BR122023024430A2 - Compostos derivados de benzodiazepina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso destes para o tratamento de défice cognitivo associado a um distúrbio do sistema nervoso central (snc) - Google Patents

Abstract

compostos derivados de benzodiazepina, composição farmacêutica compreendendo os mesmos e uso destes para o tratamento de défice cognitivo associado a um distúrbio do sistema nervoso central (snc). trata-se de derivados de benzodiazepina, composições que compreendem quantidades terapeuticamente eficazes desses derivados de benzodiazepina e métodos de uso desses derivados ou composições no tratamento de défice cognitivo associado a distúrbios no sistema nervoso central (snc). em particular, se refere ao uso de um agonista de receptor gabaa contendo alfa5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo de receptor gabaa contendo alfa5) conforme descrito no presente documento no tratamento de défice cognitivo associado a distúrbios no sistema nervoso central (snc) em um indivíduo em necessidade ou em risco do mesmo, incluindo, sem limitação, indivíduos tendo ou em risco de défice cognitivo relacionado à idade, défice cognitivo leve (mci), mci amnésico (amci), défice de memória associado à idade (aami), declínio cognitivo relacionado à idade (arcd), demência, doença de alzheimer(ad), ad prodrômica, transtorno de estrese pós-traumático (tept), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ela), défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer, retardo mental, doença de parkinson (pd), transtornos do espectro autista, transtorno do x frágil, síndrome de rett, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias.

Description

[001] Dividido do BR 11 2017 027515 5, depositado em 17/06/2016.

PEDIDOS RELACIONADOS

[002]O presente pedido reivindica o benefício e prioridade ao Pedido de Patente Provisório U.S. 62/182.336, depositado em 19 de junho de 2015. O pedido anterior se encontra incorporado ao presente documento em sua totalidade a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[003]A invenção refere-se a compostos, composições e métodos para tratamento de défice cognitivo associado a distúrbios do sistema nervoso central (SNC) em um indivíduo em necessidade de tratamento ou em risco do dito défice cognitivo.

FUNDAMENTOS DA INVENÇÃO

[004]A capacidade cognitiva pode declinar como uma consequência normal do envelhecimento ou como consequência de um distúrbio nervoso central.

[005]Por exemplo, uma população significativa de idosos passa por um declínio na capacidade cognitiva que excede a faixa típico em envelhecimento normal. Essa perda relacionada à idade da função cognitiva é clinicamente caracterizada por perda progressiva de memória, cognição, razoabilidade e discernimento. Défice Cognitivo Leve (MCI), Défice de Memória Associado à Idade (AAMI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD) ou grupamentos clínicos similares estão dentre aquele relacionados a tal perda relacionada à idade da função cognitiva. De acordo com algumas estimativas, existem mais de 16 milhões de pessoas com AAMI somente nos Estados Unidos (Barker et al., 1995), e estima-se que MCI afete de 5,5 a 7 milhões nos Estados Unidos em pessoas com idade superior a 65 anos (Plassman et al., 2008).

[006]O défice cognitivo também é associado a outros distúrbios do sistema nervoso central (SNC), tais como demência, Doença de Alzheimer (AD), AD prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar (em particular, mania), esclerose lateral amiotrófica (ELA), défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer, retardo mental, doença de Parkinson (PD), transtornos do espectro autista, transtorno do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência de substâncias.

[007]Portanto, há uma necessidade por um tratamento eficaz do défice cognitivo associado a transtornos do sistema nervoso central (SNC) e aperfeiçoar a função cognitiva em pacientes diagnosticados, por exemplo, com défice cognitivo relacionado à idade, MCI, MCI amnésico, AAMI, ARCD, demência, AD, AD prodrômica, TEPT, esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania), esclerose lateral amiotrófica (ELA), défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer, retardo mental, doença de Parkinson (PD), transtornos do espectro autista, transtorno do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência de substâncias e distúrbios similares do sistema nervoso central (SNC) com défice cognitivo ou em risco de desenvolvê-lo.

[008]Os receptores GABAA (GABAA R) são montagens pentaméricas de um grupo de diferentes subunidades (a1-6, ß1-3, Y1-3,d, e, p, ?) que formam um canal permeável a Cl que é fechado pelo ácido Y-aminobutírico neurotransmissor (GABA). Vários efeitos farmacológicos, incluindo distúrbios de ansiedade, epilepsia, insônia, sedação pré-anestésica, e relaxamento muscular são mediados por diferentes subtipos de GABAA.

[009]Vários estudos demonstraram que uma sinalização de GABA reduzida está ligada a vários distúrbios do SNC com défice cognitivo. Em particular, os GABAA Rs contendo a5, que são relativamente esparsas no cérebro de mamíferos, representam um papel na modificação da aprendizagem e memória. Estudos prévios demonstraram uma redução da expressão hipocampal da subunidade a5 do receptor GABAA em ratos com declínio cognitivo relacionado à idade (vide a Publicação de Patente Internacional WO 2007/019312). Esses resultados sugerem que a regulação ascendente a função do GABAA R contendo a5 pode ser eficaz no tratamento de défice cognitivo associado aos ditos distúrbios do SNC.

[010]Logo, há uma necessidade por moduladores alostéricos positivos de GABAA R contendo a5 que sejam úteis em preparações terapêuticas para o tratamento de défice cognitivo associado aos ditos distúrbios do SNC. SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[011]A presente invenção aborda a necessidade supramencionada proporcionando-se um composto de fórmula I:

[012]ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que:

[013]U e os dois átomos de carbono designados por a e ß juntos formam um anel aromático com 5 ou 6 membros tendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio; A é C, CR6, ou N; B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que B e F não podem ser, ambos, N; D é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; E é N, NR7, CR6ou C(R6)2; W é N, NR7, CR6ou C(R6)2; X é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que Y e Z não podem ser, ambos, N; V é C ou CR6, ou quando Z for C ou CR6, V é C, CR6, ou N; em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W for N , então, R2 é -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8e -(CH2)nN(R’’)R10; e em que R2é independentemente substituído por 0-5 R’; m e n são, independentemente, números inteiros selecionados a partir de 0 a 4; p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4; cada ocorrência da ligação “ ” é uma ligação simples ou uma ligação dupla; cada ocorrência de R1, R2, R4, e R5são, cada um, independentemente, selecionados a partir de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, - (CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, - C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, - OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, - N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, - N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, - C(=NH)N(R)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e - P(O)(H)(OR); R3está ausente ou é selecionado a partir de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, - (CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, - C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, - OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, - N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, - N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, - C(=NH)N(R)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e - P(O)(H)(OR); cada R6é independentemente -H ou alquila (C1-C6); cada R7é independentemente -H ou alquila (C1-C6); cada R8é independentemente alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C10), arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8é independentemente substituído por 0-5 R’; cada R10é independentemente cicloalquila (C3-C10), heterociclila com 3 a 10 membros, arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10é independentemente substituído por 0-5 R’; cada R é independentemente selecionado a partir de: H-, (C1-C12) alifático, cicloalquila (C3-C10), cicloalquenila (C3-C10), [cicloalquila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heterociclila com 3 a 10 membros, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heteroarila com 5 a 10 membros-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático; e (heteroarila com 5 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático; em que a dita heterociclila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, e a dita heteroarila tem 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, e S; em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’; ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados juntos com o átomo ao qual os mesmo são ligados para formar um anel aromático com 3 a 10 membros ou não aromático tendo 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, em que o dito anel é opcionalmente fundido a arila (C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros, cicloalquila (C3-C10), ou uma heterociclila com 3 a 10 membros; em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionado a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionado a partir de H, alquila (C1-C6), -(C1-C6) alifático, cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1-C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1-C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6), em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0 a 3 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, -ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2NRo2, -C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: -(C1-C6) alifático, cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, e arila (C6-C10).

[014]Algumas modalidades deste pedido proporcionam um composto de fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: U e os dois átomos de carbono designados por a e ß juntos formam um anel aromático com 5 ou 6 membros tendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio; A é C, CR6, ou N; B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que B e F não podem ser, ambos, N; D é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; E é N, NR7, CR6ou C(R6)2; W é N, NR7, CR6ou C(R6)2; X é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que Y e Z não podem ser, ambos, N; V é C ou CR6, ou quando Z for C ou CR6, V é C, CR6, ou N; em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W for N , então, R2 é -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8e -(CH2)nN(R’’)R10; e em que R2é independentemente substituído por 0-5 R’; m e n são, independentemente, números inteiros selecionados a partir de 04; p é um número inteiro selecionado a partir de 2-4; cada ocorrência da ligação “ ” é uma ligação simples ou uma ligação dupla; cada ocorrência de R1, R2, R4, e R5são, cada um, independentemente, selecionados a partir de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, - (CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, - C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, - OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, - N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, - N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, - C(=NH)N(R)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e - P(O)(H)(OR); R3está ausente ou é selecionado a partir de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, - (CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, - C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, - OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, - N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, - N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, - C(=NH)N(R)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e - P(O)(H)(OR); cada R6é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R7é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R8é independentemente alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C10), arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8é independentemente substituída por 0-5 R’; cada R10é independentemente cicloalquila (C3-C10), heterociclila com 3 a 10 membros, arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10é independentemente substituída por 0-5 R’; cada R é independentemente selecionado a partir de: H-, (C1-C12) alifático, cicloalquila (C3-C10), cicloalquenila (C3-C10), [cicloalquila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heterociclila com 3 a 10 membros, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heteroarila com 5 a 10 membros, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático; e (heteroarila com 5 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático; em que a dita heterociclila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, e a dita heteroarila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, e S; em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’; ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados para formar um anel aromático com 3 a 10 membros ou não aromático tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma arila (C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros, cicloalquila (C3-C10), ou uma heterociclila com 3 a 10 membros; em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionado a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6).

[015]Algumas modalidades deste pedido proporcionam um composto de fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: U e os dois átomos de carbono designados por a e ß juntos formam um anel aromático com 5 ou 6 membros tendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio; A é C, CR6, ou N; B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que B e F não podem ser, ambos, N; D é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; E é N, NR7, CR6ou C(R6)2; W é N, NR7, CR6ou C(R6)2; X é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que Y e Z não podem ser, ambos, N; V é C ou CR6, ou quando Z for C ou CR6, V é C, CR6, ou N; em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W for N , então, R2 é -OR8, -SR8, ou -(CH2)nOR8; m e n são, cada um, independentemente, um número inteiro selecionado a partir de 0 a 4; cada ocorrência da ligação “ “ é uma ligação simples ou uma ligação dupla; cada ocorrência de R1, R2, R4, e R5são, cada um, independentemente, selecionados a partir de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, - (CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, - C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, - OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, - N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, - N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, - C(=NH)N(R)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e - P(O)(H)(OR); R3está ausente ou é selecionado a partir de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, - (CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, - C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, - OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, - N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, - N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, - C(=NH)N(R)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e - P(O)(H)(OR); cada R6é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R7é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R8é independentemente alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C10), -arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8é independentemente substituída por 0-5 R’; cada R é independentemente selecionada a partir de: H-, (C1-C12) alifático, cicloalquila (C3-C10), cicloalquenila (C3-C10), [cicloalquila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, heterociclila com 3 a 10 membros, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, heteroarila com 5 a 10 membros-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, e (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático; em que a dita heterociclila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, e a dita heteroarila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, e S; em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’; ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados para formar um anel aromático com 3 a 10 membros ou não aromático tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma arila (C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros, cicloalquila (C3-C10), ou uma heterociclila com 3 a 10 membros; em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6).

[016]Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que m, R1, R2, R3, R4, R5e R6são conforme definidos na fórmula I.

[017]Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula III: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que m, R1, R2, R3, R4, R5e R6são conforme definidos na fórmula I.

[018]Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula IV: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que R2é -OR8, -SR8, ou -(CH2)nOR8, em que R2é independentemente substituído por 0-5 R’ e em que m, n, R1, R3, R4, R5, R6, e R8são conforme definidos na fórmula I.

[019]Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula IV: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que R2é -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8ou - (CH2)nN(R’’)R10, em que R2é independentemente substituída por 0-5 R’ e em que m, n, p, R1, R3, R4, R5, R6, R8, R10, e R’’ são conforme definidos no presente documento.

[020]A presente invenção também proporciona composições farmacêuticas que compreendem um composto de fórmulas I, II, III, ou IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos.

[021]Em algumas modalidades, os compostos de fórmula I são moduladores alostéricos positivos de receptor GABAA a5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula II são moduladores alostéricos positivos de receptor GABAA a5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula III são moduladores alostéricos positivos de receptor GABAA a5. Em algumas modalidades, os compostos de fórmula IV são moduladores alostéricos positivos de receptor GABAA a5. Os compostos de fórmula I, II, III ou IV podem ser usados para tratar as afecções descritas no presente documento, tal como através da atividade como moduladores alostéricos positivos de receptor GABAA a5.

[022]Em outro aspecto da invenção, proporciona-se um método para tratamento de défice cognitivo associado a um distúrbio do SNC em um indivíduo em necessidade de tratamento ou em risco do dito défice cognitivo, sendo que o método compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, o distúrbio do SNC com défice cognitivo inclui, sem limitação, défice cognitivo relacionado à idade, Défice Cognitivo Leve (MCI), MCI amnésico (aMCI), Défice de Memória Associado à Idade (AAMI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD), demência, Doença de Alzheimer (AD), AD prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer, retardo mental, doença de Parkinson (PD), transtornos do espectro autista, transtorno do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência de substâncias. Em outro aspecto da invenção, proporciona-se um método para preservar ou aperfeiçoar a função cognitiva em um indivíduo em necessidade do mesmo, sendo que o método compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos. Em determinadas modalidades da invenção, um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos é administrado a cada 12 ou 24 horas.

[023]Em algumas modalidades, os compostos e composições da presente invenção servem para uso como um medicamento. Em algumas modalidades, os compostos e composições da presente invenção servem para uso no tratamento de défice cognitivo associado a um distúrbio do SNC em um indivíduo em necessidade de tratamento ou em risco do dito défice cognitivo. Em algumas modalidades, o distúrbio do SNC com défice cognitivo inclui, sem limitação, défice cognitivo relacionado à idade, Défice Cognitivo Leve (MCI), MCI amnésico (aMCI), Défice de Memória Associado à Idade (AAMI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD), demência, Doença de Alzheimer (AD), AD prodrômica, transtorno de estresse pós- traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer, retardo mental, doença de Parkinson (PD), transtornos do espectro autista, transtorno do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência de substâncias.

[024]Em algumas modalidades, este pedido proporciona o uso de um composto ou composição descritos no presente documento na preparação de um medicamento para o tratamento de défice cognitivo associado a um distúrbio do SNC em um indivíduo em necessidade de tratamento ou em risco do dito défice cognitivo. Em algumas modalidades, o distúrbio do SNC com défice cognitivo inclui, sem limitação, défice cognitivo relacionado à idade, Défice Cognitivo Leve (MCI), MCI amnésico (aMCI), Défice de Memória Associado à Idade (AAMI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD), demência, Doença de Alzheimer (AD), AD prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer, retardo mental, doença de Parkinson (PD), transtornos do espectro autista, transtorno do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência de substâncias.

DESCRIÇÃO DETALHADA DAS FIGURAS

[025]A Figura 1 é um gráfico que descreve os efeitos de administrar metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato na retenção de memória espacial de dez ratos com défice por idade (AI) em um teste de Labirinto de Braço Radial (RAM) com oito braços. As barras pretas se referem a ratos tratados com veículo apenas; as barras abertas se referem a ratos tratados com metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato em diferentes doses; barra hachurada se refere a ratos tratados com a combinação de TB21007 e metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato.

[026]A Figura 2 é um gráfico que mostra o efeito de metil 3,5-difenilpiridazina- 4-carboxilato (administrado intravenosamente) na ligação de Ro154513 no hipocampo e cerebelo. Metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato bloqueou a ligação de Ro154513 no hipocampo, mas não afeta a ligação de Ro15413 no cerebelo.

[027]A Figura 3 é um gráfico que mostra a ocupância do receptor GABAA a5 dose-dependente por metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato administrado intravenosamente, com ocupância de receptor determinada seja pela razão entre a exposição do hipocampo (uma região de alta densidade de receptor GABAA a5) de RO 15-4513 e exposição ao cerebelo (uma região com baixa densidade de receptor GABAA a5) de RO 15-4513, ou utilizando-se o composto seletivo de GABAA a5 L- 655,708 (10 mg/kg, i.v.) para definir a ocupância completa.

[028]A Figura 4 é um gráfico que mostra as relações de ocupância de exposição para metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato no hipocampo. Metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato ocupa cerca de 32% dos receptores GABAA a5 em exposições que sejam comportamentalmente ativas em ratos com défice por idade.

[029]A Figura 5 é um gráfico que descreve o efeito de etil 3-metóxi-7-metil-9H- benzo[f]imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato na retenção de memória espacial dos dez ratos com défice por idade (AI) em um teste de Labirinto de Braço Radial (RAM) com oito braços. A Figura 5 mostra o efeito de etil 3-metóxi-7- metil-9H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato na retenção de memória espacial dos dez ratos com défice por idade (AI) no teste de RAM, onde o controle de veículo foi testado 3 vezes, e as doses diferentes de etil 3- metóxi-7-metil-9H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]diazepina-10- carboxilato foram testadas duas vezes; Na Figura 5, as barras pretas se referem a ratos tratados com veículo somente e as barras abertas se referem a ratos tratados com etil 3-metóxi-7-metil-9H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3- d][1,4]diazepina-10-carboxilato em diferentes doses.

[030]A Figura 6 é um gráfico que mostra o efeito de etil 3-metóxi-7-metil-9H- benzo[f]imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato (administrado intravenosamente) na ligação de Ro154513 no hipocampo e cerebelo. Etil 3-metóxi- 7-metil-9H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato bloqueou a ligação de Ro154513 no hipocampo, mas não afetou a ligação de Ro15413 no cerebelo.

[031]A Figura 7 é um gráfico que mostra a ocupância de receptor GABAA a5 dose-dependente por etil 3-metóxi-7-metil-9H-benzo[f]imidazo[1,5- a][1,2,4]triazolo[4,3-d][1,4]diazepina-10-carboxilato administrado intravenosamente, conforme calculado pela razão entre a exposição do hipocampo (uma região de alta densidade de receptor GABAA a5) de RO 15-4513 e exposição ao cerebelo (uma região com baixa densidade de receptor GABAA a5) de RO 15-4513 para definir a ocupância completa.

[032]As Figuras 8(A)-(C) são gráficos que mostram o efeito de 6,6 dimetil-3- (3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-diidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona, conforme comparado ao veículo de sulfóxido de dimetila (DMSO), em ratos com défice por idade usando uma tarefa comportamental de labirinto aquático de Morris. A Figura 8(A) mostra a latência de escape (isto é, o tempo médio em segundos que os ratos levam para encontrar a plataforma escondida na piscina) durante o treinamento em ratos receberam 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-diidro-2-benzotiofen- 4(5H)-ona e ratos receberam veículo DMSO; a Figura 8(B) mostra a quantidade de tempo gasto no anel alvo e anel oposto pelos ratos que receberam 6,6 dimetil-3-(3- hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-diidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona e ratos que recebemra veículo DMSO; a Figura 8(C) mostra o número de cruzamentos em anel alvo e anel oposto por ratos recebidos 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)- 6,7-diidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona e ratos que receberam veículo DMSO.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO DEFINIÇÕES

[033]Exceto onde definido em contrário no presente documento, os termos científicos e técnicos usados neste pedido devem ter os significados que sejam comumente entendidos pelos indivíduos com conhecimento comum na técnica. Em geral, a nomenclatura usada em conexão, e técnicas, de química, cultura celular e tecidual, biologia molecular, biologia celular e do câncer, neurobiologia, neuroquímica, virologia, imunologia, microbiologia, farmacologia, genética e química de proteínas e ácidos nucleicos, descritos no presente documento, são aqueles bem conhecidos e comumente usados na técnica.

[034]Os métodos e técnicas da presente invenção são geralmente realizados, exceto onde indicado em contrário, de acordo com métodos convencionais bem conhecidos na técnica e conforme descrito em várias referências gerais e mais específicas que são citadas e discutidas ao longo deste relatório descritivo. Vide, por exemplo , “Principles of Neural Science,” McGraw-Hill Medical, New York, N.Y. (2000); Motulsky, “Intuitive Biostatistics,” Oxford University Press, Inc. (1995); Lodish et al., “Molecular Cell Biology, 4aed.,” W H. Freeman & Co., New York (2000); Griffiths et al., “Introduction to Genetic Analysis, 7a ed.,” W H. Freeman & Co., N.Y. (1999); and Gilbert et al., “Developmental Biology, 6a ed.,” Sinauer Associates, Inc., Sunderland, MA, EUA (2000).

[035]Os termos químicos usados no presente documento são utilizados de acordo com a utilização convencional na técnica, tal como exemplificado por “The McGraw-Hill Dictionary of Chemical Terms,” S. Parker, Ed., McGraw-Hill, San Francisco, CA, EUA (1985).

[036]Todas as publicações, patentes e pedidos de patentes publicados referidos neste pedido de patente se encontram especificamente incorporados ao presente documento a título de referência. Em caso de conflito, o presente relatório descritivo, incluindo suas definições específicas, sobrepujará.

[037]Ao longo deste relatório descritivo, a palavra “compreender” ou variações tais como “compreende” ou “compreendendo”, será entendida como implicando a inclusão de um inteiro (ou componentes) ou grupo de inteiros (ou componentes), mas não a exclusão de qualquer outro inteiro (ou componentes) ou grupo de inteiros (ou componentes).

[038]As formas singulares “um,” “uma,” “o” e “a” incluem os plurais a menos que o contexto dite claramente o contrário.

[039]O termo “incluindo” é usado para significar “incluindo, sem limitação”. “Inclui" e “inclui, mas não se limita a”, são usados de forma intercambiável.

[040]O termo “agente” é usado no presente documento para denotar um composto químico (tal como um composto orgânico ou inorgânico (incluindo, tal como, um composto da presente invenção), uma mistura de compostos químicos), uma macromolécula biológica (tal como um ácido nucleico, um anticorpo, incluindo partes destes, bem como anticorpos humanizados, quiméricos e humanos e anticorpos monoclonais, uma proteína ou porção do mesmo, por exemplo, um peptídeo, um lipídeo, um hidrato de carbono) ou um extrato feito a partir de materiais biológicos, tais como células ou tecidos de bactérias, plantas, fungos ou células animais (particularmente mamíferos). Os agentes incluem, por exemplo, agentes que sejam conhecidos em relação à estrutura e aqueles que não sejam conhecidos em relação à estrutura. A atividade agonista do receptor GABAA contendo a5 de tais agentes pode torná-los adequados como “agentes terapêuticos” nos métodos e composições da presente invenção.

[041]Um “paciente,” “indivíduo,” ou “indivíduo” são utilizados de modo intercambiável e se referem a qualquer ser humano ou animal não-humano. Esses termos incluem mamíferos, como seres humanos, primatas, animais de gado (incluindo bovinos, porcinos, etc.), animais de companhia (por exemplo, caninos, felinos, etc.) e roedores (por exemplo, camundongos e ratos).

[042]A “função cognitiva” ou “estado cognitivo” se referem a qualquer processo cerebral intelectual de ordem superior ou estado cerebral, respectivamente, envolvido na aprendizagem e/ou memória, incluindo, sem limitação, aquisição de informações, processamento de informações, memória de trabalho, memória de curto prazo, memória de longo prazo, memória anterógrada, memória retrógrada, recuperação de memória, aprendizagem de discriminação, tomada de decisão, controle de resposta inibitória, mudança de ajuste atencional, aprendizagem de reforço retardado, aprendizagem de reversão, integração temporal de comportamento voluntário, expressando interesse no ambiente e autocuidado, velocidade de processamento, raciocínio e resolução de problemas e cognição social.

[043]Em seres humanos, a função cognitiva pode ser medida, por exemplo, e sem limitação, através da impressão clínica global de mudança de escala (escala CIBIC-plus); o Exame de Estado Mental Mini (MMSE); o Inventário Neuropsiquiátrico (NPI); Escala de Avaliação de Demência Clínica (CDR); Bateria Automatizada de Teste Neuropsicológico de Cambridge (CANTAB); o Avaliação Geriátrica Clínica de Sandoz (SCAG), o Teste de Lembrança Seletiva de Buschke (Buschke and Fuld, 1974); o subteste Verbal Paired Associates; o subteste de Memória Lógica; o subteste de Reprodução Visual da Wechsler Memory Scale-Revised (WMS-R) (Wechsler, 1997); o Teste de Retenção Visual de Benton, ou a Bateria de Teste Neuropsicológico de consenso MATRICS, que inclui testes de memória de trabalho, velocidade de processamento, atenção, aprendizagem verbal, aprendizagem visual, raciocínio e resolução de problemas e cognição social. Vide Folstein et al., J Psychiatric Res 12: 189-98, (1975); Robbins et al., Dementia 5: 266-81, (1994); Rey, L'examen clinique en psychologie, (1964); Kluger et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 12: 168-79, (1999); Marquis et al., 2002 e Masur et al., 1994. Vide também Buchanan, RW, Keefe, RSE, Umbricht, D., Green, MF, Laughren, T. e Marder, SR (2011) As diretrizes de FDA- NIMH-MATRICS para o desenvolvimento de ensaios clínicos de fármacos para acentuação cognitiva: o que sabemos 5 anos depois? Schizophr.Bull.37, 1209-1217.

[044]Em sistemas de modelo animal, a função cognitiva pode ser medida de várias maneiras convencionais conhecidas na técnica, incluindo a utilização de um labirinto aquático de Morris (MWM), labirinto circular de Barnes, labirinto elevado de braço radial, labirinto T ou quaisquer outros labirintos em que os animais usem informações espaciais. A função cognitiva pode ser avaliada por aprendizagem de reversão, mudança de conjunto extradimensional, aprendizagem de discriminação condicional e avaliações de expectativa de recompensa. Outros testes conhecidos na técnica também podem ser usados para avaliar a função cognitiva, como o reconhecimento de objeto novo e tarefas de reconhecimento de odor.

[045]A função cognitiva também pode ser medida utilizando técnicas de imageamento, tais como Tomografia de Emissão Positrônica (PET), imageameto de ressonância magnética funcional (fRMI), Tomografia Computadorizada por Emissão Individual de Fótons (SPECT), ou qualquer outra técnica de imagamento que permita medir a função cerebral. Em animais, a função cognitiva também pode ser medida com técnicas eletrofisiológicas.

[046]“Promover” uma função cognitiva se refere à alteração da função cognitiva enfraquecida de modo que se assemelhe mais estritamente a uma função de um indivíduo normal inalterada. A função cognitiva pode ser promovida a qualquer grau detectável, mas em seres humanos, de preferência, é promovida o suficiente para permitir que um indivíduo prejudicado realize atividades diárias de vida normal com um nível de proficiência o mais próximo possível de um indivíduo normal, sem máculas ou com idade igualada normal sem défices.

[047]Em alguns casos, “promover” a função cognitiva em um indivíduo afetado pela cognição relacionada à idade se refere a afetar a função cognitiva prejudicada, de modo que se assemelhe mais à função de um indivíduo normal, sem défices ou com a função de um adulto jovem. A função cognitiva desse indivíduo pode ser promovida a qualquer grau detectável, mas em seres humanos, de preferência, é promovida o suficiente para permitir que um indivíduo com défice realize atividades diárias de vida normal em um nível de proficiência mais próximo possível de um indivíduo normal, sem défices ou adulto jovem ou um indivíduo normal com idade correspondente sem défices.

[048]“Preservar” a função cognitiva se refere a afetar a função cognitiva normal ou prejudicada de tal modo que não fique abaixo do observado no indivíduo após a primeira apresentação ou diagnóstico, ou retarda esse declínio.

[049]“Melhorar” a função cognitiva inclui a promoção de função cognitiva e/ou preservar a função cognitiva em um indivíduo.

[050]A “deficiência cognitiva” se refere à função cognitiva em indivíduos que não seja tão robusto quanto o esperado para um indivíduo normal, sem défices. Em alguns casos, a função cognitiva é reduzida em cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 30% ou mais, em comparação com a função cognitiva esperada em um indivíduo normal e sem défices. Em alguns casos, o “défice cognitivo” em indivíduos afetados por défice cognitivo relacionado à idade se refere à função cognitiva em indivíduos que não seja tão robusta quanto o esperado em um indivíduo normal, sem défices ou em função de um adulto jovem (ou seja, indivíduos com escores médios para uma determinada idade em um teste cognitivo).

[051]O “défice cognitivo relacionado à idade” se refere ao défice cognitivo em indivíduos idosos, em que sua função cognitiva não seja tão robusta quanto o esperado para um indivíduo normal com a mesma idade ou como aquela esperada em indivíduos adultos jovens. Em alguns casos, a função cognitiva é reduzida em cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 30% ou mais, em comparação com a função cognitiva esperada em um indivíduo normal com idade correspondente. Em alguns casos, a função cognitiva é esperada em um indivíduo normal com idade correspondente, mas reduzida em cerca de 5%, cerca de 10%, cerca de 30%, cerca de 50% ou mais, em comparação com a função cognitiva esperada em um adulto jovem. A função cognitiva prejudicada relacionada à idade pode estar associada a Deterioração Cognitiva Leve (MCI) (incluindo MCI amnésica e MCI não amnésica), Impedimento de Memória Associada à Idade (AAMI) e Diminuição Cognitiva Relacionada à Idade (ARCD).

[052]“Défice cognitivo" associado a AD ou relacionado a AD ou em AD se refere à função cognitiva em indivíduos que não seja tão robusta quanto o esperado em indivíduos que não foram diagnosticados com AD utilizando metodologias e padrões convencionais.

[053]“Défice Cognitivo Leve” ou “MCI” se refere a uma afecção caracterizada pela perda de memória isolada não acompanhados de outras anormalidades cognitivas e habilidades funcionais relativamente normais. Um conjunto de critérios para uma caracterização clínica da MCI especifica as seguintes características: (1) queixa de memória (conforme relatado pelo paciente, informante ou médico), (2) atividades normais de vida diária (ADLs), (3) função cognitiva global normal, (4) memória anormal para idade (definida como escore superior a 1,5 de desvio padrão abaixo da média para uma determinada idade) e (5) ausência de indicadores de demência (conforme definido pelas diretrizes do DSM-IV). Petersen et al., Srch. Neurol. 56: 303-308 (1999); Petersen, “Mild cognitive impairment: Aging to Alzheimer's Disease.”. Oxford University Press, NY (2003). O déficit cognitivo em indivíduos com MCI pode envolver qualquer área cognitiva ou processo mental, incluindo memória, linguagem, associação, atenção, percepção, resolução de problemas, função executiva e habilidades visuoespaciais. Vide, por exemplo, Winbald et al., J. Intern. Med. 256: 240-240, 2004; Meguro, Acta . Neurol. Taiwan. 15: 55-57, 2008; Ellison et al., CNS Spectr. 13: 66-72, 2008, Petersen, Semin. Neurol. 27: 22-31, 2007. O MCI ainda é subdividido em MCI amnésico (aMCI) e MCI não amnésico, caracterizado pelo défice (ou falta dele) de memória, em particular. O MCI é definido como aMCI se a memória for prejudicada dada a idade e o nível de escolaridade do indivíduo. Se, por outro lado, a memória do indivíduo estiver intacta para idade e educação, mas outros domínios cognitivos não relacionados à memória são prejudicados, como linguagem, função executiva ou habilidades visuoespaciais, o MCI define uma não amnésica MCI. AMCI e MCI não amnésico podem ser subdivididos em MCI de domínio único ou múltiplo. AMCI de domínio único se refere a uma condição em que a memória, mas não outras áreas cognitivas são prejudicadas. AMCI de domínio múltiplo se refere a uma condição em que a memória e pelo menos uma outra área cognitiva são prejudicadas. MCI não amnésico é depende de domínio único ou domínio múltiplo em se, ou não, mais de uma área cognitiva sem memória for prejudicada. Vide, por exemplo, Peterson and Negash, CNS Spectr. 13: 45-53, 2008.

[054]O diagnóstico de MCI geralmente implica uma avaliação objetiva de défice cognitivo, que pode ser recolhida através do uso de testes neuropsicológicos bem estabelecidos, incluindo o Exame de Estado Mental Mini (MMSE), a Bateria Automatizada de Teste Neuropsicológico de Cambridge (Cantab) e testes individuais como Teste de Aprendizagem Verbal de Auditoria de Rey (AVLT), Subteste de Memória Lógica da Escala de Memória de Wechsler revisada (WMS-R) e Teste de Recuperação de Parágrafo da Universidade de Nova York (NYU). Vide Folstein et al., J Psychiatric Res 12: 189-98 (1975); Robbins et al., Dementia 5: 266-81 (1994); Kluger et al., J Psychiatry Geriatric Neurol 12: 168-79 (1999).

[055]“Défice de memória associado à idade (AAMI)” se refere a um declínio na memória devido ao envelhecimento. Um paciente pode ser considerado como tendo AAMI se ele tiver pelo menos 50 anos de idade e atender a todos os seguintes critérios: a) O paciente percebeu um declínio no desempenho da memória, b) O paciente realiza pior em um teste padrão de memória em comparação com os adultos jovens, c) Todas as outras causas óbvias de declínio da memória, exceto o envelhecimento normal, foram descartadas (em outras palavras, o declínio da memória não pode ser atribuído a outras causas, como um recente ataque cardíaco ou ferimento na cabeça, depressão, adversidade reações à medicação, doença de Alzheimer, etc.).

[056]“Défice cognitivo relacionado à idade (ARCD)” se refere a declínios na memória e habilidades cognitivas que sejam uma consequência normal do envelhecimento em seres humanos (por exemplo, Craik & Salthouse, 1992). Isso também é verdade em praticamente todas as espécies de mamíferos. O défice de memória associado à idade se refere a pessoas idosas com diminuição da memória objetiva em relação aos seus anos mais jovens, mas o funcionamento cognitivo que é normal em relação aos seus pares de idade (Crook et al., 1986). O declínio da memória consistente na idade é um rótulo menos pejorativo que enfatiza que essas são mudanças normais de desenvolvimento (Crook, 1993; Larrabee, 1996), não são fisiopatológicas (Smith et al., 1991) e raramente progridem para a demência manifesta (Youngjohn & Crook, 1993). O DSM-IV (1994) codificou a classificação diagnóstica do ARCD.

[057] “Demência” se refere a uma afecção caracterizada por défice cognitivo grave que interfere na atividade normal da vida diária. Os indivíduos com demência também exibem outros sintomas, como avaliação prejudicada, mudanças na personalidade, desorientação, confusão, mudanças de comportamento, problemas de fala e déficits motores. Existem diferentes tipos de demências, como a doença de Alzheimer (AD), demência vascular, demência com corpos de Lewy e demência frontotemporal.

[058]A doença de Alzheimer (AD) é caracterizada por déficits de memória em sua fase inicial. Os sintomas posteriores incluem problemas de julgamento, desorientação, confusão, mudanças de comportamento, problemas de fala e déficits motores. Histologicamente, AD é caracterizada por placas beta-amilóides e emaranhados de proteína tau.

[059]A demência vascular é causada por derrames. Os sintomas se sobrepõem aos de AD, mas sem o foco no défice de memória.

[060]A demência com corpos de Lewy é caracterizada por depósitos anormais de alfa-sinucleína, que formam os neurônios no interior do cérebro. O défice cognitivo pode ser semelhante a AD, incluindo défices de memória e julgamento e mudanças de comportamento.

[061]A demência fronto-temporal é caracterizada por gliose, perda neuronal, degeneração de encefalopatia superficial no córtex frontal e/ou lobos temporais anteriores, e os corpos de Pick. Os sintomas incluem mudanças na personalidade e no comportamento, incluindo um declínio nas habilidades sociais e na expressão/compreensão da linguagem.

[062]“Transtorno de estresse pós-traumático (TEPT)” se refere a um distúrbio de ansiedade caracterizado por uma resposta imediata ou retardada de um evento catastrófico, caracterizado por re-experimentar o trauma, entorpecimento psíquico ou evitação dos estímulos associados ao trauma, e aumentar a excitação. Os fenômenos de re-experiência incluem memórias intrusivas, flashbacks, pesadelos e sofrimento psicológico ou fisiológico em resposta a lembretes de trauma. Essas respostas produzem ansiedade e podem ter um impacto significativo, tanto crônico quanto agudo, na qualidade de vida do paciente e na saúde física e emocional. O TEPT também está associado à deterioração do desempenho cognitivo, e indivíduos mais idosos com TEPT apresentam maior declínio no desempenho cognitivo em relação aos pacientes controle.

[063]“Esquizofrenia” se refere a um distúrbio debilitante crônico, caracterizado por um espectro de psicopatologia, incluindo sintomas positivos, tais como representações aberrantes ou distorcidas mentais (por exemplo, alucinações, delírios), sintomas negativos caracterizados por diminuição da motivação e ação adaptativa meta-dirigida (por exemplo, anedonia, achatamento afetivo, avolição) e comprometimento cognitivo. Enquanto as anormalidades no cérebro são propostas para subjugar o espectro completo de psicopatologia na esquizofrenia, os antipsicóticos atualmente disponíveis são em grande parte ineficazes no tratamento de deficiências cognitivas em pacientes.

[064]“Transtorno bipolar” ou “TB” ou "transtorno depressivo maníaco” ou “doença maníaco-depressiva” se refere a um distúrbio psicológico/humor crônico que pode ser caracterizado por mudanças significativas de humor incluindo períodos de depressão e períodos maníacos eufóricos. TP pode ser diagnosticado por um médico qualificado com base em histórico pessoal e médico, consulta de entrevistas e exames físicos. O termo “mania” ou “períodos maníacos” ou outras variantes refere-se a períodos em que um indivíduo apresenta algumas ou todas as seguintes características: pensamentos de corrida, fala rápida, níveis elevados de atividade e agitação, bem como um senso inflado de auto-estima , euforia, mau julgamento, insônia, comprometimento da concentração e agressão.

[065]“Esclerose lateral amiotrófica,” também conhecida como ELA, se refere a uma doença progressiva e fatal neurodegenerativa caracterizada por uma degeneração dos neurónios motores, as células nervosas do sistema nervoso central que controlam os movimentos musculares voluntários. ELA também é caracterizada por degeneração neuronal no córtex entorrinal e hipocampo, déficits de memória e hiperexcitabilidade neuronal em diferentes áreas do cérebro, como o córtex.

[066] “Défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer” se refere ao défice cognitivo que se desenvolve em indivíduos que são tratados com terapias contra câncer, tais como quimioterapia e radiação. A citotoxicidade e outros efeitos colaterais adversos no cérebro de terapias de câncer resultam em comprometimento cognitivo em funções como memória, aprendizagem e atenção.

[067]A doença de Parkinson (PD) é um distúrbio neurológico caracterizado por uma diminuição dos movimentos voluntários. O paciente afligido tem redução da atividade motora e movimentos voluntários mais lentos em comparação com o indivíduo normal. O paciente tem um rosto característico, uma tendência a se apressar ao caminhar, curvado sobre a postura e a fraqueza generalizada dos músculos. Existe uma rigidez “tubo de chumbo” típica de “movimentação passiva”. Outra característica importante da doença é o tremor das extremidades que ocorre em repouso e diminuição durante os movimentos.

[068]“Autismo”, conforme o uso em questão, se refere a um distúrbio do espectro autista caracterizado por um distúrbio de desenvolvimento neural levando à interação social prejudicada e a comunicação com o comportamento restrito e repetitivo. “Transtorno do espectro autista” se refere a um grupo de deficiências de desenvolvimento que inclui: autismo; Síndrome de Asperger; transtorno invasivo de desenvolvimento não especificado de outra forma (PDD-NOS ou autismo atípico); Síndrome de Rett; e desordem desintegrativa da infância.

[069]O retardo mental é um distúrbio generalizado caracterizado pela função cognitiva prejudicada e défices em comportamentos adaptativos. O atraso mental é muitas vezes definido como um índice de quociente de inteligência (QI) inferior a 70. As causas inatas estão entre muitas causas subjacentes ao atraso mental. A disfunção na comunicação neuronal também é considerada uma das causas subjacentes ao atraso mental (Myrrhe van Spronsen and Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214).

[070]Em alguns casos, retardo mental inclui, mas não se limita a, síndrome de Down, síndrome velocariofacial, síndrome alcoólica fetal, síndrome do X frágil, síndrome de Klinefelter, neurofibromatose, hipotiroidismo congênito, síndrome de Williams, fenilcetonúria (PKU), síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome de Prader- Willi, síndrome de Phelan-McDermid, síndrome Mowat-Wilson, ciliopatia, síndrome de Lowe e retardo mental ligado a X tipo sidério. A síndrome de Down é um distúrbio que inclui uma combinação de defeitos congênitos, incluindo certo grau de retardo mental, características faciais e, muitas vezes, insuficiências cardíacas, aumento de infecções, problemas de visão e audição, e outros problemas de saúde. síndrome do X frágil é uma forma comum de retardo mental hereditário, ocorrendo com uma frequência de 1 em 4.000 homens e 1 em 8.000 mulheres. A síndrome é também caracterizada pelo retardo no desenvolvimento, hiperatividade, distúrbio de déficit de atenção, e comportamento autista semelhante. Não existe um tratamento eficaz para a síndrome do X frágil.

[071]O transtorno obsessivo compulsivo (“TOC”) é uma afecção mental que é mais comumente caracterizada por pensamentos intrusivos repetitivos indesejados (obsessões), resultando em comportamentos compulsivos e atos mentais que um indivíduo se sente compelido a executar (compulsão). Os dados epidemiológicos atuais indicam que o TOC é o quarto transtorno mental mais comum nos Estados Unidos. Alguns estudos sugerem que a prevalência de TOC está entre um e três por cento, embora a prevalência de TOC clinicamente reconhecido seja muito menor, sugerindo que muitas pessoas com o transtorno podem não ser diagnosticadas. Os pacientes com TOC são frequentemente diagnosticados por um psicólogo, psiquiatra ou psicanalista de acordo com Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edição (DSM-IV-TR) (2000) que incluem características de obsessões e compulsões.

[072]A dependência de substâncias (por exemplo, dependência de drogas, dependência de álcool) é um distúrbio mental. A dependência não é ativada instantaneamente mediante exposição à substância de abuso. De preferência, envolve múltiplas adaptações neurais complexas que se desenvolvem com diferentes cursos de tempo variando de horas a dias a meses (Kauer J. A. Nat. Rev. Neurosci., 8, 844-858). A trajetória à dependência geralmente começa com o uso voluntário de uma ou mais substâncias controladas, como narcóticos, barbituratos, metanfetaminas, álcool, nicotina, e qualquer dentre uma variedade de outras substâncias controladas. Com o passar do tempo, e com o uso estendido das substâncias controladas, a capacidade voluntária de se abster das substâncias controladas é comprometida devido aos efeitos do uso prolongado na função cerebral, e, logo, no comportamento. Como tal, a dependência de substâncias geralmente é caracterizada por desejo compulsivo por substancias, busca e uso persiste mesmo em face das consequências negativas. Os desejos podem representar alterações na neurobiologia subjacente do paciente que provavelmente deve ser endereçada em uma forma significativa se uma recuperação precisar ser obtida. A dependência de substâncias também é caracterizada e muitos casos por sintomas de abstinência, que para algumas substâncias ameaçam a vida (por exemplo, álcool, barbituratos) e em outros pode resultar em morbidez substancial (que pode incluir náuseas, vômitos, febre, tontura, e suor profuso), angústia, e capacidade reduzida de obter recuperação. Por exemplo, o alcoolismo, também conhecido como dependência alcoólica, é um tipo de dependência de substâncias. O alcoolismo é primariamente caracterizado por quatro sintomas, que incluem desejos, perda de controle, dependência física e tolerância. Esses sintomas também podem caracterizar vícios a outras substâncias controladas. O desejo por álcool, bem como outras substâncias controladas, geralmente é tão forte quanto a necessidade por alimento ou água. Logo, um alcoólico pode continuar a beber apesar de graves ramificações familiares, de saúde e/ou legais.

[073]“Tratar” uma afecção ou paciente se refere a adotar etapas para obter resultados benéficos ou desejados, incluindo resultados clínicos. Os resultados clínicos benéficos ou desejados incluem, mas não se limitam a, prevenir ou retardar a progressão da doença ou distúrbio, ou aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas de défice cognitivo associado a distúrbios do SNC, tais como défice cognitivo relacionado à idade, Défice Cognitivo Leve (MCI), MCI amnésico (aMCI), Défice de Memória Associado à Idade (AAMI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD), demência, Doença de Alzheimer(AD), AD prodrômica, transtorno de estrese pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer, retardo mental, doença de Parkinson (PD), transtornos do espectro autista, transtorno do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias. Em algumas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão de um distúrbio do SNC (tal como aquele conforme descrito no presente documento). Em determinadas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados ao distúrbio do SNC. Em determinadas modalidades, o sintoma a ser tratado é o défice cognitivo ou disfunção cognitiva. Tratar défice cognitivo relacionado à idade compreende, ainda, retardar a conversão de défice cognitivo relacionado à idade (incluindo, sem limitação, MCI, ARCD e AAMI) em demência (por exemplo, AD).

[074]“Tratar défice cognitivo” se refere a adotar etapas para aperfeiçoar a função cognitiva em um indivíduo com défice cognitivo de modo que o desempenho do indivíduo em um ou mais testes cognitivos seja aperfeiçoado a qualquer grau detectável, ou um declínio adicional seja evitado. De preferência, a função cognitiva do indivíduo, após o tratamento do défice cognitivo, se assemelha mais estritamente à função de um indivíduo normal. O tratamento de défice cognitivo em seres humanos pode aperfeiçoar a função cognitiva a qualquer grau detectável, mas, de preferência, é suficientemente aperfeiçoada para permitir que o indivíduo normal realize atividades diárias de vida normal no mesmo nível de proficiência que um indivíduo normal. Em alguns casos, “tratar défice cognitivo” se refere a adotar etapas para aperfeiçoar a função cognitiva em um indivíduo com défice cognitivo de modo que o desempenho do indivíduo em um ou mais testes cognitivos seja aperfeiçoado a qualquer grau detectável, ou um declínio adicional seja evitado. De preferência, a função cognitiva do indivíduo, após o tratamento do défice cognitivo, se assemelha mais estritamente à função de um indivíduo normal. Em alguns casos, “tratar défice cognitivo” em um indivíduo afetado por défice cognitivo relacionado à idade se refere a adotar etapas para aperfeiçoar a função cognitiva no indivíduo de modo que a função cognitiva do indivíduo, após o tratamento de défice cognitivo, se assemelhe mais estritamente à função de um indivíduo normal com idade correspondente, ou a função de um indivíduo adulto jovem.

[075]“Administrar” ou “administração de” uma substância, um composto ou um agente a um indivíduo pode ser realizar usando um dentre uma variedade de métodos conhecidos pelos indivíduos versados na técnica. Por exemplo, um composto ou um agente pode ser administrado, intravenosa, arterial, intradérmica, intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, subcutânea, ocular, sublingual, oral (por ingestão), intranasal (por inalação), intraespinal, intracerebral e transdermicamente (por absorção, por exemplo, através de um duto de pele). Um composto ou agente também podem ser apropriadamente introduzidos por dispositivos poliméricos recarregáveis ou biodegradáveis ou outros dispositivos, por exemplo, emplastros e bombas, ou formulações, que proporcionam uma liberação prolongada, lenta ou controlada do composto ou agente. A administração também pode ser realizada, por exemplo, uma vez, uma pluralidade de vezes, e/ou durante um ou mais períodos prolongados. Em alguns aspectos, a administração inclui administração direta, incluindo auto- administração, e administração indireta, incluindo a ação de prescrever um fármaco. Por exemplo, conforme o uso em questão, um médico que instrui um paciente a auto- administrar um fármaco, ou a ter o fármaco administrado por um terceiro e/ou por quem forneceu uma prescrição a um paciente para um fármaco está administrando o fármaco ao paciente.

[076]Métodos apropriados para administrar uma substância, um composto ou um agente a um indivíduo também dependerão, por exemplo, da idade do indivíduo, se o indivíduo está ativo ou inativo no tempo de administração, se o indivíduo está cognitivamente normal no momento da administração, da extensão do défice, e das propriedades químicas e biológicas do composto ou agente (por exemplo, solubilidade, digestibilidade, biodisponibilidade, estabilidade e toxicidade). Em algumas modalidades, um composto ou um agente é administrado oralmente, por exemplo, a um indivíduo por ingestão, ou intravenosamente, por exemplo, a um indivíduo por injeção. Em algumas modalidades, o composto ou agente oralmente administrado se encontra em uma formulação de liberação prolongada ou lenta, ou administrado usando um dispositivo para essa liberação lenta ou prolongada.

[077]Conforme o uso em questão, um “agonista de receptor GABAA contendo a5,” “um agonista GABAA R contendo a5” ou um “agonista de receptor GABAA a5” e outras variações conforme o uso em questão se referem a um composto que acentua a função de receptor GABAA contendo a5 (GABAA R), isto é, um composto que aumenta as correntes de CI GABA fechado. Em algumas modalidades, o agonista GABAA R contendo a5 conforme o uso em questão se refere a um modulador alostérico positivo, que potencializa a atividade de GABA. Os agonistas de receptor GABAA contendo a5, adequados para uso na presente invenção, incluem os agonistas de receptor GABAA contendo a5 de todas as fórmulas e agonistas de receptor GABAA contendo a5 específico descritos no presente documento, e seus hidratos, solvatos, polimorfos, sais (por exemplo, sais farmaceuticamente aceitáveis), isômeros (por exemplo, estereoisômeros, isômeros E/Z, e tautômeros), e combinações dos mesmos.

[078]“Antipsicótico”, “agente antipsicótico”, “fármaco antipsicótico”, ou “composto antipsicótico” se referem a (1) um antipsicótico típico ou atípico; (2) um agente que é selecionado a partir de agentes dopaminérgicos, agentes glutamatérgicos, moduladores alostéricos positivos de receptor NMDA, inibidores da recaptação de glicina, inibidor da recaptação de glutamato, agonistas de receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) ou moduladores alostéricos positivos (PAMs) (por exemplo, agonistas mGluR2/3 ou PAMs), moduladores alostéricos positivos glur5 (PAMs) de glutamato, moduladores alostéricos positivos (PAMs) do receptor de acetilcolina muscarínico M1 (MAChR), antagonistas do receptor H3 de histamina, ácido a-amino-3-hidróxi-5-metilisoxazola-4-propiônico (AMPA)/antagonistas do receptor de cainato, ampacinas (CX-516), pró-fármacos de glutationa, agentes noradrêngicos, moduladores do receptor de serotonina, agentes colinérgicos, antagonistas de canabinóides CB1, antagonistas de neuroquinina 3, agonistas de neurotensina, inibidores de monoamina oxidase (MAO) B, inibidores de PDE10, inibidores de nNOS, neuroesteróides e fatores neurotróficos, agonistas alfa-7 ou moduladores alostéricos positivos (PAMs) PAMs, agonistas de serotonina 2C; e/ou (3) um agente que seja útil em tratar um ou mais sinais ou sintomas de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania).

[079]“Antipsicóticos típicos”, conforme o uso em questão, se referem a antipsicóticos convencionais, que produzem efeitos antipsicóticos bem como efeitos adversos relacionados a movimento relacionados a perturbações no sistema de dopamina nigrostriatal. Esses efeitos colaterais extrapiramidais (EPS) incluem Parkinsonismo, acatisia, discinesia tardia e distonia. Vide Baldessarini and Tarazi em Goodman &Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics 10a Edição, 2001, pp. 485-520.

[080]“Antipsicóticos atípicos”, conforme o uso em questão, se referem a fármacos antipsicóticos que produzem efeitos antipsicóticos com pouco ou nenhum EPS e incluem, mas não se limitam a, aripiprazola, asenapina, clozapina, iloperidona, olanzapina, lurasidona, paliperidona, quetiapina, risperidona e ziprasidona. Antipsicóticos “atípicos” diferem de antipsicóticos convencionais em seus perfis farmacológicos. Embora antipsicóticos convencionais sejam caracterizados principalmente por bloqueio de receptor de dopamina D2, antipsicóticos atípicos mostram efeitos antagonistas em múltiplos receptores incluindo os receptores de serotonina 5HTa e 5HTc e graus variáveis de afinidades de receptor. Fármacos antipsicóticos atípicos são comumente referidos como antagonistas de serotonina/dopamina, refletindo a hipótese influencial que uma afinidade maior pelo receptor 5HT2 do que pelo receptor D2 fundamenta uma ação de fármaco antipsicótico “atípico” ou fármacos antipsicóticos “de segunda geração”. No entanto, os antipsicóticos atípicos geralmente exibe efeitos colaterais, incluindo, sem limitação, ganho de peso, diabetes (por exemplo, diabetes mellitus tipo II), hiperlipidemia, prolongamento de intervalo QTc, miocardite, efeitos colaterais sexuais, efeitos colaterais extrapiramidais e catarata. Logo, os antipsicóticos atípicos não representam uma classe homogênea, dadas suas diferenças no contexto de alívio de sintomas clínicos e seu potencial para induzir efeitos colaterais como aqueles listados acima. Ademais, os efeitos colaterais comuns dos antipsicóticos atípicos conforme descrito anteriormente geralmente limitam as doses antipsicóticas que podem ser usadas para esses agentes.

[081]A memantina, quimicamente também conhecida como 3,5- dimetiladamantan-1-amina ou 3,5-dimetiltriciclo [3.3.1.13,7]decan-1-amina, que é um antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) não competitivo com afinidade moderada. Os nomes proprietários para memantina incluem: Axura® e Akatinol® (Merz), Namenda® (Forest Laboratories), Ebixa® e Abixa® (Lundbeck) e Memox® (Unipharm). A memantina é aprovada para o tratamento de doença de Alzheimer (AD) moderada a grave nos Estados Unidos com uma dose de até 28 mg/dia. Esses derivados e análogos de memantina incluem, mas não se limitam, aos compostos revelados nas Patentes nosU.S. 3.391.142; 4.122.133; 4.273.774; e 5.061.703, nas Publicações de Pedido de Patente U.S. US20040087658, US20050113458, US20060205822, US20090081259, US20090124659 e US20100227852; Publicação de Pedido de Patente EP EP2260839A2; Patente EP EP1682109B1; e Publicação de Pedido PCT WO2005079779, todos os quais se encontram aqui incorporados a título de referência. A memantina, conforme usada na presente invenção, inclui memantina e seus derivados e análogos, bem como hidratos, polimorfos, pró-fármacos, sais e solvatos dos mesmos. A memantina, conforme usada no presente documento, também inclui uma composição que compreende memantina ou um derivado ou análogo ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo ou pró-fármaco da mesma, em que a composição compreende, opcionalmente, ainda, pelo menos um agente terapêutico adicional (tal como um agente terapêutico útil para tratar um distúrbio do SNC ou défice cognitivo associado). Em algumas modalidades, a composição de memantina adequada para uso na presente invenção compreende memantina e um segundo agente terapêutico que é donepezil (sob o nome comercial Aricept).

[082] “Inibidor de acetilcolinesterase” ou “AChE-I” conforme o uso em questão se refere a um agente que inibe a capacidade de a enzima colinesterase em decompor a acetilcolina neurotransmissora, aumentando, assim, a concentração e a duração de acetilcolina, principalmente em sinapses cerebrais ou junções neuromusculares. AChE-Is adequado para uso neste pedido pode incluir, por exemplo, as subcategorias de (i) inibidores não competitivos reversíveis ou inibidores competitivos reversíveis, (ii) ou inibidores irreversíveis e/ou (iii) quasi-irreversíveis.

[083]O termo “administração simultânea,” conforme o uso em questão, significa que um agonista de receptor GABAA contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5) e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, ou polimorfos, são administrados com uma separação de tempo não maior que cerca de 15 minutos, e, em algumas modalidades, não mais de cerca de 10 minutos. Quando os fármacos forem administrados simultaneamente, o agonista de receptor GABAA contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5) e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE- I), ou seus sais, hidratos, solvatos, ou polimorfos, podem ser contidos na mesma dosagem (por exemplo, uma forma de dosagem unitária que compreende o agonista de receptor GABAA contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5) e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-I) ou em dosagens discretas (por exemplo, o agonista de receptor GABAA contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5) ou seu sal, hidrato, solvato, ou polimorfo está contido em uma forma de dosagem e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-I), ou seu sal, hidrato, solvato, ou polimorfo está contido em outra forma de dosagem).

[084]O termo “administração sequencial” conforme o uso em questão significa que o agonista de receptor GABAA contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5) e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-I), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, são administrados com uma separação de tempo não maior que 15 minutos, e, em algumas modalidades, mais de cerca de uma hora, ou até 12 a 24 horas. O agonista de receptor GABAA contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5) ou um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-I) podem ser administrados primeiramente. O agonista de receptor GABAA contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5) e um segundo agente terapêutico (por exemplo, um antipsicótico, memantina ou um AChE-I), ou seus sais, hidratos, solventes, ou polimorfos, para administração sequencial podem estar contidos em formas de dosagem discretas, opcionalmente contidas no mesmo recipiente ou embalagem.

