JP6427192B2 - 位相変位睡眠障害を処置するためのV1aアンタゴニスト - Google Patents
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Description
本発明は、特定の化合物及びそれらを含有する医薬組成物の新規医学的利用に関する。本発明は、位相変位睡眠障害、特に時差ぼけを処置するためのV1aアンタゴニストである化合物に関する。別の態様において、本発明は、位相変位睡眠障害の処置における使用のための、本発明に係る化合物と薬学的に許容し得る担体とを含む医薬組成物に関する。
視交叉上核(SCN)は、概日リズムを調節する身体の内因性時計であり、バソプレシンニューロンが豊富であることが知られている(Kalsbeek et al. 2010)1。バソプレシンニューロンは、24時間の概日リズムと合わせてバソプレシンを産生及び放出する(Schwartz et al. 1983)2。概日リズムに対するバソプレシンの主な調節作用は、先行技術によっては実証されることができなかった。点突然変異が原因でバソプレシンを自然に欠失しているラット系統であるブラットルボローラット(Brattleboro rat)は、概日リズムに明確な欠陥を有さない(Groblewski et al. 1981)3。ハムスターSCNへのバソプレシンの直接注射は、概日位相変位に対する効果を有さなかった(Albers et al. 1984)4。対照的に、バソプレシンは、概日時計をより繊細に調節するのかもしれない。バソプレシン欠損ブラットルボローラットは、新たな明暗リズムと食餌提示の両方に対して応答する正常なラットとは対照的に、明暗周期の6時間の位相前進に応答しないが、食餌提示に対しては同期したままである(Murphy et al. 1998)5。
本記載において使用される一般用語の以下の定義は、問題となっている用語が単独で現れるか又は他の基との組み合わせで現れるかにかかわらず適用される。
[式中、
R1は、アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はAから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されている)であり、
R2は、
・H、
・C1−12−アルキル(非置換であるか又は1つ以上のOH、ハロ、シアノ又はC1−12−アルコキシで置換されている)、
・−(CH2)q−Ra(式中、Raは、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、各々非置換であるか又はAから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
・−(CH2)rNRiRii、
・−C(O)−C1−12−アルキル、(式中、C1−12−アルキルは、非置換であるか又は1つ以上のOH、ハロ、シアノ又はC1−12−アルコキシで置換されている)、
・−C(O)(CH2)qOC(O)−C1−12−アルキル、
・−C(O)(CH2)qNRiRii、
・−C(O)O−C1−12−アルキル(式中、アルキルは、非置換であるか又は1つ以上のOH、ハロ、シアノ又はC1−12−アルコキシで置換されている)、
・−S(O)2−C1−12−アルキル、又は
・−S(O)2NRiRii
であり、
Ri及びRiiは、各々独立して、H、C1−12−アルキルであるか、又はこれらが結合している窒素と一緒になって、N、O又はSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する3員〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はBから独立に選択される1つ以上の置換基によって置換されており、
qは、1、2、3又は4であり、
rは、2、3又は4であり、
Aは、ハロ、シアノ、OH、C1−7−アルキル、ハロ−C1−7−アルキル、又はC1−7−アルコキシ、ハロ−C1−7−アルコキシ、又はヒドロキシ−C1−7−アルキルであり、
Bは、オキソ、ハロ、OH、C1−7−アルキル又はC1−7−アルコキシであり、
R3は、Cl又はFである]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩である、位相変位睡眠障害の治療及び/又は予防のためのV1aアンタゴニストの使用に関する。
R2が、
・H、
・C1−12−アルキル(非置換であるか又は1つ以上のOHで置換されている)、
・−(CH2)q−Ra(式中、Raは、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、そして、qは、1、2、3又は4、好ましくは1である)、
・−C(O)−C1−12−アルキル、
・−C(O)(CH2)qNRiRii(式中、Ri及びRiiは、各々独立して、H又はC1−12−アルキル、好ましくはC1−12−アルキルであり、そして、qは、1、2、3又は4、好ましくは1である)、
・−C(O)O−C1−12−アルキル、
・−S(O)2−C1−12−アルキル、又は
・−S(O)2NRiRii(式中、Ri及びRiiは、各々独立して、H又はC1−12−アルキル、好ましくはC1−12−アルキルである)
である、式Iの化合物である、位相変位睡眠障害の治療及び/又は予防のためのV1aアンタゴニストの使用に関する。
trans−8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−1−[8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−イル]−エタノン、
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−2−[8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−イル]−エタノール、
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−5−ピリジン−2−イルメチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−1−[8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−イル]−2−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−8−フルオロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−フルオロ−5−メチル−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
