JP6022442B2 - 男性用避妊組成物および使用方法 - Google Patents
男性用避妊組成物および使用方法 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6022442B2 JP6022442B2 JP2013510361A JP2013510361A JP6022442B2 JP 6022442 B2 JP6022442 B2 JP 6022442B2 JP 2013510361 A JP2013510361 A JP 2013510361A JP 2013510361 A JP2013510361 A JP 2013510361A JP 6022442 B2 JP6022442 B2 JP 6022442B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- compound
- pharmaceutical composition
- salt
- brdt
- sperm
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
- A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
- A61K31/5517—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine condensed with five-membered rings having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. imidazobenzodiazepines, triazolam
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
- A61P15/16—Masculine contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D495/14—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
本出願は、2010年5月14日に出願された米国仮特許出願第61/334,991号明細書;2010年8月4日に出願された米国仮特許出願第61/370,745号明細書;2010年8月22日に出願された米国仮特許出願第61/375,863号明細書;2011年3月24日に出願された米国仮特許出願第61/467,376号明細書;および2011年3月24日に出願された米国仮特許出願第61/467,299号明細書の優先権を主張する。これらの特許出願の内容は、その全体を参照によって本明細書に援用する。
この研究は、国立衛生研究所からの補助金番号K08CA128972によって支援された(Bradner)。米国政府は、本発明に一定の権利を有する。
本発明の理解を容易にするために、いくつかの用語および語句を下で定義する。
MLQNVTPHNKLPGEGNAGLLGLGPEAAAPGKRIRKPSLLYEGFESPTMASVPALQLTPANPPPPEVSNPKKPGRVTNQLQYLHKVVMKALWKHQFAWPFRQPVDAVKLGLPDYHKIIKQPMDMGTIKRRLENNYYWAASECMQDFNTMFTNCYIYNKPTDDIVLMAQTLEKIFLQKVASMPQEEQELVVTIPKNSHKKGAKLAALQGSVTSAHQVPAVSSVSHTALYTPPPEIPTTVLNIPHPSVISSPLLKSLHSAGPPLLAVTAAPPAQPLAKKKGVKRKADTTTPTPTAILAPGSPASPPGSLEPKAARLPPMRRESGRPIKPPRKDLPDSQQQHQSSKKGKLSEQLKHCNGILKELLSKKHAAYAWPFYKPVDASALGLHDYHDIIKHPMDLSTVKRKMENRDYRDAQEFAADVRLMFSNCYKYNPPDHDVVAMARKLQDVFEFRYAKMPDEPLEPGPLPVSTAMPPGLAKSSSESSSEESSSESSSEEEEEEDEEDEEEEESESSDSEEERAHRLAELQEQLRAVHEQLAALSQGPISKPKRKREKKEKKKKRKAEKHRGRAGADEDDKGPRAPRPPQPKKSKKASGSGGGSAALGPSGFGPSGGSGTKLPKKATKTAPPALPTGYDSEEEEESRPMSYDEKRQLSLDINKLPGEKLGRVVHIIQAREPSLRDSNPEEIEIDFETLKPSTLRELERYVLSCLRKKPRKPYTIKKPVGKTKEELALEKKRELEKRLQDVSGQLNSTKKPPKKANEKTESSSAQQVAVSRLSASSSSSDSSSSSSSSSSSDTSDSDSG
721pa
遺伝子制御は、基本的に、可逆的な高分子の非共有結合アセンブリーによって支配される。RNAポリメラーゼへの情報伝達は、クロマチンの翻訳後修飾状態を解釈できるアセンブリー要素によって空間的に制御される、より高次のタンパク質複合体を必要とする。エピジェネティックなリーダーは、ヒストンタンパク質またはDNAの共有結合修飾を認識する、1つまたは複数の進化的に保存されたエフェクターモジュールをそれぞれが保有する、構造的に多様なタンパク質である。ヒストン尾部上のリジン残基(Kac)のε−N−アセチル化は、オープンクロマチン構造および転写活性化と関連付けられている3。アセチルリジンのコンテクスト特異的分子認識は、主にブロモドメインによって媒介される。
本発明は、BETファミリーメンバー(例えばBRDT、BRD2、BRD3、BRD4)の第1のブロモドメインのapo結晶構造の結合ポケット中に結合する化合物(例えば、JQ1、および本明細書で記述される式の化合物)を提供する。理論による拘束は望まないが、これらの化合物は、特に男性の妊性を低下させるのに効果的である。1つのアプローチでは、男性の妊性を低下させるのに有用な化合物は、ブロモドメイン構造結合ポケットに結合することが予測される化合物を同定する、分子ドッキングプログラムを使用して選択される。特定の実施形態では、本発明の化合物は、例えばブロモドメインapo結合ポケット中の結合部位に結合することにより、BETファミリーメンバー(例えばBRD2、BRD3、BRD4、BRDT)の生物学的活性を少なくとも10%、25%、50%、75%、または100%妨げ、阻害し、または妨害し、または低下させて、および/またはこのようなタンパク質の細胞内局在化を妨害し得る。
式中、
XはNまたはCR5であり;
R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−COO−R3であり;
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり;
各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;
Rは、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R1は−(CH2)n−L(式中、nは0〜3であり、LはH、−COO−R3、−CO−R3、−CO−N(R3R4)、−S(O)2−R3、−S(O)2−N(R3R4)、N(R3R4)、N(R4)C(O)R3、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである)であり;
R2はH、D(重水素)、ハロゲン、または任意選択的に置換されるアルキルであり;
各R3は独立して、
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)O、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、−C3〜C12シクロアルキル、置換−C3〜C12シクロアルキル、−C3〜C12シクロアルケニル、または置換−C3〜C12シクロアルケニル;および
(iv)NH2、N=CR4R6
からなる群から選択され;
各R4は独立して、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
R6は、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR4およびR6はそれにそれらが付着する炭素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
mは0、1、2、または3であるが;
ただし
(a)環Aがチエニルであり、XがNであり、Rがフェニルまたは置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは1であり、Lは−CO−N(R3R4)である)であれば、次にR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒にならずモルホリノ環を形成せず;
(b)環Aがチエニルであり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは1であり、Lは−CO−N(R3R4)である)であり、R3およびR4の一方がHであれば、次にR3およびR4の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルでなく;
(c)環Aがチエニルであり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは1であり、Lは−COO−R3である)であれば、次にR3はメチルでもエチルでもない
化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
式中、
XはNまたはCR5であり;
R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−COO−R3であり;
各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;
Rは、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
R’1はH、−COO−R3、−CO−R3、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールであり;
各R3は独立して、
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)O、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、−C3〜C12シクロアルキル、置換−C3〜C12シクロアルキル、−C3〜C12シクロアルケニル、または置換−C3〜C12シクロアルケニルからなる群から選択され;
mは0、1、2、または3であるが;
ただしR’1が−COO−R3であり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、RBがメチルであれば、次にR3はメチルでもエチルでもない
化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
式中、
XはNまたはCR5であり;
R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−COO−R3であり;
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり;
各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;