[085]Uma “quantidade terapeuticamente eficaz” de um fármaco ou agente é uma quantidade de um fármaco ou agente que, quando administrado a um indivíduo terá o efeito terapêutico pretendido, por exemplo, aperfeiçoar a função cognitiva em um indivíduo, por exemplo, um paciente tendo défice cognitivo associado a um distúrbio do SNC. O efeito terapêutico completo não ocorre necessariamente pela administração de uma dose, e pode ocorrer somente após a administração de uma série de doses. Logo, uma quantidade terapeuticamente eficaz pode ser administrada em uma ou mais administrações. A quantidade eficaz precisa para um indivíduo dependerá, por exemplo, do tamanho, saúde e idade do indivíduo, da natureza e extensão do défice cognitivo ou outros sintomas do distúrbio do SNC (tal como défice cognitivo relacionado à idade, Défice Cognitivo Leve (MCI), demência, Doença de Alzheimer(AD), AD prodrômica, transtorno de estrese pós-traumático (TEPT), esquizofrenia , bipolar, ELA, défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer, retardo mental, doença de Parkinson (PD), transtornos do espectro autista, transtorno do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias), e os terapêuticos ou uma combinação de terapêuticos selecionados para administração, e do modo de administração. Os indivíduos versados na técnica podem prontamente determinar a quantidade eficaz para uma dada situação por experimentação de rotina.

[086]Os compostos da presente invenção também incluem pró-fármacos, análogos ou derivados. O termo “pró-fármaco” é reconhecido na técnica e é destinado a abranger compostos ou agentes que, sob condições fisiológicas, são convertidos em moduladores alostéricos positivos GABAA R contendo a5. Um método comum para produzir um pró-fármaco consiste em selecionar porções que sejam hidrolisadas ou metabolizadas sob condições fisiológicas para proporcionar o composto ou agente desejado. Em outras modalidades, o pró-fármaco é convertido por uma atividade enzimática do animal hospedeiro em um modulador alostérico postivio de receptor GABAA a5.

[087]“Análogo” é usado no presente documento para se referir a um composto que se assemelha funcionalmente a outra entidade química, mas não compartilha a estrutura química idêntica. Por exemplo, um análogo é suficientemente similar a uma base ou composto parental de modo que possa ser substituído pelo composto de base em aplicações terapêuticas, apesar de diferenças estruturais mínimas.

[088]“Derivado” é usado no presente documento para se referir à modificação química de um composto. As modificações químicas de um composto podem incluir, por exemplo, a substituição de hidrogênio por um grupo alquila, acila, ou amino. Muitas outras modificações também são possíveis.

[089]O termo “alifático” conforme o uso em questão se refere a uma alquila, alquenila ou alquinila linear ou ramificada. Compreende-se que modalidades de alquenila ou alquinila precisam pelo menos de dois átomos de carbono na cadeia alifática. Tipicamente, os grupos alifáticos contêm de 1 (ou 2) a 12 átomos de carbono, como de 1 (ou 2) a 4 átomos de carbono.

[090]O termo “arila” conforme uso em questão se refere a um sistema de anel aromático carbocíclico monocíclico ou bicíclico. Arila conforme o uso em questão inclui uma arila (C6-C12). Por exemplo, arila conforme o uso em questão pode ser um sistema de anel aromático carbocíclico C6-C10 monocíclico ou C8-C12 bicíclico. Em algumas modalidades, arila conforme o uso em questão pode ser uma arila (C6-C10). Fenil (ou Ph) é um exemplo de um sistema de anel aromático monocíclico. Sistemas de anel aromático bicíclico incluem sistemas em que ambos os anéis são aromáticos, por exemplo, naftila, e sistemas em que somente um dos dois anéis é aromático, por exemplo, tetralina.

[091]O termo “heterocíclico” conforme o uso em questão se refere a um sistema de anel não aromático monocíclico ou bicíclico tendo de 1 a 4 heteroátomos ou grupos de heteroátomo selecionados a partir de O, N, NH, S, SO, ou SO2 em uma disposição quimicamente estável. Heterocíclico conforme o uso em questão inclui uma heterociclila com 3 a 12 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N, NH, S, SO, ou SO2. Por exemplo, heterocíclico conforme o uso em questão pode ser um sistema de anel não aromático monocíclico com 3 a 10 membros ou bicíclico com 8 a 12 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos ou grupos de heteroátomo selecionados a partir de O, N, NH, S, SO, ou SO2 em uma disposição quimicamente estável. Em algumas modalidades, heterocíclico conforme o uso em questão pode ser uma heterociclila com 3 a 10 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N, NH, S, SO, ou SO2. Em uma modalidade de sistema de anel não aromático bicíclico de “heterociclila,” um ou ambos os anéis podem conter o dito heteroátomo ou grupos de heteroátomo. Em outra modalidade de “heterociclila” bicíclica, um dos dois anéis pode ser aromático. Em ainda outra modalidade de sistema de anel heterocíclico, um anel heterocíclico não aromático pode ser opcionalmente fundido a um carbociclo aromático.

[092]Exemplos de anéis heterocíclicos incluem 3-1H-benzimidazol-2-ona, 3- (1-alquil)-benzimidazol-2-ona, 2-tetraidrofuranil, 3-tetraidrofuranil, 2-tetraidrotiofenil, 3- tetraidrotiofenil, 2-morfolino, 3-morfolino, 4-morfolino, 2-tiomorfolino, 3-tiomorfolino, 4- tiomorfolino, 1-pirrolidinil, 2-pirrolidinil, 3-pirrolidinil, 1-tetraidropiperazinil, 2- tetraidropiperazinil, 3-tetraidropiperazinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3-piperidinil, 1- pirazolinil, 3-pirazolinil, 4-pirazolinil, 5-pirazolinil, 1-piperidinil, 2-piperidinil, 3- piperidinil, 4-piperidinil, 2-tiazolidinil, 3-tiazolidinil, 4-tiazolidinil, 1-imidazolidinil, 2- imidazolidinil, 4-imidazolidinil, 5-imidazolidinil, indolinil, tetraidroquinolinil, tetraidroisoquinolinil, benzotiolano, benzoditiano, e 1,3-diidro-imidazol-2-ona.

[093]O termo “heteroarila” conforme o uso em questão se refere a um sistema de anel aromático monocíclico ou bicíclico tendo de 1 a 4 heteroátomos ou grupos de heteroátomo selecionados a partir de O, N, NH ou S em uma disposição quimicamente estável. Heteroarila conforme o uso em questão inclui uma heteroarila com 5 a 12 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N, NH ou S. Em algumas modalidades, heteroarila conforme o uso em questão pode ser uma heteroarila com 5 a 10 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N, NH ou S. Por exemplo, heteroarila conforme o uso em questão pode ser um sistema de anel aromático monocíclico com 5 a 10 membros ou bicíclico com 8 a 12 membros tendo de 1 a 4 heteroátomos ou grupos de heteroátomo selecionados a partir de O, N, NH ou S em um ou ambos os anéis em uma disposição quimicamente estável. Essa modalidade de sistema de anel aromático bicíclico de “heteroarila”: - ambos os anéis são aromáticos; e - um ou ambos os anéis podem conter os ditos heteroátomos ou grupos de heteroátomo.

[094]Exemplos de anéis de heteroarila incluem 2-furanil, 3-furanil, N- imidazolil, 2-imidazolil, 4-imidazolil, 5-imidazolil, benzimidazolil, 3-isoxazolil, 4- isoxazolil, 5-isoxazolil, 2-oxazolil, 4-oxazolil, 5-oxazolil, N-pirrolil, 2-pirrolil, 3-pirrolil, 2- piridil, 3-piridil, 4-piridil, 2-pirimidinil, 4-pirimidinil, 5-pirimidinil, piridazinil (por exemplo, 3-piridazinil), 2-tiazolil, 4-tiazolil, 5-tiazolil, tetrazolil (por exemplo, 5-tetrazolil), triazolil (por exemplo, 2-triazolil e 5-triazolil), 2-tienil, 3-tienil, benzofuril, benzotiofenil, indolil (por exemplo, 2-indolil), pirazolil (por exemplo, 2-pirazolil), isotiazolil, 1,2,3-oxadiazolil, 1,2,5-oxadiazolil, 1,2,4-oxadiazolil, 1,2,3-triazolil, 1,2,3-tiadiazolil, 1,3,4-tiadiazolil, 1,2,5-tiadiazolil, purinil, pirazinil, 1,3,5-triazinil, quinolinil (por exemplo, 2-quinolinil, 3- quinolinil, 4-quinolinil), e isoquinolinil (por exemplo, 1-isoquinolinil, 3-isoquinolinil, ou 4-isoquinolinil).

[095]O termo “cicloalquila ou cicloalquenila” se refere a um sistema de anel carbocíclico monocíclico ou bicíclico fundido ou em ponte que não seja aromático. Por exemplo, cicloalquila ou cicloalquenila conforme o uso em questão podem ser um sistema de anel carbocíclico monocíclico C3-C10 ou bicíclico C8-C12 fundido ou em ponte que não seja aromático. Anéis de cicloalquenila têm uma ou mais unidades de instauração. Grupos de cicloalquila ou cicloalquenila preferenciais incluem ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, cicloexenila, cicloeptila, cicloeptenila, norbornila, adamantila e decalinila.

[096]Conforme o uso em questão, as designações de átomo de carbono podem ter o número inteiro indicado e qualquer número inteiro interveniente. Por exemplo, o número de átomos de carbono em um grupo alquila (C1-C4) é 1, 2, 3, ou 4. Deve-se compreender que essas designações se referem ao número total de átomos no grupo apropriado. Por exemplo, em uma heterociclila (C3-C10) o número total de átomos de carbono e heteroátomos é 3 (como em aziridina), 4, 5, 6 (como em morfolina), 7, 8, 9, ou 10.

[097]“Sal farmaceuticamente aceitável” é usado no presente documento para se referir a um agente ou um composto de acordo com a invenção que seja uma forma salina básica e ácida não tóxica terapeuticamente ativa dos compostos. A forma salina de adição ácida de um composto que ocorre em sua forma livre como uma base pode ser obtida tratando-se a dita forma de base livre com um ácido apropriado tal como um ácido inorgânico, por exemplo, um hidro-hálico como ácido clorídrico ou hidrobrômico, sulfúrico, nítrico, fosfórico e similares; ou um ácido orgânico, como, por exemplo, ácido acético, hidroxiacético, propanóico, lático, pirúvico, malônico, succínico, maléico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanossulfônico, etanossulfônico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, cíclico, salicílico, p- aminossalicílico, pamóico e similares. Vide, por exemplo, WO 01/062726.

[098]Os compostos contendo prótons ácidos podem ser convertidos em sua forma salina de adição básica não tóxica terapeuticamente ativa, por exemplo, sais de metal ou amina, pelo tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. As formas salinas básicas apropriadas incluem, por exemplo, sais de amônio, sais de metal alcalino e alcalino terroso, por exemplo, sais de lítio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, N-metil-D-glucamina, sais de hidrabamina, e sais com aminoácidos como, por exemplo, arginina, lisina e similares. Em contrapartida, as ditas formas salinas podem ser convertidas em formas livres pelo tratamento com uma base ou ácido apropriado.

[099]Os compostos e seus sais podem estar sob a forma de um solvato, que está incluído no escopo da presente invenção. Esses solvatos incluem, por exemplo, hidratos, alcoolatos e similares. Vide, por exemplo, WO 01/062726.

[0100]Conforme o uso em questão, o termo “hidrato” se refere a uma combinação de água com um composto no qual a água retém seu estado molecular como água e é absorvido, adsorvido ou contido em uma treliça cristalina do composto de substrato.

[0101]Conforme o uso em questão, o termo “polimorfo” se refere a diferentes formas cristalinas do mesmo composto e outras formas moleculares em estado sólido incluindo pseudo-polimorfos, como hidratos (por exemplo, água ligada presente na estrutura cristalina) e solvatos (por exemplo, solventes ligados diferentes da água) do mesmo composto. Diferentes polimorfos cristalinos têm estruturas cristalinas diferentes devido a uma embalagem diferente das moléculas na treliça. Isso resulta em uma simetria cristalina diferente e/ou parâmetros de célula unitária que influenciam diretamente suas propriedades físicas, tais como as características de difração de raios X de cristais ou pós. Em geral, um polimorfo diferente, por exemplo, irá difratar em um conjunto diferente de ângulos e fornecerá valores diferentes para as intensidades. Portanto, a difração em pó de raios X pode ser usada para identificar diferentes polimorfos, ou uma forma sólida que compreende mais de um polimorfo, em uma forma reproduzível e confiável. As formas polimorfoicas cristalinas são de interesse à indústria farmacêutica e especialmente àqueles envolvidos no desenvolvimento de formas de dosagem adequadas. Se a forma polimorfoica não for mantida constante durante estudos clínicos ou estabilidade, a forma de dosagem exata usada ou estudada pode não ser comparável de um lote para outro. Da mesma forma, é desejável ter processos para produzir um composto com a forma polimorfoica selecionada em alta pureza quando o composto for usado em estudos clínicos ou produtos comerciais visto que as impurezas presentes podem produzir efeitos toxicológicos indesejados. Determinadas formas polimorfoicas podem exibir uma estabilidade termodinâmica acentuada ou podem ser prontamente fabricadas em alta pureza em grandes quantidades, e, logo, são mais adequadas para inclusão em formulações farmacêuticas. Determinados polimorfos podem exibir outras propriedades físicas vantajosas como falta de tendências higroscópicas, solubilidade aperfeiçoada, e taxas de dissolução acentuadas devido a diferentes energias de treliça.

[0102]Este pedido comtempla todos os isômeros dos compostos de fórmulsa I-IV. “Isômero” conforme o uso em questão inclui isômeros ópticos (tais como estereoisômeros, por exemplo, enantiômeros e diastereoisômeros), isômeros Z (zusammen) ou isômeros E (entgegen), e tautômeros. Muitos dos compostos úteis nos métodos e composições desta invenção têm pelo menos um centro estereogênico em sua estrutura. Esse centro estereogênico pode estar presente em uma configuração R ou a S, a dita notação R e S é usada em correspondência às regras descritas em Pure Appl. Chem. (1976), 45, 11-30. A invenção também se refere a todas as formas estereoisoméricas, como formas enantioméricas e diastereoisoméricas dos compostos ou misturas dos mesmos (incluindo todas as misturas possíveis de estereoisômeros). Vide, por exemplo, WO 01/062726. Adicionalmente, determinados compostos que contêm grupos alquenila podem estar presentes como isômeros Z (zusammen) ou E (entgegen). Em cada caso, a invenção inclui tanto uma mistura como isômeros individuais separados. Substituintes múltiplos em uma piperidinila ou o anel de azepanil também podem permanecer em sua relação cis ou trans entre si e,m relação ao plano da piperidinil ou do anel de azepanil. Alguns dos compostos também podem estar presentes em formas tautoméricas. Essas formas, embora não explicitamente indicadas nas fórmulas descritas no presente documento, são destinadas a serem incluídas no escopo da presente invenção. Em relação aos métodos e composições da presente invenção, pretende-se que a referência a um composto ou compostos abranja tal composto em cada uma de suas formas isoméricas possíveis e misturas das mesmas, exceto onde a forma isomérica particular for referida especificamente. Vide, por exemplo, WO 01/062726.

[0103]Os compostos da invenção aprimoram a função de GABAA R contendo a5, isto é, eles são agonistas de GABAA R contendo a5 (por exemplo, modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5s) e são capazes de aumentar as correntes de CI GABA fechado.

[0104]A invenção proporciona, ainda, composições farmacêuticas que compreende um ou mais compostos da invenção junto a um carreador farmaceuticamente aceitável ou excipiente. Em algumas modalidades, as composições farmacêuticas deste pedido podem compreender, ainda, um segundo agente terapêutico, como um antipsichótico, memantina ou um AChE-I.

[0105]A invenção proporciona, ainda, métodos para tratar défice cognitivo associado aos ditos distúrbios do SNC que são responsivos a moduladores alostéricos positivos de receptor de GABAA contedo a5, por exemplo, défice cognitivo relacionado à idade, Défice Cognitivo Leve (MCI), MCI amnésico (aMCI), Défice de Memória Associado à Idade (AAMI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD), demência, Doença de Alzheimer (AD), AD prodrômica, transtorno de estrese pós- traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer, retardo mental, doença de Parkinson (PD), transtornos do espectro autista, transtorno do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência de substâncias. Em determinadas modalidades, o método é um método para tratar o défice cognitivo relacionado à idade, Défice Cognitivo Leve (MCI), MCI amnésico (aMCI), Défice de Memória Associado à Idade (AAMI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD), demência, Doença de Alzheimer(AD), AD prodrômica, transtorno de estrese pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer, retardo mental, doença de Parkinson (PD), transtornos do espectro autista, transtorno do X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão de um distúrbio do SNC conforme descrito no presente documento (tais como aqueles descritos no presente documento). Em determinadas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar o progresso de um ou mais sintomas associados ao distúrbio do SNC. Em determinadas modalidades, o sintoma a ser tratado é o défice cognitivo ou disfunção cognitiva. Em outro aspecto da invenção, proporciona-se um método para preservar ou aperfeiçoar a função cognitiva em um indivíduo em necessidade do mesmo, sendo que o método compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos.

[0106]Os vários distúrbios do SNC com défice cognitivo (por exemplo, défice cognitivo relacionado à idade, Défice Cognitivo Leve (MCI), MCI amnésico (aMCI), Défice de Memória Associado à Idade (AAMI), Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD), demência, Doença de Alzheimer(AD), AD prodrômica, transtorno de estrese pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer, retardo mental, doença de Parkinson (PD), transtornos do espectro autista, transtorno do X frágil, síndrome de Rett,, comportamento compulsivo, e dependência de substâncias) podem ter uma variedade de etiologias. No entanto, o sintoma de défice cognitivo em cada um dos transtornos supramencionados pode ter causas sobrepostas. Logo, uma composição ou método para tratamento que trata défice cognitivo em um distúrbio do SNC também pode tratar défice cognitivo em outro.

DERIVADOS DE BENZODIAZEPINA

[0107]A presente invenção proporciona um composto de fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: U e os dois átomos de carbono designados por a e ß juntos formam um anel aromático com 5 ou 6 membros tendo 0 a 2 átomos de nitrogênio; A é C, CR6, ou N; B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que B e F não podem ser, ambos, N; D é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; E é N, NR7, CR6ou C(R6)2; W é N, NR7, CR6ou C(R6)2; X é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que Y e Z não podem ser, ambos, N; V é C ou CR6, ou quando Z for C ou CR6, V é C, CR6, ou N; em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W forentão, R2é -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8 e -(CH2)nN(R’’)R10; e em que R2 é independentemente substituído por 0-5 R’; m e n são, independentemente, números inteiros selecionados a partir de 04; p é um número inteiro selecionado a partir de 2-4; cada ocorrência da ligação “ ” é uma ligação simples ou uma ligação dupla; cada ocorrência de R1, R2, R4, e R5são, cada um, independentemente, selecionados a partir de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, - (CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, - C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, - OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, - N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, - N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, - C(=NH)N(R)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e - P(O)(H)(OR); R3está ausente ou é selecionado a partir de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, - (CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, - C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, - OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, - N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, - N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, - C(=NH)N(R)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e - P(O)(H)(OR); cada R6é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R7é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R8é independentemente alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C10), arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8é independentemente substituída por 0-5 R’; cada R10é independentemente cicloalquila (C3-C10), heterociclila com 3 a 10 membros, arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10é independentemente substituída por 0-5 R’; cada R é independentemente selecionada a partir de: H-, (C1-C12) alifático, cicloalquila (C3-C10), cicloalquenila (C3-C10), [cicloalquila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heterociclila com 3 a 10 membros, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heteroarila com 5 a 10 membros-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático; e (heteroarila com 5 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático; em que a dita heterociclila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, e a dita heteroarila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, e S; em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’; ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados para formar um anel aromático com 3 a 10 membros ou não aromático tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma arila (C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros, cicloalquila (C3-C10), ou uma heterociclila com 3 a 10 membros; em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), -(C1-C6) alifático, cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1-C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1-C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6), em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0-3 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, -ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2NRo2, -C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, - NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: -(C1-C6) alifático, cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, e arila (C6-C10)-.

[0108]Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: U e os dois átomos de carbono designados por a e ß juntos formam um anel aromático com 5 ou 6 membros tendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio; A é C, CR6, ou N; B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que B e F não podem ser, ambos, N; D é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; E é N, NR7, CR6ou C(R6)2; W é N, NR7, CR6ou C(R6)2; X é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que Y e Z não podem ser, ambos, N; V é C ou CR6, ou quando Z for C ou CR6, V é C, CR6, ou N; em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W forentão, R2 m e n são, independentemente, números inteiros selecionados a partir de 04; p é um número inteiro selecionado a partir de 2-4; cada ocorrência da ligação “ ” é uma ligação simples ou uma ligação dupla; cada ocorrência de R1, R2, R4, e R5são, cada um, independentemente, selecionados a partir de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, - (CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, - C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, - OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, - N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, - N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, - C(=NH)N(R)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e - P(O)(H)(OR); R3está ausente ou é selecionado a partir de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, - (CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, - C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, - OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, - N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, - N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, - C(=NH)N(R)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e - P(O)(H)(OR); cada R6é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R7é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R8é independentemente alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C10), arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8é independentemente substituída por 0-5 R’; cada R10é independentemente cicloalquila (C3-C10), heterociclila com 3 a 10 membros, arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10é independentemente substituída por 0-5 R’; cada R é independentemente selecionada a partir de: H-, (C1-C12) alifático, cicloalquila (C3-C10), cicloalquenila (C3-C10), [cicloalquila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heterociclila com 3 a 10 membros, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heteroarila com 5 a 10 membros-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático; e (heteroarila com 5 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático; em que a dita heterociclila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, e a dita heteroarila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, e S; em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’; ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados para formar um anel aromático com 3 a 10 membros ou não aromático tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma arila (C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros, cicloalquila (C3-C10), ou uma heterociclila com 3 a 10 membros; em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6).

[0109]Algumas modalidades proporcionam um composto de fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: U e os dois átomos de carbono designados por a e ß juntos formam um anel aromático com 5 ou 6 membros tendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio; A é C, CR6, ou N; B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que B e F não podem ser, ambos, N; D é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; E é N, NR7, CR6ou C(R6)2; W é N, NR7, CR6ou C(R6)2; X é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que Y e Z não podem ser, ambos, N; V é C ou CR6, ou quando Z for C ou CR6, V é C, CR6, ou N; em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W for então, R2 é -OR8, -SR8, ou -(CH2)nOR8; m e n são, cada um, independentemente, um número inteiro selecionado a partir de 0-4; cada ocorrência da ligação “ ” é uma ligação simples ou uma ligação dupla; cada ocorrência de R1, R2, R4, e R5são, cada um, independentemente, selecionados a partir de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, - N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3- C(O)NR(CR2)0-3R, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, - C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, -C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, - OC(O)R, -C(O)N(R)2, -OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, - N(R)N(R)C(O)OR, -N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, - N(R)C(O)R, -N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, -C(=NH)N(R)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e - P(O)(H)(OR); R3está ausente ou é selecionado a partir de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3, -SiR3, -N(R)2, -SR, -SOR, -SO2R, -SO2N(R)2, -SO3R, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -(CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3R, - (CR2)0-3-C(O)NR(CR2)0-3OR, -C(O)R, -C(O)C(O)R, -C(O)CH2C(O)R, -C(S)R, - C(S)OR, -C(O)OR, -C(O)C(O)OR, -C(O)C(O)N(R)2, -OC(O)R, -C(O)N(R)2, - OC(O)N(R)2, -C(S)N(R)2, -(CR2)0-3NHC(O)R, -N(R)N(R)COR, -N(R)N(R)C(O)OR, - N(R)N(R)CON(R)2, -N(R)SO2R, -N(R)SO2N(R)2, -N(R)C(O)OR, -N(R)C(O)R, - N(R)C(S)R, -N(R)C(O)N(R)2, -N(R)C(S)N(R)2, -N(COR)COR, -N(OR)R, - C(=NH)N(R)2, -C(O)N(OR)R, -C(=NOR)R, -OP(O)(OR)2, -P(O)(R)2, -P(O)(OR)2, e - P(O)(H)(OR); cada R6é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R7é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R8é independentemente alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C10), arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8é independentemente substituída por 0-5 R’; cada R é independentemente selecionada a partir de: H-, (C1-C12) alifático, cicloalquila (C3-C10), cicloalquenila (C3-C10), [cicloalquila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, heterociclila com 3 a 10 membros, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, heteroarila com 5 a 10 membros-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, e (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático; em que a dita heterociclila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, e a dita heteroarila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, e S; em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’; ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados para formar um anel aromático com 3 a 10 membros ou não aromático tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma arila (C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros, cicloalquila (C3-C10), ou uma heterociclila com 3 a 10 membros; em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6).

[0110]A presente invenção proporciona um composto de fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: U e os dois átomos de carbono designados por a e ß juntos formam um anel aromático com 5 ou 6 membros tendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio; A é C, CR6, ou N; B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que B e F não podem ser, ambos, N; D é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; E é N, NR7, CR6ou C(R6)2; W é N, NR7, CR6ou C(R6)2; X é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que Y e Z não podem ser, ambos, N; V é C ou CR6, ou quando Z for C ou CR6, V é C, CR6, ou N; ' em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W for N , então, R2 é -(CH2)nOR8ou -(CH2)nO(CH2)nR8; e em que R2é independentemente substituída por 0-5 R’; m e n são, independentemente, números inteiros selecionados a partir de 04; p é um número inteiro selecionado a partir de 2-4; cada ocorrência da ligação “ ” é uma ligação simples ou uma ligação dupla; cada R1é independentemente selecionada a partir de: halogênio, -R, e -OR; R2é selecionado a partir de: halogênio, -R e -(CR2)1-3-OR; R3 é selecionado a partir de: -R e -CN; R4 e R5 são cadaindependentemente -H ou alquila (C1-C6); cada R6é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R7é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R8é independentemente alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C10), arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8é independentemente substituída por 0-5 R’; cada R é independentemente selecionada a partir de: H-, (C1-C12) alifático, cicloalquila (C3-C10), cicloalquenila (C3-C10), [cicloalquila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heterociclila com 3 a 10 membros, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heteroarila com 5 a 10 membros-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático; e (heteroarila com 5 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático; em que a dita heterociclila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, e a dita heteroarila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, e S; em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’; ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados para formar um anel aromático com 3 a 10 membros ou não aromático tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma arila (C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros, cicloalquila (C3-C10), ou uma heterociclila com 3 a 10 membros; em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), -(C1-C6) alifático, cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1-C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1-C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6), em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0-5 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, -ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro) 2, -C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: -(C1-C6) alifático, cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, e arila (C6-C10)-.

[0111]A presente invenção proporciona um composto de fórmula I: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: U e os dois átomos de carbono designados por a e ß juntos formam um anel aromático com 5 ou 6 membros tendo de 0 a 2 átomos de nitrogênio; A é C, CR6, ou N; B e F são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que B e F não podem ser, ambos, N; D é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; E é N, NR7, CR6ou C(R6)2; W é N, NR7, CR6ou C(R6)2; X é N, NR7, O, CR6ou C(R6)2; Y e Z são, cada um, independentemente selecionados a partir de C, CR6, e N, em que Y e Z não podem ser, ambos, N; V é C ou CR6, ou quando Z for C ou CR6, V é C, CR6, ou N; em que quando o anel formado por X, Y, Z, V e W for N , então, R2 é -(CH2)nOR8ou -(CH2)nO(CH2)nR8, em que cada ocorrência de R8é independentemente alquila (C1-C6) ou arila (C6-C10) (por exemplo, fenila), e em que R2é independentemente substituído por 0-5 R’; m e n são, independentemente, números inteiros selecionados a partir de 0 a 4 (em algumas modalidades, m é 1); p é um número inteiro selecionado a partir de 2-4; cada ocorrência da ligação “ ” é uma ligação simples ou uma ligação dupla; cada R1 é independentemente selecionada a partir de: -Cl, -F, -OMe, e -C=CH; R2é halogênio, -(CR2)1-3-OR, em que cada ocorrência de R é independentemente selecionada a partir de -H, alquila (C1-C6), arila (C6-C10)- (por exemplo, fenila), e arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático (por exemplo, fenil alquila (C1C6)-), e em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’; R3 é selecionado a partir de: –CN, -C=CH,alquila -C=C-(C1-C6), -C=C-fenila,em que R3 é substituído por 0-5 R’; cada ocorrência de R4 e R5é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R6é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R7é independentemente-H ou alquila (C1-C6); em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), -(C1-C6) alifático, cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1-C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1-C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6), em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0-5 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, -ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2NRo2, -C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, - NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(Ro)2, em que cada ocorrência de Roé independentemente selecionada a partir de: -(C1-C6) alifático, cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, e arila (C6-C10)-.

[0112]Em algumas das modalidades anteriores, R3é selecionado a partir de: em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de alquila (C1-C6) (por exemplo, linear ou ramificado), -C=CH, fenila, tiofeno, (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1-C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), em que cada R’’ é independentemente substituída por 0 a 3 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, -ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2NRo2, -C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: -(C1-C6) alifático, cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, e arila (C6-C10)-.

[0113]Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, X, Y, Z, V e W juntos formam um anel aromático ou não aromáticos de 5 membros tendo de 1 a 4 átomos de nitrogênio, em que o dito anel é substituído por 0-3 R6e 0-2 R7. Em algumas modalidades, X, Y, Z, V e W juntos formam um anel aromático de 5 membros tendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio, em que o dito anel é substituído por 0-2 R6e 0-1 R7.

[0114]Em determinadas modalidades, X, Y, Z, V e W formam um anel que é selecionado a partir de:

[0115]Em algumas modalidades, X, Y, Z, V e W formam um anel que é selecionado a partir de:

[0116]Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, W é N. Em algumas modalidades, W é N, e X, Y, Z, V e W formam um anel que é selecionado a partir de:

[0117]Em algumas modalidades, W é N, e X, Y, Z, V e W formam um anel que é selecionado a partir de:

[0118]Em determinadas modalidades de um composto de fórmula I, o anel formado por X, Y, Z, V e W é:

[0119]Em determinadas modalidades de um composto de fórmula I, o anel formado por X, Y, Z, V e W é:

[0120]Em determinadas modalidades de um composto de fórmula I, o anel formado por X, Y, Z, V e W é selecionado a partir de:

[0121]Em determinadas modalidades de um composto de fórmula I, o anel formado por X, Y, Z, V e W é selecionado a partir de:algumas modalidades, o anel formado por X, Y, Z, V e W é:Em algumas modalidades, o anel formado por X, Y, Z, V e W é:

[0122]Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, A, B, D, E e F juntos formam um anel aromático ou não aromáticos de 5 membros tendo de 1 a 4átomos de nitrogênio, em que o dito anel é substituído por 0-3 R6 e 0-2 R7. Em determinadas modalidades, A, B, D, E e F juntos formam um anel aromático de 5 membros tendo de 1 a 3 átomos de nitrogênio, em que o dito anel é substituído por 0- 2 R6 e 0-1 R7.

[0123]Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, A, B, D, E e F formam um anel que é selecionado a partir de:

[0124]Em determinadas modalidades de um composto de fórmula I, o anel formado por A, B, D, F e E é:

[0125]Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, o composto tem uma estrutura de fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que m, R1, R2, R3, R4, R5e R6são conforme definidos na fórmula I.

[0126]Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, o composto tem uma estrutura de fórmula III: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que m, R1, R2, R3, R4, R5e R6são conforme definidos na fórmula I.

[0127]Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, o composto tem uma estrutura de fórmula IV: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que R2é -OR8, -SR8, ou -(CH2)nOR8, em que R2é independentemente substituída por 0-5 R’ e em que m, n, R1, R3, R4, R5, R6, e R8 são conforme definidos na fórmula I. Em algumas modalidades, R2é -OR8. Em algumas modalidades, R2é -(CH2)nOR8.

[0128]Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, o composto tem uma estrutura de fórmula IV: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que R2é -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8ou - (CH2)nN(R’’)R10, em que R2é independentemente substituída por 0-5 R’ e em que m, n, p, R1, R3, R4, R5, R6, R8, R10, e R’’ são conforme definidos no presente documento. Em algumas modalidades, R2é -(CH2)nO(CH2)nR8.

[0129]Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II, III, ou IV, cada ocorrência de R1é selecionado a partir de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -N(R)2, e -N(R)SO2R, em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’. Em algumas modalidades, cada ocorrência de R1é independentemente selecionada a partir de: halogênio, -H, alquila (C1-C6), -OH, - O(alquila (C1-C6)), -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -NH2, -N(alquila (C1-C6))2, -N(alquila (C1- C6))SO2(alquila (C1-C6)), e -NHSO2(alquila (C1-C6)), em que a dita alquila é independentemente substituída por 0-5 R’. Em determinadas modalidades, cada ocorrência de R1é independentemente selecionada a partir de: -H, -F, -Cl, -Br, -OH, - Me, -Et, -OMe, -OEt, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, -NH2, -NMe2, -NEt2, -NHSO2Me, e - NHSO2Et. Em determinadas modalidades de um composto de qualquer uma das fórmulas I-IV, pelo menos um R1é -OR. Em algumas modalidades, pelo menos um R1é -O(alquila (C1-C6)), tal como-OMe.

[0130]Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II ou III, R2é selecionado a partir de: halogênio, -R, -OR, -NO2, -(CR2)1-3R, -(CR2)1-3-OR, -CN, -CF3, -C(O)NR2, -C(O)OR, e -OCF3, em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’. Em algumas modalidades, R2é selecionado a partir de: -H, alquila (C1-C6), -CH2-O(alquila (C1-C6) ), -(C(alquila (C1-C6))2)1-3- O(alquila (C1-C6)), -OH, -O(alquila (C1-C6)), -NO2, -CN, -CF3, -OCF3, cicloalquila (C3C10), -C(O)N(alquila (C1-C6))2, -C(O)O(alquila (C1-C6)), heterociclila com 3 a 10 membros, arila (C6-C10)-, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático O-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático O-, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, e (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático O-, em que R2é independentemente substituída por 0-5 R’.

[0131]Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II ou III, R2é selecionado a partir de: -H, -Me, -Et, propila, isopropila, butila, terc-butila, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, cicloexila, -CF3, -C(O)OMe, -C(O)OEt, -OMe, -CH2OMe, - CH2OEt, -CH2OPh, -CH2-pirrolidina, -CH2-morfolina, -CH2-piridina, e -CH2Ph, em que o dito R2é substituído por 0-3 R’. Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II ou III, R2 é -Me substituído por 0-3 R’ selecionado a partir de -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e - N(R’’)2, em que R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), arila (C6-C10), e arila (C6-C10)-alquila (C1-C6). Em algumas modalidades, R2é -Me que é independentemente substituído por 0-3 R’ selecionado a partir de-N(Me)2, - N(Et)2 e -N(Me)(CH2Ph).

[0132]Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II ou III, R2é selecionado a partir de: -CH2Ph, -CH2CH2Ph, -Ph, -OCH2Ph, -CH2OPh, -OCH2CH2Ph, -CH2CH2OPh, -CH2-pirrolidina, -CH2-morfolina, -CH2-piridina, e -CH2Ph em que o dito Ph, pirrolidina, piridina ou morfolina é substituído por 0-5 R’. Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II ou III, R2é selecionado a partir de: -CH2Ph, - CH2CH2Ph, -Ph, -OCH2Ph, -CH2OPh, -OCH2CH2Ph, -CH2CH2OPh, -CH2-pirrolidina, - CH2-morfolina, -CH2-piridina, e -CH2Ph, em que o dito Ph, pirrolidina, piridina ou morfolina é substituído por 0-5 R’ independentemente selecionado a partir de halogênio, alquila (C1-C6), -OH, -O(alquila (C1-C6)), -CH2OH, alquila -CH2O(C1- C6)-), alquila -CH2N(C1-C6))2, alquila -C(O)O(C1-C6)), alquila -C(O)N(C1-C6))2, -NO2, -CN, -CF3, -OCF3 e alquila -N(C1-C6))2. Em algumas das modalidades anteriores, o -Ph, pirrolidina, piridina ou morfolina de R2é substituído por 0-5 R’ independentemente selecionado a partir de -F, -Cl, -CN, -Me, -Et, -OMe, e -OEt. Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II ou III, R2é -CH2Ph,-CH2OPh, -CH2-piridina, -CH2-pirrolidina, ou -CH2-morfolina em que o dito-Ph, pirrolidina, piridina ou morfolina é substituído por 0-3 R’ independentemente selecionado a partir de -F, - Cl, -CN, -Me, e -OMe.

[0133]Em algumas modalidades de um composto de fórmula IV, R2é -OR8, - SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8ou -(CH2)nN(R’’)R10, em que cada R8é independentemente alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C10), arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8é independentemente substituída por 0-5 R’; n é um número inteiro selecionado a partir de 0-4; p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4; e cada R10é independentemente cicloalquila (C3-C10), heterociclila com 3 a 10 membros, arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10é independentemente substituída por 0-5 R’. Em algumas modalidades, R2é OR8. Em algumas modalidades, R2é OR8, em que R8é arila (C6-C10), substituída por 0-5 R’. Em algumas modalidades, R2é OR8, em que R8é arila (C6-C10), substituída por 0 a 3 halogênios (como-F). Em algumas modalidades, R2é -(CH2)nOR8ou -(CH2)nO(CH2)nR8. Em algumas modalidades, R2é -(CH2)nOR8ou -(CH2)nO(CH2)nR8, em que R8é alquila (C1-C6), arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8é independentemente substituída por 0-5 R’.

[0134]Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II, III, ou IV, R3 é selecionado a partir de: halogênio, -R, -CN, -CF3, -SO2R, -C(O)N(R)2, -C(O)R e - C(O)OR, em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’. Em algumas modalidades, R3é selecionado a partir de: -F, -Br, -Cl, alquila (C1-C6), - CN, -CEC, -CF3, -SO2(alquila (C1-C6)), -C(O)N(alquila (C1-C6))2, -C(O)NH2, - C(O)(alquila (C1-C6)), -SO2(arila (C6-C10)), -C(O)O(alquila (C1-C6)), alquenila -(C2C6), alquinila -(C2-C6), arila (C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros-, e heterociclila com 3 a 10 membros, em que a dita alquila, alquenila, alquinila, arila, heteroarila ou heterociclila- é independentemente substituída por 0-5 R’. Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II, III, ou IV, R3é selecionado a partir de: - H, -C(O)OMe, -C(O)Et, -C(O)NMe2, -C(O)NH2, -C(O)OEt, -C(O)OCH2(terc-butil), - C(O)OCH2CF3, -C(O)O(isopropil),-C(O)NEt2,-CHF2, -CN, -CEC, -SO2Me, -SO2Et, - SO2Ph(Me), -CF3, -CHF2, -Me, -Et, -Br, -Cl, -CH2Ph,, em que R9é selecionado a partir de-H, -Me, -Et, -CF3, isopropila, -OMe, -OEt, -O-isopropila, -CH2NMe2, -terc-butil e ciclopropila.

[0135]Em determinadas modalidades de um composto de fórmula I, II, III, ou IV, R3é -C(O)OMe ou -C(O)OEt. Em determinadas modalidades de um composto de fórmula I, II, III, ou IV, R3é ’ , em que R9 é selecionado a partir de-H, -Me, -Et, -CF3, isopropila, -OMe, -OEt, -O-isopropila, - CH2NMe2, -terc-butil e ciclopropila.

[0136]Em algumas modalidades de um composto de fórmula I, II, III, ou IV, R4 e R5são, cada um, independentemente selecionados a partir de -H, halogênio e -R, em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’, ou R4e R5 podem ser tomados juntos com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados para formar um anel aromático com 3 a 10 membros ou não aromático tendo de 0 a 3 heteroátomos adicionais independentemente selecionados a partir de N, O, S, SO, e SO2, em que o dito anel é substituído por 0-5 R’. Em algumas modalidades, R4e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de -H, -Me, -Et, -F, ou R4e R5são tomados juntos com o átomo de carbono ao qual os mesmos são ligados para formar um anel alifático com 3 a 8 membros. Em determinadas modalidades, tanto R4 como R5são -H.

[0137]Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de fórmula II: II, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 0 a 3 (por exemplo, m é 1); cada R1 é independentemente selecionada a partir de: -Cl, -F, -OMe, e -C=CH; R2é halogênio ou -(CR2)1-3-OR, em que cada ocorrência de R é independentemente selecionada a partir de -H, alquila (C1-C6), arila (C6-C10)- (por exemplo, fenila), e arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático (por exemplo, fenil alquila (C1- C6)-), -C=C-fenila, e em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’; substituído por 0-5 R’; cada ocorrência de R4e R5é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R6é independentemente-H ou alquila (C1-C6); em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), -(C1-C6) alifático, cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1-C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1-C6), ou arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6), em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0-5 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, -ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, -C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(Ro)2, em que cada ocorrência de Roé independentemente selecionada a partir de: -(C1-C6) alifático, cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, e arila (C6-C10)-. In algumas das modalidades anteriores, R3é selecionado a partir de: em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de alquila (C1-C6) (por exemplo, linear ou ramificado), -C=CH, fenila, tiofeno, (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1-C6), e arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), em que cada R’’ é independentemente substituída por 0-3 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, -ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, -C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: -(C1-C6) alifático, cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, e arila (C6-C10)-.

[0138]Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 0 a 3; cada R1é independentemente selecionada a partir de: halogênio (por exemplo, Cl, F), -H, alquila (C1-C6), -OH, -O(alquila (C1-C6)) (por exemplo, -OMe), - NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que R1é independentemente substituída por 0-5 R’; R2é selecionado a partir de: -H, halogênio, alquila (C1-C6), -OH, -O(alquila (C1-C6)), -C(O)O(alquila (C1C6)), -C(O)NR2, arila (C6-C10)- (por exemplo, fenila), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, e (heterociclila com 3 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, wherein R2é independentemente substituída por 0-5 R’; R3é selecionado a partir de: alquila (C1-C6), alquenila -(C2-C6) (por exemplo, -CH=CH2), -C^CH, -CN, halogênio (por exemplo, Br), -SO2(arila (C6-C10)), -SO2(alquila (C1-C6)), - C(O)N(alquila (C1-C6))2, -C(O)NH2, -C(O)O(alquila (C1-C6)), -C(O)(alquila (C1-C6)), -arila (C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila com 5 n-N membros, tal como um opcionalmente substituído), e heterociclila com 5 a 10 membros (por exemplo, heterociclila com 5 membros, tal como um X opcionalmente substituído), em que R3é independentemente substituída por 0-5 R’; R4 e R5são, cada um, independentemente selecionados a partir de -H, halogênio e alquila (C1-C6); R6é selecionado a partir de-H e alquila (C1-C6); cada R é independentemente selecionada a partir de: H-, (C1-C12) alifático, cicloalquila (C3-C10), cicloalquenila (C3-C10), [cicloalquila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heterociclila com 3 a 10 membros, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heteroarila com 5 a 10 membros-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático; e (heteroarila com 5 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático; em que a dita heterociclila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, e a dita heteroarila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, e S; em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’; ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados para formar um anel aromático com 3 a 10 membros ou não aromático tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma arila (C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros, cicloalquila (C3-C10), ou uma heterociclila com 3 a 10 membros; em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6).

[0139]Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 0 a 3; cada R1é independentemente selecionada a partir de: halogênio (por exemplo, Cl, F), -H, alquila (C1-C6), -OH, -O(alquila (C1-C6)) (por exemplo, -OMe), - NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que R1é independentemente substituída por 0-5 R’; R2é selecionado a partir de: -H, -C(O)NR2, e arila (C6-C10)- (por exemplo, fenila); R3é selecionado a partir de: alquila (C1-C6), alquenila (C2-C6) (por exemplo, -CH=CH2), -C^CH, -CN, halogênio (por exemplo, Br), -SO2(arila (C6-C10)), -SO2(alquila (C1-C6)), - C(O)N(alquila (C1-C6))2, -C(O)NH2, -C(O)O(alquila (C1-C6)), -C(O)(alquila (C1-C6)), -arila (C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros (por exemplo, heteroarila com 5 n"N membros tal como um opcionalmente substituído), e heterociclila com 5 a 10 membros (por exemplo, heterociclila com 5 membros tal como um opcionalmente substituído), em que R3é independentemente substituído por 0-5 R’; R4 e R5são cada -H, halogênio e alquila (C1-C6); R6é selecionado a partir de -H e alquila (C1-C6); cada R é independentemente selecionada a partir de: H-, (C1-C12) alifático, cicloalquila (C3-C10), cicloalquenila (C3-C10), [cicloalquila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heterociclila com 3 a 10 membros, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heteroarila com 5 a 10 membros-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático; e (heteroarila com 5 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático; em que a dita heterociclila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, e a dita heteroarila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, e S; em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’; ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados para formar um anel aromático com 3 a 10 membros ou não aromático tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma arila (C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros, cicloalquila (C3-C10), ou uma heterociclila com 3 a 10 membros; em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1- C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6).

[0140]Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 0 a 3; cada R1é independentemente selecionada a partir de: halogênio (por exemplo, Cl, F) e -O(alquila (C1-C6)) (por exemplo, -OMe), em que R1é independentemente substituída por 0-5 R’; R2é selecionado a partir de: -H, -C(O)NR2, e arila (C6-C10)- (por exemplo, fenila); R3é selecionado a partir de: halogênio (por exemplo, Br), heteroarila com 5 a 10 membros (por exemplo, n-N heteroarila com 5 membros tal como um opcionalmente substituída), e heterociclila com 5 a 10 membros (por exemplo, heterociclila com 5 membros tal como um T- opcionalmente substituído), em que R3 é independentemente substituída por 0-5 R’; R4 e R5são cada -H; R6 é -H; cada R é independentemente selecionada a partir de: H-, (C1-C12) alifático, cicloalquila (C3-C10), cicloalquenila (C3-C10), [cicloalquila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heterociclila com 3 a 10 membros, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heteroarila com 5 a 10 membros-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático; e (heteroarila com 5 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático; em que a dita heterociclila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, e a dita heteroarila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, e S; em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’; ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados para formar um anel aromático com 3 a 10 membros ou não aromático tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma arila (C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros, cicloalquila (C3-C10), ou uma heterociclila com 3 a 10 membros; em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6).

[0141]Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 0 a 3; cada R1é independentemente selecionada a partir de: halogênio (por exemplo, Cl, F), -H, alquila (C1-C6), -OH, -O(alquila (C1-C6)) (por exemplo, -OMe), - NO2, -CN, -CF3,e -OCF3, em que R1é independentemente substituída por 0-5 R’; R2é selecionado a partir de: -H, alquila (C1-C6), -OH, -O(alquila (C1-C6)), -C(O)O(alquila (C1-C6)), - C(O)NR2, arila (C6-C10)- arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, e (heterociclila com 3 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, em que R2é independentemente substituída por 0-5 R’; R3é selecionado a partir de: alquenila (C2-C6) (por exemplo, -CH=CH2) e heterociclila com 5 a 10 membros (por exemplo, heterociclila com 5 membros tal como um opcionalmente substituído), em que R3é independentemente substituída por 0-5 R’; R4 e R5são, cada um, independentemente selecionados a partir de -H, halogênio e alquila (C1-C6); R6é selecionado a partir de -H e alquila (C1-C6); cada R é independentemente selecionada a partir de: H-, (C1-C12) alifático, cicloalquila (C3-C10), cicloalquenila (C3-C10), [cicloalquila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heterociclila com 3 a 10 membros, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heteroarila com 5 a 10 membros-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático; e (heteroarila com 5 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático; em que a dita heterociclila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, e a dita heteroarila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, e S; em que cada ocorrência de R é independentemente substituída por 0-5 R’; ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados juntos com o átomo ao qual os mesmos são ligados para formar um anel aromático com 3 a 10 membros ou não aromático tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído por 0-5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma arila (C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros, cicloalquila (C3-C10), ou uma heterociclila com 3 a 10 membros; em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2N(R’’)2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, - NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6).

[0142]Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 0 a 3; cada R1é independentemente selecionada a partir de: halogênio (por exemplo, Cl, F) e -O(alquila (C1-C6)) (por exemplo, -OMe), em que R1é independentemente substituída por 0-5 R’; R2é selecionado a partir de: -H, alquila (C1-C6), arila (C6-C10)- (por exemplo, fenila), e arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, em que R2é independentemente substituída por 0-5 R’; R3é selecionado a partir de: alquenila (C2-C6) (por exemplo, -CH=CH2) e heterociclila com 5 a 10 membros (por exemplo, heterociclila com 5 membros tal como um opcionalmente substituído), em que R3é independentemente substituída por 0-5 R’; R4 e R5são cada -H; R6 é -H; em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2N(R’’)2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, - NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6).

[0143]Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 0 a 3; cada R1é independentemente selecionada a partir de: halogênio, -H, alquila (C1-C6), -OH, -O(alquila (C1-C6)), -NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que a dita alquila é independentemente substituída por 0-5 R’; R2é selecionado a partir de: alquila (C1-C6), -OH, -O(alquila (C1-C6)), -C(O)O(alquila (C1-C6)), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático O-, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1- C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático,e (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático O-, em que a dita alquila, arila ou heteroarila é independentemente substituída por 0-5 R’; R3é selecionado a partir de: alquila (C1-C6), -SO2(alquila (C1-C6)), -C(O)N(alquila (C1-C6))2, e -C(O)O(alquila (C1-C6)), em que a dita alquila é independentemente substituída por 0-5 R’; R’ é conforme definido no presente documento; R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de -H, halogênio e alquila (C1-C6); e R6é selecionado a partir de -H e alquila (C1-C6).

[0144]Em algumas das modalidades de um composto de fórmula II, m é 0, 1 ou 2; quando m for 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R1é halogênio ou - O(alquila (C1-C6)) (tal como -F e -OMe); R2é selecionado a partir de: alquila (C1-C6) (por exemplo, -Me), arila (C6- C10)-(C1-C12) alifático (por exemplo, -CH2Ph), arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático (por exemplo, -CH2OPh) e (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático (por exemplo, -CH2-pirrolidina e -CH2-morfolina), em que a dita arila (por exemplo, -Ph) ou heterociclila (por exemplo, pirrolidina ou morfolina) é independentemente substituída por 0-5 R’ independentemente selecionado a partir de -F, -Me, e -OMe, e em que a dita alquila (por exemplo, -Me) é independentemente substituída por 0-3 R’ selecionado a partir de-N(Et)2 e -N(Me)(CH2Ph). R3é -C(O)O(alquila (C1-C6)) (por exemplo, -COOEt); R4e R5são ambos-H; e R6é -H. Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 0 a 3; cada R1é independentemente selecionada a partir de: halogênio, -H, alquila (C1-C6), -OH, -O(alquila (C1-C6)), -NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que R1é independentemente substituída por 0-5 R’; R2é selecionado a partir de: alquila (C1-C6), -OH, -O(alquila (C1-C6)), -C(O)O(alquila (C1-C6)), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, e (heterociclila com 3 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, wherein R2é independentemente substituída por 0-5 R’; R3é selecionado a partir de: alquila (C1-C6), -CEC, -CN, halogênio, -SO2(arila (C6-C10)), -SO2(alquila (C1C6)), -C(O)N(alquila (C1-C6))2, -C(O)NH2, -C(O)O(alquila (C1-C6)), -C(O)(alquila (C1C6)), -arila (C6-C10), e heteroarila com 5 a 10 membros, em que R3é independentemente substituída por 0-5 R’; R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de -H, halogênio e alquila (C1-C6); R6é selecionado a partir de -H e alquila (C1-C6); e R’ e R’’ são conforme definidos no presente documento.

[0145]Em algumas modalidades de um composto de fórmula II: m é 0, 1 ou 2; quando m for 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R1é halogênio ou - O(alquila (C1-C6)); R2é selecionado a partir de: alquila (C1-C6), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, e (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, em que R2é independentemente substituída por 0-3 R’; R3é halogênio, -CN, -CeC, -C(O)NH2, alquila (C1-C6), -C(O)(alquila (C1-C6)), -C(O)O(alquila (C1-C6)), -SO2(Ph(Me)), em que R3 é independentemente substituído por 0-3 R’, e em que R9 é selecionado a partir de -H, -Me, -Et, -CF3, isopropila, -OMe, -terc-butila, e ciclopropila; R4 e R5 são ambos -H; R6é -H; e R’ é conforme definido no presente documento.

[0146]Em algumas modalidades de um composto de fórmula II, R3 é: , em que R9é selecionado a partir de-H, -Me, -Et, -CF3, isopropila, -OMe, e -terc-butila.

[0147]Em algumas modalidades, a presente invenção proporciona um composto de fórmula III: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 0, 1, ou 2, e quando m for 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R1é - O(alquila (C1-C6)) (tal como -OMe); R2é selecionado a partir de: alquila (C1-C6) (por exemplo, -Me) e arila (C6- C10)-(C1-C12) alifático (por exemplo, -CH2Ph); R3é -C(O)O(alquila (C1-C6)) (por exemplo, -COOEt); R4e R5são ambos -H; e R6é -H.

[0148]Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula IV: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 0 a 3 (por exemplo, m é 1); cada R1é independentemente selecionada a partir de: -Cl, -F, -OMe, e -C=CH; R2é -(CH2)nOR8ou -(CH2)nO(CH2)nR8, em que cada ocorrência de R8é independentemente alquila (C1-C6) ou arila (C6-C10) (por exemplo, fenila), e em que R2é independentemente substituído por 0-5 R’; R3 é selecionado a partir de: -CN, -C=CH, alquila -C=C-(C1-C6), -C=C-fenila, em que R3é substituído por 0-5 R’; cada ocorrência de R4 e R5é independentemente-H ou alquila (C1-C6); cada R6é independentemente-H ou alquila (C1-C6); em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), -(C1-C6) alifático, cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1-C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1-C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6), em que cada ocorrência de R’’ é independentemente substituída por 0-5 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, -ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro)2, -C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(Ro)2, em que cada ocorrência de Roé independentemente selecionada a partir de: -(C1-C6) alifático, cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, e arila (C6-C10)-.

[0149]Em algumas das modalidades anteriores, R3é selecionado a partir de: em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de alquila (C1-C6) (por exemplo, linear ou ramificado), -C=CH, fenila, tiofeno, (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1-C6), e arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), em que cada R’’ é independentemente substituída por 0-3 substituintes selecionados a partir de: halogênio, -Ro, -ORo, oxo, -CH2ORo, -CH2N(Ro) 2, -C(O)N(Ro)2, -C(O)ORo, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(Ro)2, em que cada ocorrência de Ro é independentemente selecionada a partir de: -(C1-C6) alifático, cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, e arila (C6-C10)-.

[0150]Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula IV: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 0 a 3; cada R1é independentemente selecionada a partir de: halogênio (por exemplo, Cl), -H, alquila (C1-C6), -C=CH, -OH, -O(alquila (C1-C6)) (por exemplo, OMe), -NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que R1é independentemente substituída por 05 R’; R2é selecionado a partir de -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8(por exemplo, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2O isopropila, -CH2O piridil), -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8e - (CH2)nN(R’’)R10, em que n é um número inteiro selecionado a partir de 0-4; p é um número inteiro selecionado a partir de 2-4; cada R8é independentemente alquila (C1C6), cicloalquila (C3-C10), arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8é independentemente substituída por 0-5 R’; cada R10é independentemente cicloalquila (C3-C10), heterociclila com 3 a 10 membros, arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10é independentemente substituída por 0-5 R’; e em que R2é independentemente substituída por 0-5 R’; R3é selecionado a partir de: -H, -CN, halogênio (por exemplo, Br), alquila (C1-C6), -C=CH, -SO2(alquila (C1-C6)), -C(O)N(alquila (C1-C6))2, ), -C(O)NH((C1-C6)alifático)2 (por exemplo, - C(O)NH((C2-C6)alquinila)2), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, -C(O)(alquila (C1-C6)), -C(O)O(alquila (C1-C6)), heterociclila com 5 ou 6 membros (por exemplo,opcionalmente substituído ouopcionalmente substituído), e heteroarila com 5 ou 6 membros (por exemplo,opcionalmente substituído, opcionalmente substituído, em que R9é selecionado a partir de -Me, -Et, isopropila, -CF3, -OMe, -OEt, -O-isopropila, -CH2NMe2, e ciclopropila; e em que R3é independentemente substituída por 0-5 R’; R4e R5são, cada um, independentemente selecionados a partir de -H, halogênio e alquila (C1-C6); R6é selecionado a partir de -H e alquila (C1-C6); em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionado a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2N(R’’)2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, - NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6).

[0151]Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula IV: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 1; R1 é -C=CH, opcionalmente substituído por um R’; R2é selecionado a partir de -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8(por exemplo, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2O isopropila, -CH2O piridil), -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8e - (CH2)nN(R’’)R10, em que n é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 4; p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4; cada R8é independentemente alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C10), arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8é independentemente substituída por 0-5 R’; cada R10 é independentemente cicloalquila (C3-C10), heterociclila com 3 a 10 membros, arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10é independentemente substituída por 0-5 R’; e em que R2é independentemente substituída por 0-5 R’; R3é selecionado a partir de: H, -CN, halogênio (por exemplo, Br), alquila (C1-C6), -C=CH, -SO2(alquila (C1C6)), -C(O)N(alquila (C1-C6))2,), -C(O)NH((C1-C6)alifático)2 (por exemplo, - C(O)NH((C1-C6) alquinila)2), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, -C(O)(alquila (C1-C6)), -C(O)O(alquila (C1-C6)), heterociclila com 5 ou 6 membros (por exemplo, opcionalmente substituído ou opcionalmente substituído), e heteroarila com 5 ou 6 membros (por exemplo, opcionalmente substituído, opcionalmente substituído , em que R9 é selecionado a partir de -Me, -Et, isopropila, -CF3, -OMe, -OEt, -O-isopropila, - CH2NMe2, e ciclopropila; e em que R3é independentemente substituído por 0-5 R’; R4e R5são, cada um, independentemente selecionados a partir de -H, halogênio e alquila (C1-C6); R6é selecionado a partir de -H e alquila (C1-C6); em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6).