cis−8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−5−メチル−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
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trans−8−クロロ−1−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
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trans−8−クロロ−1−[4−(3−メトキシ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
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trans−3−[4−(8−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−1−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ベンゾニトリル、
trans−8−クロロ−1−(4−m−トリルオキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−(4−m−トリルオキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−m−トリルオキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
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trans−8−クロロ−1−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩、
trans−8−クロロ−1−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
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trans−8−クロロ−1−(4−o−トリルオキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−o−トリルオキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
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trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
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trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩、
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trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(3−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(5−フルオロ−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(6−メチル−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、及び
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(6−メチル−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン。
式Iの化合物並びにそれらの薬学的に許容し得る塩は、医薬として、例えば、医薬製剤の形態で使用され得る。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠、糖衣錠、硬及び軟ゼラチンカプセル剤、液剤、乳剤又は懸濁剤の剤形で、経口投与され得る。しかし、投与はまた、例えば坐剤の剤形で直腸内にも、又は例えば注射用液剤の剤形で非経口的にも達成され得る。
実施例A
以下の組成の錠剤を通常の方法で製造する:
製造手順
1.成分1、2、3及び4を混合し、精製水で顆粒化する。
2.顆粒を50℃で乾燥させる。
3.顆粒を適切な微粉砕装置に通す。
4.成分5を加え、3分間混合し、適切な成形機で圧縮する。
以下の組成のカプセル剤を製造する:
製造手順
1.成分1、2及び3を適切なミキサーで30分間混合する。
2.成分4及び5を加え、3分間混合する。
3.適切なカプセルに充填する。
式I−IIIの化合物、乳糖及びトウモロコシデンプンを、最初にミキサーで、次に微粉砕機で混合する。混合物をミキサーに戻し、タルクを加え、十分に混合する。混合物を、機械により適切なカプセル、例えば硬ゼラチンカプセルに充填する。
以下の組成の坐剤を製造する:
製造手順
坐薬用錬剤をガラス又はスチール容器中で融解し、十分に混合し、そして45℃に冷却する。その後、微粉砕した式Iの化合物をそれに加え、それが完全に分散するまで撹拌する。混合物を適切な大きさの坐剤成形型に注ぎ、放置して冷却し、次に坐剤を成形型から取り外し、パラフィン紙又は金属箔で個別に包む。
以下の組成の注射液を製造する:
製造手順
式Iの化合物を、ポリエチレングリコール400と注射液用水(一部)の混合物に溶解する。酢酸でpHを5.0に調整する。水の残量を加えて、容量を1.0mlに調整する。溶液を濾過し、適切な過剰量を使用してバイアルに充填し、滅菌する。
以下の組成のサシェ剤を製造する:
製造手順
