BR112018001296B1 - Compostos derivados de benzodiazepina inibidores de vsr, composições contendo os mesmos e uso dos mesmos para tratar ou prevenir uma infecção por vsr - Google Patents

Abstract

DERIVADOS DE BENZODIAZEPINA COMO INIBIDORES DE VSR. A presente invenção descreve compostos de Fórmula (I), ou sais, ésteres ou pró-drogas farmaceuticamente aceitáveis do mesmo: que inibem o Vírus Sincicial Respiratório (VSR). A presente invenção se refere ainda a composições farmacêuticas compreendendo os compostos acima mencionados para administração a um indivíduo que sofre de infecção por VSR. A invenção também se refere a métodos de tratamento de uma infecção por VSR num indivíduo através da administração de uma composição farmacêutica compreendendo os compostos da presente invenção.

Description

PEDIDO(S) RELACIONADO(S)

[0001] O presente pedido reivindica o benefício dos Pedidos Provisórios U.S. n° 62/195,648, depositado em 22 de julho de 2015 e 62/335,227, depositado em 12 de maio de 2016. Os ensinamentos completos dos pedidos acima são incorporados neste documento por referência.

CAMPO TÉCNICO

[0002] A presente invenção relaciona-se geralmente com compostos e composições farmacêuticas úteis como inibidores do Vírus Sincicial Respiratório (VSR). Especificamente, a presente invenção refere-se a derivados de benzodiazepina que podem inibir as atividades de VSR e para o tratamento da infecção por VSR.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[0003] O vírus sincicial respiratório humano (VSRH) é um paramixovírus de RNA de cadeia única de sentido negativo, (KM. Empey, et al., Rev. Anti- Infective Agents, 2010, 50(1 May), 1258-1267). VSR é a principal causa de infecções agudas do trato respiratório inferior (ALRI) e afeta pacientes de todas as idades. Os sintomas em adultos geralmente não são graves e geralmente são análogos a um resfriado leve. No entanto, em bebês e crianças pequenas, o vírus pode causar infecções do trato respiratório inferior, incluindo bronquiolite ou pneumonia, com muitos deles que requerem hospitalização. Quase todas as crianças foram infectadas aos 3 anos de idade. Existem grupos conhecidos de alto risco que a infecção com VSR é mais provável que eleva o ALRI. Os bebês prematuros e/ou bebês que sofrem de doença pulmonar ou cardíaca correm maior risco de desenvolver ALRI. Outros grupos de alto risco incluem idosos, adultos com doença cardíaca e/ou pulmonar crônica, pacientes com transplante de células estaminais e imunossuprimidos.

[0004] Atualmente, não existe nenhuma vacina disponível para prevenir a infecção por VSRH. O palivizumabe é um anticorpo monoclonal que é usado profilaxicamente para prevenir a infecção por VSRH em bebês de alto risco, por exemplo, bebês prematuros e bebês com doença cardíaca e/ou pulmonar. O alto custo do tratamento com palivizumabe limita seu uso para fins gerais. A ribavirina também foi usada para tratar infecções por VSRH, mas sua eficácia é limitada. Existe uma necessidade médica importante para tratamentos novos e eficazes de VSRH que podem ser usados geralmente por todos os tipos de população e idades.

[0005] Houve vários inibidores de fusão de VSR que foram divulgados nas seguintes publicações: WO2010/103306, WO2012/068622, WO2013/096681, WO2014/060411, WO2013/186995, WO2013/186334, WO 2013/186332, WO 2012 080451, WO 2012/080450, WO2012/080449, WO 2012/080447, WO 2012/080446 e J. Med. Chem. 2015, 58, 1630-1643. Exemplos de outros inibidores da proteína N para tratamento de VSRH foram divulgados nas seguintes publicações: WO 2004/026843, J. Med. Chem. 2006, 49, 2311-2319 e J. Med. Chem. 2007, 50, 1685-1692. Exemplos de inibidores da proteína L para VSRH foram divulgados nas seguintes publicações: WO 2011/005842, WO 2005/042530, Antiviral Res. 2005, 65, 125-131, and Bioorg. Med. Chem. Lett. 2013, 23, 6789-6793. Exemplos de inibidores de nucleosídeos/polimerase foram divulgados nas seguintes publicações: WO 2013/242525 e J. Med. Chem. 2015, 58, 18621878.

[0006] Existe a necessidade de desenvolver tratamentos efetivos para VSRH. A presente invenção identificou compostos que são benzodiazepinas substituídas com aminoheteroaril e inibem o VSRH. A invenção inclui métodos para preparar os compostos bem como os métodos de utilização destes compostos para tratar a doença.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0007] A presente invenção fornece compostos representados pela Fórmula (I)e seus sais, ésteres ou prófármacos farmaceuticamente que podem ser usados para tratar ou prevenir infecção viral (particularmente VSRH): em que: R1 é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) Hidrogênio; 2) Halogênio; 3) CN; 4) -C1-C8 alquil opcionalmente substituído; e 5) -C1-C8 alquil -O-R11 opcionalmente substituído; R2 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: 1) Hidrogênio; e 2) -C1-C8 alquil opcionalmente substituído; A é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) -C3-C12 cicloalquil opcionalmente substituído; 2) -C3-C12 cicloalquenil opcionalmente substituído; 3) Heterocicloalquil de 3 a 12 membros opcionalmente substituído; 4) Aril opcionalmente substituído; e 5) Heteroaril opcionalmente substituído; 6) é hidrogênio ou R11; 7) é selecionado a partir do grupo que consiste em: 1) Hidrogênio; 2) -C1-C8 alquil opcionalmente substituído; 3) -C2-C8 alquenil opcionalmente substituído; 4) -C2-C8 alquinil opcionalmente substituído; 5) -C3-C12 cicloalquil opcionalmente substituído; 6) -C3-C12 cicloalquenil opcionalmente substituído; 7) Heterociclil de 3 a 12 membros opcionalmente substituído; 8) Aril opcionalmente substituído; 9) Heteroaril opcionalmente substituído; 10) - NR13R14; 11) -CO-NR13R14; e 12) -SO2-NR13R14; Cada R6 é o mesmo ou diferente e independentemente selecionado de halogênio, hidroxil, hidroxi protegidol, ciano, amino, amino protegido nitro, -C1-C8 alquil opcionalmente substituído, -C1-C8 alcoxi opcionalmente substituído, -NHC1-C8 alquil opcionalmente substituído, -S- (- C1-C8 alquil) opcionalmente substituído, -SO2-(-C1-C8 alquil) opcionalmente substituído, - SO2-NH-(-C1-C8 alquil) opcionalmente substituído, NH-SO2-(-C1-C8 alquil) opcionalmente substituído, -CO2R12 , e -NR13R14e -CO-NR13R14; R11 e R12 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em: - C1-C8 alquil opcionalmente substituído; - C2-C8 alquenil opcionalmente substituído; - C2-C8 alquinil opcionalmente substituído; - C3-C8 cicloalquil opcionalmente substituído; - C3-C8 cicloalquenil opcionalmente substituído; Heterocicloalquil de 3 a 8 membros opcionalmente substituído; Aril opcionalmente substituído; e Heteroaril opcionalmente substituído; R13 e R14 são cada um independentemente selecionado de hidrogênio, -C1-C8-alquil opcionalmente substituído, -C2-C8-alcenil opcionalmente substituído , -C2-C8-alcinil opcionalmente substituído; -C3- C8-cicloalquil opcionalmente substituído, -C1-C8-alcoxi opcionalmente substituído, -C(O)R12, -S(O)2R12, e S(O)2NHR12; aalternativamente, R13 e R14 são tomados em conjunto com o átomo de nitrogênio ao qual estão ligados para formar um anel heterocíclico opcionalmente substituído; e n é 0, 1, 2, 3 ou 4.

[0008] Cada grupo preferencial mencionado acima pode ser tomado em combinação com um, qualquer ou todos os outros grupos preferenciais.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

[0009] Em uma modalidade, a presente invenção é um composto representado pela Fórmula (I) como descrita acima, ou um sal, éster ou pró- fármaco farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0010] O átomo de carbono na posição 3 do sistema de anel de benzodiazepina dos compostos da invenção é quiral. Assim, os compostos da invenção podem ter a estereoquímica representada na Fórmula (Ia) ou (Ib): em que R1, R2, R3, R4, R5, R6, A e n são previamente definidos. Uma composição da invenção pode compreender um composto da invenção como uma mistura racêmica de Fórmula Ia e Fórmula Ib, um enantiômero puro de Fórmula Ia ou Fórmula Ib, ou um excesso de um enantiômero sobre o outro. Por exemplo, a composição pode compreender o composto em um excesso enantiomérico de pelo menos 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80 ou 90%. Em uma modalidade, o excesso enantiomérico é pelo menos 95%. Nos compostos da invenção possuindo dois ou mais átomos quirais, tais compostos podem estar presentes em uma composição como um estereoisômero puro ou uma mistura de estereoisômeros, tais como uma mistura racêmica ou uma mistura de diastereômeros. Em uma modalidade, uma composição da invenção compreende uma mistura racêmica, um único estereoisômero ou enantiômeros com um excesso enantiomérico de pelo menos 5, 10, 20, 30, 40, 50, 60, 70, 80, 90 ou 95%.

[0011] Em uma modalidade preferencial, um composto da invenção é representado pela Fórmula (Ib). As composições da invenção compreendem, preferencialmente, um composto substancialmente puro de Fórmula (Ib), ou uma mistura de um composto de Fórmula (Ib) e o composto correspondente de Fórmula (Ia), com um excesso enantiomérico do composto de Fórmula (Ib) como discutido acima.

[0012] Em determinadasmodalidades, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R1não é hidrogênio. Em outras modalidades, R1 é hidrogênio, -C1-C8- alcoxi opcionalmente substituído, ou CH3 opcionalmente substituído. Em determinadasmodalidades, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 é -C1-C8- alcoxi opcionalmente substituído, ou CH3 opcionalmente substituído, como, por exemplo, CF3.

[0013] Emdeterminadasmodalidades, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R2é hidrogênio ou CH3 opcionalmente substituído.

[0014] Emdeterminadas modalidades, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R5é hidrogênio ou CH3 opcionalmente substituído.

[0015] Em determinadas modalidades, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R1 é hidrogênio ou CH3 opcionalmente substituído, R2 é hidrogênio e R5 é hidrogênio.

[0016] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que R3 é aril ou heteroaril opcionalmente substituído. Preferencialmente, R3 é fenil e opcionalmente substituído com um a três substituintes selecionados do grupo que consiste em hidrogênio, halo, -CF3, -OCF3, - CH3, -SO2Me e o ciano.

[0017] Em certas modalidades, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I), e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, em que A é aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, -C3-C8 cicloalquil opcionalmente substituído ou Heterociclilo de 3 a 8 membros opcionalmente substituído. Preferencialmente, A é aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído. Mais preferencialmente, A é um heteroaril 5 membros monocíclico opcionalmente substituído, um heteroaril 6 membros monocíclico ou um heteroaril fundido com 8-10 membros. Em uma modalidade, A é um grupo heteroaril contendo nitrigênio com cinco membros.

[0018] Em outra modalidade, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que A é derivado de um dos seguintes por remoção de dois átomos de hidrogênio: em que cada um dos heteroaril monocíclico mostrados acima é opcionalmente substituído quando possível.

[0019] Em certas modalidades, A é selecionado de, mas não limitado a, os grupos definidos abaixo, onde uma das valências indicadas é o ponto de ligação do grupo heteroaril a R4 e o outro é o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio amino. Cada um desses grupos é opcionalmente e adicionalmente substituído quando possível. O átomo de A que liga A a R4 pode ser um átomo de carbono ou, quando possível, um átomo de nitrogênio:

[0020] Preferencialmente, os substituintes opcionais são independentemente selecionados a partir de halo, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -SO2Me, -CH2N(CH3)2, -C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído e - C(O)CH3. Deve ser entendido que, dependendo do grupo heteroaril, pode haver 0, 1, 2 ou 3 substituintes. Nas modalidades preferenciais, existem 0 a 2 substituintes e, mais preferencialmente, 0 ou 1 substituinte.

[0021] Em outra modalidade particular , a presente invenção refere- se a compostos de Fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, em que A é derivado de um grupo bicíclico fundido selecionado de um dos seguintes por remoção de dois átomos de hidrogênio.

[0022] Nesta modalidade, A está ligado ao átomo de nitrogênio amino e R4 através de qualquer átomo de anel disponível. Nos 5/6 anéis fundidos, A é, preferencialmente, ligado ao átomo de nitrogênio amino através de um átomo disponível no anel de 5 membros. Nos 6/6 aneis fundidos, A é, preferencialmente, ligado ao átomo de nitrogênio amino através de um átomo de carbono do anel contendo nitrogênio.

[0023] Em certas modalidades, A é selecionado a partir dos grupos estabelecidos abaixo. em que o ponto de ligação ao átomo de nitrogênio amino é mostrado e R4 está ligado a qualquer outra posição de anel disponível e, preferencialmente, é hidrogênio. Em uma modalidade, R4 está ligado a um átomo do anel benzo. Quando A é naftil, R4 e o átomo de nitrogênio amino está, preferencialmente, ligado a átomos de carbono de diferentes anéis. Cada um dos grupos mostrados acima é opcionalmente substituído e, preferencialmente, os substituintes opcionais são selecionados independentemente de halo, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NH2, -OH, - CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -NH-(C1-C6)alquil, -SO2-(C1-C6)alquil, -SO2-NH-(C1- C6)alquil, -NH-SO2-(C1-C6)alquil e - C1-C8-alcóxi. Preferencialmente, além de R4, existem 0, 1, 2 ou 3 substituintes, mais preferencialmente, 0, 1 ou 2 substituintes e, mais preferencialmente, 0 ou 1 substituinte.

[0024] Em certas modalidades dos compostos da invenção, R4 não é hidrogênio. Em certas modalidades dos compostos da invenção, R4 é um aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, heterocicloalquil de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, -C3-C12- cicloalquil opcionalmente substituído, -C3-C12 cicloalcenil, aril-O- opcionalmente substituído, heteroaril-O opcionalmente substituído, aril-C1- C4-alquil opcionalmente substituído ou heteroaril-C1-C4-alquil opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R4 é fenil, naftil, heteroaril de 5 membros ou heteroaril de 6 membros, cada um dos quais é opcionalmente substituído. Em certas modalidades, R4 é um heteroaril de 5 ou 6 membros opcionalmente substituído fundido com um aril de 6 membros, heteroaril, anel carbocíclico ou heterocíclico, tal como um heteroaril de 5 ou 6 membros fundido com benzo ou um heteroaril de 5 a 6 membros fundido com pirido.

[0025] Em certas modalidades dos compostos da invenção, R4 é um grupo derivado de um dos seguintes por remoção de um átomo de hidrogênio: em que cada um dos mostrados acima é opcionalmente substituído quando possível.

[0026] Em certas modalidades, R4 é selecionado a partir dos grupos mostrados abaixo, cada um dos quais é opcionalmente substituído, Em certas modalidades, R4 é opcionalmente substituído com um ou mais substituintes selecionados independentemente de halo, -CH3, -CF3, - OCF3, -CN, -NH2, -OH, -CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -NH-(C1-C6)alquil opcionalmente substituído, -NH-(C1-C6)alquil-(C1-C6)alcóxi opcionalmente substituído, -SO2-(C1-C6)alquil opcionalmente substituído, -SO2-NH-(C1- C6)alquil opcionalmente substituído, -NH-SO2-(C1-C6)alquil opcionalmente substituído, heterocicloalquil de 3 a 12 membros opcionalmente substituído, aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, - C1- C8-alquil opcionalmente substituído, - C1-C8-alquenil opcionalmente substituído, - C3-C8-cicloalquil opcionalmente substituído, - C3-C8- cicloalquenil opcionalmente substituído e - C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído. Em outra modalidade, os substituintes são independentemente selecionados de CH3, CN, fluoro, cloro, CH3O-, CH3C(O)-, CH3OCH2-, CH3OCH2CH2O-, -CF3, CF3O-,

[0027] Em outra modalidade, os substituintes são selecionados independentemente de CH3, CN, fluoro, cloro, CH3O-, CH3C(O)-, CH3OCH2-, CH3OCH2CH2O-, -CF3, CF3O-,

[0028] Em certas modalidades, existem 0 a 4, 0 a 3, 0 a 2, 1 ou 0 substituintes. Preferencialmente, existem 0 a 2 substituintes e, mais preferencialmente, 0 ou 1 substituinte. Mais preferencialmente, grupos opcionalmente substituídos podem ser mais de um.

[0029] Em certas modalidades dos compostos da invenção, A é aril opcionalmente substituído, heteroaril opcionalmente substituído, -C3-C8 cicloalquil opcionalmente substituído ou heterociclil de 3 a 8 membros opcionalmente substituído, como descrito acima. Nesta modalidade, R4 é aril opcionalmente substituído, heteroaril, heterocicloalquil de 3 a 12 membros, C3-C12-cicloalquil, C3-C12 cicloalquenil, aril-O-, heteroaril-O, aril- C1-C4-alquil ou heteroaril-C1-C4-alquil, como descrito acima. Nesta modalidade, R4 é, preferencialmente, aril opcionalmente substituído, heteroaril, heterocicloalquil de 3 a 12 membros, C3-C12-cicloalquil ou C3-C12 cicloalquenil.

[0030] Em certas modalidades dos compostos da invenção, cada R6 é independentemente halo, metil opcionalmente substituído, CN ou CF3. Em certas modalidades, n é 0 a 3, 0 a 2, 1 ou 0. Mais preferencialmente, n é 0.

[0031] Em certas modalidades dos compostos da invenção, A é um heteroaril de 5 membros monocíclico, opcionalmente substituído com um a dois substituintes selecionados independentemente do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, SO2Me, ciano, - C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído, e metil opcionalmente substituído; R1 é hidrogênio ou metil opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio; R3 é aril opcionalmente substituído; R4 é aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; R5 é hidrogênio; n é 0. Preferencialmente, A é triazol opcionalmente substituído, oxadiazolil opcionalmente substituído, oxazolil opcionalmente substituído ou tiadiazolil opcionalmente substituído.

[0032] Em certas modalidades dos compostos da invenção, A é um heteroaril de 6 membros monocíclico opcionalmente e independentemente substituído com um ou dois substituintes selecionados do grupo que consiste em halo, CF3, OCF3, SO2Me, ciano, - C1-C8-alcóxi opcionalmente substituído, e metil opcionalmente substituído; R1 é hidrogênio ou metil opcionalmente substituído; R2 é hidrogênio; R3 é aril opcionalmente substituído; R4 aril opcionalmente substituído ou heteroaril opcionalmente substituído; R5 é hidrogênio; R6 é hidrogênio. Preferencialmente, A é piridil opcionalmente substituído ou pirimidil opcionalmente substituído.

[0033] Em outra modalidade, a invenção é um composto representado pelas Fórmulas (IIa-1), (IIa-2), (IIb-1) e (IIb-2) ou um sal, éster ou prófármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que R2, R3, R4, R5, R6, A e n são como previamente definidos.

[0034] Em outra modalidade, a invenção é um composto representado pelas Fórmulas (IIIa-1), (IIIa-2), (IIIb-1), e (IIIb-2) ou um sal, éster ou prófármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que R3, R4, R6, A e n são como previamente definidos.

[0035] Em outra modalidade, a invenção é um composto representado pelas Fórmulas (IV-1) ~(IV-4), (IVa-1) ~(IVa-4), e (IVb-1) ~(IVb-4), ou um sal, éster ou prófármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que, R1, R2, R3, R4, R5, R6e n são como previamente definidos.

[0036] Em outra modalidade, a invenção é um composto representado pelas Fórmulas (V-1) ~(V-3), (Va-1) ~(Va-3), e (Vb-1) ~(Vb-3), ou um sal, éster ou prófármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo:

[0037] Em outra modalidade, a invenção é um composto representado pela Fórmula (VIa-1)~ (VIa-8), Fórmula (VIb-1)~ (VIb-8), ou um sal, éster ou prófármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo: em que R6 e R4 são como previamente definidos, exceto que R6 pode estar ausente, correspondendo a n=0 na Fórmula (I). Preferencialmente, R6 está ausente, halo, -CN, -OH, -NH2, metóxi opcionalmente substituído ou metil opcionalmente substituído; mais preferencialmente, R6 está ausente. Nos compostos de fórmulas (VIa-5) a (VIa-8) e (VIb-5) a (VIb-8), R4 pode ser ligado a qualquer átomo de anel disponível e está, preferencialmente, ligado a um átomo de carbono do anel benzo. Em modalidades particulares, R4 para cada Fórmula (VIa-1)~ (VIa-8), (VIb-1)~ (VIb-8) é selecionado a partir dos grupos definidos na Tabela 1 e pode ser ainda opcionalmente substituído (Entrada 1 a Entrada 184 na Tabela 1). Tabela 1

[0038] Será apreciado que a descrição da presente invenção neste documento deve ser interpretada de forma congruente com as leis e princípios da ligação química. Em alguns casos, pode ser necessário remover um átomo de hidrogênio para acomodar um substituinte em qualquer local determinado.

[0039] Pretende-se que a definição de qualquer substituinte ou variável (por exemplo, R1, R2, etc.) em um local particular em uma molécula seja independente de suas definições em outra parte dessa molécula. Por exemplo, na Fórmula (V-1) quando n é 2, cada um dos dois grupos R6 podem ser iguais ou diferentes.

[0040] Será ainda apreciado que os compostos da presente invenção podem conter um ou mais átomos de carbono assimétricos e podem existir em formas racêmicas, diastereoisoméricas e opticamente ativas. Será apreciado ainda que certos compostos da presente invenção podem existir em diferentes formas tautoméricas. Todos os tautômeros estão contemplados como estando dentro do escopo da presente invenção.

[0041] Em certas modalidades, a presente invenção fornece um método para a prevenção ou tratamento de atividades de VSR e para o tratamento de infecção por VSR que estão sujeitos. O método compreende administrar uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de fórmula (I).

[0042] A presente invenção também fornece a utilização de um composto de fórmula (I) para a preparação de um medicamento para a prevenção ou tratamento de VSR.

[0043] Assim, em uma modalidade, um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um composto anti-inflamatório esteroide, por exemplo, budesonida ou fluticasona. Em uma modalidade preferencial, o esteroide é administrado em baixas doses para minimizar os efeitos imunossupressores. Em outra modalidade, um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, é combinado com um composto anti-inflamatório não esteroide, por exemplo, antagonistas de leucotrieno tais como Singulair (Merck) ou Accolate (Astra Zeneca), inibidores da fosfodiesterase 4 tais como roflumilast (Altana), inibidores de TNF alfa como Enbrel (Amgen), Remicade (Centocor), Humira (Abbott) ou CDP870 (Celltech) ou NSAIDS. Em uma outra modalidade, um composto de fórmula (I) é combinado com inibidores de interleucina 8 ou interleucina 9. A presente invenção refere-se também a um produto contendo um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um composto anti-inflamatório para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de VSR.

[0044] A presente invenção também se refere a uma combinação de um composto de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, com um composto anti-influenza e o uso de tal combinação no tratamento de infecções concomitantes de VSR e gripe. A presente invenção refere-se também a um produto contendo um composto de fórmula (I), ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, e um composto anti-influenza para uso simultâneo, separado ou sequencial no tratamento de infecções concomitantes de VSR e influenza. Os compostos da invenção podem ser administrados em uma variedade de formas de dosagem. Assim, eles podem ser administrados oralmente, por exemplo, como comprimidos, pastilhas, píluas, suspensões aquosas ou oleosas, pós dispersáveis ou grânulos. Os compostos da invenção também podem ser administrados por via parentérica, seja por via subcutânea, intravenosa, intramuscular, intraesternal, transdérmica ou por técnicas de infusão. Os compostos também podem ser administrados como supositórios.

[0045] Em uma modalidade, os compostos da invenção são administrados por administração intranasal ou intrabronquial. A presente invenção também fornece um inalador ou nebulizador contendo um medicamento que compreende (a) um derivado de benzodiazepina de fórmula (I), como definido acima, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e (b) um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0046] A presente invenção também fornece uma composição farmacêutica contendo um derivado de benzodiazepina, ou um sal farmaceuticamente aceitável, e um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável.

[0047] Os compostos da invenção são tipicamente formulados para administração com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável. Por exemplo, formas sólidas orais podem conter, juntamente com o composto ativo, diluentes, por exemplo, lactose, dextrose, sacarose, celulose, amido de milho ou fécula de batata; lubrificantes, por exemplo, sílica, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio ou cálcio e/ou polietilenoglicois; agentes de ligação; por exemplo, amidos, gomas árabes, gelatina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou polivinilpirrolidona; agentes desagregantes, por exemplo, amido, ácido algínico, alginatos ou glicolato de amido de sódio; misturas efervescentes; corantes; edulcorantes; agentes molhantes, tais como lecitina, polissorbatos, laurilsulfatos; e, em geral, substâncias não tóxicas e farmacologicamente inativas usadas em formulações farmacêuticas. Essas preparações farmacêuticas podem ser fabricadas de maneira conhecida, por exemplo, por meio de processos de mistura, granulação, encapsulamento, revestimento de açúcar ou revestimento de película.

[0048] As dispersões líquidas para administração oral podem ser xaropes, emulsões e suspensões. Os xaropes podem conter como veículos, por exemplo, sacarose ou sacarose com glicerina e/ou manitol e/ou sorbitol.

[0049] Suspensões e emulsões podem conter como veículo, por exemplo, uma goma natural, ágar, alginato de sódio, pectina, metilcelulose, carboximetilcelulose ou álcool polivinílico. A suspensão ou soluções para injeções intramusculares podem conter, juntamente com o composto ativo, um veículo farmaceuticamente aceitável, por exemplo, água estéril, azeite de oliva, oleato de etila, glicois, por exemplo, propileno glicol e, se desejado, uma quantidade adequada de cloridrato de lidocaína.

[0050] As soluções para injeção ou infusão podem conter como veículo, por exemplo, água estéril ou, preferencialmente, podem estar na forma de soluções salinas isotônicas estéreis aquosas.

[0051] A presente invenção também se refere aos novos compostos, como definido acima; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos, para utilização em um método de tratamento do corpo humano ou animal. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica compreendendo um novo composto como definido acima e um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável. Preferencialmente, a composição farmacêutica compreende um sal farmaceuticamente aceitável de um novo composto como definido acima. Um sal farmaceuticamente aceitável é como definido acima. Os novos compostos da invenção são tipicamente administrados do modo definido acima e os compostos são tipicamente formulados para administração do modo definido acima.

[0052] Preferencialmente, as composições farmacêuticas compreendem isômeros opticamente ativos dos novos compostos da invenção. Assim, por exemplo, os novos compostos preferenciais da invenção contendo apenas um centro quiral incluem um enantiômero R na forma substancialmente pura, um enantiômero S na forma substancialmente pura e misturas enantioméricas que contêm um excesso do enantiômero R ou um excesso do enantiômero S. É particularmente preferencial que o produto farmacêutico contenha um composto da invenção que seja um isômero óptico substancialmente puro. Para evitar dúvidas, os novos compostos da invenção podem, se desejado, ser utilizados na forma de solvatos.

[0053] Ainda um aspecto adicional da presente invenção é um processo de fazer qualquer um dos compostos delineados neste documento empregando-se qualquer dos meios sintéticos delineados neste documento.

Definições

[0054] Estão listadas abaixo as definições de vários termos usados para descrever esta invenção. Essas definições se aplicam aos termos conforme eles são usados ao longo deste relatório descritivo e reivindicações, a menos que limitado o contrário em casos específicos, tanto individualmente quanto como parte de um grupo mais amplo.

[0055] O termo “alquilo”, como usado neste documento, refere-se a um radical hidrocarboneto de cadeia linear ou ramificada saturado, monovalente. Os radicais alquil preferenciais incluem radicais C1-C6 alquil e C1-C8 alquil. Exemplos de radicais C1-C6 alquil incluem, mas não estão limitados a, radicais metil, etil, propil, isopropil, n-butil, terc-butil, neopentil, n-hexil; e exemplos de grupos C1-C8 alquil incluem, mas não estão limitados a, radicais metil, etil, propil, isopropil, n-butil, terc-butil, neopentil, n-hexil, heptil e octil.

[0056] O termo “alcenil”, como usado neste documento, refere-se a radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Os grupos alquenil preferenciais incluem grupos C2-C6 alquenil e C2-C8 alquenil. Os grupos alquenil incluem, entre outros, por exemplo, etenil, propenil, butenil, 1-metil-2-buten-1-il, heptenil, octenil e semelhantes.

[0057] O termo “alquinil”, como usado neste documento, refere-se a radicais hidrocarbonetos de cadeia linear ou ramificada com pelo menos uma ligação tripla carbono-carbono pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Os radicais alquinil preferenciais incluem radicais C2-C6 alquinil e C2-C8 alquinil. Os radicais alquinil representativos incluem, entre outros, por exemplo, etinil, 1-propinil, 1-butinil, heptinil, octinil e semelhantes.

[0058] Fica entendido que qualquer unidade alquil, alquenil, alquinil e cicloalquil descrita neste documento também pode ser um grupo alifático, um grupo alicíclico ou um grupo heterocíclico. Um grupo "alifático" é uma unidade não-aromática que pode conter qualquer combinação de átomos de carbono, átomos de hidrogênio, átomos de halogêneo, oxigênio, nitrogênio ou outros átomos e contêm, opcionalmente, uma ou mais unidades de insaturação, por exemplo, ligações dupla e/ou tripla. Um grupo alifático pode ter cadeia linear, ramificada ou cíclica e contém, preferencialmente, entre cerca de 1 e cerca de 24 átomos de carbono, mais tipicamente entre cerca de 1 e cerca de 12 átomos de carbono. Além dos grupos de hidrocarboneto alifático, os grupos alifáticos incluem, por exemplo, polialcoxialquil, como polialquilenoglicol, poliaminas e poliiminas, por exemplo. Esses grupos alifáticos podem ser substituídos adiante.

[0059] O termo "alicíclico" usado neste documento denota um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico monocíclico ou bicíclico saturado pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Exemplos incluem, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, biciclo [2.2.1] heptil e biciclo [2.2.2] octil. Esses grupos alicíclicos podem ser adicionalmente substituídos.

[0060] O termo “alquinileno” refere-se a um grupo alcinil a partir do qual um átomo de hidrogênio adicional foi removido para formar um grupo dirradical. Os grupos alquinilen incluem, mas não estão limitados a, por exemplo, etinileno, propinileno, butinileno, 1-metil-2-butin-1-ileno, heptilenilo, octinileno e semelhantes.

[0061] O termo "carbociclo" refere-se a um sistema de anel saturado (por exemplo, "cicloalquil"), parcialmente saturado (por exemplo, "cicloalquenil" ou "cicloalquinil") ou completamente insaturado (por exemplo, "aril") contendo zero átomo do anel heteroátomo. "Átomos de anel" ou "membros de anel" são os átomos ligados em conjunto para formar anel ou anéis. Quando um grupo carbociclo é uma fração divalente ligando dois outros elementos em uma estrutura química representada, o grupo carbociclo pode ser ligado aos outros dois elementos através de quaisquer dois átomos de anel substituíveis. A C4-C6 carbociclo tem 4-6 átomos no anel.

[0062] O termo "cicloalquilo", como usado neste documento, refere- se a um composto de anel carbocíclico saturado monocíclico ou policíclico, e os átomos de carbono podem opcionalmente ser oxo-substituídos. Um cicloalquenil policíclico pode compreender anéis fundidos. Os grupos cicloalquil preferenciais incluem grupos C3-C8 cicloalquil e grupos C3-C12 cicloalquil. Exemplos de C3-C8-cicloalquil incluem, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclopentil e ciclo-octil; e exemplos de C3- C12-cicloalquil incluem, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo- hexil, biciclo [2.2.1] heptil e biciclo [2.2.2] octil.

[0063] O termo “cicloalquenilo”, como usado neste documento, refere-se a um composto de anel carbocíclico monocíclico ou policíclico com pelo menos uma ligação dupla carbono-carbono e os átomos de carbono podem opcionalmente ser oxo-substituídos. Um cicloalquenil policíclico pode compreender anéis fundidos, anéis ligados covalentemente ou uma combinação destes. Os grupos cicloalquenil preferenciais incluem grupos C3-C8 cicloalquenil e C3-C12 cicloalquenil. Exemplos de cicloalquenil C3-C8incluem, entre outros, ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclo- hexenil, ciclo-heptenil, ciclo-octenil e semelhantes; e exemplos de cicloalquenil C3-C12incluem, entre outros, ciclopropenil, ciclobutenil, ciclopentenil, ciclo-hexenil, ciclo-heptenil, ciclooctenil e semelhantes.

[0064] O termo "heterocicloalquil" e "heterocíclico" pode ser utilizado de forma intercambiável e refere-se a um anel não aromático de 3, 4, 5, 6, 7 ou 8 ou 9-12 membros ou um sistema de fusão de grupo tricíclico ou em ponte ou espiro em que: (i) cada anel contém entre um e três heteroátomos independentemente selecionados de oxigênio, enxofre e nitrogênio, (ii) cada anel de 5 membros tem 0 a 1 ligações duplas e cada anel de 6, 7, 8 ou 9-12 membros possui 0 a 2 ligações duplas, (iii) os heteroátomos de nitrogênio e enxofre podem ser opcionalmente oxidados, (iv) o heteroátomo de nitrogênio pode opcionalmente ser quaternizado, (v) qualquer um dos anéis acima pode ser fundido com um anel de benzeno e (vi) os átomos de anel restantes são átomos de carbono que podem ser opcionalmente oxo- substituído. Os grupos heterocicloalquilo representativos incluem, mas não estão limitados a, [1,3]-dioxolano, pirrolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piperidinil, piperazinil, oxazolidinilo, isoxazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, isotiazolidinil, quinoxalinil, piridazinonil, 2- azabiciclo[2.2.1]heptil, 8-azabiciclo[3.2.1]octil, 5-azaspiro[2,5]octil, 1-oxa-7- azaspiro[4,4]nonanil e tetrahidrofuril. Tais grupos heterocíclicos podem ser adicionalmente substituídos para dar heterocíclico substituído. Os grupos heteroaril ou heterocíclico podem ser ligados em C ou N (quando possível).

[0065] O termo “aril”, como usado neste documento, refere-se a um sistema de anel carbocíclico mono ou policíclico que compreende pelo menos um anel aromático, incluindo, mas não limitado a, fenil, naftil, tetrahidronaftil, indanil, indenil e semelhantes. Um aril policíclico é um sistema de anel policíclico que compreende pelo menos um anel aromático. Os arils policíclicos podem compreender anéis fundidos, anéis ligados covalentemente ou uma combinação destes.

[0066] O termo “heteroaril” utilizado neste documento se refere a um radical mono ou policíclico aromático com um ou mais átomos de anel selecionados entre S, O e N; e os átomos restantes do anel são carbono, em que qualquer N ou S contido no anel pode ser opcionalmente oxidado. Os grupos heteroaril preferenciais são monocíclicos ou bicíclicos. Grupos heteroaril incluem, mas não estão limitados a, piridinil, pirazinil, pirimidinil, pirrolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oxazolil, iso-oxazolil, tiadiazolil, oxadiazolil, tiofenil, furanil, quinolinil, isoquinolinil, benzimidazolil, benzoxazolil, quinoxalinil e semelhantes. Um heteroaril policíclico pode compreender anéis fundidos, anéis ligados covalentemente ou uma combinação destes.

[0067] De acordo com a invenção, os grupos aromáticos podem ser substituídos ou não substituídos.

[0068] O termo “arilalquil”, como usado neste documento, refere-se ao grupo funcional em que uma cadeia alquileno está ligada a um grupo aril. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, benzil, fenetil e semelhantes. O termo “arilalquil substituído” significa um grupo funcional arilalquil no qual o grupo aril é substituído. De modo semelhante, o termo “heteroarilalquil” significa um grupo funcional em que uma cadeia alquileno está ligada a um grupo heteroaril. Os exemplos incluem, mas não estão limitados a, piridinilmetil, pirimidiniletil e similares. O termo “heteroarilalquil substituído” significa um grupo funcional heteroarilalquil em que o grupo heteroaril é substituído.

[0069] O termo “alcóxi” utilizado sozinho ou em combinação com outros termos significa, a menos que seja indicado de outro modo, um grupo alquil com o número designado de átomos de carbono ligado ao resto da molécula através de um átomo de oxigênio, tal como, por exemplo, metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi (isopropoxi) e os homólogos e isômeros superiores. Alcóxi preferencial é (C1-C3) alcóxi.

[0070] O termo “halo” ou “halogênio” sozinho ou como parte de outro substituinte, tal como utilizado neste documento, refere-se a um átomo de flúor, cloro, bromo ou iodo.

[0071] O termo “hidrogênio” inclui hidrogênio e deutério. Além disso, a recitação de um átomo inclui outros isótopos desse átomo, desde que o composto resultante seja farmaceuticamente aceitável.

[0072] O termo “substituído”, como usado neste documento, refere-se a uma substituição independente de um, dois, três ou mais dos átomos de hidrogênio sobre o mesmo incluindo, mas não limitado a, deutério, trítio, -F, -Cl, -Br, -I, -OH, hidróxi protegido, -NO2, -CN, -NH2, -N3, amino, alcóxi, tioalcóxi, oxo, tioxo protegidos, -C1-C12-alquil, -C2-C12-alquenil, -C2-C12- alquinil, -C3-C12-cicloalquil -halo-C1-C12-alquil, -halo-C2-C12-alquenil, -halo- C2-C12-alquinil, -halo-C3-C12-cicloalquil, -NH-C1-C12-alquil, -NH-C2-C12- alquenil, -NH-C2-C12-alquinil, -NH-C3-C12-cicloalquil, -NH-aril, -NH-heteroaril, -NH -heterocicloalquil, -dialquilamino, -diarilamino, -diheteroarilamino, -O- C1-C12-alquil, -O-C2-C12-alquenil, -O-C2-C12-alquinil, -O-C3-C12-cicloalquil, - O-aril, -O-heteroaril, -O-heterocicloalquil, -C(O)-C1-C12-alquil, -C(O)-C2-C12- alquenil, -C(O)-C2-C12-alquinil, -C(O)-C3-C12-cicloalquil, -C(O)-aril, -C(O)- heteroaril, -C(O)-heterocicloalquil, -CONH2, -CONH-C1-C12-alquil, -CONH- C2-C12-alquenil, -CONH-C2-C12-alquinil, -CONH-C3-C12-cicloalquil, -CONH- aril, -CONH-heteroaril, -CONH-heterocicloalquil, -OCO2-C1-C12-alquil, - OCO2-C2-C12-alquenil, -OCO2-C2-C12-alquinil, -OCO2-C3-C12-cicloalquil, - OCO2-aril, -OCO2-heteroaril, -OCO2-heterocicloalquil, -OCONH2, -OCONH- C1-C12-alquil, -OCONH-C2-C12-alquenil, -OCONH-C2-C12-alquinil, -OCONH- C3-C12-cicloalquil, -OCONH-aril, -OCONH-heteroaril, -OCONH- heterocicloalquil, -NHC(O)-C1-C12-alquil, -NHC(O)-C2-C12-alquenil, - NHC(O)-C2-C12-alquinil, -NHC(O)-C3-C12-cicloalquil, -NHC(O)-aril, -NHC(O)- heteroaril, -NHC(O)-heterocicloalquil, -NHCO2-C1-C12-alquil, -NHCO2-C2- C12-alquenil, -NHCO2-C2-C12-alquinil, -NHCO2-C3-C12-cicloalquil, -NHCO2- aril, -NHCO2-heteroaril, -NHCO2-heterocicloalquil, -NHC(O)NH2, - NHC(O)NH-C1-C12-alquil, -NHC(O)NH-C2-C12-alquenil, -NHC(O)NH-C2-C12- alquinil, -NHC(O)NH-C3-C12-cicloalquil, -NHC(O)NH-aril, -NHC(O)NH- heteroaril, -NHC(O)NH-heterocicloalquil, NHC(S)NH2, -NHC(S)NH- C1-C12- alquil, -NHC(S)NH-C2-C12-alquenil, -NHC(S)NH-C2-C12-alquinil, -NHC(S)NH- C3-C12-cicloalquil, -NHC(S)NH-aril, -NHC(S)NH-heteroaril, -NHC(S)NH- heterocicloalquil, -NHC(NH)NH2, -NHC(NH)NH-C1-C12-alquil, -NHC(NH)NH- C2-C12-alquenil, -NHC(NH)NH-C2-C12-alquinil, -NHC(NH)NH-C3-C12- cicloalquil, -NHC(NH)NH-aril, -NHC(NH)NH-heteroaril, -NHC(NH)NH- heterocicloalquil, -NHC(NH)-C1-C12-alquil, -NHC(NH)-C2-C12-alquenil, - NHC(NH)-C2-C12-alquinil, -NHC(NH)-C3-C12-cicloalquil, -NHC(NH)-aril, - NHC(NH)-heteroaril, -NHC(NH)-heterocicloalquil, -C(NH)NH-C1-C12-alquil, - C(NH)NH-C2-C12-alquenil, -C(NH)NH-C2-C12-alquinil, -C(NH)NH-C3-C12- cicloalquil, -C(NH)NH-aril, -C(NH)NH-heteroaril, -C(NH)NH-heterocicloalquil, -S(O)-C1-C12-alquil, -S(O)-C2-C12-alquenil, -S(O)-C2-C12-alquinil, -S(O)-C3- C12-cicloalquil, - S(O)-aril, -S(O)-heteroaril, - S(O)-heterocicloalquil - SO2NH2, -SO2NH- C1-C12-alquil, -SO2NH- C2-C12-alquenil, -SO2NH- C2-C12- alquinil, -SO2NH- C3-C12-cicloalquil, -SO2NH- aril, -SO2NH- heteroaril, - SO2NH- heterocicloalquil, -NHSO2-C1-C12-alquil, -NHSO2-C2-C12-alquenil, - NHSO2-C2-C12-alquinil, -NHSO2-C3-C12-cicloalquil, -NHSO2-aril, -NHSO2- heteroaril, -NHSO2-heterocicloalquil, -CH2NH2, -CH2SO2CH3, -aril, -arilalquil, -heteroaril, -heteroarilalquil, -heterocicloalquil, -C3-C12-cicloalquil, polialquoxialquil, polialquoxi, -metóximetoxi, -metoxietoxi, -SH, -S-C1-C12- alquil, -S-C2-C12-alquenil, -S-C2-C12-alquinil, -S-C3-C12-cicloalquil, -S-aril, -S- heteroaril, -S-heterocicloalquil, metiltiometil, or -L’-R’, em que L’ é C1- C6alquileno, C2-C6alquenileno ou C2-C6alquinileno, e R’ é aril, heteroaril, heterocíclico, C3-C12cicloalquil ou C3-C12cicloalquenil. Fica entendido que aril, heteroaril, alquil e outros semelhantes podem ser adicionalmente substituídos. Em alguns casos, cada substituinte em uma porção substituída é, adicionalmente, opcionalmente substituído com um ou mais grupos, sendo cada grupo selecionado independentemente de -F, -Cl, -Br, - I, -OH, -NO2, -CN ou -NH2.

[0073] O termo “opcionalmente substituído”, tal como utilizado neste documento, significa que o grupo referenciado pode ser substituído ou não substituído. Em uma modalidade, o grupo referenciado é opcionalmente substituído com zero substituintes, isto é, o grupo referenciado é não substituído. Em outra modalidade, o grupo referenciado é opcionalmente substituído com um ou mais grupos adicionais individualmente e independentemente selecionados de grupos descritos neste documento.

[0074] De acordo com a invenção, qualquer aril, aril substituído, heteroaril e heteroaril substituído descrito neste documento pode ser qualquer grupo aromático substituído. Os grupos aromáticos podem ser substituídos ou não substituídos.

[0075] Entende-se que qualquer grupo alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, fração heterocíclica ou de cicloalquenil descrito também pode ser um grupo alifático ou um grupo alicíclico.

[0076] Um grupo “alifático” é uma unidade não-aromática que pode conter qualquer combinação de átomos de carbono, átomos de hidrogênio, átomos de halogêneo, oxigênio, nitrogênio ou outros átomos e contêm, opcionalmente, uma ou mais unidades de insaturação, por exemplo, ligações dupla e/ou tripla. Exemplos de grupos alifáticos são grupos funcionais, tais como alquil, alquenil, alquinil, O, OH, NH, NH2, C(O), S(O)2, C(O)O, C(O)NH, OC(O)O, OC(O)NH, OC(O)NH2, S(O)2NH, S(O)2NH2, NHC(O)NH2, NHC(O)C(O)NH, NHS(O)2NH, NHS(O)2NH2, C(O)NHS(O)2, C(O)NHS(O)2NH ou C(O)NHS(O)2NH2, e semelhantes, grupos compreendendo um ou mais grupos funcionais, hidrocarbonetos não aromáticos (opcionalmente substituídos) e grupos em que um ou mais carbonos de um hidrocarboneto não aromático (opcionalmente substituído) é substituído por um grupo funcional. Os átomos de carbono de um grupo alifático podem ser opcionalmente oxo-substituídos. Um grupo alifático pode ser de cadeia linear, ramificada, cíclica ou uma combinação destes e, preferencialmente, contém entre cerca de 1 e cerca de 24 átomos de carbono, mais tipicamente, entre cerca de 1 e cerca de 12 átomos de carbono. Além dos grupos de hidrocarboneto alifático, conforme usados neste documento, os grupos alifáticos incluem, expressamente, por exemplo, polialcoxialquil, como polialquilenoglicol, poliaminas e poliiminas, por exemplo. Os grupos alifáticos podem ser opcionalmente substituídos.

[0077] O termo “alicíclico” usado neste documento denota um grupo monovalente derivado de um composto de anel carbocíclico monocíclico ou policíclico saturado pela remoção de um único átomo de hidrogênio. Exemplos incluem, entre outros, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, biciclo [2.2.1] heptil e biciclo [2.2.2] octil. Esses grupos alicíclicos podem ser adicionalmente substituídos.

[0078] Entende-se que qualquer grupo alquil, alquenil, alquinil, alicíclico, cicloalquil, cicloalquenil, aril, heteroaril, heterocíclico, alifático ou semelhante, descrito neste documento também pode ser um grupo divalente ou multivalente quando utilizado como ligação para ligar dois ou mais grupos ou substituintes, que podem estar no mesmo átomo ou em diferentes átomos. Um versado na técnica pode facilmente determinar a valência de qualquer grupo desse tipo a partir do contexto em que ocorre.

[0079] O termo "grupo de ativação hidróxi" usado neste documento se refere a uma unidade química instável que é conhecida na técnica para ativar um grupo hidróxi de modo que partirá durante procedimentos sintéticos como em reações de substituição ou de eliminação. Exemplos de grupo de ativação de hidróxi incluem, entre outros, mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, fosfonato e semelhantes.

[0080] O termo "hidróxi ativado" usado neste documento se refere a um grupo hidróxi ativado com um grupo de ativação de hidróxi, conforme definido acima, incluindo mesilato, tosilato, triflato, p-nitrobenzoato, grupos fosfonato, por exemplo.

[0081] O termo "hidróxi protegido" usado neste documento se refere a um grupo hidróxi protegido com um grupo proteção de hidróxi, definido acima, incluindo grupos benzoil, acetil, trimetilsilil, trietilsilil, metoximetil, por exemplo.

[0082] O termo "grupo de proteção hidróxi" usado neste documento se refere a uma unidade química instável que é conhecida na técnica para proteger um grupo hidróxi contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Depois dos referidos procedimentos sintéticos, o grupo de proteção de hidróxi, conforme descrito neste documento, pode ser seletivamente removido. Os grupos de proteção hidróxi conhecidos na técnica são geralmente descritos em T.H. Greene and P.G., S. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Exemplos de grupos de proteção hidróxi incluem benziloxicarbonil, 4-nitrobenziloxicarbonil, 4-bromobenziloxicarbonil, 4- metoxibenziloxicarbonil, metoxicarbonil, terc-butoxicarbonil, isopropoxicarbonil, difenilmetoxicarbonil, 2,2,2-tricloroetoxicarbonil, 2- (trimetilsilil)etoxicarbonil, 2-furfuriloxicarbonil, aliloxicarbonil, acetil, formil, cloroacetil, trifluoroacetil, metoxiacetil, fenoxiacetil, benzoil, metil, t-butil, 2,2,2-tricloroetil, 2-trimetilsilil etil, 1,1-dimetil-2-propenil, 3-metil-3-butenil, alil, benzil, para-metoxibenzildifenilmetil, trifenilmetil (tritil), tetra-hidrofuril, metoximetil, metiltiometil, benziloximetil, 2,2,2-tricloroetoximetil, 2- (trimetilsilil)etoximetil, metanossulfonil, para-toluenossulfonil, trimetilsilil, trietilsilil, tri-isopropilsilil e semelhantes. Os grupos protetores de hidróxi preferenciais para a presente invenção são acetil (Ac ou -C(O)CH3), benzoil (Bz ou -C (O) C6H5), e trimetilsilil (TMS ou-Si (CH3)3) e semelhantes.

[0083] O termo "grupo de pró-fármaco hidróxi" usado neste documento se refere a um grupo que é conhecido na técnica para alterar as propriedades físico-químicas e, portanto, as propriedades biológicas de uma droga de origem de modo transiente, cobrindo ou mascarando o grupo hidróxi. Depois dos referidos procedimentos sintéticos, o grupo de pró- fármaco hidróxi, conforme descrito neste documento, pode ser capaz de reverter para grupo hidróxi in vivo. Grupos de pró-fármaco hidróxi conhecidos na técnica são descritos geralmente em Kenneth B. Sloan, Prodrugs, Topical and Ocular Drug Delivery, (Drugs and the Pharmaceutical Sciences; Volume 53), Marcel Dekker, Inc., Nova York (1992).

[0084] O termo “grupo de proteção amino” usado neste documento se refere a uma unidade química instável que é conhecida na técnica para proteger um grupo amino contra reações indesejáveis durante os procedimentos sintéticos. Depois dos referidos procedimentos sintéticos, o grupo de proteção amino, conforme descrito neste documento, pode ser seletivamente removido. Os grupos de proteção amino conhecidos na técnica são descritos geralmente em T.H. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, New York (1999). Exemplos de grupos de proteção amino incluem, mas não estão limitados a, metoxicarbonil, t-butoxicarbonil, 9-fluorenil- metoxicarbonil, benziloxicarbonil e semelhantes.

[0085] O termo "amino protegido" usado neste documento se refere se a um grupo amino protegido por um grupo de proteção amino conforme definido acima.

[0086] O termo “grupolábil” significa um grupo funcional ou átomo que pode ser deslocado por outro grupo funcional ou átomo em uma reação de substituição, como uma reação de substituição nucleofílica. A título de exemplo, os grupos representativos de saída incluem grupos cloro, bromo e iodo; grupos éster sulfônico, como mesilato, tosilato, brosilato, nosilato e similares; e grupos acilóxi, como acetóxi, trifluoroacetóxi e similares.

[0087] Os compostos descritos neste documento contêm um ou mais centros assimétricos e podem, portanto, dar origem a enantiômeros, diastereoisômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)- ou como (D)- ou (L)- para aminoácidos. A presente invenção destina-se a incluir todos os isômeros possíveis, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras. Os isômeros ópticos podem ser preparados a partir dos seus respectivos precursores opticamente ativos pelos procedimentos descritos acima ou pela resolução das misturas racêmicas. A resolução pode ser executada na presença de um agente de resolução, por cromatografia ou por cristalização repetida ou por alguma combinação destas técnicas que são conhecidas pelos versados na técnica. Mais detalhes sobre resoluções podem ser encontrados em Jacques, et al., Enantiomers, Racemates, and Resolutions (John Wiley & Sons, 1981). Quando os compostos descritos neste documento contêm ligações duplas olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica, e a menos que especificado de outra forma, pretende-se que os compostos incluam ambos os isômeros geométricos Z e E. Da mesma forma, todas as formas tautoméricas também devem ser incluídas. A configuração de qualquer ligação dupla carbono-carbono que aparece neste documento é selecionada apenas por conveniência e não se destina a designar uma configuração particular, a menos que o texto indique o contrário; assim, uma ligação dupla carbono-carbono representada arbitrariamente neste documento como trans pode ser cis, trans, ou uma mistura das duas em qualquer proporção.

[0088] Certos compostos da presente invenção também podem existir em diferentes formas conformacionais estáveis que podem ser separáveis. A assimetria de torção devido à rotação restrita em relação a uma ligação simples assimétrica, por exemplo, devido a impedimento estérico ou a tensão do anel, pode permitir a separação de diferentes conformadores. A presente invenção inclui cada isômero conformacional destes compostos e suas misturas.

[0089] O termo “sujeito” neste documento refere-se a um mamífero. Um indivíduo também se refere, por exemplo, a cães, gatos, cavalos, vacas, porcos, porcos-da-índia e semelhantes. Preferencialmente, o sujeito é um ser humano. Quando o sujeito é um ser humano, o sujeito pode ser referido neste documento como um paciente.

[0090] Como usado neste documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere-se àqueles sais dos compostos, formados pelo processo da presente invenção, que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequados para uso em contato com os tecidos de humanos e mamíferos inferiores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica indevidas e semelhantes, e são comensuráveis com uma razão benefício/risco razoável. Os sais farmaceuticamente aceitáveis são bem conhecidos na técnica.

[0091] Berge, et al. descreve os sais farmaceuticamente aceitáveis em detalhes em J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19 (1977). Os sais podem ser preparados in situ durante o isolamento e a purificação dos compostos da invenção ou separadamente por meio da reação da base livre com um ácido orgânico ou inorgânico adequado. Exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, mas não estão limitados a, sais de adição ácida não tóxicos, por exemplo, são sais de um grupo amino formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico e ácido perclórico ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido maleico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido succínico ou ácido malônico ou utilizando outros métodos usados na técnica tais como troca iônica. Outros sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, entre outros, sais de adipato, alginato, ascorbato, aspartato, benzenossulfonato, benzoato, bissulfato, borato, butirato, canforato, canforsulfonato, citrato, ciclopentanopropionato, digluconato, dodecilsulfato, etanossulfonato, formato, fumarato, gluco-heptonato, glicerofosfato, gluconato, hemissulfato, heptanoato, hexanoato, iodidrato, 2- hidroxi-etanossulfonato, lactobionato, lactato, laurato, laurilsulfato, malato, maleato, malonato, metanossulfonato, 2-naftalenossulfonato, nicotinato, nitrato, oleato, oxalato, palmitato, pamoato, pectinato, persulfato, 3- fenilpropionato, fosfato, picrato, pivalato, propionato, estearato, succinato, sulfato, tartarato, tiocianato, p-toluenossulfonato, undecanoato, sais de valerato e semelhantes. Sais de metal alcalino ou alcalino-terroso representativos incluem sódio, lítio, potássio, cálcio, magnésio e semelhantes. Além disso sais farmaceuticamente aceitáveis incluem, quando apropriado, amônio não tóxico, amônio quaternário, e cátions de amina formados utilizando contra-íons tais como halogeneto, hidróxido, carboxilato, sulfato, fosfato, nitrato, alquil com 1 a 6 átomos de carbono e sulfonato e sulfonato de aril.

[0092] Os sais farmaceuticamente aceitáveis também podem ser preparados por desprotonação do composto original com uma base adequada, formando assim a base conjugada aniônica do composto original. Em tais sais, o contra íon é um cátion. Os cátions adequados incluem cátions de amônio e de metal, tais como cátions de metal alcalino, incluindo Li+, Na+, K+ e Cs+, e cátions de metal alcalino-terroso, tais como Mg2+ and Ca2+.

[0093] Como usado neste documento, o termo “éster farmaceuticamente aceitável” se refere a ésteres dos compostos formados pelo processo da presente invenção que se hidrolisam in vivo e incluem aqueles que se quebram prontamente no corpo humano para deixar o composto de origem ou sal do mesmo. Os grupos éster adequados incluem, por exemplo, aqueles derivados de ácidos carboxílicos alifáticos farmaceuticamente aceitáveis, particularmente ácidos alcanoico, alcenoico, cicloalcanoico e alcanodioico, em que cada unidade alquil ou alquenil vantajosamente não tem mais do que 6 átomos de carbono. Exemplos de ésteres particulares incluem, entre outros, formatos, acetatos, propionatos, butiratos, acrilatos e etilsuccinatos.

[0094] Conforme usado documento, o termo "pró-fármacos farmaceuticamente aceitáveis" se refere àqueles pró-fármacos dos compostos pelo processo da presente invenção que são, dentro do escopo do bom julgamento médico, adequadas para uso no contato com os tecidos de humanos e animais menores sem toxicidade, irritação, resposta alérgica inadequadas e semelhantes, e são comensuráveis com uma razão benefício/risco razoável e são eficazes para o uso pretendido, bem como as formas zwitteriônicas, se possível, dos compostos da presente invenção. "Pró-fármaco", tal como utilizado neste documento, significa um composto que é conversível in vivo por meios metabólicos (por exemplo, por hidrólise) para fornecer qualquer composto delimitado pelas fórmulas da presente invenção. Vàrias formas de pró-fármacos são conhecidas na técnica, por exemplo, conforme discutido em Bundgaard, (ed.), Design of Prodrugs, Elsevier (1985); Widder, et al. (ed.), Methods in Enzymology, Vol. 4, Academic Press (1985); Krogsgaard-Larsen, et al., (ed.). "Design and Application of Prodrugs, Textbook of Drug Design and Development, Chapter 5, 113-191 (1991); Bundgaard, et al., Journal of Drug Deliver Reviews, 8:1-38(1992); Bundgaard, J. of Pharmaceutical Sciences, 77:285 et seq. (1988); Higuchi e Stella (eds.) Prodrugs as Novel Drug Delivery Systems, American Chemical Society (1975); e Bernard Testa & Joachim Mayer, “Hydrolysis In Drug And Prodrug Metabolism: Chemistry, Biochemistry And Enzymology,” John Wiley and Sons, Ltd. (2002).

[0095] Tipos adicionais de pró-fármacos também são englobados. Por exemplo, grupos de carboxila livre podem ser derivados como amidas ou ésteres de alquila. Os grupos de hidróxi livre podem ser derivatizados utilizando grupos incluindo, mas não limitados a, hemisuccinatos, succinato de etila, ésteres de fosfato, dimetilaminoacetatos e fosforiloximetiloxicarbonil, delineados em Advanced Drug Delivery Reviews, 1996, 19, 115. Os pró-fármacos de carbamato de dos grupos hidróxi e amino também estão incluídos, assim como os pró-fármacos de carbonato, ésteres de sulfonato e ésteres sulfato dos grupos hidróxi. A derivação de grupos hidróxi como éteres (aciloxi)metílico e (aciloxi)etílico, em que o grupo acil pode ser um éster de alquil opcionalmente substituído por grupos incluindo, mas não se limitando a, funcionalidades éter, amina e ácido carboxílico, ou onde o grupo acil é um éster de aminoácido, como descrito acima, também são englobados. Pró-fármacos deste tipo são descritos em J. Med. Chem. 1996, 39, 10. As aminas livres também podem ser derivadas como amidas, sulfonamidas ou fosfonamidas. Todas estas unidades de pró-fármaco podem incorporar grupos que incluem, mas não se limitam a, éter, amina e funcionalidades do ácido carboxílico. Em certas modalidades, um composto da invenção pode incorporar dois ou mais grupos que são metabolicamente removidos in vivo para produzir o composto original ativo. Por exemplo, um composto de fórmula I em que R1 é um resíduo de aminoácido também pode ser esterificado, por exemplo, em um grupo hidroxil do resíduo de açúcar, para formar um composto com dois grupos que podem ser removidos in vivo para produzir o composto ativo.

[0096] O termo "tratamento", tal como utilizado neste documento, significa aliviar, diminuir, reduzir, eliminar, modular ou melhorar, ou seja, provocar a regressão do estado ou condição da doença. O tratamento também pode incluir inibição, isto é, detenção do desenvolvimento, de um estado ou condição de doença existente e aliviar ou melhorar, ou seja, causar a regressão de um estado ou condição de doença existente, por exemplo, quando o estado ou condição da doença já está presente.