[0152]Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula IV: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 1; cada R1 é -C=CH, opcionalmente substituído por um R’; R2é -(CH2)nOR8(por exemplo, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2O isopropila, -CH2O piridil),; e em que R2é independentemente substituído por 0-5 R’; R3é selecionado a partir de:

[0153]Heterociclila com 5 ou 6 membros (por exemplo, opcionalmente substituído ou opcionalmente substituído), e heteroarila com 5 ou 6 membros (por exemplo opcionalmente substituído, ou opcionalmente substituído); e em que R3 é independentemente substituído por 0-5 R’; R4 e R5 são cada –H; R6 é –H; e em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6).

[0154]Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula IV: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 0 a 3; quando m for 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R1é -halogênio ou - O(alquila (C1-C6)); cada R1é independentemente selecionada a partir de: halogênio (por exemplo, Cl), -H, alquila (C1-C6), -C=CH, -OH, -O(alquila (C1-C6)) (por exemplo, OMe), -NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que R1é independentemente substituída por 05 R’; R2é selecionado a partir de -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8(por exemplo, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2O isopropila, -CH2O piridil), -(CH2)nO(CH2)nR8, -(CH2)pR8e - (CH2)nN(R’’)R10, em que n é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 4; p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4; cada R8é independentemente alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C10), arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8é independentemente substituída por 0-5 R’; cada R10 é independentemente cicloalquila (C3-C10), heterociclila com 3 a 10 membros, arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10é independentemente substituída por 0-5 R’; e em que R2é independentemente substituído por 0-5 R’; R3é selecionado a partir de: -C=CH, -C(O)NH((C1-C6)alifático)2 (por exemplo, -C(O)NH((C1- C6)alquinila)2), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, heterociclila com 5 ou 6 membros (por exemplo, opcionalmente substituído ou opcionalmente substituído), opcionalmente substituído, e opcionalmente substituído; e em que R3 é independentemente substituído por 0-5 R’; R4 e R5 são, cada um, independentemente selecionados a partir de -H, halogênio e alquila (C1-C6); R6é selecionado a partir de -H e alquila (C1-C6); e em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -QR’’, oxo, -CH2QR’’, -CH2NR’’2, -C(Q)N(R’’)2, -C(Q)QR’’, -NQ2, -NCS, -CN, -CF3, -QCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-Q-alquila (C1C6), e arila (C6-C10)-Q-alquila (C1-C6).

[0155]Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula IV: IV, ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 0 a 3; cada R1é independentemente selecionada a partir de: halogênio (por exemplo, Cl), -C=CH, e -O(alquila (C1-C6)) (por exemplo, OMe), em que R1é independentemente substituído por 0-5 R’; R2é -(CH2)nOR8(por exemplo, -CH2OMe, -CH2OEt, -CH2O-isopropila, -CH2O- piridil), em que n é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 4; R8é alquila (C1C6), cicloalquila (C3-C10), arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8é independentemente substituída por 0-5 R’; e em que R2 é independentemente substituído por 0-5 R’; R3é selecionado a partir de: -CECH, -C(O)NH((C1-C6)alifático)2 (por exemplo, -C(O)NH((C1- C6)alquinila)2)), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, heterociclila com 5 ou 6 membros (por exemplo, opcionalmente substituído ou opcionalmente substituído), opcionalmente substituído, e opcionalmente substituído; e em que R3 é independentemente substituído por 0-5 R’; R4 e R5 são cada –H; em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1C6), arila (C6-C10)-alquila (C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila (C1C6), e arila (C6-C10)-O-alquila (C1-C6).

[0156]Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula IV: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 0, 1, ou 2, e quando m for 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R1é - O(alquila (C1-C6)) (tal como -OMe); R2é OR8, em que R8é arila (C6-C10) (tal como fenila), substituído por 0 a 3 halogênios (tal como -F); R3é -C(O)O(alquila (C1-C6)) (por exemplo, -COOEt); R4e R5são ambos -H; e R6é -H.

[0157]Em outro aspecto, a presente invenção proporciona um composto de fórmula IV: ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, em que: m é 0 a 3; quando m for 1 ou 2, pelo menos uma ocorrência de R1é -halogênio ou - O(alquila (C1-C6)); cada R1é independentemente selecionada a partir de: halogênio, -H, alquila (C1-C6), -OH, -O(alquila (C1-C6)), -NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que R1é independentemente substituída por 0-5 R’; R2é selecionado a partir de -OR8, -SR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, - (CH2)pR8e -(CH2)nN(R’’)R10, em que n é um número inteiro selecionado a partir de 0 a 4; p é um número inteiro selecionado a partir de 2 a 4; cada R8é independentemente alquila (C1-C6), cicloalquila (C3-C10), arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R8é independentemente substituída por 0-5 R’; cada R10é independentemente cicloalquila (C3-C10), heterociclila com 3 a 10 membros, arila (C6-C10), ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que cada ocorrência de R10é independentemente substituída por 0-5 R’; e em que R2é independentemente substituída por 0-5 R’; R3é selecionado a partir de: -H, -CN, halogênio, alquila (C1-C6), -SO2(alquila (C1-C6)), -C(O)N(alquila (C1- C6))2, -C(O)(alquila (C1-C6)), -C(O)O(alquila (C1-C6)), , em que R9é selecionado a partir de -Me, -Et, isopropila, -CF3, -OMe, -OEt, -O-isopropila, -CH2NMe2, e ciclopropila; e em que R3é independentemente substituído por 0-5 R’; R4e R5são, cada um, independentemente selecionados a partir de -H, halogênio e alquila (C1-C6); R6é selecionado a partir de -H e alquila (C1-C6); e R’ e R’’ são conforme definidos no presente documento.

[0158]Em algumas modalidades de um composto de fórmula IV: m é 0, 1, ou 2; R2é -OR8, -(CH2)nOR8, -(CH2)nO(CH2)nR8, em que n é 1, e em que R8é alquila (C1-C6), arila (C6-C10) ou heteroarila com 5 a 10 membros, em que R8é independentemente substituído por 0-3 R’; R3 é halogênio, -H, -CN, alquila (C1-C6), -C(O)(alquila (C1-C6)), - C(O)O(alquila (C1-C6)), , em que a dita alquila é independentemente substituída por 0-3 R’; R9é selecionado a partir de -Me, -Et, isopropila, e -CF3; R4e R5são ambos -H; R6é -H; e R’ é conforme definido no presente documento. Exemplos de compostos particulares do presente pedido incluem: e seu sal farmaceuticamente adequado, hidrato, solvato, polimorfo, isômero ou uma combinação dos mesmos.

[0159]A invenção também inclui várias combinações de R1, R2e R3conforme descrito anteriormente. Sucessivamente, essas combinações podem ser combinadas com quaisquer ou todos os valores das outras variáveis descritas no presente documento. Por exemplo, R1 pode ser -OR ou halogênio; ; R2 pode ser (C1-C4)- alquila-, -OR8, -(CH2)?OR8,ou -(CH2)?O(CH2)?R8;e opcionalmente R3 é -C(O)OR, ou -C(O)N(R)2. Em outro exemplo, R1é -OR ou halogênio; R2é alquila (C1-C4), -OR8, - (CH2)nOR8, ou -(CH2)?O(CH2)?R8;e R3 é uma heteroarila com 5 ou 6 membros, como . Para cada um dos exemplos anteriores, os compostos podem ter os valores específicos dos grupos descritos no presente documento.

[0160]Qualquer modalidade descrita no presente documento também é destinada a representar formas não marcadas bem como formas isotropicamente marcadas dos compostos, exceto onde indicado em contrário. Os compostos isotropicamente marcados têm estruturas descritas pelas fórmulas dadas no presente documento exceto aquelas em que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa. Exemplos de isótopos que podem ser incorporados em compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, como 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18F, 31P, 32P, 35S, 36Cl, 125I, respectivamente. A invenção inclui vários compostos isotropicamente marcados conforme definido no presente documento, por exemplo, aqueles nos quais isótopos radioativos, como 3H, 13C, e 14C, estão presentes. Esses compostos isotropicamente marcados são uteis em estudos metabólicos (de preferência, com 14C), estudos cinéticos de reação (com, por exemplo, 2H ou 3H), técnicas de detecção ou imageamento, como tomografia por emissão de pósitron (PET) ou tomografia computadorizada por emissão única de fótons (SPECT) incluindo ensaios de distribuição de fármaco ou tecido de substrato, ou em tratamento radioativo de pacientes. Em particular, um 18F ou composto rotulado podem ser particularmente preferenciais para estudos PET ou SPECT. Os compostos isotropicamente marcados desta invenção e pró-fármacos dos mesmos podem ser geralmente preparados realizando-se os procedimentos revelados nos esquemas ou nos exemplos e preparações descritas abaixo substituindo-se um reagente isotropicamente marcado prontamente disponível por um reagente não isotropicamente marcado.

[0161]Qualquer uma das modalidades individuais citadas no presente documento pode definir a fórmula I, II, III, ou IV individualmente ou ser combinadas para produzir uma modalidade preferencial desta invenção. Metodologia Sintética Geral

[0162]Os compostos desta invenção podem ser preparados, em geral, por métodos conhecidos pelos indivíduos versados na técnica. Os Esquemas 1 a 10 abaixo proporcionam rotas sintéticas gerais para a preparação de compostos de fórmulas I-IV. Outros esquemas equivalentes, que se tornarão prontamente aparentes a indivíduos com conhecimento comum em química orgânica, podem ser alternativamente usados para sintetizar várias porções das moléculas conforme ilustrado pelos esquemas gerais abaixo. Esquema 1. Síntese geral de um composto de fórmula I em que X, Y, Z, V e W formam um anel 1,2,3-triazola, ou um composto de fórmula II. Esquema 2. Síntese geral de um composto de fórmula I ou III, em que X, Y, Z, V e W formam um anel de pirazola. Esquema 3. Síntese geral de um composto de fórmula I, em que X, Y, Z, V e W formam um anel 1,2,3-triazola fenóxi-substituído, ou um composto de fórmula II.Esquema 4. Síntese geral de compostos de fórmula I ou II para permitir uma funcionalização divergente no anel triazolo formado por X, Y, Z, V e W. Esquema 5. Síntese geral de um composto de fórmula I em que X, Y, Z, V e W formam um anel 1,2,3-triazola aminometil-substituído, ou um composto de fórmula II. Esquema 6. Síntese geral de um composto de fórmula I em que X, Y, Z, V e W formam um anel 1,2,3-triazola aralquil-substituído ou heteroaralquil-substituído, ou um composto de fórmula II. Esquema 7. Síntese geral de um composto de fórmula I ou IV, em que X, Y, Z, V e W formam um anel 1,2,4-triazola substituído. Esquema 8. Síntese geral de um composto de fórmula I em que X, Y, Z, V, e W formam um anel 1, 2, 3-triazola metil-substituído, ou um composto de fórmula II. Esquema 9. Síntese geral de um composto de fórmula I, em que X, Y, Z, V, e W formam um anel 1,2,3-triazola benzil-substituído, ou um composto de fórmula II. Esquema 10. Síntese geral de um composto de fórmula I, II, ou IV em que X, Y, Z, V e W formam um anel triazola substituído, como um anel 1,2,3-triazola ou um anel 1, 2, 4-triazola, e a imidazola superior é substituída por um anel 1,2,4-oxadizaola conforme ilustrado em 10(a) e 10(b). Esquema 10a. Síntese geral de um composto onde R3 é um diidrooxazola ou anel de oxazinil é ilustrado no esquema 10a.Esquema 10b(a) e 10b(b). Síntese geral de um composto onde R3 é uma oxazola opcionalmente substituída ou isoxazola é ilustrada nos esquemas 10b(a) e 10b(b).Esquema 10c. Síntese geral de um composto onde R3 é um grupo alquinila opcionalmente substituído ilustrado no esquema 10c. Esquema 10b(a) e 10b(b). Síntese geral de um composto onde R3é uma oxazola opcionalmente substituída ou isoxazola é ilustrada nos esquemas 10b(a) e 10b(b). Esquema 10c. Síntese geral de um composto onde R3é um grupo alquinila

[0163]Conforme seria reconhecido por médicos versados, os compostos de fórmulas I-IV com variáveis além daquelas descritas anteriormente podem ser preparados variando-se reagentes químicos ou as rotas sintéticas. Composições farmacêuticas e Modos de Administração

[0164]A presente invenção proporciona uma composição farmacêutica que compreende um carreador farmaceuticamente aceitável e um composto de fórmulas I-IV, ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros, ou combinações dos mesmos.

[0165]Os grupos contendo nitrogênio básico presentes nos compostos da invenção podem ser quaternizados com esses agentes como haletos de alquila inferior, tal como cloreto, brometos e iodetos de metila, etila, propila, e butila,; sulfatos de dialquila, tais como sulfatos de dimetila, dietila, dibutila e diamila, haletos de cadeia longa, tais como cloretos, brometos e iodetos de decila, laurila, miristil e estearil, haletos de aralquila, tais como brometos de benzila e fenetil e outros. Desse modo, obtêm-se produtos solúveis em água ou óleo ou dispersíveis.

[0166]Avaliar-se-á que os compostos e agentes usados nas composições desta invenção devem, de preferência, prontamente penetrar a barreira sangue- cérebro quando perifericamente administrados. No entanto, os compostos que não podem penetrar a barreira sangue-cérebro ainda podem ser efetivamente administrados diretamente no sistema nervoso central, por exemplo, por uma intraventricular ou outra rota neurocompatível.

[0167]Em algumas modalidades desta invenção, o modulador alostérico positivo GABAA R contendo a5 é formulado com um carreador farmaceuticamente aceitável. Os carreadores farmaceuticamente aceitáveis que podem ser usados nessas composições incluem, mas não se limitam a, trocadores de íons, alumina, estearato de alumínio, lecitina, proteínas séricas, tal como albumina sérica humana, substâncias tampão, tais como fosfatos, glicina, ácido sórbico, sorbato de potássio, misturas de glicerídeo parcial de ácidos graxos vegetais saturados, água, sais ou eletrólitos, tais como sulfato de protamina, fosfato de hidrogênio dissódico, fosfato de hidrogênio potássico, cloreto de sódio, sais de zinco, sílica coloidal, trissilicato de magnésio, polivinil pirrolidona, substâncias baseadas em celulose, polietileno glicol, carboximetilcelulose de sódio, poliacrilatos, ceras, polímeros de bloco de polietileno- polioxipropileno, polietileno glicol e gordura de algodão. Em outras modalidades, não se utilizam carreadores. Por exemplo, o agonista GABAA R contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5) pode ser administrado sozinho ou como um componente de uma formulação farmacêutica (composição terapêutica). O agonista GABAA R contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5) pode ser formulado para administração em qualquer forma conveniente para uso na medicina de humanos.

[0168]Em algumas modalidades, os métodos terapêuticos da invenção incluem administrar a composição de um composto ou agente tópica, sistêmica ou localmente. Por exemplo, as composições terapêuticas dos compostos ou agentes da invenção podem ser formuladas para administração, por exemplo, por injeção (por exemplo, intravenosa, subcutânea ou intramuscular), inalação ou insuflação (seja através da boca ou do nariz) ou administração oral, bucal, sublingual, transdérmica, nasal ou parenteral. As composições de compostos ou agentes descritos no presente documento podem ser formulados como parte de um implante ou dispositivo, ou formuladas para uma liberação lenta ou estendida. Quando administrada parenteralmente, a composição terapêutica de compostos ou agentes para uso nesta invenção se encontra, de preferência, sob a forma fisiologicamente aceitável isenta de pirogênio. Em geral, as técnicas e formulações podem ser encontradas em Remington’s Pharmaceutical Sciences, Meade Publishing Co., Easton, PA, EUA.

[0169]Em determinadas modalidades, as composições farmacêuticas adequadas para administração parenteral podem compreender o modulador alostérico positivo GABAA R contendo a5 em combinação com uma ou mais soluções, dispersões, suspensões ou emulsões aquosas ou não aquosas isotônicas estéreis farmaceuticamente aceitáveis, ou pós estéreis que podem ser reconstituídos em soluções ou dispersões injetáveis estéreis logo antes do uso, que podem conter antioxidantes, tampões, bacteriostatos, solutos que formam a formulação isotônica com o sangue do receptor destinado ou agentes de suspensão ou espessantes. Exemplos de carreadores aquosos e não aquosos adequados que podem ser empregados nas composições farmacêuticas da invenção incluem água, etanol, polióis (tais como glicerol, propileno glicol, polietileno glicol, e similares), e misturas adequadas dos mesmos, óleos vegetais, tal como azeite de oliva, e ésteres orgânicos injetáveis, tal como oleato de etila. Pode-se manter uma fluidez apropriada, por exemplo, através do uso de materiais de revestimento, como lecitina, pela manutenção do tamanho de partícula necessário no caso de dispersões, e pelo uso de tensoativos.

[0170]Uma composição que compreende um modulador alostérico positivo GABAA R contendo a5 também pode conter adjuvantes, tais como preservativos, agentes umectantes, agentes de emulsificação e agentes de dispersão. A prevenção da ação de microrganismos pode ser garantida pela inclusão de vários agentes antibacterianos e antifúngicos, por exemplo, parabeno, clorobutanol, ácido sórbico fenólico, e similares. Pode-se desejar, também, incluir agentes isotônicos, como açúcares, cloreto de sódio, e similares nas composições. Além disso, uma absorção prolongada da forma farmacêutica injetável pode ser provocada pela inclusão de agentes que podem retardar a absorção, tal como monoestearato de alumínio e gelatina.

[0171]Em determinadas modalidades da invenção, as composições que compreende um modulador alostérico positivo GABAA R contendo a5 podem ser administradas oralmente, por exemplo, sob a forma de cápsulas, cachetes, púlulas, tabletes, comprimidos (usando uma base saborizada, geralmente sacarose e acácia ou tragacanto), pós, grânulos, ou como uma solução ou uma suspensão em um líquido aquoso ou não aquoso, ou como uma emulsão líquida de óleo em água ou água em óleo, ou como um elixir ou xarope, ou como pastilhas (usando uma base inerte, como gelatina e glicerina, ou sacarose e acácia) e similares, cada uma contendo uma quantidade predeterminadas do modulador alostérico positivo GABAA R contendo a5 como um ingrediente ativo.

[0172]Em formas de dosagem sólidas para administração oral (capsulas, tabletes, pílulas, drágeas, pós, grânulos, e similares), uma ou mais composições que compreendem o modulador alostérico positivo GABAA R contendo a5 podem ser misturadas com um ou mais carreadores farmaceuticamente aceitáveis, como citrato de sódio ou fosfato de dicálcio, e/ou qualquer um dos seguintes: (1) cargas ou extensores, tais como amidos, lactose, sacarose, glicose, manitol, e/ou ácido silícico; (2) aglutinantes, tais como, por exemplo, carboximetilcelulose, alginatos, gelatina, polivinil pirrolidona, sacarose, e/ou acácia; (3) umectantes, como glicerol; (4) agentes desintegrantes, tais como agar-agar, carbonato de cálcio, amido de batata ou tapioca, ácido algínico, determinados silicatos, e carbonato de sódio; (5) agentes de retardamento de solução, como parafina; (6) aceleradores de absorção, como compostos de amônio quaternário; (7) agentes umectantes, como, por exemplo, álcool cetílico e monoestearato de glicerol; (8) absorventes, tal como caulim e argila de bentonita; (9) lubrificantes, tais como talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio, polietileno glicóis sólidos, lauril sulfato de sódio, e misturas dos mesmos; e (10) agentes de coloração. No caso de cápsulas, tabletes e pílulas, as composições farmacêuticas também podem compreender agentes de tamponamento. As composições sólidas de um tipo similar também podem ser empregadas como cargas em cápsulas gelatinosas preenchidas macias e duras usando esses excipientes como lactose ou açúcares lácteos, bem como polietileno glicóis com alto peso molecular e similares.

[0173]As formas de dosagem líquidas para administração oral incluem emulsões farmaceuticamente aceitáveis, microemulsões, soluções, suspensões, xaropes, e elixires. Além do modulador alostérico positivo GABAA R contendo a5, as formas de dosagem líquidas podem conter diluentes inertes comumente utilizados na técnica, tais como água ou outros solventes, agentes solubilizantes e emulsificantes, tais como álcool etílico (etanol), álcool isopropílico, carbonato de etila, acetato de etila, álcool benzílico, benzoato de benzila, propileno glicol, 1,3-butilenoglicol, óleos (em particular, semente de algodão, amendoim, milho, germen, oliva, rícino e gergelim), glicerol, álcool tetraidrofurílico, polietilenoglicóis e ésteres de ácidos graxos de sorbitano e suas misturas. Além dos diluentes inertes, as composições orais também podem incluir adjuvantes tais como agentes umectantes, agentes emulsificantes e de suspensão, agentes edulcorantes, aromatizantes, colorantes, perfumantes e conservantes.

[0174]As suspensões, em adição aos compostos ativos, podem conter agentes de suspensão, tais como álcoois etoxilados de isostearila, sorbitol polioxietileno e ésteres de sorbitano, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonita, ágar-ágar e tragacanto, e suas misturas.

[0175]Conforme descrito no presente documento, os compostos, agentes e composições dos mesmos podem ser administrados para liberação lenta, controlada ou prolongada. O termo “liberação prolongada” é amplamente reconhecido na técnica das ciências farmacêuticas e é utilizado no presente documento para se referir a uma liberação controlada de um composto ou agente ativo de uma forma de dosagem a um ambiente por (ao longo ou durante) um período prolongado de tempo, por exemplo, maior ou igual a uma hora. Uma forma de dosagem de liberação prolongada liberará fármaco a uma velocidade substancialmente constante ao longo de um longo período de tempo ou uma quantidade substancialmente constante de fármaco será liberada de forma incremental durante um longo período de tempo. O termo “liberação prolongada” usado no presente documento inclui os termos “liberação controlada”, “liberação prolongada”, “liberação sustentada”, “liberação retardada” ou “liberação lenta”, uma vez que esses termos são usados nas ciências farmacêuticas. Em algumas modalidades, a dosagem de liberação prolongada é administrada sob a forma de um emplastro ou uma bomba.

[0176]Um indivíduo com conhecimento comum na técnica, tal como um médico, é prontamente capaz de determinar a quantidade necessária de modulador alostérico positivo GABAA R contendo a5 para tratar o indivíduo utilizando as composições e métodos da invenção. Entende-se que o regime de dosagem será determinado para um indivíduo, levando-se em consideração, por exemplo, vários fatores que modificam a ação do modulador alostérico positivo GABAA R contendo a5, a gravidade ou estágio da doença, a rota de administração, e características exclusivas ao indivíduo, tais como idade, peso, tamanho e extensão do défice cognitivo.

[0177]É notório na técnica que a normalização de área de superfície corporal consiste em um método apropriado para extrapolar doses entre espécies. Para calcular a dose equivalente humana (HED) a partir de uma dosagem utilizada no tratamento do défice cognitivo dependente da idade em ratos, pode ser empregada a fórmula HED (mg / kg) = dose em rato (mg / kg) x 0,16 (vide Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers, dezembro de 2002, Centro de Avaliação e Pesquisa de Biológicos) . Por exemplo, usando essa fórmula, uma dosagem de 10 mg / kg em ratos é equivalente a 1,6 mg / kg em humanos. Essa conversão se baseia em uma fórmula mais genérica HED = dose animal em mg / kg x (peso animal em kg / peso humano em kg ) 0,33.

[0178]Em determinadas modalidades da invenção, a dose do modulador alostérico positivo GABAA R contendo a5 situa-se entre 0,0001 e 100 mg / kg / dia (que, dado um indivíduo humano típico de 70 kg, está compreendida entre 0,007 e 7,000 mg/dia).

[0179]Em determinadas modalidades da invenção, o intervalo de administração é de uma vez a cada 12 ou 24 horas. A administração em intervalos menos frequentes, como uma vez a cada 6 horas, também pode ser usada.

[0180]Se administrado por um implante, um dispositivo ou uma formulação de liberação lenta ou prolongada, o modulador alostérico positivo GABAA R contendo a5 pode ser administrado uma vez, ou uma ou mais vezes periodicamente durante todo o tempo de vida do paciente, conforme necessário. Outros intervalos de administração intermediários ou mais curtos do que estes intervalos de dosagem para aplicações clínicas também podem ser utilizados e podem ser determinados por um indivíduo versado na técnica seguindo os métodos desta invenção.

[0181]O tempo desejado de administração pode ser determinado por experimentação de rotina por um indivíduo versado na técnica. Por exemplo, o modulador alostérico positivo GABAA R contendo a5 pode ser administrado por um período de 1 a 4 semanas, 1 a 3 meses, 3 a 6 meses, 6 a 12 meses, 1 a 2 anos ou mais, até o tempo de vida do paciente.

[0182]Além do modulador alostérico positivo GABAA R contendo a5, as composições desta invenção também podem incluir outros agentes terapeuticamente úteis. Esses outros agentes terapeuticamente úteis podem ser administrados em uma única formulação, simultânea ou sequencialmente com o modulador alostérico positivo GABAA R contendo a5 de acordo com os métodos da invenção.

[0183]Um indivíduo com conhecimento comum na técnica compreenderá que as composições descritas no presente documento podem ser adaptadas e modificadas conforme apropriado para a aplicação a ser tratada e que as composições descritas no presente documento podem ser utilizadas em outras aplicações adequadas. Por exemplo, as composições deste pedido ainda podem compreender um segundo agente terapêutico. Tais outras adições e modificações não divergirão do escopo deste documento. Composições farmacêuticas com antipsicóticos

[0184]Os compostos ou as composições do presente pedido podem ser utilizados em combinação com um antipsicótico no tratamento de défice cognitivo associado à esquizofrenia ou ao transtorno bipolar em um indivíduo tendo, ou em risco dita esquizofrenia ou transtorno bipolar (por exemplo, mania). O antipsicótico ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou polimorfo dos mesmos que seja útil nos métodos e composições da presente invenção inclui antipsicóticos típicos e atípicos. Em algumas modalidades, os compostos ou as composições da presente invenção podem ser utilizados para tratar um ou mais sintomas positivos e/ou negativos, bem como défice cognitivo, associado à esquizofrenia. Em algumas modalidades, os compostos ou as composições da presente invenção podem ser utilizados para tratar um ou mais sintomas, bem como défice cognitivo, associado ao transtorno bipolar (em particular, mania). Em algumas modalidades desta invenção, os compostos ou as composições desta invenção impedem ou retardam a progressão do défice cognitivo da esquizofrenia ou do transtorno bipolar (em particular, a mania) no dito indivíduo.

[0185]Em algumas modalidades, os antipsicóticos adequados para uso na presente invenção são selecionados a partir de antipsicóticos atípicos. Esses antipsicóticos atípicos incluem, mas não se limitam, àqueles descritos, por exemplo, nas Patentes U.S. 4.734.416; 5.006.528; 4.145.434; 5.763.476; 3.539.573; 5.229.382; 5.532.372; 4.879.288; 4.804.663; 4.710.500; 4.831.031; e 5.312.925, e nas Patentes EP EP402644 e EP368388, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e polimorfos dos mesmos.

[0186]Em algumas modalidades, os antipsicóticos atípicos adequados para uso na presente invenção incluem, mas não se limitam a, aripiprazol, asenapina, clozapina, iloperidona, olanzapina, lurasidona, paliperidona, quetiapina, risperidona e ziprasidona, e os seus sais aceitáveis farmaceuticamente, hidratos, solvatos e polimorfos dos mesmos. Em algumas modalidades, o antipsicótico adequado para uso no presente documento é selecionado a partir de aripiprazol (Bristol-Myers Squibb), olanzapina (Lilly) e ziprasidona (Pfizer) e os sais, hidratos, solvatos e polimorfismos farmaceuticamente aceitáveis.

[0187]Em algumas modalidades, os antipsicicos adequados para uso na presente invenção são antipsicóticos típicos, incluindo, sem limitação, acepromazina, benperidol, bromazepam, bromperidol, clorpromazina, clorprotixeno, clotiapina, ciamemazina, diazepam, dixirazina, droperidol, flupentixol, flufenazina, fluspirileno, haloperidol, heptaminol, iodeto de isopropamida, levomepromazina, levosulpirida, loxapina, melperona, mesoridazina, molindona, oxpertina, oxiprolepina, penfluridol, perazina, periciazina, perfenazina, pimozida, pipamperona, pipotiazina, proclorperazina, promazina, prometazina, protoperendilo, piridoxina, sulpirida, sultoprida, tetrabenazina, tioproperazina, tioridazina, tiaprida, tiotixeno, trifluoperazina, triflupromazina, trihexifenidilo e zuclopentixol e os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos e polimorfos.

[0188]Em algumas modalidades da presente invenção, o antipsicótico ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato ou polimorfo do mesmo podem ser selecionados a partir de compostos que são agentes dopaminérgicos (tais como antagonistas do receptor da dopamina D1 ou agonistas, antagonistas de receptor dopamina D2 ou agonistas parciais, antagonistas de receptor de dopamina D3 ou agonistas parciais, antagonistas de receptor de dopamina D4), agentes glutamatérgicos , moduladores alostéricos positivos para o receptor de N-metil-D- aspartato (NMDA), inibidores da recaptação de glicina, inibidor da recaptação de glutamato, agonistas de receptores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) ou moduladores alostéricos positivos (PAMs) (por exemplo, agonistas mGluR2/3), moduladores alostéricos positivos glur5 (PAMs) de glutamato, moduladores alostéricos positivos (PAMs) do receptor de acetilcolina muscarínico M1 (MAChR), antagonistas do receptor H3 de histamina, ácido a-amino-3-hidróxi-5-metilisoxazola- 4-propiônico (AMPA)/antagonistas do receptor de cainato, ampacinas (CX-516), pró- fármacos de glutationa, agentes noradrêngicos (tais como agonistas ou antagonistas alfa-2 adrenérgicos de receptor e inibidores de catecol-O-metil transferase (COMT)), moduladores do receptor de serotonina (tais como os antagonistas do receptor 5- HT2A, os agonistas parciais dos receptores 5-HT 1A, agonistas de5-HT 2C e antagonistas de 5-HT6 , agonistas de serotonina 2C), agentes colinérgicos (tais como agonistas de receptores nicotínicos alfa-7 ou PAMs, agonistas de receptores nicotínicos de alfa4-beta2, moduladores alostéricos de receptores nicotínicos e inibidores de acetilcolinesterase, agonistas e antagonistas de receptor muscarínico), antagonistas de canabinóides CB1, antagonistas de neuroquinina 3, agonistas de neurotensina, inibidores de monoamina oxidase (MAO) B, inibidores de PDE10, inibidores neuronais de óxido nítrico sintase (nNOS), neuroesteróides e fatores neurotróficos.

[0189]Em algumas modalidades, um modulador alostérico positivo de receptor GABAA, conforme descrito no presente documento e um antipsicótico, conforme descrito no presente documento, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos e solvatos ou polimorfos, são administrados simultânea ou sequencialmente, ou em uma formulação única, ou em formulações separadas embaladas em conjunto. Em outras modalidades, o modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5 e o antipsicótico, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos ou polimorfos, são administrados através de diferentes rotas. Conforme o uso em questão, a “combinação” inclui a administração por qualquer uma dessas formulações ou rotas de administração. Composições farmacêuticas com memantina

[0190]Os compostos ou as composições do presente pedido podem ser usados em combinação com memantina ou um derivado ou um análogo no tratamento de défice cognitivo associado ao sistema nervoso central, distúrbios (SNC) em um indivíduo em necessidade, ou em risco dos mesmos, incluindo, sem limitação, os indivíduos com ou em risco de défice cognitivo relacionado à idade, défice cognitivo leve (MCI), MCI amnésico, défice de memória relacionado à idade (AAMI), declínio cognitivo relacionado à idade (ARCD), demência, doença de Alzheimer (AD), AD prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia ou transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA) e défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer.

[0191]A memantina, quimicamente também conhecida como 3,5- dimetiladamantan-1-amina ou 3,5-dimetiltriciclo [3.3.1.13,7]decan-1-amina, é um antagonista de receptor de N-metil-D-aspartato (NMDA) não competitivo com afinidade moderada. Os nomes proprietários para memantina incluem: Axura® e Akatinol® (Merz), Namenda® (Forest Laboratories), Ebixa® e Abixa® (Lundbeck) e Memox® (Unipharm). Atualmente, a memantina se encontra disponível nos Estados Unidos e em mais de 42 países em todo o mundo. A mesma é aprovada para o tratamento de doença de Alzheimer (AD) moderada a grave nos Estados Unidos com uma dose de até 28 mg/dia. A memantina e alguns dos seus derivados e análogos que são úteis na presente invenção são revelados nas Patentes nosU.S. 3.391.142; 4.122.133; 4.273.774; e 5.061.703, todos os quais se encontram aqui incorporados a título de referência. Outros derivados ou análogos de memantina que são úteis na presente invenção incluem, mas não se limitam, aos compostos descritos nas Publicações de Pedido de Patente U.S. US20040087658, US20050113458, US20060205822, US20090081259, US20090124659 e US20100227852; Publicação de Pedido de Patente EP EP2260839A2; Patente EP EP1682109B1; e Publicação de Pedido PCT WO2005079779, todos os quais se encontram aqui incorporados a título de referência. A memantina, conforme usada na presente invenção, inclui memantina e seus derivados e análogos, bem como hidratos, polimorfos, pró-fármacos, sais e solvatos dos mesmos. A memantina, conforme usada no presente documento, também inclui uma composição que compreende memantina ou um derivado ou análogo ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo ou pró- fármaco da mesma, em que a composição compreende, opcionalmente, ainda, pelo menos um agente terapêutico adicional (tal como um agente terapêutico útil para tratar um distúrbio do SNC ou défice cognitivo associado). Em algumas modalidades, a composição de memantina adequada para uso na presente invenção compreende memantina e um segundo agente terapêutico que é donepezil (sob o nome comercial Aricept).

[0192]Em outras modalidades da invenção, o modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5 e memantina (ou o derivado/análogo de memantina), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos ou pró- fármacos são administrados simultânea ou sequencialmente, ou em uma formulação única ou em formulações separadas embaladas em conjunto. Em outras modalidades, o modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a 5 e a memantina (ou o derivado/análogo de memantina), ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos ou pró-fármacos são administrados através de rotas diferentes. Conforme o uso em questão, a “combinação” inclui a administração por qualquer uma destas formulações ou rotas de administração. Composições farmacêuticas com inibidores de acetilcolina esterase (AChEIs)

[0193]Os compostos ou as composições do presente pedido podem ser usados em combinação com um inibidor de acetilcolina esterase no tratamento de défice cognitivo associado a distúrbios do sistema nervoso central (SNC) em um indivíduo em necessidade, ou em risco do mesmo, incluindo, sem limitação, indivíduos tendo ou em risco défice cognitivo relacionado à idade, défice cognitivo leve (MCI), MCI amnésico, défice de memória associado à idade (AAMI), declínio cognitivo relacionado à idade (ARCD), demência, doença de Alzheimer (AD), AD prodrômica, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia ou transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA) e défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer.

[0194]AChE-Is conhecidos por um indivíduo com conhecimento comum na técnica podem pertencer às subcategorias de (i) inibidores não competitivos reversíveis ou inibidores competitivos reversíveis, (ii) ou inibidores irreversíveis e/ou (iii) quasi-irreversíveis.

[0195]Em determinadas modalidades, AChE-Is típicos úteis na presente invenção incluem aqueles descritos nos pedidos PCT WO2014039920 e WO2002032412; Patentes nosEP 468187; 481429-A; e Patentes nosU.S. 4.816.456; 4.895.841; 5.041.455; 5.106.856; 5.602.176; 6.677.330; 7.340.299; 7.635.709; 8.058.268; 8.741.808; e 8 853 219, todos os quais se encontram incorporados ao presente documento a título de referência.

[0196]Em determinadas modalidades, AChE-Is típicos que podem ser usados de acordo com a presente invenção incluem, mas não se limitam a, ungeremina, ladostigil, demecario, ecotiofato (fosfolina), edrofônio (Tensilon), tacrina (Cognex), pralidoxima (2-PAM), piridostigmina (Mestinon), fisostigmina (serina, Antilirium), abmenônio (Mitelase), galantamina (Reminil, Razadina), rivastigmina (Exelon, SZD- ENA-713), Huperzina A, Icopezil, neostigmina (Prostigmin, Vagostigmin), Aricept (Donepezil, E2020), Lactucopicrina, acridinas de monoamina e seus derivados, derivados de piperidina e piperazina, derivados de N-benzil-piperidina, compostos heterocíclicos de piperidinil-alcanoil, derivados de quinolina fundidos a 4-(1- benzilo:piperidil) e derivados de amida cíclica. Outros AChE-Is típicos incluem carbamatos e compostos de organofosfonato, tais como Metrifonato (Triclorfon). Os benzazepinóis, como a galantamina, também são AChE-Is úteis. Em algumas modalidades, AChE-Is adequados para uso em combinação com os compostos e composições deste pedido incluem: Donepezil (aricept), Galantamina (razadina) ou Rivastigmina (exelon).

[0197]Em outras modalidades da invenção, o modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5 e o AChE-I, ou seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos ou pró-fármacos são administrados simultânea, ou sequencialmente, ou em uma formulação única ou em formulações separadas embaladas em conjunto. Em outras modalidades, o modulador alostérico positivo de receptor GABAAcontendo a5 e o AChE-I, ou os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos ou pró-fármacos são administrados através de diferentes rotas. Conforme o uso em questão, a “combinação” inclui a administração por qualquer uma dessas formulações ou rotas de administração.

[0198]Em algumas modalidades, os compostos e composições descritos no presente documento servem para uso como um medicamento. Em algumas modalidades, os compostos e as composições da presente invenção servem para uso no tratamento de défice cognitivo associado a um distúrbio do SNC em um indivíduo que necessita de tratamento ou em risco do dito défice cognitivo. Em algumas modalidades, o distúrbio do SNC com défice cognitivo inclui, sem limitação, défice cognitivo relacionado à idade, défice cognitivo leve (MCI), MCI amnésico (aMCI), défice de memória associado à idade (AAMI), declínio cognitivo relacionado à idade (ARCD), demência, doença de Alzheimer (AD), AD prodrómico, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), défice cognitivo relacionado ao câncer, retardamento mental, doença de Parkinson (DP), distúrbios do espectro do autismo, transtorno X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência de substâncias.

[0199]Em algumas modalidades, este pedido proporciona o uso de um composto ou composição descritos no presente documento na preparação de um medicamento para o tratamento de défice cognitivo associado a um distúrbio do SNC em um indivíduo que necessite de tratamento ou em risco do dito défice cognitivo. Em algumas modalidades, o distúrbio do SNC com défice cognitivo inclui, sem limitação, défice cognitivo relacionado à idade, défice cognitivo leve (MCI), MCI amnésico (aMCI), défice de memória associado à idade (AAMI), declínio cognitivo relacionado à idade (ARCD), demência, doença de Alzheimer (AD), AD prodrómico, transtorno de estresse pós-traumático (TEPT), esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ELA), défice cognitivo relacionado ao câncer, retardo mental, doença de Parkinson (DP), distúrbios do espectro do autismo, transtorno X frágil, síndrome de Rett, comportamento compulsivo e dependência de substâncias. Métodos de avaliação de défice cognitivo

[0200]Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e avaliação de tratamentos para défice cognitivo associado a distúrbios do SNC. Os recursos que caracterizam o défice cognitivo em modelos animais geralmente se estendem ao défice cognitivo em seres humanos. Portanto, espera-se que essa eficácia em tais modelos animais seja preditiva de eficácia em seres humanos. A extensão do défice cognitivo em um modelo animal para um distúrbio do SNC e a eficácia de um método de tratamento para o dito transtorno do SNC podem ser testadas e confirmadas com o uso de uma variedade de testes cognitivos.

[0201]Uma tarefa comportamental do labirinto do braço radial (RAM) é um exemplo de um teste cognitivo, especificamente testando a memória espacial (Chappell et al. Neuropharmacology 37: 481-487, 1998). O aparelho de RAM consiste, por exemplo, em oito braços equidistantemente espaçados. Um braço de labirinto se projeta a partir de cada faceta de uma plataforma central. Um poço de alimento está localizado na extremidade distal de cada braço. O alimento é usado como uma recompensa. Os blocos podem ser posicionados para evitar a entrada em qualquer braço. Da mesma forma, pode-se fornecer uma série de pistas de labirinto adicionais ao redor do aparelho. Após as fases de habituação e treinamento, a memória espacial dos indivíduos pode ser testada na RAM sob controle ou condições de teste de compostos tratados. Como parte do teste, os indivíduos são pré-tratados antes de ensaios com um controle de veículo ou uma das diversas doses do composto de teste. No início de cada experimentação, um subconjunto dos braços do labirinto de oito braços está bloqueado. Os indivíduos são autorizados a obter alimentos nos braços desbloqueados aos quais o acesso é permitido durante esta “fase de informação” inicial do teste. Os indivíduos são, então, removidos do labirinto por um período de retardo, por exemplo, um retardo de 60 segundos, um retardo de 15 minutos, um retardo de uma hora, um retardo de duas horas, um retardo de seis horas, um retardo de 24 horas ou mais) entre a fase de informação e o “teste de retenção” subsequente, durante o qual as barreiras no labirinto são removidas, permitindo acesso a todos os oito braços. Após o período de retardo, os indivíduos são colocados de volta na plataforma central (com as barreiras aos braços previamente bloqueados removidos) e permite-se que obtenham as recompensas de alimentos restantes durante essa fase de teste de retenção do teste. A identidade e a configuração dos braços bloqueados variam em todos os ensaios. O número de “erros” que os indivíduos cometem durante a fase de teste de retenção é acompanhado. Ocorre um erro no teste se os indivíduos entrarem em um braço no qual o alimento já havia sido resgatado no componente pré- retardo do teste, ou se ele visitar novamente um braço na sessão de retardo que já havia sido visitada. Um número menor de erros indicaria uma melhor memória espacial. O número de erros cometidos pelo indivíduo de teste, em vários regimes de tratamento de compostos de teste, pode, então, ser comparado quanto à eficácia do composto de teste no tratamento de défice cognitivo associado a distúrbios do SNC.

[0202]Outro teste cognitivo que pode ser usado para avaliar os efeitos de um composto de teste sobre o défice cognitivo de um modelo animal com distúrbio do SNC é o labirinto de água de Morris. Um labirinto de água é uma piscina rodeada por um novo conjunto de padrões em relação ao labirinto. O protocolo de treinamento para o labirinto de água pode ser baseado em uma tarefa de labirinto de água modificada que mostrou ser dependente do hipocampo (de Hoz et al., Eur. J. Neurosci., 22: 74554, 2005; Steele and Morris, Hippocampus 9: 118-36, 1999). O indivíduo é treinado a localizar uma plataforma de escape submersa escondida debaixo da superfície da piscina. Durante o teste de treinamento, um indivíduo é lançado no labirinto (piscina) a partir de posições de partida aleatórias ao redor do perímetro da piscina. A posição inicial varia de um ensaio a outro. Se o indivíduo não localizar a plataforma de escape dentro de um horário definido, o experimentador orienta e coloca o indivíduo na plataforma para “ensinar” a localização da plataforma. Após um período de retardo seguindo o último teste de treinamento, um teste de retenção na ausência da plataforma de escape é dado para avaliar a memória espacial. O nível de preferência do indivíduo para a localização da plataforma de escape (agora ausente), conforme medido, por exemplo, pelo tempo gasto nesse local ou o número de cruzamentos desse local feito pelo camundongo, indica melhor a memória espacial, ou seja, tratamento de défice cognitivo. A preferência pela localização da plataforma de escape sob diferentes condições de tratamento pode, então, ser comparada quanto à eficácia do composto de teste no tratamento de défice cognitivo associado a distúrbios do SNC.

[0203]Há vários ensaios conhecidos na técnica para avaliação da função cognitiva em seres humanos, por exemplo, e sem limitação, a impressão global clínica de escala mudança (escala CIBIC-plus); o Exame de Estado Mental Mini (MMSE); o Inventário Neuropsiquiátrico (NPI); Escala de Avaliação de Demência Clínica (CDR); Bateria Automatizada de Teste Neuropsicológico de Cambridge (CANTAB); o Avaliação Geriátrica Clínica de Sandoz (SCAG), o Teste de Lembrança Seletiva de Buschke (Buschke and Fuld, 1974); o subteste Verbal Paired Associates; o subteste de Memória Lógica; o subteste de Reprodução Visual da Wechsler Memory Scale- Revised (WMS-R) (Wechsler, 1997); o Teste de Retenção Visual de Benton, ou a Bateria de Teste Neuropsicológico de consenso MATRICS, que inclui testes de memória de trabalho, velocidade de processamento, atenção, aprendizagem verbal, aprendizagem visual, raciocínio e resolução de problemas e cognição social. Vide Folstein et al., J Psychiatric Res 12: 189-98, (1975); Robbins et al., Dementia 5: 26681, (1994); Rey, L'examen clinique en psychologie, (1964); Kluger et al., J Geriatr Psychiatry Neurol 12: 168-79, (1999); Marquis et al., 2002 e Masur et al., 1994. Vide também Buchanan, RW, Keefe, RSE, Umbricht, D., Green, MF, Laughren, T. e Marder, SR (2011) As diretrizes de FDA-NIMH-MATRICS para o desenvolvimento de ensaios clínicos de fármacos para acentuação cognitiva: o que sabemos 5 anos depois? Schizophr.Bull.37, 1209-1217. Outro exemplo de um teste cognitivo em seres humanos é a tarefa explícita de 3 alternativas de escolha forçada. Nesse teste, os indivíduos são apresentados a fotografias coloridas de objetos comuns consistindo em uma mistura de três tipos de pares de imagens: pares semelhantes, pares idênticos e folhas não relacionadas. O segundo do par de objetos semelhantes é referido como a “atração”. Esses pares de imagens são totalmente randomizados e apresentados individualmente como uma série de imagens. Os indivíduos são instruídos a fazer um julgamento sobre se os objetos vistos são novos, antigos ou similares. Uma resposta “semelhante” à apresentação de um estímulo de isca indica recuperação de memória bem-sucedida pelo indivíduo. Em contrapartida, chamar o estímulo de atração “antigo” ou “novo” indica que a recuperação correta da memória não ocorreu.

[0204]Além de avaliar o desempenho cognitivo, a progressão do défice cognitivo e da demência relacionados à idade, bem como a conversão do défice cognitivo relacionado à idade em demência, podem ser monitorados através da avaliação de mudanças de substituição no cérebro do indivíduo. As mudanças de substituição incluem, sem limitação, mudanças nos volumes cerebrais regionais, degradação do percurso perfurante e alterações observadas na função cerebral através do resfriamento do estado IRMRI (R-fMRI) e da tomografia por emissão de positrões de fluorodeoxiglucose (FDG-PET). Exemplos de volumes cerebrais regionais úteis no monitoramento da progressão do défice cognitivo e demência relacionados à idade incluem a redução do volume do hipocampo e a redução do volume ou espessura do córtex entorrinal. Esses volumes podem ser medidos em um indivíduo, por exemplo, por MRI. Aisen et al., Alzheimer’s & Dementia 6: 239-246 (2010). A degradação do percurso periférico mostrou-se ligada à idade, bem como à redução da função cognitiva. Por exemplo, os adultos mais velhos com uma degradação de percurso mais perfurada tendem a apresentar pior desempenho nos testes de memória dependentes do hipocampo. A degradação do caminho periférico pode ser monitorada em indivíduos através de imagens de tensor de difusão de ultraalta resolução (DTI). Yassa et al., PNAS 107: 12687-12691 (2010). O fMRI (R-fMRI) do estado do repouso envolve imaginar o cérebro durante o repouso e registrar flutuações espontâneas de baixa frequência de grande amplitude (<0,1 Hz) no sinal fMRI que estão temporariamente correlacionadas em áreas funcionalmente relacionadas. A conectividade funcional baseada em semente, análises de componentes independentes e/ou análises de domínio de frequência dos sinais são usadas para revelar a conectividade funcional entre áreas cerebrais, particularmente aquelas áreas cuja conectividade aumenta ou diminui com a idade, bem como a extensão do défice cognitivo e/ou demência. O FDG-PET utiliza a absorção de FDG como uma medida da atividade metabólica regional no cérebro. O declínio da absorção de FDG em regiões como o córtex cingulado posterior, o córtex temporoparietal e o córtex de associação pré-frontal mostrou-se relacionado à extensão do declínio cognitivo e demência. Aisen et al., Alzheimer & Dementia 6: 239246 (2010), Herholz et al., NeuroImage 17: 302-316 (2002). Défice cognitivo relacionado à idade

[0205]A invenção proporciona métodos e composições para o tratamento de défice cognitivo relacionado à idade ou o risco do mesmo usando um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5 (isto é, um composto da invenção), tal como um selecionado a partir dos compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros ou uma combinação dos mesmos, conforme descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão de défice cognitivo relacionado à idade. Em determinadas modalidades, o tratamento inclui alívio, melhora ou desaceleração da progressão de um ou mais sintomas associados ao défice cognitivo relacionado à idade. Em determinadas modalidades, o tratamento do défice cognitivo relacionado à idade compreende retardar a conversão do défice cognitivo relacionado à idade (incluindo, sem limitação, MCI, ARCD e AAMI) em demência (por exemplo, AD). Os métodos e composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento de défice cognitivo relacionado à idade em afecções como MCI, ARCD e AAMI ou pelo seu risco. A dose da composição e intervalo de dosagem para o método, conforme descrito no presente documento, é aquela que seja segura e eficaz nessas aplicações. Em algumas modalidades da invenção, proporciona-se um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com défice cognitivo relacionado à idade, sendo que o método compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação destes.

[0206]Em algumas modalidades, um indivíduo a ser tratado pelos métodos e composições da presente invenção exibe défice cognitivo relacionado à idade ou está em risco de tal défice. Em algumas concretizações, o défice cognitivo relacionado à idade inclui, sem limitação, Défice de Memória Associado à Idade (AAMI), Défice Cognitivo Leve (MCI) e Declínio Cognitivo Relacionado à Idade (ARCD).

[0207]Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e avaliação de tratamentos para esses défices cognitivos relacionados à idade. Os recursos que caracterizam um défice cognitivo relacionado à idade em modelos animais normalmente estendem ao défice cognitivo relacionado à idade em seres humanos. Logo, espera-se que a eficácia nesses modelos animais seja preditiva de eficácia em seres humanos.

[0208]Vários modelos animais de défice cognitivo relacionado à idade são conhecidos na técnica. Por exemplo, a caracterização comportamental extensiva identificou uma forma de ocorrência natural de défice cognitivo em uma cepa não consanguínea de ratos Long-Evans idosos (Charles River Laboratories; Gallagher et al., Behav Neurosci. 107: 618-626, (1993)). Em uma avaliação comportamental com o labirinto aquático de Morris (MWM), ratos aprendem e lembram a localização de uma plataforma de fuga guiada por uma configuração de pistas espaciais em torno do labirinto. A base cognitiva de desempenho é testada em ensaios de sondas, utilizando medidas de polarização espacial do animal na busca pela localização da plataforma de escape. Ratos idosos na população do estudo não têm dificuldade de nadar para uma plataforma visível, mas uma diminuição dependente da idade é detectada quando a plataforma é camuflada, exigindo o uso de informações espaciais. O desempenho para ratos idosos individuais na cepa não consanguínea de Long-Evans varia muito. Por exemplo, uma proporção desses ratos é realizada em um par de adultos jovens. No entanto, cerca de 40 a 50% ficam fora do intervalo de desempenho de jovens. Essa variabilidade entre ratos idosos reflete diferenças individuais confiáveis. Logo, dentro da população envelhecida alguns animais são cognitivamente deficientes e designados com défice por idade (AI) e outros animais não tem défice e não são designados com défice por idade (UA). Vide, por exemplo, Colombo et al., Proc. Natl. Acad. Sci. 94: 14195-14199, (1997); Gallagher and Burwell, Neurobiol. Aging 10: 691708, (1989); Gallagher et al. Behav. Neurosci. 107: 618-626, (1993); Rapp and Gallagher, Proc. Natl. Acad. Sci. 93: 9926-9930, (1996); Nicolle et al., Neuroscience 74: 741-756, (1996); Nicolle et al., J. Neurosci. 19: 9604-9610, (1999); Publicação de Patente Internacional WO2007/019312 e Publicação de Patente Internacional WO 2004/048551. Esse modelo animal de défice cognitivo relacionado à idade pode ser usado para ensaiar a eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento de défice cognitivo relacionado à idade.

[0209]A eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento de défice cognitivo relacionado à idade pode ser avaliada utilizando-se uma variedade de testes cognitivos, incluindo o labirinto de água de Morris e o labirinto de braço radial, conforme discutido no presente documento. Demência

[0210]A invenção também proporciona métodos e composições para o tratamento de demência usando um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5, tal como aquele selecionado entre os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros, ou uma combinação dos mesmos, conforme descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão de demência. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados à demência. Em determinadas modalidades, o sintoma a ser tratado é défice cognitivo. Em algumas modalidades da invenção, proporciona-se um método para preservar ou aperfeiçoar a função cognitiva em um paciente com demência, sendo que o método compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isómero, ou uma combinação dos mesmos. Em determinadas modalidades, a demência é doença de Alzheimer (AD), demência vascular, demência com corpos de Lewy ou demência frontotemporal. Os métodos e composições podem ser usados em pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento de demência. A dose da composição e intervalo de dosagem para o método é, conforme descrito no presente documento, aquela que seja segura e eficaz nessas aplicações.

[0211]Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e avaliação de tratamentos contra demência. Os recursos que caracterizam demência em modelos animais tipicamente se estendem à demência em seres humanos. Logo, espera-se que a eficácia de tais modelos animais seja preditiva de eficácia em seres humanos. Vários modelos animais de demência são conhecidos na técnica, tais como os camundongos transgênicos PDAPP, Tg2576, APP23, TgCRND8, J20, hPS2 Tg, e APP + PS1. Sankaranarayanan, Curr. Top. Medicinal Chem. 6: 609-627, 2006; Kobayashi et al. Genes Brain Behav. 4: 173-196. 2005; Ashe and Zahns, Neuron. 66: 631-45, 2010. Esses modelos animais de demência podem ser usados para ensaiar a eficácia dos métodos e das composições da presente invenção no tratamento de demência.

[0212]A eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento de demência, ou défice cognitivo associado à demência, pode ser avaliada em modelos animais de demência, bem como seres humanos que sofrem de demência, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, conforme discutido no presente documento. Transtorno de Estresse Pós-Traumático

[0213]A invenção também proporciona métodos e composições para o tratamento de transtorno de estresse pós-traumático (TEPT) usando um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5, tal como aquele selecionado entre os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros, ou uma combinação dos mesmos conforme descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão de TEPT. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar, ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados a TEPT. Em determinadas modalidades, o sintoma a ser tratado é défice cognitivo. Em algumas modalidades da invenção, proporciona-se um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com TEPT, sendo que o método compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos. Os métodos e composições podem ser usados em pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento de TEPT. A dose da composição e intervalo de dosagem para o método é, conforme descrito no presente documento, aquela que seja segura e eficaz nessas aplicações.

[0214]Os pacientes com TEPT (e, em menor grau pacientes expostos ao trauma sem TEPT) têm volumes hipocampais menores (Woon et al. Prog. NeuroPsychopharm & Biological Psyh, 34, 1181-1188; Wang et al., Arch Gen. Psychiatry 67: 296-303, 2010). TEPT também é associado ao desempenho de défice cognitivo. Indivíduos mais velhos com TEPT têm maiores declínios no desempenho cognitivo em relação a pacientes de controle (Yehuda et al., Bio Psych. 60: 714-721, 2006) e têm uma maior probabilidade de desenvolver demência (Yaffe et al., Arch Gen.. Psych. 678: 608-613, 2010).

[0215]Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e avaliação de tratamentos contra TEPT. Os recursos que caracterizam TEPT em modelos animais tipicamente se estendem a TEPT em seres humanos. Logo, espera-se que a eficácia de tais modelos animais seja preditiva de eficácia em seres humanos. Vários modelos animais de TEPT são conhecidos na técnica.