Rは、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
各R3は独立して、
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)O、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、−C3〜C12シクロアルキル、置換−C3〜C12シクロアルキル、−C3〜C12シクロアルケニル、または置換−C3〜C12シクロアルケニル;および
(iv)NH2、N=CR4R6
からなる群から選択され;
各R4は独立して、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
R6は、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR4およびR6はそれにそれらが付着する炭素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
mは0、1、2、または3であるが;
ただし
(a)環Aがチエニルであり、XがNであり、Rがフェニルまたは置換フェニルであり、RBがメチルであれば、次にR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒にならずモルホリノ環を形成せず;
(b)環Aがチエニルであり、XがNであり、Rが置換フェニルであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R3およびR4の一方がHであれば、次にR3およびR4の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルでない、そして
化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
式中、
XはNまたはCR5であり;
R5は、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;
RBは、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、ヒドロキシラルキル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、または−COO−R3であり;
環Aはアリールまたはヘテロアリールであり;
各RAは独立して、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;または任意の2つのRAはそれにそれぞれが付着する原子と一緒に縮合アリールまたはヘテロアリール基を形成し得て;
R1は−(CH2)n−L(式中、nは0〜3であり、LはH、−COO−R3、−CO−R3、−CO−N(R3R4)、−S(O)2−R3、−S(O)2−N(R3R4)、N(R3R4)、N(R4)C(O)R3、任意選択的に置換されるアリール、または任意選択的に置換されるヘテロアリールである)であり;
R2はH、D、ハロゲン、または任意選択的に置換されるアルキルであり;
各R3は独立して、
(i)H、アリール、置換アリール、ヘテロアリール、または置換ヘテロアリール;
(ii)ヘテロシクロアルキルまたは置換ヘテロシクロアルキル;
(iii)O、S、またはNから選択される、0、1、2、または3個のヘテロ原子をそれぞれ含有する、−C1〜C8アルキル、−C2〜C8アルケニルまたは−C2〜C8アルキニル;それぞれが任意選択的に置換されていてもよい、−C3〜C12シクロアルキル、置換−C3〜C12シクロアルキル、−C3〜C12シクロアルケニル、または置換−C3〜C12シクロアルケニル;および
(iv)NH2、N=CR4R6
からなる群から選択され;
各R4は独立して、それぞれが任意選択的に置換される、H、アルキル、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
R6は、それぞれが任意選択的に置換される、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクロアルキル、アリール、またはヘテロアリールであり;またはR4およびR6はそれにそれらが付着する炭素原子と一緒になって4〜10員環を形成し;
mは0、1、2、または3であるが;
ただし
(a)環Aがチエニルであり、XがNであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは0であり、Lは−CO−N(R3R4)である)であれば、次にR3およびR4はそれにそれらが付着する窒素原子と一緒にならずモルホリノ環を形成せず;
(b)環Aがチエニルであり、XがNであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは0であり、Lは−CO−N(R3R4)である)であれば、R3およびR4の一方はHであり、次にR3およびR4の他方はメチル、ヒドロキシエチル、アルコキシ、フェニル、置換フェニル、ピリジルまたは置換ピリジルでなく;
(c)環Aがチエニルであり、XがNであり、R2がHであり、RBがメチルであり、R1が−(CH2)n−L(式中、nは0であり、Lは−COO−R3である)であれば、次にR3はメチルでもエチルでもない
化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
によって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
または
によって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
または
によって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
によって表される化合物のいずれか1つ、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
によって表される化合物のいずれか1つ、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
の構造のいずれか1つによって表される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
の構造の1つによって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物であり得る。
によって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
によって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
によって表され、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
(式中、R、R1、およびR2およびRBは式(I)中と同じ意味を有し;YはO、N、S、またはCR5であり、R5は式(I)中と同じ意味を有し;nは0または1であり;式(VII)中の破線の円は芳香族または非芳香族環を示す)、またはその塩、溶媒和化合物または水和物を提供する。
によって表され、またはその塩、溶媒和化合物、または水和物である。
および
からなる群から選択される化合物、またはその塩、溶媒和化合物または水和物である。
のいずれかに記載の化合物が挙げられる。
スキーム1
スキーム2
スキーム3
アミドは、例えば対応するカルボン酸またはエステルの調製と、それに続く標準条件を使用した適切なアミンでのアミド化によって、調製し得る。特定の実施形態では、アミドは、末端末端窒素含有環(例えばピリジル、ピペリジル、ピペラジニル、イミダゾリル(N−メチル−イミダゾリルを含む)、モルホリニルなどとの二炭素「リンカー」を提供する。例示的なアミド構造としては、
が挙げられる。
式中、
R’1はC1〜C4アルキルであり;
R’2は水素、ハロゲン、またはハロゲン原子またはヒドロキシル基で任意選択的に置換されるC1〜C4アルキルであり;
R’3はハロゲン原子、任意選択的にハロゲン原子によって置換されるフェニル、C1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、またはシアノ;−NR5−(CH2)m−R6(式中、R5は水素原子またはC1〜C4アルキルであり、mは0〜4の整数であり、R6は任意選択的にハロゲン原子によって置換されるフェニルまたはピリジルである);または−NR7−CO−−(CH2)n−R8(式中、R7は水素原子またはC1〜C4アルキルであり、nは0〜2の整数であり、R8は任意選択的にハロゲン原子によって置換されるフェニルまたはピリジルである)であり;
R’4は−(CH2)a−CO−NH−R9(式中、aは1〜4の整数であり、R9は、C1〜C4アルキルである);C1〜C4ヒドロキシアルキル;C1〜C4アルコキシ;または任意選択的にC1〜C4アルキル、C1〜C4アルコキシ、アミノまたはヒドロキシル基または−(CH2)b−COOR10(式中、bは1〜4の整数であり、R10はC1〜C4アルキルである)によって置換されるフェニルまたはピリジルである。
本発明はまた、本明細書に記載される新規化合物、ならびにその他のBRDT阻害剤の男性避妊薬としての使用にも関する。このような化合物は当該技術分野で公知であり、例えば、国際公開第2009084693号パンフレットまたは対応する米国特許出願公開第2010286127号明細書に記載される。
本発明は、本明細書に記載される化合物、その誘導体、またはその薬学的に許容可能な塩またはプロドラッグの1つまたは複数を活性成分として含有する、医薬組成物を特徴とする。医薬組成物は、組成物を投与される対象に、それ自体が有害な免疫応答生成を誘導せず、過度の毒性なしに投与されてもよい任意の医薬品を含む、薬学的に許容できるキャリア、賦形剤、または希釈剤を含有する。本明細書の用法では、「薬学的に許容可能」という用語は、連邦または州政府の監督官庁によって認可され、または米国薬局方、欧州薬局方に収載され、または動物、より具体的にはヒトで使用されるその他の一般に妥当と認められた薬局方に収載されていることを意味する。これらの組成物は、男性避妊薬として有用たり得る。
本発明の医薬組成物は、経口および非経口手段によって(例えば、局所的に、経皮的に、または注射によって)対象に投与し得る。このような投与様式およびその中で使用するのに適した医薬組成物を調製する方法は、参照によって本明細書に援用する、Gibaldi’s DrugDelivery Systems in Pharmaceutical Care(1sted.,American Society of Health−System Pharmacists)に記載される。
本発明の化合物を医薬品としてヒトおよび動物に投与する際、それ自体を投与し、または薬学的に許容できるキャリア、賦形剤、または希釈剤と組み合わさった活性成分を含有する医薬組成物として投与し得る。
本発明は、男性避妊をもたらすためのキットを提供する。実施形態では、キットは、本明細書に記載される化合物または医薬組成物の1つまたは複数を含有する。実施形態では、キットは使用説明を提供する。使用説明は、本明細書に記載される方法のいずれかに関連し得る。関連実施形態では、使用説明は、化合物または医薬組成物を使用して、精子排出を低下または抑制することに関する。実施形態では、キットは、医薬品または生物学的製剤の製造、使用、または販売を規制する行政機関によって規定される書式の注意書きを提供し、その注意書きはヒト投与のためのキットおよびその中の構成要素の製造、使用、または販売の行政機関による認可を反映する。
