JP2020536069A - Ｒｓｖ阻害剤としての組み合わせ医薬剤 - Google Patents

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Abstract

本発明は、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）感染の処置のために、必要な対象者に組み合わせてまたは連続して投与される医薬剤に関するし、処置は、ＲＳＶの感染を阻害するのに有効な化合物および抗ＲＳＶ活性を有する追加の化合物または化合物の組み合わせを投与することを含む。【選択図】図１

Description

関連出願
この出願は、２０１７年９月２９日に出願された米国仮出願第６２／５６６１５９号および２０１７年９月２９日に出願された米国仮出願第６２／５６６１６０号の利益を主張する。上記出願の全教示は参照により本明細書に組み込まれる。
発明の分野
本発明は、一般に、呼吸器合胞体ウイルス（ＲＳＶ）阻害剤として有用な化合物および医薬組成物に関する。特に、本発明は、ＲＳＶ感染を処置するために他の医薬剤と組み合わせて用いることができるベンゾジアゼピン誘導体に関する。
ヒト呼吸器合胞体ウイルス（ＨＲＳＶ）は、マイナスセンス一本鎖ＲＮＡパラミクソウイルスである（ＫＭ．Ｅｍｐｅｙ，ｅｔ ａｌ．，Ｒｅｖ．Ａｎｔｉ−Ｉｎｆｅｃｔｉｖｅ Ａｇｅｎｔｓ，２０１０，５０（１ Ｍａｙ），１２５８−１２６７）。ＲＳＶは乳幼児における急性下気道感染症（ＡＬＲＩ）の主要原因であり、全ての年齢層の患者に感染する。成人の症状は通常、重篤ではなく、典型的には軽度の風邪に似ている。しかし、乳児および幼児では、細気管支炎または肺炎を含む下気道感染症を引き起こすことがあり、これらの患者の多くが入院を必要とする。ほぼ全ての子供が３才までに感染している。ＲＳＶの感染がＡＬＲＩに進行する可能性のより大きい、既知の高リスク群が存在する。未熟児および／または肺疾患または心臓病を患っている乳児は、ＡＬＲＩに進行するリスクが最も高い。さらなる高リスク群には、慢性の心臓病および／または肺疾患の高齢者、幹細胞移植患者および免疫抑制患者が含まれる。
現在、ＨＲＳＶ感染の予防に利用できるワクチンは存在しない。パリビズマブは、高リスクの乳児、例えば、未熟児、および心臓病および／または肺疾患の乳児のＨＲＳＶ感染を防ぐために予防的に使用されるモノクローナル抗体である。パリビズマブ処置は高コストであるため、汎用薬としてのこの薬剤の使用は限られている。リバビリンもまた、ＨＲＳＶ感染の処置に使用されてきたが、その有効性は限られている。全ての種類および年齢の集団に広く使用できる、新規で効果的なＨＲＳＶ治療に対する大きな医療ニーズが存在する。
いくつかのＲＳＶ融合阻害剤が存在し、これらは下記の刊行物で開示されている：国際公開第２０１０／１０３３０６号、国際公開第２０１２／０６８６２２号、国際公開第２０１３／０９６６８１号、国際公開第２０１４／０６０４１１号、国際公開第２０１３／１８６９９５号、国際公開第２０１３／１８６３３４号、国際公開第２０１３／１８６３３２号、国際公開第２０１２／０８０４５１号、国際公開第２０１２／０８０４５０号、国際公開第２０１２／０８０４４９号、国際公開第２０１２／０８０４４７号、国際公開第２０１２／０８０４４６号、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，１６３０−１６４３。ＨＲＳＶ処置用のその他のＮタンパク質阻害剤の例は、次の刊行物に開示されている：国際公開第２００４／０２６８４３号、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００６，４９，２３１１−２３１９、およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２００７，５０，１６８５−１６９２。ＨＲＳＶ処置用のその他のＬタンパク質阻害剤の例は、次の刊行物に開示されている：国際公開第２０１１／００５８４２、国際公開第２００５／０４２５３０号、Ａｎｔｉｖｉｒａｌ Ｒｅｓ．２００５，６５，１２５−１３１、およびＢｉｏｏｒｇ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．２０１３，２３，６７８９−６７９３。ヌクレオシド／ポリメラーゼ阻害剤の例は、次の刊行物に開示されている：国際公開第２０１３／２４２５２５号およびＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．２０１５，５８，１８６２−１８７８。
ＨＲＳＶの効果的治療の開発が必要とされている。本発明は、アミノヘテロアリール置換ベンゾジアゼピンである、ＨＲＳＶを阻害する化合物を特定した。本発明は、該化合物の調製方法、ならびに疾患を処置するためのこれらの化合物の使用方法を含む。
本発明は、ウイルス（特にＨＲＳＶ）感染の処置または予防に使用できる、式（Ｉ）：

（式中、
Ｒ１は、
１）水素、
２）ハロゲン、
３）ＣＮ、
４）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、および
５）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｒ１１、からなる群から選択され、
Ｒ２およびＲ５は、
１）水素、および
２）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ａは、
１）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、
２）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、
３）任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクロアルキル、
４）任意に置換されてもよいアリール、および
５）任意に置換されてもよいヘテロアリール、からなる群から選択され、
Ｒ３は、水素またはＲ１１であり、
Ｒ４は、
１）水素、
２）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、
３）任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
４）任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
５）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、
６）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、
７）任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクリル、
８）任意に置換されてもよいアリール、
９）任意に置換されてもよいヘテロアリール、
１０）−ＮＲ１３Ｒ１４、
１１）−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、および
１２）−ＳＯ２−ＮＲ１３Ｒ１４、からなる群から選択され、
各Ｒ６は、同じまたは異なり、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、シアノ、アミノ、保護アミノ、ニトロ、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、任意に置換されてもよい−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されてもよい−Ｓ−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、任意に置換されてもよい−ＳＯ２−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、任意に置換されてもよい−ＳＯ２−ＮＨ−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、任意に置換されてもよい−ＮＨ−ＳＯ２−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、から独立に選択され、
Ｒ１１およびＲ１２は、
１）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、
２）任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
３）任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
４）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
５）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、
６）任意に置換されてもよい３〜８員ヘテロシクロアルキル、
７）任意に置換されてもよいアリール、および
８）任意に置換されてもよいヘテロアリール、からなる群からそれぞれ独立に選択され、
Ｒ１３およびＲ１４は、水素、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１２、から独立に選択され、あるいは、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素原子と共に任意に置換されてもよいヘテロ環を形成し、およびｎは０、１、２、３または４である）で表される化合物、および医薬的に許容可能なその塩、エステルまたはプロドラッグを提供する。
上記で述べたそれぞれの好ましい基は、その他の好ましい基の１つ、いずれかまたは全てと組み合わせて用いることができる。
図１は、本実施例中で説明されるように９６ウエルプレート中の薬のレイアウトおよび化合物の組み合わせのグラフ表示である。
図２は、本実施例中で説明されるように試されたすべての個々の濃度または組み合わせの濃度での化合物または化合物の組み合わせのウイルス阻害率のグラフ表示である。
本発明の１つの実施形態は、上述のように、式（Ｉ）で表される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグである。
本発明の化合物のベンゾジアゼピン環系の３位の炭素原子は、キラルである。したがって、本発明の化合物は、式（Ｉａ）または（Ｉｂ）：

で示される立体化学を有し、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａおよびｎは、上記で定義されている。本発明の組成物は、本発明の化合物を、式Ｉａのおよび式Ｉｂのラセミ混合物、式Ｉａもしくは式Ｉｂの純粋なエナンチオマー、または１つのエナンチオマーがその他のエナンチオマーより過剰に存在する状態として含む。例えば、組成物は、少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０または９０％の鏡像体過剰率の化合物を含み得る。一実施形態では、鏡像体過剰率は、少なくとも９５％である。２つまたはそれを超えるキラル原子を有する化合物では、このような化合物は、純粋な立体異性体またはラセミ混合物もしくはジアステレオマーの混合物などの立体異性体の混合物として組成物中に存在し得る。一実施形態では、本発明の組成物は、ラセミ混合物、単一立体異性体または少なくとも５、１０、２０、３０、４０、５０、６０、７０、８０、９０または９５％の鏡像体過剰率のエナンチオマーを含む。
好ましい実施形態では、本発明の化合物は、式（Ｉｂ）で表される。本発明の組成物は、好ましくは、実質的に純粋な式（Ｉｂ）の化合物、または式（Ｉｂ）の化合物および対応する式（Ｉａ）の化合物の、式（Ｉｂ）の化合物が上述のような鏡像体過剰率である混合物を含む。
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容可能な塩に関し、Ｒ１は水素ではない。他の実施形態では、Ｒ１は、水素、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、または任意に置換されてもよいＣＨ３である。特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容可能な塩に関し、Ｒ１は、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、または任意に置換されてもよいＣＨ３、例えば、ＣＦ３である、
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容可能な塩に関し、Ｒ２は、水素、または任意に置換されてもよいＣＨ３である。
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容可能な塩に関し、Ｒ５は、水素、または任意に置換されてもよいＣＨ３である。
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容可能な塩に関し、Ｒ１は、水素または任意に置換されてもよいＣＨ３であり、Ｒ２は水素であり、Ｒ５は水素である。
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容可能な塩に関し、Ｒ３は任意に置換されてもよいアリールまたはヘテロアリールである。好ましくは、Ｒ３は、フェニルであり、水素、ハロ、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＨ３、−ＳＯ２Ｍｅ、およびシアノ、からなる群から選択される１〜３個の置換基で任意に置換されてもよい。
特定の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物、およびその医薬的に許容可能な塩に関し、Ａは、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは任意に置換されてもよい３〜８員ヘテロシクリルである。好ましくは、Ａは、任意に置換されてもよいアリールまたは任意に置換されてもよいヘテロアリールである。より好ましくは、Ａは、任意に置換されてもよい単環式５員ヘテロアリール、単環式６員ヘテロアリールまたは８〜１０員縮合ヘテロアリールである。一実施形態では、Ａは、５員窒素含有ヘテロアリール基である。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関し、Ａは、次の１種から、２個の水素原子の除去により誘導され、

式中、それぞれの上記に示す単環式ヘテロアリールは、可能な場合には、任意に置換されてもよい。
特定の実施形態では、Ａは、限定されないが、以下に示す基から選択され、示した結合手の１つは、ヘテロアリール基のＲ４への結合点であり、もう一方は、アミノ窒素原子への結合点である。それぞれのこれらの基は、可能な場合には、さらに任意に置換されてもよい。ＡをＲ４に連結するＡの原子は、炭素原子、または、可能な場合には、窒素原子とすることができる。
好ましくは、任意の置換基は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＳＯ２Ｍｅ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、および−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、から独立に選択される。ヘテロアリール基に応じて、０、１、２または３個の置換基とすることができることを理解されたい。好ましい実施形態では、０〜２個の置換基が存在し、より好ましくは、０または１個の置換基が存在する。
別の実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩に関し、Ａは、次の１種から選択される縮合二環状基から、２個の水素原子の除去により誘導される。
この実施形態では、Ａは、任意の利用可能な環原子を介して、アミノ窒素原子およびＲ４に結合する。５／６縮合環では、Ａは、好ましくは、５員環の利用可能な原子を介して、アミノ窒素原子に結合する。６／６縮合環では、Ａは、好ましくは、窒素含有環の炭素原子を介して、アミノ窒素原子に結合する。
特定の実施形態では、Ａは、以下に示す基から選択され、

式中、アミノ窒素原子への結合点が示され、Ｒ４は任意のその他の利用可能な環位置に結合し、好ましくは水素である。一実施形態では、Ｒ４はベンゾ環の原子に結合する。Ａがナフチルの場合、Ｒ４およびアミノ窒素原子は、好ましくは、異なる環由来の炭素原子に結合する。それぞれの上記に示す基は、任意に置換されてもよく、好ましくは、任意の置換基は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、および−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、から独立に選択される。好ましくは、Ｒ４に加えて、０、１、２または３個の置換基、より好ましくは０、１または２個の置換基、およびより好ましくは０または１個の置換基が存在する。
本発明の化合物の特定の実施形態では、Ｒ４は、水素ではない。本発明の化合物の特定の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、任意に置換されてもよいアリール−Ｏ−、任意に置換されてもよいヘテロアリール−Ｏ、任意に置換されてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたは任意に置換されてもよいヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。特定の実施形態では、Ｒ４は、フェニル、ナフチル、５員ヘテロアリールまたは６員ヘテロアリールであり、これらのそれぞれは任意に置換されてもよい。特定の実施形態では、Ｒ４は、任意に置換されてもよい６員アリール、ヘテロアリール、炭素環またはヘテロ環と縮合した５または６員ヘテロアリール、例えば、ベンゾ縮合５員または６員ヘテロアリールまたはピリド縮合５員または６員ヘテロアリールである。
本発明の化合物の特定の実施形態では、Ｒ４は、次の１種から１個の水素原子の除去により誘導される基であり、

式中、上記に示すそれぞれは、可能な場合には、任意に置換されてもよい。
特定の実施形態では、Ｒ４は、以下に示す基から選択され、これらのそれぞれは任意に置換されてもよい。
特定の実施形態では、Ｒ４は、ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、任意に置換されてもよい−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、任意に置換されてもよいＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニル、および任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、から独立に選択される１個または複数の置換基で任意に置換されてもよい。別の実施形態では、置換基は、次記から独立に選択される。ＣＨ３、ＣＮ、フルオロ、クロロ、ＣＨ３Ｏ−、−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、
別の実施形態では、置換基は、次記から独立に選択される。ＣＨ３、ＣＮ、フルオロ、クロロ、ＣＨ３Ｏ−、−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、
特定の実施形態では、０〜４、０〜３、０〜２、１または０個の置換基が存在する。好ましくは、０〜２個の置換基、より好ましくは、０または１個の置換基が存在する。より好ましくは、任意に置換されてもよい基は、２個以上とすることができる。
本発明の化合物の特定の実施形態では、上述のように、Ａは、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルまたは任意に置換されてもよい３〜８員ヘテロシクリルである。この実施形態では、上述のように、Ｒ４は、任意に置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、アリール−Ｏ−、ヘテロアリール−Ｏ、アリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルまたはヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキルである。この実施形態では、Ｒ４は、好ましくは、任意に置換されてもよいアリール、ヘテロアリール、３〜１２員ヘテロシクロアルキル、Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、またはＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルである。
本発明の化合物の特定の実施形態では、Ｒ６は独立に、ハロ、任意に置換されてもよいメチル、ＣＮまたはＣＦ３である。特定の実施形態では、ｎは、０〜３、０〜２、１または０である。より好ましくは、ｎは０である。
本発明の化合物の特定の実施形態では、Ａは、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、シアノ、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、および任意に置換されてもよいメチルからなる群から独立に選択される１〜２個の置換基で任意に置換されてもよい単環式５員ヘテロアリールであり；Ｒ１は水素または任意に置換されてもよいメチルであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は任意に置換されてもよいアリールであり；Ｒ４は任意に置換されてもよいアリールまたは任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；Ｒ５は水素であり；ｎは０である。好ましくは、Ａは、任意に置換されてもよいトリアゾール、任意に置換されてもよいオキサジアゾリル、任意に置換されてもよいオキサゾリル、任意に置換されてもよいチアジアゾリルである。
本発明の化合物の特定の実施形態では、Ａは、ハロ、ＣＦ３、ＯＣＦ３、ＳＯ２Ｍｅ、シアノ、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、および任意に置換されてもよいメチルからなる群から選択される１〜２個の置換基で任意に独立に置換されてもよい単環式６員ヘテロアリールであり；Ｒ１は水素または任意に置換されてもよいメチルであり；Ｒ２は水素であり；Ｒ３は任意に置換されてもよいアリールであり；Ｒ４は任意に置換されてもよいアリールまたは任意に置換されてもよいヘテロアリールであり；Ｒ５は水素であり；Ｒ６は水素である。好ましくは、Ａは、任意に置換されてもよいピリジルまたは任意に置換されてもよいピリミジニルである。
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩａ−１）、（ＩＩａ−２）、（ＩＩｂ−１）および（ＩＩｂ−２）：

（式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ａおよびｎは上記で定義の通りである）のひとつで表される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグである。
本発明の別の実施形態は、式（ＩＩＩａ−１）、（ＩＩＩａ−２）、（ＩＩＩｂ−１）、および（ＩＩＩｂ−２）：

（式中、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６、Ａおよびｎは上記で定義の通りである）のひとつで表される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグである。
本発明の別の実施形態は、式（ＩＶ−１）〜（ＩＶ−４）、（ＩＶａ−１）〜（ＩＶａ−４）、および（ＩＶｂ−１）〜（ＩＶｂ−４）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは上記で定義の通りである）のひとつで表される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグである。
本発明の別の実施形態は、式（Ｖ−１）〜（Ｖ−３）、（Ｖａ−１）〜（Ｖａ−３）、および（Ｖｂ−１）〜（Ｖｂ−３）：

（式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは上記で定義の通りである）のひとつで表される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグである。
本発明の別の実施形態は、式（ＶＩａ−１）〜（ＶＩａ−８）、および式（ＶＩｂ−１）〜（ＶＩｂ−８）：


（式中、Ｒ６およびＲ４は、式（Ｉ）のｎ＝０に対応してＲ６を非存在とすることができることを除いて、上記で定義の通りである）のひとつで表される化合物、またはその医薬的に許容可能な塩、エステルもしくはプロドラッグである。好ましくは、Ｒ６は、非存在、ハロ、−ＣＮ、−ＯＨ、−ＮＨ２、任意に置換されてもよいメトキシ、または任意に置換されてもよいメチルであり、より好ましくは、Ｒ６は非存在である。式（ＶＩａ−５）〜（ＶＩａ−８）および（ＶＩｂ−５）〜（ＶＩｂ−８）の化合物では、Ｒ４は、任意の利用可能な環原子に結合でき、好ましくは、ベンゾ環の炭素原子に結合する。特定の実施形態では、式（ＶＩａ−１）〜（ＶＩａ−８）、（ＶＩｂ−１）〜（ＶＩｂ−８）のＲ４は、表１に示す群（表１の番号１〜番号１８４）から選択され、さらに任意に置換されてもよい。





本明細書における本発明の記載は、化学結合の法則および原理に適合するように解釈されるべきであると理解されよう。いくつかの事例では、置換基を収容するためにいずれかの所定の位置における水素原子の除去が必要な場合がある。
分子内の特定の位置における任意の置換基または可変要素（例えば、Ｒ１、Ｒ２、など）の定義は、その分子内の他の位置での定義とは無関係であることが意図されている。例えば、式（Ｖ−１）において、ｎが２の場合、２個のＲ６基はそれぞれ同じであっても異なっていてもよい。
本発明の化合物は、１個または複数の不斉炭素原子を含んでもよく、また、ラセミ型、ジアステレオ異性体型、および光学的活性型で存在してもよいこともさらに理解されよう。本発明の化合物は、異なる互変異性型で存在してもよいこともさらに理解されよう。全ての互変異性体は、本発明の範囲内に入ることが意図されている。
特定の実施形態では、本発明は、ＲＳＶの活動の予防または処置のための、および対象のＲＳＶ感染を処置するための方法を提供する。該方法は、治療有効量の式（Ｉ）の化合物を投与することを含む。
本発明は、ＲＳＶの防止または処置用の薬物の調製のための式（Ｉ）の化合物の使用も提供する。
したがって、一実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、ステロイド抗炎症化合物、例えば、ブデソニドまたはフルチカゾンと組み合わされる。好ましい実施形態では、ステロイドを低用量で投与して、免疫抑制効果を最小限にする。別の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、非ステロイド抗炎症化合物、例えば、Ｓｉｎｇｕｌａｉｒ（Ｍｅｒｃｋ）またはＡｃｃｏｌａｔｅ（Ａｓｔｒａ Ｚｅｎｅｃａ）などのロイコトリエン拮抗薬、ｒｏｆｌｕｍｉｌａｓｔ（Ａｌｔａｎａ）などのホスホジエステラーゼ４阻害剤、エンブレル（Ａｍｇｅｎ）、Ｒｅｍｉｃａｄｅ（Ｃｅｎｔｏｃｏｒ）、Ｈｕｍｉｒａ（Ａｂｂｏｔｔ）もしくはＣＤＰ８７０（Ｃｅｌｌｔｅｃｈ）などのＴＮＦアルファ阻害剤またはＮＳＡＩＤと組み合わされる。さらなる実施形態では、式（Ｉ）の化合物は、インターロイキン８またはインターロイキン９阻害剤と組み合わされる。したがって、本発明は、ＲＳＶの処置における、同時、別々のまたは逐次使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および抗炎症化合物を含む製品にも関する。
本発明は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、抗インフルエンザ化合物との組合せ、およびＲＳＶおよびインフルエンザ混合感染の処置におけるこのような組合せの使用にも関する。したがって、本発明は、ＲＳＶおよびインフルエンザ混合感染の処置における、同時、別々のまたは逐次使用のための、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および抗インフルエンザ化合物を含む製品にも関する。本発明の化合物は、種々の剤形で投与してよい。したがって、これらは、例えば、錠剤、トローチ、ロゼンジ、水性または油性懸濁液、分散可能粉末または粒剤として、経口投与できる。本発明の化合物は、皮下、静脈内、筋肉内、胸骨内、経皮によりまたは点滴技術により、非経口的に投与してもよい。組成物は坐剤として投与してもよい。
特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、１または複数の追加の薬剤と一緒に単一の医薬組成物で投与される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、１または複数の追加の薬剤と共に、２以上の分離した医薬組成物として投与される。例えば、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、１つの医薬組成物で投与されることができ、少なくとも１つの追加の薬剤は、第２の医薬組成物で投与されることができる。少なくとも２つの追加の薬剤がある場合、１または複数の追加の薬剤は、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を含む第１の医薬組成物中にあることができ、および少なくとも１つの他の追加の薬剤は、第２の医薬組成物中にあることができる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩の投与の順序は、１または複数の追加の薬剤と共に変更できる。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、すべての追加の薬剤より先に投与される。他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、少なくとも１つの追加の薬剤より先に投与される。さらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、１または複数の追加の薬剤と共に付随して投与される。またさらに他の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、少なくとも１つの追加の薬剤の投与に続いて、投与される。ある実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、すべての薬剤の投与に続いて、投与される。
ＲＳＶなどの感染病原体は、しばらくすると、１または複数の治療剤への耐性を発現する可能性がある。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、１または複数の異なる抗ＲＳＶ剤（例えば、リバビリン）への耐性があるＲＳＶに感染した対象者に投与される。特定の実施形態では、対象者が式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩で治療される場合、他のＲＳＶ薬へのＲＳＶ株耐性の発現と比べ、耐性ＲＳＶ株の発現は遅れる。
ある実施形態では、本発明の化合物は、鼻腔内または気管支内投与により投与される。本発明はまた、（ａ）上記で定義の、式（Ｉ）のベンゾジアゼピン誘導体、またはその医薬的に許容可能な塩、および（ｂ）医薬的に許容可能なキャリアまたは希釈剤を含む薬物を含む吸入器または噴霧器も提供する。
本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および医薬的に許容可能なキャリアまたは希釈剤を含む医薬組成物も提供する。特定の実施形態では、本発明は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩および本願明細書で説明される抗ＲＳＶ剤などの少なくとも１つの追加の抗ＲＳＶ剤を含む医薬組成物を提供する。好ましくは、本発明の組み合わせ配合は、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩および同一の投与経路を介して生体利用可能である１または複数の追加の抗ＲＳＶ剤を含む。好ましい実施形態では、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩および追加の抗ＲＳＶ剤は、経口利用可能であり、医薬組成物は経口投与に適切な形状である。
本発明の化合物および組み合わせは通常、医薬的に許容可能なキャリアまたは希釈剤と共に投与するように処方される。例えば、固体経口形態は、活性化合物と共に、希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、サッカロース、セルロース、コーンスターチまたはジャガイモデンプン；潤滑剤、例えば、シリカ、滑石、ステアリン酸、ステアリン酸マグネシウムまたはステアリン酸カルシウム、および／またはポリエチレングリコール；結合剤、例えば、デンプン、アラビアゴム、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルピロリドン；崩壊剤、例えば、デンプン、アルギン酸、アルギネートまたはグリコール酸ナトリウムデンプン；発泡剤；色素；甘味料；湿潤剤、例えば、レシチン、ポリソルベート、ラウリル硫酸；および一般的に医薬製剤に使用される無毒で薬理学的に不活性な物質を含み得る。このような医薬製剤は、既知の方法で、例えば、混合、造粒、錠剤化、糖コーティング、またはフィルムコーティングプロセスにより、製造し得る。
経口投与用の液体分散液は、シロップ、エマルジョンおよび懸濁液であってよい。シロップは、キャリアとして、例えば、サッカロースまたはグリセリンおよび／もしくはマンニトールおよび／もしくはソルビトールと一緒にサッカロースを含んでよい。
懸濁液およびエマルジョンは、キャリアとして、例えば、天然ガム、寒天、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、またはポリビニルアルコールを含み得る。筋肉注射用の懸濁液または溶液は、活性化合物と共に、医薬的に許容可能なキャリア、例えば、滅菌水、オリーブ油、オレイン酸エチル、グリコール、例えば、プロピレングリコール、および必要に応じ、適量の塩酸リドカインを含み得る。
注射または点滴用の溶液は、キャリアとして、例えば、滅菌水を含んでよく、または好ましくは、それらは、無菌の水性の等張食塩水の形態であってよい。
本発明はまた、ヒトまたは動物の身体の処置方法に使用するための、上記で定義の新規化合物、またはその医薬的に許容可能な塩にも関する。本発明は、上記で定義の新規化合物および医薬的に許容可能な希釈剤またはキャリアを含む医薬組成物にも関する。好ましくは、医薬組成物は、上記で定義の新規化合物の医薬的に許容可能な塩を含む。医薬的に許容可能な塩は、上記で定義の通りである。本発明の新規化合物は通常、上記定義の方法で投与され、該化合物は通常、上記定義の方法で投与するために処方される。
好ましくは、医薬組成物は、本発明の新規化合物の光学的に活性な異性体を含む。したがって、例えば、ただ１個のキラル中心を含む本発明の好ましい新規化合物は、実質的に純粋な形態のＲエナンチオマー、実質的に純粋な形態のＳエナンチオマーおよび過剰のＲエナンチオマーまたは過剰のＳエナンチオマーを含むエナンチオマー混合物を含む。医薬組成物は、実質的に純粋な光学異性体である本発明の化合物を含むのが特に好ましい。誤解を避けるために記すと、本発明の新規化合物は、必要に応じ、溶媒和物の形態で使用できる。
なおさらなる本発明の態様は、本明細書で示される合成手段のいずれかを用いた本明細書で示されるいずれかの化合物の製造方法である。
定義
以下に記載されるのは、本発明を記載するために使用される種々の用語の定義である。これらの定義は、個々にまたはより大きなグループの一部として、特定の事例において別義が示されない限り、本明細書および特許請求の範囲を通して使用される用語に適用される。
本明細書で使用される場合、用語の「アルキル」は、飽和、一価の直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。好ましいアルキルラジカルには、Ｃ１−Ｃ６アルキルおよびＣ１−Ｃ８アルキルラジカルが含まれる。Ｃ１−Ｃ６アルキルラジカルの例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシルラジカルが挙げられ；Ｃ１−Ｃ８アルキル基の例には、限定されないが、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、ヘプチル、およびオクチルラジカルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語の「アルケニル」は、１個の水素原子の除去による少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。好ましいアルケニル基には、Ｃ２−Ｃ６アルケニルおよびＣ２−Ｃ８アルケニル基が含まれる。アルケニル基には、限定されないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語の「アルキニル」は、１個の水素原子の除去による少なくとも１つの炭素−炭素三重結合を有する直鎖または分岐鎖炭化水素ラジカルを意味する。好ましいアルキニルラジカルには、Ｃ２−Ｃ６アルキニルおよびＣ２−Ｃ８アルキニルラジカルが挙げられる。代表的なアルキニルラジカルには、限定されないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。
本明細書で記載の任意のアルキル、アルケニル、アルキニルおよびシクロアルキル部分は、脂肪族基、脂環式基またはヘテロ環基とすることもできると理解される。「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素またはその他の原子の組合せを含んでよく、必要に応じて、不飽和、例えば、二重および／または三重結合の１つまたは複数の単位を含んでもよい非芳香族部分である。脂肪族基は、直鎖、分枝状または環状であってよく、好ましくは、約１〜約２４個の炭素原子、より典型的には、約１〜約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、脂肪族基には、例えば、ポリアルコキシアルキル、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンが含まれる。このような脂肪族基は、さらに置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、用語の「脂環式」は、１個の水素原子の除去による、単環式または二環式飽和炭素環化合物由来の一価の基を意味する。例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。このような脂環式基は、さらに置換されてもよい。
用語の「アルキニレン」は、追加の水素原子が除去され、ジラジカル基を形成しているアルキニル基を意味する。アルキニレン基には、限定されないが、例えば、エチニレン、プロピニレン、ブチニレン、１−メチル−２−ブチン−１−イレン、ヘプチニレン、オクチニレン、などが挙げられる。
用語の「炭素環」は、０個のヘテロ原子環原子を含む飽和（例えば、「シクロアルキル」）、部分飽和（例えば、「シクロアルケニル」または「シクロアルキニル」）または完全に不飽和（例えば、「アリール」）環系を意味する。「環原子」または「環員」は、一緒に結合して環または複数環を形成する原子である。炭素環基が示した化学構造中の２つの他の成分に結合している二価の部分である場合には、炭素環基は、任意の２個の置換可能な環原子を介して、２つの他の成分に結合できる。Ｃ４−Ｃ６炭素環化合物は、４〜６個の環原子を有する。
本明細書で使用される場合、用語の「シクロアルキル」は、単環式または多環式飽和炭素環化合物を意味し、炭素原子は任意にオキソ置換されてもよい。多環式シクロアルケニルは、縮合環を含み得る。好ましいシクロアルキル基には、Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルキル基が挙げられる。Ｃ３−Ｃ８シクロアルキルの例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロペンチルおよびシクロオクチルが挙げられ；Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルの例には、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語の「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの炭素−炭素二重結合を有する単環式または多環式炭素環化合物を意味し、炭素原子は任意にオキソ置換されてもよい。多環式シクロアルケニルは、縮合環、共有結合環またはこれらの組み合わせを含むことができる。好ましいシクロアルケニル基には、Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルおよびＣ３−Ｃ１２シクロアルケニル基が挙げられる。Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニルの例には、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられ；Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニルの例には、限定されないが、シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニルなどが挙げられる。
用語の「ヘテロシクロアルキル」および「ヘテロ環式」は、同義に使用でき、非芳香族３、４、５、６、７もしくは８もしくは９〜１２員環または縮合もしくは架橋もしくはスピロ系二環式もしくは三環式基を意味し、（ｉ）それぞれの環は、酸素、硫黄および窒素から独立に選択される１〜３個のヘテロ原子を含み、（ｉｉ）それぞれの５員環は０〜１個の二重結合を有し、それぞれの６、７、８、または９〜１２員環は０〜２個の二重結合を有し、（ｉｉｉ）窒素およびイオウへテロ原子は任意に酸化されてもよく、（ｉｖ）窒素へテロ原子は、任意に四級化されてもよく、（ｖ）上記環のいずれかは、ベンゼン環に縮合されてもよく，（ｖｉ）残りの環原子は、任意にオキソ置換されてもよい炭素原子である。代表的ヘテロシクロアルキル基には、限定されないが、［１，３］ジオキソラン、ピロリジニル、ピラゾリニル、ピラゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、オキサゾリジニル、イソオキサゾリジニル、モルホリニル、チアゾリジニル、イソチアゾリジニル、キノキサリニル、ピリダジノニル、２−アザビシクロ［２．２．１］ヘプチル、８−アザビシクロ［３．２．１］オクチル、５−アザスピロ［２．５］オクチル、１−オキサ−７−アザスピロ［４．４］ノナニル、およびテトラヒドロフリルが挙げられる。このようなヘテロ環基は、さらに置換されて、置換ヘテロ環基を生じてもよい。ヘテロアリールまたはヘテロ環基はＣ結合またはＮ結合とすることができる（可能な場合）。
本明細書で使用される場合、用語の「アリール」は、少なくとも１個の芳香環を含む単環式または多環式炭素環系を意味し、限定されないが、フェニル、ナフチル、テトラヒドロナフチル、インダニル、インデニルなどが挙げられる。多環式アリールは、少なくとも１個の芳香環を含む多環系である。多環式アリールは、縮合環、共有結合環またはこれらの組み合わせを含むことができる。
本明細書で使用される場合、用語の「ヘテロアリール」は、Ｓ、ＯおよびＮから選択される１個または複数の環原子を有し、残りの環原子は炭素である単環式または多環式芳香族ラジカルを意味し、環内に含まれるいずれかのＮまたはＳは、任意に酸化されてもよい。好ましいヘテロアリール基は、単環式または二環式基である。ヘテロアリール基には、限定されないが、ピリジニル、ピラジニル、ピリミジニル、ピロリル、ピラゾリル、イミダゾリル、チアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、イソキノリニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、キノキサリニルなどが挙げられる。多環式ヘテロアリールは、縮合環、共有結合環またはこれらの組み合わせを含むことができる。
本発明では、芳香族基は置換または非置換とすることができる。
本明細書で使用される場合、用語の「アリールアルキル」は、アルキレン鎖がアリール基に結合している官能基を意味する。例には、限定されないが、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。用語の「置換アリールアルキル」は、アリール基が置換されているアリールアルキル官能基を意味する。同様に、用語の「ヘテロアリールアルキル」は、アルキレン鎖がヘテロアリール基に結合している官能基を意味する。例には、限定されないが、ピリジニルメチル、ピリミジニルエチルなどが挙げられる。用語の「置換ヘテロアリールアルキル」は、ヘテロアリール基が置換されているヘテロアリールアルキル官能基を意味する。
単独でまたは他の用語と組み合わせて用いられる用語の「アルコキシ」は、別に定める場合を除き、酸素原子を介して分子の残りに結合した指定数の炭素原子を有するアルキル基、例えば、メトキシ、エトキシ、１−プロポキシ、２−プロポキシ（イソプロポキシ）およびさらに高級の同族体および異性体を意味する。好ましいアルコキシは、（Ｃ１−Ｃ３アルコキシ）である。
本発明で使用する場合、用語の「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、またはヨウ素原子を意味する。
用語の「水素」は、水素および重水素を含む。さらに、原子の記述は、得られる化合物が医薬的に許容可能である限りにおいて、その原子の他の同位体を含む。
本明細書で使用される場合、用語の「置換される」は、１個、２個、３個またはそれを超える水素原子の、限定されないが、以下を含む置換基による独立した置換を意味する：重水素、トリチウム、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、保護ヒドロキシ、−ＮＯ２、−ＣＮ、−ＮＨ２、−Ｎ３、保護アミノ、アルコキシ、チオアルコキシ、オキソ、チオキソ、−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ハロ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ハロ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ハロ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨ−アリール、−ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ジアルキルアミノ、−ジアリールアミノ、−ジヘテロアリールアミノ、−Ｏ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｏ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｏ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｏ−アリール、−Ｏ−ヘテロアリール、−Ｏ−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）−アリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｃ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＣＯＮＨ２、−ＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＣＯＮＨ−アリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯ２−アリール、−ＯＣＯ２−ヘテロアリール、−ＯＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ２、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＯＣＯＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＯＣＯＮＨ−アリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロアリール、−ＯＣＯＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣＯ２−アリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＣＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（Ｓ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ２、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＣ（ＮＨ）−アリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロアリール、−ＮＨＣ（ＮＨ）−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−アリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロアリール、−Ｃ（ＮＨ）ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ（Ｏ）−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ（Ｏ）−アリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロアリール、−Ｓ（Ｏ）−ヘテロシクロアルキル−ＳＯ２ＮＨ２、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＳＯ２ＮＨ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＳＯ２ＮＨ−アリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロアリール、−ＳＯ２ＮＨ−ヘテロシクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−ＮＨＳＯ２−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−ＮＨＳＯ２−アリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロアリール、−ＮＨＳＯ２−ヘテロシクロアルキル、−ＣＨ２ＮＨ２、−ＣＨ２ＳＯ２ＣＨ３、−アリール、−アリールアルキル、−ヘテロアリール、−ヘテロアリールアルキル、−ヘテロシクロアルキル、−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、ポリアルコキシアルキル、ポリアルコキシ、−メトキシメトキシ、−メトキシエトキシ、−ＳＨ、−Ｓ−Ｃ１−Ｃ１２−アルキル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルケニル、−Ｓ−Ｃ２−Ｃ１２−アルキニル、−Ｓ−Ｃ３−Ｃ１２−シクロアルキル、−Ｓ−アリール、−Ｓ−ヘテロアリール、−Ｓ−ヘテロシクロアルキル、メチルチオメチル、または−Ｌ’−Ｒ’（式中、Ｌ’はＣ１−Ｃ６アルキレン、Ｃ２−Ｃ６アルケニレンまたはＣ２−Ｃ６アルキニレンであり、Ｒ’はアリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキルまたはＣ３−Ｃ１２シクロアルケニルである）。アリール、ヘテロアリール、アルキルなどは、さらに置換され得ると理解される。いくつかの事例では、置換部分のそれぞれの置換基は、Ｃ１−Ｃ６−アルキル、−Ｆ、−Ｃｌ、−Ｂｒ、−Ｉ、−ＯＨ、−ＮＯ２、−ＣＮ、または−ＮＨ２からそれぞれ独立に選択される１個または複数の基によりさらに任意に置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、用語の「任意に置換されてもよい」は、言及した基が置換されても、または置換されなくてもよいことを意味する。一実施形態では、言及した基はゼロ置換基で任意に置換されてもよい、すなわち、言及した基は置換されない。別の実施形態では、言及した基は、本明細書で記載の基から個別におよび独立に選択される１個または複数の追加の基（単一または複数）で、任意に置換されてもよい。
本発明では、本明細書で記載のアリール、置換アリール、ヘテロアリールおよび置換ヘテロアリールのいずれかは、任意の芳香族基とすることができる。芳香族基は置換または非置換とすることができる。
本明細書で記載の任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロ環式およびシクロアルケニル部分は、脂肪族基または脂環式基とすることもできると理解される。
「脂肪族」基は、炭素原子、水素原子、ハロゲン原子、酸素、窒素またはその他の原子の組合せからなり、必要に応じて、不飽和、例えば、二重および／または三重結合の１つまたは複数の単位を含む非芳香族部分である。脂肪族基の例は、アルキル、アルケニル、アルキニル、Ｏ、ＯＨ、ＮＨ、ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）、Ｓ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）Ｏ、Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）Ｏ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ、ＯＣ（Ｏ）ＮＨ２、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ、Ｓ（Ｏ）２ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）ＮＨ２、ＮＨＣ（Ｏ）Ｃ（Ｏ）ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ、ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２、Ｃ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨまたはＣ（Ｏ）ＮＨＳ（Ｏ）２ＮＨ２、などの官能基、１個または複数の官能基、非芳香族炭化水素（任意に置換されてもよい）を含む基、および非芳香族炭化水素（任意に置換されてもよい）の１個または複数の炭素が官能基により置換されている基である。脂肪族基の炭素原子は、任意にオキソ置換されてもよい。脂肪族基は、直鎖、分枝状または環状、またはこれらの組み合わせであってよく、好ましくは、約１〜約２４個の炭素原子、より典型的には、約１〜約１２個の炭素原子を含む。脂肪族炭化水素基に加えて、本明細書で使用される場合、脂肪族基は、例えば、アルコキシアルキル、ポリアルコキシアルキル、例えば、ポリアルキレングリコール、ポリアミン、およびポリイミンが明示的に含まれる。脂肪族基は、任意に置換されてもよい。
本明細書で使用される場合、用語の「脂環式」は、１個の水素原子の除去による、単環式または多環式飽和炭素環化合物由来の一価の基を意味する。例としては、限定されないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、およびビシクロ［２．２．２］オクチルが挙げられる。このような脂環式基は、さらに置換されてもよい。
本明細書で記載の、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル、脂環式、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロ環式、脂肪族部分などは、２個またはそれを超える基または置換基（同じまたは異なる原子（単一または複数）の位置であってよい）に結合する連結部として使用する場合、二価または多価基であり得ると理解される。当業者は、任意のこのような基の価数をそれが生じた状況から容易に判断できる。
本明細書で使用される場合、用語の「ヒドロキシ活性化基」は、置換または脱離反応の場合のように、ヒドロキシ基が活性化されて、合成手順中に離脱することが当該技術分野において既知である不安定な化学的部分を意味する。ヒドロキシ活性化基の例には、限定されないが、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネートなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語の「活性化ヒドロキシ」は、上記で定義のヒドロキシ活性化基（例えば、メシレート、トシレート、トリフレート、ｐ−ニトロベンゾエート、ホスホネート基が含まれる）で活性化されたヒドロキシ基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「保護ヒドロキシ」は、上記で定義のヒドロキシ保護基（例えば、ベンゾイル、アセチル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、メトキシメチル基が含まれる）で保護されたヒドロキシ基を意味する。
本明細書で使用される場合、用語の「ヒドロキシ保護基」は、合成手順中に望ましくない反応に対してヒドロキシ基を保護することが当該技術分野において既知である、取り外し易い化学的部分を意味する。前述の合成手順（単一または複数）の後で、本明細書に記載のヒドロキシ保護基は選択的に除去し得る。当該技術分野において既知のヒドロキシ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．，Ｓ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）、に一般的に記載されている。ヒドロキシ保護基の例には以下が挙げられる：ベンジルオキシカルボニル、４−ニトロベンジルオキシカルボニル、４−ブロモベンジルオキシカルボニル、４−メトキシベンジルオキシカルボニル、メトキシカルボニル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ジフェニルメトキシカルボニル、２，２，２−トリクロロエトキシカルボニル、２−（トリメチルシリル）エトキシカルボニル、２−フルフリルオキシカルボニル、アリルオキシカルボニル、アセチル、ホルミル、クロロアセチル、トリフルオロアセチル、メトキシアセチル、フェノキシアセチル、ベンゾイル、メチル、ｔ−ブチル、２，２，２−トリクロロエチル、２−トリメチルシリルエチル、１，１−ジメチル−２−プロペニル、３−メチル−３−ブテニル、アリル、ベンジル、パラ−メトキシベンジルジフェニルメチル、トリフェニルメチル（トリチル）、テトラヒドロフリル、メトキシメチル、メチルチオメチル、ベンジルオキシメチル、２，２，２−トリクロロエトキシキメチル、２−（トリメチルシリル）エトキシメチル、メタンスルホニル、パラ−トルエンスルホニル、トリメチルシリル、トリエチルシリル、トリイソプロピルシリルなど。本発明用として好ましいヒドロキシ保護基は、アセチル（Ａｃまたは−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３）、ベンゾイル（Ｂｚまたは−Ｃ（Ｏ）Ｃ６Ｈ５）、およびトリメチルシリル（ＴＭＳまたは−Ｓｉ（ＣＨ３）３）などである。
本明細書で使用される場合、用語の「ヒドロキシプロドラッグ基」は、親薬物の物理化学的、したがって、ヒドロキシ基を覆うまたはマスクすることにより、生物学的特性を一時的に変えることが当該技術分野において既知であるプロ成分基を意味する。前述の合成手順（単一または複数）の後で、本明細書に記載のヒドロキシプロドラッグ基は、インビボでヒドロキシ基に戻すことが可能でなければならない。当技術分野において既知のヒドロキシプロドラッグ基は、Ｋｅｎｎｅｔｈ Ｂ．Ｓｌｏａｎ，Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｏｐｉｃａｌ ａｎｄ Ｏｃｕｌａｒ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ，（Ｄｒｕｇｓ ａｎｄ ｔｈｅ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ；Ｖｏｌｕｍｅ ５３），Ｍａｒｃｅｌ Ｄｅｋｋｅｒ，Ｉｎｃ．，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２）、に一般的に記載されている。
本明細書で使用される場合、用語の「アミノ保護基」は、合成手順中に望ましくない反応に対してアミノ基を保護することが、当該技術分野において既知である取り外しが容易な化学的部分を意味する。前述の合成手順（単一または複数）の後で、本明細書に記載のアミノ保護基を選択的に除去し得る。当技術分野において既知のアミノ保護基は、Ｔ．Ｈ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，３ｒｄ ｅｄｉｔｉｏｎ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９９）、に一般的に記載されている。アミノ保護基の例には、限定されないが、メトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニル、９−フルオレニルメトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。
本明細書で使用される場合、用語の「保護アミノ」は、上記で定義のアミノ保護基で保護されたアミノ基を意味する。
用語の「脱離基」は、求核置換反応などの置換反応において、別の官能基または原子により置換できる官能基または原子を意味する。例えば、代表的脱離基には、クロロ、ブロモおよびヨード基；メシレート、トシレート、ブロシレート、ノシレートなどのスルホン酸エステル基；およびアセトキシ、トリフルオロアセトキシなどのアシルオキシ基が挙げられる。
本明細書で記載の化合物は、１つまたは複数の不斉中心を含み、したがって、アミノ酸に対し絶対立体配置の観点から（Ｒ）−もしくは（Ｓ）−として、または（Ｄ）−もしくは（Ｌ）−として定義し得るエナンチオマー、ジアステレオマー、およびその他の立体異性体型を生じる。本発明は全てのこのような可能な異性体、ならびにそれらのラセミ型および光学的に純粋な型を含むことを意図している。光学異性体は、上記手順により、またはラセミ混合物を分割することにより、それらそれぞれの光学的に活性な前駆物質から調製し得る。分割は、分割剤の存在下で、クロマトグラフィーにより、または反復結晶化により、またはこれらのいくつかの技術の組合せにより、実施できる。これらの技術は、当業者に既知である。分割に関する更なる詳細は、Ｊａｃｑｕｅｓ，ｅｔ ａｌ．，Ｅｎａｎｔｉｏｍｅｒｓ，Ｒａｃｅｍａｔｅｓ，ａｎｄ Ｒｅｓｏｌｕｔｉｏｎｓ（Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，１９８１）、で見つけることができる。本明細書で記載の化合物がオレフィン系二重結合またはその他の幾何学的不斉中心を含み、特に他に指示がない場合には、その化合物は、ＥおよびＺ幾何異性体の両方を含むことが意図されている。同様に、全ての互変異性型も含まれることが意図されている。本明細書で現れる任意の炭素−炭素二重結合の配置は、文言によりそのように述べられていない限り、便宜上選択しているに過ぎず、したがって、本明細書で任意にトランスとして示された炭素−炭素二重結合は、シス、トランス、またはこれら２種の任意の比率の混合物であってよい。
本発明の特定の化合物は、異なる安定な、分離可能な立体構造型で存在してもよい。例えば、立体障害または環ひずみによる、非対称単結合のまわりの束縛回転に起因するねじり非対称は、異なる配座異性体の分離を可能とし得る。本発明は、これら化合物のそれぞれの立体構造異性体およびこれらの混合物を含む。
本明細書で使用される場合、「対象」という用語は、哺乳動物を意味する。したがって、対象は、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、雌ウシ、ブタ、モルモットなどを意味する。好ましくは、対象はヒトである。対象がヒトである場合、対象は、本明細書においては、患者と呼んでよい。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容可能な塩」という用語は、健全な医薬的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、およびアレルギー反応などもなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触下の使用に適し、また、合理的利益／リスク比率に見合っている本発明のプロセスにより形成された化合物の塩を意味する。医薬的に許容可能な塩は、当技術分野で周知である。
Ｂｅｒｇｅらは、Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，６６：１−１９（１９７７）、中で医薬的に許容可能な塩について詳細に記載している。塩は、本発明の化合物の最終単離および精製中にインサイツで、または別途に、遊離塩基官能基を好適な有機酸と反応させることにより、調製可能である。医薬的に許容可能な塩の例には、限定されないが、無毒の酸付加塩、例えば、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硫酸、および過塩素酸などの無機酸と形成されたアミノ酸の塩、または酢酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、コハク酸もしくはマロン酸などの有機酸と形成されたアミノ酸の塩、またはイオン交換などの当該技術分野において使用される他の方法の使用による塩である。その他の医薬的に許容可能な塩には、限定されないが、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、ショウノウスルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、蟻酸塩、フマル酸塩、グルコヘプトン酸、グリセロ燐酸塩、グルコン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、ヨウ化水素酸塩、２−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２−ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３−フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが含まれる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、などの塩が含まれるさらなる医薬的に許容可能な塩には、適切な場合には、無毒性アンモニウム、四級アンモニウム、ならびにハライド、水酸化物、カルボン酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩、１〜６炭素原子を有するアルキルのスルホン酸塩およびアリールスルホン酸塩などの対イオンの使用により形成される、アミンカチオンが含まれる。
医薬的に許容可能な塩は、親化合物を好適な塩基を用いて脱プロトン化し、それにより親化合物のアニオン性共役塩基を形成することによっても調製できる。このような塩では、対イオンはカチオンである。好適なカチオンには、アンモニウムおよび金属カチオン、例えば、Ｌｉ＋、Ｎａ＋、Ｋ＋およびＣｓ＋などのアルカリ金属カチオン、およびアルカリ土類金属カチオン、例えば、Ｍｇ２＋およびＣａ２＋が含まれる。
本明細書で使用される場合、「医薬的に許容可能なエステル」という用語は、本発明のプロセスにより形成された化合物の、インビボで加水分解するエステルを意味し、人体中で容易に分解し、親化合物またはその塩を残すエステルを含む。好適なエステル基には、例えば、医薬的に許容可能な脂肪族カルボン酸、特に、好都合なものには、６以下の炭素原子を有する、アルカン酸、アルケン酸、シクロアルカン酸およびアルカン二酸から誘導されたものを含む。特定のエステルの例には、ホルメート、アセテート、プロピオネート、ブチレート、アクリレート およびエチルスクシネート挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用する場合、「医薬的に許容可能なプロドラッグ」という用語は、健全な医薬的判断の範囲内で、過剰な毒性、刺激、およびアレルギー反応などもなく、ヒトおよび下等動物の組織との接触下の使用に適し、また、合理的利益／リスク比率に見合っており、それらの使用目的に対し有効な本発明のプロセスにより形成された化合物のプロドラッグ、ならびに可能な場合、本発明の化合物の双性イオン型を意味する。本明細書で使用される場合、「プロドラッグ」は、代謝作用により（例えば、加水分解により）インビボで変換して、本発明の式により示されるいずれかの化合物をもたらすことができる化合物を意味する。種々の形態のプロドラッグが当技術分野で知られており、例えば、Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，（ｅｄ．），Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）；Ｗｉｄｄｅｒ，ｅｔ ａｌ．（ｅｄ．），Ｍｅｔｈｏｄｓ ｉｎ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．４，Ａｃａｄｅｍｉｃ Ｐｒｅｓｓ（１９８５）；Ｋｒｏｇｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，ｅｔ ａｌ．，（ｅｄ．）．”Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ Ｐｒｏｄｒｕｇｓ，Ｔｅｘｔｂｏｏｋ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｓｉｇｎ ａｎｄ Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，Ｃｈａｐｔｅｒ ５，１１３−１９１（１９９１）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒ Ｒｅｖｉｅｗｓ，８：１−３８（１９９２）；Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｊ．ｏｆ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，７７：２８５ ｅｔ ｓｅｑ．（１９８８）；Ｈｉｇｕｃｈｉ ａｎｄ Ｓｔｅｌｌａ（ｅｄｓ．）Ｐｒｏｄｒｕｇｓ ａｓ Ｎｏｖｅｌ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｓｙｓｔｅｍｓ，Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ｓｏｃｉｅｔｙ（１９７５）；およびＢｅｒｎａｒｄ Ｔｅｓｔａ ＆ Ｊｏａｃｈｉｍ Ｍａｙｅｒ，“Ｈｙｄｒｏｌｙｓｉｓ Ｉｎ Ｄｒｕｇ Ａｎｄ Ｐｒｏｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂｏｌｉｓｍ：Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｂｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ａｎｄ Ｅｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，” Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ，Ｌｔｄ．（２００２）、において考察されている。
追加の種類のプロドラッグも同様に包含される。例えば、遊離カルボキシル基は、アミドまたはアルキルエステルとして誘導体化できる。遊離ヒドロキシ基は、限定されないが、ヘミスクシネート、エチルクシネート、ホスフェートエステル、ジメチルアミノアセテート、およびホスホリルオキシメチルオキシカルボニルを含む基を使って、Ａｄｖａｎｃｅｄ Ｄｒｕｇ Ｄｅｌｉｖｅｒｙ Ｒｅｖｉｅｗｓ，１９９６，１９，１１５で概要が述べられているように、誘導体化し得る。ヒドロキシおよびアミノ基のカルバメートプロドラッグも包含され、ヒドロキシ基のカーボネートプロドラッグ、スルホネートエステルおよびサルフェートエステルも同様に包含される。（アシロキシ）メチルおよび（アシロキシ）エチルエーテル（アシル基はアルキルエステルであってもよく、これは、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基を含む基で任意に置換されてもよく、またはアシル基は上述のアミノ酸エステルである）としてのヒドロキシ基の誘導体化生成物も包含される。この種類のプロドラッグはＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９６、３９、１０、に記述されている。また、遊離アミンは、アミド、スルホンアミドまたはホスホンアミドとして誘導体化することもできる。これらすべてのプロドラッグ部分は、限定されないが、エーテル、アミンおよびカルボン酸官能基含む基を組み込んでもよい。特定の実施形態では、本発明の化合物は、インビボで代謝的に除去されて活性な親化合物を生じる、２種またはそれを超える基を組み込みことができる。例えば、Ｒ１がアミノ酸残基である式Ｉの化合物を、例えば、糖残基のヒドロキシル基の位置でエステル化して、インビボで除去されて活性化合物を生ずる２個の基を有する化合物を形成することもできる。
本明細書で使用される場合、用語の「処置」は、病態または状態の緩和、減少、低減、除去、調節、または回復、すなわち、退行を生じさせることを意味する。処置はまた、例えば、病態または状態が既に存在し得る場合、既存の病態または状態の抑制、すなわち、進行の停止、および既存の病態または状態の緩和または回復、すなわち退行を生じさせることを含む。
本明細書で使用される場合、用語の「予防」は、患者または対象の病態または状態の発生を、特に患者または対象がこのような病態または状態に罹りやすいまたは病態または状態に罹患するリスクがある場合に、完全にまたはほぼ完全に停止させることを意味する。
用語の「治療有効量」および「有効量」は、示される生物学的または医薬的応答を引き出す活性化合物または医薬剤の量を示すために使用される。併用療法、即ち、２以上の活性医薬剤の場合、治療有効量は、その組み合わせのいずれか１つの薬剤の量が、それ自体ではそのような応答を提供するのに十分でないとしても、組み合わせで所望の応答を引き出すそれぞれの薬剤の量である。例えば、化合物または化合物の組み合わせの治療有効量は、１または複数の症状または状態を予防し、治療し、緩和し、または改善し、または治療されている対象者の生存を延ばすために必要な、前記化合物または化合物の組み合わせの量である。この応答は、組織、システム、動物、またはヒトの中で発生してもよく、治療されている疾患の兆候または症状の軽減を含む。化合物または２以上の化合物の組み合わせの有効量の決定は、本明細書で提供される開示に照らせば、十分に当業者の能力の範囲内である。本明細書で開示される化合物の、用量として要求される治療有効量は、投与経路、治療されている動物―ヒトを含む―の種類、および検討中の特定の動物の身体的特徴に依存しうる。用量は、所望の効果を達成するように調整することができるが、体重、食習慣、併用薬、および医薬分野の当業者が認識するであろう他の要素などの要素に依存しうる。
パラミクソウイルスなどのウイルス感染を治療するための方法の有効性を決定するための様々な指標は、当業者に知られている。適切な指標の例には、限定されないが、ウイルス量の減少、ウイルス増殖の減少、ウイルスＲＮＡの減少、セロコンバージョン（患者血清中で検出できないウイルス）の期間の減少、臨床成績の罹患率または死亡率の減少、および／または発病反応の他の指標が、含まれる。
ある実施形態では、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩の有効量は、ウイルス力価を本質的に検出不可能なまたは非常に低いレベルに減少させるのに、例えば、１．７Ｌｏｇ１０プラーク形成単位相当（ＰＦＵｅ）／ｍＬ未満に、または０．３Ｌｏｇ１０プラーク形成単位相当（ＰＦＵｅ）／ｍＬ未満にするのに効果的な量である。ある実施形態では、式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、本組み合わせの投与前のウイルス量と比較して、ウイルス量を減少させることができる（例えば、組み合わせの最初の投与量を受けた後６０時間）。ある実施形態では、本明細書で説明される式Ｉの化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、ウイルス量を１．７Ｌｏｇ１０（ＰＦＵｅ）／ｍＬより低く、または０．３Ｌｏｇ１０（ＰＦＵｅ）／ｍＬより低く減少させることができる。ある実施形態では、本明細書で説明される化合物の組み合わせは、組み合わせの投与前のウイルス量と比較して、約１．５−ｌｏｇから約２．５−ｌｏｇ減少、約３−ｌｏｇから約４−ｌｏｇ減少、または約５−ｌｏｇ以上の減少の範囲で、対象者の血清中のウイルス力価の減少を達成することができる。例えば、ウイルス量は、本組み合わせの投与前および組み合わせの最初の投与量を受けた後数時間（例えば、組み合わせの最初の投与量を受けた後６０時間）に測定される。
本明細書で使用される場合、「耐性」という用語は、治療薬に対して遅れ、減少し、および／または意味のない応答を示したウイルス株を意味する。例えば、抗ウイルス剤で治療した後、耐性ウイルスに感染した対象者のウイルス量は、非耐性株に感染した対象者によって呈するウイルス量減少の量と比較して、より低い程度に減少し得る。
加えて、本発明の化合物は、その化合物の塩を含めて、水和または非水和（無水）型として、または他の溶媒分子との溶媒和物として存在することができる。水和物の非限定的な例としては、一水和物、二水和物、などが挙げられる。溶媒和物の非限定的な例としては、エタノール溶媒和物、アセトン溶媒和物、などが挙げられる。
「溶媒和物」という用語は、化学量論量または非化学量論量の溶媒を含む溶媒付加型を意味する。いくつかの化合物は結晶固体中に一定モル比の溶媒分子を閉じ込める傾向を有し、それにより溶媒和物を形成する。溶媒が水である場合、形成される溶媒和物は水和物であり、溶媒がアルコールである場合、形成される溶媒和物はアルコレートである。水和物は、１つまたは複数の水分子を物質の１つと組み合わせることにより形成され、この場合、水は、Ｈ２Ｏとしてその分子状態を保持し、このような組み合わせにより、１つまたは複数の水和物を形成することができる。
本明細書で使用される場合、「類似体」という用語は、別のものと構造的に類似するが、組成がわずかに異なる化学化合物を意味する（１つの原子の異なる元素の原子による、もしくは特定の官能基の存在下での置換、または１つの官能基の別の官能基による置換などの場合）。したがって、類似体は、参照化合物と、機能および外観が類似または同等である化合物である。
本明細書で使用される場合、用語の「非プロトン性溶媒」は、プロトン活性に対し比較的不活性な、すなわち、プロトンドナーとして作用しない溶媒を意味する。例としては、限定されないが、例えば、ヘキサンおよびトルエンなどの炭化水素、例えば、塩化メチレン、塩化エチレン、クロロホルムなどのハロゲン化炭化水素、例えば、テトラヒドロフランおよびＮ−メチルピロリドンなどのヘテロ環式化合物、およびジエチルエーテル、ビスメトキシメチルエーテルなどのエーテルが挙げられる。このような溶媒は、当業者に周知であり、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子に応じて、個々の溶媒またはこれらの混合物が特定の化合物および反応条件に対し好ましい場合がある。非プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学の教科書または専門的研究論文、例えば、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６、中の、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋ ｅｔ ａｌ．編，Ｖｏｌ．ＩＩ、で見つけ得る。
本明細書で使用される場合、用語の「プロトン性有機溶媒」または「プロトン性溶媒」は、プロトンを提供する傾向があるアルコールなどの溶媒、例えば、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ブタノール、ｔ−ブタノールなどを意味する。このような溶媒は、当業者に周知であり、例えば、試薬の溶解度、試薬の反応性および好ましい温度範囲などの因子に応じて、個々の溶媒またはこれらの混合物が特定の化合物および反応条件に対し好ましい場合がある。プロトン性溶媒のさらなる考察は、有機化学の教科書または専門的研究論文、例えば、Ｔｅｃｈｎｉｑｕｅｓ ｏｆ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ Ｓｅｒｉｅｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆ Ｓｏｎｓ，ＮＹ，１９８６、中の、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｏｌｖｅｎｔｓ Ｐｈｙｓｉｃａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ ａｎｄ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｏｆ Ｐｕｒｉｆｉｃａｔｉｏｎ、第４版、Ｊｏｈｎ Ａ．Ｒｉｄｄｉｃｋ ｅｔ ａｌ．編，Ｖｏｌ．ＩＩ、で見つけ得る。
本発明により想定される置換基の組み合わせおよび可変要素は、安定化合物を形成するものに限られる。本明細書で使用される場合、用語の「安定な」は、製造を可能にするのに十分な安定性を有し、本明細書で詳述した目的（例えば、対象への治療的または予防的投与）に有用な十分な時間にわたり化合物の完全性を維持する化合物を意味する。
合成した化合物は、反応混合物から分離でき、カラムクロマトグラフィー、高圧液体クロマトグラフィー、または再結晶などの方法によりさらに生成できる。さらに、別の手順または順序で種々の合成ステップを実施して、目的の化合物を生成し得る。さらに、本明細書で示される溶媒、温度、反応持続時間、などは、例示のみを目的とするものであり、種々の反応条件により、目的の本発明の架橋大環状生成物を製造することができる。本明細書で記載の化合物の合成に有用な合成化学変換法および保護基法（保護および脱保護）は、例えば、Ｒ．Ｌａｒｏｃｋ，Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｔｒａｎｓｆｏｒｍａｔｉｏｎｓ，ＶＣＨ Ｐｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９８９）；Ｔ．Ｗ．Ｇｒｅｅｎｅ ａｎｄ Ｐ．Ｇ．Ｍ．Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，２ｄ．Ｅｄ．，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９１）；Ｌ．Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｍ．Ｆｉｅｓｅｒ，Ｆｉｅｓｅｒ ａｎｄ Ｆｉｅｓｅｒ’ｓ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９４）；およびＬ．Ｐａｑｕｅｔｔｅ，ｅｄ．，Ｅｎｃｙｃｌｏｐｅｄｉａ ｏｆ Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆｏｒ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ａｎｄ Ｓｏｎｓ（１９９５）、に記載のものを包含する。
本発明の化合物は、本明細書で示す合成手法により、種々の官能基を付加することにより修飾し、生物学的特性を選択的に強化し得る。このような修飾は、所与の生物学的系（例えば、血液、リンパ系、中枢神経系）への生物学的侵入を増大し、経口利用能を高め、注射による投与を可能とするために溶解度を高め、代謝を変え、および排出速度を変えるものを含む。
医薬組成物
本発明の医薬組成物は、１種または複数の医薬的に許容可能なキャリアと共に処方された治療有効量の式Ｉまたはその医薬的に許容可能な塩、または治療有効量の式Ｉの化合物もしくはその医薬的に許容可能な塩および少なくとも１つの追加の抗ＲＳＶ剤の組み合わせを含む。本明細書で使用される場合、「医薬的に許容可能なキャリア」という用語は、非毒性不活性の固体、半固形または液体フィラー、希釈剤、封入材料または任意の種類の配合補助材料を意味する。医薬的に許容可能なキャリアとして機能し得る物質のいくつかの例は、ラクトース、ブドウ糖およびスクロースなどの糖類；コーンスターチおよびジャガイモデンプンなどのデンプン；カルボキシルメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよび酢酸セルロースなどのセルロースおよびその誘導体；粉末状トラガント；麦芽；ゼラチン；滑石；ココアバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；ピーナッツ油、綿実油、ベニバナ油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油および大豆油などの油；プロピレングリコールなどのグリコール；オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；寒天；水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；アルギン酸；発熱性物質非含有水；等張食塩水；リンゲル液；エチルアルコール、およびリン酸緩衝液、ならびにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどのその他の非毒性で適合性のある潤滑剤であり、さらに着色料、離型剤、コーティング剤、甘味料、調味料および芳香剤、防腐剤および酸化防止剤も、配合技術者の判断に従って、組成物中に存在し得る。本発明の医薬組成物は、ヒトおよびその他の動物に、経口、直腸内、非経口、嚢内、膣内、腹腔内、局所（粉末、軟膏、または点滴として）、頬側に、または口腔または鼻内噴霧として、投与することができる。
本発明の医薬組成物は、経口、非経口、吸入噴霧により、局所、直腸内、経鼻、頬側、経膣により、または埋め込み型貯蔵容器を介して、好ましくは、経口投与もしくは注射による投与で、投与され得る。本発明の医薬組成物は、任意の従来の非毒性医薬的に許容可能なキャリア、アジュバントまたはビークルを含んでよい。いくつかの事例では、製剤のｐＨを、医薬的に許容可能な酸、塩基または緩衝液を用いて調節して、配合化合物またはその送達型の安定性を高め得る。本明細書で使用される場合、用語の非経口は、皮下、皮内、静脈内、筋肉内、関節腔内、動脈内、滑液嚢内、胸骨内、クモ膜下腔内、病巣内および頭蓋内注射または注入技術を含む。
経口投与のための液体剤形には、医薬的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤が含まれる。液体剤形は、活性化合物に加えて、当該技術分野において一般的に使用される不活性希釈剤、例えば、水またはその他の溶媒、可溶化剤ならびに乳化剤、例えば、エチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、ジメチルホルムアミド、油（特に、綿実油、アメリカホドイモ油、トウモロコシ油、胚芽油、オリーブ油、トウゴマおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステルおよびこれらの混合物を含んでよい。不活性希釈剤の他に、経口組成物はまた、湿潤剤、乳化および懸濁剤、甘味料、調味料、および芳香剤などのアジュバントを含むことができる。
注射可能製剤、例えば、無菌注射可能水性または油性の懸濁液は、適切な分散または湿潤剤および懸濁剤を使用して、既知の技術に従い処方してよい。無菌注射可能製剤は、非毒性非経口的に許容可能な希釈剤または溶媒中の、無菌の注射可能溶液、懸濁液またはエマルジョン、例えば、１、３−ブタンジオール中の溶液であってもよい。許容され得るビークルおよび溶媒中でも特に使用してよいのは、水およびリンゲル溶液、米国薬局方および等張性塩化ナトリウム溶液である。さらに、無菌の不揮発性油は、溶媒または懸濁媒体として従来から採用されている。この目的には、合成のモノまたはジグリセリドを含む任意の銘柄の不揮発性油を使用することができる。さらに、オレイン酸などの脂肪酸も注射可能製剤中に入れて使用される。
注射可能製剤は、例えば、除菌フィルターを通した濾過により、または無菌水またはいくつかのその他の無菌の注射可能媒体中に使用前に溶解もしくは分散できる無菌固体組成物の形態の殺菌剤を混合することにより、滅菌することができる。
薬物の効果を持続させるために、多くの場合、皮下または筋肉注射から薬物の吸収を遅らせるのが望ましい。これは、低い水溶性の結晶質または非晶質物質の懸濁液の使用により実現し得る。したがって、薬物の吸収速度は、その溶解速度に依存し、この溶解速度は、次に、結晶寸法および結晶型に依存し得る。あるいは、非経口投与の薬物形態の遅延吸収は、薬物を油性ビークル中に溶解または懸濁することにより実現される。注射可能デポー形態は、ポリラクチド−ポリグリコリドなどの生分解性ポリマー中の薬物のマイクロカプセルマトリックスを形成することにより作製される。ポリマーに対する薬物の比率および用いた特定のポリマーの性質に応じて、薬物放出速度を制御できる。その他の生分解性ポリマーの例には、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。デポー注射可能製剤はまた、薬物を体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョン中に封入することにより調製される。
直腸または腟投与用の組成物は、坐剤であるのが好ましく、これは、本発明の化合物を、周囲温度では固体であるが体温では液体であり、したがって、直腸または膣腔中では溶解し活性化合物を放出する、ココアバター、ポリエチレングリコールまたは坐剤ワックスなどの好適な非刺激性賦形剤またはキャリアと混合物ことにより調製できる。
経口投与用の固形剤形には、カプセル剤、錠剤、丸薬、散剤、および粒剤が含まれる。このような固形剤形では、活性化合物は少なくとも１種の不活性の医薬的に許容可能な、クエン酸ナトリウムまたはリン酸二カルシウムなどの賦形剤またはキャリアおよび／または、ａ）充填剤または増量剤、例えば、デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、およびケイ酸、ｂ）結合剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギネート、ゼラチン、ポリビニルピロリジノン、スクロースおよびアラビアゴム、ｃ）保水剤、例えば、グリセロール、ｄ）崩壊剤、例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモもしくはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム、ｅ）溶解遅延剤、例えば、パラフィン、ｆ）吸収促進剤、例えば、第４級アンモニウム化合物；ｇ）湿潤剤、例えば、セチルアルコールおよびモノステアリン酸グリセロール、ｈ）吸収剤、例えば、カオリンおよび／またはベントナイト粘土；ｉ）潤滑剤、例えば、滑石、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、およびこれらの混合物と混合される。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。
類似の種類の固体組成物を、ラクトースまたは乳糖、ならびに高分子量ポリエチレングリコールなどの賦形剤を使って、ソフトおよびハード充填ゼラチンカプセルのフィラーとして用いてもよい。
活性化合物はまた、１種または複数の上述の賦形剤を使って、マイクロカプセル化形態とすることもできる。錠剤、糖衣錠、カプセル、丸薬、および顆粒剤の固形剤形は、腸溶性コーティング、放出制御コーティングおよび医薬品処方技術分野で公知のその他のコーティングなどのコーティングおよびシェルを使って調製できる。このような固形剤形では、活性化合物は少なくとも１種の不活性希釈剤、例えば、スクロース、ラクトースまたはデンプンなどと混合してよい。このような剤形はまた、通常の実施方法と同じく、不活性希釈剤以外の追加の物質、例えば、ステアリン酸マグネシウムおよび微結晶セルロースなどの錠剤化潤滑剤および他の錠剤化助剤を含んでもよい。カプセル剤、錠剤および丸剤の場合、剤形は緩衝剤も含み得る。これらは、必要に応じて、乳白剤を含んでもよく、また、有効成分（単一または複数）を腸管の特定の部分でのみまたはそこで選択的に、必要に応じて遅延方式で、放出する組成物とすることもできる。使用可能な包埋組成物の例としては、ポリマー物質およびワックスが挙げられる。
本発明の化合物の局所または経皮投与のための剤形としては、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、粉剤、液剤、噴霧剤、吸入剤および貼付剤が挙げられる。活性化合物は無菌条件下で医薬的に許容可能なキャリア、および必要に応じて、必要な任意の保存剤、緩衝剤と混合される。眼製剤、点耳剤、眼軟膏、眼粉剤および眼液剤も、本発明の範囲内に入ることが意図されている。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲル剤は、本発明の活性化合物に加えて、賦形剤、例えば、動物および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、滑石および酸化亜鉛またはこれらの混合物を含んでよい。
粉剤および噴霧剤は、本発明の化合物に加えて、賦形剤、例えば、ラクトース、滑石、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末またはこれらの物質の混合物を含むことができる。噴霧剤には、さらに、よく使われる噴射剤、例えば、フロンを含めることができる。
経皮貼付剤は、化合物の身体への制御送達を可能とするという追加の利点を有する。このような剤形は、化合物を適切な媒体中に溶解または調剤することにより作製できる。吸収促進薬を使って、化合物の皮膚を通る流れを高めることもできる。この速度は、速度制御膜を設けることによりまたはポリマーマトリックスまたはゲル中に化合物を分散させることにより制御できる。
当業者に容易に明らかであるように、投与される有用な生体内投与量および特定の投与方式は、年齢、体重、苦痛の辛さ、治療された哺乳類の種類、使用された特定の化合物、およびこれらの化合物が使用される特定の用途に依存して変化しうる。所望の結果を達成するために必要な投与量レベルである有効投与量レベルの決定は、当業者が日々用いる方法、例えば、ヒトの臨床試験および試験管内での研究、によって求められ得る。
別に定めのない限り、本明細書で用いられるすべての技術的および科学的な用語は、当業者に一般的に知られている意味と同じである。本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願公開、およびその他の参考文献は、参照によりその全体が本開示に組み込まれる。
ＲＳＶのための併用療法および代替療法
特定の態様では、式（Ｉ）の化合物、もしくはその医薬的に許容可能な塩、または本明細書で説明される化合物を含む医薬組成物は、１または複数の追加の薬剤と組み合わせて使用される。特定の実施形態では、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩は、ＲＳＶを治療するための従来の標準的治療で現在使用される１または複数の薬剤と組み合わせて使用される。例えば、追加の薬剤はリバビリン、パリビズマブ、およびＲＳＶ−ＩＧＩＶでありうる。ＲＳＶの治療において、追加の抗ＲＳＶ剤は、限定されないが、抗ＲＳＶ抗体、融合タンパク質阻害剤、ＩＭＰＤＨ阻害剤、インターフェロン、およびＲＳＶウイルスを阻害する他の化合物または前記のいずれかの医薬的に許容可能な塩を含む。追加の薬剤の例の非限定的なリストがここに提供される。