式Iの化合物を、乳糖、微晶質セルロース及びナトリウムカルボキシメチルセルロースと混合し、ポリビニルピロリドンの水中混合物で顆粒化する。顆粒をステアリン酸マグネシウム及び香味添加剤と混合し、サッシェに充填する。
1)材料及び方法
以下に記載する全ての研究において、雄の若い成熟C57BL/6Jマウス(実験開始時に4週齢)を使用した。動物を、自由に食餌及び水を摂取できかつ温度(22±1℃)及び湿度(55%±5%)に制御された個々のケージ中、明暗サイクル(LD)12:12(8時〜20時の地理学的時間でライトオン;200luxでの光強度;暗期の間5luxの暗赤色灯)に曝露させた。LDサイクルをツァイトゲーバー時間(ZT)として表した(ここで、ZT0はライトオンを表し、ZT12はライトオフを表す)。動物を恒暗条件(DD)に曝露させた場合、概日時間(CT)を時間点基準として使用した(ここで、CT12は、活動開始に相当する)。
V1a受容体アンタゴニストtrans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピリジン−2−イルオキシシクロヘキシル)−4,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例1)に対する感受性の位相ウィンドウがあるか否かを評価した。ある動物群を2つの時間点(1つは日中、1つは夜)で処置した。動物をLDサイクル条件(少なくとも10日間)に曝露させて、自発運動のリズムのベースラインを得た。4つの群を選択した:(群1)偽操作、口腔にカニューレを導入した動物(いかなる溶液送達もなし);(群2)ビヒクル、及び(群2及び3)V1a受容体アンタゴニストtrans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピリジン−2−イルオキシシクロヘキシル)−4,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピンの投与(10mg/kg及び30mg/kgの用量)。ZT/CT12(ライトオフ/活動開始;偽、n=5;ビヒクル、n=5;10mg/kg、n=5;及び30mg/kg、n=5)で投与を実施した(経口的)。ZT/CT12での最初の操作後、動物をDD条件に直ちに曝露させ、行動解析のために少なくとも更に10日間維持し、次に、ZT/CT0(ライトオン/活動消失;偽、n=3;ビヒクル、n=3;10mg/kg、n=5;及び30mg/kg、n=5)での第二の実験操作に再曝露させるために、12−12LDサイクルに最低10日間再同調させた。
新たな動物群を先の実験とは異なる別の2つの時間点で処置した;ZT/CT6(ライトオンの6時間後/中間休止期;偽、n=3;ビヒクル、n=4;及び30mg/kg、n=5)及びZT/CT18(ライトオフの6時間後/中間活動期;偽、n=3;ビヒクル、n=4;及び30mg/kg、n=5)。この実験(時間点、ZT/CT6及びZT/CT18)のために、trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピリジン−2−イルオキシシクロヘキシル)−4,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピンを30mg/kg用量でのみ投与した。したがって、3つの群を選択した:(群1)偽操作、(群2)ビヒクル投与及び(群3)trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピリジン−2−イルオキシシクロヘキシル)−4,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン(30mg/kg)。操作後、動物をDD条件に直ちに曝露させ、行動解析のために少なくとも更に10日間維持し、次に、12−12LDサイクルに最低10日間再同調させた。
行動概日リズムの光同期に対するV1aアンタゴニストtrans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピリジン−2−イルオキシシクロヘキシル)−4,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピンの効果を評価するために、6時間位相変位の時差ぼけプロトコルを使用した。LDサイクル12時間/12時間下(少なくとも10日間)の後、マウスを、明暗サイクルの6時間位相前進(第一の「時差ぼけ」試験、前進位相)に、かつビヒクル又は30mg/kgのV1aアンタゴニストtrans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピリジン−2−イルオキシシクロヘキシル)−4,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピンの投与に曝露させた。変位の当日、ライトオフの時間を6時間だけ位相前進させた。ここで、本発明者らは、3つの動物群を使用した:偽群(群1、n=3)、口腔にカニューレを導入した動物(いかなる溶液送達もなし);ビヒクルを与えたビヒクル群(群2、n=4)、及び30mg/kgのtrans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピリジン−2−イルオキシシクロヘキシル)−4,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン群(群3、n=5)。全ての操作は、6時間位相前進の前の最後のLDサイクルでのZT6(ライトオンの6時間後)であった。
ケージ及び/又は回し車の上部の赤外線検出器を使用して自発運動リズムを測定した。プログラムClockLab(Actimetrics, Evanston, IL, USA)を使用して、活動データをアクトグラムとして表示し、以下のパラメーターを解析した:
全ての実験の値は、平均±SEMである。独立測定(位相変位、周期、再同調)と繰り返し測定(活動プロファイル、アルファ)の両方について、一元配置分散分析(ANOVA)、続いて、ポストホックフィッシャー(LSD)試験を使用して統計比較を実施した。有意性の臨界値は、全ての実験についてp<0.05であった。統計パッケージStatistica(version 8.0)を使用した。
