BR112019012821A2

BR112019012821A2 - derivados de benzodiazepina, composições e métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo

Info

Publication number: BR112019012821A2
Application number: BR112019012821A
Authority: BR
Inventors: Mekonnen Belew; Huang Jianxing; A Butera John
Original assignee: Agenebio Inc
Priority date: 2016-12-19
Filing date: 2017-12-20
Publication date: 2019-11-26
Also published as: US11505555B2; US20210253588A1

Abstract

esta invenção refere-se a derivados de benzodiazepina, composições compreendendo quantidades terapeuticamente eficazes destes derivados de benzodiazepina e métodos de uso destes derivados ou composições no tratamento do comprometimento cognitivo associado aos distúrbios do sistema nervoso central (snc). em particular, refere-se ao uso de um agonista do receptor gabaa contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo para o receptor gabaa contendo a5), conforme descrito neste documento, no tratamento do comprometimento cognitivo associado aos distúrbios do sistema nervoso central (snc) em um indivíduo que precisa ou está em risco, incluindo, sem limitação, indivíduos tendo ou em risco de desenvolver comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve (ccl), ccl amnéstico (ccla), comprometimento de memória associado à idade (cmai), declínio cognitivo relacionado à idade (dcri), demência, doença de alzheimer (da), da prodrômica, transtorno do estresse pós-traumático (tept), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ela), comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, retardo mental, doença de parkinson (dp), transtornos do espectro autista, síndrome do x frágil, síndrome de rett, comportamento compulsivo e dependência químicas. refere-se também ao uso de um agonista do receptor gabaa contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo para o receptor gabaa contendo a5), conforme descrito neste documento, no tratamento de cânceres cerebrais (incluindo tumores cerebrais, por exemplo, meduloblastomas) e do comprometimento cognitivo associado aos mesmos.

Description

“DERIVADOS DE BENZODIAZEPINA, COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA O TRATAMENTO DO COMPROMETIMENTO COGNITIVO” [001] Esta invenção foi realizada com o apoio governamental sob o No. de Concessão U01 AG041140 e No. de Concessão UH2NS101856 concedido pelo National Institutes of Health (NIH), especialmente, de sua divisão, o National Institute on Aging (NIA), uma agência do Governo dos Estados Unidos. O governo dos Estados Unidos tem certos direitos sobre a invenção.

PEDIDOS RELACIONADOS [002] Este pedido reivindica o benefício e a prioridade do Pedido Provisório US No. 62/436,272, depositado em 19 de dezembro de 2016, e o Pedido Internacional No. PCT/US2017/67448, depositado em 19 de dezembro de 2017, que é incorporado neste documento por referência na sua totalidade.

CAMPO DA INVENÇÃO [003] A invenção refere-se a compostos, composições e métodos para o tratamento dos comprometimentos cognitivos associados aos distúrbios do sistema nervoso central (SNC), comprometimento cognitivo associado a cânceres cerebrais e cânceres cerebrais em um indivíduo que precise dos mesmos.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO [004] A capacidade cognitiva pode diminuir como uma consequência normal do envelhecimento ou como uma consequência de um distúrbio do sistema nervoso central.

[005] Por exemplo, uma população significativa de adultos idosos sente um declínio na capacidade cognitiva que excede àquela típica do envelhecimento normal. Essa perda da função cognitiva relacionada à idade é caracterizada clinicamente pela perda progressiva da memória, cognição, raciocínio e julgamento. O Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), Comprometimento da Memória Associado à Idade (CMAI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (DCRI) ou grupos clínicos

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2/460 semelhantes, estão entre aqueles relacionados a essa perda de função cognitiva relacionada à idade. De acordo com algumas estimativas, há mais de 16 milhões de pessoas com CMAI somente nos EUA (Barker et al., 1995), e estima-se que a CCL afete de 5,5 a 7 milhões nos EUA com mais de 65 anos (Plassman etal., 2008).

[006] O comprometimento cognitivo também está associado a outros distúrbios do sistema nervoso central (SNC), como a demência, doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar (em particular, a mania), esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência química.

[007] Existe, portanto, uma necessidade de um tratamento eficaz do comprometimento cognitivo associado a distúrbios do sistema nervoso central (SNC) de forma a melhorar a função cognitiva em pacientes diagnosticados com, por exemplo, comprometimento cognitivo relacionado à idade, CCL, CCL amnéstico, CMAI, DCRI, demência, DA, DA prodrômica, TEPT, esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, a mania), esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, retardo mental, doença de Parkinson (PD), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência química e transtornos similares do sistema nervoso central (SNC) com comprometimento cognitivo ou em risco de desenvolvê-lo.

[008] Os receptores GABAa (GABAa R) são conjuntos pentaméricos de um conjunto de subunidades diferentes (a1 -6, β1 -3, γ1 -3, δ, ε, π, θ) que formam um canal permeável ao Cl que é controlado pelo neurotransmissor ácido γ-aminobutírico (GABA). Vários efeitos farmacológicos, incluindo transtornos de ansiedade, epilepsia, insônia, sedação pré-anestésica e relaxamento muscular, são mediados por diferentes subtipos de GABAa.

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3/460 [009] Vários estudos demonstraram que a redução da sinalização de GABA está ligada a vários distúrbios do SNC com comprometimento cognitivo. Em particular, os GABAa Rs contendo a5, que se encontram relativamente esparsos no cérebro dos mamíferos, desempenham um papel na modificação da aprendizagem e da memória. Estudos prévios demonstraram uma redução da expressão hipocampal da subunidade a5 do receptor GABAa em ratos com declínio cognitivo relacionado à idade (vide a publicação de patente internacional WO 2007/019312). Tais resultados sugerem que a regulação positiva da função do GABAa R contendo a5 pode ser eficaz no tratamento do comprometimento cognitivo associado aos referidos distúrbios do SNC.

[010] Assim, existe uma necessidade por moduladores alostéricos positivos de GABAa R contendo a5, que sejam úteis em preparações terapêuticas para o tratamento dos comprometimentos cognitivos associados aos referidos distúrbios do SNC.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO [011] A presente invenção aborda a necessidade mencionada acima, proporcionando um composto de Fórmula I:

ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, em que:

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U e os dois átomos de carbono designados por a e β formam juntos um anel aromático de 5 ou 6 membros com 0-2 átomos de nitrogênio;

AéC, CR⁶ ou N;

cada Be Fé selecionado independentemente de C, CR⁶ e N, em que ambos BeF não podem ser N;

D é N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

E é N, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

WéN, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

Xé N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

cada Y e Z é selecionado independentemente de C, CR⁶ e N, em que ambos Y e Z não podem ser N;

VéCou CR⁶, ou quando Z é C ou CR⁶, V é C, CR⁶ ou N;

r2 em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é ^N , então R² é -OR⁸, -SR⁸, -(CH2)nOR⁸, -(CH2)_nO(CH₂)_nR⁸, -(CH2)PR⁸ e -(CH2)_nN(R”)R¹⁰; e em que

R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

men são números inteiros selecionados independentemente de 0 a 4;

p é um número inteiro selecionado de 2-4;

cada ocorrência da ligação “ ” é uma ligação simples ou uma ligação dupla;

cada ocorrência de R¹, R², R⁴ e R⁵ é selecionada independentemente de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SIR³, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, -SO₃R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR₂)o-₃-C(0)NR(CR₂)o-₃R, -(CR₂)o-3-C(0)NR(CR₂)o-₃OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -(CR₂)o-₃NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR,

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5/460

-N(R)N(R)CON(R)₂, -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(S)N(R)_2j -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )₂, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂ e -P(O)(H)(OR);

R³ está ausente ou é selecionado de:

halogênio, -R, -OR, -NO₂, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF₃, -SIR³, -N(R)₂, -SR, -SOR, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, -SO3R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR₂)o-₃-C(0)NR(CR₂)o-₃R, -(CR₂)o-3-C(0)NR(CR₂)o-₃OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -(CR₂)o-3NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)₂, -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(S)N(R)₂, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )₂, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂ e -P(O)(H)(OR);

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁷ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁸ é independentemente -(C-i-Ce) alquil, -(C3-C10) cicloalquil, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R⁸ é substituída independentemente por 0-5 R’;

cada R¹⁰ é independentemente -(C3-C10) cicloalquil, heterociclil de 3 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R¹⁰ é substituída independentemente por 0-5 R’;

cada R é selecionado independentemente de:

H-, (Ci-Ci₂) alifático, (C3-C10) cicloalquil, (C3-C10) cicloalquenil, [(C3-C10) cicloalquil]-(Ci-Ci₂) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-(Ci-Ci₂) alifático,

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6/460 [(C₃-Cio) cicloalquil]-0-(Ci-C12) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-0-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril, (C6-C10) aril-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heterociclil de 3 a 10 membros (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático;

em que 0 referido heterociclil possui 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de N, NH, O, S, SO e SO2, e 0 referido heteroaril possui 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de N, NH, O e S;

em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser unidos com 0 átomo ao qual estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0-4 heteroátomos selecionados independentemente de N, NH, O, S, SO e SO2, em que 0 referido anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que 0 referido anel é opcionalmente fundido a um -(C6-C10) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C3-C10) cicloalquil ou um heterociclil de 3 a 10 membros;

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7/460 em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, oxo, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(O)N(R”)2, -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -ON, -CF3, -OCF3 e -N(R”)₂;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-C6) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil e (C6-C10) aril-O-(Ci-C6) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-3 substituintes selecionados de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)₂, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e N(R°)₂, em que cada ocorrência de R° é selecionada independente de: -(C-i-Ce) alifático, -(C3-C6) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(C6-C10) aril.

de R° é selecionada independentemente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(C6-C10) [012] Algumas formas de realização deste pedido proporcionam um composto de Fórmula I:

U e os dois átomos de carbono designados por α e β formam juntos um anel aromático de 5 ou 6 membros com 0-2 átomos de nitrogênio;

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8/460

Aé C, CR⁶ ou N;

cada B e F é selecionado independentemente de C, CR⁶ e N, em que ambos B e F não podem ser N;

D é N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

E é N, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

WéN, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

Xé N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

VéCou CR⁶, ou quando Z é C ou CR⁶, V é C, CR⁶ ou N;

em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é

, então R² é -OR⁸, -SR⁸, -(CH2)nOR⁸, -(CH2)_nO(CH₂)_nR⁸, -(CH2)PR⁸ e -(CH2)_nN(R”)R¹⁰; e em que

R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

men são números inteiros selecionados independentemente de 0 a 4;

p é um número inteiro selecionado de 2-4;

cada ocorrência de R¹, R², R⁴ e R⁵ é selecionada independentemente de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR³, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, -SO₃R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR₂)o-₃-C(0)NR(CR₂)o-₃R, -(CR₂)o-₃-C(0)NR(CR₂)o-₃OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -(CR₂)o-₃NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)₂, -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R,

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9/460

-N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)_2j -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )₂, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂ e -P(O)(H)(OR);

R³ está ausente ou é selecionado de:

halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -ON, -CF₃, -OCF3, -SiR³, -N(R)₂, -SR, -SOR, -SO2R, -SO₂N(R)₂, -SO3R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR2)o-3-C(0)NR(CR2)o-₃R, -(CR2)o-3-C(0)NR(CR2)o-₃OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)o-₃NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)_2j -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂ e -P(O)(H)(OR);

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁷ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R é selecionado independentemente de:

H-, (C1-C12) alifático, (C3-C10) cicloalquil, (C3-C10) cicloalquenil, [(C3-C10) cicloalquil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) ciclcalquil]-O-(Ci-Ci2) alifático,

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10/460 [(C3-C10) cicloalquenil]-0-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril, (C6-C10) aril-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heterociclil de 3 a 10 membros (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático;

em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser unidos com 0 átomo ao qual estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0-4 heteroátomos selecionados independentemente de N, NH, O, S, SO e SO2, em que 0 referido anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que 0 referido anel é opcionalmente fundido a um -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C3-C10) cicloalquil ou um heterociclil de 3 a 10 membros;

em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, 0x0, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(O)N(R”)2, -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R”)₂;

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11/460 em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(CiCe) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(Ce-C-io) aril(Ci-Ce) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil e -(Ce-C-io) aril-O-(CiCe) alquil.

[013] Algumas formas de realização deste pedido proporcionam um composto de Fórmula I:

AéC, CR⁶ ou N;

D é N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

E é N, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

WéN, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

Xé N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

VéCou CR⁶,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 16/590

12/460 ou quando Z é C ou CR⁶, V é C, CR⁶ ou N;

r2 em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é ^N , então R² é -OR⁸, -SR⁸ ou -(CH₂)nOR⁸;

cada m e n é independentemente um número inteiro selecionado de 0 a 4;

cada ocorrência de R¹, R², R⁴ e R⁵ é selecionada independentemente de:

halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF3, -SiR³, -N(R)₂, -SR, -SOR, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, -SO3R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR₂)o-₃-C(0)NR(CR₂)o-₃R, -(CR₂)o-3-C(0)NR(CR₂)o-₃OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)₂, -C(S)N(R)_2j -(CR₂)o-3NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)_2j -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(S)N(R)_2j -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )₂, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂ e -P(O)(H)(OR);

R³ está ausente ou é selecionado de:

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁷ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

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13/460 cada R⁸ é independentemente -(C-i-Ce) alquil, -(C3-C10) cicloalquil, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R⁸ é substituída independentemente por 0-5 R’;

cada R é selecionado independentemente de:

H-, (C1-C12) alifático, (C3-C10) cicloalquil, (C3-C10) cicloalquenil, [(C3-C10) cicloalquil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquil]-0-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-0-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril, (C6-C10) aril-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heterociclil de 3 a 10 membros (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático;

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14/460 em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser unidos com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0-4 heteroátomos selecionados independentemente de N, NH, O, S, SO e SO2, em que 0 referido anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que 0 referido anel é opcionalmente fundido a um -(C6-C10) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C3-C10) cicloalquil ou um heterociclil de 3 a 10 membros;

em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, 0x0, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(O)N(R”)2, -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -ON, -CF3, -OCF3 e -N(R”)₂;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(CiCe) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C6-C10) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril(Ci-Ce) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil e -(C6-C10) aril-O-(CiCe) alquil.

[014] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula II:

ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, em que m, R¹, R², R³, R⁴ R⁵ e R⁶são tal como definidos na Fórmula I.

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15/460 [015] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de

Fórmula III:

[016] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula IV:

ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, em que R² é -OR⁸, -SR⁸ ou -(CFhjnOR⁸, em que R² é substituído independentemente por 0-5 R', e em que m, n, R¹, R³, R⁴ R⁵ R⁶ e R⁸são como definidos na Fórmula I.

[017] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de

Fórmula IV:

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16/460

ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, em que R² é -(CH2)nO(CH2)nR⁸, -(CH2)_PR⁸ ou (CH2)nN(R”)R¹⁰, em que R² é substituído independentemente por 0-5 R', e em que m, n, p, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R¹⁰ e R” são tais como definidos neste documento.

[018] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula V:

AéC, CR⁶ ou N;

D é N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

E é N, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

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17/460

W é N, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

Xé N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

cada Y e Z é selecionado independentemente de C, CR⁶ e N, em que ambos

Y e Z não podem ser N;

VéCou CR⁶, ou quando Z é C ou CR⁶, V é C, CR⁶ ou N;

r2 em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é ^N , então R² é -OR⁸, -SR⁸, -(CH2)nOR⁸, -(CH2)nO(CH2)nR⁸, -(CH2)PR⁸ e -(CH2)nN(R”)R¹⁰; e em que

R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

men são números inteiros selecionados independentemente de 0 a 4;

p é um número inteiro selecionado de 2-4;

cada ocorrência de R¹, R², R⁴ e R⁵ é selecionada independentemente de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SIR³, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO₂N(R)₂, -SO3R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR₂)i-3-O(CR₂)i-3-R, -(CR₂)o-₃C(0)NR(CR₂)o-₃R, -(CR₂)o-3-C(0)NR(CR₂)o-30R, -C(O)R, -C(O)C(O)R,

-C(O)CH₂C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂,

-(CR₂)o-₃NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR,

-N(R)N(R)CON(R)₂, -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(S)N(R)₂, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(H)(OR), CeC-R⁸, CH2CF3 e CHF₃;

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18/460 cada ocorrência de R⁸é -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros ou -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros;

em que cada R⁸, excluindo -H e -(C-i-Ce) alquil, é substituído independentemente por 0-5 de halogênio, -(C-i-Ce) alquil, -CF3, -OCF3 ou O-(Ci-Ce) alquil;

R³ está ausente ou é selecionado de:

halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF3, -SiR³, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)i-3R, -(CR2)i-3-OR, -(CR2)o-3-C(0)NR(CR2)o-3R, -(CR2)o-3-C(0)NR(CR2)o-30R, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2j -(CR2)o-3NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2j -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, -P(O)(H)(OR), ΟξΟ-R⁹, COOMe, COOEt, -(Ci-C6) alquil-CEC-R¹⁰, CH2-OR¹⁰ e CH2-O-CH₂-R¹⁰;

em que cada um de R⁹ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(C3-Ce) cicloalquil, -C(0)-(C6-Cio) aril,

, θ em que cada R⁹ é substituído independentemente por 0-5 R¹¹;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 23/590

19/460 em que cada ocorrência de R¹¹ é selecionada independentemente de halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, -(C6-C10) aril, -(C-i-Ce) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros, em que R¹⁰ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -CH2-(C3-C6) cicloalquil, -CH2-(C6-Cio) aril e heteroaril-CH2 de 5 a 10-membros, em que cada R¹⁰ é substituído independentemente por 0-5 R’;

em que R⁷ é selecionado de -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ce) alquil, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-C6) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada R⁷ é substituído independentemente por 0-5 R’;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁷ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R¹⁰ é independentemente -(C3-C10) cicloalquil, heterociclil de 3 a 10 membros, -(C6-C10) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R¹⁰ é substituída independentemente por 0-5 R’;

cada R é selecionado independentemente de:

H (C1-C12) alifático, (C3-C10) cicloalquil, (C3-C10) cicloalquenil, [(C3-C10) cicloalquil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquil]-0-(Ci-Ci2) alifático,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 24/590

20/460 [(C3-C10) cicloalquenil]-0-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril, (C6-C10) aril-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci₂) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci₂) alifático, heterociclil de 3 a 10 membros (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci₂) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci₂) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci₂) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci₂) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci₂) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci₂) alifático;

em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, 0x0, -CH2OR”, -CH₂N(R)”₂, -C(O)N(R”)₂, -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -ON, -CF3, -OCF3 e -N(R”)₂;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 25/590

21/460 em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(CiCe) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-C6) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil e (C6-C10) aril-O-(Ci-C6) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-3 substituintes selecionados de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e N(R°)2, em que cada ocorrência de R° é selecionada independente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril.

[019] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula VI:

m é 0-3;

cada R¹ é selecionado independentemente de: halogênio, -OMe, -C^C-R⁸, CN, -CHF2, -CH2CF3, -CF3, -OCF3, -(Ci-C₆) alquil, -(C₆-Cio) aril, -(Ci-C₆) alquil-(C₆C10) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C-i-Ce) alquil-heteroaril 5 a 10 membros e (Cs-Ce) cicloalquil;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 26/590

22/460 em que R⁸ é -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(C3-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros ou -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros;

R² é halogênio, -(CR2)i-3-OR, -(CR2)i-3-O(CR2)i-3-R, -H, -(C-i-Ce) alquil, -(CeC10) aril, -(C6-C10) aril-(Ci-C6) alquil, heteroaril de 5 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-C6) alquil-ou -OR⁹;

em que cada ocorrência de R é selecionada independentemente de -H, -(CiCe) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membrcs-(C6-Cio) aquil ou -(Cs-Ce) cicloalquil;

em que cada R, excluindo -H e -(C-i-Ce) alquil, é substituído independentemente por 0-5 de halogênio, -(C-i-Ce) alquil, -CF3, -OCF3 ou O-(Ci-Ce) alquil, em que R⁹ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil e -(C-i-Ce) alquil-(C3-Ce) cicloalquil;

em que cada R⁹ é substituído independentemente por 0-5 R¹¹;

em que cada ocorrência de R¹¹ é selecionada independentemente de halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, -(Ce-C-io) aril, -(C-i-Ce) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros,

R³ é selecionado de: halogênio, -CN, -C^CR⁹, COOMe, -COOEt, -(C-i-Ce) alquil-CEC-R¹⁰, -CH2-O-R¹⁰, -CH2-O-CH2-R¹⁰

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 27/590

23/460

, θ em que R⁹ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(C₃-Ce) cicloalquil, e -C(0)-(Ce-Cio) aril;

em que cada R⁹ é substituído independentemente por 0-5 R¹¹;

em que cada ocorrência de R¹¹ é selecionada independentemente de halogênio, -CF₃, -OCF₃, -OMe, -(Ce-C-io) aril, -(C-i-Ce) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros, em que R¹⁰ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -CH2-(C₃-C6) cicloalquil, -CH₂-(Ce-Cio) aril e heteroaril-CH2 de 5 a 10-membros, em que cada R¹⁰ é substituído independentemente por 0-5 R’;

em que R⁷ é selecionado de -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ce) alquil, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-Ce) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros; em que cada R⁷ é substituído independentemente por 0-5 R’;

em que R³ é substituído por 0-5 R’;

cada ocorrência de R⁴ e R⁵ é independentemente -H, -(C-i-Ce) alquil ou -(C1Ce) alquil-(Ce-Cio) aril; 0 -(Ce-C-io) aril sendo substituído independentemente por 0-5 de halogênio;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, 0x0, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(O)N(R”)2, -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCFs e -N(R”)₂;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(C₃-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 28/590

24/460 heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-C6) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil ou -(C6-C10) aril-O-(Ci-C6) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-5 substituintes selecionados de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF3 e N(R°)₂, em que cada ocorrência de R° é selecionada independente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril.

[020] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula VII:

m é 0-3;

cada R¹ é selecionado independentemente de: halogênio, -OMe, -C^C-R⁹, CN, -CHF2, -CH2CF3, -CF₃, -OCF3, -(Ci-C₆) alquil, -(C₆-Cio) aril, -(Ci-C₆) alquil-(C₆C10) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros, e -(Cs-Ce) cicloalquil;

em que R⁹ é -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(C3-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(Ce-C-ιο) aril, heteroaril de 5 a 10 membros ou -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 29/590

25/460 em que cada R⁹, excluindo -H e -(C-i-Ce) alquil, é substituído independentemente por 0-5 de halogênio, -(C-i-Ce) alquil, -CF3, -OCF3 ou O-(Ci-Ce) alquil;

R² é -(CH₂)nOR⁸ ou -(CH2)nO(CH2)nR⁸, em que cada ocorrência de R⁸ é independentemente -H, -(C-i-Ce) alquil, -(C6-C10) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-C6) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(C6C10) aril ou -(C-i-Ce) alquil-fCs-Ce) cicloalquil;

em que n é um número inteiro entre 0 e 4;

em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de: halogênio, -CN, -C^CR⁹, COOMe, -COOEt, -(C-i-Ce) alquil-C = CR¹⁰, CH2-O-R¹⁰, -CH2-O-CH2-R¹⁰

, θ em que R⁹ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(C6-C10) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros, -(C3-C6) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(C3-Ce) cicloalquil, e -C(0)-(C6-Cio) aril;

em que cada R⁹ é substituído independentemente por 0-5 R¹¹;

em que R¹⁰ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(C6-C10) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -CH2-(C3-C6) cicloalquil, -CH₂-(C6-Cio) aril e heteroaril-CH2 de 5 a 10-membros, em que cada R¹⁰ é substituído independentemente por 0-5 R’;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 30/590

26/460 em que cada ocorrência de R¹¹ é selecionada independentemente de halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, -(Ce-C-io) aril, -(C-i-Ce) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros, em que R⁷ é selecionado de -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ce) alquil, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-C6) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros;

em que cada R⁷ é substituído independentemente por 0-5 R’;

em que R³ é substituído por 0-5 R’;

cada ocorrência de R⁴ e R⁵ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, 0x0, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(O)N(R”)2, -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -ON, -CF3, -OCF3 e-N(R”)₂, -OMe;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(CiCe) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C6-C10) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-C6) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil e (C6-C10) aril-O-(Ci-C6) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-5 R^f selecionado independentemente de: halogênio, -R°, OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, OCF3 e -N(R°)2, em que cada ocorrência de R° é selecionada independentemente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(C6-C10) aril.

[021] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula VIII:

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 31/590

27/460

m é 0-3;

cada R¹ é selecionado independentemente de: halogênio, -OMe, -C = CR⁸, CHF2, -cf₃, -ocf₃, em que R⁸ é -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(Ci-Ce) alquil-(C₃-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros ou -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros;

em que cada R⁸, excluindo -H e -(C-i-Ce) alquil, é substituído independentemente por 0-5 de halogênio, -(C-i-Ce) alquil, -CF₃, -OCF3 ou O-(Ci-Ce) alquil;

R² é -H, -CH2-OR, CH₃, CH₂-fenil;

em que cada ocorrência de R é selecionada independentemente de -(C-i-Ce) alquil, -(C6-C10) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros-(C6-Cio) aquil ou -(Cs-Ce) cicloalquil;

em que cada R, excluindo -H e -(C-i-Ce) alquil, é substituído independentemente por 0-5 de halogênio, -(C-i-Ce) alquil, -CF₃, -OCF₃ ou O-(Ci-Ce) alquil, em que cada ocorrência de R¹¹ é selecionada independentemente de halogênio, -CF₃, -OCF₃, -OMe, -(Ce-C-io) aril, -(C-i-Ce) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros,

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R³ é selecionado de: -C = CR⁹, -(C-i-Ce) alquil-C = C-R¹⁰, -CH2-OR¹⁰,

e em que R⁹ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(C6-C10) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros, -(C3-C6) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(C₃-C6) cicloalquil, e -C(0)-(C6-Cio) aril;

em que cada R⁹ é substituído independentemente por 0-5 R¹¹;

em que cada ocorrência de R¹¹ é selecionada independentemente de halogênio, -CF₃, -OCF₃, -OMe, -(C6-C10) aril, -(C-i-Ce) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros, em que R¹⁰ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(C6-C10) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -CH2-(C₃-C6) cicloalquil, -CH₂-(C6-Cio) aril e heteroaril-CH2 de 5 a 10-membros, em que cada R¹⁰ é substituído independentemente por 0-5 R’, em que R⁷ é selecionado de -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C6-C10) aril, -(C6-C10) aril-(Ci-Ce) alquil, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-C6) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros; em que cada R⁷ é substituído independentemente por 0-5 R’;

cada ocorrência de R⁴ e R⁵ é independentemente -H, -(C-i-Ce) alquil ou -(C1Ce) alquil-(C6-Cio) aril; 0 -(Ce-C-io) aril sendo substituído independentemente por 0-5 de halogênio;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil.

[022] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula IX:

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29/460 ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, em que:

cada R¹ é selecionado independentemente de: -Cl, -OMe„ -C^C-R⁹, -CHF2, CF3, e -OCF3;

em que R⁹ é -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(C3-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros ou -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros;

em que cada R⁹, excluindo -H e -(C-i-Ce) alquil, é substituído independentemente por 0-5 de halogênio, -(C-i-Ce) alquil, -CF3, -OCF3 ou O-(Ci-Ce) alquil;

R² é -H, CH2OR⁸, CH3, CH2-fenil, em que cada ocorrência de R⁸ é independentemente -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-C6) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(C6C10) aril ou -(C-i-Ce) alquil-(C3-Ce) cicloalquil;

R³ é selecionado de: -C^CR⁹, -(C-i-Ce) alquil-C = CR¹⁰,

, θ em que R⁹ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a membros, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros, -(C3-C6) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(C3-Ce) cicloalquil, e -C(0)-(C6-Cio) aril ;

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30/460 em que cada R⁹ é substituído independentemente por 0-5 R¹¹;

em que R¹⁰ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -CH2-(C3-C6) cicloalquil, -CH₂-(C6-Cio) aril e heteroaril-CH2 de 5 a 10-membros, em que cada R¹⁰ é substituído independentemente por 0-5 R’;

em que cada ocorrência de R¹¹ é selecionada independentemente de halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, -(Ce-C-io) aril, -(C-i-Ce) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros, em que R⁷ é selecionado de -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ce) alquil, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-C6) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros;

em que cada R⁷ é substituído independentemente por 0-5 R’;

em que R³ é substituído por 0-5 R’;

cada ocorrência de R⁴ e R⁵ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil.

[023] A presente invenção proporciona também composições farmacêuticas compreendendo um composto de Fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII ou IX ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos.

[024] Em algumas formas de realização, os compostos de Fórmula I são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAa a5. Em algumas formas de realização, os compostos de Fórmula II são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAa a5. Em algumas formas de realização, os compostos de Fórmula III são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAa a5. Em algumas formas de realização, os compostos de Fórmula IV são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAa a5. Em algumas formas de realização, os compostos de Fórmula V são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAa a5. Em algumas formas de

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31/460 realização, os compostos de Fórmula VI são moduladores alostéricos positivos do receptor GABAa a5. Os compostos de Fórmula I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII ou IX podem ser utilizados para tratar as condições descritas neste documento, tal como por meio da atividade como moduladores alostéricos positivos do receptor GABAa a5.

[025] Em outro aspecto da invenção, é proporcionado um método para o tratamento do comprometimento cognitivo associado a um distúrbio do SNC em um indivíduo que precisa de tratamento ou está em risco de desenvolver o referido comprometimento cognitivo, o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos. Em algumas formas de realização, o distúrbio do SNC com comprometimento cognitivo inclui, sem limitação, o comprometimento cognitivo relacionado à idade, Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), CCL amnéstico (CCLA), Comprometimento da Memória Associado à Idade (CMAI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (DCRI), demência, Doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, sindrome do X frágil, sindrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência química. Em outro aspecto da invenção, é proporcionado um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo que precise do mesmo, o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos. Em certas formas de realização da invenção, um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos é administrado a cada 12 ou 24 horas.

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32/460 [026] Em outro aspecto da invenção, é proporcionado um método para o tratamento de cânceres cerebrais (incluindo tumores cerebrais, por exemplo, meduloblastomas), método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos. Em outro aspecto da invenção, é proporcionado um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo que sofre de cânceres cerebrais (incluindo tumores cerebrais, por exemplo, meduloblastomas), o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos. Em certas formas de realização da invenção, um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos é administrado a cada 12 ou 24 horas.

[027] Em algumas formas de realização, os compostos e composições da presente invenção são para uso como um medicamento. Em algumas formas de realização, os compostos e composições da presente invenção são para uso no tratamento do comprometimento cognitivo associado a um distúrbio do SNC em um indivíduo que precisa de tratamento ou está em risco de desenvolver o referido comprometimento cognitivo. Em algumas formas de realização, o distúrbio do SNC com comprometimento cognitivo inclui, sem limitação, o comprometimento cognitivo relacionado à idade, Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), CCL amnéstico (CCLA), Comprometimento da Memória Associado à Idade (CMAI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (DCRI), demência, Doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista,

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33/460 síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência química. Em algumas formas de realização, os compostos e composições da presente invenção são para uso como um medicamento no tratamento de cânceres cerebrais (incluindo tumores cerebrais, por exemplo, meduloblastomas). Em algumas formas de realização, os compostos e composições da presente invenção são para uso como um medicamento no tratamento do comprometimento cognitivo associada aos cânceres cerebrais (incluindo tumores cerebrais, por exemplo, meduloblastomas).

[028] Em algumas formas de realização, este pedido proporciona o uso de um composto ou composição descrita neste documento na preparação de um medicamento para o tratamento do tratamento do comprometimento cognitivo associado a um distúrbio do SNC em um indivíduo que precisa de tratamento ou está em risco de desenvolver o referido comprometimento cognitivo. Em algumas formas de realização, o distúrbio do SNC com comprometimento cognitivo inclui, sem limitação, o comprometimento cognitivo relacionado à idade, Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), CCL amnéstico (CCLA), Comprometimento da Memória Associado à Idade (CMAI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (DCRI), demência, Doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência química. Em algumas formas de realização, os compostos e composições da presente invenção são para uso na preparação de um medicamento para o tratamento de cânceres cerebrais (incluindo tumores cerebrais, por exemplo, meduloblastomas). Em algumas formas de realização, os compostos e composições da presente invenção são para uso na preparação de um medicamento para o tratamento do comprometimento cognitivo

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34/460 associada a cânceres cerebrais (incluindo tumores cerebrais, por exemplo, meduloblastomas).

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FIGURAS [029] A Figura 1 é um gráfico que ilustra os efeitos da administração de 3,5difenilpiridazina-4-carboxilato de metila na retenção da memória espacial de dez ratos debilitados/comprometidos pela idade (Dl) em um teste em labirinto radial de oito braços (RAM). As barras pretas referem-se aos ratos tratados apenas com veículo; barras abertas referem-se aos ratos tratados com 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila em diferentes doses; as barras hachuradas referem-se aos ratos tratados com a combinação de TB21007 e 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila.

[030] A Figura 2 é um gráfico que ilustra o efeito do 3,5-difenilpiridazina-4carboxilato de metila (administrado por via intravenosa) na ligação de Ro154513 no hipocampo e no cerebelo. O 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila bloqueou a ligação de Ro154513 no hipocampo, mas não afetou a ligação de Ro154513 no cerebelo.

[031] A Figura 3 é um gráfico que ilustra a ocupação dose-dependente dos receptores GABAa a5 pelo 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila administrado por via intravenosa, com a ocupação do receptor sendo determinada pela razão entre a exposição do hipocampo (uma região com alta densidade do receptor GABAa a5) a Ro154513 e exposição do cerebelo (uma região com baixa densidade do receptor GABAa a5) a Ro154513, ou utilizando o composto seletivo GABAa a5 L-655.708 (10 mg/kg, i.v.) para definir a ocupação total.

[032] A Figura 4 é um gráfico que ilustra as relações de ocupação e exposição para o 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila no hipocampo. O 3,5difenilpiridazina-4-carboxilato de metila ocupa cerca de 32% dos receptores GABAa a5 em exposições que são ativos comportamentalmente em ratos debilitados pela idade.

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35/460 [033] A Figuras 5 é um gráfico que representa o efeito de 3-metoxi-7-metil-9Hbenzo[f]imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila na retenção da memória espacial dos dez ratos debilitados pela idade (Dl) em um teste em labirinto radial de oito braços (RAM). A Figura 5 ilustra o efeito do 3-metoxi-7-metil9H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila na retenção da memória espacial dos dez ratos idosos debilitados pela idade (Dl) no teste RAM, onde o controle do veículo foi testado 3 vezes, e as diferentes doses de 3metoxi-7-metil-9H-benzo[f]imidazo[1,5-a] [ 1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina-10carboxilato de etila foram testadas duas vezes; Na Figura 5, as barras pretas referemse aos ratos tratados apenas com veículo e as barras abertas referem-se aos ratos tratados com 3-metoxi-7-metil-9H-benzo[f]imidazo[1,5-a] [ 1,2,4]triazol [4,3d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila em diferentes doses.

[034] A Figura 6 é um gráfico que ilustra o efeito de 3-metoxi-7-metil-9Hbenzo[f]imidazo[1,5-a] [1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila (administrado por via intravenosa) na ligação de Ro154513 no hipocampo e no cerebelo. O 3-metoxi-7-metil-9H-benzo[f]imidazo[1,5-a] [ 1,2,4]triazol [4,3d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila bloqueou a ligação de Ro154513 no hipocampo, mas não afetou a ligação de Ro15413 no cerebelo.

[035] A Figura 7 é um gráfico que ilustra a ocupação dose-dependente dos receptores GABAa a5 por 3-metoxi-7-metil-9H-benzo[f]imidazo[1,5-a] [ 1,2,4]triazol [4,3d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila administrado por via intravenosa, calculada pela razão entre a exposição do hipocampo (região com alta densidade do receptor GABAa a5) a Ro15413 e exposição do cerebelo (uma região com baixa densidade do receptor GABAa a5) a Ro15413 para definir a ocupação completa.

[036] A Figura 8(A)-(C) são gráficos que ilustram o efeito de 6,6-dimetil-3-(3hidroxipropil)tio-1 -(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona, em comparação com o veículo dimetilsulfóxido (DMSO), em ratos debilitados pela idade, utilizando

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36/460 uma tarefa comportamental em labirinto aquático de Morris. A Figura 8(A) ilustra a latência de escape (isto é, o tempo médio em segundos que os ratos demoraram para encontrar a plataforma escondida na piscina de água) durante o treinamento de ratos que receberam 6,6-di metil-3-(3-h idroxipropi l)tio-1 - (tiazol-2-i l)-6,7-di-hidro-2benzotiofen-4(5H)-ona e ratos que receberam o veículo DMSO; a Figura 8(B) ilustra a quantidade de tempo gasto no anel alvo e anel oposto pelos ratos que receberam 6,6dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona e ratos que receberam o veículo DMSO; a Figura 8(C) ilustra o número de cruzamentos no anel alvo e anel oposto dos ratos que receberam 6,6-dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio1-(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona e ratos que receberam o veículo DMSO.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO

DEFINIÇÕES [037] Salvo definição em contrário, os termos científicos e técnicos usados neste pedido devem apresentar os significados que são comumente entendidos pelos técnicos no assunto. Geralmente, a nomenclatura usada, juntamente com as técnicas de química, cultura de células e tecidos, biologia molecular, biologia celular e do câncer, neurobiologia, neuroquímica, virologia, imunologia, microbiologia, farmacologia, genética e química de proteínas e ácidos nucléicos, descritas neste documento, são aquelas bem conhecidas e comumente utilizadas no estado da arte.

[038] Os métodos e técnicas da presente invenção são geralmente realizados, salvo indicação em contrário, de acordo com os métodos convencionais bem conhecidos no estado da arte e como descrito nas várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo deste relatório descritivo. Vide, por exemplo “Principles of Neural Science, McGraw-Hill Medical, Nova Iorque, N.Y. (2000); Motulsky, “Intuitive Biostatistics, Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., “Molecular Cell Biology, 4- ed.”, W.h. Freeman & Co., Nova Iorque (2000);

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Griffiths et al., “Introduction to Genetic Analysis, 7- ecL”, W.H. Freeman & Co., N.Y. (1999); e Gilbert et al., “Developmental Biology, 6a ed.”, Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA (2000).

[039] Os termos químicos utilizados neste documento são usados de acordo com o uso convencional no estado da arte, como exemplificado por “The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms, Parker S., Ed., McGraw-Hill, São Francisco, CA. (1985).

[040] Todas as publicações, patentes e pedidos de patente publicados referidos neste pedido são incorporados especificamente aqui por referência. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo suas definições específicas, predominará.

[041] Ao longo deste relatório descritivo, a palavra “compreendem” ou variações tais como “compreende” ou “compreendendo” serão entendidas como aludindo à inclusão de um inteiro declarado (ou componentes) ou grupo de inteiros (ou componentes), mas não a exclusão de qualquer outro inteiro (ou componentes) ou grupo de inteiros (ou componentes).

[042] As formas singulares “um”, “uma” e “o/a” incluem o plural, a menos que o contexto indique claramente o contrário.

[043] O termo “incluindo” é usado para significar “incluindo, mas não limitado a”. “Incluindo” e “incluindo, mas não limitado a” são usados de forma intercambiável.

[044] O termo “agente” é utilizado neste documento para denotar um composto químico (tal como um composto orgânico ou inorgânico (incluindo, tal como, um composto da presente invenção), uma mistura de compostos químicos, uma macromolécula biológica (tal como um ácido nucleico, um anticorpo, incluindo partes do mesmo, assim como anticorpos humanizados, quiméricos e humanos e anticorpos monoclonais, uma proteína ou sua porção, por exemplo, um peptídeo, um lipídeo, um carboidrato), ou um extrato feito de materiais biológicos, como bactérias, plantas,

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38/460 fungos ou células ou tecidos animais (particularmente, mamíferos). Os agentes incluem, por exemplo, agentes que são conhecidos em relação à estrutura e aqueles que não são conhecidos em relação à estrutura. A atividade agonista do receptor GABAa contendo a5 de tais agentes pode torná-los adequados como “agentes terapêuticos” nos métodos e composições desta invenção.

[045] Um “paciente”, “sujeito” ou “indivíduo” são usados de forma intercambiável e referem-se a um animal humano ou não humano. Estes termos incluem mamíferos, tais como humanos, primatas, animais de criação (incluindo bovinos, suínos, etc.), animais domésticos (por exemplo, cães, gatos, etc.) e roedores (por exemplo, camundongos e ratos).

[046] “Função cognitiva” ou “estado cognitivo” refere-se a qualquer processo cerebral ou estado intelecto cerebral de ordem superior, respectivamente, envolvido na aprendizagem e/ou memória incluindo, mas não se limitando a atenção, aquisição de informação, processamento da informação, memória de trabalho, memória de curto prazo, memória de longo prazo, memória anterógrada, memória retrógrada, recuperação da memória, aprendizado de discriminação, tomada de decisões, controle inibitório, mudança do foco atencional, aprendizado por reforço retardado, aprendizado reverso, a integração temporal do comportamento voluntário, expressando um interesse em seu entorno e no cuidado pessoal, velocidade de processamento, raciocínio e resolução de problemas e cognição social.

[047] Em humanos, a função cognitiva pode ser medida, por exemplo e sem limitação, pela impressão global clínica de mudança de escala (escala CIBIC-plus); o Mini Exame do Estado Mental (MMSE); o Inventário Neuropsiquiátrico (NPI); a Escala de Avaliação Clínica da Demência (CDR); a Batería de Testes Neuropsicológicos Automatizados de Cambridge (CANTAB); a Escala de Avaliação Geriátrica de Sandoz (SCAG), o Teste de Lembrança Seletiva de Buschke (Buschke e Fuld, 1974); o subteste de Pares Verbais Associados; o subteste de Memória Lógica; o subteste de

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Reprodução Visual da Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R) (Wechsler, 1997); o Teste de Retenção Visual de Benton, ou a tarefa de escolha forçada explícita de 3 alternativas, ou batería consenso de testes neuropsicológicos MATRICS. Vide Folstein etal., J Psychiatric Res 12:189-98, (1975); Robbins et al., Dementia 5:266-81, (1994); Rey, L'examen clinique en psychologie, (1964); Kluger et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 12: 168-79, (1999); Marquis et al., 2002 e Masur et al., 1994. Ver também Buchanan, R.W., Keefe, R.S.E., Umbricht, D., Green, M. F., Laughren, T. e Marder,

S.R. (2011), The FDA-NIMH-MATRICS guidelines for clinical trial design of cognitiveenhancing drugs: what do we know 5 years later? Schizophr. Bull. 37, 1209-1217.

[048] Em sistemas de modelos animais, a função cognitiva pode ser medida de várias maneiras convencionais conhecidas no estado da arte, incluindo o uso de um labirinto aquático de Morris (MWM), labirinto circular de Barnes, labirinto de braço radial elevado, labirinto em T ou quaisquer outros labirintos em que os animais se utilizam de informações espaciais. A função cognitiva pode ser avaliada pela aprendizagem reversa, deslocamento de conjuntos extradimensionais, aprendizagem de discriminação condicional e avaliações da expectativa por recompensa. Outros testes conhecidos no estado da arte podem ser usados também para avaliar a função cognitiva, tais como novas tarefas de reconhecimento de objetos e reconhecimento de odores.

[049] A função cognitiva pode ser medida também utilizando-se técnicas de imagem, tais como tomografia por emissão de positrons (PET), ressonância magnética funcional (fMRI), tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT) ou qualquer outra técnica de imagem que permita medir a função cerebral. Nos animais, a função cognitiva pode ser medida também com técnicas eletrofisiológicas.

[050] A função cognitiva de “promoção” refere-se a afetar a função cognitiva comprometida, de modo que se assemelhe o mais próximo possível da função de um

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40/460 indivíduo normal, não debilitado. A função cognitiva pode ser melhorada a qualquer grau detectável, mas em humanos, preferencialmente, é melhorada o suficiente de modo a permitir que um indivíduo debilitado realize atividades diárias de uma vida normal em um nível de proficiência o mais próximo possível de um indivíduo normal não debilitado ou de um indivíduo normal, não debilitado, da mesma faixa etária.

[051] Em alguns casos, “promover” a função cognitiva em um indivíduo afetado pelo comprometimento cognitivo relacionado à idade refere-se a afetar a função cognitiva prejudicada, de modo que se assemelhe o mais próximo possível da função de um indivíduo não debilitado, normal da mesma faixa etária, ou da função de um indivíduo adulto jovem. A função cognitiva desse indivíduo pode ser melhorada em qualquer grau detectável, mas em humanos, preferencialmente, é melhorada o suficiente de modo a permitir que um indivíduo debilitado realize atividades diárias de uma vida normal em um nível de proficiência o mais próximo possível de um indivíduo não debilitado normal não debilitado, ou de um indivíduo adulto normal ou de um indivíduo normal, não debilitado, da mesma faixa etária.

[052] “Preservar” a função cognitiva refere-se a afetar a função cognitiva normal ou comprometida de tal modo que ela não diminui ou não fica abaixo da observada no sujeito após a primeira apresentação ou diagnóstico, ou atrasa tal declínio.

[053] “Melhorar” a função cognitiva inclui promover a função cognitiva e/ou preservar a função cognitiva em um indivíduo.

[054] “Comprometimento cognitivo” refere-se à função cognitiva em indivíduos que não é tão robusta quanto a esperada em um indivíduo normal, não debilitado. Em alguns casos, a função cognitiva é reduzida em cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 30% ou mais, em comparação com a função cognitiva esperada em um indivíduo normal, não debilitado. Em alguns casos, o “comprometimento cognitivo” em indivíduos afetados pelo comprometimento cognitivo relacionado à idade refere-se à

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41/460 função cognitiva em indivíduos que não é tão robusta quanto a esperada em um indivíduo normal, não debilitado, da mesma faixa etária, ou na função de um indivíduo adulto jovem (ou seja, indivíduos com pontuações médias em um teste cognitivo para uma determinada idade).

[055] O “comprometimento cognitivo relacionado à idade” refere-se aos comprometimentos cognitivos em idosos, nos quais a função cognitiva não é tão robusta como a esperada em um indivíduo normal da mesma faixa etária ou como a esperada em indivíduos adultos jovens. Em alguns casos, a função cognitiva é reduzida em cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 30% ou mais, em comparação com a função cognitiva esperada em um indivíduo normal da mesma faixa etária. Em alguns casos, a função cognitiva é como a esperada em um indivíduo normal da mesma faixa etária, mas que se encontra reduzida em cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 30%, cerca de 50% ou mais, quando comparada com a função cognitiva esperada em um indivíduo adulto jovem. A função cognitiva comprometida relacionada à idade pode estar associada ao Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) (incluindo CCL amnéstico e CCL não amnéstico), Comprometimento da Memória Associado à Idade (CMAI) e Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (DCRI).

[056] O “comprometimento cognitivo” associado à DA ou relacionado à DA ou na DA refere-se à função cognitiva em indivíduos que não é tão robusta quanto a esperada em indivíduos que não foram diagnosticados com DA utilizando-se metodologias e padrões convencionais.

[057] O Comprometimento Cognitivo Leve ou “CCL” refere-se a uma condição caracterizada pelo comprometimento da memória isolada, outras anormalidades cognitivas não acompanhadas e capacidades funcionais relativamente normais. Um conjunto de critérios para uma caracterização clínica do CCL especifica as seguintes características: (1) queixa de memória (conforme relatado pelo paciente, informante ou médico), (2) atividades normais de vida diária (AVD), (3) função cognitiva global

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42/460 normal, (4) memória anormal para idade (definida como pontuação superior a 1,5 de desvio padrão abaixo da média para uma determinada idade) e (5) ausência de indicadores de demência (conforme definido pelas diretrizes do DSM-IV). Petersen et al., Srch. Neurol 56: 303-308 (1999); Petersen, “Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer's Disease. Oxford University Press, N.Y. (2003). O déficit cognitivo em indivíduos com CCL pode envolver qualquer área de cognição ou processo mental, incluindo memória, linguagem, associação, atenção, percepção, resolução de problemas, função executiva e capacidades visuoespaciais. Vide, por exemplo, Winbald et al., J. Intern. Med. 256: 240-240, 2004; Meguro, Acta. Neurol Taiwan. 15: 55-57, 2008; Ellison et al., CNS Spectr. 13: 66-72, 2008, Petersen, Semin. Neurol 27: 22-31,2007. O CCL é subdividido em CCL amnéstico (CCLA) e CCL não amnéstico, e caracterizado pela deficiência de memória (ou falta dela) em particular. O CCL é definido como um CCL se a memória for considerada deficiente/comprometida, dada a idade e o nível de educação do sujeito. Se, por outro lado, for identificado que a memória do indivíduo se encontra intacta para a idade e o nível de educação, mas outros domínios cognitivos não relacionados à memória encontram-se deficientes, como a linguagem, função executiva ou capacidades visuoespaciais, o CCL é definido como CCL não amnéstico. O CCL e CCL não amnéstico podem ser subdivididos em CCL de domínio único ou múltiplo. O CCL de domínio único refere-se a uma condição em que a memória, mas não outras áreas cognitivas, se encontra deficitária. O CCL de domínio múltiplo refere-se a uma condição em que a memória e pelo menos uma outra área cognitiva encontram-se deficitárias. O CCL não amnéstico é de domínio único ou domínio múltiplo, dependendo se mais de uma área cognitiva não relacionada à memória encontra-se comprometida ou não. Vide, por exemplo, Peterson e Negash, CNS Spectr. 13: 45-53, 2008.

[058] O diagnóstico de CCL geralmente envolve uma avaliação objetiva do comprometimento cognitivo, que pode ser obtida por meio do uso de testes

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43/460 neuropsicológicos bem estabelecidos, incluindo o Mini Exame do Estado Mental (MMSE), a Batería de Testes Neuropsicológicos Automatizados de Cambridge (CANTAB) e indivíduos, testes como o Teste de Aprendizagem Verbal Auditivo de Rey (AVLT), o subteste de Reprodução Visual da Wechsler Memory Scale-Revised (WMSR) e o Paragraph Recall Test da Universidade de Nova Iorque (NYU). Vide Folstein et al., J Psychiatric Res 12: 189-98 (1975); Robbins et al., Dementia 5: 266-81 (1994); Kluger etal., J Geriatric Psychiatry Neurol 12: 168-79 (1999).

[059] O “Comprometimento da Memória Associado à Idade (CMAI)” refere-se a um declínio na memória devido ao envelhecimento. Um paciente pode ser considerado como tendo CMAI se ele tiver pelo menos 50 anos de idade e atender a todos os seguintes critérios: a) O paciente notou um declínio no desempenho da memória, b) O paciente piorou em um teste padrão de memória em comparação com adultos jovens, c) Todas as outras causas óbvias de declínio da memória, exceto o envelhecimento normal, foram descartadas (em outras palavras, o declínio da memória não pode ser atribuído a outras causas, como um ataque cardíaco recente ou traumatismo craniano, depressão, reações adversas à medicação, doença de Alzheimer, etc.).

[060] O “Declínio Cognitivo Relacionado à idade (DCRI)” refere-se ao declínio da memória e das capacidades cognitivas que são uma consequência normal do envelhecimento em humanos (por exemplo, Craik & Salthouse, 1992). Isto também é verdade em praticamente todas as espécies de mamíferos. O Comprometimento da Memória Associado à Idade refere-se a pessoas idosas com declínio da memória objetiva em relação a quando eram mais jovens, mas com funcionamento cognitivo normal em relação à idade de seus pares (Crook etal., 1986). O Declínio de Memória Consistente com a Idade é um rótulo menos pejorativo que enfatiza que estas são mudanças normais de desenvolvimento (Crook, 1993; Larrabee, 1996), não são fisiopatológicas (Smith et ai., 1991), e raramente progridem para demência explícita

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44/460 (Youngjohn & Crook, 1993). O DSM-IV (1994) codificou a classificação diagnosticado DCRI.

[061] A “demência” refere-se a uma condição caracterizada por um déficit cognitivo grave que interfere nas atividades normais da vida diária. Indivíduos com demência também apresentam outros sintomas, como julgamento comprometido, mudanças na personalidade, desorientação, confusão, mudanças de comportamento, dificuldade para falar e déficits motores. Existem diferentes tipos de demências, como a doença de Alzheimer (DA), demência vascular, demência com corpos de Lewy e demência frontotemporal.

[062] A doença de Alzheimer (DA) é caracterizada por déficits de memória em sua fase inicial. Os sintomas posteriores incluem o julgamento comprometido, desorientação, confusão, mudanças de comportamento, dificuldade para falar e déficits motores. Histologicamente, a DA caracteriza-se por placas beta-amiloides e emaranhados de proteína tau.

[063] A demência vascular é causada por acidentes vasculares cerebrais. Os sintomas se sobrepõem aos da DA, mas sem o foco no comprometimento da memória.

[064] A demência com corpos de Lewy é caracterizada por depósitos anormais de alfa-sinucleína que se formam dentro dos neurônios no cérebro. O comprometimento cognitivo pode ser semelhante à da DA, incluindo comprometimento da memória e de julgamento e mudanças de comportamento.

[065] A demência frontotemporal é caracterizada por gliose, perda neuronal, degeneração espongiforme superficial no córtex frontal e/ou nos lobos temporais anteriores e corpos de Picks. Os sintomas incluem mudanças na personalidade e no comportamento, incluindo um declínio das habilidades sociais e da expressão/compreensão na linguagem.

[066] O “Transtorno do Estresse Pós-Traumático (TEPT)” refere-se a um transtorno de ansiedade caracterizado por uma resposta imediata ou tardia a um

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45/460 evento catastrófico, caracterizado por reviver o trauma, entorpecimento psíquico ou evitar estímulos associados ao trauma, e excitação aumentada. Os fenômenos de revivência incluem memórias intrusivas, flashbacks, pesadelos e sofrimento psicológico ou fisiológico em resposta às lembranças do trauma. Tais respostas produzem ansiedade e podem ter um impacto significativo, tanto crônico quanto agudo, na qualidade de vida e na saúde física e emocional do paciente. O TEPT também está associado ao comprometimento do desempenho cognitivo, e indivíduos mais velhos com TEPT apresentam maior declínio do desempenho cognitivo em relação aos pacientes controle.

[067] A “esquizofrenia” refere-se a um distúrbio debilitante crônico, caracterizado por um espectro de psicopatologia, que inclui sintomas positivos, como representações mentais aberrantes ou distorcidas (por exemplo, alucinações, delírios), e sintomas negativos caracterizados pela diminuição da motivação e ação direcionada à meta adaptativa (por exemplo, anedonia, achatamento afetivo, avolição) e do comprometimento cognitivo. Embora as anormalidades cerebrais sejam propostas para fundamentar todo o espectro da psicopatologia na esquizofrenia, os antipsicóticos atualmente disponíveis são amplamente ineficazes no tratamento dos comprometimentos cognitivos nos pacientes.

[068] O “Transtorno Bipolar” ou “TB” ou “transtorno maníaco-depressivo” ou “doença maníaco-depressiva” refere-se a um transtorno psicológico/humor crônico que pode ser caracterizado por mudanças significativas de humor, incluindo períodos de depressão e períodos maníacos eufóricos. O TB pode ser diagnosticado por um médico qualificado com base em seu histórico pessoal e médico, consulta com entrevista e exames físicos. O termo “mania” ou “períodos maníacos” ou outras variantes refere-se aos períodos em que um indivíduo apresenta algumas ou todas as seguintes características: pensamentos acelerados, fala rápida, níveis elevados de

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46/460 atividade e agitação, bem como um senso inflado de autoestima, euforia, falta de discernimento, insônia, comprometimento da concentração e agressão.

[069] A esclerose lateral amiotrófica, também conhecida como ELA, refere-se a uma doença neurodegenerativa progressiva, fatal, caracterizada por uma degeneração dos neurônios motores, as células nervosas do sistema nervoso central que controlam o movimento muscular voluntário. A ELA também é caracterizada pela degeneração neuronal no córtex e hipocampo entorrinal, déficits de memória e hiperexcitabilidade neuronal em diferentes áreas do cérebro, como o córtex.

[070] “O comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer” referese ao comprometimento cognitivo que se desenvolve em indivíduos que são tratados com terapias para o câncer, como a quimioterapia (por exemplo, chemobrain) e a radiação. A citotoxicidade e outros efeitos colaterais adversos no cérebro advindas das terapias do câncer resultam no comprometimento cognitivo de funções como a memória, o aprendizado e a atenção.

[071] A doença de Parkinson (DP) é um distúrbio neurológico caracterizado por uma diminuição dos movimentos voluntários. O paciente acometido apresenta redução da atividade motora e movimentos voluntários mais lentos em relação ao indivíduo normal. O paciente tem uma característica de “face em máscara”, uma tendência a se apressar enquanto caminha, postura inclinada e fraqueza generalizada dos músculos. Há uma rigidez típica em “cano de chumbo” dos movimentos passivos. Outra característica importante da doença é o tremor das extremidades que ocorrem repouso e diminuem durante os movimentos.

[072] O “autismo”, conforme utilizado neste documento, refere-se a um distúrbio do espectro autista caracterizado por um distúrbio do desenvolvimento neural que leva a uma interação e comunicação social prejudicada devido ao comportamento restrito e repetitivo. O “Transtorno do Espectro Autista” refere-se a um grupo de transtornos do desenvolvimento que incluem: autismo; Síndrome de Asperger;

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47/460 transtorno invasivo do desenvolvimento - sem outra especificação (PDD-NOS ou autismo atípico); Síndrome de Rett; e transtorno desintegrativo da infância.

[073] O retardo mental é um distúrbio generalizado caracterizado pela função cognitiva comprometida e déficits nos comportamentos adaptativos de forma significativa. O retardo mental é frequentemente definido por uma pontuação de Quociente de Inteligência (Ql) inferior a 70. As causas inatas estão entre as muitas causas subjacentes do retardo mental. A disfunção na comunicação neuronal é também considerada uma das causas subjacentes do atraso mental (Myrrhe van Spronsen e Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214).

[074] Em alguns casos, o retardo mental inclui, mas não está limitado à síndrome de Down, síndrome velocariofacial, síndrome alcoólica fetal, síndrome do X Frágil, síndrome de Klinefelter, neurofibromatose, hipotireoidismo congênito, síndrome de Williams, fenilcetonúria (PKU), síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Phelan-McDermid, síndrome de Mowat-Wilson, ciliopatia, síndrome de Lowe e retardo mental ligado ao X do tipo siderium. A síndrome de Down é um distúrbio que inclui uma combinação de defeitos congênitos, incluindo algum grau de retardo mental, propriedades faciais características e, frequentemente, defeitos cardíacos, aumento de infecções, problemas de visão e audição e outros problemas de saúde. A síndrome do X-frágil é uma forma prevalente de retardo mental hereditário, ocorrendo com uma frequência de 1 em 4.000 homens e 1 em 8.000 mulheres. A síndrome também é caracterizada pelo atraso no desenvolvimento, hiperatividade, transtorno do déficit de atenção e comportamento autista. Não há tratamento efetivo para a síndrome do X frágil.

[075] O transtorno obsessivo compulsivo (“TOC”) é uma condição mental que é mais comumente caracterizada por pensamentos indesejados, repetitivos e intrusives (obsessões), resultando em comportamentos e atos mentais compulsivos que um indivíduo se sente impelido a executar (compulsão). Dados epidemiológicos

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48/460 atuais indicam que o TOC é o quarto transtorno mental mais comum nos Estados Unidos. Alguns estudos sugerem que a prevalência do TOC está entre um e três por cento, embora a prevalência do TOC clinicamente reconhecida seja muito menor, sugerindo que muitos indivíduos com o transtorno podem não ser diagnosticados. Pacientes com TOC são frequentemente diagnosticados por um psicólogo, psiquiatra ou psicanalista de acordo com os critérios diagnósticos que incluem as características de obsessões e compulsões.

[076] A dependência química (por exemplo, dependência de drogas, dependência de álcool) é um distúrbio mental. A dependência química não é acionada instantaneamente após a exposição à substância de abuso. Pelo contrário, envolve múltiplas adaptações neurais complexas que se desenvolvem com diferentes cursos de tempo, variando de horas a dias até meses (Kauer JA Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8, 844-858). O caminho para a dependência química geralmente começa com o uso voluntário de uma ou mais substâncias controladas, tais como narcóticos, barbitúricos, metanfetaminas, álcool, nicotina e qualquer outra variedade de outras substâncias controladas. Com o tempo, com o uso prolongado da(s) substância(s) controlada(s), a capacidade voluntária de se abster da(s) substância(s) controlada(s) fica comprometida devido aos efeitos do uso prolongado na função cerebral e, portanto, no comportamento. Como tal, a dependência química geralmente é caracterizada pelo desejo, busca e uso da substância compulsiva que persistem mesmo em face das consequências negativas. Os desejos podem representar mudanças na neurobiologia inerente do paciente, que provavelmente devem ser abordadas de maneira significativa, se a recuperação for obtida. A dependência química também é caracterizada, em muitos casos, pelos sintomas de abstinência, que, para algumas substâncias, são potencialmente fatais (por exemplo, álcool, barbitúricos) e em outros, podem resultar em morbidade substancial (que pode incluir náuseas, vômitos, febre, tontura e sudorese profusa), angústia e diminuição da capacidade de recuperação.

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Por exemplo, o alcoolismo, também conhecido como dependência de álcool, é uma dessas dependência químicas. O alcoolismo é caracterizado principalmente por quatro sintomas, que incluem desejo, perda de controle, dependência física e tolerância. Esses sintomas podem caracterizar também a dependência química a outras substâncias controladas. O desejo por álcool, assim como por outras substâncias controladas, geralmente é tão forte quanto a necessidade por comida ou água. Assim, um alcoólatra pode continuar a beber apesar das graves ramificações familiares, de saúde e/ou legais.

[077] “Tratar” uma condição ou paciente refere-se a tomar medidas de forma a obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não estão limitados a prevenir ou retardar a progressão da doença ou distúrbio, ou aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas do comprometimento cognitivo associado aos distúrbios do SNC, como o comprometimento cognitivo relacionado à idade, comprometimento cognitivo leve (CCL), CCL amnéstico (CCLa), comprometimento da memória associado à idade (CMAI), declínio cognitivo relacionado à idade (DCRI), demência, doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno do estresse póstraumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência química. Em algumas formas de realização, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão de um distúrbio do SNC (tal como um descrito neste documento). Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados a esse distúrbio do SNC. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é o comprometimento cognitivo ou déficit cognitivo. O tratamento dos comprometimentos cognitivos relacionados à idade compreende

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50/460 ainda retardar a conversão do comprometimento cognitivo relacionada à idade (incluindo, mas não se limitando ao CCL, DCRI e CMAI) em demência (por exemplo, DA).

[078] “Tratar o comprometimento cognitivo” refere-se a tomar medidas para melhorar a função cognitiva em um sujeito com comprometimento cognitivo, de modo que o desempenho do indivíduo em um ou mais testes cognitivos seja melhorado a qualquer grau detectável, ou que o declínio posterior seja impedido. De preferência, a função cognitiva desse indivíduo, após o tratamento do comprometimento cognitivo, assemelha-se mais à função de um indivíduo normal, não debilitado. O tratamento dos comprometimentos cognitivos em humanos pode melhorar a função cognitiva em qualquer grau detectável, mas é melhorada preferencialmente o suficiente de modo a permitir que o indivíduo debilitado realize atividades diárias de uma vida normal com o mesmo nível de proficiência que um indivíduo normal, não debilitado. Em alguns casos, “tratar o comprometimento cognitivo” refere-se a tomar medidas para melhorar a função cognitiva em um indivíduo com comprometimento cognitivo, de modo que o desempenho do indivíduo em um ou mais testes cognitivos seja melhorado a qualquer grau detectável ou que um declínio posterior seja impedido. De preferência, a função cognitiva desse indivíduo, após o tratamento do comprometimento cognitivo, assemelha-se o mais próximo possível da função de um indivíduo normal, não debilitado. Em alguns casos, “tratar o comprometimento cognitivo” em um indivíduo afetado pelo comprometimento cognitivo relacionado à idade refere-se às etapas para melhorar a função cognitiva no indivíduo, de modo que a função cognitiva do indivíduo, após tratamento do comprometimento cognitivo, se assemelhe o mais próximo possível da função de um indivíduo normal, não debilitado, da mesma faixa etária ou da função de um indivíduo adulto jovem.

[079] “Administrar” ou “administração de” uma substância, um composto ou um agente a um indivíduo pode ser realizada utilizando-se um de uma variedade de

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51/460 métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Por exemplo, um composto ou um agente pode ser administrado por via intravenosa, arterial, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, ocular, sublingual, oral (por ingestão), intranasal (por inalação), intramedular, intracerebral e transdérmica (por absorção, por exemplo, através de um dueto cutâneo). Um composto ou agente pode também ser apropriadamente introduzido por dispositivos poliméricos recarregáveis ou biodegradáveis ou outros dispositivos, por exemplo, emplastros e bombas, ou formulações que proporcionem a liberação prolongada, lenta ou controlada do composto ou agente. A administração também pode ser realizada, por exemplo, uma vez, várias vezes e/ou por um ou mais períodos prolongados. Em alguns aspectos, a administração inclui a administração direta, incluindo a autoadministração e a administração indireta, incluindo o ato de prescrever um medicamento. Por exemplo, conforme utilizado neste documento, um médico que instrua um paciente a se autoadministrar um fármaco ou a ter o fármaco administrado por outra pessoa e/ou que forneça a um paciente uma receita para um fármaco está administrando o medicamento ao paciente.

[080] Métodos apropriados para a administração de uma substância, um composto ou um agente a um indivíduo dependerão também, por exemplo, da idade do indivíduo, se o indivíduo está ativo ou inativo no momento da administração, se o indivíduo está cognitivamente comprometido no momento da administração, a extensão do comprometimento e as propriedades químicas e biológicas do composto ou agente (por exemplo, solubilidade, digestibilidade, biodisponibilidade, estabilidade e toxicidade). Em algumas formas de realização, um composto ou um agente é administrado a um indivíduo oralmente, por exemplo, por ingestão, ou a um indivíduo intravenosamente, por exemplo, por injeção. Em algumas formas de realização, o composto ou agente administrado oralmente está em uma formulação de liberação

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52/460 prolongada ou de liberação lenta, ou administrada utilizando-se um dispositivo para essa liberação lenta ou prolongada.

[081] Conforme utilizado neste documento, um “agonista do receptor GABAa contendo a5”, “agonista do GABAa R contendo a5” ou um “agonista do receptor GABAa a5” e outras variações utilizadas aqui referem-se a um composto que potencializa a função do receptor GABAa contendo a5 (GABAa R), ou seja, um composto que aumenta as correntes de Cl’controladas por GABA. Em algumas formas de realização, o agonista do GABAa R contendo a5, conforme utilizado aqui, referese a um modulador alostérico positivo, que potencializa a atividade de GABA. Os agonistas do receptor GABAa contendo a5, adequados para utilização na presente invenção, incluem os agonistas do receptor GABAa contendo a5 de todas as fórmulas e agonistas do receptor GABAa contendo a5 específicos descritos aqui, e os seus hidrates, solvatos, polimorfos, sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis), isômeros (por exemplo, estereoisômeros, isômeros E/Z e tautômeros) e combinações dos mesmos.

[082] “Antipsicótico”, “agente antipsicótico”, “fármaco antipsicótico” ou “composto antipsicótico” refere-se a (1) um antipsicótico típico ou atípico; (2) um agente que é selecionado a partir de agentes dopaminérgicos, agentes glutamatérgicos, moduladores alostéricos positivos do receptor NMDA, inibidores de recaptação da glicina, inibidores de recaptação do glutamate, agonistas ou moduladores alostéricos positivos (PAMs) dos receptores metabotrópicos do glutamato (mGluRs) (por exemplo, agonistas mGluR2/3 ou PAMs), moduladores alostéricos positivos (PAMs) do receptor de glutamato glur5, moduladores alostéricos positivos (PAMs) do receptor muscarínico de acetilcolina M1 (mAChR), antagonistas do receptor de histamina H3, antagonistas do receptor AMPA/cainato, ampaquinas (CX-516), pró-fármacos de glutationa, agentes noradrenérgicos, moduladores do receptor de serotonina, agentes colinérgicos, antagonistas de canabinoide CB1,

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53/460 antagonistas de neuroquinina 3, agonistas de neurotensina, inibidores da MAO B, inibidores de PDE10, inibidores de nNOS, neuroesteroides e fatores neurotróficos, agonistas de alfa-7 ou moduladores alostéricos positivos PAMs (PAMs), agonistas de serotonina 2C; e/ou (3) um agente que é útil no tratamento de um ou mais sinais ou sintomas de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, a mania).

[083] Os antipsicóticos típicos, conforme utilizados neste documento, referemse aos antipsicóticos convencionais, que produzem efeitos antipsicóticos, bem como efeitos colaterais relacionados ao movimento com relação aos distúrbios no sistema dopaminérgico nigrostriatal. Estes efeitos colaterais extrapiramidais (SEP - sintomas extrapiramidais) incluem parkinsonismo, acatisia, discinesia tardia e distonia. Vide Baldessarini e Tarazi em Goodman & Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics 10^ã Edição, 2001, pp. 485-520.

[084] Os “antipsicóticos atípicos”, conforme utilizados neste documento, referem-se aos fármacos antipsicóticos que produzem efeitos antipsicóticos com pouco ou nenhum SEP e incluem, mas não se limitam a aripiprazol, asenapina, clozapina, iloperidona, olanzapina, lurasidona, paliperidona, quetiapina, risperidona e ziprasidona. Os antipsicóticos “atípicos” diferem dos antipsicóticos convencionais quanto aos seus perfis farmacológicos. Enquanto os antipsicóticos convencionais são caracterizados principalmente pelo bloqueio do receptor dopaminérgico D2, os antipsicóticos atípicos apresentam efeitos antagonistas em múltiplos receptores, incluindo os receptores de serotonina 5HT_a e 5HT_C, e variados graus de afinidades aos receptores. Os antipsicóticos atípicos são comumente referidos como antagonistas da serotonina/dopamina, que refletem a hipótese dominante de que uma maior afinidade para o receptor 5ΗΪ2 do que para o receptor D2 sustenta a ação antipsicótica “atípica” do fármaco ou drogas antipsicóticas de “segunda geração”. No entanto, os antipsicóticos atípicos apresentam, muitas vezes, efeitos colaterais, incluindo, mas não se limitando ao ganho de peso, diabetes (por exemplo, diabetes

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54/460 mellitus tipo II), hiperlipidemia, prolongamento do intervalo QTc, miocardite, efeitos colaterais sexuais, efeitos colaterais extrapiramidais e catarata. Assim, os antipsicóticos atípicos não representam uma classe homogênea, dadas suas diferenças no contexto tanto do alívio dos sintomas clínicos quanto do seu potencial em induzir efeitos colaterais como os listados acima. Além disso, os efeitos colaterais comuns dos antipsicóticos atípicos, como descrito acima, limitam frequentemente as doses antipsicóticas que podem ser utilizadas para estes agentes.

[085] A memantina é quimicamente conhecida como 3,5-dimetiladamantan1-amina ou 3,5-dimetiltriciclo[3.3.1.1^3J]decan-1-amina, que é um antagonista do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) não competitivo com afinidade moderada. Os nomes regstrados da memantina incluem: Axura® e Akatinol® (Merz), Namenda® (Forest Laboratories), Ebixa® e Abixa® (Lundbeck) e Memox® (Unipharm). A memantina é aprovada para o tratamento da doença de Alzheimer (DA) moderada a grave nos Estados Unidos, em uma dose de até 28 mg/dia. Derivados ou análogos de memantina, que incluem compostos que se assemelham estrutural ou quimicamente à memantina, são úteis também na presente invenção. Tais derivados ou análogos de memantina incluem, mas não estão limitados aos compostos divulgados nas Patentes US Nos. 3,391,142; 4,122,193; 4,273,774; e 5,061,703; Publicação de Pedido de Patente U.S. US20040087658, US20050113458, US20060205822, US20090081259, US20090124659 e US20100227852; Publicação de Pedido de Patente EP EP2260839A2; Patente EP EP1682109B1; e Publicação de Pedido PCT W02005079779, todos os quais são incorporados neste documento por referência. A memantina, tal como utilizada na presente invenção, inclui a memantina e seus derivados e análogos, bem como hidrates, polimorfos, pró-fármacos, sais e solvates da mesma. A memantina, conforme utilizada neste documento, inclui também uma composição compreendendo memantina ou um derivado ou um análogo ou um hidrato, solvato, polimorfo, pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável, em que a

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55/460 composição compreende opcionalmente ainda pelo menos um agente terapêutico adicional (tal como um agente terapêutico útil no tratamento de um distúrbio do SNC ou comprometimentos cognitivos associado ao mesmo). Em algumas formas de realização, a composição de memantina adequada para utilização na presente invenção compreende memantina e um segundo agente terapêutico que é a donepezila (sob o nome comercial Aricept).

[086] “Inibidor de acetilcolinesterase” ou “AChE-l”, conforme utilizado neste documento, refere-se a um agente que inibe a capacidade da enzima colinesterase de quebrar o neurotransmissor acetilcolina, aumentando, assim, a concentração e duração da acetilcolina, principalmente nas sinapses cerebrais ou junções neuromusculares. Os AChE-ls adequados para uso neste pedido pode incluir, por exemplo, as subcategorias de (i) inibidores não competitivos reversíveis ou inibidores competitivos reversíveis, (ii) inibidores irreversíveis e (ill) inibidores quase irreversíveis.

[087] O termo “administração simultânea”, conforme utilizado neste documento, significa que um agonista do receptor GABAa contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5) e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-l), ou os hidrates, solvates, polimorfos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são administrados com um intervalo de tempo não superior a cerca de 15 minutos, e em algumas formas de realização, não superior a cerca de 10 minutos. Quando os medicamentos são administrados simultaneamente, o agonista do receptor GABAa contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5) e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou AChE-l), ou hidrates, solvates, polimorfos ou sais do mesmos, podem estar contidos na mesma dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem única compreendendo o agonista do receptor GABAa contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5) e um segundo agente

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56/460 terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-l) ou em dosagens discretas (por exemplo, o agonista do receptor GABAa contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5) ou o hidrato, solvato, polimorfo ou sal do mesmo está contido em uma forma de dosagem e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou AChE-l) ou o hidrato, solvato, polimorfo ou sal do mesmo está contido em outra forma de dosagem).

[088] O termo “administração sequencial”, conforme utilizado neste documento, significa que o agonista do receptor GABAa contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5) e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-l), ou os hidrates, solvates, polimorfos, sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são administrados com um intervalo de tempo superior a cerca de 15 minutos e, em algumas formas de realização, superior a cerca de uma hora, ou até 12-24 horas. O agonista do receptor GABAa contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5) ou um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-l) podem ser administrados primeiramente. O agonista do receptor GABAa contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5) e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-l), ou os hidrates, solvates, polimorfos ou sais dos mesmos, para administração sequencial, podem estar contidos em formas de dosagem discretas, opcionalmente contidas no mesmo recipiente ou embalagem.

[089] Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um fármaco ou agente é uma quantidade de um fármaco ou um agente que, quando administrado a um indivíduo, terá o efeito terapêutico pretendido, por exemplo, melhorar a função cognitiva em um indivíduo, por exemplo, um paciente com comprometimento cognitivo

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57/460 associado a um distúrbio do SNC. O efeito terapêutico completo não ocorre necessariamente pela administração de uma dose e pode ocorrer somente após a administração de uma série de doses. Assim, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. A quantidade eficaz precisa necessária para um indivíduo dependerá, por exemplo, do tamanho, saúde e idade do indivíduo, da natureza e extensão do comprometimento cognitivo ou outros sintomas do distúrbio do SNC (tais como comprometimento cognitivo relacionado à idade, Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), demência, Doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, ELA, comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência química) e da terapia ou combinação de terapias selecionadas para administração e o modo de administração. O técnico no assunto pode determinar prontamente a quantidade eficaz para uma dada situação por experimentos de rotina.

[090] Os compostos da presente invenção incluem também pró-fármacos, análogos ou derivados. O termo “pró-fármaco” é reconhecido no estado da arte e pretende abranger compostos ou agentes que, em condições fisiológicas, são convertidos em moduladores alostéricos positivos do GABAa R contendo a5. Um método comum para produzir um pró-fármaco é selecionar porções que são hidrolisadas ou metabolizadas sob condições fisiológicas para proporcionar o composto ou agente desejado. Em outras formas de realização, o pró-fármaco é convertido por meio de uma atividade enzimática do animal hospedeiro em um modulador alostérico positivo do receptor GABAa a5.