式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と組み合わせて使用されることができる化合物の他の例には、２０１３年１２月１９日公開の国際公開番号第２０１３／１８６３３３号、２０１３年１２月１９日公開の国際公開番号第２０１３／１８６３３２号、２０１３年１２月１９日公開の国際公開番号第２０１３／１８６３３５号、２０１３年１２月１９日公開の国際公開番号第２０１３／１８６３３４号、２０１２年６月２１日公開の国際公開番号第２０１２／０８０４４７号、２０１２年６月２１日公開の国際公開番号第２０１２／０８０４４９号、２０１２年６月２１日公開の国際公開番号第２０１２／０８０４５０号、２０１２年６月２１日公開の国際公開番号第２０１２／０８０４５１号、２０１２年６月２１日公開の国際公開番号第２０１２／０８０４４６号、２０１０年９月１６日公開の国際公開番号第２０１０／１０３３０８号、２０１２年５月３１日公開の国際公開番号第２０１２／０６８６２２号、２００５年５月１２日公開の国際公開番号第２００５／０４２５３０号、２００６年１２月２８日公開の国際公開番号第２００６／１３６５６１号、２００５年６月３０日公開の国際公開番号第２００５／０５８８６９号、２０１３年４月１１日公開の米国公開番号第２０１３／００９０３２８号、２０１４年１月１６日公開の国際公開番号第２０１４／００９３０２号、２０１１年１月１３日公開の国際公開番号第２０１１／００５８４２号、２０１３年１０月１７日公開の米国公開番号第２０１３／０２７３０３７号、２０１３年６月２７日公開の米国公開番号第２０１３／０１６４２８０号、２０１４年５月１３日公開の米国公開番号第２０１４／００７２５５４号、２０１４年２月２７日公開の国際公開番号第２０１４／０３１７８４号、および２０１５年２月２６日公開の国際公開番号第２０１５／０２６７９２号で提供されるものが含まれ、これらはすべて、参照により本明細書に組み込まれる。
併用療法では、追加の薬剤は、それらの追加の薬剤のために効果的であることが示されている量を投与することができる。そのような量は、その分野で知られ、あるいは、上記の「有効量」についてのパラメータを使用するウイルス量または追試から導くことができる。あるいは、使用される量は、そのような追加の薬剤に対して効果的な単一治療の量よりも少ない可能性がある。例えば、使用される量は、そのような量の９０％と５％の間であることができ、例えば、９０％、８０％、７０％、６０％、５０％、４０％、３０％、２０％、１０％、もしくは５％、またはこれらの値の中間値であることができる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、１または複数の追加の薬剤―その医薬的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む―と組み合わせて利用することの潜在的な利点は、上記１または複数の化合物（表に記載されているものを含む）―その医薬的に許容可能な塩を含む―が、式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩なしで投与される場合に同一の治療結果を達成することを必要とする量と比較して、本明細書で開示された病態（例えば、ＲＳＶ）の治療に有効な上記１または複数の化合物（表に記載されているものを含む）―その医薬的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む―の必要量を削減しうる。例えば、上記化合物―その医薬的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む―の量は、単一治療として投与される場合に同一のウイルス量の減少を達成するのに必要な上記化合物―その医薬的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む―の量と比較して、より少なくしうる。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を、上記１または複数の追加の薬剤（表を含む）―その医薬的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む―と組み合わせて利用することのもう１つの潜在的な利点は、異なる作用機構を有する２以上の化合物の使用が、化合物が単一治療として投与される場合の障害と比較して、耐性ウイルス株の発現に対してより高い障害を作り出すことができることである。
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩を上記１または複数の追加の薬剤（表を含む）−その医薬的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む−と組み合わせて利用することの追加的な利点は以下を含むであろう：
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、上記１または複数の追加の薬剤−その医薬的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む−との間での交差耐性をほとんどまたは全くない；
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩、および上記１または複数の追加の薬剤−その医薬的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む−の排除経路が異なる；
式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、上記１または複数の追加の薬剤−その医薬的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む−との間で重複する毒性がほとんどまたは全くない；
チトクロームＰ４５０の重大な影響がほとんどまたは全くない；
および／または式（Ｉ）の化合物またはその医薬的に許容可能な塩と、上記１または複数の追加の薬剤−その医薬的に許容可能な塩およびプロドラッグを含む−との間での薬物動態学的相互作用がほとんどまたは全くない。
本発明の組み合わせの投与は、単一の患者用パックまたは各処方の患者用パック−本発明の正しい使用を患者に指示する添付文書内に含む−によることができ、この発明の望まれる追加の特徴であることを理解されるだろう。
別に定めのない限り、本明細書で用いられるすべての技術的および科学的な用語は、当業者に一般的に知られている意味と同じである。本明細書中で言及されるすべての刊行物、特許、特許出願公開、およびその他の参考文献は、参照によりその全体が本開示に組み込まれる。
略語
以下の方式および実施例の記載に使用されている略語配下の通りである。
ＡＣＮ：アセトニトリル；
ＢＡＳＴ：ビス（２−メトキシエチル）アミノサルファートリフルオリド；
ＢＭＥ：２−メルカプトエタノール；
ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＢＴＣ：ビス（トリクロロメチル）カルボネート；トリホスゲン；
ＢｚＣｌ：塩化ベンゾイル；
ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール；
ＣＯＤ：シクロオクタジエン；
ＤＡＢＣＯ：１，４−ジアザビシクロ［２．２．２］オクタン；
ＤＡＳＴ：ジエチルアミノサルファートリフルオリド；
ＤＡＢＣＹＬ：６−（Ｎ−４’−カルボキシ−４−（ジメチルアミノ）アゾベンゼン）−アミノヘキシル−１−Ｏ−（２−シアノエチル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル）ホスホラミダイト；
ＤＢＵ：１，８−ジアザビシクロウンデカ−７−エン；
ＤＣＣ：Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド；
ＤＣＭ：ジクロロメタン；
ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート；
ＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム；
ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン；
ＤＭＡＰ：Ｎ，Ｎ’−ジメチルアミノピリジン；
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド；
ＤＭＥ：エチレングリコールジメチルエーテル；
ＤＭＥＭ：ダルベッコ改変イーグル培地；
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド；
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド；
ＤＳＣ：Ｎ，Ｎ−ジスクシンイミジルカーボネート；
ＤＵＰＨＯＳ：

ＥＤＡＮＳ：５−（２−アミノエチルアミノ）ナフタレン−１−スルホン酸；
ＥＤＣＩまたはＥＤＣ：１−（３−ジエチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド塩酸塩；
ＥｔＯＡｃまたはＥＡ：酢酸エチル；
ＥｔＯＨ：エチルアルコール；
ＨＡＴＵ：Ｏ（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＨＣｌ：塩酸；
ホベイダ触媒；ジクロロ（ｏ−イソプロポキシフェニルメチレン）（トリシクロヘキシルホスフィン）ルテニウム（ＩＩ）
Ｉｎ：インジウム；
ＫＨＭＤＳ：カリウムビス（トリメチルシリル）アミド；
Ｍｓ：メシル；
ＮＭＭ：Ｎ−４−メチルモルホリン；
ＮＭＩ：Ｎ−メチルイミダゾール；
ＮＭＯ：Ｎ−４−メチルモルホリン−Ｎ−オキシド；
ＰｙＢｒＯＰ：ブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート；
ＰＥ：石油エーテル；
Ｐｈ：フェニル；
ＲＣＭ：閉環メタセシス；
ＲＴ：逆転写；
ＲＴ−ＰＣＲ：逆転写ポリメラーゼ連鎖反応；
ＴＢＭＥ：ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル；
ＴＣＤＩ：１，１’−チオカルボニルジイミダゾール；
ＴＥＡ：トリエチルアミン；
Ｔｆ２Ｏ：トリフルオロメタンスルホン酸無水物；
ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸；
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン；
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー；
（ＴＭＳ）２ＮＨ：ヘキサメチルジシラザン；
ＴＭＳＯＴｆ：トリメチルシリルトリフルオロメタンスルホネート；
ＴＢＳ：ｔ−ブチルジメチルシリル；
ＴＭＳ：トリメチルシリル；
ＴＰＡＰ：過ルテニウム酸テトラプロピルアンモニウム；
ＴＰＰまたはＰＰｈ３：トリフェニルホスフィン；
ＴｒＣｌ：トリチルクロリド；
ＤＭＴｒＣｌ：４，４’−ジメトキシトリチルクロリド；
ｔＢＯＣまたはＢｏｃ：ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル；
キサントホス：４，５−ビスジフェニルホスファニル−９，９−ジメチル−９Ｈ−キサンテン；および
Ｚｈａｎ １Ｂ：
。
合成方法
本発明の化合物およびプロセスは、本発明の化合物を調製し得る方法を示す以下の合成スキームと関連付けることによりさらによく理解されよう。これらのスキームは、例示のためのみを目的として示すものであり、本発明の範囲を限定する意図はない。開示した実施形態に対する種々の変更および修正が当業者には明らかであり、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、および／または方法に関連するものを含むこのような変更および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく実施し得る。
スキーム１に示すように、新規ＲＳＶ類似体の式１０または１１の化合物は、化合物１、２、および３から出発して調製される。ＳｈｅｒｒｉｌｌとＳｕｇｇにより記載された手順（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７３０−７３４）と類似の手順により、式８の中間体を得た。最初に、１、２、および３を、限定されないが、トルエンなどの適切な溶媒中で加熱し、化合物４を形成する。化合物４を、適切な条件を用いて対応する酸塩化物に変換し、その後、５と反応させて、化合物６を形成させる。ここで、ｎ、Ｒ３、Ｒ５、およびＲ６は上記で定義した通りである。化合物６をアンモニアを反応させ、続けて、酢酸中で酢酸アンモニウムと反応させて、化合物７を形成させる。ＨＢｒ酢酸溶液を使って、７のＣｂｚ基を除去し、中間体アミン８を得る。化合物８は、種々の方法で式（１０または１１）の化合物に到達するために使用されることになる共通の中間体である。経路１に従って、ハロゲン（Ｘ）の置換を介して、またはＰｄまたはＣｕ触媒を使用した適切なカップリング条件により、８と９とを反応させて式１０の化合物を得る。ここで、ＡおよびＲ４は、上記で定義の通りである。化合物１０を、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入して式１１の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。反応手順を逆転させた経路２に従って、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化８により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりＲ２を導入して１２を得て、これを、置換またはＰｄ／Ｃｕ触媒反応により９とさらに反応させて式１１の化合物が得られる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。
スキーム２は式（１１）の化合物を調製する別法を示し、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、およびＡは、上記で定義の通りである。経路１に従って、化合物１２をジハロゲン化物１３と、１個のハロゲン（Ｘ）の置換を介して、またはＰｄまたはＣｕ触媒を使用した適切なカップリング条件により反応させて式１４の化合物を得る。ここで、Ｘは、同じであっても、または同じでなくてもよいハロゲンである。化合物１４を、適切なＰｄ、Ｎｉ、またはＣｕ触媒と組み合わせて、限定されないが、ボロン酸、ボロン酸エステル、有機亜鉛試薬、有機マグネシウム試薬、有機ケイ素試薬、アミン、およびアルコールから選択される適切なカップリング相手とさらに反応させて、式１１の化合物を得る。上述の反応は、一酸化炭素の雰囲気中で実行して、対応する式１１のケトン、アミド、およびエステルを得ることもできる。化合物１４を、適切なアミン、アルコール、またはチオールと置換反応により反応させて、１１を形成させることもできる。経路２に従って、１２とハライド１５とを、ハロゲン（Ｘ）の置換を介して、またはＰｄまたはＣｕ触媒を使用した適切なカップリング条件により反応させて式１６の化合物を得る。化合物１６を、銅（Ｉ）チオフェンカルボキシレートおよび適切なＰｄ、Ｎｉ、またはＣｕ触媒と組み合わせて、限定されないが、ボロン酸、ボロン酸エステル、有機スズ試薬および有機亜鉛試薬から選択される適切なカップリング相手とさらに反応させて、式１１の化合物を得る。あるいは、化合物１６を、限定されないが、ｍ−ＣＰＢＡ、Ｈ２Ｏ２、またはオキソンなどの適切な酸化剤を用いて対応するスルフォキシドまたはスルホンに酸化させ、続けて、適切なアミン、アルコール、またはチオールと置換を行って、１１を形成することができる。
スキーム３は式２０、２１、２２および２３の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。経路１に従って、アミン８を、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（ＴＣＤＩ）と反応させて、中間体１７を生成させ、これを、ヒドラジドと直接反応させて式１８の化合物を得る。式１８の化合物を、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＥＤＣＩ）と反応させて、式２０のオキサジアゾールを得る。化合物２０を、アルキル化により、または還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入して式２１の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。式１８の化合物を、トシルクロリド（ＴｓＣｌ）と反応させて、式２２のチアジアゾールを得て、これを、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入して式２３の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。経路２に従って、中間体１７を、ヒドラジンと直接反応させて、化合物１９を形成させる。その後、化合物１９を、限定されないが、ＨＯＢｔとＥＤＣＩまたはＨＡＴＵなど適切なカップリング試薬を使ってカルボン酸にカップリングし、化合物１８を得る。化合物１８は、上述のように、化合物２０、２１、２２、および２３に変換される。
スキーム４は式２０および（２１）の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。式８の化合物を、限定されないが、（ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ）トリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）などのカップリング試薬の存在下でオキサジアゾロンと反応させて、式２０の化合物を得て、これを、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させてＲ２を導入し、式２１の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。あるいは、化合物１２を、（ＢＯＰ）の存在下でオキサジアゾロンと反応させて、式２１の化合物を得ることができる。
スキーム５は式２３、２４、２６および２７の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。経路１に従って、アミン８を、ＴＣＤＩと反応させて、中間体１７を生成させ、これを、アルファアジドケトンと反応させてオキサゾール２３を生成する。化合物２３を、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入し、式２４の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。経路２に従って、化合物８を、ＴＣＤＩと反応させて、中間体チオ尿素２５を生成し、これを、アルファブロモケトンとさらに反応させて、２６のような式を有するチアゾールを形成する。これを、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入し、式２７の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。
スキーム６は式２９、３０、３２および３３の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。経路１に従って、アミン８を、イソチオシアネートと反応させて、中間体（２８）を得て、これを、ヒドラジンとさらに反応させて式２９を有するトリアゾールを得る。化合物２９を、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入し、式３０の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。経路２に従って、（８）をＴＣＤＩと反応させ、続けて、アルファアミノケトンと反応させて、チオ尿素３１を得る。３１と、硫酸との反応により式３２を有するチアゾールを得て、これを、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入し、式３３の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。
スキーム７は式２０および２１の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。アミン８を、ＢＴＣと反応させて、中間体イソシアネート３４を得て、これを、ヒドラジドとさらに反応させて中間体３５を得る。３５と、ＰＰｈ３およびＣＣｌ４との反応によりオキサジアゾール２０を得て、次にこれを、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入し、式３３の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。
スキーム８は式３７および３８の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。アミン８を、イソチオシアネートと反応させて、中間体２８を得て、これを、ヨウ化メチルとさらに反応させて中間体３６を得る。３６と、ヒドロキシルアミン・ＨＣｌ塩との反応により１，２，４−オキサジアゾール３７を得て、次にこれを、限定されないが、ハロゲン化アルキル、メシレートおよびトシレートなどの試薬を用いたアルキル化により、またはアルデヒドおよびケトンを用いた還元的アミノ化によりさらに反応させて、Ｒ２を導入し、式３８の化合物を得ることができる。ここで、Ｒ２は、上記で定義の通りである。
スキーム９は式４３の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。化合物３９を、塩基性条件下でハロゲン化アルキルと反応させて化合物４０を得る。化合物４０を、再度塩基性条件下で求電子性アジド源（トリシルアジドなど）と反応させ、中間体アジド４１を得る。４１の、ＰＰｈ３、またはいくつかの他の好適な還元剤による還元により、アミン４２が得られ、これを、スキーム１〜８の記載と同様に反応させて、目標化合物４３を得ることができる。
スキーム１０は式４３の化合物を調製する方法を示し、Ｒ１、ｎ、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。アミン８をアリールアルデヒドと縮合して、対応するイミン４４を得る。イミン４４を、塩基性条件下でハロゲン化アルキルと反応させて化合物４５を得る。酸性条件下でイミン４５の加水分解によりアミン４２が得られ、これを、スキーム１〜８の記載と同様に反応させて、目標化合物４３を得ることができる。
スキーム１１は式４８の化合物を調製する方法を示し、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、およびＲ６は、上記で定義の通りである。ラセミアミン８を、２つの異なる経路１および２により、純粋な鏡像異性体アミン４４に変換する。経路１に従って、Ｓｈｅｒｒｉｌｌ ａｎｄ Ｓｕｇｇ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７３０−７３４）により記載の方法を使って、キラルアミン４４を得る。あるいは、キラルアミン４４は、ラセミアミン８のＳＦＣ分離により得ることができる。アミン４４を、ＣＤＩと反応させて、中間体４５を得て、これを、ヒドラジド４６とさらに反応させて対応するアミノセミカルバジド４７を得る。アミノセミカルバジド４７を、ＴｓＣｌ、ＰＯＣｌ３、および関連活性化剤を用いて、対応するオキサジアゾール４８に環化することができる。
実施例
本発明の化合物およびプロセスは、以下の実施例と関連付けることによりさらによく理解されよう。これらの実施例は、例示のためのみを目的として示すものであり、本発明の範囲を限定する意図はない。開示した実施形態に対する種々の変更および修正が当業者には明らかであり、限定されないが、本発明の化学構造、置換基、誘導体、配合物および／または方法に関連するものを含むこのような変更および修正は、本発明の趣旨および添付の特許請求の範囲から逸脱することなく実施し得る。特に指示がない限り、以下の実施例のそれぞれの化合物は、ラセミ混合物または、可能な場合には、ジアステレオマー混合物として調製および試験された。
実施例１：

実施例１ ステップａ：

機械的撹拌機構を備えた２５０ｍＬのフラスコに、２−オキソ酢酸水和物（９．２ｇ、０．１ｍｏｌ）、ベンジルカルバメート（１５．１ｇ、０．１ｍｏｌ）および１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（９．２ｇ、０．１ｍｏｌ）、およびトルエン（３００ｍＬ）を加えた。得られた溶液を油浴中、１２０℃で２時間撹拌した。得られた混合物を濾過し、固体残留物を石油エーテル（３ｘ）で洗浄し、減圧下乾燥して、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸（２８．６ｇ、８７％）を白色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２７［（Ｍ＋Ｈ）］＋。
実施例１ ステップｂ：

５００ｍＬの３口丸底フラスコに、２−（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）−２−［［（ベンジルオキシ）カルボニル］アミノ］酢酸（４６．３ｇ、９１．９４ｍｍｏｌ）およびテトラヒドロフラン（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物を０℃に冷却し、塩化オキサリル（１７．６ｇ、１．００当量）のテトラヒドロフラン（４０ｍＬ）中溶液を滴加し、続けて、ＤＭＦ（８ｍＬ）を添加した。得られた溶液を０℃で２時間撹拌後、Ｎ−メチルモルホリン（２８．６ｇ、２８０．７ｍｍｏｌ）および２−ベンゾイルアニリン（２２．３ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ溶液（１６０ｍＬ）を使って、０℃で少しずつ分けて処理した。冷浴を取り外し、得られた溶液を室温で３０分間撹拌した。固形物を濾別し、濾液を蒸発乾固させて、ベンジル Ｎ−［［（２−ベンゾイルフェニル）カルバモイル］（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）メチル］カルバメート（４０．４ｇ、８７％）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０４［Ｍ−Ｈ］−。
実施例１ ステップｃ：

２５０ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−［［（２−ベンゾイルフェニル）カルバモイル］（１Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール−１−イル）メチル］カルバメート（４０．４ｇ、８０．００ｍｍｏｌ）、メタノール（２００ｍＬ）、およびアンモニア（２００ｍＬ）を加えた。反応混合物を室温で３時間攪拌し、減圧下で濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ（２００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液を１Ｍの水酸化ナトリウム（２ｘ１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ベンジル Ｎ−［アミノ［（２−ベンゾイルフェニル）カルバモイル］メチル］カルバメート（３０．２ｇ、９３％）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。５００ｍＬの丸底フラスコに、ベンジル Ｎ−［アミノ［（２−ベンゾイルフェニル）カルバモイル］メチル］カルバメート（３０．２ｇ、７４．８ｍｍｏｌ）、酢酸（２００ｍＬ）、およびＣＨ３ＣＯＯＮＨ４（２８．００ｇ、３６３．３ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を室温で１６時間攪拌し、減圧下で濃縮して、残留物をＥｔＯＡｃ：エーテル＝１：３（１００ｍＬ）で希釈した。溶液のｐＨ値を１Ｍの水酸化ナトリウムで８に調節し、沈殿物を濾過により収集して、（Ｚ）−ベンジル ２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（１４．５ｇ、５０％）をピンク色の固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１ ステップｄ：