ZT/CT12及びZT/CT0でのtrans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピリジン−2−イルオキシシクロヘキシル)−4,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン(実施例1)投与に対する行動概日リズムの位相変位、周期、アルファ及び活動プロファイル
試験した2つの時間点(ZT/CT12及びZT/CT0)での実験の最初の部分については、2つの用量のV1a受容体アンタゴニストtrans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピリジン−2−イルオキシシクロヘキシル)−4,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン(10mg/kg及び30mg/kg)を使用した。
10mg/kgの用量で位相変位、周期及びアルファに対する効果が認められなかったので、実験の二番目の部分について、動物にZT/CT18(中間活動期)又はZT/CT6(中間休止期)にビヒクル又は30mg/kg濃度のtrans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−ピリジン−2−イルオキシシクロヘキシル)−4,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピンのみを与えた。
特異的V1aアンタゴニストが、実験位相変位プロトコルに曝露させた動物における光同期に影響を与えることが実証された。
試験化合物の調製
最初に、試験化合物をDMSOに10mMの濃度で溶解した。その後の希釈物をアッセイ緩衝液中0.2%DMSOの最大終濃度で作製した。
組み換えバソプレシンV1a(ヒト:hV1a;マウス:mV1a)、V1b(ヒト:hV1b)を、一過性形質転換を使用して、ヒト胎児由来腎臓(HEK)細胞中で独立に発現させた。様々な受容体を発現する細胞膜を、溶解緩衝液(50mM HEPES、1mM EDTA、10mM MgCl2、pH7.4、プロテアーゼ阻害剤含有)中で細胞培養ペレットをホモジナイズして(Polytronホモジナイザーを使用して)、次いで、得られた懸濁液を500gにて4℃で20分間遠心分離することによって調製した。その後、上清を43’000gにて4℃で1時間再遠心分離した。得られたペレットを溶解緩衝液及び10%スクロースに再懸濁した。タンパク質の濃度を決定し、膜を分割して、さらなる使用まで−80℃で保存した。
全ての放射性リガンド結合アッセイを、96ウェルプレート中、1nM 3H−AVP(バソプレシン)放射性リガンド及び10種の濃度の試験化合物(hV1a結合について27μM〜1nM又は2.7μM〜0.1nMの範囲)の存在下で実施した。Beckman Biomek 2000 laboratory automation workstationを使用して、アッセイ緩衝液中で化合物の希釈物を作製した。4.2μM非放射性バソプレシンを使用して、非特異的結合を定義した。各ウェルは、膜タンパク質(種々の濃度)、Ysi−ポリ−l−リシンSPAビーズ(マウスV1a濾過アッセイではなくヒト受容体SPAアッセイについてのみ)0.5mgを、最終容量200μlの緩衝液A(Tris 50mM、NaCl 120mM、KCl 5mM、CaCl2 2mM、MgCl210mM、1mMシステイン(pH7.4)を含有する)中に含有した。全てのアッセイを2連で実施し、少なくとも2回繰り返した。ヒト受容体(SPA)については遠心分離の前に、又はマウス受容体については濾過の前に、アッセイプレートを室温で1時間インキュベートした。緩衝液B(Tris 50mM、MgCl2 5mM、0.1%BSA(pH7.4)を含有する)に5分間予浸したGF/Cフィルターに真空下で通す急速濾過をし、続いて、氷冷緩衝液Bの5×0.4mlで洗浄することによって、濾過アッセイを停止した。SPAプレートと濾過プレートの両方について、Packard Topcountシンチレーション計数管を使用して結合したリガンドを決定した。各アッセイについて実施した飽和結合実験は、結合部位の単一の均一集団が標識されたことを示した。
競合化合物の各2連の濃度についてのCPM値を平均化し(y1)、次いで、特異的結合%を算出した(((y1−非特異的)/(総結合−非特異的))×100)。XLfit(Levenburg Marquardtアルゴリズムを使用してデータを反復的にプロットする曲線フィッティングプログラム)を使用して特異的結合%でグラフをプロットした。使用したシングルサイト競合解析方程式は、y=A+((B−A)/(1+((x/C)D)))[式中、yは特異的結合%であり、Aは最小yであり、Bは最大yであり、CはIC50であり、xは競合化合物の濃度のlog10であり、そしてDは曲線の傾き(Hill係数)である]であった。これらの曲線から、IC50(放射性リガンドの50%の特異的結合が置換された阻害濃度)及びHill係数を決定した。Cheng-Prussoff方程式Ki=(IC50/1+([L]/Kd)[式中、[L]は放射性リガンドの濃度であり、そしてKdは放射性リガンドの平衡解離定数である]を使用して親和定数(Ki)を算出した。また、KiをpKiとして対数的に表した。
Claims (13)
- 式I:
[式中、
R1は、アリール又はヘテロアリール(非置換であるか又はAから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されている)であり、
R2は、
H、
C1−12−アルキル(非置換であるか又は1つ以上のOH、ハロ、シアノ又はC1−12−アルコキシで置換されている)、
−(CH2)q−Ra(式中、Raは、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、各々非置換であるか又はAから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されている)、
−(CH2)rNRiRii、
−C(O)−C1−12−アルキル(式中、C1−12−アルキルは、非置換であるか又は1つ以上のOH、ハロ、シアノ又はC1−12−アルコキシで置換されている)、
−C(O)(CH2)qOC(O)−C1−12−アルキル、
−C(O)(CH2)qNRiRii、
−C(O)O−C1−12−アルキル(式中、アルキルは、非置換であるか又は1つ以上のOH、ハロ、シアノ又はC1−12−アルコキシで置換されている)、
−S(O)2−C1−12−アルキル、又は
−S(O)2NRiRiiであり、
