ES2857743T3

ES2857743T3 - 1,4-diazepinas fusionadas como degradadores de proteína BET

Info

Publication number: ES2857743T3
Application number: ES17778012T
Authority: ES
Inventors: Shaomeng Wang; Yang Hu; Chong Qin; Fuming Xu; Jiantao Hu; Weiguo Xiang; Bing Zhou
Original assignee: University of Michigan
Current assignee: University of Michigan
Priority date: 2016-09-13
Filing date: 2017-09-13
Publication date: 2021-09-29
Anticipated expiration: 2037-09-13
Also published as: EP3512853B1; JP7035027B2; CN110072866A; EP3858837A1; WO2018052949A1; AU2017326175B2; AU2017326175A1; US20220356192A1; US20190263827A1; EP3512853A1; CA3036841A1; JP2019526616A; US10975093B2

Abstract

Un compuesto que tiene la Fórmula II: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, en donde: R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4 alquilo; R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-4 alquilo, (alcoxicarbonil)alquilo y -CH2C(=O)NR19aR19b; R3 se selecciona del grupo que consiste en C6-14 arilo no sustituido o sustituido, en donde los sustituyentes son halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, o alquilo; y heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes son halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alquilo; R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4 alquilo; B se selecciona del grupo que consta de: **(Ver fórmula)** L se selecciona del grupo que consiste en alquilenilo, heteroalquilenilo, -A-(CH2)m-W-(CH2)n-, -(CH2)m-W-CH2)u- O-(CH2)v-, y -(CH2)m-W-[(CH2)w=O]x-(CH2)v-; A se selecciona del grupo que consiste en heteroarilenilo de 5 miembros y heteroarilenilo de 6 miembros; o A está ausente; W se selecciona del grupo que consiste en fenilenilo, heteroarilenilo de 5 miembros, heteroarilenilo de 6 miembros, heterociclenilo y cicloalquilenilo; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; u es 0, 1, 2 o 3; v es 1, 2, 3 o 4; cada w es independientemente 2, 3 o 4; x es 2, 3 o 4; X se selecciona del grupo formado por -C≡C-, -CH2-, -O-, -N(R2c)-, -C(=O)N(R2d)-, -N(R2e)C(=O)CH2O- y - N(R2f)C(=O)CH2N(R2g)-; o X está ausente; donde el átomo de nitrógeno de la carboxamida de -N(R2e)C(=O)CH2O- y -N(R2f)C(=O)CH2N(R2g)-, y el átomo de carbono de -C(=O)N(R2d)- está unido a L; R2c, R2d, R2e, R2f, y R2g se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C1- 4 alquilo; Z se selecciona del grupo que consiste en -CH2y -C(=O)-; R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y fluoro; A1 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16a)= y -N=; A2 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16b)= y -N=; A3 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16c)= y -N=; R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C1-4 alquilo; R16b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C1-4 alquilo; R16c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C1-4 alquilo; y R19a y R19b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C1-6 alquilo y C6-14 arilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes son halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alquilo; o R19a y R19b tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 8 miembros.

Description

DESCRIPCIÓN

1,4-diazepinas fusionadas como degradadores de proteína BET

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Campo de la invención

[0001] La presente divulgación proporciona inhibidores y degradadores de proteínas de bromodominio BET y inhibidores y degradadores de proteínas de bromodominio BET para uso en el tratamiento de condiciones y enfermedades en las que la inhibición y/o la degradación de uno o más bromodominios BET proporciona un beneficio.

Antecedentes

[0002] Los genomas de los organismos eucariotas son altamente organizados dentro del núcleo de la célula. Las largas hebras de ADN dúplex se envuelven alrededor de un octámero de proteínas histonas (que generalmente comprenden dos copias de las histonas H2A, H2B, H3 y H4) para formar un nucleosoma, que luego se comprime aún más para formar una estructura de cromatina altamente condensada. Es posible una gama de diferentes estados de condensación, y la rigidez de esta estructura varía durante el ciclo celular. La estructura de la cromatina juega un papel crítico en la regulación de la transcripción de genes, que no puede ocurrir de manera eficiente a partir de cromatina altamente condensada. La estructura de la cromatina está controlada por una serie de modificaciones postraduccionales de las proteínas histonas, en particular las histonas H3 y H4. Estas modificaciones incluyen acetilación, metilación, fosforilación, ubiquitinilación y SUMOilación.

[0003] Acetilación de histonas por lo general se asocia con la activación de la transcripción de genes, ya que la modificación afloja la interacción del ADN y el octámero de histona cambiando la electrostática. Además de este cambio físico, proteínas específicas se unen a residuos de lisina acetilada dentro de las histonas para leer el código epigenético. Los bromodominios son dominios distintos pequeños (aproximadamente 110 aminoácidos) dentro de las proteínas que se unen a la lisina acetilada que reside comúnmente, pero no exclusivamente, en el contexto de las histonas. Existe una familia de aproximadamente 50 proteínas que se sabe que contienen bromodominios, que tienen una variedad de funciones dentro de la célula.

[0004] La familia BET de proteínas que contienen bromodominio ("bromodominios BET" o "proteínas de bromodominio BET") incluye cuatro proteínas, es decir, BRD2, BRD3, BRD4, y BRD-t, que contienen bromodominios tándem capaces de unirse a dos residuos de lisina acetilados en estrecha proximidad, aumentando así la especificidad de la interacción. BRD2 y BRD3 se asocian con histonas a lo largo de genes transcritos de forma activa y pueden participar en la facilitación del alargamiento transcripcional, mientras que BRD4 puede participar en el reclutamiento del complejo pTEF-p en genes inducibles, lo que da como resultado la fosforilación de la ARN polimerasa y un aumento de la producción transcripcional. BRD4 o BRD3 también pueden fusionarse con NUT (proteína nuclear en los testículos) formando nuevos oncogenes de fusión, BRD4-NUT o BRD3-NUT, en una forma altamente maligna de neoplasia epitelial. Los datos sugieren que las proteínas de fusión BRD-NUT contribuyen a la carcinogénesis. BRD-t se expresa de forma única en los testículos y el ovario. Se ha informado que todos los miembros de la familia tienen alguna función en el control o la ejecución de aspectos del ciclo celular, y se ha demostrado que permanecen en un complejo con los cromosomas durante la división celular, lo que sugiere un papel en el mantenimiento de la memoria epigenética. Además, algunos virus utilizan estas proteínas para unir sus genomas a la cromatina de la célula huésped como parte del proceso de replicación viral.

[0005] Una discusión de las proteínas BET se puede encontrar en el documento WO 2012/075456, WO 2012/075383 y WO 2011/054864. Se puede encontrar una discusión de los inhibidores de bromodominio BET, por ejemplo, I-BET-151 e I-BET-762, en Delmore et al, Cell 146: 904-917 (2011) y Seal et al, Bioorg. Medicina. Chem. Letón. 22: 2968-2972 (2012).

[0006] Los inhibidores de molécula pequeña de bromodominios BET tienen potencial terapéutico para el tratamiento de enfermedades y condiciones en las que bromodominios BET tienen un papel, incluyendo el cáncer. Los inhibidores de bromodominio BET se describen en las siguientes patentes estadounidenses: US 8044042, US 8476260, US 8114995, US 8557984 y US 8580957; las siguientes publicaciones de solicitud de patente de EE. UU.: US 20120059002, US 20120208800, US 2012202799, US 2012252781, US 20130252331, US 20140011862, US 20130184264, US 2013079335, US 20140011862, US 20100286127, US 20140256706 y US 2015/0246923; y las siguientes solicitudes internacionales: WO 1998011111, WO 2006129623, WO 2008092231, WO 2009084693, WO 2009158404, WO 2010123975, WO 2011054843, WO 2011054844, WO 2011054845, WO 2011054846, WO 2011054848, WO 2011143651, WO 201114366960, WO 201114366960, WO 2012075383, WO 2012116170, WO 2012151512, WO 2012174487, WO 2013024104, WO 2013027168, WO 2013030150, WO 2013033268, WO 2013097601, y WO 2014164596.

[0007] Medicamentos basados en ftalimida, por ejemplo, la talidomida o lenalidomida, se unen a maquinaria de degradación proteica, por ejemplo, cereblon (CRBN; parte de un complejo ligasa de ubiquitina E3). Esto puede promover el reclutamiento de dos factores de transcripción (IKZF1 e IKZF3) que son esenciales para la progresión de la enfermedad, lo que da como resultado la ubiquitilación inducida por fármacos y la degradación por parte del proteasoma. Véase, por ejemplo, Ito et al, Science 327: 1345-1350 (2010) y Winter et al, Science 348: 1376-1381 (2015).

[0008] Walser et al. Journal of Medicinal Chemistry, vol. 34, 1 de marzo de 1991, páginas 1440-1446 describe compuestos de tienotriazolodiazepina que tienen un grupo etinilo sustituido en la posición 2 como antagonistas del factor activador de plaquetas.

[0009] Walser et al. Journal of Medicinal Chemistry, vol. 34, 1 de marzo de 1991, páginas 1209-1221 describen triazolobenzo y triazolotienodiazepinas que tienen una funcionalidad etinilo en la posición 8 como antagonistas del factor activador de plaquetas.

[0010] Walser et al. Journal of Heterocyclic Chemistry, vol. 28, 1 de junio de 1991, páginas 1121-1125 describe triazolodiazepinas pentacíclicas como antagonistas del factor activador de plaquetas.

[0011] US 2015/291562 describe compuestos basados en imida vinculados a un ligando para E3 ubiquitina ligasa.

[0012] WO 2014/159392 describe reactivos de unión de bromodominio que comprenden un resto de tieondiazapina.

[0013] Un ligando de alta afinidad VHL, ver Bondeson et al, Nat. Chem. Biol. 11: 611-617 (2015), pueden reclutar una proteína diana para una ligasa de ubiquitina E3, lo que resulta en ubiquitinación y degradación inducidas por fármacos.

Véase, por ejemplo, van Hagen y col, Nucleic Acids Research 38: 1922-1931 (2010); Buckley y col, J. Am. Chem. Soc.

134: 4465-4468 (2012); Buckley y col, Angew, Chem. Int. Ed. Engl. 51: 11463-11467 (2012); Lipkowitz y Weissman, Nat Rev Cancer 11: 629-643 (2011); y Zengerle y col, ACS Chem. Biol. 10: 1770-1777 (2015).

[0014] Existe una necesidad continua de nuevos agentes, por ejemplo, moléculas pequeñas, para tratar y/o prevenir el cáncer y otras enfermedades que responden a la desregulación, por ejemplo, inhibición, de la actividad de bromodominio BET y/o degradación de las proteínas de bromodominio BET.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0015] En un aspecto, la presente descripción proporciona compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-IX o XVXXIV, a continuación, y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de los mismos, se hace referencia colectivamente como "compuestos de la divulgación.” Los compuestos de la divulgación que tienen cualquiera de las fórmulas I-IX o XV-XVII son degradadores de proteínas de bromodominio BET y, por lo tanto, son útiles para tratar o prevenir enfermedades o afecciones en las que la degradación de los bromodominios BET, por ejemplo, BRD2, BRD3, BRD4, BRD-t, o una isoforma o mutante del mismo, proporciona un beneficio. Los compuestos de la divulgación que tienen cualquiera de las fórmulas XVIII-XXIV son: 1) inhibidores de la proteína del bromodominio BET y, por tanto, son útiles para tratar o prevenir enfermedades o afecciones en las que la inhibición de los bromodominios BET, por ejemplo, BRD2, BRD3, BRD4, BRD-t, o una isoforma o mutante del mismo, proporciona un beneficio; y/o 2) intermedios sintéticos usados para preparar compuestos que tienen las Fórmulas I-IX o XV-XVII.

[0016] En otro aspecto, la presente divulgación proporciona intermedios sintéticos representados por las fórmulas X, XI, XII, o XIV, a continuación, y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas, denominados colectivamente como "compuestos intermedios de la descripción." Pueden usarse intermedios de la divulgación para preparar degradadores de proteínas de bromodominio BET que tienen las fórmulas I-VIII o XV-XVII.

[0017] Un ligando de alta afinidad VHL, ver Bondeson et al, Nat. Chem. Biol. 11: 611-617 (2015), pueden reclutar una proteína diana para una ligasa de ubiquitina E3, lo que resulta en ubiquitinación y degradación inducidas por fármacos.

[0018] Existe una necesidad continua de nuevos agentes, por ejemplo, moléculas pequeñas, para tratar y/o prevenir el cáncer y otras enfermedades que responden a la desregulación, por ejemplo, inhibición de la actividad de bromodominio BET y/o degradación de las proteínas de bromodominio BET.

BREVE RESUMEN DE LA INVENCIÓN

[0019] La presente descripción se refiere a compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-IX o XV-XXIV, a continuación, y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas, denominados colectivamente como "compuestos de la divulgación". Los compuestos de la divulgación que tienen cualquiera de las fórmulas I-IX o XV-XVII son degradadores de proteínas de bromodominio BET y, por lo tanto, son útiles para tratar o prevenir enfermedades o afecciones en las que la degradación de los bromodominios BET, por ejemplo, BRD2, BRD3, BRD4, BRD-t, o una isoforma o mutante del mismo, proporciona un beneficio. Los compuestos de la divulgación que tienen cualquiera de las fórmulas XVIII-XXIV son: 1) inhibidores de la proteína del bromodominio BET y, por tanto, son útiles para tratar o prevenir enfermedades o afecciones en las que la inhibición de los bromodominios BET, por ejemplo, BRD2, BRD3, BRD4, BRD-t, o una isoforma o mutante de la misma, proporciona un beneficio; y/o 2) intermedios sintéticos usados para preparar compuestos que tienen las Fórmulas I-IX o XV-XVII.

[0020] La presente descripción incluye, pero no reclama intermedios sintéticos representados por las fórmulas X, XI, XII, o XIV, a continuación, y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas, denominados colectivamente como "compuestos intermedios de la descripción." Pueden usarse intermedios de la divulgación para preparar degradadores de proteínas de bromodominio BET que tienen las fórmulas I-VIII o XV-XVII.

[0021] La presente descripción se refiere a un compuesto de la invención para uso en el tratamiento de una afección o enfermedad tal como se define en las reivindicaciones. La enfermedad o afección de interés se puede tratar o prevenir mediante la inhibición o degradación de las proteínas de bromodominio BET, por ejemplo, un cáncer, un trastorno autoinmune crónico, una afección inflamatoria, un trastorno proliferativo, sepsis o una infección viral. También se describen pero no se reivindican métodos para prevenir la proliferación de células proliferantes no deseadas, como en el cáncer, en un sujeto que comprenden administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación a un sujeto con riesgo de desarrollar una afección caracterizada por la proliferación de células no deseadas. Los compuestos de la divulgación pueden reducir la proliferación de células no deseadas induciendo apoptosis en esas células.

[0022] También se describne pero no se reivindican métodos de tratamiento de un paciente con cáncer que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación al paciente en necesidad del mismo, en donde las células del paciente contienen un biomarcador, por ejemplo, la sobreexpresión de MCL1, la sobreexpresión de BCL-XL, o co-expresión de MCL-1 y BCL-Xl.

[0023] También se describen pero no se reivindican métodos para reducir la proteína de bromodominio BET dentro de una célula de un individuo en necesidad del mismo, comprendiendo el método administrar un compuesto de la divulgación a la persona.

[0024] También se describe pero no se reivindica un método para inhibir o degradar proteínas de bromodominio BET en un individuo, que comprende administrar al individuo una cantidad eficaz de al menos un compuesto de la descripción.

[0025] La presente descripción se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0026] La presente descripción también se refiere a una composición que comprende un compuesto de la divulgación y un vehículo farmacéuticamente aceptable para su uso para tratar o prevenir enfermedades o condiciones en las que la inhibición o la degradación de proteínas de bromodominio BET proporciona un beneficio, por ejemplo, cáncer.

[0027] También se describe pero no se reivindica una composición que comprende: (a) un compuesto de la invención; (b) un segundo agente terapéuticamente activo; y (c) opcionalmente un excipiente y/o un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0028] La presente descripción también se refiere a un compuesto de la invención para uso en el tratamiento o prevención de una enfermedad o afección de interés, por ejemplo, cáncer.

[0029] La presente descripción también se refiere a un kit que comprende un compuesto de la divulgación, y, opcionalmente, una composición empaquetada que comprende un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de una enfermedad o afección de interés, y un prospecto de direcciones que contienen de uso en el tratamiento de una enfermedad o afección, por ejemplo, cáncer.

[0030] También se describen pero no se reivindican métodos de preparación de compuestos de la divulgación.

[0031] Específicamente, la presente invención se dirige al compuesto que tiene la Fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma,

en donde:

R¹se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo;

R^2ay R^2bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-4alquilo, (alcoxicarbonil)alquilo y -CH²C(=O)NR^19aR^19b;

R³se selecciona del grupo que consiste en C^6-14arilo no sustituido o sustituido, en donde los sustituyentes son halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, o alquilo; y heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes son halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alquilo;

R⁴se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo;

B se selecciona del grupo que consiste en:

L se selecciona del grupo que consiste en alquilenilo, heteroalquilenilo, -A-(CH²)^m-W-(CH²)ⁿ-, -(CH²)^m-W-(CH²)^u-O-(CH²)^v-, y -(CH²)^m-W-[(CH²)^w-O]^x-(CH²)^v-;

A se selecciona del grupo que consiste en heteroarilenilo de 5 miembros y heteroarilenilo de 6 miembros; o A está ausente;

W se selecciona del grupo que consiste en fenilenilo, heteroarilenilo de 5 miembros, heteroarilenilo de 6 miembros, heterociclenilo y cicloalquilenilo;

m es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7;

n es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;

u es 0, 1, 2 o 3;

v es 1,2, 3 o 4;

cada w es independientemente 2, 3 o 4;

x es 2, 3 o 4;

X se selecciona del grupo que consta de -C=C-, -CH²-, -O-, -N(R^2c)-, -C(=O)N(R^2d)-, -N(R^2e)C(=O)CH²O- y -N(R^2f)C(=O)CH²N(R^2g)-; o

X está ausente;

donde el átomo de nitrógeno de la carboxamida de -N(R^2e)C(=O)CH²O- y -N(R^2f)C(=O)CH²N(R^2g)-, y el átomo de carbono de -C (=O)N(R^2d)- está unido a L;

R^2c, R^2d, R^2e, R^2f, y R^2gse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo;

Z se selecciona del grupo que consiste en -CH²y -C(=O)-;

R⁵se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y fluoro;

A¹se selecciona del grupo que consiste en -C(R^16a)= y -N=;

A²se selecciona del grupo que consiste en -C(R^16b)= y -N=;

A³se selecciona del grupo que consiste en -C(R^16c)= y -N=;

R^16ase selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo;

R^16bse selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo;

R^16cse selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo; y

R^19ay R^19bse seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-6alquilo y C^6-14arilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes son halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, o alquilo; o R^19ay R^19btomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 8 miembros.

[0032] La presente invención también está dirigida a una composición farmacéutica que comprende un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

[0033] La presente invención también está dirigida a un compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de la misma, para su uso en el tratamiento del cáncer, un trastorno autoinmune crónico, una condición inflamatoria, un trastorno proliferativo, sepsis o una infección viral.

[0034] La presente invención también está dirigida a un kit que comprende el compuesto como se define en las reivindicaciones, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de la misma, e instrucciones para la administración del compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato de la misma, a un paciente que tiene cáncer, un trastorno autoinmunitario crónico, una afección inflamatoria, un trastorno proliferativo, sepsis o una infección viral.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

[0035] Los compuestos de la descripción que tiene cualquiera de las Fórmulas I-VIII o XV-XVII degradan proteínas de bromodominio BET. Los compuestos de la divulgación que tienen cualquiera de las fórmulas XVIII-XXIV inhiben las proteínas de bromodominio BET y/o son intermedios sintéticos usados para preparar degradadores de proteínas de bromodominio BET.

[0036] Los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula I:

y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas,

en donde:

R¹se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo opcionalmente sustituido;

R^2ay R^2bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-4alquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo y -CH²C(=O)NR^19aR^19b, o

R^2ay R^2bjuntos con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 6 miembros;

R³se selecciona del grupo que consiste en C^6-14arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido;

R⁴se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C^1-4alquilo opcionalmente sustituido, C^2-4 alquenilo opcionalmente sustituido, C^2-4alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo, C^6-14arilo opcionalmente sustituido, C^3-12cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido;

es un grupo tienilo condensado o fenilo condensado, en donde el grupo fenilo condensado está adicionalmente sustituido con R¹⁵;

Y es-N=;

R¹⁵se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C^1-4alquilo y alcoxi;

B es un radical monovalente de un ligando para una proteína ligasa de ubiquitina E3, por ejemplo, B es:

L se selecciona del grupo que consiste en alquilenilo, heteroalquilenilo, - A-(CH²)^m-W-(CH²),-, -(CH²)^m-W-(CH²)^u-O-(CH²)^v-, y -(CH²)^m-W-[(CH²)^w=O]^x-(CH²)^v-;

m es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7;

n es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;

u es 0, 1, 2 o 3;

v es 1, 2, 3 o 4;

cada w es independientemente 2, 3 o 4;

x es 2, 3 o 4;

X está ausente;

Z se selecciona del grupo que consiste en -CH²y -C(=O)-;

R⁵se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y fluoro;

A¹se selecciona del grupo que consiste en -C(R^16a)= y -N=;

A²se selecciona del grupo que consiste

-C(R^16b)= y -N=;

A³se selecciona del grupo que consiste en

-C(R^16c)= y -N=;

R^16ase selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo;

R^16bse selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo;

R^16cse selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo; y

R^19ay R^19bse seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-6alquilo y arilo opcionalmente sustituido; o

R^19ay R^19btomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros.

[0037] Los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula I, y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R^2ay R^2bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-4alquilo opcionalmente sustituido, y (alcoxicarbonil)alquilo; B se selecciona del grupo que consiste en B-1, B-2, y B-3, y L se selecciona del grupo que consiste en alquilenilo, heteroalquilenilo, -A-(CH²)^m-W-(CH²)ⁿ-y -(CH²)^m-W-(CH²)^u-O-(CH²)^v-.

[0038] De acuerdo con la invención reivindicada, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula II

las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas y, en donde:

R¹se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo;

R³se selecciona del grupo que consiste en C^6-14arilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes son halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alquilo; y heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes son halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alquilo;

R⁴se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo;

B se selecciona del grupo que consiste en:

m es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7;

n es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;

u es 0, 1, 2 o 3;

v es 1, 2, 3 o 4;

cada w es independientemente 2, 3 o 4;

x es 2, 3 o 4;

X se selecciona del grupo que consta de -CeC-, -CH²-, -O-, -N(R^2c)-, -C(=O)N(R^2d)-, -N(R^2e)C(=O)CH²O- y -N(R^2f)C(=O)CH²N(R^2g)-; o

X está ausente;

donde el átomo de nitrógeno de la carboxamida de -N(R^2e)C(=O)CH²O- y -N(R^2f)C(=O)CH²N(R^2g)-, y el átomo de carbono de -C(=O)N(R^2d)- está unido a L;

Z se selecciona del grupo que consiste en -CH²y -C(=O)-;

R⁵se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y fluoro;

A¹se selecciona del grupo que consiste en -C(R^16a)= y -N=;

A²se selecciona del grupo que consiste en -C(R^16b)= y -N=;

A³se selecciona del grupo que consiste en -C(R^16c)= y -N=;

R^16ase selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo;

R^16bse selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo;

R^16cse selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo; y

R^19ay R^19bse seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-6alquilo y C^6-14arilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes son halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, o alquilo; o

R19a y R19b tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo de 4 a 8 miembros.

[0039] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula III:

y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R3, R4, L, X, y B son como se definen en conexión con la Fórmula I.

[0040] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula IV:

y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R^2aes C^1-4alquilo, y R³, R⁴, L, X y B son como se define en relación con la Fórmula I.

[0041] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula V:

y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R^2aes C^1-4alquilo, y R³, R⁴, L, X, y B son como se definen en relación con la Fórmula I.

[0042] Como también se da a conocer, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de Fórmula IV, y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R⁴es C^1-4alquilo. Opcionalmente, R⁴es metilo. Opcionalmente, R⁴es hidrógeno.

[0043] En otra realización de la invención reivindicada, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula VI:

y las sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de las mismas, en donde R2a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-3alquilo; R17a y R17b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-4alquilo, haloalquilo, C^1-4alcoxi y halo; y L, X y B son como se definen en conexión con la Fórmula II. Opcionalmente, cada uno de R17a y R17b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halo.

[0044] En otra realización de la invención reivindicada, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula II o Fórmula VI, las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas y, en donde L es C^1-12alquilenilo, preferiblemente en donde L se selecciona entre el grupo formado por -CH²-, -CH²CH²-, -CH²CH²CH²-, -CH2(CH2)2CH2-, -CH2(CH2)3CH2-, -CH2(CH2)4CH2-, -CH2(CH2)aCH2-y -CH2(CH2)6CH2-.

[0045] En otra realización de la invención reivindicada, compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula II o Fórmula VI, las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas y, en donde, L es heteroalquilenilo de 3 a 12 miembros, preferiblemente en donde L es -(CH²) o O-(CH²CH²O)p-(CH²)q-; o es 1,2 o 3; p es 0, 1,2, 3, 4 o 5; y q es 1,2 o 3, más preferiblemente en donde L se selecciona del grupo que consiste en: -CH²OCH²CH²-, -CH²CH²OCH²CH²-, -CH²O(CH²CH²O)CH²CH²-, -CH²O(CH²CH²O)²CH²CH²-, -CH²O(CH²CH²O)sCH²CH²-, -CH²CH²O(CH²CH²O)⁶CH²CH²-, -CH²CH²O(CH²CH²O)⁶CH²CH²-, -CH²CH²CH²OCH²CH²OCH²CH²CH²-, -CH²CH²CH²O(CH²CH²O)²CH²CH²CH²-, y -CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-.

[0046] En otra realización de la invención reivindicada, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula II o Fórmula VI, las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas y, en donde L es -(CH²)m-W-(CH²)n-, es decir, A está ausente. Opcionalmente, m es 0. Opcionalmente, n es 1, 2, 3, 4, o 5.

[0047] En otra realización de la invención reivindicada, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula II o Fórmula VI, y la sal farmacéuticamente aceptable o solvatos de la misma, en donde L es -A-(CH²)m-W-(CH²)n-, en donde A se selecciona del grupo que consiste de heteroarilenilo de 5 miembros y heteroarilenilo de 6 miembros. Opcionalmente, m es 1,2, o 3. Opcionalmente, n es 1,2, 3, o 4.

[0048] Como también se da a conocer, compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, y los intermedios de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula XI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L es -(CH²)m-W-(CH²) u -O-(CH²)v-. Opcionalmente, W es fenilenilo. Opcionalmente, W es heteroarilenilo de 5 miembros. Opcionalmente, W es heteroarilenilo de 6 miembros.

[0049] Como también se da a conocer, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por uno cualquiera de Fórmula I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, y productos intermedios de la divulgación están representados compuestos por la fórmula IX, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L es -(CH²) m- W-[(CH²)w=O]x-(CH²)v-. Opcionalmente, W es fenilenilo. Opcionalmente, W es heteroarilenilo de 5 miembros. Opcionalmente, W es heteroarilenilo de 6 miembros.

[0050] Como también se da a conocer, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L se selecciona del grupo que consiste en:

Opcionalmente, m es 0. Opcionalmente, n es 1, 2, 3, 4 o 5. Opcionalmente, L es L-1. Opcionalmente, L es L-2.

[0051] En otra realización de la invención reivindicada, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula II o Fórmula VI, las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas y, en donde L se selecciona entre el grupo que consiste en:

; Q³se selecciona entre el grupo constituido por -O-, -S-, y -N(R⁶)-; y R⁶se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo. En otra realización, m es 0. En otra realización, n es 1,2, 3, 4 o 5. En otra realización, n es 2, 3 o 4. En otra realización, L es L-3. En otra realización, L es L-4. En otra realización, L es L-5. En otra realización, L es L-6. En otra realización, L es L-7. En otra realización, L es L-8. En otra realización, L es L-9.

[0052] Como también se da a conocer, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L se selecciona del grupo que consiste en:

Opcionalmente, m es 0. Opcionalmente, n es 1, 2, 3, 4 o 5. Opcionalmente, n es 2, 3 o 4. Opcionalmente, L es L-10. Opcionalmente, L es L-11. Opcionalmente, L es L-12. Opcionalmente, L es L-13.

[0053] Como también se da a conocer, compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L se selecciona del grupo que consiste en: Opcionalmente, m es 1,2 o 3. Opcionalmente, n es 0, 1,2, 3 o 4. Opcionalmente, n es 0, 1 o 2.

Opcionalmente, L es L-14. Opcionalmente, L es L-15. Opcionalmente, L es L-16. Opcionalmente, L es L-17. Opcionalmente, L es L-18.

[0054] Como también se da a conocer, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L se selecciona del grupo que consiste en:

Opcionalmente, m es 1, 2, o 3. Opcionalmente, n es 0, 1, 2, 3 o 4. Opcionalmente, n es 1 o 2.

Opcionalmente, L es L-19. Opcionalmente, L es L-20.

[0055] Como también se da a conocer, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L se selecciona del grupo que consiste en:

Opcionalmente, m es 1,2, o 3. Opcionalmente, n es 1,2, 3, 4 o 5. Opcionalmente, L es L-21.

Opcionalmente, L es L-22. Opcionalmente, A es heteroarilenilo de 5 miembros. Opcionalmente, A es heteroarilenilo de 6 miembros.

[0056] Como también se da a conocer, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L se selecciona del grupo que consiste en:

Q³se selecciona del grupo que consiste de -O-, -S-, y -N(R⁶)-; y R⁶se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo. Opcionalmente, m es 1,2 o 3. Opcionalmente, n es 1,2, 3 o 4. Opcionalmente, n es 2, 3 o 4. Opcionalmente, L es L-23. Opcionalmente, L es L-24. Opcionalmente, L es L-25. Opcionalmente, L es L-26. Opcionalmente, L es L-27. Opcionalmente, L es L-28. Opcionalmente, L es L-29. Opcionalmente, A es heteroarilenilo de 5 miembros. Opcionalmente, A es heteroarilenilo de 6 miembros.