５０ｍＬの丸底フラスコに、（Ｚ）−ベンジル ２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ／ＨＯＡｃ（２０ｍＬ）を入れた。得られた溶液を油浴中、７０℃で３０分撹拌した。得られた溶液を２０ｍＬのエーテルで希釈した。固形物を濾過により収集し、２７０ｍｇ（粗製）の（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン臭化水素酸塩を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１ ステップｅ：

ステップｄからの粗製（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン臭化水素酸塩（３８．７ｇ）を５０ｍＬの水に溶解した後、氷水浴中でＮＨ３・Ｈ２Ｏをゆっくり加えて、ｐＨを１４に調節した。固体を濾過し、少量の水で洗浄した。固体を収集し、減圧下で乾燥して、（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１６．８ｇ）を黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１ ステップｆ：

メチル ３−ヒドロキシベンゾエート（４ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）、２−ブロモエチルメチルエーテル（７．３ｇ、５２．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３のアセトン（５０ｍＬ）中溶液を、１６時間還流させ、混合物を室温まで冷却後濾過した。濾液を濃縮し、ＤＣＭに溶解して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的の化合物を淡黄色油（３．３ｇ、５９．６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５２．２［Ｍ＋ＭｅＣＮ＋Ｈ］＋。
実施例１ ステップｇ：

ステップｆからの化合物（３．３ｇ、１５．７ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を４８時間還流した。混合物を濃縮し、エーテル（１００ｍＬ）で希釈して、得られ沈殿物を濾過により収集し、目的の化合物（２．６ｇ、７９％）を白色固体として得て、これを、さらに精製することなく直接に次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１ ステップｈ：

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のトリホスゲン（３．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）を、ステップｇからの化合物（１．３ｇ、６．２ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（１．７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で滴加し、これを１６時間加熱還流した。反応を水でクエンチして、濃縮し、得られた残留物をＥｔＯＡｃに溶解した。有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを黄色固体（６００ｍｇ、４１％）として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１ ステップｉ：

ステップｈからの化合物（３５０ｍｇ、１．４８ｍｍｏｌ）、ＢＯＰ（６５４ｍｇ、１．４８ｍｍｌ）、（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４９ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（３０５ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、室温で３６時間撹拌した。その後、反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を白色固体（１０ｍｇ、４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３３（ｓ，３Ｈ），３．６８（ｍ，２Ｈ），４．１１−４．２１（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５７（ｍ，９Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例２：

実施例２を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−フェニル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使用して、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３：

実施例３を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（３−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４：

実施例４を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５：

実施例５を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−シクロプロピル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．７８−０．９３（ｍ，２Ｈ），１．０２（ｄｔ，Ｊ＝８．３，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｔｔ，Ｊ＝８．４，５．０Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例６：

実施例６を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（２−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．５５（ｍ，１０Ｈ），７．５８−７．７２（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｍ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例７：

実施例７を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（４−フルオロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１７（ｄｄ，Ｊ＝８．２，５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．６０（ｍ，１０Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄｄ，Ｊ＝７．０，５．４，２．８Ｈｚ，２Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例７ａ：

実施例７ａを、逆相キラルカラム（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ １１０Ａ）を使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７ｂ：

実施例７ｂを、逆相キラルカラム（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ １１０Ａ）を使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８：

実施例８を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（４−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．０９−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．７５−７．８５（ｍ，２Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例９：

実施例９を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（２−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．８４（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０：

実施例１０を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（フラン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７２（ｄｄ，Ｊ＝３．５，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｄｄ，Ｊ＝３．５，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９４（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０ａ：

実施例１０ａを、逆相キラルカラム（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ １１０Ａ）を使って、ラセミ実施例１０から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０ｂ：

実施例１０ｂを、逆相キラルカラム（Ｇｅｍｉｎｉ−ＮＸ Ｃ１８ １１０Ａ）を使って、ラセミ実施例１０から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１１：

実施例１１を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（ピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３３（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９４−８．０５（ｍ，２Ｈ），８．７１（ｄｔ，Ｊ＝４．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２：

実施例１２を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、４−（５−オキソ−４，５−ジヒドロ−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）ベンゾニトリルを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９５−８．０９（ｍ，４Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３：

実施例１３を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（４−クロロフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，３Ｈ），７．７９−７．８９（ｍ，２Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４：

実施例１４を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（４−フルオロ−３−メトキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．９４（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．６３（ｍ，１１Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５：

実施例１５を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（３−イソプロポキシフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３０（ｄ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，６Ｈ），４．６８（ｐ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．２，２．６，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６：

実施例１６を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（ナフタレン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．９２−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．１１（ｄｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，２Ｈ），８．３４−８．４５（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７：

実施例１７を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（ナフタレン−１−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７７（ｍ，４Ｈ），８．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．６，１．７Ｈｚ，２Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．０２−９．１３（ｍ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８：

実施例１８を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−メチル−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３２（ｓ，３Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９：

実施例１９を、５−（３−（２−メトキシエトキシ）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンの代わりに、５−（５−メチルチオフェン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２（３Ｈ）−オンを使って、実施例１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．５２（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝３．６，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．６１（ｍ，９Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０：

実施例２０ ステップａ：

（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５．１ｇ、２０．３ｍｍｏｌ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（５．４ｇ、３０．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、２０分間撹拌後、ヒドラジン一水和物（２ｍＬ）を加えた。混合物を３０分間攪拌し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、目的の化合物を淡黄色固体（５ｇ、７６％）として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０ ステップｂ：

ステップａからの化合物（１００ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、５−クロロフラン−２−カルボン酸（５４ｍｇ、０．４ｍｍｌ）、ＨＯＢｔ（６１ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、２時間撹拌した。混合物を、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、目的の化合物を白色固体（１１０ｍｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（１１０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、６０℃で３０分間撹拌した。これを分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を黄色固体（２７ｍｇ、２７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７９（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１７（ｄ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．７２（ｍ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１：

実施例２１ ステップａ：

（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、１，１’−チオカルボニルジイミダゾール（１７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を２０分間撹拌後、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジド（１５９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた混合物を３０分間攪拌し、直接次のステップに使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２１ ステップｂ：

ステップａからの化合物（３５０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（１９２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液を、６０℃で６０分間撹拌した。これを分取ＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物を白色固体（５４ｍｇ、１７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６９（ｔｄｄ，Ｊ＝１３．２，１０．９，５．５Ｈｚ，２Ｈ），１．８０−１．９５（ｍ，２Ｈ），３．０９（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．４５（ｔｄ，Ｊ＝１１．３，２．３Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１１．６，３．６Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２：

実施例２２を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、２−フェニルアセトヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．１１（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，８Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８５−１１．０２（ｍ，１Ｈ）。
実施例２３：

実施例２３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−フルオロピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．８，４．４Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４：

実施例２４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−シアノピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｑ，Ｊ＝１２．０，６．８，５．５Ｈｚ，５Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｄｄ，Ｊ＝８．３，２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．１３−９．２２（ｍ，１Ｈ），９．５８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５：

実施例２５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），９．１１（ｍ，１Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６：

実施例２６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−メチルピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．５４（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．７５（ｍ，１０Ｈ），７．７４−７．９２（ｍ，２Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２７：

実施例２７を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、４−（メチルスルホニル）ベンゾヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２１（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．１９（ｍ，４Ｈ），９．３７（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２８：

実施例２８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（トリフルオロメチル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，２Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，２Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例２９：

実施例２９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−（トリフルオロメチル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１９（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．００（ｍ，２Ｈ），８．００−８．１０（ｍ，２Ｈ），９．３０−９．４０（ｄ，Ｊ ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０：

実施例３０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（トリフルオロメトキシ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６１（ｍ，１１Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８８−８．００（ｍ，２Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１：

実施例３１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−スルファモイル安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１９（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．８０（ｍ，１２Ｈ），７．９０−８．１０（ｍ，４Ｈ），９．２０−９．６０（ｍ，１Ｈ）。
実施例３２：

実施例３２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−シアノ−４−フルオロ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．７１（ｄｔ，Ｊ＝１４．３，７．９Ｈｚ，２Ｈ），８．１７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝６．０，２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３：

実施例３３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−シアノ−３−フルオロ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１９（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），８．１２（ｄｄ，Ｊ＝８．１，６．７Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例３４：

実施例３４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−シアノ−３−メチル安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．５７（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６２−７．８１（ｍ，２Ｈ），７．８７−８．００（ｍ，２Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
実施例３５：

実施例３５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−シアノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｄｄ，Ｊ＝８．１，２．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４３−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７９（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｔ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１４（ｄｔ，Ｊ＝８．０，１．４Ｈｚ，１Ｈ），８．２０（ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６：

実施例３６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．６２（ｔ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．０２−８．１２（ｍ，２Ｈ），８．６３（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７：

実施例３７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．７４（ｍ，１０Ｈ），８．１４−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），９．０１（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例３８：

実施例３８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−シアノイソニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２４（ｓ，１Ｈ），７．１６−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝７．６，７．０Ｈｚ，５Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），８．０３（ｄｄ，Ｊ＝５．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．５０（ｓ，０Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｓ，１Ｈ），１１．０９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３９：

実施例３９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４５−６．５３（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７６−７．８４（ｍ，２Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ），１２．０５（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０：

実施例４０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−オキソ−１，２−ジヒドロピリジン−４−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１８（ｓ，１Ｈ），６．５３−６．６３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），１１．３９（ｓ，２Ｈ）。
実施例４１：

実施例４１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−６−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１７（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．８５（ｍ，３Ｈ），８．０１（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２：

実施例４２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．６２（ｍ，９Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．００（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．５４（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４３：

実施例４３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、チエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．５３（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３３（ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），９．５３（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
実施例４４：

実施例４４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−メチル−４，５，６，７−テトラヒドロチアゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．４０（ｓ，３Ｈ），２．８１（ｄｔ，Ｊ＝２８．９，５．９Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例４５：

実施例４５を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、ピペリジン−４−カルボヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７５−１．９３（ｍ，２Ｈ），２．０４−２．１８（ｍ，２Ｈ），３．０４（ｑ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｔｔ，Ｊ＝１０．９，４．０Ｈｚ，１Ｈ），３．３３（ｄ，Ｊ＝１３．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５５（ｄ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，２Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例４６：

実施例４６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１−メチルピペリジン−４−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５８−１．７６（ｍ，２Ｈ），１．８５−１．９７（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），２．７７（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，５．３Ｈｚ，３Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
実施例４７：

実施例４７を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、１−アセチルピペリジン−４−カルボヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２６−１．２６（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．０９（ｍ，４Ｈ），２．７２−２．８８（ｍ，１Ｈ），３．０３−３．２８（ｍ，２Ｈ），４．２５（ｄ，Ｊ＝１３．３Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｄｔｄ，Ｊ＝１５．２，７．９，５．４Ｈｚ，２Ｈ），７．４０−７．６１（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例４８：

実施例４８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、（Ｓ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。Ｂｏｃ保護中間体（１２６ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（２０ｍＬ）中に溶解し、次に、ＨＣｌ（ガス）飽和ジオキサン（１０ｍＬ）をその混合物に加え、室温で２時間撹拌した。固体Ｋ２ＣＯ３を加えてＨＣｌを中和し、固形物を濾別した。濾液を濃縮し、得られた残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を白色固体（４９ｍｇ、４８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．７０−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８３−２．９５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｍ，１Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｍ，１Ｈ），３．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．３，３．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
実施例４９：

実施例４９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、（Ｒ）−４−（ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル）モルホリン−３−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。実施例４８で記載のものに類似の手順を使ってＢｏｃ保護中間体を脱保護した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．６６−２．８１（ｍ，１Ｈ），２．８６（ｄ，Ｊ＝１３．１Ｈｚ，１Ｈ），３．４１−３．７１（ｍ，３Ｈ），３．７９−３．９０（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．４５（Ｓ，０．２３Ｈ），８．７９−８．８９（ｍ，１Ｈ），１０．９４（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例５０：

実施例５０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２，４−ジフルオロ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．６１（ｍ，１０Ｈ），７．６１−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｔｄ，Ｊ＝８．６，６．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例５１：

実施例５１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−メトキシピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．９１（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６１（ｍ，９Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例５２：

実施例５２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−メトキシピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．９１（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，０．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．７３（ｍ，１０Ｈ），７．８７（ｄｄ，Ｊ＝８．４，７．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例５３：

実施例５３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−フルオロニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．２１（ｓ，０．５１８Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例５４：

実施例５４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−メトキシニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．９３（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．５Ｈｚ，１Ｈ），８．６１（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例５５：

実施例５５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−フルオロイソニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２０（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．７６（ｍ，１１Ｈ），８．４４（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例５６：

実施例５６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−メトキシイソニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．９１（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例５７：

実施例５７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−メトキシピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６） δ ３．９１（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．８，２．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７−１１．０４（ｍ，１Ｈ）。
実施例５８：

実施例５８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピラジン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．７２−８．８２（ｍ，２Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例５９：

実施例５９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピリミジン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，２Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例６０：

実施例６０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピリミジン−５−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），９．１７（ｓ，２Ｈ），９．３５（ｄ，Ｊ＝１９．３Ｈｚ，２Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例６１：

実施例６１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、イソニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６３−７．８０（ｍ，３Ｈ），８．７３−８．８８（ｍ，２Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例６２：

実施例６２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピリダジン−３−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，５．０Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３６（ｄｄ，Ｊ＝５．０，１．６Ｈｚ，１Ｈ），９．５５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例６３：

実施例６３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピリミジン−４−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２３（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．６２（ｍ，８Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．０２（ｄｄ，Ｊ＝５．３，１．５Ｈｚ，１Ｈ），８．９９（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３４（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．６０（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
実施例６４：

実施例６４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−（メトキシメチル）ピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．４０（ｓ，３Ｈ），４．５７（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，１０Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８６−８．０５（ｍ，２Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例６５：

実施例６５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．１１（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．７４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．７４（ｍ，１０Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例６６：

実施例６６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．９２（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．９２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例６７：

実施例６７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．９２（ｓ，３Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例６８：

実施例６８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．７２（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６０−７．７９（ｍ，３Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例６９：

実施例６９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、チアゾール−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２０（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９９−８．１５（ｍ，２Ｈ），９．５０（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例７０：

実施例７０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、オキサゾール−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３４（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６２（ｍ，１０Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．６１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
実施例７１：

実施例７１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−メチルフラン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４００．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３９（ｓ，３Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．３６（ｄｄ，Ｊ＝３．３，１．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９５（ｄ，Ｊ＝３．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例７２：

実施例７２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−（メトキシメチル）フラン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２８（ｓ，３Ｈ），４．４４（ｓ，２Ｈ），５．１４（ｓ，１Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｓ，２Ｈ）。
実施例７３：

実施例７３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−（（ジメチルアミノ）メチル）フラン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．７９（ｓ，６Ｈ），４．５０（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１３（ｄ，Ｊ＝３．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６１−７．７４（ｍ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．３３（ｓ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例７４：

実施例７４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−メチルイソオキサゾール−５−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３４（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），７．０２（ｓ，１Ｈ），７．２３−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），９．７６（ｓ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例７５：

実施例７５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、オキサゾール−５−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｔｄ，Ｊ＝７．７，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例７６：

実施例７６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、チアゾール−５−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例７７：

実施例７７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、チアゾール−４−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例７８：

実施例７８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−エトキシ−２−オキソ酢酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９２．２１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３１（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ），４．３６（ｑ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．７０（ｍ，１Ｈ），９．７０（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例７９：

実施例７９ ステップａ：

（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３００ｍｇ、１．１９５ｍｍｏｌ）、ＢＴＣ（１１６．７ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）および飽和ＮａＨＣＯ３（３ｍＬ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を０℃で３０分間撹拌した。これを水で希釈し、ＤＣＭ（ｘ２）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、目的の化合物をオレンジ色固体（３３１ｍｇ、１００％）として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９ ステップｂ：

ステップａからのイソシアネート（３３１ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ）、ホルミルヒドラジン（１０８ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１ｍＬ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、２時間撹拌した。反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、目的の化合物を白色固体（２２０ｍｇ、５５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例７９ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（１９０ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（４４３ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ）、ＣＣｌ４（０．４ｍＬ）、およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）のＭｅＣＮ（５ｍＬ）中溶液を、３０分間撹拌した。水を加え、水性相をＥｔＯＡｃ（ｘ２）で抽出し、有機成分を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、標記化合物を黄色固体（１２ｍｇ、７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．７８（ｍ，９Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例８０：

実施例８０ ステップａ：

実施例８０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−フルオロ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。標記化合物は、実施例７を調製するためにも使用した。
実施例８０ ステップｂ：

ステップａで調製した２−（４−フルオロベンゾイル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボチオアミド（４４７ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＮＭＰ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＥＡ（０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）を加え、その後ＴｓＣｌ（２２９ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ＤＣＭを加え、混合物を水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、分取ＨＰＬＣで精製して、目的の化合物を淡黄色固体（１４２ｍｇ、３３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ−ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．３７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，５．５Ｈｚ，２Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例８１：

実施例８１を、４−フルオロ安息香酸の代わりに、安息香酸を使って、実施例８０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．４０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，Ｊ＝１９．８，７．９Ｈｚ，３Ｈ），７．４２−７．６４（ｍ，８Ｈ），７．６３−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．７３−７．９４（ｍ，２Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例８２：

実施例８２を、４−フルオロ安息香酸の代わりに、４−シアノ安息香酸を使って、実施例８０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＣＤ３ＯＤ：ＣＤＣｌ３＝ ２：１）δ ５．４６（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．５０（ｍ，３Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．７５−７．９５（ｍ，２Ｈ），７．９５−８．１０（ｍ，２Ｈ）。
実施例８３：

実施例８３を、４−フルオロ安息香酸の代わりに、イソニコチン酸を使って、実施例８０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．４１（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４６（ｍ，５Ｈ），７．４７−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７９（ｍ，３Ｈ），８．６３−８．７２（ｍ，２Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
実施例８４：

実施例８４ ステップａ：

（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１７８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。冷えた塊りを除去し、反応物を室温で３０分間撹拌した。混合物に水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、目的の生成物を黄色発泡体（３２０ｍｇ）として得て、これを、何ら精製をせずに直接使用する。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８４ ステップｂ：

２−アジド−１−フェニルエタノン（１６１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＰＰｈ３（２６２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）を、ステップａからの化合物（２９３ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中の溶液に加えた。混合物を、Ｎ２下、９０℃に３０分間加熱した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記生成物を白色固体（２０ｍｇ、５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３１−７．５８（ｍ，１１Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８３−１１．０８（ｍ，１Ｈ）。
実施例８５：

実施例８５ ステップａ：

（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（２４１ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。３０分間撹拌後、２−アミノ−１−フェニルエタノンをＨＣｌ塩（３４２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）としておよびＴＥＡ（３０３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌後、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、生成物を黄色固体（１８０ｍｇ、４２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８５ ステップｂ：

ステップａからの化合物（８０ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）の５ｍＬのＤＣＭ中溶液に、５０ｍｇのＨ２ＳＯ４（９８％）を０℃で加えた。３０分間の撹拌後、ＤＣＭで希釈し、水で洗浄、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物を白色固体（３５ｍｇ、４６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．５９（ｍ，１４Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例８６：

実施例８６ ステップａ：

（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）、ベンゾイルイソチオシアネート（０．１１ｍＬ、０．８０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（３９０ｍｇ、１００％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８６ ステップｂ：

ステップａからの化合物（３００ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（０．１ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水で希釈して、ＥｔＯＡｃ（ｘ４）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）させ、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物をピンク色固体（３０ｍｇ、１０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．７２（ｍ，１３Ｈ），７．７８−７．８８（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｓ，０．１８５Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
実施例８７：

２０ｍＬのバイアルに、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）中の（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１４１ｍｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、５−クロロ−３−フェニル−１，２，４−チアジアゾール（１００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）、およびＴＥＡ（０．１４ｍＬ、１．０２ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を７０℃に一晩加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（３５ｍｇ、１５％）を灰色がかった白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８：

実施例８８ ステップａ：

２０ｍＬのバイアルに、ＤＭＦ（５ｍＬ）中の（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（３２４ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、３，５−ジクロロ−１，２，４−チアジアゾール（２００ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ）、およびＥｔ３Ｎ（０．３６ｍＬ、２．５８ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を４０℃に５時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１９０ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８８ ステップｂ：

２０ｍＬのバイアルに、ジオキサン（０．７５ｍＬ）中のステップａからの化合物（３５ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（０．１６ｍＬ、１．９ｍｍｏｌ）を入れ、得られた混合物を８０℃に１６時間加熱した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）により精製して、標記化合物（１７ｍｇ、４３％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例８９：

実施例８９を、５−クロロ−３−フェニル−１，２，４−チアジアゾールの代わりに、５−クロロ−３−フェニル−１，２，４−オキサジアゾールを使って、実施例８７の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０：

実施例９０ ステップａ：

固体のジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２５１ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。固体のＮＨ４Ｃｌ（１．６ｇ、３０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５．１ｇ、５０ｍｍｏｌ）を混合物に加え、室温で３時間攪拌した。反応混合物を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮して、粗生成物を褐色固体（２５０ｍｇ、８１％）として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９０ ステップｂ：

ステップａからの化合物（２４８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）の溶液を、ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−フェニルエタノン（１５８ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）およびＡｃＯＫ（９４ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した後、水中に注ぎ込んだ。混合物をＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、得られた残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、標記化合物を淡黄色固体（１４２ｍｇ、４３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．４０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１０−７．６０（ｍ，１２Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，３Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例９１：

実施例９１ ステップａ：

（Ｚ）−ベンジル ２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イルカルバメート（６．０ｇ、７．８ｍｍｏｌ：実施例１ステップｃから）、ＰＭＢＣｌ（３．７ｇ、２３．４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（４．３ｇ、３１．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を、５０℃に一晩加熱した。その溶液を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的の生成物（５．０ｇ、６４％）を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１ ステップｂ：

ステップａからの化合物（５．８ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）の４８％ＨＢｒ／ＡｃＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を、７０℃に３０分間加熱した。この溶液にエーテルを添加し、得られた固形物を濾過により収集した。収集した固形物を飽和ＮａＨＣＯ３に加え、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製して、３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２．４ｇ、５６％）を黄色発泡体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１ ステップｃ：

ステップｂからの（Ｚ）−３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１８５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）およびベンゾイルイソチオシアネート（８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、目的の生成物を黄色固体（１５５ｍｇ、５８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１ ステップｄ：

固体のＮａＨ（１５ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中（２０ｍＬ）中のステップｃからの化合物（１５５ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ）に０℃で加えた。３０分撹拌後、未希釈のＭｅＩ（８２ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を直接次のステップで使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１ ステップｅ：

ステップｄからの粗製化合物をエタノール（５ｍＬ）中に溶解した。ヒドロキシルアミン塩酸塩（４０ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７５℃に３時間加熱した。得られた混合物を減圧下で濃縮し、水を加えた。得られた沈殿物を濾別して目的の化合物（１００ｍｇ、６７％）を淡黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９１ ステップｆ：

ＭｅＣＮ（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）中のステップｅからの化合物（１００ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）に、ＣＡＮ（１５３ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を加えた。得られた溶液を室温で４時間攪拌した。溶液を２０ｍＬのＥｔＯＡｃで希釈し、水で洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、分取ＨＰＬＣにより精製して、標記生成物を白色固体（２７ｍｇ、１９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）：δ ５．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．８０（ｍ，１２Ｈ），７．９３−８．１４（ｍ，３Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例９２：

実施例９２ ステップａ：

（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中溶液に、４，６−ジクロロピリミジン（１．２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（１．３ｇ、２．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を９０℃で１８時間撹拌した。反応物を濃縮し、残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）でトリチュレートし、減圧下で乾燥して、目的の化合物を白色固体（８００ｍｇ、５５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９２ ステップｂ：

ステップａからの化合物（１０９ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）のジオキサン（４ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１ｍＬ）中溶液に、フェニルボロン酸（７３．２ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）およびＫＦ（１７４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波中で混合物を１００℃に１時間加熱した。反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で直接精製し、目的の化合物を白色固体（２２ｍｇ、１８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．６５（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．６１（ｍ，１２Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９６−８．１１（ｍ，２Ｈ），８．４７（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），１０．９０−１０．９７（ｍ，１Ｈ）。
実施例９３：

実施例９２ステップａからの化合物（１８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１３８ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２ｍＬ）を加えた。混合物をマイクロ波中で混合物を１４０℃に１時間加熱した後、を水中に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製して、標記化合物を白色固体（６３ｍｇ、３０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．４３（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．９Ｈｚ，４Ｈ），５．５９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．０５−６．１２（ｍ，１Ｈ），７．２０−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）。
実施例９４：

実施例９２ステップａからの化合物（１８２ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（４１４ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびフェノール（２８２ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）を加えた。マイクロ波中で混合物を１３０℃で３時間加熱した。反応混合物を、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で直接精製し、目的の化合物を白色固体（２０ｍｇ、１０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．５６（ｓ，１Ｈ），６．２６（ｓ，１Ｈ），７．１０−７．３７（ｍ，６Ｈ），７．３７−７．５７（ｍ，７Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）。
実施例９５：

実施例９５ ステップａ：

実施例９１ステップｂからの３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（５００ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、３−クロロ−６−フェニルピリダジン（２５７ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ）、ブレットホス（７２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３７２ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ）のｔ−ＢｕＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、窒素下、室温で３０分間撹拌した後、第三世代ブレットホスプレ触媒（１２２ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を加えた。反応物を９０℃で１２時間撹拌した。混合物をＥｔＯＡｃで希釈後、水（ｘ２）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、目的の化合物を淡黄色固体（１００ｍｇ、１４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９５ ステップｂ：

ステップａからの化合物（８７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）のアニソール（５ｍＬ）中溶液に、ＡｌＣｌ３（２２０ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を７０℃で３時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物を白色固体（３１ｍｇ、４７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）５．６９（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．７０（ｍ，１３Ｈ），７．９１−７．９８（ｍ，３Ｈ），８．１２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
実施例９６：

実施例９６ ステップａ：

（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、２，４−ジクロロピリミジン（６００ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＤＩＥＡ（１．５ｍＬ、９．０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（６０ｍＬ）中溶液を、９０℃に一晩加熱した。反応混合物を、室温に冷却し、ＤＣＭで希釈し、水（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物をベージュ色の固体（５３０ｍｇ、４１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９６ ステップｂ：

ステップａからの化合物（２００ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（３００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｔｂｐｆ）Ｃｌ２（８０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、ＫＦ（５００ｍｇ、８．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１ｍＬ）および１，４−ジオキサン（５ｍＬ）中溶液を、マイクロ波中で１００℃に１．５時間加熱した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、標記化合物を白色固体（２６ｍｇ、１１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ ５．８０（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｓ，１Ｈ），７．２８−７．５８（ｍ，２１Ｈ），７．７０（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．６Ｈｚ，２Ｈ），８．１１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，３Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ）。
実施例９７：

実施例９７ ステップａ：

３−ブロモ−２−ヒドロキシピリジン（２．０ｇ、１２ｍｍｏｌ）、ベンジルブロミド（１．９ｇ、１２ｍｍｏｌ）、およびＫ２ＣＯ３（４．９ｇ、３６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を室温で３時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（シリカ、石油エーテル：ＥｔＯＡｃ）で精製して、目的の生成物を黄色固体（３ｇ、９５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例９７ ステップｂ：

ステップａからの化合物（８７ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）、（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（１００ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）、およびＣｓＣＯ３（２２０ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で５時間撹拌した。混合物を分取ＨＰＬＣにより直接精製し、標記化合物を白色固体（５ｍｇ、４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０８（ｓ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），７．６４（ｍ，１Ｈ），７．５６−７．２１（ｍ，１４Ｈ），７．１２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，２．６Ｈｚ，１Ｈ），６．５８（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），６．２０−６．０７（ｍ，２Ｈ），５．１７（ｓ，２Ｈ），４．９１（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例９８：

（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のｉＰｒＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、２−クロロキナゾリン（１６４ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＴｓＯＨ（１．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で２４時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、目的の化合物を白色固体（１７ｍｇ、４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．６３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．５９（ｍ，１０Ｈ），７．５９−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４８（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
実施例９９：

（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾール（４４９ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（４０４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を６０℃で１時間撹拌した後、水中に注ぎ込んだ。混合物ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出し、有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）し、濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣで精製し、目的の化合物を白色固体（５００ｍｇ、６２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．３１（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１２−７．７６（ｍ，１２Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１００：

実施例１００を、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの代わりに、２−クロロベンゾ［ｄ］オキサゾールを使って、実施例９９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０１：

（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、１−ヨード−２−イソチオシアナトベンゼン（４６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、ｎＢｕ４ＮＢｒ（９１ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）、およびＣｕＢｒ（７ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を加え、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌した。反応混合物を分取ＨＰＬＣにより精製し、目的の化合物を淡黄色固体（１２ｍｇ、１７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．５２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．１４−７．６１（ｍ，１０Ｈ），７．６４−７．７７（ｍ，２Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０２：

実施例１０２ ステップａ：

１００ｍＬの丸底フラスコに、５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１．０５ｇ、４．４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（４０ｍＬ）を加え、０℃に冷却した。反応混合物を油中６０％ＮａＨ（２１３ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、２０分間撹拌し、室温まで暖め、ＰＭＢ−Ｃｌ（０．７２ｍＬ、５．３ｍｍｏｌ）で処理し、３．５時間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（１０ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチル−ＭＴＢＥ（１００ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液をＨ２Ｏ（３ｘ３０ｍＬ）およびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過して、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ）で精製し、標記化合物（１．２６２ｇ）を無色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３５７．１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２ ステップｂ：

２５ｍＬの丸底フラスコに、ステップａからの化合物（０．５６９ｇ、１．０当量、１．６ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（８ｍＬ）を加え、−６５℃に冷却した。反応混合物をｔ−ＢｕＯＫ（１．６８ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１．７ｍｍｏｌ）で処理し、３０分間撹拌した。ＴＨＦ（２ｍＬ）中ヨウ化メチル（０．１０９ｍＬ、１．８ｍｍｏｌ）を管を介して反応物に加え、１．５時間かけて２℃までゆっくり温め、室温で１５分間撹拌した。反応物を０℃まで冷却し、飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２ｍＬ）の添加によりクエンチし、酢酸エチルで希釈し、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：アセトン）で精製し、標記化合物（５１９．６ｍｇ）を無色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７１．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２ ステップｃ：

２５ｍＬの丸底フラスコに、ステップｂからの化合物（０．１ｇ、１．０当量、０．２７ｍｍｏｌ）、ＤＭＥ（６ｍＬ）−ＴＨＦ（１ｍＬ）、ＨＰＭＡ（０．２８ｍＬ、１．６２ｍｍｏｌ）を加え、−４０℃に冷却した。反応混合物をＫＨＭＤＳ（ｍＬ、トルエン中０．５Ｍ、１．０８ｍｍｏｌ）で処理し、１００分間撹拌した。次に、ＴＨＦ（１．５ｍＬ）中のトリシルアジド（５７０ｍｇ、１．８４ｍｍｏｌ）を管を介して反応物に加え、２時間撹拌した。反応混合物をＡｃＯＨ（０．２８ｍＬ、４．８６ｍｍｏｌ）で処理し、１００分かけて室温までゆっくり暖めた。その後、反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３溶液、Ｈ２Ｏおよびブラインで洗浄した。Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン：アセトン）で精製し、標記化合物を無色固体（約６０％純度）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４１２．１７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０２ ステップｄ：

ステップｃからの化合物（６２ｍｇ、約６０％の純度）およびＨ２Ｏ（１滴）のＴＨＦ（０．９ｍＬ）中混合物に、ＰＰｈ３（２００ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）を加え、６０℃で２時間加熱し、蒸発乾固した。残留物をカラムクロマトグラフィー（シリカ、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ）で精製し、標記化合物（１４ｍｇ）を無色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８６．１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０３：

実施例１０３を、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの代わりに、２−クロロ−６−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールを使って、実施例９９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０４：

実施例１０４を、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの代わりに、２−クロロ−５−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールを使って、実施例９９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０５：

実施例１０５を、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの代わりに、２−クロロ−４−フルオロベンゾ［ｄ］オキサゾールを使って、実施例９９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０６：

実施例１０６を、２，６−ジクロロベンゾ［ｄ］オキサゾールの代わりに、２−クロロ−５−メチルベンゾ［ｄ］オキサゾールを使って、実施例９９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１０７：

実施例１０７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−（メチルスルホニル）ピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．４１（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４２（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，６Ｈ），７．７０（ｔｄ，Ｊ＝７．７，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４９（ｄｄ，Ｊ＝８．４，２．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），９．５９（ｓ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０８：

実施例１０８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−（ジメチルアミノ）ピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０２（ｓ，６Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１８（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．７９（ｍ，２Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１０９：

実施例１０９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−クロロ−５−メトキシピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．９７（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７９（ｍ，２Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１０：

実施例１１０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−フルオロ−６−メチルピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．５０（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｔ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），７．８９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，３．９Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１１：

実施例１１１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ，４Ｈ），５．１０−５．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．７３（ｍ，１４Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．９９−９．０９（ｍ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１２：

実施例１１２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１１（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．３Ｈｚ，４Ｈ），５．１０−５．１７（ｍ，１Ｈ），７．１２−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．７３（ｍ，８Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１３：

実施例１１３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−メチル−４−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３３（ｓ，３Ｈ），２．８１−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．８４（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．５９−７．７３（ｍ，３Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１４：

実施例１１４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−モルホリノピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３１（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．８７（ｍ，１１Ｈ），８．４１（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１５：

実施例１１５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−モルホリノニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．５２−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．８，３．８Ｈｚ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９８（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．４４−８．５８（ｍ，１Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１６：

実施例１１６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（シクロヘキシルアミノ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４８−１．０５（ｍ，５Ｈ），１．６０（ｄ，Ｊ＝１２．５Ｈｚ，１Ｈ），１．８４−１．６５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２０（ｍ，１Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．１４（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．７２−６．５０（ｍ，２Ｈ），７．３８−７．２２（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．４１（ｍ，７Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１７：

実施例１１７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（（２−メトキシエチル）アミノ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，５Ｈ），３．４９（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｔ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５８−７．４０（ｍ，７Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１８：

実施例１１８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（（２−メトキシエチル）（メチル）アミノ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９８（ｓ，３Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．６４−３．４３（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８９−６．６３（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，３Ｈ），７．５６−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．７２−７．５５（ｍ，３Ｈ），８．８６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１１９：

実施例１１９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−フルオロ−２−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．７５−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．５６−３．８４（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２０：

実施例１２０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−モルホリノニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０７−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２１：

実施例１２１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（メチルスルホニル）−２−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８６−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．７１（ｍ，８Ｈ），７．９２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２２：

実施例１２２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−クロロ−４−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．７２（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．１６（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．５８−７．７９（ｍ，２Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２３：

実施例１２３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９７（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．８２（ｍ，１１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２４：

実施例１２４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２２−３．２４（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．１２−５．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．０８（ｍ，２Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．７７（ｍ，１Ｈ），８．９３−８．９５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ）１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２４ａ：

実施例１２４ａを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ２＊２５ｃｍ、５ｕｍＣｈｉｒａｌ−Ｐ（ＩＣ）００４Ｓ９０ＩＣ０ＳＣＪ−ＱＦ００１カラムを使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２４ｂ：

実施例１２４ｂを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ２＊２５ｃｍ、５ｕｍＣｈｉｒａｌ−Ｐ（ＩＣ）００４Ｓ９０ＩＣ０ＳＣＪ−ＱＦ００１カラムを使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５：

実施例１２５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９０（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８−７．２４（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６１−７．８３（ｍ，２Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２５ａ：

実施例１２５ａを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ２＊２５ｃｍ、５ｕｍＣｈｉｒａｌ−Ｐ（ＩＣ）００４Ｓ９０ＩＣ０ＳＣＪ−ＱＦ００１カラムを使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２５ｂ：

実施例１２５ｂを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ２＊２５ｃｍ、５ｕｍＣｈｉｒａｌ−Ｐ（ＩＣ）００４Ｓ９０ＩＣ０ＳＣＪ−ＱＦ００１カラムを使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６：

実施例１２６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−フルオロ−４−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），３．６９（ｔｄ，Ｊ＝４．２，２．０Ｈｚ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２−７．０３（ｍ，２Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７４（ｍ，２Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２６ａ：

実施例１２６ａを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ−３ １００＊３ｍｍ、３μｍカラムを使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２６ｂ：

実施例１２６ｂを、Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ−３ １００＊３ｍｍ、３μｍカラムを使って、ラセミ実施例７から分離した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７：

実施例１２７ ステップａ：

化合物 ２−クロロ−４−フルオロ安息香酸（５．２ｇ、３０ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（５７０ｍｇ、３ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．８ｇ、９０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（１０ｍＬ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）中溶液を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ）で精製し、４−フルオロ−２−モルホリノ安息香酸を白色固体（９００ｍｇ、１３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２７ ステップｂ：

実施例１２７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−フルオロ−２−モルホリノ安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９２（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９１−７．０６（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７７（ｍ，２Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２８：

実施例１２８ ステップａ：

２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸（３００ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ）のモルホリン（５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。混合物に水（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸を灰色がかった白色の固体（２００ｍｇ、５４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１２８ ステップｂ：

実施例１２８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９７−２．９９（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｓ，４Ｈ），５．１６−５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，３Ｈ），７．５４−７．６０（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．１７−９．１９（ｍ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１２９：

実施例１２９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−モルホリノ−４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸［これは、実施例１２８ステップａにおける２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９６−２．９８（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｓ，４Ｈ），５．１６−５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．５９−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．５８−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６０−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．７７−７．８０（ｍ，２Ｈ），８．６４（ｓ，１Ｈ），９．１２−９．１４（ｍ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ）１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３０：

実施例１３０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−モルホリノ−６−（トリフルオロメチル）ニコチン酸［これは、実施例１２８ステップａにおける２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１８−３．２２（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．７２（ｍ，４Ｈ），５．１６−５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３６−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．５０−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．１８−８．２０（ｍ，１Ｈ），９．３３−９．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３１：

実施例１３１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−シアノ−２−モルホリノ安息香酸［これは、実施例１２８ステップａにおける２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９２−２．９４（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．１７−５．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３５−７．４８（ｍ，７Ｈ），７．５０−７．５９（ｍ，１Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），９．２９−９．３１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３２：

実施例１３２ ステップａ：

３−クロロピコリン酸（１ｇ、６．３７ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、３時間還流した。これを濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル ３−クロロピコリネートを黄色油（０．８５ｇ、７２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２ ステップｂ：

エチル ３−クロロピコリネート（４００ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のモルホリン（未希釈）（２ｍｌ）中溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。これを減圧下で濃縮して、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥｔＯＡｃ＝２／１）により精製して、エチル ３−モルホリノピコリネートを黄色固体（０．１７ｇ、３５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２ ステップｃ：

エチル ３−モルホリノピコリネート（０．１７ｇ、０．７２ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、一晩還流した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、３−モルホリノピコリノヒドラジドを黄色油（０．１１ｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３２ ステップｄ：

実施例１３２を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、３−モルホリノピコリノヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８２．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８７−３．０８（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．２Ｈｚ，４Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６２−７．７５（ｍ，２Ｈ），８．３５（ｄｄ，Ｊ＝４．５，１．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３３：

実施例１３３ ステップａ：

４−クロロニコチン酸（１．００ｇ、６．０ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．２６ｇ、１４．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３３ｇ、９．６ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１２時間撹拌した。これをＥｔＯＨで希釈し、固形物を濾別した。濾液を濃縮し、ＭｅＣＮ（２０ｍＬ）を添加することにより沈殿させて、１．０６ｇ（７１％）を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３３ ステップｂ：

実施例１３３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、カリウム ４−モルホリノニコチネートを使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０３（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｄ，Ｊ＝５．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．５６（ｓ，１Ｈ），９．１８（ｄ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３４：

実施例１３４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、カリウム ４−（ピペリジン−１−イル）ニコチネート［これは、実施例１３３ステップａにおけるカリウム ４−モルホリノニコチネートと同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５７（ｓ，４Ｈ），３．１５（ｓ，４Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），７．１５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３５：

実施例１３５ ステップａ：

３−クロロ−５−フルオロピコリン酸（５００ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。次に、この混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により、エチル ３−クロロ−５−フルオロピコリネートを灰色がかった白色の固体（４００ｍｇ、６９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５ ステップｂ：

エチル ３−クロロ−５−フルオロピコリネート（１００ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、モルホリン（４３ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１３５ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で２時間撹拌した。次に、この混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥｔＯＡｃ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル ３−クロロ−５−モルホリノピコリネートを灰色がかった白色の固体（１２０ｍｇ、９１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５ ステップｃ：

エチル ３−クロロ−５−モルホリノピコリネート（１２０ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、ヒドラジン水和物（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。溶液を濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル ３−クロロ−５−モルホリノピコリノヒドラジドを灰色がかった白色の固体（１００ｍｇ、８９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３５ ステップｄ：

実施例１３５を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、３−クロロ−５−モルホリノピコリノヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２８−３．３８（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．１５−５．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．４０−８．４１（ｍ，１Ｈ），９．１５−９．１７（ｍ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３６：

実施例１３６ ステップａ：

３，５−ジフルオロピコリン酸（３．３ｇ、２０．７５ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。その後、溶媒を除去した。残留物をＥｔＯＡｃで希釈し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を濃縮し、エチル ３，５−ジフルオロピコリネートを淡黄色固体（３．４４ｇ、８８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１８８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６ ステップｂ：

エチル ３，５−ジフルオロピコリネート（３．１ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）、モルホリン（１．４４ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６．８７ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（４ｍＬ）およびＤＭＳＯ（６ｍＬ）中溶液を、室温で一晩攪拌した。この溶液を水に注ぎ込み、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥後、濃縮し、エチル ５−フルオロ−３−モルホリノピコリネートおよび異性体のエチル ３−フルオロ−５−モルホリノピコリネートを淡黄色固体（３．３７ｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６ ステップｃ：

ステップｂからの異性体混合物（３．３７ｇ、１３．３ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（７９６ｍｇ、１９．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１５ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。この溶液のｐＨをＨＣｌで２〜３に調節し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、８１７ｍｇの目的の化合物：５−フルオロ−３−モルホリノピコリン酸を白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６ ステップｄ：

５−フルオロ−３−モルホリノピコリン酸（８１７ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨＢｏｃ（９５６ｍｇ、７．２４ｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（９３４ｍｇ、７．２４ｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（１．４４ｇ、３．８０ｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１．５時間撹拌した。これをＨ２Ｏ（ｘ３）で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出して、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロ−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを必要量の白色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６ ステップｅ：

ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−フルオロ−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートのＥＡ（１０ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（３ｍＬ、濃塩酸）を加えた。その後、室温で１．５時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、５−フルオロ−３−モルホリノピコリノヒドラジドを淡黄色固体（２９３ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６ ステップｆ：

上記化合物（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ａ）を、Ｓｈｅｒｒｉｌｌ ａｎｄ Ｓｕｇｇ（Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９５，６０，７３０−７３４），Ｒｉｔｔｌｅ ａｎｄ Ｅｖａｎｓ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．１９８７，２８，５２１−５２２）により記載の手順、および後述の方法を含むいくつかの方法で作製した。
未希釈の（Ｒ）−３−クロロ−１−フェニルプロパン−１−オ−ル（１２．６ｇ、７３．８ｍｍｏｌ）をモルホリン（６０ｍＬ）に溶解し、この混合物を８０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄した。有機層を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、高真空で３時間排気した。材料（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オール（１４．０ｇ、８６％）をさらに精製することなく直接使用した。
実施例１３６ ステップｇ：

固体のｐ−ニトロフェニルクロロホルメート（６．４ｇ、４１．１ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロパン−１−オール（７．０ｇ、３１．６ｍｍｏｌ）およびｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（８．３ｍＬ、４７．４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ溶液（２００ｍＬ）に加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、水およびブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィーにより精製して、目的の材料（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（４−ニトロフェニル）カーボネート（１０．２ｇ、８４％）を黄色ガムとして得て、これを直接次のステップに使用する。
実施例１３６ ステップｈ：

未希釈のｉ−Ｐｒ２ＮＥｔ（４．１ｍＬ、２３．２ｍｍｏｌ）を、（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（４−ニトロフェニル）カーボネート（６．９ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）およびラセミアミンの（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（４．５ｇ、１７．９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ溶液（１４０ｍＬ）に加え、混合物を一晩、６０℃に加熱した。混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈して、水およびブラインで洗浄後、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、カラムクロマトグラフィー（０〜１００％ ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により精製して、（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメート（３．９２ｇ、４４％収率、第１の、より少ない極性のスポット）および（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメート（３．５６ｇ、４０％収率、第２の、より大きい極性のスポット）を淡黄色固体として得た。（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメートに対して：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４９９．２３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；および（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメートに対して：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４９９．２３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６ ステップｉ：

未希釈の（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメート（４．４ｇ、８．８ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の３３％ＨＢｒに溶解し、この混合物を室温で加熱した。２時間後、混合物は不均一になり、その溶液を氷浴で冷却して、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を滴加することにより、ｐＨを約８に調節した。一晩の後、白色固体が沈殿し、これを濾過し、冷水、冷ＭｅＯＨで洗浄し、高真空下で乾燥して、純粋な（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ａ）（２．８１ｇ、７９％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２５２．１５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。ｅｅ％＝９８．４％（保持時間９．３９分、方法Ａ）；［α］Ｄ＝−１９５．５６（ｃ＝０．１９、ＭｅＯＨ）。
実施例１３６ ステップｊ：

化合物（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｒ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメート（２．０ｇ、４．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（４０ｍＬ）中に溶解し、その後、ＭｅＯＨ（２．２ｍＬ）中の２５重量％ＮａＯＭｅをゆっくり添加した。得られた混合物を、室温で２０時間撹拌し、ジアステレオマーの比率がほぼ１：１であることを１Ｈ ＮＭＲで確認した。ＥｔＯＡｃで希釈し、ブラインで洗浄して、乾燥、留去した。残留物をｃｏｍｂｉｆｌａｓｈ（登録商標）により、０〜１０％ＭｅＯＨ／ＤＣＭで溶出して精製し、（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｓ）−３−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメート）（０．９０ｇ、４５％収率）を得た。また、（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメート（０．８４ｇ、４２％収率）をリサイクルした。（Ｒ）−３−モルホリノ−１−フェニルプロピル（（Ｓ）−２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）カルバメートに対し、実施例１３６ステップｉを再度実施し、目的の（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを得た。
実施例１３６ ステップｋ：

ＣＤＩ（１９６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を、（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ａ）（２７６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液に加えた後、室温で１時間撹拌した。ステップｅからの化合物（２９３ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加え、その後４８時間撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（Ｓ）−２−（５−フルオロ−３−モルホリノピコリノイル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキサミドを淡黄色固体（３７１ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３６ ステップｌ：

（Ｓ）−２−（５−フルオロ−３−モルホリノピコリノイル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキサミド（３７１ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびＴＥＡ（１８１ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴｓＣｌ（２０４ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を加えた。これを１時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、（Ｓ）−３−（（５−（５−フルオロ−３−モルホリノピリジン−２−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを白色固体（１２２ｍｇ、３４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５００．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．０７（ｓ，１Ｈ），２．８５−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．７８（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），７．０６−７．８１（ｍ，９Ｈ），８．３４（ｄ，１Ｈ），９．２１（ｄ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３７および１３８：