Ri及びRiiは、各々独立して、H、C1−12−アルキルであるか、又はこれらが結合している窒素と一緒になって、N、O又はSから選択される1又は2個のヘテロ原子を含有する3員〜7員ヘテロシクロアルキルを形成し、そのヘテロシクロアルキルは、非置換であるか又はBから独立に選択される1つ以上の置換基によって置換されており、
qは、1、2、3又は4であり、
rは、2、3又は4であり、
Aは、ハロ、シアノ、OH、C1−7−アルキル、ハロ−C1−7−アルキル、C 1−7−アルコキシ、ハロ−C1−7−アルコキシ、又はヒドロキシ−C1−7−アルキルであり、
Bは、オキソ、ハロ、OH、C1−7−アルキル又はC1−7−アルコキシであり、
R3は、Cl又はFである]
で表される化合物又はその薬学的に許容し得る塩
を含有する、位相変位睡眠障害の治療及び/又は予防のための医薬組成物。 - R 1が、
単環式又は二環式の芳香族環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分、或いは
N、O又はSから選択される1〜4個の環ヘテロ原子を含有し、残りの環原子がCである、一価の5員若しくは6員芳香族単環式又は9員若しくは10員芳香族二環式環であり、
各々非置換であるか又はAから独立に選択される1つ以上の置換基で置換されており;そして
Aが、ハロ、シアノ、OH、C1−7−アルキル、ハロ−C1−7−アルキル、C1−7−アルコキシ、ハロ−C1−7−アルコキシ、又はヒドロキシ−C1−7−アルキルである、請求項1に記載の医薬組成物。 - R 1が単環式芳香族環からなる一価の環状芳香族炭化水素部分である、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- R 1がピリジニルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- R 2が、
・H、
・C1−12−アルキル(非置換であるか又は1つ以上のOHで置換されている)、
・−(CH2)q−Ra(式中、Raは、フェニル又は5員若しくは6員ヘテロアリールであり、そして、qは、1、2、3又は4、好ましくは1である)、
・−C(O)−C1−12−アルキル、
・−C(O)(CH2)qNRiRii(式中、Ri及びRiiは、各々独立して、H又はC1−12−アルキル、好ましくはC1−12−アルキルであり、そして、qは、1、2、3又は4、好ましくは1である)、
・−C(O)O−C1−12−アルキル、
・−S(O)2−C1−12−アルキル、又は
・−S(O)2NRiRii(式中、Ri及びRiiは、各々独立して、H又はC1−12−アルキル、好ましくはC1−12−アルキルである)
である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の医薬組成物。 - R 2がメチルである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- R 3がClである、請求項1〜6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 式Iで表される化合物が、以下からなる群より選択される、請求項1〜7のいずれか一項に記載の医薬組成物:
trans−8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−1−[8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−イル]−エタノン、
trans−8−クロロ−5−メタンスルホニル−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−2−[8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−イル]−エタノール、
trans−8−クロロ−5−イソプロピル−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−スルホン酸ジメチルアミド、
trans−8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−5−ピリジン−2−イルメチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−1−[8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−イル]−2−ジメチルアミノ−エタノン、
trans−8−フルオロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−フルオロ−5−メチル−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
cis−8−クロロ−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−5−メチル−1−(4−フェノキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−フルオロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−シアノ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−4−[4−(8−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−1−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ベンゾニトリル、
trans−8−クロロ−1−[4−(4−トリフルオロメチル−フェノキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−クロロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メトキシ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メトキシ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩、