[0216]Um modelo de rato de TEPT é sensibilização dependente de tempo (TDS). TDS envolve a exposição do animal a um evento extremamente estressante seguido por um lembrete situacional o estresse prévio. A seguir, apresenta-se um exemplo de TDS. Os ratos são colocados em um limitador, em seguida, colocados em um tanque e induzidos a nadarem, durante um período de tempo, por exemplo, 20 minutos. Após isso, cada rato é, então, imediatamente exposto a um anestésico gasoso até a perda de consciência e, finalmente, seco. Os animais são deixados em repouso durante um determinado número de dias, por exemplo, uma semana. Os ratos são, então, expostos a uma sessão de “re-estresse” que consiste em um estressor inicial, por exemplo, uma sessão de nado no tanque (Liberzon et al., Psychoneuroendocrinology 22: 443-453, 1997; Harvery et al., Psychopharmacology 175: 494-502, 2004). TDS resulta em um aprimoramento da resposta de sobressalto acústico (ASR) no rato, que é comparável ao sobressalto acústico exagerado que consiste em um sintoma proeminente de TEPT (Khan and Liberzon, Psychopharmacology 172: 225-229, 2004). Esses modelos animais de TEPT podem ser usados para ensaiar a eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento de TEPT.

[0217]A eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento de TEPT, ou défice cognitivo associado a TEPT, pode também ser avaliada em modelos animais de TEPT, bem como seres humanos com TEPT, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, conforme discutido no presente documento. Esquizofrenia e transtorno bipolar

[0218]A invenção proporciona, ainda, métodos e composições para o tratamento da esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania) usando um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5, tal como aquele selecionado entre os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros, ou uma combinação dos mesmos, conforme descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão da esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania). A esquizofrenia é caracterizada por um amplo espectro de psicopatologia, incluindo sintomas positivos, tais como representações mentais aberrantes ou distorcidas (por exemplo, alucinações, delírios), ou sintomas associados à desregulação de dopamina (por exemplo, respostas hiperdopaminérgicas, respostas comportamentais hiperdopaminérgicas, hiperatividade dopaminérgica, ou atividade hiperlocomotora ou psicose), sintomas negativos caracterizados pela diminuição da motivação e ação objetivo-direcionada adaptativa (por exemplo, anedonia, embotamento afetivo, avolição), e défice cognitivo. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas positivos e/ou negativos, bem como défice cognitivo associado à esquizofrenia. Além disso, há uma série de outras doenças psiquiátricas, tais como o distúrbio esquizoafetivo e esquizotípico, outras psicoses graves e crônicas e transtorno bipolar (em particular, mania), que têm uma sintomatologia de sobreposição à esquizofrenia. Em algumas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas, bem como défice cognitivo associado ao transtorno bipolar (em particular, mania). Em algumas modalidades da invenção, proporciona-se um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um paciente com esquizofrenia ou transtorno bipolar, sendo que o método compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos. Os métodos e composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento da esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania). A dose da composição e intervalo de dosagem para o método é, conforme descrito no presente documento, aquele que seja seguro e eficaz nessas aplicações.

[0219]Os défices cognitivos estão associados à esquizofrenia. Os mesmos precedem o início de psicose e estão presentes em familiares não afetados. Os défices cognitivos associados à esquizofrenia constituem um bom indicador para o resultado funcional e consistem em uma característica fundamental da doença. Os recursos cognitivos na esquizofrenia refletem uma disfunção em circuitos corticais e do hipocampo frontais. Os pacientes com esquizofrenia também apresentam patologias do hipocampo, tais como a redução em volume do hipocampo, reduções no tamanho e hiperatividade neuronal disfuncional. Um desequilíbrio na excitação e de inibição nessas regiões do cérebro também foi documentado em doentes esquizofrênicos sugerindo que os fármacos votados a mecanismos inibitórios poderiam ser terapêuticos. Vide, por exemplo, Guidotti et al., Psychopharmacology 180: 191-205, 2005; Zierhut, Psych. Res. Neuroimag. 183: 187-194, 2010; Wood et al., NeuroImage 52: 62-63, 2010; Vinkers et al., Expert Opin. Investig. Drugs 19: 12171233, 2009; Young et al., Pharmacol. Ther. 122: 150-202, 2009.

[0220]Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e avaliação de tratamentos contra esquizofrenia. Os recursos que caracterizam a esquizofrenia em modelos animais tipicamente se estendem à esquizofrenia em humanos. Logo, espera-se que a eficácia de tais modelos animais seja preditiva de eficácia em seres humanos. Vários modelos animais de esquizofrenia são conhecidos na técnica.

[0221]Um modelo animal de esquizofrenia é um tratamento prolongado com metionina. Camundongos tratados com metionina exibem uma expressão deficiente de GAD67 no córtex frontal e no hipocampo, similares àqueles relatados no cérebro de pacientes com esquizofrenia post-mortem. Os mesmos também exibem uma inibição de pré-pulso de défices de sobressalto e interação social, (Tremonlizzo et al., PNAS , 99: 17.095-17.100, 2002). Outro modelo animal de esquizofrenia é o tratamento com metilaoximetanol de etila (MAM) em ratos. Ratos fêmea prenhas são administrados com MAM (20 mg/kg, intraperitoneal) no dia 17. O tratamento com MAM recapitula um processo para um processo de desenvolvimento patológico em fenótipos do tipo esquizofrenia em prole, incluindo alterações anatômicas, défices comportamentais e processamento de informação neuronal alterada. De modo mais específico, os ratos tratados com MAM exibem uma densidade reduzida de interneurônios GABAérgicos de parvalbumina positiva em porções do córtex pré- frontal e hipocampo. Em testes comportamentais, os ratos tratados com MAM exibem uma inibição latente reduzida. A inibição latente é um fenômeno comportamental onde há uma redução na aprendizagem sobre um estímulo ao qual tenha havido exposição prévia com qualquer consequência. Acredita-se que essa tendência de ignorar estímulos anteriormente benignos, e reduzir a formação de associação com tais estímulos evite a sobrecarga sensorial. A inibição latente baixa é indicativa de psicose. A inibição latente pode ser testada em ratos da maneira a seguir. Os ratos são divididos em dois grupos. Um grupo é pré-exposto a um tom ao longo de vários ensaios. O outro grupo não tem apresentação de tom. Os dois grupos são, então, expostos a um procedimento de condicionamento de medo auditivo, no qual o mesmo tom é apresentado concorrentemente com a estímulo nocivo, por exemplo, um choque elétrico nas patas De modo subsequente, os dois grupos são apresentados ao tom, e a alteração dos ratos em atividade locomotora durante a apresentação do tom é monitorada. Após o condicionamento de medo, os ratos respondem à apresentação do tom, reduzindo fortemente a atividade locomotora. No entanto, o grupo que foi exposto ao tom antes do período de condicionamento exibe uma inibição latente robusta: a supressão da atividade locomotora em resposta à apresentação do tom é reduzida. Os ratos tratados com MAM, em contrapartida, mostram uma inibição latente prejudicado. Ou seja, a exposição ao tom anterior ao procedimento de condicionamento de medo não tem um efeito significativo na supressão do medo condicionado. (vide, Lodge et al., J. Neurosci., 29: 2344-2354, 2009). Tais modelos animais de esquizofrenia podem ser usados para ensaiar a eficácia dos métodos e composições da invenção no tratamento de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania).

[0222]Os ratos tratados com MAM exibem uma resposta locomotora significativamente aprimorada (ou atividade locomotora aberrante) a uma administração de D-anfetamina de baixa dose. Os ratos tratados com MAM também exibem um número significativamente maior de neurônios de dopamina (DA) tegmental espontaneamente disparados. Acredita-se que esses resultados sejam uma consequência da atividade hipocampal excessiva porque em ratos tratados com MAM, a inativação do hipocampo ventral (vHipp) (por exemplo, por administração intra-vHipp de um bloqueador de canal de sódio, tetrodotoxina (TTX), a ratos MAM) reverteu-se completamente a atividade da população de neurônios DA elevada e também se normalizou o comportamento locomotor induzido por anfetamina aumentado. Acredita-se que a correlação da disfunção do hipocampo e a hiper-responsividade do sistema DA para fundamentar a resposta aumentada à anfetamina em animais tratados com MAM e psicose em pacientes com esquizofrenia. Vide Lodge DJ et al. Neurobiology of Disease (2007), 27 (42), 11424-11430. O uso de ratos tratados com MAM no estudo anterior pode ser adequado para uso no ensaio da eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania). Por exemplo, os métodos e composições desta invenção pode ser avaliada, usando os animais tratados com MAM, para os seus efeitos sobre a regulação do hipocampo central (vHipp), sobre a atividade da população de neurônios DA elevada e sobre a resposta locomotora hiperativa à anfetamina nos animais tratados com MAM.

[0223]Em ratos tratados com MAM, a disfunção do hipocampo (HPC) leva à hiperatividade do sistema de dopamina. Um modulador alostérico positivo de benzodiazepina (PAM), seletivo para a subunidade a5 do receptor GABAA, SH-053- 2'F-R-CH3, é testado para seus efeitos sobre a saída do hipocampo (HPC). O efeito de SH-053-2'F-R-CH3 na resposta locomotora hiperativa à anfetamina em animais tratados com MAM também é examinado. O a5GABAAR PAM reduz o número de neurônios DA espontaneamente ativos na área tegmental ventral (ATV) de ratos MAM a níveis observados em ratos tratados com solução salina (grupo de controle), tanto quando administrados sistemicamente como quando diretamente infundidos no HPC ventral. Além disso, os neurônios de HPC em animais tratados com solução salina e tratados com MAM mostram respostas corticais evocadas reduzidas após o tratamento a5GABAAR PAM. Além disso, a resposta locomotora aumentada à anfetamina observada em ratos tratados com MAM é reduzida seguindo o tratamento de a5GABAAR PAM. Vide Gill K. M. et al. Neuropsychopharmacology (2011), 1-9. O uso de ratos tratados com MAM no estudo anterior pode ser adequado para uso na presente invenção para ensaiar a eficácia dos métodos e composições da invenção no tratamento de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania). Por exemplo, os métodos e composições desta invenção podem ser avaliados, usando animais tratados com MAM, para os seus efeitos sobre a saída do hipocampo (HPC) e sobre a resposta locomotora hiperativa à anfetamina nos animais tratados com MAM.

[0224]A administração de MAM a ratos fêmea prenhas no dia embrionário 15 (E15) prejudica severamente a memória espacial ou a capacidade de aprender a localização espacial de quatro itens em um labirinto radial de oito braços na prole. Além disso, no dia embrionário 17 (E17) os ratos tratados com MAM são capazes de atingir o nível de desempenho dos ratos de controle nos estágios iniciais de treinamento, mas são incapazes de processar e recuperar informações espaciais quando um retardo de 30 minutos for interposto, indicando um défice significativo na memória de trabalho. Vide Gourevitch R. et al. (2004). Behav. Pharmacol, 15, 287292. Esses modelos animais de esquizofrenia podem ser usados para ensaiar a eficácia dos métodos e composições do invento no tratamento de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania).

[0225]A elevação induzida por apomorfina (AIC) e estereótipo (AIS) em camundongos é outro modelo animal útil na presente invenção. Os agentes são administrados a camundongos em um nível de dosagem desejado (por exemplo, por administração intraperitoneal). De modo subsequente, por exemplo, trinta minutos mais tarde, os camundongos experimentais são desafiados com apomorfina (por exemplo, com 1 mg/kg sc). Cinco minutos após a injeção de apomorfina, a síndrome de lamber-cheirar-roer (comportamento estereotipado) e comportamento de subida induzido por apomorfina são classificados e registados para cada animal. As leituras podem ser repetidas a cada 5 minutos durante uma sessão de teste de 30 minutos. Os escores para cada animal são totalizados ao longo de uma sessão de teste de 30 minutos para cada síndrome (comportamento estereotipado e de subida). Se um efeito tiver atingido pelo menos 50% de inibição, e o valor ID50 (intervalo de confiança de 95%) for calculado usando um cálculo dos mínimos quadrados não linear com previsão inversa. Os escores médios de subida e estereotipo podem ser expressados como uma porcentagem dos valores de controle observados em camundongos veículo tratados (por exemplo, tratado com solução salina) que recebem apomorfina. Vide Grauer SM et al. Psychopharmacology (2009) 204, 37-48. Esse modelo de camundongo pode ser usado para ensaiar a eficácia dos métodos e composições da invenção no tratamento de esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania).

[0226]Em outro modelo pré-clínico bem estabelecido de esquizofrenia, ratos expostos cronicamente à cetamina, um antagonista de receptor de N-metil-D- aspartato (NMDA) não competitivo, produz sintomas psicóticos positivos e negativos e défice cognitivo. Ratos machos Long-Evans foram injetados por via intraperitoneal com cetamina (30 mg/kg, duas vezes por dia) durante duas semanas ao longo da adolescência (2 meses de idade). Os ratos são testados comportamentalmente quando eles atingem a idade adulta (aproximadamente 4 a 5 meses de idade) para os sintomas comportamentais à exposição de cetamina e para a eficácia do tratamento para aliviar esses sintomas. Vide, por exemplo, Enomoto et al. Progress in Neuro-Psychopharmacology & Biological Psychiatry 33 (2009) 668-675.

[0227]A eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento da esquizofrenia ou défice cognitivo associado à mesma também pode ser avaliada em modelos animais com esquizofrenia ou transtorno bipolar (em particular, mania), bem como seres humanos que sofrem de esquizofrenia, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, conforme discutido no presente documento. Esclerose Lateral Amiotrófica (ALS)

[0228]A invenção proporciona, ainda, métodos e composições para o tratamento de ELA usando um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5, tal como aquele selecionado entre os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros, ou uma combinação dos mesmos, conforme descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar o progresso de ELA. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados à ELA. Em determinadas modalidades, o sintoma a ser tratado é défice cognitivo. Em algumas modalidades da invenção, proporciona-se um método para preservar ou melhorar a função cognitiva em um indivíduo com ELA, sendo que o método compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos. Os métodos e composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas no tratamento de ELA. A dose da composição e intervalo de dosagem para o método é, conforme descrito no presente documento, aquele que seja seguro e eficaz nessas aplicações.

[0229]Em adição à degeneração de neurônios motores, a ELA é caracterizada pela degeneração neuronal no córtex entorrinal e hipocampo, défices de memória, e hiperexcitabilidade neuronal em diferentes áreas do cérebro, tal como o córtex.

[0230]A eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento de ELA, ou défice cognitivo associado à ELA, também pode ser avaliada em modelos animais de ELA, bem como seres humanos com ELA, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, conforme discutido no presente documento.

Défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer

[0231]A invenção proporciona, ainda, métodos e composições para o tratamento de défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer usando um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5, tal como aquele selecionado entre os compostos ou sais farmaceuticamente aceitável, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros, ou uma combinação dos mesmo, conforme descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão de défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados ao défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer. Em algumas modalidades da invenção, proporciona-se um método de preservação ou melhora da função cognitiva em um indivíduo com défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer, sendo que o método compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos. Os métodos e composições podem ser usados para pacientes humanos em aplicações clínicas de tratamento de défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer. A dose da composição e intervalo de dosagem para o método é, conforme descrito no presente documento, aquele que seja seguro e eficaz nessas aplicações.

[0232]As terapias que são usadas no tratamento do câncer, incluindo quimioterapia, radiação, ou combinações das mesmas, podem causar défice cognitivo em pacientes, em tais funções como memória, aprendizagem e atenção. A citotoxicidade e outros efeitos colaterais adversos sobre o cérebro de terapias contra o câncer são a base para essa forma de défice cognitivo, que pode persistir por décadas. (Dietrich et al., Oncologist 13: 1285-1295, 2008; Soussain et al., Lancet 374: 1639-1651, 2009).

[0233]O défice cognitivo seguindo terapias contra câncer reflete em disfunção em circuitos corticais e do hipocampo frontais que são essenciais para cognição normal. Em modelos animais, a exposição à quimioterapia ou à radiação afeta negativamente o desempenho em testes de cognição especificamente dependentes desses sistemas cerebrais, especialmente no hipocampo (Kim et al., J. Radiat Res. 49: 517-526, 2008; Yang et al., Neurobiol. Learning and Mem. 93:. 487-494, 2010). Logo, os fármacos direcionando esses sistemas corticais e do hipocampo podem ser neuroprotetores em pacientes que recebem terapias contra câncer e eficaz no tratamento de sintomas de défice cognitivo que podem durar além das intervenções usadas como terapias contra câncer.

[0234]Os modelos animais servem como um recurso importante para o desenvolvimento e avaliação de tratamentos para défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer. Os recursos que caracterizam o défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer em modelos animais, tipicamente se estendem ao défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer em seres humanos. Logo, espera-se que a eficácia de tais modelos animais seja preditiva de eficácia em seres humanos. Vários modelos animais de défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer são conhecidos na técnica.

[0235]Exemplos de modelos animais de défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer incluem o tratamento de animais com agentes anti-neoplásicos, tais como ciclofosfamida (CYP) ou com radiação, por exemplo, 60Co-raios gama. (Kim et cccc . J. Radiat Res. 49: 517-526, 2008; Yang et al., Neurobiol. Learning and Mem. 93: 487-494, 2010). A função cognitiva de modelos animais de défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer pode, então, ser testada com testes cognitivos para ensaiar a eficácia dos métodos e composições da invenção no tratamento défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer. A eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento de défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer, bem como défice cognitivo relacionado à terapia contra câncer em seres humanos, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, conforme discutido no presente documento.

Doença de Parkinson (PD)

[0236]A doença de Parkinson (PD) é um distúrbio neurológico caracterizado por uma diminuição dos movimentos voluntários. O paciente aflito tem redução da atividade motora e movimentos voluntários mais lentos em comparação a indivíduos normais. O paciente tem rosto de “máscara” característico, uma tendência de se apressar em andar, postura inclinada para frente e fraqueza generalizada dos músculos. Há uma rigidez de “tubo de chumbo” de movimentos passivos. Outra característica importante da doença é o tremor das extremidades que ocorrem em repouso e decrescentes durante os movimentos.

[0237]A doença de Parkinson, cuja etiologia é desconhecida, pertence a um grupo dos distúrbios de movimento mais comuns nomeados parkinsonismo, que afeta aproximadamente uma pessoa a cada mil. Esses outros distúrbios agrupados sob o nome de parkinsonismo podem resultar de infecção viral, sífilis, arteriosclerose e trauma e exposição a produtos químicos tóxicos e narcóticos. No entanto, acredita-se que a perda inadequada de estabilidade sináptica pode levar à ruptura dos circuitos neuronais e doenças cerebrais. Se como resultado da genética, o uso de drogas, o processo de envelhecimento, infecções virais ou outras causas diversas, a disfunção em comunicação neuronal é considerada a causa subjacente para muitas doenças neurológicas, tais como Pd (Myrrhe van Spronsen and Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010 , 10, 207-214).

[0238]Independentemente da causa da doença, a principal característica patológica é a degeneração de células dopaminérgicas em gânglios da base, especialmente na substantia nigra. Devido à morte prematura de neurônios contendo dopamina na substantia nigra, a maior estrutura do gânglio basal, do corpo estriado, terá uma entrada reduzida de substantia nigra, resultando na diminuição da liberação de dopamina. A compreensão da patologia subjacente levou à introdução do primeiro tratamento bem-sucedido que pode aliviar a doença de Parkinson. Praticamente todas as abordagens para a terapia da doença são baseadas em substituição de dopamina. Os fármacos atualmente utilizados para o tratamento podem ser convertidos em dopamina depois de atravessar a barreira hematoencefálica, ou eles podem aumentar a síntese de dopamina e reduzir a sua desagregação. Infelizmente, o principal evento patológico, degeneração das células em substantia nigra, não é ajudado. A doença continua a progredir e, frequentemente, depois de um certo período de tempo, o tratamento de reposição de dopamina perderá sua eficácia.

[0239]A invenção proporciona métodos e composições para o tratamento da PD usando um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5, tal como aquele selecionado entre os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros, ou combinação dos mesmos, conforme descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão da PD. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar, ou abrandar a progressão de um ou mais sintomas associados a PD. Em determinadas modalidades, o sintoma a ser tratado é défice cognitivo. Por exemplo, métodos e composições da revelação podem ser utilizados para melhorar os défices motores/cognitivos sintomáticos da doença de Parkinson. Além disso, os métodos e composições da revelação podem ser úteis para o tratamento do défice de memória sintomático da doença de Parkinson. Em algumas modalidades da invenção, proporciona-se um método de preservação ou melhora da função cognitiva em um indivíduo com PD, sendo que o método compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos.

[0240]Há uma série de modelos animais para PD. Exemplos de modelos animais para PD incluem o modelo de reserpina, o modelo de metanfetamina, o modelo de 6-hidroxidopamina (6-OHDA), o modelo de 1-metil-4-fenil-1,2,3,6-tetra- hidropiridina (MPTP), o modelo de paraquat (PQ)-Maneb, o modelo de rotenona, o modelo de 3-nitrotirosina e modelos genéticos usando camundongos transgênicos. Os modelos transgênicos incluem camundongos que superexpressam a-sinucleína, expressam formas mutantes humanas de a -sinucleina, ou camundongos que expressam mutações LRKK2. Vide a revisão desses modelos por Ranjita B. et al. (Ranjita B. et al., BioEssays 2002 , 24, 308-318). Informações adicionais sobre esses modelos animais se encontram prontamente disponíveis junto a Jackson Laboratories (vide também http://research.jax.org/grs/parkinsons.html), bem como em várias publicações que divulgam o uso desses modelos validados.

[0241]A eficácia dos métodos e composições da presente invenção de PD o tratamento, ou défice cognitivo associado a PD, pode ser avaliada em qualquer um dos modelos animais anteriores de PD, bem como seres humanos com doença de Parkinson, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, conforme discutido no presente documento.

Autismo

[0242]O autismo é um distúrbio neurológico caracterizado pela disfunção de comportamento em três dimensões comportamentais principais: comportamentos repetitivos, défices sociais e défices cognitivos. O domínio de comportamento repetitivo envolve comportamentos compulsivos, fixações não usuais por objetos, adesão rígida a rotinas ou rituais, e maneirismos motores repetitivos, tais como as estereotipias e comportamentos autoestimulantes. A dimensão do défice social envolve défices nas interações sociais recíprocas, a falta de contato com os olhos, a capacidade reduzida de continuar uma conversação e habilidades de interação diária prejudicadas. Os défices cognitivos podem incluir anormalidades de linguagem. O autismo é um distúrbio neurológico incapacitante que afeta milhares de norte- americanos e engloba uma série de subtipos, com várias causas putativas e alguns tratamentos de melhoramento documentados. Os distúrbios do espectro autista podem estar presentes no nascimento, ou pode ter início mais tarde, por exemplo, nas idades de dois ou três anos. Não há marcadores biológicos de corte claros para autismo. O diagnóstico da doença é feito considerando-se o grau em que a criança coincide com a síndrome comportamental, que é caracterizado por habilidades pobres comunicativas, peculiaridades nas capacidades sociais e cognitivas, e padrões de comportamento mal-adaptativos. A disfunção em comunicação neuronal é considerada uma das causas subjacentes para o autismo (Myrrhe van Spronsen and Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214). Estudos recentes têm mostrado que existe um défice de GABAA a5 no distúrbio de espectro autista (ASD) e apoiam outras investigações do sistema GABA nesse distúrbio (Mendez MA, et al., Neuropharmacology 2013, 68:195-201).

[0243]A invenção também proporciona métodos e composições para o tratamento de autismo usando um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5, como aquele selecionado entre os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros, ou combinação dos mesmos, conforme descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão de autismo. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar, ou abrandar a progressão de um ou mais sintomas associados ao autismo. Em determinadas modalidades, o sintoma a ser tratado é défice cognitivo ou deficiência cognitiva. Por exemplo, métodos e composições da revelação podem ser utilizados para melhorar os défices motores/cognitivos sintomáticos de autismo. Em algumas modalidades da invenção, proporciona-se um método de preservação ou melhora da função cognitiva em um indivíduo com autismo, sendo que o método compreende a etapa de administrar ao referido indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos.

[0244]O modelo de rato de ácido valpróico (VPA) de autismo usando técnicas eletrofisiológicas in vitro, estabelecidos por Rodier et al. (Rodier, PM et al. Reprod. Toxicol. 1997, 11, 417-422) é um dos modelos animais baseados em insulto mais exaustivamente estabelecidos de autismo com base na observação de que mulheres grávidas tratadas com VPA na década de 1960, durante uma janela de tempo circunscrita de embriogênese, tiveram um risco muito maior de dar à luz a uma criança autista do que a população normal. A prole de ratos fêmea prenhas exposta a VPA mostra vários sintomas anatômicos e comportamentais típicos de autismo, como o número reduzido de neurônios de Purkinje do cerebelo, a interação social prejudicada, comportamentos repetitivos, bem como outros sintomas de autismo, incluindo o processamento de memória ao medo melhorado. Vide, Rinaldi T. et al. Frontiers in Neural Circuits, 2008, 2, 1-7. Outro modelo de camundongo, camundongos T + tf/J (BTBR) BTBR, um modelo estabelecido com fenótipos robustos comportamentais relevantes para os três sintomas comportamentais de diagnóstico de autismo - interações sociais incomuns, comunicação prejudicada, e comportamentos repetitivos - foi utilizado para sondar a eficácia de um modulador alostérico negativo seletivo do receptor mGluR5, NRG-529. Vide, por exemplo, Silverman, JL et al. Sci Transl. Med. 2012, 4, 131. A eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento do autismo, ou défices cognitivos associados ao autismo, pode ser avaliada no modelo de rato tratado com VPA de autismo ou um modelo de camundongo BTBR T + tf/J (BTBR), bem como seres humanos com autismo, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, conforme discutido no presente documento.

Retardo mental

[0245]O retardo mental é um distúrbio generalizado caracterizado por função cognitiva e défices auditivos significativamente em comportamentos adaptativos. Em geral, o retardo mental é definido como um escore de Quociente de Inteligência (QI) inferior a 70. Causas inatas estão entre as muitas causas subjacentes para problemas de retardo mental. A disfunção em comunicação neuronal também é considerada uma das causas subjacentes de retardo mental (Myrrhe van Spronsen e Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214).

[0246]Em alguns casos, o retardo mental inclui, mas não se limita a, síndrome de Down, síndrome velocariofacial, síndrome alcoólica fetal, síndrome do X frágil, síndrome de Klinefelter, neurofibromatose, hipotiroidismo congênito, síndrome de Williams, fenilcetonúria (PKU), síndrome de Smith-Lemli-Opitz, síndrome de Prader- Willi, síndrome de Phelan-McDermid, síndrome Mowat-Wilson, ciliopatia, síndrome de Lowe e retardo mental ligado a X tipo sidério. A síndrome de Down é um distúrbio que inclui uma combinação de defeitos congênitos, incluindo certo grau de retardo mental, características faciais e, muitas vezes, insuficiências cardíacas, aumento de infecções, problemas de visão e audição, e outros problemas de saúde. síndrome do X frágil é uma forma comum de retardo mental hereditário, ocorrendo com uma frequência de 1 em 4.000 homens e 1 em 8.000 mulheres. A síndrome é também caracterizada pelo retardo no desenvolvimento, hiperatividade, distúrbio de déficit de atenção, e comportamento autista semelhante. Não existe um tratamento eficaz para a síndrome do X frágil.

[0247]A presente invenção contempla o tratamento de retardo mental leve, retardo mental moderado, retardo mental severo, retardo mental profundo, e gravidade de retardo mental não especificado. Esse retardo mental pode ser, mas não precisa ser, associado a alterações cromossômicas, (por exemplo, Síndrome de Down devido à trissomia 21), hereditariedade, gravidez e problemas perinatais, e outros transtornos mentais graves. Esta invenção proporciona métodos e composições para o tratamento de retardo mental usando um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5, tal aquele selecionado entre os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros, ou uma combinação dos mesmos conforme descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão de retardo mental. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar, ou abrandar a progressão de um ou mais sintomas associados a retardo mental. Em determinadas modalidades, o sintoma a ser tratado é défice/insuficiência cognitiva. Por exemplo, métodos e composições da revelação podem ser utilizados para melhorar os défices motores/cognitivos sintomáticas de retardo mental. Em algumas modalidades da invenção, proporciona-se um método de preservação ou melhora da função cognitiva em um indivíduo com retardo mental, sendo que o método compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos.

[0248]Vários modelos animais foram desenvolvidos para retardo mental. Por exemplo, um modelo de camundongo nocaute foi desenvolvido para a síndrome do X Frágil. A síndrome do X frágil é uma forma comum de retardo mental causada pela ausência da proteína FMR1, FMRP. Dois homólogos de FMRP foram identificados, FXR1P e FXR2P. FXR2P mostra uma expressão elevada no cérebro e testículos, como FMRP. Acredita-se que camundongos nocaute Fxr2 e Fmr1, e camundongos nocaute duplo Fmr1/Fxr2 sejam modelos úteis para o retardo mental, como a síndrome do X frágil. Vide, Bontekoe CJM et al. Hum, Mol Genet. 2002, 11 (5): 487- 498. A eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento de retardo mental, ou deficiência/défice cognitivo associado a retardo mental, pode ser avaliada nesses modelos de camundongo e outros modelos animais desenvolvidos para retardo mental, bem como seres humanos com retardo mental, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, conforme discutido no presente documento.

Comportamento compulsivo (transtorno obsessivo compulsivo)

[0249]O transtorno obsessivo compulsivo (“TOC”) é uma afecção mental que é mais comumente caracterizada por pensamentos intrusivos repetitivas indesejados (obsessões), resultando em comportamentos compulsivos e atos mentais que um indivíduo se sente compelido a executar (compulsão). Dados epidemiológicos atuais indicam que o TOC é o quarto transtorno mental mais comum nos Estados Unidos. Alguns estudos sugerem que a prevalência de TOC é entre um e três por cento, embora a prevalência de TOC clinicamente reconhecida seja muito menor, sugerindo que muitos indivíduos com o distúrbio não podem ser diagnosticados. Os pacientes com TOC são muitas vezes diagnosticados por um psicólogo, psiquiatra ou psicanalista de acordo com o Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, revisão de texto 4a edição (DSM-IV-TR) (2000) que incluem características de obsessões e compulsões. As características de obsessão incluem: (1) pensamentos recorrentes e persistentes, impulsos ou imagens que são vivenciados como intrusivos e causam acentuada ansiedade ou sofrimento; (2) os pensamentos, impulsos ou imagens não são meras preocupações excessivas com problemas da vida real; e (3) a pessoa tenta ignorar ou suprimir tais pensamentos, impulsos ou imagens, ou neutralizá-los com algum outro pensamento ou ação. A pessoa reconhece que os obsessivos pensamentos, impulsos ou imagens são um produto de sua própria mente, e não se baseiam na realidade. As características da compulsão incluem: (1) comportamentos repetitivos ou atos mentais que a pessoa se sente compelida a executar em resposta a uma obsessão ou de acordo com regras que devem ser rigidamente aplicadas;(2) os comportamentos ou atos mentais visam prevenir ou reduzir o sofrimento ou evitar algum evento ou situação temida; no entanto, esses comportamentos ou atos mentais não estão realmente ligados à questão, nem são excessivos.

[0250][ 0246 ] Os indivíduos com TOC normalmente executam tarefas (ou compulsão) para buscar alívio da ansiedade relacionada com a obsessão. Comportamentos repetitivos, como lavar as mãos, contagem, verificação, ou de limpeza são muitas vezes realizados com a esperança de evitar pensamentos obsessivos ou tornando-os ir embora. A execução dessas “rituais”, no entanto, só fornece alívio temporário. As pessoas com TOC também podem ser diagnosticados com um espectro de outros transtornos mentais, como transtorno de ansiedade generalizada, anorexia nervosa, ataque de pânico, ou esquizofrenia.

[0251]A disfunção em comunicação neuronal é considerada uma das principais causas para o transtorno obsessivo (Myrrhe van Spronsen and Casper C. Hoogenraad, Curr. Neurol. Neurosci. Rep. 2010, 10, 207-214). Estudos sugerem que o TOC pode estar relacionado a níveis anormais de um neurotransmissor chamado serotonina. O tratamento de primeira linha de TOC consiste em uma terapia comportamental, terapia cognitiva, e medicamentos. Os medicamentos para o tratamento incluem os inibidores da recaptação da serotonina (IRSs), tais como paroxetina (Seroxat™, Paxil®, Xetanor™, ParoMerck™, Rexetin™), sertralina (Zoloft, Stimuloton™), fluoxetina (Prozac, Bioxetin™), escitaloprama (Lexapro®), e fluvoxamina (Luvox®), bem como os antidepressivos tricíclicos, em particular, a clomipramina (Anafranil®). As benzodiazepinas também são usadas no tratamento. No entanto, tanto quanto 40 a 60% dos pacientes não conseguem responder adequadamente à terapia SRI e uma proporção ainda maior de pacientes não consegue detectar a remissão completa de seus sintomas.

[0252]A invenção proporciona métodos e composições para o tratamento de OCD usando um agonista de receptor GABAA contendo a5 (por exemplo, um modulador alostérico positivo GABAA contendo a5), tal como aquele selecionado entre os compostos ou sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros, ou uma combinação dos mesmos, conforme descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão de TOC. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar, ou abrandar a progressão de um ou mais sintomas associados a TOC. Em determinadas modalidades, o sintoma a ser tratado é deficiência cognitiva ou défice cognitivo. Por exemplo, os métodos e composições da revelação podem ser utilizados para tratar os défices cognitivos em TOC, e/ou melhorar a função cognitiva em pacientes com TOC. Em algumas modalidades da invenção, proporciona-se um método de preservação ou melhora da função cognitiva em um indivíduo com TOC, sendo que o método compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou combinação dos mesmos.

[0253]Um modelo de rato sensibilizado-quimpirole foi desenvolvido para TOC. O comportamento de verificação compulsiva dos ratos sensibilizados-quimpirole está sujeito à interrupção, que consiste em uma característica de atributo de compulsões de TOC. Além disso, utilizou-se um modelo de roedor de polidipsia (SIP) induzido por programação de transtorno obsessivo compulsivo para avaliar os efeitos do agonista de receptor 5-HT2C WAY-163909 inovador. Vide, por exemplo, Rosenzweig-Lipson S. et al. Psychopharmacology (Berl) 2007, 192, 159-70. A eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento de TOC, ou défices cognitivos, ou deficiências cognitivas associadas a OCD, pode ser avaliada nos modelos animais anteriores e outros modelos animais desenvolvidos para TOC, bem como seres humanos com TOC, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, conforme discutido no presente documento.

Dependência de substâncias

[0254]A dependência de substâncias (por exemplo, dependência de drogas, dependência de álcool) é um distúrbio mental. A dependência não é ativada instantaneamente mediante exposição à substância de abuso. De preferência, envolve múltiplas adaptações neurais complexas que se desenvolvem com diferentes cursos de tempo variando de horas a dias a meses (Kauer J. A. Nat. Rev. Neurosci., 8, 844-858). A trajetória à dependência geralmente começa com o uso voluntário de uma ou mais substâncias controladas, como narcóticos, barbituratos, metanfetaminas, álcool, nicotina, e qualquer dentre uma variedade de outras substâncias controladas. Com o passar do tempo, e com o uso estendido das substâncias controladas, a capacidade voluntária de se abster das substâncias controladas é comprometida devido aos efeitos do uso prolongado na função cerebral, e, logo, no comportamento. Como tal, a dependência de substâncias geralmente é caracterizada por desejo compulsivo por susbtâncias, procura e uso que persiste mesmo em face das consequências negativas. Os desejos podem representar alterações na neurobiologia subjacente do paciente que provavelmente deve ser endereçada em uma forma significativa se uma recuperação precisar ser obtida. A dependência de substâncias também é caracterizada e muitos casos por sintomas de abstinência, que para algumas substâncias ameaçam a vida (por exemplo, álcool, barbituratos) e em outroas pode resultar em morbidez substancial (que pode incluir náuseas, vômitos, febre, tontura, e suor profuso), angústia, e capacidade reduzida de obter recuperação. Por exemplo, o alcoolismo, também conhecido como dependência alcoólica, é um tipo de dependência de substâncias. O alcoolismo é primariamente caracterizado por quatro sintomas, que incluem desejos, perda de controle, dependência física e tolerância. Esses sintomas também podem caracterizar vícios a outras substâncias controladas. O desejo por álcool, bem como outras substâncias controladas, geralmente é tão forte quanto a necessidade por alimento ou água. Logo, um alcoólico pode continuar a beber apesar de graves ramificações familiares, de saúde e/ou legais.

[0255]Um trabalho recente que explora os efeitos do abuso de álcool, estimulantes centrais, e opiáceos no sistema nervoso central (SNC), têm demonstrado uma variedade de efeitos adversos relacionados à saúde mental, incluindo deficiências induzidas por substâncias em cognição. Vide, F. Nyberg Cognitive Impairments in Drug Addicts, Capítulo 9. Em vários laboratórios e clínicas, observa-se que danos substanciais da função cerebral resultam a partir de drogas. Dentre os efeitos nocivos do abuso de drogas no cérebro estão aqueles que contribuem para obsolescência acelerada. Uma observação recebeu atenção especial nos últimos anos é que os usuários de drogas crônicas exibem uma deficiência pronunciada em áreas do cérebro associadas à função executiva e de memória. Uma neuroadaptação notável causada por drogas que viciam, tais como álcool, estimulantes centrais e opiáceos envolve neurogese diminuída na zona subgranular (SGZ) do hipocampo. De fato, propôs-se que a diminuição da neurogênese em adulto no SGZ poderia modificar a função do hipocampo de modo que contribuísse para a recaída e um comportamento viciante mantida. O mesmo também levanta a possibilidade de que a diminuição da neurogênese pode contribuir para déficits cognitivos provocados por essas drogas viciantes.

[0256]A invenção proporciona métodos e composições para o tratamento da dependência de substâncias usando um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5, tal como aquele selecionado entre os compostos ou os sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, polimorfos, isômeros, ou uma combinação dos mesmos, conforme descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende prevenir ou retardar a progressão da dependência de substância. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar, ou abrandar a progressão de um ou mais sintomas associados à dependência de substância. Em determinadas modalidades, o sintoma a ser tratado é défice cognitivo. Por exemplo, métodos e composições da revelação podem ser utilizados para tratar um défice cognitivo e/ou melhorar a função cognitiva em pacientes com dependência de substância. Em algumas modalidades da invenção, proporciona-se um método de preservação ou melhora da função cognitiva em um indivíduo com dependência de substâncias, sendo que o método compreende a etapa de administrar ao dito indivíduo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos .

[0257]Vários modelos animais têm sido desenvolvidos para estudar a dependência de substâncias. Por exemplo, modelos de ratos da Sardenha Marchigian com preferência ao álcool (msP) geneticamente selecionados foram desenvolvidos para o estudo da neurobiologia de alcoolismo. Vide, Ciccocioppo R. et al. Substance addiction Biology 2006, 11, 339-355. A eficácia dos métodos e composições da presente invenção no tratamento de dependência de substância, ou défice cognitivo associado à dependência de substâncias, também pode ser avaliada em modelos animais com dependência de substâncias, assim como seres humanos com dependência de substâncias, usando uma variedade de testes cognitivos conhecidos na técnica, conforme discutido no presente documento.

Critérios de Domínio de Pesquisa (RDoC)

[0258]A invenção proporciona, ainda, métodos e composições para o tratamento de défice em distúrbios neurológicos e afeções neuropsiquiátricas usando um modulador alostérico positivo de receptor GABAA contendo a5 ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos, conforme descrito no presente documento. Em determinadas modalidades, o tratamento compreende aliviar, melhorar ou retardar a progressão de um ou mais sintomas associados a essa degradação. Em outro aspecto da invenção, proporcionam-se métodos e composições para preservação ou melhora da função cognitiva, em um indivíduo com necessidade dos mesmos usando um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, polimorfo, isômero, ou uma combinação dos mesmos.

[0259]Espera-se que os critérios de domínio de pesquisa (RDoC) aumentem os critérios clínicos, tais como DSM e CID, para o diagnóstico de doenças e distúrbios que afetem o sistema nervoso (vide, por exemplo, Am J. Psychiatry. 167:7 (2010)). Pretende-se que o RDoC forneça uma classificação baseada em constatações em genômica e neurociências, bem como observação clínica. A alta expressão de receptores GABAA contendo a5 em circuitos neuronais específicos no sistema nervoso pode consistir em alvos terapêuticos para a disfunção de circuito neural identificado sob RDOC.

Ensaios para atividade de modulador alostérico positivo de ligação e receptor de subunidade GABAA contendo a5

[0260]A afinidade dos compostos de teste por um receptor GABAA que compreende a subunidade GABAA a5 pode ser determinada usando ensaios de ligação do receptor que sejam conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, as Patente U.S. 7.642.267 e 6.743.789, que se encontram incorporadas ao presente documento a título de referência.

[0261]A atividade dos compostos de teste como modulador alostérico positivo GABAA R contendo a5 pode ser testada através de métodos electrofisiológicos conhecidos na técnica. Vide, por exemplo, a Patente U.S. 7.642.267 e Guidotti et al., Psychopharmacology 180: 191-205, 2005. A atividade de modulador alostérico positivo pode ser testada, por exemplo, ensaiando-se a condutância de íons de cloreto induzida por GABAA de receptores GABAA que compreendem a subunidade GABAA a5. As células que expressam tais receptores podem ser expostas a uma quantidade eficaz de um composto da invenção. Essas células podem ser contatadas in vivo com compostos da invenção através do contato com um fluido corporal contendo o composto, por exemplo, por meio do contato com fluido cerebrospinal. Ensaios in vitro podem ser realizados pelo contato das células com um composto da invenção na presença de GABA. A condutância de cloreto induzida por GABA aumentada em células que expressam receptores GABAA que compreendem a subunidade GABAA a5 na presença do composto de teste indica a atividade de modulador alostérico positivo do dito composto. Essas alterações na condutância podem ser detectadas, por exemplo, utilizando-se um ensaio de grampo por tensão realizado em oócitos Xenopus injetados com mRNA de subunidade de receptor GABAA (incluindo RNA de subunidade GABAA a5), células HEK 293 transfectadas com plasmídeos que codificam as subunidades de receptor GABAA, ou in vivo, ex vivo , ou neurónios em cultura.

[0262]Os indivíduos com conhecimento comum na técnica compreenderão que os métodos descritos no presente documento podem ser adaptados e modificados conforme apropriado para a aplicação sendo endereçada e que os métodos descritos no presente documento podem ser empregados em outras aplicações adequadas, e que outras adições e modificações não divergirão do escopo da mesma.

[0263]A presente invenção será mais bem entendida a partir dos Exemplos a seguir. No entanto, um indivíduo versado na técnica avaliará prontamente que os métodos e resultados específicos discutidos são meramente ilustrativos da invenção conforme descrito de modo mais abrangente nas modalidades descritas posteriormente. Exemplo 1: Síntese do Composto 1

[0264]A uma mistura agitada de 5-metóxi-2-nitroanilina (5g, 29.7 mmol) em HCl (conc. 39 mL) A 0°C adicionou-se por gotejamento uma solução de NaNO2 (2,05 g, 29,7 mmol) em H2O (19 mL). A temperatura interna foi mantida abaixo de 10°C. Após a adição, a mistura foi agitada em temperatura ambiente durante 1 h. O sal diazônio foi coletado por filtração, e foi usado na próxima etapa. Ao sal diazônio em uma placa de cristalização sob uma agitação rápida em temperatura ambiente adicionou-se por gotejamento uma solução de NaN3 (1,93 g, 29,6 mmol) em H2O (7 mL). Após a evolução gasosa ter sido interrompida (3 h), a mesma foi filtrada. O sólido coletado foi recristalizado a partir de MeOH para fornecer 4,342 g (rendimento de 75% por 2 etapas) do produto 13 como um sólido amarelo. A uma mistura de fenilazida 13 (1,94 g, 10 mmol) e dietil 1,3-acetona-diacarboxilato (2,20 mL, 12 mmol) em EtOH (40 mL) em temperatura ambiente adicionou-se Et3N (1,67 mL, 12 mmol). Após uma mistura ter sido agitada em temperatura ambiente durante 60 h, a suspensão inicial se transformou em uma solução amarelo claro. A solução foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia (RediSep 24 g de coluna de gel de sílica, 10% a 40% de EtOAc em hexanos) para fornecer 2,905 g de triazola 14 como um sólido amarelo. MS: [M+1] = 379.

[0265]A triazola 14 anterior (2,95 g, 7,66 mmol) em EtOH (50 mL) com Pd/C (10%, em peso, 407 mg, 0,38 mmol) foi agitada sob H2 (balão) por 24 h. A mesma foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo purificado por cromatografia (RediSep 24 g de coluna de gel de sílica, 10% a 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 2,453g de anilina 15 como um sólido branco. (70% de rendimento por duas etapas) MS: [M+1] = 349.

[0266]Composto 15 (2,45 g, 7,03 mmol) e uma proporção catalítica de p- TsOH^ H2O (24 mg) em p-xileno (30 mL) foram aquecidos em um banho de óleo a 140°C de um dia para o outro. A mistura foi resfriada e filtrada. O sólido foi lavado com EtOAc gelado. Após a secagem, forneceu-se 1,88 g (88% de rendimento) do lactama 16. MS: [M+1] = 303.

[0267]A uma suspensão do éster de lactama 16 (837 mg, 2,77 mmol) em THF (20 mL) em temperatura ambiente adicionou-se LiBH4 (2 M em THF, 1,39 mL, 2,78 mmol). Após a mistura ter sido agitada em temperatura ambiente durante 60 h, mais LiBH4 (2 M em THF, 0,28 mL, 0,56 mmol) foi adicionado e agitado em temperatura ambiente durante 24 horas adicionais. Uma mistura de EtOAc/EtOH (10 mL/10 mL) foi adicionada à reação e a mesma foi concentrada a vácuo. O resíduo foi coletado em EtOAc/CH2Cl2/MeOH e adicionou-se gel de sílica frouxa. Após os solventes voláteis terem sido evaporados, o sólido foi carregado em um RediSep 24 g de coluna de gel de sílica. Cromatografia (solvente A: EtOAc, solvente B: 10:1 v/v CH2Cl2/MeOH; eluente gradiente: A a B) forneceu 540 mg (75% de rendimento) do álcool 17 como um sólido branco. MS: [M+1] = 261.

[0268]A uma solução do álcool 17 (105,4 mg, 0,40 mmol) e CBr4 (336 mg, 1,01 mmol) em DMF (3 mL) adicionou-se lentamente uma solução de PPh3 (255 mg, 0,97 mmol) em DMF (1 mL) por 20 minutos. Após a adição, TLC mostrou que a reação foi concluída. Adicionou-se água para arrefecer bruscamente e a mistura foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados sequencialmente com H2O, salmoura e secos com Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. Cromatografia (RediSep 12 g de coluna de gel de sílica, CH2Cl2 a 30% EtOAc em CH2Cl2) forneceu 439,2 mg de uma mistura do brometo 18 ([M+1] = 324) e Ph3PO. A mistura anterior (439 mg) em EtOAc/EtOH (8 mL/8 mL) com Pd/C (10%, em peso, 200 mg, 0,19 mmol) foi agitada sob H2 (balão) durante 2 horas, então, foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e resíduo foi purificado por cromatografia (RediSep 12 g de coluna de gel de sílica, solvente A: 1:1 v/v CH2Cl2/hexanos, solvente B: EtOAc; eluente gradiente: A a B) para fornecer 99 mg (~80% de rendimento por 2 etapas) de produto 19 como um sólido branco. MS: [M+1] = 245.

[0269]Em um frasco separado, 1,2,3-triazola (55,3 mg, 0,80 mmol) em CH3CN (1 mL) a 0°C foi tratada com /-Pr2NEt (146 µL, 0,84 mmol), seguida por POCI3 (23µL, 0,25 mmol). A solução foi agitada a 0°C durante 2 horas. A lactama 19 foi adicionada em um lote e a suspensão resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80°C por 20 horas. Adicionou-se água para arrefecer bruscamente. A mesma foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos com Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram 48,8 mg do produto bruto 20, que foi diretamente usado na próxima etapa. A solução de KO- t-Bu (37,2 mg, 0,33 mmol) em DMF (0,5 mL) foi resfriada até -50°C. Isocianoacetato de etila (40µL, 0,36 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada a -50°C durante 1 hora. O produto bruto anterior 20 em DMF (1 mL) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi deixada aquecer até 10°C e agitada a 10°C durante 1 hora. Adicionou-se uma solução aquosa de NH4Cl saturado e a mesma foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram sequencialmente lavados com água, salmoura e secos com Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto.

[0270]Cromatografia (RediSep 12 g de coluna de gel de sílica, solvente A: 1:1 v/v CH2Cl2/hexanos, solvente B: EtOAc; eluente gradiente: 20% a 80% B em A) para fornecer 15 mg (21% de rendimento por 2 etapas) de Composto 1 (Exemplo 1) como um sólido branco-sujo. MS: [M+1] = 340. 1H-NMR (500MHz, CDCI3) d: 7,74 (s,1H), 7,63 (d, 1H, J=3Hz), 7,51 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,14 (dd, 1H, J=3,0, 8,5Hz), 4,44 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,95 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J=7,0Hz). Exemplo 2: Síntese de Composto 2:

[0271]O Composto do Exemplo 2 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 1, usando 5-fluoro-2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer o Composto 2 como um sólido marrom claro: MS: [M+1] = 328. 1H-NMR (500MHz, CDCl3) d: 7,90 (br dd, 1H, J=2,5, 8,5Hz), 7,77 (s, 1H), 7,62 (br dd, 1H, J=5,0, 9,0Hz), 7,35 (m, 1H), 4,45 (q, 2H, J=7,0Hz), 2,45 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J=7,0Hz). Exemplo 3: Síntese de Composto 3:

[0272]O Composto do Exemplo 3 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 1, usando 2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer o Composto 3 como um sólido amarelo claro: MS: [M+1] = 310; 1H-NMR (500MHz, CDCI3) d: 8,161 (br d, 1H, J=8,5Hz), 7,81 (s, 1H), 7,66 (m, 3H), 4,45 (q, 2H, J=7,0Hz), 2,45 (s, 3H), 1,46 (t, 3H, J=7,0Hz). Exemplo 4: Síntese de Composto 110

[0273]Oxima de acetamida foi azeotropada três vezes em tolueno antes do uso. A uma suspensão de oxima de acetamida (30 mg, 0,4 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se NaH a 60% em uma dispersão oleosa (16 mg, 0,4 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. O composto de éster 2 (65 mg, 0,2 mmol) foi adicionado. O frasco contendo o éster foi enxaguado com THF (1 mL) que foi adicionado à mistura de reação. A suspensão marrom resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, então, aquecida a 70 °C durante 2 horas e 30 minutos. A suspensão foi arrefecida bruscamente com MeOH. O solvente foi evaporado e o óleo bruto foi purificado por cromatografia (RediSep 4 g de coluna de gel de sílica, eluído com 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 28 mg (41% de rendimento) de produto. MS: [M+1] = 338. H1NMR (CDCl3) d 7,92 (1H, dd, J= 2,5, 8,5 Hz), 7,90 (1H, s), 7,67 (1H, dd, J= 4,5, 9,5 Hz), 7,38 (1H, m), 2,51 (3H, s), 2,46 (3H, s). Exemplo 5: Síntese de Composto 167

[0274]O composto foi preparado de modo análogo ao Composto 1 para fornecer o Composto 167: MS: [M+1] = 350. H1NMR (CDCI3) d 7,87 (1H, s), 7,65 (1H, d, J= 3 Hz), 7,55 (1H, d, J= 9 Hz), 7,17 (1H, dd, J= 2,5, 9 Hz), 3,96 (3H, s), 2,5 (3H, s), 2,45 (3H, s).

[0275]A uma soIução de composto 17 preparado conforme no ExempIo 1 (260 mg) em DMSO (4 mL) e CH2CI2 (6 mL) adicionou-se Et3N (0,7 mL, 5 mmoI), seguido por Py» SO3 (398 mg, 2,5 mmol). A mesma foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram sequencialmente lavados com H2O, salmoura e secos com Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram 198,5 mg do aldeído bruto 21, que foi usado sem purificação adicional. A uma suspensão de aldeído 21 (198,5 mg, 0,77 mmol) em THF (10 mL) a 0°C adicionou-se por gotejamento PhMgBr (1 M em THF, 1,54 mL, 1,54 mmol). A mesma foi agitada a 0°C durante 30 minutos. Uma solução aquosa de NH4Cl saturado foi adicionada e a mesma foi extraída com EtOAc três vezes.

[0276]Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos com Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram 252,9 mg do álcool benzílico 22 como um sólido espumoso marrom. O mesmo foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. A uma solução do álcool bruto anterior 22 em CH2Cl2 (8 mL) com Et3SiH (0,60 mL, 3,76 mmol) adicionou-se TFA (0,64 mL, 8,27 mmol). A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 4 horas. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia (RediSep 12 g de coluna de gel de sílica, 20% a 80% de EtOAc em hexanos) para fornecer 34,1 mg (rendimento de 12% por quatro etapas) do produto reduzido 23 como um sólido espumoso branco. MS: [M+1] = 321.

[0277]Em um frasco separado, uma solução de 1,2,4-triazola (27 mg, 0,39 mmol) em CH3CN (0,5 mL) a 0°C foi tratada com /-Pr2NEt (72 µL, 0,41 mmol), seguida por POCl3 (11 µL, 0,12 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. O material de lactama 23 (32,2 mg, 0,1 mmol, sólido) foi adicionado em um lote à mistura de reação e o mesmo foi aquecido em um banho de óleo a 80°C durante 20 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e observou-se um precipitado sólido cremoso. Água (0,5 mL) foi adicionada e agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos. O precipitado sólido foi coletado por filtração, e lavado com 0,5 mL de água, seguido por secagem sob alto vácuo para fornecer 15,8 mg (rendimento de 42%) do aduto 24 como um sólido felpudo branco-sujo. MS: [M+1] = 372. A solução de KO-t- Bu (9,5 mg, 85 µmol) em DMF (0,5 mL) foi resfriada até -50°C. Isocianoacetato de etila (10,4µL, 95 µmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a -50°C durante 1 hora. A amidina de triazola 24 (15,8 mg, 42 µmol, solid) foi adicionada em um lote. A mistura agitada foi permitida aquecer até 10°C em 1 hora e mantida a 10°C durante 1 hora. Adicionou-se uma solução aquosa de NH4Cl saturado e a mesma foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram sequencialmente lavados com H2O, salmoura e secos com Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. Cromatografia (RediSep 4 g de coluna de gel de sílica. Solvente A: 1:1 v/v CH2Cl2/hexanos, solvente B: EtOAc; eluente gradiente: A a 50% B em A) forneceu 16,8 mg (rendimento de 95%) do composto do Exemplo 6 como um sólido branco. MS: [M+1] = 416. 1H-NMR (500MHz, CDCl3) d: 7,74 (s,1H), 7,63 (d, 1H, J=3,0Hz), 7,50 (d, 1H, J= 9,0Hz), 7,30 (br d, 2H, J=7,0Hz), 7,29 (br d, 2H, 7,5Hz), 7,20 (m, 1H), 7,13 (dd, 1H, J=2,5, 9,0Hz), 4,41 (q, 2H, J=7,5Hz), 4,17 (s, 2H), 3,95 (s, 3H), 1,43 (t, 3H, 7,5Hz). Exemplo 7: Síntese de Composto 5:

[0278]O Composto do Exemplo 7 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 6, usando 2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer o Composto 5 como um sólido marrom: MS: [M+1] = 386. 1H-NMR (500MHz, CDCl3) d: 8,16 (br d, 1H, J=7,0Hz), 7,81 (s, 1H), 7,60-7,68 (m, 3H), 7,34 (br d, 2H, J=8,0Hz), 7,29 (br d, 2H, J=7,0Hz), 7,20 (m,1H), 4,42 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,18 (s, 2H), 1,44 (t, 3H, J=7,0Hz). Exemplo 8: Síntese de Composto 6:

[0279]O Composto do Exemplo 8 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 6, usando 5-fluoro-2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer composto 8 como um sólido marrom: MS: [M+1] = 404. 1H-NMR (500MHz, CDCI3) d: 7,90 (dd, 1H, J=3,5, 8,5Hz), 7,77 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J=5,0, 10,5Hz), 7,28-7,37 (m, 5H), 7,21 (m, 1H), 4,43 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,17 (s, 2H), 1,44 (t, 3H, J=7,0Hz). Exemplo 9: Síntese de Composto 44:

[0280]O Composto do Exemplo 9 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 6, usando 5-fluoro-2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer o composto do Exemplo 9 como um sólido amarronzado: MS: [M+1] = 418. 1H-NMR (500MHz, CDCl3) d: 7,89 (br d, 1H, J=9,5Hz), 7,76 (s, 1H), 7,60 (dd, 1H, J=5,5, 10,0Hz), 7,35 (br t, 1H, J=6,0Hz), 7,22 (br d, 2H, J=8,5Hz), 7,09 (br d, 2H, J=7,5Hz), 4,43 (q, 2H, J=7,5Hz), 4,12 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 1,44 (t, 3H, J=7,5Hz). Exemplo 10: Síntese de Composto 45:

[0281]O Composto do Exemplo 10 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 6, usando 5-fluoro-2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer o composto do Exemplo 10 como um sólido amarronzado: MS: [M+1] = 438. 1H-NMR (500MHz, CDCI3) d: 7,90 (dd, 1H, J=3,0, 8,0Hz), 7,77 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J=5,0, 9,0Hz), 7,36 (m, 1H), 7,25 (br s, 4H), 4,42 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,14 (s, 2H), 1,44 (t, 3H, J=7,0Hz). Exemplo 11: Síntese de Composto 46:

[0282]O Composto do Exemplo 11 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 6, usando 5-fluoro-2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer o composto do Exemplo 11 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 422. 1H-NMR (500MHz, CDCl3) d: 7,90 (dd, 1H, J=3,0, 8,5Hz), 7,77 (s, 1H), 7,61 (dd, 1H, J=5,0, 9,0Hz), 7,36 (m, 1H), 7,28 (m, 2H), 6,96 (m, 2H), 4,42 (q, 2H, J=7,5Hz), 4,14 (s, 2H), 1,44 (t, 3H, J=7,0Hz). Exemplo 12: Síntese de Composto 47:

[0283]O Composto do Exemplo 12 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 6, usando 2-nitro-anilina como o material de partida para fornecer o composto do Exemplo 12 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 420. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) d: 8,16 (br d, 1H, J=7,0 Hz), 7,80 (s, 1H), 7,64 (m, 3H), 7,25 (m, 4H), 4,41 (q, 2H, J=7,0 Hz), 4,14 (s, 2H), 1,44 (t, 3H, J=8,0 Hz). Exemplo 13: Síntese de Composto 109:

[0284]Oxima de acetamida (50 mg, 0,67 mmol) foi azeotropada com tolueno 3 vezes. THF (5mL) foi adicionado, então, NaH a 60% em uma dispersão oleosa (25 mg, 0,62 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. 2 mL dessa suspensão foram adicionados ao composto de éster 6 (40 mg, 0,099 mmol) e a solução resultante foi aquecida a 70 °C durante 3 horas. A solução foi arrefecida bruscamente com água. A solução foi extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. Cromatografia (RediSep 12 g de coluna de gel de sílica. Eluído com 50% de EtOAc em hexanos) forneceu 6 mg (rendimento de 20%) do produto Composto 109 como um sólido amarelo. MS: [M+1] = 414). H1NMR (CDGls) d 7,93 (1H, dd, J= 3, 8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J= 5,5, 9 Hz), 7,38 (1H, m), 7,23 (5H, m), 4,2 (2H, s), 2,50 (3H, s). Exemplo 14: Síntese de Composto 7:

[0285]A uma mistura agitada de 5-metóxi-2-nitroanilina (5g, 29,7 mmol) em HCl (conc. 12,9 mL) a 0°C adicionou-se por gotejamento uma solução de NaNO2 (2,05 g, 29,7 mmol) em H2O (8 mL). A temperatura interna foi mantida abaixo de 5°C. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente em 1 hora. A mistura foi resfriada até 0°C e uma solução de SnC^2H2O (20,13 g, 89,2 mmol) em HCl (conc. 13 mL) foi adicionada lentamente por gotejamento. Após a adição, a mesma foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O sólido amarelo resultante foi coletado por filtração e lavado com (0°C) 6 N de HCl gelado. Após a secagem em um forno a vácuo, forneceu 3,245 g (rendimento de 50%) de sólido marrom como hidrazina de arila 25. MS: [M+H2O+Na] = 224. Em um frasco separado, uma mistura de dietil 1,3-acetona diacarboxilato (2,426 g, 12 mmol) e acetato de dietoximetila (1,946 g, 12 mmol) foi aquecido sob radiação de micro-ondas a 100°C durante 1 hora. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, e componente volátil residual foi codestilado com tolueno (5ml) a vácuo para fornecer um produto de condensação 26, que foi usado diretamente na próxima etapa. Esquema 13.