実施例１３７および１３８ ステップａ：

３，５−ジフルオロピコリン酸（１．６０ｇ、１０．０ｍｏｌ）、モルホリン（０．８７０ｇ、１０．０ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４２ｇ、１７６ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間撹拌した。これを逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、３−フルオロ−５−モルホリノピコリン酸および５−フルオロ−３−モルホリノピコリン酸の混合物を黄色固体（１．９０ｇ、８４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１３７および１３８ ステップｂ：

実施例１３７および１３８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−フルオロ−５−モルホリノピコリン酸および５−フルオロ−３−モルホリノピコリン酸をそれぞれ使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。実施例１３７：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３２（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ）７．６１−７．１７（ｍ，９Ｈ），７．８２−７．６２（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．２２（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。実施例１３８：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１０−２．８８（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．３Ｈｚ，４Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．７６−７．４４（ｍ，７Ｈ），８．３６（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１３９：

実施例１３９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸［これは、実施例１２８ステップａにおける２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０９（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，３Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．６５（ｍ，５Ｈ），７．６６−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９１（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４０：

実施例１４０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−シアノ−３−モルホリノピコリン酸［これは、実施例１２８ステップａにおける２−クロロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０２−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，４Ｈ），５．１９−５．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．９０（ｍ，１Ｈ），８．００−８．１３（ｍ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），９．４２−９．４４（ｍ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４１：

実施例１４１ ステップａ：

３−フルオロイソニコチン酸（１．３０ｇ、１．０ｍｏｌ）、ピペリジン（１．１６ｇ、１３．３ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．２５ｇ、１７．６ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１時間撹拌した。これを逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、３−（ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸を白色固体（１．１２ｇ、４９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４１ ステップｂ：

実施例１４１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−（ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９７（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．８２（ｍ，１１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４２：

実施例１４２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−モルホリノイソニコチン酸［これは、実施例１４１ステップａにおける３−（ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０５（ｔ，Ｊ＝４．４Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．４３−７．１８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｄｄｔ，Ｊ＝１４．６，９．１，５．２Ｈｚ，５Ｈ），７．８５−７．６５（ｍ，２Ｈ），８．４９（ｄ，Ｊ＝３７．４Ｈｚ，２Ｈ），９．４６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４３：

実施例１４３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−モルホリノピラジン−２−カルボン酸［これは、実施例１４１ステップａにおける３−（ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２７−３．３３（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，４Ｈ），５．１７−５．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），８．２２−８．２３（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），９．３３−９．３５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４４：

実施例１４４ ステップａ：

２−クロロ−６−メチルニコチン酸（８５５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．３８ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびモルホリン（２ｍＬ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、１３０℃で３時間撹拌した。固形物を濾別して、溶媒を除去し、残留物をＥｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄して、６−メチル−２−モルホリノニコチン酸を白色固体（６６６ｍｇ、６０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４４ ステップｂ：

実施例１４４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−メチル−２−モルホリノニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．４３（ｓ，３Ｈ），３．１４（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．７４（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４５：

実施例１４５ ステップａ：

２−クロロ−５−フルオロニコチン酸（１０５０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）、およびモルホリン（３ｍＬ）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、５−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸を白色固体（９０４ｍｇ、６７％）として得た。
ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５ ステップｂ：

５−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸（９０４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。その後、ｐＨ＝９に調節し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、エチル ５−フルオロ−２−モルホリノニコチネートを白色固体（７６２ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５ ステップｃ：

エチル ５−フルオロ−２−モルホリノニコチネート（７６２ｍｇ、３ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（３ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄して、５−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジドを白色固体（４８０ｍｇ、６７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４５ ステップｄ：

実施例１４５を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、５−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５００．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０９（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４５（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．７５（ｍ，６Ｈ），７．９４（ｍ，１Ｈ），８．４３（ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４６：

実施例１４６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ニコチン酸［これは、実施例１４１ステップａにおける３−（ピペリジン−１−イル）イソニコチン酸と同様にして調製した］を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３１（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝２．４Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４７：

実施例１４７ ステップａ：

４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）安息香酸（５００ｍｇ、２．５ｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．９０ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（６５０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＢｎＯＨ（２００μｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、０．５時間撹拌した。これに、水を加え、ＥｔＯＡｃで抽出して、３００ｍｇ（粗製）のベンジル ４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートを黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。
実施例１４７ ステップｂ：

ベンジル ４−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（３００ｍｇ、粗製）のモルホリン（５ｍＬ）溶液を１００℃で１時間撹拌した。混合物に水を加え、ＥＡで抽出して、目的の化合物の４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエートを黄色油（１．０７ｇ、粗製）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７ ステップｃ：

ベンジル ４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾエート（１．０７ｇ、粗製）、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物の４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドを白色固体（１３９ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４７ ステップｄ：

実施例１４７を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３２−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．８２（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７５（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４８：

実施例１４８ ステップａ：

２−クロロ−３−フルオロ安息香酸（１ｇ、５．７５ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、１６時間還流した。これを濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル ２−クロロ−３−フルオロベンゾエートを黄色油（１．１ｇ、９５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８ ステップｂ：

エチル ２−クロロ−３−フルオロベンゾエート（１．１ｇ、５．４４ｍｍｏｌ）のモルホリン（未希釈）（６ｍｌ）中溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。これを減圧下で濃縮して、粗生成物を分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝２／１）により精製して、エチル ３−フルオロ−２−モルホリノベンゾエートを黄色固体（０．２５ｇ、１８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８ ステップｃ：

エチル ３−フルオロ−２−モルホリノベンゾエート（０．２５ｇ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、一晩還流した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、３−フルオロ−２−モルホリノベンゾヒドラジドを白色固体として得た（０．１６ｇ、６８％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１４８ ステップｄ：

実施例１４８を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、３−フルオロ−２−モルホリノベンゾヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０２（ｍ，４Ｈ），３．５５−３．７３（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．６２（ｍ，１１Ｈ），７．６２−７．７４（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１４９および１５０：

実施例１４９および１５０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−フルオロ−６−モルホリノニコチン酸および６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸［これらは、実施例１３７および１３８における３−フルオロ−５−モルホリノピコリン酸および５−フルオロ−３−モルホリノピコリン酸と同様にして調製した］をそれぞれ使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。実施例１３７：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．５８（ｄ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．７４（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｍ １Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。実施例１３８：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５００．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０９−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），８．４５（ｓ，０．３５Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５１：

実施例１５１ ステップａ：

６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸［これは、実施例１４５ステップａにおける５−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸と同様にして調製した］（２８０ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（１６１ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（４６４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３４ｍＬ、２．０４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。これを逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを白色固体（４００ｍｇ、９６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５１ ステップｂ：

ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（０．４ｍＬ）のＥＡ（２ｍＬ）中溶液を、１時間撹拌した。これを濃縮し、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いてｐＨ＝７〜８に調節した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、６−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジドを淡黄色固体（２１０ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５１ ステップｃ：

ＣＤＩ（１６０ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）を、実施例１３６ステップｆおよび／またはｉからの（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ａ）（２４２ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液に加えた後、室温で１時間撹拌した。次に、６−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジド（２１０ｍｇ、０．８８ｍｍｏｌ）を加え、その後、室温で４８時間撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（Ｓ）−２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキサミドを淡黄色固体（３００ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５１ ステップｄ：

（Ｓ）−２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．５８ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（１６６ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（１１７ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、１時間撹拌し、その後、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、（Ｓ）−３−（（５−（６−フルオロ−２−モルホリノピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを白色固体（５９ｍｇ、２０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５００．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１１−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７０（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５２：

実施例１５２ ステップａ：

２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）安息香酸（１．０ｇ、０．３５ｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、８６９ｍｇ（粗製）のエチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートを黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２ ステップｂ：

ステップ１からの化合物（８６９ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）のＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を１３時間還流した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を白色固体（６５１ｍｇ、７８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２ ステップｃ：

ＣＤＩ（１８０ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）を、実施例１３６ステップｆおよび／またはｉからの（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ａ）（２００ｍｇ、０．８０ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液に加えた後、１時間撹拌した。ステップｂからの化合物（３１５ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）を加え、その後７２時間撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を淡黄色固体（２８３ｍｇ、６３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５２ ステップｄ：

ステップｃからの化合物（２８３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（２８５ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、１６時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、標記化合物を淡黄色固体（２０５ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９５（ｄｄ，Ｊ＝６．３，３．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７１（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．５Ｈｚ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．６３（ｍ，１０Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−７．９８（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５３：

実施例１５３ ステップａ：

モルホリン（０．８５ｇ、９．８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、メチル ２，６−ジクロロニコチネート（２ｇ、９．８ｍｍｏｌ）に滴加した。これを室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。その有機層を乾燥させた後、濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）して、メチル ６−クロロ−２−モルホリノニコチネートを淡黄色固体（０．６ｇ、２４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５３ ステップｂ：

メチル ６−クロロ−２−モルホリノニコチネート（０．６ｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（０．５４ｇ、４．６８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（０．５３ｇ、０．４６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を、窒素下、８０℃で２時間撹拌した。これをＥＡで希釈し、水（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）で精製して、メチル ６−シアノ−２−モルホリノニコチネートを得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５３ ステップｃ：

メチル ６−シアノ−２−モルホリノニコチネート、ＬｉＯＨ（０．１ｇ、２．６８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を、室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、６−シアノ−２−モルホリノニコチン酸を白色固体（０．４ｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５３ ステップｄ：

実施例１５３を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、６−シアノ−２−モルホリノニコチン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２１（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｍ，４Ｈ），５．１９（ｓ，１Ｈ），７．３３（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６２（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），９．３８（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５４：

実施例１５４ ステップａ：

化合物１（９４０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。次に、ｐＨを８〜９に調節し、ＥＡ（３ｘ）で抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して目的の化合物を白色固体（１０５２ｍｇ、１００％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：Ｘ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４ ステップｂ：

ステップａからの化合物（５２６ｍｇ、２ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５０ｍｇ、４ｍｍｏｌ）のジオキサン（１２ｍＬ）中溶液を、マイクロ波により７０℃に１．５時間加熱した。その後、これを水に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を褐色油（３１５ｍｇ、７０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２５．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（３１５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）のモルホリン（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。溶媒を除去し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を褐色油（３３１ｍｇ、８６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５４ ステップｄ：

実施例１５４を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ６−シクロプロピル−２−モルホリノニコチネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ ０．８７−１．１３（ｍ，４Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），３．２２（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），４．８２（ｓ，１Ｈ），５．２８（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．７１（ｍ，９Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１５５：

実施例１５５ ステップａ：

２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボン酸（１．０ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（５ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル ２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを黄色油（９５０ｍｇ、８１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５ ステップｂ：

エチル ２−クロロ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）のモルホリン（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で２時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル ２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを黄色油（４５０ｍｇ、８９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５ ステップｃ：

エチル ２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、ヨードメタン（１１２７ｍｇ、７．９３ｍｍｏｌ）、ｔ−ＢｕＯＮａ（３０３ｍｇ、３．１６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、フラッシュにより精製して、エチル １−メチル−２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを黄色油（３２０ｍｇ、７６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５５ ステップｄ：

実施例１５５を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル １−メチル−２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２１−３．２３（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６７−３．７０（ｍ，４Ｈ），３．８８（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．１５（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），６．４０−６．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７０−７．８６（ｍ，１Ｈ），９．０１−９．０４（ｍ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５６：

実施例１５６ ステップａ：

実施例１５５ステップｂからのエチル ２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。ＮａＨ（１０５ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）を加えた後、ＳＥＭＣｌ（４２０ｍｇ、２．５２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで暖め、２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、エチル ２−クロロ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレートを黄色油（５１０ｍｇ、６７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６ ステップｂ：

エチル ２−クロロ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボキシレート（５１０ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を５時間還流した。次いで、混合物を室温まで冷却し、濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、２−クロロ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジドを黄色固体（３００ｍｇ、６１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６ ステップｃ：

ＣＤＩ（１３２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を、実施例１３６ステップｆおよび／またはｉからの（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ａ）（１８６ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３ｍＬ）およびＤＭＦ（０．６ｍＬ）中溶液に加えた後、１時間撹拌した。次に、２−クロロ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボヒドラジド（３００ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を加えた後、７２時間撹拌し、その後、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（Ｓ）−２−（２−モルホリノ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキサミドを灰色がかった白色固体（３００ｍｇ、６３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６４６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６ ステップｄ：

（Ｓ）−２−（２−モルホリノ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−カルボニル）−Ｎ−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ヒドラジン−１−カルボキサミド（３００ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＴｓＣｌ（１３２．８ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（２０ｍｇ）およびＴＥＡ（０．５ｍＬ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液を、２時間撹拌した後、濃縮した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、（Ｓ）−３−（（５−（２−モルホリノ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを黄色固体（２００ｍｇ、６９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５６ ステップｅ：

（Ｓ）−３−（（５−（２−モルホリノ−６−オキソ−１−（（２−（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（２００ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、０℃に冷却して、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した後、濃縮した。残留物をＤＣＭに溶解した後、２回濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、（Ｓ）−３−（（５−（２−モルホリノ−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを白色固体（５１ｍｇ、３２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）３．１２（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．６５（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７８（ｍ，２Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ），１１．１２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５７：

実施例１５７を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１３１で調製した４−シアノ−２−モルホリノ安息香酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９４−２．９７（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７４（ｍ，４Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３４ −７．７５（ｍ，１１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５８：

実施例１５８ ステップａ：

エチル ２−クロロ−５−シアノ−６−メチルニコチネート（１ｇ、４．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．２４ｇ、９ｍｍｏｌ）のモルホリン（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で３時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃ／ＰＥを使ったシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、９７０ｍｇの目的の化合物を黄色固体として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８ ステップｂ：

ステップ１からの化合物（１００ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ・Ｈ２Ｏ（３１ｍｇ、０．７３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。その後、０．５ＭのＨＣｌを用いて、ｐＨを２に調節した。溶媒を除去した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物をピンク色の固体（８０ｍｇ、８９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５８ ステップｃ：

実施例１５８を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、５−シアノ−６−メチル−２−モルホリノニコチン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．５５（ｓ，３Ｈ），３．３３−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１５９：

実施例１５９ ステップａ：

実施例１２７で調製した４−フルオロ−２−モルホリノ安息香酸（２．２５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、Ｈ２Ｏ（１００ｍＬ）を加え、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。水層をｐＨ９〜１０に調節し、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機層を合わせて、エチル ４−フルオロ−２−モルホリノベンゾエートを白色固体（１２７０ｍｇ、５０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１５９ ステップｂ：

実施例１５９を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ４−フルオロ−２−モルホリノベンゾエートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ ２．９４−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．８７（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），６．８２−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．８３（ｍ，１０Ｈ）。
実施例１６０：

実施例１６０ ステップａ：

メチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネート（１．０ｇ、４．２９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．２ｇ、８．５８ｍｍｏｌ）のモルホリン（１０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（１５０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色油（９５０ｍｇ、７４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３００．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０ ステップｂ：

ステップａからの化合物（９００ｍｇ、３．００ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（６９３ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（６９６ｍｇ、６．００ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色油（３３０ｍｇ、４４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６０ ステップｃ：


実施例１６０を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ５−シアノ−３−モルホリノピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０２−３．０４（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，４Ｈ），５．１９−５．２１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．７２（ｓ，１Ｈ），９．４２−９．４５（ｍ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６１：

実施例１６１ ステップａ：

メチル ５−クロロピラジン−２−カルボキシレート（１．０ｇ、５．７９ｍｍｏｌ）およびモルホリン（７５６ｍｇ、８．６９ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（２．４ｇ、１７．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１００℃に４時間加熱し、次いで室温に冷却した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。その後、これを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、目的の生成物を黄色固体（８５０ｍｇ）として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６１ ステップｂ：

実施例１６１を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ５−モルホリノピラジン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．６２−３．７９（ｍ，８Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．８０（ｍ，９Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１０．８３−１０．９３（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６２：

実施例１６２ ステップａ：

エチル ４−クロロ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボキシレート（０．５ｇ、１．９７ｍｍｏｌ）のモルホリン（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、目的の化合物を淡黄色固体（０．６ｇ、１００％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２ ステップｂ：

ステップ１からの化合物（６００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１８９ｍｇ、７．８８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液を、７０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を白色固体（０．４５ｇ、８２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６２ ステップｃ：

実施例１６２を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、４−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）ピリミジン−５−カルボン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．５０（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６３：

実施例１６３ ステップａ：

２−アミノピリジン（９４０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびエチルグリオキサレート溶液（トルエン中５０％溶液）（２ｍＬ、１０ｍｍｏｌ）の混合物を室温で２時間撹拌した。ＴＨＦ（２０ｍＬ）およびＤＡＢＣＯ（１．１２ｇ、１０ｍｍｏｌ）を順次添加した。反応混合物を、０〜５℃に冷却し、ＴＭＳＣＮ（１．２５ｍＬ、１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物をマイクロ波照射下、１２０℃で加熱した。反応の完了（ＴＬＣでモニター、１５分）後、溶媒を減圧下留去した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色油（６００ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６３ ステップｂ：

ステップａからの化合物（６００ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．０１ｇ、４．３９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．８５ｇ、８．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で４時間撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色固体（５００ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６３ ステップｃ：

実施例１６３を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ３−モルホリノイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ ３．９０（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），５．３４（ｓ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝６．８，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．７０（ｍ，１０Ｈ），８．４６（ｄｔ，Ｊ＝７．０，１．２Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６４：

実施例１６４ ステップａ：

メチル １−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１．０ｇ、５．４１ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のＭｅＯＨ（６０ｍＬ）中溶液を、２５℃で１時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を濃縮して、目的の化合物を白色固体（８００ｍｇ、９５％）として得た。
実施例１６４ ステップｂ：

ステップａからの化合物（７７５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、１−クロロ−２−（２−クロロエトキシ）エタン（１４２０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１６６０ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２０７０ｍｇ、１５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（６０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を淡黄色固体（４５０ｍｇ、４０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２２６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６４ ステップｃ：

実施例１６４を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル １−メチル−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９４（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，３Ｈ），５．０９−５．１９（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．７５（ｍ，７Ｈ），９．０５（ｍ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６５：

実施例１６５ ステップａ：

エチル ４−クロロピリミジン−５−カルボキシレート（０．９０ｇ、５．０ｍｍｏｌ）のモルホリン（５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物を濃縮した。残留物を分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）で精製して、目的の化合物を淡黄色固体（８６９ｍｇ、７４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６５ ステップｂ：

実施例１６５を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．６９（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．８１（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｓ，２Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６６：

実施例１６６を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）ピリミジン−５−カルボキシレート［これは、実施例１６５ステップａにおけるエチル ２−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレートと同様にして調製した］を使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．８４（ｄｄ，Ｊ＝８．５，４．３Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝１３．４，２．５Ｈｚ，２Ｈ），４．２９（ｄ，Ｊ＝１３．０Ｈｚ，２Ｈ），４．３７−４．５５（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，２Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８２−１１．０７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１６７：

実施例１６７ ステップａ：

モルホリン（０．７９ｇ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、ＤＭＦ（１００ｍＬ）中の、エチル ２，４−ジクロロピリミジン−５−カルボキシレート（２ｇ、９．１ｍｍｏｌ）に滴加した。これを室温で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。その有機層を乾燥させた後、濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理（シリカゲル、ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）して、目的の化合物を淡黄色固体（１．０ｇ、４１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６７ ステップｂ：

ステップａからの化合物（０．８ｇ、３．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（３６０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＤｔＢＰＦ）Ｃｌ２（１９６ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４７ｇ、４．５ｍｍｏｌ）のジオキサン（３０ｍＬ）中溶液を、窒素下、１００℃で３時間撹拌した。これをＥＡで希釈し、水（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮し、分取ＴＬＣ（ＰＥ／ＥＡ＝３：１）で精製して、目的の化合物を黄色固体（４２０ｍｇ、５０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６７ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（４００ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１４０ｍｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を、室温で５時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を白色固体（２００ｍｇ、５０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６７ ステップｄ：

実施例１６７を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、２−シクロプロピル−４−モルホリノピリミジン−５−カルボン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８５−１．１０（ｍ，４Ｈ），２．０６（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｑ，Ｊ＝３．６Ｈｚ，４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１６８：

実施例１６８を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、実施例１６０ステップａで調製したメチル ５−ブロモ−３−モルホリノピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０３（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７２（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｄ，Ｊ＝１２．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例１６９：

実施例１６９ ステップａ：

実施例１６０ステップａで調製したメチル ５−ブロモ−３−モルホリノピコリネート（７５３ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（１．７３ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（１．０７ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波中、８０℃で１時間撹拌した。これを減圧下で濃縮し、水（１００ｍＬ）で希釈した。得られた溶液をＥＡ（１００ｍＬｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、濃縮して、１．０ｇ（粗製）の目的の化合物を得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１６９ ステップｂ：

実施例１６９を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ５−シクロプロピル−３−モルホリノピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８９（ｄｔ，Ｊ＝６．８，３．３Ｈｚ，２Ｈ），１．０７（ｄｔ，Ｊ＝８．６，３．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０４（ｔｔ，Ｊ＝８．７，５．０Ｈｚ，１Ｈ），２．９８（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１５（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７０および１７１：

実施例１７０および１７１ ステップａ：

２，４，６−トリフルオロ安息香酸（２．００ｇ、１０．１ｍｍｏｌ）、Ｈ２ＳＯ４（３ｍＬ、６ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１２時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、２．３４ｇ（粗製）の目的の化合物を黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：ｎｅｅｄ［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７０および１７１ ステップｂ：

エチル ２，４，６−トリフルオロベンゾエート（２．３４ｇ、１１．５ｍｍｏｌ）、モルホリン（９９９ｍｇ、１１．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．７６ｍｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で１２時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、２．３１ｇ（粗製）の目的の化合物を黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７０および１７１ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（２．３１ｇ、２．９４ｍｍｏｌ）およびＮａＯＨ（５００ｍｇ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（５ｍＬ）中溶液を、５時間撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を白色固体（１．７９ｇ、８６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７０および１７１ ステップｄ：

実施例１７０および１７１を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、２，６−ジフルオロ−４−モルホリノ安息香酸および２，４−ジフルオロ−６−モルホリノ安息香酸をそれぞれ使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。実施例１７０：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．３０（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。実施例１７１：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９１（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．６１（ｑ，Ｊ＝３．９Ｈｚ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．７５−７．１２（ｍ，２Ｈ），７．２１−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．７７（ｍ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７２：

実施例１７２ ステップａ：

実施例１４５で記載の方法と同様にして調製した、エチル ２−クロロ−４−モルホリノピリミジン−５−カルボキシレート（０．５４ｇ、２ｍｍｏｌ）、１Ｈ−ピラゾール（０．２７ｇ、４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．３０ｇ、４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を濃縮し、黄色固体（０．６ｇ、９９％）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７２ ステップｂ：

ステップａからの化合物（０．６ｇ、１．９８ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（７１ｍｇ、２．９７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を、室温で１６時間撹拌した。溶媒を除去し、粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を白色固体（２００ｍｇ、３７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７２ ステップｃ：

実施例１７２を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．５３（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．５５−６．６７（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），８．５７（ｓ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７３：

実施例１７３を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、４−モルホリノ−２−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸［これは、実施例１７２ステップｂに記載の４−モルホリノ−２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ピリミジン−５−カルボン酸と同様にして調製した］を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．５５（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝３．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｓ，１Ｈ），９．４９（ｓ，１Ｈ），１０．９１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７４：

実施例１７４ ステップａ：

メチル ５−ブロモ−２−クロロニコチネート（５．０ｇ、２０．０ｍｍｏｌ）のモルホリン（２０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１時間撹拌した。
これを濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色固体（５．４ｇ、９０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７４ ステップｂ：

ステップａからの化合物（１．３ｇ、４．３ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（５１７ｍｇ、２１．６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）（１／１）中溶液を、室温で一晩撹拌した。３ＮのＨＣｌで溶液のｐＨ値を４に調節し、ＥＡで抽出した。溶液を濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を灰色がかった白色の固体（１．１ｇ、８８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７４ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（１．１ｇ、３．８３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（６０７ｍｇ、４．５９ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１．７５ｇ、４．６０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（１．４８ｇ、１１．４９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。溶液を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を灰色がかった白色の固体（１．３ｇ、８５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７４ ステップｄ：

ステップｃからの化合物（１．３ｇ、３．２４ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（７５２ｍｇ、６．２８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（７５０ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で１時間撹拌した。溶液を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）を用いて、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−シアノ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの灰色がかった白色の固体（１．０ｇ、８９％）として精製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７４ ステップｅ：

実施例１７４を、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−シアノ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３０−３．４０（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．６７（ｍ，４Ｈ），５．１４−５．１６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），，８．２５（ｍ，１Ｈ），８．６９−８．７０（ｍ，１Ｈ），９．２２−９．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７５：

実施例１７５ ステップａ：

メチル ５−ブロモ−２−クロロニコチネナート（１．２ｇ、４．８ｍｍｏｌ）およびカリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（２．１３ｇ、１４．４ｍｍｏｌ）をＡｃＯＨ（３０ｍＬ）および水（３０ｍＬ）に溶解した。ＴＦＡ（０．３６ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温で２０分間攪拌した。Ｍｎ（ＯＡｃ）３・２Ｈ２Ｏ（１１．６ｇ、４３．２ｍｍｏｌ）を加え、Ｎ２雰囲気下で混合物を７０℃に加熱した。４８時間後、混合物を室温に冷却し、飽和Ｎａ２ＣＯ３溶液を加えた後、固形物を濾別した。濾液をＥＡ（２００ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１００：１〜５０：１）で精製し、白色固体として目的の生成物（２６９ｍｇ）、および出発材料（６９６ｍｇ）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５ ステップｂ：

ステップａからの化合物（２６９ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をモルホリン（３ｍＬ）に溶解し、これを１００℃に１時間加熱した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を乾燥、濃縮し、目的の生成物を黄色油（４００ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（３ｍＬ）および水（１ｍＬ）に溶解した。ＬｉＯＨ（５６ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃に一晩加熱した。混合物を室温に冷却し、６ＭのＨＣｌ溶液を加えてｐＨを３に調節後、濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を黄色固体（３００ｍｇ、７８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５ ステップｄ：

ステップｃからの化合物（３００ｍｇ、０．９２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、ＢｏｃＮＨＮＨ２（２４２ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（６９７ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．３ｍＬ）を添加した。混合物を室温で２時間攪拌した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（１５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、目的の生成物を黄色固体（３５０ｍｇ、８６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５ ステップｅ：

ステップ４からの化合物（３５０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１８３ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１８３．２８ｍｇ、０．１５８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下で混合物を１２０℃に１時間加熱した。その後、これを室温に冷却し、飽和ＦｅＳＯ４溶液を加え、混合物をＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィーで精製して、目的の化合物を黄色固体（２９０ｍｇ、９５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７５ ステップｆ：

実施例１７５を、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−シアノ−６−シクロプロピル−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９５−１．２３（ｍ，４Ｈ），２．２４−２．４８（ｍ，１Ｈ），３．１８−３．４３（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｔ，Ｊ＝４．８Ｈｚ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７６：

実施例１７６を、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−シアノ−６−エチル−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレート［これは、実施例１７５ステップｅに記載のｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−シアノ−６−シクロプロピル−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートと同様にして調製した］を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２３（ｍ，３Ｈ），２．８４（ｍ，２Ｈ），３．３６（ｍ，４Ｈ），３．６５（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．１４（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７７：

実施例１７７ ステップａ：

化合物エチル ５−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．６９ｇ、１０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（３．４５ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９．７７ｇ、３０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物７００ｍｇ（粗製）を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７７ ステップｂ：

実施例１７７を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル １−メチル−５−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ ３．１９（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．５Ｈｚ，４Ｈ），３．８３（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，７Ｈ），５．２９（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．３９−７．４８（ｍ，３Ｈ），７．４９−７．５９（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７８：

実施例１７８ ステップａ：

１−メチル−４−ニトロ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１．０３ｇ、６ｍｍｏｌ）、ＥｔＢｒ（３ｍＬ）およびＫ２ＣＯ３（１．６６ｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を、６０℃で１時間撹拌した。その後、これを水に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ）で抽出して、目的の化合物を淡黄色固体（９９５ｍｇ、８３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７８ ステップｂ：

ステップａからの化合物（９９５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ（２００ｍｇ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液を、２５℃で３時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を濃縮して、目的の化合物を淡褐色固体（８４５ｍｇ、１００％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１７０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７８ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（８４５ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２．３ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＮａＩ（１．５ｇ、１０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．８ｇ、２０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を褐色油（７２０ｍｇ、６０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７８ ステップｄ：

実施例１７８を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル １−メチル−４−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８４−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．６４（ｍ，４Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．６２（ｍ，９Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例１７９：

実施例１７９ ステップａ：

エチル ３−アミノベンゾフラン−２−カルボキシレート（１．０３ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＮａＨ（４８０ｍｇ、１２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液を、０℃で０．５時間撹拌した。その後、この混合物に、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１時間撹拌し、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加えてＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機層を濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を淡褐色油（５３０ｍｇ、４０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１７９ ステップｂ：

実施例１７９を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ３−モルホリノベンゾフラン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３２（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．７５（ｍ，１２Ｈ），７．８６−８．００（ｍ，１Ｈ），９．３１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８０：

実施例１８０ ステップａ：

エチル ３−アミノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．３８ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．６３ｇ、５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中溶液を、８０℃で３時間撹拌した。Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）を加え、ＥＡ（３ｘ）で抽出した。有機層を濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を淡褐色油（５００ｍｇ、７６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８０ ステップｂ：

実施例１８０を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ３−モルホリノチエノ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３０−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，４Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），７．６１−７．４２（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），８．６６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，１Ｈ），９．４０（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８１：

実施例１８１ ステップａ：

エチル ３−アミノ−１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．９ｇ、８．８７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．３７ｇ、５．９０ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、フラッシュにより精製して、目的の化合物を黄色油（６１０ｍｇ、８７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８１ ステップｂ：

実施例１８１を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル １−メチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１４−３．１５（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），５．０７−５．０９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３２−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．５１（ｍ，６Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．９０−８．９３（ｍ，１Ｈ），１０．８６−１１．０７（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８２：

実施例１８２ ステップａ：

メチル ３−アミノ−５−ブロモチオフェン−２−カルボキシレート（８８０ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（３．６４ｇ、１１．１６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．７３ｇ、７．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で一晩撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色油（５４０ｍｇ、４８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８２ ステップｂ：

実施例１８２を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ５−ブロモ−３−モルホリノチオフェン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０６−３．０７（ｍ，４Ｈ），３．６４−３．７０（ｍ，４Ｈ），５．０９−５．１１（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．４９（ｍ，５Ｈ），７．５１−７．６８（ｍ，１Ｈ），９．１１−９．１３（ｍ，１Ｈ），１０．９４−１０．９９（ｍ，１Ｈ）。
実施例１８３：

実施例１８３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−シアノチオフェン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例１８４：

実施例１８４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（ピロリジン−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９８（ｑ，Ｊ＝４．７，３．１Ｈｚ，４Ｈ），３．３５（ｑ，Ｊ＝４．７，３．１Ｈｚ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．３２−６．７８（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．５８−７．７７（ｍ，３Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８５：

実施例１８５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−フルオロ−５−メトキシピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．９３（ｓ，３Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７２（ｍ，２Ｈ），８．３２（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８６：

実施例１８６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（２−メチル−２Ｈ−テトラゾール−５−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．４５（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．００（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８７：

実施例１８７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−メチルベンゾ［ｄ］チアゾール−６−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １１．０２（ｓ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝８．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．５９−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．３９−７．２０（ｍ，３Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），２．８３（ｓ，３Ｈ）。
実施例１８８：

実施例１８８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、イソ酪酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２３（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，６Ｈ），３．０２（ｈｅｐｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），５．０４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１８９：

実施例１８９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピバル酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２９（ｓ，９Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９０：

実施例１９０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、酪酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９２（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，３Ｈ），１．６４（ｈ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，２Ｈ），２．６４（ｔ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．５８（ｍ，８Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９１：

実施例１９１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−メトキシ酢酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２９（ｓ，３Ｈ），４．４５（ｓ，２Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９２：

実施例１９２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４，４，４−トリフルオロブタン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．５８−２．８１（ｍ，２Ｈ），２．９８（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．５Ｈｚ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９３：

実施例１９３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−シアノプロパン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８９（ｔ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），３．０７（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），５．０４（ｓ，１Ｈ），７．１８−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．６７（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９４：

実施例１９４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（メチルスルホニル）酢酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１３（ｓ，３Ｈ），４．８９（ｓ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．６８（ｍ，１Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９５：

実施例１９５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１−メチルシクロプロパン−１−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．７７−０．９２（ｍ，２Ｈ），１．００−１．１０（ｍ，２Ｈ），１．３９（ｓ，３Ｈ），５．００（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．５８（ｍ，８Ｈ），７．６１−７．６７（ｍ，１Ｈ），８．６２（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９６：

実施例１９６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、シクロブタンカルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７９−２．１２（ｍ，２Ｈ），２．１３−２．３９（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｍ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．５８（ｍ，８Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９７：

実施例１９７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、シクロペンタンカルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５２−１．８３（ｍ，６Ｈ），１．８７−２．０７（ｍ，２Ｈ），３．０８−３．２５（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．６９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９８：

実施例１９８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８２−２．３０（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．８６（ｍ，２Ｈ），４．９４（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．７１（ｍ，６Ｈ），８．９３（ｍ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例１９９：

実施例１９９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−フェニルプロパン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９０−３．０９（ｍ，４Ｈ），５．０２（ｓ，１Ｈ），７．１４−７．７１（ｍ，１４Ｈ），８．７３（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例２００：

実施例２００を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、５−シアノ−６−メチルピコリン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．７３（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．２，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），９．５２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０１：

実施例７（０．２ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１３ｇ、０．９６ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（６８ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液。この混合物を室温で６時間撹拌し、ＥＡで希釈して、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥させた後、濃縮した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、目的の生成物を白色固体（３１．２ｍｇ、１５．２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．４４（ｓ，３Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３６−７．６２（ｍ，９Ｈ），７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８３−７．９６（ｍ，２Ｈ），９．２２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２０２：

実施例２０２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（３−（トリフルオロメチル）−１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６１−７．７６（ｍ，３Ｈ），７．９４−８．０６（ｍ，３Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０３：

実施例２０３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３，３，３−トリフルオロプロパン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．１１（ｑ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，２Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０４：

実施例２０４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、１−フルオロシクロプロパン−１−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１９−１．３４（ｍ，２Ｈ），１．４９−１．６３（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０５：

実施例２０５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、（Ｓ）−２，２−ジメチルシクロプロパン−１−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９４−１．００（ ｍ，５Ｈ ），１．１８（ｓ，３Ｈ），１．８６−１．９０（ｍ，１Ｈ），５．０３−５．０５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３４（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．７０−８．７３（ｍ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０６：

実施例２０６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３，３−ジメチルシクロブタン−１−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１０（ｓ，３Ｈ），１．２０（ｓ，３Ｈ），１．９９−２．１６（ｍ，４Ｈ），３．５６（ｍ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．７５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０７：

実施例２０７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９３−２．０１（ ｍ，２Ｈ ），２．１５−２．２２（ｍ，２Ｈ），３．７９−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．９３−５．０８（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．９３−８．９６（ｍ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０８：

実施例２０８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２，２−ジメチル−３−フェニルプロパン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４５２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２２−１．３０（ｍ，６Ｈ），２．９１（ｓ，２Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９５−７．０２（ｍ，２Ｈ），７．１５−７．３８（ｍ，６Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２０９：

実施例２０９ ステップａ：

実施例９１ステップｂからの、３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（０．３７ｇ、１ｍｍｏｌ）、ＴＣＤＩ（１９６ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、０．５時間撹拌した。４−フルオロベンゾヒドラジド（１６９ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）を加えた後、３時間撹拌した。ＥＤＣＩ（７６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を加えた後、６０℃で１時間撹拌した。次に、これをフラッシュにより精製して、生成物を白色固体（０．３ｇ、５６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０９ ステップｂ：

ステップａからの化合物（０．３ｇ、０．５６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（０．１５ｇ、１．１２ｍｍｏｌ）、ＭｅＩ（９５ｍｇ、０．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液。この混合物を室温で６時間撹拌し、ＥＡで希釈して、ブラインで洗浄した。有機相を乾燥、濃縮し、生成物を黄色固体（０．３ｇ、９８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２０９ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（２００ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（４９０ｍｇ、３．７ｍｍｏｌ）のアニソール（５ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下で７０℃に３時間加熱した。溶媒を除去した。残留物を分取ＨＰＬＣにより精製し、生成物を淡黄色固体（７９．６ｍｇ、５０．４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．５５（ｓ，３Ｈ），５．４９（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．４５（ｍ，５Ｈ），７．４６−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．７７（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｍ，２Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１０：

実施例２１０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１５（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７５（ｄｄ，Ｊ＝６．０，３．６Ｈｚ，４Ｈ），５．１０−５．１９（ｍ，１Ｈ），７．０８−７．７３（ｍ，１４Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．９９−９．０９（ｍ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１１：

実施例２１１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１８（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６４（ｄｄ，Ｊ＝２．７，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９０（ｄｄ，Ｊ＝１．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０９（ｄｄ，Ｊ＝８．６，０．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６８（ｄｄ，Ｊ＝２．６，０．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８６（ｄｄ，Ｊ＝２．３，０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１２：

実施例２１２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６３−７．９０（ｍ，５Ｈ），７．９８−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１３：

実施例２１３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３７８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４９（ｓ，６Ｈ），２．４４（ｓ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｓ，１Ｈ），７．２２−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９２−１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１４：

実施例２１４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３，３−ジフルオロシクロブタン−１−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｈ−ＮＭＲ−ＰＨ−ＥＴＡ−Ａ１−４２６−０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．７５−３．１７（ｍ，４Ｈ），３．５５（ｄｄｄｄ，Ｊ＝１１．１，９．３，５．３，３．８Ｈｚ，１Ｈ），５．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１５：

実施例２１５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、テトラヒドロフラン−３−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．０３−２．３１（ｍ，２Ｈ），３．６０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９１（ｍ，３Ｈ），３．９７（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．５１（ｓ，０．２Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２１６：

実施例２１６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−フルオロ−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１９（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７８−７．９４（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）、
実施例２１７：

実施例２１７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３０（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．７４（ｍ，１０Ｈ），７．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．４，１．９Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｓ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．２３（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１８：

実施例２１８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−メチル−４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．６７（ｓ，３Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．７８（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｄ，Ｊ＝１６．１Ｈｚ，３Ｈ），８．３１（ｓ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｓ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２１９：

実施例２１９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−メトキシ−４−（４−メチル−１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１８（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．８１（ｍ，１３Ｈ），７．８９（ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），１．０３（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２０：

実施例２２０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６２（ｄｔｄ，Ｊ＝１３．３，９．０，４．１Ｈｚ，２Ｈ），１．９１−２．０９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｄｄｄ，Ｊ＝１１．７，９．５，２．８Ｈｚ，２Ｈ），３．８８（ｄｔ，Ｊ＝１１．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７０（ｔｄ，Ｊ＝８．９，４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．１６（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，２Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．８４（ｍ，３Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２１：

実施例２２１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピロリジン−３−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９８（ｄｔ，Ｊ＝１２．８，７．０Ｈｚ，１Ｈ），２．１２（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．９，８．７，６．４Ｈｚ，１Ｈ），２．９９（ｑ，Ｊ＝８．２，６．８Ｈｚ，３Ｈ），３．２７（ｄｄ，Ｊ＝１１．１，７．８Ｈｚ，１Ｈ），３．４３（ｑ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），５．０４−５．１０（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３４（ｓ，２Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２２２：

実施例２２２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、７−アザスピロ［３．５］ノナン−２−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６３（ｑ，Ｊ＝５．１Ｈｚ，２Ｈ），１．７５（ｄｄ，Ｊ＝７．２，３．９Ｈｚ，２Ｈ），２．０３（ｄｄｄ，Ｊ＝１２．６，８．３，２．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８−２．２９（ｍ，２Ｈ），２．８６（ｄｔ，Ｊ＝３４．９，５．５Ｈｚ，４Ｈ），３．５９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．０５（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４０（ｓ，１Ｈ），８．７７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２２３：

実施例２２３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−メチルピロリジン−３−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４０（ｓ，３Ｈ），１．８０（ｍ，１Ｈ），２．２４（ｍ，１Ｈ），２．８８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），２．９４−３．１６（ｍ，３Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．１０（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２４：

実施例２２４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１８（ｓ，３Ｈ），２．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，４Ｈ），２．８９（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０６−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５９（ｍ，６Ｈ），７．５９−７．７５（ｍ，２Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２５：

実施例２２５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）ニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１７（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），８．３４−８．５３（ｍ，２Ｈ），８．９３（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），９．３０（ｓ，１Ｈ），９．４６（ｓ，１Ｈ），１１．０３（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２６：

実施例２２６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（ピリジン−４−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．９４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．３８−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．６６（ｔｄｄ，Ｊ＝６．８，３．６，１．７Ｈｚ，３Ｈ），７．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．３，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４６−８．５６（ｍ，２Ｈ），８．９８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２７：

実施例２２７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、ピペリジン−４−イル−Ｌ−プロリンを使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４２（ｍ，２Ｈ），１．８２（ｍ，６Ｈ），２．０９（ｍ，１Ｈ），２．６２−２．７９（ｍ，２Ｈ），２．８５（ｓ，１Ｈ），３．００（ｍ，４Ｈ），４．０６−４．１６（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｑ，Ｊ＝７．９，６．９Ｈｚ，５Ｈ），７．６１−７．７４（ｍ，１Ｈ），８．３７−８．４４（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２８：

実施例２２７（１８８ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）、ＨＣＨＯ（０．５ｍＬ）、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（２１２ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、５０℃で１時間撹拌した。ＥＡ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、目的の化合物を黄色固体（１０ｍｇ、２６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２２−１．４６（ｍ，２Ｈ），１．６３−１．９６（ｍ，８Ｈ），２．１０（ｓ，３Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．６８（ｍ，３Ｈ），２．８５（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｍ，１Ｈ），５．０７（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．７３（ｍ，６Ｈ），８．７８（ｍ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
実施例２２９：

実施例２２９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（２−メトキシエトキシ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２７（ｓ，３Ｈ），３．６１−３．７２（ｍ，２Ｈ），４．１８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，５．０，１．８Ｈｚ，２Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３０：

実施例２３０ ステップａ：

実施例９１ステップｂからの、３−アミノ−１−（４−メトキシベンジル）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１．０ｇ、２．７０ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（３１４ｍｇ、２．９６ｍｍｏｌ）、４Ａ分子篩（１０ｇ）およびＭｇＳＯ４（１０ｇ）の５０ｍＬのＤＣＭ中溶液を、Ｎ２下、室温で一晩撹拌した。その後、固形物を濾別し、濾液を濃縮して、粗生成物を得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３０ ステップｂ：

ステップａからの化合物（１．０ｇ、２．１８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下、−７０℃でＴＨＦ（５ｍＬ）中のＮａＨＭＤＳ（２．４ｍＬ）に加えた。５分間撹拌後、ＭｅＩ（３４０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を−７０℃で２時間撹拌した後、室温に暖め、一晩攪拌した。これをブラインでクエンチし、溶媒を除去した。残留物を２ＮのＨＣｌ（１０ｍＬ）およびＭｅＯＨ（５ｍＬ）中に溶解した。混合物を３０分間攪拌し、２ＮのＮａＯＨで塩基性化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。これをシリカゲルカラムで精製し、生成物を薄い固形物（１６０ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３８６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３０ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（１５０ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（７９ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、０℃でチオホスゲン（４９ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を加えた。０℃で２時間撹拌後、４−フルオロベンゾヒドラジド（２００ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）を添加した。これをさらに１時間撹拌した後、濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、生成物を黄色固体（７０ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３０ ステップｄ：

ステップｃからの化合物（７０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（４４ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物を、６０℃に１時間加熱した。その後、これを逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、生成物を黄色固体（４８ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３０ ステップｇ：

ステップｄからの化合物（４８ｍｇ、０．０８７ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（２００ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）のアニソール（５ｍＬ）中混合物を、Ｎ２下で７０℃に５時間加熱した。溶媒を除去した。残留物を分取ＴＬＣで精製して、生成物を黄色固体（６ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２８．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２５（ｓ，３Ｈ），７．０５−７．３１（ｍ，３Ｈ），７．３４−７．６２（ｍ，８Ｈ），７．７５−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．２３（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３１：

実施例２３１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１５（ ｓ，１Ｈ ），７．１６（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５１− ７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６０−７．６５（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，３Ｈ），７．８６−７．８９（ｍ，２Ｈ），７．９３−７．９５（ｍ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），１１．０３−１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３２：

実施例２３２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、６−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）ニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２３（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１４−７．７４（ｍ，１１Ｈ），７．９７−８．０７（ｍ，２Ｈ），８．３６（ｄｄ，Ｊ＝８．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．６３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３３：

実施例２３３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（４Ｈ−１，２，４−トリアゾール−４−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｈ−ＮＭＲ−ＰＨ−ＥＴＡ−Ａ１−４３３−０：１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８６−８．０４（ｍ，４Ｈ），９．２３（ｓ，３Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３４：

実施例２３４を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（２−（ジメチルアミノ）エトキシ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１８（ｓ，６Ｈ），２．６３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），４．１３（ｔ，Ｊ＝５．９Ｈｚ，２Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔｄ，Ｊ＝７．５，１．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１６−７．５９（ｍ，１０Ｈ），７．６１−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３５：

実施例２３５を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２（（ピリジン−２−イルメチル）アミノ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．６０（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．６８−６．８３（ｍ，２Ｈ），７．２２−７．８１（ｍ，１４Ｈ），８．０２（ｔ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，１Ｈ），８．４６（ｓ，１Ｈ），８．５１−８．６０（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３６：

実施例２３６ ステップａ：

メチル ４−ヒドロキシベンゾエート（１．５２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、２−メトキシエタノール（１．５２ｇ、２０ｍｍｏｌ）、ＤＩＡＤ（５ｍＬ）およびＰＰｈ３（５ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、室温で一晩撹拌した。これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３６ ステップｂ：

ＮａＯＨ（５０ｍＬ、３．０Ｍ）を、ステップａの反応混合物に添加した後、室温で４時間撹拌した。これを濃縮し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。水性層を合わせて、ＨＣｌでｐＨを１〜２に調節した後、ＥＡ（ｘ３）抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、目的の化合物を白色固体（９００ｍｇ、４６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：１９６．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２３６：

実施例２３６を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（２−メトキシエトキシ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３１（ｓ，３Ｈ），３．５８−３．７３（ｍ，２Ｈ），４．０８−４．２４（ｍ，２Ｈ），５．１４（ｄ，１Ｈ），７．０５−７．１８（ｄ，２Ｈ），７．１８−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．５６−７．８７（ｍ，３Ｈ），９．０３（ｄ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３７：

実施例２３７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（４−メチルピペラジン−１−イル）ニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１６（ｓ，６Ｈ），２．３６（ｔ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，４Ｈ），３．１５（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．７Ｈｚ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９１（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２３８：

実施例２３８を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、（Ｒ）−２−（メチルアミノ）−２−フェニル酢酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．２４（ｓ，３Ｈ），４．８４（ｓ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．５８（ｍ，１３Ｈ），７．６５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．９，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．８２（ｄｄ，Ｊ＝８．７，２．４Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例２３９：