trans−8−クロロ−1−[4−(3−メトキシ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−3−[4−(8−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−1−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ベンゾニトリル、
trans−8−クロロ−1−(4−m−トリルオキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−(4−m−トリルオキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−m−トリルオキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−1−[4−(3−tert−ブチル−フェノキシ)−シクロヘキシル]−8−クロロ−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩、
trans−8−クロロ−1−[4−(2−フルオロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(2−シアノ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−2−[4−(8−クロロ−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−1−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ベンゾニトリル塩酸塩、
trans−2−[4−(8−クロロ−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−1−イル)−シクロヘキシルオキシ]−ベンゾニトリル、
trans−8−クロロ−1−(4−o−トリルオキシ−シクロヘキシル)−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−(4−o−トリルオキシ−シクロヘキシル)−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(3,5−ジフルオロ−フェノキシ)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(ナフタレン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(ナフタレン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(ピリジン−3−イルオキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
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trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−ピリジン−3−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
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trans−8−クロロ−1−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン塩酸塩、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾアズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(6−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−1−[4−(6−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン塩酸塩、
trans−8−クロロ−1−[4−(5−クロロ−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5−メチル−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
trans−8−クロロ−1−[4−(ピリミジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
cis−8−クロロ−1−[4−(ピリミジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−4H,6H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン−5−カルボン酸tert−ブチルエステル、
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(ピリミジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
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trans−8−クロロ−5−(2,2−ジフルオロ−エチル)−1−[4−(6−メチル−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、
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trans−8−クロロ−5−エチル−1−[4−(6−メチル−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン、及び
trans−8−クロロ−5−メチル−1−[4−(6−メチル−ピリジン−2−イルオキシ)−シクロヘキシル]−5,6−ジヒドロ−4H−2,3,5,10b−テトラアザ−ベンゾ[e]アズレン。 - 位相変位睡眠障害の治療のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 位相変位睡眠障害の予防のための、請求項1〜9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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