[0286]O produto 26 acima foi dissolvido em EtOH (30 mL). Peneiras moleculares (4 A, 2 g) e cloridrato de hidrazina 25 (2,19 g, 10 mmol) foram adicionados. A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 24 horas. A mesma foi filtrada através de Celite e o sólido foi lavado com EtOAc (10 mL X 3). O filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia (RediSep 40 g de coluna de gel de sílica, 10% a 40% de EtOAc em hexanos) para fornecer 2,091 g de pirrola 27 que foi usada sem purificação adicional na próxima etapa. MS: [M+1] = 378.

[0287]O grupo nitro anterior em 27 (2,09 g, 5,5 mmol) foi reduzido em EtOH (40 mL) com Pd/C (10%, em peso, 295 mg, 0,28 mmol) sob H2 (balão) por 18 horas. A mistura foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia (RediSep 24 g de coluna de gel de sílica, hexanos em 50% de EtOAc em hexanos) para fornecer 1,127g do produto não ciclizado 28 como um óleo pegajoso amarelo ([M+1] = 348), mais 154 mg de produto ciclizado 29 como um sólido cinza (MS: [M+1] = 302). A anilina não ciclizada 28 (1,127 g, 3,2 mmol) em p-xileno (20 mL) foi tratada com proporção catalítica de p-TsOH^ H2O (15 mg) em um banho de óleo a 140°C durante 20 horas. A mistura de reação foi resfriada, concentrada e o resíduo foi triturado com EtOAc gelado (0°C). A filtração forneceu 559 mg do produto de lactama 29 como um sólido amarelo. O peso total do produto de lactama 29 combinado é 713 mg (24% por 3 etapas). MS: [M+1] = 302.

[0288]A uma suspensão do éster 29 (566 mg, 1,88 mmol) em CH2Cl2 (35 mL) a -78°C foi adicionado Dibal-H (1 M em hexano, 6,60 mL, 6,60 mmol). A suspensão foi agitada por 10 minutos a -78°C. O banho frio foi removido e agitado por 20 minutos enquanto a temperatura se elevou até a temperatura ambiente. Nesse ponto, TLC mostrou ~80% de conclusão de reação. A mesma foi resfriada até -78°C e mais Dibal- H (1 M em hexano, 1,0 mL, 1,0 mmol) foi adicionado. Após agitação a -78°C por 30 minutos, LCMS mostrou que a reação procedeu para conclusão. A reação foi arrefecida pela adição de uma solução aquosa de sal de Rochelle (20%) seguida por EtOAc. A mesma foi vigorosamente agitada em temperatura ambiente até que a mesma se tornasse uma mistura de duas camadas transparente. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com EtOAc três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca com Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram 480 mg do álcool bruto 30 como um sólido ligeiramente amarelo. MS: [M+1] = 260.

[0289]A uma solução de álcool 30 (200 mg, 0,77 mmol) e CBr4 (640 mg, 1,93 mmol) em DMF (8 mL) adicionou-se uma solução de PPh3 (486 mg, 1,85 mmol) em DMF (2 mL) lentamente em 30 minutos. Após a adição, a mesma foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Adicionou-se água para arrefecer bruscamente a reação e a mistura foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram sequencialmente lavados com H2O, salmoura e secos com Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. Cromatografia (RediSep 12 g de coluna de gel de sílica, solvente A: 1:1 v/v CH2Cl2/hexanos, solvente B: EtOAc; eluente gradiente: 10% a 40% B em A) forneceu 221 mg de uma mistura do brometo 31 e Ph3PO.

[0290]A mistura anterior em EtOAc/EtOH (8 mL/8 mL) com Pd/C (10%, em peso, 200 mg, 0,19 mmol) foi agitada sob H2 (balão) durante 1 hora. A mesma foi filtrada através de Celite. O filtrado foi concentrado e o resíduo foi purificado por cromatografia (RediSep 12 g de coluna de gel de sílica, solvente A: 1:1 v/v CH2Cl2/hexanos, solvente B: EtOAc; eluente gradiente: 10% a 40% B em A) para fornecer 146 mg de uma mistura do produto de reação 32 ([M+1] = 244) e Ph3PO.

[0291]Em um frasco separado, 1,2,4-triazola (81 mg, 1,17 mmol) em CH3CN (1 mL) a 0°C foi tratada com i-Pr2NEt (214 µL, 1,23 mmol), seguida por POCI3 (34 µL, 0,36 mmol). A solução foi agitada a 0°C durante 2 horas. A lactama 32 (~60% de pureza por LCMS) foi adicionada em um lote e a suspensão resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80°C por 18 hoars. Adicionou-se água para arrefecer bruscamente. A mesma foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram sequencialmente lavados com H2O, salmoura e secos com Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram 126,6 mg do produto bruto 33 como uma cola amarela, que foi usada diretamente na próxima reação. MS: [M+1] = 295. A solução de KO- t- Bu (97 mg, 0,86 mmol) em DMF (1 mL) foi resfriada até -50°C. Isocianoacetato de etila (104 µL, 0,95 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada a -50°C durante 1 hora. O produto bruto anterior 33 em DMF (1,5 mL) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi deixada aquecer até 10°C e agitada a 10°C durante 1 hora. Adicionou-se uma solução aquosa de NH4Cl saturado e a mesma foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram sequencialmente lavados com água, salmoura e secos com Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. Cromatografia (RediSep 12 g de coluna de gel de sílica, solvente A: 1:1 v/v CH2Cl2/hexanos, solvente B: EtOAc; eluente gradiente: 10% a 40% B em A) para fornecer 22 mg de um sólido branco, que foi adicionalmente purificado por TLC preparativa (desenvolvido com 1:1 A/B) para fornecer 12,8 mg do produto final Composto 7 (Exemplo 14) como um sólido branco. MS: [M+1] = 339. 1H-NMR (500MHz, CDCI3) d: 7,70 (s, 1H), 7,56 (s, 1H), 7,50 (d, 1H, J=3,0Hz), 7,43 (d, 1H, J=8,5Hz), 7,00 (dd, 1H, J=2,5, 9,5Hz), 5,29 (br s, 1H), 4,44 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,92 (s, 3H), 3,55 (br s, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J=7,0Hz). Exemplo 15: Síntese de Composto 8:

[0292]A uma solução do álcool 30 (261 mg, 1,0 mmol) que foi preparado no Exemplo 14 em DMSO (4 mL) e CH2Cl2 (6 mL) adicionou-se Et3N (0,7 mL, 5 mmol), seguido por Py» SO3 (398 mg, 2,5 mmol). A mesma foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura de reação foi despejada em água e extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram sequencialmente lavados com H2O, salmoura e secos com Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram 226 mg do aldeído bruto 34 como um sólido amarelo. O mesmo foi usado na próxima etapa sem purificação. MS: [M+1] = 258.

[0293]A uma suspensão do aldeído bruto 34 (202 mg, 0,79 mmol) em THF (10 mL) a 0°C adicionou-se por gotejamento PhMgBr (1 M em THF, 1,58 mL, 1,58 mmol). A mesma foi agitada a 0°C por 30 minutos. Adicionou-se uma solução aquosa de NH4Cl saturado e a mesma foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos com Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram 275 mg do produto bruto 35 como um sólido espumoso amarelo, que foi usado na próxima etapa sem purificação.

[0294]A uma solução do álcool bruto anterior 35 em CH2Cl2 (10 mL) com Et3SiH (0,66 mL, 4,10 mmol) adicionou-se TFA (0,70 mL, 9,02 mmol). A solução de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. Após a concentração, o resíduo foi purificado por cromatografia (RediSep 24 g de coluna de gel de sílica, 10% a 50% EtOAc em hexanos) para fornecer 187,8 mg (rendimento de 59% por três etapas) do produto 36 como um sólido cinza. MS: [M+1] = 320.

[0295]Em um frasco separado, a solução de 1,2,4-triazola (127 mg, 1,83 mmol) em CH3CN (1,6 mL) a 0°C foi tratada com /-Pr2NEt (336 µL, 1,93 mmol), seguida por POCl3 (53 µL, 0,56 mmol). A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. Lactama 36 (150 mg, 0,47 mmol, solid) foi adicionada em um lote à mistura de reação e o mesmo foi aquecido em um banho de óleo a 80°C por 18 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e um precipitado sólido foi observado. Água (2,1 mL) fpoi adicionada e a mesma foi agitada em temperatura ambiente durante 10 minutos. Filtração, lavagem do sólido com 2 mL de água, seguida por secagem sob alto vácuo forneceram 118,8 mg (rendimento de 69%) da amidina de triazola 37 como um sólido felpudo branco-sujo. MS: [M+1] = 371. A solução de KO-t-Bu (72 mg, 0,64 mmol) em DMF (2 mL) foi resfriada até -50°C. Isocianoacetato de etila (77µL, 0,71mol) foi adicionado por gotejamento. A mistura resultante foi agitada a -50°C durante 1 hora. A amidina de triazola 37 (118,8 mg, 42 µmol, sólido) foi adicionada em lote. A mistura agitada foi deixada aquecer até 10°C em 1 hora e mantida a 10°C durante 1 hora. Adicionou-se uma solução aquosa de NH4Cl saturado e a mesma foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram sequencialmente lavados com H2O, salmoura e secos com Na2SO4. Filtração, concentração, então, cromatografia (RediSep 12 g de coluna de gel de sílica. solvente A: 1:1 v/v CH2Cl2/hexanos, solvente B: EtOAc; eluente gradiente: A a 40% B em A) forneceram 125,1 mg (rendimento de 94%) de Composto 8 como um sólido branco. MS: [M+1] = 415. 1H-NMR (500 MHz; CDCl3) d: 7,72 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 7,51 (br s,1H), 7,44 (br d, 1H, J=9,5Hz), 7,29 (br d, 2H, J=7,5Hz), 7,20 (m, 3H), 7,01 (br d, 1H, J=7,5Hz), 5,30 (br s, 1H), 4,38 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,92 (br s, 5H), 3,54 (br s, 1H), 1,41 (t, 3H, J=7,0Hz). Exemplo 16: Síntese de Composto 9: Esquema 15.

[0296]LiOH (1,09 g, 45,5 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação de éster 16 (preparado no Exemplo 1) (2,75g, 9,10 mmol) em THF (24 mL) e água (20 mL) em temperatura ambiente. MeOH (4mL) foi adicionado, e a agitação continuou durante 2 horas em temperatura ambiente, sendo que nesse ponto LCMS indicou um consumo completo do éster. Mediante a concentração a vácuo, a mistura de reação foi acidificada em pH 3-4 adicionando-se 2N de HCl (20 mL). Após 20 minutos de agitação, a mistura de reação foi resfriada até 0oC, um precipitado sólido foi coletado por filtração, lavado com 3-4 ml de água, e seco para fornecer 1,59 g (64%) do ácido correspondente 38 como um sólido acinzentado. MS: [M+1] = 275. Ao ácido 38 (1,59 g, 5,8 mmol) suspenso e agitado em DCM (30ml) adicionou-se EDC (5,6g, 29,2 mmol), álcool benzílico (2,5 g, 23,2 mmol) e DMAP (3,54 g, 29,2 mmol). Após 3 dias de agitação em temperatura ambiente, a reação foi concentrada a vácuo. Água (80 mL) foi adicionada à pasta fluida, seguida por éter dietílico (40 mL), e a mistura foi agitada vigorosamente por 40 minutos, sendo que nesse ponto a pasta fluida se transformou em um precipitado, e foi coletada por filtração por sucção. O sólido foi lavado com água e uma pequena quantidade de éter dietílico, e seco para fornecer 1,65 g (78%) éster benzílico 39 como um sólido branco. MS: [M+1] = 365.

[0297]O composto 1,2,4-triazola (1,22 g, 17,7 mmol) em CH3CN (15 mL) a 0°C foi tratado com i-Pr2NEt (3,24 mL, 18,6 mmol), seguido por POCl3 (0,507 mL, 5,44 mmol). A solução foi agitada a 0°C durante 2 horas. Éster benzílico 39 (1,65 g, 4,53 mmol) foi adicionado em lote e a suspensão resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80°C por 18 horas. LCMS mostrou 5 a 10% de lactama de partida restantes. Em um frasco separado, 1,2,4-triazola (307 mg, total 4,9 eq) em CH3CN (3,8 mL) foi tratada com i-Pr2NEt (0,82 mL, total 5,1 eq) e POCl3 (0,127 ml; total 1,5 eq) a 0oC durante 2 horas. A solução transparente resultante foi transferida na mistura de reação anterioor. Após 2 horas de aquecimento a 80oC, a reação foi resfriada até a temperatura ambiente, adicionou-se água lentamente para arrefecer bruscamente (10 minutos). Mediante um resfriamento em um banho de gelo, os sólidos formados foram coletados por filtração, lavados com água (5ml), e secos para fornecer 1,61g (86%) de produto 40 como um sólido ligeiramente amarelo. MS: [M+1] = 416.

[0298]Uma solução de KO-t-Bu (0,739 g, 6,59 mmol) em DMF (11 mL) foi resfriada até -50°C. Isocianoacetato de etila (0,810 mL, 7,00 mmol) foi adicionado por gotejamento. A mistura foi agitada a -50°C durante 1 hora. O intermediário de triazola anterior 40 (1,61 g, 3,87 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -50°C durante 30 minutos, e lentamente aquecida até a temperatura ambiente por 4 a 5 horas. Uma solução aquosa de NH4Cl saturado (10 mL) foi adicionada, seguida por EtOAc (10 mL). A mistura foi sonicada para decompor blocos sólidos, então, vigorosamente agitada por 30 minutos. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, Et2O, e seco para fornecer um produto bruto como um sólido branco. O filtrado foi particionado entre água e EtOAc; a camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc duas vezes; a camada de EtOAc combinada foi lavada com salmoura e seca em MgSO4. A filtração e a remoção do solvente forneceram um resíduo sólido que foi combinado com o sólido obtido anteriormente para purificação cromatográfica, usando RediSep 24 g de coluna de gel de sílica e eluição de gradiente com 0,5 a 5% de MeOH em DCM, para fornecer 1,78 g (100%) de imidazola 41 como um sólido branco. MS: [M+1] = 460. O éster benzílico 41 (1,78 g, 3,87 mmol) foi submetido à hidrogenólise (balão de hidrogênio) na presença de uma proporção catalítica de 10% de Pd em carvão em uma mistura de solvente de THF (40 mL), MeOH (20 mL) e EtOAc (20 mL) durante 20 horas. LCMS mostrou um desaparecimento completo do material de partida. O catalisador sólido foi removido por filtração em Celite, e repetidamente enxaguado com uma ampla quantidade de 30% de MeOH em DCM até que quase todos os produtos fossem recuperados (monitor de TLC). O filtrado contendo o produto foi concentrado a vácuo para fornecer 1,22 g (85%) de produto ácido 42 que foi obtido como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 370.

[0299]Ao ácido 42 (1,22 g, 3,30 mmol) suspenso e agitado em THF (25mL) a 0oC adicionou-se um complexo de dimetil sulfeto de borano (2M de THF; 19 mL, 38 mmol) por gotejamento. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. Mediante um resfriamento em um banho de gelo, a reação foi cuidadosamente arrefecida bruscamente com MeOH (20 mL), e, então, agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. Os solventes foram removidos a vácuo. MeOH foi adicionado removido a vácuo mais duas vezes. Uma purificação de ISCO (coluna de RediSep de 24g) usando um gradiente de 1 a 8% de MeOH em DCM forneceu 0,625 g (53%) de produto alcoólico 43 como um sólido branco. MS: [M+1] = 356.

[0300]Diisopropil azodicarboxilato (48,3 mg, 0,233 mmol) foi adicionado por gotejamento em uma solução em agitação de álcool 43 (37,5 mg, 0,106 mmol), fenol (14,9 mg, 0,158 mmol), e Ph3P (55,6 mg, 0,212 mmol) em THF anidro (0,8 mL) a 0oC. Um banho de gelo foi removido e a agitação continuou em temperatura ambiente durante 16 horas. LCMS mostrou um desaparecimento completo do álcool de partida. A mistura de reação foi particionada entre NaHCO3 saturado e EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com água, salmoura, e seca em MgSO4. O produto desejado foi isolado da mistura de reação por duas TLC preparativas consecutivas (4% de MeOH em DCM, e hexanos/EtOAc/MeOH = 47,5 / 47,5 / 5, v/v/v) para fornecer 5,3mg (12%) de produto que é o Composto 9 como um sólido branco. MS: [M+1] = 432. 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) d: 7,77 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,31 (m, 2H), 7,17 (dd, 1H, J=3,0, 8,5 Hz), 7,08 (d, 2H, J=7,0 Hz), 6,99 (t, 1H, J=6,5 Hz), 5,30 (s, 2H), 4,40 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,96 (s, 3H), 1,38 (t, 3H, J=7,0 Hz). Exemplo 17: Síntese de Composto 10:

[0301]O Composto do Exemplo 17 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 16, usando 4-fluoro-fenol na etapa final para fornecer o Composto 10 (4,9 mg) como um sólido branco: MS: [M+1] = 450. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,76 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J=8,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=2,5, 8,0Hz), 7,01 (m, 4H), 5,26 (s, 2H), 4,40 (q, 2H, J=7,0Hz), 3,96 (s, 3H), 1,40 (t, 3H, J=7,0Hz). Exemplo 18: Síntese de Composto 11:

[0302]O Composto do Exemplo 18 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 16, usando 3-metóxi-fenol na etapa final para fornecer o Composto 11 (6,1 mg) como um sólido branco: MS: [M+1] = 462. 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) d: 7,76 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J=2,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J=9,0Hz), 7,157,22 (m, 2H), 6,67 (m, 2H), 6,55 (br dd, 1H, J=2,5, 8,0 Hz), 5,28 (s, 2H), 4,39 (q, 2H, J=7,0 Hz),3,96 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J=7,0 Hz). Exemplo 19: Síntese de Composto 12:

[0303]O Composto do Exemplo 19 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 16, usando 2,4-dimetilfenol na etapa final para fornecer o Composto 12 (3,1 mg) como um sólido branco: MS: [M+1] = 460. 1H- NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,76 (s, 1H), 7,65 (d, 1H, J=3,0Hz), 7,53 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,17 (dd, 1H, J=2,5, 8,5 Hz), 6,98 (m, 3H), 5,26 (s, 2H), 4,37 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,96 (s, 3H), 2,26 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), 1,36 (t, 3H, J=7,0Hz). Exemplo 20: Síntese de Composto 107:

[0304]A uma solução de álcool 43 onde X = F (preparado de maneira idêntica ao exemplo onde X = OCH3) (60 mg, 0,17 mmol) em THF (0,8 mL) foi adicionado fenol (30 mg, 0,32 mmol), trifenilfosfina (84 mg, 0,32 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. A mesma foi, então, resfriada com um banho de gelo e DIAD (64 µL, 0,32 mmol) em THF (0,2 mL) foi adicionado lentamente. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. LCMS indicou ainda a presença de algum material de partida. Fenol (10 mg), trifenilfosfina (28 mg) e DIAD (21 µL) foram adicionados à mistura de reação e agitada por uma hora adicional. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por Cromatografia (RediSep 12 g de coluna de gel de sílica. Solvente eluente: EtOAc) e TLC preparativa (solvente eluente: 5% MeOH/47,5%EtOAc/47,5% Hexanes) para fornecer 11,4 mg (rendimento de 16%) do produto de Composto 107. [M+1] = 421). H1NMR (CDCIs) d 7,92 (1H, dd, J= 3,5, 8,5 Hz), 7,80 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J= 5, 10 Hz), 7,38 (1H, m), 7,31 (2H, t, J= 8,5 Hz), 7,07 (2H, d, J= 8,5 Hz), 7,00 (1H, t, J= 8,5 Hz), 5,3 (2H, s), 4,39 (2H, q, J= 7 Hz), 1,38 (3H, t, J= 7 Hz). Exemplo 21: Síntese de Composto 111:

[0305]A uma suspensão de álcool 43 (X = Me) (160 mg, 0,47 mmol) em acetonitrila (9 mL) foi adicionado POBr3 (405 mg, 1,41 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 80°C por 5 horas. A mistura de reação foi resfriadaa com um banho de gelo e uma solução aquosa de NaHCO3 saturado foi adicionada. A solução resultante foi extraída com DCM (3X). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em MgSO4. O solvente foi concentrado para produzir o produto desejado, 166 mg, 88% de rendimento, [M+1] = 403).

[0306]A uma suspensão do derivado de brometo de alquila anterior (30 mg; 0,075 mmol) em DME desoxigenado (2,7 mL) foi adicionado ácido 3-piridina borônico (14 mg, 0,11 mmol) e uma solução de 2M de Na2CO3 (0,22 mL, 0,44 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 5 minutos, então, PdCl2(PPh3)2 (10 mg, 0,015 mmol) foi adicionado. A suspensão foi aquecida em um MW a 85°C durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada e diluída com água e extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto que foi purificado por 2 TLC preparativa (sistema de eluição: 3% MeOH em DCM) para fornecer 5,3 mg (rendimento de 18%) do produto de Composto 111. MS: [M+1]= 401. H1NMR (CDGls) d 8,66 (1H, bs), 8,48 (1H, bs), 7,96 (1H, s), 7,79 (1H, s), 7,66 (1H, d, J= 8 Hz), 7,50 (1H, d, J= 8 Hz), 7,43 (1H, d, J= 7 Hz), 7,23 (1H, m), 4,42 (2H, q, J= 7 Hz), 4,18 (2H, s), 2,54 (3H, s), 1,44 (3H, t, J= 7Hz). Exemplo 22: Síntese de Composto 48:

[0307]Ao álcool 43 (186 mg, 0,523 mmol) agitando em DMSO (1 mL) e diclorometano (2,5 mL) em temperatura ambiente foi adicionada trietilamina (0,394 mL, 2,82 mmol) e um complexo de trióxido de piridina e enxofre (225 mg, 1,41 mmol). Após 3 horas de agitação, a reação foi arrefecida bruscamente com água (5 mL), e extraída com acetato de etila três vezes. A solução orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, e seca em MgSO4. O aldeído de produto 57 foi isolado por cromatografia em coluna instantânea ISCO (RediSep 4g column) usando a eluição de gradiente de 0,5 a 8% de MeOH em DCM. 84,4 mg (46%) foi obtido como um sólido espumoso amarelado. MS: [M+1] =354.

[0308]A uma solução de aldeído 57 em agitação (15,5 mg, 0,0439 mmol) em 1,2-dicloroetano (0,3 mL) em temperatura ambiente foi adicionada pirrolidina (5,5 uL, 0,0658 mmol). Após 2 minutos de agitação, a solução se tornou transparente, e NaBH(OAc)3 (14,4 mg) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante 4 horas, e foi arrefecida bruscamente com NaHCO3 saturado, e extraída com acetato de etila três vezes. A camada orgânica combinada foi lavada com água, salmoura, e seca com Na2SO4. TLC preparativa com 10% de MeOH em DCM forneceu 13,1 mg (73%) do Composto 48 desejado como um sólido untuoso transparente. MS: [M+1] = 409. 1H- NMR (500MHz, CDCI3) d: 7,74 (s, 1H), 7,62 (d, 1H, J=3,0Hz), 7,51 (d, 1H, J=9,0Hz), 7,14 (dd, 1H, J=3,5, 9,0Hz), 4,42 (q, 2H, J=6,5Hz), 3,94 (s, 3H), 3,87 (br s, 2H), 2,65 (br s, 4H), 1,79 (br s, 4H), 1,44 (t, 3H, J=7,0Hz). Exemplo 23: Síntese de Composto 49:

[0309]O Composto do Exemplo 23 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 22, usando morfolina na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 23 como um sólido untuoso transparente: MS: [M+1] = 425. 1H-NMR (500MHz, CDCl3) d: 7,75 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,52 (d, 1H, J=9,5 Hz), 7,15 (dd, 1H, J=3,0, 9,0 Hz), 4,42 (q, 2H, J=7,5 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,76 (br s, 2H), 3,71 (br s, 4H), 2,57 (br s, 4H), 1,44 (t, 3H, J=8,0 Hz). Exemplo 24: Síntese de Composto 50:

[0310]O Composto do Exemplo 24 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 22, usando dietilamina na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 24 como um sólido untuoso transparente: MS: [M+1] = 411. 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) d: 7,74 (s, 1H), 7,64 (br d, 1H, J=3,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J=9,0Hz), 7,15 (dd, 1H, J=2,5, 9,0 Hz), 4,43 (q, 2H, J=6,5 Hz), 3,96 (s, 3H), 3,86 (br s, 2H), 2,64 (br s, 4H), 1,44 (t, 3H, J=8,5 Hz), 1,15 (br s, 6H). Exemplo 25: Síntese de Composto 51:

[0311]O Composto do Exemplo 25 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 22, usando metil benzil amina na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 25 como um sólido untuoso transparente: MS: [M+1] = 459. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,75 (s, 1H), 7,63 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J=8,5 Hz), 7,36 (br d, 2H, J=8,0 Hz), 7,30 (m, 2H), 7,23 (m, 1H), 7,15 (dd, 1H, J=3,0, 9,0 Hz), 4,38 (q, 2H, J=7,5 Hz), 3,95 (s, 3H), 3,85 (br s, 2H), 3,63 (br s, 2H), 2,25 (s, 3H), 1,41 (t, 3H, J=7,0 Hz). Exemplo 26: Síntese de Composto 170:

[0312]Isobutiramidoxima (41,8 mg, 0,41 mmol) e éster 48 (27,9 mg, 0,0683 mmol) em tolueno em um Rotavap várias vezes, suspensa em THF anidro (0,6 mL), e, então, resfriada a 0oC. NaH (60% de suspensão de óleo; 10,9 mg, 0,273 mmol) foi adicionado. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi agitada a RT por 20 minutos antes de ser aquecida a 70oC por 6 horsa, e resfriado. Água (4 mL) foi adicionada, e a mistura foi extraída com EtOAc três vezes. A solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca em MgSO4. TLC preparativa com 10% de MeOH em EtOAc forneceu 10,4 mg (34%) do produto desejado de Composto 170 como um sólido untuoso transparente. MS: [M+1] = 447. Exemplo 27: Síntese de Composto 52: Esquema 17.

[0313]O álcool de partida 43 (160 mg, 0,45 mmol) foi tratado com tribrometo de óxido fosforoso (400 mg, 1,4 mmol) em acetonitrila (10ml) a 80oC por 5 horas. A reação foi, então, resfriada a 0oC, arrefecida bruscamente com NaHCO3 saturado, e extraída com diclorometano duas vezes. A solução de diclorometano combinada foi lavada com salmoura e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente a vácuo forneceu 173,3 mg (92%) do brometo como um sólido espumoso amarelado. MS: [M+1] =418.

[0314]A uma suspensão de brometo (55 mg, 0,131 mmol) em dimetóxi etano (2 ml; desgaseificado) foi adicionado 2M de Na2CO3 (0,39 ml, 0,78 mmol) e ácido 3- clorofenil borônico (42,2 mg, 0,27 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 minutos, então, Pd(PPh3)4 (75 mg, 0,065 mmol) foi adicionada, e a suspensão foi aquecida em um banho de óleo a 85oC durante 90 minutos. Mediante um resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc e lavada com salmoura. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc três vezes. Todas as camadas orgânicas foram agrupadas e secas com Na2SO4, então, filtradas e o solvente foi removido a vácuo. O produto foi isolado por purificações de TLC preparativa sucessivas, usando 20% de hexanos em EtOAc seguida por 5% de MeOH em DCM. 9,6 mg de produto (Composto 52) foi obtido como um sólido amarronzado. MS: [M+1] = 450. 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) d: 7,75 (s, 1H), 7,64 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,51 (d, 1H, J=9,5 Hz), 7,31 (br s, 1H), 7,23 (br s, 1H), 7,17 (m, 3H), 4,43 (q, 2H, J=7,0Hz), 4,15 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,44 (t, 3H, J=8,0Hz). Exemplo 28: Síntese de Composto 53:

[0315]O Composto do Exemplo 28 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 27, usando ácido 3-cianofenil borônico na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 28 como um sólido amarronzado: MS: [M+1] = 441. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,75 (s, 1H), 7,66 (br s, 1H), 7,64 (d, 1H, J=3,0 Hz), 7,61 (br d, 1H, J=7,5 Hz), 7,39 (t, 1H, J=7,5 Hz), 7,16 (dd, 1H, J=3,5, 9,5 Hz), 4,45 (q, 2H, J=7,0H), 4,20 (s, 2H), 3,96 (s, 3H), 1,45 (t, 3H, J=7,0 Hz). Exemplo 29: Síntese de Composto 54:

[0316]O Composto do Exemplo 29 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 27, iniciando com o álcool onde R1 = metila, e usando ácido 2-clorofenil borônico na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 29 como um sólido amarronzado: MS: [M+1] = 434. Exemplo 30: Síntese de Composto 101:

[0317]O Composto do Exemplo 30 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 27, iniciando com o álcool onde R1 = metila, e usando ácido fenil borônico na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 30 como um sólido amarronzado produto que foi purificado por cromatografia (RediSep 4 g de coluna de gel de sílica. Solvente eluente: EtOAc), então, uma TLC preparativa (sistema de eluição: 40% DCM/40% Hexanos/ 17% EtOAc/ 3% MeOH) para fornecer 5,9 mg (rendimento de 31%) do produto Composto 101. MS: [M+1]= 402. H1NMR (CDGls) d 7,96 (1H, s), 7,77 (1H, s), 7,55 (1H, m), 7,47 (1H, m), 7,32 (5H, m), 4,41 (2H, q, J= 7 Hz), 4,17 (2H, s), 2,53 (3H, s), 1,43 (3H, t, J= 7 Hz). Exemplo 31: Síntese de Composto 102:

[0318]A uma suspensão do brometo em EtOAc (2mL) e MeOH (2mL) foi adicionado 10% de Pd/C ativado (5 mg). A suspensão foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 48 horas. A solução foi filtrada em celite. O filtrado foi concentrado e purificado por cromatografia (RediSep 4 g de coluna de gel de sílica. Solvente eluente: EtOAc) para fornecer 15,9 mg (33%) do produto desejado de Composto 102. MS: [M+1] = 324. H1NMR (CDCl3) d 7,96 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,49 (1H, d, J= 9 Hz), 7,42 (1H, d, J= 8 Hz), 4,43 (2H, q, J= 7,5 Hz), 2,53 (3H, s), 2,44 (3H, s), 1,45 (3H, t, J= 7,5 Hz). Exemplo 32: Síntese de Composto 108:

[0319]A uma suspensão do derivado de brometo onde R1 = OMe, (18 mg; 0,043 mmol) em DME desoxigenado (2 mL) foi adicionado ácido 2-clorofenil borônico (10 mg, 0,065 mmol) e uma solução de 2M de Na2CO3 (0,13 mL, 0,26 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos, então, PdCl2dppf (7 mg, 0,009 mmol) foi adicionado. A suspensão foi aquecida em um banho de óleo a 85 C durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (duas vezes). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos com Na2SO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto que foi purificado por PrepTLC (sistema de eluição: 5% MeOH/ 47,5% Hex/47,5% EtOAc) para fornecer 3,5 mg (rendimento de 18%) do produto de Composto 108. MS: [M+1]= 451. H1NMR (CDGls) d 7,77 (1H, s), 7,63 (1H, d, J= 3 Hz), 7,52 (1H, d, J= 11,5 Hz), 7,36 (1H, m), 7,31 (1H, m), 7,18 (2H, m), 7,14 (1H, dd, J= 3, 9 Hz), 4,38 (2H, q, J= 7 Hz), 4,27 (2H, s), 3,94 (3H, s), 1,41 (3H, t, J= 7 Hz). Esquema 18a. Exemplo 33: Síntese de Composto 55:

[0320]A uma solução de composto 58 (6,6 g, 33,5 mmol) em diclorometano (100 mL) foram adicionados DIPEA (8,65 g, 67 mmol), HOBt (5,4 g, 36,85 mmol) e EDCI (9,6 g, 50,3 mmol). Após cerca de 15 minutos de agitação, à mistura de reação homogênea foi adicionada uma solução de 2,4-dimetóxi benzil amina (5,6 g, 33,5 mmol) em diclorometano (50 mL) por gotejamento sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi sucessivamente lavada com 1N de NaOH (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi, então, seca com Na2SO4 e evaporada para fornecer um produto sólido bruto 59 que se cristaizou a partir de éter etílico. A filtração e secagem por sução de ar aberto produziram um produto puro sólido branco-sujo 9,8g (96%), (MS: [M+1] = 347).

[0321]A uma solução de composto 59 (9,8 g, 28,3 mmol) em MeOH/EtOAc (1:1, 100 mL) foi adicionado 10% de Pd-C úmido (1,8 g, 10% mmol). Após três aspirações e enxagues consecutivos com nitrogênio, a mistura de reação heterogênea foi submetida a uma hidrogenação em balão em pressão atmosférica até que a absorção de hidrogênio cessasse, cerca de 4 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e evaporada para produzir o produto puro desejado 60 como um óleo marrom 8,63g (96%), (MS: [M+1 = 317]). Esse produto foi usado diretamente na próxima etapa.

[0322]A uma solução de composto 60 (8,63g, 27,3 mmol) em diclorometano (100 mL) foi adicionada trietilamina (5,5g, 54,6 mmol). A mistura foi resfriada com um banho de gelo e tratada com cloreto de bromo acetil (5,2g, 32,76 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. O banho de gelo foi removido e a mistura deixada agitar por 18 horas. A mistura de reação foi sucessivamente lavada com NaHCO3 saturado (100 mL), água (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi, então, seca com Na2SO4 e evaporada para fornecer um produto sólido bruto 61. O produto bruto foi cristalizado a partir de metanol, filtrada e seco para produzir um produto puro sólido marrom 10,3 g (87%), [MS: 439].

[0323]A uma solução de composto 61 (10 g, 22,9 mmol) em DMF (1000 mL) foi adicionado K2CO3 (4,8 g, 45,8 mmol). A mistura foi aquecida a 50°C for 24h. LCMS mostrou uma conversão completa ao produto desejado. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido inorgânico foi filtrado. O solvente foi removido em alto vácuo. O produto bruto resultante 62 foi cristalizado a partir de metanol, filtrado e seco para fornecer um produto puro sólido marrom 6,4g (78%), (MS: [M+1] = 357).

[0324]Ao composto 62 (4,46 g, 12,52 mmol) dissolvido em 2,5:1 THF/DMF (50 mL) a -200C foi adicionado t-BuOK (97%, 1,88 g, 16,28 mmol). A mistura foi aquecida até a 25°C, e após agitação por 30 minutos foi resfriado novamente a -20°C. Após a adição por gotejamento de dietil clorofosfato (2,35 mL, 16,28 mmol), a mistura foi agitada durante 3 horas enquanto aquecia de -20 a 25°C. A mistura de reação foi resfriada novamente a 0°C e à mesma foi adicionado isocianoacetato de etila (1,92 mL, 17,53 mmol). Um resfriamento subsequente a -78°C foi seguido pela adição de t- BuOK (97%, 1,88 g, 16,28 mmol) e agitando em RT por 5 horas. O progresso foi monitorado por LC/MS. A reação foi arrefecida bruscamente pela adição de 1:1 NaHCO3 saturado/H2O (140 mL), o precipitado foi filtrado, lavado com H2O e seco em ar de um dia para o outro para produzir 4,81 g (85%) de derivado de imidazola 63 como um sólido amarelo (MS: [M+1] = 452).

[0325]Ao composto 63 (4,81 g, 10,65 mmol) em diclorometano (35 mL) a 0°C foi adicionado ácido trifluoroacético (35 mL) seguido ácido trifluorometano sulfônico por gotejamento (1,9 mL, 21,31 mmol). A mistura foi aquecida até a RT, agitada durante 2 horas, então, concentrada para fornecer um resíduo que foi dissolvido em diclorometano (120 mL). A solução bruta foi particionada entre NaHCO3 saturado resfriado e diclorometano. As extrações orgânicas foram combinadas, secas (MgSO4), filtradas e concentradas para fornecer 3,2 g (99%) de produto desprotegido 64 (sólido marrom) de pureza suficiente para ocorrer na próxima etapa (MS: [M+1] = 302).

[0326]À lactama 64 (51,8 mg, 0,172 mmol) e N,N-dimetil-p-toluidina (93,0 mg, 0,688 mmol) agitando em clorobenzeno (1 ml) sob nitrogênio foi adicionado POCl3 (52,7 mg, 0,344 mmol). A reação foi, então, aquecida a 135oC durante 2 horas. Mediante um resfriamento em temperatura ambiente, hidrazida de ácido fenóxi acético (228,4 mg, 1,36 mmol) foi adicionada in situ ao cloreto de imino 65, seguida por DIPEA (90 ul). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, então, aquecida a 100oC por 90 minutos. A mistura de reação foi resfriada, NaHCO3 saturado (aq.) foi adicionada, e extraída com acetato de etila três vezes; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca em MgSO4. Após filtração e concentração, o produto como Composto 55 foi isolado por cromatografia em coluna instantânea ISCO (RediSep 4 g de coluna, 1 a 10 % de MeOH em DCM como gradiente eluinte) como um sólido branco, Peso: 8,6 mg. MS: [M+1] = 432. 1H-NMR (500 MHz, CDCl3) d: 7,81 (s, 1H), 7,71 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,52 (d, 1H, J=9,0 Hz), 7,32 (m, 2H), 7,21 (dd, 1H, J=2,5, 8,5 Hz), 7,11 (d, 2H, J=8,5 Hz), 7,02 (m, 1H), 5,44 (s, 2H), 4,38 (q, 2H, J=7,5 Hz), 3,94 (s, 3H), 1,39 (t, 3H, J=7,0 Hz). Exemplo 34: Síntese de Composto 56:

[0327]O Composto do Exemplo 34 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 33, usando hidrazida de ácido 4-fluoro-fenóxi acético na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 34 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 450. 1H-NMR (500 MHz, CDCI3) d: 7,82 (s, 1H), 7,73 (d, 1H, J=3,5 Hz), 7,53 (d, 1H, J=10,0 Hz), 7,22 (dd, 1H, J=3,5, 9,0 Hz), 7,08-6,99 (m, 4H), 5,41 (s, 2H), 4,41 (q, 2H, J=7,0 Hz), 3,95 (s, 3H), 1,42 (t, 3H, J=6,5 Hz). Exemplo 35: Síntese de Composto 103:

[0328]O Composto do Exemplo 35 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 33, usando hidrazina de ácido 2-metóxi acético na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 35 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 370. Exemplo 36: Síntese de Composto 118:

[0329]Oxima de acetamida (8,4 mg, 0,108 mmol) foi azeotropada em tolueno três vezes em um Rotavap, então, suspensa em THF (1. 0 mL). NaH (60% de suspensão mineral; 3,3 mg, 0,081 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em RT por 10 minutos. Éster 55 (23,2 mg, 0,054 mmol) foi adicionado em seguida. Após 40 minutos agitando em RT, a mistura de reação foi aquecida a 70oC durante 4 horas. Mediante um resfriamento, água gelada (5 mL) foi adicionado à mistura de reação, e ppts foram coletados por filtração, lavado com água, e seco para fornecer 9,7 mg (41%) do produto desejado como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 442. Exemplo 37: Síntese de Composto 128:

[0330]O Composto do Exemplo 37 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 36 anterior, usando éster de Composto 103 na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 37 como um sólido amarronzado: MS: [M+1] = 380. Exemplo 38: Síntese de Composto 130:

[0331]O Composto do Exemplo 38 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 36, iniciando com éster de Composto 103 e considerando com isobutiramidoxima para fornecer o composto do Exemplo 38 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 408. Exemplo 39: Síntese de Composto 119:

[0332]Ao ácido carboxílico (13,9 mg, 0,0345 mmol; obtido através LiOH hidroxise do éster precursor 55) agitando em DCM (0,2 mL) foi adicionado álcool de Neopentil (30,4 mg, 0,345 mmol), DMAP (4,2 mg, 0,0345 mmol), e EDC (20 mg, 0,104 mmol). Após cinco horas de agitação, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavado com. NH4Cl saturado, NaHCO3 saturado, salmoura, e seca em MgSO4. Purificação cromatográfica em gel de sílica usando um gradiente de 0 a 8% de MeOH em EtOAc forneceu 11,7mg (72%) do produto desejado de Composto 119 como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 474. Exemplo 40: Síntese de Composto 120:

[0333]O Composto do Exemplo 40 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 39 acima, usando álcool 2-propílico na etapa final para fornecer o composto do Exemplo 40 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 446. Exemplo 41: Síntese de Composto 129:

[0334]O Composto 103 (Esquema 18a) (66,1 mg, 0,179 mmol) foi hidrolisado em um sistema de solvente de THF/água/MeOH (1,8 ml total, razão 6/5/1) tratando- se com LiOH (21,4 mg, 0,895 mmol) em RT durante 2 horas. Dil. HCl foi adicionado para acidificar (pH ~3) a mistura de reação. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco para fornecer 49,0mg (80%) do ácido como um sólido amarronzado.

[0335]O ácido obtido dessa forma foi agitado em DMF (0,7 mL) a 0oC. NaHCO3 (48,1 mg, 0,572 mmol) foi adicionado, seguido por N-bromosuccinamida (96,7mg, 0,543 mmol). Após uma agitação de um dia para o outro, a reação foi diluída com EtOAc, e lavada com NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc. A camada orgânica combinaad foi lavada com salmoura, seca em MgSO4, filtrada e concentrada. O produto de brometo foi obtido por cromatografia em coluna de gel de sílica com uma eluição de gradiente de 0 a 13% de MeOH em EtOAc como um sólido branco (Composto 129). Peso: 28,6 mg (53%). MS: [M+1] = 377. Exemplo 42: Síntese de Composto 131:

[0336]O Composto 129 (22,6mg, 0,060 mmol) foi hidrgenado por 10% de Pd- C em EtOAc (1 mL) e MeOH (1 mL) durante 16 horas. A filtração em Celite, e remoção de solvente forneceram 14,9 mg (84%) do produto de des-bromo de Composto 131 como um sólido ligeiramente amarelado. MS: [M+1] = 298. Exemplo 43: Síntese de Composto 122:

[0337]O análogo de fenóxi (Esquema 18a, R1 = OPh) de ácido 66 (20,4 mg, 0,0506 mmol) foi suspenso e agitado em DCM (0,5 mL) em RT. Carbonil diimidazola (16,4 mg, 0,101 mmol) foi adicionado. Após 2 horas de agitação, a suspensão resultante foi resfriada até 0oC, e amônia (30 uL) foi adicionada por gotejamento. Após 20 minutos de agitação, o banho de gelo foi removido e a reação foi deixada proceder em RT durante 1 hora. A reação foi concentrada removendo-se DCM a vácuo. Água (3 mL) foi adicionada, e o precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco para fornecer 16,2 mg da amida primária bruta que foi usada sem purificação adicional.

[0338]A amida primária (16,2mg, 0,0402 mmol) foi tratada com POCl3 (46,2 mg, 0,302 mmol) em 1,4-dioxano (0,5 mL) a 95oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi, então, arrefecida bruscamente com NaHCO3 saturado (5 mL), resfriada a 0oC, e o precipitado coletado por filtração por sucção, lavado com água, e seco para fornecer 13,6 mg (88%) da nitrila como um sólido amarronzado, Composto 122. MS: [M+1] = 385. Exemplo 44: Síntese de Composto 123:

[0339]Ao ácido 66 (15,8mg, 0,0392 mmol) agitando em THF (0,15 mL) e DCM (0,15ml) foi adicionado N,O-dimetil hidroxilamina HCl (4,6 mg, 0,047 mmol) e N- hidroxilbenzotriazola hidrato (6,0 mg). EDC (11,3 mg, 0,0588 mmol) e trietilamina (11,9 mg, 0,118 mmol) foram, então, adicionados, e a reação foi agitada a RT por 12 horas, diluída com EtOAc, lavada com NH4Cl saturado, salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente a vácuo forneceram 14,4 mg (82%) da amida de Weinreb que foi usada sem purificação adicional.

[0340]À amida de Weinreb (14,4 mg, 0,0323 mmol) agitando em THF (0,3 mL) a 0oC foi adicionado eterato de brometo de etil magnésio etherate (3M; 0,323 mL). A reação foi deixada aquecer até RT e agitada por 14 horas, arrefecida bruscamente com NH4Cl saturado, extraída com EtOAc três vezes; a camada orgânica combinada lavada com salmoura e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram o produto de cetona bruto que foi purificado por TLC preparativa usando 8% de MeOH em EtOAc. Peso: 4,6 mg (34%) de Composto 123. MS: [M+1] = 416. Exemplo 45: Síntese de Composto 124:

[0341]A amida de Weinreb (18,0 mg, 0,0403 mmol) descrita anteriormente foi tratada com DIBAL (1M THF; 0,363 mL) a -78oC por 1 hora, então, ainda a -78oC arrefecida bruscamente com uma solução salina de Rochelle (20%) de um dia para o outro. A solução aquosa foi extraída com EtOAc três vezes; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente a vácuo forneceram 13,7mg do aldeído bruto que foi usado sem purificação adicional.

[0342]O aldeído bruto (13,7 mg) em DCM (0,7 mL) em RT foi tratado com Deoxo-Fluor (54,8 mg, 0,248 mmol) durante 16 horas. A reação foi arrefecida bruscamente com NaHCO3 saturado (5 mL) por 20 minutos, extraída com EtOAc três vezes; a camada orgânica combinada lavada com salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente seguida por purificação de TLC preparativa usando 10% de MeOH em EtOAc forneceram 7,5 mg (52%) do difluoreto desejado de Composto 124 como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 410. Exemplo 46: Síntese de Composto 142:

[0343]A amida de Weinreb (8,8 mg, 0,0197 mmol) anterior em THF (0,15 mL) a 0oC foi tratada com brometo de fenilmagnésio (1M de THF; 0,54 mL) por 2,5 horas, arrefecida bruscamente com NH4Cl saturado, extraída com EtOAc duas vezes; a camada orgânica combinada lavada com salmoura e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram a cetona bruta que foi usada sem purificação adicional. A cetona em THF (0,5 mL) foi tratada com NaBH4 (6 mg) em RT durante 2 horas, então, arrefecida bruscamente com NH4Cl saturada, extraída com EtOAc três vezes; a camada orgânica combinada lavada com salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram o álcool bruto que foi usado sem purificação adicional. O álcool obtido dessa forma em DCM (1,4 mL) foi tratado com trietilsilano (86,4 mg, 0,75 mmol) e ácido trifluoroacético (171,0 mg, 1,5 mmol) a 40oC de um dia para o outro, então, concentrado a vácuo, diluído com EtOAc, lavado com NaHCO3 saturado, salmoura, e seco em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram o produto de benzil bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 0 a 12 % de MeOH em EtOAc como eluente; 3,6 mg do Composto 142 foi obtido como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 450.

[0344]À lactama 64 (185,7 mg, 0,616 mmol) em clorobenzeno (5 mL) foi adicionado N,N-dimetil-p-toluidina (333,3 mg, 2,465 mmol) e oxicloreto fosforoso (188,9 mg, 1,232 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 135oC durante 2 horas, resfriada até RT, e formil hidrazida (296,0 mg, 4,93 mmol) foi adicionada, seguida por diisopropil etil amina (238,8 mg, 1,85mmol). Após 30 minutos agitando em RT, a reação foi aquecida a 100oC durante 1 hora, resfriaa e NaHCO3 saturado (15 mL) adicionado, extraída com EtOAc duas vezes; camada orgânica combinada lavada com salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram o produto de triazola bruto que foi purified por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 0 a 15% de MeOH em eluição de EtOAc, 35,9mg (18%) foi obtido como um sólido amarronzado. MS: [M+1] = 326.

[0345]A triazola anterior em DCM (1mL) foi tratada com N-bromosuccinamida (37,6 mg, 0,21 mmol) a 0oC. A reação foi deixada aquecer até RT lentamente, e procedeu em RT de um dia para o outro, diluído com EtOAc, lavado com NaHCO3 saturado, salmoura, e seco em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram o brometo bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 0 a 10% de MeOH em EtOAc gradiente; 22,9 mg (51%) de Composto 106 foi obtido como um sólido branco-sujo. [MS]: 406. Exemplo 48: Síntese de Composto 104:

[0346]Um vaso de reação de micro-onda foi carregado com fenol (20,3 mg, 0,216 mmol), o substrato de brometo do Exemplo 47 (29,1 mg, 0,0719 mmol), Cs2CO3 (117,0 mg, 0,360 mmol), dietil 1,3-acetonedicarboxilato (14,5 mg, 0,0719 mmol), e DMF (0,5 ml). O vaso foi lavado com gás nitrogênio. CuI (6,8 mg, 0,036 mmol) foi adicionado, e a mistura foi agitada em RT por 5 minutos antes aquecida a 140oC sob condições de radiação MW por 60 minutos. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavado com água; a camada aquosa separada e extraída com EtOAc duas vezes; a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e secas em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram o produto de éter bruto que foi purificado por TLC preparativa usando 5% de MeOH em DCM; 6,6 mg de Composto 104 foi obtido como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 418. Exemplo 49: Síntese de Composto 105:

[0347]O Composto do Exemplo 49 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 48 acima, usando 3-metóxi fenol no lugar odo fenol, para fornecer o composto do Exemplo 49 como um sólido espumoso amarelado: MS: [M+1] = 448. Esquema 20:

[0348]A uma solução de Composto 2 (160 mg, 0,49 mmol) em THF (6 mL), água (5 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado LiOH (59 mg, 2,45 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 hoasr. A solução foi concentrada e o material bruto foi acidificado com 1N de HCl até m pH 3-4. Nenhum sólido foi observado. EtOAc foi adicionado e a fase orgânica foi extraída (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 112 mg (77% de rendimento) do produto de ácido carboxílico desejado como um sólido laranja MS: [M+1] = 300.

[0349]A uma suspensão de ácido (30 mg, 0,1 mmol) em dicloroetano (0,2 mL) foi adicionado cloreto de tionila (0,4 mL; 5 mmol) e DMF (20 µL). A solução resultante foi aquecida a 70°C durante 1 hora. Outros 0,2 mL de coreto de tionila foram adicionados e a solução foi aquecida por outros 30 minutos. O solvente foi removido. O material bruto foi seco sob vácuo.

[0350]O clireto de ácido bruto (0,1 mmol) foi suspenso em isopropanol e agitado em temperatura ambiente durante 18 horas. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por cromatografia. (RediSep 4 g de coluna de gel de sílica, eluído com 10% de MeOH em DCM) para fornecer 8,6 mg (25% de rendimento) de produto de Composto 112 [M+1] =342).

[0351]H1NMR (CDCI3) d 7,90 (1H, d, J= 9 Hz), 7,79 (1H, bs), 7,63 (1H, bs), 7,36 (1H, bs), 3,48 (1H, m), 2,45 (3H, s), 1,43 (6H, d, J= 6,5 Hz). ExempIo 51: Síntese de Composto 113:

[0352]O cIoreto ácido bruto preparado acima (0,066 mmoI) foi suspenso em dicIoroetano (1mL) e 2,2-dimetiI-1-propanoI (300 mg, 3,4 mmoI) foi adicionado. A soIução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. Nenhum produto foi formado. À soIução anterior, adicionou-se DMAP (5 mg, 0,004 mmoI) e DCC (15 mg, 0,073 mmoI). A soIução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A mistura de reação foi diretamente apIicada em uma TLC preparativa (sistema de eIuição: 75 EtOAc em hexanos) para fornecer 7,2 mg (30% de rendimento) de produto de Composto 113. MS: [M+1]=370. H1NMR (CDCI3) d 7,91 (1H, dd, J= 3, 9 Hz), 7,79 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J= 4,5, 9 Hz), 7,35 (1H, m), 4,11 (2H, s), 2,44 (3H, s), 1,07 (9H,s). ExempIo 52: Síntese de Composto 114:

[0353]O cloreto ácido bruto preparado acima (0,066 mmol) foi suspenso em dicloroetano (1mL) e 2,2,2-trifluoroetanol (0,1 mL, 1,4 mmol) seguido por trietilamina (0,6 mL, 4,3 mmol) foi adicionado. A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas e 30 minutos. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por cromatografia. (RediSep 4 g de coluna de gel de sílica, eluído com EtOAc), e então, purificado com uma TLC preparativa (sistema de eluição: 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 8,1 mg (32% de rendimento) de produto de Composto 114 [M+1] = 382).

[0354]H1NMR (CDCI3) d 7,91 (1H, dd, J= 3,5, 9,5 Hz), 7,83 (1H, s), 7,63 (1H, dd, J= 4,5, 9,5 Hz), 7,35 (1H, m), 4,77 (2H, m), 2,43 (3H, s). ExempIo 53: Síntese de Composto 136:

[0355]A uma soIução de ácido preparado no ExempIo 50 (100 mg, 0,33 mmoI) em DMF (1,5 mL) resfriado com um banho de geIo foi adicionado NaHCO3 (111 mg, 1,32 mmoI) seguido por NBS (117 mg, 0,66 mmoI). A soIução foi agitada em temperatura ambiente durante 14 horas. A mistura de reação foi diIuída com água e extraída com EtOAc (5X). Os extratos combinados foram Iavados com saImoura (2x) e secos em MgSO4. A fiItração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (RediSep 4 g de coIuna de geI de síIica, eIuído com EtOAc) para fornecer 93 mg (85% de rendimento) de produto Composto 136 [M+1] =334).H1NMR (CDCI3) d 7,87 (1H, dd, J= 2,5, 8,5 Hz), 7,72 (1H, s), 7,56 (1H, dd, J= 6, 10 Hz), 7,33 (1H, m), 2,44 (3H, s). ExempIo 54 Síntese de Composto 139:

[0356]Procedimento de acoplamento geral: A uma solução de Composto 136 (20 mg, 0,061 mmol) em DME desgaseificado (0,9 mL) e água (0,1 mL) foi adicionado ácido fenil borônico (11 mg, 0,092 mmol), carbonato de césio (80 mg, 0,24 mmol) e Pd Cl2dppf (5 mg, 0,066 mmol). A suspensão foi aquecida a 80 °C por uma hora. A mistura de reação foi diluída com água, extraída com EtOAc (3X). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x) e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto que foi purificado por TLC preparativa (sistema de eluição: 3% de MeOH in EtOAc).

[0357]O Composto 139 foi preparado usando ácido fenil borônico. 10,8 mg (54% de rendimento) de produto foi obtido. MS: [M+1] = 332. H1NMR (CDCI3) d 7,87 (1H, dd, J= 3,5, 9,5 Hz), 7,85 (1H, s), 7,63 (3H, m), 7,50 (2H, t, J= 6,5 Hz), 7,35 (2H, m), 2,41 (3H, s). ExempIo 55: Síntese de Composto 140:

[0358]O Composto 140 foi preparado simiIarmente usando ácido 3-piridina borônico. 8,9 mg (27% de rendimento) de produto foi obtido. MS: [M+1] = 333. H1NMR (CDCI3) d 8,86 (1H, s), 8,63 (1H, d, J= 5 Hz), 8,01 (1H, m), 7,90 (2H, m), 7,64 (1H, dd, J= 5,5, 9 Hz), 7,44 (1H, m), 7,36 (1H, m), 2,39 (3H, s). ExempIo 56: Síntese de Composto 152:

[0359]O Composto 152 foi preparado usando ácido 1-metilpirazola-4- borônico, HCl. 12,5 mg (63% de rendimento) de produto foi obtido. MS: [M+1] = 336. H1NMR (CDCl3 + MeOD4) d 9,04 (1H, bs), 7,99 (1H, bs), 7,75 (2H, m), 7,41 (2H, m), 3,95 (3H, s), 2,32 (3H, s). Exemplo 57: Síntese de Composto 154:

[0360]O Composto 154 foi preparado usando ácido 2-metilpiridina-4-borônico pinacol éster. 7,1 mg (34% de rendimento) de produto foi obtido. MS: [M+1] = 347. H1NMR (CDCl3) d 8,6 (1H, d, J= 6 Hz), 7,89 (1H, dd, J= 3,5, 8,5 Hz), 7,87 (1H, s), 7,64 (1H, dd, J= 5,5, 9 Hz), 7,48 (1H, s), 7,36 (2H, m), 2,64 (3H, s), 2,41 (3H, s). Esquema 21:

[0361]Em um frasco com fundo arredondado de 100 mL, o éster de lactama 16’ (2 g, 7,35 mmol; que foi preparado de maneira análoga ao 16 descrito no Esquema 11) foi dissolvido em 60 mL de THF anidro. A solução foi agitada em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. LiBH4 (2 M em THF, 4 mL, 8 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 18 horas. Mais LiBH4 (2 M em THF, 2 mL, 4 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada por outras 24 horas. A mistura de EtOAc/EtOH (20 mL/20 mL) foi adicionada à mistura de reação e foi concentrada. O resíduo foi coletado em MeOH e gel de sílica foi adicionado. Após os solventes voláteis terem sido evaporados, o sólido foi carregado em um RediSep 40 g de coluna de gel de sílica. O produto desejado foi eluído com 5:1 v/v CH2Cl2/MeOH. O álcool foi obtido como um sólido branco (1,14 g, 67% de rendimento). MS: [M+1] =231.

[0362]O álcool (1,14 g, 4,96 mmol) foi suspenso em 16 mL de HBr de 33% em AcOH e aquecido a 80°C durante 18 horas. A solução foi resfriada com um banho de gelo e diluída com EtOAc. Um sólido branco pode ser observado. Lentamente, uma solução de. NaHCO3 aquoso saturado foi adicionada. Uma grande quantidade de EtOAc e MeOH foram usados para solubilizar o sólido. A fase orgânica foi extraída (3x) e a camada orgânica combinadas foram lavados com salmoura, secas em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram a produto bruto que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS: [M+1] = 293.

[0363]A uma solução de derivado de brometo de alquila (4,96 mmol) em EtOAc (50 mL), MeOH (200 mL) e THF (50 mL) foi adicionado 10% de Pd/C úmido (250 mg) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 7 dias. A suspensão foi filtrada através de Celite e a solução resultante foi concentrada e co-evaporada com tolueno. O produto bruto foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[0364]A uma solução de 1,2,4-triazola (2,7 g, 39,7 mmol) em CH3CN anidro (20 mL) a 0°C foi adicionado i-Pr2NEt (7,6 mL, 43,6 mmol). Uma vez que toda a triazola foi dissolvida, POCl3 (1,11 mL, 11,9 mmol) foi added. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. A solução foi transferida ao frasco contendo a lactama (4,96 mmol). A solução resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada com um banho de gelo e o solvente evaporado. Diluída com EtOAc e água foi adicionada. A mesma foi extraída com EtOAc cinco vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto, que foi usado diretamente na próxima reação. MS: [M+1]=266.

[0365]A solução de KOtBu (1,11 g, 9,92 mmol) em DMF (10 mL) foi resfriada até -50°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Isocianoacetato de etila (1,2 mL, 10,9 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada entre -60°C a -40°C durante 1 hora. O intermediário de 1,2,4-triazolo bruto da etapa 4 (4,96 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado lentamente. A mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente por 16 horas. Uma solução aquosa de NH4Cl saturado foi adicionada e extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secas em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (RediSep 24 g de coluna de gel de sílica, eluído com 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 296 mg (20% de rendimento para 4 etapas) do produto. MS: [M+1] =310.

[0366]A uma solução de derivado de éster (260 mg, 0,84 mmol) em THF (6 mL), água (5 mL) e MeOH (1 mL) foi adicionado LiOH (117 mg, 4,85 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi concentrada e o bruto material foi acidificada com 1N de HCl até pH 3-4. O sólido foi coletado por múltiplas filtrações para fornecer 178 mg (75% de rendimento) do produto desejado. MS: [M+1] = 282.

[0367]A uma suspensão de ácido (80 mg, 0,28 mmol) em THF (2 mL) foi adicionado CDI (50 mg, 0,31 mmol). A suspensão foi aquecida a 65 °C durante 3 horas. LCMS indicou que a reação foi incompleta. Mais CDI (10 mg) foi adicionado e a solução aquecida por outra hora. A solução foi resfriada até a temperatura ambiente e uma solução de NH4OH (1 mL) foi adicionada. A solução foi agitada por uma hora. O sólido foi coletado por filtração para fornecer 33 mg (42%) do Composto 117 como o produto desejado como um sólido branco. MS: [M+1] = 281. H1NMR (MeOD4) ? 8,1 (1H, s), 7,9 (1H, s), 7,73 (3H, m), 7,07 (2H, s), 2,40 (3H, s). Exemplo 59: Síntese de Composto 115:

[0368]A uma suspensão de Composto 117 (8 mg, 0,029 mmol) e trietilamina (8 µL; 0,058 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado anidrido trifluoroacético (8 µL; 0,058 mmol). A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. LCMS indicado somente 30% de conversão. Mais anidrido trifluoroacético (30 µL) e trietilamina (30 µL) foram adicionados. A solução se tornou transparente por outra hora. A reação foi arrefecida bruscamente com MeOH. O solvente foi evaporad e o material bruto foi purificado por TLC preparativa (sistema de eluição: 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 6,6 mg (83%) do Composto 115. MS: [M+1] = 263. H1NMR (CDGls) d 8,17 (1H, d, J= 7 Hz), 7,88 (1H, s), 7,67 (3H, m), 2,46 (3H, s). Exemplo 60: Síntese de Composto 127:

[0369]A uma suspensão de Composto 115 (16 mg, 0,06 mmol) em EtOH (0,8 mL) e água (0,2 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (6 mg, 0,09 mmol) e carbonato de potássio (12 mg, 0,09 mmol). A suspensão foi aquecida a 80 °C durante 16 horas. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com água. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 12,2 mg (67% de rendimento) do produto desejado. MS: [M+1] = 296.

[0370]A suspensão de oxima (10 mg, 0,034 mmol) em anidrido acético (0,5 mL) foi aquecida a 110 C durante 1 hora. Então, a solução foi aquecida a 130°C durante 1 hora. Finalmente, a temperatura foi aumentada até 140 °C e aquecida por outras 2 horas. A mistura de reação foi resfriada e EtOH (1mL) foi adicionado à mistura de reação que foi aquecida durante 16 horas a 80 °C. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC preparativa (sistema de eluição: EtOAc) para fornecer 6,1 mg (56% de rendimento) do produto desejado de Composto 127. MS: [M+1] =320). H1NMR (CDClß) d 8,16 (1H, m), 7,92 (1H, s), 7,65 (3H, m), 2,68 (3H, s), 2,46 (3H, s). Exemplo 61: Síntese de Composto 133:

[0371]A uma solução de ácido isobutírico (19 µL, 0,2 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado CDI (10 mg, 0,062 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi, então, transferida em um frasco contendo o derivado de oxima e derivados descritos acima (12 mg, 0,041 mmol) e aquecido a 70 °C durante 2 horas. LCMS indicou que a reação foi incompleta. Outro lote de reagente (ácido isobutírico e CDI) foi preparado e added à mistura de reação que foi aquecida a 70 °C por outra hora. LCMS indicou que todo o material de partida foi consumido. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido isobutírico (1 mL) e aquecido a 130 °C por uma hora. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC Preparativa (sistema de eluição: 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 6,7 mg (71%) do produto desejado de Composto 133. MS: [M+1] = 348.

[0372]H1NMR (CDCl3) d 8,16 (1H, m), 7,92 (1H, s), 7,65 (3H, m), 3,32 (1H, m), 2,46 (3H, s), 1,5 (6H, d, J= 7 Hz). Exemplo 62: Síntese de Composto 126:

[0373]Oxima de acetamida foi azeotropada três vezes em tolueno antes do uso. A uma suspensão de oxima de acetamida (24 mg, 0,32 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se NaH a 60% em dispersão oleosa (13 mg, 0,32 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. Composto 3 (50 mg, 0,16 mmol) foi adicionado. O frasco contendo o éster foi enxaguado com DMF (1 mL) que foi adicionado à mistura de reação. A suspensão marrom resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida, aquecida a 70 °C durante 2 horas. A suspensão foi arrefecida bruscamente com água e a solução foi mantida em refrigeração de um dia para o outro. O sólido foi coletado por múltiplas filtrações para fornecer 16 mg (31% de rendimento) de produto de Composto 126. MS: [M+1] = 320. H1NMR (CDCl3) d 8,18 (1H, m), 7,94 (1H, s), 7,67 (3H, m), 2,51 (3H, s), 2,46 (3H, s). Exemplo 63: Síntese de Composto 125:

[0374]A uma suspensão do ácido carboxílico derivado a partir do Composto 3 (30 mg, 0,11 mmol), N,O-dimetilcloridrato de hidroxilamina (13 mg, 0,13 mmol), 1- hidroxibenzotriazola hidrato (17 mg, 0,11 mmol) e trietilamina ( 46 µL, 0,33 mmol) em THF (0,3 mL) e DCM (0,3 mL) foi adicionado cloridrato de 1-(3-dimetilaminopropil)-3- etilcarbodiimida (32 mg, 0,17 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com uma solução de cloreto de amônio saturada e extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 31,2 mg (88% de rendimento) de um sólido laranja que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS: [M+1] = 325.

[0375]A uma solução de derivado de amida de Weinreb anterior (31,2 mg, 0,093 mmol) em THF (0,5 mL) resfriado a -78 °C foi adicionada uma solução de 3 M de brometo de etil magnésio (0,31 mL, 0,93 mmol). A mistura de reação foi agitada abaixo de -10 °C por um período de 60 minutos. Então, a mesma foi arrefecida bruscamente com uma solução de cloreto de amônio saturado e extraída com EtOAc (2X). Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (RediSep 4 g de coluna de gel de sílica, eluído com 80% de EtOAc em hexanos) para fornecer 11,1 mg (41% de rendimento) de produto de Composto 125. MS: [M+1] =294. H1NMR (CDGls) d 8,15 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,65 (3H, m), 3,08 (2H, q, J= 7 Hz), 2,44 (3H, s), 1,22 (3H, t, J= 7 Hz). Exemplo 64: Síntese de Composto 132:

[0376]A uma solução de isobutironitrila (2,6 mL; 29 mmol) em EtOH (30 mL) e água (10 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (2,01 g, 29 mmol) e carbonato de potássio (4 g, 29 mmol). A suspensão resultante foi aquecida a 80 °C durante 16 horas. O solvente foi removido sob vácuo. O resíduo foi co-evaporado com tolueno. O material bruto foi lavado com EtOH e filtrado para remover o cloreto de sódio. O filtrado foi evaporado, co-evaporado com tolueno várias vezes e seco sob vácuo para fornecer 2 g (69%) de N-hidroxibutiramidina.

[0377]A uma suspensão de N-hidroxibutiramidina (47 mg, 0,46 mmol) em THF (1 mL) adicionou-se NaH a 60% em dispersão oleosa (18 mg, 0,46 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos. Composto 3 (47 mg, 0,15 mmol) em THF (1mL) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, em seguida, aquecida a 70 °C durante 2 horas. Após uma hora, somente 50% da conversão foi observada. Nenhuma alteração foi observada após outra hora. Mais reagente (N-hidroxibutiramidina e NaH) conforme descrito anteriormente foi preparado e adicionado à mistura de reação que foi aquecida por outros 40 minutos. Nesse ponto, LCMS mostrou que a reação foi concluída. A suspensão foi arrefecida bruscamente com água. Algum MeOH foi adicionado para ajustar a concluir a dissolução, e a solução foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (RediSep 4 g de coluna de gel de sílica, eluído com EtOAc) para fornecer 20 mg (38% de rendimento) de produto de Composto 132. MS: [M+1] =348. H1NMR (CDCI3) d 8,18 (1H, d, J= 8 Hz), 7,93 (1H, s), 7,69 (3H, m), 3,22 (1H, m), 2,46 (3H, s), 1,43 (6H, d, J= 9,5 Hz) Exemplo 65: Síntese de Composto 161:

[0378]A uma solução de ácido derivado do Composto 3 (90 mg, 0,32 mmol) em DMF (2 mL) resfriado com um banho de gelo foi adicionado NaHCO3 (108 mg, 1,28 mmol) seguida por NBS (114 mg, 0,64 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com EtOAc (3X). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x) e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (RediSep 4 g de coluna de gel de sílica, eluído com EtOAc) para fornecer 54 mg (53% de rendimento) do produto. MS: [M+1]=316.

[0379]A uma solução de derivado de brometo (30 mg, 0,1 mmol) em dioxano (1 mL) e trietilamina (1 mL) foi adicionado TMS-acetileno (71 µL, 0,5 mmol), CuI (2 mg, 0,01 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (7 mg, 0,01 mmol). A soluçaõ foi aquecida a 110 °C por 6 horas. Mais catalisador de Pd (7mg) e TMS-acetileno (0,2 mL) foram adicionados e a mistura de reação aquecida por 12 horas adicionais. Nesse momento, LCMS mostrou cerca de 80% de conversão. Mais catalisador de Pd (7mg) e TMS-acetileno (0,2 mL) foram adicionados e a mistura de reação aquecida por 12 horas adicionais. LCMS mostrou uma conversão completa. A mistura de reação foi, então, diluída com água e extraída com EtOAc (3x). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x) e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (RediSep 4 g de coluna de gel de sílica, eluído com 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 23 mg (69% de rendimento) do produto. MS: [M+1] =334.

[0380]A uma solução de derivado de alquino (23 mg, 0,069 mmol) em MeOH (0,6 mL) e H2O (0,2 mL) foi adicionado KOH (4 mg, 0,076 mmol) a 0°C. A solução foi deixada aquecer até temperatura ambiente por 16 horas. A mistura de reação foi diluída com uma solução de cloreto de amônio aquoso saturado e extraída com EtOAc (2X). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (2x) e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto que foi purificado por TLC preparativa (sistema de eluição: 80% de EtOAc em hexanos) para fornecer 8,1 mg (45% de rendimento) de produto de Composto 161. MS: [M+1]=262. H1NMR (CDCl3) d 8,13 (1H, m), 7,76 (1H, s), 7,62 (3H, m), 4,09 (2H, bs), 3,28 (1H, s), 2,44 (3H, s). Exemplo 66: Síntese de Composto 146:

[0381]A uma solução de 3-amino-2-metilacroleina (65 mg, 0,76 mmol) em THF anidro (2 mL) adicionou-se NaH a 60% em dispersão oleosa (30 mg, 0,76 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. O Composto 115 (50 mg, 0,19 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 65°C durante 3 horas. A mistura de reação foi resfriada com um banho de gelo e água foi adicionada. A mistura de reação foi armazenada em refrigeração de um dia para o outro. O sólido foi coletado por filtração para fornecer 27,5 mg (44% de rendimento) de um sólido branco de Composto 146. MS: [M+1] = 330. H1NMR (CDCls) d 8,66 (2H, s), 8,15 (1H, m), 7,89 (1H, s), 7,65 (3H, m), 2,44 (3H, s), 2,36 (3H, s). ExempIo 67: Síntese de Composto 153:

[0382]A uma suspensão de ácido derivado do Composto 3 (30 mg, 0,11 mmoI) em dicIoroetano (0,2 mL) foi adicionado cIoreto de tioniIa (1 mL; 13,8 mmoI) e DMF (20 µL). A solução resultante foi aquecida a 70°C durante 1 hora. O solvente foi removido. O materiaI bruto foi seco sob vácuo. O materiaI bruto foi suspenso em isopropanol (2 mL) e agitado em temperatura ambiente durante 16 horas. O solvente foi evaporado, co-evaporado com metanol e o material bruto foi purificado por TLC preparativa (sistema de eluição: EtOAc) para fornecer 7,2 mg (21% de rendimento) do produto de Composto 153. MS: [M+1] =324. H1NMR (CDCl3) d 8,15 (1H, d, J= 8 Hz), 7,81 (1H, s), 7,64 (3H, m), 5,32 (1H, q, J= 7 Hz), 2,45 (3H, s), 1,43 (6H, d, J= 7Hz). Esquema 22

[0383]Uma rota alternativa aos derivados de imidazola nitrila-substituída também foi implementada. Como um exemplo, o Composto 116 foi preparado a partir do derivado de imino conforme mostrado no Esquema 22. A solução de isocianoacetonitrila (206 mg, 3,12 mmol) em DMF (7 mL) foi resfriada até -50°C sob uma atmosfera de nitrogênio. KOtBu (320 mg, 2,85 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -50°C durante 1 hora. O derivado de imino (preparado em de forma idêntica ao derivado de imino mostrado acima no Esquema 21) (350 mg, 1,24 mmol) foi adicionado lentamente a -50 °C. A mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente por 16 horas. Uma solução aquosa de NH4Cl saturado foi adicionada e extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (RediSep 12 g de coluna de gel de sílica, eluído com 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 230 mg (70% de rendimento) do produto de Composto 116. MS: [M+1] =281. H1NMR (CDClß) d 7,92 (1H, dd, J= 3, 8,5 Hz), 7,81 (1H, s), 7,61 (1H, dd, J= 4,5, 9 Hz), 7,38 (1H, m), 2,47 (3H, s). Exemplo 69: Síntese de Composto 145:

[0384]A uma suspensão de derivado de cianeto de Composto 116 (50 mg, 0,18 mmol) em EtOH (1,6 mL) e água (0,4 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (17 mg, 0,24 mmol) e carbonato de potássio (28 mg, 0,2 mmol). A suspensão foi aquecida a 80 °C por 30 minutos, em seguida, resfriada até a temperatura ambiente. Um precipitado sólido foi coletado por filtração para fornecer 37,8 mg (68% de rendimento) do produto de amino oxima desejado, [M+1] = 314.

[0385]A suspensão de amida oxima (10 mg, 0,032 mmol) em anidrido acético (0,5 mL) foi aquecida a 140 C durante 4 horas. A mistura de reação foi resfriada e EtOH (1mL) foi adicionado à mistura de reação que foi aquecida durante 16 horas a 80 °C. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC preparativa (sistema de eluição: EtOAc) para fornecer 6,6 mg (61% de rendimento) do produto desejado de Composto 145. MS: [M+1] = 338. H1NMR (CDCl3) d 7,91 (1H, dd, J= 3,5, 8,5 Hz), 7,89 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J= 5,5, 10 Hz), 7,35 (1H, m), 2,69 (3H, s), 2,45 (3H, s). Exemplo 70: Síntese de Composto 149:

[0386]A uma solução de ácido isobutírco (30 µL, 0,32 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado CDI (16 mg, 0,096 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O derivado de amida oxima anterior (10 mg, 0,032 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 70°C por 45 minutos. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido isobutírico (1 mL) e aquecido a 130 °C durante 3 horas. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC preparativa (sistema de eluição: 80% de EtOAc em hexanos) para fornecer 10,6 mg (91%) do produto desejado de Composto 149. MS: [M+1] = 366. H1NMR (CDCIs) d 7,90 (1H, dd, J= 3,5, 9 Hz), 7,89 (1H, s), 7,66 (1H, dd, J= 4,5, 8,5 Hz), 7,36 (1H, m), 3,32 (1H, q, J= 6,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,49 (6H, d, J= 8 Hz). Exemplo 71: Síntese de Composto 150:

[0387]A suspensão da amida oxima anterior (10 mg, 0,032 mmol) em anidrido trifluoroacético (0,5 mL) foi aquecida sob refluxo por 10 minutos. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC Preparativa (sistema de eluição: 80% EtOAc em hexanos) para fornecer 11,8 mg (94%) do produto desejado de Composto 150. MS: [M+1] = 392. H1NMR (CDCl3) d 7,92 (2H, m), 7,69 (1H, dd, J= 5,5, 9,5 Hz), 7,39 (1H, m), 2,45 (3H, s). Exemplo 72: Síntese de Composto 151:

[0388]A uma solução de ácido fórmico (12 µL, 0,32 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado CDI (16 mg, 0,096 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. O derivado de amida oxima anterior (10 mg, 0,032 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 45 minutos. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido fórmico (1 mL) e aquecido a 60 °C durante 3 horas. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC Preparativa (sistema de eluição: 80% de EtOAc em hexanos) para fornecer 2,1 mg (20%) do produto desejado de Composto 151. MS: [M+1] = 324. H1NMR (CDCl3) d 8,83 (1H, s), 7,92 (1H, dd, J= 3,5, 8 Hz), 7,91 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J= 4,5, 9Hz), 7,37 (1H, m), 2,45 (3H, s). Exemplo 73: Síntese de Composto 155:

[0389]A uma solução de ácido propiônico (22 µL, 0,29 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado CDI (14 mg, 0,087 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O derivado de amida oxima anterior (10 mg, 0,032 mmol) em THF (0,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 70 °C por 90 minutos. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido propiônico (1 mL) e aquecido a 130 °C durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o material bruto foi purificado por TLC Preparativa (sistema de eluição: 80% de EtOAc em hexanos) para fornecer 9,4 mg (94%) do produto desejado de Composto 155. MS: [M+1 ] = 352. H1NMR (CDCI3) d 7,91 (1H, dd, J= 2, 8,5 Hz), 7,88 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J= 6, 9,5 Hz), 7,36 (1H, m), 3,01 (2H, q, J= 8,5 Hz), 2,46 (3H, s), 1,48 (3H, t, J= 8,5 Hz). ExempIo 74: Síntese de Composto 160:

[0390]A uma soIução de ácido piváIico (30 mg, 0,29 mmoI) em THf (0,5 mL) foi adicionado CDI (14 mg, 0,087 mmoI). A soIução foi agitada em temperatura ambiente durante 1 hora. O derivado de amida oxima anterior (10 mg, 0,032 mmoI) em THf (0,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 70°C por 90 minutos. O soIvente foi evaporado e o materiaI bruto foi suspenso em ácido acético (1 mL) e aquecido sob refIuxo durante 3 horas. O soIvente foi evaporado e o materiaI bruto foi purificado por TLC Preparativa (sistema de eIuição: 80% de EtOAc em hexanos) para fornecer 7,4 mg (67%) do produto desejado de Composto 160. MS: [M+1] = 380. H1NMR (CDCI3) d 7,90 (1H, dd, J= 2,7, 9 Hz), 7,88 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J= 4,5, 9 Hz), 7,35 (1H, m), 2,47 (3H, s), 1,53 (9H, s). Exemplo 75: Síntese de Composto 143:

[0391]A soIução de KOtBu (40 mg, 0,36 mmoI) em DMf (3 mL) foi resfriada até -50 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Isocianato de p-tolueno sulfonilmetil (76 mg, 0,39 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -50 °C durante 1 hora. O derivado de imino do Esquema 22 (50 mg, 0,18 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por 16 hoasr. Uma solução aquosa de NH4Cl saturado foi adicionada e foi extraída com EtOAc cinco vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3X) e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. Cromatografia (RediSep 4 g de coluna de gel de sílica, eluído com 70% de EtOAc em hexanos) seguida por uma TLC preparativa (sistema de eluição: 30% de EtOAc em DCM) para fornecer 22,2 mg (30% de rendimento) de um sólido branco de Composto 143. MS: [M+1] =410.

[0392]H1NMR (CDCI3) d 7,91 (2H, d, J= 8 Hz), 7,87 (1H, dd, J= 2,5, 8,5 Hz), 7,74 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J= 5,5, 9 Hz), 7,34 (3H, m), 2,50 (3H, s), 2,42 (3H, s). ExempIo 76: Síntese de Composto 144:

[0393]A 3-etoximetacroIeina (100 mg, 0,88 mmoI) foi adicionado 7 N de amônia em metanoI (1,3 mL, 8,8 mmoI). A soIução foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. O soIvente foi evaporado e o sóIido amareIo bruto correspondente a 3-amino-2-metiIacroIeina foi usado na próxima etapa sem purificação adicionaI.

[0394]A uma soIução de 3-amino-2-metiIacroIeina (7 mg, 0,087 mmoI) em THF anidro (1 mL) adicionou-se NaH a 60% em dispersão oIeosa (6 mg, 0,16 mmoI). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 15 minutos. O derivado de cianeto (22 mg, 0,079 mmoI) em THF (1mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 65 °C durante 1 hora. Conforme descrito anteriormente, um novo Iote de reagentes foi preparado com 3-amino-2-metiIacroIeina (20 mg) e NaH (20 mg) em THF (1 mL), e adicionado à mistura de reação que foi aquecida a 65 °C por outra hora. LCMS indicou a conclusão ad reação. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com metanol. O solvente foi evaporado. O material bruto foi suspenso em água e um sólido foi coletado por filtração para fornecer 5,2 mg (19% de rendimento) de um sólido vermelho claro de Composto 144. MS: [M+1] = 348. H1NMR (CDCI3) d 8,67 (2H, s), 7,90 (1H, d, J=9,5 Hz), 7,85 (1H, s), 7,65 (1H, dd, J= 4,5, 9 Hz), 7,34 (1H, m), 2,44 (3H, s), 2,36 (3H, s). Esquema 23 :

[0395]A uma solução de 1,2,4-triazola, (2,03 g, 29,4 mmol) em CH3CN anidro (20 mL) a 0°C foi adicionado i-Pr2NEt (5,6 mL, 32,4 mmol). Uma vez que toda a triazola tiver sido dissolvida, POCl3 (0,82 mL, 8,8 mmol) e composto 16’ (1 g, 3,68 mmol) foram adicionados. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A solução resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada com um um banho de gelo, diluída com EtOAc, e água foi adicionada. A mesma foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 1,05 g (88% de rendimento) de um sólido laranja que foi usado diretamente na próxima etapa. MS: [M+1] =324.

[0396]A solução de KOtBu (696 mg, 6,2 mmol) em DMF (15 mL) foi resfriada até -50°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Isocianoacetato de etila (0,75 mL, 6,8 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a -50 °C durante 1 hora. O produto bruto anterior da etapa 1 (1 g, 3,1 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente por 18 horas. Uma solução aquosa de NH4Cl saturado foi adicionada e extraída com EtOAc oito vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3X) e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. Cromatografia (RediSep 24 g de coluna de gel de sílica, eluído com 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 950 mg (83% de rendimento) do produto. MS: [M+1] = 368.

[0397]A uma solução de diéster (200 mg, 0,54 mmol) em THF anidro (4 mL) agitado em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado LiBH4 (2 M em THF, 0,66 mL, 1,3 mmol). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 24 horas. A mistura de EtOAc/EtOH (3 mL/3 mL) foi adicionada à mistura de reação e a mesma foi concentrada. O resíduo foi coletado em MeOH e gel de sílica foi adicionado. Após os solventes voláteis terem sido evaporados, o sólido foi carregado em um RediSep 4 g de coluna de gel de sílica. O produto desejado foi eluído com 10:1 v/v CH2Cl2/MeOH. O diol foi obtido como um sólido (60 mg, 39% de rendimento). MS: [M+1] = 284.

[0398]O diol (60 mg, 0,21 mmol) foi suspenso em 5 mL de HBr a 33% em AcOH e aquecido a 80°C por 18 horas. A solução foi resfriada com um banho de gelo e diluída com EtOAc. Lentamente, uma solução aquosa de NaHCO3 saturado foi adicionada. A solução foi extraída com EtOAc (3x), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS: [M+1] = 408.

[0399]A uma solução de derivado de brometo de dialquila (0,21 mmol) em EtOAc (10 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionado 10% de Pd/C úmido (quantidade catalítica) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 60 horas. A suspensão foi filtrada através de Celite e a solução resultante foi concentrada. O produto bruto foi purificado por por TLC preparativa múltipla (sistema de eluição: 3% de MeOH em EtOAc) para fornecer 6,2 mg (12% de rendimento por 2 etapas) do produto desejado de Composto 121. MS: [M+1] = 252. H1NMR (CDCI3) d 8,09 (1H, m), 7,74 (1H, s), 7,56 (3H, m), 7,90 (2H, m), 2,42 (3H, s), 2,29 (3H, s). Exemplo 78: Síntese de Composto 135:

[0400]O Composto 135 foi sintetizado em uma maneira análoga ao Composto 121 da seguinte forma: A uma solução de 1,2,4-triazola (952 mg, 13,8 mmol) em CH3CN anidro (20 mL) a 0°C foi adicionado i-Pr2NEt (2,6 mL, 15,2 mmol). Uma vez que toda a triazola tiver sido dissolvida, POCl3 (0,45 mL, 4,8 mmol) e o éster de lactama (1 g, 3,45 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. A solução resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada com um banho de gelo, diluída com EtOAc, e água foi adicionada. A mesma foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 1,03 g (87% de rendimento) de um sólido laranja que foi usado diretamente na próxima etapa. MS: [M+1]=342.

[0401]A solução de KOtBu (658 mg, 5,9 mmol) em DMF (15 mL) foi resfriada até -50°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Isocianoacetato de etila (0,71 mL, 6,5 mmol) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada a -50°C durante 1 hora. O produto bruto acima da etapa 1 (1 g, 2,9 mmol) foi adicionado e a mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente por 18 horas. Uma solução aquosa de NH4Cl saturado foi adicionada e a mesma foi extraída com EtOAc oito vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3X) e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram o produto bruto. Cromatografia (RediSep 24 g de coluna de gel de sílica, eluído com 70% de EtOAc em hexanos) para fornecer 1,02 g (90% de rendimento) do produto. MS: [M+1] = 386.

[0402]A uma solução de diéster (600 mg, 1,56 mmol) em THF anidro (8 mL) agitado em temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado LiBH4 (2 M em THF, 3,1 mL, 6,24 mmol). A mistura de reação foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio por 24 horas. A mistura de EtOAc/EtOH (10 mL/10 mL) foi adicionada à mistura de reação e a mesma foi concentrada. O resíduo foi coletado em MeOH e gel de sílica foi adicionado. Após os solventes voláteis terem sido evaporados, o sólido foi carregado em um RediSep 12 g de coluna de gel de sílica. O produto desejado foi eluído com 10:1 v/v CH2Cl2/MeOH. O diol foi obtido como um sólido (187 mg, 40% de rendimento). MS: [M+1] = 302.

[0403]O diol (80 mg, 0,27 mmol) foi suspenso em 7 mL de HBr a 33% em AcOH e aquecido a 80°C por 48 horas. A solução foi resfriada com um banho de gelo e diluída com EtOAc. Lentamente, uma solução aquosa de NaHCO3 saturado foi adicionada. A solução foi extraída (3x) e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4. Filtração, concentração e co-evaporação com tolueno forneceram 100 mg (88% de rendimento) de um sólido bege que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional. MS: [M+1] = 426.

[0404]A uma solução de derivado de brometo de dialquila (70 mg, 0,16 mmol) em EtOAc (10 mL) e MeOH (10 mL) foi adicionado 10% de Pd/C (quantidade catalítica) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 48 horas. A suspensão foi filtrada através de Celite e a solução resultante foi concentrada. O produto bruto foi purificado por TLC preparativa múltipla (sistema de eluição 1: 75% de EtOAc em hexanos; sistema de eluição 2: 5% de MeOH em EtOAc; sistema de eluição 3: EtOAc) para fornecer 4,1 mg (10% de rendimento) do produto desejado de Composto 135. MS: [M+1] =270. H1NMR (CDCI3) d 7,84 (1H, dd, J= 2,5, 9 Hz), 7,70 (1H, s), 7,54 (1H, dd, J= 5, 8 Hz), 7,30 (1H, m), 2,42 (3H, s), 2,28 (3H, s). ExempIo 79: Síntese de Composto 134:

[0405]A uma suspensão de derivado de brometo de diaIquiIa descrito no Esquema 23, R = H, (30 mg, 0,074 mmoI) em EtOH (1mL), e aquecido a 80 °C adicionou-se uma solução de 2M de NaOEt recentemente preparada (75 µL, 0,15 mmoI). A soIução foi aquecida por 10 minutos. O soIvente foi evaporado. O materiaI bruto foi suspenso em EtOAc e filtrado. O filtrado foi concentrado e purificado por TLC preparativa (sistema de eluição: EtOAc) para fornecer 3,1 mg (12% de rendimento) do produto desejado de Composto 134. MS: [M+1] = 340. Esquema 24

[0406]A uma solução de ácido 5-fluoro-2-nitrobenzóico (6,6g, 35,66 mmol) em diclorometano (100 mL) adicionaram-se DIPEA (9,22 g, 71,3 mmol), HOBt (6,0 g, 39,2 mmol) e EDCI (10,2 g, 53,5 mmol). Após uma agitação de cerca de 15 minutos, à mistura de reação adicionou-se uma solução de 2,4-dimetóxi benzil amina (5,96 g, 35,66 mmol) em diclorometano (50 mL) por gotejamento sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi agitada sob uma atmosfera de nitrogênio em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi sucessivamente lavada com 1N de HCl (100 mL), NaHCO3 saturado (100 mL) e salmoura (100 mL). A fase orgânica foi, então, seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente a vácuo produziu um sólido amarelado, peso: 9,3g (78%). MS: [M+1] = 335.

[0407]Ao análogo de nitro benzeno (9,3 g, 27,8 mmol) suspenso e agitado em uma mistura de solvente de HOAc/THF/MeOH/H2O (25/100/50/25 mL) em RT foi adicionado um pó de Zn. A mistura foi aquecida até 70oC por 20 horas, resfriada e filtrada. O sólido foi enxaguado comTHF, e o filtrado combinado foi concentrado a vácuo. À pasta fluida resultante adicionou-se NaHCO3 saturado lentamente e cuidadosamente para evitar uma formação excessiva até que o pH alcançasse 7 a 8. A mistura foi extraída com EtOAc (3x); a camada orgânica combinada lavada com salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram o produto de amina bruta como uma pasta pegajosa marrom escuro, peso: 8,7 g.

[0408]A uma solução de anilina anterior (8,7 g) em diclorometano (150 mL) adicionou-se trietilamina (3,37 g, 33,4 mmol). A mistura foi resfriada com um banho de gelo e tratada com cloreto de bromo acetil (4,81g, 30,6 mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio. O banho de gelo foi removido e a mistura deixada agitar por 72 horas. A mistura de reação foi concentrada a vácuo, a pasta fluida resultante tratada com Et2O (100 mL) e água (100 mL). O precipitado de produto foi coletado por filtração, e seco para fornecer 5,6g de produto como um sólido marrom. A camada de Et2O foi separada da camada aquosa e diluída com DCM (50 mL), lavada com salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram 5,3 g de produto adicional como um sólido marrom espumoso. Peso total: 11 g (100%).

[0409]A uma solução de brometo (11 g) em DMF (550 mL) adicionou-se K2CO3 (7,1 g, 51,7 mmol). A mistura foi aquecida a 50 °C por 48 horas. A mistura foi resfriada até a temperatura ambiente e o sólido inorgânico foi filtrado. O filtrado foi concentrado a vácuo, tratado com água/MeOH (60/10 mL), extraído com DCM (3x); a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e secas em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente seguida por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 5 a 50% de EtOAc em DCM forneceu 3,2 g (36%) da lactama de 7 membros como um sólido amarronzado. MS: [M+1] = 345.

[0410]À lactama (1,32 g, 3,83 mmol) dissolvida e agitada em THF (20 mL) e DMF (3 mL) a -20°C adicionou-se t-BuOK (0,645 g, 5,75 mmol). Após uma agitação de 30 minutos a -20°C, clorofosfato de dietila (1,19 mL, 6,89 mmol) foi adicionado por gotejamento, e a mistura foi agitada por 3 hora enquanto aquecia de -20 a 20°C. A mistura de reação foi resfriada até -78°C e à mesma foi adicionado isocianoacetato de etila (0,791 mL, 6,89 mmol), seguida pela adição de t-BuOK (0,645 g, 5,75 mmol) e agitação continuou de um dia para o outro enquanto a temperatura alcançou a RT. A reação foi arrefecida bruscamente com NH4Cl saturado, extraída com EtOAc (2x); a solução orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente fornecei um produto bruto que foi purificado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando 15 a 100% de EtOAc em DCM, peso: 0,861 g (47%), como um sólido marrom. MS: [M+1] = 440.

[0411 ]Ao éster de imidazola anterior (861 mg) em diclorometano (5 mL) a 0°C adicionou-se ácido trifluoroacético (5 mL) seguido por ácido trifluorometano sulfônico (0,345 mL). A mistura foi aquecida até a RT, agitada por 3 horas, então, concentrada para fornecer um resíduo que foi dissolvido em diclorometano (50 mL). Ao mesmo adicionou-se NaHCO3 saturado (50 mL), seguido por agitação de 20 minutos. pH da camada aquosa superior foi testado básico, e foi separado, extraído com DCM (3x); combinado com uma solução de DCM lavado com salmoura e seco em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram 0,58g (100%) da lactama como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 290.

[0412]À lactama (209,1 mg, 0,723 mmol) e N,N-dimetil-p-toluidina (234,7 mg, 1,74 mmol) agitando em clorobenzeno (2,5 mL) sob nitrogênio adicionou-se POCl3 (133,0 mg, 0,867 mmol). A reação foi, então, aquecida a 135oC durante 2 horas. Mediante resfriamento até a temperatura ambiente, hidrazida de ácido fenóxi acético (189,0 mg, 1,08 mmol) foi adicionada, seguida por DIPEA (0,455 mL). A reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30 minutos, então, aquecida a 100oC durante 60 minutos. A mistura de reação foi resfriada, NH4Cl saturado (aq.) foi adicionado, e extraído com acetato de etila três vezes; a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca em MgSO4. Após a filtração e a concentração, o produto foi isolado por cromatografia em coluna instantânea de ISCO usando 0 a 10% de MeOH em EtOAc, peso: 116,7mg (36%) de Composto 137 como um sólido untuoso amarelado. MS: [M+1] = 420. Exemplo 81: Síntese de Composto 156:

[0413]Composto de éster etílico 137 (244,2 mg, 0,582mmol) em um sistema de solvente de THF/água/MeOH (6,0 mL total, razão de 6/5/1) foi tratado com LiOH (69,7 mg, 2,91 mmol) em RT durante 4 horas, concentrado a vácuo, acidificado até pH~3, e o precipitado coletado por filtração. Após uma lavagem com água e secagem, 179,3 mg (79%) do ácido foi obtido como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 392.

[0414]Ao ácido (10,8 mg, 0,0276 mmol) agitando em DCM (0,1ml) em RT adicionou-se EDCI (21,3 mg, 0,11 mmol), DMAP (6,7mg, 0,0552mmol) e álcool isopropílico (13,2 mg, 0,221 mmol). Após 12 horas, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3; camada aquosa separada e extraída com EtOAc, a camada orgânica combinada lavada com salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a purificação de TLC preparativa do concentrado usando 10% de MeOH em EtOAc forneceram 8,7 mg (73%) do Composto de éster isopropílico 156 como um sólido espumoso amarelado. MS: [M+1] = 434. Exemplo 82: Síntese de Composto 138:

[0415]Oxima de acetamida (10,7 mg, 0,144 mmol) foi azeotropada quatro vezes em tolueno, e adicionada ao Composto de éster etílico 137 (9,5 mg, 0,0226 mmol). THF (0,3 mL) foi adicionado, seguido por NaH de 60% em suspensão oleosa (4,5 mg, 0,112 mmol). A mistura de reação foi agitada a RT durante 30 minutos, então, aquecida a 70oC durante 2 horas, resfriada até RT, e o solvente removido a vácuo, água (1,5 mL) adicionada para arrefecer bruscamente, agitada por 20 minutos, e resfriada até 4oC. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco para fornecer 5,2 mg (59%) do Composto de produto de oxadiazola 138 como um sólido amarelo claro. MS: [M+1] = 430. Exemplo 83: Síntese de Composto 141:

[0416]O Composto do Exemplo 83 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 82, usando isobutiramidoxima no lugar ad oxima de acetamida para fornecer o composto do Exemplo 83 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 458. Exemplo 84: Síntese de Composto 157:

[0417]Ao ácido preparado anteriormente no Exemplo 81 (60,2 mg, 0,154 mmol) agitando em DCM (0,7 mL) em RT adicionou-se diimidazola de carbonila (49,9 mg, 0,308 mmol). A mistura foi agitada por 40 minutos, então, resfriada até 0oC, e amônia (0,112 ml) adicionada, aquecida até RT enquanto a agitação continou de um dia para o outro. A reação foi concentrada, água (8 mL) adicionada, e agitada bem por 30 minutos. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água, e seco para fornecer 51,1mg (85%) da amida primária como um sólido amarronzado. MS: [M+1] = 391.

[0418]A amida (51,1 mg) anterior foi tratada com POCl3 (200,8 mg, 1,31 mmol) em 1,4-dioxano (0,9 mL) a 90oC durante 14 horas. Mediante um resfriamento em RT, a reação foi cuidadosamente arrefecida bruscamente com NaHCO3 saturado (5 mL), agitada por 20 minutos. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com água, e seco para fornecer 40,9 mg (85%) de Composto de produto de nitrila 157 como um sólido amarronzado. MS: [M+1] = 373. Exemplo 85: Síntese de Composto 147:

[0419]À nitrila (45,8 mg, 0,123 mmol) em um frasco de fundo arredondado adicionou-se cloridrato de hidroxilamina (14,5 mg, 0,209 mmol), K2CO3 (22,3 mg, 0,161 mmol), etanol (0,6 mL), e água (0,15 mL). A mistura de reação foi aquecida a 80oC durante 30 minutos, resfriada, e concentrada a vácuo. A pasta fluida resultante foi tratada com água (1,5 mL), sonicada para ajudar a misturar, e agitada em RT durante 1 hora antes de ser resfriada a 4oC. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água fria (1 mL), e seco para fornecer 40,8 mg (82%) do aduto como um sólido branco-sujo. MS: [M+1] = 406.

[0420]Ácido isobutírico (31,4 mg, 0,582 mmol) foi tratado com carbonil diimidazola (28,4 mg, 0,175 mmol) em THF (0,5 mL) durante 2 horas. O aduto de N- hidroxicarboxamida (11,8 mg, 0,0291 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada a RT durante 30 minutos. Mais ácido isobutírico (0,5 mL) foi adicionado e a mistura de reação foi aquecida a 110oC durante 16 horas, resfriada, NaHCO3 saturado (8 mL) adicionado, e extraído com EtOAc (3x); a camada orgânica combinada lavada com salmoura, e seca em MgSO4. TLC preparativa (5% de MeOH em EtOAc) do filtrado concentrado forneceu 11,2 mg (84%) do Composto de oxadiazola 147 como um sólido branco. MS: [M+1] = 458. Exemplo 86: Síntese de Composto 148:

[0421]O Composto do Exemplo 86 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 85, usando ácido acético no lugar de ácdo isobutírico para fornecer o composto do Exemplo 86 como um sólido branco: MS: [M+1] = 430. Exemplo 87: Síntese de Composto 158:

[0422]O Composto do Exemplo 87 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 85, usando ácido propiônico no lugar de ácido isobutírico para fornecer o composto do Exemplo 87 como um sólido branco: MS: [M+1] = 444. Exemplo 88: Síntese de Composto 159:

[0423]Anidrido trifluoroacético (196,9 mg, 0,938 mmol) foi adicionado ao aduto de N-hidroxicarboxamida (19,0 mg, 0,0469 mmol) suspenso e agitado em THF (0,2 mL) em RT. Após uma agitação de 30 minutos, a reação foi aquecida até 70oC durante 1 hora, resfriada até RT, e diluída com EtOAc (10 mL), ao qual foi adicionado NaHCO3 saturado e agitada por 30 minutos. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (1x); a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram uma pasta à qual adicionou- se nBuOH (5 ml) e HOAc (0,5 mL). A mesma foi aquecida a 115oC durante 16 horas, resfriada e concentrada a vácuo, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, e seca em MgSO4. TLC preparativa (5% de MeOH em EtOAc) do filtrado concentrado forneceu 11,5 mg (51%) do análogo de oxadiazola de trifluorometila desejado de Composto 159 como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 484. Esquema 25

[0424]À lactama 62 (503,4 mg, 1,42 mmol) agitando em THF (2,9 ml) e DMF (0,8 mL) a -20oC adicionou-se tBuOK (240,2 mg). Após 30 minutos de agitação, clorofosfato de dietila (377,7 mg, 2,12 mmol) foi adicionado por gotejamento, e a mistura de reação foi lentamente aquecida a 8oC em 3 horas antes de ser resfriada até -20oC. 2,26 mL (2,26 mmol) de isocianato de oxadiazola (ref. JMC, 1996, 39, 170; preparado como uma solução de 1M de THF) foi adicionado. A mistura de reação foi adicionalmente resfriada até -78oC, tBuOK (238,4 mg) foi adicionado, e a reação foi lentamente aquecida até RT de um dia para o outro. NH4Cl saturado (5 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (2x), lavada com salmoura, e seca em MgSO4. Mediante filtração e concentração, o produto foi isolado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando uma eluição de gradiente de 0 a 10% de MeOH em EtOAc para fornecer 246,0 mg de produto de imidazola como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 462.

[0425]A imidazola (246,0 mg, 0,533 mmol) obtida anteriormente foi agitada em DCM (3 ml). Ácido trifluoroacético (3 mL) foi adicionado, seguido por ácido sulfônico de trifluorometila (160,0 mg, 1,07 mmol). Após uma agitação de 3 horas, a reação foi diluída com DCM (20 mL), lavada com NaHCO3 saturado; a camada aquosa foi separada e extraída com DCM (2x); uma solução de DCM combinado foi lavada com salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente a vácuo forneceram 208,7 mg do produto de lactama bruto como um sólido escamoso amarelado. [M+1] = 312.

[0426]Oxicloreto fosforoso (29,9 mg, 0,195 mmol) foi adicionado a uma solução da lactama obtida anteriormente (22,5 mg, 0,0723 mmol) e N,N-dimetil-p- toluidina (51,8 mg, 0,383 mmol) agitando em clorobenzeno (0,45 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 135oC durante 3 horas, então, resfriada até RT. Diisopropiletilamina (75,7 mg, 0,586 mmol) e hidrazida fenoxiacética (50,1 mg, 0,302 mmol) foi adicionada, e a mistura de reação foi aquecida a 100oC durante 14 horas, resfriada até RT, e particionada entre NH4Cl saturado e EtOAc. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc; uma solução de EtOAc combinada foi lavada com salmoura, e seca em MgSO4. Mediante a filtração e concentração, o produto de Composto 162 foi isolado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando uma eluição de gradiente de 0 a 10% de MeOH em EtOAc como um sólido amarelado. Peso: 11,8 mg (37%). MS: [M+1] = 442. Exemplo 90: Síntese de Composto 163:

[0427]O Composto do Exemplo 90 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 89, usando hidrazida 4-fluorofenoxiacétiac no lugar de hidrazida fenoxiacética para fornecer o composto do Exemplo 90 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 460. Exemplo 91: Síntese de Composto 164:

[0428]O Composto do Exemplo 91 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 89, usando hidrazida metoxiacética no lugar de hidrazida fenoxiacética para fornecer o composto do Exemplo 91 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 380. Exemplo 92: Síntese de Composto 165:

[0429]Uma preparação de hidrazida benzilóxi acética: diimidazola de carbonila (1,52 g, 9,39 mmol) foi adicionada ácido benzilóxi acético (1,2 g, 7,22 mmol) agitando em THF (60 mL) a 0oC. Um banho de gelo foi removido e a agitação continuou durante 1 hora. A solução nebulosa resultante foi adicionada à hidrazina (0,927 g, 28,9 mmol) agitando em THF (40 mL) em RT. Após 16 horas, a mistura de reação foi concentrada a uma pasta fluida, à qual se adicionou água (120 mL), extraída com DCM (3x); uma solução de DCM combinada lavada com salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram 0,908 g (70%) da hidrazida como um óleo viscoso transparente. O mesmo azeotropado em tolueno algumas vezes antes do uso.

[0430]O Composto do Exemplo 92 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 89, usando hidrazida benzilóxi acética no lugar de hidrazida fenóxi acétiac para fornecer o composto do Exemplo 92 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 456. Exemplo 93: Síntese de Composto 166:

[0431]O composto 165 anterior (58,5 mg, 0,128 mmol) foi tratado com 10% de Pd-C (catalítico) em EtOAc (4 mL) e MeOH (4 mL) sob uma atmosfera de hidrogênio durante 2 horas. O catalisador foi removido por filtração em Celite. Ao filtrado adicionou-se HCl concentrado (0,89 mL), e a mistura foi agitada em RT durante 16 horas. Na2CO3 em excesso (aq.) foi adicionado, e a solução foi extraída com EtOAc (2x); uma solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca em MgSO4. TLC preparativa do filtrado concentrado usando 15% de MeOH em EtOAc forneceu 14,9 mg da amida primária ([M+1] = 417) como um sólido amarelado. Essa amida primária foi tratada com oxicloreto fosforoso (54,9 mg, 0,358 mmol) em 1,4-dioxano (1 mL) a 90oC durante 14 horas. Mediante um resfriamento, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 saturado; camada aquosa separada e extraída com EtOAc (1x), solução orgânica combinada foi lavada com salmoura, e seca em MgSO4. TLC preparativa do filtrado concentrado usando 5% de MeOH em EtOAc forneceu 5,2 mg do produto de nitrila desejado de Composto 166 como agulhas brancas. [M+1] = 399. Esquema 26

[0432]À lactama 62 (2,23 g, 6,24 mmol) agitando em THF (10 mL) e DMF (3 mL) a -20oC adicionou-se tBuOK (1,05 g, 9,36 mmol). Após uma agitação de 30 minutos, clorofosfato de dietila (1,66 g, 9,36 mmol) foi adicionado por gotejamento, e a mistura de reação foi lentamente aquecida até 8-10oC em 3 horas antes de ser resfriada até -20oC. 10,0 ml (10,0 mmol) de isocianato de oxadiazola (ref. JMC, 1996, 39, 170; preparado como de solução de 1M de THF) foi adicionado. A mistura de reação foi adicionalmente resfriada até -78oC, tBuOK (1,05g, 9,36 mmol) foi adicionado, e a reação foi lentamente aquecida até RT de um dia para o outro. NH4Cl saturado (20 mL) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura, e seca em MgSO4. Mediante a filtração e concentração, o produto foi isolado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando uma eluição de gradiente de 10 a 100% de EtOAc em DCM para fornecer 1,07 g (35%) de produto de imidazola como um sólido espumoso amarelado. MS: [M+1] = 490.

[0433]A imidazola (1,07 g, 2,18 mmol) obtida anteriormente foi agitada em DCM (11 mL). Ácido trifluoroacético (11 mL) foi adicionado, seguido por ácido trifluorometil sulfônico (0,656 g, 4,37 mmol). Após uma agitação de 4 horas, a reação foi concentrada a vácuo, diluída com DCM (50 mL), lavada com NaHCO3 saturado; a camada aquosa foi separada e extraída com DCM (2x); solução de DCM combinada foi lavada com salmoura, e secas em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente a vácuo forneceram 0,872 g do produto bruto de lactama como um sólido amarronzado. [M+1] = 340.

[0434]Oxicloreto fosforoso (51,0 mg, 0,333 mmol) foi adicionado a uma solução da lactama obtida acima (45,0 mg, 0,133 mmol) e N,N-dimetil-p-toluidina (89,6 mg, 0,663 mmol) agitando em clorobenzeno (0,60 mL) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 135oC durante 3 horas, então, resfriada até RT. Diisopropiletilamina (137,5 mg, 1,06 mmol) e hidrazida metóxi acética (83,1 mg, 0,798 mmol) foram adicionadas, e a mistura de reação foi aquecida a 100oC durante 4 horas, resfriada até RT, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, e seca em MgSO4. Mediante a filtração e concentração, o produto do Composto 169 foi isolado por cromatografia em coluna de gel de sílica usando uma eluição de gradiente de 0 a 13% de MeOH em EtOAc como um sólido amarronzado. Peso: 14,3 mg (26%). MS: [M+1] = 408. Exemplo 95: Síntese de Composto 171:

[0435]O Composto do Exemplo 95 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida fenóxi acética no lugar de hidrazida metóxi acética para fornecer o composto do Exemplo 95 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 470. Exemplo 96: Síntese de Composto 172:

[0436]O Composto do Exemplo 96 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida 4-fluoro-fenóxi acética no lugar de hidrazida metóxi acética para fornecer o composto do Exemplo 96 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 488. Exemplo 97: Síntese de Composto 173:

[0437]O Composto do Exemplo 97 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida etóxi acética no lugar de hidrazida metóxi acética para fornecer o composto do Exemplo 97 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 422. Exemplo 98: Síntese de Composto 174:

[0438]O Composto do Exemplo 98 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida 2-fluoro-fenóxi acético no lugar de hidrazida metóxi acética para fornecer o composto do Exemplo 98 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 488. Exemplo 99: Síntese de Composto 175:

[0439]O Composto do Exemplo 99 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida 2-cloro-fenóxi acética no lugar de hidrazida metóxi acética para fornecer o composto do Exemplo 99 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 504. Exemplo 100: Síntese de Composto 176:

[0440]A preparação de hidrazida 3-piridilóxi acética: uma solução de acetato de etil 3-piridilóxi (0,50 g, 2,76 mmol) e hidrazina (0,31 g, 9,66 mmol) em álcool isopropílico (35 mL) foi aquecida a 85oC por 30 horas, resfriada, e concentrada a vácuo. O sólido branco resultante foi dissolvido em uma pequena quantidade de uma solução de NaCl saturado, e extraído com EtOAc repetidamente. A solução orgânica combinada foi seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram 177 mg da hidrazida acética desejada como um sólido branco. A umidade aquosa residual foi removida azeotropando-se em tolueno.

[0441]O Composto do Exemplo 100 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida 3-piridilóxi acética no lugar de hidrazida metóxi acética para fornecer o composto do Exemplo 100 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 471. Exemplo 101: Síntese de Composto 177:

[0442]O Composto do Exemplo 101 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida 1-naftóxi acética no lugar de hidrazida metóxi acética para fornecer o composto do Exemplo 101 como um sólido branco-sujo: MS: [M+1] = 520. Exemplo 102: Síntese de Composto 179:

[0443]O Composto do Exemplo 102 foi sintetizado em uma rota sintética análoga àquela descrita para o Exemplo 94, usando hidrazida 3-fluorofenóxi acética no lugar de hidrazida metóxi acética para fornecer o composto do Exemplo 102 como um sólido amarelado: MS: [M+1] = 488. Exemplo 103: Síntese de Composto 178:

[0444]Oxicloreto fosfotoso (64,8 mg, 0,422 mmol) foi adicionado a uma solução de oxadiazolil imidazola lactama (57,5 mg, 0,169 mmol) e N,N-dimetil-p- toluidina (114,6 mg, 0,847 mmol) agitando em clorobenzeno (0,70 ml) sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 135oC durante 3 horas, então, resfriada até RT. Diisopropiletilamina (174,7 mg, 1,35 mmol), t-BuOH (0,3ml), e hidrazida 2-hidroxi acética (91,3mg, 1,01mmol) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada a RT durante 20 minutos, então, aquecida a 50oC por uma hora seguida por um aquecimento a 80oC por uma hora antes de um aquecimento final a 100oC de um dia para o outro. Mediante um resfriamento até RT, a reação foi diluída com EtOAc, lavado com salmoura, e seca em MgSO4. A cromatografia em coluna de gel de sílica do filtrado concentrado usando uma eluição de gradiente de 0 a 20% de MeOH em EtOAc forneceu o produto de hidroximetil triazola desejado como um sólido amarelado. Peso: 18,1 mg (27%). MS: [M+1] = 394.

[0445]A uma solução de hidroximetil triazola anterior (18,1 mg, 0,046 mmol), brometo de ciclopentila (274,0 mg, 1,84 mmol), e HMPA (16,5 mg, 0,092 mmol) agitando em THF (0,5 ml) adicionou-se NaH (60% de suspensão; 18,4 mg, 0,46 mmol). Após 10 minutos, a reação foi aquecida a 100oC durante 6 horas, resfriada, arrefecida bruscamente com NaHCO3 saturado, e extraída com EtOAc (2x), lavada com salmoura, e seca em MgSO4. TLC preparativa do filtrado concentrado usando 8% de MeOH em EtOAc forneceu 5,5mg (26%) do Composto de éter resultante 178 como um sólido amarelado. [M+1] = 462. Esquema 27

[0446]A uma suspensão de cloridrato de benzil giycinato (5 g, 24,8 mmol) em DCM (100 mL) foi adicionado EDC.HCl (6,2 g, 33,2 mmol) e trietilamina (5,2 mL, 37,2 mmol). A suspensão foi resfriada até -50 °C, então, ácido fórmico (1,4 mL, 37,2 mmol) em DCM (5 mL) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a -50 C por uma hora, então, a 4oC durante 3 horas. A solução foi diluída com 1N de HCl e extraída com DCM (2x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 3,89 g (81% de rendimento) de glicina formilada como um óleo (M+1= 194)

[0447]A uma solução de derivado de glicina formilada (1 g, 5,2 mmol) em DCM (30 mL) foi adicionada trietilamina (3,2 mL, 23 mmol). A solução foi resfriada até -50oC e POCI3 (1,9 mL, 20,8 mmol) foi adicionado lentamente. A solução foi agitada a - 50 C por 10 minutos, então, agitada em temperatura ambiente durante 40 minutos. A solução se transformou marrom claro avermelhado. A mesma foi diluída com DCM e uma solução de carbonato de sódio a 20% (100 mL) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada vigorosamente por 15 minutos. A fase orgânica foi separada duas vezes e seca em MgSO4. A filtração e a concentração para fornecer o isocianoacetato de benzila desejado em um rendimento quantitativo que foi usado na próxima etapa sem purificação adicional.

[0448]A uma solução de 1,2,4-triazola (914 mg, 13,2 mmol) em CH3CN anidro (20 mL) a 0°C foi adicionado i-Pr2NEt (2,5 mL, 14,6 mmol). Uma vez que toda a triazola foi dissolvida, POCl3 (0,43 mL, 4,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0°C durante 2 horas. O éster de lactama 16’ (1 g, 3,31 mmol) foi adicionado. A solução resultante foi aquecida em um banho de óleo a 80°C durante 16 horas. A mistura foi resfriada com um banho de gelo. Diluído com EtOAc, em seguida, adicionou-se água. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc quatro vezes. Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um sólido amarelo claro que foi usado diretamente na próxima etapa (M+1=354).

[0449]A solução de isocianoacetato de benzila (892 mg, 5,1 mmol) em DMF (10 mL) foi resfriada até -50°C sob uma atmosfera de nitrogênio. KOtBu (514 mg, 4,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a -50°C durante 1 hora. O derivado de triazola preparado acima (900 mg, 2,55 mmol) em DMF (5 mL) foi adicionado lentamente a-50 °C. A mistura foi deixada aquecer até temperatura ambiente por 16 horas. Uma solução aquosa de NH4Cl saturado foi adicionada e a mesma foi extraída com EtOAc três vezes. Os extratos combinados foram lavados com salmoura (3x) e secos em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. Cromatografia (RediSep 24 g de coluna de gel de sílica, eluído com 70% EtOAc em hexanos) para fornecer 886 mg (76% de rendimento) de produto (M+1=460).

[0450]A uma solução de derivado de éster benzílico (770 mg, 1,68 mmol) em EtOAc (10 mL) e MeOH (30 mL) foi adicionado Pd/C úmido (60 mg) e a suspensão resultante foi agitada sob uma atmosfera de hidrogênio por 48 horas. A suspensão foi filtrada através de Celite e a solução resultante foi concentrada. O produto desbenzilado bruto produto (530 mg, 86% de rendimento) foi usado na próxima etapa sem purificação adicional (M+1= 370).

[0451]A uma suspensão de ácido (530 mg, 1,44 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado CDI (931 mg, 5,75 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi resfriada com um banho de gelo e uma solução de NH4OH (6 mL) foi adicionada. A solução foi agitada por 30 minutos e foi concentrada. O sólido foi coletado por filtração e lavado com água para fornecer 422 mg (80%) do produto desejado como um sólido marrom. (M+1= 369).

[0452]A uma suspensão de derivado de amida primária (422 mg, 1,15 mmol) em dioxano (10 mL) foi adicionado POCI3 (160 µL, 1,7 mmol). A suspensão foi aquecida a 90oC durante 2 horas. A solução resultante foi resfriada com um banho de gelo e arrefecida bruscamente com uma solução aquosa de NaHCO3 saturado. O sólido foi coletado por filtração para fornecer 308 mg (77% de rendimento) do derivado de cianeto desejado. (M+1= 351).

[0453]A uma suspensão de derivado de cianeto (150 mg, 0,44 mmol) em EtOH (4 mL) e água (1 mL) foi adicionado cloridrato de hidroxilamina (40 mg, 0,57 mmol) e carbonato de potássio (67 mg, 0,48 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. LCMS indicou cerca de 50% de conversão. Mais cloridrato de hidroxilamina (40 mg, 0,57 mmol) e carbonato de potássio (67 mg, 0,48 mmol) foram adicionados, e agitados por mais 24 horas. A solução foi diluída com EtOAc e lavada com água. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 145 mg (86% de rendimento) do produto desejado. (M+1= 384).

[0454]A uma solução de ácido acético (0,22 mL, 3,8 mmol) em THF (5 mL) foi adicionado CDI (123 mg, 0,76 mmol). A solução foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. A solução foi, então, despejada em um frasco contendo o derivado de oxima (145 mg, 0,38 mmol) e aquecida a 70°C durante 1 hora. O solvente foi evaporado e o material bruto foi suspenso em ácido acético (8 mL) e aquecido a 130oC por uma hora. O solvente foi evaporado e o material bruto foi triturado com água para fornecer 134 mg (86%) do produto desejado (M+1= 408).

[0455]A uma suspensão de derivado de éster (50 mg, 0,12 mmol) em THF (1 mL) foi adicionado hidreto de alumínio e lítio (7 mg, 0,18 mmol). A suspensão foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. LCMS indicou cerca de 70% de conversão ao longo de alguns outros subprodutos e algum material de partida restante. Mais hidreto de alumínio e lítio (4 mg) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante outros 30 minutos. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com 1N de HCl. A solução foi extraída com EtOAc (3x). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram 20 mg (45% de rendimento) do produto alcoólico desejado. (M+1= 366).

[0456]A uma suspensão de álcool (20 mg, 0,055 mmol) em dioxano (1 mL) foi adicionado POBr3 (31 mg, 0,11 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 110oC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada com um banho de gelo e uma solução aquosa de NaHCO3 saturado foi adicionada. A solução resultante foi extraída com EtOAc (3X). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em MgSO4. O solvente foi concentrado para fornecer 22 mg (96% de rendimento) do produto desejado (M+1= 428).

[0457]A um frasco contendo derivado de brometo de alquila (22 mg, 0,052 mmol) foi adicionado 3-fluorofenol (58 mg, 0,52 mmol) em dioxano (1 mL) e carbonato de potássio (72 mg, 0,52 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 90oC durante 1 hora. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de NaHCO3 saturado. A solução resultante foi extraída com EtOac (3X). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura e secas em MgSO4. A filtração e a concentração forneceram um produto bruto. A purificação por TLC preparativa (sistema de eluição: EtOAc) para fornecer 5 mg (21% de rendimento) do produto desejado de Composto 168 (M+1= 460). H1NMR (CDCI3) d 7,87 (1H, s), 7,65 (1H,d, J= 3,5 Hz), 7,57 (1H, d, J= 10 Hz), 7,24 (1H, m), 7,19 (1H, dd, J= 3,5, 9 Hz), 6,77 (1H, dd, J= 2,5, 9,5 Hz), 6,72 (2H, m), 5,26 (2H, s), 3,97 (3H, s), 2,48 (3H, s). Síntese de Compostos 215 - 313 Esquema 28

[0458]Síntese de Intermediário A (etil 15-cloro-9-(metóximetil)-2,4,8,10,11- penta-azatetraciclo[11,4,0,02,6,08,12]heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5- carboxilato).

[0459]Uma soIução de bromoacetato de etiIa (Esquema 28) (10,0 gm, 59,87 mmol) em 20,0 mL de THF anidro foi adicionada por gotejamento a uma solução de (2,4-dimetóxi benzil)amina (10,0 gm, 59,81 mmol) e trietil amina (6,06 gm, 59,87 mmol) em THF anidro (20,0 mL) a 0oC sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. Salmoura foi adicionada ~ 100 mL, e a mistura de reação foi extraída com acetato de etila (2 x ~ 100 mL). Os extratos combinados foram secos MgSO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. A purificação foi realizada usando cromatografia combiFlash, Gradiente: 20:80 a 50:50 v/v Etilacetato:Hexano. 7,6 gm (rendimento de 50,2 %) do produto de alquilação foi obtido como um líquido incorlor. m/z calculado para C13H19NO4[M+H]+: 254; Obtido: 254,1.

[0460]O éster (7,5 gm, 29,6 mmol) foi dissolvido em 40,0 mL de metanol. A mistura de reação foi resfriada e 2N de uma solução aquosa de NaOH (88,82 mmol, 44,0 mL) foi adicionada por gotejamento. A mistura de reação foi aquecida até a temperatura ambiente e agitada durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com ~75,0 mL de água, resfriada em banho de gelo e neutralizada até ~ 5,0 a 4,5 pH usando 2N de HCl aquoso. A água em excesso foi concentrada sob pressão reduzida e ar difundido para obter um pó sólido branco. O sólido foi dissolvido em 85:15 v/v, DCM:MeOH (100,0 mL) e filtrado, o filtrado foi evaporado para obter 7,1 gm de ácido carboxílico como um pó branco (Hygroscopic). m/z calculado para C11H15NO4[M+Na]+: 248; Obtido: 248,1.

[0461]O composto anterior (7,0 gm, 31,08 mmol) e 6,14 gm, 31,08 mmol de anidrido 5-cloroisatoico foram misturados em 70,0 mL de p-Xileno e refluxados a 140°C durante 3 horas. A mistura de reação filtrada e o produto bruto recristalizado a partir de metanol. 8,5 gm de 7-cloro-4-[(2,4-dimetóxi fenil)metil]-2,3,4,5-tetraidro -1H- 1,4-benzodiazepina-2,5-diona foi obtido como um pó branco (75,8 % de rendimento). m/z calculado para C18H17ClN2O4[M+H]+: 361; Obtido: 361,1.

[0462]A benzodiazepina-2,5-diona anterior (4 gm, 11,1 mmol) foi dissolvida em THF/DMF (57,2/12,7 mL) e resfriada a -20°C. Pó de terc-butóxido de potássio finamente dividido (1,9 gm, 16,6 mmol) foi adicionado e a mistura de reação agitada a -20°C por 20,0 minutos. 3,1 gm, 17,7 mmol de dietilclorofosfato foi adicionado por gotejamento à mistura de reação a -20°C e deixado a 0-5°C durante 3 horas. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente por 10,0 minutos. 2,1 gm, 18,4 mmol de isocianoacetato de etila foi adicionado à mistura de reação a -20°C e a mistura de reação foi adicionalmente resfriada a -78°C. 1,9 gm, 16,6 mmol de pó de terc-butóxido de potássio finamente dividido foi adicionado a -78°C e a mistura de reação foi agitada de um dia para o outro aquecendo-se lentamente até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com uma solução aquosa de NH4Cl saturado (10 mL), extraída com acetato de etila (3 x 20 mL). Os extratos combinados foram secos em MgSO4 anidro e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi recristalizado a partir de acetato de etila para obter 2,2 gm de etil 12-cloro-8-[(2,4- dimetóxi fenil)metil]-9-oxo-2,4,8-triazatriciclo[8,4,0,02,6]tetradeca-1 (14),3,5,10,12- pentaeno-5-carboxilato como um sólido branco. Uma segunda colheita foi obtida a partir do licor mãe para produzir outros 3,5 g de produto (64% de rendimento).

[0463]O grupo de proteção de dimetóxi benzil foi removido dissolvendo-se o composto anterior (2,2 gm, 4,83 mmol) em DCM (25,0 mL), seguido pela adição de 25,0 mL de ácido trifluoroacético e 1,45 gm, 9,65 mmol de ácido trifluorometano sulfônico. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 90 minutos. A mistura de reação foi neutralizada com NaHCO3 aquoso e os ppts foram filtrados, lavados com água e secos para produzir 1,9 gm de etil 12-cloro-9-oxo-2,4,8- triazatriciclo[8,4,0,02,6]tetradeca-1(14),3,5,10,12-pentaeno-5-carboxilato como um produto sólido. m/z calculado para C14H12ClN3O3 [M+H]+: 306; Obtido: 306,1.

[0464]Na primeira etapa, o etil 12-cloro-9-oxo-2,4,8- triazatriciclo[8,4,0,02,6]tetradeca-1(14),3,5,10,12-pentaeno-5-carboxilato anterior (1,9 gm, 6,21 mmol) foi dissolvido em 25,0 mL de clorobenzeno, seguido pela adição de 2,52 gm, 18,64 mmol de 4,N,N-trimetilanilina, 1,42 gm, 9,32 mmol de POCl3 e a mistura de reação foi refluxada a 135 oC durante 2 horas. LCMS mostra ~ 50 % de material de partida restante não reagido. 1,68 gm, 12,42 mmol de 4,N,N-trimetilanilina adicional e 0,95 gm, 6,21 mmol de POCl3 foram adicionalmente adicionados à mistura de reação em temperatura ambiente e refluxada a 135 oC durante 1 hora. LCMS mostra ~ 10 % de material de partida restante não reagido. 0,84 gm adicional, 6,21 mmol de 4,N,N-trimetilanilina (total 6,0 eq.) e 0,48 gm, 3,11 mmol de POCl3 (total 3 eq.) foram adicionalmente adicionados à mistura de reação em temperatura ambiente e refluxada a 135 oC durante 1 hora.

[0465]Na segunda etapa, 4,67 gm, 44,75 mmol de hidrazida de ácido metóxi acético (total 7,2 eq.), seguida por 7,71 gm, 59,66 mmol de N,N-diisopropiletilamina foram adicionads à mistura de reação em temperatura ambiente e refluxada a 100 oC durante 1 hora. A mistura de reação foi resfriada até temperatura ambiente e neutralizada com uma solução aquosa de NaHCO3 (~ 25,0 mL). A camada orgânica foi extraída com acetato de etila (75 mL x 3), seguida por DCM (50,0 mL x 3) e lavada com salmoura. A camada orgânica de EtOAc foi separada filtrando-se os ppts insolúveis (0,805 gm de produto puro) e as camadas orgânicas combinadas foram secas em MgSO4 anidro, concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia Combiflash (Fase móvel: 0-10 % MeOH:EtOAc) para produzir 0,8 gm adicional de sólido amarelo. Rendimento total para as duas últimas etapas de Intermediário A (etil 15-cloro-9-(metóxi metil)-2,4,8,10,11-penta azatetraciclol 1,4,0,02,6,08,12-heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5-carboxilato) foi 72,58 %. m/z calculado para C17H16ClN5O3[M+H]+: 374; Obtido: 374,1.

[0466]Síntese de Intermediário B (ácido 15-cloro-9-(metóximetil)-2,4,8,10,11- penta-azatetraciclo[11,4,0,02,6,08,12]heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5- carboxílico).

[0467]O Intermediário A (0,4 gm, 1,07 mmol) foi dissolvido em uma mistura de THF/H2O/MeOH (3,2/4,8/8,0 v/v mL). 0,05 gm, 2,14 mmol de LiOH foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 3 horas. A mistura de reação foi acidificada com uma solução aquosa de 2N de HCl, ppts foram coletados lavados com água DI. Após a secagem, 0,36 gm de Intermediário B ácido (15-cloro-9- (metóxi metil)-2,4,8,10,11 -penta-azatetraciclol 1,4,0,02,6,08,12heptadeca- 1(17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5-carboxílico) foi obtido como um sólido branco. m/z calculado para C15H12ClN5O3 [M+H]+: 346; Obtido: 345,9.

[0468]O Esquema 29 ilustra alguns exemplos selecionados usando o Intermediário A para gerar novos análogos. Síntese de Composto 233:

[0469]Acetoxima (0,22 gm, 0,31 mmol) foi dissolvida em THF anidro (0,5 mL). 0,38 mL, 0,62 mmol de 1,6 M n-BuLi foi adicionado por gotejamento e a mistura de reação agitada a 0-5 oC durante 1 hora em um frasco separado. A solução de Intermediário A (0,05 gm, 0,13 mmol) em 1,0 mL de THF foi adicionada por cânula a 0-5 oC e a reação foi agitada durante 16 horas aquecendo-se gradualmente até a temperatura ambiente. LCMS indicou um material de partida e intermediário m/z: 374,1 (~ 45/14 %, cercado por dois picos), m/z 401 (~ 10 %), m/z 402 (18 %).

[0470]A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com 0,03 mL de H2SO4 concentrado, seguida por 0,03 mL de água DI e refluxada durante 2 horas. LCMS indicou um material de partida, produto e intermediário m/z: 374,1 (~ 43 %), m/z 383 (~ 40 %), m/z 402 (17 %).

[0471]A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e neutralizada com uma solução aquosa de NaHCO3, os ppts coletados e lavados com água DI. Após a secagem, forneceram-se 22,0 mg de ppts brutos. O Composto foi purificado por placa de TLC preparativa usando 1:99 MeOH : CHCl3. Síntese de Composto 238:

[0472]Etapa: 1 Intermediário A (0,045 gm, 0,12 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (3,0 mL). 0,05 mL, 0,25 mmol de aminoetanol (35,0 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi refluxada durante 16 horas. O tolueno foi evaporado e a mistura de reação foi dissolvida em DCM (25,0 mL). A camada de DCM foi lavada com salmoura seguida por água DI, separada e seca em MgSO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu 38,3 mg da amida correspondente. LCMS indicou uma formação de produto m/z: 389

[0473]Etapa: 2 A amida anterior (0,038 gm, 0,09 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,026 mL, 0,2 mmol de DAST (2,0 eq) foi adicionado à mistura de reação a 0 oC e agitada por 1,5 hora a 0oC. 0,065 gm de K2CO3 sólido (4,8 eq) foi adicionado a 0 oC e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca em MgSO4 anidro. A evaporação de solvente forneceu 36 mg de produto sólido branco. m/z calculado para C17H15ClN6O2 [M+H]+: 371; Obtido: 371. Síntese de Composto 239:

[0474]Etapa: 1 Intermediário A (0,05 gm, 0,13 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (3,0 mL). 0,28 gm, 2,67 mmol de aminoetanol (20,0 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi refluxada durante 16 horas. O tolueno foi evaporado e a mistura de reação foi dissolvida em DCM (25,0 mL). A camada de DCM foi lavada com salmoura seguida por água DI, separada e seca em MgSO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu a amida. LCMS indicou uma formação de produto m/z: 431

[0475]Etapa: 2 A amida anterior (0,057 gm, 0,13 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,035 mL, 0,3 mmol de DAST (2,0 eq) foi adicionado à mistura de reação a 0°C e agitada por 1,5 hora a 0°C. LCMS indicou uma formação de produto m/z 413. 0,088 gm de K2CO3 sólido (4,8 eq) foi adicionado a 0°C e a mistura de reação foi agitada por 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca em MgSO4 anidro. A concentração da camada orgânica produziu um produto que foi triturado com 20/80 Hex/EtOAc para fornecer um sólido que foi coletado por filtração e seco: 49,4 mg (89%). Síntese de Composto 243:

[0476]Etapa: 1 Intermediário A (0,05 gm, 0,13 mmol) foi dissolvido em tolueno anidro (3,0 mL). 0,02 mL, 2,67 mmol de álcool amino (20,0 eq) foi adicionado e a mistura de reação foi refluxada durante 16 horas. LCMS indicou um material de partida deixado. Xileno foi colocado (3,0 mL) e 10,0 eq de 3-aminobutan-1-ol adicionado e a mistura de reação refluxada durante 16 horas. Finalmente, total de 40,0 eq de amino etanol foi necessário para converter todo o material de partida em um produto no refluxo de xileno. A mistura de reação resfriada a 0°C e ppts filtrados. O filtrado foi extraído com DCM (15,0 mL x 4). A camada de DCM foi lavada com salmoura seguida por água DI, separadas e secas em MgSO4 anidro. A evaporação da camada orgânica fornecei a amida correspondente. LCMS indicou ums formação de produto m/z: 403.

[0477]Etapa: 2 A amida anterior (0,054 gm, 0,13 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,05 mL, 0,33 mmol de DAST foi adicionado à mistura de reação a 0oC e agitada por 1,5 hora a 0 oC. LCMS indicou a formação de produto. 0,09 gm de K2CO3 sólido foi adicionado a 0 oC e a mistura de reação foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquoas de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca em MgSO4 anidro. A evaporação de solvente forneceu um produto bruto. A purificação foi realizada por TLC preparativa, Fase Móvel: 95:05, DCM:MeOH. m/z calculado para C18H17ClN6O2[M+H]+: 385; Obtido: 385. Síntese de Composto 244:

[0478]O Composto 243 anterior (0,011 gm, 0,03 mmol) foi dissolvido em tolueno (2,0 mL). 0,010 gm, 0,04 mmol de DDQ foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50 oC durante 1 hora. LCMS indicou um material de partida m/z 385 e uma pequena quantidade de produto m/z 383. A mistura de reação foi agitada a 60 oC durante 3 horas. LCMS indicou um material de partida m/z 385, produto m/z 383. A mistura de reação foi agitada a 70 oC durante 2 horas. LCMS indicou um material de partida m/z 385, produto m/z 383 e subproduto m/z 421. The mistura de reação foi agitada a 40 oC durante 16 horas. LCMS indicou uma qualidade principal de produto m/z 383 e uma pequena quantidade de subproduto m/z 421 e material de partida. O tolueno foi evaporado e o produto bruto foi purificado por placa de TLC preparativa. Fase móvel DCM:MeOH, 95:05 v/v para obter 4,4 mg do produto. m/z calculado para C18H15ClN6O2 [M+H]+: 383; Obtido: 383. Síntese de Composto 249:

[0479]O Composto 238 anterior (0,016 gm, 0,05 mmol) foi dissolvido em tolueno (2,0 mL). 0,015 gm, 0,07 mmol de DDQ foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50 oC durante 1 hora. LCMS indicou um material de partida m/z 371. A mistura de reação foi agitada a 60 oC durante 5 horas. LCMS indicou um material de partida m/z 371, produto m/z 369 e m/z indesejado 407. A mistura de reação foi agitada a 30 oC durante 16 horas. LCMS indicou um material de partida m/z 371, produto m/z 369 e subproduto m/z 407. A mistura de reação foi agitada a 65 oC durante 4 horas. LCMS indicou um produto m/z 369, subproduto m/z 407 e uma pequena quantidade de material de partida. O tolueno foi evaporado e o produto bruto foi purificado por uma placa de TLC preparativa. Fase móvel DCM:MeOH, 95:05 v/v para obter 2,3 mg do produto. m/z calculado para C17H13ClN6O2 [M+H]+: 369; Obtido: 369. Síntese de Composto 256:

[0480]Etapa 1: Intermediário A (0,1 gm, 0,27 mmol) foi dissolvido em THF anidro (3,0 mL). 0,67 mL, 0,67 mmol de 1,0 M de solução de DIBAL em THF foi adicionado por gotejamento e mistura de reação agitada a 0-5 oC durante 2 horas. LCMS mostra um produto de reação alcoólico de formação m/z 332. A reação foi arrefecida bruscamente com MeOH (1,0 mL), seguida por água (0,5 mL). A solução de NaHCO3 saturada foi adicionada e ppts foram filtrados através de um leito de celite. O produto foi extraído usando DCM (25,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas em Na2SO4 anidro. A evaporação do solvente forneceu 46,1 mg de [15-cloro-9-(metóxi metil)-2,4,8,10,11- pentaazatetraciclo[11,4,0,02,6,08,12]heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-heptaen-5- il]metanol como um produto sólido, Rendimento de 51,9 %. m/z calculado para C15H14ClN5O2 [M+H]+: 332; Obtido: 332.

[0481]Etapa 2: O álcool anterior (0,05 gm, 0,14 mmol) foi dissolvido em DCM anidro (3,0 mL). 0,09 gm de Periodinano Dess-Martin foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 2 horas. LCMS mostra a formação de produto m/z 330. A reação foi arrefecida bruscamente com 1N de solução de NaOH (2-mL). A solução de NaHCO3 saturada foi adicionada e o produto foi extraído usando DCM (20,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas em Na2SO4 anidro. A evaporação de solvente forneceu o aldeído desejado (15-cloro-9-(metóxi metil)-2,4,8,10,11- pentaazatetraciclo[11,4,0,02,6,08,12]heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5- carbaldeído) como um produto sólido, Rendimento Quantitativo. m/z calculado para C15H12ClN5O2 [M+H]+: 330; Obtido: 330.

[0482]Etapa 3: 1,6 M de solução de n-BuLi em hexano (0,68 mL, 1,08 mmol) foi adicionado por gotejamento e 1,4 mL, 0,86 mmol de solução de etrimetilsilildiazometano em hexano dissolvido em 3,0 mL de THF a -78 oC. a mistura de reação foi agitada a -78 oC durante 30 minutos. O aldeído obtido na Etapa 2 (0,142 gm, 0,43 mmol) em uma solução de 3,0 mL de THF foi adicionado por gotejamento à mistura de reação a -78 oC e gradualmente aquecido até a temperatura ambiente. LCMS mostra a formação de produto m/z 326 e material de partida m/z 330. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com uma solução de NH4Cl saturado. O produto foi extraído usando DCM (15,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas em Na2SO4 anidro. A purificação de produto bruto foi realizada por um sistema de purificação ISCO Combiflash, Fase Móvel: Acetato de etila/Hexano. 19,0 mg de Composto 256 foram obtidos e 71,6 mg de material de partida foram isolados. m/z calculado para C16H12ClN5O [M+H]+: 326; Obtido: 326. Síntese de Composto 285:

[0483]O Composto 256 (0,025 gm, 0,08 mmol) foi dissolvido em DMF desgaseificado (2,0 mL). 0,03 mL, 0,23 mmol de iodobenzeno foi adicionado à mistura de reação seguida por 0,06 mL, 0,41 mmol de TEA. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente. 0,04 gm, 0,04 mmol de Pd(PPh3)4 e 0,003 gm, 0,015 mmol de mistura de CuI foi adicionado à mistura de reação e agitada por 16 h. LCMS mostra uma formação de produto m/z 402. A mistura de reação foi diluída com água DI. O produto foi extraído usando DCM (10,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas em Na2SO4 anidro. A mistura de reação bruta foi purificada através de uma placa de TLC preparativa. Fase Móvel: EtOAc/MeOH. m/z calculado para C22H16ClN5O[M+H]+: 402; Obtido: 402. Síntese de Composto 254:

[0484]Isobutironitrila (10,0 gm, 144,70 mmol) foi dissolvida em EtOH:Água (150:50 mL, v/v), seguida por adição de 10,0 gm, 144,70 mmol de cloridrato de hidroxilamina e 20,0 gm, 144,70 mmol de K2CO3. A mistura de reação foi refluxada a 80 oC durante 6 horas. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e o sólido resultante foi tratado com 150 mL de etanol, sonicado, filtado e lavado com 100 mL de etanol. O filtrado combinado foi evaporado sob pressão reduzida e azeotropado com tolueno (25,0 mL x 3) para produzir 8,1 gm de N'-hidroxi-2-metilpropimidamida como uma pasta fluida líquida incolor (54,8% de rendimento). A oxima de amida anterior (1,37 gm, 13,38 mmol) foi azeotropada com tolueno (10 mL x5) antes do uso e dissolvida em 20,0 mL de THF anidro. 0,27 gm, 6,69 mmol de NaH foi adicionado em três porções à mistura de reação a 0 oC e agitada em temperatura ambiente por 30,0 minutos. 0,5 gm, 1,34 mmol de Intermediário A foi adicionado e mistura de reação foi agitada por 45,0 minutos em temperatura ambiente e refluxada a 67 oC por 90,0 minutos. O solvente foi evaporado sob pressão reduzida e uma pasta amarela resultante tratada com 25,0 mL de solução de NaHCO3 saturado aquoso. Os ppts foram filtrados através de um funil e lavados com água 10,0 mL e hexano 10,0 mL para produzir 0,380 gm de sólido (69,1 % de rendimento). m/z calculado para C19H18ClN7O2 [M+H]+: 412,0; Obtido: 412,1. Síntese de Composto 215

[0485]O álcool [15-cloro-9-(metóximetil)-2,4,8,10,11-pentaazatetraciclo [11,4,0,02,6,08,12] heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaen-5-il] metanol (preparado no Composto 256, Etapa 1) (34 mg, 0,1025 mmol) foi suspenso em THF seco (2 mL). HMPA (36,7 mg, 0,205 mmol) foi adicionado seguido por iodeto de etila (0,33 mL) e NaH (41 mg de 60% de suspensão em óleo). A reação foi agitada a RT por 5 minutos, então, aquecida até 70°C de um dia para o outro. A mistura foi resfriada e particionada entre EtOAc e salmoura. A fase orgânica foi seca e concentrada para fornecer um óleo que foi purificado por cromatografia em coluna (0% a 10% deMeOH em DCM) para fornecer 3,7 mg de composto 215 como um óleo. Síntese de Composto 274

[0486][15-cloro-9-(metóxi metil)-2,4,8,10,11 pentaazatetraciclo [11,4,0,02,6,08,12]heptadeca-1(17),3,5,9,11,13,15-heptaen-5-il]metanol (0,02 gm, 0,06 mmol) foi dissolvido em THF anidro (3,0 mL). 0,003 gm de NaH foi adicionado e a mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 30,0 minutos. 0,012 mL, 0,12 mmol de 2-bromopiridina foi adicionado por gotejamento e a mistura de reação agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi refluxada por 2 horas adicionais. LCMS mostra m/z 409. A reação foi concentrada sob pressão reduzida e diluída com uma solução saturada de NaHCO3. O produto foi extraído usando DCM (10,0 mL x 4). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas em Na2SO4 anidro. A purificação foi realizada por TLC preparativa, Fase Móvel: 95:05, DCM:MeOH. ~ 1,0 mg do produto obtido. m/z calculado para C20H17ClN6O2 [M+H]+: 409; Obtido: 409.

[0487]O esquema 30 ilustra alguns exemplos selecionados usando o Intermediário B para gerar novos análogos. Esquema 30

[0488]Intermediário B (0,043 gm, 0,12 mmol), 0,3 mmol de EDC.HCl e 0,048 gm, 0,31 mmol de HOBt hidrato foram dissolvidos em THF/DCM (1:1, v/v 1,5 mL), seguida pela adição de 0,09 mL, 0,62 mmol de trimetilanilina e 0,016 mL, 0,25 mmol de propargilamina. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com cloreto de amônio aquoso e extraída com etilacetato. As camadas combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas em MgSO4 anidro. A evaporação de camada orgânica forneceu um produto bruto ~ 13,0 mg. O produto bruto foi purificado através de uma placa de TLC preparativa, Fase Móvel: 5:95, MeOH, Etilacetato. m/z calculado para C18H15ClN6O3 [M+H]+: 383; Obtido: 383,1 Síntese de Composto 240:

[0489]Etapa 1 Intermediário B (0,05 gm, 0,15 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2,0 mL). 0,05 mL, 0,36 mmol de trimetilamina (2,5 eq), seguido por 0,024 mL, 0,29 mmol de oxalilcloreto (2,0 eq) foram adicionados e a mistura de reação agitada por 60 minutos em temperatura ambiente. 0,076 mL, 0,7 mmol de amino-álcool (5,0 eq) foi adicionado à mistura de reação a 0 oC e agitada por 2,5 horas. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas em MgSO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu 54,1 mg de amida. LCMS indicou uma formação de produto m/z: 431

[0490]Etapa 2 (2S)-2-amino-3-metilbutil 15-cloro-9-(metóximetil)-2,4,8,10,11- pentaazatetraciclo[11,4,0,02,6,08,12]heptadeca-1 (17),3,5,9,11,13,15-heptaeno-5- carboxilato (0,027 gm, 0,06 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2,0 mL). 0,016 mL, 0,13 mmol de DAST foi adicionado à mistura de reação a 0 oC e agitada por 3 horas a 0-5 oC. LCMS indicou uma formação de produto. 0,04 gm de K2CO3 sólido foi adicionado a 0 oC e a mistura de reação foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução de NaHCO3 aquoso e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca em MgSO4 anidro. A evaporação do solvente forneceu um produto bruto. A purificação foi realizada por TLC preparativa, Fase Móvel: 95:05, DCM:MeOH. 23,7 mg de produto sólido foi obtido. Massa. m/z calculado para C20H21ClN6O2 [M+H]+: 413; Obtido: 413. Síntese de Composto 246:

[0491]O Composto 240 foi convertido em Composto 246 usando DDQ, Tolueno a 50 C em uma maneira análoga ao Composto 245 para fornecer 5,5 mg (37%) de Composto 246. LCMS indicou uma formação de produto m/z: 411. Síntese de Composto 242:

[0492]Etapa 1: Intermediário B (0,025 gm, 0,07 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2,0 mL). 0,03 mL, 0,21 mmol de trimetilamina (3,0 eq), seguida por 0,015 mL, 0,18 mmol de oxalilcloreto (2,5 eq) foram adicionados e a mistura de reação agitada por 60 minutos em temperatura ambiente. 0,05 gm, 0,36 mmol de (R,S)-2-amino-2- feniletan-1-ol (5,0 eq) foi adicionado à mistura de reação a 0 oC e agitada por 2,5 horas em temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas em MgSO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu a amida desejada. LCMS indicou uma formação de produto m/z: 465

[0493]Etapa 2: A amida anterior (0,034 gm, 0,07 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,03 mL, 0,22 mmol de DAST foi adicionado à mistura de reação a 0 oC e agitado a 0 oC durante 1,5 hora. LCMS indicou uma formação de produto. 0,05 gm de K2CO3 sólido foi adicionado a 0 oC e a mistura de reação foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e secas em MgSO4 anidro. A evaporação de solvente forneceu um produto bruto. A purificação foi realizada por TLC preparativa, Fase Móvel: 95:05, DCM:MeOH. m/z calculado para C23H19ClN6O2 [M+H]+: 447; Obtido: 447. Síntese de Composto 245:

[0494]O Composto 242 (0,015 gm, 0,03 mmol) foi dissolvido em tolueno (1,5 mL). 0,009 gm, 0,04 mmol de DDQ foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50 oC durante 1,5 hora. LCMS indicou um material de partida m/z 447 e produto m/z 445 em uma razão de 1:3. 0,005 gm, 0,022 mmol de DDQ foi adicionalmente adicionado e a mistura de reação foi agitada a 50 oC durante 1,5 hora. Material de partida m/z 447 e produto m/z 445 em razão 1:6. A mistura de reação foi agitada em temperatura ambiente durante 16 horas. A purificação foi realizada por TLC preparativa, Fase Móvel: 95:05, DCM:MeOH. A banda com m/z: 445 foi isolada e 9,3 mg de composto sólido foi obtido (rendimento de 62,4 %). m/z calculado para C23H17ClN6O2 [M+H]+: 445; Obtido: 445. Síntese de Composto 237:

[0495]Etapa 1: Intermediário B (0,025 gm, 0,07 mmol) foi dissolvido em DCM seco. 0,009 mL, 0,02 mL, 0,14 mmol de trimetilamina, seguido por 0,11 mmol de oxalilcloreto foram adicionados e a mistura de reação agitada por 30 minutos em temperatura ambiente. 0,028 mL, 0,36 mmol de 3-amino-1-propanol foi adicionado à mistura de reação a 0 oC e agitada por 2,5 horas e, então, concentrado. LCMS indicou uma formação de produto m/z: 403, pouco material de partida deixado.

[0496]Etapa 2: A amida bruta da Etapa 1 (0,018 gm, 0,045 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,012 mL, 0,09 mmol de DAST foi adicionado à mistura de reação a - 78 oC e gradualmente aquecido até 0 oC. 0,03 gm de K2CO3 sólido foi adicionado a - 78 oC e a mistura de reação foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca em MgSO4 anidro. A evaporação de solvente forneceu 14,7 mg de composto 237 como um produto sólido branco. m/z calculado para C18H17ClN6O2 [M+H]+: 385; Obtido: 385,1. Síntese de Composto 263:

[0497]Etapa 1: Intermediário B (0,03 gm, 0,09 mmol), 0,034 gm, 0,17 mmol de EDC.HCl e 0,027 gm, 0,17 mmol de HOBt.xH2O foram dissolvidos em DCM anidro (2,5 mL). 0,024 gm, 0,17 mmol de R-(-)-2-Fenilglicinol foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. LCMS indicou uma formação de produto m/z 464,9. A mistura de reação foi diluída com água DI e extraída com DCM (10,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas em Na2SO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu um produto bruto. Um xarope líquido foi obtido. m/z calculado para C23H21ClN6O3 [M+H]+: 465; Obtido: 464,9.

[0498]Etapa 2: A amida anterior (0,04 gm, 0,086 mmol) foi dissolvido em DCM seco (2,0 mL). 0,03 mL, 0,21 mmol de DAST foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 oC durante 2 horas. LCMS indicou uma formação de produto m/z 446,9. 0,06 gm de K2CO3 sólido foi adicionado a 0 oC e a mistura de reação foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca em Na2SO4 anidro. A evaporação de solvente forneceu um produto bruto. A purificação foi realizada por TLC preparativa, Fase Móvel: 95:05, DCM:MeOH. 25,0 mg de produto sólido foi obtido. m/z calculado para C23H19ClN6O2 [M+H]+: 447; Obtido: 446,9. Síntese de Composto 264:

[0499]Etapa 1: Intermediário B (0,03 gm, 0,09 mmol), 0,034 gm, 0,17 mmol de EDC.HCl e 0,027 gm, 0,17 mmol de HOBt.xH2O foram dissolvidos em DCM anidro (2,5 mL). 0,024 gm, 0,17 mmol de S-(+)-2-Fenilglicinol foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 6 horas em temperatura ambiente. LCMS indicou uma formação de produto m/z 464,9. A mistura de reação foi diluída com água DI e extraída com DCM (10,0 mL x 3). As camadas de DCM combinadas foram lavadas com salmoura, separadas e secas em Na2SO4 anidro. A evaporação da camada orgânica forneceu um produto bruto. Um xarope líquido foi obtido. m/z calculado para C23H21ClN6O3 [M+H]+: 465; Obtido: 464,9.

[0500]Etapa: 2: A amida anterior (0,04 gm, 0,086 mmol) foi dissolvida em DCM seco (2,0 mL). 0,03 mL, 0,21 mmol de DAST foi adicionado e a mistura de reação foi agitada a 0 oC durante 2 horas. LCMS indicou uma formação de produto m/z 446,9. 0,06 gm de K2CO3 sólido foi adicionado a 0 oC e a mistura de reação foi gradualmente aquecida até a temperatura ambiente. A mistura de reação foi diluída com uma solução aquosa de NaHCO3 e extraída com DCM (15,0 mL x 3). A camada orgânica foi lavada com salmoura, separada e seca em Na2SO4 anidro. A evaporação de solvente forneceu um produto bruto. A purificação foi realizada por TLC preparativa, Fase Móvel: 95:05, DCM:MeOH. 26,4 mg de produto sólido foi obtido. m/z calculado para C23H19ClN6O2 [M+H]+: 447; Obtido: 446,9.

[0501]Os Compostos 180, 181, e 182 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar àquele usado para a síntese de Composto 168 conforme descrito no Esquema 27.

[0502]Os Compostos 183 - 193 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar àquele usado para as sínteses de Compostos 169 - 179 conforme descrito no Esquema 26.

[0503]Os Compostos 194 e 195 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar àquele descrito nos Esquemas 21 e 22.

[0504]Os Compostos 196 a 198, e 206 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar àquele descrito no Esquema 18a.

[0505]O Composto 202 foi preparado usando um procedimento sintético que é similar àquele usado para a síntese do Composto 129 conforme descrito no Esquema 18a.

[0506]Os Compostos 199, 200, 204, e 205 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar àquele descrito no Esquema 18b.

[0507]Os Compostos 201 e 203 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar àquele descrito no Esquema 24.

[0508]Os Compostos 207 a 210 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar àquele descrito no Esquema 17.

[0509]Os substituintes de nitrila nos Compostos 207 a 210 foram gerados de modo análogo àquelas transformações mostradas no Esquema 22.

[0510]Os Compostos 211 a 214 foram preparados usando um procedimento sintético que é similar àquele descrito no Esquema 20.

[0511]O Composto 255 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 254.

[0512]O Composto 259 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 243.

[0513]O Composto 260 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao composto 242.

[0514]O Composto 261 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao composto 256.

[0515]O Composto 265 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao composto 264.

[0516]O Composto 266 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao composto 264.

[0517]O Composto 267 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao composto 264.

[0518]O Composto 268 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao composto 263.

[0519]O Composto 270 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao composto 264.

[0520]O Composto 271 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao composto 264.

[0521]O Composto 275 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao composto 264.

[0522]O Composto 276 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 30; similar ao composto 245.

[0523]O Composto 278 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 233.

[0524]O Composto 281 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 233.

[0525]Os Compostos 282, 283, 286, 287 foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 243.

[0526]O Composto 288 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 256.

[0527]O Composto 293 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 285.

[0528]Os Compostos 294, 295, e 296 foram preparados a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar aos compostos 243 e 244.

[0529]O Composto 303 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 233.

[0530]O Composto 304 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 264.

[0531]O Composto 297 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 243.

[0532]O Composto 307 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 285.

[0533]O Composto 308 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas no Esquema 28; similar ao Intermediário A.

[0534]O Composto 309 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 238.

[0535]O Composto 310 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 285.

[0536]O Composto 311 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 285.

[0537]O Composto 312 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 244.

[0538]O Composto 313 foi preparado a partir dos materiais de partida apropriados usando as rotas sintéticas descritas nos Esquemas 28 e 29; similar ao composto 244. Síntese de Compostos 305 e 306 Esquema 31

[0539]O Composto 288 (0,015 gm, 0,042 mmol) foi dissolvido em THF anidro (3,0 mL). 0,003 mL, 0,05 mmol de iodeto de metila foi adicionado a -78 °C, seguido por 0,05 mL, 0,05 mmol de 1,0 M de solução de LDA. A mistura de reação foi agitada a -78 ]C e gradualmente aquecida em temperatura ambiente. LCMS mostra uma formação de produto m/z 368 principal, material de partida não reagido m/z 354 e produto dimetilado desconhecido m/z 382,1. A mistura de reação foi arrefecida bruscamente com uma solução saturada de NH4Cl e extraída com EtOAC. A camada orgânica foi seca e concentrada. A purificação da mistura de reação bruta foi realizada por uma placa de TLC preparativa, Fase Móvel: EtOAc:Hexano 75:25 v/v mL para isolar três bandas. Constatou-se através de MS que a primeira banda confirmou m/z 354 de material de partida, segunda banda confirmou m/z 368 de produto mono metil substituído de Composto 305 e a terceira banda confirmou m/z 382,1 de produto dimetil substituído de Composto 306. Os dados de 1H NMR (CDCl3) confirmaram a substituição de mono metila em anel de Imidazola. Nota: os dados de 1H NMR confirmaram a formação de produtos e isolamento de produtos puros.

[0540]O Composto 216 foi preparado similarmente ao composto 129 no Esquema 18a. MS: [M+1] = 395.

[0541]O Composto 217 foi preparado similarmente ao composto 129 no Esquema 18a. MS: [M+1] = 381. Esquema 32 Síntese de Composto 218:

[0542]A ácido 5-(etoxicarbonil)-16-metóxi-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo [11,4,0,02,6,08,12]heptadeca-1(17),3,5,8,10,13,15-heptaeno-9-carboxílico do Esquema 27 (0,609g, 1,65mmol) agitando em DMF (10ml) a 0oC foi adicionado NaHCO3 (0,749g, 8,9mmol) e NBS (0,793g, 4,45mmol). A reação foi permitida proceder até a temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi, então, diluída com EtOAc, resfriada a 0oC, e tiossulfato de sódio saturado foi cuidadosamente adicionado sob agitação. Após a espumação ser interrompida, a camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram o brometo bruto que foi purificado por cromatografia em coluna instantânea usando a eluição de gradiente de 0 a 80% de EtOAc em hexanos. 424,2 mg (64%) foi obtido como um sólido amarelado. MS: [M+1] =405.

[0543]Ao brometo (286,7mg, 0,709mmol) anterior em um rbf em parede espessa foi adicionado CuI (121,5mg, 0,638mmol), trimetilsilil acetileno (1,04g, 10,7mmol), trietil amina (0,717g, 7,09mmol), dicicloexil(2’,6’-dimetóxi bifenil-2-il) fosfina (0,349g, 0,851mmol) e 1,4-dioxano (2,5ml; desgaseificado). O vaso de reação foi lavado com gás nitrogênio, e bis(trifenil fosfina) paládio (II) dicloreto (298,2mg, 0,425mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada em RT por 30 minutos, em seguida, aquecida a 100oC sob condições de tubo vedado durante 16 horas, diluída com EtOAc, e lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, e seca (MgSO4). A cromatografia em coluna de gel de sílica da mistura de reação filtrada e concentrada usando um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em hexanos forneceu 157,9mg (53%) do produto de trimetilsilil acetileno desejado como um sólido amarronzado. MS: [M+1] =422.

[0544]Trimetilsilil alquina obtido anteriormente (128,7mg, 0,305mmol) foi tratada com hidróxido de lítio (36,6mg, 1,53mmol) em uma mistura de solvente de THF (0,9ml), água (0,75ml) e MeOH (0,15ml) em RT por duas horas. A mistura foi, então, acidificada até pH 3-4 com dil. Ácido clorídrico, e extraído com EtOAc (3x). O precipitado restante na camada aquosa foi encontrado como sendo o produto e coletado por filtração, e foi combinado com o produto isolado da camada orgânica para fornecer 95,6mg do ácido como um sólido amarelado.

[0545]Ao ácido (95,6mg, 0,298mmol) em THF (1,3ml) e diclorometano (1,3ml) foi adicionado N,O-dimetilcloridrato de hidroxilamina (232,4mg, 2,38mmol), cloridrato de EDC (456,7mg, 2,38mmol), hidrato de HOBt (91,2mg), e trietil amina (0,833ml, 5,93mmol). Após uma agitação de 16 horas, a reação foi diluída com EtOAc, e lavada com NH4Cl saturado. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (3x), a camada orgânica combinada foi lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, e seca (MgSO4). A filtração seguida por remoção de solvente forneceu 104,8mg da amida como um sólido amarelado.

[0546]À amida de Weinreb anterior (20,1mg, 0,0552mmol) agitando em THF anidro (0,8ml) resfriada em um banho de gelo-sal adicionou-se uma solução de brometo de 4-fluorofenil magnésio (1M THF; 0,828ml) lentamente. A mistura de reação foi agitada até a temperatura ambiente durante 4 horas, então, arrefecida bruscamente com NH4Cl satrado, extraída com EtOAc (3x), lavada com NaHCO3 saturado, salmoura, e seca (MgSO4). TLC preparativa da mistura concentrada filtrada usando 5% de MeOH em DCM forneceu 2,0mg de Composto 218 como um sólido branco-sujo. MS: [M+1] =400.

[0547]O Composto 219 foi preparado similarmente ao composto 218 conforme descrito no Esquema 32. MS: [M+1] = 416. Síntese de Composto 220:

[0548]5-benzoil-9-etinil-16-metóxi-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo [11,4,0,02,6,08,12]heptadeca-1(17),3,5,8,10,13,15-heptaeno (90,3mg, 0,237mmol; obtido similarmente a 218, foi agitada em THF (1,5ml) em RT. NaBH4 (26,8mg, 0,71mmol) foi adicionado. Após 1 hora, a reação foi arrefecida bruscamente com NH4Cl durante 5 minutos, e extraída com EtOAc. A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura e secas em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente a vácuo forneceram um óleo viscoso transparente, que foi tratado com trietilsilano (241,9mg, 2,08mmol) e ácido trifluoroacético (0,32ml) in DCM (1,5ml) durante 3 horas. A mistura de reação foi colocada em Rotovap para remoção de solvente, diluída com EtOAc, e lavada com NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc, a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, e secas em MgSO4. TLC preparativa do concentrado filtrado usando 2% de MeOH em DCM/EtOAc (1:1) forneceu 2,5mg de Composto 220 como um sólido untuoso transparente. MS: [M+1] =370.

[0549]Composto 221 foi preparado similarmente ao composto 220 conforme descrito no Esquema 32. MS: [M+1] = 384. Esquema 33

[0550]O ciano éster (407,1mg, 1,16mmol) foi tratado com hidróxido de lítio (83,5mg, 3,49mmol) em uma mistura de solvente de THF (6ml), água (5ml) e MeOH (1ml) em RT durante 16 horas, então, concentrado a vácuo, acidificado em pH 3-4 com dil. HCl, e resfriado a 0oC. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de água, e seco para fornecer 271,9mg (73%) de ácido como um sólido acinzentado. Esse ácido (271,9mg) foi suspenso e agitado em THF (2ml) a 0oC, ao qual foi adicionado uma solução de dimetilsulfeto de borano (2M THF; 8,4ml) por gotejamento. A reação foi deixada proceder até a temperatura ambiente de um dia para o outro, resfriada em um banho de gelo, arrefecida bruscamente com MeOH (10ml) durante duas horas, e concentrada a vácuo. O resíduo sólido resultante foi particionado entre DCM e NaHCO3 saturado e agitado por 20 minutos. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram 137,8mg do produto alcoólico bruto como um sólido ceroso amarelado.

[0551]O álcool anterior (137,8mg) foi tratado com oxibrometo fosforoso (256,3mg, 0,894mmol) em 1,4-dioxano (5ml) a 100oC durante 3 horas. Mediante um resfriamento em um banho de gelo, a mistura de reação foi tratada com NaHCO3 saturado (15ml) e EtOAc (15ml) sob condições de agitação durante cerca de 20 minutos. A camada aquosa básica foi separada e extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente a vácuo forneceram o brometo de primário bruto como uma pasta sólida que foi armazenada em frio e usada sem purificação adicional quando necessário.

[0552]O brometo bruto anterior (27,0mg, 0,0727mmol) foi tratado com 4- fluorofenol (65,2mg, 0,585mmol) e carbonato de césio (47,4mg, 0,145mmol) em RT durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com salmoura, e seca em MgSO4. TLC preparativa do concentrado filtrado usando 5% de MeOH em DCM/EtOAc (1:1) forneceu 1,2mg de Composto 222 como um sólido amarelado. MS: [M+1] =403.

[0553]O Composto 223 foi preparado similarmente ao composto 222 conforme descrito no Esquema 33. MS: [M+1] = 403.

[0554]O Composto 224 foi preparado similarmente ao composto 222 conforme descrito no Esquema 33. MS: [M+1] = 385.

[0555]O Composto 225 foi preparado similarmente ao composto 222 conforme descrito no Esquema 33. MS: [M+1] = 464. Esquema 34

[0556]Etil 1-(5-cloro-2-nitrofenila)-5-(2-etoxi-2-oxoetil)-1H-1,2,3-triazola-4- carboxilato (21,2g; obtido similarmente a 14 no Esquema 11) foi tratado com hidrato cloreto de estanho (II) (60g) em uma mistura de solvente de EtOAc / EtOH (1:2, 300ml) a 70oC durante 3 horas. HCl (40ml; 37%) foi adicionado e aquecimento continuou por 3 dias. Mais hidrato cloreto de estanho (II) (25g) e HCl (15ml) foi adicionado e o aquecimento continuou por 2 dias. A reação foi resfriada, concentrada sob pressão reduzida a um óleo amarronzado, diluída com EtOAc (250ml), e cuidadosamente basificada a pH 8-9 com uma solução de carbonato de sódio. A camada aquos a foi separada e extraída com EtOAc repetidamente. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente seguida por recristalização em MeOH forneceram 3,3g (51%) do mono-éster ciclizado como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 307. Preparação de isocianoacetato de terc-butila:

[0557]A uma suspensão de cloridrato de glicinato de terc-butila (10,0 g, 60 mmol) em DCM (200ml) foi adicionado EDC.HCl (14,9 g, 78 mmol) e trietilamina (12,5 mL, 89,8 mmol). A mistura de reação foi resfriada até -50oC, ácido fórmico (3,4 mL, 89,8 mmol) em DCM (10 mL) foi adicionado lentamente. A mistura de reação foi agitada a -50oC por uma hora, em seguida, a 4oC durante 3 horas. Água (150ml) foi adicionada. Após uma agitação de 30 minutos, a camada aquosa foi separada e extraída com DCM (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente sob pressão reduzida forneceram 10g (100%) da amida de formila como um óleo viscoso transparente. H1NMR (CDCl3) d 8,23 (1H, s), 6,17 (1H, br s), 3,98 (2H, d, J=5,5Hz), e 1,48 (9H, s).

[0558]A uma solução de amida de formila (10,5 g, 66 mmol) em DCM (180 mL) foi adicionada trietilamina (36,8 mL, 264 mmol). A solução foi resfriada em um banho de sal-gelo, e POCl3 (7,4 mL, 79,2 mmol) foi adicionado lentamente. A reação foi agitada no banho gelado por uma hora. Então, carbonato de sódio (7,7g, 72,6mmol) em água (90ml) foi adicionado à mistura de reação fria. Após 15 minutos, o banho frio foi removido e a agitação continuou em temperatura ambiente por uma hora. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (3x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente sob pressão reduzida forneceram 7,9g (84%) de isocianoacetato de terc-butila como um líquido marrom escuro. H1NMR (CDClß) d 4,12 (2H, s), e 1,51 (9H, s).

[0559]A solução de isocianoacetato de terc-butila (1,51g, 10,7mmol) em DMF (43ml) foi resfriada até -50oC sob uma atmosfera de nitrogênio. t-butóxido de potássio (1,05g, 9,4mmol; finamente prensado) foi adicionado. Após uma hora de agitação a - 50oC, o intermediário de 1,2,4-triazola (2,32g, 6,48mmol; preparado similarmente ao composto 20 no Esquema 11) foi adicionado à solução transparente avermelhada resultante, e a reação foi agitada em temperatura ambiente de um dia para o outro. NaHCO3 saturado (15ml) foi adicionado, e a mistura de reação foi extraída com dietil éter (5x), lavada com salmoura, e seco (MgSO4). Cromatografia em gel de sílica do concentrado filtrado usando um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em hexanos forneceu 2,5g (89%) do produto de éster t-butil de imidazola como um sólido amarelado. MS: [M+1-tBu] = 374.

[0560]O éster t-butil de imidazola anterior (1,1g, 2,56mmol) foi tratado com ácido trifluoroacético (13ml) em DCM (13ml) durante 3 horas ou até que todo o éster t-butil de partida fosse hidrolisado. A reação foi, então, concentrada sob pressão reduzida. TFA residual foi removido com uma adição repetida e evaporação de tolueno. O produto ácido foi obtido como um material oleoso viscoso marrom escuro, e foi usado sem purificação adicional. MS: [M+1] = 374.

[0561]Etil 16-cloro-9-ciano-2,3,4,10,12-pentaazatetraciclo [11,4,0,02,6,08,12]heptadeca-1(17),3,5,8,10,13,15-heptaeno-5-carboxilato (477mg, 1,34mmol); similarmente obtido como etil 9-ciano-16-metóxi-2,3,4,10,12- pentaazatetraciclo[11,4,0,02,6,08,12]heptadeca-1(17),3,5,8,10,13,15-heptaeno-5- carboxilato no Esquema 27) foi tratado com hidróxido de lítio (80,5mg, 3,36mmol) em uma mistura de solvente de THF (6ml), água (5ml) e MeOH (1ml) em RT durante 16 horas. A reação foi concentrada sob pressão reduzida, acidificada em pH 3-4 com dil. HCl, e resfriada a 0oC. O precipitado foi coletado por filtração, lavado com uma pequena quantidade de água, e adicionalmente seco para fornecer 396,2 mg de ácido de produto carboxílico de triazolo bruto, MS: [M+1] = 327.

[0562]A uma suspensão do ácido bruto anterior (396,2mg) em THF anidro (7ml) a 0oC foi adicionado um complexo de dimetil sulfeto de borano (10,9ml; 2M THF) por gotejamento. A reação foi deixada proceder em temperatura ambiente de um dia para o outro, e foi resfriada até 0oC, então, lentamente arrefecida bruscamente com MeOH. Após uma agitação de 30 minutos, a mistura de reação foi concentrada a vácuo. A pasta fluida resultante foi tratada com MeOH que foi subsequentemente removida a vácuo. Esse processo foi repetido várias vezes. O resíduo resultante foi, então, tratado com 5% de MeOH em DCM, e lavado com NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi extraída com DCM (3x), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram a mistura do produto alcoólico bruto ([M+1] = 313) e a amida primária correspondente devido à hidrólise do grupo ciano ([M+1] = 331). 388,8mg dessa mistura bruta foi obtida e foi usada sem purificação adicional.