実施例２３９を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）オキシ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６２（ｄｄｔ，Ｊ＝１１．６，７．９，４．７Ｈｚ，２Ｈ），１．８８（ｄｄ，Ｊ＝１２．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），３．３８−３．５１（ｍ，２Ｈ），３．８１（ｄｔ，Ｊ＝１０．２，４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．７１（ｔｔ，Ｊ＝７．４，３．７Ｈｚ，１Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．５９（ｍ，１０Ｈ），７．６０−７．７４（ｍ，２Ｈ），９．０５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４０：

実施例２４０を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（１，１−ジオキシドチオモルホリノ）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３１（ｓ，４Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ，５Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．６４−７．８１（ｍ，２Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４１：

実施例２４１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（ピペリジン−１−イル）ニコチン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，６Ｈ），３．１０（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，４Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８８（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２９（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４２：

実施例２４２を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ２−モルホリノニコチネート［これは、実施例１３２ステップｂにおけるエチル ３−モルホリノピコリネートと同様にして調製した］を使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８２．１９８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４３：

実施例２４３を、モルホリンおよびメチル ５−クロロピラジン−２−カルボキシレートの代わりに、それぞれ、ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリンおよびエチル ２−クロロ−４−フルオロベンゾエートを使って、実施例１６１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４４：

実施例２４４を、モルホリンおよびメチル ５−クロロピラジン−２−カルボキシレートの代わりに、それぞれ、（１Ｒ，５Ｓ）−３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびエチル ２−クロロ−４−フルオロベンゾエートを使って、実施例１６１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４５：

実施例２４５ ステップａ：

メチル ２−フルオロニコチネート（１ｇ、６．５ｍｍｏｌ）（Ｒ）−３−メチルモルホリン（７２２ｍｇ、７．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．７９ｇ、１３．０ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄し、有機層を合わせて、乾燥、濃縮して、１．２ｇ（粗製）の目的の化合物を無色の油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４５ ステップｂ：

ステップａからの化合物（１．２ｇ、５．０ｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（５ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を２時間還流した。これを濃縮し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を白色固体（１ｇ、８３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２４５ ステップｃ：

実施例２４５を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、（Ｒ）−２−（３−メチルモルホリノ）ニコチノヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．００（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．０４（ｍ，１Ｈ），３．２４−３．２５（ｍ，１Ｈ），３．３８−３．７９（ｍ，５Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．３３−８．４１（ｍ，１Ｈ），９．１５（ｍ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４６：

実施例２４６を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、３，３−ジフルオロピペリジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８３（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，２Ｈ），１．９３−２．１４（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．４３−３．５８（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０８（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６２−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４７：

実施例２４７を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（Ｓ）−３−メトキシピロリジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８４−２．０１（ｍ，２Ｈ），３．１０−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｍ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４８：

実施例２４８を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（１Ｓ，４Ｓ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７８（ｓ，２Ｈ），２．６８（ｍ，１Ｈ），３．２７−３．４０（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．８３（ｍ，２Ｈ），４．５３（ｓ，１Ｈ），４．７０−４．８０（ｍ，１Ｈ），５．１３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４９（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２４９：

実施例２４９を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、１，４−オキサゼパンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８３（ｍ，２Ｈ），３．４５（ｍ，４Ｈ），３．５３−３．６４（ｍ，２Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８３（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），７．７７（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｍ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５０：

実施例２５０を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５１：

実施例２５１を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５７６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５２：

実施例２５２を、メチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、メチル ２−クロロ−６−メチルニコチネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５３：

実施例２５３を、メチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、エチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２５４：

実施例２５４を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、４−メトキシピペリジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５３（ｍ，２Ｈ），１．８５（ｓ，１Ｈ），２．８５−２．９９（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，６Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５５：

実施例２５５を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、ピペリジン−４−オールを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４７（ｍ，２Ｈ），１．６８−１．８１（ｍ，２Ｈ），２．８３−２．９７（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７０（ｍ，１Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５６：

実施例２５６を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、４−フルオロピペリジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７２−１．８８（ｍ，４Ｈ），１．９４（ｄ，Ｊ＝１９．８Ｈｚ，４Ｈ），３．１１（ｍ，４Ｈ），４．７５（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），７．０１（ｍ，２Ｈ），７．３２（ｍ，６Ｈ），７．３９−７．６２（ｍ，１０Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），８．３３（ｍ，２Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，２Ｈ），１０．９７（ｓ，２Ｈ）。
実施例２５７：

実施例２５７を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（Ｒ）−３−メトキシピロリジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９４（ｍ，２Ｈ），３．０９−３．５０（ｍ，７Ｈ），３．９６（ｍ，１Ｈ），５．１４（ｍ，１Ｈ），６．７６（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），９．０１（ｍ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５８：

実施例２５８を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、３−メトキシアゼチジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１９（ｓ，３Ｈ），３．７３（ｍ，２Ｈ），４．０２−４．２６（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．２８（ｍ，１Ｈ），９．０９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２５９：

実施例２５９を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、３，３−ジフルオロアゼチジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．４１（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２１−７．７８（ｍ，９Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｍ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６０：

実施例２６０を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、ピペリジン−４−カルボニトリルを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７７−２．０３（ｍ，４Ｈ），３．０３（ｍ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１６（ｓ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３４（ｍ，１Ｈ），９．２１（ｓ，１Ｈ），９．８０（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６１：

実施例２６１を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（Ｓ）−３−メチルモルホリンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０２（ｍ，３Ｈ），２．９９−３．０９（ｍ，１Ｈ），３．２９（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．８２（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．３８（ｍ，１Ｈ），９．１３−９．３４（ｍ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６２：

実施例２６２を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（Ｒ）−２−メチルモルホリンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０６（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，３Ｈ），２．５３−２．６２（ｍ，１Ｈ），２．８４（ｍ，１Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．５５−３．７０（ｍ，２Ｈ），３．７６（ｓ，１Ｈ），５．１２−５．１８（ｍ，１Ｈ），７．０２（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９５（ｍ，１Ｈ），８．２５−８．３６（ｍ，１Ｈ），９．０９−９．２０（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６３：

実施例２６３を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（Ｓ）−２−メチルモルホリンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０８（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，３Ｈ），２．５７（ｄ，Ｊ＝１０．１Ｈｚ，１Ｈ），２．８６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５８−３．９３（ｍ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．０３（ｍ，１Ｈ），７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．５１（ｍ，１Ｈ），９．１８（ｍ，１Ｈ），１０．８３−１１．２３（ｍ，１Ｈ）。
実施例２６４：

実施例２６４を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（１Ｒ，４Ｒ）−２−オキサ−５−アザビシクロ［２．２．１］ヘプタンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７９（ｓ，２Ｈ），２．７１（ｍ，１Ｈ），３．３７（ｍ，１Ｈ），３．７０−３．９０（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｓ，１Ｈ），４．７６（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），８．２９（ｍ，１Ｈ），９．０３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６５：

実施例２６５を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７２−１．７９（ｍ，２Ｈ），１．８１−１．８４（ｍ，２Ｈ），３．４８−３．５０（ｍ，２Ｈ），３．７３−３．７８（ｍ，２Ｈ），３．９６−４．０３（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．１６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．９４−６．９８（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．５４−７．５５（ｍ，１Ｈ），．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８９−７．９２（ｍ，１Ｈ），８．２９−８．３０−９．４２（ｍ，１Ｈ），９．１４−９．１６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６６：

実施例２６６を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６３−１．８０（ｍ，２Ｈ），１．８９（ｄｄ，Ｊ＝７．４，４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．０１（ｄｔ，Ｊ＝１２．５，２．２Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１１．４，３．３Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝４．４，２．３Ｈｚ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．９７（ｄｄ，Ｊ＝７．６，４．７Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄｄ，Ｊ＝１８．４，７．４，１．３Ｈｚ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｄｄ，Ｊ＝７．６，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６７：

実施例２６７を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、（３ａＲ，６ａＳ）ヘキサヒドロ−１Ｈ−フロ［３，４−ｃ］ピロールを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９０（ｄｑ，Ｊ＝７．５，４．１Ｈｚ，２Ｈ），３．１６（ｄｄｄ，Ｊ＝１０．８，５．９，３．１Ｈｚ，２Ｈ），３．３７−３．６０（ｍ，４Ｈ），３．８０（ｄｄ，Ｊ＝８．７，６．２Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｄｄ，Ｊ＝７．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｄｄ，Ｊ＝１８．６，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．４２−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．８４（ｍ，２Ｈ），８．３０（ｄｄ，Ｊ＝４．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２６８：

実施例２６８を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、４−メトキシピペリジンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２６９：

実施例２６９を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、４−フルオロピペリジンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７０：

実施例２７０を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，２，４］トリアゾロ［１，５−ａ］ピラジンを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．６８（ｑ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），４．３０（ｔ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），４．５９（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，２Ｈ），５．１３（ｓ，１Ｈ），７．１２−７．７４（ｍ，１０Ｈ），７．９６（ｓ，１Ｈ），８．０８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｄｄ，Ｊ＝４．８，１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．１７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２７１：

実施例２７１を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、３−メトキシアゼチジンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５０．１８３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７２：

実施例２７２ ステップａ：

オーブン乾燥バイアル中に、メチル ２−メチル−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（０．５ｇ、２．１２ｍｍｏｌ）をモルホリン（４ｍｌ、４６．４ｍｍｏｌ）に溶解し、密封した。反応物を６０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を濃縮し、余剰のモルホリンを除去した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサン ０％〜１００％で溶出し、メチル ２−メチル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（０．１２６ｇ、２５％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２４３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７２ ステップｂ：

実施例２７２を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ２−メチル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７３：

実施例２７３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、４−（１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１８−５．２０（ ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．３７−７．４５（ｍ，２Ｈ），７．４７−７．５１（ｍ，３Ｈ），７．５３− ７．５６（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，２Ｈ），７．７１−７．９９（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０９（ｍ，１Ｈ），９．２２−９．２４（ｍ，１Ｈ），９．４２（ｓ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例２７４：

実施例２７４を、（Ｒ）−３−メチルモルホリンの代わりに、アゼチジン−３−カルボニトリルを使って、実施例２４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ ３．６９（ｔｔ，Ｊ＝８．９，６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２２（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，６．２，１．５Ｈｚ，２Ｈ），４．３５（ｔｄ，Ｊ＝８．８，２．４Ｈｚ，２Ｈ），５．３０（ｓ，１Ｈ），６．９５（ｄｄ，Ｊ＝７．７，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．７２（ｍ，１０Ｈ），７．９８（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．３２（ｄｄ，Ｊ＝４．９，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．５２（ｓ，２Ｈ）。
実施例２７５：

実施例２７５を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびエチル ２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７６：

実施例２７６を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびエチル ２−クロロ−６−（トリフルオロメチル）ニコチネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７７：

実施例２７７を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、（Ｒ）−２−メチルモルホリンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７８：

実施例２７８を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、（Ｓ）−２−メチルモルホリンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２７９：

実施例２７９を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびメチル ２−クロロ−６−メチルニコチネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６２−１．８１（ｍ，２Ｈ），１．９０（ｄｄ，Ｊ＝７．２，４．８Ｈｚ，２Ｈ），２．４１（ｓ，３Ｈ），３．００（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，２．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２８（ｓ，２Ｈ），４．１８−４．３８（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．８５（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔｄ，Ｊ＝７．４，１．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３６（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．４４−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．２，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．７４（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２８０：

実施例２８０を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンおよびメチル ２−クロロ−６−メチルニコチネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７７（ｍ，４Ｈ），２．３９（ｓ，３Ｈ），３．４４−３．５３（ｄ，２Ｈ），３．７０−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．９４−４．０８（ｄ，２Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），６．８３（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｄ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．７９（ｄ，１Ｈ），９．１０（ｄ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２８１：

実施例２８１を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１３１の４−シアノ−２−モルホリノ安息香酸と同様に調製した２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−シアノ安息香酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６０−１．８２（ｍ，２Ｈ），１．９５−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．８０−２．９９（ｍ，４Ｈ），４．１９−４．３５（ｍ，２Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．７４（ｍ，１２Ｈ），９．２７（ｄｄ，Ｊ＝８．５，１．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例２８２：

実施例２８２ ステップａ：

エチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネート（１ｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ピリジン−４−イルボロン酸（５８３ｍｇ、４．７ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２・ＤＣＭ（１．８ｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびＮａ２ＣＯ３（８４８ｍｇ、８．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、１３０℃で１時間撹拌した。これを逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル ５−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−２−カルボキシレートを白色固体（５１３ｍｇ、４３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８２ ステップｂ：

実施例２８２を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ５−（トリフルオロメチル）−［３，４’−ビピリジン］−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．０７（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．３１−８．３８（ｍ，１Ｈ），８．５５−８．６３（ｍ，２Ｈ），９．２１（ｍ，１Ｈ），９．４２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例２８３：

実施例２８３を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．８９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．１３−６．１９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．７８（ｍ，１３Ｈ），７．８１−７．９１（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０５（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
実施例２８４：

実施例２８４を、エチル ４−フルオロ−２−モルホリノベンゾエートの代わりに、エチル ２−（ｃｉｓ−２，６−ジメチルモルホリノ）−４−フルオロベンゾエートを使って、実施例１５９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８５：

実施例２８５を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１３１の４−シアノ−２−モルホリノ安息香酸と同様に調製した（Ｒ）−４−シアノ−２−（３−メチルモルホリノ）安息香酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２０．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８６：

実施例２８６を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、（Ｒ）−３−メチルモルホリンおよびメチル ２−クロロ−６−メチルニコチネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９９−１．０１（ｍ，３Ｈ），２．５０−２．５１（ｍ，３Ｈ），３．０３−３．０７（ｍ，１Ｈ），３．２２−３．２６（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．４６（ｍ，１Ｈ），３．５０−３．５３（ｍ，１Ｈ），３．５７−３．６９（ｍ，１Ｈ），３．７３−３．７８（ｍ，２Ｈ），５．１４−５．１６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．８９−６．９１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．８４（ｍ，１Ｈ），９．０８−９．１１（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２８７：

実施例２８７を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、キヌクリジン−４−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６９（ｍ，６Ｈ），２．７６−２．８８（ｍ，６Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．７２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２８８：

実施例２８８を、エチル ４−フルオロ−２−モルホリノベンゾエートの代わりに、エチル ２−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−４−フルオロベンゾエートを使って、実施例１５９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２８９：

実施例２８９を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１３１の４−シアノ−２−モルホリノ安息香酸と同様に調製した２−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−４−シアノ安息香酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８２−１．８５（ｍ，４Ｈ），３．４５−３．４８（ｍ，２Ｈ），３．６９−３．８０（ｍ，４Ｈ），５．１５−５．１７（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，２Ｈ），４．５３−４．５４（ｍ，１Ｈ），７．３５−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４６−７．５５（ｍ，６Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，２Ｈ），９．２４−９．２６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２９０：

実施例２９０を、モルホリンの代わりに、８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタンを使って、実施例１６２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５１．６［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６９（ｍ，４Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１２．９Ｈｚ，２Ｈ），３．６７（ｍ，２Ｈ），４．３５（ｓ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２６（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，２Ｈ），７．４８（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），８．６６（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２９１：

実施例２９１を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、３−シアノ−１Ｈ−インドール−６−カルボン酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１９（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．８９（ｍ，１１Ｈ），７．９６−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ），１２．５２（ｓ，１Ｈ）。
実施例２９２：

実施例２９２を、実施例２７２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９３：

実施例２９３を、実施例２８２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９２（ｍ ，２Ｈ），１．１０（ｍ，２Ｈ），２．９０−３．００（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２３（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３７−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．６５（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｓ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２９４：

実施例２９４を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、（Ｒ）−３−メチルモルホリンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８０（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．７１−２．８３（ｍ，２Ｈ），３．３５（ｓ，２Ｈ），３．５０（ｍ，１Ｈ），３．５８−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４５（ｓ，０．２９Ｈ），８．７２−８．７８（ｍ，１Ｈ），９．３７（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２９５：

実施例２９５を、、メチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、メチル ２−クロロ−６−メトキシニコチネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１１−３．２７（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．４０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７４（ｍ，１Ｈ），７．８３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．００（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８８（ｓ，１Ｈ）。
実施例２９６：

実施例２９６を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、１−メチルピペラジン−２−オンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８６（ｓ，３Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），３．４４（ｍ，２Ｈ），３．７８（ｓ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９３（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），８．６６−８．７８（ｍ，１Ｈ），９．３９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例２９７：

実施例２９７を、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１８（ｓ，６Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．６６（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｔ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２１（ｄｄ，Ｊ＝１．８，０．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例２９８：

実施例２９８ ステップａ：

１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸（５００ｍｇ、３．０８６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（８５２ｍｇ、６．１７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．０２ｇ、９．２５８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、６０℃で３時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄し、有機層を乾燥、濃縮して、７５０ｍｇ（粗製）の目的の化合物を黄色油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例２９８ ステップｂ：

実施例２９８を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、２−メトキシエチル １−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１６（ｓ，３Ｈ），３．７２（ｍ，２Ｈ），４．８５（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．６１（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．８２（ｍ，３Ｈ），９．４７−９．６４（ｍ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例２９９：

実施例２９９を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１３６の５−フルオロ−３−モルホリノピコリン酸と同様に調製した３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−フルオロピコリン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７１（ｍ，２Ｈ），１．９２−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，４Ｈ），４．２８（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），７．１７−７．７８（ｍ，１０Ｈ），８．３０（ｍ，１Ｈ），９．１９（ｄ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３００：

実施例３００ ステップａ：

メチル ４−ブロモ−２−ヒドロキシベンゾエート（１．５ｇ、６．４９ｍｍｏｌ）、ＫＩ（１０８ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．６９ｇ、１９．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、１−ブロモ−２−メチロエタン（９０２ｍｇ、６．４９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に一晩加熱し、水（１５０ｍＬ）を加えた。混合物をＥＡ（１５０ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、目的の化合物を黄色固体（１．７ｇ、９０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２８９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３００ ステップｂ：

ステップａからの化合物（１．７ｇ、５．８８ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１．３６ｇ、１１．７６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１．３６ｇ、１．１８ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２雰囲気下で混合物を１２０℃に２時間加熱した。混合物を室温に冷却し、飽和ＦｅＳＯ４溶液を加えた。混合物をＥＡ（１００ｍＬｘ３）で抽出し、合わせた有機相を水、ブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、濃縮した。残留物をゲルクロマトグラフィーで精製し、標記化合物を白色固体（１．２ｇ、７８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２６３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３００ ステップｃ：

実施例３００を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ４−シアノ−２−（２−メトキシエトキシ）ベンゾエートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２７（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．７Ｈｚ，２Ｈ），４．２８（ｄｄ，Ｊ＝５．５，３．８Ｈｚ，２Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．５８−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０１：

実施例３０１を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１４０の５−シアノ−３−モルホリノピコリン酸と同様に調製した（Ｒ）−５−シアノ−３−（３−メチルモルホリノ）ピコリン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８１（ｄ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，３Ｈ），２．６５−２．７６（ｍ，１Ｈ），３．４０−３．５１（ｍ，３Ｈ），３．５４−３．６８（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．７８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．４１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０２：

実施例３０２を、モルホリンおよびエチル ３，５−ジフルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、ジメチルアミンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１３６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３０３：

実施例３０３を、モルホリンおよびエチル ３，５−ジフルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、３−アミノプロパンニトリルおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１３６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８５（ｔ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，２Ｈ），３．７４（ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６１−７．７８（ｍ，２Ｈ），７．８９（ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），８．２７−８．３４（ｍ，１Ｈ），９．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０４：

実施例３０４を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１４０の５−シアノ−３−モルホリノピコリン酸と同様に調製した３−（８−オキサ−３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−シアノピコリン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７１（ｓ，２Ｈ），２．０７−２．１１（ｍ，２Ｈ），２．９４−３．０５（ｍ，４Ｈ），４．３０（ｓ，２Ｈ），５．１９−５．２１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｓ，１Ｈ），８．６８−８．６９（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），９．４０−９．４２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０５：

実施例３０５を、モルホリンおよびエチル ３，５−ジフルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、２−メトキシエタン−１−アミンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１３６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２８（ｓ，３Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，１Ｈ），８．２２−８．２８（ｓ，１Ｈ），９．５０（ｄ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０６：

実施例３０６を、１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−カルボン酸の代わりに、１Ｈ−イミダゾール−２−カルボン酸を使って、実施例２９８の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２０（ｓ，３Ｈ），３．６３（ｍ，２Ｈ），４．５４（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝１．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），９．２９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０７：

実施例３０７を、モルホリンおよびエチル ３，５−ジフルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、メチルアミンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１３６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９７（ｓ，３Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１３−７．８２（ｍ，１１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．９Ｈｚ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０８：

実施例３０８を、モルホリンおよびエチル ３，５−ジフルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、２−メトキシ−Ｎ−メチルエタン−１−アミンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１３６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０４（ｓ，６Ｈ），２．８５（ｓ，３Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，２Ｈ），４．３９（ｓ，１Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．９６−８．１０（ｍ，１Ｈ），８．３６−８．４７（ｍ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３０９：

実施例３０９ ステップａ：

メチル ２−ブロモ−４−シアノベンゾエート（４８０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、チオフェン−３−イルボロン酸（３０７ｍｇ、２．４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５２ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（１０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。ＥＡ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、目的の化合物を褐色固体（３８９ｍｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：シグナルなし。
実施例３０９ ステップｂ：

実施例３０９を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ４−シアノ−２−（チオフェン−３−イル）ベンゾエートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．９６（ｍ，１Ｈ），６．９８−７．０７（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．８０（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．０６（ｍ，３Ｈ），９．１１（ｍ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１０：

実施例３１０を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル １−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４４４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｍ，２Ｈ），４．６７（ｍ，２Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７３（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．５９−７．７３（ｍ，２Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１１：

実施例３１１ ステップａ：

５−ブロモ−３−フルオロピコリン酸（１．０ｇ、４．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、ＢｏｃＮＨＮＨ２（１．２ｇ、９．１４ｍｍｏｌ）を加えた。ＨＡＴＵ（１．８ｇ、４．８０ｍｍｏｌ）およびＥｔ３Ｎ（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。水（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２５ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製し、目的の生成物を白色固体（１．３ｇ、８３％）として得た。
実施例３１１ ステップｂ：

ステップａからの化合物（１．３ｇ、３．７８ｍｍｏｌ）、モルホリン（６５８ｍｇ、７．５６ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．３ｇ、９．４５ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で一晩撹拌した。これをＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、１．２ｇ（８１％）の白色生成物を得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１１ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（５００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）およびエチニルトリメチルシラン（３６８ｍｇ、３．７５ｍｍｏｌ）のｉ−Ｐｒ２ＮＨ（６ｍＬ）中溶液に、Ｐｄ（ＰＰｈ３）２Ｃｌ２（８８ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）およびＣｕＩ（２４ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に３時間加熱した後、室温に冷却した。これを濾過、濃縮した後、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を黄色固体（４５１ｍｇ、８６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１１ ステップｄ：

ステップｃからの化合物（４５１ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２９８ｍｇ、２．１６ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。これをシリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝３：１〜１：１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−エチニル−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを黄色固体（３４８ｍｇ、９３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１１ ステップｅ：

実施例３１１を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジドの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−エチニル−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９９（ｄ，４Ｈ），３．７０（ｄ，４Ｈ），４．６１（ｓ，１Ｈ），５．１９（ｄ，１Ｈ），７．１６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６０（ｍ，４Ｈ），７．５９−７．７３（ｍ，２Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），９．２８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１２：

実施例３１２ ステップａ：

５−ブロモ−３−フルオロピコリン酸（４．０ｇ、１８．２６ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１０ｍＬ）のＥｔＯＨ（２５ｍＬ）中溶液を、８０℃に一晩加熱した後、室温に冷却した。これを濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、目的の化合物を黄色油（４．４５ｇ、９５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４７．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１２ ステップｂ：

ステップａからの化合物（４．４５ｇ、１８．０２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（７．４６ｇ、５４．０６ｍｍｏｌ）のモルホリン（２０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。これを濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮した後、シリカゲルカラム（ＰＥ／ＥＡ＝５：１）で精製して、目的の化合物を黄色固体（４．７９ｇ、８５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１２ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（１．５ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸（４８１ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（８７８ｍｇ、６．３６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６７ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を、一晩撹拌した。これを濾過し、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、エチル ５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−モルホリノピコリネートを黄色油（４４０ｍｇ、４４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１２ ステップｄ：

実施例３１２を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−モルホリノピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５１−１．６７（ｍ，２Ｈ），１．６７−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．２２（ｓ，２Ｈ），２．４３（ｓ，２Ｈ），２．８４−３．１３（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｄ，４Ｈ），５．１８（ｄ，１Ｈ），６．３６−６．５１（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．４１（ｄ，１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１３：

実施例３１３ ステップａ：

実施例３１２ステップｃからのエチル ５−（シクロヘキサ−１−エン−１−イル）−３−モルホリノピコリネート（４６０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）およびＰｄ−Ｃ（１００ｍｇ）の１０ｍＬのＭｅＯＨ中溶液を、Ｈ２下、室温で３時間撹拌した。Ｐｄ／Ｃを濾別し、濾液を濃縮して、エチル ５−シクロヘキシル−３−モルホリノピコリネートを黄色油（５００ｍｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３１９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１３ ステップｂ：

実施例３１３を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ５−シクロヘキシル−３−モルホリノピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３９（ｍ，５Ｈ），１．７６（ｍ，５Ｈ），２．５２−２．７１（ｍ，１Ｈ），２．９７（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｓ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｄｄ，Ｊ＝１８．４，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．４０−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．２３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１４：

実施例３１４ ステップａ：

実施例１６０ステップａからの化合物メチル ５−ブロモ−３−モルホリノピコリネート（８００ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）、ピロリジン（３６２ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）、ＣｕＩ（２４２ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）、Ｌ−プロリン（１４７ｍｇ、１．３ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７０４ｍｇ、５．１ｍｍｏｌ）のＤＭＳＯ（６ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。これを濾過した後、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、エチル ３−モルホリノ−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリネートを黄色油（３７６ｍｇ、４８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１４ ステップｂ：

実施例３１４を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ３−モルホリノ−５−（ピロリジン−１−イル）ピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８７−２．１０（ｍ，４Ｈ），２．７９−３．１４（ｍ，４Ｈ），３．２５−３．５２（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），６．５２（ｄ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），８．９４（ｄ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１５：

実施例３１５を、チオフェン−３−イルボロン酸の代わりに、５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン−２（１Ｈ）−オンを使って、実施例３０９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．４７（ｓ，３Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，４Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９０（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ），７．９９（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，３Ｈ），９．２７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１６：

実施例３１６ ステップａ：

３−ブロモイソキノリン−４−アミン（９８０ｍｇ、４．４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．３ｇ、１３．２ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．５ｇ、６．７ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を褐色固体（５００ｍｇ、３９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１６ ステップｂ：

ステップａからの化合物（４７０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（２００ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（２ｍＬ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液。この溶液を２０気圧のＣＯ（ｇ）下、１００℃で一晩撹拌した。固形物を濾別した。濾液を減圧下濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、メチル ４−モルホリノイソキノリン−３−カルボキシレートを黒色固体（１．０ｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１６ ステップｃ：

実施例３１６を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ４−モルホリノイソキノリン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，４Ｈ），３．７８（ｔ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，４Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．６０（ｍ，８Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８７（ｄｄｄｄ，Ｊ＝３２．０，８．０，６．９，１．２Ｈｚ，２Ｈ），８．１８−８．３０（ｍ，１Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２１（ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１７：

実施例３１７ ステップａ：

メチル ４−アミノ−２−フルオロベンゾエート（１．０ｇ、５．９ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（１．６ｇ、１１．８ｍｍｏｌ）のモルホリン（４ｍＬ）中溶液を、１００℃に一晩加熱した後、室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理（シリカ、ＰＥ：ＥＡ＝２：１）して、目的の化合物をピンク色固体（９９０ｍｇ、７１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１７ ステップｂ：

ステップａからの化合物（９９０ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．０５ｇ、６．３ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、１，４−ジブロモブタン（８９８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃に２４時間加熱した後、室温に冷却した。水（１０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（１０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を水（２０ｍＬ）およびブライン（２０ｍＬ）で洗浄した。次に、これを無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をクロマトグラフ処理（シリカ、ＰＥ：ＥＡ＝５：１）して、メチル ２−モルホリノ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾエートをピンク色固体（２００ｍｇ、１６％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１７ ステップｃ：

実施例３１７を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ２−モルホリノ−４−（ピロリジン−１−イル）ベンゾエートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９１−２．０１（ｍ，４Ｈ），２．８８（ｍ，４Ｈ），３．２４−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．６８（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），６．２９（ｍ，１Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．６６（ｍ，１Ｈ），８．８０（ｄ，Ｊ＝８．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
実施例３１８：

実施例３１８ ステップａ：

６−クロロ−３−フルオロピコリン酸（５２５ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。次に、ｐＨを８〜９に調節し、ＥＡ（３ｘ）で抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、濃縮して目的の化合物を白色固体として得た（６１０ｍｇ、１００％）。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１８ ステップｂ：

ステップａからの化合物（４０６ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（８６０ｍｇ、１０．０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１４６ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９７８ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）のジオキサン（２０ｍＬ）中溶液を、１２０℃に２時間加熱した。その後、これを水に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ）で抽出して、目的の粗製化合物を褐色油（１ｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１８ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（１ｇ、粗製）のモルホリン（３０ｍＬ）中溶液を、１１０℃で３時間撹拌した。溶媒を除去し、ＥＡ（３ｘ）で抽出して、目的の粗生成物のエチル ６−シクロプロピル−３−モルホリノピコリネートを褐色油（１．２ｇ）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３１８ ステップｄ：

実施例３１８を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ６−シクロプロピル−３−モルホリノピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ １．０１（ｄ，Ｊ＝５．８Ｈｚ，４Ｈ），２．１４（ｍ，１Ｈ），３．０８（ｍ，４Ｈ），３．８６（ｍ，４Ｈ），５．３９（ｓ，１Ｈ），７．２６−７．７９（ｍ，１１Ｈ）。
実施例３１９：

実施例３１９を、チオフェン−３−イルボロン酸の代わりに、フラン−３−イルボロン酸を使って、実施例３０９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．０９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．３７−６．６０（ｍ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．７５（ｍ，２Ｈ），７．８８−８．０２（ｍ，３Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２０：

実施例３２０を、チオフェン−３−イルボロン酸の代わりに、（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）ボロン酸を使って、実施例３０９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．９１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，３Ｈ），２．１７（ｓ，３Ｈ），５．０８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６０−７．７１（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０２−８．１５（ｍ，２Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２１：

実施例３２１を、メチル ５−ブロモ−３−モルホリノピコリネートの代わりに、実施例１６０のメチル ５−ブロモ−３−モルホリノピコリネートと同様にして調製したメチル ３−（８−オキサ３−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−３−イル）−５−ブロモピコリネートを使って、実施例１６９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１８（ｓ，２Ｈ），１．６（ｓ，２Ｈ），２．１５（ｄ，１Ｈ），４．２５−５．１５（ｍ，３Ｈ），７．１４−８．２７（ｍ，１１Ｈ），９．１５（ｄ，１Ｈ），１１．１５（ｄ，１Ｈ）。
実施例３２２：

実施例３２２を、３−ブロモイソキノリン−４−アミンの代わりに、２−ブロモキノリン−３−アミンを使って、実施例３１６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９４−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，３Ｈ），７．９７（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），９．３３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２３：

実施例３２３ ステップａ：

実施例１８２ステップａで調製したメチル ５−ブロモ−３−モルホリノチオフェン−２−カルボキシレート（９００ｍｇ、２．９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ／Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ／３ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（１．１８ｍｇ、２９．４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を５０℃に一晩加熱した。混合物を室温まで冷却しに冷却し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色油（４００ｍｇ、４７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２９１．８［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２３ ステップｂ：

ステップａからの化合物（４００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）およびＢｏｃＮＨＮＨ２（３６２．１ｍｇ、２．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＨＡＴＵ（１．０４ｇ、２．７４ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。水（５ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１０／１）で精製して、目的の化合物を黄色油（２３０ｍｇ、４１％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２３ ステップｃ：

Ｎ２雰囲気下、ステップｂからの化合物（２３０ｍｇ、０．５７ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ（ＰＰ３）４（１３１ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）およびＺｎ（ＣＮ）２（１３１ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１２０℃に２時間加熱した。ＦｅＳＯ４溶液（２０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（２０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を水で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝５／１）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−シアノ−３−モルホリノチオフェン−２−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを黄色油（１２８ｍｇ、６４％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２３ ステップｄ：

実施例３２３を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジドの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−シアノ−３−モルホリノチオフェン−２−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０２−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．６１−３．７１（ｍ，４Ｈ），５．１３（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．９２（ｓ，１Ｈ），９．３６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２４：

実施例３２４ ステップａ：

６−クロロ−３−フルオロピコリン酸（１．４０ｇ、８ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（１．３２ｇ、１０ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（３ｍＬ）およびＨＡＴＵ（３．８０ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液を、２５℃で０．５時間撹拌した。次に、これをＨ２Ｏでクエンチし、ＥＡ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を白色固体（１．７４ｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６００．９［２Ｍ＋Ｎａ］＋。
実施例３２４ ステップｂ：

ステップａからの化合物（７２５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（５８０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（５８０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液を、マイクロ波中で１４０℃に１時間加熱した。混合物を濾過し、ＥＡ（３ｘ）で抽出して、溶媒を除去し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を黄色固体（２２４ｍｇ、３２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３０２．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２４ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（２２４ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）のモルホリン（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。溶媒を除去し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−シアノ−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを黄色固体（２０８ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２４ ステップｄ：

実施例３２４を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジドの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−シアノ−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０８（ｍ，４Ｈ），３．７０（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｓ，１Ｈ），７．２０−７．５８（ｍ，８Ｈ），７．６７（ｍ，２Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），９．３４−９．４２（ｍ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２５：

実施例３２５を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１４０で調製した５−シアノ−３−モルホリノピコリン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３２６：

実施例３２６を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１４０の５−シアノ−３−モルホリノピコリン酸と同様に調製した（Ｒ）−５−シアノ−３−（２−メチルモルホリノ）ピコリン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２１．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０８（ｄ，３Ｈ），δ ２．５４−２．６２（ｄ，１Ｈ），２．８３（ｍ，１Ｈ），３．１８（ｍ，２Ｈ），３．５７−３．７４（ｍ，２Ｈ），３．７４−３．８９（ｍ，１Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｄ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２７：

実施例３２７を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、１−メチルピペラジンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４９−２．５０（ｍ，４Ｈ），３．０５（ｓ，４Ｈ），５．１９−５．２１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２８−７．３７（ｍ，８Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６６−７．８５（ｍ，１Ｈ），８．６５（ｓ，１Ｈ），９．３５−９．３７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２８：

実施例３２８を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、ピペリジン−４−オ−ルおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５４−１．６１（ｍ，２Ｈ），１．７９−１．８２（ｍ，２Ｈ），２．８２−２．８７（ｍ，２Ｈ），３．２１−３．２４（ｍ，２Ｈ），３．６０−３．６５（ｍ，１Ｈ），４．６６−４．６７（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），５．１９−５．２１（ｄ，Ｊ＝４．０，１Ｈ），７．２６−７．３０（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．６６（ｍ，１Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．６１（ｓ，１Ｈ），９．３１−９．３３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例３２９：

実施例３２９を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１４０の５−シアノ−３−モルホリノピコリン酸と同様に調製した（Ｓ）−５−シアノ−３−（２−メチルモルホリノ）ピコリン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０８（ｄ，３Ｈ），２．５４−２．６４（ｍ，１Ｈ），２．７１−２．９３（ｍ，１Ｈ），３．１９（ｍ，２Ｈ），３．６１−３．９１（ｍ，３Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），８．７２（ｄ，１Ｈ），９．４３（ｄ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３０：

実施例３３０ ステップａ：

エチル ２−アミノ−５−メチルチオフェン−３−カルボキシレート（２．０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（５．４２ｇ、２７．５ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１１．４ｇ、３５ｍｍｏｌ）を室温で添加した。混合物を８０℃で一晩還流した。混合物を室温に冷却した後、水中に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝４／１）で精製して、エチル ５−メチル−２−モルホリノチオフェン−３−カルボキシレートを白色固体（７００ｍｇ、２８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３０ ステップｂ：

実施例３３０を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ５−メチル−２−モルホリノチオフェン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５０１．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８（３Ｈ，ｄ），２．９７（４Ｈ，ｄｄ），３．３２（４Ｈ，ｍ），５．１２（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．４４（９Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｄ），１０．９６（１Ｈ，ｓ）。
実施例３３１：

実施例３３１ ステップａ：

エチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネート（３．８ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＰＭＢＮＨ２（４．９４ｇ、３６ｍｏｌ）のＤＭＳＯ（５０ｍＬ）中溶液を、１１０℃で１８時間撹拌した。これを逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を淡黄色固体（１．４ｇ、２７％）として得た。
実施例３３１ ステップｂ：

ステップａからの化合物（１．０６ｇ、３ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（５ｍＬ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を室温で１時間撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を淡黄色固体（５８５ｍｇ、８３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３１ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（４２１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＮ（１．７８ｇ、１８ｍｍｏｌ）および（ＣＨ２Ｏ）ｎ（５４０ｍｇ、１８ｍｍｏｌ）のＭｅＣＮ（１５ｍＬ）中溶液を、９０℃で１８時間撹拌した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、エチル ３−（（シアノメチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを褐色油（３２８ｍｇ、６７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３１ ステップｄ：

実施例３３１を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ３−（（シアノメチル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５１９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．７６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），５．２３（ｓ，１Ｈ），７．１９−７．６１（ｍ，８Ｈ），７．６３−７．８３（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｍ，１Ｈ），８．４６（ｍ，１Ｈ），９．５６（ｓ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３２：

実施例３３２ ステップａ：

実施例３１１ステップｂで調製された、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ブロモ−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（２．０ｇ、６．０ｍｍｏｌ）を、ＤＭＳＯ（２０ｍＬ）に溶解した後、モルホリン（１．０４ｇ、１２．０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（２．４８ｇ、１８．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。これを濃縮し、Ｈ２Ｏで希釈して、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮した後、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を薄い灰色の固体（１．９６ｇ、８２％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３２ ステップｂ：

ステップａからの化合物（７００ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）を１−メチルピロリジン−２−オン（６ｍＬ）に溶解した後、ＮａＳＣＨ３（２４５ｍｇ、３．５ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（７２５ｍｇ、５．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で一晩攪拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を褐色固体（５１５ｍｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３２ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（４９５ｍｇ、１．４ｍｍｏｌ）およびオキソン（１．２２ｇ、２．０ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）アセトン（３ｍＬ）およびＨ２Ｏ（３ｍＬ）中溶液を、室温で３時間撹拌した。これを濃縮し、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、２５４ｍｇ（４７％）のｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（メチルスルホニル）−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを黄色生成物として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３２：

実施例３３２を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチノヒドラジドの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−（メチルスルホニル）−３−モルホリノピコリノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０９（ｓ，４Ｈ），３．３９（ｓ，３Ｈ），３．７５（ｓ，４Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），７．２９（ｄ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９８（ｄ，１Ｈ），８．７６（ｄ，１Ｈ），９．４４（ｄ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３３：

実施例３３３を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、実施例１４０の５−シアノ−３−モルホリノピコリン酸と同様に調製した３−（３−オキサ−８−アザビシクロ［３．２．１］オクタン−８−イル）−５−シアノピコリン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５３３．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８６（ｓ，４Ｈ），３．４９（ｍ，２Ｈ），３．８０（ｍ，２Ｈ），３．８４−３．９７（ｄ，２Ｈ），５．２１（ｄ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｄ，１Ｈ），８．５８（ｄ，１Ｈ），９．３９（ｄ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３４：


実施例３３４を、メチル ２−メチル−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、メチル ４−ブロモ−１，２，５−チアジアゾール−３−カルボキシレートを使って、実施例２７２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３５：

実施例３３５ ステップａ：

エチル ５−アミノ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（１．７ｇ、９．０ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−メトキシエタン（１．２ｇ、９．０ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（４．４ｇ、１３．５ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、５０℃に７時間加熱した後、室温に冷却した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル ５−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートをオレンジ色の油（８５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、３９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２４５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３５ ステップｂ：

実施例３３５を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ５−（（２−メトキシエチル）アミノ）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．５２（ｓ，３Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，２Ｈ），３．５２（ｍ，２Ｈ），５．１１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３６：

実施例３３６ ステップａ：

オーブン乾燥バイアル中で、メチル ５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（２．４ｍＬ）に溶解した。モルホリン（８７ｕＬ、０．９９ｍｍｏｌ）およびＤＢＵ（０．２ｍＬ、１．３５ｍｍｏｌ）をそのバイアルに順次添加した。バイアルを密封し、８０℃で５時間加熱した。バイアルを室温に冷却し、水でクエンチした。水層（３ｘ）をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：０％〜８０％）で精製し、メチル ５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（１２０ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２２９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３６ ステップｂ：

実施例３３６を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４８８．１５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３７：

実施例３３７を、メチル ２−メチル−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル ５−ブロモオキサゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例２７２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３８：

実施例３３８ ステップａ：

オーブン乾燥バイアル中で、実施例３３６で調製したメチル ５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（２４７ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（５．４ｍＬ）に溶解した。バイアルに、ＮＢＳ（２０８ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ）を、室温で１度に添加した。出発材料が消費されるまで、反応物を室温で撹拌した。反応混合物を濃縮し、シリカゲル（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ：０％〜８０％）で精製し、メチル ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（２５６ｍｇ、７７％）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３３８ ステップｂ：

バイアルに、メチル２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（２１２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（６５ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（２８６ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、窒素で排気した。トルエン（２．９ｍＬ）および水（０．６ｍＬ）をシリンジを使ってバイアルに加えた。反応混合物を８０℃に加熱し、その温度で２０時間撹拌した。バイアルを室温に冷却し、水でクエンチした。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜１００％で溶出し、メチル ２−シクロプロピル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（７６ｍｇ、４１％）を固体として得た。
実施例３３８ ステップｃ：

実施例３３８を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ２−シクロプロピル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．７２−１．００（ｍ，２Ｈ），１．０８（ｍ，２Ｈ），２．３３（ｍ，１Ｈ），２．８２−３．１６（ｍ，４Ｈ），３．５４−３．９０（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例３３９：

実施例３３９を、メチル ２−メチル−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル ５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例２７２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４０：

実施例３４０を、シクロプロピルボロン酸の代わりに、フェニルボロン酸を使って、実施例３３８の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６４．１８２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４１：

実施例３４１ ステップａ：

オーブン乾燥バイアルに、メチル ２−ブロモ−５−クロロチアゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを密封し、窒素を用いて排気および再充填を行った（３ｘ）。密封バイアルに、ＴＨＦ（３．９ｍＬ）およびピリジン−２−イル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１．９ｍＬ、０．９４ｍｍｏｌ）を順次加えた。バイアルを６５℃に一晩加熱した。反応混合物を室温まで冷却した後、水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜１００％で溶出し、メチル ５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレート（１０６ｍｇ、５３％）を固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２５５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４１ ステップｂ：

実施例３４１を、メチル ２−メチル−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、メチル ５−クロロ−２−（ピリジン−２−イル）チアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例２７２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４２：

実施例３４２ ステップａ：

バイアルに、メチル ２−ブロモ−５−クロロチアゾール−４−カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、（２−メトキシフェニル）ボロン酸（１４２ｍｇ、０．９４ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（９０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（３２３ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を加える。バイアルを密封し、窒素を用いて排気した（３ｘ）。トルエン（３．２ｍＬ）および水（６５０μＬ）を密封バイアルに加えた。バイアルを８０℃に加熱し、一晩撹拌した。反応混合物を水およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、メチル ５−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキシレート（１５０ｍｇ、６８％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８４．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４２ ステップｂ：

実施例３４２を、メチル ２−メチル−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、メチル ５−クロロ−２−（２−メトキシフェニル）チアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例２７２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５９４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４３：

実施例３４３を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４４：

実施例３４４ ステップａ：

オーブン乾燥バイアル中で、エチル ２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、５．８４ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２９ｍＬ）に大気開放状態で溶解して、黄色溶液を得た。１，３，５−トリクロロ−１，３，５−トリアジナン−２，４，６−トリオン（１．１ｇ、４．６７ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜２０％で溶出し、エチル ５−クロロ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（２５７ｍｇ、２１％収率）を油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２０６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４４：

実施例３４４を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ５−クロロ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４５１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４５：

実施例３４５ ステップａ：

オーブン乾燥バイアル中で、メチル ５−ブロモ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（６００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ）、２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５８７ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４・Ｈ２Ｏ（１．５ｇ、６．６１ｍｍｏｌ）、およびＳＰｈｏｓ Ｐｄ Ｇ３（６６ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（４．４ｍＬ）および水（４３６μｌ）に窒素下で溶解し、黄色懸濁液を得た。得られた混合物を１００℃で２４時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ１０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜４０％で溶出し、メチル ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（１７０ｍｇ、２８％収率）を白色固体として得た。
実施例３４５ ステップｂ：

実施例３４５を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４９９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４６：

丸底フラスコ中で、（Ｓ）−３−（（５−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルチアゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（実施例３４５）（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、ＭｅＯＨ（２ｍＬ）に溶解し、透明溶液を得た。パラジウム炭素（５ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を、反応混合物に１度に添加した。フラスコを密封し、水素バルーンを用いて排気した。反応物を水素下で一晩撹拌した。反応混合物をセライトを通して濾過し、ＥｔＯＡｃで洗浄して、濃縮し、（Ｓ）−３−（（５−（２−メチル−５−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）チアゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１７ｍｇ、７４％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４７：

実施例３４７を、メチル ５−ブロモ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、メチル ５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例３４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４８５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４８：

実施例３４８ ステップａ：

オーブン乾燥丸底フラスコ丸底フラスコ中で、ヨウ化カリウム（７０６ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（５８８ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ）、およびメチル ３−アミノフラン−２−カルボキシレート（３００ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）を、窒素下でＤＭＡ（６．０ｍＬ）に溶解し、透明な懸濁液を得た。フラスコを密封し、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（５４２ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）を、反応混合物にシリンジにより添加した。フラスコを１２０℃に加熱し、一晩撹拌した。フラスコを室温に冷却し、水で希釈した。水層をＤＣＭで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜１００％で溶出し、メチル ３−モルホリノフラン−２−カルボキシレート（２５７ｍｇ、５７％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４８ ステップｂ：

実施例３４８を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ３−モルホリノフラン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４９：

実施例３４９ ステップａ：

凝縮器を備えた丸底フラスコ中で、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボン酸（１ｇ、５．３１ｍｍｏｌ）をメタノール（１３ｍＬ）に溶解した。フラスコを０℃に冷却し、ＳＯＣｌ２（１．２ｍＬ、１６．４７ｍｍｏｌ）を滴加した。フラスコを６０℃に暖め、一晩撹拌した。フラスコを室温に冷却し、水でクエンチした。水層を飽和ＮａＨＣＯ３で塩基化し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。メチル １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（０．９３ｇ、８７％収率）を白色固体として単離した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３４９ ステップｂ：

実施例３４９を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５０：

実施例３５０ ステップａ：

凝縮器を備えた丸底フラスコ中で、１−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボン酸（０．２５ｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をメタノール（６ｍＬ）に溶解した。フラスコを０℃に冷却し、トリメチルシリルジアゾメタン（２．７ｍＬ、５．３２ｍｍｏｌ、２Ｍ）をフラスコに滴加した。フラスコを室温に暖め、２時間攪拌した。反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃおよび水中に溶解した。水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥し、濾過、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、メチル １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレート（１３６ｍｇ、５１％収率）を白色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２０３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５０ ステップｂ：