[0097] O termo "prevenir", tal como utilizado neste documento, significa impedir completamente ou quase completamente que um estado ou condição de doença ocorra em um paciente ou indivíduo, especialmente quando o paciente ou indivíduo está predisposto a tal ou em risco de contrair um estado ou condição de doença.

[0098] Adicionalmente, os compostos da presente invenção, incluindo os sais dos compostos, podem existir na forma hidratada ou não hidratada (anidra) ou como solvatos com outras moléculas solventes. Exemplos não limitativos de hidratos incluem mono-hidratados, di-hidratados, etc. Exemplos não limitativos de solvatos incluem solvatos de etanol, solvatos de acetona, etc.

[0099] “Solvatos” significa formas de adição de solvente que contêm quantidades estequiométricas ou não estequiométricas de solvente. Alguns compostos têm uma tendência a capturar uma proporção molar fixa de moléculas de solvente no estado sólido cristalino, formando assim um solvato. Se o solvente é água, o solvato formado é um hidrato, quando o solvente é álcool, o solvato formado é um alcoolato. Os hidratos são formados pela combinação de uma ou mais moléculas de água com uma das substâncias em que a água mantém seu estado molecular como H2O, sendo essa combinação capaz de formar um ou mais hidratos.

[0100] Tal como utilizado neste documento, o termo "análogo" refere- se a um composto químico que é estruturalmente semelhante a outro mas difere ligeiramente na composição (como na substituição de um átomo por um átomo de um elemento diferente ou na presença de um grupo funcional particular, ou a substituição de um grupo funcional por outro grupo funcional). Assim, um análogo é um composto que é semelhante ou comparável em função e aparência ao composto de referência.

[0101] O termo "solvente aprótico" usado neste documento se refere a um solvente que é relativamente inerte à atividade de prótons, isto é, não atua como um doador de prótons. Exemplos incluem, entre outros, hidrocarbonetos, como hexano e tolueno, por exemplo, hidrocarbonetos halogenados, como, por exemplo, cloreto de metileno, cloreto de etileno, clorofórmio e semelhantes, compostos heterocíclicos, como por exemplo, tetra-hidrofurano e N-metilpirrolidinona e éteres como éter dietílico, éter bis- metoximetílico. Esses solventes são bem conhecidos pelos versados na técnica e os solventes individuais ou suas misturas podem ser preferenciais para compostos específicos e condições reacionais, dependendo de fatores como a solubilidade dos reagentes, a reatividade dos reagentes e as variações de temperatura preferenciais, por exemplo. Mais discussões sobre solventes apróticos podem ser encontradas em livros didáticos de química orgânica ou em monografias especializadas, por exemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4a ed., editada por John A. Riddick et al., Vol. II, em Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

[0102] Os termos "solvente orgânico protogênico" ou "solvente prótico" usados neste documento se referem a um solvente que tende a fornecer prótons, como um álcool, por exemplo, metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol, t-butanol e semelhantes. Esses solventes são bem conhecidos pelos versados na técnica e os solventes individuais ou suas misturas podem ser preferenciais para compostos específicos e condições reacionais, dependendo de fatores como a solubilidade dos reagentes, a reatividade dos reagentes e as variações de temperatura preferenciais, por exemplo. Mais discussões sobre solventes apróticos podem ser encontradas em livros didáticos de química orgânica ou em monografias especializadas, por exemplo: Organic Solvents Physical Properties and Methods of Purification, 4a ed., editado por John A. Riddick et al., Vol. II, em Techniques of Chemistry Series, John Wiley & Sons, NY, 1986.

[0103] Combinações de substituintes e variáveis vislumbrados por esta invenção são preferencialmente aquelas que resultam na formação de compostos estáveis. O termo "estável" usado neste documento se refere a compostos que possuem estabilidade suficiente para permitir a fabricação e que mantêm a integridade do composto por um período de tempo suficiente para ser útil para os fins detalhados neste documento (por exemplo, administração terapêutica ou profilática a um indivíduo).

[0104] Os compostos sintetizados podem ser separados de uma mistura de reação e, posteriormente, são purificados por um método como cromatografia em coluna, cromatografia líquida de alta pressão ou recristalização. Além disso, as várias etapas de síntese podem ser realizadas em uma sequência ou ordem alternada para gerar os compostos desejados. Além disso, os solventes, temperaturas, durações de reação, etc. delineados neste documento são apenas para fins ilustrativos e a variação das condições de reação pode produzir os produtos macrocíclicos com pontes desejados da presente invenção. As transformações de química sintética e as metodologias de grupos de proteção (proteção e desproteção) úteis na síntese dos compostos descritos neste documento incluem, por exemplo, as descritas em R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 2d. Ed., John Wiley and Sons (1991); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fiesers Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); e L. Paquette, ed., Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).

[0105] Os compostos da presente invenção podem ser modificados através da adição de várias funcionalidades através de meios sintéticos delineados neste documento para aumentar as propriedades biológicas seletivas. Tais modificações incluem aquelas que aumentam a penetração biológica em um determinado sistema biológico (por exemplo, sangue, sistema linfático, sistema nervoso central), aumentam a disponibilidade oral, aumentam a solubilidade para permitir a administração por injeção, alteram o metabolismo e alteram a taxa de excreção.

COMPOSIÇÕES FARMACÊUTICAS

[0106] As composições farmacêuticas da presente invenção compreendem uma quantidade eficaz de um composto da presente invenção formulado juntamente com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis. Como usado neste documento, o termo "veículo farmaceuticamente aceitável" significa um preenchedor atóxico, inerte de sólido ou semi-sólido, diluente, encapsulando o material ou formulação auxiliar de qualquer tipo. Alguns exemplos de materiais que podem servir como veículos farmaceuticamente aceitáveis são açúcares como lactose, glicose e sacarose; amidos, como amido de milho e fécula de batata; celulose e seus derivados, como carboximetilcelulose de sódio, etilcelulose e acetato de celulose; tragacanto em pó; malte; gelatina; talco; excipientes como manteiga de cacau e ceras de supositório; óleos, como óleo de amendoim, óleo de girassol; óleo de cártamo; óleo de gergelim; azeite de oliva; óleo de milho e óleo de soja; glicóis como propilenoglicol; ésteres como oleato de etila e laurato de etila; ágar-ágar; agentes tamponadores como hidróxido de magnésio e hidróxido de alumínio; ácido algínico; água livre de pirogênio; solução salina isotônica; Solução de Ringer; álcool etílico e soluções-tampão fosfato, bem como outros lubrificantes compatíveis não-tóxicos como lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio, bem como agentes corantes, agentes de liberação, agentes de revestimento, edulcorantes, flavorizantes e agentes odorizantes, conservantes e antioxidantes também podem estar presentes na composição, de acordo com o julgamento do formulador. As composições farmacêuticas desta invenção podem ser administradas a humanos e a outros animais oralmente, retalmente, parentericamente, intracisternalmente, intravaginalmente, intraperitonealmente, topicamente (como por pós, pomadas ou gotas), oralmente ou como um spray oral ou nasal.

[0107] As composições farmacêuticas da presente invenção podem ser administrados por via oral, parenteral, por spray de inalação, tópica, retal, nasal, bucal, vaginal ou por um reservatório implantado, preferencialmente por administração oral ou administração por injeção. As composições farmacêuticas desta invenção podem conter quaisquer veículos, adjuvantes ou veículos farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos convencionais. Em alguns casos, o pH da formulação pode ser ajustado com ácidos, bases ou tampões farmaceuticamente aceitáveis para melhorar a estabilidade do composto formulado ou da sua forma de distribuição. O termo parenteral, como usado neste documento, inclui técnicas de infusão ou injeção subcutânea, intracutânea, endovenosa, intramuscular, intraarticular, intra-arterial, intrasinovial, intrasternal, intratecal, intralesional e intracranianas.

[0108] As formas de dosagem líquidas para a administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além dos compostos ativos, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente usados na técnica tais como, por exemplo, água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico, álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetil formamida, óleos (em particular, óleos de semente de algodão, amendoim, milho, germe, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurfurílico, polietileno glicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e misturas dos mesmos. Além de diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes emulsificantes e de suspensão, edulcorantes, aromatizantes e agentes perfumantes.

[0109] Preparações injetáveis, por exemplo, suspensões aquosas ou oleaginosas estéreis injetáveis, podem ser formuladas de acordo com a técnica conhecida utilizando agentes dispersantes ou agentes molhantes adequados e agentes de suspensão. A preparação injetável estéril também pode ser uma solução, suspensão ou emulsão injetável estéril em um diluente ou solvente não tóxico aceitável por via parentérica, por exemplo, como uma solução em 1,3-butanodiol. Entre os veículos e solventes aceitáveis que podem ser empregados estão água, solução de Ringer, U.S.P. e solução isotônica de cloreto de sódio. Além disso, óleos fixos estéreis são convencionalmente empregados como um solvente ou meio de suspensão. Para esse fim, qualquer óleo fixo brando pode ser empregado, incluindo mono ou diglicerídeos sintéticos. Além disso, ácidos graxos, tais como ácido oleico, são utilizados na preparação de injetáveis.

[0110] As formulações injetáveis podem ser esterilizadas, por exemplo, por filtração através de um filtro de retenção de bactérias, ou pela incorporação de agentes esterilizantes na forma de composições sólidas estéreis que podem ser dissolvidas ou dispersas em água estéril ou outros meios injetáveis estéreis antes da utilização.

[0111] De modo a prolongar o efeito de um fármaco, é muitas vezes desejável retardar a absorção do fármaco da injeção subcutânea ou intramuscular. Isso pode ser alcançado pela utilização de uma suspensão líquida de material cristalino ou amorfo com baixa solubilidade em água. A taxa de absorção do fármaco depende então da sua velocidade de dissolução que, por sua vez, pode depender do tamanho do cristal e da forma cristalina. Alternativamente, a absorção retardada de uma forma de droga administrada parentericamente é conseguida por dissolução ou suspensão do composto em um veículo oleoso. As formas de depósito injetáveis são feitas formando matrizes microencapsuladas do fármaco em polímeros biodegradáveis tais como polilactídeo-poliglicolídeo. Dependendo da proporção de fármaco para polímero e a natureza do polímero utilizado, a taxa de liberação de fármaco pode ser controlada. Exemplos de outros polímeros biodegradáveis incluem poli(ortoésteres) e poli(anidridos). As formulações injetáveis de depósito são também preparadas por aprisionamento do fármaco em lipossomas ou microemulsões que são compatíveis com os tecidos corporais.

[0112] Composições para administração retal ou vaginal são preferencialmente supositórios que podem ser preparados através da mistura dos compostos desta invenção com excipientes ou veículos não irritantes adequados, tais como manteiga de cacau, polietileno glicol ou uma cera de supositório, que são sólidos à temperatura ambiente, mas líquidos à temperatura corporal e, portanto, derretem na cavidade retal ou vaginal e liberam o composto ativo.

[0113] Formas de dosagem sólidas para administração oral incluem cápsulas, comprimidos, pílulas, pós e grânulos. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo é misturado com pelo menos um excipiente ou veículo farmaceuticamente aceitável, inerte tal como citrato de sódio ou fosfato dicálcico e/ou a) preenchedores ou extensores tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e ácido silícico, b) aglutinantes tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e acácia, c) umectantes tal como glicerol, d) agentes de desintegração tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, batata ou amido de tapioca, ácido algínico, determinados silicatos e carbonato de sódio, e) agentes retardantes de solução tal como parafina, f) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário, g) agentes molhantes tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol, h) absorventes tais como caulim e argila bentonita, e i) lubrificantes tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, a forma de dosagem também podem compreender agentes tamponantes.

[0114] Composições sólidas de um tipo semelhante também podem ser empregadas como preenchedores em cápsulas de gelatina de preenchimento mole e duro utilizando excipientes tais como lactose ou açúcar do leite, bem como polietileno glicóis de alto peso molecular e semelhantes.

[0115] Os compostos ativos podem também estar na forma microencapsulada com um ou mais excipientes como notado acima. As formas de dosagem sólidas de comprimidos, drágeas, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser preparadas com revestimentos e invólucros tais como revestimentos entéricos, revestimentos de controle da liberação e outros revestimentos bem conhecidos na técnica da formulação farmacêutica. Em tais formas de dosagem sólidas, o composto ativo pode ser misturado com pelo menos um diluente inerte, tal como sacarose, lactose ou amido. Tais formas de dosagem também podem compreender, como é prática normal, substâncias adicionais diferentes de diluentes inertes, por exemplo, lubrificantes para a formação de comprimidos e outros adjuvantes na formação de comprimidos, tais como estearato de magnésio e celulose microcristalina. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as formas de dosagem também podem incluir agentes tamponantes. Elas podem conter opcionalmente agentes opacificantes e também podem ser de uma composição em que elas liberem o(s) ingrediente(s) ativo(s) apenas ou, preferencialmente, em uma certa parte do trato intestinal, opcionalmente, em uma forma retardada. Exemplos de composições incorporadas que podem ser usadas incluem ceras e substâncias poliméricas.

[0116] Formas de dosagem para administração tópica ou transdérmica de um composto desta invenção incluem pomadas, pastas, cremes, loções, géis, pós, soluções, sprays, inalantes ou adesivos. O componente ativo é misturado em condições estéreis com um transportador farmaceuticamente aceitável e quaisquer conservantes ou tampões necessários podem ser requeridos. Formulações oftálmicas, colírios, pomadas de olho, pós e soluções também são contempladas como sendo no escopo da presente invenção.

[0117] As pomadas, pastas, cremes e géis podem conter, além de um composto ativo do produto droga, excipientes como animal e gorduras vegetais, óleos, ceras, parafinas, amido, tragacanto, derivados de celulose, polietileno glicóis, silicones, bentonitas, ácido silícico, talco e óxido de zinco, ou misturas dos mesmos.

[0118] Pós e sprays podem conter, além dos compostos desta invenção, excipientes como lactose, talco, ácido silícico, hidróxido de alumínio, silicatos de cálcio e pó de poliamida, ou misturas destas substâncias. Sprays além disso podem conter propelentes habituais, tais como clorofluorhidrocarbonetos.

[0119] Adesivos transdérmicos tem a vantagem adicional de fornecer distribuição controlada de um composto para o corpo. Tais formas de dosagem podem ser feitas por dissolução ou dispensação do composto no meio apropriado. Acentuadores de absorção também podem ser usados para aumentar o fluxo do composto através da pele. A taxa pode ser controlada provendo-se uma membrana de controle de taxa ou dispersando-se o composto em uma matriz polimérica ou gel.

[0120] A menos que definido de outra forma, todos os termos técnicos e científicos usados neste documento têm o mesmo significado como comumente entendido pelos versados na técnica. Todas as publicações, patentes, pedidos de patentes divulgados e outras referências mencionadas neste documento estão incorporados por referência em suas totalidades.

Abreviações

[0121] As abreviaturas que foram usadas nas descrições dos esquemas e os exemplos a seguir são: ACN para acetonitrila; BAST para trifluoreto de bis(2-metoxietil)aminosulfureto BME para 2-mercaptoetanol; BOP para hexafluorofosfato de benzotriazol-1- iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio; BTC para carbonato de bis(triclorometil); trifosgênio; BzCl para cloreto de benzoíla; CDI para carbonildi-imidazol; COD para o ciclo-octadieno; DABCO para 1,4-diazabiciclo[2.2.2]octano; DAST para trifluoreto de dietilaminoenxofre; DABCYL para 6-(N-4'-carboxi-4-(dimetilamino)azobenzeno)- aminohexil-; 1-O-(2-cianoetil)-(N,N-diisopropil)-fosforamidita; DBU para 1, 8-Diazabicicloundec-7-eno; DCC para N, N'-diciclohexilcarbodi-imida; DCM para diclorometano; DIAD para azodicarboxilato de di-isopropila; DIBAL-H para hidreto de di-isobutilalumínio; DIPEA para di-isopropiletilamina; DMAP para N,N-dimetilaminopiridina; DMA para N,N-dimetilacetamida; DME para éter dimetílico de etilenoglicol; DMEM para Meio de Eagle Modificado por Dulbecco; DMF para N,N-dimetilformamida; DMSO para dimetilsulfóxido; DSC para carbonato de N, N'-disuccinimidil; DUPHOS para EDANS para 5-(2-amino-etilamino)-naftaleno-1-ácido sulfônico; EDCI ou EDC para cloridrato de 1-(3-dietilaminopropil)-3-etilcarbodi- imida; EtOAc ou EA para acetato de etila; EtOH para álcool etílico; HATU para o hexafluorofosfato de O (7-Azabenzotriazol-1-il) - N,N,N',N‘ - tetrametilurônio; HCl para ácido clorídrico; Catalisador de Hoveyda para Dicloro(o- isopropoxifenilmetileno)(triciclo-hexilfosfina)rutênio (II); In para índio; KHMDS é bis(trimetilsilil)amida de potássio; Ms para mesil; NMM para N-4-metilmorfolina; NMI para N-metilimidazol; NMO para N-óxido de N-4-metilmorfolina; PyBrOP para hexafluorofosfato de bromo-tri-pirolidino-fosfônio; PE para éter de petróleo; Ph para fenil; RCM para metátese de fechamento do anel; RT para transcrição reversa; RT-PCR para reação em cadeia da polimerase com transcrição reversa; TBME para éter terc-butilmetílico; TCDI para 1,1’-tiocarbonildiimidazol; TEA para trietilamina; Tf2O para anidrido trifluorometanossulfônico; TFA para ácido trifluoroacético; THF para tetra-hidrofurano; TLC para cromatografia em camada fina; (TMS)2NH para hexametildissilazano; TMSOTf para trifluorometanossulfonato de trimetilsilil; TBS para t-Butildimetilsilil; TMS para trimetilsilil; TPAP para perrutenato de tetrapropilamônio; TPP ou PPh3 para trifenilfosfina; TrCl para cloreto de tritil; DMTrCl para cloreto de 4,4'-dimetoxitritil; tBOC ou Boc para terc-butiloxicarbonila; Xantphos para 4,5-Bis-difenilfosfanil-9,9-dimetil-9H-xanteno; e Zhan 1 B para

Métodos Sintéticos

[0122] Os compostos e processos da presente invenção serão melhor entendidos em conexão com os seguintes esquemas que ilustram os métodos pelos quais os compostos da invenção podem ser preparados, que se destinam apenas a uma ilustração e não limitam o escopo da invenção. Várias alterações e modificações às modalidades divulgadas estarão evidentes aos versados na técnica e essas alterações e modificações, incluindo, sem limitação, aquelas relacionadas às estruturas químicas, substituintes, derivados e/ou métodos da invenção podem ser feitas sem se desviar do espírito da invenção e do escopo das reivindicações anexas.

[0123] Como se mostra no Esquema 1, novos análogos de VSR dos compostos de fórmula 10 ou 11 são preparados a partir de compostos 1, 2, e 3. Um procedimento semelhante ao descrito por Sherrill and Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734) foi seguido para chegar ao intermediário com a fórmula 8. Primeiramente, 1, 2, e 3 são aquecidos em um solvente apropriado como, mas não limitado a, tolueno para formar composto 4. Composto 4 é convertido no cloreto de ácido correspondente, utilizando as condições apropriadas, e então é reagido com 5em que n, R3, R5e R6 são como previamente definidos, para formar compostos 6. Composto 6 é reagido com amônia, seguido por reação com acetato de amônio em ácido acético para formar o composto 7. O grupo Cbz em 7 é removido utilizando HBr em ácido acético para fornecer a amina intermediária 8. Composto 8 é um intermediário comum que será usado de várias maneiras para acessar compostos da fórmula (10 ou 11). Seguindo o Caminho 1, 8 é reagido com 9 através de um deslocamento do halogênio (X) ou através de condições de acoplamento adequadas utilizando catalisadores de Pd ou Cu para produzir compostos de fórmula 10em que A e R4 são definidos como descrito anteriormente. Compostos 10 pode ser feito reagir adicionalmente através de alquilação com reagentes como, mas não limitado a, halogenetos de alquil, mesilatos e tosilatos ou através de aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2em que R2 é definido como descrito anteriormente, para dar compostos de fórmula 11. Seguindo o Caminho 2 inverte a sequência de reação por alquilar 8 com reagentes como, mas não limitado a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou através de aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2em que R2 é definido como descrito anteriormente, fornecendo 12 que reage mais com 9, via deslocamento ou reações catalisadas de Pd/Cu, para fornecer compostos de fórmula 11. Esquema 1

[0124] O Esquema 2 ilustra métodos alternativos, em que n, R2, R3, R4, R5, R6 e A são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmula (11). Seguindo o Caminho 1, composto 12 é reagido com o di-haleto 13, onde X é um halogênio que pode ou não ser o mesmo, via deslocamento de um halogênio (X) ou através de condições de acoplamento adequadas utilizando catalisadores de Pd ou Cu para fornecer compostos de fórmula 14. Composto 14 é reagido adicionalmente com parceiros de acoplamento apropriados selecionados de, mas não limitado a, ácidos borônicos, ésteres borônicos, reagentes de organoestação, reagentes de organozinco, reagentes de organomagnésio, reagentes de organo-silício, aminas e álcoois, em combinação com o Pd, Ni ou Cu apropriado catalisador para fornecer compostos de fórmula 11. A reação mencionada acima também pode ser executada em uma atmosfera de monóxido de carbono para fornecer correspondentes cetonas, amidas e ésteres de fórmula 11. Composto 14 também pode reagir com uma amina apropriada, álcool ou tiol para formar 11 através de uma reação de deslocamento. Seguindo o caminho 2, 12 é reagido com haleto 15 através de um deslocamento do halogênio (X) ou através de condições de acoplamento adequadas utilizando catalisadores de Pd ou Cu para produzir compostos de fórmula 16. Composto 16 é reagido adicionalmente com parceiros de acoplamento apropriados selecionados de, mas não limitados a, ácidos borônicos, ésteres borônicos, reagentes organoestânicos e reagentes de organozinco em combinação com o tiofenocarboxilato de cobre (I) (CuTC) e o catalisador Pd, Ni ou Cu apropriado para permitir compostos de fórmula 11. Alternativamente, composto 16 pode ser oxidado para o sulfóxido ou sulfona correspondente utilizando um oxidante apropriado como, mas não limitado a, m-CPBA, H2O2, ou Oxona, seguido de deslocamento com uma amina apropriada, álcool ou tiol para formar 11. Esquema 2

[0125] O Esquema 3 ilustra métodos, em que n, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmulas 20, 21, 22 e 23. Seguindo o Caminho 1 amina 8 é reagida com 1,1’-tiocarbonildi-imidazol (TCDI) para gerar o intermediário 17 que é reagido diretamente com hidrazidas para fornecer compostos de fórmula 18. Compostos de fórmula 18 pode ser reagidos com 1-Etil-3-(3- dimetilaminopropil)carbodi-imida (EDCI) para fornecer os oxadiazols de fórmula 20. Composto 20 pode ser reagido ainda mais através de alquilação ou aminação redutora para instalar R2em que R2 é definido como descrito anteriormente, para fornecer compostos de fórmula 21. Compostos de fórmula 18 pode também ser reagido com cloreto de tosil (TsCl) para fornecer os tiadiazols de fórmula 22 que podem ser reagidos adicionalmente através de alquilação com reagentes como, mas não limitado a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou através de aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2em que R2 é definido como descrito anteriormente, para fornecer compostos de fórmula 23. Seguindo o caminho 2, o intermediário 17 é reagido diretamente com hidrazina para formar composto 19. Composto 19 é então acoplado a um ácido carboxílico utilizando um reagente de acoplamento apropriado tal como, mas não limitado a, EDCI com HOBt ou HATU para fornecer o composto 18 que é convertido nos compostos 20, 21, 22, e 23 como descrito acima. Esquema 3

[0126] O Esquema 4 ilustra métodos, em que n, R2, R3, R4, R5e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmula 20 e (21). Compostos 8 ou (podem ser reagidos com oxadiazolonas é a presença de um reagente de acoplamento tal como, mas não limitado a, hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tris(dimetilamino)fosfônio (BOP) para fornecer compostos de fórmula 20 e pode ser reagido adicionalmente através de alquilação com reagentes como, mas não limitado a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou através de aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2em que R2 é definido como descrito anteriormente, para fornecer compostos de fórmula 21. Alternativamente, compostos 12 podem ser reagidos com oxadiazolonas é a presença de (BOP) para fornecer compostos de fórmula 21. Esquema 4

[0127] O esquema 5 ilustra métodos, em que n, R2, R3, R4, R5e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmula 23, 24, 26, e, 27. Seguindo o Caminho 1, amina 8 é reagida com TCDI para gerar o intermediário 17 que é reagido com alfa-azido cetonas para gerar o oxazol 23. Composto 23 pode ser reagido adicionalmente através de alquilação com reagentes como, mas não limitado a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou através de aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2em que R2 é definido como descrito anteriormente, para fornecer compostos de fórmula 24. Seguindo o Caminho 2, 8 é reagido com TCDI para gerar a tioureia intermediária 25 que é reagida adicionalmente com alfa-bromo-cetonas para formar os tiazois tendo uma fórmula como 26, que podem reagir adicionalmente através de alquilação com reagentes como, mas não se limitando a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou através de aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2em que R2 é definido como descrito anteriormente, para fornecer compostos de fórmula 27. Esquema 5

[0128] O Esquema 6 ilustra métodos, em que n, R2, R3, R4, R5e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmula 29, 30, 32, e 33. Seguindo o Caminho 1, amina 8 é reagida com isotiocianatos para fornecer o intermediário (28) que é reagido adicionalmente com hidrazina para fornecer triazols tendo a fórmula 29. Composto 29 pode ser reagido adicionalmente através de alquilação com reagentes como, mas não limitado a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou através de aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2 em que R2 é definido como descrito anteriormente, para fornecer compostos de fórmula 30. Seguindo o Caminho 2, (8) é reagido com TCDI seguido de alfa-amino-cetonas para fornecer as tioureias 31. Reação de 31 com ácido sulfúrico fornece os tiazois com a fórmula 32 que podem ser reagidos adicionalmente através de alquilação com reagentes como, mas não limitado a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou através de aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2em que R2 é definido como descrito anteriormente, para fornecer compostos de fórmula 33. Esquema 6

[0129] O Esquema 7 ilustra métodos, em que n, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmulas 20 e 21. Amine 8 é reagida com BTC para fornecer o isocianato intermediário 34 que é reagido adicionalmente mais com hidrazidas para fornecer intermediários 35. Reação de 35 com PPh3 e CCl4 oferece os oxadiazoles 20 que podem então ser reagidos adicionalmente através de alquilação com reagentes como, mas não limitado a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou através de aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2em que R2 é definido como descrito anteriormente, para fornecer compostos de fórmula 33. Esquema 7

[0130] O Esquema 8 ilustra métodos, em que n, R2, R3, R4, R5e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmula 37 e (38). Amine 8 é reagida com isotiocianatos para fornecer o intermediário 28 que reagiu ainda mais com iodeto de metila para fornecer intermediários 36. Reação de 36 com sal hidroxilamina-HCl fornece os 1,2,4-oxadiazois 37 que podem então ser reagidos adicionalmente através de alquilação com reagentes como, mas não limitado a, haletos de alquila, mesilatos e tosilatos ou através de aminação redutiva com aldeídos e cetonas para instalar R2em que R2 é definido como descrito anteriormente, para fornecer compostos de fórmula 38. Esquema 8

[0131] Esquema 9 ilustra métodos, em que n, R1, R2, R3, R4, R5 e R6 são definidos como descritos previamente, para preparar compostos de fórmula 43. O composto 39 é reagido sob condições básicas com haletos de alquila para fornecer o composto 40. Composto 40 é reagido novamente em condições básicas com fontes de azida eletrofílicas (como a azida de trisil) para fornecer a azida intermediária 41. Redução de 41 com PPh3, ou algum outro redutor adequado, fornece a amina 42 que pode ser reagido de forma semelhante à descrita nos esquemas 1-8 para fornecer os compostos alvo 43. Esquema 9

[0132] Esquema 10 ilustra métodos, em que n, R1, R2, R3, R4, R5e R6 são definidos como descritos previamente, para preparar compostos de fórmula 43. A amina 8 é condensada com um aldeído de arila fornecendo a imina correspondente 44. A imina 44 é reagida sob condições básicas com haletos de alquila para fornecer o composto 45. Hidrólise da imina 45 sob condições ácidas fornece a amina 42 que pode ser reagida de forma semelhante à descrita nos esquemas 1-8 para fornecer os compostos alvo 43. Esquema 10

[0133] O Esquema 11 ilustra métodos, em que n, R3, R4, R5e R6 são definidos como descrito anteriormente, para preparar compostos de fórmula 48. A amina racêmica 8 é convertida na amina enantiomericamente pura 44 por dois caminhos diferentes 1 e 2. Seguir o caminho 1 usa o método descrito por Sherrill and Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734) para acessar a amina quiral 44. Alternativamente, amina quiral 44 pode ser acessada pela separação de SFC da amina racêmica 8. Amine 44 é reagida com CDI para fornecer intermediário 45 que reage mais com as hidrazidas 46 para fornecer os amino semicarbazidas correspondentes 47. Os amino semicarbazidas 47 podem ser ciclizados para os oxadiazois correspondentes 48 utilizando TsCl, POCl3, e agentes ativadores relacionados. Esquema 11

Exemplos

[0134] Os compostos e processos da presente invenção serão melhor entendidos em conexão com os seguintes exemplos, que se destinam a ser apenas uma ilustração e não limitam o escopo da invenção. Várias alterações e modificações às modalidades divulgadas estarão evidentes aos versados na técnica e essas alterações e modificações, incluindo, sem limitação, aquelas relacionadas às estruturas químicas, substituintes, derivados, formulações e/ou métodos da invenção podem ser feitas sem se desviar do espírito da invenção e do escopo das reivindicações anexas. Salvo indicação em contrário, cada um dos compostos dos exemplos abaixo foi preparado e testado como uma mistura racêmica ou, quando possível, uma mistura diastereomérica. Exemplo 1: Exemplo 1 etapa a:

[0135] A uma mistura mecânica equipada com um balão de 250 mL, adicionou-se hidrato de ácido 2-oxoacético (9,2 g, 0,1 mol), carbamato de benzil (15,1 g, 0,1 mol) e 1H-benzo [d][1,2,3]triazole (9,2 g, 0,1 mol) e tolueno (300 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 120oC em um banho de óleo. A mistura resultante foi filtrada e o resíduo sólido foi lavado com éter de petróleo (3x), e seco no vácuo para fornecer ácido 2- (1H-benzo[d][1,2,3]triazol-1-il)-2-(benziloxicarbonilamino)acético (28,6 g, 87%) como um sólido branco que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 327 [M+H]+. Exemplo 1 etapa b:

[0136] A um balão de fundo redondo de 3 bocas de 500 ml, adicionou-se ácido 2-(1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)-2- [[(benziloxi)carbonil]amino]acético (46,3 g, 91,94 mmol) e tetrahidrofurano (200 mL). A mistura de reação foi resfriada para 0 oC e uma solução de cloreto de oxalil (17,6 g, 1,00 equiv.) em tetrahidrofurano (40 mL) foi adicionada gota a gota, seguida pela adição de DMF (8 mL). A solução resultante foi agitada durante 2 h a 0 oC depois tratada com uma solução de THF (160 mL) de N-metilmorfolina (28,6 g, 280,7 mmol) e 2-benzoilanilina (22,3 g, 80,0 mmol) em porções a 0 oC. O banho frio foi removido e a solução resultante foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. Os sólidos foram removidos por filtração e o filtrado foi evaporado até à secura para fornecer N-[[(2-benzoilfenil)carbamoil](1H-1,2,3-benzotriazol-1- il)metil]carbamato de benzila (40,4 g, 87%) como um óleo amarelo que foi usado sem mais purificação. ESI-MS m/z: 504 [M-H]-. Exemplo 1 etapa c:

[0137] A um balão de fundo redondo de 250 mL, adicionou-se N-[[(2- benzoilfenil)carbamoil](1H-1,2,3-benzotriazol-1-il)metil]carbamato de metila (40,4 g, 80,00 mmol), metanol (200 mL) e amônia (200 mL). A mistura de reação foi agitada durante 3 h à temperatura ambiente, concentrada no vácuo, e o resíduo foi diluído com EtOAc (200 mL). A solução resultante foi lavada com hidróxido de sódio 1 M (2x100 mL), seca sobre sulfato de sódio anidro e filtrada. O filtrado foi concentrado no vácuo para fornecer N- [amino[(2-benzoilfenil)carbamoil]metil]carbamato de benzila (30,2 g, 93%) como óleo amarelo que foi utilizado sem purificação adicional. A um balão de fundo redondo de 500 mL, adicionou-se N-[amino[(2- benzoilfenil)carbamoil]metil]carbamato de benzila (30,2 g, 74,8 mmol), ácido acético (200 mL) e CH3COONH4 (28,00 g, 363,3 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16 h à temperatura ambiente, concentrada no vácuo, e o resíduo foi diluído com EtOAc:éter = 1:3 (100 mL). O valor de pH da solução foi ajustado para 8 com hidróxido de sódio a 1M e o precipitado foi recolhido por filtração para fornecer de (Z)-benzil 2-oxo-5-fenil-2,3-di- hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (14,5 g, 50%) como um sólido cor de rosa que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 386 [M+H]+. Exemplo 1 etapa d:

[0138] Em um balão de fundo redondo de 50 mL, foi colocado (Z)- benzil-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (300 mg, 0,60 mmol), HBr/HOAc (20 mL). A solução resultante foi agitada durante 30 min a 70oC em um banho de óleo. A solução resultante foi diluída com 20 mL de éter. Os sólidos foram coletados por filtração fornecer 270 mg (bruto) de hidrobrometo de (Z)-3-amino-5-fenil-1H- benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-um como um sólido amarelo que foi usado sem depuração adicional. ESI-MS m/z: 252 [M+H]+. Exemplo 1 etapa e:

[0139] O hidrobrometo de (Z)-3-amino-5-fenil-1H benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona bruto da etapa d (38,7 g) foi dissolvido em 50 mL de água, depois NH3.H2O foi adicionado lentamente em banho de gelo para ajustar o PH a 14. O sólido foi filtrado e lavado com uma pequena quantidade de água. O sólido foi recolhido e seco sob vácuo para fornecer (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-one (16,8 g) como um sólido amarelo e utilizado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 252 [M+H]+. Exemplo 1 etapa f:

[0140] Uma solução de 3-hidroxibenzoato de metila (4 g, 26,3 mmol), éter 2-bromoetilmetílico (7,3 g, 52,6 mmol) e K2CO3 em acetona (50 mL) foi submetida a refluxo durante 16 horas, a mistura foi resfriada até à temperatura ambiente e filtrada. O filtrado foi concentrado, dissolvido em DCM e lavado com NaHCO3 aquoso saturado (x2). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrado e purificado por cromatografia em coluna (sílica, éter de petróleo: EtOAc) para fornecer o composto desejado como óleo amarelo claro (3,3 g, 59,6%). ESI-MS m/z: 252,2 [M+ MeCN+H]+. Exemplo 1 etapa g:

[0141] Uma solução do composto da etapa f (3,3 g, 15,7 mmol) em EtOH (20 mL) e NH2NH2.H2O (2 mL) foi submetido a refluxo durante 48 horas. A mistura foi concentrada, diluída com éter (100 mL) e o precipitado resultante foi recolhido por filtração para fornecer o composto desejado (2,6 g, 79%) como um sólido branco, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 211,1 [M+H]+. Exemplo 1 etapa h:

[0142] Adicionou-se trifosgênio (3,7 g, 12,4 mmol) em THF (10 mL) gota a gota à solução do composto da etapa g (1,3 g, 6,2 mmol) e Et3N (1,7 mL, 12,4 mmol) em THF (30 mL) a 0 °C e foi aquecida a refluxo durante 16 horas. A reação foi extinta com água e concentrada, e o resíduo resultante foi dissolvido em EtOAc. A camada orgânica foi lavada com água, seca (Na2SO4) e concentrada para se obter 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona como um sólido amarelo (600 mg, 41%) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 237,2 [M+H]+. Exemplo 1 etapa i:

[0143] Uma solução do composto da etapa h (350 mg, 1,48 mmol), BOP (654 mg, 1,48 mmol), (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo [e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona(149 mg, 0,59 mmol) e DIPEA (305 mg, 2,37 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada durante 36 horas à temperatura ambiente. Em seguida, a mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (10 mg, 4%). ESI-MS m/z: 470,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,33(s, 3H), 3,68 (m, 2H), 4,11 - 4,21 (m, 2H), 5,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,57 (m, 9H), 7,61 - 7,71 (m, 1H), 9,12 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 2:

[0144] O Exemplo 2 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5- fenil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 396,1 [M+H]+. Exemplo 3:

[0145] O Exemplo 3 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5(3- fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 414,1 [M+H]+. Exemplo 4:

[0146] O Exemplo 4 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5(3- metóxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 426,2 [M+H]+. Exemplo 5:

[0147] O Exemplo 5 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5- ciclopropil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 360,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,78 - 0,93 (m, 2H), 1,02 (dt, J = 8,3, 3,2 Hz, 2H), 2,05 (tt, J = 8,4, 5,0 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,38 (m, 3H), 7,39 - 7,61 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,67 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 6:

[0148] O Exemplo 6 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5(2- fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 414,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,55 (m, 10H), 7,58 - 7,72 (m, 2H), 7,87 (m, 1H), 9,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 7:

[0149] O Exemplo 7 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5(4- fluorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 414,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (dd, J = 8,2, 5,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,60 (m, 10H), 7,69 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,89 (ddd, J = 7,0, 5,4, 2,8 Hz, 2H), 9,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,89 (s, 1H). Exemplo 7a:

[0150] O Exemplo 7a foi separado do Exemplo 7 racêmico utilizando uma coluna quiral de fase reversa (Gemini-NX C18 110A). ESI-MS m/z: 414,2 [M+H]+. Exemplo 7b:

[0151] O Exemplo 7b foi separado do Exemplo 7 racêmico utilizando uma coluna quiral de fase reversa (Gemini-NX C18 110A). ESI-MS m/z: 414,2 [M+H]+. Exemplo 8:

[0152] O Exemplo 8 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5(4- metóxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 426,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,09 - 7,19 (m, 2H), 7,24 - 7,42 (m, 3H), 7,43 - 7,60 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,6, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,75 - 7,85 (m, 2H), 9,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 9:

[0153] O Exemplo 9 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5(2- metóxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 426,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,84 (s, 3H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 7,15 - 7,40 (m, 4H), 7,42 - 7,58 (m, 6H), 7,67 (td, J = 7,4, 1,7 Hz, 2H), 8,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 10:

[0154] O Exemplo 10 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5(furan-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 386,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,72 (dd, J = 3,5, 1,8 Hz, 1H), 7,06 (dd, J = 3,5, 0,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,61 (m, 5H), 7,66 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,94 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 10a:

[0155] O Exemplo 10a foi separado do Exemplo 10 racêmico utilizando uma coluna quiral de fase reversa (Gemini-NX C18 110A). ESIMS m/z: 386,2 [M+H]+. Exemplo 10b:

[0156] O Exemplo 10b foi separado do Exemplo 10 racêmico utilizando uma coluna quiral de fase reversa (Gemini-NX C18 110A). ESIMS m/z: 386,2 [M+H]+. Exemplo 11:

[0157] O Exemplo 11 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5(piridin-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2- metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 397,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,12 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,33 (m, 2H), 7,33 - 7,42 (m, 2H), 7,42 - 7,60 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,94 - 8,05 (m, 2H), 8,71 (dt, J = 4,7, 1,4 Hz, 1H), 9,32 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 12:

[0158] O Exemplo 12 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 4-(5- oxo-4,5-dihidro-1,3,4-oxadiazol-2-il)benzonitrila em vez de 5-(3-(2- metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 421,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,23 - 7,42 (m, 3H), 7,42 - 7,61 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,95 - 8,09 (m, 4H), 9,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 13:

[0159] O Exemplo 13 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5(4- clorofenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)- 1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 430,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,61 - 7,75 (m, 3H), 7,79 - 7,89 (m, 2H), 9,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 14:

[0160] O Exemplo 14 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5(4- fluoro-3-metóxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2- metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 444,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,94 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,63 (m, 11H), 7,69 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 15:

[0161] O Exemplo 15 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5(3- isopropóxifenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2- metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 454,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,30 (d, J = 5,9 Hz, 6H), 4,68 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (ddd, J = 8,2, 2,6, 1,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 2H), 7,33 - 7,41 (m, 3H), 7,42 - 7,58 (m, 6H), 7,68 (ddd, J = 8,3, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 9,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 16:

[0162] O Exemplo 16 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5(naftalen-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2- metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 446,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,42 (m, 3H), 7,44 - 7,60 (m, 5H), 7,60 - 7,76 (m, 3H), 7,92 - 8,07 (m, 2H), 8,11 (dd, J = 8,0, 4,9 Hz, 2H), 8,34 - 8,45 (m, 1H), 9,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 17:

[0163] O Exemplo 17 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5(naftalen-1-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2- metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 446,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,43 (m, 3H), 7,43 - 7,61 (m, 5H), 7,60 - 7,77 (m, 4H), 8,07 (td, J = 7,6, 1,7 Hz, 2H), 8,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,02 - 9,13 (m, 1H), 9,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 18:

[0164] O Exemplo 18 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5- metil-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2-metoxietoxi)fenil)-1,3,4- oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 334,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,32 (s, 3H), 5,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,37 (m, 3H), 7,38 - 7,60 (m, 5H), 7,65 (ddd, J = 8,6, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,73 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H). Exemplo 19:

[0165] O Exemplo 19 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 1 em que se utilizou 5(5- metiltiofeno-2-il)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona em vez de 5-(3-(2- metoxietoxi)fenil)-1,3,4-oxadiazol-2(3H)-ona. ESI-MS m/z: 416,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,52(s, 3H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,95 (dd, J = 3,6, 1,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,61 (m, 9H), 7,68 (m,1H), 9,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 20: Exemplo 20 etapa a:

[0166] Uma solução de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4] diazepin- 2(3H)-ona (5,1 g, 20,3 mmol), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (5,4 g, 30,3 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada durante 20 minutos antes de hidrazinemonohidrato (2 mL) ser adicionado. A mistura foi agitada por 30 minutos, diluída com EtOAc, e lavada com água (x2). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo claro (5 g, 76%) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS m / z: 326,1 [M + H]+. Exemplo 20 etapa b:

[0167] Uma solução do composto da etapa a (100 mg, 0,3 mmol), ácido 5-clorofuran-2-carboxílico (54 mg, 0,4 mmol), HOBt (61 mg, 0,48 mmol) e EDCI (86 mg, 0,45 mmol) em DMF (2 mL) foi agitada durante 2 horas. A mistura foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) para fornecer o composto desejado como um sólido branco (110 mg, 80%). ESI-MS m/z: 454,2 [M+H]+. Exemplo 20 etapa c:

[0168] Uma solução do composto da etapab (110 mg, 0,24 mmol) e EDCI (70 mg, 0,36 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 30 minutos a 60 oC. Ela foi purificada por pré-HPLC para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (27 mg, 27%). ESI-MS m / z: 420,2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,79 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,17 (d, J = 3,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,39 (m, 3H), 7,50 (m, 5H), 7,62 - 7,72 (m, 1H), 9,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 21: Exemplo 21 etapa a: Uma solução de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2 (3H)- ona (200 mg, 0,8 mmol), 1,1'-tiocarbonildiimidazol (178 mg, 1,0 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada durante 20 minutos antes de tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida (159 mg, 1,1 mmol) ser adicionado. A mistura resultante foi agitada durante 30 minutos e utilizada diretamente na próxima etapa. ESIMS m / z: 438,2 [M + H]+. Exemplo 21 etap b:

[0169] Uma solução do composto da etapa a (350 mg, 0,8 mmol) e EDCI (192 mg, 1,0 mmol) em DMF (3 mL) foi agitada durante 60 minutos a 60 oC. Ela foi purificada diretamente por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (54 mg, 17%). ESI-MS m / z: 404,2 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 (tdd, J = 13,2, 10,9, 5,5 Hz, 2H), 1,80 - 1,95 (m, 2H), 3,09 (tt, J = 10,9, 4,0 Hz, 1H), 3,45 (td, J = 11,3, 2,3 Hz, 2H), 3,88 (dt, J = 11,6, 3,6 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,40 (m, 3H), 7,41 - 7,61 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,81 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 22:

[0170] O Exemplo 22 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que a 2- fenilacetohidrazida foi utilizada em vez de tetra-hidro-2H-piran-4- carbohidrazida. ESI-MS m/z: 410,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,11 (s, 2H), 5,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,41 (m, 8H), 7,43 - 7,57 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 6,9, 1,9 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,85 - 11,02 (m, 1H). Exemplo 23:

[0171] O Exemplo 23 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 5-fluoropicolínico em vez de ácido 5-clorofurano-2-carboxílico ESI-MS m / z: 415,0 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,61 (m, 8H), 7,69 (m, 1H), 7,94 (m, 1H), 8,09 (dd, J = 8,8, 4,4 Hz, 1H), 8,74 (d, J = 2,8 Hz, 1H), 9,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 24:

[0172] O Exemplo 24 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 5-cianopicolínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 422,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,42 (m, 3H), 7,52 (dq, J = 12,0, 6,8, 5,5 Hz, 5H), 7,70 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 8,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,48 (dd, J = 8,3, 2,1 Hz, 1H), 9,13 - 9,22 (m, 1H), 9,58 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H). Exemplo 25:

[0173] O Exemplo 25 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 5-trifluorometil)picolínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 465,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,41 (m, 3H), 7,39 - 7,60 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 8,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,38 (m, 1H), 9,11 (m, 1H), 9,52 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 26:

[0174] O Exemplo 26 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 6-metilpicolínic oem vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 411,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,54 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,75 (m, 10H), 7,74 - 7,92 (m, 2H), 9,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 27:

[0175] O Exemplo 27 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que se utilizou 4- (metilsulfonil)benzo-hidrazida em vez de tetra-hidro-2H-piran-4- carbohidrazida. ESI-MS m/z: 474,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (s, 1H), 7,23 - 7,43 (m, 3H), 7,43 - 7,61 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 8,02 - 8,19 (m, 4H), 9,37 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 28:

[0176] O Exemplo 28 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 4-(trifluorometil)benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 464,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,20-7,60 (m, 8H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,90 - 8,00 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 2H), 9,34 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 29:

[0177] O Exemplo 29 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 3-(trifluorometil)benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 464,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,40-7,60 (m, 5H), 7,65-7,75 (m, 1H), 7,90-8,00 (m, 2H), 8,00-8,10 (m, 2H), 9,30-9,40 (d, J =11,6 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 30:

[0178] O Exemplo 30 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 4-(trifluorometoxi)benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 480,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,61 (m, 11H), 7,67 (m, 1H), 7,88 - 8,00 (m, 2H), 9,23 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 31:

[0179] O Exemplo 31 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 4-sulfamoilbenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 475,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (s, 1H), 7,20- 7,80 (m, 12H), 7,90-8,10 (m, 4H), 9,20-9,60 (m, 1H). Exemplo 32:

[0180] O Exemplo 32 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 3-ciano-4-fluorobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 439,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,60 (m, 8H), 7,71 (dt, J = 14,3, 7,9 Hz, 2H), 8,17 (m, 1H), 8,30 (dd, J = 6,0, 2,3 Hz, 1H), 9,30 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 33:

[0181] O Exemplo 33 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 4-ciano-3-fluorobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 439,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (s, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 9H), 7,67 (m, 1H), 7,82 (m, 2H), 8,12 (dd, J = 8,1, 6,7 Hz, 1H), 9,49 (s, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 34:

[0182] O Exemplo 34 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 4-ciano-3-metilbenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 435,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,57 (s, 3H), 5,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,60 (m, 8 H), 7,62 - 7,81 (m, 2H), 7,87 - 8,00 (m, 2H), 9,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 35:

[0183] O Exemplo 35 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 3-cianobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 421,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (s, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 1H), 7,37 (dd, J = 8,1, 2,2 Hz, 2H), 7,43 - 7,60 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,79 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,03 (dt, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 8,14 (dt, J = 8,0, 1,4 Hz, 1H), 8,20 (t, J = 1,6 Hz, 1H), 9,31 (s, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 36:

[0184] O Exemplo 36 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 4- (1H-pirazol-1-il) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 462,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,62 (t, J = 2,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,42 (m, 3H), 7,43 - 7,62 (m, 5H), 7,70 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,83 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,89 - 8,01 (m, 2H), 8,02 - 8,12 (m, 2H), 8,63 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 9,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 37:

[0185] O Exemplo 37 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido nicotínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 397,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,74 (m, 10H), 8,14 - 8,23 (m, 1H), 8,72 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 9,01 (s, 1H), 9,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 38:

[0186] O Exemplo 38 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2-cianoisonicotínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 422,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,24 (s, 1H), 7,16 - 7,43 (m, 3H), 7,52 (hept, J = 7,6, 7,0 Hz, 5H), 7,70 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 8,03 (dd, J = 5,1, 1,8 Hz, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,50 (s, 0H), 8,93 (d, J = 5,2 Hz, 1H), 9,61 (s, 1H), 11,09 (s, 1H). Exemplo 39:

[0187] O Exemplo 39 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 6-oxo-1,6-dihidropiridina-3 em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 413,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,45 - 6,53 (m, 1H), 7,24 - 7,39 (m, 3H), 7,42 - 7,59 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,76 - 7,84 (m, 2H), 9,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H), 12,05 (s, 1H). Exemplo 40:

[0188] O Exemplo 40 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2-oxo-1,2-dihidropiridina-4 em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 413,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (s, 1H), 6,53 - 6,63 (m, 2H), 7,24 - 7,40 (m, 3H), 7,42 - 7,59 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 9,41 (s, 1H), 11,39 (s, 2H). Exemplo 41:

[0189] O Exemplo 41 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 1H-benzo[d]imidazol-6-carboxílico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 436,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (d, J = 11,6 Hz, 1H), 7,20-7,40 (m, 3H), 7,40-7,60 (m, 5H), 7,60-7,85 (m, 3H), 8,01 (s, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,06 (d, J =11,6 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 42:

[0190] O Exemplo 42 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido benzo[d]tiazol-6-carboxílico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 453,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,62 (m, 9H), 7,70 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 8,00 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,69 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,54 (s, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 43:

[0191] O Exemplo 43 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que o ácido tieno[2,3-b]piridina-2-carboxílico foi utilizado em vez de ácido 5-clorofurano- 2-carboxílico. ESI-MS m/z: 453,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,53 (s, 2H), 5,19 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,59 (m, 9H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,92 - 8,01 (m, 2H), 8,55 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 9,33 (t, J = 0,9 Hz, 1H), 9,53 (s, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 44:

[0192] O Exemplo 44 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que o ácido 5- metil-4,5,6,7-tetra-hidrotiazolo[5,4-c]piridina-2-carboxílico foi utilizado em vez de 5-clorofurano -2-carboxílico. ESI-MS m/z: 472,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,40 (s, 3H), 2,81 (dt, J = 28,9, 5,9 Hz, 4H), 3,68 (s, 2H), 5,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,60 (m, 8H), 7,65-7,70 (m, 1H), 9,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 45:

[0193] O Exemplo 45 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que a piperidina-4- carbohidrazida foi utilizada em vez de tetra-hidro-2H-piran-4-carbohidrazida. ESI-MS m/z: 403,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,75 - 1,93 (m, 2H), 2,04 - 2,18 (m, 2H), 3,04 (q, J = 11,2 Hz, 2H), 3,20 (tt, J = 10,9, 4,0 Hz, 1H), 3,33 (d, J = 13,2 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,55 (d, J = 10,8 Hz, 1H), 8,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 46:

[0194] O Exemplo 46 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 1-metilpiperidina-4-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 417,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,58 - 1,76 (m, 2H), 1,85 - 1,97 (m, 2H), 1,97 - 2,11 (m, 2H), 2,20 (s, 3H), 2,77 (td, J = 10,9, 5,3 Hz, 3H), 5,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,18 - 7,40 (m, 3H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 47:

[0195] O Exemplo 47 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que a 1- acetilpiperidina-4-carbohidrazida foi utilizada em vez de tetra-hidro-2H- piran-4-carbohidrazida. ESI-MS m/z: 445,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,26-1,26 (m, 2H), 1,92-2,09 (m, 4H), 2,72 - 2,88 (m, 1H), 3,03 - 3,28 (m, 2H), 4,25 (d, J = 13,3 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,31 (dtd, J = 15,2, 7,9, 5,4 Hz, 2H), 7,40 - 7,61 (m, 4H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 48:

[0196] O Exemplo 48 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que o ácido (S)-4- (terc-butoxicarbonil)morfolino-3-carboxílico foi utilizado em vez de ácido 5- clorofurano-2-carboxílico. O intermediário Boc-protegido (126 mg, 0,5 mmol) foi dissolvido em DCM (20 mL) e depois adicionou-se HCl (gás) dioxano saturado (10 mL) à mistura e agitou-se à temperatura ambiente durante 2 h. K2CO3 sólido foi adicionado para neutralizar o HCl, e o sólido foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e o resíduo resultante foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (49 mg, 48%). ESI-MS m/z: 405,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,70 - 2,81 (m, 1H), 2,83 - 2,95 (m, 2H), 3,49 (m, 1H), 3,63 (m, 2H), 3,86 (m, 1H), 3,97 (dd, J = 8,3, 3,2 Hz, 1H), 5,07 (dd, J = 8,6, 1,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,38 (m, 3H), 7,41 - 7,58 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 8,86 (dd, J = 8,7, 1,7 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 49:

[0197] O Exemplo 49 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que o ácido (R)-4- (terc-butoxicarbonil)morfolino-3-carboxílico foi utilizado em vez de ácido 5- clorofurano-2-carboxílico. O intermediário protegido com Boc foi desprotegido utilizando um procedimento semelhante ao descrito no Exemplo 48. ESI-MS m / z: 405,0 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 - 2,81 (m, 1H), 2,86 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 3,41 - 3,71 (m, 3H), 3,79 - 3,90 (m, 1H), 3,96 (m, 1H), 5,06 (m, 1H), 7,20 - 7,38 (m, 3H), 7,38 - 7,58 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 8,45(S, 0,23H), 8,79 - 8,89 (m, 1H), 10,94 (d, J = 6,0 Hz, 1H). Exemplo 50:

[0198] O Exemplo 50 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2,4-difluorobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 432,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,61 (m, 10H), 7,61 - 7,77 (m, 1H), 7,92 (td, J = 8,6, 6,3 Hz, 1H), 9,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 51:

[0199] O Exemplo 51 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 5-metoxipicolínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 427,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (s, 3H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,61 (m, 9H), 7,68 (m, 1H), 7,95 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 52:

[0200] O Exemplo 52 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 6-metoxipicolínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 427,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 8,4, 0,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,73 (m, 10H), 7,87 (dd, J = 8,4, 7,4 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 53:

[0201] O Exemplo 53 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 6-fluoronicotínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 415,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 9H), 7,67 (m, 1H), 8,21(s, 0,518H), 8,37 (m, 1H), 8,66 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 54:

[0202] O Exemplo 54 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 6-metóxinicotínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 427,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (s, 3H), 5,16 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 8H), 7,65-7,70 (m, 1H), 8,10 (dd, J = 8,7, 2,5 Hz, 1H), 8,61 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 55:

[0203] O Exemplo 55 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2-fluoroisonicotínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 415,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (s, 1H), 7,22 - 7,76 (m, 11H), 8,44 (d, J = 5,2 Hz, 1H). 9,48 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 56:

[0204] O Exemplo 56 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2-metóxi-isonicotínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 427,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 1,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 9H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 9,38 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 57:

[0205] O Exemplo 57 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 4-metoxipicolínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 427,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (s, 3H), 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,12 (dd, J = 5,8, 2,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 9H), 7,68 (m, 1H), 8,51 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 9,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,97 - 11,04 (m, 1H). Exemplo 58:

[0206] O Exemplo 58 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido piperazina-2-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 398,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 8H), 7,67 (m, 1H), 8,72 - 8,82 (m, 2H), 9,19 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 9,46 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 59:

[0207] O Exemplo 59 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido pirimidina-2-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 398,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,23 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,43 (m, 3H), 7,43 - 7,62 (m, 5H), 7,60 - 7,77 (m, 2H), 8,98 (d, J = 4,9 Hz, 2H), 9,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 60:

[0208] O Exemplo 60 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido pirimidina-5-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 398,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,21 - 7,59 (m, 8H), 7,67 (m, 1H), 9,17 (s, 2H), 9,35 (d, J = 19,3 Hz, 2H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 61:

[0209] O Exemplo 61 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido isonicotínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 397,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,61 (m, 8H), 7,63 - 7,80 (m, 3H), 8,73 - 8,88 (m, 2H), 9,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 62:

[0210] O Exemplo 62 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido piridazina-3-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 398,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,24 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,43 (m, 3H), 7,43 - 7,62 (m, 5H), 7,70 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,6, 5,0 Hz, 1H), 8,25 (dd, J = 8,6, 1,6 Hz, 1H), 9,36 (dd, J = 5,0, 1,6 Hz, 1H), 9,55 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H). Exemplo 63:

[0211] O Exemplo 63 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido pirimidina-4-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 398,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,23 (s, 1H), 7,24 - 7,62 (m, 8H), 7,69 (m, 1H), 8,02 (dd, J = 5,3, 1,5 Hz, 1H), 8,99 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 9,34 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,60 (s, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 64:

[0212] O Exemplo 64 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 6-(metóximetil)picolínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 441,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,40 (s, 3H), 4,57 (s, 2H), 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 10H), 7,68 (m, 1H), 7,86 - 8,05 (m, 2H), 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 65:

[0213] O Exemplo 65 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 1-metil-1H-pirazol-5-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 400,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,11 (s, 3H), 5,17 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 6,74 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,74 (m, 10H), 9,24 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 66:

[0214] O Exemplo 66 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 400,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (s, 3H), 5,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,60 (m, 8H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,92 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 67:

[0215] O Exemplo 67 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 1-metil-1H-imidazol-2-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 400,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (s, 3H), 5,15 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,09 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,59 (m, 9H), 7,67 (m, 1H), 9,24 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 67:

[0216] O Exemplo 68 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 1-metil-1H-imidazol-4-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 400,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,72 (s, 3H), 5,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,21 - 7,59 (m, 8H), 7,60 - 7,79 (m, 3H), 8,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 69:

[0217] O Exemplo 69 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido tiazol-2-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m / z: 403,0 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (s, 1H), 7,23 - 7,61 (m, 8H), 7,69 (m,1H), 7,99 - 8,15 (m, 2H), 9,50 (s, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 70:

[0218] O Exemplo 70 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido oxazol-2-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 387,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,34 (d, J = 14,0 Hz, 1H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,62 (m, 10H), 7,69 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 8,41 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 9,61 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 71:

[0219] O Exemplo 71 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 5-metilfuran-2-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 400,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,39 (s, 3H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,36 (dd, J = 3,3, 1,2 Hz, 1H), 6,95 (d, J = 3,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,61 (m, 8H), 7,68 (m, 1H), 9,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 72:

[0220] O Exemplo 72 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 5-(metóximetil)furan-2-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 430,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, 3H), 4,44 (s, 2H), 5,14 (s, 1H), 6,68 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,02 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,59 (m, 8H), 7,67 (m, 1H), 9,26 (s, 2H). Exemplo 73:

[0221] O Exemplo 73 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 5-(dimetilamino)metil)furan-2-carboxílico em vez de ácido 5- clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 443,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,79 (s, 6H), 4,50 (s, 2H), 5,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,94 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,13 (d, J = 3,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,60 (m, 8H), 7,61 - 7,74 (m, 1H), 9,30 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,33 (s, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 74:

[0222] O Exemplo 74 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 3-metilisoxazol-5-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 401,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,34 (s, 3H), 5,16 (s, 1H), 7,02 (s, 1H), 7,23-7,36 (m, 3H), 7,43-7,56 (m, 5H), 7,66 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 9,76 (s, 1H), 10,89 (s, 1H). Exemplo 75:

[0223] O Exemplo 75 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido oxazol-5-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 387,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,43 (m, 3H), 7,43 - 7,63 (m, 5H), 7,69 (td, J = 7,7, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,85 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 76:

[0224] O Exemplo 76 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido tiazol-5-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 403,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,59 (m, 8H), 7,66 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,27 (d, J = 7,9 Hz, 2H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 77:

[0225] O Exemplo 77 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido tiazol-4-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 403,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,43 (m, 3H), 7,42 - 7,61 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 8,33 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,30 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 78:

[0226] O Exemplo 78 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2-etóxi-2-oxoacético em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m / z: 392,21 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 4,36 (q, J = 7,1 Hz, 2H), 5,18 (s, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,60 (m, 5H), 7,64-7,70 (m, 1H), 9,70 (s, 1H), 11,04 (s, 1H). Exemplo 79: Exemplo 79 etapa a:

[0227] Uma solução de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2 (3H)-1 (300mg, 1,195mmol), BTC (116,7 mg, 0,394 mmol) e NaHCO3 saturado (3 mL) em DCM (10 mL) foi agitada durante 30 minutos a 0oC. Foi diluída com água, extraída com DCM (x2). A camada orgânica foi seca, concentrada para fornecer o composto desejado como um sólido laranja(331mg, 100%) que foi usado sem purificação adicional. ESI-MS m/z: 278,1 [M+H]+. Exemplo 79 etapa b:

[0228] Uma solução do isocianato da etapa a (331 mg, 1,20 mmol), formil-hidrazina (108 mg, 1,79 mmol) e DIPEA (1 mL) em DMF (5 mL) foi agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) para fornecer ocomposto desejado como um sólido branco (220 mg, 55%). ESI-MS m/z: 338,1 [M+H]+. Exemplo 79 etapa c:

[0229] Uma solução do composto da etapa b (190 mg, 0,56 mmol), PPh3 (443 mg, 1,69 mmol), CCl4 (0,4 mL), e TEA (0,5 mL) em MeCN (5 mL) foi agitadadurante 30 minutos. Foi adicionada água e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (x2) e os orgânicos foram secos (Na2SO4), concentrado, e purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido amarelo (12 mg, 7%). ESI-MS m / z: 320,3 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 - 7,78 (m, 9H), 8,57 (s, 1H), 8,94 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 80: Exemplo 80 etapa a:

[0230] O Exemplo 80 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 4-fluorobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. O composto do título também foi utilizado para preparar o Exemplo 7. Exemplo 80 etapa b:

[0231] A uma solução de NMP (3 mL) de 2-(4-fluorobenzoil)-N-(2- oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1- carbothioamida (447 mg, 1,0 mmol), preparada na etapa a, foi adicionado TEA (0,28 mL, 2,0 mmol) e depois TsCl (229 mg, 1,2 mmol). A mistura foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente. Foi adicionado DCM e a mistura foi lavada com água e salmoura. A fase orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e purificada por HPLC preparativa ao composto desejado como um sólido amarelo claro (142 mg, 33%). ESI-MS m/z: 430,1 [M+H]+. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,37 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,39 (m, 5H), 7,44 — 7,55 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,82 (dd, J = 8,7, 5,5 Hz, 2H), 9,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 81:

[0232] O Exemplo 81 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 80 em que o ácido benzoico foi utilizado em vez do ácido 4-fluorobenzoico. ESI-MS m/z: 412,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,40 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 19,8, 7,9 Hz, 3H), 7,42 - 7,64 (m, 8H), 7,63 - 7,74 (m, 1H), 7,73 - 7,94 (m, 2H), 9,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 82:

[0233] O Exemplo 82 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 80 em que se utilizou ácido 4-cianobenzoico em vez de ácido 4-fluorobenzoico. ESI-MS m/z: 437,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, CD3OD: CDCl3= 2: 1) δ 5,46 (s, 1H), 7,20-7,35 (m, 2H), 7,35-7,50 (m, 3H), 7,50-7,60 (m, 3H), 7,60-7,70 (m, 1H), 7,75-7,95 (m, 2H), 7,95-8,10 (m, 2H). Exemplo 83:

[0234] O Exemplo 83 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 80 em que se utilizou ácido isonicotínico em vez de ácido 4-fluorobenzoico. ESI-MS m/z: 413,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,41 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,46 (m, 5H), 7,47 - 7,62 (m, 5H), 7,63 - 7,79 (m, 3H), 8,63 - 8,72 (m, 2H), 9,42 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 84: Exemplo 84 etapa a:

[0235] Uma solução de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona (251 mg, 1,0 mmol) em DCM (20 mL) adicionou-se di(1H- imidazol-1-il)metantiona (178 mg, 1,0 mmol) a 0 T. O produto frio foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Foi adicionada água à mistura e ela foi extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca (Na2ASO4) e concentrada para se obter o produto desejado sob a forma de uma espuma amarela (320 mg), que é utilizada diretamente sem qualquer purificação adicional. ESI-MS m / z: 294,2 [M + H]+. Exemplo 84 etapa b:

[0236] 2-azido-1-feniletanona (161 mg, 1,0 mmol) e PPh3 (262 mg, 1,0 mmol) foram adicionados à solução do composto da etapa a (293 mg, 1,0 mmol) em dioxano (10 mL). A mistura foi aquecida a 90 °C por 30 minutos sob N2. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto do título como um sólido branco (20 mg, 5%). ESI-MS m / z: 395,1 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,12 - 7,31 (m, 3H), 7,31 - 7,58 (m, 11H), 7,66 (m, 1H), 8,65 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,83 - 11,08 (m, 1H). Example 85: Exemplo 85 etapa a:

[0237] Uma solução de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4] diazepin- 2(3H)-ona (251 mg, 1,0 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado di(1H- imidazol-1-il)metantiona (214 mg, 1,2 mmol) a 0 °C. Após agitação durante 30 minutos, 2-amino-1-feniletanona como osal de HCl (342 mg, 2,0 mmol) e TEA (303 mg, 3,0 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos, depois foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) para fornecer o produto como um sólido amarelo (180 mg, 42%). ESI-MS m / z: 429,3 [M + H]+. Exemplo 85 etapa b:

[0238] Uma solução do composto da etapa a (80 mg, 0,18 mmol) em 5 mL de DCM adicionou-se 50 mg de H2SO4 (98%) a 0 °C. Após agitação durante 30 minutos, diluiu-se com DCM e lavou-se com água, seca (Na2SO4), concentrado e purificado por HPLC preparativa para fornecer o produto do título como um sólido branco (35 mg, 46%). ESI-MS m/z: 411,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,37 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,10 - 7,59 (m, 14H), 7,66 (m, 1H), 8,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,90 (s, 1H). Exemplo 86 Exemplo 86 etapa a:

[0239] Uma solução de (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4] diazepin- 2(3H)-ona (200 mg, 0,80 mmol), benzoil isotiocianato (0,11 mL, 0,80 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. A mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, éter de petróleo:EtOAc) para fornecer o compostodesejado como um sólido amarelo (390 mg, 100%). ESI-MS m/z: 415,2 [M+H]+. Exemplo 86 etapa b:

[0240] Uma solução do composto da etapa a (300 mg, 0,73 mmol) e NH2NH2.H2O (0,1 mL) em EtOH (5 mL) foi agitada durante 3 horas a 60 oC. A mistura de reação foi concentrada, diluída com água, extraída com EtOAc (x4), seca (Na2SO4), e concentrada. O produto bruto foi purificado por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido rosa(30 mg, 10%). ESI-MS m / z: 395,3 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,20 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,72 (m, 13H), 7,78 - 7,88 (m, 2H), 8,37(s, 0,185H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 87:

[0241] A um balão de 20 mL foi colocado (Z)-3-amino-5-fenil-1H- benzo[e][1,4] diazepin-2(3H)-ona (141 mg, 0,56 mmol), 5-cloro-3-fenil-1,2,4- tiadiazol (100 mg, 0,51 mmol) e TEA (0,14 mL, 1,02 mmol) em DMF (2,5 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 70 °C durante a noite. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e solução salina, seca (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna (sílica, hexanos:EtOAc) para fornecer o composto do título (35 mg, 15%) como um sólido esbranquiçado. ESI-MS m/z: 412,1 [M+H]+. Exemplo 88: Exemplo 88 etapa a:

[0242] A um balão de 20 mL foi colocado (Z)-3-amino-5-fenil-1H- benzo[e][1,4] diazepin-2(3H)-ona (324 mg, 1,29 mmol), 3,5-dicloro-1,2,4- tiadiazol (200 mg, 1,29 mmol) e Et3N (0,36 mL, 2,58 mmol) em DMF (5 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 40 °C durante 5 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e solução salina, seca (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna (sílica, hexanos: EtOAc) para fornecer o composto do título (190 mg, 40%) como um sólido amarelo. ESIMS m/z: 370,0 [M+H]+. Exemplo 88 etapa b:

[0243] A um frasco de 20 mL foi colocado o composto da etapa a (35 mg, 0,10 mmol) e morfolina (0,16 mL, 1,9 mmol) em dioxano (0,75 mL) e a mistura resultante foi aquecida a 80 °C durante 16 h. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e solução salina, seca (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna (sílica, hexanos: EtOAc) para fornecer o composto do título (17 mg, 43%) como um sólido amarelo. ESIMS m/z: 421,1 [M+H]+. Exemplo 89:

[0244] O Exemplo 89 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 87 em que foi utilizado 5- cloro-3-fenil-1,2,4-oxadiazol em vez de 5-cloro-3-fenil-1,2,4-tiadiazol. ESIMS m/z: 396,1 [M+H]+. Exemplo 90: Exemplo 90 etapa a:

[0245] Di(1H-imidazol-1-il)metantiona sólido (196 mg, 1,1 mmol) foi adicionado a (Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-1 (251 mg, 1,0 mmol) em DMF (30 mL).A mistura foi agitada por 1 h em temperatura ambiente. NH4Cl sólido(1,6 g, 30 mmol) e TEA (5,1 g, 50 mmol) foram adicionados à mistura e agitados durante 3 h a temperatura ambiente. A mistura de reação foi vertida em água, e extraída com EtOAc (x3).A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada para fornecer o produto bruto como um sólido marrom (250 mg, 81%) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI-MS m / z: 311,0 [M + H]+. Exemplo 90 etapa b:

[0246] Uma solução do composto da etapaa (248 mg, 0,8 mmol) foi adicionado a 2-bromo-1-feniletanona (158 mg, 0,8 mmol) e AcOK (94 mg, 0,96 mmol) em EtOH (20 mL).A mistura foi agitada durante 1 h a 80 oC, então foi vertida em água. A mistura foi extraída com EtoAc(x3), e a camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada, e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN:H2O) para fornecer o composto do título como um sólido amarelo claro (142 mg, 43%). ESI-MS m/z: 411,0 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,40 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,10 - 7,60 (m, 12H), 7,63 - 7,75 (m, 3H), 8,74 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 91: Exemplo 91 etapa a:

[0247] Uma solução de (Z)-benzil-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-3-ilcarbamato (6,0 g, 7,8 mmol) do Exemplo 1 etapa c), PMBCl (3,7 g, 23,4 mmol) e K2CO3 (4,3 g, 31,2 mmol) em DMF (100 mL) foi aquecida a 50 °C durante a noite. A solução foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e foi purificada por cromatografia em coluna (sílica, éter de petróleo: EtOAc) para fornecer o produto desejado (5,0 g, 64%) como um sólido amarelo. ESI-MS m/z: 506,4 [M+H]+. Exemplo 91 etapa b:

[0248] Uma solução do composto da etapa a (5,8 g, 11,5 mmol) em 48% de HBr/AcOH (50 mL) foi aquecida a 70 °C durante 30 minutos. Adicionou-se éter à solução e o sólido resultante foi recolhido por filtração. O sólido recolhido foi adicionado ao NaHCO3 saturado, e foi extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, DCM: MeOH) para fornecer 3-amino-1-(4-metoxibenzil)-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2- ona (2,4 g, 56%) sob a forma de espuma amarela. ESI-MS m/z: 372,2 [M+H]+. Exemplo 91 etapa c:

[0249] Uma solução de (Z)-3-amino-1-(4-metoxibenzil)-5-fenil-1H- benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona, da etapa b, (185 mg, 0,5 mmol) e isotiocianato de benzoil (82 mg, 0,5 mmol) em DCM (20 mL) foi agitada a temperatura ambiente por 2 h. A mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN: H2O) para obter o produto desejado como um sólido amarelo (155 mg, 58%). ESI-MS m / z: 535,3 [M + H]+. Exemplo 91 etapa d:

[0250] NaH sólido (15 mg, 0,58 mmol) foi adicionado ao composto da etapa c (155 mg, 0,29 mmol) em THF (20 ml) a 0 °C. Após agitação durante 30 minutos, MeI puro(82 mg, 0,58 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h. O solvente foi removido e o resíduo foi utilizado diretamente na próxima etapa. ESI-MS m / z: 549,3 [M + H]+. Exemplo 91 etapa e:

[0251] O composto bruto da etapa d foi dissolvido em etanol (5 mL). Cloridrato de hidroxilamina (40 mg, 0,58 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 75 °C por 3 h. A mistura resultante foi concentrada sob vácuo e adicionou-se água. O precipitado resultante foi filtrado para fornecer o composto desejado (100 mg, 67%) como um sólido amarelo claro. ESI-MS m / z: 516,4 [M + H]+. Exemplo 91 etapa f:

[0252] Ao composto da etapa e (100 mg, 0,19 mmol) em MeCN (10 mL) e água (10 mL) foi adicionado CAN (153 mg, 0,28 mmol). A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 4 h. A solução foi diluída com 20 mL de EtOAc,lavado com água, seca (Na2SO4), concentrado e purificado por HPLC preparativa para obter o produto do título como um sólido branco(27 mg, 19%). ESI-MS m / z: 396,3 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 5,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,20 - 7,80 (m, 12H), 7,93 - 8,14 (m, 3H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 92: Exemplo 92 etapa a:

[0253] A uma solução de Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4] diazepin-2(3H)-1 (1,0 g, 4,0 mmol) em iPrOH (60 mL) foi adicionado a 4,6- dicloropirimidina (1,2 g, 2,0 mmol) e DIPEA (1,3 g, 2,5 mmol).A mistura foi agitada durante 18 h a 90°C oC. A reação foi concentrada e o resíduo foi triturado com Et2O (20 mL) e H2O (3 mL), e seco sob vácuo para fornecer o composto desejado como um sólido branco (800 mg, 55%). ESI-MS m / z: 364,2 [M + H]+. Exemplo 92 etapa b:

[0254] A uma solução do composto da etapaa (109 mg, 0,30 mmol) em dioxano (4 meu) e H2O (1 mL) foi adicionado ácido fenilborônico (73,2 mg, 0,60 mmol) Pd(dtbpf)Cl2 (20 mg, 0,03 mmol) e KF (174 mg, 3,0 mmol).A mistura foi aquecida a 100oC no micro-ondas por 1 h. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN: H2O) para fornecer o composto desejado como um sólido branco (22 mg, 18%). ESI-MS m/z: 406,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,65 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,23 - 7,61 (m, 12H), 7,68 (m, 1H), 7,96 - 8,11 (m, 2H), 8,47 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 10,90 - 10,97 (m, 1H). Exemplo 93:

[0255] A uma solução do composto do Exemplo 92 etapa a (182 mg, 0,5 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado K2CO3 (138 mg, 1,0 mmol) e morfolina (2 mL).A mistura foi aquecida a 140oC durante 1h no micro-ondas, então, foi vertida em água e extraída com EtOAc(x3). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN: H2O) para fornecer o composto dotítulo como um sólido branco (63 mg, 30%). ESI-MS m / z: 415,1 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,43 (m, 4H), 3,68 (dd, J = 5,8, 3,9 Hz, 4H), 5,59 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 6,05 - 6,12 (m, 1H), 7,20 - 7,60 (m, 8H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (s, 1H), 7,97 (s, 1H), 10,86 (s, 1H). Exemplo 94:

[0256] A um solução do composto do Exemplo 92 etapa a (182 mg, 0,5 mmol) em DMF (6 mL) foi adicionado K2CO3 (414 mg, 3,0 mmol) e fenol (282 mg, 3,0 mmol).A mistura foi aquecida por 3h a 130 oC no micro-ondas. A mistura de reação foi purificada diretamente por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN: H2O) para fornecer o composto desejado como um sólido branco (20 mg, 10%). ESI-MS m / z: 415,1 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,56 (s, 1H), 6,26 (s, 1H), 7,10 - 7,37 (m, 6H), 7,37 - 7,57 (m, 7H), 7,64 (m,1H), 8,07 (s, 1H), 8,52 (s, 1H), 10,86 (s, 1H). Exemplo 95: Exemplo 95 etapa a:

[0257] Uma solução de 3-amino-1-(4-metoxibenzil)-5-fenil-1,3-di- hidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona, do Exemplo 91 etapa b, (500 mg, 1,35 mmol), 3-cloro-6-fenilpiridazina (257 mg, 1,35 mmol), Brettphos (72 mg, 0,14 mmol) e K2CO3 (372 mg, 2,70 mmol) em t-BuOH (5 mL) foi agitada sob nitrogênio durante 30 minutos a temperatura ambiente antes do precatalizador de 3a Geração Brettphos(122 mg, 0,14 mmol) ser adicionado. A reação foi agitada durante 12 horas a 90 oC. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água (x2), seca (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN: H2O) para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo claro (100 mg, 14%). ESI-MS m/z: 526,4 [M + H]+. Exemplo 95 etapa b:

[0258] A uma solução d o composto da etapa a (87 mg, 0,17 mmol) em umnisole(5 mL) foi adicionado AlCl3 (220 mg, 1,65mmol) e a mistura foiagitada durante 3 horas a 70 oC. A mistura de reação foi purificada diretamente por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (31 mg, 47%). ESI-MS m/z: 406,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 5,69 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,70 (m, 13H), 7,91 - 7,98 (m, 3H), 8,12 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H). Exemplo 96: Exemplo 96 etapa a:

[0259] Uma solução de Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin- 2(3H)-ona (500 mg, 2,0 mmol), 2,4-dicloropirimidina (600 mg, 4,0 mmol), DIEA (1,5 ml, 9,0 mmol) em iPrOH (60 mL) foi aquecida a 90 °C durante a noite. A mistura de reação foi resfriada até à temperatura ambiente, diluída com DCM, e lavada com água (x2). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada, e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN: H2O) para fornecer o composto desejado como um sólido bege (530 mg, 41%). ESI-MS m/z: 364,1 [M+H]+. Exemplo 96 etapa b:

[0260] Uma solução do composto da etapa a (200 mg, 0,55 mmol), ácido fenilborônico (300 mg, 2,46 mmol), Pd (dtbpf) Cl2 (80 mg, 0,06 mmol), KF (500 mg, 8,2 mmol), em H2O (1 mL) e 1,4-dioxano (5 mL) foi aquecida a 100 oC no micro-ondas durante 1,5 horas. A mistura de reação foi purificada por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (26 mg, 11%). ESI-MS m / z: 406,2 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 5,80 (s, 1H), 6,79 (s, 1H), 7,28 - 7,58 (m, 21H), 7,70 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,6 Hz, 2H), 8,11 (d, J = 7,6 Hz, 3H), 8,25 (d, J = 6,1 Hz, 2H). Exemplo 97: Exemplo 97 etapa a:

[0261] Uma solução de 3-bromo-2-hidroxipiridina (2,0 g, 12 mmol), brometo de benzil (1,9 g, 12 mmol), e K2CO3 (4,9 g, 36 mmol) em DMF (100 mL) foi agitada durante 3 horas em ta. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (x3). A camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna (sílica, éter de petróleo: EtOAc) para fornecer o composto desejado como um óleo amarelo (3 g, 95 %). ESI-MS m / z: 264,1 [M + H]+. Exemplo 97 etapa b:

[0262] Uma solução do composto da etapa a (87 mg, 0,33 mmol) Z)- 3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4]diazepin-2(3H)-ona (100 mg, 0,40 mmol), Pd (OAc)2 (11 mg, 0,05 mmol), e CsCO3 (220 mg, 0,66 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 5 h a 120 oC. A mistura foi purificada diretamente por HPLC preparativa para fornecer o composto do título como um sólido branco (5 mg, 4 %). ESI-MS m / z: 435,3 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,08 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 7,64 (m, 1H), 7,56 - 7,21 (m, 14H), 7,12 (dd, J = 5,9, 2,6 Hz, 1H), 6,58 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 6,20 - 6,07 (m, 2H), 5,17 (s, 2H), 4,91 (d, J = 6,9 Hz, 1H). Exemplo 98:

[0263] A uma solução de Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4] diazepin-2 (3H)-1 (502 mg, 2,0 mmol) em iPrOH (20 mL) foi adicionado 2- cloroquinazolina (164 mg, 1l0 mmol) e TsOH (1,0 mmol). A mistura foi agitada durante 24 h a 80°C. A mistura de reação foi concentrada e purificada por HPLC prep para fornecer o composto desejado como um sólido branco (17 mg, 4%). ESI-MS m / z: 445,1 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,63 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,59 (m, 10H), 7,59 - 7,80 (m, 3H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,48 (s, 1H), 9,23 (s, 1H), 10,92 (s, 1H). Exemplo 99:

[0264] A uma solução de Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4] diazepin-2(3H)-ona (502 mg, 2,0 mmol) em DMF (8 mL) foi adicionado 2,6- diclorobenzo[d]oxazol (449 mg, 2,4 mmol) e TEA (404 mg, 2 mmol). A mistura foi agitada a 60 oC durante 1 h, e vertida em água. A mistura foi extraída com EtOAc(x3), a camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo foi purificado por HPLC prep para fornecer o composto desejado como um sólido branco (500 mg, 62%). ESI-MS m/z: 403,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,31 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,12 - 7,76 (m, 12H), 9,50 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 100:

[0265] O Exemplo 100 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 99 em que o 2- clorobenzo[d]oxazol foi usado no lugar de 2,6-diclorobenzo[d]oxazol. ESIMS m/z: 369,1 [M+H]+. Exemplo 101:

[0266] A uma solução de Z)-3-amino-5-fenil-1H-benzo[e][1,4] diazepin-2(3H)-ona (50 mg, 0,2 mmol) em DMSO (1 mL) foi adicionado a 1- iodo-2-isotiocianatobenzeno (46 mg, 0,3 mmol), nBu4NBr (91 mg, 0,3 mmol), e CuBr (7 mg, 0,05 mmol) e a mistura resultante foi agitada a 60 oC por 2h. A mistura de reação foipurificada por HPLC prep para fornecer o composto desejado como um sólido amarelo claro (12 mg, 17%). ESI-MS m/z: 385,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,52 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,14 - 7,61 (m, 10H), 7,64 - 7,77 (m, 2H), 9,26 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 102: Exemplo 102 etapa a:

[0267] A um balão de fundo redondo de 100 mL foram adicionados 5- fenil-1,3-dihidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (1,05 g, 4,4 mmol) e DMF (40 mL) e arrefecido para 0 oC. A mistura de reação foi tratada com NaH 60% em óleo (213 mg, 5,3 mmol), agitada durante 20 min., deixada aquecer até à temperatura ambiente, tratada com PMB-Cl (0,72 mL, 5,3 mmol) e agitada durante 3,5 horas. A reação foi arrefecida para 0 oC, extinta pela adição de NH4Cl sat sol'n (10 mL), diluída com acetato de etila-MTBE (100 mL) e filtrada. O filtrado foi lavado com H2O (3 x 30 mL) e solução salina. Seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, hexanos: EtOAc) para fornecer o composto do título (1,262 g) como um sólido incolor. ESI MS m/z = 357,16 [M+H]+. Exemplo 102 etapa b:

[0268] A um balão de fundo redondo de 25 mL adicionou-se o composto da etapa a (0,569 g, 1,0 equiv., 1,6 mmol) e THF (8 mL) e arrefeceu-se até -65 °C. A mistura de reação foi tratada com t-BuOK (1,68 mL, 1 M em THF, 1,7 mmol) e agitada durante 30 min. Adicionou-se iodeto de metila (0,109 mL, 1,8 mmol) em THF (2 mL) à reação por via canular, lentamente deixou-se aquecer até 2 oC durante 1,5 horas e agitou-se à temperatura ambiente durante 15 min. A reação foi arrefecida para 0 oC, extinta pela adição de NH4Cl sat sol'n (2 mL), diluída com acetato de etila, lavada com H2O e solução salina. Seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, hexanos:acetona) para fornecer o composto do título (519,6 g) como um sólido incolor. ESI MS m / z = 371,17 [M + H]+. Exemplo 102 etapa c:

[0269] A um balão de fundo redondo de 25 mL foram adicionados o composto da etapa b (0,1 g, 1,0 equiv., 0,27 mmol), DME (6 mL)-THF (1 mL), HMPA (0,28 mL, 1,62 mmol) e arrefecido até -40 oC. A mistura de reação foi tratada com KHMDS (mL, 0,5 M em tolueno, 1,08 mmol) e agitada durante 100 min. Em seguida, adicionou-se a trissil-azida (570 mg, 1,84 mmol) em THF (1,5 mL) à reação via canular e agitou-se durante 2 horas. A mistura de reação foi tratada com AcOH (0,28 mL, 4,86 mmol) e lentamente foi deixada aquecer até à temperatura ambiente durante 100 min. Em seguida, a reação foi diluída com acetato de etila, lavada com NaHCO3 sat sol, H2O e solução salina. Seca sobre Na2SO4, filtrada e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, hexanos:acetona) para fornecer o composto do título como um sólido incolor (~60% de pureza). ESI MS m / z = 412,17 [M + H]+. Exemplo 102 etapa d:

[0270] A uma mistura do composto da etapa c (62 mg, ~ 60% de pureza) e H2O (1 gota) em THF (0,9 mL) foi adicionado PPh3 (200 mg, 0,76 mmol), aquecida a 60 °C durante 2 horas e evaporada até à secura. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna (sílica, DCM: MeOH) para fornecer o composto do título (14 mg) como um sólido incolor. ESI MS m / z = 386,19 [M + H]+. Exemplo 103:

[0271] O Exemplo 103 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 99 em que o 2-cloro-6- fluorobenzo[d]oxazole foi utilizado em vez de 2,6-diclorobenzo[d]oxazol. ESI-MS m/z: 387,1 [M+H]+. Exemplo 104:

[0272] O Exemplo 104 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 99 em que o 2-cloro-5- fluorobenzo[d]oxazole foi utilizado em vez de 2,6-diclorobenzo[d]oxazol. ESI-MS m/z: 387,1 [M+H]+. Exemplo 105:

[0273] O Exemplo 105 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 99 em que o 2-cloro-4- fluorobenzo[d]oxazole foi utilizado em vez de 2,6-diclorobenzo[d]oxazol. ESI-MS m/z: 387,1 [M+H]+. Exemplo 106:

[0274] O Exemplo 106 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 99 em que o 2-cloro-5- fluorobenzo[d]oxazol foi utilizado em vez de 2,6-diclorobenzo[d]oxazol. ESIMS m/z: 383,1 [M+H]+. Exemplo 107:

[0275] O Exemplo 107 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 5-(metilsulfonil)picolínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 475,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,41 (s, 3H), 5,23 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 7,26 - 7,42 (m, 2H), 7,43 - 7,59 (m, 6H), 7,70 (td, J = 7,7, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 8,49 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 9,59 (s, 1H), 11,04 (s, 1H). Exemplo 108:

[0276] O Exemplo 108 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 5-(dimetilamino)picolínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 440,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,02 (s, 6H), 5,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,18 (m, 1H), 7,23 - 7,39 (m, 3H), 7,42 - 7,57 (m, 5H), 7,62 - 7,79 (m, 2H), 8,16 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 9,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 109:

[0277] O Exemplo 109 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 6-cloro-5-metóxipicolínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 461,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,97 (s, 3H), 5,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,42 - 7,57 (m, 5H), 7,61 - 7,79 (m, 2H), 7,98 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 9,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 110:

[0278] O Exemplo 110 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 5-fluoro-6-metilpicolínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 429,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,50 (s, 3H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,41 (m, 3H), 7,42 - 7,59 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 7,89 (dd, J = 8,6, 3,9 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 111:

[0279] O Exemplo 111 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 3-morfolinobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 481,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,15 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,75 (dd, J = 6,0, 3,6 Hz, 4H), 5,10 - 5,19 (m, 1H), 7,08 - 7,73 (m, 14H), 7,82 (s, 1H), 8,99 - 9,09 (m, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 112:

[0280] O Exemplo 112 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 3-fluoro-4-morfolinobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 499,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,11 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,75 (dd, J = 6,0, 3,3 Hz, 4H), 5,10 - 5,17 (m, 1H), 7,12 - 7,40 (m, 4H), 7,41 - 7,73 (m, 8H), 9,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 113:

[0281] O Exemplo 113 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 3-metil-4-morfolinobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 440,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (s, 3H), 2,81 - 2,99 (m, 4H), 3,71 - 3,84 (m, 4H), 5,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,39 (m, 3H), 7,43 - 7,57 (m, 5H), 7,59 - 7,73 (m, 3H), 9,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 114:

[0282] O Exemplo 114 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 5-morfolinopicolínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 482,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 5,17 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,87 (m, 11H), 8,41 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 115:

[0283] O Exemplo 115 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 6-morfolinonicotínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 482,4[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,52 - 3,60 (m, 4H), 3,70 (dd, J = 5,8, 3,8 Hz, 4H), 5,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 9,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,38 (m, 3H), 7,41 - 7,57 (m, 5H), 7,66 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 9,0, 2,4 Hz, 1H), 8,44 - 8,58 (m, 1H), 8,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 116:

[0284] O Exemplo 116 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 4-(ciclohexilamino)benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 493,4[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,48 - 1,05 (m, 5H) , 1,60 (d, J = 12,5 Hz, 1H), 1,84 - 1,65 (m, 2H), 1,92 (d, J = 12,0 Hz, 2H), 3,20 (m, 1H) , 5,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,14 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,72 - 6,50 (m, 2H), 7,38 - 7,22 (m, 3H), 7,56 - 7,41 (m, 7H), 7,66 (m, 1H), 8,79 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 117:

[0285] O Exemplo 117 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 4-((2-metóxietil)amino)benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m / z: 469,0 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,27 (d, J = 6,8 Hz, 5H), 3,49 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 5,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,34 (t, J = 5,6 Hz, 1H), 6,75 - 6,60 (m, 1H), 7,40 - 7,20 (m, 3H), 7,58 - 7,40 (m, 7H), 7,66 (ddd, J = 8,6, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 118:

[0286] O Exemplo 118 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 4-((2-metóxietil)(metil)amino)benzoico em vez de ácido 5-clorofurano- 2-carboxílico. ESI-MS m/z: 483,4[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,98 (s, 3H), 3,25 (s, 3H), 3,64 - 3,43 (m, 4H), 5,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,89 - 6,63 (m, 2H), 7,39 - 7,20 (m, 3H), 7,56 - 7,39 (m, 5H), 7,72 - 7,55 (m, 3H) , 8,86 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 119:

[0287] O Exemplo 119 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 5-fluoro-2-morfolinobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 499,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,75 - 2,97 (m, 4H), 3,56 - 3,84 (m, 4H), 5,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,41 (m, 5H), 7,42 - 7,57 (m, 6H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 9,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 120:

[0288] O Exemplo 120 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2-morfolinonicotínico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 482,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,07 - 3,20 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 5,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,04 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,24 - 7,38 (m, 3H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 7,96 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,35 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 9,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 121:

[0289] O Exemplo 121 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 4-(metilsulfonil)-2-morfolinobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 559,4[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,86 - 3,07 (m, 4H), 3,27 (s, 3H), 3,72 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,39 (m, 3H), 7,42 - 7,71 (m, 8H), 7,92 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 9,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 122:

[0290] O Exemplo 122 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2-cloro-4-morfolinobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 515,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,72 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 - 7,16 (m, 2H), 7,19 - 7,60 (m, 8H), 7,58 - 7,79 (m, 2H), 9,01 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 123:

[0291] O Exemplo 123 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoico em vez de ácido 5-clorofurano- 2-carboxílico. ESI-MS m/z: 549,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,82 (m, 11H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 124:

[0292] O Exemplo 124 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 4-morfolinobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 481,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,22-3,24 (m, 4H), 3,73-3,75 (m, 4H), 5,12-5,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,06 - 7,08 (m, 2H), 7,26 - 7,29 (m,1H), 7,33 - 7,36 (m, 2H), 7,44-7,49 (m, 5H), 7,51-7,77(m, 1H), 8,93-8,95 (d, J = 8,0 Hz, 1H)10,98 (s, 1H). Exemplo 124a:

[0293] O Exemplo 124a foi separado do Exemplo 7 racêmico utilizando uma coluna Chiralpak IC2*25cm, 5umChiral-P (IC) 004S90IC0SCJ-QF001. ESI-MS m/z: 481,2 [M+H]+. Exemplo 124b:

[0294] O Exemplo 124b foi separado do Exemplo 7 racêmico utilizando uma coluna Chiralpak IC2*25cm, 5umChiral-P (IC) 004S90IC0SCJ-QF001. ESI-MS m/z: 481,2 [M+H]+. Exemplo 125:

[0295] O Exemplo 125 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2-morfolinobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 481,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,90 (dd, J = 5,7, 3,4 Hz, 4H), 3,71 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,18 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,08 - 7,24 (m, 2H), 7,24 - 7,42 (m, 3H), 7,42 - 7,61 (m, 6H), 7,61 - 7,83 (m, 2H), 9,10 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 125a:

[0296] O Exemplo 125a foi separado do Exemplo 7 racêmico utilizando uma coluna Chiralpak IC2*25cm, 5umChiral-P (IC) 004S90IC0SCJ-QF001. ESI-MS m/z: 481,3 [M+H]+. Exemplo 125b:

[0297] O Exemplo 125b foi separado do Exemplo 7 racêmico utilizando uma coluna Chiralpak IC2*25cm, 5umChiral-P (IC) 004S90IC0SCJ-QF001. ESI-MS m/z: 481,3 [M+H]+. Exemplo 126:

[0298] O Exemplo 126 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2-fluoro-4-morfolinobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 499,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,90 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 3,69 (td, J = 4,2, 2,0 Hz, 4H), 5,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 - 7,03 (m, 2H), 7,24 - 7,39 (m, 3H), 7,42 - 7,59 (m, 5H), 7,63 - 7,74 (m, 2H), 9,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 126A:

[0299] O Exemplo 126a foi separado do Exemplo 7 racêmico utilizando um CHiralpak IB-3 100*3mm, 3μm, coluna. ESI-MS m/z: 499,2 [M+H]+. Exemplo 126b:

[0300] O Exemplo 126a foi separado do Exemplo 7 racêmico utilizando um CHiralpak IB-3 100*3mm, 3μm, coluna. ESI-MS m/z: 499,2 [M+H]+. Exemplo 127: Exemplo 127 etapa a:

[0301] Uma solução do composto ácido 2-cloro-4-fluorobenzoico (5,2 g, 30 mmol), CuI (570 mg, 3 mmol) , K2CO3 (1,8 g, 90 mmol) e morfolina (10 meu) em DMF (100 mL) foi agitada durante 2 horas a 90 °C. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN: H2O) para fornecerácido 4-fluoro-2-morfolinobenzoico como sólido branco (900 mg, 13%). ESI-MS m/z: 226,0 [M+H]+. Exemplo 127 etapa b:

[0302] O Exemplo 127 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 4-fluoro-2-morfolinobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 499,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,92 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,71 (m, 4H), 5,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,91 - 7,06 (m, 2H), 7,23 - 7,41 (m, 3H), 7,42 - 7,62 (m, 5H), 7,63 - 7,77 (m, 2H), 9,13 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 128: Exemplo 128 etapa a:

[0303] Uma solução do 2-cloro-4-(1H-1, 2, 4-triazol-1-il) ácido benzoico (300 mg, 1,34 mmol) em morfolina (5 mL) foi agitada a 120 oC por 2 horas. Água (20 mEu era foi adicionada à mistura e foi extraída com EtOAc(x3). A camada orgânica foi seca e purificada por por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para fornecer ácido 2-cloro-4-(1H-1,2,4- triazol-1-il)benzoico como sólido quase branco (200 mg, 54%). ESI-MS m / z: 275,1 [M + H]+. Exemplo 128 etapa b:

[0304] O Exemplo 128 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 2-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol-1-il)benzoico em vez de ácido 5- clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 548,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,97-2,99 (m, 4H), 3,74 (s, 4H), 5,16-5,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,26 - 7,28 (m, 1H), 7,30 - 7,34 (m,2H), 7,36 - 7,48 (m, 5H), 7,51-7,53 (m, 3H), 7,54-7,60 (m, 1H), 8,29 (s, 1H),9,17-9,19 (m, 1H) ,9,44 (s, 1H)10,99 (s, 1H). Exemplo 129:

[0305] O Exemplo 129 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que o ácido 2- morfolino-4-(1H-pirazol-1-il)benzoico, que foi preparado de forma semelhante a 2-cloro-4-(1H-1, 2,4-triazol-1-il)benzoico do Exemplo 128 etapa a, em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 547,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,96-2,98 (m, 4H), 3,73(s, 4H), 5,16-5,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H),6,59-6,60 (m, 1H), 7,26 - 7,36 (m,2H), 7,44 - 7,48 (m, 2H), 7,51-7,54 (m, 6H), 7,58-7,59 (m, 2H),7,60-7,69 (m, 1H), 7,77 7,80 (m, 2H), 8,64 (s, 1H),9,12-9,14 (m, 1H) ,9,44 (s, 1H)10,99 (s, 1H). Exemplo 130:

[0306] O Exemplo 130 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que o ácido 2- morfolino-6-(trifluorometil)nicotínico, que foi preparado de forma semelhante a 2-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol- 1-il)benzoico do Exemplo 128 etapa a, em vez de ácido 5-clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 550,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,18-3,22 (m, 4H), 3,66-3,72 (m, 4H), 5,16-5,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,26 - 7,28 (m, 1H), 7,30 - 7,34 (m,2H), 7,36 - 7,48 (m, 6H), 7,50-7,70 (m, 1H), 8,18-8,20 (m, 1H), 9,33-9,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 131:

[0307] O Exemplo 131 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que o ácido 4- ciano-2-morfolinobenzoico, que foi preparado de forma semelhante a 2- cloro-4-(1H-1,2,4-triazol- 1-il)benzoico do Exemplo 128 etapa a, em vez de ácido 5-clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 506,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,92-2,94 (m, 4H), 3,71-3,75 (m, 4H), 5,17-5,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,26 - 7,28 (m, 1H), 7,30 - 7,34 (m,2H), 7,35 - 7,48 (m, 7H), 7,50-7,59 (m, 1H),7,65-7,69 (m, 1H), 9,29-9,31 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 132: Exemplo 132 etapa a:

[0308] Uma solução de ácido 3-cloropicolínico (1 g, 6,37 mmol) e H2SO4 (1 mL) em EtOH (20 mL) foi submetida a refluxo durante 3 horas. Foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para fornecer 3-cloropicolinato de etila como um óleo amarelo (0,85 g, 72%). ESI-MS m/z: 186,0 [M+H]+. Exemplo 132 etapa b:

[0309] Uma solução de 3-cloropicolinato de etila (400 mg, 2,16 mmol) em morfolina (pura) (2 ml) foi agitada durante a noite a 120 ° C. Concentrou-se sob vácuo e purificou-se o produto em bruto por TLC prep (PE/EtOAc=2/1) para fornecer 3-morfolinopicolinato de etila como um sólido amarelo (0,17 g, 35%). ESI-MS m/z: 237,1 [M+H]+. Exemplo 132 etapa c:

[0310] Uma solução de 3-morfolinopicolinato de etila (0,17 g, 0,72 mmol) e NH2NH2.H2O (1 mL) em EtOH (10 mL) foi refluxada durante a noite. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para fornecer 3-morfolinopicolino-hidrazida como um óleo amarelo (0,11 g, 80%). ESI-MS m/z: 223,1 [M+H]+. Exemplo 132 etapa d:

[0311] O Exemplo 132 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que a 3- morfolinopinolinohidrazida foi utilizada em vez de tetra-hidro-2H-piran-4- carbohidrazida. ESI-MS m/z: 482,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,87 - 3,08 (m, 4H), 3,71 (dd, J = 5,7, 3,2 Hz, 4H), 5,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,42 (m, 3H), 7,43 - 7,61 (m, 6H), 7,62 - 7,75 (m, 2H), 8,35 (dd, J = 4,5, 1,3 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 133: Exemplo 133 etapa a:

[0312] Uma solução de ácido 4-cloronicotínico (1,00 g, 6,0 mmol), morfolina (1,26 g, 14,0 mmol) e K2CO3(1,33 g, 9,6 mmol) em DMSO (5 mL) foi agitada durante 12 horas a 120 °C. Diluiu-se com EtOH, o sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado e precipitou-se pela adição de MeCN (20 mL) para dar 1,06 g (71%) como um sólido branco. ESI-MS m/z: 208,9 [M+H]+. Exemplo 133 etapa b:

[0313] O Exemplo 133 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado 4- morfolinonicotinato de potássio em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 482,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,03 (s, 4H), 3,69 (s, 4H), 5,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,03 (d, J = 5,7 Hz, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,39 - 7,62 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,42 (d, 1H), 8,56 (s, 1H), 9,18 (d, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 134:

[0314] O Exemplo 134 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado o 4-(piperidin-1-il(nicotinato de potássio, que foi preparado de forma semelhante ao 4-morfolinonicotinato de potássio do Exemplo 133 etapa a, em vez de ácido 5-clorofuano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 480,4[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,57 (s, 4H), 3,15 (s, 4H), 5,15 (d, 1H), 7,15 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,19 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,60 (m, 5H), 7,62 - 7,71 (m, 1H), 8,35 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 8,52 (s, 1H), 9,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 135: Exemplo 135 etapa a:

[0315] Uma solução do ácido 3-cloro-5-fluoropicolínico (500 mg, 2,85 mmol), H2SO4 (1 mL) em EtOH (5 mL) foi agitada a 80 oC durante 4 horas. Então H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e foi extraído com EtOAc (x3). A camada orgânica foi seca e por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para fornecer 3-cloro-5-fluoropicolinato de etila como um sólido esbranquiçado (400 mg, 69%). ESI-MS m / z: 203,9 [M + H]+. Exemplo 135 etapa b:

[0316] Uma solução de 3-cloro-5-fluoropicolinato de etila (100 mg, 0,49 mmol), morfolina (43 mg, 0,49 mmol), K2CO3 (135 mg, 0,98 mmol) em DMSO (5 mL) foi agitada a 100 oC por 2 horas. Então H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e foi extraído com EtOAc (x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para fornecer 3-cloro-5-morfolinopicolinato de etila como um sólido esbranquiçado (120 mg, 91%). ESI-MS m / z: 270,9 [M + H]+. Exemplo 135 Etapa c:

[0317] Uma solução de 3-cloro-5-morfolinopicolinato de etila (120 mg, 0,44 mmol), hidrato de hidrazina (1 mL) em EtOH (3 mL) foi agitada a 80 oC por 1 hora. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para fornecer 3-cloro-5-morfolino- picolino-hidrazida como um sólido esbranquiçado (100 mg, 89%). ESI-MS m/z: 279,0[M+H]+. Exemplo 135 etapa d:

[0318] O Exemplo 135 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que a 3-cloro-5- morfolinopicolinohidrazida foi utilizada em vez de tetra-hidro-2H-piran-4- carbohidrazida. ESI-MS m/z: 516,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,28-3,38 (m, 4H), 3,73-3,75 (m, 4H), 5,15-5,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,267,29 (m, 1H), 7,33 - 7,36 (m, 2H), 7,44 - 7,55 (m, 6H), 7,66-7,69 (m, 1H), 8,40-8,41 (m, 1H), 9,15-9,17 (m, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 136: Exemplo 136 etapa a:

[0319] Uma solução de ácido 3,5-difluoropicolínico (3,3 g, 20,75 mmol), H2SO4 (5 mL) em EtOH (20 mL) foi agitada durante 2 horas a 80°C. O solvente foi removido. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavou-se com solução salina (x2). As camadas orgânicas foram concentradas para dar 3,5-difluoropicolinato de etila como um sólido amarelo pálido (3,44 g, 88%). ESI-MS m/z: 188,0 [M+H]+. Exemplo 136 etapa b:

[0320] Uma solução de 3,5-difluoropicolinato de etila (3,1 g, 16,6 mmol), morfolina (1,44 g, 16,6 mmol) e K2CO3 (6,87 g, 49,8 mmol) em DMF (4 mL) e DMSO (6 mL) foi agitada durante a noite a temperatura ambiente. A solução foi vertida em água e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrou-se para se obter uma mistura de 5-fluoro- 3-morfolinopicolinato de etila e o isômero 3-fluoro-5-morfolinopicolinato de etila como um sólido amarelo pálido (3,37 g). ESI-MS m/z: 255,2 [M+H]+. Exemplo 136 etapa c:

[0321] Uma solução da mistura dos isômeros da etapa b (3,37 g, 13,3 mmol) e NaOH (796 mg, 19,9 mmol) em THF (10 mL) e H2O (15 mL) foi agitada durante 2 horas a temperatura ambiente. O pH foi ajustado em 2-3 com HCl e purificado por HPLC preparativa (MeCN/H2O) para fornecer 817 mg do composto desejado ácido 5-fluoro-3-morfolinopicolínico como um sólido branco. ESI-MS m/z: 227,0[M+H]+. Exemplo 136 etapa d:

[0322] Uma solução de ácido 5-fluoro-3-morfolinopicolínico (817 mg, 3,62 mmol) e NH2NHBoc (956 mg, 7,24 mol), DIPEA (934 mg, 7,24 mol) e HATU (1,44 g, 3,80 mol) em DMF (10 mL) foi agitada durante meia hora à temperatura ambiente. Foi diluído com H2O (x3), extraído com EtOAc e purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar 2- (5-fluoro-3-morfolinopicolinoil)hidrazina-1-carboxilato de terc- butila como um sólido branco em quantidade necessária. ESI-MS m/z: 341,2[M+H]+. Exemplo 136 etapa e:

[0323] Uma solução de 2-(5-fluoro-3-morfolinopicolinoil)hidrazina-1- carboxilato de terc-butila em EA (10 mL) foi adicionado HCl (3 mL, conc.). Em seguida, foi agitada durante meia hora à temperatura ambiente. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar 5-fluoro-3-morfolinopicolino- hidrazida como um sólido amarelo pálido (293 mg). ESI-MS m/z: 241,0[M+H]+. Exemplo 136 etapa f:

[0324] O composto acima (S)-3-amino-5-fenil-1,3-di-hidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) foi feito várias maneiras, incluindo os procedimentos descritos por Sherrill e Sugg (J. Org. Chem. 1995, 60, 730-734), Rittle and Evans (Tetrahedron Lett. 1987, 28, 521-522), e o método descrito abaixo.

[0325] Foi dissolvido (R)-3-cloro-1-fenilpropan-1-ol puro (12,6 g, 73,8 mmol) em morfolina (60 mL) e aqueceu-se a mistura a 80°C durante a noite. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois diluída com EtOAc e lavada com água e solução salina. A camada orgânica foi seca (Na2SO4), concentrada e bombeada no alto vácuo por 3 h. O material (R)-3-morfolino-1-fenilpropan-1-ol (14,0 g, 86%) foi utilizado diretamente sem purificação adicional. Exemplo 136 etapa g:

[0326] pcloroformato de nitrofenil sólido (6,4 g, 41,1 mmol) foi adicionado a uma solução de DCM (200 mL) de (R)-3-morfolino-1- fenilpropan-1-ol (7,0 g, 31,6 mmol) e i-Pr2NEt (8,3 mL, 47,4 mmol) e a mistura foi agitada à ta durante a noite. A mistura foi diluída com DCM e lavada com água e solução salina, seca (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna para dar o carbonato de (R)-3-morfolino-1- fenilpropil (4-nitrofenil) desejado (10,2 g, 84%) como uma goma amarela que será utilizada diretamente na próxima etapa. Exemplo 136 etapa h:

[0327] i-Pr2NEt puro (4,1 mL, 23,2 mmol) foi adicionado a uma solução de DMF (140 mL) de (R)-3-morfolino-1-fenilpropilo (4-nitrofenil) carbonato (6,9 g, 17,9 mmol) e amina racêmica (Z)-3-amino-5-fenil-1H- benzo[e][1,4] diazepin-2(3H)-ona (4,5 g, 17,9 mmol) e a mistura foi aquecida a 60°C durante a noite. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente, diluída com EtOAc e lavada com água e solução salina, seca (Na2SO4), concentrada e purificada por cromatografia em coluna (0-100% de EtOAc/hexanos) para fornecer o (R)-3-morfolino-1-fenilpropil ((S)-2-oxo- 5-fenil-2,3-dihidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato (3,92 g, 44% de rendimento, primeira e menor posição polar) e (R)-3-morfolino-1- fenilpropil((R)2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-benzo[e][1,4] diazepin-3- il)carbamato (3,56 g, 40% de rendimento, segundo e mais ponto polar) como sólidos amarelos claros. ESI MS m / z = 499,2395 [M + H]+ para R)-3- morfolino-1-fenilpropil((S)-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato e m / z = 499,2379 [M + H] + para (R)- 2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-benzo[e][1,4] diazepin-3-il)carbamato de (R)-3- morfolino-1-fenilpropil. Exemplo 136 etapa i:

[0328] (R)-3-morfolino-1-fenilpropil ((S)-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1H- benzo[e][1,4]diazepin-3-il) carbamato puro ( 4,4 g, 8,8 mmol) foi dissolvido em 33% de HBr em AcOH (30 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 h, a mistura tornou-se heterogênea e a solução foi arrefecida com banho de gelo e ajustada para pH ~ 8 por adição de NaHCO3 aquoso saturado3 gota a gota. Após a noite, precipitou-se um sólido branco que foi filtrado, lavou-se com água fria, MeOH frio e secou-se sob alto vácuo para dar o (S)-3-amino-5-fenil-1,3-dihidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) (2,81 g, 79% de rendimento) como um sólido branco. ESI MS m / z = 252,1529 [M + H]+. ee% = 98,4% (tempo de retenção 9,39 min, Método A); [α]D = -195,56 (c = 0,19, MeOH). Exemplo 136 etapa j:

[0329] Composto (R)-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-benzo[e][1,4] diazepin-3-il)carbamato de (R)-3-morfolino-1-fenilpropil (2,0 g, 4,0 mmol) foi dissolvido em MeOH (40 mL), e depois adicionou-se lentamente NaOMe a 25% em peso em MeOH (2,2 mL). A mistura resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas e confirmada com 1H NMR que a proporção de diastereômeros foi próxima de 1:1. Diluído com EtOAc, lavada com solução salina, seca e evaporada. O resíduo foi purificado por combiflash eluindo com 0-10% de MeOH/DCM para obter (R)-3-morfolino-1- fenilpropil ((S)-2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3- il)carbamato (0,90 g, 45% de rendimento) e reciclado (R) -2-oxo-5-fenil-2,3- di-hidro-1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-il) carbamato de (R) -3-morfolino-1- fenilpropil (0,84 g, 42% de rendimento). O (R)-3-morfolino-1-fenilpropil ((S)- 2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)carbamato foi re- submetido ao exemplo 136 etapa i para obter a (S)-3-amino-5-fenil-1,3-di- hidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona desejada. Exemplo 136 etapa k:

[0330] CDI (196 mg, 1,2 mmol) foi adicionado a uma solução de (S)- 3-amino-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (A) (276 mg, 1,1 mmol) em MeCN (3 mL) e DMF (0,6 mL) e depois agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. O composto da etapa e (293 mg, 1,2 mmol) foi adicionado e depois agitado durante 48 horas. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para dar (S)-2-(5-fluoro-3-morfolinopicolinoil)-N-(2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro- 1H-benzo[e][1,4] diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida como um sólido amarelo claro (371 mg). ESI-MS m/z: 518,3 [M+H]+. Exemplo 136 etapa l:

[0331] Uma solução de (S)-2-(5-fluoro-3-morfolinopicolinoil)-N-(2-oxo- 5-fenil-2,3-di-hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida (371 mg, 0,72 mmol), DMAP (20 mg) e TEA (181 mg, 1,78 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se TsCl (204 mg, 1,07 mmol). Agitou-se durante 1 hora antes de se concentrar. O produto em bruto foi purificado por HPLC Prep (MeCN / H2O) para dar (S) -3 - ((5- (5-fluoro-3-morfolinopiridin-2-il) -1,3,4- oxadiazol-2-il) amino) -5-fenil-1,3 -di-hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona sob a forma de um sólido branco (122 mg, 34%). ESI-MS m/z: 500,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,07 (s, 1H), 2,85 - 3,07 (m, 4H), 3,61 - 3,78 (m, 4H), 5,17 (d, 1H), 7,06 - 7,81 (m, 9H), 8,34 (d, 1H), 9,21 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplos 137 e 138: Exemplos 137 e 138 etapa a:

[0332] Uma solução de ácido 3,5-difluoropicolínico (1,60 g, 10. 0 mol) morfolina, (0,870 g, 10. 0 mol) e K2CO3 (2,42 g, mol 176) em DMSO (15 mL) foi agitada durante 1horas 100 °C. Ela foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar a mistura de ácido 3- fluoro-5-morpholinopicolinic e ácido 5-fluoro-3-morpholinopicolinic, como um sólido amarelo(1,90 g, 84%). ESI-MS m/z: 226,1 [M + H]+. Exemplos 137 e 138 etapa b:

[0333] Os Exemplos 137 e 138 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 3-fluoro-5-morfolinopicolínico e ácido 5-fluoro-3- morfolinopicolínico, respectivamente, em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. Exemplo 137: ESI-MS m / z: 500,3 [M + H]+. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,76 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H) 7,61 - 7,17 (m, 9H), 7,82-7,62 (m, 1H), 8,36 - 8,22 (m, 1H), 9,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 138: ESI-MS m / z: 500,2 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,10 - 2,88 (m, 4H), 3,71 (dd, J = 5,9, 3,3 Hz, 4H), 5,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,44 - 7,23 (m, 3H), 7,76 - 7,44 (m, 7H), 8,36 (d, J = 2,3 Hz, 1H), , 9,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 139:

[0334] O Exemplo 139 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que o ácido 3- morfolino-5-(trifluorometil)picolínico, que foi preparado de forma semelhante a 2-cloro-4-(1H-1,2,4-triazol- 1-il)benzoico do Exemplo 128 etapa a, em vez de ácido 5-clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 550,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,09 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,73 (d, J = 4,6 Hz, 3H), 5,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,44 (m, 3H), 7,44 - 7,65 (m, 5H), 7,66 - 7,80 (m, 1H), 7,91 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,43 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 140:

[0335] O Exemplo 140 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que o ácido 5- ciano-3-morfolinopicolínico, que foi preparado de forma semelhante a 2- cloro-4-(1H-1,2,4-triazol- 1-il)benzoico do Exemplo 128 etapa a, em vez de ácido 5-clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 507,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,02-3,04(m, 4H), 3,71-3,73 (m, 4H), 5,19-5,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,24 - 7,28 (m, 1H), 7,30 - 7,37 (m,5H), 7,42 - 7,90 (m, 1H), 8,00- 8,13 (m, 1H),8,47 (s, 1H), 9,42-9,44 (m, 2H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 141: Exemplo 141 etapa a:

[0336] Uma solução de ácido 3-fluoroisonicotínico (1,30 g, 1,0 mol), piperidina (1,16 g, 13,3 mol) e K2CO3 (2,25 g, 17,6 mol) em DMSO (15 mL) foi agitada durante 1 hora a 120°C. Foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para fornecer ácido 3-(piperidin-1- il)isonicotínico como um sólido branco (1,12 g, 49%). ESI-MS m/z: 207,1 [M+H]+. Exemplo 141 etapa b:

[0337] O Exemplo 141 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 3-(piperidina-1-il)isonicotínico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 480,0[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,82 (m, 11H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 142:

[0338] O Exemplo 142 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou o ácido 3-morfolinoisonicotínico, que foi preparado de forma semelhante ao ácido isonicotínico 3-(piperidin-1-il) do Exemplo 141 etapa a, em vez de ácido 5-clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 482,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,05 (t, J = 4,4 Hz, 4H), 3,75 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 5,22 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,43 - 7,18 (m, 2H), 7,51 (ddt, J = 14,6, 9,1, 5,2 Hz, 5H), 7,85 - 7,65 (m, 2H), 8,49 (d, J = 37,4 Hz, 2H), 9,46 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,04 (s, 1H). Exemplo 143:

[0339] O Exemplo 143 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que o ácido 3- morfolinopirazina-2-carboxílico, que foi preparado de forma semelhante ao ácido 3-(piperidin-1-il)isonicotínico da Etapa a do Exemplo 141, foi utilizado em lugar do ácido 5-clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 483,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,27-3,33(m, 4H), 3,67-3,70 (m, 4H), 5,175,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,26 - 7,28 (m, 1H), 7,30 - 7,36 (m,2H), 7,44 - 7,55 (m, 5H), 8,22-8,23 (m, 1H), 8,35 (s, 1H), 9,33-9,35 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 144: Exemplo 144 etapa a:

[0340] Uma solução de ácido 2-cloro-6-metilnicotínico (855 mg, 5 mmol), K2CO3 (1,38 g, 10 mmol) e morfolina (2 mL) em DMF (20 mL) foi agitada durante 3 horas a 130 °C. O sólido foi filtrado e o solvente foi removido e o resíduo foi lavado com Et2O (50 mL) para dar ácido 6-metil-2- morfolinotonotínico como um sólido branco (666 mg, 60%). ESI-MS m/z: 223,1 [M+H]+. Exemplo 144 etapa b:

[0341] O Exemplo 144 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 6-metil-2-morfolinonicotínico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 496,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,43 (s, 3H), 3,14 (m, 4H), 3,64 - 3,74 (m, 4H), 5,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,92 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,62 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 7,86 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 145: Exemplo 145 etapa a:

[0342] Uma solução de ácido 2-cloro-5-fluoronicotínico (1050 mg, 6 mmol) e morfolina (3 mL) em DMF (15 mL) foi agitada durante 1 hora a 120°C. O solvente foi removido para dar ácido 5-fluoro-2- morfolinotonotínico como um sólido branco (904 mg, 67%). ESI-MS m/z: 227,1 [M+H]+. Exemplo 145 etapa b:

[0343] Uma solução de ácido 5-fluoro-2-morfolinonicotínico (904 mg, 4 mmol) e H2SO4 (2 mL) em EtOH (50 mL) foi agitada durante 18 horas a 80 °C. Em seguida, foi ajustado para PH=9, extraído com EtOAc (3x), Na2SO4 sexo, filtrada para dar 5-fluoro-2-morfolinotonato de etila como um sólido branco (762 mg, 75%). ESI-MS m/z: 255,1 [M+H]+. Exemplo 145 etapa c:

[0344] Uma solução de 5-fluoro-2-morfolinotonato de etila (762 mg, 3 mmol) e NH2NH2.H2O (3 mL) em EtOH (10 mL) foi agitada durante 18 horas a 80 °C. O solvente foi removido e lavou-se com Et2O (20 mL) para se obter 5-fluoro-2-morfolinotino-hidrazida como um sólido branco (480 mg, 67%). ESI-MS m/z: 241,2 [M+H]+. Exemplo 145 etapa d:

[0345] O Exemplo 145 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que a 5-fluoro-2- morfolinonicotinohidrazida foi utilizada em vez de tetra-hidro-2H-piran-4- carbohidrazida. ESI-MS m/z: 500,1[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,09 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,45 (m, 3H), 7,42 - 7,75 (m, 6H), 7,94 (m, 1H), 8,43 (d, J = 3,0 Hz, 1H), 9,29 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 146:

[0346] O Exemplo 146 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que o ácido 2- morfolino-5-(trifluorometil)nicotínico, que foi preparado de forma semelhante ao ácido 3-(piperidin-1-il)isonicotínico do Exemplo 141 etapa foi utilizado em lugar do ácido 5-clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 550,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (d, J = 3,7 Hz, 4H), 3,68 (m, 4H), 5,14 (d, J = 6,1 Hz, 1H), 7,19 - 7,39 (m, 3H), 7,41 - 7,57 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 8,15 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,66 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 147: Exemplo 147 etapa a:

[0347] Uma solução de ácido 4-fluoro-2-(trifluorometil)benzoico (500 mg, 2,5 mol), HATU (1,90 g, 5 mmol), DIPEA (650 mg, 5 mmol) e BnOH (200 uL) em DMF (10 mL ) foi agitada durante 0,5 hora. Foi adicionada água, extraída por EtOAc para dar 300 mg (bruto) de 4-fluoro-2- (trifluorometil) benzoato de benzila como óleo amarelo, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. Exemplo 147 etapa b:

[0348] Uma solução de 4-fluoro-2- (trifluorometil) benzoato de benzila (300 mg, em bruto) em morfolina (5 mL) foi agitada durante 1 hora a 100 °C. A mistura foi adicionada de água e extraída por EA para dar o benzoato de benzil 4-morfolino-2- (trifluorometil) desejado como óleo amarelo (1,07 g, em bruto). ESI-MS m/z: 366,2 [M+H]+. Exemplo 147 etapa c:

[0349] Uma solução de 4-morfolino-2- (trifluorometil) benzoato de benzila (1,07 g, em bruto), NH2NH2 .H2O (10 ml) em EtOH (10 mL) foi agitada a 80 °C durante 1 hora. O solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para dar o composto desejado 4-morfolino-2- (trifluorometil) benzo-hidrazida como um sólido branco (139 mg). ESI-MS m/z: 290,1 [M+H]+. Exemplo 147 etapa d:

[0350] O Exemplo 147 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que se utilizou 4- morfolino-2- (trifluorometil) benzo-hidrazida em vez de tetra-hidro-2H-piran- 4-carbohidrazida. ESI-MS m/z: 549,2[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3,32 - 3,34 (m, 4H), 3,65 - 3,82 (m, 4H), 5,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,41 (m, 5H), 7,41 - 7,61 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,75 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 148: Exemplo 148 etapa a:

[0351] Uma solução de ácido 2-cloro-3-fluorobenoóico (1 g, 5,75 mmol) e H2SO4 (1 mL) em EtOH (10 mL) foram submetidos a refluxo durante 16 horas. Foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar 2-cloro-3-fluorobenzoato de etila sob a forma de um óleo amarelo (1,1 g, 95%). ESI-MS m/z: 202,9[M+H]+. Exemplo 148 etapa b:

[0352] Uma solução de 2-cloro-3-fluorobenzoato de etila (1,1 g, 5,44 mmol) em morfolina (pura) (6 ml) foi agitada durante a noite a 120°C. Concentrou-se sob vácuo e o produto em bruto foi purificado por TLC preparativa (PE / EA = 2/1) para dar 3-fluoro-2-morfolinobenzoato de etila um sólido amarelo (0,25 g, 18%). ESI-MS m/z: 254,0[M+H]+. Exemplo 148 etapa c:

[0353] Uma solução de 3-fluoro-2-morfolinobenzoato de etil (0,25 g, 0,99 mmol) e NH2NH2.H2O (1 mL) em EtOH (10 mL) foi refluxada durante a noite. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar 3-fluoro-2-morfolino-benzo- hidrazida como um sólido branco (0,16 g, 68%). ESI-MS m/z: 240,0[M+H]+. Exemplo 148 etapa d:

[0354] O Exemplo 148 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que a 3-fluoro-2- morfolinobenzohidrazida foi utilizada em vez de tetra-hidro-2H-piran-4- carbohidrazida. ESI-MS m/z: 499,0[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,02 (m, 4H), 3,55 - 3,73 (m, 4H), 5,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,62 (m, 11H), 7,62 - 7,74 (m, 1H), 9,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplos 149 e 150:

[0355] Os Exemplos 149 e 150 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que o ácido 2-fluoro-6-morfolinonicotínico e o ácido 6-fluoro-2- morfolinonicotínico, que foram preparados de forma semelhante ao ácido 3- fluoro-5-morfolinopicolínico e ácido 5-fluoro-3-morfolinopicolínico nos Exemplos, 137 e 138, foram utilizados, respectivamente, em vez do ácido 5-clorofurano-2-carboxílico. Exemplo 137: ESI-MS m / z: 500,5 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,58 (d, J = 4,8 Hz, 4H), 3,69 (m, 4H), 5,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,87 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 3H), 7,41 - 7,57 (m, 5H), 7,58 - 7,74 (m, 1H), 8,01 (m 1H), 9,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Example 138: ESI-MS m/z: 500,5[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 3,09 - 3,23 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,70 (m, 1H), 7,21 - 7,40 (m, 3H), 7,39 - 7,59 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,08 (m, 1H), 8,45(s, 0,35H), 9,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 151: Exemplo 151 etapa a:

[0356] Uma solução de ácido 6-fluoro-2-morfolinotinotínico, que foi preparada de forma semelhante à do ácido 5-fluoro-2-morfolinotinotínico descrito no Exemplo 145 passo a (280 mg, 1,22 mmol), hidrazinocarboxilato de terc-butila (161 mg, 1,22 mmol ), HATU (464 mg, 1,22 mmol) e DIPEA (0,34 mL, 2,04 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para dar 2-(6-fluoro-2-morfolinotinoil)hidrazina-1- carboxilato de terc-butila como um sólido branco (400 mg, 96%). ESI-MS m/z: 341,2 [M+H]+. Exemplo 151 etapa b:

[0357] Uma solução de 2-(6-fluoro-2-morfolinotinoil)hidrazina-1- carboxilato de terc-butila (400 mg, 1,18 mmol) e solução aquosa concentrada. HCl (0,4 mL) em EA (2 mL) foi agitada durante 1 hora. Foi concentrado, ajustado para PH = 7-8 com NaHCO aquoso saturado3. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para dar 6-fluoro-2-morfolino-ino-hidrazida como um sólido amarelo pálido (210 mg, 75%). ESI-MS m/z: 241,2 [M+H]+. Exemplo 151 etapa c:

[0358] CDI (160 mg, 0,96 mmol) foi adicionado a uma solução de (S) -3-amino-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona (UMA) do Exemplo 136 etapas f e/ou i(242 mg, 0,96 mmol), em MeCN (3 mL) e DMF (0,6 mL) e depois agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. Em seguida adicionou-se 6-fluoro-2-morfolinonicotinohidrazida (210 mg, 0,88 mmol) e depois agitou-se durante 48 horas à temperatura ambiente. O produto bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para dar (S)-2-(6-fluoro-2-morfolinopicolinoil)-N-(2-oxo-5- fenil-2,3-di-hidro-1H-benzo[e][1,4] diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida como um sólido amarelo claro (300 mg). ESI-MS m/z: 518,2 [M+H]+. Exemplo 151 etapa d:

[0359] Uma solução de (S)-2-(6-fluoro-2-morfolinonicotinoil)-N-(2-oxo- 5-fenil-2,3-di-hidro-1H-benzo[e][1,4]diazepin-3-il)hidrazina-1-carboxamida (300 mg, 0,58 mmol), TsCl (166 mg, 0,87 mmol) e TEA (117 mg, 1,16 mmol) em DCM (5 mL) foi agitada durante 1 hora antes de se concentrar. O produto em bruto foi purificado por HPLC Prep (MeCN / H2O) para dar (S) - 3 - ((5- (6-fluoro-2-morfolinopiridin-3-il) -1,3,4-oxadiazol-2-il) amino) -5-fenil- 1,3 -di-hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona sob a forma de um sólido branco (59 mg, 20%). ESI-MS m/z: 500.3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3.11 - 3.23 (m, 4H), 3.66 (m, 4H), 5.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 6.70 (m, 1H), 7.18 - 7.38 (m, 3H), 7.41 - 7.59 (m, 5H), 7.67 (m, 1H), 8.08 (m, 1H), 9.14 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 10.96 (s, 1H). Exemplo 152: Exemplo 152 etapa a:

[0360] Uma solução de ácido 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoico (1,0 g, 0,35 mol), H2SO4 (3 mL) em EtOH (10 mL) foi agitada durante 4 horas a 80° C. Foi diluído com água, extraído com EA (x3), lavado com salmoura (x2). A camada orgânica foi seca e concentrada para dar 869 mg (bruto) de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil como óleo amarelo, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. ESI-MS m/z: 304,2 [M+H]+. Exemplo 152 etapa b:

[0361] Uma solução do composto da etapa 1 (869 mg, 2,87 mmol) e NH2NH2.H2O (5 mL) em EtOH (15 mL) foi submetida a refluxo durante 13 horas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para dar o composto desejado como um sólido branco (651 mg, 78%). ESI-MS m/z: 290,1 [M+H]+. Exemplo 152 etapa c:

[0362] CDI (180 mg, 0,80 mmol) foi adicionado a uma solução de (S) -3-amino-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona (A) do Exemplo 136 etapas f e/ou i (200 mg, 0,80 mmol) em MeCN (3 mL) e DMF (0,6 mL) e depois agitada durante 1 hora. O composto da etapa b (315 mg, 1,10 mmol) foi adicionado e depois agitado durante 72 horas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para dar o composto desejado como um sólido amarelo claro (283 mg, 63%). ESI-MS m/z: 567,3 [M+H]+. Exemplo 152 etapa d:

[0363] Uma solução do composto da etapa c (283 mg, 0,50 mmol), TsCl (285 mg, 0,75 mmol) e TEA (0,5 mL) em DCM (5 mL) foi agitada durante 16 horas antes de se concentrar. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (MeCN/H2O) para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (205 mg, 75%). ESI-MS m/z: 549,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,95 (dd, J = 6,3, 3,0 Hz, 4H), 3,71 (dd, J = 5,7, 3,5 Hz, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,63 (m, 10H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,86 - 7,98 (m, 1H), 9,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 153: Exemplo 153 etapa a:

[0364] Uma solução de morfolina (0,85 g, 9,8 mmol) em DMF (20 mL) foi adicionada gota a gota a 2,6-dicloronicotinato de metil (2 g, 9,8 mmol) em DMF (100 mL). Agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água, extraída com EA (x3) e lavada com bine (x2). A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi cromatografado (sílica gel, PE: EA = 10: 1) para dar 6-cloro-2-morfolinotonato de metil sob a forma de um sólido amarelo claro (0,6 g, 24%). ESI-MS m/z: 257,2 [M+H]+. Exemplo 153 etapa b:

[0365] Uma solução de 6-cloro-2-morfolinotonato de metil (0,6 g, 2,34 mmol), Zn (CN)2 (0,54 g, 4,68 mmol), Pd (PPh3)4 (0,53 g, 0,46 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada durante 2 horas a 80° C sob nitrogênio. Foi diluído com EA e lavado com água (x2). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por Prep-TLC (PE/EA = 3: 1) para dar 6-ciano-2- morfolinotonotinato de metil. ESI-MS m/z: 248,2[M+H]+. Exemplo 153 etapa c:

[0366] Uma solução de 6-ciano-2-morfolinotinato de metil, LiOH (0,1 g, 2,68 mmol) em THF (5 mL) e água (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para dar ácido 6-ciano-2-morfolinotonínico como um sólido branco (0,4 g). ESI-MS m/z: 234,2 [M+H]+. Exemplo 153 etapa d:

[0367] O Exemplo 153 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que se utilizou ácido 6-ciano-2-morfolinotonínico em vez do ácido 6-fluoro-2- morfolinotonínico. ESI-MS m/z: 507,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 3,21 (m, 4H), 3,71 (m, 4H), 5,19 (s, 1H), 7,33 (m, 3H), 7,50 (m, 5H), 7,62 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,69 (m, 1H), 8,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,38 (s, 1H), 10,91 (s, 1H). Exemplo 154: Exemplo 154 etapa a:

[0368] Uma solução do composto 1 (940 mg, 4 mmol) e H2SO4(2 mL) em EtOH (20 mL) foi agitada durante 18 horas a 80° C. Depois foi ajustado PH a 8 ~ 9, extraído com EA (3x), Na2SO4 seco, filtrado e concentrado para se obter o composto desejado como um sólido branco (1052 mg, 100%). ESI-MS m/z: X [M+H]+. Exemplo 154 etapa b:

[0369] Uma solução do composto da etapa a (526 mg, 2 mmol), ácido ciclopropilborônico (860 mg, 10 mmol), Pd (dppf) Cl2 (146 mg, 0,2 mmol) e K2CO3 (550 mg, 4 mmol) em dioxano (12 mL) foi aquecida a 70° C por micro-ondas durante 1,5 horas. Então foi vertido em água e extraído com EA (3x). O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como óleo castanho. (315 mg, 70%). ESI-MS m/z: 225,9 [M+H]+. Exemplo 154 etapa c:

[0370] Uma solução do composto da etapa b (315 mg, 1,4 mmol) em morfolina (10 mL) foi agitada durante 2 horas a 80°C. Os solventes foram removidos e foram purificados por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como óleo castanho. (331 mg, 86%). ESI-MS m/z: 277,2 [M+H]+. Exemplo 154 etapa d:

[0371] O Exemplo 154 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 6-ciclopropil-2-morfolinotonato de etil em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 522,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 0,87 - 1,13 (m, 4H), 2,04 (m, 1H), 3,22 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 4,82 (s, 1H), 5,28 (s, 1H), 6,92 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,22 - 7,71 (m, 9H), 7,87 (d, J = 7,9 Hz, 1H). Exemplo 155: Exemplo 155 etapa a:

[0372] Uma solução do ácido 2-cloro-6-oxo-1, 6-di-hidropiridina-3- carboxílico (1,0 g, 5,78 mmol), H2SO4 (5 mL) em EtOH (20 mL) foi agitada a 80oC por 4 horas. Então H2O (100 mL) foi adicionado à mistura e foi extraído com EA (x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar 2- cloro-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etil como óleo amarelo (950 mg, 81%). ESI-MS m/z: 201,9 [M+H]+. Exemplo 155 etapa b:

[0373] Uma solução de 2-cloro-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de etil (402 mg, 2,0 mmol) em morfolina (5 mL) foi agitada a 100oC por 2 horas. Então H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e foi extraído com EA (x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar 2- morfolino-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etil como óleo amarelo (450 mg, 89%). ESI-MS m/z: 253,0 [M+H]+. Exemplo 155 etapa c:

[0374] Uma solução de 2-morfolino-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3- carboxilato de etil (400 mg, 1,58 mmol), iodometano (1127 mg, 7,93 mmol), t-BuONa (303 mg, 3,16 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Então H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e foi extraído com EA (x3). A camada orgânica foi seca e purificada por flash para dar 1-metil-2-morfolino-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etil como óleo amarelo (320 mg, 76%). ESI-MS m/z: 267,0 [M+H]+. Exemplo 155 etapa d:

[0375] O Exemplo 155 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado o 1-metil-2-morfolino-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etil em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 512,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,21-3,23 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 3,67-3,70 (m, 4H), 3,88 (s,1H), 5,12-5,15 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 6,40-6,42 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26-7,37 (m, 3H), 7,44 - 7,57(m, 5H), 7,65 - 7,68 (m, 1H), 7,70-7,86 (m, 1H), 9,01-9,04 (m, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 156: Exemplo 156 etapa a:

[0376] 2-morfolino-6-oxo-1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etil, do Exemplo 155 etapa b, (500 mg, 1,98 mmol) foi dissolvido em DMF (10 mL) e arrefecido num banho de gelo. Foi adicionado NaH (105 mg, 2,62 mmol) e depois foi adicionado SEMCl (420 mg, 2,52 mmol). A mistura foi aquecida em TA e agitada por 2 horas. Foi adicionada água (10 mL) e a mistura foi extraída com EA (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na 2SO4 anidro e concentrado para dar 2-cloro-6-oxo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etil como óleo amarelo (510 mg, 67%). ESI-MS m/z: 383,2 [M+H]+. Exemplo 156 etapa b:

[0377] Uma solução de 2-cloro-6-oxo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1,6-di-hidropiridina-3-carboxilato de etil (510 mg, 1,33 mmol) e NH2NH2.H2O (10 mL) em EtOH (10 mL) foi submetida a refluxo durante 5 horas. A mistura foi então arrefecida até à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar 2-cloro-6-oxo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1,6-di-hidropiridina-3-carbohidrazida como um sólido amarelo (300 mg, 61%). ESI-MS m/z: 369,2 [M+H]+. Exemplo 156 etapa c:

[0378] CDI (132 mg, 0,81 mmol) foi adicionado a uma solução de (S) -3-amino-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona (A) do Exemplo 136 etapas f e/ou i (186 mg, 0,74 mmol) em MeCN (3 mL) e DMF (0,6 mL) e depois agitada durante 1 hora. Em seguida, adicionou-se 2- cloro-6-oxo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1,6-di-hidropiridina-3- carbohidrazida (300 mg, 0,81 mmol) e depois agitou-se durante 72 horas e depois purificou-se por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar (S) -2- (2-morfolino-6-oxo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1,6-di-hidropiridina-3-carbonil) -N- (2-oxo -5-fenil-2,3-di-hidro-1H- benzo [e] [1,4] diazepin-3-il) hidrazina-1-carboxamida como um sólido esbranquiçado (300 mg, 63%). ESI-MS m/z: 646,4 [M+H]+. Exemplo 156 etapa d:

[0379] Uma solução de (S) -2- (2-morfolino-6-oxo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1,6-di-hidropiridina-3-carbonil) -N- (2-oxo- 5-fenil-2,3-di-hidro- 1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-il) hidrazina-1-carboxamida (300 mg, 0,46 mmol), TsCl (132,8 mg, 0,69 mmol), DMAP (20 mg) e TEA (0,5 mL) em DCM (5 mL) foi agitada durante 2 horas e depois foi concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para se obter (S) -3 - ((5- (2-morfolino-6-oxo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1,6-di-hidropiridin-3-il) -1, 3,4-oxadiazol-2-il) amino) -5-fenil-1,3-di-hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona sob a forma de um sólido amarelo (200 mg, 69%). ESI-MS m/z: 628,4 [M+H]+. Exemplo 156 etapa e:

[0380] (S) -3 - ((5- (2-morfolino-6-oxo-1 - ((2- (trimetilsilil) etoxi) metil) -1,6-di-hidropiridin-3-il) -1,3,4- oxadiazol-2-il) amino) -5-fenil-1,3-di-hidro-2H- benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona (200 mg, 0,32 mmol) em DCM (8 mL) e arrefeceu-se para 0 °C e adicionou-se TFA (4 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 1 hora e depois foi concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM e depois concentrado durante dois ciclos. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC para dar (S) -3 - ((5- (2-morfolino-6-oxo-1,6-di- hidropiridin-3-il) -1,3,4-oxadiazol-2- il) amino) -5-fenil-1,3-di-hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona como um sólido branco (51 mg, 32%). ESI-MS m/z: 498,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) 3,12 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,65 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,59 (m, 5H), 7,60 - 7,78 (m, 2H), 8,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H), 11,12 (s, 1H). Exemplo 157:

[0381] O Exemplo 157 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que se utilizou ácido 4-ciano-2-morfolinobenzoico, que foi preparado no Exemplo 131, em vez do ácido 6-fluoro-2-morfolinotonínico. ESI-MS m/z: 506,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,94-2,97 (m, 4H), 3,67-3,74 (m, 4H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,34 -7,75 (m, 11H), 7,86 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,31 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 158: Exemplo 158 etapa a:

[0382] Uma solução de 2-cloro-5-ciano-6-metilnicotinato de etil (1 g, 4,5 mmol) e K2CO3 (1,24 g, 9 mmol) em morfolina (5 mL) foi agitada durante 3 horas a 100 oC. Foi diluído com água e extraído com EA (x3). A camada orgânica foi concentrada e o resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica com EtOAc/PE para dar 970 mg do composto desejado como um sólido amarelo. ESI-MS m/z: 276,2 [M+H]+. Exemplo 158 etapa b:

[0383] Uma solução do composto da etapa 1 (100 mg, 0,36 mmol), LiOH.H2O (31 mg, 0,73 mmol), em THF (5 mL) e água (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Em seguida, foi ajustado o pH a 2 por 0,5 M HCl. Solvente foi removido. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para dar o composto desejado como um sólido rosa (80 mg, 89%). ESI-MS m/z: 248,2 [M+H]+. Exemplo 158 etapa c:

[0384] O Exemplo 158 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que se utilizou ácido 5-ciano-6-metil-2-morfolinotonínico em vez do ácido 6-fluoro-2- morfolinotonínico. ESI-MS m/z: 521,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 2,55 (s, 3H), 3,33 - 3,40 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,42 (m, 3H), 7,39 - 7,59 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,16 (s, 1H), 9,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 159: Exemplo 159 etapa a:

[0385] Uma solução de ácido 4-fluoro-2-morfolinobenzoico, preparada no Exemplo 127 etapa a (2,25 g, 10 mmol) e H2SO4 (10 mL) em EtOH (50 mL) foi agitada durante 18 horas a 80°C oC. O solvente foi removido, H2O (100 mL) foi adicionado e foi extraído com EA (3x).A camada de água foi ajustada PH para 9 ~ 10 e extraída com EA (3x). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para dar 4-fluoro-2- morfolinobenzoato de etil como um sólido branco (1270 mg, 50%). ESI-MS m/z: 254,1 [M+H]+. Exemplo 159 etapa b:

[0386] O Exemplo 159 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 4-fluoro-2-morfolinotonato de etil em vez de 2-morfolinobenzoato-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 499,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 2,94 - 3,04 (m, 4H), 3,77 - 3,87 (m, 4H), 5,30 (s, 1H), 6,82 - 7,02 (m, 2H), 7,23 - 7,83 (m, 10H). Exemplo 160: Exemplo 160 etapa a:

[0387] Uma solução do 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil (1,0 g, 4,29 mmol), K2CO3 (1,2 g, 8,58 mmol) em morfolina (10 mL) foi agitada a 120oC por 2 horas. Então H2O (150 mL) foi adicionado à mistura e foi extraído com EA (x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como óleo amarelo (950 mg, 74%). ESI-MS m/z: 300,9 [M+H]+. Exemplo 160 etapa b:

[0388] Uma solução do composto da etapa a (900 mg, 3,00 mmol), Pd (PPh3)4 (693 mg, 0,60 mmol), Zn (CN)2 (696 mg, 6,00 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada a 120oC por 2 horas. Então H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e foi extraído com EA (x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como óleo amarelo (330 mg, 44%). ESI-MS m/z: 248,2 [M+H]+. Exemplo 160 etapa c:

[0389] O Exemplo 160 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 5-ciano-3-morfolinopicolinato de metil em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 507,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,02-3,04 (m, 4H), 3,71-3,73 (m, 4H), 5,19-5,21 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26-7,30 (m, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H), 7,44 - 7,55(m, 5H), 7,65 - 7,70(m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,72 (s, 1H),9,42-9,45 (m, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 161: Exemplo 161 etapa a:

[0390] Adicionou-se uma solução de 5-cloropirazina-2-carboxilato de metil (1,0 g, 5,79 mmol) e morfolina (756 mg, 8,69 mmol) em DMSO (10 mL). K2CO3(2,4 g, 17,4 mmol). A mistura foi aquecida a 100 °C durante 4 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente, foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi extraída com EA (20 mL x 3).A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL).Foi então seco sobre Na2SO4 anidro e concentrado para dar o produto desejado como um sólido amarelo (850 mg) que foi utilizado diretamente na próxima etapa. ESI-MS m/z: 224,1 [M+H]+. Exemplo 161 etapa b:

[0391] O Exemplo 161 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 5-morfolinopirazina-2-carboxilato de metil em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 483,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,62 - 3,79 (m, 8H), 5,17 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,80 (m, 9H), 8,42 (s, 1H), 8,63 (s, 1H), 9,13 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 10,83 - 10,93 (m, 1H). Exemplo 162: Exemplo 162 etapa a:

[0392] Uma solução de 4-cloro-2- (trifluorometil) pirimidina-5- carboxilato de etil (0,5 g, 1,97 mmol) em morfolina (5 mL) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por pré-TLC (PE: EA = 2: 1) para se obter o composto desejado como um sólido amarelo claro (0,6 g, 100%). ESI-MS m/z: 306,2 [M+H]+. Exemplo 162 etapa b:

[0393] Uma solução do composto da etapa 1 (600 mg, 1,97 mmol), LiOH (189 mg, 7,88 mmol) em THF (5 mL) e água (5 mL) foram agitados a 70 oC por 3 horas. O solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para dar o composto desejado como um sólido branco (0,45 g, 82%). ESIMS m/z: 278,1 [M+H]+. Exemplo 162 etapa c:

[0394] O Exemplo 162 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o ácido 4- morfolino-2- (trifluorometil) pirimidina-5-carboxílico foi utilizado em vez do ácido 6-fluoro-2-morfolinotonínico. ESI-MS m/z: 551,6 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,50 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 5,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,42 (m, 3H), 7,42 - 7,62 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 8,71 (s, 1H), 9,31 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 163: Exemplo 163 etapa a:

[0395] Uma mistura de 2-aminopiridina (940 mg, 10 mmol) e solução de glioxalato de etil (solução a 50% em tolueno) (2 mL, 10 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 minutos. THF (20 mL) e DABCO (1,12 g, 10 mmol) foram subsequentemente adicionados. A mistura reacional foi arrefecida a 0-5° C e foi adicionada TMSCN (1,25 mL, 1 mmol). A mistura foi aquecida sob irradiação de micro-ondas a 120° C. Após a conclusão da reação (monitorizada por TLC, 15 min), o solvente foi evaporado sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado (600 mg) como óleo amarelo. ESI-MS m/z: 206,0 [M+H]+. Exemplo 163 etapa b:

[0396] Uma solução do composto da etapa a (600 mg, 2,92 mmol), 1- bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (1,01 g, 4,39 mmol) e Cs2CO3 (2,85 g, 8,76 mmol) em DMA (20 mL) foi agitada durante 4 horas a 120° C. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (500 mg). ESI-MS m/z: 276,2 [M+H]+. Exemplo 163 etapa c:

[0397] O Exemplo 163 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que utilizou-se 3- morfolinoimidazo [1,2-a] piridina-2-carboxilato de etil em vez de 2-morfolino- 4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 521,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 3,90 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,34 (s, 1H), 7,08 (td, J = 6,8, 1,2 Hz, 1H), 7,26 - 7,33 (m, 1H), 7,34 - 7,70 (m, 10H), 8,46 (dt, J = 7,0, 1,2 Hz, 1H). Exemplo 164: Exemplo 164 etapa a:

[0398] Uma solução de 1-metil-4-nitro-1H-pirazol-3-carboxilato de metil (1,0 g, 5,41 mmol) e Pd/C (200 mg) em MeOH (60 mL) foi agitada durante 1 hora a 25 °C. Pd/C foi filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o composto desejado como um sólido branco (800 mg, 95%). Exemplo 164 etapa b:

[0399] Uma solução do composto da etapa a (775 mg, 5 mmol), 1- cloro-2- (2-cloroetoxi) etano (1420 mg, 10 mmol), KI (1660 mg, 10 mmol) e K2CO3 (2070 mg, 15 mmol) em DMF (60 mL) foi agitada durante 3 horas a 120°C. O solvente foi removido e foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como um sólido amarelo claro. (450 mg, 40%). ESI-MS m/z: 226,0 [M+H]+. Exemplo 164 etapa c:

[0400] O Exemplo 164 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que o 1-metil-4- morfolino-1H-pirazol-3-carboxilato de metil foi utilizado em vez de 2- morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 485,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,94 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 3,86 (d, J = 2,2 Hz, 3H), 5,09 - 5,19 (m, 1H), 7,23 - 7,41 (m, 3H), 7,38 - 7,75 (m, 7H), 9,05 (m, 1H), 10,91 (s, 1H). Exemplo 165: Exemplo 165 etapa a:

[0401] Uma solução de 4-cloropirimidina-5-carboxilato de etil (0,90 g, 5,0 mmol) em morfolina (5 mL) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada. O resíduo foi purificado por pré-TLC (PE: EA = 2: 1) para se obter o composto desejado como um sólido amarelo claro (869 mg, 74 %). ESI-MS m/z: 238,1 [M+H]+. Exemplo 165 etapa b:

[0402] O Exemplo 165 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 2-morfolinopirimidina-5-carboxilato de etil em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 483,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,69 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 3,81 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 5,14 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,42 (m, 3H), 7,42 - 7,61 (m, 5H), 7,61 - 7,75 (m, 1H), 8,75 (s, 2H), 9,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 166:

[0403] O Exemplo 166 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que o 2- (8-oxa-3- azabiciclo [3,2,1] octan-3-il) pirimidina-5-carboxilato de etil, que foi preparado de forma semelhante a 2-morfolinopirimidina-5-carboxilato de etilo no Exemplo 165 etapa a, foi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 509,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,66 (t, J = 6,6 Hz, 2H), 1,84 (dd, J = 8,5, 4,3 Hz, 2H), 3,16 (dd, J = 13,4, 2,5 Hz, 2H), 4,29 (d, J = 13,0 Hz, 2H), 4,37 - 4,55 (m, 2H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,40 (m, 3H), 7,43 - 7,58 (m, 5H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,6 Hz, 1H), 8,74 (s, 2H), 9,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,82 - 11,07 (m, 1H). Exemplo 167: Exemplo 167 etapa a:

[0404] Uma solução de morfolina (0,79 g) em DMF (20 mL) foi adicionada gota a gota a 2,4-dicloropirimidina-5-carboxilato de etil (2 g, 9,1 mmol) em DMF (100 mL). Agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água, extraída com EA (x3), e lavada com salmoura(x2). A camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi cromatografado (gel de sílica, PE:EA = 10: 1) para dar o composto desejado como um sólido amarelo claro (1,0 g, 41%). ESI-MS m/z: 272,2 [M+H]+. Exemplo 167 etapa b:

[0405] Uma solução do composto da etapa a (0,8 g, 3,0 mmol), ácido ciclopropilborônico (360 mg, 4,2 mmol), Pd (DtBPF) Cl2 (196 mg, 0,3 mmol) e Cs2CO3(1,47 g, 4,5 mmol) em dioxano (30 mL) foi agitada durante 3 horas a 100 oCsob nitrogênio. Foi diluído com EA, e lavado com água (x2). A camada orgânica foi seca, concentrada e purificada por Prep-TLC (PE/EA = 3: 1) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (420 mg, 50%). ESI-MS m/z: 278,2 [M+H]+. Exemplo 167 etapa c:

[0406] Uma solução do composto da etapa b (400 mg, 1,44 mmol), LiOH (140 mg, 5,78 mmol) em MeOH (2 mL) e água (2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. O solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para dar o composto desejado como um sólido branco (200 g, 50%). ESI-MS m/z: 250,2 [M+H]+. Exemplo 167 etapa d:

[0407] O Exemplo 167 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o ácido 2- ciclopropil-4-morfolinopirimidina-5-carboxílico foi utilizado em vez do ácido 6-fluoro-2-morfolinotonínico. ESI-MS m/z: 523,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,85 - 1,10 (m, 4H), 2,06 (m, 1H), 3,37 (q, J = 3,6 Hz, 4H), 3,64 (m, 4H), 5,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,38 (s, 1H), 9,11 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 168:

[0408] O Exemplo 168 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 5-bromo-3-morfolinopicolinato de metil preparado no exemplo 160 etapa a, em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 560,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,03 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,72 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,60 (m, 8H), 7,69 (m, 1H), 7,86 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 8,46 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,27 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (d, J = 12,7 Hz, 1H). Exemplo 169: Exemplo 169 etapa a:

[0409] Uma solução de 5-bromo-3-morfolinopicolinato de metil, preparada no Exemplo 160 etapa a, (753 mg, 2,5 mmol), K2CO3 (1,73 g, 12,5 mmol), ácido ciclopropilborônico (1,07 g, 12,5 mmol) e Pd (dppf) Cl2 (183 mg, 0,25 mmol) em dioxano (10 mL) foi agitada durante 1 hora a 80 oC no micro-ondas. Concentrou-se sob vácuo e diluiu-se com água (100 mL). A solução resultante foi extraída com EA (100 mLx3). A camada orgânica foi seca e concentrada para dar 1,0 g (bruto) do composto desejado, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. ESI-MS m/z: 263,0 [M+H]+. Exemplo 169 etapa b:

[0410] O Exemplo 169 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 5-cicloprpil-3-morfolinopicolinato de metil em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 522,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,89 (dt, J = 6,8, 3,3 Hz, 2H), 1,07 (dt, J = 8,6, 3,2 Hz, 2H), 2,04 (tt, J = 8,7, 5,0 Hz, 1H), 2,98 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,70 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 5,19 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,41 (m, 4H), 7,44 - 7,58 (m, 5H), 7,69 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,8 Hz, 1H), 8,15 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplos 170 e 171: Exemplos 170 e 171 etapa a:

[0411] Uma solução de ácido 2,4,6-trifluorobenzoico (2,00 g, 10,1 mmol), H2SO4 (3 mL, 6 mmol) em EtOH (10 mL) foi agitada durante 12 horas a 80 °C. Foi diluído com água, extraído com EA (x3), lavado com salmoura (x2). A camada orgânica foi seca e concentrada para dar 2,34 g (bruto) do composto desejado como óleo amarelo, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. ESI-MS m/z: precisa [M+H]+. Exemplos 170 e 171 etapa b:

[0412] Uma solução de 2,4,6-trifluorobenzoato de etil (2,34 g, 11,5 mmol), morfolina (999 mg, 11,5 mmol) e K2CO3(2,76 g, 20,0 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada durante 12 horas a 100 oC. Foi diluído com água, extraído com EA (x3), lavado com salmoura (x2). A camada orgânica foi seca e concentrada para dar 2,31 g (bruto) mistura do composto desejado como óleo amarelo, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. ESI-MS m/z: 272,1 [M+H]+. Exemplos 170 e 171 etapa c: Uma solução do composto da etapa b (2,31 g, 2,94 mmol) e NaOH (500 mg) em MeOH (5 mL) e água (5 mL) foi agitada durante 5 horas. O produto bruto foi purificado cromatografia de coluna C18 por fase reversa (MeCN/H2O) para gerar o composto desejado como um sólido branco (1,79 g, 86%). ESI-MS m/z: 244,1 [M+H]+. Exemplos 170 e 171 etapa d:

[0413] Os Exemplos 170 e 171 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que foram utilizados ácido 2,6-difluoro-4-morfolinobenzoico e ácido 2,4-difluoro- 6-morfolinobenzoico, respectivamente, em vez de 6-fluoro -2- morfolinolotínico. Example 170: ESI-MS m/z: 517,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3,30 (m, 4H),3,72 (m, 4H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 7,25 - 7,38 (m, 3H), 7,43 - 7,58 (m, 5H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Example 171: ESI-MS m/z: 517,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,91 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 3,61 (q, J = 3,9 Hz, 4H), 5,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,75 - 7,12 (m, 2H), 7,21 - 7,42 (m, 3H), 7,42 - 7,61 (m, 5H), 7,64 - 7,77 (m, 1H), 9,17 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 172: Exemplo 172 etapa a:

[0414] Uma solução de 2-cloro-4-morfolinopirimidina-5-carboxilato de etil, preparada de forma semelhante ao método descrito no Exemplo 145 (0,54 g, 2 mmol), 1H-pirazol (0,27 g, 4 mmol) e Cs2CO3(1,30 g, 4 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. Foi diluído com água e extraído com EA (x3). A camada orgânica foi concentrada para dar um sólido amarelo (0,6 g, 99%). ESI-MS m/z: 304,1 [M+H]+. Exemplo 172 etapa b:

[0415] Uma solução do composto da etapa a (0,6 g, 1,98 mmol), LiOH (71 mg, 2,97 mmol), em THF (10 mL) e água (2 mL) foram agitados à temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi removido e o produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para dar o composto desejado como um sólido branco (200 mg, 37%). ESI-MS m/z: 276,2 [M+H]+. Exemplo 172 etapa c:

[0416] O Exemplo 172 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o ácido 4- morfolino-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5-carboxílico foi utilizado em vez do ácido 6-fluoro-2-morfolinotonínico. ESI-MS m/z: 549,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,53 (m, 4H), 3,69 (m, 4H), 5,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,55 - 6,67 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,46 - 7,55 (m, 5H), 7,63 - 7,73 (m, 1H), 7,86 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,57 (s, 1H), 8,68 (d, J = 2,7 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 173:

[0417] O Exemplo 173 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o ácido 4- morfolino-2- (1H-1,2,4-triazol-1-il) pirimidina-5-carboxílico, que foi preparado de forma semelhante a 4 -fofolino-2- (1H-pirazol-1-il) pirimidina-5- carboxílico que foi descrito no Exemplo 172 etapa b, foi utilizado em vez de ácido 6-fluoro-2-morfolinonicotínico. ESI-MS m/z: 550,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,55 (m, 4H), 3,69 (d, J = 4,7 Hz, 4H), 5,16 (d, J = 3,8 Hz, 1H), 7,19 - 7,41 (m, 3H), 7,42 - 7,62 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,19 (s, 1H), 9,49 (s, 1H), 10,91 (s, 1H). Exemplo 174: Exemplo 174 etapa a:

[0418] Uma solução de 5-bromo-2-cloronicotinato de metil (5,0 g, 20,0 mmol) em morfolina (20 mL) foi agitada durante 1 hora a 120°C oC. Foi concentrado e purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (5,4 g, 90%). ESI-MS m/z: 302,9 [M+H]+. Exemplo 174 etapa b:

[0419] Uma solução do composto da etapa a (1,3 g, 4,3 mmol), LiOH (517 mg, 21,6 mmol) em THF/H2O (10 mL) (1/1) foi agitada à ta durante a noite. A solução foi ajustada valor de pH para 4 com HCl 3N e extraída com EA. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (1,1 g, 88%). ESI-MS m/z: 287,0 [M+H]+. Exemplo 174 etapa c:

[0420] Uma solução do composto da etapa b (1,1 g, 3,83 mmol), hidrazinocarboxilato de terc-butil (607 mg, 4,59 mmol), HATU (1,75 g, 4,60 mmol), DIPEA (1,48 g, 11,49 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o produto desejado como um sólido esbranquiçado (1,3 g, 85%). ESI-MS m/z: 403,2 [M+H]+. Exemplo 174 etapa d:

[0421] Uma solução do composto da etapa c (1,3 g, 3,24 mmol), Zn (CN)2 (752 mg, 6,28 mmol), Pd (PPh3)4 (750 mg, 0,62 mmol) em DMF (20 mL) foi agitada a 120 oC por 1 hora. A solução foi purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) a 2 (5-ciano-2- morfolinotinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butil como um sólido esbranquiçado (1,0 g, 89%). ESI-MS m/z: 348,3 [M+H]+. Exemplo 174 etapa e:

[0422] O Exemplo 174 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 foi utilizado 2- (5- ciano-2-morfolinotinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butil em vez de 2- (6- fluoro-2 -morfolonicotinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butil. ESI-MS m/z: 507,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,30-3,40 (m, 4H), 3,65-3,67 (m, 4H), 5,14-5,16 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,30 (m, 1H), 7,33 - 7,36 (m, 2H), 7,44-7,55 (m, 5H), 7,65 - 7,69 (m, 1H), 8,25 (m, 1H), 8,69 - 8,70 (m, 1H),9,22-9,24 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 175: Exemplo 175 etapa a:

[0423] O 5-bromo-2-cloronicotinato de metil (1,2 g, 4,8 mmol) e o trifluoroborato de ciclopropil de potássio (2,13 g, 14,4 mmol) foram dissolvidos em AcOH (30 mL) e água (30 mL). Adicionou-se TFA (0,36 mL, 4,8 mmol). A mistura foi agitada à ta por 20 minutos. Mn (OAc)3 2H2O (11,6 g, 43,2 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 70 °C sob N2atmosfera. Após 48 horas, a mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e a Na2CO3 saturada foi adicionada a solução e depois filtrada ao sólido. O filtrado foi extraído com EA (200 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidra, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE: EA = 100: 1 a 50: 1) para dar o produto desejado como um sólido branco (269 mg) e o material de partida (696 mg). ESI-MS m/z: 292,0 [M+H]+. Exemplo 175 etapa b:

[0424] O composto da etapa a (269 mg, 0,92 mmol) foi dissolvido em morfolina (3 mL) e foi aquecido a 100 °C durante 1 hora. Foi adicionada água (10 mL) e a mistura foi extraída com EA (20 mL x 3) e a fase orgânica combinada foi seca e concentrada para dar o produto desejado como um óleo amarelo (400 mg). ESI-MS m/z: 343,1 [M+H]+. Exemplo 175 etapa c:

[0425] O composto da etapa b (400 mg, 1,17 mmol) foi dissolvido em THF (3 mL) e água (1 mL). Foi adicionado LiOH (56 mg, 2,34 mmol) e a mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e foi adicionada solução de HCl 6M para ajustar o pH a 3 e depois foi concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o produto desejado como um sólido amarelo (300 mg, 78%). ESI-MS m/z: 327,0 [M+H]+. Exemplo 175 etapa d:

[0426] O composto da etapa c (300 mg, 0,92 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL) e BocNHNH2 (242 mg, 1,83 mmol). HATU (697 mg, 1,83 mmol) e DIPEA (0,3 mL). A mistura foi agitada em temperatura ambiente por 2 horas. Foi adicionada água (10 mL) e a mistura foi extraída com EA (15 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidra, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel (PE/EA = 3/1) para dar o produto desejado como um sólido amarelo (350 mg, 86%). ESI-MS m/z: 441,0 [M+H]+. Exemplo 175 etapa e:

[0427] Para uma solução agitada do composto da etapa 4 (350 mg, 0,79 mmol) e Zn (CN)2 (183 mg, 1,58 mmol) em DMF (5 mL) adicionou-se Pd (PPh3)4 (183,28 mg, 0,158 mmol). A mistura foi aquecida a 120 °C durante 1 hora sob N2 atmosfera. Em seguida, foi arrefecida a ta, Solução FeSO4Sat. foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4 anidra e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica para dar o composto desejado como um sólido amarelo (290 mg, 95%). ESI-MS m/z: 388,4 [M+H]+. Exemplo 175 etapa f:

[0428] O Exemplo 175 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 foi utilizado 2- (5- ciano-6-ciclopropil-2-morfolinotinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butil em vez de 2- (6-fluoro-2 -morfolonicotinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butil. ESI-MS m/z: 547,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,95 - 1,23 (m, 4H), 2,24 - 2,48 (m, 1H), 3,18 - 3,43 (m, 4H), 3,64 (t, J = 4,8 Hz, 4H), 5,15 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,61 (m, 8H), 7,68 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,12 (s, 1H), 9,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 176:

[0429] O Exemplo 176 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 de 2- (5-ciano-6-etil- 2-morfolinotinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butil, que foi preparado de forma semelhante ao 2- (5-ciano-6-ciclopropil-2-morfolinotinoil) hidrazina-1- carboxilato de terc-butil tal como descrito no Exemplo 175 etapa e, em vez de 2- (6-fluoro-2-morfolinotinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butil. ESIMS m/z: 535,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (m, 3H), 2,84 (m, 2H), 3,36 (m, 4H), 3,65 (m, 4H), 5,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 - 7,39 (m, 3H), 7,40 - 7,59 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 8,14 (s, 1H), 9,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 177: Exemplo 177 etapa a:

[0430] Uma solução do composto 5-amino-1-metil-1H-pirazol-4- carboxilato de etil (1,69 g, 10 mmol), 1-bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (3,45 g, 15 mmol) e Cs2CO3 (9,77 g, 30 mmol) em DMA (30 mL) foi agitada durante a noite a 120° C. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado 700 mg (em bruto). ESI-MS m/z: 240,1 [M+H]+. Exemplo 177 etapa b:

[0431] O Exemplo 177 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que o 1-metil-5- morfolino-1H-pirazol-4-carboxilato de metil foi utilizado em vez de 2- morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 485,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, Methanol-d4) δ 3,19 (dd, J = 5,7, 3,5 Hz, 4H), 3,83 (d, J = 6,5 Hz, 7H), 5,29 (s, 1H), 7,26 - 7,39 (m, 2H), 7,39 - 7,48 (m, 3H), 7,49 - 7,59 (m, 3H), 7,64 - 7,69 (m, 1H), 7,83 (s, 1H). Exemplo 178: Exemplo 178 etapa a:

[0432] Uma solução de ácido 1-metil-4-nitro-1H-pirazole-5-carboxílico (1,03 g, 6 mmol),EtBr (3 mL) e K2CO3 (1,66 g, 12 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada durante 1 hora a 60°C. Em seguida, verteu-se em água e extraiu-se com EA (3x) para se obter o composto desejado sob a forma de um sólido amarelo claro. (995 mg, 83%). ESI-MS m/z: 200,2 [M+H]+. Exemplo 178 etapa b:

[0433] Uma solução do composto da etapa a (995 mg, 5 mmol) e Pd/C (200 mg) em EtOH (50 mL) foi agitada durante 3 horas a 25°C. Pd/C foi filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o composto desejado como um sólido castanho claro. (845 mg, 100%). ESI-MS m/z: 170,2 [M+H]+. Exemplo 178 etapa c:

[0434] Uma solução do composto da etapa b (845 mg, 5 mmol), 1- bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (2,3 g, 10 mmol), NaI (1,5 g, 10 mmol) e K2CO3 (2,8 g, 20 mmol) em DMA (50 mL) foi agitada durante 3 horas a 120°C. O solvente foi removido e o resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como óleo castanho. (720 mg, 60%). ESI-MS m/z: 240,2 [M+H]+. Exemplo 178 etapa d:

[0435] O Exemplo 178 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que o 1-metil-4- morfolino-1H-pirazol-5-carboxilato de etil foi utilizado em vez de 2-morfolino- 4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 485,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,84 - 2,93 (m, 4H), 3,64 (m, 4H), 3,98 (s, 3H), 5,16 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,62 (m, 9H), 7,63 - 7,75 (m, 1H), 9,26 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 179: Exemplo 179 etapa a:

[0436] Uma solução de 3-aminobenzofuran-2-carboxilato de etil (1,03 g, 5 mmol) e NaH (480 mg, 12 mmol) em DMF (30 mL) foi agitada durante 0,5 hora a 0 oC. Em seguida, adicionou-se 1-bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (1,38 g, 6 mmol) à mistura e agitou-se durante 1 hora à temperatura ambiente2O (50 mL) foi adicionado e foi extraído com EA (3x). A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como óleo castanho claro. (530 mg, 40%). ESI-MS m/z: 276,2 [M+H]+. Exemplo 179 etapa b:

[0437] O Exemplo 179 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 3-morfolinobenzofurano-2-carboxilato de etil em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 521,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 5,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,75 (m, 12H), 7,86 - 8,00 (m, 1H), 9,31 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 180: Exemplo 180 etapa a:

[0438] Uma solução de 3-aminotieno [2,3-b] piridina-2-carboxilato de etil (500 mg, 2,25 mmol), 1-bromo-2-(2-bromoetoxi) etano (1,38 g, 6 mmol) e Cs2CO3 (1,63 g, 5 mmol) em DMA (30 mL) foi agitada durante 3 horas a 80 °C. H2O (50 mL) foi adicionado e foi extraído com EA (3x). A camada orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como óleo castanho claro. (500 mg, 76%). ESI-MS m/z: 293,2 [M+H]+. Exemplo 180 etapa b:

[0439] O Exemplo 180 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que utilizou-se 3- morfolinotieno [2,3-a] piridina-2-carboxilato de etil em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 538,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 - 3,17 (m, 4H), 3,77 (d, J = 6,8 Hz, 4H), 5,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,7 Hz, 1H), 7,37 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,61 - 7,42 (m, 6H), 7,68 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 8,34 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 8,66 (d, J = 4,6 Hz, 1H), 9,40 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 181: Exemplo 181 etapa a:

[0440] Uma solução do 3-amino-1-metil-1H-pirazole-4-carboxilato de etil (500 mg, 2,95 mmol), Cs2CO3(2,9 g, 8,87 mmol), 1-bromo-2- (2- bromoetoxi) etano (1,37 g, 5,90 mmol) em DMA (10 mL) sob agitação a 120 °C durante a noite. Então H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e foi extraído com EA (x3). A camada orgânica foi seca e purificada por flash para dar o composto desejado como óleo amarelo (610 mg, 87%). ESI-MS m/z: 240,0 [M+H]+. Exemplo 181 etapa b:

[0441] O Exemplo 181 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que o 1-metil-3- morfolino-1H-pirazol-4-carboxilato de etil foi utilizado em vez de 2-morfolino- 4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 485,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,14-3,15 (m, 4H), 3,65-3,67 (m, 4H), 3,77 (s, 3H), 5,075,09 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,32-7,35 (m, 3H), 7,45-7,51 (m, 6H), 8,04 (s, 1H), 8,90-8,93 (m, 1H), 10,86-11,07 (m, 1H). Exemplo 182: Exemplo 182 etapa a:

[0442] Uma solução do 3-amino-5-bromotiofeno-2-carboxilato de metil (880 mg, 3,72 mmol), Cs2CO3(3,64 g, 11,16 mmol), 1-bromo-2- (2- bromoetoxi) etano (1,73 g, 7,45 mmol) em DMA (10 mL) sob agitação a 80°C durante a noite. Então H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e foi extraído com EA (x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como óleo amarelo (540 mg, 48%). ESI-MS m/z: 307,9 [M+H]+. Exemplo 182 etapa b:

[0443] O Exemplo 182 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 5-bromo-3-morfolinotiofeno-2-carboxilato de metil em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 566,9 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,06-3,07 (m, 4H), 3,64-3,70 (m, 4H), 5,09-5,11 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,24-7,29 (m, 2H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,41-7,49 (m,5H), 7,517,68 (m, 1H), 9,11-9,13 (m, 1H), 10,94-10,99 (m, 1H). Exemplo 183:

[0444] O Exemplo 183 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 5-cianotiofeno-2-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 427,1 [M+H]+. Exemplo 184:

[0445] O Exemplo 184 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 4- (pirrolidin-1-il) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 465,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,98 (q, J = 4,7, 3,1 Hz, 4H), 3,35 (q, J = 4,7, 3,1 Hz, 4H), 5,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,32 - 6,78 (m, 2H), 7,22 - 7,42 (m, 3H), 7,42 - 7,59 (m, 5H), 7,58 - 7,77 (m, 3H), 8,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 185:

[0446] O Exemplo 185 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 3-fluoro-5-metoxipicolínico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 455,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,93 (s, 3H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,39 (m, 3H), 7,40 - 7,58 (m, 5H), 7,60 - 7,72 (m, 2H), 8,32 (m, 1H), 9,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 186:

[0447] O Exemplo 186 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 4-(2-metil-2H-tetrazol-5-il) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 478,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,45 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,40 (m, 3H), 7,41 - 7,59 (m, 5H), 7,63 - 7,73 (m, 1H), 8,00 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,23 (d, J = 8,4 Hz, 2H), 9,27 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 187:

[0448] O Exemplo 187 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2-metilbenzo [d] tiazol-6-carboxílico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 467,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 11,02 (s, 1H), 9,17 (s, 1H), 8,53 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,04 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 8,6, 1,8 Hz, 1H), 7,66 (ddd, J = 8,4, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,59 - 7,40 (m, 5H), 7,39 - 7,20 (m, 3H), 5,16 (s, 1H), 2,83 (s, 3H) Exemplo 188:

[0449] O Exemplo 188 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido isobutírico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 362,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (d, J = 6,9 Hz, 6H), 3,02 (hept, J = 6,9 Hz, 1H), 5,04 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,41 (m, 3H), 7,38 - 7,58 (m, 5H), 7,65 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,71 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 189:

[0450] O Exemplo 189 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido piválico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 376,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 (s, 9H), 5,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,37 (m, 3H), 7,39 - 7,58 (m, 5H), 7,65 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,68 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 190:

[0451] O Exemplo 190 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido butírico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 362,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (t, J = 7,4 Hz, 3H), 1,64 (h, J = 7,4 Hz, 2H), 2,64 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 5,03 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 - 7,58 (m, 8H), 7,65 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,72 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 191:

[0452] O Exemplo 191 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2-metoxiacético em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 364,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,29 (s, 3H), 4,45 (s, 2H), 5,08 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,38 (m, 3H), 7,38 - 7,59 (m, 5H), 7,637,68 (m, 1H), 9,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 192:

[0453] O Exemplo 192 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 4,4,4- trifluorobutanoico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 416,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,58 - 2,81 (m, 2H), 2,98 (dd, J = 8,7, 6,5 Hz, 2H), 5,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,38 (m, 3H), 7,38 - 7,60 (m, 5H), 7,63-7,68 (m, 1H), 8,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 193:

[0454] O Exemplo 193 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 3-cianopropanoico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESIMS m/z: 373,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,89 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 3,07 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 5,04 (s, 1H), 7,18 - 7,37 (m, 3H), 7,38 - 7,58 (m, 5H), 7,62-7,67 (m, 1H), 8,88 (d, J = 4,9 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 194:

[0455] O Exemplo 194 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2-(metilsulfonil) acético em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 412,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,13 (s, 3H), 4,89 (s, 2H), 5,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 3H), 7,38 - 7,59 (m, 5H), 7,63-7,68 (m, 1H), 9,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 195:

[0456] O Exemplo 195 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 1-metilciclopropano-1-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 374,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,77 - 0,92 (m, 2H), 1,00 - 1,10 (m, 2H), 1,39 (s, 3H), 5,00 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,18 - 7,58 (m, 8H), 7,61-7,67 (m, 1H), 8,62 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 196:

[0457] O Exemplo 196 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido ciclobutanocarboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 374,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,79 - 2,12 (m, 2H), 2,13 - 2,39 (m, 4H), 3,58 (m, 1H), 5,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,58 (m, 8H), 7,65 (m, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 197:

[0458] O Exemplo 197 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido ciclopentanocarboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 388,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,52 - 1,83 (m, 6H), 1,87 - 2,07 (m, 2H), 3,08 - 3,25 (m, 1H), 5,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,37 (m, 3H), 7,38 - 7,58 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 8,69 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 198:

[0459] O Exemplo 198 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido (R)-tetrahidrofuran-2-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 390,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,82 - 2,30 (m, 4H), 3,74 - 3,86 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 5,06 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,18 - 7,38 (m, 3H), 7,38 - 7,71 (m, 6H), 8,93 (m, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 199:

[0460] O Exemplo 199 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 3-fenilpropanoico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 424,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,90 - 3,09 (m, 4H), 5,02 (s, 1H), 7,14 - 7,71 (m, 14H), 8,73 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 200:

[0461] O Exemplo 200 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 5-ciano-6- metilpicolínicoem vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 436,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,73 (s, 3H), 5,20 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 7,21 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,59 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,2, 1,8 Hz, 1H), 7,96 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 9,52 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 201:

[0462] Uma solução do Exemplo 7(0,2 g, 0,48 mmol), K2CO3 (0,13 g, 0,96 mmol) de MeI (68 mg, 0,48 mmol) em DMF (3 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, foi diluída com EA e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi purificado por Prep-HPLC para dar o produto desejado como um sólido branco (31,2 mg, 15,2%). ESI-MS m/z: 428,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,44 (s, 3H), 5,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,36 - 7,62 (m, 9H), 7,77 (m, 2H), 7,83 - 7,96 (m, 2H), 9,22 (d, J = 8,7 Hz, 1H). Exemplo 202:

[0463] O Exemplo 202 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 4- (3-(trifluorometil)-1H-pirzol-1-il)benzoico em vez de ácido 5- clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 530,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,59 (m, 9H), 7,61 - 7,76 (m, 3H), 7,94 - 8,06 (m, 3H), 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 203:

[0464] O Exemplo 203 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 3,3,3-trifluoropropanoico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 402,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,11 (q, J = 10,7 Hz, 2H), 5,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,20 - 7,59 (m, 8H), 7,65 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 204:

[0465] O Exemplo 204 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 1-fluorociclopropano-1-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 370,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,19 - 1,34 (m, 2H), 1,49 - 1,63 (m, 2H), 5,10 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,39 (m, 3H), 7,42 - 7,62 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 9,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 205: O Exemplo 205 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido (S)-2,2- dimetilciclopropano-1-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 388,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,94-1,00 ( m, 5H ), 1,18 (s, 3H), 1,86-1,90 (m, 1H), 5,03-5,05 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,24 - 7,34 (m, 3H), 7,44 - 7,55 (m, 5H), 7,64 - 7,68 (m, 1H), 8,708,73 (m, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 206:

[0466] O Exemplo 206 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 3,3-dimetilciclobutano-1-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 402,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,10 (s, 3H), 1,20 (s, 3H), 1,99 - 2,16 (m, 4H), 3,56 (m, 1H), 5,06 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,38 (m, 3H), 7,41 - 7,58 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 8,75 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 207:

[0467] O Exemplo 207 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido (S)-tetrahidrofuran-2-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 390,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,93-2,01 ( m, 2H ), 2,15-2,22 (m, 2H), 3,79-3,83 (m, 2H), 4,93-5,08 (m, 2H),7,25 - 7,35 (m, 3H), 7,44 - 7,53 (m, 5H), 7,64 - 7,68 (m, 1H), 8,93-8,96 (m, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 208:

[0468] O Exemplo 208 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2,2-dimetil-3-fenilpropanoico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 452,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 - 1,30 (m, 6H), 2,91 (s, 2H), 5,05 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,95 - 7,02 (m, 2H), 7,15 - 7,38 (m, 6H), 7,42 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,73 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 209: Exemplo 209 etapa a:

[0469] Uma solução de 3-amino-1- (4-metoxibenzil) -5-fenil-1,3-di- hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona, do Exemplo 91 etapa b, (0,37 g, 1 mmol), TCDI (196 mg, 1,1 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada durante 0,5 horas. Adicionou-se 4-fluorobenzo-hidrazida (169 mg, 1,1 mmol) e depois agitou-se durante 3 horas. Foi adicionado EDCI (764 mg, 4 mmol) e depois agitado durante 1 hora a 60 oC. Em seguida, foi purificado por flash para dar o produto como um sólido branco (0,3 g, 56%). ESI-MS m/z: 534,3 [M+H]+. Exemplo 209 etapa b:

[0470] Uma solução do composto da etapa a (0,3 g, 0,56 mmol), K2CO3 (0,15 g, 1,12 mmol) de MeI (95 mg, 0,68 mmol) em DMF (5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 6 horas, foi diluída com EA e lavada com salmoura. A fase orgânica foi seca e concentrada para se obter o produto sob a forma de um sólido amarelo (0,3 g, 98%). ESI-MS m/z: 548,5 [M+H]+. Exemplo 209 etapa c:

[0471] Uma mistura do composto da etapa b (200 mg, 0,37 mmol) e AlCl3 (490 mg, 3,7 mmol) em anisole (5 mL) foi aquecida até 70 oC por 3 horas sob N2. Solvente foi removido. O resíduo foi purificado por Prep- HPLC para fornecer o produto como um sólido amarelo claro (79,6 mg, 50,4%). ESI-MS m/z: 428,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,55 (s, 3H), 5,49 (s, 1H), 7,25 - 7,45 (m, 5H), 7,46 - 7,64 (m, 5H), 7,65 - 7,77 (m, 1H), 7,93 (m, 2H), 11,06 (s, 1H). Exemplo 210:

[0472] O Exemplo 210 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 4- (4-metilpiperazin-1-il) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílicoESI-MS m/z: 494,3 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,15 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,75 (dd, J = 6,0, 3,6 Hz, 4H), 5,10 - 5,19 (m, 1H), 7,08 - 7,73 (m, 14H), 7,82 (s, 1H), 8,99 - 9,09 (m, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 211:

[0473] O Exemplo 211 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 6- (1H-pirazol-1-il)nicotínico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 482,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 6,64 (dd, J = 2,7, 1,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 8H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,90 (dd, J = 1,6, 0,7 Hz, 1H), 8,09 (dd, J = 8,6, 0,9 Hz, 1H), 8,36 (dd, J = 8,7, 2,3 Hz, 1H), 8,68 (dd, J = 2,6, 0,7 Hz, 1H), 8,86 (dd, J = 2,3, 0,8 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 7,2 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 212:

[0474] O Exemplo 212 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 3- (1H-imidizol-1-il) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 462,1 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,13 - 7,20 (m, 1H), 7,24 - 7,61 (m, 8H), 7,63 - 7,90 (m, 5H), 7,98 - 8,11 (m, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,23 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 213:

[0475] O Exemplo 213 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 4- (1H-imidizol-1-il) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 378,1 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,49 (s, 6H), 2,44 (s, 1H), 5,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,67 (s, 1H), 7,22 - 7,43 (m, 3H), 7,41 - 7,61 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,92 - 10,99 (s, 1H). Exemplo 214:

[0476] O Exemplo 214 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 3,3-difluorociclobutano-1-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 410,1 [M+H]+. H-NMR-PH-ETA-A1-426-0: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,75 - 3,17 (m, 4H), 3,55 (dddd, J = 11,1, 9,3, 5,3, 3,8 Hz, 1H), 5,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,38 (m, 3H), 7,38 - 7,59 (m, 5H), 7,65 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 215:

[0477] O Exemplo 215 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido tetrahidrofurano-3-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 390,1 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 - 2,31 (m, 2H), 3,60 (m, 1H), 3,70 - 3,91 (m, 3H), 3,97 (m, 1H), 5,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,41 - 7,61 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,51 (s, 0,2H), 8,83 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (d, J = 8,6 Hz, 1H). Exemplo 216:

[0478] O Exemplo 216 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 3-fluoro-4- (1H-1,2,4-triazol-1-il) benzoico em vez de ácido 5- clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 481,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 8H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,78 - 7,94 (m, 2H), 8,03 (t, J = 8,0 Hz, 1H), 8,36 (s, 1H), 9,11 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 9,32 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 217:

[0479] O Exemplo 217 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 3-metil-4- (1H-1,2,4-triazol-1-il) benzoico em vez de ácido 5- clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 477,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,30 (s, 3H), 5,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,74 (m, 10H), 7,80 (dd, J = 8,4, 1,9 Hz, 1H), 7,91 (t, J = 1,2 Hz, 1H), 8,28 (s, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,23 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 218:

[0480] O Exemplo 218 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 2-metil-4- (1H-1,2,4-triazol-1-il) benzoico em vez de ácido 5- clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 477,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,67 (s, 3H), 5,20 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,24 - 7,43 (m, 3H), 7,44 - 7,64 (m, 5H), 7,64 - 7,78 (m, 1H), 7,95 (d, J = 16,1 Hz, 3H), 8,31 (s, 1H), 9,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,41 (s, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 219:

[0481] O Exemplo 219 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 3-metoxi-4-(4-metil-1H-imidizol-1-il) benzoico em vez de ácido 5- clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 506,2 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,18 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 5,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,19 - 7,81 (m, 13H), 7,89 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 220:

[0482] O Exemplo 220 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 4 - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) oxi) benzoico em vez de ácido 5- clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 496,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (dtd, J = 13,3, 9,0, 4,1 Hz, 2H), 1,91 - 2,09 (m, 2H), 3,51 (ddd, J = 11,7, 9,5, 2,8 Hz, 2H), 3,88 (dt, J = 11,4, 4,6 Hz, 2H), 4,70 (td, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,8 Hz, 2H), 7,24 - 7,43 (m, 3H), 7,42 - 7,62 (m, 5H), 7,63 - 7,84 (m, 3H), 9,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 221:

[0483] O Exemplo 221 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido pirrolidina-3-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 489,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,98 (dt, J = 12,8, 7,0 Hz, 1H), 2,12 (ddd, J = 12,9, 8,7, 6,4 Hz, 1H), 2,99 (q, J = 8,2, 6,8 Hz, 3H), 3,27 (dd, J = 11,1, 7,8 Hz, 1H), 3,43 (q, J = 7,7 Hz, 1H), 5,04 - 5,10 (m, 1H), 7,24 - 7,39 (m, 3H), 7,43 - 7,59 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,34 (s, 2H), 8,80 (d, J = 8,4 Hz, 1H). Exemplo 222:

[0484] O Exemplo 222 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 7-azaspiro[3,5]nonano-2-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 443,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 (q, J = 5,1 Hz, 2H), 1,75 (dd, J = 7,2, 3,9 Hz, 2H), 2,03 (ddd, J = 12,6, 8,3, 2,2 Hz, 2H), 2,18 - 2,29 (m, 2H), 2,86 (dt, J = 34,9, 5,5 Hz, 4H), 3,59 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,05 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,42 - 7,59 (m, 5H), 7,66 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 8,40 (s, 1H), 8,77 (d, J = 8,7 Hz, 1H). Exemplo 223:

[0485] O Exemplo 223 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 3-metilpirrolidina-3-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 403,3 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 (s, 3H), 1,80 (m, 1H), 2,24 (m, 1H), 2,88 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 2,94 - 3,16 (m, 3H), 3,23 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 5,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,41 - 7,61 (m, 5H), 7,61 - 7,73 (m, 1H), 8,41 (s, 1H), 8,78 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,10 (s, 1H). Exemplo 224:

[0486] O Exemplo 224 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 2-(4- metilpiperazin-1-il) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 494,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,18 (s, 3H), 2,38 (d, J = 5,4 Hz, 4H), 2,89 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,06 - 7,22 (m, 2H), 7,23 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,59 (m, 6H), 7,59 - 7,75 (m, 2H), 9,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 225:

[0487] O Exemplo 225 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 6- (1H-1,2,4-triazol-1-il) nicotínicoem vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 464,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (s, 1H), 7,20 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,61 (m, 5H), 7,60 - 7,72 (m, 1H), 8,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 8,34 - 8,53 (m, 2H), 8,93 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 9,30 (s, 1H), 9,46 (s, 1H), 11,03 (s, 1H). Exemplo 226:

[0488] O Exemplo 226 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 2-(piridin-4-il) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 473,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,94 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,37 (m, 5H), 7,38 - 7,58 (m, 6H), 7,66 (tdd, J = 6,8, 3,6, 1,7 Hz, 3H), 7,84 (dd, J = 7,3, 1,9 Hz, 1H), 8,46 - 8,56 (m, 2H), 8,98 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 227:

[0489] O Exemplo 227 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado piperidin-4-il-L-prolina em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 472,3 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,42 (m, 2H), 1,82 (m, 6H), 2,09 (m, 1H), 2,62 - 2,79 (m, 2H), 2,85 (s, 1H), 3,00 (m, 4H), 4,06 - 4,16 (m, 1H), 5,07 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,51 (q, J = 7,9, 6,9 Hz, 5H), 7,61 - 7,74 (m, 1H), 8,37 - 8,44 (s, 1H), 8,82 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H). Exemplo 228:

[0490] Uma solução do Exemplo 227 (188 mg, 0,4 mmol), HCHO (0,5 mL), NaBH (OAc)3 (212 mg, 1,0 mmol) em THF (20 mL) foi agitada durante 1 hora a 50 °C. Extraído com EA (3x), Na2SO4seco, filtrado e purificado por Prep-HPLC (MeCN / H2O) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (10 mg, 26%). ESI-MS m/z: 486,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,22 - 1,46 (m, 2H), 1,63 - 1,96 (m, 8H), 2,10 (s, 3H), 2,22 (m, 1H), 2,68 (m, 3H), 2,85 (m, 1H), 4,08 (m, 1H), 5,07 (m, 1H), 7,22 - 7,39 (m, 3H), 7,40 - 7,73 (m, 6H), 8,78 (m, 1H), 10,94 (s, 1H) Exemplo 229:

[0491] O Exemplo 229 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 2-(2-metoxietoxi) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 470,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,27 (s, 3H), 3,61 - 3,72 (m, 2H), 4,18 (dd, J = 5,6, 3,8 Hz, 2H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,39 (m, 4H), 7,41 - 7,57 (m, 6H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 5,0, 1,8 Hz, 2H), 9,00 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 230: Exemplo 230 etapa a:

[0492] Uma solução de 3-amino-1- (4-metoxibenzil) -5-fenil-1,3-di- hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona, do Exemplo 91 etapa b, (1,0 g, 2,70 mmol), benzaldeído (314 mg, 2,96 mmol), peneiras moleculares de 4 A (10 g) e MgSO4 (10 g) em 50 mL de DCM foi agitada à temperatura ambiente durante a noite sob N2. Em seguida, o sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado para dar o produto em bruto, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. ESI-MS m/z: 460,3 [M+H]+. Exemplo 230 etapa b:

[0493] Uma solução do composto da etapa a (1,0 g, 2,18 mmol) em THF (20 mL) foi adicionada a NaHMDS (2,4 mL) em THF (5 mL) a -70 oC sob N2. Após agitação durante 5 minutos, adicionou-se MeI (340 mg, 2,40 mmol). A mistura foi agitada a -70 oC durante 2 horas, depois foi aquecida até à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Foi temperado por salmoura e o solvente foi removido. O resíduo foi dissolvido em HCl 2N (10 mL) e MeOH (5 mL). A mistura foi agitada durante 30 min, basificada com NaOH 2N e extraída com EtOAc. Foi uma coluna de gel de sílica purificada para produzir o produto como sólido de estanho (160 mg). ESI-MS m/z: 386,1 [M+H]+. Exemplo 230 etapa c:

[0494] Uma solução do composto da etapa b (150 mg, 0,39 mmol) e Et3N (79 mg, 0,78 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se tiofosgeno (49 mg, 0,43 mmol) a 0 oC. Depois de mexer por 2 horas a 0 °C, adicionou-se 4- fluorobenzo-hidrazida (200 mg, 1,3 mmol). Foi agitada por mais uma hora antes concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o produto como um sólido amarelo (70 mg). ESI-MS m/z: 582,4 [M+H]+. Exemplo 230 etapa d:

[0495] Uma mistura do composto da etapa c (70 mg, 0,12 mmol) e EDCI (44 mg, 0,24 mmol) em DMF (2 mL) foi aquecida até 60 oC por 1 hora. O resíduo foi purificado em seguida por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o produto como um sólido amarelo (48 mg). ESI-MS m/z: 548,4 [M+H]+. Exemplo 230 etapa g:

[0496] Uma mistura do composto da etapa d (48 mg, 0,087 mmol) e AlCl3 (200 mg, 1,5 mmol) em anisole (5 mL) foi aquecida até 70 oC por 5 horas sob N2. Solvente foi removido. O resíduo foi purificado por prep-TLC para fornecer o produto como um sólido amarelo (6 mg). ESI-MS m/z: 428,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,25 (s, 3H), 7,05 - 7,31 (m, 3H), 7,34 - 7,62 (m, 8H), 7,75 - 7,90 (m, 2H), 8,23 (s, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 231:

[0497] O Exemplo 231 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 4- (1H-imidizol-1-il) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 462,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,15 ( s, 1H ), 7,16 (s, 1H), 7,24-7,28 (m, 1H), 7,34-7,36 (m, 2H),7,45 - 7,48 (m, 2H), 7,51- 7,55 (m, 3H), 7,60 - 7,65 (m, 1H), 7,67-7,69 (m, 3H), 7,867,89 (m, 2H), 7,93-7,95 (m,1H), 8,39 (s, 1H), 11,03-11,04 (s, 1H). Exemplo 232:

[0498] O Exemplo 232 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 6- (1H-imidazol-1-il)nicotínico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 463,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,23 (s, 1H), 5,19 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,14 - 7,74 (m, 11H), 7,97 - 8,07 (m, 2H), 8,36 (dd, J = 8,6, 2,3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,89 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 9,28 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 233:

[0499] O Exemplo 233 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 4- (4H-1,2,4-triazol-4-il) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 463,0 [M+H]+. H-NMR-PH-ETA-A1-433-0: 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,22 - 7,60 (m, 8H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,86 - 8,04 (m, 4H), 9,23 (s, 3H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 234:

[0500] O Exemplo 234 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 2-(2-(dimetilamino)etoxi) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 483,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,18 (s, 6H), 2,63 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 4,13 (t, J = 5,9 Hz, 2H), 5,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 7,5, 1,0 Hz, 1H), 7,16 - 7,59 (m, 10H), 7,61 - 7,73 (m, 2H), 8,96 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 235:

[0501] O Exemplo 235 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 2-((piridin-2-ilmetil)amino) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 496,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,60 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,68 - 6,83 (m, 2H), 7,22 - 7,81 (m, 14H), 8,02 (t, J = 5,5 Hz, 1H), 8,46 (s, 1H), 8,51 - 8,60 (m, 1H), 9,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 236: Exemplo 236 etapa a:

[0502] Uma solução de 4-hidroxibenzoato de metil (1,52 g, 10 mmol), 2-metoxietanol (1,52 g, 20 mmol), DIAD (5 mL) e PPh3(5 mL) em THF (50 mL) foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. Foi usado diretamente para a próxima etapa. ESI-MS m/z: 211,2 [M+H]+. Exemplo 236 etapa b:

[0503] Adicionou-se NaOH (50 mL, 3,0 M) à mistura reacional na etapa a, e depois agitou-se durante 4 horas à temperatura ambiente. Foi concentrado e extraído com EA (x3) e lavado com salmoura (x2). As camadas de água foram combinadas e ajustadas ao pH para 1-2 com HCl e depois foram extraídas com EA (x3) e foram lavadas com salmoura (x2). As camadas orgânicas foram combinadas concentradas para dar o composto desejado como um sólido branco (900 mg, 46%). ESI-MS m/z: 196,8 [M+H]+. Exemplo 236:

[0504] O Exemplo 236 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 4-(2-metoxietoxi) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 470,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (s, 3H), 3,58 - 3,73 (m, 2H), 4,08 - 4,24 (m, 2H), 5,14 (d, 1H), 7,05 - 7,18 (d, 2H), 7,18 - 7,38 (m, 3H), 7,40 - 7,57 (m, 5H), 7,56 - 7,87 (m, 3H), 9,03 (d, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 237:

[0505] O Exemplo 237 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 2-(4- metilpiperazin-1-il) nicotínico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 495,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,16 (s, 6H), 2,36 (t, J = 4,7 Hz, 4H), 3,15 (dd, J = 5,6, 3,7 Hz, 4H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,22 - 7,60 (m, 8H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,91 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 238:

[0506] O Exemplo 238 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido (R)-2-(metilamino)-2-fenilacético em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 439,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,24 (s, 3H), 4,84 (s, 1H), 5,03 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,19 - 7,58 (m, 13H), 7,65 (ddd, J = 8,4, 6,9, 1,9 Hz, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,82 (dd, J = 8,7, 2,4 Hz, 1H). Exemplo 239:

[0507] O Exemplo 239 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2 - ((tetrahidro-2H-piran-4-il) oxi) benzoico em vez de ácido 5- clorofurano-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 496,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 (ddt, J = 11,6, 7,9, 4,7 Hz, 2H), 1,88 (dd, J = 12,4, 6,4 Hz, 2H), 3,38 - 3,51 (m, 2H), 3,81 (dt, J = 10,2, 4,6 Hz, 2H), 4,71 (tt, J = 7,4, 3,7 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,22 - 7,59 (m, 10H), 7,60 - 7,74 (m, 2H), 9,05 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 240:

[0508] O Exemplo 240 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 2-(1,1-dioxidotiomorfolino)benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 529,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (s, 4H), 3,38 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 5,17 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,39 (m, 5H), 7,42 - 7,58 (m, 6H), 7,64 - 7,81 (m, 2H), 9,27 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 241:

[0509] O Exemplo 241 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 2-(piperidina-1-il) nicotínico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 480,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (d, J = 7,4 Hz, 6H), 3,10 (d, J = 5,5 Hz, 4H), 5,15 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 3H), 7,40 - 7,59 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,3, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,88 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,29 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 9,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 242:

[0510] O Exemplo 242 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado o 2-morfolinotonato de etil, que foi preparado de forma semelhante ao 3- morfolinopicolinato de etil no Exemplo 132 etapa b, em vez de 2-morfolino- 4- (trifluorometilo) benzoato. ESI-MS m/z: 482,1980 [M+H]+. Exemplo 243:

[0511] O Exemplo 243 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 161 em que foram utilizados cis-2,6-dimetilmorfolina e 2-cloro-4-fluorobenzoato de etil em vez de morfolina e 5-cloropirazina-2-carboxilato de metil, respectivamente. ESIMS m/z: 543,3 [M+H]+. Exemplo 244:

[0512] O Exemplo 244 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 161 em que foram utilizados (1R, 5S) -3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octano e 2-cloro-4- fluorobenzoato de etil em vez de morfolina e 5-cloropirazina-2-carboxilato de metil, respectivamente. ESI-MS m/z: 541,3 [M+H]+. Exemplo 245: Exemplo 245 etapa a:

[0513] Uma solução de 2-fluoronicotinato de metil(1g, 6,5 mmol),(R) - 3-metilmorfolina(722 mg, 7,2 mmol) e K2CO3 (1,79 g, 13,0 mmol) em DMSO (5 mL) foi agitado por1hora em100 oC. Foi diluído com água,extraído com EA (x3), lavado com salmoura (x2), as camadas orgânicas foram combinadas,seco,concentradodar 1,2g (bruto) do composto desejadocomo um óleo incolor, que foi usado diretamente na próxima etapa. ESI-MS m/z: 237,1 [M+H]+. Exemplo 245 etapa b:

[0514] Uma solução do composto da etapaa(1,2 g, 5,0 mol)e NH2NH2.H2O (5 mL) em EtOH (10 mL) estava refluxado por 2 horas. Istoestava concentradoepurificado por Prep-HPLC (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como um sólido branco (1g, 83%). ESI-MS m/z: 237,1 [M+H]+. Exemplo 245 etapa c:

[0515] O Exemplo 245 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que foi utilizado (R) -2- (3-metilmorfolino) nicotinohidrazida em vez de tetra-hidro-2H-piran-4- carbohidrazida. ESI-MS m/z: 496,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,00 (m, 3H), 3,03-3,04(m, 1H), 3,24-3,25(m, 1H), 3,38 - 3,79 (m, 5H), 5,15 (m, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,33 - 8,41 (m, 1H), 9,15 (m, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 246:

[0516] O Exemplo 246 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que se utilizou 3,3-difluoropiperidina em vez de (R) -3 -metilmorfolina. ESI-MS m/z: 516,5 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,83 (d, J = 7,3 Hz, 2H), 1,93 - 2,14 (m, 2H), 3,18 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 3,43 - 3,58 (m, 2H), 5,16 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,08 (m, 1H), 7,22 - 7,61 (m, 8H), 7,62 - 7,74 (m, 1H), 7,98 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 9,13 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 247:

[0517] O Exemplo 247 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que se utilizou (S)-3-metoxipirrolidina em vez de (R) -3 -metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,5 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,84 - 2,01 (m, 2H), 3,10 - 3,50 (m, 7H), 3,96 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,60 (m, 5H), 7,60 - 7,77 (m, 2H), 8,26 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 248:

[0518] O Exemplo 248 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que foi utilizado (1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano em vez de (R) -3- metilmorfolina. ESI-MS m/z: 494,5 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,78 (s, 2H), 2,68 (m, 1H), 3,27 - 3,40 (m, 1H), 3,70 - 3,83 (m, 2H), 4,53 (s, 1H), 4,70 - 4,80 (m, 1H), 5,13 (m, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 3H), 7,49 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 7,78 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 9,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 249:

[0519] O Exemplo 249 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que se utilizou 1,4-oxazepano em vez de (R) -3 -metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,83 (m, 2H), 3,45 (m, 4H), 3,53 - 3,64 (m, 2H), 3,69 (m, 2H), 5,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,83 (m, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 3H), 7,40 - 7,59 (m, 5H), 7,66 (m, 1H), 7,77 (m, 1H), 8,27 (m, 1H), 9,02 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 250:

[0520] O Exemplo 250 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foram utilizados 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octano e 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil em lugar de morfolina e 5 metilo -bromo-3-fluoropicolinato, respectivamente. ESI MS m/z = 576,2 [M+H]+. Exemplo 251:

[0521] O Exemplo 251 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foram utilizados 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano e 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil em lugar de morfolina e 5 metilo -bromo-3-fluoropicolinato, respectivamente. ESI MS m/z = 576,2 [M+H]+. Exemplo 252:

[0522] O Exemplo 252 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foi utilizado 2-cloro-6-metilnicotinato de metil em vez de 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil. ESI MS m/z = 496,2 [M+H]+. Exemplo 253:

[0523] O Exemplo 253 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foi utilizado 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil em vez de 5-bromo-3- fluoropicolinato de metil. ESI-MS m/z: 550,2 [M+H]+. Exemplo 254:

[0524] O Exemplo 254 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que se utilizou 4- metoxipiperidina em vez de (R) -3 -metilmorfolina. ESI-MS m/z: 510,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,53 (m, 2H), 1,85 (s, 1H), 2,85 - 2,99 (m, 2H), 3,23 (s, 6H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,96 (m, 1H), 7,21 - 7,59 (m, 8H), 7,67 (m, 1H), 7,90 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 9,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). EXEMPLO 255:

[0525] O Exemplo 255 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que se utilizou piperidin-4-ol em vez de (R) -3 -metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,47 (m, 2H), 1,68 - 1,81 (m, 2H), 2,83 - 2,97 (m, 2H), 3,57 - 3,70 (m, 1H), 4,66 (s, 1H), 5,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,94 (m, 1H), 7,21 - 7,40 (m, 3H), 7,39 - 7,59 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,88 (m, 1H), 8,30 (m, 1H), 9,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 256:

[0526] O Exemplo 256 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que se utilizou 4- fluoropiperidina em vez de (R) -3 -metilmorfolina. ESI-MS m/z: 498,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,72 - 1,88 (m, 4H), 1,94 (d, J = 19,8 Hz, 4H), 3,11 (m, 4H), 4,75 (m, 1H), 5,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 7,01 (m, 2H), 7,32 (m, 6H), 7,39 - 7,62 (m, 10H), 7,67 (m, 2H), 7,94 (m, 2H), 8,33 (m, 2H), 9,15 (d, J = 8,6 Hz, 2H), 10,97 (s, 2H). Exemplo 257:

[0527] O Exemplo 257 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que se utilizou (R)-3-metoxipirrolidina em vez de (R) -3 -metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,94 (m, 2H), 3,09 - 3,50 (m, 7H), 3,96 (m, 1H), 5,14 (m, 1H), 6,76 (m, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,60 (m, 5H), 7,60 - 7,77 (m, 2H), 8,26 (m, 1H), 9,01 (m, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 258:

[0528] O Exemplo 258 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que se utilizou 3- metoxiazetidina em vez de (R) -3 -metilmorfolina. ESI-MS m/z: 482,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,19 (s, 3H), 3,73 (m, 2H), 4,02 - 4,26 (m, 3H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,21 - 7,40 (m, 3H), 7,39 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,79 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,28 (m, 1H), 9,09 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 259:

[0529] O Exemplo 259 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que se utilizou 3,3-difluoroazetidina em vez de (R) -3 -metilmorfolina. ESI-MS m/z: 488,4 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,41 (m, 4H), 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,21 - 7,78 (m, 9H), 7,97 (m, 1H), 8,37 (m, 1H), 9,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). EXEMPLO 260:

[0530] O Exemplo 260 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que se utilizou piperidina-4-carbonitrila em vez de (R) -3 -metilmorfolina. ESI-MS m/z: 505,3 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,77 - 2,03 (m, 4H), 3,03 (m, 3H), 3,31 (d, J = 6,8 Hz, 2H), 5,16 (s, 1H),7,04 (m, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,34 (m, 1H), 9,21 (s, 1H), 9,80 (s, 1H). Exemplo 261:

[0531] O Exemplo 261 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que se utilizou (S)-3-metilmorfolina em vez de (R) -3 -metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,02 (m, 3H), 2,99 - 3,09 (m, 1H), 3,29 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,52 - 3,82 (m, 4H), 5,18 (m, 1H), 7,05 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,43 - 7,59 (m, 5H), 7,64 - 7,71 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,38 (m, 1H), 9,13 - 9,34 (m, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 262:

[0532] O Exemplo 262 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que se utilizou (R)-2-metilmorfolina em vez de (R) -3 -metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,06 (d, J = 6,1 Hz, 3H), 2,53 - 2,62 (m, 1H), 2,84 (m, 1H), 3,41 (m, 2H), 3,55 - 3,70 (m, 2H), 3,76 (s, 1H), 5,12 - 5,18 (m, 1H), 7,02 (m, 1H), 7,22 - 7,41 (m, 3H), 7,42 - 7,57 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,95 (m, 1H), 8,25 - 8,36 (m, 1H), 9,09 - 9,20 (m, 1H). Exemplo 263:

[0533] O Exemplo 263 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que se utilizou (S)-2-metilmorfolina em vez de (R) -3 -metilmorfolina. ESI-MS m/z: 496,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,08 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 2,57 (d, J = 10,1 Hz, 1H), 2,86 (m, 1H), 3,39 (m, 2H), 3,58 - 3,93 (m, 3H), 5,18 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,03 (m, 1H), 7,29 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,50 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,97 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,27 - 8,51 (m, 1H), 9,18 (m, 1H), 10,83 - 11,23 (m, 1H). Exemplo 264:

[0534] O Exemplo 264 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que foi utilizado (1R, 4R) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano em vez de (R) -3- metilmorfolina. ESI-MS m/z: 494,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,79 (s, 2H), 2,71 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 3,70 - 3,90 (m, 2H), 4,54 (s, 1H), 4,76 (m, 1H), 5,15 (m, 1H), 6,85 (m, 1H), 7,24 - 7,41 (m, 3H), 7,44 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,80 (m, 1H), 8,29 (m, 1H), 9,03 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 265:

[0535] O Exemplo 265 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que foi utilizado 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octano em vez de (R) -3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 508,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,72-1,79 (m, 2H), 1,811,84 (m, 2H), 3,48-3,50 (m, 2H), 3,73-3,78 (m, 2H), 3,96-4,03(m, 2H), 5,145,16 (d, J=8,0, 1H), 6,94-6,98 (m, 1H), 7,26-7,29 (m, 1H), 7,33-7,35 (m, 2H), 7,44-7,53 (m, 5H), 7,54-7,55(m, 1H),,65-7,69(m, 1H), 7,89-7,92 (m,1H), 8,29-8,30-9,42 (m, 1H), 9,14-9,16 (d, J=8,0, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 266:

[0536] O Exemplo 266 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que foi utilizado 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano em vez de (R) -3-metilmorfolina. ESI-MS m/z: 508,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,63 - 1,80 (m, 2H), 1,89 (dd, J = 7,4, 4,6 Hz, 2H), 3,01 (dt, J = 12,5, 2,2 Hz, 2H), 3,28 (dd, J = 11,4, 3,3 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 4,4, 2,3 Hz, 2H), 5,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,97 (dd, J = 7,6, 4,7 Hz, 1H), 7,32 (ddd, J = 18,4, 7,4, 1,3 Hz, 3H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 7,85 (dd, J = 7,6, 1,9 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 9,12 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 267:

[0537] O Exemplo 267 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que (3aR, 6aS) - hexa-hidro-1H-furo [3,4-c] pirrole foi utilizado em vez de (R) -3 - metilmorfolina. ESI-MS m/z: 508,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,90 (dq, J = 7,5, 4,1 Hz, 2H), 3,16 (ddd, J = 10,8, 5,9, 3,1 Hz, 2H), 3,37 - 3,60 (m, 4H), 3,80 (dd, J = 8,7, 6,2 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 7,5, 4,8 Hz, 1H), 7,33 (dd, J = 18,6, 7,8 Hz, 3H), 7,42 - 7,63 (m, 5H), 7,63 - 7,84 (m, 2H), 8,30 (dd, J = 4,7, 1,8 Hz, 1H), 9,07 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 268:

[0538] O Exemplo 268 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foi utilizado 4-metoxipiperidina e 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil em vez de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI-MS m/z: 578,2 [M+H]+. Exemplo 269:

[0539] O Exemplo 269 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foi utilizado 4-fluoropiperidina e 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil em vez de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI-MS m/z: 566,2 [M+H]+. Exemplo 270:

[0540] O Exemplo 270 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que a 5,6,7,8- tetrahidro- [1,2,4] triazolo [1,5-a] pirazina foi utilizada no lugar de (R) -3- metilmorfolina. ESI-MS m/z: 519,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,68 (q, J = 4,6 Hz, 2H), 4,30 (t, J = 5,4 Hz, 2H), 4,59 (d, J = 2,6 Hz, 2H), 5,13 (s, 1H), 7,12 - 7,74 (m, 10H), 7,96 (s, 1H), 8,08 (dd, J = 7,7, 1,9 Hz, 1H), 8,41 (dd, J = 4,8, 1,9 Hz, 1H), 9,17 (s, 1H). Exemplo 271:

[0541] O Exemplo 271 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foi utilizado 3-metoxiazetidina e 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil em vez de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI MS m/z = 550,1830 [M+H]+. Exemplo 272: Exemplo 272 etapa a:

[0542] Num frasco seco no forno, dissolveu-se 2-metil-5- bromotiazole-4-carboxilato de metil (0,5 g, 2,12 mmol) em morfolina (4 ml, 46,4 mmol) e selou-se. A reação foi aquecida a 60°C e agitada durante a noite. A mistura reacional foi concentrada, removendo o excesso de morfolina. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com acetato de etil/hexano 0% a 100% para dar 2-metil-5- morfolinotiazole-4-carboxilato de metil (0,126 g, rendimento de 25%) como um sólido branco. ESI MS m/z = 243,1 [M+H]+. Exemplo 272 etapa b:

[0543] O Exemplo 272 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que o 2- morfolino-5H-pirazol-4-carboxilato de metil foi utilizado em vez de 2- morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI MS m/z = 502,2 [M+H]+. Exemplo 273:

[0544] O Exemplo 273 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 4- (1H-1,2,4-triazol-1-il) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI MS m/z = 463,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,18-5,20 ( d, J=8,0, 1H ), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,31-7,35 (m, 2H), 7,37-7,45 (m, 2H), 7,47 - 7,51 (m, 3H), 7,53- 7,56 (m, 1H), 7,66 - 7,70 (m, 2H), 7,717,99 (m, 2H), 8,00-8,09 (m, 1H), 9,22-9,24 (m,1H), 9,42 (s, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 274:

[0545] O Exemplo 274 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 245 em que se utilizou azetidina-3-carbonitrila em vez de (R) -3 -metilmorfolina. ESI-MS m/z: 477,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 3,69 (tt, J = 8,9, 6,0 Hz, 1H), 4,22 (ddd, J = 8,4, 6,2, 1,5 Hz, 2H), 4,35 (td, J = 8,8, 2,4 Hz, 2H), 5,30 (s, 1H), 6,95 (dd, J = 7,7, 4,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,72 (m, 10H), 7,98 (dd, J = 7,7, 1,8 Hz, 1H), 8,32 (dd, J = 4,9, 1,8 Hz, 1H), 8,52 (s, 2H). Exemplo 275:

[0546] O Exemplo 275 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foram utilizados 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octano e 2-cloro-6- (trifluorometil) nicotinato de etil em lugar de morfolina e 5 metilo -bromo-3-fluoropicolinato, respectivamente. ESI-MS m/z: 576,3 [M+H]+. Exemplo 276:

[0547] O Exemplo 276 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foram utilizados 3-oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octano e 2-cloro-6- (trifluorometil) nicotinato de etil em lugar de morfolina e 5 metilo -bromo-3-fluoropicolinato, respectivamente. ESI-MS m/z: 576,3 [M+H]+. Exemplo 277:

[0548] O Exemplo 277 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foi utilizado (R)-2-metilmorfolina e 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil em vez de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI-MS m/z: 564,3 [M+H]+. Exemplo 278:

[0549] O Exemplo 278 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foi utilizado (S)-2-metilmorfolina e 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil em vez de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI-MS m/z: 564,3 [M+H]+. Exemplo 279:

[0550] O Exemplo 279 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que se utilizou 3- oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octano e 2-cloro-6-metilnicotinato de metil em lugar de morfolina e meti5-bromo-3 -fluoropicolinato, respectivamente. ESI-MS m/z: 522,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,62 - 1,81 (m, 2H), 1,90 (dd, J = 7,2, 4,8 Hz, 2H), 2,41 (s, 3H), 3,00 (dt, J = 12,6, 2,0 Hz, 2H), 3,28 (s, 2H), 4,18 - 4,38 (m, 2H), 5,15 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 7,4, 1,2 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 7,7, 1,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,58 (m, 5H), 7,68 (ddd, J = 8,6, 7,2, 1,7 Hz, 1H), 7,74 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 9,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 280:

[0551] O Exemplo 280 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que se utilizou 8- oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano e 2-cloro-6-metilnicotinato de metil em lugar de morfolina e meti5-bromo-3 -fluoropicolinato, respectivamente. ESI-MS m/z: 522,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,77 (m, 4H), 2,39 (s, 3H), 3,44 — 3,53 (d, 2H), 3,70 — 3,81 (m, 2H), 3,94 — 4,08 (d, 2H), 5,15 (d, 1H), 6,83 (d, 1H), 7,32 (d, 3H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,79 (d, 1H), 9,10 (d, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 281:

[0552] O Exemplo 281 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que ácido 2- (8- oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -4-cianobenzoico, que foi preparado de forma semelhante a 4- ácido ciano-2-morfolinobenzoico no Exemplo 131, foi utilizado em vez de ácido 6-fluoro-2-morfolinotonínico. ESI-MS m/z: 532,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,60 - 1,82 (m, 2H), 1,95 - 2,11 (m, 2H), 2,80 - 2,99 (m, 4H), 4,19 - 4,35 (m, 2H), 5,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,74 (m, 12H), 9,27 (dd, J = 8,5, 1,6 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 282: Exemplo 282 etapa a:

[0553] Uma solução do 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil (1 g, 4,0 mmol), ácido piridin-4-ilborônico (583 mg, 4,7 mmol), Pd (dppf) Cl2.DCM (1,8 g, 2,2 mol) e Na2CO3 (848 mg, 8,0 mol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 1 hora a 130 oC. Foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar 5- (trifluorometil) - [3,4'-bipiridina] -2- carboxilato de etil como um sólido branco (513 mg, 43%). ESI-MS m/z: 297,0 [M+H]+. Exemplo 282 etapa b:

[0554] O Exemplo 282 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 5- (trifluorometil) - [3,4'-bipiridina] -2-carboxilato de etilfoi utilizado em vez de 2- morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 542,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,07 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,21 - 7,36 (m, 3H), 7,37 - 7,58 (m, 6H), 7,65 (m, 1H), 8,31 - 8,38 (m, 1H), 8,55 - 8,63 (m, 2H), 9,21 (m, 1H), 9,42 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 283:

[0555] O Exemplo 283 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que se utilizou ácido 2- (1H-pirazol-1-il) benzoico em vez de ácido 5-clorofurano-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 462,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,89 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,13 - 6,19 (m, 1H), 7,24 - 7,78 (m, 13H), 7,81 - 7,91 (m, 1H), 7,95 - 8,05 (m, 1H), 8,91 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 284:

[0556] O Exemplo 284 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 159 em que foi utilizado 2- (cis-2,6-dimetilmorfolino) -4-fluorobenzoato de etil em vez de 4-fluoro-2- morfolinobenzoato de etil. ESI-MS m/z: 527,2 [M+H]+. Exemplo 285:

[0557] O Exemplo 285 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o ácido (R) - 4-ciano-2- (3-metilmorfolino) benzoico, que foi preparado de forma semelhante ao ácido 4-ciano-2-morfolinobenzoico no Exemplo 131, foi utilizado no lugar do ácido 6-fluoro-2-morfolinotonínico. ESI-MS m/z: 520,6 [M+H]+. Exemplo 286:

[0558] O Exemplo 286 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que se utilizou (R) -3 -metilmorfolina e 2-cloro-6-metilnicotinato de metil em lugar de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI-MS m/z: 510,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,99-1,01 (m, 3H), 2,50-2,51 (m, 3H), 3,03-3,07 (m, 1H), 3,22-3,26 (m, 1H), 3,33-3,46 (m, 1H), 3,50-3,53 (m, 1H), 3,57-3,69 (m, 1H), 3,73-3,78 (m, 2H), 5,14-5,16 (d, J=8,0, 1H), 6,896,91 (d, J=8,0, 1H), 7,26-7,36 (m, 3H), 7,44-7,55 (m, 5H), 7,65-7,70 (m, 1H), 7,82-7,84 (m, 1H), 9,08-9,11 (d, J=12,0, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 287:

[0559] O Exemplo 287 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido quinuclidina-4-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 390,1 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 (m, 6H), 2,76 - 2,88 (m, 6H), 5,03 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,19 - 7,37 (m, 3H), 7,38 - 7,59 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 8,72 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,88 (s, 1H). Exemplo 288:

[0560] O Exemplo 288 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 159 em que foi utilizado o 2- (8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -4-fluorobenzoato de etil em vez de 4- fluoro-2-morfolinobenzoato. ESI-MS m/z: 525,2 [M+H]+. Exemplo 289:

[0561] O Exemplo 289 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que ácido 2- (3- oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il) -4-cianobenzoico, que foi preparado de forma semelhante a 4- ácido ciano-2-morfolinobenzoico no Exemplo 131, foi utilizado em vez de ácido 6-fluoro-2-morfolinotonínico. ESI-MS m/z: 532,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,82-1,85 (m, 4H), 3,45-3,48 (m, 2H), 3,69-3,80 (m, 4H), 5,15-5,17 (m, 1H), 7,26-7,33 (m, 2H), 4,53-4,54 (m, 1H), 7,35-7,44 (m, 3H), 7,46-7,55(m, 6H), 7,65-7,74 (m, 2H), 9,24-9,26 (d, J=8,0, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 290:

[0562] O Exemplo 290 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 162 em que foi utilizado 8-oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octano em vez de morfolina. ESI-MS m/z: 551,6 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,69 (m, 4H), 3,22 (d, J = 12,9 Hz, 2H), 3,67 (m, 2H), 4,35 (s, 2H), 5,15 (d, J = 6,9 Hz, 1H), 7,26 (m, 1H), 7,34 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,48 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 8,66 (s, 1H), 9,24 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 291:

[0563] O Exemplo 291 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 3-ciano-1H-indole-6-carboxílico em vez de ácido 5-clorofuran-2- carboxílico. ESI-MS m/z: 460,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,24 - 7,89 (m, 11H), 7,96 - 8,03 (m, 1H), 8,44 (s, 1H), 9,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H), 12,52 (s, 1H). Exemplo 292:

[0564] O Exemplo 292 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 272. ESI-MS m/z: 489,1 [M+H]+. Exemplo 293:

[0565] O Exemplo 293 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 282. ESI-MS m/z: 505,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,92 (m , 2H), 1,10 (m, 2H), 2,90 - 3,00(m, 1H), 5,20-5,23(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,25 - 7,37 (m, 3H), 7,37 - 7,56 (m, 5H), 7,65 (m, 1H), 7,82 (s, 1H), 8,89 (s, 1H), 9,41 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 294:

[0566] O Exemplo 294 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foi utilizado (R)-3-metilmorfolina e 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil em vez de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI-MS m/z: 564,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,80 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,71 - 2,83 (m, 2H), 3,35 (s, 2H), 3,50 (m, 1H), 3,58 - 3,68 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,38 (m, 3H), 7,40 - 7,58 (m, 5H), 7,61 - 7,75 (m, 1H), 8,04 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,45 (s, 0,29H), 8,72 - 8,78 (m, 1H), 9,37 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 295:

[0567] O Exemplo 295 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foi utilizado 2-cloro-6-metoxilnicotinato de metil em vez de 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil. ESI-MS m/z: 512,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,11 - 3,27 (m, 4H), 3,62 (s, 4H), 3,87 (s, 3H), 5,13 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,40 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,58 (m, 5H), 7,61 - 7,74 (m, 1H), 7,83 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,00 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,88 (s, 1H). Exemplo 296:

[0568] O Exemplo 296 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foi utilizado 1-metilpiperazina e 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil em vez de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI-MS m/z: 577,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,86 (s, 3H), 3,34 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 3,44 (m, 2H), 3,78 (s, 2H), 5,19 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,22 - 7,39 (m, 3H), 7,40 - 7,57 (m, 5H), 7,61 - 7,71 (m, 1H), 7,93 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 8,66 - 8,78 (m, 1H), 9,39 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 297:

[0569] O Exemplo 297 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151. ESI-MS m/z: 552,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (s, 6H), 3,25 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,66 (s, 1H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,20 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,62 (m, 6H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,92 (t, J = 5,2 Hz, 1H), 8,21 (dd, J = 1,8, 0,8 Hz, 1H), 9,48 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 298: Exemplo 298 etapa a:

[0570] Uma solução de 1H-benzo [d] imidazole-2-carboxílico (500 mg, 3,086 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (852 mg, 6,17 mmol) e CS2CO3(3,02 g, 9,258 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 3 horas a 60 oC. Foi diluído com água, extraído com EA (x3), lavado com salmoura (x2), a camada orgânica foi seca, concentrada para dar 750 mg (bruto) do composto desejado como óleo amarelo, que foi utilizado diretamente na próxima etapa. ESI-MS m/z: 279,3 [M+H]+. Exemplo 298 etapa b:

[0571] O Exemplo 298 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 1- (2- metoxietil) -1H-benzo [d] imidazole-2-carboxilato de 2-metoxietilfoi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 494,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,16 (s, 3H), 3,72 (m, 2H), 4,85 (m, 2H), 5,23 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,42 (m, 5H), 7,43 - 7,61 (m, 3H), 7,64 - 7,82 (m, 3H), 9,47 - 9,64 (m, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 299:

[0572] O Exemplo 299 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o ácido 3- (8- oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -5-fluoropicolínico, que foi preparado de forma semelhante a 5- ácido fluoro-3-morfolinopicololico no Exemplo 136, em vez do ácido 6-fluoro-2-morfolinopicololico. ESI-MS m/z: 526,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,71 (m, 2H), 1,92 - 2,11 (m, 2H), 2,94 (m, 4H), 4,28 (s, 2H), 5,17 (d, 1H), 7,17 - 7,78 (m, 10H), 8,30 (m, 1H), 9,19 (d, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 300: Exemplo 300 etapa a:

[0573] A uma solução agitada de 4- bromo-2-hidroxibenzoato de metil (1,5 g, 6,49 mmol), KI (108 mg, 0,65 mmol) e K2CO3 (2,69 g, 19,47 mmol) em DMF (30 mL) adicionou-se 1- bromo-2-metiletano (902 mg, 6,49 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C durante a noite e adicionou-se água (150 mL).A mistura foi extraída com EA (150 mL x 3) e a fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4 anidra e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE/EA = 5/1) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (1,7 g, 90%). ESI-MS m/z: 289,1 [M+H]+. Exemplo 300 etapa b:

[0574] A uma solução agitada do composto da etapa a (1,7 g, 5,88 mmol) e Zn (CN) 2 (1,36 g, 11,76 mmol) em DMF (30 mL) adicionou-se Pd (PPh3)4 (1,36 g, 1,18 mmol). A mistura foi aquecida a 120 °C durante 2 horas sob N2 Atmosfera. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e a solução de FeSO4 foi adicionada. A mistura foi extraída com EA (100 mL x 3) e a fase orgânica combinada foi lavada com água, salmoura e seca sobre Na2SO4 anidra e concentrada. O residente foi purificado por cromatografia em gel para dar o composto do título como um sólido branco (1,2 g, 78%). ESI-MS m/z: 263,0 [M+H]+. Exemplo 300 etapa c:

[0575] O Exemplo 300 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado metil 4-ciano-2-(2-metoxietoxi)benzoato em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 495,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,27 (s, 3H), 3,67 (dd, J = 5,5, 3,7 Hz, 2H), 4,28 (dd, J = 5,5, 3,8 Hz, 2H), 5,17 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,18 - 7,59 (m, 9H), 7,58 - 7,77 (m, 2H), 7,87 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 301:

[0576] O Exemplo 301 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o ácido (R) - 5-ciano-3- (3 -metilmorfolino) picolínico, que foi preparado de forma semelhante ao ácido 5-ciano-3-morfolinopicolínico no Exemplo 140, em lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinotinotínico. ESI-MS m/z: 521,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,65 - 2,76 (m, 1H), 3,40 - 3,51 (m,3H), 3,54 - 3,68 (m, 1H), 3,78 (m, 2H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,38 (m, 3H), 7,41 - 7,58 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,26 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 8,78 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,41 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 302:

[0577] O Exemplo 302 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 136, em que a dimetilamina e o 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil foram utilizados no lugar da morfolina e do 3,5-difluoropicolinato de etil, respectivamente. ESI-MS m/z: 508,3 [M+H]+. Exemplo 303:

[0578] O Exemplo 303 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 136, em que a 3- aminopropanonitrila e o 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil foram utilizados no lugar da morfolina e do 3,5-difluoropicolinato de etil, respectivamente. ESI-MS m/z: 533,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,85 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 3,74 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,60 (m, 8H), 7,61 - 7,78 (m, 2H), 7,89 (t, J = 6,2 Hz, 1H), 8,27 - 8,34 (m, 1H), 9,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 304:

[0579] O Exemplo 304 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o ácido 3- (8- oxa-3-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -5-fluoropicolínico, que foi preparado de forma semelhante a ácido 5- ciano-3-morfolinopicololico no Exemplo 140, em vez do ácido 6-fluoro-2-morfolinopicololico. ESI-MS m/z: 533,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,71 (s, 2H), 2,07-2,11 (m, 2H), 2,94-3,05 (m, 4H), 4,30 (s, 2H), 5,19-5,21 (d, J=8,0, 1H), 7,26-7,36 (m, 3H), 7,44-7,55 (m, 5H), 7,65-7,69 (m, 1H), 8,11 (s, 1H),8,68-8,69 (d, J=4,0, 1H), 9,40-9,42 (d, J=8,0, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 305:

[0580] O Exemplo 305 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 136, em que 2- metoxietan-1-amina e o 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil foram utilizados no lugar da morfolina e do 3,5-difluoropicolinato de etil, respectivamente. ESI-MS m/z: 538,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,28 (s, 3H), 3,52 (m, 2H), 3,58 (m, 2H), 5,20 (d, 1H), 7,22 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,60 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 7,82 (m, 1H), 8,22 - 8,28 (s, 1H), 9,50 (d, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 306:

[0581] O Exemplo 306 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 298 em que o ácido 1H- imidazole-2-carboxílico foi utilizado no lugar de ácido 1H-benzo [d] imidazole-2-carboxílico. ESI-MS m/z: 444,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,20 (s, 3H), 3,63 (m, 2H), 4,54 (m, 2H), 5,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,10 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,21 - 7,38 (m, 2H), 7,40 - 7,57 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 9,29 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 307:

[0582] O Exemplo 307 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 136, em que metilamina e o 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil foram utilizados no lugar da morfolina e do 3,5-difluoropicolinato de etil, respectivamente. ESI-MS m/z: 494,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,97 (s, 3H), 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,13 - 7,82 (m, 11H), 8,22 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 9,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 308:

[0583] O Exemplo 308 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 136, em que 2-metoxi-N- metiletan-1-amina e o 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil foram utilizados no lugar da morfolina e do 3,5-difluoropicolinato de etil, respectivamente. ESI-MS m/z: 566,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,04 (s, 6H), 2,85 (s, 3H), 3,31 (d, J = 2,2 Hz, 2H), 4,39 (s, 1H), 5,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,42 (m, 3H), 7,41 - 7,61 (m, 5H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,96 - 8,10 (m, 1H), 8,36 - 8,47 (m, 1H), 9,26 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 309: Exemplo 309 etapa a:

[0584] Uma solução de 2-bromo-4-cianobenzoato de metil (480 mg, 2,0 mmol), ácido tiofen-3-ilborônico (307 mg, 2,4 mmol), Pd (dppf) Cl2 (146 mg, 0,2 mmol) e K2CO3 (552 mg, 4,0 mmol) em dioxano (10 mL) e H2O (2 mL) foi agitada durante 1 hora a 80 oC. Extraído com EA (3x), Na2SO4seco, e filtrado para obter o composto desejado como um sólido castanho (389 mg, 80%). ESI-MS m/z: sem sinal. Exemplo 309 etapa b:

[0585] O Exemplo 309 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado metil 4-ciano-2-(tiofen-3-il)benzoatoem vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 503,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,96 (m, 1H), 6,98 - 7,07 (m, 1H), 7,24 - 7,80 (m, 1H), 7,90 - 8,06 (m, 3H), 9,11 (m, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 310:

[0586] O Exemplo 310 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 1-(2- metoxietil)-1H-pirazole-5-carboxilato de etilfoi utilizado em vez de 2- morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 444,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,16 (s, 3H), 3,69 (m, 2H), 4,67 (m, 2H), 5,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,73 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,20 - 7,39 (m, 3H), 7,41 - 7,59 (m, 5H), 7,59 - 7,73 (m, 2H), 9,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 311: Exemplo 311 etapa a:

[0587] Uma solução de ácido 5-bromo-3-fluoropicolínico (1,0 g, 4,57 mmol) foi dissolvida em DMF (15 mL) e BocNHNH2 (1,2 g, 9,14 mmol). HATU (1,8 g, 4,80 mmol) e Et3N (5 mL) foi adicionado. A mistura foi agitada à ta por 1 hora. Foi adicionada água (20 mL) e a mistura foi extraída com EA (25 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4anidra, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE/EA = 3/1) para dar o produto desejado como um sólido branco (1,3 g, 83%). Exemplo 311 etapa b:

[0588] Uma solução do composto da etapa a (1,3 g, 3,78 mmol), morfolina (658 mg, 7,56 mmol) e K2CO3 (1,3 g, 9,45 mmol) em DMSO (10 mL) foi agitada durante a noite a 100 oC. Foi diluído com H2O, e extraído com EA (x3), lavado com salmoura (x2). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para dar 1,2 g (81%) de produto branco. ESIMS m/z: 401,2 [M+H]+. Exemplo 311 etapa c:

[0589] Uma solução do composto da etapa b (500 mg, 1,25 mmol) e etiniltrimetilsilano (368 mg, 3,75 mmol) em i-Pr2NH (6 mL) foi adicionado Pd (PPh3)2Cl2(88 mg, 0,13 mmol) e CuI (24 mg, 0,13 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 3 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente. Foi filtrada e concentrada, depois purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o produto desejado como um sólido amarelo (451 mg, 86%). ESI-MS m/z: 419,4 [M+H]+. Exemplo 311 etapa d:

[0590] Uma solução do composto da etapa c (451 mg, 1,08 mmol) e K2CO3 (298 mg, 2,16 mmol) em MeOH (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi purificado por coluna de sílica gel (PE/EA = 3: 1-1: 1) para dar 2- (5-etinil-3-morfolinopicolinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butil como um sólido amarelo (348 mg, 93%). ESI-MS m/z: 347,3 [M+H]+. Exemplo 311 etapa e:

[0591] O Exemplo 311 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o 2- (5-etinil- 3-morfolinopicolinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butil foi utilizado em vez de 6-fluoro-2-morfolinilotinohidrazida. ESI-MS m/z: 506,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,99 (d, 4H), 3,70 (d, 4H), 4,61 (s, 1H), 5,19 (d, 1H), 7,16 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,60 (m, 4H), 7,59 - 7,73 (m, 2H), 8,41 (d, 1H), 9,28 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 312: Exemplo 312 etapa a:

[0592] Uma solução de ácido 5-bromo-3-fluoropicolínico (4,0 g, 18,26 mmol) e H2SO4 (10 mL) em EtOH (25 mL) foi aquecida a 80 °C durante a noite e depois arrefecida até à temperatura ambiente. Concentrada, diluída com H2O, e extraída com EA (x3) e lavado com salmoura (x2). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para dar o composto desejado como óleo amarelo (4,45 g, 95%). ESI-MS m/z: 247,8 [M+H]+. Exemplo 312 etapa b:

[0593] Uma solução do composto da etapa a (4,45 g, 18,02 mmol) e K2CO3 (7,46 g, 54,06 mmol) em morfolina (20 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Concentrado, diluído com H2O, e extraído com EA (x3) e lavado com salmoura (x2). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas, depois purificadas por coluna de sílica gel (PE/EA = 5: 1) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (4,79 g, 85%). ESIMS m/z: 315,2 [M+H]+. Exemplo 312 etapa c:

[0594] Uma solução do composto da etapa b (1,5 g, 3,18 mmol), ácido ciclohexenilborônico (481 mg, 3,82 mmol), K2CO3 (878 mg, 6,36 mmol) e Pd (PPh3)4 (367 mg, 0,318 mmol) em DMF (8 mL) foi agitada durante a noite. Foi filtrado e purificado por Prep-HPLC (MeCN/H2O) para dar 5- (ciclohex-1-en-1-il) -3-morfolinopicolinato de etil como um óleo amarelo (440 mg, 44%). ESI-MS m/z: 317,3 [M+H]+. Exemplo 312 etapa d:

[0595] O Exemplo 312 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 5- (ciclo-hex- 1-en-1-il) -3-morfolinopicolinato de etilfoi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 562,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,51 - 1,67 (m, 2H), 1,67 - 1,84 (m, 2H), 2,22 (s, 2H), 2,43 (s, 2H), 2,84 - 3,13 (m, 4H), 3,70 (d, 4H), 5,18 (d, 1H), 6,36 - 6,51 (m, 1H), 7,23 - 7,40 (m, 3H), 7,41 - 7,57 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 8,41 (d, 1H), 9,15 (d, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 313: Exemplo 313 etapa a:

[0596] Uma solução de 5- (ciclo-hex-1-en-1-il) -3-morfolinopicolinato de etil do Exemplo 312 etapa c (460 mg, 1,45 mmol) e Pd-C (100 mg) em 10 mL de MeOH foi agitada à temperatura ambiente por 3 horas sob H2. Pd/C foi removido por filtração e o filtrado foi concentrado para fornecer 5- ciclo-hexil-3-morfolinopicolinato de etil como óleo amarelo (500 mg). ESIMS m/z: 319,3 [M+H]+. Exemplo 313 etapa b:

[0597] O Exemplo 313 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 5- ciclo-hexil -3-morfolinopicolinato de etilfoi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 564,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,39 (m, 5H), 1,76 (m, 5H), 2,52 - 2,71 (m, 1H), 2,97 (s, 4H), 3,69 (s, 4H), 5,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 18,4, 7,8 Hz, 3H), 7,40 - 7,61 (m, 6H), 7,67 (t, J = 7,5 Hz, 1H), 8,23 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 314: Exemplo 314 etapa a:

[0598] Uma solução do composto 5-bromo-3-morfolinopicolinato de metil do Exemplo 160 etapa a (800 mg, 2,55 mmol), pirrolidina (362 mg, 5,1 mmol), CuI (242 mg, 1,3 mmol), L-Prolina (147 mg, 1,3 mmol) e K2CO3 (704 mg, 5,1 mmol) em DMSO (6 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Foi filtrado e depois purificado por Prep-HPLC (MeCN/H2O) para dar 3-morfolino-5- (pirrolidin-1-il) picolinato de etil como um óleo amarelo (376 mg, 48%). ESI-MS m/z: 306,2 [M+H]+. Exemplo 314 etapa b:

[0599] O Exemplo 314 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 3-morfolino- 5- (pirrolidin-1-il) picolinato de etil foi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 551,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,87 - 2,10 (m, 4H), 2,79 - 3,14 (m, 4H), 3,25 - 3,52 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 5,16 (d, 1H), 6,52 (d, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,42 - 7,59 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,73 (d, 1H), 8,94 (d, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 315:

[0600] O Exemplo 315 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 309 em que a 5- (4,4,5,5- tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il) piridin-2 (1H) -ona foi usado no lugar do ácido tiofen-3-ilborônico. ESI-MS m/z: 528,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,47 (s, 3H), 5,12 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 6,34 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 7,23 - 7,40 (m, 4H), 7,50 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,90 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 7,99 (d, J = 4,0 Hz, 3H), 9,27 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 316: Exemplo 316 etapa a:

[0601] Uma solução de 3-bromoisoquinolin-4-amina (980 mg, 4,4 mmol), Cs2CO3(4,3 g, 13,2 mmol), 1-bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (1,5 g, 6,7 mmol) em DMA (20 mL) foi agitada a 120oC durante a noite. Então H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e foi extraído com EA (x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como óleo amarelo (500 mg, 39%). ESI-MS m/z: 293,2 [M+H]+. Exemplo 316 etapa b:

[0602] Uma solução do composto da etapa a (470 mg, 1,6 mmol), Pd (dppf) Cl2(200 mg, 0,245 mmol) e TEA (2 mL) em MeOH (10 mL).A solução foi agitada durante a noite a 100oC em CO (g) abaixo de 20 atm. O sólido foi filtrado. O filtrado foi concentrado sob vácuo, e foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar 4- morfolinoisoquinolina-3-carboxilato de metil como sólido negro (1,0 g). ESIMS m/z: 273,3 [M+H]+. Exemplo 316 etapa c:

[0603] O Exemplo 316 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 4-morfolinoquinolina-3-carboxilato de metilem vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etil. ESI-MS m/z: 532,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,02 (d, J = 6,0 Hz, 4H), 3,78 (t, J = 4,5 Hz, 4H), 5,22 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,22 - 7,60 (m, 8H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,87 (dddd, J = 32,0, 8,0, 6,9, 1,2 Hz, 2H), 8,18 - 8,30 (m, 1H), 8,37 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 9,21 (d, J = 9,6 Hz, 2H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 317: Exemplo 317 etapa a:

[0604] Uma solução de 4-amino-2-fluorobenzoato de metil (1,0 g, 5,9 mmol) e K2CO3 (1,6 g, 11,8 mmol) em morfolina (4 mL) foi aquecida a 100 °C durante a noite e depois arrefecida até à temperatura ambiente. Adicionou-se água (10 mL) e extraiu-se a mistura com EA (10 mL x 3).A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidra, filtrada e concentrada. O resíduo foi cromatografado (sílica, PE: EA = 2: 1) para dar o composto desejado como um sólido cor de rosa (990 mg, 71%). ESI-MS m/z: 237,2 [M+H]+. Exemplo 317 etapa b:

[0605] Uma solução do composto da etapa a (990 mg, 4,2 mmol) e Cs2CO3 (2,05 g, 6,3 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionada 1,4- dibromobutano (898 mg, 4,2 mmol). A mistura foi aquecida a 80 °C durante 24 horas e depois arrefecida até à ta, foi adicionada água (10 mL) e a mistura foi extraída com EA (10 mL x 3).A fase orgânica combinada foi lavada com água (20 mL) e salmoura (20 mL).Foi então seco sobre Na2SO4 anidra e concentrada. O resíduo foi cromatografado (sílica, PE: EA = 5: 1) para dar 2-morfolino-4- (pirrolidin-1-ilo) benzoato de metil como um sólido cor de rosa (200 mg, 16%). ESI-MS m/z: 291,3 [M+H]+. Exemplo 317 etapa c:

[0606] O Exemplo 317 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 2-morfolino- 4- (pirrolidin-1-il) benzoato de metilfoi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 550,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,91 - 2,01 (m, 4H), 2,88 (m, 4H), 3,24 - 3,30 (m, 4H), 3,68 (m, 4H), 5,12 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 6,15 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 6,29 (m, 1H), 7,24 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,57 (m, 6H), 7,66 (m, 1H), 8,80 (d, J = 8,9 Hz, 1H), 10,94 (s, 1H). Exemplo 318: Exemplo 318 etapa a:

[0607] Uma solução de ácido 6-cloro-3-fluoropicolínico (525 mg, 3,0 mmol) e H2SO4 (1 mL) em EtOH (20 mL) foi agitada durante 2 horas a 80 oC. Então foi ajustado PH para 8 ~ 9, extraído com EA (3x), Na 2SO4 seco, filtrado e concentrado para se obter o composto desejado como um sólido branco (610 mg, 100%). ESI-MS m/z: 204,2 [M+H]+. Exemplo 318 etapa b:

[0608] Uma solução do composto da etapa a (406 mg, 2,0 mmol), ácido ciclopropilborônico (860 mg, 10,0 mmol), Pd (dppf) Cl2 (146 mg, 0,2 mmol) e Cs2CO3 (978 mg, 3,0 mmol) em dioxano (20 mL) foi aquecida até 120 oC por 2 horas. Em seguida, verteu-se em água e extraiu-se com EA (3x) para se obter o composto em bruto desejado como óleo castanho. (1 g). ESI-MS m/z: 209,9 [M+H]+. Exemplo 318 etapa c:

[0609] Uma solução do composto da etapa b (1 g, em bruto) em morfolina (30 mL) foi agitada durante 3 horas a 110° C. Os solventes foram removidos e extraídos com EA (3x) para se obter o 6-ciclopropil-3 etil bruto desejado -morfolinopicolinato como óleo castanho. (1,2 g). ESI-MS m/z: 277,3 [M+H]+. Exemplo 318 etapa d:

[0610] O Exemplo 318 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 6- ciclopropil -3-morfolinopicolinato de etilfoi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 522,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, Metanol-d4) δ 1,01 (d, J = 5,8 Hz, 4H), 2,14 (m, 1H), 3,08 (m, 4H), 3,86 (m, 4H), 5,39 (s, 1H), 7,26 - 7,79 (m, 11H). Exemplo 319:

[0611] O Exemplo 319 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 309 em que o ácido furan- 3-ilborônico foi utilizado em vez de ácido tiofen-3-ilborônico. ESI-MS m/z: 487,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,09 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,37 - 6,60 (m, 1H), 7,23 - 7,41 (m, 3H), 7,42 - 7,58 (m, 5H), 7,61 - 7,75 (m, 2H), 7,88 - 8,02 (m, 3H), 8,08 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 320:

[0612] O Exemplo 320 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 309 em que o ácido (3,5- dimetilisoxazol-4-il) borônico foi utilizado em vez de ácido tiofen-3- ilborônico. ESI-MS m/z: 516,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,91 (d, J = 3,2 Hz, 3H), 2,17 (s, 3H), 5,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,22 - 7,37 (m, 3H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,60 - 7,71 (m, 1H), 7,98 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 8,02 - 8,15 (m, 2H), 9,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 321:

[0613] O Exemplo 321 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 169 em que o 3- (8-oxa-3- azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) -5-bromopicolinato de metil, preparado de forma semelhante ao 5-bromo-3-morfolinopicolinato de metil no Exemplo 160, em vez de 5-bromo-3-morfolinopicolinato de metil. ESI-MS m/z: 548,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (s, 2H), 1,6 (s, 2H), 2,15 (d, 1H), 4,25 - 5,15 (m, 3H), 7,14 - 8,27 (m, 11H), 9,15 (d, 1H), 11,15 (d, 1H). Exemplo 322:

[0614] O Exemplo 322 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 316 em que se utilizou 2- bromoquinolin-3-amina em vez de 3-bromoisoquinolin-4-amina. ESI-MS m/z: 532,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,94 - 3,12 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 5,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,27 (m, 1H), 7,32 - 7,40 (m, 2H), 7,41 - 7,58 (m, 5H), 7,66 (m, 3H), 7,97 (m, 2H), 8,07 (s, 1H), 9,33 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,89 (s, 1H). Exemplo 323: Exemplo 323 etapa a:

[0615] Uma solução de 5-bromo-3-morfolinotiofeno-2-carboxilato de metil, preparada no Exemplo 182 etapa a, (900 mg, 2,9 mmol) em THF/H2O (10 mL/3 mL) adicionou-se NaOH (1,18 mg, 29,4 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C durante a noite. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como um óleo amarelo (400 mg, 47%). ESI-MS m/z: 291,8 [M+H]+. Exemplo 323 etapa b:

[0616] Uma solução do composto da etapa a (400 mg, 1,37 mmol) e BocNHNH2 (362,1 mg, 2,74 mmol) em DMF (5 mL) adicionou-se HATU (1,04 g, 2,74 mmol) e DIPEA (0,5 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Foi adicionada água (5 mL) e a mistura foi extraída com EA (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidra, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE/EA = 10/1) para dar o composto desejado como um óleo amarelo (230 mg, 41%). ESI-MS m/z: 408,1 [M+H]+. Exemplo 323 etapa c:

[0617] Sob N2 atmosfera o composto da etapa b (230 mg, 0,57 mmol) foi dissolvido em DMF (4 mL) e Pd (PP3)4 (131 mg, 0,11 mmol) e Zn (CN)2 (131 mg, 1,13 mmol). A mistura foi aquecida a 120 °C durante 2 horas. Foi adicionada solução de FeSO4 (20 mL) e a mistura foi extraída com EA (20 mL x 3). A fase orgânica combinada foi lavada com água e seca sobre Na2SO4 anidra e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE/EA = 5/1) para dar 2- (5-ciano-3-morfolinotiofeno-2- carbonil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butil como um óleo amarelo (128 mg, 64%). ESI-MS m/z: 353,1 [M+H]+. Exemplo 323 etapa d:

[0618] O Exemplo 323 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o 2- (5-ciano- 3-morfolinotiofeno-2-carbonil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butil foi utilizado em vez de 6-fluoro-2-morfolinilotinohidrazida. ESI-MS m/z: 512,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,02 - 3,12 (m, 4H), 3,61 - 3,71 (m, 4H), 5,13 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,21 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 9,36 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 324: Exemplo 324 etapa a:

[0619] Uma solução de ácido 6-cloro-3-fluoropicolínico (1,40 g, 8 mmol), hidrazinocarboxilato de terc-butil (1,32 g, 10 mmol), DIPEA (3 mL) e HATU (3,80 g, 10 mmol) em DMF (50 mL) foi agitada durante 0,5 horas a 25oC. Então foi extinto com H2O, extraído com EA (3x), Na2SO4seca, filtrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como um sólido branco (1,74 g, 75%). ESI-MS m/z: 600,9 [2M + Na]+. Exemplo 324 etapa b:

[0620] Uma solução do composto da etapa a (725 mg, 2,5 mmol), Zn (CN)2 (580 mg, 5 mmol) e Pd (PPh3)4 (580 mg, 0,5 mmol) em DMA (20 mL) foi aquecida a 140 oC por 1 hora no micro-ondas. A mistura foi filtrada, extraída com EA (3x), os solventes foram removidos e purificados por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o produto desejado como um sólido amarelo. (224 mg, 32%). ESI-MS m/z: 302,9 [M+H]+. Exemplo 324 etapa c:

[0621] Uma solução do composto da etapa b (224 mg, 0,8 mmol) em morfolina (10 mL) foi agitada durante 1 hora a 80oC. Os solventes foram removidos e purificados por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar 2- (6-ciano-3-morfolinopicolinoil) hidrazina-1- carboxilato de terc-butil como um sólido amarelo. (208 mg, 75%). ESI-MS m/z: 348,3 [M+H]+. Exemplo 324 etapa d:

[0622] O Exemplo 324 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o 2- (6-ciano- 3-morfolinopicolinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butil foi utilizado em vez de 6-fluoro-2-morfolinilotinohidrazida. ESI-MS m/z: 507,3 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,08 (m, 4H), 3,70 (m, 4H), 5,18 (s, 1H), 7,20 - 7,58 (m, 8H), 7,67 (m, 2H), 8,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 9,34 - 9,42 (m, 1H), 10,90 (s, 1H). Exemplo 325:

[0623] O Exemplo 325 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que se utilizou ácido 5-ciano-3-morfolinopicololico, que foi utilizado no Exemplo 140, em vez do ácido 6-fluoro-2-morfolinotonínico. ESI-MS m/z: 507,2 [M+H]+. Exemplo 326:

[0624] O Exemplo 326 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o ácido (R) - 5-ciano-3- (2 -metilmorfolino) picolínico, que foi preparado de forma semelhante ao ácido 5-ciano-3-morfolinopicolínico no Exemplo 140, foi utilizado no lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinotinotínico. ESI-MS m/z: 521,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,08 (d, 3H), δ 2,54 - 2,62 (d, 1H), 2,83 (m, 1H), 3,18 (m, 2H), 3,57 - 3,74 (m, 2H), 3,74 - 3,89 (m, 1H), 5,21 (d, 1H), 7,25 - 7,42 (m, 3H), 7,43 - 7,59 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 9,43 (d, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 327:

[0625] O Exemplo 327 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foi utilizado 1-metilpiperazina e 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil em vez de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI-MS m/z: 563,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,19 (s, 3H), 2,49-2,50 (m, 4H), 3,05 (s, 4H), 5,19-5,21 (d, J=8,0, 1H), 7,28-7,37 (m, 8H), 7,44-7,54 (m, 1H), 7,66-7,85 (m, 1H), 8,65 (s, 1H), 9,35-9,37 (d, J=8,0, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 328:

[0626] O Exemplo 328 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foi utilizado piperidin-4-ol e 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil em vez de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI-MS m/z: 564,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54-1,61 (m, 2H), 1,791,82 (m, 2H), 2,82-2,87 (m, 2H), 3,21-3,24 (m, 2H), 3,60-3,65 (m, 1H), 4,664,67 (d, J=4,0, 1H), 5,19-5,21 (d, J=4,0, 1H),7,26-7,30 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 2H), 7,44-7,55 (m, 5H),7,65-7,66 (m, 1H), 7,67-7,69 (m, 1H), 8,61 (s, 1H), 9,31-9,33(d, J=8,0, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 329:

[0627] O Exemplo 329 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o ácido (S) - 5-ciano-3- (2 -metilmorfolino) picolínico, que foi preparado de forma semelhante ao ácido 5-ciano-3-morfolinopicolínico no Exemplo 140, foi utilizado no lugar de ácido 6-fluoro-2-morfolinotinotínico. ESI-MS m/z: 521,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,08 (d, 3H), 2,54 - 2,64 (m, 1H), 2,71 - 2,93 (m, 1H), 3,19 (m, 2H), 3,61 - 3,91 (m, 3H), 5,22 (d, 1H), 7,22 - 7,41 (m, 3H), 7,43 - 7,61 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 8,13 (d, 1H), 8,72 (d, 1H), 9,43 (d, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 330: Exemplo 330 etapa a:

[0628] A uma solução agitada de 2-amino-5-metiltiofeno-3-carboxilato de etil (2,0 g, 10,8 mmol) em DMA (20 mL) adicionou-se 1-bromo-2- (2- bromoetoxi) etano (5,42 g, 27,5 mmol), Cs2CO3 (11,4 g, 35 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi submetida a refluxo durante a noite a 80° C. A mistura foi arrefecida até à temperatura ambiente e depois vertida em água e extraída com EA (3 * 100 ml).A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE/EA = 4/1) para dar o 5-metil-2-morfolinotiofeno-3-carboxilato de etil como um sólido branco (700 mg, 28%). ESI-MS m/z: 256,2 [M+H]+. Exemplo 330 etapa b:

[0629] O Exemplo 330 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 5-metil-2-morfolinotiofeno-3-carboxilato de metil em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etil. ESI-MS m/z: 501,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,38 (3 H, d), 2,97 (4 H, dd), 3,32 (4 H, m), 5,12 (1 H, d), 6,90 (1 H, d), 7,44 (9 H, m), 8,96 (1 H, d), 10,96 (1 H, s). Exemplo 331: Exemplo 331 etapa a:

[0630] Uma solução do composto 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etil (3,8 g, 15 mmol) e PMBNH2 (4,94 g, 36 mol) em DMSO (50 mL) foi agitada durante 18 horas a 110 oC. Foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como um sólido amarelo claro (1,4 g, 27%). Exemplo 331 etapa b:

[0631] Uma solução do composto da etapa a (1,06 g, 3 mmol) e TFA (5 mL) em DCM (20 mL) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como um sólido amarelo claro (585 mg, 83%). ESI-MS m/z: 235,2 [M+H]+. Exemplo 331 etapa c:

[0632] Uma solução do composto da etapa b (421 mg, 1,8 mmol), TMSCN (1,78 g, 18 mmol) e (CH2O)n (540 mg, 18 mmol) em MeCN (15 mL) foi agitada durante 18 horas a 90oC. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) a 3 - ((cianometil) amino) -5- (trifluorometil) picolinato de etil como um óleo castanho. (328 mg, 67%). ESI-MS m/z: 274,2 [M+H]+. Exemplo 331 d:

[0633] O Exemplo 331 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 3 - ((cianometil) amino) -5- (trifluorometil) picolinato de etilfoi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 519,4 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 4,76 (d, J = 6,4 Hz, 2H), 5,23 (s, 1H), 7,19 - 7,61 (m, 8H), 7,63 - 7,83 (m, 2H), 8,03 (m, 1H), 8,46 (m, 1H), 9,56 (s, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 332: Exemplo 332 etapa a:

[0634] Uma solução de 2- (5-bromo-3-morfolinopicolinoil) hidrazina-1- carboxilato de terc-butil, preparada no Exemplo 311 etapa b, (2,0 g, 6,0 mmol) foi dissolvida em DMSO (20 mL), depois a morfolina (1,04 g, 12,0 mmol) e K2CO3(2,48 g, 18,0 mmol). A mistura foi agitada em t.a. durante a noite. Concentrado, diluído com H2O, e extraído com EA (x3) e lavado com salmoura (x2). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas, depois purificadas por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como um sólido cinza claro (1,96 g, 82%). ESI-MS m/z: 401,1 [M+H]+. Exemplo 332 etapa b:

[0635] Uma solução do composto da etapa a (700 mg, 1,8 mmol) foi dissolvida em 1-metilpirrolidin-2-ona (6 mL), depois NaSCH3 (245 mg, 3,5 mmol) e K2CO3(725 mg, 5,3 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água (10 mL) foi adicionada e purificada por cromatografia de coluna C18 de fase reversa (MeCN/H2O) para gerar o produto desejado como um sólido marrom (515 mg, 80%). ESI-MS m/z: 369,1 [M+H]+. Exemplo 332 etapa c:

[0636] Uma solução do composto da etapa b (495 mg, 1,4 mmol) e Oxone (1,22 g, 2,0 mmol) em MeOH (3 mL), acetona (3 mL) e H2O (3 mL) foi agitada durante três horas à temperatura ambiente. Foi concentrado e extraído com EA (x3) e lavado com salmoura (x2). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para dar 254 mg (47%) de 2- (5- (metilsulfonil) -3-morfolinopicolinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butil como um produto amarelo. ESI-MS m/z: 401,2 [M+H]+. Exemplo 332:

[0637] O Exemplo 332 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o 2- (5- metilsulfonil-3-morfolinopicolinoil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butil foi utilizado em vez de 6-fluoro-2-morfolinilotinohidrazida. ESI-MS m/z: 560,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,09 (s, 4H), 3,39 (s, 3H), 3,75 (s, 4H), 5,22 (d, 1H), 7,29 (d, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 2H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,63 - 7,75 (m, 1H), 7,98 (d, 1H), 8,76 (d, 1H), 9,44 (d, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 333:

[0638] O Exemplo 333 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o ácido 3- (3- oxa-8-azabiciclo [3.2.1] octan-8-il) -5-fluoropicolínico, que foi preparado de forma semelhante a ácido 5- ciano-3-morfolinopicololico no Exemplo 140, foi utilizado em vez do ácido 6-fluoro-2-morfolinopicololico. ESI-MS m/z: 533,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,86 (s, 4H), 3,49 (m, 2H), 3,80 (m, 2H), 3,84 - 3,97 (d, 2H), 5,21 (d, 1H), 7,23 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,60 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 8,04 (d, 1H), 8,58 (d, 1H), 9,39 (d, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 334:

[0639] O Exemplo 334 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 272 em que foi utilizado 4-bromo-1,2,5-tiadiazole-3-carboxilato de metil em vez de 2-metil-5- bromotiazole-4-carboxilato de metil. ESI-MS m/z: 560,5 [M+H]+. Exemplo 335: Exemplo 335 etapa a:

[0640] Uma solução de 5-amino-2-metiltiazole-4-carboxilato de etil (1,7 g, 9,0 mmol), 1-bromo-2-metoxietano (1,2 g, 9,0 mmol) e Cs2CO3 (4,4 g, 13,5 mmol) em DMF (10 mL) foi aquecida a 50 °C durante 7 horas e depois arrefecida até à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar 5 - ((2-metoxietil) amino) -2-metiltiazole-4-carboxilato de etil como um óleo laranja (850 mg, 3,48 mmol, 39%). ESI-MS m/z: 245,2 [M+H]+. Exemplo 335 etapa b:

[0641] O Exemplo 335 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 5-((2- metoxietil)amino)-2-metiltiazole-4-carboxilato de etilfoi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI-MS m/z: 490,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,52 (s, 3H), 3,27 (s, 3H), 3,38 (d, J = 5,4 Hz, 2H), 3,52 (m, 2H), 5,11 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,84 (m, 1H), 7,22 - 7,37 (m, 3H), 7,40 - 7,58 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 336: Exemplo 336 etapa a:

[0642] Num frasco seco no forno, dissolveu-se 5-bromotiazole-4- carboxilato de metil (200 mg, 0,90 mmol) em MeCN (2,4 mL). A morfolina (87 uL, 0,99 mmol) e DBU (0,2 mL, 1,35 mmol) foram adicionados ao frasco sequencialmente. O frasco foi selado e aquecido a 80° C durante 5 horas. Arrefecer o frasco para a temperatura ambiente e esfriar com água. Extrair a camada aquosa (3x) com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado em sílica gel (hexano/EtOAc: 0% a 80%), obtendo 5-morfolinotiazole-4-carboxilato de metil (120 mg, 58%) como um sólido branco. ESI MS m/z = 229,1 [M+H]+. Exemplo 336 etapa b:

[0643] O Exemplo 336 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que o5- morfolinotiazole-4-carboxilato de metil foi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI MS m/z = 488,1537 [M+H]+. Exemplo 337:

[0644] O Exemplo 337 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 272 em que foi utilizado 5-bromo-oxazole-4-carboxilato de etil em vez de 2-metil-5-bromotiazole-4- carboxilato de metil. ESI MS m/z = 486,2[M+H]+. Exemplo 338: Exemplo 338 etapa a:

[0645] Para um frasco seco no forno, o 5-morfolinotiazole-4- carboxilato de metil, preparado no Exemplo 336, (247 mg, 1,08 mmol) foi dissolvido em MeCN (5,4 mL). NBS (208 mg, 1,17 mmol) foi adicionado ao frasco em uma porção à temperatura ambiente. A reação foi deixada a agitar à mesma ta até que o material de partida foi consumido. A mistura reacional foi concentrada e purificada sobre gel de sílica (hexano/EtOAc: 0% a 80%), obtendo 2-bromo-5-morfolinotiazole-4-carboxilato de metil (256 mg, 77%) como um sólido branco. ESI MS m/z = 309,0 [M+H]+. Exemplo 338 etapa b:

[0646] Para um frasco, adicione 2-bromo-5-morfolinotiazole-4- carboxilato de metil (212 mg, 0,69 mmol), ácido ciclopropilborônico (65 mg, 0,76 mmol), K2CO3 (286 mg, 2,07 mmol) e Pd (PPh3)4 (40 mg, 0,04 mmol). O frasco foi selado e evacuado com nitrogênio. Adicionou-se tolueno (2,9 mL) e água (0,6 mL) ao frasco para injetáveis com uma seringa. A mistura reacional foi aquecida a 80° C e agitada a essa temperatura durante 20 horas. O frasco foi arrefecido até à temperatura ambiente e temperado com água. A camada aquosa foi extraída (3x) com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas com NaSO4. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com acetato de etil/hexano 0% a 100% para dar 2-ciclopropil-5-morfolinotiazole-4- carboxilato de metil (76 mg, 41%) como um sólido. Exemplo 338 etapa c:

[0647] O Exemplo 338 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que o2- ciclopropil-5-morfolinotiazole-4-carboxilato de metil foi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI MS m/z = 528,4[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,72 - 1,00 (m, 2H), 1,08 (m, 2H), 2,33 (m, 1H), 2,82 - 3,16 (m, 4H), 3,54 - 3,90 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 9,07 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 339:

[0648] Exemplo 339 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao usado para preparar o Exemplo 272 onde foi utilizado 5- bromo-2- (trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etil em vez de 2-metil-5- bromotiazol-4-carboxilato de metil. ESI-MS m/z: 556,1 [M+H]+. Exemplo 340:

[0649] O Exemplo 340 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 338 em que o ácido fenilborônico foi utilizado no lugar de ácido ciclopropilborônico. ESI MS m/z = 564,1823 [M+H]+. Exemplo 341: Exemplo 341 etapa a:

[0650] Para um frasco seco no forno, 2-bromo-5-clorotiazole-4- carboxilato de metil (200 mg, 0,78 mmol) e Pd (Ph3P)4 (90 mg, 0,08 mmol). O frasco foi selado e evacuado e recarregado com nitrogênio (3x). Ao frasco selado, THF (3,9 mL) e brometo de piridin-2-ilzinc (II) (1,9 mL, 0,94 mmol) foram adicionados sequencialmente. O frasco foi aquecido a 65° C durante a noite. A mistura reacional foi deixada arrefecer e depois diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com acetato de etil/hexano 0% a 100% para dar 5-cloro-2- (piridin-2-il) tiazole-4-carboxilato de metil (106 mg, 53% rendimento) como um sólido. ESI MS m/z = 255,0 [M+H]+. Exemplo 341 etapa b:

[0651] Exemplo 341 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao usado para preparar o Exemplo 272 onde foi utilizado 5- cloro-2-(piridin-2-il)tiazol-4-carboxilato de etil em vez de 2-metil-5- bromotiazol-4-carboxilato de metil. ESI MS m/z = 565,3 [M+H]+. Exemplo 342: Exemplo 342 etapa a:

[0652] Para um frasco, adicione 2-bromo-5-clorotiazole-4-carboxilato de metil (200 mg, 0,78 mmol), ácido (2-metoxifenil) borônico (142 mg, 0,94 mmol), Pd (Ph3P)4 (90 mg, 0,08 mmol) e K2CO3 (323 mg, 2,34 mmol). O frasco foi selado e evacuado com nitrogênio (3x). Adicionou-se tolueno (3,2 mL) e água (650 μL) ao frasco selado. O frasco foi aquecido a 80° C e agitado durante a noite. A mistura de reação foi diluída com água e EtOAc. A camada aquosa foi extraída duas vezes com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com acetato de etil/hexano 0% a 50% para dar 5-cloro-2- (2-metoxifenil) tiazole-4- carboxilato de metil (150 mg, 68% rendimento) como um sólido branco. ESI MS m/z = 284,0 [M+H]+. Exemplo 342 etapa b:

[0653] Exemplo 342 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao usado para preparar o Exemplo 272 onde foi utilizado 5- cloro-2-(2-metoxifenil)tiazol-4-carboxilato de metil em vez de 2-metil-5- bromotiazol-4-carboxilato de metil. ESI MS m/z = 594,3 [M+H]+. Exemplo 343:

[0654] O Exemplo 343 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 2-metiltiazole-4-carboxilato de etilem vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etil. ESI MS m/z = 417,1 [M+H]+. Exemplo 344: Exemplo 344 etapa a:

[0655] Para um frasco seco no forno, dissolveu-se 2-metiltiazole-4- carboxilato de etil (1,0 g, 5,84 mmol) em DMF (29 mL) para o ar para se obter uma solução amarela. Adicionou-se 1,3,5-tricloro-1,3,5-triazinano- 2,4,6-triona (1,1 g, 4,67 mmol) à solução e agitou-se durante a noite à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas com NaSO4. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com acetato de etil/hexano 0% a 20% para dar 5-cloro-2- metiltiazole-4-carboxilato de etil (257 mg, 21% de rendimento) como um óleo. ESI MS m/z = 206,0 [M+H]+. Exemplo 344:

[0656] O Exemplo 344 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 5-cloro-2-metiltiazole-4-carboxilato de etilem vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etil. ESI MS m/z = 451,1 [M+H]+. Exemplo 345: Exemplo 345 etapa a:

[0657] Para um frasco seco no forno, 5-bromo-2-metiltiazole-4- carboxilato de metil (600 mg, 2,54 mmol), 2- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il) - 4,4,5 , 5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (587 mg, 2,80 mmol), K3PO4^ H2O (1,5 g, 6,61 mmol) e SPhos Pd G3 (66 mg, 0,08 mmol) foram dissolvidos em DMF (4,4 ml) e água (436 μl) sob nitrogênio para dar uma suspensão amarela. O resultado da mistura foi aquecido a 100 °C por 24 horas. A mistura de reação foi arrefecida até à temperatura ambiente e diluída com EtOAc. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 10 mL). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com acetato de etil/hexano 0% a 40% para dar 5- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -2-metiltiazole- 4- carboxilato de metil (170 mg, 28% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 345 etapa b:

[0658] Exemplo 345 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 5- (3,6- dihidro-2H-piran-4-il) -2- metiltiazol-4-carboxilato de etilfoi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI MS m/z = 499,2 [M+H]+. Exemplo 346:

[0659] Para um balão de fundo redondo, (S) -3 - ((5- (5- (3,6-di-hidro- 2H-piran-4-il) -2-metiltiazol-4-il) -1,3,4-oxadiazol-2-il) amino) -5-fenil-1,3-di- hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona (Exemplo 345) (23 mg, 0,05 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 mL) para dar uma solução clara. Adicionou-se paládio sobre carbono (5 mg, 0,05 mmol) à mistura reacional numa porção. O balão foi selado e evacuado com um balão de hidrogênio. A reação foi agitada sob hidrogênio durante a noite. A mistura reacional foi filtrada através de celite, lavada com EtOAc e concentrada, fornecendo (S) -3 - ((5- (2-metil-5- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) tiazol-4-ilo) -1,3,4-oxadiazol-2-il) amino) -5-fenil-1,3-di-hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona (17 mg, 74% de rendimento) como um sólido branco. ESI MS m/z = 501,2 [M+H]+. Exemplo 347:

[0660] O Exemplo 347 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 345 em que o 5- bromotiazole-4-carboxilato de metil foi utilizado no lugar de 5-bromo-2- metiltiazole-4-carboxilato de metil. ESI MS m/z = 485,1 [M+H]+. Exemplo 348: Exemplo 348 etapa a:

[0661] Num balão de fundo redondo seco no forno, iodeto de potássio (706 mg, 4,25 mmol), carbonato de potássio (588 mg, 4,25 mmol) e 3-aminofuran-2-carboxilato de metil (300 mg, 2,13 mmol) foram dissolvidos em DMA (6,0 mL) sob azoto para dar uma suspensão límpida. O balão foi selado e adicionou-se 1-bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (542 mg, 2,34 mmol) à mistura reacional através de uma seringa. O balão foi aquecido a 120° C e agitado durante a noite. O balão foi arrefecido até à temperatura ambiente e diluído com água. A camada aquosa foi extraída com DCM. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com acetato de etil/hexano 0% a 100% para dar 3- morfolinofuran-2-carboxilato de metil (257 g, rendimento de 57%) como um sólido branco. ESI MS m/z = 212,1 [M+H]+. Exemplo 348 etapa b:

[0662] O Exemplo 348 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 3-morfolinofuran-2-carboxilato de metilem vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etil. ESI MS m/z = 471,2 [M+H]+. Exemplo 349: Exemplo 349 etapa a:

[0663] Num balão de fundo redondo, encaixou-se com condensador, dissolveu-se 1-fenil-1H-pirazole-5-carboxílico (1 g, 5,31 mmol) em metanol (13 mL). O balão foi arrefecido a 0° C e SOCl2 (1,2 mL, 16,47 mmol) foi adicionado gota a gota. O balão foi aquecido a 60° C e agitado durante a noite. O frasco foi arrefecido até à temperatura ambiente e temperado com água. A camada aquosa foi basificada com NaHCO3 saturado3 e extraído com EtOAc. A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada. Adicionou-se 1-fenil-1H-pirazol-5-carboxilato de metil (0,93 g, 87% de rendimento) como um sólido branco. ESI MS m/z = 203,1 [M+H]+. Exemplo 349 etapa b:

[0664] O Exemplo 349 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que o1-fenil-1H- pirazole-5-carboxilato de metil foi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI MS m/z = 462,2 [M+H]+. Exemplo 350: Exemplo 350 etapa a:

[0665] Num balão de fundo redondo, encaixou-se com condensador, dissolveu-se ácido 1-fenil-1H-pirazole-3-carboxílico (0,25 g, 1,33 mmol) em metanol (6 mL). O balão foi arrefecido a 0° C e adicionou-se gota a gota trifilsilildiazometano (2,7 mL, 5,32 mmol, 2 M) ao balão. O balão foi aquecido até à temperatura ambiente e agitado durante duas horas. A mistura reacional foi concentrada e retomada em EtOAc e água. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas com NaSO4. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com acetato de etil/hexano 0% a 50% para dar 1-fenil-1H-pirazol-3-carboxilato de metil (136 mg, 51% de rendimento) como um sólido branco. ESI MS m/z = 203,1 [M+H]+. Exemplo 350 etapa b:

[0666] O Exemplo 350 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que o 1-fenil-1H- pirazole-3-carboxilato de metil foi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI MS m/z = 462,2 [M+H]+. Exemplo 351:

[0667] O Exemplo 351 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 2-morfolinotiazole-4-carboxilato de etilem vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etil. ESI MS m/z = 488,2 [M+H]+. Exemplo 352:

[0668] O Exemplo 352 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 20 em que foi utilizado ácido 2-iodobenzoico em vez de ácido 5-clorofuran-2-carboxílico. ESI MS m/z = 522,0 [M+H]+. Exemplo 353:

[0669] O Exemplo 353 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 345 em que o 3 - ((5- (2- iodofenil) -1,3,4-oxadiazol-2-il) amino) -5-fenil-1,3 dihidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona em vez de 5-bromo-2-metiltiazole-4-carboxilato de metilo. ESI MS m/z = 478,2 [M+H]+. Exemplo 354:

[0670] O Exemplo 354 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 346 em que o 3 - ((5- (2- (3,6-di-hidro-2H-piran-4-il) fenil) -1,3,4-oxadiazol -2-il) amino) -5-fenil-1,3- dihidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona em vez de (S) -3 - ((5- (5- (3,6-di- hidro-2H-piran-4-il) -2-metiltiazol-4-il) -1,3,4-oxadiazol-2-il) amino) -5-fenil- 1,3-di-hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona. ESI MS m/z = 480,3 [M+H]+. Exemplo 355: Exemplo 355 etapa a:

[0671] Uma solução de2-amino-3-fluorobenzonitrilo(25 g,0,18 mol) em THF (400 mL) foi adicionada gota-a gota PhMgBr (120 mL, 3 M) a 0 oC sob N2 mais de 30 min. A mistura reacional foi agitada para 2 horas emta. Então HCl/H2O (400 mL, 6 M) e a mistura reacional foi agitada O/N à temperatura ambiente. LCMS mostrou que a reação estava completa. A camada orgânica foi removida, a fase residual foi extraída com EA (x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e purificado porgel de sílicacromatografia(PE/EA = 1/0 - 10/1) dar o composto desejado comoa marelo sólido (31,5g, 78%). ESI-MS m/z: 216,0 [M+H]+. Exemplo 355 etapa b:

[0672] 3-amino-9-fluoro-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona foi preparada utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar (Z) -3-amino-5-fenil-1H-benzo [e] [1,4] diazepin-2 (3H)-1 no Exemplo 1 em que foi utilizada (2-amino-3-fluorofenil) (fenil) metanona em vez de 2-benzoililina. ESI-MS m/z: 270,1 [M+H]+. Exemplo 355 etapa c:

[0673] O Exemplo 355 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que a 3-amino-9- fluoro-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona e 2-morfolino- benzo-hidrazida em vez de (Z) -3-amino-5-fenil-1H-benzo [e] [1,4] diazepin- 2 (3H)-ona etetrahidro-2H-piran-4-carboidrazida, respectivamente. ESI-MS m/z: 499,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,83 - 2,93 (m, 4H), 3,69 (dd, J = 5,4, 3,4 Hz, 4H), 5,15 - 5,24 (m, 1H), 7,11 - 7,18 (m, 3H), 7,25-7,32 (m, 1H), 7,40 - 7,72 (m, 8H), 9,02 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,92 (t, J = 13,9 Hz, 1H).

[0674] O Exemplo 355 (300 mg, 0,60 mmol) foi purificado por separação quiral para dar o produto 355a como um sólido amarelo claro (102 mg, 33%) e 355b como um sólido amarelo claro (103 mg, 35%). Exemplo 355a:

[0675] ESI-MS m/z: 499,0 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,88 (dd, J = 5,6, 3,5 Hz, 4H), 3,70 (dd, J = 5,6, 3,5 Hz, 4H), 5,25 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,07 - 7,24 (m, 3H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,41 - 7,72 (m, 8H), 9,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 355b:

[0676] ESI-MS m/z: 499,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,83 - 2,93 (m, 4H), 3,65 - 3,75 (m, 4H), 5,25 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,07 - 7,24 (m, 3H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,41 - 7,72 (m, 8H), 9,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 356:

[0677] O Exemplo 355 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 355 em que a 4- morfolino-benzo-hidrazida foi utilizada em vez de 2- morfolinobenzohidrazida. ESI-MS m/z: 499,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,23 (t, J = 4,9 Hz, 4H), 3,74 (dd, J = 6,1, 3,6 Hz, 4H), 5,21 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,01 - 7,13 (m, 2H), 7,18 (dd, J = 8,0, 1,3 Hz, 1H), 7,32 (td, J = 8,0, 4,9 Hz, 1H), 7,40 - 7,72 (m, 8H), 8,96 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplos 357 e 358:

[0678] Os Exemplos 357 e 358 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 355 em que se utilizou 2-morfolinolotinohidrazida em vez de 2-morfolino-benzo- hidrazida, seguido por separação quiral.

[0679] Exemplo 357:ESI-MS m/z: 500,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,15 (d, J = 5,0 Hz, 4H), 3,68 (d, J = 4,9 Hz, 4H), 5,25 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,99 - 7,09 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,26 - 7,40 (m, 1H), 7,48-7,65 (m, 6H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 4,7 Hz, 1H), 9,19 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 358:ESI-MS m/z: 500,2 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,14 (s, 4H), 3,69 (d, J = 6,5 Hz, 4H), 5,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,98 - 7,09 (m, 1H), 7,18 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,33 (q, J = 7,2 Hz, 1H), 7,45-7,65 (m, 6H), 7,97 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 5,3 Hz, 1H), 9,20 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplos 359 e 360:

[0680] Os Exemplos 359 e 360 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 355 em que a 3-morfolino-5- (trifluorometil) picolino-hidrazida foi utilizada em vez de 2- morfolino-benzo-hidrazida, seguida de separação quiral.

[0681] Exemplo 359:ESI-MS m/z: 568,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,07 (dd, J = 5,7, 3,2 Hz, 4H), 3,61 - 3,77 (m, 4H), 5,30 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,19 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,41 - 7,75 (m, 6H), 7,89 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,43 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,90 (s, 1H).

[0682] Exemplo 360:ESI-MS m/z: 568,4 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,02 - 3,12 (m, 4H), 3,72 (dd, J = 5,9, 3,2 Hz, 4H), 5,29 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,19 (dd, J = 7,9, 1,4 Hz, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,41 - 7,70 (m, 6H), 7,89 (s, 1H), 8,69 (s, 1H), 9,43 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,92 (s, 1H). Exemplo 361:

[0683] O Exemplo 361 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 325, exceto que o (S) -3- amino-9-fluoro-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-on foi utilizado no lugar de (S) -3-amino-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona (A). A (S) -3-amino-9-fluoro-5-fenil-1,3-di-hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona foi preparada de forma semelhante à (S) -3-amino-5- fenil-1,3-di-hidro-2H-benzo [e] [1,4] diazepin-2-ona (A). ESI-MS m/z: 525,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,03 (s, 4H), 3,72-3,80 (m, 4H), 5,23-5,31 (m, 1H), 7,18-7,20 (m, 1H), 7,30-7,37 (m, 1H), 7,45 - 7,66 (m, 6H), 8,13- 8,14(m, 1H), 8,73 (m, 1H), 9,41-9,49(m, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 362:

[0684] O Exemplo 355 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 355 em que o 2-amino-3- clorobenzonitriloforam utilizados no lugar do 2-amino-3-fluorobenzonitrilo. ESI-MS m/z: 499,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,83 - 2,93 (m, 4H), 3,62 - 3,77 (m, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,07 - 7,22 (m, 2H), 7,33 (d, J = 4,6 Hz, 2H), 7,41 - 7,61 (m, 6H), 7,67 (dd, J = 7,7, 1,6 Hz, 1H), 7,85 (q, J = 4,2 Hz, 1H), 9,13 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,64 (s, 1H). Exemplo 363:

[0685] O Exemplo 363 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 86 em que se utilizou isotiocianato de 4-fluorobenzoil em vez de isotiocianato de benzoil. ESI-MS m/z: 413,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,19 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,15 - 7,72 (m, 12H), 7,79 - 7,93 (m, 2H), 10,97 (s, 1H), 12,26 (s, 1H). Exemplo 364: Exemplo 364 etapa a:

[0686] Uma solução da 1- (2-oxo-5-fenil-2,3-di-hidro-1H-benzo [e] [1,4] diazepin-3-il) tioureia do Exemplo 90 etapa a (1,2 g, 3,9 mol) e MeI (577 mg, 4,1 mmol) em MeOH (20 mL) foi submetida a refluxo durante 1 hora. Concentrou-se para obter 1,4 g (em bruto) do composto desejado como um sólido laranja, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. ESI-MS m/z: 325,0 [M+H]+. Exemplo 364 etapa b:

[0687] Uma solução do composto da etapaa (150mg, 0,463 mmol), 4- (1H-pirazol-1-il) benzo-hidrazida(103 mg, 0,51 mmol) dentro piridina (5 mL) foi refluxada por 1 hora em um banho de óleo. O produto em bruto foi purificado por Prep-HPLC (MeCN / H2O) para dar o composto do título como um sólido branco (27mg, 13%). ESI-MS m/z: 461,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,55 (m, 1H), 7,22 - 7,58 (m, 9H), 7,57 - 7,82 (m, 2H), 7,90 (m, 4H), 8,51 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H), 12,40 (s, 1H). Exemplo 365:

[0688] O Exemplo 365 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 364 em que se utilizou 4- cianobenzohidrazida em vez de 4- (1H-pirazol-1-il) benzo-hidrazida. ESI-MS m/z: 420,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,21 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,37 (m, 3H), 7,38 - 7,55 (m, 5H), 7,66 (m, 2H), 7,84 (d, J = 8,3 Hz, 2H), 7,93 - 8,08 (m, 2H), 10,97 (s, 1H), 12,66 (s, 1H). Exemplo 366:

[0689] O Exemplo 366 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 364 em que a isonicotinohidrazida foi utilizada em vez de 4- (1H-pirazol-1-il) benzo- hidrazida. ESI-MS m/z: 396,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,23 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,20 - 7,54 (m, 8H), 7,57 - 7,84 (m, 4H), 8,51 - 8,69 (m, 2H), 10,98 (d, J = 11,8 Hz, 1H), 12,62 (s, 1H). Exemplo 367:

[0690] O Exemplo 367 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 364 em que a 2- morfolinobenzohidrazida foi utilizada em vez de 4- (1H-pirazol-1-il) benzo- hidrazida. ESI-MS m/z: 480,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,77 (m, 4H), 3,62 (s, 4H), 5,21 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 7,10 (s, 2H), 7,21 - 7,29 (m, 2H), 7,29 - 7,36 (m, 2H), 7,46 (m, 5H), 7,59 - 7,68 (m, 2H), 10,89 (s, 1H), 12,80 (s, 1H). Exemplo 368:

[0691] O Exemplo 368 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 84 em que se utilizou 4- (2-azidoacetil) benzonitrilo em vez de 2-azido-1-feniletanona. ESI-MS m/z: 410,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5,20 (s, 1H),7,25-7,28 (m, 1H), 7,33 - 7,35 (m,2H), 7,43 - 7,49 (m, 6H), 7,51-7,55 (m, 3H), 7,64-7,86 (m, 2H), 9,00 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 369:

[0692] O Exemplo 369 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 84 em que se utilizou 2- azido-1- (4-fluorofenil) etan-1-ona em vez de 2-azido-1-feniletanona. ESIMS m/z: 413,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5,17-5,19 (d, J = 8,0, 1H),7,10-7,14 (m, 1H), 7,19 - 7,26 (m, 3H), 7,27 - 7,36 (m, 3H), 7,447,49 (m, 2H), 7,51-7,57 (m, 7H), 7,65-7,69 (m, 1H), 8,70-8,73 (m, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 370:

[0693] O Exemplo 370 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 84 em que foi utilizado 2- azido-1- (4-bromofenil) etan-1-ona em vez de 2-azido-1-feniletanona. ESIMS m/z: 475,0 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ5,17-5,19 (d, J = 8,0 Hz, 1H),7,25-7,29 (m, 2H), 7,33 - 7,35 (m,2H), 7,44 - 7,49 (m, 7H), 7,517,59 (m, 2H), 7,61-7,68 (m, 1H), 8,75-8,77 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 371:

[0694] O Exemplo 371 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 95 em que foi utilizada 2- cloro-5-fenilpirimidina em vez de 3-cloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z: 406,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,56 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 7,30 (m, 2H), 7,47 (m, 10H), 7,62 - 7,77 (m, 2H), 7,95 (s, 1H), 8,20 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 372:

[0695] O Exemplo 372 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 86 em que se utilizou isotiocianato de ciclopropanocarbonil em vez de isotiocianato de benzoil. ESI-MS m/z: 359,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,77 (d, J = 35,3 Hz, 4H), 1,77 (m, 1H), 5,03 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,19 - 7,37 (m, 3H), 7,39 - 7,55 (m, 5H), 7,63 (m, 1H), 8,19 (s, 1H), 10,86 (s, 1H). Exemplo 373:

[0696] O Exemplo 373 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 95 em que se utilizou 2- cloro-5- (4-fluorofenil) pirazina em vez de 3-cloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z: 424,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,52 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,27 (m, 3H), 7,33 - 7,41 (m, 2H), 7,42 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,90 - 8,03 (m, 2H), 8,30 - 8,46 (m, 2H), 8,48 - 8,58 (m, 1H), 10,76 - 11,18 (m, 1H). Exemplo 374:

[0697] O Exemplo 374 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 95 em que se utilizou 3- cloro-6- (4-fluorofenil) piridazina em vez de 3-cloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z: 424,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,64 (d, J = 6,2 Hz, 1H), 7,23 - 7,40 (m, 5H), 7,41 - 7,61 (m, 6H), 7,68 (m, 1H), 7,94 - 8,18 (m, 3H), 8,79 (s, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 375:

[0698] O Exemplo 375 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 95 em que foi utilizada 3- cloro-6- (piridin-4-il) piridazina em vez de 3-cloro-6-fenilpiridazina. ESI-MS m/z: 407,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,73 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,43 (m, 4H), 7,43 - 7,62 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 7,93 - 8,02 (m, 2H), 8,06 (d, J = 9,4 Hz, 1H), 8,38 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,62 - 8,72 (m, 2H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 376:

[0699] O Exemplo 376 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 95 em que se utilizou 3- cloro-6- (4-metoxifenil) piridazina em vez de 3-cloro-6-fenilpiridazina. ESIMS m/z: 436,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,79 (s, 3H), 5,68 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 6,96 - 7,07 (m, 2H), 7,28 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,43 - 7,53 (m, 4H), 7,67 (m, 1H), 7,83 - 7,95 (m, 3H), 8,03 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 8,44 (s, 1H), 10,92 (s, 1H). Exemplo 377:

[0700] O Exemplo 377 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 95 em que se utilizou 4- (6-cloropiridazin-3-il) benzonitrilo em vez de 3-cloro-6-fenilpiridazina. ESIMS m/z: 431,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,74 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,27 - 7,43 (m, 4H), 7,44 - 7,59 (m, 5H), 7,66 - 7,75 (m, 1H), 7,92 - 8,01 (m, 2H), 8,03 - 8,12 (m, 1H), 8,16 - 8,26 (m, 2H), 8,37 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 378:

[0701] O Exemplo 378 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 95 em que 4- (2- (6- cloropiridazin-3-il) fenil) morfolina foi utilizada em vez de 3-cloro-6- fenilpiridazina. ESI-MS m/z: 491,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,66 - 2,84 (m, 4H), 3,49 - 3,66 (m, 4H), 5,70 (m, 1H), 7,07 - 7,19 (m, 2H), 7,19 - 7,31 (m, 2H), 7,35 (m, 3H), 7,43 - 7,57 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 7,96 (m, 1H), 8,08 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 10,68 (s, 1H). Exemplo 379: Exemplo 379 etapa a:

[0702] Uma solução de anilina (4,65 g, 50 mmol) em DCE (100 mL) foi agitada durante 10 minutos a 0 oC. Então BCl3 (55 ml, 55 mmol, 1 M em DCM) foi adicionado lentamente antes de se agitar durante 30 minutos a 0 oC. 2-fluorobenzonitrilo (12 g, 100 mmol) e AlCl3 (7,38 g, 55 mmol) e a mistura foi aquecida até 80 oC durante a noite. O sólido foi filtrado e o filtrado foi concentrado sob vácuo, foi diluído com água (100 mL) e extraído com EA (3 x 100 mL).A fase orgânica foi concentrada sob vácuo. O produto bruto foi utilizado diretamente na próxima etapa. ESI-MS m/z: 215,1 [M+H]+. Exemplo 379 etapa b:

[0703] Uma solução do composto da etapa a (8,79 g, 41,8 mmol) em HCl (60 mL) foi agitada durante 40 minutos a 0 oC. A solução foi aquecida até 80 oC por uma hora. O produto em bruto foi purificado por Flash (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (2,3 g, 27%). ESI-MS m/z: 216,1 [M+H]+. Exemplo 379 etapa c:

[0704] Uma solução de (COCl)2 (1,85 g, 14,2 mmol) foi adicionado gota a gota a 2- (1H-benzo [d] [1,2,3] triazol-1-il) -2- (benziloxicarbonilamino) acético, preparado no Exemplo 1 etapa a (3,6 g, 11 mmol) e DMF (0,5 mL) em THF (100 mL) a 0 oC e agitou-se durante 1 h, depois adicionou-se (2-aminofenil) (2-fluorofenil) metanona (1,08 g, 5,0 mmol) e NMM (1,01 g, 10,0 mmol) à mistura a 0 oC e agitou-se durante 1 h à temperatura ambiente. Filtrado e NH3.H2O (7N) em MeOH (50 mL) foi adicionado e agitado durante 2 h, extraído com EA (100 mL x 3), lavado com NaOH aq (1N, 200 mL), seco (Na2SO4), concentrado e dissolvido por HOAc (50 mL), depois NH4OAc (4,37 g, 31,0 mmol) foi adicionado e agitou- se durante 18 h à temperatura ambiente. Os solventes foram removidos e foi ajustado PH a 9 ~ 10, lavado com Et2O (50 mL) para se obter o composto desejado como um sólido esbranquiçado (940 mg, 47%). ESI-MS m/z: 404,1 [M+H]+. Exemplo 379 etapa d:

[0705] O composto da etapa c (940 mg, 2,3 mmol) foi dissolvido em HBr/HOAc (3 mL) e agitado durante 30 min a 70 oC. A mistura reacional foi arrefecida a 0 oC e Et2O (30 mL) foi adicionado, filtrado para dar o composto desejado como um sólido amarelo (142 mg, 23%). ESI-MS m/z: 270,1 [M+H]+. Exemplo 379 etapa e:

[0706] Uma solução do composto da etapa d (142 mg, 0,53 mmol), TEA (1 mL) e TCDI (140 mg, 0,79 mmol) em DMF (20 mL) e agitada durante 1 h a 25oC. Em seguida adicionou-se 4-fluorobenzohidrazida (120 mg, 0,78 mmol) e EDCI (764 mg, 4 mmol) à mistura e agitou-se durante 2 h a 60 oC. A mistura foi arrefecida para 0 oC e H2O (60 mL) foi adicionada. O sólido foi coletado e purificado por Prep-HPLC (MeCN/H2O) para dar o composto do título como um sólido amarelo claro (21 mg, 9%). ESI-MS m/z: 432,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,15 - 7,48 (m, 7H), 7,50 - 7,71 (m, 3H), 7,80 - 7,94 (m, 2H), 9,17 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,08 (s, 1H). Exemplo 380:

[0707] O Exemplo 380 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 379 em que foi utilizado 3-fluorobenzonitrilo em vez de 2-fluorobenzonitrilo. ESI-MS m/z: 432,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,48 (m, 8H), 7,49 - 7,58 (m, 1H), 7,70 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,96 (m, 2H), 9,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,06 (s, 1H). Exemplo 381:

[0708] O Exemplo 381 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 379 onde o isoftalonitrilo foi utilizado no lugar do 2-fluorobenzonitrilo. ESI-MS m/z: 439,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,18 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,22 - 7,48 (m, 8H), 7,49 - 7,58 (m, 1H), 7,70 (t, J = 7,4 Hz, 1H), 7,81 - 7,96 (m, 2H), 9,18 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,06 (s, 1H). Exemplo 382:

[0709] O Exemplo 382 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 379 em que foi utilizado 4-fluorobenzonitrilo em vez de 2-fluorobenzonitrilo. ESI-MS m/z: 432,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 5,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,50 (m, 7H), 7,51 - 7,64 (m, 2H), 7,70 (m, 1H), 7,82 - 7,95 (m, 2H), 9,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 383: Exemplo 383 etapa a:

[0710] Uma solução de 2-aminotiofeno-3-carboxilato de metil (6,0 g, 38,4 mmol) foi dissolvida em DMA (40 mL), depois adicionou-se 1-bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (26,5 g, 115 mmol) e Cs2CO3(37,5 g, 115,0 mmol). A mistura resultante foi agitada a 80oC durante 5 horas. Foi diluída com H2O, e extraída com EA (x3) e lavada com solução salina (x2). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas, depois purificadas por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como líquido castanho (8,0 g). ESI MS m/z = 227,9 [M+H]+. Exemplo 383 etapa b:

[0711] Adicionou-se uma solução de diacetato de iodo-benzeno (4,83 g, 15 mmol) ao composto da etapa a (1,14 g, 5 mmol), TMSCF3(2,13 g, 15 mmol) e KF (870 mg) em DMSO (40 mL) foi agitada durante 0,5 hora à temperatura ambiente. Aqueceu-se por H2O (50 mL) e extraiu-se com DCM (3x), Na2SO4 seca, filtrada para dar 2-morfolino-5- (trifluorometil) tiofeno-3- carboxilato de metil em bruto como um óleo castanho. (5 g). ESI MS m/z = 296,2[M+H]+. Exemplo 383 etapa c:

[0712] O Exemplo 404 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 2-morfolino-5-(trifluorometil)tiofeno-3-carboxilato de metilem vez de 2- morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etil. ESI MS m/z = 555,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,11 - 3,21 (m, 4H), 3,67 - 3,77 (m, 4H), 5,12 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,20 - 7,38 (m, 3H), 7,38 - 7,58 (m, 5H), 7,59 - 7,72 (m, 2H), 9,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 384: Exemplo 384 etapa:

[0713] Uma solução de 2-morfolinotiofeno-3-carboxilato de metil, a partir de 383 etapa a, (5,0 g, 22 mmol), HBr (2 mL) e DMSO (2 mL) em EA (4 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. A solução resultante foi diluída com água e extraída com EA (x3). A fase orgânica foi concentrada e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar o produto desejado como um sólido castanho (1,6 g, 24%). ESI MS m/z = 306,2[M+H]+. Exemplo 384 etapa b:

[0714] Uma solução do composto da etapa a (488 mg, 1,6 mmol), ácido ciclopropilborônico (276 mg, 3,2 mmol), Pd (OAc)2 (72 mg, 0,32 mmol), Pcy3.HBF4 (118 mg, 0,32 mmol) e K3PO4 (680 mg, 3,2 mmol) em H2O (2 mL) e tolueno (10 mL) foi agitada durante uma hora a 100 oC. Foi concentrado e diluído com EA. O sólido foi filtrado. O filtrado foi lavado com salmoura (x2). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas e purificadas por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar 5-ciclopropil-2-morfolinotiofeno-3-carboxilato de metil como óleo castanho 660 mg. ESI MS m/z = 268,3 [M+H]+. Exemplo 384 etapa c:

[0715] O Exemplo 384 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 5-ciclopropil-2-morfolinotiofeno-3-carboxilato de metil em vez de 2- morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etil. ESI MS m/z = 527,2[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,60 - 0,75 (m, 2H), 0,84 - 1,02 (m, 2H), 2,01 - 2,16 (ddt, J = 13,3, 8,5, 4,8 Hz, 1H), 2,93 - 3,02 (m, 4H), 3,65 - 3,74 (m, 4H), 5,08 - 5,18 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,86 - 6,93 (d, J = 0,9 Hz, 1H), 7,23 - 7,40 (m, 3H), 7,41 - 7,60 (m, 5H), 7,62 - 7,74 (ddd, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,92 - 9,01 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,95 - 11,02 (s, 1H). Exemplo 385: Exemplo 385 etapa a:

[0716] Uma solução de 2-bromo-5-morfolinotiazole-4-carboxilato de etil (10,0 g, 42,6 mmol) e morfolina (4,076 g, 46,86 mmol) foi dissolvida em MeCN (100 mL) e depois DBU (9,712 g, 63,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à 80°C por 1 hora. Foi concentrado e purificado por coluna de sílica gel com PE: EA = 1: 1 para dar o composto alvo como um sólido amarelo-verde (6,17 g, 60%). ESI MS m/z = 243,2 [M+H]+. Exemplo 385 etapa b:

[0717] Uma solução do composto da etapa a (6,17 g, 25,51 mmol) e NBS (4,9 g, 27,55 mmol) foi dissolvido em MeCN (100 mL), a mistura foi agitada à TA durante 1 hora. Foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica com PE: EA = 3: 1 para dar 2-bromo-5-morfolinotiazole-4- carboxilato de etil como um sólido amarelo claro (7,53 g, 92%). ESI MS m/z = 320,9 [M+H]+. Exemplo 385 etapa c:

[0718] Para uma solução agitada do 2-bromo-5-morfolinotiazol-4- carboxilato de etil (300 mg, 0,97 mmol) e ZnEt2 (229 mg, 1,87 mmol) em THF (10 mL) adicionou-se Pd (PPh3)4 (30 mg, 0,010 mmol) sob o nitrogênio. A mistura foi submetida a refluxo durante a noite e depois concentrada. A mistura reacional foi vertida em água gelada saturada extraída com EA (3 * 100 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por cromatografia rápida (MeCN/H2O) para dar 2-etil- 5-morfolinotiazole-4-carboxilato de etil como um sólido amarelo (320 mg). ESI MS m/z = 271,2 [M+H]+. Exemplo 385 etapa d:

[0719] O Exemplo 385 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 2-etil-5-morfolinotiazole-4-carboxilato de etilem vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etil. ESI MS m/z = 548,2[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,30 (3 H, t), 2,95 (2 H, t), 3,07 (4 H, m), 3,72 (4 H, dd), 5,15 (1 H, d), 7,34 (3 H, m), 7,52 (5 H, m), 7,68 (1 H, m), 9,07 (1 H, d), 10,96 (1 H, s). Exemplo 386: Exemplo 387: Exemplo 387 etapa a:

[0720] O brometo de ciclobutilzinco (II) (7,6 mL, 3,8 mmol) foi suspenso a uma solução de 2-bromo-5-morfolinotiazole-4-carboxilato de etil, preparado no Exemplo 385, (1 g, 3,1 mmol) e Pd (PPh3)4(361 mg, 0,031 mmol) em THF (10 mL) a 0 °C sob N2. A mistura foi agitada durante 16 horas ao refluxo. A solução foi extinta com água, concentrada, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, concentradas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE-EA) para dar 2-ciclobutil-5-morfolinotiazole-4-carboxilato de etil como óleo amarelo (740 mg, 81%). ESI MS m/z = 297,3 [M+H]+. Exemplo 387 etapa b:

[0721] O Exemplo 387 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 2-ciclobutil-5-morfolinotiazole-4-carboxilato de etilem vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etil. ESI MS m/z = 542,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,89 (m, 1H), 1,97 - 2,07 (m, 1H), 2,20 - 2,31 (m, 2H), 2,38 (m, 2H), 3,07 (m, 4H), 3,66 - 3,75 (m, 4H), 3,75 - 3,83 (m, 1H), 5,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 3H), 7,51 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 9,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,88 - 11,03 (m, 1H). Exemplo 388:

[0722] O Exemplo 388 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 338 em que o ácido 3- piridilborônico foi utilizado no lugar de ácido ciclopropilborônico. ESI MS m/z = 565,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,19-3,21 (m, 4H), 3,743,76 (m, 4H), 5,15-5,17 (d, J=8,0, 1H), 7,27-7,37 (m, 5H), 7,45-7,57 (m, 6H), 7,66-7,69 (m, 1H), 8,21-8,24 (m, 1H),8,65-8,67 (m,1H),9,06-9,77 (m, 1H), 9,18-9,20 (m,1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 389: Exemplo 389 etapa a:

[0723] Uma solução de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etil, preparada no Exemplo 385, (1,0 g, 3,10 mmol), brometo de (5- fluoropiridin-2-il) zinco (II) (1488 mg, 6,20 mmol), Pd (PPh3) 4 (340 mg, 0,31 mmol) em THF (25 mL) foi agitada a 65oC por 5 horas. Então H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e extraído com EA (x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para dar 2-(5-fluoropiridin-2-il)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etil como óleo amarelo (110 mg, 11%). Exemplo 389 etapa b:

[0724] O Exemplo 389 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 2-(5- fluoropiridin-2-il)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etilfoi utilizado em vez de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etil. ESI MS m/z = 583,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,32-3,34 (m, 4H), 3,74-3,75 (m, 4H), 5,165,18 (d, J=8,0, 1H), 7,27-7,29 (m, 1H), 7,31-7,37 (m, 2H), 7,46-7,54 (m, 5H), 7,67-7,69 (m, 1H), 7,93-7,94 (m,1H), 8,07-8,11 (m,1H), 8,65-8,66( m,1H), 9,17-9,18(d, J=8,0, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 390: Exemplo 390 etapa a:

[0725] Uma solução de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etil, preparado no Exemplo 385, (700 mg, 2,18 mmol), ácido 6- (trifluorometil) piridin-3-ilborônico (460 mg, 2,40 mmol), Pd (dppf) Cl2 (320 mg, 0,43 mmol) e Cs2CO3 (1,42 g, 4,37 mmol) foi agitada durante 2 horas a 90° C em DMF (30 mL). Foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE: EA = 5: 1) para dar 5-morfolino-2- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) tiazol- 4-carboxilato de etil como um sólido amarelo (460 mg, 54%). ESI MS m/z = 388,2[M+H]+. Exemplo 390 etapa b:

[0726] O Exemplo 390 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 5-morfolino- 2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazole-4-carboxilato de etilfoi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI MS m/z = 633,4[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,26 (d, J = 4,6 Hz, 4H), 3,77 (t, J = 4,3 Hz, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,34 (m, J = 18,2, 7,8 Hz, 3H), 7,43 - 7,58 (m, 5H), 7,63 - 7,75 (m, 1H), 8,06 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,45 - 8,53 (m, 1H), 9,19 - 9,27 (m, 2H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 391: Exemplo 392: Exemplo 393: Exemplos 394 e 395: Exemplos 394 e 395 etapa a:

[0727] Para um frasco, adicione 5-bromo-2- (trifluorometil) tiazole-4- carboxilato de etil (516 mg, 1,70 mmol), K2CO3 (352 mg, 2,55 mmol) e Pd (Ph3P)4 (392 mg, 0,34 mmol). Evacuar e recarregar com N2 e selo. Adicionar tolueno (8 mL), etanol (8 mL) e água (4 mL) através de seringa. Adicionar (E) -2- (3-metoxiprop-1-en-1-il) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (0,432 mL, 2,036 mmol) através de uma seringa. Frasco de calor a 80° C e agitar durante a noite. Diluir com água e extrair com EtOAc (3x). Secar, filtrar e concentrar a camada orgânica. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etil/hexano 0% a 50% para dar (E) -5- (3-metoxiprop-1-en-1-il) -2- (trifluorometil) tiazole-4-carboxilato (264 mg, 53% de rendimento) como um óleo. Exemplos 394 e 395 etapa b:

[0728] Para um frasco seco no forno, adicione (E) -4- (3-metoxiprop- 1-en-1-il) -2- (trifluorometil) tiazole-5-carboxilato de etil (264 mg, 0,894 mmol) e DCM (12,8 mL). Arrefecer até -10° C. Adicionou-se dietilzinco (4,5 mL, 4,47 mmol) e di-iodometano (0,721 mL, 8,94 mmol), sequencialmente. Deixe a mistura reacional aquecer até à temperatura ambiente e mexa durante 2 dias. Adicionar dietilzinco (4,5 mL, 4,47 mmol) e di-iodometano (0,72 mL, 8,94 mmol) a 0° C. Permitir que a mistura reacional aqueça a temperatura ambiente e agite durante 3 dias. Após ~ 5 dias, a mistura reacional foi submetida a 10% de HCl aq. e extraído com DCM (3x). Secar, filtrar e concentrar a camada orgânica. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de sílica gel e foi eluído com acetato de etil/hexano 0% a 50% para dar 4- (2- (metoximetil) ciclopropil) -2- (trifluorometil) tiazol-5- carboxilato de etil (51 mg, 18% de rendimento) como um óleo. Exemplos 394 e 395 etapa c:

[0729] Exemplos 394 e 395foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao usado para preparar o Exemplo 21 onde 4- (2- (metoximetil) ciclopropil) -2- (trifluorometil) tiazole-5-carboxilato de etil foi convertido na sua hidrazida correspondente, semelhante ao descrito na etapa b do Exemplo 152, e foi utilizado em vez de tetra-hidro-2H-piran-4- carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral para dar o composto desejado como uma mistura de isomeros trans em relação ao ciclopropano. (Coluna = YMC CHIRAL Celulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% EtOH/50% de hexanos; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 555,1 [M+H]+. Exemplo 396: Exemplo 397: Exemplo 398: Exemplo 399: Exemplo 399 etapa a:

[0730] Uma solução de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etil, preparada no Exemplo 385, (1,0 g, 3,13 mmol), ácido 1-metil-1H- pirazol-4-ilborônico (976 mg, 4,69 mmol), Cs2CO3 (863 mg, 6,25 mmol) e Pd (dppf) Cl2 (511 mg, 0,63 mmol) foi dissolvido em DMF (20 mL), depois a mistura foi agitada a 90 °C durante a noite. Foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica com PE: EA = 1: 1 para obter 2- (1-metil-1H- pirazol-4-il) -5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etil como um sólido amarelo claro ( 211 mg, 21%). ESI MS m/z = 323,3[M+H]+. Exemplo 399 etapa b:

[0731] O Exemplo 399 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 2-(1-metil- 1H-pirazol-4-il)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etil foi utilizado em vez de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etil. ESI MS m/z = 568,5[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3,17 - 3,02 (m, 4H), 3,77 - 3,67 (m, 4H), 3,91 (s, 3H), 5,16 (d, 1H), 7,40 - 7,23 (m, 3H), 7,59 - 7,40 (m, 5H),7,69 (m, 1H), 7,87 (d, 1H), 8,29 (s, 1H), 9,13 (d, 1H),10,98 (s, 1H). Exemplo 400:

[0732] O Exemplo 400 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que o 2-bromo-5- morfolinotiazole-4-carboxilato de etil foi convertido na hidrazida correspondente, semelhante ao descrito no Exemplo 152 etapa b, e utilizado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. ESI MS m/z = 568,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,13 (m, 4H), 3,71 (d, 4H), 5,15 (d, 1H), 7,28 (m, 1H), 7,41 - 7,32 (m, 2H), 7,59 - 7,42 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 9,16 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 401: Exemplo 401 etapa a:

[0733] Foi adicionado NaH (360 mg, 0,015 mol) à solução de 3- amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etil (2 g, 0,013 mol) em MeCN (30 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 20 minutos a 0 °C. Adicionou-se bromoetano (1,67 g, 0,015 mol) e a mistura foi agitada durante a noite. A solução foi extinta com água, concentrada. O produto em bruto foi purificado por cromatografia de gel de sílica (DCM-MeOH) para dar a mistura como óleo amarelo (1,25 g, 53%). ESI MS m/z = 184,3 [M+H]+. Exemplo 401 etapa b:

[0734] Uma solução da mistura da etapa 1 (1,25 g, 6,8 mmol), 1- bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (3,1 g, 13,6 mmol), Cs2CO3 (4,44 g, 13,6 mmol) em DMA (20 mL) foi agitada durante a noite a 100 °C. A mistura foi diluída com água, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina (x2), secas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar 1-etil-3-morfolino-1H-pirazole-4-carboxilato de etil como um sólido branco (580 mg, 34%). ESI MS m/z = 254,3 [M+H]+. Exemplo 401 etapa c:

[0735] O Exemplo 401 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que e 1-etil-3- morfolino-1H-pirazol-4-carboxilato de etilfoi utilizado em vez de 2-morfolino- 4-(trifluorometil)benzoato de etil. ESI MS m/z = 499,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,36 (m, 3H), 3,17 (d, J = 5,3 Hz, 4H), 3,61 - 3,74 (m, 4H), 4,07 (m, 2H), 5,07 - 5,14 (m, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,50 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 8,09 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 8,91 (m, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 402:

[0736] O Exemplo 402 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 401 em que 1-bromo-2- metoxietano foi utilizado no lugar de bromoetano. ESI MS m/z = 529,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,17 (m, 4H), 3,25 (s, 3H), 3,67 (m, 6H), 4,20 (m, 2H), 5,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,39 (m, 3H), 7,42 - 7,58 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 8,04 (s, 1H), 8,91 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 403: Exemplo 403 etapa a:

[0737] Uma solução de ácido 3-amino-1-isopropil-1H-pirazole-4- carboxílico (1 g, 6 mmol) e H2SO4(2 mL) em EtOH (5 mL) foi submetida a refluxo durante 5 horas. A solução foi concentrada, ajustada pH = 8 com Na2CO3aquosa saturada, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas, concentradas para dar 1,09 g (bruto) desejado como óleo de laranja, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. ESI MS m / z = 198,3 [M + H]+. Exemplo 403 etapa b:

[0738] Uma solução do composto da etapa a (1,09 g, 5,5 mmol), 1- bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (2,5 g, 11 mmol) e Cs2CO3 (3,6 g, 11 mmol) em DMA (10 mL) foi agitada durante a noite a 100 °C. A solução foi diluída com água, extraída com EA (x3), lavada com solução salina (x2). A camada orgânica foi seca, concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (PE-EA) para dar 1-isopropil-3-morfolino-1H- pirazole-4-carboxilato de etil como óleo de laranja (1 g, 67%). ESI MS m/z = 268,4 [M+H]+. Exemplo 403 etapa c:

[0739] O Exemplo 403 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que e 1-isopropil- 3-morfolino-1H-pirazol-4-carboxilato de etilfoi utilizado em vez de 2- morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etil. ESI MS m/z = 513,4[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 3,10 - 3,19 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 4,43 (m, 1H), 5,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,37 (m, 3H), 7,43 - 7,56 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,07 (s, 1H), 8,87 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 404: Exemplo 404 etapa a:

[0740] Uma solução do 3-aminofuro de etil [2, 3-b] piridina-2- carboxilato de etil (500 mg, 2,42 mmol) em DMF (10 mL) adicionou-se NaH (387 mg, 9,68 mmol). Agitou-se à temperatura ambiente durante 10 minutos e depois adicionou-se 1-bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (1,67 g, 7,28 mmol). A solução foi agitada à ta por 2 horas. Então H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e extraído com EA (x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para dar 3-morfolinofuro [2,3-b] piridina-2-carboxilato de etil como um sólido amarelo (310 mg, 46%). ESI MS m/z = 276,9 [M+H]+. Exemplo 404 etapa b:

[0741] O Exemplo 404 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que utilizou-se 3- morfolinotieno [2,3-a] piridina-2-carboxilato de etil em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etil. ESI MS m/z = 522,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,36-3,39 (m, 4H), 3,73-3,76 (m, 4H), 5,18-5,20 (d, J=8,0, 1H), 7,27-7,31 (m, 1H), 7,36-7,38 (m, 2H), 7,40-7,43 (m, 1H), 7,45-7,49 (m, 2H), 7,52-7,56 (m, 3H), 7,67-7,71 (m, 1H), 8,42-8,46 (m, 2H), 9,39-9,41 (d, J=8,0, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 405: Exemplo 405 etapa a:

[0742] Uma solução de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etil, preparada no Exemplo 385, (700 mg, 2,19 mmol), ácido ciclo- hexenilborônico (303 mg, 2,41 mmol), K2CO3 (604 mg, 4,38 mmol) e Pd (dppf) Cl2 (160 mg, 0,219 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL), depois a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Foi concentrada e purificada por cromatografia em gel de sílica com PE: EA = 5: 1 para se obter um óleo amarelo (571 mg, 81%). ESI MS m/z = 322,6 [M+H]+. Exemplo 405 etapa b:

[0743] Uma solução do composto da etapa a (700 mg, 2,19 mmol), ácido ciclo-hexenilborônico (303 mg, 2,41 mmol), K2CO3 (604 mg, 4,38 mmol) e Pd (dppf) Cl2 (160 mg, 0,22 mmol) foi dissolvido em DMF (5 mL), depois a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite. Foi concentrado e purificado por coluna de gel de sílica com PE: EA = 5: 1 para se obter 2- ciclo-hexil-5-morfolinotiazole-4-carboxilato de etil como um óleo amarelo (571 mg, 81%). ESI MS m/z = 324,6 [M+H]+. Exemplo 405 etapa c:

[0744] O Exemplo 405 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 2-ciclohexil-5-morfolinotiazole-4-carboxilato de etil em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etil. ESI MS m/z = 570,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,55 - 1,16 (m, 5H), 1,90 - 1,63 (m, 3H), 2,04 (d, 2H), 3,15 - 3,00 (m, 4H), 3,82 - 3,61 (m, 4H), 5,15 (d, 1H), 7,43 - 7,23 (m, 3H), 7,62 - 7,43 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 9,08 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 406: Exemplo 406 etapa a:

[0745] Uma solução do composto da etapa a (2,0 g, 6,25 mmol), etiniltrimetilsilano (1420 mg, 12,50 mmol), Pd (PPh3) Cl2 (439 mg, 0,62 mmol), PPh3 (3,28 g, 12,50 mmol) e TEA (5 mL) em THF (50 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 20 min. Em seguida, adicionou-se CuI (2,4 g, 12,50 mmol) à solução e agitou-se a 65oC por 2 horas. Então H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e extraído com EA (x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para dar o composto desejado como óleo amarelo (1,25 g, 59%). ESI MS m / z = 339,0 [M + H]+. Exemplo 406 etapa b:

[0746] Uma solução do composto da etapa a (1,25 g, 3,70 mmol), LiOH (444 mg, 18,49 mmol) em H2O (10 mL), THF (10 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas e a solução foi ajustada valor de pH para 10. Foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para dar o composto desejado como um sólido amarelo (580 mg, 66%). ESI MS m/z = 238,9 [M+H]+. Exemplo 406 etapa c:

[0747] O Exemplo 406 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 em que o ácido 2- etinil-5-morfolinotiazol-4-carboxílico foi utilizado em vez do ácido 6-fluoro-2- morfolinotonínico. ESI MS m/z = 512,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 3,17-3,20 (m, 4H), 3,71-3,73 (m, 4H), 4,91 (s,1H), 5,14-5,16 (d, J=8,0, 1H), 7,26-7,28 (m, 1H), 7,30-7,36 (m, 2H),7,45-7,48 (m, 2H), 7,51-7,55 (m,3H), 7,65-7,69 (m, 1H), , 9,17-9,19 (d, J=8,0, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 407: Exemplo 407 etapa a:

[0748] A uma solução agitada de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4- carboxilato de etila, preparada no Exemplo 385, (400 mg, 1,25 mmol) em tolueno (10 mL) adicionou-se (1-etoxivinil)estannano de tributil (905 mg, 2,5 mmol) e Pd (PPh3)4 (40 mg, 0,001 mmol) à temperatura ambiente sob o nitrogênio. A mistura foi submetida a refluxo durante 2,5 horas a 110 °C sob nitrogênio e depois concentrada. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com EA (3 * 100 ml). O orgânico foi seco sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE/EA = 3/1) para dar o composto desejado como um sólido branco (300 mg, 77%). ESI MS m/z = 313,2 [M+H]+. Exemplo 407 etapa b:

[0749] A solução do composto da etapa a (300 mg, 0,96 mmol) foi adicionada ao HCl (5 mL) no dioxano (8 ml) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a temperatura ambiente durante 5 h. A mistura reacional foi vertida em NaHCO3 líquido saturado e extraído com EA (3 * 100 mL).A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e purificado para dar o produto composto desejado como um sólido branco (150 mg, 54%). ESI MS m/z = 285,4 [M+H]+. Exemplo 407 etapa c:

[0750] A uma solução de agitação do BAST (2 mL, 1,04 mmol) em DCM (5 mL) adicionou-se o composto da etapa b (150 mg, 0,52 mmol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 3 dias. Durante o período, foi adicionado BAST adicional (5 mL). A mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com DCM (3 * 100 mL).A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e purificada por cromatografia em gel de sílica (PE/EA = 1/1) para dar 2-(1,1-difluoroetil)-5- morfolinotiazol-4-carboxilato de etila como um sólido amarelo (160 mg, 100%). ESI MS m/z = 307,1 [M+H]+. Exemplo 407 etapa d:

[0751] O Exemplo 407 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 1-(2- difluoroetila)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila foi utilizado em vez de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 552,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,24 (1 H, s), 2,12 (3 H, t), 3,20 (4 H, m), 3,74 (4 H, m), 5,15 (1 H, d), 7,32 (3 H, m), 7,50 (5 H, m), 7,67 (1 H, m), 9,20 (1 H, d), 10,98 (1 H, s) EXEMPLO 408: Exemplo 408 etapa a:

[0752] Uma solução de ácido 6-metoxiquinolina-4-carboxílico (500 mg, 2,46 mmol) e H2SO4 (2 mL) em EtOH (10 mL) foi agitada a 80 oC por 2 horas. Então H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e extraído com EA (x3). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3, solução salina e seca sobre Na2SO4 para dar 6-metoxiquinolina-4-carboxilato de etila como um sólido amarelo (450 mg, 79%). ESI MS m/z = 231,9 [M+H]+. Exemplo 408 etapa b:

[0753] O Exemplo 408 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 6- metoxiquinolina-4-carboxilato de etila foi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 477,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,91 (s, 3H), 5,26 (s, 1H), 7,29-7,32 (m, 1H), 7,37-7,39 (m, 2H), 7,45-7,49 (m,2H), 7,51-7,54 (m,4H), 7,68-7,72 (m,1H), 7,85-7,86 (m,1H), 8,04-8,06 (m, 1H), 8,56-8,57 (m,1H), 8,91-8,93 (m,1H), 9,52 (m, 1H), 10,93-10,94 (s, 1H). EXEMPLO 409: Exemplo 409 etapa a:

[0754] Uma solução de ácido 6-bromoquinolina-4-carboxílico (500 mg, 2,0 mmol), EtOH (10 mL) e H2SO4 (2 mL) foi agitada durante 4 horas a 80 °C. Foi diluída com H2O, e extraída com EA (x3) e lavada com solução salina (x2). As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas para dar um produto sólido castanho (420 mg, 75%) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI MS m/z = 280,2 [M+H]+. Exemplo 409 etapa b:

[0755] Uma solução da etapa a (767 mg, 2,75 mmol), trifluoro (metoximetil) borato de potássio (1,25 g, 8,25 mmol) de potássio, Pd (OAc)2 (123 mg, 0,55 mmol), RuPhos (513 mg, 1,1 mmol) e Cs2CO3 (2,68 g, 8,25 mmol) foi dissolvido em CPME desgaseificado (4,0 mL) e H2O (1,0 mL), depois a mistura foi agitada a 100 °C durante a noite sob N2. Foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica com PE: EA = 5: 1 para se obter 6- (metoximetil) quinolina-4-carboxilato de etila como um óleo laranja (206 mg, 30%). ESI MS m/z = 245,5 [M+H]+. Exemplo 409 etapa c:

[0756] O Exemplo 409 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 6- (metoximetil)quinolina-4-carboxilato de etila foi utilizado em vez de 2- morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 491,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,33 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 5,28 (d, 1H), 7,28 - 7,44 (m, 2H), 7,44 - 7,60 (m, 6H), 7,71 (m, 1H), 7,82 - 7,90 (m, 2H), 8,13 (d, 1H), 9,01 - 9,14 (m, 2H), 9,54 (d, 1H), 11,06 (s, 1H). EXEMPLO 410:

[0757] O Exemplo 410 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 5- metoxipirazol[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etila em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 466,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,92 (s, 3H), 5,16 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 6,80 (dd, J = 7,6, 2,7 Hz, 1H), 7,29 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,33 - 7,40 (m, 3H), 7,44 - 7,58 (m, 5H), 7,66-7,70 (m, 1H), 8,33 (s, 1H), 8,73 (d, J = 7,6 Hz, 1H), 8,94 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). EXEMPLO 411: Exemplo 411 etapa a:

[0758] Uma solução de 4-bromopirazol[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metil (500 mg, 1,97 mmol), borato de trifluoro(2-metoxietila) de potássio (490 mg, 1,28 mmol), RuPhos (734 mg, 1,58 mmol), Pd (OAc)2(177 mg, 0,79 mmol) e Cs2CO3(1,92 g, 5,91 mmol) em CPME (8 mL) e água (2 mL) foi agitada durante 5 horas a 100 °C sob N2. A mistura foi diluída com água, extraída com EA (x3), a camada orgânica foi seca, concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (PE-EA) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (140 mg, 30%). ESI MS m / z = 235,3 [M + H]+. Exemplo 411 etapa b:

[0759] O Exemplo 411 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 4-(2- metoxietila)pirazol[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metil em vez de 2- morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 494,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,15 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,47 (m, 2H), 5,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,06 (m, 1H), 7,26 - 7,34 (m, 2H), 7,36 (m, 2H), 7,43 - 7,63 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 8,36 (s, 1H), 8,74 (m, 1H), 8,94 - 9,06 (m, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplos 412 e 413: Exemplos 412 e 413 etapa a:

[0760] Pd (dppf) Cl2 (0,7 g, 2,15 mmol) foi adicionado ao 3-cloro-5- (trifluorometil) picolinato de etila (1,64 g, 6,47 mmol), Cs2CO3 (2,7 g, 8,6 mmol) e ácido (E) -3-metoxiprop-1-enilborônico (0,5 g, 4,3 mmol) em DMF (30 mL) à temperatura ambiente sob N2. A mistura foi agitada durante 2 horas a 100 °C. A solução foi diluída com EA, lavada com solução salina. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidra, filtrada e concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (PE-EA) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (0,53 g, 43%). ESI MS m/z = 290,0 [M+H]+. Exemplos 412 e 413 etapa b:

[0761] Uma solução do composto da etapa a (300 mg, 1,0 mmol) e NH2NH2.H2O (2 mL) em EtOH (5 mL) foi submetida a refluxo durante 2 horas. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar uma mistura de A e B como um sólido amarelo (~20% da olefina foi reduzida como A) (200 mg, 70%). A ESI MS m/z = 276,3 [M+H]+. B ESI MS m/z = 278,3 [M+H]+. Exemplos 412 e 413 etapa c:

[0762] Os Exemplos 412 e 413 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que (E) -3- (3-metoxiprop-1-en-1-il) -5- (trifluorometil) picolino-hidrazida e 3- (3- metoxipropil) -5- (trifluorometil) picolino-hidrazida foram utilizados no lugar da 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzo-hidrazida. Exemplo 418 ESI MS m/z = 535,4 [M + H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,32 (s, 3H), 4,11 (m, 2H), 5,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,75 (m, 1H), 7,27 - 7,33 (m, 1H), 7,36 (m, 2H), 7,44 — 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,63 (m, 4H), 7,69 (m, 1H), 8,57 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,95 - 9,10 (m, 1H), 9,50 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Example 419 ESI MS m/z = 537,1 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,72 - 1,96 (m, 2H), 3,11 - 3,25 (m, 4H), 3,33 (s, 3H), 5,22 (d, J = 7,9 Hz, 1H), 7,25 - 7,32 (m, 1H), 7,33 - 7,41 (m, 2H), 7,43 - 7,50 (m, 2H), 7,50 - 7,60 (m, 3H), 7,68 (m, 1H), 8,27 (d, J = 2,1 Hz, 1H), 8,88 - 9,10 (m, 1H), 9,47 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). EXEMPLO 414: Exemplos 414 etapa a:

[0763] O composto de ácido 3-fluoro-5- (trifluorometil)picolínico (2,0 g, 9,56 mmol) foi dissolvido em DMF (8 mL) e BocNHNH2 (2,5 g, 19,12 mmol) e depois adicionou-se DIPEA (2,5 g, 19,12 mmol) e HATU (3,8 g, 10,04 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente por 1 hora. Foi adicionada água (30 mL) e a mistura foi extraída com EA (50 mL x 3). A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidra, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para dar o produto desejado como um sólido amarelo (2,0 g, 65%). Exemplo 414 etapa b:

[0764] Uma solução de 2-(3-fluoro-5- (trifluorometil)picolinoil)hidrazinocarboxilato de terc-butil , preparada na etapa a, (400 mg, 1,24 mmol) e 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina (191 mg, 1,8 mmol) foi dissolvido em DMSO (10 mL). A mistura resultante foi agitada a 100oC durante 4 horas. Adicionou-se água (10 mL) e purificou-se por cromatografia em coluna C18 de fase reversa (MeCN/H2O) para dar o produto desejado como um sólido amarelo (340 mg, 68%). ESI MS m/z = 406,6 [M+H]+. Exemplo 414 etapa c:

[0765] Uma solução do composto da etapa b (340 mg, 0,84 mmol) e ZnBr2 (371 mg, 1,67 mmol) em DCM (10 mL) foi agitada durante uma hora à temperatura ambiente. Concentrou-se, diluiu-se com 150 ml de EA e lavou-se com água (x3). A camada orgânica foi concentrada para dar 1,65 g como um óleo amarelo. Foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN/H2O) para dar 200 mg de 3 - ((1-metoxi-2-metilpropan- 2-il) amino)-5- (trifluorometil)picolino-hidrazida. ESI MS m / z = 306,5 [M + H]+. Exemplo 414 etapa d:

[0766] O Exemplo 414 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 3 -((1-metoxi- 2-metilpropan-2-il)amino)-5-(trifluorometil) picolino-hidrazida foi utilizado no lugar da 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzo-hidrazida. ESI MS m/z = 566,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,29 - 1,47 (s, 6H), 3,30 - 3,32 (s, 3H), 3,43 - 3,53 (s, 2H), 5,18 - 5,26 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,27 - 7,42 (m, 3H), 7,45 - 7,64 (m, 5H), 7,66 - 7,77 (m, 2H), 8,00 - 8,09 (s, 1H), 8,23 - 8,33 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,48 - 9,57 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,96 - 11,11 (s, 1H). EXEMPLO 415:

[0767] O Exemplo 415 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 414 em que se utilizou 1- (metoximetil) ciclopropan-1-amina em vez de 1-metoxi-2-metilpropan-2- amina. ESI MS m/z = 564,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ2,38 (3 H, d), 2,97 (4 H, dd), 3,69 (4 H, t), 5,12 (1 H, d), 6,90 (1 H, d), 7,41 (3 H, m), 7,67 (5 H, m), 8,96 (1 H, d), 10,96 (1 H, s). EXEMPLO 416:

[0768] O Exemplo 416 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 414 em que a 2-metoxi-2- metilpropan-1-amina foi utilizada em vez de 1-metoxi-2-metilpropan-2- amina. ESI MS m/z = 555,4 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,18 (s, 6H), 3,09 (s, 2H), 3,34 (d, J = 4,7 Hz, 2H), 5,19 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,21 - 7,59 (m, 9H), 7,60 - 7,85 (m, 2H), 8,22 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,49 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplos 417 e 418:

[0769] Os Exemplos 417 e 418 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 414 em que foi utilizado cloridrato de (cis)-2-aminociclobutanol em vez de 1-metoxi-2- metilpropan-2-amina. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 e Preparação-HPLC para dar 417 como um sólido amarelo, 14 mg) e 418 como um sólido amarelo, 14 mg). Exemplo 417 ESI MS m/z = 550,4 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,60 - 1,82 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,16 (d, 2H), 4,19 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,26 - 7,34 (m, 2H), 7,38 (m, 2H), 7,43 - 7,61 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 8,21 - 8,38 (m, 2H), 9,49 (d, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 418 ESI MS m/z = 550,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,72 (m, 1H), 1,91 (m, 1H), 2,05 - 2,27 (m, 2H), 4,20 (s, 1H), 4,46 (s, 1H), 5,22 (d, 1H), 5,51 (d, 1H), 7,25 - 7,34 (m, 1H), 7,34 - 7,43 (m, 1H), 7,43 - 7,62 (m, 7H), 7,70 (m, 1H), 8,13 - 8,55 (m, 2H), 9,50 (d, 1H), 11,00 (s, 1H). EXEMPLO 419:

[0770] O Exemplo 419 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 414 em que foi utilizada (S) - (tetrahidrofuran-2-il) metanamina em vez de 1-metoxi-2-metilpropan-2- amina. ESI MS m/z = 564,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,601,64 (m, 1H), 1,81-1,88 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 1H), 3,33-3,37 (m, 1H), 3,513,54 (m, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,75-3,80 (m, 1H), 4,06-4,09 (m, 1H), 5,205,22 (d, J=8,0, 1H), 7,27-7,29 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 5H), 7,45-7,49 (m, 1H), 7,51-7,54 (m, 1H), 7,61-7,86 (m, 1H), 8,25 (s, 1H), 9,51-9,54(d, J=12,0, 1H), 10,99 (s, 1H). EXEMPLO 420:

[0771] O Exemplo 420 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 414 em que foi utilizada (R) - (tetrahidrofuran-2-il) metanamina em vez de 1-metoxi-2-metilpropan-2- amina. ESI MS m/z = 564,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,601,64 (m, 1H), 1,81-1,88 (m, 2H), 1,97-2,01 (m, 1H), 3,34-3,37 (m, 1H), 3,523,55 (m, 1H), 3,65-3,70 (m, 1H), 3,74-3,79 (m, 1H), 4,06-4,09 (m, 1H), 5,205,22 (d, J=8,0, 1H), 7,27-7,29 (m, 3H), 7,32-7,38 (m, 5H), 7,45-7,50 (m, 1H), 7,52-7,54 (m, 1H), 7,61-7,86 (m, 1H), 8,26 (s, 1H), 9,51-9,53(d, J=8,0, 1H), 11,02 (s, 1H). EXEMPLO 421:

[0772] O Exemplo 421 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 414 em que furan-2- ilmetanamina foi utilizada em vez de 1-metoxi-2-metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 560,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,66-4,68 (d, J=8,0, 1H), 5,18-5,20 (d, J=8,0, 1H), 6,40-6,42 (m, 2H), 7,25-7,28 (m, 3H), 7,30-7,36 (m, 5H), 7,43-7,70 (m, 3H), 7,99-7,02 (m, 1H), 8,30 (s, 1H), 9,51- 9,54(d, J=12,0, 1H), 11,01 (s, 1H). EXEMPLO 422:

[0773] O Exemplo 422 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 414 em que foi utilizado (1R, 2S) -2-aminociclopentan-1-ol em vez de 1-metoxi-2-metilpropan-2- amina. ESI MS m/z = 564,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,37 - 1,94 (m, 5H), 1,99 - 2,16 (m, 1H), 3,84 - 4,00 (m, 1H), 4,06 - 4,18 (dt, J = 7,6, 3,6 Hz, 1H), 4,94 - 5,03 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,16 - 5,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,23 - 7,44 (m, 3H), 7,41 - 7,61 (m, 6H), 7,63 - 7,75 (ddd, J = 8,3, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 8,03 - 8,12 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 8,18 - 8,25 (m, 1H), 9,43 - 9,52 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,99 - 11,05 (s, 1H). EXEMPLO 423:

[0774] O Exemplo 423 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 414 em que foi utilizado (1S, 2R) -2-aminociclopentan-1-ol em vez de 1-metoxi-2-metilpropan-2- amina. ESI MS m/z = 564,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 - 1,70 (m, 3H), 1,74 - 1,80 (s, 1H), 1,80 - 1,87 (s, 1H), 2,03 - 2,13 (m, 1H), 3,86 - 3,97 (t, J = 6,3 Hz, 1H), 4,07 - 4,16 (d, J = 5,4 Hz, 1H), 4,94 - 5,03 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 5,16 - 5,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,42 (m, 3H), 7,42 - 7,61 (m, 6H), 7,63 - 7,76 (ddd, J = 8,6, 7,0, 1,7 Hz, 1H), 8,04 - 8,13 (d, J = 7,5 Hz, 1H), 8,18 - 8,25 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 9,42 - 9,51 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 10,98 - 11,04 (s, 1H). Exemplo 424:

[0775] O Exemplo 424 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 414 em que a 3- metiltetrahidrofuran-3-amina foi utilizada em vez de 1-metoxi-2-metilpropan- 2-amina. ESI MS m/z = 564,2 [M+H]+. H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (s, 3H), 2,08 (m, 1H), 2,26 (m, 1H), 3,68 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 3,82 (m, 1H), 3,94 (m, 2H), 5,20 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 3H), 7,43 - 7,63 (m, 6H), 7,69 (m,1H), 8,10 (s, 1H), 8,32 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 9,58 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 425: Exemplo 425 etapa a:

[0776] (E)-etila 2-ciano-3-etoxiacrilato (1,37 g, 8,1 mmol) em THF (10 mL) foi solto gota à gota na solução de dihidrocloreto de 3-hidrazinilpiridina (1,5 g, 8,2 mmol) e NaOEt-EtOH (10,5 g, 32,4 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 90 minutos a 0 °C.Adicionou-se HCl 4 M em 1,4-dioxano (8,1 mL, 32,4 mmol) e a solução foi submetida a refluxo durante 2 horas. A solução foi concentrada, ajustou o pH = 10-13 com NaOH 1 M, extraiu-se com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas, secas e concentradas. O produto em bruto foi purificado por fase reversa de cromatografia de coluna C18 (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como um sólido laranja (360 mg, 19%). ESI MS m/z = 233,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (m, 3H), 4,27 (m, 2H), 5,80 (s, 2H), 7,51 (m, 1H), 8,20 (m, 1H), 8,48 (m, 1H), 8,88 (s, 1H), 9,07 (d, J = 2,6 Hz, 1H). Exemplo 425 etapa b:

[0777] Adicionou-se NaH (88 mg, 2,21 mmol) à solução do composto da etapa a (340 mg, 1,47 mmol) em DMF (10 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 40 minutos a 0 °C.Adicionou-se 1-bromo-2-(2- bromoetoxi)etano (674 mg, 2,93 mmol) e depois a solução foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A solução foi extinta com água, extraída com EA (x3), lavada com solução salina (x2). A camada orgânica foi seca, concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de gel de sílica (PE-EA) para dar 3-morfolino-1- (piridin-3-il) -1H-pirazole-4-carboxilato de etila como um sólido amarelo (180 mg, 41%). ESI MS m/z = 303,3 [M+H]+. Exemplo 425 etapa c:

[0778] O Exemplo 425 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 3-morfolino- 1-(piridin-3-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila foi utilizado em vez de 2- morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etila. ESI MS m/z = 548,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,25 - 3,34 (m, 4H), 3,72 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,44 (m, 3H), 7,45 - 7,62 (m, 6H), 7,69 (m, 1H), 8,26 (m, 1H), 8,52 (m, 1H), 8,97 (s, 1H), 9,03 - 9,17 (m, 2H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 426: Exemplo 426 etapa a:

[0779] Uma solução de 1H-indol-7-carboxilato de metil (1 g, 5,71 mmol) em DMF (30 mL) adicionou-se NaH (274 mg, 6,86 mmol) a 0°C. Após agitação durante 45 minutos, adicionou-se 1-bromo-2-metoxietano (946 mg, 6,86 mmol) e agitou-se durante 16 horas à temperatura ambiente. Foi temperado com água, extraído com EA (x3), lavado com solução salina (x2). A camada orgânica foi seca e concentrada para dar o 1-(2-metoxietil)- 1H-indol-7-carboxilato de metil em bruto como um óleo amarelo (680 mg, 51%). ESI MS m/z = 233,9 [M+H]+. Exemplo 426 etapa b:

[0780] O Exemplo 426 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 1-(2- metoxietil)-1H-indol-7-carboxilato de metil foi utilizado em vez de 2- morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 493,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,08 (s, 3H), 3,37 (d, J = 5,2 Hz, 2H), 4,54 (t, J = 5,3 Hz, 2H), 5,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 6,61 (d, J = 3,2 Hz, 1H), 7,19 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,26 - 7,33 (m, 1H), 7,34 - 7,57 (m, 9H), 7,69 (m, J = 8,4, 7,1, 1,7 Hz, 1H), 7,80 (m, J = 7,9, 1,2 Hz, 1H), 9,14 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 427: Exemplo 427 etapa a:

[0781] Uma solução do composto a partir de 2-bromo-5- morfolinotiazol-4-carboxilato de etila, preparado no Exemplo 385, (750 mg, 2,34 mmol), ácido 2-fluorofenilborônico (530 mg, 3,51 mmol), Pd (dppf) Cl2 (188 mg, 0,23 mmol) e Cs2CO3 (1395 mg, 4,68 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada a 80 oC por 4 horas. Então H2O (20 mL) foi adicionado à mistura e extraído com EA (x3). A camada orgânica foi seca e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 para dar 2-(2-fluorofenil)-5- morfolinotiazol-4-carboxilato de etila como óleo amarelo (680 mg, 87%). ESI MS m/z = 358,5 [M+H]+. Exemplo 427 etapa b:

[0782] O Exemplo 427 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 2-(2- fluorofenil)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila foi utilizado em vez de 2- morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 582,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,21-3,23 (m, 4H), 3,73-3,75 (m, 4H), 5,165,18 (d, J=8,0, 1H), 7,34-7,39 (m, 11H), 7,46-7,53 (m, 1H), 8,10-8,20 (m, 1H), 9,16-9,18 (d, J=8,0, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 428:

[0783] O Exemplo 428 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 390 em que foi utilizado ácido 4-fluorofenilborônico em vez de ácido 6-(trifluorometil)piridin-3- ilborônico. ESI MS m/z = 582,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,16-3,18 (m, 4H), 3,73-3,75 (m, 4H), 5,15-5,17 (d, J=8,0, 1H), 7,34-7,38 (m, 5H), 7,46-7,48 (m, 6H), 7,51-7,53 (m, 1H), 7,90-7,94 (m, 2H),9,15-9,17 (d, J=8,0, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 429:

[0784] O Exemplo 429 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 390 em que foi utilizado ácido 4-piridilborônico em vez de ácido 6-(trifluorometil)piridin-3-ilborônico. ESI MS m/z = 565,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,23-3,26 (m, 4H), 3,75-3,76 (m, 4H), 5,16-5,19 (d, J=12,0, 1H), 7,35-7,38 (m, 1H), 7,477,50 (m, 2H), 7,52-7,54 (m, 5H), 7,80 (m, 1H), 7,82 (m, 2H),8,70-8,72 (m, 2H), 9,20-9,30 (m, 1H), 10,99 (s, 1H). Exemplo 430: Exemplo 430 etapa a:

[0785] Adicionou-se NaH (421 mg, 0,011 mol) à solução de 3-amino- 1H-pirazol-4-carboxilato de etila (1,25 g, 0,009 mol) em DMF (5 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada por 1 hora a 0 °C. Adicionou-se bromociclobutano (2,16 g, 0,016 mol) e a mistura foi agitada durante a noite a 50 °C. A solução foi extinta com água, extraída com EA (x3), lavada com solução salina (x2), a camada orgânica foi seca, concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (PE-EA) para dar o composto desejado como óleo incolor (600 mg, 33%). ESI MS m/z = 210,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,24 (m, 3H), 1,73 (m, 2H), 2,27 (m, 2H), 2,34 - 2,50 (m, 2H), 4,16 (m, 2H), 4,61 (m, 1H), 5,38 (s, 2H), 7,95 (s, 1H). Exemplo 430 etapa b:

[0786] Uma solução do composto da etapa a (600 mg, 2,87 mmol), 1- bromo-2- (2-bromoetoxi)etano (1,32 g, 5,74 mmol), Cs2CO3 (1,87 g, 5,74 mmol) em DMA (10 mL) foi agitada durante a noite a 100 °C. A mistura foi diluída com água, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina (x2), secas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (PE-EA) para dar 1-ciclobutil-3-morfolino-1H-pirazol-4-carboxilato de etila como óleo amarelo (590 mg, 74%). ESI MS m/z = 280,3 [M + H]+. Exemplo 430 etapa c:

[0787] O Exemplo 430 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que e 1-ciclobutil- 3-morfolino-1H-pirazol-4-carboxilato de etila foi utilizado em vez de 2- morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 525,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,75 (m, 2H), 2,28 - 2,37 (m, 2H), 2,42 - 2,48 (m, 2H), 3,13 - 3,21 (m, 4H), 3,67 (m, 4H), 4,79 (m, 1H), 5,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,25 - 7,31 (m, 1H), 7,32 - 7,37 (m, 2H), 7,44 - 7,56 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,13 (s, 1H), 8,89 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 431:

[0788] O Exemplo 431 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 430 em que foi utilizado dicloridrato de 2-hidrazinilpiridina em lugar de dicloridrato de 3- hidrazinilpiridina. ESI MS m/z = 548,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 3,32 - 3,40 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,24 - 7,39 (m, 4H), 7,42 - 7,57 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (m, 1H), 8,00 (m, 1H), 8,45 - 8,51 (m, 1H), 8,79 (s, 1H), 9,02 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 432: Exemplo 432 etapa a:

[0789] Adicionou-se uma solução do composto 4-iodo-tetra-hidro-2H- pirano (3,18 g, 15 mmol) a 3-metil-1H-pirazol-5-carboxilato de etila (770 mg, 5 mmol) e Cs2CO3 em DMF (30 mL) foi agitada durante 18 horas a 60 °C. Foi extinta por H2O (50 mL) e extraída com EA (3x), Na2SO4seca, filtrada e purificada por cromatografia em coluna de fase C18 reversa (MeCN/H2O) para dar 3-metil-1- (tetra-hidro-2H-piran-4-il) -1H-pirazol-5-carboxilato de etila como um óleo castanho. (143 mg, 12%). Exemplo 432 etapa b:

[0790] O Exemplo 432 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 3-metil-1- (tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-5-carboxilato de etila foi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etila. ESI MS m/z = 484,2 [M+H]+. H NMR (300 MHz, Methanol-d4) δ 1,88 - 2,02 (m, 2H), 2,14 - 2,35 (m, 5H), 3,58 (m, 2H), 4,08 (m, 2H), 5,19 - 5,36 (m, 2H), 6,63 (s, 1H), 7,25 - 7,62 (m, 8H), 7,68 (m, 1H). Exemplo 433: Exemplo 433 etapa a:

[0791] Uma solução de 3-cloroquinoxalina-2-carboxilato de etila (500 mg, 2,12 mmol) em morfolina (5 mL foi agitada durante 1 hora a 100 °C). Foi diluído com água, extraído com EA (x3), lavado com solução salina (x2). A camada orgânica foi seca e concentrada para dar 450 mg (bruto) do composto desejado como óleo amarelo, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte sem purificação adicional. ESI MS m/z = 287,5 [M+H]+. Exemplo 433 etapa b:

[0792] O Exemplo 433 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 3-morfolinoquinoxalina-2-carboxilato de etila em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 533,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,33 - 3,49 (m, 4H), 3,76 (t, J = 4,6 Hz, 4H), 5,25 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,43 (m, 3H), 7,44 - 7,63 (m, 5H), 7,63 - 7,77 (m, 2H), 7,77 - 7,91 (m, 2H), 7,98 - 8,06 (m, 1H), 9,54 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,02 (s, 1H). Exemplo 434: Exemplo 434 etapa a:

[0793] Uma solução do composto ácido 2-cloroquinolina-3-carboxílico (414 mg, 2 mmol) em MeOH (20 mL) e H2SO4 (1 mL) foi agitada durante 2 horas a 60 °C. Foi extinta por H2O (30 mL) a 0 oC e pH ajustado para 8~9, extraída com EA (3x), Na2SO4seca, filtrou-se para se obter o composto desejado como um sólido amarelo (354 mg, 80%). ESI MS m/z = 222,2 [M+H]+. Exemplo 435 etapa b:

[0794] Uma solução do composto da etapa a (1,06 g, 3 mmol) em morfolina (20 mL) foi agitada durante 1 hora a 100 oC. Extraído com EA (3x), Na2SO4seca, filtrou-se para se obter o composto desejado sob a forma de um sólido amarelo claro (326 mg, 75%). ESI MS m/z = 273,3 [M + H]+. Exemplo 434 etapa c:

[0795] O Exemplo 434 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 2-morfolinoquinolina-3-carboxilato de metil em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 532,3 [M+H]+. H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,12 - 3,30 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,18 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,21 - 7,59 (m, 9H), 7,60 - 7,80 (m, 3H), 7,94 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 8,58 (s, 1H), 9,24 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 435: Exemplo 435 etapa a:

[0796] Ácido 6-bromoquinolina-4-carboxílico (502 mg, 2,0 mmol), hidrazinocarboxilato de terc-butil (528 mg, 4,0 mmol), HATU (836 mg, 2,2 mmol), DIPEA (774 mg, 6,0 mmol) em DMF (5 mL) foi agitado por 6 horas a temperatura ambiente. A solução foi extinta com água, extraída com EA (x3), lavada com solução salina (x2), a camada orgânica foi seca, concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (PE-EA) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (680 mg, 93%). ESI MS m/z = 367,9 [M+H]+. Exemplo 435 etapa b:

[0797] Uma solução do composto da etapa a (680 mg, 1,86 mmol), Zn (CN)2 (432 mg, 3,72 mmol), Pd (PPh3)4 (215 mg, 0,18 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 2 horas a 120 °C. A mistura foi diluída com água, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina (x2), secas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (PE-EA) para dar 2- (6- cianoquinolina-4-carbonil) hidrazina-1-carboxilato de terc-butil como óleo amarelo (435 mg, 75%). ESI MS m/z = 313,0 [M+H]+. Exemplo 435 etapa c:

[0798] O Exemplo 435 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 151 foi utilizado 2-(6- cianoquinolina-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butil em vez de 2- (6-fluoro-2-morfolonicotinoil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butil. ESI MS m/z = 472,3 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5,26-5,29 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28- 7,39(m, 3H), 7,44 - 7,56 (m, 5H), 7,67-7,72 (m, 1H),8,01- 8,03 (m,1H), 8,17-8,20 (m, 1H),8,28-8,31 (m,1H), 9,24-9,26(d, J = 6,0 Hz, 1H), 9,61-9,66 (m,2H),11,06 (s, 1H). Exemplo 436:

[0799] O Exemplo 436 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 420 em que trans-4- metoxitetrahidrofuran-3-amina foi utilizada em vez de 1-metoxi-2- metilpropan-2-amina. ESI MS m/z = 580,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,35 (3 H, s), 3,69 (2 H, m), 3,88 (2 H, m), 4,05 (1 H, dd), 4,33 (1 H, d), 5,20 (1 H, d), 7,32 (3 H, m), 7,51 (5 H, m), 7,67 (2 H, d), 7,80 (1 H, d), 8,35 (1 H, d), 9,58 (1 H, d), 11,02 (1 H, s). Exemplo 437: Exemplo 437 etapa a:

[0800] A uma solução agitada de 2-bromo-5-morfolinotiazol-4- carboxilato de etila, preparada no Exemplo 385, (400 mg, 1,25 mmol) em tolueno (10 mL) adicionou-se (1-etoxivinil)estannano de tributil (905 mg, 2,5 mmol) e Pd (PPh3)4 (40 mg, 0,001 mmol) à temperatura ambiente sob o nitrogênio. A mistura foi submetida a refluxo durante 2,5 horas a 110 °C sob nitrogênio e depois concentrada. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com EA (3 x 100 ml). O orgânico foi seco sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE/EA = 3/1) para dar o composto desejado como um sólido branco (300 mg, 77%). ESI MS m/z = 313,2 [M+H]+. Exemplo 437 etapa b:

[0801] A solução do composto da etapa a (300 mg, 0,96 mmol) foi adicionada ao HCl (5 mL) no dioxano (8 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi vertida em NaHCO3 líquido saturado e extraído com EA (3 x 100 mL).A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e purificado para dar o produto composto desejado como um sólido branco (150 mg, 55%). ESI MS m/z = 285,4 [M+H]+. Exemplo 437 etapa c:

[0802] A uma solução agitada do composto da etapa b (200 mg, 0,7 mmol) em THF (6 mL) adicionou-se MeMgCl (0,27 ml, 0,77 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 horas sob o nitrogênio e depois concentrada. A mistura reacional foi vertida em água gelada e extraída com EA (3 x 60 ml).A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4 e purificada por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (ACN/H2O = 1/5) para dar o composto desejado como um sólido esbranquiçado (175 mg, 83%). ESI MS m/z = 301,1 [M + H]+. Exemplo 437 etapa d:

[0803] O Exemplo 437 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 2-(2- hidroxipropan-2-il)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila foi utilizado em vez de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 456,2 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ1,48 (4 H, s), 3,02 (3 H, d), 3,67 (3 H, d), 5,12 (1 H, s), 7,32 (2 H, d), 7,49 (5 H, d), 8,35 (1 H, d). Exemplo 438: Exemplo 438 etapa a:

[0804] Foi adicionado NaH (61,5 mg, 1,54 mol) à solução de 4,5,6,7- tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila (250 mg, 1,28 mmol) em DMF (5 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante 1 hora a 0 °. 1-Bromo- 2-metoxietano (353 mg, 2,56 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada durante a noite. A solução foi extinta com água, extraída com EA (x3), lavada com solução salina (x2), a camada orgânica foi seca, concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (PE-EA) para dar o composto desejado como um óleo amarelo (260 mg, 80%). ESI MS m/z = 254,3 [M+H]+. Exemplo 438 etapa b:

[0805] O Exemplo 438 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 4- (2- metoxietil) -4,5,6,7-tetra-hidropirazol[1,5-a]pirimidina-3-carboxilato de etila foi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etila. ESI MS m/z = 499,5 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,37 (s, 2H), 3,41 (m, 2H), 3,79 (m, 2H), 4,02 (m, 2H), 5,09 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,24 - 7,32 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,43 - 7,58 (m, 6H), 7,67 (m, 1H), 8,76 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 439: Exemplo 439 etapa a:

[0806] 3-Azabiciclo[3,1,0]hexan-6-ol (220 mg, 1,62 mmol) foi dissolvido em THF (5 mL) e foi adicionado K2CO3 (289,8 mg, 2,1 mmol). Foi então adicionado CbzCl (360 mg, 2,1 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidra, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE: EA = 10: 1) para dar o produto desejado como um sólido branco (250 mg, 66%). ESI MS m/z = 234,2 [M+H]+. Exemplo 439 etapa b:

[0807] O composto da etapa a (250 mg, 1,07 mmol) foi dissolvido em DCM (8 mL) e arrefecido com banho de gelo. Adicionou-se a esponja de próton (689 mg, 3,21 mmol) e adicionou-se tetrafluoroborato de trimetiloxônio (238 mg, 1,6 mmol). A mistura foi aquecida à temperatura ambiente e agitada durante a noite. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA. A fase orgânica combinada foi seca sobre Na2SO4 anidra, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por Prep-TLC (PE: EA = 2: 1) para dar o produto desejado como um óleo amarelo (121 mg, 46%) e a matéria-prima (50 mg, 0,21 mmol). ESI MS m/z = 248,3 [M+H]+. Exemplo 439 etapa c:

[0808] O composto da etapa b (121 mg, 0,49 mmol) foi dissolvido em MeOH (10 mL) e adicionou-se Pd/C (20 mg). A mistura foi trocada com H2 três vezes e depois agitado durante a noite. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para dar 6-metoxi-3-azabiciclo[3,1,0]hexano como um sólido branco (30 mg, 55%). Não houve sinal na LCMS do produto. Exemplo 439 etapa d:

[0809] O Exemplo 439 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 414 em que se utilizou 6- metoxi-3-azabiciclo[3,1.0]hexano em vez de 1-metoxi-2-metilpropan-2- amina. ESI MS m/z = 576,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,24 (s, 3H), 3,26-3,31 (m, 2H), 5,20 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,18-7,40 (m, 3H), 7,40-7,61 (m, 6H), 7,68 (t, J = 7,9 Hz, 1H), 8,37 (s, 1H), 9,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 440: Exemplo 440 etapa a:

[0810] Uma solução de 3-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (1,55 g, 0,01 mol), 2-bromo-5-(trifluorometil) piridina (2,25 g, 0,01 mol), Cs2CO3 (6,52 g, 0,02 mol) em DMF (20 mL) foi agitada durante 1 hora a 100 °C. A mistura foi diluída com água, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina (x2), secas e concentradas. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (PE-EA) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (1,95 g, 65%). ESI MS m/z = 301,2 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,31 (m, 3H), 4,14 - 4,40 (m, 2H), 5,96 (d, J = 4,0 Hz, 2H), 7,86 (m, 1H), 8,36 (m, 1H), 8,74 (d, J = 3,7 Hz, 1H), 8,83 (d, J = 2,8 Hz, 1H). Exemplo 440 etapa b:

[0811] Adicionou-se NaH (360 mg, 0,015 mol) à solução do composto da etapa a (1,95 g, 6,5 mmol) e 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano (1,645 g, 7,2 mmol) em DMF (20 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada em temperatura ambiente durante a noite. A mistura foi extinta com água, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina (x2), secas e concentradas. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (PE-EA) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (350 mg, 15%). ESI MS m/z = 371,2 [M+H]+. Exemplo 440 etapa c:

[0812] O Exemplo 440 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 3-morfolino- 1-(5-trifluorometil)piridin-2-il)-1H-pirazol-4-carboxilato de etila foi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 616,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,39 (m, 4H), 3,67 - 3,85 (m, 4H), 5,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 3H), 7,45 - 7,62 (m, 5H), 7,65 - 7,73 (m, 1H), 8,01 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,41 (m, 1H), 8,87 (s, 1H), 8,88 - 8,96 (m, 1H), 9,10 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 441:

[0813] Exemplo 441 foi preparado utilizando um procedimento utilizado para preparar o Exemplo 435 em que se utilizou ácido 5-bromopirazol[1,5-a]piridina-3-carboxílico em vez de ácido 6- bromoquinolina-4-carboxílico. ESI MS m/z = 461,3[M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ5,18-5,20 (d, J = 6,0 Hz, 1H), 7,27-7,39 (m, 1H), 7,43- 7,46 (m, 2H), 7,49-7,54 (m, 6H), 7,66-7,71 (m, 1H), 8,64-8,70 (m, 2H), 9,01 9,11 (m, 2H), 10,70 (s, 1H). Ácido 5-bromopirazol[1,5-a]piridina-3- carboxílico. Exemplos 442 e 443: Exemplos 442 e 443 etapa a:

[0814] Uma solução 2M de trimetilalumínio em hexanos (23 mL, 44,40 mmol) foi adicionada a uma mistura de cloridrato de N, O- dimetilhidroxilamina (4,3 g, 44,40 mmol) em DCM (30 mL) e a reação foi agitada a 0 °C durante 40 minutos. Foi adicionada uma solução de ácido 3- morfolino-5- (trifluorometil)picolínico (9 g, 29,60 mmol) em DCM (20 mL) e a mistura reacional foi agitada a 40 °C durante 2 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura foi cuidadosamente extinta com HCl 1 N e diluída com DCM. Após 30 min, as camadas de agitação foram separadas e as camadas orgânicas foram lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4 anidra e concentrou-se para se obter o composto desejado como um sólido amarelo (9 g, 95%). ESI MS m/z = 320,3[M+H]+. Exemplos 442 e 443 etapa b:

[0815] Uma solução do MeMgCl (3 M) (10,3 mL, 31 mmol) em hexano foi suspensa no composto da etapa a (9 g, 28,20 mmol) em THF a 0 °C sob N2. Agitou-se durante 2 horas a 0 ° C. A mistura foi diluída com EA e extinta com NH4Cl saturada, as camadas orgânicas foram lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4 anidra e concentrou-se para se obter o composto desejado sob a forma de um óleo amarelo (7,2 g, 93%). ESI MS m / z = 275,2 [M + H]+. Exemplos 442 e 443 etapa c:

[0816] Adicionou-se HBr-AcOH a uma solução do composto da etapa b (7,20 g, 26,3 mmol) em AcOH (20 mL). Em seguida, adicionou-se tribrometo de piridínio (9,20 g, 28,9 mmol) à temperatura ambiente. Agitou- se durante 2 horas à temperatura ambiente e filtrou-se. O sólido foi lavado com AcOH e repartido entre EA / NaHCO3 saturado3, as camadas orgânicas foram lavadas com solução salina, secas sobre Na2SO4 anidra e concentrou-se para se obter o composto desejado como um sólido amarelo (6,1 g, 66%). ESI MS m/z = 355,1 [M+H]+. Exemplos 442 e 443 etapa d:

[0817] Uma solução de composto da etapa 3 (3 g, 8,52 mmol) NaN3 (0,61 g, 9,38 mmol) em acetona/H2O = 2/1 (15 mL) foi agitado para 1 hora a temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EA, lavada com solução salina. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 e concentrado para 10 ml em EA. Foi usado para a próxima etapa diretamente. ESI MS m/z = 316,1 [M+H]+. Exemplos 442 e 443 etapa e:

[0818] TCDI (1,97 g, 11,08 mmol) foi adicionado a uma solução de composto (Z) -3-amino-5-fenil-1H-benzo [e] [1,4] diazepin-2 (3H)-ona (2,14 g, 8,52 mmol) em DCM (10 mL). Isto foi agitado por 20 min. A mistura foi diluída com DCM, lavada com solução salina. A fase orgânica foi seca sobre Na2SO4 anidra e concentrada para dar o isotiocianato intermediário. UMA solução de composto da etapa d em EA foi adicionado ao isotiocianato e PPh3 (2,70 g, 10,20 mmol) em dioxano sob N2. A mistura foi agitada a 90 °C durante 40 minutos e depois à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos e purificado por cromatografia em coluna de fase reversa C18 (MeCN / H2O) para dar o composto desejado como sólido amarelo. (230 mg, 4 %). ESI MS m / z = 583,4 [M + H]+. Exemplos 442 e 443 etapa f:

[0819] EDCI (260 mg, 1,37 mmol) foi adicionado para uma solução de composto da etapa e (230 mg, 0,34 mmol) em DMF. Isto foiagitado por 5 horas a 90 °C. O produto bruto foi purificado por HPLC-PreC (MeCN/H2O) para obter o composto desejado como um sólido amarelo (70 mg, 38 %). ESI MS m/z = 549,4 [M+H]+. Exemplos 442 e 443 etapa g:

[0820] O composto da etapa f (70 mg, 0,13 mmol) foi purificado por Prep-Chiral-HPLC para dar o composto do título 442 (21 mg, 29 %) como sólido amarelo e 443 (22 mg31 %) como sólido amarelo. Examplo 442 ESI MS m/z = 549,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,94 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 5,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,31 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,42 - 7,60 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 8,58 - 8,71 (m, 1H), 9,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplo 443 ESI MS m/z = 549,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,94 (m, 4H), 3,77 (m, 4H), 5,26 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,32 (m, 1H), 7,34 (m, 2H), 7,41 - 7,58 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,84 (d, J = 2,0 Hz, 2H), 8,63 (m, 1H), 9,20 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,93 (s, 1H). Exemplos 444 e 445: Exemplos 444 e 445 etapa a:

[0821] Uma solução de 3-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (trifluorometil) piridina (1,65 g, 0,01 mol), Cs2CO3(4,89 g, 0,015 mol) em DMF (8 mL) foi agitada durante 1 hora a 100 °C. A mistura foi diluída com água, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina (x2), secas e concentradas. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (PE-EA) para dar a mistura de compostos desejados como um sólido amarelo (1,04 g, 35%). ESI MS m/z = 301,1[M+H]+. Exemplos 444 e 445 etapa b:

[0822] Adicionou-se NaH (168 mg, 4,2 mmol) à solução do composto da etapa a (1,04 g, 3,5 mmol) e 1-bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (966 mg, 4,2 mmol) em DMF (20 mL) a 0 °C. A mistura foi agitada durante a noite. A mistura foi extinta com água, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina (x2), secas e concentradas. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (PE-EA) para dar a mistura de compostos desejados como um sólido branco (280 mg, 22%). ESI MS m/z = 371,2 [M+H]+. Exemplos 444 e 445 etapa c:

[0823] Os Exemplos 444 e 445 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 3-morfolino-1- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) -1H-pirazole-4-carboxilato de etila e 5-morfolino-1- (6- (trifluorometil) piridin-3-il) -1H- pirazol-4-carboxilato foram utilizados em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etila. Os isômeros foram separados por HPLC preparativa (MeCN/H2O/0,1% FA). Exemplo 444 ESI MS m/z = 616,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 3,31 (m, 4H), 3,74 (m, 4H), 5,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 7,25 - 7,42 (m, 3H), 7,51 (m, J 5H), 7,65 - 7,74 (m, 1H), 8,07 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 8,51 (m, 1H), 9,09 - 9,16 (m, 2H), 9,32 (d, J = 2,5 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 445 ESI MS m/z = 616,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,14 (m, 4H), 3,59 (m, 4H), 5,17 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,26 - 7,41 (m, 3H), 7,44 - 7,61 (m, 5H), 7,64 - 7,73 (m, 1H), 8,11 - 8,20 (m, 2H), 8,50 (m, 1H), 9,12 - 9,21 (m, 2H), 11,01 (s, 1H). Exemplos 446 e 447: Exemplos 446 e 447 etapa a:

[0824] Foi adicionado NaH (1,6 g, 0,04 mol) à solução de 3-amino- 1H-pirazol-4-carboxilato de etila (3,10 g, 0,02 mol) em DMF (25 mL) a 0 °C. Em seguida, adicionou-se (bromometil) ciclopropano (2,68 g, 0,02 mol). A mistura foi agitada durante 3 horas à temperatura ambiente. A solução foi extinta com água, extraída com EA (x3), lavada com solução salina (x2), a camada orgânica foi seca, concentrada. O produto em bruto foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (PE-EA) para dar o composto desejado como um óleo amarelo (1,81 g, 43%). ESI MS m/z = 209,9 [M+H]+. Exemplos 446 e 447 etapa b:

[0825] Uma solução do composto da etapa a (1,81 g, 8,66 mmol), 1- bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (6,0 g, 25,98 mmol) e Cs2CO3 (5,64 g, 17,32 mmol) em DMA (20 mL) foi agitada durante 4 horas a 100°C. A mistura foi diluída com água, extraída com EA (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com solução salina (x2), secas e concentradas. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (PE-EA) para dar o composto desejado como um sólido esbranquiçado (1,08 g, 45%). ESI MS m/z = 280,0 [M+H]+. Exemplos 446 e 447 etapa c:

[0826] Uma solução do composto da etapa b (1,08 g, 3,87 mmol) e NH2NH2.H2O (10 mL) em EtOH (20 mL) foi submetida a refluxo durante 3 horas. O produto em bruto foi purificado por HPLC Prep (MeCN/H2O) para dar o composto desejado como óleo amarelo (810 mg, 79%). ESI MS m/z = 260,0 [M+H]+. Exemplos 446 e 447 etapa d:

[0827] Uma solução de (Z) -3-amino-5-fenil-1H-benzo [e] [1,4] diazepin-2 (3H)-1 (753 mg, 3,0 mmol), e di (1H-imidazol-1-il) metantiona (1,6 g, 9,0 mmol) em DMF (10 mL) foi agitada durante 1 hora a 0 ° C e o composto da etapa c (810 mg, 3,05 mmol) foi adicionado à solução e agitado a ta por 2 horas. O resíduo foi purificado por Preparação-HPLC (MeCN / H2O) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (950 mg, 57%). ESI MS m/z = 559,3 [M+H]+. Exemplos 446 e 447 etapa e:

[0828] EDCI (980 mg, 5,10 mmol) foi adicionado a solução de composto da etapa d (950 mg, 1,70 mmol) em DMF (5 mL). A mistura foi agitada a 60 ° C por 2 horas. A mistura foi diluída com água, extraída com DCM (x3). As camadas orgânicas foram combinadas e secas, concentradas. O resíduo foi então purificado por TLC preparativa (EA) e Prep-HPLC (MeCN / H2O/ 0,1% FA) para dar o composto desejado como um amarelo sólido (500 mg, 56%). ESI MS m / z = 525,3 [M + H]+. Exemplos 446 e 447 etapa f:

[0829] O composto da etapa e (500 mg, 0,95 mmol) foi separado por HPLC quiral obter 446 como um esbranquiçado sólido (101 mg) e 447 como um amarelo sólido (162 mg). Exemplo 446: ESI MS m / z = 525,5 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,35-0,39 (m, 2H), 0,51-0,57(m,2H), 1,241,28 (m,1H), 3,17-3,18 (m, 4H), 3,66-3,67 (m, 4H), 3,89-3,91 (m, 2H), 5,085,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,26-7,36 (m, 3H), 7,44 - 7,54 (m, 5H), 7,65-7,70 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,88-8,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 447: ESI MS m / z = 525,4 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,360,38 (m, 2H), 0,52-0,55 (m,2H), 1,08-1,40 (m,1H), 3,17-3,18 (m, 4H), 3,66- 3,68 (m, 4H), 3,89-3,91 (m, 2H), 5,08-5,11 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,28 (m, 3H), 7,33 - 7,36 (m, 5H), 7,46-7,52 (m, 1H), 8,10 (s, 1H), 8,88-8,91 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 448:

[0830] O Exemplo 448 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 448 em que se utilizou 2,5-difluoropiridina em vez de 2-bromo-5- (trifluorometil) piridina. ESI MS m/z = 566,3 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,31 (m, 4H), 3,73 (m, 4H), 5,14 (d, J = 8,0 Hz, 1H), 7,25 - 7,38 (m, 3H), 7,42 - 7,61 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,89 (m, 1H), 7,97 (m, 1H), 8,52 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 8,74 (s, 1H), 9,06 (d, J = 8,6 Hz, 1H). Exemplo 449: Exemplo 449 etapa a:

[0831] Uma solução de 5-bromopirazol[1,5-a]piridina-3-carboxilato de etila (1,0 g, 3,73 mmol), ácido metilborônico (448 mg, 7,46 mmol), Pd (dppf) Cl2 (545 mg, 0,746 mmol) e Cs2CO3 (2,42 g, 7,46 mmol) foi dissolvido em DMF (5,0 mL), depois a mistura foi agitada a 100 °C durante duas horas. Foi concentrado e purificado por cromatografia em gel de sílica com PE: EA = 5: 1 para se obter o composto desejado como um sólido cor de laranja (589 mg, 77%). ESI MS m/z = 204,5 [M+H]+. Exemplo 449 etapa b:

[0832] Uma solução do composto da etapa a (434 mg, 2,13 mmol), BPO (515 mg, 2,13 mmol) e NBS (398 mg, 2,24 mmol) foi dissolvido em CCI4 (6 mL) à temperatura ambiente, depois a mistura foi agitada a 78 °C durante uma hora. Após a conclusão, a mistura foi extinta com água e extraída com EA (20 mL x 2), a camada orgânica foi combinada, lavada com água, solução saturada de NaHCO3 (15 mL) e solução salina (15 mL) por sua vez, depois seca com Na2SO4 anidra e concentrado para se obter um sólido amarelo (415 mg, 69%) que foi utilizado sem purificação adicional. ESI MS m / z = 282,3 [M + H]+. Exemplo 449 etapa c:

[0833] Uma mistura de NaH (96 mg, 3,99 mmol) em MeOH (5 mL) foi agitada a 0 °C durante 5 minutos, então o composto da etapa b (375 mg, 1,33 mmol) foi adicionado à mistura. Foi aquecido a 50 °C por uma hora. Após a conclusão, a mistura foi vertida em solução de água gelada de ácido acético glaciale extraiu-se com EA (25 mLx2), a camada orgânica foi combinada, lavada com solução salina (15 mL) e depois seca com Na2SO4 anidra e concentrado para obter 5-(metoximetil)pirazol[1,5-a] piridina-3- carboxilato de metil como um sólido amarelo claro que foi usado sem mais purificação. ESI MS m/z = 220,5 [M+H]+. Exemplo 449 etapa d:

[0834] O Exemplo 449 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 5- (metoximetil)pirazol[1,5-a]piridina-3-carboxilato de metil em vez de 2- morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 480,3[M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,38 (s, 3H), 4,56 (s, 2H), 5,17 (d, 1H), 7,04 (m, 1H), 7,25 - 7,33 (m, 1H), 7,37 (m, 2H), 7,42 - 7,58 (m, 5H), 7,69 (m, 1H), 7,95 - 8,04 (m, 1H), 8,42 (s, 1H), 8,84 (d, 1H), 8,98 (d, 1H), 10,90 (s, 1H). Exemplo 450: Exemplo 450 etapa a:

[0835] Uma solução de 3-cloro-5-(trifluorometil)piridina-2-carboxilato de etila (700 mg, 2,76 mmol), 2-[(E)-2-etoxietenil]-4,4,5,5-tetrametil-1,3,2- dioxaborolano (545 mg, 2,75 mmol), Pd(dppf)Cl2 (197 mg, 0,27 mmol) e Cs2CO3 (2,7 g, 8,29 mmol) em 1,4-dioxano (15 mL) e água (5 mL) foi agitada por 1 hora a 80 oC. A reação foi diluída por meio da adição de água. A solução resultante foi extraída com EA. O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa C18 coluna para dar o composto desejado (550 mg, 69%) como óleo esbranquiçado. ESI MS m/z = 290,1 [M+H]+. Exemplo 450 etapa b:

[0836] Uma solução do composto da etapa a (400 mg, 1,38 mmol), HCl-dioxano (2 mL, 4N) em dioxano (2 mL) foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente. A reação foi então extinta pela adição de NaHCO3 e extraído com o DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e secas sobre sulfato de sódio anidro e concentradas sob vácuo para dar o composto desejado (388 mg, 107%) como um óleo amarelo que foi utilizado sem purificação adicional. ESI MS m/z = 262,0 [M+H]+. Exemplo 450 etapa c:

[0837] Adicionou-se uma solução do composto da etapa b (380 mg, 1,45 mmol) em THF (6 mL) BH3.THF (2,9 mL, 2,9 mmol) gota a gota a 0 oC. Isto foi agitado por 30 minutos a 0 oC. A reação foi então extinta por adição de água e extraída com DCM. As camadas orgânicas combinadas e concentradas sob vácuo. A camada orgânica foi purificada por coluna de sílica gel para dar o composto desejado 160 mg como óleo esbranquiçado. ESI MS m / z = 264,1 [M + H]+. Exemplo 450 etapa d:

[0838] Uma solução do composto da etapa c (160 mg, 0,61 mmol), NH2NH2.H2O (2 mL) em EtOH (2 mL) foi agitada durante 1 hora a 80°C. A reação foi então lavada por adição de água e extraída com DCM. As camadas orgânicas foram combinadas e concentradas sob vácuo para dar 3- (2-hidroxietil) -5- (trifluorometil) picolino-hidrazida (100 mg, 66%) como óleo esbranquiçado. ESI MS m / z = 250,0 [M + H]+. Exemplo 450 etapa e:

[0839] O Exemplo 450 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que a 3- (2- hidroxietil) -5- (trifluorometil) picolino-hidrazida foi utilizada em vez de tetra- hidro-2H-piran-4-carbohidrazida. ESI MS m/z = 509,2 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,30 (d, J = 6,1 Hz,2H), 3,70 (q, J = 5,8, 5,8, 5,6 Hz, 2H), 4,69 (t, J = 5,3, 5,3 Hz, 1H), 5,21 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 7,23 - 7,41 (m, 3H), 7,43 - 7,59 (m, 5H), 7,63 - 7,79 (m, 1H), 8,25 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,92 - 9,05 (m, 1H), 9,38 - 9,56 (m, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 451:

[0840] O Exemplo 451 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado no Exemplo 339 em que a (R) -1-metoxipropan-2- amina foi utilizada no lugar da morfolina. ESI MS m/z = 558,2 [M+H]+. Exemplo 452:

[0841] O Exemplo 452 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado no Exemplo 339 em que a (S) -2-metoxipropan-1- amina foi utilizada no lugar da morfolina. ESI MS m/z = 558,2 [M+H]+. Exemplo 453: Exemplo 453 etapa a:

[0842] Exemplo 453 etapa a foi preparada utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 345 em que o 5-bromo-2- (trifluorometil) tiazol-4-carboxilato de etila foi utilizado em vez de 5-bromo-2-metiltiazol-4-carboxilato de metil. Exemplo 453 etapa b:

[0843] Exemplo 453 etapa b foi preparada utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 5- (3,6-dihidro-2H-piran-4-il) -2- (trifluorometil) tiazol-4-carboxilato de etila foi utilizado em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil) benzoato de etila. ESI MS m/z = 553,1 [M+H]+. Exemplo 454: Exemplo 454 etapa a:

[0844] A um balão de fundo redondo seco no forno, dissolveu 2,2,3,3,3-pentafluoropropanamida (2 g, 12,27 mmol) em THF (29,9 mL) sob nitrogênio para dar uma solução de cor. O reagente de Lawesson (2,98 g, 7,36 mmol) foi adicionado à mistura reacional. Agitar o recipiente de reação a 80 °C durante a noite. Arrefeceu-se a mistura reacional e adicionou-se 3- bromo-2-oxopropanoato de etila (1,92 mL, 15,33 mmol). O balão foi novamente aquecido a 80 ° C e agitado durante a noite. A mistura foi vertida em água e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 50% para dar 2- (perfluoroetil) tiazole-4-carboxilato de etila (1,29 g, 38% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 454 etapa b:

[0845] Uma solução de 2 (perfluoroetil) tiazol-4-carboxilato de etila (1,29 g, 4,69 mmol) em THF (10,7 mL) foi adicionada a LDA (2,93 mL, 5,86 mmol) em THF (32,0 mL) a -78 °C sob N2. A mistura foi agitada durante 45 minutos à mesma temperatura. Para isso, uma solução de 1,2- dibromotetracloretoetano (2,29 g, 7,03 mmol) em THF (10,7 mL) foi pingada gota a gota e aquecida até à temperatura ambiente ao longo de 2 horas. A reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com acetato de etila (3x). A camada orgânica foi combinada, seca e concentrada. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 50% para obter 5-bromo-2- (perfluoroetil)tiazol-4- carboxilato de etila (0,894 g, 54% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 454 etapa c:

[0846] Exemplo 454 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao usado para preparar o Exemplo 272 onde foi utilizado 5- bromo-2- (perfluoroetil)tiazol-4-carboxilato de etila em vez de 2-metil-5- bromotiazol-4-carboxilato de metil. ESI-MS m/z: 606,1 [M+H]+. Exemplo 455: Exemplo 455 etapa a:

[0847] A uma solução fria (-78°C) de 5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila (0,5 g, 2,06 mmol) em THF (5,2 mL) foi adicionada n-BuLi (1,29 mL, 2,06 mmol) gota a gota. A reação foi agitada durante 15 minutos e a ciclobuanona (0,15 mL, 2,06 mmol) foi adicionada através de uma seringa. A reação foi agitada durante 1 hora e depois foi extinta pela adição de solução aquosa saturada de bicarbonato. O banho frio foi removido e a reação foi aquecida até à temperatura ambiente. Acetato de etila foi adicionado e as camadas foram separadas. A camada aquosa foi extraída com acetato de etila adicional (2x). As fases orgânicas combinadas foram secas com sulfato de sódio anidro, filtradas e concentradas sob pressão reduzida para dar o composto em título em bruto. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 50% para obter 2- (1-hidroxiciclobutil) -5-morfolinotiazol- 4-carboxilato de etila (427 mg, 66% de rendimento) como um sólido amarelo. Exemplo 455 etapa b:

[0848] O Exemplo 455 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que 2-(1- hidroxiciclobutil)-5-morfolinotiazol-4-carboxilato de etila foi utilizado em vez de 2-morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 558,2 [M+H]+. Exemplo 456:

[0849] O Exemplo 456 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que o (R)-5-(2- (metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila, que foi preparado de forma semelhante ao 5-morfolino-2- (trifluorometil)tiazol- 4- carboxilato de etila no Exemplo 339, foi convertido na hidrazida correspondente e utilizado em de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna = YMC CHIRAL Celulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% iPrOH/50% de hexanos; Taxa de fluxo = 20 mL / min). ESI MS m/z = 584,2 [M + H]+. Exemplo 457:

[0850] O Exemplo 457 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que o (S)-5-(2- (metoximetil)pirrolidin-1-il)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila, que foi preparado de forma semelhante ao 5-morfolino-2- (trifluorometil)tiazol- 4- carboxilato de etila no Exemplo 339, foi convertido na hidrazida correspondente e utilizado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna = YMC CHIRAL Celulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% iPrOH / 50% de hexanos; Taxa de fluxo = 20 mL / min). ESI MS m/z = 584,2 [M + H]+. Exemplo 458: Exemplo 458 etapa a:

[0851] Exemplo 458 etapa a foi preparada utilizando um procedimento semelhante ao usado para preparar o Exemplo 454 em que utilizou 1-fluorociclobutano-1-carboxamida em vez de 2,2,3,3,3- pentafluoropropanamida para obter 2- (1-fluorociclobutil)tiazol-4-carboxilato de etila. Exemplo 458 etapa b:

[0852] O 2-(1-fluorociclobutil)tiazole-4-carboxilato de etila (230 mg, 1,0 mmol) foi retomado em MeOH (2 mL) e NaOH 1 M (2 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura reacional foi concentrada e a camada aquosa foi extraída 3x com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas. Ácido 2-(1- fluorociclobutil)tiazole-4-carboxílico (197 mg, 98% de rendimento) foi isolado como um sólido branco.

[0853] Uma solução de ácido 2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4-carboxílico (197 mg, 0,98 mmol) em tetrahidrofurano (11,5 mL) foi arrefecida até -78 °C sob árgon e tratada com um n-butil-lítio (1,29 mL, 2,06 mmol). A mistura reacional foi deixada a aquecer até à temperatura ambiente durante 15 minutos, depois arrefecida novamente a - 78 °C. Foi adicionada uma solução de bromo (55 μL, 1,08 mmol) em hexano (0,5 mL). A mistura reacional foi deixada aquecer até à temperatura ambiente, depois extinta por adição de HCl 1 N. A mistura foi extraída três vezes com cloreto de metileno e as camadas orgânicas secas sobre sulfato de sódio e evaporadas. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 10% para obter ácido 5- bromo-2-(1-fluorociclobutil)tiazol-4-carboxilato (219 g, 80% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 458 etapa c:

[0854] Para um frasco, adicionou-se ácido 5-bromo-2-(1- fluorociclobutil)tiazol-4-carboxílico (218 mg, 0,78 mmol), HATU (355 mg, 0,93 mmol) e hidrazinocarboxilato de terc-butil (123 mg, 0,93 mmol) foi dissolvido em DMF (7,2 mL) aberto ao ar para obter uma solução amarela. DIPEA (272 μL, 1,56 mmol) foi adicionado à mistura reacional numa só porção. Agitar à temperatura ambiente durante 2 horas. Concentrado de mistura de reação e mistura de reação em bruto de carga no tampão de gel de sílica. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 50% para dar 2-(5-bromo-2-(1- fluorociclobutil)tiazol-4-carbonil)hidrazina- 1-carboxilato de terc-butil (270 mg, 88% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 458 etapa d:

[0855] Para um frasco seco no forno, dissolveu-se em 2-(5-bromo-2- (1-fluorociclobutil)tiazol-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butil (270 mg, 0,69 mmol) em morfolina (1370 μL) aberta ao ar para obter uma suspensão de cor. K2CO3 (189 mg, 1,37 mmol) foi adicionado à mistura reacional. Agitar a 80 °C durante 3 horas. Filtrado e lavado com DCM e concentrou a camada orgânica. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 50% para obter 2-(2-(1-fluorociclobutil)-5-morfolinotiazol-4-carbonil)hidrazina-1- carboxilato de terc-butil (198 mg, 72% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 458 etapa e:

[0856] Uma solução de 2-(2-(1-fluorociclobutil)-5-morfolinotiazol-4- carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butil (198 mg, 0,49 mmol) e ácido clorídrico, 37% (1,12 mL) em EtOH ( 11,2 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Foi ajustado para pH = 7-8 com NaHCO3aquosa saturada. Extrair com o DCM (3x). Secar e concentrar a camada orgânica. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com metanol / diclorometano de 0% a 10% para obter 2- (1-etoxiciclobutil) - 5-morfolinotiazol-4-carboidrazida (51 mg, 32% de rendimento) como um branco sólido. Exemplo 458 etapa f:

[0857] Exemplo 458 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao usado para preparar o Exemplo 21 em que 2- (1- etoxiciclobutil) -5-morfolinotiazol-4-carbohidrazida foi usado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna = YMC CHIRAL Celulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% iPrOH/50% de hexanos; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 586,2 [M+H]+. Exemplo 459: Exemplo 459 etapa a:

[0858] Para um frasco seco no forno, dissolveu-se em 2-(5-bromo-2- (2-fluoropropan-2-il)tiazol-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butilo (166 mg, 0,43 mmol) em Morfolina (0,87 mL) aberto ao ar para obter uma suspensão amarela. K2CO3 (120 mg, 0,87 mmol) foi adicionado à mistura reacional e deixou-se a agitar a 90 °C durante quatro horas. A mistura de reação foi filtrada e lavada com DCM. O filtrado foi concentrado. O produto em bruto foi adicionado a uma coluna de gel de sílica e foi eluído com acetato de etila/hexano 0% a 50% para obter 2-(5-morfolino-2-(2- morfolinopropan-2-il)tiazol-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butil (180 mg, 91% de rendimento) como um sólido branco. Exemplo 459 etapa b:

[0859] A um frasco, foi retomado em DCM (0,6 mL) 2-(5-morfolino-2- (2-morfolinopropan-2-il)tiazol-4-carbonil)hidrazina-1-carboxilato de terc-butil (180 mg, 0,395 mmol) e TFA (0,6 mL). Agitar a temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada e absorvida em DCM e NaHCO3 (aq) saturada aquosa. A camada aquosa foi extraída com DCM (2x). As camadas orgânicas foram secas, filtradas e concentradas. A 5- morfolino-2- (2-morfolinopropan-2-il)tiazol-4-carbohidrazida (135 mg, 96% de rendimento) foi levada para frente sem purificação. Exemplo 459 etapa c:

[0860] Exemplo 459 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao usado para preparar o Exemplo 21 em que 5-morfolino-2-(2- morfolinopropan-2-il)tiazol-4-carbohidrazida foi usado no lugar de tetrahidro- 2H-piran-4-carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna = YMC CHIRAL Celulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% iPrOH/50% de hexanos; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 528,2 [M-C4H9NO]+ Exemplo 460:

[0861] Exemplo 460 etapa a foi preparado utilizando um procedimento semelhante a 458 em que 1- (trifluorometil) ciclopropano-1- carboxamida em vez de 1-fluorociclobutano-1-carboxamida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna = YMC CHIRAL Celulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% EtOH/50% de hexanos; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 596,2 [M+H]+ Exemplo 461: Exemplo 461 etapa a:

[0862] Um frasco seco no forno foi carregado com 5-bromo-3- morfolinopicolinato de metil (340 mg, 1,13 mmol), fluoreto de césio (858 mg, 5,65 mmol) e iodeto de cobre (I) (1402 mg, 11,29 mmol). O frasco foi purgado com gás nitrogênio, depois adicionou-se NMP (20 mL) por meio de seringa. A esta mistura foi adicionado (difluorometil) trimetilsilano (1402 mg, 11,29 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 120°C por 24 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de gel de sílica e lavada com EtOAc (50 mL). O filtrado foi concentrado e purificado por RP-HPLC (30-95% de MeCN: água) para fornecer 5-(difluorometil)-3-morfolinopicolinato de metil (30 mg, 10% de rendimento) como um óleo amarelo. ESI MS m/z = 273,1 [M+H]+. Exemplo 461 etapa b:

[0863] O Exemplo 461 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 5-cicloprpil-3-morfolinopicolinato de metil em vez de 2-morfolino-4- (trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 596,2 [M+H]+. Exemplo 462: Exemplo 462 etapa a:

[0864] Um frasco seco no forno foi carregado com 3,5- dicloropiridazina (100 mg, 0,67 mmol), ácido fenilborônico (82 mg, 0,671 mmol), fluoreto de potássio (97 mg, 1,68 mmol), acetato de paládio (8 mg, 0,034 mmol), e Q-Phos (24 mg, 0,034 mmol). O frasco foi purgado com gás nitrogênio, depois adicionou-se tolueno (5 mL) e água (1,2 mL) por meio de seringa. A mistura de reação foi aquecida a 70°C por 22 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi diluída com EtOAc (4 mL). A mistura foi filtrada através de almofada de celite e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel (0-100% EtOAc: hexanos) para fornecer 3-cloro-5-fenilpiridazina (110 mg, 86% de rendimento) como um sólido acastanhado. ESI MS m/z = 191,1 [M+H]+. Exemplo 462 etapa b:

[0865] Um frasco seco no forno foi carregado com 3-cloro-5- fenilpiridazina (80 mg, 0,420 mmol), 3-amino-5-fenil-1,3-di-hidro-2H- benzo[e][1,4]diazepin-2-ona (158 mg, 0,629 mmol), terc-butóxido de potássio (141 mg, 1,259 mmol), SPhos (17 mg, 0,042 mmol) e SPhos- paládio G3 (33 mg, 0,042 mmol). O frasco foi purgado com gás nitrogênio, depois adicionou-se terc-butanol (10 mL). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C por 90 min. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de gel de sílica e concentrada. O resíduo foi purificado em sílica gel (0-10% de MeOH: DCM) para fornecer o produto como um sólido acastanhado (25 mg, 15% de rendimento). ESI MS m/z = 406,1[M+H]+. Exemplo 463: Exemplo 463 etapa a:

[0866] Um frasco seco no forno foi carregado com 3,5- dicloropiridazina (115 mg, 0,772 mmol). O frasco foi purgado com gás nitrogênio, depois adicionou-se MeCN (5 mL) por meio de seringa. Adicionou-se morfolina (0,22 mL, 2,57 mmol) gota a gota a 0 °C. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h, depois concentrada. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (60-100% de MeCN: água) para fornecer 4- (6-cloropiridazin-4-il) morfolina como um óleo amarelo (115 mg, 75% de rendimento). ESI MS m/z = 200,2 [M+H]+. Exemplo 463 etapa b:

[0867] Um frasco seco no forno foi carregado com 4- (6- cloropiridazin-4-il) morfolina (120 mg, 0,601 mmol), 3-amino-5-fenil-1,3-di- hidro-2H-benzo [e] [1, 4] diazepin-2-ona (76 mg, 0,301 mmol), terc-butóxido de potássio (101 mg, 0,902 mmol) e SPhos-paládio G3 (12 mg, 0,015 mmol). O frasco foi purgado com gás nitrogênio, depois adicionou-se terc- butanol (5 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80 °C por 20 horas. Após arrefecimento até à temperatura ambiente, a mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de gel de sílica e concentrada. O resíduo foi purificado por RP-HPLC (30-100% de MeCN: água) para fornecer o produto como um sólido acastanhado (20 mg, 16% de rendimento). ESI MS m/z = 415,1 [M+H]+. Exemplo 464:

[0868] O Exemplo 464 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 160 em que foi utilizado (R)-tetrahidrofuran-3-amina e 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etila em vez de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI MS m/z = 550,1 M+H]+. Exemplo 465:

[0869] O Exemplo 465 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 430 em que foi utilizado 5-amino-3-metilisotiazol-4-carboxilato de etila em vez de 3-amino-1- ciclobutil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila. ESI MS m/z = 502,1 [M+H]+. EXEMPLO 466:

[0870] O Exemplo 466 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para o Exemplo 160 em que foram utilizados 2-oxa- 5-azabiciclo[4,1.0]heptano e 3-cloro-5- (trifluorometil)picolinato de etila em lugar de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI MS m/z = 562,1 [M+H]+. EXEMPLO 467:

[0871] O Exemplo 467 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para o Exemplo 160 em que foi utilizado 2- (trifluorometil)morfolino e 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etila em vez de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI MS m/z = 618,1 [M+H]+. Exemplo 468:

[0872] O Exemplo 468 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado no Exemplo 160 em que foram utilizados 3,4- dihidro-2H-benzo[b][1,4]oxazina e 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etila em vez de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI MS m/z = 598,1[M+H]+. EXEMPLO 469:

[0873] O Exemplo 469 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado no Exemplo 160 em que foi utilizado oxetan-3- amina e 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etila em vez de morfolina e 5- bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI MS m/z = 536,1 [M+H]+. EXEMPLO 470:

[0874] O Exemplo 470 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado no Exemplo 160 em que foi utilizado (S)- tetrahidrofuran-3-amina e 3-cloro-5-(trifluorometil)picolinato de etila em vez de morfolina e 5-bromo-3-fluoropicolinato de metil, respectivamente. ESI MS m/z = 550,1 [M+H]+. EXEMPLO 471:

[0875] O Exemplo 471 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 430 em que foi utilizado 2-aminotiofeno-3-carboxilato de etila em vez de 3-amino-1-ciclobutil-1H- pirazol-4-carboxilato de etila. ESI MS m/z = 487,1 [M+H]+. EXEMPLO 472:

[0876] O Exemplo 472 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 471 em que o 1-bromo-2- metoxietano foi utilizado no lugar de 1-bromo-2- (2-bromoetoxi) etano. ESI MS m/z = 475,1 [M+H]+. EXEMPLO 473:

[0877] O Exemplo 473 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado no Exemplo 339 em que 2-metoxietan-1-amina foi utilizada no lugar da morfolina. ESI MS m/z = 544,1[M+H]+. EXEMPLO 474:

[0878] O Exemplo 474 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado no Exemplo 339 em que a (R)-1-tetrahidrofuran-3- amina foi utilizada no lugar da morfolina. ESI MS m/z = 556,1 [M+H]+. EXEMPLO 475:

[0879] O Exemplo 475 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado no Exemplo 339 em que a oxetan-3-ilmetanamina foi utilizada no lugar da morfolina. ESI MS m/z = 556,1 [M+H]+. Exemplo 476: Exemplo 476 etapa a:

[0880] A um frasco de 8 mL adicionou-se 4-fluoro-2-hidroxibenzonitril (150 mg, 1,094 mmol) em acetona (2188 μL). À solução foi adicionado 2- bromoacetato de etila (121 μL, 1,094 mmol) seguido de carbonato de potássio (151 mg, 1,094 mmol). O frasco foi selado com fita elétrica e aquecido a 40 °C por 12 h. A reação foi deixada arrefecer até à temperatura ambiente e adicionou-se água (2 mL) e EtOAc (2 mL). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa lavada com EtOAc (2 x 2 ml). A camada orgânica combinada foi seca sobre MgSO4 e concentrada. A mistura de reação em bruto foi purificada por cromatografia em gel de sílica (80:20 Hex/EtOAc). O produto desejado, 3-amino-6-fluorobenzofuran-2-carboxilato de etila, como um sólido branco (186 mg, 76% de rendimento). Exemplo 476 etapa b:

[0881] O Exemplo 476 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 430 em que foi utilizado 3-amino-6-fluorobenzofuran-2-carboxilato de etila em vez de 3-amino-1- ciclobutil-1H-pirazol-4-carboxilato de etila. ESI MS m/z = 539,2 [M+H]+. Exemplo 477:

[0882] O Exemplo 477 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 476 onde 2-fluoro-6- hidroxibenzonitril foi usado no lugar de 4-fluoro-2-hidroxibenzonitril. ESI MS m/z = 539,2 [M+H]+. Exemplo 478:

[0883] Exemplo 478 foi preparado utilizando um procedimento semelhante a 458 onde se utilizou 1-metilciclobutano-1-carboxamida em vez de 1-fluorociclobutano-1-carboxamida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna = YMC CHIRAL Celulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% EtOH/50% de hexanos; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 556,3 [M+H]+. Exemplo 479: Exemplo 479 etapa a:

[0884] A uma solução lavada com nitrogênio de 5-bromo-2- metiltiazol-4-carboxilato de metil (0,5 g, 2,012 mmol), (E) -2- (3-metoxiprop- 1-en-1-il) -4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolano (1,068 ml, 5,03 mmol) e fosfato de potássio (1,525 g, 7,04 mmol) em THF seco (20 mL) adicionou- se tetrakis (trifenilfosfina)paládio (0) (0,470 g, 0,402 mmol). Após uma extração adicional de 2 min, a mistura foi agitada a 66 °C durante 16 h, altura em que foi diluída com água (20 mL) e extraiu-se 3x vezes com acetato de etila. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, secas sobre MgSO4 anidro, filtrada e concentrada in vácuo. O resíduo resultante foi submetido a cromatografia rápida sobre gel de sílica para obter o (E) -5- (3-metoxiprop-1-en-1-il) -2-metiltiazol-4- carboxilato de metil (310,1 mg, 1,364 mmol, 67,8% de rendimento) (TLC 30% EtOAc em hexanos, rf ~ 0,2) como um óleo amarelado. Exemplo 479 etapa b:

[0885] Um frasco de 20 mL seco no forno foi carregado com (E) -5- (3-metoxiprop-1-en-1-il) -2-metiltiazol-4-carboxilato de metil (257 mg, 1,131 mmol), paládio em carbono (120 mg, 0,113 mmol) e MeOH anidro (11,308 mL). O balão foi então purgado com hidrogênio e depois agitado sob atmosfera de hidrogênio à temperatura ambiente durante a noite. O solvente foi evaporado e o resíduo em bruto foi filtrado através de um tampão de gel de sílica utilizando 1: 1 de EtOAc: hexanos como eluente. Em seguida, o resíduo em bruto foi purificado através de cromatografia em coluna para produzir 5- (3-metoxipropil) -2-metiltiazole-4-carboxilato de metil (195,1 mg, 0,851 mmol, 75% de rendimento) como um óleo incolor. Exemplo 479 etapa c:

[0886] O Exemplo 479 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 152 em que foi utilizado 5-(3-metoxipropil)-2-metiltiazol-4-carboxilato de metil em vez de 2- morfolino-4-(trifluorometil)benzoato de etila. ESI MS m/z = 489,2 [M+H]+. Exemplos 480, 481, 482 e 483: Exemplos 480, 481, 482 e 483 etapa a:

[0887] Adicionou-se Et2Zn (1 M em Hexano) (10,4 mL, 10,4 mmol) à PH-ETA-A1-770-1 (0,3 g, 1,04 mmol) a 0 °C, depois CH2I2 (5,6 g, 20,8 mmol) foi adicionado sob N2. A mistura foi agitada durante 1 dia à temperatura ambiente. A mistura reacional foi arrefecida com solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi lavada com solução salina, seca e concentrada sobre sulfato de sódio. O produto em bruto foi purificado por cromatografia em gel de sílica (PE-EA) e HPLC pré-HPLC para dar o composto desejado como óleo amarelo (0,23 g, 73%). ESI MS m / z = 304,3 [M + H]+. Exemplos 480, 481, 482 e 483 etapa b:

[0888] Uma solução do composto da etapa a (230 mg, 0,76 mmol) e NH2NH2.H2O (2 mL) em EtOH (5 mL) foi agitada durante 1 hora à temperatura ambiente. O produto em bruto foi purificado por Flash-Prep- HPLC (MeCN / H2O) para dar a mistura desejada de compostos como um óleo amarelo (150 mg, 68%). A mistura foi separada por HPLC Prep-HP para obter A (67 mg, 45%) e B (70 mg, 47%). A: ESI MS m/z = 290,3 [M+H]+. B: ESI MS m/z = 290,3 [M+H]+. Exemplos 480, 481, 482 e 483 etapa c:

[0889] Os Exemplos 480 e 481 (com hidrazida A da etapa b) e 482 e 483 (com hidrazida B da etapa b) foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que hidrazida A e hidrazida B foram utilizadas em lugar de tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida. Os compostos 481 e 482 foram separados por quiral-Prep- HPLC. Os compostos 483 e 484 foram separados por quiral-Prep-HPLC. Exemplo 480: ESI MS m/z = 549,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 1,58 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,28 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 3,46 (m, 1H), 5,22 (d, J = 8,2 Hz, 1H), 7,24 - 7,42 (m, 3H), 7,41 - 7,61 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,83 - 7,93 (m, 1H), 8,83 - 9,04 (m, 1H), 9,44 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 481: ESI MS m/z = 549,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (m, 1H), 1,13 - 1,28 (m, 1H), 1,51 - 1,67 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,26 - 3,31 (m, 1H), 3,46 (m, 1H), 5,22 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,24 - 7,41 (m, 3H), 7,42 - 7,60 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,88 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 8,84 - 9,08 (m, 1H), 9,44 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplo 482: ESI MS m/z = 549,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 1,05 (m, 1H), 1,13 - 1,27 (m, 1H), 1,50 - 1,67 (m, 1H), 2,89 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,25 - 3,31 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 5,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,25 - 7,40 (m, 3H), 7,43 - 7,58 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,82 - 7,94 (m, 1H), 8,91 (m, 1H), 9,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,01 (s, 1H). Exemplo 483: ESI MS m / z = 549,5 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,98 - 1,10 (m, 1H), 1,19 (m, 1H), 1,50 - 1,65 (m, 1H), 2,90 (m, 1H), 3,23 (s, 3H), 3,28 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 5,22 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,40 (m, 3H), 7,42 - 7,58 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 7,84 - 7,89 (m, 1H), 8,91 (m, 1H), 9,45 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 11,00 (s, 1H). Exemplos 484, 485, 486 e 487: Exemplos 484, 485, 486 e 487 etapa a:

[0890] Adicionou-se uma solução de 2- (trifluorometil) tiazole-4- carboxilato de etila (1,3 g, 5,78 mmol) em THF (5 mL) à solução de LDA (5,8 mL, 11,56 mmol) em THF (10 mL) a -78°C sob N2.A mistura foi agitada durante 45 minutos à mesma temperatura. Para isso, uma solução de 1,2- dibromo-1,1,2,2-tetracloroetano (5,58 g, 17,34 mmol) em THF (5 mL) foi suspensa e aquecida até à temperatura ambiente, agitada durante 2 horas. A reação foi extinta com solução saturada de cloreto de amônio. Água foi adicionada e a mistura foi extraída com EA (x3). A camada orgânica foi combinada, seca e concentrada. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo e acetato de etila) para dar o composto desejado como óleo amarelo (900 mg, 51%). ESI MS m/z = 549,5 [M+H]+. Exemplos 484, 485, 486 e 487 etapa b:

[0891] Uma solução do composto da etapa a (800 mg, 2,64 mmol), cloridrato de 2-oxa-5-aza-biciclo [4,1.0] heptano (535 mg, 3,96 mmol) e DIPEA (0,8 mL) em DMSO (4 mL) foi agitada durante a noite a 80 °C. Foi extraído com EA (25 mLx2), combinou a camada orgânica e secou-se com Na2SO4anidra, depois concentrou-se e purificou-se por coluna de gel de sílica para dar a mistura de enantiômeros como um óleo laranja (443 mg, 52%). A mistura foi purificada por quiral-Prep-HPLC para obter A (200 mg, 42%) e B (210 mg, 44%). ESI MS m/z = 549,5 [M+H]+. Exemplos 484, 485, 486 e 487 etapa c:

[0892] Exemplos 484 e 485 (com éster A da etapa b) e 486 e 487 (com éster B da etapa b), foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao usado para preparar Exemplos 480, 481, 482 e 483. Examplo 484: ESI MS m/z = 568,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,81 (m, 2H), 2,94 (m, 2H), 3,56 - 3,83 (m, 3H), 3,88 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,13 - 7,41 (m, 3H), 7,41 - 7,61 (m, 5H), 7,61 - 7,83 (m, 1H), 9,14 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 485: ESI MS m/z = 568,4 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,82 (s, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,57 - 4,02 (m, 4H), 5,15 (d, 1H), 7,32 (m, 3H), 7,51 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 9,14 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 486: ESI MS m/z = 568,4 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,73 - 0,92 (m, 2H), 2,92 (m, 2H), 3,64 (m, 1H), 3,67 - 3,82 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,19 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,59 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 9,14 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 487: ESI MS m / z = 568,4 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 0,82 (m, 2H), 2,93 (m, 2H), 3,65 (m, 1H), 3,68 - 3,81 (m, 2H), 3,89 (m, 1H), 5,15 (d, 1H), 7,14 - 7,40 (m, 3H), 7,40 - 7,59 (m, 5H), 7,68 (m, 1H), 9,14 (d, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplos 488 e 489: Exemplos 488 e 489 etapa a:

[0893] A uma solução agitada do 3-amino-1H-pirazol-4-carboxilato de etila (4 g, 0,025 mol) em DMF (50 mL) foi adicionado Cs2CO3 (8,2 g, 0,025 mol) e 1,1,1-trifluoro-2-iodoetano (10,5 g, 0,055 mol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada a 70 °C durante a noite e depois concentrada. A mistura reacional foi filtrada e o filtrado foi vertido em água e extraído com EA (3 x 150 mL).A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo e acetato de etila) para dar o composto desejado como óleo amarelo (2,5 g, 44%). ESI MS m/z = 238,2 [M+H]+. Exemplos 488 e 489 etapa b:

[0894] A uma solução agitada do composto da etapa 1 (2,5 g, 0,011 mol) no DMA (30 mL) foi adicionada a 1-bromo-2- (2-bromoetoxi) etano (5,82 g, 0,025 mol) e Cs2CO3 (5,5 g, 0,017 mol) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada a 100 ° C durante 6 horas e depois concentrada. A mistura reacional foi vertida em água e extraída com EA (3 x 150 ml).A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4. O resíduo foi purificado através de cromatografia em gel de sílica (éter de petróleo e acetato de etila) para dar o composto desejado como óleo amarelo (700 mg, 21%). ESI MS m / z = 308,4 [M + H]+. Exemplos 488 e 489 etapa c:

[0895] A uma solução agitada do composto da etapa 2 (700 mg, 3,74 mmol) em EtOH (5 mL) foi adicionado NH2NH2.H2O (4 mL) à temperatura ambiente. A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura reacional foi purificada por cromatografia em coluna C18 de fase reversa (MeCN: H2O) (MeCN / H2O) para dar o produto desejado como um sólido amarelo (300 mg, 27%). ESI MS m/z = 294,1 [M+H]+. Exemplos 488 e 489 etapa d:

[0896] Exemplos 488 e 489 foram preparados utilizando um procedimento semelhante ao usado para preparar o Exemplo 21 em que a 3-morfolino-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-carbohidrazida foi utilizada em vez de tetra-hidro-2H-piran-4-carbohidrazida. Os Exemplos 488 e 489 foram separados por quiral-Prep-HPLC. Exemplo 488: ESI MS m/z = 553,0 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3,12 - 3,23 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, 4H), 3,61 - 3,82 (m, 4H), 5,00 - 5,23 (m, 3H), 7,26 - 7,39 (m, 3H), 7,39 - 7,59 (m, 5H), 7,64 - 7,76 (m, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,16 - 8,32 (s, 1H), 8,93 - 9,12 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,90 - 11,12 (s, 1H). Exemplo 489: ESI MS m / z = 553,0 [M + H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ3,10 - 3,26 (dd, J = 6,1, 3,4 Hz, 4H), 3,61 - 3,78 (m, 4H), 5,00 - 5,18 (dd, J = 8,8, 3,4 Hz, 3H), 7,13 - 7,38 (m, 3H), 7,39 - 7,62 (m, 5H), 7,65 - 7,76 (m, J = 8,5, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 8,16 - 8,29 (s, 1H), 8,95 - 9,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,83 - 11,10 (s, 1H). Exemplo 490:

[0897] Exemplo 490 foi preparado utilizando um procedimento semelhante a 458 em que 1- (trifluorometil) ciclopropano-1-carboxamida em vez de 1-fluorociclobutano-1-carboxamida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna = YMC CHIRAL Celulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% EtOH/50% de hexanos; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 610,2 [M+H]+. Exemplo 491:

[0898] Exemplo 491 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao 430 em que bromociclopentano foi usado no lugar de bromociclobutano. ESI MS m/z = 539,5 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO- d6) δ 1,55 - 1,69 (m, 2H), 1,77 (m, 2H), 1,84 - 1,96 (m, 2H), 1,96 - 2,10 (m, 2H), 3,02 - 3,26 (m, 4H), 3,66 (m, 4H), 4,63 (m, 1H), 5,10 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 7,23 - 7,39 (m, 3H), 7,41 - 7,58 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 8,06 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,96 (s, 1H). Exemplo 492:

[0899] Exemplo 492 foi preparado utilizando um procedimento semelhante a 458 em que MeOH foi usado no lugar de EtOH na etapa e. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna = YMC CHIRAL Celulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% EtOH/50% de hexanos; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 572,2 [M+H]+. Exemplo 493:

[0900] O Exemplo 493 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que (R)-5-((5- oxopirrolidin-3-il)amino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila, que foi preparado de forma semelhante ao 5-morfolino-2- (trifluorometil)tiazol- 4- carboxilato de etila no Exemplo 339, foi convertido na hidrazida correspondente e utilizado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna = YMC CHIRAL Celulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% iPrOH/50% de hexanos; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 569,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,33 (dd, J = 16,7, 5,3 Hz, 1H), 2,69 (dd, J = 16,7, 7,9 Hz, 1H), 3,28 (dd, J = 10,2, 4,5 Hz, 1H), 3,70 (dd, J = 10,1, 7,0 Hz, 1H), 4,23 (q, J = 6,1, 6,1, 6,0 Hz, 1H), 5,15 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,24 - 7,39 (m, 3H), 7,42 - 7,58 (m, 5H), 7,68 (ddd, J = 8,4, 7,0, 1,8 Hz, 1H), 7,81 (s, 1H), 9,15 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 10,95 (s, 1H). Exemplo 494:

[0901] O Exemplo 494 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que (R)-5-((2- oxopirrolidin-3-il)amino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila, que foi preparado de forma semelhante ao 5-morfolino-2- (trifluorometil)tiazol- 4- carboxilato de etila no Exemplo 339, foi convertido na hidrazida correspondente e utilizado no lugar de de tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna = YMC CHIRAL Celulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% iPrOH/50% de hexanos; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 569,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 2,03 (dq, J = 12,2, 9,6, 9,6, 9,6 Hz, 1H), 2,62 (dt, J = 12,6, 6,6, 6,6 Hz, 1H), 3,30 (d, J = 3,4 Hz, 2H), 4,26 (t, J = 9,3, 9,3 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,19 - 7,43 (m, 3H), 7,40 - 7,76 (m, 7H), 8,21 (s, 1H), 9,14 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 495: Exemplo 495 etapa a:

[0902] Uma solução de 5-bromo-2-(trifluorometil) tiazol-4-carboxilato de etila (500 mg, 1,65 mmol), LiOH (198 mg, 8,25 mmol) em THF (5 mL) e H2O (2 mL) foi agitada durante 1 hora à TA. Foi ajustado o valor do pH para 4 com HCl 3 N e purificado por Flash (MeCN / H2O) para dar o ácido desejado como um sólido amarelo (410 mg, 90,3%). O ácido (410 mg, 1,49 mmol), K2CO3(411 mg, 2,98 mmol), BnBr (507 mg, 2,98 mmol) em DMF (5 mL) foi agitada durante 1 hora à TA e purificada por Flash (MeCN / H2O) para dar o composto desejado como um sólido amarelo (505 mg, 92,8%). O composto não tinha sinal em LCMS. Exemplo 495 etapa b:

[0903] Uma solução do composto da etapa 1 (580 mg, 1,59 mmol), morfolin-3-ona (481 mg, 4,76 mmol), Pd2(dba)3 (164 mg, 0,15 mmol), Xantphos (184 mg, 0,31 mmol), Cs2CO3 (1,03 g, 3,18 mmol) em 1,4- dioxano (10 mL) foi agitada a 100 ° C durante 2 horas. A solução foi concentrada e purificada por TLC dando o produto desejado como um sólido amarelo (140 mg, 22,81%). ESI MS m/z = 409,1 [M+H]+. Exemplo 495 etapa c:

[0904] Uma solução do composto da etapa 2 (140 mg, 0,36 mmol), Pd/C (50 mg) em MeOH (10 mL) sob H2 foi agitada à TA por 2 horas. O sólido foi filtrado e concentrado para dar ácido 5-(3-oxomorfolino)-2- (trifluorometil)tiazol-4-carboxílico como um sólido amarelo (70 mg, 65,69%). ESI MS m/z = 297,2 [M+H]+. Exemplo 495 etapa d:

[0905] Foi agitada uma solução do composto da etapa 3 (70 mg, 0,23 mmol), hidrazinocarboxilato de terc-butil (62 mg, 0,46 mmol), HATU (131 mg, 0,34 mmol), DIPEA (0,5 mL) em DMF (2 mL) à TA por 2 horas. A solução foi purificada por Flash (MeCN / H2O) para obter o produto desejado como óleo amarelo (50 mg, 53,02%). ESI MS m/z = 354,9 [M-t- Bu]+. Exemplo 495 etapa e:

[0906] Uma solução do composto da etapa 4 (50 mg, 0,12 mmol), TFA (2 mL) em DCM (16 mL) foi agitada à TA durante 1 hora. A solução foi ajustada valor de pH para 10 com Sat. Solução purificada de NaHCO3 por Flash (MeCN/H2O) para dar 5-(3-oxomorfolino)-2-(trifluorometil)tiazol-4- carbohidrazida como um sólido amarelo (25 mg, 67,56%). ESI MS m/z = 310,5 [M+H]+. Exemplo 495 etapa f:

[0907] O Exemplo 495 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que a 5-(3- oxomorfolino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carbohidrazida foi utilizada em vez de tetrahidro-2H-piran-4-carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna = YMC QUIRAL Celulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% iPrOH/50% de hexanos; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 570,1 [M+H]+. 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ 3,82-3,84 (m, 2H), 3,99-4,03 (m, 2H), 4,32 (s, 2H), 5,16-5,19 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 7,27 - 7,36 (m,3H), 7,43 - 7,53 (m, 5H), 7,64-7,67 (m, 1H), 9,43-9,46 (d, J = 9,0 Hz, 1H), 10,98 (s, 1H). Exemplo 496:

[0908] O Exemplo 496 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 430 em que o 1-bromo-2- metoxietano foi utilizado no lugar de 1-bromo-2-(2-bromoetoxi)etano. ESI MS m/z = 513,4 [M+H]+. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,65 - 1,84 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,40 - 2,48 (m, 2H), 3,27 (s, 3H), 3,39 (m, 2H), 3,51 (m, 2H), 4,72 (m, 1H), 5,10 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 5,40 (s, 1H), 7,24 - 7,31 (m, 1H), 7,32 - 7,38 (m, 2H), 7,43 - 7,57 (m, 5H), 7,67 (m, 1H), 7,99 (s, 1H), 8,85 (d, J = 8,7 Hz, 1H), 10,97 (s, 1H). Exemplo 497:

[0909] Exemplo 497 foi preparado utilizando um procedimento semelhante a 458 em que foi utilizado 3,3,3-trifluoro-2,2-dimetilpropanamida em vez de 1-fluorociclobutano-1-carboxamida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna = YMC CHIRAL Celulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% EtOH/50% de hexanos; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 598,2 [M+H]+. EXEMPLO 498:

[0910] Exemplo 498 foi preparado utilizando um procedimento semelhante a 458 onde foram utilizados 3,3,3-trifluoro-2,2- dimetilpropanamida e 2-metoxietano-1-amina em vez de 1- fluorociclobutano-1-carboxamida e morfolina, respectivamente. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna = YMC CHIRAL Celulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% EtOH/50% de hexanos; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 586,2 [M+H]+. Exemplo 499:

[0911] O Exemplo 499 foi preparado utilizando um procedimento semelhante ao utilizado para preparar o Exemplo 21 em que e (R)-5- ((tetrahidro-2H-piran-3-il)-amino)-2-(trifluorometil)tiazol-4-carboxilato de etila, que foi preparado de forma semelhante ao 5-morfolino-2- (trifluorometil)tiazol- 4-carboxilato de etila no Exemplo 339, foi convertido na hidrazida correspondente e utilizado no lugar de tetrahidro-2H-piran-4- carbohidrazida. A mistura racêmica foi purificada por separação quiral. (Coluna = YMC CHIRAL Celulose-SB, 250*20mm (5 uM); Fase móvel = 50% iPrOH/50% de hexanos; Taxa de fluxo = 20 mL/min). ESI MS m/z = 570,1 [M+H]+.

Exemplos 500-518

[0912] Os seguintes compostos são preparados de acordo com o método geral descrito nos Exemplos 430, 458 e 499. Exemplo 500: Exemplo 501: Exemplo 502: Exemplo 503: Exemplo 504: Exemplo 505: Exemplo 506: Exemplo 507: Exemplo 508: Exemplo 509: Exemplo 510: Exemplo 511: Exemplo 512: Exemplo 513: Exemplo 514: Exemplo 515: Exemplo 516: Exemplo 517: Exemplo 518:

ENSAIOS MÉTODOS PARA ENSAIO RSV-A

[0913] As células HEp-2 (originalmente derivadas de tumores cultivados em ratos fumantes cortisonizados irradiados que tinham sido injetados com tecido de carcinoma epidermoide de uma laringe masculina de 56 anos, mas que se descobriram anteriormente como indistinguíveis de células HeLa por análise de DNA de PCR) foram usadas para a cultura do genótipo A, "Long" estirpe RSV. Os frascos foram inoculados com RSV e os estoques virais foram coletados uma vez que o efeito citopático (CPE) foi maior do que 90%. Os estoques virais em meio de sacarose a 25% foram congelados instantaneamente utilizando nitrogênio líquido para aumentar a estabilidade viral. Os títulos de estoque viral foram quantificados por dose infecciosa de cultura de tecidos 50% (TCID50) utilizando 8.000 células por poço e diluições virais de 3 vezes através de uma placa de 96 poços, cultivadas durante 4 dias. Os títulos de estoque viral também foram quantificados por um ensaio unitário de formação de placa, como descrito em outro lugar.

[0914] Após o teste de parâmetros extensivos, o ensaio final é executado da seguinte forma: as células HEp-2 são semeadas nos 60 poços internos de uma placa de 96 poços a 8.000 células por poço em um volume de 50 μL utilizando meio de crescimento (DMEM sem vermelho de fenol, 1% de L-Glut, 1% de Penn/Strep, 1% de aminoácidos não essenciais, 10% de FBS inativado pelo calor). Diluições em série de 2 vezes de controle e compostos de teste são adicionados aos poços em duplicado num volume total de 25 μL. O estoque viral é então adicionado aos poços em uma multiplicidade de infecção (MOI) de 0,1 em um volume de 25 μL, elevando o volume total de cada poço para 100 μL. O MOI é calculado utilizando o PFU/mL, ou TCID50 se não estiver disponível. Cada placa de 96 poços tem uma coluna de controle de 6 poços com células e vírus, mas sem composto (controle negativo, CPE máximo), uma coluna com células, mas sem composto ou vírus (controle positivo, CPE mínimo) e uma coluna sem células ou vírus ou composto (placa de fundo/controle de reagente). Os poços de controle com células, mas nenhum vírus, recebem 25 uL adicionais de meio de crescimento contendo uma quantidade igual de sacarose, na medida em que os poços que recebem o estoque viral devem manter-se consistentes nas condições de mídia e volume. Os poços exteriores da placa são preenchidos com 125 μL de meios de fenda (DMEM, 1% de Penn/Strep) para atuar como um fosso térmico e evaporativo em torno dos poços de teste. Após um período de incubação de 5 dias, as placas são lidas utilizando ATPlite (50 uL adicionado por poço), que quantifica a quantidade de ATP (uma medida de saúde celular) presente em cada poço. As placas de ensaio são lidas utilizando o luminômetro Envision. Em paralelo, a citotoxicidade é examinada em uma placa adicional de 96 poços tratada de maneira idêntica, mas substituindo os 25 μL de material viral por 25 μL de meio de crescimento. Estes dados são utilizados para calcular a EC50 e CC50 de cada composto (Tabela 2). EC50 as gamas são as seguintes: A <0,4 μM; B 0,4-0,8 μM; C> 0,8 μM e CC50 as gamas são as seguintes: A> 50 μM; B 10-50 μM; C <10 μM. Tabela 2 Resumo das Atividades para RSV-A

MÉTODOS PARA ENSAIO RSV-B

[0915] As células HEp-2 (originalmente derivadas de tumores cultivados em ratos fumantes cortisonizados irradiados que tinham sido injetados com tecido de carcinoma epidermoide de uma laringe masculina de 56 anos, mas que se descobriram anteriormente como indistinguíveis de células HeLa por análise de DNA de PCR) foram usadas para a cultura do genótipo B, estirpe 9320. Os frascos foram inoculados com RSV-B e os estoques virais foram coletados uma vez que o efeito citopático (CPE) foi maior do que 90%. Os estoques virais em meio de sacarose a 25% foram congelados instantaneamente utilizando nitrogênio líquido para aumentar a estabilidade viral. Os títulos de estoque viral foram quantificados por dose infecciosa de cultura de tecidos 50% (TCID50) utilizando 8.000 células por poço e 5 vezes as diluições virais em uma placa de 96 poços, cultivadas durante 4 dias. Os títulos de estoque viral também foram quantificados por um ensaio unitário de formação de placa, como descrito em outro lugar.

[0916] O ensaio é executado da seguinte forma: as células A549 (originalmente derivadas através de cultura de explante de um tecido pulmonar carcinomatoso masculino de 58 anos de idade) são semeadas nos 60 poços internos de uma placa de 96 poços a 3.000 células por poço em um volume de 50 μL utilizando meios de crescimento A549 (F-12K Mídia, 1% de Penn/Strep, 1% de aminoácidos não essenciais, 10% de FBS inativado pelo calor). Diluições em série de 2 vezes de controle e compostos de teste são adicionados aos poços em duplicado num volume total de 25 μL. O estoque viral é então adicionado aos poços em uma multiplicidade de infecção (MOI) de 0,5 em um volume de 25 μL, elevando o volume total de cada poço para 100 μL. O MOI é calculado utilizando o PFU/mL, ou TCID50 se não estiver disponível. Cada placa de 96 poços tem uma coluna de controle de 6 poços com células e vírus, mas sem composto (controle negativo, CPE máximo), uma coluna com células, mas sem composto ou vírus (controle positivo, CPE mínimo) e uma coluna sem células ou vírus ou composto (placa de fundo / controle de reagente). Os poços de controle com células, mas nenhum vírus, recebem 25 uL adicionais de meio de crescimento contendo uma quantidade igual de sacarose, na medida em que os poços que recebem o estoque viral devem manter-se consistentes nas condições de mídia e volume. Os poços exteriores da placa são preenchidos com 125 μL de meios de fenda (DMEM, 1% de Penn / Strep) para atuar como um fosso térmico e evaporativo em torno dos poços de teste. 6 dias após a infecção, as placas são lidas utilizando qPCR ou ATP lite (50 uL adicionado por poço), que quantifica a quantidade de ATP (uma medida de saúde celular) presente em cada poço. As placas de ensaio tratadas com APTlite são lidas utilizando o luminômetro Envision. Estes dados são utilizados para calcular a EC50 de cada composto (Tabela 3). EC50 as gamas são as seguintes: A <0,4 μM; B 0,4-0,8 μM; C> 0,8 μM. Tabela 3 Resumo das Atividades para RSV-B

[0917] Embora esta invenção tenha sido particularmente mostrada e descrita com referências às modalidades preferenciais da mesma, será compreendido por aqueles versados na técnica que várias alterações na forma e nos detalhes podem ser feitas neste, sem se desviar do escopo da invenção englobado pelas reivindicações anexas.

Claims (16)

1. Composto caracterizado pelo fato de ser representado pela Fórmula (IV-1): ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em que: R1 é hidrogênio ou metil; R2 e R5 são, cada um, independentemente, hidrogênio ou metil; R3 é fenil; R4 é selecionado a partir do seguinte por remoção de um átomo de hidrogênio: em que R4 é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados dentre halogênio, -CF3, -OCF3, -CN, -NH2, -OH, -CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -NH-(C1-C6)alquil, -NH-(C1-C6)alquil-(C1- C6)alcóxi, -SO2-(C1-C6)alquil, -SO2-NH-(C1-C6)alquil, -NH-SO2-(C1-C6)alquil, heterocíclico de 3 a 12 membros, heteroaril de 5 ou 6 membros, C1-C8-alquil, C2-C8-alquenil, C3-C8-cicloalquil, C3-C8-cicloalquenil, C1-C8-alcóxi , CH3OCH2-, CH3OCH2CH2O-, R6 é halogênio; e n é 0 ou 1.

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de o composto ser representado pela Fórmula (IVb-1):

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R4 ser substituído por um, dois ou três dos seguintes substituintes halo, -CH3, -CF3, -OCF3, -CN, -NH2, -OH, -CH2N(CH3)2, -C(O)CH3, -NH- (C1-C6)alquil, -NH-(C1-C6)alquil-(C1-C6)alcóxi, -SO2-(C1-C6)alquil, -SO2-NH- (C1-C6)alquil, -NH-SO2-(C1-C6)alquil, heterocicloalquil de 3 a 12 membros, aril, heteroaril, -Ci-C8-alquil,--Ci-C8-alquenil, -C3-C8-cicloalquil, -C3-C8- cicloalquenil e -C1-C8-alcóxi.

4. Composto, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de R4 ser substituído por um, dois ou três dos seguintes substituintes: CH3, CN, fluoro, cloro, CH3O-, CH3C(O)-, CH3OCH2-, CH3OCH2CH2O-, -CF3, CF3O-,

5. Composto caracterizado pelo fato de ser selecionado a partir dos compostos apresentados abaixo ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo:

6. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ter a estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

7. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ter a estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

8. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ter a estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

9. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ter a estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ter a estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

11. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ter a estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

12. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ter a estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

13. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ter a estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

14. Composto, de acordo com a reivindicação 5, caracterizado pelo fato de ter a estrutura ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

15. Composição farmacêutica caracterizada pelo fato de compreender um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador, diluente ou excipiente farmaceuticamente aceitável.

16. Uso de um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 14 caracterizado pelo fato de ser para fabricação de um medicamento para tratar ou prevenir uma infecção por VSR em um indivíduo em necessidade.