[091] “Análogo” é utilizado neste documento para se referir a um composto que se assemelha funcionalmente a outra entidade química, mas não compartilha a estrutura química idêntica. Por exemplo, um análogo é suficientemente semelhante a

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58/460 um composto base ou parental, de tal modo que pode substituir o composto base em aplicações terapêuticas, apesar de pequenas diferenças estruturais.

[092] “Derivado” é utilizado neste documento para se referir à modificação química de um composto. Modificações químicas de um composto podem incluir, por exemplo, substituição do hidrogênio por um grupo alquil, acil ou amino. Muitas outras modificações também são possíveis.

[093] O termo “alifático”, conforme utilizado neste documento, refere-se a um alquil, alquenil ou alquinil de cadeia linear ou ramificada. Entende-se que as formas de realização alquenil ou alquinil necessitam de pelo menos dois átomos de carbono na cadeia alifática. Grupos alifáticos contêm tipicamente de 1 (ou 2) a 12 carbonos, como de 1 (ou 2) a 4 carbonos.

[094] O termo “aril”, conforme utilizado neste documento, refere-se a um sistema de anel aromático carbocíclico monocíclico ou bicíclico. Aril, conforme utilizado aqui, inclui um (C6-C12) aril. Por exemplo, aril, conforme utilizado aqui, pode ser um sistema de anel aromático carbocíclico monocíclico Ce-C-io ou bicíclico C8-C12. Em algumas formas de realização, 0 aril, conforme utilizado aqui, pode ser um (CeC10) aril. Fenil (ou Ph) é um exemplo de um sistema de anéis aromáticos monocíclicos. Os sistemas de anéis aromáticos bicíclicos incluem sistemas em que ambos os anéis são aromáticos, por exemplo, naftil, e sistemas em que apenas um dos dois anéis é aromático, por exemplo, tetralina.

[095] O termo “heterocíclico”, conforme utilizado neste documento, refere-se a um sistema de anel não aromático monocíclico ou bicíclico possuindo 1 a 4 heteroátomos ou grupos de heteroátomo selecionados de O, N, NH, S, SO ou SO2 em um arranjo quimicamente estável, heterocíclico, conforme utilizado neste documento, inclui um heterociclil de 3 a 12 membros, possuindo 1-4 heteroátomos independentemente selecionados de O, N, NH, S, SO ou SO2. Por exemplo, 0 heterocíclico, conforme utilizado aqui, pode ser um sistema de anel não aromático

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59/460 monocíclico de 3 a 10 membros ou bicíclico de 8 a 12 membros possuindo 1 a 4 heteroátomos ou grupos de heteroátomo selecionados de O, N, NH, S, SO, ou SO2 em um arranjo quimicamente estável. Em algumas formas de realização, 0 heterocíclico, conforme utilizado aqui, pode ser um heterociclil de 3 a 10 membros possuindo 1 -4 heteroátomos selecionados independentemente de O, N, NH, S, SO ou SO2. Em uma forma de realização do sistema de anel não aromático bicíclico “heterociclil”, um ou ambos os anéis podem conter os referidos grupos de heteroátomos ou heteroátomo. Em uma outra forma de realização “heterocíclico” bicíclico, um dos dois anéis pode ser aromático. Ainda em outra forma de realização, um anel heterocíclico não aromático pode ser opcionalmente fundido a um carbociclo aromático.

[096] Exemplos de anéis heterocíclicos incluem 3-1 H-benzimidazol-2-ona, 3(1-alquil)-benzimidazol-2-ona, 2-tetra-hidrofuranil, 3-tetra-hidrofuranil, 2-tetrahidrotiofenil, 3-tetra-hidrotiofenil, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4-tiomorfolino, 1 -pirrolidinil, 2-pirrolidinil, 3-pirrolidinil, 1-tetrahidropiperazinil, 2-tetra-hidropiperazinil, 3-tetra-hidropiperazinil, 1 -piperidinil, 2piperidinil, 3-piperidinil, 1 -pirazolinil, 3-pirazolinil, 4-pirazolinil, 5-pirazolinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 4-piperidinil, 2-tiazolidinil, 3-tiazolidinil, 4-tiazolidinil, 1imidazolidinil, 2-imidazolidinil, 4-imidazolidinil, 5-imidazolidinil, indolinil, tetrahidroquinolinil, tetra-hidroisoquinolinil, benzotiolano, benzoditiano, e 1,3-di-hidroimidazol-2-ona.

[097] O termo “heteroaril”, conforme utilizado neste documento, refere-se a um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico possuindo 1 a 4 heteroátomos ou grupos de heteroátomo selecionados de O, N, NH ou S em um arranjo quimicamente estável. Heteroaril, conforme utilizado aqui, inclui um heteroaril de 5 a 12 membros possuindo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de O, N, NH ou S. Em algumas formas de realização, 0 heteroaril, conforme utilizado aqui, pode

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60/460 ser um heteroaril de 5 a 10 membros possuindo 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de O, N, NH ou S. Por exemplo, o heteroaril, conforme utilizado aqui, pode ser um sistema de anel aromático monocíclico de 5 a 10 membros ou bicíclico de 8 a 12 membros possuindo 1 a 4 heteroátomos ou grupos de heteroátomo selecionados de O, N, NH ou S em um ou ambos os anéis em um arranjo quimicamente estável. Em tal forma de realização do sistema de anel aromático bicíclico de “heteroaril”:

-ambos os anéis são aromáticos; e

-um ou ambos os anéis podem conter os referidos grupos de heteroátomo ou heteroátomo.

[098] Exemplos de anéis heteroaril incluem 2-furanil, 3-furanil, N-imidazolil, 2imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, benzimidazolil, 3-isoxazolil, 4-isoxazolil, 5isoxazolil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, N-pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 2-piridil, 3piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, piridazinil (por exemplo, 3piridazinil), 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, tetrazolil (por exemplo, 5-tetrazolil), triazolil (por exemplo, 2-triazolil e 5-triazolil), 2-tienil, 3-tienil, benzofuril, benzotiofenil, indolil (por exemplo, 2-indolil), pirazolil (por exemplo, 2-pirazolil), isotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil,

1.2.5- oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil,

1.2.5- tiadiazolil, purinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, quinolinil (por exemplo, 2-quinolinil, 3quinolinil, 4-quinolinil) e isoquinolinil (por exemplo, 1 -isoquinolinil, 3-isoquinolinil ou 4isoquinolinil).

[099] O termo “cicloalquil ou cicloalquenil” refere-se a um sistema de anel carbocíclico monocíclico ou bicíclico fundido ou em ponte que não é aromático. Por exemplo, cicloalquil ou cicloalquenil, conforme utilizado neste documento, pode ser um sistema de anel carbocíclico monocíclico C3-C10 ou bicíclico C8-C12 fundido ou em ponte que não é aromático. Os anéis cicloalquenil têm uma ou mais unidades de insaturação. Os grupos cicloalquil ou cicloalquenil preferenciais incluem ciclopropil,

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61/460 ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, ciclo-hexenil, ciclo-heptil, ciclo-heptenil, norbornil, adamantil e decalinil.

[0100] O termo “heretoaralquil” refere-se a urn alquil, em que um grupo heteroaril é substituído por um átomo de H alquil. Por exemplo, ??? [[[heteroaril = heterocíclico e aromático]]] [0101] Conforme utilizado neste documento, as designações de átomos de carbono podem ter o número inteiro indicado e qualquer número inteiro intermediário. Por exemplo, o número de átomos de carbono em um grupo (C1-C4) alquil é 1,2, 3 ou 4. Deve ser entendido que estas designações se referem ao número total de átomos no grupo apropriado. Por exemplo, em um (C3-C10) heterociclil, 0 número total de átomos de carbono e heteroátomos é 3 (como na aziridina), 4,5, 6 (como na morfolina), 7, 8, 9 ou 10.

[0102] “Sal farmaceuticamente aceitável” é utilizado neste documento para se referir a um agente ou um composto, de acordo com a invenção, que é uma forma de base e sal ácido terapeuticamente ativa e não tóxica dos compostos. A forma de sal de adição de ácido de um composto que ocorre na sua forma livre como uma base pode ser obtida pelo tratamento da referida forma de base livre com um ácido apropriado, tal como um ácido inorgânico, por exemplo, um hidro-hálico, tal como ácido clorídrico ou bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e semelhantes; ou um ácido orgânico, tal como, por exemplo, ácido acético, hidroxiacético, propanoico, láctico, pirúvico, malônico, succínico, maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, cíclico, salicílico, p-aminossalicílico, pamoico e semelhantes. Vide, por exemplo, 0 documento WO 01/062726.

[0103] Os compostos contendo prótons ácidos podem ser convertidos na sua forma de sal de adição de base não tóxica terapeuticamente ativa, por exemplo, sais de metal ou amina, pelo tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas.

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Formas de sal de base apropriadas incluem, por exemplo, sais de amônio, sais de metais alcalinos e alcalino-terrosos, por exemplo, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e semelhantes, sais com bases orgânicas, por exemplo, N-metil-Dglucamina, sais de hidrabamina e sais com aminoácidos, tais como, por exemplo, arginina, Usina e semelhantes. Por outro lado, as referidas formas de sal podem ser convertidas nas formas livres pelo tratamento com uma base ou ácido apropriado.

[0104] Os compostos e os seus sais podem estar na forma de um solvato, o qual está incluído no escopo da presente invenção. Tais solvates incluem, por exemplo, hidrates, alcoolatos e semelhantes. Vide, por exemplo, o documento WO 01/062726.

[0105] Conforme utilizado neste documento, o termo “hidrato” refere-se a uma combinação de água com um composto, sendo que a água retém o seu estado molecular como água e é absorvida, adsorvida ou contida dentro de uma rede cristalina do composto substrato.

[0106] Conforme utilizado neste documento, o termo “polimorfo” refere-se a diferentes formas cristalinas do mesmo composto e outras formas moleculares de estado sólido incluindo pseudo-polimorfos, tais como hidrates (por exemplo, água ligada presente na estrutura cristalina) e solvates (por exemplo, solventes ligados, com exceção da água) do mesmo composto. Diferentes polimorfos cristalinos têm diferentes estruturas cristalinas devido a um empacotamento diferente das moléculas na rede. Isso resulta em uma simetria cristalina e/ou parâmetros celulares unitários diferentes que influenciam diretamente suas propriedades físicas, como as características de difração de raios X de cristais ou pós. Um polimorfo diferente, por exemplo, difratará, geralmente, em um conjunto diferente de ângulos e dará valores diferentes para as intensidades. Portanto, a difração de raios X de pó pode ser usada para identificar diferentes polimorfos, ou uma forma sólida que compreende mais de um polimorfo de uma maneira reprodutível e confiável. Formas polimórficas cristalinas

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63/460 são de interesse para a indústria farmacêutica e especialmente para aqueles envolvidos no desenvolvimento de formas de dosagem adequadas. Se a forma polimórfica não for mantida constante durante os estudos clínicos ou de estabilidade, a forma farmacêutica exata usada ou estudada pode não ser comparável de um lote para outro. É desejável também ter processos para a produção de um composto com a forma polimórfica selecionada com elevada pureza quando o composto é utilizado em estudos clínicos ou produtos comerciais, uma vez que as impurezas presentes podem produzir efeitos toxicológicos indesejáveis. Certas formas polimórficas podem apresentar maior estabilidade termodinâmica ou podem ser mais facilmente fabricadas com alta pureza em grandes quantidades e, portanto, são mais adequadas para inclusão em formulações farmacêuticas. Certos polimorfos podem exibir outras propriedades físicas vantajosas, como a falta de tendências higroscópicas, melhor solubilidade e taxas aumentadas de dissoluções devido a diferentes energias reticulares.

[0107] Este pedido contempla todos os isômeros dos compostos de fórmulas l-IV. “Isômero”, conforme utilizado neste documento, inclui os isômeros ópticos (tais como estereoisômeros, por exemplo, enantiômeros e diastereoisômeros), isômeros Z (zusammen) ou E (entgegen) e tautômeros. Muitos dos compostos úteis nos métodos e composições desta invenção têm pelo menos um centro estereogênico na sua estrutura. Este centro estereogênico pode estar presente em uma configuração R ou S, a referida notação R e S é utilizada de acordo com as regras descritas em Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30. A invenção também se refere a todas as formas estereoisoméricas, tais como as formas enantioméricas e diastereoisoméricas dos compostos ou suas misturas (incluindo todas as misturas possíveis de estereoisômeros). Vide, por exemplo, o documento WO 01 /062726. Além disso, certos compostos que contêm grupos alquenil podem existir como isômeros Z (zusammen) ou E (entgegen). Em cada caso, a invenção inclui tanto a mistura como os isômeros

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64/460 individuais separados. Os múltiplos substituintes em um anel piperidinil ou azepanil podem estar também em relação cis ou trans entre si relativamente ao plano do anel piperidinil ou azepanil. Alguns dos compostos podem existir também nas formas tautoméricas. Tais formas, embora não explicitamente indicadas nas fórmulas descritas neste documento, pretendem estar incluídas no escopo da presente invenção. No que diz respeito aos métodos e composições da presente invenção, a referência a um composto ou compostos tem a intenção de abranger esse composto em cada uma das suas possíveis formas isoméricas e suas misturas, a menos que a forma isomérica particular seja referida especificamente. Vide, por exemplo, o documento WO 01/062726.

[0108] Os compostos da invenção aumentam a função de GABAa R contendo a5, isto é, são agonistas de GABAa R contendo a5 (por exemplo, moduladores alostéricos positivos dos receptores GABAa contendo a5) e são capazes de aumentar as correntes de Cl’.

[0109] A invenção proporciona ainda composições farmacêuticas compreendendo um ou mais compostos da invenção em conjunto com um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas formas de realização, as composições farmacêuticas deste pedido podem compreender ainda um segundo agente terapêutico, tal como um antipsicótico, memantina ou um AChE-l.

[0110] A invenção proporciona ainda métodos para o tratamento do comprometimento cognitivo associado aos referidos distúrbios do SNC que respondem a moduladores alostéricos positivos do receptor GABAa contendo a5, por exemplo, o comprometimento cognitivo relacionado à idade, Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), CCL amnéstico (CCLa), Comprometimento Da Memória Associado à Idade (CMAI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (DCRI), demência, doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA),

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65/460 comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência química. Em certas formas de realização, o método é um método para o tratamento do comprometimento cognitivo relacionado à idade, Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), CCL amnéstico (CCLa), Comprometimento da Memória Associado à Idade (CMAI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (DCRI), demência, doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência química. Em certas formas de realização, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão de um distúrbio do SNC, conforme descrito neste documento (tal como os aqui descritos). Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados ao distúrbio do SNC. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é o comprometimento cognitivo ou déficit cognitivo. Em outro aspecto da invenção, é proporcionado um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo que precise do mesmo, o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos.

[0111] Os vários distúrbios do SNC com comprometimento cognitivo (por exemplo, comprometimento cognitivo relacionado à idade, Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), CCL amnéstico (CCLa), Comprometimento da Memória Associado à Idade (CMAI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (DCRI), demência, doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno do estresse pós-traumático

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66/460 (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência química) pode ter uma variedade de etiologias. No entanto, o sintoma de comprometimento cognitivo em cada um dos transtornos mencionados acima pode apresentar causas sobrepostas. Assim, uma composição ou método de tratamento que trata o comprometimento cognitivo em um distúrbio do SNC pode tratar também o comprometimento cognitivo em outro.

Derivados de Benzodiazepina [0112] A presente invenção proporciona um composto de Fórmula I:

AéC, CR⁶ ou N;

D é N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

E é N, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

WéN, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

Xé N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

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67/460 cada Y e Z é selecionado independentemente de C, CR⁶ e N, em que ambos

Y e Z não podem ser N;

VéCou CR⁶, ou quando Z é C ou CR⁶, V é C, CR⁶ ou N;

R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

men são números inteiros selecionados independentemente de 0 a 4;

p é um número inteiro selecionado de 2-4;

cada ocorrência de R¹, R², R⁴ e R⁵ é selecionada independentemente de:

halogênio, -R, -OR, -NO₂, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF₃, -SiR³, -N(R)₂, -SR, -SOR, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, -SO₃R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR₂)o-₃-C(0)NR(CR₂)o-₃R, -(CR₂)o-3-C(0)NR(CR₂)o-₃OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -(CR₂)o-₃NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)₂, -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(S)N(R)₂, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )₂, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂ e -P(O)(H)(OR);

R³ está ausente ou é selecionado de:

halogênio, -R, -OR, -NO₂, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF₃, -SiR³, -N(R)₂, -SR, -SOR, -SO₂R, -SO₂N(R)₂, -SO₃R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR₂)o-₃-C(0)NR(CR₂)o-₃R, -(CR₂)o-3-C(0)NR(CR₂)o-₃OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -(CR₂)o-₃NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 72/590

68/460

-N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)_2j -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂ e -P(O)(H)(OR);

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁷ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R é selecionado independentemente de:

H-, (C1-C12) alifático, (C3-C10) cicloalquil, (C3-C10) cicloalquenil, [(C3-C10) cicloalquil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) clcloalquil]-0-(Ci-C12) alifático, [(C3-C10) ciclcalquenil]-O-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril, (C6-C10) aril-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heterociclil de 3 a 10 membros (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membrcs)-O-(Ci-Ci2) alifático,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 73/590

69/460 (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático;

em que o referido heterociclil possui 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de N, NH, O, S, SO e SO2, e 0 referido heteroaril possui 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de N, NH, O e S;

em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C6-C10) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-C6) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil e (C6-C10) aril-O-(Ci-C6) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-3 substituintes selecionados de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF3 e N(R°)2, em que cada ocorrência de R° é selecionada independente de: -(C-i-Ce)

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 74/590

70/460 alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(C6-C10) aril.

[0113] Em algumas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula I:

AéC, CR⁶ ou N;

D é N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

E é N, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

WéN, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

Xé N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

VéCou CR⁶, ou quando Z é C ou CR⁶, V é C, CR⁶ ou N;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 75/590

71/460

R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

men são números inteiros selecionados independentemente de 0 a 4;

p é um número inteiro selecionado de 2-4;

cada ocorrência de R¹, R², R⁴ e R⁵ é selecionada independentemente de:

halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF3, -SiR³, -N(R)₂, -SR, -SOR, -SO2R, -SO₂N(R)₂, -SO3R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR₂)o-3-C(0)NR(CR₂)o-3R, -(CR₂)o-3-C(0)NR(CR₂)o-30R, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)₂, -C(S)N(R)_2j -(CR₂)o-₃NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)₂, -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(S)N(R)₂, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂ e -P(O)(H)(OR);

R³ está ausente ou é selecionado de:

halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF₃, -SiR³, -N(R)₂, -SR, -SOR, -SO2R, -SO₂N(R)₂, -SO3R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR₂)o-3-C(0)NR(CR₂)o-3R, -(CR₂)o-3-C(0)NR(CR₂)o-30R, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)₂, -C(S)N(R)₂, -(CR₂)o-₃NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)₂, -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(S)N(R)₂, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂ e -P(O)(H)(OR);

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 76/590

72/460 cada R⁷ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁸ é independentemente -(C-i-Ce) alquil, -(C3-C10) cicloalquil, -(C6-C10) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R⁸ é substituída independentemente por 0-5 R’;

cada R é selecionado independentemente de:

H-, (C1-C12) alifático, (C3-C10) cicloalquil, (C3-C10) cicloalquenil, [(C3-C10) cicloalquil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquil]-0-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-0-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril, (C6-C10) aril-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heterociclil de 3 a 10 membros (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático; e

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 77/590

73/460 (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático;

em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(CiCe) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril(Ci-Ce) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-O-(Ci-Ce) alquil e -(Ce-C-io) aril-O-(CiCe) alquil.

[0114] Algumas formas de realização deste pedido proporcionam um composto de Fórmula I:

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 78/590

74/460

AéC, CR⁶ ou N;

D é N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

E é N, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

WéN, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

Xé N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

VéCou CR⁶, ou quando Z é C ou CR⁶, V é C, CR⁶ ou N;

em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é

, então R² é -OR⁸, -SR⁸ ou -(CH₂)nOR⁸;

cada m e n é independentemente um número inteiro selecionado de 0 a 4;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 79/590

75/460 cada ocorrência de R¹, R², R⁴ e R⁵ é selecionada independentemente de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SIR³, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO₂N(R)2, -SO3R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR2)o-3-C(0)NR(CR2)o-₃R, -(CR2)o-3-C(0)NR(CR2)o-₃OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)o-₃NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)_2j -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂ e -P(O)(H)(OR);

R³ está ausente ou é selecionado de:

halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF₃, -SIR³, -N(R)₂, -SR, -SOR, -SO2R, -SO₂N(R)₂, -SO3R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR2)o-₃-C(0)NR(CR2)o-₃R, -(CR2)o-3-C(0)NR(CR2)o-₃OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)o-₃NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)₂, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂ e -P(O)(H)(OR);

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁷ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R é selecionado independentemente de:

H-, (C1-C12) alifático, (C3-C10) cicloalquil,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 80/590

76/460 (C3-C10) cicloalquenil, [(C3-C10) cicloalquil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquil]-0-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-0-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril, (C6-C10) aril-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heterociclil de 3 a 10 membros (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático;

em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser unidos com 0 átomo ao qual estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0-4 heteroátomos selecionados independentemente de N, NH, O, S, SO e SO2, em que 0 referido anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que 0 referido anel é opcionalmente

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 81/590

77/460 fundido a um -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C3-C10) cicloalquil ou um heterociclil de 3 a 10 membros;

em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, 0x0, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(O)N(R”)_2j -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R”)₂;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril(Ci-Ce) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-O-(Ci-Ce) alquil e -(Ce-C-io) aril-O-(CiCe) alquil.

[0115] A presente invenção proporciona um composto de Fórmula I:

AéC, CR⁶ ou N;

D é N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

E é N, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

WéN, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 82/590

78/460

Xé N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

cada Y e Z é selecionado independentemente de C, CR⁶ e N, em que ambos

Y e Z não podem ser N;

VéCou CR⁶, ou quando Z é C ou CR⁶, V é C, CR⁶ ou N;

em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é

, então R² é -(CH₂)_nOR⁸ ou -(CH₂)nO(CH₂)_nR⁸; e em que R² é substituído independentemente por

0-5 R’;

men são números inteiros selecionados independentemente de 0 a 4;

p é um número inteiro selecionado de 2-4;

cada R¹ é selecionado independentemente de: halogênio, -R e -OR;

R² é selecionado de: halogênio, -R e -(CR₂)i-3-OR;

R³é selecionado de: -R e -CN;

cada R⁴ e R⁵ é selecionado independentemente de -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁷ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R é selecionado independentemente de:

H-, (Ci-Ci₂) alifático, (C3-C10) cicloalquil, (C3-C10) cicloalquenil,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 83/590

79/460 [(C3-C10) cicloalquil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquil]-0-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-0-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril, (C6-C10) aril-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heterociclil de 3 a 10 membros (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático;

em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 84/590

80/460 em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, oxo, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(O)N(R”)_2j -C(O)OR”, -NO_2j -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R”)₂;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C6-C10) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-C6) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil e (C6-C10) aril-O-(Ci-C6) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-5 substituintes selecionados de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH₂OR°, -CH₂N(R^o)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO_2j -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e N(R°)₂, em que cada ocorrência de R° é selecionada independente de: -(C-i-Ce) alifático, -(C3-C6) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(C6-C10) aril.

[0116] A presente invenção proporciona um composto de Fórmula I:

AéC, CR⁶ ou N;

D é N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 85/590

81/460

E é N, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

W é N, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

Xé N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

VéCou CR⁶, ou quando Z é C ou CR⁶, V é C, CR⁶ ou N;

em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é

, então R² é -(CH₂)_nOR⁸ ou -(CH₂)nO(CH₂)_nR⁸, em que cada ocorrência de R⁸ é independentemente -(C-i-Ce) alquil ou -(Ce-C-io) aril (por exemplo, fenil), e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

men são números inteiros selecionados independentemente de 0 a 4 (em algumas formas de realização, m é 1);

p é um número inteiro selecionado de 2-4;

cada R¹ é selecionado independentemente de: -Cl, -F, -OMe e -C^CH;

R² é halogênio, -(CR₂)i-3-OR, em que cada ocorrência de R é selecionada independentemente de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril (por exemplo, fenil), e -(CeC-io) aril-(Ci-Ci₂) alifático (por exemplo, fenil-(Ci-Ce) alquil), e em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R';

R³ é selecionado de: -CN, -C=CH, -C=C-(Ci-C6) alquil, -C=C-fenil, s /^Ο~η s/^'0 n-q ,0-n ; em que R³ é substituído por 0

R';

cada ocorrência de R⁴ e R⁵ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 86/590

82/460 cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁷ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, oxo, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(O)N(R”)2, -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -ON, -CF3, -OCF3 e -N(R”)₂;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-C6) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil e (C6-C10) aril-O-(Ci-C6) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-5 substituintes selecionados de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)₂, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e N(R°)₂, em que cada ocorrência de R° é selecionada independente de: -(C-i-Ce) alifático, -(C3-C6) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(C6-C10) aril.

Em algumas das formas de realização acima, R³ é selecionado de:

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -(C-i-Ce) alquil (por exemplo, linear ou ramificado), -C = CH, fenil, tiofeno, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-Ce) alquil, em que cada R” é substituído independentemente por 0-3 substituintes selecionados de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e N(R°)₂, em que cada ocorrência de R° é selecionada independente de: -(C-i-Ce)

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83/460 alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril.

[0117] Em algumas formas de realização de um composto de fórmula I, X, Y, Z, V e W formam juntos um anel aromático ou não aromático de 5 membros tendo 14 átomos de nitrogênio, em que o referido anel é substituído por 0-3 de R⁶ e 0-2 de R⁷. Em algumas formas de realização, X, Y, Z, V e W formam juntos um anel aromático de 5 membros tendo 1-3 átomos de nitrogênio, em que o referido anel é substituído por 0-2 de R⁶ e 0-1 de R⁷.

[0118] Em certas formas de realização, X, Y, Z, V e W formam um anel que é selecionado de:

R⁶

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84/460 [0119] Em algumas formas de realização, X, Y, Z, V e W formam um anel que é selecionado de:

R⁶

^N'_N^(CH₂)_nN(R)R¹⁰ [0120] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, W é N. Em algumas formas de realização, W é N, e X, Y, Z, V e W formam um anel que é selecionado de:

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R^{7 e} [0121 ] Em algumas formas de realização, W é N, e X, Y, Z, V e W formam urn anel que é selecionado de:

e [0122] Em certas formas de realização de um composto de Fórmula I, o anel formado por X, Y, Z, V e W é:

[0123] Em certas formas de realização de um composto de Fórmula I, o anel formado por X, Y, Z, V e W é:

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[0124] Em certas formas de realização de um composto de Fórmula I, o anel formado por X, Y, Z, V e W é selecionado de:

[0125] Em certas formas de realização de um composto de Fórmula I, o anel

. Em algumas formas de realização, o anel formado por X, Y, Z, V e W é:

. Em algumas formas de realização, o anel formado por X,

Z, V e W é:

_N (CH₂)_nOR⁸

IN ou

_N (CH₂)_nO(CH₂)„R^e [0126] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, A, B, D, E e F juntos formam um anel aromático ou não aromático de 5 membros tendo 1-4 átomos de nitrogênio, em que o referido anel é substituído por 0-3 de R⁶ e 0-2 de R⁷.

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Em certas formas de realização, A, B, D, E e F formam juntos um anel aromático de 5 membros tendo 1-3 átomos de nitrogênio, em que o referido anel é substituído por 02 de R⁶ e 0-1 de R⁷.

[0127] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, A, B,

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88/460 [0128] Em certas formas de realização de um composto de Fórmula I, o anel formado por A, B, D, F e E é:

R⁶

R³ [0129] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, o composto tem uma estrutura de fórmula II:

(R¹)m

R³

R⁴

R⁵

R²

N ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, em que m, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são tal como definidos na Fórmula I.

[0130] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, o composto tem uma estrutura de Fórmula III:

ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, em que m, R¹, R², R³, R⁴, R⁵ e R⁶ são tal como definidos na Fórmula I.

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89/460 [0131] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, o composto tem uma estrutura de Fórmula IV:

ou um hidrato, solvate, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, em que R² é -OR⁸, -SR⁸ ou -(CFEjnOR⁸, em que R² é substituído independentemente por 0-5 R', e em que m, n, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶ e R⁸são tal como definidos na Fórmula I. Em algumas formas de realização, R² é -OR⁸. Em algumas formas de realização, R² é -(CFEjnOR⁸.

[0132] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, o composto tem uma estrutura de Fórmula IV:

ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, em que R² é -(CH2)nO(CH2)nR⁸, -(CFEjpR⁸ ou (CH2)nN(R”)R¹⁰, em que R² é substituído independentemente por 0-5 R', e em que m, n, p, R¹, R³, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸, R¹⁰ e R” são tais como definidos neste documento. Em algumas formas de realização, R² é -(CH2)nO(CH2)nR⁸.

[0133] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, II, III ou IV, cada ocorrência de R¹ é selecionada de: halogênio, R -R, -OR, -NO2, -ON, -CF3, -OCF3, -N(R)2 e -N(R)SO2R, em que cada ocorrência de

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R é substituída independentemente por 0-5 R’. Em algumas formas de realização, cada ocorrência de R¹ é selecionada independentemente de: halogênio, H, -(Cl-Ce) alquil, -OH, -O((Ci-C6) alquil), -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -NH2, -N((Ci-C6) alquil)2, N((Ci-Ce) alquil)SO2((Ci-C6) alquil) e -NHSO2((Ci-C6) alquil), em que 0 referido alquil é substituído independentemente por 0-5 R’. Em certas formas de realização, cada ocorrência de R¹ é selecionada independentemente de: -H, -F, -Cl, -Br, -OH, -Me, -Et, -OMe, -OEt, -NO2, -CN, -CF3, -OCF₃, -NH₂, -NMe₂, -NEt₂, -NHSO₂Me e -NHSO₂Et. Em certas formas de realização de um composto de qualquer uma das Fórmulas l-IV, pelo menos um R¹ é -OR. Em algumas formas de realização, 0 pelo menos um R¹ é -O((CiCe) alquil), tal como -OMe.

[0134] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, II ou III, R² é selecionado de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -CN, -CF₃, -C(O)NR₂, -C(O)OR e -OCF3, em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’. Em algumas formas de realização, R² é selecionado de:

-H, -(Ci-C₆) alquil, -CH₂-O((Ci-C₆) alquil), -(C((Ci-C₆) alquil)₂)i-3-O((Ci-C₆) alquil), -OH, -O((Ci-C₆) alquil), -NO2, -CN, -CF₃, -OCF3, (C3-C10) ciclo-alquil-, -C(O)N((Ci-C₆) alquil)₂, -C(O)O((Ci-C6) alquil), heterociclil de 3 a 10 membros, (C6-C10) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, (C6-C10) aril-(Ci-Ci₂) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci₂) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci₂) alifático, (Ce-C-io) aril—(C1-C12) alifático-O-, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci₂) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci₂) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci₂) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci₂) alifático-O(heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci₂) alifático,

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91/460 (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático-O-, em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’.

[0135] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, II ou III, R² é selecionado de: -H, -Me, -Et, propil, isopropil, butil, terc-butil, ciclopropil, ciclobutil, ciclopentil, ciclo-hexil, -CF3, -C(O)OMe, -C(O)OEt, -OMe, -CFhOMe, CFhOEt, -CFhOPh, -CH2-pirrolidina, -CFh-morfolina, -CFk-piridina e -CFhPh, em que o referido R² é substituído por 0-3 R’. Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, II ou III, R² é -Me substituído por 0-3 R’ selecionado de -R”, OR”, oxo, -CH2OR”, -CH2N(R)”2, -C(O)N(R”)2, -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, OCF3 e -N(R”)2, em que R” é selecionado independentemente de -H, -(Ci-Cej-alquil, (C6-C10) aril-e -(Ce-C-io) aril-(Ci-Cej-alquil. Em algumas formas de realização, R² é -Me que é substituído independentemente por 0-3 R’ selecionado de -N(Me)2, -N(Et)2 e N(Me)(CH₂Ph).

[0136] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, II ou III, R² é selecionado de: -CH2Ph, -CH2CH2Ph, -Ph, -OCH2Ph, -CH2OPh, -OCH2CH2Ph, -CFhCFhOPh, -CH2-pirrolidina, -CFh-morfolina, -CFk-piridina e -CFhPh, em que a referida Ph, pirrolidina, piridina ou morfolina é substituída por 0-5 R’. Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, II ou III, R² é selecionado de: CH2Ph, -CH₂CH₂Ph, -Ph, -OCH₂Ph, -CH₂OPh, -OCH₂CH₂Ph, -CH₂CH₂OPh, -CH2pirrolidina, -CFUmorfolina, -CFk-piridina e -CFhPh, em que a referida Ph, pirrolidina, piridina ou morfolina é substituída por 0-5 R’ selecionado independentemente de halogênio, (Ci-Cej-alquil, -OH, -O((Ci-Ce) alquil), -CH2OH, -CH2O(Ci-C6) alquil), CH₂N(Ci-C6) alquil)2, -C(O)O(Ci-C₆) alquil), -C(O)N(Ci-C₆) alquil)2, -NO2, -ON, -CF₃, -OCF₃ e -N(Ci-Ce) alquil)2. Em algumas das formas de realização acima, a -Ph, pirrolidina, piridina ou morfolina de R² é substituída por 0-5 R’

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92/460 selecionado independentemente de -F, -Cl, -CN, -Me, -Et, -OMe e -OEt. Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, II ou III, R² é -CH₂Ph, -CH₂OPh, -CH2-piridina, -CH₂-pirrolidina ou -CH₂-morfolina, em que a referida -Ph, pirrolidina, piridina ou morfolina é substituída por 0-3 R’ selecionado independentemente de -F, Cl, -CN, -Me e -OMe.

[0137] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula IV, R²é -OR⁸, -SR⁸, -(CH2)nOR⁸, -(CH2)nO(CH₂)nR⁸, -(CH2)PR⁸ ou -(CH2)nN(R”)R¹⁰, em que cada R⁸ é independentemente -(C-i-Ce) alquil, -(C3-C10) cicloalquil, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R⁸ é substituída independentemente por 0-5 R’; n é um número inteiro selecionado de 0 a 4; p é um número inteiro selecionado de 2-4; e cada R¹⁰ é independentemente -(C3-C10) cicloalquil, heterociclil de 3 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R¹⁰ é substituída independentemente por 0-5 R’. Em algumas formas de realização, R² é OR⁸. Em algumas formas de realização, R² é OR⁸, em que R⁸ é -(Ce-C-io) aril, substituído por 0-5 R’. Em algumas formas de realização, R² é OR⁸, em que R⁸ é -(Ce-C-io) aril, substituído por 0-3 halogênio (tal como -F). Em algumas formas de realização, R² é -(CH2)nOR⁸ ou -(CH2)nO(CH₂)nR⁸. Em algumas formas de realização, R² é -(CH2)nOR⁸, -(CH2)nO(CH₂)nR⁸, em que R⁸ é -(C-i-Ce) alquil, (Ce-Cio) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R⁸ é substituída independentemente por 0-5 R’.

[0138] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, II, III, ou IV, R³ é selecionado de: halogênio, -R, -CN, -CF3, -SO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)R e -C(O)OR, em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’. Em algumas formas de realização, R³ é selecionado de: -F, -Br, -Cl, -(C-i-Ce) alquil, -CN, -CeC, -CF3, -SO₂((Ci-C₆) alquil), -C(O)N((Ci-C₆) alquil)₂, -C(O)NH₂, -C(O)((Ci-C₆) alquil), -S0₂((C₆-Cio) aril), -C(O)O((Ci-C₆) alquil), (C₂-Ce) alquenil, -(C2-C6) alquinil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros e

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93/460 heterociclil de 3 a 10 membros, em que o referido alquil, alquenil, alquinil, aril, heteroaril ou heterociclil-é substituído independentemente por 0-5 R’. Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, II, III ou IV, R³ é selecionado de: H, -C(O)OMe, -C(O)Et, -C(O)NMe₂, -C(O)NH₂, -C(O)OEt, -C(O)OCH₂ (terc-butil), C(O)OCH₂CF₃, -C(0)0(isopropil),-C(0)NEt₂,-CHF₂, -CN, -CeC, -SO₂Me, -SO₂Et, SO₂Ph(Me), -CF₃, -CHF₂, -Me, -Et, -Br, -Cl, -CH₂Ph,

em que R⁹ é selecionado de -H, -Me, -Et, -CF₃, isopropil, -OMe, -OEt, -O-isopropil, CH₂NMe₂, terc-butil e ciclopropil.

[0139] Em certas formas de realização de um composto de Fórmula I, II, III ou IV, R³ é -C(O)OMe ou -C(O)OEt. Em certas formas de realização de um composto de

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Fórmula I, II, III ou IV, R³ é,

em que R⁹ é selecionado de -H, -Me, -Et, -CF3, isopropil, -OMe, -OEt, -O-isopropil, -CH2NMe2, terc-butil e ciclopropil.

[0140] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula I, II, III ou IV, cada R⁴ e R⁵ é selecionado independentemente de -H, halogênio e -R, em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’, ou R⁴ e R⁵ podem ser unidos com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros possuindo 0-3 heteroátomos adicionais selecionados independentemente de N, O, S, SO e SO2, em que 0 referido anel é substituído por 0-5 R’. Em algumas formas de realização, cada R⁴ e R⁵ é selecionado independentemente de -H, -Me, -Et, -F, ou R⁴ e R⁵ são unidos com 0 átomo de carbono ao qual estão ligados para formar um anel alifático de 3 a 8 membros. Em certas formas de realização, tanto R⁴ como R⁵ são -H.

[0141] Em algumas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula II:

II, ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, em que:

m é 0-3 (por exemplo, m é 1);

cada R¹ é selecionado independentemente de: -Cl, -F, -OMe e -C^CH;

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R² é halogênio, -(CR2)i-3-OR ou -(CR2)i-3-O(CR2)i-3-R, em que cada ocorrência de R é selecionada independentemente de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril (por exemplo, fenil) ou heteroaril de 5 a 10 membros (por exemplo, piridil) e -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ci2) alifático (por exemplo, fenil-(Ci-Ce) alquil), e em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de: -CN, -C^CH, -C^C-(Ci-C6) alquil, -C^C-fenil, -COOMe, -COOEt, -(C-i-Ce) alquil,

em que R³ é substituído por 0-5 R’;

cada ocorrência de R⁴ e R⁵ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-C6) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil ou -(C6-C10) aril-O-(Ci-C6) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-5 substituintes selecionados de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF3 e N(R°)2, em que cada ocorrência de R° é selecionada independente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril.

[0142] Em algumas das formas de realização acima, R¹ é -Cl.

[0143] Em algumas das formas de realização acima, R³ é selecionado de:

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em que cada ocorrência de R^f é selecionada independentemente de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH₂N(R°)2, -C(O)N(R°)₂, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R°)2, em que cada ocorrência de R° é selecionada independente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril. Em algumas formas de realização, R³ é selecionado de:

em que cada ocorrência de R^f é selecionada independentemente de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH₂N(R°)2, -C(O)N(R°)₂, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R°)2, em que cada ocorrência de R° é selecionada independente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril, e

R² é -(CH₂)nOR⁸, em que R⁸ é -(C-i-Ce) alquil (por exemplo, -Me, -Et, -propil ou -isopropil), em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’.

[0144] Em algumas das formas de realização acima, R³ é selecionado de:

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R² é -(CH₂)nOR⁸, em que R⁸ é -(C-i-Ce) alquil (por exemplo, -Me, -Et, -propil ou -isopropil).

[0145] Em algumas das formas de realização acima, R³ é selecionado de:

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98/460

Em algumas formas de realização, R³ é selecionado de:

R² é -(CH₂)nOR⁸, em que R⁸ é -(C-i-Ce) alquil (por exemplo, -Me, -Et, -propil ou

-isopropil).

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99/460 [0146] Em algumas formas de realização, R² é -(CH2)nOR⁸ ou (CH2)nO(CH2)nR⁸, em que cada ocorrência de R⁸ é independentemente -(Ce-C-io) aril (por exemplo, fenil) ou heteroaril de 5 a 10 membros (por exemplo, piridil) e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R'. Em algumas formas de realização, R²é -(CH₂)nOR⁸ ou -(CH2)nO(CH2)nR⁸, em que cada ocorrência de R⁸ é independentemente -(Ce-C-io) aril (por exemplo, fenil) ou heteroaril de 5 a 10 membros (por exemplo, piridil) e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R', e R³ é selecionado de: -CN, -C=CH, -C=C-(Ci-C6) alquil, -COOMe, -COOEt, -(C-i-Ce) alquil,

e , em que R³ é substituído por 0-3 R’;

[0147] Em algumas formas de realização, R² é -CH2OR⁸ ou -CH2OCH2R⁸, em que cada ocorrência de R⁸ é independentemente -(Ce-C-io) aril (por exemplo, fenil) ou heteroaril de 5 a 10 membros (por exemplo, piridil) e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R'; e R³ é selecionado de: -C=CH, -C=C-(Ci-C6) alquil,

substituído por 0-2 R' (por exemplo, R³ não é substituído).

[0148] Em algumas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula II:

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100/460 m é 0-3 (por exemplo, m é 1);

cada R¹ é selecionado independentemente de: -Cl, -F, -OMe e -C^CH;

R² é halogênio, -(CR2)i-3-OR, em que cada ocorrência de R é selecionada independentemente de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril (por exemplo, fenil) e -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ci2) alifático (por exemplo, fenil-(Ci-Ce) alquil), e em que cada ocorrência de

R é substituída independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de: -CN, -C^CH, -C^C-(Ci-C6) alquil, -C^C-fenil, S /°-T| s /^o> s//^NO N-q .ON , em que R³ é substituído por 0

R’;

cada ocorrência de R⁴ e R⁵ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, oxo, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(O)N(R”)₂, -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R”)₂;

Em algumas das formas de realização acima, R³é selecionado de:

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 105/590

101/460

R

R em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -(C-i-Ce) alquil (por exemplo, linear ou ramificado), -C^CH, fenil, tiofeno, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, e -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ce) alquil, em que cada R” é substituído independentemente por 0-3 substituintes selecionados de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e N(R°)2, em que cada ocorrência de R° é selecionado independentemente de: -(C-i-Ce) alifático, -(C3-C6) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril.

[0149] Em algumas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula II:

m é 0-3 (por exemplo, m é 1);

cada R¹ é selecionado independentemente de: halogênio (por exemplo, Cl, F), -H, -(C-i-Ce) alquil, -OH, -O((Ci-Ce) alquil) (por exemplo, -OMe), NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que R¹ é substituído independentemente por 0-5 R’;

R² é selecionado de:

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 106/590

102/460

-H, halogênio, -(C-i-Ce) alquil, -OH, -O((Ci-Ce) alquil), -C(O)O((Ci-C6) alquil), C(O)NR², (C6-C10) aril-(por exemplo, fenil), (C6-C10) aril-(Ci-Ci2) alifático, (Ce-C-io) aril-O-(Ci-Ci2) alifático, (Ce-C-io) aril-N(R”)-(Ci-Ci₂) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci₂) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci₂) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci₂) alifático (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci₂) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci₂) alifático, e (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci₂) alifático, em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de:

-(C-i-Ce) alquil, -(C2-C6) alquenil (por exemplo, -CH=CH₂), -C^CH, -CN, halogênio (por exemplo, Br), -S0₂((C6-Cio) aril), -SO₂((Ci-C6) alquil), -C(O)N((Ci-C6) alquil)₂, -C(O)NH₂, -C(O)O((Ci-C6) alquil), -C(O)(Ci-C6) alquil), -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroaril de 5 membros, tal como um Y opcionalmente substituído) e heterociclil de 5 a 10 membros (por exemplo, heterociclil de 5 membros, tal como um opcionalmente substituído), em que R³ é substituído independentemente por 0-5 R’;

cada R⁴ e R⁵ é selecionado independentemente de -H, halogênio e -(C-i-Ce) alquil;

R⁶ é selecionado de -H e -(C-i-Ce) alquil;

cada R é selecionado independentemente de:

H-,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 107/590

103/460 (C1-C12) alifático, (C3-C10) cicloalquil, (C3-C10) cicloalquenil, [(C3-C10) cicloalquil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquil]-0-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-0-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril, (C6-C10) aril-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heterociclil de 3 a 10 membros (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático;

em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser unidos com 0 átomo ao qual estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0-4 heteroátomos selecionados independentemente de N, NH, O, S, SO e SO2, em que 0 referido anel é

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 108/590

104/460 opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que o referido anel é opcionalmente fundido a um -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C3-C10) cicloalquil ou um heterociclil de 3 a 10 membros;

em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, 0x0, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(O)N(R”)_2j -C(O)OR”, -NO_2j -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R”)₂;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril(Ci-Ce) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil e -(C6-C10) aril-O-(CiCe) alquil.

[0150] Em algumas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula II:

m é 0-3;

cada R¹ é selecionado independentemente de: halogênio (por exemplo, Cl, F), -H, -(C-i-Ce) alquil, -OH, -O((Ci-Ce) alquil) (por exemplo, -OMe), NO₂, -CN, -CF₃, e -OCF3, em que R¹ é substituído independentemente por 0-5 R’;

R² é selecionado de:

-H, -C(O)NR² e (C6-C10) aril-(por exemplo, fenil),

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 109/590

105/460

R³ é selecionado de:

-(C-i-Ce) alquil, -(C2-C6) alquenil (por exemplo, -CH=CH2), -C^CH, -CN, halogênio (por exemplo, Br), -S0₂((C6-Cio) aril), -SO₂((Ci-C6) alquil), -C(O)N((Ci-C6) alquil)₂, -C(O)NH₂, -C(O)O((Ci-C6) alquil), -C(O)(Ci-C6) alquil), -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros (por exemplo, heteroaril de 5 membros, tal como um opcionalmente substituído) e heterociclil de 5 a 10 membros (por exemplo, heterociclil de 5 membros, tal como um opcionalmente substituído), em que R³ é substituído independentemente por 0-5 R’;

cada R⁴ e R⁵ é -H, halogênio e -(C-i-Ce) alquil;

R⁶ é selecionado de -H e -(C-i-Ce) alquil;

cada R é selecionado independentemente de:

H-, (Ci-Ci₂) alifático, (C3-C10) cicloalquil, (C3-C10) cicloalquenil, [(C3-C10) cicloalquil]-(Ci-Ci₂) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-(Ci-Ci₂) alifático, [(C3-C10) cicioaiquil]-0-(Ci-Ci₂) alifático, [(C3-C10) cicioaiquenil]-0-(Ci-Ci₂) alifático, (C6-C10) aril, (C6-C10) aril-(Ci-Ci₂) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci₂) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci₂) alifático, heterociclil de 3 a 10 membros (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci₂) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci₂) alifático,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 110/590

106/460 (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático;

em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, oxo, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(O)N(R”)2, -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R”)₂;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(Ce-C-io) aril(Ci-Ce) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membrcs)-O-(Ci-C6) alquil e -(Ce-C-io) aril-O-(CiCe) alquil.

[0151] Em algumas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula II:

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 111/590

107/460

m é 0-3;

cada R¹ é selecionado independentemente de: halogênio (por exemplo, Cl, F) e -O((Ci-Ce) alquil) (por exemplo, -OMe), em que R¹ é substituído independentemente por 0-5 R’;

R² é selecionado de:

-H, -C(O)NR² e (Ce-C-io) aril-(por exemplo, fenil),

R³ é selecionado de:

heteroaril de 5 membros, tal como um halogênio (por exemplo, Br), heteroaril de 5 a 10 membros (por exemplo, n-N ⁰ ?>

N opcionalmente substituído) e heterociclil de 5 a 10 membros (por exemplo, heterociclil de 5 membros, tal como um

0-5 R’;

opcionalmente substituído), em que R³ é substituído independentemente por cada R⁴ e R⁵ é -H;

R⁶é-H;

cada R é selecionado independentemente de:

H-, (C1-C12) alifático,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 112/590

108/460 (C3-C10) cicloalquil, (C3-C10) cicloalquenil, [(C3-C10) cicloalquil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquil]-0-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-0-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril, (C6-C10) aril-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heterociclil de 3 a 10 membros (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático;

em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 113/590

109/460 fundido a um -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C3-C10) cicloalquil ou um heterociclil de 3 a 10 membros;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(CiCe) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(Ce-C-io) aril(Ci-Ce) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil e -(Ce-C-io) aril-O-(CiCe) alquil.

[0152] Em algumas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula II:

m é 0-3;

R² é selecionado de:

-H, -(Ci-C₆) alquil, -OH, -O((Ci-C₆) alquil), -C(O)O((Ci-C₆) alquil), -C(O)NR², (C6-C10) aril,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 114/590

110/460 (C₆-Cio) aril-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci₂) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci₂) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático, e (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de:

-(C2-C6) alquenil (por exemplo, -CH=CH2) e heterociclil de 5 a 10 membros (por exemplo, heterociclil de 5 membros, tal como um opcionalmente substituído), em que R³ é substituído independentemente por 0-5 R’;

R⁶ é selecionado de -H e -(C-i-Ce) alquil;

cada R é selecionado independentemente de:

H-, (C1-C12) alifático, (C3-C10) cicloalquil, (C3-C10) cicloalquenil, [(C3-C10) cicloalquil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) ciclcalquil]-O-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-0-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 115/590

111/460 (C₆-Cio) aril-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heterociclil de 3 a 10 membros (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático;

em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 116/590

112/460 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(Ce-C-io) aril(Ci-Ce) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil e -(Ce-C-io) aril-O-(CiCe) alquil.

[0153] Em algumas formas de realização, a presente invenção a presente invenção proporciona um composto de Fórmula II:

m é 0-3;

R² é selecionado de:

-H, -(C-i-Ce) alquil, (Ce-C-io) aril (por exemplo, fenil), e (Ce-C-io) aril-(Ci-Ci2) alifático, em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de:

-(C2-C6) alquenil (por exemplo, -CH=CH2) e heterociclil de 5 a 10 membros

(por exemplo, heterociclil de 5 membros, tal como um opcionalmente substituído), em que R³ é substituído independentemente por 0-5 R’;

cada R⁴ e R⁵ é -H;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 117/590

113/460

R⁶é-H;

[0154] Em algumas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula II:

m é 0-3 (por exemplo, m é 1);

cada R¹ é selecionado independentemente de: halogênio, -H, -(C-i-Ce) alquil, -OH, -O((Ci-Ce) alquil), NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que 0 referido alquil é substituído independentemente por 0-5 R’;

R² é selecionado de: -(C-i-Ce) alquil, -OH, -O((Ci-Ce) alquil), -C(O)O((Ci-C6) alquil), -(C6-C10) aril-(Ci-Ci2) alifático, -(C6-C10) aril-O-(Ci-Ci2) alifático, -(C6-C10) aril(C1-C12) alifático-O-, (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 118/590

114/460 e (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático-O-, em que o referido alquil, aril ou heteroaril é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de -(C-i-Ce) alquil, -SO2((Ci-Ce) alquil), -C(O)N((Ci-C6) alquil)2 e -C(O)O((Ci-C6) alquil), em que o referido alquil é substituído independentemente por 0-5 R’;

R' é tal como definido aqui;

cada R⁴ e R⁵ é selecionado independentemente de -H, halogênio e -(C-i-Ce) alquil; e

R⁶ é selecionado de -H e -(C-i-Ce) alquil.

[0155] Em algumas das formas de realização de um composto de Fórmula II, m é 0, 1 ou 2; quando m é 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R¹ é halogênio ou O((Ci-Ce) alquil) (tal como -F e -OMe);

R² é selecionado de: -(C-i-Ce) alquil (por exemplo, -Me), -(Ce-C-io) aril-(Ci-C12) alifático (por exemplo, -CFhPh), -(Ce-C-io) aril-O-(Ci-Ci2) alifático (por exemplo, CFhOPh) e (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático (por exemplo, -CH2pirrolidina e -CH2-morfolina), em que 0 referido grupo aril (por exemplo, -Ph) ou heterociclil (por exemplo, pirrolidina ou morfolina) é substituído independentemente por 0-5 R' selecionado independentemente de -F, -Me e -OMe, e em que 0 referido alquil (por exemplo, -Me) é substituído independentemente por 0-3 R' selecionado de -N(Et)₂ e -N(Me)(CH₂Ph).

R³ é -C(O)O((Ci-C6) alquil) (por exemplo, COOEt);

R⁴ e R⁵ são ambos -H; e

R⁶é-H.

[0156] Em algumas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula II:

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 119/590

115/460

m é 0-3;

cada R¹ é selecionado independentemente de: halogênio, -H, -(C-i-Ce) alquil, -OH, -O((Ci-Ce) alquil), -NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que R¹ é substituído independentemente por 0-5 R’;

R² é selecionado de:

-(Ci-C₆) alquil, -OH, -O((Ci-C₆) alquil), -C(O)O((Ci-C₆) alquil), (C6-C10) aril-(Ci-Ci₂) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci₂) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci₂) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci₂) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci₂) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci₂) alifático (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci₂) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci₂) alifático, e (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci₂) alifático, em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de:

-(C-i-Ce) alquil, -C^CH, -CN, halogênio, -S0₂((C6-Cio) aril), -SO₂((Ci-C6) alquil), -C(O)N((Ci-C₆) alquil)₂, -C(O)NH₂, -C(O)O((Ci-C₆) alquil), -C(O)(Ci-C₆) alquil), -(C₆

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 120/590

116/460

Cio) aril e heteroaril de 5 a 10 membros, em que R³ é substituído independentemente por 0-5 R’;

R⁶ é selecionado de -H e -(C-i-Ce) alquil;

R' e R” são tais como definidos aqui.

[0157] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula II: m é 0, 1 ou 2; quando m é 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R¹ é halogênio ou O((Ci-C₆) alquil);

R² é selecionado de:

-(C-i-Ce) alquil, -(Ce-Cio) aril-(Ci-Ci2) alifático, -(Ce-Cio) aril-O-(Ci-Ci₂) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci₂) alifático e (heterociclil de 3 a 10 membros)(C1-C12) alifático, em que R² é substituído independentemente por 0-3 R’;

R³ é halogênio, -CN, -CeC, -C(O)NH_2j -(Ci-C₆) alquil, -C(O)((Ci-C₆) alquil), C(O)O((Ci-C₆) alquil), -SO₂(Ph(Me),

em que R³ é substituído independentemente por 0-3 R', e em que R⁹ é selecionado de -H, -Me, -Et, -CF3, isopropil, -OMe, -terc-butil e ciclopropil;

R⁴ e R⁵ são ambos -H;

R⁶é-H;e

R' é tal como definido aqui.

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 121/590

117/460 [0158] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula II, R³ é:

ou , em que R⁹ é selecionado de -H, -Me, -Et, CFs, isopropil, -OMe e -terc-butil.

[0159] Em algumas formas de realização, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula III:

m é 0, 1, ou 2, e quando m é 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R¹ é O(Ci-Ce) alquil)) (tal como -OMe);

R² é selecionado de: -(C-i-Ce) alquil (por exemplo, -Me) e -(Ce-C-io) aril-(Ci-C12) alifático (por exemplo, -CFhPh);

R³ é -C(O)O((Ci-C6) alquil) (por exemplo, COOEt);

R⁴ e R⁵ são ambos -H; e

R⁶é-H.

[0160] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de

Fórmula IV:

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 122/590

118/460

m é 0-3 (por exemplo, m é 1);

cada R¹ é selecionado independentemente de: -Cl, -F, -OMe e -C^CH;

R² é -(CH₂)nOR⁸ ou -(CH2)nO(CH2)nR⁸, em que cada ocorrência de R⁸ é independentemente -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril (por exemplo, fenil) ou heteroaril de 5 a 10 membros (por exemplo, piridil), e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de: -CN, -C^CH, -CHC-(Ci-Ce) alquil, -C^C-fenil, -COOMe, -COOEt, -(C-i-Ce) alquil,

em que R³ é substituído por 0-5 R’;

cada ocorrência de R⁴ e R⁵ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ce) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-Ce) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-O-(Ci-Ce) alquil e Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 123/590

119/460 (Ce-C-io) aril-O-(Ci-C6) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-5 FT selecionado independentemente de: halogênio, -R°, OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, OCFs e -N(R°)2, em que cada ocorrência de R° é selecionada independentemente de:

-(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a membros e -(Ce-C-io) aril.

[0161] Em algumas das formas de realização acima, R¹ é -Cl.

[0162] Em algumas das formas de realização acima, R³ é selecionado de:

, em que cada ocorrência de FT é selecionada independentemente de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R°)₂, em que cada ocorrência de R° é selecionada independente de: -(C-i-Ce) alifático, -(CsCe) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril. Em algumas formas de realização, R³ é selecionado de:

em que cada ocorrência de Rt é selecionada independentemente de:

halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS,

-CN, -CF3, -OCF3 e -N(R°)2, em que cada ocorrência de R° é selecionada independente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril, e

R² é -(CH₂)nOR⁸, em que R⁸ é -(C-i-Ce) alquil (por exemplo, -Me, -Et, propil ou isopropil), em que R²é substituído independentemente por 0-5 R'.

[0163] Em algumas das formas de realização acima, R³ é selecionado de:

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 124/590

120/460

Em algumas formas de realização, R³ é selecionado de:

R² é -(CH₂)nOR⁸, em que R⁸ é -(C-i-Ce) alquil (por exemplo, -Me, -Et, propil ou isopropil).

[0164] Em algumas das formas de realização acima, R³ é selecionado de:

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 125/590

121/460

[0165] Em algumas formas de realização, R² é -(CH2)nOR⁸ ou (CH2)nO(CH2)nR⁸, em que cada ocorrência de R⁸ é independentemente -(Ce-C-io) aril

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 126/590

122/460 (por exemplo, fenil) ou heteroaril de 5 a 10 membros (por exemplo, piridil) e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R'. Em algumas formas de realização, R²é -(CH₂)nOR⁸ ou -(CH2)nO(CH2)nR⁸, em que cada ocorrência de R⁸ é independentemente -(Ce-C-io) aril (por exemplo, fenil) ou heteroaril de 5 a 10 membros (por exemplo, piridil) e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R', e R³ é selecionado de: -CN, -C=CH, -C=C-(Ci-C6) alquil, -COOMe, -COOEt, -(C-i-Ce) alquil, s /°A1 s /°A s /,ⁿO _s n-o _s P'N , em que R³ é substituído por 0-3 R'.

[0166] Em algumas formas de realização, R² é -CH2OR⁸ ou -CH2OCH2R⁸, em que cada ocorrência de R⁸ é independentemente -(Ce-C-io) aril (por exemplo, fenil) ou heteroaril de 5 a 10 membros (por exemplo, piridil) e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’; e R³ é selecionado de: -C=CH, -C=C-(Ci-C6) alquil, s /°-n s /°A 4 λ^Ν-ό s zn-o _s P-n , em que R³ é substituído por 0-2 R' (por exemplo, R³ não é substituído).

[0167] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de

Fórmula IV:

IV, ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, em que:

m é 0-3 (por exemplo, m é 1);

cada R¹ é selecionado independentemente de: -Cl, -F, -OMe e -C^CH;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 127/590

123/460

R² é -(CH₂)nOR⁸ ou -(CH2)nO(CH2)nR⁸, em que cada ocorrência de R⁸ é independentemente -(C-i-Ce) alquil ou -(Ce-C-io) aril (por exemplo, fenil), e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de: -CN, -C=CH, -C=C-(Ci-Ce) alquil, -C=C-fenil,

, em que R³ é substituído por 05 R’;

cada ocorrência de R⁴ e R⁵ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ce) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-Ce) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-O-(Ci-Ce) alquil e (C6-C10) aril-O-(Ci-Ce) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-5 substituintes selecionados de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF3 e N(R°)2, em que cada ocorrência de R° é selecionada independentemente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril.

Em algumas das formas de realização acima, R³ é selecionado de:

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 128/590

124/460 em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -(C-i-Ce) alquil (por exemplo, linear ou ramificado), -C^CH, fenil, tiofeno, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, e -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ce) alquil, em que cada R” é substituído independentemente por 0-3 substituintes selecionados de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO₂, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e N(R°)₂, em que cada ocorrência de R° é selecionado independentemente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril.

[0168] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula IV:

m é 0-3;

cada R¹ é selecionado independentemente de: halogênio (por exemplo, Cl), H, -(Ci-C₆) alquil, -CeCH, -OH, -O((Ci-C₆) alquil) (por exemplo, OMe), -NO₂, -CN, -CF₃, e -OCF3, em que R¹ é substituído independentemente por 0-5 R’;

R² é selecionado de -OR⁸, -SR⁸, -(CH2)nOR⁸ (por exemplo, -CH2OMe, CH₂OEt, -CH₂Oisopropil, -CH₂Opiridil), -(CH₂)_nO(CH₂)_nR⁸, -(CH2)PR⁸ e (CH2)_nN(R”)R¹⁰, em que n é um número inteiro selecionado de 0-4; p é um número inteiro selecionado de 2-4; cada R⁸ é independentemente -(C-i-Ce) alquil, -(C3-C10) cicloalquil, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 129/590

125/460

R⁸ é substituída independentemente por 0-5 R’; cada R¹⁰ é independentemente -(C3C10) cicloalquil, heterociclil de 3 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R¹⁰ é substituída independentemente por 0-5 R'; e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de:

-H, -CN, halogênio (por exemplo, Br), -(C-i-Ce) alquil, -C=CH, -SO2((Ci-Ce) alquil), -C(O)N((Ci-C6) alquil)2), -C(O)NH((Ci-C6) alifático)2 (por exemplo, C(O)NH((C2-C₆) alquinil)₂), -(C₆-Cio) aril-(Ci-Ci₂) alifático, -C(O)((Ci-C₆) alquil)), C(O)O((Ci-Ce) alquil)), heterociclil de 5 ou 6 membros (por exemplo,

opcionalmente substituído ou

opcionalmente substituído), e heteroaril de 5 ou membros (por exemplo,

opcionalmente substituído,

ou

opcionalmente substituído), em que R⁹ é selecionado de -Me, -Et, isopropil, -CF3, -OMe, -OEt, -O-isopropil, -CH2NMe2 e ciclopropil; e em que R³ é substituído independentemente por 0-5 R’;

R⁶ é selecionado de -H e -(C-i-Ce) alquil;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(Ce-C-io) aril

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 130/590

126/460 (C-i-Ce) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil e -(Ce-C-io) aril-O-(CiCe) alquil.

[0169] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula IV:

m é 1;

R¹ é -C^CH, -OH, opcionalmente substituído por R’;

R² é selecionado de -OR⁸, -SR⁸, -(CH2)nOR⁸ (por exemplo, -CH2OMe, CH2OEt, -CH2Oisopropil, -CH20piridil), -(CH2)nO(CH2)nR⁸, -(CH2)_PR⁸ e (CH2)nN(R”)R¹⁰, em que n é um número inteiro selecionado de 0-4; p é um número inteiro selecionado de 2-4; cada R⁸ é independentemente -(C-i-Ce) alquil, -(C3-C10) cicloalquil, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R⁸ é substituída independentemente por 0-5 R’; cada R¹⁰ é independentemente -(C3C10) cicloalquil, heterociclil de 3 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R¹⁰ é substituída independentemente por 0-5 R'; e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de:

-H, -CN, halogênio (por exemplo, Br), -(C-i-Ce) alquil, -C=CH, -SO2((Ci-Ce) alquil), -C(O)N((Ci-C6) alquil)2), -C(O)NH((Ci-C6) alifático)2 (por exemplo, C(O)NH((Ci-C₆) alquinil)₂), -(C₆-Cio) aril-(Ci-Ci₂) alifático, -C(O)((Ci-C₆) alquil)), C(O)O((Ci-Ce) alquil)), heterociclil de 5 ou 6 membros (por exemplo,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 131/590

127/460 opcionalmente substituído ou

opcionalmente substituído), e heteroaril de 5 ou membros (por exemplo,

opcionalmente substituído,

ou

opcionalmente substituído), em que R⁹ é selecionado de -Me, -Et, isopropil, -CF₃, -OMe, -OEt, -O-isopropil, -CH2NMe2 e ciclopropil; e em que R³ é substituído independentemente por 0-5 R’;

R⁶ é selecionado de -H e -(C-i-Ce) alquil;

[0170] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de

Fórmula IV:

IV,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 132/590

128/460 ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, em que:

m é 1;

cada R¹ é -C^CH, opcionalmente substituído por um R';

R² é -(CH₂)nOR⁸ (por exemplo, -CFhOMe, -CFhOEt, -ChWisopropil, CHbOpiridil); e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de:

heterociclil de 5 ou 6 membros (por exemplo,

opcionalmente substituído ou

opcionalmente substituído), e heteroaril de 5 ou 6 membros (por exemplo,

opcionalmente substituído,

opcionalmente substituído); e em que R³ é substituído independentemente por 0-5 R’; cada R⁴ e R⁵ é -H;

R⁶é-H;e em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, oxo, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(O)N(R”)2, -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R”)₂;

[0171] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de Fórmula IV:

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 133/590

129/460

m é 0-3; quando m é 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R¹ é halogênio ou -O((Ci-Ce) alquil);

cada R¹ é selecionado independentemente de: halogênio (por exemplo, Cl), H, -(Ci-C₆) alquil, -CeCH, -OH, -O((Ci-C₆) alquil) (por exemplo, OMe), -NO2, -CN, -CF₃, e -OCF3, em que R¹ é substituído independentemente por 0-5 R’;

R² é selecionado de -OR⁸, -SR⁸, -(CH2)nOR⁸ (por exemplo, -CH2OMe, CH2OEt, -CH2Oisopropil, -CH2Opiridil), -(CH2)nO(CH2)nR⁸, -(CH2)_PR⁸ e (CH2)nN(R”)R¹⁰, em que n é um número inteiro selecionado de 0-4; p é um número inteiro selecionado de 2-4; cada R⁸ é independentemente -(C-i-Ce) alquil, -(C3-C10) cicloalquil, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R⁸ é substituída independentemente por 0-5 R’; cada R¹⁰ é independentemente -(C₃C10) cicloalquil, heterociclil de 3 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R¹⁰ é substituída independentemente por 0-5 R'; e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de:

-C=CH, -C(O)NH((Ci-C6) alifático)2 (por exemplo, -C(O)NH((Ci-C6) alquinil)2),

-(C6-C10) aril-(Ci-C12) alifático, heterociclil de 5 ou 6 membros (por exemplo,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 134/590

130/460 opcionalmente substituído e opcionalmente substituído ou

opcionalmente substituído),

opcionalmente substituído); em que R³ é substituído independentemente por 0-5 R’;

R⁶ é selecionado de -H e -(C-i-Ce) alquil; e em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, oxo, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(O)N(R”)2, -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R”)₂;

[0172] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de

Fórmula IV:

m é 0-3;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 135/590

131/460 cada R¹ é selecionado independentemente de: halogênio (por exemplo, Cl), C^CH, -OH e -O((Ci-Ce) alquil) (por exemplo, OMe), em que R¹ é substituído independentemente por 0-5 R’;

R² é -(CH₂)nOR⁸ (por exemplo, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH20isopropil, CH20piridil), em que n é um número inteiro selecionado de 0-4; R⁸ é -(Ci-Ce) alquil, (C3-C10) cicloalquil, -(Ce-Cio) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R⁸ é substituída independentemente por 0-5 R’; e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de:

-C=CH, -C(O)NH((Ci-Ce) alifático)2 (por exemplo, -C(O)NH((Ci-Ce) alquinil)₂),

-(Ce-Cio) aril-(Ci-C12) alifático, heterociclil de 5 ou 6 membros (por exemplo,

opcionalmente substituído ou

opcionalmente substituído),

opcionalmente substituído e

cada R⁴ e R⁵ é -H;

R⁶ é -H ou -(Ci-Ce) alquil; e em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, 0x0, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(O)N(R”)2, -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R”)₂;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-Cio) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(Ce-Cio) aril(Ci-Ce) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil e -(Ce-Cio) aril-O-(CiCe) alquil.

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 136/590

132/460 [0173] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de

Fórmula IV:

m é 0, 1 ou 2; e quando m é 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R¹ é O((Ci-Ce) alquil) (tal como -OMe);

R² é -OR⁸, em que R⁸ é -(Ce-C-io) aril (tal como fenil), substituído por 0-3 halogênio (tal como -F);

R³ é -C(O)O((Ci-C6) alquil) (por exemplo, COOEt);

R⁴ e R⁵ são ambos -H; e

R⁶é-H.

[0174] Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de

Fórmula IV:

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 137/590

133/460 m é 0-3; quando m é 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R¹ é halogênio ou -O((Ci-Ce) alquil);

R² é selecionado de -OR⁸, -SR⁸, -(CH2)nOR⁸, -(CH2)nO(CH2)nR⁸, -(CH₂)_PR⁸ e (CH2)nN(R”)R¹⁰, em que n é um número inteiro selecionado de 0-4; p é um número inteiro selecionado de 2-4; cada R⁸ é independentemente -(C-i-Ce) alquil, -(C3-C10) cicloalquil, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R⁸ é substituída independentemente por 0-5 R’; cada R¹⁰ é independentemente -(C3C10) cicloalquil, heterociclil de 3 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R¹⁰ é substituída independentemente por 0-5 R'; e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de:

-H, -CN, halogênio, -(C-i-Ce) alquil, -SO2((Ci-Ce) alquil), -C(O)N((Ci-C6) alquil)2,

-C(O)((Ci-C₆) alquil)), -C(O)O((Ci-C₆) alquil)), , em que R⁹ é selecionado de -Me, -Et, isopropil, -CF3, -OMe, -OEt, -O-isopropil, -CH2NMe2 e ciclopropil; e em que R³ é substituído independentemente por 0-5 R’;

R⁶ é selecionado de -H e -(C-i-Ce) alquil; e

R' e R” são tais como definidos aqui.

[0175] Em algumas formas de realização de um composto de Fórmula IV:

m é 0, 1 ou 2;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 138/590

134/460

R² é -OR⁸, -(CH2)nOR⁸, -(CH2)nO(CH₂)nR⁸, em que n é 1, e em que R⁸ é -(CiCe) alquil, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que R⁸ é substituído independentemente por 0-3 R';

R³ é halogênio, -H, -CN, -(Ci-C₆) alquil, -C(O)(Ci-C₆) alquil), -C(O)O((Ci-C₆)

alquil), ou , em que o referido alquil é substituído independentemente por 0-3 R'; R⁹ é selecionado de -Me, -Et, isopropil e -CFs;

R⁴ e R⁵ são ambos -H; e

R⁶é-H;e

R' é tal como definido aqui.

[0176] Exemplos de compostos específicos do presente pedido incluem:

Composto	Estrutura
		r y-co₂Et λ
1	h₃cct	ίΎ ) -Λ rU /~^CH3 N
		.N \_-CO₂Et
2		/^-CH3 ^N N
		\ X—CO₂Et N
3		N. Z-CH₃N

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 139/590

135/460

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 140/590

136/460

Composto	Estrutura
9	\ S— CO₂Et ...foi 0
10	Γ CO₂Et fofo/^N λ ίΎ ) 1 \\_____, N-KI \ ^N 0 F
11	^•N Γ fo-CO₂Et jCq H₃CCT N*./ \ ^N 0 och₃
12	rjfoCO₂Et N*_k? \ ^N o h₃c 5
44	Γ />—CO₂Et í Ύ ) F^^N-Λ fofo

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 141/590

137/460

Composto	Estrutura
45	^F ^NV
46	Γ />-CO₂Et _c ΛΛ / O ^F
47	1 z/ CO₂Et /x.N-'Y /^Ul (Ύ ) f)
48	\ —CO₂Et ΌΟ o MeO N—⁷
49	\ X-COpEt ,N-</ ΓΎ ) Ç) MeO'^x^^/^N'Á N—'
50	r y-co₂Et O J G MeO nG N—/ nG⁷

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 142/590

138/460

Composto	Estrutura
51	f /)—CO₂Et jXT-P MeO ^N \\ ^N—'
52	\ /)—CO₂Et λ jT J MeO ^N /
53	_JN \ /)—CO₂Et ^N ~-C 1 / \ y~~ CN MeO ^N \\ /
54	-N r y-co₂Et /\Z^N λ ίΎ ) ΛΛ N-_N^ θ'
55	(D O k ° o o ó
56	^N \ j)—CO₂Et ΓΎ ) MeO^^^y-N P~~\ f N./-⁷

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 143/590

139/460

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 144/590

140/460

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 145/590

141/460

Composto	Estrutura
113	_P ^N '°~\/ Jf Ύ ) A ^Nv
114	_P /7^ /^NX '0—\ ,^F ^F f'X ⁿn
115	v y-cN (Ύ ) ^NV
116	\ P-CN XX/^N λ ΛΛ / V- ^Nv
117	_P NH₂ [Γ Ύ ) rÁ^Nv
118	P-N 1 JL / /=\ _/O—/ \

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142/460

Composto	Estrutura
119	í Ύ ) MeO^^y-NO-Z \ 07
120	/Ύ ) MecW^^y-N _/O-Z \
121	[ΓΎ ) ^NV
122	-N r ,>-cn no /=\ MeO^^y-N O—/ \ i^/-⁷ o/
123	__) 1 J / /=x MeCr^y-N o-Z \ I^/-⁷ 07
124	f^Ny-<^F Λ ^X\|Z [ΓΎ ) Q—/ \ iwO-⁷ 07

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143/460

Composto	Estrutura
125
126	P-N r />—4 1 N^\ ÍX /
127	__ N'O χΧ/Ν-/ (Ύ )
128	P-N v /)—4 1 /χ/Ν-^ N^- /Ύ ) MeO'^x^^/Xy- N /OMe
129	V 5— Br ΌΟ MeCr^^^N /OMe
130	P-N ζχ/Νρ / Ύ ) ¹ MeO^^^y-N /OMe

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144/460

Composto	Estrutura
131	<^N XX/ MeCr^ γ-Ν oMe ^N'N
132	P-N N^X ίΎ ) ¹ ^NV
133	__ N~O XX/^N\ Άχχ CX /
134	N /⁰^ Cl / / ^A/⁰-⁷
135	ç^^N XX/ ΛΑ / ^f^AA_ ⁿv
136	V XX/^Nx ΛΑ / ^Nv

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145/460

Composto	Estrutura
137	\ y-co₂Et /OPh
138	P-N v /)—4 í Π / /OPh
139	/=\ ΛΛ / ⁿn
140	Λ\ /=\ ' />Ά // Χ-Ν ΓΎ ) A ^NV
141	ΡΝ D^nJ'Y ^Ν'Ν^
142	ί^^Ν /Ύ ) MeO^^^V-N Ο^/^\ Ν./-⁷ V?