実施例３５０を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル １−フェニル−１Ｈ−ピラゾール−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５１：

実施例３５１を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ２−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５２：

実施例３５２を、５−クロロフラン−２−カルボン酸の代わりに、２−ヨード安息香酸を使って、実施例２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５２２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５３：

実施例３５３を、メチル ５−ブロモ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、３−（（５−（２−ヨードフェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを使って、実施例３４５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５４：

実施例３５４を、（Ｓ）−３−（（５−（５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−メチルチアゾール−４−イル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの代わりに、３−（（５−（２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）フェニル）−１，３，４−オキサジアゾール−２−イル）アミノ）−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを使って、実施例３４６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５５：

実施例３５５ ステップａ：

２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリル（２５ｇ、０．１８ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を、ＰｈＭｇＢｒ（１２０ｍＬ、３Ｍ）に、Ｎ２下、０℃で３０分かけて滴加した。反応混合物を室温で２時間撹拌した。その後、ＨＣｌ／Ｈ２Ｏ（４００ｍＬ、６Ｍ）を加え、反応混合物を室温で一晩撹拌した。ＬＣＭＳにより反応が完了したことが示された。有機層を除去し、残留相をＥＡ（ｘ３）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／０〜１０／１）で精製して、目的の化合物を黄色固体（３１．５ｇ、７８％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１６．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５５ ステップｂ：

３−アミノ−９−フルオロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを、２−ベンゾイルアニリンの代わりに、（２−アミノ−３−フルオロフェニル）（フェニル）メタノンを使って、実施例１における（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンの調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３５５ ステップｃ：

実施例３５５を、（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オンおよびテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、アミノ−９−フルオロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンおよび２−モルホリノベンゾヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８３−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．６９（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．４Ｈｚ，４Ｈ），５．１５−５．２４（ｍ，１Ｈ），７．１１−７．１８（ｍ，３Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．４０−７．７２（ｍ，８Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．９２（ｔ，Ｊ＝１３．９Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例３５５（３００ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ）をキラル分離により精製し、生成物３５５ａを淡黄色固体（１０２ｍｇ、３３％）として、および３５５ｂを淡黄色固体（１０３ｍｇ、３５％）として得た。
実施例３５５ａ：

ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８８（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．５Ｈｚ，４Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝５．６，３．５Ｈｚ，４Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．７２（ｍ，８Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３５５ｂ：

ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８３−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２４（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．７２（ｍ，８Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３５６：

実施例３５５を、２−モルホリノベンゾヒドラジドの代わりに、４−モルホリノベンゾヒドラジドを使って、実施例３５５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２３（ｔ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），３．７４（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．６Ｈｚ，４Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０１−７．１３（ｍ，２Ｈ），７．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．０，１．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３２（ｔｄ，Ｊ＝８．０，４．９Ｈｚ，１Ｈ），７．４０−７．７２（ｍ，８Ｈ），８．９６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例３５７および３５８：

実施例３５７および３５８を、２−モルホリノベンゾヒドラジドの代わりに、２−モルホリノニコチノヒドラジドを使って、実施例３５５の調製と類似の手順を使って調製し、続けて、キラル分離を行った。
実施例３５７：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１５（ｄ，Ｊ＝５．０Ｈｚ，４Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝４．９Ｈｚ，４Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），６．９９−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４０（ｍ，１Ｈ），７．４８−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，１Ｈ），９．１９（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。実施例３５８：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１４（ｓ，４Ｈ），３．６９（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，４Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９８−７．０９（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．４５−７．６５（ｍ，６Ｈ），７．９７（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．３５（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３５９および３６０：

実施例３５９および３６０を、２−モルホリノベンゾヒドラジドの代わりに、３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジドを使って、実施例３５５の調製と類似の手順を使って調製し、続けて、キラル分離を行った。
実施例３５９：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０７（ｄｄ，Ｊ＝５．７，３．２Ｈｚ，４Ｈ），３．６１−３．７７（ｍ，４Ｈ），５．３０（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．７５（ｍ，６Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６０：ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０２−３．１２（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｄｄ，Ｊ＝５．９，３．２Ｈｚ，４Ｈ），５．２９（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｄｄ，Ｊ＝７．９，１．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．７０（ｍ，６Ｈ），７．８９（ｓ，１Ｈ），８．６９（ｓ，１Ｈ），９．４３（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６１：

実施例３６１を、（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンの代わりに、（Ｓ）−３−アミノ−９−フルオロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンを使って、実施例３２５の調製と類似の手順を使って調製した。（Ｓ）−３−アミノ−９−フルオロ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オンは、（Ｓ）−３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（Ａ）と類似の方法で調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０３（ｓ，４Ｈ），３．７２−３．８０（ｍ，４Ｈ），５．２３−５．３１（ｍ，１Ｈ），７．１８−７．２０（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３７（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．６６（ｍ，６Ｈ），８．１３− ８．１４（ｍ，１Ｈ），８．７３（ｍ，１Ｈ），９．４１−９．４９（ｍ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６２：

実施例３５５を、２−アミノ−３−フルオロベンゾニトリルの代わりに、２−アミノ−３−クロロベンゾニトリルを使って、実施例３５５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．８３−２．９３（ｍ，４Ｈ），３．６２−３．７７（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．０７−７．２２（ｍ，２Ｈ），７．３３（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，２Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｄｄ，Ｊ＝７．７，１．６Ｈｚ，１Ｈ），７．８５（ｑ，Ｊ＝４．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１３（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．６４（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６３：

実施例３６３を、ベンゾイルイソチオシアネートの代わりに、４−フルオロベンゾイルイソチオシアネートを使って、実施例８６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１９（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．７２（ｍ，１２Ｈ），７．７９−７．９３（ｍ，２Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），１２．２６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６４：

実施例３６４ ステップａ：

実施例９０ステップａからの、１−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）チオ尿素（１．２ｇ、３．９ｍｏｌ）およびＭｅＩ（５７７ｍｇ、４．１ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を１時間還流した。これを濃縮して、１．４ｇ（粗製）の目的の化合物をオレンジ色の個体として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３２５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３６４ ステップｂ：

ステップａからの化合物（１５０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ）、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾヒドラジド（１０３ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）のピリジン（５ｍＬ）中溶液を、油浴中で１時間還流した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、標記化合物を白色固体（２７ｍｇ、１３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４６１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．５５（ｍ，１Ｈ），７．２２−７．５８（ｍ，９Ｈ），７．５７−７．８２（ｍ，２Ｈ），７．９０（ｍ，４Ｈ），８．５１（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），１２．４０（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６５：

実施例３６５を、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾヒドラジドの代わりに、４−シアノベンゾヒドラジドを使って、実施例３６４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，２Ｈ），７．９３−８．０８（ｍ，２Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ），１２．６６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６６：

実施例３６６を、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾヒドラジドの代わりに、イソニコチノヒドラジドを使って、実施例３６４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３９６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．２３（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．５４（ｍ，８Ｈ），７．５７−７．８４（ｍ，４Ｈ），８．５１−８．６９（ｍ，２Ｈ），１０．９８（ｄ，Ｊ＝１１．８Ｈｚ，１Ｈ），１２．６２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６７：

実施例３６７を、４−（１Ｈ−ピラゾール−１−イル）ベンゾヒドラジドの代わりに、２−モルホリノベンゾヒドラジドを使って、実施例３６４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４８０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．７７（ｍ，４Ｈ），３．６２（ｓ，４Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），７．１０（ｓ，２Ｈ），７．２１−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．２９−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４６（ｍ，５Ｈ），７．５９−７．６８（ｍ，２Ｈ），１０．８９（ｓ，１Ｈ），１２．８０（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６８：

実施例３６８を、２−アジド−１−フェニルエタノンの代わりに、４−（２−アジドアセチル）ベンゾニトリル使って、実施例８４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２０（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．４９（ｍ，６Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６４−７．８６（ｍ，２Ｈ），９．００（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３６９：

実施例３６９を、２−アジド−１−フェニルエタノンの代わりに、２−アジド−１−（４−フルオロフェニル）エタン−１−オン使って、実施例８４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４１３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１７−５．１９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．１０−７．１４（ｍ，１Ｈ），７．１９−７．２６（ｍ，３Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５７（ｍ，７Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．７０−８．７３（ｍ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７０：

実施例３７０を、２−アジド−１−フェニルエタノンの代わりに、２−アジド−１−（４−ブロモフェニル）エタン−１−オン使って、実施例８４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４７５．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１７−５．１９（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．２９（ｍ，２Ｈ），７．３３−７．３５（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．４９（ｍ，７Ｈ），７．５１−７．５９（ｍ，２Ｈ），７．６１−７．６８（ｍ，１Ｈ），８．７５−８．７７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７１：

実施例３７１を、３−クロロ−６−フェニルピリダジンの代わりに、２−クロロ−５−フェニルピリミジン使って、実施例９５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．５６（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３０（ｍ，２Ｈ），７．４７（ｍ，１０Ｈ），７．６２−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ），８．２０（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７２：

実施例３７２を、ベンゾイルイソチオシアネートの代わりに、シクロプロパンカルボニルイソチオシアネートを使って、実施例８６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：３５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．７７（ｄ，Ｊ＝３５．３Ｈｚ，４Ｈ），１．７７（ｍ，１Ｈ），５．０３（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５５（ｍ，５Ｈ），７．６３（ｍ，１Ｈ），８．１９（ｓ，１Ｈ），１０．８６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７３：

実施例３７３を、３−クロロ−６−フェニルピリダジンの代わりに、２−クロロ−５−（４−フルオロフェニル）ピラジン使って、実施例９５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．５２（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２７（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９０−８．０３（ｍ，２Ｈ），８．３０−８．４６（ｍ，２Ｈ），８．４８−８．５８（ｍ，１Ｈ），１０．７６−１１．１８（ｍ，１Ｈ）。
実施例３７４：

実施例３７４を、３−クロロ−６−フェニルピリダジンの代わりに、３−クロロ−６−（４−フルオロフェニル）ピリダジン使って、実施例９５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４２４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．６４（ｄ，Ｊ＝６．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．９４−８．１８（ｍ，３Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７５：

実施例３７５を、３−クロロ−６−フェニルピリダジンの代わりに、３−クロロ−６−（ピリジン−４−イル）ピリダジン使って、実施例９５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．７３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４３−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９３−８．０２（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝９．４Ｈｚ，１Ｈ），８．３８（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．６２−８．７２（ｍ，２Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７６：

実施例３７６を、３−クロロ−６−フェニルピリダジンの代わりに、３−クロロ−６−（４−メトキシフェニル）ピリダジン使って、実施例９５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．７９（ｓ，３Ｈ），５．６８（ｄ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９６−７．０７（ｍ，２Ｈ），７．２８（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，４Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９５（ｍ，３Ｈ），８．０３（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．４４（ｓ，１Ｈ），１０．９２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７７：

実施例３７７を、３−クロロ−６−フェニルピリダジンの代わりに、４−（６−クロロピリダジン−３−イル）ベンゾニトリル使って、実施例９５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．７４（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４３（ｍ，４Ｈ），７．４４−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６６−７．７５（ｍ，１Ｈ），７．９２−８．０１（ｍ，２Ｈ），８．０３−８．１２（ｍ，１Ｈ），８．１６−８．２６（ｍ，２Ｈ），８．３７（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７８：

実施例３７８を、３−クロロ−６−フェニルピリダジンの代わりに、４−（２−（６−クロロピリダジン−３−イル）フェニル）モルホリン使って、実施例９５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．６６−２．８４（ｍ，４Ｈ），３．４９−３．６６（ｍ，４Ｈ），５．７０（ｍ，１Ｈ），７．０７−７．１９（ｍ，２Ｈ），７．１９−７．３１（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９６（ｍ，１Ｈ），８．０８（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），１０．６８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３７９：

実施例３７９ ステップａ：

アニリン（４．６５ｇ、５０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１００ｍＬ）中溶液を、０℃で１０分間撹拌した。その後、ＢＣｌ３（５５ｍｌ、５５ｍｍｏｌ、ＤＣＭ中の１Ｍ）をゆっくり加えた後、０℃で３０分間撹拌した。２−フルオロベンゾニトリル（１２ｇ、１００ｍｍｏｌ）およびＡｌＣｌ３（７．３８ｇ、５５ｍｍｏｌ）を加え、混合物を８０℃に一晩加熱した。固形物を濾別し、濾液を減圧下で濃縮して、水（１００ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機相を真空下で濃縮した。粗生成物を次のステップに直接使用した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７９ ステップｂ：

ステップａからの化合物（８．７９ｇ、４１．８ｍｍｏｌ）のＨＣｌ（６０ｍＬ）中溶液を、０℃で４０分間撹拌した。溶液を８０℃に１時間加熱した。粗生成物をフラッシュ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色固体（２．３ｇ、２７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７９ ステップｃ：

（ＣＯＣｌ）２（１．８５ｇ、１４．２ｍｍｏｌ）の溶液を、ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の、実施例１ステップａで調製した、２−（１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−１−イル）−２−（ベンジルオキシカルボニルアミノ）酢酸（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍＬ）に０℃で滴加し、１時間撹拌後、（２−アミノフェニル）（２−フルオロフェニル）メタノン（１．０８ｇ、５．０ｍｍｏｌ）およびＮＭＭ（１．０１ｇ、１０．０ｍｍｏｌ）を、０℃で混合物に加え、室温で１時間撹拌した。濾過し、ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中のＮＨ３・Ｈ２Ｏ（７Ｎ）を加え、２時間撹拌し、ＥＡ（１００ｍＬｘ３）で抽出し、ＮａＯＨ水溶液（１Ｎ、２００ｍＬ）で洗浄し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮し、ＨＯＡｃ（５０ｍＬ）により溶解した後、ＮＨ４ＯＡｃ（４．３７ｇ、３１．０ｍｍｏｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。溶媒を除去し、ｐＨを９〜１０に調節し、Ｅｔ２Ｏ（５０ｍＬ）で洗浄して、目的の化合物を灰色がかった白色の固体（９４０ｍｇ、４７％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４０４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７９ ステップｄ：

ステップｃからの化合物（９４０ｍｇ、２．３ｍｍｏｌ）をＨＢｒ／ＨＯＡｃ（３ｍＬ）に溶解し、７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を０℃に冷却し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）を加え、濾過して目的の化合物を黄色固体（１４２ｍｇ、２３％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：２７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３７９ ステップｅ：

ステップｄからの化合物（１４２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ）、ＴＥＡ（１ｍＬ）およびＴＣＤＩ（１４０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、２５℃で１時間撹拌した。その後、４−フルオロベンゾヒドラジド（１２０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびＥＤＣＩ（７６４ｍｇ、４ｍｍｏｌ）を混合物に加え、６０℃で２時間撹拌した。混合物を０℃に冷却し、Ｈ２Ｏ（６０ｍＬ）を加えた。固形物を集め、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、標記化合物を淡黄色固体（２１ｍｇ、９％）として得た。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１５−７．４８（ｍ，７Ｈ），７．５０−７．７１（ｍ，３Ｈ），７．８０−７．９４（ｍ，２Ｈ），９．１７（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３８０：

実施例３８０を、２−フルオロベンゾニトリルの代わりに、３−フルオロベンゾニトリルを使って、実施例３７９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４８（ｍ，８Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．９６（ｍ，２Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３８１：

実施例３８１を、２−フルオロベンゾニトリルの代わりに、イソフタロニトリルを使って、実施例３７９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１８（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２２−７．４８（ｍ，８Ｈ），７．４９−７．５８（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．８１−７．９６（ｍ，２Ｈ），９．１８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例３８２：

実施例３８２を、２−フルオロベンゾニトリルの代わりに、４−フルオロベンゾニトリルを使って、実施例３７９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：４３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ５．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．５０（ｍ，７Ｈ），７．５１−７．６４（ｍ，２Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９５（ｍ，２Ｈ），９．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３８３：

実施例３８３ ステップａ：

メチル ２−アミノチオフェン−３−カルボキシレート（６．０ｇ、３８．４ｍｍｏｌ）を、ＤＭＡ（４０ｍＬ）に溶解した後、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２６．５ｇ、１１５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３７．５ｇ、１１５．０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で５時間撹拌した。これをＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮した後、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を褐色液体（８．０ｇ）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２２７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８３ ステップｂ：

ヨードソベンゼンジアセテート（４．８３ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）中の、ステップａからの化合物（１．１４ｇ、５ｍｍｏｌ）、ＴＭＳＣＦ３（２．１３ｇ、１５ｍｍｏｌ）およびＫＦ（８７０ｍｇ）に加え、室温で０．５時間撹拌した。これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、粗製メチル ２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−カルボキシレートを褐色油（５ｇ）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８３ ステップｃ：

実施例４０４を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ２−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）チオフェン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１１−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．７７（ｍ，４Ｈ），５．１２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２０−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３８−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．５９−７．７２（ｍ，２Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例３８４：

実施例３８４ ステップ：

実施例３８３ステップａからの、メチル ２−モルホリノチオフェン−３−カルボキシレート（５．０ｇ、２２ｍｍｏｌ）、ＨＢｒ（２ｍＬ）およびＤＭＳＯ（２ｍＬ）のＥＡ（４ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。得られた溶液を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機相を濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を褐色固体（１．６ｇ、２４％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８４ ステップｂ：

ステップａからの化合物（４８８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）、シクロプロピルボロン酸（２７６ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（７２ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）、Ｐｃｙ３・ＨＢＦ４（１１８ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（６８０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）およびトルエン（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間撹拌した。これを濃縮し、ＥＡで希釈した。固形物を濾別した。濾液をブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、メチル ５−シクロプロピル−２−モルホリノチオフェン−３−カルボキシレートを褐色油６６０ｍｇとして得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８４ ステップｃ：

実施例３８４を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ５−シクロプロピル−２−モルホリノチオフェン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５２７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．６０−０．７５（ｍ，２Ｈ），０．８４−１．０２（ｍ，２Ｈ），２．０１−２．１６（ｄｄｔ，Ｊ＝１３．３，８．５，４．８Ｈｚ，１Ｈ），２．９３−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．６５−３．７４（ｍ，４Ｈ），５．０８−５．１８（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．８６−６．９３（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６２−７．７４（ｄｄｄ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．９２−９．０１（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５−１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例３８５：

実施例３８５ ステップａ：

エチル ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（１０．０ｇ、４２．６ｍｍｏｌ）およびモルホリン（４．０７６ｇ、４６．８６ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解した後、ＤＢＵ（９．７１２ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を８０℃で１時間撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルカラム（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、目的の化合物を黄緑色固体（６．１７ｇ、６０％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２４３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８５ ステップｂ：

ステップａからの化合物（６．１７ｇ、２５．５１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（４．９ｇ、２７．５５ｍｍｏｌ）をＭｅＣＮ（１００ｍＬ）に溶解し、混合物を室温で１時間撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝３：１）で精製して、エチル ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを淡黄色固体（７．５３ｇ、９２％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３２０．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８５ ステップｃ：

エチル ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ）およびＺｎＥｔ２（２２９ｍｇ、１．８７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下でＰｄ（ＰＰｈ３）４（３０ｍｇ、０．０１０ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を一晩還流し、その後、濃縮した。反応混合物を飽和氷水中に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物をフラッシュ・クロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル ２−エチル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを黄色固体（３２０ｍｇ）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８５ ステップｄ：

実施例３８５を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ２−エチル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５４８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．３０（３Ｈ，ｔ），２．９５（２Ｈ，ｔ），３．０７（４Ｈ，ｍ），３．７２（４Ｈ，ｄｄ），５．１５（１Ｈ，ｄ），７．３４（３Ｈ，ｍ），７．５２（５Ｈ，ｍ），７．６８（１Ｈ，ｍ），９．０７（１Ｈ，ｄ），１０．９６（１Ｈ，ｓ）。
実施例３８６：
実施例３８７：

実施例３８７ ステップａ：

シクロブチル亜鉛（ＩＩ）ブロミド（７．６ｍＬ、３．８ｍｍｏｌ）を、実施例３８５で調製したエチル ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（１ｇ、３．１ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（３６１ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、０℃で滴加した。混合物を１６時間、還流下攪拌した。溶液を水でクエンチし、濃縮して、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、エチル ２−シクロブチル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを黄色油（７４０ｍｇ、８１％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２９７．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３８７ ステップｂ：

実施例３８７を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ２−シクロブチル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５４２．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．８９（ｍ，１Ｈ），１．９７−２．０７（ｍ，１Ｈ），２．２０−２．３１（ｍ，２Ｈ），２．３８（ｍ，２Ｈ），３．０７（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．７５（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．８３（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．８８−１１．０３（ｍ，１Ｈ）。
実施例３８８：

実施例３８８を、シクロプロピルボロン酸の代わりに、３−ピリジルボロン酸を使って、実施例３３８の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１９−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．７６（ｍ，４Ｈ），５．１５−５．１７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２７−７．３７（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．５７（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．６９（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．２４（ｍ，１Ｈ），８．６５−８．６７（ｍ，１Ｈ），９．０６−９．７７（ｍ，１Ｈ），９．１８−９．２０（ｍ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例３８９：

実施例３８９ ステップａ：

実施例３８５で調製した、エチル ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３．１０ｍｍｏｌ）、（５−フルオロピリジン−２−イル）亜鉛（ＩＩ）ブロミド（１４８８ｍｇ、６．２０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（３４０ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液を、６５℃で５時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、エチル ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを黄色固体（１１０ｍｇ、１１％）として得た。
実施例３８９ ステップｂ：

実施例３８９を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ２−（５−フルオロピリジン−２−イル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５８３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３２−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．７４−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．１６−５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，１Ｈ），７．３１−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４６−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．６７−７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９３−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．０７−８．１１（ｍ，１Ｈ），８．６５−８．６６（ｍ，１Ｈ），９．１７−９．１８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３９０：

実施例３９０ ステップａ：

実施例３８５で調製した、エチル ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ）、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸（４６０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（３２０ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．４２ｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中で、９０℃で２時間撹拌した。これをシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、エチル ５−モルホリノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキシレートを黄色固体（４６０ｍｇ、５４％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３８８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９０ ステップｂ：

実施例３９０を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ５−モルホリノ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）チアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝６３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２６（ｄ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），３．７７（ｔ，Ｊ＝４．３Ｈｚ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．３４（ｍ，Ｊ＝１８．２，７．８Ｈｚ，３Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７５（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），８．４５−８．５３（ｍ，１Ｈ），９．１９−９．２７（ｍ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例３９１：
実施例３９２：
実施例３９３：
実施例３９４および３９５：

実施例３９４および３９５ ステップａ：

バイアルに、エチル ５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（５１６ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（３５２ｍｇ、２．５５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（Ｐｈ３Ｐ）４（３９２ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）を加えた。Ｎ２で排気および再充填を行い、密封する。トルエン（８ｍＬ）、エタノール（８ｍＬ）および水（４ｍＬ）をシリンジで加える。（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（０．４３２ｍＬ、２．０３６ｍｍｏｌ）を、シリンジにより添加する。バイアルを８０℃に加熱し、一晩撹拌する。水で希釈し、ＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出する。有機層を乾燥、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出して、エチル （Ｅ）−５−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（２６４ｍｇ、５３％収率）を油として得た。
実施例３９４および３９５ ステップｂ：

オーブン乾燥バイアルに、エチル （Ｅ）−４−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（２６４ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ）およびＤＣＭ（１２．８ｍＬ）を加える。−１０℃に冷却する。ジエチル亜鉛（４．５ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（０．７２１ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）、順次。反応混合物を室温に暖め、２日間撹拌する。ジエチル亜鉛（４．５ｍＬ、４．４７ｍｍｏｌ）およびジヨードメタン（０．７２ｍＬ、８．９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温に暖め、３日間撹拌する。約５日後、反応混合物を１０％ＨＣｌ水溶液でクエンチし、ＤＣＭ（３ｘ）で抽出した。有機層を乾燥、濾過し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出して、エチル ４−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレート（５１ｍｇ、１８％収率）を油として得た。
実施例３９４および３９５ ステップｃ：

実施例３９４および３９５を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、実施例１５２ステップｂの記載と同様に、エチル ４−（２−（メトキシメチル）シクロプロピル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−５−カルボキシレートをその対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製し、シクロプロパンに対して、トランス異性体の混合物として目的の化合物を得た。（カラム＝ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ＥｔＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９６：
実施例３９７：
実施例３９８：
実施例３９９：

実施例３９９ ステップａ：

実施例３８５で調製した、エチル ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（１．０ｇ、３．１３ｍｍｏｌ）、１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イルボロン酸（９７６ｍｇ、４．６９ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（８６３ｍｇ、６．２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５１１ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（２０ｍＬ）に溶解後、混合物を９０℃で一晩撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１：１）で精製して、エチル ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを淡黄色固体（２１１ｍｇ、２１％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３２３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例３９９ ステップｂ：

実施例３９９を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−４−イル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１７−３．０２（ｍ，４Ｈ），３．７７−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｄ，１Ｈ），７．４０−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．５９−７．４０（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），９．１３（ｄ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４００：

実施例４００を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、実施例１５２ステップｂの記載と同様に、エチル ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを、その対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１３（ｍ，４Ｈ），３．７１（ｄ，４Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｍ，１Ｈ），７．４１−７．３２（ｍ，２Ｈ），７．５９−７．４２（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），９．１６（ｄ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０１：

実施例４０１ ステップａ：

ＮａＨ（３６０ｍｇ、０．０１５ｍｏｌ）を、エチル ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（２ｇ、０．０１３ｍｏｌ）のＭｅＣＮ（３０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で２０分間攪拌した。ブロモエタン（１．６７ｇ、０．０１５ｍｏｌ）を加え、混合物を一晩攪拌した。溶液を水でクエンチし、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＤＣＭ−ＭｅＯＨ）で精製し、混合物を黄色油（１．２５ｇ、５３％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝１８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０１ ステップｂ：

ステップ１からの混合物（１．２５ｇ、６．８ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（３．１ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．４４ｇ、１３．６ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、エチル １−エチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを白色固体（５８０ｍｇ、３４％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０１ ステップｃ：

実施例４０１を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル １−エチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４９９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３６（ｍ，３Ｈ），３．１７（ｄ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，４Ｈ），３．６１−３．７４（ｍ，４Ｈ），４．０７（ｍ，２Ｈ），５．０７−５．１４（ｍ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．５０（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．０９（ｄ，Ｊ＝２．３Ｈｚ，１Ｈ），８．９１（ｍ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０２：

実施例４０２を、ブロモエタンの代わりに、１−ブロモ−２−メトキシエタンを使って、実施例４０１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５２９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１７（ｍ，４Ｈ），３．２５（ｓ，３Ｈ），３．６７（ｍ，６Ｈ），４．２０（ｍ，２Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０３：

実施例４０３ ステップａ：

３−アミノ−１−イソプロピル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボン酸（１ｇ、６ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、５時間還流した。溶液を濃縮し、飽和Ｎａ２ＣＯ３水溶液でｐＨ＝８に調節し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、乾燥、濃縮して、目的の１．０９ｇ（粗製物）をオレンジ色の油として得て、これを次のステップに直接使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝１９８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０３ ステップｂ：

ステップａからの化合物（１．０９ｇ、５．５ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（２．５ｇ、１１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（３．６ｇ、１１ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で一晩撹拌した。溶液を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、エチル １−イソプロピル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートをオレンジ色の油（１ｇ、６７％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０３ ステップｃ：

実施例４０３を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル １−イソプロピル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４１（ｄ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ），３．１０−３．１９（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３７（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｓ，１Ｈ），８．８７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０４：

実施例４０４ ステップａ：

エチル ３−アミノフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．４２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（３８７ｍｇ、９．６８ｍｍｏｌ）を加えた。これを室温で１０分間撹拌後、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．６７ｇ、７．２８ｍｍｏｌ）を加えた。溶液を室温で２時間攪拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、エチル ３−モルホリノフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを黄色固体（３１０ｍｇ、４６％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７６．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０４ ステップｂ：

実施例４０４を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ３−モルホリノフロ［２，３−ｂ］ピリジン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３６−３．３９（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７６（ｍ，４Ｈ），５．１８−５．２０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２７−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３６−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４０−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５６（ｍ，３Ｈ），７．６７−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．４２−８．４６（ｍ，２Ｈ），９．３９−９．４１（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０５：

実施例４０５ ステップａ：

実施例３８５で調製した、エチル ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸（３０３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２１９ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解後、混合物を１００℃で一晩撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、黄色油（５７１ｍｇ、８１％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３２２．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０５ ステップｂ：

ステップａからの化合物（７００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）、シクロヘキセニルボロン酸（３０３ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（６０４ｍｇ、４．３８ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１６０ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解後、混合物を１００℃で一晩撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、エチル ２−シクロヘキシル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを黄色油（５７１ｍｇ、８１％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３２４．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０５ ステップｃ：

実施例４０５を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ２−シクロヘキシル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５７０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５５−１．１６（ｍ，５Ｈ），１．９０−１．６３（ｍ，３Ｈ），２．０４（ｄ，２Ｈ），３．１５−３．００（ｍ，４Ｈ），３．８２−３．６１（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），７．４３−７．２３（ｍ，３Ｈ），７．６２−７．４３（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），９．０８（ｄ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０６：

実施例４０６ ステップａ：

ステップａからの化合物（２．０ｇ、６．２５ｍｍｏｌ）、エチニルトリメチルシラン（１４２０ｍｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）Ｃｌ２（４３９ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、ＰＰｈ３（３．２８ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）およびＴＥＡ（５ｍＬ）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液を、室温で２０分間撹拌した。その後、ＣｕＩ（２．４ｇ、１２．５０ｍｍｏｌ）を溶液に加え、６５℃で２時間撹拌した。次に、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、目的の化合物を黄色油（１．２５ｇ、５９％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３３９．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０６ ステップｂ：

ステップａからの化合物（１．２５ｇ、３．７０ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（４４４ｍｇ、１８．４９ｍｍｏｌ）のＨ２Ｏ（１０ｍＬ）、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で５時間撹拌し、溶液のｐＨ値を１０に調節した。これを、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物を黄色固体（５８０ｍｇ、６６％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２３８．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０６ ステップｃ：

実施例４０６を、６−フルオロ−２−モルホリノニコチン酸の代わりに、２−エチニル−５−モルホリノチアゾール−４−カルボン酸を使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５１２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１７−３．２０（ｍ，４Ｈ），３．７１−３．７３（ｍ，４Ｈ），４．９１（ｓ，１Ｈ），５．１４−５．１６（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２６−７．２８（ｍ，１Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４８（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５５（ｍ，３Ｈ），７．６５−７．６９（ｍ，１Ｈ），，９．１７−９．１９（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０７：

実施例４０７ ステップａ：

実施例３８５で調製した、エチル ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下、室温で、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（９０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、１１０℃で２．５時間還流し、その後、濃縮した。反応混合物を水中に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ１００ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、目的の化合物を白色固体（３００ｍｇ、７７％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０７ ステップｂ：

ステップａからの化合物（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ジオキサン（８ｍＬ）中のＨＣｌ（５ｍＬ）に加えた。得られた溶液を室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液中に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、精製して目的の化合物生成物を白色固体（１５０ｍｇ、５４％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０７ ステップｃ：

ＢＡＳＴ（２ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ステップｂからの化合物（１５０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で３日間攪拌した。この期間中、追加のＢＡＳＴ（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、ＤＣＭ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝１／１）で精製して、エチル ２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを黄色固体（１６０ｍｇ、１００％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０７ ステップｄ：

実施例４０７を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ２−（１，１−ジフルオロエチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．２４（１Ｈ，ｓ），２．１２（３Ｈ，ｔ），３．２０（４Ｈ，ｍ），３．７４（４Ｈ，ｍ），５．１５（１Ｈ，ｄ），７．３２（３Ｈ，ｍ），７．５０（５Ｈ，ｍ），７．６７（１Ｈ，ｍ），９．２０（１Ｈ，ｄ），１０．９８（１Ｈ，ｓ）。
実施例４０８：

実施例４０８ ステップａ：

６−メトキシキノリン−４−フカルボン酸（５００ｍｇ、２．４６ｍｍｏｌ）およびＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で２時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥して、エチル ６−メトキシキノリン−４−カルボキシレートを黄色固体（４５０ｍｇ、７９％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２３１．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０８ ステップｂ：

実施例４０８を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ６−メトキシキノリン−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．９１（ｓ，３Ｈ），５．２６（ｓ，１Ｈ），７．２９−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３７−７．３９（ｍ，２Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，２Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，４Ｈ），７．６８−７．７２（ｍ，１Ｈ），７．８５−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．０４−８．０６（ｍ，１Ｈ），８．５６−８．５７（ｍ，１Ｈ），８．９１−８．９３（ｍ，１Ｈ），９．５２（ｍ，１Ｈ），１０．９３−１０．９４（ｓ，１Ｈ）。
実施例４０９：

実施例４０９ ステップａ：

６−ブロモキノリン−４−カルボン酸（５００ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（２ｍＬ）の溶液を、８０℃で４時間撹拌した。これをＨ２Ｏで希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出して、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を合わせて濃縮し、褐色固体生成物（４２０ｍｇ、７５％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０９ ステップｂ：

ステップａからの化合物（７６７ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、カリウムトリフルオロ（メトキシメチル）ボレート（１．２５ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１２３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（５１３ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．６８ｇ、８．２５ｍｍｏｌ）を脱気ＣＰＭＥ（４．０ｍＬ）およびＨ２Ｏ（１．０ｍＬ）に溶解後、混合物を、Ｎ２下、１００℃で一晩撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、エチル ６−（メトキシメチル）キノリン−４−カルボキシレートをオレンジ色の油（２０６ｍｇ、３０％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２４５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４０９ ステップｃ：

実施例４０９を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ６−（メトキシメチル）キノリン−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４９１．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３３（ｓ，３Ｈ），４．６７（ｓ，２Ｈ），５．２８（ｄ，１Ｈ），７．２８−７．４４（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．６０（ｍ，６Ｈ），７．７１（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９０（ｍ，２Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），９．０１−９．１４（ｍ，２Ｈ），９．５４（ｄ，１Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例４１０：

実施例４１０を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ５−メトキシピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．９２（ｓ，３Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．８０（ｄｄ，Ｊ＝７．６，２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．３３−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６６−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．３３（ｓ，１Ｈ），８．７３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），８．９４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４１１：

実施例４１１ ステップａ：

メチル ４−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ）、カリウム トリフルオロ（２−メトキシエチル）ボレート（４９０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（７３４ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１７７ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１．９２ｇ、５．９１ｍｍｏｌ）のＣＰＭＥ（８ｍＬ）および水（２ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下、１００℃で５時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（１４０ｍｇ、３０％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２３５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１１ ステップｂ：

実施例４１１を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ４−（２−メトキシエチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート）を使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４９４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１５（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．４７（ｍ，２Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．０６（ｍ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｍ，１Ｈ），８．９４−９．０６（ｍ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例４１２および４１３：

実施例４１２および４１３ ステップａ：

Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（０．７ｇ、２．１５ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下、室温で、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、エチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネート（１．６４ｇ、６．４７ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．６ｍｍｏｌ）および（Ｅ）−３−メトキシプロパ−１−エニルボロン酸（０．５ｇ、４．３ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を１００℃で２時間攪拌した。溶液をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（０．５３ｇ、４３％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２９０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１２および４１３ ステップｂ：

ステップａからの化合物（３００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、２時間還流した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、ＡおよびＢの混合物を黄色固体として得た（２００ｍｇ、７０％）（約２０％のオレフィンをＡとした）。Ａ：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｂ：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１２および４１３ ステップｃ：

実施例４１２および４１３を、２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに、（Ｅ）−３−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジドおよび３−（３−メトキシプロピル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジドを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。実施例４１８：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５３５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３２（ｓ，３Ｈ），４．１１（ｍ，２Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．７５（ｍ，１Ｈ），７．２７−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６３（ｍ，４Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．５７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．９５−９．１０（ｍ，１Ｈ），９．５０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。実施例４１９：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５３７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７２−１．９６（ｍ，２Ｈ），３．１１−３．２５（ｍ，４Ｈ），３．３３（ｓ，３Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３３−７．４１（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５０−７．６０（ｍ，３Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），８．２７（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，１Ｈ），８．８８−９．１０（ｍ，１Ｈ），９．４７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例４１４：

実施例４１４ ステップａ：

化合物３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（２．０ｇ、９．５６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（８ｍＬ）に溶解し、ＢｏｃＮＨＮＨ２（２．５ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）を加え、その後、ＤＩＰＥＡ（２．５ｇ、１９．１２ｍｍｏｌ）およびＨＡＴＵ（３．８ｇ、１０．０４ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で１時間攪拌した。水（３０ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（５０ｍＬｘ３）で抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させて、濃縮した。残留物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、目的の生成物を黄色固体（２．０ｇ、６５％）として得た。
実施例４１４ ステップｂ：

ステップａで調製した、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（３−フルオロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリノイル）ヒドラジンカルボキシレート（４００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）および１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミン（１９１ｍｇ、１．８ｍｍｏｌ）をＤＭＳＯ（１０ｍＬ）に溶解した。混合物を１００℃で４時間撹拌した。水（１０ｍＬ）を加えて、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を黄色固体（３４０ｍｇ、６８％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４０６．６［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１４ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（３４０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）およびＺｎＢｒ２（３７１ｍｇ、１．６７ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。これを濃縮し、１５０ｍＬのＥＡで希釈し、水（ｘ３）で洗浄した。有機層を濃縮し、１．６５ｇを黄色油として得た。これを逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、２００ｍｇの、３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジドを得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４１４ ステップｄ：

実施例４１４を、２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾヒドラジドの代わりに、３−（（１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−イル）アミノ）−５−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジドを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２９−１．４７（ｓ，６Ｈ），３．３０−３．３２（ｓ，３Ｈ），３．４３−３．５３（ｓ，２Ｈ），５．１８−５．２６（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．６４（ｍ，５Ｈ），７．６６−７．７７（ｍ，２Ｈ），８．００−８．０９（ｓ，１Ｈ），８．２３−８．３３（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．４８−９．５７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６−１１．１１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４１５：

実施例４１５を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、１−（メトキシメチル）シクロプロパン−１−アミンを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ２．３８（３Ｈ，ｄ），２．９７（４Ｈ，ｄｄ），３．６９（４Ｈ，ｔ），５．１２（１Ｈ，ｄ），６．９０（１Ｈ，ｄ），７．４１（３Ｈ，ｍ），７．６７（５Ｈ，ｍ），８．９６（１Ｈ，ｄ），１０．９６（１Ｈ，ｓ）。
実施例４１６：

実施例４１６を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、２−メトキシ−２−メチルプロパン−１−アミンを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．１８（ｓ，６Ｈ），３．０９（ｓ，２Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝４．７Ｈｚ，２Ｈ），５．１９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６０−７．８５（ｍ，２Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．４９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例４１７および４１８：

実施例４１７および４１８を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、（ｃｉｓ）−２−アミノシクロブタノール塩酸塩を使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーおよび分取ＨＰＬＣで精製して、４１７を黄色固体（１４ｍｇ）として、および４１８を黄色固体（１４ｍｇ）として得た。実施例４１７：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６０−１．８２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．１６（ｄ，２Ｈ），４．１９（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），７．２６−７．３４（ｍ，２Ｈ），７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．２１−８．３８（ｍ，２Ｈ），９．４９（ｄ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。実施例４１８：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５０．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７２（ｍ，１Ｈ），１．９１（ｍ，１Ｈ），２．０５−２．２７（ｍ，２Ｈ），４．２０（ｓ，１Ｈ），４．４６（ｓ，１Ｈ），５．２２（ｄ，１Ｈ），５．５１（ｄ，１Ｈ），７．２５−７．３４（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．４３（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．６２（ｍ，７Ｈ），７．７０（ｍ，１Ｈ），８．１３−８．５５（ｍ，２Ｈ），９．５０（ｄ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例４１９：

実施例４１９を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、（Ｓ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６０−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ，１Ｈ），３．３３−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５１−３．５４（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７５−３．８０（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０９（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．４９（ｍ，１Ｈ），７．５１−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｓ，１Ｈ），９．５１−９．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２０：

実施例４２０を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、（Ｒ）−（テトラヒドロフラン−２−イル）メタンアミンを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６０−１．６４（ｍ，１Ｈ），１．８１−１．８８（ｍ，２Ｈ），１．９７−２．０１（ｍ，１Ｈ），３．３４−３．３７（ｍ，１Ｈ），３．５２−３．５５（ｍ，１Ｈ），３．６５−３．７０（ｍ，１Ｈ），３．７４−３．７９（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．０９（ｍ，１Ｈ），５．２０−５．２２（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．２７−７．２９（ｍ，３Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４５−７．５０（ｍ，１Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，１Ｈ），７．６１−７．８６（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｓ，１Ｈ），９．５１−９．５３（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２１：

実施例４２１を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、フラン−２−イルメタンアミンを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ４．６６−４．６８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．１８−５．２０（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），６．４０−６．４２（ｍ，２Ｈ），７．２５−７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３０−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４３−７．７０（ｍ，３Ｈ），７．９９−７．０２（ｍ，１Ｈ），８．３０（ｓ，１Ｈ），９．５１−９．５４（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２２：

実施例４２２を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、（１Ｒ，２Ｓ）−２−アミノシクロペンタン−１−オールを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３７−１．９４（ｍ，５Ｈ），１．９９−２．１６（ｍ，１Ｈ），３．８４−４．００（ｍ，１Ｈ），４．０６−４．１８（ｄｔ，Ｊ＝７．６，３．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−５．０３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６３−７．７５（ｄｄｄ，Ｊ＝８．３，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０３−８．１２（ｄ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２５（ｍ，１Ｈ），９．４３−９．５２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９９−１１．０５（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２３：

実施例４２３を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、（１Ｓ，２Ｒ）−２−アミノシクロペンタン−１−オールを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．４０−１．７０（ｍ，３Ｈ），１．７４−１．８０（ｓ，１Ｈ），１．８０−１．８７（ｓ，１Ｈ），２．０３−２．１３（ｍ，１Ｈ），３．８６−３．９７（ｔ，Ｊ＝６．３Ｈｚ，１Ｈ），４．０７−４．１６（ｄ，Ｊ＝５．４Ｈｚ，１Ｈ），４．９４−５．０３（ｄ，Ｊ＝４．５Ｈｚ，１Ｈ），５．１６−５．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６３−７．７６（ｄｄｄ，Ｊ＝８．６，７．０，１．７Ｈｚ，１Ｈ），８．０４−８．１３（ｄ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，１Ｈ），８．１８−８．２５（ｄ，Ｊ＝１．７Ｈｚ，１Ｈ），９．４２−９．５１（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８−１１．０４（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２４：

実施例４２４を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、３−メチルテトラヒドロフラン−３−アミンを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５４（ｓ，３Ｈ），２．０８（ｍ，１Ｈ），２．２６（ｍ，１Ｈ），３．６８（ｄ，Ｊ＝９．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８２（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．６３（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．３２（ｄ，Ｊ＝１．８Ｈｚ，１Ｈ），９．５８（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２５：

実施例４２５ ステップａ：

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の、（Ｅ）−エチル ２−シアノ−３−エトキシアクリレート（１．３７ｇ、８．１ｍｍｏｌ）を、３−ヒドラジニルピリジンジヒドロクロリド（１．５ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびＮａＯＥｔ−ＥＴＯＨ（１０．５ｇ、３２．４ｍｍｏｌ）の溶液に０℃で滴加した。混合物を０℃で９０分間攪拌した。１，４−ジオキサン（８．１ｍＬ、３２．４ｍｍｏｌ）中の４ＭのＨＣｌを加え、溶液を２時間還流した。溶液を濃縮し、１ＭのＮａＯＨを使ってｐＨ＝１０〜１３に調節し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。その有機層を合わせ、乾燥および濃縮した。粗生成物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物をオレンジ色の固体（３６０ｍｇ、１９％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２３３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３１（ｍ，３Ｈ），４．２７（ｍ，２Ｈ），５．８０（ｓ，２Ｈ），７．５１（ｍ，１Ｈ），８．２０（ｍ，１Ｈ），８．４８（ｍ，１Ｈ），８．８８（ｓ，１Ｈ），９．０７（ｄ，Ｊ＝２．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４２５ ステップｂ：

ＮａＨ（８８ｍｇ、２．２１ｍｍｏｌ）を、ステップａからの化合物（３４０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で４０分間攪拌した。１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（６７４ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を加えた後、溶液を室温で３時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、エチル ３−モルホリノ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを黄色固体（１８０ｍｇ、４１％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２５ ステップｃ：

実施例４２５を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ３−モルホリノ−１−（ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５４８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２５−３．３４（ｍ，４Ｈ），３．７２（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４４（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．６２（ｍ，６Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），８．２６（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｍ，１Ｈ），８．９７（ｓ，１Ｈ），９．０３−９．１７（ｍ，２Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２６：

実施例４２６ ステップａ：

メチル １Ｈ−インドール−７−カルボキシレート（１ｇ、５．７１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２７４ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。４５分間撹拌後、１−ブロモ−２−メトキシエタン（９４６ｍｇ、６．８６ｍｍｏｌ）を加え、室温で１６時間撹拌した。これを水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、粗製メチル １−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを黄色油（６８０ｍｇ、５１％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２３３．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２６ ステップｂ：

実施例４２６を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル １−（２−メトキシエチル）−１Ｈ−インドール−７−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４９３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．０８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，２Ｈ），４．５４（ｔ，Ｊ＝５．３Ｈｚ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），６．６１（ｄ，Ｊ＝３．２Ｈｚ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３４−７．５７（ｍ，９Ｈ），７．６９（ｍ，Ｊ＝８．４，７．１，１．７Ｈｚ，１Ｈ），７．８０（ｍ，Ｊ＝７．９，１．２Ｈｚ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２７：

実施例４２７ ステップａ：

実施例３８５で調製した、エチル ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（７５０ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ）、２−フルオロフェニルボロン酸（５３０ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１８８ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１３９５ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、８０℃で４時間撹拌した。その後、混合物にＨ２Ｏ（２０ｍＬ）を加え、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製して、エチル ２−（２−フルオロフェニル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを黄色油（６８０ｍｇ、８７％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３５８．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４２７ ステップｂ：

実施例４２７を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ２−（２−フルオロフェニル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２１−３．２３（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．１６−５．１８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３４−７．３９（ｍ，１１Ｈ），７．４６−７．５３（ｍ，１Ｈ），８．１０−８．２０（ｍ，１Ｈ），９．１６−９．１８（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２８：

実施例４２８を、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸の代わりに、４−フルオロフェニルボロン酸を使って、実施例３９０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５８２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１６−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．７３−３．７５（ｍ，４Ｈ），５．１５−５．１７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），７．３４−７．３８（ｍ，５Ｈ），７．４６−７．４８（ｍ，６Ｈ），７．５１−７．５３（ｍ，１Ｈ），７．９０−７．９４（ｍ，２Ｈ），９．１５−９．１７（ｄ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例４２９：

実施例４２９を、６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イルボロン酸の代わりに、４−ピリジルボロン酸を使って、実施例３９０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２３−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．７５−３．７６（ｍ，４Ｈ），５．１６−５．１９（ｄ，Ｊ＝１２．０，１Ｈ），７．３５−７．３８（ｍ，１Ｈ），７．４７−７．５０（ｍ，２Ｈ），７．５２−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．８０（ｍ，１Ｈ），７．８２（ｍ，２Ｈ），８．７０−８．７２（ｍ，２Ｈ），９．２０−９．３０（ｍ，１Ｈ），１０．９９（ｓ，１Ｈ）。
実施例４３０：