本明細書に記載されるように、本発明は、JQ1を含む化合物の特定例、ならびにブロモドメイン結合ポケットに結合し、男性避妊薬として有用なその他の置換化合物を提供する。しかし本発明は、それに限定されない。本発明は、精子形成を抑制できる(核酸、ペプチド、小分子阻害剤、および模倣剤を含む)作用物質を同定する、簡易手段をさらに提供する。このような化合物もまた、男性避妊薬として有用であることが予期される。
特定の実施形態では、BETファミリーメンバー拮抗薬(例えばブロモドメインと特異的に結合して活性を低下させる作用物質)は、天然物または合成(または半合成)抽出物の大きなライブラリーから、または化学物質ライブラリーまたはポリペプチドまたは核酸ライブラリーから、当該技術分野で公知の方法に従って同定される。創薬研究開発分野の当業者は、試験抽出物または化合物の正確な起源が、本発明のスクリーニング手順に重要でないことを理解する。本明細書に記載される方法を使用して、実質的にいくつもの未知の化学物質の抽出物または化合物をスクリーニングし得る。このような抽出物または化合物例としては、植物ベース、真菌ベース、原核生物ベースまたは動物ベースの抽出物、発酵ブロス、および合成化合物、ならびに既存ポリペプチドの修飾が挙げられるが、これに限定されるものではない。
実施例
本発明の化合物は、本明細書の説明を考慮して、本明細書に記載される方法によって、および/または当業者に知られている方法に従って、合成し得る。
上に示すスキームに従って、化合物JQ1を調製した。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.5ml、1.0M)中の9−フルオレニルメトキシカルボニル−アスパラギン酸β−tert−ブチルエステル[Fmoc−Asp(Ot−Bu)−OH](864mg、2.1mmol、2.10等量)の溶液に、(2−(6−クロロ−1H−ベンゾトリアゾール−1−イル)−1,1,3,3−テトラメチルアミニウムヘキサフルオロホスファート(HCTU)(827mg、2.0mmol、2.00等量)、およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.72ml、4.0mmol、4.00等量)を逐次添加した。次に混合物を23℃で5分間撹拌した。次にS2(266mg、1.0mmol、1等量)を固体として添加した。反応混合物を23℃で撹拌した。16時間後、酢酸エチル(20ml)および鹹水(20ml)を添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(30ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、40グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、S3(625mg、90%)を褐色油として得た。
23℃のDMF溶液(4.0ml、0.22M)中の20%ピペリジンに、化合物S3(560mg、0.85mmol、1等量)を溶解した。30分後、酢酸エチル(20ml)および鹹水(20ml)を反応混合物に添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(3×25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、24グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、遊離アミンS4(370mg、90%)を黄色固体として得た。エナンチオマ純度は75%に下がった(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により測定された)。
アミノケトン(S4)(280mg、0.63mmol)を10%酢酸エタノール溶液(21ml、0.03M)に溶解した。反応混合物を85℃に加熱した。30分後、全ての溶剤を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、12グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、化合物S5(241mg、95%)を白色固体として得た。S5のエナンチオマ純度は67%であった(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により測定された)。
ジグリム(1.25ml、0.4M)中のS5(210mg、0.5mmol、1等量)溶液に、五硫化リン(222mg、1.0mmol、2.00等量)、炭酸水素ナトリウム(168mg、2.0mmol、4.00等量)を逐次添加した。反応混合物を90℃に加熱した。16時間後、鹹水(20ml)および酢酸エチル(35ml)を添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(3×30ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(2x15ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、24グラムシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、回収されたS5(73mg、34%)と共に、S6(141mg、65%)を褐色固体として得た。
0℃のTHF(2.6ml、0.14M)中のS6(158mg、0.36mmol、1等量)溶液に、ヒドラジン(0.015ml、0.45mmol、1.25等量)を添加した。反応混合物を23℃に加温して、23℃で1時間撹拌した。全ての溶剤を減圧下で除去した。得られたヒドラジンを精製なしで直接使用した。次にヒドラジンをオルト酢酸トリメチルとトルエンの2:3混合物(6ml、0.06M)に溶解した。反応混合物を120℃に加熱した。2時間後、全ての溶剤を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、4gのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、JQ1(140mg、2段階で85%)を白色固体として得た。反応条件は、不斉中心をさらにエピマー化して、ラセミ体JQ1がもたらされた。(AS−Hカラムを用いて、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により測定された)。
N,N−ジメチルホルムアミド(1.0ml、1.0M)中の9−フルオレニルメトキシカルボニル−アスパラギン酸β−tert−ブチルエステル[Fmoc−Asp(Ot−Bu)−OH](411mg、1.00mmol、1.0等量)溶液に、(ベンゾトリアゾール−1−イルオキシル)トリピロリジノホスホニウム(PyBOP)(494mg、0.95mmol、0.95等量)、N,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.50ml、2.8mmol、2.75等量)を逐次した。次に混合物を23℃で5分間撹拌した。次にS2(266mg、1.0mmol、1等量)を固体として添加した。反応混合物を23℃で撹拌した。4時間後、酢酸エチル(20ml)および鹹水(20ml)を添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、40グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、S3(452mg,72%)を褐色油として得た。
23℃のDMF溶液(2.2ml、0.22M)中の20%ピペリジンに、化合物S3(310mg、0.47mmol、1等量)を溶解した。30分後、酢酸エチル(20ml)および鹹水(20ml)を反応混合物に添加した。2層が分離し、水層を酢酸エチル(2×20ml)で抽出した。合わせた有機層を鹹水(3×25ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して減圧下で濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、24グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、遊離アミンS4(184mg、90%)を黄色固体として得た。エナンチオマ純度は、91%であった。(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によりチェックした)。
アミノケトン(S4)(184mg、0.42mmol)をトルエン(10ml、0.04M)に溶解した。シリカゲル(300mg)を添加して、反応混合物を90℃に加熱した。3時間後、反応混合物を23℃に冷却した。シリカゲルを濾過して、酢酸エチルで洗浄した。合わせた濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash RF system、12グラムのシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)によって精製し、化合物S5(168mg、95%)を白色固体として得た。エナンチオマ純度は90%であった(AS−Hカラムを使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)により測定された)。
−78℃のTHF(1.8ml、0.15M)中のS5(114mg、0.27mmol、1等量)溶液に、カリウムtert−ブトキシド(THF中の1.0M溶液、0.3ml、0.30mmol、1.10等量)を添加した。反応混合物を−10℃に加温して、23℃で30分間撹拌した。反応混合物を−78℃に冷却した。クロロリン酸ジエチル(0.047ml、0.32mmol、1.20等量)を反応混合物に添加した22。得られた混合物を−10℃で45分間加温した。酢酸ヒドラジド(30mg、0.40mmol、1.50等量)を反応混合物に添加した。反応混合物を23℃で撹拌した。1時間後、90℃に加熱された反応混合物に、1−ブタノール(2.25ml)を添加した。1時間後、全ての溶剤を減圧下で除去した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー(Combiflash system、4gシリカゲル、勾配0〜100%酢酸エチル−ヘキサン)で精製し、(+)−JQ1(114mg、92%)を白色固体として90%のエナンチオマ純度で得た(AS−Hカラム、85%ヘキサン−メタノール、210nm、tR(R−鏡像異性体)=1.59分、tR(S−鏡像異性体)=3.67分を使用して、Berger超臨界流体クロマトグラフィー(SFC)によって測定した)。キラル分取HPLC(OD−Hカラムを使用したAgilent高圧液体クロマトグラフィー)によって生成物をさらに精製し、99%ee以上でS鏡像異性体を得た。
1HNMR(600MHz,CDCl3,25℃)δ7.39(d,J=8.4Hz,2H),7.31(d,J=8.4Hz,2H),4.54(t,J=6.6MHz,1H),3.54−3.52(m,2H),2.66(s,3H),2.39(s,3H),1.67(s,3H),1.48(s,9H).
13CNMR(150MHz,CDCl3,25℃)δ171.0,163.8,155.7,150.0,136.9,131.1,130.9,130.6,130.3,128.9,81.2,54.1,38.1,28.4,14.6,13.5,12.1.
HRMS(ESI)計算値C21H24ClN2O3S[M+H]+:457.1460,実測値457.1451m/z.