[0057] Como también se da a conocer, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L se selecciona del grupo que consiste en:

Opcionalmente, m es 1, 2 o 3. Opcionalmente, n es 1, 2, 3 o 4. Opcionalmente, n es 2, 3 o 4. Opcionalmente, L es L-30. Opcionalmente, L es L-31. Opcionalmente, L es L-32. Opcionalmente, L es L-33. Opcionalmente, A es heteroarilenilo de 5 miembros. Opcionalmente, A es heteroarilenilo de 6 miembros.

[0058] Como también se da a conocer, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L se selecciona del grupo que consiste en:

Opcionalmente, m es 1,2, o 3. Opcionalmente, n es 0, 1,2, 3 o 4. Opcionalmente, n es 0, 1 o 2. Opcionalmente, L es L-34. Opcionalmente, L es L-35. Opcionalmente, L es L-36. Opcionalmente, L es L-37. Opcionalmente, L es L-38. Opcionalmente, A es heteroarilenilo de 5 miembros. Opcionalmente, A es heteroarilenilo de 6 miembros.

[0059] Como también se da a conocer, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L se selecciona del grupo que consiste en:

Opcionalmente, m es 1,2, o 3. Opcionalmente, n es 0, 1,2, 3 o 4. Opcionalmente, n es 1 o 2. Opcionalmente, L es L-39. Opcionalmente, L es L-40. Opcionalmente, A es heteroarilenilo de 5 miembros. Opcionalmente, A es heteroarilenilo de 6 miembros.

[0060] Como también se da a conocer, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L es -(CH²)m-W-(CH²) u - O-(CH²)v-; W se selecciona del grupo que consiste en heteroarilenilo de 5 miembros y heteroarilenilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; u es 0; y v es 1, 2, 3, o 4. Opcionalmente, m es 0.

[0061] En otra realización de la invención, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula VII:

y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde n es 2, 3, 4 o 5, y R2a, R17a, R17b, X y B son como se definen en relación con la Fórmula VI.

[0062] En otra realización de la invención, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula VIII:

y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde n es 2, 3, 4, o 5, y R2a, R17a, R17b, X y B son como se definen en conexión con la Fórmula VI.

[0063] En otra realización de la invención, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula

y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde n es 2, 3, 4, o 5, y R2a, R17a, R17b, X y B son como se definen en relación con la Fórmula VI.

[0064] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la fórmula XV:

y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde m es 2, 3, o 4, n es 0, 1, o 2, W es heteroarilenilo de 5 miembros, heteroarilenilo de 6 miembros, heterociclenilo o cicloalquilenilo, y R2a, R17a, R17b, X y B son como se definen en relación con la Fórmula VI. Opcionalmente, W es heteroarilenilo de 5 miembros. Opcionalmente, W es heteroarilenilo de 6 miembros. Opcionalmente, W es heterociclenilo. Opcionalmente, W es cicloalquilenilo.

[0065] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la fórmula XVI:

[0066] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la fórmula XVII:

y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde m es 2, 3 o 4, n es 0, 1 o 2, W es heteroarilenilo de 5 miembros, heteroarilenilo de 6 miembros, heterociclenilo o cicloalquilenilo, y R2a, R17a, R17b, X y B son como se definen en relación con la Fórmula VI. Opcionalmente, W es heteroarilenilo de 5 miembros. Opcionalmente, W es heteroarilenilo de 6 miembros. Opcionalmente, W es heterociclenilo. Opcionalmente, W es cicloalquilenilo.

[0067] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la fórmula XXV:

y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L2 es heteroalquilenilo, W se selecciona del grupo que consiste en heteroarilenilo de 5 miembros y 6 heteroarilenilo de miembros y R2a, R17a, R17b, X y B son como se definen en relación con la Fórmula VI.

[0068] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas VII-IX, XV-XVII, o XXV, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde R2a es hidrógeno. Opcionalmente, R2a es metilo.

[0069] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas VII-IX, XV-XVII, o XXV, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde R2a es -CH²C(=O)NR19aR19b. Opcionalmente, R19a y R19b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-6alquilo; o R19a y R19b tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido de 6 miembros.

[0070] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de las Fórmulas VII-IX, XV-XVII, o XXV, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde X se selecciona del grupo que consiste en -CeC -, -CH²-, -O- y -N(H)-. Opcionalmente, X es -CeC-. Opcionalmente, X es -CH²-. Opcionalmente, X es -O-. Opcionalmente, X es -N(H)-.

[0071] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por uno cualquiera de Fórmula I-IX, XV-XVII, o XXV, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-1. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)=y R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A2 es -C(R16b)=y R16b se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A3 es -C(R16c)=y R16c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A1 es -N=, A2 es -C(R16b)= y A3 es -C(R16c) =. Opcionalmente, A1 es -C(R16a) =, A2 es -N=y A3 es -C(R16c) =. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)=, A2 es -C(R16b)= y A3 es -N=. Opcionalmente, Z es - CH²-. Opcionalmente, Z es -C(=O)-. Opcionalmente, R5 es hidrógeno. Opcionalmente, B-1 se selecciona del grupo que consiste en:

[0072] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por uno cualquiera de Fórmula I-IX, XV-XVII, o XXV, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-2.

[0073] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por uno cualquiera de Fórmula I-IX, XV-XVII, o XXV, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-3.

[0074] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por uno cualquiera de Fórmula I-IX, XV-XVII, o XXV, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-4. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)= y R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A2 es -C(R16b)=y R16b se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A3 es -C(R16c)= y R16c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A1 es -N=, A2 es -C(R16b)= y A3 es -C(R16c) =. Opcionalmente, A1 es -C(R16a) =, A2 es -N= y A3 es -C(R16c) =. Opcionalmente, A1 es -C(R16a) =, A2 es -C(R16b)= y A3 es N=. Opcionalmente, Z es - CH²-. Opcionalmente, Z es -C(=O)-. Opcionalmente, R5 es hidrógeno. Opcionalmente, B-4 se selecciona del grupo que consiste en:

[0075] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por uno cualquiera de Fórmula I-IX, XV-XVII o XXV, y sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-5. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)= y R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A2 es -C(R16b)= y R16b se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A3 es -C(R16c)= y R16c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A1 es -N=, A2 es -C(R16b)= y A3 es -C(R16c) =. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)=, A2 es -N= y A3 es -C(R16c)=. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)=, A2 es -C(R16b)= y A3 es -N=. Opcionalmente, Z es - CH²-. Opcionalmente, Z es -C(=O)-. Opcionalmente, R5 es hidrógeno.

[0076] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por uno cualquiera de Fórmula I-IX, XV-XVII, o XXV, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-6. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)= y R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A2 es -C(R16b)= y R16b se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A3 es -C(R16c)= y R16c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A1 es -N=, A2 es -C(R16b)= y A3 es -C(R16c) =. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)=, A2 es -N=y A3 es -C(R16c) =. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)=, A2 es -C(R16b)= y A3 es -N=. Opcionalmente, Z es - CH²-. Opcionalmente, Z es -C(=O)-. Opcionalmente, R5 es hidrógeno.

[0077] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por uno cualquiera de Fórmula I-IX, XV-XVII, o XXV, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-7. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)= y R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A2 es -C(R16b)= y R16b se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A3 es -C(R16c)= y R16c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A1 es -N=, A2 es -C(R16b)= y A3 es -C(R16c) =. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)=, A2 es -N=y A3 es -C(R16c) =. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)=, A2 es -C(R16b)= y A3 es -N=. Opcionalmente, Z es - CH²-. Opcionalmente, Z es -C(=O)-. Opcionalmente, R5 es hidrógeno.

[0078] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por uno cualquiera de Fórmula I-IX, XV-XVII, o XXV, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-8. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)= y R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A2 es -C(R16b)= y R16b se selecciona de entre el grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A3 es -C(R16c)= y R16c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A1 es -N=, A2 es -C(R16b)= y A3 es -C(R16c) =. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)=, A2 es -N=y A3 es -C(R16c) =. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)=, A2 es -C(R16b)= y A3 es -N=. Opcionalmente, Z es - CH²-. Opcionalmente, Z es -C(=O)-. Opcionalmente, R5 es hidrógeno.

[0079] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por uno cualquiera de Fórmula I-IX, XV-XVII, o XXV, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-9.

[0080] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por uno cualquiera de Fórmula I-IX, XV-XVII, o XXV, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-10.

[0081] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por uno cualquiera de Fórmula I-IX, XV-XVII, o XXV, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-11.

[0082] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por uno cualquiera de Fórmula I-IX, XV-XVII, o XXV, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-12.

[0083] Opcionalmente, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por uno cualquiera de Fórmula I-IX, XV-XVII, o XXV, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-13.

[0084] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la fórmula XVIII:

y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde:

R^2ay R^2bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-4alquilo opcionalmente sustituido, y (alcoxicarbonil)alquilo, o

R^2ay R^2bjunto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros; R³se selecciona del grupo que consiste en C^6-14arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido;

R⁴se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C^1-4alquilo opcionalmente sustituido, C^2-4alquenilo opcionalmente sustituido, C^2-4alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo, C^6-14arilo opcionalmente sustituido, C^6-14arilo opcionalmente sustituido, C^3-12cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido;

Y es-N=;

R¹⁵se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C^1-4alquilo y alcoxi; y

R⁷se selecciona del grupo que consiste en alquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido.

[0085] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la fórmula XIX:

y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R¹, R^2a, R²b, R³, R⁴, y R⁷son tal como se define en relación con la Fórmula XVIII.

[0086] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula XVIII o la Fórmula XIX, y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R³es fenilo opcionalmente sustituido.

[0087] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula XVIII o la Fórmula XIX, y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R¹es C^1-4alquilo. Opcionalmente, R¹es metilo.

[0088] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula XVIII o la Fórmula XIX, y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R^2ay R^2bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo.

[0089] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula XX:

y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, donde R3, R4, y R7 son como se definen en conexión con la Fórmula XVIII.

[0090] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la fórmula XXI:

y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R^2aes C^1-4alquilo, y R³, R⁴, y R⁷son como se define en relación con la Fórmula XVIII.

[0091] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la fórmula XXII:

y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R^2aes C^1-4alquilo, y R³, R⁴, y R⁷son los definidos en relación con la Fórmula XVIII.

[0092] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por cualquiera de Fórmula XVIII-XXII, y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R⁴es C^1-4alquilo. Opcionalmente, R⁴es metilo. Opcionalmente, R⁴es hidrógeno.

[0093] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula XXIII:

y las sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de las mismas, donde R^2ase selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-3alquilo; R^17ay R^17bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-4alquilo, haloalquilo, C^1-4alcoxi y halo; y R⁷es como se define en relación con la Fórmula XVII. Opcionalmente, cada uno de R^17ay R^17bse selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halo.

[0094] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la fórmula XXIV:

y las sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de las mismas, en donde:

R^2ase selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-3alquilo;

R^17ay R^17bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-4alquilo, haloalquilo, C^1-4alcoxi y halo;

Y¹se selecciona entre el grupo que consiste en fenilenilo y heteroarilenilo;

Y²se selecciona entre el grupo constituido por -O- y -N(H)-; o

Y²está ausente;

R¹⁸se selecciona del grupo que consiste en -CeCH, -CHO, -CO²H, -OH, y halo; y

r es 2, 3, 4, 5, o 6.

[0095] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula XXIV, y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas, en donde R^17ay R^17bse seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, Y¹es heteroarilenilo.

[0096] Según la invención, los compuestos de la descripción incluyen compuestos de la Tabla 1, y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas.

[0097] Según la invención, los compuestos de la descripción incluyen compuestos de la Tabla 1A, y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas.

[0098] Según la invención, los compuestos de la descripción incluyen compuestos de las Tablas 1 y 1A, y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas.

Tabla 1

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

no)-

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

in-

no)-

(Continuación)

n-

(Continuación)

(S)-

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

Tabla 1A

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

din-

din--

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(((S)-

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(((S)-)-

(((S)-)-3,9-

(Continuación)

(((S)-(((S)-

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

[0099] Como también se describe pero no se reivindica, los compuestos de la divulgación son compuestos de la Tabla 5, y las sales farmacéuticamente aceptables y solvatos de las mismas.

Tabla 5

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

[0100] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona métodos de fabricación de un compuesto que tiene la Fórmula I. Además, la divulgación proporciona un método (MÉTODO A) para preparar un compuesto que tiene la Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo opcionalmente sustituido;

R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-4alquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo y -CH²C(=O)NR19aR19b, o

R2a y R2b juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 6 miembros;

R3 se selecciona del grupo que consiste en C^6-14arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido.

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C^1-4alquilo opcionalmente sustituido, C^2-4alquenilo opcionalmente sustituido, C^2-4alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo, C^6-14arilo opcionalmente sustituido, C^3-12cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido;

es un grupo tienilo condensado o fenilo condensado, en donde el grupo fenilo condensado está adicionalmente sustituido con R15;

R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C^1-4alquilo y alcoxi;

L se selecciona del grupo que consiste en alquilenilo, heteroalquilenilo, - A-(CH²)m-W-(CH²)n-, -(CH²)m-W-(CH²)u-O-(CH2)v-, y -(CH2)m-W-[(CH2)w=O]x-(CH2)v-;

m es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7;

n es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;

u es 0, 1, 2 o 3;

v es 1, 2, 3 o 4;

cada w es independientemente 2, 3 o 4;

x es 2, 3 o 4;

X se selecciona del grupo que consta de -CeC-, -CH²-, -O-, -N(R2c)-, -C(=O)N(R2d)-, -N(R2e)C(=O)CH²O- y -N(R2f)C(=O)CH²N(R2g)-; o

X está ausente;

donde el átomo de nitrógeno de la carboxamida de -N(R2e)C(=O)CH²O- y -N(R2f)C(=O)CH²N(R2g)-, y el átomo de carbono de -C(=O)N(R2d)- está unido a L;

R2c, R2d, R2e, R2f, y R2g se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C¹-4 alquilo;

Z se selecciona del grupo que consiste en -CH²y -C(=O)-;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y fluoro;

A1 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16a)= y -N=;

A2 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16b)= y -N=;

A3 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16c)= y -N=;

R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo;

R16b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo;

R16c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo; y

R19a y R19b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-6alquilo y arilo opcionalmente sustituido; o

R19a y R19b tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros, comprendiendo el método:

(1) hacer reaccionar un compuesto que tiene la Fórmula X:

donde:

X1 se selecciona del grupo que consiste en -Br y -I;

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo opcionalmente sustituido; R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-4alquilo opcionalmente sustituido, (alcoxicarbonil)alquilo y -CH²C(=O)NR19aR19b, o R2a y R2b juntos con el átomo de carbono al que están unidos forman un cicloalquilo de 3 a 6 miembros;

R3 se selecciona del grupo que consiste en C^6-14arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo opcionalmente sustituido de 5 a 14 miembros;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C^1-4alquilo opcionalmente sustituido, C^2-4alquenilo opcionalmente sustituido, C^2-4alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo, C^6-14arilo opcionalmente sustituido, C^6-14arilo opcionalmente sustituido, C^3-12cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo de 3 a 14 miembros opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido;

es un grupo tienilo condensado o fenilo condensado, en donde el grupo fenilo condensado está adicionalmente sustituido con R15; y

R19a y R19b tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo opcionalmente sustituido de 4 a 8 miembros,

con un compuesto que tiene la Fórmula XI:

en donde:

B se selecciona del grupo que consiste en

L se selecciona del grupo que consiste en alquilenilo, heteroalquilenilo, -A-(CH²)m-W-(CH²)n-, -(CH²)m-W-(CH2)u-O-(CH2)v-, y -(CH2)m-W-[(CH2)w-O]x-(CH2)v-;

A se selecciona del grupo que consiste en heteroarilenilo de 5 miembros y heteroarilenilo de 6 miembros; o

A está ausente;

m es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7;

n es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;

u es 0, 1, 2 o 3;

v es 1, 2, 3 o 4;

cada w es independientemente 2, 3 o 4;

x es 2, 3 o 4

X se selecciona del grupo que consiste en -C=C-, -CH²-, -O-, -N(R2c)-, -C(=O)N(R2d)-, -N(R2e)C(=O)CH²O-, y -N(R2f)C(=O)CH²N(R2g)-; o

X está ausente;

R2c, R2d, R2e, R2f, y R2g se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo;

Z se selecciona del grupo que consiste en -CH²y -C(=O)-;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y fluoro;

A1 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16a)= y -N=;

A2 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16b)= y -N=;

A3 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16c)= y -N=;

R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo;

R16b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo; y

R16c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo, y

(2) aislar el compuesto que tiene la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma.

[0101] Compuestos ejemplares no limitantes que tienen la Fórmula XI son los compuestos de la Tabla 2.

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

(Continuación)

[0102] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método (método b) para preparar un compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula I:

o una sal farmacéuticamente sal aceptable o hidrato del misma,

en donde:

R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-4alquilo opcionalmente sustituido, y (alcoxicarbonil)alquilo, o

R2a y R2b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros; R3 se selecciona del grupo que consiste en C^6-14arilo opcionalmente sustituido y heteroarilo de 5 a 14 miembros opcionalmente sustituido;

B es:

L es -W-(CH²)n-;

W se selecciona del grupo que consiste en fenilenilo, heteroarilenilo de 5 miembros y heteroarilenilo de 6 miembros;

n es 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;

X es -N(H)-;

Z se selecciona del grupo que consiste en -CH²y -C(=O)-;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y fluoro;

A1 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16a)= y -N=;

A2 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16b)= y -N=;

A3 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16a)= y -N=;

R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo;

R16b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo; y

R16c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo,

el método comprende:

(1) condensar un compuesto que tiene la Fórmula XII:

en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y opcionalmente sustituido C1-4 alquilo; R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-4alquilo opcionalmente sustituido, y (alcoxicarbonil)alquilo, o

R2a y R2b junto con el átomo de carbono al que están unidos forman un anillo de cicloalquilo de 3 a 6 miembros;

R3 se selecciona del grupo que consiste en C^6-14arilo opcionalmente sustituido y opcionalmente sustituido de heteroarilo de 5 a 14 miembros;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C^1-4alquilo opcionalmente sustituido, C^2-4alquenilo opcionalmente sustituido, C^2-4alquinilo opcionalmente sustituido, aralquilo, C^6-14arilo opcionalmente sustituido, C^6-14arilo opcionalmente sustituido, C^3-12cicloalquilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido de 3 a 14 miembros y opcionalmente sub heteroarilo sustituido de 5 a 14 miembros;

R15 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, C^1-4alquilo y alcoxi, L es -W-(CH²)n-;

W se selecciona del grupo que consiste en fenilenilo, heteroarilenilo de 5 miembros y heteroarilenilo de 6 miembros; y

n es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, o 7;

con un compuesto que tiene la Fórmula XIII:

o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma,

en donde:

Z se selecciona del grupo que consiste en -CH²y -C(=O)-;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y fluoro;

A1 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16a)= y -N=;

A2 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16b)= y -N=;

A3 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16a)= y -N=;

R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo;

R16b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo; y

R16c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo,

para dar un compuesto que tiene la Fórmula XIV:

y

(2) reducir el compuesto que tiene la Fórmula XIV para dar un compuesto que tiene la Fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma.

[0103] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, método A o el método B, para preparar un compuesto representado por la fórmula II

definen en relación con la Fórmula I.

[0104] Como también se describe pero no se reivindica, la divulgación proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por la Fórmula I o Fórmula II, y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R3 es fenilo opcionalmente sustituido.

[0105] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por la Fórmula I o Fórmula II, y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R1 es C^1-4alquilo. Opcionalmente, R1 es metilo.

[0106] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por la Fórmula I o Fórmula II, y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo.

[0107] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por la Fórmula III:

y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R3, R4, L, X y B son como se definen en relación con la Fórmula I.

[0108] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por la Fórmula IV:

y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos del mismo, en donde R2a es C^1-4alquilo, y R3, R4, L, X, y B son como se definen en relación con la Fórmula I.

[0109] Como también se describe pero no se reivindica, la divulgación proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por la Fórmula V:

y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R2a es C^1-4alquilo, y R3, R4, L, X, y B son como se define en relación con la Fórmula I.

[0110] Como también se da a conocer pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por una cualquiera de la Fórmula IV, y las sales farmacéuticamente aceptables o hidratos de las mismas, en donde R4 es C^1-4alquilo. Opcionalmente, R4 es metilo. Opcionalmente, R4 es hidrógeno.

[0111] , Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por la Fórmula VI:

y las sales farmacéuticamente aceptables e hidratos de las mismas, en donde R2a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-3alquilo; R17a y R17b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-4alquilo, haloalquilo, C^1-4alcoxi y halo; y L, X y B son como se definen en relación con la Fórmula I. Opcionalmente, cada uno de R17a y R17b se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y halo.

[0112] Como también se describe pero no se reivindica, la divulgación proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por una cualquiera de las Fórmulas I-VI, y sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L es C^1-12alquilenilo. Opcionalmente, L se selecciona del grupo que consiste en -CH²-, -CH²CH²-, -CH²CH²CH²-, -CH²(CH²)²CH²-, -CH2(CH2)3CH2-, -CH2(CH2)4CH2-, -CH2(CH2)5CH2- y -CH2(CH2)6CH2-.

[0113] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por una cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, donde, L es heteroalquilenilo de 3 a 12 miembros. Opcionalmente, L es -(CH²) o O-(CH²CH²O)p-(CH²)q-; o es 1, 2 o 3; p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y q es 1, 2, o 3.

[0114] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por una cualquiera de las Fórmulas I-VI, y la sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, donde L es seleccionado desde la grupo consistente de: -CH²OCH²CH²-, -CH²CH²OCH²CH²-, -CH²O(CH²CH²O)CH²CH²-, -CH²O(CH²CH²O)²CH²CH²-, -CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-, -CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-, -CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-, -CH²CH²CH²OCH²CH²OCH²CH²CH²-, -CH²CH²CH²O(CH²CH²O)²CH²CH²CH²-, y -CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-.

[0115] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por una cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, donde L es -(CH²)m-W-(CH²)n-. Opcionalmente, W es fenilenilo. Opcionalmente, W es heteroarilenilo de 5 miembros. Opcionalmente, W es heteroarilenilo de 6 miembros. Opcionalmente m es 0. Opcionalmente es 1,2, 3, 4, o 5.

[0116] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por una cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, y productos intermedios de la divulgación son compuestos representados por la Fórmula XI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L es -(CH²)m-W-(CH²)u-O-(CH²)v-. Opcionalmente, W es fenilenilo. Opcionalmente, W es heteroarilenilo de 5 miembros. Opcionalmente, W es heteroarilenilo de 6 miembros.

[0117] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por una cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, donde L es seleccionado del grupo que consiste en:

Opcionalmente, m es 0. Opcionalmente, n es 1, 2, 3, 4 o 5.

[0118] Como también se describe pero no se reivindica, la divulgación proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por cualquiera de las Fórmulas I-VI, y sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde L se selecciona del grupo que consiste en:

Q3 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S-, y -N(R6)-; y R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo. Opcionalmente, m es 0. Opcionalmente, n es 1,2, 3, 4 o 5. Opcionalmente, n es 2, 3 o 4. Opcionalmente, L es L-3. Opcionalmente, L es L-4. Opcionalmente, L es L-5. Opcionalmente, L es L-6. Opcionalmente, L es L-7. Opcionalmente, L es L-8. Opcionalmente, L es L-9.

[0119] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por una cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, donde L es seleccionado del grupo que consiste en:

[0120] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por una cualquiera de las Fórmulas I-VI, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, donde L es -(CH²)m-W-(CH²)u-O-(CH²)v-; W se selecciona del grupo que consiste en heteroarilenilo de 5 miembros y heteroarilenilo de 6 miembros opcionalmente sustituido; m es 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 o 7; u es 0; y v es 1, 2, 3, o 4. Opcionalmente, m es 0.

[0121] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por la Fórmula VII:

y sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde n es 2, 3, 4 o 5, y R2a, R17a, R17b, X, B y n son como se definen en relación con la Fórmula VI.

[0122] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por la Fórmula VIII:

y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde n es 2, 3, 4, o 5, y R2a, R17a, R17b, X, B y n son como se definen en relación con la Fórmula VI.

[0123] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por la Fórmula IX:

[0124] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por una cualquiera de las Fórmulas VII-IX, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde R2a es hidrógeno. Opcionalmente, R2a es metilo.

[0125] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por una cualquiera de las Fórmulas VlI-IX, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, donde X es seleccionado del grupo que consiste en -C=C-, -CH²-, -O-, y -N(H)-. Opcionalmente, X es -C=C-. Opcionalmente, X es -CH²-. Opcionalmente, X es -O-. Opcionalmente, X es -N(H)-.

[0126] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A o el MÉTODO B, para preparar un compuesto representado por una cualquiera de las fórmulas I-IX, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-1. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)= y R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A2 es -C(R16b)= y R16b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A3 es -C(R16c)= y R16c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A1 es -N=, A2 es -C(R16b)= y A3 es -C(R16c) =. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)=, A2 es -N=y A3 es -C(R16c)=. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)=, A2 es -C(R16b)= y A3 es -N=. Opcionalmente, Z es -CH²-. Opcionalmente, Z es -C(=O)-. Opcionalmente, R5 es hidrógeno. Opcionalmente, B-1 se selecciona del grupo que consiste en:

[0127] Como también se describe pero no se reivindica, la divulgación proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A, para preparar un compuesto representado por cualquiera de Fórmula I-IX, y el sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-2.

[0128] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, MÉTODO A, para preparar un compuesto representado por una cualquiera de las fórmulas I-IX, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-3.

[0129] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona un método, por ejemplo, método A, para preparar un compuesto representado por una cualquiera de las fórmulas I-IX, y las sales farmacéuticamente aceptables o solvatos de las mismas, en donde B es B-4. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)= y R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A2 es -C(R16b)= y R16b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A3 es -C(R16c)= y R16c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y halo. Opcionalmente, A1 es -N=, A2 es -C(R16b)= y A3 es -C(R16c) =. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)=, A2 es -N= y A3 es -C(R16c) =. Opcionalmente, A1 es -C(R16a)=, A2 es -C(R16b)= y A3 es -N=. Opcionalmente, Z es -CH²-. Opcionalmente, Z es -C(=O)-. Opcionalmente, R5 es hidrógeno. Opcionalmente, B-4 se selecciona del grupo que consiste en:

[0130] Los compuestos de la descripción inhiben o degradan las proteínas de bromodominio BET y son útiles en el tratamiento o prevención de una variedad de enfermedades y condiciones. En particular, los compuestos de la divulgación son útiles para tratar o prevenir una enfermedad o afección en donde la inhibición o degradación de las proteínas de bromodominio BET proporciona un beneficio, por ejemplo, cánceres y enfermedades proliferativas. Los usos terapéuticos de esta divulgación implican proporcionar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación. Los presentes usos también abarcan proporcionar un segundo agente terapéutico además del compuesto de la descripción. El segundo agente terapéutico se selecciona de fármacos conocidos como útiles en el tratamiento de la enfermedad o afección que aflige al individuo que lo necesita, por ejemplo, un agente quimioterapéutico y/o radiación conocida como útil para tratar un cáncer particular.

[0131] Opcionalmente, el segundo agente terapéutico es un inhibidor de MCL-1. Opcionalmente, el segundo agente terapéutico es un inhibidor de BCL-X L, por ejemplo, ABT-199 (venetoclax).

[0132] Las sales, hidratos, y solvatos de los compuestos de la divulgación también se pueden usar como se describe aquí. La presente divulgación incluye además todos los posibles estereoisómeros e isómeros geométricos de los compuestos de la divulgación para incluir tanto compuestos racémicos como isómeros ópticamente activos. Cuando se desea un compuesto de la divulgación como un enantiómero único, se puede obtener mediante resolución del producto final o mediante síntesis estereoespecífica a partir de material de partida isoméricamente puro o mediante el uso de un reactivo auxiliar quiral, por ejemplo, véase Ma et al, Tetrahedron: Asymmetry, 8 (6), páginas 883-888 (1997). La resolución del producto final, un intermedio o un material de partida se puede lograr mediante cualquier método adecuado conocido en la técnica. Además, en situaciones en las que son posibles tautómeros de los compuestos de la divulgación, se pretende que la presente divulgación incluya todas las formas tautómeras de los compuestos.