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146/460

Composto	Estrutura
143	9/0 v y-^sníb nJ-
144	1Λ /
145	jO / nJ-
146	^ⁿ\__/ⁿ⁼V- Π )
147	__ NO λ f Ύ ) ¹ ^F^^)T^N\ ^N'N^ U
148	__N'O f Ύ ) ^NV

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147/460

Composto	Estrutura
149	Λ^Ν~·° 1Ύ ) ¹
150	__ N'O ^ΝΛ ' ^N^CF₃Jf Ύ ) V- ^Nv
151	__ N'O II / nJ-
152	^V-Z^ N ΛΛ / ^F^^V-. ^NV
153	_P í Ύ ) ^Λ^Nv
154	ΓΎ ) ^F^^V- ^NV

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148/460

Composto	Estrutura
155	) nJ-
156	_P /\/^N -í o \ X Ύ ) F^-^y-N/OPh
157	ífr F^^y-N OPh
158	X Ύ ) ^QPh
159	__N'O ' N^CFg XX ) F ^Νκ /^0Ph
160	__ N-O X Ύ ) nJ-

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 153/590

149/460

Composto	Estrutura
161	ίΎ )
162	__N'0 JÍ Ύ ) N OPh
163	__N~O λ í Ύ > VA-f
164	__ N-0 Ν-Ύ N^\ jfjT ) N OMe
165	°x z^^z^-z Vz\^z^z o Φ
166	α/Γ P MeO^^^y-N

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150/460

Composto	Estrutura
167	X P-N v /)—4 1 N^X ίΎ ) Me(J^x n A nJ-
168	^N_ N-0 N-X MeO^^X^N^Ã 0—Z /> F
169	__ N-0 XX/^NÀ /Ύ ) ¹ MeO^^X^y-N^OMe
170	X P-N XX/^N~^ N^XX ΛΛ / -XX
171	^N __NO /XX N^XX í Ύ ) ¹ MeO^^X^y-N /OPh
172	^.N __ N~O XX/^N\ í Ύ > ¹ MeO^^XX-N O-XX V/-F 'N —

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 155/590

151/460

Composto	Estrutura
173	_Yo xx/^N\ ) ¹ ©Et
174	yN_ Ν~_Ο x\/^N λ > ¹ MeO^^x^X-'^N v,o
175	__ N-0 XX/^N Ά X Ύ ) ¹ O-X^i Cl
176	_Yo XX/^N λ ^Xn^Y X Ύ > ¹ MeO^^^X-N oY^i ⁿY
177	_Yo XX/^N λ X Ύ > ¹ MeO^^^X-N O-YY XJ
178	__N-0 XX/ M-Y N^\X XX ) ¹ MeO^^^y-N ^Ν-Υ_ογ

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152/460

Composto	Estrutura
179	__ N-_O Ia > MeO^'^G-'N í xj 'N F
180	N __ N'O MeO^^^N-A O-Z \ _F
181	__ N-0 O—/ \
182	^.N __ N-0 ίΎ ) M ^N \\ /° V /)
183	//^N~° xy-fG MeCr^X'-N O— ⁿ'ⁿ^ G^F
184	//^N'⁰ ^.ίΖ^ΧΝ^Λγ' ΜθΟ^^<χίίχ--Ν N'fT θ

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153/460

Composto	Estrutura
185	z,^N'O ^N'N U
186	__N'_Ofofo/^N λ N^fofo í Ύ ) ¹ /OMe
187	//^N~° OEt
188	,Ν-0 _ ⁿ Ε^^γ-Ν °\fo/^^F ^N'fo XI
189	^yZ'N''⁰ f Ύ ) ¹ ⁿ-n^ XI_f
190	//^N ⁰ ^F^^fT^N\ /⁰^=fo ⁿ'n^ aI

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Composto	Estrutura
191	V CN XX/^N λ > MeO^^X-N ⁿ'X xx ^^f
192	V />—CN XX/^N λ ΓΎ ) ^vΜθΟ^^χ-Ν O^X. U
193	V X- CN XX/^N λ í A / çf₃MeO^^^X-N O^X. -x-⁷ Ό
194	^N_ N-_o ΛΑ / í^x
195	__ N~O XX ) rr^F MeO n χ. XXX
196	^N V />-CN XX/^NA X Ύ ) MeO^^^X-N O^^/F XX

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Composto	Estrutura
197	\ CN JO / U
198	P^N r />—x JO / Cl J_ζθ\
199	F í^^N J ^F JO ) ci ^N\ ⁿ-X u
200	^^NO J Ύ ) ^C\|xXXx/rT^N\
201	(D O ΥΛ -4 p °
202	r />-^Br /\/ⁿ x jO ) ^{Cl N}\ ^N'^ u

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Composto	Estrutura
203	__ N-O xx/^N λ í Ύ > ¹ MeO^/XX_r'N o /⁼\
204	_PX XX/^N\ f Ύ ) ΟΙ^^ΧΧ-Ν 0^. ^N~X U
205	<^N X Cl ^N\ °vX ⁿ'X x
206	P-N XX/^NX 1Λ / G1 N X
207	\ XCN ΧΧχ^Ν X ίΎ ) Γ\
208	V /XCN .CO O MeO /X N^-⁷ θ'

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Composto	Estrutura
214	1 #—^Br .. N·--ff H₃CO 1 >----K N^. / \___{_} ^N Q
215	N ) Cl^^yN
216	V />— B^rΓΎ ) Cl
217	V />— B^r /X/^N 1 íl / ^0Ι^^ίΓ^Ν\ /⁰^
218	“/F ίΎ ) fy ΜθΟ^^Χχ/^Ν'%,
219	M _ x^ciίΎ ) -X

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159/460

Composto	Estrutura
220	CD O “O
221	Í^^N
222	/-N V >—CN ίΎ ) O—/ \_F
223	\ >~CN ΓΎ ) ^Fv MeCr' O—/ /) NV ^-⁷
224	r >—cn /\x^N -/ ίΎ )
225	^,Ν Γ CN ΓΎ ) _/==/^Br ό 2—^Z W
226	V S— CN /\z^N -C ΓΎ > /=. Cl N~~^ Ό—/ \

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Composto	Estrutura
227	^,N Γ CN /O jTy / /O^FCl /θ—Λ \
228	V >-CN ^CO /=x ^cl^^Á/° Λ >-F ^-⁷
229	r />-Br ϊ Ϊ )
230	^.N N-0 ®/\/N -7 ⁷ Ύ Ύ ) ¹ n η® ^N'^N F
231	__ N-0 Ύ Ύ ) ¹ 'V-x ^N'^N 70 F
232	/O MeO^^y-N ^N'N U

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Composto	Estrutura
233	/°'N ^cl^ir^N\/⁰^ ⁿ-n
234	_P 1 I ) X Cl N
235	T/P-Br /Ύ ) MeO^^V-N C7 Π \__/ >i N ^N'N μ
236	<^N jXF HoCO^^V-N CR ³ II __/ Y Y ^N'N U
237	xx/NJ N-⁷ 1JL / Cl N O\
238	_Ρ~η /\z^N Y Iv 1J / C1 ^N\ /°\

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162/460

Composto	Estrutura
239	N-^{7 cl}^¥^Nv A ^N'N
240	f Ύ ) ^CI^Y\ ^N'kV
241	γ_Ν ^N'N U
242	jf Ύ > ^cl^^iT^N
243	^^Ny/⁰~ú /Ύ ) Cl \ _/°\ ^N'hí
244	£lT^; ci^^y-N ₀\ ^N'N

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163/460

Composto	Estrutura
245	y^N\_ XX/^N\ c* )
246	X^N\_ XX/^N\ 11 / Cl N y ^N'N
247	X Γ/Υ-Βγ XX/Νχ Ãxl / ^N ⁿ /NH
248	X Γ/>--^Br X^^N Λ ίΎ ) MeO'^^X/XSxN'l^ ,O IX./X ^N <0
249	^.N __ XX/^N\ jf Ύ ) Cl 0^ ^NV

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Composto	Estrutura
250	V CN Xaj q MeO N—'
251	\ >-cn ) O N—/
252	\ y-cN ΓΎ ) (
253	r y-cN \ /
254	P-N 1Λ / οι ^Nv
255	P'N p Ύ ) Cl

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165/460

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166/460

Composto	Estrutura
262	r y-cn //—4 \
263	cr— ]f^N °\
264	__9-1 Cr
265	CI^AAy-N
266	^{Cl N}\ /^Οχ· ^N-V
267	__ 9—1 1 χ\ζ^ν·λ 11 / Cl^^y-N
268	__P-i ja > v ci n _/o_x/

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167/460

Composto	Estrutura
270	P~~\| T
271	M _P~n χΡυ Cl
272	__P~N ζχ,Ν-/^xn γ'ίΎ ) ¹ MeO^— /=\ XO
273	_P~N í Ύ / Λ z=\ »<X)
274	X ° θΐ'^^^Υ’ΧΝ
275	Y^N\ -/°~Ί jXTo
276	XXo Cl _/o_x/ T
277	^^Ν\_/°·~\|^Ν í Ύ ) ¹ MeO'^ N -Z

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168/460

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169/460

Composto	Estrutura
285	-N /=\ ,X ~ ° ^Gl^^^íir^N\ /⁰^ 1. ⁿ'n
286	XX/^νά 1 T ) ^C\|/X^y-N ^NY 1
287	_ Οη nY NX ÍT > ^ci^^jT^N\ °x ^N'N 1
288	-N __ χχ/Ν'^^-^ í Ύ ) ^0ι^^ιΓ^Ν V ^NY T
289	X Υ°Ί Υ^Ό Ν'Υ
290	_Py ΛΑ /
291	_PX ÃJk / MecY'-^^^N-'y

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 174/590

170/460

Composto	Estrutura
292	__Ρ-Ί N A \ Ί
293
294	__P-^'' ^.N-1 II / ci ^N\/⁰^
295	/x/l N⁷ 11 / ci ^N/K
296	^.N __ 1Λ / Cl ''^Άί /°\
297	__/°Ί Χ\Ζ^ΝΊ^? N^Z /Ύ ) ci ^Nx /°\

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171/460

Composto	Estrutura
298	__Ρ-η ίΎ ) 0—
299	Λ-Ο. Π Ν —7 Ν _C\|/%^Y_n_Vq__
300	ίΎ )
301	Ç^N>—(°~Ί jfj > Μ γ-Ν ^Ν'Ν
302	__Ρη. f Ύ ) Μ /°Χ. ^νΌ
303	Ρ-Ν ί Ύ ) CI^^^V-N (Ί /CF₃ ^ΝΟ
304	__Ο-η ^Ν ~Λ 'íXk ίΎ > V ex cf₃ II \³ ^Ν'Ν

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172/460

Composto	Estrutura
305	Cl o^z ^N'rr I
306	\^N X n-X i
307	nÉ\|-- Ç) ^Cl
308	d\l Γ à—CO₂Et JQ > ci o cf₃ ⁿ~n
309	ΓΎ ) Cl^^%\|j-N O^CFs
310	Cl N Ρύ' I
311	c^·- ò Cl P'^ ^Ν'Ν^

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173/460

Composto	Estrutura
312	xçX
313	Ο N ΟΙ^^^γ-Ν ^O^CFg
314	/ΓΝ V < Η /χ/Νχ O ΓΎ ) Cl /°\
315	/ΓΝ íX jj /X.N-Á O /Ύ ) ci ^N\ /°Y^ I
316	^.N __ N-i ζΧ/^νλ ^Χ<“* JO > ci ^Νκ /Xx
317	__ N-i XX/^N Λ jf Ύ ) ^{Cl N}\ /⁰^ ^NX

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174/460

Composto	Estrutura
318	r y-co₂Et Z=\
319	AA -N /0^
320	^C\| O.^
321	O A ^zy^z^Áy^z Ό
322	O r aa J ^F /^.Ny O /Ύ ) C\|fofofo\^-N

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175/460

Composto	Estrutura
323	zx/NA CT /Ύ ) Cl^^yN X*^
324	χχ^Ν \ cr C\|XXn x^
325	^F f^NX xx/^N\ ^{Cl N}\P^
326	_F ^^N\X χΓ° CI^^XX^-N q.
327	ΧΊ zxzN-A o II > Cl /XX^y-N q.
328	<^N X MeO ^ y N x-^-⁷

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176/460

Composto	Estrutura
329	Φ X o /
330	£ Ύ ) ci^^y-N A
331	o / 1
332	£Ύ > Cl ^NX _z°x ^νΆ
333	Ol₀ ci^^y-N
334	/^/^Cl ^N £ cr ^{Cl N}\ /°^

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Composto	Estrutura
335	o /
336	fl . , CF₃ jTY ) ^CI^V^N x ^N'N^
337	_.CF₃fl Αίγ /\Z^NX ίΎ > ^c\|
338	fl ΓΎ > CI^^Xy-N
339	<^NjOJ ci-^^^yN
340	MeCT^^y-N

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178/460

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179/460

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Composto	Estrutura
357	rV<X. <^s> jí Ύ ) M ^NV
358	rQ ^Nxb ⁿn
359	__,0^ XX ) χχ ^NV
360	__θ-i F £V^N~5 ^{N c\|A}XX ⁿn
361	__ ,Ο-η ι^γ-^Ν~Ζ αΧΧΧ ^Cl ⁿn
362	__θ-η X ^teF₃ ^Cl ^NV

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Composto	Estrutura
363	_Py .. n-7 ίΎ ) ¹ ⁿn
364	__/°1 n-7 n \ ίίΎ ) nJ
365	_Py N -ft N ¹⁼³ ΓΎ ) M ⁿn
366	_Py F no ò V
367	_Py ^x/N-Z In 'AíO X3C ) MeO n-Á
368	__P~x MM/ ^N λ n TOj MeO ^N\\

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Composto	Estrutura
369	-NPy £a ) V
370	rVM Ό ίΎ ) M MeCJ^^Ny^
371	^{N 1=3} ÃJk / N-?
372	_Py MeO^^^N'Gx ^Cl=3 n-4
373	__P-T ίΎ ) Aj Me n —á
374	__P~~i ^-X/N Y IV íi I ) A A MeCr^Y^/ ^{Cl Cl}

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184/460

Composto	Estrutura
375	N N ^F3 XX) χχ MeO ^N \\
376	_PA JÍ Ύ ) V ^NA~
377	r^^N /°X x/x ° Á-
378	_£A /\/^N 'íXX XX J ⁿ-v
379	Χ^Νγ-Χ⁰~Ί ΛΑ ) ^F ^CI^A ^NZ~
380	__P^t ^Xhr w f Ύ ) CI^^N-X N-X-

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Composto	Estrutura
381	__P-t NXX 1JL / nJ-
382	__P—i XXz^N \ Vv MeO'^Xy
383	_Ρη XX/^N\ ÃA /
384	yN P—\| XX/^N Ά^'Ά jf Ύ ) ¹ ^x^^X-N li /P—, ^N OMe
385	__θ-n XX/^N Λ ÂA / X
386	_£X XX/^NX N Λ A / ^cf ^Nv

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Composto	Estrutura
387	Put XVy ciXJ ⁿ-'n
388	MoqXXn \\ X
389	\|PY^CF3 nV
390	ja^NT^N1a_CF MeO x NÃ 3 w
391	/°X _M οοΤύχ. MeO n X
392	M e qXX n X

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187/460

Composto	Estrutura
393	G-G n jT Ύ ) ^NV
394	,^Ν Ρηι MeC)^^ n Ί nJ
395	/Ύ ) ^N'N
396	úG ⁿn
397	/=\ / r />-^A /G° ίΎ ) nJ
398	ρ,Ν __ xxznJ ^— yl Λ JL / ^F ^NV

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188/460

Composto	Estrutura
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189/460

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190/460

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196/460

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e seu hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente adequado ou combinação dos mesmos.

[0177] A invenção também inclui várias combinações de R¹, R² e R³ como descrito acima. Estas combinações podem, por sua vez, serem combinadas com qualquer um ou todos os valores das outras variáveis descritas aqui. Por exemplo, R¹pode ser -OR ou halogênio; R² pode ser -(C1-C4) alquil, -ORs, -(CH2)nOR⁸ ou (CH2)nO(CH₂)nR⁸; e opcionalmente R³ é -C(O)OR ou -C(O)N(R)2. Em outro exemplo,

R¹ é -OR ou halogênio; R² é -(C1-C4) alquil, -OR⁸, -(CH2)nOR⁸ ou -(CH2)nO(CH2)nR⁸;

e R³ é um heteroaril de 5 ou 6 membros, tal como), ou . Para cada um dos exemplos acima, os compostos podem ter os valores específicos dos grupos descritos aqui.

[0178] Qualquer forma de realização descrita neste documento pretende representar também as formas não marcadas, bem como as formas dos compostos marcadas isotopicamente, salvo indicação em contrário. Os compostos marcados isotopicamente têm estruturas representadas pelas fórmulas dadas aqui, exceto que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa selecionados. Exemplos de isotopes que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isotopes de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como ²H, ³H, ¹¹C, ¹³C, ¹⁴C, ¹⁵N, ¹⁸F,³¹P, ³²P, ³⁵S, ³⁶CI, ¹²⁵l, respectivamente. A invenção inclui vários compostos isotopicamente marcados como definidos aqui, por exemplo aqueles nos quais os isotopes radioativos,

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201/460 tais como ³H, ¹³C e ¹⁴C, estão presentes. Tais compostos isotopicamente marcados são úteis em estudos metabólicos (de preferência com ¹⁴C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, ²H ou ³H), técnicas de detecção ou imagem, tais como tomografia por emissão de positrons (PET) ou tomografia computadorizada por emissão de fóton único (SPECT), incluindo ensaios de distribuição de fármacos ou substrato nos tecidos, ou o tratamento radioativo dos pacientes. Em particular, um ¹⁸F ou composto marcado pode ser particularmente preferencial para os estudos em PET ou SPECT. Os compostos marcados isotopicamente desta invenção e os seus prófármacos podem ser preparados, em geral, realizando os procedimentos divulgados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritos abaixo, substituindo um reagente marcado isotopicamente prontamente disponível por um reagente não marcado isotopicamente.

[0179] Qualquer uma das formas de realização individuais citadas neste documento pode definir as fórmulas I, II, III, IV, V, VI, VII, VIII ou IX individualmente ou serem combinadas para produzir uma forma de realização preferencial desta invenção.

Metodologia de Síntese Geral [0180] Os compostos desta invenção podem ser preparados em geral por métodos conhecidos pelos técnicos no assunto. Os Esquemas 1-10 apresentam abaixo as vias de síntese gerais para a preparação de compostos de Fórmulas l-IV. Outros esquemas equivalentes, que serão prontamente evidentes para o químico orgânico especialista, podem ser utilizados alternativamente para sintetizar várias porções das moléculas como ilustrado pelos esquemas gerais abaixo.

Esquema 1. Síntese geral de um composto de Fórmula I em que X, Y, Z, V e W formam um anel 1,2,3-triazol, ou um composto de Fórmula II.

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LG = haleto de

NaN₃

NO₂ n₃

“click de triazol”.

diazônio, etc.

2. ciclização

1. nitro-redução

formação de imidazol

Esquema 2. Síntese geral de um composto de Fórmula I ou III, em que X, Y,

Z, V e W formam um anel pirazol.

1. diazotização

2. redução

NO₂ nhnh₂

O

formação de pirazol

Esquema 3. Síntese geral de um composto de Fórmula I, em que X, Y, Z, V e

W formam um anel 1,2,3-triazol substituído por fenoxi, ou um composto de Fórmula II.

LG = haleto de diazônio, etc.

1. nitro-redução

2. ciclização

Mitsunobu

1. hidrólise

2. redução

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Esquema 4. Síntese geral de compostos de Fórmula I ou II para permitir a funcionalização divergente no anel triazol formado por X, Y, Z, V e W.

Esquema 5. Síntese geral de um composto de Fórmula I em que X, Y, Z, V e

W formam um anel 1,2,3-triazol substituído por aminometila, ou um composto de

Fórmula II.

1. oxidação

2. aminação redutiva

Esquema 6. Síntese geral de um composto de Fórmula I em que X, Y, Z, V e W formam um anel 1,2,3-triazol substituído por aralquil ou substituído por heteroaralquil, ou um composto de Fórmula II.

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Esquema 7. Síntese geral de um composto de Fórmula I ou IV, em que X, Y,

Z, V e W formam um anel 1,2,4-triazol substituído.

DIPEA

formação de triazol

R² é -ORg, -SRg,

-(CH₂)_nOR₈,

-(CH₂)_nO(CH₂)_nR₈,

-(CH₂)_pR₈, ou

-(CH₂)_nN(R)R₁₀

Esquema 8. Síntese geral de um composto de Fórmula I em que X, Y, Z, V e

W formam um anel 1,2, 3-triazol substituído por metil ou um composto de Fórmula II.

hidrogenação catalítica

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Esquema 9. Síntese geral de um composto de Fórmula I, em que X, Y, Z, V e

W formam um anel 1,2,3-triazol substituído por benzil, ou um composto de Fórmula II.

Esquema 10. Síntese geral de um composto de Fórmula I, II ou IV em que X,

Y, Z, V e W formam um anel triazol substituído, tal como um anel 1,2,3-triazol ou um anel 1,2,4-triazol e o imidazol superior é substituído por um anel 1,2,4-oxadizol como ilustrado em 10(a) e 10(b).

CDI, R⁹COOH

10(b)

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Esquema 10a. Síntese geral de um composto onde R³ é um anel di-hidrooxazol ou oxazinil opcionalmente substituído, é ilustrado no esquema 10a.

R* = Hou Et

Esquema 10b(a) e 10b(b). Síntese geral de um composto onde R³ é um oxazol opcionalmente substituído ou isoxazol é ilustrado nos esquemas 10b(a) e 10b(b).

Esquema 10c. Síntese geral de um composto onde R³ é um grupo alquinil opcionalmente substituído é ilustrado no esquema 10c.

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207/460 [0181] Como será reconhecido pelos técnicos especializados, os compostos de Fórmulas l-IV com outras variáveis além das descritas acima podem ser preparados variando-se os reagentes químicos ou as vias de síntese.

Composições Farmacêuticas e Modos de Administração [0182] A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica compreendendo um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de Fórmulas l-IV, ou hidrates, solvates, polimorfos, isômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos.

[0183] Os grupos básicos contendo nitrogênio presentes nos compostos da invenção podem ser quaternizados com agentes, tais como haletos de alquila inferior, tais como metil, etil, propil, e cloreto de butila, brometos e iodetos; sulfates de dialquila, tais como sulfates de dimetila, dietila, dibutila e diamila, haletos de cadeia longa, tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristila e estearila, haletos de aralquila, tais como brometos de benzila e fenetila e outros. Produtos solúveis ou dispersíveis em água ou óleo são então obtidos.

[0184] Entender-se-á que os compostos e agentes utilizados nas composições desta invenção devem, preferivelmente, penetrar de forma rápida na barreira hematoencefálica quando administrados perifericamente. Os compostos que não podem penetrar na barreira hematoencefálica, no entanto, ainda podem ser administrados de forma eficaz diretamente no sistema nervoso central, por exemplo, por uma via intraventricular ou outra neurocompatível.

[0185] Em algumas formas de realização desta invenção, o modulador alostérico positivo de GABAa R contendo a5 é formulada com um carreador farmaceuticamente aceitável. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser utilizados nestas composições incluem, mas não estão limitados aos trocadores iônicos, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas do soro, tais como albumina de soro humano, substâncias tamponantes, tais como fosfates, glicina,

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208/460 ácido sórbico, sorbate de potássio, misturas glicerídicas parciais de ácidos graxos saturados vegetais, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, hidrogenofosfato dissódico, hidrogenofosfato de potássio, cloreto de sódio, sais de zinco, silica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinilpirrolidona, substâncias à base de celulose, polietilenoglicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros em bloco de polietileno-polioxipropileno, polietilenoglicol e gordura de lã. Em outras formas de realização, nenhum carreador é utilizado. Por exemplo, o agonista de GABAa R contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5) pode ser administrado sozinho ou como um componente de uma formulação farmacêutica (composição terapêutica). O agonista de GABAa R contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5) podem ser formulados para serem administrados por qualquer forma conveniente para uso em medicina humana.

[0186] Em algumas formas de realização, os métodos terapêuticos da invenção incluem administrar a composição de um composto ou agente topicamente, sistemicamente ou localmente. Por exemplo, composições terapêuticas de compostos ou agentes da invenção podem ser formuladas para administração, por exemplo, por injeção (por exemplo, intravenosamente, subeutaneamente ou intramuscularmente), inalação ou insuflação (através da boca ou do nariz) ou oral, administração bucal, sublingual, transdérmica, nasal ou parenteral. As composições de compostos ou agentes descritos neste documento podem ser formuladas como parte de um implante ou dispositivo, ou formuladas para liberação lenta ou prolongada. Quando administrada parentericamente, a composição terapêutica de compostos ou agentes para uso nesta invenção estão preferencialmente em uma forma fisiologicamente aceitável isenta de pirógenos. Técnicas e formulações podem ser encontradas em geral em Remington's Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA.

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209/460 [0187] Em certas formas de realização, as composições farmacêuticas adequadas para administração parentérica podem compreender o modulador alostérico positivo de GABAa R contendo a5 em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis imediatamente antes de serem utilizadas, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostáticos, solutes que tornam a formulação isotônica com o sangue do receptor pretendido ou agentes de suspensão ou espessantes. Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser utilizados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propilenoglicol, polietilenoglicol e semelhantes), e suas misturas adequadas, óleos vegetais, tal como azeite e ésteres orgânicos injetáveis, tais como oleato de etila. A fluidez adequada pode ser mantida, por exemplo, pelo uso de materiais de revestimento, tais como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula requerido no caso de dispersões e pelo uso de tensoativos.

[0188] Uma composição compreendendo um modulador alostérico positivo de GABAa R contendo a5 podem conter também adjuvantes, tais como conservantes, agentes molhantes, agentes emulsionantes e agentes dispersantes. A prevenção da ação de micro-organismos pode ser assegurada pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabene, clorobutanol, fenol, ácido sórbico e semelhantes. Pode ser desejável incluir também agentes isotônicos, tais como açúcares, cloreto de sódio e semelhantes nas composições. Adicionalmente, a absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser conseguida pela inclusão de agentes que retardam a absorção, tais como monoestearato de alumínio e gelatina.

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210/460 [0189] Em certas formas de realização da invenção, as composições que compreendem um modulador alostérico positivo de GABAa R contendo a5 pode ser administrado por via oral, por exemplo, como cápsulas, hóstias, pílulas, comprimidos, pastilhas (lozenges) (utilizando uma base aromatizada, comumente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo-em-água ou água-emóleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (utilizando uma base inerte, tal como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e semelhantes, cada um contendo uma quantidade predeterminada de modulador alostérico positivo de GABAa R contendo a5 como um ingrediente ativo.

[0190] Em formas de dosagem sólidas para administração oral (cápsulas, comprimidos, pílulas, drágeas, pós, grânulos, e similares), uma ou mais composições que compreendem o modulador alostérico positivo de GABAa R contendo a5 pode ser misturado com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, tais como citrato de sódio ou fosfato dicálcico, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) enchimentos ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glucose, manitol e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginates, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarose e/ou acácia; (3) umectantes, tais como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como ágar-ágar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, certos silicatos e carbonato de sódio; (5) agentes retardadores de solução, tais como parafina; (6) aceleradores de absorção, tais como compostos de amônio quaternário; (7) agentes molhantes, tais como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tais como caulim e argila bentonita; (9) lubrificantes, tal como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietilenoglicois sólidos, laurel sulfato de sódio e suas misturas; e (10) agentes corantes. No caso de cápsulas, comprimidos e pílulas, as composições farmacêuticas podem compreender também agentes tamponantes. Composições sólidas de um tipo

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211/460 semelhante podem ser utilizadas também como enchimentos em cápsulas de gelatina mole e dura utilizando excipientes, tais como lactose ou açúcares do leite, assim como polietilenoglicois de alto peso molecular e semelhantes.

[0191] Formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes e elixires farmaceuticamente aceitáveis. Além do modulador alostérico positivo de GABAa R contendo a5, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente utilizados no estado da arte, tais como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsionantes, tais como álcool etílico (etanol), álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoate de benzila, propilenoglicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (em particular, de sementes de algodão, amendoim, milho, gérmen, oliva, mamona e gergelim), glicerol, álcool tetrahidrofurílico, polietilenoglicois e ésteres de ácidos graxos de sorbitano, e suas misturas. Além dos diluentes inertes, as composições orais podem incluir também adjuvantes, tais como agentes molhantes, agentes emulsionantes e de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes, corantes, perfumantes e conservantes.

[0192] As suspensões, além dos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, tais como álcoois isoestearílicos etoxilados, polioxietileno sorbitol e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e suas misturas.

[0193] Conforme descrito neste documento, os compostos, agentes e composições dos mesmos podem ser administrados para liberação lenta, controlada ou prolongada. O termo “liberação prolongada” é amplamente reconhecido na técnica das ciências farmacêuticas e é utilizado aqui para se referir a uma liberação controlada de um composto ou agente ativo de uma forma de dosagem para um ambiente ao longo de (por todo ou durante) um período de tempo prolongado, por exemplo, maior ou igual a uma hora. Uma forma de dosagem de liberação prolongada liberará o

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212/460 fármaco a uma taxa substancialmente constante ao longo de um período de tempo prolongado ou uma quantidade substancialmente constante de fármaco será liberada de forma gradual durante um período de tempo prolongado. O termo “liberação prolongada” utilizado aqui inclui os termos “liberação controlada”, “liberação prolongada”, “liberação sustentada”, “liberação retardada” ou “liberação lenta”, pois esses termos são usados nas ciências farmacêuticas. Em algumas formas de realização, a administração por liberação prolongada é administrada na forma de um emplastro ou de uma bomba.

[0194] Um técnico no assunto, tal como um médico, é prontamente capaz de determinar a quantidade necessária do(s) modulador(es) alostérico(s) positivo(s) de GABAa R contendo a5 para tratar o indivíduo utilizando as composições e métodos da invenção. Entende-se que o regime de dosagem será determinado para um indivíduo, levando em consideração, por exemplo, vários fatores que modificam a ação do modulador alostérico positivo de GABAa R contendo a5, a gravidade ou estágio da doença, a via de administração e as características exclusivas do indivíduo, como idade, peso, tamanho e o grau do comprometimento cognitivo.

[0195] É bem conhecido no estado da arte que a normalização da área de superfície corporal é um método apropriado para inferir doses entre espécies. Para calcular a dose equivalente humana (HED) de uma dosagem usada no tratamento do comprometimento cognitivo dependente da idade em ratos, a fórmula HED (mg/kg) = dose em rato (mg/kg) x 0,16 pode ser utilizada (vide Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, dezembro de 2002, do Centro de Avaliação e Pesquisa Biológica). Por exemplo, utilizando essa fórmula, uma dose de 10 mg/kg em ratos é equivalente a 1,6 mg/kg em humanos. Esta conversão baseia-se em uma fórmula mais geral: HED = dose animal em mg/kg x (peso do animal em kg/peso humano em kg)⁰³³.

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213/460 [0196] Em certas formas de realização da invenção, a dose do modulador alostérico positivo de GABAa R contendo α5 situa-se entre 0,0001 e 100 mg/kg/dia (que, considerando um indivíduo humano típico de 70 kg, está compreendida entre 0,007 e 7000 mg/dia).

[0197] Em certas formas de realização da invenção, o intervalo de administração é uma vez a cada 12 ou 24 horas. Administração em intervalos menos frequentes, como uma vez a cada 6 horas, também pode ser usada.

[0198] Em caso de ser administrado por um implante, um dispositivo ou uma formulação de liberação lenta ou prolongada, o modulador alostérico positivo de GABAa R contendo a5 pode ser administrada uma vez, ou uma ou mais vezes periodicamente durante toda a vida do paciente, se necessário. Outros intervalos de administração intermediários ou mais curtos do que estes intervalos de dosagem para aplicações clínicas podem ser utilizados também e podem ser determinados por um técnico no assunto seguindo os métodos desta invenção.

[0199] O tempo desejado de administração pode ser determinado por experimentos de rotina por um técnico no assunto. Por exemplo, o modulador alostérico positivo de GABAa R contendo a5 pode ser administrado por um período de 1-4 semanas, 1-3 meses, 3-6 meses, 6-12 meses, 1-2 anos, ou mais, até o período de vida do paciente.

[0200] Além de conter o modulador alostérico positivo de GABAa R contendo a5, as composições da presente invenção podem incluir também outros agentes terapeuticamente úteis. Estes outros agentes terapeuticamente úteis podem ser administrados em uma única formulação, simultaneamente ou sequencialmente com o modulador alostérico positivo de GABAa R contendo a5 de acordo com os métodos da invenção.

[0201] Um técnico no assunto entenderá que as composições descritas neste documento podem ser adaptadas e modificadas de acordo com a aplicação abordada

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214/460 e que as composições descritas aqui podem ser utilizadas em outras aplicações adequadas. Por exemplo, as composições deste pedido podem compreender ainda um segundo agente terapêutico. Tais outras adições e modificações não se afastarão do escopo deste documento.

Composições Farmacêuticas com Antipsicóticos [0202] Os compostos ou as composições do presente pedido podem ser utilizados em combinação com um antipsicótico no tratamento do comprometimento cognitivo associado à esquizofrenia ou transtorno bipolar em um indivíduo tendo ou em risco de desenvolver a referida esquizofrenia ou transtorno bipolar (por exemplo, mania). O antipsicótico ou um hidrato, solvato, polimorfo ou sal farmaceuticamente aceitável que seja útil nos métodos e composições desta invenção inclui antipsicóticos típicos quanto atípicos. Em algumas formas de realização, os compostos ou as composições da presente invenção podem ser utilizados para tratar um ou mais sintomas positivos e/ou negativos, bem como o comprometimento cognitivo, associados à esquizofrenia. Em algumas formas de realização, os compostos ou as composições da presente invenção podem ser utilizados para tratar um ou mais sintomas, bem como o comprometimento cognitivo, associados ao transtorno bipolar (em particular, a mania). Em algumas formas de realização desta invenção, os compostos ou as composições desta invenção previnem ou retardam a progressão do comprometimento cognitivo da esquizofrenia ou do transtorno bipolar (em particular, a mania) no referido indivíduo.

[0203] Em algumas formas de realização, os antipsicóticos adequados para utilização na presente invenção são selecionados de antipsicóticos atípicos. Tais antipsicóticos atípicos incluem, mas não estão limitados aos descritos, por exemplo, nas Patentes US 4,734,416; 5,006,528; 4,145,434; 5,763,476; 3,539,573; 5,229,382; 5,532,372; 4,879,288; 4,804,663; 4,710,500; 4,831,031; e 5,312,925, e Patentes EP,

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215/460 como EP402644 e EP 368388, e os hidrates, solvates, polimorfos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0204] Em algumas formas de realização, os antipsicóticos atípicos adequados para utilização na presente invenção incluem, mas não estão limitados ao aripiprazol, asenapina, clozapina, iloperidona, olanzapina, lurasidona, paliperidona, quetiapina, risperidona e ziprasidona, e os hidrates, solvates, polimorfos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos. Em algumas formas de realização, o antipsicótico adequado para o uso aqui é selecionado de aripiprazol (Bristol-Myers Squibb), olanzapina (Lilly) e ziprasidona (Pfizer) e os hidrates, solvates, polimorfos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0205] Em algumas formas de realização, os antipsicóticos adequados para utilização na presente invenção são antipsicóticos típicos, incluindo, mas não limitados a acepromazina, benperidol, bromazepam, bromperidol, clorpromazina, clorprotixeno, clotiapina, ciamemazina, diazepam, dixirazina, droperidol, flupentixol, flufenazina, fluspirileno, haloperidol, heptaminol, iodeto de isopropamida, levomepromazina, levosulpirida, loxapina, melperona, mesoridazina, molindona, oxipertina, oxitprotepina, penfluridol, perazina, periciazina, perfenazina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, proclorperazina, promazina, prometazina, protipendil, piridoxina, sulpirida, sultoprida, tetrabenazina, tioproperazina, tioridazina, tiaprida, tiotixeno, trifluoperazina, triflupromazina, triexifenidil e zuclopentixol e os hidrates, solvates, polimorfos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

[0206] Em algumas formas de realização da presente invenção, o antipsicótico ou um hidrato, solvato, polimorfo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo pode ser selecionado a partir de compostos que são agentes dopaminérgicos (tais como antagonistas ou agonistas do receptor de dopamina D1, antagonistas ou agonistas parciais do receptor de dopamina D2, antagonistas ou agonistas parciais do receptor de dopamina D3, antagonistas do receptor de dopamina D4), agentes

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216/460 glutamatérgicos, moduladores alostéricos positivos do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), inibidores da recaptação da glicina, inibidor da recaptação do glutamate, agonistas ou moduladores alostéricos positivos (PAMs) dos receptores metabotrópicos do glutamato (mGluRs) (por exemplo, agonistas mGluR2/3 ou PAMs), moduladores alostéricos positivos (PAMs) do receptor de glutamato glur5, moduladores alostéricos positivos (PAMs) do receptor muscarínico de acetilcolina M1 (mAChR), antagonistas do receptor de histamina H3, antagonistas do receptor ácido a-amino-3-hidroxi-5-metilisoxazol-4-propiônico (AMPA)/cainato, ampaquinas (CX516), pró-fármacos de glutationa, agentes noradrenérgicos (tais como agonistas ou antagonistas do receptor alfa-2 adrenérgico e inibidores da catecol-O-metil-t ransferase (COMT)), moduladores do receptor de serotonina (tais como antagonistas do receptor 5-HT2A, agonistas parciais dos receptores 5-HTia, agonistas de 5-HT2C, e antagonistas de 5-HT6, antagonistas da serotonina 2C), agentes colinérgicos (tais como agonistas ou PAMs do receptor nicotínico alfa-7, agonistas do receptor nicotínico alfa-4-beta-2, moduladores alostéricos dos receptores nicotínicos e inibidores da acetilcolinesterase, agonistas e antagonistas do receptor muscarínico), antagonistas de canabinoide CB1, antagonistas de neuroquinina 3, agonistas de neurotensina, inibidores da monoamina oxidase (MAO) B, inibidores de PDE10, inibidores da óxido nítrico sintase neuronal nNOS, neuroesteroides e fatores neurotróficos.

[0207] Em algumas formas de realização, um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5, tal como descrito neste documento, e um antipsicótico, como descrito aqui, ou os hidrates, solvatos polimorfos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são administrados simultaneamente, ou sequencialmente, ou em uma única formulação ou em formulações separadas embaladas em conjunto. Em outras formas de realização, 0 modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5 e 0 antipsicótico, ou os hidratos, solvatos polimorfos ou sais

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217/460 farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são administrados por meio de diferentes vias. Como utilizado aqui, “combinação” inclui a administração por qualquer uma destas formulações ou vias de administração.

Composições Farmacêuticas com Memantina [0208] Os compostos ou composições deste pedido podem ser utilizados em combinação com memantina ou um derivado ou um análogo do mesmo no tratamento do comprometimento cognitivo associado aos distúrbios do sistema nervoso central (SNC) em um indivíduo com essa necessidade, ou em risco de desenvolver o mesmo, incluindo, sem limitação, indivíduos tendo ou em risco de desenvolver o comprometimento cognitivo relacionado à idade, Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), CCL amnéstico, Comprometimento da Memória Associado à Idade (CMAI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (DCRI), demência, doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia ou transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA) e o comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer.

[0209] A memantina, quimicamente conhecida também como 3,5dimetiladamantan-1-amina ou 3,5-dimetiltriciclo[3.3.1.1³’⁷]decan-1-amina, é um antagonista não-competitivo do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA) com afinidade moderada. Os nomes registrados da memantina incluem: Axura® e Akatinol® (Merz), Namenda® (Forest Laboratories), Ebixa® e Abixa® (Lundbeck) e Memox® (Unipharm). A memantina está atualmente disponível nos EUA e em mais de 42 países em todo o mundo. É aprovado para o tratamento da doença de Alzheimer (DA) moderada a grave nos Estados Unidos, em uma dose de até 28 mg/dia. A memantina e alguns dos seus derivados e análogos que são úteis na presente invenção encontram-se divulgados nas Patentes US Nos 3,391,142; 4,122,193; 4,273,774; e 5,061,703, todos os quais são incorporados aqui por referência. Outros derivados ou análogos de memantina que são úteis na presente invenção incluem, mas não estão

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218/460 limitados àqueles compostos divulgados nas Publicações de Pedido de Patente US20040087658, US20050113458, US20060205822, US20090081259,

US20090124659 e US20100227852; Publicação de Pedido de Patente EP EP226083 9A2; Patente EP EP1682109B1; e Publicação de Pedido PCT W02005079779, todos os quais são incorporados aqui por referência. A memantina, tal como utilizada na presente invenção, inclui a memantina e seus derivados e análogos, bem como hidrates, polimorfos, pró-fármacos, sais e solvates dos mesmos. A memantina, como utilizada aqui, também inclui uma composição compreendendo memantina ou um derivado ou um análogo ou um hidrato, solvato, polimorfo pró-fármaco ou sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que a composição compreende opcionalmente ainda, pelo menos, um agente terapêutico adicional (tal como um agente terapêutico útil para tratar um distúrbio do SNC ou os comprometimentos cognitivos associados aos mesmos). Em algumas formas de realização, a composição de memantina adequada para utilização na presente invenção compreende memantina e um segundo agente terapêutico que é donepezila (sob o nome comercial Aricept).

[0210] Em outras formas de realização da invenção, o modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5 e memantina (ou o derivado/análogo de memantina), ou hidrates, solvates, polimorfos, pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são administrados simultaneamente, ou sequencialmente, ou em uma única formulação ou em formulações separadas embaladas em conjunto. Em outras formas de realização, o modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5 e a memantina (ou o derivado/análogo de memantina) ou os hidrates, solvates, polimorfos, pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos são administrados por meio de diferentes vias. Como utilizado aqui, combinação inclui a administração por qualquer uma destas formulações ou vias de administração.

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Composições Farmacêuticas com Inibidores de Acetilcolinesterase (AChE-ls) [0211] Os compostos ou as composições deste pedido podem ser usados em combinação com um inibidor da acetilcolinesterase no tratamento do comprometimento cognitivo associado aos distúrbios do sistema nervoso central (SNC) em um indivíduo com essa necessidade, ou em risco de desenvolver o mesmo, incluindo, sem limitação, indivíduos tendo ou em risco de desenvolver o comprometimento cognitivo relacionado à idade, Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), CCL amnéstico, Comprometimento da Memória Associado à Idade (CMAI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (DCRI), demência, doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia ou transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA) e o comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer.

[0212] Os AChE-ls conhecidos pelos técnicos no assunto podem pertencer às subcategorias de (I) inibidores não competitivos reversíveis ou inibidores competitivos reversíveis, (li) inibidores irreversíveis e/ou (ill) inibidores quase irreversíveis.

[0213] Em certas formas de realização, os AChE-ls úteus na presente invenção inclui aqueles descritos nos pedidos PCT WO2014039920 e W02002032412; Patentes EP 468187; 481429-A; e Patentes US Nos. 4,816,456; 4,895,841; 5,041,455; 5,106,856; 5,602,176; 6,677,330; 7,340,299; 7,635,709; 8,058,268; 8,741,808; e 8,853,219, todos os quais são aqui incorporados por referência.

[0214] Em certas formas de realização, os AChE-ls típicos que podem ser usados de acordo com esta invenção incluem, mas não estão limitados a ungeremina, ladostigil, demecário, ecotiofato (Fosfolina), edrofônio (Tensilon), tacrina (Cognex), Pralidoxima (2-PAM), piridostigmina (Mestinon), fisostigmina (serina, Antilirium), abmenônio (Mytelase), galantamina (Reminyl, Razadyne), rivastigmina (Exelon, SZDENA-713), Huperzina A, Icopezil, neostigmina (Prostigmina, Vagostigmina), Aricept

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220/460 (Donepezil, E2020), Lactucopicrina, monoamina acridinas e seus derivados, derivados da piperidina e piperazina, derivados da N-benzilpiperidina, compostos heterociclicos do tipo piperidinil-alcanoila, derivados da quinoleína fundidos substituídos por 4-(1-benzil: piperidil) e derivados de amida cíclica. Outros AChE-ls típicos incluem carbamates e compostos organofosfonatos, como o Metrifonato (Trichlorfon). Os benzazepinois, como a galantamina, também são AChE-ls úteis. Em algumas formas de realização, o AChE-ls adequado para uso em combinação com os compostos e composições deste pedido inclui: Donepezila (Aricept), Galantamina (Razadyne), ou Rivastigmina (Exelon).

[0215] Em outras formas de realização da invenção, o modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5 e o AChE-l, ou os hidrates, solvates, polimorfos, pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são administrados simultaneamente, ou sequencialmente, ou em uma única formulação ou em formulações separadas embaladas em conjunto. Em outras formas de realização, o modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5 e AChEI, ou os hidrates, solvates, polimorfos, pró-fármacos ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, são administrados por diferentes vias. Como utilizado aqui, “combinação” inclui a administração por qualquer uma destas formulações ou vias de administração.

[0216] Em algumas formas de realização, os compostos e composições descritos aqui são para uso como um medicamento. Em algumas formas de realização, os compostos e composições da presente invenção são para utilização no tratamento do comprometimento cognitivo associado a um distúrbio do SNC em um indivíduo com necessidade de tratamento ou em risco de desenvolver o referido comprometimento cognitivo. Em algumas formas de realização, o distúrbio do SNC com comprometimento cognitivo inclui, sem limitação, o comprometimento cognitivo relacionado à idade, Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), CCL amnéstico (CCLA),

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Comprometimento da Memória Associado à Idade (CMAI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (DCRI), demência, Doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência química.

[0217] Em algumas formas de realização, este pedido proporciona o uso de um composto ou composição descrita neste documento na preparação de um medicamento para o tratamento do comprometimento cognitivo associado a um distúrbio do SNC em um indivíduo com necessidade de tratamento ou em risco de desenvolver o referido comprometimento cognitivo. Em algumas formas de realização, o distúrbio do SNC com comprometimento cognitivo inclui, sem limitação, o comprometimento cognitivo relacionado à idade, Comprometimento Cognitivo Leve (CCL), CCL amnéstico (CCLA), Comprometimento da Memória Associado à Idade (CMAI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (DCRI), demência, Doença de Alzheimer (DA), DA prodrômica, transtorno do estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), transtornos do espectro autista, síndrome do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência química.

Métodos de Avaliação do Comprometimento Cognitivo [0218] Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e avaliação de tratamentos para o comprometimento cognitivo associado aos distúrbios do SNC. As propriedades que caracterizam o comprometimento cognitivo em modelos animais geralmente se estendem ao comprometimento cognitivo em humanos. Espera-se, portanto, que a eficácia em tais

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222/460 modelos animais seja preditiva para a eficácia em humanos. A extensão do comprometimento cognitivo em um modelo animal para um distúrbio do SNC e a eficácia de um método de tratamento para o referido distúrbio do SNC podem ser testados e confirmados com o uso de uma variedade de testes cognitivos.

[0219] Uma tarefa comportamental em Labirinto de Braço Radial (RAM) é um exemplo de um teste cognitivo que testa especificamente a memória espacial (Chappell et al. Neuropharmacology 37: 481-487, 1998). O aparelho RAM consiste, por exemplo, em oito braços espaçados equidistantemente. Um braço do labirinto se projeta de cada faceta de uma plataforma central. Um alimento está localizado na extremidade distai de cada braço. A comida é usada como recompensa. Os blocos podem ser posicionados para impedir a entrada em qualquer braço. Numerosas pistas de labirinto adicionais no entorno do aparelho podem ser proporcionadas também. Após as fases de habituação e treinamento, a memória espacial dos indivíduos pode ser testada no RAM sob condições controladas ou em condições de tratamento com o composto de teste. Como parte do teste, os indivíduos são pré-tratados antes dos ensaios com um veículo controle ou uma de uma faixa de dosagens do composto de teste. No início de cada tentativa, um subconjunto dos braços do labirinto de oito braços é bloqueado. Os indivíduos estão autorizados a obter alimentos nos braços não bloqueados aos quais o acesso é permitido durante essa “fase de informação” inicial do estudo. Os indivíduos são então removidos do labirinto por um período de espera/atraso, por exemplo, uma espera de 60 segundos, uma espera de 15 minutos, uma espera de uma hora, uma espera de duas horas, uma espera de seis horas, uma espera de 24 horas ou mais) entre a fase de informação e o subsequente “teste de retenção”, durante o qual as barreiras no labirinto são removidas, permitindo assim o acesso a todos os oito braços. Após o período de espera, os participantes são colocados de volta na plataforma central (com as barreiras para os braços previamente bloqueados removidas) e deixados para obter as recompensas

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223/460 alimentares restantes durante a fase de teste de retenção do ensaio. A identidade e configuração dos braços bloqueados variam entre as tentativas. O número de “erros” que os indivíduos cometem durante a fase de teste de retenção é rastreado. Ocorre um erro no estudo se os participantes entraram em um braço no qual a comida já havia sido retirada no componente de pré-espera do estudo, ou se ele revisita um braço na sessão pós-espera que já havia sido visitado. Um número menor de erros indicaria melhor memória espacial. O número de erros cometidos pelo indivíduo teste, sob vários regimes de tratamento com os compostos de teste, pode então ser comparado quanto à eficácia do composto de teste no tratamento do comprometimento cognitivo associado aos distúrbios do SNC.

[0220] Um outro teste cognitivo que pode ser usado para avaliar os efeitos de um composto de teste sobre o comprometimento cognitivo de um modelo animal de distúrbio de SNC é o labirinto aquático de Morris. Um labirinto aquático é uma piscina cercada por um novo conjunto de padrões relativos a um labirinto. O protocolo de treinamento para o labirinto aquático pode ser baseado em uma tarefa de labirinto aquático modificada que mostrou ser dependente do hipocampo (de Hoz etal., Eur. J. Neurosci., 22: 745-54, 2005; Steele e Morris, Hippocampus 9: 118-36, 1999). Ο indivíduo é treinado para localizar uma plataforma de escape submersa escondida debaixo da superfície da piscina. Durante o ensaio de treinamento, um indivíduo é liberado no labirinto (piscina) a partir de posições iniciais aleatórias ao redor do perímetro da piscina. A posição inicial varia de ensaio para ensaio. Se o indivíduo não localizar a plataforma de escape dentro de um tempo definido, o pesquisador guiará e colocará o indivíduo na plataforma para “ensinar” a localização da plataforma. Após um período de espera depois do último ensaio de treinamento, um teste de retenção na ausência da plataforma de escape é realizado para avaliar a memória espacial. O nível de preferência do indivíduo para a localização da plataforma de escape (agora ausente), medido, por exemplo, pelo tempo gasto naquele local ou pelo número de

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224/460 cruzamentos desse local feito pelo camundongo, indica memória espacial melhor, ou seja, o tratamento do comprometimento cognitivo. A preferência pela localização da plataforma de escape sob diferentes condições de tratamento, pode então ser comparada quanto à eficácia do composto de teste no tratamento do comprometimento cognitivo associado aos distúrbios do SNC.

[0221] Existem vários testes conhecidos no estado da arte para avaliar a função cognitiva em humanos, por exemplo e sem limitação, a escala de impressão clínica global de mudança (escala CIBIC-plus); o Mini Exame do Estado Mental (MMSE); o Inventário Neuropsiquiátrico (NPI); a Escala de Avaliação Clínica de Demência (CDR); a Batería de Testes Neuropsicológicos Automatizados de Cambridge (CANTAB); o a Escala de Avaliação Geriátrica de Sandoz (SCAG), o Buschke (Buschke e Fuld, 1974); o subteste de Pares Verbais Associados; o subteste de Memória Lógica; o subteste de Reprodução Visual da Wechsler Memory ScaleRevised (WMS-R) (Wechsler, 1997); o Teste de Retenção Visual de Benton, ou a batería consenso de testes neuropsicológicos MATRICS que inclui testes de memória de trabalho, velocidade de processamento, atenção, aprendizagem verbal, aprendizagem visual, raciocínio e resolução de problemas e cognição social. Vide Folstein etal., J Psychiatric Res 12: 189-98, (1975); Robbins et al., Dementia 5: 26681, (1994); Rey, L'examen clinique en psychologie, (1964); Kluger et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 12: 168-79, (1999); Marquis etal., 2002 e Masur etal., 1994. Vide também Buchanan, RW, Keefe, RSE, Umbricht, D., Green, MF, Laughren, T. e Marder, SR (2011). The FDA-NIMH-MATRICS guidelines for clinical trial design of cognitiveenhancing drugs: what do we know 5 years later? Schizophr. Bull. 37, 1209-1217. Outro exemplo de teste cognitivo em humanos é a tarefa de escolha forçada explícita de 3 alternativas. Neste teste, os indivíduos são apresentados com fotografias coloridas de objetos comuns que consistem uma mistura de três tipos de pares de imagens: pares semelhantes, pares idênticos e folhas não relacionadas. O segundo

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225/460 par de objetos semelhantes é chamado de dica. Esses pares de imagens são totalmente randomizados e apresentados individualmente como uma série de imagens. Os indivíduos são instruídos a julgar se os objetos vistos são novos, antigos ou similares. Uma resposta “similar” à apresentação de um estímulo por dica indica uma recuperação bem-sucedida da memória pelo indivíduo. Em contrapartida, chamar o estímulo por dica de antigo ou novo indica que a correta recuperação da memória não ocorreu.

[0222] Além de avaliar o desempenho cognitivo, a progressão do comprometimento cognitivo relacionado à idade e demência, bem como a conversão do comprometimento cognitivo relacionado à idade em demência, pode ser monitorado pela avaliação das alterações de substituição no cérebro do indivíduo. As alterações indiretas incluem, sem limitação, alterações nos volumes cerebrais regionais, degradação da via perfurante e alterações observadas na função cerebral através de fMRI em estado de repouso (R-fMRI) e tomografia por emissão de positrons com fluorodeoxiglicose (FDG-PET). Exemplos de volumes cerebrais regionais úteis na monitoração da progressão do comprometimento cognitivo relacionado à idade e da demência incluem a redução do volume do hipocampo e a redução do volume ou espessura do córtex entorrinal. Esses volumes podem ser medidos em um indivíduo, por exemplo, por ressonância magnética. Aisen etal., Alzheimer's & Dementia 6: 239246 (2010). Demonstrou-se que a degradação da via perfurante está ligada à idade, bem como à redução da função cognitiva. Por exemplo, idosos com maior degradação da via perfurante tendem a apresentar pior desempenho nos testes de memória dependentes do hipocampo. A degradação da via perfurante pode ser monitorada em indivíduos por imagem através do tensor de difusão de ultra-alta resolução (DTI). Yassa etal., PNAS 107: 12687-12691 (2010). A fMRI no estado de repouso (R-fMRI) envolve a visualização do cérebro durante o repouso e a gravação das flutuações de baixa frequência espontâneas de grande amplitude (<0,1 Hz) no sinal de fMRI que

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226/460 são temporalmente correlacionadas entre as áreas funcionalmente relacionadas. A conectividade funcional baseada em sementes, análises de componentes independentes e/ou análises de domínio de frequência dos sinais são usadas para revelar a conectividade funcional entre áreas do cérebro, particularmente aquelas cuja conectividade aumenta ou diminui com a idade, bem como a extensão do comprometimento cognitivo e/ou demência. O FDG-PET utiliza a captação de FDG como uma medida da atividade metabólica regional no cérebro. O declínio da captação de FDG em regiões como o córtex cingulado posterior, o córtex temporoparietal e o córtex de associação pré-frontal tem se mostrado relacionado à extensão do declínio cognitivo e da demência. Alsen et al., Alzheimer & Dementia 6: 239-246 (2010), Herholz et al., NeuroImage 17: 302-316 (2002).

Comprometimento Cognitivo Relacionado à Idade [0223] A invenção proporciona métodos e composições para o tratamento do comprometimento cognitivo relacionado à idade ou o risco dos mesmos utilizando um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5 (isto é, um composto da invenção), tal como um selecionado dentre os compostos ou hidrates, solvates, polimorfos, isômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos, tal como descrito neste documento. Em certas formas de realização, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão do comprometimento cognitivo relacionado à idade. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados ao comprometimento cognitivo relacionado à idade. Em certas formas de realização, o tratamento do comprometimento cognitivo relacionado à idade compreende retardar a conversão do comprometimento cognitivo relacionado à idade (incluindo, mas não limitado a CCL, DCRI e CMAI) em demência (por exemplo, DA). Os métodos e composições podem ser utilizados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento do comprometimento cognitivo relacionado à idade

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227/460 em condições tais como CCL, DCRI e CMAI ou para o risco do mesmo. A dose da composição e o intervalo de dosagem para o método é, como descrito aqui, um que é seguro e eficaz naquelas aplicações. Em algumas formas de realização da invenção, é proporcionado um método de preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com comprometimento cognitivo relacionado à idade, o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos.

[0224] Em algumas formas de realização, um indivíduo a ser tratado pelos métodos e composições da presente invenção apresenta comprometimento cognitivo relacionado à idade ou está em risco de desenvolver tal disfunção. Em algumas formas de realização, o comprometimento cognitivo relacionado à idade inclui, sem limitação, Comprometimento da Memória Associado à Idade (CMAI), Comprometimento Cognitivo Leve (CCL) e Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (DCRI).

[0225] Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e avaliação de tratamentos para esses comprometimentos cognitivos relacionados à idade. As propriedades que caracterizam o comprometimento cognitivo relacionado à idade em modelos animais geralmente se estendem ao comprometimento cognitivo relacionado à idade em humanos. Esperase, portanto, que a eficácia em tais modelos animais seja preditiva para a eficácia em humanos.

[0226] Vários modelos animais de comprometimento cognitivo relacionado à idade são conhecidos no estado da arte. Por exemplo, a caracterização comportamental extensiva identificou uma forma de ocorrência natural do comprometimento cognitivo em uma estirpe exogâmica de ratos Long Evans idosos (Charles River Laboratories; Gallagher eta!., Behav. Neurosci. 107: 618-626, (1993)).

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Em uma avaliação comportamental com o Labirinto Aquático de Morris (MWM), os ratos aprendem e lembram da localização de uma plataforma de escape guiada por uma configuração de sinais espaciais que cercam o labirinto. A base cognitiva de desempenho é testada em ensaios com sonda utilizando medidas da tendência espacial do animal na procura pela localização da plataforma de escape. Ratos idosos na população de estudo não têm dificuldade em nadar até uma plataforma visível, mas um comprometimento dependente da idade é detectado quando a plataforma é camuflada, exigindo o uso de informações espaciais. O desempenho de cada rato idoso da linhagem Long Evans varia muito. Por exemplo, uma proporção desses ratos tem um desempenho semelhante ao dos jovens adultos. No entanto, aproximadamente 40-50% estão fora da faixa do desempenho dos jovens. Essa variabilidade entre os ratos idosos reflete as diferenças individuais confiáveis. Assim, dentro da população idosa alguns animais estão cognitivamente comprometidos e são designados como debilitados pela idade (Dl) e outros animais não estão comprometidos e são designados como não debilitados pela idade (NDI). Vide, por exemplo, Colombo etal., Proc. Natl. Acad. Sei. 94:14195-14199, (1997); Gallagher e Burwell, Neurobiol. Aging 10: 691-708, (1989); Gallagher etal. Behav. Neurosci. 107: 618-626, (1993); Rapp e Gallagher, Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 9926-9930, (1996); Nicolle et al., Neuroscience 74: 741-756, (1996); Nicolle etal., J. Neurosci. 19: 96049610, (1999); Publicação de Patente Internacional W02007/019312 e Publicação de Patente Internacional WO 2004/048551. Tal modelo animal de comprometimento cognitivo relacionado à idade pode ser utilizado para avaliar a eficácia dos métodos e composições desta invenção no tratamento do comprometimento cognitivo relacionado à idade.

[0227] A eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento do comprometimento cognitivo relacionado à idade pode ser avaliada

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229/460 utilizando-se uma variedade de testes cognitivos, incluindo o labirinto aquático de Morris e do labirinto de braço radial, conforme discutido neste documento.

Demência [0228] A invenção proporciona também métodos e composições para o tratamento da demência utilizando um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5, tal como um selecionado dentre os compostos ou hidrates, solvates, polimorfos, isômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em certas formas de realização, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão da demência. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados à demência. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é o comprometimento cognitivo. Em algumas formas de realização da invenção, é proporcionado um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um paciente com demência, o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos. Em certas formas de realização, a demência é a doença de Alzheimer (DA), demência vascular, demência com corpos de Lewy ou demência frontotemporal. Os métodos e composições podem ser utilizados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento da demência. A dose da composição e o intervalo de dosagem para o método é, como descrito aqui, um que é seguro e eficaz naquelas aplicações.

[0229] Os modelos animais servir como um recurso importante para o desenvolvimento e avaliação de tratamentos para a demência. Características que caracterizam a demência em modelos animais geralmente se estendem à demência em humanos. Assim, espera-se que a eficácia em tais modelos animais seja preditiva para a eficácia em humanos. Vários modelos animais de demência são conhecidos

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230/460 no estado da arte, tais como os camundongos transgênicos PDAPP, Tg2576, APP23, TgCRND8, J20, hPS2 Tg e APP + PS1. Sankaranarayanan, Curr. Top. Medicinal Chem. 6: 609-627, 2006; Kobayashi etal. Genes Brain Behav. 4:173-196. 2005; Ashe e Zahns, Neuron. 66: 631-45, 2010. Tais modelos animais de demência podem ser utilizados para avaliar a eficácia dos métodos e composições desta invenção da invenção no tratamento da demência.

[0230] A eficácia dos métodos e composições da presente invenção, no tratamento da demência ou transtorno cognitivo associado à demência, pode ser avaliada em modelos animais de demência, bem como em humanos que sofrem de demência, por meio de uma variedade de testes cognitivos conhecidos no estado da arte, tal como discutido neste documento.

Transtorno do Estresse Pós-Traumático [0231] A invenção também proporciona métodos e composições para o tratamento do estresse pós-traumático (TEPT), utilizando um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5, tal como um selecionado dentre os compostos ou hidrates, solvatos, polimorfos, isômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em certas formas de realização, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão do TEPT. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados ao TEPT. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é o comprometimento cognitivo. Em algumas formas de realização da invenção, é proporcionado um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com TEPT, o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos. Os métodos e composições podem ser utilizados para pacientes humanos em aplicações

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231/460 clínicas no tratamento do TEPT. A dose da composição e o intervalo de dosagem para o método é, como descrito aqui, um que é seguro e eficaz naquelas aplicações.

[0232] Os pacientes com TEPT (e pacientes expostos ao trauma em menor grau, sem TEPT) apresentam volumes de hipocampo menores (Woon et al., Prog. Neuro-Psychopharm. & Biological Psych. 34, 1181-1188; Wang et al., Arch. Gen. Psychiatry 67: 296-303, 2010). O TEPT também está associado ao comprometimento do desempenho cognitivo. Indivíduos mais velhos com TEPT têm maiores declínios no desempenho cognitivo em relação aos pacientes controle (Yehuda et al., Bio. Psych. 60: 714-721,2006) e têm uma maior probabilidade de desenvolver demência (Yaffe et al., Arch. Gen. Psych. 678: 608-613, 2010).

[0233] Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e avaliação dos tratamentos para TEPT. As propriedades que caracterizam o TEPT em modelos animais geralmente se estendem ao TEPT em humanos. Assim, espera-se que a eficácia em tais modelos animais seja preditiva para a eficácia em humanos. Vários modelos animais de TEPT são conhecidos no estado da arte.

[0234] Um modelo de TEPT em ratos é a sensibilização dependente do tempo (TDS). A TDS envolve a exposição do animal a um evento extremamente estressante seguido por uma lembrança situacional do estresse anterior. Abaixo encontra-se um exemplo de TDS. Os ratos são colocados em uma jaula, em seguida, colocados em um tanque de natação e colocados para nadar por um período de tempo, por exemplo, de 20 min. Em seguida, cada rato é imediatamente exposto a um anestésico gasoso até a perda de consciência e, finalmente, seco. Os animais não são incomodados durante vários dias, por exemplo, uma semana. Os ratos são então expostos a uma sessão de novo estresse consistindo em um estressor inicial, por exemplo, uma sessão de natação no tanque de natação (Liberzon etal., Psychoneuroendocrinology 22: 443-453, 1997; Harvery et al., Psychopharmacology 175: 494-502, 2004). O TDS

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232/460 resulta em um aumento da resposta de sobressalto acústico (ASR) no rato, que é comparável ao sobressalto acústico exagerado que é um sintoma proeminente do TEPT (Khan e Liberzon, Psychopharmacology 172: 225-229, 2004). Tais modelos animais de TEPT podem ser utilizados para avaliar a eficácia dos métodos e composições desta invenção da invenção no tratamento do TEPT.

[0235] A eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento do TEPT, ou transtorno cognitivo associado ao TEPT, pode ser avaliada também em modelos animais de TEPT, bem como em humanos com TEPT, por meio de uma variedade de testes cognitivos conhecidos no estado da arte, tal como discutido neste documento.

Esquizofrenia e Transtorno Bipolar [0236] A invenção proporciona adicionalmente métodos e composições para o tratamento da esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, a mania) utilizando um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5, tal como um selecionado dentre os compostos ou hidrates, solvatos, polimorfos, isômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em certas formas de realização, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão da esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, a mania). A esquizofrenia é caracterizada por um amplo espectro de psicopatologia, incluindo sintomas positivos, como representações mentais aberrantes ou distorcidas (por exemplo, alucinações, delírios) ou sintomas associados à desregulação da dopamina (por exemplo, respostas hiperdopaminérgicas, respostas comportamentais hiperdopaminérgicas, hiperatividade dopaminérgica ou atividade hiperlocomotora ou psicose), sintomas negativos caracterizados pela diminuição da motivação e ação direcionada à meta adaptativa (por exemplo, anedonia, achatamento afetivo, avolição) e comprometimento cognitivo. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas

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233/460 positivos e/ou negativos, bem como o comprometimento cognitivo associado à esquizofrenia. Além disso, há uma série de outras doenças psiquiátricas, como transtorno esquizotípico e esquizoafetivo, outras psicoses agudas e crônicas e o transtorno bipolar (em particular, a mania), que têm uma sintomatologia sobreposta à esquizofrenia. Em algumas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas, bem como o comprometimento cognitivo associado ao transtorno bipolar (em particular, a mania). Em algumas formas de realização da invenção, é proporcionado um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um paciente com esquizofrenia ou transtorno bipolar, o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos. Os métodos e composições podem ser utilizados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento da esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, a mania). A dose da composição e o intervalo de dosagem para o método é, como descrito aqui, um que é seguro e eficaz naquelas aplicações.

[0237] Os comprometimentos cognitivos estão associados à esquizofrenia. Eles precedem o início da psicose e estão presentes em parentes não afetados. Os comprometimentos cognitivos associados à esquizofrenia constituem um bom preditor para o desfecho funcional e são uma característica central do transtorno. As características cognitivas na esquizofrenia refletem a disfunção nos circuitos corticais frontais e hipocampais. Os pacientes com esquizofrenia também apresentam patologias no hipocampo, como reduções no volume do hipocampo, reduções no tamanho dos neurônios e hiperatividade disfuncional. Um desequilíbrio na excitação e inibição nessas regiões cerebrais também foi documentado em pacientes esquizofrênicos, sugerindo que drogas direcionadas aos mecanismos inibitórios

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234/460 poderíam ser terapêuticas. Vide, por exemplo, Guidotti et a!., Psychopharmacology 180: 191-205, 2005; Zierhut, Psych. Res. Neuroimag. 183: 187-194, 2010; Wood et al., Neurolmage 52: 62-63, 2010; Vinkers etal., Expert Opin. Investig. Drugs 19:12171233, 2009; Young etal., Pharmacol. Ther. 122: 150-202, 2009.

[0238] Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e avaliação de tratamentos para a esquizofrenia. As propriedades que caracterizam a esquizofrenia em modelos animais geralmente se estendem à esquizofrenia em humanos. Assim, espera-se que a eficácia em tais modelos animais seja preditiva para a eficácia em humanos. Vários modelos animais de esquizofrenia são conhecidos no estado da arte.

[0239] Um modelo animal de esquizofrenia é o tratamento prolongado com metionina. Os camundongos tratados com metionina exibem expressão deficiente de GAD67 no córtex frontal e hipocampo, semelhantes aos relatados no cérebro de pacientes com esquizofrenia post-mortem. Eles também exibem inibição por pré-pulso do sobressalto e déficits de interação social (Tremonlizzo et al., PNAS, 99: 1709517100, 2002). Outro modelo animal de esquizofrenia é o tratamento com acetato de metiloximetanol (MAM) em ratos. Ratas fêmeas grávidas recebem MAM (20 mg/kg, intraperitoneal) no dia gestacional 17. O tratamento com MAM recapitula um processo de desenvolvimento patológico para fenótipos semelhantes à esquizofrenia na prole, incluindo alterações anatômicas, déficits comportamentais e processamento alterado das informações neuronais. Mais especificamente, os ratos tratados com MAM exibem uma densidade diminuída de interneurônios GABAérgicos positivos para parvalbumina em porções do córtex pré-frontal e do hipocampo. Em testes comportamentais, os ratos tratados com MAM apresentam inibição latente reduzida. A inibição latente é um fenômeno comportamental em que ocorre uma redução da aprendizagem relação a um estímulo ao qual houve exposição prévia com qualquer consequência. Acredita-se que essa tendência de desconsiderar estímulos

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235/460 previamente benignos e reduzir a formação de associação com tais estímulos previne a sobrecarga sensorial. Baixa inibição latente é um indicativo de psicose. A inibição latente pode ser testada em ratos da seguinte maneira. Os ratos são divididos em dois grupos. Um grupo é pré-exposto a um tom durante vários ensaios. O outro grupo não tem apresentação ao tom. Ambos os grupos são então expostos a um procedimento de condicionamento do medo auditivo, no qual o mesmo tom é apresentado concomitantemente a um estímulo nocivo, por exemplo, um choque elétrico no pé. Posteriormente, ambos os grupos são apresentados ao tom, e a mudança de atividade locomotora dos ratos durante a apresentação do tom é monitorada. Após o condicionamento do medo, os ratos respondem à apresentação do tom, reduzindo fortemente a atividade locomotora. No entanto, o grupo que foi exposto ao tom antes do período de condicionamento apresenta inibição latente robusta: a supressão da atividade locomotora em resposta à apresentação do tom é reduzida. Ratos tratados com MAM, pelo contrário, apresentam inibição latente prejudicada. Ou seja, a exposição ao tom antes do procedimento de condicionamento do medo não tem efeito significativo na supressão do condicionamento do medo (vide Lodge et al., J. Neurose!., 29: 2344-2354, 2009). Estes modelos animais de esquizofrenia podem ser utilizados para avaliar a eficácia dos métodos e composições da invenção no tratamento da esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, a mania).

[0240] Os ratos tratados com MAM apresentam uma resposta locomotora significativamente aumentada (ou atividade locomotora aberrante) à administração de baixa dose de D-anfetamina. Os ratos tratados com MAM também exibem um número significativamente maior de neurônios de dopamina tegmental ventral (DA) de disparo espontâneo. Acredita-se que esses resultados sejam uma consequência da atividade excessiva do hipocampo porque, em ratos tratados com MAM, a inativação do hipocampo ventral (vHipp) (por exemplo, pela administração intra-VHipp de um bloqueador do canal de sódio, tetrodotoxina (TTX), em ratos MAM) inverteu a

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236/460 atividade elevada da população de neurônios DA e também normalizou o comportamento locomotor aumentado induzido pela anfetamina. Acredita-se que a correlação entre a disfunção do hipocampo e a hiperresponsividade do sistema DA seja subjacente à resposta aumentada à anfetamina em animais tratados com MAM e à psicose em pacientes com esquizofrenia. Vide Lodge DJ et al. Neurobiology of Disease (2007), 27 (42), 11424-11430. A utilização de ratos tratados com MAM no estudo acima pode ser adequada para avaliar a eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento da esquizofrenia ou do transtorno bipolar (em particular, a mania). Por exemplo, os métodos e composições desta invenção podem ser avaliados, utilizando animais tratados com MAM, por seus efeitos na regulação do hipocampo central (vHipp), na atividade elevada da população de neurônios DA e na resposta locomotora hiperativa à anfetamina nos animais tratados com MAM.

[0241] Em ratos tratados com MAM, a disfunção do hipocampo (HPC) conduz à hiperatividade do sistema de dopamina. Um modulador alostérico positivo (PAM) da benzodiazepina, seletivo para a subunidade a5 do receptor GABAa, SH-053-2'F-RCHs, é testado quanto aos seus efeitos sobre a saída do hipocampo (HPC). O efeito de SH-053-2'F-R-CH3 na resposta locomotora hiperativa à anfetamina em animais tratados com MAM também é examinado. O PAM de oõGABAa R reduz o número de neurônios DA espontaneamente ativos na área tegmental ventral (VTA) de ratos MAM a níveis observados em ratos tratados com solução salina (grupo controle), ambos quando administrados sistemicamente e quando diretamente infundidos no HPC ventral. Além disso, os neurônios do HPC em animais tratados com solução salina e tratados com MAM apresentam menores respostas corticais evocadas após o tratamento com PAM de oõGABAa R. Além disso, a resposta locomotora aumentada à anfetamina observada em ratos tratados com MAM é reduzida após o tratamento com PAM de oõGABAa R. Vide Gill K. M et at. Neuropsychopharmacology (2011), 19. A utilização de ratos tratados com MAM no estudo acima pode ser adequada para

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237/460 utilização na presente invenção para avaliar a eficácia dos métodos e composições da invenção no tratamento da esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, a mania). Por exemplo, os métodos e composições desta invenção podem ser avaliados, utilizando animais tratados com MAM, por seus efeitos na saída do hipocampo (HPC) e na resposta locomotora hiperativa à anfetamina nos animais tratados com MAM.

[0242] A administração de MAM em ratas grávidas no dia embrionário 15 (E15) prejudica gravemente a memória espacial ou a capacidade de aprender a localização espacial de quatro itens em um labirinto radial de oito braços na prole. Além disso, ratos tratados com MAM no dia embrionário 17 (E17) são capazes de atingir o nível de desempenho de ratos controle nas fases iniciais do treinamento, mas são incapazes de processar e recuperar informações espaciais quando uma espera de 30 minutos é introduzida, indicando um comprometimento significativo na memória de trabalho. Vide Gourevitch R. et al. (2004). Behav. Pharmacol, 15, 287-292. Estes modelos animais de esquizofrenia podem ser utilizados para avaliar a eficácia dos métodos e composições da invenção no tratamento de esquizofrenia ou invenção bipolar (em particular, a mania).

[0243] A escalada e estereótipo (AIS) induzido por apomorfina (AIC) em camundongos é um outro modelo animal útil na presente invenção. Os agentes são administrados em camundongos em um nível de dose desejado (por exemplo, via administração intraperitoneal). Subsequentemente, por exemplo, trinta minutos depois, os camundongos do experimento são desafiados com apomorfina (por exemplo, com 1 mg/kg sc). Cinco minutos após a injeção de apomorfina, a síndrome de mordeduraarran had ura-lam bed ura (comportamento estereotipado) e o comportamento de escalada induzido pela apomorfina são pontuados e registrados para cada animal. As leituras podem ser repetidas a cada 5 minutos durante uma sessão de teste de 30 min. As pontuações para cada animal são totalizadas ao longo da sessão de teste de 30 minutos para cada síndrome (comportamento estereotipado e escalada). Se um efeito

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238/460 atingir pelo menos 50% de inibição, o valor de ID50 (intervalo de confiança de 95%) é calculado utilizando-se um cálculo não linear de mínimos quadrados com predição inversa. As pontuações médias de escalada e estereótipo podem ser expressas como uma porcentagem dos valores de controle observados em camundongos tratados com veículo (por exemplo, tratado com solução salina) que recebem apomorfina. Vide Grauer SM et al. Psychopharmacology (2009) 204, 37-48. Este modelo de camundongo pode ser utilizado para avaliar a eficácia dos métodos e composições da invenção no tratamento da esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, a mania).

[0244] Em outro modelo pré-clínico bem estabelecido de esquizofrenia, ratos expostos cronicamente à cetamina, um antagonista não competitivo de receptor de Nmetil-D-aspartato (NMDA), produz sintomas psicóticos positivos e negativos e comprometimento cognitivo. Ratos Long Evans machos são injetados intraperitonealmente com cetamina (30 mg/kg, duas vezes ao dia) por duas semanas durante a adolescência (2 meses de idade). Os ratos são testados comportamentalmente quando atingem a idade adulta (aproximadamente 4-5 meses de idade) quanto aos sintomas comportamentais à exposição à cetamina e à eficácia do tratamento para aliviar esses sintomas. Vide, por exemplo, Enomoto etal. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 33 (2009) 668-675.

[0245] A eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento da esquizofrenia ou comprometimento cognitivo associado ao mesmo pode ser avaliada também em modelos animais de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, a mania), bem como em seres humanos que sofrem de esquizofrenia, por meio de uma variedade de testes cognitivos conhecidos no estado da arte, tal como discutido neste documento.

Esclerose Lateral Amiotrófica (ELA) [0246] A invenção proporciona adicionalmente métodos e composições para o tratamento da ELA utilizando um modulador alostérico positivo do receptor GABAa

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239/460 contendo α5, tal como um selecionado dentre os compostos ou hidrates, solvates, polimorfos, isômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em certas formas de realização, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão da ELA. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados a ELA. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é o comprometimento cognitivo. Em algumas formas de realização da invenção, é proporcionado um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com esclerose lateral amiotrófica, o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos. Os métodos e composições podem ser utilizados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento de ELA. A dose da composição e o intervalo de dosagem para o método é, como descrito aqui, um que é seguro e eficaz naquelas aplicações.

[0247] Além da degeneração dos neurônios motores, a ELA é caracterizada pela degeneração neuronal no córtex entorrinal e hipocampo, déficits de memória, e hiperexcitabilidade neuronal em diferentes áreas do cérebro, tal como o córtex.