TLC(EtOAc)、Rf:0.32(UV)
[α]22 D=+75(c0.5、CHCl3)
スキームS3で図示されるようにして、追加的な本発明の化合物を調製した。
実施例1:JQ1はBRDTの阻害剤である
アセチルリジン競合的小分子による、ヒトブロモドメインの標的指向化の実現可能性が、最近確立された(Filippakopoulos et al.,Nature 468:1067(2010))。指標研究は、がん発病に関係があるとされるBETファミリー活性化補助因子タンパク質BRD4の強力なチエノジアゼピン阻害剤((+)−JQ1;図2A;Kd=90nM)を同定した(Filippakopoulos et al.)。ヒトBRD4(1)とヒトBRDT(1)とのタンパク質配列アラインメントは、(+)−JQ1に接触することが予測される全ての表面残基を含めて、81%の同一性および89%の類似性を明らかにする(図1および3)。これらの見識、および示差走査型蛍光定量法によって確立されたBRDT(1)への結合の予備的証拠(Filippakopoulos et al.)に基づいて、BRDT(1)に対する(+)−JQ1の生化学的および機能的効果を評価した。
生体内BRDT機能ブロックの可能な帰結を判定するために、オスマウスに投与されたJQ1の精子形成作用を評価した。マウスBRDT(1)は、分子認識に影響する全ての表面残基(図4)を含めて、ヒトBRDT(1)に対する90%のアミノ酸配列同一性と95%の類似性を呈示し、マウスモデル系におけるJQ1使用の有効性を支持する。幼若または成体C57BL6/J/129S5ハイブリッドオスマウスに、3または6週間にわたり、JQ1(50mg/kg/日)またはビヒクル対照を毎日腹腔内注射した。3週間の処理後、マウスを殺処分し、またはJQ1投与を継続しながらメスと交尾させた。JQ1処理オスは、対照オスと比較して、大幅により小さな精巣を有することが、普遍的に観察された(図5A)。各時点で、JQ1で処理されたオスは、精巣体積の著しくかつ有意な低下を起こした(図5B)。3〜6週齢に処理されたオスは対照の75.4%への低下を示し、6〜9週齢に処理されたオスは対照の54.7%への低下を示し、JQ1で6週間にわたって(6〜12週齢)処理されたオスは、最も劇的な対照の40.6%への低下を示した(図5B)。精巣体積の低下に一致して、JQ1処理されたオスの精細管はより細く、それらの管腔内に明白で豊富な精子を有する精細管の量と数が低下していた(図5C〜5F)。対照マウスからの多数の精細管が、精子に満ちていることが観察された一方で(図5Cおよび5E)、JQ1処理オスでは、精子のある精細管数およびこれらの精細管内の精子量が低下していた(図5Dおよび5F)。精巣重量低下に一致して(図5)、JQ1処理オス(6週間の処理)における最も劇的な知見は、わずかな精細管のみが顕著な数の成熟精子を含有する、精細管変性であった(図5Eおよび5G)。JQ1処理オスの精巣上体の組織学的分析もまた、同様の所見を示し、対照で観察された存在量と比較して、より少ない精子が精巣上体管腔内に観察された(図5Gおよび5H)。これらの結果は、C57B6マウスがJQ1で処理された、反復研究からの知見と一致する(図8A〜8C)。
男性の妊性および受精可能性に対するJQ1の帰結をさらに評価するために、対照(n=2)および3週間処理されたJQ1処理(n=3)オスをそれぞれ2匹のメスと共に収容して、さらに3週間の処理を施した。対照オスが4匹のメスを全て妊娠させたのに対し、JQ1はオスに対する避妊効果を有した(1匹は2匹のメスを妊娠させられなかった一方、他の2つの各ケージでは、2匹のメスの内1匹のみが妊娠した)。5週間の処理後に、これらの同じオスを過剰排卵メス(ケージ毎に2匹のメス)に試験繁殖させた時、全てのメスは膣栓を実証し、JQ1が交尾挙動を変更させなかったことが示唆され、これらのオスにおける正常テストステロン応答性組織に一致した。これらのメスからの卵母細胞をそれらの卵管膨大部から採取して2日間培養し、それらの交尾後発生能を判定した(図6B)。対照と交尾させたメスからの卵母細胞の大部分が、2細胞(72.8%)および4細胞(70.1%)胚に発達したのに対し、JQ1オスと交尾させたメスからの卵母細胞は少数だけが2細胞(10.1%)または4細胞(6.6%)胚に発達し、それらのより低い精子数、運動性低下、および妊性欠陥に一致する。重要なことには、男性の妊性に対するJQ1の効果は、可逆的であることが発見された。JQ1の休止に続いて、6匹中6匹のJQ1処理成体オスマウスが、翌1ヶ月以内に2腹の子孫(1腹あたり7.25+/−0.58仔)の雄親となった。これらの結果は、オスマウスの精子運動性、精巣重量、および精子数が、JQ1処理休止後に正常レベルに戻るという知見に一致する(図9A〜9C)。
JQ1がそこで機能する、精子形成段階を分子的に定義するために、JQ1処理マウスおよび対照から単離された精巣上で、定量的RT−PCRを実施した(図7A)。精原幹細胞および初期分割精原細胞のマーカーである、Plzfなどの精子形成の初期に発現される遺伝子(Buaas et al.,Nat.Genet.36:647(2004);およびCostoya et al.,Nat.Genet.36:653(2004))、および主に分化精原細胞および前細糸期精母細胞内で発現されるStra8(Zhou et al.,Biol.Reprod.79:35(2008))は、対照オスと比較して、JQ1処理マウス精巣中でそれぞれ2.0倍および1.3倍に濃縮された。しかし、Brdt(中期から後期精母細胞中で発現される)(Shang et al.,Gene Expr.Patterns4:513(2004))、Ccna1(パキテン期精母細胞中で発現される)(Sweeney et al.,Development 122:53(1996))、Papolb(ステップ1〜7の円形精子細胞中で発現される)(Kashiwabara et al.,Dev.Biol.228:106(2000))、Klf17(ステップ4〜7の精子細胞内で発現される)(Yan et al.,Mech.Dev.118:233(2002))、およびPrm1(ステップ7〜16の精子細胞内で発現される)(Kleene et al.,Dev.Biol.105:71(1984))を含む、減数分裂または精子完成中に発現される遺伝子は、対照と対比して、JQ1処理マウス精巣中で2.1倍〜4.0倍より低い。その中でパキテン期精母細胞発現遺伝子であるHist1h1tが上方制御されるBrdtノックアウト研究(Shang et al.,Development134:3507(2007))とは異なり、JQ1処理は、Ccna1抑制に一致して、この遺伝子に2.6倍の下方制御をもたらす。上で述べたこれらのmRNA知見および組織学的分析に一致して、JQ1処理は、ステップ10〜15の精子細胞核内で発現される遷移タンパク質1(TNP1)に対して陽性の精子細胞数を低下させる(図7Bおよび7C)(Zhao et al.,Biol.Reprod.71:1016(2004))。
先に記載されたようにして(Filippakopoulos et al.,Nature 468:1067(2010))、直接作用型小分子ブロモドメイン阻害剤を調製した。
先に記載されたようにして(Filippakopoulos et al.)、ヒトBRDTのN末端領域をクローンし、大腸菌(E−Coli)中で発現させて精製した。
製造会社のプロトコル(PerkinElmer,USA)をわずかに修正して、アッセイを実施した。全ての試薬は、50mMのHEPES、150mMのNaCl、0.1%w/vのBSA、0.01%w/vのTween20、pH7.5の中で希釈して、プレートへの添加前に室温に平衡化させた。原液へのαビーズの添加後、全ての後続ステップは弱光条件で実施した。最終濃度が80nMのBRDT、25μg/mlのNi被覆アクセプタビーズ、および80nMのビオチン化H4テトラアセチルである、構成要素の2×溶液を10μLの384ウェルプレート(AlphaPlate−384、PerkinElmer,USA)内に添加した。CEM Liberty 9008005マイクロ波ペプチド合成装置上で、BRDTのためのビオチン化ペプチドを研究所内で合成した:H4テトラアセチル、ビオチン−PEG2−SGRGKacGGKacGLGKacGGAKacRHRK−COOH。マルチチャネルピペット(最適化実験のため)またはBiotek EL406液体ハンドラーのどちらかによって、ウェルへの添加を実施した。1分間の1000rpm遠心沈殿後、Janus Workstation(PerkinElmer,USA)を使用して、ピン移動によって、貯蔵プレートからの100nlの化合物を添加した。ストレプトアビジン被覆ドナービーズ(25μg/ml最終濃度)を先の溶液同様に、2×、10μl容積で添加した。この添加に続いてプレートをホイルで密封し、遮光して蒸発を防止した。この場合もやはりプレートを1000rpmで1分間遠心沈殿した。次に、アッセイの読み取りに先だって、プレートリーダーで(温度平衡のため)、プレートを室内で1.5時間インキュベートした。Envision 2104(PerkinElmer,USA)上で、製造会社のプロトコルを利用してAlphaScreen測定を実施した。
完全長ブロモドメイン含有タンパク質のアミノ酸配列は、米国心臓、肺、血液研究所(US National Heart,Lung and Blood Institute)(ヒトBRDT受入番号Q58F21;ヒトBRD4受入番号O60885;マウスBRDT受入番号Q91Y44)から得られた。MAFFT(v6.240)を使用して、完全長BRDTおよびBRD4の多配列アラインメントを作成した。(Katoh et al.,Nucleic Acids Res.33:511(2005);Katoh et al.,Nucleic Acids Res.30:3059(2002);およびKatoh and Toh,Brief Bioinform.9:286(2008))。潜在的に大きなアラインメント不能領域を含有する適切な配列としてE−INS−iアルゴリズムを選択し、適切な高度に進化的に保存された配列としてBLOSUM62重み行列を使用した。Gap opening penaltyおよびoffset値は、デフォルトパラメータに設定した。
(+)−JQ1をDMSOに50mg/mlで溶解し、次に(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリン(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)中で1:10に希釈した。引き続く混合物をマウス体重の1%(最終量は50mg/kg/日)で、オスマウスに腹腔内注射した。対照は、(2−ヒドロキシプロピル)−β−シクロデキストリンに1:10に溶解されたDMSOであり、同様に注射された。これらの研究のための幼若または成体C57BL6/J/129S5ハイブリッドマウスは、注射前に毎日秤量して、自由給餌した。これらの研究は、ベイラー医科大学(Baylor College of Medicine)のAdministrative Committee on Laboratory Animal Careによって認可され、全ての実験は、NIHの実験動物の管理と使用に関する指針(NIH guide for the Care and Use of Laboratory Animals)に従って行われた。
ブアン固定精巣および精巣上体の組織学的分析は、過ヨウ素酸シッフおよびヘマトキシリンを使用して、先に記載されたようにして(Kumar et al.,Nature Genetics 15:201(1997))実施した。ブアン固定精巣を使用して、記載されたようにして(Zhao et al.、Biol.Reprod.71:1016(2004)、ウサギ抗TNP2(1:600)染色およびヘマトキシリン対比染色を実施した。
記載されたようにして(Roy et al.,FasebJ.21:1013(2007))、精巣上体全体から、または成体マウスの精巣上体尾部から単離された精子の計数を実施した。手短に述べると、精巣上体を解剖してあらかじめ暖めたM2培地に入れて刻み、計数に先立ってCO2インキュベーター内で37℃でインキュベートした。
雌と交尾して卵母細胞を受精させる、処理マウスの精子能力を評価するために、21日齢のC57BL6/J/129S5ハイブリッドメスに5IUの妊馬血清ゴナドトロピン(PMSG;Calbiochem,EMD,Gibbstown,NJ)、それに続いて48時間後に5IUのヒト絨毛性ゴナドトロピン(hCG;Calbiochem,EMD,Gibbstown,NJ)を注射して、処理されたオスと交尾させた。記載されたようにして(Andreu−Vieyra et al.,PLoS Biol.8:e1000453(2010);およびBurns et al.,Science300:633(2003))、膣栓のあるメスの卵管膨大部から卵母細胞を単離して計数し、M16培地(Sigma−Aldrich,St.Louis,MO)中で、24時間(2細胞胚の計数)および48時間(4細胞胚の計数)培養した。
TRIzol試薬(Invitrogen,Carlsbad,CA)を使用して、マウス精巣から全RNAを単離した。次にSuperscript III逆転写酵素(Invitrogen,Carlsbad,CA)を使用して、全RNAを逆転写した。SYBR green master mixおよびカスタマイズされたプライマーを使用して、定量的PCRを実施した(表1)。
前述の説明から、本明細書に記載される発明に変更および修正を加えて、様々な用途と条件に適合させてもよいことは明らかである。このような実施形態もまた、以下の請求項の範囲内である。
Claims (14)
- ブロモドメイン精巣特異的タンパク質(BRDT)を阻害する化合物またはその塩を含んでなる、男性被験体において精子形成を低下または抑制するための医薬組成物であって、該化合物が、以下の構造式:
で表される化合物のいずれかまたはその薬学的に許容可能な塩である、医薬組成物。 - 該化合物が、
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1記載の医薬組成物。 - 該化合物が、