[0133] La presente divulgación abarca la preparación y el uso de sales de compuestos de la divulgación. Como se usa en el presente documento, la "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales o formas de iones híbridos de los compuestos de la divulgación. Las sales de los compuestos de la divulgación se pueden preparar durante el aislamiento final y la purificación de los compuestos o por separado haciendo reaccionar el compuesto con un ácido que tenga un catión adecuado. Las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la divulgación pueden ser sales de adición de ácido formadas con ácidos farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de ácidos que pueden emplearse para formar sales farmacéuticamente aceptables incluyen ácidos inorgánicos tales como ácido nítrico, bórico, clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico y fosfórico, y ácidos orgánicos tales como oxálico, maleico, succínico y cítrico. Los ejemplos no limitantes de sales de compuestos de la divulgación incluyen, pero no se limitan a el hidrocloruro, hidrobromuro, hidroyoduro, sulfato, bisulfato, 2-hidroxietansulfonato, fosfato, hidrogenofosfato, acetato, adipato, alginato, aspartato, benzoato, bisulfato, butirato, alcanfor, canforsulfonato, digluconato, glicerolfosfato, hemisulfato, heptanoato, hexanoato, formiato, succinato, fumarato, maleato, ascorbato, isetionato, salicilato, metanosulfonato, mesitilenosulfonato, naftilensulfonato, nicotinato, 2-naftalenosulfonato, persulinato, 3-naftalenosulfonato-proprionato de fenilo, picrato, pivalato, propionato, tricloroacetato, trifluoroacetato, fosfato, glutamato, bicarbonato, paratoluensulfonato, undecanoato, lactato, citrato, tartrato, gluconato, metanosulfonato, etanodisulfonato, bencenosulfonato y p-toluensulfonato. Además, los grupos amino disponibles presentes en los compuestos de la divulgación se pueden cuaternizar con cloruros, bromuros y yoduros de metilo, etilo, propilo y butilo; sulfatos de dimetilo, dietilo, dibutilo y diamilo; cloruros, bromuros y yoduros de decilo, laurilo, miristilo y esterilo; y bromuros de bencilo y fenetilo. A la luz de lo anterior, cualquier compuesto de referencia de la divulgación que aparece en este documento pretende incluir compuestos de los compuestos de la divulgación así como sales, hidratos o solvatos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

[0134] La presente divulgación abarca la preparación y el uso de solvatos de compuestos de la divulgación. Los solvatos normalmente no alteran significativamente la actividad fisiológica o la toxicidad de los compuestos y, como tales, pueden funcionar como equivalentes farmacológicos. El término "solvato" como se usa en este documento es una combinación, asociación física y/o solvatación de un compuesto de la presente divulgación con una molécula de disolvente tal como, por ejemplo, un disolvato, monosolvato o hemisolvato, donde la relación de molécula de disolvente a compuesto de la presente divulgación es aproximadamente 2:1, aproximadamente 1:1 o aproximadamente 1:2, respectivamente. Esta asociación física implica diversos grados de enlaces iónicos y covalentes, incluidos los enlaces de hidrógeno. En ciertos casos, el solvato se puede aislar, como cuando se incorporan una o más moléculas de disolvente en la red cristalina de un sólido cristalino. Por tanto, "solvato" abarca tanto solvatos en fase de solución como solvatos aislables. Los compuestos de la divulgación pueden estar presentes como formas solvatadas con un disolvente farmacéuticamente aceptable, tal como agua, metanol y etanol, y se pretende que la divulgación incluya formas tanto solvatadas como no solvatadas de los compuestos de la divulgación. Un tipo de solvato es un hidrato. Un "hidrato" se refiere a un subgrupo particular de solvatos donde la molécula de disolvente es agua. Los solvatos normalmente pueden funcionar como equivalentes farmacológicos. La preparación de solvatos es conocida en la técnica. Véase, por ejemplo, M. Caira et al, J. Pharmaceut. Sci, 93 (3): 601-611 (2004), que describe la preparación de solvatos de fluconazol con acetato de etilo y con agua. Van Tonder et al, AAPS Pharm describen preparaciones similares de solvatos, hemisolvatos, hidratos y similares. Sci. Tech, 5 (1): Artículo 12 (2004), y AL Bingham et al, Chem. Comun. 603-604 (2001). Un proceso típico, no limitante, de preparación de un solvato implicaría disolver un compuesto de la divulgación en un disolvente deseado (orgánico, agua o una mezcla de los mismos) a temperaturas por encima de 20°C a aproximadamente 25°C, luego enfriar la solución a una velocidad suficiente para formar cristales y aislar los cristales mediante métodos conocidos, por ejemplo, filtración. Se pueden utilizar técnicas analíticas como la espectroscopia de infrarrojos para confirmar la presencia del disolvente en un cristal del solvato.

[0135] La presente descripción proporciona compuestos de la descripción como inhibidores de la proteína de bromodominio BET o degradadores para su uso en el tratamiento de una variedad de enfermedades y condiciones en las que la inhibición o la degradación de BET proteínas bromodominio tiene un efecto beneficioso. Compuestos de la descripción tienen típicamente una afinidad de unión (IC 50) para bromodominios BET de menos de 100 pm, por ejemplo, menos de 50 pm, menos de 25 pm, y menos de 5 pm, menos de aproximadamente 1 pm, menos de aproximadamente 0,5 pm, o menos de aproximadamente 0,1 pm. Opcionalmente, la presente divulgación se refiere al tratamiento de una enfermedad o afección en donde la inhibición o degradación de las proteínas de bromodominio BET proporciona un beneficio que comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la Divulgación a una persona que la necesite.

[0136] Dado que los compuestos de la descripción son inhibidores o degradadores de una o más proteínas de bromodominio BET, un número de enfermedades y condiciones mediadas por proteínas de bromodominio BET se pueden tratar empleando estos compuestos. Por tanto, la presente divulgación se dirige generalmente al uso de los compuestos de la divulgación para tratar una afección o trastorno que responde a la inhibición o degradación de BRD2, BRD3, BRD4, BRD-t, o una isoforma o mutante del mismo, en un animal, por ejemplo, un humano, que padece o está en riesgo de padecer la afección o trastorno, el método que comprende administrar al animal una cantidad eficaz de uno o más compuestos de la descripción. Opcionalmente, la afección o trastorno responde a la inhibición o degradación de BRD4.

[0137] La presente descripción es adicional se refiere a la inhibición o degradación de proteínas de bromodominio BET en un animal en necesidad del mismo, mediante el uso de menos un compuesto de la descripción.

[0138] Los usos terapéuticos de la presente descripción pueden llevarse a cabo mediante la administración de un compuesto de la divulgación como compuesto puro o como una composición farmacéutica. La administración de una composición farmacéutica, o un compuesto puro de un compuesto de la divulgación, se puede realizar durante o después del inicio de la enfermedad o afección de interés. Normalmente, las composiciones farmacéuticas son estériles y no contienen compuestos tóxicos, carcinógenos o mutágenos que causarían una reacción adversa cuando se administran. Además, se proporcionan kits que comprenden un compuesto de la divulgación y, opcionalmente, un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de enfermedades y afecciones en las que la inhibición o degradación de los bromodomios BET proporciona un beneficio, empaquetados por separado o juntos, y un inserto que tiene instrucciones para usar estos agentes activos.

[0139] Opcionalmente, un compuesto de la divulgación se utiliza en conjunción con un segundo agente terapéutico útil en el tratamiento de una enfermedad o condición en donde la inhibición o la degradación de las proteínas de bromodominio BET proporciona un beneficio. El segundo agente terapéutico es diferente del compuesto de la divulgación. Un compuesto de la divulgación y el segundo agente terapéutico se pueden administrar de forma simultánea o secuencial para lograr el efecto deseado. Además, el compuesto de la divulgación y el segundo agente terapéutico se pueden administrar a partir de una composición única o de dos composiciones separadas.

[0140] El segundo agente terapéutico se administra en una cantidad para proporcionar el efecto terapéutico deseado. El intervalo de dosificación eficaz para cada segundo agente terapéutico se conoce en la técnica, y el segundo agente terapéutico se administra a un individuo que lo necesite dentro de dichos intervalos establecidos.

[0141] Un compuesto de la divulgación y el segundo agente terapéutico se puede administrar juntos como una dosis singleunit o por separado como dosis de unidades múltiples, donde el compuesto de la divulgación se administra antes de que el segundo agente terapéutico o viceversa. Se pueden administrar una o más dosis del compuesto de la divulgación y/o una o más dosis del segundo agente terapéutico. Por lo tanto, el compuesto de la divulgación se puede usar junto con uno o más segundos agentes terapéuticos, por ejemplo, pero sin limitarse a agentes anticáncer.

[0142] Las enfermedades y afecciones tratables de acuerdo con la presente divulgación incluyen, pero no se limitan a cáncer y otros trastornos proliferativos, enfermedades inflamatorias, sepsis, enfermedad autoinmune e infección viral. Un paciente humano puede tratarse con un compuesto de la divulgación o una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación, en donde el compuesto se administra en una cantidad suficiente para inhibir o degradar las proteínas de bromodominio BET en el paciente.

[0143] Opcionalmente, la enfermedad a tratar o prevenir por el compuesto de la descripción es el cáncer. Aunque sin limitarse a un mecanismo específico, en algunas realizaciones, los compuestos de la divulgación pueden tratar o prevenir el cáncer inhibiendo o degradando las proteínas de bromodominio BET. Los ejemplos de cánceres tratables incluyen, entre otros, uno o más de los cánceres de la Tabla 3.

Tabla 3

(Continuación)

(Continuación)

[0144] Opcionalmente, el cáncer es una leucemia, por ejemplo una leucemia seleccionada de leucemia monocítica aguda, leucemia mielógena aguda, leucemia mielógena crónica, leucemia linfocítica crónica y leucemia de linaje mixto (LLM). Opcionalmente, el cáncer es un carcinoma de línea media NUT. Opcionalmente, el cáncer es mieloma múltiple. Opcionalmente, el cáncer es un cáncer de pulmón, como el cáncer de pulmón de células pequeñas (SCLC). Opcionalmente, el cáncer es un neuroblastoma. Opcionalmente, el cáncer es el linfoma de Burkitt. Opcionalmente, el cáncer es cáncer de cuello uterino. Opcionalmente, el cáncer es cáncer de esófago. Opcionalmente, el cáncer es cáncer de ovario. Opcionalmente, el cáncer es cáncer colorrectal. Opcionalmente, el cáncer es cáncer de próstata. Opcionalmente, el cáncer es cáncer de mama. Opcionalmente, el cáncer es cáncer de mama triple negativo (TNBC).

[0145] El presente uso de la divulgación de un compuesto de la invención para tratar un trastorno proliferativo benigno, tal como, pero no se limitan a tumores benignos de tejidos blandos, tumores de hueso, cerebro y tumores de la médula, párpado y tumores orbital, granuloma, lipoma, meningioma, neoplasia endocrina múltiple, pólipos nasales, tumores hipofisarios, prolactinoma, pseudotumor cerebral, queratosis seborreica, pólipos estomacales, nódulos tiroideos, neoplasias quísticas del páncreas, hemangiomas, nódulos de cuerdas vocales, pólipos y quistes, enfermedad de Castleman, enfermedad pilonidal crónica, dermatofibroma, quiste pilar, granuloma piógeno y síndrome de poliposis juvenil.

[0146] Los compuestos de la divulgación también se pueden usar para tratar eventos infecciosos y no infecciosos inflamatorios y enfermedades inflamatorias autoinmunes y otras mediante la administración de una cantidad eficaz de un presente compuesto a un mamífero, en un humano en particular en necesidad de tal tratamiento. Ejemplos de enfermedades, trastornos y síndromes autoinmunitarios e inflamatorios tratados usando los compuestos y métodos descritos en este documento incluyen enfermedad pélvica inflamatoria, uretritis, quemaduras solares de la piel, sinusitis, neumonitis, encefalitis, meningitis, miocarditis, nefritis, osteomielitis, miositis, hepatitis, gastritis, enteritis, dermatitis, gingivitis, apendictitis, pancreatitis, colocistitis, agammaglobulinemia, psoriasis, alergia, enfermedad de Crohn, síndrome del intestino irritable, colitis ulcerosa, enfermedad de Sjogren, rechazo de injerto de tejido, rechazo hiperagudo de órganos trasplantados, asma, rinitis alérgica, enfermedad pulmonar obstructiva crónica EPOC), enfermedad poliglandular autoinmune (también conocida como síndrome poliglandular autoinmune), alopecia autoinmune, anemia perniciosa, glomerulonefritis, dermatomiositis, esclerosis múltiple, esclerodermia, vasculitis, estados autoinmunes hemolíticos y trombocitopénicos, síndrome de Goodpasture, ateroesclerosis, enfermedad de Addison, enfermedad de Parkson, enfermedad de Alzheimer, diabetes tipo I, choque séptico, lupus eritematoso sistémico (LES), artritis reumatoide, artritis psoriásica, artritis juvenil, osteoartritis, púrpura trombocitopénica idiopática crónica, macroglobulinemia de Waldenstrom, miastenia gravis, dermatitis articular de Hashimoto, deficiencia de vitilitis atópica, hipopituatarismo autoinmune, síndrome de Guillain-Barre, enfermedad de Behcet, escleracierma, micosis fungoide, respuestas inflamatorias agudas (como síndrome de dificultad respiratoria aguda y lesión por isquemia/reperfusión) y enfermedad de Graves'.

[0147] La presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de la invención para el tratamiento de los síndromes de respuesta a la inflamación sistémica, tales como el choque endotóxico inducido por LPS y/o sepsis inducida por bacterias mediante la administración de una cantidad eficaz de un compuesto de la divulgación a un mamífero, en particular un ser humano que necesite tal tratamiento.

[0148] La presente divulgación proporciona el uso de un compuesto de la invención para el tratamiento de infecciones virales y enfermedades. Los ejemplos de infecciones virales y enfermedades tratadas usando los compuestos y métodos descritos aquí incluyen virus de ADN basados en episomas que incluyen, pero no se limitan a virus del papiloma humano, virus del herpes, virus de Epstein-Barr, virus de inmunodeficiencia humana, virus de la hepatitis B y virus de la hepatitis C.

[0149] La presente divulgación proporciona el uso terapéutico para la modulación de la metilación de proteínas, la expresión génica, las células de proliferación, la diferenciación celular y/o apoptosis in vivo en enfermedades mencionadas anteriormente, en particular el cáncer, enfermedad inflamatoria, y/o enfermedad viral se proporciona por administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación a un sujeto que necesite dicha terapia.

[0150] Como también se da a conocer, la presente descripción proporciona un método para regular la actividad promotora de endógeno o heterólogo poniendo en contacto una célula con un compuesto de la descripción.

[0151] La descripción proporciona para la medicina personalizada para los pacientes que tienen cáncer, por ejemplo, cáncer de mama triple negativo ("TNBC’), leucemia, cáncer de próstata resistente a la castración (“CRPC”), y abarca la selección de las opciones de tratamiento con la probabilidad más alta de un resultado exitoso para pacientes individuales con cáncer. Como también se describe pero no se afirma, la divulgación se relaciona con el uso de un ensayo para predecir el resultado del tratamiento, por ejemplo, la probabilidad de respuestas favorables o éxito del tratamiento, en pacientes que tienen cáncer como como TNBC, leucemia, o CRPC.

[0152] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona métodos de selección de un paciente, por ejemplo, sujeto humano para el tratamiento de cáncer con un compuesto de la divulgación, que comprende obtener una muestra biológica, por ejemplo, células sanguíneas, del paciente, analizar una muestra biológica del paciente para detectar la presencia de un biomarcador y seleccionar al paciente para el tratamiento si la muestra biológica contiene el biomarcador. El tratamiento comprende además administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación al paciente si la muestra biológica contiene el biomarcador. Ejemplos de biomarcadores incluyen, pero no se limitan a la sobreexpresión de MCL-1, la sobreexpresión de BCL-Xl, y co-expresión de MCL-1 y BCL-Xl.

[0153] Como también se describe pero no se reivindica, la descripción proporciona métodos de predicción de los resultados del tratamiento en un paciente que tiene cáncer, por ejemplo, forma de cáncer, leucemia, o CRPC, que comprende obtener una muestra biológica del paciente, las pruebas de la muestra biológica del paciente para el presencia de un biomarcador, por ejemplo, sobreexpresión de MCL-1, sobreexpresión de BCL-X L y sobreexpresión conjunta de MCL-1 y BCL-Xl, donde la detección del biomarcador indica que el paciente responderá favorablemente a la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación. Las respuestas favorables incluyen, pero no se limitan a respuestas hematológicas, por ejemplo, normalización de los recuentos sanguíneos en el paciente: glóbulos blancos, glóbulos rojos y plaquetas (detectables mediante análisis de sangre simples); respuestas citogenéticas, p. ej, reducción o desaparición del número de células positivas para el cromosoma Filadelfia en el paciente (detectables mediante métodos de laboratorio estándar) y/o respuestas moleculares, p. ej, reducción o desaparición en cantidades de la proteína BCR-ABL anormal en el paciente (detectable mediante ensayos de PCR).

[0154] La divulgación proporciona el uso de un compuesto de la invención para el tratamiento del cáncer, por ejemplo, forma de cáncer, leucemia, o CRPC, en un paciente, por ejemplo, un sujeto humano, con cáncer en donde las células del paciente contienen un biomarcador, por ejemplo, la sobreexpresión de MCL-1, la sobreexpresión de BCL-Xl, y co expresión de MCL-1 y BCL-XL. Opcionalmente, se selecciona al paciente para el tratamiento con un compuesto de la divulgación después de que se haya determinado que las células del paciente contienen un biomarcador.

[0155] Opcionalmente, el tratamiento de un paciente que tiene cáncer comprende obtener una muestra biológica del paciente, la determinación de si la muestra biológica contiene co-expresión de MCL-1 y BCL-Xl, y administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la descripción, si la muestra biológica contiene co-expresión de MCL-1 y BCL-Xl. Opcionalmente, el tratamiento comprende además el uso de un inhibidor de MCL-1, una cantidad terapéuticamente efectiva de un inhibidor BCL-Xl, o una cantidad terapéuticamente eficaz de tanto un inhibidor MCL-1 como un inhibidor BCL-Xl.

[0156] El término "biomarcador" como se usa en este documento se refiere a cualquier compuesto biológico, tal como una proteína, un fragmento de una proteína, un péptido, un polipéptido, un ácido nucleico, etc. que se puede detectar y/o cuantificar en un paciente in vivo o en una muestra biológica obtenida de un paciente. Además, un biomarcador puede ser la molécula intacta completa, o puede ser una porción o fragmento de la misma. Opcionalmente, se mide el nivel de expresión del biomarcador. El nivel de expresión del biomarcador se puede medir, por ejemplo, detectando el nivel de proteína o ARN (por ejemplo, ARNm) del biomarcador. Opcionalmente, se pueden detectar o medir porciones o fragmentos de biomarcadores, por ejemplo, mediante un anticuerpo u otro agente de unión específico. Opcionalmente, un aspecto medible del biomarcador se asocia con un estado dado del paciente, como una etapa particular del cáncer. Para los biomarcadores que se detectan a nivel de proteína o ARN, tales aspectos medibles pueden incluir, por ejemplo, la presencia, ausencia o concentración (es decir, nivel de expresión) del biomarcador en un paciente, o muestra biológica obtenida del paciente. Para los biomarcadores que se detectan a nivel de ácido nucleico, tales aspectos medibles pueden incluir, por ejemplo, versiones alélicas del biomarcador o tipo, velocidad y/o grado de mutación del biomarcador, también denominado en el presente documento estado de mutación.

[0157] Para los biomarcadores que se detectan en función del nivel de expresión de proteína o ARN, el nivel de expresión medido entre diferentes estados fenotípicos puede considerarse diferente, por ejemplo, si se calcula que el nivel de expresión medio o mediano del biomarcador en los diferentes grupos es estadísticamente significativo. Las pruebas comunes de significancia estadística incluyen, entre otras, la prueba t, ANOVA, Kruskal-Wallis, Wilcoxon, Mann-Whitney, análisis de significancia de microarrays, razón de probabilidades, etc. Los biomarcadores, solos o en combinación, proporcionan medidas de probabilidad relativa de que un el sujeto pertenece a un estado fenotípico u otro. Por lo tanto, son útiles, entre otras cosas, como marcadores de enfermedad y como indicadores de que los regímenes de tratamiento terapéutico particulares probablemente darán como resultado resultados beneficiosos para el paciente.

[0158] Opcionalmente, el biomarcador es MCL-1, BCL-Xl, o MCL-1 y BCL-Xl. Opcionalmente, el aspecto medible de la MCL-1, BCL-Xl, o MCL-1 y BCL-Xl es el estado de la sobreexpresión, por ejemplo, co-expresión de MCL-1 y BCL-Xl.

[0159] Por tanto, en ciertos aspectos de la divulgación, el biomarcador es MCL-1, BCL-Xl o MCL-1 y BCL-Xl que está presente diferencialmente en un sujeto de un estado fenotípico (por ejemplo, un paciente que tiene cáncer, por ejemplo, TNBC, con sobreexpresión conjunta de MCL-1 y BCL-Xl) en comparación con otro estado fenotípico (por ejemplo, un paciente normal no enfermo o un paciente que tiene cáncer sin células portadoras de mutaciones).

[0160] Además de los compuestos biológicos individuales, por ejemplo, MCL-1, BCL-Xl, el término "biomarcador" como se usa en este documento se entiende que incluye grupos o conjuntos de múltiples compuestos biológicos. Por ejemplo, la combinación de MCL-1 y BCL-Xl puede comprender un biomarcador. Por tanto, un "biomarcador" puede comprender uno, dos, tres, cuatro, cinco, seis, siete, ocho, nueve, diez, quince, veinte, veinticinco, treinta o más compuestos biológicos.

[0161] La determinación del estado del nivel de expresión o mutación de un biomarcador en un paciente se puede realizar utilizando cualquiera de los muchos métodos conocidos en la técnica. Cualquier método conocido en la técnica para cuantificar proteínas específicas y/o detectar la sobreexpresión de MCL-1 y/o BCL-Xl en un paciente o una muestra biológica puede usarse en los métodos de la divulgación. Los ejemplos incluyen, entre otros, PCR (reacción en cadena de la polimerasa) o RT-PCR, transferencia Northern, transferencia Western, ELISA (ensayo inmunoabsorbente ligado a enzimas), RIA (radioinmunoensayo), análisis de chips genéticos de la expresión de ARN, inmunohistoquímica o inmunofluorescencia (Véase, por ejemplo, Slagle et al. Cancer 83: 1401 (1998)). La divulgación incluye métodos en donde se determina la expresión (transcripción) del ARN del biomarcador. La divulgación incluye métodos en donde se determina la expresión de proteínas en la muestra biológica. Véase, por ejemplo, Harlow et al, Antibodies: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, NY, (1988) y Ausubel et al, Current Protocols in Molecular Biology, John Wiley & Sons, Nueva York 3a Edición, (1995). Para el análisis de transferencia Northern o RT-PCR, el ARN se aísla de la muestra de tejido tumoral utilizando técnicas libres de ARNasa. Tales técnicas se conocen comúnmente en la técnica.

[0162] Cuando cuantificado en un paciente in vivo, el nivel de expresión de proteínas tales como MCL-1 o variantes de los mismos puede ser determinado mediante la administración de un anticuerpo que se une específicamente a MCL-1 (véase, por ejemplo, la Sol. Publ. de EE. UU. N° 2006/0127945) y determinar el alcance de la vinculación. El anticuerpo puede marcarse de forma detectable, por ejemplo, con un radioisótopo tal como carbono-11, nitrógeno-13, oxígeno-15 y flúor-18. A continuación, el marcador puede detectarse mediante tomografía por emisión de positrones (PET).

[0163] Como también se describe pero no se reivindica, una muestra biológica se obtiene del paciente y las células en la biopsia se ensayaron para la determinación de la expresión de biomarcador o estado de la mutación.

[0164] Opcionalmente, la formación de imágenes por PET se usa para determinar la expresión de biomarcadores.

[0165] Opcionalmente, se lleva a cabo análisis de transferencia Northern de la transcripción de biomarcadores en una muestra de células tumorales. El análisis Northern es un método estándar para la detección y/o cuantificación de los niveles de ARNm en una muestra. Inicialmente, el ARN se aísla de una muestra que se va a analizar mediante análisis de transferencia Northern. En el análisis, las muestras de ARN se separan primero por tamaño mediante electroforesis en un gel de agarosa en condiciones desnaturalizantes. A continuación, el ARN se transfiere a una membrana, se reticula y se hibrida con una sonda marcada. Normalmente, la hibridación Northern implica polimerizar ADN radiomarcado o no marcado isotópicamente, in vitro, o la generación de oligonucleótidos como sondas de hibridación. Típicamente, la membrana que contiene la muestra de ARN se prehibrida o se bloquea antes de la hibridación de la sonda para evitar que la sonda recubra la membrana y, por tanto, para reducir la señal de fondo no específica. Después de la hibridación, típicamente, la sonda no hibridada se elimina lavando en varios cambios de tampón. La rigurosidad de las condiciones de lavado e hibridación puede ser diseñada, seleccionada e implementada por cualquier profesional con experiencia normal en la técnica. La detección se logra utilizando sondas marcadas de forma detectable y un método de detección adecuado. Las sondas radiomarcadas y no radiomarcadas y su uso son bien conocidos en la técnica. La presencia y/o los niveles relativos de expresión del biomarcador que se está analizando pueden cuantificarse usando, por ejemplo, densitometría.

[0166] Opcionalmente, la expresión de biomarcadores y/o estado de la mutación se determina usando RT-PCR. RT-PCR permite la detección del progreso de una amplificación por PCR de un gen diana en tiempo real. El diseño de los cebadores y las sondas requeridos para detectar la expresión y/o el estado de mutación de un biomarcador de la divulgación está dentro del conocimiento de un médico con experiencia ordinaria en la técnica. Se puede usar RT-PCR para determinar el nivel de ARN que codifica un biomarcador de la divulgación en una muestra de tejido tumoral. Opcionalmente, el ARN de la muestra biológica se aísla, en condiciones libres de ARNasa, y luego se convierte en ADN mediante tratamiento con transcriptasa inversa. Los métodos para la conversión de ARN en ADN por transcriptasa inversa son bien conocidos en la técnica. Se proporciona una descripción de la PCR en las siguientes referencias: Mullis et al, Cold Spring Harbor Symp. Quant. Biol. 51: 263 (1986); EP 50,424; EP 84,796; EP 258.017; EP 237,362; EP 201,184; Patentes de Estados Unidos N24,683,202; 4,582,788; 4,683,194.

[0167] Las sondas de RT-PCR dependen de la actividad nucleasa 5'-3’ de la ADN polimerasa utilizada para PCR para hidrolizar un oligonucleótido que se hibrida con el amplicón diana (gen biomarcador). Las sondas de RT-PCR son oligonucleótidos que tienen un colorante indicador fluorescente unido al extremo 5’ y un resto desactivador acoplado al extremo 3' (o viceversa). Estas sondas están diseñadas para hibridar con una región interna de un producto de PCR. En el estado no hibridado, la proximidad del flúor y las moléculas de extinción evitan la detección de la señal fluorescente de la sonda. Durante la amplificación por PCR, cuando la polimerasa replica un molde al que se une una sonda de RT-PCR, la actividad nucleasa 5'-3’ de la polimerasa escinde la sonda. Esto desacopla los tintes fluorescentes y de extinción y ya no se produce FRET. Por tanto, la fluorescencia aumenta en cada ciclo, de una manera proporcional a la cantidad de escisión de la sonda. La señal de fluorescencia emitida por la reacción se puede medir o seguir a lo largo del tiempo usando un equipo que está comercialmente disponible usando técnicas de rutina y convencionales.

[0168] Opcionalmente, la expresión de proteínas codificadas por los biomarcadores se detectan mediante análisis de transferencia western. Una transferencia western (también conocida como inmunotransferencia) es un método para la detección de proteínas en una muestra determinada de homogeneizado o extracto de tejido. Utiliza electroforesis en gel para separar proteínas desnaturalizadas en masa. A continuación, las proteínas se transfieren fuera del gel a una membrana (por ejemplo, nitrocelulosa o fluoruro de polivinilideno (PVDF)), donde se detectan utilizando un anticuerpo primario que se une específicamente a la proteína. A continuación, el anticuerpo unido puede detectarse mediante un anticuerpo secundario que se conjuga con un marcador detectable (por ejemplo, biotina, peroxidasa de rábano picante o fosfatasa alcalina). La detección de la señal del marcador secundario indica la presencia de la proteína.

[0169] Opcionalmente, la expresión de una proteína codificada por un biomarcador es detectada por inmunoabsorción ligada a enzimas (ELISA). Opcionalmente, "ELISA sándwich" comprende revestir una placa con un anticuerpo de captura; añadir una muestra en donde cualquier antígeno presente se une al anticuerpo de captura; añadir un anticuerpo de detección que también se une al antígeno; añadir un anticuerpo secundario ligado a enzima que se une al anticuerpo de detección; y añadir sustrato que es convertido por una enzima en el anticuerpo secundario a una forma detectable. La detección de la señal del anticuerpo secundario indica la presencia de la proteína del antígeno biomarcador.

[0170] Opcionalmente, la expresión de un biomarcador se evalúa mediante el uso de un chip génico o microarray. Tales técnicas están dentro de los conocimientos ordinarios que se tienen en la técnica.

[0171] El término "muestra biológica" como se usa aquí, se refiere a cualquier tejido o fluido de un paciente que es adecuado para la detección de un biomarcador, tal como estado de expresión MCL-1 y/o BCL-Xl. Los ejemplos de muestras biológicas útiles incluyen, pero no se limitan a tejidos y/o células sometidos a biopsia, por ejemplo, tumor sólido, glándula linfática, tejido inflamado, tejido y/o células implicadas en una afección o enfermedad, sangre, plasma, fluido seroso, líquido cefalorraquídeo, saliva, orina, linfa, líquido cefalorraquídeo y similares. Otras muestras biológicas adecuadas resultarán familiares para los expertos en la materia. Una muestra biológica puede analizarse para la expresión y/o mutación de biomarcadores usando cualquier técnica conocida en la técnica y puede obtenerse usando técnicas que están dentro del alcance del conocimiento ordinario de un médico clínico. Opcionalmente, la muestra biológica comprende células sanguíneas.

[0172] La presente descripción proporciona los siguientes ejemplos particulares, que no se reivindican, con respecto a la medicina personalizada para los pacientes que tienen cáncer de:

I: Un método de tratamiento de un paciente que tiene cáncer, comprendiendo el método administrar una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación al paciente, en donde las células del paciente contienen un biomarcador, y el biomarcador es la sobreexpresión de MCL-1, la sobreexpresión de BCL-Xl, o co expresión de MCL-1 y Bc L-Xl.

II: Un método para tratar a un paciente que tiene cáncer, comprendiendo el método:

(a) determinar el nivel de expresión de MCL-1, BCL-Xl o MCL-1 y BCL-Xl, en una muestra biológica del paciente, y cuando se determina que el nivel de expresión es más alto que el de una muestra de control, por ejemplo, una muestra de un paciente normal sin enfermedad o un paciente que tiene cáncer sin sobreexpresión de MCL-1, BCL-Xl o MCL-1 y BCL-Xl,

(b) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación.

III: Un método para tratar un cáncer que sobreexpresa MCL-1, BCL-Xl o MCL-1 y BCL-Xl, en un paciente, el método comprende administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación.

IV: El método de uno cualquiera de I-III, en donde se administra al paciente al menos un agente anticanceroso adicional.

V: El método de IV, en donde el al menos un agente anticáncer adicional es un inhibidor de BCL-Xl, por ejemplo, ABT-199.

V: El método de IV, en donde el al menos un agente anticáncer adicional es un inhibidor de MCL-1.

VI: Un método para tratar a un paciente humano que tiene TNBC, comprendiendo el método:

(a) obtener una muestra biológica del paciente;

(b) determinar si la muestra biológica co-sobreexpresa MCL-1 y BCL-Xl; y

(c) administrar al paciente una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación si la muestra biológica indica co-expresión de MCL-1 y BCL-Xl.

[0173] En los usos terapéuticos de la presente descripción, una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación, típicamente formulado de acuerdo con la práctica farmacéutica, es administrada a un ser humano que lo necesita. La indicación de tal tratamiento depende del caso individual y está sujeta a una evaluación médica (diagnóstico) que tenga en cuenta los signos, síntomas y/o disfunciones presentes, los riesgos de desarrollar signos, síntomas y/o disfunciones particulares, y otros factores.