[0563]A mistura alcoólica (388,8mg) anterior foi tratada com oxibrometo fosforoso (2,02g) em 1,4-dioxano (10ml) a 100oC por 8 horas. A reação foi resfriada até 0oC, e cuidadosamente arrefecida bruscamente com NaHCO3 saturado (15ml). Após 20 minutos de agitação, a mistura de reação foi extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente sob pressão reduzida forneceram o brometo bruto como uma pasta viscosa, que foi usada para a próxima etapa sem purificação adicional.

[0564]O Composto 226 foi preparado similarmente ao Composto 222 no Esquema 33 usando o brometo preparado anterior. MS: [M+1] = 389.

[0565]O Composto 227 foi preparado de maneira similar ao Composto 226, descrito no Esquema 34. MS: [M+1] = 407.

[0566]O Composto 228 foi preparado de maneira similar ao Composto 226, descrito no Esquema 34. MS: [M+1] = 407. Esquema 35

[0567]Síntese de Composto 229:

[0568]O análogo de benzila 229, mostrado no Esquema 35, foi preparado similarmente ao composto de benzila 220 no Esquema 32. MS: [M+1] = 411. Síntese de Composto 230:

[0569]O análogo de cetona 230, mostrado no Esquema 35, foi preparado similarmente à cetona 218 no Esquema 32. MS: [M+1] = 474. Síntese de Composto 231:

[0570]O análogo de benzila 231, mostrado no Esquema 35, foi preparado similarmente ao composto de benzila 220 no Esquema 32. MS: [M+1] = 460. Esquema 36

[0571]O Composto 63 (0,805g, 1,78mmol; do Esquema 18a) foi tratado com hidróxido de lítio (0,128g, 5,34mmol) em uma mistura de solvente de THF (6ml), água (5ml) e MeOH (1ml) em RT durante 16 horas. A reação foi, então, concentrada a vácuo, acidificado em pH 3-4 com dil. HCl. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer 0,638g de ácido como um sólido amarelo. MS: [M+1] = 424.

[0572]O ácido anterior (0,638g, 1,5mmol) foi tratado com NBS (1,61g, 9mmol) e NaHCO3 (1,51g, 18mmol) em RT durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada até 0oC, tiossulfato de sódio saturado (aq.) foi cuidadosa e lentamente adicionado. O mesmo foi extraído com EtOAc (2x), lavado com NaHCO3 saturado, salmoura, e seco em MgSO4. A cromatografia em gel de sílica do concentrado filtrado com um gradiente de 0 a 100% de EtOAc em hexanos forneceu 0,580g (72%) do produto de di-bromo como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 538.

[0573]O Composto 232 foi preparado similarmente ao Composto 55 no Esquema 18a, usando o brometo preparado acima. MS: [M+1] = 439.

[0574]O Composto 235 foi preparado similarmente ao Composto 55 no Esquema 18a, usando o brometo preparado acima. MS: [M+1] = 440.

[0575]O Composto 236 da porção de alquina foi preparado similarmente ao Composto 161 no Esquema 21. MS: [M+1] = 384.

[0576]O Composto 241 da porção de alquina foi preparado similarmente ao Composto 161 no Esquema 21. MS: [M+1 ] = 385. Síntese de Composto 247:

[0577]O éster de brometo (13,9mg, 0,0344mmol) foi tratado com hidróxido de lítio (10mg) em uma mistura de solvente de THF (0,3ml), água (0,25ml) e MeOH (0,05ml) em RT durante 16 horas. A reação foi, então, concentrada a vácuo, acidificada em pH 3-4 com dil. HCl e resfriada a 0oC. O precipitado resultante foi coletado por filtração, lavado com água e seco para fornecer 9,5mg (74%) de ácido como um sólido marrom claro. MS: [M+1] = 377.

[0578]Ao ácido anterior (5,1mg, 0,0136mmol) agitando em DCM (0,15ml) foi adicionado cloreto de oxalila (8,6mg, 0,0678mmol), e DMF (5ul). Após 2 horas de agitação, o solvente e o reagente em excesso foi removido a vácuo. O resíduo resultante foi novamente suspenso em DCM (0,15ml), resfriado em um banho de gelo- sal, e amina de metil etanólica (100ul; 33%) foi adicionada por gotejamento. Após 20 minutos de agitação, a mistura de reação foi aplicada a uma placa de TLC preparativa e o produto foi isolado usando 5% de MeOH em DCM como eluente. 4,3mg (81%) O Composto 247 foi obtido como um sólido branco. MS: [M+1] = 390.

[0579]O Composto 248 foi preparado similarmente ao Composto 247, conforme descrito no Esquema 32. MS: [M+1] = 430.

[0580]Ao ácido (108,0mg, 0,335mmol) suspenso em DCM (2ml) a 0oC foi adicionado cloreto de oxalila (170,1mg, 1,34mmol) lentamente, seguido por DMF (20ul). Após o borbulhamento ser interrompido, o banho de gelo foi removido e a reação foi deixada proceder em RT durante 2 horas. O solvente e o reagente em excesso foi removido a vácuo. O sólido marrom claro resultante foi resfriado até 0oC. Uma solução de NaBH4 (2,2ml; 1,5M em metóxi etóxi etano) foi adicionada. Após 30 minutos, a reação foi arrefecida bruscamente com 1N de HCl (0,2ml), e a agitação continuou até que o borbulhamento fosse interrompido. EtOAc (10ml) e NaHCO3 saturado (10ml) foram adicionados e os mesmo foram agitados de um dia para o outro. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (3x); a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram 97,0mg (94%) do álcool como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 309.

[0581]O álcool anterior (97,0mg, 0,315mmol) foi tratado com Periodinano Dess-Martin (266,9mg, 0,629mmol) em DCM (2ml) por 1 hora. A mistura de reação foi diluída com DCM, lavada com NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi separada e extraída com DCM (3x), a camada orgânica combinada lavada com salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente sob pressão reduzida forneceu um rendimento quantitativo do aldeído bruto como um sólido amarronzado, que foi usado sem purificação adicional.

[0582]O Composto 250 foi preparado similarmente ao composto 48 no Esquema 16 usando o aldeído anterior, conforme descrito no Esquema 33. MS: [M+1] = 362

[0583]O Composto 251 foi preparado similarmente ao composto 250, conforme descrito no Esquema 33. MS: [M+1] = 376.

[0584]O Composto 252 foi preparado similarmente ao composto 250, conforme descrito no Esquema 33. MS: [M+1] = 364.

[0585]O Composto 253 foi preparado similarmente ao composto 250, conforme descrito no Esquema 33. MS: [M+1] = 452. Esquema 37

[0586]O ácido (16 no Esquema 15, X = OMe; 258,1mg, 0,941mmol) foi tratado com ácido acético (2ml) a 120oC por 5 horas. O solvente foi, então, removido a vácuo. O resíduo sólido foi tratado em água (7ml) com sonicação, filtrado, lavado com água, e seco para fornecer 158,4mg (73%) produto descarboxilado como um sólido amarronzado. MS: [M+1] = 231.

[0587]O Composto 257 foi preparado de maneira similar ao composto 167 no Esquema 11. MS: [M+1] = 364.

[0588]O Composto 258 foi preparado de maneira similar ao composto 167 no Esquema 11. MS: [M+1] = 336. Síntese de Composto 262:

[0589]Brometo de fosfonio trifenil benzila (29,0mg, 0,0669mmol) foi agitado em THF (0,5ml) resfriado em um banho de sal-gelo. Hidreto de sódio (4,12mg, 0,103mmol; 60% de suspensão em óleo) foi adicionado. Após 20 minutos de agitação, adicionou-se aldeído (15,8mg, 0,0515mmol). A reação foi deixada aquecer lentamente até RT por quatro horas, então, arrefecida bruscamente com NH4Cl saturado, extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura, e seca em MgSO4. O Composto 262 foi isolado por TLCs preparativas repetidas usando 2% de MeOH em DCM. 1,1mg foi isolado como um sólido branco. MS: [M+1] = 381.

[0590]O éster de partida (76,4mg, 0,235mmol) foi tratado com N bromosuccinamida (83,6mg, 0,470mmol) em acetonitrila (2,3ml) em RT por três dias. À mistura de reação foi adicionado tiossulfato de sódio saturado. Após 15 minutos de agitação, a camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (2x). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca em MgSO4. O produto de brometo foi isolado por TLC preparativa usando hexanos:EtOAc = 1:3 como o solvente eluente. 50,2mg (52%) foi obtido como um sólido espumoso marrom claro. MS: [M+1] = 405.

[0591]Ao brometo anterior (24,1mg, 0,0596mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado ácido borônico de fenila (10,3mg, 0,083mmol), tetrakis(trifenilfosfina) paládio (0) (6,9mg, 0,006mmol), dimetóxi etano (0,69mL; degassed), e uma solução aquosa de Na2CO3 (77ul; 2M). A reação foi aquecida a 100oC por 5 horas, resfriada até RT, diluída com EtOAc, lavada com NaHCO3 saturada, salmoura, e seca em MgSO4. TLC preparativa com hexanos:EtOAc = 1:3 forneceu 17,2mg (72%) de produto de acoplamento de Suzuki como um material amorfo amarelado. MS: [M+1] = 402. Síntese dos Compostos 272, 273 e 277:

[0592]O Composto 272 foi preparado similarmente ao composto 167 no Esquema 11, iniciando a partir do éster de imidazola anterior. MS: [M+1] = 440.

[0593]O Composto 273 foi preparado similarmente ao composto 167 no Esquema 11, iniciando a partir do éster de imidazola anterior. MS: [M+1] = 412.

[0594]O Composto 277 foi preparado similarmente ao composto 167 no Esquema 11. MS: [M+1] = 378.

[0595]O Composto 279 foi preparado através de um acoplamento de Suzuki de maneira similar conforme detalhado anteriormente (vide o Esquema 37). MS: [M+1] = 436. Síntese de Composto 280:

[0596]Ao composto 267 (11,7mg, 0,0274mmol) sob uma atmosfera de nitrogênio foi adicionado dicicloexil [2-(2,4,6-triisopropilfenila) fenil] fosfano (7,8mg, 0,0164mmol), carbonato de césio (22,3mg, 0,0685mmol), e acetonitrila (0,30ml). O frasco de reação foi lavado com gás nitrogênio, e diclorobis(acetonitrila) paádio (II) (1,42mg, 0,0055mol) foi adicionado. Após agitação em RT por 30 minutos, trimetilsilil acetileno (80,7mg, 0,822mmol) foi adicionado, e a reação foi aquecida a 90oC por 5 horas, resfriada até RT, diluída com EtOAc, e lavada com NaHCO3 saturado. A camada aquosa foi separada e extraída com EtOAc (2x), a camada orgânica combinada foi lavada com salmoura e seca em MgSO4. TLC preparativa do concentrado filtrado usando 5% de MeOH em DCM/EtOAc (1:1) forneceu 4,1 mg um derivado de acetileno de trimetilsilil como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 489.

[0597]O acetileno de trimetilsilil (4,1mg, 0,0084mmol) anterior foi tratado com carbonato de potássio (1,2mg, 0,0084mmol) em metanol (0,2ml) em RT durante 3 horas. TLC preparativa usando 7% de MeOH em DCM/EtOAc (1:1) como solvente eluente forneceu 1,6mg de Composto 280 como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 417. Síntese dos Compostos 284, 301 e 302:

[0598]O Composto 284 foi preparado similarmente ao composto 280, iniciando a partir do composto 240. MS: [M+1] = 403.

[0599]O Composto 301 foi preparado similarmente ao composto 280 iniciando a partir do composto 264. MS: [M+1] = 437.

[0600]O Composto 302 foi preparado similarmente ao composto 280 iniciando a partir do composto 245. MS: [M+1 ] = 435. Síntese dos Compostos 289, 290, 291 e 292:

[0601]O Composto 289 foi preparado similarmente ao composto 263 conforme descrito no Esquema 30. MS: [M+1] = 399.

[0602]O Composto 290 foi preparado similarmente ao composto 263 conforme descrito no Esquema 30. MS: [M+1] = 399.

[0603]O Composto 291 foi preparado similarmente ao composto 243 conforme descrito no Esquema 29. MS: [M+1] = 337.

[0604]O Composto 292 foi preparado similarmente ao composto 243 conforme descrito no Esquema 29. MS: [M+1] = 337. Síntese do Composto 298:

[0605]O éster (107,9mg, 0,264mmol) em THF (2,4ml) foi tratado com uma solução de boroidreto de lítio (0,264ml; 2M de THF) a 0oC. A reação foi deixada aquecer até a temperatura ambiente por 4 horas, então, arrefecida bruscamente com NaHCO3 saturado lentamente, extraída com EtOAc (4x), lavada com salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a remoção de solvente forneceram 77,3mg (86%) de álcool como um sólido amarelado.

[0606]O álcool anterior (16,4mg, 0,0448mmol) foi tratado com oxibrometo fosforoso (25,7mg, 0,0895mmol) em 1,4-dioxano (0,5ml) a 95oC durante 3 horas. A reação foi, então, resfriada a 0oC, arrefecida bruscamente com NaHCO3 saturado (5ml) por 20 minutos, e extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura, e seca em MgSO4. A filtração e a secagem forneceram 16,6 mg de sólido amarelado que foi dissolvido em MeOH anidro (18ul) e THF (0,35ml). O mesmo foi resfriado até 0oC, e NaH (9,2mg; 60% de suspensão) foi adicionado. Após 2 horas de agitação a 0oC, a reação foi arrefecida bruscamente com NaHCO3 saturado, extraída com EtOAc (3x), lavada com salmoura, e seca em MgSO4. TLC preparativa usando 10% de MeOH em DCM forneceu 0,8m de Composto 298 como um sólido amarelado. MS: [M+1 ] = 381.

[0607]O álcool de partida (616mg) foi convertido em um brometo correspondente conforme descrito anteriormente (vide o Esquema 21). O brometo bruto resultante foi dissolvido em metanol anidro (23ml), e resfriado a 0oC. NaH (932mg; 60% de suspensão) foi adicionado em porções. Após o borbulhamento ser interrompido, a mistura de reação foi aquecida até refluxo por 30 minutos, então, resfriada até RT, e tratada com 2N de HCl (11ml). O precipitado resultante foi coletado por filtração, e o éter de metil desejado foi isolado por cromatografia em gel de sílica, usando a eluição de gradiente de 0 a 10% de MeOH em DCM. 217 mg foi coletado como um sólido amarelado. MS: [M+1] = 279. Síntese dos Compostos 299 e 300

[0608]O Composto 299 foi preparado similarmente ao Composto 289, usando o intermediário de éter metílico anterior. MS: [M+1] = 461.

[0609]O Composto 300 foi preparado similarmente ao Composto 289, usando o intermediário de éter metílico anterior. MS: [M+1] = 385.

[0610]Os Compostos 180 a 313 foram caracterizados por MS e 1H NMR. A caracterização de MS está resumida abaixo da Tabela 5. Tabela 5. Caracterização de MS dos Compostos 180 a 313,

[0611]Implementando-se reações similares e análogas àquelas mostradas nos Esquemas 1 a 37, os compostos a seguir também são especificamente

Exemplo 105: Avaliação da atividade de modulador alostérico positivo de receptor GABAA (GABAAR) contendo a5

[0612]Etapa 1: Estabelecer clones de subunidades GABAAR (a5, ß3, Y2, a1, a2 e a3) e preparar os cRNAs correspondentes: Clones humanos de subunidades GABAA-R a5, ß3, Y2, a1, a2 e a3 são obtidos a partir de recursos comerciais (por exemplo, OriGene, http://www.origene.com e Genescript, http://www.genescript.com). Esses clones são modificados por engenharia genética em vetor pRC, pCDM, pcDNA, e pBluescript KSM (para expressão de oocito) ou outros vetores de expressão equivalente. Os agentes de transfecção convencionais (por exemplo, FuGene, Lipofectamine 2000, ou outros) são usados para transfectar de modo transiente células hospedeiras.

[0613]Etapa 2 - Ensaio de GABAAR funcional de a5ß3Y2, a1ß3Y2, a2ß3Y2, e a3ß3Y2, subtipos em sistema de expressão de oocito Xenopus: cRNAs que codificam subunidades a5, ß3, Y2,a1, a2 e a3 são transcritos in vitrousando T3 mMESSAGE mMACHINE Kit (Ambion) e injetados (em uma razão de a:ß:Y = 2:2:1 ou outras condições otimizadas) em oocitos recentemente preparados a partir de Xenopus laevis. Após dois dias de cultura, correntes CI GABA fechado de oocitos são realizadas usando ajustes TEVC (Warner Instruments, Inc., Foster City, CA, EUA). GABA, benzodiazepina, e diazepam são usados como compostos de referência para validar o sistema.

[0614]Etapa 3 - Avaliar compostos de teste para atividade de modulador alostérico positivo no subtipo a5ß3Y2 e testar a atividade desproposital nos subtipos a1 a a3 acoplados ß3'/2 quando um corte de seletividade EC50=5µM for alcançado: A corrente CI GABA fechado de oocitos é medida no ajuste TEVC na presença dos compostos de teste. A atividade de modulador alostérico positivo de cada um dos compostos deteste é testada em um ensaio de resposta de dosagem de 5 pontos. Os compostos de teste incluem alguns compostos de referência (valores EC50 de literatura para o subtipo a5ß3Y2 estão na faixa de 3 a 10 µM). EC50s no subtipo a5ß3Y2 são obtidos para cada composto. Se o EC50 em a5ß3Y2 for ^ 5µM, então, o EC50 dos outros três subtipos (a1ß2Y2, a2ß3Y2, e a3ß3Y2) é adicionalmente determinado individualmente a fim de testar a seletividade dos compostos no subtipo a5ß3Y2 por outros subtipos.

[0615]Etapa 4 - Avaliar compostos de teste adicionais no subtipo a5ß3Y2 e testar atividades despropositais quando o corte de seletividade EC50=0.5µM for alcançado: O segundo lote de compostos de teste é testado usando a mesma estratégia, mas com um corte EC50 inferior (0,5 µM). Novamente, os EC50s do subtipo a5ß3Y2 para cada um dos compostos são determinados. Os subtipos a1 a a3 acoplados ß3Y2 são testados somente se o EC50 para o receptor contendo a5 receptor for < 0,5 µM. Exemplo 106: Avaliação de compostos para ligação e atividade de modulador alostérico positivo nos receptores GABAA a5

[0616](A) Atividade de ligação de compostos de teste em GABAAR

[0617]Cultura de tecido e preparação de membrana: A ligação foi realizada em células Ltk expressando estavelmente receptores GABAA: a1ßlY2, a2ß3Y2, a3ß3Y2 e a5ß3Y2 (fornecidos junto a Merck Co., NJ, EUA). As células foram inoculadas em placas de cultura de 100 mm em meio DMEM/F12 contendo 10% de soro e antibióticos em 5% de CO2 e deixados crescerem por 1 a 2 dias. A expressão de GABAAR foi, então, induzida por dexametassona da seguinte forma: 0,5 µM por 1 dia para GABAARS contendo a5 e 2 µM por 3 dias para GABAARS contendo a1, a2 e a3. Após a indução, as células foram coletadas raspando-se em uma solução salina tamponada de fosfato Dulbecco (DPBS, pH 7.4, Invitrogen, Carlsbad, CA, EUA) e centrifugada em 150 x g por 10 minutos. O péletes foi lavado duas vezes por re- suspensão e centrifugação. Os péletes celulares de pelo menos 5 preparações diferentes foram combinados, suspensões no tampão de ensaio de ligação (50 mM KH2PO4; 1 mM EDTA; 0,2 M KCl, pH 7.4) e membranas preparadas por sonicação (3 a 5 vezes, 30 s) usando um Sonificador Branson 150 (G.Heinmann, Alemanha). O teor de proteína foi determinado usando um ensaio BCA (Bio-Rad Labs, Reinach, Suíça) com Albumina Sérica Bovina (Sigma Aldrich, St. Louis, MO, EUA) como o padrão. Alíquotas foram preparadas e armazenadas a -20°C para uso adicional em ensaios de ligação.

[0618]Ligação de ligante: curvas de ligação de saturação foram obtidas incubando-se membranas com concentrações crescentes (0,01 - 8 nM) de [3H]Rol5- 1788 (Flumazepil, 75-85 Ci/mmol, PerkinElmer, MA, EUA), com ligação não específica medida na presença de 10 µM de diazepam. A inibição de ligação de [3H]Rol5-1788 dos compostos de teste foi realizada em concentrações do radioligante em ou inferior aos valores Kd para GABAARs contendo a1, a2, a3 e a5 determinados apartir das curvas de saturação.

[0619]Todos os ensaios de ligação foram realizados durante 1 hora a 4°C em um tampão de ensaio. O volume de ensaio total foi 0,5 ml contendo 0,2 mg/ml de proteína para membranas de GABAAR contendo a5 e 0,4 mg/ml para membranas de GABAAR contendo a1, a2, e a3. As incubações foram encerradas por filtração através de filtros GF/B usando um Coletador de 24 Células (Brandel, Gaithersburg, MD, EUA) seguido por 3 lavagens com um tampão de ensaio gelado. Os filtros foram transferidos a frascos de cintilação, 5 ml de líquido de cintilação adicionados, misturados em vórtice e mantidos no escuro. No dia seguinte, a radioatividade foi obtida usando um contador de cintilação (Beckman Coulter, Brea, CA, EUA). Todos os ensaios foram realizados em triplicata.

[0620]Análises de dados: curvas de saturação e inibição foram obtidas usando um software GraphPad Prism (GraphPad Software, Inc., CA, EUA). As constantes de dissociação em equilíbrio (valores Ki) do ligante não marcado foram determinadas usando a equação de Cheng-Prusoff Ki = IC50/ (1+S/Kd), onde IC50 é a concentração de ligante não marcado que inibe 50% de ligação de ligante [3H], S é a concentração de radioligante e Kd é a constante de dissociação em equilíbrio do ligante radioativo. Uma faixa logarítmica dos compostos (1 nM - 10 µM) foi usada para determinar os valores Ki que são apresentados como Média ± DP de ensaios em triplicata.

[0621 ](B) Atividade de modulador alostérico positivo de compostos de teste em GABAARsubtipo a5ß2Y2

[0622]Os compostos da presente invenção foram inicialmente triados em 100 nM por sua capacidade para potencializar uma concentração de EC20 de GABA em oocitos contendo receptores GABAA (a5ß2Y2), usando um protocolo essencialmente similar àquele apresentado acima.

[0623]No dia 1, 1ng/32nL de GABAAa5ß2Y2 cDNA foi injetado em um oocito. O teste inicia no dia 2. O cDNA injetado aos oocitos era uma mistura de alfa, beta e gama, sua razão é 1:1:10 (em peso) e o peso total das 3 subunidades misturadas a serem injetadas em um oocito era 1ng em 32 nl de volume. Os oocitos injetados também podem ser testados no dia 3. Nesse caso, a quantidade de cDNA injetada aos oocitos deve ser reduzida em 20%.

[0624]Os compostos da presente invenção foram testados usando os procedimentos a seguir. Resposta de dose de GABA 1) . 8 oocitos foram colocados em 8 câmaras de OpusXpress e superfundidos com uma Solução Salina de Barth Modificada (MBS) em 3mL/min. Eletrodos de vidro preenchidos por trás com 3M de KCl (0,5-3 megaohms) foram usados. O potencial de membrana de oocitos foi grampeado em tensão em -60mV. 2) . EC20 GABA médio obtido dos testes prévios foram aplicados por cinco a seis vezes para estabilizar os oocitos. Os oocitos foram lavados com MBS por 5 a 10 minutos entre cada uma das aplicações de GABA. 3) . Executar uma resposta de dose GABA para obter um valor EC20 GABA. Teste de controle (Diazepam ou metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato) 1) . Novos oocitos foram usados para executar o novo teste. 2) . EC20 GABA foi aplicado por cinco a seis vezes para estabilizar oocitos. Os oocitos foram lavados com MBS por 5 a 10 minutos entre cada uma das aplicações de GABA. 3) . EC20 GABA foi aplicado para obter corrente (IGABA). Os oocitos foram lavados com MBS por 5 a 10 minutos. 4) . 1 µM d diazepam ou metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato foi pré-aplicado por 40 segundos, seguido pela co-aplicação de 1µM de diazepam ou metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato e EC20 GABA para obter Itest. Itest foi dividido por IGABA para obter potencialização (%). Compostos de teste em múltiplas doses 1) . Repetir as etapas anteriores 1), 2) e 3) no teste de controle. 2) . A primeira concentração de um composto de teste foi pré-aplicada por 40 segundos seguida pela co-aplicação do composto de teste da mesma concentração e EC20 GABA para obter Itest. Divide-se Itest por IGABA para obter a potencialização (%). 3) . Descartar todos os oocitos testado, novos oocitos foram usados e as etapas anteriores 1) e 2) foram repetidas para testar a segunda concentração do mesmo composto. Cada oocito foi usado somente para um teste de concentração para um composto de teste único. As etapas foram repetidas para outros compostos de teste.

[0625]Em algumas modalidades, os compostos deste pedido têm uma afinidade de ligação (conforme representado por Ki) em GABAARs contendo a5 menor que 200 nM, menor que 180 nM, menor que 150 nM, ou menor que 100 nM. Em algumas modalidades, os compostos deste pedido têm uma afinidade de ligação (conforme representado por Ki) em GABAARs contendo a5 menor que 50 nM. Em algumas modalidades, os compostos deste pedido têm uma afinidade de ligação (conforme representado por Ki) em GABAARs contendo a5 menor que 10 nM.

[0626]Em algumas modalidades, os compostos deste pedido são seletivos para GABAARs contendo a5 por GABAARs contendo a1. Em algumas modalidades, os compostos deste pedido são mais de 50 vezes, mais de 100 vezes, mais de 500 vezes ou mais de 1000 vezes seletivos por GABAARs contendo a5 em relação a GABAARs contend a1.

[0627]Em algumas modalidades, os compostos deste pedido têm um valor EC50 no GABAARs contendo a5 menor que 500 nM, menor que 100 nM ou menor que 50 nM. Em algumas modalidades, os compostos deste pedido têm um EC50 no GABAARs contendo a5 menor que 25 nM.

[0628]Em algumas modalidades, os compostos deste pedido potencializam GABAARs contendo a5 mais de 10%, mais de 25%, mais de 50%, ou mais de 75% em 100 nM. Em algumas modalidades, os compostos deste pedido potencializam GABAARs contendo a5 para mais de 10%, mais de 25%, mais de 50%, ou mais de 75% em 1000 nM.

[0629]Os resultados de triagem da ligação e testes de atividade funcional PAM estão resumidos nas Tabelas 1 e 2 abaixo.

[0630]A Tabela 1 a seguir ilustra as faixas de Ki’s de ligação a5 GABA associado aos compostos desta invenção: Tabela 1

[0631]A Tabela 2 a seguir ilustra as faixas de potencialização funcional GABA a5 associada aos compostos desta invenção: Tabela 2

[0632]Os compostos selecionados desta invenção demonstram uma seletividade de ligação de 10 vezes versus GABA a1, GABA a2, ou GABA a3. Exemplo 107: Efeito de Metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato em ratos com défice por idade (AI)

[0633]Metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato, correspondente ao composto número 6 em van Niel et al. J. Med. Chem. 48:6004-6011 (2005), é um agonista GABAA R contendo a5 seletivo. O mesmo tem uma eficácia in vitro a5 de +27 (EC20). O efeito de metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato em ratos com défice por idade foi estudado usando uma tarefa RAM. Ademais, a ocupância do receptor por metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato em receptor GABAA contendo a5 também foi estudada.

[0634](A) Efeito de Metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato e ratos com défice por idade usando uma tarefa comportamental de labirinto de braço radial (RAM)

[0635]Os efeitos de metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato na retenção de memória especial in vivo de ratos com défice por idade (AI) foram avaliados em uma tarefa comportamental de Labirinto de Braço Radial (RAM) usando um controle de veículo e quatro níveis de dosagem diferentes de metil 3,5-difenilpiridazina-4- carboxilato (0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg e 3 mg/kg, ip). As tarefas comportamentais de RAM foram realizadas em oito ratos AI. Todas as cinco condições de tratamento (veículo e quatro níveis de dosagem) foram testados em todos os oito ratos.

[0636]O aparelho de RAM usado consistia em oito braços equidistantemente espaçados. Um braço de labirinto elevado (7 cm de largura x 75 cm de comprimento) se projetava a partir de cada faceta de uma plataforma central octogonal (30 cm d diâmetro, 51,5 cm de altura). As paredes laterais transparentes nos braços tinham 10 cm de altura e foram anguladas em 65° para formar um canal. Um poço de alimento (4 cm de diâmetro, 2 cm de profundidade) foi localizado na extremidade distal de cada braço. Froot LoopsTM(Kellogg Company) foram usados como recompensa. Os blocos construídos de PlexiglasTM(30 cm de altura x 12 cm de largura) poderiam ser posicionados para evitar a entrada a qualquer braço. Várias pistas de labirinto adicionais circundando o aparelho também foram fornecidas.

[0637]Os ratos AI foram inicialmente submetidos a um teste pré-treinamento (Chappell et al. Neuropharmacology 37: 481-487, 1998). O teste pré-treinamento consistia em uma fase de habituação (4 dias), uma fase de treinamento na tarefa “winshift” padrão (18 dias) e outra fase de treinamento (14 dias) na qual um breve retardo foi imposto entre a apresentação de um subconjunto de braços designados pelo experimentador (por exemplo, 5 braços disponíveis e 3 braços bloqueado) e a conclusão da tarefa “win-shift” de oito braços (isto é, com todos os oito braços disponíveis).

[0638]Na fase de habituação, os ratos foram familiarizados ao labirinto por uma sessão de 8 minutos em quatro dias consecutivos. Em cada uma dessas sessões, recompensas de alimentos foram dispersas no RAM, inicialmente na plataforma central e braços e, então, progressivamente confinados aos braços. Após essa fase de habituação, um protocolo de treinamento padrão foi usado, no qual um péletes de alimento foi colocado na extremidade de cada braço. Os ratos receberam um teste a cada dia durante 18 dias. Cada teste diário terminou quando todos os oito péletes de alimento tinham sido obtidos ou quando quaisquer das 16 escolhas eram feitas ou 15 minutos tivesse decorrido. Após a conclusão dessa fase de treinamento, uma segunda fase de treinamento foi realizada cuja demanda de memória foi aumentada impondo-se um breve retardo durante o teste. No início de cada teste, três braços do labirinto de oito braços foram bloqueados. Os ratos foram permitidos obter alimento nos cinco braços aos quais acesso era permitido durante essa “fase de informações” inicial do teste. Os ratos foram, então, removidos do labirinto por 60 segundos, sendo que durante esse tempo as barreiras no labirinto foram removidas, permitindo, assim, acesso a todos os oito braços. Os ratos foram, então, colocados de volta à plataforma central e deixados obter recompensas de alimentos restantes durante esse “teste de retenção” do teste. A identidade e configuração dos braços bloqueados variam ao longo dos testes.

[0639]O número de “erros” que os ratos AI cometem durante a fase de teste de retenção foi rastreado. Um erro ocorrido no teste se os ratos entrarem em um braço a partir do qual o alimento já foi resgatado no componente pré-retardo, ou se o rato visitar novamente um braço na sessão pós-retardo que ele já havia visitado.

[0640]Após a conclusão do teste de pré-treinamento, os ratos foram submetidos a testes com intervalos de atraso mais prolongados, ou seja, um atraso de duas horas, entre a fase de informação (apresentação com alguns braços bloqueados) e o teste de retenção (apresentação de todos os braços). Durante o intervalo de atraso, os ratos permaneceram ao lado do labirinto na sala de testes, em carrinhos em suas gaiolas domésticas individuais. Os ratos AI foram pré-tratados 30 a 40 minutos antes dos ensaios diários com um único disparo das cinco condições seguintes: 1) controle do veículo - 5% de dimetil sulfóxido, 25% de polietileno glicol 300 e 70% de água destilada; 2) metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato a 0,1 mg/kg; 3) metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila a 0,3 mg/kg; 4) metil-3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato a 1 mg / kg); e 5) metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato a 3 mg/kg; através da injeção intraperitoneal (ip). As injeções foram administradas todos os dias com dias de lavagem interativos. Cada um dos ratos AI foi tratado com todas as cinco condições dentro do período de teste. Para contrabalançar qualquer viés potencial, o efeito do medicamento foi avaliado usando uma série de doses descendentes e ascendentes, ou seja, a série de doses foi administrada primeiro em uma ordem ascendente e repetida em ordem decrescente. Portanto, cada dose teve duas determinações.

[0641]Foram utilizadas estatísticas paramétricas (testes t pareados) para comparar o desempenho do teste de retenção dos ratos AI na versão de atraso de duas horas da tarefa de RAM no contexto de diferentes doses de veículo de metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato e controle (vide a Figura 1). O número médio de erros que ocorreram nos ensaios foi significativamente menor com o tratamento com metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de 3 mg/kg (número médio de erros ± erro padrão da média (SEM) = 1,31 ± 0,40) do que usar o controle do veículo (número médio de erros ± SEM = 3,13 ± 0,62). Em relação ao tratamento de controle do veículo, até 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato melhorou significativamente o desempenho da memória a 3 mg/kg (t (7) = 4,233, p = 0,004).

[0642]A dose terapêutica de 3 mg/kg tornou-se ineficaz quando os ratos AI foram tratados concomitantemente com 0,3 mg/kg de TB21007, um agonista inverso de GABAA R contendo a5. O número médio de erros cometidos por ratos com o tratamento combinado TB21007/metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato (0,3 mg/kg TB21007 com 3 mg/kg de metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metilo) foi 2,88 ± 1,32 , e não era diferente dos ratos tratados com controle do veículo (3,13 ± 1,17 erros médios). Logo, o efeito do metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato na memória espacial é um efeito dependente de receptor GABAA a5 (vide a Figura 1).

[0643](B) Efeito de Metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato na ocupação de receptor GABAAcontendo a5

Animais

[0644]Ratos Long Evans machos adultos (265-295 g, Charles River, Portage, MI, n = 4/grupo) foram utilizados para estudos de ocupação de receptores GABAA a5. Os ratos foram alojados individualmente em estantes de aço inoxidável ventilados em um ciclo de luz/escuridão 12:12. Comida e água estavam disponíveis ad libitum. Em estudos adicionais para avaliar a exposição composta em doses comportamentais ativas, jovens ou idosos ratos Long Evan (n = 2-4/grupo) foram utilizados para esses estudos.

Compostos

[0645]RO 15-4513 foi utilizado como marcador de ocupação de receptores (RO) para os sítios receptores GABAA a5 no hipocampo e cerebelo. Ro 15-4513 foi escolhido como o marcador com base em sua seletividade para os receptores GABAA a5 em relação a outros receptores GABAA contendo subunidade alfa e porque foi utilizado com sucesso em estudos GABAA a5 RO em animais e humanos (vide, por exemplo , Lingford-Hughes et al., J. Cereb. Blood Flow Metab. 22 : 878-89 (2002); Pym et al, Br. J. Pharmacol. 146 : 817-825 (2005); e Maeda et al., Synapse 47 : 200208 (2003)). Ro 15-4513 (1 µg/kg), foi dissolvido em 25% de hidroxil-propil beta- ciclodextrina administrada iv 20’ antes das avaliações RO. Metil 3,5-difenilpiridazina- 4-carboxilato (0,1-10 mg/kg) foi sintetizado por Nox Pharmaceuticals (Índia) e foi dissolvido em 25% de hidroxil-propil beta-ciclodextrina e administrado iv 15’ antes da injeção do marcador. Os compostos foram administrados em um volume de 0,5 ml/kg, com exceção da dose mais elevada de metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato (10 mg / kg) que foi administrada em um volume de 1 ml/kg devido a limitações de solubilidade.

Preparação e análise de tecido

[0646]Os ratos foram sacrificados por dislocação cervical 20’ após a injeção do marcador. Todo o cérebro foi rapidamente removido, levemente enxaguado com água estéril. O sangue do tronco foi coletado em tubos eppendorf revestidos com EDTA e armazenados em gelo úmido até a conclusão do estudo. O hipocampo e cerebelo foram dissecados e armazenados em tubos eppendorf de 1,5 ml, e colocados em gelo até a extração de tecido. Em um rato nunca exposto a drogas, seis amostras corticais de tecidos cerebrais foram coletadas para serem usadas na geração de amostras de curva padrão em branco e padrão.

[0647]Acetonitrila contendo ácido fórmico a 0,1% foi adicionada a cada amostra a um volume de quatro vezes o peso da amostra de tecido. Para amostras de curva padrão (0,1-30 ng/g), um volume calculado de padrão reduziu o volume de acetonitrila. A amostra foi homogeneizada (FastPrep-24, Lysing Matrix D, 5,5 m/s, por 60 segundos ou 7-8 watts de potência usando o desmembrador de sonda sonora, Fisher Scientific) e centrifugou-se por 16 minutos a 14.000 rpm. A solução de sobrenadante (100µl) foi diluída por 300 µl de água estéril (pH 6,5). Essa solução foi, então, cuidadosamente misturada e analisada através de LC/MS/MS para Ro 15-4513 (marcador) e metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato.

[0648]Para exposições ao plasma, as amostras de sangue foram centrifugadas a 14.000 rpm durante 16 minutos. Após centrifugação, adicionaram-se 50 µl de sobrenadante (plasma) de cada amostra a 200 µl de acetonitrila mais de ácido fórmico a 0,1%.Para amostras de curva padrão (1-1000 ng/ml), um volume calculado de padrão reduziu o volume de acetonitrila. As amostras foram sonicadas durante 5 minutos em um banho de água ultra-sônica, seguido pela centrifugação durante 30 minutos, a 16.000 RPM. 100 µl de sobrenadante foi removido de cada frasco de amostra e colocado em um novo frasco de amostra de vidro, seguido pelo aumento de 300 µl de água estéril (pH 6,5). Esta solução foi, então, cuidadosamente misturada e analisada através de LC/MS/MS para metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato.

[0649]A ocupância do receptor foi determinada pelo método de comparação que comparou a ocupação no hipocampo (uma região de alta densidade do receptor GABAA a5) com ocupação no cerebelo (uma região de baixa densidade do receptor GABAA a5) e adicionalmente por uma alta dose do modulador alostérico negativo GABAA a5 L-655,708 (10 mg/kg, iv) para definir a ocupação completa.

[0650]A administração de veículos seguida pela administração de marcador de 1 µg/kg, iv, de Ro 15-4513 resultou em níveis 5 vezes mais elevados de Ro 154513 no hipocampo (1,93 ± 0,05 ng/g) em comparação com o cerebelo (0,36 ± 0,02 ng/g). Metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato de metila (0,01 a 10 mg/kg, iv) reduziu de forma dose-dependente a ligação de Ro 15-4513 no hipocampo, sem afetar os níveis de cerebelo de Ro 15-4513 (Figura 2) com uma dose de 10 mg/kg, iv, demonstrando > 90% de ocupação (Figura 3). Ambos os métodos de cálculo de RO produzem resultados muito semelhantes com valores de ED50 para metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato como 1,8 mg/kg ou 1,1 mg/kg com base no método da razão ou usando L-755.608 para definir a ocupação.

[0651]A exposição de metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato estava abaixo dos limites de quantificação (BQL) a 0,01 mg/kg, iv, tanto no plasma como no hipocampo e foi detectável em níveis baixos no hipocampo a 0,1 mg/kg, iv (vide a Tabela 3 ). A exposição ao hipocampo foi linear como um aumento de 10 vezes na dose de 0,1 para 1 mg/kg, iv, resultou em um aumento de 12 vezes na exposição. Aumentando a dose de 1 a 10 mg / kg, iv, apenas aumentou a exposição em ~ 5 vezes. A exposição ao plasma aumentou 12 vezes à medida que a dose aumentou de 1 para 10 mg / kg, iv.

[0652]Tabela 3: % de Ocupância do receptor GABAA a5 por metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato (0,01-10 mg/kg, i.v.). Exposição do Hipocampo e Plasma de metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato pelo grupo de tratamento em ratos Long Evans jovens.

[0653]Estudos adicionais foram realizados em ratos Long-Evans idosos, a fim de determinar as exposições nas doses comportamentais relevantes nos estudos de cognição. A exposição em ratos jovens de Long-Evans também foi determinada como ponte com os estudos de ocupação dos receptores que foram conduzidos em ratos Long-Evans jovens. As exposições em ratos idosos de Long-Evans idosos foram relativamente semelhantes (Tabela 4 , Figura 4). Aumentando a dose 3 vezes de 1 a 3 mg/kg, ip resultou em um aumento maior do que proporcional à dose na exposição em ratos jovens e envelhecidos, tanto no plasma do hipocampo como em aumentos variando de 4,5 a 6,6 vezes.

[0654]Tabela 4: Exposição do Hipocampo e Plasma de metil 3,5- difenilpiridazina-4-carboxilato em ratos Long Evans jovens pelo grupo de tratamento .

[0655]Nos estudos de RO, uma exposição de 180 ng/g no hipocampo (1 mg/kg, iv) representou 32-39% de ocupação do receptor, dependendo do método utilizado para determinar RO. Essa exposição é comparável à observada em ratos idosos a 3 mg/kg, ip, sugerindo que 30 a 40% de RO são necessários para a eficácia cognitiva nesse modelo.

[0656]Esses estudos demonstraram que metil 3,5-difenilpiridazina-4- carboxilato produziu um aumento dose dependente na ocupação do receptor GABAA a5. Metil 3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato também demonstrou boa exposição cerebral com relações cerebrais/plasmáticas > 1. Os estudos demonstraram, ainda, que metil-3,5-difenilpiridazina-4-carboxilato produziu seus efeitos cognitivos de intensificação por modulação alostérica positiva no receptor do subtipo GABAA a5. Exemplo 108: Efeito de etil 3-metóxi-7-metil-9H-benzofimidazo1,5-a1,2,4 triazolo4,3-d1,4diazepina-10-carboxilato em ratos com défice por idade (AI)

[0657]Etil 3-metóxi-7-metil-9H-benzo[f]imidazo[1,5-a][1,2,4]triazolo[4,3- d][1,4]diazepina-10-carboxilato, correspondente ao composto número 49 em Achermann et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 19:5746-5752 (2009), é um agonista GABAA R contendo a5 seletivo.

[0658]O efeito da etil 3-metóxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato na retenção de memória espacial in vivo de ratos de idade avançada (IA) foi avaliada em uma tarefa comportamental de Labirinto de Braço Radial (RAM) que é essencialmente semelhante à tarefa como descrita no Exemplo 107 (A), usando o controle do veículo (25 % de ciclodextrina, que foi testada 3 vezes: no início, no final do meio da série ascendente/descendente) e seis níveis de doses diferentes (0,1 mg/kg, 0,3 mg/kg, 1 mg/kg, 3 mg/kg, 10 mg/kg e 30 mg/kg, cada dose foi testada duas vezes) de etil 3-metóxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3 -d] [1,4] diazepina-10-carboxilato de metila. O mesmo experimento foi repetido usando o mesmo controle de veículo e doses de etil 3-metóxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d ] [1,4] diazepina- 10-carboxilato, onde o controlo do veículo foi testado 5 vezes, a dose de 3 mg/kg de etil 3-metóxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina- 10-carboxilato foi testado 4 vezes, e as outras doses de etil 3-metóxi-7-metil-9H-benzo [f ] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato foram testados duas vezes.

[0659]Utilizaram-se estatísticas paramétricas (testes t pareados) para comparar o desempenho do teste de retenção dos ratos AI na versão de retardo de quatro horas da tarefa RAM no contexto de diferentes doses de etil 3-metóxi-7-metil- 9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato e controle do veículo (vide Figura 5). Em relação ao tratamento de controle de veículo, etil 3-metóxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina -10-carboxilato melhorou significativamente o desempenho da memória a 3 mg/kg (t (7) = 4,13, p = 0,004, ou t (7) = 3,08, p = 0,018) e a 10 mg/kg (t (7) = 2,82 , p = 0,026).

[0660]O efeito da etil 3-metóxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato na ocupância do receptor GABAA contendo a5 também foi estudado seguindo um procedimento essencialmente semelhante àquele descrito no Exemplo 107 (B) (vide acima). Esse estudo demonstrou que etil 3-metóxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3- d] [1,4] diazepina-10 -carboxilato (0,01 - 10 mg/kg, iv) reduziu a ligação Ro 15-4513 no hipocampo, sem afetar os níveis cerebrais de Ro 15-4513 (Figura 6) com uma dose de 10 mg/kg, iv, demonstrando > 90% de ocupância (Figura 7). Exemplo 109: Efeito de 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7- diidro-2-benzotiofen-4(5H)-ona em ratos com défice por idade usando uma tarefa comportamental de labirinto aquático de Morris

[0661]6,6 dimetil-3- (3-hidroxipropil) tio-1-(tiazol-2-il) -6,7-di-hidro-2- benzotiofen-4 (5H)-ona, correspondendo ao composto 44 em Chambers et al. J. Med. Chem. 46: 2227-2240 (2003) é um grupo de agonista GABAA R contendo a5 seletivo

[0662]Os efeitos de 6,6 dimetil-3- (3-hidroxipropil) tio-1- (tiazol-2-il) -6,7-di- hidro-2-benzotiofen-4 (5H)-ona na retenção de memória espacial in vivo de ratos com idade avançada (AI) foram avaliados em uma tarefa comportamental de labirinto aquático de Morris. Um labirinto aquático é uma piscina rodeada por um novo conjunto de padrões em relação ao labirinto. O protocolo de treinamento para o labirinto aquático pode ser baseado em uma tarefa de labirinto aquático modificado que mostrou ser dependente do hipocampo (de Hoz et al., Eur. J. Neurosci., 22: 745-54, 2005; Steele and Morris , Hippocampus 9: 118-36, 1999).

[0663]Ratos com idade com défice cognitivo foram implantados unilateralmente com uma cânula no ventrículo lateral. As coordenadas estereotáxicas foram 1,0 mm posteriores a bregma, 1,5 mm lateral à linha média, e 3,5 mm ventral à superfície do crânio. Após cerca de uma semana de recuperação, os ratos foram pré- treinados em um labirinto aquático por 2 dias (6 ensaios por dia) para localizar uma plataforma de escape submersa escondida debaixo da superfície da piscina, na qual a localização da plataforma de fuga variou de dia para dia. Não houve infusão intracerebroventricular (ICV) durante o pré-treinamento.

[0664]Após o pré-treinamento, os ratos receberam infusão de ICV de 100 µg de 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil)tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4 (5H)-ona (n = 6) em 5 µl de DMSO ou veículo DMSO (n = 5) 40 minutos antes do treinamento e teste do labirinto aquático. O treinamento consistiu em 8 ensaios por dia durante 2 dias, onde a plataforma de escape escondida permaneceu no mesmo local. Os ratos receberam 60 segundos para localizar a plataforma com um intervalo entre os ensaios de 60 segundos. Os ratos receberam um teste de sonda (120 segundos) 24 horas após o final do treinamento onde a plataforma de escape foi removida. Durante o treinamento, houveram 4 blocos onde cada bloqueio teve 4 testes de treinamento.

[0665]Os ratos tratados com o veículo e 6,6 dimetil-3- (3-hidroxipropil) tio-1- (tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4 (5H)-ona encontraram a plataforma de escape aproximadamente ao mesmo tempo no início do treinamento (bloco 1). Nesse bloco de treinamento, os ratos tratados com veículo e 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil) tio-1- (tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4 (5H) um deles gastou cerca de 24 segundos para encontrar a plataforma de escape. No entanto, os ratos tratados com 6,6 dimetil- 3-(3-hidroxipropil) tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4 (5H)-ona foram capazes de encontrar a plataforma mais eficientemente (isto é, mais rápida) na extremidade de formação (bloco 4) do que aqueles tratados com veículo sozinho. No bloco 4, os ratos tratados com 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil) tio-1-(tiazol-2-il)-6,7-di- hidro-2-benzotiofen-4 (5H)-ona gastaram cerca de 9,6 segundos para encontrar a plataforma de fuga, ao passo que ratos tratados com veículo passou cerca de 19,69 segundos. Estes resultados sugerem que 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil) tio-1-(tiazol-2- il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4 (5H)-ona melhorou a aprendizagem da tarefa do labirinto aquático em ratos (vide a Figura 8 (a)).

[0666]Durante um ensaio de teste de 24 horas, após o treinamento, a plataforma de fuga foi removida. O padrão de pesquisa/nado dos ratos foi utilizado para medir se os ratos se lembram onde a plataforma de fuga foi colocada durante o treinamento pré-julgamento, a fim de testar a memória de longo prazo dos ratos. Neste ensaio, “anel de alvo” é uma área designada de 1,5 vez o tamanho da plataforma de fuga em torno da área onde a plataforma foi localizada durante o treinamento pré- julgamento. “Anel oposto” é uma área do mesmo tamanho que o tamanho do anel de alvo, que está localizado em frente ao anel de alvo na piscina de controle. Se os ratos tiverem boa memória a longo prazo, eles tendem a procurar na área em torno do local onde a plataforma estava durante o treinamento pré-julgamento (ou seja, o anel de “alvo”; e não do anel “oposto”).“O tempo em anel” é a quantidade de tempo em segundos que o rato passou na área de anel alvo e oposto. “Número (#) de cruzamentos” no anel é o número de vezes que o rato nadou em toda área de anel alvo ou oposto.

[0667]Os ratos eu receberam veículo gastaram a mesma quantidade de tempo no anel alvo e no anel e oposto, indicando que esses ratos não se lembram de onde a plataforma estava durante o treinamento pré-julgamento. Em contraste, os ratos tratados com 6,6 dimetil-3-(3-hidroxipropil) tio-1- (tiazol-2-il) -6,7-di-hidro-2- benzotiofen-4 (5H) -ona gastaram um tempo significativamente maior no anel de alvo, e atravessaram o “anel de alvo” mais frequentemente, em comparação com o tempo que passaram, ou o número de vezes que eles atravessaram o “anel oposto”. Esses resultados sugerem que 6,6 dimetil-3- (3-hidroxipropil) tio-1-(tiazol-2-il) -6,7-di-hidro- 2-benzotiofen-4 (5H)-ona melhorou a memória de longo prazo de ratos na tarefa de labirinto aquático (vide as Figuras 8 (B) e 8 (C)).

[0668]Compostos da presente invenção demonstraram um efeito alostérico modulatório positivo no receptor GABAA a5 (Vide, por exemplo, o Exemplo 106). Estes compostos irão aprimorar os efeitos de GABA no receptor GABAA a5. Portanto, os compostos da presente invenção deveriam reduzir os efeitos cognitivos em animais com défice por idade (tais como ratos), semelhantes aos efeitos produzidos pelas outros agonistas seletivos de receptor GABAA a5, tais como metil-3,5 difenilpiridazina- 4-carboxilato , etil 3-Metoxi-7-metil-9H-benzo [f] imidazo [1,5-a] [1,2,4] triazolo [4,3-d] [1,4] diazepina-10-carboxilato de etilo, e 6,6 dimetil-3- (3-hidroxipropil) tio-1-(tiazol-2- il)-6,7-di-hidro-2-benzotiofen-4 (5H)-ona (Vide, por exemplo, os Exemplos 28-30).

Claims (16)

1. Composto CARACTERIZADO pelo fato de que apresenta a Fórmula II: ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, diastereoisômero, isômero Z (zusammen), isômero E (entgegen), tautômero, ou combinação dos mesmos, em que: m é 0 a 3; cada R1é independentemente selecionado a partir de: halogênio, -H, alquila(C1-C6), -OH, -O(alquila(C1-C6)), -NO2, -CN, -CF3, e -OCF3, em que R1é independentemente substituído com 0-5 R’; R2é selecionado a partir de: -H, halogênio, alquila (C1-C6), -OH, -O(alquila (C1-C6)), -C(O)O(alquila (C1C6)), -C(O)NR2, arila-(C6-C10), arila-(C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila-(C6-C10)-O-(C1- C12) alifático, arila-(C6-C10)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)- (C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)- (C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, e (heterociclila com 3 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, em que R2é independentemente substituído com 0-5 R’; R3é selecionado a partir de: alquila(Ci-Ce), -(C2-C6)alquenila, -C=CH, -CN, halogênio, -SO2(arila(Ce-Cio)), -SO2(alquila(C1-C6)), -C(O)N(alquila(C1-C6))2, -C(O)NH2, -C(O)O(alquila(C1-C6)), - C(O)(alquila(C1-C6)), -arila(C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros, heterociclila com 5 a 10 membros, em que R3é independentemente substituído com 0-5 R’; R4e R5são, cada um, independentemente selecionados a partir de -H, halogênio e alquila(C1-C6); R6 é selecionado a partir de -H e alquila(Ci-C6); cada R é independentemente selecionada a partir de: H-, (C1-C12) alifático, cicloalquila (C3-C10), cicloalquenila (C3-C10), [cicloalquila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-(C1-C12) alifático, [cicloalquila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, [cicloalquenila (C3-C10)]-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10), arila (C6-C10)-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-O-(C1-C12) alifático, arila (C6-C10)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heterociclila com 3 a 10 membros, (heterociclila com 3 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático, (heterociclila com 3 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático, heteroarila com 5 a 10 membros-, (heteroarila com 5 a 10 membros)-(C1-C12) alifático, (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-(C1-C12) alifático; e (heteroarila com 5 a 10 membros)-N(R’’)-(C1-C12) alifático; em que a dita heterociclila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, e a dita heteroarila tem de 1 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, e S; em que cada ocorrência de R é independentemente substituída com 0-5 R’; ou quando dois grupos R ligados ao mesmo átomo, os dois grupos R podem ser tomados juntos com o átomo ao qual eles são ligados para formar um anel aromático ou não aromático com 3 a 10 membros tendo de 0 a 4 heteroátomos independentemente selecionados a partir de N, NH, O, S, SO, e SO2, em que o dito anel é opcionalmente substituído com 0-5 R’, e em que o dito anel é opcionalmente fundido a uma arila(C6-C10), heteroarila com 5 a 10 membros, cicloalquila(C3-C10), ou uma heterociclila com 3 a 10 membros; em que cada ocorrência de R’ é independentemente selecionada a partir de halogênio, -R’’, -OR’’, oxo, -CH2OR’’, -CH2NR’’2, -C(O)N(R’’)2, -C(O)OR’’, -NO2, -NCS, -CN, -CF3, -OCF3 e -N(R’’)2; em que cada ocorrência de R’’ é independentemente selecionada a partir de H, alquila(C1-C6), cicloalquila-(C3-C6), heterociclila com 3 a 6 membros, heteroarila com 5 a 10 membros-, arila (C6-C10), (heteroarila com 5 a 10 membros)-alquila (C1C6), arila(C6-C10)-alquila(C1-C6), (heteroarila com 5 a 10 membros)-O-alquila(C1-C6), e arila(C6-C10)-O-alquila(C1-C6).

2. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de: ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, diastereoisômero, isômero Z (zusammen), isômero E (entgegen), tautômero, ou combinação dos mesmos.

3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que é selecionado a partir de: ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, diastereoisômero, isômero Z (zusammen), isômero E (entgegen), tautômero, ou combinação dos mesmos.

4. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de que compreende um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou um sal farmaceuticamente aceitável, enantiômero, diastereoisômero, isômero Z (zusammen), isômero E (entgegen), tautômero, ou uma combinação dos mesmos, em uma quantidade terapeuticamente eficaz; e um carreador, adjuvante ou veículo aceitável.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 4, CARACTERIZADA pelo fato de que a dita composição compreende ainda um segundo agente terapêutico.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é selecionado a partir de um antipsicótico, memantina e um inibidor de acetilcolina esterase (AChE-I).

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um antipsicótico selecionado a partir de aripiprazola, olanzapina e ziprasidona, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, e polimorfos dos mesmos.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é memantina, um sal farmaceuticamente aceitável, hidrato, solvato, ou polimorfo do mesmo.

9. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 5, CARACTERIZADA pelo fato de que o segundo agente terapêutico é um AChE-I selecionado a partir de Donepezil, Galantamina, e Rivastigmina, e os sais farmaceuticamente aceitáveis, hidratos, solvatos, e polimorfos dos mesmos.

10. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 3, ou de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 4 a 9, CARACTERIZADO pelo fato de que é para a preparação de um medicamento para o tratamento de défice cognitivo associado a um distúrbio do sistema nervoso central (SNC) em um indivíduo em necessidade do mesmo.

11. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é défice cognitivo relacionado à idade.

12. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é Défice Cognitivo Leve (MCI).

13. Uso, de acordo com a reivindicação 12, CARACTERIZADO pelo fato de que o Défice Cognitivo Leve é Défice Cognitivo Leve Amnésico (AMCI).

14. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é demência.

15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a demência é doença de Alzheimer.

16. Uso, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADO pelo fato de que o distúrbio do SNC é esquizofrenia, transtorno bipolar, esclerose lateral amiotrófica (ALS), transtorno de stress pós-traumático (PTSD), retardo mental, doença de Parkinson (PD), autismo, comportamento compulsivo, dependência de substâncias ou um distúrbio associado a terapia de câncer.