またはその薬学的に許容可能な塩である、請求項1記載の医薬組成物。 - BRDTを阻害する化合物またはその塩を含んでなる、被験体において男性の妊性率を低下させるための医薬組成物であって、該化合物が、請求項1〜3いずれかに規定される化合物またはその薬学的に許容可能な塩である、医薬組成物。
- 前記化合物またはその塩が、精子数を低下させおよび/または精子運動性を低下させるのに十分な量で投与される、請求項1〜3いずれかに記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその塩が、無精子症、精子減少症、および/または精子無力症を誘導するのに十分な量で投与される、請求項1〜3いずれかに記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその塩が、前記被験体において避妊効果を誘導する、請求項1〜3いずれかに記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその塩を経口的に、経皮的に、または注射によって前記被験体に投与する、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその塩が錠剤またはカプセルの形態で投与される、請求項1〜3いずれかに記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその塩が、非経口注射、筋肉内注射、静脈内注射、皮下移植、皮下注射、または経皮製剤によって投与される、請求項1〜3いずれかに記載の医薬組成物。
- 前記化合物またはその塩が、薬学的に許容できるキャリア、賦形剤、または希釈剤と組み合わせて投与される、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 前記被験体がヒトである、請求項1〜3のいずれかに記載の医薬組成物。
- 請求項1〜3のいずれかに規定される化合物またはその薬学的に許容可能な塩を含んでなる、男性の妊性を低下させるためのキット。
- 前記化合物またはその塩を使用するための使用説明書をさらに含んでなる、被験体において男性の妊性率を低下させるための請求項13に記載のキット。
Applications Claiming Priority (11)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US33499110P | 2010-05-14 | 2010-05-14 | |
US61/334,991 | 2010-05-14 | ||
US37074510P | 2010-08-04 | 2010-08-04 | |
US61/370,745 | 2010-08-04 | ||
US37586310P | 2010-08-22 | 2010-08-22 | |
US61/375,863 | 2010-08-22 | ||
US201161467299P | 2011-03-24 | 2011-03-24 | |
US201161467376P | 2011-03-24 | 2011-03-24 | |
US61/467,376 | 2011-03-24 | ||
US61/467,299 | 2011-03-24 | ||
PCT/US2011/036667 WO2011143657A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-05-16 | Male contraceptive compositions and methods of use |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2013528600A JP2013528600A (ja) | 2013-07-11 |
JP2013528600A5 JP2013528600A5 (ja) | 2014-07-03 |
JP6022442B2 true JP6022442B2 (ja) | 2016-11-09 |
Family
ID=44914744
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2013510361A Active JP6022442B2 (ja) | 2010-05-14 | 2011-05-16 | 男性用避妊組成物および使用方法 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9301962B2 (ja) |
EP (1) | EP2571875A4 (ja) |
JP (1) | JP6022442B2 (ja) |
CN (1) | CN103180318B (ja) |
CA (1) | CA2799381A1 (ja) |
WO (1) | WO2011143657A1 (ja) |
Families Citing this family (44)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20130252331A1 (en) * | 2010-05-14 | 2013-09-26 | James Elliott Bradner | Compositions and methods for modulating metabolism |
ES2534521T3 (es) | 2010-05-14 | 2015-04-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composiciones y su uso en el tratamiento de neoplasia, enfermedades inflamatorias y otras enfermedades |
JP5935030B2 (ja) | 2010-05-14 | 2016-06-15 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | 白血病を治療するための組成物および方法 |
CA2799381A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Male contraceptive compositions and methods of use |
AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
WO2012075456A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Constellation Pharmaceuticals | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
EP2705039B1 (en) | 2011-05-04 | 2017-07-26 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
US9328117B2 (en) | 2011-06-17 | 2016-05-03 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
US9624244B2 (en) | 2012-06-06 | 2017-04-18 | Constellation Pharmaceuticals, Inc. | Benzo [B] isoxazoloazepine bromodomain inhibitors and uses thereof |
TWI602820B (zh) | 2012-06-06 | 2017-10-21 | 星宿藥物公司 | 溴域抑制劑及其用途 |
US9714946B2 (en) * | 2013-03-14 | 2017-07-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bromodomain binding reagents and uses thereof |
EP2970282B1 (en) | 2013-03-15 | 2019-08-21 | Incyte Holdings Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
BR112015027130A2 (pt) | 2013-04-26 | 2018-07-24 | Beigene Ltd | 5-(3,5-dimetilisoxazol-4-il)indolin-2-ona substituído |
WO2015006193A1 (en) | 2013-07-08 | 2015-01-15 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
KR20160034379A (ko) | 2013-07-25 | 2016-03-29 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 전사 인자의 억제제 및 그의 용도 |
CN103694253A (zh) * | 2013-11-04 | 2014-04-02 | 湖南华腾制药有限公司 | 一种噻吩并三唑并[4,3-a][1,4]二氮杂卓类化合物的制备方法 |
MX2016005980A (es) | 2013-11-08 | 2016-12-09 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Terapia de combinación para el cáncer usando inhibidores de la proteína bromodominio y extra-terminal. |
US9315501B2 (en) | 2013-11-26 | 2016-04-19 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as BET protein inhibitors |
WO2015081203A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Incyte Corporation | Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
WO2015095492A1 (en) | 2013-12-19 | 2015-06-25 | Incyte Corporation | Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors |
MX2016009974A (es) | 2014-01-31 | 2016-10-31 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Derivados de diaminopirimidina bencensulfona y sus usos. |
EP3099693A4 (en) | 2014-01-31 | 2017-08-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of diazepane derivatives |
WO2015131113A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Tensha Therapeutics, Inc. | Treatment of conditions associated with hyperinsulinaemia |
CN106413677B (zh) | 2014-04-14 | 2019-09-24 | 株式会社林原 | 抗老化用皮肤外用剂 |
PL3134403T3 (pl) | 2014-04-23 | 2020-07-13 | Incyte Corporation | 1H-pirolo[2,3-c]pirydyn-7(6H)-ony i pirazolo[3,4-c]pirydyn-7(6H)-ony jako inhibitory białek BET |
TR201906788T4 (tr) | 2014-06-20 | 2019-05-21 | Constellation Pharmaceuticals Inc | 2-((4s)-6-(4-klorofenil)-1-metil-4h-benzo[c]izoksazolo[4,5-e]azepın-4-il)asetamidin kristal formları. |
BR112017002369A2 (pt) | 2014-08-08 | 2017-12-05 | Dana Farber Cancer Inst Inc | derivados de diazepana e usos dos mesmos |
MX2017001757A (es) | 2014-08-08 | 2017-05-30 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Derivados de dihidropteridinona y sus usos. |
ES2855225T3 (es) | 2014-09-15 | 2021-09-23 | Incyte Corp | Heterociclos tricíclicos para su uso como inhibidores de proteínas BET |
US10124009B2 (en) * | 2014-10-27 | 2018-11-13 | Tensha Therapeutics, Inc. | Bromodomain inhibitors |
US20180163180A1 (en) * | 2015-05-01 | 2018-06-14 | The UAB Research Foundation Inc. | Method of enhancing somatic cell reprogramming with the acetyllysine reader brd3r |
CA2986441A1 (en) | 2015-06-12 | 2016-12-15 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors |
BR112018004618A2 (pt) | 2015-09-11 | 2018-09-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | ciano tienotriazoldiazepinas e usos das mesmas |
CN108472299A (zh) * | 2015-09-11 | 2018-08-31 | 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 | 乙酰胺噻吩并三唑并二氮杂环庚三烯及其用途 |
BR112018006689A2 (pt) * | 2015-10-02 | 2018-10-09 | Dana Farber Cancer Inst Inc | terapia de combinação de inibidores de bromodomínio e bloqueio de ponto de controle |
TW201722966A (zh) | 2015-10-29 | 2017-07-01 | 英塞特公司 | Bet蛋白質抑制劑之非晶固體形式 |
MX2018006499A (es) | 2015-11-25 | 2018-08-01 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Inhibidores de bromodominio bivalentes y usos de los mismos. |
US10517877B2 (en) | 2016-03-30 | 2019-12-31 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Compounds and methods for modulating frataxin expression |
CA3220975A1 (en) | 2016-06-20 | 2017-12-28 | Incyte Corporation | Crystalline solid forms of a bet inhibitor |
CA3041949A1 (en) * | 2016-12-16 | 2018-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Process for the manufacture of diazepine derivatives |
WO2018183679A1 (en) | 2017-03-29 | 2018-10-04 | Wisconsin Alumni Research Foundation | Methods and compositions for modulating gene expression |
WO2020027225A1 (ja) | 2018-07-31 | 2020-02-06 | ファイメクス株式会社 | 複素環化合物 |
WO2020123855A1 (en) | 2018-12-12 | 2020-06-18 | University Of Washington | Inhibitor compounds for male contraception |
US11833155B2 (en) | 2020-06-03 | 2023-12-05 | Incyte Corporation | Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms |
Family Cites Families (111)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3709898A (en) | 1971-02-09 | 1973-01-09 | Upjohn Co | Process for the production of triazolobenzodiazepines and intermediates |
US3681343A (en) | 1971-05-11 | 1972-08-01 | Upjohn Co | 6-phenyl-s-triazolo{8 4,3-a{9 {8 1,4{9 {0 benzodiazepines |
US3812259A (en) | 1971-08-09 | 1974-05-21 | Upjohn Co | Animal feed and process |
CH622019A5 (en) | 1975-10-23 | 1981-03-13 | Upjohn Co | Process for the preparation of aminotriazolobenzodiazepines |
FR2329668A1 (fr) | 1975-10-27 | 1977-05-27 | Upjohn Co | Procede de preparation d'aminotriazolobenzodiazepines |
US4210644A (en) | 1978-02-23 | 1980-07-01 | The Johns Hopkins University | Male contraception |
US4379454A (en) | 1981-02-17 | 1983-04-12 | Alza Corporation | Dosage for coadministering drug and percutaneous absorption enhancer |
EP0087850A1 (en) | 1982-01-04 | 1983-09-07 | The Upjohn Company | Benzodiazepines for anti-hypertensive use |
DE3435973A1 (de) * | 1984-10-01 | 1986-04-10 | Boehringer Ingelheim KG, 6507 Ingelheim | Diazepine enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen mit paf-antagonistischer wirkung |
US4743249A (en) | 1986-02-14 | 1988-05-10 | Ciba-Geigy Corp. | Dermal and transdermal patches having a discontinuous pattern adhesive layer |
DE3724164A1 (de) | 1986-07-25 | 1988-01-28 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue 1,4-benzodiazepine, ihre herstellung und verwendung |
US4906169A (en) | 1986-12-29 | 1990-03-06 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
US5023084A (en) | 1986-12-29 | 1991-06-11 | Rutgers, The State University Of New Jersey | Transdermal estrogen/progestin dosage unit, system and process |
DE3878833T2 (de) * | 1987-05-28 | 1993-06-09 | Yoshitomi Pharmaceutical | Thieno(triazolo)diazepinverbindungen, und medizinische verwendung derselben. |
US4816540A (en) | 1987-06-12 | 1989-03-28 | Yasuhiko Onishi | Cationic graft-copolymer |
US5422119A (en) | 1987-09-24 | 1995-06-06 | Jencap Research Ltd. | Transdermal hormone replacement therapy |
US5035891A (en) | 1987-10-05 | 1991-07-30 | Syntex (U.S.A.) Inc. | Controlled release subcutaneous implant |
JPH0676326B2 (ja) | 1988-05-24 | 1994-09-28 | 吉富製薬株式会社 | 循環器系疾患治療薬 |
US5223409A (en) | 1988-09-02 | 1993-06-29 | Protein Engineering Corp. | Directed evolution of novel binding proteins |
EP0368175A1 (de) | 1988-11-06 | 1990-05-16 | Boehringer Ingelheim Kg | 3S,7S-3-(Morpholinocarbonyl)-5-(2-chlorphenyl)-7,10-dimethyl-3,4-dihydro-2H,7H-cyclopenta[4,5]thieno[3,2-f][1,2,4]triazolo[4,3-a][1,4]diazepin. |
EP0387613A1 (de) | 1989-03-03 | 1990-09-19 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Thienodiazepine |
US4973468A (en) | 1989-03-22 | 1990-11-27 | Cygnus Research Corporation | Skin permeation enhancer compositions |
EP0407955A1 (de) | 1989-07-12 | 1991-01-16 | Boehringer Ingelheim Kg | Neue Hetrazepine mit PAF-antagonistischer Wirkung, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel |
DE4010528A1 (de) | 1990-04-02 | 1991-10-17 | Boehringer Ingelheim Kg | Praeparativ chromatographisches trennverfahren zur herstellung enantiomerenreiner hetrazepine |
US5198223A (en) | 1990-10-29 | 1993-03-30 | Alza Corporation | Transdermal formulations, methods and devices |
JP3239364B2 (ja) | 1991-10-11 | 2001-12-17 | ウェルファイド株式会社 | 骨粗鬆症治療薬およびジアゼピン化合物 |
EP0661284A1 (en) * | 1992-09-18 | 1995-07-05 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Thienodiazepine compound and medicinal use thereof |
CA2159344A1 (en) | 1993-03-30 | 1994-10-13 | Minoru Moriwaki | Cell adhesion inhibitor and thienotriazolodiazepine compound |
WO1995032963A1 (fr) | 1994-06-01 | 1995-12-07 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Compose de thienylazole et compose de thienotriazolodiazepine |
WO1996020941A1 (de) * | 1995-01-06 | 1996-07-11 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Hydroxymethyl-imidazodiazepine und deren ester |
US5730723A (en) | 1995-10-10 | 1998-03-24 | Visionary Medical Products Corporation, Inc. | Gas pressured needle-less injection device and method |
WO1997009048A1 (en) * | 1995-09-09 | 1997-03-13 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Use of a thienotriazolodiazepine to increase apolipoprotein a-i levels |
GB9607549D0 (en) | 1996-04-11 | 1996-06-12 | Weston Medical Ltd | Spring-powered dispensing device |
PL330635A1 (en) | 1996-06-12 | 1999-05-24 | Japan Tobacco Inc | Inhibitor of cytokin production, triazepin compound and intermediate compounds used for obtaining the last mentioned one |
US5693641A (en) | 1996-08-16 | 1997-12-02 | Berlex Laboratories Inc. | Bicyclic pyrimidine derivatives and their use as anti-coagulants |
ES2182108T3 (es) | 1996-09-13 | 2003-03-01 | Mitsubishi Pharma Corp | Compuestos de tienotriazolodiazepina y usos medicinales de los mismos. |