[0174] Un compuesto de la divulgación se puede administrar por cualquier vía adecuada, por ejemplo mediante administración oral, bucal, inhalación, sublingual, rectal, vaginal, intracisternal o intratecal a través de la punción lumbar, transuretral, nasal, percutánea, es decir, transdérmica, o parenteral (incluyendo inyección intravenosa, intramuscular, subcutánea, intracoronaria, intradérmica, intramamaria, intraperitoneal, intraarticular, intratecal, retrobulbar, intrapulmonar y/o implantación quirúrgica en un sitio particular). La administración parenteral se puede lograr usando una aguja y una jeringa o usando una técnica de alta presión.

[0175] Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellos en donde un compuesto de la divulgación se administra en una cantidad eficaz para conseguir su propósito previsto. La formulación, vía de administración y dosificación exactas las determina un médico individual en vista de la afección o enfermedad diagnosticada. La cantidad y el intervalo de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles de un compuesto de la divulgación que sean suficientes para mantener los efectos terapéuticos.

[0176] La toxicidad y la eficacia terapéutica de los compuestos de la divulgación se pueden determinar mediante procedimientos farmacéuticos estándar en cultivos celulares o animales experimentales, por ejemplo, para determinar la dosis máxima tolerada (MTD) de un compuesto, que se define como la dosis más alta que causa sin toxicidad en animales. La relación de dosis entre la dosis máxima tolerada y los efectos terapéuticos (por ejemplo, inhibición del crecimiento tumoral) es el índice terapéutico. La dosificación puede variar dentro de este intervalo dependiendo de la forma de dosificación empleada y la vía de administración utilizada. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz está dentro de la capacidad de los expertos en la técnica, especialmente a la luz de la descripción detallada proporcionada en este documento.

[0177] Una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la revelación requerida para uso en terapia varía con la naturaleza de la afección a tratar, la longitud de tiempo que se desea la actividad, y la edad y la condición del paciente, y en última instancia es determinada por el médico asistente. Las cantidades e intervalos de dosificación se pueden ajustar individualmente para proporcionar niveles plasmáticos del inhibidor o degradador de la proteína de bromodominio BET que sean suficientes para mantener los efectos terapéuticos deseados. La dosis deseada puede administrarse convenientemente en una sola dosis, o como dosis múltiples administradas a intervalos apropiados, por ejemplo, como una, dos, tres, cuatro o más subdosis por día. A menudo se desean o se requieren dosis múltiples. Por ejemplo, un compuesto de la divulgación se puede administrar con una frecuencia de: cuatro dosis administradas como una dosis por día a intervalos de cuatro días (q4d x 4); cuatro dosis administradas como una dosis por día a intervalos de tres días (q3d x 4); una dosis administrada por día a intervalos de cinco días (qd x 5); una dosis por semana durante tres semanas (qwk3); cinco dosis diarias, con dos días de descanso, y otras cinco dosis diarias (5/2/5); o cualquier régimen de dosis que se considere apropiado para las circunstancias.

[0178] Un compuesto de la divulgación utilizado en la presente descripción se puede administrar en una cantidad de aproximadamente 0,005 a aproximadamente 500 miligramos por dosis, aproximadamente 0,05 a aproximadamente 250 miligramos por dosis, o aproximadamente 0,5 a aproximadamente 100 miligramos por dosis. Por ejemplo, un compuesto de la divulgación se puede administrar, por dosis, en una cantidad de aproximadamente 0,005, 0,05, 0,5, 5, 10, 20, 30, 40, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 miligramos, incluidas todas las dosis entre 0,005 y 500 miligramos.

[0179] La dosificación de una composición que contiene un compuesto de la divulgación, o una composición que contiene el mismo, puede ser de aproximadamente 1 ng/kg a aproximadamente 200 mg/kg, aproximadamente 1 pg/kg a aproximadamente 100 mg/kg, o de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg. La dosificación de una composición puede ser de cualquier dosificación que incluye, pero no se limita a aproximadamente 1 pg/kg. La dosis de una composición puede ser en cualquier dosis, incluyendo, pero sin limitarse a aproximadamente 1 pg/kg, aproximadamente 10 pg/kg, aproximadamente 25 pg/kg, aproximadamente 50 pg/kg, aproximadamente 75 pg/kg, aproximadamente 100 pg/kg, aproximadamente 125 pg/kg, aproximadamente 150 pg/kg, aproximadamente 175 pg/kg, aproximadamente 200 pg/kg, aproximadamente 225 pg/kg, aproximadamente 250 pg/kg, aproximadamente 275 pg/kg, aproximadamente 300 pg/kg, aproximadamente 325 pg/kg, aproximadamente 350 pg/kg, aproximadamente 375 pg/kg, aproximadamente 400 pg/kg, aproximadamente 425 pg/kg, aproximadamente 450 pg/kg, aproximadamente 475 pg/kg, aproximadamente 500 pg/kg, aproximadamente 525 pg/kg, aproximadamente 550 pg/kg, aproximadamente 575 pg/kg, aproximadamente 600 pg/kg, aproximadamente 625 pg/kg, aproximadamente 650 pg/kg, aproximadamente 675 pg/kg, aproximadamente 700 pg/kg, aproximadamente 725 pg/kg, aproximadamente 750 pg/kg, aproximadamente 775 pg/kg, aproximadamente 800 pg/kg, aproximadamente 825 pg/kg, aproximadamente 850 pg/kg, aproximadamente 875 pg/kg, aproximadamente 900 pg/kg, aproximadamente 925 pg/kg, aproximadamente 950 pg/kg, aproximadamente 975 pg/kg, aproximadamente 1 mg/kg, aproximadamente 5 mg/kg, aproximadamente 10 mg/kg, aproximadamente 15 mg/kg, aproximadamente 20 mg/kg, aproximadamente 25 mg/kg, aproximadamente 30 mg/kg, aproximadamente 35 mg/kg, aproximadamente 40 mg/kg, aproximadamente 45 mg/kg, aproximadamente 50 mg/kg, aproximadamente 60 mg/kg, aproximadamente 70 mg/kg, aproximadamente 80 mg/kg, aproximadamente 90 mg/kg, aproximadamente 100 mg/kg, aproximadamente 125 mg/kg, aproximadamente 150 mg/kg, aproximadamente 175 mg/kg, aproximadamente 200 mg/kg, o más. Las dosis anteriores son ejemplares del caso promedio, pero puede haber casos individuales en donde se ameriten dosis más altas o más bajas, y estas están dentro del alcance de esta descripción. En la práctica, el médico determina el régimen de dosificación real más adecuado para un paciente individual, que puede variar con la edad, el peso y la respuesta del paciente en particular.

[0180] Como se ha indicado anteriormente, un compuesto de la divulgación se puede administrar en combinación con un segundo agente terapéuticamente activo. Opcionalmente, el segundo agente terapéutico es un fármaco epigenético. Como se usa en el presente documento, el término " fármaco epigenético " se refiere a un agente terapéutico que se dirige a un regulador epigenético. Ejemplos de reguladores epigenéticos incluyen las histonas lisina metiltransferasas, histonas arginina metil transferasas, histonas desmetilasas, histonas desacetilasas, histonas acetilasas y ADN metiltransferasas. Los inhibidores de histona desacetilasa incluyen, pero no se limitan a vorinostat.

[0181] Los agentes quimioterapéuticos u otros agentes antiproliferativos se pueden combinar con el compuesto de la divulgación para tratar enfermedades proliferativas y cáncer. Los ejemplos de terapias y agentes anticancerosos que se pueden usar en combinación con los compuestos de la divulgación incluyen cirugía, radioterapia (por ejemplo, radiación gamma, radioterapia con haz de neutrones, radioterapia con haz de electrones, terapia con protones, braquiterapia e isótopos radiactivos sistémicos), terapia endocrina, un modificador de la respuesta biológica (por ejemplo, un interferón, una interleucina, factor de necrosis tumoral (TNF), hipertermia y crioterapia, un agente para atenuar cualquier efecto adverso (por ejemplo, un antiemético), y cualquier otro fármaco quimioterapéutico aprobado.

[0182] Los ejemplos de los compuestos antiproliferativos incluyen, entre otros, un inhibidor de la aromatasa; un antiestrógeno; un antiandrógeno; un agonista de gonadorelina; un inhibidor de la topoisomerasa I; un inhibidor de la topoisomerasa II; un agente activo de microtúbulos; un agente alquilante; un retinoide, un carontenoide o tocoferol; un inhibidor de ciclooxigenasa; un inhibidor de MMP; un inhibidor de mTOR; un antimetabolito; un compuesto de platino; un inhibidor de metionina aminopeptidasa; un bisfosfonato; un anticuerpo antiproliferativo; un inhibidor de la heparanasa; un inhibidor de las isoformas oncogénicas de Ras; un inhibidor de la telomerasa; un inhibidor del proteasoma; un compuesto utilizado en el tratamiento de neoplasias hematológicas; un inhibidor de Flt-3; un inhibidor de Hsp90; un inhibidor de la proteína del huso de la cinesina; un inhibidor de MEK; un antibiótico antitumoral; una nitrosourea; un compuesto que dirige/reduce la actividad de proteína o lípido quinasa, un compuesto que dirige/reduce la actividad de proteína o lípido fosfatasa, o cualquier otro compuesto antiangiogénico.

[0183] Los inhibidores de aromatasa ejemplares no limitativos incluyen, pero no se limitan a esteroides, tales como atamestano, exemestano y formestano, y no esteroides, tales como aminoglutetimida, rogletimida, piridoglutetimida, trilostano, testametano, cerozoleonazol, fadtrozolol. y letrozol.

[0184] Los antiestrógenos no limitantes incluyen, pero no se limitan a tamoxifeno, fulvestrant, raloxifeno e hidrocloruro de raloxifeno. Los antiandrógenos incluyen, pero no se limitan a bicalutamida. Los agonistas de la gonadorelina incluyen, pero no se limitan a abarelix, goserelina y acetato de goserelina.

[0185] Los ejemplos de inhibidores de topoisomerasa I incluyen, pero no se limitan a topotecan, gimatecán, irinotecán, camptotecina y sus análogos, 9-nitrocamptotecina y la camptotecina macromolecular conjugada PNU-166148. Los inhibidores de la topoisomerasa II incluyen, pero no se limitan a antraciclinas, tales como doxorrubicina, daunorrubicina, epirrubicina, idarrubicina y nemorubicina; antraquinonas, como mitoxantrona y losoxantrona; y podofilotoxinas, tales como etopósido y tenipósido.

[0186] Los agentes activos de microtúbulos incluyen estabilizadores de microtúbulos, compuestos desestabilizadores de microtúbulos e inhibidores de polimerización de microtubulinas que incluyen, pero no se limitan a taxanos, tales como paclitaxel y docetaxel; alcaloides de la vinca, tales como vinblastina, sulfato de vinblastina, vincristina y sulfato de vincristina y vinorelbina; discodermolida; cochicina y epotilonas y sus derivados.

[0187] Los agentes alquilantes no limitantes ejemplares incluyen ciclofosfamida, ifosfamida, melfalán y nitrosoureas, tales como carmustina y lomustina.

[0188] Los inhibidores de ciclooxigenasa no limitantes ejemplares incluyen inhibidores de Cox-2, ácido 2-arilaminofenilacético sustituido con 5-alquilo y derivados, tales como celecoxib, rofecoxib, etoricoxib, valdecoxib o un ácido 5-alquil-2-arilaminofenilacético, tal como lumiracoxib.

[0189] Los inhibidores de metaloproteinasas de matriz no limitantes ejemplares ("inhibidores de MMP") incluyen inhibidores peptidomiméticos y no peptidomiméticos de colágeno, derivados de tetraciclina, batimastat, marimastat, prinomastat, metastat, BMS-279251, BAY 12-9566, TAA211, MMIJ2706B y.

[0190] Los inhibidores de mTOR no limitativos ejemplares incluyen compuestos que inhiben la diana de rapamicina en mamíferos (mTOR) y poseen actividad antiproliferativa como sirolimus, everolimus, CCI-779 y ABT578.

[0191] Los antimetabolitos no limitantes ejemplares incluyen 5-fluorouracilo (5-FU), capecitabina, gemcitabina, compuestos desmetilantes del ADN, tales como 5-azacitidina y decitabina, metotrexato y edatrexato, y antagonistas del ácido fólico, tales como pemetrexed.

[0192] Los ejemplos de compuestos de platino no limitantes incluyen carboplatino, cis-platino, cisplatino y oxaliplatino.

[0193] Los inhibidores de metionina aminopeptidasa de metionina no limitantes ejemplares incluyen bengamida o un derivado de la misma y PPI-2458.

[0194] Los bisfosfonatos no limitantes ejemplares incluyen ácido etridónico, ácido clodrónico, ácido tiludrónico, ácido pamidrónico, ácido alendrónico, ácido ibandrónico, ácido risedrónico y ácido zoledrónico.

[0195] Los anticuerpos antiproliferativos no limitantes ejemplares incluyen trastuzumab, trastuzumab-DMl, cetuximab, bevacizumab, rituximab, PR064553 y 2C4. El término "anticuerpo" incluye anticuerpos monoclonales intactos, anticuerpos policlonales, anticuerpos multiespecíficos formados a partir de al menos dos anticuerpos intactos y fragmentos de anticuerpos, siempre que presenten la actividad biológica deseada.

[0196] Los inhibidores de heparanasa no limitativos ejemplares incluyen compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la degradación del sulfato de heparina, tales como PI-88 y OGT2115.

[0197] El término "un inhibidor de isoformas oncogénicas Ras", tales como H-Ras, K-Ras, o N-Ras, como se utiliza aquí se refiere a un compuesto que se dirige, disminuye o inhibe la actividad oncogénica de Ras, por ejemplo, un inhibidor de farnesil transferasa, como L-744832, DK8G557, tipifarnib y lonafarnib.

[0198] Los inhibidores no limitativos de la telomerasa de ejemplo incluyen compuestos que van dirigidos, reducen o inhiben la actividad de la telomerasa, tales como compuestos que inhiben el receptor telomerasa, tales como telomestatina.

[0199] Los inhibidores de proteasoma no limitativos ejemplares incluyen compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad del proteasoma, incluyendo, pero sin limitarse a bortezomida.

[0200] La frase "compuestos utilizados en el tratamiento de neoplasias malignas hematológicas" como se usa en este documento incluye inhibidores de quinasa de tirosina FMS, que son compuestos dirigidos, que reducen o inhiben la actividad de receptores quinasa de tirosina de tipo fms (Flt-3R); interferón, I-p -D-arabinofuransilcitosina (ara-c) y bisulfán; e inhibidores de ALK, que son compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la quinasa del linfoma anaplásico.

[0201] Los inhibidores de Flt-3 no limitativos ejemplares incluyen PKC412, midostaurina, un derivado de estaurosporina, SU11248 y MLN518.

[0202] Los inhibidores de HSP90 no limitantes ejemplares incluyen compuestos que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90; o degradando, dirigiendo, disminuyendo o inhibiendo las proteínas cliente HSP90 a través de la ruta del proteosoma de ubiquitina. Los compuestos que dirigen, disminuyen o inhiben la actividad ATPasa intrínseca de HSP90 son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos que inhiben la actividad ATPasa de HSP90, tales como 17-alilamino, 17-demetoxigeldanamicina (17AAG), un derivado de geldanamicina; otros compuestos relacionados con la geldanamicina; inhibidores de radicicol y HDAC.

[0203] La frase "un compuesto de direccionamiento/disminución de una actividad de proteína o quinasa de lípidos; o una actividad de proteína o fosfatasa lipídica, o cualquier compuesto anti-angiogénico más" como se usa en el presente documento incluye una proteína quinasa de tirosina y/o serina y/o inhibidor de treonina quinasa o inhibidor de lípido quinasa, como a) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGFR), como un compuesto que se dirige, disminuye o inhibe la actividad de PDGFR, tales como derivados de N-fenil-2-pirimidina-amina, tales como imatinib, SU1O1, SU6668 y GFB- 111; b) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR); c) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad del receptor I del factor de crecimiento similar a la insulina (IGF-IR), tal como un compuesto que se dirige, disminuye o inhibe la actividad de IGF-IR; d) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad de la familia de quinasas de tirosina del receptor Trk, o inhibidores de efrina B4; e) un compuesto que dirige, reduce o inhibe la actividad de la familia de quinasas de tirosina del receptor Ax1; f) un compuesto que dirige, reduce o inhibe la actividad del receptor de quinasa de tirosina Ret; g) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad del receptor de quinasa de tirosina Kit/SCFR, tal como imatinib; h) un compuesto que dirige, reduce o inhibe la actividad de las quinasas de tirosina del receptor c-Kit, tal como imatinib; i) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad de los miembros de la familia c-Abl, sus productos de fusión génica (p. ej, quinasa Bcr-Abl) y mutantes, como un derivado de N-fenil-2-pirimidinamina, como imatinib o nilotinib; PD180970; AG957; NSC 680410; PD173955; o dasatinib; j) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad de miembros de la proteína quinasa C (PKC) y la familia Raf de quinasas de serina/treonina, miembros de MEK, SRC, JAK, FAK, PDK1, PKB/Akt y Ras/Miembros de la familia MAPK y/o miembros de la familia de quinasas dependientes de ciclina (CDK), tales como un derivado de estaurosporina descrito en la patente de EE. UU. n° 5.093,330, tal como midostaurina; ejemplos de compuestos adicionales incluyen UCN-01, safingol, BAY 43-9006, briostatina 1, perifosina; ilmofosina; r O 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196; un compuesto de isoquinolina; un inhibidor de la farnesil transferasa; PD184352 o QAN697 o AT7519; k) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad de una proteína-quinasa de tirosina, como el mesilato de imatinib o una tirfostina, como la Tirfostina A23/RG-50810; AG 99; Tirfostina AG 213; Tirfostina AG 1748; Tirfostina AG 490; Tirfostina B44; enantiómero de tirfostina B44 (+); Tirfostina AG 555; AG 494; Tirfostina AG 556, AG957 y adafostina (éster adamantílico del ácido 4-{[(2,5-dihidroxifenil)metil]amino}-benzoico; NSC 680410, adafostina); 1) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de quinasas de tirosina receptoras (EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4 como homo o heterodímeros) y sus mutantes, como CP 358774, ZD 1839, ZM 105180; trastuzumab, cetuximab, gefitinib, erlotinib, OSI-774, Cl-1033, EKB- 569, GW-2016, anticuerpos E1,1, E2,4, E2,5, E6,2, E6,4, E2,11, E6,3 y E7,6,3, y derivados de 7H-pirrolo-[2,3-d] pirimidina; y m) un compuesto que dirige, disminuye o inhibe la actividad del receptor c-Met.

[0204] Los compuestos ejemplares que se dirigen, disminuyen o inhiben la actividad de una proteína o lípido fosfatasa incluyen inhibidores de fosfatasa 1, fosfatasa 2A o CDC25, tales como ácido okadaico o un derivado del mismo.

[0205] Otros compuestos anti-angiogénicos incluyen compuestos que tienen otro mecanismo para su actividad no relacionada con la proteína o la inhibición de cinasa de lípido, por ejemplo, la talidomida y TNP-470.

[0206] Compuestos quimioterapéuticos no limitantes, ejemplares adicionales, uno o más de los cuales pueden ser utilizados en combinación con un presente inhibidor o degradador de bromodominio BET, incluyen: daunorubicina, adriamicina, Ara-C, VP-16, tenipósido, mitoxantrona, idarubicina, carboplatino, PKC412, 6-mercaptopurina (6-MP), fosfato de fludarabina, octreótido, SOM230, FTY720, 6-tioguanina, cladribina, 6-mercaptopurina, pentostatina, hidroxiurea, derivados de 2-hidroxi-1H-isoindol-1,3-diona, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil) ftalazina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, 1-(4-cloroanilino)-4-(4-piridilmetil)ftalazina succinato, angiostatina, endostatina, amidas de ácido antranílico, ZD4190, ZD6474, SU5416, SU6668, bevacizumab, rhuMAb, rhuFab, macugon; inhibidores de FLT-4, inhibidores de FLT-3, anticuerpo IgGI VEGFR-2, RPI 4610, bevacizumab, porfímero sódico, anecortave, triamcinolona, hidrocortisona, 11 -a-epihidrocotisol, corteza olona, 17a-hidroxiprogesterona, corticosterona, estricorticosterona, dexametasona, fluocinolona, un alcaloide vegetal, un compuesto hormonal y/o antagonista, un modificador de la respuesta biológica, como una linfocina o interferón, un oligonucleótido antisentido o derivado de oligonucleótido, shARN y siARN.

[0207] Otros ejemplos de segundos agentes terapéuticos, uno o más de los cuales un presente inhibidor o degradador de bromodominio BET también pueden combinarse, incluyen, pero no se limitan a: un tratamiento para la enfermedad de Alzheimer, tales como donepezil y rivastigmina; un tratamiento para la enfermedad de Parkinson, tal como LDOPA/carbidopa, entacapona, ropinrol, pramipexol, bromocriptina, pergolida, trihexefendilo y amantadina; un agente para tratar la esclerosis múltiple (EM) tal como interferón beta (por ejemplo, AVONEX® y REBIF®), acetato de glatiramer y mitoxantrona; un tratamiento para el asma, como albuterol y montelukast; un agente para tratar la esquizofrenia, tal como ziprexa, risperdal, seroquel y haloperidol; un agente antiinflamatorio, tal como un corticosteroide, un bloqueador de TNF, IL-1 RA, azatioprina, ciclofosfamida y sulfasalazina; un agente inmunomodulador, que incluye agentes inmunosupresores, tales como ciclosporina, tacrolimus, rapamicina, micofenolato de mofetilo, un interferón, un corticosteroide, ciclofosfamida, azatioprina y sulfasalazina; un factor neurotrófico, tal como un inhibidor de acetilcolinesterasa, un inhibidor de MAO, un interferón, un anticonvulsivo, un bloqueador de canales iónicos, riluzol o un agente anti-Parkinson; un agente para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares, como un betabloqueante, un inhibidor de la ECA, un diurético, un nitrato, un bloqueador de los canales de calcio o una estatina; un agente para el tratamiento de enfermedades hepáticas, como un corticosteroide, colestiramina, un interferón y un agente antivírico; un agente para tratar trastornos sanguíneos, como un corticosteroide, un agente antileucémico o un factor de crecimiento; o un agente para el tratamiento de trastornos de inmunodeficiencia, como gammaglobulina.

[0208] Los segundos agentes terapéuticamente activos antes mencionados, uno o más de los cuales pueden ser utilizados en combinación con un compuesto de la divulgación, se preparan y se administran como se describe en la técnica.

[0209] Los compuestos de la divulgación se administran típicamente mezclados con un vehículo farmacéutico seleccionado con respecto a la vía de administración prevista y la práctica farmacéutica estándar. Las composiciones farmacéuticas para usar de acuerdo con la presente divulgación se formulan de manera convencional usando uno o más vehículos fisiológicamente aceptables que comprenden excipientes y/o auxiliares que facilitan el procesamiento del compuesto de la divulgación.

[0210] Estas composiciones farmacéuticas se pueden fabricar, por ejemplo, mediante procesos convencionales de mezcla, disolución, granulación, fabricación de grageas, emulsión, encapsulación, atrapamiento, o liofilización. La formulación adecuada depende de la vía de administración elegida. Cuando se administra por vía oral una cantidad terapéuticamente eficaz del compuesto de la divulgación, la composición se encuentra típicamente en forma de comprimido, cápsula, polvo, solución o elixir. Cuando se administra en forma de tableta, la composición puede contener adicionalmente un vehículo sólido, como una gelatina o un adyuvante. El comprimido, la cápsula y el polvo contienen de aproximadamente un 0,01% a aproximadamente un 95%, y preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50%, de un compuesto de la divulgación. Cuando se administra en forma líquida, se puede añadir un vehículo líquido, como agua, petróleo o aceites de origen animal o vegetal. La forma líquida de la composición puede contener además solución salina fisiológica, dextrosa u otras soluciones de sacáridos o glicoles. Cuando se administra en forma líquida, la composición contiene de aproximadamente un 0,1% a aproximadamente un 90%, y preferiblemente de aproximadamente un 1% a aproximadamente un 50%, en peso, de un compuesto de la divulgación.

[0211] Cuando una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación se administra por inyección intravenosa, inyección cutánea, o subcutánea, la composición está en la forma de una solución acuosa libre de pirógenos, parenteralmente aceptable. La preparación de tales soluciones parenteralmente aceptables, teniendo debidamente en cuenta el pH, la isotonicidad, la estabilidad y similares, está dentro del conocimiento de la técnica. Una composición preferida para inyección intravenosa, cutánea o subcutánea contiene típicamente un vehículo isotónico.

[0212] Los compuestos de la divulgación se pueden combinar fácilmente con portadores farmacéuticamente aceptables bien conocidos en la técnica. Opcionalmente, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la divulgación, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Los vehículos farmacéuticos estándar se describen en Remington's Pharmaceutical Sciences, Mack Publishing Co, Easton, PA, 19a ed. 1995. Dichos vehículos permiten formular los agentes activos como comprimidos, píldoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, pastas, suspensiones y similares, para la ingestión oral por parte de un paciente a tratar. Pueden obtenerse preparaciones farmacéuticas para uso oral añadiendo el compuesto de la divulgación a un excipiente sólido, triturando opcionalmente la mezcla resultante y procesando la mezcla de gránulos, después de añadir auxiliares adecuados, si se desea, para obtener comprimidos o núcleos de grageas. Los excipientes adecuados incluyen, por ejemplo, cargas y preparaciones de celulosa. Si se desea, se pueden agregar agentes desintegrantes.

[0213] El compuesto de la divulgación se puede formular para administración parenteral mediante inyección, por ejemplo, mediante inyección en bolo o infusión continua. Las formulaciones para inyección se pueden presentar en forma de dosificación unitaria, por ejemplo, en ampollas o en envases multidosis, con un conservante añadido. Las composiciones pueden tomar formas tales como suspensiones, soluciones o emulsiones en vehículos aceitosos o acuosos, y pueden contener agentes de formulación tales como agentes de suspensión, estabilizantes y/o dispersantes.

[0214] Las composiciones farmacéuticas para administración parenteral incluyen soluciones acuosas del agente activo en forma soluble en agua. Además, las suspensiones de un compuesto de la divulgación se pueden preparar como suspensiones de inyección aceitosas apropiadas. Los disolventes o vehículos lipófilos adecuados incluyen aceites grasos o ésteres de ácidos grasos sintéticos. Las suspensiones acuosas para inyección pueden contener sustancias que aumentan la viscosidad de la suspensión. Opcionalmente, la suspensión también puede contener estabilizadores o agentes adecuados que aumentan la solubilidad de los compuestos y permiten la preparación de soluciones altamente concentradas. Alternativamente, la presente composición puede estar en forma de polvo para constituir con un vehículo adecuado, por ejemplo, agua estéril libre de pirógenos, antes de su uso.

[0215] Los compuestos de la divulgación también se pueden formular en composiciones rectales, tales como supositorios o de retención de enemas, por ejemplo, que contienen bases de supositorio convencionales. Además de las formulaciones descritas anteriormente, el compuesto de la revelación también se puede formular como una preparación de depósito. Tales formulaciones de acción prolongada se pueden administrar mediante implantación (por ejemplo, subcutánea o intramuscular) o mediante inyección intramuscular. Así, por ejemplo, el compuesto de la divulgación se puede formular con materiales poliméricos o hidrófobos adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o resinas de intercambio iónico.

[0216] En particular, los compuestos de la divulgación se pueden administrar por vía oral, bucal, o sublingual en forma de comprimidos que contienen excipientes, tales como almidón o lactosa, o en cápsulas u óvulos, ya sea solos o en mezcla con excipientes, o en en forma de elixires o suspensiones que contienen agentes aromatizantes o colorantes. Tales preparaciones líquidas se pueden preparar con aditivos farmacéuticamente aceptables, tales como agentes de suspensión. El compuesto de la divulgación también se puede inyectar por vía parenteral, por ejemplo, por vía intravenosa, intramuscular, subcutánea o intracoronaria. Para la administración parenteral, el compuesto de la revelación se usa típicamente en forma de una solución acuosa estéril que puede contener otras sustancias, por ejemplo, sales o monosacáridos, tales como manitol o glucosa, para hacer que la solución sea isotónica con la sangre.

[0217] De acuerdo con la invención reivindicada, la presente descripción proporciona kits que comprenden un compuesto de la divulgación (o una composición que comprende un compuesto de la descripción) envasados de una manera que facilita su uso con los métodos de la práctica de la presente descripción. Opcionalmente, el kit incluye un compuesto de la divulgación (o una composición que comprende un compuesto de la divulgación) empaquetado en un recipiente, como una botella o recipiente sellado, con una etiqueta adherida al recipiente o incluida en el kit que describe el uso del compuesto o composición para practicar el método de la divulgación. Opcionalmente, el compuesto o composición se envasa en una forma de dosificación unitaria. El kit puede incluir además un dispositivo adecuado para administrar la composición de acuerdo con la vía de administración pretendida.

[0218] El término "bromodominio BET" o "proteína de bromodominio BET" o "BET" como se usa en este documento significa una o más de BRD2, BRD3, BRD4, y BRD-t, o una isoforma o mutante de la misma.

[0219] Un "radical monovalente de un ligando para una proteína de ligasa ubiquitina E3" se deriva de la eliminación de un hidrógeno o de otro átomo adecuado, por ejemplo, Br, I, o grupo, por ejemplo, -OH, de un ligando proteico de ligasa ubiquitina E3 padre. La eliminación de un átomo de hidrógeno u otro átomo o grupo adecuado facilita el enlace del ligando de la proteína ligasa de ubiquitina E3 parental a un inhibidor de bromodominio BET para dar un compuesto heterobifuncional que tiene la Fórmula I. Opcionalmente, se elimina un átomo de hidrógeno de cualquier grupo -NH²adecuado del ligando de la proteína ligasa ubiquitina E3 parental. Opcionalmente, se elimina un átomo de hidrógeno de cualquier grupo -OH adecuado del ligando de proteína ligasa de ubiquitina E3 parental. Opcionalmente, se elimina un átomo de hidrógeno de cualquier grupo -N(H)-adecuado del ligando de proteína ligasa ubiquitina E3 parental. Opcionalmente, un átomo de hidrógeno se retira de cualquier grupo adecuado -CH³, -CH²-, -CH= del ligando de proteína de ligasa ubiquitina E3 padre. Opcionalmente, el átomo de hidrógeno se elimina de cualquier grupo -OH adecuado del ligando de proteína ligasa de ubiquitina E3 parental. Opcionalmente, se elimina un átomo de Br o I de cualquier grupo arilo o heteroarilo adecuado del ligando de proteína ligasa de ubiquitina E3 parental. Los ejemplos de radicales monovalentes no limitativos de ligandos de proteínas de ligasa ubiquitina E3 incluyen:

[0220] Un "ligando para una proteína de ligasa ubiquitina E3" o "ligando padre para una proteína ligasa de ubiquitina E3” o “ligando de la proteína de ligasa ubiquitina E3" se refiere a un compuesto que se une, por ejemplo, inhibe, una proteína de ligasa ubiquitina E3, que incluye la proteína von Hippel-Lindau (VHL). Los ligandos para las proteínas ligasa de ubiquitina E3 son conocidos por los expertos en la técnica. Los ligandos no limitantes ejemplares para una proteína de ligasa ubiquitina E3 incluyen fármacos basados en ftalimida tales como talidomida.