実施例４３０ ステップａ：

ＮａＨ（４２１ｍｇ、０．０１１ｍｏｌ）を、エチル ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．２５ｇ、０．００９ｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。ブロモシクロブタン（２．１６ｇ、０．０１６ｍｏｌ）を加え、混合物を５０℃で一晩攪拌した。溶液を水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄して、有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を無色油（６００ｍｇ、３３％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２１０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．２４（ｍ，３Ｈ），１．７３（ｍ，２Ｈ），２．２７（ｍ，２Ｈ），２．３４−２．５０（ｍ，２Ｈ），４．１６（ｍ，２Ｈ），４．６１（ｍ，１Ｈ），５．３８（ｓ，２Ｈ），７．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例４３０ ステップｂ：

ステップａからの化合物（６００ｍｇ、２．８７ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．３２ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．８７ｇ、５．７４ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で一晩撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、エチル １−シクロブチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを黄色油（５９０ｍｇ、７４％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３０ ステップｃ：

実施例４３０を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル １−シクロブチル−３−モルホリノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．７５（ｍ，２Ｈ），２．２８−２．３７（ｍ，２Ｈ），２．４２−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．１３−３．２１（ｍ，４Ｈ），３．６７（ｍ，４Ｈ），４．７９（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．８９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例４３１：

実施例４３１を、３−ヒドラジニルピリジンジヒドロクロリドの代わりに、２−ヒドラジニルピリジンジヒドロクロリドを使って、実施例４３０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３２−３．４０（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，４Ｈ），７．４２−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），８．００（ｍ，１Ｈ），８．４５−８．５１（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｓ，１Ｈ），９．０２（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４３２：

実施例４３２ ステップａ：

化合物４−ヨードテトラヒドロ−２Ｈ−ピラン（３．１８ｇ、１５ｍｍｏｌ）の溶液を、ＤＭＦ（３０ｍＬ）中の、エチル ３−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレート（７７０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３に加え、６０℃で１８時間撹拌した。これをＨ２Ｏ（５０ｍＬ）によりクエンチし、ＥＡ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、エチル ３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを褐色油（１４３ｍｇ、１２％）として得た。
実施例４３２ ステップｂ：

実施例４３２を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ３−メチル−１−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１Ｈ−ピラゾール−５−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，Ｍｅｔｈａｎｏｌ−ｄ４）δ １．８８−２．０２（ｍ，２Ｈ），２．１４−２．３５（ｍ，５Ｈ），３．５８（ｍ，２Ｈ），４．０８（ｍ，２Ｈ），５．１９−５．３６（ｍ，２Ｈ），６．６３（ｓ，１Ｈ），７．２５−７．６２（ｍ，８Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ）。
実施例４３３：

実施例４３３ ステップａ：

エチル ３−クロロキノキサリン−２−カルボキシレート（５００ｍｇ、２．１２ｍｍｏｌ）のモルホリン（５ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間撹拌した。これを水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄した。有機層を乾燥し、濃縮して、４５０ｍｇ（粗製）の目的の化合物を黄色油として得て、これをさらに精製することなく直接に次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８７．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３３ ステップｂ：

実施例４３３を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ３−モルホリノキノキサリン−２−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５３３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３３−３．４９（ｍ，４Ｈ），３．７６（ｔ，Ｊ＝４．６Ｈｚ，４Ｈ），５．２５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．６３（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７７（ｍ，２Ｈ），７．７７−７．９１（ｍ，２Ｈ），７．９８−８．０６（ｍ，１Ｈ），９．５４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０２（ｓ，１Ｈ）。
実施例４３４：

実施例４３４ ステップａ：

化合物２−クロロキノリン−３−カルボン酸（４１４ｍｇ、２ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）およびＨ２ＳＯ４（１ｍＬ）中溶液を、６０℃で２時間撹拌した。これを０℃でＨ２Ｏ（３０ｍＬ）によりクエンチし、ｐＨを８〜９に調節し、ＥＡ（３ｘ）で抽出して、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、目的の化合物を黄色固体（３５４ｍｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３５ ステップｂ：

ステップａからの化合物（１．０６ｇ、３ｍｍｏｌ）のモルホリン（２０ｍＬ）中の溶液を、１００℃で１時間撹拌した。ＥＡ（３ｘ）で抽出し、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過して、目的の化合物を淡黄色固体（３２６ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７３．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３４ ステップｃ：

実施例４３４を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ２−モルホリノキノリン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５３２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１２−３．３０（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），５．１８（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２１−７．５９（ｍ，９Ｈ），７．６０−７．８０（ｍ，３Ｈ），７．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），８．５８（ｓ，１Ｈ），９．２４（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４３５：

実施例４３５ ステップａ：

ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、６−ブロモキノリン−４−カルボン酸（５０２ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（５２８ｍｇ、４．０ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（８３６ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（７７４ｍｇ、６．０ｍｍｏｌ）を室温で６時間撹拌した。溶液を水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄して、有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（６８０ｍｇ、９３％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３６７．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３５ ステップｂ：

ステップａからの化合物（６８０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、Ｚｎ（ＣＮ）２（４３２ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（２１５ｍｇ、０．１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−シアノキノリン−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを黄色油（４３５ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３１３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３５ ステップｃ：

実施例４３５を、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−フルオロ−２−モルホリノニコチノイル）ヒドラジン−１−カルボキシレートの代わりに、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（６−シアノキノリン−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレートを使って、実施例１５１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．２６−５．２９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８− ７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５６（ｍ，５Ｈ），７．６７−７．７２（ｍ，１Ｈ），８．０１−８．０３（ｍ，１Ｈ），８．１７−８．２０（ｍ，１Ｈ），８．２８−８．３１（ｍ，１Ｈ），９．２４−９．２６（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），９．６１−９．６６（ｍ，２Ｈ），１１．０６（ｓ，１Ｈ）。
実施例４３６：

実施例４３６を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、トランス−４−メトキシテトラヒドロフラン−３−アミンを使って、実施例４２０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５８０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３５（３Ｈ，ｓ），３．６９（２Ｈ，ｍ），３．８８（２Ｈ，ｍ），４．０５（１Ｈ，ｄｄ），４．３３（１Ｈ，ｄ），５．２０（１Ｈ，ｄ），７．３２（３Ｈ，ｍ），７．５１（５Ｈ，ｍ），７．６７（２Ｈ，ｄ），７．８０（１Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ），９．５８（１Ｈ，ｄ），１１．０２（１Ｈ，ｓ）。
実施例４３７：

実施例４３７ ステップａ：

実施例３８５で調製した、エチル ２−ブロモ−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（４００ｍｇ、１．２５ｍｍｏｌ）のトルエン（１０ｍＬ）中撹拌溶液に、窒素下、室温で、トリブチル（１−エトキシビニル）スタンナン（９０５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（４０ｍｇ、０．００１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、１１０℃で２．５時間還流し、その後、濃縮した。反応混合物を水中に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ／ＥＡ＝３／１）で精製して、目的の化合物を白色固体（３００ｍｇ、７７％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３１３．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３７ ステップｂ：

ステップａからの化合物（３００ｍｇ、０．９６ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で、ジオキサン（８ｍＬ）中のＨＣｌ（５ｍＬ）に加えた。得られた溶液を室温で５時間攪拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ１００ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、精製して目的の化合物生成物を白色固体（１５０ｍｇ、５５％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３７ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（２００ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中撹拌溶液に、ＭｅＭｇＣｌ（０．２７ｍｌ、０．７７ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を、窒素下、室温で２．５時間攪拌した後、濃縮した。反応混合物を氷水中に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ６０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＡＣＮ／Ｈ２Ｏ＝１／５）で精製して、目的の化合物を灰色がかった白色の固体（１７５ｍｇ、８３％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３７ ステップｄ：

実施例４３７を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ２−（２−ヒドロキシプロパン−２−イル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ１．４８（４Ｈ，ｓ），３．０２（３Ｈ，ｄ），３．６７（３Ｈ，ｄ），５．１２（１Ｈ，ｓ），７．３２（２Ｈ，ｄ），７．４９（５Ｈ，ｄ），８．３５（１Ｈ，ｄ）。
実施例４３８：

実施例４３８ ステップａ：

ＮａＨ（６１．５ｍｇ、１．５４ｍｏｌ）を、エチル ４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。混合物を０℃で１時間攪拌した。１−ブロモ−２−メトキシエタン（３５３ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ）を加え、混合物を一晩加熱した。溶液を水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄して、有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を黄色油（２６０ｍｇ、８０％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２５４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３８ ステップｂ：

実施例４３８を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ４−（２−メトキシエチル）−４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−３−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４９９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．０３（ｍ，２Ｈ），３．１８（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｓ，２Ｈ），３．４１（ｍ，２Ｈ），３．７９（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｍ，２Ｈ），５．０９（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，６Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．７６（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例４３９：

実施例４３９ ステップａ：

３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン−６−オール（２２０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（５ｍＬ）中に溶解し、Ｋ２ＣＯ３（２８９．８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加えた。次に、ＣｂｚＣｌ（３６０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。水を加え、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝１０：１）により精製して、目的の生成物を白色固体（２５０ｍｇ、６６％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２３４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３９ ステップｂ：

ステップａからの化合物（２５０ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）をＤＣＭ（８ｍＬ）に溶解し、氷浴を用いて冷却した。プロトンスポンジ（６８９ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ）を加え、次に、トリメチルオキソニウムテトラフルオロボレート（２３８ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を室温まで暖め、一晩攪拌した。水を加え、混合物をＥＡで抽出した。合わせた有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ＰＥ：ＥＡ＝２：１）により精製して、目的の生成物を黄色固体（１２１ｍｇ、４６％）として、および出発材料（５０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２４８．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４３９ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（１２１ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解し、Ｐｄ／Ｃ（２０ｍｇ）を添加した。混合物の雰囲気をＨ２で３回置換した後、一晩撹拌した。混合物を濾過し、濾液を濃縮して、６−メトキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを白色固体（３０ｍｇ、５５％）として得た。生成物のＬＣＭＳでシグナルが認められなかった。
実施例４３９ ステップｄ：

実施例４３９を、１−メトキシ−２−メチルプロパン−２−アミンの代わりに、６−メトキシ−３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキサンを使って、実施例４１４の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５７６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．２４（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，２Ｈ），５．２０（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１８−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．６１（ｍ，６Ｈ），７．６８（ｔ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），９．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例４４０：

実施例４４０ ステップａ：

エチル ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．５５ｇ、０．０１ｍｏｌ）、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン（２．２５ｇ、０．０１ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（６．５２ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（１．９５ｇ、６５％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．３１（ｍ，３Ｈ），４．１４−４．４０（ｍ，２Ｈ），５．９６（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），８．３６（ｍ，１Ｈ），８．７４（ｄ，Ｊ＝３．７Ｈｚ，１Ｈ），８．８３（ｄ，Ｊ＝２．８Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４４０ ステップｂ：

ＮａＨ（３６０ｍｇ、０．０１５ｍｏｌ）を、ステップａからの化合物（１．９５ｇ、６．５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（１．６４５ｇ、７．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥および濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（３５０ｍｇ、１５％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４０ ステップｃ：

実施例４４０を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ３−モルホリノ−１−（５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝６１６．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３９（ｍ，４Ｈ），３．６７−３．８５（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４５−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．０１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．４１（ｍ，１Ｈ），８．８７（ｓ，１Ｈ），８．８８−８．９６（ｍ，１Ｈ），９．１０（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４４１：

実施例４４１を、６−ブロモキノリン−４−カルボン酸の代わりに、５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸を使って、実施例４３５の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４６１．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ５．１８−５．２０（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７− ７．３９（ｍ，１Ｈ），７．４３−７．４６（ｍ，２Ｈ），７．４９−７．５４（ｍ，６Ｈ），７．６６−７．７１（ｍ，１Ｈ），８．６４−８．７０（ｍ，２Ｈ），９．０１−９．１１（ｍ，２Ｈ），１０．７０（ｓ，１Ｈ）。５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボン酸。
実施例４４２および４４３：

実施例４４２および４４３ ステップａ：

トリメチルアルミニウムのヘキサン中２Ｍの溶液（２３ｍＬ、４４．４０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（４．３ｇ、４４．４０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（３０ｍＬ）中混合物に加え、反応物を０℃で４０分間撹拌した。３−モルホリノ−５−（トリフルオロメチル）ピコリン酸（９ｇ、２９．６０ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液を加え、反応混合物を４０℃で２時間撹拌した。室温に冷却後、混合物を１ＮのＨＣｌで注意深くクエンチし、ＤＣＭで希釈した。３０分撹拌後、層を分離させ、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して目的の化合物を黄色固体（９ｇ、９５％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３２０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４２および４４３ ステップｂ：

ヘキサン中のＭｅＭｇＣｌの（３Ｍ）溶液（１０．３ｍＬ、３１ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のステップａからの化合物（９ｇ、２８．２０ｍｍｏｌ）に、Ｎ２下、０℃で滴下した。これを０℃で２時間攪拌した。混合物を、水ＥＡで希釈して、飽和ＮＨ４Ｃｌでクエンチし、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して目的の化合物を黄色油（７．２ｇ、９３％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７５．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４２および４４３ ステップｃ：

ＨＢｒ−ＡｃＯＨを、ステップｂからの化合物（７．２０ｇ、２６．３ｍｍｏｌ）のＡｃＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に加えた。その後、ピリジニウムトリブロミド（９．２０ｇ、２８．９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。これを室温で２時間撹拌した。固形物をＡｃＯＨで洗浄して、ＥＡ／飽和ＮａＨＣＯ３間で分配し、有機層をブラインで洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して目的の化合物を黄色固体（６．１ｇ、６６％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４２および４４３ ステップｄ：

ステップ３からの化合物（３ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）、ＮａＮ３（０．６１ｇ、９．３８ｍｍｏｌ）のアセトン／Ｈ２Ｏ＝２／１（１５ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。混合物をＥＡで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、ＥＡ中の１０ｍｌまで濃縮した。これを直接次のステップに使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３１６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４２および４４３ ステップｅ：

ＴＣＤＩ（１．９７ｇ、１１．０８ｍｍｏｌ）を、化合物（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（２．１４ｇ、８．５２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に加えた。これを２０分間攪拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、ブラインで洗浄した。有機相を無水Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥し、濃縮して、イソチオシアネート中間体を得た。ステップｄからの化合物のＥＡ中溶液を、ジオキサン中の、イソチオシアネートおよびＰＰｈ３（２．７０ｇ、１０．２０ｍｍｏｌ）にＮ２下で加えた。混合物を９０℃で４０分間撹拌し、その後、室温で一晩撹拌した。溶媒を除去し、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の化合物を黄色固体（２３０ｍｇ、４％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５８３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４２および４４３ ステップｆ：

ＥＤＣＩ（２６０ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を、ステップｅからの化合物（２３０ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）のＤＭＦ中溶液に加えた。これを９０℃で５時間撹拌した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、目的の化合物を黄色固体（７０ｍｇ、３８％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４２および４４３ ステップｇ：

ステップｆからの化合物（７０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）を分取キラルＨＰＬＣにより精製して、標記化合物４４２（２１ｍｇ、２９％）を黄色固体として、および、標記化合物４４３（２２ｍｇ、３１％）を黄色固体として、得た。実施例４４２：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．１Ｈｚ，２Ｈ），８．５８−８．７１（ｍ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。実施例４４３：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．９４（ｍ，４Ｈ），３．７７（ｍ，４Ｈ），５．２６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｍ，２Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝２．０Ｈｚ，２Ｈ），８．６３（ｍ，１Ｈ），９．２０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９３（ｓ，１Ｈ）。
実施例４４４および４４５：

実施例４４４および４４５ ステップａ：

エチル ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（１．５５ｇ、０．０１ｍｏｌ）、５−フルオロ−２−（トリフルオロメチル）ピリジン（１．６５ｇ、０．０１ｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（４．８９ｇ、０．０１５ｍｏｌ）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液を、１００℃で１時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物の混合物を黄色固体（１．０４ｇ、３５％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４４および４４５ ステップｂ：

ＮａＨ（１６８ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、ステップａからの化合物（１．０４ｇ、３．５ｍｍｏｌ）および１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（９６６ｍｇ、４．２ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、０℃で加えた。混合物を一晩撹拌した。混合物を水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を白色固体（２８０ｍｇ、２２％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３７１．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４４および４４５ ステップｃ：

実施例４４４および４４５を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ３−モルホリノ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートおよびエチル ５−モルホリノ−１−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−３−イル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。異性体を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＦＡ）により分離した。実施例４４４：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝６１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３１（ｍ，４Ｈ），３．７４（ｍ，４Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，Ｊ ５Ｈ），７．６５−７．７４（ｍ，１Ｈ），８．０７（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），８．５１（ｍ，１Ｈ），９．０９−９．１６（ｍ，２Ｈ），９．３２（ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。実施例４４５：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝６１６．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１４（ｍ，４Ｈ），３．５９（ｍ，４Ｈ），５．１７（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．７３（ｍ，１Ｈ），８．１１−８．２０（ｍ，２Ｈ），８．５０（ｍ，１Ｈ），９．１２−９．２１（ｍ，２Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。
実施例４４６および４４７：

実施例４４６および４４７ ステップａ：

ＮａＨ（１．６ｇ、０．０４ｍｏｌ）を、エチル ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（３．１０ｇ、０．０２ｍｏｌ）のＤＭＦ（２５ｍＬ）中溶液に０℃で加えた。次に、（ブロモメチル）シクロプロパン（２．６８ｇ、０．０２ｍｏｌ）を加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。溶液を水でクエンチし、ＥＡ（ｘ３）で抽出し、ブライン（ｘ２）で洗浄して、有機層を乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（１．８１ｇ、４３％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２０９．９［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４６および４４７ ステップｂ：

ステップａからの化合物（１．８１ｇ、８．６６ｍｍｏｌ）、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（６．０ｇ、２５．９８ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．６４ｇ、１７．３２ｍｍｏｌ）のＤＭＡ（２０ｍＬ）中溶液を、１００℃で４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（ｘ２）で洗浄し、乾燥および濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）で精製し、目的の化合物を灰色がかった白色の固体（１．０８ｇ、４５％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４６および４４７ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（１．０８ｇ、３．８７ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（１０ｍＬ）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中溶液を３時間還流した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、目的の化合物を黄色油（８１０ｍｇ、７９％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４６および４４７ ステップｄ：

（Ｚ）−３−アミノ−５−フェニル−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２（３Ｈ）−オン（７５３ｍｇ、３．０ｍｍｏｌ）およびジ（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メタンチオン（１．６ｇ、９．０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、０℃で１時間撹拌し、ステップｃからの化合物（８１０ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ）をその溶液に加え、室温で２時間撹拌した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製し、目的の化合物を黄色固体（９５０ｍｇ、５７％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５９．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４６および４４７ ステップｅ：

ＥＤＣＩ（９８０ｍｇ、５．１０ｍｍｏｌ）を、ステップｄからの化合物（９５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に加えた。混合物を６０℃で２時間攪拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥、濃縮した。次に、残留物を分取ＴＬＣ（ＥＡ）および分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ／０．１％ＦＡ）で精製して、目的の化合物を黄色固体（５００ｍｇ、５６％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５２５．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４６および４４７ ステップｆ：

ステップｅからの化合物（５００ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をキラルＨＰＬＣで分離して、４４６を灰色がかった白色の固体（１０１ｍｇ）として、および４４７を黄色固体（１６２ｍｇ）として得た。実施例４４６：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５２５．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．３５−０．３９（ｍ，２Ｈ），０．５１−０．５７（ｍ，２Ｈ），１．２４−１．２８（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６７（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．９１（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２６−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４４−７．５４（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．７０（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．８８−８．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。実施例４４７：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５２５．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．３６−０．３８（ｍ，２Ｈ），０．５２−０．５５（ｍ，２Ｈ），１．０８−１．４０（ｍ，１Ｈ），３．１７−３．１８（ｍ，４Ｈ），３．６６−３．６８（ｍ，４Ｈ），３．８９−３．９１（ｍ，２Ｈ），５．０８−５．１１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２８（ｍ，３Ｈ），７．３３−７．３６（ｍ，５Ｈ），７．４６−７．５２（ｍ，１Ｈ），８．１０（ｓ，１Ｈ），８．８８−８．９１（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例４４８：

実施例４４８を、２−ブロモ−５−（トリフルオロメチル）ピリジンの代わりに、２，５−ジフルオロピリジンを使って、実施例４４８の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３１（ｍ，４Ｈ），３．７３（ｍ，４Ｈ），５．１４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８９（ｍ，１Ｈ），７．９７（ｍ，１Ｈ），８．５２（ｄ，Ｊ＝２．９Ｈｚ，１Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ），９．０６（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ）。
実施例４４９：

実施例４４９ ステップａ：

エチル ５−ブロモピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート（１．０ｇ、３．７３ｍｍｏｌ）、メチルボロン酸（４４８ｍｇ、７．４６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（５４５ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ）、およびＣｓ２ＣＯ３（２．４２ｇ、７．４６ｍｍｏｌ）をＤＭＦ（５．０ｍＬ）に溶解後、混合物を１００℃で２時間撹拌した。これを濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ：ＥＡ＝５：１）で精製して、目的の化合物をオレンジ色の固体（５８９ｍｇ、７７％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２０４．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４９ ステップｂ：

ステップａからの化合物（４３４ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、ＢＰＯ（５１５ｍｇ、２．１３ｍｍｏｌ）、およびＮＢＳ（３９８ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）をＣＣｌ４（６ｍＬ）に室温で溶解後、混合物を７８℃で１時間撹拌した。撹拌完了後、混合物を水でクエンチし、ＥＡ（２０ｍＬｘ２）で抽出し、有機層を合わせて、水、ＮａＨＣＯ３の飽和水溶液（１５ｍＬ）およびブライン（１５ｍＬ）で順に洗浄し、その後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮して黄色固体（４１５ｍｇ、６９％）を得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２８２．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４９ ステップｃ：

ＮａＨ（９６ｍｇ、３．９９ｍｍｏｌ）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、０℃で５分間撹拌後、ステップｂからの化合物（３７５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ）をその混合物に加えた。これを５０℃に１時間加熱した。撹拌完了後、混合物を氷酢酸の氷水溶液に注ぎ込み、ＥＡ（２５ｍＬｘ２）で抽出し、有機層を合わせて、ブライン（１５ｍＬ）で洗浄後、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥し、濃縮してメチル ５−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレートを淡黄色固体として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２２０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４４９ ステップｄ：

実施例４４９を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ５−（メトキシメチル）ピラゾロ［１，５−ａ］ピリジン−３−カルボキシレート使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４８０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３８（ｓ，３Ｈ），４．５６（ｓ，２Ｈ），５．１７（ｄ，１Ｈ），７．０４（ｍ，１Ｈ），７．２５−７．３３（ｍ，１Ｈ），７．３７（ｍ，２Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６９（ｍ，１Ｈ），７．９５−８．０４（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．９８（ｄ，１Ｈ），１０．９０（ｓ，１Ｈ）。
実施例４５０：

実施例４５０ ステップａ：

エチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−カルボキシレート（７００ｍｇ、２．７６ｍｍｏｌ）、２−［（Ｅ）−２−エトキシエテニル］−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（５４５ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２（１９７ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２．７ｇ、８．２９ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１５ｍＬ）および水（５ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。次に、反応物を水の添加により希釈した。得られた溶液をＥＡで抽出した。粗生成物を、逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィーで精製し、目的の化合物（５５０ｍｇ、６９％）を灰色がかった白色の油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２９０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５０ ステップｂ：

ステップａからの化合物（４００ｍｇ、１．３８ｍｍｏｌ）、ＨＣｌ−ジオキサン（２ｍＬ、４Ｎ）のジオキサン（２ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。次に、反応をＮａＨＣＯ３の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、減圧下で濃縮して、目的の化合物（３８８ｍｇ、１０７％）を黄色油として得て、これをさらに精製することなく使用した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２６２．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５０ ステップｃ：

ステップｂからの化合物（３８０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ＢＨ３・ＴＨＦ（２．９ｍｌ、２．９ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。これを０℃で３０分間攪拌した。次に、反応を水の添加によりクエンチし、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、減圧下濃縮した。有機層を、シリカゲルカラムで精製し、目的の化合物１６０ｍｇを灰色がかった白色の油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５０ ステップｄ：

ステップｃからの化合物（１６０ｍｇ、０．６１ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）のＥｔＯＨ（２ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間撹拌した。次に、反応を水の添加により洗浄し、ＤＣＭで抽出した。有機層を合わせて、減圧下濃縮し、３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジド（１００ｍｇ、６６％）を灰色がかった白色の油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２５０．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５０ ステップｅ：

実施例４５０を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、３−（２−ヒドロキシエチル）−５−（トリフルオロメチル）ピコリノヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．３０（ｄ，Ｊ＝６．１Ｈｚ，２Ｈ），３．７０（ｑ，Ｊ＝５．８，５．８，５．６Ｈｚ，２Ｈ），４．６９（ｔ，Ｊ＝５．３，５．３Ｈｚ，１Ｈ），５．２１（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６３−７．７９（ｍ，１Ｈ），８．２５（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．９２−９．０５（ｍ，１Ｈ），９．３８−９．５６（ｍ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４５１：

実施例４５１を、モルホリンの代わりに、（Ｒ）−１−メトキシプロパン−２−アミンを使って、実施例３３９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５２：

実施例４５２を、モルホリンの代わりに、（Ｓ）−２−メトキシプロパン−１−アミンを使って、実施例３３９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５３：

実施例４５３ ステップａ：

実施例４５３ステップａを、メチル ５−ブロモ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル ５−ブロモ−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例３４５の調製と類似の手順を使って調製した。
実施例４５３ ステップｂ：

実施例４５３ステップｂを、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ５−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５４：

実施例４５４ ステップａ：

オーブン乾燥丸底フラスコ中で、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパンアミド（２ｇ、１２．２７ｍｍｏｌ）を、窒素下でＴＨＦ（２９．９ｍＬ）中に溶解し、呈色溶液を得た。反応混合物にローソン試薬（２．９８ｇ、７．３６ｍｍｏｌ）を加えた。反応槽を８０℃で一晩撹拌する。反応混合物を冷却し、エチル ３−ブロモ−２−オキソプロパノエート（１．９２ｍＬ、１５．３３ｍｍｏｌ）を加えた。フラスコを再度８０℃に加熱し、一晩撹拌した。混合物を水中に注ぎ込み、水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥、濾過し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、エチル ２−（ペルフルオロエチル）チアゾール−４−カルボキシレート（１．２９ｇ、３８％収率）を白色固体として得た。
実施例４５４ ステップｂ：

エチル ２−（ペルフルオロエチル）チアゾール−４−カルボキシレート（１．２９ｇ、４．６９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．７ｍＬ）中溶液を、Ｎ２下、−７８℃で、ＴＨＦ（３２．０ｍＬ）中のＬＤＡ（２．９３ｍＬ、５．８６ｍｍｏｌ）に加えた。混合物を、同じ温度で４５分間攪拌した。これに、１，２−ジブロモテトラクロロエタン（２．２９ｇ、７．０３ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０．７ｍＬ）中溶液を滴下し、２時間かけて室温まで暖めた。飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチした。水を加え、混合物を酢酸エチル（３ｘ）で抽出した。その有機層を合わせて、乾燥、濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、エチル ５−ブロモ−２−（ペルフルオロエチル）チアゾール−４−カルボキシレート（０．８９４ｇ、５４％収率）を白色固体として得た。
実施例４５４ ステップｃ：

実施例４５４を、メチル ２−メチル−５−ブロモチアゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル ５−ブロモ−２−（ペルフルオロエチル）チアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例２７２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ−ＭＳ ｍ／ｚ：６０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５５：

実施例４５５ ステップａ：

エチル ５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（０．５ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５．２ｍＬ）中の冷（−７８℃）溶液に、ｎ−ＢｕＬｉ（１．２９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）を滴加した。反応物を１５分間攪拌し、シクロブタノン（０．１５ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）をシリンジにより添加した。反応物を１時間撹拌した後、飽和重炭酸塩水溶液の添加によりクエンチした。冷浴を取り外し、反応物を室温に暖めた。酢酸エチルを加え、相分離させた。水層を追加の酢酸エチル（２ｘ）で抽出した。合わせた有機成分を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して粗製標記化合物を得た。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、エチル ２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレート（４２７ｍｇ、６６％収率）を黄色固体として得た。
実施例４５５ ステップｂ：

実施例４５５を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、エチル ２−（１−ヒドロキシシクロブチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５６：

実施例４５６を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、実施例３３９のエチル ５−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートと同様に調製した、エチル （５）−５−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを、その対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ｉＰｒＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５７：

実施例４５７を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、実施例３３９のエチル ５−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートと同様に調製した、エチル （Ｓ）−５−（２−（メトキシメチル）ピロリジン−１−イル）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを、その対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ｉＰｒＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５８４．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５８：

実施例４５８ ステップａ：

実施例４５８ステップａを、２，２，３，３，３−ペンタフルオロプロパンアミドの代わりに、１−フルオロシクロブタン−１−カルボキサミドを使って、実施例４５４の調製と類似の手順を使って調製し、エチル ２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボキシレートを得た。
実施例４５８ ステップｂ：

エチル ２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボキシレート（２３０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（２ｍＬ）および１ＭのＮａＯＨ（２ｍＬ）中に溶解し、室温で３０分間撹拌した。反応混合物を濃縮し、水層をＥｔＯＡｃ（３ｘ）で抽出した。有機層を乾燥、濾過し、濃縮した。２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボン酸（１９７ｍｇ、９８％収率）を白色固体として単離した。
２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボン酸（１９７ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）のテトラヒドロフラン（１１．５ｍＬ）中の溶液を、アルゴン下で−７８℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．２９ｍＬ、２．０６ｍｍｏｌ）で処理した。反応混合物を１５分かけて室温まで暖め、その後、再度−７８℃まで冷却した。臭素（５５μｌ、１．０８ｍｍｏｌ）のヘキサン（０．５ｍＬ）中溶液を加えた。反応混合物を室温まで暖めた後、１ＮのＨＣｌでクエンチした。混合物を塩化メチレンで３回抽出し、合わせた有機層を硫酸ナトリウム上で乾燥し、留去した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、メタノール／ジクロロメタンの０％〜１０％で溶出し、５−ブロモ−２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボン酸（２１９ｍｇ、８０％収率）を白色固体として得た。
実施例４５８ ステップｃ：

バイアル中で、５−ブロモ−２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボン酸（２１８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（３５５ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）およびｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（１２３ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ）を、大気に開放した状態でＤＭＦ（７．２ｍＬ）に溶解して、黄色溶液を得た。ＤＩＰＥＡ（２７２μｌ、１．５６ｍｍｏｌ）を、反応混合物に１度に添加した。室温で２時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、粗製反応混合物をシリカゲルプラグにロードする。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ブロモ−２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、８８％収率）を白色固体として得た。
実施例４５８ ステップｄ：

オーブン乾燥バイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ブロモ−２−（１−フルオロシクロブチル）チアゾール−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を、大気に開放した状態でモルホリン（１３７０μｌ）中に溶解し、呈色懸濁液を得た。Ｋ２ＣＯ３（１８９ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加えた。８０℃で３時間撹拌する。濾過し、ＤＣＭで洗浄し、有機層を濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、エチル ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−フルオロシクロブチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（１９８ｍｇ、７２％収率）を白色固体として得た。
実施例４５８ ステップｅ：

ｔｅｒｔ−ブチル ２−（２−（１−フルオロシクロブチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（１９８ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および塩酸、３７％（１．１２ｍＬ）のＥｔＯＨ（１１．２ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。これを、ＮａＨＣＯ３飽和水溶液を用いてｐＨ＝７〜８に調節した。ＤＣＭ（３ｘ）で抽出する。有機層を乾燥し、濃縮する。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、メタノール／ジクロロメタンの０％〜１０％で溶出し、２−（１−エトキシシクロブチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボヒドラジド（５１ｍｇ、３２％収率）を白色固体として得た。
実施例４５８ ステップｆ：

実施例４５８を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、２−（１−エトキシシクロブチル）−５−モルホリノチアゾール−４−カルボヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ｉ−ＰｒＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４５９：

実施例４５９ ステップａ：

オーブン乾燥バイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−ブロモ−２−（２−フルオロプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（１６６ｍｇ、０．４３ｍｍｏｌ）を、大気に開放した状態でモルホリン（０．８７ｍＬ）中に溶解し、黄色懸濁液を得た。Ｋ２ＣＯ３（１２０ｍｇ、０．８７ｍｍｏｌ）を反応混合物に加え、９０℃で４時間撹拌した。反応混合物を濾過し、ＤＣＭで洗浄した。濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムに供し、酢酸エチル／ヘキサンの０％〜５０％で溶出し、エチル ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−モルホリノ−２−（２−モルホリノプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、９１％収率）を白色固体として得た。
実施例４５９ ステップｂ：

バイアル中で、ｔｅｒｔ−ブチル ２−（５−モルホリノ−２−（２−モルホリノプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボニル）ヒドラジン−１−カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．３９５ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（０．６ｍＬ）およびＴＦＡ（０．６ｍＬ）中に溶解した。反応物を室温で１時間攪拌する。反応混合物を濃縮し、ＤＣＭおよびＮａＨＣＯ３飽和水溶液に溶解した。水層をＤＣＭ（２ｘ）で抽出した。有機層を乾燥、濾過し、濃縮した。５−モルホリノ−２−（２−モルホリノプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジド（１３５ｍｇ、９６％収率）をさらに精製することなく、次にステップに進めた。
実施例４５９ ステップｃ：

実施例４５９を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、５−モルホリノ−２−（２−モルホリノプロパン−２−イル）チアゾール−４−カルボヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ｉ−ＰｒＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５２８．２［Ｍ−Ｃ４Ｈ９ＮＯ］＋。
実施例４６０：

実施例４６０ステップａを、１−フルオロシクロブタン−１−カルボキサミドの代わりに、１−（トリフルオロメチル）シクロプロパン−１−カルボキサミドを使って、実施例４５８の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ＥｔＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６１：

実施例４６１ ステップａ：

オーブン乾燥バイアルに、メチル ５−ブロモ−３−モルホリノピコリネート（３４０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）、フッ化セシウム（８５８ｍｇ、５．６５ｍｍｏｌ）、およびヨウ化銅（Ｉ）（１４０２ｍｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素ガスでパージした後、ＮＭＰ（２０ｍＬ）をシリンジにより加えた。この混合物に、（ジフルオロメチル）トリメチルシラン（１４０２ｍｇ、１１．２９ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物を１２０℃で２４時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、ＥｔＯＡｃ（５０ｍＬ）洗浄した。濾液を濃縮し、逆相高速液体クロマトグラフィー（３０〜９５％ ＭｅＣＮ：水）により精製し、メチル ５−（ジフルオロメチル）−３−モルホリノピコリネート（３０ｍｇ、１０％）を黄色油として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６１ ステップｂ：

実施例４６１を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ５−（ジフルオロメチル）−３−モルホリノピコリネートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５９６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６２：

実施例４６２ ステップａ：

オーブン乾燥バイアルに、３，５−ジクロロピリダジン（１００ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ）、フェニルボロン酸（８２ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（９７ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（８ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）、およびＱ−Ｐｈｏｓ（２４ｍｇ、０．０３４ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素ガスでパージした後、トルエン（５ｍＬ）および水（１．２ｍＬ）をシリンジにより加えた。反応混合物を７０℃で２２時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物をＥｔＯＡｃ（４ｍＬ）で希釈した。反応混合物を、セライトパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（０〜１００％ＥｔＯＡｃ：ヘキサン）で精製し、３−クロロ−５−フェニルピリダジン（１１０ｍｇ、８６％）を黄褐色固体として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝１９１．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６２ ステップｂ：

オーブン乾燥バイアルに、３−クロロ−５−フェニルピリダジン（８０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（１５８ｍｇ、０．６２９ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（１４１ｍｇ、１．２５９ｍｍｏｌ）、ＳＰｈｏｓ（１７ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）、およびＳＰｈｏｓ−パラジウムＧ３（３３ｍｇ、０．０４２ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素ガスでパージした後、ｔｅｒｔ−ブタノール（１０ｍＬ）を加えた。反応混合物を６０℃で９０分間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物を、シリカゲル（０〜１０％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ）で精製し、生成物を黄褐色固体（２５ｍｇ、１５％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４０６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６３：

実施例４６３ ステップａ：

オーブン乾燥バイアルに、３，５−ジクロロピリダジン（１１５ｍｇ、０．７７２ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素ガスでパージした後、ＭｅＣＮ（５ｍＬ）をシリンジにより加えた。モルホリン（０．２２ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ）を０℃で滴加した。反応混合物を室温で１時間攪拌後、濃縮した。残留物を逆相高速液体クロマトグラフィー（６０〜１００％ ＭｅＣＮ：水）で精製して、４−（６−クロロピリダジン−４−イル）モルホリンを黄色油（１１５ｍｇ、７５％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６３ ステップｂ：

オーブン乾燥バイアルに、４−（６−クロロピリダジン−４−イル）モルホリン（１２０ｍｇ、０．６０１ｍｍｏｌ）、３−アミノ−５−フェニル−１，３−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−２−オン（７６ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ）、カリウムｔ−ブトキシド（１０１ｍｇ、０．９０２ｍｍｏｌ）、およびＳＰｈｏｓ−パラジウムＧ３（１２ｍｇ、０．０１５ｍｍｏｌ）を充填した。バイアルを窒素ガスでパージした後、ｔｅｒｔ−ブタノール（５ｍＬ）を加えた。反応混合物を８０℃で２０時間加熱した。室温に冷却後、反応混合物を、シリカゲルパッドを通して濾過し、濃縮した。残留物を、逆相高速液体クロマトグラフィー（３０〜１００％ ＭｅＣＮ：水）で精製し、生成物を黄褐色固体（２０ｍｇ、１６％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６４：

実施例４６４を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６５：

実施例４６５を、エチル ３−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル ５−アミノ−３−メチルイソチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例４３０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５０２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６６：

実施例４６６を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６７：

実施例４６７を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、２−（トリフルオロメチル）モルホリンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝６１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６８：

実施例４６８を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５９８．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４６９：

実施例４６９を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、オキセタン−３−アミンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５３６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７０：

実施例４７０を、モルホリンおよびメチル ５−ブロモ−３−フルオロピコリネートの代わりに、それぞれ、（Ｓ）−テトラヒドロフラン−３−アミンおよびエチル ３−クロロ−５−（トリフルオロメチル）ピコリネートを使って、実施例１６０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７１：

実施例４７１を、エチル ３−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル ２−アミノチオフェン−３−カルボキシレートを使って、実施例４３０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４８７．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７２：

実施例４７２を、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンの代わりに、１−ブロモ−２−メトキシエタンを使って、実施例４７１の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４７５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７３：

実施例４７３を、モルホリンの代わりに、２−メトキシエタン−１−アミンを使って、実施例３３９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５４４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７４：

実施例４７４を、モルホリンの代わりに、（Ｒ）−テトラヒドロフラン−３−アミンを使って、実施例３３９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７５：

実施例４７５を、モルホリンの代わりに、オキセタン−３−イルメタンアミンを使って、実施例３３９の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５６．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７６：

実施例４７６ ステップａ：

８ｍＬのバイアル中で、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリル（１５０ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）をアセトン（２１８８μｌ）に溶解した。その溶液に、エチル ２−ブロモ酢酸（１２１μｌ、１．０９４ｍｍｏｌ）、続けて、炭酸カリウム（１５１ｍｇ、１．０９４ｍｍｏｌ）を加えた。バイアルを絶縁テープで密封し、４０℃に１２時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、水（２ｍＬ）およびＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）を加えた。有機層を分離し、水層をＥｔＯＡｃ（２ｘ２ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層をＭｇＳＯ４上で乾燥し、濃縮した。粗製反応混合物をシリカゲルクロマトグラフィー（８０：２０ ヘキサン／ＥｔＯＡｃ）で精製した。目的の生成物、エチル ３−アミノ−６−フルオベンゾフラン−２−カルボキシレートを白色固体（１８６ｍｇ、７６％収率）として得た。
実施例４７６ ステップｂ：

実施例４７６を、エチル ３−アミノ−１−シクロブチル−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレートの代わりに、エチル ３−アミノ−６−フルオベンゾフラン−２−カルボキシレートを使って、実施例４３０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７７：

実施例４７７を、４−フルオロ−２−ヒドロキシベンゾニトリルの代わりに、２−フルオロ−６−ヒドロキシベンゾニトリルを使って、実施例４７６の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５３９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７８：

実施例４７８を、１−フルオロシクロブタン−１−カルボキサミドの代わりに、１−メチルシクロブタン−１−カルボキサミドを使って、実施例４５８の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ＥｔＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５６．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４７９：

実施例４７９ ステップａ：

メチル メチル ５−ブロモ−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（０．５ｇ、２．０１２ｍｍｏｌ）、（Ｅ）−２−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン（１．０６８ｍｇ、５．０３ｍｍｏｌ）、およびリン酸カリウム（１．５２５ｇ、７．０４ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の窒素スパージ溶液に、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（０．４７０ｇ、０．４０２ｍｍｏｌ）を加えた。追加の２分のスパージング後、混合物を６６℃で１６時間撹拌し、この時点で、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチルで３回抽出した。合わせた有機成分をブラインで洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥させて、減圧下で濃縮した。得られた残留物をシリカゲルを用いてフラッシュクロマトグラフ処理し、メチル（Ｅ）−５−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（３１０．１ｍｇ、１．３６４ｍｍｏｌ、６７．８％収率）（ＴＬＣ：ヘキサン中３０％ＥｔＯＡｃ、ｒｆ値＝約０．２）を黄色がかった油として得た。
実施例４７９ ステップｂ：

オーブン乾燥２０ｍＬバイアルに、メチル（Ｅ）−５−（３−メトキシプロパ−１−エン−１−イル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（２５７ｍｇ、１．１３１ｍｍｏｌ）、パラジウム炭素（１２０ｍｇ、０．１１３ｍｍｏｌ）および無水ＭｅＯＨ（１１．３０８ｍＬ）を充填した。その後、フラスコを水素でパージし、水素雰囲気下、室温で一晩撹拌した。溶媒を留去し、粗製残留物を、１：１のＥｔＯＡｃ：ヘキサンを溶出液として使ってシリカゲルプラグを通して濾過した。その後、粗製残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、メチル ５−（３−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレート（１９５．１ｍｇ、０．８５１ｍｍｏｌ、７５％収率）を無色油として得た。
実施例４７９ ステップｃ：

実施例４７９を、エチル ２−モルホリノ−４−（トリフルオロメチル）ベンゾエートの代わりに、メチル ５−（３−メトキシプロピル）−２−メチルチアゾール−４−カルボキシレートを使って、実施例１５２の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４８９．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８０、４８１、４８２、および４８３：

実施例４８０、４８１、４８２、および４８３ ステップａ：

Ｅｔ２Ｚｎ（ヘキサン中１Ｍ）（１０．４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ）を、ＰＨ−ＥＴＡ−Ａ１−７７０−１（０．３ｇ、１．０４ｍｍｏｌ）に０℃で加えた後、ＣＨ２Ｉ２（５．６ｇ、２０．８ｍｍｏｌ）を、Ｎ２下で加えた。混合物を室温で１日間攪拌した。反応混合物を塩化アンモニウム飽和水溶液でクエンチし、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、濃縮した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＰＥ−ＥＡ）およびキラル分取ＨＰＬＣで精製し、目的の化合物を黄色油（０．２３ｇ、７３％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８０、４８１、４８２、および４８３ ステップｂ：

ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中のステップａからの化合物（２３０ｍｇ、０．７６ｍｍｏｌ）およびＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（２ｍＬ）を室温で１時間撹拌した。粗生成物をフラッシュ分取ＨＰＬＣ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、目的の化合物の混合物を黄色油（１５０ｍｇ、６８％）として得た。混合物をキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、Ａ（６７ｍｇ、４５％）およびＢ（７０ｍｇ、４７％）を得た。Ａ：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。Ｂ：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２９０．３［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８０、４８１、４８２、および４８３ ステップｃ：

実施例４８０および４８１（ステップｂからのヒドラジドＡを使って）ならびに４８２および４８３（ステップｂからのヒドラジドＢを使って）を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドに代わりに、ヒドラジドＡおよびヒドラジドＢを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。化合物４８１および４８２をキラル分取ＨＰＬＣにより分離した。化合物４８３および４８４をキラル分取ＨＰＬＣにより分離した。実施例４８０：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０５（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．５８（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｄ，Ｊ＝６．５Ｈｚ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４２（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８３−７．９３（ｍ，１Ｈ），８．８３−９．０４（ｍ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。実施例４８１：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０５（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２８（ｍ，１Ｈ），１．５１−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２６−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．６０（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８８（ｄ，Ｊ＝２．２Ｈｚ，１Ｈ），８．８４−９．０８（ｍ，１Ｈ），９．４４（ｄ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。実施例４８２：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５４９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．０５（ｍ，１Ｈ），１．１３−１．２７（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６７（ｍ，１Ｈ），２．８９（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２５−３．３１（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２５−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８２−７．９４（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．０１（ｓ，１Ｈ）。実施例４８３：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．９８−１．１０（ｍ，１Ｈ），１．１９（ｍ，１Ｈ），１．５０−１．６５（ｍ，１Ｈ），２．９０（ｍ，１Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．２８（ｍ，１Ｈ），３．４５（ｍ，１Ｈ），５．２２（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），７．８４−７．８９（ｍ，１Ｈ），８．９１（ｍ，１Ｈ），９．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），１１．００（ｓ，１Ｈ）。
実施例４８４、４８５、４８６、および４８７：

実施例４８４、４８５、４８６、および４８７ ステップａ：

エチル ２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（１．３ｇ、５．７８ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を、ＬＤＡ（５．８ｍＬ、１１．５６ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ２下、−７８℃で滴下した。混合物を、同じ温度で４５分間攪拌した。これに、１，２−ジブロモ−１，１，２，２−テトラクロロエタン（５．５８ｇ、１７．３４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液を滴下し、室温まで暖めて、２時間撹拌した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液で反応をクエンチした。水を加え、混合物をＥＡ（ｘ３）で抽出した。有機層を合わせて、乾燥、濃縮した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル）で精製し、目的の化合物を黄色油（９００ｍｇ、５１％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８４、４８５、４８６、および４８７ ステップｂ：

ステップａからの化合物（８００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）、２−オキサ−５−アザビシクロ［４．１．０］ヘプタン塩酸塩（５３５ｍｇ、３．９６ｍｍｏｌ）およびＤＩＰＥＡ（０．８ｍＬ）のＤＭＳＯ（４ｍＬ）中溶液を、８０℃で一晩撹拌した。これをＥＡ（２５ｍＬｘ２）で抽出し、有機層を合わせて、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥後濃縮し、シリカゲルカラムで精製して、エナンチオマー混合物をオレンジ色の油（４４３ｍｇ、５２％）として得た。混合物をキラル分取ＨＰＬＣにより分離し、Ａ（２００ｍｇ、４２％）およびＢ（２１０ｍｇ、４４％）を得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５４９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８４、４８５、４８６、および４８７ ステップｃ：