US6444664B1 (en) * | 1997-04-18 | 2002-09-03 | Nederlandse Organisatie Voor Toegepast - Natuurweten Schappelijk Onderzoek (Tno) | Method for controlling the plasma level of lipoproteins to treat alzheimeris disease |
JPH11228576A (ja) | 1997-12-10 | 1999-08-24 | Japan Tobacco Inc | アポトーシス抑制剤 |
IT1298087B1 (it) | 1998-01-08 | 1999-12-20 | Fiderm S R L | Dispositivo per il controllo della profondita' di penetrazione di un ago, in particolare applicabile ad una siringa per iniezioni |
FR2779652B1 (fr) | 1998-06-15 | 2001-06-08 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation de diazepines pour la preparation de medicaments destines a traiter les etats pathologiques ou les maladies dans lesquels un des recepteurs de la somatostatine est implique |
US7589167B2 (en) | 2000-02-22 | 2009-09-15 | J. David Gladstone Institutes | ZA loops of bromodomains |
JP4875277B2 (ja) | 2000-06-16 | 2012-02-15 | 田辺三菱製薬株式会社 | 放出pH域及び/又は速度制御組成物 |
US6552037B2 (en) | 2000-06-30 | 2003-04-22 | Neurogen Corporation | 2-Substituted imidazo[1,2-A]pyridine derivatives |
US20060142257A1 (en) * | 2001-01-19 | 2006-06-29 | Eberhard Nieschlag | Male contraceptive formulation comprising norethisterone |
US6979682B2 (en) | 2001-02-23 | 2005-12-27 | Board Of Supervisors Of Louisiana State University And Agricultural And Mechanical College | Platelet-activating factor antagonist inhibition of angiogenesis and tumor growth induced by basic fibroblast |
US20030216758A1 (en) | 2001-12-28 | 2003-11-20 | Angiotech Pharmaceuticals, Inc. | Coated surgical patches |
GB0206215D0 (en) | 2002-03-15 | 2002-05-01 | Novartis Ag | Organic compounds |
US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
GB0305929D0 (en) | 2003-03-14 | 2003-04-23 | Novartis Ag | Organic compounds |
WO2005002526A2 (en) | 2003-07-01 | 2005-01-13 | President And Fellows Of Harvard College | Method and compositions for treatment of viral infections |
AU2004272288B2 (en) | 2003-09-18 | 2008-11-13 | Novartis Ag | 2,4-di (phenylamino) pyrimidines useful in the treatment of proliferative disorders |
EP1528056A1 (en) | 2003-10-29 | 2005-05-04 | Academisch Ziekenhuis bij de Universiteit van Amsterdam | Deoxynojirimycin analogues and their uses as glucosylceramidase inhibitors |
US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
CN1759834B (zh) | 2004-09-17 | 2010-06-23 | 中国医学科学院医药生物技术研究所 | 黄连素或其与辛伐他汀联合在制备用于预防或治疗与血脂有关疾病或症状的产品中用途 |
WO2006129623A1 (ja) * | 2005-05-30 | 2006-12-07 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation | チエノトリアゾロジアゼピン化合物及びその医薬としての用途 |
JP2009503014A (ja) | 2005-08-03 | 2009-01-29 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 呼吸器系疾患の治療におけるジヒドロプテリジノン |
RU2589878C2 (ru) | 2005-11-01 | 2016-07-10 | Таргеджен, Инк. | Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ |
US8133900B2 (en) | 2005-11-01 | 2012-03-13 | Targegen, Inc. | Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
US8604042B2 (en) | 2005-11-01 | 2013-12-10 | Targegen, Inc. | Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases |
PT1962830E (pt) | 2005-12-23 | 2013-05-29 | Glaxosmithkline Llc | Inibidores azaindólicos de cinases aurora |
CA2636112A1 (en) | 2006-01-17 | 2007-07-26 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Aryl-isoxazol-4-yl-imidazo[1,2-a]pyridine derivatives useful for the treatment of alzheimer's disease via gaba receptors |
US7622463B2 (en) | 2006-02-14 | 2009-11-24 | Vertex Pharmaceuticals Incorporated | Dihydrodiazepines useful as inhibitors of protein kinases |
US20070218135A1 (en) | 2006-03-14 | 2007-09-20 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Sustained release matrix pharmaceutical composition |
BRPI0711174A2 (pt) | 2006-05-03 | 2011-08-23 | Novartis Ag | uso de compostos orgánicos |
ES2627352T3 (es) | 2006-10-19 | 2017-07-27 | Signal Pharmaceuticals, Llc | Compuestos heteroarilo, sus composiciones y su uso como inhibidores de proteínas quinasas |
US8338464B2 (en) | 2006-11-30 | 2012-12-25 | Albert Einstein College Of Medicine Of Yeshiva University | Small molecule inhibitors of BCL6 |
EP2474526A3 (en) | 2006-12-26 | 2012-07-25 | Lantheus Medical Imaging, Inc. | Ligands for imaging cardiac innervation |
WO2008137081A1 (en) | 2007-05-02 | 2008-11-13 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Substituted ( 5, 6 ) -dihydronaphraalenyl compounds as reversible male contraceptives |
KR20080107050A (ko) | 2007-06-05 | 2008-12-10 | 울산대학교 산학협력단 | 항-cd137 단일클론 항체를 포함하는 만성이식편대숙주 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |
US7935964B2 (en) | 2007-06-19 | 2011-05-03 | Samsung Electronics Co., Ltd. | Oxide semiconductors and thin film transistors comprising the same |
CA2710118A1 (en) | 2007-12-20 | 2009-07-02 | Cellzome Limited | Sulfamides as zap-70 inhibitors |
EP2239264A4 (en) * | 2007-12-28 | 2012-01-11 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | ANTITUMOR AGENT |
CA2717529A1 (en) | 2008-03-11 | 2009-09-17 | Cellzome Limited | Sulfonamides as zap-70 inhibitors |
WO2010015340A1 (en) | 2008-08-06 | 2010-02-11 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Daa-pyridine as peripheral benzodiazepine receptor ligand for diagnostic imaging and pharmaceutical treatment |
US8569288B2 (en) * | 2008-10-30 | 2013-10-29 | Circomed Llc | Thienotriazolodiazepine derivatives active on apo A |
EP3828185A3 (en) | 2009-01-06 | 2021-09-01 | Dana Farber Cancer Institute, Inc. | Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and methods of treating disorders |
MY152386A (en) | 2009-01-23 | 2014-09-15 | Takeda Pharmaceutical | Substituted 6a,7,8,9-tetrahydropyrido[3,2-e] pyrrolo[1,2-a]pyrazin-6(5h)-ones |
GB0919431D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
AU2010314395B2 (en) | 2009-11-05 | 2015-04-09 | Glaxosmithkline Llc | Benzodiazepine bromodomain inhibitor |
GB0919432D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Use |
EP3050885B1 (en) | 2009-11-05 | 2017-10-18 | GlaxoSmithKline LLC | Benzodiazepine bromodomain inhibitor |
GB0919434D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
GB0919426D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
GB0919423D0 (en) | 2009-11-05 | 2009-12-23 | Glaxosmithkline Llc | Novel compounds |
WO2011101369A1 (en) | 2010-02-17 | 2011-08-25 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones, method for production and use thereof |