[0221] El término "una enfermedad o condición en donde la inhibición o la degradación de las proteínas de bromodominio BET proporciona un beneficio" se refiere a una enfermedad o condición en donde al menos uno de BRD2, BRD3, BRD4, y BRD-t, y/o una acción de al menos uno de BRD2, BRD3, BRD4 y BRD-t, es importante o necesario, por ejemplo, para el inicio, progreso, expresión de esa enfermedad o afección, o una enfermedad o afección que se sabe que es tratada por un inhibidor o degradador de bromodominio BET. Los ejemplos de tales afecciones incluyen, pero no se limitan a un cáncer, una enfermedad autoinmune crónica, una enfermedad inflamatoria, una enfermedad proliferativa, sepsis y una infección viral. Un experto en la técnica puede determinar fácilmente si un compuesto trata una enfermedad o afección mediada por un bromodominio BET para cualquier tipo de célula particular, por ejemplo, mediante ensayos que pueden usarse convenientemente para evaluar la actividad de compuestos particulares.

[0222] El término "segundo agente terapéutico" se refiere a un agente diferente terapéutico de un compuesto de la divulgación y que se conoce para tratar la enfermedad o afección de interés. Por ejemplo, cuando un cáncer es la enfermedad o afección de interés, el segundo agente terapéutico puede ser un fármaco quimioterapéutico conocido, como taxol, o radiación, por ejemplo.

[0223] El término "enfermedad" o "condición" denota perturbaciones y/o anomalías que por regla general se consideran como condiciones o funciones patológicas y que pueden manifestarse en forma de determinados signos, síntomas y/o mal funcionamiento. Como se demuestra a continuación, los compuestos de la divulgación son inhibidores o degradadores de las proteínas de bromodominio BET y se pueden usar para tratar o prevenir enfermedades y afecciones en las que la inhibición o degradación de bromodominio BETs proporciona un beneficio.

[0224] Como se usa en este documento, los términos "tratar", "tratado", "tratamiento" y similares se refieren a la eliminación, reducción o mejora de una enfermedad o afección, y/o síntomas asociados con la misma. Aunque no se excluye, el tratamiento de una enfermedad o afección no requiere que la enfermedad, afección o síntomas asociados con la misma se eliminen por completo. El término "tratar" y los sinónimos contemplan la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la divulgación a un sujeto que necesite dicho tratamiento. El tratamiento puede orientarse sintomáticamente, por ejemplo, para suprimir los síntomas. Puede realizarse durante un período corto, orientarse a un plazo medio o puede ser un tratamiento a largo plazo, por ejemplo, en el contexto de una terapia de mantenimiento.

[0225] Como se usa en este documento, los términos "previenen", "prevenir" y "prevención" se refieren a un método de prevención de la aparición de una enfermedad o afección y/o sus síntomas concomitantes o de restricción de un sujeto de adquirir una enfermedad. Como se usa en el presente documento, "previenen", "prevenir" y "prevención" también incluyen retrasar la aparición de una enfermedad y/o sus síntomas concomitantes y reducir el riesgo de un sujeto de adquirir una enfermedad. Los términos "previenen", "prevenir" y "prevención" pueden incluir "tratamiento profiláctico",que se refiere a reducir la probabilidad de volver a desarrollar una enfermedad o afección, o de la recurrencia de una enfermedad o afección previamente controlada, en un sujeto que no tiene, pero está en riesgo o es susceptible a volver a desarrollar una enfermedad o afección o una recurrencia de la enfermedad o afección.

[0226] El término "cantidad terapéuticamente eficaz" o "dosis eficaz" como se usa aquí se refiere a una cantidad del ingrediente activo que es suficiente, cuando se administra mediante un método de la divulgación, para entregar eficazmente el ingrediente activo para el tratamiento de una afección o enfermedad de interés para un individuo que lo necesite. En el caso de un cáncer u otro trastorno de la proliferación, la cantidad terapéuticamente eficaz del agente puede reducir (es decir, retardar hasta cierto punto y preferiblemente detener) la proliferación celular no deseada; reducir la cantidad de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, retardar hasta cierto punto y preferiblemente detener) la infiltración de células cancerosas en órganos periféricos; inhibir (es decir, retardar hasta cierto punto y preferiblemente detener) la metástasis tumoral; inhibir, hasta cierto punto, el crecimiento tumoral; reducir la señalización del bromodominio BET en las células diana; y/o aliviar, hasta cierto punto, uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida en que el compuesto o la composición administrada evite el crecimiento y/o destruya las células cancerosas existentes, puede ser citostático y/o citotóxico.

[0227] El término "contenedor" significa cualquier receptáculo y cierre por lo tanto adecuado para el almacenamiento, envío, distribución, y/o manejo de un producto farmacéutico.

[0228] El término "inserción", la información que acompaña a un producto farmacéutico que proporciona una descripción de cómo administrar el producto, junto con los datos de seguridad y eficacia requeridos para que el médico, farmacéutico y paciente tome una decisión informada en relación con el uso del producto. El prospecto generalmente se considera como la "etiqueta" de un producto farmacéutico.

[0229] "Administración concurrente", "administrado en combinación", "administración simultánea" y frases similares significan que dos o más agentes se administran simultáneamente al sujeto que está siendo tratado. Por “concurrentemente" se entiende que cada agente se administra simultáneamente o secuencialmente en cualquier orden en diferentes momentos. Sin embargo, si no se administran simultáneamente, significa que se administran a un individuo en una secuencia y lo suficientemente cerca en el tiempo como para proporcionar el efecto terapéutico deseado y pueden actuar en conjunto. Por ejemplo, un compuesto de la divulgación se puede administrar al mismo tiempo o secuencialmente en cualquier orden en diferentes momentos como un segundo agente terapéutico. Un compuesto de la divulgación y el segundo agente terapéutico se pueden administrar por separado, en cualquier forma apropiada y por cualquier vía adecuada. Cuando un compuesto de la divulgación y el segundo agente terapéutico no se administran al mismo tiempo, se entiende que pueden administrarse en cualquier orden a un sujeto que lo necesite. Por ejemplo, un compuesto de la divulgación se puede administrar antes de (por ejemplo, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas o 12 semanas antes), concomitantemente con o después de (p. ej, 5 minutos, 15 minutos, 30 minutos, 45 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas, 6 horas, 12 horas, 24 horas, 48 horas, 72 horas, 96 horas, 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas, 6 semanas, 8 semanas, o 12 semanas después) de la administración de una modalidad de tratamiento de un segundo agente terapéutico (por ejemplo, radioterapia), a un individuo que lo necesite. Opcionalmente, un compuesto de la divulgación y el segundo agente terapéutico se administran con 1 minuto de diferencia, 10 minutos de diferencia, 30 minutos de diferencia, menos de 1 hora de diferencia, 1 hora de diferencia, 1 hora a 2 horas de diferencia, 2 horas a 3 horas de diferencia, de 3 a 4 horas de diferencia, de 4 a 5 horas de diferencia, de 5 a 6 horas de diferencia, de 6 a 7 horas de diferencia, de 7 a 8 horas de diferencia, de 8 a 9 horas de diferencia, de 9 a 10 horas de diferencia, 10 horas a 11 horas de diferencia, una diferencia de 11 a 12 horas, una diferencia de no más de 24 horas o una diferencia de no más de 48 horas. Opcionalmente, los componentes de las terapias de combinación se administran con un intervalo de aproximadamente 1 minuto a aproximadamente 24 horas.

[0230] El uso de los términos “un”, “una”, “el” y “ella” y referencias similares en el contexto de la descripción de la divulgación (especialmente en el contexto de las reivindicaciones) debe interpretarse para cubrir tanto el singular como el plural, a menos que se indique lo contrario. La recitación de rangos de valores en el presente documento simplemente pretende servir como un método abreviado para hacer referencia individualmente a cada valor separado que se encuentre dentro del rango, a menos que se indique lo contrario en el presente documento, y cada valor separado se incorpora en la especificación como si se recitara individualmente en el presente documento. El uso de todos y cada uno de los ejemplos, o el lenguaje ejemplar (por ejemplo, "tal como") proporcionado en el presente documento, pretende ilustrar mejor la divulgación. Ningún lenguaje en la especificación debe interpretarse en el sentido de que indica algún elemento no reivindicado como esencial para la práctica de la divulgación.

[0231] El término "aproximadamente", como se usa aquí, incluye el recitado número ± 10%. Por lo tanto, "aproximadamente 10" significa 9 a 11.

[0232] En la presente descripción, el término "halo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a -Cl, -F, -Br, o -I.

[0233] En la presente descripción, el término "nitro" como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a -NO2.

[0234] En la presente descripción, el término "ciano", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a -CN.

[0235] En la presente descripción, el término "hidroxi", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a -OH.

[0236] En la presente descripción, el término "alquilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a hidrocarburos no sustituidos de cadena lineal o ramificada alifáticos que contienen de uno a doce átomos de carbono, es decir, C^1-20alquilo, o el número de átomos de carbono designados, por ejemplo, un C¹alquilo como metilo, un C²alquilo como etilo, un C³alquilo como propilo o isopropilo, un C^1-3alquilo como metilo, etilo, propilo, o isopropilo, etc. Opcionalmente, el alquilo es un C^1-10alquilo. Opcionalmente, el alquilo es un C^1-6alquilo. Opcionalmente, el alquilo es un C^1-4alquilo. Opcionalmente, el alquilo es un C^1-10alquilo de cadena lineal. Opcionalmente, el alquilo es una cadena ramificada C^3-10alquilo. Opcionalmente, el alquilo es un C^1-6alquilo de cadena lineal. Opcionalmente, el alquilo es una cadena ramificada C^3-6alquilo. Opcionalmente, el alquilo es un C^1-4alquilo de cadena lineal. Opcionalmente, el alquilo es un C^3-4alquilo de cadena ramificada. Opcionalmente, el alquilo es una C^3-4alquilo de cadena lineal o ramificada. Grupos C^1-10alquilo no limitantes ejemplares incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo, /'so-butilo, 3-pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo y decilo. Los ejemplos de grupos C^1-4alquilo no limitantes incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, ferc-butilo e /so-butilo.

[0237] En la presente descripción, el término "heteroalquilo", como se usa por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a hidrocarburos alifáticos no sustituidos de cadena lineal o ramificada que contienen de tres a treinta átomos de la cadena, es decir, heteroalquilo de 3 a 30 miembros, o el número de átomos de cadena designado, en donde al menos un -CH²-se reemplaza con al menos un -O-, -N(H)- o -S-. El -O-, N(H)- o -S- pueden colocarse independientemente en cualquier posición interior de la cadena de hidrocarburos alifáticos siempre que cada grupo -O-, N(H)- o -S- esté separado por al menos dos grupos -CH²-. Opcionalmente, un grupo -CH²- se reemplaza con un grupo -O-. Opcionalmente, dos grupos -CH²- se reemplazan por dos grupos -O-. Opcionalmente, tres grupos -CH²- se reemplazan con tres grupos -O-. Opcionalmente, cuatro grupos - CH²- se reemplazan con cuatro grupos -O-. Los grupos heteroalquilo ejemplares no limitantes incluyen:

-CH²OCH³;

-CH²OCH²CH²CH³;

-CH²CH²CH²OCH³;

-CH²OCH²CH²OCH³; y

-CH²OCH²CH²OCH²CH²OCH³.

[0238] En la presente descripción, el término "alquilenilo" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a un radical divalente forma de un grupo alquilo. Opcionalmente, el alquilenilo es una forma divalente de un C^1-12alquilo. Opcionalmente, el alquilenilo es una forma divalente de un C ^1-10alquilo. Opcionalmente, el alquilenilo es una forma divalente de un C^1-8alquilo. Opcionalmente, el alquilenilo es una forma divalente de un C^1-6alquilo. Opcionalmente, el alquilenilo es una forma divalente de un C^1-4alquilo. Los grupos alquilenilo ejemplares no limitantes incluyen:

-CH2-,

-CH²CH²-,

-CH²CH²CH²-,

-CH2(CH2)2CH2-,

-CH(CH2)3CH2-,

-CH2(CH2)4CH2-,

-CH2(CH2)5CH2-,

-CH2CH(CH3)CH2-, y

-CH2C(CH3)2CH2-.

[0239] En la presente descripción, el término "heteroalquilenilo" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a una forma divalente de un grupo heteroalquilo. Opcionalmente, el heteroalquilenilo es una forma divalente de un heteroalquilo de 3 a 12 miembros. Opcionalmente, el heteroalquilenilo es una forma divalente de un heteroalquilo de 3 a 10 miembros. Opcionalmente, el heteroalquilenilo es una forma divalente de un heteroalquilo de 3 a 8 miembros. Opcionalmente, el heteroalquilenilo es una forma divalente de un heteroalquilo de 3 a 6 miembros. Opcionalmente, el heteroalquilenilo es una forma divalente de un heteroalquilo de 3 a 4 miembros. Opcionalmente, el heteroalquilenilo es un radical de fórmula:-(CH²) o O-(CH²CH²O)p-(CH²)q-, en donde o es 2 ó 3; p es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7; y q es 2 ó 3. Opcionalmente, el heteroalquilenilo es un radical de la fórmula: -(CH²)rO-(CH²)s-O(CH²)t-, en donde r es 2, 3, o 4; s es 3, 4 o 5; y t es 2 ó 3. no limitantes grupos heteroalquilenilo ejemplares incluyen:

-CH2OCH2-;

-CH²CH²OCH²CH²-;

-CH²OCH²CH²CH²-;

-CH²CH²OCH²CH²CH²-;

-CH²CH²OCH²CH²OCH²CH²-; y

-CH2CH2OCH2CH2OCH2CH2O-.

[0240] En la presente descripción, el término "alquilo opcionalmente sustituido" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo significa que el alquilo como se definió anteriormente es o bien no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes elegidos independientemente entre nitro, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo y similares. Opcionalmente, el alquilo opcionalmente sustituido está sustituido con uno, dos o tres sustituyentes elegidos independientemente de nitro, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, cicloalquilo. Opcionalmente, el alquilo opcionalmente sustituido está sustituido con dos sustituyentes. Opcionalmente, el alquilo opcionalmente sustituido está sustituido con un sustituyente. Los grupos alquilo opcionalmente sustituidos ejemplares no limitantes incluyen -CH²CH²NO², -CH²SO²CH³, -CH²CH²CO²H, -CH²CH²SO²CH³, -CH²CH²COPh y -CH²C⁶H¹¹. Los ejemplos de grupos alquilo sustituidos no limitantes también incluyen -CH²CH²CHO, -CH²CH²CH²CHO y -CH²CH²CH²CH²CHO.

[0241] En la presente descripción, el término "cicloalquilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a hidrocarburos alifáticos cíclicos saturados y parcialmente insaturados (que contienen uno o dos dobles enlaces) que contienen de uno a tres anillos que tienen de tres a doce átomos de carbono (es decir, C^3-12cicloalquilo) o el número de carbonos designado. Opcionalmente, el grupo cicloalquilo tiene dos anillos. Opcionalmente, el grupo cicloalquilo tiene un anillo. Opcionalmente, el grupo cicloalquilo se elige entre un grupo C^3-8cicloalquilo. Opcionalmente, el grupo cicloalquilo se elige entre un grupo C^3-6cicloalquilo. Los grupos cicloalquilo ejemplares no limitantes incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, norbornilo, decalina, adamantilo, ciclohexenilo, ciclopentenilo y ciclohexenilo.

[0242] En la presente descripción, el término "cicloalquilo opcionalmente sustituido" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo de medios que el cicloalquilo como se definió anteriormente o bien no sustituido o sustituido con uno, dos, o tres sustituyentes elegidos independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, alquilo opcionalmente sustituido, alquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo, alcoxialquilo, (amino)alquilo, (carboxamido)alquilo, mercaptoalquilo y (heterociclo)alquilo opcionalmente sustituido. Opcionalmente, el cicloalquilo opcionalmente sustituido está sustituido con dos sustituyentes. Opcionalmente, el cicloalquilo opcionalmente sustituido está sustituido con un sustituyente.

[0243] En la presente descripción, el término "cicloalquilenilo" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a una forma divalente de un grupo cicloalquilo opcionalmente sustituido. Opcionalmente, el heterociclenilo es un cicloalquilenilo de 4 miembros. Opcionalmente, el heterociclenilo es un cicloalquilenilo de 5 miembros. Opcionalmente, el heterociclenilo es un cicloalquilenilo de 6 miembros. Grupos heterociclenilo no limitantes ejemplares incluyen:

[0244] En la presente descripción, el término "alquenilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo como se definió anteriormente que contiene uno, dos o tres dobles enlaces carbono-carbono. Opcionalmente, el grupo alquenilo se elige entre un grupo C^2-6alquenilo. Opcionalmente, el grupo alquenilo se elige entre un grupo C^2-4alquenilo. Los ejemplos de grupos alquenilo no limitantes incluyen etenilo, propenilo, isopropenilo, butenilo, sec-butenilo, pentenilo y hexenilo.

[0245] En la presente descripción, el término "alquenilo opcionalmente sustituido" tal como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo significa que el alquenilo como se definió anteriormente o bien no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxilo, alquilo, carboxial, heteroarilo o heterociclo.

[0246] En la presente descripción, el término "alquinilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo como se define anteriormente que contiene uno a tres enlaces triples carbono-carbono. Opcionalmente, el alquinilo tiene un triple enlace carbono-carbono. Opcionalmente, el grupo alquinilo se elige entre un grupo C^2-6alquinilo. Opcionalmente, el grupo alquinilo se elige entre un grupo C^2-4alquinilo. Los grupos alquinilo ejemplares no limitantes incluyen grupos etinilo, propinilo, butinilo, 2-butinilo, pentinilo y hexinilo.

[0247] En la presente descripción, el término "alquinilo opcionalmente sustituido" tal como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo significa que el alquinilo como se define anteriormente o bien no sustituido o sustituido con uno, dos o tres sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxilo, alquilo, carboxial, heteroarilo o heterociclo.

[0248] En la presente descripción, el término "haloalquilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo sustituido por uno o más flúor, cloro, bromo y/o yodo. Opcionalmente, el grupo alquilo está sustituido con uno, dos o tres átomos de flúor y/o cloro. Opcionalmente, el grupo haloalquilo se elige entre un grupo C^1-4haloalquilo. Los grupos haloalquilo ejemplares no limitantes incluyen grupos fluorometilo, 2-fluoroetilo, difluorometilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, 1,1 -difluoroetilo, 2,2-difluoroetilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo y triclorometilo.

[0249] En la presente descripción, el término "hidroxialquilo", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno o más, por ejemplo, uno, dos, o tres grupos hidroxi. Opcionalmente, el grupo hidroxialquilo es un grupo monohidroxialquilo, es decir, sustituido con un grupo hidroxi. Opcionalmente, el grupo hidroxialquilo es un grupo dihidroxialquilo, es decir, sustituido con dos grupos hidroxi, por ejemplo,

[0250] Opcionalmente, el grupo hidroxialquilo se elige entre un grupo C^1-4hidroxialquilo. Los grupos hidroxialquilo ejemplares no limitantes incluyen grupos hidroximetilo, hidroxietilo, hidroxipropilo e hidroxibutilo, tales como 1 -hidroxietilo, 2-hidroxietilo, 1,2-dihidroxietilo, 2-hidroxipropilo, 3-hidroxipropilo, 3-hidroxibutilo,4-hidroxibutilo, 2-hidroxi-1 -metilpropilo y 1,3-dihidroxiprop-2-ilo.

[0251] En la presente descripción, el término "alcoxi" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido o alquinilo opcionalmente sustituido unido a un átomo de oxígeno terminal. Opcionalmente, el grupo alcoxi se elige entre un grupo C^1-4alcoxi. Opcionalmente, el grupo alcoxi se elige entre un C^1-4alquilo unido a un átomo de oxígeno terminal, por ejemplo, metoxi, etoxi, ferc-butoxi, -OCH²CH²CECH y -OCH²CH²CH²CECH.

[0252] En la presente descripción, el término "alquiltio" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un átomo de azufre sustituido por un grupo alquilo opcionalmente sustituido. Opcionalmente, el grupo alquiltio se elige entre un grupo C^1-4alquiltio. Los grupos alquiltio ejemplares no limitantes incluyen -SCH³y -SCH²CH³.

[0253] En la presente descripción, el término "alcoxialquilo", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo alcoxi. Los grupos alcoxialquilo ejemplares no limitativos incluyen metoximetilo, metoxietilo, metoxipropilo, metoxibutilo, etoximetilo, etoxietilo, etoxipropilo, etoxibutilo, propoximetilo, isopropoximetilo, propoxietilo, propoximetilo y butoximetilo, butoximetilo, propoxietilo, propoximetilo y pertoximetilo.

[0254] En la presente descripción, el término "haloalcoxi", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un haloalquilo unido a un átomo de oxígeno terminal. Los ejemplos de grupos haloalcoxi no limitantes incluyen fluorometoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi y 2,2,2-trifluoroetoxi.

[0255] En la presente descripción, el término "arilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un anillo monocíclico o sistema de anillo aromático bicíclico que tiene de seis a catorce átomos de carbono (es decir, C⁶-C¹⁴arilo). Los grupos arilo ejemplares no limitantes incluyen grupos fenilo (abreviado como "Ph"), naftilo, fenantrilo, antracilo, indenilo, azulenilo, bifenilo, bifenilenilo, y fluorenilo. Opcionalmente, el grupo arilo se elige entre fenilo o naftilo.

[0256] En la presente descripción, el término "arilo opcionalmente sustituido" tal como se usa en el presente documento por sí mismo o como parte de otro grupo de medios que el arilo como se definió anteriormente o bien no sustituido o sustituido con uno a cinco sustituyentes elegidos independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonilo, carboxi, carboxialquilo, alquilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo opcionalmente sustituido, alquenilo, alquinilo, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido, alcoxialquilo, (amino)alquilo, (carboxamido)alquilo, mercaptoalquilo o (heterociclo)alquilo.

[0257] Opcionalmente, el arilo opcionalmente sustituido es un fenilo opcionalmente sustituido. Opcionalmente, el fenilo opcionalmente sustituido tiene cuatro sustituyentes. Opcionalmente, el fenilo opcionalmente sustituido tiene tres sustituyentes. Opcionalmente, el fenilo opcionalmente sustituido tiene dos sustituyentes. Opcionalmente, el fenilo opcionalmente sustituido tiene un sustituyente. Los ejemplos de grupos arilo sustituidos no limitantes incluyen 2-metilfenilo, 2-metoxifenilo, 2-fluorofenilo, 2-clorofenilo, 2-bromofenilo, 3-metilfenilo, 3-metoxifenilo, 3-fluorofenilo, 3-clorofenilo, 4-metilfenilo, 4-etilfenilo, 4-metoxifenilo, 4-fluorofenilo, 4-clorofenilo, 2,6-di-fluorofenilo, 2,6-diclorofenilo, 2-metilo, 3-metoxifenilo, 2-etilo, 3-metoxifenilo, 3,4-dimetoxifenilo, 3,5-di-fluorofenil 3,5-di-metilfenilo, 3,5-dimetoxi,4-metilfenilo, 2-fluoro-3-clorofenilo y 3-cloro-4-fluorofenilo. El término arilo opcionalmente sustituido pretende incluir grupos que tienen anillos de cicloalquilo opcionalmente sustituidos condensados y heterociclo condensados opcionalmente sustituidos. Los ejemplos no limitantes incluyen:

[0258] En la presente divulgación, el término "fenilenilo" como se usa en este documento por si mismo o parte de otro grupo se refiere a una forma divalente de un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Los ejemplos no limitantes incluyen:

[0259] En la presente descripción, el término "ariloxi" como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo opcionalmente sustituido arilo unido a un átomo de oxígeno terminal. Un grupo ariloxi ejemplar no limitante es PhO-.

[0260] En la presente descripción, el término "aralquiloxi" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un argrupo alquilo unido a un átomo de oxígeno terminal. Un grupo aralquiloxi ejemplar no limitante es PhCH²O-

[0261] En la presente descripción, el término "heteroarilo" o "heteroaromático" se refiere a sistemas anulares monocíclicos y bicíclicos que tienen 5 a 14 átomos en el anillo (es decir, C⁵-C¹⁴heteroarilo), en donde al menos un átomo de carbono de uno de los anillos se reemplaza con un heteroátomo seleccionado independientemente del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. Opcionalmente, el heteroarilo contiene 1, 2, 3 o 4 heteroátomos seleccionados independientemente del grupo que consiste en oxígeno, nitrógeno y azufre. Opcionalmente, el heteroarilo tiene tres heteroátomos. Opcionalmente, el heteroarilo tiene dos heteroátomos. Opcionalmente, el heteroarilo tiene un heteroátomo. Los ejemplos de grupos heteroarilo no limitantes incluyen tienilo, benzo[b]tienilo, nafto[2,3-b]tienilo, tiantrenilo, furilo, benzofurilo, piranilo, isobenzofuranilo, benzooxazonilo, cromenilo, xantenilo, 2H-pirrolilo, pirrolilo, pirazolidailo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, isoindolilo, 3H-indolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, naftiridinilo, cinolinilo, quinazolinilo, pteridinzol, 4aH-carbacilocarbazolilo, p-carbolinilo, fenantridinilo, acridinilo, pirimidinilo, fenantrolinilo, fenazinilo, tiazolilo, isotiazolilo, fenotiazolilo, isoxazolilo, furazanilo y fenoxazinilo. Opcionalmente, el heteroarilo se elige entre tienilo (por ejemplo, tien-2-ilo y tien-3-ilo), furilo (p. ej, 2-furilo y 3-furilo), pirrolilo (p. ej, 1 H-pirrol-2-ilo y 1 H-pirrol-3-ilo), imidazolilo (p. ej, 2H-imidazol-2-ilo y 2H -imidazol-4-ilo), pirazolilo (por ejemplo, 1H-pirazol-3-ilo, 1 H-pirazol-4-ilo y 1 H-pirazol-5-ilo), piridilo (por ejemplo, piridin-2-ilo, piridin-3-ilo y piridin-4-ilo), pirimidinilo (por ejemplo, pirimidin-2-ilo, pirimidin-4-ilo y pirimidin-5-ilo), tiazolilo (por ejemplo, tiazol-2-ilo, tiazol-4-ilo y tiazol-5-ilo), isotiazolilo (p. ej, isotiazol-3-ilo, isotiazol-4-ilo e isotiazol-5-ilo), oxazolilo (p. ej, oxazol-2-ilo, oxazol-4-ilo, y oxazol-5-ilo), isoxazolilo (por ejemplo, isoxazol-3-ilo, isoxazol-4-ilo e isoxazol-5-ilo) e indazolilo (por ejemplo, 1 H-indazol-3-ilo). El término "heteroarilo" también pretende incluir posibles N-óxidos. Un ejemplo de N-óxido no limitativo es el N-óxido de piridilo.

[0262] Opcionalmente, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 ó 6 miembros. Opcionalmente, el heteroarilo es un heteroarilo de 5 miembros, es decir, el heteroarilo es un sistema de anillo aromático monocíclico que tiene 5 átomos de anillo en donde al menos un átomo de carbono del anillo está reemplazado por un heteroátomo seleccionado independientemente entre nitrógeno, oxígeno y azufre. Los grupos heteroarilo de 5 miembros ejemplares no limitantes incluyen tienilo, furilo, pirrolilo, oxazolilo, pirazolilo, imidazolilo, tiazolilo, isotiazolilo e isoxazolilo.

[0263] Opcionalmente, el heteroarilo es un heteroarilo de 6 miembros, por ejemplo, el heteroarilo es un sistema de anillo aromático monocíclico que tiene 6 átomos en el anillo en donde al menos un átomo de carbono del anillo se reemplaza con un átomo de nitrógeno. Los grupos heteroarilo de 6 miembros ejemplares no limitantes incluyen piridilo, pirazinilo, pirimidinilo y piridazinilo.

[0264] En la presente descripción, el término "heteroarilo opcionalmente sustituido" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo de medios que el heteroarilo como se definió anteriormente o bien no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes, por ejemplo, uno o dos sustituyentes, elegidos independientemente entre halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, arilsulfonialcarboxilo opcionalmente sustituido, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo, alcoxialquilo, (amino)alquilo, (carboxamido)alquilo, mercaptoalquilo o (heterociclo)alquilo opcionalmente sustituido. Opcionalmente, el heteroarilo opcionalmente sustituido tiene un sustituyente. Se puede sustituir cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Grupos heteroarilo no limitantes ejemplares opcionalmente sustituidos de 5 miembros incluyen, pero no se limitan a:

[0265] El termino heteroarilo opcionalmente sustituido también se entiende que incluye grupos que tienen anillos de cicloalquilo fusionado opcionalmente sustituido y heterociclo opcionalmente sustituido condensado. Los ejemplos no limitantes incluyen:

[0266] En la presente divulgación, el término "heteroarilenilo" como se usa en este documento por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a una forma divalente de un grupo heteroarilo opcionalmente sustituido. Opcionalmente, el heteroarilenilo es un heteroarilenilo de 5 miembros. Los ejemplos no limitantes de un heteroarilenilo de 5 miembros incluyen:

Opcionalmente, el heteroarilenilo es un heteroarilenilo de 6 miembros. Ejemplos no limitantes de un heteroarilenilo de 6 miembros incluyen:

[0267] En la presente descripción, el término "heterociclo" o "heterociclo", como se usa por si mismo o como parte de otro grupo se refiere a grupos cíclicos saturados y parcialmente insaturados (por ejemplo, que contiene uno o dos dobles enlaces) que contienen uno, dos o tres anillos que tienen de tres a catorce miembros del anillo (es decir, un heterociclo de 3 a 14 miembros) en donde al menos un átomo de carbono de uno de los anillos está reemplazado por un heteroátomo. Cada heteroátomo se selecciona independientemente del grupo que consiste en oxígeno, azufre, incluidos sulfóxido y sulfona, y/o átomos de nitrógeno, que pueden oxidarse o cuaternizarse. El término "heterociclo" se entiende que incluye grupos en donde un anillo -CH²- se sustituye con un grupo -C(=O)-, por ejemplo, grupos ureido cíclicos tales como grupos 2-imidazolidinona y amida cíclicos tales como p-lactámicos, Y-lactámicos, 5-lactámicos, £-lactámicos y piperazin-2-ona. El término "heterociclo" también incluye grupos que tienen grupos arilo opcionalmente sustituidos fusionados, por ejemplo, indolinilo, croman-4-ilo. Opcionalmente, el grupo heterociclo se elige entre un grupo cíclico de 5 o 6 miembros que contiene un anillo y uno o dos átomos de oxígeno y/o nitrógeno. El heterociclo se puede unir opcionalmente al resto de la molécula a través de cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Los grupos heterociclo ejemplares no limitantes incluyen dioxanilo, tetrahidropiranilo, 2-oxopirrolidin-3-ilo, piperazin-2-ona, piperazin-2,6-diona, 2-imidazolidinona, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, pirrolidinilo e indolinilo.

[0268] En la presente descripción, el término "heterociclo opcionalmente sustituido", como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo significa que el heterociclo como se definió anteriormente o bien no sustituido o sustituido con uno a cuatro sustituyentes seleccionados independientemente de halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, alquilamino, dialquilamino, haloalquilo, hidroxialquilo, alcoxi, haloalcoxi, ariloxi, aralquiloxi, alquiltio, carboxamido, sulfonamido, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, CF3C(=O)-, arilcarbonilo, alquilsulfonilo, cicloalquilo, alquenilo, alquinilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, heterociclo, alcoxialquilo, (amino)alquilo, (carboxamido)alquilo, mercaptoalquilo o (heterociclo)alquilo opcionalmente sustituido. La sustitución puede ocurrir en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible, o en ambos. No limitantes a modo de ejemplo grupos heterociclo opcionalmente sustituidos incluyen:

[0269] En la presente descripción, el término "heterociclenilo" como se usa en el presente documento por sí mismo o parte de otro grupo se refiere a una forma divalente de un grupo heterociclo opcionalmente sustituido. La sustitución puede ocurrir en cualquier átomo de carbono o nitrógeno disponible. Opcionalmente, el heterociclenilo es un heterociclenilo de 4 miembros. Opcionalmente, el heterociclenilo es un heterociclenilo de 5 miembros. Opcionalmente, el heterociclenilo es un heterociclenilo de 6 miembros. Grupos heterociclenilo no limitantes ejemplares incluyen:

[0270] En la presente descripción, el término "amino", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a -NR10aR10b, donde R10a y R10b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, alquinilo, haloalquilo, hidroxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R10a y R10b se toman juntos para formar un heterociclo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros. Los grupos amino ejemplares no limitantes incluyen -NH²y -N(H)(CH3).

[0271] En la presente descripción, el término "(amino)alquilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo amino. Los ejemplos de grupos amino alquilo no limitantes incluyen -CH²CH²NH²y -CH2CH2N(H)CH3, -CH2CH2N(CH3)2 y -CH²N(H)ciclopropilo.

[0272] En la presente descripción, el término "carboxamido" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de fórmula -C(=O)NR9aR9b, en donde R9ay R9b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido, hidroxialquilo, cicloalquilo opcionalmente sustituido, arilo opcionalmente sustituido, heterociclo opcionalmente sustituido o heteroarilo opcionalmente sustituido, o R9ay R9b tomados junto con el nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterociclo de 3 a 8 miembros opcionalmente sustituido. Opcionalmente, R9a y R9b son cada uno independientemente hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. Opcionalmente, R9a y R9b se toman juntos para que, junto con el nitrógeno al que están unidos, formen un grupo heterociclo opcionalmente sustituido de 3 a 8 miembros. Grupos carboxamido de ejemplo no limitantes incluyen, pero no se limitan a -CONH², -CON(H)CH3, -CON(CH3)2, -CON(H)Ph,

[0273] En la presente descripción, la el término "sulfonamido", tal como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de fórmula -SÜ²NR8aR8b, en donde R8a y R8b son cada uno independientemente hidrógeno, alquilo opcionalmente sustituido o arilo opcionalmente sustituido, o R8a y R8b tomados junto con el nitrógeno al que están unidos de un grupo heterociclo de 3 a 8 miembros. Los ejemplos de grupos sulfonamido no limitantes incluyen -SO²NH², -SO²NO-OCH³y -SO²N(H)Ph.

[0274] En la presente descripción, el término "alquilcarbonilo", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo carbonilo, es decir, -C(=O)-, sustituido por un grupo alquilo. Un grupo alquilcarbonilo no limitante ejemplar es -COCH³.

[0275] En la presente descripción, el término "arilcarbonilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo carbonilo, es decir, -C(=O)-, sustituido por un grupo arilo opcionalmente sustituido. Un grupo arilcarbonilo ejemplar no limitante es -COPh.

[0276] En la presente descripción, el término "alcoxicarbonilo", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo carbonilo, es decir, -C(=O)-, sustituido por un grupo alcoxi. Los grupos alcoxicarbonilo ejemplares no limitantes incluyen -C(=O)OMe, -C(=O)OEt y -C(=O)OtBu.

[0277] En la presente descripción, el término "alquilsulfonilo", como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo sulfonilo, es decir, -SO²-, sustituido por cualquiera de los grupos alquilo opcionalmente sustituidos mencionados anteriormente. Un grupo alquilsulfonilo ejemplar no limitante es -SO²CH³.

[0278] En la presente descripción, el término "arilsulfonilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a un grupo sulfonilo, es decir, -SO²-, sustituido por cualquiera de los grupos arilo opcionalmente sustituidos antes mencionados. Un grupo arilsulfonilo ejemplar no limitativo es -SO²Ph.

[0279] En la presente descripción, el término "mercaptoalquilo" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a cualquiera de los grupos alquilo anteriores mencionados sustituidos por un grupo -SH.

[0280] En la presente descripción, el término "carboxi" tal como se utiliza por sí mismo o como parte de otro grupo, se refiere a un radical de la fórmula -COOH.

[0281] En la presente descripción, el término "carboxialquilo" como se usa por sí mismo o como parte de otro grupo se refiere a cualquiera de los grupos alquilo mencionados anteriormente sustituidos con un -COOH. Un grupo carboxialquilo no limitante ejemplar es -CH²CO²H.

[0282] En la presente descripción, los términos "aralquilo" o "arilalquilo" tal como se utilizan por sí mismos o como parte de otro grupo se refiere a un grupo alquilo sustituido con uno, dos o tres grupos arilo opcionalmente sustituidos. Opcionalmente, el grupo aralquilo opcionalmente sustituido es un C^1-4alquilo sustituido con un grupo arilo opcionalmente sustituido. Opcionalmente, el grupo aralquilo opcionalmente sustituido es un alquilo Ci o C²sustituido con un grupo arilo opcionalmente sustituido. Opcionalmente, el grupo aralquilo opcionalmente sustituido es un alquilo Ci o C²sustituido con un grupo fenilo opcionalmente sustituido. Los grupos aralquilo no limitantes ejemplares opcionalmente sustituidos incluyen bencilo, fenetilo, -CHPH², -CH2(4-F-Ph), -CH2(4-Me-Ph), -CH2(4-CF3Ph) y -CH(4-F-Ph)2.

[0283] En la presente descripción, los términos "(heterociclo)alquilo" tal como se utiliza por sí mismo o parte de otro grupo, se refiere a un grupo alquilo sustituido con un grupo heterociclo opcionalmente sustituido. Opcionalmente, el (heterociclo)alquilo es un C^1-4alquilo sustituido con un grupo heterociclo opcionalmente sustituido. Los grupos (heterociclo)alquilo ejemplares no limitantes incluyen:

EJEMPLOS EJEMPLO 1

Síntesis de 3-(4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (Comp. N° 1)

[0284]

[0285] En un matraz de fondo redondo, 3-bromo-2-metilbenzoato de metilo (18,3 g, 80 mmol, 1,0 eq), N-bromosuccinimida (17,1 g, 96 mmol, 1,2 eq) y peróxido de benzoilo (1,9 g, 8,0 mmol, 0,1 eq) se mezclaron en 150 ml de benceno. La mezcla de reacción se agitó a 80°C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó para eliminar la mayor parte del disolvente. El residuo resultante se purificó mediante cromatografía en columna flash con hexano/acetato de etilo para dar el producto deseado S1 como un aceite incoloro (23,4 g, rendimiento del 95%).

[0286] A un matraz de fondo redondo, compuesto S1 (23,4 g, 76 mmol, 1,0 eq) y clorhidrato de 3-aminopiperidina-2,6-diona (13,8 g, 83,6 mmol, 1,1 eq) se mezclaron en 150 ml de acetonitrilo. La mezcla de reacción resultante se agitó a 85°C durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se vertió en 200 ml de agua enfriada. La mezcla resultante se filtró y el sólido se lavó secuencialmente con agua y acetato de etilo. Después de secar, se obtuvo un sólido ligeramente púrpura, que se usó directamente en las siguientes reacciones sin purificación adicional

[0287] A un matraz de fondo redondo, compuesto S2 (2,59 g, 8,0 mmol, 1,0 eq), 4-pentin-1 -ol (1,01 g, 12,0 mmol, 1,5 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (421 mg, 0,6 mmol, 0,075 eq) y Cul (228 mg, 1,2 mmol, 0,15 eq) se mezclaron en 24 ml de DMF. La mezcla de reacción se selló y se llenó con nitrógeno. Se añadieron 10 ml de trietilamina y la mezcla de reacción se calentó a 80°C para agitar durante 8 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se evaporó para eliminar la mayor parte del disolvente para dar el residuo oscuro, que se purificó mediante cromatografía en columna flash con DCM/MeOH para producir el compuesto final S3 como un sólido blanco (2,08 g, 80% producir). UPCL-EM calculada para C¹⁸H¹⁹N²O⁴[M+1]+: 327,13, encontrado 327,15.

[0288] A un matraz de fondo redondo, el compuesto S3 (1,04 g, 3,2 mmol, 1,0 eq) se suspendió en 100 ml de diclorometano. Se añadió gota a gota cloruro de mesilo (495 ml, 6,4 mmol, 2,0 eq) a la solución superior a 0°C. Luego se añadió trietilamina (1,33 ml, 9,6 mmol, 3,0 eq). La solución suspendida se volvió transparente en 1 min. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. A continuación, se evaporó el disolvente para dar el producto bruto S4, que se utilizó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional. UPCL-EM calculada para C¹⁹H²¹N²O⁶S [M+1]+: 405,11, encontrado 405,14.

[0289] El S4 crudo se disolvió en 15 ml de DMF. Luego se añadió azida de sodio (416 mg, 6,4 mmol, 2,0 eq) y la solución se agitó a 60°C durante 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se purificó por HPLC con MeCN/H²O (0,1% de TFA) como eluyente para proporcionar el compuesto S5 deseado como un

[0290] A una solución de 1,4-bis(trimetilsiliil)-buta-1,3-diino (1,0 g, 5,14 mmol) en 15 ml de éter etílico seco, se añadió MeLi LiBr (1,5 M en éter, 6,68 mmol, 4,45 ml) y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La reacción se inactivó con NH4Cl (ac.) saturado a 0°C y el producto se extrajo con éter etílico. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración, la solución se evaporó cuidadosamente al vacío para dar el S6 crudo como un aceite ligeramente oscuro, que se diluyó en 5 ml de f-BuOH y se almacenó por debajo de 0°C.

[0291] A una solución de azida de S5 (690 mg, 1,97 mmol, 1,0 eq), S6 (0,5 M en -BuOH, 4,7 ml, 2,36 mmol, 1,2 eq) en 30 ml de acetonitrilo se añadió Cul (74 mg, 0,39 mmol, 0,2 eq) y DIPEA (1,7 ml, 9,83 mmol, 5,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. Después de la evaporación para eliminar el disolvente, el residuo bruto se purificó por columna flash inversa con MeCN/H²O (0,1% de TFA) para dar el producto S7 como un sólido blanco (338 mg, 36% de rendimiento). UPCL-EM calculado para C²⁵H²⁸N⁵O³Si [M+1]+: 474,20, encontrado 474,23.

[0292] A una solución suspendida de S7 se añadió (338 mg, 0,71 mmol, 1,0 eq) en 10 ml de acetonitrilo TBAF (1,0 M en THF, 1,42 ml, 1,42 mmol, 2,0 eq). La solución se volvió transparente en 1 min. Después de 1 h, la mezcla de reacción se diluyó con agua y se purificó por HPLC con MeCN/H²O (0,1% de TFA) para proporcionar el producto S8 deseado como un sólido (270 mg, blanco rendimiento del 95%). UPCL-e M calculado para C²²H²⁰N⁵O³[M+1]+: 402,16, encontrado 402,21.

[0293] A una solución de S9 (13,6 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq, ver Compuesto O6 en el Ejemplo 21), S8 (18,1 mg, 0,045 mmol, 1,5 eq), Pd(PPh3) 4 (3,5 mg, 0,003 mmol, 0,1 eq) y CuI (1,2 mg, 0,006 mmol, 0,2 eq) en 2 ml de Dm F bajo nitrógeno se añadió 1,0 ml de trimetilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por HPLC para producir Comp. N° 1 como un sólido blanco (15 mg, 68% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,36 (s, 1H), 7,72 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,60 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,53-7,46 (m, 5H), 5,36 (d, J=13,2 Hz, 1H), 5,16 (dd, J=13,2 Hz, J=4,8 Hz, 1H), 4,65 (t, J=6,4 Hz, 2H), 4,53 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,46 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,35 (d, J=12,8 Hz, 1H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,82-2,76 (m, 4H), 2,59 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,61-2,54 (m, 1H), 2,30-2,24 (m, 2H), 2,22-2,18 (m, 1H), 1,85 (s, 3H); UPCL-EM calculado para C3sH31ClN9O3S [M+1]+: 728,20, encontrado 728,19.

EJEMPLO 2

Síntesis de 3-(4-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pent-1 -in-1 -ilo)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (Comp. N° 2)

[0294]

[0295] A una solución de S10 (14,1 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq, véase el compuesto N6 del Ejemplo 20), S8 (18,1 mg, 0,045 mmol, 1,5 eq), Pd(PPh3) 4 (3,5 mg, 0,003 mmol, 0,1 eq) y Cu I (1,2 mg, 0,006 mmol, 0,2 eq) en 2ml de Dm F bajo nitrógeno se añadió 1,0 ml de trimetilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por HPLC para producir Comp. N° 2 como un sólido blanco (16 mg, rendimiento del 70%). 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,35 (s, 1H), 7,71 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,52-7,44 (m, 5H), 5,15 (dd, J=13,2 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 4,65 (t, J=7,2 Hz, 2H), 4,53 (d, J=17,6 Hz, 1H), 4,46 (d, J=17,6 Hz, 1H), 4,39 (q, J=6,7 Hz, 1H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,81-2,75 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,58 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,57-2,50 (m, 1H), 2,30-2,21 (m, 2H), 2,20-2,17 (m, 1H), 2,01 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,86 (s, 3H); UPCL-EM calculado para C39H33ClN9O3S [M+1 ]+: 742,21, encontrado 742,17.

EJEMPLO 3

Síntesis de 3-(4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pentil)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Comp. No. 3)

[0296]

[0297] A una solución suspendida de S3 (684 mg) en 100 ml de MeOH en atmósfera de nitrógeno se añadieron 70 mg de Pd/C (10% en peso). Se llenó/evacuó hidrógeno en el matraz tres veces. La solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno de 1 atm durante 12 h. Después del consumo del material de partida, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash con DCM/MeOH para proporcionar el producto deseado S11 en forma de un sólido blanco (693 mg, 90% de rendimiento). UPCL-EM calculada para C¹⁸H²³N²O⁴[M+1]+: 331,17, encontrado 331,13.

[0298] A una solución suspendida de S11 (693 mg, 2,1 mmol, 1,0 eq) en 30 ml de DCM se añadió cloruro de mesilo (325 gL, 4,2 mmol, 2,0 eq) a 0°C. Luego se añadió gota a gota trimetilamina (0,88 ml, 6,3 mmol, 3,0 eq). La solución se volvió transparente en 1 min. Después de 1 hora, se evaporó el disolvente para dar el compuesto S12 crudo, que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.

[0299] El compuesto crudo obtenido anteriormente S12 se disolvió en 10 ml de DMF, y azida de sodio (275 mg, 4,2 se añadió mmol, 2,0 eq). Luego, la mezcla de reacción se agitó a 60°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la reacción se diluyó en agua y se purificó por HPLC con MeCN/H²O (0,1% de TFA) para proporcionar el compuesto S13 como un blanco sólido (682 mg, rendimiento del 91%). UPCL-EM calculada para C¹⁸H²²N⁵O³[M+1]+: 356,17, encontrado 356,29.

[0300] Siguiendo el procedimiento para la síntesis de S7, S13 (682 mg, 1,92 mmol, 1,0 eq) se utilizó en la reacción. Finalmente, se obtuvo el compuesto S14 en forma de un sólido blanco (704 mg, rendimiento del 76%). UPCL-EM calculada para C25H32N5O3Si [M+1]+: 478,23, encontrado 478,24.

[0301] Siguiendo el procedimiento para la síntesis del compuesto S8, S14 se utilizó (704 mg, 1,47 mmol, 1,0 eq) en la reacción. Finalmente, se obtuvo el compuesto S15 en forma de un sólido blanco (565 mg, rendimiento del 95%). UPCL

[0302] A una solución de S9 (14,1 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq), S15 (18,2 mg, 0,045 mmol, 1,5 eq), Pd(PPh3)4 (3,5 mg, 0,003 mmol, 0,1 eq) y CuI (1,2 mg, 0,006 mmol, 0,2 eq) en 2ml de DMF bajo nitrógeno se le añadió 1,0 ml de trimetilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por HPLC para producir Comp. N° 3 como un sólido blanco (14 mg, 63% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,26 (s, 1H), 7,65-7,63 (m, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,48-7,44 (m, 4H), 5,36 (d, J=13,2 Hz, 1H), 5,16 (dd,J=13,6 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 4,52-4,42 (m, 4H), 4,35 (d, J=13,2 Hz, 1H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,82-2,80 (m, 1H), 2,76 (s, 3H), 2,71 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,59-2,48 (m, 1H)), 2,23-2,17 (m, 1H), 1,99-1,96 (m, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,76-1,68 (m, 2H), 1,40 1,30 (m, 2H); UPCL-EM calculado para C3sH35ClN9O3S [M+1]+: 732,23, encontrado 732,17.

EJEMPLO 4

Síntesis de 3-(4-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2 f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pentil)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Comp. N° 4)

[0303]

[0304] A una solución de S10 (14,1 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq), S15 (18,2 mg, 0.045 mmol, 1,5 eq), Pd(PPh3)4 (3,5 mg, 0.003 mmol, 0,1 eq) y CuI (1,2 mg, 0.006 mmol, 0,2 eq) en 2mL de DMF bajo nitrógeno se añadió 1,0 ml de trimetilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por HPLC para producir Comp. N° 4 como un sólido blanco (16 mg, 72% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,25 (s, 1H), 7,63 (dd, J=6,0 Hz, J=2,8 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,47-7,42 (m, 4H), 5,15 (dd, J=13,2 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 4,51-4,38 (m, 5H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,69 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,59-2,47 (m, 1H), 2,22-2,15 (m, 1H), 2,01 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,96 (t, J=7,6 Hz, 2H), 1,92 (s, 3H), 1,75-1,67 (m, 2H), 1,39 1,29 (m, 2H); UPCL-EM calculado para C39H37ClNgO3S [M+1]+: 746,24, encontrado 746,29.

EJEMPLO 5

Síntesis de 3-(4-((4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)butilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Comp. No. 5)

[0305]

[0306] A una solución de PCC (7,29 g, 33,8 mmol, 1,2 eq) en 30 ml de DCM se añadió gota a gota una solución de 4-cloro-1-butanol (3,06 g, 28,2 mmol, 1,0 eq) en 10 ml de DCM. La solución se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Luego, la solución se filtró a través de celite y se lavó con éter etílico. La capa orgánica combinada se evaporó y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna flash con DCM para proporcionar el producto deseado en forma de aceite incoloro.

[0307] A una solución de lenalidomida (950 mg, 3,66 mmol, 1,0 eq) y 4-cloro-1-butanal (429 mg, 4,03 mmol, 1,1 eq) de ácido acético en 30 ml de DCE se añadió (0,2 ml, 3,66 mmol, 1,0 eq) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,55 g, 7,32 mmol, 2,0 eq). La solución suspendida se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. La mezcla de reacción se inactivó con salmuera y el producto se extrajo con DCM. La capa orgánica combinada se secó sobre Na²SO⁴anhidro y el disolvente se evaporó para dar el producto bruto, que se purificó mediante cromatografía en columna flash con DCM/MeOH para producir el producto deseado S16 en forma de un sólido blanco (128 mg, 10% producir). UPCL-EM calculado para C17H21ClNaO3 [M+1]+: 350,13, encontrado 350,11.

[0308] A una solución de S16 (128 mg, 0,366 mmol, 1,0 eq) eNsyoduro se añadió ml de DMF de potasio (6,1 mg, 0,037 mmol, 0,1 eq) y azida de sodio (47,6 mg, 0,732 mmol, 2,0 eq). La solución se calentó a 60°C para agitar durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó en agua y se purificó por HPLC con MeCN/H²O (0,1% de TFA) para proporcionar el compuesto del S17 como un sólido (117 mg, rendimiento del 90%) de color blanco. UPCL-EM calculada para C¹⁷H²¹N⁶O³[M+1]+: 357,17, encontrado 350,20.

[0309] Siguiendo el procedimiento para la síntesis de S7, la reacción se llevó a cabo con S17 (117 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq). El compuesto S18 se obtuvo como un sólido blanco (71 mg, 45% de rendimiento). UPCL-EM calculado para C²⁴H³¹NsOsSi [M+1]+: 479,22, encontrado 478,97.

[0310] Siguiendo el procedimiento para la síntesis de S⁸, la reacción se llevó a cabo con S18 (71 mg, 0,15 mmol, 1,0 eq). El compuesto S19 se obtuvo como un sólido blanco (57 mg, rendimiento del 95%). UPCL-EM calculada para C²¹H²³N⁶O³[M+1]+: 407,18, encontrado 406,93.

[0311] A una solución de S9 (14,1 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq), S15 (18,2 mg, 0,045 mmol, 1,5 eq), Pd(PPh3)4 (3,5 mg, 0,003 mmol, 0,1 eq) y CuI (1,2 mg, 0,006 mmol, 0,2 eq) en 2ml de DMF bajo nitrógeno se le añadió 1,0 ml de trimetilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por HPLC para producir Comp. N° 5 como un sólido blanco (13 mg, 60% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,29 (s, 1H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,46 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,31 (t, J=80 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=7,6 Hz, J=0,4 Hz, 1H), 6,80 (dd, J=7,6 Hz, 1H), 5,35 (d, J=12,8 Hz, 1H), 5,13 (dd, J=13,2 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 4,50 (t, J=7,2 Hz, 2H), 4,33 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J=16,8 Hz, 1H)), 4,24 (d, J=16,8 Hz, 1H), 3,28-3,23 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,81 2,79 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,21-2,14 (m, 1H), 2,10-2,03 (m, 2H), 1,90 (s, 3H), 1,70-1,62 (m, 2H); UPCL-EM calculado para C37H34ClN1üO3S [M+1 ]+: 733,22, encontrado 733,14.

EJEMPLO 6

Síntesis de 3-(4-((4-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)butilo)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (Comp. N° 6)

[0312]

[0313] A una solución de S10 (14,1 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq), S18 (18,2 mg, 0,045 mmol, 1,5 eq), Pd(PPh3)4 (3,5 mg, 0,003 mmol, 0,1 eq) y CuI (1,2 mg, 0,006 mmol, 0,2 eq) en 2ml de DMF bajo nitrógeno se añadió 1,0 ml de trimetilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por HPLC para producir Comp. N° 6 como un sólido blanco (20 mg, rendimiento del 90%). 1H r Mn (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,28 (s, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,31 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,07 (dd, J=7,6 Hz, J=0,4 Hz, 1H), 6,80 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,13 (dd, J=13,2 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 4,50 (t, J=7,2 Hz, 2H), 4,38 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,29 (d, J=16,4 Hz, 1H), 4,24 (d, J=16,8 Hz, 1H), 3,26 (t, J=7,2 Hz, 2H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,80-2,75 (m, 1H), 2,73 (s, 3H), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,20-2,14 (m, 1H), 2,07 (m, 2H), 2,01 (d, J=6,8 Hz, 2H), 1,91 (s, 3H), 1,70-1,63 (m, 2H); UPCL-EM calculado para C38H36ClN1üO3S [M+1]+: 747,24, encontrado 747,15.

EJEMPLO 7

Síntesis de 3-(4-((4-(6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)butilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (Comp. N° 7)

[0314]

[0315] A una solución de 5-bromopiridin-2-aldehído (13,24 g, 71,2 mmol, 1,0 eq) en 200 ml de tolueno se añadió TsOH monohidrato (677 mg, 3,56 mmol, 0,05 eq) y etilenglicol (8,0 ml, 142,4 mmol, 2,0 eq). La solución se calentó a reflujo con una trampa Dean-Stark durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash con DCM/MeOH para producir el compuesto S19 como un aceite incoloro (14,74 g, rendimiento del 90%).

[0316] A un matraz de fondo redondo, S19 compuesto (5,95 g, 25,9 mmol, 1,0 eq), 4-butin-1-ol (2,36 g, 33,6 mmol, 1,3 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (Se mezclaron 909 mg, 1,295 mmol, 0,05 eq) y CuI (494 mg, 2,59 mmol, 0,1 eq) en 24 ml de Dm F. La mezcla de reacción se selló y se llenó con nitrógeno. Se añadieron 24 ml de trietilamina y la mezcla de reacción se calentó a 80°C para agitar durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó la mayor parte del disolvente y el residuo se diluyó en DCM y salmuera. La capa orgánica combinada se secó y se purificó mediante cromatografía en columna flash con DCM/MeOH para producir el compuesto final S20 como un aceite incoloro (4,54 g, rendimiento del 80%). UPCL-EM calculado para C¹²H¹⁴NO³[M+1]+: 220,10, encontrado 220,09.

[0317] Para la solución de S20 (4,54 g) en 100 ml de EtOH bajo una atmósfera de nitrógeno se le añadió 500 mg de Pd/C (10% en peso). Se cargó con hidrógeno en el matraz tres veces. La solución se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de hidrógeno de 1 atm durante 12 h. Después del consumo del material de partida, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash con DCM/MeOH para proporcionar el producto deseado S21 en forma de aceite incoloro (3,93 g, 85% de rendimiento). UPCL-EM calculado para C¹²H¹⁸NO³[M+1]+: 224,13, encontrado 224,14.

[0318] A la solución de S21 (1,84 g, 8,25 mmol, 1,0 eq) en 30 ml de THF se añadieron 30 ml de 4N HCl (ac). La solución se calentó a reflujo durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó y se diluyó en acetato de etilo y bicarbonato sódico saturado 3 solución acuosa. Después de la extracción varias veces, la capa orgánica combinada se secó y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna flash con DCM/MeOH para producir el compuesto S22 como un aceite incoloro (3,0 g, rendimiento del 95%). UPCL-EM calculada para C¹⁰H¹⁴NO²[M+1]+: 180,10, encontrado 180,05.

[0319] A la disolución de dimetilo (1-diazo-2-oxopropil)fosfonato (25,14 mmol, 1,5 eq) y K²CO³(2,0 eq) en 80 ml de metanol se añadió gota a gota una solución de S22 (3,0 g, 16,76 mmol, 1,0 eq) en 20 ml de metanol. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó en acetato de etilo y salmuera. La capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y la evaporación, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash para producir el compuesto S23 deseado en forma de aceite incoloro (2,1 g, rendimiento del 72%). UPCL-EM calculada para C¹⁰H¹⁴NO [M+1]+: 176,11, encontrado 176,01.

[0320] A una solución de S23 (1,1 g, 6 mmol, 1,0 eq) se añadió en 100 ml de DCM Dess-Martin (4,6 g, 10,8 mmol, 1,8 eq). La reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. Se añadieron 10 ml de agua y 20 ml de solución acuosa saturada de Na²S²Os. Después de agitar durante 10 min, la solución de reacción se filtró a través de celite y se lavó con DCM. Después de la extracción 3 veces, la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro. Después de la filtración y evaporación, el producto bruto se purificó mediante cromatografía en columna flash para producir el compuesto deseado S24 en forma de aceite incoloro (680 mg, rendimiento del 65%). UPCL-EM calculada para C¹¹H¹²NO [M+1]+:174,09, encontrado 174,08.

[0321] A una solución de lenalidomida (1,01 g, 3,9 mmol, 1,0 eq) y el compuesto S24 (680 mg, 3,9 mmol, 1,0 eq) en 50 ml de DCE se añadió ácido acético (0,23 ml, 3,9 mmol, 1,0 eq) y triacetoxiborohidruro de sodio (1,66 g, 3,9 mmol, 2,0 eq). La solución suspendida se agitó a temperatura ambiente durante 12 h. DCM y solución acuosa NaHCO3 saturada se añadió. Después de la extracción, la capa orgánica combinada se secó (974 mg, rendimiento del 60%). UPCL-EM calculado para C²⁴H²⁵N⁴O³[M+1]+: 417,19, encontrado 416,98.

[0322] A una solución de S9 (14,1 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq), S25 (18,7 mg, 0,045 mmol, 1,5 eq), Pd(PPh3)4 (3,5 mg, 0,003 mmol, 0,1 eq) y CuI (1,2 mg, 0,006 mmol, 0,2 eq) en 2ml de DMF bajo nitrógeno se añadió 1,0 ml de trimetilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por HPLC para producir Comp. N° 7 como un sólido blanco (11 mg, 50% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,44 (s, 1H), 7,75 (dd, J=8,0 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 7,58-7,52 (m, 3H), 7,46 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,31 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,80 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,36 (d, J=12,8 Hz, 1H), 5,14 (dd, J=13,2 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 4,34 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,23 (d, J=16,8 Hz, 1H), 3,26 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,96-2,87 (m, 1H), 2,81-2,74 (m, 6H), 2,51-2,40 (m, 1H), 2,21-2,15 (m, 1H), 1,96 (s, 3H), 1,84-1,76 (m, 2H), 1,74-1,67 (m, 2H); UPCL-EM calculado para C4üH36CINb03S [M+1]+: 743,23, encontrado 743,22.

EJEMPLO 8

Síntesis de 3-(4-((4-(6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6, 9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)butilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (Comp. N° 8)

[0323]

[0324] A una solución de S10 (14,1 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq), S25 (18,7 mg, 0,045 mmol, 1,5 eq), Pd(PPh3)4 (3,5 mg, 0,003 mmol, 0,1 eq) y CuI (1,2 mg, 0,006 mmol, 0,2 eq) en 2ml de DMF bajo nitrógeno se añadió 1,0 ml de trimetilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por HPLC para producir Comp. N° 8 como un sólido blanco (10 mg, 45% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,43 (s, 1H), 7,74 (dd, J=8,0 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 7,57 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,30 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,06 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,13 (dd, J=13,2 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 4,39 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,28 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,23 (d, J=16,8 Hz, 1H), 3,25 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,80 2,73 (m, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,50-2,39 (m, 1H), 2,20-2,14 (m, 1H), 2,01 (d, J=6,4 Hz, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,83-1,75 (m, 2H), 1,73-1,66 (m, 2H); UPCL-EM calculado para C41H3bCINb03S [M+1 ]+: 757,25, encontrado 757,34.

EJEMPLO 9

Síntesis de 4-(4-(6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)butoxi)-2-(2,6-dioxopiper'idin-3-il)isoindolin-1,3-diona (Comp. N° 9)

[0325]

[0326] A un matraz de fondo redondo, anhídrido 3-hidroxiftálico (1 g, 6,09 mmol) y hidrocloruro de 3-aminopiridina-2,6-diona (1,0 g, 6,09 mmol) se mezclaron en 50 ml de tolueno. Se añadió trietilamina (0,93 ml, 6,7 mmol). La mezcla de reacción resultante se calentó a reflujo durante 12 h con un equipo de trampa Dean-Stark. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evapora la mayor parte del disolvente para dar un producto bruto, que se purifica mediante cromatografía en columna flash con DCM: acetato de etilo para obtener el producto deseado como un sólido S26 ligeramente amarillo (1,5 g, rendimiento del 90%). 1H RMN (400 MHz, DMSO-a6) 5 (ppm) 11,16 (s, 1H), 11,08 (s, 1H), 7,65 (t, J=7,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,25 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,07 (dd, J=12,8 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 2,93-2,84 (m, 1H), 2,61-2,46 (m, 1H), 2,05-2,01 (m, 1H).

[0327] A una solución del compuesto S23 (210 mg, 1,2 mmol, 1,0 eq) en 10 ml de DCM a 0°C fue añadido cloruro de mesilo (0,14 ml, 1,8 mmol, 1,5 eq) y trietil amina (0,34 ml, 2,4 mmol, 2,0 eq) secuencialmente. La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 1 h. Después de la evaporación del disolvente, el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash con DCM/MeOH para producir el compuesto S27 como un aceite incoloro (224 mg, 74% de rendimiento). UPCL-EM calculado para C¹²H¹⁶NO³S [M+1]+: 254,09, encontrado 253,92.

[0328] A una solución del compuesto S27 (224 mg, 0,89 mmol, 1,0 eq) y S26 (243 mg, 0,89 mmol, 1,0 eq) en 4 ml de KI se añadió DMF (15 mg, 0,09 mmol, 0,1 eq) y KHCO³(178 mg, 1,78 mmol, 2,0 eq). La solución resultante se agitó a temperatura ambiente durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó en agua y se purificó por HPLC con MeCN/H²O (0,1% de TFA) para proporcionar el compuesto S28 como un sólido (290 mg, rendimiento del 75%) de color blanco. UPCL-EM calculado para C24H22N3Os[M+1]+: 432,16, encontrado 431,92.

[0329] A una solución de S9 (14,1 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq), S28 (26 mg, 0,06 mmol, 2,0 eq), Pd(PPh3)4 (3,5 mg, 0,003 mmol, 0,1 eq) y CuI (1,2 mg, 0,006 mmol, 0,2 eq) en 2ml de DMF bajo nitrógeno se le añadió 1,0 ml de trimetilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por HPLC para producir Comp. N° 9 como un sólido blanco (19 mg, 85% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,47 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,0 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,4 Hz, J=7,2 Hz, 1H), 7,58 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,41 (d, J=6,8 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,36 (d, J=13,2 Hz, 1H), 5.08 (dd, J=12,4 Hz, J=5,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,24 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,91-2,66 (m, 5 H), 2,75 (s, 3H), 2,16 2,09 (m, 1H), 1,95 (s, 3H) 1,94-1,89 (m, 4H); UPCL-EM calculado para C4üH33ClN7O5S [M+1]+: 758,20, encontrado 757,71.

EJEMPLO 10

Síntesis de 4-(4-(6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)butoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (Comp. N° 10)

[0330]

[0331] A una solución de S10 (14,1 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq), S25 (26 mg, 0,06 mmol, 2,0 eq), Pd(PPh3)4 (3,5 mg, 0,003 mmol, 0,1 eq) y CuI (1,2 mg, 0,006 mmol, 0,2 eq) en 2mL de DMF bajo nitrógeno se agregó 1,0 mL de trimetilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por HPLC para producir Comp. N° 10 como un sólido blanco (20 mg, 87% de rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,47 (s, 1H), 7,80 (dd, J=8,0 Hz, J=2,4 Hz, 1H), 7,73 (dd, J=8,4 Hz, J=7,2 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,52 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,41 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,38 (d, J=8,4 Hz, 1H), 5,08 (dd, J=12,8 Hz, J=5,6 Hz, 1H), 4,39 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,24 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,90-2,80 (m, 3H), 2,77-2,65 (m, 2H), 2,75 (s, 3H), 2,15-2,09 (m, 1H), 2,01 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,96 (s, 3H), 1,95-1,90 (m, 4H); UPCL-EM calculado para C41H35ClN/O5S [M+1]+: 772,21, encontrado 771,70.

EJEMPLO 11

Síntesis de 3-(4-(4-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)oxi)butilo)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (Comp. N° 11)

[0332]

[0333] Siguiendo el procedimiento para la síntesis del compuesto S3, se llevó a cabo la reacción con S2 (1,29 g, 4,0 mmol, 1,0 eq). Finalmente, se obtuvo el compuesto S29 en forma de un sólido ligeramente amarillo (1,12 g, rendimiento del 90%). UPCL-EM calculado para C¹⁷H¹⁷N²O⁴[M+1]+: 313,12, encontrado 313,13.

[0334] Siguiendo el procedimiento para la síntesis del compuesto S11, la reacción se lleva a cabo con S29 (157 mg, 0,50 mmol, 1,0 eq). Finalmente, se obtuvo el compuesto S30 en forma de un sólido blanco (148 mg, rendimiento del 94%). UPCL-EM calculado para C¹⁷H²¹N²O⁴[M+1]+: 317,15, encontrado 317,15.

[0335] Siguiendo el procedimiento para la síntesis del compuesto S4, la reacción se llevó a cabo con S30 (148 mg, 0,468 mmol, 1,0 eq). Finalmente, se obtuvo el compuesto S31 como un sólido blanco (175 mg, rendimiento del 95%). UPCL-EM calculado para C¹⁸H²³N²O⁶S [M+1]+: 395,13, encontrado 395,17.

[0336] A una solución de 2-bromo-5-hidroxipiridina (1,04 g, 6,0 mmol, 1,0 eq) y trimetilsililacetileno (1,7 ml, 12,0 mmol, 2,0 eq) en 30 ml de THF anhidro se le añadieron Pd(PPh3)2Cl2 (420 mg, 0,6 mmol, 0,1 eq) y CuI (228 mg, 1,2 mmol, 0,2 eq) en atmósfera de nitrógeno. Luego se inyectaron 8 mL de trietilamina. Se selló el matraz de reacción y se agitó la solución de reacción a 60°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se evaporó el disolvente y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash con DCM/MeOH para producir el compuesto S32 como un aceite incoloro (803 mg, rendimiento del 70%). UPCL-EM calculado para C ^HuN oS i [M+1]+:192,08, encontrado 191,98.

[0337] Siguiendo el procedimiento para la síntesis del compuesto S8, la reacción se llevó a cabo con S32 (803 mg, 4,2 mmol, 1,0 eq). Finalmente, se obtuvo el compuesto S33 como un sólido blanco (400 mg, 80% de rendimiento). UPCL-EM calculado para C⁷H⁶NO [M+1]+: 120,04, encontrado 119,93.

[0338] A una solución del compuesto S31 (175 mg, 0,44 mmol, 1,0 eq) y S33 (79 mg, 0,66 mmol, 1,5 eq) en 5,0 ml de DMF se añadieron KI (7,3 mg, 0,044 mmol, 0,1 eq) y KHCO³(88 mg, 0,88 mmol, 2,0 eq) secuencialmente. La solución resultante se agitó a 70°C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó en agua y acetato de etilo. Después de la extracción 3 veces, la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4. El residuo concentrado se purificó por cromatografía en columna flash inversa con MeCN/H²O (0,1% de TFA) para proporcionar el compuesto S34 como un sólido blanco (156 mg, 85% de rendimiento). UPCL-EM calculado para C²⁴H²⁴N³O⁴[M+1]+: 418,18, encontrado 418,20.

[0339] A una solución de S9 (14,1 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq), S34 (25 mg, 0,06 mmol, 2,0 eq), Pd(PPh3)4 (3,5 mg, 0,003 mmol, 0,1 eq) y CuI (1,2 mg, 0,006 mmol, 0,2 eq) en 2ml de DMF bajo nitrógeno se añadió 1,0 ml de trimetilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por HPLC para producir Comp. N° 11 como un sólido blanco (X mg, X rendimiento). 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,25 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=7,2 Hz, J=1 ,6 Hz, 1H, 7,59 (d, J=8,8) Hz, 1H), 7,53-7,48 (m, 4H), 7,45 (d, J=8,8 Hz, 2H), 7,41 (dd, J=8,8 Hz, J=2,8 Hz, 1H), 5,35 (d, J=13,2 Hz, 1H), 5,16 (dd, J=13,2 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,34 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,14 (t, J=6,0 Hz, 2H), 2,96-2,86 (m, 1H), 2,81-2,76 (m, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,20-2,14 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,92-1,84 (m, 4H); UPCL-EM calculado para C40H35ClN7O4S [M+1 ]+: 744,22, encontrado 744,20.

EJEMPLO 12

Síntesis de 3-(4-(4-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)oxi)butilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Comp. N° 12)

[0340]

[0341] A una solución de S10 (14,1 mg, 0,03 mmol, 1,0 eq), S34 (25 mg, 0,06 mmol, 2,0 eq), Pd(PPh3)4 (3,5 mg, 0,003 mmol, 0,1 eq) y CuI (1,2 mg, 0,006 mmol, 0,2 eq) en 2ml de DMF bajo nitrógeno se le añadió 1,0 ml de trimetilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por HPLC para producir Comp. N° 12 como un sólido blanco. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,25 (d, J=2,4 Hz, 1H), 7,64 (dd, J=7,2 Hz, J=1,6 Hz, 1H), 7,59 (d, J=8,8 Hz, 1H), 7,53-7,40 (m, 7 H), 5,15 (dd, J=13,2 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,45 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,39 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,14 (t, J=5,6 Hz, 2H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,81 2,75 (m, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,20-2,13 (m, 1H), 2,01 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,94 (s, 3H), 1,89-1,84 (m, 4H); UPCL-EM calculado para C41H37ClN/O4S [M+1]+: 758,23, encontrado 758,23.

EJEMPLO 13

Síntesis de 3-(4-(5-(6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)pent-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Comp. N° 13)

[0342]

[0343] A una solución de S9 (455 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq), S23 (263 mg, 1,5 mmol, 1,5 eq), Pd(PPh3)2CÍ2 (70 mg, 0,1 mmol, 0,1 eq) y CuI (38 mg, 0,2 mmol, 0,2 eq) en 18 mL de THF bajo nitrógeno se agregaron 6,0 mL de trimetilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 5 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó mediante cromatografía en columna flash con DCM/MeOH para producir el compuesto S35 en forma de un aceite ligeramente amarillo (216 mg, 43% de rendimiento). UPCL-EM calculado para C27H25ClN5OS [M+1]+: 502,15, encontrado 502,16.

[0344] A una solución de S35 (216 mg, 0,43 mmol, 1,0 eq) en 10 ml de DCM se añadió peryodinano de Dess-Martin (365 mg, 0,86 mmol, 2,0 eq). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. A continuación, se añadieron 2 ml de agua y 2 ml de solución acuosa saturada de Na²S²O⁸para detener la reacción. La solución se filtró a través de celite y se lavó con DCM. Después de la extracción 3 veces, la capa orgánica combinada se secó sobre Na2SO4 anhidro. El residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna flash con DCM/MeOH para producir el compuesto S36 como un aceite incoloro (167 mg, 78% de rendimiento). UPCL-EM calculado para C27H23ClN5OS [M+1]+: 500,13, encontrado 500,09.

[0345] A una solución de S36 (167 mg, 0,33 mmol, 1,0 eq) en 5 ml de metanol se le añadió K²CO³(93 mg, 0,67 mmol, 2,0 eq) y dimetilo (1 -diazo-2-oxopropil)fosfonato (129 mg, 0,67 mmol, 2,0 eq) secuencialmente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente durante 2 h. El disolvente se evaporó y el residuo se diluyó en MeCN/H²O y se purificó por HPLC con MeCN/H²O (0,1% de TFA) para proporcionar el compuesto S37 como un sólido blanco (147 mg, 90% de rendimiento). UPCL-EM calculado para C²⁸H²³ClN⁵S [M+1]+: 496,14, encontrado 496,10.

[0346] A una solución suspendida de lenalidomida (1,04 g, 4,0 mmol, 1,0 eq) y NaNÜ²(0,83 g, 12,0 mmol, 3,0 eq) en 40 ml de agua a 0°C se añadió ácido sulfúrico diluido (4,0 ml en 10 ml de agua). Luego, la solución se agitó a temperatura ambiente durante 20 min. Luego se añadió una solución de KI (3,32 g, 20,0 mmol, 5,0 eq) en 20 ml de agua y la solución se calentó a 80°C para agitar durante 3 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se añadió NaOH (acuoso) para neutralizar la solución y el residuo concentrado se purificó mediante cromatografía en columna flash con DCM/MeOH para producir el compuesto S38 en forma de un sólido ligeramente amarillo (1,26 g, 85% de rendimiento). UPCL-EM calculado para C¹³H¹²IN²O³[M+1]+: 370,99, encontrado 370,95.

[0347] A una solución de S37 (25 mg, 0,05 mmol, 1,0 eq), S38 (18 mg, 0,05 mmol, 1,0 eq), Pd(PPh³)⁴(5,7 mg, 0,005 mmol, 0,1 eq) y Cul (1,9 mg, 0,01 mmol, 0,2 eq) en 1,5 ml de DMF bajo nitrógeno se añadió 1,0 ml de trimetilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 7 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se purificó por HPLC para producir Comp. N° 13 como un sólido blanco (30 mg, rendimiento del 82%). 1H r Mn (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,50 (s, 1H), 7,80 (dd, J=8,4 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,60-7,48 (m, 5H), 7,46 (d, J=8,4 Hz, 2H), 5,36 (d, J=13,2 Hz, 1H), 5,15 (dd, J=13,6 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J=17,6 Hz, 1H), 4,45 (d, J=17,6 Hz, 1H), 4,34 (d, J=12,8 Hz, 1H), 2,94-2,85 (m, 3H), 2,80-2,74 (m, 4H), 2,58-2,45 (m, 3H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,02-1,94 (m, 2H), 1,93 (s, 3H); UpCL-EM calculado para C⁴¹H³³CW⁷O³S [M+1]+: 738,21, encontrado 738,13.

EJEMPLO 14

Síntesis de 3-(4-(5-(6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)pent-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (Comp. N° 14)

[0348]

[0349] El Comp. N° 14 se preparó como se describe para Comp. N° 13. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,49 (s, 1H), 7,79 (dd, J=8,0 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 7,72 (d, J=7,2 Hz, 1H), 7,60-7,37 (m, 2H), 7,53-7,44 (m, 5H), 5,15 (dd, J=13,2 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 4,50 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,45 (d, J=17,2 Hz, 1H), 4,39 (q, J=6,8 Hz, 1H), 2,94-2,85 (m, 3H), 2,80-2,78 (m, 1H), 2,74 (s, 3H), 2,56-2,45 (m, 3H), 2,21-2,15 (m, 1H), 2,08-1,96 (m, 2H), 2,01 (d, J=6,89 Hz, 3H), 1,94 (s, 3H); UPCL-EM calculado para C42H35ClN7O3S [M+1]+: 752,22, encontrado 752,20.

EJEMPLO 15

Síntesis de 3-(4-(4-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)oxi)but-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Comp. N° 15)

[0350]

[0351] A una solución de S33 (155 mg, 1,3 mmol, 1,3 eq), S9 (455 mg, 1,0 mmol, 1,0 eq), Pd(PPh3)2Cl2 (70,2 mg, 0,1 mmol, 0,1 eq) y CuI (38,1 mg, 0,2 mmol, 0,2 eq) en 20 mL de THF bajo nitrógeno se añadió 3,0 ml de trimetilamina. La mezcla de reacción resultante se agitó a 60°C durante 6 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la mezcla se diluyó con acetato de etilo y se filtró a través de celite. El disolvente se evaporó y el residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash con DCM/MeOH para producir el compuesto S39 en forma de un sólido ligeramente amarillo (267 mg, rendimiento del 60%). UPCL-EM calculado para C23H17ClN5OS [M+1]+: 446,08, encontrado 446,05.

[0352] A una solución del compuesto S39 (45 mg, 0,1 mmol, 1,0 eq) y S40 (67 mg, 0,3 mmol, 3,0 eq) en 2,0 ml de DMF se le añadió KHCO³(11 mg, 0,3 mmol, 3,0 eq). La solución se calentó a 70°C para agitar durante 12 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó en agua y acetato de etilo. Se realizó un diagnóstico normal para eliminar la mayor parte de DMF. La capa orgánica combinada se concentró y se purificó por HPLC con MeCN/H²O para proporcionar el compuesto S41 como sólido (20 mg, rendimiento del 40%) de color amarillo. UPCL-EM calculado para C27H21ClNaOS [M+1]+: 498,12, encontrado 498,05.

[0353] A una solución de S41 (20 mg, 0,04 mmol, 1,0 eq) y S38 (18 mg, 0,048 mmol, 1,2 eq) en 1,5 ml de DMF se añadió Pd(PPh3)4 (4,6 mg, 0,004 mmol, 0,1 eq) y CuI (1,5 mg, 0,008 mmol, 0,2 eq) secuencialmente. Se purgó nitrógeno en la solución durante 10 min. La solución se calentó a 60°C durante 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, la solución se diluyó en acetato de etilo y se filtró a través de celite. El tratamiento final normal se llevó a cabo y el residuo concentrado se purificó por HPLC con MeCN/H²O para proporcionar Comp. N° 15 como un sólido blanco (20 mg, rendimiento del 70%). 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,34 (s, 1H), 7,75 (dd, J=7,6 Hz, J=ü,8 Hz, 1H), 7,63-7,60 (m, 2H), 7,53-7,44 (m, 6H), 5,36 (d, J=12,8 Hz, 1H), 5,15-5.09 (m, 1H), 4,42-4,32 (m, 5H), 3,01 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,94-2,85 (m, 1H), 2,80-2,78 (m, 1H), 2,75 (s, 3H), 2,44-2,32 (m, 1H), 2,20-2,10 (m, 1H), 1,94 (s, 3H); UPCL-EM calculado para C4üH31CIN7O4S [M+1]+: 740,18, encontrado 740,11.

EJEMPLO 16

Síntesis de 3-(4-(4-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)oxi)but-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Comp. N° 16)

[0354]

[0355] El Comp. N° 16 se preparó como se describe para el Comp. N° 15 usando S10 en lugar de S9. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,33 (s, 1H), 7,74 (dd, J=7,6 Hz, J=0,8 Hz, 1H), 7,62-7,59 (m, 2H), 7,53-7,43 (m, 6H), 5,14-5,09 (m, 1H), 4,42-4,33 (m, 5 H), 3,00 (t, J=6,4 Hz, 2H), 2,95-2,85 (m, 1H), 2,80-2,73 (m, 4H), 2,44-2,33 (m, 1H), 2,18-2,11 (m, 1H), 2,01 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,94 (s, 3H); UPCL-e M calculado para C⁴¹H³³C¹N⁷O⁴S [M+1]+: 754,20, encontrado 754,14.

EJEMPLO 17

Síntesis de 3-(4-((4-(5-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-2-il)butilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (Comp. N° 17)

[0356]

[0357] El Comp. N° 17 se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Comp. N° 7 usando 6-bromonicotinaldehído. 1H r Mn (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,59 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,87 (dd, J=8,0 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 7,53 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,47 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,38 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,30 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,07 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,79 (d, J=7,6 Hz, 1H), 5,36 (d, J=13,2 Hz, 1H), 5,15 (dd, J=13,2 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,24 (d, J=16,8 Hz, 1H), 3,28-3,23 (m, 2H), 2,95-2,86 (m, 3H), 2,82-2,75 (m, 4H), 2,52-2,41 (m, 1H), 2,21-2,16 (m, 1H), 1,93 (s, 3H), 1,90-1,84 (m, 2H), 1,75-1,67 (m, 2H); UPCL-EM calculado para C⁴⁰H³⁶CIN⁸O³S [M+1]+: 743,23, encontrado 743,27.

EJEMPLO 18

Síntesis de 3-(4-((4-(5-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-2-il)butilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Comp. N° 18)

[0358]

[0359] El Comp. N° 18 se preparo siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de Comp. N° 8 usando 6-bromonicotinaldehído. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,60 (d, J=1,6 Hz, 1H), 7,89 (dd, J=8,0 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 7,51 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,44 (d, J=8,4 Hz, 2H), 7,39 (d, J=8,0 Hz, 1H), 7,28 (t, J=8,0 Hz, 1H), 7,05 (d, J=7,2 Hz, 1H), 6,76 (d, J=8,0 Hz, 1H), 5,12 (dd, J=13,2 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 4,37 (q, J=6,8 Hz, 1H), 4,27 (d, J=16,8 Hz, 1H), 4,22 (d, J=16,8 Hz, 1H), 3,24 (t, J=6,8 Hz, 2H), 2,93-2,84 (m, 3H), 2,78-2,68 (m, 4H), 2,49 -2,34 (m, 1H), 2,18-2,13 (m, 1H), 2,01 (d, J=6,8 Hz, 3H), 1,93 (s, 3H), 1,90-1,82 (m, 2H), 1,73-1,65 (m, 2H); UPCL-EM calculado para C41H3bCINb03S [M+1]+: 757,25, encontrado 757,29.

EJEMPLO 19

Síntesis de 3-(4-(5-(5-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-2-il)pent-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Comp. N° 19)

[0360]

[0361] El Comp. N° 19 se preparo siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis del Comp. N° 13 usando 6-bromonicotinaldehído. 1H RMN (400 MHz, CD³OD) 5 (ppm) 8,60 (s, 1H), 7,86 (dd, J=8,0 Hz, J=2,0 Hz, 1H), 7,71 (d, J=7,6 Hz, 1H), 7,58-7,42 (m, 7 H), 5,36 (d, J=12,8 Hz, 1H), 5,16 (dd, J=13,2 Hz, J=5,2 Hz, 1H), 4,49 (d, J=13,2 Hz, 1H), 4,43 (d, J=13,6 Hz, 1H), 4,33 (d, J=12,8 Hz, 1H), 3,02 (t, J=7,6 Hz, 2H), 2,95-2,86 (m, 1H), 2,81-2,75 (m, 4H), 2,58-2,46 (m, 3H), 2,20-2,15 (m, 1H), 2,11-2,04 (m, 2H), 1,90 (s, 3H); UPCL-EM calculado para C⁴¹H³³CIN⁷O³S [M+1]+: 738,21, encontrado 738,09.

EJEMPLO 20

Síntesis de (S)-4-(4-clorofenil)-2-yodo-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a[1,4]diazepina (N6 o] S10)

[0362]

Paso 1: Síntesis de (2-amino-4-metiltiofen-3-il)(4-clorofenil)metanona (Compuesto n1)

[0363]

[0364] A una suspensión de 3-(4-cloro-fenil)-3-oxo-propionitrilo (900 mg, 5 mmol) y 2,5-dimetil-[1,4]ditian-2,5-diol (450 mg, 2,5 mmol) en EtOH absoluto (10 ml), enfriado en un baño de agua/hielo, se añadió TEA (5 mmol, 0,7 ml). Después de agitar durante 10 min a ta, la mezcla se calentó a reflujo durante 2 h. La solución de color marrón rojizo se evaporó y el residuo se disolvió en EtOAc (10 mL) y la fase orgánica se lavó posteriormente con HCl al 1% p/v (5 mL), una solución saturada de NaHCO3 (5 mL), agua (5 mL), salmuera (5 ml), se secó (Na2SO4) y se concentró para dar un residuo marrón. Este último se suspendió en éter etílico (15 ml), la suspensión se agitó durante 30 min y se filtró. El filtrado se concentró, se suspendió con éter de petróleo y la suspensión resultante se agitó durante 30 min y se filtró. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna usando una mezcla de EtOAc-éter de petróleo como eluyente, para dar 440 mg del compuesto N1 como un sólido naranja, rendimiento del 35%. ESI-EM m/z 252,03 [M+H]+.

Paso 2: Síntesis de (9H-fluoren-9-il)metilo (S)-(1-((3-(4-clorobenzoil)-4-metiltiofen-2-il)amino)-1-oxopropan-2-il)carbamato (Compuesto N2)

[0365]

[0366] Para la solución de Fmoc-Ala-OH (3,0 g, 9,7 mmol) en cloroformo (40 ml) se añadió EDC.HCl (2,2 g, 11,5 mmol) y HOBt (540 mg, 4,0 mmol). Luego se añadió el compuesto N1 (2,2 g, 8,8 mmol) a la solución anterior. La mezcla resultante se agitó a 40°C durante 24 h. La reacción se detuvo mediante la adición de agua (80 ml). La fase orgánica se tomó, se lavó con una solución saturada de cloruro de amonio, salmuera y se secó con sulfato de sodio, se purificó con cromatografía en columna flash para dar 2,0 g del compuesto N2 deseado, 42% de rendimiento. ESI-EM m/z 567,09 [M+Na]+.

Paso 3: Síntesis de (S)-2-amino-N-(3-(4-clorobenzoil)-4-metiltiofen-2-il)propanamida (N3 Compuesto)

[0367]

[0368] El compuesto N2 (256 mg, 0,47 mmol, 1 equiv.) en piperidina al 20% en solución de DMF (2,2 ml, 0,22 M) a 23°C. Después de 1 hora, se añadieron acetato de etilo (20 ml) y salmuera (20 ml) a la mezcla de reacción. Se separaron las dos capas y la capa acuosa se extrajo con acetato de etilo (2 x 20 ml). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (3 x 25 ml), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se concentraron a presión reducida. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (24 gramos de gel de sílice, gradiente de acetato de etilohexano del 0 al 100%) para producir el compuesto N3 de amina libre (129 mg, 85%) en forma de un sólido amarillo. ESI-EM m/z 322,81 [M+H]+.

PasO4: Síntesis de (S)-5-(4-clorofenil)-3,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e] [1,4]diazepin-2-ona (Compuesto N4)

[0369]

[0370] La cetona de amino (Compuesto N3) (136 mg, 0,42 mmol) se disolvió en tolueno (10 ml, 0,04 M). Se añadió gel de sílice (300 mg) y la mezcla de reacción se calentó a 90°C. Después de 3 h, la mezcla de reacción se enfrió a 23°C. El gel de sílice se filtró y se lavó con acetato de etilo. Los filtrados combinados se concentraron. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash (gel de sílice de 12 gramos, gradiente 0 al 100% de acetato de etilo-hexanos) para producir el Compuesto N4 (77 mg, 60%). ESI-EM m/z 305,05 [M+H]+.

Paso 5: Síntesis de (S)-5-(4-clorofenil)-7-yodo-3,6-dimetil-1,3-dihidro-2H-tieno[2,3-e] [1,4]diazepin-2-ona (Compuesto N5)

[0371]

[0372] 305 mg (1 mmol) del compuesto N4 se disolvió en 5 ml de ácido acético glacial y después se añadió con una solución de 450 mg (2,0 mmol) de NIS en 2ml de ácido acético glacial en 5 min. Una vez completada la adición, la solución se agitó todavía durante 2 horas a temperatura ambiente. Luego, la mezcla de reacción se vertió en agua, se neutralizó con bicarbonato de sodio con la adición de cloruro de metileno, la capa orgánica se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó para dar el producto crudo. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna flash para producir el Compuesto N5 (215 mg, 50%). ESI-EM m/z 431,03 [M+H]+.

Paso 6: Síntesis de (S)-4-(4-clorofenil)-2-yodo-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin (Compuesto N6)

[0373]

[0374] Potasio ferc-butóxido (solución 1,0 M en THF, 0,3 ml, 0,30 mmol, 1,10 equiv) se añadió a una solución de Compuesto N5 (116 mg, 0,27 mmol, 1 equiv.) en THF (1,8 ml, 0,15 M) a -78°C. La mezcla de reacción se calentó a -10°C y se agitó a 23°C durante 30 min. La mezcla de reacción se enfrió a -78°C. Se añadió clorofosfato de dietilo (0,047 ml, 0,32 mmol, 1,20 equiv.) a la mezcla de reacción. La mezcla resultante se calentó a -10°C durante 45 min. Se añadió hidrazida acética (30 mg, 0,40 mmol, 1,50 equiv.) a la mezcla de reacción. La mezcla de reacción se agitó a 23°C. Después de 1 h, se añadió 1 -butanol (2,25 ml) a la mezcla de reacción, que se calentó a 90°C. Después de 2 h, se eliminaron todos los disolventes a presión reducida. El residuo se purificó con cromatografía en columna flash (4 g de gel de sílice, gradiente de acetato de etilo-hexanos del 0 al 100%) para proporcionar 73 mg del compuesto N6, rendimiento del 58%. ESI-EM m/z 469,66 [M+H]+.