[0248] A eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento da ELA, ou transtorno cognitivo associado à esclerose lateral amiotrófica, pode ser avaliada também em modelos animais de ELA, bem como em humanos com ELA, por meio de uma variedade de testes cognitivos conhecidos no estado da arte, tal como discutido neste documento.

Comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer [0249] A invenção proporciona adicionalmente métodos e composições para o tratamento do comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer utilizando um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5, tal como um

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240/460 selecionado dentre os compostos ou hidrates, solvates, polimorfos, isômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em certas formas de realização, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão do comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados ao comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer. Em algumas formas de realização da invenção, é proporcionado um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos. Os métodos e composições podem ser utilizados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento dos comprometimentos cognitivos relacionados à terapia do câncer. A dose da composição e o intervalo de dosagem para o método é, como descrito aqui, um que é seguro e eficaz naquelas aplicações.

[0250] As terapias que são usadas no tratamento do câncer, incluindo quimioterapia, radiação, ou suas combinações, pode resultar no comprometimento cognitivo nos pacientes, em funções, tais como a memória, aprendizagem e atenção. A citotoxicidade e outros efeitos colaterais adversos no cérebro das terapias contra o câncer são a base para essa forma de comprometimento cognitivo, que pode persistir por décadas. (Dietrich et al., Oncologist 13: 1285-95, 2008; Soussain et al., Lancet 374: 1639-51,2009).

[0251] O comprometimento cognitivo após as terapias do câncer reflete a disfunção em circuitos frontocorticais e do hipocampo que são essenciais para a cognição normal. Em modelos animais, a exposição à quimioterapia ou à radiação afeta negativamente o desempenho nos testes de cognição especificamente

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241/460 dependentes desses sistemas cerebrais, especialmente do hipocampo (Kim et al., J. Radiat. Res. 49: 517-526, 2008; Yang eta!., Neurobiol Aprendizagem e Mem. 93:487494, 2010). Assim, as drogas direcionadas a esses sistemas corticais e hipocampais podem ser neuroprotetoras em pacientes que recebem terapias contra o câncer e eficazes no tratamento dos sintomas de comprometimento cognitivo que podem durar além das intervenções usadas como terapias contra o câncer.

[0252] Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e avaliação de tratamentos para a comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer. As propriedades que caracterizam o comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer em modelos animais tipicamente se estendem ao comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer em humanos. Assim, espera-se que a eficácia em tais modelos animais seja preditiva para a eficácia em humanos. Vários modelos animais de comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer são conhecidos no estado da arte.

[0253] Exemplos de modelos animais de comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer incluem o tratamento de animais com agentes antineoplásicos, tais como ciclofosfamida (CYP) ou com radiação, por exemplo, raios gama Co-60. (Kim et a!., J. Radiat. Res. 49: 517-526, 2008; Yang et a!., Neurobiol. Learning and Mem. 93: 487-494, 2010). A função cognitiva de modelos animais de comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer pode ser testada, portanto, com testes cognitivos para avaliar a eficácia dos métodos e composições da invenção no tratamento dos comprometimentos cognitivos relacionados à terapia do câncer. A eficácia dos métodos e composições desta invenção no tratamento do comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, bem como indivíduos humanos com comprometimento cognitivo relacionado à terapia do câncer, pode ser avaliada por meio de uma variedade de testes cognitivos conhecidos no estado da arte, tal como discutido neste documento.

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Doença de Parkinson (DP) [0254] A doença de Parkinson (PD) é um distúrbio neurológico caracterizado por uma diminuição dos movimentos voluntários. O paciente acometido apresenta redução da atividade motora e movimentos voluntários mais lentos em relação ao indivíduo normal. O paciente tem uma característica de face em máscara, uma tendência a se apressar enquanto caminha, postura inclinada e fraqueza generalizada dos músculos. Há uma rigidez típica em “cano de chumbo” dos movimentos passivos. Outra característica importante da doença é o tremor das extremidades que ocorrem repouso e diminuem durante os movimentos.

[0255] A doença de Parkinson, cuja etiologia é desconhecida, pertence a um grupo dos distúrbios de movimento mais comuns nomeados parkinsonismo, que afeta aproximadamente uma pessoa a cada mil. Esses outros distúrbios agrupados sob o nome de parkinsonismo podem resultar de infecção viral, sífilis, arteriosclerose e trauma e exposição a substâncias químicas tóxicas e narcóticos. No entanto, acreditase que a perda inadequada da estabilidade sináptica pode levar ao rompimento de circuitos neuronais e a doenças cerebrais. Seja como um resultado da genética, uso de drogas, processo de envelhecimento, infecções virais ou outras causas diversas, a disfunção na comunicação neuronal é considerada a causa subjacente de muitas doenças neurológicas, como a DP (Myrrhe van Spronsen e Casper C. Hoogenraad, Curr Neurol Neurosci Rep. 2010, 10, 207-214).

[0256] Independentemente da causa da doença, a principal característica patológica é a degeneração das células dopaminérgicas em gânglios da base, especialmente na substância negra. Devido à morte prematura dos neurônios contendo dopamina na substância negra, a maior estrutura dos gânglios da base, o estriado, haverá uma contribuição reduzida pela substância negra, resultando na diminuição da liberação da dopamina. A compreensão da patologia subjacente levou à introdução do primeiro tratamento bem sucedido que pode aliviar a doença de

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Parkinson. Praticamente todas as abordagens para a terapia da doença são baseadas na reposição de dopamina. Drogas usadas atualmente no tratamento podem ser convertidas em dopamina após atravessar a barreira hematoencefálica, ou podem aumentar a síntese de dopamina e reduzir sua degradação. Infelizmente, o principal evento patológico, a degeneração das células na substância negra, não é ajudado. A doença continua a progredir e frequentemente após um certo período de tempo, o tratamento de substituição da dopamina perderá sua eficácia.

[0257] A invenção proporciona métodos e composições para o tratamento da DP utilizando um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5, tal como um selecionado dentre os compostos ou hidrates, solvatos, polimorfos, isômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em certas formas de realização, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão da DP. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados a DP. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é o comprometimento cognitivo. Por exemplo, os métodos e composições da divulgação podem ser utilizados para melhorar as deficiências motoras/cognitivas sintomáticas da doença de Parkinson. Além disso, os métodos e composições da divulgação podem ser úteis para tratar o comprometimento sintomático da memória da doença de Parkinson. Em algumas formas de realização da invenção, é proporcionado um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com DP, o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos.

[0258] Existem vários modelos animais para a DP. Exemplos de modelos animais para DP incluem o modelo de reserpina, o modelo de metanfetamina, o modelo 6-hidroxidopamina (6-OHDA), o modelo 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra

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244/460 hidropiridina (MPTP), o modelo paraquat (PQ)-Maneb, o modelo de rotenona, o modelo de 3-nitrotirosina e modelos genéticos utilizando camundongos transgênicos. Os modelos transgênicos incluem camundongos que expressam em excesso asinucleína, expressam formas humanas mutantes de α-sinucleína ou camundongos que expressam mutações LRKK2. Vide a revisão desses modelos em Ranjita B. etal. (Ranjita B. etal. BioEssays 2002, 24, 308-318). Informações adicionais sobre estes modelos animais encontram-se prontamente disponíveis na Jackson Laboratories (vide também http://research.jax.org/grs/parkinsons.htmL), bem como em várias publicações que divulgam o uso desses modelos validados.

[0259] A eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento da DP ou transtorno cognitivo associado à DP, pode ser avaliada em qualquer um dos modelos animais de DP acima, bem como em humanos com doença de Parkinson, por meio de uma variedade de testes cognitivos conhecidos no estado da arte, tal como discutido neste documento.

Autismo [0260] O autismo é um distúrbio neurológico caracterizado pela disfunção em três dimensões comportamentais principais: comportamentos repetitivos, déficits sociais, e déficits cognitivos. O domínio do comportamento repetitivo envolve comportamentos compulsivos, apegos incomuns a objetos, adesão rígida a rotinas ou rituais e maneirismos motores repetitivos, como estereotipias e comportamentos autoestimulatórios. A dimensão do déficit social envolve déficits nas interações sociais recíprocas, falta de contato visual, capacidade diminuída de continuar conversando e habilidades de interação diárias prejudicadas. Os déficits cognitivos podem incluir anormalidades de linguagem. O autismo é um distúrbio neurológico incapacitante que afeta milhares de americanos e engloba vários subtipos, com várias causas putativas e poucos tratamentos de melhoria documentados. Os distúrbios do espectro autista podem estar presentes ao nascimento, ou podem ter início tardio, por exemplo, aos

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245/460 dois ou três anos de idade. Não há marcadores biológicos claros para o autismo. O diagnóstico da doença é feito considerando-se o grau em que a criança corresponde à síndrome comportamental, que é caracterizada por habilidades comunicativas fracas, peculiaridades nas capacidades sociais e cognitivas e padrões comportamentais mal adaptativos. A disfunção na comunicação neuronal é considerada uma das causas subjacentes para o autismo (Myrrhe van Spronsen e Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214). Estudos recentes mostraram que há um déficit de GABAa a5 no transtorno do espectro autista (TEA) e fundamenta futuras investigações do sistema GABA nesse transtorno (Mendez MA, etal. Neuropharmacology. 2013, 68: 195-201).

[0261] A invenção proporciona também métodos e composições para o tratamento do autismo utilizando um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5, tais como um selecionado dentre os compostos ou hidrates, solvatos, polimorfos, isômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em certas formas de realização, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão do autismo. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados ao autismo. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é o comprometimento cognitivo ou déficit cognitivo. Por exemplo, os métodos e composições da divulgação podem ser utilizados para melhorar os déficits motores/cognitivos sintomáticos do autismo. Em algumas formas de realização da invenção, é proporcionado um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com autismo, o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos.

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246/460 [0262] O modelo de autismo em ratos com ácido valproico (VPA), que utiliza técnicas eletrofisiológicas in vitro e estabelecido por Rodier et al. (Rodier, PM et al. Reprod. Toxicol. 1997, 11, 417-422), é um dos modelos de autismo baseados em insultos estabelecidos mais profundamente e baseia-se na observação de que mulheres grávidas tratadas com VPA na década de 1960, durante uma janela de tempo circunscrita da embriogênese, tinham um risco muito maior de dar à luz uma criança autista do que a população normal. Filhotes de ratas prenhas expostas a VPA apresentam vários sintomas anatômicos e comportamentais típicos do autismo, como número reduzido de neurônios de Purkinje cerebelares, interação social prejudicada, comportamentos repetitivos, assim como outros sintomas de autismo, incluindo processamento aumentado da memória do medo. Vide, Rinaldi T. et al. Frontiers in Neural Circuits, 2008 2, 1-7. Os camundongos BTBR T+tf/J (BTBR) são outro modelo de camundongo, o qual é um modelo estabelecido com fenótipos comportamentais robustos relevantes para os três sintomas comportamentais diagnósticos do autismo -interações sociais incomuns, comunicação prejudicada e comportamentos repetitivos -foi usado para investigar a eficácia de um modulador alostérico negativo seletivo do receptor mGluR5, GRN-529. Vide, por exemplo, Silverman JL et al. Sei Transi. Med. 2012, 4,131. A eficácia dos métodos e composições desta invenção no tratamento do autismo, ou dos déficits cognitivos associados ao autismo, pode ser avaliada no modelo de autismo tratado com VPA em ratos ou no modelo de camundongo BTBR T+tf/J (BTBR), bem como indivíduos humanos com autismo, por meio de uma variedade de testes cognitivos conhecidos no estado da arte, tal como discutido neste documento.

Retardo mental [0263] O retardo mental é um distúrbio generalizado caracterizado pela função cognitiva comprometida e déficits nos comportamentos adaptativos. O retardo mental é frequentemente definido por uma pontuação de Quociente de Inteligência (Ql)

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247/460 inferior a 70. As causas inatas estão entre as muitas causas subjacentes do retardo mental. A disfunção na comunicação neuronal é também considerada uma das causas subjacentes do atraso mental (Myrrhe van Spronsen e Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214).

[0264] Em alguns casos, o retardo mental inclui, mas não está limitado a síndrome de Down, síndrome velocariofacial, síndrome alcoólica fetal, síndrome do Xfrágil, síndrome de Klinefelter, neurofibromatose, hipotireoidismo congênito, síndrome de Williams, fenilcetonúria (PKU), síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome de Prader-Willi, síndrome de Phelan-McDermid, síndrome de Mowat-Wilson, ciliopatia, síndrome de Lowe e retardo mental ligado ao X do tipo siderium. A síndrome de Down é um distúrbio que inclui uma combinação de defeitos congênitos, incluindo algum grau de retardo mental, propriedades faciais características e, frequentemente, defeitos cardíacos, aumento de infecções, problemas de visão e audição e outros problemas de saúde. A síndrome do X-frágil é uma forma prevalente de retardo mental hereditário, ocorrendo com uma frequência de 1 em 4.000 homens e 1 em 8.000 mulheres. A síndrome também é caracterizada pelo atraso no desenvolvimento, hiperatividade, transtorno do déficit de atenção e comportamento autista. Não há tratamento efetivo para a síndrome do X frágil.

[0265] A presente invenção contempla o tratamento do retardo mental leve, retardo mental moderado, retardo mental grave, retardo mental profundo, e a gravidade não especificada do retardo mental. O referido retardo mental pode estar associado, mas não necessariamente, a alterações cromossômicas (por exemplo, Síndrome de Down devido à trissomia do 21), hereditariedade, gravidez e problemas perinatais e outros transtornos mentais graves. Esta invenção proporciona métodos e composições para o tratamento do retardo mental utilizando um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5, tal como um selecionado dentre os compostos ou hidrates, solvates, polimorfos, isômeros, sais farmaceuticamente

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248/460 aceitáveis ou combinações dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em certas formas de realização, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão do retardo mental. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados ao retardo mental. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é o déficit/comprometimento cognitivo. Por exemplo, os métodos e composições da invenção podem ser utilizados para melhorar os déficits motores/cognitivos sintomáticos do retardo mental. Em algumas formas de realização da invenção, é proporcionado um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com retardo mental, o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, seu farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos.

[0266] Vários modelos animais foram desenvolvidos para o retardo mental. Por exemplo, um modelo de camundongo knockout \d\ desenvolvido para a síndrome do X Frágil. A síndrome do X frágil é uma forma comum de retardo mental causada pela ausência da proteína FMR1, FMRP. Dois homólogos do FMRP foram identificados, FXR1P e FXR2P. FXR2P tem alta expressão no cérebro e testículos, como FMRP. Acredita-se que ambos os camundongos knockout para Fxr2 e Fmr1, e camundongos knockout duplo para Fmr1/Fxr2 sejam modelos úteis para o retardo mental, tais como a síndrome X frágil. Vide, Bontekoe CJM et al. Hum. Mol. Genet 2002, 11 (5): 487-498. A eficácia dos métodos e composições desta invenção no tratamento do retardo mental, ou déficit/comprometimento cognitivo associado ao retardo mental, pode ser avaliada nestes modelos de camundongo e outros modelos animais desenvolvidos para o retardo mental, bem como em indivíduos humanos com retardo mental, por meio de uma variedade de testes cognitivos conhecidos no estado da arte, tal como discutido neste documento.

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Comportamento compulsivo (transtorno obsessivo-compulsivo) [0267] O transtorno obsessivo compulsivo (“TOC”) é uma condição mental que é mais comumente caracterizada por pensamentos indesejados, repetitivos e intrusives (obsessões), resultando em comportamentos e atos mentais compulsivos que um indivíduo se sente impelido a executar (compulsão). Dados epidemiológicos atuais indicam que o TOC é o quarto transtorno mental mais comum nos Estados Unidos. Alguns estudos sugerem que a prevalência do TOC está entre um e três por cento, embora a prevalência do TOC clinicamente reconhecida seja muito menor, sugerindo que muitos indivíduos com o transtorno podem não estar sendo diagnosticados. Pacientes com TOC são frequentemente diagnosticados por um psicólogo, psiquiatra ou psicanalista de acordo com os critérios diagnósticos do Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4^ã edição texto revisado (DSMIV-TR) (2000) que incluem as características de obsessões e compulsões. As características da obsessão incluem: (1) pensamentos, impulsos ou imagens recorrentes e persistentes que são sentidos como intrusives e que causam ansiedade ou sofrimento acentuados; (2) os pensamentos, impulsos ou imagens não são simplesmente preocupações excessivas sobre os problemas da vida real; e (3) a pessoa tenta ignorar ou suprimir tais pensamentos, impulsos ou imagens, ou neutralizá-los com algum outro pensamento ou ação. A pessoa reconhece que os pensamentos, impulsos ou imagens obsessivas são um produto de sua própria mente e não se baseiam na realidade. As características da compulsão incluem: (1) comportamentos ou atos mentais repetitivos que a pessoa se sente impelida a executar em resposta a uma obsessão, ou de acordo com regras que devem ser aplicadas rigidamente; (2) os comportamentos ou atos mentais visam prevenir ou reduzir o sofrimento ou prevenir algum evento ou situação temida; no entanto, esses comportamentos ou atos mentais não estão realmente conectados ao problema, ou são excessivos.

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250/460 [0268] Os indivíduos com TOC normalmente realizam tarefas (ou compulsão) para buscar alívio da ansiedade relacionada à obsessão. Comportamentos repetitivos, como lavar as mãos, contar, checar ou limpar são geralmente realizados com a esperança de se evitar os pensamentos obsessivos ou fazê-los desaparecer. Realizar esses rituais, no entanto, só fornece alívio temporário. Pessoas com TOC também podem ser diagnosticadas com um espectro de outros transtornos mentais, como transtorno de ansiedade generalizada, anorexia nervosa, ataque de pânico ou esquizofrenia.

[0269] A disfunção na comunicação neuronal é considerada uma das principais causas para o transtorno obssessivo (Myrrhe van Spronsen e Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214). Estudos sugerem que o TOC pode estar relacionado a níveis anormais de um neurotransmissor chamado serotonina. O tratamento de primeira linha do TOC consiste em terapia comportamental, terapia cognitiva e medicamentos. Os medicamentos para tratamento incluem os inibidores de recaptação da serotonina (SRIs) como paroxetina (Seroxat™, Paxil®, Xetanor™, ParoMerck™, Rexetin™), sertralina (Zoloft®, Stimuloton™), fluoxetina (Prozac®, Bioxetin™), escitalopram (Lexapro®) e fluvoxamina (Luvox®), bem como os antidepressivos tricíclicos, em particular a clomipramina (Anafranil®). As benzodiazepinas também são usadas no tratamento. Cerca de 40 a 60% dos pacientes, no entanto, falham em responder adequadamente à terapia com SRI e uma proporção ainda maior de pacientes não sente a remissão completa de seus sintomas.

[0270] A invenção proporciona métodos e composições para o tratamento do TOC utilizando um agonista do receptor GABAa contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5), tal como um selecionado dentre os compostos ou hidrates, solvates, polimorfos, isômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos, conforme descrito neste

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251/460 documento. Em certas formas de realização, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão do TOC. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados ao TOC. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é o déficit cognitivo ou comprometimento cognitivo. Por exemplo, os métodos e composições da divulgação podem ser utilizados para tratar os déficits cognitivos no TOC e/ou para melhorar a função cognitiva em pacientes com TOC. Em algumas formas de realização da invenção, é proporcionado um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com TOC, o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos.

[0271] Um modelo de rato sensibilizado com quinpirole foi desenvolvido para o TOC. O comportamento de checagem compulsiva dos ratos sensibilizados com quinpirole está sujeito à interrupção, que é um atributo característico das compulsões do TOC. Além disso, um modelo de roedor da polidipsia induzida por esquema (SIP) do transtorno obsessivo compulsivo foi usado para avaliar os efeitos do novo agonista WAY-163909 do receptor 5-HT2C. Vide, por exemplo, Rosenzweig-Lipson S. etal. Psychopharmacology (Berl) 2007 192,159-70. A eficácia dos métodos e composições desta invenção no tratamento do TOC, ou déficits cognitivos ou comprometimentos cognitivos associado ao TOC, pode ser avaliada nos modelos animais anteriores e em outros modelos animais desenvolvidos para o TOC, bem como em indivíduos humanos com TOC, por meio de uma variedade de testes cognitivos conhecidos no estado da arte, tal como discutido neste documento.

Dependência química [0272] A dependência química (por exemplo, dependência química de drogas, dependência química alcoólica) é um distúrbio mental. A dependência química não é

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252/460 acionada instantaneamente após a exposição à substância de abuso. Pelo contrário, envolve múltiplas adaptações neurais complexas que se desenvolvem com diferentes cursos de tempo, variando de horas a dias até meses (Kauer JA Nat. Rev. Neurosci. 2007, 8, 844-858). O caminho para a dependência química geralmente começa com o uso voluntário de uma ou mais substâncias controladas, tais como narcóticos, barbitúricos, metanfetaminas, álcool, nicotina e qualquer outra variedade de outras substâncias controladas. Com o tempo, com o uso prolongado da(s) substância(s) controlada(s), a capacidade voluntária de se abster da(s) substância(s) controlada(s) fica comprometida devido aos efeitos do uso prolongado na função cerebral e, portanto, no comportamento. Como tal, a dependência química geralmente é caracterizada pelo desejo, busca e uso da substância compulsiva que persistem mesmo em face das consequências negativas. Os desejos podem representar mudanças na neurobiologia inerente do paciente, que provavelmente devem ser abordadas de maneira significativa, se a recuperação for obtida. A dependência química também é caracterizada, em muitos casos, pelos sintomas de abstinência, que, para algumas substâncias, são potencialmente fatais (por exemplo, álcool, barbitúricos) e em outros, podem resultar em morbidade substancial (que pode incluir náuseas, vômitos, febre, tontura e sudorese profusa), angústia e diminuição da capacidade de recuperação. Por exemplo, o alcoolismo, também conhecido como dependência de álcool, é uma dessas dependência químicas. O alcoolismo é caracterizado principalmente por quatro sintomas, que incluem desejo, perda de controle, dependência física e tolerância. Esses sintomas podem caracterizar também a dependência química a outras substâncias controladas. O desejo por álcool, assim como por outras substâncias controladas, geralmente é tão forte quanto a necessidade por comida ou água. Assim, um alcoólatra pode continuar a beber apesar das graves ramificações familiares, de saúde e/ou legais.

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253/460 [0273] Trabalhos recentes que exploram os efeitos do abuso de álcool, estimulantes centrais, e opiáceos no sistema nervoso central (SNC), têm demonstrado uma variedade de efeitos adversos relacionados à saúde mental, incluindo os comprometimentos na cognição induzidos por substâncias. Vide, Nyberg F. Cognitive Impairments in Drug Addicts, capítulo 9. Em vários laboratórios e clínicas, os danos substanciais na função cerebral são vistos como resultado dessas drogas. Entre os efeitos nocivos das drogas de abuso no cérebro estão aqueles que contribuem para a obsolescência acelerada. Uma observação que recebeu atenção especial nos últimos anos é que usuários crônicos de drogas apresentam acentuado comprometimento em áreas cerebrais associadas às funções executiva e de memória. Uma neuroadaptação acentuada causada pelas drogas de abuso, como álcool, estimulantes centrais e opiáceos, envolve a diminuição da neurogênese na zona subgranular (SGZ) do hipocampo. De fato, foi proposto que a diminuição da neurogênese adulta na SGZ podería modificar a função do hipocampo de tal forma que contribui para a recaída e a manutenção de um comportamento de dependência. Também aumenta a possibilidade de que a diminuição da neurogênese possa contribuir para os déficits cognitivos provocados por essas drogas de abuso.

[0274] A invenção proporciona métodos e composições para o tratamento da dependência de substâncias utilizando um modulador alostérico positivo para o receptor GABAa contendo a5, tal como um selecionado dentre os compostos ou hidrates, solvates, polimorfos, isômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos, conforme descrito neste documento. Em certas formas de realização, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão da dependência química. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados à dependência química. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é o comprometimento cognitivo. Por exemplo, os métodos e composições da divulgação

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254/460 podem ser utilizados para tratar o comprometimento cognitivo e/ou para melhorar a função cognitiva em pacientes que apresentam dependência química. Em algumas formas de realização da invenção, é proporcionado um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com dependência química, o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos.

[0275] Vários modelos animais têm sido desenvolvidos para estudar a dependência química. Por exemplo, foi desenvolvido um modelo de ratos geneticamente selecionados pela sua preferência por álcool Marchigian Sardenha (msP) para estudar a neurobiologia do alcoolismo. Vide, Ciccocioppo R. et al. Substance addiction Biology 2006, 11, 339-355. A eficácia dos métodos e composições da presente invenção para o tratamento da dependência química ou do comprometimento cognitivo associado à dependência química, pode ser avaliada também em modelos animais de dependência química, bem como em indivíduos humanos com dependência química, por meio de uma variedade de testes cognitivos conhecidos no estado da arte, tal como discutido neste documento.

Cânceres Cerebrais [0276] O câncer cerebral é o crescimento de células anormais no tecido cerebral geralmente relacionado com o crescimento de tumores cerebrais malignos. Os tumores cerebrais crescem e pressionam as áreas vizinhas do cérebro, o que pode impedir que parte do cérebro funcione como deveria. O câncer cerebral raramente se espalha para outros tecidos fora do cérebro. O grau do tumor, baseado em quão anormais as células cancerígenas parecem sob um microscópio, pode ser usado para dizer a diferença entre tumores de crescimento lento e rápido. Os tumores cerebrais são classificados de acordo com o tipo de célula da qual o tumor parece se originar. Os astrocitomas difusos e fibrilares são o tipo mais comum de tumor cerebral em

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255/460 adultos. Estes tumores são divididos histopatologicamente em três graus de malignidade: astrocitoma grau II da Organização Mundial da Saúde (OMS), astrocitoma anaplásico grau III da OMS e glioblastoma multiforme (GBM) grau IV da OMS. Os astocitomas grau II da OMS são os mais indolentes dentro do espectro do astrocitoma difuso. Os astrocitomas apresentam uma notável tendência de se infiltrarem no cérebro circundante, confundindo as tentativas terapêuticas de controle local. Estas habilidades invasivas são frequentemente aparentes em tumores de baixo grau bem como de alto grau.

[0277] O glioblastoma multiforme é a fase mais maligna do astrocitoma, com sobrevida inferior a 2 anos para a maioria dos pacientes. Histologicamente, estes tumores caracterizam-se por celularidade densa, altos índices de proliferação, proliferação endotelial e necrose focal. A natureza altamente proliferativa dessas lesões provavelmente resulta de múltiplos efeitos mitogênicos. Uma das marcas do GBM é a proliferação endotelial. Uma série de fatores de crescimento angiogênico e seus receptores são encontrados nos GBMs.

[0278] Existem subconjuntos biológicos de astrocitomas que podem refletir a heterogeneidade clínica observada nestes tumores. Esses subconjuntos incluem gliomas do tronco cerebral, que são uma forma de astrocitoma fibrilar difuso pediátrico que frequentemente segue para um curso maligno. Os GBMs do tronco cerebral compartilham características genéticas com aqueles GBMs adultos que afetam pacientes mais jovens. O xantoastrocitoma pleomórfico (PXA) é um tumor astrocítico superficial de baixo grau que afeta predominantemente adultos jovens. Enquanto estes tumores têm uma aparência histológica bizarra, são tipicamente tumores de crescimento lento que podem ser passíveis de cura cirúrgica. Alguns PXAs, no entanto, podem reincidir como GBM. O astrocitoma pilocítico é o tumor astrocítico mais comum da infância e difere clínica e histopatologicamente do astrocitoma fibrilar difuso que afeta adultos. Os astrocitomas pilocíticos não apresentam as mesmas alterações

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256/460 genômicas que os astrocitomas fibrilares difusos. Os astrocitomas subependimários de células gigantes (ASCG) são tumores astrocíticos periventriculares de baixo grau que estão geralmente associados à esclerose tuberosa (ET), e são histologicamente idênticos às chamadas “gotas de cera de vela ou candle-gutterings” que revestem os ventrículos de pacientes com ET. Da mesma forma que as outras lesões tumorais na ET, elas são de crescimento lento e podem ser mais semelhantes a hamartomas do que as neoplasias verdadeiras. O astrocitoma cerebral desmoplásico da infância (DOAI) e o ganglioglioma desmoplásico da infância (GGDI) são astrocitomas grandes, superficiais, geralmente císticos, benignos, que afetam as crianças no primeiro ou segundo ano de vida.

[0279] Os oligodendrogliomas e oligoastrocitomas (gliomas mistos) são tumores cerebrais mistos, geralmente difusos, que estão clínica e biologicamente relacionados mais estreitamente aos astrocitomas fibrilares difusos. Os tumores, no entanto, são muito menos comuns que os astrocitomas e geralmente têm melhor prognóstico que os astrocitomas difusos. Os oligodendrogliomas e oligoastrocitomas podem progredir, seja para oligodendroglioma anaplásico grau III da OMS ou oligoastrocitoma anaplásico, ou para GBM grau IV da OMS. Assim, as alterações genéticas que levam aos tumores oligodendrogliais constituem ainda outro caminho para o GBM.

[0280] Os ependimomas são um grupo clinicamente diverso de gliomas que variam de tumores intraventriculares agressivos em crianças para tumores medulares benignos em adultos. Transições de ependimoma para GBM são raras. Os tumores do plexo coroide também são um grupo variado de tumores que ocorrem preferencialmente no sistema ventricular, variando de tumores intraventriculares supratentoriais agressivos em crianças para tumores benignos do ângulo ponto cerebelar em adultos. Tumores do plexo coroide foram relatados ocasionalmente em pacientes com síndrome de Li-Fraumeni e doença de von Hippel-Lindau (VHL).

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257/460 [0281] Os meduloblastomas são tumores altamente malignos e primitivos que surgem na fossa posterior, principalmente em crianças. O meduloblastoma é o tumor cerebral maligno mais comum na infância. O subtipo de meduloblastoma mais letal exibe uma elevada expressão do gene da subunidade a5 do receptor GABAa e amplificação de MYC. Vide, por exemplo, J Biomed Nanotechnol. 2016 jun; 12 (6): 1297-302.

[0282] Os meningiomas são tumores intracranianos comuns que surgem nas meninges e comprimem o cérebro subjacente. Os meningiomas geralmente são benignos, mas alguns meningiomas “atípicos” podem reincidir localmente, e alguns meningiomas são francamente malignos e podem invadir o cérebro ou metastatizar. Os meningiomas atípicos e malignos não são tão comuns quanto os meningiomas benignos. Os schwannomas são tumores benignos que surgem nos nervos periféricos. Os schwannomas podem surgir nos nervos cranianos, particularmente na porção vestibular do oitavo nervo craniano (schwannomas vestibulares, neuromas acústicos), onde eles se apresentam como massas do ângulo ponto cerebelar. Os hemangioblastomas são tumores de origem incerta que são compostos de células endoteliais, pericitos e as chamadas células estremais. Estes tumores benignos ocorrem mais frequentemente no cerebelo e medula espinhal de adultos jovens. Os hemangioblastomas múltiplos são característicos da doença de von Hippel-Lindau (VHL). Os hemangiopericitomas (HPCs) são tumores durais que podem exibir comportamento localmente agressivo e podem metastatizar. A histogênese do hemangiopericitoma dural (HPC) tem sido debatida há muito tempo, com alguns autores classificando-a como uma entidade distinta e outros classificando-a como um subtipo de meningioma.

[0283] A invenção proporciona métodos e composições para o tratamento de cânceres cerebrais (por exemplo, tumores cerebrais, tal como descrito aqui) utilizando um modulador alostérico positivo do receptor GABAa contendo a5, tal como um

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258/460 selecionado dentre os compostos ou hidrates, solvatos, polimorfos, isômeros, sais farmaceuticamente aceitáveis ou combinações dos mesmos, tal como descrito neste documento. Em certas formas de realização, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão de cânceres cerebrais. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados a cânceres cerebrais. Em certas formas de realização, o sintoma a ser tratado é o comprometimento cognitivo. Por exemplo, os métodos e composições da divulgação podem ser utilizados para tratar o comprometimento cognitivo e/ou melhorar a função cognitiva em pacientes com cânceres cerebrais. Em algumas formas de realização da invenção, é proporcionado um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com câncer cerebral, o método compreendendo a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos. Em algumas formas de realização, o tumor cerebral é o meduloblastoma.

Critérios de Domínio de Pesquisa (RDoC) [0284] A invenção proporciona ainda métodos e composições para o tratamento do comprometimento em distúrbios neurológicos e condições neuropsiquiátricas utilizando um modulador alostérico positivo do GABAa R contendo a5 ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, tal como descrito neste documento. Em certas formas de realização, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados a esse comprometimento. Em outro aspecto da invenção, são proporcionados métodos e composições para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo que necessite dos mesmos, utilizando um composto da invenção ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos.

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259/460 [0285] Espera-se que os Critérios de Domínio de Pesquisa (RDoC) aumentem os critérios clínicos, tais como DSM e Cl D, para o diagnóstico de doenças e distúrbios que afetam o sistema nervoso (vide, por exemplo, Am J. Psychiatry. 167: 7 (2010)). O RDoC pretende fornecer uma classificação baseada em descobertas no campo da genômica e neurociência, bem como na observação clínica. A alta expressão de receptores GABAa contendo a5 em circuitos neurais específicos no sistema nervoso poderíam ser alvos terapêuticos para a disfunção do circuito neural identificada de acordo com o RDoC.

Ensaios para atividade do modulador alostérico do receptor e ligação a subunidade GABAa a5 [0286] A afinidade dos compostos de teste para um receptor GABAa compreendendo a subunidade GABAa a5 pode ser determinada utilizando-se ensaios de ligação ao receptor conhecidos no estado da arte. Vide, por exemplo, a Patente US 7,642,267 e a Patente US 6,743,789, as quais são incorporadas neste documento por referência.

[0287] A atividade dos compostos de teste como um modulador alostérico positivo do GABAa R contendo a5 pode ser testada por métodos eletrofisiológicos conhecidos no estado da arte. Vide, por exemplo, a Patente US 7,642,267 e Guidotti et al., Psychopharmacology 180: 191-205, 2005. A atividade do modulador alostérico positivo pode ser testada, por exemplo, através do ensaio de condutância de íons cloreto induzida por GABA dos receptores GABAa compreendendo a subunidade GABAa a5. As células que expressam esses receptores podem ser expostas a uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Tais células podem entrar em contato in vivo com os compostos da invenção por meio do contato com um fluido corporal contendo o composto, por exemplo, pelo contato com o fluido cefalorraquidiano. Os testes in vitro podem ser realizados colocando-se as células em contato com um composto da invenção na presença de GABA. O aumento da condutância de cloreto

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260/460 induzida por GABA em células que expressam receptores GABAa compreendendo a subunidade GABAa a5 na presença do composto de teste indicaria a atividade de modulador alostérico positivo do referido composto. Tais alterações na condutância podem ser detectadas, por exemplo, utilizando-se um ensaio de grampeamento de voltagem realizada em oócitos de Xenopus injetados com RNAm da subunidade do receptor GABAa (incluindo RNA da subunidade GABAa a5), células HEK 293 transfectadas com plasmídeos que codificam as subunidades do receptor GABAa, ou in vivo, ex vivo, ou neurônios em cultura.

[0288] Será entendido por um técnico no assunto que os métodos descritos neste documento podem ser adaptados e modificados, conforme a necessidade, para a aplicação abordada e que os métodos descritos aqui podem ser utilizados em outras aplicações adequadas, e que tais outras adições e modificações não se afastarão do escopo deste documento.

[0289] A presente invenção será compreendida melhor a partir dos Exemplos abaixo. No entanto, um técnico no assunto entenderá prontamente que os métodos e resultados específicos discutidos são meras ilustrações da invenção como descrita completamente daqui por diante nas formas de realização abaixo.

Exemplo 1: Síntese do Composto 1

Esquema 11.

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261/460

R¹ = OMe, H, F

NaNO₂

HCI (cone.)

H₂O

R¹

NO₂ n₃

R

NO₂ nh₂

R1 = OMe: 14

H₂, Pd/C

EtOH

NO₂ n₂ ⁺ er

NaN₃

H₂O

R¹

pTsOH-H₂O p-xileno

140 °C

R1 = OMe: 15

Et₃N, EtOH

LiBH₄

THF

R1 = OMe: 17

CBr₄

PPh₃

DMF

Ho, Pd/C . EtOAc/EtOH

R1 = OMe:

1,2,4-triazol

POCI₃, /-Pr₂NEt

CH₃CN

= OMe: composto 1 = F: composto 2

- H : com posto 3 [0290] A uma mistura agitada de 5-metoxi-2-nitroanilina (5 g, 29,7 mmol) em HCI (cone. 39 mL) a 0°C adicionou-se, por gotejamento, uma solução de NaNC>2 (2,05 g, 29,7 mmol) em H2O (19 mL). A temperatura interna foi mantida abaixo de 10°C. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. O sal de diazônio foi coletado por filtração e utilizado na etapa seguinte. Ao sal de diazônio em um prato de cristalização sob agitação rápida à temperatura ambiente adicionou-se, por gotejamento, uma solução de NaNs (1,93 g, 29,6 mmol) em H2O (7 mL). Após 0 término da evolução do gás (3 h), ele foi filtrado. O sólido coletado foi recristalizado de MeOH para se obter 4,342 g (75% de rendimento para 2 etapas) do produto 13 como um sólido amarelo. A uma mistura de fenilazida 13 (1,94 g, 10 mmol) e 1,3acetona-dicarboxilato de dietila (2,20 mL, 12 mmol) em EtOH (40 mL) à temperatura ambiente adicionou-se EtsN (1,67 mL, 12 mmol). Depois de a mistura ter sido agitada

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262/460 à temperatura ambiente durante 60 h, a suspensão inicial transformou-se em uma solução amarelo claro. A solução foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 24 g, 10% a 40% de EtOAc em hexanos) para se obter 2,905 g de triazol 14 como um sólido amarelo. MS: [M+1 ] = 379.

[0291] O triazol acima 14 (2,95 g, 7,66 mmol) em EtOH (50 mL) com Pd/C (10% em peso, 407 mg, 0,38 mmol) foi agitada sob H2 (balão) durante 24h. Foi filtrado através de Celite. O filtrado foi concentrado e 0 resíduo foi purificado por cromatografia (coluna RediSep 24 g de silica gel, 10% a 50% de EtOAc em hexanos) para se obter 2,453g de anilina 15 como um sólido branco. (Rendimento de 70% para duas etapas). MS: [M+1] = 349.

[0292] O composto 15 (2,45 g, 7,03 mmol) e a quantidade catalítica de p-TsOH • H2O (24 mg) em p-xileno (30 mL) foram aquecidos em um banho de óleo a 140°C durante a noite. A mistura foi arrefecida e filtrada. O sólido foi lavado com EtOAc frio. Após secagem, 1,88 g (88% de rendimento) da lactama 16 foram obtidos. MS: [M+1] = 303.

[0293] A uma suspensão do éster de lactama 16 (837 mg, 2,77 mmol) em THF (20 mL) à temperatura ambiente adicionou-se L1BH4 (2 M em THF, 1,39 mL, 2,78 mmol). Depois de a mistura ter sido agitada à temperatura ambiente durante 60 h, mais L1BH4 (2 M em THF, 0,28 mL, 0,56 mmol) foi adicionado e agitou-se à temperatura ambiente durante mais 24h. Uma mistura de EtOAc/EtOH (10 mL/10 mL) foi adicionada à reação e concentrada sob vácuo. O resíduo foi recuperado em EtOAc/CH2CÍ2/MeOH e silica gel frouxa foi adicionada. Após a evaporação dos solventes voláteis, 0 sólido foi colocado em uma coluna RediSep de silica gel de 24 g. Cromatografia (solvente A: EtOAc, solvente B: 10:1 v/v de CH2CÍ2/MeOH; eluente do gradiente: A para B) foram obtidos 540 mg (75% de rendimento) do álcool 17 como um sólido branco. MS: [M+1] = 261.

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263/460 [0294] A uma solução do álcool 17 (105,4 mg, 0,40 mmol) e CBu (336 mg, 1,01 mmol) em DMF (3 mL) adicionou-se lentamente uma solução de PPhs (255 mg, 0,97 mmol) em DMF (1 mL) ao longo de 20 min. Após a adição, a TLC indicou a conclusão da reação. Foi adicionada água para interromper a reação e a mistura foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com H2O, salmoura e secos sobre Na2SO4. O produto bruto foi obtido por filtração e concentração. A cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 12 g, CH2CI2 a 30% de EtOAc em CH2CI2) proporcionou 439,2 mg de uma mistura do brometo 18 ([M+1] = 324) e PhsPO. A mistura acima (439 mg) em EtOAc/EtOH (8 mL/8 mL) com Pd/C (10% em peso, 200 mg, 0,19 mmol) foi agitada sob H2 (balão) durante 2 h, em seguida, foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e 0 resíduo foi purificado por cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 12 g, solvente A: 1:1 v/v de CFhCh/hexanos, solvente B: EtOAc; eluente do gradiente: A para B) para se obter 99 mg (~ 80% de rendimento para 2 etapas) do produto 19 como um sólido branco. MS: [M+1] = 245.

[0295] Em um balão separado, 1,2,3-triazol (55,3 mg, 0,80 mmol) em CH3CN (1 mL) a 0°C foi tratado com /-Pr2NEt (146 pL, 0,84 mmol), seguido por POCI3 (23 pL, 0,25 mmol). A solução foi agitada a 0°C durante 2h. A lactama 19 foi adicionada em um lote e a suspensão resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 20h. Adicionou-se água para interromper a reação. Foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e concentração proporcionaram 48,8 mg do produto bruto 20, que foi usado diretamente na etapa seguinte. Uma solução de KO-t-Bu (37,2 mg, 0,33 mmol) em DMF (0,5 mL) foi arrefecida a -50°C. Isocianoacetato de etila (40 pL, 0,36 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada a -50°C durante 1 h. O produto bruto 20 acima em DMF (1 mL) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi deixada aquecer até 10°C e agitada a 10°C durante 1 h. Solução aquosa saturada de NH4CI foi

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264/460 adicionada e foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com água, salmoura e secos sobre Na2SO4. O produto bruto foi obtido por filtração e concentração.

[0296] A cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 12 g, solvente A: 1:1 v/v de CH2CÍ2/hexanos, solvente B: EtOAc; eluente do gradiente: 20% a 80% de B em A) para se obter 15 mg (21% de rendimento para 2 etapas) do Composto 1 (Exemplo 1) como um sólido esbranquiçado. MS: [M+1] = 340. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ: 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 3 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz) 7,14 (dd, 1H, J = 3,0, 8,5 Hz), 4,44 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,95 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 2: Síntese do Composto 2:

[0297] O composto do Exemplo 2 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 1, utilizando-se 5-fluoro-2-nitro-anilina como material de partida para se obter o Composto 2 como um sólido castanho claro: MS: [M+1] = 328. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ: 7,90 (br dd, 1H, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,62 (br dd, 1H, J = 5,0, 9,0 Hz), 7,35 (m, 1H), 4,45 (q, 2H, J = 7,0Hz), 2,45 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J = 7,0Hz).

Exemplo 3: Síntese do Composto 3:

[0298] O composto do Exemplo 3 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 1, utilizando-se 2-nitro-anilina como material de partida para se obter o Composto 3 como um sólido amarelo claro: MS: [M+1] = 310; ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ: 8,161 (br d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,66 (m, 3H), 4,45 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 2,45 (s, 3H), 1,46 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 4: Síntese do Composto 110

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[0299] A acetamida oxima foi submetida à destilação azeotrópica três vezes em toluene antes de ser utilizada. A uma suspensão de acetamida oxima (30 mg, 0,4 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se NaH a 60% em dispersão oleosa (16 mg, 0,4 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. O composto éster 2 (65 mg, 0,2 mmol) foi adicionado. O frasco contendo o éster foi enxaguado/lavado com THF (1 mL), o qual foi adicionado à mistura reacional. A suspensão castanha resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, depois aquecida a 70°C durante 2h 30 min. A suspensão foi interrompida/neutralizada com MeOH. O solvente foi evaporado e o óleo bruto foi purificado por cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 4 g, eluída com 70% de EtOAc em hexanos) para se obter 28 mg (41% de rendimento) de produto. MS: [M+1] = 338. ¹H RMN (CDCIs) δ: 7,92 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J = 4,5, 9,5 Hz), 7,38 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,46 (3H, s).

Exemplo 5: Síntese do Composto 167

[0300] O composto foi preparado analogamente a partir do Composto 1 para se obter 0 Composto 167: MS: [M+1 ] = 350. ¹H RMN (CDCh) δ: 7,87 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 3 Hz), 7,55 (1H, d, J = 9 Hz), 7,17 (1H, dd, J = 2,5, 9 Hz), 3,96 (3H, s), 2,5 (3H, s), 2,45 (3H, s).

Esquema 12

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R¹ = OMe, R² = H:composto 4

R¹ = H, R² = H:^comP^ost° 5 R = F, R = HCOHipOStO 109

R¹ = f, R² = H: composto θ

R¹ = f, R² = 4-CH3: composto 44

R¹ = f, R² = 4-CI:Composto 45

R¹ = f, R² = 4-F: composto 46 r¹ = η, R² = 4-CI:Composto 47

Exemplo 6: Síntese do Composto 4:

[0301] A uma solução do composto 17 preparado como no Exemplo 1 (260 mg) em DMSO (4 mL) e CH2CI2 (6 mL) adicionou-se EtsN (0,7 mL, 5 mmol), seguido por Py · SO3 (398 mg, 2,5 mmol). Agitou-se à temperatura ambiente durante 1h. A mistura reacional foi vertida em água e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com H2O, salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e concentração proporcionaram 198,5 mg do aldeído bruto 21, que foi utilizado sem purificação adicional. A uma suspensão de aldeído 21 (198,5 mg, 0,77 mmol) em THF (10 mL) a 0°C adicionou-se, por gotejamento, PhMgBr (1 M em THF, 1,54 mL, 1,54 mmol). Foi agitada a 0°C durante 30 min. A solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada e foi extraída três vezes com EtOAc.

[0302] Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e concentração proporcionaram 252,9 mg do álcool benzílico 22 como um sólido espumoso castanho. Isto foi usado na etapa seguinte sem purificação

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267/460 adicional. A uma solução do álcool bruto 22 acima em CH2CI2 (8 mL) com EtsSiH (0,60 mL, 3,76 mmol) adicionou-se TFA (0,64 mL, 8,27 mmol). A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4h. Após concentração, 0 resíduo foi purificado por cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 12 g, 20% a 80% de EtOAc em hexanos) para se obter 34,1 mg (12% de rendimento para quatro etapas) do produto reduzido 23 como um sólido espumoso branco. MS: [M+1] = 321.

[0303] Em um balão separado, uma solução de 1,2,4-triazol (27 mg, 0,39 mmol) em CH3CN (0,5 mL) a 0°C foi tratada com /-Pr2NEt (72 pL, 0,41 mmol), seguido por POCI3 (11 pL, 0,12 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 2h. O material lactama 23 (32,2 mg, 0,1 mmol, sólido) foi adicionado em um lote à mistura reacional e foi aquecido em um banho de óleo a 80°C durante 20h. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e observou-se precipitado sólido cremoso. Adicionou-se água (0,5 mL) e esta foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min. O precipitado sólido foi coletado por filtração e lavado com 0,5 mL de água, seguido de secagem sob alto vácuo para se obter 15,8 mg (42% de rendimento) do aduto 24 como um sólido macio esbranquiçado. MS: [M+1] = 372. Uma solução de KO-t-Bu (9,5 mg, 85 mmol) em DMF (0,5 mL) foi arrefecida a -50°C. Isocianoacetato de etila (10,4 pL, 95 pmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a -50°C durante 1h. A triazol amidina 24 (15,8 mg, 42 pmol, sólido) foi adicionada em um lote. A mistura agitada foi deixada aquecer até 10°C em 1 h e mantida a 10°C durante 1 h. A solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com H2O, salmoura e secos sobre Na2SO4. O produto bruto foi obtido por filtração e concentração. A cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 4 g; Solvente A: 1:1 v/v CFLCL/hexanos, solvente B: EtOAc; eluente do gradiente: A a 50% B em A) proporcionou 16,8 mg (95% de rendimento) do composto do Exemplo 6 como um sólido branco. MS: [M+1] =416.¹H RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,74 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,50 (d, 1H, J = 9,0

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Hz), 7,30 (br d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,29 (br d, 2H, 7,5 Hz), 7,20 (m, 1 Η), 7,13 (dd, 1H, J = 2,5, 9,0 Hz), 4,41 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,17 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,43 (t, 3H, 7,5 Hz).

Exemplo 7: Síntese do Composto 5:

[0304] O composto do Exemplo 7 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 6, utilizando-se 2-nitro-anilina como material de partida para se obter o Composto 5 como um sólido castanho: MS: [M+1] = 386. ¹H RMN (500 MHz, CDCIs) δ: 8,16 (br d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,81 (s, 1H), 7,60-7,68 (m, 3H), 7,34 (br d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,29 (br d, 2H, J = 7,0 Hz), 7,20 (m, 1H), 4,42 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,18 (s, 2H), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 8: Síntese do Composto 6:

F [0305] O composto do Exemplo 8 foi sintetizado de uma via de síntese análoga à descrita para 0 Exemplo 6, utilizando-se 5-fluoro-2-nitro-anilina como material de partida para se obter 0 composto 8 como um sólido castanho: MS: [M+1] = 404. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,90 (dd, 1H, J = 3,5, 8,5 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 5,0, 10,5 Hz), 7,28-7,37 (m, 5H), 7,21 (m, 1H), 4,43 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,17 (s, 2H), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 9: Síntese do Composto 44:

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[0306] O composto do Exemplo 9 foi sintetizado de uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 6, utilizando-se 5-fluoro-2-nitro-anilina como material de partida para se obter o composto do Exemplo 9, como um sólido acastanhado: MS: [M+1] = 418. ¹H RMN (500 MHz, CDCIs) δ: 7,89 (br d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,76 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H, J = 5,5, 10,0Hz), 7,35 (br t, 1H, J = 6,0 Hz), 7,22 (br d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,09 (br d, 2H, J = 7,5 Hz), 4,43 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 4,12 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,44 (t, 3H, J = 7,5 Hz).

Exemplo 10: Síntese do Composto 45:

[0307] O composto do Exemplo 10 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para 0 Exemplo 6, utilizando-se 5-fluoro-2-nitro-anilina como material de partida para se obter 0 composto do Exemplo 10 como um sólido acastanhado: MS: [M+1] = 438. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,90 (dd, 1H, J = 3,0, 8,0 Hz), 7,77 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 5,0, 9,0 Hz), 7,36 (m, 1H), 7,25 (br s, 4H), 4,42 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,14 (s, 2H), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 11: Síntese do Composto 46:

[0308] O composto do Exemplo 11 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para 0 Exemplo 6, utilizando-se 5-fluoro-2-nitro-anilina como material de partida para se obter 0 composto do Exemplo 11 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 422. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,90 (dd, 1H, J = 3,0, 8,5

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Hz), 7,77 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J = 5,0, 9,0 Hz), 7,36 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 4,42 (q, 2H, J = 7,5Hz), 4,14 (s, 2H), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 12: Síntese do Composto 47:

[0309] O composto do Exemplo 12 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 6, utilizando-se 2-nitro-anilina como material de partida para se obter o composto do Exemplo 12 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 420. ¹H RMN (500 MHz, CDCIs) δ: 8,16 (br d, 1H, J = 7,0 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 4,41 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,14 (s, 2H), 1,44 (t, 3H, J = 8,0 Hz).

Exemplo 13: Síntese do Composto 109:

[0310] Acetamida oxima (50 mg, 0,67 mmol) foi submetida à destilação azeotrópica com toluene 3 vezes. Adicionou-se THF (5 mL), depois NaH a 60% em dispersão oleosa (25 mg, 0,62 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. 2 mL desta suspensão foram adicionados ao composto éster 6 (40 mg, 0,099 mmol) e a solução resultante foi aquecida a 70°C durante 3h. A solução foi interrompida com água. A solução foi extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSCU. O produto bruto foi obtido porfiltração e concentração. A cromatografia (coluna RediSep de silica

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271/460 gel de 12 g. Eluida com 50% de EtOAc em hexanes) proporcionou 6 mg (20% de rendimento) do produto Composto 109 como sólido amarelo. MS: [M+1] = 414). ¹H RMN (CDCh) δ: 7,93 (1H, dd, J = 3, 8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 5,5, 9 Hz), 7,38 (1H, m), 7,23 (5H, m), 4,2 (2H, s), 2,50 (3H, s).

Exemplo 14: Síntese do Composto 7:

[0311] A uma mistura agitada de 5-metoxi-2-nitroanilina (5 g, 29,7 mmol) em HCI (conc. 12,9 mL) a 0°C adicionou-se, por gotejamento, uma solução de NaNC>2 (2,05 g, 29,7 mmol) em H2O (8 mL). A temperatura interna foi mantida abaixo de 5°C. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em 1h. A mistura foi arrefecida até 0°C e uma solução de SnCÍ2 · 2H2O (20,13 g, 89,2 mmol) em HCI (conc. 13 mL) foi adicionada lentamente por gotejamento. Após a adição, agitou-se à temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido amarelo resultante foi coletado por filtração e lavado com HCI 6 N frio (0). Após secagem em estufa a vácuo, 3,245 g (50% de rendimento) de um sólido castanho como aril hidrazina 25 foram obtidos. MS: [M+H2O+Na] = 224. Em um balão separado, uma mistura de 1,3-acetona dicarboxilato de dietila (2,426 g, 12 mmol) e acetato de dietoximetila (1,946 g, 12 mmol) foi aquecida sob radiação de micro-ondas a 100°C durante 1h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e 0 componente volátil residual foi co-destilado com tolueno (5 mL) sob vácuo para se obter 0 produto de condensação 26, que foi utilizado diretamente na etapa seguinte.

Esquema 13.

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NaN0₂

HCI (cone.)

H₂O

NO₂ n₂ ⁺ er

SnCI₂___

HCI, H₂O

NO₂ nhnh₂«hci (-50% para 2 etapas)

EtO₂C

100°C, 1h puro, micro-ondas

MS (4A) _r * EtOH, TA

H₂, Pd/C

EtOH

(24% para 3 etapas)

[0312] O produto 26 obtido acima foi dissolvido em EtOH (30 mL). Foram adicionadas peneiras moleculares (4 Â, 2 g) e cloridrato de hidrazina 25 (2,19 g, 10 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 24h. Foi filtrado através de Celite e o sólido foi lavado com EtOAc (10 mL x 3). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 40 g, 10% a 40% de EtOAc em hexanos) para se obter 2,091 g de pirrol 27, que foi utilizado sem purificação adicional na etapa seguinte. MS: [M+1] = 378.

[0313] O grupo nitro acima em 27 (2,09 g, 5,5 mmol) foi reduzido em EtOH (40 mL) com Pd/C (10% em peso, 295 mg, 0,28 mmol) sob H2 (balão) durante 18h. A mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e 0 resíduo foi purificado

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273/460 por cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 24 g, hexanos até 50% de EtOAc em hexanos) para se obter 1,127 g do produto não ciclizado 28 como um óleo pegajoso amarelo ([M+1 ] = 348), mais 154 mg de produto ciclizado 29 como um sólido cinza (MS: [M+1] = 302). A anilina não ciclizada 28 (1,127 g, 3,2 mmol) em p-xileno (20 mL) foi tratada com uma quantidade catalítica de p-TsOH · H2O (15 mg) em um banho de óleo a 140°C durante 20h. A mistura reacional foi arrefecida, concentrada e 0 resíduo foi triturado com EtOAc frio (0). A filtração proporcionou 559 mg do produto lactama 29 como um sólido amarelo. O peso total do produto lactama 29 combinado é de 713 mg (24% para 3 etapas). MS: [M+1] = 302.

[0314] A uma suspensão do éster 29 (566 mg, 1,88 mmol) em CH2CI2 (35 mL) a -78°C adicionou-se Dibal-H (1 M em hexano, 6,60 mL, 6,60 mmol). A suspensão foi agitada durante 10 min a -78°C. O banho frio foi removido e agitado durante 20 min enquanto a temperatura subiu até a temperatura ambiente. Neste ponto, a TLC indicou -80% de conclusão da reação. Arrefeceu-se até -78°C e adicionou-se mais Dibal-H (1 M em hexano, 1,0 mL, 1,0 mmol). Após agitação a -78°C durante 30 min, a LCMS mostrou que a reação prosseguiu até a conclusão. A reação foi interrompida pela adição da solução aquosa de sal de Rochelle (20%) seguida por EtOAc. Agitou-se vigorosamente à temperatura ambiente até se tornar uma mistura clara de duas camadas. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída três vezes com EtOAc. A fase orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre Na2SO4. A filtração e concentração proporcionaram 480 mg do álcool bruto 30 como um sólido ligeiramente amarelo. MS: [M+1] = 260.

[0315] A uma solução de álcool 30 (200 mg, 0,77 mmol) e CBu (640 mg, 1,93 mmol) em DMF (8 mL) adicionou-se lentamente uma solução de PPhs (486 mg, 1,85 mmol) em DMF (2 mL) em 30 min. Após adição, foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. Adicionou-se água para neutralizar a reação e a mistura foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com

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H2O, salmoura e secos sobre Na2SC>4. O produto bruto foi obtido por filtração e concentração. A cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 12 g, solvente: 1:1 v/v de CH2CÍ2/hexanos, solvente B: EtOAc; eluente do gradiente: 10% a 40% de B em A) proporcionou 221 mg de uma mistura do brometo 31 e PhsPO.

[0316] A mistura acima em EtOAc/EtOH (8 mL/8 mL) com Pd/C (10% em peso, 200 mg, 0,19 mmol) foi agitada sob H2 (balão) durante 1 h. Foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e 0 resíduo foi purificado por cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 12 g, solvente A: 1:1 v/v de CFkCL/hexanos, solvente B: EtOAc; eluente do gradiente: 10% a 40% de B em A) para se obter 146 mg de uma mistura do produto de redução 32 ([M+1 ] = 244) e PhsPO.

[0317] Em um balão separado, 1,2,4-triazol (81 mg, 1,17 mmol) em CH3CN (1 mL) a 0°C foi tratado com /-Pr2NEt (214 pL, 1,23 mmol), seguido por POCI3 (34 pL, 0,36 mmol). A solução foi agitada a 0°C durante 2h. A lactama 32 (~ 60% de pureza por LCMS) foi adicionada em um lote e a suspensão resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 18h. Adicionou-se água para interromper a reação. Foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com H2O, salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e concentração proporcionaram 126,6 mg do produto bruto 33 como uma cola amarela, que foi usada diretamente na próxima reação. MS: [M+1] = 295. Uma solução de KOt-Bu (97 mg, 0,86 mmol) em DMF (1 mL) foi arrefecida a -50°C. Isocianoacetato de etila (104 pL, 0,95 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada a -50°C durante 1 h. O produto bruto 33 acima em DMF (1,5 mL) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi deixada aquecer até 10°C e agitada a 10°C durante 1 h. A solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com água, salmoura e secos sobre Na2SO4. O produto bruto foi obtido por filtração e concentração. A cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 12 g, solvente: 1:1 v/v de CFkCL/hexanos, solvente

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B: EtOAc; eluente do gradiente: 10% a 40% B em A) para se obter 22 mg de um sólido branco, que foi purificado ainda por TLC preparativa (revelada com 1:1 A/B) para se obter 12,8 mg do produto final Composto 7 (Exemplo 14) como um sólido branco. MS:

[M+1] = 339. ¹H RMN (500 MHz, CDCIs) δ: 7,70 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J =

3,0 Hz), 7,43 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,00 (dd, 1H, J = 2,5, 9,5 Hz), 5,29 (br s, 1H), 4,44 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,92 (s, 3H), 3,55 (br s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 15: Síntese do Composto 8:

Esquema 14.

[0318] A uma solução do álcool 30 (261 mg, 1,0 mmol) que foi preparada no Exemplo 14 em DMSO (4 mL) e CH2CI2 (6 mL) adicionou-se EtsN (0,7 mL, 5 mmol), seguido por Py · SO3 (398 mg, 2,5 mmol). Foi agitada à temperatura ambiente durante 1 h. A mistura reacional foi vertida em água e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com H2O, salmoura e secos

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276/460 sobre Na2SCU. A filtração e concentração proporcionaram 226 mg do aldeído bruto 34 como um sólido amarelo. Foi usado na etapa seguinte sem purificação. MS: [M+1] = 258.

[0319] A uma suspensão do aldeído bruto 34 (202 mg, 0,79 mmol) em THF (10 mL) a 0°C adicionou-se, por gotejamento, PhMgBr (1 M em THF, 1,58 mL, 1,58 mmol). Foi agitada a 0°C durante 30 min. A solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e concentração proporcionaram 275 mg do produto bruto 35 como um sólido espumoso amarelo, que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação.

[0320] A uma solução do álcool bruto 35 acima em CH2CI2 (10 mL) com EtsSIH (0,66 mL, 4,10 mmol) adicionou-se TFA (0,70 mL, 9,02 mmol). A solução reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 1h. Após concentração, 0 resíduo foi purificado por cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 24 g, 10% a 50% de EtOAc em hexanos) para se obter 187,8 mg (59% de rendimento para três etapas) do produto 36 como um sólido cinza. MS: [M+1] = 320 [0321] Em um balão separado, uma solução de 1,2,4-triazol (127 mg, 1,83 mmol) em CH3CN (1,6 mL) a 0°C foi tratada com /-Pr2NEt (336 pL, 1,93 mmol), seguido de POCI3 (53 pL, 0,56 mmol). A mistura foi agitada 0°C durante 2h. A lactama 36 (150 mg, 0,47 mmol, sólido) foi adicionada em um lote à mistura reacional e foi aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 18h. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e foi observado um precipitado sólido. Adicionou-se água (2,1 mL) e agitou-se à temperatura ambiente durante 10 min. A filtração, lavagem do sólido com 2 mL de água, seguida de secagem sob alto vácuo proporcionaram 118,8 mg (69% de rendimento) de triazol amidina 37 como um sólido macio esbranquiçado. MS: [M+1] = 371. Uma solução de KO-t-Bu (72 mg, 0,64 mmol) em DMF (2 mL) foi arrefecida a -50°C. Isocianoacetato de etila (77 pL, 0,71 mol) foi adicionado por

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277/460 gotejamento. A mistura resultante foi agitada a -50°C durante 1 h. O triazol amidina 37 (118,8 mg, 42 mol, sólido) foi adicionado em lote. A mistura agitada foi deixada aquecer até 10°C em 1 h e mantida a 10°C durante 1h. Solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com H2O, salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração, concentração, seguida de cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 12 g; solvente A: 1:1 v/v ChECh/hexanos, solvente B: EtOAc; eluente do gradiente: A a 40% de B em A) proporcionou 125,1 mg (94% de rendimento) do Composto 8 como um sólido branco. MS: [M+1] = 415. ¹H RMN (500 MHz; CDCI3) δ: 7,72 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 (br s, 1H), 7,44 (br d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,29 (br d, 2H, J = 7,5 Hz), 7,20 (m, 3H), 7,01 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 5,30 (br s, 1H), 4,38 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,92 (br s, 5H), 3,54 (br s, 1H), 1,41 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 16: Síntese do Composto 9:

Esquema 15

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R₁ = 3-OCH₃, composto 107 ound 11

R₁ = 2,4-di-CH₃, X = OCH₃: compound 12

R₁ = Η, X = F: compound 107 [0322] Adicionou-se LiOH (1,09 g, 45,5 mmol) a uma solução de éster 16 (preparada no Exemplo 1) (2,75 g, 9,10 mmol) sob agitação em THF (24 mL) e água (20 mL) à temperatura ambiente. MeOH (4 mL) foi adicionado e a agitação continuou durante 2 h à temperatura ambiente, momento no qual a LCMS indicou 0 consumo completo do éster. Após concentração sob vácuo, a mistura reacional foi acidificada para pH 3-4 pela adição de HCI 2 N (20 mL). Após 20 min de agitação, a mistura reacional foi arrefecida 0°C, um precipitado sólido foi coletado por filtração, lavado com água 3-4 mL, e seco para se obter 1,59 g (64%) do ácido 38 correspondente como um sólido acinzentado. MS: [M+1] = 275. Ao ácido 38 (1,59 g, 5,8 mmol) suspenso e agitado em DCM (30 mL) foram adicionados EDC (5,6 g, 29,2 mmol), álcool benzílico (2,5 g, 23,2 mmol) e DMAP (3,54 g, 29,2 mmol). Após 3 dias de agitação à temperatura ambiente, a reação foi concentrada sob vácuo. Adicionou-se água (80 mL) à pasta, seguido de éter dietílico (40 mL), e a mistura foi agitada vigorosamente durante 40 min, momento no qual a pasta transformou-se em um precipitado, e foi coletado pela filtração por sucção. O sólido foi lavado com água e

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279/460 uma pequena quantidade de éter dietílico, e seco para se obter 1,65 g (78%) de éster benzílico 39 como um sólido branco. MS: [M+1] = 365.

[0323] O composto 1,2,4-triazol (1,22 g, 17,7 mmol) em CHsCN (15 mL) a 0°C foi tratada com /-Pr2NEt (3,24 mL, 18,6 mmol), seguido por POCI3 (0,507 mL, 5,44 mmol). A solução foi agitada a 0°C durante 2h. O éster benzílico 39 (1,65 g, 4,53 mmol) foi adicionado em lote e a suspensão resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 18h. A LCMS mostrou 5-10% de lactama de partida remanescente. Em um balão separado, 1,2,4-triazol (307 mg, total de 4,9 eq.) em CH3CN (3,8 mL) foi tratado com /-Pr2NEt (0,82 mL, total de 5,1 eq.) e POCI3 (0,127 mL; total 1,5 eq.) 0°C durante 2h. A solução clara resultante foi transferida para a mistura reacional acima. Após 2 h de aquecimento a 80°C, a reação foi arrefecida até a temperatura ambiente, adicionou-se água lentamente para interromper a reação (10 minutos). Após 0 arrefecimento em um banho de gelo, os sólidos formados foram coletados por filtração, lavados com água (5 mL) e secos para se obter 1,61 g (86%) do produto 40 como um sólido ligeiramente amarelo. MS: [M+1] = 416.

[0324] Uma solução de KO-t-Bu (0,739 g, 6,59 mmol) em DMF (11 mL) foi arrefecida a -50°C. Adicionou-se isocianoacetato de etila (0,810 mL, 7,00 mmol) por gotejamento. A mistura foi agitada a -50°C durante 1h. O intermediário triazol 40 anterior (1,61 g, 3,87 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -50°C durante 30 min e aquecida lentamente até a temperatura ambiente ao longo de 4-5h. Solução aquosa saturada de NH4CI (10 mL) foi adicionada, seguido por EtOAc (10 mL). A mistura foi sonicada para separar pedaços sólidos, depois agitada completamente durante 30 min. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, Et20, e seco para se obter 0 produto cru como um sólido branco. O filtrado foi dividido entre água e EtOAc; a camada aquosa foi separada e extraída duas vezes com EtOAc; a camada de EtOAc combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção do solvente proporcionaram um resíduo sólido que foi combinado com 0

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280/460 sólido obtido acima para purificação cromatográfica, utilizando-se coluna RediSep de silica gel de 24 g e eluição em gradiente com 0,5 a 5% de MeOH em DCM, para se obter 1,78 g (100%) de imidazol 41 como um sólido branco. MS: [M+1 ] = 460. O éster benzílico 41 (1,78 g, 3,87 mmol) foi submetido a hidrogenólise (balão de hidrogênio) na presença da quantidade catalítica de Pd a 10% sobre carvão em uma mistura de solvente de THF (40 mL), MeOH (20 mL) e EtOAc (20 mL) durante 20h. A LCMS mostrou o desaparecimento completo do material de partida. O catalisador sólido foi removido por filtração sobre Celite, e lavado repetidamente com uma grande quantidade de 30% de MeOH em DCM até que quase todos os produtos fossem recuperados (monitor de TLC). O filtrado contendo o produto foi concentrado sob vácuo para se obter 1,22 g (85%) do produto ácido 42 obtido como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 370.

[0325] Ao ácido 42 (1,22 g, 3,30 mmol) suspenso e agitado em THF (25 mL) a 0°C adicionou-se o complexo borano dimetilsulfeto (2 M THF; 19 mL, 38 mmol) por gotejamento. O banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. Após o arrefecimento em um banho de gelo, a reação foi cuidadosamente interrompida com MeOH (20 mL) e depois agitada à temperatura ambiente durante a noite. Os solventes foram removidos sob vácuo. MeOH foi adicionado e removido sob vácuo mais duas vezes. A purificação por ISCO (coluna RediSep de 24 g) utilizando um eluente do gradiente de 1 a 8% de MeOH em DCM proporcionou 0,625 g (53%) de produto álcool 43 como um sólido branco. MS: [M+1] = 356.

[0326] O azodicarboxilato de di-isopropila (48,3 mg, 0,233 mmol) foi adicionado, por gotejamento, a uma solução, sob agitação, de álcool 43 (37,5 mg, 0,106 mmol), fenol (14,9 mg, 0,158 mmol), e PhsP (55,6 mg, 0,212 mmol) em THF anidro (0,8 mL) a 0°C. O banho de gelo foi removido e a agitação continuou à temperatura ambiente durante 16h. A LCMS mostrou o desaparecimento completo do

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281/460 álcool inicial. A mistura reacional foi partilhada entre NaHCOs e EtOAc sat.. A camada orgânica foi separada e lavada com água, solução salina e seca sobre MgSCU. O produto desejado foi isolado da mistura reacional por duas TLC preparativas consecutivas (4% de MeOH em DCM e hexanos/EtOAc/MeOH = 47,5/47,5/5, v/v/v) para se obter 5,3 mg (12%) do produto que é o Composto 9 como um sólido branco. MS: [M+1 ] = 432. ¹H RMN (500 MHz, CDCIs) δ: 7,77 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,31 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J = 3,0, 8,5 Hz), 7,08 (d, 2H, J = 7,0 Hz), 6,99 (t, 1H, J = 6,5 Hz), 5,30 (s, 2H), 4,40 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,96 (s, 3H), 1,38 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 17: Síntese do Composto 10:

[0327] O composto do Exemplo 17 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para 0 Exemplo 16, utilizando-se 4-fluoro-fenol na etapa final para se obter 0 Composto 10 (4,9 mg) como um sólido branco: MS: [M+1] = 450. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,76 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 8,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 2,5, 8,0 Hz), 7,01 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 4,40 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,96 (s, 3H), 1,40 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 18: Síntese do Composto 11:

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282/460 [0328] O composto do Exemplo 18 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 16, utilizando-se 3-metoxi-fenol na etapa final para se obter o Composto 11 (6,1 mg) como um sólido branco: MS: [M+1] = 462. ¹H RMN (500 MHz, CDCIs) δ: 7,76 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 2,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,15-7,22 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,55 (br dd, 1H, J = 2,5, 8,0 Hz), 5,28 (s, 2H), 4,39 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 19: Síntese do Composto 12:

[0329] O composto do Exemplo 19 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para 0 Exemplo 16, utilizando-se 2,4-dimetil-fenol na etapa final para se obter 0 Composto 12 (3,1 mg) como um sólido branco: MS: [M+1] = 460. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,76 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5 Hz), 6,98 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 4,37 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,96 (s, 3H), 2,26 (s, 3H). 2,20 (s, 3H), 1,36 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 20: Síntese do Composto 107:

[0330] A uma solução de álcool 43, em que X = F (preparado de maneira idêntica ao exemplo em que X = OCH3) (60 mg, 0,17 mmol) em THF (0,8 mL), foram adicionados fenol (30 mg, 0,32 mmol), trifenilfosfina (84 mg, 0,32 mmol). A mistura

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283/460 reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, sendo posteriormente arrefecida com um banho de gelo, e DIAD (64 μΙ_, 0,32 mmol) em THF (0,2 mL) foi adicionado lentamente. O banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 18h. A LCMS indicou ainda a presença de algum material de partida. Fenol (10 mg), trifenilfosfina (28 mg) e DIAD (21 pL) foram adicionados à mistura reacional e agitou-se por mais uma hora. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 12 g. Solvente de eluição: EtOAc) e TLC preparativa (solvente de eluição: MeOH a 5%/47,5% de EtOAc/47,5% de hexanos) para se obter 11,4 mg (16% de rendimento) do produto Composto 107. [M+1] = 421). ¹H RMN (CDCIs) δ: 7,92 (1H, dd, J = 3,5, 8,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J = 5, 10 Hz), 7,38 (1H, m), 7,31 (2H, t, J = 8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J = 8,5 Hz), 7,00 (1H, t, J = 8,5 Hz), 5,3 (2H, s), 4,39 (2H, q, J = 7 Hz), 1,38 (3H, t, J = 7 Hz).

Exemplo 21: Síntese do Composto 111:

[0331] A uma suspensão de álcool 43 (X = Me) (160 mg, 0,47 mmol) em acetonitrila (9 mL) adicionou-se POBrs (405 mg, 1,41 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 5h. A mistura reacional foi arrefecida com um banho de gelo, e uma solução aq. sat. de NaHCOs foi adicionada. A solução resultante foi extraída com DCM (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSCU. O solvente foi concentrado para se obter 0 produto desejado, 166 mg, 88% de rendimento, [M+1] = 403).

[0332] A uma suspensão do derivado de brometo de alquila anterior (30 mg; 0,075 mmol) em DME desoxigenado (2,7 mL) foram adicioandos ácido 3-piridina

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284/460 borônico (14 mg, 0,11 mmol) e uma solução de Na2COs 2 M (0,22 mL, 0,44 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min, depois adicionou-se PdCl2(PPhs)2 (10 mg, 0,015 mmol). A suspensão foi aquecida em um MO a 85°C por 1 hora. A mistura reacional foi arrefecida e diluída com água e extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram o produto bruto que foi purificado por 2 TLC preparativas (sistema de eluição: 3% de MeOH em DCM) para se obter 5,3 mg (18% de rendimento) do produto Composto 111. MS: [M+1] = 401.¹H RMN (CDCIs) δ: 8,66 (1H, bs), 8,48 (1H, bs), 7,96 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,66 (1H, d, J = 8 Hz), 7,50 (1H, d, J = 8 Hz), 7,43 (1H, d, J = 7 Hz), 7,23 (1H, m), 4,42 (2H, q, J = 7 Hz). 4,18 (2H, s), 2,54 (3H, s), 1,44 (3H, t, J = 7Hz).

Exemplo 22: Síntese do Composto 48:

[0333] Ao álcool 43 (186 mg, 0,523 mmol) sob agitação em DMSO (1 mL) e diclorometano (2,5 mL) à temperatura ambiente foram adicionados trietilamina (0,394

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285/460 mL, 2,82 mmol) e complexo de trióxido de enxofre e piridina (225 mg, 1,41 mmol). Após 3 h de agitação, a reação foi interrompida com água (5 mL) e extraída três vezes com acetato de etila. A solução orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, e seca sobre MgSCU. O produto aldeído 57 foi isolado por cromatografia em coluna flash ISCO (coluna RediSep 4g) utilizando uma eluição em gradiente de 0,5 a 8% de MeOH em DCM. 84,4 mg (46%) foram obtidos como um sólido espumoso amarelado. MS: [M+1] = 354.

[0334] A uma solução agitada de aldeído 57 (15,5 mg, 0,0439 mmol) em 1,2dicloroetano (0,3 mL) à temperatura ambiente adicionou-se pirrolidina (5,5 pL, 0,0658 mmol). Após 2 min de agitação, a solução ficou límpida e NaBH(OAc)s foi adicionado (14,4 mg). A mistura reacional foi agitada durante 4 h, e foi interrompida com solução saturada de NaHCOs, e extraída três vezes com acetato de etila. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, e seca sobre Na2SCU. TLC prep, com 10% de MeOH em DCM proporcionou 13,1 mg (73%) do Composto 48 desejado como um sólido fino transparente. MS: [M+1] = 409. ¹H RMN (500 MHz, CDCIs) δ: 7,74 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J = 3,0Hz), 7,51 (d, 1H, J = 9,0Hz), 7,14 (dd, 1H, J = 3,5, 9,0Hz), 4,42 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 3,94 (s, 3H), 3,87 (br s, 2H), 2,65 (br s, 4H), 1,79 (br s, 4H), 1,44 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 23: Síntese do Composto 49:

[0335] O composto do Exemplo 23 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para 0 Exemplo 22, utilizando-se morfolina na etapa final para se obter 0 composto do Exemplo 23 como um sólido fino transparente: MS: [M+1] = 425. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,75 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J =

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286/460

9,5 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz), 4,42 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,76 (br s, 2H), 3,71 (br s, 4H), 2,57 (br s, 4H), 1,44 (t, 3H, J = 8,0 Hz).

Exemplo 24: Síntese do Composto 50:

[0336] O composto do Exemplo 24 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 22, utilizando-se dietilamina na etapa final para se obter o composto do Exemplo 24 como um sólido fino transparente: MS: [M+1] = 411. ¹H RMN (500 MHz, CDCIs) δ: 7,74 (s, 1H), 7,64 (br d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,15 (dd, 1H, J = 2,5, 9,0 Hz), 4,43 (q, 2H, J = 6,5 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,86 (br s, 2H), 2,64 (br s, 4H), 1,44 (t, 3H, J = 8,5 Hz), 1,15 (br s, 6H).

Exemplo 25: Síntese do Composto 51:

[0337] O composto do Exemplo 25 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para 0 Exemplo 22, utilizando-se metil benzilamina na etapa final para se obter 0 composto do Exemplo 25 como um sólido fino transparente: MS: [M+1 ] = 459. ¹H RMN (500 MHz, CDCI3) δ: 7,75 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 8,5 Hz), 7,36 (br d, 2H, J = 8,0 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H, J = 3,0, 9,0 Hz), 4,38 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,85 (br s, 2H), 3,63 (br s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,41 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 26: Síntese do Composto 170:

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[0338] Isobutiramidoxima (41,8 mg, 0,41 mmol) e éster 48 (27,9 mg, 0,0683 mmol) em um balão de fundo redondo foram submetidos a destilação azeotrópica em tolueno em um rotavapor várias vezes, suspensos em THF anidro (0,6 mL), e depois arrefecidos a 0°C. NaH (suspensão em óleo a 60%; 10,9 mg, 0,273 mmol) foi adicionado. Banho de gelo foi removido e a mistura reacional foi agitada à TA durante 20 min antes de ser aquecida a 70°C durante 6 horas, e arrefecida. Adicionou-se água (4 mL) e a mistura foi extraída três vezes com EtOAc. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. TLC prep, com 10% de MeOH em EtOAc proporcionou 10,4 mg (34%) do produto Composto 170 desejado como um sólido fino transparente. MS: [M+1] = 447.

Exemplo 27: Síntese do Composto 52:

Esquema 17

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Ri = OMe; R₂ = m-CI-Ph: composto 52

R-, = OMe; R₂ = m-CN-Ph: composto 53

Ri = Me; R₂ = ₀-Cl-Ph;composto 54

R·! = Me; R₂ = Ph: composto 101

R·! = OMe; o-CI-Ph: composto 108 [0339] O álcool de partida 43 (160 mg, 0,45 mmol) foi tratado com tribrometo de óxido de fósforo (400 mg, 1,4 mmol) em acetonitrila (10 mL) a 80°C durante 5h. A reação foi então arrefecida até 0°C, interrompida com solução sat. de NaHCOs e extraída duas vezes com diclorometano. Solução de diclorometano combinada fol lavada com salmoura e seca sobre MgSCU. A filtração e remoção do solvente sob vácuo proporcionou 173,3 mg (92%) do brometo como um sólido espumoso amarelado. MS: [M+1] = 418.

[0340] A uma suspensão de brometo (55 mg, 0,131 mmol) em dimetoxietano (2 mL; desgaseificado) adicionou-se 2M de Na2CO₃ (0,39 mL, 0,78 mmol) e ácido 3clorofenil borônico (42,2 mg, 0,27 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 2 min, em seguida, Pd(PPh₃)4 (75 mg, 0,065 mmol) foi adicionado, e a suspensão foi aquecida em um banho de óleo a 85°C durante 90 min. Após o arrefecimento, a mistura reacional foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada aquosa foi separada e extraída três vezes com EtOAc. Todas as camadas orgânicas foram reunidas e secas sobre Na2SO4, em seguida, filtrada e o solvente foi removido sob vácuo. O produto foi isolado por purificações sucessivas por TLC

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289/460 preparativa, utilizando 20% dehexanos em EtOAc seguido por 5% de MeOH em DCM. Foram obtidos 9,6 mg de produto (Composto 52) como um sólido acastanhado. MS: [M+1] = 450. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ: 7,75 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J = 9,5 Hz), 7,31 (br s, 1H), 7,23 (br s, 1 H), 7,17 (m, 3H), 4,43 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 4,15 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,44 (t, 3H, J = 8,0 Hz).

Exemplo 28: Síntese do Composto 53:

[0341] O composto do Exemplo 28 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 27, utilizando-se ácido 3-cianofenil borônico na etapa final para se obter o composto do Exemplo 28 como um sólido acastanhado: MS: [M+1] = 441. ¹H RMN (500 MHz, CDCh) δ: 7,75 (s, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,64 (d, 1H, J = 3,0 Hz), 7,61 (br d, 1H, J = 7,5 Hz), 7,39 (t, 1H, J = 7,5 Hz), 7,16 (dd, 1H, J = 3,5, 9,5 Hz), 4,45 (q, 2H, J = 7,0H), 4,20 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 29: Síntese do Composto 54:

[0342] O composto do Exemplo 29 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 27, a partir com o álcool em que Ri = metil, e utilizando-se ácido 2-clorofenil borônico na etapa final para se obter o composto do Exemplo 29 como um sólido acastanhado: MS: [M+1] = 434.

Exemplo 30: Síntese do Composto 101:

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290/460

[0343] O composto do Exemplo 30 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 27, a partir com o álcool em que Ri = metil, e utilizando-se ácido fenil borônico na etapa final para se obter o composto do Exemplo 30 como um produto sólido acastanhado que foi purificado por cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 4 g. Solvente eluente: EtOAc), seguida por uma TLC preparativa (sistema de eluição: 40% de DCM/de 40% hexanos/17% de EtOAc/3% de MeOH) para se obter 5,9 mg (31% de rendimento) do produto Composto 101. MS: [M+1] = 402. ¹H RMN (CDCh) δ: 7,96 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,55 (1H, m), 7,47 (1 H, m), 7,32 (5H, m), 4,41 (2H, q, J = 7 Hz), 4,17 (2H, s), 2,53 (3H, s), 1,43 (3H, t, J = 7 Hz).

Exemplo 31: Síntese do Composto 102:

162 [0344] A uma suspensão do brometo em EtOAc (2 mL) e MeOH (2 mL) adicionou-se 10% Pd /C ativado (5 mg). A suspens foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 48h. A solução foi filtrada sobre celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 4 g. Solvente de eluição: EtOAc) para se obter 15,9 mg (33%) do produto Composto 102 desejado. MS: [M+1] = 324. ¹H RMN (CDCh) δ: 7,96 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,49 (1H, d, J = 9 Hz), 7,42 (1H, d, J = 8 Hz), 4,43 (2H, q, J = 7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,45 (3H, t, J = 7,5 Hz).

Exemplo 32: Síntese do Composto 108:

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108 [0345] A uma suspensão do derivado de brometo, em que Ri = OMe, (18 mg; 0,043 mmol) em DME desoxigenado (2 mL), foram adicionados ácido 2-clorofenil borônico (10 mg, 0,065 mmol) e uma solução de Na2COs 2 M (0,13 mL, 0,26 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, em seguida, adicionou-se PdCEdppf (7 mg, 0,009 mmol). A suspensão foi aquecida em um banho de óleo a 85°C durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre Na2SO4. A filtração e concentração proporcionaram o produto bruto que foi purificado por TLC prep. (sistema de eluição: 5% de MeOH/47,5% de Hex/47,5% de EtOAc) para se obter 3,5 mg (18% de rendimento) do produto Composto 108. MS: [M+1] = 451. ¹H RMN (CDCh) δ: 7,77 (1H, s), 7,63 (1H, d, J = 3 Hz), 7,52 (1H, d, J = 11,5 Hz), 7,36 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J = 3,9 Hz), 4,38 (2H, q, J = 7Hz), 4,27 (2H, s), 3,94 (3H, s), 1,41 (3H, t, J = 7 Hz).

Esquema 18a.

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292/460

TfOH, TFA, PCM

POCI₃, PhCI

R¹CONHNH₂

1) LiOH

2) NBS/NaHCO₃

DIPEA, PhCI

MeO

R¹=CH₂OPh: composto 55

R¹ = CH₂O-4-F-Ph: composto 56

R¹ = CH₂OCH₃: composto 103

OH

LiOH

R¹ = CH₂OCH₃: composto 131

Esquema 18b.

R¹ = CH₂OPh:

composto 124

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293/460

Exemplo 33: Síntese do Composto 55:

[0346] A uma solução de composto 58 (6,6 g, 33,5 mmol) em diclorometano (100 mL) foram adicionados DIPEA (8,65 g, 67 mmol), HOBt (5,4 g, 36,85 mmol) e EDCI (9,6 g, 50,3 mmol). Após cerca de 15 min de agitação, à mistura reacional homogênea adicionou-se uma solução de 2,4-dimetoxibenzilamina (5,6 g, 33,5 mmol) em diclorometano (50 mL) por gotejamento sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente durante 16h. A mistura reacional foi lavada sucessivamente com NaOH 1 N (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi posteriormente seca sobre Na2SC>4 e evaporada para se obter um produto sólido 59 bruto que cristalizou a partir do éter etílico. A filtração e a secagem por sucção ao ar livre proporcionaram um produto sólido puro esbranquiçado de 9,8 g (96%), (MS: [M+1] = 347).

[0347] A uma solução do composto 59 (9,8 g, 28,3 mmol) em MeOH/EtOAc (1:1,100 mL) adicionou-se 10% de Pd-C úmido (1,8 g, 10% mmol). Após três lavagens consecutivas e purga com nitrogênio, a mistura reacional heterogênea foi submetida a uma hidrogenação em balão à pressão atmosférica até que a absorção de hidrogênio cessasse, cerca de 4 horas. A mistura reacional foi filtrada através de uma almofada de celite e evaporada para proporcionar o produto puro 60 desejado como um óleo castanho 8,63 g (96%), (MS: [M+1 = 317]). Este produto foi usado diretamente na etapa seguinte.

[0348] A uma solução do composto 60 (8,63 g, 27,3 mmol) em diclorometano (100 mL) adicionou-se trietilamina (5,5 g, 54,6 mmol). A mistura foi arrefecida com banho de gelo e tratada com cloreto de bromoacetila (5,2 g, 32,76 mmol) sob

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294/460 atmosfera de nitrogênio. O banho de gelo foi removido e a mistura foi deixada em agitação durante 18h. A mistura reacional foi lavada sucessivamente com solução saturada de NaHCOs (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi posteriormente seca sobre Na2SC>4 e evaporada para se obter um produto sólido 61 bruto. O produto bruto foi cristalizado a partir de metanol, filtrado e seco para se obter um produto sólido puro castanho 10,3 g (87%), [MS: 439].

[0349] A uma solução do composto 61 (10 g, 22,9 mmol) em DMF (1000 mL) adicionou-se K2CO3 (4,8 g, 45,8 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C por 24h. A LCMS mostrou uma conversão completa para 0 produto desejado. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e 0 sólido inorgânico foi filtrado. O solvente foi removido sob alto vácuo. O produto bruto resultante 62 foi cristalizado a partir de metanol, filtrado e seco para se obter um produto sólido castanho puro 6,4 g (78%), (MS: [M+1] = 357).

[0350] Ao composto 62 (4,46 g, 12,52 mmol) dissolvido em 2,5:1 THF/DMF (50 mL) a -20°C adicionou-se t-BuOK (97%, 1,88 g, 16,28 mmol). A mistura foi aquecida a 25°C, e, após a agitação, foi arrefecida novamente por 30 minutos até 20°C. Após a adição, por gotejamento, de clorofosfato de dietila (2,35 mL, 16,28 mmol), a mistura foi agitada durante 3 h enquanto aquecia de -20°C a 25°C. A mistura reacional foi arrefecida novamente para 0°C e isocianoacetato de etila (1,92 mL, 17,53 mmol) foi adicionado. O arrefecimento subsequente a -78°C foi seguido pela adição de t-BuOK (97%, 1,88 g, 16,28 mmol) e agitação à TA durante 5h. O progresso foi monitorado pela LCMS. A reação foi interrompida pela adição de 1:1 de NaHCOs saturado/H20 (140 mL), 0 precipitado foi filtrado, lavado com H2O e seco ao ar livre durante a noite para se obter 4,81 g (85%) do derivado de imidazol 63 como um sólido amarelo (MS: [M+1] = 452).

[0351] Ao composto 63 (4,81 g, 10,65 mmol) em diclorometano (35 mL) a0°C adicionou-se ácido trifluoroacético (35 mL), por gotejamento, seguido de ácido

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295/460 trifluorometanossulfônico (1,9 mL, 21,31 mmol). A mistura foi aquecida até a temperatura ambiente, agitada durante 2 h, depois concentrada para se obter um resíduo que foi dissolvido em diclorometano (120 mL). A solução bruta foi dividida entre NaHCOs saturado gelado e diclorometano. Os extratos orgânicos foram combinados, secos (MgSO^, filtrados e concentrados para se obter 3,2 g (99%) de produto desprotegido 64 (sólido castanho) de pureza suficiente para ser levado à próxima etapa (MS: [M+1] = 302).

[0352] À lactama 64 (51,8 mg, 0,172 mmol) e N,N-dimetil-p-toluidina (93,0 mg, 0,688 mmol) sob agitação em clorobenzeno (1 mL) sob nitrogênio foi adicionado POCI3 (52,7 mg, 0,344 mmol). A reação foi então aquecida a 135°C durante 2h. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente, hidrazida do ácido fenoxiacético (228,4 mg, 1,36 mmol) foi adicionada in situ ao cloreto de imina 65, seguido por DIPEA (90 pL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, em seguida aquecida a 100°C durante 90 min. A mistura reacional foi arrefecida, NaHCOs saturado (aq.) foi adicionada, e extraída três vezes com acetato de etila; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. Após filtração e concentração, o produto como Composto 55 foi isolado por cromatografia em coluna flash ISCO (coluna RediSep 4 g, 1 a 10% de MeOH em DCM como um gradiente de eluição) como um sólido branco, peso: 8,6 mg. MS: [M+1] = 432. ¹H RMN (500 MHz, CDCIs) δ: 7,81 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,11 (d, 2H, J = 8,5 Hz), 7,02 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,38 (q, 2H, J = 7,5 Hz), 3,94 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J = 7,0 Hz).

Exemplo 34: Síntese do Composto 56:

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296/460 [0353] O composto do Exemplo 34 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 33, utilizando-se hidrazida do ácido 4-fluorofenoxiacético na etapa final para se obter o composto do Exemplo 34 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 450. ¹H RMN (500 MHz, CDCIs) δ: 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J = 3,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J = 10,0 Hz), 7,22 (dd, 1H, J = 3,5, 9,0 Hz), 7,08-6,99 (m, 4H), 5,41 (s, 2H), 4,41 (q, 2H, J = 7,0 Hz), 3,95 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J = 6,5 Hz).

Exemplo 35: Síntese do Composto 103:

[0354] O composto do Exemplo 35 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para 0 Exemplo 33, utilizando-se hidrazida do ácido 2metoxiacético na etapa final para se obter 0 composto do Exemplo 35 como um sólido amarelado: MS: [M+1 ] = 370.

Exemplo 36: Síntese do Composto 118:

[0355] A acetamida oxima (8,4 mg, 0,108 mmol) foi submetida à destilação azeotrópica em tolueno três vezes em um rotavapor, em seguida, suspensa em THF (10 mL). Adicionou-se NaH (suspensão mineral a 60%; 3,3 mg, 0,081 mmol) e a mistura foi agitada à TA durante 10 min. Ester 55 (23,2 mg, 0,054 mmol) foi adicionado em seguida. Após agitação por 40 min à TA, a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 4h. Após 0 arrefecimento, adicionou-se água fria (5 mL) à mistura reacional e os precipitados foram coletados por filtração, lavados com água e secos para se obter 9,7 mg (41%) do produto desejado como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 442.

Exemplo 37: Síntese do Composto 128:

[0356] O composto do Exemplo 37 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para 0 Exemplo 36 acima, utilizando-se 0 éster Composto 103 na

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297/460 etapa final para se obter o composto do Exemplo 37 como um sólido acastanhado:

MS: [M+1] = 380

Exemplo 38: Síntese do Composto 130:

[0357] O composto do Exemplo 38 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 36, a partir com o éster Composto 103 e condensação com isobutiramidoxima para se obter o composto do Exemplo 38 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 408

Exemplo 39: Síntese do Composto 119:

119 [0358] Ao ácido carboxílico (13,9 mg, 0,0345 mmol; obtido através de hidrólise por LIOH do éster precursor 55) sob agitação em DCM (0,2 mL) foram adicionados álcool Neopentílico (30,4 mg, 0,345 mmol), DMAP (4,2 mg, 0,0345 mmol) e EDC (20 mg, 0,104 mmol). Após cinco horas de agitação, a mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCOs sat., NH4CI sat., salmoura, e seca sobre MgSO4. A purificação por cromatografia em silica gel utilizando um gradiente de 0 a 8% de MeOH em EtOAc proporcionou 11,7 mg (72%) do produto Composto 119 desejado como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 474.

Exemplo 40: Síntese do Composto 120:

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298/460

120 [0359] O composto do Exemplo 40 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 39 acima, utilizando-se álcool 2-propílico na etapa final para se obter o composto do Exemplo 40 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 446.

Exemplo 41: Síntese do Composto 129:

[0360] O composto 103 (Esquema 18a) (66,1 mg, 0,179 mmol) foi hidrolisado em um sistema solvente de THF/água/MeOH (1,8 mL no total, proporção de 6/5/1) por meio do tratamento com LiOH (21,4 mg, 0,895 mmol) à TA durante 2h. Adicionou-se HCI dil. para acidificar (pH ~ 3) a mistura reacional. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para se obter 49,0 mg (80%) do ácido como um sólido acastanhado.

[0361 ] O ácido então obtido foi agitado em DMF (0,7 mL) a 0°C. NaHCOs (48,1 mg, 0,572 mmol) foi adicionado, seguido por N-bromossuccinimida (96.7mg, 0,543 mmol). Após agitação durante a noite, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com NaHCOs sat. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto brometo foi obtido por cromatografia em coluna de silica gel

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299/460 com uma eluição em gradiente de 0 a 13% de MeOH em EtOAc como um sólido branco (Composto 129). Peso: 28,6 mg (53%). MS: [M+1] = 377.

Exemplo 42: Síntese do Composto 131:

[0362] O composto 129 (22,6mg, 0,060 mmol) foi hidrogenado sobre 10% de Pd-C em EtOAc (1 mL) e MeOH (1 mL) durante 16h. A filtração sobre Celite, e a remoção do solvente proporcionaram 14,9 mg (84%) do produto des-bromo Composto 131 como um sólido levemente amarelado. MS: [M+1] = 298.

Exemplo 43: Síntese do Composto 122:

122 [0363] O análogo fenóxi (Esquema 18a, Ri = OPh) do ácido 66 (20,4 mg, 0,0506 mmol) foi suspenso e agitado em DCM (0,5 mL) à TA. Adicionou-se di-imidazol carbonila (16,4 mg, 0,101 mmol). Após 2 h de agitação, a suspensão resultante foi arrefecida a 0°C, e amônia (30 pL) foi adicionada por gotejamento. Após 20 min de agitação, o banho de gelo foi removido e a reação foi deixada prosseguir à temperatura ambiente durante 1 hora. A reação foi concentrada removendo-se DCM sob vácuo. Adicionou-se água (3 mL) e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para se obter 16,2 mg da amida primária bruta, a qual foi utilizada sem purificação adicional.

[0364] A amida primária (16,2 mg, 0,0402 mmol) foi tratada com POCL (46,2 mg, 0,302 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) a 95°C durante a noite. A mistura reacional

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300/460 foi então interrompida com solução sat. de NaHCCh (5 mL), arrefecida a 0°C, e o precipitado coletado pela filtração por sucção, lavado com água, e seco para se obter 13,6 mg (88%) da nitrila, como um sólido acastanhado, Composto 122. MS: [M+1] = 385.

Exemplo 44: Síntese do Composto 123:

123 [0365] Ao ácido 66 (15,8mg, 0,0392 mmol) sob agitação em THF (0,15 mL) e DCM (0,15 mL) adicionou-se Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina HCI (4,6 mg, 0,047 mmol) e hidrato de N-hidroxilbenzotriazol (6,0 mg). EDC (11,3 mg, 0,0588 mmol) e trietilamina (11,9 mg, 0,118 mmol) foram então adicionados e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h, diluída com EtOAc, lavada com NH4CI sat., salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente sob vácuo proporcionaram 14,4 mg (82%) da amida de Weinreb que foi utilizada sem purificação adicional.

[0366] À amida de Weinreb (14,4 mg, 0,0323 mmol) sob agitação em THF (0,3 mL) a 0°C adicionou-se brometo de etilmagnésio eterato (3 M; 0,323 mL). A mistura reacional foi deixada aquecer até a TA e agitada durante 14 horas, interrompida com NH4CI sat., extraída três vezes com EtOAc; camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente proporcionaram 0 produto cetona bruto que foi purificado por TLC prep. utilizando-se 8% de MeOH em EtOAc. Peso: 4,6 mg (34%) do Composto 123. MS: [M+1] = 416.

Exemplo 45: Síntese do Composto 124:

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124 [0367] Amida de Weinreb (18,0 mg, 0,0403 mmol) descrita acima foi tratada com DIBAL (1 M THF; 0,363 mL) a -78°C durante 1 hora, em seguida, ainda a -78°C, interrompida com a solução de sal de Rochelle (20%) durante a noite. A solução aq. foi extraída três vezes com EtOAc; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção do solvente sob vácuo proporcionaram 13,7 mg do aldeído bruto que foi utilizado sem purificação adicional.

[0368] O aldeído bruto (13,7 mg) em DCM (0,7 mL) à TA foi tratada com Deoxo-Fluor (54,8 mg, 0,248 mmol) durante 16 horas. A reação foi interrompida com NaHCOs sat. (5 mL) durante 20 min, extraída três vezes com EtOAc; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção de solvente seguido pela purificação por TLC prep. utilizando-se 10% de MeOH em EtOAc proporcionaram 7,5 mg (52%) do Composto difluoreto 124 desejado como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 410.

Exemplo 46: Síntese do Composto 142:

[0369] A amida Weinreb (8,8 mg, 0,0197 mmol) acima em THF (0,15 mL) a 0°C foi tratada com brometo de fenilmagnésio (1 M THF; 0,54 mL) durante 2,5 h, interrompida com NH4CI sat., extraída duas vezes com EtOAc; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do

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302/460 solvente proporcionaram a cetona bruta que foi utilizada sem purificação adicional. A cetona em THF (0,5 mL) foi tratada com NaBFk (6 mg) à TA durante 2 h, em seguida, interrompida com NFLCI sat., extraída três vezes com EtOAc; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSCU. A filtração e a remoção do solvente proporcionaram o álcool bruto que foi utilizado sem purificação adicional. O álcool então obtido em DCM (1,4 mL) foi tratado com trietilsilano (86,4 mg, 0,75 mmol) e ácido trifluoroacético (171,0 mg, 1,5 mmol) a 40°C durante a noite, depois concentrado sob vácuo, diluído com EtOAc, lavado com NaHCOs sat., salmoura, e seco sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente proporcionaram o produto benzílico bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel utilizando 0 a 12% de MeOH em EtOAc como eluente; 3,6 mg do Composto 142 foram obtidos como um sólido amarelado. MS: [M+1 ] = 450.

Esquema 19:

composto 105

Exemplo 47: Síntese do Composto 106:

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303/460 [0370] À lactama 64 (185,7 mg, 0,616 mmol) em clorobenzeno (5 mL), foram adicionados N,N-dimetil-p-toluidina (333,3 mg, 2,465 mmol) e oxicloreto de fósforo (188,9 mg, 1,232 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 135°C durante 2 horas, arrefecida até a TA, e formil hidrazida (296,0 mg, 4,93 mmol) for adicionada, seguido por di-isopropiletilamina (238,8 mg, 1,85 mmol). Após 30 min de agitação à TA, a reação foi aquecida a 100°C durante 1h, arrefecida, e NaHCOs sat. (15 mL) foi adicionado, extraiu-se duas vezes com EtOAc; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente proporcionaram o produto triazol bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel utilizando 0 a 15% de MeOH em eluição com EtOAc, 35,9 mg (18%) foi obtido como um sólido acastanhado. MS: [M+1] = 326.

[0371] O triazol acima em DCM (1 mL) foi tratado com N-bromossuccinimida (37,6 mg, 0,21 mmol) a 0°C. A reação foi deixada aquecer lentamente até a TA, e prosseguiu a TA durante a noite, diluída com EtOAc, lavado com NaHCOs sat., salmoura, e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente proporcionaram o brometo bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel utilizando um gradiente de 0 a 10% de MeOH em EtOAc; 22,9 mg (51 %) de Composto 106 foram obtidos como um sólido esbranquiçado. [MS]: 406

Exemplo 48: Síntese do Composto 104:

[0372] Um reator de micro-ondas foi carregado com fenol (20,3 mg, 0,216 mmol), o substrato brometo do Exemplo 47 (29,1 mg, 0,0719 mmol), CS2CO3 (117,0 mg, 0,360 mmol), 1,3-acetona dicarboxilato de dietila (14,5 mg, 0,0719 mmol) e DMF (0,5 mL). O vaso foi purgado com gás nitrogênio. Cul (6,8 mg, 0,036 mmol) foi

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304/460 adicionado, e a mistura foi agitada à TA durante 5 min antes de ser aquecida a 140°C sob condições de radiação por MO durante 60 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com água; a camada aq. separada e extraída duas vezes com EtOAc; a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente proporcionaram o produto éter bruto que foi purificado por TLC prep. utilizando-se 5% de MeOH em DCM; 6,6 mg do Composto 104 foram obtidos como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 418.

Exemplo 49: Síntese do Composto 105:

,N

MeO

OMe [0373] O composto do Exemplo 49 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 48 acima, utilizando-se 3-metoxi fenol no lugar do fenol, para se obter o composto do Exemplo 49 como um sólido espumoso amarelado: MS: [M+1] = 448.

Esquema 20:

.N

ΌΗ

SOCI.

OR

NBS/ NaHCO;

r₌ j.p_r composto 112

R= CH₂C(CH₃)₃: composto 113

R = CH₂CF₃: composto 114

PdCI₂dppf / CsCO₄/ RB(OH)_; composto 136

R = Ph: com posto 139

R = 3-Piridil: composto 140

R = 1-Me-4-Pirazolil: composto 152

R = 2-Me-4-Piridil: composto 154

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305/460

Exemplo 50: Síntese do Composto 112:

112 [0374] A uma solução do Composto 2 (160 mg, 0,49 mmol) em THF (6 mL), água (5 mL) e MeOH (1 mL) adicionou-se LiOH (59 mg, 2,45 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 3h. A solução foi concentrada e o material bruto foi acidificado com HCI 1 N até pH 3-4. Nenhum sólido foi observado. EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi extraída (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram 112 mg (77% de rendimento) do produto de ácido carboxílico desejado como um sólido laranja MS: [M+1] = 300.

[0375] A uma suspensão de ácido (30 mg, 0,1 mmol) em dicloroetano (0,2 mL) adicionou-se cloreto de tionila (0,4 mL; 5 mmol) e DMF (20 pL). A solução resultante foi aquecida a 70°C durante 1 hora. Adicionou-se mais 0,2 mL de cloreto de tionila e a solução foi aquecida durante mais 30 min. O solvente foi removido. O material bruto foi seco sob vácuo.

[0376] O cloreto de ácido bruto (0,1 mmol) foi suspenso em isopropanol e agitado à temperatura ambiente durante 18h. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por cromatografia. (Coluna RediSep de silica gel de 4 g, eluída com 10% de MeOH em DCM) para se obter 8,6 mg (25% de rendimento) do produto Composto 112 [M+1 ] = 342).

¹H RMN (CDCh) δ: 7,90 (1H, d, J = 9 Hz), 7,79 (1H, bs), 7,63 (1H, bs), 7,36 (1H, bs), 3,48 (1H, m), 2,45 (3H, s), 1,43 (6H, d, J = 6,5 Hz).

Exemplo 51: Síntese do Composto 113:

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[0377] O cloreto de ácido bruto preparado acima (0,066 mmol) foi suspenso em dicloroetano (1 mL) e 2,2-dimetil-1 -propanol (300 mg, 3,4 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18h. Nenhum produto foi formado. À solução acima, foram adicionados DMAP (5 mg, 0,004 mmol) e DCC (15 mg, 0,073 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. A mistura reacional foi diretamente aplicada em uma TLC prep. (sistema de eluição: 75 EtOAc em Hexanos) para se obter 7,2 mg (30% de rendimento) do produto Composto 113. MS: [M+1] = 370. ¹H RMN (CDCh) δ: 7,91 (1H, dd, J = 3, 9 Hz), 7,79 (1H, s), 7,61 (1 H, dd, J = 4,5, 9 Hz), 7,35 (1H, m), 4,11 (2H, s), 2,44 (3H, s), 1,07 (9H, s).

Exemplo 52: Síntese do Composto 114:

114 [0378] O cloreto de ácido bruto preparado acima (0,066 mmol) foi suspenso em dicloroetano (1 mL) e 2,2,2-trifluoroetanol (0,1 mL, 1,4 mmol) seguido por trietilamina (0,6 mL, 4,3 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h 30 min. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por cromatografia. (Coluna RediSep de silica gel de 4 g, elua com EtOAc) e depois purificada com uma TLC prep. (sistema de eluição: 70% de EtOAc em hexanos) para se obter 8,1 mg (32% de rendimento) do produto Composto 114 [M+1] = 382).

¹H RMN (CDCh) δ: 7,91 (1H, dd, J = 3,5, 9,5 Hz), 7,83 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J = 4,5, 9,5 Hz), 7,35 (1H, m), 4,77 (2H, m), 2,43 (3H, s).

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Exemplo 53: Síntese do Composto 136:

136 [0379] A uma solução de ácido preparado no Exemplo 50 (100 mg, 0,33 mmol) em DMF (1,5 mL) arrefecida com um banho de gelo foi adicionado NaHCOs (111 mg, 1,32 mmol) seguido por NBS (117 mg, 0,66 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 14h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc (5X). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x) e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram um produto bruto. Cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 4 g, eluída com EtOAc) para se obter 93 mg (85% de rendimento) do produto Composto 136 [M+1] = 334). ¹H RMN (CDCIs) δ 7,87 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J = 6, 10 Hz), 7,33 (1H, m), 2,44 (3H, s).

Exemplo 54 Síntese do Composto 139:

139 [0380] Procedimento de acoplamento geral: A uma solução de Composto 136 (20 mg, 0,061 mmol) em DME desgaseificado (0,9 mL) e água (0,1 mL) foram adicionados ácido fenil borônico (11 mg, 0,092 mmol), carbonato de césio (80 mg, 0,24 mmol) e PdChdppf (5 mg, 0,066 mmol). A suspensão foi aquecida a 80°C durante uma hora. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x) e secos sobre MgSO4. A

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308/460 filtração e concentração proporcionaram um produto bruto que foi purificado por TLC prep. (sistema de eluição: 3% de MeOH em EtOAc).

[0381] O Composto 139 foi preparado utilizando-se ácido fenil borônico. Foram obtidos 10,8 mg (54% de rendimento) do produto. EM: [M+1] = 332. ¹H RMN (CDCh) δ: 7,87 (1H, dd, J = 3,5, 9,5 Hz), 7,85 (1H, s), 7,63 (3H, m), 7,50 (2H, t, J = 6,5 Hz), 7,35 (2H, m), 2,41 (3H, s).

Exemplo 55: Síntese do Composto 140:

140 [0382] O Composto 140 foi preparado de modo semelhante utilizando-se ácido 3-piridina borônico. Foram obtidos 8,9 mg (27% de rendimento) de produto. MS: [M+1] = 333.¹H RMN (CDCh) δ: 8,86 (1H, s), 8,63 (1H, d, J = 5 Hz), 8,01 (1H, m), 7,90 (2H, m), 7,64 (1H, dd, J = 5,5, 9 Hz), 7,44 (1H, m), 7,36 (1H, m), 2,39 (3H, s).

Exemplo 56: Síntese do Composto 152:

152 [0383] O Composto 152 foi preparado utilizando-se o ácido 1-metilpirazol-4borônico, HCI. Foram obtidos 12,5 mg (63% de rendimento) do produto. MS: [M+1] = 336. ¹H RMN (CDCh + MeOD₄) δ 9,04 (1H, bs), 7,99 (1H, bs), 7,75 (2H, m), 7,41 (2H, m), 3,95 (3H, s), 2,32 (3H, s).

Exemplo 57: Síntese do Composto 154:

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[0384] O Composto 154 foi preparado utilizando-se éster de pinacol do ácido 2-metilpiridina-4-borônico. Foram obtidos 7,1 mg (34% de rendimento) do produto. MS: [M+1] = 347. ¹H RMN (CDCh) δ: 8,6 (1H, d, J = 6 Hz), 7,89 (1H, dd, J = 3,5, 8,5 Hz), 7,87 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J = 5,5, 9 Hz), 7,48 (1H, s), 7,36 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,41 (3H, s).

Esquema 21:

1- SOCI₂

2- i-Propanol

Composto 3

Composto 153

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Exemplo 58: Síntese do Composto 117:

117 [0385] Em um balão de fundo redondo de 100 mL, o éster de lactama 16' (2 g, 7,35 mmol; que foi preparado de uma forma análoga à 16 descrita no Esquema 11) foi dissolvido em 60 mL de THF anidro. A solução foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. LiBFk (2 M em THF, 4 mL, 8 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 18h. Mais L1BH4 (2 M em THF, 2 mL, 4 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura reacional foi agitada durante mais 24h. Adicionou-se uma mistura de EtOAc/EtOH (20 mL/20 mL) mistura reacional e ela foi concentrada. O resíduo foi recuperado em MeOH e adicionou-se silica gel. Depois que os solventes voláteis foram evaporados, 0 sólido foi colocado em uma coluna RediSep de silica gel de 40 g. O produto desejado foi eluído com CH2CÍ2/MeOH a 5:1 v/v. O álcool foi obtido como um sólido branco (1,14 g, 67% de rendimento). MS: [M+1 ] = 231.

[0386] O álcool (1,14 g, 4,96 mmol) foi suspenso em 16 mL de HBr 33% em AcOH e aquecido a 80°C durante 18h. A solução foi arrefecida com um banho de gelo e diluída com EtOAc. Um sólido branco pode ser observado. Uma solução aq. de NaHCOs foi adicionada lentamente. Uma quantidade elevada de EtOAc e MeOH foi usada para solubilizar 0 sólido. A fase orgânica foi extraída (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram um produto bruto que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: [M+1] = 293.

[0387] A uma solução do derivado de brometo de alquila (4,96 mmol) em EtOAc (50 mL), MeOH (200 mL) e THF (50 mL) adicionou-se 10% de Pd/C úmido (250

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311/460 mg) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 7 dias. A suspensão foi filtrada através de Celite e a solução resultante foi concentrada e co-evaporada com tolueno. O produto bruto foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0388] A uma solução de 1,2,4-triazol (2,7 g, 39,7 mmol) em CHsCN anidro (20 mL) a 0°C adicionou-se /-Pr2NEt (7,6 mL, 43,6 mmol). Assim que todo o triazol foi dissolvido, POCI3 (1,11 mL, 11,9 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C durante 2h. A solução foi transferida para o balão contendo a lactama (4,96 mmol). A solução resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 16h. A mistura viscosa foi arrefecida com um banho de gelo e o solvente foi evaporado. Diluiu-se com EtOAc e adicionou-se água. Foi extraída cinco vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram um produto bruto, que foi usado diretamente na reação seguinte. MS: [M+1] = 266.

[0389] Uma solução de KO-t-Bu (1,11 g, 9,92 mmol) em DMF (10 mL) foi arrefecida a -50°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se isocianoacetato de etila (1,2 mL, 10,9 mmol) lentamente. A mistura foi agitada entre -60°C a -40°C durante 1h. O intermediário 1,2,4-triazol bruto acima da etapa 4 (4,96 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente ao longo de 16h. A solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram um produto bruto. Cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 24 g, eluída com 70% de EtOAc em hexanos) para se obter 296 mg (20% de rendimento para 4 etapas) do produto. MS: [M+1] = 310.

[0390] A uma solução do derivado de éster (260 mg, 0,84 mmol) em THF (6 mL), água (5 mL) e MeOH (1 mL) adicionou-se LiOH (117 mg, 4,85 mmol). A solução

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312/460 foi agitada à temperatura ambiente durante 3h. A solução foi concentrada e o material bruto foi acidificado com HCI 1 N até pH 3-4. O sólido foi coletado por múltiplas filtrações para se obter 178 mg (75% de rendimento) do produto desejado. MS: [M+1] = 282.

[0391] A uma suspensão de ácido (80 mg, 0,28 mmol) em THF (2 mL) adicionou-se CDI (50 mg, 0,31 mmol). A suspensão foi aquecida a 65°C durante 3h. A LCMS indicou que a reação estava incompleta. Adicionou-se mais CDI (10 mg) e a solução foi aquecida durante mais uma hora. A solução foi arrefecida até a temperatura ambiente e uma solução de NFLOH (1 mL) foi adicionada. A solução foi agitada durante uma hora. O sólido foi coletado por filtração para se obter 33 mg (42%) do Composto 117 como o produto desejado na forma de um sólido branco. MS: [M+1] = 281.¹H RMN (MeOD₄) δ 8,1 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,73 (3H, m), 7,07 (2H, s), 2,40 (3H, s).

Exemplo 59: Síntese do Composto 115:

115 [0392] A uma suspensão do Composto 117 (8 mg, 0,029 mmol) e trietilamina (8 pL; 0,058 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se anidrido trifluoroacético (8 pL; 0,058 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A LCMS indicou apenas 30% de conversão. Adicionou-se mais anidrido trifluoroacético (30 pL) e trietilamina (30 pL). A solução ficou clara e foi agitada por mais uma hora. A reação foi interrompida com MeOH. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC prep. (sistema de eluição: 70% de EtOAc em Hexanos) para se obter 6,6 mg (83%) do Composto 115. MS: [M+1] = 263. ¹H RMN (CDCh) δ 8,17 (1H, d, J = 7Hz), 7,88 (1H, s), 7,67 (3H, m), 2,46 (3H, s).

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Exemplo 60: Síntese do Composto 127:

[0393] A uma suspensão do Composto 115(16 mg, 0,06 mmol) em EtOH (0,8 mL) e água (0,2 mL) adicionou-se hidrocloreto de hidroxilamina (6 mg, 0,09 mmol) e carbonato de potássio (12 mg, 0,09 mmol). A suspensão foi aquecida a 80°C durante 16h. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram 12,2 mg (67% de rendimento) do produto desejado. MS: [M+1] = 296.

[0394] Uma suspensão de oxima (10 mg, 0,034 mmol) em anidrido acético (0,5 mL) foi aquecida a 110°C durante 1 hora. Depois, a solução foi aquecida a 130°C durante 1 hora. Finalmente, a temperatura foi aumentada para 140°C e aquecida por mais 2h. A mistura reacional foi arrefecida e EtOH (1 mL) foi adicionado à mistura reacional, que foi aquecida durante 16 h a 80°C. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC prep. (sistema de eluição: EtOAc) para se obter 6,1 mg (56% de rendimento) do produto Composto 127 desejado. MS: [M+1] = 320). ¹H RMN (CDCh) δ 8,16 (1H, m), 7,92 (1H, s), 7,65 (3H, m), 2,68 (3H, s), 2,46 (3H, s).

Exemplo 61: Síntese do Composto 133:

133

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314/460 [0395] A uma solução de ácido isobutírico (19 μΙ_, 0,2 mmol) em THF (0,5 mL) adicionou-se CDI (10 mg, 0,062 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. A solução foi então transferida para um frasco contendo o derivado de oxima descrito acima (12 mg, 0,041 mmol) e aquecida a 70°C durante 2h. A LCMS indicou que a reação estava incompleta. Outro lote de reagente (ácido isobutírico e CDI) foi preparado e adicionado à mistura reacional que foi aquecida a 70°C durante mais uma hora. A LCMS indicou que todo o material de partida foi consumido. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido isobutírico (1 mL) e aquecido a 130°C durante uma hora. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC prep. (sistema de eluição: 70% de EtOAc em hexanos) para se obter 6,7 mg (71%) do produto Composto 133 desejado. MS: [M+1] = 348.

¹H RMN (CDCh) δ 8,16 (1H, m), 7,92 (1H, s), 7,65 (3H, m), 3,32 (1H, m), 2,46 (3H, s), 1,5 (6H,d, J = 7 Hz).

Exemplo 62: Síntese do Composto 126:

[0396] A acetamida oxima foi submetida à destilação azeotrópica três vezes em toluene antes de ser utilizada. A uma suspensão de acetamida oxima (24 mg, 0,32 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se NaH a 60% em dispersão oleosa (13 mg, 0,32 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. O composto 3 (50 mg, 0,16 mmol) foi adicionado. O frasco contendo o éster foi enxaguado com DMF (1 mL) que foi adicionado à mistura reacional. A suspensão marrom resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e depois aquecida a 70°C durante 2h. A suspensão foi interrompida com água e a solução foi mantida no freezer durante a noite. O sólido foi coletado por múltiplas filtrações para se obter 16 mg (31% de

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315/460 rendimento) do produto Composto 126. MS: [M+1] = 320.¹H RMN (CDCIs) δ 8,18 (1H, m), 7,94 (1H, s), 7,67 (3H, m), 2,51 (3H, s), 2,46 (3H, s).

Exemplo 63: Síntese do Composto 125:

[0397] A uma suspensão do derivado de ácido carboxílico do Composto 3 (30 mg, 0,11 mmol), hidrocloreto de Ν,Ο-dimetil hidroxilamina (13 mg, 0,13 mmol), hidrato de 1-hidroxibenzotriazol (17 mg, 0,11 mmol) e trietilamina (46 μΙ_, 0,33 mmol) em THF (0,3 mL) e DCM (0,3 mL) adicionou-se cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3etilcarbodiimida (32 mg, 0,17 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A mistura reacional foi interrompida com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram 31,2 mg (88% de rendimento) de um sólido laranja que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: [M+1] = 325.

[0398] A uma solução do derivado de amida de Weinreb acima (31,2 mg, 0,093 mmol) em THF (0,5 mL), arrefecida a -78°C, foi adicionada uma solução de brometo de etilmagnésio 3 M (0,31 mL, 0,93 mmol). A mistura reacional foi agitada abaixo de -10°C ao longo de um período de 60 min. Em seguida, foi interrompida com uma solução saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (2x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram um produto bruto. Cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 4 g, eluída com 80% de EtOAc em hexanos) para se obter 11,1 mg (41 % de rendimento) do produto Composto 125. MS: [M+1] = 294. ¹H RMN (CDCI3) δ 8,15

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316/460 (1H, m), 7,76 (1 Η, s), 7,65 (3Η, m), 3,08 (2H, q, J = 7Hz), 2,44 (3H, s), 1,22 (3H, t, J =

Hz).

Exemplo 64: Síntese do Composto 132: χ P-n

Γ X-< H

132 [0399] A uma solução de isobutironitrila (2,6 mL; 29 mmol) em EtOH (30 mL) e água (10 mL) foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (2,01 g, 29 mmol) e carbonato de potássio (4 g, 29 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 80°C durante 16h. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi co-evaporado com tolueno. O material bruto foi lavado com EtOH e filtrado para remover o cloreto de sódio. O filtrado foi evaporado, co-evaporado várias vezes com tolueno e seco sob vácuo para se obter 2 g (69%) de N-hidroxibutirimidina.

[0400] Para uma suspensão de N-hidroxibutiramidina (47 mg, 0,46 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se NaH a 60% em dispersão oleosa (18 mg, 0,46 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. O composto 3 (47 mg, 0,15 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min e depois aquecida a 70°C durante 2h. Após uma hora, apenas 50% de conversão foi observada. Nenhuma alteração foi observada após mais uma hora. Mais reagentes (N-hidroxibutirimidina e NaH), como descrito acima, foram preparados e adicionados à mistura reacional que foi aquecida durante mais 40 min. Neste ponto, a LCMS mostrou que a reação estava completa. A suspensão foi interrompida com água. Mais MeOH foi adicionado para ajudar na dissolução completa, e a solução foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram um produto bruto. Cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 4

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317/460 g, eluida com EtOAc) para se obter 20 mg (38% de rendimento) do produto Composto 132. MS: [M+1] = 348 ¹H RMN (CDCh) δ 8,18 (1H, d, J = 8 Hz), 7,93 (1H, s), 7,69 (3H, m), 3,22 (1H, m), 2,46 (3H, s), 1,43 (6H, d, J = 9,5 Hz)

Exemplo 65: Síntese do Composto 161:

[0401] A uma solução de ácido derivado Composto 3 (90 mg, 0,32 mmol) em DMF (2 mL), arrefecida com um banho de gelo, adicionou-se NaHCOs (108 mg, 1,28 mmol) seguido de NBS (114 mg, 0,64 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18h. A mistura reacional foi diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x) e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram um produto bruto. Cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 4 g, eluída com EtOAc) para se obter 54 mg (53% de rendimento) de produto. MS: [M+1] = 316.

[0402] A uma solução de derivado de brometo (30 mg, 0,1 mmol) em dioxano (1 mL) e trietilamina (1 mL) foram adicionados TMS-acetileno (71 pL, 0,5 mmol), Cul (2 mg, 0,01 mmol) e PdCÍ2(PPhs)2 (7 mg, 0,01 mmol). A solução foi aquecida a 110°C durante 6h. Adicionou-se mais catalisador de Pd (7 mg) e TMS-acetileno (0,2 mL) e a mistura reacional foi aquecida durante mais 12h. Neste momento, a LCMS mostrou cerca de 80% de conversão. Mais catalisador de Pd (7 mg) e TMS-acetileno (0,2 mL) foram adicionados e a mistura reacional foi aquecida durante mais 12h. A LCMS mostrou a conversão completa. A mistura reacional foi então diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x) e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram um produto bruto. Cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 4 g, eluída com 70% de EtOAc em hexanos) para se obter 23 mg (69% de rendimento) de produto. MS: [M+1] = 334.

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318/460 [0403] A uma solução do derivado de alquino (23 mg, 0,069 mmol) em MeOH (0,6 mL) e H2O (0,2 mL) adicionou-se KOH (4 mg, 0,076 mmol) a 0°C. A solução foi deixada aquecer à temperatura ambiente ao longo de 16h. A mistura reacional foi diluída com uma solução aquosa saturada de cloreto de amônio e extraída com EtOAc (2x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x) e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram um produto bruto que foi purificado porTLC prep. (sistema de eluição: 80% de EtOAc em hexanos) para se obter 8,1 mg (45% de rendimento) do produto Composto 161. MS: [M+1] = 262.¹H RMN (CDCI3) δ 8,13 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,62 (3H, m), 4,09 (2H, bs), 3,28 (1H, s), 2,44 (3H, s).

Exemplo 66: Síntese do Composto 146:

146

[0404] A uma solução de 3-amino-2-metilacroleína (65 mg, 0,76 mmol) em THF anidro (2 mL) adicionou-se NaH a 60% em dispersão oleosa (30 mg, 0,76 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. O Composto 115 (50 mg, 0,19 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 65°C durante 3h. A mistura reacional foi arrefecida com um banho de gelo e adicionou-se água. A mistura reacional foi armazenada no freezer durante a noite. O sólido foi coletado por filtração para se obter 27,5 mg (44% de rendimento) de um Composto 146 sólido branco. MS: [M+1] = 330. ¹H RMN (CDCh) δ 8,66 (2H, s), 8,15 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,65 (3H, m), 2,44 (3H, s), 2,36 (3H, s).

Exemplo 67: Síntese do Composto 153:

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153 [0405] A uma suspensão do ácido derivado do Composto 3 (30 mg, 0,11 mmol) em dicloroetano (0,2 mL) foram adicionados cloreto de tionila (1 mL; 13,8 mmol) e DMF (20 pL). A solução resultante foi aquecida a 70°C durante 1 hora. O solvente foi removido. O material bruto foi seco sob vácuo. O material bruto foi suspenso em isopropanol (2 mL) e agitado à temperatura ambiente durante 16h. O solvente foi evaporado, co-evaporado com metanol e o material bruto foi purificado por TLC prep. (sistema de eluição: EtOAc) para se obter 7,2 mg (21% de rendimento) do produto Composto 153. MS: [M+1] = 324. ¹H RMN (CDCh) δ 8,15 (1H, d, J = 8Hz), 7,81 (1H, s), 7,64 (3H, m), 5,32 (1H, q, J = 7Hz), 2,45 (3H, s), 1,43 (6H, d, J = 7 Hz).

Esquema 22

CN CN

KOl-liu

Composto 144

Composto 143

R = ι-Pr: Composto 149

Ácido isobutírico

CDI

Anidrido triíluoroacético

R = CF₃: Composto 150

Ácido íórmico

CDI

Ácido propiônico

CDI

Ácido piválico

CDI

R = H: Composto 151

R = Et: Composto 155

R = t-Bu: Composto 160

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Exemplo 68: Síntese do Composto 116:

[0406] Uma via alternativa para os derivados de imidazol substituídos por nitrila também foi implementada. Como um exemplo, o Composto 116 foi preparado a partir do derivado de imino, como mostrado no Esquema 22. Uma solução de isocianoacetonitrila (206 mg, 3,12 mmol) em DMF (7 mL) foi arrefecida a -50°C sob uma atmosfera de nitrogênio. KO-t-Bu (320 mg, 2,85 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -50°C durante 1h. O derivado de imino (preparado de maneira idêntica ao derivado de imino mostrado acima no Esquema 21) (350 mg, 1,24 mmol) foi adicionado lentamente a -50^QC. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente ao longo de 16h. A solução aquosa saturada de NFkCI foi adicionada e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram um produto bruto. Cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 12 g, eluída com 70% de EtOAc em Hexanos) para se obter 230 mg (70% de rendimento) do produto Composto 116. MS: [M+1] = 281. ¹H RMN (CDCh) δ 7,92 (1H, dd, J = 3, 8,5 Hz), 7,81 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J = 4,5, 9 Hz), 7,38 (1H, m), 2,47 (3H, s).

Exemplo 69: Síntese do Composto 145:

[0407] A uma suspensão do derivado de cianeto do Composto 116 (50 mg,

0,18 mmol) em EtOH (1,6 mL) e água (0,4 mL) adicionou-se cloridrato de hidroxilamina

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321/460 (17 mg, 0,24 mmol) e carbonato de potássio (28 mg, 0,2 mmol). A suspensão foi aquecida a 80°C durante 30 min e depois arrefecida até a temperatura ambiente. Um precipitado sólido foi coletado por filtração para se obter 37,8 mg (68% de rendimento) do produto amino oxima desejado, [M+1] = 314.

[0408] Uma suspensão de amida oxima (10 mg, 0,032 mmol) em anidrido acético (0,5 mL) foi aquecida a 140°C durante 4h. A mistura reacional foi arrefecida e adicionou-se EtOH (1 mL) à mistura reacional, que foi aquecida durante 16h a 80°C. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC prep. (sistema de eluição: EtOAc) para se obter 6,6 mg (61% de rendimento) do produto Composto 145 desejado. MS: [M+1] = 338.¹H RMN (CDCh) δ 7,91 (1H, dd, J = 3,5, 8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 5,5, 10 Hz), 7,35 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,45 (3H, s).

Exemplo 70: Síntese do Composto 149:

[0409] A uma solução de ácido isobutírico (30 pL, 0,32 mmol) em THF (0,5 mL) adicionou-se CDI (16 mg, 0,096 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. Adicionou-se o derivado de amida oxima acima (10 mg, 0,032 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 45 minutos. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido isobutírico (1 mL) e aquecido a 130°C durante 3h. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC prep. (sistema de eluição: 80% de EtOAc em Hexanos) para se obter 10,6 mg (91%) do produto Composto 149 desejado. MS: [M+1] = 366. ¹H RMN (CDCh) δ 7,90 (1H, dd, J = 3,5, 9 Hz), 7,89 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J = 4,5, 8,5 Hz), 7,36 (1H, m), 3,32 (1H, q, J = 6,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,49 (6H, d, J = 8 Hz).

Exemplo 71: Síntese do Composto 150:

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[0410] Uma suspensão de amida exima acima (10 mg, 0,032 mmol) em anidrido trifluoroacético (0,5 mL) foi aquecida sob refluxo durante 10 min. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC prep. (sistema de eluição: 80% de EtOAc em Hexanos) para se obter 11,8 mg (94%) do produto Composto 150 desejado. MS: [M+1] = 392. ¹H RMN (CDCh) δ 7,92 (2H, m), 7,69 (1H, dd, J = 5,5, 9,5 Hz), 7,39 (1H, m), 2,45 (3H, s).

Exemplo 72: Síntese do Composto 151:

[0411] A uma solução de ácido fórmico (12 pL, 0,32 mmol) em THF (0,5 mL) adicionou-se CDI (16 mg, 0,096 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. Adicionou-se o derivado de amida oxima acima (10 mg, 0,032 mmol) e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 45 min. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido fórmico (1 mL) e aquecido a 60°C durante 3h. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC prep. (sistema de eluição: 80% de EtOAc em Hexanos) para se obter 2,1 mg (20%) do produto Composto 151 desejado. MS: [M+1] = 324. ¹H RMN (CDCh) δ 8,83 (1H, s), 7,92 (1H, dd, J = 3,5, 8 Hz), 7,91 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 4,5, 9 Hz), 7,37 (1H, m), 2,45 (3H, s).

Exemplo 73: Síntese do Composto 155:

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[0412] A uma solução de ácido propiônico (22 μΙ_, 0,29 mmol) em THF (0,5 mL) adicionou-se CDI (14 mg, 0,087 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se o derivado de amida exima acima (10 mg, 0,032 mmol) em THF (0,5 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 90 min. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido propiônico (1 mL) e aquecido a 130°C durante 1h. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC prep. (sistema de eluição: 80% de EtOAc em Hexanos) para se obter 9,4 mg (94%) do produto Composto 155 desejado. MS: [M+1] = 352. ¹H RMN (CDCh) δ 7,91 (1H, dd, J = 2, 8,5 Hz), 7,88 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 6, 9,5 Hz), 7,36 (1H, m), 3,01 (2H, q, J = 8,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,48 (3H, t, J = 8,5 Hz).

Exemplo 74: Síntese do Composto 160:

[0413] A uma solução de ácido piválico (30 mg, 0,29 mmol) em THF (0,5 mL) adicionou-se CDI (14 mg, 0,087 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Adicionou-se o derivado de amida exima acima (10 mg, 0,032 mmol) em THF (0,5 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 90 min. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido acético (1 mL) e aquecido sob refluxo durante 3h. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC prep. (sistema de eluição: 80% de EtOAc em Hexanos) para se obter 7,4 mg (67%) do produto Composto 160 desejado. MS: [M+1] = 380. ¹H RMN (CDCh) δ 7,90 (1H,

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324/460 dd, J = 2,7, 9 Hz), 7,88 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 4,5, 9 Hz), 7,35 (1H, m), 2,47 (3H, s),

1,53 (9H, s).

Exemplo 75: Síntese do Composto 143:

143 [0414] Uma solução de KO-t-Bu (40 mg, 0,36 mmol) em DMF (3 mL) foi arrefecida a -50°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se isocianeto de ptoluenosulfonilmetila (76 mg, 0,39 mmol). A mistura foi agitada a -50°C durante 1 h. O derivado de imino do Esquema 22 (50 mg, 0,18 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente ao longo de 16h. A solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada e extraiu-se cinco vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram 0 produto bruto. Cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 4 g, eluída com 70% de EtOAc em hexanos) seguida de uma TLC prep. (sistema de eluição: 30% de EtOAc em DCM) para se obter 22,2 mg (30% de rendimento) de um Composto 143 sólido branco. MS: [M+1] = 410.

¹H RMN (CDCI3) δ 7,91 (2H, d, J = 8 Hz), 7,87 (1H, dd, J = 2,5, 8,5 Hz), 7,74 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 5,5, 9 Hz), 7,34 (3H, m), 2,50 (3H, s), 2,42 (3H, s).

Exemplo 76: Síntese do Composto 144:

[0415] À 3-etoximetacroleína (100 mg, 0,88 mmol), adicionou-se amônia 7 N em metanol (1,3 mL, 8,8 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante

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16h. O solvente foi evaporado e o sólido amarelo bruto correspondente a 3-amino-2metilacroleína foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0416] A uma solução de 3-amino-2-metilacroleína (7 mg, 0,087 mmol) em THF anidro (1 mL) adicionou-se NaH a 60% em dispersão oleosa (6 mg, 0,16 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min. O derivado de cianeto (22 mg, 0,079 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 65°C durante 1 hora. Como descrito acima, um novo lote de reagentes foi preparado com 3-amino-2-metilacroleína (20 mg) e NaH (20 mg) em THF (1 mL), e adicionado à mistura reacional que foi aquecida a 65°C durante mais uma hora. A LCMS indicou a conclusão da reação. A mistura reacional foi interrompida com metanol. O solvente foi evaporado. O material bruto foi suspenso em água e um sólido foi coletado por filtração para se obter 5,2 mg (19% de rendimento) de um Composto 144 sólido vermelho claro. MS: [M+1] = 348. ¹H RMN (CDCIs) δ 8,67 (2H, s), 7,90 (1H, d, J = 9,5 Hz), 7,85 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J = 4,5, 9 Hz), 7,34 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,36 (3H, s).

Esquema 23

R = H: Composto 121

Na / EtOH R = F: Composto 135

Exemplo 77: Síntese do Composto 121:

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121 [0417] A uma solução de 1,2,4-triazol, (2,03 g, 29,4 mmol) em CHsCN anidro (20 mL) a 0°C adicionou-se /-Pr2NEt (5,6 mL, 32,4 mmol). Assim que todo o triazol foi dissolvido, foram adicionados POCÍ3 (0,82 mL, 8,8 mmol) e 0 composto 16' (1 g, 3,68 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 2h. A solução resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 16h. A mistura foi arrefecida com um banho de gelo, diluída com EtOAc, e adicionou-se água. Foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram 1,05 g (88% de rendimento) de um sólido laranja que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. MS: [M+1] = 324.

[0418] Uma solução de KO-t-Bu (696 mg, 6,2 mmol) em DMF (15 mL) foi arrefecida a -50°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Adicionou-se isocianoacetato de etila (0,75 mL, 6,8 mmol) lentamente. A mistura foi agitada a -50°C durante 1h. O produto bruto anterior da etapa 1 (1 g, 3,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 18h. A solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada e foi extraída oito vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram 0 produto bruto. Cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 24 g, eluída com 70% de EtOAc em hexanos) para se obter 950 mg (83% de rendimento) do produto. MS: [M+1] = 368.

[0419] A uma solução de diéster (200 mg, 0,54 mmol) em THF anidro (4 mL) agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se LiBH4 (2M em THF, 0,66 mL, 1,3 mmol). A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 24h. Uma mistura de EtOAc/EtOH (3 mL/3 mL) foi adicionada à

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327/460 mistura reacional e ela foi concentrada. O resíduo foi recuperado em MeOH e adicionou-se silica gel. Depois que os solventes voláteis foram evaporados, o sólido foi colocado em uma coluna RediSep de silica gel de 4 g. O produto desejado foi eluído com 10:1 v/v ChECh/MeOH. O diol foi obtido como um sólido (60 mg, 39% de rendimento). MS: [M+1] = 284.

[0420] O diol (60 mg, 0,21 mmol) foi suspenso em 5 mL de HBr a 33% em AcOH e aquecido a 80°C durante 18h. A solução foi arrefecida com um banho de gelo e diluída com EtOAc. Lentamente, uma solução aquosa saturada de NaHCOs foi adicionada. A solução foi extraída com EtOAc (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com solução salina, e secas sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram um produto bruto que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: [M+1] = 408.

[0421] A uma solução de derivado de brometo de dialquila (0,21 mmol) em EtOAc (10 mL) e MeOH (10 mL) adicionou-se 10% de Pd/C úmido (quantidade catalítica) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio durante 60h. A suspensão foi filtrada através de Celite e a solução resultante foi concentrada. O produto bruto foi purificado porTLC prep. múltipla (sistema de eluição: 3% de MeOH em EtOAc) para se obter 6,2 mg (12% de rendimento ao longo de 2 etapas) do produto Composto 121 desejado. MS: [M+1 ] = 252.¹H RMN (CDCh) δ 8,09 (1H, m), 7,74 (1H, s), 7,56 (3H, m), 7,90 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,29 (3H, s).

Exemplo 78: Síntese do Composto 135:

[0422] O composto 135 foi sintetizado de um modo análogo ao Composto 121 da seguinte forma: A uma solução de 1,2,4-triazol (952 mg, 13,8 mmol) em CHsCN

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328/460 anidro (20 mL) a 0°C adicionou-se /-Pr2NEt (2,6 mL, 15,2 mmol). Assim que todo o triazol foi dissolvido, POCI3 (0,45 mL, 4,8 mmol) e éster de lactama (1 g, 3,45 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0°C durante 2h. A solução resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 16h. A mistura foi arrefecida com um banho de gelo, diluída com EtOAc, e adicionou-se água. Foi extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram 1,03 g (87% de rendimento) de um sólido laranja que foi utilizado diretamente na etapa seguinte. MS: [M+1 ] = 342. Uma solução de KO-t-Bu (658 mg, 5,9 mmol) em DMF (15 mL) foi arrefecida a -50°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Isocianoacetato de etila (0,71 mL, 6,5 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a -50°C durante 1 h. O produto bruto anterior da etapa 1 (1 g, 2,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 18h. A solução aquosa saturada de NH4CI foi adicionada e ela foi extraída oito vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram 0 produto bruto. Cromatografia (coluna RediSep de silica gel de 24 g, eluída com 70% de EtOAc em hexanos) para se obter 1,02 g (90% de rendimento) do produto. MS: [M+1] = 386.

[0423] A uma solução de diéster (600 mg, 1,56 mmol) em THF anidro (8 mL) foi agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio, adicionou-se L1BH4 (2 M em THF, 3,1 mL, 6,24 mmol). A mistura reacional foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio durante 24h. Uma mistura de EtOAc/EtOH (10 mL/10 mL) foi adicionada à mistura reacional e ela foi concentrada. O resíduo foi absorvido em MeOH e adicionou-se silica gel. Depois de que os solventes voláteis foram evaporados, 0 sólido foi colocado em uma coluna RediSep de silica gel de 12 g. O produto desejado foi eluído com 10:1 v/v de CH2CÍ2/MeOH. O diol foi obtido como um sólido (187 mg, 40% de rendimento). MS: [M+1] = 302.

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329/460 [0424] O diol (80 mg, 0,27 mmol) foi suspenso em 7 mL de HBr a 33% em AcOH e aquecido a 80°C durante 48h. A solução foi arrefecida com um banho de gelo e diluída com EtOAc. Uma solução aquosa saturada de NaHCOs foi adicionada lentamente. A solução foi extraída (3x) e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4. A filtração, concentração e coevaporação com tolueno proporcionaram 100 mg (88% de rendimento) de um sólido bege que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional. MS: [M+1] = 426.

[0425] A uma solução de derivado de brometo de dialquila (70 mg, 0,16 mmol) em EtOAc (10 mL) e MeOH (10 mL) adicionou-se 10% Pd/C (quantidade catalítica) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 48h. A suspensão foi filtrada através de Celite e a solução resultante foi concentrada. O produto bruto foi purificado por TLC prep. múltipla (sistema de eluição 1: 75% de EtOAc em Hexanos; sistema de eluição 2:5% de MeOH em EtOAc; sistema de eluição 3: EtOAc) para se obter 4,1 mg (10% de rendimento) do produto Composto 135 desejado. MS: [M+1 ] = 270. ¹H RMN (CDCh) δ 7,84 (1H, dd, J = 2,5, 9 Hz), 7,70 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J = 5, 8 Hz), 7,30 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,28 (3H, s).

Exemplo 79: Síntese do Composto 134:

134 [0426] A uma suspensão do derivado de brometo de dialquila descrito no Esquema 23, R = H, (30 mg, 0,074 mmol) em EtOH (1 mL), e aquecida a 80°C foi adicionada uma solução de NaOEt 2 M recém preparada (75 pL, 0,15 mmol). A solução foi aquecida durante 10 min. O solvente foi evaporado. O material bruto foi suspenso em EtOAc e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por TLC prep.

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330/460 (sistema de eluição: EtOAc) para se obter 3,1 mg (12% de rendimento) do produto

Composto 134 desejado. MS: [M+1] = 340.

Esquema 24

OMe

EDC, HOBt, DCM

R = i-Pr: Composto 147

R = Me: Composto 148

R = Et: Composto 158

R = CF3: Composto 159

Exemplo 80: Síntese do Composto 137:

[0427] A uma solução de ácido 5-fluoro-2-nitrobenzóico (6,6 g, 35,66 mmol) em diclorometano (100 mL) foram adicionados DIPEA (9,22 g, 71,3 mmol), HOBt (6,0 g, 3 9,2 mmol) e EDCI (10,2 g, 5 3,5 mmol). Após cerca de 15 min de agitação, à mistura reacional, adicionou-se uma solução de 2,4-dimetoxibenzilamina (5,96 g,

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35,66 mmol) em diclorometano (50 mL) por gotejamento sob atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada sob atmosfera de nitrogênio à temperatura ambiente durante 16h. A mistura reacional foi lavada sucessivamente com HCI 1 N (100 mL), NaHCOs sat. (100 mL) e salmoura (100 mL). Em seguida, a fase orgânica foi seca sobre MgSCU. A filtração e remoção do solvente sob vácuo proporcionou um sólido amarelado, peso: 9,3 g (78%). MS: [M+1] = 335.

[0428] Ao análogo nitrobenzene (9,3 g, 27,8 mmol) suspenso e agitado em uma mistura de solventes de HOAc/THF/MeOH/hW (25/100/50/25 mL) à temperatura ambiente foi adicionado Zn em pó. A mistura foi aquecida a 70°C durante 20h, arrefecida e filtrada. O sólido foi enxaguado com THF e o filtrado combinado foi concentrado sob vácuo. À pasta resultante, adicionou-se NaHCOs sat., lenta e cuidadosamente, para evitar a formação excessiva de espuma (forming) até atingir o pH de 7 a 8. A mistura foi extraída com EtOAc (3x); a camada orgânica combinada lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente proporcionaram o produto amina bruto como uma pasta gomosa castanho escuro, peso: 8,7 g.

[0429] A uma solução de anilina acima (8,7 g) em diclorometano (150 mL) adicionou-se trietilamina (3,37 g, 33,4 mmol). A mistura foi arrefecida com banho de gelo e tratada com cloreto de bromoacetila (4,81 g, 30,6 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. O banho de gelo foi removido e a mistura deixada em agitação durante 72h. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo, e a pasta resultante foi tratada com EtsO (100 mL) e água (100 mL). O precipitado produto foi coletado por filtração e seco para se obter 5,6 g do produto como um sólido castanho. A camada de Et20 foi separada da camada aq. e diluída com DCM (50 mL), lavada com salmoura, e seca sobre MgSCU. A filtração e remoção do solvente proporcionaram 5,3 g de produto adicional como um sólido espumoso castanho. Peso total: 11 g (100%).

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332/460 [0430] A uma solução do brometo (11 g) em DMF (550 mL) adicionou-se K2CO3 (7,1 g, 51,7 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C durante 48h. A mistura foi arrefecida até a temperatura ambiente e 0 sólido inorgânico foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado sob vácuo, tratado com água/MeOH (60/10 mL), extraído com DCM (3x); a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSCU. A filtração e remoção do solvente seguida pela cromatografia em coluna de silica gel utilizando 5 a 50% de EtOAc em DCM proporcionou 3,2 g (36%) da lactama de 7 membros como um sólido acastanhado. MS: [M+1] = 345.

[0431] À lactama (1,32 g, 3,83 mmol) dissolvida e agitada em THF (20 mL) e DMF (3 mL) a -20°C, adicionou-se t-BuOK (0,645 g, 5,75 mmol). Após agitação por 30 min a -20°C, clorofosfato de dietila (1,19 mL, 6,89 mmol) foi adicionado, por gotejamento, e a mistura foi agitada durante 3h durante 0 aquecimento de -20 para 20°C. A mistura reacional foi arrefecida até a -78°C e adicionou-se isocianoacetato de etila (0,791 mL, 6,89 mmol), seguido da adição de t-BuOK (0,645 g, 5,75 mmol) e a agitação continuou durante a noite enquanto a temperatura atingia a temperatura ambiente. A reação foi interrompida com NH4CI saturado, extraída com EtOAc (2x); a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção do solvente proporcionou um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de silica gel utilizando 15 a 100% de EtOAc em DCM, peso: 0,861 g (47%), como um sólido castanho. MS: [M+1] = 440.

[0432] Ao éster de imidazol acima (861 mg) em diclorometano (5 mL) a 0°C foi adicionado ácido trifluoroacético (5 mL) seguido de ácido trifluorometanossulfônico (0,345 mL). A mistura foi aquecida até a TA, agitada durante 3 h, depois concentrada para se obter um resíduo que foi dissolvido em diclorometano (50 mL). Ao qual foi adicionado NaHCOs sat. (50 mL), seguido de agitação por 20 minutos. O pH da camada aq. acima foi testada como básica, e foi separada e extraída com DCM (3x); a solução de DCM combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A

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333/460 filtração e remoção do solvente proporcionaram 0,58 g (100%) da lactama como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 290.

[0433] À lactama (209,1 mg, 0,723 mmol) e N,N-dimetil-p-toluidina (234,7 mg, 1,74 mmol) com agitação em clorobenzeno (2,5 mL) sob nitrogênio, adicionou-se POCÍ3 (133,0 mg, 0. 867 mmol). A reação foi então aquecida a 135°C durante 2h. Após o arrefecimento até a temperatura ambiente, a hidrazida do ácido fenoxiacético (189,0 mg, 1,08 mmol) foi adicionada, seguida de DIPEA (0,455 mL). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min, em seguida, aquecida a 100°C por 60 min. A mistura reacional foi arrefecida, NH4CI saturado (aq.) foi adicionado, e extraída três vezes com acetato de etila; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSCU. Após filtração e concentração, 0 produto foi isolado por cromatografia em coluna flash ISCO utilizando 0 a 10% de MeOH em EtOAc, peso: 116,7 mg (36%) de Composto 137 como um sólido fino amarelado. MS: [M+1] = 420.

Exemplo 81: Síntese do Composto 156:

[0434] O éster etílico Composto 137 (244,2 mg, 0.582mmol), em um sistema de solvente de THF/água/MeOH (6,0 mL no total, proporção 6/5/1), foi tratado com LiOH (69,7 mg, 2,91 mmol) à temperatura ambiente durante 4 h, concentrado sob vácuo, acidificado a pH ~ 3 e 0 precipitado, coletado por filtração. Após lavagem e secagem com água, 179,3 mg (79%) do ácido foram obtidos como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 392.

[0435] Ao ácido (10,8 mg, 0,0276 mmol) sob agitação em DCM (0,1 mL) à TA foram adicionados EDCI (21,3 mg, 0,11 mmol), DMAP (6,7 mg, 0.0552mmol) e álcool

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334/460 isopropílico (13,2 mg, 0,221 mmol). Após 12 h, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCOs sat.; a camada aq. foi separada e extraída com EtOAc, a camada orgânica combinada lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. A filtração e purificação por TLC prep. do concentrado utilizando 10% de MeOH em EtOAc proporcionou 8,7 mg (73%) do éster isopropílico Composto 156 como um sólido espumoso amarelado. MS: [M+1] = 434.

Exemplo 82: Síntese do Composto 138:

[0436] A acetamida oxima (10,7 mg, 0,144 mmol) foi submetida à destilação azeotrópica quatro vezes em tolueno, e adicionou-se o éster etílico Composto 137 (9,5 mg, 0,0226 mmol). Adicionou-se THF (0,3 mL), seguido da suspensão em óleo de NaH a 60% (4,5 mg, 0,112 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante 30 min, em seguida, aquecida a 70°C durante 2 h, arrefecida até a TA, e o solvente foi removido sob vácuo, adicionou-se água (1,5 mL) para interromper a reação, agitouse durante 20 min, e arrefeceu-se a 4°C. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco para se obter 5,2 mg (59%) do produto oxadiazol Composto 138 como um sólido amarelo claro. MS: [M+1] = 430.

Exemplo 83: Síntese do Composto 141:

[0437] O composto do Exemplo 83 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 82, utilizando-se isobutiramidoxima no lugar da

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335/460 acetamida oxima para se obter o composto do Exemplo 83 como um sólido amarelado:

MS: [M+1] = 458.

Exemplo 84: Síntese do Composto 157:

157 [0438] Ao ácido preparado acima no Exemplo 81 (60,2 mg, 0,154 mmol) com agitação em DCM (0,7 mL) à TA adicionou-se carbonildiimidazol (49,9 mg, 0,308 mmol). A mistura foi agitada durante 40 min, depois arrefecida a 0°C, e amônia (0,112 mL) foi adicionada, aquecida até a TA, com a agitação permanecendo durante a noite. A reação foi concentrada, adicionou-se água (8 mL), e essa foi bem agitada durante 30 min. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco para se obter 51,1 mg (85%) da amida primária como um sólido acastanhado. MS: [M+1] = 391.

[0439] A amida (51,1 mg) acima foi tratada com POCI3 (200,8 mg, 1,31 mmol) em 1,4-dioxano (0,9 mL) a 90°C durante 14h. Após 0 arrefecimento até a TA, a reação foi cuidadosamente interrompida com NaHCOs sat. (5 mL), e agitada durante 20 min. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água e seco para se obter 40,9 mg (85%) de produto nitrila Composto 157 como um sólido acastanhado. MS: [M+1 ] = 373.

Exemplo 85: Síntese do Composto 147:

[0440] À nitrila (45,8 mg, 0,123 mmol) em um balão de fundo redondo foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (14,5 mg, 0,209 mmol), K2CO3 (22,3 mg, 0,161

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336/460 mmol), etanol (0,6 mL), e água (0,15 mL). A mistura reacional foi aquecida a 80°C durante 30 min, arrefecida, e concentrada sob vácuo. A suspensão resultante foi tratada com água (1,5 mL), sonicada para ajudar a misturar e agitada à TA durante 1 h antes de ser arrefecida a 4°C. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água fria (1 mL) e seco para se obter 40,8 mg (82%) do aduto como um sólido esbranquiçado. MS: [M+1] = 406.

[0441] O ácido isobutírico (31,4 mg, 0,582 mmol) foi tratado com carbonildiimidazol (28,4 mg, 0,175 mmol) em THF (0,5 mL) durante 2h. Adicionou-se o aduto N-hidroxicarboxamida (11,8 mg, 0,0291 mmol) e a reação foi agitada à TA durante 30 min. Adicionou-se mais ácido isobutírico (0,5 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 110°C durante 16 h, arrefecida, NaHCCh sat. (8 mL) foi adicionado, e extraída com EtOAc (3x); a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. TLC prep. (5% MeOH em EtOAc) do concentrado filtrado proporcionou 11,2 mg (84%) do oxadiazol Composto 147 como um sólido branco. MS: [M+1] = 458.

Exemplo 86: Síntese do Composto 148:

[0442] O composto do Exemplo 86 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 85, utilizando-se ácido acético no lugar do ácido isobutírico para se obter o composto do Exemplo 86 como um sólido branco: MS: [M+1] = 430.

Exemplo 87: Síntese do Composto 158:

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[0443] O composto do Exemplo 87 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 85, utilizando ácido propiônico no lugar do ácido isobutírico para se obter o composto do Exemplo 87 como um branco sólido: MS: [M+1] = 444.

Exemplo 88: Síntese do Composto 159:

[0444] O anidrido trifluoroacético (196,9 mg, 0,938 mmol) foi adicionado ao aduto N-hidroxicarboxamida (19,0 mg, 0,0469 mmol) suspenso e agitado em THF (0,2 mL) à TA. Após agitação por 30 min, a reação foi aquecida a 70°C durante 1 h, arrefecida até a TA, e diluída com EtOAc (10 mL), à qual foi adicionado NaHCOs sat. e agitou-se durante 30 min. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc (1x); a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção do solvente proporcionaram uma pasta à qual foram adicionados nBuOH (5 mL) e HOAc (0,5 mL). Esta foi aquecida a 115°C durante 16 h, arrefecida e concentrada sob vácuo, diluída com EtOAc, lavada com NaHCOs sat., salmoura, e seca sobre MgSO4. TLC prep. (5% de MeOH em EtOAc) do concentrado filtrado proporcionou 11,5 mg (51%) do análogo trifluorometil oxadiazol Composto 159 desejado como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 484.

Esquema 25

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h₂n

R = CH₂OPh: Composto 162

R = CH₂O-4-F-Ph: Composto 163

R = CH₂OCH₃: Composto 164

R = CH₂OCH₂Ph: Composto 165

Exemplo 89: Síntese do Composto 162:

[0445] À lactama 62 (503,4 mg, 1,42 mmol) sob agitação em THF (2,9 mL) e DMF (0,8 mL) a -20°C foi adicionado tBuOK (240,2 mg). Após 30 min de agitação, clorofosfato de dietila (377,7 mg, 2,12 mmol) foi adicionado, por gotejamento, e a mistura reacional foi lentamente aquecida a 8°C em 3h antes de ser arrefecida até 20°C. 2,26 mL (2,26 mmol) de isocianato de oxadiazol (ref. JMC, 1996, 39, 170; preparado como solução de THF 1 M) foram adicionados. A mistura reacional foi arrefecida posteriormente a -78°C, adicionou-se tBuOK (238,4 mg), e a reação foi lentamente aquecida até a TA durante a noite. NH4CI sat. (5 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (2x), lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. Após filtração e concentração, 0 produto foi isolado por cromatografia em coluna de silica gel utilizando uma eluição em gradiente de 0 a 10% de MeOH em EtOAc para se obter

246,0 mg de produto imidazol como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 462.

[0446] O imidazol (246,0 mg, 0,533 mmol) obtido acima foi agitado em DCM (3 mL). Ácido trifluoroacético (3 mL) foi adicionado, seguido por ácido trifluorometil

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339/460 sulfônico (160,0 mg, 1,07 mmol). Após 3 h de agitação, a reação foi diluída com DCM (20 mL), lavada com NaHCOs sat.; a camada aq. foi separada e extraída com DCM (2x); a solução de DCM combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSO₄. A filtração e remoção do solvente sob vácuo proporcionou 208,7 mg do produto lactama bruto como um sólido em flocos amarelado. [M+1] = 312.

[0447] Oxicloreto de fósforo (29,9 mg, 0,195 mmol) foi adicionado a uma solução da lactama obtida acima (22,5 mg, 0,0723 mmol) e N,N-dimetil-p-toluidina (51,8 mg, 0,383 mmol) sob agitação em clorobenzeno (0,45 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 135°C durante 3h, depois arrefecida até a TA. Diisopropiletilamina (75,7 mg, 0,586 mmol) e hidrazida fenoxiacética (50,1 mg, 0,302 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 14h, arrefecida até a TA, e dividida entre NH₄CI sat. e EtOAc. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc; a solução de EtOAc combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSO₄. Após a filtração e concentração, o produto Composto 162 foi isolado por cromatografia em coluna de silica gel utilizando uma eluição em gradiente de 0 a 10% de MeOH em EtOAc como um sólido amarelado. Peso: 11,8 mg (37%). MS: [M+1] = 442.

Exemplo 90: Síntese de Composto 163:

163 [0448] O composto do Exemplo 90 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 89, utilizando-se hidrazida 4-fluoro-fenoxiacética em lugar da hidrazida fenoxiacética para se obter o composto do Exemplo 90 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 460.

Exemplo 91: Síntese do Composto 164:

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340/460

[0449] O composto do Exemplo 91 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 89, utilizando-se hidrazida metoxiacética em lugar da hidrazida fenoxiacética para se obter o composto do Exemplo 91 como um sólido amarelada: MS: [M+1] = 380.

Exemplo 92: Síntese do Composto 165:

[0450] Preparação de hidrazida benziloxiacética: carbonildiimidazol (1,52 g, 9,39 mmol) foi adicionado ao ácido benziloxi acético (1,2 g, 7,22 mmol) sob agitação em THF (60 mL) a 0°C. O banho de gelo foi removido e a agitação continuou por 1 h. A solução turva resultante foi adicionada à hidrazina (0,927 g, 28,9 mmol) sob agitação em THF (40 mL) à TA. Após 16 h, a mistura reacional foi concentrada até uma pasta, à qual foi adicionada água (120 mL), extraída com DCM (3x); solução de DCM combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSCU. A filtração e remoção do solvente proporcionaram 0,908 g (70%) da hidrazida como um óleo viscoso claro. Este foi submetido à destilação azeotrópica em tolueno por algumas vezes antes de ser utilizado. O composto do Exemplo 92 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 89, utilizando-se hidrazida benziloxiacética no lugar da hidrazida fenoxiacética para se obter o composto do Exemplo 92 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 456.

Exemplo 93: Síntese do Composto 166:

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[0451 ] O Composto 165 acima (58,5 mg, 0,128 mmol) foi tratado com 10% de Pd-C (catalítico) em EtOAc (4 mL) e MeOH (4 mL) sob atmosfera de hidrogênio durante 2h. O catalisador foi removido por filtração sobre Celite. Ao filtrado foi adicionado HCI conc. (0,89 mL) e a mistura foi agitada à TA durante 16h. O excesso de Na2COs (aq.) foi adicionado, e a solução foi extraída com EtOAc (2x); a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. A TLC prep, do concentrado filtrado utilizando 15% de MeOH em EtOAc proporcionou 14,9 mg da amida primária ([M+1] = 417) como um sólido amarelado. Esta amida primária foi tratada com oxicloreto de fósforo (54,9 mg, 0,358 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) a 90°C por 14h. Após o arrefecimento, a mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCOs sat.; a camada aq. foi separada e extraída com EtOAc (1x), a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSÜ4. A TLC prep, do concentrado filtrado utilizando 5% de MeOH em EtOAc proporcionou 5,2 mg do produto nitrila Composto 166 desejado, como agulhas brancas. [M+1] = 399.

Esquema 26

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r¹conhnh₂

DIPEA, PhCI

R¹ = CH₂OCH₃: Composto 169

R¹ = CH₂OPh: Composto 171

R¹ = CH₂O-4-F-Ph: Composto 172

Composto 17S (2135)

R¹ = CH₂OEt: Composto 173

R¹ = CH₂O-2-F-Ph: Composto 174

R¹ = CH₂O-2-CI-Ph: Composto 175

R¹ = CH₂O-3-Pyr: Composto 176

R¹ = CH₂O-1-Napthyl: Composto 177

R¹ = CH₂O-3-F-Ph: Composto 179

Exemplo 94: Síntese do Composto 169:

[0452] À lactama 62 (2,23 g, 6,24 mmol) com agitação em THF (10 mL) e DMF (3 mL) a -20°C foi adicionado tBuOK (1,05 g, 9,36 mmol). Após 30 min de agitação, clorofosfato de dietila (1,66 g, 9,36 mmol) foi adicionado, por gotejamento, e a mistura reacional foi aquecida lentamente até 8-10°C em 3 h antes de ser arrefecida até -20°C. 10,0 mL (10,0 mmol) de isocianato de oxadiazol (ref. JMC, 1996, 39, 170; preparado como solução de THF 1M) foram adicionados. A mistura reacional foi arrefecida ainda

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343/460 a -78°C, adicionou-se tBuOK (1,05 g, 9,36 mmol), e a reação foi lentamente aquecida até a TA durante a noite. NH4CI sat. (20 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. Após filtração e concentração, 0 produto foi isolado por cromatografia em coluna de silica gel utilizando uma eluição em gradiente de 10 a 100% de EtOAc em DCM para se obter 1,07 g (35%) do produto imidazol como um sólido espumoso amarelado. MS: [M+1] = 490.

[0453] O imidazol (1,07 g, 2,18 mmol) obtido acima foi agitado em DCM (11 mL). Ácido trifluoroacético (11 mL) foi adicionado, seguido de ácido trifluorometil sulfônico (0,656 g, 4,37 mmol). Após 4 h de agitação, a reação foi concentrada sob vácuo, diluída com DCM (50 mL), lavada com NaHCOs sat.; a camada aq. foi separada e extraída com DCM (2x); a solução de DCM combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSCU. A filtração e remoção do solvente sob vácuo proporcionaram 0,872 g do produto lactama bruto como um sólido acastanhado. [M+1] = 340.

[0454] O oxicloreto de fósforo (51,0 mg, 0,333 mmol) foi adicionado a uma solução da lactama obtida acima (45,0 mg, 0,133 mmol) e N,N-dimetil-p-toluidina (89,6 mg, 0,663 mmol) com agitação em clorobenzeno (0,60 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 135°C durante 3 h, depois arrefecida até a TA. Diisopropiletilamina (137,5 mg, 1,06 mmol) e hidrazida metoxiacética (83,1 mg, 0,798 mmol) foram adicionados, e a mistura reacional foi aquecida a 100°C durante 4 h, arrefecida até a TA, diluída com EtOAc, lavada com NaHCOs sat., salmoura e seca sobre MgSO4. Após filtração e concentração, 0 produto Composto 169 foi isolado por cromatografia em coluna de silica gel utilizando uma eluição em gradiente de 0 a 13% de MeOH em EtOAc como um sólido acastanhado. Peso: 14,3 mg (26%). MS: [M+1] = 408.

Exemplo 95: Síntese do Composto 171:

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[0455] O composto do Exemplo 95 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 94, utilizando-se hidrazida fenoxiacética no lugar da hidrazida metoxiacética para se obter o composto do Exemplo 95 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 470.

Exemplo 96: Síntese do Composto 172:

[0456] O composto do Exemplo 96 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 94, utilizando-se hidrazida 4-fluoro-fenoxiacética no lugar da hidrazida metoxiacético para se obter o composto do Exemplo 96 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 488.

Exemplo 97: Síntese do Composto 173:

173 [0457] O composto do Exemplo 97 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 94, utilizando-se hidrazida etoxiacética em vez de hidrazida metoxiacética para se obter o composto do Exemplo 97 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 422.

Exemplo 98: Síntese do Composto 174:

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[0458] O composto do Exemplo 98 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 94, utilizando-se hidrazida 2-fluoro-fenoxiacética no lugar da hidrazida metoxiacética para se obter o composto do Exemplo 98 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 488.

Exemplo 99: Síntese do Composto 175:

[0459] O composto do Exemplo 99 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 94, utilizando-se hidrazida 2-cloro-fenoxiacética no lugar da hidrazida metoxiacética para se obter o composto do Exemplo 99 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 504.

Exemplo 100: Síntese do Composto 176:

[0460] Preparação de hidrazida 3-piridiloxiacética: uma solução de acetato 3 piridiloxi de etila (0,50 g, 2,76 mmol) e hidrazina (0,31 g, 9,66 mmol) em álcool isopropílico (35 mL) foi aquecida a 85°C durante 30 h, arrefecida e concentrada sob vácuo. O sólido branco resultante foi dissolvido em uma pequena quantidade de solução sat. de NaCI e extraída com EtOAc repetidamente. A solução orgânica

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346/460 combinada foi seca sobre MgSCU. A filtração e a remoção do solvente proporcionaram 177 mg da hidrazida acética desejada como um sólido branco. A umidade da água residual foi removida por destilação azeotrópica em tolueno. O composto do Exemplo 100 foi sintetizado em uma via sintética análoga à descrita para o Exemplo 94, utilizando-se hidrazida 3-piridiloxiacética no lugar da hidrazida metoxiacética para se obter o composto do Exemplo 100 como um sólido amarelado: MS: [M+1 ] = 471.

Exemplo 101: Síntese do Composto 177:

[0461] O composto do Exemplo 101 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 94, utilizando-se hidrazida 1-naftoxiacética em lugar da hidrazida metoxiacética para se obter o composto do Exemplo 101 como um sólido esbranquiçado: MS: [M+1] = 520.

Exemplo 102: Síntese do Composto 179:

[0462] O composto do Exemplo 102 foi sintetizado em uma via de síntese análoga à descrita para o Exemplo 94, utilizando-se hidrazida 3-fluorofenoxiacética em lugar da hidrazida metoxiacética para se obter o composto do Exemplo 102 como um sólido amarelado: MS: [M+1 ] = 488.

Exemplo 103: Síntese do Composto 178:

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[0463] O oxicloreto de fósforo (64,8 mg, 0,422 mmol) foi adicionado a uma solução de lactama oxadiazolil imidazol (57,5 mg, 0,169 mmol) e N,N-dimetil-ptoluidina (114,6 mg, 0,847 mmol) com agitação em clorobenzeno (0,70 mL) sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida a 135°C durante 3 h, depois arrefecida até a TA. Diisopropiletilamina (174,7 mg, 1,35 mmol), t-BuOH (0,3 mL) e hidrazida 2-hidroxiacética (91,3 mg, 1,01 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi agitada à TA durante 20 min, em seguida aquecida a 50°C durante uma hora, seguido por aquecimento a 80°C por uma hora antes de ser finalmente aquecido a 100°C durante a noite. Após o arrefecimento até a TA, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. Cromatografia em coluna de silica gel do concentrado filtrado utilizando uma eluição em gradiente de 0 a 20% de MeOH em EtOAc proporcionou o produto hidroximetil triazol desejado como um sólido amarelado. Peso: 18,1 mg (27%). MS: [M+1] = 394.

[0464] A uma solução de hidroximetil triazol acima (18,1 mg, 0,046 mmol), brometo de ciclopentila (274,0 mg, 1,84 mmol), e HMPA (16,5 mg, 0,092 mmol) agitação em THF (0,5 mL) adicionou-se NaH (suspensão a 60%; 18,4 mg, 0,46 mmol). Após 10 min, a reação foi aquecida a 100°C durante 6 horas, arrefecida, interrompida com NaHCOs sat., e extraída com EtOAc (2x), lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. A TLC prep. do concentrado filtrado utilizando 8% de MeOH em EtOAc proporcionou 5,5 mg (26%) do éter Composto 178 desejado como um sólido amarelado. [M+1] = 462.

Esquema 27

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Composto 168

Exemplo 104: Síntese do Composto 168:

[0465] A uma suspensão de glicinato de cloridrato de benzila (5 g, 24,8 mmol) em DCM (100 mL) foram adicionados EDC.HCI (6,2 g, 33,2 mmol) e trietilamina (5,2 mL, 37,2 mmol). A suspensão foi arrefecida a -50°C e depois adicionou-se ácido fórmico (1,4 mL, 37,2 mmol) em DCM (5 mL). A mistura reacional foi agitada a -50°C durante uma hora, em seguida, a 4°C durante 3h. A solução foi diluída com HCI 1N e extraída com DCM (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSCU. A filtração e concentração proporcionaram 3,89 g (81% de rendimento) de glicina formilada como um óleo (M+1 = 194) [0466] A uma solução de derivado de glicina formilado (1 g, 5,2 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionada trietilamina (3,2 mL, 23 mmol). A solução foi arrefecida a -50°C e POCÍ3 (1,9 mL, 20,8 mmol) foi adicionado lentamente. A solução foi agitada a -50°C durante 10 min, depois agitada à temperatura ambiente durante 40 min. A solução ficou levemente avermelhada. Foi diluída com DCM e adicionou-se uma solução de carbonato de sódio a 20% (100 mL). A mistura reacional foi agitada vigorosamente durante 15 min. A fase orgânica foi separada duas vezes e seca sobre

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MgSCU. A filtração e concentração proporcionou o isocianoacetato de benzila desejado com um rendimento quantitativo que foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional.

[0467] A uma solução de 1,2,4-triazol (914 mg, 13,2 mmol) em CHsCN anidro (20 mL) a 0°C adicionou-se /-Pr2NEt (2,5 mL, 14,6 mmol). Assim que todo o triazol foi dissolvido, POCI3 (0,43 mL, 4,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C durante 2h. O éster de lactama 16' (1 g, 3,31 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 16h. A mistura foi arrefecida com um banho de gelo. Foi diluída com EtOAc e depois adicionou-se água. A camada aq. foi separada e extraída quatro vezes com EtOAc. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram um sólido amarelo claro que foi usado diretamente na etapa seguinte (M+1 = 354).

[0468] Uma solução de isocianoacetato de benzila (892 mg, 5,1 mmol) em DMF (10 mL) foi arrefecida a -50°C sob uma atmosfera de nitrogênio. KO-t-Bu (514 mg, 4,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -50°C durante 1 h. O derivado de triazol preparado acima (900 mg, 2,55 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado lentamente a -50°C. A mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente ao longo de 16h. A solução aquosa saturada de NFkCI foi adicionada e extraída três vezes com EtOAc. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram um produto bruto. Cromatografia (coluna RediSep de silica gel 24 g, eluída com 70% de EtOAc em hexanos) para se obter 886 mg (76% de rendimento) de produto (M+1 = 460).

[0469] A uma solução do derivado de éster benzílico (770 mg, 1,68 mmol) em EtOAc (10 mL) e MeOH (30 mL) adicionou-se Pd/C úmido (60 mg) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 48h. A suspensão foi filtrada através de Celite e a solução resultante foi concentrada. O produto

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350/460 desbenzilado bruto (530 mg, 86% de rendimento) foi utilizado na etapa seguinte sem purificação adicional (M+1 = 370).

[0470] A uma suspensão de ácido (530 mg, 1,44 mmol) em DCM (10 mL), adicionou-se CDI (931 mg, 5,75 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. A solução foi arrefecida com um banho de gelo e uma solução de NH4OH (6 mL) foi adicionada. A solução foi agitada durante 30 min e concentrada. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água para se obter 422 mg (80%) do produto desejado como um sólido castanho. (M+1 = 369).

[0471 ] A uma suspensão do derivado de amida primária (422 mg, 1,15 mmol) em dioxano (10 mL), adicionou-se POCI3 (160 pL, 1,7 mmol). A suspensão foi aquecida a 90°C durante 2h. A solução resultante foi arrefecida com um banho de gelo e interrompida com uma solução aquosa saturada de NaHCOs. O sólido foi coletado por filtração para se obter 308 mg (77% de rendimento) do derivado de cianeto desejado. (M+1 = 351).

[0472] A uma suspensão do derivado de cianeto (150 mg, 0,44 mmol) em EtOH (4 mL) e água (1 mL) foram adicionados cloridrato de hidroxilamina (40 mg, 0,57 mmol) e carbonato de potássio (67 mg, 0,48 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A LCMS indicou cerca de 50% de conversão. Mais cloridrato de hidroxilamina (40 mg, 0,57 mmol) e carbonato de potássio (67 mg, 0,48 mmol) foram adicionados, e agitou-se durante mais 24h. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com água. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram 145 mg (86% de rendimento) do produto desejado. (M+1 = 384).

[0473] A uma solução de ácido acético (0,22 mL, 3,8 mmol) em THF (5 mL) adicionou-se CDI (123 mg, 0,76 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. A solução foi então vertida em um balão contendo 0 derivado de exima (145 mg, 0,38 mmol) e aquecida a 70°C durante 1 hora. O solvente foi evaporado e 0

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351/460 material bruto foi suspenso em ácido acético (8 mL) e aquecido a 130°C durante uma hora. O solvente foi evaporado e o material bruto foi triturado com água para se obter 134 mg (86%) do produto desejado (M+1 = 408).

[0474] A uma suspensão do derivado de éster (50 mg, 0,12 mmol) em THF (1 mL), adicionou-se hidreto de alumínio de lítio (7 mg, 0,18 mmol). A suspensão foi agitada à temperatura ambiente durante 2h. A LCMS indicou cerca de 70% de conversão em alguns outros produtos secundários e algum material de partida restante. Foi adicionado mais hidreto de alumínio e lítio (4 mg) e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante mais 30 min. A mistura reacional foi interrompida com HCI 1 N. A solução foi extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram 20 mg (45% de rendimento) do produto álcool desejado. (M+1 = 366).

[0475] A uma suspensão de álcool (20 mg, 0,055 mmol) em dioxano (1 mL) adicionou-se POBrs (31 mg, 0,11 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 110°C durante 1 hora. A mistura reacional foi arrefecida com um banho de gelo e solução aq. sat. de NaHCOs foi adicionada. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. O solvente foi concentrado para se obter 22 mg (96% de rendimento) do produto desejado (M+1 = 428).

[0476] A um frasco contendo derivado de brometo de alquila (22 mg, 0,052 mmol) adicionou-se 3-fluorofenol (58 mg, 0,52 mmol) em dioxano (1 mL) e carbonato de potássio (72 mg, 0,52 mmol). A mistura reacional foi aquecida a 90°C durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com solução sat. aq. de NaHCOs. A solução resultante foi extraída com EtOac (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas sobre MgSO4. A filtração e concentração proporcionaram um produto bruto. Purificação por TLC prep. (sistema de eluição: EtOAc) para se obter 5

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352/460 mg (21% de rendimento) do produto Composto 168 desejado (M+1 = 460). ¹H RMN (CDCh) δ 7,87 (1H, s), 7,65 (1H, d, J = 3,5 Hz), 7,57 (1H, d, J = 10 Hz), 7,24 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J = 3,5, 9 Hz), 6,77 (1H, dd, J = 2,5, 9,5 Hz), 6,72 (2H, m), 5,26 (2H, s), 3,97 (3H, s), 2,48 (3H, s).

Síntese dos Compostos 215 -313

Esquema 28

2h,TA (50,2% de rendimento) Quantitativo)

Intermediário C R = Ph Intermediário D r = Bn

Síntese do Intermediário A (15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5-carboxilato de etila).

[0477] Bromoacetato de etila (Esquema 28) (10,0 g, 59,87 mmol) em solução de 20,0 mL de THF anidro foi adicionado por gotejamento a uma solução de (2,4dimetoxibenzil)amina (10,0 g, 59,81 mmol) e trietilamina (6,06 g, 59,87 mmol) em THF anidro (20,0 mL) a 0°C sob atmosfera de nitrogênio. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante a noite. Adicionou-se salmoura ~ 100 mL e a mistura reacional foi extraída com acetato de etila (2 x ~ 100 mL). Os extratos

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353/460 combinados foram secos sobre MgSCU anidro e concentrados sob pressão reduzida. A purificação foi realizada utilizando cromatografia combiFlash, Gradiente: 20:80 a 50:50 v/v acetato de etila: hexano. 7,6 g (rendimento 50,2%) do produto de alquilação foram obtidos como um líquido incolor, m/z calculada para C13H19NO4 [M+H]⁺: 254; obtido: 254,1. O éster (7,5 g, 29,6 mmol) foi dissolvido em 40,0 mL de metanol. A mistura reacional foi arrefecida e a solução NaOH aq. 2 N (88,82 mmol, 44,0 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura reacional foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 2h. A mistura reacional foi diluída com ~ 75,0 mL de água, arrefecida em banho de gelo e neutralizada até pH ~ 5,5 a 4,5, utilizando uma solução aq. de HCI. O excesso de água foi concentrado sob pressão reduzida e submetido ao fluxo de ar para se obter pó sólido branco. O sólido foi dissolvido em 85:15 v/v, DCM:MeOH (100,0 mL) e filtrado, 0 filtrado foi evaporado para se obter 7,1 g de ácido carboxílico como um pó branco (Higroscópico). m/z calculada para C11H15NO4 [M+Na]⁺: 248; obtido: 248,1.

[0478] O composto acima (7,0 g, 31,08 mmol) e 6,14 g, 31,08 mmol de anidrido 5-cloroisatóico foram misturados em 70,0 mL de p-xileno e submetido a refluxo à temperatura de 140°C durante 3h. A mistura reacional foi filtrada e 0 produto bruto foi recristalizado a partir de metanol. 8,5 g de 7-cloro-4-[(2,4-dimetoxifenil)metil]2,3,4,5-tetra-hidro-1 H-1,4-benzodiazepina-2,5-diona como um pó branco (75,8% de rendimento), m/z calculada para C18H17CIN2O4 [M+H]⁺: 361; obtido: 361,1.

[0479] A benzodiazepina-2,5-diona acima (4 g, 11,1 mmol) foi dissolvida em THF/DMF (57,2/12,7 mL) e arrefecida à temperatura de -20°C. Pó de terc-butóxido de potássio (1,9 g, 16,6 mmol) finamente dividido foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a -20°C durante 20,0 min. 3,1 g, 17,7 mmol de clorofosfato de dietila foi adicionado por gotejamento à mistura reacional a -20°C e deixada a 0-5°C durante 3h. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos. 2,1 g, 18,4 mmol de isocianoacetato de etila foi adicionado à mistura reacional a -20°C e a mistura

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354/460 reacional foi novamente arrefecida até -78°C. 1,9 g, 16,6 mmol de pó de terc-butóxido de potássio finamente dividido foi adicionado a -78°C e a mistura reacional foi agitada durante a noite, aquecendo lentamente até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi interrompida com solução aq. saturada de NH4CI (10 mL), extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram secos sobre MgSO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de acetato de etila para se obter 2,2 g de 12-cloro-8-[(2,4-dimetoxifenil)metil]-9-oxo-2,4,8triazatriciclo [8.4.0.0²,⁶]tetradeca-1 (14),3,5,10,12-penteno-5-carboxilato de etila como um sólido branco. Obteve-se uma segunda coleta do líquor-mãe, para se obter mais 3,5 g de produto (64% de rendimento).

[0480] O grupo protetor dimetoxibenzila foi removido por dissolução do composto anterior (2,2 g, 4,83 mmol) em DCM (25,0 mL), seguido pela adição de 25,0 mL de ácido trifluoroacético e 1,45 g, 9,65 mmol de ácido trifluorometanossulfônico. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 90 min. A mistura reacional foi neutralizada com NaHCOs aq. e os precipitados foram filtrados, lavados com água e secos para se obter 1,9 g de 12-cloro-9-oxo-2,4,8-triazatriciclo[8.4.0.0²,⁶] tetradeca-1 (14),3,5,10,12-penteno-5-carboxilato de etila como um produto sólido, m/z calculada para C14H12CIN3O3 [M+H]⁺: 306; obtido: 306,1.

[0481] Na primeira etapa, 0 12-cloro-9-oxo-2,4,8-triazatriciclo[8.4.0.0²,⁶] tetradeca-1 (14),3,5,10,12-penteno-5-carboxilato de etila acima (1,9 g, 6,21 mmol) foi dissolvido em 25,0 mL de clorobenzeno, seguido pela adição de 2,52 g, 18,64 mmol de 4-N,N-trimetilanilina, 1,42 g, 9,32 mmol de POCI3 e a mistura reacional foi submetida a refluxo a 135°C por 2h. O LCMS mostra que cerca de 50% do material de partida permaneceu como não reagido. 1,68 g, 12,42 mmol de 4-N,N-trimetilaniiina e 0,95 g, 6,21 mmol de POCI3 foram adicionados também à mistura reacional à temperatura ambiente e submetidos a refluxo a 135°C por 1 h. A LCMS mostra -10% do material de partida permaneceu como não reagido. Um adicional de 0,84 g, 6,21

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355/460 mmol de 4-N,N-trimetilanilina (total de 6,0 eq.) e 0,48 g, 3,11 mmol de POCI3 (total de 3 eq.) foi adicionado ainda à mistura reacional à temperatura ambiente e submetido a refluxo a 135°C por 1 h.

[0482] Na segunda etapa, 4,67 g, 44,75 mmol de hidrazida do ácido metoxiacético (total 7,2 eq.), seguido de 7,71 g, 59,66 mmol de N,Ndiisopropiletilamina foram adicionados à mistura reacional à temperatura ambiente e submetidos a refluxo a 100°C por 1h. A mistura reacional foi arrefecida até a temperatura ambiente e neutralizada com solução aq. de NaHCOs (~ 25,0 mL). O orgânico foi extraído com acetato de etila (75 mL x 3), seguido de DCM (50,0 mL x 3) e lavado com salmoura. A camada orgânica de EtOAc foi separada por filtração dos precipitados insolúveis (0,805 g de produto puro) e as camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 anidro, e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia Combiflash (fase móvel: 0-10% de MeOH: EtOAc) para produzir mais 0,8 g de sólido amarelo. Rendimento total para as duas últimas etapas do Intermediário A (15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]-heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5-carboxilato de etila) foi de 72,58%. m/z calculada para C17H16CIN5O3 [M+H]⁺: 374; obtido: 374,1.

Síntese do Intermediário B (ácido 15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5-carboxílico).

[0483] O Intermediário A (0,4 g, 1,07 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF/H2O/MeOH (3,2/4,8/8,0 v/v mL). Adicionou-se 0,05 g, 2,14 mmol de LiOH e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 3h. A mistura reacional foi acidificada com solução aq. de HCI 2N, os precipitados foram coletados e lavados com água Dl. Após secagem, 0,36 g do Intermediário B (ácido 15-cloro-9(metoximetil)-2,4,8,10,11 -penta-azatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5-carboxílico) foi obtido como um sólido branco, m/z calculada para Ci5Hi2CIN5O3[M+H]⁺: 346; obtido: 345,9.

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356/460 [0484] Os Intermediários C (15-cloro-9-(fenoximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5-carboxilato de etila) e D (15-cloro-9-(benziloximetil)-2,4,8,10,11-penta-azatetraciclo [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5-carboxilato de etila) foram sintetizados de forma análoga ao Intermediário A utilizando, respectivamente, hidrazida 2-fenoxiacética e hidrazida 2-(benziloxi) acética no lugar da hidrazida 2metoxiacética.

O esquema 29 ilustra alguns exemplos selecionados utilizando o Intermediário A para gerar novos análogos.

Esquema 29

Composto 339 R = Me

Composto 345 r= Et

composto 233

Síntese do Composto 233:

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357/460 [0485] A acetoxima (0,22 g, 0,31 mmol) foi dissolvida em THF anidro (0,5 mL). 0,38 mL, 0,62 mmol de n-BuLi 1,6 M foi adicionado por gotejamento e a mistura reacional foi agitada a 0-5°C durante 1 h em frasco separado. Uma solução de Intermediário A (0,05 g, 0,13 mmol) em 1,0 mL de THF foi adicionada através de uma cânula a 0-5°C e a reação foi agitada durante 16 h, aquecendo gradualmente até a temperatura ambiente. A LCMS indicou material de partida e intermediário m/z: 374,1 (~ 45/14%, dois picos fusionados), m/z 401 10%), m/z 402 (18%).

[0486] A mistura reacional foi interrompida com 0,03 mL de H2SO4 conc., seguida por 0,03 mL de água deionizada e aquecida sob refluxo durante 2h. A LCMS indicou material de partida, produto e intermediário m/z: 374,1 (~ 43%), m/z 383 (~ 40%), m/z 402 (17%).

[0487] A mistura reacional foi concentrada sob pressão reduzida e neutralizada com solução aq. de NaHCOs, os precipitados foram coletados e lavados com água deionizada. Após a secagem proporcionou 22,0 mg de precipitados brutos. O composto foi purificado por placa de TLC prep. utilizando 1:99 de MeOH:CHCIs.

Síntese do Composto 238:

Composto 238 [0488] Etapa: 1 Intermediário A (0,045 g, 0,12 mmol) foi dissolvido em toluene anidro (3,0 mL). Adicionou-se 0,05 mL, 0,25 mmol de aminoetanol (35,0 eq.) e a mistura reacional foi submetida a refluxo durante 16h. O tolueno foi evaporado e a mistura reacional foi dissolvida em DCM (25,0 mL). A camada de DCM foi lavada com solução salina seguida por água Dl, separada e seca sobre MgSCU anidro. A evaporação da camada orgânica proporcionou 38,3 mg da amida correspondente. A LCMS indicou a formação de produto m/z: 389

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358/460 [0489] Etapa: 2 A amida anterior (0,038 g, 0,09 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,026 mL, 0,2 mmol de DAST (2,0 eq.) foi adicionado à mistura reacional à temperatura de 0°C e agitado durante 1,5 h a 0°C. 0,065 g de K2CO3 sólido (4,8 eq.) foi adicionado a 0°C e a mistura reacional foi agitada durante 30 min. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCOs e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre MgSO4 anidro. A evaporação do solvente proporcionou 36 mg de produto sólido branco, m/z calculada para C17H15CIN6O2 [M+H]⁺: 371; obtido: 371.

Síntese do Composto 239:

Composto 239 [0490] Etapa: 1 Intermediário A (0,05 g, 0,13 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (3,0 mL). 0,28 g, 2,67 mmol de aminoetanol (20,0 eq.) foram adicionados e a mistura reacional foi submetida a refluxo durante 16h. O tolueno foi evaporado e a mistura reacional foi dissolvida em DCM (25,0 mL). A camada de DCM foi lavada com solução salina seguida por água Dl, separada e seca sobre MgSCU anidro. A evaporação da camada orgânica proporcionou a amida. A LCMS indicou a formação do produto m/z: 431 [0491] Etapa: 2 A amida acima (0,057 g, 0,13 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,035 mL, 0,3 mmol de DAST (2,0 eq.) foram adicionados à mistura reacional à temperatura de 0°C e agitou-se durante 1,5 h a 0°C. A LCMS indicou a formação do produto m/z 413. 0,088 g de K2CO3 sólido (4,8 eq.) foi adicionado a 0°C e a mistura reacional foi agitada durante 30 min. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCOs e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre MgSO4 anidro. A concentração da

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359/460 camada orgânica originou o produto que foi triturado com Hex/EtOAc 20/80 para se obter um sólido que foi coletado por filtração e seco: 49,4 mg (89%).

Síntese do Composto 243:

ci

Composto 243 [0492] Etapa: 1 Intermediário A (0,05 g, 0,13 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (3,0 mL). 0,02 mL, 2,67 mmol do amino-álcool (20,0 eq.) foram adicionados e a mistura reacional foi submetida a refluxo durante 16h. A LCMS indicou o restante do material de partida. O xileno foi colocado (3,0 mL) e foram adicionados 10,0 eq. de 3aminobutan-1 -ol e a mistura reacional foi submetida a refluxo durante 16h. Finalmente, foi necessário um total de 40,0 eq. de amino etanol para converter todo o material de partida em produto em xileno refluxante. A mistura reacional foi arrefecida 0°C e filtrada. O filtrado foi extraído com DCM (15,0 mL x 4). A camada de DCM foi lavada com solução salina seguida por água Dl, separada e seca sobre MgSCU anidro. A evaporação da camada orgânica proporcionou a amida correspondente. LCMS indicou a formação do produto m/z: 403.

[0493] Etapa: 2 A amida anterior (0,054 g, 0,13 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2,0 mL). 0,05 mL, 0,33 mmol de DAST foi adicionado à mistura reacional à temperatura de 0°C e agitou-se durante 1,5 h a 0°C. A LCMS indicou a formação do produto. 0,09 g de K2CO3 sólido foi adicionada, a 0°C e a mistura reacional foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCOs e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre MgSCU anidro. A evaporação do solvente proporcionou 0 produto bruto. A purificação foi realizada por TLC prep.; fase móvel: 95:05, DCM: MeOH. m/z calculada para Ci8Hi7CIN6O2[M+H]⁺: 385; obtido: 385.

Síntese do Composto 244:

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[0494] O Composto 243 acima (0,011 g, 0,03 mmol) foi dissolvido em toluene (2,0 mL). 0,010 g, 0,04 mmol de DDQ foi adicionado e mistura reacional foi agitada a 50°C durante 1 h. A LCMS indicou material de partida m/z 385 e pouca quantidade de produto m/z 383. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 3h. A LCMS indicou material de partida m/z 385, produto m/z 383. A mistura reacional foi agitada a 70°C por 2h. A LCMS indicou material de partida m/z 385, produto m/z 383 e subproduto m/z 421. A mistura reacional foi agitada a 40°C durante 16h. A LCMS indicou a maior quantidade de produto m/z 383 e pouca quantidade do subproduto m/z 421 e material de partida. O toluene foi evaporado e o produto bruto foi purificado por placa de TLC prep. Fase móvel DCM: MeOH, 95:05 v/v para se obter 4,4 mg do produto, m/z calculada para Ci8Hi5CIN6O2[M+H]⁺: 383; obtido: 383

Síntese do Composto 249:

[0495] O Composto 238 acima (0,016 g, 0,05 mmol) foi dissolvido em toluene (2,0 mL). 0,015 g, 0,07 mmol de DDQ foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 1 h. A LCMS indicou material de partida m/z 371. A mistura reacional foi agitada a 60°C por 5h. A LCMS indicou material de partida m/z 371, produto m/z 369 e produto indesejado m/z 407. A mistura reacional foi agitada a 30°C por 16h. A LCMS indicou material de partida m/z 371, produto m/z 369 e subproduto m/z 407. A mistura reacional foi agitada a 65°C durante 4h. A LCMS indicou produto m/z 369, subproduto m/z 407 e pouca quantidade de material de partida. O toluene foi

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361/460 evaporado e o produto bruto foi purificado por placa de TLC prep. Fase móvel DCM: MeOH, 95:05 v/v para se obter 2,3 mg do produto, m/z calculada para C17H13CIN6O2 [M+H]⁺: 369; obtido: 369.

Síntese do Composto 256:

ci

Composto 256 [0496] Etapa 1: Intermediário A (0,1 g, 0,27 mmol) foi dissolvido em THF anidro (3,0 mL). 0,67 mL, 0,67 mmol de uma solução 1,0 M de DIBAL em THF foi adicionado por gotejamento e a mistura reacional foi agitada a 0-5°C durante 2h. A LCMS mostra a formação de produto de redução de álcool m/z 332. A reação foi interrompida com MeOH (1,0 mL), seguido por água (0,5 mL). A solução saturada de NaHCOs foi adicionada e os precipitados foram filtrados através de celite. O produto foi extraído utilizando DCM (25,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SÜ4 anidro. A evaporação do solvente proporcionou 46,1 mg de [15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5-il] metanol como um produto sólido, 51,9% de rendimento, m/z calculada para C15H14CIN5O2 [M+H]⁺: 332; obtido: 332.

[0497] Etapa 2: O álcool acima (0,05 g, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (3,0 mL). Adicionou-se 0,09 g de Periodinano de Dess-Martin e agitou-se a mistura reacional à temperatura ambiente durante 2h. A LCMS mostra a formação do produto m/z 330. A reação foi interrompida com solução de NaOH a 1 N (2 mL). Foi adicionada a solução saturada de NaHCOs e 0 produto foi extraído com DCM (20,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SÜ4 anidro. A evaporação do solvente proporcionou 0 aldeído desejado (15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11 -penta-azatetraciclo [11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²]

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362/460 heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5-carbaldeído) como um produto sólido, Rendimento Quantitativo, m/z calculado para C15H12CIN5O2 [M+H]⁺: 330; obtido: 330.

[0498] Etapa 3: Solução de n-BuLi 1,6 M em hexano (0,68 mL, 1,08 mmol) foi adicionada, por gotejamento, em 1,4 mL, 0,86 mmol de uma solução de trimetilsilildiazometano em hexano dissolvida em 3,0 mL de THF à temperatura de 78°C. A mistura reacional foi agitada à temperatura de -78°C durante 30 min. O aldeído obtido na Etapa 2 (0,142 g, 0,43 mmol) em solução em 3,0 mL de THF foi adicionado, por gotejamento, à mistura reacional à temperatura de -78°C, a qual foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A LCMS mostra a formação do produto m/z 326 e material de partida m/z 330. A mistura reacional foi interrompida com solução saturada de NH4CI. O produto foi extraído utilizando DCM (15,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SO4 anidro. A purificação do produto bruto foi realizada pelo sistema de purificação ISCO Combiflash, fase móvel: acetato de etila/hexano. Foram obtidos 19,0 mg do Composto 256 e 71,6 mg de material de partida foram isolados, m/z calculada para Ci6Hi2CIN5O[M+H]⁺: 326; obtido: 326.

Síntese do Composto 285:

Composto 285 [0499] O composto 256 (0,025 g, 0,08 mmol) foi dissolvido em DMF desgaseificado (2,0 mL). Adicionou-se 0,03 mL, 0,23 mmol de iodobenzeno à mistura reacional, seguido por 0,06 mL, 0,41 mmol de TEA. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente. 0,04 g, 0,04 mmol de Pd(PPhs)4 e 0,003 g, 0,015 mmol da mistura de Cul foram adicionados à mistura reacional e agitou-se durante 16h. A LCMS mostra a formação do produto m/z 402. A mistura reacional foi diluída com água

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Dl. O produto foi extraído utilizando DCM (10,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SC>4 anidro. A mistura reacional bruta foi purificada através da placa de TLC prep. Fase móvel: EtOAc/MeOH. m/z calculada para C22H16CIN5O [M+H]⁺: 402; obtido: 402.

Síntese do Composto 314:

Composto 314 [0500] O aldeído (15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5carbaldeído) da Síntese do Composto 256; Etapa 2 (0,015 g, 0,04 mmol) e 0,011 g (0,055 mmol) de TosMIC foram dissolvidos em MeOH (2,5 mL). 0,013 g (0,09 mmol) de K2CO3 foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 60°C durante 2h. A LCMS mostra a formação do produto m/z 369,1. O MeOH foi evaporado e os precipitados foram dissolvidos em água e acidificados com solução aq. de HCI 2 N. Os precipitados foram filtrados e lavados com água Dl para se obter 10,4 mg (62%) do Composto 314; m/z calculada para C17H13CIN6O2 [M+H]⁺: 369; obtido: 369,1.

Síntese do Composto 339:

Composto 339 [0501] O cloreto de 1,3-Bis (1-adamantil) de imidazólio (0,07 g, 0,01 mmol), [(alil)PdCI]2 (0,003 g, 0,009 mmol), Cul (0,004 g, 0,02 mmol) e CS2CO3 (0,04 g, 0,13 mmol) foram adicionados ao frasco sob nitrogênio. Adicionou-se uma mistura de dietiléter e DMF (2:1, 2,0 mL), seguido de 0,03 g (0,09 mmol) do Composto 256 e

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0,014 g (0,1 mmol) de Mel. A mistura reacional foi agitada à temperatura de 40,0°C durante 16h. A LCMS mostra a formação do produto m/z 340,2. A mistura reacional foi interrompida com água (20,0 mL) e diluída com acetato de etila (40,0 mL). As camadas combinadas foram filtradas. A camada orgânica foi separada e seca sobre NasSCU anidro. A evaporação da camada orgânica proporcionou o produto bruto. A purificação do produto bruto foi realizada por placa de TLC prep.: Fase móvel: EtOAc: MeOH, 97:03 v/v mL para se obter 8,5 mg do Composto 339 (27%): m/z calculada para Ci7Hi4CIN5O[M+H]⁺ 340; obtido 340,2.

Síntese do Composto 345:

Composto 345 [0502] O Composto 345 foi preparado de forma análoga ao composto 339 (Esquema 29), utilizando-se iodeto de etila no lugar do iodeto de metila para se obter o composto m/z calculado para Ci8Hi6CIN5O[M+H]⁺ 354; obtido 354,2.

Síntese do Composto 346:

Composto 346 [0503] O Composto 346 foi preparado de forma análoga ao composto 339 (Esquema 29), utilizando-se brometo de benzila no lugar do iodeto de metila para se obter o composto m/z calculado para C23H18CIN5O [M+H]⁺ 416; obtido 416,3.

Síntese do Composto 329:

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[0504] O álcool [15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepten-5-il] metanol

Síntese do Composto 254:

Composto 254 [0505] A isobutironitrila (10,0 g, 144,70 mmol) foi dissolvido em EtOH: água (150:50 mL, v/v), seguido pela adição de 10,0 g, 144,70 mmol de cloridrato de hidroxilamina e 20,0 g, 144,70 mmol de K2CO3. A mistura reacional foi submetida a refluxo a 80°C durante 6h. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e 0 sólido resultante foi tratado com 150 mL de etanol, sonicado, filtrado e lavado com 100 mL de etanol. O filtrado combinado foi evaporado sob pressão reduzida e submetido à destilação azeotrópica com tolueno (25,0 mL x 3) para se obter 8,1 g de N'-hidroxi-2metilpropimidamida como uma pasta líquida incolor (54,8% de rendimento). A amida oxima anterior (1,37 g, 13,38 mmol) foi submetida à destilação azeotrópica com tolueno (10 mL x 5) antes de ser utilizada e dissolvida em 20,0 mL de THF anidro. 0,27 g, 6,69 mmol de NaH foi adicionado em três porção à mistura reacional a 0°C e agitou-se à temperatura ambiente durante 30,0 min. 0,5 g, 1,34 mmol de Intermediário A foi adicionado e a mistura reacional foi agitada durante 45,0 min à temperatura ambiente e submetida a refluxo a 67°C durante 90,0 min. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e a pasta amarela resultante foi tratada com 25,0 mL de solução aq. saturada de NaHCOs. Os precipitados foram filtrados através de funil e lavados

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366/460 com 10,0 mL de água e 10,0 mL de hexane para produzir 0,380 g de sólido (69,1 % de rendimento), m/z calculada para C19H18CIN7O2 [M+H]⁺: 412,0; obtido: 412,1.

Síntese do Composto 215:

Composto 215 [0506] O álcool [15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepten-5-il] metanol (preparado no Composto 256, Etapa 1) (34 mg, 0,1025 mmol) foi suspenso em THF seco (2 mL). Adicionou-se HMPA (36,7 mg, 0,205 mmol) seguido por iodeto de etila (0,33 mL) e NaH (41 mg de suspensão a 60% em óleo). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 5 min, em seguida, aquecida a 70°C durante a noite. A mistura foi arrefecida e dividida entre EtOAc e salmoura. A fase orgânica foi seca e concentrada para se obter um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna (0% a 10% de MeOH em DCM) para se obter 3,7 mg de composto 215 como um óleo.

Síntese do Composto 274:

Composto 274 [0507] [15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11 -pentaazatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepten-5-il] metanol (0,02 g, 0,06 mmol) foi dissolvido em THF anidro (3,0 mL). Adicionou-se 0,003 g de NaH e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 30 min. 0,012 mL, 0,12 mmol de 2-bromopiridina foram adicionados por gotejamento e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A mistura reacional foi

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367/460 submetida a refluxo durante mais 2h. A LCMS mostra m/z 409. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com solução saturada de NaHCOs. O produto foi extraído utilizando DCM (10,0 mL x 4). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre NasSO4 anidro. A purificação foi realizada por TLC prep.; fase móvel: 95:05, DCM: MeOH. ~ 1,0 mg do produto obtido, m/z calculada para C2oHi7CIN602[M+H]⁺: 409; obtido: 409.

O Esquema 30 ilustra alguns exemplos selecionados utilizando o Intermediário B para gerar novos análogos.

Esquema 30

Composto 264; R = H

Composto 332; R = 4-OCH₃

Cl

H₂N' .OH

Cl composto 242 (R)

EDC HOBT

DCM

Composto 334; R = 4-CI

Composto 335; R = 2,5-F

Composto 336; R = 3-CF₃

Composto 337; R = 4-CF₃

Composto 338; R = Anel fundido CHCHCHCH (naft-Til)

H₂N'

Cloreto de oxalila Et₃N, DCM h, 0°C l_?N ΌΗ Cloreto de oxalila

Et₃N, DCM 3 h, 0 °C

2) DAST

K₂CO₃, DCM

0°C £>\y / 2) DAST

K₂CO₃, DCM °C

Cloreto de oxalila

Et₃N, DCM ^C

3h, 0°C composto 245

DDQ, Tolueno. 50 °C

2) DAST

K₂CO₃, DCM 0°C

EDC HOBT> DCM \H₂N'^R

EDC.HCI, A.

Hidrato de HOBt

TEA, THF/DCM

RT, 16 h

Cl

composto 263

Cl

2) DAST K₂CO₃, DCM

-78 °C

composto 237

HN-R

Cl

ⁿ O— composto 234 R = CH₂C=C ,OH

DDQ, composto 240

2) DAST

K₂CO₃, DCM

0°C

(S)

HATU, DMF.

2) DAST

K₂CO₃, DCM 0°C

Composto 319; R = 2-F

Composto 320; R = 4-F

Composto 330; R = 2-CH₃

Composto 331; R = 2-OCH₃

Composto 333; R = 3-OCH₃

Cl

PTSA.H₂O I _{Quand0 r =} 2-oh

Tolueno/Xileno Fenil refluxo |

composto 348

Cl

Composto323; R = 2-F

Composto324; R = 4-F

R

Síntese do Composto 234:

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368/460

Composto 234 [0508] O Intermediário B (0,043 g, 0,12 mmol), 0,3 mmol de EDC.HCI e 0,048 g, 0,31 mmol de hidrato de HOBt foram dissolvidos em THF/DCM (1:1, v/v 1,5 mL), seguido pela adição de 0,09 mL, 0,62 mmol de trimetilanilina e 0,016 mL, 0,25 mmol de propargilamina. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A mistura reacional foi diluída com cloreto de amônio aq. e extraída com acetato de etila. As camadas combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre MgSCU anidro. A evaporação da camada orgânica proporcionou o produto bruto ~ 13,0 mg. O produto bruto foi purificado através de placa de TLC prep.; fase móvel: 5:95, MeOH, acetato de etila. m/z calculada para CisHisCINeOs [M+H]⁺: 383; obtido: 383,1.

Síntese do Composto 348:

[0509] Etapa 1: De uma forma semelhante à síntese do composto 234, o Intermediário B foi convertido em 15-cloro-N-(2-hidroxifenil)-9-(metoximetil)2,4,8,10,11 -penta-azatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15hepteno-5-carboxamida.

[0510] Etapa 2: A amida anterior (0,017 g, 0,038 mmol) foi dissolvido em toluene anidro (2,5 mL). O ácido p-tolueno sulfônico mono-hidratado (0,043 g, 0,23 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi submetida a refluxo durante 16h. A LCMS mostra uma proporção de 50:50 do produto e material de partida. O tolueno foi substituído por xileno (2,5 mL) e a mistura reacional foi aquecida a 130°C durante 6h. A LCMS mostra a formação do produto m/z 419,2. A mistura reacional foi concentrada e diluída com acetato de etila (25,0 mL). A camada orgânica foi lavada com solução

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369/460 saturada de NaHCOs seguida de salmoura. A camada orgânica foi separada e seca sobre Na2SÜ4 anidro. A evaporação do solvente proporcionou o produto bruto. A purificação do produto bruto foi realizada por placa de TLC prep., fase móvel: EtOAc: MeOH, 95:05 v/v para proporcionar o composto 348.

Síntese do Composto 240:

Composto 240 [0511] Etapa 1 Intermediário B (0,05 g, 0,15 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2,0 mL). 0,05 mL, 0,36 mmol de trimetilamina (2,5 eq.), seguido por 0,024 mL, 0,29 mmol de cloreto de oxalila (2,0 eq.) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante 60 min à temperatura ambiente. 0,076 mL, 0,7 mmol de amino-álcool (5,0 eq.) foi adicionado à mistura reacional a 0°C, a qual foi agitada durante 2,5h. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCOs e extraída com DCM (15,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre MgSO4 anidro. A evaporação da camada orgânica proporcionou 54,1 mg da amida. LCMS indicou a formação do produto m/z: 431 [0512] Etapa 2 (2S)-2-amino-3-metilbutil 15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11penta-azatetraciclo[11.4.0.0²,⁶.0⁸,¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5carboxilato (0,027 g, 0,06 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2,0 mL). 0,016 mL, 0,13 mmol de DAST foi adicionado à mistura reacional à temperatura de 0°C, a qual foi agitada durante 3h a 0-5°C. A LCMS indicou a formação do produto. 0,04 g de K2CO3 sólido foi adicionado a 0°C e a mistura reacional foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCOs e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre MgSO4 anidro. A evaporação do solvente proporcionou 0

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370/460 produto bruto. A purificação foi realizada por TLC prep.; fase móvel: 95:05, DCM:MeOH. 23,7 mg do produto sólido foram obtidos. Massa m/z calculada para C20H21CIN6O2 [M+H]⁺: 413; obtido: 413.

Síntese do Composto 246:

Composto 246 [0513] O composto 240 foi convertido no Composto 246 utilizando DDQ, toluene, a 50°C de um modo semelhante ao do Composto 245 para se obter 5,5 mg (37%) do Composto 246. A LCMS indicou a formação do produto m/z: 411.

Síntese do Composto 242:

Composto 242 [0514] Etapa 1: Intermediário B (0,025 g, 0,07 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2,0 mL). 0,03 mL, 0,21 mmol de trimetilamina (3,0 eq.), seguido por 0,015 mL, 0,18 mmol de cloreto de oxalila (2,5 eq.) foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante 60 min à temperatura ambiente. 0,05 g, 0,36 mmol de (R,S)-2-amino2-feniletan-1-ol (5,0 eq.) foi adicionado à mistura reacional a 0°C, a qual foi agitada durante 2,5 h à temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCOs e extraída com DCM (15,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre MgSÜ4 anidro. A evaporação da camada orgânica proporcionou a amida desejada. A LCMS indicou a formação do produto m/z: 465.

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371/460 [0515] Etapa 2: A amida anterior (0,034 g, 0,07 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,03 mL, 0,22 mmol de DAST foi adicionado à mistura reacional à temperatura de 0°C e agitou-se a 0°C durante 1,5h. A LCMS indicou formação do produto. 0,05 g de K2CO3 sólido foi adicionado a 0°C e a mistura reacional foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCOs e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre MgSCU anidro. A evaporação do solvente proporcionou 0 produto bruto. A purificação foi realizada por TLC prep., fase móvel: 95:05, DCM: MeOH. m/z calculado para C23HigCIN6O2[M+H]⁺: 447; obtido: 447.

Síntese do Composto 245:

ci

Composto 245 [0516] O composto 242 (0,015 g, 0,03 mmol) foi dissolvido em tolueno (1,5 mL). 0,009 g, 0,04 mmol de DDQ foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 1,5h. A LCMS indicou material de partida m/z 447 e produto m/z 445 na proporção de 1:3. 0,005 g, 0,022 mmol de DDQ foi adicionado posteriormente e a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 1,5h. Material de partida m/z 447 e produto m/z 445 na proporção de 1:6. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A purificação foi realizada por TLC prep.; Fase móvel: 95:05, DCM: MeOH. A banda com m/z: 445 foi isolada e foram obtidos 9,3 mg de composto sólido (62,4% de rendimento), m/z calculada para C23H17CIN6O2 [M+H]⁺: 445; obtido: 445.

Síntese do Composto 237:

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372/460

[0517] Etapa 1: Intermediário B (0,025 g, 0,07 mmol) foi dissolvido em DCM seco. 0,009 mL, 0,02 mL, 0,14 mmol de trimetilamina, seguido de 0,11 mmol de cloreto de oxalila, foram adicionados e a mistura reacional foi agitada durante 30 min à temperatura ambiente. 0,028 mL, 0,36 mmol de 3-amino-1 -propanol foi adicionado à mistura reacional a 0°C, a qual foi agitada durante 2,5 h e depois concentrada. A LCMS indicou a formação do produto m/z: 403, pouco material de partida restante.

[0518] Etapa 2: A amida bruta da Etapa 1 (0,018 g, 0,045 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,012 mL, 0,09 mmol de DAST foi adicionado à mistura reacional a -78°C e a temperatura foi gradualmente aquecida até 0°C. 0,03 g de K2CO3 sólido foi adicionado a -78°C e a mistura reacional foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCOs e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre MgSCU anidro. A evaporação do solvente proporcionou 14,7 mg do composto 237 como um produto sólido branco, m/z calculada para C18H17CIN6O2 [M+H]⁺: 385; obtido: 385,1.

Síntese do Composto 263:

Composto 263 [0519] Etapa 1: Intermediário B (0,03 g, 0,09 mmol), 0,034 g, 0,17 mmol de

EDC.HCI e 0,027 g, 0,17 mmol de HOBLXH2O foram dissolvidos em DCM anidro (2,5 mL). Adicionou-se 0,024 g, 0,17 mmol de R-(-)-2-fenilglicinol e a mistura reacional foi

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373/460 agitada durante 6h à temperatura ambiente. A LCMS indicou a formação do produto m/z 464,9. A mistura reacional foi diluída com água Dl e extraída com DCM (10,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SCU anidro. A evaporação da camada orgânica proporcionou o produto bruto. Um xarope líquido foi obtido, m/z calculada para C23H2iCIN6O3[M+H]⁺: 465; obtido: 464,9.

[0520] Etapa 2: A amida acima (0,04 g, 0,086 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,03 mL, 0,21 mmol de DAST foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura de 0°C durante 2h. A LCMS indicou a formação do produto m/z 446,9. 0,06 g de K2CO3 sólido foi adicionado a 0°C e a mistura reacional foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCOs e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre NasSO4 anidro. A evaporação do solvente proporcionou 0 produto bruto. A purificação foi realizada por TLC preparativa, fase móvel: 95:05, DCM: MeOH. 25,0 mg do produto sólido foi obtido, m/z calculada para C2sHi9CIN6O2[M+H]⁺: 447; obtido: 446,9.

Síntese do Composto 264:

Composto 264 [0521] Etapa 1: Intermediário B (0,03 g, 0,09 mmol), 0,034 g, 0,17 mmol de EDC.HCI e 0,027 g, 0,17 mmol de HOBLXH2O foram dissolvidos em DCM anidro (2,5 mL). Adicionou-se 0,024 g, 0,17 mmol de S-(+)-2-fenilglicinol e a mistura reacional foi agitada durante 6h à temperatura ambiente. A LCMS indicou a formação do produto m/z 464,9. A mistura reacional foi diluída com água Dl e extraída com DCM (10,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e

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374/460 secas sobre Na2SCU anidro. A evaporação da camada orgânica proporcionou o produto bruto. Um xarope líquido foi obtido, m/z calculada para C23H2iCIN6O3[M+H]⁺: 465; obtido: 464,9.

[0522] Etapa 2: A amida acima (0,04 g, 0,086 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,03 mL, 0,21 mmol de DAST foi adicionado e a mistura reacional foi agitada à temperatura de 0°C durante 2h. A LCMS indicou a formação do produto m/z 446,9. 0,06 g de K2CO3 sólido foi adicionado a 0°C e a mistura reacional foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCOs e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre NasSO4 anidro. A evaporação do solvente proporcionou 0 produto bruto. A purificação foi realizada por TLC prep.; fase móvel: 95:05, DCM: MeOH. 26,4 mg do produto sólido foram obtidos, m/z calculada para C23HigCIN6O2[M+H]⁺: 447; obtido: 446,9.

[0523] Os Compostos 332, 334, 335, 336, 337, e 338 foram preparados utilizando um processo de síntese que é semelhante ao utilizado para a síntese do Composto 264, tal como representado no Esquema 30.

[0524] Os Compostos 180, 181 e 182 foram preparados utilizando um processo de síntese que é semelhante ao utilizado para a síntese do Composto 168, tal como representado no Esquema 27.

[0525] Os Compostos 183 -193 foram preparados utilizando um processo de síntese que é semelhante ao utilizado para as sínteses dos Compostos 169-179 tal como representado no Esquema 26.

[0526] Os Compostos 194 e 195 foram preparados utilizando um processo de síntese que é semelhante ao representado nos Esquemas 21 e 22.

[0527] Os Compostos 196-198 e 206 foram preparados utilizando um processo de síntese que é semelhante ao representado no Esquema 18a.

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375/460 [0528] O Composto 202 foi preparado utilizando um processo de síntese que é semelhante ao utilizado para a síntese do Composto 129, tal como representado no Esquema 18a.

[0529] Os Compostos 199, 200, 204 e 205 foram preparados utilizando um processo de síntese que é semelhante ao representado no Esquema 18b.

[0530] Os Compostos 201 e 203 foram preparados utilizando um processo de síntese que é semelhante ao representado no Esquema 24.

[0531] Os Compostos 207 -210 foram preparados utilizando um processo de síntese que é semelhante ao representado no Esquema 17.

[0532] Os substituintes nitrila nos Compostos 207 -210 foram gerados de modo semelhante às transformações mostradas no Esquema 22.

[0533] Os Compostos 211 -214 foram preparados utilizando um processo de síntese que é semelhante ao representado no Esquema 20.

[0534] O Composto 255 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 254.

[0535] O Composto 259 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 243.

[0536] O Composto 260 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 242.

[0537] O Composto 261 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 256.

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376/460 [0538] O Composto 265 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 264.

[0539] O Composto 266 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 264.

[0540] O Composto 267 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 264.

[0541] O Composto 268 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 263.

[0542] O Composto 270 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 264.

[0543] O Composto 271 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 264.

[0544] O Composto 275 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 264.

[0545] O Composto 276 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 245.

[0546] O Composto 278 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 233.

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377/460 [0547] O Composto 281 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 233.

[0548] Os Compostos 282, 283, 286, 287 foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 243.

[0549] O Composto 288 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 256.

[0550] O Composto 293 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 285.

[0551 ] Os Compostos 294, 295, e 296 foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante aos compostos 243 e 244.

[0552] O Composto 303 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 233.

[0553] O Composto 304 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 264.

[0554] O Composto 297 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 243.

[0555] O Composto 307 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 285.

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378/460 [0556] O Composto 308 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritos no Esquema 28; semelhante ao Intermediário A.

[0557] O Composto 309 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 238.

[0558] O Composto 310 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 285.

[0559] O Composto 311 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 285.

[0560] O Composto 312 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 244.

[0561] O Composto 313 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 244.

[0562] O Composto 315 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 314.

[0563] O Composto 316 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 238.

[0564] O Composto 317 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 29; semelhante ao composto 238.

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379/460

Síntese do Composto 319

[0565] Etapa 1: Intermediário B (0,04 g, 0,12 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (1,0 mL). HATU (0,088 g, 0,23 mmol) e trietilamina (0,048 mL, 0,35 mmol) foram adicionados à mistura reacional seguido por (S)-2-amino-2-(2-fluorofenil)-etan-1-ol (0,044 g 0,23 mmol). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A LCMS mostra a formação de produto m/z 483,0 e pouca quantidade de material de partida. Adicionou-se mais 0,044 g (0,23 mmol) de (S)-2-amino-2-(2-fluorofenil)etan-1 -oi à temperatura ambiente e a mistura reacional foi agitada durante mais 4h. A LCMS indicou a formação de produto m/z 483,0. A mistura reacional foi diluída com água Dl e extraída com DCM (10,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SC>4 anidro. A evaporação da camada orgânica proporcionou o produto bruto, m/z calculada para C23H20CIFN6O3 [M+H]⁺: 483; obtido: 483,0.

[0566] Etapa 2: A amida acima (0,06 g, 0,12 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,5 mL). 0,03 mL (0,23 mmol) de DAST foi adicionado e mistura reacional foi agitada a temperatura de 0°C durante 2h. A LCMS indicou a formação do produto m/z 465,2. K2CO3 sólido (0,06 g, 0,46 mmol) foi adicionado a 0°C e a mistura reacional foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura reacional foi diluída com solução aq. de NaHCOs e extraída com DCM (10,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca sobre Na2SC>4 anidro. A evaporação do solvente proporcionou 0 produto bruto. A purificação foi realizada por TLC prep.; fase móvel: 95:05, DCM: MeOH. O produto Composto 319 (44,2 mg) puro foi obtido como um sólido (82,2% de rendimento); m/z calculada para C23H18CIFN6O3 [M+H]⁺: 465; obtido: 465,2.

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380/460 [0567] O Composto 320 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 319.

[0568] O Composto 321 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 319.

[0569] O Composto 322 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 319.

[0570] O Composto 325 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 320.

[0571] O Composto 326 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 320.

[0572] O Composto 330 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 319.

[0573] O Composto 331 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 319.

[0574] O Composto 333 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 319.

[0575] O Composto 340 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados (centro quiral derivado de (2R)-2-amino-2-feniletan-1 -oi) utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 319.

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381/460 [0576] O Composto 343 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados (centro quiral derivado de (2S)-2-amino-2-feniletan-1 -ol) utilizando as vias de síntese descritas nos Esquemas 28 e 30; semelhante ao composto 319.

Síntese do Composto 323:

[0577] O composto 319 (0,018 g, 0,04 mmol) foi dissolvido em tolueno (2,0 mL). DDQ (0,011 g, 0,05 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi agitada a 50°C durante 3h. A LCMS indicou o material de partida m/z 465,2 e o produto m/z 463,2 em uma proporção de ~ 1:0,9. A mistura reacional foi agitada a 65°C durante 2 h, a LCMS mostra material de partida m/z 465,2 e produto m/z 463,2 na proporção 1:1,6. Foi adicionado DDQ adicional (0,003 g, 0,012 mmol) e a mistura reacional foi agitada a 75°C durante 5h. A LCMS indicou a conclusão da reação. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo. A purificação foi realizada por TLC prep.; fase móvel: 80:20, EtOAc: Hexano. ~ 5,8 mg do Composto 323 foram obtidos; m/z calculada para C23H16CIFN6O2 [M+H]⁺: 463,2; obtido: 463,2 [0578] O Composto 324 foi preparado a partir do Composto 320 utilizando as mesmas condições daquelas mostradas para a síntese do Composto 323.

Síntese dos Compostos 305 e 306

Esquema 31

Composto 288 Composto 305 Composto 306 [0579] O Composto 288 (0,015 g, 0,042 mmol) foi dissolvido em THF anidro (3,0 mL). 0,003 mL, 0,05 mmol de iodeto de metila foi adicionado a temperatura de

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78°C, seguidos por 0,05 mL, 0,05 mmol de uma solução de LDA 1,0 Μ. A mistura reacional foi agitada a -78°C e gradualmente aquecida à temperatura ambiente. A LCMS mostra a formação do produto m/z 368 principal, material inicial não reagido m/z 354 e produto desconhecido dimetilado m/z 382,1. A mistura reacional foi interrompida com solução saturada de NH4CI e extraída com EtOAC. A camada orgânica foi seca e concentrada. A purificação da mistura reacional bruta foi realizada por placa de TLC prep., fase móvel: EtOAc: hexano 75:25 v/v mL para isolar três bandas. Verificou-se por meio da MS que a 1^ã banda confirmou m/z 354 do material de partida, 2- banda confirmou m/z 368 do produto monometil substituído Composto 305 ea3- banda confirmou m/z 382,1 do produto dimetil substituído Composto 306. Os dados da ¹H RMN (CDCh) confirmaram a substituição monometil no anel de imidazol. Observação: 1 Os dados da ¹H RMN confirmaram a formação dos produtos e 0 isolamento dos produtos puros.

[0580] O Composto 216 foi preparado de modo semelhante ao do composto 129 no Esquema 18a. MS: [M+1] = 395.

[0581] O Composto 217 foi preparado de modo semelhante ao do composto 129 no Esquema 18a. MS: [M+1 ] = 381.

Esquema 32

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Síntese do Composto 218:

[0582] Ao ácido 5-(etoxicarbonil)-16-metoxi-2,3,4,10,12-penta-azatetraciclo [11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,8,10,13,15-hepteno-9-carboxílico do Esquema 27 (0,609 g, 1,65 mmol) sob agitação em DMF (10 mL) a 0°C foram adicionados NaHCOs (0,749 g, 8,9 mmol) e NBS (0,793 g, 4,45 mmol). A reação foi deixada prosseguir até a temperatura ambiente durante a noite. A reação foi então diluída com EtOAc, arrefecida a 0°C, e tiossulfato de sódio sat. foi adicionado cuidadosamente sob agitação. Depois que a formação de espuma parou, a camada orgânica foi separada e lavada com NaHCOs sat., salmoura, e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção do solvente proporcionaram o brometo bruto que foi purificado por cromatografia em coluna flash utilizando uma eluição em gradiente de 0 a 80% de EtOAc em hexanos. 424,2 mg (64%) foram obtidos como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 405.

[0583] Ao brometo (286,7 mg, 0,709 mmol) acima em um frasco de fundo redondo (rbf) de paredes espessas foram adicionados Cul (121,5mg, 0,638mmol), trimetilsilil acetileno (1,04 g, 10,7 mmol), trietilamina (0,717 g, 7,09 mmol), diciclo-hexil (2',6'-dimetoxibifenil-2-il)fosfina (0,349 g, 0,851 mmol) e 1,4-dioxano (2,5 mL; desgaseificado). O vaso reacional foi purgado com gás nitrogênio e adicionou-se

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384/460 dicloreto de bis (trifenilfosfina) paládio (II) (298,2 mg, 0,425 mmol). A mistura reacional foi agitada à TA durante 30 min, em seguida, aquecida a 100°C sob condições de tube vedado durante 16 h, diluída com EtOAc, e lavada com NaHCOs sat., salmoura, e seca (MgSO4). Cromatografia em coluna de silica gel da mistura reacional filtrada e concentrada utilizando um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em hexanes proporcionou 157,9 mg (53%) do produto trimetilsilil acetileno desejado como um sólido acastanhado. MS: [M+1] = 422.

[0584] O trimetilsilil alquino obtido acima (128,7mg, 0,305mmol) foi tratado com hidróxido de litio (36,6mg, 1,53 mmol) em uma mistura de solventes de THF (0,9 mL), água (0,75 mL) e MeOH (0,15 mL) a TA por duas horas. A mistura foi então acidificada a pH 3-4 com ácido clorídrico diluído e extraída com EtOAc (3x). Verificouse que o precipitado restante na camada aq. era o produto e foi coletado por filtração e combinado com o produto isolado a partir da camada orgânica para se obter 95,6 mg do ácido como um sólido amarelado.

[0585] Ao ácido (95,6mg, 0,298mmol) em THF (1,3 mL) e diclorometano (1,3 mL) foram adicionados Ν,Ο-dimetil-hidroxilamina (232,4mg, 2,38 mmol), cloridrato de EDC (456,7mg, 2,38 mmol), hidrato de HOBt (91,2 mg) e trietilamina (0,833 mL, 5,93 mmol). Após 16 h de agitação, a reação foi diluída com EtOAc e lavada com NH4CI sat. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc (3x), a camada orgânica combinada foi lavada com NaHCOs sat., salmoura, e seca (MgSO4). A filtração seguida pela remoção do solvente proporcionou 104,8 mg da amida como um sólido amarelado.

[0586] À amida de Weinreb acima (20,1 mg, 0,0552 mmol) sob agitação em THF anidrido (0,8 mL) arrefecida em um banho de gelo e sal, adicionou-se lentamente uma solução de brometo de 4-fluorofenil magnésio (THF 1 M; 0,828 mL). A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente ao longo de 4 h, depois interrompida com NH4CI sat., extraída com EtOAc (3x), lavada com NaHCOs sat., salmoura, e seca

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385/460 (MgSCU). A TLC prep, da mistura concentrada filtrada utilizando 5% de MeOH em DCM proporcionou 2,0 mg do Composto 218 como um sólido esbranquiçado. MS: [M+1] = 400 [0587] O Composto 219 foi preparado de modo semelhante ao do composto 218, tal como representado no Esquema 32. MS: [M+1] = 416.

Síntese do Composto 220:

[0588] 5-benzoil-9-etinil-16-metoxi-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,8,10,13,15-hepteno (90,3mg,

0,237 mmol; obtido de modo semelhante ao 218, foi agitado em THF (1,5 mL) à TA. NaBH4 (26,8mg, 0,71 mmol) foi adicionado. Depois de 1 hora, a reação foi interrompida com NH4CI durante 5 min e extraída com EtOAc A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção do solvente sob vácuo proporcionou um óleo viscoso claro, que foi tratado com trietilsilano (241,9 mg, 2,08 mmol) e ácido trifluoroacético (0,32 mL) em DCM (1,5 mL) durante 3h. A mistura reacional foi colocada em Rotovap para remoção do solvente, diluída com EtOAc e lavada com NaHCOs sat. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc, a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. A TLC prep. do concentrado filtrado utilizando 2% de MeOH em DCM/EtOAc (1:1) proporcionou 2,5 mg de Composto 220 como um sólido transparente. MS: [M+1] = 370.

O Composto 221 foi preparado de modo semelhante ao do composto 220, tal como representado no Esquema 32. MS: [M+1] = 384.

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Síntese do Composto 344:

[0589] O intermediário brometo no Esquema 32 (26,5 mg, 0,0656 mmol), 2(tri-n-butilestanil)-oxazol (58,7 mg, 0,164 mmol) e aduto de dicloro 1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocene paládio (II) diclorometano (7,2 mg) em dioxano (0,5 mL) foi aquecido sob atmosfera de nitrogênio a 150°C por 5h. Após o arrefecimento, a mistura reacional foi diluída com acetato de etila, lavada com NaHCOs sat., salmoura, e seca sobre MgSO4. A separação por TLC prep. utilizando 5% de MeOH em acetato de etila como eluente proporcionou 6,4 mg (25%) do produto éster oxazol etílico como um sólido amarelado.

[0590] O éster etílico (6,4 mg) acima foi tratado com hidróxido de lítio (6,0 mg) em uma mistura de solventes de THF/H2O/MeOH (6:5:1; 0,24 mL) durante 16 h. Adicionou-se ácido acético (3 mL) e a reação foi aquecida a 120°C durante 4 h. Após o arrefecimento, a mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCOs sat. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc (3x). A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. ATLC prep. utilizando 8% de MeOH em DCM como sistema de solvente eluente proporcionou 1,6 mg (31% por duas etapas) do composto do produto descarboxilado 344 como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 321.

Síntese do Composto 347:

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387/460 [0591] O produto de acoplamento de Stille oxazole no Esquema 32 (21,2 mg, 0,054 mmol) foi tratada com boro-hidreto de sódio (0,44 mL, 0,5 M em éter 2-metoxi etilico) a 0°C durante três dias, depois interrompida com acetona (2 mL) por 60 min. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCOs sat., salmoura, e seca sobre MgSO4. O álcool bruto foi obtido após filtração e remoção do solvente e tratado com oxibrometo de fósforo (55mg) em acetonitrila (1mL) a 85°C por 7 h. Após o arrefecimento, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCOs sat., salmoura, e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou o produto brometo bruto como um sólido esverdeado.

[0592] O brometo acima foi hidrogenado com uma quantidade catalítica de

10% de Pd em carvão em EtOAc/MeOH (5 mL, 1:1 v/v) por 2 horas. A filtração através de Celite, lavagem com 10% de MeOH em DCM e a remoção do solvente sob vácuo após a hidrogenação proporcionou o produto metil desejado, que foi purificado por TLC prep. (8% de MeOH em DCM como eluente), proporcionando 3,6 mg (20% por três etapas) do composto 347 como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 335.

Esquema 33

NRR' = NEt2: composto 252

NRR' = 4-fenil piperidina: composto 253

R = 4-F: composto 222

R = 2-F: composto 223

R = H: composto 224

R = 3-Br: composto 225

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Síntese do Composto 222:

Composto 222 [0593] O éster de ciano (407,1 mg, 1,16 mmol) foi tratado com hidróxido de lítio (83,5 mg, 3,49 mmol) em uma mistura de solvente de THF (6 mL), água (5 mL) e MeOH (1 mL) à TA durante 16 h, depois concentrada sob vácuo, acidificada a pH 3-4 com HCI dil. e arrefecida a 0°C. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de água e seco para se obter 271,9 mg (73%) de ácido como um sólido acinzentado. Este ácido (271,9 mg) foi suspenso e agitado em THF (2mL) a 0°C, ao qual foi adicionado a solução de borano dimetil sulfeto (THF 2 M; 8,4 mL) por gotejamento. A reação foi deixada prosseguir até a temperatura ambiente durante a noite, arrefecida em um banho de gelo, interrompida com MeOH (10 mL) durante duas horas e concentrada sob vácuo. O resíduo sólido resultante foi dividido entre DCM e NaHCOs sat. e agitado durante 20 min. A camada aq. foi separada e extraída com DCM (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção do solvente proporcionou 137,8 mg do produto álcool bruto como um sólido ceroso amarelado. O álcool obtido acima (137,8 mg) foi tratado com oxibrometo de fósforo (256,3 mg, 0,894 mmol) em 1,4-dioxano (5 mL) a 100°C durante 3 h. Após o arrefecimento em um banho de gelo, a mistura reacional foi tratada com NaHCOs sat. (15 mL) e EtOAc (15 mL), sob condições de agitação durante cerca de 20 min. A camada aq. básica foi separada e extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção do solvente sob vácuo proporcionaram o brometo primário bruto como uma pasta sólida que foi armazenada a frio e utilizada sem purificação adicional quando necessário. O brometo bruto acima (27,0 mg, 0,0727 mmol) foi tratado com 4-fluorofenol (65,2 mg, 0,585 mmol) e carbonato de césio (47,4

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389/460 mg, 0,145 mmol) a TA durante 16h. A mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. A TLC prep, do concentrado filtrado utilizando 5% de MeOH em DCM/EtOAc (1:1) proporcionou 1,2 mg do Composto 222 como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 403.

[0594] O Composto 223 foi preparado de modo semelhante ao do composto 222, tal como representado no Esquema 33. MS: [M+1] = 403.

[0595] O Composto 224 foi preparado de modo semelhante ao do composto 222, tal como representado no Esquema 33. MS: [M+1] = 385.

[0596] O Composto 225 foi preparado de modo semelhante ao do composto 222, tal como representado no Esquema 33. MS: [M+1] = 464.

Esquema 34

Preparado de modo semelhante ao 14

Q|\| ___«CCyBu

KO-t-Bu

TFA

1. CDI, NH₄OH

2. POCI3

1. LiOH

2. BDS

3. POBr₃

ArOH, CS2CO3

R= H: composto 226

R = 3-F: composto 227

R = 4-F: composto 228

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[0597] 1-(5-cloro-2-nitrofenil)-5-(2-etoxi-2-oxoetil)-1 H-1,2,3-triazol-4carboxilato de etila (21,2 g; obtido de modo semelhante ao do 14 no Esquema 11) foi tratado com de hidrato de cloreto de estanho (II) (60g) em uma mistura de solventes de EtOAc/EtOH (1:2,300 mL) a 70°C durante 3 horas. HCI (40 mL; 37%) foi adicionado e o aquecimento continuou durante 3 dias. Adicionou-se mais hidrato de cloreto de estanho (II) (25 g) e HCI (15 mL) e o aquecimento continuou durante 2 dias. A reação foi arrefecida, concentrada sob pressão reduzida a um óleo acastanhado, diluída com EtOAc (250 mL) e cuidadosamente alcalinizada a pH 8-9 com solução de carbonato de sódio. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc repetidamente. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção do solvente seguida da recristalização em MeOH proporcionou 3,3 g (51%) do monoéster ciclizado como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 307.

Preparação de isocianoacetato de terc-butila:

[0598] A uma suspensão de glicinato de cloridrato de terc-butila (10,0 g, 60 mmol) em DCM (200 mL) foram adicionados EDC.HCI (14,9 g, 78 mmol) e trietilamina (12,5 mL, 89,8 mmol). A mistura reacional foi arrefecida a -50°C, adicionou-se lentamente ácido fórmico (3,4 mL, 89,8 mmol) em DCM (10 mL). A mistura reacional foi agitada a -50°C durante uma hora, em seguida, a 4°C durante 3h. Adicionou-se água (150 mL). Após 30 min de agitação, a camada aq. foi separada e extraída com DCM (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou 10 g (100%) da formilamida como um óleo viscoso claro. ¹H RMN (CDCIs) δ 8,23 (1H, s), 6,17 (1H, br s), 3,98 (2H, d, J = 5,5 Hz), e 1,48 (9H, s).

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391/460 [0599] A uma solução de formilamida (10,5 g, 66 mmol) em DCM (180 mL) foi adicionada trietilamina (36,8 mL, 264 mmol). A solução foi arrefecida em um banho de gelo e sal, e POCI3 (7,4 mL, 79,2 mmol) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada em banho frio durante uma hora. Depois adicionou-se carbonato de sódio (7,7 g, 72,6 mmol) em água (90 mL) à mistura reacional fria. Após 15 min, 0 banho frio foi removido e a agitação continuou à temperatura ambiente durante uma hora. A camada aq. foi separada e extraída com DCM (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSCU. A filtração e remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou 7,9 g (84%) de isocianoacetato de terc-butila como um líquido castanho escuro. ¹H RMN (CDCh) δ 4,12 (2H, s) e 1,51 (9H, s).

[0600] Uma solução de isocianoacetato de terc-butila (1,51 g, 10,7 mmol) em DMF (43 mL) foi arrefecida a -50°C sob atmosfera de nitrogênio. O t-butóxido de potássio (1,05 g, 9,4 mmol; finamente prensado) foi adicionado. Após uma hora de agitação à temperatura de -50°C, 0 intermediário 1,2,4-triazol (2,32 g, 6,48mmol; preparado de modo semelhante ao do composto 20 no Esquema 11) foi adicionado à solução avermelhada clara resultante, e a reação foi agitada a temperatura ambiente durante a noite. NaHCOs sat. (15 mL) foi adicionado, e a mistura reacional foi extraída com éter dietílico (5x), lavada com salmoura, e seca (MgSCU). A cromatografia em silica gel do concentrado filtrado utilizando um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em hexanos originou 2,5 g (89%) do produto éster imidazol t-butílico como um sólido amarelado. MS: [M+1-tBu] = 374.

[0601] O éster imidazol t-butílico acima (1,1 g, 2,56 mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético (13 mL) em DCM (13 mL) durante 3 h ou até que todo 0 éster tbutílico de partida estivesse hidrolisado. A reação foi então concentrada sob pressão

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392/460 reduzida. O TFA residual foi removido com adição e evaporação repetida de toluene. O produto ácido foi obtido como um material oleoso viscoso castanho escuro e foi utilizado sem purificação adicional. MS: [M+1] = 374.

[0602] O 16-cloro-9-ciano-2,3,4,10,12-penta-azatetraciclo[11.4.0.0^{2 6}.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,8,10,13,15-hepteno-5-carboxilato de etila (477 mg, 1,34 mmol); obtido de modo semelhante ao do 9-ciano-16-metoxi-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,8,10,13,15-hepteno-5-carboxilato de etila no Esquema 27), foi tratado com hidróxido de lítio (80,5 mg, 3,36 mmol) em uma mistura solvente de THF (6 mL), água (5 mL) e MeOH (1 mL) a TA durante 16 h. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, acidificada a pH 3-4 com HCI dil., e arrefecida a 0°C. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de água e seco posteriormente para se obter 396,2 mg do produto ácido triazol carboxílico bruto, MS: [M+1] = 327.

[0603] A uma suspensão do ácido bruto obtido acima (396.2mg) em THF anidro (7 mL) a 0°C, adicionou-se o complexo borano dimetilsulfeto (10,9 mL; THF 2 M) por gotejamento. A reação foi deixada prosseguir à temperatura ambiente durante a noite, e foi arrefecida a 0°C, e depois interrompida lentamente com MeOH. Após 30 min de agitação, a mistura reacional foi concentrada sob vácuo. A lama resultante foi tratada com MeOH que foi subsequentemente removido sob vácuo. Este processo foi repetido várias vezes. O resíduo resultante foi então tratado com 5% de MeOH em DCM e lavado com NaHCOs sat. A camada aq. foi extraída com DCM (3x), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A filtração e a remoção do solvente proporcionaram uma mistura do produto álcool bruto ([M+1] = 313) e da amida primária correspondente devido à hidrólise do grupo ciano ([M+1] =

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331). 388,8 mg desta mistura bruta foram obtidos e utilizados sem purificação adicional.

[0604] A mistura de álcool (388,8 mg) obtida acima foi tratada com oxibrometo de fósforo (2,02 g) em 1,4-dioxano (10 mL) a 100°C durante 8 horas. A reação foi arrefecida a 0°C, e cuidadosamente interrompida com NaHCOs sat. (15 mL). Após 20 min de agitação, a mistura reacional foi extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou o brometo bruto como uma pasta viscosa, que foi usada na etapa seguinte sem purificação adicional.

Composto 226 [0605] O Composto 226 foi preparado de modo semelhante ao do Composto 222 no Esquema 33 utilizando o brometo preparado acima. MS: [M+1] = 389.

[0606] O Composto 227 foi preparado de um modo semelhante ao do Composto 226 representado no Esquema 34. MS: [M+1] = 407.

[0607] O Composto 228 foi preparado de um modo semelhante ao do Composto 226, representado no Esquema 34. MS: [M+1] = 407.

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394/460

Síntese do Composto 229:

[0608] O análogo benzil 229, mostrado no Esquema 35, foi preparado de modo semelhante ao do composto benzil 220 no Esquema 32. MS: [M+1] = 411.

Síntese do Composto 230:

[0609] O análogo cetona 230, mostrado no Esquema 35, foi preparado de modo semelhante ao da cetona 218 no Esquema 32. MS: [M+1] = 474.

Síntese do Composto 231:

[0610] O análogo benzil 231, mostrado no Esquema 35, foi preparado de modo semelhante ao do composto benzil 220 no Esquema 32. MS: [M+1] = 460.

Esquema 36

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395/460

Ar = Ph: composto 236

Ar = 3-piridil: composto 241

[0611] O composto 63 (0,805g, 1,78 mmol; do Esquema 18a) foi tratado com hidróxido de lítio (0,128 g, 5,34 mmol) em uma mistura de solvente de THF (6 mL), água (5 mL) e MeOH (1 mL) à TA durante 16 h. A reação foi então concentrada sob vácuo, acidificada a pH 3-4 com HCI dll. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco para se obter 0,638 g do ácido como um sólido amarelo. MS: [M+1] = 424. O ácido acima (0,638g, 1,5 mmol) foi tratado com NBS (1,61 g, 9 mmol) e NaHCOs (1,51 g, 18 mmol) à TA durante 16 h. A mistura reacional foi arrefecida a 0°C, tiossulfato de sódio sat. (aq.) foi adicionado cuidadosa e lentamente. Esta foi extraída com EtOAc (2x), lavada com NaHCOs sat., salmoura, e seca sobre MgSO4. A cromatografia em silica gel do concentrado filtrado com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em hexanos proporcionou 0,580 g (72%) do produto dibromo como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 538.

[0612] O Composto 232 foi preparado de modo semelhante ao do Composto 55 no Esquema 18a, utilizando o brometo preparado acima. MS: [M+1] = 439.

[0613] O Composto 235 foi preparado de modo semelhante ao do Composto 55 no Esquema 18a, utilizando o brometo preparado acima. MS: [M+1] = 440.

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396/460 [0614] Composto 236. O radical alquino foi preparado de modo semelhante ao do Composto 161 no Esquema 21. MS: [M+1 ] = 384.

[0615] Composto 241. O radical alquino foi preparado de modo semelhante ao do Composto 161 no Esquema 21. MS: [M+1 ] = 385.

Síntese do Composto 247:

[0616] O éster de brometo (13,9mg, 0,0344 mmol) foi tratado com hidróxido de lítio (10 mg) em numa mistura solvente de THF (0,3 mL), água (0,25 mL) e MeOH (0,05 mL) à TA durante 16 h. A reação foi então concentrada sob vácuo, acidificada a pH 3-4 com HCI dil. e arrefecida a 0°C. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco para se obter 9,5 mg (74%) do ácido como um sólido castanho claro. MS: [M+1] = 377. Ao ácido acima (5,1 mg, 0,0136 mmol), sob agitação em DCM (0,15 mL), foram adicionados cloreto de oxalila (8,6 mg, 0,0678 mmol) e DMF (5 pL). Após 2 horas de agitação, o solvente e o excesso de reagente foram removidos sob vácuo. O resíduo resultante foi ressuspenso em DCM (0,15 mL), arrefecido em um banho de gelo e sal e adicionou-se metilamina etanólica (100 pL; 33%) por gotejamento. Após 20 min de agitação, a mistura reacional foi aplicada a uma TLC prep. e o produto foi isolado utilizando 5% de MeOH em DCM como eluente. 4,3 mg (81%) do Composto 247 foram obtidos como um sólido branco. MS: [M+1] = 390 [0617] O Composto 248 foi preparado de modo semelhante ao do Composto

247, tal como representado no Esquema 32. MS: [M+1] = 430.

(vide Esquema 33)

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397/460 [0618] Ao ácido (108,0 mg, 0,335 mmol) suspenso em DCM (2 mL) a 0°C foi adicionado cloreto de oxalila (170,1 mg, 1,34 mmol) lentamente, seguido de DMF (20 pL). Após o término do borbulhamento, o banho de gelo foi removido e a reação foi deixada prosseguir à TA durante 2h. O solvente e o excesso de reagente foram removidos sob vácuo. O sólido castanho claro resultante foi arrefecido a 0°C. A solução de NaBFU (2,2 ml; 1,5 M em metoxietoxi etano) foi adicionada. Após 30 min, a reação foi interrompida com HCI 1 N (0,2 mL) e a agitação continuou até o término do borbulhamento. EtOAc (10 mL) e NaHCOssat. (10 mL) foram adicionados e este foi agitado durante a noite. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc (3x); a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSÜ4. A filtração e remoção do solvente proporcionaram 97,0 mg (94%) do álcool como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 309.

[0619] O álcool obtido acima (97,0 mg, 0,315 mmol) foi tratado com periodinano de Dess-Martin (266,9 mg, 0,629 mmol) em DCM (2 mL) durante 1 hora. A mistura reacional foi diluída com DCM, lavada com NaHCOs sat. A camada aq. aquosa foi separada e extraída com DCM (3x), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSCU. A filtração e remoção do solvente sob pressão reduzida proporcionou produto quantitativo do aldeído bruto como um sólido acastanhado, que foi utilizado sem purificação adicional.

[0620] O Composto 250 foi preparado de modo semelhante ao do composto 48 no Esquema 16 utilizando o aldeído acima, tal como representado no Esquema 33. MS: [M+1] = 362 [0621] O Composto 251 foi preparado de modo semelhante ao do composto 250, tal como representado no Esquema 33. MS: [M+1] = 376.

[0622] O Composto 252 foi preparado de modo semelhante ao do composto 250, tal como representado no Esquema 33. MS: [M+1] = 364.

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398/460 [0623] O Composto 253 foi preparado de modo semelhante ao do composto

250, tal como representado no Esquema 33. MS: [M+1] = 452.

Esquema 37

composto 318

(vide Esquema 37)

--------->HOAc;120°C

[0624] O ácido (16 no Esquema 15, X = OMe; 258,1 mg, 0,941 mmol) foi tratada com ácido acético (2 mL) a 120°C durante 5 horas. O solvente foi então removido sob vácuo. O resíduo sólido foi tratado em água (7 mL) com sonicação, filtrado, lavado com água e seco para se obter 158,4 mg (73%) do produto descarboxilado como um sólido acastanhado. MS: [M+1] = 231.

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399/460

Composto 257 [0625] O Composto 257 foi preparado de modo semelhante ao do composto

167 no Esquema 11. MS: [M+1 ] = 364.

[0626] O Composto 258 foi preparado de modo semelhante ao do composto

167 no Esquema 11. MS: [M+1 ] = 336

Síntese do Composto 262:

[0627] O brometo de benzil trifenilfosfônio (29,0 mg, 0,0669 mmol) foi agitado em THF (0,5 mL) e arrefecido em um banho de gelo e sal. Adicionou-se hidreto de sódio (4,12 mg, 0,103 mmol; suspensão em óleo a 60%). Após 20 min de agitação, adicionou-se aldeído (15,8 mg, 0,0515 mmol). A reação foi deixada aquecer lentamente até a TA ao longo de quatro horas, depois interrompida com NH4CI sat., extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. O composto 262 foi isolado por TLC prep. repetida utilizando 2% de MeOH em DCM. 1,1 mg foi isolado como um sólido branco. MS: [M+1 ] = 381.

[0628] O éster de partida (76,4 mg, 0,235 mmol) foi tratado com Nbromossuccinamida (83,6 mg, 0,470 mmol) em acetonitrila (2,3 mL) à TA durante três

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400/460 dias. À mistura reacional, adicionou-se tiossulfato de sódio sat. Após 15 min de agitação, a camada aq. foi separada e extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. O produto brometo foi isolado por TLC prep. utilizando hexanos: EtOAc = 1:3 como o solvente de eluição. 50,2 mg (52%) foram obtidos como um sólido espumoso castanho claro. MS: [M+1] = 405.

[0629] Ao brometo acima (24,1 mg, 0,0596 mmol) sob atm. de nitrogênio foram adicionados ácido fenilbórico (10,3 mg, 0,083 mmol), tetraquis (trifenilfosfina) paládio (0) (6,9 mg, 0,006 mmol), dimetoxietano (0,69 mL; desgaseificado) e solução de Na2COsaq. (77 pL; 2 Μ). A reação foi aquecida a 100°C durante 5 horas, arrefecida até a temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com NaHCOs sat., salmoura, e seca sobre MgSO4. A TLC prep. com hexanos: EtOAc = 1:3 proporcionou 17,2 mg (72%) do produto de acoplamento de Suzuki como um material amorfo amarelado. MS: [M+1] = 402.

Sínteses dos Compostos 272, 273 e 277:

[0630] O Composto 272 foi preparado de modo semelhante ao do composto 167 no Esquema 11, a partir do éster imidazólico acima. MS: [M+1 ] = 440.

[0631] O Composto 273 foi preparado de modo semelhante ao do composto 167 no Esquema 11, a partir do éster imidazólico acima. MS: [M+1 ] = 412.

[0632] O Composto 277 foi preparado de modo semelhante ao do composto 167 no Esquema 11. MS: [M+1 ] = 378.

[0633] O Composto 279 foi preparado através do acoplamento de Suzuki de um modo semelhante ao descrito acima (vide Esquema 37). MS: [M+1] = 436.

Síntese do Composto 318 [0634] Etapa 1. Material de partida de Brometo -5-bromo-16-metoxi2,3,4,10,12-penta-azatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,8,10,13,15hepteno-9-carboxilato (35,4 mg, 0,088 mmol) preparado no Esquema 37 foi tratado

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 405/590

401/460 com Cui (13,3 mg, 0,07 mmol), X-Phos (35,9 mg, 0,088 mmol), em DME (0,55 mL) e TFA (0,122 mL). O frasco foi purgado com N2 e a esta mistura foi adicionado CÍ2Pd(PPhs)2 (30,7 mg, 0,0438 mmol). A reação foi aquecida a 100°C durante 20 h, arrefecida e dividida entre EtOAc e água. A fase orgânica foi seca e concentrada para produzir 0 produto bruto, bem como 0 material de-sililado, 5-etinil-16-metoxi2,3,4,10,12-penta-azatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,8,10,13,15hepteno-9-carboxilato de etila. Os dois compostos foram separados por TLC prep. (Hex/EtOAc 1:2).

[0635] Etapa 2. O 5-etinil-16-metoxi-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,8,10,13,15-hepteno-9-carboxilato de etila (6,2 mg, 0,0177 mmol) da Etapa 1 foi dissolvido em DMF (0,2 mL). À solução foram adicionados iodobenzeno (10,9 mg, 0,0532 mmol), TEA (12,5 pL), Cul (0,7 mg, 0,0035 mmol), e Pd(PPhs)4 (10,2 mg, 0,009 mmol). A mistura foi agitada à TA durante a noite. A mistura foi diluída com água e extraída 3x com EtOAc. A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca. A centrifugação proporcionou 9,7 mg do Composto 318

Composto 267

1. CHCTMS, CI₂Pd(ACN)₂

2. K₂C0₃, MeOH

Síntese do Composto 280:

[0636] Ao composto 267 (11,7 mg, 0,0274 mmol) sob atmosfera de nitrogênio foram adicionados diciclo-hexil [2-(2,4,6-tri-isopropilfenil)fenil] fosfano (7,8 mg, 0,0164 mmol), carbonato de césio (22,3 mg, 0,0685 mmol) e acetonitrila (0,30 mL). O balão de reação foi lavado com gás nitrogênio e adicionou-se diclorobis (acetonitrila) paládio (II) (1,42 mg, 0,0055 mol). Depois de agitar à TA durante 30 min, adicionou-se trimetilsilil acetileno (80,7 mg, 0,822 mmol), e a reação foi aquecida a 90°C durante 5

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402/460 h, arrefecida até a TA, diluída com EtOAc, e lavada com NaHCOs sat. A camada aq. foi separada e extraída com EtOAc (2x), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca sobre MgSO4. A TLC prep, do concentrado filtrado utilizando 5% de MeOH em DCM/EtOAc (1:1) proporcionou 4,1 mg do derivado de trimetilsilil acetileno como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 489.

[0637] O trimetilsilil acetileno (4,1 mg, 0,0084 mmol) acima foi tratado com carbonato de potássio (1,2 mg, 0,0084 mmol) em metanol (0,2 mL) à TA durante 3 h. A TLC prep. utilizando 7% de MeOH em DCM/EtOAc (1:1) como solvente de eluição proporcionou 1,6 mg do Composto 280 como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 417.

Sínteses dos Compostos 284, 301 e 302:

[0638] O Composto 284 foi preparado de modo semelhante ao do composto 280, a partir do composto 240. MS: [M+1] = 403.

[0639] O Composto 301 foi preparado de modo semelhante ao do composto 280, a partir do composto 264. MS: [M+1] = 437.

[0640] O Composto 302 foi preparado de modo semelhante ao do composto

280, a partir do composto 245. EM: [M+1] = 435.

R = (S)-Me: composto 292

Sínteses dos Compostos 289, 290, 291 e 292:

[0641] O Composto 289 foi preparado de modo semelhante ao do composto 263, tal como representado no Esquema 30. MS: [M+1] = 399.

[0642] O Composto 290 foi preparado de modo semelhante ao do composto 263, tal como representado no Esquema 30. MS: [M+1] = 399.

[0643] O Composto 291 foi preparado de modo semelhante ao do composto

243, tal como representado no Esquema 29. MS: [M+1] = 337

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 407/590

403/460 [0644] O Composto 292 foi preparado de modo semelhante ao do composto

243, tal como representado no Esquema 29. MS: [M+1] = 337

Síntese do Composto 298:

[0645] O éster (107,9 mg, 0,264 mmol) em THF (2,4 mL) foi tratado com uma solução de boro-hidreto de lítio (0,264 ml; THF 2 M) a 0°C. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente durante 4 horas, em seguida interrompida com NaHCOs sat., lentamente, extraída com EtOAc (4x), lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção de solvente proporcionaram 77,3 mg (86%) de álcool como um sólido amarelado.

[0646] O álcool obtido acima (16,4 mg, 0,0448 mmol) foi tratado com oxibrometo de fósforo (25,7 mg, 0,0895 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) a 95°C durante 3 h. A reação foi então arrefecida a 0°C, interrompida com NaHCOs sat. (5 mL), durante 20 min, e extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. A filtração e secagem proporcionaram 16,6 mg do sólido amarelado que foi dissolvido em MeOH anidro (18 pL) e THF (0,35 mL). Este foi arrefecido a 0°C, e NaH (9,2 mg; suspensão a 60%) foi adicionado. Após 2 horas de agitação a 0°C, a reação foi interrompida com NaHCOs sat., extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. A TLC prep. utilizando 10% de MeOH em DCM proporcionou 0,8 mg do Composto 298 como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 381.

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 408/590

404/460 [0647] O álcool de partida (616 mg) foi convertido no brometo correspondente, como descrito anteriormente (vide Esquema 21). O brometo bruto resultante foi dissolvido em metanol anidro (23 mL), e arrefecido a 0°C. NaH (932 mg; suspensão a 60%) foi adicionado em porções. Após o término do borbulhamento, a mistura reacional foi aquecida sob refluxo durante 30 min, depois arrefecida até a TA e tratada com HCI 2 N (11 mL). O precipitado resultante foi coletado por filtração e o éter metílico desejado foi isolado por cromatografia em silica gel, utilizando uma eluição em gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM. 217 mg foram coletados como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 279.

R = Bn: composto 299

R = Me: 300

Síntese dos Compostos 299 e 300:

[0648] O Composto 299 foi preparado de modo semelhante ao do Composto

289, utilizando o intermédio éter metílico acima. MS: [M+1] = 461.

[0649] O Composto 300 foi preparado de modo semelhante ao do Composto

289, utilizando o intermédio éter metílico acima. MS: [M+1] = 385.

Esquema 38

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405/460

HATU, DIPEA, DMF h,TA

Reagente de Burgess THF seco, 70 °C, 5 h

Composto 327

Síntese do Composto 327:

[0650] Etapa 1. O análogo isopropoxi (ácido 15-cloro-9-[(propan-2-iloxi) metil]-

2,4,8,10,11 -penta-azatetraciclo[11,4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15hepteno-5-carboxílico) do Intermediário B foi preparado de um modo semelhante utilizando a mesma sequência reacional mostrada no Esquema 28. Este composto (0,05 g, 0,13 mmol) foi dissolvido em DMF anidro (2,5 mL). HATU (0,061 g, 0,16 mmol) e aminoacetaldeído dimetilacetal (0,029 mL, 0,27 mmol) foram adicionados à mistura reacional seguido por 0,047 mL (0,26 mmol) de diisopropiletilamina. A mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 4h. A LCMS mostra a formação do produto m/z 461,3 e pouca quantidade de material de partida. 0,030 g, (0,08 mmol) de HATU e 0,029 mL (0,27 mmol) de aminoacetaldeído dimetilacetal foram adicionados à mistura reacional e a mistura reacional foi agitada durante mais 2h. A LCMS indicou a conclusão da reação. A mistura reacional foi diluída com água Dl e extraída com acetato de etila (15,0 mL x 3). As camadas combinadas de acetato de etila foram lavadas com salmoura, separadas e secas sobre Na2SC>4 anidro. A

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406/460 evaporação da camada orgânica proporcionou o produto bruto 15-cloro-N-(2,2dimetoxietil)-9-[(propan-2-iloxi) metil]-2,4,8,10,11 -penta-azatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5-carboxamida (62 mg, 100%); m/z calculada para C21H25CIN6O4 [M+H]⁺: 461; obtido: 461,3.

[0651] Etapa 2. A porção acetal foi removida pela agitação do composto anterior (0,062 g, 0,13 mmol) em THF (2,0 mL) com 1,3 mL (1,3 mmol) de uma solução de HCI 1,0 M a temperatura de 35-40°C durante 16h. A LCMS mostra aldeído desprotegido m/z 415,3. A mistura reacional foi diluída com 30,0 mL de acetato de etila e lavada com solução saturada de NaHCOs seguido por salmoura. A camada orgânica foi separada e seca sobre NasSO4 anidro. A evaporação do solvente proporcionou 0 produto bruto (15-cloro-N-(2-oxoetil)-9-[(propan-2-iloxi) metil]-

2,4,8,10,11 -penta-azatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15hepteno-5-carboxamida (55 mg, 100%); m/z calculada para C19H19CIN6O3 [M+H]⁺ = 415; obtido 415,3.

[0652] Etapa 3. O aldeído anterior (0,055 g, 0,13 mmol) foi dissolvido em THF anidro (5,0 mL). O reagente de Burgess (0,064 g, 0,26 mmol) foi adicionado e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 2h. A LCMS mostra mistura de material de partida m/z 415 e produto; m/z 397,2. Mais reagente de Burgess (0,032 g, 0,13 mmol) foi adicionado ainda e a mistura reacional foi aquecida a 70°C durante 3h. A LCMS mostra a formação do produto m/z 397,2. A mistura reacional foi diluída com acetato de etila (30,0 mL) e lavada com solução saturada de NaHCOs seguido por salmoura. A camada orgânica foi separada e seca sobre NasSO4 anidro. A evaporação do solvente proporcionou 0 produto bruto. A purificação do produto bruto foi realizada por placa de TLC prep.; fase móvel: EtOAc: MeOH, 96:04 v/v mL. 13,5 mg do Composto 327 sólido foram obtidos (25,4% de rendimento); m/z calculada para C19H17CIN6O3 [M+H]⁺ = 397; obtido 397,2.

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407/460 [0653] O Composto 341 foi preparado de modo semelhante ao do Composto

327, como mostrado no Esquema 38.

Síntese do Composto 349:

[0654] O intermediário C (preparado no Esquema 28) foi convertido no ácido carboxílico correspondente (ácido 15-cloro-9-(fenoximetil)-2,4,8,10,11-penta azatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5-carboxílico) de maneira análoga à transformação do Intermediário A em Intermediário B. O composto foi então convertido no Composto 349 em uma sequência de três etapas análoga ao composto 327 mostrado no Esquema 38 utilizando os reagentes apropriados.

Síntese do Composto 350:

[0655] O composto 350 foi sintetizado de maneira análoga, como mostrado para o composto 349 utilizando-se os materiais de partida apropriados e as mesmas reações descritas no Esquema 38.

Síntese do Composto 355:

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408/460 [0656] O Composto 355 foi sintetizado de uma maneira análoga como mostrada para o composto 349 utilizando-se os materiais de partida apropriados e as mesmas reações descritas no Esquema 38.

Esquema 39

R /

Composto342 R = CH2CF3

Composto 352 R = CH₂Ph

Composto 351 R = CH₂Ph

Composto 354 R = 2-F-Ph

Composto 353 R = 2-F-Ph (Via usadas para o Comp. 353)

Síntese do Composto 342:

[0657] O aldeído acima, R = CH2CF3, (15-cloro-9-[(2,2,2-trifluoroetoxi) metil]-

2,4,8,10,11 -penta-azatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15 hepteno-5-carbaldeído) foi preparado de maneira análoga ao aldeído mostrado no

Esquema 29, (15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5-carbaldeído) Este composto (0,04 g, 0,1 mmol) foi dissolvido em 3,0 mL de MeOH seco e K2CO3 (0,028 g, 0,2 mmol) foi adicionado à temperatura ambiente. O reagente Ohira Bestman

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409/460 (0,02 mL, 0,14 mmol) foi adicionado por gotejamento e a mistura reacional foi agitada à temperatura ambiente durante 16h. A LCMS mostra a formação do produto m/z 394,2. A mistura reacional foi concentrada sob vácuo e diluída com 20,0 mL de solução aq. de bicarbonate de sódio. Os precipitados foram filtrados e lavados com água Dl para se obter 34,0 mg de sólido após secagem (85,9% de rendimento); m/z calculada para Ci7HnCIF3N5O[M+H]⁺: 394; obtido: 394.

Síntese do Composto 351:

[0658] O aldeído acima, R = CFhPh, 9-[(benziloxi) metil]-15-cloro-2,4,8,10,11 penta-azatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5carbaldeído foi preparado de maneira análoga ao aldeído mostrado no Esquema 29 (15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11 -penta-azatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5-carbaldeído). Foi convertido no composto 351 de maneira análoga ao composto 342 como mostrado no Esquema 39.

Síntese do Composto 353:

[0659] O composto derivado de acetileno acima 353 (15-cloro-5-etinil-9-(2fluorofenoximetil)-2,4,8,10,11 -penta-azatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno) foi preparado a partir de 12-cloro-9-oxo-2,4,8triazatriciclo[8.4.0.0²,⁶] tetradeca-1 (10),3,5,11,13-penteno-5-carboxilato de etila e 2(2-fluorofenoxi) acetohidrazida com sequências análogos às descritas no Esquema 28.

Síntese do Composto 328:

[0660] O aldeído (15-metoxi-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3, 5,9,11,13,15-hepteno-5

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410/460 carbaldeído) foi preparado de maneira análoga como foi descrito no Esquema 29 para

15-cloro-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11 -penta-azatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno-5-carbaldeído. Este composto foi convertido no

Composto 328 de maneira análoga como mostrado no Esquema 39 para o Composto

342 para se obter 5-etinil-15-metoxi-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepteno (Composto

328).

Sínteses dos compostos 352 e 354:

[0661] Os compostos 352 e 354 foram preparados, respectivamente, a partir de compostos 351 e 353 de uma maneira análoga à descrita no Esquema 29 para o composto 339.

Esquema 40

MeOH/EtOAcTA

H₂ Pd/C

Síntese do Composto 329:

[0662] Etapa 1: O composto 103 (descrito no Esquema 18a) (107 mg, 0,29 mmol) foi agitado em THF (1,5 mL) a 0°C e ao mesmo foi adicionado DIBAL (0,73 mL, sol 1 M em hexano, 0,73 mmol). A mistura foi agitada durante 2h. Adicionou-se 0,5 eq adicionais de DIBAL para auxiliar a conclusão da reação. Após 30 min, a mistura foi interrompida com NaHCOs saturado e extraída com EtOAc (3x). A fase orgânica foi lavada com salmoura e seca (MgSOA A concentração proporcionou o produto bruto

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411/460 que foi purificado por TLC prep. (10% de MeOH/DCM) para se obter 57 mg (61%) de [15-metoxi-9-(metoximetil)-2,4,8,10,11 -penta-azatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-hepten-5-il] metanol.

[0663] Etapa 2: O álcool anterior (18,9 mg, 0,0577 mmol) foi agitada em AcCN (1 mL) e ao mesmo foi adicionado o POBrs (50 mg, 0,173 mmol). A mistura foi agitada a 90°C durante 3h, arrefecida, diluída com EtOAc e tratada com NaHCOs sat. A mistura foi extraída com EtOAc. As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com salmoura, secas e concentradas para proporcionar o produto bruto que foi utilizado diretamente na reação seguinte.

[0664] Etapa 3: O brometo bruto acima foi agitado com 10% de Pd/C (amt. catalítico) em 8 mL de 1:1 de MeOH/EtOAc sob um balão preenchido com H2 durante 48h. A mistura foi filtrada através de Celite. A concentração proporcionou 0 produto bruto que foi purificado por TLC prep. (15% de MeOH/DCM) para se obter 11,3 mg do composto 329 como um sólido branco.

Síntese do Composto 356:

Esquema 41

(do esquema 34)

1. LiOH

2. HOAc, 120°C

composto 356

[0665] 9-terc-butil 5-etil 16-cloro-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,8,10,13,15-hepteno-5,9dicarboxilato (preparado no Esquema 34) (100,7 mg, 0,234 mmol) foi tratado com hidróxido de lítio (28,1 mg, 1,17 mmol) em uma mistura de solvente de THF (0,6 mL),

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412/460 água (0,5 mL) e MeOH (0,1 mL) durante 12h. A mistura reacional foi então concentrada pela remoção da maioria dos solventes orgânicos sob pressão reduzida, ressuspensa em ácido acético (3 mL), e aquecida a 120°C por 20 h. A solução acastanhada clara resultante foi então adicionada por gotejamento a 30 mL de água fria agitada. A solução foi então arrefecida em um banho de gelo por mais 30 min. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco posteriormente para se obter 45,4 mg (64% por duas etapas) de ácido 16-cloro2,3,4,10,12-penta-azatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,8,10,13,15hepteno-9-carboxílico como um sólido acastanhado. MS: [M+1] = 302.

[0666] Ao monoácido acima (45,3 mg, 0,150 mmol) em DMF (0,5 mL) foram adicionados cloridrato de Ν,Ο-dimetil hidroxilamina (22,0 mg, 0,225 mmol), HATU (62,7 mg, 0,165 mmol), e N, N-diisopropiletilamina (58,2 mg, 0,450 mmol). Após duas horas de agitação, a mistura reacional foi diluída com EtOAc, lavada com HCI 0,5N, NaHCOs sat., salmoura, e seca sobre MgSO4. A filtração seguida pela remoção do solvente sob vácuo proporcionaram 40,8 mg (79%) de amida Weinreb como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 345.

[0667] À amida acima (40,8 mg, 0,118 mmol) em THF anidro (0,5 mL) a -78°C foi adicionada a solução de hidreto de di-isobutil alumínio (0,5 mL; 1 M em hexano). Após agitação de 1 h, a reação foi deixada aquecer lentamente até -10°C, e arrefecida novamente para -78°C. Uma solução aquosa saturada de tartarato de sódio e potássio (5 mL) foi adicionada e agitada durante 60 min. A solução foi extraída com EtOAc (4x), lavada com salmoura, seca sobre MgSO4. A filtração e remoção do solvente proporcionaram 18,7 mg (55%) de 16-cloro-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo[11.4.0.0²⁶.0⁸¹²] heptadeca-1 (17),3,5,8,10,13,15-hepteno-9-carbaldeído como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 286.

[0668] Ao aldeído acima (18,7 mg, 0,0655 mmol) sob agitação em MeOH (1 mL) à TA foram adicionados carbonato de potássio (18,1 mg, 0,131 mmol) e 1-diazo

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2-oxopropil fosfonato de dimetila (21,4 mg, 0,111 mmol). Após 16 horas de agitação, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCOs sat.; a camada aq. foi separada e extraída duas vezes com EtOAc; a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca sobre MgSO4. A filtração e remoção do solvente proporcionaram uma mistura bruta a partir da qual o composto alquino desejado 356 foi isolado pela TLC prep. utilizando 5% de MeOH em EtOAc/diclorometano (1:1) como o eluente. 8,7 mg do composto 356 foram obtidos como um sólido amarelo claro. MS: [M+1] = 282.

[0669] Os Compostos 357-375, 382, 383, 385-398, 399-412, 414, 416 e 425428 foram preparados de uma maneira análoga à descrita nos Esquemas 29, 30, e 34, utilizando-se os materiais de partida apropriados. Para o Composto 398, foi utilizado iodeto de trifluoroetila na reação de Sonogashira.

[0670] Os Compostos 376-381 foram preparados como mostrado no Esquema 21, antes de instalar a porção de oxazolina.

[0671] O Composto 384 foi preparado de modo semelhante ao do Composto 280, depois de instalar a porção de oxazolina.

[0672] O Composto 413 foi preparado conforme mostrado no Esquema 39, utilizando-se brometo de benzila no lugar do iodeto de metila.

[0673] O Composto 415 foi preparado de modo semelhante ao do Composto 280, a partir do composto 452 e 3-metil-1-butino. Dois compostos adicionais foram formados nesta mistura reacional -compostos 453 (produto bis-alquino) e composto 454 (átomo de Cl de anel A substituído pela porção alquino).

[0674] Os Compostos 417-423 foram preparados conforme mostrado no Esquema 39, utilizando brometo de benzila apropriadamente substituído no lugar do iodeto de metila.

[0675] O Composto 424 foi preparado de modo semelhante ao do Composto 280, utilizando brometo como o material de partida.

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414/460 [0676] O Composto 429 foi preparado através da reação de Mitsunobu entre fenol e álcool imidazoil metílico (vide Esquema 15 e os exemplos seguintes para as condições reacionais).

[0677] O Composto 430 foi preparado conforme mostrado no Esquema 29, por alquilação do álcool imidazoil metílico com BnBr utilizando NaH em THF como o meio básico.

[0678] Os Compostos 431-432 foram preparados conforme mostrado no Esquema 29, por alquilação do álcool imidazoil metílico com o brometo de benzila apropriadamente substituído utilizando NaH em THF como o meio básico.

[0679] Os Compostos 433-435 foram preparados de modo semelhante ao Composto 429 utilizando o fenol apropriadamente substituído.

[0680] O Composto 436 foi preparado de modo semelhante ao Composto 430 pela alquilação do álcool de partida apropriado com brometo de benzila 2-F sob a mesma condição básica.

[0681] O Composto 437 foi preparado de modo semelhante ao Composto 430 pela alquilação do álcool de partida apropriado com brometo de benzila 3-F sob a mesma condição básica.

[0682] O Composto 438 foi preparado de modo semelhante ao Composto 430 pela alquilação do álcool de partida apropriado com brometo de benzila 3-CI sob a mesma condição básica.

[0683] O Composto 439 foi preparado de modo semelhante ao Composto 430 pela alquilação do álcool de partida apropriado com brometo de benzila 2-CI sob a mesma condição básica.

[0684] Os Compostos 440-443 foram preparados de modo semelhante ao Composto 429 pela reação de Mitsunobu entre o fenol e o álcool primário correspondente.

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415/460 [0685] Os Compostos 444-445 foram preparados de modo semelhante aos Compostos 274 e 215 conforme mostrado no Esquema 29, por alquilação do álcool imidazoil metílico com o brometo de benzila apropriadamente substituído utilizandose NaH em THF como o meio básico.

[0686] Os Compostos 446-447: A partir do aldeído semelhante, conforme mostrado no Esquema 39, estes compostos foram preparados de maneira análoga utilizando-se a condição de olefinação conforme mostrada no Esquema 33.

[0687] Os Compostos 448 foi preparado a partir do composto 356 e de maneira análoga à condição no Esquema 29, a reação de Sonogashira foi realizada utilizando-se cloreto de benzoíla no lugar de Ph-I, sob catálise de PdCÍ2(PPh3)2.

[0688] O Composto 449 foi preparado a partir do composto 403, a benzilação foi realizada utilizando-se BnBr como agente alquilante, e NaH em THF, como a condição básica, aquecimento se necessário.

[0689] O Composto 450 foi preparado a partir do composto 403, a benzilação foi realizada utilizando 3-F-BnBr, como agente alquilante, e NaH em THF, como a condição básica, aquecimento se necessário.

[0690] O Composto 451 foi preparado a partir do composto 403, a benzilação foi realizada utilizando 2-F-BnBr, como agente alquilante, e NaH em THF, como a condição básica, aquecimento se necessário.

[0691] O Composto 455 foi preparado a partir do composto 256 e de maneira análoga à condição no Esquema 29, a reação de Sonogashira foi realizada utilizandose cloreto de benzoílla em lugar de Ph-I, sob catálise de PdCÍ2(PPh3)2.

[0692] Os Compostos 452-454 foram sintetizados de acordo com as mesmas condições que o composto 280 a partir do composto 452 e 3-metil-1-butino.

[0693] Os Compostos 456-471 foram preparados de uma maneira análoga à descrita nos Esquemas 28 e 29; utilizando-se os materiais de partida apropriados. NaH substituiu KO-t-Bu para formar o anel imidazol.

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416/460 [0694] Os Compostos 180-471 foram caracterizados por MS e ¹H RMN. A caracterização da MS é resumida abaixo na Tabela 5.

Tabela 5. Caracterização da MS dos Compostos 180-471:

No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
180	Cfí o Meo·''·''···'' N-í _/O-Í V _F'Λ	460
181	Y/Y X X	460
182	ΛοΙ χΟθ ⁿ'N	442
183	Λ° ν O^{-- N}'V o— X θ'	502
184	xo ^NX ^Ν'Ν^ Ό	502
185	ΛΧι ,nY ΓΎ / ϊ Ou	459
186	,N N-0 οχ F ^N,_χΟΜ e	396
187	xX jXfY F''X''''Y-Ν OEt ^J-X	410
188	r'^NX ,Y ^NO U	476
189	XX γΥΥ ^F r^NXX ⁿ'n	476
190	YxO „nY ^VN'^sXY Οχ	486
191	X r ,>-cn Y ^Me0 Xx, ⁿ~n^^—/ TX_f	403
192	X r xcn xtf 0 MeO 0.1 X 0	441
193	X X™ ÍI x MeO^X-N ογ. U	453
194	χΝ-ο ^N~? MbO'XX'nO L li	440
195	/N-0 J]	458
196	X \ XCN nX ΓΎ Λ	403

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No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
197	,Ν Γ CN /CO Xv/ ^N-X υ	389
198	Χΐ cC'^X^N c/ ^Ν'Ν^/Χ/	384
199	Χ_χ·^F XX ^νΊ ^αΧχ°_Ό	426
200	+Ο CO ^FX^X-N	414
201	„ ,Ν-C CX· CX ' Μ^ιΧγΝ ψ n-n^ I	450
202	X C X^BrcX οΚ+Χν IJ	443
203	fj.N__J+o Áa MeU Cp ^N..,0., ÇÇ ⁿ-n A n	485
204	CX XX i ci-^^V—n ó^z>/ Xj	436
205	O „ zNX Q ) ^α X)X ~x u	388
206	Xf ζΧ-ϊ NX---'' «^X ⁿ-n^	412
207	X r y-cN X 0 MeO NÁ 9=/ -X	369
208	X X™ MeO^AOp^A VO /VX	403
209	y. r +-CN z-. nC O ) X^ci MeO Ní +=/ »x	403
210	X>-cn xy^NX IX ) o MeO nV O⁷ -X	370
211	Q-’ -CQ h₃co \--λ /	347
212	Q-·	423
213	0- oXf '*»/ NX	441
214	o* U/^-X—k	437

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No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
215	rV⁷xo cK y nX- ⁿ-n	360
216	X >-^BrjCO Cl ^N 0^	395
217	/	381
218	,N X-Zy/ O o MeO NA\	400
219	.nA MeO'^-'y---/ )=/ ~+ΧΓ	416
220	r-V O / V: MeO N-\\ }=/ -X	370
221	r-V ΓΎ ) fj MeO'^^-^/7N% Xh -X	384
222	ÚVcN Π) z^ o4 Xf ^-X	403
223	,N OX ^fXX ⁿ'N	403
224	(X-CN X;vO ⁿ'N	385
225	^.N í Õ-CN yo_,/ ) ^X	464
226	^,N r y-cN X\z^N0 °xx ⁿ'N	389
227	í /V-CN ^0Ι'^>7'^7ίΛ'Ν'\( /°O0 y>-/ W ⁿ'N	407
228	XX ^ciXx°z>^{f n}'N	407
229	X ^r-.^_:?z ⁿ0 O] o ⁿ-n	411
230	N-O N^O	474
231	N-O XJ ^T X	460
232	í* ,>-Br xO MeO'^^y-N Ογ-^γ ⁿ‘n⁷~~^j/ ij	439

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419/460

No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
233	cr	383
234	r^NX HN·—\ XJ Cl-^--'''X-N ^Ν-Ν^/λ/	383
235	X Γ ,>-Br * _ZN~# γτ Λ MeO'X''X-'Ν (y XX	440
236	~ N-Y QT HjCO^-^X-N X^	384
237	_,°x x=^/^NX y^NX\ ^N'N^	385
238	rX°/ ,n-7 n XX } o,„	371
239	χχ λ,νΥ n-⁷ Í I ) χ·^	413
240	X<~ £O a-^^Xy-N x>-x	413
241	X „ zN-7 ΓΎ \ h₃XX\-n ₀ -n·^ U	385
242	Pr'X^ XO ^α X^a	447
243	xX jC'C	385
244	,N N-./ aX ^NX	383
245	^rXX° XC> C^Yn n ^N'N^	445
246	xX XX X^Xy-N C< x^^-7	411
247	X x^N \ MeO^ÃXP_NX ₀ N'n^~^ ^N NH /	390
248	p^a /CO Me(X ''^nX O *nX„ O	430

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420/460

No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
249	yri ...,Ν--/ N ^{c 1 N}\__/°'' ^N-X	369
250	X r y-cN jCQ o X	362
251	X=n Ao MeO // XX X	376
252	X Χχ™ XX X / X	364
253	[An X) Ay X	452
254	AXT ζχ,Νχ nX X-' ^N-X	426
255	rXZ xXZ NX ^αΑμΑ- ~X	398
256	jcX ^Cl Λ A A ^N-rX	326
257	.N P~N χΐγ X	364
258	.N O-_N. X'A XC ) X	336
259	,+XX nciAyN ^νΆ	399
260	XX A	461
261	iX £Ύ )	340
262	^X^CN _nX Mso-XA--/ /—(A	381
263	aAo CI-zX^X-N cq -A	447
264	AAo CI-^^X-N 0^.	447
265	7^BX3 X /ν,Νύ N α-'ΧΧγ-Ν tv, ^Ν-Ν^/λ/	461
266	X°3. X ci '^>^^ί?ΛΧ \ X ⁿA	467
267	X X \| αΓ^νΧΛ0\|/·'Χγ-Νη_χn-A	427

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No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
268	YV ^c\|X^Gⁿ\__/°'Y n-G I	475
270	<^N /°~Ί xYo “GrGv ⁿ-G I	475
271	GíG jG / ^N 11 N o^_/-	461
272	^.N /°~N gyⁿX MeO'^-^/JxN—/ z=, yU	440
273	AY1 /x/J Ν·\ MeO'⁷^^x-^/*^xN-X Ζ=Λ 1G/	412
274	GyZXG „ ,Ν-G ΓΎ ) Cl ^Gr N çx. ^N'G	409
275	ci \P·^ ^N'G	461
276	_ΛΥο ^c\|/GVy ^N-G 1	473
277	GG1 MeO'^-^^' N--/ G	378
278	G, N-Y Nz-x. jfG ) CI^^G-N G^7-7	397
279	r L—COpEt G1 MeO^-^N-X /¾. N-/1J ci^z	436
280		417
281	^N ,° ~N ~ ,nG GG jTy I Ο-γ^N-N^ 1	411
282	^r/Gx ζχ,ΝΖ Ν'Χ aJ > Cl Y^N> O~. ^Nx	385
283	PrPy N % IJ CI-^^GfN 0... ^N-rY	385
284	zGGl _^N~X N'-y-^ GGr^NvA n-G	403
285	.rfr° ⁿ-G	402
286	^rG°X Gy ^ci'^Yt^Nv/°v' ^νΎ 1	413
287	f’G/ G G ci-^^G-n o../ ^N-rY 1	413

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422/460

No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
288	χ - ,Ν-Χ ιΓΎ ) Cl N 0.../ ⁿy T	354
289	X /°~7 XX ⁿ'n^z	399
290	N- 7 ⁿ'N	399
291	Xi _ZNX (Ύ ) M e O n --/ X	337
292	XT. ΓΎ ) M e O n --/ X	337
293	_aX^b CI-^^y-N o^, ⁿ-n^/>V	416
294	x/f n Gl-Y-Yy-N 0^, ^N'N^/>V	385
295	X/f zx/NJ n c\|X'''X'y-N	385
296	X// N ^αΖΧΧ°- X	383
297	-.N /⁰^ £ϊΤ^λ ^N·-^	399
298	Xl /X N ; Meol~X^N-l(D-- ⁿ'n	381
299	χίι Π /.NÚ N -XX O-	461
300	- N ,°-i .¾. N - 4 ⁿ'N	385
301	-N P~y x^NT^NO ^Λτ-χγ^ ^N'N^	437
302	,N P-n Γ /)—4 1 _ Ν-Χ-Χ Λ J X χχ	435
303	-N O'N _z lxa JX ^Cl V^Nv_y°^^{CF3 Ν}-Ν^{ΖΛ ν}	451
304	/^N /°~7 ,αΧο Cl \ _zo^, cf₃ ^N'N^	515
305	ΓΥ ) “'ιτχν ⁿ-n	368
306	.γ. ^N-X 1	382

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423/460

No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
307	cXx ci ^N,p-^	434
308	í yC0₂Et ~ .N-Ã ΓΥ ) Cl N__p^ c f₃	442
309	ryX jCT ) Cl \__p-^ C f₃ ⁿ-n^	439
310	/yh ^α Αχγ	444
311	f/X) ΓΎ ci -^^^y Nyy- ^N-y	430
312	pPp/ χχ ci ^X(f ^N.p-^- C F ₃ ^N-rí	451
313	fj yX XX) Cl y- N y^-CF ₃ ^Ν-Ν^/>ν	513
314	^N y-N oX cx^yN χ O-⁷	369
315	.n y-N XY Xí ) ^aAAfyy ^N-y	397
316	Ãy/ XX ^{0 Cl N}\__/Χχ	399
317	rXO - nX X ίΎ ) ci-^^íy^N cy/·	385
318	^-N r yco₂Et x^Nf MeO ^NX_ /=/	426
319	χχ^ n-~7 y C'AYyN ⁿ-n	465
320	f^Nv_/7^ co ⁰ci'-'^y-N	465
321	cy^NC XX> ^a^Cr^NvjV N-hA I	493
322	ζρΆ ~ nJ ΓΎ a-^^^y-N o^/ ^NA	479
323	yX CI-XXyN y ^Ν-Ν^/>ν	463

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424/460

No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
324	λλ^ CO N 0^	463
325	^N'N^	479
326	^.N-⁷/ 0^ FX ^ci'ytVv I	493
327	r-yO ΓΥ } Cl^^yN	397
328	jTT ) MeQ-nO^N ⁿ-n	322
329	O /CO MeO \y-N	312
330	χςΓ;	461
331	Λ+/Ϊ X ^N--c	477
332	γτ 0 Cl ^N _/o_x. n-n^·⁷	477
333	rr^{N x}°^ α n <K ⁿ-n^zX^	477
334	z^-Z^CI xíl ⁿ-n^	482
335	^FYX CO ^{0 n}X	483
336	r-^7 ^CF’ x-\z^NF O”¹ c i OO^_ rxj ~ ⁿ-n^/XV	515
337	, γ-Ν ⁿ-n^/>7	515
338	%TU no ⁰c^\|/sn--^N, F^^-7	497
339	ÂA > cr o,_	340

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 429/590

425/460

No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
340	Χθ 0 Me(/XyN	443
341	_j0X ci-XXy-A	383
342	x jCC > Cl-'X-Xfi- N__^O^CFa ⁿ-n	394
343	f) V MeO'X-^/'^X\|y-N O^_	443
344	XX / MeO N\\ N-X	321
345	z\ A-/ Jill > Ci-XXy-N c< ⁿ-n	354
346	X „ N-Y j—, X o CI-^XY^N c< '—' ^Ν'Ν^/λ/	416
347	op N - ' X	335
348	α Γ^νΌ ci^X^y-N ⁿ'n^z>X₀^	419
349	Y^NyX3 z^. N-1^^N C\|1^Y^N\ ^N'^-O	431
350	X? X > ^N ^N I/	445
351	Z^Npppp ^N'^N	402
352	xX ci-^xrX—. ^N'^N	416
353	X zX ^Cl^0 X N-Po X	406
354	,α;Γ ^N'^N	420
355	X? Χλ ^a^XX zz ^N’~ F	449

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 430/590

426/460

No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
356	_ ,N+ ΓΎ ) “ ri ^NV	282
357	A°/^(S) o^Nf Ό ^CI^A A	403
358	α^ΝΓ^Ν v cA'^-^nA X	403
359	Ά· A A_Fα-^-^Ν-4 A	421
360	aXX ci^/x/\A	421
361	OX A A^?	438
362	αΧΆ O	471
363	Γ z>--/ J, on ^{N T Cl} n	369
364	A CA Γ /)—/ L^n-A nO ^NV	355
365	..«A	471
366	,N ,0-, F aXX Meo'nA	417
367	f/A3 nA A MetA-^A	417
368	__P —i AO A ΜθΟ'^^'νΑ A^}	433
369	AT ^.F ,-^na n aa A ) _fa MeO fç-7	435
370	MeO ''•'-''nA	449
371	γΆ/°Ί A a XA ΜθΟ'^^^νΑ A^}	467
372	rA Ρ~\ o^^N^^'^,'^/iTl MeO—^nA ^CF3	467
373	AT. A ) TA MeO nA	413
374	AaX. oX) ^N XX MeO^X-Z ^CI^^^CI A^}	468

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 431/590

427/460

No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
375	I	485
376	Ρ--Ι ,αΤ υ	417
377	,Ν ^N'f/	417
378		435
379	,αχ- ο, ^Ν'Ν^Ζ	435
380	XC1 ' ^Ν'Ν	355
381	θ-ç	355
382	ΜθΟ''^Λ<'~·^νΑ Μ	365
383	Ν^ ί 1 ) ν~ν	323
384	N.Á \ ^Ν OMe	403
385	οΧο A	401
386		469
387	ίΜγ	467
388		397
389	MeO Ν% Μ	465
390	ρΑ ^Ν VL MeoAA_N_/ ÇF	465
391	MeO N'T ^ν'ν^ζ	466
392	Ν ,Ο-τ, MeO'^^'N-ί ^r X	483
393	Χ<°3 jcf) ^{Ν Cl} tí	325

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428/460

No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
394	%	363
395	ζ^,Ν-v? ΛΛ )	358
396	,o5*^p ci N-X W	372
397	a-^^N-X ⁿ'n^/	388
398	£ / cr ^v νλ\ £	364
399	.cri*⁷ οι'^^'νλχ £	376
400	_N /=\ V //—=—(\ /VCF, ci^77í7'n-4 W	426
401	XX ) £	359
402	a^N) X	359
403	.n jCíT= ΜθΟ'^-^/ΧΝ-Χ w	278
404	N-// ÃJ ΓΥ ) MeO n-R £	354
405	fW) £xT^ MeO ^x N\\ ~R	368
406	^/R^W⁰^ ο^Ν:Γ^ MeO n£ £	422
407	MeO-^^^N-Ã n£> ⁿ'N	355
408	_rN /=\ N\\ £	355
409	r/r^ ll ) ^0M® MeO⁷⁷⁷' ' n-4 £	384
410	MeCT \/^xn-4	292
411	ΜθΟ'^{Λχ<ίί>1χ}Ν'4 £	372

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429/460

No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
412	Λ ΑΛ ' /> ⁼ (\ /7^ocf~ ,νΑ 3 ΓΥ ) MeO^ZA^A ν A Ν'~Ν	438
413	ο^ΝΤ^ MeO nA	368
414	A) MeO’^x^-^/X ν A Ν- ^ιν'Ν	384
415	ci-^^-^nA	324
416	^Ω\_ ..........I	296
417	ί [ ) ΓΗ ΜθΟ'^^’^νΥ nJ	402
418	maZ 7a jm ) 74⁰⁰⁸³ Ό	452
419	ΛΛ J O~^F MeO nA nJ	386
420	γ^ν>-^λ ocf₃ 4 j O MeO nA -J	452
421	4—ν. Cl Jy ^N /OM e ⁿ-A	434
422	WrA>° cr ^AyN OMe ⁿ-M	451
423	Ay-// Ay \ A-ocf₃ ci -^AaW. ν _{o m} θ ⁿ'n^	500
424	,αχ MeO nA A	320
425	μ Μθ ........W'i -A-i nJ	340
426	N N-A- /\ÀA \r^NjTY ) ClnA nJ	368
427	/^N //^N'O nXMnA Ci / AAy N ^_{0M e}n-n⁷^	384
428	\|/N _A° /Xx/^NY N^-CF₃ J T ) Cl \___/ ^0Me	438
429	A 7=\ .cA^⁵cr y-N /OMe n-A	408

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430/460

No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
430	Cl ’''Ά ^Np Me Ν'/”⁷	422
431	oA'ó ^ν-ν	440
432	-N jctIaa Cl ^N\/^{0M e} ^N'+	440
433	^N'ⁿ OMe	426
434	rfo Y jY V°A V)Me	426
435	γΐΧ> ^N'foc»e	426
436	/^N ιχΤ°Ή cr \^J Y	396
437	rfo jíY / rv-f O'—_N -/ YJ	396
438	,N α Ty... X	413
439	.<o ⁿ'N	413
440	Qi³³ r⁽ ⁿ'N	364
441	fofo ° D ⁿ'N	382
442	^α 1	382
443	jpY^N λ”'''^0-!!^{- f ci}^^<n1 nJ	382
444	ζνΥ»Λ H li^cici^zfoy\ \=fo ^N-r? \ ^N OMe	457
445	N-A O-\/^CI C'1-Ιγ-Ν O ^N'\f ^N OMe	457
446	^nYz) N-X £Ύ 1 a^WV ^N'N^ 1	432
447	χχ^ΝΤ ^a \^Ν^^ογ	450
448	lY ) o Cl^fofo'NX N - / ⁿ'N	386

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No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
449	XX	368
450	xfJ5$ 4 U	494
451	χ _znX ΓΎ /x / MeCX''nX )/ / w O	386
452	χ_Β, χί X	337
453	X”1 Xy	356
454	χ;ί \| ^ΝΧ	369
455	xxX ^OMa ^N-X	430
456	xz F-f-F X	434
457	_N P-N cX	384
458	X-X civ'VH ^Nrçy	369
459	-.N P-N XX	418
460	X³ Ο^ζχ/γ>1 p__ fXf X	421
461	Xx<°1 ''ⁿ'X í Ύ ) p— ^Nx	428
462	P-_N ÓAx Xá*' ⁿ-n	426
463	i¹ zxx óçX ⁿ-X	384
464	c ^N-X	371
465	-N P-N XX ^N-Y	375
466	? X X n-n·^	369
467	Μ O**. X ο'^/γ-Ν o— 4, J.y-⁷ F	419

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No. do Composto	Estrutura	MS Observada (M+1)
468	CTrU	427
469	r-V+l ν'*- Ν . P M n./-⁷	427
470	X? ^F 'sr^	405
471	^F	403

[0695] Reações de implementação semelhantes e análogas às mostradas nos

Esquemas 1 a 37, os seguintes compostos também estão especificamente contemplados neste pedido.

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nZIG í X ) ¹ f^^nG G N=/	^.N __^-0 / Ύ ) ¹ N p ⁷⁷
G //^N~0 MeCr^G^-N Xj	r^^N /Z⁰ ggg ^PÀA' V>N ⁿ'ⁿ O
G G° Gy ΧΛ f₃cXG	__N'O X\/^N Λ NG/ f Ύ ) ¹ F ^N\ /°^G\ ⁿyí X)
ZG-X? Ggⁿ \ '^N\ ^F^\^N, /°G^\ ⁿyí θ	P-N v /GG\ 1 /xzN-J N^G XX ) ¹ MeCJ^'-'^NG 'GG
__N₀/χΑ/ ^^G? χχ ) v MecG^^GZç oZ z>_F	^.N __ N^q XX ) χMeCJ^^^GZ O—<\ \ G G

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X /N'O ΜθΟ^^γΝ	X /.^Ν'Ο MeO^Z/Xj-N,^ Ο^\^^ ^Ν' ^/ Ο
,Ν /.^Ν'Ο N^N'Y ^ν^ν Ο	^Ν ,Ν'Ο /pH /°^V^ ^Ν' Ο
,Ν Ρ'Ν _Ν^Χ_Νγ	__Ν-₀Χ\/^ΝΧ Ν^ΙίΎ ) MeC) Οχ 1_F χ χ;
,Ν £ίΤ” MeCT^Xy-N ^Ν·Χ X F	χΓ MeO^-^Χγ ^ν'Χ χ-^ρ F
Λχ^ν'° ρΑΑγ ₀	χΑΑ^Ν ₀ X W

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__N-0 _C\|X^_Ny N=/	31, ^Cl ^^\|Γ^Ν\ /^Oxw i\k £ ' \7 N ^v
Cl N__/⁰\y\ hk /' ' 1 1 N	P-N Γ >—4 ií X Ύ ) ¹
__N~O X Ύ ) A Cl N~\y yP 4 \—F	__N-0 ^N^5“7 XX ) y V—/° Ά # X? /~^ ^N F
χχΓ^ΝΧ ³ í%r_rN ^fS7 θ	xxV^nXv Ν'Χ-·⁷ Υ^/Ν
Ρ'Ν ΧΥΤ^ n £ ⁷ N	__N-₀ /-RzN Y θ' N vi /θ —F

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v y~cN xo ci^XXy-N q F	\ y~cN oo Cl ^NK \|\R V ~~^' /1 X-T ^N \ d F
ιΛΧΤ jCC> ^C\|A\|O	N-o jxO ^c\|xAsíir^Nv °-\ ⁿ'n^ X W
N P'N rÃl ΟΙ^ΧΧ-Ν _n XO	P'N nCZ^X G'-^Xr-N p X V?
P'0 n£A\ ciXsX^.y	CI'^'^N-'/ 0-, ^Nv-^ X V?
N P'N	P'N xyx
CI'X^X ₀ ⁿn^ ^X	^0\|ΧΛχχΑ\|^ΙΧ ζθ-Λ ^Nv-^ X w

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Exemplo 105: Avaliação da atividade de modulador alostérico positivo do receptor GABAa (GABAaR) contendo a5 [0696] Etapa 1: Estabelecer clones das subunidades de GABAaR (α5, β3, γ2, α1, α2 e α3) e preparar os cRNAs correspondentes: Clones humanos das subunidades GABAa-R α5, β3, γ2, α1, α2 e α3 são obtidos de fontes comerciais (por exemplo, OriGene, http://www.origene.com e Genescript, http://www.genescript.com). Estes clones são construídos em vetores pRC, pCDM, pcDNA e pBluescript KSM (para expressão de oócitos) ou outros vetores de expressão equivalentes. Agentes de transfecção convencionais (por exemplo, FuGene, Lipofectamine 2000, ou outros) são utilizados para transfectar transientemente as células hospedeiras.

[0697] Etapa 2: Ensaio funcional dos subtipos α5β3γ2, α1β3γ2, α2β3γ2 e α3β3γ2 de GABAAR no sistema de expressão em oócito de Xenopus: os cRNAs que codificam as subunidades α5, β3, γ2, a1, a2 e a3 são transcritos in vitro utilizando o kit T3 mMAGEAGE mMACHINE (Ambion) e injetados (em uma proporção de α:β:γ = 2:2:1 ou outras condições otimizadas) em oócitos recentemente preparados oriundos de Xenopus laevis. Após dois dias de cultura, as correntes de Cl controladas por GABA de oócitos são realizadas usando configurações de TEVC (Warner Instruments,

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Inc., Foster City, CA). GABA, benzodiazepina e diazepam são usados como compostos de referência para validar o sistema.

[0698] Etapa 3: Avaliar os compostos de teste quanto à atividade de modulador alostérico positivo no subtipo α5β3γ2 e testar a atividade off-target nos subtipos β3γ2 acoplados a a1 a o3 quando o ponto de corte de seletividade ECso = 5μΜ for atingido: A corrente de Cl de controlada por GABA de oócitos é medida na configuração de TEVC na presença dos compostos de teste. A atividade de modulador alostérico positivo de cada um dos compostos de teste é testada em um ensaio de dose-resposta de 5 pontos. Os compostos de teste incluem alguns compostos de referência (os valores da literatura ECso para o subtipo α5β3γ2 estão na faixa de 3-10 μΜ). As ECsos no subtipo α5β3γ2 são obtidos para cada composto. Se a ECso em α5β3γ2 for < 5μΜ, então a ECso dos outros três subtipos (α1 β2γ2, α2β3γ2 e α3β3γ2) é determinada individualmente também para testar a seletividade dos compostos no subtipo α5β3γ2 em relação aos outros subtipos.

[0699] Etapa 4: Avaliar mais compostos de teste no subtipo α5β3γ2 e testar atividades off-target quando o limite de seletividade de ECso = 0,5μΜ for atingido: O segundo lote de compostos de teste é testado usando a mesma estratégia, mas com um valor de corte menor de ECso (0,5 μΜ). Novamente, as ECsos do subtipo α5β3γ2 para cada um dos compostos é determinado. Os subtipos β3γ2 acoplados a a1 a a3 são testados apenas se a ECso para o receptor contendo a5 for <0,5 μΜ.

Exemplo 106: Avaliação dos Compostos quanto à Ligação e Atividade de Modulador Alostérico Positivo nos Receptores GABAa a5 (A) Atividade de ligação dos compostos de teste no GABAaR [0700] Cultura de tecidos e Preparação da Membrana: A ligação foi realizada em células Ltk que expressam estavelmente os receptores GABAa: α1 β1 γ2, α2β3γ2, α3β3γ2 e α5β3γ2 (fornecidos pela Merck Co., NJ, EUA). As células foram plaqueadas em placas de cultura de 100 mm em meio DMEM/F12 contendo soro a 10% e

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442/460 antibióticos em CO2 a 5% e deixadas crescer durante 1-2 dias. A expressão de GABAaR foi então induzida por dexametasona da seguinte forma: 0,5 μΜ durante 1 dia para GABAaRs contendo a5 e 2 μΜ durante 3 dias para aqueles contendo α1, a2 e a3. Após a indução, as células foram coletas por raspagem solução tampão fosfato salino da Dulbecco (DPBS, pH 7,4, Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA) e centrifugadas a 150 x g durante 10 min. O sedimento foi lavado duas vezes por ressuspensão e centrifugação. Os precipitados celulares de pelo menos 5 preparações diferentes foram combinados, suspensos no tampão de ensaio de ligação (KH2PO4 50 mM; EDTA 1 mM; KCI 0,2 M, pH 7,4) e as membranas foram preparadas por sonicação (35 vezes, 30 seg) utilizando Branson Sonifier 150 (G.Heinmann, Alemanha). O teor de proteína foi determinado usando 0 ensaio BCA (Bio-Rad Labs, Reinach, Suíça) tendo a albumina de soro bovino (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, EUA) como padrão. Alíquotas foram preparadas e armazenadas a -20°C para uso posterior em ensaios de ligação.

[0701] Ligação do ligante: As curvas de ligação de saturação foram obtidas pela incubação das membranas com concentrações crescentes (0,01-8 nM) de [³H]Rol5-1788 (Flumazepil, 75-85 Ci/mmol, PerkinElmer, MA, EUA), com a ligação não específica sendo medida na presença de diazepam 10 μΜ. A inibição da ligação de [³H]Rol5-1788 dos compostos de teste foi realizada nas concentrações do radioligante nos valores de Kd ou inferiores aos valores de Kd para os GABAaRs contendo d, c2, c3 and c5 determinados a partir das curvas de saturação.

[0702] Todos os ensaios de ligação foram realizados durante 1h a 4°C em tampão de ensaio. O volume total do ensaio foi de 0,5 mL contendo 0,2 mg/mL de proteína para as membranas de GABAaR contendo c5 e 0,4 mg/mL para as contendo a1, c2 e c3. As incubações foram terminadas pela filtração através de filtros GF/B utilizando um coletador de 24 células (Brandel, Gaithersburg, MD, USA) seguido por 3 lavagens com tampão de ensaio gelado. Os filtros foram transferidos para frascos

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443/460 de cintilação, 5 mL de líquido de cintilação foram adicionados, misturados em vórtex e mantidos no escuro. No dia seguinte, a radioatividade foi obtida usando um contador de cintilação (Beckman Coulter, Brea, CA, EUA). Todos os ensaios foram realizados em triplicata.

[0703] Análises de Dados: As curvas de saturação e inibição foram obtidas usando o software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., CA, USA). As constantes de equilíbrio de dissociação (valores Ki) do ligante não marcado foram determinadas usando a equação de Cheng-Prusoff Ki = ICso/(1+S/Kd), onde ICso é a concentração de ligante não marcado que inibe 50% da ligação do ligante [³H], S é a concentração de radioligante e Kd é a constante de dissociação de equilíbrio do ligante radioativo. Utilizou-se uma faixa de log dos compostos (1 nM -10 μΜ) para determinar os valores de Ki que são apresentados como média ± SD dos ensaios em triplicata.

(EB) Atividade de modulador alostérico positivo dos compostos de teste no GABAaR subtipo a5@2y2 [0704] Os compostos da presente invenção foram inicialmente testados a 100 nM quanto à sua capacidade para potencializar uma concentração de EC20 de GABA em oócitos contendo receptores GABAa (α5β2γ2), utilizando um protocolo essencialmente semelhante ao apresentado acima.

[0705] No dia 1, injetou-se 1 ng/32 nL de cDNA de GABAa α5β2γ2 em um oócito. O teste começa no dia 2. O cDNA injetado nos oócitos foi uma mistura de alfa, beta e gama, a sua proporção é de 1:1:10 (em peso) e 0 peso total das 3 subunidades mistas a ser injetado em um oócito foi de 1 ng em volume de 32 nL. Os oócitos injetados podem ser testados também no dia 3. Nesse caso, a quantidade de cDNA injetada nos oócitos deve ser reduzida em 20%.

[0706] Os compostos da presente invenção foram testados usando os seguintes procedimentos.

[0707] Dose-resposta de GABA

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1) . 8 oócitos foram colocados em 8 câmaras do OpusXpress e superfusionados com solução salina modificada de Barth (MBS) a 3mL/min. Eletrodos de vidro preenchidos com KCI 3M (0,5-3 megaohms) foram utilizados. O potencial de membrana dos oócitos foi fixado na voltagem de -60 mV.

2) . GABA com EC20 média obtido dos testes anteriores foram aplicados de cinco a seis vezes para estabilizar os oócitos. Os oitos foram lavados com MBS durante 5-10 min entre cada aplicação de GABA.

3) . Executar a dose-resposta de GABA para obter 0 valor de GABA EC20.

[0708] Teste de controle (Diazepam ou 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila)

1) . Neves eócites feram usades para a realizaçãe de neves testes.

2) . GABA EC20 foi aplicado de cinco a seis vezes para estabilizar os oócitos. Os oitos foram lavados com MBS durante 5-10 min entre cada aplicação de GABA.

3) . GABA EC20 foi aplicado para obter corrente (Igaba). Os oócitos foram lavados com MBS durante 5-10 min.

4) . 1 μΜ de diazepam ou 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila foi préaplicado durante 40 seg, seguido da co-aplicação de 1 μΜ de diazepam ou 3,5difenilpiridazina-4-carboxilato de metila e GABA EC20 para se obter 0 Iteste. O Iteste foi dividido por Igaba para se obter a potenciação (%).

[0709] Compostos de teste em múltiplas doses

1) . Repita as etapas 1), 2) e 3) acima no teste de controle.

2) . A primeira concentração de um composto de teste foi pré-aplicada durante 40 seg seguida pela co-aplicação do composto de teste na mesma concentração e GABA EC20 para obter 0 Iteste. Dividir 0 Iteste por Igaba para se sobter potenciação (%).

3) . Descartar todos os oócitos testados, novos oócitos foram utilizados e as etapas 1) e 2) anteriores foram repetidas para testar a segunda concentração do mesmo composto. Cada oócito foi usado apenas em um teste de concentração para

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445/460 um único composto de teste. As etapas foram repetidas para outros compostos de teste.

[0710] Em algumas formas de realização, os compostos deste pedido têm uma afinidade de ligação (representada por Ki) em GABAaR contendo a5 inferior a 200 nM, inferior a 180 nM, inferior a 150 nM ou inferior a 100 nM. Em algumas formas de realização, os compostos deste pedido têm uma afinidade de ligação (representada por Ki) em GABAaR contendo a5 inferior a 50 nM. Em algumas formas de realização, os compostos deste pedido têm uma afinidade de ligação (representada por Ki) em GABAaR contendo a5 inferior a 10 nM.

[0711] Em algumas formas de realização, os compostos deste pedido são seletivos para GABAaR contendo a5 em relação a GABAaR contendo a1. Em algumas formas de realização, os compostos deste pedido são mais de 50 vezes, mais de 100 vezes, mais de 500 vezes ou mais de 1000 vezes seletivos para GABAaR contendo a5 em relação a GABAaR contendo a1.

[0712] Em algumas formas de realização, os compostos deste pedido têm um ECso nos GABAaR contendo a5 inferior a 500 nM, inferior a 100 nM ou inferior a 50 nM. Em algumas formas de realização, os compostos deste pedido têm uma EC50 nos GABAaR contendo a5 inferior a 25 nM.

[0713] Em algumas formas de realização, os compostos deste pedido potencializam GABAaR contendo a5 em mais de 10%, mais de 25%, mais de 50%, ou mais de 75% a 100 nM. Em algumas formas de realização, os compostos deste pedido potencializam GABAaR contendo a5 em mais de 10%, mais de 25%, mais de 50%, ou mais de 75% a 1000 nM.

[0714] Os resultados de seleção dos testes de atividade funcional de ligação e PAM estão resumidos nas Tabelas 1 e 2 abaixo.

[0715] A Tabela 1 abaixo ilustra as faixas dos Ki de ligação do GABA a5 associadas aos compostos desta invenção: Tabela 1______________________________

Valores do K de Ligação do GABA a5 (nM)

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<100 nM	100 -1000 nM	> 1000 nM
Compostos 1,2,3, 4, 6, 7,8, 9, 10, 11, 12, 44, 55, 101, 103, 105, 107, 108, 114, 128, 153, 158, 162, 163, 164, 166, 169, 171, 172, 173, 174, 175, 177, 179, 5, 47, 48, 49, 51,52, 53, 54, 56, 102, 104, 106, 111, 112, 118, 120, 126, 127, 130, 133, 137, 145, 147, 148, 149, 155, 156, 157, 160, 165, 168, 178, 45, 46, 109, 122, 129, 132, 150, 151, 159, 161, 167, 176, 180190, 194-199, 202, 203, 205-210, 216, 217, 218, 222, 223-227, 230, 232, 233, 235, 236, 238, 241245, 249, 254-261,263, 264, 268-271,275-278, 280, 282, 285, 288-291,293-296, 301,302, 304, 307, 308, 310, 311,313, 317, 319, 320, 322, 323, 324, 325, 326, 327, 328, 330, 331, 332, 333, 334, 335, 337, 338, 339, 340, 341,342, 343, 344, 345, 346, 349351,353-62, 364, 366, 367369, 372, 373, 375, 377, 383, 385, 387, 388, 393, 394-399, 401-427, 448, 451, 452, 454-456, 459, 461, 462, 465, 467, 471	Compostos 50, 110, 113, 115, 119, 124, 125, 134, 136, 138, 139, 141, 143, 144, 146, 170, 191,200, 201,219, 220, 237, 240, 246, 247, 248, 265-267, 273, 274, 281,283, 284, 286, 287, 292, 297-300, 303, 305, 309, 312, 314, 316, 318, 321,336, 347, 348, 352, 363, 370, 371, 374, 376, 378, 379, 382, 384, 392, 453, 460, 469, 470	Compostos 116, 117, 121, 123, 131, 135, 140, 142, 143, 152, 154, 192, 193, 204, 221,229, 231,234, 239, 250-253, 262, 272, 279,306, 315,329,386, 389, 390, 429-435, 446, 447, 449, 450, 457, 458, 463, 466, 468,

[0716] A Tabela 2 abaixo ilustra as faixas de potenciação funcional de GABA a5 associadas aos compostos da presente invenção:

Tabela 2

Dados Funcionais de GABA o5
5-20% a 100 nM	20 -50% a 100 nM	> 50% a 100 nM

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10, 50, 51, 104, 112, 118, 121, 122, 133, 164, 166, 168, 190, 200, 206, 211, 215, 217, 223, 227, 229, 232, 233, 236, 241, 242, 244, 245, 254-257, 268, 285, 301, 302, 304, 308, 310, 311, 328, 331-333, 335, 341, 349, 359, 367, 368, 385, 395, 396, 401, 404, 405, 407-409, 413, 417, 420, 423, 454

Compostos 1, 2, 9, 11, 48, 45, 55, 109, 110, 111, 118, 120, 126, 127, 128, 130, 132, 137, 147, 148, 153, 155, 158, 162, 163, 175, 180-184, 187-189, 191, 195, 196, 198, 199, 202, 203, 205, 207, 210, 212, 213, 222, 224, 225, 226, 238, 243, 249, 254-257, 264, 290, 293, 313, 319, 320, 323-326, 330, 334, 337, 339, 340, 343, 345, 346, 351, 354, 355, 357, 358, 360, 361, 362, 397, 398, 399, 400, 387, 402, 406, 414, 415, 418, 419, 421,422

Compostos 113, 114, 145, 149, 160, 171, 172, 173, 174, 176, 177, 178, 179, 185, 186, 194, 271, 350, 353, 356 [0717] Os compostos selecionados desta invenção demonstram uma seletividade de ligação > 10 vezes para GABA a5 versus GABA a1, GABA a2 ou GABA a3. Alguns compostos deste pedido demonstram seletividade de ligação superior a 20 vezes, 50 vezes ou 100 vezes para GABA a5 versus GABA a1, GABA a2 ou GABA a3.

[0718] A Tabela 6 abaixo ilustra as faixas da seletividade de ligação dos compostos do presente pedido para GABA a5 versus GABA a1, GABA a2 ou GABA a3:

Tabela 6

Seletividade de ligação para GABA a5 versus GABA a'	, GABA a2 ou GABA o3
20 a 50 vezes	50 a 100 vezes	> 100 vezes
323,324, 344, 127, 130,148, 162, 169, 184, 206, 209,222, 223,254, 255, 261,350,353, 354, 403-405, 408, 409, 411, 459	147, 158, 164, 165, 171,173, 176, 183, 198, 205, 242,244, 245, 256-258, 293, 319, 320, 323, 326, 330, 339, 340, 343, 351,354, 355, 366, 367, 373, 387,388,419,426, 427,448, 452, 455, 456	128, 163,166,168,172, 174, 175, 177-182, 194, 195, 202, 203,207,210,212,217,218, 232, 233, 236, 243, 249, 260, 264, 268, 270, 271,275, 276, 285,289,290,301,302,304, 313, 320, 324-326, 332, 334, 335, 337, , 340, 344-346, 357-362, 368, 372, 385, 393,

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Seletividade de ligação para GABA a5 versus GABA a'	, GABA a2 ou GABA o3
20 a 50 vezes	50 a 100 vezes	> 100 vezes
		395-399,401,402,414,415, 417, 418, 420-425, 454

Exemplo 107: Efeito do 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila em ratos debilitados pela idade (Dl) [0719] O 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila, correspondente ao composto número 6 em van Niel et al. J. Med. Chem. 48: 6004-6011 (2005), é um agonista seletivo de GABAa R contendo a5. Apresenta uma eficácia in vitro de a5 de +27 (EC20). O efeito do 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila em ratos debilitados pela idade foi estudado usando uma tarefa de RAM. Além disso, a ocupação dos receptores pelo 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila no receptor GABAa contendo a5 também foi estudada.

(A) Efeito do 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila em ratos debilitados pela idade, usando uma tarefa comportamental em labirinto de braço radial (RAM) [0720] Os efeitos do 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila na retenção In vivo da memória espacial de ratos debilitados pela idade (Dl) foram avaliados em uma tarefa comportamental em Labirinto de Braço Radial (RAM) usando veículo como controle e quatro diferentes níveis de dosagens do 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila (0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg e 3 mg/kg, i.p.). Tarefas comportamentais de RAM foram realizadas em oito ratos Dl. Todas as cinco condições de tratamento (veículo e quatro níveis de dosagem) foram testadas em todos os oito ratos.

[0721] O aparelho RAM usado consistia em oito braços espaçados de forma equidistante. Um braço elevado de labirinto (7 cm de largura x 75 cm de comprimento) se projeta de cada faceta de uma plataforma central octogonal (30 cm de diâmetro,

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51,5 cm de altura). As paredes laterais transparentes dos braços tinham 10 cm de altura e foram inclinadas a 65° para formar uma calha. Um poço com alimento (4 cm de diâmetro, 2 cm de profundidade) foi colocado na extremidade distai de cada braço. O cereal Froot Loops™ (Kellogg Company) foi usado como recompensa. Blocos construídos de PlexiglasTM (30 cm de altura x 12 cm de largura) poderíam ser posicionados para impedir a entrada em qualquer braço. Numerosos sinais extras no labirinto ao redor do aparelho também foram fornecidos.

[0722] Os ratos Dl foram inicialmente submetidos a um teste pré-treinamento (Chappell et al. Neuropharmacology 37: 481-487, 1998). O teste pré-treinamento consistiu de uma fase de habituação (4 dias), uma fase de treinamento na tarefa padrão win-shift (18 dias) e outra fase de treinamento (14 dias) em que uma breve espera foi imposta entre a apresentação de um subconjunto de braços designados pelo experimentador (por exemplo, 5 braços disponíveis e 3 braços bloqueados) e conclusão da tarefa win-shift de oito braços (ou seja, com todos os oito braços disponíveis).

[0723] Na fase de habituação, os ratos foram familiarizados com o labirinto durante uma sessão de 8 minutos durante quatro dias consecutivos. Em cada uma dessas sessões, as recompensas de comida foram espalhadas no RAM, inicialmente na plataforma central e nos braços, e depois confinadas progressivamente aos braços. Após essa fase de habituação, foi utilizado um protocolo de treinamento padrão, no qual uma porção de alimento estava localizado no final de cada braço. Os ratos receberam um teste por dia durante 18 dias. Cada ensaio diário terminava quando todas as oito porções de alimentos foram obtidas ou quando 16 escolhas foram feitas ou 15 minutos se passaram. Após a conclusão desta fase de treinamento, uma segunda fase de treinamento foi realizada, em que a demanda pela memória foi aumentada, impondo uma breve espera durante o ensaio. No início de cada ensaio, três braços do labirinto de oito braços foram bloqueados. Os ratos foram autorizados

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450/460 a obter alimentos nos cinco braços aos quais o acesso foi permitido durante esta “fase inicial de informação” do estudo. Os ratos foram então removidos do labirinto durante 60 segundos, durante os quais as barreiras no labirinto foram removidas, permitindo assim o acesso a todos os oito braços. Os ratos foram então colocados de volta na plataforma central, o que permitiu obter o restante das recompensas alimentares durante esta fase de teste de retenção do ensaio. A identidade e configuração dos braços bloqueados variaram entre as tentativas.

[0724] O número de erros que os ratos Dl cometeram durante a fase de teste de retenção foi rastreado. Ocorreu um erro no estudo se os ratos entraram em um braço do qual a comida já havia sido retirada no componente de pré-espera do ensaio, ou se o rato visitou novamente um braço na sessão pós-espera que já havia visitado.

[0725] Após a conclusão do teste de pré-treinamento, os ratos foram submetidos a testes com intervalos de espera mais longos, isto é, uma espera de duas horas entre a fase de informação (apresentação com alguns braços bloqueados) e o teste de retenção (apresentação de todos braços). Durante o intervalo de espera, os ratos permaneceram ao lado do labirinto na sala de testes, nos carrinhos em suas gaiolas individuais. Os ratos Dl foram pré-tratados 30 a 40 minutos antes dos ensaios diários com uma injeção única das seguintes cinco condições: 1) controle de veículo -5% de dimetilsulfóxido, 25% de polietilenoglicol 300 e 70% de água destilada; 2) 0,1 mg/kg de 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila; 3) 0,3 mg/kg de 3,5difenilpiridazina-4-carboxilato de metila; 4) 1 mg/kg de 3,5-difenilpiridazina-4carboxilato de metila); e 5) 3 mg/kg de 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila; através de injeção intraperitoneal (i.p.). As injeções foram dadas em dias alternados com dias de intervalo de intervenção. Cada rato Dl foi tratado com todas as cinco condições dentro do período de testes. Para contrabalançar qualquer viés potencial, o efeito do fármaco foi avaliado usando séries de doses ascendente -descendente,

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451/460 isto é, a série de doses foi dada primeiro em uma ordem ascendente e depois repetida em uma ordem decrescente. Portanto, cada dose teve duas determinações.

[0726] A estatística paramétrica (teste t pareado) foi usada para comparar o desempenho do teste de retenção dos ratos Dl na versão de espera de duas horas da tarefa RAM no contexto de diferentes doses de 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila e controle de veículo (vide Figura 1). Os números médios de erros que ocorreram nos ensaios foram significativamente menores no tratamento com 3 mg/kg de 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila (número médio de erros ± erro padrão da média (EP) = 1,31 ± 0,40) do que usando o controle de veículo (média de erros ± EP = 3,13 ± 0,62). Em relação ao tratamento com controle de veículo, o 3,5difenilpiridazina-4-carboxilato de metila melhorou significativamente o desempenho da memória em 3 mg/kg (t(7) = 4,233, p = 0,004).

[0727] A dose terapêutica de 3 mg/kg tornou-se ineficaz quando os ratos Dl foram tratados concomitantemente com 0,3 mg/kg de TB21007, um agonista inverso de GABAaR contendo α5. O número médio de erros cometidos pelos ratos com o tratamento combinado de TB21007/3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila (0,3 mg/kg de TB21007 com 3 mg/kg de 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila) foi de 2,88 ± 1,32, e não foi diferente dos ratos tratados com controle de veículo (3,13 ± 1,17 erros médios). Assim, o efeito do 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila sobre a memória espacial é um efeito dependente do receptor GABAa a5 (vide Figura 1).

(EB) Efeito do 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila sobre a ocupação do receptor GABAa contendo a5

Animais [0728] Foram utilizados ratos adultos machos Long Evans (265-295 g, Charles River, Portage, Ml, η = 4/grupo) para estudos de ocupação dos receptores GABA α5. Os ratos foram alojados individualmente em prateleiras de aço inoxidável ventiladas em um ciclo de claro/escuro de 12:12h. Comida e água estavam disponíveis à vontade.

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Nos estudos adicionais para avaliar as exposições aos compostos em doses comportamentalmente ativas, ratos Long Evan jovens ou idosos (n = 2-4/grupo) foram utilizados para estes estudos.

Compostos [0729] O Ro 15-4513 foi utilizado como marcador de ocupação de receptor (RO) para os sítios do receptor GABAao5 no hipocampo e no cerebelo. O Ro 15-4513 foi escolhido como marcador com base na sua seletividade para os receptores GABAa a5 em relação a outros receptores GABAa contendo outras subunidades alfa e porque foi utilizado com sucesso nos estudos GABAa a5 RO em animais e humanos (vide, por exemplo, Lingford-Hughes etal., J. Cereb, Blood Flow Metab, 22: 878-89 (2002), Pym et al., Br. J. Pharmacol., 146: 817-825 (2005) e Maeda et al., Synapse 47: 200208 (2003)). Ro 15-4513 (1 mg/kg) foi dissolvido em 25% de hidroxipropil betaciclodextrina e administrado i.v. 20' antes das avaliações de RO. O 3,5difenilpiridazina-4-carboxilato de metila (0,1-10 mg/kg) foi sintetizado pela Nox Pharmaceuticals (índia) e foi dissolvido em 25% de hidroxipropil beta-ciclodextrina e administrado i.v. 15' antes da injeção do rastreador. Os compostos foram administrados em urn volume de 0,5 mL/kg, exceto na dose mais elevada de 3,5difenilpiridazina-4-carboxilato de metila (10 mg/kg), que foi administrada em urn volume de 1 mL/kg devido às limitações de solubilidade.

Preparação e análise tecidual [0730] Os ratos foram sacrificados por deslocamento da cervical 20' após a injeção do rastreador. O cérebro inteiro foi rapidamente removido e levemente lavado com água estéril. O sangue do tronco foi coletado em tubos eppendorf revestidos com EDTA e armazenado em gelo molhado até a conclusão do estudo. O hipocampo e o cerebelo foram dissecados e armazenados em tubos eppendorf de 1,5 mL e colocados em gelo molhado até a extração do tecido. Em um rato virgem para droga,

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453/460 seis amostras de tecidos cerebrais corticais foram coletadas para uso na geração de amostras de curva padrão e branco.

[0731] Adicionou-se acetonitrila contendo 0,1% de ácido fórmico a cada amostra em um volume de quatro vezes o peso da amostra de tecido. Para as amostras da curva padrão (0,1-30 ng/g), um volume calculado de padrão reduziu o volume de acetonitrila. A amostra foi homogeneizada (FastPrep-24, Lysing Matrix D; 5,5 m/s, durante 60 segundos ou 7-8 watts de potência utilizando sonda desmembradora sonora; Fisher Scientific) e centrifugada durante 16 minutos a 14.000 rpm. A solução de sobrenadante (100 pL) foi diluída em 300 pL de água estéril (pH 6,5). Esta solução foi então completamente misturada e analisada pela LCMS para Ro 15-4513 (rastreador) e 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila.

[0732] Para as exposições de plasma, as amostras de sangue foram centrifugadas a 14.000 rpm durante 16 minutos. Após centrifugação, 50 pL de sobrenadante (plasma) de cada amostra foram adicionados a 200 pL de acetonitrila mais 0,1% de ácido fórmico. Para as amostras de curva padrão (1-1000 ng/mL), um volume calculado de padrão reduziu o volume de acetonitrila. As amostras foram sonicadas durante 5 minutos em um banho de água ultrassônico, seguido de centrifugação durante 30 minutos, a 16000 RPM. 100 pL de sobrenadante foram removidos de cada frasco de amostra e colocados em um novo frasco de auto sample de vidro, seguido pela adição de 300 pL de água estéril (pH 6,5). Esta solução foi então completamente misturada e analisada através de LC/MS/MS para 3,5difenilpiridazina-4-carboxilato de metila.

[0733] A ocupação do receptor foi determinada pelo método de proporção que comparou a ocupação no hipocampo (uma região de alta densidade do receptor GABA a5) com ocupação no cerebelo (uma região com baixa densidade de receptores GABA a5) e adicionalmente por uma dose alta do modulador alostérico negativo GABA a5 L-655.708 (10 mg/kg, iv) para definir a ocupação total.

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454/460 [0734] A administração do veículo seguida pela administração do rastreador de 1 pg/kg, i.v. de Ro 15-4513 resultou em níveis > 5 vezes mais elevados de Ro 154513 no hipocampo (1,93 ± 0,05 ng/g) em comparação com o cerebelo (0,36 ± 0,02 ng/g). 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila (0,01 -10 mg/kg, iv) reduziu a ligação de Ro 15-4513 de forma dose-dependente no hipocampo, sem afetar os níveis de Ro 15-4513 do cerebelo (Figura 2) com uma dose de 10 mg/kg, i.v. demonstrando 90% de ocupação (Figura 3). Ambos os métodos de cálculo da RO produziram resultados muito semelhantes aos valores de EDso para o 3,5-difenilpiridazina-4carboxilato de metila, como 1,8 mg/kg ou 1,1 mg/kg, com base no método de proporção ou usando L-755 608 para definir a ocupação.

[0735] A exposição ao 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila estava abaixo dos limites de quantificação (BQL) em 0,01 mg/kg, i.v., no plasma e no hipocampo e foi detectável em baixos níveis no hipocampo a 0,1 mg/kg, i.v. (vide Tabela 3). A exposição hipocampal foi linear quando o aumento de 10 vezes na dose de 0,1 para 1 mg/kg, i.v., resultou em um aumento de 12 vezes na exposição. Aumentar a dose de 1 para 10 mg/kg, i.v., apenas aumentou a exposição em ~ 5 vezes. A exposição no plasma aumentou 12 vezes à medida que a dose aumentou de 1 para 10 mg/kg, i.v.

Tabela 3: % de ocupação do receptor GABAa a5 pelo 3,5-difenilpiridazina-4carboxilato de metila (0,01 -10 mg/kg, i.v.). Exposição no Hipocampo e Plasma de 3,5difenilpiridazina-4-carboxilato de metila por Grupo de Tratamento em ratos jovens Long Evans._________________________________________________________

Dose (mg/kg, i.v.)	%RO (Método L655,708) (EP)	%RO (Método da Proporção) (EP)	Plasma ng/mL (EP)	Hipocampo ng/g (EP)
0,01	19,2 (11,1)	15,7(9,1)	BQL	BQL
0,1	16,4 (4,9)	13,4 (4,0)	BQL	14,6(3,5)
1	38,5(11,2)	31,5(9,1)	62,8(6,1)	180,0 (10,3)

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10

110,0 (6,6)

90,2 (5,4)

763,5 (85,7)

947,2 (51,3)

[0736] Estudos adicionais foram conduzidos em ratos Long Evans idosos, a fim de determinar as exposições nas doses comportamentalmente relevantes nos estudos de cognição. A exposição em ratos Long Evans jovens também foi determinada para se fazer uma conexão com os estudos de ocupação dos receptores que foram conduzidos em ratos Long Evans jovens. As exposições em ratos Long Evans jovens e idosos foram relativamente semelhantes (Tabela 4, Figura 4). Aumentando a dose em 3 vezes de 1 para 3 mg/kg, i.p., resultou em um aumento maior do que o aumento proporcional à dose na exposição em ratos jovens e idosos tanto no hipocampo quanto no plasma com aumentos variando de 4,5 a 6,6 vezes.

Tabela 4: Exposição no Hipocampo e Plasma do 3,5-difenilpiridazina-4carboxilato de metila em ratos Long Evans jovens por grupo de tratamento

	Jovem	Jovem	Idoso	Idoso
Dose (mg/kg, i.p.)	Hipocampo ng/g (EP)	Plasma ng/mL (EP)	Hipocampo ng/g (EP)	Plasma ng/mL (EP)
1	25,9 (1,7)	20,0 (1,4)	38,8(21,7)	45,2 (29,6)
3	129,1 (22,4)	132,9 (19,5)	177,5(19,5)	196 (18,2)

[0737] Nos estudos de RO, uma exposição de 180 ng/g no hipocampo (1 mg/kg, i.v.) representou 32-39% de ocupação dos receptores, dependendo do método usado para determinar a RO. Esta exposição é comparável à observada em ratos idosos com 3 mg/kg, i.p., sugerindo que 30-40% de RO é necessário para eficácia cognitiva neste modelo.

[0738] Estes estudos demonstraram que o 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila produziu um aumento dose-dependente na ocupação do receptor GABAa_a5. O 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila também demonstrou boa exposição cerebral com proporção cérebro/plasma > 1. Os estudos demonstraram ainda que o 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila produzia os seus efeitos cognitivos de através da modulação alostérica positiva no receptor do GABAA subtipo a5.

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Exemplo 108: Efeito do 3-metoxi-7-metil-9H-benzo[f] imidazo[1,5a][1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila em ratos debilitados pela idade (Dl) [0739] O 3-metoxi-7-metil-9H-benzo[f] imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[4,3d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila, correspondente ao composto número 49 em Achermann et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 19: 5746-5752 (2009), é um agonista seletivo do GABAa R contendo a5.

[0740] O efeito do 3-metoxi-7-metil-9H-benzo[f] imidazo[1,5a][1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila na retenção da memória espacial in vivo de ratos debilitados pela idade (Dl) foi avaliado em uma tarefa comportamental do Labirinto de Braço Radial (RAM) que é essencialmente similar à tarefa descrita no Exemplo 107 (A), e usa controle de veículo (25% de ciclodextrina, que foi testada 3 vezes: no início, meio e fim da série ascendente/descendente) e seis doses diferentes (0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg e 30 mg/kg, cada dose foi testada duas vezes) de 3-metoxi-7-metil-9H-benzo[f] imidazo[1,5a][1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila. Repetiu-se a mesma experimento utilizando o mesmo controle de veículo e doses de 3-metoxi-7-metil-9Hbenzo[f] imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila, onde o controle de veículo foi testado 5 vezes, a dose de 3 mg/kg de 3-metoxi-7-metil-9Hbenzo[f] imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila foi testada 4 vezes, e as outras doses de 3-metoxi-7-metil-9H-benzo[f] imidazo[1,5a][ 1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila foram testadas duas vezes.

[0741 ] A estatística paramétrica (teste t pareado) foi usada para comparar o desempenho do teste de retenção dos ratos Dl na versão de espera de quatro horas da tarefa de RAM no contexto de diferentes doses de 3-metoxi-7-metil-9H-benzo[f] imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila e controle de veículo (vide Figura 5). Em relação ao tratamento com controle de veículo, o 33

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457/460 metoxi-7-metil-9H-benzo[f] imidazo[1,5-a][1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina-10carboxilato de etila melhorou significativamente o desempenho da memória em 3 mg/kg (t(7) = 4,13, p = 0,004 ou t(7) = 3,08, p = 0,018) e a 10 mg/kg (t(7) = 2,82 p = 0,026).

[0742] O efeito do 3-metoxi-7-metil-9H-benzo[f] imidazo[1,5a][1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila na ocupação dos receptores GABAa contendo a5 foi estudado também seguindo um procedimento que é essencialmente semelhante ao descrito no Exemplo 107 (B) (vide acima). Este estudo demonstrou que o 3-metoxi-7-metil-9H-benzo[f] imidazo[1,5a][1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila (0,01 -10 mg/kg, i.v.) reduziu a ligação de Ro 15-4513 no hipocampo, sem afetar os níveis de Ro 15-4513 no cerebelo (Figura 6) com uma dose de 10 mg/kg, i.v., demonstrando 90% de ocupação (Figura 7)

Exemplo 109: Efeito de 6,6-dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-dihidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona em ratos debilitados pela idade usando uma Tarefa Comportamental em Labirinto Aquático de Morris [0743] 6,6-dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2benzotiofen-4(5H)-ona, correspondente ao composto 44 em Chambers etal. J. Med. Chem. 46: 2227-2240 (2003) é um agonista seletivo de GABAa R contendo a5.

[0744] Os efeitos da 6,6-dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-dihidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona na retenção de memória espacial In vivo de ratos debilitados pela idade (Dl) foi avaliada em uma tarefa comportamental do labirinto aquático de Morris. Um labirinto aquático é uma piscina cercada por um novo conjunto de padrões relativos ao labirinto. O protocolo de treinamento para o labirinto aquático pode ser baseado em uma tarefa de labirinto aquático modificada que mostrou ser dependente do hipocampo (de Hoz etal., Eur. J. Neurosci., 22: 745-54, 2005; Steele e Morris, Hippocampus 9:118-36, 1999).

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458/460 [0745] Os ratos idosos com comprometimento cognitivo receberam implante unilateral com uma cânula no ventrículo lateral. As coordenadas estereotáxicas foram 1,0 mm posterior ao bregma, 1,5 mm lateral à linha média e 3,5 mm ventral à superfície do crânio. Após cerca de uma semana de recuperação, os ratos foram pré-treinados em um labirinto de água por 2 dias (6 tentativas por dia) para localizar uma plataforma de escape submersa escondida sob a superfície da piscina, sendo que a localização da plataforma de escape variava a cada dia. Nenhuma infusão intracerebroventricular (ICV) foi administrada durante o pré-treinamento.

[0746] Após o pré-treinamento, os ratos receberam infusão ICV de 100 pg de 6,6-dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona (n = 6) em 5 pL de DMSO ou veículo DMSO (n = 5) 40 minutos antes do treino e teste do labirinto aquático. O treinamento consistiu em 8 ensaios por dia durante 2 dias, sendo que a plataforma de escape oculta permaneceu no mesmo local. Os ratos receberam 60 segundos para localizar a plataforma com um intervalo entre os testes de 60 segundos. Os ratos receberam um teste de sonda (120 segundos) 24 horas, após o término do treinamento, onde a plataforma de escape foi removida. Durante o treinamento, houve 4 blocos, onde cada bloco teve 4 ensaios de treinamento.

[0747] Os ratos tratados com veículo e 6,6-dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1 (tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona encontraram a plataforma de escape, aproximadamente no mesmo tempo, no início do treinamento (bloco 1). Neste bloco de treino, ambos os ratos tratados com veículo e 6,6-dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona gastaram cerca de 24 segundos para encontrar a plataforma de escape. No entanto, os ratos tratados com 6,6-dimetil-3-(3hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona foram capazes de encontrar a plataforma mais proficientemente (ou seja, mais rápido) no final do treinamento (bloco 4) do que aqueles tratados apenas com veículo. No bloco 4, os ratos tratados com 6,6-dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2

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459/460 benzotiofen-4(5H)-ona gastaram cerca de 9,6 segundos para encontrar a plataforma de escape, enquanto os ratos tratados com veículo gastaram cerca de 19,69 segundos. Estes resultados sugerem que a 6,6-dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1 -(tiazol2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona melhorou a aprendizagem da tarefa de labirinto aquático em ratos (vide Figura 8(A)).

[0748] Durante um ensaio de 24 horas após o treinamento, a plataforma de escape foi removida. O padrão de busca/natação dos ratos foi usado para medir se os ratos se lembram de onde a plataforma de escape estava localizada durante o treinamento pré-ensaio a fim de testar a memória de longo prazo dos ratos. Neste ensaio, “anel alvo” é uma área designada de 1,5 vezes o tamanho da plataforma de escape em torno da área onde a plataforma estava localizada durante o treinamento pré-ensaio. O “anel oposto” é uma área de controle do mesmo tamanho que o tamanho do anel alvo, que está localizado em frente ao anel alvo na piscina. Se os ratos tivessem boa memória de longo prazo, tenderíam a procurar na área em torno do local onde a plataforma se encontrava durante o treinamento pré-ensaio (ou seja, o anel “alvo”; e não o anel “oposto”). Tempo no anel é a quantidade de tempo em segundos que o rato gastou na área anular alvo ou oposta. “Número (#) de cruzamentos” no anel é o número de vezes que o rato nadou pela área anular alvo ou oposta.

[0749] Os ratos que receberam veículo gastaram a mesma quantidade de tempo no anel alvo e no anel oposto, indicando que estes ratos não pareciam se lembrar onde a plataforma se encontrava durante o treinamento pré-ensaio. Em contrapartida, os ratos tratados com 6,6-dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7di-hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona gastaram significativamente mais tempo no anel alvo, e atravessaram o “anel alvo” mais frequentemente, em comparação com o tempo que eles gastaram, ou o número de vezes que eles atravessaram o “anel oposto”. Estes resultados sugerem que 6,6-dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-di

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460/460 hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona melhorou a memória de longo prazo em ratos na tarefa do labirinto aquático (vide Figuras 8(B) e 8(C)).

[0750] Os compostos da presente invenção demonstraram um efeito modulador alostérico positivo no receptor GABAa a5 (Vide, por exemplo, o Exemplo 106). Estes compostos aumentarão os efeitos de GABA no receptor GABAa a5. Portanto, os compostos da presente invenção devem produzir efeitos de melhora cognitiva em animais debilitados pela idade (como ratos), semelhantes aos efeitos produzidos por outros agonistas seletivos do receptor GABAa a5, tais como 3,5difenilpiridazina-4-carboxilato de metila, 3-metoxi-7-metil-9H-benzo[f] imidazo[1,5a][1,2,4]triazol[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato de etila, e 6,6-dimetil-3-(3hidroxipropil)tio-1 -(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona (Vide, por exemplo, Exemplos 28-30).

Claims

1. Composto de Fórmula I:

ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que:

AéC, CR⁶ ou N;

D é N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

E é N, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

WéN, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

Xé N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

VéCou CR⁶, ou quando Z é C ou CR⁶, V é C, CR⁶ ou N;

em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é ^N r2 , então R² é -OR⁸, -SR⁸, -(CH2)nOR⁸, -(CH2)_nO(CH₂)_nR⁸, -(CH2)PR⁸ e -(CH2)_nN(R”)R¹⁰; e em que

R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

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2/112 men são números inteiros selecionados independentemente de 0 a 4;

p é um número inteiro selecionado de 2-4;

cada ocorrência de R¹, R², R⁴ e R⁵ é selecionada independentemente de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR³, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO₂N(R)₂, -SO3R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR₂)o-3-C(0)NR(CR₂)o-3R, -(CR₂)o-3-C(0)NR(CR₂)o-30R, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)₂, -C(S)N(R)_2j -(CR₂)o-₃NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)₂, -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(S)N(R)₂, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )₂, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂ e -P(O)(H)(OR);

R³ está ausente ou é selecionado de:

halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF₃, -SiR³, -N(R)₂, -SR, -SOR, -SO2R, -SO₂N(R)₂, -SO3R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR₂)o-3-C(0)NR(CR₂)o-3R, -(CR₂)o-3-C(0)NR(CR₂)o-30R, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)₂, -C(S)N(R)_2j -(CR₂)o-₃NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)₂, -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)₂, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)₂, -N(R)C(S)N(R)₂, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )₂, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂ e -P(O)(H)(OR);

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁷ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

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3/112 cada R¹⁰ é independentemente -(C3-C10) cicloalquil, heterociclil de 3 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R¹⁰ é substituída independentemente por 0-5 R’;

cada R é selecionado independentemente de:

H-, (C1-C12) alifático, (C3-C10) cicloalquil, (C3-C10) cicloalquenil, [(C3-C10) cicloalquil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquil]-0-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-0-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril, (C6-C10) aril-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heterociclil de 3 a 10 membros (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membrcs)-O-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membrcs)-O-(Ci-Ci2) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático;

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4/112 em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser unidos com o átomo ao qual estão ligados para formar um anel aromático ou não aromático de 3 a 10 membros tendo 0-4 heteroátomos selecionados independentemente de Ν, NH, O, S, SO e SO2, em que 0 referido anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que 0 referido anel é opcionalmente fundido a um -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C3-C10) cicloalquil ou um heterociclil de 3 a 10 membros;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(CiCe) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-C6) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil e (C6-C10) aril-O-(Ci-C6) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-3 substituintes selecionados de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF3 e N(R°)2, em que cada ocorrência de R° é selecionada independente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril.

2. Composto de Fórmula II:

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5/112

m é 0-3;

cada R¹ é selecionado independentemente de: -Cl, -F, -OMe e -C^CH;

R² é halogênio, -(CR2)i-3-OR ou -(CR2)i-3-O(CR2)i-3-R, em que cada ocorrência de R é selecionada independentemente de -H, -(Ci-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ci2) alifático, e em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de: -CN, -C^CH, -C^C-(Ci-C6) alquil, -C^C-fenil, -COOMe, -COOEt, -(Ci-Ce) alquil,

em que R³ é substituído por 0-5 R’;

cada ocorrência de R⁴ e R⁵ é independentemente -H ou -(Ci-Ce) alquil;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(Ci-Ce) alquil;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-C6) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membrcs)-O-(Ci-C6) alquil ou

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6/112

-(Ce-Cio) aril-0-(Ci-C6) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-5 substituintes selecionados de: halogênio, -R°, -OR°, oxo,

-CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF3 e N(R°)2, em que cada ocorrência de R° é selecionada independentemente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril.

3. Composto de Fórmula IV:

IV, ou um hidrato, solvate, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, CARACTERIZADO pelo fato de que:

m é 0-3;

cada R¹ é selecionado independentemente de: -Cl, -F, -OMe e -C=CH;

R² é -(CH₂)nOR⁸ ou -(CH2)nO(CH2)nR⁸, em que cada ocorrência de R⁸ é independentemente -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de: -CN, -C=CH, -C=C-(Ci-C6) alquil, -C=C-fenil, -COOMe,

-COOEt, -(C-i-Ce) alquil, <, Xn p^ p

N-o

em que R³ é substituído por 0-5 R’;

cada ocorrência de R⁴ e R⁵ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

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7/112 em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, oxo, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(0)N(R”)2, -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF3 e -N(R”)₂;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-C6) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membrcs)-O-(Ci-C6) alquil e (C6-C10) aril-O-(Ci-C6) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-5 R^f selecionado independentemente de: halogênio, -R°, OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, OCF₃ e -N(R°)2, em que cada ocorrência de R° é selecionada independentemente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril.

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317 __ N-t 11 / ^{Cl N}\ 318 \ foCOgEt fofo^N \ MeO^^^'N'A f=\ 319 O r aa J ^F0 X Ύ > Cl^'fofo^-N/Cy 320 rfo^Nfo OC> ci^fofo^-N cy ^Ν'Ν^ 321 .N N-XY v aY J ^F^.Nfo 0 X Ύ ) _/o_x/ X--⁷ i 322 .N NfoY r aY J ^F0 X Ύ ) ^c|/^/T^{N Ox}fo

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9/112

323 Ο γ 324 _Υ Ο _Ν Ν-Υ^ Cl^X^-y-N NX⁷ 325 £Ύ χί /OJ Cl 326 Ο _X °ν Γ 327 χΥ 328 <^ΝX MeO Ν ^cy

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329 <^NX MeO ^Nx _/°\ 330 y N \\ £Ύ > ^Cl ^^xíí?r ^N\/°^ ^ΝΟ 331 rw J /° £Ύ > ci^^y-N _A 332 fV/X Xl> ci^^y-N/y ^νΆ 333 o / 334 Z^/^Cl γγ/^Ν£ ^{Cl N}\ X

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11/112

335 Cl^yN 'rí 336 o p C! Z o 337 /^Z^CF3 £ Ύ /\ζ^Ν~Λ C* f Ύ > ci /°^ 338 fx CI^^Xy-N 339 <^N 340 aj^<3° ^NX 341 xo ⁰

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12/112

342 A xA cr y-No^cf₃ 343 Am^N \ cr MeO^Ay 344 Ai /X/NW o ÃmC / MeC)' 'nA A 345 χ^ΝA ’' CI^AyN yy 346 aÓ ” b _C|Ay,_N ^λz 347 y^N\_Yx m\/ⁿ \ ''u ÃmC / Me οΆΑ _N A 348 n\í^—\ ^N 0-

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13/112

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354 F 355 (X-Y LyV 0|ϋγ\ ⁿ-nXX F 356 _

ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos.

5. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1-4, ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, em uma quantidade terapeuticamente eficaz; e um carreador, adjuvante ou veículo aceitável.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende ainda um segundo agente terapêutico.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado de um antipsicótico, memantina e um inibidor da acetilcolinesterase (AChE-l).

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8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um antipsicótico selecionado de aripiprazol, olanzapina e ziprasidona, e os hidrates, solvatos, polimorfos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

9. Composição, farmacêutica de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é memantina, um hidrato, solvato, polimorfo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

10. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 6, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um AChE-l selecionado de Donepezil, Galantamina e Rivastigmina, e os hidrates, solvatos, polimorfos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

11. Método para o tratamento do comprometimento cognitivo associado a um distúrbio do sistema nervoso central (SNC) em um indivíduo que precisa do mesmo, CARACTERIZADO por compreender a etapa de administrar um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1-4 ou uma composição farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 5-10.

12. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é o comprometimento cognitivo relacionado à idade.

13. Método, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o comprometimento cognitivo relacionado à idade é o comprometimento cognitivo leve (CCL).

14. Método, de acordo com a reivindicação 13, CARACTERIZADO pelo fato de que o Comprometimento Cognitivo Leve é o Comprometimento Cognitivo Leve Amnéstico (CCLA).

15. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é a demência.

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16. Método, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADO pelo fato de que a demência é a doença de Alzheimer.

17. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é a esquizofrenia ou transtorno bipolar.

18. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é a esclerose lateral amôniotrófica (ELA).

19. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é o transtorno do estresse pós-traumático (TEPT).

20. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC está associado à terapia do câncer.

21. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é o retardo mental.

22. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é a doença de Parkinson (DP).

23. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é o autismo.

24. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é o comportamento compulsivo.

25. Método, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é a dependência química.

26. Método para o tratamento de um câncer cerebral em um indivíduo que precisa do mesmo, CARACTERIZADO por compreender a etapa de administrar um composto definido em qualquer uma das reivindicações 1-4 ou uma composição farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 5-10.

27. Método para o tratamento do comprometimento cognitivo associado a um câncer cerebral em um indivíduo que precisa do mesmo, CARACTERIZADO por compreender a etapa de administrar um composto definido em qualquer uma das

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17/112 reivindicações 1-4 ou uma composição farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 5-10.

28. Método, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, CARACTERIZADO pelo fato de que o composto é selecionado de:____________________________

Composto Estrutura 1 \ y-co₂Et Y λ-0Η₃ N 2 .N p y-co₂Et f^nY Y Z^-CH3 ^N N 3 \ y-co₂Et ίΎ / Y Z-ch₃ N 4 \ \-CO₂Et h₃co'^/XX^<xn'Y /=^ 5 \ y-co₂Et >=/

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Composto Estrutura 48 \ /)—CO₂Et O} o MeO N—' 49 \ /Y-COpEt ΓΥ ) c°) ΜθΟ^^^^νΧ N—' nX⁷ 50 \ /Y-COpEt O) G MeO nX N—/ nX⁷ 51 ^N jXT-P MeO N\\ N—^/ 52 \ —CO₂Et MeO ^N / 53 \ /)—CO₂Et ^NX 1 JL / \ Ίον MeO ^N v. /

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Composto Estrutura 54 ^•N Γ CO₂Et iGG N-Y C 55 (D O ^zV^zGy/^z o o ô ' 56 \ N—CO2 Et G í MeO^^y-N o-Z \ _F 101 rtsl \ /)—CO₂Et XX ) (Λ μ θ^/Χχ/λ n -Z y=/ g 102 \ /)—CO₂Et /\/^N z XX } nG 103 \ \-C°₂Et G> MeO ^^ y- N ⁿG₀

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Composto Estrutura 104 X CO₂Et ^MeoJA>-o ^N 105 \ y-co₂Et MeO^^^yN Xy—OMe 106 r y-co₂Et x^Nf MeO^XyN N._N>~^Br 107 \ —CO₂Et ΓΎ ) ^ρΖΧ/ΛΝ% Ο-Z \ 108 r />-co₂Et XX ⁿa ΓΎ ) /Λ MeO^^^NX Χλ N.-X'ci 109 P-N Xx / ^N'^N ZA

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Composto Estrutura 110 P-N /X/N-J N^\ V- 111 ^N i 'z)—CO₂Et χχ ) VA N=/ 112 Χ^Ν>-Λ X zx^n X /Ύ ) f^/X/xn4 n£ 113 Χ^Ν\-4° X X ) r ^f^^nA n£- 114 _P z^N5^O-\ F -ⁿ-l⁷ 115 v >--cn ΓΎ ) ^Nv

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Composto Estrutura 116 X \ >-cn /Ύ ) X 117 _P NH₂ Π ) ^Nv 118 X P'N N-X N^X JO / ΜθΟ^^γ-Ν 0—/ \ 119 XX/^N A U ΓΎ > ΜθΟ^^^γ-Ν o—/ \ 120 _/°^\ XX/^N λ '° 1Λ / /=x ΜθΟ^^γ-Ν /O-Z \ lx/-⁷ 121 X^N XX/^N~^ ΓΎ ) ^NV

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Composto Estrutura 122 Xr ΜθΟ^^γ-Ν ο-Z \ 123 _/ 1Λ / /=\ MeO^^^y-N o—Z \ N./-⁷ xz 124 X^Ny-<^F JO / /=\ MeO^^y-N o—Z \ N./-⁷ X-/ 125 P (Ύ ) ' ^Nx 126 /N P'N v /)—4 Ã /Χ/Ν-γ N^\ (Ύ ) ry_ ^Nx 127 __ N'O N⁷-(Ύ ) 128 X P-N ⁷ Z zx/NX n^\ í Ύ ) MeCX^yj-N /OMe N^⁷

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Composto Estrutura 129 ,N p y N y Me 130 Y PN X Ύ ) ¹ MeO^^^y-Ny>Me 131 P MeO ^^ γ- N OMe ^Ν'Ν 132 -N P-N (Ύ ) ¹ ^NV 133 N __ N~O /\z^N ^hrpx (Ύ ) ¹ Np 134 N XX/^Nó (Ύ ) / 135 x^N XX/^NÓ ΛΑ / v_ ^NV

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Composto Estrutura 136 -N V />—Br XX/^Νλ /Ύ ) 137 -N \ y-co₂Et xx> ^F^^ífT^Nv /^0Ph 138 /N P-N f y-4 x /X/N4 N^X /Ύ ) ^F^^/y^N\/OPh ⁿ-n 139 /N yy . Q-v/ yy / ^NV 140 /N y=\ \ />-A /-/Ny n_-n ^Nv 141 -N P'N ^Fjxy>xyy N X \\ X

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Composto Estrutura 142 x Y^ /Ύ ) MeCy/^Ύγ O-YY 143 X Χθ v X X 144 ^.N _,^N=\_ í T ) f^^nX X 145 y^N_ N'O Yx/^NX /Ύ ) X 146 _/^N=\— í Ύ ) ^Nv 147 Y //^N'O íYy ^F^^ir^N\ z°xy ^νΎ x

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Composto Estrutura 154 ítaj ^NV 155 __N'O í Ύ ) nJ- 156 rx^rV°^Á F'^,^yr^N. yph 157 ΑΓ OPh ^N'N 158 __ N-0 /Ύ ) pAAyN yph 159 __ N'O ζΜ/^Ν~/ N^CFg Jf Ύ ) y_ph

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Composto Estrutura 160 N-₀ ^N \ ^NV 161 χ^ΝίΎ ) nA 162 /A^NJÍ Ύ ) MeO^^X^- N /QPh 163 __ N~O /Ah n^X ίΎ > N A XX 164 __N~O A^x/^NA ίΎ ) N /OMe 165 _ N~O Xa > Π MeO^-^^y-N oAV ^N⁷-⁷ 166 ΧΓΑ

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32/112

Composto Estrutura 167 P-n ' 2*—v £ ζχ,/Ny N^- / n O X 168 _ N~O /x/-AA ÃA / A=x O—Z /> 169 Α_Λ^ο JL A / MeO^^^X^-N /OMe ^N^ 170 P-N Ny N^y AA / * <3 171 __ N-0 11 / MeO^^£y-N /OPh X 172 ^.N __ N'O £Ύ ) ¹ ⁿ-n^ V/~f

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33/112

Composto Estrutura 173 Jf Ύ ) ¹ ©Et 174 __ N-0 ΓΎ ) ¹ MeCr^fofo-N Ofofo; Ir p 175 __ N-0 fofo/^N Ά II / MeO^fo/fo-N OVA Cl 176 (D O xá: ÓX 177 _Ao fofo/^N Λ N^Yfo X Ύ ) ¹ MeCyfofo^N O-fofo XX 178 eíP^N //^N ⁰ xr/A MeO——forX ^Nfo^

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34/112

Composto Estrutura 179 _ N₀ / ^N N F 180 ^νϊ:Ί P-Z J—F G_n>^ 181 __ N-0 N-l N^\ ίΎ ) MeO^^-^^N-G O—Z J ^Λ-ν X 182 __ N-0 ίΎ ) MeO^'-^^N'G °X\ J 183 __«N-O MeO^^\---N O— Ín·^ ζΧ 184 _Z.^N'O píyVy M eO^^y- N O 185 _Z/ ^N~o XXy y_/⁰^^^N ^N'N U

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35/112

Composto Estrutura 186 ,.^N'O /OMe 187 pN _N~₀ γ\/^Ν F^Xn y⁷í Ύ ) ¹ /OEt 188 p_N~O Λ JL / ^F^^V'^N\ °\X^X^{F n}-n^ xt 189 pi__N-0 X Ύ ) ¹ ^F^^Xr\ ζ°\γγ ⁿ-n^ Xa_f 190 //^N~° ^F^^Í)T^N\ /°^O ⁿ'X JO 191 Φ o /^H=í^-y k ° o P

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36/112

Composto Estrutura 192 X rfX MeO^^ γ-Ν ^N'N 193 χγΓ ΜθΟ^^γ-^N _O.± ^N-x U 194 __N-0 .. N-X N^X ίΎ / MeO^ /X/ 195 __ N~O /X-f nAz £a ) rr^F 196 xr ΜθΟ^^^γ- N F 197 ιχΓ 198 P'N v />—4 i N-X 1Λ / Cl ^Nv /°\

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37/112

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38/112

Composto Estrutura 205 <^N 206 ,0-N J Ύ ) ¹ Cl N 207 V /V-CN A ΛΛ / O NyT 208 V V- CN AO D MeCr^y-V Vy ^Cl 209 V >—CN jTX y Oci MeO ^N \\ / 210 V V-CN O^Nf o MeO V=/ X 211 1 #—^Br N-—V H₃CO N’’’^k 1 V- N^. Z

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39/112

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40/112

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41/112

Composto Estrutura 225 ^,N nCY ^cn ,O-Z X N G 226 V >-CN Y\/^NG χχ ) ^ci^^^ⁿZ/°Z y 227 r N— CN XX ) G ci ΝΊ /θ—Λ \ Aí ^-⁷ 228 V >— CN zY/^N \ XX ) ^Cl N-Z_/°G Gf ^NV 229 Γ /Y-Br XX ) f~\ g. / 230 __N~_o ^F\X\z^N Ά N^G^ XX ) ¹ N Go ⁿ ⁿXzg F

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42/112

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43/112

Composto Estrutura 237 yy/NX N-⁷ci ^N\/⁰^ 238 ZX^N~/ Nr ίΎ ) c i \ /X 239 yy/NX N-⁷α ^N\ /X 240 X^Ny_X J zX^/N'7 C' f Ύ ) N o— 241 <^N X ^HaC0'^vX\AyN ^N'N U 242 Γ^ΝχΧ^/Ν~1^ /\/ⁿ -X X> II > CI^^XyN cy

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44/112

Composto Estrutura 243 __O-t 1X / Cl \ /O\ 244 jcA θι^^γΝ o_x ^N'N 245 o ?=\ z / ^q/j 246 y^N\_//^Νχ^ /\/^N X cr 1XL / Cl ^Nx y°\ 247 ' X^Br ^N x ΓΎ ) MeCr^^M-y ,O ^N NH 248 ^N Γ/Υ-Βγ X\/^N λ ΓΎ ) ,O Χ./Λ ^N <0

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45/112

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46/112

Composto Estrutura 255 /N P'N XX Â N^X íT Ύ ) c i \ 256 xjX Cl /°\ 257 _9-n XX/^N\ N^XX í Ύ ) ¹ n -X 258 /N P~N X />-4 χ N^X ΛΑ / M n -X 259 _ Oy XXZ ^Nx N^X jí J ) c i \ ^Nxí 260 __ O-i XX/^N λ / Ύ ) U 261 <^NXX/ ~ ^C| ^^y~^N

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47/112

Composto Estrutura 262 /N r xcn XX/^N λ ΓΎ ) MeO'^^^N'dz Λ—/ \ 263 Cl-Xy-N o_x 264 ΛΙ__P-1 X’ c Cl T_z°x 265 ciXy/i x⁷-⁷ 266 ci ^N\/^Οχ· ⁿ'n'⁷~⁷ 267 __ O-y ! zv^N \ AxxA ίΎ > ^c| \c>\ 268 __P-y x^Nx u ^C| 1 270 Λΐ_Py XX Ό ^C| _/O_xz

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48/112

Composto Estrutura 271 pp_P-> Xx u a n p~^ 272 p^N_P~N ίΎ ) ¹ MeO^—'^^Χ'Ν'Χ /=\ X 273 _P~N /\χΝ·Χ £Ύ ) ΜθΟ^^^^νΧ /=\ X 274 ^n pXã ίΎ > Cl ^NK /°\ χ--⁷ 275 X\ JX .Xo d n p^ 276 Xo Cl ^^y-N _/O_X/ 277 ^.N __P-N N^X í Ύ ) ¹ MeO^—'/'^N'^ 278 ^N P-N Xü IX / ^Cl ^^ιΓ^Ν\

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49/112

Composto Estrutura 279 -N \ /)—CO₂Et Π ) MeCAAM __ N-K) cr 280 ___O. , ⁿ-n 281 /N ,θ'Ν £j > ^CI^Y^N °A ^N-M 1 282 yN_Py 1 Ύ ) ci ^N. /A 283 __o-, XMz ^N N ^Z// £Ύ ) ^c|/AMy_N cy ^N'N 284 _Oy £ Ύ ) ¹ ^N'N 285 M /=\ A ~ ° ^c|^Ay_N y^ 2. ^N'N

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50/112

Composto Estrutura 286 __O-. XX ) ^Nx T 287 _Οη nA nA X X ) ^Nx l 288 X _ zX/^N'/^⁼XX) ^cl^Ar^N °x Ν I 289 XI O ^ίΑΑΑθ MeCr^^/N''/ Ν' / 'N 290 __P-> ÃA / 291 ___P-~t XX/^Nx ίΎ ) M eO'^X^'^/XX N A w 292 __P-t XX/^NX ΓΎ ) M n A

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 515/590

51/112

Composto Estrutura 293 ci N 294 ^^Ny/⁰~A n£n X Ύ ) Cl 3/O\ 295 _/°~A /\/ⁿ x 10 £A ) ^Cl A ^N'N 296 x PX r 3—y jj N XX ) ci'^^y-N 297 X\/^NA X Ύ > ci'^^y-N /O_x ^N'lí 298 __Ρ—ι ΛΑ / 0— NX⁷

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 516/590

52/112

Composto Estrutura 299 r/XX X) ci n-2o~- 300 p__θ~~ι 301 p\_P-, ⁿ⁷X Jfj ) M ^N'N 302 p_θ-η /\ζ^Ν~Λ lOl X Ύ ) V /V ^N'X 303 P-N ΓΎ ) Cl N _/O_y^CF₃ 304 p _Ο-η ZY^N Λ '(Oj /Ύ ) Μ o_yzf₃ II \³ 305 \^N ,cd ~ ci^^yN p' N'F 1 306 .cd ~ ci -^^y-N p, N'O⁷ 1

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 517/590

53/112

Composto Estrutura 307 X/X ΙΊ⁷ 308 r y-co₂Et XO cr jj-y _/o^_xcf₃ ^N'N 309 Gr IX / Cl ^N,P^^CF3 ^N'N^ 310 χτΊ^ ci -^^y ν n . I 311 χτΊ^ In⁷'⁷ 312 ^cl^íT^Nv/°^^CF3 313 O X\_(^/NT|^ Cl CL c F, II \^J

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 518/590

54/112

Composto Estrutura 314 x X~^N V Xx i] /x/N-P 0 / Cl ^N._ζθ\ ⁿ-n 315 X P^N 1Λ / ^{Cl N}\ /⁰^ ^N'N 1 316 y^Nyx^NZ XX/^N\ ^Χ<“* 1Λ > ci ^N./⁰\X 1 317 γΝ__ Ν-η xx/^N λ f Ύ ) ^{Cl N}\ 318 \ XCO₂Et XX ^N\ MeO^^^N-Z f=\ 319 o .N Ν~<Ί r xx J f 0 /Ύ > ci /ΧΧγΝ

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55/112

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56/112

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57/112

Composto Estrutura 331 o / 332 ^<3^ £Ύ Ai jX> 333 lAo yN__N \ xa/ⁿ λ IX / /X 334 _(3I .A \ ^rA⁷ 335 ^^N _yX'Y^=/^^F (y 336 o FA O

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58/112

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59/112

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60/112

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61/112

29. Método, de acordo com a reivindicação 26 ou 27, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido câncer cerebral é o meduloblastoma.

30. Método, de acordo com a reivindicação 28, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido câncer cerebral é o meduloblastoma.

31. Composto de Fórmula V:

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62/112

AéC, CR⁶ ou N;

D é N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

E é N, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

WéN, NR⁷, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

Xé N, NR⁷, O, CR⁶ ou C(R⁶)₂;

VéCou CR⁶, ou quando Z é C ou CR⁶, V é C, CR⁶ ou N;

\ F\ em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W é ^N , então R²é -OR⁸, -SR⁸, -(CH2)nOR⁸, -(CH2)nO(CH₂)_nR⁸, -(CH2)PR⁸ e -(CH2)_nN(R”)R¹⁰; e em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

men são números inteiros selecionados independentemente de 0 a 4;

p é um número inteiro selecionado de 2-4;

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63/112 cada ocorrência da ligação “ ” é uma ligação simples ou uma ligação dupla;

cada ocorrência de R¹, R², R⁴ e R⁵ é selecionada independentemente de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR³, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO₂N(R)₂, -SO3R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR2)i-3-O(CR₂)i-3-R, -(CR₂)o-3C(0)NR(CR₂)o-₃R, -(CR2)o-₃-C(0)NR(CR2)o-₃OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R,

-C(O)CH₂C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2,

-(CR2)o-₃NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR,

-N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)_2j -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R )2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(H)(OR), ΟξΟ-R⁸, CH2CF3 e CHF₃;

cada ocorrência de R⁸é -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil(C₃-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros ou -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros;

R³ está ausente ou é selecionado de:

halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF3, -SiR³, -N(R)₂, -SR, -SOR, -SO2R, -SO₂N(R)₂, -SO3R, -(CR₂)i-₃R, -(CR₂)i-₃-OR, -(CR2)o-₃-C(0)NR(CR2)o-₃R, -(CR2)o-3-C(0)NR(CR2)o-₃OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH₂C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)₂, -OC(O)R, -C(O)N(R)₂, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)_2j -(CR2)o-₃NHC(0)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO₂R, -N(R)SO₂N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)_2j -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R

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64/112 )₂, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)₂, -P(O)(R)₂, -P(O)(OR)₂, -P(O)(H)(OR), CeC-R⁹, COOMe, COOEt, -(Ci-C₆) alquil-CEC-R¹⁰, CH2-OR¹⁰ e CH2-O-CH2-R¹⁰;

em que cada um de R⁹ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(C6-C10) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(C3-Ce) cicloalquil, -C(0)-(Ce-Cio) aril,

, θ em que cada R⁹ é substituído independentemente por 0-5 R¹¹;

em que cada ocorrência de R¹¹ é selecionada independentemente de halogênio, -CF3, -OCF₃, -OMe, -(Ce-C-io) aril, -(C-i-Ce) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros, em que R¹⁰ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -CH2-(C₃-Ce) cicloalquil, -CH2-(Ce-Cio) aril e heteroaril-CH2 de 5 a 10-membros, em que cada R¹⁰ é substituído independentemente por 0-5 R’;

em que R⁷ é selecionado de -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ce) alquil, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-Ce) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada R⁷ é substituído independentemente por 0-5 R’;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁷ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 529/590

65/112 cada R⁸ é independentemente -(C-i-Ce) alquil, -(C3-C10) cicloalquil, -(C6-C10) aril ou heteroaril de 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R⁸ é substituída independentemente por 0-5 R’;

cada R é selecionado independentemente de:

H (C1-C12) alifático, (C3-C10) cicloalquil, (C3-C10) cicloalquenil, [(C3-C10) cicloalquil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquil]-0-(Ci-Ci2) alifático, [(C3-C10) cicloalquenil]-0-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril, (C6-C10) aril-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-O-(Ci-Ci2) alifático, (C6-C10) aril-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heterociclil de 3 a 10 membros (heterociclil de 3 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático, (heterociclil de 3 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ci2) alifático, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-Ci2) alifático; e (heteroaril de 5 a 10 membros)-N(R”)-(Ci-Ci2) alifático;

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66/112 em que o referido heterociclil possui 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de N, NH, O, S, SO e SO2, e 0 referido heteroaril possui 1-4 heteroátomos selecionados independentemente de N, NH, O e S;

em que cada ocorrência de R é substituída independentemente por 0-5 R’;

em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, 0x0, -CH2OR”, -CH₂N(R)”₂, -C(O)N(R”)_2j -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R”)₂;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-C6) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membrcs)-O-(Ci-C6) alquil e (C6-C10) aril-O-(Ci-C6) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-3 substituintes selecionados de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF3 e N(R°)₂, em que cada ocorrência de R° é selecionada independente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril.

32. Composto de Fórmula VI:

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 531/590

67/112

m é 0-3;

em que R⁸ é -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros ou -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros;

R² é halogênio, -(CR₂)i-3-OR, -(CR2)i-3-O(CR2)i-3-R, -H, -(C-i-Ce) alquil, -(CeC10) aril, -(C6-C10) aril-(Ci-Ce) alquil, heteroaril de 5 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-Ce) alquil-ou -OR⁹;

em que cada ocorrência de R é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros-(C6-Cio) aquil ou -(Cs-Ce) cicloalquil;

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68/112 em que cada R, excluindo -H e -(C-i-Ce) alquil, é substituído independentemente por 0-5 de halogênio, -(C-i-Ce) alquil, -CF3, -OCF3 ou O-(Ci-Ce) alquil, em que R⁹ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil e -(C-i-Ce) alquil-(Cs-Ce) cicloalquil;

em que cada R⁹ é substituído independentemente por 0-5 R¹¹;

, θ em que R⁹ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(Cs-Ce) cicloalquil, e -C(0)-(Ce-Cio) aril;

em que cada R⁹ é substituído independentemente por 0-5 R¹¹;

em que cada ocorrência de R¹¹ é selecionada independentemente de halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, -(Ce-C-io) aril, -(C-i-Ce) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros, em que R¹⁰ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -CH2-(Cs-Ce) cicloalquil, -CH2-(Ce-Cio) aril e heteroaril-CHs de 5 a 10-membros, em que cada R¹⁰ é substituído independentemente por 0-5 R’;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 533/590

69/112 em que R⁷ é selecionado de -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, -(Ce-C-io) aril-(Ci-C6) alquil, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-C6) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros; em que cada R⁷ é substituído independentemente por 0-5 R’;

em que R³ é substituído por 0-5 R’;

cada ocorrência de R⁴ e R⁵ é independentemente -H, -(C-i-Ce) alquil ou -(CiCe) alquil-(Ce-Cio) aril; o -(Ce-C-io) aril sendo substituído independentemente por 0-5 de halogênio;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-C6) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-C6) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-0-(Ci-C6) alquil ou -(C6-C10) aril-O-(Ci-Ce) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-5 substituintes selecionados de: halogênio, -R°, -OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e N(R°)2, em que cada ocorrência de R° é selecionada independente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril.

33. Composto de Fórmula VII:

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 534/590

70/112

m é 0-3;

cada R¹ é selecionado independentemente de: halogênio, -OMe, -C^C-R⁹, CN, -CHF2, -CH₂CF₃, -CF₃, -OCF₃, -(Ci-C₆) alquil, -(C₆-Cio) aril, -(Ci-C₆) alquil-(C₆Cw) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ci-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros, e -(Cs-Ce) cicloalquil;

em que R⁹ é -H, -(Ci-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(Ci-Ce) alquil-(C₃-Ce) cicloalquil, -(Ci-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(Ce-C-ιο) aril, heteroaril de 5 a 10 membros ou -(Ci-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros;

em que cada R⁹, excluindo -H e -(Ci-Ce) alquil, é substituído independentemente por 0-5 de halogênio, -(Ci-Ce) alquil, -CF₃, -OCF₃ ou O-(Ci-Ce) alquil;

R² é -(CH2)nOR⁸ ou -(CH2)nO(CH₂)_nR⁸, em que cada ocorrência de R⁸ é independentemente -H, -(Ci-Ce) alquil, -(Ce-C-ιο) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-C6) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(Ci-Ce) alquil-(CeCw) aril ou -(Ci-Ce) alquil-(C₃-Ce) cicloalquil;

em que cada R⁸, excluindo -H e -(Ci-Ce) alquil, é substituído independentemente por 0-5 de halogênio, -(Ci-Ce) alquil, -CF₃, -OCF₃ ou O-(Ci-Ce) alquil;

em que n é um número inteiro entre 0 e 4;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 535/590

71/112 em que R² é substituído independentemente por 0-5 R’;

R³ é selecionado de: halogênio, -CN, -C^CR⁹, COOMe, -COOEt, -(C-i-Ce) alquil-CECR¹⁰, CH2-O-R¹⁰, -CH2-O-CH2-R¹⁰

, θ em que R⁹ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(C3-Ce) cicloalquil, e -C(0)-(Ce-Cio) aril;

em que cada R⁹ é substituído independentemente por 0-5 R¹¹;

em que R¹⁰ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -CH2-(C3-Ce) cicloalquil, -CH2-(Ce-Cio) aril e heteroaril-CH2 de 5 a 10-membros, em que cada R¹⁰ é substituído independentemente por 0-5 R’;

em que cada ocorrência de R¹¹ é selecionada independentemente de halogênio, -CF3, -OCF3, -OMe, -(Ce-C-io) aril, -(C-i-Ce) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros, em que R⁷ é selecionado de -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ce) alquil, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-Ce) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros;

em que cada R⁷ é substituído independentemente por 0-5 R’;

em que R³ é substituído por 0-5 R’;

cada ocorrência de R⁴ e R⁵ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 536/590

72/112 em que cada ocorrência de R’ é selecionada independentemente de halogênio, -R”, -OR”, oxo, -CH2OR”, -CH₂N(R)”2, -C(0)N(R”)2, -C(O)OR”, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, -OCF₃ e-N(R”)₂, -OMe;

em que cada ocorrência de R” é selecionada independentemente de -H, -(C1Ce) alquil, -(Ci-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, (heteroaril de 5 a 10 membros)-(Ci-Ce) alquil, -(C6-C10) aril-(Ci-Ce) alquil, (heteroaril de 5 a 10 membros)-O-(Ci-Ce) alquil e (C6-C10) aril-O-(Ci-Ce) alquil, em que cada ocorrência de R” é substituída independentemente por 0-5 R¹ selecionado independentemente de: halogênio, -R°, OR°, oxo, -CH2OR⁰, -CH2N(R°)2, -C(O)N(R^o)2, -C(O)OR°, -NO2, -NCS, -CN, -CF₃, OCF₃ e -N(R°)2, em que cada ocorrência de R° é selecionada independentemente de: -(C-i-Ce) alifático, -(Cs-Ce) cicloalquil, heterociclil de 3 a 6 membros, heteroaril de 5 a 10 membros e -(Ce-C-io) aril.

34. Composto de Fórmula VIII:

m é 0-3;

cada R¹ é selecionado independentemente de: halogênio, -OMe, -C^CR⁸, CHF₂, -CFs, -OCF₃,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 537/590

73/112 em que R⁸ é -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(Ci-Ce) alquil-(Cs-Ce) cicloalquil, -(Ci-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros ou -(Ci-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros;

em que cada R⁸, excluindo -H e -(Ci-Ce) alquil, é substituído independentemente por 0-5 de halogênio, -(Ci-Ce) alquil, -CFs, -OCFs ou O-(Ci-Ce) alquil;

R² é -H, -CH2-OR, CH₃, CH₂-fenil;

em que cada ocorrência de R é selecionada independentemente de -(C-i-Ce) alquil, -(C6-C10) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C6-C10) aril-(Ci-Ci2) alifático, heteroaril de 5 a 10 membros-(C6-Cio) aquil ou -(Cs-Ce) cicloalquil;

R³ é selecionado de: -C^CR⁹, -(C-i-Ce) alquil-C^C-R¹⁰, -CH2-OR¹o,

e em que R⁹ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(C-i-Ce) alquil-(Ce-Cio) aril, -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(C3-Ce) cicloalquil, e -C(0)-(Ce-Cio) aril;

em que cada R⁹ é substituído independentemente por 0-5 R¹¹;

em que cada ocorrência de R¹¹ é selecionada independentemente de halogênio, -CF₃, -OCF₃, -OMe, -(Ce-C-io) aril, -(C-i-Ce) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 538/590

74/112 em que R¹⁰ é selecionado de -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -CH2-(C3-C6) cicloalquil, -CH2-(C6-Cio) aril e heteroaril-CH2 de 5 a 10-membros, em que cada R¹⁰ é substituído independentemente por 0-5 R’, em que R⁷ é selecionado de -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ce) alquil, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-C6) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros; em que cada R⁷ é substituído independentemente por 0-5 R’;

cada ocorrência de R⁴ e R⁵ é independentemente -H, -(C-i-Ce) alquil ou -(CiCe) alquil-(C6-Cio) aril; o -(C6-C10) aril sendo substituído independentemente por 0-5 de halogênio;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil.

35. Composto de Fórmula IX:

cada R¹ é selecionado independentemente de: -Cl, -OMe, -C^C-R⁹, -CHF2, CF3, e -OCF3;

em que R⁹ é -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(C3-C6) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(C6-Cio) aril, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros ou -(C-i-Ce) alquil-heteroaril de 5 a 10 membros;

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 539/590

75/112 em que cada R⁹, excluindo -H e -(C-i-Ce) alquil, é substituído independentemente por 0-5 de halogênio, -(C-i-Ce) alquil, -CF3, -OCF3 ou O-(Ci-Ce) alquil;

R² é -H, CH2OR⁸, CH3, CH2-fenil, em que cada ocorrência de R⁸ é independentemente -H, -(C-i-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-C6) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, -(C-i-Ce) alquil-(CeC10) aril ou -(C-i-Ce) alquil-(Cs-Ce) cicloalquil;

em que cada R⁸, excluindo -H e -(C-i-Ce) alquil, é substituído independentemente por 0-5 de halogênio, -(C-i-Ce) alquil, -CFs, -OCF3 ou O-(Ci-Ce) alquil;

R³ é selecionado de: -C^CR⁹, -(C-i-Ce) alquil-C^CR¹⁰,

em que cada R⁹ é substituído independentemente por 0-5 R¹¹;

em que R¹⁰ é selecionado de -H, -(Ci-Ce) alquil, -(Ce-C-io) aril, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Cs-Ce) cicloalquil, -CH2-(Cs-Ce) cicloalquil, -CH2-(Ce-Cio) aril e heteroaril-CH2 de 5 a 10-membros, em que cada R¹⁰ é substituído independentemente por 0-5 R’;

em que cada ocorrência de R¹¹ é selecionada independentemente de halogênio, -CFs, -OCF3, -OMe, -(Ce-C-io) aril, -(Ci-Ce) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros,

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 540/590

76/112 em que R⁷ é selecionado de -(C-i-Ce) alquil, -(Cs-Ce) cicloalquil, heteroaril de 5 a 10 membros, -(Ce-C-io) aril, -(Ce-C-io) aril-(Ci-Ce) alquil, heteroaril de 5 a 10 membros-(Ci-C6) alquil e heteroaril de 5 a 10 membros;

em que cada R⁷ é substituído independentemente por 0-5 R’;

em que R³ é substituído por 0-5 R’;

cada ocorrência de R⁴ e R⁵ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil;

cada R⁶ é independentemente -H ou -(C-i-Ce) alquil.

36. Composto CARACTERIZADO por ser selecionado de:

357 r^NU£ <^s> N y N ^Z/r<X XX ) M ^NV 358 .N P-i X />-4 JJ^R) XX ) M ^ClH ⁿn^? 359 _Py ^N 'ΆΧ Xa ) ££ ⁿn 360 ^.N __Py F ⁿn^? 361 A/°P ^\z^Nyi\r XXj Λα / ^ci ^NV

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 541/590

77/112

362 Αν-γθ'Ί ) AA_cf ^Cl ^NV 363 Αν-γθΊ ^N Ν Ά ΛΑ / αΧί X 364 Υ_/°^| /yN-/ Ν \ ί Ύ ) ^α η X 365 χ_ΡΥ ^Ν X ν 'Άγ^{ο F3}ΛΑ / Μ ^ν'ν 366 __0-η F XX/ ^Ν X ν 'Τί ÂA / XX MeO // ^χν Α NX 367 _PX XX/ ^Ν Λ Ν ''ίίΆ £α ) UY MeO // ^νΑ Μ 368 ^^Νχ/^Ο1 ΧΧ/^Ν Λ ΑΛ MeO ^νΑ Μ 369 χ^Ν /°Υ ' // Ρ· F NX Ν '^ιΑΤ £α J Μ

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 542/590

78/112

370 M eO Afo _Ν A Μ 371 ___ Cl-η ^Ν1 V'¹ Αγ^{0 F}3 X Ύ ) XX X 372 ___0--, fofoz ^Ν X Ν ''' ΧΥ XX ) I^CF Me(jAA_NA 3 A 373 ___Ρ~-ι xfoz^Ν λ ΧΧΥ ίΎ ) XXX MeOAzfo _Ν A Μ 374 fo^N /°Á ' λν J·, ζ\ Ν A Ν /Ζ\ [ι ί ) AA MeCr-A^l ^{Cl Cl} 375 __P-ι ^N λ N ^^//rfA^^CF3 XX J MeO n A 376 __P-t z^fo/^N λ Ν 'ΆΡ X Ύ ) kX ^c|^-^nX ^Nv

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 543/590

79/112

377 X_0-7 ^ci d- 378 __P-7 ΛΛ 7 X 379 __P-η XX^N Λ N XX ) XX ci^X-4 ^NX 380 __P-7 /X--/ NX/ ΓΎ ) ^α A ^ΝΧ 381 Ρ~-ι ΧΧ^Ν~Λ /Ύ ) ^ΝΧ 382 __P-t XX^Ν λ ν 'X ΓΎ ) ¹ Ν X Μ 383 __Ρ-7 ^Χ^Ν λ ίΎ ) ΜθΟ'^^^νΧ Μ

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 544/590

80/112

384 __Ο-η XX/^N λ n ''P ΓΎ > ¹ ^N OMe 385 ci^X-f X 386 387 X /0-71 ci^xO ^NV 388 x /°1 V 389 y^N\__<°X _CF ^n>VV^CF3 MeCi^^N-Z nV 390 MeCi^^^NX 3 X 391 MeCr^^N^ ° °

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 545/590

81/112

392 393 (X-P /χ,ΝΧ N^ X Ύ ) X 394 MeO''^'^^ n A X 395 1Ύ ) ci^^nP ^NV 396 fíp XÁ ⁿn 397 X /X / r /)-0 ίΎ ) CI^^^N-X X 398 ^N _ /Χ/^ΝΎ ^— y~^FJf Ύ ) ^{F c|}^^nP ^NV

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82/112

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83/112

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84/112

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85/112

420 \ /)~ — \ PCF₃oi b MeO N<\ V 421 yN _ tf/A Cl ^N\ /^0M® 422 yN _ CI^^^VyN /OMe ^NA 423 yN _ xⁿXX>-^ocf3 Ρ^Μθ 424 yN _____ / crí MeO^/^^x-'^x^· n A Λ-J 425 ΧνΧ^Ν¥^Μθ 1X / ^NV 426 ίΑ/Ί AAz ^N Λ ^N XX / ^c|^^nA ^NV

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86/112

427 __N-o XX ) ci ^N\ z^0Me G^ 428 __ N'O ^/G ⁿ^cf₃XX ) ci 1 /^0Me G⁷'⁷ 429 <^NxxG CI^^^G- N /OMe G^ 430 r^N nxG Cl N /OMe ^N'rí 431 GgÓ Cl 1 /^0Me 432 r^N jXGx Cl 1 /^0Me ^N^i\|—/ 433 ^F\___ pyXo-Q CI^^X'N Ν-κΤλ ^N OMe

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 551/590

87/112

434 r^N A Jf Ύ ) iLA ^N OMe 435 ΑΧ^0<7' OMe 436 _N CI^^nA \=J A 437 A aTXx a 438 A JU J O-^cici^^nA VA X 439 aⁿ XXX °15 ci^^na \=J 4 440 χ^Ν 1J / X

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88/112

441 r^N V\ Jf Ύ ) ^NV 442 r^N M 1Λ ) X 443 X 444 gⁿ ΧΓ°Χ n\i \ ^N OMe 445 <^N xfx ^N OMe 446 ÍI > Gi^^^yN Ν'Ν⁷-⁷ I 447 ç^^N ^// ^F 11 / Gi^-^y-N q. Ν'Χ-⁷ 1

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 553/590

89/112

448 U b ^NV 449 p _ .N-/ X ο 450 _ F /⁼\ ίΎ Q U 451 ρ _ ί Ύ ry / MeC) λ λ Q Ο 452 ν O^Br 1J / Q 453 __/ ΐ. 454 V >--Br 7

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 554/590

90/112

455 xrx Cl OM e 456 O-N X ^nV o- _f4y 457 /°'N Γ ^Clro ^)T^N\ 458 r^Ny<X wy/ ^NOQy ^ΝΎ 459 _rN 0'N y ^F h: 460 r^N /°X ηΥ O— F^F ^N'N^Z 461 _rN O'_N O- ^N'X

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 555/590

91/112

462 A P'N Γ M £ /.nJ £ Ύ ) ÍTMV' 463 f AxT 00 Aa ⁿ-A 464 óo ^N MA M 465 A P~N A x XO _NA\-n O~ ^N'Y 466 ? Xi = ^N< 467 /A yC o- F'b'F ^N'N^Z 468 P'N V >—\\ À /.nJ nA X1 / í]ft yX M n a

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 556/590

92/112

469 .N P'N v XZ 1 n£ nX nXXX-n o— O NyA 470 ^.N __,°i /\z^N Λ _F í J ' Xrp' ^{F N}'N 471 XX y^nJ n^ _F π > Χ'^Χ-Ν o— ^FT X ,

37. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um composto definido em qualquer uma das reivindicações 31 -36, ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos, em uma quantidade terapeuticamente eficaz; e um carreador, adjuvante ou veículo aceitável.

38. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 37, CARACTERIZADA pelo fato de que a referida composição compreende ainda um segundo agente terapêutico.

39. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado de um antipsicótico, memantina e um inibidor da acetilcolinesterase (AChE-l).

40. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um antipsicótico

Petição 870190080991, de 20/08/2019, pág. 557/590

93/112 selecionado de aripiprazol, olanzapina e ziprasidona, e os hidrates, solvatos, polimorfos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

41. Composição, farmacêutica de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é memantina, um hidrato, solvato, polimorfo ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

42. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 38, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um AChE-l selecionado de Donepezil, Galantamina e Rivastigmina, e os hidrates, solvatos, polimorfos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos.

43. Método para o tratamento do comprometimento cognitivo associado a um distúrbio do sistema nervoso central (SNC) em um indivíduo que precisa do mesmo, CARACTERIZADO por compreender a etapa de administrar um composto definido em qualquer uma das reivindicações 31 -36 ou uma composição farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 37-42.

44. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é o comprometimento cognitivo relacionado à idade.

45. Método, de acordo com a reivindicação 44, CARACTERIZADO pelo fato de que o comprometimento cognitivo relacionado à idade é o comprometimento cognitivo leve (CCL).

46. Método, de acordo com a reivindicação 45, CARACTERIZADO pelo fato de que o Comprometimento Cognitivo Leve é o Comprometimento Cognitivo Leve Amnéstico (CCLA).

47. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é a demência.

48. Método, de acordo com a reivindicação 47, CARACTERIZADO pelo fato de que a demência é a doença de Alzheimer.

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94/112

49. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é a esquizofrenia ou transtorno bipolar.

50. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é a esclerose lateral amôniotrófica (ELA).

51. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é o transtorno do estresse pós-traumático (TEPT).

52. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC está associado à terapia do câncer.

53. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é o retardo mental.

54. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é a doença de Parkinson (DP).

55. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é o autismo.

56. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é o comportamento compulsivo.

57. Método, de acordo com a reivindicação 43, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é a dependência química.

58. Método para o tratamento de um câncer cerebral em um indivíduo que precisa do mesmo, CARACTERIZADO por compreender a etapa de administrar um composto definido em qualquer uma das reivindicações 31-36 ou uma composição farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 37-42.

59. Método para o tratamento do comprometimento cognitivo associado a um câncer cerebral em um indivíduo que precisa do mesmo, CARACTERIZADO por compreender a etapa de administrar um composto definido em qualquer uma das reivindicações 31 -36 ou uma composição farmacêutica definida em qualquer uma das reivindicações 34-39.

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60. Método, de acordo com a reivindicação 58 ou 59, CARACTERIZADO pelo

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110/112

458 ΑΧ ^ci'.^_z ⁿT ⁿXV 459 A 0-N k A Λ vvX ^F Ή: 460 A /°X χχΧ fTf ^νΆ 461 _rN O'N o- 462 A O-N r x-X jí / Ύ ) fTArV/⁰' M n-A 463 AT ^Y^Nv/⁰ 464 = ^Nx

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111/112

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112/112 ou um hidrato, solvato, polimorfo, isômero, sal farmaceuticamente aceitável ou combinação dos mesmos.

61. Método, de acordo com a reivindicação 58 ou 59, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido câncer cerebral é o meduloblastoma.

62. Método, de acordo com a reivindicação 60, CARACTERIZADO pelo fato de que o referido câncer cerebral é o meduloblastoma.