実施例４８４および４８５（ステップｂからのヒドラジドＡを使って）ならびに４８６および４８７（ステップｂからのヒドラジドＢを使って）を、実施例４８０、４８１、４８２および４８３の調製と類似の手順を使って調製した。実施例４８４：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８１（ｍ，２Ｈ），２．９４（ｍ，２Ｈ），３．５６−３．８３（ｍ，３Ｈ），３．８８（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），７．１３−７．４１（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．６１（ｍ，５Ｈ），７．６１−７．８３（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。実施例４８５：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８２（ｓ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．５７−４．０２（ｍ，４Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），７．３２（ｍ，３Ｈ），７．５１（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。実施例４８６：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．７３−０．９２（ｍ，２Ｈ），２．９２（ｍ，２Ｈ），３．６４（ｍ，１Ｈ），３．６７−３．８２（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），７．１９−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。実施例４８７：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ０．８２（ｍ，２Ｈ），２．９３（ｍ，２Ｈ），３．６５（ｍ，１Ｈ），３．６８−３．８１（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｍ，１Ｈ），５．１５（ｄ，１Ｈ），７．１４−７．４０（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｍ，１Ｈ），９．１４（ｄ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例４８８および４８９：

実施例４８８および４８９ ステップａ：

エチル ３−アミノ−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボキシレート（４ｇ、０．０２５ｍｏｌ）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（８．２ｇ、０．０２５ｍｏｌ）および１，１，１−トリフルオロ−２−ヨードエタン（１０．５ｇ、０．０５５ｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を７０℃で一晩攪拌した後、濃縮した。反応混合物を濾過し、水中に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ１５０ｍＬ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥させた。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル）で精製し、目的の化合物を黄色固体（２．５ｇ、４４％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２３８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８８および４８９ ステップｂ：

ステップ１からの化合物（２．５ｇ、０．０１１ｍｏｌ）のＤＭＡ（３０ｍＬ）中撹拌溶液に、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタン（５．８２ｇ、０．０２５ｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（５．５ｇ、０．０１７ｍｏｌ）を室温で加えた。得られた溶液を１００℃で６時間攪拌した後、濃縮した。反応混合物を水中に注ぎ込み、ＥＡ（３ｘ１５０ｍｌ）で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４上で乾燥した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（石油エーテル−酢酸エチル）で精製し、目的の化合物を黄色固体（７００ｍｇ、２１％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３０８．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８８および４８９ ステップｃ：

ステップ２からの化合物（７００ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の撹拌溶液に、ＮＨ２ＮＨ２・Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を室温で加えた。得られた溶液を室温で５時間攪拌した。反応混合物を逆相Ｃ１８カラムクロマトグラフィー（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を黄色固体（３００ｍｇ、２７％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２９４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４８８および４８９ ステップｄ：

実施例４８８および４８９を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、３−モルホリノ−１−（２，２，２−トリフルオロエチル）−１Ｈ−ピラゾール−４−カルボヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。実施例４８８および４８９をキラル分取ＨＰＬＣにより分離した。実施例４８８：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．１２−３．２３（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．６１−３．８２（ｍ，４Ｈ），５．００−５．２３（ｍ，３Ｈ），７．２６−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．５９（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．７６（ｍ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．３２（ｓ，１Ｈ），８．９３−９．１２（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９０−１１．１２（ｓ，１Ｈ）。実施例４８９：ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５５３．０［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ３．１０−３．２６（ｄｄ，Ｊ＝６．１，３．４Ｈｚ，４Ｈ），３．６１−３．７８（ｍ，４Ｈ），５．００−５．１８（ｄｄ，Ｊ＝８．８，３．４Ｈｚ，３Ｈ），７．１３−７．３８（ｍ，３Ｈ），７．３９−７．６２（ｍ，５Ｈ），７．６５−７．７６（ｍ，Ｊ＝８．５，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），８．１６−８．２９（ｓ，１Ｈ），８．９５−９．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．８３−１１．１０（ｓ，１Ｈ）。
実施例４９０：

実施例４９０を、１−フルオロシクロブタン−１−カルボキサミドの代わりに、１−（トリフルオロメチル）シクロブタン−１−カルボキサミドを使って、実施例４５８の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ＥｔＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝６１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９１：

実施例４９１を、ブロモシクロブタンの代わりに、ブロモシクロペンタンを使って、実施例４３０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５３９．５［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．５５−１．６９（ｍ，２Ｈ），１．７７（ｍ，２Ｈ），１．８４−１．９６（ｍ，２Ｈ），１．９６−２．１０（ｍ，２Ｈ），３．０２−３．２６（ｍ，４Ｈ），３．６６（ｍ，４Ｈ），４．６３（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），７．２３−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４１−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），８．０６（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９６（ｓ，１Ｈ）。
実施例４９２：

実施例４９２を、ステップｅのＥｔＯＨの代わりに、ＭｅＯＨを使って、実施例４５８の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ＥｔＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９３：

実施例４９３を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、実施例３３９のエチル ５−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートと同様に調製した、エチル （Ｒ）−５−（（５−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを、その対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ｉＰｒＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．３３（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，５．３Ｈｚ，１Ｈ），２．６９（ｄｄ，Ｊ＝１６．７，７．９Ｈｚ，１Ｈ），３．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．２，４．５Ｈｚ，１Ｈ），３．７０（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，７．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２３（ｑ，Ｊ＝６．１，６．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），５．１５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．２４−７．３９（ｍ，３Ｈ），７．４２−７．５８（ｍ，５Ｈ），７．６８（ｄｄｄ，Ｊ＝８．４，７．０，１．８Ｈｚ，１Ｈ），７．８１（ｓ，１Ｈ），９．１５（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），１０．９５（ｓ，１Ｈ）。
実施例４９４：

実施例４９４を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、実施例３３９のエチル ５−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートと同様に調製した、エチル （Ｒ）−５−（（２−オキソピロリジン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを、その対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ｉＰｒＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５６９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ２．０３（ｄｑ，Ｊ＝１２．２，９．６，９．６，９．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｔ，Ｊ＝１２．６，６．６，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．３０（ｄ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，２Ｈ），４．２６（ｔ，Ｊ＝９．３，９．３Ｈｚ，１Ｈ），５．１６（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．１９−７．４３（ｍ，３Ｈ），７．４０−７．７６（ｍ，７Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），９．１４（ｄ，Ｊ＝８．５Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４９５：

実施例４９５ ステップａ：

エチル ５−ブロモー２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレート（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ）、ＬｉＯＨ（１９８ｍｇ、８．２５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ）およびＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液を、室温で１時間撹拌した。それを、３ＮのＨＣｌでｐＨ値を４に調節し、フラッシュ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、目的の酸を黄色固体（４１０ｍｇ、９０．３％）として得た。ＤＭＦ（５ｍＬ）中の、上記酸（４１０ｍｇ、１．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ２ＣＯ３（４１１ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）、ＢｎＢｒ（５０７ｍｇ、２．９８ｍｍｏｌ）を室温で１時間撹拌し、フラッシュ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製し、目的の化合物を黄色固体（５０５ｍｇ、９２．８％）として得た。化合物はＬＣＭＳでシグナルが認められなかった。
実施例４９５ ステップｂ：

ステップ１からの化合物（５８０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ）、モルホリン−３−オン（４８１ｍｇ、４．７６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１６４ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）、キサントホス（１８４ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０３ｇ、３．１８ｍｍｏｌ）の１，４−ジオキサン（１０ｍＬ）中溶液を、１００℃で２時間撹拌した。溶液を濃縮し、ＴＬＣで精製して、目的の生成物を黄色固体（１４０ｍｇ、２２．８１％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝４０９．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９５ ステップｃ：

ステップ２からの化合物（１４０ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ／Ｃ（５０ｍｇ）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、Ｈ２下、室温で２時間撹拌した。固形物を濾別し、濃縮して、５−（３−オキソモルホリノ）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボン酸を黄色固体（７０ｍｇ、６５．６９％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝２９７．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９５ ステップｄ：

ステップ３からの化合物（７０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ）、ｔｅｒｔ−ブチルヒドラジンカルボキシレート（６２ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ）、ＨＡＴＵ（１３１ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）、ＤＩＰＥＡ（０．５ｍＬ）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液を、室温で２時間撹拌した。この溶液をフラッシュ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）で精製して、目的の生成物を黄色油（５０ｍｇ、５３．０２％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３５４．９［Ｍ−ｔ−Ｂｕ］＋。
実施例４９５ ステップｅ：

ステップ４からの化合物（５０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）、ＴＦＡ（２ｍＬ）のＤＣＭ（１６ｍＬ）中の溶液を、室温で１時間撹拌した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液を用いて、溶液のｐＨ値を１０に調節し、フラッシュ（ＭｅＣＮ／Ｈ２Ｏ）により精製して、５−（３−オキソモルホリノ）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボヒドラジドを黄色固体（２５ｍｇ、６７．５６％）として得た。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝３１０．５［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９５ ステップｆ：

実施例４９５を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、５−（３−オキソモルホリノ）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボヒドラジドを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ｉＰｒＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（３００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ ３．８２−３．８４（ｍ，２Ｈ），３．９９−４．０３（ｍ，２Ｈ），４．３２（ｓ，２Ｈ），５．１６−５．１９（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２７−７．３６（ｍ，３Ｈ），７．４３−７．５３（ｍ，５Ｈ），７．６４−７．６７（ｍ，１Ｈ），９．４３−９．４６（ｄ，Ｊ＝９．０Ｈｚ，１Ｈ），１０．９８（ｓ，１Ｈ）。
実施例４９６：

実施例４９６を、１−ブロモ−２−（２−ブロモエトキシ）エタンの代わりに、１−ブロモ−２−メトキシエタンを使って、実施例４３０の調製と類似の手順を使って調製した。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５１３．４［Ｍ＋Ｈ］＋。１Ｈ ＮＭＲ（４００ ＭＨｚ，ＤＭＳＯ−ｄ６）δ １．６５−１．８４（ｍ，２Ｈ），２．３１（ｍ，２Ｈ），２．４０−２．４８（ｍ，２Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．３９（ｍ，２Ｈ），３．５１（ｍ，２Ｈ），４．７２（ｍ，１Ｈ），５．１０（ｄ，Ｊ＝８．６Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｓ，１Ｈ），７．２４−７．３１（ｍ，１Ｈ），７．３２−７．３８（ｍ，２Ｈ），７．４３−７．５７（ｍ，５Ｈ），７．６７（ｍ，１Ｈ），７．９９（ｓ，１Ｈ），８．８５（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），１０．９７（ｓ，１Ｈ）。
実施例４９７：

実施例４９７を、１−フルオロシクロブタン−１−カルボキサミドの代わりに、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミドを使って、実施例４５８の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ＥｔＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５９８．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９８：

実施例４９８を、１−フルオロシクロブタン−１−カルボキサミドおよびモルホリンの代わりに、それぞれ、３，３，３−トリフルオロ−２，２−ジメチルプロパンアミドおよび２−メトキシエタン−１−アミンを使って、実施例４５８の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ＥｔＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５８６．２［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例４９９：

実施例４９９を、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−カルボヒドラジドの代わりに、実施例３３９のエチル ５−モルホリノ−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートと同様に調製した、エチル （Ｒ）−５−（（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−３−イル）アミノ）−２−（トリフルオロメチル）チアゾール−４−カルボキシレートを、その対応するヒドラジドに変換し、それを使って、実施例２１の調製と類似の手順を使って調製した。ラセミ混合物をキラル分離により精製した。（カラム＝ＹＭＣ ＣＨＩＲＡＬ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ−ＳＢ、２５０＊２０ｍｍ（５ｕＭ）；移動相＝５０％ｉＰｒＯＨ／５０％ヘキサン；流速＝２０ｍＬ／分）。ＥＳＩ ＭＳ ｍ／ｚ＝５７０．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
実施例５００〜５１８
以下の化合物を、実施例４３０、４５８および４９９に記載の一般法に従って調製した。
実施例５００：

実施例５０１：

実施例５０２：

実施例５０３：

実施例５０４：

実施例５０５：

実施例５０６：

実施例５０７：

実施例５０８：

実施例５０９：

実施例５１０：

実施例５１１：

実施例５１２：

実施例５１３：

実施例５１４：

実施例５１５：

実施例５１６：

実施例５１７：

実施例５１８：
アッセイ
ＲＳＶ−Ａアッセイ方法
ＨＥｐ−２細胞（元々は、５６才の男性咽喉からの類表皮癌組織を注射された、照射コルチゾン処置（ｃｏｒｔｉｓｏｎｉｓｅｄ）離乳ラットで増殖した腫瘍に由来する細胞であるが、後に、ＰＣＲ ＤＮＡ解析によりヒーラ細胞と識別不能であることが明らかになった）、を遺伝子型Ａ、「Ｌｏｎｇ」株ＲＳＶの培養のために使用した。フラスコにＲＳＶを接種し、細胞変性効果（ＣＰＥ）が９０％を超えると、ウイルスストックを採取した。ウイルスの安定性を高めるために、２５％スクロース培地中のウイルスストックを液体窒素を用いて急速凍結した。ウイルスストック力価を、８，０００細胞／ウエルで、９６ウエルプレートに対し３倍ウイルス希釈を行い、４日間培養して、５０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ５０）により定量化した。ウイルスストック力価はまた、別のところで記載のプラーク形成単位アッセイによっても定量した。
広範囲にわたるパラメーター試験に続いて、最終アッセイを以下の通り行う：ＨＥｐ−２細胞を９６ウエルプレートの内側６０ウエルに５０μＬの体積で、増殖培地（ＤＭＥＭの、フェノールレッド不含、１％Ｌ−Ｇｌｕｔ、１％Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ、１％非必須アミノ酸、１０％加熱不活性化ＦＢＳ）を用いて、８，０００細胞／ウエルで播種した。対照および試験化合物の２倍系列希釈を二通りに、２５μＬの合計体積でウエルに加える。その後、０．１の感染多重度（ＭＯＩ）のウイルスストックを、２５μＬの体積でウエルに加え、各ウエルの合計体積を１００μＬにする。ＭＯＩは、ＰＦＵ／ｍＬを使って、または利用できない場合は、ＴＣＩＤ５０を使って計算する。それぞれの９６ウエルプレートは、細胞およびウイルスを含むが化合物を含まない（ネガティブコントロール、最大ＣＰＥ）６ウエルの対照の縦列、細胞を含むが化合物またはウイルスを含まない（ポジティブコントロール、最小ＣＰＥ）縦列、および細胞またはウイルスまたは化合物を含まない（バックグラウンドプレート／試薬対照）縦列を備える。細胞を含むがウイルスを含まない対照ウエルには、培地および体積の状態の一貫性を保つために、ウイルスストックを含むウエルと同量の２５μＬのスクロースを含む増殖培地が添加される。プレートの外側ウエルに１２５μＬの堀媒体（ＤＭＥＭ、１％Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ）を充填し、試験ウエルの周辺で熱および蒸発を防ぐ堀として機能させる。５日間のインキュベーション期間後に、プレートをＡＴＰｌｉｔｅ（ウエル当たり５０μＬ添加）を使って読み取り、各ウエルに存在するＡＴＰ（細胞の健康の尺度）の量を定量する。アッセイプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎルミノメーターを使って読み取る。同時に、２５μＬの増殖培地を２５μＬのウイルスストックで置き換えて同じ方法で処理した追加の９６ウエルプレートで、細胞傷害性を調査する。これらのデータを使って、それぞれの化合物のＥＣ５０およびＣＣ５０を計算する（表２）。ＥＣ５０の範囲は次の通り：Ａ＜０．４μＭ；Ｂ ０．４〜０．８μＭ；Ｃ＞０．８μＭ；また、ＣＣ５０の範囲は次の通り：Ａ＞５０μＭ；Ｂ １０〜５０μＭ；Ｃ＜１０μＭ。





ＲＳＶ−Ｂアッセイ方法
ＨＥｐ−２細胞（元々は、５６才の男性咽喉からの類表皮癌組織を注射された、照射コルチゾン処置（ｃｏｒｔｉｓｏｎｉｓｅｄ）離乳ラットで増殖した腫瘍に由来する細胞であるが、後に、ＰＣＲ ＤＮＡ解析によりヒーラ細胞と識別不能であることが明らかになった）、を遺伝子型Ｂ、株９３２０の培養のために使用した。フラスコにＲＳＶ−Ｂを接種し、細胞変性効果（ＣＰＥ）が９０％を超えると、ウイルスストックを採取した。ウイルスの安定性を高めるために、２５％スクロース培地中のウイルスストックを液体窒素を用いて急速凍結した。ウイルスストック力価を、８，０００細胞／ウエルで、９６ウエルプレートに対し５倍ウイルス希釈を行い、４日間培養して、５０％組織培養感染量（ＴＣＩＤ５０）により定量化した。ウイルスストック力価はまた、別のところで記載のプラーク形成単位アッセイによっても定量した。
アッセイを以下の通り行う：Ａ５４９細胞（元々は、５８才の男性の癌性肺組織からの移植片培養により得られた細胞）を９６ウエルプレートの内側６０ウエルに５０μＬの体積で、Ａ５４９増殖培地（Ｆ−１２Ｋ培地、１％Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ、１％非必須アミノ酸、１０％加熱不活性化ＦＢＳ）を用いて、３，０００細胞／ウエルで播種した。対照および試験化合物の２倍系列希釈を二通りに、２５μＬの合計体積でウエルに加える。その後、０．５の感染多重度（ＭＯＩ）のウイルスストックを、２５μＬの体積でウエルに加え、各ウエルの合計体積を１００μＬにする。ＭＯＩは、ＰＦＵ／ｍＬを使って、または利用できない場合は、ＴＣＩＤ５０を使って計算する。それぞれの９６ウエルプレートは、細胞およびウイルスを含むが化合物を含まない（ネガティブコントロール、最大ＣＰＥ）６ウエルの対照の縦列、細胞を含むが化合物またはウイルスを含まない（ポジティブコントロール、最小ＣＰＥ）縦列、および細胞またはウイルスまたは化合物を含まない（バックグラウンドプレート／試薬対照）縦列を備える。細胞を含むがウイルスを含まない対照ウエルには、培地および体積の状態の一貫性を保つために、ウイルスストックを含むウエルと同量の２５μＬのスクロースを含む増殖培地が添加される。プレートの外側ウエルに１２５μＬの堀媒体（ＤＭＥＭ、１％Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ）を充填し、試験ウエルの周辺で熱および蒸発を防ぐ堀として機能させる。感染後６日目に、プレートをｑＰＣＲを使って定量、またはＡＴＰｌｉｔｅ（ウエル当たり５０μＬ添加）を使って読み取り、各ウエルに存在するＡＴＰ（細胞の健康の尺度）の量を定量する。ＡＴＰｌｉｔｅで処理したアッセイプレートをＥｎｖｉｓｉｏｎルミノメーターを使って読み取る。これらのデータを使って、それぞれの化合物のＥＣ５０を計算する（表３）。ＥＣ５０の範囲は次の通り：Ａ＜０．４μＭ；Ｂ ０．４〜０．８μＭ；Ｃ＞０．８μＭ。
組み合わせ試験の方法
ウエルプロ機を使用して９６ウエルプレートの７列または７行において、化合物をＤＭＳＯで１．３倍に逐次希釈した。１．３倍希釈液を使用することで、阻害曲線のベース（約３％のウイルス阻害）が希釈プレートの一方の端にあり、一方、希釈プレートの反対側の端は９０％のウイルス阻害点に近づく。これはアッセイの最大分解能を与える。
図１および表４は、このアッセイで使用される各薬剤のプレートレイアウトおよび濃度をそれぞれ表している。図１は、９６ウエルプレートにおける、薬剤の配置および化合物の濃度のグラフ表示である。ＸプレートおよびＹプレートは、ＤＭＳＯで希釈された個々の化合物の配置を詳しく示し、一方、アッセイプレートは、ウイルス感染の場所および制御を含む、最終アッセイプレートに存在する化合物の組み合わせを示している。
ＨＥｐ−２細胞を、５０μＬの成長培地（フェノールレッドのないＤＭＥＭ、１％Ｌ−Ｇｌｕｔ、１％Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ、１％非必須アミノ酸、１０％加熱不活性化ＦＢＳ）において、８０００細胞／ウエルでアッセイプレートのウエルに播種した。Ｘおよび個々のＹプレートの両方から化合物およびＤＭＳＯを、成長培地のそれぞれの化合物を第一希釈したアッセイプレートに加え、その後、１２．５μＬの希釈化合物をそれぞれの化合物のマスタープレートに加えた（全体２５μＬ）。これは、ＤＭＳＯプレートからアッセイプレートへの化合物の４００倍希釈液を表す。その後、０．１の感染多重度（ＭＯＩ）のウイルスストックを、２５μＬの体積でウエルに加え、各ウエルの合計体積を１００μＬにする。ＭＯＩは、ＰＦＵ／ｍＬを使って計算する。それぞれの９６ウエルプレートは、細胞およびウイルスを含むが化合物を含まない８ウエルの対照列（ネガティブコントロール、最大ＣＰＥ）、および細胞を含むが化合物もウイルスも含まない列（ポジティブコントロール、最小ＣＰＥ）を備える。細胞を含むがウイルスを含まない対照ウエルには、培地および体積の状態（ウイルスストックは２５％スクロースに懸濁されている）の一貫性を保つために、ウイルスストックを含むウエルと同量の２５μＬのスクロースを含む増殖培地が添加される。プレートの外側ウエルに１２５μＬの堀媒体（ＤＭＥＭ、１％Ｐｅｎｎ／Ｓｔｒｅｐ）を充填し、試験ウエルの周辺で熱および蒸発を防ぐ堀として機能させる。それぞれの薬の組み合わせを、４×９６ウエルプレートで４回繰り返し行う。３７℃、ＣＯ２加湿インキュベーターで５日間のインキュベーションに続き、ＡＴＰｌｉｔｅ（ウエル当たり５０μＬ添加）を使ってプレートを読み取り、各ウエルに存在するＡＴＰの量（細胞の健康の尺度）を定量する。Ｅｎｖｉｓｉｏｎルミノメーターを使ってアッセイプレートを読み取る。並行して、同手法で処理した追加の９６ウエルプレートで細胞毒性を試験するが、２５μＬの成長培地を２５μＬのウイルスストックに置き換える。ロエベ加法性モデルを使用して拮抗作用、相加性、または相乗効果について本組み合わせを分析し、ＢｉｏｓｏｆｔのＣａｌｃｕＳｙｎソフトウェアを使用して、結合指数（ＣＩ）によって定量化した。
図２は、すべてのそれぞれの濃度または試験組み合わせ濃度における本化合物または化合物の組み合わせにおける本ウイルス阻害のグラフ表示である。化合物なしの場合０％ウイルス阻害であり、組み合わせでの化合物の最高濃度は１００％ウイルス阻害に到達するまたは近づく。これらのデータを使用して、化合物が、ロエベ加法モデルを使用した拮抗的、相加的、または相乗的であるかどうかを決定する組み合わせ指数を計算する。その結果を表５に示す。
実施例２５３とパリビズマブ、リバビリン、ＧＳ−５８０６、ＡＺ−２７、またはＡＬＳ−８１１２との組み合わせは、相加的から中程度に相乗的である。
本発明を、その好ましい実施形態に関連して、詳細に提示し、説明してきたが、添付した特許請求の範囲に包含される本発明の範囲から逸脱することなく、その形態や詳細を様々に変更し得ることを当業者なら理解するであろう。

Claims (26)

  1. 必要な対象者におけるヒト呼吸器合胞体ウイルス感染を治療する方法であって、
    当該方法は、式（Ｉ）により表される化合物またはその医薬的に許容可能な塩：

    （式中、
    Ｒ１は、
    １）水素、
    ２）ハロゲン、
    ３）ＣＮ、
    ４）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、および
    ５）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｒ１１、
    からなる群から選択され、
    Ｒ２およびＲ５は、
    １）水素、および
    ２）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、
    からなる群からそれぞれ独立に選択され、
    Ａは、
    １）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、
    ２）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、
    ３）任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクロアルキル、
    ４）任意に置換されてもよいアリール、および
    ５）任意に置換されてもよいヘテロアリール、
    からなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素またはＲ１１であり、
    Ｒ４は、
    １）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、
    ２）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、
    ３）任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクリル、
    ４）任意に置換されてもよいアリール、
    ５）任意に置換されてもよいヘテロアリール、
    ６）任意に置換されてもよいアリール−Ｏ−、
    ７）任意に置換されてもよいヘテロアリール−Ｏ−、
    ８）任意に置換されてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、および
    ９）任意に置換されてもよいヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、
    からなる群から選択され、
    各Ｒ６は、同じまたは異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、シアノ、アミノ、保護アミノ、ニトロ、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、任意に置換されてもよい−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されてもよい−Ｓ−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、任意に置換されてもよい−ＳＯ２−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、任意に置換されてもよい−ＳＯ２−ＮＨ−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、任意に置換されてもよい−ＮＨ−ＳＯ２−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、
    から独立に選択され、
    Ｒ１１およびＲ１２は、
    １）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、
    ２）任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
    ３）任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
    ４）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
    ５）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、
    ６）任意に置換されてもよい３〜８員ヘテロシクロアルキル、
    ７）任意に置換されてもよいアリール、および
    ８）任意に置換されてもよいヘテロアリール、
    からなる群からそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ１３およびＲ１４は、水素、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１２、ならびに任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、からそれぞれ独立に選択され、あるいは、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロ環を形成し、およびｎは０、１、２、３または４である）；
    および、
    第２の抗呼吸器合胞体ウイルス剤
    を対象者に投与することを含み、
    式（Ｉ）の化合物および前記第２剤が、治療に有効である組み合わせ量で投与される、
    方法。
  2. 式（Ｉ）の化合物が、式Ｉａもしくは式Ｉｂ、またはそれらの医薬的に許容可能な塩によって表される、請求項１に記載の方法。
  3. Ａが、次記：

    （式中、上記に示すそれぞれは、可能な場合には、任意に置換されてもよい）の１つで２個水素原子の除去によるものから選択される、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ４が、次記：

    （式中、上記に示すそれぞれは、可能な場合には、任意に置換されてもよい）の１つで１個の水素原子の除去によるものから選択される、請求項１に記載の方法。
  5. Ｒ４が、以下：
    ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、任意に置換されてもよい−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、任意に置換されてもよいＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニル、および任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、
    からなる群から独立して選択される１〜３の置換基により任意に置換されてもよい、請求項１に記載の方法。
  6. Ｒ４が、以下：
    ＣＨ３、ＣＮ、フルオロ、クロロ、ＣＨ３Ｏ−、−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、

    からなる群から独立して選択される１〜３の置換基により置換される、請求項１に記載の方法。
  7. 式Ｉの化合物が、式ＩＩａ−１、ＩＩａ−２、ＩＩｂ−１、またはＩＩｂ−２：

    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびＡは、請求項１で定義の通りである）またはその医薬的に許容可能な塩により表される、請求項１に記載の方法。
  8. 式Ｉの化合物が、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、ＩＶ−３、またはＩＶ−４：

    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは請求項１で定義の通りである）またはその医薬的に許容可能な塩により表される、請求項１に記載の方法。
  9. 式Ｉの化合物が、式Ｖ−１、Ｖ−２、Ｖ−３、またはＶ−４：

    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは請求項１で定義の通りである）またはその医薬的に許容可能な塩により表される、請求項１に記載の化合物。
  10. 式Ｉの化合物が、以下に規定される化合物またはその医薬的に許容可能な塩から選択される、請求項１に記載の方法。


































  11. 第２の抗呼吸器合胞体ウイルス剤が、抗ＲＳＶ抗体、融合阻害剤、Ｎタンパク質阻害剤、ヌクレオシドまたは非ヌクレオシドＲＳＶ・Ｌポリメラーゼ阻害剤、ＩＭＰＤＨ阻害剤、ｓｉＲＮＡ、およびインターフェロンからなる群から選択される、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の方法。
  12. 第２の抗呼吸器合胞体ウイルス剤が、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、パリビズマブ、モタビズマブ、ＭＫ−１６５４、１−シクロプロピル−３−［［１−（４−ヒドロキシブチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（ＢＭＳ−４３３７７１）、４，４”−ビス−｛４，６−ビス−［３−（ビス−カルバモイルメチル−スルファモイル）−フェニルアミノ］−（１，３，５）トリアジン−２−イルアミノ｝−ビフェニル−２，２”−ジスルホン酸（ＲＦＩ−６４１）、４，４’−ビス［４，６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）−スルフォニルイミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］−ビフェニル−２，２’−ジスルホン酸・ジナトリウム塩（ＣＬ３８７６２６）、２−［［２−［［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］アミノ］−４−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６−メチル−３−ピリジノール（ＪＮＪ−２４０８０６８）、２−［［６−［［［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチルフェニル］アミノ］メチル］−２−［［３−（モルフォリン−４−イル）プロピル］アミノ］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−６−メチルピリジン−３−オール（ＴＭＣ−３５３１２１）、５，５’−ビス［１−（（（５−アミノ−１Ｈ−テトラゾリル）イミノ）メチル）］２，２’，４”−メチリジントリスフェノール（ＶＰ−１４６３７、ＭＤＴ−６３７）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ１３）、２−（（２−（（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルー１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−６−メチルピリジン−３−オール（Ｒ１７０５９１）、１，４−ビス（３−メチルピリジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン（０５）、（Ｒ）−９ｂ−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（９ｂＨ）−オン（ＢＴＡ９９８１）、［２，２−ビス（ドコシルオキシオキシメチル）プロピル−５−アセタオアミド−３，５−ジデオキシ−４，７，８，９−テトラ−０−（ナトリウム−オキシスルフォニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド］オナート（ＭＢＸ−３００）、ＢＴＡ−Ｃ２８６、Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（ＧＳ−５８０６）、抗ＲＳＶナノボディ、ペプチド融合阻害剤（例えば、配列ＤＥＦＤＡＳＩＳＱＶＮＥＫＩＮＱＳＬＡＦＩＲＫＳＤＥＬＬを有するペプチド（Ｔ−６７）、配列ＦＤＡＳＩＳＱＶＮＥＫＩＮＱＳＬＡＦＩＲＫＳＤＥＬＬＨＮＶＮＡＧＫＳＴを有するペプチド（Ｔ−１１８）、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ウレア（ＲＳＶ−６０４）、ＳＴＰ−９２、ｉＫＴ−０４１、６−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝−Ｎ−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［ｌ］ベンズアゼピン−２−カルボキサミド（ＹＭ−５３４０３）、Ｎ−シクロプロピル−５−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド）ベンゾイル）−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］アゼピン−９−カルボキサミド、６−（４−（２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３，５］ノナン−７−イル）ニコチンアミド）ベンゾイル）−Ｎ−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボキサミド、４−アミノ−８−（３−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−６，６−ジメチル−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］−イソキノリン−７，９（６Ｈ，８Ｈ）−ジオン、ＡＺ−２７、リバビリン、５−エチニル−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド（ＥＩＣＡＲ）、４−ヒドロキシ−３−ベータ−Ｄ−リボフラノシルピラゾール−５−カルボキサミド（ピラゾフリン）、１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミド（タリバビリン、ビラミジン）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（クロロメチル）−４−フルオロ−２−（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルイソブチレート、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（クロロメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェート、４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（クロロメチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１，３，４−チアジアゾール−２−イルシアナミド（ＬＹ２５３９６３）、テトラヒドロフラン−３−イル−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンゾイルカルバメート（ＶＸ−４９７）、（４Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−４−メチルへキス−４−エン酸（ミコフェノール酸）、２−モルフォリン−４−イルエチル−（Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾフラン−５−イル）−４−メチルへキス−４−エノエート（ミコフェノール酸モフェチル）、Ｉ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、ＩＩＩ型インターフェロン、二本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチド、５−メチル−Ｎ−［４−トリフルオロメチル］フェニル］−イソオキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノミド）、Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（（１−（４−メチルオキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロパンアミド（ＪＭＮ３−００３）、気管内のヒトＣＣＩＯ組み換え製剤（ＣＧ−１００）、高力価ヒト免疫グロブリン（ＲＩ−００１）、Ｇタンパク質に対する非中和ｍＡｂ（ｍＡｂ１３１−２Ｇ）、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０２、Ｍｅｄｉ−５５９、Ｍｅｄｉ−５３４およびＭｅｄｉ−５５７、ＪＮＪ−５３７１８６７８、ＡＫ−０５２９、ＲＶ５２１、ＢＴＡ５８５、ＭＩＶ−３２３、ＰＣ７８６、ＪＮＪ−６４４１７１８４、ＡＬＳ−８１７６、ＡＬＳ−８１１２、ＡＬＸ−０１７１、または前記のいずれかの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項１１に記載の方法。
  13. 式Ｉの化合物またはその塩および第２の抗呼吸器合胞体ウイルス剤が単一の組成物でまたは分離の組成物として投与される、請求項１〜１２のいずれか１項に記載の方法。
  14. 式（Ｉ）により表される化合物またはその医薬的に許容可能な塩：

    （式中、
    Ｒ１は、
    １）水素、
    ２）ハロゲン、
    ３）ＣＮ、
    ４）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、および
    ５）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル−Ｏ−Ｒ１１、
    からなる群から選択され、
    Ｒ２およびＲ５は、
    １）水素、および
    ２）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、
    からなる群からそれぞれ独立に選択され、
    Ａは、
    １）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、
    ２）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、
    ３）任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクロアルキル、
    ４）任意に置換されてもよいアリール、および
    ５）任意に置換されてもよいヘテロアリール、
    からなる群から選択され、
    Ｒ３は、水素またはＲ１１であり、
    Ｒ４は、
    １）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルキル、
    ２）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ１２シクロアルケニル、
    ３）任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクリル、
    ４）任意に置換されてもよいアリール、
    ５）任意に置換されてもよいヘテロアリール、
    ６）任意に置換されてもよいアリール−Ｏ−、
    ７）任意に置換されてもよいヘテロアリール−Ｏ−、
    ８）任意に置換されてもよいアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、および
    ９）任意に置換されてもよいヘテロアリール−Ｃ１−Ｃ４−アルキル、
    からなる群から選択され、
    各Ｒ６は、同じまたは異なり、水素、ハロゲン、ヒドロキシル、保護ヒドロキシル、シアノ、アミノ、保護アミノ、ニトロ、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルコキシ、任意に置換されてもよい−ＮＨＣ１−Ｃ８アルキル、任意に置換されてもよい−Ｓ−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、任意に置換されてもよい−ＳＯ２−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、任意に置換されてもよい−ＳＯ２−ＮＨ−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、任意に置換されてもよい−ＮＨ−ＳＯ２−（−Ｃ１−Ｃ８アルキル）、−ＣＯ２Ｒ１２、−ＮＲ１３Ｒ１４、および−ＣＯ−ＮＲ１３Ｒ１４、
    から独立に選択され、
    Ｒ１１およびＲ１２は、
    １）任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８アルキル、
    ２）任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルケニル、
    ３）任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８アルキニル、
    ４）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルキル、
    ５）任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８シクロアルケニル、
    ６）任意に置換されてもよい３〜８員ヘテロシクロアルキル、
    ７）任意に置換されてもよいアリール、および
    ８）任意に置換されてもよいヘテロアリール、
    からなる群からそれぞれ独立に選択され、
    Ｒ１３およびＲ１４は、水素、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８−アルケニル、任意に置換されてもよい−Ｃ２−Ｃ８−アルキニル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ１２、−Ｓ（Ｏ）２Ｒ１２、および−Ｓ（Ｏ）２ＮＨＲ１２、ならびに任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、からそれぞれ独立に選択され、あるいは、Ｒ１３およびＲ１４はそれらが結合している窒素原子と共にヘテロ環を形成し、およびｎは０、１、２、３または４である）；
    第２の抗呼吸器合胞体ウイルス剤；および
    医薬的に許容可能なキャリアまたは賦形剤
    を含む医薬組成物。
  15. 式（Ｉ）の化合物が、式Ｉａもしくは式Ｉｂ、またはそれらの医薬的に許容可能な塩によって表される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  16. Ａが、次記：

    （式中、上記に示すそれぞれは、可能な場合には、任意に置換されてもよい）の１つで２個水素原子の除去によるものから選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  17. Ｒ４が、次記：

    （式中、上記に示すそれぞれは、可能な場合には、任意に置換されてもよい）の１つで１個の水素原子の除去によるものから選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  18. Ｒ４が、以下：
    ハロ、−ＣＨ３、−ＣＦ３、−ＯＣＦ３、−ＣＮ、−ＮＨ２、−ＯＨ、−ＣＨ２Ｎ（ＣＨ３）２、−Ｃ（Ｏ）ＣＨ３、任意に置換されてもよい−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル−（Ｃ１−Ｃ６）アルコキシ、任意に置換されてもよいＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい−ＳＯ２−ＮＨ−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい−ＮＨ−ＳＯ２−（Ｃ１−Ｃ６）アルキル、任意に置換されてもよい３〜１２員ヘテロシクロアルキル、任意に置換されてもよいアリール、任意に置換されてもよいヘテロアリール、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルケニル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルキル、任意に置換されてもよい−Ｃ３−Ｃ８−シクロアルケニル、および任意に置換されてもよい−Ｃ１−Ｃ８−アルコキシ、
    からなる群から独立して選択される１〜３の置換基により任意に置換されてもよい、請求項１４に記載の医薬組成物。
  19. Ｒ４が、以下：
    ＣＨ３、ＣＮ、フルオロ、クロロ、ＣＨ３Ｏ−、−ＣＨ３Ｃ（Ｏ）−、ＣＨ３ＯＣＨ２−、ＣＨ３ＯＣＨ２ＣＨ２Ｏ−、−ＣＦ３、ＣＦ３Ｏ−、

    からなる群から独立して選択される１〜３の置換基により置換される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  20. 式Ｉの化合物が、式ＩＩａ−１、ＩＩａ−２、ＩＩｂ−１、またはＩＩｂ−２：

    （式中、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、ｎおよびＡは、請求項１で定義の通りである）またはその医薬的に許容可能な塩により表される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  21. 式Ｉの化合物が、式ＩＶ−１、ＩＶ−２、ＩＶ−３、またはＩＶ−４：

    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは請求項１で定義の通りである）またはその医薬的に許容可能な塩により表される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  22. 式Ｉの化合物が、式Ｖ−１、Ｖ−２、Ｖ−３、またはＶ−４：

    （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６およびｎは請求項１で定義の通りである）またはその医薬的に許容可能な塩により表される、請求項１４に記載の医薬組成物。
  23. 式Ｉの化合物が、以下に規定される化合物またはその医薬的に許容可能な塩から選択される、請求項１４に記載の医薬組成物。



































  24. 式Ｉの化合物が実施例２５３またはその医薬的に許容可能な塩である、請求項２３に記載の医薬組成物。
  25. 第２の抗呼吸器合胞体ウイルス剤が、抗ＲＳＶ抗体、融合タンパク質阻害剤、Ｎタンパク質阻害剤、ＲＳＶポリメラーゼ阻害剤、ＩＭＰＤＨ阻害剤、およびインターフェロンからなる群から選択される、請求項１４〜２４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  26. 第２の抗呼吸器合胞体ウイルス剤が、ＲＳＶ−ＩＧＩＶ、パリビズマブ、モタビズマブ、ＭＫ−１６５４、１−シクロプロピル−３−［［１−（４−ヒドロキシブチル）ベンズイミダゾール−２−イル］メチル］イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−２−オン（ＢＭＳ−４３３７７１）、４，４”−ビス−｛４，６−ビス−［３−（ビス−カルバモイルメチル−スルファモイル）−フェニルアミノ］−（１，３，５）トリアジン−２−イルアミノ｝−ビフェニル−２，２”−ジスルホン酸（ＲＦＩ−６４１）、４，４’−ビス［４，６−ジ［３−アミノフェニル−Ｎ，Ｎ−ビス（２−カルバモイルエチル）−スルフォニルイミノ］−１，３，５−トリアジン−２−イルアミノ］−ビフェニル−２，２’−ジスルホン酸・ジナトリウム塩（ＣＬ３８７６２６）、２−［［２−［［１−（２−アミノエチル）−４−ピペリジニル］アミノ］−４−メチル］−１Ｈ−ベンズイミダゾール−１−イル］−６−メチル−３−ピリジノール（ＪＮＪ−２４０８０６８）、２−［［６−［［［２−（３−ヒドロキシプロピル）−５−メチルフェニル］アミノ］メチル］−２−［［３−（モルフォリン−４−イル）プロピル］アミノ］ベンズイミダゾール−１−イル］メチル］−６−メチルピリジン−３−オール（ＴＭＣ−３５３１２１）、５，５’−ビス［１−（（（５−アミノ−１Ｈ−テトラゾリル）イミノ）メチル）］２，２’，４”−メチリジントリスフェノール（ＶＰ−１４６３７、ＭＤＴ−６３７）、Ｎ−（２−ヒドロキシエチル）−４−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（６−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［３，４−ａ］フタラジン−３−イル）ベンゼンスルホンアミド（Ｐ１３）、２−（（２−（（１−（２−アミノエチル）ピペリジン−４−イル）アミノ）−４−メチルー１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−１−イル）メチル）−６−メチルピリジン−３−オール（Ｒ１７０５９１）、１，４−ビス（３−メチルピリジン−４−イル）−１，４−ジアゼパン（０５）、（Ｒ）−９ｂ−（４−クロロフェニル）−１−（４−フルオロベンゾイル）−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾ［１’，２’：１，２］ピロロ［３，４−ｃ］ピリジン−５（９ｂＨ）−オン（ＢＴＡ９９８１）、［２，２−ビス（ドコシルオキシオキシメチル）プロピル−５−アセタオアミド−３，５−ジデオキシ−４，７，８，９−テトラ−０−（ナトリウム−オキシスルフォニル）−Ｄ−グリセロ−Ｄ−ガラクト−２−ノヌロピラノシド］オナート（ＭＢＸ−３００）、ＢＴＡ−Ｃ２８６、Ｎ−（２−（（Ｓ）−２−（５−（（Ｓ）−３−アミノピロリジン−１−イル）−６−メチルピラゾロ［１，５−ａ］ピリミジン−２−イル）ピペリジン−１−カルボニル）−４−クロロフェニル）メタンスルホンアミド（ＧＳ−５８０６）、抗ＲＳＶナノボディ、ペプチド融合阻害剤（例えば、配列ＤＥＦＤＡＳＩＳＱＶＮＥＫＩＮＱＳＬＡＦＩＲＫＳＤＥＬＬを有するペプチド（Ｔ−６７）、配列ＦＤＡＳＩＳＱＶＮＥＫＩＮＱＳＬＡＦＩＲＫＳＤＥＬＬＨＮＶＮＡＧＫＳＴを有するペプチド（Ｔ−１１８）、（Ｓ）−１−（２−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−５−フェニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ［ｅ］［１，４］ジアゼピン−３−イル）ウレア（ＲＳＶ−６０４）、ＳＴＰ−９２、ｉＫＴ−０４１、６−｛４−［（ビフェニル−２−イルカルボニル）アミノ］ベンゾイル｝−Ｎ−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−チエノ［３，２−ｄ］［ｌ］ベンズアゼピン−２−カルボキサミド（ＹＭ−５３４０３）、Ｎ−シクロプロピル−５−（４−（２−（ピロリジン−１−イル）ベンズアミド）ベンゾイル）−５，６，７，１０−テトラヒドロベンゾ［ｂ］シクロペンタ［ｄ］アゼピン−９−カルボキサミド、６−（４−（２−（２−オキサ−７−アザスピロ［３，５］ノナン−７−イル）ニコチンアミド）ベンゾイル）−Ｎ−シクロプロピル−５，６−ジヒドロ−４Ｈ−ベンゾ［ｂ］チエノ［２，３−ｄ］アゼピン−２−カルボキサミド、４−アミノ−８−（３−｛［２−（３，４−ジメトキシフェニル）エチル］アミノ｝プロピル）−６，６−ジメチル−２−（４−メチル−３−ニトロフェニル）−１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｈ］−イソキノリン−７，９（６Ｈ，８Ｈ）−ジオン、ＡＺ−２７、リバビリン、５−エチニル−１−ベータ−Ｄ−リボフラノシルイミダゾール−４−カルボキサミド（ＥＩＣＡＲ）、４−ヒドロキシ−３−ベータ−Ｄ−リボフラノシルピラゾール−５−カルボキサミド（ピラゾフリン）、１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｓ，５Ｒ）−３，４−ジヒドロキシ−５（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）−１Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−カルボキシイミドアミド（タリバビリン、ビラミジン）、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（クロロメチル）−４−フルオロ−２−（（イソブチリルオキシ）メチル）テトラヒドロフラン−３−イルイソブチレート、（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（４−アミノ−２−オキソピリミジン−１（２Ｈ）−イル）−２−（クロロメチル）−４−フルオロ−３−ヒドロキシテトラヒドロフラン−２−イル）メチルトリホスフェート、４−アミノ−１−（（２Ｒ，３Ｒ，４Ｒ，５Ｒ）−５−（クロロメチル）−３−フルオロ−４−ヒドロキシ−５（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン−２−イル）ピリミジン−２（１Ｈ）−オン、１，３，４−チアジアゾール−２−イルシアナミド（ＬＹ２５３９６３）、テトラヒドロフラン−３−イル−３−（３−（３−メトキシ−４−（オキサゾール−５−イル）フェニル）ウレイド）ベンゾイルカルバメート（ＶＸ−４９７）、（４Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１，３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５−イル）−４−メチルへキス−４−エン酸（ミコフェノール酸）、２−モルフォリン−４−イルエチル−（Ｅ）−６−（４−ヒドロキシ−６−メトキシ−７−メチル−３−オキソ−１Ｈ−２−ベンゾフラン−５−イル）−４−メチルへキス−４−エノエート（ミコフェノール酸モフェチル）、Ｉ型インターフェロン、ＩＩ型インターフェロン、ＩＩＩ型インターフェロン、二本鎖ＲＮＡオリゴヌクレオチド、５−メチル−Ｎ−［４−トリフルオロメチル］フェニル］−イソオキサゾール−４−カルボキサミド（レフルノミド）、Ｎ−（２−クロロ−４−メチルフェニル）−２−（（１−（４−メチルオキシフェニル）−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］イミダゾール−２−イル）チオ）プロパンアミド（ＪＭＮ３−００３）、気管内のヒトＣＣＩＯ組み換え製剤（ＣＧ−１００）、高力価ヒト免疫グロブリン（ＲＩ−００１）、Ｇタンパク質に対する非中和ｍＡｂ（ｍＡｂ１３１−２Ｇ）、ＡＬＮ−ＲＳＶ０１、ＡＬＮ−ＲＳＶ０２、Ｍｅｄｉ−５５９、Ｍｅｄｉ−５３４およびＭｅｄｉ−５５７、ＪＮＪ−５３７１８６７８、ＡＫ−０５２９、ＲＶ５２１、ＢＴＡ５８５、ＭＩＶ−３２３、ＰＣ７８６、ＪＮＪ−６４４１７１８４、ＡＬＳ−８１７６、ＡＬＳ−８１１２、ＡＬＸ−０１７１、または前記のいずれかの医薬的に許容可能な塩からなる群から選択される、請求項２５に記載の医薬組成物。
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