EJEMPLO 21

Síntesis de 4-(4-clorofenil)-2-yodo-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina

[0375]

[0376] Siguiendo el mismo procedimiento sintético que en el Ejemplo 1, se obtuvo O6 usando N1 y Fmoc-Gly-OH como materiales de partida. ESI-EM m/z 455,65 [M+H]+.

EJEMPLO 22

Síntesis de 3-(4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pent-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Comp. N° 20)

[0377]

Comp. N° 20

Paso 1: A un tubo Schlenk se añadió CuI (5,3 mg), Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg), 3-(4-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (100 mg, 0,31 mmol) y 1 -(pent-4-in-1 -il)-1 H-imidazol (50 mg, 0,37 mmol), DMF (4 ml) y Et3N (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (MeOH/DCM) para producir 3-(4-(5-(1 H-imidazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2.6- diona (42 mg, 36% de rendimiento). ESI-Em : 377,22.

Paso 2: 3-(4-(5-(1 H-imidazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (100 mg, 0,26 mmol) en ácido acético (2 ml) se añadió NIS (56 mg). La reacción se agitó durante 1 h antes de concentrarse. El residuo se purificó por HPLC para producir 3-(4-(5-(4-yodo-1 H-imidazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2.6- diona (39 mg, 30%). ESI-EM: 503,11.

Paso 3: A un tubo de Schlenk se le añadió CuI (5,3 mg), Pd(Ph3P)²Cl²(20 mg), 3-(4-(5-(4-yodo-1H-imidazol-1-ilo)pent-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (101 mg, 0,2 mmol) y etiniltrimetilsilano (39,2 mg, 0,4 mmol), THF (4 ml) y Et3N (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc) para producir un producto bruto, que se disolvió en THF y se añadió una solución de TBAF en THF (1 M, 0,2 ml). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se sometió a purificación por HPLC para producir Comp. N° 42 (50 mg, 63% de rendimiento). ESI-EM: 401,17. PasÜ4: A un tubo Schlenk se le añadió CuI (3,8 mg), Pd(Ph3P)2Cl2 (7 mg), O6 (23 mg, 0,05 mmol) y QCA-047 (40 mg, 0,1 mmol), THF (2 ml) y Et3N (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se sometió a purificación por HPLC para producir el compuesto del título (6,3 mg, rendimiento del 15%). ESI-EM m/z 728,05 [M+H]+.

EJEMPLO 23

Síntesis de 4-((4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (Comp. N° 21).

[0378]

Paso 1: A una solución de 4-yodo-1 H-pirazol (2,4 g, 12 mmol) y trietilamina (1,85 ml, 13 mmol) en DCM (20 ml) a 0°C se añadió MsCl (1 ml, 12,6 mmol). La mezcla de reacción se dejó calentar a ta y se agitó durante otra hora. La mezcla de reacción se inactivó con una solución saturada de NH4Cl y se extrajo con DCM. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se disolvió en CH³CN (70 ml) y se añadió (4-hidroxibutilo)-carbamato de terc-butilo (1,89 g, 10 mmol) y Cs2CO3 (3,9 g, 12 mmol). La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 12 h. Una vez enfriada la reacción, se filtró la mezcla y se evaporó el filtrado. El residuo se recogió en EtOAc y agua. La capa orgánica se separó, se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc/Hexanos: 1:2) para dar (4-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)butilo)-carbamato de terc-butilo bruto (2,3 g, 53%), que fue tratado con DCM (5 mL) y TFA (5 mL). La mezcla de reacción se agitó durante 12 horas. Todos los volátiles se eliminaron al vacío y el residuo se sometió a purificación por HPLC para producir 4-(4-yodo-1 H-pirazol-1 -il)butan-1 -amina.

Paso 2: a una solución de sal TFA de 4-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)butan-1-amina (378 mg, 1 mmol) y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-ilo)-4-fluoroisoindolin-1,3-diona (276 mg, 1 mmol) en DMF (1 ml) se añadió DIPEA (0,52 ml, 3 mmol). La mezcla de reacción se calentó a 90°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se sometió a purificación por HPLC para proporcionar 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)butilo)amino)isoindolin-1, 3-diona (122 mg, rendimiento del 23%).

Paso 3: A un tubo de Schlenk se le añadió CuI (5,3 mg), Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg), 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-((4-(4-yodo-1H-pirazol-1-il)butilo)amino)isoindolin-1,3-diona (100 mg, 0,2 mmol) y etiniltrimetilsilano (39,2 mg, 0,4 mmol), THF (4 ml) y Et3N (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc) para producir un producto bruto, que se disolvió en THF y se añadió una solución de TBAF en THF (1 M, 0,2 ml). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se sometió a purificación por HPLC para producir el compuesto L29 (50 mg, 60% de rendimiento). ESI-EM: 420,13.

Paso 4: A un tubo Schlenk se le añadió CuI (3,8 mg), Pd(Ph3P)2CÍ2 (7 mg), O6 (23 mg, 0,05 mmol) y L29 (42 mg, 0,1 mmol), THF (2 ml) y Et3N (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se sometió a purificación por HPLC para producir el compuesto del título (15 mg, 35% de rendimiento). ESI-EM m/z 746,33 [M+H]+.

EJEMPLO 24

Síntesis de 4-((4-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (Comp. N° 22)

[0379]

[0380] El Comp. N° 22 se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de Comp. N° 21 en el Ejemplo 23. ESI-EM m/z 760,55 [M+H]+.

EJEMPLO 25

Síntesis de 3-(4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (Comp. N° 23)

[0381]

Paso 1: A un tubo Schlenk se le añadió CuI (5,3 mg), Pd(Ph3P)2CÍ2 (20 mg).), 3-(4-bromo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (100 mg, 0,31 mmol) y 1 -(pent-4-in-1 -il)-1 H-pirazol (50 mg, 0,37 mmol), DMF (4 ml) y Et3N (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (MeOH/DCM) para proporcionar el producto deseado (82 mg, 70% de rendimiento). ESI-EM: 377,15.

Paso 2: A una solución del producto del paso 1 (100 mg, 0,266 mmol) en MeOH (2 ml) se le añadió Pd al 10%/C. La reacción se agitó en H²globo durante 4 h antes de ser filtrada. El disolvente orgánico se eliminó para producir 3-(4-(5-(1 H-pirazol-1 -il)pentil)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (97 mg, 95%).

Paso 3: 3-(4-(5-(1 H-pirazol-1 -il)pentil)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (100 mg, 0,26 mmol) en ácido acético (2 mL) se añadió NIS (56 mg). La reacción se agitó durante 6 h antes de concentrarse. El residuo se purificó por HPLC para producir 3-(4-(5-(4-yodo-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (118 mg, 90%). ESI-EM: 507,19.

Paso 4: A un tubo de Schlenk se le añadió CuI (5,3 mg), Pd(Ph3P)2Cl2 (20 mg), 3-(4-(5-(4-yodo-1H-pirazol-1-ilo)pentil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (101 mg, 0,2 mmol) y etiniltrimetilsilano (39,2 mg, 0,4 mmol), THF (4 ml) y Et3N (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 40°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (EtOAc) para producir un producto bruto, que se disolvió en THF y se añadió una solución de TBAF en THF (1 M, 0,2 ml). Después de 5 minutos, la mezcla de reacción se evaporó y el residuo se sometió a purificación por HPLC para producir el compuesto L41 (44 mg, 55% de rendimiento). ESI-EM: 405,19.

Paso 5: A un tubo Schlenk se le añadió CuI (3,8 mg), Pd(Ph3P)2Cl2 (7 mg), O6 (23 mg, 0,05 mmol) y L41 (40 mg, 0,1 mmol), THF (2 ml) y Et3N (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 12 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se sometió a purificación por HPLC para producir el compuesto del título (21,1 mg, rendimiento del 50%). ESI-EM m/z 731,19 [M+H]+.

EJEMPLO 26

Síntesis de 3-(4-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)pentil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Comp. N° 24)

[0382]

[0383] El Comp. N° 24 se preparo siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de Comp. N° 23 en el Ejemplo 25. ESI-EM m/z 745,23 [M+H]+.

EJEMPLO 27

Síntesis de 4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina -1,3-diona (Comp. N° 25)

[0384]

[0385] El Comp. N° 25 se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de Comp. N° 23 en el Ejemplo 25. ESI-EM m/z 741,07 [M+H]+.

EJEMPLO 28

Síntesis de 3-(4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-imidazol-1-il)pent-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Comp. N° 26).

[0386]

Paso 1: Se añadió a un tubo de Schlenk CuI (5,3 mg), Pd(Ph3P)2CÍ2 (20 mg), 4-(4-clorofenil)-2-yodo-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina O6 (141 mg, 0,31 mmol) y 4-etinil-1 H-imidazol (34 mg, 0,37 mmol), DMF (4 ml) y Et3N (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía (MeOH/DCM) para producir 2-((1H-imidazol-4-il)etinil)-4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina (65 mg, 50% de rendimiento). Es I-EM m/z 420,97 [M+H]+.

Paso 2: A una suspensión de 2-((1H-imidazol-4-il)etinil)-4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina (419 mg, 1 mmol) y 5-cloropent-1-ino (204 mg, 2 mmol) en acetonitrilo (15 ml) se añadió K²CO³(415 mg, 3 mmol, 3 eq) y KI (17 mg, 0,1 mmol, 0,1 eq). La mezcla se agitó durante 6 horas a 85°C bajo protección de N². La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. El residuo se purificó por HPLC para proporcionar 145 mg del intermedio A1, 4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-2-((1-(pent-4-in-1-il)-1H-imidazol-4-il)etinil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepina con un rendimiento del 30%. ESI-EM m/z 484,84 [M+H]+.

Paso 3: A un tubo Schlenk se le añadió CuI (3,8 mg, 0,02 mmol), Pd(Ph3P)2Cl2 (14 mg, 0,02 mmol), A1 (48 mg, 0,1 mmol) y 3-(4-yodo-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona (111 mg, 0,3 mmol), Dm F (4 ml) y Et³N (1 ml). La mezcla de reacción se calentó a 80°C bajo protección de N²durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC para producir Comp. N° 26 (67 mg, 80% de rendimiento). ESI-EM m/z 726,64 [M+H]+.

EJEMPLO 29

Síntesis de 4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-imidazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (Comp. N° 27)

[0387]

[0388] El Comp. N° 27 se preparo siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de Comp. N° 26 en el Ejemplo 28. ESI-EM m/z 740,70 [M+H]+.

EJEMPLO 30

Síntesis de 3-(4-(5-(5-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-imidazol-1-il)pent-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Comp. N° 28)

[0389]

[0390] El Comp. N° 28 se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de Comp. N° 26 en el Ejemplo 28. ESI-EM m/z 726,64 [M+H]+.

EJEMPLO 31

Síntesis de 4-(5-(5-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-imidazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolina -1,3-diona (Comp. N° 29)

[0391]

[0392] Comp. N° 29 se preparo siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de Comp. N° 26 en el Ejemplo 28. ESI-EM m/z 742,15 [M+H]+.

EJEMPLO 32

Síntesis de 4-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -iÍ)-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolin-1,3-diona (Comp. N° 30)

[0393]

[0394] El Comp. N° 30 se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de Comp. N° 23 en el Ejemplo 25. ESI-EM m/z 755,35 [M+H]+.

EJEMPLO 33

Síntesis de 3-(4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pent-1-in-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (Comp. N° 31)

[0395]

[0396] El Comp. N° 31 se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de Comp. N° 20 en el Ejemplo 22. ESI-EM m/z 741,92 [M+H]+.

EJEMPLO 34

Síntesis de 4-(4-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (Comp. N° 32).

[0397]

Paso 1: A una suspensión de 4-etinil-1 H-pirazol (920 mg, 10 mmol) y 4-clorobutan-1-ol (216 mg, 20 mmol) en acetonitrilo (25 ml) se añadió K²CO³(4,1 g, 30 mmol, 3 eq) y KI (166 mg, 1 mmol, 0,1 eq). La mezcla se agitó durante 6 horas a 85°C bajo protección de N². La mezcla de reacción se inactivó con agua y se extrajo con EtOAc. El residuo se purificó mediante cromatografía (DCM: MeOH 10:1) para proporcionar 1,3 g de 4-(4-etinil-1 H-pirazol-1-il)butan-1 -ol con un rendimiento del 80%. ESI-EM m/z 165,02 [M+H]+.

Paso 2: A una solución suspendida de 4-(4-etinil-1 H-pirazol-1 -il)butan-1 -ol (328 mg, 2 mmol, 1,0 eq) en 30 ml de DCM se le añadió cloruro de mesilo (310 pl, 4 mmol, 2,0 eq) a 0°C. Luego se añadió gota a gota trimetilamina (0,77 ml, 6 mmol, 3,0 eq). La solución se volvió transparente en 1 min. Después de 1 h, se evaporó el disolvente para dar metanosulfonato de 4-(4-etinil-1 H-pirazol-1 -il)butilo bruto, que se usó en la siguiente etapa de reacción sin purificación adicional.

Paso 3: a una solución de 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-hidroxiisoindolin-1,3-diona (137 mg, 0,5 mmol), 4-(4-etinil-1 H-pirazol-1 -il)butilo metanosulfonato (61 mg, 0,25 mmol) en DMF (2 ml) se añadió KHCO³(50 mg) y KI (10 mg). La mezcla de reacción se agitó a 70°C durante 12 horas antes de que se recogiera en acetato de etilo y agua. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se purificó por HPLC para producir 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(4-(4-etinil-1 H-pirazol-1 -il)butoxi)isoindolin-1,3-diona (80 mg, 60%).

Paso 4: A un tubo de Schlenk se le añadió Cul (3,8 mg), Pd(Ph3P)2Cl2 (7 mg), N6 (23,4 mg, 0,05 mmol) y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-(4-(4-etinil-1 H-pirazol-1 -il)butoxi)isoindolin-1,3-diona (40 mg, 0,075 mmol), DMF (2 ml) y Et3N (0,5 ml). La mezcla de reacción se calentó a 70°C durante 6 horas. La mezcla de reacción se enfrió y se trató con EtOAc y salmuera. La capa orgánica se separó, se secó y se evaporó. El residuo se sometió a purificación por HPLC para proporcionar el compuesto del título con un rendimiento del 65%. ESI-EM m/z 761,09 [M+H]+.

EJEMPLO 35

Síntesis de 4-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona (Comp. N° 33)

[0398]

[0399] El Comp. N° 33 se preparó siguiendo el procedimiento descrito para la síntesis de Comp. N° 32 en el Ejemplo 34. ESI-EM m/z 747,23 [M+H]+.

Ejemplo 36

Actividad in vitro

[0400] La actividad inhibidora del crecimiento celular de los compuestos representativos de la descripción se determinó en varias líneas celulares utilizando ensayo de viabilidad de célula luminescente CellTiter-Glo®. Ver Tabla 4. Las células se sembraron en placas de cultivo celular opacas blancas de 384 pocillos a una densidad de 2000 células/pocillo con compuestos diluidos en serie y se incubaron a 37°C en una atmósfera de 95% de aire y 5% de CO²durante 4 días. La viabilidad celular se determinó usando el kit de ensayo de viabilidad celular luminiscente CellTiter-Glo® (Promega, Madison, WI) de acuerdo con las instrucciones del fabricante. Brevemente, se añadió a cada pocillo un volumen de reactivo CellTiter-Glo® igual al volumen de medio de cultivo celular, y luego se incubaron las placas a temperatura ambiente durante 10-20 minutos. La señal luminiscente se midió usando un lector de microplacas multimodo Tecan Infinite M1000 (Tecan, Morrisville, NC). La concentración inhibidora semimáxima (CI⁵⁰) se calculó usando el GraphPad Prism 5 (GraphPad Software, La Jolla, CA).

Tabla 4

(Continuación)

Claims

REIVINDICACIONES

1. Un compuesto que tiene la Fórmula II:

o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma,

en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo;

R2a y R2b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-4alquilo, (alcoxicarbonil)alquilo y -CH²C(=O)NR19aR19b;

R3 se selecciona del grupo que consiste en C^6-14arilo no sustituido o sustituido, en donde los sustituyentes son halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi, o alquilo; y heteroarilo de 5 a 14 miembros sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes son halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alquilo;

R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C1-4 alquilo;

B se selecciona del grupo que consta de:

L se selecciona del grupo que consiste en alquilenilo, heteroalquilenilo, -A-(CH²)m-W-(CH²)n-, -(CH²)m-W-CH²)u-O-(CH2)v-, y -(CH2)m-W-[(CH2)w=O]x-(CH2)v-;

m es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6 o 7;

n es 0, 1,2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8;

u es 0, 1, 2 o 3;

v es 1, 2, 3 o 4;

cada w es independientemente 2, 3 o 4;

x es 2, 3 o 4;

X se selecciona del grupo formado por -CeC-, -CH²-, -O-, -N(R2c)-, -C(=O)N(R2d)-, -N(R2e)C(=O)CH²O- y -N(R2f)C(=O)CH²N(R2g)-; o

X está ausente;

R2c, R2d, R2e, R2f, y R2g se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno y C¹-⁴alquilo;

Z se selecciona del grupo que consiste en -CH²y -C(=O)-;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, metilo y fluoro;

A1 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16a)= y -N=;

A2 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16b)= y -N=;

A3 se selecciona del grupo que consiste en -C(R16c)= y -N=;

R16a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo;

R16b se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo;

R16c se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, halo y C^1-4alquilo; y

R19a y R19b se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-6alquilo y C^6-14arilo sustituido o no sustituido, en donde los sustituyentes son halo, nitro, ciano, hidroxi, amino, haloalquilo, alcoxi, haloalcoxi o alquilo; o

2. El compuesto de la reivindicación 1 que tiene la Fórmula VI:

o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, en donde:

R2a se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-3alquilo; y

R17a y R17b se seleccionan cada uno independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, C^1-4alquilo, haloalquilo, C^1-4alcoxi y halo.

3. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en donde L es C^1-12alquilenilo, preferiblemente en donde L se selecciona del grupo que consiste en -CH²-, -CH²CH²-, -CH²CH²CH²-, -CH2(CH2)2CH2-, -CH2(CH2)3CH2-, -CH2(CH2)4CH2-, -CH2(CH2)5CH2-y -CH2(CH2)6CH2-.

4. El compuesto de las reivindicaciones 1 o 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en donde L es heteroalquilenilo de 3 a 12 miembros, preferiblemente en donde:

L es -(CH²) o O-(CH²CH²O)p-(CH²)q-;

o es 1, 2 o 3;

p es 0, 1, 2, 3, 4 o 5; y

q es 1, 2, o 3,

más preferiblemente en donde:

L se selecciona entre el grupo que consiste en

-CH²OCH²CH²--CH²CH²OCH²CH²-,

-CH2O(CH2CH2O)CH2CH2--CH2O(CH2CH2O)2CH2CH2-,

-CH2O(CH2CH2O)3CH2CH2-,

-CH2CH2O(CH2CH2O)6CH2CH2-,

-CH²CH²CH²OCH²CH²OCH²CH²CH²-,

-CH²CH²CH²O(CH²CH²O)²CH²CH²CH²- y

-CH2CH2CH2O(CH2)4OCH2CH2CH2-.

5. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en donde L es -(CH2)m-W-(CH2)n-.

6. El compuesto de la reivindicación 5, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, donde L se selecciona del grupo que consiste en:

Q3 se selecciona del grupo que consiste en -O-, -S- y -N(R6)-; y

R6 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y C^1-4alquilo.

7. El compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, que tiene la Fórmula VII:

Fórmula VIII:

o Fórmula IX:

donde n es 2, 3, 4 o 5.

8. El compuesto de la reivindicación 7, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en donde R2a es -CH2C(=O)NR19aR19b.

9. El compuesto de las reivindicaciones 1-8, o una sal farmacéuticamente aceptable o solvato de la misma, en donde X se selecciona de entre el grupo que consiste en -CeC-, -CH²-, -O-, y -N(H)-.

10. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-9, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, en donde B es B-1.

11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-10, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, donde Z es -CH²-.

12. El compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, seleccionado del grupo que consiste en:

3-(4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolina-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pentil)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)pentil)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(4-((4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-1,2,3-triazol-1-il)butilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-dione;

3-(4-((4-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-1,2,3-triazol-1 -il)butilo)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-((4-(6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)butilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3- (4-((4-(6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)butilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

4- (4-(6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)butoxi)-2- (2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-(4-(6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)butoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3- (4-(4-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)oxi)butilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(4-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)oxi)butilo)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(5-(6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)pent-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(5-(6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)pent-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(4-(4-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3 il)oxi)but-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(4-(4-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)oxi)but-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(4-((4-(5-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-2-il)butilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-((4-(5-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-2-il)butilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(5-(5-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-2-il)pent-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3- (4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

4- ((4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 Hpirazol-1 il)butilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-((4-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butilo)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3-(4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3- (4-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

4- (5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 Hpirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3- (4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-imidazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

4- (5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-imidazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3- (4-(5-(5-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-imidazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

4- (5-(5-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-imidazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-ilo)isoindolin-1,3-diona;

3- (4-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

4- (4-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 Hpirazol-1 -il)butoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3- (4-(4-(3-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)propil)piperazin-1-il)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

4- (4-(3-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)propil)piperazin-1 -il)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3- (4-(4-(3-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)propil)piperazin-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

4- (4-(3-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)propil)piperazin-1 -il)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3-(4-((1-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)azetidin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(((1-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)azetidin-3-il)metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3- (4-(2-(1-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)azetidin-3-il)etil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

4- ((1-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)azetidin-3-il)metoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-(((1-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)azetidin-3-il)metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-(2-(1-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)azetidin-3-il)etil)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3-(4-((1-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)azetidin-3-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(4-(((1-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)azetidin-3-il)metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-ilo)piperidina-2,6-diona;

3-(4-(2-(1-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3- il)metil)azetidin-3-il)etil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

4- ((1-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)azetidin-3-il)metoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-(((1-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3il)metil)azetidin-3-il)metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-(2-(1-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)azetidin-3-il)etil)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3-(4-((1-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(((1-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3- (4-(2-(1-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)etil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

4- ((1-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)metoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-(((1-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindo¡in-1,3-diona;

4-(2-(1-((6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)etil)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3-(4-((1-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)metoxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(4-(((1-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-ilo)piperidina-2,6-diona;

3-(4-(2-(1-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3- il)metil)piperidin-4-il)etil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

4- ((1-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)metoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-(((1-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-(2-(1-((6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)metil)piperidin-4-il)etil)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3- (4-((4-(2-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperazin-1 -il)metil)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

4- ((4-(2-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperazin-1-il)metil)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3- (4-((4-(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -ilo)etil)piperazin-1 -il)metil)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

4- ((4-(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperazin-1 -il)metil)-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3-(4-((1-(2-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperidin-4-il)oxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(4-((1-(2-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)etil)piperidin-4-il)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3- (4-((1-(2-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)etil)piperidin-4-il)metil)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

4- ((1 -(2-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-((1 -(2-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-((1 -(2-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperidin-4-il)metil)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3-(4-((1 -(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperidin-4-il)oxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-((1 -(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperidin-4-il)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3- (4-((1 -(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperidin-4-il)metil)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

4- ((1 -(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-((1 -(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperidin-4-il)amino)-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-((1 -(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperidin-4-il)metil)-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3-(4-((4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-((4-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)butilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(4-(4-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 Hpirazol-1 -il)butoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-5-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-7-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butoxi)-5-fluoro-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butoxi)-6-fluoro-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butoxi)-7-fluoro-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-((4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butilo)amino)-5-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-((4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butilo)amino)-6-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-((4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butilo)amino)-7-fluoro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-((1-(2-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3- (4-(((1-(2-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)metil)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

4- ((1 -(2-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)metoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-(((1 -(2-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)-1 H-imidazol-4-il)metil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidina-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3-(4-((4-((4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)metil)bencil)oxi)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3- (4-((4-((4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)metil)bencil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

4- ((4-((4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 Hpirazol-1 -il)metil)bencil)oxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-((4-((4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 Hpirazol-1 -il)metil)bencil)amino)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3-(5-(4-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)butoxi)-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona;

3-(5-((4-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)butilo)amino)-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona;

3-(5-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)pentil)-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona;

3-(5-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona;

3-(5-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butoxi)-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona;

3-(5-((4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butilo)amino)-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona;

3-(5-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidin-2,6-diona;

3-(5-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pent-1-in-1-il)-2-metil-4-oxoquinazolin-3(4H)-il)piperidina-2,6-diona;

3-(4-(((1-((5-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-2- il)metil)piperidin-4-il)metil)amino)-1-oxoisoindolin-2-ilo)piperidina-2,6-diona;

3- (4-((1 -(3-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)propil)piperidin-4-il)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

4- ((1 -(3-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)propil)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3-(4-((1-(3-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)propil)-1 H-imidazol-4-il)metoxi)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3- (4-((1-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butilo)piperidin-4-il)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

4- ((1 -(4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butilo)piperidin-4-il)oxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3-(4-(((1-(3-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)propil)-1 H-imidazol-4-il)metil)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(((1-(4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol1 -il)butilo)-1 H-imidazol-4-il)metil)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-((4-((4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclohexil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(4-((3-((4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)metil)ciclobutilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(4-(((1 -(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperidin-4-il)metil)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(((1-(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)azetidin-3-il)metil)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-((1 -(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)azetidin-3-il)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(4-((1 -(3-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)propil)azetidin-3-il)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3- (4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-7-fluoro-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

4- ((4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 Hpirazol-1 -il)butilo)amino)-2-(3-fluoro-2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4- ((1 -(3-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)propil)-1 H-imidazol-4-il)metoxi)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

5- (5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 Hpirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

5-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-ilo)isoindolin-1,3-diona;

4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 Hpirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-2-(2-oxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-2-(2-oxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 Hpirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-2-(6-metil-2-oxopiperidin-3-il)isoindolin-1 -ona;

4-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-2-(6-metil-2-oxopiperidin-3-il)isoindolin-1 -ona;

4-(5-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 Hpirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-2-(6-oxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

4-((4-(4-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 Hpirazol-1 -il)butilo)amino)-2-(6-oxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)-1-(4-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)butilo)piperidina-2,6-diona;

3-(4-(5-(5-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-2-il)pent-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(4-(((1S,4r)-4-((4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(((1 R,4s)-4-((4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclohexil)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(((1S,3r)-3-((4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)metil)ciclobutilo)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(((1-(3-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)propil)azetidin-3-il)metil)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(5-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pent-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(5-(5-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)pentil)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(4-(4-(6-((4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)but-1-in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3- (4-(4-(6-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)piridin-3-il)but-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

4- (4-(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etil)piperazin-1 -il)-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolin-1,3-diona;

3-(5-((4-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)butilo)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(5-((3-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)propil)amino)-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona;

3-(4-((2-(2-(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f]][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etoxi)etoxi)etil)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-((1 -(3-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)propil)piperidin-4-il)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

2-((6S)-4-(4-clorofenil)-2-((1-(3-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-ilo)amino)piperidin-1-il)propil)1 H-pirazol-4-il)etinil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamida;

2- ((6S)-4-(4-clorofenil)-2-((1-(3-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-ilo)amino)piperidin-1-il)propil)-1 H-pirazol-4-il)etinil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)-Netilacetamida;

3- (4-((1-(3-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-?2-oxoetil)-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)propil)piperidin-4-il)amino)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

2-((6S)-4-(4-clorofenil)-2-((1-(3-(4-((2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindolin-4-ilo)amino)piperidin-1-il)propil)-1 H-pirazol-4-il)etinil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)-N-(4-hidroxifenil)acetamida;

terc-butilo2-((6S)-4-(4-clorofenil)-2-((1-(2-(2-(2-((3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-ilo))-1-oxoisoindolin-4-il)prop-2-in-1-il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)etinil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetato;

2- ((6S)-4-(4-clorofenil)-2-((1-(2-(2-(2-((3-(2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1)-oxoisoindolin-4-il)prop-2-in-1-il)oxi)etoxi)etoxi)etil)-1 H-pirazol-4-il)etinil)-3,9-dimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-6-il)acetamida;

3- (4-(3-(2-(2-(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etoxi)etoxi)etoxi)prop-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

3-(4-(3-(2-(2-(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,9-dimetil-6-(2-(4-metilpiperazin-1-il)-2-oxoetil)-6Htieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1 -il)etoxi)etoxi)etoxi)prop-1 -in-1 -il)-1 -oxoisoindolin-2-il)piperidin-2,6-diona;

(2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butilo)-17-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-y1 )etinil)-1 H-pirazol-1 -il)-4-oxo-6,9,12,15-tetraoxa-3-azaheptadecanoil)-4-hidroxiN-((S)-1 -(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidin-2-carboxamida;

(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)propoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidin-2-carboxamida;

(2S,4R)-1-((S)-2-(terc-butilo)-14-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)-4-oxo-6,9,12-trioxa-3-azatetradecanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidin-2-carboxamida;

(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(2-(2-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)etoxi)etoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidin-2-carboxamida;

(S)-4-((S)-2-(2-(3-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)propoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)morfolin-3-carboxamida;

(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)propoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-fluoro-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidin-2-carboxamida;

(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)propoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidin-4-d-2-carboxamida; y

(2S,4R)-1-((S)-2-(2-(3-(4-(((S)-4-(4-clorofenil)-3,6,9-trimetil-6H-tieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin-2-il)etinil)-1 H-pirazol-1-il)propoxi)acetamido)-3,3-dimetilbutanoil)-4-hidroxi-4-metil-N-((S)-1-(4-(4-metiltiazol-5-il)fenil)etil)pirrolidin-2-carboxamida.

13. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable o hidrato de la misma, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

14. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, para su uso en el tratamiento del cáncer, un trastorno autoinmune crónico, una afección inflamatoria, un trastorno proliferativo, sepsis o una infección viral.

15. Un kit que comprende el compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-12, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, e instrucciones para administrar el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, hidrato o solvato del mismo, a un paciente. tener cáncer, un trastorno autoinmunitario crónico, una afección inflamatoria, un trastorno proliferativo, sepsis o una infección viral.