US20130252331A1 (en) | 2010-05-14 | 2013-09-26 | James Elliott Bradner | Compositions and methods for modulating metabolism |
ES2534521T3 (es) | 2010-05-14 | 2015-04-23 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Composiciones y su uso en el tratamiento de neoplasia, enfermedades inflamatorias y otras enfermedades |
CA2799381A1 (en) | 2010-05-14 | 2011-11-17 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Male contraceptive compositions and methods of use |
JP5935030B2 (ja) | 2010-05-14 | 2016-06-15 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | 白血病を治療するための組成物および方法 |
WO2011161031A1 (en) | 2010-06-22 | 2011-12-29 | Glaxosmithkline Llc | Benzotriazolodiazepine compounds inhibitors of bromodomains |
US20120014979A1 (en) | 2010-07-16 | 2012-01-19 | Alexander Dent | Use of bcl6 inhibitors for treating autoimmune diseases |
AR084070A1 (es) | 2010-12-02 | 2013-04-17 | Constellation Pharmaceuticals Inc | Inhibidores del bromodominio y usos de los mismos |
WO2012075456A1 (en) | 2010-12-02 | 2012-06-07 | Constellation Pharmaceuticals | Bromodomain inhibitors and uses thereof |
AU2012220620A1 (en) | 2011-02-23 | 2013-10-03 | Icahn School Of Medicine At Mount Sinai | Inhibitors of bromodomains as modulators of gene expression |
AU2012223448B2 (en) | 2011-02-28 | 2017-03-16 | Epizyme, Inc. | Substituted 6,5-fused bicyclic heteroaryl compounds |
WO2013033268A2 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Coferon, Inc. | Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same |
WO2013033269A1 (en) | 2011-08-29 | 2013-03-07 | Coferon, Inc. | Bioorthogonal monomers capable of dimerizing and targeting bromodomains and methods of using same |
WO2013097052A1 (en) | 2011-12-30 | 2013-07-04 | Abbott Laboratories | Bromodomain inhibitors |
CN104203267A (zh) | 2012-02-17 | 2014-12-10 | 安迅生物制药公司 | 用于治疗流感和副流感患者的方法、化合物和组合物 |
EP2830629A4 (en) | 2012-03-28 | 2016-01-20 | Icahn School Of Medicine Mount Sinai | COMPOSITIONS AND METHODS FOR REACTING LATENT IMMUNODEFICIENCY VIRUS |
US9567301B2 (en) | 2012-11-02 | 2017-02-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Pyrrol-1-yl benzoic acid derivatives useful as myc inhibitors |
US9714946B2 (en) | 2013-03-14 | 2017-07-25 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Bromodomain binding reagents and uses thereof |
KR20160034379A (ko) | 2013-07-25 | 2016-03-29 | 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. | 전사 인자의 억제제 및 그의 용도 |
EP3047276B1 (en) | 2013-09-19 | 2023-06-14 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Methods of bh3 profiling |
WO2015081284A1 (en) | 2013-11-26 | 2015-06-04 | Coferon, Inc. | Bivalent bromodomain ligands, and methods of using same |
JP2017504650A (ja) | 2014-01-31 | 2017-02-09 | ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート, インコーポレイテッド | ジアゼパン誘導体およびその使用 |
MX2016009974A (es) | 2014-01-31 | 2016-10-31 | Dana Farber Cancer Inst Inc | Derivados de diaminopirimidina bencensulfona y sus usos. |
EP3099693A4 (en) | 2014-01-31 | 2017-08-16 | Dana-Farber Cancer Institute, Inc. | Uses of diazepane derivatives |
-
2011
- 2011-05-16 CA CA2799381A patent/CA2799381A1/en not_active Abandoned
- 2011-05-16 US US13/698,006 patent/US9301962B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-16 EP EP11781410.3A patent/EP2571875A4/en not_active Ceased
- 2011-05-16 JP JP2013510361A patent/JP6022442B2/ja active Active
- 2011-05-16 CN CN201180033583.2A patent/CN103180318B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2011-05-16 WO PCT/US2011/036667 patent/WO2011143657A1/en active Application Filing
-
2015
- 2015-12-21 US US14/977,343 patent/US9789120B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US9301962B2 (en) | 2016-04-05 |
US20160317547A1 (en) | 2016-11-03 |
JP2013528600A (ja) | 2013-07-11 |
EP2571875A4 (en) | 2013-10-30 |
CN103180318B (zh) | 2017-05-10 |
CN103180318A (zh) | 2013-06-26 |
US20130210813A1 (en) | 2013-08-15 |
WO2011143657A1 (en) | 2011-11-17 |
EP2571875A1 (en) | 2013-03-27 |
US9789120B2 (en) | 2017-10-17 |
CA2799381A1 (en) | 2011-11-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6022442B2 (ja) | 男性用避妊組成物および使用方法 | |
JP5913292B2 (ja) | 代謝を調節する組成物および方法 | |
ES2676224T3 (es) | Compuestos a base de pirazolo[1,5-a]pirimidina, composiciones que los comprenden y métodos para usarlos | |
JP5937247B2 (ja) | 新生物、炎症性疾患、およびその他の障害を治療するための組成物および方法 | |
AU2011252808B2 (en) | Compositions and methods for treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders | |
JP2022017263A (ja) | アンジェルマン症候群および関連する障害の処置方法 | |
CN101616917A (zh) | 吡啶并[2,3-d]嘧啶以及它们作为激酶抑制剂的用途 | |
ES2911388T3 (es) | Inhibidores de la quinasa 1 asociada con adaptador, composiciones que los comprenden y métodos para su uso | |
CA2923317A1 (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrimidine-based compounds, compositions comprising them, and methods of their use | |
JP6427192B2 (ja) | 位相変位睡眠障害を処置するためのV1aアンタゴニスト | |
TWI549955B (zh) | 治療腫瘤形成、發炎疾病及其他病症之組成物及方法 | |
EP3177310A1 (en) | Compositions and methods for identifying and treating conditions involving hsf1 activity | |
BR112019012821A2 (pt) | derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo | |
WO2020214896A1 (en) | Small molecule inhibitors of gpcr gpr68 and related receptors | |
CN108348611A (zh) | 使用pi3k抑制剂和mdm2抑制剂的联合疗法 | |
CN112189009A (zh) | 作为tcr-nck相互作用的抑制剂的色烯衍生物 | |
WO2024026500A2 (en) | Inhibitors of pde11a4 and methods of using same | |
CN109394767A (zh) | 化合物在制备药物中的用途 | |
AU2015201727A1 (en) | Compositions and methods for treating neoplasia, inflammatory disease and other disorders |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20140514 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20140514 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20150420 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20150609 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20151016 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20160203 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20160418 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20160801 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20160921 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20161005 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6022442 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |