sólido amarelo (348 mg, 93%). ESI-MS m/z: 347,3 [M+H]+.
Exemplo 311 etapa e:
[0616] Exemplo 311 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151, onde 2- (5-etinil-3-morfolinopicolinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butila foi usado no lugar de 6-fluoro-2- morfolinonicotinohidrazida. ESI-MS m/z: 506,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,99 (d, 4H), 3,70 (d, 4H), 4,61 (s, 1H), 5,19 (d, 1H), 7,16 – 7,39 (m, 3H), 7,39 – 7,60 (m, 4H), 7,59 – 7,73 (m, 2H), 8,41 (d, 1H), 9,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 312: Exemplo 312 etapa a:
[0617] Uma solução de ácido 5-bromo-3-fluoropicolínico (4,0 g, 18,26 mmol) e H2SO4 (10 mL) em EtOH (25 mL) foi aquecida a 80 ºC durante a noite e em seguida resfriada a temperatura ambiente. Ela foi concentrada, diluída com H2O, e extraída com EA(x3) e lavada com salmoura(x2). A fase orgânica foi combinada e concentrada para produzir composto desejado como óleo amarelo (4,45 g, 95%). ESI-MS m/z: 247,8 [M+H]+. Exemplo 312 etapa b:
[0618] A solução do composto da etapa a (4,45 g, 18,02 mmol) e K2CO3 (7,46 g, 54,06 mmol) em morfolina (20 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Ela foi concentrada, diluída com H2O, e extraída com EA(x3) e lavada com salmoura(x2). A fase orgânica foi combinada e concentrada, em seguida purificada por coluna de sílica gel (PE/EA=5:1) para produzir composto desejado como um sólido amarelo (4,79 g, 85%). ESI-MS m/z: 315,2 [M+H]+. Exemplo 312 etapa c:
[0619] A solução do composto da etapa b (1,5 g, 3,18 mmol), ácido ciclohexenilborônico (481 mg, 3,82 mmol), K2CO3 (878 mg, 6,36 mmol) e Pd(PPh3)4 (367mg, 0,318 mmol) em DMF (8 mL) foi agitada durante a noite. Ela foi filtrada e purificada por HPLC preparativa (MeCN/H2O) para produzir 5- (ciclohex-1-en-1-il)-3-morfolinopicolinato de etila como um óleo amarelo (440 mg, 44%). ESI-MS m/z: 317,3 [M+H]+. Exemplo 312 etapa d:
[0620] Exemplo 312 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-(ciclohex-1-en-1-il)-3- morfolinopicolinato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 562,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 1,51 – 1,67 (m, 2H), 1,67 – 1,84 (m, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,84 – 3,13 (m, 4H), 3,70 (d, 4H), 5,18 (d, 1H), 6,36 – 6,51 (m, 1H), 7,23 – 7,40 (m, 3H), 7,41 – 7,57 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 313: Exemplo 313 etapa a:
[0621] Uma solução de 5-(ciclohex-1-en-1-il)-3-morfolinopicolinato de etila do exemplo 312 etapa c (460 mg, 1,45 mmol) e Pd-C (100 mg) in 10 mL MeOH foi agitada sob temperatura ambiente por 3 h sob H2. Pd/C foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para fornecer 5-ciclohexil-3- morfolinopicolinato de etila como óleo amarelo (500 mg). ESI-MS m/z: 319,3 [M+H]+. Exemplo 313 etapa b:
[0622] Exemplo 313 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-ciclohexil-3-morfolinopicolinato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI- MS m/z: 564,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,39 (m, 5H), 1,76 (m,
5H), 2,52 – 2,71 (m, 1H), 2,97 (s, 4H), 3,69 (s, 4H), 5,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 18,4, 7,8 Hz, 3H), 7,40 – 7,61 (m, 6H), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 314: Exemplo 314 etapa a:
[0623] A solução do composto 5-bromo-3-morfolinopicolinato de metila do exemplo 160 etapa a (800 mg, 2,55 mmol), pirrolidina (362 mg, 5,1 mmol), CuI (242 mg, 1,3 mmol), L-Prolina (147 mg, 1,3 mmol) e K2CO3 (704 mg, 5,1 mmol) em DMSO (6 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Ela foi filtrada e em seguida purificada por HPLC preparativa (MeCN/H2O) para produzir 3-morfolino-5-(pirrolidin-1-il)picolinato de etila como um óleo amarelo (376 mg, 48%). ESI-MS m/z: 306,2 [M+H]+. Exemplo 314 etapa b:
[0624] Exemplo 314 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 3-morfolino-5-(pirrolidin-1- il)picolinato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 551,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz,
DMSO-d6) δ 1,87 – 2,10 (m, 4H), 2,79 – 3,14 (m, 4H), 3,25 – 3,52 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 5,16 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,24 – 7,32 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,42 – 7,59 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 315:
[0625] Exemplo 315 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 309 onde 5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolan-2-il)piridin-2(1H)-ona foi usado no lugar de ácido tiofen-3- ilborônico. ESI-MS m/z: 528,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,47 (s, 3H), 5,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 – 7,40 (m, 4H), 7,50 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 9,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 316: Exemplo 316 etapa a:
[0626] Uma solução de 3-bromoisoquinolin-4-amina (980 mg, 4,4 mmol), Cs2CO3 (4,3 g, 13,2 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (1,5 g, 6,7 mmol) em DMA (20 mL) foi agitada a 120 oC durante a noite. Em seguida H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e foi extraído com EA(x3). A fase orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como sólido marrom (500 mg, 39%). ESI-MS m/z: 293,2 [M+H]+. Exemplo 316 etapa b:
[0627] A solução do composto da etapa a (470 mg, 1,6 mmol), Pd(dppf)Cl2 (200 mg, 0,245 mmol) e TEA (2 mL) em MeOH (10 mL). A solução foi agitada durante a noite a 100oC em CO(g) sob 20 atm. O sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo, e foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 4- morfolinoisoquinolina-3-carboxilato de metila como sólido negro (1,0 g). ESI- MS m/z: 273,3 [M+H]+. Exemplo 316 etapa c:
[0628] Exemplo 316 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 4-morfolinoisoquinolina-3-carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 532,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,02 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 3,78 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 5,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,22 – 7,60 (m, 8H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,87 (dddd, J = 32,0, 8,0, 6,9, 1,2 Hz, 2H), 8,18 – 8,30 (m, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 317:
Exemplo 317 etapa a:
[0629] Uma solução de 4-amino-2-fluorobenzoato de metila (1,0 g, 5,9 mmol) e K2CO3 (1,6 g, 11,8 mmol) em morfolina (4 mL) foi aquecida a 100 ºC durante a noite e em seguida resfriada a temperatura ambiente. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (10 mLx3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo fo cromatografado (silica, PE:EA =2:1) para produzir composto desejado como um sólido rosa (990 mg, 71%). ESI-MS m/z: 237,2 [M+H]+. Exemplo 317 etapa b:
[0630] A solução do composto da etapa a (990 mg, 4,2 mmol) e Cs2CO3 (2,05 g, 6,3 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado 1,4-dibromobutano(898 mg, 4,2 mmol). A mistura foi aquecida a 80 ºC por 24 horas e em seguida resfriada a temperatura ambiente. Água (10 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (10 mLx3). E a fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL). Ela foi em seguida seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi cromatografado (silica,PE:EA =5:1) para produzir 2-morfolino-4- (pirrolidin-1-il)benzoato de metila como um sólido rosa (200 mg, 16%). ESI-MS m/z: 291,3 [M+H]+.
Exemplo 317 etapa c:
[0631] Exemplo 317 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-morfolino-4-(pirrolidin-1- il)benzoato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 550,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,91 – 2,01 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 3,24 – 3,30 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 5,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 7,24 – 7,41 (m, 3H), 7,41 – 7,57 (m, 6H), 7,66 (m, 1H), 8,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 318: Exemplo 318 etapa a:
[0632] Uma solução de ácido 6-cloro-3-fluoropicolínico (525 mg, 3,0 mmol) e H2SO4 (1 mL) em EtOH (20 mL) foi agitada por 2 horas a 80 oC. Em seguida ela foi ajustada para o PH 8~9, extraída com EA(3x), seca Na2SO4, filtrada e concentrada para produzir composto desejado como um sólido branco (610 mg, 100%). ESI-MS m/z: 204,2 [M+H]+.
[0633] Exemplo 318 etapa b:
[0634] Uma solução de composto da etapa a (406 mg, 2,0 mmol), ácido ciclopropilborônico (860 mg, 10,0 mmol), Pd(dppf)Cl2 (146 mg, 0,2 mmol) e Cs2CO3 (978 mg,3,0 mmol) em dioxano (20 mL) foi aquecida a 120 oC por 2 horas. Em seguida ela foi vertida em água e extraída com EA(3x) para produzircomposto bruto desejado como óleo marrom. (1 g). ESI-MS m/z: 209,9 [M+H]+. Exemplo 318 etapa c:
[0635] Uma solução de composto da etapa b (1 g, bruto) em morfolina (30 mL) foi agitada por 3 horas a 110°C. Os solventes foram removidos e extraídos com EA(3x) para produzir produto bruto desejado 6-ciclopropil-3- morfolinopicolinato de etila como óleo marrom. (1,2 g). ESI-MS m/z: 277,3 [M+H]+. Exemplo 318 etapa d:
[0636] Exemplo 318 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 6-ciclopropil-3-morfolinopicolinato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI- MS m/z: 522,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 1,01 (d, J = 5,8 Hz, 4H), 2,14 (m, 1H), 3,08 (m, 4H), 3,86 (m, 4H), 5,39 (s, 1H), 7,26 – 7,79 (m, 11H). Exemplo 319:
[0637] Exemplo 319 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 309 onde ácido furan-3-ilborônico foi usado no lugar de ácido tiofen-3-ilborônico. ESI-MS m/z: 487,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,37 – 6,60 (m, 1H), 7,23 – 7,41 (m, 3H), 7,42 – 7,58 (m, 5H), 7,61 – 7,75 (m, 2H), 7,88 – 8,02 (m, 3H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 320:
[0638] Exemplo 320 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 309 onde ácido (3,5-dimetilisoxazol-4-il) borônico foi usado no lugar de ácido tiofen-3-ilborônico. ESI-MS m/z: 516,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,91 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 5,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 – 7,37 (m, 3H), 7,41 – 7,60 (m, 5H), 7,60 – 7,71 (m, 1H), 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,02 – 8,15 (m, 2H), 9,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 321:
[0639] Exemplo 321 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 169 onde 3-(8-oxa-3-azabiciclo[3,2,1]octan-3- il)-5-bromopicolinato de metila, preparado de modo similar a 5-bromo-3- morfolinopicolinato de metila no Exemplo 160, foi usado no lugar de 5-bromo- 3-morfolinopicolinato de metila. ESI-MS m/z: 548,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (s, 2H), 1,6 (s, 2H), 2,15 (d, 1H), 4,25 – 5,15 (m, 3H), 7,14 – 8,27 (m, 11H), 9,15 (d, 1H), 11,15 (d, 1H). Exemplo 322:
[0640] Exemplo 322 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 316 onde 2-bromoquinolin-3-amina foi usado no lugar de 3-bromoisoquinolin-4-amina. ESI-MS m/z: 532,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,94 – 3,12 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 5,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,32 – 7,40 (m, 2H), 7,41 – 7,58 (m, 5H), 7,66 (m, 3H), 7,97 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 9,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,89 (s, 1H). Exemplo 323: Exemplo 323 etapa a:
[0641] A uma solução de 5-bromo-3-morfolinotiofeno-2-carboxilato de metila, preparado no Exemplo 182 etapa a, (900 mg, 2,9 mmol) em THF/H2O
(10 mL/3 mL) foi adicionado NaOH (1,18 mg, 29,4 mmol). A mistura foi aquecida a 50 ºC durante a noite. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir o composto desejado como um óleo amarelo (400 mg, 47%). ESI-MS m/z: 291,8 [M+H]+. Exemplo 323 etapa b:
[0642] À solução do composto da etapa a (400 mg, 1,37 mmol) e BocNHNH2 (362,1 mg, 2,74 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado HATU (1,04 g, 2,74 mmol) e DIPEA (0,5 mL). A mistura foi agitada sob temperatura ambiente por 1 hora. Água (5 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (20 mL ×3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EA = 10/1) para produzir o composto desejado como um óleo amarelo (230 mg, 41%). ESI-MS m/z: 408,1 [M+H]+. Exemplo 323 etapa c:
[0643] Sob atmosfera N2 o composto da etapa b (230 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL) e Pd(PP3)4 (131 mg, 0,11 mmol) e Zn(CN)2 (131 mg, 1,13 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 120 ºC por 2 horas. Solução de FeSO4 (20 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (20 mL×3). E a fase orgânica combinada foi lavada com água, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EA = 5/1) para produzir 2-(5-ciano-3-morfolinotiofeno-2-carbonil)hidrazina-1-
carboxilato de terc-butila como um óleo amarelo (128 mg, 64%). ESI-MS m/z: 353,1 [M+H]+. Exemplo 323 etapa d:
[0644] Exemplo 323 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151 onde 2-(5-ciano-3-morfolinotiofeno-2- carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila foi usado no lugar de 6-fluoro-2- morfolinonicotinohidrazida. ESI-MS m/z: 512,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,02 – 3,12 (m, 4H), 3,61 – 3,71 (m, 4H), 5,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 – 7,39 (m, 3H), 7,39 – 7,60 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 324: Exemplo 324 etapa a:
[0645] Uma solução de ácido 6-cloro-3-fluoropicolínico (1,40 g, 8 mmol), hidrazinacarboxilato de terc-butila (1,32 g, 10 mmol), DIPEA (3 mL) e HATU (3,80 g, 10 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada por 0,5 horas a 25 oC. Em seguida ela foi arrefecida com H2O, extraída com EA (3x), seca com Na2SO4, filtrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como um sólido branco (1,74 g, 75 %). ESI-MS m/z: 600,9 [2M+Na]+. Exemplo 324 etapa b:
[0646] Uma solução de composto da etapa a (725 mg, 2,5 mmol), Zn(CN)2 (580 mg, 5 mmol) e Pd(PPh3)4 (580 mg, 0,5 mmol) em DMA (20 mL) foi aquecida a 140 oC por 1 hora no microondas. A mistura foi filtrada, extraída com EA(3x), os solventes foram removidos e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir produto desejado como sólido amarelo. (224 mg, 32%). ESI-MS m/z: 302,9 [M+H]+. Exemplo 324 etapa c:
[0647] Uma solução de composto da etapa b (224 mg, 0,8 mmol) em morfolina (10 mL) foi agitada por 1 hora a 80 oC. Os solventes foram removidos e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 2-(6-ciano-3-morfolinopicolinoil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila como sólido amarelo. (208 mg, 75%). ESI-MS m/z: 348,3 [M+H]+. Exemplo 324 etapa d:
[0648] Exemplo 324 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151, onde 2-(6-ciano-3- morfolinopicolinoil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila foi usado no lugar de 6-fluoro-2-morfolinonicotinohidrazida. ESI-MS m/z: 507,3 [M+H]+. H NMR (300
MHz, DMSO-d6) δ 3,08 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 5,18 (s, 1H), 7,20 – 7,58 (m, 8H), 7,67 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,34 – 9,42 (m, 1H), 10,90 (s, 1H). Exemplo 325:
[0649] Exemplo 325 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151, onde ácido 5-ciano-3-morfolinopicolínico, preparado no Exemplo 140, foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2- morfolinonicotínico . ESI-MS m/z: 507,2 [M+H]+. Exemplo 326:
[0650] Exemplo 326 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151, onde ácido (R)-5-ciano-3-(2- metilmorfolino) picolínico, que foi preparado de forma similar a ácido 5-ciano- 3-morfolinpicolínico no Exemplo 140, foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2- morfolinonicotínico . ESI-MS m/z: 521,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,08 (d, 3H), δ 2,54 – 2,62 (d, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,57 – 3,74 (m, 2H), 3,74 – 3,89 (m, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,25 – 7,42 (m, 3H), 7,43 – 7,59 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 9,43 (d, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 327:
[0651] Exemplo 327 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 160 onde 1-metilpiperazina e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5- bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI-MS m/z: 563,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,19 (s, 3H), 2,49-2,50 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 5,19-5,21 (d, J=8,0, 1H), 7,28-7,37 (m, 8H), 7,44-7,54 (m, 1H), 7,66-7,85 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,35-9,37 (d, J=8,0, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 328:
[0652] Exemplo 328 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 160 onde piperidin-4-ol e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5- bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI-MS m/z: 564,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54-1,61 (m, 2H), 1,79-1,82 (m, 2H), 2,82-2,87 (m, 2H), 3,21-3,24 (m, 2H), 3,60-3,65 (m, 1H), 4,66-4,67 (d, J=4,0, 1H), 5,19-5,21 (d, J=4,0, 1H),7,26-7,30 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,44-7,55 (m, 5H),7,65-7,66 (m, 1H), 7,67-7,69 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,31-9,33(d, J=8,0, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 329:
[0653] Exemplo 329 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151, onde ácido (S)-5-ciano-3-(2- metilmorfolino) picolínico, que foi preparado de forma similar a ácido 5-ciano- 3-morfolino picolínico no Exemplo 140, foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2- morfolinonicotínico . ESI-MS m/z: 521,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,08 (d, 3H), 2,54 – 2,64 (m, 1H), 2,71 – 2,93 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,61 – 3,91 (m, 3H), 5,22 (d, 1H), 7,22 – 7,41 (m, 3H), 7,43 – 7,61 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 9,43 (d, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 330: Exemplo 330 etapa a:
[0654] A uma solução sob agitação do 2-amino-5-metiltiofeno-3- carboxilato de etila (2,0 g, 10,8 mmol) em DMA (20 mL) foi adicionado 1- bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (5,42 g, 27,5 mmol), Cs2CO3 (11,4 g, 35 mmol) sob temperatura ambiente. A mistura foi refluxada durante a noite a 80 °C. A mistura foi resfriada a temperatura ambiente, e em seguida vertida em água e extraída com EA (3 * 100 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EA = 4/1) para produzir 5- metil-2-morfolinotiofeno-3-carboxilato de etila como um sólido branco (700 mg, 28%). ESI-MS m/z: 256,2 [M+H]+. Exemplo 330 etapa b:
[0655] Exemplo 330 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-metil-2-morfolinotiofeno-3- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 501,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,38 (3 H, d), 2,97 (4 H, dd), 3,32 (4 H, m), 5,12 (1 H, d), 6,90 (1 H, d), 7,44 (9 H, m), 8,96 (1 H, d), 10,96 (1 H, s). Exemplo 331: Exemplo 331 etapa a:
[0656] A solução do composto 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etila (3,8 g, 15 mmol) e PMBNH2 (4,94 g, 36 mol) em DMSO (50 mL) foi agitada por 18 horas a 110 oC. Ela foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como sólido amarelo claro (1,4 g, 27 %).
Exemplo 331 etapa b:
[0657] A solução do composto da etapa a (1,06 g, 3 mmol) e TFA (5 mL) em DCM (20 mL) foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como sólido amarelo claro (585 mg, 83%). ESI-MS m/z: 235,2 [M+H]+. Exemplo 331 etapa c:
[0658] A solução do composto da etapa b (421 mg, 1,8 mmol), TMSCN (1,78 g, 18 mmol) e (CH2O)n (540 mg, 18 mmol) em MeCN (15 mL) foi agitada por 18 horas a 90 oC. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) formando 3-((cianometil)amino)-5- (trifluorometil)picolinato de etila como um óleo marrom. (328 mg, 67 %). ESI- MS m/z: 274,2 [M+H]+. Exemplo 331 d:
[0659] Exemplo 331 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 3-((cianometil)amino)-5- (trifluorometil)picolinato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 519,4 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 7,19 – 7,61 (m, 8H), 7,63 –
7,83 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 9,56 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 332: Exemplo 332 etapa a:
[0660] Uma solução de 2-(5-bromo-3-morfolinopicolinoil)hidrazina-1- carboxilato de terc-butila, preparada no Exemplo 311 etapa b, (2,0 g, 6,0 mmol) foi dissolvido em DMSO (20 mL), em seguida morfolina (1,04 g, 12,0 mmol) e K2CO3 (2,48 g, 18,0 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. Ela foi concentrada, diluída com H 2O, e extraída com EA(x3) e lavada com salmoura(x2). A fase orgânica foi combinada e concentrada, em seguida purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como sólido cinza claro (1,96 g, 82%). ESI-MS m/z: 401,1 [M+H]+. Exemplo 332 etapa b:
[0661] A solução do composto da etapa a (700 mg, 1,8 mmol) foi dissolvida em 1-metilpirrolidin-2-ona (6 mL), em seguida NaSCH3 (245 mg, 3,5 mmol) e K2CO3 (725 mg, 5,3 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. Água (10 mL) foi adicionada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir o produto desejado como um sólido marrom (515 mg, 80%). ESI-MS m/z: 369,1 [M+H]+. Exemplo 332 etapa c:
[0662] A solução do composto da etapa b (495 mg, 1,4 mmol) e Oxono (1,22 g, 2,0 mmol) em MeOH (3 mL), acetona (3 mL) e H2O (3 mL) foi agitada por três horas a temperatura ambiente. Ela foi concentrada, e extraída com EA(x3) e lavada com salmoura(x2). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para produzir 254 mg (47%) de 2-(5-(metilsulfonil)-3- morfolinopicolinoil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila como produto amarelo. ESI-MS m/z: 401,2 [M+H]+. Exemplo 332:
[0663] Exemplo 332 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151, onde 2-(5-(metilsulfonil)-3- morfolinopicolinoil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila foi usado no lugar de 6-fluoro-2-morfolinonicotinohidrazida. ESI-MS m/z: 560,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,09 (s, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,75 (s, 4H), 5,22 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,33 – 7,40 (m, 2H), 7,41 – 7,60 (m, 5H), 7,63 – 7,75 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 9,44 (d, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 333:
[0664] Exemplo 333 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151, onde ácido 3-(3-oxa-8- azabiciclo[3,2,1]octan-8-il)-5-cianopicolínico, que foi preparado de forma similar a ácido 5-ciano-3-morfolinopicolínico no Exemplo 140, foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico . ESI-MS m/z: 533,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,86 (s, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,84 – 3,97 (d, 2H), 5,21 (d, 1H), 7,23 – 7,40 (m, 3H), 7,40 – 7,60 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,39 (d, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 334:
[0665] Exemplo 334 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 272 onde 4-bromo-1,2,5-tiadiazol-3-carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-metil-5-bromotiazol-4-carboxilato de metila. ESI-MS m/z: 560,5 [M+H]+. Exemplo 335: Exemplo 335 etapa a:
[0666] Uma solução de 5-amino-2-metiltiazol-4-carboxilato de etila (1,7 g, 9,0 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (1,2 g, 9,0 mmol) e Cs2CO3 (4,4 g, 13,5 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 50 ºC por 7 horas e em seguida resfriada a temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 5-((2-metoxietil)amino)- 2-metiltiazol-4-carboxilato de etila como um óleo laranja (850 mg, 3,48 mmol, 39%). ESI-MS m/z: 245,2 [M+H]+. Exemplo 335 etapa b:
[0667] Exemplo 335 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-((2-metoxietil)amino)-2-metiltiazol- 4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI-MS m/z: 490,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,52 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,38 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,52 (m, 2H), 5,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,22 – 7,37 (m, 3H), 7,40 – 7,58 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 336: Exemplo 336 etapa a:
[0668] Em um frasco seco em estufa, 5-bromotiazol-4-carboxilato de metila (200 mg, 0,90 mmol) foi dissolvido em MeCN (2,4 mL). Morfolina (87 uL, 0,99 mmol) e DBU (0,2 mL, 1,35 mmol) foram adicionados ao frasco sequencialmente. O frasco foi vedado e aquecido a 80 °C por 5 horas. O frasco foi esfriado a temperatura ambiente e resfriado rapidamente com água. Extraída camada aquosa (3x) com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado sobre sílica gel (hexano/EtOAc: 0% to 80%), fornecendo 5-morfolinotiazol-4-carboxilato de metila (120 mg, 58%) como um sólido branco. ESI MS m/z = 229,1 [M+H]+. Exemplo 336 etapa b:
[0669] Exemplo 336 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-morfolinotiazol-4-carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 488,1537 [M+H]+. Exemplo 337:
[0670] Exemplo 337 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 272 onde 5-bromooxazol-4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-metil-5-bromotiazol-4-carboxilato de metila. ESI MS m/z = 486,2 [M+H]+. Exemplo 338: Exemplo 338 etapa a:
[0671] A um frasco seco em estufa, 5-morfolinotiazol-4-carboxilato de metila, preparado no Exemplo 336, (247 mg, 1,08 mmol) foi dissolvido em MeCN (5,4 mL). NBS (208 mg, 1,17 mmol) foi adicionado ao frasco em uma porção sob temperatura ambiente. A reação foi deixada ser agitada sob temperatura ambiente até o material inicial ser consumido. A mistura de reação foi concentrada e purificada sobre sílica gel (hexano/EtOAc: 0% to 80%), fornecendo 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de metila (256 mg, 77%) como um sólido branco. ESI MS m/z = 309,0 [M+H]+. Exemplo 338 etapa b:
[0672] A um frasco, foi adicionado 2-bromo-5-morfolinotiazol-4- carboxilato de metila (212 mg, 0,69 mmol), ácido ciclopropilborônico (65 mg, 0,76 mmol), K2CO3 (286 mg, 2,07 mmol) e Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,04 mmol). O frasco foi vedado e evacuado com nitrogênio. Tolueno (2,9 mL) e água (0,6 mL) foram adicionados ao frasco com a seringa. A mistura de reação foi aquecida a
80 °C e agitada na temperatura ambiente por 20 horas. O frasco foi resfriado a temperatura ambiente e rapidamente resfriado com água. A camada aquosa foi extraída (3x) com EtOAc. A fase orgânica foi seca com NaSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 100% para produzir 2-ciclopropil-5- morfolinotiazol-4-carboxilato de metila (76 mg, 41 %) como um sólido. Exemplo 338 etapa c:
[0673] Exemplo 338 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-ciclopropil-5-morfolinotiazol-4- carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 528,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,72 – 1,00 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,82 – 3,16 (m, 4H), 3,54 – 3,90 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 – 7,41 (m, 3H), 7,41 – 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 9,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 339:
[0674] Exemplo 339 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 272 onde 5-bromo-2-(trifluorometil)tiazol-4- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-metil-5-bromotiazol-4-carboxilato de metila. ESI-MS m/z: 556,1 [M+H]+.
Exemplo 340:
[0675] Exemplo 340 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 338 onde ácido fenilborônico foi usado no lugar de ácido ciclopropilborônico. ESI MS m/z = 564,1823 [M+H]+. Exemplo 341: Exemplo 341 etapa a:
[0676] A um frasco seco em estufa, 2-bromo-5-clorotiazol-4-carboxilato de metila (200 mg, 0,78 mmol) e Pd(Ph3P)4 (90 mg, 0,08 mmol) foram adicionados. O frasco foi vedado e evacuado e repreenchido com nitrogênio (3x). Ao frasco vedado, THF (3,9 mL) e brometo de piridin-2-ilzinco(II) (1,9 mL, 0,94 mmol) foram adicionados sequencialmente. O frasco foi aquecido a 65 °C durante a noite. A mistura de reação foi deixada resfriar e em seguida diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluída com acetato de etila/hexano 0% a 100% para produzir 5-cloro-2-(piridin-2-il)tiazol-4-carboxilato de metila (106 mg, 53 % de rendimento) como um sólido. ESI MS m/z = 255,0 [M+H]+.
Exemplo 341 etapa b:
[0677] Exemplo 341 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 272 onde 5-cloro-2-(piridin-2-il)tiazol-4- carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-metil-5-bromotiazol-4-carboxilato de metila. ESI MS m/z = 565,3 [M+H]+. Exemplo 342: Exemplo 342 etapa a:
[0678] A um frasco, foi adicionado 2-bromo-5-clorotiazol-4-carboxilato de metila (200 mg, 0,78 mmol), ácido (2-metoxifenil)borônico (142 mg, 0,94 mmol), Pd(Ph3P)4 (90 mg, 0,08 mmol) e K2CO3 (323 mg, 2,34 mmol). O frasco foi vedado e evacuado com nitrogênio (3x). Tolueno (3,2 mL) e água (650 µL) foram adicionados ao frasco vedado. O frasco foi aquecido a 80 °C e agitado durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 50% para produzir 5-cloro-2-(2- metoxifenil)tiazol-4-carboxilato de metila (150 mg, 68 % de rendimento) como um sólido branco. ESI MS m/z = 284,0 [M+H]+. Exemplo 342 etapa b:
[0679] Exemplo 342 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 272, onde 5-cloro-2-(2-metoxifenil)tiazol-4- carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-metil-5-bromotiazol-4-carboxilato de metila. ESI MS m/z = 594,3 [M+H]+. Exemplo 343:
[0680] Exemplo 343 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-metiltiazol-4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 417,1 [M+H]+. Exemplo 344: Exemplo 344 etapa a:
[0681] A um frasco seco em estufa, 2-metiltiazol-4-carboxilato de etila (1,0 g, 5,84 mmol), dissolvido em DMF (29 mL) ao ar livre para produzir uma solução amarela. 1,3,5-tricloro-1,3,5-triazinano-2,4,6-trionaa (1,1 g, 4,67 mmol) foi adicionada a solução e agitada durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com NaSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 20% para produzir 5-cloro-2-metiltiazol-4-carboxilato de etila (257 mg, 21 % de rendimento) como um óleo . ESI MS m/z = 206,0 [M+H]+. Exemplo 344:
[0682] Exemplo 344 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-cloro-2-metiltiazol-4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 451,1 [M+H]+. Exemplo 345: Exemplo 345 etapa a:
[0683] A um frasco seco em estufa, 5-bromo-2-metiltiazol-4-carboxilato de metila (600 mg, 2,54 mmol), 2-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolano (587 mg, 2,80 mmol), K3PO4∙H2O (1,5 g, 6,61 mmol), e
SPhos Pd G3 (66 mg, 0,08 mmol) foram dissolvidos em DMF (4,4 ml) e água (436 µl) sob nitrogênio para produzir uma suspensão amarela. A mistura resultante foi aquecida a 100 °C por 24 horas. A mistura de reação foi resfriada a temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 40% para produzir 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4- il)-2-metiltiazol-4-carboxilato (170 mg, 28 % de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 345 etapa b:
[0684] Exemplo 345 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-il)-2- metiltiazol-4-carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 499,2 [M+H]+. Exemplo 346:
[0685] A um frasco de fundo redendo, (S)-3-((5-(5-(3,6-dihidro-2H-piran-4- il)-2-metiltiazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (Exemplo 345) (23 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) para produzir uma solução límpida. Paládio sobre carbono (5 mg, 0,05 mmol) foi adicionado à mistura de reação em uma porção. O frasco foi vedado e evacuado com um balão de hidrogênio. A reação foi agitada sob hidrogênio durante a noite. A mistura de reação foi filtrada através de celita, lavada com EtOAc, e concentrada, fornecendo (S)-3-((5-(2-metil-5-(tetrahidro- 2H-piran-4-il)tiazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (17 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco. ESI MS m/z = 501,2 [M+H]+. Exemplo 347:
[0686] Exemplo 347 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 345 onde 5-bromotiazol-4-carboxilato de metila foi usado no lugar de 5-bromo-2-metiltiazol-4-carboxilato de metila. ESI MS m/z = 485,1 [M+H]+. Exemplo 348: Exemplo 348 etapa a:
[0687] Em um frasco de fundo redondo seco sobre estufa, iodeto de potássio (706 mg, 4,25 mmol), carbonato de potássio (588 mg, 4,25 mmol), e 3- aminofuran-2-carboxilato de metila (300 mg, 2,13 mmol) foram dissolvidos em
DMA (6,0 mL) sob nitrogênio para produzir uma suspensão límpida. O frasco foi vedado e 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (542 mg, 2,34 mmol) foi adicionado à mistura de reação via seringa. O frasco foi aquecido a 120 °C e agitado durante a noite. O frasco foi resfriado a temperatura ambiente e diluído com água. A camada aquosa foi extraída com DCM. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 100% para produzir 3- morfolinofuran-2-carboxilato de metila (257 mg, 57 % de rendimento) como um sólido branco. ESI MS m/z = 212,1 [M+H]+. Exemplo 348 etapa b:
[0688] Exemplo 348 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 3-morfolinofuran-2-carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 471,2 [M+H]+. Exemplo 349: Exemplo 349 etapa a:
[0689] Em um frasco de fundo redondo equipado com condensador, ácido
1-fenil-1H-pirazol-5- carboxílico (1 g, 5,31 mmol) foi dissolvido em metanol (13 mL). O frasco foi resfriado a 0 °C e SOCl2 (1,2 mL, 16,47 mmol) foi adicionado gota a gota. O frasco foi aquecido a 60 °C e agitado durante a noite. O frasco foi resfriado a temperatura ambiente e rapidamente resfriado com água. A camada aquosa foi basificada com NaHCO3 saturada e extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca com Na2SO4, filtrada e concentrada. 1-fenil-1H-pirazol-5- carboxilato de metila (0,93 g, 87% de rendimento) foi isolado como um sólido branco. ESI MS m/z = 203,1 [M+H]+. Exemplo 349 etapa b:
[0690] Exemplo 349 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 462,2 [M+H]+. Exemplo 350: Exemplo 350 etapa a:
[0691] Em um frasco de fundo redondo equipado com condensador, ácido 1-fenil-1H-pirazol-3- carboxílico (0,25 g, 1,33 mmol) foi dissolvido em metanol
(6 mL). O frasco foi resfriado a 0 °C e trimetilsilildiazometano (2,7 mL, 5,32 mmol, 2M) foi adicionado gota a gota ao frasco. O frasco foi aquecido a temperatura ambiente e agitado por duas horas. A mistura de reação foi concentrada e recolhida em EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). A fase orgânica foi seca com NaSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 50% para fornecer 1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de metila (136 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco. ESI MS m/z = 203,1 [M+H]+. Exemplo 350 etapa b:
[0692] Exemplo 350 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 462,2 [M+H]+. Exemplo 351:
[0693] Exemplo 351 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 488,2 [M+H]+. Exemplo 352:
[0694] Exemplo 352 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 20 onde 2-iodoácido benzóico foi usado no lugar de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI MS m/z = 522,0 [M+H]+. Exemplo 353:
[0695] Exemplo 353 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 345 onde 3-((5-(2-iodofenil)-1,3,4-oxadiazol-2- il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona foi usado no lugar de 5-bromo-2-metiltiazol-4-carboxilato de metila. ESI MS m/z = 478,2 [M+H]+. Exemplo 354:
[0696] Exemplo 354 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 346 onde 3-((5-(2-(3,6-dihidro-2H-piran-4- il)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona foi usado no lugar de (S)-3-((5-(5-(3,6-dihidro-2H- piran-4-il)-2-metiltiazol-4-il)-1,3,4-oxadiazol-2-il)amino)-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona. ESI MS m/z = 480,3 [M+H]+. Exemplo 355:
Exemplo 355 etapa a:
[0697] A uma solução de 2-amino-3-fluorobenzonitrila (25 g, 0,18 mol) em THF (400 mL) foi adicionado gota a gota PhMgBr (120 mL, 3 M) a 0 oC sob N2 durante 30 minutos. A mistura de reação foi agitada por 2 h sob temperatura ambiente. Em seguida HCl/H2O (400 mL, 6 M) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada O/N sob temperatura ambiente. LCMS mostrou que a reação estava concluída. A camada orgânica foi removida, a fase de resíduo foi extraída com EA (x 3). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 e purificada por cromatografia em sílica gel (PE/EA = 1/0 – 10/1) para produzir o composto desejado como um sólido amarelo (31,5 g, 78%). ESI- MS m/z: 216,0 [M+H]+. Exemplo 355 etapa b:
[0698] 3-amino-9-fluoro-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2- ona foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar (Z)- 3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona no Exemplo 1 onde (2- amino-3-fluorofenil)(fenil)metanona foi usado no lugar de 2-benzoilanilina. ESI- MS m/z: 270,1 [M+H]+.
Exemplo 355 etapa c:
[0699] Exemplo 355 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 21 onde 3-amino-9-fluoro-5-fenil-1,3-dihidro- 2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona e 2-morfolinobenzohidrazida foram usados no lugar de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona e tetrahidro- 2H-piran-4-carbohidrazida, respectivamente. ESI-MS m/z: 499,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,83 – 2,93 (m, 4H), 3,69 (dd, J = 5,4, 3,4 Hz, 4H), 5,15 – 5,24 (m, 1H), 7,11 – 7,18 (m, 3H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,40 – 7,72 (m, 8H), 9,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,92 (t, J = 13,9 Hz, 1H).
[0700] Exemplo 355 (300 mg, 0,60 mmol) foi purificado por Separação quiral para produzir o produto 355a como sólido amarelo claro (102 mg, 33%) e 355b como um sólido amarelo claro (103 mg, 35%). Exemplo 355a:
[0701] ESI-MS m/z: 499,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,88 (dd, J = 5,6, 3,5 Hz, 4H), 3,70 (dd, J = 5,6, 3,5 Hz, 4H), 5,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 – 7,24 (m, 3H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,41 – 7,72 (m, 8H), 9,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 355b:
[0702] ESI-MS m/z: 499,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,83 – 2,93 (m, 4H), 3,65 – 3,75 (m, 4H), 5,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 – 7,24 (m, 3H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,41 – 7,72 (m, 8H), 9,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 356:
[0703] Exemplo 355 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 355 onde 4-morfolinobenzohidrazida foi usado no lugar de 2-morfolinobenzohidrazida. ESI-MS m/z: 499,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,74 (dd, J = 6,1, 3,6 Hz, 4H), 5,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 – 7,13 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 7,40 – 7,72 (m, 8H), 8,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplos 357 and 358:
[0704] Exemplos 357 e 358 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar Exemplo 355 onde 2-morfolinonicotinohidrazida foi usado no lugar de 2-morfolinobenzohidrazida, seguido por separação quiral.
[0705] Exemplo 357: ESI-MS m/z: 500,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 3,15 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 3,68 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 5,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99
– 7,09 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 – 7,40 (m, 1H), 7,48-7,65 (m, 6H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 358: ESI-MS m/z: 500,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,14 (s, 4H), 3,69 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 5,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 – 7,09 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 6H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplos 359 and 360:
[0706] Exemplos 359 e 360 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar Exemplo 355, onde 3-morfolino-5- (trifluorometil)picolinohidrazida foi usada no lugar de 2- morfolinobenzohidrazida, seguido por separação quiral.
[0707] Exemplo 359: ESI-MS m/z: 568,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 3,07 (dd, J = 5,7, 3,2 Hz, 4H), 3,61 – 3,77 (m, 4H), 5,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,41 – 7,75 (m, 6H), 7,89 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,90 (s, 1H).
[0708] Exemplo 360: ESI-MS m/z: 568,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 3,02 – 3,12 (m, 4H), 3,72 (dd, J = 5,9, 3,2 Hz, 4H), 5,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,41 – 7,70 (m, 6H), 7,89 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H). Exemplo 361:
[0709] Exemplo 361 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 325, exceto que (S)-3-amino-9-fluoro-5-fenil- 1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona foi usado no lugar de (S)-3-amino- 5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A). A (S)-3-amino-9-fluoro- 5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona foi preparada de modo similar a (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A). ESI-MS m/z: 525,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,03 (s, 4H), 3,72- 3,80 (m, 4H), 5,23-5,31 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,45 – 7,66 (m, 6H), 8,13– 8,14(m, 1H), 8,73 (m, 1H), 9,41-9,49(m, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 362:
[0710] Exemplo 355 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 355 onde 2-amino-3-clorobenzonitrila foram usados no lugar de 2-amino-3-fluorobenzonitrila. ESI-MS m/z: 499,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,83 – 2,93 (m, 4H), 3,62 – 3,77 (m, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 – 7,22 (m, 2H), 7,33 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,41 – 7,61 (m, 6H), 7,67 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (q, J = 4,2 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,64 (s, 1H). Exemplo 363:
[0711] Exemplo 363 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 86 onde isotiocianato de 4-fluorobenzoila foi usado no lugar de isotiocianato de benzoila. ESI-MS m/z: 413,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 – 7,72 (m, 12H), 7,79 – 7,93 (m, 2H), 10,97 (s, 1H), 12,26 (s, 1H). Exemplo 364: Exemplo 364 etapa a:
[0712] A solução do 1-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 3-il)tiouréia do exemplo 90 etapa a (1,2 g, 3,9 mol) e MeI (577 mg, 4,1 mmol) em MeOH (20 mL) foi refluxada por 1 hora. Ela foi concentrada para produzir 1,4 g (bruto) do composto desejado como sólido laranja, que foi usado diretamente na próxima etapa. ESI-MS m/z: 325,0 [M+H]+. Exemplo 364 etapa b:
[0713] A solução do composto da etapa a (150 mg, 0,463 mmol), 4-(1H- pirazol-1-il)benzohidrazida (103 mg, 0,51 mmol) em piridina (5 mL) foi refluxada por 1 hora em um banho de óleo. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (MeCN/H2O) para produzir o composto-título como um sólido branco (27 mg, 13%). ESI-MS m/z: 461,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 7,22 – 7,58 (m, 9H), 7,57 – 7,82 (m, 2H),
7,90 (m, 4H), 8,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H), 12,40 (s, 1H). Exemplo 365:
[0714] Exemplo 365 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 364 onde 4-cianobenzohidrazida foi usado no lugar de 4-(1H-pirazol-1-il)benzohidrazida. ESI-MS m/z: 420,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 – 7,37 (m, 3H), 7,38 – 7,55 (m, 5H), 7,66 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,93 – 8,08 (m, 2H), 10,97 (s, 1H), 12,66 (s, 1H). Exemplo 366:
[0715] Exemplo 366 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 364 onde isonicotinohidrazida foi usado no lugar de 4-(1H-pirazol-1-il)benzohidrazida. ESI-MS m/z: 396,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 – 7,54 (m, 8H), 7,57 – 7,84 (m, 4H), 8,51 – 8,69 (m, 2H), 10,98 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 12,62 (s, 1H). Exemplo 367:
[0716] Exemplo 367 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 364 onde 2-morfolinobenzohidrazida foi usado no lugar de 4-(1H-pirazol-1-il)benzohidrazida. ESI-MS m/z: 480,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,77 (m, 4H), 3,62 (s, 4H), 5,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,21 – 7,29 (m, 2H), 7,29 – 7,36 (m, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,59 – 7,68 (m, 2H), 10,89 (s, 1H), 12,80 (s, 1H). Exemplo 368:
[0717] Exemplo 368 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 84 onde 4-(2-azidoacetil)benzonitrila foi usado no lugar de 2-azido-1-feniletano. ESI-MS m/z: 410,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5,20 (s, 1H),7,25-7,28 (m, 1H), 7,33 – 7,35 (m,2H), 7,43 – 7,49 (m, 6H), 7,51-7,55 (m, 3H), 7,64-7,86 (m, 2H), 9,00 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 369:
[0718] Exemplo 369 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 84 onde 2-azido-1-(4-fluorofenil)etan-1-ona foi usado no lugar de 2-azido-1-feniletano. ESI-MS m/z: 413,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5,17-5,19 (d, J = 8,0, 1H), 7,10-7,14 (m, 1H), 7,19 – 7,26 (m, 3H), 7,27 – 7,36 (m, 3H), 7,44-7,49 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 7H), 7,65-7,69 (m, 1H), 8,70-8,73 (m, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 370:
[0719] Exemplo 370 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 84 onde 2-azido-1-(4-bromofenil)etan-1-ona foi usado no lugar de 2-azido-1-feniletano. ESI-MS m/z: 475,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5,17-5,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25-7,29 (m, 2H), 7,33 – 7,35 (m,2H), 7,44 – 7,49 (m, 7H), 7,51-7,59 (m, 2H), 7,61-7,68 (m, 1H), 8,75- 8,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 371:
[0720] Exemplo 371 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 95 onde 2-cloro-5-fenilpirimidina foi usado no lugar de 3-cloro-6-fenilpirizadina. ESI-MS m/z: 406,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,47 (m, 10H), 7,62 – 7,77 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 372:
[0721] Exemplo 372 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 86, onde isotiocianato de ciclopropanocarbonila foi usado no lugar de isotiocianato de benzoila. ESI-MS m/z: 359,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,77 (d, J = 35,3 Hz, 4H), 1,77 (m, 1H), 5,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 – 7,37 (m, 3H), 7,39 – 7,55 (m, 5H), 7,63 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,86 (s, 1H). Exemplo 373:
[0722] Exemplo 373 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 95 onde 2-cloro-5-(4-fluorofenil)pirazina foi usado no lugar de 3-cloro-6-fenilpirizadina. ESI-MS m/z: 424,3 [M+H]+.1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,33 – 7,41 (m, 2H), 7,42 – 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,90 – 8,03 (m, 2H), 8,30 – 8,46 (m, 2H), 8,48 – 8,58 (m, 1H), 10,76 – 11,18 (m, 1H). Exemplo 374:
[0723] Exemplo 374 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 95 onde 3-cloro-6-(4-fluorofenil)pirizadina foi usado no lugar de 3-cloro-6-fenilpirizadina. ESI-MS m/z: 424,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,64 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,23 – 7,40 (m, 5H), 7,41 – 7,61 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 7,94 – 8,18 (m, 3H), 8,79 (s, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 375:
[0724] Exemplo 375 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 95, onde 3-cloro-6-(piridin-4-il)pirizadina foi usado no lugar de 3-cloro-6-fenilpirizadina. ESI-MS m/z: 407,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 – 7,43 (m, 4H), 7,43 – 7,62 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 7,93 – 8,02 (m, 2H), 8,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,62 – 8,72 (m, 2H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 376:
[0725] Exemplo 376 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 95, onde 3-cloro-6-(4-metoxifenil)pirizadina foi usado no lugar de 3-cloro-6-fenilpirizadina. ESI-MS m/z: 436,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 5,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 – 7,07 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,43 – 7,53 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 7,83 – 7,95 (m, 3H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 10,92 (s, 1H). Exemplo 377:
[0726] Exemplo 377 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 95 onde 4-(6-cloropiridazin-3-il)benzonitrila foi usado no lugar de 3-cloro-6-fenilpirizadina. ESI-MS m/z: 431,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27 – 7,43 (m, 4H), 7,44 – 7,59 (m, 5H), 7,66 – 7,75 (m, 1H), 7,92 – 8,01 (m, 2H), 8,03 – 8,12 (m, 1H), 8,16 – 8,26 (m, 2H), 8,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 378:
[0727] Exemplo 378 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 95 onde 4-(2-(6-cloropiridazin-3- il)fenil)morfolina foi usado no lugar de 3-cloro-6-fenilpirizadina . ESI-MS m/z: 491,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 – 2,84 (m, 4H), 3,49 – 3,66 (m, 4H), 5,70 (m, 1H), 7,07 – 7,19 (m, 2H), 7,19 – 7,31 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,43 – 7,57 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,68 (s, 1H). Exemplo 379: Exemplo 379 etapa a:
[0728] Uma solução de anilina (4,65 g, 50 mmol) in DCE (100 mL) foi agitada por 10 minutos a 0 oC. Em seguida BCl3 (55 ml, 55 mmol, 1M em DCM) foi adicionado lentamente antes de ter sido agitado por 30 minutos a 0 oC. 2- fluorobenzonitrila (12 g, 100 mmol) e AlCl3 (7,38 g, 55 mmol) foram adicionados e a mistura foi aquecida a 80 oC durante a noite. Sólido foi removido por filtração e o filtrado foi concentrada sob vácuo, foi diluído com água (100 mL) e extraído com EA (3x100 mL). A fase orgânica foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi usado diretamente na etapa seguinte. ESI-MS m/z: 215,1 [M+H]+.
Exemplo 379 etapa b:
[0729] A solução do composto da etapa a (8,79 g, 41,8 mmol) em HCl (60 mL) foi agitada por 40 minutos a 0 oC.A solução foi aquecida até 80 oC por uma hora. O produto bruto foi purificado por Flash (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como um sólido amarelo (2,3 g,27%). ESI-MS m/z: 216,1 [M+H]+. Exemplo 379 etapa c:
[0730] A uma solução de (COCl)2 (1,85 g, 14,2 mmol) foi adicionado gota a gota ácido 2-(1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-2-(benziloxicarbonilamino)acético, preparado no Exemplo 1 etapa a, (3,6 g, 11 mmol) e DMF (0,5 mL) em THF (100 mL) a 0 oC e agitada por 1 h, em seguida (2-aminofenil)(2-fluorofenil)metanona (1,08 g, 5,0 mmol) e NMM (1,01 g, 10,0 mmol) foi adicionado à mistura a 0 oC e agitada por 1 h sob temperatura ambiente . Filtrada e NH3.H2O (7N) em MeOH (50 mL) foi adicionado and agitada por 2hs, extraída com EA (100 mL x 3), lavada com NaOH aquosa (1N, 200 mL), seca (Na2SO4), concentrada e dissolvida por HOAc (50 mL), em seguida NH4OAc (4,37 g, 31,0 mmol) foi adicionado e agitado por 18 hs sob temperatura ambiente. Os solventes foram removidos e ela foi ajustada ao PH 9~10, lavada com Et2O (50 mL) para fornecer o composto desejado como um sólido esbranquiçado (940 mg, 47%). ESI-MS m/z: 404,1 [M+H]+. Exemplo 379 etapa d:
[0731] O composto da etapa c (940 mg, 2,3 mmol) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 mL) e agitado por 30 min a 70 oC. A mistura de reação foi resfriada a 0 oC e Et2O (30 mL) foi adicionado, filtrada para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo (142 mg, 23 %). ESI-MS m/z: 270,1 [M+H]+. Exemplo 379 etapa e:
[0732] A solução do composto da etapa d (142 mg, 0,53 mmol), TEA (1 mL) e TCDI (140 mg, 0,79 mmol) em DMF (20 mL) e agitada por 1 h a 25 oC. Em seguida 4-fluorobenzohidrazida (120 mg, 0,78 mmol) e EDCI (764 mg, 4 mmol) foram adicionados à mistura e agitados por 2 h a 60 oC. A mistura foi resfriada a 0 oC e H2O (60 mL) foi adicionado. Sólido foi coletado e purificado por HPLC preparativa (MeCN/H2O) para fornecer o composto-título como sólido amarelo claro (21 mg, 9 %). ESI-MS m/z: 432,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 – 7,48 (m, 7H), 7,50 – 7,71 (m, 3H), 7,80 – 7,94 (m, 2H), 9,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,08 (s, 1H). Exemplo 380:
[0733] Exemplo 380 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 379, onde 3-fluorobenzonitrila foi usado no lugar de 2-fluorobenzonitrila. ESI-MS m/z: 432,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 – 7,48 (m, 8H), 7,49 – 7,58 (m, 1H), 7,70 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 – 7,96 (m, 2H), 9,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,06 (s, 1H). Exemplo 381:
[0734] Exemplo 381 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 379 onde isoftalonitrila foi usado no lugar de 2- fluorobenzonitrila. ESI-MS m/z: 439,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 – 7,48 (m, 8H), 7,49 – 7,58 (m, 1H), 7,70 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 – 7,96 (m, 2H), 9,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,06 (s, 1H). Exemplo 382:
[0735] Exemplo 382 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 379 onde 4-fluorobenzonitrila foi usado no lugar de 2-fluorobenzonitrila. ESI-MS m/z: 432,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 – 7,50 (m, 7H), 7,51 – 7,64 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,82 – 7,95 (m, 2H), 9,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 383: Exemplo 383 etapa a:
[0736] Uma solução de 2-aminotiofeno-3-carboxilato de metila (6,0 g, 38,4 mmol) foi dissolvida em DMA (40 mL), em seguida 1-bromo-2-(2- bromoetoxi)etano (26,5 g, 115 mmol) e Cs2CO3 (37,5 g, 115,0 mmol) foram adicionado A mistura foi agitada a 80 oC por 5 horas. Ela foi diluída com H2O, e extraída com EA (x3) e lavada com salmoura (x2). A fase orgânica foi combinada e concentrada, em seguida purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como líquido marrom (8,0 g). ESI MS m/z = 227,9 [M+H]+. Exemplo 383 etapa b:
[0737] Uma solução de diacetato de iodosobenzeno (4,83 g, 15 mmol) foi adicionada ao composto da etapa a (1,14 g, 5 mmol) ,TMSCF3 (2,13 g, 15 mmol) e KF (870 mg) em DMSO (40 mL) foi agitada por 0,5 horas sob temperatura ambiente. Ela foi arrefecida por H2O (50 mL) e extraída com DCM(3x), seca Na2SO4, filtrada para produzir produto bruto 2-morfolino-5- (trifluorometil)tiofeno-3-carboxilato de metila como um óleo marrom. (5 g). ESI MS m/z = 296,2 [M+H]+. Exemplo 383 etapa c:
[0738] Exemplo 404 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-morfolino-5-(trifluorometil)tiofeno- 3-carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 555,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,11 – 3,21 (m, 4H), 3,67 – 3,77 (m, 4H), 5,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 – 7,38 (m, 3H), 7,38 – 7,58 (m, 5H), 7,59 – 7,72 (m, 2H), 9,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 384: Exemplo 384 etapa:
[0739] Uma solução de 2-morfolinotiofeno-3-carboxilato de metila, de 383 etapa a, (5,0 g, 22 mmol), HBr (2 mL) e DMSO (2 mL) in EA (4 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A solução resultante foi diluída com água e extraída com EA(x3). A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir o produto desejado como um sólido marrom (1,6 g, 24%). ESI MS m/z = 306,2 [M+H]+. Exemplo 384 etapa b:
[0740] A solução do composto da etapa a (488 mg, 1,6 mmol), ácido ciclopropilborônico (276 mg, 3,2 mmol), Pd(OAc)2 (72 mg, 0,32 mmol) ,
Pcy3.HBF4 (118 mg, 0,32 mmol) e K3PO4 (680 mg, 3,2 mmol) em H2O (2 mL) e Tolueno (10 mL) foi agitada por uma hora a 100 oC. Ela foi concentrada, e diluída com EA. O sólido foi removido por filtração. O filtrado foi lavado com salmoura (x2). A fase orgânica foi combinada e concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 5- ciclopropil-2-morfolinotiofeno-3-carboxilato de metila como óleo marrom 660 mg. ESI MS m/z = 268,3 [M+H]+. Exemplo 384 etapa c:
[0741] Exemplo 384 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-ciclopropil-2-morfolinotiofeno-3- carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 527,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,60 – 0,75 (m, 2H), 0,84 – 1,02 (m, 2H), 2,01 – 2,16 (ddt, J = 13,3, 8,5, 4,8 Hz, 1H), 2,93 – 3,02 (m, 4H), 3,65 – 3,74 (m, 4H), 5,08 – 5,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 – 6,93 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,23 – 7,40 (m, 3H), 7,41 – 7,60 (m, 5H), 7,62 – 7,74 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,92 – 9,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,95 – 11,02 (s, 1H). Exemplo 385: Exemplo 385 etapa a:
[0742] Uma solução de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila (10,0 g, 42,6 mmol) e morfolina (4,076 g, 46,86 mmol) foi dissolvida em MeCN (100 mL), e em seguida DBU (9,712 g, 63,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 80 ºC por 1 hora. Ela foi concentrada, e purificada por coluna de sílica gel com PE:EA=1:1 para produzir o composto alvo como sólido verde amarelo (6,17 g, 60%). ESI MS m/z = 243,2 [M+H]+. Exemplo 385 etapa b:
[0743] A solução do composto da etapa a (6,17 g, 25,51 mmol) e NBS (4,9 g, 27,55 mmol) foi dissolvido em MeCN (100 mL), a mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Ela foi concentrada, e purificada por cromatografia em sílica gel com PE:EA=3:1 para produzir 2-bromo-5- morfolinotiazol-4-carboxilato de etila como sólido amarelo claro (7,53 g, 92%). ESI MS m/z = 320,9 [M+H]+. Exemplo 385 etapa c:
[0744] A uma solução sob agitação do 2-bromo-5-morfolinotiazol-4- carboxilato de etila (300 mg, 0,97 mmol) e ZnEt2 (229 mg, 1,87 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado Pd(PPh3)4 (30 mg, 0,010 mmol) sob o nitrogênio. A mistura foi refluxada durante a noite e em seguida concentrada. A mistura de reaçãofoi vertida em água saturada gelada, extraída com EA (3 * 100 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (MeCN/H2O) para produzir 2-etil-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila como um sólido amarelo (320 mg). ESI MS m/z = 271,2 [M+H]+. Exemplo 385 etapa d:
[0745] Exemplo 385 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-etil-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 548,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,30 (3 H, t), 2,95 (2 H, t), 3,07 (4 H, m), 3,72 (4 H, dd), 5,15 (1 H, d), 7,34 (3 H, m), 7,52 (5 H, m), 7,68 (1 H, m), 9,07 (1 H, d), 10,96 (1 H, s). Exemplo 386: Exemplo 387: Exemplo 387 etapa a:
[0746] Brometo de ciclobutilzinco(II) (7,6 mL, 3,8 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila, preparado no Exemplo 385, (1 g, 3,1 mmol) e Pd(PPh3)4 (361 mg, 0,031 mmol) em THF (10 mL) a 0°C sob N2. A mistura foi agitada por 16 horas sob refluxo. A solução foi arrefecida com água, concentrada, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE-EA) para produzir 2-ciclobutil-5- morfolinotiazol-4-carboxilato de etila como óleo amarelo (740 mg, 81%). ESI MS m/z = 297,3 [M+H]+. Exemplo 387 etapa b:
[0747] Exemplo 387 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-ciclobutil-5-morfolinotiazol-4- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 542,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,89 (m, 1H), 1,97 – 2,07 (m, 1H), 2,20 – 2,31 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,66 – 3,75 (m, 4H), 3,75 – 3,83 (m, 1H), 5,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 – 7,40 (m, 3H), 7,51 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 9,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,88 – 11,03 (m, 1H). Exemplo 388:
[0748] Exemplo 388 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 338 onde ácido 3-piridilborônico foi usado no lugar de ácido ciclopropilborônico. ESI MS m/z = 565,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,19-3,21 (m, 4H), 3,74-3,76 (m, 4H), 5,15-5,17 (d, J=8,0, 1H), 7,27-7,37 (m, 5H), 7,45-7,57 (m, 6H), 7,66-7,69 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H),8,65- 8,67 (m,1H),9,06-9,77 (m, 1H), 9,18-9,20 (m,1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 389: Exemplo 389 etapa a:
[0749] Uma solução de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila, preparado no Exemplo 385, (1,0 g, 3,10 mmol), brometo de (5-fluoropiridin-2-il) zinco (II) (1488 mg, 6,20 mmol), Pd(PPh3)4 (340 mg, 0,31 mmol) em THF (25 mL) foi agitada a 65 oC por 5 h. Em seguida H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e extraído com EA (x3). A fase orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para produzir 2-(5-fluoropiridin-2-il)-5- morfolinotiazol-4-carboxilato de etila como sólido amarelo (110 mg, 11%). Exemplo 389 etapa b:
[0750] Exemplo 389 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-(5-fluoropiridin-2-il)-5- morfolinotiazol-4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 583,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,32-3,34 (m, 4H), 3,74-3,75 (m, 4H), 5,16-5,18 (d, J=8,0, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,46-7,54 (m, 5H), 7,67-7,69 (m, 1H), 7,93- 7,94 (m,1H), 8,07-8,11 (m,1H), 8,65-8,66( m,1H), 9,17-9,18(d, J=8,0, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 390: Exemplo 390 etapa a:
[0751] Uma solução de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila, preparado no Exemplo 385, (700 mg, 2,18 mmol), ácido 6- (trifluorometil)piridin-3-ilborônico (460 mg, 2,40 mmol), Pd(dppf)Cl2 (320 mg, 0,43 mmol) e Cs2CO3 (1,42 g, 4,37 mmol) foi agitada por 2 h a 90 °C em DMF (30 mL). Ela foi purificada por cromatografia em sílica gel (PE:EA=5:1) para produzir 5-morfolino-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-4-carboxilato de etila como um sólido amarelo (460 mg, 54%). ESI MS m/z = 388,2 [M+H]+. Exemplo 390 etapa b:
[0752] Exemplo 390 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde etil 5-morfolino-2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-4-carboxilato foi usado no lugar de 2- morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila.
ESI MS m/z = 633,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,26 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,77 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (m, J = 18,2, 7,8 Hz, 3H), 7,43 – 7,58 (m, 5H), 7,63 – 7,75 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,45 – 8,53 (m, 1H), 9,19 – 9,27 (m, 2H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 391:
Exemplo 392:
Exemplo 393:
Exemplos 394 and 395:
trans-estereoquímica relativa – mistura de isômeros 394 e 395 Exemplos 394 e 395 etapa a:
[0753] A um frasco, foi adicionado 5-bromo-2-(trifluorometil)tiazol-4- carboxilato de etila (516 mg, 1,70 mmol), K2CO3 (352 mg, 2,55 mmol) e Pd(Ph3P)4 (392 mg, 0,34 mmol). Foi feita evacuação e repreenchimento com N2 e feita vedação. Foi adicionado Tolueno (8 mL), etanol (8 mL) e água (4 mL) via seringa. Foi adicionado (E)-2-(3-metoxiprop-1-en-1-il)-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (0,432 mL, 2,036 mmol) via seringa. Frasco aquecido a 80 °C e agitado durante a noite. Foi feita diluição com água e extração com EtOAc(3x). Foi seca, filtrada e concentrada a camada orgânica. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluída com acetato de etila/hexano 0% a 50% para produzir (E)-5-(3-metoxiprop-1-en-1-il)-2-(trifluorometil)tiazol-4- carboxilato de etila (264 mg, 53 % de rendimento) como um óleo . Exemplos 394 and 395 etapa b: estreoquímica relativa
[0754] A um frasco seco sobre estufa, foi adicionado (E)-4-(3-metoxiprop- 1-en-1-il)-2-(trifluorometil)tiazol-5-carboxilato de etila (264 mg, 0,894 mmol) e
DCM (12,8 mL). Foi resfriado a -10°C, dietilzinco (4,5 mL, 4,47 mmol) e diiodometano (0,721 mL, 8,94 mmol), sequencialmente. A mistura de reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada por 2 dias. Foi adicionado dietilzinco (4,5 mL, 4,47 mmol) e diiodometano (0,72 mL, 8,94 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente e agitada por 3 dias. Após ~5 dias, a mistura de reação foi arrefecida com HCl aquoso 10% e extraída com DCM (3x). Foi seca, filtrada e concentrada a camada orgânica. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 50% para produzir 4-(2-(metoximetil)ciclopropil)-2- (trifluorometil)tiazol-5-carboxilato de etila (51 mg, 18 % de rendimento) como um óleo . Exemplos 394 e 395 etapa c: trans-estreoquímica relativa mistura de isômeros 394 e 395
[0755] Exemplos 394 e 395 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 21 onde 4-(2- (metoximetil)ciclopropil)-2-(trifluorometil)tiazol-5-carboxilato de etila foi convertido a sua hidrazida correspondente, similar àquele descrito no Exemplo 152 etapa b, e foi usado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral para produzir o composto desejado como uma mistura de trans-isômeros com relação ao ciclopropano. (Coluna= YMC CHIRAL Cellulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% EtOH/50% hexano; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 555,1 [M+H]+.
Exemplo 396: Exemplo 397: Exemplo 398: Exemplo 399: Exemplo 399 etapa a:
[0756] Uma solução de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila, preparada no Exemplo 385, (1,0 g, 3,13 mmol), ácido 1-metil-1H-pirazol-4- ilborônico (976 mg, 4,69 mmol), Cs2CO3 (863 mg, 6,25 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (511 mg, 0,63 mmol) foi dissolvida em DMF (20 mL), em seguida a mistura foi agitada a 90 °C durante a noite. Ela foi concentrada, e purificada por cromatografia em sílica gel com PE:EA=1:1 para obter 2-(1-metil-1H-pirazol-4- il)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila como sólido amarelo claro (211 mg, 21%). ESI MS m/z = 323,3 [M+H]+. Exemplo 399 etapa b:
[0757] Exemplo 399 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5- morfolinotiazol-4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 568,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3,17 – 3,02 (m, 4H), 3,77 – 3,67 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 5,16 (d, 1H), 7,40 – 7,23 (m, 3H), 7,59 – 7,40 (m, 5H),7,69 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,13 (d, 1H),10,98 (s, 1H). Exemplo 400:
[0758] Exemplo 400 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 21 onde 2-bromo-5-morfolinotiazol-4- carboxilato de etila foi convertido à hidrazida correspondente, similar àquele descrito no Exemplo 152 etapa b, e usado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida. ESI MS m/z = 568,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ
3,13 (m, 4H), 3,71 (d, 4H), 5,15 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,41 – 7,32 (m, 2H), 7,59 – 7,42 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 401: Exemplo 401 etapa a:
[0759] NaH(360 mg, 0,015 mol) foi adicionado à solução de 3-amino-1H- pirazol-4-carboxilato de etila (2 g, 0,013 mol) em MeCN (30 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada por 20 minutos a 0 °C. Bromoetano (1,67 g, 0,015 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A solução foi arrefecida com água, concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia em sílica gel (DCM-MeOH) para produzir a mistura como óleo amarelo (1,25 g, 53%). ESI MS m/z = 184,3 [M+H]+. Exemplo 401 etapa b:
[0760] A solução da mistura da etapa 1 (1,25 g, 6,8 mmol), 1-bromo-2-(2- bromoetoxi)etano (3,1 g, 13,6 mmol), Cs2CO3 (4,44 g, 13,6 mmol) em DMA (20 mL) foi agitada durante a noite a 100°C. A mistura foi diluída com água, extraída com EA(x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (x2), secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 1-etil-3-morfolino-1H-
pirazol-4-carboxilato de etila como sólido branco (580 mg, 34%). ESI MS m/z = 254,3 [M+H]+. Exemplo 401 etapa c:
[0761] Exemplo 401 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 1-etil-3-morfolino-1H-pirazol-4- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 499,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (m, 3H), 3,17 (d, J = 5,3 Hz, 4H), 3,61 – 3,74 (m, 4H), 4,07 (m, 2H), 5,07 – 5,14 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,50 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,91 (m, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 402:
[0762] Exemplo 402 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 401 onde 1-bromo-2-metoxietano foi usado no lugar de bromoetano. ESI MS m/z = 529,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,17 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,67 (m, 6H), 4,20 (m, 2H), 5,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 – 7,39 (m, 3H), 7,42 – 7,58 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 403:
Exemplo 403 etapa a:
[0763] Uma solução de ácido 3-amino-1-isopropil-1H-pirazol-4-carboxílico (1 g, 6 mmol) e H2SO4 (2 mL) em EtOH (5 mL) foi refluxada por 5 horas. A solução foi concentrada, ajustado pH=8 com Na2CO3 saturado aquoso, extraída com EA(x3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, concentradas para produzir o produto desejado 1,09 g (bruto) como óleo laranja, que foi usado diretamente na etapa seguinte. ESI MS m/z = 198,3 [M+H]+. Exemplo 403 etapa b:
[0764] A solução do composto da etapa a (1,09 g, 5,5 mmol), 1-bromo-2- (2-bromoetoxi)etano (2,5 g, 11 mmol) e Cs2CO3 (3,6 g, 11 mmol) em DMA (10 mL) foi agitada durante a noite a 100 °C. A solução foi diluída com água, extraída com EA(x3), lavada com salmoura(x2). A fase orgânica foi seca, concentrada. O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica gel (PE-EA) para produzir 1-isopropil-3-morfolino-1H-pirazol-4-carboxilato de etila como óleo laranja (1 g, 67%). ESI MS m/z = 268,4 [M+H]+. Exemplo 403 etapa c:
[0765] Exemplo 403 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 1-isopropil-3-morfolino-1H-pirazol-4- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 513,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,10 – 3,19 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 5,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 – 7,37 (m, 3H), 7,43 – 7,56 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 404: Exemplo 404 etapa a:
[0766] À solução do 3-aminofuro [2, 3-b] piridina-2-carboxilato de etila (500 mg, 2,42 mmol) em DMF (10 mL) foi adicionado NaH (387 mg, 9,68 mmol). Ela foi agitada a temperatura ambiente por 10 minutos e em seguida o 1- bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,67 g, 7,28 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. Em seguida H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e extraída com EA(x3). A fase orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para produzir 3- morfolinofuro[2,3-b]piridina-2-carboxilato de etila como sólido amarelo (310 mg, 46%). ESI MS m/z = 276,9 [M+H]+. Exemplo 404 etapa b:
[0767] Exemplo 404 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 3-morfolinofuro[2,3-b]piridina-2- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 522,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,36-3,39 (m, 4H), 3,73-3,76 (m, 4H), 5,18-5,20 (d, J=8,0, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,52- 7,56 (m, 3H), 7,67-7,71 (m, 1H), 8,42-8,46 (m, 2H), 9,39-9,41 (d, J=8,0, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 405: Exemplo 405 etapa a:
[0768] Uma solução de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila, preparado no Exemplo 385, (700 mg, 2,19 mmol), ácido ciclohexenilborônico (303 mg, 2,41 mmol), K2CO3 (604 mg, 4,38 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0,219 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL), em seguida a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Ela foi concentrada, e purificada por cromatografia em sílica gel with PE:EA=5:1 para obter um óleo amarelo (571 mg, 81%). ESI MS m/z = 322,6 [M+H]+. Exemplo 405 etapa b:
[0769] A solução do composto da etapa a (700 mg, 2,19 mmol), ácido ciclohexenilborônico (303 mg, 2,41 mmol), K2CO3 (604 mg, 4,38 mmol) e Pd(dppf)Cl2 (160 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL), em seguida a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Ela foi concentrada, e purificada por coluna de sílica gel com PE:EA=5:1 para obter 2-ciclohexil-5-morfolinotiazol- 4-carboxilato de etila como um óleo amarelo (571 mg, 81%). ESI MS m/z = 324,6 [M+H]+. Exemplo 405 etapa c:
[0770] Exemplo 405 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-ciclohexil-5-morfolinotiazol-4- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 570,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 – 1,16 (m, 5H), 1,90 – 1,63 (m, 3H), 2,04 (d, 2H), 3,15 – 3,00 (m, 4H), 3,82 – 3,61 (m, 4H), 5,15 (d, 1H), 7,43 – 7,23 (m, 3H), 7,62 – 7,43 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 9,08 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 406:
Exemplo 406 etapa a:
[0771] A solução do composto da etapa a (2,0 g, 6,25 mmol), etiniltrimetilsilano (1420 mg, 12,50 mmol), Pd (PPh3) Cl2 (439 mg, 0,62 mmol), PPh3 (3,28 g, 12,50 mmol) e TEA (5 mL) em THF (50 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 20 minutos. Em seguida CuI (2,4 g, 12,50 mmol) foi adicionado à solução e agitado a 65 oC por 2 horas. Em seguida H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e extraído com EA(x3). A fase orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para produzir composto desejado como óleo amarelo (1,25 g, 59%). ESI MS m/z = 339,0 [M+H]+. Exemplo 406 etapa b:
[0772] A solução do composto da etapa a (1,25 g, 3,70 mmol), LiOH (444 mg, 18,49 mmol) em H2O (10 mL), THF (10 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas e a solução foi ajustada ao valor de pH 10. Ela foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para produzir o composto desejado como sólido amarelo (580 mg, 66%). ESI MS m/z = 238,9 [M+H]+. Exemplo 406 etapa c:
[0773] Exemplo 406 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151, onde ácido 2-etinil-5-morfolinotiazol-4- carboxílico foi usado no lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico . ESI MS m/z = 512,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,17-3,20 (m, 4H), 3,71- 3,73 (m, 4H), 4,91 (s,1H), 5,14-5,16 (d, J=8,0, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H),7,45-7,48 (m, 2H), 7,51-7,55 (m,3H), 7,65-7,69 (m, 1H), 9,17-9,19 (d, J=8,0, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 407: Exemplo 407 etapa a:
[0774] A uma solução sob agitação de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4- carboxilato de etila, preparada no Exemplo 385, (400 mg, 1,25 mmol) em Tolueno (10 mL) foi adicionado tributil (1-etoxivinil) estanano (905 mg, 2,5 mmol) e Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,001 mmol) sob temperatura ambiente sob o nitrogênio. A mistura foi refluxada por 2,5 horas a 110 °C sob o nitrogênio e em seguida concentrada. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EA (3 * 100 ml). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EA = 3/1) para produzir o composto desejado como um sólido branco (300 mg, 77%). ESI MS m/z = 313,2 [M+H]+. Exemplo 407 etapa b:
[0775] À solução de composto da etapa a (300 mg, 0,96 mmol) foi adicionado o HCl (5 mL) no dioxano (8 mL) sob temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi vertida em NaHCO3 líquida saturada e extraída com EA (3 * 100 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e purificada para produzir o composto desejado como um sólido branco (150 mg, 54%). ESI MS m/z = 285,4 [M+H]+. Exemplo 407 etapa c:
[0776] A uma solução sob agitação da BAST (2 mL, 1,04 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado composto da etapa b (150 mg, 0,52 mmol) sob temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 3 dias. Durante o período, BAST adicional (5 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com DCM (3 * 100 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e purificada por cromatografia em sílica gel (PE/EA = 1/1) para produzir 2-(1,1-difluoroetil)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila como um sólido amarelo (160 mg, 100%). ESI MS m/z = 307,1 [M+H]+. Exemplo 407 etapa d:
[0777] Exemplo 407 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-(1,1-difluoroetil)-5-morfolinotiazol- 4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 552,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,24 (1 H, s), 2,12 (3 H, t), 3,20 (4 H, m), 3,74 (4 H, m), 5,15 (1 H, d), 7,32 (3 H, m), 7,50 (5 H, m), 7,67 (1 H, m), 9,20 (1 H, d), 10,98 (1 H, s). Exemplo 408: Exemplo 408 etapa a:
[0778] Uma solução de ácido 6-metoxiquinolina-4- carboxílico (500 mg, 2,46 mmol) e H2SO4 (2 mL) em EtOH (10 mL) foi agitada a 80 oC por 2 horas. Em seguida H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e extraída com EA (x3). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3, salmoura e seca sobre Na2SO4 para produzir 6- metoxiquinolina-4-carboxilato de etila como sólido amarelo (450 mg, 79%). ESI MS m/z = 231,9 [M+H]+. Exemplo 408 etapa b:
[0779] Exemplo 408 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 6-metoxiquinolina-4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 477,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 2H), 7,45-7,49 (m,2H), 7,51-7,54 (m,4H), 7,68-7,72 (m,1H), 7,85-7,86 (m,1H), 8,04-8,06 (m, 1H), 8,56-8,57 (m,1H), 8,91- 8,93 (m,1H), 9,52 (m, 1H), 10,93-10,94 (s, 1H). Exemplo 409: Exemplo 409 etapa a:
[0780] Uma solução de ácido 6-bromoquinolina-4- carboxílico (500 mg, 2,0 mmol), EtOH (10 mL) e H2SO4 (2 mL) foi agitada por 4 horas a 80 ºC. Ela foi diluída com H2O, e extraída com EA (x3) e lavada com salmoura (x2). A fase orgânica foi combinada e concentrada para produzir um produto sólido marrom (420 mg, 75%) que foi usado sem purificação adicional. ESI MS m/z = 280,2 [M+H]+. Exemplo 409 etapa b:
[0781] Uma solução da etapa a (767 mg, 2,75 mmol), trifluoro(metoximetil)borato de potássio (1,25 g, 8,25 mmol), Pd(OAc)2 (123 mg, 0,55 mmol), RuPhos (513 mg, 1,1 mmol), e Cs2CO3 (2,68 g, 8,25 mmol) foi dissolvida em CPME desgaseificado (4,0 mL) e H2O (1,0 mL), em seguida a mistura foi agitada a 100 ºC durante a noite sob N2. Ela foi concentrada, e purificada por cromatografia em sílica gel com PE:EA=5:1 para obter 6- (metoximetil)quinolina-4-carboxilato de etila como um óleo laranja (206 mg, 30%). ESI MS m/z = 245,5 [M+H]+. Exemplo 409 etapa c:
[0782] Exemplo 409 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 6-(metoximetil)quinolina-4- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 491,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,33 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 5,28 (d, 1H), 7,28 – 7,44 (m, 2H), 7,44 – 7,60 (m, 6H), 7,71 (m, 1H), 7,82 – 7,90 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 9,01 – 9,14 (m, 2H), 9,54 (d, 1H), 11,06 (s, 1H). Exemplo 410:
[0783] Exemplo 410 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-metoxipirazolo[1,5-a]piridina-3- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 466,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (s, 3H), 5,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 – 7,40 (m, 3H), 7,44 – 7,58 (m, 5H), 7,66-7,70 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,01 (s,
1H). Exemplo 411: Exemplo 411 etapa a:
[0784] Uma solução de 4-bromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metila (500 mg, 1,97 mmol), trifluoro(2-metoxietil)borato de potássio (490 mg, 1,28 mmol), RuPhos (734 mg, 1,58 mmol), Pd(OAc)2(177 mg, 0,79 mmol) e Cs2CO3(1,92 g, 5,91 mmol) em CPME (8 mL) e água (2 mL) foi agitada por 5 horas a 100 ºC sob N2. A mistura foi diluída com água, extraída com EA(x3), A fase orgânica foi seca, concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia em sílica gel (PE-EA) para produzir composto desejado como sólido amarelo (140 mg, 30%). ESI MS m/z = 235,3 [M+H]+. Exemplo 411 etapa b:
[0785] Exemplo 411 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 4-(2-metoxietil)pirazolo[1,5- a]piridina-3-carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 494,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,15 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 5,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,26 – 7,34 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,43 – 7,63 (m, 5H), 7,68
(m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,94 – 9,06 (m, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplos 412 e 413: Exemplos 412 e 413 etapa a:
[0786] Pd(dppf)Cl2 (0,7 g, 2,15 mmol) foi adicionado ao 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila (1,64 g, 6,47 mmol), Cs2CO3 (2,7 g, 8,6 mmol) e ácido (E)-3-metoxiprop-1-enilborônico (0,5 g, 4,3 mmol) em DMF (30 mL) a temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada por 2 horas a 100 ºC. A solução foi diluída com EA, lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia em sílica gel (PE-EA) para produzir composto desejado como sólido amarelo (0,53 g, 43%). ESI MS m/z = 290,0 [M+H]+. Exemplos 412 e 413 etapa b:
[0787] A solução do composto da etapa a (300 mg, 1,0 mmol) e NH2NH2.H2O (2 mL) em EtOH (5 mL) foi refluxada for 2 horas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir uma mistura de A e B como um sólido amarelo (~20% da olefina foi reduzida como A) (200 mg, 70%). A ESI MS m/z = 276,3 [M+H]+. B ESI MS m/z = 278,3 [M+H]+.
Exemplos 412 e 413 etapa c:
[0788] Exemplos 412 e 413 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar Exemplo 152 onde (E)-3-(3-metoxiprop-1-en-1- il)-5-(trifluorometil)picolinohidrazida e 3-(3-metoxipropil)-5- (trifluorometil)picolinohidrazida foram usados no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzohidrazida. Exemplo 418 ESI MS m/z = 535,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 (s, 3H), 4,11 (m, 2H), 5,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,27 – 7,33 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,44 – 7,50 (m, 2H), 7,50 – 7,63 (m, 4H), 7,69 (m, 1H), 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,95 – 9,10 (m, 1H), 9,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 419 ESI MS m/z = 537,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,72 – 1,96 (m, 2H), 3,11 – 3,25 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 5,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 – 7,32 (m, 1H), 7,33 – 7,41 (m, 2H), 7,43 – 7,50 (m, 2H), 7,50 – 7,60 (m, 3H), 7,68 (m, 1H), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,88 – 9,10 (m, 1H), 9,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 414: Exemplos 414 etapa a:
[0789] O composto ácido 3-fluoro-5-(trifluorometil) picolínico (2,0 g, 9,56 mmol) foi dissolvido em DMF (8 mL) e BocNHNH2 (2,5 g, 19,12 mmol) foi adicionado, e em seguida DIPEA (2,5 g, 19,12 mmol) e HATU (3,8 g, 10,04 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. Água (30 mL) foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (50 mL×3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (2,0 g, 65%). Exemplo 414 etapa b:
[0790] Uma solução de 2-(3-fluoro-5-(trifluorometil) picolinoil )hidrazinacarboxilato de terc-butila, preparada na etapa a, (400 mg, 1,24 mmol) e 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina (191 mg, 1,8 mmol) foi dissolvida em DMSO (10 mL). A mistura foi agitada a 100oC por 4 horas. Água (10 mL) foi adicionada e ela foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (340 mg, 68%). ESI MS m/z = 406,6 [M+H]+. Exemplo 414 etapa c:
[0791] A solução do composto da etapa b (340 mg, 0,84 mmol) e ZnBr2 (371 mg, 1,67 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada por uma hora sob temperatura ambiente. Ela foi concentrada, diluída com 150 ml de EA e lavada com água (x3). A camada orgânica foi concentrada para produzir 1,65 g como um óleo amarelo. Ela foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 200 mg de 3-((1-metoxi-2-metilpropan-
2-il)amino)-5-(trifluorometil)picolinohidrazida. ESI MS m/z = 306,5 [M+H]+. Exemplo 414 etapa d:
[0792] Exemplo 414 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 3-((1-metoxi-2-metilpropan-2- il)amino)-5-(trifluorometil)picolinohidrazida foi usado no lugar de 2-morfolino- 4-(trifluorometil)benzohidrazida. ESI MS m/z = 566,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 – 1,47 (s, 6H), 3,30 – 3,32 (s, 3H), 3,43 – 3,53 (s, 2H), 5,18 – 5,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 – 7,42 (m, 3H), 7,45 – 7,64 (m, 5H), 7,66 – 7,77 (m, 2H), 8,00 – 8,09 (s, 1H), 8,23 – 8,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,48 – 9,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,96 – 11,11 (s, 1H). Exemplo 415:
[0793] Exemplo 415 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 414 onde 1-(metoximetil)ciclopropan-1-amina foi usado no lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 564,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,38 (3 H, d), 2,97 (4 H, dd), 3,69 (4 H, t), 5,12 (1 H, d), 6,90 (1 H, d), 7,41 (3 H, m), 7,67 (5 H, m), 8,96 (1 H, d), 10,96 (1 H, s). Exemplo 416:
[0794] Exemplo 416 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 414 onde 2-metoxi-2-metilpropan-1-amina foi usado no lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 555,4 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (s, 6H), 3,09 (s, 2H), 3,34 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 – 7,59 (m, 9H), 7,60 – 7,85 (m, 2H), 8,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplos 417 e 418:
[0795] Exemplos 417 e 418 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar Exemplo 414 onde cloridrato de (cis)-2- aminociclobutanol foi usado no lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 and HPLC preparativa para produzir 417 como um sólido amarelo, 14 mg) e 418 como um sólido amarelo, 14 mg). Exemplo 417 ESI MS m/z = 550,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,60 – 1,82 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,16 (d, 2H), 4,19 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,26 – 7,34 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,43 – 7,61 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 8,21 – 8,38 (m, 2H), 9,49 (d, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 418 ESI MS m/z = 550,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,72 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,05 – 2,27 (m, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,25 – 7,34 (m, 1H), 7,34 – 7,43 (m, 1H), 7,43 – 7,62 (m, 7H),
7,70 (m, 1H), 8,13 – 8,55 (m, 2H), 9,50 (d, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 419:
[0796] Exemplo 419 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 414 onde (S)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina foi usado no lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 564,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,60-1,64 (m, 1H), 1,81-1,88 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 1H), 3,33-3,37 (m, 1H), 3,51-3,54 (m, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,75- 3,80 (m, 1H), 4,06-4,09 (m, 1H), 5,20-5,22 (d, J=8,0, 1H), 7,27-7,29 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 5H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,61-7,86 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,51-9,54(d, J=12,0, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 420:
[0797] Exemplo 420 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 414 onde (R)-(tetrahidrofuran-2-il)metanamina foi usado no lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 564,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,60-1,64 (m, 1H), 1,81-1,88 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 1H), 3,34-3,37 (m, 1H), 3,52-3,55 (m, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,74- 3,79 (m, 1H), 4,06-4,09 (m, 1H), 5,20-5,22 (d, J=8,0, 1H), 7,27-7,29 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 5H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,61-7,86 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,51-9,53(d, J=8,0, 1H), 11,02 (s, 1H).
Exemplo 421:
[0798] Exemplo 421 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 414 onde furan-2-ilmethanamina foi usado no lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 560,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,66-4,68 (d, J=8,0, 1H), 5,18-5,20 (d, J=8,0, 1H), 6,40- 6,42 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 3H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,43-7,70 (m, 3H), 7,99-7,02 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,51-9,54(d, J=12,0, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 422:
[0799] Exemplo 422 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 414 onde (1R,2S)-2-aminociclopentan-1-ol foi usado no lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 564,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 – 1,94 (m, 5H), 1,99 – 2,16 (m, 1H), 3,84 – 4,00 (m, 1H), 4,06 – 4,18 (dt, J = 7,6, 3,6 Hz, 1H), 4,94 – 5,03 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,16 – 5,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 – 7,44 (m, 3H), 7,41 – 7,61 (m, 6H), 7,63 – 7,75 (ddd, J = 8,3, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 8,03 – 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,18 – 8,25 (m, 1H), 9,43 – 9,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 – 11,05 (s, 1H). Exemplo 423:
[0800] Exemplo 423 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 414 onde (1S,2R)-2-aminociclopentan-1-ol foi usado no lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 564,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 – 1,70 (m, 3H), 1,74 – 1,80 (s, 1H), 1,80 – 1,87 (s, 1H), 2,03 – 2,13 (m, 1H), 3,86 – 3,97 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,07 – 4,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,94 – 5,03 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,16 – 5,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 – 7,42 (m, 3H), 7,42 – 7,61 (m, 6H), 7,63 – 7,76 (ddd, J = 8,6, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 8,04 – 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 – 8,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,42 – 9,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,98 – 11,04 (s, 1H). Exemplo 424:
[0801] Exemplo 424 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 414 onde 3-metiltetrahidrofuran-3-amina foi usado no lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 564,2 [M+H]+. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 3,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 – 7,40 (m, 3H), 7,43 – 7,63 (m, 6H), 7,69 (m,1H), 8,10 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 425:
Exemplo 425 etapa a:
[0802] 2-ciano-3-etoxiacrilato de (E)-etil a (1,37 g, 8,1 mmol) em THF (10 mL) foi adicionado gota a gota à solução de dicloridrato de 3-hidrazinilpiridina (1,5 g, 8,2 mmol) e NaOEt-EtOH (10,5 g, 32,4 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada por 90 minutos a 0°C. HCl 4 M em 1,4-dioxano (8,1 mL, 32,4 mmol) foi adicionado e a solução foi refluxada for 2 horas. A solução foi concentrada, ajustado o pH=10-13 com NaOH 1 M, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas e concentradas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como um sólido laranja (360 mg, 19%). ESI MS m/z = 233,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (m, 3H), 4,27 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 7,51 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H). Exemplo 425 etapa b:
[0803] NaH (88 mg, 2,21 mmol) foi adicionado à solução do composto da etapa a (340 mg, 1,47 mmol) em DMF (10 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada por 40 minutos a 0 °C. 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (674 mg, 2,93 mmol) foi adicionado e em seguida a solução foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. A solução foi arrefecida com água, extraída com EA (x3), lavada com salmoura (x2). A fase orgânica foi seca, concentrada. O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica gel (PE-EA) para produzir 3-morfolino-1-(piridin-3-il)-1H- pirazol-4-carboxilato de etila como sólido amarelo (180 mg, 41%). ESI MS m/z = 303,3 [M+H]+. Exemplo 425 etapa c:
[0804] Exemplo 425 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 3-morfolino-1-(piridin-3-il)-1H- pirazol-4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 548,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 – 3,34 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 – 7,44 (m, 3H), 7,45 – 7,62 (m, 6H), 7,69 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,03 – 9,17 (m, 2H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 426: Exemplo 426 etapa a:
[0805] Uma solução de 1H-indol-7-carboxilato de metila (1 g, 5,71 mmol) em DMF (30 mL) foi adicionado NaH (274 mg, 6,86 mmol) a 0°C. Após agitação por 45 minutos, 1-bromo-2-metoxietano (946 mg, 6,86 mmol) foi adicionado e agitado por 16 horas a temperatura ambiente. Ela foi arrefecida com água, extraída com EA (x3), lavada com salmoura (x2). A fase orgânica foi seca, e concentrada para produzir o produto bruto 1-(2-metoxietil)-1H-indol-7- carboxilato de metila como um óleo amarelo (680 mg, 51%). ESI MS m/z = 233,9 [M+H]+. Exemplo 426 etapa b:
[0806] Exemplo 426 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 1-(2-metoxietil)-1H-indol-7- carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 493,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,08 (s, 3H), 3,37 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 5,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 – 7,33 (m, 1H), 7,34 – 7,57 (m, 9H), 7,69 (m, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (m, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 427: Exemplo 427 etapa a:
[0807] A solução do composto de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila, preparado no Exemplo 385, (750 mg, 2,34 mmol), ácido 2- fluorofenilborônico (530 mg, 3,51 mmol), Pd (dppf) Cl2 (188 mg, 0,23 mmol) e Cs2CO3 (1395 mg, 4,68 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada a 80 oC por 4 h. Em seguida H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e extraído com EA (x3). A fase orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para produzir 2-(2-fluorofenil)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila como óleo amarelo (680 mg, 87%). ESI MS m/z = 358,5 [M+H]+. Exemplo 427 etapa b:
[0808] Exemplo 427 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-(2-fluorofenil)-5-morfolinotiazol-4- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 582,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,21-3,23 (m, 4H), 3,73-3,75 (m, 4H), 5,16-5,18 (d, J=8,0, 1H), 7,34-7,39 (m, 11H), 7,46-7,53 (m, 1H), 8,10-8,20 (m, 1H), 9,16-9,18 (d, J=8,0, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 428:
[0809] Exemplo 428 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 390, onde ácido 4-fluorofenilborônico foi usado no lugar de ácido 6-(trifluorometil)piridin-3-ilborônico. ESI MS m/z = 582,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,16-3,18 (m, 4H), 3,73-3,75 (m, 4H), 5,15-5,17 (d, J=8,0, 1H), 7,34-7,38 (m, 5H), 7,46-7,48 (m, 6H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,90-7,94 (m, 2H),9,15-9,17 (d, J=8,0, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 429:
[0810] Exemplo 429 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 390, onde ácido 4-piridilborônico foi usado no lugar de ácido 6-(trifluorometil)piridin-3-ilborônico. ESI MS m/z = 565,2 [M+H]+. 1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,23-3,26 (m, 4H), 3,75-3,76 (m, 4H), 5,16-5,19 (d, J=12,0, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,47-7,50 (m, 2H), 7,52-7,54 (m, 5H), 7,80 (m, 1H), 7,82 (m, 2H),8,70-8,72 (m, 2H), 9,20-9,30 (m, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 430: Exemplo 430 etapa a:
[0811] NaH (421 mg, 0,011 mol) foi adicionado à solução de 3-amino-1H- pirazol-4-carboxilato de etila (1,25 g, 0,009 mol) em DMF(5 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada por 1 hora a 0 °C. Bromociclobutano (2,16 g, 0,016 mol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite a 50 °C. A solução foi arrefecida com água, extraída com EA (x3), lavada com salmoura (x2), A fase orgânica foi seca, concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia em sílica gel (PE-EA) para produzir composto desejado como óleo incolor (600 mg, 33%). ESI MS m/z = 210,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (m, 3H), 1,73 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,34 – 2,50 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,95 (s, 1H). Exemplo 430 etapa b:
[0812] A solução do composto da etapa a (600 mg, 2,87 mmol), 1-bromo- 2-(2-bromoetoxi)etano (1,32 g, 5,74 mmol), Cs2CO3 (1,87 g, 5,74 mmol) em DMA (10 mL) foi agitada durante a noite a 100 °C. A mistura foi diluída com água, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (x2), secas e concentradas. O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica gel (PE-EA) para produzir 1-ciclobutil-3-morfolino-1H- pirazol-4-carboxilato de etila como óleo amarelo (590 mg, 74%). ESI MS m/z = 280,3 [M+H]+. Exemplo 430 etapa c:
[0813] Exemplo 430 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 1-ciclobutil-3-morfolino-1H-pirazol-4- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 525,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,75 (m, 2H), 2,28 – 2,37 (m, 2H), 2,42 – 2,48 (m, 2H), 3,13 – 3,21 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 4,79 (m, 1H), 5,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 – 7,31 (m, 1H), 7,32 – 7,37 (m, 2H), 7,44 – 7,56 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 431:
[0814] Exemplo 431 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 430, onde dicloridrato de 2-hidrazinilpiridina foi usado no lugar de dicloridrato de 3-hidrazinilpiridina. ESI MS m/z = 548,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 – 3,40 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 – 7,39 (m, 4H), 7,42 – 7,57 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,45 – 8,51 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 432:
Exemplo 432 etapa a:
[0815] A solução do composto 4-iodo-tetrahidro-2H-pirano (3,18 g, 15 mmol) foi adicionada a 3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (770 mg, 5 mmol) e Cs2CO3 em DMF (30 mL) foi agitada por 18 horas a 60 ºC. Ela foi arrefecida por H2O (50 mL) e extraída com EA (3x), seca Na2SO4, filtrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila como um óleo marrom. (143 mg, 12 %). Exemplo 432 etapa b:
[0816] Exemplo 432 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)- 1H-pirazol-5-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 484,2 [M+H]+. H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 1,88 – 2,02 (m, 2H), 2,14 – 2,35 (m, 5H), 3,58 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5,19 – 5,36 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,25 – 7,62 (m, 8H), 7,68 (m, 1H). Exemplo 433:
Exemplo 433 etapa a:
[0817] Uma solução de 3-cloroquinoxalina-2-carboxilato de etila (500 mg, 2,12 mmol) em morfolina (5 mL foi agitada por 1 hora a 100 ºC. Ela foi diluída com água, extraída com EA (x3), lavada com salmoura (x2). A fase orgânica foi seca e concentrada para produzir 450 mg (bruto) do composto desejado como óleo amarelo, que foi usado diretamente na próxima etapa sem purificação adicional. ESI MS m/z = 287,5 [M+H]+. Exemplo 433 etapa b:
[0818] Exemplo 433 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 3-morfolinoquinoxalina-2-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 533,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,33 – 3,49 (m, 4H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 – 7,43 (m, 3H), 7,44 – 7,63 (m, 5H), 7,63 – 7,77 (m, 2H), 7,77 – 7,91 (m, 2H), 7,98 – 8,06 (m, 1H), 9,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 434:
Exemplo 434 etapa a:
[0819] A solução do composto ácido 2-cloroquinolina-3- carboxílico (414 mg, 2 mmol) em MeOH (20 mL) e H2SO4 (1 mL) foi agitada por 2 horas a 60 ºC. Ela foi arrefecida por H2O (30 mL) a 0 oC e ajustado pH para 8~9, extraída com EA (3x), seca Na2SO4, filtrada para produzir composto desejado como um sólido amarelo (354 mg, 80 %). ESI MS m/z = 222,2 [M+H]+. Exemplo 435 etapa b:
[0820] A solução do composto da etapa a (1,06 g, 3 mmol) em morfolina (20 mL) foi agitada por 1 hora a 100 oC. Extraída com EA (3x), seca Na2SO4, filtrada para produzir composto desejado como sólido amarelo claro (326 mg, 75 %). ESI MS m/z = 273,3 [M+H]+. Exemplo 434 etapa c:
[0821] Exemplo 434 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-morfolinoquinolina-3-carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila.
ESI MS m/z = 532,3 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,12 – 3,30 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 – 7,59 (m, 9H), 7,60 – 7,80 (m, 3H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 435: Exemplo 435 etapa a:
[0822] Ácido 6-bromoquinolina-4- carboxílico (502 mg, 2,0 mmol), hidrazinacarboxilato de terc-butila (528 mg, 4,0 mmol), HATU (836 mg, 2,2 mmol), DIPEA (774mg, 6,0 mmol) em DMF (5 mL) foram agitados por 6 horas a temperatura ambiente. A solução foi arrefecida com água, extraída com EA (x3), lavada com salmoura (x2), a fase orgânica foi seca, concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia em sílica gel (PE-EA) para produzir o composto desejado como sólido amarelo (680 mg, 93%). ESI MS m/z = 367,9 [M+H]+. Exemplo 435 etapa b:
[0823] A solução do composto da etapa a (680 mg, 1,86 mmol), Zn(CN)2 (432 mg, 3,72 mmol), Pd(PPh3)4 (215 mg, 0,18 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada por 2 horas a 120 °C. A mistura foi diluída com água, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (x2),
secas e concentradas. O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica gel (PE-EA) para produzir 2-(6-cianoquinolina-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila como óleo amarelo (435 mg, 75%). ESI MS m/z = 313,0 [M+H]+. Exemplo 435 etapa c:
[0824] Exemplo 435 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 151, onde 2-(6-cianoquinolina-4- carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila foi usado no lugar de 2-(6-fluoro- 2-morfolinonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila. ESI MS m/z = 472,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5,26-5,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28– 7,39(m, 3H), 7,44 – 7,56 (m, 5H), 7,67-7,72 (m, 1H), 8,01-8,03 (m,1H), 8,17-8,20 (m, 1H), 8,28-8,31 (m,1H), 9,24-9,26 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,61-9,66 (m,2H), 11,06 (s, 1H). Exemplo 436: (trans-estereoquímica relativa)
[0825] Exemplo 436 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 420 onde trans-4-metoxitetrahidrofuran-3- amina foi usado no lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 580,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,35 (3 H, s), 3,69 (2 H, m), 3,88 (2 H, m), 4,05 (1 H, dd), 4,33 (1 H, d), 5,20 (1 H, d), 7,32 (3 H, m), 7,51 (5 H, m), 7,67 (2 H, d), 7,80 (1 H, d), 8,35 (1 H, d), 9,58 (1 H, d), 11,02 (1 H, s).
Exemplo 437: Exemplo 437 etapa a:
[0826] A uma solução sob agitação de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4- carboxilato de etila, preparado no Exemplo 385, (400 mg, 1,25 mmol) em Tolueno (10 mL) foi adicionado tributil(1-etoxivinil)estanano (905 mg, 2,5 mmol) e Pd(PPh3)4 (40 mg, 0,001 mmol) sob temperatura ambiente sob nitrogênio. A mistura foi refluxada por 2,5 horas a 110 °C sob o nitrogênio e em seguida concentrada. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EA (3 x 100 mL). A faze orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE/EA = 3/1) para produzir o composto desejado como um sólido branco (300 mg, 77%). ESI MS m/z = 313,2 [M+H]+. Exemplo 437 etapa b:
[0827] À solução do composto da etapa a (300 mg, 0,96 mmol) foi adicionado HCl (5 mL) no dioxano (8 mL) sob temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 5 h. A mistura de reação foi vertida em NaHCO3 líquida saturada e extraída com EA (3 x 100 mL). A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e purificada para produzir o produto de composto desejado como um sólido branco (150 mg, 55%). ESI MS m/z = 285,4
[M+H]+. Exemplo 437 etapa c:
[0828] A uma solução sob agitação do composto da etapa b (200 mg, 0,7 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado MeMgCl (0,27 ml, 0,77 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 2,5 horas sob o nitrogênio e em seguida concentrada. A mistura de reação foi vertida em água gelada e extraída com EA (3 x 60 mL).A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (ACN/H2O = 1/5) para produzir o composto desejado como sólido amarelado (175 mg, 83 %). ESI MS m/z = 301,1 [M+H]+. Exemplo 437 etapa d:
[0829] Exemplo 437 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-(2-hidroxipropan-2-il)-5- morfolinotiazol-4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 456,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,48 (4 H, s), 3,02 (3 H, d), 3,67 (3 H, d), 5,12 (1 H, s), 7,32 (2 H, d), 7,49 (5 H, d), 8,35 (1 H, d). Exemplo 438:
Exemplo 438 etapa a:
[0830] NaH (61,5 mg, 1,54 mol) foi adicionado à solução de 4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (250 mg, 1,28 mmol) em DMF (5 mL) at 0 °C. A mistura foi agitada por 1 hora a 0 °C. 1-Bromo-2- metoxietano (353 mg, 2,56 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A solução foi arrefecida com água, extraída com EA (x3), lavada com salmoura (x2), A fase orgânica foi seca, concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia em sílica gel (PE-EA) para produzir composto desejado como óleo amarelo (260 mg, 80%). ESI MS m/z = 254,3 [M+H]+. Exemplo 438 etapa b:
[0831] Exemplo 438 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 4-(2-metoxietil)-4,5,6,7- tetrahidropirazolo[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 499,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 5,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 – 7,32 (m, 1H), 7,34
(m, 2H), 7,43 – 7,58 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 8,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 439: Exemplo 439 etapa a:
[0832] 3-Azabiciclo[3,1,0]hexan-6-ol (220 mg, 1,62 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e K2CO3 (289,8 mg, 2,1 mmol) foi adicionado. CbzCl (360 mg, 2,1 mmol) foi em seguida adicionado a mistura foi agitada sob temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE: EA = 10:1) para produzir o produto desejado como um sólido branco (250 mg, 66%). ESI MS m/z = 234,2 [M+H]+. Exemplo 439 etapa b:
[0833] O composto da etapa a (250 mg, 1,07 mmol) foi dissolvido em DCM (8 mL) e resfriada com banho gelado. A esponja de próton (689 mg, 3,21 mmol) foi adicionada e em seguida tetrafluoroborateo de trimetiloxônio (238 mg, 1,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi aquecida a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada. O resíduo foi purificado por TLC preparativa (PE: EA = 2:1) para produzir o produto desejado como um óleo amarelo (121 mg, 46%) e o material de partida (50 mg, 0,21 mmol). ESI MS m/z = 248,3 [M+H]+. Exemplo 439 etapa c:
[0834] O composto da etapa b (121 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e Pd/C (20 mg) foi adicionado. A mistura foi trocada com H2 três vezes e em seguida agitada durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir 6-metoxi-3-azabiciclo[3,1,0]hexano como um sólido branco (30 mg, 55%). Não houve sinal em LCMS do produto. Exemplo 439 etapa d:
[0835] Exemplo 439 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 414, onde 6-metoxi-3-azabiciclo[3,1,0]hexano foi usado no lugar de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 576,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 3,26-3,31 (m, 2H), 5,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,40 (m, 3H), 7,40-7,61 (m, 6H), 7,68 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H).
[0836] Exemplo 440:
Exemplo 440 etapa a:
[0837] Uma solução de 3-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (1,55 g, 0,01 mol), 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina (2,25 g, 0,01 mol), Cs2CO3 (6,52 g, 0,02 mol) em DMF (20 mL) foi agitada por 1 hora a 100 °C. A mistura foi diluída com água, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (x2), secas, concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia em sílica gel (PE-EA) para produzir composto desejado como sólido amarelo (1,95 g, 65%). ESI MS m/z = 301,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (m, 3H), 4,14 – 4,40 (m, 2H), 5,96 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,86 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,74 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H). Exemplo 440 etapa b:
[0838] NaH (360 mg, 0,015 mol) foi adicionado à solução do composto da etapa a (1,95 g, 6,5 mmol) e 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,645 g, 7,2 mmol) em DMF (20 mL) a 0 ºC. A mistura foi agitada durante a noite sob temperatura ambiente. A mistura foi arrefecida com água, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (x2), secas e concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia em sílica gel (PE-EA) para produzir composto desejado como sólido amarelo (350 mg, 15%).
ESI MS m/z = 371,2 [M+H]+. Exemplo 440 etapa c:
[0839] Exemplo 440 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 3-morfolino-1-(5- (trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 616,4 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,39 (m, 4H), 3,67 – 3,85 (m, 4H), 5,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 – 7,40 (m, 3H), 7,45 – 7,62 (m, 5H), 7,65 – 7,73 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,88 – 8,96 (m, 1H), 9,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 441:
[0840] Exemplo 441 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 435, onde 5-bromopirazolo[1,5-a]piridina-3- ácido carboxílico foi usado no lugar de 6-bromoquinolina-4-ácido carboxílico. ESI MS m/z = 461,3[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5,18-5,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,27– 7,39(m, 1H), 7,43 – 7,46 (m, 2H), 7,49-7,54 (m,6H),7,66-7,71 (m,1H), 8,64-8,70 (m, 2H),9,01-9,11(m,2H), 10,70 (s, 1H). 5-bromopirazolo[1,5- a]piridina-3-ácido carboxílico. Exemplos 442 e 443:
Exemplos 442 e 443 etapa a:
[0841] Uma solução 2M de trimetilalumínio em hexano (23 mL, 44,40 mmol) foi adicionada a uma mistura de cloridrato de N,O-dimetilhidroxilamina (4,3 g, 44,40 mmol) em DCM (30 mL) e a reação foi agitada a 0 ºC por 40 minutos. Uma solução de ácido 3-morfolino-5-(trifluorometil) picolínico (9 g, 29,60 mmol) em DCM (20 mL) foi adicionada e a mistura de reação foi agitada a 40 ºC por 2 horas. Após resfriamento sob temperatura ambiente, a mistura foi cuidadosamente resfriada rapidamente com 1N HCl e diluída com DCM. Após 30 minutos sob agitação camadas foram separadas e as camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 anidro e concentradas para produzir o composto desejado como um sólido amarelo (9 g, 95%). ESI MS m/z = 320,3[M+H]+. Exemplos 442 e 443 etapa b:
[0842] A solução do (3 M) MeMgCl (10,3 mL, 31 mmol) em hexano foi adicionada gota a gota ao composto da etapa a (9 g, 28,20 mmol) em THF at 0 °C sob N2. Ela foi agitada por 2 horas a 0 °C. A mistura foi diluída com EA e resfriada rapidamente com NH4Cl saturada, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para produzir o composto desejado como um óleo amarelo (7,2 g, 93%). ESI MS m/z = 275,2 [M+H]+. Exemplos 442 e 443 etapa c:
[0843] HBr-AcOH foi adicionado à solução do composto da etapa b (7,20 g, 26,3 mmol) em AcOH (20 mL), em seguida tribrometo de piridínio (9,20 g, 28,9 mmol) foi adicionado sob temperatura ambiente. Ele foi agitado por 2 horas a temperatura ambiente e filtrado. O sólido foi lavado com AcOH e porcionado entre EA/ NaHCO3 saturada, a camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para produzir o composto desejado como um sólido amarelo (6,1 g, 66 %). ESI MS m/z = 355,1 [M+H]+. Exemplos 442 e 443 etapa d:
[0844] A solução do composto da etapa 3 (3 g, 8,52 mmol), NaN3 (0,61 g, 9,38 mmol) em acetona/H2O=2/1 (15 mL) foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EA, lavada por salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada a 10 ml em EA. Ela foi usada para a próxima etapa diretamente. ESI MS m/z = 316,1 [M+H]+. Exemplos 442 e 443 etapa e:
[0845] TCDI (1,97 g, 11,08 mmol) foi adicionado à solução do composto
(Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (2,14 g, 8,52 mmol) em DCM (10 mL). Ela foi agitada por 20 minutos. A mistura foi diluída com DCM, lavada por salmoura. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidro e concentrada para produzir o intermediário isotiocianato. A solução do composto da etapa d em EA foi adicionada ao isotiocianato e PPh3 (2,70 g, 10,20 mmol) em dioxano sob N2. A mistura foi agitada a 90 °C por 40 minutos, e em seguida sob temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos e purificados por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como sólido amarelo. (230 mg, 4 %). ESI MS m/z = 583,4 [M+H]+. Exemplos 442 e 443 etapa f:
[0846] EDCI (260 mg, 1,37 mmol) foi adicionado à solução do composto da etapa e (230 mg, 0,34 mmol) em DMF. Ela foi agitada por 5 horas a 90 °C. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como sólido amarelo (70 mg, 38 %). ESI MS m/z = 549,4 [M+H]+. Exemplos 442 e 443 etapa g:
[0847] O composto da etapa f (70 mg, 0,13 mmol) foi purificado por HPLC quiral preparativa para produzir o composto-título 442 (21 mg, 29 %) como sólido amarelo e 443 (22 mg, 31 %) como sólido amarelo. Exemplo 442 ESI MS m/z = 549,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,94 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 5,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 – 7,31 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,42 – 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 8,58 – 8,71 (m, 1H), 9,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 443 ESI MS m/z = 549,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,94 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 5,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 – 7,32 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,41 – 7,58 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,63 (m, 1H), 9,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplos 444 e 445: Exemplos 444 e 445 etapa a:
[0848] Uma solução de 3-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (1,55 g, 0,01 mol), 5-fluoro-2-(trifluorometil)piridina (1,65 g, 0,01 mol), Cs2CO3(4,89 g, 0,015 mol) em DMF (8 mL) foi agitada por 1 hora a 100 °C. A mistura foi diluída com água, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (x2), secas, concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia em sílica gel (PE-EA) para produzir a mistura do composto desejado como um sólido amarelo (1,04 g, 35%). ESI MS m/z = 301,1[M+H]+. Exemplos 444 e 445 etapa b:
[0849] NaH (168 mg, 4,2 mmol) foi adicionado à solução do composto da etapa a (1,04 g, 3,5 mmol) e 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (966 mg, 4,2 mmol) em DMF (20 mL) at 0 °C. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi arrefecida com água, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (x2), secas, concentradas. O produto bruto foi purificado via cromatografia em sílica gel (PE-EA) para produzir a mistura do composto desejado como um sólido branco (280 mg, 22%). ESI MS m/z = 371,2 [M+H]+. Exemplos 444 e 445 etapa c:
[0850] Exemplos 444 e 445 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar Exemplo 152 onde 3-morfolino-1-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila e 5-morfolino-1-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila foram usados no lugar de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. Os isômeros foram separados por HPLC preparativa (MeCN/H2O/0,1% FA). Exemplo 444 ESI MS m/z = 616,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 5,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 – 7,42 (m, 3H), 7,51 (m, J 5H), 7,65 – 7,74 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,51 (m, 1H), 9,09 – 9,16 (m, 2H), 9,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 445 ESI MS m/z = 616,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz,
DMSO-d6) δ 3,14 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 5,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 – 7,41 (m, 3H), 7,44 – 7,61 (m, 5H), 7,64 – 7,73 (m, 1H), 8,11 – 8,20 (m, 2H), 8,50 (m, 1H), 9,12 – 9,21 (m, 2H), 11,01 (s, 1H). Exemplos 446 e 447: Exemplos 446 e 447 etapa a:
[0851] NaH (1,6 g, 0,04 mol) foi adicionado à solução de 3-amino-1H- pirazol-4-carboxilato de etila (3,10 g, 0,02 mol) em DMF (25 mL) a 0 °C. Em seguida (bromometil)ciclopropano (2,68 g, 0,02 mol) foi adicionado. A mistura foi agitada por 3 horas a temperatura ambiente. A solução foi arrefecida com água, extraída com EA (x3), lavada com salmoura (x2), a fase orgânica foi seca, concentrada. O produto bruto foi purificado via cromatografia em sílica gel (PE- EA) para produzir composto desejado como um óleo amarelo (1,81 g, 43%). ESI MS m/z = 209,9 [M+H]+. Exemplos 446 e 447 etapa b:
[0852] A solução do composto da etapa a (1,81 g, 8,66 mmol), 1-bromo-2- (2-bromoetoxi)etano (6,0 g, 25,98 mmol) e Cs2CO3 (5,64 g, 17,32 mmol) em DMA (20 mL) foi agitada por 4 horas a 100 °C. A mistura foi diluída com água, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura (x2), secas, e concentradas. O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica gel (PE-EA) para produzir composto desejado como sólido esbranquiçado (1,08 g, 45%). ESI MS m/z = 280,0 [M+H]+. Exemplos 446 e 447 etapa c:
[0853] A solução do composto da etapa b (1,08 g, 3,87 mmol) e NH2NH2.H2O (10 mL) em EtOH (20 mL) foi refluxada por 3 horas. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como óleo amarelo (810 mg, 79%). ESI MS m/z = 260,0 [M+H]+. Exemplos 446 e 447 etapa d:
[0854] Uma solução de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona (753 mg, 3,0 mmol), e di(1H-imidazol-1-il)metanotiona (1,6 g, 9,0 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada por 1 hora a 0 °C e o composto da etapa c (810 mg, 3,05 mmol) foi adicionado à solução e agitado a temperatura ambiente por 2 horas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa (MeCN/H2O) para produzir composto desejado como um sólido amarelo (950 mg, 57%). ESI MS m/z = 559,3 [M+H]+. Exemplos 446 e 447 etapa e:
[0855] EDCI (980 mg, 5,10 mmol) foi adicionado à solução do composto da etapa d (950 mg, 1,70 mmol) em DMF (5 mL). A mistura foi agitada a 60 °C por 2 horas. A mistura foi diluída com água, extraída com DCM (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e secas, concentradas. O resíduo foi em seguida purificado por TLC preparativa (EA) e HPLC preparativa (MeCN/H2O/0,1% FA) para produzir o composto desejado como um sólido amarelo (500 mg, 56%). ESI MS m/z = 525,3 [M+H]+. Exemplos 446 e 447 etapa f:
[0856] O composto da etapa e (500 mg, 0,95 mmol) foi separado por HPLC quiral para produzir 446 como um sólido esbranquiçado (101 mg) e 447 como um sólido amarelo (162 mg). Exemplo 446: ESI MS m/z = 525,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,35-0,39 (m, 2H), 0,51-0,57(m,2H), 1,24-1,28 (m,1H), 3,17-3,18 (m, 4H), 3,66-3,67 (m, 4H), 3,89-3,91 (m, 2H), 5,08-5,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 3H), 7,44 – 7,54 (m, 5H), 7,65-7,70 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,88- 8,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 447: ESI MS m/z = 525,4 [M+H]+. 1 H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,36-0,38 (m, 2H), 0,52-0,55 (m,2H), 1,08-1,40 (m,1H), 3,17-3,18 (m, 4H), 3,66-3,68 (m, 4H), 3,89-3,91 (m, 2H), 5,08-5,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,33 – 7,36 (m, 5H), 7,46-7,52 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,88-8,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H).
Exemplo 448:
[0857] Exemplo 448 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 448, onde 2,5-difluoropiridina foi usada no lugar de 2-bromo-5-(trifluorometil)piridina. ESI MS m/z = 566,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 – 7,38 (m, 3H), 7,42 – 7,61 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,52 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H). Exemplo 449: Exemplo 449 etapa a:
[0858] Uma solução de 5-bromopirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etila (1,0 g, 3,73 mmol), ácido metilborônico (448 mg, 7,46 mmol), Pd(dppf)Cl2 (545 mg, 0,746 mmol) e Cs2CO3 (2,42 g, 7,46 mmol) foi dissolvido em DMF (5,0 mL), em seguida a mistura foi agitada a 100 °C por duas horas. Ela foi concentrada, e purificada por cromatografia em sílica gel com PE:EA=5:1 para obter o composto desejado como um sólido laranja (589 mg, 77%). ESI MS m/z = 204,5 [M+H]+. Exemplo 449 etapa b:
[0859] A solução do composto da etapa a (434 mg, 2,13 mmol), BPO (515 mg, 2,13 mmol), e NBS (398 mg, 2,24 mmol) foram dissolvidos em CCl4 (6 mL) sob temperatura ambiente, em seguida a mistura foi agitada a 78 °C por uma hora. Após conclusão, a mistura foi arrefecida com água, e extraída com EA (20 mLx2), a camada orgânica foi combinada, lavada com água, solução saturada de NaHCO3 (15 mL) e salmoura (15 mL) por sua vez, em seguida seca com Na2SO4 anidro e concentrada para obter um sólido amarelo (415 mg, 69%) que foi usado sem purificação adicional. ESI MS m/z = 282,3 [M+H]+. Exemplo 449 etapa c:
[0860] Uma mistura de NaH (96 mg, 3,99 mmol) em MeOH (5 mL) foi agitada a 0 °C por 5 minutos, em seguida composto da etapa b (375 mg, 1,33 mmol) foi adicionado à mistura. Ela foi aquecida a 50 °C por uma hora. Após conclusão, a mistura foi vertida em solução de água gelada de ácido acético glacial, e extraída com EA (25 mLx2), a camada orgânica foi combinada, lavada com salmoura (15 mL), em seguida seca com Na2SO4 anidro r concentrada para obter 5-(metoximetil)pirazolo[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metila como sólido amarelo claro, que foi usado sem purificação adicional. ESI MS m/z = 220,5 [M+H]+. Exemplo 449 etapa d:
[0861] Exemplo 449 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152, onde 5-(metoximetil)pirazolo[1,5- a]piridina-3-carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 480,3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,38 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 5,17 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,25 – 7,33 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 – 7,58 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 7,95 – 8,04 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 10,90 (s, 1H). Exemplo 450: Exemplo 450 etapa a:
[0862] Uma solução de 3-cloro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de etila (700 mg, 2,76 mmol), 2-[(E)-2-etoxietenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (545 mg, 2,75 mmol), Pd(dppf)Cl2 (197 mg, 0,27 mmol) e Cs2CO3 (2,7 g, 8,29 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água(5 mL) foi agitada por 1 hora a 80 oC. A reação foi em seguida diluída pela adição de água. A solução resultante foi extraída com EA. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para produzir o composto desejado (550 mg, 69%) como óleo esbranquiçado. ESI MS m/z = 290,1 [M+H]+.
Exemplo 450 etapa b:
[0863] Uma solução de composto da etapa a (400 mg, 1,38 mmol), HCl- dioxano (2 mL, 4N) em dioxano (2 mL) foi agitada por 2 horas a temperatura ambiente. A reação foi em seguida arrefecida pela adição de NaHCO3 e extraída com DCM. A camada orgânica foi combinada e seca sobre sulfato de sódio anidro e concentrada sob vácuo para produzir o composto desejado (388 mg, 107%) como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação adicional. ESI MS m/z = 262,0 [M+H]+. Exemplo 450 etapa c:
[0864] Uma solução de composto da etapa b (380 mg, 1,45 mmol) em THF (6 mL) foi adicionado BH3.THF (2,9 mL, 2,9 mmol) gota a gota a 0 oC. Ela foi agitada por 30 minutos a 0 oC. A reação foi em seguida arrefecida pela adição de água e extraída com DCM. A camada orgânica foi combinada e concentrada sob vácuo. A camada orgânica foi purificada por coluna de sílica gel para produzir o composto desejado 160 mg como óleo esbranquiçado. ESI MS m/z = 264,1 [M+H]+. Exemplo 450 etapa d:
[0865] Uma solução de composto da etapa c (160 mg, 0,61 mmol), NH2NH2.H2O (2 mL) em EtOH (2 mL) foi agitada por 1 hora a 80 oC. A reação foi em seguida lavada por adição de água e extraída com of DCM. A camada orgânica foi combinada e concentrada sob vácuo para produzir 3-(2-hidroxietil)- 5-(trifluorometil)picolinohidrazida (100 mg, 66%) como óleo esbranquiçado. ESI MS m/z = 250,0 [M+H]+. Exemplo 450 etapa e:
[0866] Exemplo 450 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 21, onde 3-(2-hidroxietil)-5- (trifluorometil)picolinohidrazida foi usada no lugar de tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida. ESI MS m/z = 509,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 (d, J = 6,1 Hz,2H), 3,70 (q, J = 5,8, 5,8, 5,6 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 5,3, 5,3 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,23 – 7,41 (m, 3H), 7,43 – 7,59 (m, 5H), 7,63 – 7,79 (m, 1H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,92 – 9,05 (m, 1H), 9,38 – 9,56 (m, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 451:
[0867] Exemplo 451 foi preparado usando um procedimento similar ao usado no Exemplo 339, onde (R)-1-metoxipropan-2-amina foi usado no lugar de morfolina. ESI MS m/z = 558,2 [M+H]+. Exemplo 452:
[0868] Exemplo 452 foi preparado usando um procedimento similar ao usado no Exemplo 339 onde (S)-2-metoxipropan-1-amina foi usado no lugar de morfolina. ESI MS m/z = 558,2 [M+H]+. Exemplo 453: Exemplo 453 etapa a:
[0869] Exemplo 453 etapa a foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 345, onde 5-bromo-2- (trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 5-bromo-2- metiltiazol-4-carboxilato de metila. Exemplo 453 etapa b:
[0870] Exemplo 453 etapa b foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-(3,6-dihidro-2H-piran-4-
il)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2- morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 553,1 [M+H]+. Exemplo 454: Exemplo 454 etapa a:
[0871] A um frasco de fundo redondo seco sobre estufa, 2,2,3,3,3- pentafluoropropanamida (2 g, 12,27 mmol) foi dissolvido em THF (29,9 mL) sob nitrogênio para produzir uma solução colorida. O reagente de Lawesson (2,98 g, 7,36 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Foi feita agitação do recipiente de reação a 80 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada e 3-bromo- 2-oxopropanoato de etila (1,92 mL, 15,33 mmol) foi adicionado. O frasco foi novamente aquecido a 80 °C e agitado durante a noite. A mistura foi vertida em água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 50% para produzir 2- (perfluoroetil)tiazol-4-carboxilato de etila (1,29 g, 38 % de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 454 etapa b:
[0872] Uma solução de 2-(perfluoroetil)tiazol-4-carboxilato de etila (1,29 g, 4,69 mmol) em THF (10,7 mL) foi adicionada a LDA (2,93 mL, 5,86 mmol) em
THF (32,0 mL) a -78 °C sob N2. A mistura foi agitada por 45 minutos sob a mesma temperatura . A ela, uma solução de 1,2-dibromotetracloroetano (2,29 g, 7,03 mmol) em THF (10,7 mL) foi adicionada gota a gota e aquecida a temperatura ambiente por 2 horas. A reação foi arrefecida com solução saturada de cloreto de amônio. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x). A camada orgânica foi combinada, seca e concentrada. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 50% para produzir 5-bromo-2-(perfluoroetil)tiazol-4- carboxilato de etila (0,894 g, 54 % de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 454 etapa c:
[0873] Exemplo 454 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 272, onde 5-bromo-2-(perfluoroetil)tiazol-4- carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-metil-5-bromotiazol-4-carboxilato de metila. ESI-MS m/z: 606,1 [M+H]+. Exemplo 455: Exemplo 455 etapa a:
[0874] A uma solução fria (-78 °C) de 5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila (0,5 g, 2,06 mmol) em THF (5,2 mL) foi adicionado n-BuLi (1,29 mL, 2,06 mmol) gota a gota. A reação foi agitada por 15 minutos e ciclobutanona (0,15 mL, 2,06 mmol) foi adicionada via seringa. A reação foi agitada por 1 hora e foi em seguida arrefecida pela adição de solução saturada de cloreto de amônio. O banho frio foi removido e a reação foi aquecida a temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional (2×). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para produzir o composto título bruto. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 50% para produzir 2-(1-hidroxiciclobutil)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila (427 mg, 66 % de rendimento) como um sólido amarelo. Exemplo 455 etapa b:
[0875] Exemplo 455 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 2-(1-hidroxiciclobutil)-5- morfolinotiazol-4-carboxilato de etila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 558,2 [M+H]+. Exemplo 456:
[0876] Exemplo 456 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 21, onde (R)-5-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2- (trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila, que foi preparado de forma similar a 5-morfolino-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila no Exemplo 339, foi convertido à hidrazida correspondente e usado em tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna= YMC CHIRAL Cellulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% iPrOH/50% hexano; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 584,2 [M+H]+. Exemplo 457:
[0877] Exemplo 457 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 21, onde (S)-5-(2-(metoximetil)pirrolidin-1-il)-2- (trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila, que foi preparado de forma similar a 5-morfolino-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila no Exemplo 339, foi convertido à hidrazida correspondente e usado no lugar de tetrahidro-2H-piran- 4-carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna= YMC CHIRAL Cellulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% iPrOH/50% hexano; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 584,2 [M+H]+. Exemplo 458: Exemplo 458 etapa a:
[0878] Exemplo 458 etapa a foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 454, onde 1-fluorociclobutano-1- carboxamida foi usado no lugar de 2,2,3,3,3-pentafluoropropanamida para produzir 2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4-carboxilato de etila. Exemplo 458 etapa b:
[0879] 2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4-carboxilato de etila (230 mg, 1,0 mmol) foi absorvido em MeOH (2 mL) e 1M NaOH (2 mL) e agitado sob temperatura ambiente por 30 minutos. A mistura de reação foi concentrada e a camada aquosa foi extraída 3x com EtOAc. A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada. Ácido 2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4- carboxílico (197 mg, 98 % de rendimento) foi isolado como um sólido branco.
[0880] Uma solução de ácido 2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4- carboxílico (197 mg, 0,98 mmol) em tetrahidrofurano (11,5 mL) foi resfriada a -78°C sob argônio e tratada com um n-butillítio (1,29 mL, 2,06 mmol). A mistura de reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente por 15 minutos, em seguida resfriada novamente a - 78°C. Uma solução de bromo (55 µL, 1,08 mmol) em hexano (0,5 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi deixada aquecer a temperatura ambiente, em seguida arrefecida por adição de 1N HCl. A mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno, e a camada orgânica combinada foi seca over sobre sulfato de sódio e evaporada. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluído com metanol/diclorometano 0% a 10% para produzir ácido 5-bromo-2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4- carboxílico (219 mg, 80 % de rendimento) como um sólido branco.
Exemplo 458 etapa c:
[0881] A um frasco, ácido 5-bromo-2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4- carboxílico (218 mg, 0,78 mmol), HATU (355 mg, 0,93 mmol) e hidrazinacarboxilato de terc-butila (123 mg, 0,93 mmol) foi dissolvido em DMF (7,2 mL) ao ar livre para produzir uma solução amarela. DIPEA (272 µL, 1,56 mmol) foi adicionado à mistura de reação em uma porção. Foi feita agitação sob temperatura ambiente por 2 horas. A mistura de reação foi concentrada e colocada a mistura de reação bruta no plugue de gel de sílica. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 50% para produzir 2-(5-bromo-2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4- carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila (270 mg, 88 % de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 458 etapa d:
[0882] A um frasco seco sobre estufa, 2-(5-bromo-2-(1- fluorociclobutil)tiazol-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila (270 mg, 0,69 mmol) foi dissolvido em morfolina (1370 µL) ao ar livre para produzir uma suspensão colorida. K2CO3 (189 mg, 1,37 mmol) foi adicionado à mistura de reação. Foi feita agitação sob 80 °C por 3 horas. Foi filtrada e lavada com DCM e concentrada a camada orgânica . O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 50% para produzir 2-(2- (1-fluorociclobutil)-5-morfolinotiazol-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc- butila (198 mg, 72 % de rendimento) como um sólido branco.
Exemplo 458 etapa e:
[0883] Uma solução de 2-(2-(1-fluorociclobutil)-5-morfolinotiazol-4- carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila (198 mg, 0,49 mmol) e ácido clorídrico, 37% (1,12 mL) em EtOH (11,2 mL) foi agitada sob temperatura ambiente por 1 hora. Ela foi ajustada ao pH=7-8 com NaHCO3 saturada aquosa. Foi feita extração com DCM (3x). Foi feita secagem e concentração da camada orgânica. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluído com metanol/diclorometano 0% a 10% para produzir 2-(1-etoxiciclobutil)-5- morfolinotiazol-4-carbohidrazida (51 mg, 32 % de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 458 etapa f:
[0884] Exemplo 458 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 21, onde 2-(1-etoxiciclobutil)-5-morfolinotiazol- 4-carbohidrazida foi usado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificado por separação quiral. (Coluna= YMC CHIRAL Cellulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% i-PrOH/50% hexano; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 586,2 [M+H]+. Exemplo 459:
Exemplo 459 etapa a:
[0885] A um frasco seco sobre estufa, 2-(5-bromo-2-(2-fluoropropan-2- il)tiazol-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila (166 mg, 0,43 mmol) foi dissolvido em morfolina (0,87 mL) ao ar livre para produzir a suspensão amarela. K2CO3 (120 mg, 0,87 mmol) foi adicionado à mistura de reação e deixada agitar a 90 °C por quatro horas. A mistura de reação foi filtrada e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado. O produto bruto foi adicionado à coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 50% para produzir 2- (5-morfolino-2-(2-morfolinopropan-2-il)tiazol-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 91 % de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 459 etapa b:
[0886] A um frasco, a 2-(5-morfolino-2-(2-morfolinopropan-2-il)tiazol-4- carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butila (180 mg, 0,395 mmol) foi absorvido em DCM (0,6 mL) e TFA (0,6 mL). Foi feita agitação da reação sob temperatura ambiente por 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e absorvida em DCM NaHCO3 (aq) saturada aquosa. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x). A fase orgânica foi seca, filtrada e concentrada. 5- morfolino-2-(2-morfolinopropan-2-il)tiazol-4-carbohidrazida (135 mg, 96 % de rendimento) foi levada adiante sem purificação. Exemplo 459 etapa c:
[0887] Exemplo 459 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 21, onde 5-morfolino-2-(2-morfolinopropan-2- il)tiazol-4-carbohidrazida foi usada no lugar de tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna= YMC CHIRAL Cellulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% i- PrOH/50% hexano; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 528,2 [M- C4H9NO]+. Exemplo 460:
[0888] Exemplo 460 etapa a foi preparado usando um procedimento similar a 458 onde 1-(trifluorometil)ciclopropano-1-carboxamida foi usado no lugar de 1-fluorociclobutano-1-carboxamida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna= YMC CHIRAL Cellulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% EtOH/50% hexano; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 596,2 [M+H]+. Exemplo 461:
Exemplo 461 etapa a:
[0889] Um frasco seco sobre estufa foi carregado com 5-bromo-3- morfolinopicolinato de metila (340 mg, 1,13 mmol), fluoreto de césio (858 mg, 5,65 mmol), e iodeto de cobre (I) (1402 mg, 11,29 mmol). O frasco foi purgado com gás de nitrogênio, em seguida NMP (20 mL) foi adicionado via seringa. A esta mistura foi adicionado (difluorometil)trimetilsilano (1402 mg, 11,29 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120 °C por 24 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de sílica gel e lavada com EtOAc (50 mL). O filtrado foi concentrado e purificado por RP-HPLC (30-95% MeCN:água) para fornecer 5- (difluorometil)-3-morfolinopicolinato de metila (30 mg, 10% de rendimento) como um óleo amarelo. ESI MS m/z = 273,1 [M+H]+. Exemplo 461 etapa b:
[0890] Exemplo 461 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-(difluorometil)-3- morfolinopicolinato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 596,2 [M+H]+.
Exemplo 462: Exemplo 462 etapa a:
[0891] Um frasco seco sobre estufa foi carregado com 3,5- dicloropirizadina (100 mg, 0,67 mmol), ácido fenilborônico (82 mg, 0,671 mmol), fluoreto de potássio (97 mg, 1,68 mmol), acetato de paládio (8 mg, 0,034 mmol), e Q-Phos (24 mg, 0,034 mmol). O frasco foi purgado com gás de nitrogênio, em seguida Tolueno (5 mL) e água (1,2 mL) foi adicionado via seringa. A mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 22 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (4 mL). A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica gel (0-100% EtOAc:hexano) para fornecer 3-cloro-5-fenilpirizadina (110 mg, 86% de rendimento) como um sólido marrom. ESI MS m/z = 191,1 [M+H]+. Exemplo 462 etapa b:
[0892] Um frasco seco sobre estufa foi carregado com 3-cloro-5- fenilpirizadina (80 mg, 0,420 mmol), 3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (158 mg, 0,629 mmol), terc-butóxido de potássio (141 mg, 1,259 mmol), SPhos (17 mg, 0,042 mmol), e SPhos-paládioG3 (33 mg, 0,042 mmol). O frasco foi purgado com gás de nitrogênio, em seguida terc-
butanol foi adicionado (10 mL). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 90 min. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de sílica gel e concentrada. O resíduo foi purificado sobre sílica gel (0-10% MeOH:DCM) para fornecer o produto como um sólido marrom (25 mg, 15% de rendimento). ESI MS m/z = 406,1[M+H]+. Exemplo 463: Exemplo 463 etapa a:
[0893] Um frasco seco sobre estufa foi carregado com 3,5- dicloropirizadina (115 mg, 0,772 mmol). O frasco foi purgado com gás de nitrogênio, em seguida MeCN (5 mL) foi adicionado via seringa. Morfolina (0,22 mL, 2,57 mmol) foi adicionado gota a gota a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a temperatura ambiente por 1 h, em seguida concentrada. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (60-100% MeCN:água) para fornecer 4-(6- cloropiridazin-4-il)morfolina como um óleo amarelo (115 mg, 75% de rendimento). ESI MS m/z = 200,2 [M+H]+. Exemplo 463 etapa b:
[0894] Um frasco seco sobre estufa foi carregado com 4-(6-cloropiridazin- 4-il)morfolina (120 mg, 0,601 mmol), 3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (76 mg, 0,301 mmol), terc-butóxido de potássio
(101 mg, 0,902 mmol), e SPhos-paládio G3 (12 mg, 0,015 mmol). O frasco foi purgado com gás de nitrogênio, em seguida terc-butanol foi adicionado (5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 20 horas. Após resfriamento a temperatura ambiente, a mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de sílica gel e concentrada. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (30- 100% MeCN:água) para fornecer o produto como um sólido marrom (20 mg, 16% de rendimento). ESI MS m/z = 415,1 [M+H]+. Exemplo 464:
[0895] Exemplo 464 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado no Exemplo 160 onde (R)-tetrahidrofuran-3-amina e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5- bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI MS m/z = 550,1 M+H]+. Exemplo 465:
[0896] Exemplo 465 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 430, onde 5-amino-3-metilisotiazol-4- carboxilato de etila foi usado no lugar de 3-amino-1-ciclobutil-1H-pirazol-4- carboxilato de etila. ESI MS m/z = 502,1 [M+H]+. Exemplo 466:
(mistura de diastereômeros)
[0897] Exemplo 466 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado no Exemplo 160 onde 2-oxa-5-azabiciclo[4,1,0]heptano e 3-cloro- 5-(trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5- bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI MS m/z = 562,1 [M+H]+. Exemplo 467: (mistura de diastereômeros)
[0898] Exemplo 467 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado no Exemplo 160 onde 2-(trifluorometil)morfolina e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5- bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI MS m/z = 618,1 [M+H]+. Exemplo 468:
[0899] Exemplo 468 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado no Exemplo 160 onde 3,4-dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina e 3- cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI MS m/z = 598,1[M+H]+. Exemplo 469:
[0900] Exemplo 469 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado no Exemplo 160 onde oxetan-3-amina e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5- bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI MS m/z = 536,1 [M+H]+. Exemplo 470:
[0901] Exemplo 470 foi preparado usando um procedimento similar àquele usado no Exemplo 160 onde (S)-tetrahidrofuran-3-amina e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila foram usados no lugar de morfolina e 5- bromo-3-fluoropicolinato de metila, respectivamente. ESI MS m/z = 550,1 [M+H]+. Exemplo 471:
[0902] Exemplo 471 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 430, onde 2-aminotiofeno-3-carboxilato de etila foi usado no lugar de 3-amino-1-ciclobutil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila. ESI MS m/z = 487,1 [M+H]+. Exemplo 472:
[0903] Exemplo 472 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 471, onde 1-bromo-2-metoxietano foi usado no lugar de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano. ESI MS m/z = 475,1 [M+H]+. Exemplo 473:
[0904] Exemplo 473 foi preparado usando um procedimento similar ao usado no Exemplo 339, onde 2-metoxietan-1-amina foi usado no lugar de morfolina. ESI MS m/z = 544,1[M+H]+. Exemplo 474:
[0905] Exemplo 474 foi preparado usando um procedimento similar ao usado no Exemplo 339, onde (R)-tetrahidrofuran-3-amina foi usado no lugar de morfolina. ESI MS m/z = 556,1 [M+H]+. Exemplo 475:
[0906] Exemplo 475 foi preparado usando um procedimento similar ao usado no Exemplo 339, onde oxetan-3-ilmethanamina foi usado no lugar de morfolina. ESI MS m/z = 556,1 [M+H]+. Exemplo 476: Exemplo 476 etapa a:
[0907] A um frasco de 8 mL 4-fluoro-2-hidroxibenzonitrila (150 mg, 1,094 mmol) foi dissolvido em acetona (2188 µL). A uma solução foi adicionado 2- bromoacetato de etila (121 µL, 1,094 mmol) seguido por terc-butóxido de potássio (151 mg, 1,094 mmol). O frasco foi vedado com fita adesiva elétrica e aquecido a 40 °C por 12 h. A reação foi deixada resfriar a temperatura ambiente e água (2 mL) e EtOAc (2 mL) foram adicionados. A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi lavada com EtOAc (2 x 2 mL). A camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4 e concentrada. A mistura de reação bruta foi purificada por cromatografia em sílica gel (80:20 Hex/EtOAc). O produto desejado, 3-amino-6-fluorobenzofuran-2-carboxilato de etila, foi obtido como um sólido branco (186 mg, 76% de rendimento). Exemplo 476 etapa b:
[0908] Exemplo 476 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 430 onde 3-amino-6-fluorobenzofuran-2- carboxilato de etila foi usado no lugar de 3-amino-1-ciclobutil-1H-pirazol-4- carboxilato de etila. ESI MS m/z = 539,2 [M+H]+. Exemplo 477:
[0909] Exemplo 477 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 476, onde 2-fluoro-6-hidroxibenzonitrila foi usado no lugar de 4-fluoro-2-hidroxibenzonitrila. ESI MS m/z = 539,2 [M+H]+. Exemplo 478:
[0910] Exemplo 478 foi preparado usando um procedimento similar a 458 onde 1-metilciclobutano-1-carboxamida foi usado no lugar de 1- fluorociclobutano-1-carboxamida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna= YMC CHIRAL Cellulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% EtOH/50% hexano; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 556,3 [M+H]+. Exemplo 479: Exemplo 479 etapa a:
[0911] A uma solução dispersa em nitrogênio de 5-bromo-2-metiltiazol-4- carboxilato de metila (0,5 g, 2,012 mmol), (E)-2-(3-metoxiprop-1-en-1-il)- 4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,068 ml, 5,03 mmol), e fosfato de potássio (1,525 g, 7,04 mmol) em THF seco (20 mL) foram adicionados, tetrakis(trifenilfosfina)paládio(0) (0,470 g, 0,402 mmol). Após 2 minutos de aspersão adicional, a mistura foi agitada a 66 °C por 16 hs, durante cujo período ela foi diluída com água (20 mL) e extraída 3x com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 anidro filtradas, e concentradas a vácuo. O resíduo resultante foi cromatografado em flash sobre sílica gel para fornecer (E)-5-(3-metoxiprop-1-en-1-il)-2-metiltiazol- 4-carboxilato de metila (310,1mg, 1,364 mmol, 67,8 % de rendimento) (TLC 30% EtOAc em hexano, rf ~0,2) como óleo amarelado. Exemplo 479 etapa b:
[0912] Um frasco de 20mL seco sobre estufa foi carregado com (E)-5-(3- metoxiprop-1-en-1-il)-2-metiltiazol-4-carboxilato de metila (257mg, 1,131 mmol), paládio sobre carbono (120 mg, 0,113 mmol) e MeOH anidro (11,308 mL). O frasco foi em seguida purgado com hidrogênio e em seguida agitado sob hidrogênio atmosférico sob temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo bruto filtrado através de um tampão de sílica gel usando 1:1 EtOAc:hexano como eluente. Em seguida o resíduo bruto foi purificado através de cromatografia em coluna para produzir 5-(3- metoxipropil)-2-metiltiazol-4-carboxilato de metila (195,1 mg, 0,851 mmol, 75 % de rendimento) como óleo incolor. Exemplo 479 etapa c:
[0913] Exemplo 479 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 152 onde 5-(3-metoxipropil)-2-metiltiazol-4- carboxilato de metila foi usado no lugar de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 489,2 [M+H]+.
Exemplos 480, 481, 482 e 483: Exemplos 480, 481, 482, e 483 etapa a:
[0914] Et2Zn (1 M em hexano) (10,4 mL, 10,4 mmol) foi adicionado a PH- ETA-A1-770-1 (0,3 g, 1,04 mmol) a 0 °C, em seguida CH2I2 (5,6 g, 20,8 mmol) foi adicionado sob N2. A mistura foi agitada por 1 dia sob temperatura ambiente. A mistura de reação foi esfriada rapidamente com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia em sílica gel (PE-EA) e HPLC quiral preparativa para produzir composto desejado como óleo amarelo (0,23g, 73%). ESI MS m/z = 304,3 [M+H]+. Exemplos 480, 481, 482 e 483 etapa b:
[0915] A solução do composto da etapa a (230 mg, 0,76 mmol) e NH2NH2.H2O (2 mL) em EtOH (5 mL) foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por HPLC Flash preparativa (MeCN/H2O) para produzir mistura desejada de compostos como um óleo amarelo (150 mg, 68% ). A mistura foi separada por HPLC quiral preparativa para produzir A (67 mg, 45 %) e B (70 mg, 47%). A: ESI MS m/z = 290,3 [M+H]+. B: ESI MS m/z = 290,3 [M+H]+. Exemplos 480, 481, 482 e 483 etapa c:
[0916] Exemplos 480 e 481 com hidrazida A da etapa b), e 482 e 483 (com hidrazida B da etapa b), foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar Exemplo 21, onde hidrazida A e hidrazida B foram usadas no lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. Compostos 481 e 482 foram separados por HPLC quiral preparativa. Compostos 483 and 484 foram separados por HPLC quiral preparativa. Exemplo 480: ESI MS m/z = 549,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,28 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 5,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 – 7,42 (m, 3H), 7,41 – 7,61 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,83 – 7,93 (m, 1H), 8,83 – 9,04 (m, 1H), 9,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 481: ESI MS m/z = 549,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (m, 1H), 1,13 – 1,28 (m, 1H), 1,51 – 1,67 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,26 – 3,31 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 5,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 – 7,41 (m, 3H), 7,42 – 7,60 (m, 5H),
7,68 (m, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,84 – 9,08 (m, 1H), 9,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 482: ESI MS m/z = 549,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (m, 1H), 1,13 – 1,27 (m, 1H), 1,50 – 1,67 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,25 – 3,31 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 5,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 – 7,40 (m, 3H), 7,43 – 7,58 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,82 – 7,94 (m, 1H), 8,91 (m, 1H), 9,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 483: ESI MS m/z = 549,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 – 1,10 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 1,50 – 1,65 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 5,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 – 7,40 (m, 3H), 7,42 – 7,58 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,84 – 7,89 (m, 1H), 8,91 (m, 1H), 9,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplos 484, 485, 486 e 487: Exemplos 484, 485, 486 e 487 etapa a:
[0917] Uma solução de 2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila (1,3 g, 5,78 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota à solução de LDA (5,8 mL, 11,56 mmol) em THF (10 mL) a -78 °C sob N2.A mistura foi agitada por 45 minutos sob a mesma temperatura. A ela uma solução de 1,2-dibromo-1,1,2,2- tetracloroetano (5,58 g, 17,34 mmol) em THF (5 mL) foi adicionada gota a gota e aquecida a temperatura ambiente, agitada por 2 horas. A reação foi arrefecida com solução saturada de cloreto de amônio. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (x3). A camada orgânica foi combinada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica gel (éter de petróleo-acetato de etila) para produzir o composto desejado como óleo amarelo (900 mg, 51%). ESI MS m/z = 549,5 [M+H]+. Exemplos 484, 485, 486, e 487 etapa b:
[0918] A solução do composto da etapa a (800 mg, 2,64 mmol), cloridrato de 2-oxa-5-aza-biciclo[4,1,0]heptano (535 mg, 3,96 mmol) e DIPEA (0,8 mL) em DMSO (4 mL) foi agitada durante a noite a 80 °C. Ela foi extraída com EA (25 mLx2), a camada orgânica combinada, e seca com Na2SO4 anidro, em seguida concentrada e purificada por coluna de sílica gel para produzir a mistura de enantiômeros como um óleo laranja (443 mg, 52%). A mistura foi purificada por HPLC quiral preparativa para produzir A (200 mg, 42%) e B (210 mg, 44 %). ESI MS m/z = 549,5 [M+H]+. Exemplos 484, 485, 486 e 487etapa c:
[0919] Exemplos 484 e 485 (com éster A da etapa b), e 486 e 487 (com éster B da etapa b), foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar Exemplos 480, 481, 482, e 483. Exemplo 484: ESI MS m/z = 568,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,56 – 3,83 (m, 3H), 3,88 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,13 – 7,41 (m, 3H), 7,41 – 7,61 (m, 5H), 7,61 – 7,83 (m, 1H), 9,14 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 485: ESI MS m/z = 568,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,82 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,57 – 4,02 (m, 4H), 5,15 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,51 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 9,14 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 486: ESI MS m/z = 568,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 – 0,92 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,67 – 3,82 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,19 – 7,39 (m, 3H), 7,39 – 7,59 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 9,14 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 487: ESI MS m/z = 568,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,82 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,68 – 3,81 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,14 – 7,40 (m, 3H), 7,40 – 7,59 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 9,14 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplos 488 e 489: Exemplos 488 e 489 etapa a:
[0920] A uma solução sob agitação de 3-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (4 g, 0,025 mol) em DMF (50 mL) foi adicionado Cs2CO3 (8,2 g, 0,025 mol) e 1,1,1-trifluoro-2-iodoetano (10,5 g, 0,055 mol) sob temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70 °C durante a noite e em seguida concentrada. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi derramado em água e extraído com EA (3 x 150 mL).A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica gel (éter de petróleo-acetato de etila) para produzir o composto desejado como um sólido amarelo (2,5 g, 44%). ESI MS m/z = 238,2 [M+H]+. Exemplos 488 e 489 etapa b:
[0921] A uma solução sob agitação do composto da etapa 1 (2,5 g, 0,011mol) em DMA (30 mL) foi adicionado 1-bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (5,82 g, 0,025 mol) e Cs2CO3 (5,5 g, 0,017 mol) sob temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 100 °C por 6 horas e em seguida concentrada. A mistura de reação foi vertida em água e extraída com EA (3 x 150 ml).A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado via cromatografia em sílica gel (éter de petróleo-acetato de etila) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (700 mg, 21%). ESI MS m/z = 308,4 [M+H]+. Exemplos 488 e 489 etapa c:
[0922] A uma solução sob agitação de O composto da etapa 2 (700 mg, 3,74 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado NH2NH2.H2O (4 mL) sob temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) (MeCN/H2O) para produzir o produto desejado como um sólido amarelo (300 mg, 27%). ESI MS m/z = 294,1 [M+H]+. Exemplos 488 e 489 etapa d:
[0923] Exemplos 488 e 489 foram preparados usando um procedimento similar ao usado para preparar Exemplo 21, onde 3-morfolino-1-(2,2,2- trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carbohidrazida foi usado no lugar de tetrahidro-2H- piran-4-carbohidrazida. Exemplos 488 e 489 foram separados por HPLC quiral preparativa. Exemplo 488: ESI MS m/z = 553,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3,12 – 3,23 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, 4H), 3,61 – 3,82 (m, 4H), 5,00 – 5,23 (m, 3H), 7,26 – 7,39 (m, 3H), 7,39 – 7,59 (m, 5H), 7,64 – 7,76 (m, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,16 – 8,32 (s, 1H), 8,93 – 9,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,90 – 11,12 (s, 1H). Exemplo 489: ESI MS m/z = 553,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3,10 – 3,26 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, 4H), 3,61 – 3,78 (m, 4H), 5,00 – 5,18 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz, 3H), 7,13 – 7,38 (m, 3H), 7,39 – 7,62 (m, 5H), 7,65 – 7,76 (m, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,16 – 8,29 (s, 1H), 8,95 – 9,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,83 – 11,10 (s, 1H). Exemplo 490:
[0924] Exemplo 490 foi preparado usando um procedimento similar a 458 onde 1-(trifluorometil)ciclobutano-1-carboxamida foi usado no lugar de 1- fluorociclobutano-1-carboxamida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna= YMC CHIRAL Cellulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% EtOH/50% hexano; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 610,2 [M+H]+.
Exemplo 491:
[0925] Exemplo 491 foi preparado usando um procedimento similar à 430 onde o bromociclopentano foi usado no lugar de bromociclobutano. ESI MS m/z = 539,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 – 1,69 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,84 – 1,96 (m, 2H), 1,96 – 2,10 (m, 2H), 3,02 – 3,26 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 4,63 (m, 1H), 5,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 – 7,39 (m, 3H), 7,41 – 7,58 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 492:
[0926] Exemplo 492 foi preparado usando um procedimento similar a 458 onde MeOH foi usado no lugar de EtOH na etapa e. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna= YMC CHIRAL Cellulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% EtOH/50% hexano; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 572,2 [M+H]+. Exemplo 493:
[0927] Exemplo 493 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 21, onde (R)-5-((5-oxopirrolidin-3-il)amino)-2- (trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila, que foi preparado de forma similar a 5-morfolino-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila no Exemplo 339, foi convertido a hidrazida correspondente e usado no lugar de tetrahidro-2H-piran- 4-carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna= YMC CHIRAL Cellulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% iPrOH/50% hexano; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 569,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (dd, J = 16,7, 5,3 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 16,7, 7,9 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 10,2, 4,5 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 10,1, 7,0 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 6,1, 6,1, 6,0 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 – 7,39 (m, 3H), 7,42 – 7,58 (m, 5H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 9,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 494:
[0928] Exemplo 494 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 21, onde (R)-5-((2-oxopirrolidin-3-il)amino)-2- (trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila, que foi preparado de forma similar a 5-morfolino-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila no Exemplo 339, foi convertido à hidrazida correspondente e usado no lugar de tetrahidro-2H-piran- 4-carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna= YMC CHIRAL Cellulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% iPrOH/50% hexano; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 569,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (dq, J = 12,2, 9,6, 9,6, 9,6 Hz, 1H), 2,62 (dt, J = 12,6, 6,6, 6,6 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 9,3, 9,3 Hz, 1H), 5,16
(d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 – 7,43 (m, 3H), 7,40 – 7,76 (m, 7H), 8,21 (s, 1H), 9,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 495: Exemplo 495 etapa a:
[0929] Uma solução de 5-bromo-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila (500 mg, 1,65 mmol), LiOH (198 mg, 8,25 mmol) em THF (5 mL) e H2O (2 mL) foi agitada por 1 hora a temperatura ambiente. Ela foi ajustada ao valor de pH 4 com 3 N HCl e purificada por Flash (MeCN/H2O) para produzir o ácido desejado como sólido amarelo (410 mg, 90,3%). O ácido (410 mg, 1,49 mmol), K2CO3 (411 mg, 2,98 mmol), BnBr (507 mg, 2,98 mmol) em DMF (5 mL) foi agitado por 1 hora a temperatura ambiente e purificado por Flash (MeCN/H 2O) para produzir o composto desejado como sólido amarelo(505 mg, 92,8%). O composto não tinha sinal sobre LCMS. Exemplo 495 etapa b:
[0930] A solução do composto da etapa 1 (580 mg, 1,59 mmol), morfolin- 3-ona (481 mg, 4,76 mmol), Pd2(dba)3 (164 mg, 0,15 mmol), Xantphos (184 mg, 0,31 mmol), Cs2CO3 (1,03 g, 3,18 mmol) em 1,4-dioxano (10 mL) foi agitada a 100°C por 2 horas. A solução foi concentrada e purificada por TLC produzindo o produto desejado como sólido amarelo (140 mg, 22,81%). ESI MS m/z = 409,1 [M+H]+. Exemplo 495 etapa c:
[0931] A solução do composto da etapa 2 (140 mg, 0,36 mmol), Pd/C (50 mg) em MeOH (10 mL) sob H2 foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. O sólido foi removido por filtração e concentrado para produzir ácido 5-(3- oxomorfolino)-2-(trifluorometil)tiazol-4- carboxílico como sólido amarelo (70 mg, 65,69%). ESI MS m/z = 297,2 [M+H]+. Exemplo 495 etapa d:
[0932] A solução do composto da etapa 3 (70 mg, 0,23 mmol), hidrazinacarboxilato de terc-butila (62 mg, 0,46 mmol), HATU (131 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,5 mL) em DMF (2 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 2 horas. A solução foi purificada por Flash (MeCN/H2O) para produzir o produto desejado como óleo amarelo (50 mg, 53,02%). ESI MS m/z = 354,9 [M-t-Bu]+. Exemplo 495 etapa e:
[0933] A solução do composto da etapa 4 (50 mg, 0,12 mmol), TFA (2 mL) em DCM (16mL) foi agitada a temperatura ambiente por 1 hora. A solução foi ajustada ao valor de pH 10 com solução saturada de NaHCO3 e purificada por Flash (MeCN/H2O) para produzir 5-(3-oxomorfolino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-
carbohidrazida como sólido amarelo (25 mg, 67,56%). ESI MS m/z = 310,5 [M+H]+. Exemplo 495 etapa f:
[0934] Exemplo 495 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 21, onde 5-(3-oxomorfolino)-2- (trifluorometil)tiazol-4-carbohidrazida foi usado no lugar de tetrahidro-2H- piran-4-carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna= YMC CHIRAL Cellulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% iPrOH/50% hexano; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 570,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,82-3,84 (m, 2H), 3,99-4,03 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,16-5,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,27 – 7,36 (m,3H), 7,43 – 7,53 (m, 5H), 7,64-7,67 (m, 1H), 9,43-9,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 496:
[0935] Exemplo 496 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 430, onde 1-bromo-2-metoxietano foi usado no lugar de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano. ESI MS m/z = 513,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,65 – 1,84 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,40 – 2,48 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 7,24 – 7,31 (m, 1H), 7,32 – 7,38 (m, 2H), 7,43 – 7,57 (m, 5H), 7,67
(m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 497:
[0936] Exemplo 497 foi preparado usando um procedimento similar a 458 onde 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanamida foi usado no lugar de 1- fluorociclobutano-1-carboxamida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna= YMC CHIRAL Cellulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% EtOH/50% hexano; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 598,2 [M+H]+. Exemplo 498:
[0937] Exemplo 498 foi preparado usando um procedimento similar a 458 onde 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanamida e 2-metoxietan-1-amina foram usados no lugar de 1-fluorociclobutano-1-carboxamida e morfolina, respectivamente. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna= YMC CHIRAL Cellulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% EtOH/50% hexano; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 586,2 [M+H]+. Exemplo 499:
[0938] Exemplo 499 foi preparado usando um procedimento similar ao usado para preparar o Exemplo 21, onde (R)-5-((tetrahidro-2H-piran-3- il)amino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila, que foi preparado de forma similar a 5-morfolino-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila no Exemplo 339, foi convertido à hidrazida correspondente e usado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna= YMC CHIRAL Cellulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% iPrOH/50% hexano; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 570,1 [M+H]+. Exemplos 500-518
[0939] Os seguintes compostos foram preparados de acordo com o método geral descrito nos Exemplos 430, 458 e 499. Exemplo 500: Exemplo 501:
Exemplo 502:
Exemplo 503:
Exemplo 504:
Exemplo 505:
Exemplo 506:
Exemplo 507:
Exemplo 508:
Exemplo 509:
Exemplo 510:
Exemplo 511:
Exemplo 512:
Exemplo 513:
Exemplo 514:
Exemplo 515:
Exemplo 516:
Exemplo 517:
Exemplo 518: .
ENSAIOS Metódos para ensaio de RSV-A
[0940] Células HEp-2, (originalmente derivadas de tumores crescidos em camundongos desmamados, irradiados e cortisonisados, que receberam injeção de tecido de carcinoma epidermóide da laringe de um homem de 56 anos de idade, mas posteriormente descobertos como indistinguíveis a partir das células HeLa por análise de DNA de PCR) , foram utilizadas para a cultura do genótipo A, cepa “Longa” de RSV. Os frascos foram inoculados com RSV e os estoques virais foram coletados quando o efeito citopático (CPE) foi superior a 90%. Os estoques virais no meio de sacarose a 25% foram congelados rapidamente usando nitrogênio líquido para aumentar a estabilidade viral. As titulações de estoque viral foram quantificadas por dose infecciosa de 50% de cultura de tecidos (TCID50) usando 8.000 células por poço e diluições virais de 3 vezes em uma placa de 96 poços, cultivada por 4 dias. As titulações de estoque viral também foram quantificadas por um ensaio de unidade formadora de placas, conforme descrito.
[0941] Após um extenso teste de parâmetros, o ensaio final é executado da seguinte forma: As células HEp-2 são semeadas nos 60 poços internos de uma placa de 96 poços a 8.000 células por poço em um volume de 50 µL usando o Meio de Crescimento (DMEM sem vermelho de fenol, 1% de L-Glut, 1% de Pen/Estrep, 1% de aminoácidos não essenciais, 10% de FBS inativado por calor). Diluições de duas vezes em série de controle e compostos de teste são adicionadas aos poços em duplicata, em um volume total de 25 µL.
O estoque viral é então adicionado aos poços com uma multiplicidade de infecção (MOI) de 0,1 em um volume de 25 µL, elevando o volume total de cada poço a 100 µL.
O MOI é calculado usando o PFU/mL ou TCID50, se indisponível.
Cada placa de 96 poços possui uma coluna de controle de 6 poços com células e vírus, mas sem composto (controle negativo, CPE máximo), uma coluna com células, mas sem composto ou vírus (controle positivo, CPE mínimo), e uma coluna sem células ou vírus ou composto (placa de fundo / controle de reagente). Os poços de controle com células, mas nenhum vírus, recebem 25 µL adicionais de meio de crescimento contendo uma quantidade igual de sacarose a dos poços que recebem o estoque viral, a fim de manter a consistência nas condições de meio e volume.
Os poços externos da placa foram preenchidos com 125 µL de meios de fosso (DMEM, 1% Pen/Estrep) para atuar como um fosso térmico e evaporativo ao redor dos poços de teste.
Após um período de incubação de 5 dias, as placas são lidas usando ATPlite (50 µL adicionado por poço), que quantifica a quantidade de ATP (uma medida da saúde celular) presente em cada poço.
As placas de ensaio são lidas usando o luminômetro Envision.
Paralelamente, a citotoxicidade é examinada em uma placa adicional de 96 poços tratada de maneira idêntica, mas substituindo os 25 µL de estoque viral por 25 µL de meio de crescimento.
Esses dados são usados para calcular o EC 50 e o CC50 de cada composto (Tabela 2). As faixas de EC50 são as seguintes: A <0,4 µM; B 0,4-0,8 µM; C > 0,8 µM e as faixas de CC50 são as seguintes: A > 50 µM; B 10-50 µM; C <10µM.
Tabela 2 Resumo de Atividades para RSV-A RSV-A Humano RSV-A Humano CC50 CC50 Exemplo (cepa“Longa”) Exemplo (Cepa “Longa”) ATPlite ATPlite EC50 EC50 1 C A 2 C A 3 C A 4 C A 5 C A 6 C A 7a B A 7b C B 8 C A 9 C A 10a B A 10b C C 11 B A 12 B A 13 A A 14 A B 15 B A 16 B A 17 C A 18 C A 19 C A 20 C A 21 C A 22 C A 23 C A 24 B - 25 C A 26 C A 27 C A 28 C A 29 C A 30 C A 31 B A 32 B A 33 C A 34 B A 35 C A 36 B B 37 C A 38 C A 39 C A 40 C A 41 C A 42 B A 43 C A 44 C A 45 C A 46 C A 47 C A 48 C A 49 C A 50 C A 51 B A 52 A A 53 B A 54 A A 55 A A 56 C - 57 C A 58 C A 59 C A 60 C A 61 B A 62 C A 63 C A 64 C A 65 C A 66 B A 67 C A 68 C A 69 C A 70 C A 71 C A 72 C A 73 C A 74 C A 75 C A 76 C A 77 B A 78 C - 79 C A 80 C A 81 C A 82 B A 83 C A 84 C B
85 C - 86 C A 87 C B 88 C B 89 C B 90 C C 91 C - 92 C B 93 C B 94 C B 95 B - 96 C B 97 C A 98 C A 99 C B 100 C B 101 C B 102 C - 103 C B 104 C B 105 C A 106 C C 107 C - 108 C - 109 C - 110 C - 111 C - 112 C - 113 B - 114 C - 115 A - 116 C - 117 C - 118 C - 119 B - 120 A - 121 C - 122 C - 123 A - 124a A - 124b C - 125a A - 125b C - 126a A - 126b C - 127 A - 128 B - 129 A - 130 B - 131 A - 132 A - 133 B - 134 C - 135 C - 136 A - 137 C - 138 A - 139 A - 140 A - 141 C - 142 B - 143 A - 144 A - 145 B - 146 C - 147 C - 148 C - 149 B - 150 A - 151 A - 152 A - 153 A - 154 A - 155 A - 156 C - 157 A - 158 A - 159 A - 160 A - 161 C - 162 A - 163 C - 164 A - 165 B - 166 C - 167 A - 168 A - 169 A - 170 C - 171 C - 172 C - 173 C - 174 A - 175 A - 176 A - 177 C -
178 B - 179 A - 180 A - 181 A - 182 A - 183 A - 184 B - 185 C - 186 C - 187 B - 188 C - 189 C - 190 C - 191 C - 192 C - 193 C - 194 C - 195 C - 196 C - 197 C - 198 C - 199 C - 200 B - 201 C - 202 C - 203 C - 204 C - 205 C - 206 C - 207 C - 208 C - 209 C - 210 C - 211 C - 212 C - 213 C - 214 C - 215 C - 216 B - 217 B - 218 C - 219 C - 220 C - 221 C - 222 C - 223 C - 224 C - 225 C - 226 C - 227 C - 228 C - 229 C - 230 C - 231 A - 232 C - 233 C - 234 C - 235 C - 236 C - 237 C - 238 C - 239 C - 240 C - 241 C - 242 A - 243 C - 244 C - 245 A - 246 C - 247 C - 248 C - 249 C - 250 A - 251 A - 252 A - 253 A - 254 C - 255 C - 256 C - 257 C - 258 C - 259 C - 260 C - 261 C - 262 C - 263 B - 264 C - 265 C - 266 B - 267 C - 268 C - 269 C - 270 C - 271 C - 272 A - 273 B -
274 C - 275 C - 276 B - 277 A - 278 A - 279 A - 280 A - 281 A - 282 C - 283 C - 284 C - 285 A - 286 A - 287 C - 288 B - 289 A - 290 C - 291 C - 292 A - 293 C - 294 A - 295 A - 296 C - 297 A - 298 C - 299 A - 300 A - 301 A - 302 C - 303 A - 304 A - 305 A - 306 C - 307 C - 308 C - 309 C - 310 C - 311 A - 312 B - 313 A - 314 A - 315 C - 316 C - 317 A - 318 A - 319 C - 320 C - 321 A - 322 A - 323 A - 324 A - 325 A - 326 B - 327 B - 328 C - 329 A - 330 A - 331 C - 332 C - 333 B - 334 A - 335 A - 336 A - 337 A - 338 A - 339 A - 340 A - 341 A - 342 A - 343 C - 344 C - 345 A - 346 A - 347 A - 348 A - 349 C - 350 B - 351 B - 352 - - 353 C - 354 C - 355a A - 355b C - 356 B - 357 C - 358 A - 359 A - 360 A - 361 A - 362 C - 363 C - 364 A - 365 B - 366 C - 367 C - 368 B -
369 C - 370 C - 371 C - 372 C - 373 C - 374 C - 375 C - 376 C - 377 A - 378 C - 379 C - 380 B - 381 C - 382 C - 383 A - 384 A - 385 A - 387 A - 388 A - 389 A - 390 A - 393 - - 394 C - 395 C - 396 C - 399 A - 400 A - 401 A - 402 A - 403 A - 404 A - 405 A - 406 A - 407 A - 408 C - 409 C - 410 C - 411 C - 412 C - 413 C - 414 C - 415 C - 416 C - 417 C - 418 C - 419 B - 420 A - 421 C - 422 B - 423 B - 424 C - 425 A - 426 C - 427 A - 428 A - 429 A - 430 A - 431 A - 432 C - 433 A - 434 A - 435 C - 436 A - 437 A - 438 B - 439 C - 440 B - 441 C - 442 A - 443 C - 444 A - 445 B - 446 A - 447 B - 448 A - 449 C - 450 C - 451 B - 452 A - 453 A - 454 A - 455 A - 456 C - 457 C - 458 A - 459 A - 460 A - 461 A - 462 C - 463 C - 464 A - 465 B - 466 A - 467 A - 468 C - 469 A -
470 C - 471 A - 472 C - 473 A - 474 A - 475 B - 476 B - 477 A - 478 A - 479 C - 480 C - 481 C - 482 C - 483 C - 484 A - 485 C - 486 C - 487 C - 488 A - 489 C - 490 A - Métodos para ensaio de RSV-B
[0942] Células HEp-2 (originalmente derivadas de tumores crescidos em camundongos desmamados, irradiados e cortisonados, que receberam injeção de tecido de carcinoma epidermóide da laringe de um homem de 56 anos de idade, mas posteriormente encontrados como indistinguíveis das células HeLa por análise de DNA de PCR) , foram utilizados para a cultura do genótipo B, cepa 9320. Os frascos foram inoculados com RSV-B e os estoques virais foram coletados quando o efeito citopático (CPE) foi superior a 90%. Os estoques virais no meio de sacarose a 25% foram congelados rapidamente usando nitrogênio líquido para aumentar a estabilidade viral. As titulações de estoque viral foram quantificadas por dose infecciosa de cultura de tecidos a 50% (TCID50) usando 8.000 células por poço e diluições virais de 5 vezes em uma placa de 96 poços, cultivada por 4 dias. As titulações de estoque viral também foram quantificadas por um ensaio de unidade formadora de placas, conforme descrito.
[0943] O ensaio é realizado da seguinte maneira: As células A549 (originalmente derivadas da cultura de explantes a partir de tecido pulmonar carcinomatoso de um homem de 58 anos) são semeadas nos 60 poços internos de uma placa de 96 poços a 3.000 células por poço em um volume de 50 µL usando meio de crescimento A549 (meios F-12K, 1% Pen/Estrep, 1% de aminoácidos não essenciais, 10% de FBS inativado por calor). Diluições de duas vezes em série de controle e compostos de teste são adicionadas aos poços em duplicata, em um volume total de 25 µL.
O estoque viral é então adicionado aos poços com uma multiplicidade de infecção (MOI) de 0,5 em um volume de 25 µL, elevando o volume total de cada poço a 100 µL.
O MOI é calculado usando o PFU/mL ou TCID50, se indisponível.
Cada placa de 96 poços possui uma coluna de controle de 6 poços com células e vírus, mas sem composto (controle negativo, CPE máximo), uma coluna com células, mas sem composto ou vírus (controle positivo, CPE mínimo), e uma coluna sem células ou vírus ou composto (placa de fundo/controle de reagente). Os poços de controle com células, mas nenhum vírus recebe 25 µL adicionais de meio de crescimento contendo uma quantidade igual de sacarose que os poços, que recebem o estoque viral, a fim de manter a consistência nas condições de meio e volume.
Os poços externos da placa são preenchidos com 125 µL de meio de fosso (DMEM, 1% Pen/Estrep) para atuar como um fosso térmico e evaporativo ao redor dos poços de teste.
Seis dias após a infecção, as placas são lidas usando qPCR ou ATP lite (50 µL adicionado por poço), que quantifica a quantidade de ATP (uma medida da saúde celular) presente em cada poço.
As placas de ensaio tratadas com APTlite são lidas usando o luminômetro Envision.
Esses dados são usados para calcular o EC50 de cada composto (Tabela 3). As faixas de EC50 são as seguintes: A < 0,4 µM; B 0,4-0,8 µM; C > 0,8 µM.
Tabela 3 Resumo de Atividades para RSV-B
Exemplo EC50 de RSV-B Humano Exemplo EC50 de RSV-B Humano
7a C 95 C 108 C 120 B 123 B 124 A 125 B 127 A 129 A 131 A 136 A 139 A
144 A 153 A 155 A 158 A 160 A 168 A 169 A 175 B 179 A 224 A 242 A 245 B 250 A 251 A 252 A 253 A 263 B 268 B 269 B 272 A 276 C 277 A 278 A 300 A 303 A 304 A 322 A 334 A 336 A 338 A 339 A 340 A 341 A 351 B 355a A 358 A 364 B 377 A 385 A 387 A 388 A 403 A 407 A 429 A
MÉTODOS PARA TESTES EM COMBINAÇÃO
[0944] Os compostos foram diluídos em série 1,3 vezes em DMSO em 7 colunas ou linhas de uma placa de 96 poços usando uma máquina Well-Pro. Usando uma diluição de 1,3 vezes, a base da curva de inibição (~ 3% de inibição viral) reside em uma extremidade da placa de diluição, enquanto a extremidade oposta da placa de diluição se aproxima do ponto de inibição viral de 90%. Isso permite a resolução máxima no ensaio.
[0945] A Figura 1 e a Tabela 4 mostram, respectivamente, a configuração da placa e as concentrações de cada fármaco, conforme utilizado neste ensaio. A Figura 1 é uma representação gráfica da configuração dos fármacos e a combinação de compostos em placas de 96 poços. A placa X e a placa Y detalham a configuração dos compostos individuais diluídos em DMSO, enquanto a placa de ensaio descreve a combinação dos compostos conforme eles residem nas placas de ensaio finais, incluindo a localização da infecção viral e controles. Tabela 4: Esquema de Concentração de Fármaco Ex. 253 AZ-27 GS-5806 ALS-8112 Palivizumabe Ribavirina [M] [M] [nM] [M] [M] [M] Topo 0,100 0,020 0,975 3,750 0,520 12,000 0,077 0,015 0,750 2,885 0,400 9,231 0,059 0,012 0,577 2,219 0,308 7,101 0,046 0,009 0,444 1,707 0,237 5,462 0,035 0,007 0,341 1,313 0,182 4,202 0,027 0,005 0,263 1,010 0,140 3,232 Fundo 0,021 0,004 0,202 0,777 0,108 2,486 0 0 0 0 0 0
[0946] As células HEp-2 foram semeadas em poços das placas de ensaio a
8.000 células/poço em 50 µL de meio de crescimento (DMEM sem vermelho de fenol, 1% de L-Glut, 1% de L-Glut, 1% de Pen/estrep, 1% de aminoácidos não essenciais, 10 % de FBS inativado pelo calor). O composto e o DMSO das placas X e Y respectivas foram submetidos à placa de ensaio, diluindo primeiro cada composto em Meios de Crescimento e em seguida adicionando 12,5 µL de composto diluídos à placa principal para cada composto (total de 25 µL). Isto representa uma diluição de 400 vezes do composto da placa DMSO para a placa de ensaio. O estoque viral é então adicionado aos poços com uma multiplicidade de infecção (MOI) de 0,1 em um volume de 25 µL, elevando o volume total de cada poço a 100 µL. O MOI é calculado usando o PFU/mL. Cada placa de 96 poços possui uma coluna de controle de 8 poços com células e vírus, mas sem composto (controle negativo, CPE máximo), e uma coluna com células, mas sem composto ou vírus (controle positivo, CPE mínimo). Os poços de controle com células, mas nenhum vírus recebe 25 µL adicionais de Meio de Crescimento contendo uma quantidade igual de sacarose que os poços que recebem o estoque viral, a fim de manter a consistência nas condições de meios e volume (como nossos estoques virais são suspensos em sacarose a 25%). Os poços externos da placa são preenchidos com 125 µL de meios de fosso (DMEM, 1% Pen/estrep) para atuar como um fosso térmico e evaporativo em torno dos poços de teste. Cada combinação de droga é realizada em placas de 4 x 96 poços em quadruplicata. Após um período de incubação de 5 dias em uma incubadora umidificada com CO2 a 37 °C, as placas são lidas usando ATPlite (50 µL adicionado por poço), que quantifica a quantidade de ATP (uma medida da saúde celular) presente em cada poço. As placas de ensaio são lidas usando um luminômetro Envision. Em paralelo, a citotoxicidade é examinada em uma placa adicional de 96 poços tratada de maneira idêntica, mas substituindo os 25 µL do estoque viral por 25 µL de meio de crescimento. As combinações foram analisadas quanto ao antagonismo, aditividade ou sinergia usando o modelo de aditividade Loewe e quantificadas pelo índice de combinação (CI) usando o software CalcuSyn da Biosoft.
[0947] A Figura 2 é uma representação gráfica da porcentagem de inibição viral dos compostos ou combinações de compostos em cada concentração individual ou concentração de combinação testada. Quando nenhum composto é administrado, há 0% de inibição viral, enquanto as concentrações máximas de compostos administradas em combinação atingem ou aproximam-se de 100% da inibição viral. Esses dados são usados para calcular um índice de combinação que determina se os compostos são antagônicos, aditivos ou sinérgicos usando o modelo de aditividade da Loewe. Os resultados são apresentados na Tabela 5. Tabela 5: Valores de índices de Combinação Compostos Índice de Combinação Médio (Cl) a EC50 EC75 EC90 EC95 Avg. Exemplo 253 + Exemplo 253 0,8 0,8 0,9 0,9 0,9 Exemplo 253 + ALS-8112 0,7 0,6 0,5 0,4 0,6 Exemplo 253 + AZ-27 0,8 0,6 0,5 0,4 0,6 Exemplo 253 + GS5806 0,9 0,7 0,6 0,5 0,7 Exemplo 253 + Ribavirina 0,9 1,0 1,1 1,2 1,0 Exemplo 253 + Palivizumabe 0,8 0,8 0,7 0,6 0,7 Cl<0,9 = sinergia Cl>1,1 = antagonismo Cl 0,9-1,1 = aditividade
[0948] As combinações do Exemplo 253 e palivizumabe, ribavirina, GS- 5806, AZ-27 ou ALS-8112 foram aditivas a moderadamente sinérgicas. Embora esta invenção tenha sido particularmente mostrada e descrita com referências a modalidades preferidas da mesma, será entendido pelos técnicos no assunto que várias alterações na forma e nos detalhes podem ser feitas sem se afastar do escopo da invenção abrangida pelas reivindicações anexas.

Claims (26)

REIVINDICAÇÕES
1. Método para tratar uma infecção pelo vírus sincicial respiratório humana em um indivíduo em necessidade do mesmo, caracterizado pelo fato de que compreende administrar ao indivíduo um composto representado pela Fórmula (I): R5 O R N 2
N (R6)n R4 R1 A
N R3 (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) hidrogênio; 2) halogênio; 3) CN; 4) -C1-C8 alquila opcionalmente substituída; e 5) -C1-C8 alquila –O-R11 opcionalmente substituída; R2 e R5 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: 1) hidrogênio; e 2) -C1-C8 alquila opcionalmente substituída; A é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) -C3-C12 cicloalquila opcionalmente substituída; 2) -C3-C12 cicloalquenila opcionalmente substituída; 3) heterocicloalquila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída; 4) arila opcionalmente substituída; e 5) heteroarila opcionalmente substituída; R3 é hidrogênio ou R11; {//4014/1301WO/00376111/V1}
R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) -C3-C12 cicloalquila opcionalmente substituída; 2) -C3-C12 cicloalquenila opcionalmente substituída; 3) heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída; 4) arila opcionalmente substituída; 5) heteroarila opcionalmente substituída; 6) arila-O- opcionalmente substituída; 7) heteroarila-O opcionalmente substituída; 8) arila-C1-C4-alquila opcionalmente substituída; e 9) heteroarila-C1-C4-alquila opcionalmente substituída; cada R6 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, hidroxila protegida, ciano, amina, amina protegida, nitro, -C1-C8 alquila opcionalmente substituída, -C1-C8 alcoxi opcionalmente substituído, -NHC1-C8 alquila opcionalmente substituída, -S-(- C1-C8 alquila) opcionalmente substituída, -SO2-(-C1-C8 alquila) opcionalmente substituída, -SO2-NH-(-C1-C8 alquila) opcionalmente substituída, -NH-SO2-(-C1- C8 alquila) opcionalmente substituída, -CO2R12 , –NR13R14, e -CO-NR13R14; R11 e R12 são cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) -C1-C8 alquila opcionalmente substituída; 2) -C2-C8 alquenila opcionalmente substituída; 3) -C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; 4) -C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída; 5) -C3-C8 cicloalquenila opcionalmente substituída; 6) heterocicloalquila de 3 a 8 membros opcionalmente substituída; 7) arila opcionalmente substituída; e 8) heteroarila opcionalmente substituída;
{//4014/1301WO/00376111/V1}
R13 e R14 são cada um independentemente selecionados a partir de hidrogênio, –C1-C8-alquila opcionalmente substituída, –C2-C8-alquenila opcionalmente substituída,–C2-C8-alquinila opcionalmente substituída;–C3- C8-cicloalquila opcionalmente substituída, -C(O)R12, -S(O)2R12, e -S(O)2NHR12, e –C1-C8-alcoxi opcionalmente substituído; alternativamente, R13 e R14 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; e um segundo agente anti-vírus sincicial respiratório, em que o composto de Fórmula I e o segundo agente são administrados em uma quantidade combinada que é terapeuticamente eficaz.
2. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula Ia ou Fórmula Ib, R5 R5
O R O R N 2 N 2
N N (R6)n A R4 (R6)n A R4 R1 R1
N N R3 R3 (Ia) (Ib) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
3. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que A é selecionado a partir de um dos seguintes, pela remoção de dois átomos de hidrogênio: {//4014/1301WO/00376111/V1}
H
N N N N O
NH S NH NH N NH NH N NH
N N N S N N N N N
N
N S S N N
O O N
O O S
N O N N N N N
N N N N
N N
N
N N
H O S H
N N N
N N
H H O
S N N O
N N
N N , em que cada um dos mostrados acima é opcionalmente substituído quando possível.
4. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é selecionado a partir de um dos seguintes, pela remoção de um átomo de hidrogênio:
S N N N HN N O N O
N N
O S N
H
HN O S S N N N N N N N
N
N S N O
H
N N H
N N N N N O
N
O
HN HN NH HN NH HN O HN OH NH2
HN HN HN O O O NH2
H
O N O NH2 NH2
H H
N S S N O N N N N N , em que cada um dos mostrados acima é opcionalmente substituído quando possível.
{//4014/1301WO/00376111/V1}
5. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NH2, -OH, -CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -NH-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, -NH- (C1-C6)alquila-(C1-C6)alcoxi opcionalmente substituída, -SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, -SO2-NH-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, - NH-SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída, –C1-C8-alquila opcionalmente substituída, –C1-C8-alquenila opcionalmente substituída, –C3-C8-cicloalquila opcionalmente substituída, –C3-C8-cicloalquenila opcionalmente substituída, e – C1-C8-alcoxi opcionalmente substituída.
6. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que R4 é substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em CH3, CN, flúor, cloro, CH3O-, CH3C(O)-, CH3OCH2-,
N O O O N N CH3OCH2CH2O-, -CF3, CF3O-, , , , , ,
N O N O N N
N N N OH N O N O , , , , O , ,
O
N O N O N O N NH
NH NH , , , , OH , NH OCH3 NH OCH3 NH OCH3 NH OCH3 NH OCH3 , , , , , F3C MeO EtO HO NH OCH3 CF3 CF3 , , , , , , , , ,
F F F CF3 , , F, e .
{//4014/1301WO/00376111/V1}
7. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é representado pelas Fórmulas IIa-1, IIa-2, IIb-1 ou IIb- 2, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R5 R5
O R O R N 2 N 2
N N (R6)n A R4 (R6)n A R4
H H
N N R3 R3 (IIa-1) (IIb-1) R5 R5
O R O R N 2 N 2
N N (R6)n A R4 (R6)n A R4 Me Me
N N R3 R3 (IIa-2) (IIb-2) em que R2, R3, R4, R5, R6, n e A são como definidos na reivindicação 1.
8. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é representado pelas Fórmulas IV-1, IV-2, IV-3, ou IV-4, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R5 R5
O R O R N 2 N 2
N O N S (R6)n (R6)n R1 R4 R1 R4
N N N N N N R3 R3 (IV-1) (IV-2) R5 R5
O R O R 2 N 2
N H
N O N N (R6)n (R6)n R1 R4 R1 R4
N N N N N R3 R3 (IV-3) (IV-4) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, e n são como definidos na reivindicação 1.
9. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é representado pelas Fórmulas V-1, V-2, V-3, ou V-4, {//4014/1301WO/00376111/V1}
R5 R5
O R O R N 2 2
N
N S N O (R6)n (R6)n R1 R1
N N N N R3 R4 R3 R4 (V-1) (V-2) R5 R5
O R O R N 2 N 2
H
N N N N (R6)n (R6)n R1 R1 R4
N N N N R3 R4 R3 (V-4) (V-3) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, e n são como definidos na reivindicação 1.
10. Método de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I é selecionado a partir dos compostos apresentados abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: Exemplo Estrutura Exemplo Estrutura
H O H O
N N
NH NH 1 N
N
O O 2 N
N
O
N O N
H O H O
N N
NH NH 3 N
N
O F 4 N
N
O OMe
N N
H O H O
N N
NH NH 5 N
N O 6 N
N
O F
N N
H O H O
N N
NH NH 7a N
N O 7b N
N
O
N N
F F {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH 8 N
N O 9 N
N O MeO
N N OMe
H O H O
N N
NH NH 10a N
N
O
O 10b N
N
O
O
N N
H O H O
N N
NH NH 11 N
N
O
N 12 N
N
O
N N
CN
H O H O
N N
NH NH 13 N
N O 14 N
N
O OMe
N N Cl F
H O H O
N N
NH NH 15 N
N
O O 16 N
N
O
N N
H O H O
N N
NH NH 17 N
N O 19 N
N
O
S
N N
H O H O
N N
NH NH 20 N
N
O
O 21 N
N
O N Cl N
O
H O
N H O
N
NH
N O NH 22 N
N 23 N
N
O
N
N
F {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH 24 N
N
O
N 25 N
N
O
N
N N CN CF3
H O H O
N N
NH NH 26 N
N
O
N 27 N
N
O
N N SO2Me
H O H O
N N
NH NH 28 N
N O 29 N
N
O CF3
N N CF3
H O H O
N N
NH NH 30 N
N O 31 N
N
O
N N OCF3 SO2NH2
H O H O
N N
NH NH 32 N
N
O CN 33 N
N
O
F
N N
F CN
H O H O
N N
NH NH 34 N
N O 35 N
N
O
CN
N N
CN
H O H O
N N
NH NH
N O 36 N 37 N
N
O
N N N
N
N
H O H O
N N
NH NH 38 N
N
O CN 39 N
N
O
N N NH
N
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH 40 N
N
O O 41 N
N
O H
N
N N
NH N
H O H O
N N
NH NH 42 N
N
O
S 43 N
N
O
S
N N N
N
H O H O
N N
NH NH 44 N
N
O
S 45 N
N
O
N N
N N NH
H O H O
N N
NH NH
N O 46 N
N O 47 N
N
N N
N
O
H O H O
N N
NH NH 48 N
N
O H
N 49 N
N
O H
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH 50 N
N
O F 51 N
N
O
N
N N F OMe
H O H O
N N
NH NH 52 N
N
O N OMe 53 N
N
O
N N N
F
H O H O
N N
NH NH 54 N
N O 55 N
N
O
F
N N N
N OMe {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH
NH
N O 56 N
N
O OMe 57 N
N
N
N
N OMe
H O H O
N N
NH NH 58 N
N
O
N 59 N
N
O
N
N N
N
N
H O H O
N N
NH NH 60 N
N O 61 N
N
O
N N N
N
N
H O H O
N N
NH NH 62 N
N
O
N 63 N
N
O
N
N N N
N
H O H O
N N
NH NH 64 N
N
O
N O 65 N
N
O
N N
N N
H O H O
N N
NH NH 66 N
N
O 67 N
N
O
N
N N N
N N
H O H O
N N
NH NH 68 N
N
O
N 69 N
N
O
S
N N
N N
H O H O
N N
NH NH 70 N
N
O
O 71 N
N
O
O
N N
N {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH 72 N
N
O
O 73 N
N
O
O
N N
O N
H O H O
N N
NH NH 74 N
N
O
O 75 N
N
O
O
N N N
N
H O H O
N N
NH NH 76 N
N
O
S 77 N
N
O
N N S
N N
H O H O
N N
NH NH 80 N
N S 81 N
N
S
N N
F
H O H O
N N
NH NH 82 N
N S 83 N
N
S
N N
N
CN
H O H O
N N
NH NH 84 N
N O 85 N
N
S
H O H O
N N
NH NH 86 N
N NH 87 N
S
N
N N
H O H O
N N
NH NH 88 N
S N 89 N
O
N
N N N
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O O
N H O N
NH N N 90 N
S N 91 N
NH
H O H O
N N
NH NH 92 N
N 93 N
N N O
N N
H O
H O N
N
NH
NH
N N 94 N N O 95 N
N
H O H O
N N
O
NH NH
N 96 N N 97 N
N
H O H O
N N
NH NH 98 N
N
N 99 N
N
O Cl
H O H O
N N
NH NH 100 N
N O 101 N
N
S
PMB H O
O N
N NH2 NH Me 102 N 103 N
N
O
F
H O
N H O
N
NH
NH
N O 104 N 105 N
N
O
F
F {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH
NH
N O 106 N 107 N
N
O
N
N SO2Me
H O H O
N N
NH NH
N O 108 N N 109 N
N
O N Cl
N N
N O
H O H O
N N
NH NH
O 110 N
N
O
N 111 N
N
O
N
N N
F
H O H O
N N
NH NH
N O N O 112 N F 113 N
N N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 114 N N 115 N
N
N N
N N
O O
H O
H O N
N
NH
NH
N N O 116 N
O 117 N
N N
N NH
H O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 118 N 119 N
N
F
N
N N
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 120 N
N 121 N
N N N N SO2Me
O O
H O H O
N N
NH NH
N N O
O 122 N 123 N
N
N N N CF3 Cl O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 124a N 124b N
N N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 125a N
N 125b N
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 126a N 126b N
N N
F N F N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 127 N
N 128 N
N
N F N N N
N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 129 N
N 130 N
N N N N N CF3
N
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 131 N
N 132 N
N
N
N CN N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 133 N N N 134 N
N N
N N
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 135 N N 136 N
N
N
N
N N F Cl
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 137 N N 138 N
N
N
N
N F
F N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 139 N
N N 140 N
N
N N CF3 N CN
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 141 N
N 142 N
N
N N
N N
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 143 N
N N 144 N
N
N N N N
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 145 N
N
F 146 N
N CF3
N N N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 147 N 148 N
N
N F3C N N
O F
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 149 N 150 N
N
N
N N F
F N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 151 N
N 152 N
N N N F N CF3
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 153 N
N 154 N
N
N N CN N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 155 N
N 156 N
N
N N O N N O
H
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 157 N
N 158 N
N
CN
N CN N N
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 159 N
N 160 N
N
N
N F N CN
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 161 N N 162 N
N N
N N N N CF3
N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 163 N
N N 164 N
N
N
N
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 165 N
N 166 N
N
N N
N N N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 167 N N N 168 N
N
N N N N Br
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N F
O 169 N
N N 170 N
N
N F N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O F N O 171 N
N 172 N
N N
N F N N
N
O N
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 173 N N N 174 N
N
CN
N N N N N N
N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 175 N
N
CN 176 N
N
CN
N N N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 177 N N N 178 N
N
N
N
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 179 N
N O 180 N
N
S
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 181 N N N 182 N
N
S Br
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O 183 N
N
O
S 184 N
N CN N
N
H O
H O N
N
NH
NH
N O 185 N
N
O
N 186 N
N N
N OMe N
F
N N {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH 187 N
N
O
S 188 N
N
O
N N
N
H O H O
N N
NH NH 189 N
N O 190 N
N
O
N N
H O H O
N N
NH NH 191 N
N
O
O 192 N
N
O N N CF3
H O H O
N N
NH NH 193 N
N O 194 N
N
O SO2Me
N CN N
H O H O
N N
NH NH 195 N
N O 196 N
N
O
N N
H O H O
N N
NH NH 197 N
N O 198 N
N
O
N N
O
H O H O
N N
NH NH 199 N
N O 200 N
N
O
N
N N
CN
H O
O N
N NH
NH N O 201 N
N O 202 N
N
N N
F N CF3 {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH 203 N
N O 204 N
N
O
N N CF3 F
H O H O
N N
NH NH 205 N
N O 206 N
N
O
N N
H O H O
N N
NH NH 207 N
N O 208 N
N
O
N N
O
H O
H O N
N
NH
N
N O 209 N
N O 210 N
N
N
N
F
N
H O
H O N
N NH
NH N O
N O N 211 N
N 212 N
N
N
N N
N
H O H O
N N
NH NH 213 N
N O 214 N
N
O
N N F
OH
F
H O H O
N N
NH
NH
N O 215 N
N O 216 N F
N
N N
N
O
N
H O H O
N N
NH NH
N O N O 217 N 218 N
N N
N N
N N
N N {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
N
H O
N NH
NH N O
N O N 219 N OMe 220 N
N O
N
N
O
H O H O
N N
NH NH 221 N
N O 222 N
N
O
N NH N
NH
H O
H O N
N NH
NH N O 223 N
N
O NH 224 N
N
N
N
N
H O H O
N N
NH NH
N N O
O 225 N
N 226 N
N
N
N
N
N N
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N 227 N N 228 N
N N
HN N
H O
N H O
NH N H
N O
N O F 229 N N 230 N N N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 231 N 232 N
N
N N
N N N N {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
H O N
N
NH
NH N O
N O 233 N 234 N
N
N
N N O
N N
H O
N H O
NH N
N O NH
N N O 235 N 236 N
N
HN
N O
O
H O
N H O
NH N
N O NH 237 N N 238 N
N
O
N
N N
HN
N
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N
N 239 N 240 N
O
N
O S
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 241 N
N 242 N
N
N N N N
O
H O H O
N N
NH
NH
N O N O 243 N N 244 N
N
N Cl N O Cl
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
H O N
N
NH
NH N O
N O N 245 N
N 246 N
N N
N N
O
F F
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N O
N 247 N 248 N
N
N N
N N
O MeO
H O H O
N N
NH NH
N O N O 249 N N 250 N
N
N N CF3
N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 251 N
N N 252 N
N N CF3 N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 253 N
N N 254 N
N N CF3 N N
O MeO
H O H O
N N
NH NH
N O N O 255 N N 256 N
N
N N N N
HO F {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH
NH
N O N O
N 257 N 258 N
N
N N
N OMe MeO
H O H O
N N
NH NH
N O N O 259 N N 260 N
N
N N N N
F
F NC
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O N 261 N
N 262 N
N N
N N
O
O
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N O
N 263 N 264 N
N
N N
N N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 265 N
N 266 N
N
N N N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N 267 N 268 N
N
N H N N CF3
N O H MeO {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O
N 269 N
N
N 270 N CF3 N N
N
N
F N
N
H O H O
N N
NH NH
N O N O 271 N
N N 272 N
N
N CF3 S
N N MeO O
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O 273 N 274 N
N
N
N N N N
N
NC
H O H O
N N
NH NH
N O N O 275 N
N 276 N
N N N CF3 N N CF3
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 277 N 278 N N CF3 N CF3
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 279 N
N 280 N
N
N N N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 281 N
N 282 N
N
N N CN CF3
O N {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
H O N
N
NH
NH N O
N O N 283 N
N 284 N
N F
N N
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 285 N
N 286 N
N
N CN N N
O O
H O
H O N
N
NH
NH N O 287 N
N O 288 N
N
N F
N N
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 289 N
N 290 N
N N N CN N N CF3
O O
H O
H O N
N
NH
NH N O
N O 291 N
H N 292 N
N
N
N
N S
N
CN
O
H O H O
N N
NH NH
N N O
O 293 N N 294 N
N
N
N CF3 N CF3
O
H O
H O N
N
NH
NH N O
N O N N 295 N
N 296 N N CF3 N N OMe
N
O
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N 297 N 298 N
N
N CF3 N
HN
HO
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 299 N
N N 300 N
N
F O CN
N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 301 N
N N 302 N N
N N CN CF3
N
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 303 N
N N 304 N
N
N HN CF3 N CN
NC O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 305 N
N N 306 N
N
N
N HN CF3
O O
H O
H O N
N NH
NH N O
N O N N 307 N N 308 N
N N CF3 HN CF3
HO
H O H O
N N
NH NH
N O N O 309 N
N N 310 N
N
N N CF3
S O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 311 N
N N 312 N
N
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 313 N
N N 314 N
N
N
N N N
O O
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N O
N 315 N 316 N
N
N
CN
N
O N O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 317 N
N 318 N
N
N
N N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 319 N
N 320 N
N
CN CN
O
N
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 321 N
N N 322 N
N
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 323 N
N
S CN 324 N
N
N CN
N N
O
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O N N 325 N
N N 326 N
N CN
N CN
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 327 N
N N 328 N
N
N CF3 N CF3
N
N HO
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N 329 N 330 N
N
N CN S
N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 331 N
N
N 332 N
N
N HN CF3 SO2Me
N
O
NC
H O H O
N N
NH NH
N O N O 333 N
N N 334 N
N
N
S
CN N
N N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 335 N
N N 336 N
N
N
S S
HN N
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 337 N
N N 338 N
N
N
O S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 339 N
N
N CF3 340 N
N
N
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N 341 N
N N 342 N
N
N
S S N N MeO
O O
H O H O
N N
NH NH 343 N
N
O
N 344 N
N
O
N
N N
S S Cl
H O H O
N N
NH NH
N O N O 345 N
N N 346 N
N
N
S S
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 347 N
N N 348 N
N
O
S
N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 349 N N 350 N
N N
N N N {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH 351 N
N
O
N O 352 N
N
O
N N N
S I
H O H O
N N
NH NH
N O N O 353 N
N 354 N
N
O O
F H O F H O
N N
NH NH
N O N O 355a N
N 355b N
N
N N
O O
F F H O
H O N
N
NH NH
N O N O 356 N 357 N
N
N
N N N
O
O
F H O F H O
N N
NH NH
N O N O 358 N
N 359 N
N
N N N N CF3
O O
F H O F H O
N N
NH NH
N O N O 360 N
N N 361 N
N
N N CF3 N CN
O O Cl H O
N H O
N
NH
N NH
O 362 N
N 363 N
N
NH
N
N F
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N NH 364 N 365 N
N
NH
N N
N
N CN
H O
H O N
N
NH
NH N NH 366 N
N NH 367 N
N
N
N N
O
H O H O
N N
NH NH 368 N
N O 369 N
N
O
CN F
H O
H O N
N
NH
NH N N 370 N
N O 371 N Br
H O
N
H O
N NH
NH N N 372 N
N NH 373 N
N
F
H O
N H O
N
NH
NH
N N
N N
N 374 375 N
N
F
H O H O
N N
NH NH
N N N N
N N 376 377 OMe CN {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
N H O
N
NH
N N O NH 378 N 379 N
N
O
N
F N
F
H O H O
N N
NH NH
N O N O 380 N 381 N
N N
F F
F CN
H O H O
N N
NH NH
N O N O 382 N
N 383 N N CF3
S
F N
F O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 384 N N 385 N
N
N
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
F 386 N
N N 387 N
N
N
F
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N N O
N 388 N
N N 389 N
N
N F
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N N O 390 N
N N CF3 391 N
N
N CF3
S S
N HN
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O N N 392 N
N
N CF3 393 N CF3
S S
HN HN
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 394 N
N
N CF3 395 N
N
N CF3
S S
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N 396 N
N CF3 397 N CF3
S S
HN
O HO
H O
N H O
N
NH
NH
N O N O
N N N 398 N CF3 399 N
N
N
N
S S
HN N
HO O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 400 N
N
N Br 401 N
N N
S N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 402 N
N N O 403 N
N N
N N
N N
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 404 N
N
O N 405 N
N
N
S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O F 406 N
N N 407 N
N
N F
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 408 N N 409 N
N
N N MeO MeO
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N O
N 410 N N 411 N
N N
N
N MeO MeO
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 412 N 413 N CF3 CF3 MeO MeO 412 413
H O H O
N N
NH NH
N O N O 414 N
N
N 415 N
N
N CF3 HN CF3
HN MeO MeO {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 416 N 417 N HN CF3 CF3
HN MeO
HO
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 418 N 419 N CF3 HN CF3
HN
O
HO
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 420 N 421 N HN CF3 HN CF3
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 422 N 423 N HN CF3 HN CF3
HO HO
H O
N H O
N
NH
NH
N O N O N
N N 424 N 425 N
N N HN CF3 N
N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O F 426 N N 427 N
N
N
S
N N OMe O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 428 N
N
N F 429 N
N
N N
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N 430 N N N 431 N
N N
N N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 432 N N 433 N
N
N
N N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 434 N
N 435 N
N
N
N N
O NC
H O
N H O
N
NH
NH
N O N O
N N 436 N 437 N
N
N CF3 S OH
HN
N MeO
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N 438 N N 439 N N CF3
N N OMe MeO {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N 440 N
N N CF3 441 N N
N N
N
O NC
H O H O
N N
NH NH
N O N O 442 N N 443 N N N CF3 CF3
N
O O
H O
H O N
N
NH
NH N O
N O N N 444 N
N N CF3 445 N
N
N
N N
N N
O
O CF3
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O N 446 N N N 447 N N
N
N N
N
O O 447
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N 448 N
N N
F 449 N N
N N
N O MeO
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N 450 N
N N 451 N
N CF3 CF3
S
HN
HO O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
N H O
N
NH
NH
N O N O
N N 452 N CF3 453 N
N
N CF3
S
HN S
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O HO 454 N
N
N CF2CF3 455 N
N
N
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 456 N CF3 457 N CF3
S S
N N OMe OMe
H O H O
N N
NH NH
N O N O EtO 458 N
N N 459 N
N
N
N
S S
N N
O
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 460 N
N N 461 N
N
N CF3 F
S
N N
F
O O
H O H O
N N
NH NH 462 N
N 463 N
N N O
N N {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N N N O 464 N 465 N
N N HN CF3
S
N
O
O
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O N N 466 N
N
N 467 N N CF3 N CF3
O
O CF3
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 468 N 469 N N CF3 CF3
HN
O
O
H O
N H O
N
NH
N NH
O
N N N O 470 N 471 N
N HN CF3
S
N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 472 N N 473 N
N
N CF3
S S
HN HN
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 474 N CF3 475 N
S CF3
S
HN HN
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 476 N
N O 477 N
N
O
F
N N
O O F
H O H O
N N
NH NH
N O N O 478 N
N N 479 N
N
N
S S
N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 480 N
N
N 481 N
N
N CF3 CF3 MeO MeO
H O H O
N N
NH NH
N O N O 482 N
N
N 483 N
N
N CF3 CF3 MeO MeO
H O H O
N N
NH NH
N O N O 484 N
N
N CF3 485 N
N
N CF3
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N 486 N
N CF3 487 N
N CF3
S S
N N
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 488 N N N 489 N
N N CF3 CF3
N N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O CF3 490 N
N N 491 N
N N
S N
N N
O O
H O
H O N
N NH
NH N O
N O N N OMe N CF3 492 N
N N 493 S
S HN
N
O N
H O
H O
N H O
NH N
N O NH
N N N O N CF3 494 S 495 N
N
N CF3
HN S
N
O O
N O
H
H O H O
N N
NH NH
N O N O 496 N N N 497 N
N
N CF3
N S
HN N
O O
H O
H O N
N
NH
NH N O
N O N N 498 N
N N 499 N CF3 CF3 S
S HN
HN
O
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 500 N CF3 501 N CF3
S S
HN HN
O O
H O
H O N
N
NH
NH
N O N O F3C
N N 502 N
N N 503 N CF3 S
S HN
HN
O
O
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N O N N CF3 504 N 505 N
N
N
S
HN S
HN
O
O
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O N 506 N
N N 507 N N
N
S HN
HN
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
F N 508 N N N F 509 N
N CF3
N S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N 510 N
N 511 N
N
N CF3
S S
N N
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O CF3 512 N
N
N 513 N
N
N
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N 514 N
N 515 N
N
N
S S
N HN
O O
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N O N N NH2 516 N 517 N
N
N
S
HN S
N
O
O
H O
N
NH
N O F F 518 N
N
N
S
N
O
11. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10, caracterizado pelo fato de que o segundo agente anti-vírus sincicial respiratório é selecionado a partir do grupo que consiste em um anticorpo anti-RSV, um inibidor de fusão, um inibidor de proteína N, um inibidor nucleosídeo ou não nucleosídeo de polimerase L de RSV, um inibidor de IMPDH, um siRNA, e um interferon.
12. Método de acordo com a reivindicação 11, caracterizado pelo fato de que o segundo agente anti-vírus sincicial respiratório é selecionado a partir do grupo que consiste em RSV-IGIV, palivizumabe, motavizumab, MK-1654, I- ciclopropil-3-[[1-(4-hidroxibutil)benzimidazol-2-il]metil]imidazo[4,5-c]piridin-2- ona (BMS-433771), ácido 4,4"-bis-{4,6-bis-[3-(bis-carbamoilmetil-sulfamoil)- {//4014/1301WO/00376111/V1}
fenilamino]-(1,3,5)triazin-2-ilamino}-bifenil-2,2"-dissulfônico (RFI-641), ácido 4,4'-Bis[4,6-di[3-aminofenil-N,N-bis(2-carbamoiletil)-sulfonilimino]-1,3,5- triazina-2-ilamino]-bifenil-2,2'-disulfônico , sal dissódico (CL387626), 2-[[2-[[l-(2- aminoetil)-4-piperidinil]amino]-4-metil-lH-benzimidazol-1-il]-6-metil-3-piridinol (JNJ-2408068), 2-[[6-[[[2-(3-Hidroxipropil)-5-metilfenil]amino]metil]-2-[[3- (morfolin-4-il)propil]amino]benzimidazol-1-il]metil]-6-metilpiridin-3-ol (TMC- 353121), 5,5'-bis[l-(((5-amino-lH-tetrazolil)imino)metil)]2,2',4"- metilidinetrisfenol (VP-14637, MDT-637), N-(2-hidroxietil)-4-metoxi-N-metil-3- (6-metil-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-3-il)benzenosulfonamida (P13), 2-((2-((1- (2-aminoetil)piperidin-4-il)amino)-4-metil-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)metil)-6- metilpiridin-3-ol (R170591), 1,4-bis(3-metilpiridin-4-il)-1,4-diazepam (05), (R)- 9b-(4-clorofenil)-1-(4-fluorobenzoil)-2,3-dihidro-lH-imidazo[r,2':1,2]pirrolo[3,4- c]piridin-5(9bH)-ona (BTA9981), [2,2-bis(docosiloxioximetil)propil-5- acetaoamido-3,5-dideoxi-4,7,8,9-tetra-0-(sódio-oxisulfonil)-D-glicero-D-galacto- 2-nonulopiranosid]onato (MBX-300), BTA-C286, N-(2-((S)-2-(5-((S)-3- aminopirrolidin-l -il)-6-metilpirazolo[l ,5-a]pirimidin-2-il)piperidina-1 -carbonil)- 4-clorofenil)metanossulfonamida (GS-5806), um nanocorpo anti-RSV, um inibidor de fusão peptídeo (tal como um peptídeo tendo a sequência DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL (T-67), um peptídeo tendo a sequência FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST (T-118), (S)-1-(2-fluorofenil)-3-(2- oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-3-il)ureia (RSV-604), STP-92, iKT-041, 6-{4-[(bifenil-2-ilcarbonil) amino]benzoil}-N-ciclopropil-5,6-dihidro-4H- tieno[3,2-d][l]benzazepina-2-carboxamida (IM-53403). N-ciclopropil-5-(4-(2- (pirrolidin-1-il)benzamido) benzoil)-5,6,7,10- tetrahidrobenzo[b]ciclopenta[d]azepina-9-carboxamida, 6-(4-(2-(2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)nicotinamido)benzoil)-N-ciclopropil-5,6-dihidro-4H- benzo[b]tieno[2,3-d]azepina-2-carboxamida, 4-amino-8-(3-{[2-(3,4-
{//4014/1301WO/00376111/V1}
dimetoxifenil)etil]amino}propil)-6,6-dimetil-2-(4-metil-3-nitrofenil)-1 H- imidazo[4,5-h] -isoquinolina-7,9(6H,8H)-diona, AZ-27, ribavirina, 5-etinil-1-beta- D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida (EICAR), 4-hidroxi-3-beta-D- ribofuranosilpirazol-5-carboxamida (pirazofurina), 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4- dihidroxi-5(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-lH-1,2,4-triazol-3- carboximidamida (Taribavirina, viramidina), (2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2- oxopirimidin-1-(2H) -i I) -2 -(clorometiI) -4 -fluoro -2 -((i sobutiriloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il isobutirato, (2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2- oxopirimidin-1 (2H)-il)-2-(clorometil)-4-fluoro-2(hidroximetil)tetrahidrofuran-3- il isobutirato,((2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-2-(clorometil)- 4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metil trifosfato, 4-amino-1- ((2R,3R,4R,5R)-5-(clorometil)-3-fluoro-4-hidroxi-5- (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-2(lH)-ona, 1,3,4-tiadiazol-2- ilcianamida (LI253963), tetrahidrofuran-3-il-3-(3-(3-metoxi-4-(oxazol-5- il)fenil)ureido)benzilcarbamato (VX-497), ácido (4E)-6-(4-Hidroxi-6-metoxi-7- metil-3-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)-4-metilhex-4-enoico (ácido micofenólico), 2-morfolin-4-iletil-(E)-6-(4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-lH-2- benzofuran-5-il)-4-metilhex-4-enoato (Micofenolato de Mofetila), um interferon Tipo 1, um interferon Tipo 2, um interferon Tipo 3, um oligonucleotídeo de RNA de fita dupla, 5-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]-isoxazol-4-carboxamida (leflumomida), N-(2-cloro-4-metilfenil)-2-((1-(4-metoxifeniI)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)tio)propanamida (JMN3-003), uma formulação intratraqueal de CClO recombinante humano (CG-100), título alto, imunoglobulina humana (RI-001), um mAb não-neutralizante contra a proteína G (mAb 131-2G), ALN-RSVO1, ALN-RSV02, Medi-559, Medi-534 e Medi-557, JNJ- 53718678, AK-0529, RV521, BTA585, MIV-323, PC786, JNJ-64417184, ALS-8176,
{//4014/1301WO/00376111/V1}
ALS-8112, ALX-0171, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos acima.
13. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizado pelo fato de que o composto de Fórmula I ou sal do mesmo e o segundo agente anti-vírus sincicial respiratório são administrados em uma única composição ou em composições separadas.
14. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende um composto representado pela Fórmula (I): R5 O R N 2
N (R6)n R4 R1 A
N R3 (I) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) hidrogênio; 2) halogênio; 3) CN; 4) -C1-C8 alquila opcionalmente substituída; e 5) -C1-C8 alquila–O-R11 opcionalmente substituída; R2 e R5 são cada um independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: 1) hidrogênio; e 2) -C1-C8 alquila opcionalmente substituída; A é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) -C3-C12 cicloalquila opcionalmente substituída; 2) -C3-C12 cicloalquenila opcionalmente substituída; 3) heterocicloalquila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída; {//4014/1301WO/00376111/V1}
4) arila opcionalmente substituída; e 5) heteroarila opcionalmente substituída; R3 é hidrogênio ou R11; R4 é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) -C3-C12 cicloalquila opcionalmente substituída; 2) -C3-C12 cicloalquenila opcionalmente substituída; 3) heterociclila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída; 4) arila opcionalmente substituída; 5) heteroarila opcionalmente substituída; 6) arila-O- opcionalmente substituída; 7) heteroarila-O opcionalmente substituída; 8) arila-C1-C4-alquila opcionalmente substituída; e 9) heteroarila-C1-C4-alquila opcionalmente substituída; cada R6 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionado a partir de hidrogênio, halogênio, hidroxila, hidroxila protegida, ciano, amina, amina protegida, nitro, -C1-C8 alquila opcionalmente substituída, -C1-C8 alcoxi opcionalmente substituído, -NHC1-C8 alquila opcionalmente substituída, -S-(- C1-C8 alquila) opcionalmente substituída, -SO2-(-C1-C8 alquila) opcionalmente substituída, - -SO2-NH-(-C1-C8 alquila) opcionalmente substituída, -NH-SO2-(- C1-C8 alquila) opcionalmente substituída, -CO2R12 , –NR13R14, e -CO-NR13R14; R11 e R12 são cada um independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) -C1-C8 alquila opcionalmente substituída; 2) -C2-C8 alquenila opcionalmente substituída; 3) -C2-C8 alquinila opcionalmente substituída; 4) -C3-C8 cicloalquila opcionalmente substituída; 5) -C3-C8 cicloalquenila opcionalmente substituída;
{//4014/1301WO/00376111/V1}
6) heterocicloalquila de 3 a 8 membros opcionalmente substituída; 7) arila opcionalmente substituída; e 8) heteroarila opcionalmente substituída; R13 e R14 são cada um independentemente selecionado a partir de hidrogênio, –C1-C8-alquila opcionalmente substituída, –C2-C8-alquenila opcionalmente substituída, –C2-C8-alquinila opcionalmente substituída; –C3- C8-cicloalquila opcionalmente substituída, -C(O)R12, -S(O)2R12, e -S(O)2NHR12, e– C1-C8-alcoxi opcionalmente substituído; alternativamente, R13 e R14 são tomados em conjunto com o nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4; um segundo agente anti-vírus sincicial respiratório; e um carreador ou excipiente famaceuticamente aceitável.
15. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula (I) é representado pela Fórmula Ia ou Fórmula Ib, R5 R5
O R O R N 2 N 2
N N (R6)n A R4 (R6)n A R4 R1 R1
N N R3 R3 (Ia) (Ib) , ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
16. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que A é selecionado a partir de um dos seguintes pela remoção de dois átomos de hidrogênio: {//4014/1301WO/00376111/V1}
H
N N N N O
NH S NH NH N NH NH N NH
N N N S N N N N N
N
N S S N N
O O N
O O S
N O N N N N N
N N N N
N N
N
N N
H O S H
N N N
N N
H H O
S N N O
N N
N N , em que cada um dos mostrados acima é opcionalmente substituído quando possível.
17. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que R4 é selecionado a partir de um dos seguintes pela remoção de um átomo de hidrogênio:
S N N N HN N O N O
N N
O S N
H
HN O S S N N N N N N N
N
N S N O
H
N N H
N N N N N O
N
O
HN HN NH HN NH HN O HN OH NH2
HN HN HN O O O NH2
H
O N O NH2 NH2
H H
N S S N O N N N N N , em que cada um dos mostrados acima é opcionalmente substituído quando possível.
{//4014/1301WO/00376111/V1}
18. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que R4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NH2, -OH, -CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -NH-(C1- C6)alquila opcionalmente substituída, -NH-(C1-C6)alquila-(C1-C6)alcoxi opcionalmente substituído, -SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, -SO2- NH-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, -NH-SO2-(C1-C6)alquila opcionalmente substituída, heterocicloalquila de 3 a 12 membros opcionalmente substituída, arila opcionalmente substituída, heteroarila opcionalmente substituída,– C1-C8-alquila opcionalmente substituída,– C1-C8- alquenila opcionalmente substituída, – C3-C8-cicloalquila opcionalmente substituída,– C3-C8-cicloalquenila opcionalmente substituída, e– C1-C8-alcoxi opcionalmente substituído.
19. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que R4 é substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em CH3, CN,
N O flúor, cloro, CH3O-, CH3C(O)-, CH3OCH2-, CH3OCH2CH2O-, -CF3, CF3O-, ,
N O
O O N N N N N OH , , , , , , ,
N O N N
N O N O N O N O N O , O , , ,
O N NH NH NH NH OCH3 NH OCH3 , , , OH , , , {//4014/1301WO/00376111/V1}
NH OCH3 NH OCH3 NH OCH3 NH OCH3 , , , , , , F3C MeO EtO HO F F CF3
F CF3 , , , , , , CF3 , , F, e .
20. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula I é representado pelas Fórmulas IIa-1, IIa-2, IIb-1, ou IIb-2, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R5 R5
O R O R N 2 N 2
N N (R6)n A R4 (R6)n A R4
H H
N N R3 R3 (IIa-1) (IIb-1) R5 R5
O R O R N 2 N 2
N N (R6)n A R4 (R6)n A R4 Me Me
N N R3 R3 (IIa-2) (IIb-2) em que R2, R3, R4, R5, R6, n e A são como definidos na reivindicação 1.
21. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula I é representado pelas Fórmulas IV-1, IV-2, IV-3, ou IV-4, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, R5 R5
O R O R N 2 N 2
N O N S (R6)n (R6)n R1 R4 R1 R4
N N N N N N R3 R3 (IV-1) (IV-2) R5 R5
O R O R 2 N 2
N H
N O N N (R6)n (R6)n R1 R4 R1 R4
N N N N N R3 R3 (IV-3) (IV-4) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, e n são como definidos na reivindicação 1.
{//4014/1301WO/00376111/V1}
22. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula I é representado pelas Fórmulas V-1, V-2, V-3, ou V-4, R5 R5
O R O R N 2 2
N
N S N O (R6)n (R6)n R1 R1
N N N N R3 R4 R3 R4 (V-1) (V-2) R5 R5
O R O R N 2 N 2
H
N N N N (R6)n (R6)n R1 R1 R4
N N N N R3 R4 R3 (V-4) (V-3) ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, e n são como definidos na reivindicação 1.
23. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 14, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula I é selecionado a partir dos compostos apresentados abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos: Exemplo Estrutura Exemplo Estrutura
H O H O
N N
NH NH 1 N
N
O O 2 N
N
O
N O N
H O H O
N N
NH NH 3 N
N
O F 4 N
N
O OMe
N N
H O H O
N N
NH NH 5 N
N O 6 N
N
O F
N N {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH 7a N
N O 7b N
N
O
N N
F F
H O H O
N N
NH NH 8 N
N O 9 N
N O MeO
N N OMe
H O H O
N N
NH NH 10a N
N
O
O 10b N
N
O
O
N N
H O H O
N N
NH NH 11 N
N
O
N 12 N
N
O
N N
CN
H O H O
N N
NH NH 13 N
N O 14 N
N
O OMe
N N Cl F
H O H O
N N
NH NH 15 N
N
O O 16 N
N
O
N N
H O H O
N N
NH NH 17 N
N O 19 N
N
O
S
N N
H O H O
N N
NH NH 20 N
N
O
O 21 N
N
O N Cl N
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
N H O
N
NH
N O NH 22 N
N 23 N
N
O
N
N
F
H O H O
N N
NH NH 24 N
N
O
N 25 N
N
O
N
N N CN CF3
H O H O
N N
NH NH 26 N
N
O
N 27 N
N
O
N N SO2Me
H O H O
N N
NH NH 28 N
N O 29 N
N
O CF3
N N CF3
H O H O
N N
NH NH 30 N
N O 31 N
N
O
N N OCF3 SO2NH2
H O H O
N N
NH NH 32 N
N
O CN 33 N
N
O
F
N N
F CN
H O H O
N N
NH NH 34 N
N O 35 N
N
O
CN
N N
CN
H O H O
N N
NH NH
N O 36 N 37 N
N
O
N N N
N
N {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH 38 N
N
O CN 39 N
N
O
N N NH
N
O
H O H O
N N
NH NH 40 N
N
O O 41 N
N
O H
N
N N
NH N
H O H O
N N
NH NH 42 N
N
O
S 43 N
N
O
S
N N N
N
H O H O
N N
NH NH 44 N
N
O
S 45 N
N
O
N N
N N NH
H O H O
N N
NH
NH
N O 46 N
N O 47 N
N
N N
N
O
H O H O
N N
NH NH 48 N
N
O H
N 49 N
N
O H
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH 50 N
N
O F 51 N
N
O
N
N N F OMe
H O H O
N N
NH NH 52 N
N
O N OMe 53 N
N
O
N N N
F {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH 54 N
N O 55 N
N
O
F
N N N
N OMe
H O
H O N
N
NH
NH
N O 56 N
N
O OMe 57 N
N
N
N
N OMe
H O H O
N N
NH NH 58 N
N
O
N 59 N
N
O
N
N N
N
N
H O H O
N N
NH NH 60 N
N O 61 N
N
O
N N N
N
N
H O H O
N N
NH NH 62 N
N
O
N 63 N
N
O
N
N N N
N
H O H O
N N
NH NH 64 N
N
O
N O 65 N
N
O
N N
N N
H O H O
N N
NH NH
N 66 N
O 67 N
N
O
N
N N N
N N
H O H O
N N
NH NH
N 68 N
O
N 69 N
N
O
S
N N
N N {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH 70 N
N
O
O 71 N
N
O
O
N N
N
H O H O
N N
NH NH 72 N
N
O
O 73 N
N
O
O
N N
O N
H O H O
N N
NH NH
N 74 N
O
O 75 N
N
O
O
N N N
N
H O H O
N N
NH NH 76 N
N
O
S 77 N
N
O
N N S
N N
H O H O
N N
NH NH 80 N
N S 81 N
N
S
N N
F
H O H O
N N
NH NH 82 N
N S 83 N
N
S
N N
N
CN
H O H O
N N
NH NH 84 N
N O 85 N
N
S
H O H O
N N
NH NH 86 N
N NH 87 N
S
N
N N {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH 88 N
S N 89 N
O
N
N N N
O
H O O
N H O N
NH N N 90 N
S
N 91 N
NH
H O H O
N N
NH NH 92 N
N 93 N
N N O
N N
H O
H O N
N
NH
NH
N N
N 94 N O 95 N
N
H O H O
N N
O
NH NH
N 96 N N 97 N
N
H O H O
N N
NH NH 98 N
N
N 99 N
N
O Cl
H O H O
N N
NH NH 100 N
N O 101 N
N
S
PMB H O
O N
N NH2 NH Me 102 N 103 N
N
O
F {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
N H O
N
NH
NH
N O 104 N 105 N
N
O
F
F
H O
N H O
N
NH
NH
N O 106 N 107 N
N
O
N
N SO2Me
H O H O
N N
NH NH
N O 108 N N 109 N
N
O N Cl
N N
N O
H O H O
N N
NH NH
O 110 N
N
O
N 111 N
N
O
N
N N
F
H O H O
N N
NH NH
N O N O 112 N F 113 N
N N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 114 N N 115 N
N
N N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N N O 116 N
O 117 N
N
N
N NH
H O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 118 N
N 119 N
N
F
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 120 N
N 121 N
N N N N SO2Me
O O
H O H O
N N
NH NH
N N O
O 122 N 123 N
N
N N N CF3 Cl O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 124a N 124b N
N N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 125a N
N 125b N
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 126a N 126b N
N N
F N F N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 127 N
N 128 N
N
N F N N N
N
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 129 N
N 130 N
N N N N N CF3
N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 131 N
N 132 N
N
N
N CN N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 133 N N N 134 N
N N
N N
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 135 N N 136 N
N
N
N
N N F Cl
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 137 N N 138 N
N
N
N
N F
F N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 139 N
N N 140 N
N
N N CF3 N CN
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 141 N
N 142 N
N
N N
N N
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 143 N
N N 144 N
N
N N N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 145 N
N
F 146 N
N CF3
N N N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 147 N 148 N
N
N F3C N N
O F
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 149 N 150 N
N
N
N N F
F N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 151 N
N 152 N
N N N F N CF3
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 153 N
N 154 N
N
N N CN N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 155 N
N 156 N
N
N N O N N O
H
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 157 N
N 158 N
N
CN
N CN N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 159 N
N 160 N
N
N
N F N CN
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 161 N N 162 N
N N
N N N N CF3
N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 163 N
N N 164 N
N
N
N
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 165 N
N 166 N
N
N N
N N N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 167 N N N 168 N
N
N N N N Br
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N F
O 169 N
N N 170 N
N
N F N
O
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O F N O 171 N
N 172 N
N N
N F N N
N
N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 173 N N N 174 N
N
CN
N N N N N N
N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 175 N
N
CN 176 N
N
CN
N N N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 177 N N N 178 N
N
N
N
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 179 N
N O 180 N
N
S
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 181 N N N 182 N
N
S Br
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O 183 N
N
O
S 184 N
N CN N
N {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O 185 N
N
O N 186 N
N N
N OMe N
F N N
H O H O
N N
NH NH 187 N
N
O
S 188 N
N
O
N N
N
H O H O
N N
NH NH 189 N
N O 190 N
N
O
N N
H O H O
N N
NH NH 191 N
N
O
O 192 N
N
O N N CF3
H O H O
N N
NH NH 193 N
N O 194 N
N
O SO2Me
N CN N
H O H O
N N
NH NH 195 N
N O 196 N
N
O
N N
H O H O
N N
NH NH 197 N
N O 198 N
N
O
N N
O
H O H O
N N
NH NH 199 N
N O 200 N
N
O
N
N N
CN {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
N
O
N NH
NH N O 201 N
N O 202 N
N
N N
F N CF3
H O H O
N N
NH NH 203 N
N O 204 N
N
O
N N CF3 F
H O H O
N N
NH NH 205 N
N O 206 N
N
O
N N
H O H O
N N
NH NH 207 N
N O 208 N
N
O
N N
O
H O
H O N
N
NH
N
N O 209 N
N O 210 N
N
N
N
F
N
H O
H O N
N NH
NH N O
N O N 211 N
N 212 N
N
N
N N
N
H O H O
N N
NH NH 213 N
N O 214 N
N
O
N N F
OH
F {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
H O N
N
NH
NH
N O 215 N
N O 216 N F
N
N N
O N
N
H O H O
N N
NH NH
N O N O 217 N 218 N
N N
N N
N N
N N
H O
H O N
N NH
NH N O
N O N 219 N OMe 220 N
N O
N
N
O
H O H O
N N
NH NH
N 221 N
N O 222 N
O
N NH N
NH
H O
H O N
N NH
NH N O 223 N
N
O NH 224 N
N
N
N
N
H O H O
N N
NH NH
N N O
O 225 N
N 226 N
N
N
N
N
N N
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N 227 N N 228 N
N N
HN N {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
N
H O
NH N H
N N O
O F
N 229 N 230 N N N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 231 N 232 N
N
N N
N N N N
H O
H O N
N
NH
NH N O
N O N 233 N 234 N
N
N O
N
N N
H O
N H O
NH N
N O NH
N N O 235 N 236 N
N
HN
N O
O
H O
N H O
NH N
N O NH 237 N N 238 N
N
O
N
N N
HN
N
H O
N H O
N
NH
NH
N O N O
N
N 239 N 240 N
O
N
O S
O
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 241 N
N 242 N
N
N N N N
O
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N O 243 N N 244 N
N
N Cl N O Cl
O
H O
H O N
N
NH
NH N O
N O N 245 N
N 246 N
N N
N N
O
F F
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N O
N 247 N 248 N
N
N N
N N
O MeO
H O H O
N N
NH NH
N O N O 249 N N 250 N
N
N N N CF3
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 251 N
N N 252 N
N N CF3 N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 253 N
N N 254 N
N CF3 N N
N O MeO {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 255 N N 256 N
N
N N N N
HO F
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N O
N 257 N 258 N
N
N N
N MeO OMe
H O H O
N N
NH NH
N O N O 259 N N 260 N
N
N N N N
F
F NC
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O N 261 N
N 262 N
N N
N N
O
O
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N N O 263 N 264 N
N
N N
N N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 265 N
N 266 N
N
N N N N
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N 267 N 268 N
N
N H N N CF3
N O H MeO
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O
N 269 N
N
N 270 N CF3 N N
N
N
F N
N
H O H O
N N
NH NH
N O N O 271 N
N N 272 N
N
N CF3 S
N N MeO O
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O 273 N 274 N
N
N
N N N
N
N
NC
H O H O
N N
NH NH
N O N O 275 N
N 276 N
N N N CF3 N N CF3
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 277 N 278 N N CF3 N CF3
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 279 N
N 280 N
N
N N N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 281 N
N 282 N
N
N N CN CF3
O N
H O
H O N
N
NH
NH N O
N O N 283 N
N 284 N
N F
N N
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 285 N
N 286 N
N
N CN N N
O O
H O
H O N
N
NH
NH N O 287 N
N O 288 N
N
N
N N F
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 289 N
N 290 N
N N N CN N N CF3
O O
H O
H O N
N
NH
NH N O
N O 291 N
H N 292 N
N
N
N
N
S
N
CN
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N N O
O 293 N N 294 N
N
N
N CF3 N CF3
O
H O
H O N
N
NH
NH N O
N O N N 295 N
N 296 N N CF3 N N OMe
N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N 297 N 298 N
N
N CF3 N
HN
HO
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 299 N
N N 300 N
N
F O CN
N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 301 N
N N 302 N N
N N CN CF3
N
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 303 N
N N 304 N
N
N HN CF3 N CN
NC O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N 305 N
N N 306 N
N
N HN CF3
O
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
H O N
N NH
NH N O
N O N N 307 N N 308 N N CF3
N HN CF3
HO
H O H O
N N
NH NH
N N O
O
N 309 N
N N 310 N
N N CF3
S O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 311 N
N N 312 N
N
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 313 N
N N 314 N
N
N
N N N
O O
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N N O 315 N 316 N
N
N
CN
N
O N O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 317 N
N 318 N
N
N
N N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 319 N
N 320 N
N
CN CN
N
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 321 N
N N 322 N
N
N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 323 N
N
S CN 324 N
N
N CN
N N
O
O
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O N N 325 N
N N 326 N
N CN
N CN
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 327 N
N
N 328 N
N
N CF3 N CF3
N
N HO
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N 329 N 330 N
N
N CN S
N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 331 N
N
N 332 N
N
N HN CF3 SO2Me
N
NC O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 333 N
N N 334 N
N
N
S
CN N
N N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 335 N
N N 336 N
N
N
S S
HN N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 337 N
N N 338 N
N
N
O S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 339 N
N
N CF3 340 N
N
N
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N 341 N
N N 342 N
N
N
S S N N MeO
O O
H O H O
N N
NH NH 343 N
N
O
N 344 N
N
O
N
N N
S S Cl
H O H O
N N
NH NH
N O N O 345 N
N N 346 N
N
N
S S
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 347 N
N N 348 N
N
O
S
N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N 349 N N 350 N N
N N N
H O H O
N N
NH NH 351 N
N
O
N O 352 N
N
O
N N N
S I
H O H O
N N
NH NH
N O N O 353 N
N 354 N
N
O O
F H O F H O
N N
NH NH
N O N O 355a N
N 355b N
N
N N
O O
F F H O
H O
N N
NH NH
N O N O 356 N 357 N
N
N
N N N
O
O
F H O F H O
N N
NH NH
N O N O 358 N
N 359 N
N
N N N N CF3
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
F H O F H O
N N
NH NH
N O N O 360 N
N N 361 N
N
N N CF3 CN
N
O O Cl H O
N H O
N
NH
N NH
O 362 N
N 363 N
N
NH
N
N F
O
H O H O
N N
NH NH
N NH 364 N 365 N
N
NH
N N
N
N CN
H O
H O N
N
NH
NH N NH 366 N
N NH 367 N
N
N
N N
O
H O H O
N N
NH NH 368 N
N O 369 N
N
O
CN F
H O
H O N
N
NH
NH N N 370 N
N O 371 N Br
H O
N
H O
N NH
NH N N 372 N
N
NH 373 N
N
F {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O O
N H
N
NH
NH
N N
N N
N 374 375 N
F N
H O H O
N N
NH NH
N N N N
N N 376 377 OMe CN
H O
N H O
N
NH
N N O NH 378 N 379 N
N
O
N
F N
F
H O H O
N N
NH NH
N O N O 380 N 381 N
N N
F F
F CN
H O H O
N N
NH NH
N O
N O 382 N
N 383 N N CF3
F S
N
F O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 384 N N 385 N
N
N
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
F 386 N
N
N 387 N
N
N
F
S S
N N
O O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N N O
N 388 N
N
N 389 N
N
N F
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N N O 390 N
N N CF3 391 N
N
N CF3
S S
N HN
O O
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O
N N 392 N
N
N CF3 393 N CF3
S
S HN
HN
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 394 N
N
N CF3 395 N
N
N CF3
S S
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 396 N CF3 397 N CF3
S S
HN
O HO
H O H O
N N
NH
NH
N O N O
N N N 398 N CF3 399 N
N
N
N
S
HN S
N
HO
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 400 N
N
N Br 401 N
N N
S N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 402 N
N N O 403 N
N N
N N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 404 N
N
O N 405 N
N
N
S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O F 406 N
N N 407 N
N
N F
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 408 N N 409 N
N
N N MeO MeO
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N N O 410 N N 411 N
N N
N
N MeO MeO {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 412 N 413 N CF3 CF3 MeO MeO 412 413
H O H O
N N
NH NH
N O N O 414 N
N
N 415 N
N
N HN CF3 CF3
HN MeO MeO
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 416 N 417 N HN CF3 CF3
HN MeO
HO
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 418 N 419 N CF3 HN CF3
HN
O
HO
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 420 N 421 N HN CF3 HN CF3
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 422 N 423 N HN CF3 HN CF3
HO HO {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N
N
NH
NH
N O N O N
N N 424 N 425 N
N N HN CF3 N
N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O F 426 N N 427 N
N
N
S
N N OMe O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 428 N
N
N F 429 N
N
N N
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N 430 N N N 431 N
N N
N N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 432 N N 433 N
N
N
N N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 434 N
N 435 N
N
N
N N
O NC {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
N
NH
N O
H O N
N N
N
NH S OH
N O N
N N 436 N 437 O HN CF3 MeO
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N 438 N N 439 N N CF3
N N OMe MeO
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N 440 N
N N CF3 441 N N
N N
N
O NC
H O H O
N N
NH NH
N O N O 442 N N 443 N N N CF3 CF3
N
O O
H O
H O N
N
NH
NH N O
N O N N CF3 444 N N N 445 N
N
N
N N
N N
O
O CF3 {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O N 446 N N N 447 N N
N
N N
N
O
O 447
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N 448 N
N N
F 449 N N
N N
N O MeO
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N 450 N
N
N 451 N CF3
S CF3 HN
HO O
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N O
N N 452 N CF3 453 N
N
N CF3
S
HN S
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O HO 454 N
N
N CF2CF3 455 N
N
N
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 456 N CF3 457 N CF3
S S
N N OMe OMe {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O EtO 458 N
N N 459 N
N
N
N
S S
N N
O
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 460 N
N N 461 N
N
N CF3 F
S
N N
F
O O
H O H O
N N
NH NH 462 N
N 463 N
N N O
N N
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N N N O 464 N 465 N
N N HN CF3
S
N
O
O
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O N N 466 N
N
N 467 N N CF3 N CF3
O
O CF3
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 468 N 469 N N CF3 CF3
HN
O
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
N H O
N
NH
N NH
O
N N N O 470 N 471 N
N HN CF3
S
N
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 472 N N 473 N
N
N CF3
S S
HN HN
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 474 N CF3 475 N
S CF3
S
HN HN
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 476 N
N O 477 N
N
O
F
N N
O O F
H O H O
N N
NH NH
N O N O 478 N
N N 479 N
N
N
S S
N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 480 N
N
N 481 N
N
N CF3 CF3 MeO MeO {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O H O
N N
NH NH
N O N O 482 N
N
N 483 N
N
N CF3 CF3 MeO MeO
H O H O
N N
NH NH
N O N O 484 N
N
N CF3 485 N
N
N CF3
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N 486 N
N CF3 487 N
N CF3
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 488 N N N 489 N
N N CF3 CF3
N N
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O CF3 490 N
N
N 491 N
N N
S N
N N
O O
H O
H O N
N NH
NH N O
N O N N OMe N CF3 492 N
N N 493 S
S HN
N
O N
H O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
N H O
NH N
N O NH
N N N O N CF3 494 S 495 N
N
N CF3
HN S
N
O O
N O
H
H O H O
N N
NH NH
N O N O 496 N N N 497 N
N
N CF3
N S
HN N
O O
H O
H O N
N
NH
NH N O
N O N N 498 N
N N 499 N CF3 CF3 S
S HN
HN
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N N N N 500 N CF3 501 N CF3
S S
HN HN
O O
H O
H O N
N
NH
NH
N O N O F3C
N N 502 N
N N 503 N CF3 S
S HN
HN
O
O
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N O N N CF3 504 N 505 N
N
N
S
HN S
HN
O
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
H O N
N
NH
NH
N O
N O N 506 N
N N 507 N N
N
S HN
HN
O
O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
F N 508 N N N F 509 N
N CF3
N S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O 510 N
N
N 511 N
N
N CF3
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O CF3 512 N
N
N 513 N
N
N
S S
N N
O O
H O H O
N N
NH NH
N O N O
N 514 N
N 515 N
N
N
S S
N HN
O O
H O
N H O
N
NH
NH
N O
N O N N NH2 516 N 517 N
N
N
S
HN S
N
O
O {//4014/1301WO/00376111/V1}
H O
N
NH
N O F F 518 N
N
N
S
N
O
24. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 23, caracterizada pelo fato de que o composto de Fórmula I é o do Exemplo 253 ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
25. Composição farmacêutica de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 24, caracterizada pelo fato de que o segundo agente anti- vírus sincicial respiratório é selecionado a partir do grupo que consiste em um anticorpo anti-RSV, um inibidor de proteína de fusão, um inibidor de proteína N, um inibidor de polimerase de RSV, um inibidor de IMPDH, e um interferon.
26. Composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 25, caracterizada pelo fato de que o segundo agente anti-vírus sincicial respiratório é selecionado a partir do grupo que consiste em RSV-IGIV, palivizumabe, motavizumab, MK-1654, I-ciclopropil-3-[[1-(4-hidroxibutil)benzimidazol-2- il]metil]imidazo[4,5-c]piridin-2-ona (BMS-433771), ácido 4,4"-bis-{4,6-bis-[3- (bis-carbamoilmetil-sulfamoil)-fenilamino]-(1,3,5)triazin-2-ilamino}-bifenil-2,2"- dissulfônico (RFI-641), ácido 4,4'-Bis[4,6-di[3-aminofenil-N,N-bis(2- carbamoiletil)-sulfonilimino]-1,3,5-triazina-2-ilamino]-bifenil-2,2'-disulfônico , sal dissódico (CL387626), 2-[[2-[[l-(2-aminoetil)-4-piperidinil]amino]-4-metil-lH- benzimidazol-1-il]-6-metil-3-piridinol (JNJ-2408068), 2-[[6-[[[2-(3-Hidroxipropil)- 5-metilfenil]amino]metil]-2-[[3-(morfolin-4-il)propil]amino]benzimidazol-1- il]metil]-6-metilpiridin-3-ol (TMC-353121), 5,5'-bis[l-(((5-amino-lH- tetrazolil)imino)metil)]2,2',4"-metilidinetrisfenol (VP-14637, MDT-637), N-(2- hidroxietil)-4-metoxi-N-metil-3-(6-metil-[1,2,4]triazolo[3,4-a]ftalazin-3- il)benzenosulfonamida (P13), 2-((2-((1-(2-aminoetil)piperidin-4-il)amino)-4- {//4014/1301WO/00376111/V1}
metil-1 H-benzo[d]imidazol-1 -il)metil)-6-metilpiridin-3-ol (R170591), 1,4-bis(3- metilpiridin-4-il)-1,4-diazepam (05), (R)-9b-(4-clorofenil)-1-(4-fluorobenzoil)- 2,3-dihidro-lH-imidazo[r,2':1,2]pirrolo[3,4- c]piridin-5(9bH)-ona (BTA9981), [2,2- bis(docosiloxioximetil)propil-5-acetaoamido-3,5-dideoxi-4,7,8,9-tetra-0-(sódio- oxisulfonil)-D-glicero-D-galacto-2-nonulopiranosid]onato (MBX-300), BTA-C286, N-(2-((S)-2-(5-((S)-3-aminopirrolidin-l -il)-6-metilpirazolo[l ,5-a]pirimidin-2- il)piperidina-1 -carbonil)-4-clorofenil)metanossulfonamida (GS-5806), um nanocorpo anti-RSV, um inibidor de fusão de peptídeo (tal como um peptídeo tendo a sequência DEFDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELL (T-67), um peptídeo tendo a sequência FDASISQVNEKINQSLAFIRKSDELLHNVNAGKST (T-118), (S)-1-(2- fluorofenil)-3-(2-oxo-5-fenil-2,3-dihidro-lH-benzo[e] [1,4]diazepin-3-il)ureia (RSV-604), STP-92, iKT-041, 6-{4-[(bifenil-2-ilcarbonil) amino]benzoil}-N- ciclopropil-5,6-dihidro-4H-tieno[3,2-d][l]benzazepina-2-carboxamida (IM- 53403). N-ciclopropil-5-(4-(2-(pirrolidin-1-il)benzamido) benzoil)-5,6,7,10- tetrahidrobenzo[b]ciclopenta[d]azepina-9-carboxamida, 6-(4-(2-(2-oxa-7- azaspiro[3.5]nonan-7-il)nicotinamido)benzoil)-N-ciclopropil-5,6-dihidro-4H- benzo[b]tieno[2,3-d]azepina-2-carboxamida, 4-amino-8-(3-{[2-(3,4- dimetoxifenil)etil]amino}propil)-6,6-dimetil-2-(4-metil-3-nitrofenil)-1 H- imidazo[4,5-h] -isoquinolina-7,9(6H,8H)-diona, AZ-27, ribavirina, 5-etinil-1-beta- D-ribofuranosilimidazol-4-carboxamida (EICAR), 4-hidroxi-3-beta-D- ribofuranosilpirazol-5-carboxamida (pirazofurina), 1-((2R,3R,4S,5R)-3,4- dihidroxi-5(hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)-lH-1,2,4-triazol-3- carboximidamida (Taribavirina, viramidina), (2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2- oxopirimidin-1-(2H) -i I) -2 -(clorometiI)-4-fluoro-2- ((isobutiriloxi)metil)tetrahidrofuran-3-il isobutirato, (2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino- 2-oxopirimidin-1 (2H)-il)-2-(clorometil)-4-fluoro-2(hidroximetil)tetrahidrofuran- 3-il isobutirato,((2R,3R,4R,5R)-5-(4-amino-2-oxopirimidin-1(2H)-il)-2-
{//4014/1301WO/00376111/V1}
(clorometil)-4-fluoro-3-hidroxitetrahidrofuran-2-il)metil trifosfato, 4-amino-1- ((2R,3R,4R,5R)-5-(clorometil)-3-fluoro-4-hidroxi-5- (hidroximetil)tetrahidrofuran-2-il)pirimidin-2(lH)-ona, 1,3,4-tiadiazol-2- ilcianamida (LI253963), tetrahidrofuran-3-il-3-(3-(3-metoxi-4-(oxazol-5- il)fenil)ureido)benzilcarbamato (VX-497), ácido (4E)-6-(4-Hidroxi-6-metoxi-7- metil-3-oxo-1,3-dihidro-2-benzofuran-5-il)-4-metilhex-4-enoico (ácido micofenólico), 2-morfolin-4-iletil-(E)-6-(4-hidroxi-6-metoxi-7-metil-3-oxo-lH-2- benzofuran-5-il)-4-metilhex-4-enoato (Micofenolato de Mofetila), um interferon Tipo 1, um interferon Tipo 2, um interferon Tipo 3, um oligonucleotídeo de RNA de fita dupla, 5-metil-N-[4-(trifluorometil)fenil]-isoxazol-4-carboxamida (leflumomida), N-(2-cloro-4-metilfenil)-2-((1-(4-metoxifeniI)-1H- benzo[d]imidazol-2-il)tio)propanamida (JMN3-003), uma formulação intratraqueal de CClO recombinante humano (CG-100), título alto, imunoglobulina humana (RI-001), um mAb não-neutralizante contra a proteína G (mAb 131-2G), ALN-RSVO1, ALN-RSV02, Medi-559, Medi-534 e Medi-557, JNJ- 53718678, AK-0529, RV521, BTA585, MIV-323, PC786, JNJ-64417184, ALS-8176, ALS-8112, ALX-0171, ou um sal farmaceuticamente aceitável de qualquer dos acima.
{//4014/1301WO/00376111/V1}
BR112020006334-7A 2017-09-29 2018-09-28 combinação de agentes farmacêuticos como inibidores de rsv BR112020006334A2 (pt)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201762566160P 2017-09-29 2017-09-29
US201762566159P 2017-09-29 2017-09-29
US62/566,159 2017-09-29
US62/566,160 2017-09-29
PCT/US2018/053361 WO2019067864A1 (en) 2017-09-29 2018-09-28 PHARMACEUTICAL AGENTS IN COMBINATION AS INHIBITORS OF RSV

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BR112020006334A2 true BR112020006334A2 (pt) 2020-09-24

Family

ID=65903295

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BR112020006334-7A BR112020006334A2 (pt) 2017-09-29 2018-09-28 combinação de agentes farmacêuticos como inibidores de rsv

Country Status (12)

Country Link
US (2) US10881666B2 (pt)
EP (1) EP3687543B1 (pt)
JP (1) JP7198811B2 (pt)
KR (1) KR102645995B1 (pt)
CN (1) CN111386118B (pt)
AU (1) AU2018339068B2 (pt)
BR (1) BR112020006334A2 (pt)
CA (1) CA3077309A1 (pt)
MX (1) MX2020004084A (pt)
TW (1) TWI794297B (pt)
WO (1) WO2019067864A1 (pt)
ZA (1) ZA202002139B (pt)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
LT3324977T (lt) 2015-07-22 2022-10-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepino dariniai kaip rsv inhibitoriai
CA3065368A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
WO2018226801A1 (en) 2017-06-07 2018-12-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
WO2019006295A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
US10851115B2 (en) 2017-06-30 2020-12-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
BR112020006334A2 (pt) 2017-09-29 2020-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. combinação de agentes farmacêuticos como inibidores de rsv
WO2019094920A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
UY38614A (es) 2019-03-18 2020-10-30 Enanta Pharm Inc Derivados de benzodiazepinas como inhibidores del rsv
US11179400B2 (en) 2019-04-09 2021-11-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
US10689374B1 (en) * 2019-07-12 2020-06-23 United Arab Emirates University Pyrimidine-thiazolidinone derivatives
US11505558B1 (en) 2019-10-04 2022-11-22 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Antiviral heterocyclic compounds
CA3153297A1 (en) 2019-10-04 2021-04-08 Adam SZYMANIAK Antiviral heterocyclic compounds
UY39032A (es) 2020-01-24 2021-07-30 Enanta Pharm Inc Compuestos heterocíclicos como agentes antivirales
WO2022010882A1 (en) * 2020-07-07 2022-01-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc, Dihydroquinoxaline and dihydropyridopyrazine derivatives as rsv inhibitors
CN111978312B (zh) * 2020-09-18 2023-05-05 黄淮学院 5-芳基-1,3,4-噻二唑/1,3,4-噁二唑-2-胺类化合物及制备方法和应用
US11945824B2 (en) 2020-10-19 2024-04-02 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as anti-viral agents
MX2023009961A (es) 2021-02-26 2023-09-05 Enanta Pharm Inc Compuestos heterociclicos antivirales.
CN114014856B (zh) * 2021-11-26 2023-12-22 嘉兴安谛康生物科技有限公司 作为呼吸道合胞病毒抗病毒剂的咪唑并吡啶类衍生物
CN114426496A (zh) * 2022-01-13 2022-05-03 山东莱福科技发展有限公司 一种二苯甲酮类医药中间体的制备方法
WO2023175185A1 (en) 2022-03-17 2023-09-21 Forx Therapeutics Ag 2,4-dioxo-1,4-dihydroquinazoline derivatives as parg inhibitors for the treatment of cancer

Family Cites Families (69)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH573928A5 (pt) 1973-07-30 1976-03-31 Crc Ricerca Chim
IT1087017B (it) 1977-10-18 1985-05-31 Ravizza Spa Processo per la preparazione di un 7-cloro-5-(2-clorofenil)-benzodiaze pinone
FR2641280B1 (fr) 1988-12-29 1994-01-21 Roussel Uclaf Nouveaux derives de la 2,4-dioxo 2,3,4,5-tetrahydro 1h-1,5-benzodiazepine, leur procede de preparation et leur application comme medicaments
US5571809A (en) 1989-04-20 1996-11-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. The treatment of HIV-1 infection using certain pyridodiazepines
WO1993008175A1 (en) 1991-10-24 1993-04-29 Glaxo Group Limited Benzodiazepine derivatives as antagonists of gastrin and/or cholecystokinin
GEP20001968B (en) 1992-01-21 2000-03-05 Glaxo Spa Arilthio Compounds as Antibacterial and Antiviral Agents
WO1993019052A1 (en) 1992-03-24 1993-09-30 Merck Sharp & Dohme Limited 3-ureido substituted benzodiazepin-2-ones having cholecystokinin and/or gastrin antagonistic activity and their use in therapy
GB9307833D0 (en) 1993-04-15 1993-06-02 Glaxo Inc Modulators of cholecystokinin and gastrin
KR960702444A (ko) 1993-05-13 1996-04-27 고야 마사시 3-아미노아제핀 화합물 및 그 의약 용도(3-aminoazepine compound and pharmaceutical use thereof)
DE60007960T2 (de) 1999-04-30 2004-10-21 Univ Michigan Ann Arbor Therapeutische Anwendungen von pro-apoptotischen Benzodiazepinen
MXPA05002871A (es) 2002-09-20 2005-10-05 Arrow Therapeutics Ltd Derivados de benzodiazaepina y composiciones farmaceuticas que los contienen.
GB0312365D0 (en) 2003-05-30 2003-07-02 Univ Aston Novel 3-substituted-1, 4-benzodiazepines
EP1682547B1 (en) 2003-10-30 2012-10-24 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Rsv polymerase inhibitors
AR046971A1 (es) 2003-12-18 2006-01-04 Tibotec Pharm Ltd Aminobenzoimidazoles y benzoimidazoles como inhibidores de la replicacion del virus sincitial respiratorio
GB0406280D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Chemical compounds
GB0406279D0 (en) * 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
US20070293482A1 (en) 2004-03-19 2007-12-20 Novartis Pharmaceuticals Corporation Process for Preparing Benzodiazepines
GB0406282D0 (en) 2004-03-19 2004-04-21 Arrow Therapeutics Ltd Therapeutic compounds
WO2006041970A2 (en) 2004-10-08 2006-04-20 Abbott Biotechnology Ltd. Treatment of respiratory syncytial virus (rsv) infection
WO2006081389A1 (en) 2005-01-25 2006-08-03 Synta Pharmaceuticals Corp. Thiophene compounds for inflammation and immune-related uses
JP5078887B2 (ja) 2005-06-20 2012-11-21 テイボテク・フアーマシユーチカルズ 呼吸器シンシチウムウイルスに活性をもつ、１−（２−アミノ−３−（置換アルキル）−３ｈ−ベンズイミダゾイルメチル）−３−置換−１，３−ジヒドロ−ベンゾイミダゾル−２−オン
WO2008059042A1 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Smithkline Beecham Corporation 2-carboxy thiophene derivatives as anti viral agents
WO2010103306A1 (en) 2009-03-10 2010-09-16 Astrazeneca Uk Limited Benzimidazole derivatives and their use as antivaral agents
WO2011005842A1 (en) 2009-07-09 2011-01-13 Gilead Sciences, Inc. Anti-rsv compounds
EP3050885B1 (en) 2009-11-05 2017-10-18 GlaxoSmithKline LLC Benzodiazepine bromodomain inhibitor
WO2011151651A1 (en) 2010-06-03 2011-12-08 Arrow Therapeutics Limited Benzodiazepine compounds useful for the treatment of hepatitis c
CA2800834C (en) 2010-06-24 2018-10-23 Gilead Sciences, Inc. Pyrazolo [1,5-a] pyrimidines as antiviral agents
AU2011280910B2 (en) * 2010-07-22 2015-07-09 Gilead Sciences, Inc. Methods and compounds for treating Paramyxoviridae virus infections
US8796303B2 (en) 2010-11-26 2014-08-05 Biota Scientific Management Pty Ltd. Imidazo[2,1-G][1,7]naphthyridines for treating respiratory syncytial virus infections
TWI541241B (zh) 2010-12-16 2016-07-11 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之咪唑并吡啶類
TWI527814B (zh) 2010-12-16 2016-04-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜苯并咪唑類
TWI501967B (zh) 2010-12-16 2015-10-01 Janssen R&D Ireland 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之氮雜吲哚類
TWI530495B (zh) 2010-12-16 2016-04-21 健生科學愛爾蘭無限公司 苯并咪唑呼吸道融合病毒抑制劑
TWI515187B (zh) 2010-12-16 2016-01-01 健生科學愛爾蘭無限公司 作為呼吸道融合病毒抗病毒劑之吲哚類
TWI530489B (zh) 2011-03-22 2016-04-21 必治妥美雅史谷比公司 雙（氟烷基）－１，４－苯二氮呯酮化合物
MX342153B (es) 2011-10-11 2016-09-15 Hoffmann La Roche Compuestos para el tratamiento y profilaxis de enfermedad por el virus sincitial respiratorio.
PT2794611T (pt) 2011-12-22 2017-12-06 Gilead Sciences Inc Pirazolo[1,5-a]pirimidinas como agentes antivirais
LT2838900T (lt) 2012-04-17 2019-11-11 Gilead Sciences Inc Junginiai ir būdai, skirti priešvirusinei terapijai
JP6083435B2 (ja) 2012-06-14 2017-02-22 ソニー株式会社 情報処理装置、情報処理方法、情報処理プログラムおよび情報処理システム
AU2013276521A1 (en) 2012-06-15 2014-12-04 Janssen Sciences Ireland Uc 1,3 -dihydro-2H-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
CA2873920C (en) 2012-06-15 2021-07-20 Janssen R&D Ireland 1,3-dihydro-2h-benzimidazol-2-one derivatives substituted with heterocycles as respiratory syncytial virus antiviral agents
KR20150028969A (ko) 2012-06-15 2015-03-17 얀센 알 앤드 디 아일랜드 호흡기 합포체 바이러스의 항바이러스제로서의 벤즈이미다졸로 치환된 4-치환된 1,3-디하이드로-2h-벤즈이미다졸-2-온 유도체
EA201590020A1 (ru) 2012-06-15 2015-03-31 ЯНССЕН Ар ЭНД Ди АЙРЛЭНД Новые производные 1,3-дигидро-2h-бензимидазол-2-она, замещенные бензимидазолами, в качестве противовирусных средств против респираторного синцитиального вируса
CN104487431B (zh) 2012-07-10 2017-06-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 治疗和预防呼吸道合胞体病毒感染的新吲唑类化合物
ES2779748T3 (es) 2012-08-23 2020-08-19 Janssen Biopharma Inc Compuestos para el tratamiento de infecciones víricas por paramixovirus
JP2015534553A (ja) 2012-09-21 2015-12-03 ブリストル−マイヤーズ スクイブ カンパニーＢｒｉｓｔｏｌ−Ｍｙｅｒｓ Ｓｑｕｉｂｂ Ｃｏｍｐａｎｙ 置換１，５−ベンゾジアゼピノン化合物
MY172021A (en) 2012-10-16 2019-11-12 Janssen Sciences Ireland Uc Rsv antiviral compounds
TWI637951B (zh) 2013-02-15 2018-10-11 英商葛蘭素史克智慧財產發展有限公司 作為激酶抑制劑之雜環醯胺類
JO3603B1 (ar) 2013-05-17 2020-07-05 Janssen Sciences Ireland Uc مشتقات سلفامويل بيرولاميد واستخدامها كادوية لمعالجة التهاب الكبد نوع بي
NZ714415A (en) * 2013-06-26 2017-09-29 Alios Biopharma Inc Substituted nucleosides, nucleotides and analogs thereof
JP6485817B2 (ja) 2013-08-21 2019-03-20 ヤンセン バイオファーマ インク． 抗ウイルス化合物
TWI678369B (zh) * 2014-07-28 2019-12-01 美商基利科學股份有限公司 用於治療呼吸道合胞病毒感染之噻吩並［３,２-ｄ］嘧啶、呋喃並［３,２-ｄ］嘧啶及吡咯並［３,２-ｄ］嘧啶化合物類
WO2016022464A1 (en) 2014-08-05 2016-02-11 Alios Biopharma, Inc. Combination therapy for treating a paramyxovirus
US10189863B2 (en) 2014-10-10 2019-01-29 Pulmocide Limited 5,6-dihydro-4H-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivatives
US10160772B2 (en) 2014-12-18 2018-12-25 Pulmocide Limited 5,6-dihydro-4H-benzo[b]thieno-[2,3-d]azepine derivatives
GB201506448D0 (en) 2015-04-16 2015-06-03 Univ Durham An antimicrobial compound
LT3324977T (lt) * 2015-07-22 2022-10-25 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Benzodiazepino dariniai kaip rsv inhibitoriai
US20170226129A1 (en) 2016-01-15 2017-08-10 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors
CR20180413A (es) 2016-02-05 2018-12-04 Denali Therapeutics Inc Inhibidores de la proteína quinasa 1 que interactua con el receptor
WO2017175000A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Pulmocide Limited Compounds
US10398706B2 (en) 2017-01-06 2019-09-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryldiazepine derivatives as RSV inhibitors
CA3065368A1 (en) 2017-02-16 2018-08-23 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the preparation of benzodiazepine derivatives
WO2018226801A1 (en) * 2017-06-07 2018-12-13 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Aryldiazepine derivatives as rsv inhibitors
US10851115B2 (en) 2017-06-30 2020-12-01 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as RSV inhibitors
WO2019006295A1 (en) 2017-06-30 2019-01-03 Enanta Pharmaceuticals, Inc. HETEROCYCLIC COMPOUNDS AS RSV INHIBITORS
BR112020006334A2 (pt) 2017-09-29 2020-09-24 Enanta Pharmaceuticals, Inc. combinação de agentes farmacêuticos como inibidores de rsv
WO2019094920A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Azepin-2-one derivatives as rsv inhibitors
CA3080138A1 (en) 2017-11-13 2019-05-16 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Processes for the resolution of benzodiazepin-2-one and benzoazepin-2-one derivatives
WO2019199908A1 (en) 2018-04-11 2019-10-17 Enanta Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds as rsv inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
US20220323460A1 (en) 2022-10-13
AU2018339068A1 (en) 2020-05-07
KR102645995B1 (ko) 2024-03-11
ZA202002139B (en) 2024-02-28
EP3687543A1 (en) 2020-08-05
US20190192535A1 (en) 2019-06-27
CA3077309A1 (en) 2019-04-04
JP7198811B2 (ja) 2023-01-04
KR20200087132A (ko) 2020-07-20
JP2020536069A (ja) 2020-12-10
TWI794297B (zh) 2023-03-01
AU2018339068B2 (en) 2022-12-15
CN111386118A (zh) 2020-07-07
WO2019067864A1 (en) 2019-04-04
CN111386118B (zh) 2023-05-09
EP3687543A4 (en) 2021-06-23
MX2020004084A (es) 2020-07-29
US10881666B2 (en) 2021-01-05
TW201919640A (zh) 2019-06-01
EP3687543B1 (en) 2024-03-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BR112020006334A2 (pt) combinação de agentes farmacêuticos como inibidores de rsv
US11952389B2 (en) Benzodiazepine derivatives as RSV inhibitors
TWI588141B (zh) 經取代之苄基吲唑
EP3277690B1 (en) Spirocyclic compounds
US20220119385A1 (en) Bicyclic compounds
US11957683B2 (en) Bicyclic compounds
KR102667914B1 (ko) Rsv 저해제로서의 벤조다이아제핀 유도체
BR112018001296B1 (pt) Compostos derivados de benzodiazepina inibidores de vsr, composições contendo os mesmos e uso dos mesmos para tratar ou prevenir uma infecção por vsr
WO2023135330A1 (en) Deoxycytidine kinase inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
B350 Update of information on the portal [chapter 15.35 patent gazette]
B06W Patent application suspended after preliminary examination (for patents with searches from other patent authorities) chapter 6.23 patent gazette]